(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物適合性強化剤（ＢＣＡ）を一つ以上含有し、人間腹膜中皮細胞に対する細胞毒性が減少した腹膜治療液であって、 前記生物適合性強化剤が、スチルベノイド、フェノール酸、フラボン、アントシアニジン、これらの塩、及びこれらのグリコシドからなる群から選択される少なくとも一つであることを特徴とする腹膜治療液。
【請求項２】
前記少なくとも一つのＢＣＡが、０．０５乃至２０μＭＯＬ／Ｌの濃度で存在していることを特徴とする請求項１に記載の腹膜治療液。
【請求項３】
前記腹膜治療液が、さらに浸透剤としてグルコースを含むことを特徴とする請求項１に記載の腹膜治療液。
【請求項４】
前記グルコースの濃度が０．５乃至２０％であることを特徴とする請求項３に記載の腹膜治療液。
【請求項５】
生物適合性強化剤がレスベラトロール、レスベラトロール誘導体、ジヒドロ−レスベラトロール、ピセイド、ピセアタンノール、プテロスチルベン、ピセイドグルコシド、カフェイン酸、ルテオリンまたはデルフィニジンであって、 前記レスベラトロール誘導体が、式（１）中に表わされる、下記化合物１〜１２及び１５〜１８から選択される少なくとも一つであることを特徴する請求項１乃至４に記載の腹膜治療液。【化１】
0006448847.tif 000018
化合物２及び化合物３で、式中、  Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；または  Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；または  Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＯＨ；または  Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ；または  Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ６＝ＯＨ；または  Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；または  Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＯＨであり、  化合物４で、式中Ｒが、下記部分のうち一つの式で表わされる化合物（１）であり、
【化２】
0006448847.tif 000019
化合物５を表わす式中、Ｒ１は、水素または下記化学式の基であり、
【化３】
0006448847.tif 000020
Ｒ２は水素であるか、またはそれが結合されている酸素と共にアシル基（−ＯＣＯ−Ｒ３）を形成し、ここでＲ３はＣ１−Ｃ２２アルキル基またはＣ２−Ｃ２２アルケニル基であり、  式中、Ｒ２が水素である場合、Ｒ１が前記提示された化学式の基を形成し、  化合物６で、式中、Ｒが下記部分のうち一つであり、
【化４】
0006448847.tif 000021
【化５】
0006448847.tif 000022
【化６】
0006448847.tif 000023
式中、Ｘ−は遊離された可溶性アニオンであり、  化合物８で、式中  Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｏ−グルコース；または  Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３：＝Ｏ−グルコース；または  Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝ＯＨ；または  Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３：＝ＯＨ；または  Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｏ−グルコース；または  Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝ＯＨであり、  化合物１２を表わす式中  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、置換されたヒドロカルビルオキシ、及びスルホキシから独立的に選択され；もっとも一つ以上のＲ基はヒドロキシルまたは置換されたヒドロキシル基であり；もっとも、化合物１２が単量体である場合、化合物１２はレスベラトロール以外のものであり、  化合物１５を表わす式中  Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；Ｒ４及びＲ５は同一であるか異なり、水素、線状または分岐状（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、  プレニル基−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、  ゲラニル基−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２を示すか、  またはＲ４及びＲ１、及び独立的にＲ５及びＲ２が、これらが連結されている原子と共に下記の基のうち一つを形成している。
【化７】
0006448847.tif 000024
但し、Ｒ４及びＲ５が全て水素ではなく、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈの場合、Ｒ４及びＲ５はそれぞれプレニル基及び水素ではなく、  化合物１８を示す式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素または保護基であり、もっとも、Ｘ、Ｙ及びＺのうち一つ以上が保護基である。
【請求項６】
生物適合性強化剤が、式（５）で表わされる化合物１９であることを特徴とする請求項１に記載の腹膜治療液。【化８】
0006448847.tif 000025
化合物１９中、Ｒ４が下記の基のうち一つから選択され、
【化９】
0006448847.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１４のうち二つ以上が−ＯＨであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ３１が互いに独立的に下記から選択されるか：  −Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲＡｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−ＲＡｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯＯＨ、  −ＣＯ−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯＯ−、  −ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＮＯ２、  −ＣｎＨ２ｎＣＮ、−ＣｎＨ２ｎ−Ｃｌ、−ＣｎＨ２ｎ−Ｂｒ、−ＣｎＨ２ｎ−Ｉ、−ＣｎＨ２ｎ−ＮＯ２、  −Ｏ−ＰＯ３２−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡｌｋ、−ＮＲＡｌｋ１ＲＡｌｋ２、−Ｎ＋Ｈ３、−Ｎ＋Ｈ２ＲＡｌｋ、−Ｎ＋ＨＲＡｌｋ１ＲＡｌｋ２、−Ｎ＋ＲＡｌｋ１ＲＡｌｋ２ＲＡｌｋ３、  −ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣＨＯ、−Ｏ−ＣＯＲＡｌｋ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、（式中、ＲＡｌｋ、ＲＡｌｋ１、ＲＡｌｋ２及びＲＡｌｋ３は、互いに独立的であって、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７またはＣ４Ｈ９から選択される、アルキル残基であり、  式中、ＣｎＨ２ｎでｎは整数であり、ＣｎＨ２ｎは好ましくはＣＨ２、Ｃ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８である；  または、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ21、Ｒ22及びＲ31が、互いに独立的であって、下式（９）のうちの少なくとも一つであり、
【化１０】
0006448847.tif 000027
【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
0006448847.tif 000030
式中、Ｘ−は遊離された可溶性アニオンであり、またはＲ11、Ｒ12、Ｒ13またはＲ14が単糖類またはオリゴ糖類残基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14のうち二つ以上が−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡｌｋ、−Ｏ−ＣＯＲＡｌｋ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＮ及び−ＯＣＨＯから独立的に選択される。
【請求項７】
生物適合性強化剤が、エプシロン−ビニフェリン、オキシレスベラトロール、没食子酸、バニリン酸、プロトカテク酸、ｐ−クマル酸、ダニエロン、シリング酸、サリチル酸、ゲンチジン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ロスマノール、キナ酸、シナプ酸、３，４−ジメトキシ桂皮酸、フェルラ酸、アピゲニン、タンゲレチン、シアニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物であることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
【請求項８】
生物適合性強化剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を利用したペグ化を通じて可溶化された化合物であることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
【請求項９】
一つ以上の生物適合性強化剤が、０．００１ｍｇ／Ｌ乃至５ｇ／Ｌの濃度で存在することを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
【請求項１０】
アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、浸透剤及び／又はｐＨ−緩衝剤から選択される一つ以上の成分を含有することを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
【請求項１１】
一つ以上の糖類を含有し、当該糖類が、フルクトース、二糖類、オリゴ糖類、多糖類またはこれらの二つ以上の混合物であることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
【請求項１２】
前記二糖類が、スクロース、ゲンチオビウロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ルチヌロース、キシロビオース、トレハロース、β，β−トレハロース、α，β−トレハロース、ラクツロース、ソホロース、ラクトース、セロビオース、キトビオース、マルトース、コージビオース、ニゲロース、イソマルトース、ツラノース、マルツロース、パラチノース（イソマルツロース）、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース及びルチノースからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項１３】
前記オリゴ糖が、デンプン、アミロース、アミロペクチン、フルクタン、グルカン、ガラクタン、マンナン、セルロース、アラビアガム、グリコーゲン、デキストラン、ヘミセルロース、アラビノキシロース及びペクチンの１種又は２種以上の制限された加水分解の産物であることを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項１４】
前記オリゴ糖が、重合度が３以上であるアルファ−グルカンであることを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項１５】
前記糖類が、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレジトース、マルトトリオース、ラフィノース、ケストース、マルトデキストリン、デキストリン、ヘパリン、デキストラン、グリコーゲン、プルラン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、イコデキストリン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項１６】
一つ以上の糖類が、９０Ｄ乃至５０ｋＤの範囲内に分子量を有することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項１７】
一つ以上の糖類が、９０Ｄ乃至５００Ｄの分子量を有することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項１８】
一つ以上の糖類が、９０Ｄ乃至１．５ｋＤの分子量を有することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項１９】
一つ以上の糖類が、１．５ｋＤ乃至５０ｋＤの分子量を有することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２０】
一つ以上の糖類が、３５０Ｄ乃至５０ｋＤの分子量を有することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２１】
一つ以上の糖類が、２５０Ｄ乃至５０ｋＤの分子量を有することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２２】
一つ以上の糖類が、１５０Ｄ乃至４００Ｄの分子量を有することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２３】
一つ以上の糖類が、総濃度≧０．０２重量％（２００ｍｇ／Ｌ）で存在することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２４】
