(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006449297.tif 000060
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノまたはポリハロＣ１〜３アルキル、およびモノまたはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立して選択され；
ｎは１、２、および３から選択される整数である）
の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、エチルオキシメチル、およびメチルオキシメチルからなる群から選択され；および残りの変数が請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体。
【請求項３】
各Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ３ＯおよびＣＦ３から独立して選択され；および残りの変数が請求項１または２に記載の通りである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、
【化２】
0006449297.tif 000061
またはその塩酸塩；
【化３】
0006449297.tif 000062
である、化合物。
【請求項５】
【化４】
0006449297.tif 000063
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
【化５】
0006449297.tif 000064
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬品として使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
不安障害、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害からなる群から選択される精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択され；
前記不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択され；
前記人格障害が、強迫性人格障害、境界型人格障害および分裂病質、統合失調型障害の群から選択され；
前記物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され；
前記摂食障害が、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択され；
前記気分障害が、双極性障害、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択され；
前記てんかんまたは痙攣性障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択され；
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害および精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択され；
前記自閉性障害が、自閉症および自閉症スペクトラム障害から選択される、請求項９に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１１】
広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、およびパニック発作の群から選択される不安障害；
統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択される統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；
強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択される人格障害；
アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬使用障害、精神刺激薬離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱の群から選択される物質関連障害および嗜癖障害；
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害、および物質／医薬品誘発性うつ病性障害の群から選択されるうつ病性障害；
双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／医薬品誘発性双極性障害および関連障害の群から選択される双極性障害および関連障害；
強迫性障害；
心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害の群から選択されるトラウマおよびストレッサー関連障害；
自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥／多動性障害の群から選択される神経発達障害；
せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病による神経認知障害、ＨＩＶ感染による神経認知障害、ハンチントン病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、および物質／医薬品誘発性神経認知障害の群から選択される神経認知障害；ならびに
非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害
から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記中枢神経系障害が、統合失調症、全般性不安障害、双極性障害、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される、請求項１０または１１に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１３】
前記中枢神経系障害がてんかんである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１４】
前記自閉症および自閉症スペクトラム障害は、アスペルガー症候群である、請求項１０に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と；
（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルトステリックアゴニストと
を、統合失調症、全般性不安障害、双極性障害、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に同時に、別々にまたは順次使用される併用製剤として含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）としての新規な１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物の製造方法、ならびに代謝型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する障害を予防または治療するためのこのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における重要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸は、学習および記憶の他に、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、および心血管機能の調節などの多くの生理機能に重要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸は幾つかの異なる神経疾患および精神疾患の中心にあり、それらの疾患ではグルタミン酸作動性神経伝達の不均衡が認められる。
【０００３】
グルタミン酸は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ）ならびに速い興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化により、シナプス神経伝達を媒介する。
【０００４】
さらに、グルタミン酸は、シナプス効率の微調整に寄与する、比較的高い調節的役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸は、本明細書でオルトステリック結合部位と称する、その受容体のアミノ末端側の大きい細胞外ドメインに結合することにより、ｍＧｌｕＲを活性化する。この結合により受容体の立体配座の変化が起こり、その結果、Ｇタンパク質と細胞内シグナル伝達経路の活性化が起こる。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ２サブタイプは、Ｇαｉタンパク質の活性化によりアデニル酸シクラーゼに負の制御をするように結合し、その活性化によりシナプスでのグルタミン酸放出が抑制される。中枢神経系（ＣＮＳ）では、ｍＧｌｕ２受容体は主に皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核−被殻および側坐核の全体に豊富に存在する。
【０００７】
臨床試験で、ｍＧｌｕＲ２の活性化が不安障害の治療に有効であることが判明し（オルトステリックｍＧｌｕ２／３アゴニストに関する研究については、Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，４９（Ｓ１），８４−２５７；Ｄｕｎａｙｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，３３（７），１６０３−１０を参照されたい）、ＬＹ３５４７４０は、全般性不安うつ病（ＧＡＤ）を超えた不安障害、例えば、パニックの治療における有用性を予測する非臨床モデル系および臨床モデル系で以前評価が行われた（Ｄｕｎａｙｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２００８を参照されたい）。非臨床試験から抗不安作用（ａｎｘｉｏｌｙｓｉｓ）におけるｍＧｌｕ２受容体とｍＧｌｕ３受容体との両方に関して一定の役割が示唆されており（Ｌｉｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，４９，１２０−１３４）、またｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節が抗不安作用に十分であることが示唆されてきた（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２００５，１７９（１），２７１−２８３）。
【０００８】
さらに、ｍＧｌｕＲ２の活性化は、以下の治療に有効である可能性があることが判明した。
（ａ）統合失調症（Ｐａｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００７，１３（９），１１０２−７）；しかし、後の研究はｍＧｌｕＲ２アゴニストまたはアロステリック調節因子を用いた統合失調症の急性増悪の治療を支持していない（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１３，１３（１），１４３；Ｋｉｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，３１（３），３４９−５５；Ｌｉｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＮＣＤＥＵ  Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ））が、他の特定の症状クラスター（例えば、陰性症状（Ｋｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．“Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ａｓ  ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ”ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．３１６０  ａｎｄ  ｐｏｓｔｅｒ  ＮＲ１０−４７，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  １６６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１３（ＡＰＡ  ２０１３），Ｍａｙ  １８−２２，２０１３，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））またはその疾患の他の段階（例えば、後遺症）のための適用は排除していない；
（ｂ）てんかん、混合ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストでの急性非臨床試験に基づく（Ｍｏｌｄｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４７６，３−１６；Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３，５６，１７−２６）；長期毒性試験では、ｍＧｌｕ２／３アゴニストの連続投与により、本来予想されるのと逆の発作活動が誘発された（Ｄｕｎａｙｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）が、この奇異反応は、アゴニストにより誘発される受容体系の感受性の変化（タキフィラキシー）に関連する可能性があり；対照的に、正のアロステリック調節因子は進行中の神経伝達を調節するが直接刺激するものではなく、それによりタキフィラキシーのリスクが低減する；
（ｃ）薬物嗜癖／依存（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０，３５，２００７−２００８；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ  Ｒｅｖ  ２００９，２，８３−９８）；
（ｄ）パーキンソン病（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００９，８，４７５−４９１；Ｋｏｎｉｅｃｚｎｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５８（４），５００−５０２を参照されたい）；
（ｅ）疼痛（Ｃｈｉｅｃｈｉｏ  ａｎｄ  Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１２，１２，２８−３４；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，４９，２０６−２１８；Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ，［Ｒｅｖｉｅｗ］Ｐａｉｎ  ２００２，９８（１−２），１−８；Ｓｉｍｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００２，７３，４１９−４２７）；
（ｆ）睡眠障害（Ａｈｎａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００９，６０３，６２−７２）；
（ｆ）ハンチントン病（さらに確認されなければならない、潜在的疾患修飾作用に基づく（Ｓｃｈｉｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００４，１０１９，２４６−２５４））；および
（ｇ）うつ病（主要評価項目で有効性を示す徴候は認められなかったが、不安症状のある大うつ病性障害を有する成人の多施設二重盲検プラセボ対照試験で試験した用量範囲におけるＪＮＪ−４０４１１８１３／ＡＤＸ７１１４９の補助的な投与ではうつ病と不安の両方の幾つかの副次評価項目で有効性を示す徴候が認められた（Ｋｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．“Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ｍＧｌｕ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ａｓ  ａｎ  Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ａｎ  ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｘｉｏｕｓ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ”，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｔｏ  ｐｏｓｔｅｒ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＰ）２０１４  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊｕｎｅ  １６−１９，２０１４  Ｗｅｓｔｉｎ  Ｄｉｐｌｏｍａｔ，Ｈｏｌｌｙｗｏｏｄ，Ｆｌｏｒｉｄａ））。
【０００９】
ｍＧｌｕＲで作用する選択的化合物を開発する新規な方法では、高度に保存されたオルトステリック結合部位とは異なる部位に結合することにより受容体を調節するアロステリック機構により作用する化合物を同定する。
【００１０】
ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬理学的成分として最近浮上してきた。
【００１１】
このような化合物は単独では受容体を活性化しないことが実証された。むしろ、それらにより、単独では最小の反応しか引き起こさないグルタミン酸濃度に対するこの受容体の反応を増大することが可能となる。ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の結合はオルトステリック部位では起こらず、代わりに受容体の七回膜貫通領域内にあるアロステリック部位で起こることが、突然変異解析により明確に実証された。
