(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006480949.tif 000063
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ａ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２−ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−Ａ、ＣＨ（ＯＨ）−Ａ、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲンおよびＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ３から選択され；
Ｒは、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａから選択され、
Ａは、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、任意に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲンから独立して選択された１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、さらに任意に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲン、および
【化２】
0006480949.tif 000064
から独立して選択された１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、独立して、Ｏ−Ａ、ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａ、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−複素環およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａから選択され； 
Ｒ４は、水素またはＡであり；
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環および（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環から選択され；
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−アリール、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールから選択され 
Ｒ５およびＲ６またはＲ５’およびＲ６’は、それらが付着した窒素と一緒に、３〜８員環の単環式の、または８〜１２員環の二環式の複素環を形成してもよく、当該環は、任意にＯ、ＳまたはＮから選択された追加的なヘテロ原子を含み、かつ前記環は、１つ以上のＲ９またはＲ１０置換基によって置換されている。前記環の窒素はまた、Ｎ−オキシドを形成してもよい。二環式の複素環系において、環は、互いにスピロ式または縮合様式で付着することができる；
Ｒ７は、水素またはＡであり；
各々のＲ８は、独立して１〜２つの置換基であり、各々は、水素、ハロゲン、Ａ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ３、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＡおよびＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）−Ａから選択され、ここでＲおよびＲ８は、同時に水素ではなく；
Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ａ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−ＡおよびＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａから選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ａ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ａ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ａ、オキソ、チオ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａ、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−複素環およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａから選択され；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２である；
で表される化合物、
それらの薬学的に許容し得る塩、それらの立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシド。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物であって、
Ｘが、Ｏ、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、Ａ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｒ３、ＣＨ２−ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７およびＣ（Ｏ）−Ａから選択され； 
Ｒが、独立してＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ａ、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａから選択され； 
Ａが、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、複素環、ヒドロキシル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨから独立して選択された１〜３つの置換基でさらに置換されていてもよく、各アリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ＯＳＯ３Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび
【化３】
0006480949.tif 000065
から独立して選択された１〜３つの置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３が、独立してＯ−Ａ、ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａ、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨから選択され； 
Ｒ４が、水素またはＡであり；
Ｒ５が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が、独立して水素、Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−アリール、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールから選択され； 
Ｒ５およびＲ６が、それらが付着した窒素と一緒に３〜８員環の単環式複素環を形成してもよく、当該環が、Ｏ、ＳおよびＮから選択された追加的なヘテロ原子を含み、前記環が、Ｒ９によって置換されており；前記環の窒素はまた、Ｎ−オキシドを形成してもよく；
Ｒ７が、水素またはＡであり、前記Ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８が、水素またはＡであり、前記Ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ９が、水素、ヒドロキシルまたはＡであり、前記Ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである； 
ｎが、０であり；
ｍが、２である、
前記化合物。
【請求項３】
７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸
７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボキサミド
７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸
７−｛［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸
７−｛［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸
７−｛［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボキサミド
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボキサミド
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝フェニル）尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］スルファニル｝フェニル）尿素
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボキサミド
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボキサミド
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−｛２−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］メチル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］ベンジル｝尿素
７−（｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェニル｝スルファニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝フェニル）尿素
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボキサミド
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
｛［（７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］スルファニル｝酢酸エチル
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−｛２−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］ベンジル｝尿素
Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンズアミド
｛［（７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−イル）メチル］スルファニル｝酢酸メチル
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（メトキシメチル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
２−メトキシエチル（７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−イル）カルバメート
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［２−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
７−（４−｛［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸
７−［２−（｛［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−（４−｛［（５−メチル−３−フェニル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［２−（｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［２−（｛［（３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−（２−｛［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（２−｛［３−（メトキシメチル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−｛［３−（メトキシメチル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（メトキシメチル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
７−（２−ホルミルフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［２−（クロロメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［２−（アジドメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［２−（アミノメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル  塩酸塩
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル｝オキシ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（クロロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
７−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［（４−アミノフェニル）スルファニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−｛［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−（４−ニトロフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−（４−アミノフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル｝オキシ）ベンジル］尿素
７−（２−｛［（｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸メチル
７−［２−（｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−（２−｛［（プロピルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−（２−｛［（ピペリジン−４−イルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−［２−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−５−メチルフェノキシ｝−５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−｛［３−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
７−｛［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛［（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛［（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）エタンスルホンアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛［（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛［（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
７−｛４−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸メチル
６−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−フルオロフェノキシ｝ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−１−カルボン酸エチル