一つ以上の糖類が、総濃度≧０．７５重量％で存在することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２５】
一つ以上の糖類が、総濃度≧２．４重量％で存在することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２６】
一つ以上の糖類が、総濃度≧５重量％で存在することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２７】
一つ以上の糖類が、総濃度≧７．５重量％で存在することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２８】
一つ以上の糖類が、総濃度≧２０重量％で存在することを特徴とする請求項１１に記載の腹膜治療液。
【請求項２９】
生物適合性強化剤（ＢＣＡ）を一つ以上含有し、人間腹膜中皮細胞に対する細胞毒性が減少した腹膜透析液であって、 前記生物適合性強化剤が、スチルベノイド、フェノール酸、フラボン、アントシアニジン、これらの塩、及びこれらのグリコシドからなる群から選択される少なくとも一つであることを特徴とする腹膜透析液。
【請求項３０】
前記少なくとも一つのＢＣＡが、０．０５乃至２０μＭＯＬ／Ｌの濃度で存在していることを特徴とする請求項２９に記載の腹膜透析液。
【請求項３１】
前記腹膜透析液が、さらに浸透剤としてグルコースを含むことを特徴とする請求項２９に記載の腹膜透析液。
【請求項３２】
前記グルコースの濃度が０．５乃至２０％であることを特徴とする請求項３１に記載の腹膜透析液。
【請求項３３】
生物適合性強化剤がレスベラトロール、レスベラトロール誘導体、ジヒドロ−レスベラトロール、ピセイド、ピセアタンノール、プテロスチルベン、ピセイドグルコシド、カフェイン酸、ルテオリンまたはデルフィニジンであって、 前記レスベラトロール誘導体が、式（１）中に表わされる、下記化合物１〜１２及び１５〜１８から選択される少なくとも一つであることを特徴する請求項２９に記載の腹膜透析液。【化１４】
0006448847.tif 000031
化合物２及び化合物３で、式中、 Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；または Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；または Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＯＨ；または Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ；または Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ６＝ＯＨ；または Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；または Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＯＨであり、 化合物４で、式中Ｒが、下記部分のうち一つの式で表わされる化合物（１）であり、
【化１５】
0006448847.tif 000032
化合物５を表わす式中、Ｒ１は、水素または下記化学式の基であり、
【化１６】
0006448847.tif 000033
Ｒ２は水素であるか、またはそれが結合されている酸素と共にアシル基（−ＯＣＯ−Ｒ３）を形成し、ここでＲ３はＣ１−Ｃ２２アルキル基またはＣ２−Ｃ２２アルケニル基であり、 式中、Ｒ２が水素である場合、Ｒ１が前記提示された化学式の基を形成し、 化合物６で、式中、Ｒが下記部分のうち一つであり、
【化１７】
0006448847.tif 000034
【化１８】
0006448847.tif 000035
【化１９】
0006448847.tif 000036
式中、Ｘ−は遊離された可溶性アニオンであり、 化合物８で、式中 Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｏ−グルコース；または Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３：＝Ｏ−グルコース；または Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝ＯＨ；または Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３：＝ＯＨ；または Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｏ−グルコース；または Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝ＯＨであり、 化合物１２を表わす式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、置換されたヒドロカルビルオキシ、及びスルホキシから独立的に選択され；もっとも一つ以上のＲ基はヒドロキシルまたは置換されたヒドロキシル基であり；もっとも、化合物１２が単量体である場合、化合物１２はレスベラトロール以外のものであり、 化合物１５を表わす式中 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；Ｒ４及びＲ５は同一であるか異なり、水素、線状または分岐状（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、 プレニル基−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、 ゲラニル基−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２を示すか、 またはＲ４及びＲ１、及び独立的にＲ５及びＲ２が、これらが連結されている原子と共に下記の基のうち一つを形成している。
【化２０】
0006448847.tif 000037
但し、Ｒ４及びＲ５が全て水素ではなく、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈの場合、Ｒ４及びＲ５はそれぞれプレニル基及び水素ではなく、 化合物１８を示す式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素または保護基であり、もっとも、Ｘ、Ｙ及びＺのうち一つ以上が保護基である。
【請求項３４】
生物適合性強化剤が、式（５）で表わされる化合物１９であることを特徴とする請求項２９に記載の腹膜透析液。【化２１】
0006448847.tif 000038
化合物１９中、Ｒ４が下記の基のうち一つから選択され、
【化２２】
0006448847.tif 000039
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１４のうち二つ以上が−ＯＨであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ３１が互いに独立的に下記から選択されるか： −Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲＡｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−ＲＡｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯＯＨ、 −ＣＯ−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯＯ−、 −ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＮＯ２、 −ＣｎＨ２ｎＣＮ、−ＣｎＨ２ｎ−Ｃｌ、−ＣｎＨ２ｎ−Ｂｒ、−ＣｎＨ２ｎ−Ｉ、−ＣｎＨ２ｎ−ＮＯ２、 −Ｏ−ＰＯ３２−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡｌｋ、−ＮＲＡｌｋ１ＲＡｌｋ２、−Ｎ＋Ｈ３、−Ｎ＋Ｈ２ＲＡｌｋ、−Ｎ＋ＨＲＡｌｋ１ＲＡｌｋ２、−Ｎ＋ＲＡｌｋ１ＲＡｌｋ２ＲＡｌｋ３、 −ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣＨＯ、−Ｏ−ＣＯＲＡｌｋ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、（式中、ＲＡｌｋ、ＲＡｌｋ１、ＲＡｌｋ２及びＲＡｌｋ３は、互いに独立的であって、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７またはＣ４Ｈ９から選択される、アルキル残基であり、 式中、ＣｎＨ２ｎでｎは整数であり、ＣｎＨ２ｎは好ましくはＣＨ２、Ｃ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８である； または、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ21、Ｒ22及びＲ31が、互いに独立的であって、下式（９）のうちの少なくとも一つであり、
【化２３】
0006448847.tif 000040
【化２４】
0006448847.tif 000041

【化２５】
0006448847.tif 000042
【化２６】
0006448847.tif 000043
式中、Ｘ−は遊離された可溶性アニオンであり、またはＲ11、Ｒ12、Ｒ13またはＲ14が単糖類またはオリゴ糖類残基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14のうち二つ以上が−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡｌｋ、−Ｏ−ＣＯＲＡｌｋ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＮ及び−ＯＣＨＯから独立的に選択される。
【請求項３５】
生物適合性強化剤が、エプシロン−ビニフェリン、オキシレスベラトロール、没食子酸、バニリン酸、プロトカテク酸、ｐ−クマル酸、ダニエロン、シリング酸、サリチル酸、ゲンチジン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ロスマノール、キナ酸、シナプ酸、３，４−ジメトキシ桂皮酸、フェルラ酸、アピゲニン、タンゲレチン、シアニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物であることを特徴とする、請求項２９乃至３４のいずれか一項に記載の腹膜透析液。
【請求項３６】
生物適合性強化剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を利用したペグ化を通じて可溶化された化合物であることを特徴とする、請求項２９乃至３５のいずれか一項に記載の腹膜透析液。
【請求項３７】
一つ以上の生物適合性強化剤が、０．００１ｍｇ／Ｌ乃至５ｇ／Ｌの濃度で存在することを特徴とする、請求項９乃至３６のいずれか一項に記載の腹膜透析液。
【請求項３８】
アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、浸透剤及び／又はｐＨ−緩衝剤から選択される一つ以上の成分を含有することを特徴とする、請求項２９乃至３６のいずれか一項に記載の腹膜透析液。
【請求項３９】
一つ以上の糖類を含有し、当該糖類が、フルクトース、二糖類、オリゴ糖類、多糖類またはこれらの二つ以上の混合物であることを特徴とする、請求項２９乃至３８のいずれか一項に記載の腹膜透析液。
【請求項４０】
前記二糖類が、スクロース、ゲンチオビウロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ルチヌロース、キシロビオース、トレハロース、β，β−トレハロース、α，β−トレハロース、ラクツロース、ソホロース、ラクトース、セロビオース、キトビオース、マルトース、コージビオース、ニゲロース、イソマルトース、ツラノース、マルツロース、パラチノース（イソマルツロース）、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース及びルチノースからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項４１】
前記オリゴ糖が、デンプン、アミロース、アミロペクチン、フルクタン、グルカン、ガラクタン、マンナン、セルロース、アラビアガム、グリコーゲン、デキストラン、ヘミセルロース、アラビノキシロース及びペクチンの１種又は２種以上の制限された加水分解の産物であることを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項４２】
前記オリゴ糖が、重合度が３以上であるアルファ−グルカンであることを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項４３】
前記糖類が、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレジトース、マルトトリオース、ラフィノース、ケストース、マルトデキストリン、デキストリン、ヘパリン、デキストラン、グリコーゲン、プルラン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、イコデキストリン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項４４】
一つ以上の糖類が、９０Ｄ乃至５０ｋＤの範囲内に分子量を有することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項４５】
一つ以上の糖類が、９０Ｄ乃至５００Ｄの分子量を有することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項４６】
一つ以上の糖類が、９０Ｄ乃至１．５ｋＤの分子量を有することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項４７】
一つ以上の糖類が、１．５ｋＤ乃至５０ｋＤの分子量を有することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項４８】
一つ以上の糖類が、３５０Ｄ乃至５０ｋＤの分子量を有することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項４９】