【００１２】
不安モデルおよび精神病モデルでｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子が及ぼす作用は、オルトステリックアゴニストで得られる作用と類似していることが動物データから示唆されている。ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子は、不安の恐怖増強驚愕反応モデル（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３，４６，３１８９−３１９２；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，１７９，２７１−２８３）、およびストレス誘発性高熱症モデル（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００５）において薬理活性を示すことが判明した。さらに、このような化合物は、ケタミン（Ｇｏｖｅｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００５，１５（１８），４０５８−４０７２）誘発性またはアンフェタミン（Ｇａｌｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００５，３１５（３），１１８１−１１８７）誘発性自発運動亢進の抑制、および統合失調症の聴覚性驚愕作用（Ｇａｌｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．２００５）モデルのプレパルス抑制におけるアンフェタミン誘発性障害の抑制に薬理活性を示すことが判明した。
【００１３】
ｍＧｌｕ２  ＰＡＭであるＪＮＪ−４０４１１８１３／ＡＤＸ７１１４９（これは、ラットに特異的な代謝産物であるため、ラットで５−ＨＴ２Ａ拮抗作用も示す）の臨床試験を統合失調症および不安うつ病の治療に関して行った（例えば、ｗｗｗ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖを参照されたい）。げっ歯類での乳酸誘発性パニックモデルでの非臨床データから、それは、他の不安障害、例えば、パニック障害および恐怖症、例えば、広場恐怖症の治療にも可能性を有することが示唆されている（Ｓｈｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１３，３８，Ｓ４３５−Ｓ５９３（Ｗ２２０）。ＪＮＪ−４０４１１８１３はまた、プラセボと比較して、渇望を低減し、禁煙誘発性注意欠陥およびエピソード記憶障害を改善することも認められ（Ｓａｌｉｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）、健常人および統合失調症の顕著な陰性症状を有する患者におけるＳ体ケタミン誘発性陰性症状に有効性を示す徴候が見られた（Ｄｅ  Ｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６８ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｍａｙ  １６−１８，２０１３，Ｈｉｌｔｏｎ  Ｕｎｉｏｎ  Ｓｑｕａｒｅ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２０１３−Ｐ−１０６０−ＳＯＢＰ）。
【００１４】
正のアロステリック調節因子はグルタミン酸反応の増強を可能にするが、ＬＹ３７９２６８またはＤＣＧ−ＩＶなどのオルトステリックｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する反応を増強することも判明した。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子をｍＧｌｕＲ２のオルトステリックアゴニストと併用する、ｍＧｌｕＲ２が関与する前述の神経疾患および精神疾患を治療するさらに別の新規な治療方法にエビデンスを提供する。
【００１５】
様々な化合物がｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として記載されてきた。それぞれ２０１０年１１月１８日および２０１２年５月１８日に公開された国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレット、国際公開第２０１０／１３０４２３号パンフレット、国際公開第２０１０／１３０４２２号パンフレット、および国際公開第２０１２／０６２７５０号パンフレット、国際公開第２０１２／０６２７５１号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０６２７５９号パンフレットは、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子としての１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体を開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、有利な特性バランスを有する強力なｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物に関する。従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006449297.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノまたはポリハロＣ１〜３アルキル、およびモノまたはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立して選択され；
ｎは１、２、および３から選択される整数である）
の１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびその立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１７】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
【００１８】
さらに、本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物、およびｍＧｌｕＲ２が関与する神経障害および精神障害を治療または予防する医薬として使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経障害および精神障害を治療または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物または本発明の医薬組成物の使用にも関する。
【００２０】
さらに、本発明は、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経障害および精神障害を治療または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物と追加の医薬剤との併用にも関する。
【００２１】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体を治療有効量の式（Ｉ）の化合物と均質混合することを特徴とする、本発明の医薬組成物の製造方法にも関する。
【００２２】
本発明はまた、神経または精神障害および疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤としての、式（Ｉ）の化合物と追加の医薬剤とを含む製品にも関する。
【００２３】
本発明は、特に、上記で定義した式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、エチルオキシメチルおよびメチルオキシメチルからなる群から選択され；および残りの変数は本明細書で定義する通りである）の化合物およびその立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルおよびメチルオキシメチルからなる群から選択され；および残りの変数は本明細書で定義する通りである）の化合物およびその立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルおよびエチルオキシメチルからなる群から選択され；および残りの変数は本明細書で定義する通りである）の化合物およびその立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）（式中、各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ３ＯおよびＣＦ３から独立して選択される）の化合物およびその立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）
【化２】
0006449297.tif 000003
（式中、変数は本明細書の式（Ｉ）で定義した通りである）を有する、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）
【化３】
0006449297.tif 000004
（式中、変数は本明細書の式（Ｉ）で定義した通りである）を有する、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２９】
特定の化合物は、
３−（シクロプロピルメチル）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロブチルメチル）−７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−７−［１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−エチル−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロブチルメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロブチルメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−エチル−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−エチル−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；および
７−［（１＊Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
の群から選択することができる。
【００３０】
立体異性体、その薬学的に許容される塩、および溶媒和物もこのリストの範囲に含まれる。
【００３１】
他の実施形態では、化合物は、３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩から選択することができる。
【００３２】
本発明の化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｃ．Ａ．Ｓ．）により同意された命名法の規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて記載した。互変異性体の場合、その構造の示された互変異性体の名称を記載する。しかし、示されていない他の互変異性体も本発明の範囲内に含まれることは明らかなはずである。
【００３３】
定義
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１〜３アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数１〜３または１〜６の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、３−メチル−１−ブチル、１−ペンチル、および１−ヘキシル等を定義する。
【００３４】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ３〜８シクロアルキル」という表記は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを定義する。
【００３５】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００３６】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「モノおよびポリハロＣ１〜３アルキル」という表記は、１個、２個、３個、または、可能な場合、それより多くの上記で定義したハロ原子で置換された、上記で定義したＣ１〜３アルキルを指す。
【００３７】
「置換された」という用語を本発明で使用する場合は常に、それは、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示した原子または基の１個以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すものとするが、但し、通常の原子価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、即ち、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療剤に製剤化する工程に耐えるほど十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００３８】
本明細書で使用する「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、処置、観察または実験の対象物となる、または対象物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３９】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、治療される疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する薬理活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物の幾つかは、１つ以上のキラル中心を含有し、立体異性体として存在し得ることが分かるであろう。
【００４２】
本明細書で使用する「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【００４３】
本明細書で使用する場合、実線としてのみ示され、途切れていない楔状の結合もしくは切れ目のある楔状の結合として示されていない結合を有する任意の化学式、または他に１個以上の原子を中心とする特定の配置を有するもの（例えば、Ｒ、Ｓ）として示される任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体または２種以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００４４】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体を含むものとする。
【００４５】
上記または下記の、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）という用語は、互換的に使用される。
【００４６】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物として含む。
【００４７】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。２価の環状（部分）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得；例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置となり得る。
【００４８】
従って、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４９】
これらの用語、即ち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は全て、当業者に公知である。
【００５０】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って記載する。
【００５１】
不斉原子の立体配置は、ＲまたはＳのいずれかで記載する。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割された鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により（＋）または（−）で示すことができる。
【００５２】
特定の立体異性体が同定されているとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と記載されているとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと記載されているとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されているとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは、それらの互変異性体として存在することもある。このような形態は、上記式には明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。従って、単一の化合物は立体異性体と互変異性体の両方として存在し得ることになる。
【００５４】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に使用されることがある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