７−（２−｛［（フェノキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェニルベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）カルバモイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェニル硫酸水素塩
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［（４−オキシドモルホリン−４−イル）メチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル｝オキシ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキシドイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素：二塩酸塩
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素：ジメタンスルホン酸塩
６，８−ビス（アセチルアミノ）−７−（４−ニトロフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イルオキシ）ベンジル］尿素、およびそれらの薬学的に許容し得る塩
からなる群から選択される、化合物。
【請求項４】
治療的有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の１種以上の化合物を、薬学的に許容し得るアジュバントまたは担体との混合で含む、医薬組成物。
【請求項５】
ヒトを含む哺乳動物におけるアレルギー性および非アレルギー性気道疾患の処置のための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アレルギー性および非アレルギー性気道疾患が慢性閉塞性肺疾患および喘息から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を製剤化することを含む、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患を処置するための医薬の調製方法。
【請求項８】
アレルギー性および非アレルギー性気道疾患が慢性閉塞性肺疾患および喘息から選択される、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な縮合イミダゾベンゾチアゾール誘導体、それらの薬学的に許容し得る塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドに関する。本発明はまた、前記化合物の薬学的に許容し得る組成物を、および新規化合物の製造方法を包含する。本発明はさらに、上述の化合物の、医薬としての使用のための医薬の調製のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
気道疾患の有病率は、治療的進歩にもかかわらず最近数十年において増加している。気道疾患の中で、喘息増悪および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、入院の主な原因である。喘息およびＣＯＰＤの両方は、気道の慢性炎症を伴う。同様の徴候の症状、例えば呼吸困難、咳、喘鳴および喀痰にもかかわらず、これらの気道疾患は、異なる内在的な病態生理学的プロセスを有する。ＣＯＰＤは、正常な呼吸を妨げる空気の流れの閉塞によって特徴づけられる肺疾患の大きな群を指す用語である。肺気腫および慢性気管支炎は、ＣＯＰＤを構成する最も重要な状態である(COPD-Chronic Bronchitis & Emphysema; Australian lung foundation, 2006)。ＣＯＰＤは、末梢気道および肺実質の慢性炎症を伴い、それによって、気道の進行性狭小化および息切れがもたらされる。
【０００３】
他方、喘息は、突発性の気道閉塞および徴候によって特徴づけられ、通常は生涯の早期に開始する。炎症は、喘息とＣＯＰＤとの間で、種々の細胞、メディエーター、結果と共に著しく異なり、コルチコステロイドへの応答における差異がある(Clinics (Sao Paulo). 2012; 67(11):1335-43)。しかしながら、より最近、重症の喘息が、ＣＯＰＤにはるかにより類似しており、炎症における類似性およびコルチコステロイドに対する乏しい応答を共有することを伴うことが、明らかになった(J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):636-45)。興味深いことに、分子遺伝学に関する研究により、ここで、重症の喘息およびＣＯＰＤがいくつかの遺伝子多型性を共有することを示している(Comp Funct Genomics. 2012; 2012: 968267)。
【０００４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、特に開発途上国において、蔓延するようになっている主要な地球規模の健康問題である。それは、世界で最も一般的な疾患の１つであり、生涯リスクは、２５％程度に達すると推測されており、現在は男性および女性の両方に等しく影響する(Nature Reviews 2013 ; 12: 543-559)。
【０００５】
ＣＯＰＤのための現行の療法形態は相対的に無効である、なぜなら疾患進行もしくは死亡率をかなり低減させるかまたは増悪に対してかなりの効果を有する、入手可能な薬物がなく、それが入院の最も一般的な要因の１つであるためである。
【０００６】
長時間作用性気管支拡張剤は、現行のＣＯＰＤ療法の柱である。１日１回投与する必要があるのみであるβ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストおよびムスカリン性受容体アンタゴニストの開発において、いくつかの進歩があった。さらに、長時間作用性β２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）および長時間作用性ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）は、気管支拡張に対して、および症状の改善において相加効果を有し、それによって、ＬＡＢＡ−ＬＡＭＡ併用吸入剤の開発がもたらされた。しかしながら、これらの薬物によって有効な気管支拡張が生じるが、それらはＣＯＰＤ罹患患者における内在的な炎症性疾患を処置しない。
【０００７】
気管支拡張剤に代替的に、または追加的に、経口的な、または吸入されたコルチコステロイドをまた、ＣＯＰＤ療法として使用することができる。しかし、コルチコステロイドは、長期間の経口的コルチコステロイド療法が推奨されておらず、吸入されたコルチコステロイドが患者における肺炎の危険の増大に関係していると知られているので、制限を有する。（www.bcguidelines.ca）さらに、吸入されたコルチコステロイドは、かなりの数のＣＯＰＤ患者において、ＣＯＰＤにおける抗炎症療法として大いには有効でないと見出された(Ann Fam Med. 2006; 4(3):253-62)。ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ−４阻害剤）は近年、ＣＯＰＤにおける臨床的有効性を立証すると示されたが、それらの有用性は、クラス関連副作用によって妨げられる(International Journal of COPD 2007; 2(2) : 121-129)。
【０００８】
ＣＯＰＤ疾患プロセスの病態生理のより良好な理解および重要な特徴としての炎症の認識を以って、ＣＯＰＤ標的内在的炎症のための疾患修飾療法が、ＲＡのような他の慢性炎症性状態の処置において成功を修めた様式が有効であると示されるであろうことが、予想される。
【０００９】
多くのキナーゼが、炎症誘発性転写因子および炎症性遺伝子の調節に関与する。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーは、ｐ３８キナーゼを含み、それは、炎症性シグナルに応答して活性化される高度に保存されたプロリン指向性セリン−トレオニンプロテインキナーゼからなる。細胞ストレスによって活性化されるｐ３８  ＭＡＰＫ経路は、ＣＯＰＤに関与する多くの炎症性遺伝子の発現を調節する(Nature Reviews 2013; 12: 543-559)。
【００１０】
炎症誘発性サイトカイン／ケモカインおよび環境的ストレスは、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）をリン酸化によって活性化し、それは次に、ｐ３８  ＭＡＰＫシグナル経路を活性化する。ｐ３８は、炎症誘発性サイトカイン／ケモカインの活性化および放出、これらの遺伝子の翻訳後の調節、ならびに炎症細胞移動の活性化による種々の刺激によって誘発された炎症性応答に関係する。したがって、ｐ３８阻害剤は、ＣＯＰＤを含む慢性炎症性状態のための潜在的に魅力的な投与標的を提示する。現在まで知られている４種のアイソフォームのうち、ｐ３８アルファは、炎症性細胞において最も豊富であり、最も研究されている。
【００１１】
過去２０年にわたって、ｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）は、集中的な学際的研究の主題であった。ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤は、関節リウマチ、乾癬、クローン病および発作を含むいくつかの疾患モデルにおいて効能があると示されている。近年の研究によって、多くの肺疾患、例えば喘息、嚢胞性線維症、特発性肺線維症および慢性閉塞性肺疾患の発症、継続および／または増悪におけるｐ３８  ＭＡＰＫについての役割が支持されている。ここで、ｐ３８  ＭＡＰＫが慢性炎症性状態において活性化され、その活性化の結果、さらなる炎症誘発性サイトカインの同化および放出がもたらされることを例証する豊富な文献がある(Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10):1411-1425)。
【００１２】
Ｐ３８  ＭＡＰＫに標的された小分子阻害剤の経口投与により、初期臨床研究におけるＣＯＰＤ罹患患者から得られた細胞および組織における炎症の様々なパラメーターを低減するのに有効である旨示されたが、ヒト慢性炎症性疾患の処置におけるｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤の潜在的な有用性の規定および実施を妨害する主な障害は、患者において観察された毒性であった。これは十分に重篤のものであり、進捗中の化合物の多くを臨床的開発から撤退させる結果となった。現在、例えば毒性または選択性など、一方または他方の問題が選択された分子に関係しているため、それらのいずれもが、現在のところ、世界中のどこにおいても承認されずにいる(Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10):1411-1425 &  Chest 2011;139(6):1470-1479)。
【００１３】
例えば、臨床試験中のピリジニルイミダゾールベースのｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤は、許容し得ない安全性プロフィールに関係していると見出された。他の類似のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤について、前臨床的および臨床的の両方に報告された副作用は、肝毒性、心毒性、ふらつきおよび他のＣＮＳ毒性、皮疹、消化管症状および感染症を含む。選択性のある問題がまた、これらの分子に対して生じた。同様に、ＢＩＲＢ−７９６、ＡＴＰに対する非競合的ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤は、その活性について評価されたが、恐らく肝酵素上昇のために、関節リウマチに関する第ＩＩ相臨床試験は中止となった。(Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10):1411-1425 & Chest 2011;139(6):1470-1479)。
【００１４】
関節リウマチ患者における別のｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤Ｖｘ−７４５での第ＩＩ相試験によって、試験した単一の低い用量でのプラセボと比較して顕著な臨床的利益が示された。しかしながら、それはまた、６か月の安全性試験中のイヌにおける未公表のＣＮＳ毒性のために中断された。(Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10):1411-1425)
【００１５】
既知のｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤に関連した標的の毒性および選択性のこれらの問題を克服するために、いくつかの代替的な方略が設計された。それらの１つは、ｐ３８キナーゼ阻害剤を炎症器官に直接投薬する処置アプローチを設計することであった。
【００１６】
他の方略は、改善された選択性およびより低い副作用プロフィールを有するより新世代のｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤を開発することを含む。例えば、PH-797804およびLosmapimodは、１２〜２４週まで処理したときに臨床的研究において良好に耐容されることが示された。(Thorax. 2013 Aug; 68(8): 738-45 & J Clin Pharmacol. 2012 Mar; 52(3): 416-24)
【００１７】
所望の治療的可能性を改善された薬物動態学的プロフィールおよび／またはより低い副作用と共に提供する新たなｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤を同定し、開発する必要性が残存する。
WO200214321には、癌の処置のための、または癌細胞を他の抗癌処置に対して感作させるための、ＳＴＡＴ−６阻害剤としての多環式イミダゾール誘導体が開示されている。
【００１８】
GB2232666およびGB2211186には、記憶障害、肥満の処置のための、またはマイナートランキライザーとして使用することができる、ベンゾジアゼピンインバースアゴニストとしてのイミダゾベンゾチアゾールが開示されている。
本発明は、所望の効能および安全性プロフィールが例証されている、ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤としての新規な縮合イミダゾベンゾチアゾール誘導体を提供する。
【発明の概要】
【００１９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006480949.tif 000002
で表される新規化合物、
それらの薬学的に許容し得る塩ならびにそれらの異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを提供し；
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ａ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２−ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−Ａ、ＣＨ（ＯＨ）−Ａ、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲンおよびＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ３から選択され；
Ｒは、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａから選択され、
【００２０】
Ａは、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、任意に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲンから独立して選択された１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、さらに任意に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲン、および
【化２】
0006480949.tif 000003
から独立して選択された１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
【００２１】
Ｒ３は、独立して、Ｏ−Ａ、ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａ、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−複素環およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａから選択され；
Ｒ４は、水素またはＡであり；
【００２２】
Ｒ５およびＲ５’は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環および（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環から選択され；
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、水素、Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−アリール、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールから選択され
