(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を治療する又はその進行を遅延するための医薬組成物であって、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル及びバルサルタンを１：１のモル比で、ＬＣＺ６９６、すなわち［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物の形態で含み、
前記治療又は進行遅延が、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下により特徴付けられる、医薬組成物。
【請求項２】
前記治療又は進行遅延が、心房細動の予防によって、又は心房細動の新規発現までの時間の遅延によってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、心房細動の病歴を有さない、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している患者を治療するためのものである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記治療又は進行遅延が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルの低下によりさらに特徴付けられる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
投与された患者において、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的低下を引き起こす、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記治療又は進行遅延が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延によって特徴付けられる、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＬＣＺ６９６が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療又はその進行遅延のための医薬を製造するための、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル及びバルサルタンの使用であって、
前記疾患が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）であり、
前記治療又は進行遅延が、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下により特徴付けられ、
Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルが、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物であるＬＣＺ６９６の形態で、バルサルタンと共に１：１のモル比で存在する、使用。
【請求項９】
前記治療又は進行遅延が、心房細動の予防によって、又は心房細動の新規発現までの時間の遅延によってさらに特徴付けられる、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬が、心房細動の病歴を有さない、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している患者を治療するためのものである、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
前記治療又は進行遅延が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルの低下によりさらに特徴付けられる、請求項８から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬の投与が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的低下を引き起こす、請求項８から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記治療又は進行遅延が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延によって特徴付けられる、請求項８から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
ＬＣＺ６９６が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項８から１３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩；又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、若しくは医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ；心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患を治療し、予防し、又はその進行を遅延させる方法であって、治療上有効な量、又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ、又は医薬的に許容されるその塩、プロドラッグを、かかる治療を必要とする対象、例えばヒト対象等に投与するステップを含む、方法に関する。本発明は、更に、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延で用いられるＮＥＰ阻害剤、又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ、又は医薬的に許容されるその塩、プロドラッグを含む医薬組成物又は商用パッケージに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
心血管系（ＣＶ）疾患は、欧米世界における主たる死亡原因である。ＣＶ疾患の増加は、死亡率の増加だけでなく、ＣＶ疾病率の増加も引き起こした。ＣＶ疾病状態の主要な１形態として、心不全（ＨＦ）が挙げられる。ＨＦは、高い死亡率、高頻度の入院、劣悪な生活の質、及び複雑な治療計画により特徴付けられる複雑な臨床症候群である。米国単独では、約５百万人がＨＦに罹患し、また年間推定４００，０００例の新規診断症例を認める（American Heart Association、2006年、Heart Disease and Stroke Statistics、2006年最新版、Dallas、Texas）。ＨＦは、すべての形態の癌を足し合わせた場合よりも多くの入院と関係し、また６５歳より高齢の患者が入院する主たる原因である（American Heart Association、2006年、Heart Disease and Stroke Statistics、2006年最新版、Dallas、Texas; Adamsら、2006年、J Cardiac Fail、第12巻(1):10〜38頁）。薬理学的療法及びデバイス療法が進歩しているにもかかわらず、院内死亡率は非常に高く、また再入院は悲惨なほど一般的である。年々増加する入院に対してこのようなニーズが生じ、その結果直接費が莫大となり、その他のあらゆるメディケア診断よりもＨＦのメディケア診断及び治療に毎年多くの経費が費やされている（American Heart Association、2006年、Heart Disease and Stroke Statistics、2006年最新版、Dallas、Texas; Adamsら、2006年、J Cardiac Fail、第12巻(1):10〜38頁）。ＨＦは、駆出率低下型ＨＦ（HF with reduced ejection fraction）（ＨＦ−ＲＥＦ）と駆出率保持型ＨＦ（HF with preserved ejection fraction）（ＨＦ−ＰＥＦ）として分類される。
【０００３】
ＨＦ−ＲＥＦの転帰改善を目標とする療法が、過去２０年にわたり十分に研究されており、疾病率の改善を実現したが、その多くはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）及びβ遮断薬によるＨＦ−ＲＥＦ再入院の機会減少の形態であった。（Cohnら、1991年、N Engl J Med、第325巻:303〜310頁; Pfefferら、2003年、Lancet、第362巻:759〜766頁; The CONSENSUS Trial Study Group、1987年、N Engl J Med、第316巻:1429〜1435頁; The SOLVD Investigators、1992年、N Engl J Med、第327巻:685〜691頁; The SOLVD Investigators、1991年、N Engl J Med、第325巻:293〜302頁; Packerら、2002年、Circulation、第106巻: 2194〜2199頁）。
【０００４】
しかし、様々な療法が利用可能であるにもかかわらず、ＨＦによる死亡は着実に増え続けている。この増加は、母集団の老化、及び例えば心筋梗塞等の基礎疾患の生存率の向上に起因し、その結果ＨＦの罹病率が増加すると共に、ＨＦ患者の寿命延長を可能にするより多くの治療選択肢が利用可能となった（American Heart Association、2006年、Heart Disease and Stroke Statistics、2006年最新版、Dallas、Texas）。
【０００５】
ＨＦと診断された患者のうち３５％〜６０％は、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が正常又はほぼ正常であると見積もられている（ACC/AHA Guideline、2005年、Circulation、第112巻:1825〜1852頁）。駆出率保持型ＨＦ（ＨＦ−ＰＥＦ）の患者では、心弛緩障害が認められ、心室充満の異常を引き起こす（Adamsら、2006年、J Cardiac Fail、第12巻(1):10〜38頁）。かかる患者は、いくつかの重要な経路において駆出率低下型ＨＦ（ＨＦ−ＲＥＦ）の患者とは異なる。ＨＦ−ＰＥＦの患者は、高齢者及び女性である傾向があり、またかかる患者の状態は、虚血よりはむしろ高血圧症と関連する可能性がより高く、また駆出率低下型の患者と比較して、心筋梗塞の既往を認める患者の割合はより低い（Bhatiaら、2006年、N Engl J Med、第355巻:260〜290頁）。
【０００６】
ＨＦ−ＰＥＦと関わる病態生理学的機構として、駆出率が比較的保持されているにもかかわらず、異常な拡張機能障害とこれに起因する心室充満圧の上昇、心房拡大、血管硬直度の増加、及び収縮機能の異常が挙げられる。
【０００７】
大部分の患者で、左室肥大又は求心性リモデリング及び左房拡大が認められる。更に、左房サイズ及び左室心筋重量は、非依存的に疾病率及び死亡率のリスク増加と関連する。したがって、構造的リモデリングが存在すると、それは診断上の重要性を有するだけでなく、重要な予後の見通しも提供する（Zileら、2011年、Circulation、第124巻(23):2491〜501頁）。こうしたことから、左房のリモデリングは、心不全を特徴付ける左室充満圧の上昇を示唆するだけでなく、心房細動の基層として機能する。心腔のリモデリングに影響を及ぼす、又は低減さえも引き起こす治療が、原因となっている病態生理に対処する、したがって疾患の進行を防止することが期待される。
【０００８】
心房細動（ＡＦ）は、心不全（ＨＦ）患者における最も一般的な不整脈である。その有病率はＨＦの重症度が高まるに従い増加し、その発症は症状の悪化及び疾病率の増加と多くの場合関連した。
【０００９】
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）は、ＨＦ−ＰＥＦと関連した多くのプロセスに関わっているので、ＲＡＳ系の阻害剤は、このような患者のための治療介入の候補として特に興味深い。しかし、最近完了したいくつかの大規模な前方視的臨床試験（ＰＥＰ−ＣＨＦ、ＣＨＡＲＭ−Ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ、及びＩ−ＰＲＥＳＥＲＶＥ試験）では、そのような薬剤は低下型ＥＦの患者で好ましい効果を示したものの、ＲＡＡＳを遮断しても、この母集団の死亡率及び疾病率の改善について有意なベネフィットは実証されなかった（Clelandら、2006年、Eur J Heart Failure、第8巻: 105〜110頁; Yussefら、2003年、Lancet、第362巻:777〜781頁; Massieら、2008年、N Engl J Med.、第359巻(23):2456〜67頁）。
【００１０】
その結果、今日まで、ＨＦ−ＰＥＦ母集団について、証明済みの薬理学的療法は存在しない。したがって、心不全治療のための多くのガイドラインでは、この患者群は対象外である（American Heart Association、2006年、Heart Disease and Stroke Statistics、2006年最新版、Dallas、Texas; ESC Guideline、2008年、Eur Heart J、第29巻:2388〜2442頁）。むしろ、治療選択肢として、高血圧症又は糖尿病等の併存症を治療することに重点が置かれてきた。ごく最近、２０１３年に、米国心臓協会は、ＨＦ−ＰＥＦ患者の入院を低減するために、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の投与を検討の対象に加えた。
【００１１】
したがって、ＨＦ患者、特に駆出率保持型のＨＦ患者（ＨＦ−ＰＥＦ）において緩和又は少なくとも改善を確実にもたらす新規治療選択肢を提供することは極めて有利である。
【発明の概要】
【００１２】
発明の要旨