前述または後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る、治療活性を有する非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、好都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモン酸等の酸が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００５６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属塩またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、およびリシン等との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００５７】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る溶媒付加形態、およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、およびアルコラート等がある。
【００５８】
本願の範囲内で、元素は、特に、式（Ｉ）の化合物に関連して記載する場合、天然のまたは合成により生成された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を、天然存在比または同位体が濃縮された形態のいずれかで含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００５９】
製造
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程で製造することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って製造することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の分割法に従って互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態を、例えば、選択的結晶化または分別結晶により分離し、それからアルカリで鏡像異性体を遊離する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替の方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が含まれる。反応が立体特異的に起こる場合、前記純粋な立体異性体を、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導することもできる。
【００６１】
Ａ．最終化合物の製造
式（Ｉ）の最終化合物は、従来の光延反応条件下で行われる反応である反応スキ−ム（１）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。反応は、好ましくは、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物中で、−３０〜１５０℃で、加熱またはマイクロ波照射下で行われる。使用されることが多いホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは通常、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルイルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わせられる。反応スキーム（１）中、変数は全て式（Ｉ）で定義した通りである。
【化４】
0006449297.tif 000005
【００６２】
Ｂ．中間体の製造
実験手順２
式（ＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＶ）の中間体を当業者に公知の条件に曝すことにより製造することができる。これを反応スキーム（２）（式中、変数は全て前述のように定義される）に示す。これらの変換を達成する方法は当業者に周知である。式（ＩＶ）のアルデヒドをメチルリチウムブロマイドまたはメチルマグネシウムブロマイドなどの有機金属で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物が得られる。この反応に好適な溶媒はテトラヒドロフランなどのエーテルであり、反応は、通常、−７８℃〜４０℃の温度で行われる。反応スキーム（２）中、変数は全て式（Ｉ）のように定義される。
【化５】
0006449297.tif 000006
【００６３】
実験手順３
式（ＩＶ）の中間体化合物は、例えば、オキソン、四酸化オスミウムを用いて実施することができる、当業者に公知のジヒドロキシル化および酸化開裂条件下で式（Ｖ）の中間体を反応させることにより製造することができる。このプロセスは、任意選択的に１，４−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に約−１００℃〜約１００℃の温度で行うことができる。このような方法の概要は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（１９８９），Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐｐ．５９５−５９６に記載されている。これを反応スキーム（３）（式中、変数は全て前述のように定義される）に示す。
【化６】
0006449297.tif 000007
【００６４】
実験手順４
式（Ｖ）の中間体化合物は、式（ＶＩ）の中間体と（ＶＩＩ）の化合物とのカップリング反応、例えば、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応または鈴木カップリング反応を当業者に公知の条件下で行うことにより製造することができる。このプロセスは、任意選択的に１，４−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に室温付近〜約２００℃の温度で、塩基の存在下で行うことができる。これを反応スキーム（４）（式中、変数は全て前述のように定義され、Ｍはトリアルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、およびパラジウム触媒、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである）に示す。
【化７】
0006449297.tif 000008
【００６５】
実験手順５
式（ＶＩ）の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順に従い、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を、例えば、オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ３）などのハロゲン化剤の存在下、例えば、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、マイクロ波照射下で撹拌して、反応が終了し得る好適な時間、例えば、５分間、１４０〜２００℃の温度で環化することにより製造することができる。反応スキーム（５）中、Ｒ１は式（Ｉ）のように定義され、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化８】
0006449297.tif 000009
【００６６】
実験手順６
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順により、式（ＩＸ）のヒドラジン中間体を式（Ｘ）の酸ハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。反応は、例えば、ＤＣＭなどの不活性溶媒を用いて、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えば、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、２０分間行うことができる。反応スキーム（６）では、Ｒ１は、式（Ｉ）のように定義される。
【化９】
0006449297.tif 000010
【００６７】
実験手順７
式（ＩＸ）の中間体化合物は、式（ＸＩ）の中間体化合物をヒドラジンと反応スキーム（７）に従って、即ち、例えば、エタノール、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒中、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射下で１６０℃で３０分間加熱して、または従来の加熱法で７０℃で１６時間加熱して行う反応に従って反応させることにより製造することができる。反応スキーム（７）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化１０】
0006449297.tif 000011
【００６８】
実験手順８
式（ＸＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩ）の中間体化合物をベンジルアルコールと反応スキーム（８）に従って、即ち、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、１時間行われる反応に従って反応させることによりに製造することができる。反応スキーム（８）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化１１】
0006449297.tif 000012
【００６９】
実験手順９
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えば、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と、反応スキーム（９）に従って反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適なカップリング剤の存在下、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射下で１６０℃で４５分間加熱して行われる。反応スキーム（９）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化１２】
0006449297.tif 000013
【００７０】
式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）（Ｘ）または（ＸＩＩＩ）の出発物質は、市販されている、または当業者に公知の通常の反応手順に従って製造することができる化合物である。
【００７１】
薬理
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）であり、特に、それらはｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、即ち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりにその受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストの存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２の反応を増加させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対するこのような受容体の反応を増加させるそれらの能力によりｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすことが期待される。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅らせる、妨げる、阻止するもしくは停止させる、または症状を軽減することができる全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。
【００７３】
従って、本発明は、医薬品として使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容できる酸付加塩または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【００７４】
本発明はまた、医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用にも関する。
【００７５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の病態の治療または予防、特に治療に使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受けるまたはそれにより促進される。
【００７６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の病態を治療または予防する、特に治療する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受けるまたはそれにより促進される。
【００７７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全に関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、管理、またはそのリスクの低減に使用される一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受けるまたはそれにより促進される。
【００７８】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全に関連する様々な神経障害および精神障害を治療する、予防する、改善する、管理する、またはそのリスクを低減する医薬を製造するための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受けるまたはそれにより促進される。
【００７９】
特に、グルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害としては、以下の病態または疾患：急性神経障害および精神障害、例えば、心臓バイパス手術および移植術に続発する脳障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖による神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振戦を含む筋痙縮に関連する筋攣縮および筋障害、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛型頭痛を含む）、尿失禁、物質依存／乱用、物質離脱（例えば、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬等の物質を含む）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病、躁病、双極性躁病などの双極性障害を含む）、心的外傷後ストレス障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、ならびに行動障害の１つ以上が挙げられる。
【００８０】
特に、病態または疾患は、不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害である。
【００８１】
特に、中枢神経系障害は、広場恐怖、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択される不安障害である。他の不安障害にはパニック発作がある。
【００８２】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神病性障害であり；より詳細には、統合失調症の陰性症状または後遺症である。このような障害は顕著な症状として精神病を発症する。従って、本発明はまた、精神病の治療、予防、改善、管理、または低減に使用される一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物にも関する。
【００８３】
特に、中枢神経系障害は、強迫性人格障害、境界型人格障害、および分裂病質、統合失調型障害の群から選択される人格障害である。
【００８４】
特に、中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択される物質乱用または物質関連障害である。本明細書で言及される物質乱用または物質関連障害の治療または予防は、その再発予防を含み得る。
【００８５】
特に、中枢神経系障害は、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択される摂食障害である。
【００８６】
特に、中枢神経系疾患は、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【００８７】
特に、中枢神経系障害は片頭痛である。
【００８８】
特に、中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害である。てんかんまたは痙攣性障害に包含される他の障害としては、対象（好ましくは、ヒト成人、小児または乳児）が１回以上の痙攣および／または振戦を起こす任意の障害が挙げられる。好適な例としては、てんかん（局在関連性てんかん、全般てんかん、および全般発作と局所発作の両方を有するてんかん等を含むが、これらに限定されるものではない）、全般化を伴うまたは伴わない部分発作、ミオクロニー発作、原発性全般強直−間代発作、特に特発性全般てんかん患者の原発性全般強直−間代発作、レンノックス−ガストー症候群に関連する痙攣、疾患または病態の合併症としての痙攣（例えば、脳症、フェニルケトン尿症、若年性ゴーシェ病、ルンドボルク進行性ミオクロニーてんかん、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモンの変化、薬物使用または離脱、アルコール使用または離脱、断眠、発熱、および感染症等に関連する痙攣）、てんかん重積状態（痙攣性または非痙攣性）、本態性振戦、および四肢静止不能症候群等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、障害はてんかん（種類、根本的原因または起源の如何を問わない）、本態性振戦または四肢静止不能症候群から選択される。より好ましくは、障害はてんかん（種類、根本的原因または起源の如何を問わない）または本態性振戦である。特に、障害はてんかん（種類、根本的原因または起源の如何を問わない）である。てんかんのより詳細な例には、治療または療法抵抗性てんかんとも称される難治性てんかんがある。この用語は、患者が３種以上の抗てんかん薬（ＡＥＤ）で治療できなかった場合に使用されることが多い。難治性てんかんとしては、難治性部分てんかんおよび難治性全般てんかん（特発性てんかんまたは症候性てんかんを含む）も挙げられる。