一つ以上の糖類が、２５０Ｄ乃至５０ｋＤの分子量を有することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項５０】
一つ以上の糖類が、１５０Ｄ乃至４００Ｄの分子量を有することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項５１】
一つ以上の糖類が、総濃度≧０．０２重量％（２００ｍｇ／Ｌ）で存在することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項５２】
一つ以上の糖類が、総濃度≧０．７５重量％で存在することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項５３】
一つ以上の糖類が、総濃度≧２．４重量％で存在することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項５４】
一つ以上の糖類が、総濃度≧５重量％で存在することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項５５】
一つ以上の糖類が、総濃度≧７．５重量％で存在することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項５６】
一つ以上の糖類が、総濃度≧２０重量％で存在することを特徴とする請求項３９に記載の腹膜透析液。
【請求項５７】
請求項１乃至２８のいずれか一項の腹膜治療液を含み、それを含んで一つ以上の液体含有コンパートメントを有することを特徴とする腹膜治療液容器。
【請求項５８】
二つ以上のコンパートメントを有する腹膜治療液容器であって、一つ以上のコンパートメントが、請求項１乃至２８のいずれか一項に記載の腹膜治療液を含み、前記腹膜治療液に含まれる前記生物適合性強化剤が、可溶化された形態であるか、または、適用直前に、他のコンパートメントのうち一つ由来の液体との接触により可溶化された状態であることを特徴とする腹膜治療液容器。
【請求項５９】
腹膜透析に使用してなることを特徴とする請求項５７または５８に記載の腹膜治療液容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞生存能を増加させて、良好な生物適合性（生体適合性）を示す腹膜治療液、及び、そのような腹膜治療液を用いてなる腹膜治療液容器に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
異なる腹膜治療療法には、腹膜栄養、腹膜透析、肝不全または薬物乱用の場合、腹膜解毒、原発性及び続発性腹膜癌治療、腹膜感染及び腹膜炎の治療、手術前または手術後の腹膜処置、または全身治療の単純腹膜投与が含まれる。これらは腹膜治療液を腹膜に適用して実施される。
【０００３】
そのような液は活性薬剤学的成分（ＡＰＩ）及び生理学的浸透圧の確立のための化合物を含有する。
腹膜治療液として、生理学的浸透圧の達成のために通常適用される化合物は、透析の場合、浸透剤として０．５乃至２０％の濃度で使われるもの、例えば、塩、単糖類またはオリゴ糖、例えば、グルコース及びグルコース−オリゴマーまたは他の糖類、アミノ酸モノ−またはマルチマー、ＰＥＧまたはタンパク質、これらの誘導体及び／又は組成物である。
腹膜透析（ＰＤと称する場合がある。）は、患者に適用される最も普遍的な腹膜治療療法である。これは透析の形態であり、体外血液透析（ＨＤと称する場合がある。）に対する代案である。これは重い装備から独立的であって、家庭で実施されることができるという長所があって有利である。
かかる腹膜透析のプロセスは、血液から体液及び溶解された物質（電解質、ウレア、グルコース及び他の小型分子）が通過して交換される膜であって、腹部で高度に毛細血管化された患者の腹膜を利用する。
このために、腹膜透析液が、腹部内の永久的管を通じて導入され、患者睡眠時に毎晩老廃物を除去するか（自動腹膜透析）、または終日周期的交換を通じて老廃物を除去することになる（持続外来腹膜透析）。
すなわち、腹膜透析の特異性は、腹膜透析の目的が体液及び血液からの廃棄物を腹膜透析物で除去するものであるので、浸透圧を確立する化合物が活性薬剤学的成分と同時に現れなければならないという事実にある。
【０００４】
現在利用可能な腹膜透析液（ＰＤＦ）は、高いグルコース濃度、透析物からのグルコース吸収、グルコース分解産物（ＧＤＰ）の残存、低いｐＨ及び生理的水準を超過するラクテート緩衝液の濃度によって細胞毒性を誘発する。バクテリアの“副産物”（Ｍａｎｇｒａｍ等、１９９８）及び感染合併症は、炎症反応を誘導する（Ｗｅｅ等。２００７）。
そして、このような全ての副作用は、時間が経過しながら腹膜の繊維形成、その透析効率の減少を誘導する。また、感染または炎症の応答が不在であっても、ＰＤ−患者の腹膜では顕著な繊維形成活性が観察されることができる（Ｒｅｉｍｏｌｄ等、２０１３）。
試験管内の研究では、腹膜中皮細胞上の透析溶液の細胞毒性を提示しているが（Ｈａ等、２０００）、これは高い浸透圧、低いｐＨ及びＧＤＰに起因したものであり得る。
【０００５】
ＧＤＰは、グルコース含有溶液の加熱滅菌の間に形成される。相当する分解産物は、任意の種類の糖含有溶液の加熱時に形成される。加熱滅菌の間のＧＤＰ形成は、酸性ｐＨでは完全に避けるようにはならなくても大幅減少する。
したがって、ＧＤＰ生成が減少するため第１世代のＰＤ溶液がｐＨ５乃至６で平衡化され、そのようなｐＨは、患者の腹膜で迅速に平衡化されることができる。
最低ＧＤＰの形成はｐＨ３乃至３．５で発生する。したがって、第２世代のＰＤ溶液は、二つのコンパートメント（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）の適用として供給されたが、第１のコンパートメントである箇所には、ｐＨ３乃至３．５のグルコース溶液を含み、第２のコンパートメントである箇所では、腹膜透析適用の直前の二つのコンパートメントである箇所の混合に、ｐＨ中性溶液を確立する塩及び緩衝剤を含んでいる。
そして、ＧＤＰまたは相当する分解産物は、進展した糖化反応最終産物（ＡＧＥ）を形成することができるが、これはデンプン蓄積タンパク質である。このようなＡＧＥは、老化、血管合併症、糖尿病及び炎症要因として見なされる。
【０００６】
また、高濃度グルコースのＰＤＦを扱う一つの方案は、グルコース代替浸透剤としてマルトデキストリンを利用することである。
ここで、イコデキストリンは、デンプンから誘導されたマルトデキストリンであって、ＰＤＦ中のコロイド溶液として使用されるグルコース重合体の混合物である。イコデキストリン−含有等−浸透圧ＰＤＦは、商品名“Ｅｘｔｒａｎｅａｌ”（Ｂａｘｔｅｒ社製、ＵＳＡ）として販売されている。
これは酸性ｐＨ下に供給され、イコデキストリンＰＤＦに交替後、６ヶ月目にＰＤ患者の夜通しの排出でＰＤＦ水準における有意な上昇が検出されている（Ｍｏｒｉｉｓｈｉ等、２００８）。
【０００７】
しかしながら、先行技術で提示したように、透析治療の副作用を減少させる必要性が、依然としてかなりある。一般的細胞毒性の減少は、潜在的には長期的繊維形成を減少させ、透析に対する腹膜効能を維持し、これによって長期間の進行において平均的腹膜透析療法の時間帯を延長させる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】バレ、チェン、クッカー、モブレイ、エーデーブイ  ペリット  ディアル、１９９９；１５：１２−６（原文表記：Ｂａｒｒｅ，Ｃｈｅｎ，Ｃｏｏｋｅｒ，ＭｏｂｅＲｌｙ．Ａｄｖ  Ｐｅｒｉｔ  Ｄｉａｌ．１９９９；１５：１２−６）
【０００９】
【非特許文献２】カタレーン、レリロ、エヂドー、オルティス、ジェイ  エム  ネフロール、２００１；１２（１１）：２４４２−９（原文表記：Ｃａｔａｌａｎ，Ｒｅｙｅｒｏ，Ｅｇｉｄｏ，Ｏｒｔｉｚ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００１；１２（１１）：２４４２−９）
【００１０】
【非特許文献３】ハ、ユ、チョイ、チャ、ラング、リム、リー、ペリット  ディアル、アイエヌティー  ２０００；２０  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ１０−１８（原文表記：Ｈａ，Ｙｕ，Ｃｈｏｉ，Ｃｈａ，Ｒａｎｇ，Ｒｉｍ，Ｌｅｅ．Ｐｅｒｉｔ  Ｄｉａｌ  Ｉｎｔ．２０００；２０  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ１０−１８）
【００１１】
【非特許文献４】ローニングス、シャルキジュク、バン  デル  サンデ、ルーニセン、ルーマン、ペリット  ディアル、アイエヌティー  ２００５；２５  （６）：５９１−５（原文表記：Ｒｏｎｉｎｇｓ，Ｓｃｈａｌｋｗｉｊｋ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓａｎｄｅ，Ｌｅｕｎｉｓｓｅｎ，Ｒｏｏｍａｎ．Ｐｅｒｉｔ  Ｄｉａｌ  Ｉｎｔ．２００５；２５  （６）：５９１−５）
【００１２】
【非特許文献５】リー、ラング、リム、ナム、パエング、リム、リー、パーク、リム、ハン、ヨー、ラング、２０１２，ラボラトリー  インベスティゲーション、９２：１６９８−１７１１（原文表記：Ｌｅｅ，Ｒａｎｇ，Ｒｉｍ，Ｎａｍ，Ｐａｅｎｇ，Ｒｉｍ，Ｌｉ，Ｐａｒｋ，Ｒｉｍ，Ｈａｎ，Ｙｏｏ，Ｒａｎｇ，２０１２，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ９２：１６９８−１７１１）
【００１３】
【非特許文献６】マングラム、アーキボールド、フーパート、トーカーズ、シルバー、ベレンナン、アーヂュイノ、パターソン、パークス、レイモンド、マックローフ、ジョーンズ、ワサーステイン、ロブリン、ジャルヴィス、リドニー  インターナショナル、ボリューム５４（１９９８），ｐｐ．１３６７−１３７１（原文表記：Ｍａｎｇｒａｍ，Ａｒｃｈｉｂａｌｄ，Ｈｕｐｅｒｔ，Ｔｏｋａｒｓ，Ｓｉｌｖｅｒ，Ｂｒｅｎｎａｎ，Ａｒｄｕｉｎｏ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｐａｒｋｓ，Ｒａｙｍｏｎｄ，ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ，Ｊｏｎｅｓ，Ｗａｓｓｅｒｓｔｅｉｎ，Ｒｏｂｒｉｎ，Ｊａｒｖｉｓ．Ｒｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．５４（１９９８），ｐｐ．１３６７−１３７１）
【００１４】
【非特許文献７】パーク、リー、キム、キム、チョー、キム、ペリット  ディアル、アイエヌティー  ２００４；２４（２）：１１５−２２（原文表記：Ｐａｒｋ，Ｌｅｅ，Ｋｉｍ，Ｋｉｍ，Ｃｈｏ，Ｋｉｍ．Ｐｅｒｉｔ  Ｄｉａｌ  Ｉｎｔ．２００４；２４（２）：１１５−２２）
【００１５】
【非特許文献８】モリイシ、カワニシ、ペリット  ディアル、アイエヌティー、２００８；２８  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ９６−Ｓ１００．ター（原文表記：Ｍｏｒｉｉｓｈｉ，Ｋａｗａｎｉｓｈｉ．Ｐｅｒｉｔ  Ｄｉａｌ  Ｉｎｔ．２００８；２８  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ９６−Ｓ１００．ｔｅｒ）
【００１６】
【非特許文献９】ウイー、イターサム、エヌエーティー  クリン  プラクト  ネフロール．２００７；３（１１）：６０４−１２（原文表記：Ｗｅｅ，Ｉｔｔｅｒｓｕｍ．Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００７；３（１１）：６０４−１２）
【００１７】
【非特許文献１０】ウイリアムズ、クレイグ、トップレイ、ヴォン  ルフランド、ファーレン、ニューマン、マッケンジー、ウイリアムズ、ジェイ  エーエム  エスオーシー  ネフロール２００２；１３：４７０−４７９（原文表記：Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃｒａｉｇ，Ｔｏｐｌｅｙ，Ｖｏｎ  Ｒｕｈｌａｎｄ，Ｆａｌｌｅｎ，Ｎｅｗｍａｎ，Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２００２；１３：４７０−４７９）
【００１８】
【非特許文献１１】ズイーアーズ、ストルイク、シュミット、クレディエット、２００１．ジェイ  エルエービ  シーエルアイエン  エムイーディー（原文表記：Ｚｗｅｅｒｓ，Ｓｔｒｕｉｊｋ，Ｓｍｉｔ，Ｋｒｅｄｉｅｔ．２００１．Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ．１３７（２）：１２５−３２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、特許請求の範囲、及び下記の詳細な説明で定義したような、腹膜治療液、及び腹膜治療液容器またはキット（腹膜治療液容器またはキットを含めて、単に、腹膜治療液容器と称する場合がある。以下、同様である。）を提供する。
【００２０】
本発明によれば、一つまたは複数の生物適合性強化剤（ＢＣＡ）を含有する腹膜治療液が開示される。
かかるＢＣＡは、人間腹膜中皮細胞−毒性または腹膜細胞毒性を減少させることを特徴とすることができる。
また、本発明の腹膜治療液は、前記記載にて言及された目的、及び本詳細な説明において言及される他の目的のために利用されることができる。
【００２１】
好ましいＢＣＡは、ポリフェノール化合物またはポリフェノール化合物の誘導体である。
特に適したポリフェノール化合物は、レスベラトロール及びピセイド（ポリダチン）である。特にこれらの化合物が細胞−生存能増加効果、人間腹膜中皮細胞（ＨＰＭＣ）のＰＤＦ誘導性細胞毒性からの救済を見せている。
【００２２】
本発明は、ポリフェノール化合物、人間または動物の身体における代謝により得られるポリフェノール化合物の代謝物、ポリフェノール化合物の塩、好ましくは薬剤学的に許容される塩、またはポリフェノール化合物のグリコシドまたは前記化合物の誘導体からなる群から選択される、一つ以上のＢＣＡを含有する腹膜治療液を提供する。
【００２３】
さらに、本発明によるＢＣＡは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはポリエチレングリコールの誘導体、例えば、ｍＰＥＧである。
一部の誘導体は、レスベラトロールの例示で詳述される。ポリフェノール化合物の塩は、一つ以上のフェノールヒドロキシ基におけるポリフェノール化合物の脱陽性子化として得られる。
【００２４】