【００２３】
Ｒ５およびＲ６またはＲ５’およびＲ６’は、それらが付着した窒素と一緒に、３〜８員環の単環式の、または８〜１２員環の二環式の複素環を形成してもよく、当該環は、任意にＯ、ＳまたはＮから選択された追加的なヘテロ原子を含み、かつ前記環は、１つ以上のＲ９またはＲ１０置換基によって置換されている。前記環の窒素はまた、Ｎ−オキシドを形成してもよい。二環式の複素環系において、環は、互いにスピロ式または縮合様式で付着することができる；
Ｒ７は、水素またはＡであり；
【００２４】
各々のＲ８は、独立して１〜２つの置換基であり、各々は、水素、ハロゲン、Ａ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ３、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＡおよびＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）−Ａから選択され、ここでＲおよびＲ８は、同時に水素ではなく；
【００２５】
Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ａ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、ＣＮ、ＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−ＡおよびＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａから選択され；
【００２６】
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ａ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ａ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ａ、オキソ、チオ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａ、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−複素環およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）−Ａから選択され；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２である；
【００２７】
別の態様において、本発明は、上記の化合物に関し、しかしながらその薬学的に許容し得る塩を含むに過ぎない。
別の態様において、本発明は、上記の化合物に関し、しかしながらＮ−オキシドを含むに過ぎない。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を製造するのに有用である合成中間体およびかかる中間体の製造方法を含む。
【００２８】
本発明の別の態様は、本明細書中でスキーム１〜６に記載した式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
本発明の別の態様は、任意に薬学的に許容し得るアジュバントまたは担体との混合物における、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患の処置方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）で表される化合物を、それを必要としている、ヒトを含む哺乳動物に投与することによる、前記方法である。
【００２９】
本発明の別の態様は、慢性閉塞性肺疾患および喘息を処置する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）で表される化合物を、それを必要としている、ヒトを含む哺乳動物に投与することによる、前記方法である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物の、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患を処置するための医薬の調製のための使用である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物の、慢性閉塞性肺疾患および喘息を処置するための医薬の調製のための使用である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は肺機能パラメーターへの、化合物Ｎｏ．３１処置の効果を示すグラフである；１．機能的残気量（図１ａ）、２．肺の残気量（図１ｂ）
【図２】図２は肺機能パラメーターへの、化合物Ｎｏ．３１処置の効果を示すグラフである；１．最大吸気量対全肺気量比（図２ａ）、２．全肺抵抗（図２ｂ）。
【００３１】
発明の詳細な説明：
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
0006480949.tif 000004
で表される新規化合物、それらの薬学的に許容し得る塩ならびにそれらの異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを提供し、式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびＸは、上に定義したとおりである。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0006480949.tif 000005
で表される新規化合物、それらの薬学的に許容し得る塩ならびにそれらの異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを提供し；
式中
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、上に定義したとおりである。
【００３３】
好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
0006480949.tif 000006
で表される新規化合物、それらの薬学的に許容し得る塩ならびにそれらの異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを提供し；
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ａ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｒ３、ＣＨ２−ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７およびＣ（Ｏ）−Ａから選択され；
【００３４】
Ｒは、独立してＣＮ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ａ、ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａから選択され；
【００３５】
Ａは、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環、アリール、複素環、ヒドロキシル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨから独立して選択された１〜３つの置換基でさらに置換されていてもよく、各アリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ＯＳＯ３Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび
【化６】
0006480949.tif 000007
から独立して選択された１〜３つの置換基でさらに置換されていてもよく；
【００３６】
Ｒ３は、独立してＯ−Ａ、ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａ、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨから選択され；
Ｒ４は、水素またはＡであり；
Ｒ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、独立して水素、Ａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−アリール、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールから選択され；
【００３７】
Ｒ５およびＲ６は、それらが付着した窒素と一緒に３〜８員環の単環式複素環を形成してもよく、当該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択された追加的なヘテロ原子を含み、前記環は、Ｒ９によって置換されており；前記環の窒素はまた、Ｎ−オキシドを形成してもよく；
Ｒ７は、水素またはＡであり、前記Ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８は、水素またはＡであり、前記Ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシルまたはＡであり、前記Ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
ｎは、０であり；
ｍは、２である。
【００３８】
本発明の範囲内にある特別な対象の特定の化合物のファミリーは、以下の化合物およびその薬学的に許容し得る塩からなる：
【表Ａ−１】
0006480949.tif 000008
【００３９】
【表Ａ−２】
0006480949.tif 000009
【００４０】
【表Ａ−３】
0006480949.tif 000010
【００４１】
【表Ａ−４】
0006480949.tif 000011
【００４２】
【表Ａ−５】
0006480949.tif 000012
【００４３】
【表Ａ−６】
0006480949.tif 000013
【００４４】
【表Ａ−７】
0006480949.tif 000014
【００４５】
【表Ａ−８】
0006480949.tif 000015
【００４６】
定義：
以下の定義が、特定の例において他に限定しない限り、この明細書の全体にわたって使用する用語に該当する：
【００４７】
本明細書中で使用する用語「化合物」は、本明細書中に開示した一般式によって包含される任意の化合物を指す。本明細書中に記載した化合物は、１つ以上の二重結合を含んでもよく、したがって異性体、立体異性体、例えば幾何異性体、ＥおよびＺ異性体として存在してもよく、不斉炭素原子（光学的中心）を担持していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマーとして存在していてもよい。したがって、本明細書中に記載される化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば幾何学的に純粋）および立体異性体的混合物（ラセミ体）を含む例示した化合物のすべての可能な立体異性体を包含する。本明細書中に記載される化合物は、配座異性体、例えば椅子または舟形として存在していてもよい。本明細書中に記載される化合物はまた、アトロプ異性体として存在していてもよい。化合物はまた、エノール型、ケト型およびその混合物を含むいくつかの互変異性体形態で存在していてもよい。
【００４８】
したがって、本明細書中に記載される化学構造は、例示した化合物のすべての可能な互変異性体形態を包含する。記載される化合物はまた、同位体標識した化合物を含み、ここで１個以上の原子は、天然界に慣用的に見出される原子量とは異なる原子量を有する。本発明の化合物中に包含され得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどを含むが、それらに限定されない。化合物は、溶媒和していない形態において、および水和した形態を含む溶媒和した形態で存在していてもよい。一般に、化合物は、水和または溶媒和していてもよい。数種の化合物は、多数の結晶または非結晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、ここで熟考する使用に関しては均等のものであり、本発明の範囲内にあることを意図する。
【００４９】
本発明を記載する文脈における（特に以降の特許請求の範囲の文脈における）用語「１
つの(a)」および「１つの(an)」および「その(the)」ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書中で他に示さない限り、または文脈により明確に相反しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈されるべきである。
【００５０】
本明細書中に示す本発明の化合物の命名法は、"logD Suite"（バージョン12.0）でのACD/Lab's ChemDrawによるものである。
【００５１】
「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を持つ化合物の塩を指す。かかる塩は、以下のものを含む：（１）酸付加塩（無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などと共に生成したもの；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、スベリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと共に生成したもの）；または（２）塩（親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるときに生成するもの）；または配位体（有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどとのもの）。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩などが、さらに含まれる（例えばBerge, S.M., et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。
【００５２】
本明細書中で使用する用語「多形体」は、同じ化学式、同じ塩タイプを有し、水和物／溶媒和物の同じ形態を有するが、異なる結晶学的特性を有する化合物に関する。
本明細書中で使用する用語「水和物」は、化合物に結合した多数の水分子を有する化合物に関する。
【００５３】
本明細書中で使用する用語「溶媒和物」は、化合物に結合した多数の溶媒分子を有する化合物に関する。
本明細書中で使用する「Ｎ−オキシド」は、酸化した窒素原子を有する化合物を指す。
【００５４】
本発明はまた、プロドラッグ形態にある化合物を包含する。本明細書中に記載した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で(in vivo)化学的変化を容易に受けて本発明の化合物を提供する当該化合物である。さらに、プロドラッグを本発明の化合物に、ex vivo環境における化学的または生化学的方法、例えば好適な酵素または化学品を有する経皮貼布リザーバーによって、変換することができる。プロドラッグは、ある状況においては、親薬物よりも投与することが容易である。それらは、例えば経口投与によって生体利用可能であり得、一方で親薬物は生体利用可能ではない。プロドラッグはまた、親薬物に対して薬理学的組成物への改善された可溶性を有し得る。化合物のエステル、ペプチジル誘導体などは、本発明のプロドラッグの例である。カルボキシ基を含む本発明の化合物の、in vivoで加水分解可能な（または切断可能な）エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸を生成する、薬学的に許容し得るエステルである。
【００５５】
本発明はまた、Ｓ酸化物形態にある化合物を包含する。本明細書中で使用する「Ｓ酸化物」は、酸化した硫黄原子を有する化合物を指す。
【００５６】
本明細書中で使用する用語「置換された」は、指定された置換基による、単一のまたは多数の置換（同一部位における多数置換を含む）が化学的に許容される程度の単置換または多置換を含み、こでは指定された原子上の任意の２以上の水素が指示された基から選択されて、但し指摘された原子の通常の価数を超えないように、置き換えられることを意味し、置換により、安定な化合物、例えば置換基がケトのときは、該原子上の２つの水素が置き換えられる、が生じる。本明細書中に記載されるすべての置換基（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２…）およびそれらのさらなる置換基は、主な構造に任意のヘテロ原子または炭素原子で付着し得、その結果、安定な化合物が生成する。
【００５７】
本明細書中で使用する「ハロゲン」置換基は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロから選択された１価のハロゲンラジカルである。
【００５８】
