(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケタミンを含有する、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の処置に使用するための医薬であって、ＰＴＳＤに罹ったヒト個体を治療有効量のケタミンの複数回用量で鼻腔内投与を介して処置するための、医薬。
【請求項２】
ケタミンの有効量が、ＰＴＳＤを処置するためには、患者の体重１キログラム当たり約０．０１〜約２．０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）のケタミンの用量である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
用量が、約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇのケタミンである、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
用量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、約０．４ｍｇ／ｋｇ未満または約０．３ｍｇ／ｋｇ未満のケタミンである、請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
ケタミンの治療有効量が、個体にとって麻酔域下の量のケタミンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
ケタミンの治療有効量が、個体にとって鎮痛域下の量のケタミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
個体が、鼻の嗅上皮を介した処置と比較して、実質的に鼻の気道上皮だけを介してケタミンで鼻腔内処置される、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
個体が、鼻の気道上皮を介した処置と比較して、実質的に鼻の嗅上皮だけを介してケタミンで鼻腔内処置される、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
個体が、２週間以上、治療有効量のケタミンの週当たり少なくとも１回の用量で処置される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１０】
ＰＴＳＤを処置するための第二の薬剤を投与することをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
第二の薬剤が、抗うつ薬である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
第二の薬剤が、パロキセチン、セルトラリン、リチウム、リルゾール、プラゾシン、ラモトリジン、またはイフェンプロジルである、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
第二の薬剤が、ケタミン処置の補助療法として使用される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
処置が、ケタミンでの処置が終わった後に第二の薬剤での処置が行われる期間を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
処置が、ケタミンでの処置と第二の薬剤での処置とがオーバーラップする期間を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
ケタミンの投与によりＰＴＳＤの処置を行うための、ケタミンを含有する鼻腔内投与医薬であって、ケタミンの投与による処置が、ＰＴＳＤを処置するための第一の量のケタミンを含む１回またはそれより多くの回数の投与で、ＰＴＳＤに罹った個体を処置し、その後、ＰＴＳＤの処置を維持するための第二の量のケタミンを含む１回またはそれより多くの回数の投与で、該個体を処置することを含み、ここで第二の量のケタミンは、第一の量のケタミンよりも少ない、上記医薬。
【請求項１７】
第二の量のケタミンが、第一の量のケタミンの量の最大で２分の１、４分の１、または１０分の１である量である、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
さらにＰＴＳＤと併存する大うつ病性障害の処置に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
ケタミンが、医薬的に許容されるキャリアー、賦形剤または希釈剤を含む組成物で投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２０】
ケタミンの総用量が、約２５ｍｇである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
ケタミンの総用量が、約５０ｍｇである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２２】
ケタミンの総用量が、約７５ｍｇである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２３】
ケタミンの総用量が、約１００ｍｇである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２４】
ケタミンの総用量が、約１．１ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２５】
ケタミンが、エスケタミンである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２６】
治療有効量のエスケタミンを含有する、ＰＴＳＤの処置のための医薬。
【請求項２７】
エスケタミンが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
エスケタミンが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２９】
エスケタミンが、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項２６に記載の医薬。
【請求項３０】
エスケタミンが、約０．２ｍｇ／ｋｇの量または約０．４ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項２６に記載の医薬。
【請求項３１】
エスケタミンが、静脈内投与される、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３２】
エスケタミンが、鼻腔内投与される、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３３】
さらにＰＴＳＤと併存する大うつ病性障害を処置するための、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[001]本出願は、２０１３年４月１２日付けで出願された米国仮出願第６１／８１１，６８１号、および２０１３年１２月１３日付けで出願された米国仮出願第６１／９１５，９４７号の優先権を主張する。これらの仮出願それぞれの全開示は、本出願の開示の一部とみなされ、参照によりここに組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
[002]本開示は、心的外傷後ストレス障害を処置するための方法および組成物に関する。
【０００３】
政府支援に関する記述
[003]本発明は、陸軍のＵＳＡＭＲＡＡによって付与された助成金Ｗ８１ＸＷＨ−０８−１−０６０２号に基づく政府支援でなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
[004]心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、処置が難しいことで有名な、蔓延する高度な衰弱性の精神障害である。ＰＴＳＤは、フラッシュバック、感情の麻痺、および不眠を特徴とし、機能障害、体の健康上の懸念、および精神的健康の併存症、例えばうつ病を併発し、自殺の危険が６倍高い。ＰＴＳＤは、壊滅的で身を脅かす事象、例えば自然災害、戦時の状況、事故、家庭内での虐待、または暴力犯罪に起因する可能性がある。症状は、典型的には３ヶ月以内に発症するが、最初の心的外傷から数年後に出現する可能性もある。生涯のうちどこかの時期で、一般的には男性の５〜８％および女性の１０〜１４％が発症する。
【０００５】
[005]ＰＴＳＤの処置は、極めて困難であり、長年にわたる個人および集団療法、ならびに抗うつ薬、抗不安薬、β−アドレナリン遮断薬、アヘン剤、またはコルチゾールなどの薬物療法を含む可能性があるが、結果は様々である。第一選択の薬物療法として現在のところ推奨されているのは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。しかしながら、ＳＳＲＩで処置されたＰＴＳＤ患者のうち４０％もが応答を示さず、７０％を超える患者が決して完全な寛解には至らない。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってＰＴＳＤに承認されている２種のＳＳＲＩ、パロキセチンおよびセルトラリンは、疾患の３種全ての連鎖的症状：再体験、回避と麻痺、および過覚醒において適度な効果サイズと限定的な効能がある。
【０００６】
[006]ＰＴＳＤは特に、戦闘経験のある退役軍人の間で蔓延している。イラクの自由作戦／不朽の自由作戦に参加した退役軍人の推定で１７％が、ＰＴＳＤを開発すると予想される。近年の退役軍人局（ＶＡ）によるＦＤＡに承認された薬物であるセルトラリンの臨床試験では、主として戦闘関連のＰＴＳＤを有する患者グループで効能を示さなかった。ＳＳＲＩの効能がないことの深刻さと重要性は、特に、心的外傷への曝露と能力障害、失業、および社会扶助率の増加との間の関係が観察されたことを考慮すれば、ＰＴＳＤの中核的な病態生理学を標的とする新規の薬理学的な介入への緊急的な必要性を際立たせている。
【０００７】
[007]ケタミンは、ＮＭＤＡタイプのグルタミン酸受容体のアンタゴニストである。ケタミンは、高用量、例えば約２ｍｇ／ｋｇの用量では麻酔特性を示し、麻酔域下用量では鎮痛作用を示す。ケタミンは、副作用が軽度から中程度であることから安全であるとみなされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
[008]当業界において、ＰＴＳＤを処置するための改善された方法が求められている。本発明の開示は、ＰＴＳＤを処置するためにケタミンを使用する組成物および方法を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
[009]本発明の開示は、ＰＴＳＤを処置するための治療剤および方法を提供する。
【００１０】
[0010]所定の形態において、本明細書で示されるような心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の処置方法は、ＰＴＳＤに罹ったヒト個体を治療有効量のケタミンで処置することを包含する。いくつかの形態において、ケタミンの有効量は、ＰＴＳＤを処置するためには、患者の体重１キログラム当たり約０．０１〜約２．０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）のケタミンの用量である。いくつかの形態において、上記用量は、約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇのケタミンである。いくつかの形態において、上記用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、約０．４ｍｇ／ｋｇ未満または約０．３ｍｇ／ｋｇ未満のケタミンである。いくつかの形態において、有効量のケタミンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。いくつかの形態において、有効量のケタミンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。いくつかの形態において、有効量のケタミンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。いくつかの形態において、有効量のケタミンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。いくつかの形態において、有効量のケタミンは、約０．７５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。いくつかの形態において、有効量のケタミンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。いくつかの形態において、有効量のケタミンは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量である。いくつかの形態において、有効量のケタミンは、約０．２ｍｇ／ｋｇの用量であるか、または約０．４ｍｇ／ｋｇの量である。
【００１１】
[0011]いくつかの形態において、ケタミンの総用量は、約２５ｍｇである。いくつかの形態において、ケタミンの総用量は、約５０ｍｇである。いくつかの形態において、ケタミンの総用量は、約７５ｍｇである。いくつかの形態において、ケタミンの総用量は、約１００ｍｇである。いくつかの形態において、ケタミンの総用量は、約１．１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの形態において、ケタミンの総用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇである。
【００１２】
[0012]いくつかの形態において、ケタミンの治療有効量は、個体にとって麻酔域下の量のケタミンである。いくつかの形態において、ケタミンの治療有効量は、個体にとって鎮痛域下の量のケタミンである。いくつかの形態において、個体は、静脈内または鼻腔内投与を介してケタミンで処置される。いくつかの形態において、個体は、鼻の嗅上皮を介した処置と比較して、実質的に鼻の気道上皮だけを介してケタミンで鼻腔内処置される。いくつかの形態において、個体は、鼻の気道上皮を介した処置と比較して、実質的に鼻の嗅上皮だけを介してケタミンで鼻腔内処置される。いくつかの形態において、個体は、治療有効量のケタミンの単回用量で処置される。いくつかの形態において、個体は、治療有効量のケタミンの複数回用量で処置される。いくつかの形態において、個体は、２週間またはそれより長い期間、治療有効量のケタミンの週当たり少なくとも１回の用量で処置される。
【００１３】
[0013]いくつかの形態において、上記のＰＴＳＤに罹ったヒト個体を処置するための方法は、ＰＴＳＤを処置するための第二の薬剤を投与することをさらに包含する。いくつかの形態において、第二の活性薬剤は、抗うつ薬である。いくつかの形態において、第二の活性薬剤は、パロキセチン、セルトラリン、リチウム、リルゾール、プラゾシン、ラモトリジン、またはイフェンプロジルである。いくつかの形態において、第二の薬剤は、ケタミン処置の補助療法として使用される。いくつかの形態において、処置は、ケタミンでの処置が終わった後に第二の薬剤での処置が行われる期間を包含する。いくつかの形態において、処置は、ケタミンでの処置と第二の薬剤での処置とがオーバーラップする期間を包含する。
【００１４】
[0014]また本明細書において、ケタミンでＰＴＳＤの処置を行う方法も提供される。本方法は、ＰＴＳＤを処置するための第一の量のケタミンを含む１回またはそれより多くの用量で、ＰＴＳＤに罹った個体を処置し、その後、ＰＴＳＤの処置を維持するための第二の量のケタミンを含む１回またはそれより多くの用量で、該個体を処置することを包含していてもよく、ここで第二の量のケタミンは、第一の量のケタミンよりも少ない。いくつかの形態において、第二の量のケタミンは、第一の量のケタミンの量の最大で２分の１、４分の１、または１０分の１である量である。いくつかの形態において、本方法は、ＰＴＳＤと併存する大うつ病性障害を処置することをさらに包含する。いくつかの形態において、ケタミンは、医薬的に許容されるキャリアー、賦形剤または希釈剤を含む組成物で投与される。
【００１５】
[0015]また本明細書において、ＰＴＳＤの処置に使用するための、ケタミンと、医薬的に許容されるキャリアー、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物も提供される。いくつかの形態において、医薬組成物は、鼻腔内または静脈内投与用である。いくつかの形態において、医薬組成物は、対象におけるＰＴＳＤの処置方法で使用するためのものである。いくつかの形態において、医薬組成物は、対象におけるＰＴＳＤと併存する大うつ病性障害の処置方法で使用するためのものである。
【００１６】
[0016]上記の形態のいずれかにおいて、ケタミンは、エスケタミンであってもよい。したがって、ＰＴＳＤの処置方法であって、このような処置が必要な患者に、ＰＴＳＤを処置するのに有効な量のケタミンまたはエスケタミンを投与することを含む、上記方法も提供される。
【００１７】
[0017]また本明細書において、ＰＴＳＤに罹ったヒト個体を、治療有効量のエスケタミンで処置することを包含する、ＰＴＳＤの処置方法も提供される。いくつかの形態において、エスケタミンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。いくつかの形態において、エスケタミンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。いくつかの形態において、エスケタミンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。いくつかの形態において、エスケタミンは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。いくつかの形態において、エスケタミンは、約０．７５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。いくつかの形態において、エスケタミンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．２ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。いくつかの形態において、エスケタミンは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。いくつかの形態において、エスケタミンは、約０．２ｍｇ／ｋｇの量または約０．４ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
【００１８】
[0018]いくつかの形態において、エスケタミンの総用量は、約２５ｍｇである。いくつかの形態において、エスケタミンの総用量は、約５０ｍｇである。いくつかの形態において、エスケタミンの総用量は、約７５ｍｇである。いくつかの形態において、エスケタミンの総用量は、約１００ｍｇである。いくつかの形態において、エスケタミンの総用量は、約１．１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの形態において、エスケタミンの総用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇである。
【００１９】