【００８９】
特に、中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害である。
【００９０】
特に、中枢神経系障害は、自閉症および自閉症スペクトラム障害、例えば、アスペルガー症候群から選択される自閉性障害である。
【００９１】
特に、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害およち精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択される認知障害である。
【００９２】
認知症に伴う行動障害および精神症状（ＢＰＳＤ）の特定の例としては、攻撃、興奮および精神病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症、認知症に伴う行動障害および精神症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥／多動性障害、物質乱用ならびに混合性不安抑うつ障害の群から選択される。
【００９４】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症、てんかん、強迫性障害、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ニコチン嗜癖、境界型人格障害、双極性障害、認知症に伴う行動障害および精神症状、アスペルガー症候群、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安、うつ病、全般性不安障害、ならびに混合性不安抑うつ障害の群から選択される。
【００９５】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される。
【００９６】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、てんかん、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、および広場恐怖症の群から選択される。前述の障害のうち、精神病、統合失調症、認知症に伴う行動障害および精神症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、物質乱用ならびに混合性不安抑うつ障害の治療が特に重要である。
【００９７】
前述の障害のうち、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、てんかん、パニック障害、および広場恐怖症の治療が特に重要である。
【００９８】
前述の障害のうち、不安、統合失調症、片頭痛、うつ病、およびてんかんの治療が特に重要である。
【００９９】
前述の障害のうち、不安およびてんかんの治療が特に重要である。
【０１００】
現在、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版は、本明細書に記載の障害を特定するための診断ツールを記載している。本明細書に記載の神経障害および精神障害に関する代替の命名法、疾病分類、および分類体系も存在し、これらは医学および科学の進歩と共に変化することが当業者には分かるであろう。
【０１０１】
当業者は、本明細書で言及される疾患または病態の代替の命名法、疾病分類、および分類体系に精通しているであろう。例えば、“Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３”（ＤＳＭ−５ＴＭ）は、不安障害、特に、広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害（社会恐怖）、およびパニック発作；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害、特に、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質／医薬品誘発性および精神病性障害；人格障害、特に、強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害；物質関連障害および物質嗜癖障害、特に、アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）使用障害、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱；うつ病性障害、特に、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、および物質／医薬品誘発性うつ病性障害；双極性障害および関連障害、特に、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／医薬品誘発性双極性障害および関連障害；強迫性障害および関連障害、特に、強迫性障害；トラウマおよびストレッサー関連障害、特に、心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害；神経発達障害、特に、自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥／多動性障害；神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症および軽度認知障害の両方）、特に、せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病によるＮＣＤ、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、および物質／医薬品誘発性ＮＣＤなどの用語を使用している。このような用語は、本明細書で言及される疾患または病態の幾つかの代替の命名法として当業者により使用されることがある。
【０１０２】
従って、本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１０３】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１０４】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防する、特に治療するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１０５】
本発明はまた、前述の疾患状態のいずれか１つを治療または予防する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１０６】
本発明はまた、前述の疾患状態のいずれか１つを治療する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１０７】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、前述の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物の治療方法、およびヒトを含む温血動物における前述の疾患のいずれか１つの予防方法を提供する。
【０１０９】
前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される付加塩または溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、即ち、全身投与または局所投与すること、好ましくは経口投与することを含む。
【０１１０】
従って、本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの予防および／または治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法にも関する。
【０１１１】
本発明のＰＡＭの治療有効量はｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であり、この量は、とりわけ、疾患の種類、治療用製剤中の化合物の濃度、および患者の状態によって変わることが当業者には分かるであろう。一般に、前述の障害などの、ｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を治療するために治療剤として投与されるＰＡＭの量は、症例毎に主治医が決定することになる。
【０１１２】
一般に、好適な用量は、治療部位におけるＰＡＭの濃度が０．５ｎＭ〜２００μＭの範囲、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲となる用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者に、有効治療１日量約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）が投与される可能性がある。治療効果を達成するのに必要な、本明細書で有効成分とも称される本発明の化合物の量は、もちろん、症例毎に変わり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに治療される特定の障害または疾患によって変わる。治療方法はまた、有効成分を１日当たり１〜４回摂取する投与計画で投与する工程を含み得る。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは承認前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、公知の手順で製造される。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物を含む、ｍＧｌｕＲ２のこのような正のアロステリック調節因子は、グルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ２の反応を増強するため、本方法は内因性グルタミン酸を使用することが有利である。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物を含む、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子は、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の反応を増強するため、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子をｍＧｌｕＲ２アゴニスト（またはｍＧｌｕＲ２／３アゴニスト）と併用投与することによる、グルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害の治療にまで及ぶことを理解されたい。ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストの例としては、例えば、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−５４４３４４；ＬＹ−２１４００２３；ＬＹ−１８１８３７；ＬＹ−３８９７９５；ＬＹ−４４６４３３；ＬＹ−４５０４７７；タラグルメタッド；ＭＧＳ００２８；ＭＧＳ００３９；（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；または１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸が挙げられる。より好ましいｍＧｌｕＲ２アゴニストとしては、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−５４４３４４；またはＬＹ−２１４００２３が挙げられる。
【０１１５】
薬物を併用する方がどちらかの薬物を単独で用いる場合より安全性または有効性が高い場合、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減に、本発明の化合物を他の１種以上の薬物と併用することもできる。
【０１１６】
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕ２受容体の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することも可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として治療有効量の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体異性体もしくは互変異性体とを含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０１１７】
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、ならびにその立体異性体および互変異性体、またはその任意の部分群もしくは組み合わせを、投与目的に合った様々な剤形に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与用の薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、製薬の分野で周知の任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載のものなどの方法を用いて製造することができる。本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として治療有効量の特定の化合物、任意選択的に塩の形態の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と均質混合状態に混合するが、この担体または希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好適な単位剤形、特に、経口投与、局所投与、直腸投与、または経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造では、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を助ける他の成分、例えば、界面活性剤が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁剤も製造することができ、その場合、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することができる。使用直前に液状製剤に変換することが意図されている固形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、顕著な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の製造に有用となり得る。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮パッチ剤として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与することができる。
【０１１９】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、坐剤、および注射用溶液剤または懸濁剤等、これらの小さじ量、大さじ量、およびこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）がある。
【０１２０】
本発明の化合物は経口投与可能な化合物であるため、経口投与用の補助化合物を含む医薬組成物がとりわけ有利である。
【０１２１】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるために、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。アルコールなどの補助溶媒も医薬組成物中の本発明の化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。
【０１２２】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効な１日量は、治療を受ける対象の反応に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、増減され得ることが明らかである。
【０１２３】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％とを含むことになり、パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく。
【０１２４】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物種、および特定の投与方法により変わり得る。しかし、一般的指針として、本発明の化合物に好適な単位用量は、例えば、好ましくは薬理活性化合物を０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有することができる。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人に対する総投与量が１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となるように、１日２回以上、例えば、１日２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日１回または２回投与することができる。好ましい投与量は１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような療法は数週間または数ヶ月間、場合により数年間にわたり得る。しかし、当業者にはよく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の薬理活性；治療を受ける個体の年齢、体重、全身健康状態、性別、および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；ならびに、治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することを理解されたい。