驚くべきことに、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ、３．４．２４．１１）阻害剤又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを、駆出率保持型の心不全患者（ＨＦ−ＰＥＦ）に投与すると、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）及び左房径が低下することが証明された。
【００１３】
したがって、本発明は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患の治療、予防、又はその進行遅延で用いられるＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを提供する。
【００１４】
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者の左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径を低下させる際に用いられるＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグも提供される。
【００１５】
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動を含む心律動異常；僧帽弁の狭窄及び逆流、心筋症、高血圧症、又は肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００１６】
１つの実施形態では、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動等の心律動異常、僧帽弁逆流、心臓肥大、心筋症、又は肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００１７】
また、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延で用いられるＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグも提供される。
【００１８】
１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００１９】
本発明の別の態様では、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患の治療、予防、又はその進行遅延で用いられるＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
別の態様では、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患を治療し、予防し又はその進行を遅延させる方法であって、かかる治療を必要とする対象、例えばヒト対象に、治療上有効な量又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法も提供される。
【００２１】
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者の左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径を低下させる方法であって、かかる治療を必要とする対象、例えばヒトに、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法も提供される。
【００２２】
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延のための方法であって、かかる治療を必要とする対象、例えばヒトに、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法も提供される。１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００２３】
更なる態様では、本発明は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患を治療し、予防し、又はその進行を遅延させるための医薬を製造するための、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグの使用を提供する。
【００２４】
以下に示す１つ又は複数の目的に応じた医薬を製造するための、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグの使用も提供する：
（ａ）心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者の左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下、
（ｂ）心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延、
（ｃ）心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者における心房細動の治療又は予防、又は心房細動の新規発現予防又は新規発現までの時間遅延、
（ｄ）心房細動の病歴を有さない患者の治療であって、ここで、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が心房細動の新規発現までの時間を遅延させる、治療。
【００２５】
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動を含む心律動異常；僧帽弁の狭窄及び逆流、心筋症、高血圧症、又は肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００２６】
１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００２７】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグは、好ましくは、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又は医薬的に許容されるその塩であり、及びＮＥＰ阻害剤は、好ましくは、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩である。
【００２８】
本発明の１つの態様では、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤は、バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩等のアンジオテンシン受容体遮断薬ですでに治療されたことのある患者に投与される。
【００２９】
本発明の別の態様では、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤は、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される（administered together, concomitantly or sequentially）。
【００３０】
本発明がやはり実現するものとして、ＬＣＺ６９６、すなわち［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物（hemipentahydrate）の形態による、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグの投与も挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、ＬＣＺ６９６とバルサルタンの治療群について、そのＮＹＨＡ及び臨床的複合評価（Clinical Composite assessment）における変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
ＮＥＰ阻害剤の使用又はＮＥＰ阻害剤の用途
本発明は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩に関する。
【００３３】
本発明はまた、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者の、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下における使用のための、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩に関する。
【００３４】
本発明はまた、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩であって、当該疾患の治療、予防、又はその進行遅延は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者における左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下を特徴とする、ものに関する。
【００３５】
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動を含む心律動異常；僧帽弁の狭窄及び逆流、心筋症、高血圧症、又は肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００３６】
１つの実施形態では、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動等の心律動異常、僧帽弁逆流、心臓肥大、心筋症、又は肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００３７】
本発明の１つの実施形態では、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）である。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患は、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）である。
【００３９】
本発明の１つの実施形態では、前記患者は、温血動物である。
【００４０】
本発明の更なる実施形態では、前記温血動物は、ヒトである。
【００４１】
更に、本発明は、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩に関する。
【００４２】
１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００４３】
ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類では、心不全の症状について、その重症度を４つの機能的クラスの１つとして等級化する。ＮＹＨＡ分類は、治療に対する反応を評価するのに利用可能、及びマネジメントの指針として利用可能である標準的な重症度の説明を提供するので、臨床診療及び研究で幅広く用いられている。
【００４４】
症状の重症度及び身体活動に基づくニューヨーク心臓協会心機能分類：
クラスＩ：身体活動に制限はない。日常の身体活動では過度の息切れ、疲労、又は動悸を引き起こさない。
クラスＩＩ：身体活動に軽度の制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動により、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスＩＩＩ：身体活動に顕著な制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動に至らなくても、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスＩＶ：不快感を伴わずにあらゆる身体活動を行うことができない。休息状態でも症状を認め得る。身体活動を行うと不快感が高まる。
【００４５】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩は、心房細動を治療若しくは予防するためのもの、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである。
【００４６】
更なる実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者において、心房細動を治療若しくは予防するためのもの、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである。
【００４７】
別の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩は、心不全に罹患した患者において、心房細動を治療若しくは予防するためのもの、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである。１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００４８】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩は、心房細動の病歴を有さない駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者を治療するためのものである。
【００４９】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩は、心房細動の病歴を有さない駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者を治療するためのものであり、前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤は、心房細動の新規発現を予防し又は新規発現までの時間を遅延させる。