[0019]いくつかの形態において、エスケタミンは、静脈内投与される。いくつかの形態において、エスケタミンは、鼻腔内投与される。いくつかの形態において、ＰＴＳＤの処置方法は、ＰＴＳＤと併存する大うつ病性障害を処置することをさらに包含する。
【００２０】
[0020]また本明細書において、ＰＴＳＤの処置に使用するための、エスケタミンと、医薬的に許容されるキャリアー、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物も提供される。いくつかの形態において、医薬組成物は、鼻腔内または静脈内投与用である。いくつかの形態において、医薬組成物は、対象におけるＰＴＳＤの処置方法で使用するためのものである。いくつかの形態において、医薬組成物は、対象におけるＰＴＳＤと併存する大うつ病性障害の処置方法で使用するためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】図１Ａは、第一のケタミンまたはミダゾラムの注入後の１週間にわたる、改訂出来事インパクト尺度（ＩＥＳ−Ｒ）の総スコアの変化を定量化するグラフを示す。エラーバーは、標準誤差を示す（ｎ＝４１）。
【図１Ｂ】図１Ｂは、第一のケタミンまたはミダゾラムの注入後の１週間にわたる、平均ＩＥＳ−Ｒの下位尺度のスコアの変化を定量化するグラフを示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、第一のケタミンまたはミダゾラムの注入後の１週間にわたる、モンゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）のスコアの変化を定量化するグラフを示す。エラーバーは、標準誤差を示す（ｎ＝４１）。
【図２Ａ】図２Ａは、第一のケタミンまたはミダゾラムの注入後の１週間にわたる、臨床医投与解離状況尺度（ＣＡＤＳＳ）のスコアの変化を定量化する線グラフを示す（ｎ＝４１）。エラーバーは、標準誤差を表す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、第一のケタミンまたはミダゾラムの注入後の１週間にわたる、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）の陽性症状の下位尺度のスコアの変化を定量化する線グラフを示す（ｎ＝４１）。エラーバーは、標準誤差を表す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、第一のケタミンまたはミダゾラムの注入後の１週間にわたる、ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）項目１のスコアの変化を定量化する線グラフを示す（ｎ＝４１）。エラーバーは、標準誤差を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
[0023]ＰＴＳＤの病態生理学における鍵は、心的外傷事象、例えば長期の戦闘状態や作戦展開の延長において遭遇する事象に応答するストレス応答の調節異常である。ヒトのストレス系の役割は、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系だけでなく、グルタメートなどの興奮性および抑制性アミノ酸神経伝達物質を包含する他の多くの神経伝達物質が介在する反応の複雑なカスケードも活性化することによってストレス要因に応答することである。ストレス要因が急性で短命であれば、この応答はそのような人々の適合および対処の助けになるが、ストレス要因が長期で重篤であれば、病理学的帰結に至る可能性がある。
【００２３】
[0024]前臨床研究から、慢性ストレスは、細胞外のグルタミン酸蓄積を伴い、それにより皮質辺縁のグルタミン酸作動性経路の鋭敏化と、行動に関するストレス応答の相乗作用が生じることが見出された。この系の持続的な活動過多も、ＰＴＳＤおよび大うつ病などの他のストレス関連の状態に共通する海馬の萎縮、最終的に記憶障害を引き起こすグルタミン酸介在興奮毒性に寄与する可能性がある。グルタミン酸作動性経路の調節異常は、ＰＴＳＤの中核的症状である、ストレス感受性の増大（驚愕）、緊張および不安、記憶障害、ならびに解離を発生させる中心的な役割を果たすという仮説が立てられた。
【００２４】
[0025]また近年における従来の抗うつ薬は、特異的なグルタミン酸受容体に広範な作用を有するという証拠から、神経可塑性および細胞の回復力を強化することができる新規のクラスの薬物を開発するためのアプローチも示唆される。グルタミン酸作動性ＮＭＤＡ受容体におけるアンタゴニストが、このような新規の薬物クラスを構成する可能性がある。ケタミンは、周知のＦＤＡ承認済みの鎮痛薬および麻酔薬であるが、グルタミン酸作動性経路において高親和性ＮＭＤＡアンタゴニストとして作用する。多数の前臨床データから、ケタミンも抗うつおよび抗不安特性を有することが示唆されている。
【００２５】
[0026]ケタミンは、本明細書で開示されたように、ＰＴＳＤを処置するのに有用である。
【００２６】
定義：
[0027]以下の定義は、単に明確化と例示的な目的のために提供され、本発明の開示の範囲を限定する意図はない。
【００２７】
[0028]用語「鼻腔内投与」は、その文法上のあらゆる形態で、鼻粘膜を通って、さらに鼻から脳への経路を通って直接髄液に薬物を投与することを指す。
【００２８】
[0029]用語「エアロゾル」は、空気中の懸濁化物を指す。特定には、エアロゾルは、本明細書で開示された製剤の微粒子化または霧化、およびその空気中の懸濁化物を指す。したがって、エアロゾル製剤は、鼻腔内投与用のケタミンを含む製剤である。
【００２９】
[0030]一般的に、状況、障害または状態を「処置する」またはそれらの「処置」は、（１）そのような状況、障害もしくは状態に苦しむ可能性がある哺乳動物、または素因はあるが、そのような状況、障害もしくは状態の臨床症状もしくは潜在的症状をまだ経験したり現していない哺乳動物において発症する状況、障害または状態の臨床症状または潜在的症状の出現を予防したりまたは遅延させたりすること；または（２）そのような状況、障害または状態を阻害すること、すなわち、そのような障害の発症もしくはそれらの再発（維持的処置の場合）またはそれらの少なくとも１つの臨床症状もしくは潜在的症状を停止、低下もしくは遅延させること；または（３）そのような障害を軽減すること、すなわち、そのような状況、障害もしくは状態またはその臨床症状もしくは潜在的症状の少なくとも１つを退行させることを包含する。処置しようとする対象にとっての利益は、統計学的に有意であることか、または少なくとも患者もしくは医師が知覚できることのいずれかである。
【００３０】
[0031]成句「医薬的に許容される」は、一般的に生理学的に許容できると考えられ、典型的には、ヒトに投与したときにアレルギー性または類似の不都合な反応、例えば異常亢進、眩暈および同種のものを生じない分子実体および組成物を指す。用語「医薬的に許容される誘導体」は、受容者に投与されると、化合物またはそれらの活性代謝産物もしくは残留物を（直接的または間接的に）提供することができる、化合物のあらゆる医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えばエステルを指す。このような誘導体は、当業者であれば余計な実験を行わずとも認識することができる。誘導体は、例えば、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第5版、1巻：Principles and Practiceで説明されており、これは、このような誘導体を教示する程度に参照により本明細書に組み入れられる。好ましい医薬的に許容される誘導体としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバメート、およびリン酸エステルが挙げられる。特に好ましい医薬的に許容される誘導体は、塩、溶媒和物、およびエステルである。最も好ましい医薬的に許容される誘導体は、塩およびエステルである。
【００３１】
[0032]薬物の「治療有効量」は、薬物の望ましい活性が実証されるのに有効な量である。ケタミンの治療有効量は、ＰＴＳＤ患者の症状の１種またはそれより多くを緩和する、すなわち著しく低下させるのに有効な量である。「治療有効量」は、化合物、障害およびその重症度、ならびに処置しようとする哺乳動物の年齢、重量、身体的な状態および反応性に応じて様々であると予想される。
【００３２】
[0033]用語「併用療法」は、所定の組成物または薬物での処置が必要な対象が、第一の療法と共に、および／または例えば抗うつ剤投与を含む療法などの療法のような１種またはそれより多くの他の療法と共に、障害または状態のための１種またはそれより多くの他の組成物または薬物で処置されるかまたはそれらが与えられるような処置を意味する。併用療法は逐次療法であってもよく、その場合、患者はまずある処置様式（例えば、薬物または療法）、次いで他の処置様式（例えば、薬物または療法）等で処置され、あるいは１種より多くの薬物および／または療法が同時に投与されてもよい。いずれのケースにおいても、これらの薬物および／または療法は、「同時投与される」と言われる。「同時投与」は、必ずしも薬物および／または療法が組み合わされた形態で投与されることを意味するわけではないと理解されるものとする（すなわち、それらは、同一または異なる部位に同一または異なる時間で別々または一緒に投与され得る）。
【００３３】
[0034]本発明の開示の１つまたはそれより多くの実施態様の詳細は、以下の説明および特許請求の範囲に記載される。本発明の開示は、説明と例示を意図しており、ここで開示された発明の範囲を限定することは意図していない。
【００３４】
概説
[0035]本発明の開示は、ＰＴＳＤを処置するための組成物および方法を記載する。
【００３５】
[0036]本明細書で説明されているように、ケタミンは、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を効果的に処置するのに使用できる。ケタミンの典型的な投薬、例えばケタミンの静脈内および鼻腔内送達は、後述される。ＰＴＳＤを処置するためのケタミンの特に好ましい投薬量は、麻酔域下用量のケタミンであり、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲が、例えば鼻腔内に送達される。
【００３６】
[0037]ケタミン（（２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−シクロヘキサノン）は、麻酔科医、獣医、および研  究者によって使用される全身麻酔剤である。薬理学的には、ケタミンは、非競合的ＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡＲ）アンタゴニストである。より具体的に言えば、ケタミンは、ＮＭＤＡ受容体のアロステリック部位に結合して、そのチャネルを効果的に阻害する。またケタミンは、完全に麻酔レベルの高用量では、培養したヒト神経芽細胞腫細胞においてμ−オピオイド受容体２型にも結合し（しかしながらアゴニスト活性はない）、さらにラットにおいてシグマ受容体にも結合することも見出された。またケタミンは、ムスカリン様受容体、モノアミン作動性下行性疼痛経路および電位依存性カルシウムチャネルとも相互作用する。
【００３７】
[0038]ケタミンは、キラル化合物である。Ｓ（＋）およびＲ（−）立体異性体は、異なる親和性で、すなわちそれぞれＫｉ＝３２００および１１００ｎＭでＮＭＤＡ受容体と結合する。Vrankenらは、難治性の中枢神経障害性の疼痛を処置するために、ケタミンを送達するイオン導入パッチの使用を研究した調査において、３３人の男性および女性でのイオン導入パッチ（ガルバニー電流のパルスにより電荷を有する薬物を伝達する送達メカニズム）の使用を研究した。Ｓ（＋）−ケタミン（また、「（Ｓ）−ケタミン」または「エスケタミン」とも称される）は、ケタミンのラセミ混合物より２倍有効であることが見出された。ほとんどのケタミンの医薬配合物は、ラセミ体である。しかしながら、一部の銘柄は、伝えられるところによれば、エナンチオマーの比率において（大部分が文書化されていない）差がある。より活性なほうの（Ｓ）−ケタミンエナンチオマーは、ケタネストＳ（Ketanest S）というブランド名で、医学的用途で利用可能である。その塩酸塩は、ケタネスト、ケタセット（Ketaset）、およびケタラール（Ketalar）として販売されている。以下を参照されたい：Paulら、「Comparison of racemic ketamine and S-ketamine in treatment-resistant major depression：report of two cases」、World J. of Bio. Psych.、2009、241〜244頁、10巻（3）は、再発性の大うつ病の病歴を有する患者をケタミンおよびＳ−ケタミンの静脈内注入で処置した２つのケースの研究を説明している；Paskalisら、「Oral Administration of the NMDA Receptor Antagonist S-Ketamine as Add-on Therapy of Depression：A Case Series」、Pharmacopsychiatry、2010、33〜35頁、40巻は、標準的な抗うつ薬治療への追加として１．２５ｍｇ／ｋｇの経口Ｓ−ケタミンをうつ病患者に与えた４つのケースの研究を示している；Noppersら、「Absence of long-term analgesic effect from a short-term S-ketamine infusion on fibromyalgia pain：A randomized, prospective, double blind, active placebo-controlled trial」、Eur. J. of Pain.、2011（近刊の論文）は、線維筋痛症の疼痛に対するＳ−（＋）−ケタミンの鎮痛効能を査定する試験を説明している；Matthewsら、「Ketamine for Treatment-Resistant Unipolar Depression」、CNS Drugs、2012、1〜16頁は、ケタミンに関して新たに発表された文献の総論、およびケタミンとＳ−ケタミン両方の薬理学の総論を記載している；および国際特許公報ＷＯ２０１３１３８３２２号。「ケタミン」は、本明細書で使用される場合、ケタミンのＳ（＋）およびＲ（−）立体異性体のラセミ混合物を含有するケタミン調製物、Ｓ（＋）およびＲ（−）立体異性体のエナンチオマーの比率において差がある調製物、および一方のエナンチオマーのみ（例えば、Ｓ（＋）ケタミンのみ、またはＲ（−）ケタミンのみ）を含有する調製物を包含する。
【００３８】
[0039]眼の外科手術で鎮痛を達成するため、および健康な子供における待機手術前に麻酔を誘導するためのケタミンおよびミダゾラムの鼻腔内投与は、これまでに報告されている。またケタミンは鎮痛作用を有することも公知であり、ケタミンの麻酔域下用量で無痛を達成することができる。このような薬物は、静脈内（ｉ．ｖ．またはＩＶ）、鼻腔内（ｉ．ｎ．またはＩＮ）、筋肉内（ｉ．ｍ．またはＩＭ）、仙骨、髄腔内、および皮下（ｓ．ｃ．）などの様々な経路で投与される。
【００３９】
[0040]ケタミンの皮下投与は、外科手術後の疼痛や末期がんに伴う疼痛を処置するのに使用されている。皮下用カニューレを介して投与された塩酸ケタミンが、幻肢痛をうまく処置することが報告されている。
【００４０】
[0041]ケタミンの静脈内投与は、治療抵抗性大うつ病を迅速に処置するために使用されている。４０分にわたり与えられる０．５ｍｇ／ｋｇの静脈内注入が、注射後２時間以内にうつ病に改善をもたらし、改善は最大１週間続いた。重篤な有害事象はなかった。Zarateら、Am J Psychiatry、2006、163：153〜5。疼痛を処置するのに使用される鼻腔内（ＩＮ）のケタミン血漿濃度は、うつ病の場合の静脈内（ＩＶ）のケタミンを用いた研究より３〜４倍低い。低速でのケタミン注入は、注入期間中に、徐々に血漿濃度の増加をもたらす。
【００４１】
[0042]外科手術において麻酔を誘導するための典型的なケタミンの用量は、１．０〜２．０ｍｇ／ｋｇの間であり、麻酔を維持するためには追加のケタミンが使用される。麻酔において、目標とするケタミン血中濃度は、１分間にわたり０．２〜０．２６ｍｇ／ｋｇのケタミンの大量投与を用いて達成される。抗うつ薬応答を生じさせるケタミン血漿濃度のための用量は、麻酔をもたらすのに必要なレベルとは対照的に、４０分間にわたり０．５ｍｇ／ｋｇの範囲である。疼痛の研究における解離の報告は、大うつ病性障害におけるＩＶの研究よりも有意に低かったが、これは、これらの研究において鼻腔内で達成されたケタミンレベルがそれよりかなり低いためである。疼痛に使用された鼻腔内用量（５０ｍｇ）は、ｉ．ｖ．で０．１ｍｇ／ｋｇのケタミンとほぼ同等である。
【００４２】
[0043]本発明は、ケタミンを使用してＰＴＳＤを処置するための方法および組成物を対象とする。次いで本発明はまた、エスケタミンを使用してＰＴＳＤを処置するための方法および組成物も包含する。本明細書で開示される処置は、単独でなされてもよいし、または後述するように、他の抗うつ薬治療を追加してもよい。
【００４３】
[0044]ケタミンは、廉価で容易に入手可能な薬物であり、副作用もわずかである。したがって、本発明は、負担が重過ぎる健康管理システムをさらに軽減することを考慮する。この薬剤の鼻腔内投与は、迅速であることから薬物の迅速な作用をもたらし、さらに、医学的に訓練を受けていない患者でも容易に達成することができる。
【００４４】
[0045]いくつかの形態において、ケタミンのＰＴＳＤを緩和する用量は、およそ０．０１〜およそ３ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０１〜およそ２ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０１〜およそ１．５ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０５〜およそ１．４ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０５〜およそ１．３ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０５〜およそ１．２ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０５〜およそ１．１ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０１〜およそ１ｍｇ／ｋｇ体重、またはおよそ０．０５〜およそ０．７ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００４５】
[0046]いくつかの形態において、エスケタミンのＰＴＳＤを緩和する用量は、およそ０．０１〜およそ３ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０１〜およそ２ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０１〜およそ１．５ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０５〜およそ１．４ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０５〜およそ１．３ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０５〜およそ１．２ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０５〜およそ１．１ｍｇ／ｋｇ体重、およそ０．０１〜およそ１ｍｇ／ｋｇ体重、またはおよそ０．０５〜およそ０．７ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００４６】