前記記載にて言及されたＢＣＡは、また“細胞毒性減少化合物”、“細胞毒性減少剤”または“細胞−毒性減少化合物”、または単純に“（第１）化合物”と指称される。
したがって、本発明の請求の範囲でＢＣＡは、“化合物”とも指称され得る。用語“細胞毒性減少”及び“細胞−毒性減少”は、用語ＢＣＡと連係して前記でさらに詳細に説明された。
また、“細胞毒性減少”は、好ましくは本発明の腹膜治療液が、好ましくは本発明のＰＴＦと他の成分において同一組成を有し、本発明の細胞毒性減少化合物を含有しない腹膜治療液よりさらに低い細胞毒性を現すということを意味する。
特に、本発明の腹膜治療液は、本発明の細胞毒性減少化合物を含有しない腹膜治療液と比較して細胞、好ましくは人間腹膜中皮細胞のさらに高い生存能を見せている。
【００２５】
本発明において、好ましいグリコシド化合物は、グルコシドである。すなわち、かかるグルコシドにおいて、グルコースの部分はポリフェノール化合物に、好ましくはヒドロキシル基を通じて結合されている。
【００２６】
本発明において、腹膜治療液中のＢＣＡ、特にポリフェノール化合物がスチルベノイド、フェノール酸及びフラボノイドの群から選択されることができる。
【００２７】
ここで、スチルベノイドは、フェニルプロパノイド系列に属する、構造Ｃ６−Ｃ２−Ｃ６に該当する天然発生物質、好ましくはポリフェノールまたはポリフェノール誘導体である。広く研究されたスチルベンはレスベラトロール（トランス−３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン）、ピノシルビン、ピセアタンノール、プテロスチルベン及びグリコシド、ピセイド（レスベラトロール−３−Ο−β−モノ−Ｄ−グルコシド、トランス−３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドとも命名）である。
【００２８】
また、好適な具現例において、ＢＣＡ、好ましくはポリフェノール化合物がレスベラトロール、レスベラトロール誘導体、ジヒドロ−レスベラトロール、及びこれらのグリコシド、例えば、アストリンギン、ピセイド（ポリダチン）、ピセアタンノール、プテロスチルベン、ピセイドグルコシドから選択される。これらの化合物は特定のものであるが、スチルベノイドに対する制限非制限的例示である。ピセイドグルコシドで、一つ以上の追加グルコースの部分がレスベラトロールにさらに他のヒドロキシ基、即ち、ピセイドの５−ヒドロキシル基及び／または４’−ヒドロキシル基を通じてレスベラトロールに結合されている。
【００２９】
また、追加の好適な具現例において、ＢＣＡ、好ましくはポリフェノール化合物がカフェイン酸であるが、これは特定のものであるが、フェノール酸に対する非制限的例示である。
【００３０】
また、追加の好適な具現例において、ＢＣＡ、好ましくはポリフェノール化合物がルテオリンまたはデルフィニジンから選択され、これらは特定のものであるが、フラボノイドに対する非制限的例示である。
【００３１】
また、レスベラトロール誘導体は、例えば、文献であるジョン  エム  ペゾート等（原文表記：Ｊｏｈｎ  Ｍ  Ｐｅｚｚｕｔｏ等）、文献であるリズバラトロール  デリベイティブ：エー  パテント  レヴュー（原文表記：Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ａ  ｐａｔｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ（２００９−２０１２））や、エキスパート  オピン．ティーエイチイーアール  パテンツ（原文表記：Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１３）２３（１２））に記載されている。
【００３２】
また、レスベラトロール−誘導体としては、下記式（１）中に示される、下記化合物１〜１２、および化合物１５〜１８から選択される少なくとも一つとすることができる。
【００３３】
【化１】
0006448847.tif 000002
【００３４】
化合物２及び化合物３を示す構造式中、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；または
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；または
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＯＨ；または
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ；または
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ６＝ＯＨ；または
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；または
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＣＨ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＯＨである。
【００３５】
また、化合物４におけるＲは、下記構造式で表わされる構造部分のうちの少なくとも一つである。
【００３６】
【化２】
0006448847.tif 000003
【００３７】
また、化合物５の構造式中、
Ｒ１が水素または下記化学式の基であり：
Ｒ２は水素であるかまたは、それが結合されている酸素と共にアシル基（−ＯＣＯ−Ｒ３）を形成し、ここでＲ３はＣ１−Ｃ２２アルキル基またはＣ２−Ｃ２２アルケニル基であり、ここで、Ｒ２が水素の場合、Ｒ１は前記提示された化学式の基を形成する。
【００３８】
また、化合物６では、式中のＲが下記部分のうち一つである。
【００３９】
【化３】
0006448847.tif 000004
【化４】
0006448847.tif 000005
【化５】
0006448847.tif 000006
【００４０】
また、式中、Ｘ−は遊離された可溶性アニオンである。
【００４１】
また、化合物８を示す構造式中、
Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｏ−グルコース；または
Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｏ−グルコース；または
Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝ＯＨ；または
Ｒ１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＯＨ；または
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｏ−グルコース；または
Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝ＯＨである。
【００４２】
また、化合物１２を表わす構造式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、置換されたヒドロカルビルオキシ及びスルホキシから独立的に選択され；もっともＲ基のうち一つ以上がヒドロキシルまたは置換されたヒドロキシル基であり；化合物１２が単量体性である場合、化合物１２はレスベラトロール以外のものである。
【００４３】
また、化合物１５を表わす構造式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）のアルキルを示し；Ｒ４及びＲ５は同一であるかまたは異なり、水素、線状または分岐状（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、プレニル基−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、
ゲラニル基−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２を示す。
【００４４】
また、Ｒ４及びＲ１、及び独立的にＲ５及びＲ２が、これらが結合されている原子と共に下記式（４）に示される基のうち、少なくとも一つを示す。
【００４５】
【化６】
0006448847.tif 000007
【００４６】
もっとも、Ｒ４及びＲ５が全て水素ではなく、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈである場合、Ｒ４及びＲ５がそれぞれプレニル基でも水素でもない。
【００４７】
また、化合物１８で、式中Ｘ、Ｙ及びＺが水素または保護基であるが、もっともＸ、Ｙ及びＺのうち一つ以上は保護基である。
【００４８】
また、ＢＣＡは、下記式（５）として示される化合物１９であり得る。
【００４９】
【化７】
0006448847.tif 000008
【００５０】
また、化合物１９を表わす式（５）中、Ｒ４は、下記式（６）、式（７）、または式（８）で示される基から選択されることが好ましい。
【００５１】
【化８】
0006448847.tif 000009
【００５２】
また、これはフェノール酸を構成するに適した基である。
【００５３】
【化９】
0006448847.tif 000010
【００５４】
また、これはフラボノイドを構成するに適した基である。
【００５５】
または、下記基である。
【００５６】
【化１０】
0006448847.tif 000011
【００５７】
これはスチルベノイドまたはスチルベノイド誘導体の構成に適した基である。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１４のうち二つ以上が−ＯＨであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ３１が互いに独立的に下記から選択される。
【００５８】
−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲＡｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−ＲＡｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯＯ−、
−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＮＯ２、−ＣｎＨ２ｎＣＮ、−ＣｎＨ２ｎ−Ｃｌ、−ＣｎＨ２ｎ−Ｂｒ、−ＣｎＨ２ｎ−Ｉ、−ＣｎＨ２ｎ−ＮＯ２、−Ｏ−ＰＯ３２−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡｌｋ、−ＮＲＡｌｋ１ＲＡｌｋ２、−Ｎ＋Ｈ３、−Ｎ＋Ｈ２ＲＡｌｋ、−Ｎ＋ＨＲＡｌｋ１ＲＡｌｋ２、−Ｎ＋ＲＡｌｋ１ＲＡｌｋ２ＲＡｌｋ３、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＣＨＯ、−Ｏ−ＣＯＲＡｌｋ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮのいずれかである。
【００５９】
そして、式中、ＲＡｌｋ、ＲＡｌｋ１、ＲＡｌｋ２及びＲＡｌｋ３は互いに独立的に、好ましくはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７またはＣ４Ｈ９から選択される、アルキル残基である。
また、式中、ＣｎＨ２ｎでｎは整数であり、ＣｎＨ２ｎは好ましくはＣＨ２、Ｃ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８である。
【００６０】
または、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ３１が、互いに独立的であって、下記式（９）のうちの少なくとも一つである。
【００６１】
【化１１】
0006448847.tif 000012
【化１２】
0006448847.tif 000013
【化１３】
0006448847.tif 000014
【化１４】
0006448847.tif 000015
【００６２】
ここで、式中、Ｘ−は遊離された可溶性アニオンである。
または、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５が単糖類またはオリゴ糖類残基である。
【００６３】
もっとも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうち二つ以上が−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡｌｋ、−Ｏ−ＣＯＲＡｌｋ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＮ及び−ＯＣＨＯから独立的に選択される。
【００６４】
代案的に、既存のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４の二つ以上が−ＯＨであり得て、ポリフェノールを形成する。
代案的に、既存のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５のうち一つ以上が−ＯＨであり得て、スチルベノイドを形成する。
代案的に、既存のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５のうち一つ以上が−Ｏ−Ｒ４１であり得て、スチルベノイド誘導体の非制限的例示を提供する。