単独で、または別の基との結合においてのいずれかで使用する用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有し、非置換であるかまたは置換されている脂肪族の炭化水素ラジカルを指す。かかる「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、直鎖（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）または分枝鎖（例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）であり得、それは、１つまたは２つの二重または三重結合を含んでもよい。かかる（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはまた、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル環をスピロ式で含んでもよい。
【００５９】
単独で、または別の基との結合においてのいずれかで使用する用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環」は、３〜１０個の炭素原子を有し、非置換であるかまたは置換されている環状の環系を指す。かかる「（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環」は、環系骨格中に炭素原子のみを含む環状の環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。炭素環は、二環式の縮合環を含んでもよい。炭素環は任意の程度の飽和度を有し得るが、但し環系の少なくとも１つの環は芳香族ではない。
【００６０】
用語「アリール」は、芳香族基を指し、例えばこれは６〜１０員環の単環式または二環式の炭素含有環系である。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチルおよびインダンを含むが、それらに限定されない。好ましくは、アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ａ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＦ３またはＯＣＦ３によってさらに置換されていてもよいフェニルである。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」は芳香族基を指し、例えば５〜１４員環の単環式または二環式の環系であり、これは少なくとも１個のヘテロ原子を有する。本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、Ｓを含む。二環式環系において、環は、架橋ヘテロ原子を介して縮合されていてもよい。ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニルまたはナフチリジニルを含むが、それらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリールはピラゾリルおよびイソオキサゾリルであり、最も好ましくは、ヘテロアリールはピラゾリルである。
【００６２】
用語「複素環式」または「複素環」は、完全に、または部分的に飽和の環状基を指し、例えばこれは３〜１４員環の単環式または二環式の環系であり、これは少なくとも１個のヘテロ原子を有する。本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、Ｓを含む。二環式の複素環系において、少なくとも１つの環は芳香族ではなく、環はまた互いにスピロ式で付着していることができる。複素環式基または複素環基は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、トリアジナニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、オキセパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサゼピニル、インドリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロキノリルまたはテトラヒドロイソキノリルを含むが、それらには限定されない。
【００６３】
本明細書中で使用する「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
本明細書中で使用する「室温」は、２０℃〜３０℃の温度を指す。
本明細書中で使用する用語「哺乳動物」は、ヒトまたは動物、例えばサル、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどを意味する。
【００６４】
本明細書で用いる任意の疾患または障害の、用語「処置する（treating）」または「処置（treatment）」は、化合物を、それぞれ必要としている哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを意味する。化合物を投与して、それにより、疾患もしくは障害の発症またはその兆候もしくは症候を完全にまたは部分的に予防または遅延することで、予防的効果を提供し得る；および／または、化合物を投与して、それにより、疾患または障害および／または該障害に起因する悪影響に対する、部分的なまたは完全な治癒を提供し得る。
【００６５】
フレーズ「治療的有効量」は疾患を処置するために患者に投与するとき、疾患の処置に有効であるように十分である、化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、投与様式、疾患およびその重篤度ならびに処置するべき患者の年齢、体重などに依存して変動するであろう。
【００６６】
本明細書および添付の特許請求の範囲にわたって、語「含む(comprise)」および「含む(include)」ならびに変化形、例えば「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(includes)」、「含む(including)」は、文脈が他のものを要求しない限り包括的に解釈するべきであると、理解するべきである。すなわち、これらの語の使用は、具体的に列挙しない要素（単数）または要素（複数）の包含を暗示し得る。
【００６７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。
以下の反応スキームを示して、本発明による化合物の合成を開示する。
【００６８】
したがって、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、以下のスキームに記載されるように製造し得る。
式（Ｉ）で表される化合物の例示的な態様は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、式Ｉｉ、式Ｉｉ−１、式Ｉｊ、式Ｉａａ、式Ｉａｂ、式Ｉａｃ、式Ｉａｄ、式Ｉａｅ、式Ｉａｆ、式Ｉａｇ、式Ｉｂａ、式Ｉｂｂ、式Ｉｂｃおよび式Ｉｂｄで表される化合物を含む。ここで、置換基は、一般式（Ｉ）およびスキーム１〜６に関して定義されるとおりである。
【００６９】
【化７】
0006480949.tif 000016
【００７０】
式Ｉａ〜Ｉｈで表される化合物であって、式中ＲがＬ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−Ａである、様々な該化合物の合成を、スキーム１に示すが、ここでＬはスキームにおいて定義され、Ｒ５はＨである。式ＩａａまたはＩｂａで表される化合物の、夫々式ＩＩａまたはＩＩａ’で表される化合物との、好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の存在下での、還流温度での反応から、式Ｉａで表される化合物を合成する。あるいはまた、他の好適なカルバメートの反応によって、慣用の合成法を使用して、式Ｉａで表される化合物を合成することができる。好適な置換アミン（Ａ−ＮＨ２）の、クロロギ酸トリクロロエチルとの、溶媒、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解した水性塩基性溶液、例えば重炭酸ナトリウム／重炭酸カリウムの存在下での、室温（ＲＴ）での反応から、式ＩＩａで表される化合物を合成する（J. Med. Chem., 2011, 54, 7797またはWO 2007/091152）。
【００７１】
好適なクロロギ酸フェニルの、アミン（Ａ−ＮＨ２）との反応から、式ＩＩａで表される化合物の合成について記載したのと同様の条件を使用して、式ＩＩａ’で表される化合物を合成する。好適な還元剤、例えば金属ボロハイドライド、例えばリチウムボロハイドライド（ＬｉＢＨ４）または水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）またはvitride（登録商標）での、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下での、不活性雰囲気中での還流またはより低い温度での、通常還流温度での、式Ｉａで表される化合物の還元から、式Ｉｂで表される化合物を製造する。式Ｉｂで表される化合物から、好適な塩素化剤、例えば塩化チオニルで、好適な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下で還流温度またはより低温で、式Ｉｃで表される化合物を合成する。
【００７２】
式Ｉｃで表される化合物の、適切なＲ３Ｈとの反応から、式Ｉｄで表される化合物を合成する。当該反応を、好適な溶媒または溶媒の混合物、例えばＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、Ｒ３Ｈの性質に依存して室温（ＲＴ）〜還流温度で行う。Ｒ３が硫黄（Ｓ）含有基である場合、式Ｉｄで表される化合物の酸化によって、式Ｉｄで表される対応するモノまたはジオキシド（Ｓ（Ｏ）ｍ、式中ｍは１または２である）化合物が提供され得る。式Ｉａで表される化合物の加水分解によって、式ＩｅおよびＩｇで表される化合物を製造することができる。好適な塩基、例えば水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ）を以って、好適な溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）を使用して、ＲＴ〜還流の温度で、通常はＲＴで、加水分解反応を行う。
【００７３】
式ＩｅおよびＩｇで表される化合物の、夫々好適なアミン（Ｒ５Ｒ６ＮＨ）および好適なカップリング試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）との、好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および触媒的な４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および好適な溶媒、例えばＴＨＦの存在下での、不活性雰囲気中での０℃〜室温でのカップリング反応から、式ＩｆおよびＩｈで表される化合物が得られる。式Ｉｂで表される化合物の数種をまた、式Ｉａで表される化合物であって、式中Ｒ２がＣＨ２ＯＣＨ３である該化合物の脱メチル化から合成することができる。脱メチル化を、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を使用して好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、０℃〜ＲＴで行う。
【００７４】
【化８】
0006480949.tif 000017
式Ｉｄで表される化合物をまた、スキーム２に示すように、式Ｉｉで表されるカルバメートまたは置換イソシアネート（ＡＮ＝Ｃ＝Ｏ）のいずれかから合成する。式Ｉｄで表される化合物を、適切なアミン（Ａ−ＮＨ２）との、好適な塩基、例えばＤＩＥＡおよび好適な溶媒、例えばトルエンの存在下での、ＲＴ〜還流の、通常は還流における温度での、式Ｉｉで表される化合物または式Ｉｉ−１で表される化合物のいずれかの反応から製造することができる。式Ｉｉで表される化合物を、好適なクロロギ酸塩、例えばクロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸４−ニトロフェニルとの、好適な塩基、例えばピリジンおよび好適な溶媒、例えばＴＨＦの存在下での、０℃〜ＲＴでの、式ＩａａまたはＩｂａで表される化合物の反応から合成する。式Ｉｉ−１で表される化合物を、好適なクロロギ酸塩、例えばクロロギ酸トリクロロエチルとの、好適な塩基、例えば重炭酸ナトリウムおよび好適な溶媒、例えばＥｔＯＡｃの存在下での、式ＩａａまたはＩｂａで表される化合物の反応から合成することができる。
【００７５】
他方、式ＩａａまたはＩｂａで表される化合物を、適切な置換イソシアネート（Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；式中Ａは上に定義したとおりである）で処理する場合、それによって、好適な溶媒、例えばＴＨＦまたはトルエン−ＤＭＦの存在下で、高い温度で、式Ｉｄで表される対応する化合物が得られる。置換イソシアネートの数種は、置換カルボン酸をクロロギ酸エチルと、アジ化ナトリウムおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、ＤＭＦを溶媒として使用して反応させることにより製造されている。他の方法において、置換イソシアネートはまた、トリホスゲンおよびＴＥＡの存在下でのＤＣＭを溶媒として使用した０℃〜ＲＴの温度での、置換アミンの反応によって製造する。
【００７６】
【化９】
0006480949.tif 000018
式ＩｊおよびＩｂｃで表される化合物であって、式中ＸがＯである、該化合物の合成を、スキーム３に示す。式Ｉｊで表される化合物を、式Ｉｂｃで表される化合物から２ステップで合成する。式Ｉｂｃで表される化合物を、水性水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を塩基として、およびＭｅＯＨを溶媒として使用して、ＲＴで、対応する酸性誘導体（Ｉｂｄ）へと加水分解する。対応する酸性誘導体を好適な置換アミン（Ａ−ＮＨ２）と、好適なカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ．ＨＣｌおよび好適な塩基、例えばＤＩＥＡおよび触媒的ＤＭＡＰを溶媒、例えばＴＨＦ中で、不活性雰囲気中で使用して、０℃〜室温でカップリングさせる。
【００７７】
式Ｉｂｃで表される化合物を、４−フルオロ安息香酸メチルとの、塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸ナトリウムの存在下での、ＤＭＦを溶媒として使用した、高い温度での、式−Ｎで表される化合物の反応から製造する。式−Ｎで表される化合物を、ＢＢｒ３を使用した、非プロトン性溶媒、例えばＤＣＭ中での、０℃〜室温での、式−Ｍで表される化合物の脱メチル化から合成する。式−Ｍで表される化合物を、水酸化リチウム一水和物での、水性ＭｅＯＨを使用した、式−Ｃで表される化合物の塩基性加水分解から製造する。さらに、加水分解生成物を適切な置換アミン（Ｒ５Ｒ６ＮＨ）と、好適なカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ．ＨＣｌおよび好適な塩基、例えばＤＩＥＡおよび触媒的ＤＭＡＰを適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で使用して、０℃〜ＲＴでカップリングさせた。
【００７８】
【化１０】
0006480949.tif 000019
式Ｉａａ、Ｉａｂ、Ｉａｃ、Ｉａｄ、Ｉａｅ、ＩａｆおよびＩｂａで表される数種の化合物を、スキーム４に示すように合成した。式Ｉａａで表されるアミノベンジル化合物を、種々の合成方法論によって製造する。第１の方法において、式Ｉａｇで表される化合物であって、式中Ｒが２位でのニトリル（ＣＮ）基である該化合物または式Ｉｂｂで表される化合物であって、式中Ｒが４位でのニトリル（ＣＮ）基である該化合物に、還元を施して、夫々、式Ｉａａで表される２−または４−ベンジルアミノ化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、三フッ化ホウ素−エーテレートまたはボラン−ＴＨＦまたは水素化ホウ素ナトリウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で使用して、室温〜還流において提供する。第２の方法において、式Ｉａｇで表される化合物であって、式中Ｒが２位でのアルデヒド（ＣＨＯ）基である該化合物を還元して、水素化ホウ素ナトリウムによって、プロトン性溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、０℃〜室温で、式Ｉａｂで表される化合物とする。
【００７９】
さらに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下での、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中での０℃〜室温での、式Ｉａｂで表される化合物の、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との反応に際して、それによって、式Ｉａａで表されるそれぞれの２−ベンジルアミノ化合物が提供される。第３の方法において、式Ｉａｂで表される化合物を、好適な塩素化剤、例えば塩化チオニルで、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中で、室温で塩素化して、対応するクロロ誘導体Ｉａｃを提供し、それによって、加圧下のアンモニアでの処理の後に、式Ｉａａで表されるそれぞれの２−ベンジルアミノ化合物が提供される。