[0047]いくつかの形態において、ケタミンのＰＴＳＤを緩和する用量は、およそ０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、またはその間のあらゆる量もしくは範囲、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、またはその間のあらゆる量もしくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、またはその間のあらゆる量もしくは範囲である。別の形態において、ケタミンのＰＴＳＤを緩和する用量は、例えば、０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇである。
【００４７】
[0048]一形態において、エスケタミンのＰＴＳＤを緩和する用量は、およそ０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、またはその間のあらゆる量もしくは範囲、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、またはその間のあらゆる量もしくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、またはその間のあらゆる量もしくは範囲である。別の形態において、エスケタミンのＰＴＳＤを緩和する用量は、例えば、０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇである。
【００４８】
[0049]ケタミンは、慢性疼痛患者における突出痛（ＢＴＰ）の処置で使用されている。このような患者の場合、鼻腔内投与を介して、９０秒毎に１０ｍｇずつ用量を増加させて１０〜５０ｍｇのケタミンが投与されている。このようなケタミンの鼻腔内投与の作用は、プラセボとは対照的に、ケタミンが鼻腔内投与された患者におけるＢＴＰはより低かったことであった。このような投与に際し副作用はほとんどなかった。
【００４９】
製剤、剤形および投与様式
[0050]本明細書で開示された組成物（例えば、ケタミンを含む組成物）それ自体を療法のために使用することも可能であるが、医薬製剤中に、例えば、意図した投与経路および標準的な製薬上の実施に関して選択された好適な医薬用賦形剤、希釈剤、またはキャリアーと混合して組成物を製剤化することが好ましい場合がある。好適なキャリアーおよびそれらの製剤は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、リッピンコット・ウィリアムス・アンド・ウィルキンス（Lippincott, Williams & Wilkins）、ペンシルベニア州フィラデルフィアで説明されている。したがって、一形態において、医薬組成物または製剤は、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、および／またはキャリアーと共に、少なくとも１種のケタミンの活性組成物を含む。賦形剤、希釈剤および／またはキャリアーは、製剤の他の成分と適合性があり、それらの受容者にとって有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
【００５０】
[0051]インビボでヒトに投与する場合、医薬的に有用な組成物を調製するのに使用される公知の方法に従って、本組成物を製剤化してもよい。組成物は、短時間作用型、速攻型、持続型、または持続放出型になるように設計されてもよい。したがって、医薬製剤は、徐放または遅延放出のために製剤化されてもよい。
【００５１】
[0052]医薬組成物または製剤中に製剤化される場合、ケタミンは、医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と共に混合されていてもよい。用語「キャリアー」は、化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような製剤用キャリアーは、滅菌された液体、例えば水および油、例えば石油、動物性、植物性または合成由来の油、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油および同種のものであってもよい。好ましくは、特に注射用溶液の場合、水または水溶液、食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液がキャリアーとして採用される。他の典型的なキャリアーとしては、これらに限定されないが、多数の標準的な製剤用キャリアーのいずれか、例えば滅菌リン酸緩衝食塩水、静菌化した水、および同種のものが挙げられる。様々な水性キャリアー、例えば水、緩衝化された水、０．４％食塩水、０．３％グリシンおよび同種のものを使用することができる。
【００５２】
[0053]本明細書で説明される組成物および製剤は、経口（固体または液体）、非経口（筋肉内、腹膜内、静脈内（ＩＶ）または皮下注射）、経皮（受動的か、またはイオン泳動もしくはエレクトロポレーションの使用のいずれか）、経粘膜（鼻、鼻腔内、膣、直腸、または舌下）、もしくは吸入による投与経路、または生体内分解性のインサートを使用した投与のためのものであってもよく、各投与経路に適した剤形で製剤化されてもよい。所与のあらゆるケースにおいて最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分投与の対象となる状態の性質および重症度によって決まると予想される。形態としては、本組成物は、単位剤形で都合よく提供することができ、調剤分野において周知のあらゆる方法によって、周知のキャリアーおよび賦形剤を使用して調製することができる。
【００５３】
[0054]一般的に、本発明に係る調製物は、滅菌された水性もしくは非水性溶液、懸濁液、またはエマルジョンを包含する。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油およびトウモロコシ油、ゼラチン、ならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。このような剤形もまた、場合によりアジュバント、保存剤、浸潤剤、乳化剤、および分散剤を含有していてもよい。医薬組成物は、例えば、細菌保持フィルターを介したろ過によって、組成物に滅菌剤を取り入れることによって、組成物に放射線照射することによって、または組成物を加熱することによって滅菌されていてもよい。医薬組成物はまた、使用直前に、滅菌水、またはいくつかの他の滅菌された注射用媒体を使用して製造されてもよい。
【００５４】
静脈内投与
[0055]ケタミンの好ましい投与経路は、静脈内（ＩＶ）である。したがってケタミンは、ＩＶ投与に適した製剤または医薬組成物中に調製されてもよい。ケタミンは、上述したように、医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と共に混合されていてもよい。一例として、ケタミンは、静脈内投与用の食塩水中に製剤化されてもよい。
【００５５】
鼻腔内投与
[0056]好ましい投与様式は、鼻腔内投与であり、すなわち、鼻粘膜を通って、さらに鼻から脳の経路を通って直接髄液に向かう投与様式である。Ming Ming Wen、Discov Medの「Olfactory Targeting Through Intranasal Delivery of Biopharmaceutical Drugs to the Brain - Current Development」、2011、11：497〜503は、参照によりその全体が組み入れられる。Wenにおいて論じられているように、鼻腔内投与された薬物は、二者択一的な経路を介して脳に到達する可能性がある。一方の経路において、薬物、例えばケタミンは、鼻の気道上皮の血管を介して吸収された後、全身に吸収される。この全身経路を介して送達された薬物は、脳に到達する前に、まず血液脳関門を通過する必要がある。代替の送達経路では、鼻腔内投与された薬物を、鼻腔の天蓋における嗅上皮と脳の三叉神経系との間の連結部を介してＣＮＳに急速に輸送することができる。これは、嗅覚ニューロンと脳との間のシナプスを利用しない直接的な連結をもたらす。したがってこの経路は、血液脳関門を通過しない脳への活性薬剤の輸送を可能にする。
【００５６】
[0057]ケタミンの鼻腔内投与を改善する可能性がある賦形剤としては、粘膜付着剤（例えば、カーボポール（Carbopol）、カルボキシメチルセルロース、およびヒアルロナン）、鼻粘膜と接触したときにケタミンの透過性および生物学的利用率を改善する浸透促進剤（例えば、ペパーミント油、Ｎ−トリデシル−ベータ−Ｄ−マルトシド、およびヘキサレリン）が挙げられる。例えばキトサンは、粘膜付着と浸透の両方を強化する特性を有する。鼻腔内送達用製剤に使用できる他の薬剤としては、全身経路を介した吸収を制限し、嗅上皮を介した吸収を増加させるための、リポソーム（例えば、カチオン性リポソームおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）でコーティングしたリポソーム、血管収縮剤（例えば、フェニレフリン）が挙げられる。鼻腔内投与のための追加の製剤および方法は、Illum, L.、J Pharm Pharmacol、56：3〜17、2004およびIllum, L.、Eur J Pharm Sci 11：1〜18、2000で見出され、これらはそれぞれ、その全体が参照により組み入れられる。
【００５７】
[0058]液体および粉末鼻腔内製剤のどちらも使用することができる。例えば、ケタミンを分散剤または溶剤と組み合わせて、鼻腔内投与に最適化したエアロゾル製剤で鼻腔内投与することができる。
【００５８】
[0059]鼻腔内用の液体エアロゾル製剤は、生理学的に許容できる希釈剤中にケタミンおよび分散剤を含有する。エアロゾル化された製剤は、実際にエアロゾル化された用量が鼻道の粘膜に確実に到達するように、液体粒子または固体粒子に細かく分割される。用語「エアロゾル粒子」は、鼻腔内投与に好適な、すなわち粘膜に到達すると予想される液体粒子または固体粒子を述べるのに使用される。他の考察、例えば送達デバイスの構造、製剤中の追加の構成要素、および粒子の特徴などが重要である。これらの薬物の鼻腔内投与形態は当業界において周知であり、製剤、エアロゾル化の手段および送達デバイスの構造の操作は、最大でも当業者による慣例的な実験しか要しない。
【００５９】
[0060]また鼻腔内用のエアロゾル製剤は、微粉形態のケタミンおよび溶剤を含む乾燥粉末製剤として調製することもできる。例えば、乾燥粉末製剤は、微粉化したケタミンを含有する乾燥粉末、分散剤を含んでいてもよく、さらに充填剤を含んでいてもよい。本発明の製剤との併用において有用な充填剤としては、デバイスからの粉末の分散を容易にする量での、ラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトールのような物質が挙げられる。
【００６０】
[0061]鼻用製剤は、送達デバイス、例えばエアロゾル送達の助けによって投与することができる。当業界において公知のあらゆるエアロゾル化の形態、例えば、これらに限定されないが、スプレーボトル、液体製剤の噴霧、霧化またはポンプでのエアロゾル化、および乾燥粉末製剤のエアロゾル化を使用することができる。
【００６１】
[0062]鼻用製剤は、例えば、絞ったときにスプレーを形成することによりエアロゾル製剤をエアロゾル化するような寸法の口または開口部を有するプラスチックのスクイーズボトルを使用して投与することができる。開口部は通常、ボトルの頂上部にあり、この頂上部は、全体的に先が細くなっており、エアロゾル製剤の効率的な投与のためにその一部が鼻道にフィットした形状になっている。
【００６２】
[0063]鼻腔内投与に有用なデバイスは、定量噴霧器が取り付けられた小さい硬質のボトルである。一実施態様において、規定体積のチャンバーにケタミン溶液を引き出すことによって定量が送達され、ここでチャンバーは、チャンバー内の液体が圧縮されたときにスプレーを形成することによりエアロゾル製剤をエアロゾル化するような寸法の口を有する。チャンバーが圧縮されると、ケタミンが投与される。具体的な実施態様において、チャンバーは、ピストン型の配置を有する。このようなデバイスは市販されている。
【００６３】
[0064]組成物および製剤の鼻腔内送達にとって好ましいデバイスは、オプティノーズ（OptiNose）装置であり、これは、オプティノーズＵＳ社（OptiNose US Inc.）（ペンシルベニア州ヤードレー）から市販されている。
【００６４】
[0065]用量を鼻腔内投与するのに有用な他のデバイスは、鼻および口腔咽頭の粘膜を超えて噴霧された局所用溶液を供給する、３０マイクロメートルの典型的な粒度を生産する粘膜用の自動化デバイスである。このようなデバイスの例は、ＬＭＡ  ＭＡＤ  Ｎａｓａｌ（商標）デバイス（LMA社、カリフォルニア州サンディエゴ）であり、これは、３０マイクロメートルの典型的な粒度を生産し、０．０９ｍＬのシステムのデッドスペース、約３／１６インチ（４ｍｍ）のチップ直径、および約１〜３／４インチ（４４ｍｍ）のアプリケーター長さを有しており、使用することができる。
【００６５】
[0066]別の実施態様において、鼻腔内薬物送達は、可溶化した薬物療法（液体形態）を分取し、それを一度に数滴鼻に落として、鼻粘膜上に流下させることによって達成される。これは、例えばシリンジを使用して行うことができる。
【００６６】
[0067]所定の実施態様において、本発明の開示は、鼻腔内投与のための（例えば、ＰＴＳＤに罹っている対象の処置で使用するための）液体または粉末エアロゾル製剤および剤形を提供する。一般的に、このような剤形は、医薬的に許容される希釈剤中にケタミンを含有する。このような液体エアロゾル製剤における医薬的に許容される希釈剤としては、これらに限定されないが、滅菌水、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース溶液、および同種のものが挙げられる。具体的な実施態様において、本発明の開示および／または本発明の開示の医薬製剤において使用することができる希釈剤は、一般的に７．０〜８．０の範囲のｐＨを有するリン酸緩衝生理食塩水もしくは緩衝食塩水、または水である。本発明の開示は、鼻腔内投与分野において公知のあらゆる好適な希釈剤の使用を考慮する。
【００６７】
[0068]また製剤は、例えばｐＨの維持、溶液の安定化、または浸透圧の制御に有用な、他の薬剤、成分、および／または構成要素、例えば、これらに限定されないが、塩、例えば塩化ナトリウム、または塩化カリウム、および炭水化物、例えばグルコース、ガラクトースまたはマンノース、ならびに同種のものなどを包含していてもよい。
【００６８】
[0069]鼻腔内投与用製剤は、「粘膜浸透促進剤」、すなわち、ケタミンの経粘膜浸透の速度または容易さを高める試薬、例えば、これらに限定されないが、胆汁酸塩、脂肪酸、界面活性剤またはアルコールなどを包含していてもよい。浸透促進剤の例としては、コール酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、ジメチルスルホキシドまたはエタノールが挙げられる。
【００６９】
[0070]本明細書で開示された製剤、例えば鼻腔内製剤は、溶剤を包含していてもよい。好ましくは、溶剤は、医薬的に許容されるものである。好適な分散剤は当業界において周知であり、例えば、これらに限定されないが、界面活性剤および同種のものが挙げられる。このような界面活性剤は、一般的に、液体エアロゾルを形成する溶液の噴霧によって引き起こされる、表面で誘発される凝集を低減するのに使用される。このような界面活性剤の例としては、これらに限定されないが、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、ならびにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。使用される界面活性剤の量は様々であると予想され、一般的には、製剤の重量に基づき０．００１から４％の範囲内である。好適な界面活性剤は当業界において周知であり、具体的な製剤ごとに望ましい特性に基づき選択してもよい。
【００７０】
経口投与
[0071]本明細書に記載の使用のために、経口用の固体剤形が考慮され、これは、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版．1990（マック・パブリッシング社（Mack Publishing Co．）、ペンシルベニア州イーストン、18042）の89章）で概説されている。固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤もしくはロゼンジ剤、カシェ剤、ペレット剤、粉末剤、または顆粒剤が挙げられる。典型的なロゼンジ製剤は、Chongら、Clin Drug Investig．2009；29（5）：317〜24で説明される。また、リポソームまたはプロテノイドでのカプセル化も、本発明の組成物を製剤化するのに（例えば、米国特許第４，９２５，６７３号で報告されているプロテノイドマイクロスフェアとして）使用することができる。リポソームでのカプセル化を使用することができ、リポソームは、様々なポリマーで誘導体化されていてもよい（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号）。治療のための可能性のある固体剤形の説明は、Marshall, K.による、Modern Pharmaceutics、G.S. BankerおよびC.T. Rhodes編、10章、1979で示されている。一般的に、このような製剤は、治療剤と、胃の環境からの保護および腸内での生物学的に活性な材料の放出を可能にする不活性成分とを包含する。
【００７１】
[0072]また、本明細書に記載の使用のために、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、およびシロップなどの経口投与用液体剤形も考慮され、このような剤形は、不活性希釈剤；アジュバント、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤；ならびに甘味剤、香料、着色剤、および着香料などの他の成分を含有していてもよい。
【００７２】
[0073]経口製剤の場合、放出の場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、または回腸）、または大腸であり得る。当業者であれば、例えば腸溶コーティングの使用によって、胃では溶解しないが十二指腸または腸内のどこかで材料を放出する製剤を利用することができる。腸溶コーティングとして使用されるより一般的な不活性成分の例は、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、オイドラギットＬ３０Ｄ、アクアテリック（Aquateric）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、およびセラックである。これらのコーティングは、混合膜として使用することができる。
【００７３】
[0074]またコーティングまたはコーティングの混合物は、胃からの保護が意図されていない錠剤にも使用することができる。これには、糖衣、または錠剤をより嚥下しやすくするコーティングが包含される。カプセルは、乾燥した治療剤（すなわち粉末）を送達するためのハードシェル（例えばゼラチン）からなっていてもよく、液体形態の場合は、ソフトゼラチンシェルが使用される場合がある。カシェ剤のシェル材料は、高粘度のデンプンまたは他の食用の紙であってもよい。丸剤、ロゼンジ、成形錠剤または湿製錠剤の場合、湿式マッシング（moist massing）技術を使用することができる。またカプセル投与用の材料の製剤は、粉末の軽く圧縮されたプラグのようなものでもよいし、または錠剤のようなものでもよい。これらの治療剤は、圧縮によって調製することができる。