【００５０】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩は、心房細動の新規発現までの時間遅延において、バルサルタン単独及び／又はエナラプリル単独投与よりも優れる。
【００５１】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩は、心不全、特に駆出率保持型心不全等の心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者の血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルを低下させるのに用いられるものである。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩は、本発明との関係において投与又は用いた際に、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的低下を引き起こす。
【００５３】
本発明及び上記すべての実施形態の文脈において、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩は、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延で更に利用可能である。１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００５４】
定義
本明細書全体を通じて、及び下記の特許請求の範囲において、下記の用語は、別途明記されない限り、下記の意味を有するものとして定義される。
【００５５】
用語「予防」とは、本明細書に記載するような状態の発症を防止するために健康な対象に予防投与することを意味する。更に、用語「予防」は、治療の対象となる状態の前段階にある患者に予防投与することを意味する。
【００５６】
用語「進行の遅延」とは、本明細書で用いる場合、治療の対象となる状態の前段階にある患者に対して投与することを意味し、対応する状態の予備的形態を有する患者がそのように診断される。
【００５７】
用語「治療」とは、疾患、状態、又は障害を除去しようとする（combating）目的で、患者をマネジメント及びケア（care）することと理解される。
【００５８】
用語「治療上有効な量」とは、研究者又は臨床医によって要求される、組織、系、又は動物（ヒトを含む）の所望の生物学的及び／又は医学的な反応を引き起こす薬物又は治療薬の量を意味する。
【００５９】
用語「温血動物又は患者」には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、及びマウスが含まれるが、但しこれらに限定されない。好ましい哺乳動物は、ヒトである。
【００６０】
用語、化合物「の投与」及び又は「を投与すること」とは、本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを、治療を必要とする対象に提供することを意味するものと捉えるべきである。本発明の治療方法を実践するために本発明の組成物を投与する場合、それは、当該組成物中の治療上有効な量の化合物を、かかる治療又は予防を必要とする対象に投与することにより実施される。本発明の方法に基づく予防投与に対するニーズは、周知のリスク因子を利用することにより決定される。個々の化合物の有効量は、症例担当医師により、最終的な分析において決定されるが、例えば、まさに治療の対象となる疾患、疾患の重症度、及び患者が罹患しているその他の疾患又は状態、選択された投与経路、患者が同時に必要とし得るその他の薬物及び治療、及び医師の判断の範疇内のその他の因子等の諸因子に依存する。
【００６１】
用語「予防上有効な量」は、本明細書で用いる場合、研究者、獣医師、医師、又はその他の臨床医が研究する組織、系、対象、又はヒトにおいて、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患の発現を防止するために、生物学的反応又は医学的反応を引き起こす組成物中の活性化合物の量を意味する。
【００６２】
用語「医薬的に許容される」とは、本明細書で用いる場合、健全な医学的判断の範囲内にあり、哺乳動物、特にヒトの組織と接触するのに適し、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、及びその他の問題となる合併症を伴わない、妥当性のあるベネフィット／リスク比と釣り合いの取れた化合物、材料、組成物、及び／又は剤形（dosage form）を意味する。
【００６３】
中性エンドペプチダーゼ
中性のエンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１；エンケファリナーゼ；アトリオペプチダーゼ；NEP; Biochem. J.、第241巻、237〜247頁、1987年）は、亜鉛含有メタロプロテアーゼであり、様々なペプチド基質を芳香族アミノ酸のアミノ末端側において開裂させる。この酵素の基質として、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ、ＡＮＰとしても知られている）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ｍｅｔ及びｌｅｕエンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンＡ、及びサブスタンスＰが挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００６４】
ＡＮＰは、血管拡張因子、利尿性ペプチド、及び降圧性ペプチドからなるファミリーであり、例えば、Annu. Rev. Pharm. Tox.、第29巻、23〜54頁、1989年等の文献において、その多くの報告の対象とされてきた。１つの形態であるＡＮＦ９９−１２６は、心膨張の状態において、心臓から放出される循環ペプチドホルモンである。ＡＮＦの機能は、塩及び水ホメオスタシスの維持並びに血圧の制御である。ＡＮＦは、少なくとも２つのプロセスにより循環内で急速に不活性化される：Am. J. Physiol.、第256巻、R469-R475、1989年で報告されているように、受容体媒介型の排除、及びBiochem. J.、第243巻、183〜187頁、1987年に記載されるようにＮＥＰによる酵素的不活性化による。ＮＥＰの阻害剤は、実験動物において、ＡＮＦの薬理学的注射に対する血圧降下性、利尿性、ナトリウム利尿性の反応、及び血漿ＡＮＦ反応を増強することが、これまでに実証されている。２つの特異的ＮＥＰ阻害剤によるＡＮＦの増強がSybertzらにより、J. Pharmacol. Exp Ther 第250巻、2号、624〜631頁、1989年、及びHypertension、第15巻、2号、152〜161頁、1990年で報告されたが、一方、ＮＥＰ−Ａ−によるＡＮＦの一般的な増強は、米国特許第４，７４９，６８８号で開示された。米国特許第４，７４０、４９９号で、Ｏｌｉｎｓは、心房性ペプチドの増強を目的とするチオルファン及びケラトルファンの使用について開示した。更に、ＮＥＰ阻害剤は、実験的高血圧症の一部の形態において血圧を低下させ、利尿作用及び環状グアノシン３’，５’−モノリン酸（ｃＧＭＰ）排泄の増加等のＡＮＦ様の効果を示す。ＡＮＦに対する抗体は血圧の低下を中和するので、ＮＥＰ阻害剤の抗高血圧作用は、ＡＮＦにより媒介される。
【００６５】
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）３．４．２４．１１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害は、例えば以下のように求めることができる：中性エンドペプチダーゼ３．４．２４．１１活性は、Ｏｒｌｏｗｓｋｉ及びＷｉｌｋ（１９８１年）の改変された手順を用いて、基質であるグルタリル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−２−ナフチルアミド（ＧＡＡＰ）の加水分解により求めることができる。インキュベーション混合物（総容積１２５μｌ）は、タンパク質（Ｍａｅｄａら、１９８３年の方法により調製したラット腎臓皮質膜）４．２μｇ、ｐＨ７．４、２５℃の５０ｍＭトリスバッファー、５００μＭの基質（最終濃度）、及びロイシンアミノペプチダーゼＭ（２．５μｇ）を含有する。混合物を、２５℃で１０分間インキュベーションし、１００μｌのファーストガーネット（１Ｍ酢酸ナトリウムに溶解した１０％ツイーン２０、１ｍｌ当たり、ファーストガーネット、２５０μｇ、ｐＨ４．２）を添加する。酵素活性を、分光光度法により５４０ｎｍで測定する。１ユニットのＮＥＰ２４．１１活性は、２５℃、ｐＨ７．４において、１分間に１ｎｍｏｌの２−ナフチルアミンを放出することとして定義される。ＩＣ５０値、すなわち２−ナフチルアミンの放出を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度を求める。
【００６６】
中性エンドペプチダーゼ活性は、ＡＮＦを基質として用いて求めることも可能である。心房性ナトリウム利尿因子の分解活性は、３分間逆相ＨＰＬＣ分離を用いて、ラット−ＡＮＦ（ｒ−ＡＮＦ）の消失を測定することにより求められる。５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４に溶解した酵素の一定分量を３７℃で２分間プレインキュベーションし、総容積５０μｌに溶解した４ｎｍｏｌのｒ−ＡＮＦを添加することにより反応を開始する。４分後に、０．２７％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、３０μｌを添加して反応を終了する。混合物、４０マイクロリッターを逆相ＨＰＬＣに注入し、Ｃ４カートリッジを用いて３分間無勾配分離にて分析する。２３％のバッファーＢ（８０％アセトニトリルに溶解した０．１％ＴＦＡの溶液）を用いる。バッファーＡは０．１％ＴＦＡ水溶液である。１ユニットの活性は、３７℃、ｐＨ７．４において１分間にｒ−ＡＮＦ、１ｎｍｏｌを加水分解することとして定義される。ＩＣ５０値、すなわちＡＮＦの加水分解を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度を求める。
【００６７】
試験化合物は、例えばジメチルスルホキシド又は０．２５Ｍ重炭酸ナトリウム溶液に溶解可能であり、また当該溶液をｐＨ７．４のバッファーで所望の濃度に稀釈する。
【００６８】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びＮＥＰ阻害剤
本発明の方法及び組成物は、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを含む。本発明の組成物において有用であるＮＥＰ阻害剤は、当技術分野において公知の任意のＮＥＰ阻害剤であり得る。
【００６９】
本発明で利用可能な、適するＮＥＰ阻害剤は、例えば式（Ｉ）
【００７０】
【化１】
0006482462.tif 000002
［式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、トリフルオロメチル、任意選択的に置換されたフェニル、又は−（ＣＨ２）１〜４−（任意選択的に置換されたフェニル）であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、任意選択的に置換されたフェニル、−（ＣＨ２）１〜４−（任意選択的に置換されたフェニル）であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、又はＮＨ２であり、
ｎは、１〜１５の整数である］
の化合物又は医薬的に許容されるその塩である。
【００７１】
用語「任意選択的に置換されたフェニル」とは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦより選択される置換基で任意選択的に置換され得るフェニル基を意味する。
【００７２】
式（Ｉ）の好ましい選択的ＮＥＰ阻害剤には、
Ｒ２は、ベンジルであり、
Ｒ３は、水素であり、
ｎは、１〜９の整数であり、
Ｒ１は、ヒドロキシである、
化合物又は医薬的に許容されるその塩が含まれる。
【００７３】
更に好ましいのは、
Ｒ２は、ベンジルであり、
Ｒ３は、水素であり、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、ヒドロキシである
ＳＱ２８，６０３として文献で報告されている、式（Ｉ）の選択的ＮＥＰ阻害剤である。
【００７４】
Ｒ２がトリフルオロメチル以外である式（Ｉ）の選択的ＮＥＰ阻害剤の調製について、Ｄｅｌａｎｅｙらにより、米国特許第４，７２２，８１０号で開示されている。Ｒ２がトリフルオロメチルである式（Ｉ）の選択的ＮＥＰ阻害剤の調製について、Ｄｅｌａｎｅｙらにより、米国特許第５，２２３，５１６号で開示されている。
【００７５】
本発明の範囲内の更なるＮＥＰ阻害剤として、本明細書において参考として援用する米国特許第４，６１０，８１６号で開示される、特にＮ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリン、及びＮ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニンを含む化合物；米国特許第４，９２９，６４１号で開示される化合物、特にＮ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］−メチオニン；南アフリカ特許出願第８４／０６７０号で開示される、ＳＱ２８，６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＵＫ６９５７８（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸）及びその活性エナンチオマー；チオルファン及びそのエナンチオマー；ｒｅｔｒｏ−チオルファン；ホスホラミドン；及びＳＱ２９，０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−ヘプタン酸）が挙げられる。