【００６５】  ＢＣＡとして、好ましくはポリフェノール化合物を、下記を含む群から少なくとも一つとして選択することができる：  すなわち、例えば、エプシロン−ビニフェリン、パリドール、トランス−ジプトインドネシンＢ、ホペアフェノール、オキシレスベラトロール、ピセアタンノール、プテロスチルベンまたは４’−メトキシ−（Ｅ）−レスベラトロール３−Ｏ−ルチノシド、フェノール酸、例えば、没食子酸、エラグ酸、バニリン酸；プロピルガラート、プロトカテク酸、ｐ−クマル酸、カフェイン酸、ダニエロン、シリング酸、サリチル酸、ゲンチジン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ロスマリン酸、ロスマノール、キナ酸、シナプ酸、エピ−イソロスマノール、イソロスマノール、Ｅ−アネトール、３，４−ジメトキシ桂皮酸、フェルラ酸；フェノールジテルペン、例えば、カルノソール及びカルノシン酸；クマリン類、例えば、クマリン、ウンベリフェロン、ヘルニアリン、エスクレドール、スコポレトール、スコパノーン、フラキセトール及びこれらのグルコシド、例えば、７−Ｏ−グルコシル−ウンベリフェロン、６−Ｏ−グルコシル−エスクレトール、７−Ｏ−グルコシル−エスクレトール、７−Ｏ−グルコシル−６−メトキシクマリン、ジヒドロキシイソクマリン、例えば、６−メトキシメレインだけではなくプレニルオキシクマリン、例えば、７−ゲラニルオキシクマリン、７−メトキシ−６−（３−メチル−２−ブテニル）−クマリン、７−メトキシ−８−（３−メチル−２−ブテニル）−クマリン；ナフトキノン、例えば、１，２−ナフトキノン、１，４−ナフトキノン、２，６−ナフトキノン、アルカンニン、ヘキサヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン、ユグロン、ラパコール、ローソン、メナテトレノン、２−メトキシ−１，４−ナフトキノン、ニグロスポリンＢ、２，３，５，７−テトラヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン、メナジオン、５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン及び他のジヒドロキシナフトキノン、アトバコン；フラボノイド：フラボノールを含むアントキサンチン、例えば、クェルセチン、ケンペロール、ミリセチン、フィセチン、ガランギン、イソラムネチン、パキポドール、ラムナジンピラノフラボノール及びフラノフラボノール、フラボン、例えば、アピゲニン、ルテオリン及びタンゲレチン、フラバノンを含むフラボノイド、例えば、ヘスペレチン及びナリンゲニン、エリオジクチオール、ホモエリオジクチオール及サクラネチン、フラバノノール、例えば、タキシフォリン、ジヒドロールクェルセチン及びジヒドロケンペロール、フラバン、例えば、フラバン−３−オール（カテキン、ガロカテキン、カテキン３’−ガラート、ガロカテキン３−ガラート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン３−ガラート、エピガロカテキン３−ガラート、テアフラビン、テアフラビン−３−ガラート、テアフラビン−３，３’−ジガラート、テアルビジン、プロアントシアニジン、フラバン−４−オール及びフラバン−３，４−ジオール、アントシアニジン、例えば、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、シアニン−３−ルチノシド及びデルフィニジン−３−ルチノシド；イソフラボン、例え��、ゲニステイン、グリシテイン及びダイゼインを含み、さらにイソフラバン、イソフラベン、クメスタン及びスチルベンを含むプテロカルパンスチルベノイドを含むイソフラボノイド及びアグリコン、例えば、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベンが例示される。【００６６】
また、腹膜治療液中のＢＣＡは、シクロデキストリンに対する複合体形成によりまたは可溶性部分（水溶性部分を意味する）に対する共役により、またはナノ粒子、好ましくは水溶性ナノ粒子との接触により安定化されることができる。
【００６７】
また、腹膜治療液中のＢＣＡは、例えば、適した界面活性剤の添加によりエマルジョン化されることができる。
【００６８】
また、腹膜治療液中のＢＣＡは、例えば、超音波でＰＴＦの化合物を処理して化合物のさらに大きい粒子をさらに小さい粒子に破壊して懸濁化されることができる。
【００６９】  また、腹膜治療液中のＢＣＡは、高度に可溶性である部分に対する化学結合を通じて可溶化されることができる。好ましくは、腹膜治療液中のＢＣＡは、ＰＥＧまたはＰＥＧの誘導体ではない場合、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を利用したペグ（ＰＥＧ）化を通じて可溶化されることができる。【００７０】
上述したように、ＢＣＡは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリエチレングリコールの誘導体、例えば、ｍＰＥＧであり得る。したがって、ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体が本発明のＰＴＦ中にそれ自体でＢＣＡとして存在することができる。
【００７１】  下記の説明は、ａ）自体的ＢＣＡとしてのＰＥＧまたはＰＥＧ誘導、及び／または、ｂ）ペグ化に利用される化合物としてのＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体に関するものである。  したがって、ＰＥＧまたはｍＰＥＧは、４００Ｄａを超えた、４００Ｄａ超過の平均分子量を有することができる。【００７２】
また、ＰＥＧまたはｍＰＥＧは、ＰＥＧ６００、ｍＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ｍＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ｍＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０及びｍＰＥＧ３３５０等を含む群から、少なくとも一つを選択することができる。
【００７３】
また、腹膜治療液で、一つ以上のＢＣＡが０．００１ｍｇ／Ｌ乃至５ｇ／Ｌ、好ましくは０．００１ｍｇ乃至ｌｇ／１、さらに好ましくは、０．０１乃至５００ｍｇ／Ｌの濃度で存在することができる。
一つ超過のＢＣＡが存在すると、ＢＣＡに対するそのような濃度及びｇ／Ｌで提供される他の濃度が全てのＢＣＡの総濃度と関連している。
【００７４】
また、腹膜治療液で、一つ以上のＢＣＡが０．０５乃至６０μＭＯＬ／Ｌ、好ましくは０．０５乃至４０μＭＯＬ／Ｌ、さらに好ましくは、０．０５乃至２０μＭＯＬ／Ｌの濃度で存在することができる。一つ超過のＢＣＡが存在すると前記濃度及びμＭＯＬ／Ｌで提供されるＢＣＡに対する他の濃度は全てのＢＣＡの総濃度と関連している。
【００７５】
なお、用語“乃至”は、特別な言及がなければ、各範囲の下限及び上限を含むことを意図とする。したがって、“Ｘ乃至Ｙ”と範囲が開示されると、Ｘ及びＹが含まれる。
【００７６】
また、腹膜治療液で、一つ以上のＢＣＡが０．０２μＭＯＬ／Ｌ乃至３１５μＭＯＬ／Ｌ、好ましくは０．０７μＭＯＬ／Ｌ乃至１００μＭＯＬ／Ｌ、さらに好ましくは、０．２μＭＯＬ／Ｌ乃至５０μＭＯＬ／Ｌの濃度で存在することができる。一つ超過のＢＣＡが存在すると、前記モル濃度が各個別のＢＣＡと関連している。
【００７７】
また、腹膜治療液は腹膜透析液で、または人間腹膜中皮細胞に対する細胞毒性が減少した腹膜治療液として使われることができる。本発明の腹膜治療液は腹膜透析液として使用するのに特に適している。
【００７８】
また、腹膜治療液は下記から選択される成分を一つ以上含有することができる。
すなわち、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、浸透剤及び／又はｐＨ−緩衝剤である。一具現例において、腹膜治療液は浸透剤及び／又はｐＨ−緩衝剤、及び好ましくはアルカリ金属イオン及び／又はアルカリ土類金属イオンも含有する。緩衝剤は溶液の浸透圧を増加させることができる試薬である。緩衝剤は好ましくは生物適合性である。
【００７９】
また、腹膜治療液は一つ以上の糖類を含有することができるが、これは単糖類、オリゴ糖または多糖類であり得る。例示はフルクトース、グルコース、マルトースまたはマルトデキストリンである。
【００８０】
また、本発明の別の態様は、さらに一つ以上の液体を含有させたコンパートメントを有する腹膜治療液容器またはキット（以下、単に、腹膜治療液容器と称する場合がある。）に関するものである。
ここで一つ以上のコンパートメントの液体は、前記記載にて言及された腹膜治療液としての化合物を含み、前記化合物は可溶化されている。
【００８１】
また、腹膜治療液容器またはキットは二つ以上のコンパートメントを含むことができるが、これは混合後、前記定義された腹膜治療液を生成し、ここで一つ以上のコンパートメントが、前記記載にて言及された可溶化されたＢＣＡを含む。
【００８２】
また、腹膜治療液容器またはキットは二つ以上のコンパートメントを含むことができるが、これは混合後、前記定義された腹膜治療液を生成し、ここで一つ以上のコンパートメントは、前記記載にて言及された乾燥及び非可溶化ＢＣＡ（例えば、粉末形態）を含み、適用直前に他のコンパートメントのうち一つ由来の液体との接触により可溶化されることができる。
【００８３】
また、腹膜透析液容器またはキットが、一つまたは複数のコンパートメントを含むことができるが、ここで一つ以上のコンパートメントが、浸透駆動剤、例えば、グルコース、マルトデキストリンまたは他の糖または糖重合体、アミノ酸、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または他の浸透駆動剤または前記浸透駆動剤の誘導体、または記載された浸透駆動剤化合物及び／又はそれらの誘導体の混合物を含有する透析液の一部を含んでいる。
【００８４】
また、腹膜透析液容器またはキットは一つまたは多数個のコンパートメントを含むことができるが、ここで一つ以上のコンパートメントが、例えば、可溶化された剤形物のうちＢＣＡを含有する透析液の一部として乾燥または可溶化形態で前記記載されたＢＣＡを含む。
また、腹膜治療液容器またはキットが腹膜透析に利用されることができる。
【００８５】
なお、本出願で、ＢＣＡは好ましくはＰＤＦ誘導性細胞毒性の減少の活性を提示するポリフェノール化合物またはその誘導体である。ＢＣＡはさらに腹膜治療用液体の存在下に細胞−毒性減少の活性を示すポリフェノール化合物の代謝された誘導体を含む。
【００８６】
本発明の、好適実施形態を、追加具現例として下記に提供する。
そして、用語“ポリフェノール化合物”は、２個以上のフェノール系ヒドロキシル基を特徴とする化合物を含んでいる。言い換えると、ポリフェノールは一つ以上の芳香族環に結合されている２個以上のヒドロキシル基を含んでいる。
【００８７】
用語“ポリフェノール化合物のグリコシド”は、本出願で糖部分がグリコシド結合を通じて結合されているポリフェノール化合物を指称するために利用される。糖部分は好ましくはグリコシド結合を通じてポリフェノール化合物のヒドロキシル基に結合されており、糖部分のアセタールを形成する。糖部分は単糖類、二糖類、三糖類またはオリゴ糖であり得る。ポリフェノール化合物のグリコシドで、一つ以上の糖部分がそれぞれ、好ましくは一つ以上のヒドロキシル基を通じて、ポリフェノール化合物に結合されていることができる。
【００８８】  用語“生物適合性強化剤”（“ＢＣＡ”）は、本出願で特にポリフェノール化合物、人間または動物の身体における代謝により得られるポリフェノール化合物の代謝物、ポリフェノール化合物の塩、ポリフェノール化合物のグリコシド、そのような化合物の誘導体、またはペグ化ポリフェノール化合物のように可溶化部分に化学的に連結されてポリフェノール化合物を指称するために利用される。【００８９】
したがって、本発明において、前記記載にて言及された化合物は、またＢＣＡで定められる。
好ましいＢＣＡは、スチルベノイド及びその誘導体、さらに好ましくは、レスベラトロール及びその誘導体、例えば、ピセイド（ポリダチン）、ピセイドグルコシド、ピセアタンノール及びプテロスチルベンである。
【００９０】
本発明において、ＢＣＡは、細胞毒性減少剤を含むことができ、また、それを特徴とすることができる。
すなわち、ポリフェノール及びその誘導体、好ましいスチルベノイド及びその誘導体、さらに一層好ましいレスベラトロール及びその誘導体、例えば、ピセイド、ピセイドグルコシド、ピセアタンノール及びプテロスチルベン；または可溶化されたポリフェノール及びその誘導体であって、シクロデキストリンのような可溶化剤に対する複合体形成により修飾されることができる。
または、高度の可溶性分子に対する共役を通じて、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共役されて修飾されることができることが本明細書で定義されたＢＣＡの範囲にさらに含まれる。
【００９１】
上述したように、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリエチレングリコールの誘導体、例えば、ｍＰＥＧも、それ自体としてＢＣＡであり得る。
さらに他のＢＣＡに対する結合に利用されるＰＥＧについては、活性化することができる。かかる活性化は、好ましくはＰＥＧがさらに他の化合物に対するカップリングを許容する官能基を含むことを意味する。実施例は下記に提供される。
【００９２】
本明細書で、用語“ポリエチレングリコール６００”、“ポリエチレングリコール１０００”、“ポリエチレングリコール１４５０”、“ポリエチレングリコール３３５０”は、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ＰＥＧのように一般的に公知されて市販される線状ポリエチレングリコールを意味する。
【００９３】  ＰＥＧをポリフェノール、好ましくはスチルベノイド、さらに好ましくは、レスベラトロール、ピセイドまたはピセイドグルコシドに連結するために、ペグ化として公知となったプロセスでＰＥＧがＢＣＡに共有結合で結合されなければならない。ペグ化のために、ＰＥＧは活性化されなければならない。  例えば、“活性化されたＰＥＧ”は、固定された支持体に対する結合された生物適合性強化添加剤の付着または水性溶液でそれらを可溶化するための手段としてポリフェノール化合物にカップリングされることができる。市販品として入手可能な“活性化されたＰＥＧ”に対する例示は、下記の通りである：【００９４】
すなわち、メトキシＰＥＧヒドラジド：ＣＨ３０−（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、メトキシＰＥＧアミンＨＣ１塩：ＣＨ３０−（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２ＨＣｌ、  メトキシＰＥＧプロピオンアルデヒド：ＣＨ３０−（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯ、メトキシＰＥＧチオール：ＣＨ３０−（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ、メトキシＰＥＧビニルスルホン：ＣＨ３０−（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ０２−ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシＰＥＧマレイミド、メトキシＰＥＧニトロフェニルカルボネート：ＣＨ３０−（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎ−ＣＯ−０−Ｃ６Ｈ４−Ｎ０２、メトキシＰＥＧスクシンイミジルカルボネート、メトキシＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル、メトキシＰＥＧスクシンイミジルカルボキシルエステル、メトキシＰＥＧスクシンイミジルカルボキシペンチルエステル、アミノアルキルＰＥＧ：ＣＨ３０−（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎ−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＨ２の少なくとも一つが挙げられる。