【００７４】
[0075]治療剤の体積を不活性材料で希釈したり、または増量させたりしてもよい。これらの希釈剤としては、炭水化物、特にマンニトール、ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、改変デキストランおよびデンプンを挙げることができる。また、カルシウム三リン酸、炭酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムなどの所定の無機塩も充填剤として使用することができる。いくつかの市販の希釈剤は、ファスト−フロー（Fast-Flo）、エムデックス（Emdex）、ＳＴＡ−Ｒｘ１５００、エンコンプレス（Emcompress）およびアビセル（Avicell）である。
【００７５】
[0076]治療剤の製剤において、崩壊剤が固体剤形に包含される場合がある。崩壊剤として使用される材料としては、これらに限定されないが、デンプン、例えば市販のデンプンベースの錠剤分解物質、エキスプロタブ（Explotab）、デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン（ultramylopectin）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、天然スポンジおよびベントナイトが挙げられ、これらはいずれも使用される可能性がある。また崩壊剤は、不溶性なカチオン交換樹脂であってもよい。粉末化したゴムが、崩壊剤として、さらに結合剤として使用される場合もあり、このようなゴムとしては、粉末化したゴム、例えば寒天、カラヤまたはトラガカントが挙げられる。またアルギン酸およびそのナトリウム塩も、崩壊剤としても有用である。結合剤は、治療剤を一緒に保持して、硬い錠剤を形成するのに使用することができ、このような結合剤としては、天然産物由来の材料、例えばアカシア、トラガカント、デンプンおよびゼラチンが挙げられる。その他のものとしては、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）はいずれも、アルコール性溶液中でペプチド（または誘導体）を顆粒化するのに使用することができる。
【００７６】
[0077]減摩剤は、調合プロセス中の付着を防止するために製剤に包含される場合がある。潤滑剤は、ペプチド（または誘導体）と打抜型の壁との間の層として使用される可能性があり、このようなものとしては、これらに限定されないが、ステアリン酸、例えばそのマグネシウム塩およびカルシウム塩など、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油およびワックスを挙げることができる。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、カーボワックス４０００および６０００などの可溶性潤滑剤も、使用される場合がある。
【００７７】
[0078]調合中に薬物の流動特性を改善することができ、さらに圧縮中の再配列を助ける滑剤が、添加されてもよい。滑剤としては、デンプン、タルク、熱分解法シリカおよび水和アルミノケイ酸ナトリウムを挙げることができる。
【００７８】
[0079]水性環境への治療剤の溶解を助けるために、浸潤剤として界面活性剤が添加されてもよい。界面活性剤としては、アニオン性洗浄剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムおよびジオクチルスルホン酸ナトリウムを挙げることができる。カチオン性洗浄剤を使用してもよく、その例としては、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムを挙げることができる。製剤に界面活性剤として包含させることができる可能性のある非イオン性洗浄剤としては、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースが列挙される。これらの界面活性剤が、単独または様々な比率の混合物のいずれかとしてタンパク質または誘導体の製剤中に存在していてもよい。
【００７９】
[0080]本発明の実施において、徐放性経口製剤を使用することができる。治療剤は、拡散または浸出メカニズムのいずれかによって放出を許容する不活性マトリックス、例えばゴムに取り入れることができる。またゆっくり変性するマトリックスも、製剤に取り入れることができる。またいくつかの腸溶コーティングも徐放作用を有する。別の徐放形態は、オロス（Oros）治療システム（アルザ社（Alza Corp.））に基づく方法によってなされる形態であり、すなわち、単一の小さい開口部を介して、浸透作用により水の侵入は許容するが薬剤は押し出す半透性の膜内に治療剤が封入されている。
【００８０】
[0081]他のコーティングを製剤に使用してもよい。このようなコーティングとしては、コーティングパンに適用可能な様々な糖が挙げられる。また治療剤をフィルムコーティング錠剤中に入れることもでき、この例で使用される材料は、２つのグループに分けられる。第一のグループは、非腸溶性材料であり、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシ−エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ジヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ−メチルセルロース、ポビドン（providone）およびポリエチレングリコールが挙げられる。第二のグループは、一般的にはフタル酸エステルである腸溶性材料からなる。最適なフィルムコーティングを提供するために、材料の混合物を使用することができる。フィルムコーティングは、パンコーティング装置で、または流動床で、または圧縮コーティングによって実行することができる。
【００８１】
経皮投与
[0082]別の代替の実施態様において、投与は、経皮投与を含む。このような処置は、単独で投与されてもよいし、本明細書で説明されているような他の抗うつ薬治療で補ってもよい。経皮投与は、例えば、パッチおよびイオン導入デバイス、加えてペースト、膏薬、または軟膏の局所塗布などの、受動的または能動的な経皮（transdermal）または経皮（transcutaneous）様式を包含する。
【００８２】
[0083]当業者は、経皮薬物送達または皮膚への治療剤の投与のための全般的な技術についてよく理解している。経皮薬物送達は、患者への薬物の徐放をもたらし、経皮パッチは、使用者にとって使いやすく、便利で、痛みがなく、複数日数にわたる投与をもたらすことから、通常、患者のコンプライアンスが改善される。本発明のケタミンの経皮投与を用いてＰＴＳＤ患者を処置するための方法は、顔、頭または体の皮膚にケタミンを投与することを包含していてもよい。このようなケタミン組成物は、顔、頭皮、側頭部、腕、腹部、大腿部、背中、頸部および同種のものの皮膚に投与できる。好適な顔の皮膚としては、顎、上唇、下唇、前頭、鼻、頬、眼周辺の皮膚、上眼瞼、下眼瞼の皮膚またはそれらの組み合わせが挙げられる。好適な頭皮の皮膚としては、頭皮の前部、側頭部全体の頭皮、頭皮の外側部、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好適な側頭部の皮膚としては、こめかみおよび側頭部全体の頭皮、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ケタミンは、密封カバーを有する生体接着性パッチまたは生体接着性ストリップに製剤化されてもよい。その代わりに、皮膚への投与のための経皮ケタミン組成物は、皮膚に適用しようとする局所軟膏、局所ゲル、ローション、クリーム、溶液、スプレー、ペイント、フィルム、ホイル、化粧品として、密封包帯を含むまたは含まない層中に適用できる。
【００８３】
[0084]またケタミンを含有する組成物の皮内投与も考慮される。治療剤の皮内投与は、皮膚層内または皮膚層間への投与と定義される。対照的に、皮下投与は、皮膚の最初の層の下への投与と定義され、静脈内は、血流を介した全身投与である。皮内、静脈内または皮下注射による治療剤の投与は、薬物送達の一般的な手段であり、当業者によって容易に行われる。
【００８４】
[0085]本明細書で説明される組成物および製剤は、医療専門家によって投与されてもよいし、または患者によって投与されてもよい。ＰＴＳＤを処置するための患者によるケタミンの自己投与が特に考慮される。鼻腔内投与および経皮パッチを介した投与が、患者による自己投与に特に適している。
【００８５】
追加の活性成分
[0086]本明細書で説明される方法で使用するための製剤は、ケタミンに加えて、これらに限定されないが、例えば抗うつ薬治療に使用される薬剤などの他の治療的または薬理学的に活性な成分を包含していてもよい。このような薬剤としては、これらに限定されないが、抗うつ薬：例えば、生体アミン非選択性再取り込み阻害剤、例えば、イミプラミンのような三環式抗うつ薬；フルオキセチン（プロザック）のようなセロトニン選択的再取り込み阻害剤；フェネルジンのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ−Ｉ）；他のタイプの抗うつ薬物療法、例えば非定型抗抑うつ薬などが挙げられる。他の薬物療法、例えばリチウム、Ｔ３、Ｔ４などを用いた抗うつ薬の増強も挙げられる。抗うつ作用：電気痙攣療法（ＥＣＴ）；光線療法、心理療法、例えば、ＰＴＳＤのための認知療法または対人関係療法を用いた他の処置様式も挙げられる。
【００８６】
[0087]加えて、神経精神疾患の症状を改善または悪化させることが報告されている薬物の投与としては、これらに限定されないが、抗うつ薬、例えばリチウム塩、カルバマゼピン、バルプロ酸、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、ｐ−クロロフェニルアラニン、ｐ−プロピドパアセトアミド（p-propyidopacetamide）ジチオカルバメート誘導体、例えば、ＦＬＡ６３；抗不安薬、例えば、ジアゼパム；モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、イプロニアジド、クロルジリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、およびイソカルボキサジド；生体アミン取り込み遮断薬、例えば、デシプラミン、イミプラミンおよびアミトリプチリンなどの三環式抗うつ薬；非定型抗抑うつ薬、例えばミルタザピン、ネファゾドン、ブプロピオン；セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン；抗精神病薬、例えばフェノチアジン誘導体（例えば、クロルプロマジン（トラジン）およびトリフルオプロマジン））、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール（ハルドール））、チオキサンテン誘導体（例えば、クロルプロチキセン）、Ｓおよびジベンゾジアゼピン（例えば、クロザピン）；ベンゾジアゼピン；ドーパミン作動薬および拮抗薬、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、アンフェタミン、ａ−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンズトロピン、パルギリン；ノルアドレナリン作動薬および拮抗薬、例えば、クロニジン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トロポロンなどの化合物の投与が挙げられる。
【００８７】
[0088]処置方法の別の実施態様において、投与される組成物は、酸化ストレス障害の症状を改善または悪化させることが報告されている化合物、特定には薬物を含む。このような化合物としては、還元型ＩＳグルタチオン（ＧＳＨ）、グルタチオン前駆体、例えば、Ｎ−アセチルシステイン；抗酸化剤、例えば、ビタミンＥおよびＣ、ベータカロチンおよびキノン；脂質膜の過酸化の阻害剤、例えば、２１−アミノステロイドＵ７４００６Ｆ（メシル酸チリラザド）、およびラザロイド；抗酸化剤、例えばマチンドール；２ｃジゾシルピンマレイン酸塩；セレギリン；スルフヒドリル化合物であるＮ−アセチルシステインおよびシステアミン；ジメチルチオ尿素；ＥＵＫ−８、合成の低分子サレン−マンガン錯体；合成マンガンベースのメタロプロテインスーパーオキシドジスムターゼ模倣物、ＳＣ５２６０８；フリーラジカルスカベンジャーまたはサプレッサー、例えば、ペゴルゴテイン（pegorgotein）、トコトリエノール、トコフェラール（tocopheral）、ＭＤＬ７４、１８、ＬＹ２３１６１７、ＭＣＩ−１８６、ＡＶＳ（ニカラベン）、アロプリノール、リファンピシン、オキシプリノール、次亜塩素酸または組換えヒトＣｕ、Ｚｎ−ＳＯＤが挙げられる。
【００８８】
投薬量
[0089]医薬製剤などの組成物中におけるケタミンの有効量は、望ましい治療的、予防的、および／または生物学的作用を部分的または完全に達成する用量を包含する。具体的な実施態様において、ＰＴＳＤを有する対象に投与されるケタミンの有効量は、ＰＴＳＤの１種またはそれより多くの徴候または症状を処置するのに効果的な量である。特定の適用に有効な実際の量は、処置しようとする状態と投与経路によって決まる。
【００８９】
[0090]所定の形態において、本発明の開示は、ケタミンの治療上有効な用量、すなわち、ＰＴＳＤを処置するのに有効な用量の投与を提供する。具体的な投薬量は、疾患の状態、すなわちＰＴＳＤの重症度、対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事、投与のインターバル、投与経路、排せつ率、ならびに薬物の組み合わせに応じて調整することができる。本明細書で説明される有効量のケタミンを含有する剤形はいずれも、単独または１種またはそれより多くの活性薬剤との組合せのどちらでも、十分に慣例的な実験の範囲内であり、それゆえに十分に本発明の範囲の範囲内である。
【００９０】
[0091]初回用量は、比較的多くてもよく、それに続く維持量はそれより少なくてもよい。用量は、週１回または２週に１回の低い頻度で投与してもよいし、またはより少ない用量に分割して、１日１回、１日数回、週２回、２週に１回、年４回などで投与して、有効な投薬量レベルを維持してもよい。予備的な用量は、動物実験に従って決定することができる、ヒトに投与するための投薬量の増減は、当分野における慣例に従って行うことができる。所定の実施態様において、対象に、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量またはそれより多くの、本明細書で説明されるケタミンを含有する組成物を投与することができる。しかしながら、対象の処置に対する応答に応じて、他の範囲も可能である。さらに、初回用量は、その後に投与されるケタミンの用量と同じであってもよいし、またはそれより少ないかもしくは多くてもよい。
【００９１】
[0092]用量の数および頻度は、対象の組成物の投与に対する応答に基づいて、例えば、患者の症状の１種またはそれより多くが改善するかどうか、および／または有害反応を起こすことなく対象が組成物の投与に耐えるかどうかによって決定することができる。一部の対象は単回用量で十分であるが、他の対象では、１日１回、１日数回、１日おき、週数回、週１回、２週に１回、週２回、または月１回の本明細書で説明されるようなケタミンを含有する組成物を投与してもよい。処置の持続時間および頻度は、対象の処置に対する応答に応じて、すなわち、対象の状態および／または１種またはそれより多くのＰＴＳＤ症状が改善するかどうかによって決まると予想される。
【００９２】
[0093]用量レジメンの一例において、ＰＴＳＤを処置するための初回用量のケタミンを使用し、それに続いて、ＰＴＳＤの処置を維持するために、それより少ないケタミンの用量を決定する。このようなレジメンは、例えば、ＰＴＳＤの急性症状を処置するために高用量のケタミンを使用し、それに続いて、ＰＴＳＤの慢性症状を処置するためにより少ないケタミンの用量を決定するのに特に有用な可能性がある。
【００９３】
[0094]いくつかの形態において、ＰＴＳＤを処置するためのケタミンの用量は、およそ０．００１〜およそ２ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜およそ１ｍｇ／ｋｇ体重、またはおよそ０．０５〜およそ０．７ｍｇ／ｋｇ体重である。ＰＴＳＤに罹っている対象（例えば、患者）に、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ）、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量のケタミンを投与してもよい（自己投与を包含する）。
【００９４】
[0095]別の実施態様において、経鼻投与１回当たりのケタミンの総用量は、約１〜約２５０ｍｇの範囲である。非限定的な例として、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、および２５０ｍｇのケタミン用量が、具体的に考慮される。
【００９５】
[0096]所定の実施態様において、体重８０ｋｇの対象の場合のケタミンの鼻腔内または静脈内用量は、約４０ｍｇ、例えば、約４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇに等しいかまたはそれより多くである。
【００９６】
[0097]所定の実施態様において、０．１３〜０．５３ｍｇ／ｋｇ体重に相当するケタミン８〜３２ｍｇの鼻腔内投与が考慮される。
【００９７】
[0098]いくつかの形態において、ＰＴＳＤを処置するためのエスケタミンの用量は、およそ０．００１〜およそ２ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜およそ１ｍｇ／ｋｇ体重、またはおよそ０．０５〜およそ０．７ｍｇ／ｋｇ体重である。ＰＴＳＤに罹っている対象（例えば、患者）に、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ）、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量のエスケタミンを投与してもよい（自己投与を包含する）。
【００９８】
[0099]別の実施態様において、鼻腔内投与１回当たりのエスケタミンの総用量は、約１〜約２５０ｍｇの範囲である。非限定的な例として、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、および２５０ｍｇのエスケタミン用量が、具体的に考慮される。
【００９９】
[00100]別の実施態様において、鼻腔内投与１回当たりのケタミンの総用量は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約１５〜約１７５ｍｇ、約２０〜約１７５ｍｇ、約２５〜約１５０ｍｇ、約２５〜約１２５ｍｇ、約２５〜約１００ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。
【０１００】
[00101]別の実施態様において、鼻腔内投与１回当たりのエスケタミンの総用量は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０〜約２００ｍｇ、約１５〜約１７５ｍｇ、約２０〜約１７５ｍｇ、約２５〜約１５０ｍｇ、約２５〜約１２５ｍｇ、約２５〜約１００ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。