【００７６】
本発明の範囲内のＮＥＰ阻害剤として、米国特許第５，２１７，９９６号で開示される化合物、特にＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、及びＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又はいずれについても医薬的に許容されるその塩；ＥＰ００３４２８５０で開示される化合物、特に（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸；ＧＢ０２２１８９８３で開示される化合物、特に３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−ｅｘｏ−カルバモイル］−シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロパン酸；ＷＯ９２／１４７０６で開示される化合物、特にＮ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）−シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル；ＥＰ００３４３９１１で開示される化合物；ＪＰ０６２３４７５４で開示される化合物；ＥＰ００３６１３６５で開示される化合物、特に４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸；ＷＯ９０／０９３７４で開示される化合物、特に３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル（carboamoyl）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸；ＪＰ０７１５７４５９で開示される化合物、特にＮ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン；ＷＯ９４／１５９０８で開示される化合物、特にＮ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン；米国特許第５，２７３，９９０号で開示される化合物、特に（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸；米国特許第５，２９４，６３２号で開示される化合物、特に（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール；米国特許第５，２５０，５２２号で開示される化合物、特にβ−アラニン、３−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）メチル］−Ｌ−アラニル；ＥＰ００６３６６２１で開示される化合物、特にＮ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド；ＷＯ９３／０９１０１で開示される化合物、特に２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸；ＥＰ００５９０４４２で開示される化合物、特に（（Ｌ）−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−���（Ｌ）−［１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル（propioyl）］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル（phenylpropy）］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）−シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−｛アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ（amimo）−ｅ−カプロラクタム；及びＷＯ９３／１０７７３で開示される化合物、特にＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステルも挙げられる。
【００７７】
また、利用に適するものとして、上記ＮＥＰ阻害剤の任意のプロドラッグの形態、例えば１つ又は複数のカルボン酸基がエステル化された化合物が挙げられる。
【００７８】
特に適するＮＥＰ阻害剤として、それぞれ式
【００７９】
【化２】
0006482462.tif 000003
のＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、及びＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸又はいずれについても、医薬的に許容されるその塩が挙げられる。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい塩として、米国特許第５，２１７，９９６号で開示されるナトリウム塩；及びＷＯ２００３／０５９３４５で開示されるトリエタノールアミン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００８１】
本明細書の上記で参照する、例えば米国特許、及びＥＰ、ＧＢ、ＪＰ、又はＷＯ特許出願で参照するＮＥＰ阻害剤に関係する主題を、特に本明細書で開示するＮＥＰ阻害剤及び医薬的に許容される塩、並びにＮＥＰ阻害剤及びその医薬組成物の調製に対応する主題を、本明細書において参考として援用する。
【００８２】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後に、いくつかの化学的又は生理学的プロセスを経由して、親化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する前記化合物の誘導体であり、例えばプロドラッグは、生理的ｐＨに晒されると、又は酵素作用を通じて親化合物に変換される。代表的なプロドラッグ誘導体として、例えば、遊離カルボン酸のエステル、並びにチオール、アルコール、又はフェノールのＳ−アシル及びＯ−アシル誘導体が挙げられる。好ましくは、生理的条件下において、加溶媒分解により親カルボン酸に変換される医薬的に許容されるエステル誘導体、例として、当技術分野で従来の方式で用いられる低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、１置換型又は２置換型の低級アルキルエステル、例えばω−（アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル等、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、又はジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル等である。
【００８３】
遊離の化合物、プロドラッグ誘導体、及びこれらの塩の形態の化合物の間では、緊密な関連性を有することから、化合物が本文脈において参照される場合、常にプロドラッグ誘導体及び対応する塩の形態も、そのようなものが所与の状況下で可能又は適当であれば、含めるように意図される。
【００８４】
本明細書全体を通じて記載される任意の態様では、用語「ＮＥＰ阻害剤（a NEP inhibitor）」又は「そのＮＥＰ阻害剤（the NEP inhibitor）」は、好ましくは、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸又は医薬的に許容されるその塩を意味し、用語「ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ（a NEP inhibitor pro-drug）」又は「そのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ（the NEP inhibitor pro-drug）」は、好ましくはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル又は医薬的に許容されるその塩を意味する。
【００８５】
特に適するＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、及びＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、及び医薬的に許容されるその塩に関して、本発明との関係においては、これらは単独で利用可能、又はアンジオテンシン受容体遮断薬ですでに治療されたことのある患者に利用可能である。
【００８６】
アンジオテンシン受容体遮断薬は、当技術分野において公知の任意のもの、例えばバルサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、アジルサルタン、又は医薬的に許容されるその塩等であり得る。好ましくは、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤は、バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩ですでに治療されたことのある患者に用いられる。
【００８７】
本発明の１つの実施形態では、及びそのすべての使用について、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤は、アンジオテンシン受容体遮断薬であるバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される。好ましくは、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタンは、１：１のモル比で投与される。
【００８８】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物（ＬＣＺ６９６）の投与により、共に送達される。ＬＣＺ６９６及びこれを含有する処方物は、国際特許出願ＷＯ２００７／０５６５４６及びＷＯ２００９／０６１７１３に記載及び開示されており、本明細書において参考として援用する。
【００８９】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患の治療、予防、又はその進行遅延で用いられる、本明細書の上記で定義するようなＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩、及び１つ若しくは複数の医薬的に許容される担体又は添加剤を含む医薬組成物も提供する。
【００９０】
更に、本発明は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者の、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下における使用のための、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩、及び１つ若しくは複数の医薬的に許容される担体又は添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００９１】
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動を含む心律動異常；僧帽弁の狭窄及び逆流、心筋症、高血圧症、又は肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００９２】
１つの実施形態では、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動等の心律動異常、僧帽弁逆流、心臓肥大、心筋症、又は肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００９３】
本発明の１つの実施形態では、心房拡大及びリモデリングを特徴とする疾患は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）である。
【００９４】
本発明はまた、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のためのＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩、及び１つ若しくは複数の医薬的に許容される担体又は添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００９５】
１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００９６】
１つの実施形態では、本発明はまた、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるための、医薬組成物である。
【００９７】
更なる実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者において、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである。
【００９８】
別の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、心不全に罹患した患者において、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである。１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００９９】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、心房細動の病歴を有さない駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者を治療するためのものである。