【００８０】
第４の方法論において、クロロ誘導体Ｉａｃを、溶媒ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムと反応させて、それぞれのアジ化物誘導体Ｉａｄを提供し、それを、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）によって溶媒、例えば水性テトラヒドロフラン中で、式Ｉａａで表されるそれぞれの２−ベンジルアミノ化合物に変換した。式Ｉａｇで表される化合物であって、式中Ｒが２位でのＣＮ基であり、Ｒ２がＣＯ２Ｅｔ基である該化合物は、ＲＴでの水性ＭｅＯＨ中の水酸化リチウム一水和物による加水分解で、式Ｉａｅで表される対応する酸性化合物を生成する。式Ｉａｅで表される化合物を、トルエン中での適切なＲ４Ｈでのその処理を後続させて、溶媒ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムおよびＴＥＡの存在下でアルキルクロロギ酸、例えばクロロギ酸エチルを使用して、式Ｉａｆで表される化合物に変換する。
【００８１】
式Ｉａｆで表される化合物のニトリル基を還元して、水素化ホウ素ナトリウム、三フッ化ホウ素エーテレートを使用して、溶媒ＴＨＦ中、還流温度で、式Ｉａａで表される対応する２−ベンジルアミノ化合物を得る。他方、式Ｉｂａで表される４−アミノまたは２−アミノ化合物を、夫々、式ＩｂｂおよびＩａｇで表される化合物から製造する。Ｒがそれぞれ式ＩａｇおよびＩｂｂで表される化合物中の２位または４位のいずれかでのニトロ（ＮＯ２）基である場合、それは、還元剤、例えばアルコール系溶媒、例えばＭｅＯＨ中での塩化スズによる還元を受けて、式Ｉｂａで表される対応する４−アミノまたは２−アミノ化合物を提供する。さらに、様々な他のＲ官能性を合成することができると、有機合成の当業者によって理解される。
【００８２】
【化１１】
0006480949.tif 000020
式ＩａｇおよびＩｂｂで表される化合物であって、式中ＸがＯである様々な該化合物を、スキーム５に示すように合成する。式Ｉａｇで表される化合物の数種を、適切な２−フルオロフェニル化合物、例えば置換または非置換２−フルオロベンズアルデヒドまたは２−フルオロベンゾニトリルとの、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下での、溶媒ＤＭＦ中での、室温〜１００℃での、夫々、式−Ｄで表される化合物または式−Ｇで表される化合物のいずれかの反応から製造する。同様の手順を使用して、式Ｉｂｂで表される化合物を、適切な４−フルオロフェニル化合物、例えば置換または非置換４−フルオロニトロベンゼンでの、夫々、式−ＤまたはＧで表される化合物の処理から合成する。脱メチル化剤、例えば三臭化ホウ素での、非プロトン性溶媒、例えばＤＣＭ中での、夫々、式−ＣまたはＦで表される化合物の脱メチル化によって、それぞれ式−ＤまたはＧで表される化合物が得られる。
【００８３】
式−Ｃで表される化合物を、置換または非置換２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）との、溶媒トルエンの中での反応、続いてブロモ酢酸エチルでの高い温度でのその四級化、および最後にＤＢＵを使用した溶媒、例えばＤＭＦ中での室温での環化から合成する。式−Ｆで表される化合物を、置換または非置換２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールの、ブロモピルビン酸エチルとの、非プロトン性溶媒、例えばメタノールおよびエタノールのようなアルコール系溶媒中での水酸化ナトリウムでのその処理が後続するＤＭＦ中での反応から合成する。式Ｉａｇで表される化合物であって、式中Ｒ２がＣＨ２Ｒ３である該化合物の数種を、式−Ｌで表される化合物から、２ステップで製造する。第１のステップにおいて、式−Ｌで表される化合物を、適切なＲ３Ｈで、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で処理して、対応する誘導体（式−Ｌ１で表される化合物）を室温で提供し、ここでＲ２はＣＨ２Ｒ３である。Ｒ３Ｈがアルコールである場合、試薬（Ｒ３Ｈ）はまた、溶媒として作用し得る。当該反応を、室温〜還流で行う。
【００８４】
式−Ｌ１で表されるこの中間体化合物の、適切な２−フルオロフェニル化合物、例えば置換または非置換２−フルオロベンズアルデヒドまたは２−フルオロベンゾニトリルとの、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下での溶媒ＤＭＦ中での室温〜１００℃でのさらなる反応によって、式Ｉａｇで表されるそれぞれの化合物が提供される。式−Ｌで表される化合物は、式−Ｋで表される化合物の、塩素化剤、例えば塩化チオニルを使用した、非プロトン性溶媒、例えばＤＣＭ中での室温での塩素化から得られる。脱メチル化剤、例えば三臭化ホウ素を使用した、非プロトン性溶媒、例えばＤＣＭ中での式−Ｊで表される化合物の脱メチル化により、式−Ｋで表される化合物を生成する。式−Ｊで表される化合物は、Ｒ１＝ＣＨ３である、金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して、プロトン性溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、室温で、式−Ｈで表される化合物の還元から合成する。
【００８５】
好適なホルミル化剤、例えばＰＯＣｌ３でのＤＭＦ中での式Ｅで表される化合物のホルミル化に際し、それにより式−Ｈで表される化合物が生成する。式−Ｅで表される化合物は、臭化プロパルギルでの、溶媒ＤＭＦ中での置換または非置換２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールの処理、続いてナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドとのアルコール系溶媒、例えばＭｅＯＨ中での反応から得られる。式Ｊで表される化合物を、式Ｃで表される化合物であって、式中Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｅｔである該化合物の、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムおよび好適な溶媒、例えばＴＨＦを使用した還元から合成する。式Ｉａｇで表される化合物であって、式中Ｒ２はＣＨ２Ｒ３である該化合物の数種をまた、式Ｊで表される化合物であって、式中Ｒ１がＨである該化合物から製造する。式Ｊで表される化合物の塩素化によって、式−Ｃ１で表される化合物が得られ、それをＲ３Ｈで処理して、対応する誘導体Ｃ２を、式Ｌおよび式−Ｌ１で表される化合物の夫々の、式Ｋで表される化合物からの製造に使用したのと同様の条件を使用して提供する。式−Ｃ２で表される化合物の脱メチル化によって、対応するフェノール系誘導体Ｌ１が、式−Ｋで表される化合物の式−Ｊで表される化合物からの製造に使用したのと同様の条件を使用して提供される。
【００８６】
【化１２】
0006480949.tif 000021
式Ｉａｇで表される化合物であって、式中ＸがＯであり、Ｒ２がヘテロアリールである該化合物の数種を、スキーム５ａに示すように合成する。式Ｉａｇで表される化合物を、式Ｉａｇで表され、式中Ｘ＝Ｏである化合物について議論したのと同様の条件を使用した、式Ｄ−１で表される化合物の反応から、スキーム５に示すように製造する。式−Ｃ６で表される化合物の脱メチル化によって、スキーム５における式Ｄで表される化合物について討議したのと同様の条件を使用して、式Ｄ−１で表される化合物が得られる。式−Ｃ４で表される化合物を、プロパルギルアミンと、好適なカップリング試薬、例えばＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを使用して、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でカップリングさせて、式−Ｃ５で表される化合物を提供し、それを、式−Ｃ６で表される化合物に、Organic Letters, 2012, 14, 4478-4481に記載されているのと同様の条件を使用して変換した。式−Ｃ３で表される化合物の塩基性加水分解によって、式−Ｃ４で表される化合物が生成する。
【００８７】
【化１３】
0006480949.tif 000022
式ＩａｇまたはＩｂｂで表される化合物であって、式中ＸはＳである様々な該化合物を、スキーム６に示すように合成する。式ＩａｇおよびＩｂｂで表される化合物であって、式中Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＯ２Ｅｔである該化合物を、それぞれ、置換または非置換２−アミノ−６−チオフェノキシベンゾチアゾールＢおよびＢ１から得る。式−ＢまたはＢ１で表される化合物を、それぞれ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）で溶媒トルエン中で処理し、続いて高い温度でのブロモ酢酸エチルでのその四級化、および最後に室温での非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中でのＤＢＵを使用した環化。式ＩａｇおよびＩｂｂで表される化合物であって、式中Ｒ１がＣＯ２Ｅｔであり、Ｒ２がＨである該化合物を、それぞれ、置換または非置換２−アミノ−６−チオフェノキシベンゾチアゾールＢおよびＢ１から得る。ここで、式−ＢまたはＢ１で表される化合物を、それぞれ、ブロモピルビン酸エチルで、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中で処理し、続いてアルコール系溶媒、例えばメタノールとエタノール中での水酸化ナトリウムでのその処理。
【００８８】
上に示したスキーム１〜６は、本発明の化合物の製造の一般的方法を提供する。当業者は、出発物質中の様々な基、例えばＲ、Ａ、Ｒ８およびＲ９などを適切に置換させて、式（Ｉ）による所望の化合物を製造することを認識するであろう。示したスキームの代替に、当業者は、本発明による化合物を、慣用の合成的有機手法を使用して、商業的に入手できるかまたは容易に製造され得る好適な出発物質から容易に合成するであろう。
【００８９】
本発明の化合物は、キラル中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物として、および本発明中に含まれるすべての異性体形態を有する個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として存在し得る。したがって、化合物がキラルである場合、他方を実質的に含まない個別の鏡像異性体は、本発明の範囲内に含まれる；さらに含まれるのは、２種の鏡像異性体のすべての混合物である。
【００９０】
本発明の新規化合物を、適切な材料を用いて、本明細書に上に記載されるスキームの手順に従って製造し、以下の具体例によってさらに例示する。実施例は、本発明に定められる範囲を限定するものとして、考慮されるべきでも解釈されるべきでもない。
【００９１】
本明細書において、いくつかの一般的な用語をそれらの公知の意図される意味を以って使用し、これらをここに、以下のとおり定義する：
【表Ｂ−１】
0006480949.tif 000023
【００９２】
【表Ｂ−２】
0006480949.tif 000024
【００９３】
【表Ｂ−３】
0006480949.tif 000025
【００９４】
本発明に従って製造した化合物の質量を、ＡＰＣＩイオン化技術（エレクトロスプレー化学的イオン化プローブ）またはFinnigan LXQ, thermo instrument Techniqueを使用するSingle quadrupole mass spectrometer（Water ZQ 2000機器）を使用して、ＥＳＩまたはＡＰＣＩのいずれかを使用して測定する。
【実施例】
【００９５】
例１：  ７−（２−ホルミルフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物５１）
【化１４】
0006480949.tif 000026
慣用のＯ−脱メチル化方法、例えばＢＢｒ３／ＤＣＭを使用して、７−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル(US 6191124)を脱メチル化して、７−ヒドロキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル化合物を提供した。
【００９６】
７−ヒドロキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（８５ｇｍ、３２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６００ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、炭酸カリウム（１３２ｇｍ、９６０ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンズアルデヒド（４４．２ｇｍ、３５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物（ＲＭ（reaction mixture））を１００〜１０５℃で２０〜２４時間加熱した。反応混合物を室温にまで下げ、懸濁した固体をろ過し、ＤＭＦで洗浄した。母液（ＭＬ（mother liquor））を水中に注ぎ、ｐＨを６．０〜６．５に調整した。分離した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、最後に固体をメタノール（３００ｍｌ）中、室温（ＲＴ）で２〜３時間撹拌した。撹拌した固体をろ過し、真空下で乾燥して、８０．０ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【００９７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (1H, s), 8.96 (1H, d), 8.05 (1H, s), 7.94 (1H, s),  7.89 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.30-7.43 (2H, m), 7.06 (1H, d), 4.38 (2H, q), 1.36 (3H, t)
ESMS: 367.30 
【００９８】
例２：  ７−［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物５２）
【化１５】
0006480949.tif 000027
化合物７−（２−ホルミルフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（８０ｇｍ、２１８ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｇｍ、６５５ｍｍｏｌ）を、分割して０℃で加え、室温で１０〜１２時間撹拌した。真空下、６０℃でメタノールを除去し、水（５００ｍｌ）で希釈し、ｐＨを希ＨＣｌで５．０〜６．０に調整した。分離した固体をろ過し、水で、および最後に１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンて洗浄し、真空下、６０℃で乾燥して、表題化合物（８０ｇｍ）を白色固体として得た。
【００９９】
生成物はまた、トランスエステル化によりメチルエステル誘導体を含んでもよい。しかしながら、反応をエタノールを溶媒として使用して行う場合、エチルエステルのみが得られる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (1H, d), 8.04 (1H, s), 7.69 (1H, s),  7.58 (1H, d), 7.21-7.32 (3H, m), 6.94 (1H, d), 5.19 (1H, s), 4.54 (2H, s), 4.38 (2H, q), 1.35 (3H, t)
ESMS: 369.32 
【０１００】
例３：  ７−［２−（アジドメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物５４）
【化１６】
0006480949.tif 000028
化合物７−［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（８０ｇｍ、２１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、塩化チオニル（５１ｇｍ、４３４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴加した。反応混合物を室温で６〜８時間撹拌した。反応混合物を真空下、６０℃で濃縮して乾燥させて、７−［２−（クロロメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物５３）を提供した。固体をＤＭＦ（４００ｍｌ）に懸濁させ、０〜５℃で撹拌した。アジ化ナトリウム（４２ｇｍ、６５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１０〜１２時間撹拌した。反応混合物を冷却した水中に注ぎ、酢酸エチル（３００×２）で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、６０℃で蒸発させて、８０ｇｍの表題化合物を得た。