【０１０１】
[00102]所定の実施態様において、エスケタミンの鼻腔内または静脈内用量は、体重約７０〜８０ｋｇの対象の場合、約４０ｍｇ、例えば、約４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇに等しいかまたはそれより多くである。
【０１０２】
[00103]所定の実施態様において、０．１３〜０．５３ｍｇ／ｋｇ体重に相当するエスケタミン８〜３２ｍｇの鼻腔内投与が考慮される。別の実施態様において、約０．８３〜１．２５ｍｇ／ｋｇ体重に相当するエスケタミン約５０〜７５ｍｇの総用量の鼻腔内投与が考慮される。別の実施態様において、約０．７４〜１．１ｍｇ／ｋｇ体重に相当するエスケタミン約５０〜７５ｍｇの総用量の鼻腔内投与が考慮される。
【０１０３】
[00104]所定の実施態様において、０．１３〜０．５３ｍｇ／ｋｇ体重に相当するケタミン８〜３２ｍｇの鼻腔内投与が考慮される。別の実施態様において、約０．８３〜１．２５ｍｇ／ｋｇ体重に相当するケタミン約５０〜７５ｍｇの総用量の鼻腔内投与が考慮される。別の実施態様において、約０．７４〜１．１ｍｇ／ｋｇ体重に相当するケタミン約５０〜７５ｍｇの総用量の鼻腔内投与が考慮される。
【０１０４】
[00105]好ましくは、ケタミンの有効量は、特定の適用のための最適な用量が正確に決定されるように、医師または医療従事者の監視下で用量決定される。したがって、本発明の開示は、それぞれ個々の対象（例えば、患者）に適した用量を提供する。
【０１０５】
[00106]投薬量範囲が確立されれば、ケタミンを鼻腔内投与するための組成物および鼻腔内投与を介した処置方法の利点は、必要に応じた用量対作用関係に基づき、患者にケタミンを投与する（例えば、自己投与する）ことができる点である。したがって、投与頻度は、対象の管理下である。さらに別の特定の利点は、ケタミンの鼻腔内投与は非侵襲的であり、ケタミンの血液脳関門通過を容易にする点である。
【０１０６】
[00107]ケタミンの軽度の副作用、例えば身体違和感および／または幻覚は時に「ケタミンドリーム」と呼ばれており、５０ｍｇより多くの用量のケタミンが投与されると起こる可能性があり、通常、１００ｍｇより多くの総用量のケタミン用量が鼻腔内に投与される必要がある。ＰＴＳＤを処置するためにケタミンを投与する場合、ＰＴＳＤを処置するのに効果的であるが、このような副作用が生じるレベル未満の用量を投与することが好ましい。しかしながら、特にＰＴＳＤの急性発症への応答のためにより高い用量のケタミンが投与される可能性もある。したがって、ケタミンの有益な抗ＰＴＳＤ作用を、この薬剤の副作用を起こすことなく達成するために、ケタミンと上記された追加の典型的な薬剤との共投与が提示される場合もある。
【０１０７】
心的外傷後ストレス障害の処置方法
[00108]ＰＴＳＤを有するヒト患者を処置するための方法は、患者におけるＰＴＳＤの少なくとも１種の症状を低減または除去するためにケタミンを使用することを目的とする。ケタミンは、（Ｓ）−ケタミンおよび（Ｒ）−ケタミンのラセミ混合物として、またはケタミンのエナンチオマーに関してエナンチオマー的に高濃度化された状態で投与されてもよい。組成物は、例えば、（Ｓ）−ケタミンおよび（Ｒ）−ケタミンのエナンチオマーのいずれかが９０％、９５％、９９％、９９．９または９９．９９％になる程度に高濃度化されてもよい。
【０１０８】
[00109]具体的な実施態様において、ＰＴＳＤを有するヒト患者を処置するための方法は、患者におけるＰＴＳＤの少なくとも１種の症状を低減または除去するためにエスケタミンを使用することを目的とする。
【０１０９】
[00110]所定の実施態様において、ケタミンを含む組成物は、ＰＴＳＤに罹った患者の鼻腔内または静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、併用療法において、１種またはそれより多くの第二の活性薬剤、例えば上述した活性薬剤の１種が患者に同時投与される。上記で論じられたように、「同時投与される」は、必ずしも薬物および／または療法が組み合わされた形態で投与されることを意味するわけではない（すなわち、それらは、別々に（すなわち、別個の組成物または製剤として）または一緒に（同じ製剤または組成物として）同一または異なる部位に同一または異なる時間で投与され得る）。一実施態様において、ＰＴＳＤに罹った患者に、ケタミンおよび抗うつ剤（例えば、ＳＳＲＩ）を含む併用療法が投与される。
【０１１０】
[00111]他の実施態様において、本発明の開示は、本明細書で開示されたケタミンを含有する組成物および製剤の予防的使用も考慮する。例えば、所定の実施態様において、ヒト患者における心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の発症を阻害するための方法であって、本方法は、このような阻害が必要な対象の鼻腔内または静脈内に、ＰＴＳＤ発症および／または１つまたはそれより多くのＰＴＳＤ様症状の発症を阻害するための治療有効量のケタミンを含む組成物を投与することを含み、ここで治療有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日のおよその用量の投薬量範囲である、上記方法がここで提供される。したがって、所定の実施態様において、例えば、初期応答者または軍事関係者など、対象が心的外傷後ストレスに晒される可能性が高い状況の前、心的外傷後ストレスに晒された直後、および／または対象が自身のＰＴＳＤの症状が出現する可能性が高いと感じる場合に、治療有効量のケタミンを含む組成物または製剤を対象に投与する（自己投与を包含する）ことができる。
【０１１１】
[00112]具体的な実施態様において、ＰＴＳＤの症状は、ケタミン投与の２時間以内に緩和される。本明細書で開示されたように、ＰＴＳＤの症状は、ケタミン投与の併用で緩和される可能性がある。
【０１１２】
[00113]ＰＴＳＤの処置は、単回用量のケタミン投与で達成される場合がある。その代わりに、ケタミンの複数回用量が投与されてもよい。単回用量のケタミン投与は、７日間、２週間、いくつかのケースではそれより長くＰＴＳＤの作用を緩和するのに十分である可能性がある。
【０１１３】
[00114]ケタミンのＩＶ投与は、必要に応じて、例えばＰＴＳＤの症状が出現したときに行うことができる。ＩＶ投与の場合、ケタミン（例えば、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇの用量）は、４０分の期間にわたり投与されてもよい。ＩＶ投与は、最大１週間、またはそれより長く継続してもよい。またケタミンのＩＶ投与は、１週間当たり少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回行ってもよく、２、３、４、５、６、７、８、９または１０週間、またはそれより長い期間にわたり継続してもよい。ケタミンのＩＶ投与によって引き起こされる重篤な有害事象は観察されなかった。観察された何らかの副作用、例えば多幸感、ＢＰの上昇、リビドーの増加、知覚障害なども典型的には軽度であり、さらにこれらの作用は、典型的には注入後８０分以内に衰える。
【０１１４】
[00115]ケタミンの鼻腔内投与は、必要に応じて、例えばＰＴＳＤの症状が出現したときに行うことができる。具体的な実施態様において、ケタミンは、１４日の間に、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回投与される。他の実施態様において、ケタミンは、２１日の間に、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回投与される。他の実施態様において、鼻腔内ケタミンは、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、またはそれより多く投与される。他の実施態様において、鼻腔内ケタミンは、少なくとも週１回、少なくとも週２回、少なくとも週３回、またはそれより高い頻度で投与される。別の実施態様において、鼻腔内ケタミンは、少なくとも月２回、または少なくとも月１回投与される。処置は、必要に応じて継続してもよい。
【０１１５】
[00116]またケタミンは、第二の薬剤と組み合わせてＰＴＳＤを処置するのにも使用することができる。第二の薬剤は、ケタミンと組み合わせて使用される場合、ケタミンの補助療法として投与されてもよく、すなわち、ＰＴＳＤに罹った個体は、ケタミンと第二の薬剤とで同時に処置される可能性がある。その代わりに、ＰＴＳＤに罹った個体を第一にケタミンで処置し、続いてケタミン処置を中断して、第二の薬剤での処置を開始してもよい。このような処置は、患者が望ましくない副作用を示したり、またはケタミン処置への応答を低減させたりする場合に認められる場合がある。その代わりに、所定の実施態様において、ケタミンは、例えば、１、２または３用量の投与によるＰＴＳＤの第一の処置として使用され、第二の薬剤は、ＰＴＳＤ低減に対するケタミンの作用を延長させるため、またはその代わりにケタミンのＰＴＳＤを低減させる作用を高めるために投与される。当業者は、提示されたスキームの他のバリエーションも考えられることを認識しており、例えば、ケタミンでＰＴＳＤ患者の処置を開始し、その後、ケタミンの補助療法処置として第二の薬剤で患者を処置する期間が続き、その後、ケタミン処置を中断するというバリエーションも考えられる。
【０１１６】
[00117]ＰＴＳＤを処置するのにケタミンと併用するための典型的な第二の薬剤は、抗不安薬、抗うつ薬、例えば、ＳＲＩ、ＳＳＲＩおよびリチウムなどである。ＰＴＳＤの処置においてケタミンと併用するための第二の薬剤の具体的な例は、パロキセチン、セルトラリン、リチウム、リルゾール、プラゾシン、ラモトリジン、およびイフェンプロジルである。
【０１１７】
[00118]所定の実施態様において、第二の薬剤は、ＰＴＳＤを処置するためにケタミンと組み合わせて使用されるか、またはケタミンを用いた第一のＰＴＳＤ処置期間の後に使用され、ここで第二の薬剤は、ＰＴＳＤの処置におけるケタミンの正の作用を高めるか、またはＰＴＳＤの処置におけるケタミンの正の作用を維持する。
【０１１８】
[00119]代替の実施態様において、ケタミンの静脈内、経口、および経皮投与が考慮される。したがって、代替の一実施態様において、本発明は、ヒト患者のＰＴＳＤ処置方法であって、ケタミンを含む組成物を、ＰＴＳＤの症状を低減または除去するのに十分な投薬量で患者に静脈内投与することを含む、上記方法を提供する。したがって、別の代替の実施態様において、本発明は、ヒト患者のＰＴＳＤ処置方法であって、ケタミンを含む組成物を、ＰＴＳＤの症状を低減または除去するのに十分な投薬量で患者に経皮投与することを含む、上記方法を提供する。したがって、別の代替の実施態様において、本発明は、ヒト患者のＰＴＳＤ処置方法であって、ケタミンを含む組成物を、ＰＴＳＤの症状を低減または除去するのに十分な投薬量で患者に経口的に（例えば、液体または固体（例えば、ロゼンジ）の剤形で）投与することを含む、上記方法を提供する。より具体的な実施態様において、ケタミンは、医薬的に許容されるキャリアー中であり、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【０１１９】
[00120]本発明の方法は、複数回用量のケタミンを静脈内、経口、または経皮投与することを含む方法によって達成することができる。ケタミンの静脈内投与、経口投与、または経皮投与は、必要に応じて、例えばＰＴＳＤの症状が出現したときに行うことができる。具体的な実施態様において、ケタミンは、１４日の間に、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８つの、少なくとも９回投与される。他の実施態様において、ケタミンは、２１日の間に、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８つの、少なくとも９回投与される。他の実施態様において、ケタミンは、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、またはそれより多く投与される。他の実施態様において、ケタミンは、少なくとも週１回、少なくとも週２回、少なくとも週３回、またはそれより高い頻度で投与される。別の実施態様において、ケタミンは、少なくとも月２回、または少なくとも月１回投与される。処置は、必要に応じて継続してもよい。
【０１２０】
[00121]典型的には、ＰＴＳＤに罹った対象とは、実際の死もしくは死の危険もしくは重篤な傷害、または自身もしくは他者の身体の健全性に対する脅威、および強烈な恐怖、無力、または戦慄に関する人の応答を含む事象または複数の事象を経験した、目撃した、またはそれらに直面した心的外傷事象に晒された対象のことである。典型的には、以下の方式の１つまたはそれより多く：イメージ、思考もしくは感覚を包含する頻発的な侵入性の悲惨な事象の回想、頻発的な悲惨な事象の夢、心的外傷事象を再現するかのような行動または感触（経験を追体験する感覚、幻想、幻覚、および解離的なフラッシュバックエピソード、例えば覚醒時または酩酊中に起こるものなどを包含する）、心的外傷事象の形態を象徴するかまたはそれに似ている内部または外部のきっかけに晒されたときの強烈な心理的苦痛、心的外傷事象の形態を象徴するかまたはそれに似ている内部または外部のきっかけに晒された際の生理学的反応性において、心的外傷事象を持続的に再体験する。またＰＴＳＤに罹った個体は、以下のうち３つまたはそれより多く：心的外傷に関連する思考、感覚、または会話を回避しようとする努力、心的外傷の回想を呼び起こす活動、場所、または人々を回避しようとする努力によって示されるような心的外傷に関連する刺激の持続的な回避および全般的な反応性の麻痺（心的外傷を受ける前には存在しない）、心的外傷の重要な局面を思い起こすことができないこと、有意義な活動に対する興味または参加の顕著な減退、他者からの孤立感または疎外感、感情の幅が制限されること（例えば、愛する感覚を持てない）、将来が短くなった意識（例えば、仕事、結婚、子供、または通常の生涯があると期待しない）、以下のうち２つまたはそれより多く：寝つきまたは睡眠持続の困難さ、短気または怒りの爆発、集中の困難さ、過剰警戒、大げさな驚愕応答によって示されるような長期覚醒の持続的な症状（心的外傷を受ける前には存在しない）も有する。このような障害が少なくとも１ヶ月続くと、臨床的に有意な苦痛が生じ、または社会的、職業上もしくは他の重要な場での活動が損なわれる。ケタミンでの処置後に減少すると予想される症状としては、侵入性記憶、悪夢、フラッシュバックの形態での心的外傷性の経験の再体験、ならびに心的外傷を思い出させるものによって引き起こされる情緒的および身体的な反応；他者との隔たり、活動や他の人々への興味の減少、感覚の麻痺、および心的外傷を思い出させるものの回避；ならびに睡眠の乱れ、短気、過剰警戒、集中力の低下、および驚愕反射の増加などの過覚醒の症状が挙げられる。
【０１２１】
[00122]所定の実施態様において、１種またはそれより多くのＰＴＳＤの症状が低減されるかまたは除去されるかどうかを決定することによって、ＰＴＳＤを処置するための方法が本明細書で開示されたように効果的であるかどうかを決定することができる。本明細書で開示された療法で処置される患者の精神医学的評価を行って、療法（例えば、ケタミンのＩＶまたは鼻腔内投与）が効果的であるかどうかを決定することができる。所定の実施態様において、精神医学的評価は、処置の前に、処置時に、処置の間に、および／または処置の後に実行されてもよい。精神医学的評価は、本明細書で開示されたような療法を用いた処置の前と処置の後（および／またはその間）の両方で実行される。処置の前の評価の結果を、処置の間および／または処置の後の評価の結果と比較するためのベースラインとすることができる。しかしながら、いくつかの実施態様において、精神医学的評価は、処置の後にのみ行われる。
【０１２２】
[00123]本明細書で説明されるＰＴＳＤを処置するのにケタミンを使用する方法は、ケタミンに応答する併存の状態を処置するのにも使用することができる。例えば、大うつ病性障害は、ＰＴＳＤと併存の関係を示す。例えば、所定の実施態様において、本明細書で説明される方法はしたがって、併存するＰＴＳＤおよび大うつ病性障害を処置するのに使用することができる。
【０１２３】
[00124]一例として、ＰＴＳＤが処置されたかどうかを決定するために、当業界において周知の、以下に示す患者の精神医学的評価のいずれか１つまたはそれより多くを、ケタミン投与前および／または投与後に行うことができる。ＰＴＳＤおよびＰＴＳＤの症状を評価するのに使用される精神医学的評価ツールおよび質問事項の例は、以下の通りである：
測定
[00125]基準となる症候学と、（１）障害の全体的な重症度、（２）ＰＴＳＤの中核的症状、および（３）憂鬱な気分に対する薬物作用を測定する目的で、臨床医による投与と認可された自己報告手段の両方が使用される。以下に、使用される手段の説明を示す。表４に概説を提供する。
【０１２４】
[00126]精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ−５）には、ＰＴＳＤに関する改訂診断基準が記載されている。American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第5版．バージニア州アーリントン、American Psychiatric Association、2013を参照されたい。またワールドワイドウェブにおけるptsd.va.gov/professional/PTSD-overview/dsm5_criteria_ptsd.aspも参照されたい。
【０１２５】
[00127]患者版ＤＳＭ−ＩＶ用Ｉ軸障害用構造化臨床面接基準（ＳＣＩＤ−Ｐ：Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders、Patient Edition）は、診断を補助する臨床医によって尋ねられるプローブ質問（probe question）に加えてフォローアップ質問を提供する半構造化面接である。Firstら、Structured Clinical Interview for DSM-IV TR Axis I Disorders、Research Version、Patient Edition（SCID-I/P）．ニューヨーク：New York State Psychiatric Institute、Biometrics Research；2001。それには、人口統計、仕事、主訴、現病歴、既往歴、治療歴、および現在の活動に関する情報を得るための概説が記載されている。ＳＣＩＤ−Ｐ本体は、全体で５１種の精神疾患を診断できるように設計された９種のモジュールを包含する。
【０１２６】
[00128]ＤＳＭ−５用ＳＣＩＤ−Ｐは、患者向けのＳＣＩＤであり、新しいＤＳＭ−５基準を取り込むために修正されたＳＣＩＤの次の版である。
【０１２７】
[00129]臨床医投与ＰＴＳＤ尺度（ＣＡＰＳ）は、ＤＳＭ−ＩＶで規定されるようなＰＴＳＤの本質的な特徴が査定されるように設計された構造化臨床面接基準である。Weathersら、Clinician-administered PTSD scale：a review of the first ten years of research．Depress Anxiety．2001；13（3）：132〜156。ＣＡＰＳは、診断ステータスのカテゴリー評定に加えて症状の重症度の定量的な指標を提供するのに使用することができる。それぞれ個々の症状ごとに頻度と強度スコアの両方が得られる。ＣＡＰＳの総スコアは、現在のＰＴＳＤの症状の頻度と強度を査定する１７項目に対する個体の応答に基づく。特定の症状クラスターを査定するには、ＣＡＰＳの下位尺度が利用される。本発明者らの調査グループは、現在のＰＴＳＤ研究からＣＡＰＳ使用の豊富な経験がある。総スコアは、０〜１３６の範囲であり得る。