【０１２５】
典型的な投与量は、１日１回もしくは１日複数回服用される１個の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または１日１回服用され、比較的高含有量の有効成分を含有する１個の徐放性カプセル剤もしくは錠剤であってもよい。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の公知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【０１２６】
当業者には明らかとなるように、場合により、これらの範囲外の投与量を使用することが必要なこともある。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の反応に応じて、治療を開始、中断、調整、または終了する方法および時を熟知しているものとすることに留意されたい。
【０１２７】
前述のように、本発明はまた、医薬として使用される、または式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬物が有用となり得る疾患もしくは病態の治療、予防、管理、改善、もしくはそのリスクの低減に使用される、本発明の化合物と他の１種以上の薬物とを含む医薬組成物にも関する。医薬を製造するためのこのような組成物の使用、および式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減における医薬を製造するためのこのような組成物の使用も考えられる。本発明はまた、本発明の化合物と、ｍＧｌｕＲ２オルトステリックアゴニスト（またはｍＧｌｕＲ２／３オルトステリックアゴニスト）との組み合わせにも関する。本発明はまた、医薬として使用されるこのような組み合わせにも関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の病態の治療または予防に同時に、別々にまたは順次使用される併用製剤としての、（ａ）本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物と、（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルトステリックアゴニスト（またはｍＧｌｕＲ２／３オルトステリックアゴニスト）とを含む製品にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子、特に正のｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受ける、またはそれにより促進される。このような組み合わせまたは製品の異なる薬物は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に単一の製剤として組み合わせられてもよく、またはそれらはそれぞれ薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に別々の製剤中に存在してもよい。
【０１２８】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１２９】
化学
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を以下の実施例で説明する。特記しない限り、出発物質は全て供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
【０１３０】
以下、「ａｑ．」は水性を意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＨＲＭＳ」は高解像度質量スペクトル／質量分析法を意味し；「ｌ」または「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は低解像度質量分析法／質量スペクトルを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｍｐ」は融点を意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ｓ」は秒を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【０１３１】
マイクロ波補助反応は、単一モード反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ  Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）内、またはマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）内で行った。
【０１３２】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬用溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、粒径６０A、メッシュ＝２３０〜４００のシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）で標準的技術を用いて行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製の直ぐに接続できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを用い、破砕状シリカゲル、粒径１５〜４０μｍ（順相用の使い捨てのフラッシュカラム）で、Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳＰＯＴまたはＬＡＦＬＡＳＨシステムで行った。
【０１３３】
一部の化合物の絶対立体化学配置は、振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて決定した。それらは、ＣＤ２Ｃｌ２を溶媒として用い、ＫＢｒ液体セルに入れて、ＰＭＡ  ３７を備えるＢｒｕｋｅｒ  Ｅｑｕｉｎｏｘ  ５５で測定した（ＰＥＭ：１３５０ｃｍ−１、ＬＩＡ：１ｍＶ、分解能：４ｃｍ−１）。絶対配置を決定するためのＶＣＤの使用に関する説明は、Ｄｙａｔｋｉｎ  Ａ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１４：２１５−２１９（２００２）に記載されている。
【０１３４】
本明細書で「ＲＳ」という表記が示されている場合は常に、特記しない限り、それは化合物がラセミ混合物であることを意味する。混合物が分離されたとき、幾つかの化合物の立体化学配置は「Ｒ」または「Ｓ」と示され；幾つかの化合物では、化合物自体は単一の立体異性体として単離されており、鏡像異性体的に純粋であるが、絶対立体化学が特定されてない場合、立体化学配置は「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と示した。本明細書で報告される化合物の鏡像異性体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の後、分離された鏡像異性体のＳＦＣ比較を行うことによるラセミ混合物の分析により求めた。
【０１３５】
中間体の製造
説明１  −  中間体１
【化１３】
0006449297.tif 000014
シクロプロピル酢酸（［ＣＡＳ  ５２３９−８２−７］、５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解した後、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、中間体１（５３ｇ、９０％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１３６】
説明２  −  中間体２
【化１４】
0006449297.tif 000015
２，４−ジクロロ−３−ヨードピリジン（［ＣＡＳ  ３４３７８１−３６−２］、２９０ｇ、１０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７Ｌ）溶液に２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（［ＣＡＳ  ６８０−１５−９］、４０３ｇ、２０９８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４０３ｇ、２．１３ｍｏｌ）を添加した後、反応を１００℃で５時間加熱した。
【０１３７】
反応を冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＮＨ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、中間体２（１６０ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１３８】
説明３  −  中間体３
【化１５】
0006449297.tif 000016
ＮａＨ（６０％油分散液、２４ｇ、６００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液（０℃）に、ベンジルアルコール（３５ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応を２分間撹拌した。中間体２（１６０ｍｇ、７４１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、０℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏの添加により希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて中間体３を得た（１００ｇ、３８％）。
【０１３９】
説明４  −  中間体４
【化１６】
0006449297.tif 000017
中間体３（１００ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２水和物（８５％水溶液、３００ｇ、９．１１ｍｏｌ）を添加した後、反応を封管内で、１６０℃で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、中間体４（９０ｇ、９０％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１４０】
説明５  −  中間体５
【化１７】
0006449297.tif 000018
中間体４（９０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（６４．３ｇ、６３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した後、中間体１（５３ｇ、４４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して中間体５（１０４．４ｇ、９０％）を得た。
【０１４１】
以下の中間体は、説明５（Ｄ５）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１４２】
【表１】
0006449297.tif 000019
【０１４３】
説明６
（ａ）中間体９
【化１８】
0006449297.tif 000020
中間体５（１０１ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．２Ｌ）溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（８４．７ｇ、５５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１．３ｇ、５５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３８時間撹拌した。次いで、反応をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて中間体９を得た（３１．３９ｇ、４１％）。
【０１４４】
（ｂ）中間体１０
【化１９】
0006449297.tif 000021
反応を４つのバッチで行った後、それらを合わせてワークアップと精製を行った。中間体６（７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９６ｍＬ、２２．６９ｍｍｏｌ）、次いでオキシ塩化リン（２．１２ｍＬ、２２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波加熱炉内で５分間加熱した。次いで、ＤＣＭを添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望の化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ＤＣＭ１００％〜ＭｅＯＨ．ＮＨ３２％／ＤＣＭ）で精製し、中間体１０（２．５ｇ、４９％）を得た。
【０１４５】
以下の中間体は、説明６（ａ）または（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１４６】
【表２】
0006449297.tif 000022
【０１４７】
説明７  −  中間体１３
【化２０】
0006449297.tif 000023
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２．０９６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、中間体９（１０ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキソボロラン（［ＣＡＳ  ７５９２７−４９−０］、７．７７ｍＬ、４３．５３ｍｍｏｌ）を脱酸素ジオキサン（３０ｍＬ）および脱酸素飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に窒素下で添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を飽和食塩水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、０／１００〜５／９５）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体１３（６．０８、６３％）を黄色固体として得た。
【０１４８】
以下の中間体は、説明７で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１４９】
【表３】
0006449297.tif 000024
【０１５０】
説明８
（ａ）中間体１７
【化２１】
0006449297.tif 000025
四酸化オスミウム（２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液、１０．１０３ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）、次いで過ヨウ素酸ナトリウム１２．５３ｇ、５８．５８ｍｍｏｌ）の水（４８．５ｍＬ）溶液を中間体１３（６．０８ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１９２ｍＬ）懸濁液に添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。
【０１５１】
混合物を水およびＥｔＯＡｃで処理し、それを珪藻土のパッドで濾別した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、それを濾過し、乾燥して中間体１７（４．２５ｇ、７９％）を褐色固体として得た。
【０１５２】
（ｂ）中間体１８
【化２２】
0006449297.tif 000026
過ヨウ素酸ナトリウム（５．０４ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）の蒸留水（１９ｍＬ）懸濁液を、四酸化オスミウム（２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液、４．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）および中間体１４（２．０８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（７５ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１５０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、減圧濾過し、最後に５０℃のデシケータに１８時間入れ、中間体１８（１．６ｇ、８０％）を褐色固体として得た。
【０１５３】
以下の中間体は、説明８で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１５４】
【表４】
0006449297.tif 000027
【０１５５】
説明９
（ａ）中間体２１ａ、２１ｂおよび２１ｃ
【化２３】
0006449297.tif 000028
メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２．４０ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）を、中間体１７（４．２５ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８１．０７ｍＬ）に懸濁した撹拌懸濁液に−２０℃、窒素下で滴下した。混合物を−２０℃で４５分間撹拌した。粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜４／９６）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体２１ａ（ラセミ混合物）（２．９６ｇ、６６％）を得た。中間体２１ａ（１．８２ｇ）をキラルＳＦＣ：［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２８０％、ＥｔＯＨ２０％］で精製し、２１ｂ（Ｒ−鏡像異性体）（０．４５３ｇ、１０％）を淡灰色固体として、および中間体２１ｃ（Ｓ−鏡像異性体）（０．４３９ｇ、１０％）を得た。