【０１０１】
例４：  ７−［２−（アミノメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル  塩酸塩（化合物５５）
【化１７】
0006480949.tif 000029
化合物７−［２−（アジドメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（８０ｇｍ、２０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（８０ｇｍ、３０５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で水（１００ｍｌ）と共に加えた。反応混合物を、室温で１０〜１２時間撹拌した。溶媒を真空下、６０℃で蒸発させ、さらに水（〜２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、６０℃で濃縮して乾燥させて、粗製の化合物を得た。この粗製の化合物を、ＴＨＦ（８００ｍｌ）に溶解し、室温で２時間にわたってＨＣｌガスでパージした。このようにして得られた固体を、ろ過し、酢酸エチル（５００ｍｌ）およびヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄して、５５ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１０２】
７−［２−（アジドメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物５４）をメチルエステルと共に使用する場合、生成物はまた、メチルエステル誘導体を含み得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (1H, d), 8.51 (2H, bs), 8.07 (1H, s),  7.88 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.36-7.42 (2H, m), 7.25 (1H, t), 6.93 (1H, d) 4.38 (2H, q), 4.09-4.10 (2H, m), 1.35 (3H, t)
ESMS: 368.04 
【０１０３】
化合物５５をまた、７−［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物５２）から、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中のＤＰＰＡ、ＤＢＵおよびＴＰＰを使用して、文献中で知られている標準的な手順を使用して合成する。
【０１０４】
例５：  ７−［２−（｛［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物４２）
【化１８】
0006480949.tif 000030
７−［２−（アミノメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル  塩酸塩（１ｇｍ、２．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）およびピリジン（０．２６０ｇｍ、３．２７ｍｍｏｌ）に溶解した撹拌溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート(carbonochloridate)（０．６６ｇｍ、３．２７ｍｍｏｌ）を、約０〜５℃で加えた。反応混合物を、室温で４〜６時間撹拌した。溶媒を真空下、６０℃で蒸発させた。得られたカルバメート誘導体（０．３ｇｍ、０．５６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）に懸濁させた。これに、（Ｒ）−フェニルグリシノール（０．００７８ｇｍ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５０ｇｍ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、４〜６時間還流させた。反応混合物を室温へと冷まし、水中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、６０℃で蒸発させて、粗製の化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として０．１１０ｇｍを得た。
【０１０５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (1H, d), 8.04 (1H, s),  7.71 (1H, bs), 7.36 (1H, d), 716-7.30 (7H, m), 6.94 (1H, d), 6.53 (1H, d), 6.46 (1H, t), 4.87 (1H, t), 4.65-4.66 (1H, q), 4.37 (2H, q), 4.23 ( 2H, d), 3.54 (2H, m), 1.35 (3H, t)
ESMS: 531.45
【０１０６】
例６：  ７−（２−｛［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物４６）
【化１９】
0006480949.tif 000031
７−［２−（アミノメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル  塩酸塩（０．７ｇｍ、１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、イソシアナトシクロヘキサン（０．８ｇｍ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８〜２０時間還流させた。反応混合物を、室温へと冷ました。溶媒を真空下、６０℃で蒸発させ、粘着性物体を冷水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を蒸発させて、粗製の化合物を得た。物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０５ｇｍの表題化合物を固体として得た。
【０１０７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.26 (1H, merged with solvent signal), 7.09-7.21 (3H, m), 6.90 (1H, d), 4.73 (1H, t), 4.38-4.43 (4H, m), 4.26 (1H, d), 3.42 (1H, m), 1.85-1.87 (2H, m), 1.54-1.57 (1H, merged with water signal), 1.43 (3H, t), 1.23-1.32 (3H, m), 0.99-1.14 (4H, m)
ESMS: 493.33
【０１０８】
例７：  ７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物２５）
ステップ１：  ［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（中間体１）
【化２０】
0006480949.tif 000032
４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノール（６０ｇｍ、２２５．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５００ｍｌ）および２Ｎ  ａｑ．重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、クロロギ酸トリクロロエチル（１１９．３２ｇｍ、５６３．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応完了まで室温で撹拌した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、６０℃で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をヘキサン（１００ｍｌ）に懸濁させ、０〜５℃で撹拌し、このように出現した固体をろ過し、乾燥して、８５ｇｍの表題化合物を固体として得た。
【０１０９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.44 (1H, s), 7.22-7.24 (1H, m), 7.03 (1H, d), 6.70 (1H, bs),  6.39 (2H, bs), 4.81 (2H, s), 1.34 (9H, s) 
ESMS: 442.24/444.21 
【０１１０】
中間体１について記載したのと同様の手順を使用して、［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（中間体２）、［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（中間体３）および［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（中間体４）を、対応するアミノピラゾール化合物から合成する。
【０１１１】
ステップ２：  ７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物２５）
【化２１】
0006480949.tif 000033
７−［２−（アミノメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル  塩酸塩（化合物５５）（５５ｇｍ、１３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０．３３ｇｍ、５４５ｍｍｏｌ）および中間体１（６０ｇｍ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８〜１２時間還流させた。溶媒を真空下、６０℃で蒸発させ、粘着性物体を冷水で急冷し、ＨＣｌを使用してｐＨを４〜５に調整した。このようにして得られた固体をろ過し、ヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、ＥｔＯＡｃを使用することにより結晶させて、７２ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１１２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (1H, s), 8.90 (1H, d), 8.15 ( 1H, s), 8.04 ( 1H, s), 7.69 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.29-7.31 (2H, m), 7.17-7.24 (3H, m), 7.04 (1H, d), 6.94-6.96 (1H, m), 6.89 (1H, t), 6.15 (1H, s) 4.37 (2H, q), 4.27 (2H, d), 1.35 (3H, t), 1.21 (9H, s)
ESMS: 656.74/657.98
【０１１３】
化合物５５をメチルエステルと共に使用する場合、生成物はまた、メチルエステル誘導体を含み得る。
【０１１４】
例８：  ７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸（化合物１９）
【化２２】
0006480949.tif 000034
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（０．２ｇｍ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０６３ｇｍ、１．５１ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）に溶解させて加えた。反応混合物を、室温で２〜４時間撹拌した。反応混合物を冷水中で急冷し、酸性化し、撹拌した。このようにして得られた固体をろ過し、乾燥して、０．０８０ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１１５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.21 ( 1H, bs), 10.50 (1H, s), 8.98 (1H, d), 8.17 ( 1H, s), 7.99 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.29-7.30 (2H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.04 (1H, d), 6.89-6.95 (2H, m), 6.15 (1H, s), 4.27 (2H, d), 1.21 (9H, s)
ESMS: 631.50/633.42
【０１１６】
例９：  ７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボキサミド（化合物２０）
【化２３】
0006480949.tif 000035
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸（０．８ｇｍ、１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｇｍ、３．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（０．３４２ｇｍ、２．５６ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（０．４８６ｇｍ、２．６５ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で加え、撹拌を、４５分間継続した。エタノールアミン（０．１５２ｇｍ、２．５３ｍｍｏｌ）を、加えた。反応混合物を、室温で２０〜２４時間撹拌した。反応混合物を冷水中に急冷し、ｐＨ４〜５に酸性化し、撹拌した。それを酢酸エチル（１０ｍｌ×２）によって抽出し、有機層を蒸発させて、粗製の化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、０．１ｇｍの表題化合物を得た。
【０１１７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.53 ( 1H, s), 8.94 ( 1H, d), 8.53 (1H, t), 8.18 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.65 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.29 (2H, bs), 7.16-7.23 (3H, m), 7.04 (1H, d), 6.91-6.93 (2H, m), 6.17 (1H, s), 4.78 (1H, t),  4.28 (2H, d), 3.54-3.55 (2H, m), 3.33 (2H, hidden under signal of water), 1.22 (9H, s)
ESMS: 674.62/676.45  
【０１１８】
例１０：  １−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素（化合物２２）
【化２４】
0006480949.tif 000036
７−｛２−［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（４０ｇｍ、６０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（４．２ｇｍ、１８２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で、分割して加え、反応混合物を４〜５時間還流させた。反応混合物を冷水中で急冷し、酢酸（５０ｍｌ）中で３３％ＨＢｒを使用して酸性化し、６０〜６５℃で４〜５時間加熱した。反応混合物を室温へと冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×２）中で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、６０℃で蒸発させた。このようにして得られた固体を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に懸濁させ、撹拌し、ろ過して、２７ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１１９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 ( 1H, s), 8.01 ( 1H, d), 7.66 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.14-7.30 (6H, m), 7.06 (1H, d), 6.94 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.21 (1H, s), 5.52 (1H, bs) 4.81 (2H, s), 4.30 (2H, d), 1.23 (9H, s)
ESMS: 615.08/617.08
【０１２０】
例１１：  １−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素（化合物３１）