【０１２８】
[00130]ＤＳＭ−５用臨床医投与ＰＴＳＤ尺度（ＣＡＰＳ−５）は、現在の（前月の）ＰＴＳＤ診断を行うため、ＰＴＳＤの寿命診断を行うため、およびこの１週間にわたるＰＴＳＤの症状を査定するために使用できる３０項目の構造化面接である。ＣＡＰＳ−５は３０項目の質問事項であり、これは、ＰＴＳＤ用のＤＳＭ−５診断に相当する。ＣＡＰＳ−５の言語は、ＤＳＭ−５における現存する症状の変化と新しい症状の添加の両方を反映する。ＣＡＰＳ−５は、ＰＴＳＤの解離性サブタイプ（離人症および現実感喪失）の査定に関連する質問を訪ねるが、もはや他の関連症状（例えば、認識のギャップ）を包含しない。ＣＡＰＳの以前のバージョンと同様に、ＣＡＰＳ−５の症状の重症度の評定は、症状の頻度および強度に基づく（ただし量および強度に基づく健忘症および興味の減退を除く）。しかしながら、別個の頻度および強度スコアを必要としたＣＡＰＳの以前のバージョンとは対照的に、ＣＡＰＳ−５の項目は、単一の重症度スコアで評定される。Weathers, F.W.ら（2013）．The Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5（CAPS-5）を参照されたい。面接内容は、ワールドワイドウェブにおけるptsd.va.govの国立ＰＴＳＤセンター（National Center for PTSD）より入手可能である。
【０１２９】
[00131]治療成績ＰＴＳＤ評価尺度（Treatment Outcome PTSD Scale）（TOP-8）は、起こる徴候および処置に応答して変化するＰＴＳＤの症状の査定に特化して設計された質問者によってなされる簡易の評価尺度である（Davidson, J. R.、およびColket, J. T.（1997）．The eight-item treatment-outcome post-traumatic stress disorder scale）：A brief measure to assess treatment outcome in post-traumatic stress disorder．International Clinical Psychopharmacology、12（1）、41〜45）。ＴＯＰ−８は８項目で構成されており、それぞれ項目ごとに与えられた規定の評価基準点を用いて０〜４の評価尺度で測定される。これらの項目は、ＰＴＳＤの３つの中核的特徴を代表しており、可能な最大のスコアは３２である。
【０１３０】
[00132]ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ：Hamilton Psychiatric Rating Scale for Anxiety）は、不安の重症度の汎用の解析的評定尺度である。この評価尺度は、１４項目からなる。各項目は、０〜４の評定尺度で評定される。この評定尺度は、不安の重症度と処置の経過中におけるその改善を査定するために施される。ＨＡＭ−Ａの総スコアは１４項目の合計であり、スコアは０〜５６の範囲である。Hamilton M. The Assessment of Anxiety-States by Rating．Br J Med Psychol．1959；32（1）：50〜55。
【０１３１】
[00133]モンゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ：Montgomery- Asberg Depression Rating Scale）は、成人における抑うつ症状の評価とそのような症状のあらゆる変化の査定に使用される１０項目の手段である。Montgomery S.A.ら、A new depression scale designed to be sensitive to change.Br J Psychiatry.1979年4月;134:382〜389。１０項目のそれぞれは、項目ごとに異なる記述子を用いて０〜６の評価尺度で評定される。これらの個々の項目のスコアを加算することにより、総スコアが形成されるが、その範囲は、０〜６０ポイントの範囲であり得る。この評価尺度を処理する推定時間は、２０分である。評価尺度の評価者間信頼性は高く、スコアは、ＨＡＭ−Ｄのスコアと互いに有意に相関する。注入日に、睡眠と食欲の項目を除外した改変されたＭＡＤＲＳを使用する。
【０１３２】
[00134]ヤング躁病評価尺度項目１（ＹＭＲＳ−１）を使用して、注入の日における気分の高揚を査定した。Young RCら、Rating-Scale for Mania - Reliability, Validity and Sensitivity．Br J Psychiatry. 1978；133（11月）：429〜435。
【０１３３】
[00135]簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）を使用して、注入中の突然の行動変化を査定した。Overall JEら、The Brief Psychiatric Rating-Scale．Psychol Rep．1962；10（3）：799〜812。精神病の陽性（＋）の症状に関する４つの主要なＢＰＲＳ項目：思考解体、幻覚様行動、嫌疑、および思考内容の異常が使用される。また、精神病の陰性（−）症状を代表する３つの項目：感情鈍麻、感情的引きこもり、および運動発達遅滞も使用されると予想される。
【０１３４】
[00136]臨床医投与解離状態評価尺度（ＣＡＤＳＳ：Clinician-Administered Dissociative States Scale）を使用して、注入中のの解離的な作用を測定する。Bremner JDら、Measurement of Dissociative States with the Clinician-Administered Dissociative States Scale（CADSS）．J Trauma Stress．1998；11（1）：125〜136。評価尺度は、１９の質問と８人の観察者による評定を包含しており、０（まったくない）〜４（大いにある）でスコア付けされる。ＣＡＤＳＳは、体の認知、環境の認知、時間の認知における障害、記憶障害、および非現実感を測定する。
【０１３５】
[00137]副作用の患者評定目録（ＰＲＩＳＥ：Patient Rating Inventory of Side Effects）は、各症状の忍容性を同定して評価することにより副作用を制限するのに使用される患者の自己報告である。Levine J、Schooler NR．SAFTEE：A technique for the systematic assessment of side effects in clinical trials．Psychopharmacol Bull．1986；22（2）：343〜381。
【０１３６】
[00138]臨床全般印象（CGI：Clinical Global Impression）評価尺度は、精神病患者における処置応答を査定する。投与時間は、２分である。この評価尺度は、３項目：疾患の重症度（項目１）；全般改善度（項目２）；および効果指標（項目３）からなる。項目１は、７ポイントの評価尺度（１＝正常、７＝なかでも病状が最も重い患者）で評定され、同様に項目２も評定される（１＝極度に改善した、７＝極度に悪化した）。それぞれ、「査定なし」という追加の応答を包含する。項目３は、４ポイントの評価尺度（「なし」から「治療効果を上回る」）で評定される。項目１（ＣＧＩ−重症度またはＣＧＩ−Ｓ）および２（ＣＧＩ−改善またはＣＧＩ−Ｉ）のみが使用される。
【０１３７】
[00139]出来事インパクト尺度（ＩＥＳ：Impact of Events Scale）は、最も広く使用される心的外傷事象に対するストレス反応の自己報告式尺度の１つである。Horowitz M、Wilner N、Alvarez W．Impact of Event Scale：a measure of subjective stress．Psychosom Med．1979年5月；41（3）：209〜218。また、Weiss DS、Marmar CR．The Impact of Event Scale - Revised In：Wilson J、Keane TM編．Assessing psychological trauma and PTSD．New York：Guilford；1996：399〜411も参照されたい。これは、侵入と回避の両方を測定する。その精神測定的な特性を評価した２００２年の総論によれば、両方の下位尺度に関する高い内部整合性（侵入：平均α＝０．８６；回避：平均α＝０．８２）、１年より長いインターバルで十分な試験−再試験信頼度、および優れた内的および外的妥当性が解明された。Sundin EC、Horowitz MJ．Impact of Event Scale：psychometric properties．Br J Psychiatry．2002年3月；180：205〜209。ＩＥＳ下位尺度とＣＡＰＳを用いて査定されたＰＴＳＤ診断との相関は高い（＞０．７５）。同上。ＩＥＳは、心的外傷の経験とそれに続く順応との間に介在する侵入性および回避性プロセスの尺度として特に有用であるとみなされる。Joseph S．Psychometric evaluation of Horowitz’s Impact of Event Scale：a review．J Trauma Stress．2000年1月；13（1）：101〜113。総スコアは、０〜７５の範囲であり得る。
【０１３８】
[00140]心的外傷後ストレス障害チェックリスト（ＰＣＬ−５）は、ＰＴＳＤのＤＳＭ−５の症状を反映する１７項目の自己報告式尺度である。ＰＣＬ−５は、ストレスの多い状況に応答する症状を測定する（Weathers, F.ら（1993）．ＰＴＳＤチェックリスト（ＰＣＬ：PTSD checklist）：Reliability, validity, and diagnostic utility．Annual Convention of the International Society for Traumatic Stress Studies、テキサス州サンアントニオ）。
【０１３９】
[00141]自己報告式簡易抑うつ症状尺度（ＱＩＤＳ−ＳＲ：Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Self Report）は、過去７日に起こった抑うつ症状の重症度を査定するために設計された１６項目の自己記入式の手段である。Rush AJ、Trivedi MH、Ibrahim HMら、The 16-Item quick inventory of depressive symptomatology (QIDS), clinician rating (QIDS-C), and self-report (QIDS-SR)：a psychometric evaluation in patients with chronic major depression. Biol Psychiatry．2003；54（5）：573〜583。１６項目は、大うつ病の９つの症状ドメインを対象とし、０〜３の評価尺度で評定される。総スコアは、０〜２７の範囲であり、その内訳は、０〜５（正常）、６〜１０（軽度）、１１〜１５（中程度）、１６〜２０（中程度から重度）、および２１＋（重度）となっている。
【０１４０】
[00142]小児期心的外傷質問票（ＣＴＱ：Childhood Trauma Questionnaire）は、以下の分野：身体的、性的および情緒的虐待、ならびに身体的および情緒的ネグレクトにおける小児期心的外傷を査定する２８項目の自己報告式の手段である。Bernstein DP、Stein JA、Newcomb MDら、Development and validation of a brief screening version of the Childhood Trauma Questionnaire．Child Abuse Negl．2003年2月；27（2）：169〜190。各項目は、１（まったくない）〜５（非常によくある）の評価尺度で評定される。次いで５つの下位尺度は合計されるが、そのスコアは、心的外傷カテゴリーごとに５〜２５の範囲である。
【０１４１】
[00143]視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ：Visual Analogue Scales）は、主観的な状況の変化を査定するのに使用される。Bond A、Lader M．The use of analogue scales in rating subjective feelings．Br J Med Psychol．1974；47（3）：211〜218。この尺度は、以下の状況：不安な、うつ状態の、眠い、気分が高揚した、空腹の、および吐き気のする状況に関して、知覚された主観的な経験の強度（０＝まったくない〜１０＝極めて強い）に合わせて引かれた１００ｍｍの水平線である。
【０１４２】
[00144]シーハン障害尺度（ＳＤＳ：Sheehan Disability Scale）は、最も高頻度で使用される自己報告式の障害尺度である。この尺度は、広範にわたる精神障害での処置の結果としての欠陥および変化に対する感受性を実証してきた。ＳＤＳは、現在の欠陥レベルについてのみ問うものであり、その人が前に比べて改善または悪化したかどうかの指標は示されないことから、前歴の印象によって混乱をきたさない妥当な短期転帰の尺度となっている。従属変数は、３種の１０ポイントの項目（仕事、社会生活、および家族生活）の合計に基づく総スコアであり、より高いスコアはより大きい能力障害を示す。Sheehan D．The Anxiety Disease．ニューヨーク州ニューヨーク：Scribner；1983。
【０１４３】
[00145]コナー−デビッドソン回復力尺度（ＣＤ−ＲＩＳＣ：Connor-Davidson Resilience Scale）は、２５項目の自己報告式評価尺度であり、それぞれ５ポイントの評価尺度（０〜４）で評定され、より高いスコアは、より大きい回復力を反映する（Connor KMおよびDavidson, JRT．Development of a new resilience scale：the Connor-Davidson Resilience Scale（CD-RISC）．Depression and Anxiety、2003：18：71〜82）。
【０１４４】
[00146]短縮版ウェクスラー知能検査２−下位試験（ＷＡＳＩ−２：Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence 2-Subtest）は、完了するのに１５分を要し、単語（言語による流動性推理能力）および行列推理（非言語の流動性推理能力）を包含する、６〜８９歳用のＩＱの信頼できる簡易尺度である。Wechsler D．Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence、テキサス州サンアントニオ：Psychological Corporation；1999。これは、臨床、教育、および研究の場で広範に使用されている。平均信頼度係数は０．９６であり、試験−再試験信頼度は０．８８である。
【０１４５】
[00147]ホプキンス言語学習テスト（ＨＶＬＴ：Hopkins Verbal Learning Test）は、言葉の記憶獲得と遅延再生の繰り返し可能なテストである。対象は、３回の学習試験ごとに同じ１２項目のリストが提示され、各リストの項目を繰り返すたびに質問を受ける。遅延再生および認識条件は、後で与えられる。この研究で使用される従属変数は、３回の試験にわたる合計学習変数（習得に関する変数について）および合計の遅延再生スコア（再生要素について）を包含する。Brandt J、Benedict R.、Hopkins Verbal Learning Test, Revised．フロリダ州オデッサ：Psychological Assessment Resources；1997。
【０１４６】
[00148]双極性気分状態特性（ＰＯＭＳ−Ｂｉ：Profile of Mood States -Bipolar）尺度は、非臨床的状況ではなく主として臨床的状況における気分および感覚を測定する。この尺度は、療法に関する個体の精神医学的な状態の決定を助けることができ、または様々な人格障害に関連する気分特性の比較にも使用される。またこの尺度は、薬物処置の作用を同定することにおいても有用な手段である。
【０１４７】
[00149]心的外傷後認知尺度（ＰＴＣＩ：Post-Traumatic Cognitions Inventory）は、３３項目の評価尺度であり、これは、１（まったく一致しない）〜７（完全に一致する）の範囲のリッカート型の評価尺度で評定される。評価尺度のスコアは、高度な相互相関（ｒｓ＝０．５７〜０．７５）を示す３つの下位尺度ごとに形成される。
【０１４８】
[00150]新規の認知尺度は、６項目の試験的な評価尺度であり、これは、１（まったくない）〜４（かなりある）の範囲のリッカート型の評価尺度で評定される。この評価尺度は、項目が直接選択された（同様に、新しい項目が評価尺度に追加された）心的外傷後成長尺度（ＰＴＧＩ：Post Traumatic Growth Inventory）、および簡易型ＣＯＰＥ（Brief-COPE）に基づく（Carver, C.S.（1997）「You want to measure coping but your protocol’s too long:Consider the brief COPE.」、International Journal of Behavioral Medicine 4；92〜100を参照）。
【０１４９】
[00151]医学的アウトカム研究（ＭＯＳ：Medical Outcomes Study）の社会的支援調査（Social Support Survey）は、実用的な社会支援のレベルを査定するために設計された１９項目の自己報告式尺度である。ＭＯＳ−ＳＳは、起こり得る社会支援の欠陥を確認するための２つの下位尺度（情緒的および手段的社会支援）を有する（Sherbourne, C.D.およびStewart, A.L.（1991）．「The MOS Social Support Survey.」、Soc Sci Med 32（6）：705〜714）。
【０１５０】
[00152]略式実存心理検査（ＰＩＬ−ＳＦ：Purpose in Life test - Short Form）は、２０項目の実存心理検査を簡易化した４項目の形態である。この評価尺度は、レスポンデントがどの程度、彼らの人生の目標を達成したか、およびレスポンデントがどの程度彼らの人生を有意義な、または目的あるものと認めているかをレスポンデントに尋ねて報告するものである。（Schulenbergら、2010；Psychotherapy（Chic）．2008年12月；45（4）：447〜63）。
【０１５１】
[00153]心的外傷後成長尺度（ＰＴＧＩ：Posttraumatic Growth Inventory）簡易版は、ＰＴＧＩ自己報告式質問票（ｒｅｆ）の１０項目の簡易版である。この尺度は、高度にストレスの高い人生の出来事を経験した結果、レスポンデントが変化した程度をレスポンデントに尋ねて評価するものである。項目は、５つのドメイン：他者との関係、新たな可能性、人間としての強さ、精神的変容、および人生に対する感謝における正の変化を測る（Cann, A.ら（2010）。A short form of the Posttraumatic Growth Inventory. Anxiety, Stress & Coping、23、127〜137）。
【０１５２】