【０１５６】
（ｂ）中間体２２
【化２４】
0006449297.tif 000029
メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．９７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を、中間体１８（１．２３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に懸濁した撹拌懸濁液に−２０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下した。混合物を−２０℃で４５分間撹拌した。粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜４／９６）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。このようにして得られた残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、中間体２２（６２０ｍｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。
【０１５７】
以下の中間体は、説明９で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１５８】
【表５】
0006449297.tif 000030
【０１５９】
中間体２４ａを中間体２４ｂと中間体２４ｃとにさらに分離した。
【０１６０】
【表６】
0006449297.tif 000031
【０１６１】
最終化合物の製造
実施例１
（ａ）化合物４、６および５の合成
【化２５】
0006449297.tif 000032
ＤＩＡＤ（２．０７ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を、中間体２１ａ（２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１．００ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（７４．１８ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９７／３）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物４（１．４６ｇ、５２％）を白色固体として得、それをキラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２８５％、ｉＰｒＯＨ１５％）］で精製し、化合物６（０．６５９ｇ、２４％）および化合物５（０．６９３ｇ、２５％）を得た。
【０１６２】
（ｂ）化合物６の代替の合成：
【化２６】
0006449297.tif 000033
ＤＩＡＤ（３１．０６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１５．０７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４１．３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１．１１ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９７／３）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物６（４０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０１６３】
（ｃ）化合物６塩酸塩（．ＨＣｌ）の合成
ＤＩＡＤ（２０７．０６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１００．４５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２７５．８４ｍｇ、１．０５１６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１５分間マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）６０％、ＣＨ３ＣＮ４０％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）４３％、ＣＨ３ＣＮ５７％への勾配）で精製して白色固体残渣を得、それをＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。このようにして得られた溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、２００μＬ）を滴下した。白色固体沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧蒸発させた。このようにして得られた白色残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、化合物６．ＨＣｌ（１１０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
【０１６４】
以下の化合物は、中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１６５】
【表７】
0006449297.tif 000034
【０１６６】
実施例２  −  化合物７の合成
【化２７】
0006449297.tif 000035
手順（ａ）：ＤＩＡＤ（３１．０６μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と、３，５−ジフルオロフェノール（２０．５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４１．３８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１．１１３ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物７（２１ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０１６７】
手順（ｂ）：あるいは、化合物７も中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１６８】
実施例３  −  化合物８の合成
【化２８】
0006449297.tif 000036
手順（ａ）：ＤＩＡＤ（３１．０６μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェノール（２０．５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４１．３８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１１ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物８（１０．６ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
【０１６９】
手順（ｂ）：あるいは、化合物８も中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１７０】
実施例４  −  化合物１５の合成
【化２９】
0006449297.tif 000037
手順（ａ）：ＤＩＡＤ（１５５．３μＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（１５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）と、２，４，６−トリフルオロフェノール（１１６．８ｍｇ、０．７８９ｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２０６．８８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５．５６ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＮＨ３の７Ｎ  ＤＣＭ溶液  ０／１００〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した後、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）５４％、ＣＨ３ＣＮ４６％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）６４％、ＣＨ３ＣＮ３６％への勾配）で精製して無色油状物を得、それは静置する（２日間）と結晶化した。固体をヘプタンでトリチュレートし、化合物１５（１２９．８ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
【０１７１】
手順（ｂ）：あるいは、化合物１５も、中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１７２】
実施例５  −  化合物１、２および３の合成
【化３０】
0006449297.tif 000038
化合物１、２および３は実施例１（ａ）に記載の手順に従って合成した。従って、ＤＩＡＤ（５００．０５μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）と、中間体２１ａ（４８３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、４−フルオロフェノール（２２７．７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（６６６．１４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１７．９１ｍＬ）中で実施例１（ａ）に記載のように反応させることにより残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物１（３２０ｍｇ、５０％）を白色固体として得、それをキラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２７７％、ＭｅＯＨ２３％）］で精製し、化合物２（１３１ｍｇ、２０％）および化合物３（１２９ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
【０１７３】
実施例６  −  化合物２４、２６、および２７の合成
【化３１】
0006449297.tif 000039
化合物２４、２６、および２７は、実施例１（ａ）に記載の手順に従って合成した。従って、ＤＩＡＤ（３６４．５７μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）と、中間体２２（３２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１７６．８６μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４８５．６７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１３．０６ｍＬ）中で実施例１（ａ）に記載のように反応させることにより残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して無色油状物を得、それをＤＩＰＥで結晶化させて、化合物２４を白色固体として得、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）５４％、ＣＨ３ＣＮ４６％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）６４％、ＣＨ３ＣＮ３６％への勾配）で精製して無色油状物を得、それをヘプタンでトリチュレートすると結晶化し、２４０ｍｇ（５２％）の化合物２４が白色固体として得られ、次いでそれをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ２８５％、ｉＰＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）１５％）で精製し、化合物２６（１０３ｍｇ、２２％）および化合物２７（１０７ｍｇ、２３％）を得た。
【０１７４】
以下の化合物は、実施例１（ａ）で報告したものと類似の合成手順に従って得た。
【０１７５】
【表８】
0006449297.tif 000040
【０１７６】
以下の化合物は、示した中間体から出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
【０１７７】
【表９】
0006449297.tif 000041
【０１７８】
下記の表１は、上記実施例（実施例番号）と類似の方法で製造された式（Ｉ）の他の合物を記載している。
【０１７９】
【表１０】
0006449297.tif 000042
【０１８０】
【表１１】
0006449297.tif 000043
【０１８１】
【表１２】
0006449297.tif 000044
【０１８２】
【表１３】
0006449297.tif 000045
【０１８３】
分析部分
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。［α］λＴ＝（１００α）／（ｌｘｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）、ｃは試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）であり、温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することがある。旋光度の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この式を使用する場合、旋光度の後ろの括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるものとする）。
【０１８４】
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ特性評価を行うために、以下の方法を使用した。
【０１８５】
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法で記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器、またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含まれた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０１８６】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えるように構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合、付加体の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験の不確かさが伴った。以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極型検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０１８７】
【表１４】
0006449297.tif 000046
【０１８８】
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
【０１８９】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置
幾つかの化合物では、融点は開放毛細管に入れてＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で求めた。融点は、１、３、５または１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。融点はデジタル表示装置から読み取った。
【０１９０】
【表１５】
0006449297.tif 000047
【０１９１】
【表１６】
0006449297.tif 000048
【０１９２】
ＳＦＣ−ＭＳ
一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）と調節剤を供給するためのＦＣＭ−１２００デュアルポンプ流体制御モジュール、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ自動液体サンプラー、室温から８０℃まで加熱するカラム用ＴＣＭ−２００００熱制御モジュールを備えるＢｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製の分析装置を使用して行った。４００バールまで耐える高圧フローセルを備えるＡｇｉｌｅｎｔ１１００  ＵＶフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをＭＳスペクトロメーターにスプリット注入した。ＭＳ検出器は、大気圧イオン源を備えるように構成された。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分光光度計の以下のイオン化パラメータは：コロナ：９μａ、イオン源温度：１４０℃、コーン：３０Ｖ、プローブ温度４５０℃、抽出器３Ｖ、脱溶媒ガス４００Ｌ／時間、コーンガス７０Ｌ／時間である。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ収集を行った。
【０１９３】
方法１：一般的手順の他に：ＳＦＣ−ＭＳでの分析キラル分離は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、３５℃、流速３．０ｍｌ／分で行った。移動相は、ＣＯ２８５％、ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）１５％であり、定組成モードで７分間保持した。