【０１００】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、心房細動の病歴を有さない駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者を治療するためのものであり、当該ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤は、心房細動の新規発現を予防する、又は新規発現までの時間を遅延させる。
【０１０１】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、心房細動の新規発現までの時間遅延において、バルサルタン単独及び／又はエナラプリル単独投与よりも優れる。
【０１０２】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患、例えば心不全、特に駆出率保持型心不全等に罹患した患者の血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルを低下させるためのものである。
【０１０３】
本発明の別の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、本発明との関係において投与又は用いた際に、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的低下を引き起こす。
【０１０４】
本発明及びすべての上記実施形態との関係において、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延で更に利用可能である。
【０１０５】
１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【０１０６】
本発明に基づき用いられる医薬組成物は、治療上有効な量の本明細書の上記で規定するようなＮＥＰ阻害剤又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを含む。各投与単位は日用量を含むこともできるし、或いは日用量の一定分量、例えば、１／２又は１／３の用量等を含んでもよい。
【０１０７】
１つの実施形態では、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害剤 プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含む。
【０１０８】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、上記するように、アンジオテンシン受容体遮断薬ですでに治療されたことのある患者に利用可能である。
【０１０９】
本発明の使用において、そのすべてに関する本発明の１つの実施形態では、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩、及びアンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩を含む。かかる組み合わせは、例えば国際特許出願ＷＯ２００３／０５９３４５に開示されており、これを本明細書において参考として援用する。
【０１１０】
１つの実施形態では、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩、及びアンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩を１：１のモル比で含む。
【０１１１】
本発明の更なる実施形態では、本発明に基づき用いられる医薬組成物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物（ＬＣＺ６９６）を含めることにより、患者に投与する際に、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬を共に送達する。ＬＣＺ６９６及びこれを含有する処方物は、国際特許出願ＷＯ２００７／０５６５４６及びＷＯ２００９／０６１７１３に記載及び開示されている。
【０１１２】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知の方法で調製することができ、またヒトを含む哺乳動物（温血動物）に対して、例えば経口又は経直腸等の経腸投与、及び非経口投与するのに適するものであり、治療上有効な量の医薬的に活性な化合物を、単独又は１つ若しくは複数の医薬的に許容される担体と組み合わせて含み、特に経腸又は非経口用途に適する。
【０１１３】
本発明の医薬製剤（pharmaceutical preparation）は、例えば約０．１％〜約１００％、例えば８０％若しくは９０％、又は約１％〜約６０％の有効成分を含む。用語「約」又は「およそ」とは、本明細書で用いる場合、各事例において、所定の数値又は範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内の意味を有するものとする。
【０１１４】
経腸又は非経口投与用の本発明による医薬製剤は、例えば糖でコーティングされた錠剤、錠剤、カプセル、バー、サシェ剤、粒剤、シロップ、水性若しくは油性の懸濁物、又は坐剤、更にはアンプル等の単位剤型内のものである。これらは、それ自体が公知の方法で、例えば従来方式の混合、造粒、糖のコーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスによって調製される。したがって、経口用途の医薬製剤は、有効成分を固体担体と混合することにより入手可能であり、所望の場合には、得られた混合物を造粒し、また混合物又は粒剤を処理して、所望の場合には又は必要であれば適する添加剤の添加後に、錠剤又は糖でコーティングされた錠剤コアが得られる。
【０１１５】
公知の方法により混合物の錠剤化を可能にするために、錠剤は、充填剤、例えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；バインダー、例えば微結晶セルロース又はポリビニルピロリドン、及び当技術分野において公知のその他の任意選択的な成分と共に、活性化合物から形成され得る。同様に、追加の添加剤を含む又は含まない、活性化合物を含有するカプセル、例えばハード又はソフトゼラチンカプセルが、公知の方法により調製可能である。カプセルの内容物は、活性化合物の徐放を実現するために、公知の方法を用いて処方化され得る。
【０１１６】
経口投与用のその他の剤形として、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム等の無毒性懸濁剤の存在下で、活性化合物を水性媒体中に含有する水性懸濁物、及び適する植物油、例えばラッカセイ油中に活性化合物を含有する油性懸濁物が挙げられる。
【０１１７】
活性化合物は、追加の添加剤を含む又は含まない粒剤に処方化され得る。粒剤は、患者により直接摂取され得る、又は摂取前に適する液体担体（例えば水）に添加され得る。粒剤は、液体媒体中での分散を促進するために、崩壊剤、例えば酸と炭酸塩又は重炭酸塩とから形成された発泡性ペアを含み得る。
【０１１８】
組成物の有効成分の用量は、もちろん、治療の対象となる状態の重症度の性質、組成物中の具体的な化合物、及びその投与経路によって変化する。また、年齢、体重、及び個々の患者の反応によっても変化する。
【０１１９】
更に、本発明は商用パッケージであって、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩と、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを、それを必要としている患者に投与することにより、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患を治療するための指示を含む添付文書又はその他のラベリングとを含む、商用パッケージに関する。
【０１２０】
好ましい実施形態では、添付文書又はその他のラベリングは、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、それを必要としている患者に投与することにより、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患を治療するための指示を含む。
【０１２１】
一般的に、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩の日用量範囲は、単回用量又は分割された用量として、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲にある。１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤の日用量範囲は、単回用量又は分割された用量として、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２５ｍｇである。一方、場合によっては、これらの限界値の外側の用量を使用することが必要なこともあり得る。
【０１２２】
経口組成物が採用される場合には、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩の適する用量範囲は、組成物中、１日当たり、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。経口投与の場合、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、例えば約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．５、約１．０、約２．５、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約５００、約７５０、約８５０、約１０００、又は約２０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で好ましくは提供される。この投与計画は、最適な治療反応を実現するように調節可能である。例えば、ＮＥＰ阻害剤は、数日間、数週間（１、２、３、４、又はこれ以上）にわたり、又は更に長期間、１日１回投与され得る。別の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、１日に１回、又は数回（例えば、１、２、３回）投与される。
【０１２３】
好ましくは、前記錠剤は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ等の有効成分を含み、前記有効成分は、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩である。
【０１２４】
１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグは、１日２回投与される。
【０１２５】
別の実施形態では、錠剤は、１００ｍｇのＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を含有し、１日２回投与される。
【０１２６】
１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩が、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時投与される場合、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタンの用量は次の通りである：バルサルタンは、好ましくは経口組成物の形態で用いられ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．５、約１．０、約２．５、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約５００、約７５０、約８５０、約１０００、又は約２０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態（例えば、ＤＩＯＶＡＮ（登録商標）の商標で知られている承認薬の形態）で提供される。
【０１２７】
好ましくは、前記バルサルタン錠剤は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇの有効成分を含有する。特定の実施形態では、かかるバルサルタン錠剤は、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、又は６４０ｍｇの有効成分を含む。
【０１２８】
本発明との関係において用いる際に、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物として、ＬＣＺ６９６の形態で医薬組成物内に提供される実施形態では、治療薬Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルとバルサルタンとを併用する単位用量は、１日当たり約１〜約１０００ｍｇ、例えば４０ｍｇ〜４００ｍｇ等の範囲内（例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ）である。あるいは、より低用量、例えば１日当たり０．５〜１００ｍｇ；０．５〜５０ｍｇ；又は０．５〜２０ｍｇの用量が投与される場合もある。注記すると、２つの薬剤、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル及びバルサルタンについて１００ｍｇを送達するＬＣＺ６９６、１００ｍｇの単位用量は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物、１０７．８ｍｇに対応する。これに対応して、２００ｍｇの単位用量は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物、２１５．６ｍｇを必要とし、また４００ｍｇの単位容量は、同４３１．２ｍｇを必要とする。