[00154]生活の質に関する楽しみと満足感についての質問事項（Ｑ−ＬＥＳ−Ｑ：Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire）は、毎日の活動の様々な領域で対象が経験した楽しみと満足感の程度を測定する自己報告式評価尺度である。うつ病の対象のグループにおいて、サマリースコアは信頼性が高く、これらの特徴の有効な尺度である（Endicott Jら、Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire:A New Measure. Psychopharmacology Bulletin；1993；29：321〜326）。
【０１５３】
[00155]他の実施態様において、本明細書で開示された療法がＰＴＳＤ処置に効果的であるかどうかの決定は、例えば、自身のＰＴＳＤの１種またはそれより多くの症状が処置されたことを患者が報告する場合、処置を受けている患者の自己評価に基づいて行うことができる。
【０１５４】
[00156]典型的には、本明細書で開示された組成物または製剤での処置の作用は、投与された時間からの予め決められた時間枠内で、患者および／または例えば患者の医師により観察される。典型的には、予め決められた時間枠は、組成物または製剤の投与から２時間以内に開始して、組成物または製剤の投与から最大２４時間までである。他の実施態様において、予め決められた時間枠は、組成物または製剤の投与から０．５時間、１時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、または７２時間以内である。
【０１５５】
[00157]さらに他の実施態様において、予め決められた時間枠は、組成物または製剤の投与から１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または１４日以内である。
【０１５６】
[00158]さらに他の好ましい実施態様において、予め決められた時間枠は、組成物または製剤の投与から１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、または３０分以内である。
【０１５７】
ケタミンによって誘導された記憶障害の転帰に関する予測値
[00159]これまでに心的外傷への曝露の侵入性記憶を繰り返した経験は、ＰＴＳＤの中核的症状の１つである。ＰＴＳＤ患者は、神経心理学的な試験の最中に学習および記憶の欠陥を示すことが知られている。これらの記憶障害は、少なくとも部分的にグルタミン酸作動性経路の調節異常に起因する可能性がある。さらに、実証研究から、想起に必要な検索過程への干渉が原因と考えられるケタミン注入中における記憶の破壊が示された。この作用は、海馬へのグルタミン酸作動性の作用を包含する可能性がある。ＰＴＳＤ患者における記憶に対するＩＶケタミンの急性作用は、彼らの悲惨な侵入性記憶、または少なくともそれに関連する感情内容をブロックする。注入日におけるケタミンにより誘導された記憶障害の程度（ホプキンス言語学習テストまたはＨＶＬＴを使用して測定された）は、転帰の正の予測因子であり得る。
【実施例】
【０１５８】
[00160]以下の実施例で本発明の開示をさらに説明するが、これらは、その範囲を制限することなく本発明をさらに説明することを意図したものである。
【０１５９】
実施例１：静脈内ケタミンによるＰＴＳＤの処置：事例研究
[00161]治療抵抗性のうつ病（ＴＲＤ）を有する患者におけるケタミン注入研究において、ケタミン（０．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）を非盲検で投与し、それと組み合わせて、二重盲検条件下で投与された単回の経口用量のラモトリジン（３００ｍｇ）またはプラセボの事前注入処置を行った。早々に１６人の患者のサンプルに予備的な分析を行った。ベースラインから注入後２４時間までのモンゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）のスコアの減少率を使用して測定したところ、ケタミンは臨床的なうつ病スコアを低下させた。また、自己報告式簡易抑うつ症状尺度（ＱＩＤＳ−ＳＲ）を使用して測定したところ、自己報告された気分も改善された。個人の小児期心的外傷（虐待および／またはネグレクト）と抗うつ薬応答とは、強い正の相関を有していた（ＭＡＤＲＳ：ｒ＝０．５５、ｐ＝０．０３；ＱＩＤＳ−ＳＲ：ｒ＝０．５９、ｐ＝０．０２）。
【０１６０】
[00162]またハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）のスコアに対するケタミンの作用も測定した。ケタミンによって誘導されたＨＡＭ−Ａスコアの低下の規模と、小児期心的外傷質問票を使用して測定された小児期心的外傷の個人履歴との間の強い正の相関（ＣＴＱ；ｎ＝１５、ｒ＝０．５９、ｐ＝０．０２）が観察された。これらの結果を考慮して、ケタミンの治療効能における心的外傷の可能性のある役割をさらに調査した。これまでに最高のＣＴＱを示した４人のＴＲＤ患者のうち２人は、併存する現在進行中のＰＴＳＤ診断を受けていた。患者Ａは、悲惨な侵入性記憶、悪夢、フラッシュバック、過剰警戒、集中力不足、および憂鬱な気分を患っている。患者Ａによれば、彼女のＰＴＳＤおよびＭＤＤ症状は慢性であるが、彼女の人生における現在進行中の事象のために時間が経つにつれて強くなってきたと説明した。患者Ａは、ベースライン時に８１のＣＴＱスコアを有していた。ケタミン注入中、罪悪感および無力感について質問されたとき、患者Ａは、彼女の人生における有害事象に対するほとんど即座の著しい認識の修正を示した。
【０１６１】
[00163]患者Ａにおけるケタミンの治療効果の規模を観察した後、併存する現在進行中のＰＴＳＤ診断を受けているＴＲＤ患者に、ケタミン注入の前および後に臨床医投与ＰＴＳＤ尺度（ＣＡＰＳ）、出来事インパクト尺度（ＩＥＳ）を行った。患者Ｍは、１０８のＣＴＱスコア、（１３６のうち）８１のＣＡＰＳスコア、および（７５のうち）４８のＩＥＳスコアを有していた。ケタミン注入後の日に、患者Ｍは、よりよく制御できていると本人に思わせる、前の心的外傷事象の感情内容からの「理性的距離（intellectual distance）」を感じたことを報告した。患者Ｍはさらに、彼の過去を継続的に分析し、心的外傷を回避できたかもしれない方法を確認して、その後心的外傷を回避できなかったという彼の失敗に関して自らを罰するという強迫衝動が軽減されたという感覚を説明した。注入後の１週間で、患者ＭのＣＡＰＳスコアは９０％低下し、寛解（ＣＡＰＳ＜２０と定義される）とみなすことができた。注入後の２週間、患者Ｍは、彼の心的外傷に関連する感情内容からの「理性的距離」を維持した。表１に、患者Ｍのベースラインおよび注入後のＩＥＳスコアを示す。
【０１６２】
【表１】
0006462663.tif 000002
【０１６３】
[00164]患者ＡおよびＭは、全サンプル中で、ケタミンによって誘導されたＭＡＤＲＳ、ＱＩＤＳ−ＳＲおよびＨＡＭ−Ａスコアの最も大きい減少率を有する２人の患者であった。
【０１６４】
実施例２：静脈内ケタミンによるＰＴＳＤの処置：比較研究
[00165]この実施例は、ＩＶ投与されたケタミンがＰＴＳＤの症状を抑制したことを実証する。併存する大うつ病性障害を有する患者において、ケタミンのＩＶ投与は、ＰＴＳＤおよびＭＤＤ両方の症状を抑制した。
【０１６５】
[00166]比較研究には、慢性ＰＴＳＤを有する患者を登録した。適格な参加者は１８〜５５歳の間であり、患者版ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲのＩ軸障害用構造化臨床面接基準（ＳＣＩＤ−Ｉ／Ｐ）（Firstら、上記）で査定されたＰＴＳＤの一次診断を受けており、臨床医投与ＰＴＳＤ尺度（ＣＡＰＳ）において少なくとも５０のスコアを有していた（Weathersら、上記）。除外基準は、精神病性もしくは双極性障害の生涯病歴、現在進行中の過食症もしくは拒食症、前の３ヶ月におけるアルコール乱用もしくは依存性、重篤な安定しない医学的疾患もしくは睡眠時無呼吸、発症時の活性な自殺もしくは殺人念慮、または現在進行中の何らかの向精神薬の使用を包含していた。全ての患者は、身体検査と、安定しない医学的疾患と活性薬剤の使用を除外するための、慣例的な血液学的、生化学的および尿の毒物学的試験、加えて心電図を包含する実験室レベルのスクリーニングを受けた。第二のＩＶ注入を受けるためには、第二の注入の前に少なくとも５０のＣＡＰＳスコアを有することを要した。この研究はマウントシナイの施設内倫理審査委員会（Institutional Review Board at Mount Sinai）によって承認され、全ての研究参加者からインフォームドコンセントを得た。
【０１６６】
手順
[00167]無作為化の２週間前と研究の継続期間中は、研究参加者に、付随する向精神薬は与えられなかった。各施行日に、患者を塩酸ケタミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）またはミダゾラム（０．０４５ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＶ注入の投与に割り当て、４０分にわたり投与した。無作為に注入順（ケタミン−ミダゾラムまたはミダゾラム−ケタミン）を割り当て、投与は２週間の間隔をあけた。ミダゾラムの薬物動態パラメーターおよび非特異的な行動に関する作用は、ケタミンのそれと類似していることから、ミダゾラムを活性プラセボ対照として選んだ。調査のための調剤元のみが薬物の正体を知っており、調査員、麻酔科医、評価者、患者およびデータ分析者を包含する全ての研究関係者が、順番の無作為化に関して盲検化された。
【０１６７】
[00168]承認と一晩断食の後、利き腕ではないほうの腕の前肘静脈に留置カテーテルを設置した。脈拍、血圧、パルスオキシメトリーおよびＥＣＧのモニタリングを開始した（Murrough Jら、Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression：a two-site, randomized controlled trial．The American Journal of Psychiatry．2013年10月1日；170（10）：1134〜42を参照）。注入中および注入開始から２４０分後に、訓練を受けた評価者により評定を行った。注入中から注入後の間の注入に関する評定について盲検化された異なる評価者が、事前注入のベースライン時、注入後２４時間（１日目）（患者が退院する前）、注入後４８時間（２日目）、７２時間（３日目）、および７日（７日目）に、評定を行った。注入後１０日および１３日にも評定を行ったが、データ分析は、予測されるケタミン作用の持続時間に基づき注入後の第一週に的を絞った。試験の継続期間中は、患者に、向精神薬の摂取とアルコールの使用または物質の乱用を控えるよう指示した。上述したように、第一の注入の２週間後にＣＡＰＳで５０以上とスコア付けされた患者が、第二の研究薬物の注入を受けた。注入後の２週間で症状の有意な改善を維持した、すなわち２週間で５０を超えるスコアを示した患者は、１回の注入後に研究を完了したとみなされた。
【０１６８】
転帰
[00169]一次転帰は、改訂出来事インパクト尺度（ＩＥＳ−Ｒ）を用いて査定された注入後２４時間におけるＰＴＳＤの症状の重症度であった。急性鎮静作用および他の副作用が解決していることが予測され、同時に潜在的な症状の改善は２４時間経っても持続すると予測されることから、主要エンドポイントとして注入後２４時間が選択された。二次転帰尺度は、注入後２４時間、４８時間、７２時間および７日に、研究臨床医によって行われた、モンゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、自己報告式簡易抑うつ症状尺度（ＱＩＤＳ−ＳＲ）、ならびに臨床全般印象−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）および−改善（ＧＣＩ−Ｉ）評価尺度を包含していた。注入後４８時間、７２時間、および７日にＩＥＳ−Ｒも行われた。加えて、注入後７日にＣＡＰＳを行った。
【０１６９】
[00170]一般的な副作用および起こり得る解離的、幻覚性、および躁病性の症状を、それぞれ副作用の患者評定目録（ＰＲＩＳＥ）、臨床医投与解離状況尺度（ＣＡＤＳＳ）、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）およびヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）項目１（気分の高揚）を用いて測定した。
【０１７０】
統計的分析
[00171]有効性を実証するための（proof-of-concept）無作為化二重盲検、活性プラセボ対照（ミダゾラム）交差試験で、ＰＴＳＤの症状を低減するケタミンの能力を査定した。合計４１人の患者を登録し、処置順を無作為化によって決定した。一次分析は、両期間からの転帰の査定を受けた２９人の患者全てを組み入れた改変された治療意図（intention-to-treat）の原理に忠実に行った。混合モデルアプローチを採用して、処置の作用、期間、およびキャリーオーバーを試験した。４１人の患者全てに対し、第一期のデータのみを使用して追加の共分散の治療意図分析をベースラインのＩＥＳ−Ｒに合わせて行った。全ての統計的検定は０．０５レベルの両側検定であった。追加のエンドポイントの二次分析の後、主要エンドポイントの場合と同じ分析アプローチを行った。複数の検定間で調整は行わず、全てのｐ値をそれらの公称レベルで報告した。主要な関心は、仮定されたケタミン作用の持続時間を前提として、第一週の間に観察された症状の転帰における変化に向けられた。無作為に処置順に割り当てられた４０人の患者の計画されたサンプルサイズは、注入後２４時間に０．９の標準偏差単位のＩＥＳ−Ｒスコアの変化における処置の差を検出するのに８０％の検定力を提供すると推定された。
【０１７１】
[00172]また二次分析では、ＰＴＳＤの症状に対するうつ病の作用および処置とうつ病との相互作用も試験された。混合モデルアプローチを使用して、第一期のデータのみを使用して、処置の作用、ベースラインのＭＡＤＲＳスコア、および２４時間におけるＭＡＤＲＳスコアを試験した。記述統計を使用して安全性および忍容性を分析した。
【０１７２】
[00173]インフォームドコンセントの手順を完了した５７人の可能性のある参加者のうち、４１人が適格基準を満たしており、第一の注入の間に、ケタミンまたはミダゾラムを受けるよう無作為に振り分けた。４１人の患者全てが試験薬を受け、２４時間の評定を完了した；４１人の患者のうち２９人が注入と各注入後の評定の両方を完了した。残りの１２人の参加者のうち６人（彼らの全てが、第一にケタミンを受けるよう無作為に振り分けられた）はＣＡＰＳスコアが２週間で５０未満であったため、２週間で第一の注入と評定のみで研究を完了し、第二の投与から除外された。追加の２人の参加者も２週間で５０未満のＣＡＰＳスコアを有しており、そのうち１人は第一にケタミンを受け、もう１人は第一にミダゾラムを受けていたが、１週間後に第二の注入を受けた。以下の表２および３を参照されたい。
【０１７３】
【表２】
0006462663.tif 000003
【０１７４】
【表３】
0006462663.tif 000004
【０１７５】
人口統計学および臨床的な特徴
[00174]表４に、ケタミンまたはミダゾラムを受けるよう無作為に振り分けられた患者の人口統計学、心的外傷への曝露および臨床的な特徴を要約する。全ての患者が慢性ＰＴＳＤを有し、ほとんどがすでに数年にわたり継続しており、症状は中程度から重度であった（表４を参照）。参加者の５０％未満がこれまでに向精神薬を受けており、一般的に１または２種の抗うつ薬では、場合によっては優れた応答を示すものの部分的な応答しかないかまたは応答がなく、ベンゾジアゼピン、催眠鎮静薬、プラゾシンまたは非定型抗精神病薬などの追加の薬物療法を受けていたものはほとんどいなかった。研究の手順を開始する前に、２人の患者だけが向精神薬の漸減を要し、そのうち１人はトピラメートの、もう一人はアンフェタミン／デキストロアンフェタミン混合塩の漸減を要した。
【０１７６】
【表４】
0006462663.tif 000005
【０１７７】
主要転帰
[00175]交差分析において、ケタミンを用いたほうが、注入後２４時間の合計ＩＥＳ−Ｒスコアがミダゾラムと比較して有意に改善された［平均差＝１２．７、９５％信頼区間（ＣＩ）＝２．５〜２２．８、ｐ＝０．０１７］（図１Ａ）。交差に関するいかなる期間または残留作用を示す証拠はなかった。加えて、第一にケタミンを受けるよう無作為に振り分けられた７人の患者は、第一にミダゾラムを受けるよう無作為に振り分けられた１人の患者のみと比較したところ、注入後有意な改善を維持した。４１人の無作為化された患者全てを組み入れた第一期のみに基づく２４時間におけるＩＥＳ−Ｒスコアの分析はほぼ一致した（平均差＝８．６、９５％ＣＩ＝０．９４〜１６．２、ｐ＝０．０２９）（図１Ａ）。スクリーニング時のＭＤＤ診断も事前注入のベースライン時のＭＡＤＲＳスコアも、２４時間におけるＩＥＳ−Ｒスコアの変化に対して有意な作用はなかった（図１Ａ、１Ｃ）。
【０１７８】
二次転帰
追加の２４時間における転帰および７日におけるＣＡＰＳ
[00176]２９人の患者での交差分析において、２４時間におけるＣＧＩ−ＳおよびＣＧＩ−Ｉスコアも、ケタミン後、より有意に優れていた（図１、表５を参照）。
【０１７９】
【表５】
0006462663.tif 000006
【０１８０】
[00177]４１人の無作為化された患者全てを組み入れた、第一期のみに基づく２４時間におけるＣＧＩ−ＳおよびＣＧＩ−Ｉスコアの分析は、交差分析による発見の裏付けとなった（表３を参照）。２４時間におけるＭＡＤＲＳおよびＱＩＤＳ−ＳＲの交差分析（２９人の患者）は、対照条件に対してケタミン処置の有意な作用をまったく生じなかった。注入後７日における平均ＣＡＰＳスコアによれば、処置ごとに有意差はなかった（ケタミン−ミダゾラムの平均差＝８．７、９５％ＣＩ＝−４．８〜２２．２、ｐ値＝０．２０）。以下の表６〜９を参照されたい。
【０１８１】
【表６】
0006462663.tif 000007
【０１８２】
【表７】
0006462663.tif 000008
【０１８３】
【表８】
0006462663.tif 000009
【０１８４】
【表９】
0006462663.tif 000010
【０１８５】
併存する抑うつ症状
[00178]４１人の患者全てを用いた追加の期間−１分析において、処置の割り当て［β＝６．５、ｐ＝０．０４９６］、注入後２４時間におけるＭＡＤＲＳスコア［β＝０．９、ｐ＝０．０００４］、およびベースラインのＩＥＳ−Ｒスコア［β＝０．２、ｐ＝０．０４１８］から、注入後２４時間においてＩＥＳ−Ｒスコアに有意な作用を有していたことが示され、ケタミンはミダゾラムより有意に優れた改善を示した。ベースラインのＭＡＤＲＳおよび２４時間のＭＡＤＲＳスコアと処置との相互作用は、注入後２４時間におけるＩＥＳ−Ｒスコアの有意な予測因子ではなかった。
【０１８６】
薬物作用の耐久性
[00179]４１人の無作為化された患者全てを組み入れた第一期のみの一般線形混合モデル分析によれ、処置、時間および処置と時間（treatment-by-time）の相互作用の関数として、注入後２４、４８、および７２時間、および７日におけるＩＥＳ−Ｒ、ＭＡＤＲＳおよびＱＩＤＳ−ＳＲスコアを評価した。分析から、ＩＥＳ−ＲＩＥＳ−Ｒ、ＭＡＤＲＳおよびＱＩＤＳ−ＳＲ処置の有意な作用、ならびにＩＥＳ−Ｒ、ＭＡＤＲＳおよびＱＩＤＳ−ＳＲにおいては時間の有意な作用が実証された。ＭＡＤＲＳおよびＱＩＤＳ−ＳＲにおける処置の作用は、ほぼ有意であった。有意な処置と時間との相互作用はなかった。時間経過で消滅しつつあるが、ケタミンを受けた患者は、ミダゾラムを受けた患者より有意に低い平均ＩＥＳ−Ｒスコアを示し（最小二乗平均の差の推定値＝−８．３２、ｐ＝０．０４６）、より低いＭＡＤＲＳ（−３．９９、ｐ＝０．０５２）およびほぼ有意なＱＩＤＳ−ＳＲ（−２．７３、ｐ＝０．０５０）スコアを示した。