【００９５】
また、用語“腹膜治療液”（ＰＴＦ）は本出願で腹膜治療療法に利用されることができる液体を指称するために利用される。腹膜治療療法は例えば、腹膜栄養、腹膜透析、肝不全または薬物乱用の場合、腹膜解毒、原発性及び続発性腹膜癌の治療、腹膜感染及び腹膜炎の治療、手術前または手術後の腹膜処置、または全身治療の腹膜投与を含む。したがって、“腹膜透析液”（ＰＤＦ）は腹膜透析に利用される“腹膜治療液”（ＰＴＦ）である。
【００９６】
また、腹膜治療療法は、腹膜治療液を腹膜に適用して実施される。活性成分として、本発明の腹膜治療液はポリフェノール化合物、人間または動物の身体における代謝により得られるポリフェノール化合物の代謝物、またはポリフェノール化合物のグリコシド、またはこれらの化合物の誘導体を含有する。さらに可能な成分が本詳細な説明に開示されている。
【００９７】
また、用語“腹膜治療液”（ＰＴＦ）、及び“腹膜透析液”（ＰＤＦ）は、特に本出願で血中のものと匹敵する濃度の多様な電解質を生理学的量で含有する水性溶液を指称するために利用される。
【００９８】
また、腹膜治療液（ＰＴＦ）は下記の構成成分を一つ以上含有することができる。
・ソディウム（Ｎａ）であって、好ましくは（約）９０乃至（約）１５０ｍＥｑ／Ｌの量である。
・ポタジウム（Ｋ）であって、好ましくは（約）０乃至約５ｍＥｑ／Ｌの量である。
・カルシウム（Ｃａ）であって、好ましくは（約）０乃至（約）６ｍＥｑ／Ｌの量である。
・マグネシウム（Ｍｇ）であって、好ましくは（約）０乃至（約）４ｍＥｑ／Ｌの量である。
【００９９】
また、アルカリ等価物、例えば、ラクテート、アセテート、シトレート、非カルボネートまたはホスフェートであって、好ましくは（約）２５乃至（約）５０ｍＥｑ／Ｌの量である。
なお、アルカリ等価物は、ｐＨ緩衝剤とも指称することができる。本発明のＰＴＦは、ラクテートを１０乃至１００ｍＭｏｌ／Ｌの濃度で及び／又は非カルボネートを５乃至１００ｍＭｏｌ／Ｌの濃度で、または他の生理学的に許容されるｐＨ緩衝剤を含むことができる。
【０１００】
“浸透剤”、例えば、グルコース及びマルトデキストリンまたは他の単糖類及び／又は多糖類分子、アミノ酸、シクロデキストリン、ＰＥＧまたは他の生物適合性化合物として、浸透圧増加に十分な濃度で投与されることができるものが好ましい。そして、前記化合物の誘導体及び前記化合物及び／又は、その誘導体の混合物であって、好ましくは０．５乃至２０％（重量比）の総濃度で存在することができる。
通常適用される浸透剤は、好ましくは０．５乃至２０％の濃度の塩、グルコース、デキストロース、または多糖類の制限された加水分解で得られるオリゴ糖及びこれらの誘導体である。
他の浸透剤は、グルコース重合体、アミノ酸モノ−またはマルチマー、シクロデキストリン、ＰＥＧまたはタンパク質またはこれらの組成物であり得る。
【０１０１】
また、“腹膜治療液”（ＰＴＦ）または“腹膜透析液”（ＰＤＦ）がそのような治療または透析が必要な患者の腹腔内に導入されて一般的に１乃至２４時間の期間の間に維持される。治療後、液体は患者の腹腔から除去される。
【０１０２】
また、腹膜治療液は、好ましくは生物学的浸透性の確立のために“浸透剤”の一つまたはその複数の混合物を含む。腹膜透析液の場合、多くの場合において浸透圧が生理学的浸透圧よりさらに高く、患者の血液で液体及び小分子量の“廃棄物分子”を透析物で排出する。ＰＤＦは一般的に約２８０乃至５００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧で適用される。
【０１０３】
また、追加具現例において、本発明の腹膜治療液は一つ以上の糖類を含有し、ここで糖類は単糖類、二糖類、オリゴ糖類または多糖類、またはこれらの任意の混合物、好ましくは単糖類またはオリゴ糖類であってＰＴＦの成分のものであり得る。
すなわち、本発明において、ポリフェノール化合物、ポリフェノール化合物の代謝物、ポリフェノール化合物の塩または誘導体、例えば、ポリフェノール化合物のグリコシド、またはこれらの化合物の誘導体の可溶性及び安定性が、腹膜治療液が単糖類及び／又はオリゴ糖類のうち一つまたはこれらの混合物を含有する時に増加することができるという点を見つけた。
好ましい糖類は、生物学的に代謝可能であるか、または生物学的不活性糖類であって、例えば、フルクトース、グルコース、スクロース、マルトースまたはデキストリンから選択される。
【０１０４】
また、糖類と関連した追加具現例は、下記の段落に記載されている。
すなわち、糖類は、好ましくは最大分子量が５０ｋＤである。１Ｄ（Ｄａｌｔｏｎ）は１ｇ／ｍｏｌに該当する。さらに好ましくは、分子量が９０Ｄ乃至５０ｋＤの範囲にある。前記分子量は糖類中に存在する分子の分子量範囲である。糖類は異なる鎖長の糖類（異なる個数の単糖類単位体）の混合物であり得る。したがって、糖類は好ましくは９０Ｄ乃至５０ｋＤの分子量分布を有する。
【０１０５】
また、オリゴ糖／多糖類の分子量は非常に広範囲に可変的であり得る：
一具現例において、一つ以上の糖類は９０Ｄ乃至５００Ｄの分子量を有することが好ましい（１Ｄ＝１ｇ／ｍｏｌ）。
一具現例において、一つ以上の糖類は９０Ｄ乃至１．５ｋＤの分子量を有することが好ましい。
一具現例において、一つ以上の糖類は１．５ｋＤ乃至５０ｋＤの分子量を有することが好ましい。
さらに他の具現例において、一つ以上の糖類は３５０Ｄ乃至５０ｋＤの分子量を有することが好ましい。
【０１０６】
このように言及されたように、糖類は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類または多糖類であり得るが、ここでオリゴ−または多糖類または異なる単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び／又は多糖類の混合物である。多糖類は好ましくは最大５００個までの単糖類単位体を含有するか、それからなる化合物である。
【０１０７】
そして、単糖類としては、トリオース、例えば、グリセルアルデヒド及びグリセロン、テトロース、例えば、エリトロース、トレオース、エリトルロース、ペントース、例えば、リボース、アラビノース、キシロースまたはヘキソース、例えば、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース 、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース及びタガトースから選択されることができ、概ね９０乃至２００Ｄの分子量の糖類として定義されることもできる。
【０１０８】
また、用語“糖類”は、単糖類の誘導体、例えば、アミノグリコシド、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミンであって、異なる程度でスルフェート化されるかまたはそうではない可能性があるものから選択されることができる。
【０１０９】
糖類としての単糖類は、さらに尿糖、例えば、グルクロン酸またはイズロン酸から選択されることができる。
【０１１０】
また、糖類としての二糖類は、スクロース、ゲンチオビウロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ルチヌロース、キシロビオース、トレハロース、β，β−トレハロース、α，β−トレハロース、ラクツロース、ソホロース、ラクトース、セロビオース、キトビオースからまたは還元性アルファ−二糖類、例えば、マルトース、コージビオース、ニゲロース、イソマルトース、ツラノース、マルツロース、パラチノース（イソマルツロース）、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ルチノースから選択されることができ、約１５０乃至４００Ｄの分子量の糖類として定義されることもできる。
【０１１１】
また、用語として二糖類は、さらにアミノグルコシド及び単糖類からなるグリコサミノグリカン−二糖類、好ましくはグルコサミノグルカン−二糖類として、異なる程度でアセチル化されるかまたはスルフェート化されることができるものを含むことができる。
【０１１２】
また、オリゴ糖は、前記記載にて言及した糖類のオリゴマー、線状または分岐状単独−多糖類の制限された加水分解産物である。例えば、アミロース、アミロペクチン、フルクタン、例えば、イヌリン、グルカン、ガラクタン及びマンナン、セルロース、アラビアガム、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、デキストラン及びヘミセルロース、ヘテロ−多糖類の制限された加水分解産物、例えば、ヘミ−セルロース、アラビノキシロース、またはペクチンまたは混合多糖類の制限された加水分解の産物、例えば、デンプンから選択される三糖類またはさらに高い重合度の糖類であり得る。
【０１１３】
さらに他の具現例において、オリゴ糖はこれに制限されないが、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレジトース、マルトトリオース、ラフィノース、ケストース、異なる分子量のマルトデキストリンまたはアルファグルカン由来の他の加水分解産物、例えば、デキストラン、グリコーゲン、プルラン、紅藻デンプン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、加水分解されたデンプン、及びこれらの混合物であって、好ましくは分子量が３００Ｄ乃至３００ＫＤであるものとして例示される、重合度が３以上であるアルファ−グルカン、好ましくは還元性アルファグルカンであり得る。
【０１１４】
また、用語“糖類”は、さらに糖類の誘導体も含む。したがって、糖類は糖類の誘導体、例えば、酸化された糖類、例えば、糖酸またはさらに他の酸性糖類、例えば、硫酸エステル含有糖類、デオキシ−糖類、アセチル化された糖類またはアミル化糖類、及び相応するホモ−及びヘテロ−糖類もあり得る。
【０１１５】
用語“糖類”は、さらにグルコサミノグルカンまたはムコ多糖と指称される“グルコサミノグルカン−二糖類”からなるオリゴ糖及び／又は多糖類を含むことができる。
好適な具現例において、アルファ−グルコサミノグルカン、例えば、へパリンが選択されることが好ましい。
また、一具現例において、糖類は、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、その単独−オリゴマー、そのヘテロ−オリゴマーまたはこれらの混合物から選択されることが好ましい。
さらに、他の具現例において、糖類は、グルコース、イコデキストリンまたはこれらの混合物から選択されることが好ましい。
【０１１６】
さらに他の具現例において、糖類は、へパリンまたはへパリン誘導体及び一つ以上の糖類単量体及び二量体として例示されるが、これに制限されない還元性アルファ−グルカン及び／又は還元性誘導されたアルファ−グルカンから選択される。
【０１１７】
本願発明の範囲内で、オリゴ糖類及び多糖類は３乃至５００個の単糖類−単位体、好ましくは３乃至３００個の単糖類−単位体からなる糖類を含むことが好ましい。
さらに他の定義で、オリゴ糖及び多糖類は２５０Ｄ乃至５０ＫＤの分子量を有する。好ましくは、オリゴ糖が３乃至２０個の単糖類−単位体からなる糖類を意味する。好ましくは、多糖類は２１乃至５００個の単糖類−単位体からなる糖類を意味する。
【０１１８】
マルトデキストリンの一つの類型であるかまたはマルトデキストリンから誘導されることができるイコデキストリンは鎖長が多様な（３５０乃至５０ｋＤの分子量に該当する２乃至３００個の連結されたグルコース分子）重合体の多分散系混合物であり、その分子量は数平均（Ｍｎ）及び重量平均（Ｍｗ）分子量の二つを特徴とする。
イコデキストリンに対する数平均分子量Ｍｎは、５０００乃至６５００Ｄａの範囲であり、重量平均分子量Ｍｗは１３０００乃至１９０００Ｄａの範囲である（Ｇａｒｃｉａ−Ｌｏｐｅｚ等、Ｐｅｒｉｏｎｅａｌ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．２９，ｐ３７０）。
【０１１９】
また、オリゴ糖において、多糖類のＭｗ（分子量）は非常に不均一である。例えば、ワックス質トウモロコシ由来のデンプンのＭｗ（Ｂｅｒｒｙ方法）は２．２７ｘ１０８Ｄａであり、ワックス質米の場合には８．９ｘ１０７Ｄａ、キャッサバの場合５．７ｘ１０７Ｄａ、Ｈｙｌｏｎ  Ｖの場合２．７ｘ１０７Ｄａ、Ｈｙｌｏｎ  ＶＩＩの場合４．８ｘ１０６Ｄａ、ジャガイモアミロースの場合１．９ｘ１０５Ｄａである（Ｙｏｋｏｙａｍａ等、Ｃｅｒｅａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌｕｍｅ：７５，５３０）。
“パワー−ドリンク”のような特定適用では、７００ＫＤ以下の大きさの人工多糖類を広告している。
【０１２０】
一つ以上の糖類が、総濃度≧０．０２重量％（２００ｍｇ／Ｌ）で存在することができる。前記濃度が、低ければポリフェノール安定性が強化されるもの言える。
また、一つ以上の糖類が、総濃度≧０．７５重量％（７．５ｇ／Ｌ）で存在することができる。前記濃度は、ポリフェノール安定性及びポリフェノール可溶性を強化するものと言える。
【０１２１】
また、一つ以上の糖類が、総濃度≧２．４重量％で存在することができる。前記濃度は、ポリフェノール安定性及び／又はポリフェノールの可溶性をさらに強化するものと言える。
【０１２２】
また、一つ以上の糖類が、総濃度≧５重量％で存在することができる。前記濃度は、ポリフェノール安定性及び／又はポリフェノールの可溶性をさらに強化するものと言える。
【０１２３】
また、一つ以上の糖類が、総濃度≧７．５重量％（７５ｇ／Ｌ）で存在することができる。前記濃度は、ポリフェノール安定性及びポリフェノールの可溶性を強化するものと言える。
【０１２４】
また、一つ以上の糖類が総濃度≧２０重量％（２００ｇ／Ｌ）で存在することができる。前記濃度は、ポリフェノール安定性及びポリフェノールの可溶性をさらに強化するものと言える。
【０１２５】
一つ以上の糖類の濃度上限は、好ましくは飽和濃度である。本明細書で任意の下限と組合わされることができるさらに他の可能な上限は重量比で４５％、４０％、３０％である。