【０１２９】
治療方法
本発明はまた、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患を治療し、予防し、又は進行を遅延させる方法であって、治療上有効な量、又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象、例えばヒト対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０１３０】
本発明はまた、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者を対象として、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径を低下させる方法であって、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象、例えばヒトに投与するステップを含む、方法に関する。
【０１３１】
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動を含む心律動異常；僧帽弁の狭窄及び逆流、心筋症、高血圧症、又は肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【０１３２】
１つの実施形態では、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動等の心律動異常、僧帽弁逆流、心臓肥大、心筋症、又は肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【０１３３】
１つの実施形態では、前記心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）である。
【０１３４】
更に、本発明は、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延のための方法であって、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象、例えばヒトに投与するステップを含む、方法に関する。
【０１３５】
１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【０１３６】
本発明はまた、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させる方法であって、治療上有効な量、又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象、例えばヒト対象に投与するステップを含む方法に関する。
【０１３７】
更なる実施形態では、本発明は、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させる方法であって、治療上有効な量、又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した患者に投与するステップを含む、方法に関する。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させる方法であって、治療上有効な量、又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、心不全に罹患した患者に投与するステップを含む、方法に関する。１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は 駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【０１３９】
本発明の１つの実施形態では、方法は、治療上有効な量、又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、心房細動の病歴を有さない駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者に投与するステップを含む。
【０１４０】
１つの実施形態では、本発明は、治療上有効な量、又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、心房細動の病歴を有さない駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者に投与するステップを含む治療方法であって、当該ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動の新規発現を防止する、又は新規発現までの時間を遅延させる、治療方法に関する。
【０１４１】
本発明の１つの実施形態では、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤の投与は、心房細動の新規発現までの時間遅延において、バルサルタン単独及び／又はエナラプリル単独投与よりも優れる。
【０１４２】
１つの実施形態では、本発明は、患者の血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルを低下させる方法であって、治療上有効な量、又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩を、心不全、特に駆出率保持型心不全等の心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患に罹患した前記患者に投与するステップを含む、方法に関する。
【０１４３】
本発明の別の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤は、本発明との関係において投与又は用いた際に、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的低下を引き起こす。
【０１４４】
本発明及びすべての上記実施形態との関係において、治療上有効な量、又は予防上有効な量のＮＥＰ阻害剤、又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグ、好ましくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は医薬的に許容されるその塩の、それを必要としている患者に対する投与を含む方法は、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延で更に用いられる。
【０１４５】
１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、前記心不全に罹患した患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【０１４６】
下記の実施例は例示的なものであり、本明細書に記載する本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１４７】
実施例１
慢性の左室駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）患者を対象として、ＬＣＺ６９６の有効性、安全性、及び忍容性をバルサルタンと比較して評価する、３６週間、ランダム化、二重盲検、多施設共同、並行群間、実薬対照試験。
【０１４８】
ＬＣＺ６９６：
ＬＣＺ６９６とは、超分子複合体である［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物を意味する。この化合物及びその医薬組成物は、これまでにＷＯ２００７／０５６５４６及びＷＯ２００９／０６１７１３で開示されており、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。
【０１４９】
ＬＣＺ６９６は、新規クラスのアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤であり、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１）阻害剤プロドラッグのＡＨＵ３７７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル）と、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタンの分子部分を、単一の化合物として含む。ＡＨＵ３７７は、酵素的切断により、中性エンドペプチダーゼの活性な阻害剤であるＬＢＱ６５７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸）に代謝されるが、上記中性エンドペプチダーゼは、心房性ナトリウム利尿ペプチドの分解に関与する主要な酵素である。
【０１５０】
バルサルタン：
バルサルタン又は（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）は、商業的供給源から購入可能、又は米国特許第５，３９９，５７８号及びＥＰ０４４３９８３等に記載されている公知の方法により調製可能であり、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。
【０１５１】
治験デザイン：
左室駆出率が４５％以上で、関連する兆候又は症状（労作性呼吸困難、起坐呼吸、発作性の呼吸困難、及び末梢性浮腫）を伴う心不全の立証済みの病歴を有する４０歳以上の男性及び女性が、適格性を有する。患者は、スクリーニング時にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ＞４００ｐｇ／ｍＬであり、利尿薬療法を受けており、また収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ未満、又はランダム化の際に３種類以上の血圧治療薬を服用している場合には１６０ｍｍＨｇ以下である必要がある。追加の組み入れ基準として、スクリーニング時の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が少なくとも３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅの式により計算される）、及びカリウムが５．２ｍｍｏｌ／Ｌ以下を含む。
【０１５２】
過去に時期を問わず左室駆出率が４５％未満；肺疾患に起因する孤立性の右心不全；肺疾患、貧血、若しくは重度の肥満等の非心因性の呼吸困難；原発性の心臓弁膜疾患又は心筋疾患；又はスクリーニングから３ヶ月以内に血管再生を必要とする冠動脈疾患若しくは脳血管性疾患を経験した、又は治験期間中に血管再生を必要とする可能性がある患者の場合、当該患者は除外される。
【０１５３】
適格性を有する患者は、２週間、単盲検プラセボ投与による治験導入期間に参加し、同期間中、患者は基礎薬物治療（background medication）を継続する。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬は、ランダム化前２４時間までに中止する必要がある。２週間後、組み入れ／除外基準を満たすすべての患者を、ＬＣＺ６９６又はバルサルタンに１：１の比でランダムに割り付ける。
【０１５４】
患者は、ＬＣＺ６９６、５０ｍｇ、１日２回、又はバルサルタン、４０ｍｇ、１日２回を開始し、２〜４週間かけて、最終投薬用量（final medication dose）であるＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回、又はバルサルタン、１６０ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する。患者は、開始用量で１週間投与を受け、そしてＬＣＺ６９６、１００ｍｇ、１日２回、又はバルサルタン、８０ｍｇ、１日２回まで、１週間かけて用量を漸増する。最大用量のＬＣＺ６９６では、同等のＡＴ１遮断をもたらすバルサルタンの用量と類似の曝露を実現する。治験責任医師の裁量により、更に１週間、患者を各漸増用量に留めることができる。次に、すべての患者について、標準的な基礎治療に加えて、最終用量であるＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回、又はバルサルタン、１６０ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する。残りの試験期間、患者をこれらの用量に留めるが、最高用量の治験薬に対して忍容性を有さない患者では、治験責任医師の裁量により、これより低い用量まで漸減することができ、次に最高用量の治験薬を再度試みる、又は当該低用量に留めることができる。
【０１５５】
用量の選択は、Guらの2010年、J Clin Pharmacol.、401〜14頁、及びRuilopeらの2010年、Lancet、第375巻(9722):1255〜66頁において公表された両試験群と等しいバルサルタン曝露量を反映する。
【０１５６】
試験手順：
治験の主要エンドポイントは、第１２週目に評価したＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのベースラインからの変化、であり、ベースライン実施以降に行われた最後の観察結果を用いて分析する。副次的エンドポイントには、心エコー指標（左室容量と駆出率、左房容量、拡張機能指標）における変化、血圧の変化、並びにニューヨーク心臓協会クラス（ＮＹＨＡ）臨床的複合評価及び生活の質（カンザスシティ心筋症質問票）の変化が含まれる。
【０１５７】