【０１９４】
方法２：一般的手順の他に：ＳＦＣ−ＭＳでの分析キラル分離は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、３５℃、流速３．０ｍｌ／分で行った。移動相はＣＯ２、７５％、ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）１５％であり、定組成モードで７分間保持した。
【０１９５】
方法３：一般的手順の他に：ＳＦＣ−ＭＳでの分析キラル分離は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、３５℃、流速３．０ｍｌ／分で行った。移動相は、ＣＯ２、８０％、メタノール１０％＋ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）１０％であり、定組成モードで７分間保持した。
【０１９６】
【表１７】
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【０１９７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
幾つかの化合物では、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで標準パルス系列を用いて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へのシフトを百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
化合物番号６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物番号７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．３０−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．４５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物番号８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２，３．１，３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物番号１５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．３０−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．７１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
化合物番号１３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２７−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６７（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｑｄ，Ｊ＝１５．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
化合物番号１４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２８−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
化合物番号２０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
化合物番号２２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
化合物番号３１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）１．９２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．９８−３．１４（ｍ，２Ｈ）５．８４（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．６５−６．７４（ｍ，１Ｈ）６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９８】
薬理学的実施例
Ａ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学
本発明で提供される化合物はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸反応を増強するものと思われる。式（Ｉ）の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の反応は増加する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を向上させることができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物の同定に好適な、後述の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験された正のアロステリック調節因子の作用を表５に示す。
【０１９９】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解型のＧＴＰである、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ放出３５Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の取り込みを測定する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Ｇタンパク質サブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲが活性化されると、取り込まれるため、切断して交換サイクルを継続することができない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質の活性の直接的尺度であり、従って、アゴニストの活性を求めることができる。ｍＧｌｕ２受容体は、Ｇαｉタンパク質に優先的に結合し、本方法に優先的な結合となることが分かっており、従って、それは、組換え細胞株と組織の両方のｍＧｌｕ２受容体の受容体活性化の試験を行うのに広く使用されている。ここで、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定の使用について説明するが、これはヒトｍＧｌｕ２受容体を移入した細胞の膜を用い、本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性の検出に合うようにＳｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）から変更した。
【０２００】
膜の製造
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエントになるまで培養し、５ｍＭブチレートで２４時間刺激した。次いで、ＰＢＳ中で擦り取ることにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した（４０００ＲＰＭのベンチトップ型遠心分離装置で１０分）。上清を廃棄し、ボルテックスで混合し、ピペットで上下させることによりペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に穏やかに再懸濁させた。懸濁液を１６，０００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５Ｃ  ｐｌｕｓ  ｒｏｔｏｒ  ＳＳ−３４）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いてペレットを５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、遠心分離した（１８，０００ＲＰＭ、２０分、４℃）。最終ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁させ、使用する前に、−８０℃で適量ずつ保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）でタンパク質濃度を求めた。
【０２０１】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
被検化合物のｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上（ｏｎ  ｉｃｅ）で解凍し、１４μｇ／ｍｌのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を化合物のみと共に、または化合物と所定（ＥＣ２０）濃度のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）と共に３０℃で３０分間予備インキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ｆ．ｃ．０．１ｎＭ）の添加後、アッセイ混合物を短時間振盪して、さらにインキュベートし、活性化すると［３５Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれるようにした（３０分、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰおよび２μｇ／ｍｌサポニン中に膜タンパク質７μｇを含有した。全反応体積は２００μｌであった。９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスタを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４で６回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）４０μｌを各ウェルに添加した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒで膜結合放射能を計数した。
【０２０２】
データ解析
正のアロステリック調節（ＰＡＭ）を調べるためのＥＣ２０のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下で得られた本発明の代表的化合物の濃度反応曲線は、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発）を用いて作成した。データは、グルタミン酸だけを添加したときに得られる最大反応と定義される、対照のグルタミン酸反応の％として算出された。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。次いで、最大反応の半分の効果を示す濃度をＥＣ５０として算出する。下記のｐＥＣ５０値は−ｌｏｇＥＣ５０として算出したが、このときＥＣ５０はＭで表される。Ｅｍａｘは相対最大効果（即ち、対照のグルタミン酸反応に対する最大効果％）と定義される。
【０２０３】
下記の表５は、式（Ｉ）の化合物に関して得られた薬理学的データを示す。
【０２０４】
【表１８】
0006449297.tif 000050
【０２０５】
【表１９】
0006449297.tif 000051
【０２０６】
濃度反応曲線がプラトーレベルに達しなかった場合、ｐＥＣ５０値は算出しなかった。
【０２０７】
正のアロステリック調節を調べるために、所定のＥＣ２０濃度のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下で全ての化合物を試験した。ｐＥＣ５０値は、少なくとも８つの濃度の濃度反応実験から算出した。
【０２０８】
Ｂ）Ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学
運動活性（ビデオ追跡）
装置および一般的手順
実験当日にマウスを処置室に入れた。マウスを一匹ずつ収容し、試験を行う前に少なくとも３０分にわたり馴化させた。試験は明サイクル中（８：００〜１６：００）に行ったが、ビデオ追跡を行うためにコントラストが良くなるように処置室の照明は僅かだけにした（３〜３０ルクス）。注射処置には局部照明を使用した。各試験中、個々のマウスをオープンフィールド領域（高さ４０ｃｍ、直径２２．５ｃｍの灰色ＰＶＣシリンダ）に入れた。各領域を赤外ＬＥＤ（８×８  ＬＥＤ）で照明する箱（白色ＰＶＣ製の四角い箱；４０×４０ｃｍ２；高さ１２．５ｃｍ）上に配置した。各マウスをその領域の中央に置き、３０分間自由に探索させた。各試験の後、その領域を濡れた清掃布で拭いた後、乾いた清掃布で拭いた。チューブ型赤外線カメラおよび白色光源（領域内：４〜７ルクス）を観察チャンバ上の天井に取り付けて、活動を記録し、コンピュータに入力した。動物の行動は、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ  Ｖｉｄｅｏ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ３．１；Ｎｏｌｄｕｓ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて記録と解析を行った。総移動距離（ｃｍ）を算出した。その後、データをデータ管理システムにエクスポートし、さらに解析と報告を行った。
【０２０９】
１）マウスでのフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発性自発運動亢進
測定の３０分前にフェンシクリジン（ＰＣＰ；５ｍｇ／ｋｇ、皮下）を誘発投与した雄性ＮＭＲＩマウスに、被験化合物または溶媒を試験の所定時間前（標準：３０分前）に投与した。活動を３０分間測定した。薬剤により自発運動亢進が抑制されたと判断する基準：総移動距離＜５５００カウント（対照における偽陽性率３．９％；ｎ＝１５４）。
【０２１０】
２）ラットでの条件回避反応（ＣＡＲ）試験
装置：
装置は、外箱に取り囲まれた内箱からなった。内箱は透明な合成材料からなる４つの壁で構成され（縦×横×高さ：３０×３０×３０ｃｍ）、上部が開放しており、格子状の床が１５対の鉄棒（直径２ｍｍ、棒間の距離６ｍｍ）からなった。奇数番目の棒と偶数番目の棒は、交流電源（１．０ｍＡ；Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｈｏｃｋｅｒ／Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒ）と接続されており、それはスイッチで遮断できるようになっていた。外箱は同じ材料で構成され（縦×横×高さ：４０×４０×３６ｃｍ）、同様に上部が開放しており、内箱と外箱との距離はいずれの面も５ｃｍであった。環境刺激の量を少なくするために、外箱の３つの壁は不透明とした。正面の壁は、試験中に必要な動物観察を行えるように透明のままとした。外箱と内箱の上縁は、ラットが前足と後足でそれぞれ跳びかかる標的となった。
【０２１１】
回避条件付けおよび動物の選択
実験当日、実験室に到着してから、雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（２３０±３０ｇ）を、床材を敷いた個々のケージに収容した。ラットに、１時間にわたり１５分間隔で５回のトレーニングセッションを行い、その間に電気ショックを回避するようにラットに条件付けを行った、即ち、ラットを通電していない格子床上に置き、ラットが箱から飛び出さなかった場合、１０秒後に格子に３０秒間以下の通電を行った。その最後の３回のセッション全てで適切な回避反応を示したラットのみをその後の実験に使用し、最後のトレーニングセッションの直後に被験化合物または溶媒を投与した。
【０２１２】
実験セッション
ラットの試験は３回、即ち、被検化合物または溶媒を注射して６０分後、９０分後および１２０分後に行った。回避行動が起こるまでの潜時を記録した。各ラットについて３回の実験セッションで得られた回避反応の中央値を用いてさらに算出を行った。＞８秒の回避潜時中央値を、薬剤により回避行動が抑制されたと判断する全か無かの基準として選択した（溶媒で前処置した対照ラットの１．５％でしか起こらなかった；ｎ＝６６）。
【０２１３】
試験１）および２）の結果を下記の表６に示す。
【０２１４】
【表２０】
0006449297.tif 000052
【０２１５】
３）抗痙攣試験
被験物質および対照の製造
最適な流体容量対体液比を用いて、被検化合物を投与した。被検化合物をマウスに０．０１ｍｌ／ｇ（体重）の容量で投与した（Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ，ｉｎ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｅｄｉｔｏｒｓ．１９９５，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．ｐ．９９−１１０）。被検化合物番号６を経口（ｐ．ｏ．）投与した。被検化合物について行う各試験用に、まず４０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈｐ−β−ＣＤ）保存溶液を調製し、経口（ｐ．ｏ．）経路での試験に必要な濃度で被検化合物番号６を配合するのに使用した。最終化合物濃度を２０％Ｈｐ−β−ＣＤ懸濁液として投与した。溶媒群には２０％Ｈｐ−β−ＣＤ溶液を使用した。
【０２１６】
重要試薬
ａ）溶媒溶液
４０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈｐ−β−ＣＤ）保存溶液
ｂ）その他の溶液
テトラカイン（０．５％溶液ｗ／ｖ）を、プラスチック点滴器から、後で角膜電極で電気刺激を受ける全ての動物の目に滴下した。
【０２１７】
動物および飼育