【０１２６】
さらに好適な具現例において、分子量が９０Ｄ乃至５００Ｄである一つ以上の糖類が総濃度≧最小値０．０２％（２００ｍｇ／Ｌ）で存在し、ポリフェノール可溶性及び／又は安定性を強化する。
【０１２７】
さらに好適な具現例において、分子量が９０Ｄ乃至５００Ｄである一つ以上の糖類が総濃度≧最小値０．７５％（７．５ｇ／Ｌ）で存在し、ポリフェノール可溶性及び／又は安定性を強化する。
【０１２８】
さらに好適な具現例において、分子量が９０Ｄ乃至５００Ｄである一つ以上の糖類が総濃度≧最小値７．５％（７５ｇ／Ｌ）で存在し、ポリフェノール可溶性及び安定性を強化する。
【０１２９】
さらに好適な具現例において、分子量が３５０Ｄ乃至５０ｋＤである一つ以上の糖類が総濃度≧０．０２重量％（２００ｍｇ／Ｌ）で存在し、最小ポリフェノール可溶性及び／又は安定性を強化する。
【０１３０】
さらに好適な具現例において、分子量が３５０Ｄ乃至５０ｋＤである一つ以上の糖類は総濃度≧０．２重量％（２ｇ／Ｌ）で存在し、ポリフェノール可溶性及び／又は安定性を強化する。
さらに好適な具現例において、分子量が３５０Ｄ乃至５０ｋＤである一つ以上の糖類が総濃度≧２重量％（２０ｇ／Ｌ）で存在し、ポリフェノール可溶性及び／又は安定性を強化する。
【０１３１】
さらに好適な具現例において、分子量が３５０Ｄ乃至５０ｋＤである一つ以上の糖類が総濃度≧５重量％（５０ｇ／Ｌ）で存在し、ポリフェノール可溶性及び／又は安定性を強化する。
【０１３２】
さらに好適な具現例において、分子量が３５０ｋＤ乃至５０ｋＤである一つ以上の糖類が総濃度≧７．５重量％（７５ｇ／Ｌ）で存在し、ポリフェノール可溶性及び／又は安定性を強化する。
【０１３３】
なお、異なる濃度の一つ以上の糖類が採用される。一つ超過の糖類、即ち、一つ超過類型の糖類が存在する場合、濃度は溶液中に存在する全ての糖類の総濃度を指称する。
【０１３４】
したがって、前記詳細な説明の濃度が重量百分率で提供される場合、１重量％は１０ｇ／Ｌに対応する。
すなわち、０．０２％（２００ｍｇ／Ｌ）の前記単糖類またはオリゴ糖類の濃度はポリフェノール安定性を顕著に増加させる。濃度が、≧０．７５％、好ましくは≧７．５％、さらに好ましくは、≧２０％である糖類、好ましくは分子量が５０Ｄ乃至１．５ｋＤであることはポリフェノール安定性及び可溶性を強化する。
また、濃度が、≧０．０２％（２００ｍｇ／Ｌ）、好ましくは≧０．７５％（７．５ｇ／Ｌ）、さらに好ましくは、≧２．４％（２４ｇ／Ｌ）、さらに好ましくは、≧５％（５０ｇ／Ｌ）であることはポリフェノール可溶性及び安定性を強化する。
【０１３５】
また、糖類の濃度範囲は、ＢＣＡに対して本願に記載された任意の濃度範囲で組合わされることができる。糖は、さらに本願に記載されたように浸透剤の機能を充足させることができる。糖はＢＣＡ、即ち、細胞毒性減少剤に共有結合で結合されていない。糖は好ましくはＰＴＦの溶解された構成成分である。
【０１３６】
また、ポリフェノールＢＣＡの可溶性は、さらにアミノ酸により増加することができ、そのようなＢＣＡがさらにアミノ酸含有腹膜治療または透析溶液に適用されることができる。したがって、腹膜治療液は一つ以上のアミノ酸を含有することができる。
一つ以上のアミノ酸は治療液のためには０．０１乃至１０％の濃度で、または高度に濃縮されたＢＣＡが剤形化されなければならない場合にはさらに高い濃度で混合物としてまたは個別的に存在することができる。
【０１３７】
また、本発明は定義で紹介したような生物適合性強化添加剤（ＢＣＡ）を含有する腹膜治療液（ＰＴＦ）を提供及び請求する。
【０１３８】
生物適合性強化添加剤は、好ましくは透析液中に０．００１ｍｇ／Ｌ乃至５ｇ／Ｌの濃度で使われ、０．００１ｍｇ／Ｌ乃至ｌｇ／Ｌの濃度がさらに好ましく、０．０１乃至５００ｍｇ／Ｌの濃度が特に好ましい。
【０１３９】
また、本発明でＢＣＡの濃度は、好ましくは室温（好ましくは２０乃至２３℃、さらに好ましくは、２２℃）で１時間撹拌後に測定されるが、特にＢＣＡがポリフェノール化合物、人間または動物の身体における代謝により得られるポリフェノール化合物の代謝物、ポリフェノール化合物の塩、ポリフェノール化合物のグリコシド、またはこれらの化合物の誘導体である。
したがって、前記化合物の濃度は、室温で１時間撹拌後に測定される可溶性に対応する。
【０１４０】
また、かかる前記化合物の濃度は、本発明のＰＴＦで測定される。したがって、ＢＣＡは水中に溶解されることができる。好ましくは本明細書で言及された、ＰＴＦの他の成分が存在する。
すなわち、明示されていない場合、または特に具体的に明示されていない場合、撹拌時間は１時間である。一部の場合、他の撹拌時間、例えば、１２時間が明示される。１時間撹拌後の可溶性が最大値または絶対値濃度と同一となることができないという事実は、例えば、１０乃至１５ｍｇ／Ｌで１時間撹拌後のレスベラトロールの濃度が１２時間後には２４ｍｇ／Ｌの超過で進展するという事実により説明される。
【０１４１】  生物適合性強化剤は、ポリフェノール、好ましくはスチルベノイド、例えば、レスベラトロール；またはこれらの誘導体、好ましくはグルコシド−スチルベノイド、例えば、ピセイドまたはピセイドグルコシド、ピセアタンノール、またはプテロスチルベン；または複合体形成を通じて可溶化されたポリフェノール、例えば、シクロデキストリン−ポリフェノール錯体、またはペグ化ポリフェノールを提供するようになるＰＥＧのような高可溶性部分との共役を通じて可溶化されたポリフェノール、好ましくはペグ化スチルベノイド、さらに好ましくは、ペグ化レスベラトロール、ピセイド、ピセイドグルコシド、ピセアタンノール及びプテロスチルベンであり得る。【０１４２】
さらに他の具現例において、本発明は前記記載されたＢＣＡの任意の組み合わせを含むＰＴＦを提供する。
本発明のさらに他の具現例において、ＰＴＦが腹膜透析液であることが好ましい。
【０１４３】
本発明のさらに他の具現例において、一つのＢＣＡ、または複数のＢＣＡが組み合わせて０．００１ｍｇ／Ｌ乃至５ｇ／Ｌの濃度で存在する。本発明の発明者は驚くべきことにそのようなＢＣＡまたはＢＣＡの組み合わせは通常適用される腹膜透析液の細胞毒性を減少させ、ＰＴＦの生物適合性を増加させるという点を見つけた。
【０１４４】
本発明の好ましい具現例において、一つのＢＣＡ、または複数のＢＣＡが組み合わせて０．００１乃至１ｇ／Ｌの濃度で存在する。
本発明の発明者は驚くべきことにそのようなＢＣＡまたはＢＣＡの組み合わせは通常適用される腹膜透析液の細胞毒性を減少させ、ＰＴＦの生物適合性を増加させるという点を見つけた。
【０１４５】
本発明のさらに好ましい具現例において、一つのＢＣＡ、または複数のＢＣＡが組み合わせて０．０１乃至５００ｍｇ／Ｌの濃度で存在する。
本発明の発明者は、驚くべきことにそのようなＢＣＡまたはＢＣＡの組み合わせが通常適用される腹膜透析液の細胞毒性を減少させ、ＰＴＦの生物適合性を増加させるという点を見つけた。
【０１４６】
さらに他の局面において、本発明は当業者に公知となった方法を利用して本願に記載されたＰＴＦの製造方法を提供する。
【０１４７】
また、追加局面において、本発明は一つ以上の液体を含有させてなるコンパートメントを含む腹膜治療液容器またはキットを提供するが、ここで一つ以上のコンパートメントの液体が、前記記載にて言及したＢＣＡを含み、ＢＣＡは可溶化されている。
かかる液体含有コンパートメントは、先に開示された糖類を含むことができ、ここで糖類は好ましくはグルコース、アルファ−グルコースジ−、トリ−またはオリゴマー、マルトデキストリン、イコデキストリン、またはさらに高い分子量のアルファ−グルカン多糖類加水分解物またはこれらの混合物から選択される。
このような局面において、腹膜透析容器またはキットはＰＴＦ中または最終ＰＴＦを構成する液体のうち一つ中に可溶化されたＢＣＡを含むことができる。
【０１４８】
また、追加態様において、本発明は多重コンパートメント容器とも指称される、二つ以上の区画を含む腹膜治療液容器またはキットを提供するが、ここで一つ以上のコンパートメントが、前記記載にて言及されたＢＣＡを含み、ＢＣＡは固体形態または液体溶液で、可溶化または懸濁液として存在することができる。一つ以上のコンパートメントが濃縮された形態の可溶化されたＢＣＡを含むことができる。
【０１４９】
また、多重区画コンパートメントは、好ましくはＰＤ溶液の適用直前に可溶化される固体形態、好ましくは粉末形態で一つまたは複数のＢＣＡを含んでいる一つ以上の乾燥コンパートメントを含む。一つ以上の追加コンパートメントは液体を含むこともできる。
第１のコンパートメント中の固体ＢＣＡは、適用直前に他のコンパートメントのうち一つ由来の液体との接触により可溶化されることができる。他のコンパートメントのうち一つ由来の液体は先に開示した糖類を含むことができるが、ここで糖類は好ましくはグルコース、マルトデキストリン、イコデキストリン、またはこれらの混合物、または、前記記載にて言及した他の糖類のうち一つから選択される。
【０１５０】
また、追加の好適態様において、一つまたは複数のコンパートメントを含むＰＴＦ容器またはキットが記載されるが、ここで一つ以上のコンパートメントが前記記載された透析液中にグルコース、マルトデキストリン、アミノ酸ＰＥＧ、シクロデキストリンまたは代案的な浸透駆動剤、または前記浸透駆動剤の誘導体、または前記分子の混合物を含有する透析液の一部を含むことが好ましい。
【０１５１】
さらに他の好適態様において、多重−コンパートメント容器またはキットが、酸性条件（ｐＨ１乃至６）下に糖または糖重合体誘導性浸透剤を含む一つ以上のコンパートメントを含むことができる。容器またはキットはさらに、一つ以上の第２のコンパートメントで塩基性ｐＨの透析液の追加部分を含み、ここで第１のコンパートメント由来の液体と混合時、６．５乃至８、好ましくは６．８乃至７．５であるｐＨを有したＰＴＦを再生することを特徴とすることができる。
【０１５２】
また、本発明で分子量は、好ましくはゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、好ましくは光散乱及び屈折率検出器が共にあるゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ−ＭＡＬＬＳ）で測定される。重合度に対応する多数の多糖類単位体の個数は前記方法で決定されることができる。さらに詳細であるが、非制限的な方法が実施例に提示されている。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】図１は、４８時間におけるＰＤＦの比較試験結果、レザズリンのレゾルフィンへの変換減少を招いたことを示す図である。
【図２】図２は、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、レスベラトロール、ポリダチン、ＰＥＧ、ＰＤ溶液＃１の図である。
【図３】図３は、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、レスベラトロール、ポリダチン、ＰＥＧ、ＰＤ溶液＃２の図である。
【図４】図４は、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、レスベラトロール、ポリダチン、ＰＥＧ、ＰＤ溶液＃３の図である。
【図５】図５は、培地対照群を利用した結果の図である。
【図６】図６は、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、異なるＰＤ溶液中のレスベラトロールの図である。
【図７】図７は、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、異なるＰＤ溶液中のピセアタンノールの図である。
【図８】図８は、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、異なるＰＤ溶液中のプテロスチルベンの図である。
【図９ａ】図９ａは、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、異なるＰＤ溶液中のピセイドの図である（その１）。
【図９ｂ】図９ｂは、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、異なるＰＤ溶液中のピセイドの図である（その２）。
【図１０】図１０は、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、異なるＰＤ溶液中のカフェイン酸の図である。
【図１１】図１１は、レザズリンのレゾルフィンへの変換の結果、異なるＰＤ溶液中のルテオリンの図である。
【図１２】図１２は、レズリンのレゾルフィンへの変換の結果、異なるＰＤ溶液中のデルフィニジンの図である。
【図１３】図１３は、レスベラトロール４０μΜの不在または存在下のＰＤ溶液＃４を利用した２乃至４週腹膜透析後Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける腹膜ＶＥＧＦ発現の結果（平均濃度及び標準偏差）を示す図である。
【実施例】
【０１５４】
下記の実施例は、本発明の内容を具現的に説明する：
【０１５５】
（分子量測定）
糖類を０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で超純水に溶解させた。溶液を３０分間９５℃で加熱した。重合体は下記装置で分析した：Ａｌｌｉａｎｃｅクロマトグラフィーシステム（Ｗａｔｅｒｓ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、米国Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ所在）、λ０＝６５８ｎｍ及び１４．４乃至１６３．３゜の角度範囲における１６個の検出器、Ｋ５フローセル（ｆｌｏｗ  ｃｅｌｌ）を利用するＤＡＷＮ−ＥＯＳ光散乱検出器（Ｗｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、米国Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ所在）。重合体を予備カラム及び３００−１０４、５Ｘ１０４−２Ｘ１０６及び１０６−１０８の分離範囲を有した三つのカラム上で分別した（ＳＵＰＲＥＭＡ−Ｇｅｌ社、ＰＳＳ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ＧｍｂＨ社、ドイツＭａｉｎｚ所在）。１００μｌの溶液を注入した。分別は０．０５  ＭＮａＮＯ３を溶離液として３０℃の温度及び０．８ｍｌ／分の流速で実施した。ＡｓｔｒａＶ５．１．８．０プログラム（Ｗｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、米国Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ所在）を利用して試料の分子量分布を分析した。糖類以外の他の化合物の分子量測定時に同一の過程を利用した。