心エコー試験は、スクリーニング時、ランダム化時、第１２週目、及び第３６週目、又は試験終了時、又は早期終了来院時に実施する。スクリーニング時に実施される心エコー図は、情報の適格性を確認するために、現地の読み取り担当者により評価される。その他のすべての心エコー図は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ組み入れ基準を満たす患者についてのみ実施され、一元的に評価される。全体的な心室サイズ及び機能の評価では、左室の拡張末期容量及び収縮末期容量は、シンプソンの公式を利用して求め、左室駆出率は、通常の方法で導出する。最大左房径は、胸骨傍長軸像において測定し、また左房容量は、シンプソンの公式を用いて評価し、体表面積に連動させる。米国心エコー図学会の勧告に基づき、三重測定する。すべての試験来院時に、校正された標準血圧計及び適正なサイズのカフを用いて血圧及び心拍数を測定する。各試験来院時に、併用薬の使用を記録する。
【０１５８】
臨床的複合評価は、ＮＹＨＡ機能分類、患者の全体的な評価、及び重大な臨床的有害事象の組み合わせに基づく。患者が、エンドポイント来院時において、ＮＹＨＡ機能分類又は患者の全体的な評価（又は両方）で改善を経験する一方、重要な心血管系有害事象を有さない場合には、患者は改善したものと分類される。患者が、エンドポイント来院時において、二重盲検治療期間中に重大な有害心イベントを経験した、又はＮＹＨＡクラス又は患者の全体的な評価で悪化が報告された場合には、患者は悪化したものと判定される。患者が、改善も悪化もしない場合には、不変とみなされる。
【０１５９】
結果：
ＬＣＺ６９６は、忍容性が良好であり、その副作用はバルサルタンと類似した。
【０１６０】
患者３０１例のうち、患者２６１例が、第１２週目の評価を完了し、また患者２４１例が第３６週目の評価を完了した。平均年齢は７１歳であり、５７％の患者が女性であったが、大部分の患者は、ＮＹＨＡクラスＩＩであった。心房細動が、ベースライン時に、患者８５例（２８％）で認められた。平均左室駆出率（ＬＶＥＦ）は、５８±７．７％であり、ＬＶＥＦは、患者２３８例（８７％）で５０％を上回った。血圧は、十分に制御された（平均座位血圧１３５／７７ｍｍＨｇ、メジアン座位血圧１３６／７９ｍｍＨｇ）。ベースラインＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは高めであった（幾何平均：８３０．６ｐｇ／ｍＬ、９５％ＣＩ：７４４〜９２８）。すべての患者は、ベースライン時に利尿薬を服用しており、また大部分の患者は、登録前にＡＣＥ阻害剤又はアンジオテンシン受容体遮断薬の投与を受けていた。ベースライン時における心エコー評価により、僧帽弁輪弛緩速度の低下、Ｅ／ｅ’の上昇、及び左心房肥大が実証され、心充満圧の軽度上昇と整合した。
【０１６１】
主要エンドポイントである、ベースラインから第１２週目までのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの変化は、バルサルタン群と比較してＬＣＺ６９６群では有意に異なり（変化の比ＬＣＺ６９６／バルサルタン  ０．７７、９５％ＣＩ  ０．６４〜０．９２、ｐ＝０．００５；表１を参照）、ＬＣＺ６９６で治療された患者でより多くの低下が認められた。
【０１６２】
完了者のみを対象とする主要エンドポイント分析（ｐ＝０．００７）又は欠損値多重代入法による分析（ｐ＝０．０１）では、類似した結果が得られた。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに対するＬＣＺ６９６の効果はかなり早期に生じたが、ＬＣＺ６９６群における４週間治療後のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの早期低下は、バルサルタン群と比較して有意ではなかった（ｐ＝０．０６３）。第１２週目におけるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの低下は、すべての事前に定義された部分群において認められた。これらの部分群のうち、糖尿病患者に限り、ＬＣＺ６９６で治療を受けたときに、非糖尿病患者と比較してＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが特異的により大きな低下を示した（相互作用  ｐ＝０．０２）。
【０１６３】
【表１】
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【０１６４】
１２週間治療した後、血圧は、ＬＣＺ６９６群で９．３（ＳＤ１４）／４．９（１０）ｍｍＨｇ、バルサルタン群で２．９（１７）／２．１（１１）ｍｍＨｇ低下した（収縮期血圧の差の場合ｐ＝０．００１、及び拡張期血圧の差の場合ｐ＝０．０９）。両群間で血圧変化について調整を行った後でも、バルサルタンよりも、ＬＣＺ６９６の方がＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ低下との関連性は高かった（ｐ＝０．０１）。更に、血圧の変化は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの変化とはほとんど相関しなかった（ｒ＝０．１０４、ｐ＝０．１）。
【０１６５】
治療群間で、左室のサイズ又は機能、拡張機能、左室（ＬＶ）心筋重量、又は三尖弁逆流速度等の心エコーパラメーターにおいて、ベースラインから第１２週間目まで変化が認められたが、但し最低限度であった。左房径は、第１２週目において数値的には低下したが、有意ではなかった。
【０１６６】
ＬＣＺ６９６群では、ベースラインから第３６週目において、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは低下したままであったが（表１を参照）、第３６週目における治療群間の差異は、もはや有意ではなかった（ｐ＝０．２０；表１）。第３６週目において、血圧は、バルサルタン群の１．５（１６）／０．３４（１１．５）に対し、ＬＣＺ６９６群では７．５（１５）／５．１（１０．８）低下した（収縮期血圧の差の場合ｐ＝０．００６、及び拡張期血圧の差の場合ｐ＝０．００１）。
【０１６７】
左房容量及び左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）は、左房径（ｐ＝０．０３４）と同様に、３６週間治療した後、ＬＣＺ６９６群で有意に低下した（左房容量及びＬＡＶＩについて、それぞれｐ＝０．００３及び０．００７）（表２）。
【０１６８】
左房サイズの変化は、ベースライン時に心房細動を有さなかった患者で最も明白であった。ＬＶＥＦ、心室容量、左室心筋重量インデックス、相対的壁厚、又は拡張機能の指標を含むその他の心エコー指標は、第３６週目において治療群間で異ならなかった。
【０１６９】
【表２】
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【０１７０】
第１２週目におけるＮＹＨＡクラスの改善は、群間で有意に異ならなかったが（ｐ＝０．１１）、第３６週目では、バルサルタン群と比較してＬＣＺ６９６群においてＮＹＨＡクラスの改善が認められた（ｐ＝０．０５、図１）。
【０１７１】
治療を１２週間（ｐ＝０．１９）及び３６週間（ｐ＝０．１７）行った後の臨床的複合評価は、群間で有意に異ならなかった（図１）。いずれの時点においても、治療群間でＫＣＣＱスコアに差異は認められなかった。
【０１７２】
ＬＣＺ６９６群の患者１２１例（８１％）、及びバルサルタン群の１１９例（７８％）で、目標用量を実現した。治験期間中に、血圧降下剤、特にループ利尿薬を同時使用すると、バルサルタン群においてより強力であったが、β遮断薬の使用では類似した。ＬＣＺ６９６群では、患者２２例（１５％）が、死亡１例を含む１つ又は複数の重篤な有害事象を有した；バルサルタン群では、患者３０例（２０％）が、死亡２例を含む１つ又は複数の重篤な有害事象を有した。バルサルタン群では、有害事象「心房細動」は、患者８例（５．３％）に認められたが、ＬＣＺ６９６群では、患者２例（２．０％）のみがこの有害事象を経験した。
【０１７３】
低血圧症、腎機能障害、又は高カリウム血症を有する患者の数は、群間で異ならなかった。バルサルタンの患者では認めなかった血管性浮腫が、ＬＣＺ６９６の患者１例で生じたが、但し入院の必要はなかった。
【０１７４】
結論
まとめとして、駆出率保持型心不全の患者では、アンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤ＬＣＺ６９６は、１２週間治療した後、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを低下させるが、その低下度はバルサルタンよりも大きかった。ＬＣＺ６９６の投与を受けた患者では、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが低下するが、それは４週間目で顕在化し、第３６週目まで持続したが、但し群間の差異はもはや統計的に有意ではなかった。左房サイズの低下も更に認められたが、これは、バルサルタンにランダムに割り付けられた患者と比較して、ＬＣＺ６９６にランダムに割り付けられた患者において、３６週間後に左房逆リモデリングが生じたことを示唆する。ＬＣＺ６９６にランダムに割り付けられた患者において、ＮＹＨＡクラスに改善傾向を認め、ＬＣＺ６９６は全体的に忍容性が良好である。これらの所見から、ＮＥＰ阻害剤は、ＨＦ−ｐＥＦ患者において好ましい効果を有し得ることが示唆される。
【０１７５】
更に、ＬＣＺ６９６で治療した際に、左房の逆リモデリングが誘発される、すなわち左房容量及び左房径が有意に低下すれば、それは、現在標準治療となっているその他の薬物と比較して、ＬＣＺ６９６を用いて治療した場合、心房細動の治療又は予防、及び／又は新規発現型心房細動の低減において、ＬＣＺ６９６の使用に利があるという可能性を示唆するシグナルとなる。この仮説は、心房細動有害事象の発生率は、バルサルタンで治療された患者群よりもＬＣＺ６９６で治療された患者群の方が少ないという事実から更に裏付けられる。
【０１７６】
実施例２
慢性症候性心不全患者及び駆出率低下型患者（ＨＦ−ＲＥＦ）を対象として、疾病率及び死亡率についてエナラプリル及びＬＣＺ６９６の長期有効性及び安全性を比較するランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照、２治療群、事象駆動式治験［ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ］。
ＬＣＺ６９６：例１を参照
【０１７７】
エナラプリル
ＡＣＥ阻害剤のエナラプリル又は（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝プロパノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸は、商業的供給源から購入可能、又は公知の方法により調製可能である。
【０１７８】
目標及び方法：
慢性ＨＦ、ＮＹＨＡ機能クラスＩＩ〜ＩＶの症状を有し、血漿Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルが上昇しており、また初期左室駆出率が≦４０％（後日、≦３５％に修正）である患者が適格性を有する。患者は、単一盲検エナラプリル導入期間（１０ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する）に参加し、その後忍容性に応じて、ＬＣＺ６９６導入期間（１００ｍｇ、１日２回を、２００ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する）が継続する。次に、両薬物につき目標用量において忍容性を有する患者は、エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回、又はＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回のいずれかに１：１でランダムに割り付けられる。主要転帰は、心血管系の死亡又はＨＦ入院が複合したものであるが、本治験は、エナラプリルと比較して、ＬＣＺ６９６における心血管系の死亡について、１５％の相対的リスク低減を検出する検出力を有する。副次的評価項目は、８ヶ月時点におけるカンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）臨床概要スコアにおける変化、腎機能変化、及び原因を問わない死亡までの時間であった。
【０１７９】
治験デザイン及び手順
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号ＮＣＴ０１０３５２５５に見出すことができ、また「慢性収縮期心不全患者を対象とする、アンジオテンシン変換酵素阻害に代わるアンジオテンシン受容体及びネプリリシン二重阻害：心不全臨床試験における全体的死亡率及び疾病率に対する影響を明確にするための、ＡＲＮＩとＡＣＥＩとの前方視的比較に関する根拠及びデザイン（ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ）」と題するＭｃＭｕｒｒａｙらによる欧州心臓病学会誌（2013年4月18日付け）で公表されている。
【０１８０】
実施例３
駆出率保持型心不全患者（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ）を対象として、疾病率及び死亡率に対するＬＣＺ６９６の有効性及び安全性を、バルサルタンと比較して評価する多施設、ランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照試験［ＰＡＲＡＧＯＮ−ＨＦ］
ＬＣＺ６９６：実施例１を参照
バルサルタン：実施例１を参照
【０１８１】
背景
駆出率保持型心不全（ＨＦｐＥＦ）は、心不全（ＨＦ）症例の半分ほどを占め、かなりの疾病率及び死亡率と関連する。今日までに、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の両方が、ＨＦｐＥＦを対象として臨床試験で試験されているが、主要転帰の改善について明らかにされていない。いくつかの病態生理学的機構が、拡張機能異常及び急性容量膨張に対するナトリウム利尿反応障害を含む本障害と関わっている。