【化２５】
0006480949.tif 000037
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素（１０ｇｍ、１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）の混合物に溶解した撹拌溶液に、塩化チオニル（９．５ｍｌ）を５〜１０℃で滴加した。反応混合物を冷却下で撹拌し、次に室温で２〜４時間撹拌した。塩化チオニルを真空下、５０℃で蒸発させて、１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（クロロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）（化合物５７）を得た。これに、メタノール（６０ｍｌ）を冷却下で加え、反応混合物を次に２時間還流させた。懸濁した固体を高温中でろ過し、メタノールでさらに洗浄し、真空下でよく乾燥して、８ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１２１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (1H, bs), 8.20 ( 1H, s), 7.82 ( 1H, d), 7.69 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.27-7.30 (3H, m), 7.14-7.23 (3H, m), 7.05 (1H, d), 6.90-6.92 (2H, m), 6.19 (1H, s), 4.77 (2H, s), 4.28 (2H, d), 3.30 (3H, partially merged with water signal), 1.23 (9H, s)
ESMS: 629.62/630.45
【０１２２】
例１２：  １−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素（化合物３５）
【化２６】
0006480949.tif 000038
ＤＣＭ（５０ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）の混合物中の１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）尿素（５ｇｍ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、および塩化チオニル（１．７５ｍｌ）を５〜１０℃で滴加した。反応混合物を冷却下で撹拌し、次に室温で２〜４時間撹拌した。塩化チオニルを真空下、５０℃で蒸発させて、１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（クロロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝ベンジル）（化合物５７）を得た。これに、ＤＭＦ（５０ｍｌ）およびモルホリン（７．０４ｇｍ、８１ｍｍｏｌ）を冷却（５〜１０℃）下で加え、次に反応混合物を室温で２〜４時間撹拌した。反応混合物を冷水中に急冷し、撹拌し、固体をろ過し、乾燥して、粗製の化合物を得、それを塩化メチレン中で結晶させて、〜３ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１２３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (1H, s), 8.20 ( 1H, s), 8.01 ( 1H, d), 7.65 (1H, bs), 7.40 (1H, bs), 7.28-7.30 (2H, m), 7.03-7.24 (5H, m), 6.92-6.94 (2H, m), 6.18 (1H, s), 4.28 (2H, d), 3.79 (2H, s), 3.52 (4H, s), 2.44 (4H, partially merged with solvent signal) 1.22 (9H, s)
ESMS: 686.50/688.45
【０１２４】
例１３：  ７−［（４−アミノフェニル）スルファニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物５９）
【化２７】
0006480949.tif 000039
７−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（１．２ｇｍ、３ｍｍｏｌ）（化合物５８）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、塩化スズ二水和物（２．７ｇｍ、１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４〜５時間還流させた。溶媒を、真空下、６０℃で蒸発させ、水でさらに希釈し、塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して乾燥させて、０．９ｇｍの表題化合物を得た。
【０１２５】
化合物５８を、４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］アニリンから、Journal of Current Pharmaceutical Research, 2010, 3(1), 13に記載されるのと同様の手順を使用して合成して、対応するベンゾチアゾール化合物を得、それを、US6191124に記載されるのと同様の手順を使用して環化した。
【０１２６】
例１４：  ７−｛［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物６０）
【化２８】
0006480949.tif 000040
化合物６０を、７−［（４−アミノフェニル）スルファニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチルおよび中間体３の反応から、例７において化合物２５の合成について記載されるのと同様の手順を使用して合成した。
【０１２７】
例１５：  ７−｛［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸（化合物１０）
【化２９】
0006480949.tif 000041
化合物１０を、７−｛［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルファニル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチルの、例８における化合物１９の合成について記載したのと同様の手順を使用した加水分解から合成した。
【０１２８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 ( 1H, s), 9.00 (1H, d), 8.55 (1H, s), 7.93-7.96 (2H, m), 7.39-7.57 (8H, m), 7.06-7.09 (2H, m), 6.35 (1H, s), 3.81 (3H, s),1.28 (9H, s)
ESMS: 613.16
【０１２９】
例１６：  ７−（４−アミノフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物６２）
ステップ１：  ７−（４−ニトロフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物６１）
【化３０】
0006480949.tif 000042
化合物６１を、７−ヒドロキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチルおよび４−ニトロフルオロベンゼンから、例１における化合物５１の合成について記載したのと同様の手順を使用して合成した。
【０１３０】
ステップ２：  ７−（４−アミノフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物６２）
【化３１】
0006480949.tif 000043
化合物６２を、７−（４−ニトロフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチルの還元から、例１３において化合物５９の合成について記載したのと同様の手順を使用して合成した。
【０１３１】
例１７：  ７−［４−（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物５）
【化３２】
0006480949.tif 000044
化合物５を、７−（４−アミノフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチルおよび中間体２の反応から、例７において化合物２５の合成について記載したのと同様の手順を使用して合成した。
【０１３２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 ( 1H, d), 7.97 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.31-7.34 (3H, m),  7.22-7.26 (2H, m), 7.16 (1H, dd), 7.01 (2H, d), 6.89 (1H, d), 6.82 (1H, s), 6.41 (1H, s), 4.43 (2H, q), 3.88 (3H, s), 1.45 (3H t), 1.31 (9H, s)
ESMS: 657.45/659.37
【０１３３】
例１８：  ７−（４−｛［（５−メチル−３−フェニル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物４３）
【化３３】
0006480949.tif 000045
７−（４−アミノフェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（０．７５ｇｍ、２．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、４−イソシアナト−５−メチル−３−フェニル−１，２−オキサゾール（０．５ｇｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４〜６時間還流させた。反応混合物を、室温へと冷ました。反応混合物を冷水で急冷し、酢酸エチルで抽出して、粗製の化合物を得、それを、ジイソプロピルエーテルを使用した溶媒処理によって精製し、次に乾燥して、０．５ｇｍの表題化合物を固体として得た。
【０１３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (1H, bs), 8.89 (1H, d), 8.03 (1H, s),  7.84 (1H, s), 7.71-7.76 (3H, m), 7.47-7.52 (5H, m), 7.23 (1H, dd), 7.02 (2H, d), 4.36 (2H, q), 2.37 (3H, s), 1.35 (3H, t)
ESMS: 554.25
【０１３５】
例１９：  ７−（２−｛［（フェノキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物８０）
【化３４】
0006480949.tif 000046
７−［２−（アミノメチル）フェノキシ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（１ｇｍ、２．７２ｍｍｏｌ）（化合物５５）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．７ｇｍ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で冷却した。この冷却した反応混合物に、クロロギ酸フェニル（０．４２ｇｍ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで約１時間、さらに撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して乾燥させて、１．２ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１３６】
例２０：  ７−（２−｛［（プロピルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（化合物６８）
【化３５】
0006480949.tif 000047
７−（２−｛［（フェノキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−３−カルボン酸エチル（０．５ｇｍ、１．０２ｍｍｏｌ）（化合物８０）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．２６ｇｍ、２．０５ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルアミン（０．１２ｇｍ、２．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４〜５時間還流させた。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して乾燥させて、粗製の化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．２３ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１３７】
本発明の以下の代表的な化合物を、上に記載した合成スキームを使用することにより同様の方法で製造した：
【表１−１】
0006480949.tif 000048
【０１３８】
【表１−２】
0006480949.tif 000049
【０１３９】
【表１−３】
0006480949.tif 000050
【０１４０】
【表１−４】
0006480949.tif 000051
【０１４１】
【表１−５】
0006480949.tif 000052
【０１４２】
【表１−６】
0006480949.tif 000053
【０１４３】
【表１−７】
0006480949.tif 000054
【０１４４】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。治療的有効量の式（Ｉ）で表される化合物を、単独で、または併用でのいずれかで、処方物なしに直接的に投与することが可能であるが、薬学的に許容し得る賦形剤（単数、複数）／アジュバント（単数、複数）または担体および少なくとも１種の活性成分を含む薬学的投薬形態の形態で化合物を投与することが、通常の慣習である。これらの投薬形態は、経口、局所的、経皮的、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、肺などを含む、様々な経路によって投与し得る。
【０１４５】
経口組成物は、固体または液体投薬形態の形態であり得る。固体投薬形態は、小丸薬、小袋、匂い袋または不連続単位、例えば錠剤、多重微粒子単位、カプセル（軟質の、および硬質のゼラチン）などを含み得る。液体投薬形態は、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップなどの形態であり得る。経口使用を意図する組成物を、組成物の製造のための当該分野において公知のあらゆる方法に従って製造し得、かかる医薬組成物は、活性成分に加えて、賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、溶解剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、キレート剤、安定剤、フレーバー、甘味剤、着色剤などを含み得る。
【０１４６】
好適な賦形剤の特定の例は、ラクトース、セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロース、リン酸二カルシウム、マンニトール、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、様々なゴム、例えばアカシア、トラガカント、キサンタン、アルギン酸塩およびその誘導体、ソルビトール、デキストロース、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、鉱油、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ナトリウムデンプングリコレート、クロスポビドン(cross povidone)、架橋カルボキシメチルセルロース、様々な乳化剤、例えばポリエチレングリコール、ソルビトール、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルブロックコポリマー、ポリエトキシル化脂肪酸モノエステル、ジエステルならびにそれらの混合物を含む。
【０１４７】
本発明による鼻腔内または肺組成物は、経鼻投与に適している液体または固体または半固体組成物の形態にあり得る。液体組成物は、水性、非水性組成物、懸濁液またはエマルジョンであり得、固体組成物は、粉末などの形態にあり得、半固体組成物は、ゲルなどの形態にあり得る。経鼻／肺組成物はまた、in situゲルを形成してもよい。前記経鼻または肺組成物は、任意にin situゲル化剤、粘膜付着性剤、ポリマー、湿潤剤、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、増粘剤、溶媒、共溶媒(co-solvent)、浸透エンハンサー、キレート試薬、粘度修正剤、甘味剤、風味マスキング剤、溶解剤、香味剤、乳化剤および等張性剤から選択された１種以上の好適な賦形剤との、式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【０１４８】