成体雄性ＣＦ  Ｎｏ  １アルビノマウス（２６〜３５ｇ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｐｏｒｔａｇｅ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから入手した。動物は十分な食餌（Ｐｒｏｌａｂ  ＲＭＨ  ３０００）で飼育し、試験を行うためにそれらをケージから取り出す短い時間を除き、餌と水を自由摂取させた。実験室で新たに受け取った動物には、試験に使用される前の移動中に起こる可能性がある餌と水の制限を補正するのに十分な時間を取った。マウスは全て、湿度を制御し、換気し、照明を制御した（１２時間点灯−１２時間消灯）、特別構成の室内でプラスチックケージに収容した。動物の収容、給餌、および取り扱いは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，“Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ”の推奨に準拠して行った。
【０２１８】
実験計画
一般的方法
最小運動障害（ＭＭＩ）：動物の神経機能または筋肉機能の明らかな症状に関する動物の直接的観察の組み合わせにより、急性ＭＭＩを評価した。マウスでは、ロータロッド手順を使用して最小筋肉障害または神経障害を明らかにした。マウスを６ｒｐｍの速度で回転するロッド上に置いたとき、この動物はその平衡を長時間維持することができる。動物がこの回転ロッドから１分間に３回落下した場合、それは中毒状態であると見なされる。
【０２１９】
ＴＰＥ測定：各４匹の動物群に被検化合物を投与し、５つの時点：処置の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、または４時間後の１つで各群の試験を行った（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）。６Ｈｚ（３２ｍＡ）アッセイを用いてＴＰＥを測定した。最大の防止が認められた時間（処置の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、または４時間後）を最大効果時間（ＴＰＥ）と見なした。
【０２２０】
この試験で測定されたまたは予め測定されたＴＰＥで、化合物の試験を６Ｈｚアッセイ（３２ｍＡおよび／または４４ｍＡ）で、ほとんどまたは全く防止しない用量から十分防止する用量を含む幾つかの用量で行った。ＥＤ５０および９５％信頼区間（ＣＩ）の算出は、プロビット解析を用い、実験室で提供されたコンピュータプログラムで行った（Ｆｉｎｎｅｙ“Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”３４ｄ  ＥＤ  １９７１，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０２２１】
ｐＫ／ｐＤ解析のための血清採取：様々な試験で、試験後に動物を犠牲にし、薬物レベルを定量するために体幹血液（ｔｒｕｎｋ  ｂｌｏｏｄ）および／または脳組織（脳全体）を採取した。試験直後に動物を骨頭切除し、体幹血液を、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブに採取し、遠心分離するまで氷で冷却した。遠心分離（１３０００〜１８０００ｒｐｍ、５〜７分）後、血漿を取り出し、ラベル付マイクロ遠心管に移して−８０℃で保存した。脳組織を採取するために、骨頭切除直後に脳を取り出し、瞬間凍結した。凍結試料をラベル付遠心管に入れ、−８０℃で保存した。
【０２２２】
マウスでの６Ｈｚ精神運動発作試験
６Ｈｚ発作試験を、薬物抵抗性辺縁系発作のモデルとして使用する。６Ｈｚ発作は、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、およびトピラマートに対する抵抗性を示す（Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ６Ｈｚ  ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐａｒｔｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，Ｖｏｌ．４７，ｐｐ．２１７−２２２）。
【０２２３】
６Ｈｚ精神運動発作試験方法
角膜刺激（６Ｈｚ、０．２ミリ秒方形パルス、持続時間３秒；Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００１）によりマウスに焦点発作を誘発した。マウスの試験は３２ｍＡまたは４４ｍＡで行った。刺激の前に、０．５％テトラカインの液滴を各目に点眼した。このアッセイで角膜刺激により生じる発作は、最小間代期に続いて、気絶、前肢クローヌス、洞毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）の単収縮、および挙尾（Ｓｔｒａｕｂ−ｔａｉｌ）を含む自動症的常同行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｉｓｔｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）が起こることを特徴とする。これらの行動を示さない動物は防止されたと見なした。
【０２２４】
【表２１】
0006449297.tif 000053
【０２２５】
【表２２】
0006449297.tif 000054
【０２２６】
予測的な組成物の例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体異性体および互変異性体に関する。
【０２２７】
本発明の製剤の典型的な処方例は以下の通りである。
【０２２８】
【表２３】
0006449297.tif 000055
【０２２９】
この実施例では、有効成分を同量の本発明の化合物のいずれかで、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることができる。
【０２３０】
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ミリリットルが、薬理活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および水１ｍｌまでの残部を含有するように製造される。
【０２３１】
３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％プロピレングリコール水溶液中で本発明の有効成分１．５重量％を撹拌することにより製造される。
【０２３２】
【表２４】
0006449297.tif 000056
【０２３３】
この実施例では、有効成分を同量の本発明による化合物のいずれかで、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることができる。
【０２３４】
合理的な変更形態は本発明の範囲から逸脱するものとは見なされない。このようにして説明した本発明は、当業者により多くの点が変更され得ることが明らかであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
式（Ｉ）
【化１】
0006449297.tif 000057
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノまたはポリハロＣ１〜３アルキル、およびモノまたはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立して選択され；
ｎは１、２、および３から選択される整数である）
の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２]
Ｒ１が、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、エチルオキシメチル、およびメチルオキシメチルからなる群から選択され；および残りの変数が［１］に記載の通りである、［１］に記載の化合物またはその立体異性体。
［３]
各Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ３ＯおよびＣＦ３から独立して選択され；および残りの変数が［１］または［２］に記載の通りである、［１］または［２］に記載の化合物。
［４]
［１]〜［３］のいずれかに記載の化合物であって、
【化２】
0006449297.tif 000058
またはその塩酸塩；
【化３】
0006449297.tif 000059
である、化合物。
［５]
治療有効量の［１]〜［４］のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
［６]
医薬品として使用される、［１]〜［４］のいずれかに記載の化合物、または［５］に記載の医薬組成物。
［７]
不安障害、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害からなる群から選択される精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、［１]〜［４］のいずれかに記載の化合物または［５］に記載の医薬組成物。
［８]
前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択され；
前記不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択され；
前記人格障害が、強迫性人格障害、境界型人格障害および分裂病質、統合失調型障害の群から選択され；
前記物質乱用または物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され；
前記摂食障害が、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択され；
前記気分障害が、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択され；
前記てんかんまたは痙攣性障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択され；
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害および精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択され；
前記自閉性障害が、自閉症および自閉症スペクトラム障害、例えば、アスペルガー症候群から選択される、［７］に記載の使用される化合物または医薬組成物。
［９]
広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害（社会恐怖）、およびパニック発作の群から選択される不安障害；
統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択される統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；
強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択される人格障害；
アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）使用障害、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱の群から選択される物質関連障害および嗜癖障害；
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、および物質／医薬品誘発性うつ病性障害の群から選択されるうつ病性障害；
双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／医薬品誘発性双極性障害および関連障害の群から選択される双極性障害および関連障害；
強迫性障害；
心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害の群から選択されるトラウマおよびストレッサー関連障害；
自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥／多動性障害の群から選択される神経発達障害；
せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病によるＮＣＤ、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、および物質／医薬品誘発性ＮＣＤの群から選択される神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症および軽度認知障害の両方）；ならびに
非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害
から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、［１]〜［４］のいずれかに記載の化合物または［５］に記載の医薬組成物。
［１０]
前記中枢神経系障害が、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される、［８または９］に記載の使用される化合物または医薬組成物。
［１１]
不安障害、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害からなる群から選択される精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防方法であって、治療有効量の［１]〜［４］のいずれかに記載の化合物または治療有効量の［５］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
［１２]
前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択され；
前記不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択され；
前記人格障害が、強迫性人格障害、境界型人格障害および分裂病質、統合失調型障害の群から選択され；
前記物質乱用または物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され；
前記摂食障害が、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択され；
前記気分障害が、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択され；
前記てんかんまたは痙攣性障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択され；
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害および精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択され；
前記自閉性障害が、自閉症および自閉症スペクトラム障害、例えば、アスペルガー症候群から選択される、［１１］に記載の方法。
［１３]
広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害（社会恐怖）、およびパニック発作の群から選択される不安障害；
統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択される統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；
強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択される人格障害；
アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）使用障害、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱の群から選択される物質関連障害および嗜癖障害；
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、および物質／医薬品誘発性うつ病性障害の群から選択されるうつ病性障害；
双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／医薬品誘発性双極性障害および関連障害の群から選択される双極性障害および関連障害；
強迫性障害；
心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害の群から選択されるトラウマおよびストレッサー関連障害；
自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥／多動性障害の群から選択される神経発達障害；
せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病によるＮＣＤ、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、および物質／医薬品誘発性ＮＣＤの群から選択される神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症および軽度認知障害の両方）；ならびに
非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態，意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害
の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防方法であって、治療有効量の［１]〜［３］のいずれかに記載の化合物または治療有効量の［４］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
［１４]
前記中枢神経系障害が、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される、［１２］または［１３］に記載の方法。
［１５]
（ａ）［１]〜［４］のいずれかに記載の化合物と；
（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルトステリックアゴニストと
を、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に同時に、別々にまたは順次使用される併用製剤として含む製品。