【０１８２】
ＬＣＺ６９６は、新規クラスのアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮＩ）であり、ネプリリシン（ＮＥＰ）阻害剤であるＡＨＵ３７７、及びＡＲＢであるバルサルタンに対する全身曝露を実現する。ＲＡＡＳ系が同時に阻害される場合に限り、ＮＥＰ阻害に由来する潜在的臨床ベネフィットを享受可能である。１、２
【０１８３】
ＬＣＺ６９６の作用機序から、ＬＣＺ６９６は、ＨＦｐＥＦの病態生理学に対して影響を有し得ることが示唆され、この病態生理学では、過剰な線維化及び筋肥大が、左室弛緩及び流入異常、拡張期膨張障害、及び／又は血管硬化度の上昇を引き起こし、その結果心充満圧の上昇が生じると考えられている。
【０１８４】
ＰＡＲＡＭＯＵＮＴ臨床試験は、ＨＦｐＥＦ患者を対象としてＬＣＺ６９６の安全性及び有効性について試験し、第１２週目に、Ｎ末端ｐｒｏ−Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）の有意な低下を、また第３６週目には、バルサルタンと比較して、ＬＣＺ６９６にランダムに割り付けられた患者において、左房サイズ及びニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスの有意な改善を明らかにした。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、ネプリリシンの基質ではない。
【０１８５】
方法
・ＰＡＲＡＧＯＮ−ＨＦは、ＨＦｐＥＦ患者を対象として、転帰（心血管系［ＣＶ］の死亡、及び新規、再発性のＨＦ入院数の合計）に対するＬＣＺ６９６の効果を評価する。
・スクリーニング：最長２週間
・実薬導入期間：３〜８週間（これまでに標準用量のＲＡＡＳ遮断薬に曝露されたことのある患者では短縮し得る；これまで曝露経験を有さない、又は低用量のＡＣＥＩ又はＡＲＢへの暴露経験を有する患者では延長され得る）。
・二重盲検期間：２．７５年の実施を予定；最低２年間のフォローアップを伴う。
【０１８６】
主目標及び副次的目標
主目標：この治験の主目標は、保持型ＥＦ（左室駆出率［ＬＶＥＦ］≧４５％）のＨＦ患者（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ）を対象に、ＣＶ死亡及び合計（新規及び再発性）ＨＦ入院数からなる複合エンドポイントの低減率についてＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較することにある。
【０１８７】
副次的目標：
・ＣＶ死亡、合計ＨＦ入院数、合計非致死性脳卒中、及び合計非致死性心筋梗塞（ＭＩ）からなる複合エンドポイントの低減率について、ＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較する。合計とは、新規事象及びすべての再発事象として定義される。
・８ヶ月時点におけるＮＹＨＡ機能分類の改善について、ＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較する。
・ベースライン時に、ＡＦの病歴を認めない、及び心電図（ＥＣＧ）上でＡＦを認めない患者を対象として、ＡＦの新規発現までの時間遅延について、ＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較する。
・原因を問わない死亡までの時間遅延について、ＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較する。
【０１８８】
治験デザイン及び詳細手順
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01920711に見出すことができる。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
［２］
前記治療、予防、又はその進行遅延が、前記心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患に罹患した患者における左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下により特徴付けられる、上記［１］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
［３］
前記心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、心房細動、新規発現型心房細動及び再発性心房細動を含む心律動異常、僧帽弁の狭窄及び逆流、心筋症、高血圧症、又は肺性心疾患からなる群より選択される、上記［１］又は［２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［４］
前記疾患が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）である、上記［３］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［５］
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ若しくはＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩；又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩。
［６］
前記患者が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患している、上記［５］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［７］
前記患者が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している、上記［５］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［８］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動を治療若しくは予防する、又は心房細動の新規発現を予防若しくは新規発現までの時間を遅延させるためのものである、上記［１］又は［２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［９］
前記患者が、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している、上記［８］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１０］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動の病歴を有さない患者を治療するためのものである、上記［１］又は［２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１１］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、心房細動が新規発現するまでの時間を遅延させる、上記［１０］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１２］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルを低下させるのに用いられる、上記［１］から［１１］のいずれか一項記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１３］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤の投与が、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的低下を引き起こす、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１４］
前記使用が、心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延のためである、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１５］
前記患者が、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患している、上記［１０］、［１１］、又は［１５］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１６］
前記ＮＥＰ阻害剤が、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で用いられる、上記［１］から［１５］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１７］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、アンジオテンシン受容体遮断薬ですでに治療されたことのある患者に投与される、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１８］
前記アンジオテンシン受容体遮断薬が、バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩である、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［１９］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、前記アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される、上記［１］から［１８］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［２０］
前記アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は医薬的に許容されるその塩が、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で用いられる、上記［１９］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤。
［２１］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬が、１：１のモル比で投与される、上記［２０］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２２］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物としてのＬＣＺ６９６の投与により送達される、上記［１］から［２１］のいずれか一項に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２３］
ＬＣＺ６９６が、１日当たりの全用量として５０ｍｇ〜４００ｍｇで投与される、上記［２２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２４］
ＬＣＺ６９６が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で１日２回投与される、上記［２２］に記載の使用のためのＮＥＰ阻害剤プロドラッグ。
［２５］
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患の治療、予防、又はその進行遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
［２６］
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類における改善、安定化、又は悪化遅延における使用のための、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
［２７］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、アンジオテンシン受容体遮断薬バルサルタン又は医薬的に許容されるその塩と同時に又は逐次的に、共に投与される、請求項［２５］又は［２６］に記載の医薬組成物。
［２８］
前記ＮＥＰ阻害剤又はＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬が、１：１のモル比で投与される、上記［２５］又は［２６］に記載の医薬組成物。
［２９］
前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物としてのＬＣＺ６９６の形態で含まれる、上記［２５］又は［２６］に記載の医薬組成物。
［３０］
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患を治療し、予防し、又はその進行を遅延させる方法であって、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
［３１］
心不全に罹患した患者のＮＹＨＡ分類を改善させる方法であって、治療上有効な量のＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル若しくは医薬的に許容されるその塩、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸若しくは医薬的に許容されるその塩を、かかる治療を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
［３２］
前記対象が、ヒトである、上記［２９］に記載の方法。
【図１】
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