注入のための無菌組成物を、慣用の薬学的実際に従って、活性物質をビヒクル、例えば注射用水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコールおよび他のエチレングリコール、アルコール、天然に存在する植物油、例えば胡麻油、ヤシ油、ピーナッツ油、綿実油または合成脂肪性ビヒクル、オレイン酸エチルなどに溶解するかまたは懸濁させることにより処方することができる。緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、錯化剤、例えばセルロース誘導体、ペプチド、ポリペプチドおよびシクロデキストリンなどを、必要に応じて包含させることができる。
【０１４９】
投薬形態は、即時放出投薬形態に加えて、活性成分の徐放、遅延、または制御放出を有することができる。
【０１５０】
治療的効果を達成するように要求される活性成分の量は、当然特定の化合物、投与の経路、処置下にある対象、および処置するべき特定の障害または疾患に伴って変動するであろう。本発明の化合物を、経口、吸入または非経口経路によって、１日あたり０．０００５〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり０．０００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１日あたり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与してもよい。成人ヒトのための用量範囲は、一般に１日あたり５μｇ〜５ｇであり、好ましくは、用量範囲は、１日あたり１０μｇ〜２ｇである。
【０１５１】
不連続単位で提供される提示の投薬形態は、好都合には、かかる投薬で、または複数の同じものとして有効である本発明の化合物の量、例えば５μｇ〜１０００ｍｇを含む単位を含んでもよい。
【０１５２】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）で表される化合物をその必要にあるヒトを含む哺乳動物に投与することによる、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患の処置方法を提供する。アレルギー性および非アレルギー性気道疾患は、アレルギー性および非アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻炎、慢性気管支炎、肺気腫または喘息様症候群、例えば咳、喘鳴または呼吸困難を含む。
【０１５３】
本発明の好ましい態様は、治療的有効量の式（Ｉ）で表される化合物をその必要にあるヒトを含む哺乳動物に投与することによる、慢性閉塞性肺疾患および喘息の処置方法である。
本発明の最も好ましい態様は、治療的有効量の式（Ｉ）で表される化合物をその必要にあるヒトを含む哺乳動物に投与することによる、慢性閉塞性肺疾患の処置方法である。
【０１５４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物の、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患を処置するための医薬の調製のための使用である。
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）で表される化合物の、慢性閉塞性肺疾患および喘息を処置するための医薬の調製のための使用である。
本発明の最も好ましい態様は、式（Ｉ）で表される化合物の、慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬の調製のための使用である。
【０１５５】
生物学的試験：
生物学的例１：  in-vitro研究
ｐ３８アルファＭＡＰＫ活性の阻害：  時間分解蛍光共鳴エネルギー伝達キナーゼ標準アッセイ（ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ）
本発明の化合物を様々な濃度で、予めＤＭＳＯと混合した。実験を、ビヒクル／化合物としての０．５％〜１．０％のＤＭＳＯを精製した組換えヒトｐ３８アルファＭＡＰＫ(Millipore, USA)と、ウェル中で混合し、ＲＴで１５ｍｉｎインキュベーションすることにより開始した。その後、３０ｎＭのビオチン化ＧＳＴ−ＡＴＦ２（活性化転写因子２）および１００μＭのＡＴＰを、反応混合物を含むウェル中に加え、続いてＲＴで６０分間、再びインキュベーションした。反応を、１０ｍＭのＥＤＴＡおよびユウロピウムキレート標識抗ホスホスレオニンＡＴＦ２抗体(Perkin Elmer, USA)およびＡＰＣ（アロフィコシアニン）標識ストレプトアビジンを含む検出試薬の反応混合物中への添加によって終了し、それを、室温で６０分間さらにインキュベートした。基質（ＧＳＴ−ＡＴＦ２）のリン酸化の程度を、Envisionマルチモードリーダー(Perkin Elmer)を使用して測定した。ｐ３８キナーゼ活性のパーセント阻害を、特異的ユウロピウム６６５ｎｍエネルギー伝達シグナルの基準６１５ｎｍシグナルに対する比を決定することにより計算した。結果を、表２にまとめる。
【０１５６】
【表２−１】
0006480949.tif 000055
【０１５７】
【表２−２】
0006480949.tif 000056
【０１５８】
【表２−３】
0006480949.tif 000057
【０１５９】
観察：  in-vitroデータにより、本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰＫ活性を有効に阻害することが示されている。
【０１６０】
生物学的例２：  in vivo研究
気道炎症の動物モデルにおける化合物のin vivo有効性評価：
タバコ煙誘発性気道炎症モデルを、化合物のin vivo有効性のために用いた。多くの調査者は、げっ歯動物での急性タバコ煙（ＴＳ）曝露を、ＣＯＰＤのための抗炎症性療法の迅速なスクリーニングのために、気道炎症モデルとして使用した（J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324(3):921-9；2010; 332(3):764-75；Journal of Inflammation 2013, 10(Suppl 1):31およびEur Respir J Suppl 2006; 663s:3850）。ＣＯＰＤの主要な原因としてのそのポジションを考えると、ＴＳ曝露を使用する動物モデルは、調査のための正しい選択と考えられる(Respir Res. 2004; 2;5:18)。
【０１６１】
Ａ：  気道炎症の急性マウスモデルにおける効能研究
マウスを、アクリルチャンバー内でタバコ煙（ＴＳ）に曝露した。動物を、第１日、第２日、第３日にそれぞれ、８、１２、１６本のタバコからのＴＳに曝露した。第４日以降、第１１日まで、１日あたり２０本のタバコからのＴＳに動物を曝露した。マウスを１１日間、ＴＳに曝露すると、肺に対する顕著な炎症性細胞動員、主に好中球が、空気曝露の対照マウスと比較して観察された（ＢＡＬＦ好中球レベル、空気対照群において皆無ｖｓ煙曝露ビヒクル群において９３．８±１１．７×１０３細胞／動物）。
【０１６２】
試験化合物の肺送達を、チャンバー内での２５分間の全身エアゾール曝露によって達成した。マウスを異なる用量群に分け、チャンバー内で２５分間、ビヒクルまたは化合物Ｎｏ．２２（０．３ｍｇ／ｍｌ）または化合物Ｎｏ．２２（３ｍｇ／ｍｌ）または化合物Ｎｏ．３１（０．３ｍｇ／ｍｌ）または化合物Ｎｏ．３１（１．０ｍｇ／ｍｌ）で曝露した。ビヒクルまたは試験化合物処方物（Ｄ９０＜５μを有する懸濁液処方物、Malvern Mastersizer（登録商標）を有する）のいずれかの合計量３．５ｍｌを、チャンバー内で、それぞれの群に対して、２５分の期間にわたって噴霧した。試験化合物を、第６日から第１１日まで、ＴＳ曝露前に２時間投与した。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、最終ＴＳ曝露２４時間後に行った。
【０１６３】
動物の気管に、カテーテルを使用してカニューレ挿入をした。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、洗浄液として使用した。０．５ｍｌの容積を穏やかに注入して、抜き取り、氷上に配置したマイクロ遠心チューブ内に集めた。この手順を、さらに２回繰り返した。
【０１６４】
洗浄液を遠心分離によって細胞から分離し、上清を分離した。細胞パレットを、既知の容積のＰＢＳに再び懸濁させた。アリコート中の細胞を、Turk溶液を使用して染色し、合計細胞数を、顕微鏡下で血球計数器を使用してTurk染色アリコートを計数することにより計算した。
【０１６５】
残留細胞懸濁液を再懸濁させ、スライドを細胞遠心分離技術(Cytospin 4, Thermo Shandon)を用いて調製した。次いでスライドをメタノールで固定し、風乾し、May Grunwald Giemsa染色で染色した。３００個までの細胞を、標準的な形態計測学的手法を使用して光学顕微鏡下で計数し、区別した。
【０１６６】
すべての結果を、各動物についての個々のデータおよび各群について計算した平均値として提示する。好中球についてのパーセント阻害を、ビヒクル群に対して化合物Ｎｏ．２２および３１処理群について計算した。結果を、以下にまとめる：
ＢＡＬ流体中のタバコ煙誘発性好中球蓄積に関する、処理化合物Ｎｏ．２２および３１の効果。
【０１６７】
【表３】
0006480949.tif 000058
【０１６８】
観察：  本発明の化合物が好中球流入（肺の炎症の指標）の阻害において有効であると見出されたことが、観察された。これらの結果は、本発明の化合物が肺抗炎症活性を所有することを示す。
【０１６９】
Ｂ．  （Ｉ）急性の気道炎症モルモットモデルにおける効能研究
モルモットを、アクリルチャンバー内でタバコ煙（ＴＳ）に曝露した。動物を、第１日、第２日、第３日にそれぞれ、５、１０、１５本のタバコからのＴＳに曝露した。第４日以降第１１日目まで、動物を、１日あたり１５本のタバコからのＴＳに曝露した。モルモットを１１日間、ＴＳに曝露すると、肺に対する顕著な炎症性細胞動員、主に好中球が、空気曝露の対照モルモットと比較して観察された（ＢＡＬＦ好中球レベル、空気対照群において０．２３±０．０５２×１０６細胞／動物ｖｓ煙曝露ビヒクル群において３．５±０．６２×１０６細胞／動物）。
【０１７０】
試験化合物の肺送達を、チャンバー内での７５分間の全身エアゾール曝露によって達成した。モルモットを異なる用量群に分け、チャンバー内で７５分間、ビヒクルまたは化合物Ｎｏ．３１（６ｍｇ／ｍｌ）で曝露した。ビヒクルまたは試験化合物処方物（Ｄ９０＜５μを有する懸濁液処方物、Malvern Mastersizer（登録商標）を有する）のいずれかの合計量７．０ｍｌを、チャンバー内で、それぞれの群に対して、７５分の期間にわたって噴霧にした。試験化合物を、第６日から第１１日まで、ＴＳ曝露前に２時間投与した。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、最終ＴＳ曝露２４時間後に行った。
【０１７１】
動物の気管に、カテーテルを使用してカニューレ挿入をした。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、洗浄液として使用した。５．０ｍｌの容積を穏やかに注入し、抜き取り、氷上に配置したマイクロ遠心チューブ内に集めた。この手順を、さらに５回繰り返した。
【０１７２】
洗浄液を遠心分離によって細胞から分離し、上清を分離した。細胞パレットを、既知の容積のＰＢＳに再び懸濁させた。アリコート中の細胞を、Turk溶液を使用して染色し、合計細胞数を、顕微鏡下で血球計数器を使用してTurk染色アリコートを計数することにより計算した。
【０１７３】
残留細胞懸濁液を再懸濁させ、スライドを細胞遠心分離技術(Cytospin 4, Thermo Shandon)を用いて調製した。次いでスライドをメタノールで固定し、風乾し、May Grunwald Giemsa染色で染色した。３００個までの細胞を、標準的な形態計測学的手法を使用して光学顕微鏡下で計数し、区別した。
【０１７４】
すべての結果を、各動物についての個々のデータおよび各群について計算した平均値として提示する。好中球についてのパーセント阻害を、ビヒクル群に対して化合物Ｎｏ．３１処理群について計算した。結果を、以下にまとめる：
ＢＡＬ流体中のタバコ煙誘発性好中球蓄積に関する、処理化合物Ｎｏ．３１の効果。
【０１７５】
【表４】
0006480949.tif 000059
【０１７６】
観察：  本発明の化合物が好中球（気道炎症のモルモットモデルにおける肺の炎症の指標）の阻害において有効であると見出されたことが、観察された。これらの結果は、本発明の化合物が肺の抗炎症活性を所有することを示す。
【０１７７】
（ＩＩ）  モルモットにおけるＣＯＰＤの慢性モデルにおける効能研究。
モルモットを、アクリルチャンバー内でタバコ煙（ＴＳ）およびＬＰＳに曝露した。週内における以下の様式で合計１８週間、ＴＳおよびＬＰＳへの曝露をする。
【化３６】
0006480949.tif 000060
【０１７８】
試験化合物の肺送達を、チャンバー内での７５分間の全身エアゾール曝露によって達成した。モルモットを異なる用量群に分け、ビヒクルまたは化合物Ｎｏ．３１（２ｍｇ／ｍｌ）に曝露した。ビヒクルまたは化合物Ｎｏ．３１のいずれかの合計量７．０ｍｌ（Ｄ９０＜５μを有する懸濁液処方物、Malvern Mastersizer（登録商標）を有する）を、チャンバー内で、それぞれの群に対して、７５分の期間にわたって噴霧にした。化合物Ｎｏ．３１を、第９週から第１８週まで毎日１回、ＴＳ／ＬＰＳ曝露前に２時間投与した。対照動物を、ＴＳの代わりに室内空気およびＬＰＳの代わりにＰＢＳに曝露した。各動物についての肺機能および気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、最終ＴＳ曝露２４時間後に行った。
【０１７９】
麻酔し、気管切開した動物における肺機能評価を、ＰＦＴ手順(BUXCO, USA)を用いて実行し、様々なパラメーター、例えば機能的残気量（ＦＲＣ）、残気量（ＲＶ）、圧力−体積および流れ−容積関係を決定した。
【０１８０】
動物の気管に、カテーテルを使用してカニューレ挿入をした。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、洗浄液として使用した。５．０ｍｌの容積を穏やかに注入し、抜き取り、氷上に配置したマイクロ遠心チューブ内に採集した。この手順を、さらに５回繰り返した。
【０１８１】
洗浄液を遠心分離によって細胞から分離し、上清を分離した。細胞パレットを、既知の容積のＰＢＳに再び懸濁させた。アリコート中の細胞を、Turk溶液を使用して染色し、合計細胞数を、顕微鏡下で血球計数器を使用してTurk染色アリコートを計数することにより計算した。
【０１８２】
残留細胞懸濁液を再懸濁させ、スライドを細胞遠心分離技術(Cytospin 4, Thermo Shandon)を用いて調製した。次いでスライドを、メタノールで固定し、風乾し、May Grunwald Giemsa染色で染色した。３００個までの細胞を、標準的な形態計測学的手法を使用して光学顕微鏡下で計数し、区別した。
【０１８３】
ＢＡＬＦの採集後、定圧下で中性緩衝ホルマリンを使用して肺を固定したところ、これはさらに組織病理学的分析のために使用するためのものである。ヘマトキシリン・エオジン染色スライドを使用して、肺炎症細胞流入ならびに肺胞および上皮炎症性変化の評価をした。過ヨウ素酸−Schiff−ジアスターゼ染色スライドを使用して、ムチン分泌細胞を評価し、Massonのトリコーム染色スライドを使用して、実質におけるコラーゲン線維の評価をした。
【０１８４】
すべての結果を、各動物についての個々のデータおよび各群について計算した平均値で提示する。好中球に関するパーセント阻害を、化合物Ｎｏ．３１群に関し、ビヒクル群に対して計算した。結果を、以下に要約する：
【０１８５】
Ａ．  モルモットにおけるＢＡＬＦ流体炎症細胞流入に対する、化合物Ｎｏ．３１の処置の効果。
【表５】
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【０１８６】
Ｂ．  肺機能パラメーターに対する、化合物Ｎｏ．３１の処置の効果、機能的残気量（ＦＲＣ）、残気量（ＲＶ）、最大吸気量（ＩＣ）対全肺気量（ＴＬＣ）比および全肺抵抗（ＲＬ）を、図１および２に示す。（値は平均±ＳＥＭである。）
【０１８７】
Ｃ．  ムチン分泌細胞の数による、肺組織および粘液分泌の組織病理学的分析を使用した、集成値によって評価した、化合物Ｎｏ．３１の肺組織修復に対する処置の効果。
【表６】
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【０１８８】
観察：  慢性ＣＯＰＤモデルにおいて、本発明の化合物は、肺組織への好中球流入の低減において著しい効果を奏し、肺機能を著しく改善し、ＣＯＰＤに関連した肺組織修復観点を防止する。
【図１】
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【図２】
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