【０１５６】
（透析溶液）
本発明によって、患者の腹腔に腹膜透析液の注入後、腹膜を通じた水及び廃棄産物の拡散を誘発するに十分な浸透圧を有した腹膜透析液を提供する。浸透剤または浸透剤の組み合わせに追加し、提示腹膜透析液は血漿のものに匹敵する濃度で各種生理学的に重要な電解質を適宜量含む。適した腹膜透析液は本特許出願の定義部分に記述されている。
【０１５７】
【表１】
0006448847.tif 000016
【０１５８】
表１に対する凡例
腹膜透析液としてのそれらの適用のために試験した溶液。
略語：Ｇｌｕ、グルコース；Ｉｃｏ、イコデキストリン；ＯｓＡｇ、浸透剤；ＢＣＡ、添加された“生物適合性強化剤”。
濃度は、％（ｗ／ｖ）及びｍＥｑ／Ｌ；浸透圧はｍＯｓｍ／ｋｇ。
試験したＢＣＡは、下記の通りである。
スチルベノイドレスベラトロール（Ｒ）、ピセイド（ポリダチン）（Ｐ）、ピセアタンノール（Ｐａ）、プテロスチルベン（Ｐｔ）；
フェノール酸カフェイン酸（ＣＡ）、
フラボノイドルテオリン（Ｌｕ）、クェルセチン（Ｑｕ）、デルフィニジン（Ｄｅ）。
ＰＥＧ  １４５０  Ｃａｒｂｏｗａｘ（ＰＥ）。
【０１５９】
表１に対する凡例
腹膜透析液としてのそれらの適用のために試験した溶液。
略語：Ｇｌｕ、グルコース；Ｉｃｏ、イコデキストリン；ＯｓＡｇ、浸透剤；ＢＣＡ、添加された“生物適合性強化剤”。濃度は％（ｗ／ｖ）及びｍＥｑ／Ｌ；浸透圧はｍＯｓｍ／ｋｇ。試験したＢＣＡは下記の通りである：Ｒレスベラトロール、Ｐピセイド及びＰＥＰＥＧ  １４５０  Ｃａｒｂｏｗａｘ。
【０１６０】
表１は、試験したｍＢＣＡの添加による細胞毒性の減少有効性を試験するために比較した腹膜透析液を見せている。該当研究はＢＣＡをＰＤ溶液に異なる濃度で添加した評価を伴う。
ＳｔａｙＳａｆｅ  １．２５溶液は高ラクテート緩衝液の環境で低グルコース濃度における酸性ｐＨの影響力を見せるために選択した。Ｐｈｙｓｉｏｎｅａｌ  ３．８６は低ラクテート緩衝液の環境で生理学的ｐＨにおける高グルコース濃度の影響力を見せるために選択した。ＳｔａｙＳａｆｅ  ４．２５は酸性ｐＨ及び高グルコース濃度の組合わされた攻撃を見せるために選択した。Ｅｘｔｒａｎｅａｌは酸性ｐＨ及び高ラクテート濃度におけるグルコース及びマルトデキストリンの差を比較するために選択した。
【０１６１】
実施例は、特定選別ＢＣＡの添加で現在市販されているＰＤＦの生物適合性が増加するということを見せている。当業者であれば、そのような“生物適合性強化剤”の添加が任意の腹膜治療及び／又は透析溶液、さらに具体的には糖及び／又は糖重合体−誘導性浸透剤等及びその上に特定の透析溶液が、即刻的な細胞毒性及び／又は非常に低いＡＧＥ形成を見せない場合及びモデルにおける長期的な生物適合性を増加させるものであることを容易に理解するはずである。
【０１６２】
溶液を特定に選定されたＢＣＡの不在または存在下の異なる毒性実験に適用し、そのようなＢＣＡが不在である参照用溶液に比べて本発明を例示するＢＣＡが細胞毒性の副作用を減少させることによって、生物適合性を増加させるという点を見せている。
【０１６３】
（毒性）
下記実験は本発明のＢＣＡの不在または存在下の言及溶液の細胞毒性を比較し、本発明のＢＣＡの存在下の透析溶液の増加した生物適合性を見せている。
【０１６４】
[実施例１、２、３及び４]
下記プロトコルを適用する、人間腹膜中皮細胞に対するそれらの影響力と関連した異なる透析溶液の実験的比較である。
【０１６５】
細胞培養（実験過程）
人間腹膜中皮細胞（ＨＰＭＣ）をＺｅｎ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．社で購買し、供給社の培地を利用して細胞培養フラスコで培養した。トリプシン処理でコンフルエントに近いＨＰＭＣを収合し、コラーゲン−コーティングされた９６−ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製品）にシーディングして、一晩付着するように置いた。培地を交換して４８乃至７２時間の間透析溶液が２倍希釈されるようにした。
供給社のプロトコルによってプロメガレザズリン検定（ｐｒｏｍｅｇａ  ｒｅｓａｚｕｒｉｎ  ａｓｓａｙ）を適用して細胞生存能を確立した。生存細胞は代謝活性であり、非−蛍光染料レザズリンを強力−蛍光染料レゾルフィン（ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ）に還元させることができる。広範囲な濃度範囲上で蛍光発光が生存細胞の個数と比例する。これは連鎖的細胞分裂が可能な細胞の増殖速度の算出も可能にする。レザズリンはミトコンドリアで有効に還元されてミトコンドリアの代謝活性評価でも有用である。投与量−応答関係で、相対的生存能は試験項目の濃度についてグラフで表示した。
【０１６６】
ピセイドの場合、細胞内ＡＴＰの水準をＣＴＧ検定で決定した。このために、吸出で培地を全てのウェルから完全に除去し、６０μｌのＣＴＧ試薬を各ウェルに添加して、軽く振盪（５０ｒｐｍ）させながらＲＴで５分間インキュベーションした。Ｖｉｃｔｏｒ３  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒを利用して、ＣＴＧ検定で出力された発光を測定した。投与量−応答関係で、絶対値発光（背景差し引き）をネガティブ（培地）対照群と関連付けて、相対的生存能の値を試験項目の濃度についてグラフで示した。投与量−応答関係で、ＢＣＡの存在下に絶対値発光（背景差し引き）をネガティブ（培地）対照群と関連付けて、ＢＣＡの存在下の相対的生存能の値を試験項目の濃度についてグラフで示した。
全ての検定は同一細胞培養を利用して二重フォーマットで実施した。
【０１６７】
[実施例１]
４８時間後ＰＤＦの比較試験はレザズリンでレゾルフィンへの変換減少を招くが、これは細胞−生存能減少として解釈される。図１参照。
【０１６８】
[実施例２]
本発明の選択されたＢＣＡの添加がレザズリンでレゾルフィンへの変換を部分的に再確立し、試験したＢＣＡ適用により減少した細胞毒性の結果として解釈される。化合物は試験したＰＤ溶液または培地対照群と共に９つの希釈（Ｃｍａｘ＝５００μΜ）で添加した。インキュベーションは４８時間であった。
【０１６９】
ＰＤ−溶液＃１を使用した結果を図２に提示する。
レスベラトロールはＨＰＭＣ細胞の生存能を２０％まで改善させる。ピセイド（ポリダチン）は微弱な改善を見せている。
ＰＤ−溶液＃２を使用した結果を図３に提示する。
レスベラトロールはＨＰＭＣ細胞の細胞生存能を４０％まで改善させる。ピセイド（ポリダチン）は微弱な改善を見せている。
ＰＤ−溶液＃３を使用した結果を図４に提示する。
レスベラトロールはＨＰＭＣ細胞の細胞生存能を４０％まで改善させる。ＰＥＧは微弱な改善を見せている。
【０１７０】
培地対照群は、図５に提示する：
細胞毒性ストレスがない対照群培地で、レスベラトロール、ピセイド（ポリダチン）及びＰＥＧはＣｍａｘになる時まで細胞生存能に有意な影響力を持たない。
結論的に、全て試験した３つの腹膜透析溶液で細胞毒性を減少させるレスベラトロールの強力な効果及びピセイドの微弱な効果を得た。ピセイドの相対的にさらに弱い有効性は、腹膜に存在する酵素によりレスベラトロールまたはさらに他の生物学的活性化合物よりもピセイドが先に変換されるものと説明することができるはずである。したがって、動物モデルではピセイドがさらに強力な有効性を見せるはずである。
【０１７１】
ＰＤ−溶液＃３に対しては、ＰＥＧの細胞毒性減少の有効性を観察した。本出願実験でＰＥＧは単純に対照群として利用したが、そのような観察事実については説明がない。
【０１７２】
[実施例３]
選択したＢＣＡレスベラトロールの添加は３倍数検定でレザズリンのレゾルフィン変換を部分的に再確立したが、これは試験したＢＣＡの適用により減少する細胞毒性の結果として解釈される。このような系列で、レスベラトロールは、試験−溶液適用５分前に９つの希釈（Ｃｍａｘ＝５００μΜ）に添加した。インキュベーションは７２時間であった。結果を図６に提示する。
【０１７３】
レスベラトロールは、ＰＤ−溶液＃１に露出時、ＨＰＭＣ細胞の生存能を８４％まで改善させる。
また、レスベラトロールは、ＰＤ−溶液＃２に露出時、ＨＰＭＣ細胞の生存能を２８％まで改善させる。
さらに、レスベラトロールは、ＰＤ−溶液＃３に露出時ＨＰＭＣ細胞の生存能を１０５％まで改善させる。
【０１７４】
[実施例４]
選択したＢＣＡ、即ち、下記の添加は：
スチルベノイドピセアタンノールピセアタンノール（Ｐａ）、プテロスチルベン（Ｐｔ）、ピセイド（ポリダチン）（Ｐ）；
フェノール酸カフェイン酸（ＣＡ）；
フラボノイドルテオリン（Ｌｕ）、デルフィニジン（Ｄｅ）である。
【０１７５】
レザズリンでレゾルフィンへの変換を部分的に再確立したり、再確立された細胞内のＡＴＰ−水準を部分的に再確立したりしたが、これは試験したＢＣＡの適用により減少した細胞毒性の結果として解釈される。
試験項目は濃度毎に３回ずつ試験した。全ての検定は同一細胞培養を利用して二重フォーマットで実施した。インキュベーションは７２時間であった。
【０１７６】
ピセアタンノールを使用した結果を図７に提示する。
ピセアタンノールは、ＨＰＭＣ細胞の細胞生存能を、ＰＤ−溶液＃３に露出時４４％まで改善させた。
また、ピセアタンノールは、ＰＤ−溶液＃４に露出時には、４０％まで改善させた。
【０１７７】
プテロスチルベンを使用した結果を図８に提示する。
プテロスチルベンは、ＨＰＭＣ細胞の生存能を、ＰＤ−溶液＃３に露出時１８３％まで改善させた。
また、プテロスチルベンは、ＰＤ−溶液＃４に露出時、１１８％改善させた。
【０１７８】
ピセイド（ポリダチン）を利用した結果を図９ａ及び図９ｂに提示する。
このような一連の実験で、ピセイドはレザズリンのレゾルフィンへの変換により測定されるＨＰＭＣ細胞の生存能を、溶液＃３に露出させると３２％まで、ＰＤ−溶液＃４に露出させると１７％まで改善させる（図９ａ）。
ＡＴＰ−水準再確立で測定すると、ピセイドは、ＰＤ−溶液＃４に露出時ＨＰＭＣ細胞の生存能を５１％改善させた。
【０１７９】
カフェイン酸を使用した結果を図１０に提示する。
カフェイン酸は、ＰＤ−溶液＃３に露出時ＨＰＭＣ細胞の細胞生存能を３２％まで改善させた。
ＨＰＭＣ細胞をＰＤ−溶液＃４に露出させた時には細胞生存能の改善がわずかだった。
【０１８０】
ルテオリンを使用した結果を図１１に提示する。
ルテオリンは、ＨＰＭＣ細胞の細胞生存能を、ＰＤ−溶液＃３に露出時５６％まで改善した。
また、ＰＤ−溶液＃４に露出時２１％まで改善した。
【０１８１】
デルフィニジンを使用した結果を図１２に提示する。
デルフィニジンは、ＨＰＭＣ細胞の細胞生存能を、ＰＤ−溶液＃３に露出時５７％まで改善した。
また、ＰＤ−溶液＃４に対するＨＰＭＣ細胞露出試験時、適用された実験条件下ではデルフィニジンによる細胞生存能の改善が観察されなかった。
【０１８２】  まとめると、実施例１乃至４からの結果は、ＰＤ−溶液に露出時ＨＰＭＣ細胞の細胞−生存能増加として試験したＢＣＡの一般的な効果を表す。  殆どのＢＣＡに対して最大活性の濃度は０．０８μΜ乃至１８．５μΜで可変的であるが、一部の場合１６７またはその上に５００μΜの濃度において遥かに効能があった。  当業者において、最大効能がある濃度のそのような生存能は驚くべきことではなく、これは異なる生物利用能及び標的親和性を反映する。それにもかかわらず、同一モデルで与えられた自然発生化合物系列の数多くの代表例でそのような一般的な影響力が現れたという事実は驚くべきことである。  試験した全ての化合物（ポリフェノール）が、四つの試験したＰＤ−溶液のうち少なくとも一つに露出時ＨＰＭＣの一部改善を示した。 グルコース系及びイソデキストリン系のＰＤ−溶液で細胞生存能が増加したことはもちろんのこと、試験した全てのスチルベノイド（レスベラトロール、ピセイド、ピセアタンノール及びプテロスチルベン）においても、細胞生存能が増加した。【０１８３】  また、フェノール酸カフェイン酸、及びフラボノイドルテオリン及びデルフィニジンが主にイソデキストリン系の透析溶液を改善させた。  当業者であれば、毒性細胞モデルが比較的不安定なモデルであり、測定可能な細胞−培養毒性の減少が、既にまず測定可能な細胞−毒性に左右されるということを理解するはずである。  それにもかかわらず、適用された実験条件下にグルコース系のＰＴＦに比較してイコデキストリン系のＰＴＦによって全体的にさらに高いストレスを観察した。そのようなさらに強力な毒性攻撃はさらに広い濃度範囲で試験化合物のＢＣＡ活性を示すことができるようにする。ピセイドの結果は試験した全ての化合物の最高偏差を見せている。培養された細胞の代謝力量に左右されるピセイドの代謝要求はそのような生存能に対する理由になるものと見なされる。実施例４では三つの異なる実験設定でピセイドの再現可能なＢＣＡ活性提示に成功した。【０１８４】
[実施例５]
Ｌｅｅ等の２０１２年度文献に記載されたように動物研究を実施した。
【０１８５】
（実験過程）
腹膜接近ポートを雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに挿入した。１週後、ラットに対する腹膜処理提供を始めた：２時間輸液注入の間に１０匹のラットに毎日１回２０ｍｌのＳｏｌ＃４を提供し、１０匹のラットには選択したＢＣＡ（レスベラトロール）を添加した２０ｍｌのＳｏｌ＃４を提供した。２乃至４週後、腹部を開放して腹膜を回収し、タンパク質を抽出した。組織ＶＥＧＦの濃度は得られたタンパク質製剤上でＥＬＩＳＡ（Ａｂｅａｍ  Ｒａｔ  ＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ，ａｂｌ００７８７）として確立した（ｐｇ／ｍｌ）。
【０１８６】
（結果）
慢性腹膜透析後に増加するＶＥＧＦ発現が人間及びラット−モデルで報告されているが、これは長期間の腹膜透析治療の副作用として繊維形成及び新生血管形成と関連している（Ｚｗｅｅｒｓ，２００１；Ｐａｒｋ，２００４）。実施例５の結果（表II及び図１３）は選択したＢＣＡ（レスベラトロール）の添加が標準ＰＤＦ処理のラットの腹膜におけるＶＥＧＦの発現を減少させるということを見せて、動物モデルでＢＣＡ補充ＰＤＦの改善された生物適合性を示した。
【０１８７】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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