【０１８７】
[00180]ケタミンは、ＩＥＳ−Ｒ下位尺度によって測定された３つのＰＴＳＤの症状クラスターに対して類似の作用を有していた（表５および図１Ｂ）。
【０１８８】
有害事象
[00181]ケタミン後の解離症状は寿命が短く、４０分にピークになり、注入開始から１２０分後の次の査定までには解消していた（図２Ａ）。有意な精神病性または躁病性の症状の出現は観察されなかった（図２Ｂ、２Ｃ）。１人の参加者は、恐らく解離的な副作用のために注入中に不快さを感じたことを申告して、第二の注入（ケタミン）後に中退した。誤ってより高用量のケタミンを受けた別の患者においては、１５分後に注入を中止した。３人の患者は、ケタミン注入中に血圧上昇（収縮期＞１８０および／または弛緩期＞１００）を起こしたため、ベータ遮断薬を用いた急性期処置を要した。ＰＲＩＳＥにおいて、注入後の最初の２４時間において最も高頻度で報告されたケタミンの全般的な副作用としては（対ミダゾラム）、霧視（６４３６対３２１９％）、口の乾燥（３６２１対２６１６％）、情動不安（４１２３対５１０％）、疲労（３６２１対３２２３％）、吐き気／嘔吐（３６２１対５３％）、体調不良（２７１５対２１３％）、および頭痛（２３１３対１８１３％）が挙げられる。
【０１８９】
考察
[00182]ケタミンの単回用量は、精神活性を有するプラセボ対照薬と比較して、慢性ＰＴＳＤを有する患者の中核的なＰＴＳＤの症状における迅速な改善と関連付けられ、２４時間を過ぎても高い頻度で利益が維持された。５０未満のＣＡＰＳスコアで示されるように、２週間で、１人のミダゾラム応答者と比較して、７人のケタミン応答者の症状において有意な改善が維持された。これらのデータは、ＮＭＤＡ受容体の調節は、慢性ＰＴＳＤを有する患者における中核的なＰＴＳＤの症状の迅速な臨床的な改善をもたらすことができるという、第一の無作為化された比較の証拠となる。ミダゾラムと比較した、ケタミン後のＰＴＳＤの症状の重症度におけるより大きい改善は、ベースラインおよび２４時間の抑うつ症状の重症度に合わせた後でさえも有意性を維持したことから、抑うつ症状へのケタミンの作用に加えて、ＰＴＳＤの症状レベルにもケタミンが作用を有することが実証された。またケタミンは、併存する抑うつ症状におけるある程度の改善とも関連付けられ、これは、高頻度で併存するＭＤＤを有するＰＴＳＤ患者における抑うつ症状の処置にもＮＭＤＡ受容体調節の治療的有用性を拡大することにつながる。患者はまた、ケタミン注入後の全般的な臨床評定における改善も示した。また、単回用量のＩＶケタミンは、慢性ＰＴＳＤを有する患者において安全で十分に許容される介入であること；ケタミンは、精神病性または躁症状の顕著な出現を起こさずに、一過性の解離症状しか伴わなかったことも実証された。
【０１９０】
[00183]実施例２は、単回用量のＩＶケタミンは、慢性ＰＴＳＤを有する患者における中核的なＰＴＳＤの症状および併存する抑うつ症状の迅速な改善と関連付けられ、一般的に、臨床的に有意な持続性の解離症状を起こすことなく概ね十分な忍容性を示した最初の証拠となる。
【０１９１】
実施例３：ＰＴＳＤの鼻腔内ケタミン処置
[00184]ＰＴＳＤに対するケタミンの臨床作用は、１種またはそれより多くの対照（例えば、ミダゾラムおよび／または食塩水）を用いた二重盲検交差プロトコールで測定される。ＰＴＳＤの診断は、研究精神科医による査定およびＣＡＰＳ（スクリーニング時および各処置時に少なくとも５０のスコア）に基づく。ＰＴＳＤと診断された患者は、５０ｍｇの塩酸ケタミンまたはビヒクルプラセボのいずれかの鼻腔内適用を受ける。２日の処置日それぞれの間を２週間あけて、患者に２種の研究薬物の一方を与え、場合により１つのグループに、無作為な順番および二重盲検条件下で、鼻腔内に食塩水のみを与える。臨床的な査定は、ＣＡＰＳ、ＴＯＰ−８、ＨＡＭ−Ａ、ＭＡＤＲＳ、ＹＭＲＳ−１、ＢＰＲＳ、ＣＡＤＳＳ、およびＣＧＩ−Ｓを包含すると予想される。自己記入式の質問票は、ＩＥＳ、ＱＩＤＳ−ＳＲ、ＰＲＩＳＥ、ＳＤＳ、ＶＡＳ、ＰＴＣＩ、睡眠質問票、期待質問票、ＰＯＭＳ−Ｂｉ、および新規の認知尺度を包含すると予想される。
【０１９２】
[00185]ケタミンは、貯蔵ボトルに取り付けられた鼻内噴霧ポンプ中で、食塩水（ビヒクル）と配合される。鼻腔内適用の直後に、加えてそれから２４０分にわたり、患者を繰り返して査定する。投与中および投与後に、ＴＯＰ−８、ＨＡＭ−Ａ、ＭＡＤＲＳ、ＣＡＤＳＳ、ＢＰＲＳ＋／−、ＩＥＳ、ＱＩＤＳ−ＳＲ、ＹＭＲＳ−１、ＰＲＩＳＥ、ＰＴＣＩ、ＰＯＭＳ−Ｂｉ、新規の認知尺度、ＶＡＳ、およびＣＧＩ−Ｉ査定が行われる。またＨＶＬＴも行われる（即時および遅延再生を査定するために）。ケタミン、ノルケタミン、ミダゾラム、およびα−ヒドロキシ−ミダゾラムの血漿中レベルを査定するための血液サンプルを、各注入の開始後３０分および６０分に得る。後でケタミンレベルを試験するために、血液を収集して血清を凍結する。急性投与後の期間と、研究医師によって判断される十分な回収の達成の後に、患者を一晩モニターし、次いで翌朝まで継続する。
【０１９３】
[00186]各処置後の朝に、２４時間の査定が行われる。以下の臨床医投与および自己報告尺度：ＴＯＰ−８、ＨＡＭ−Ａ、ＭＡＤＲＳ、ＩＥＳ、ＰＲＩＳＥ、ＢＰＲＳ、ＹＭＲＳ−１、ＣＡＤＳＳ、ＶＡＳ、ＰＯＭＳ−Ｂｉ、ＰＴＣＩ、新規の認知尺度、およびＱＩＤＳ−ＳＲが使用される。
【０１９４】
フォローアップのための来院（各処置後に５回）：
[00187]患者は、最初の処置の後に以下のタイムポイント：４８および７２時間、ならびに７、１０および１３日で査定される。来院ごとに、それに続く臨床医投与および自己報告尺度：ＴＯＰ−８、ＨＡＭ−Ａ、ＢＰＲＳ、ＹＭＲＳ−１、ＣＡＤＳＳ、ＭＡＤＲＳ、ＩＥＳ、ＰＯＭＳ−Ｂｉ、ＰＴＣＩ、新規の認知尺度、ＶＡＳ、ＰＲＩＳＥ、およびＱＩＤＳ−ＳＲを使用する。各処置後７日目および１３日目に、以下の尺度：ＣＡＰＳが使用される。加えて、各処置後１３日目にＳＤＳが使用される。ＣＧＩ−Ｉを使用して、研究医師が彼／彼女の全般的な印象を評定する。応答は、前処理の査定から少なくとも５０％のＩＥＳスコアの低減と定義される。それに続く再発は、改変された基準を満たす、すなわち２回以上の連続した研究のための来院でＣＡＰＳが５０以上、または２回以上の連続した来院でＣＧＩ−Ｓが５以上であるような、中核的な基準症状の十分な発現を伴いＰＴＳＤの症状が戻るタイムポイントと定義される。ミーティングでは精神医学的評価に的が絞られる。心理療法は行われない。
【０１９５】
ケアの後：
[00188]研究参加者が一度プロトコールから去ったら、研究参加者には、最大３ヶ月間の自由なフォローアップの精神医学的ケアが提供される。フォローアップケアは、研究参加者の臨床的な必要性および必要な薬物療法によって決定した頻度で精神科医のもとに訪問することを包含する。３ヶ月のフォローアップ期間中、研究臨床医は、処置を行う地域臨床医への紹介および／または社会サービス機関への紹介を提案する。
【０１９６】
データ分析：
[00189]ランダム効果モデルを使用して、ＭＩＸＯＲまたはＭＩＸＲＥＧソフトウェアを使用して繰り返された査定のスコアをモデル化する。ランダム効果をモデリングする前に、結果変数の分布を試験するためには、規定度のシャピロ−ウィルク検定が使用され、起こり得る異常値を確認するためには、ヒストグラムおよびボックスプロットの目視検査が行われると予想される。変数が正常に分布していないかまたは異常値を含有する場合、対数変換が考慮される。３つの別個の線形混合モデルを実行して、ビヒクル対照と比較したケタミン処置の作用を試験する。第一のモデルは、全ての研究を完了した参加者のみを含有する。第二のモデルは、研究（治療意図（intent-to-treat））に登録された全ての参加者を組み入れる。第三のモデルは、第一の処置条件日（処置１日目）にのみ実行される。このケースにおいて、薬物作用は、対象内の因子の代わりに対象間の因子と予想される。各タイムポイントにおける応答者と再発者との比率を評価するために、注入後２４時間を過ぎたらＭｃＮｅｍａｒ検定を使用し、結果をボンフェローニで試験されたポイントの数に関して補正する。処置１日目から２日目までのキャリーオーバー作用を、薬物が対象内因子であり、処置順が対象間因子であるという一次分析と同じ構造を有する線形混合モデルを使用して試験し、ベースライン測定値のみを各期間ごとに使用する。
【０１９７】
予測される結果：
[00190]鼻腔内ケタミンは、慢性ＰＴＳＤを有する患者における中核的なＰＴＳＤの症状および併存する抑うつ症状の迅速な改善を誘導し、臨床的に有意な持続性の解離症状を起こすことなく概ね十分な忍容性を示すことが予測される。
【０１９８】
実施例４：ＰＴＳＤを処置するための繰り返し行われるケタミン鼻腔内投与の無作為化対照試験
概説：
[00191]ＰＴＳＤの有力な理論によれば、ＰＴＳＤ患者は、獲得した恐怖を消し去ることが苦手であると仮定している。結果として、最も一般的な処置は曝露療法であり、これは、患者の恐怖に対する応答が消散するまで、安全な環境で恐怖を引き起こすきっかけに徐々に且つ繰り返して患者に曝露する療法である。典型的には、抑制された恐怖は、時間の経過、環境の変化に伴って、またはストレスの多い生活に晒された後に復活することから、この不適応な恐怖を制御するための方策は長続きしないことが多い。これらの事象は、常に変化する環境において不可避であり、患者は絶えず、恐怖を封じ込め続ける患者の能力に対する試練に直面する。動物において、ケタミンは、後期（投与後２４時間）の神経可塑性を誘導することが示されている。これは、それに続く作用が学習と一致して起こるようにケタミン投与のタイミングを計ることにより、曝露療法または消去訓練を薬理学的に強化するための新規な方法を提供できることを示唆する。
【０１９９】
[00192]（１）迅速な軽減および（２）慢性ＰＴＳＤを有する患者における中核的なＰＴＳＤの症状および併存する抑うつ症状における持続的な改善をもたらすことにおける、繰り返しのケタミンの鼻腔内投与の効能を、並行群間二重盲検無作為化対照臨床試験で試験する。ケタミンの急性の主観的作用のいくつかを模擬するが、比較的低いまたはより低い持続的な抗不安作用を有し、持続的な抗うつ作用を有さないと予測されるベンゾジアゼピン系麻酔薬であるミダゾラムの繰り返しの鼻腔内投与の作用と、ケタミンの作用を比較し、および／または繰り返しの食塩水の鼻腔内投与の作用とケタミンの作用を比較する。慢性ＰＴＳＤを有する患者を、ケタミンまたはミダゾラムのいずれかの繰り返しの鼻腔内投与を受けるよう無作為に振り分けて、連続４週間にわたり週３回投与した。別の対照グループは、鼻腔内に食塩水を受けるよう無作為に振り分けられた患者を包含し得る。
【０２００】
予測される転帰：
[00193]１：ケタミンの繰り返しの鼻腔内投与は、ミダゾラムの繰り返しの鼻腔内投与または繰り返しの食塩水の鼻腔内投与と比較して、（１）中核的なＰＴＳＤの症状の急速な低減および（２）長期にわたり測定された中核的なＰＴＳＤの症状における改善の維持において有効であると予測される。
【０２０１】
[00194]２：繰り返しのケタミンの鼻腔内投与は、繰り返しのミダゾラムの鼻腔内投与または繰り返しの食塩水の鼻腔内投与と比較して、（１）併存する抑うつ症状の急速な提言および（２）長期にわたり測定された併存する抑うつ症状における改善の維持において有効であると予測される。
【０２０２】
[00195]３：鼻腔内経路を介して投与されたケタミンは、十分な忍容性を有し、短期の解離的作用など限定的な副作用しかないことが予測される。
【０２０３】
[00196]４．繰り返しのケタミンの鼻腔内投与は、消去訓練を強化し、学習した恐怖応答の逆戻りを予防すると予測される。
【０２０４】
研究プロトコール：
[00197]組み入れ基準および除外基準：
組み入れ
・男性または女性、１８〜６５歳。
・参加者は、プロトコールに必要な全ての検査および試験に同意するのに十分な理解力のレベルを有していなければならず、書面によるインフォームドコンセントの書類に署名しなければならない。
・参加者は、研究精神科医による臨床的な査定と、ＣＡＰＳ（スコアは、スクリーニング時および第一の鼻腔内投与の前に少なくとも５０でなければならず、これは、少なくとも中程度の重症度を確認して、高いプラセボ反応率から保護するためになされる）とに基づいて、現行の一般市民または戦闘関連のＰＴＳＤに関してＤＳＭ−５の基準を満たしていなければならない。
・女性は、医学上容認される信頼性のある避妊手段を使用していなければならないか（経口避妊薬を使用する場合、障害式避妊手段も使用していなければならない）、または妊娠の可能性がない状態（すなわち、外科的に不妊であるか、少なくとも１年の月経停止）でなければならない。
・妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時および各鼻腔内投与の前に妊娠検査が陰性でなければならない。
・参加者は、処置契約に関与すると予想される（さらに例えば、躁症状または自殺念慮が発生した場合において、参加者の代わりに研究医師と接触する）家族の一員、医師、または友人（すなわち参加者をよく知っている誰か）を特定することができなければならない。
・一般市民および戦闘関連のＰＴＳＤを有する患者が包含される。サンプルの約５０％が、戦闘関連のＰＴＳＤを有する患者である（ジェームスＪ．ピータースＶＡメディカルセンター（James J. Peters VA Medical Center）を介して採用された）と予測される。これは、戦闘関連ＰＴＳＤと一般市民ＰＴＳＤとの対比におけるケタミン効能の予備的分析の実行を可能にすると予想される。ＰＴＳＤに関するＩＶケタミン対ミダゾラムまたは食塩水の完了した研究と同様に、併存するＭＤＤを有する患者（ただし双極性または精神病性うつ病を有する患者を除く）は、発見の一般化可能性に影響を与えると考えられるために、排除されない。ＰＴＳＤ患者のほぼ５０％が、併存症の診断を有する。併存するＭＤＤの病歴を有する患者を参加させることにより、試験対象患者基準を広げて、現実世界の環境で見られるＰＴＳＤ患者により厳密に近付けることができる。また、併存するＭＤＤを有するＰＴＳＤ患者におけるケタミンの抗うつ作用の調査も可能にする。一般的に、組み入れ／除外基準は、例えば、標準化された調査の状況におけるケタミンの投与が勧められないかまたは危険であると予想される場合（例えば、妊娠、アレルギーもしくは研究薬物に対する他の不耐性の病歴、または強い自殺傾向のために）、患者の幸福を守ることを意図している。追加の目的は、人口統計学的要素や他の要素によるばらつきを制限し、臨床的な現象学または処置応答に影響を与えることにより発見を曖昧にする可能性がある精神医学的な併存症（例えば、双極性障害または統合失調症、併存する薬剤使用による障害の一次診断）を減少させることである。
【０２０５】
除外
・妊娠を計画している、妊娠している、または授乳中である女性（妊娠および授乳中のケタミン使用の医学的危機は不明であるため）。
・重篤な安定しない医学的疾患、例えば肝臓、腎臓、胃腸、呼吸器、心臓血管、内分泌、神経系、免疫系、または血液学的な疾患、例えば逆流性食道炎、閉塞性睡眠時無呼吸、事前の麻酔中における気道管理困難の履歴、虚血性心疾患および制御不能な高血圧、および重度の頭部外傷の履歴など。
・実験室パラメーター、身体検査、またはＥＣＧの臨床的に有意な異常な発見。
・未処置の甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症を有する患者。
・最初の鼻腔内投与日の３ヶ月前に開始されたホルモン処置（例えば、エストロゲン）。
・研究中における、根拠に基づく個体の心理療法（例えば持続的な曝露）および他の非薬理学的処置の使用。
・自閉症、知的障害、広汎性発達障害、またはトゥーレット症状群の病歴。
・明らかで解明された病因のない１回またはそれより多くの発作の病歴。
・（軽）躁病の病歴。
・過去または現在の陽性症状の存在、または統合失調症もしくは統合失調性感情障害などの生涯にわたる精神病性障害の診断。
・過去３ヶ月以内の薬物またはアルコールの乱用もしくは依存性；しかしながら、個体のＰＴＳＤに続発する可能性がある薬剤乱用または依存性の問題の病歴を有する個体の関与を許容するため、さらに現実世界の環境で見られる患者により厳密に近付けるために、かなり狭い期間が選ばれた。
・過去におけるケタミンまたはＰＣＰの気晴らしのための使用。
・現在、神経性大食症または拒食症という診断を受けていること。
・統合失調型または反社会性パーソナリティー障害の診断（これらは、研究完了の可能性を低下させることが知られているため）；他のＩＩ軸診断は許容されると予想される。
・重篤で切迫した自殺または殺人の危険があると臨床的に判断された患者。
・スクリーニング時またはベースラインの来院時に、１つの測定値が１６０／９０を超えるかまたは２つの別個の測定値が１４０／９０を超える血圧。
・無作為化前の２週間以内にベンゾジアゼピン、オピオイド薬、気分安定剤（例えばバルプロ酸またはリチウム）、またはプラゾシンを用いた現在進行中の処置を報告する患者；安定な用量の抗うつ薬を無作為化前の３ヶ月間摂取している患者は、許容されると予想される。
【０２０６】
対象の数：
[00198]並行群における推定の効果サイズ、繰り返しの用量、活性対照の設計、および対象補充の実行可能性の考察に基づき、Ｎ＝４０のサンプルサイズ（研究手順を完了すると予測される参加者の総数）が確立される（以下のデータ分析計画を参照）。
【０２０７】
並行群の設計：
[00199]ケタミンまたはミダゾラムが４週間にわたり週３回投与されるのであれば、以下の改変された並行群の設計が採用される：研究が行われている間、部分的に非盲検の逐次分析が行われる。他の研究調査員は完全に盲検化されたままである。研究開始時に、参加者は５０／５０の比率でケタミンまたはミダゾラムに無作為に振り分けられるが、逐次分析の結果から一方の処置に対する応答が他方の処置に対する応答よりも高いことが示された場合、この比率は、より優れた結果を伴う処置に有利になるように６０／４０に変更される。追加の患者グループは、場合により比較のために鼻腔内に食塩水を受けるよう無作為に振り分けられる。
【０２０８】
研究のエンドポイント：
[00200]一次転帰は、第一の薬物投与後の２４時間にＩＥＳ−Ｒを用いて測定された、ならびに第一の薬物投与後の１、２、３および４週目にＤＳＭ−５用のＣＡＰＳを用いて測定されたＰＴＳＤの症状の重症度における変化である。
【０２０９】
二次転帰：
[00201]ＰＴＳＤの症状の重症度は、各薬物投与日にＩＥＳ−Ｒを用いて測定される。抑うつ症状の重症度は、第一の薬物投与後の２４時間にＱＩＤＳ−ＳＲおよびＭＡＤＲＳを用いて、すなわち、各薬物投与日にＱＩＤＳ−ＳＲを、第一の薬物投与日後の１、２、３、および４週目にＭＡＤＲＳを用いて測定される。
【０２１０】
[00202]処置により発生した副作用は、各研究セッション（薬物投与日）にＰＲＩＳＥを用いて測定される。機能障害欠陥は、ＳＤＳを用いて査定されると予想される。加えて、回復力、心理的な成長および人生満足度は、ＣＤ−ＲＩＳＣ、人生における目的の尺度（Purpose in Life Scale）、簡易ＭＯＳ社会的支援調査、ＰＴＧＩ、およびＱ−ＬＥＳ−Ｑを用いて測定されると予想される。恐怖の条件付け、消去および復活は、皮膚コンダクタンス反応（「ＳＣＲ」）を測定するによってこと査定される。Schiller, D.およびDelgado, M. R.（2010）．Overlapping neural systems mediating extinction, reversal and regulation of fear. Trends in cognitive sciences、14（6）、268〜276を参照されたい。
【０２１１】
スクリーニングおよびウォッシュアウト期間：
[00203]調査についての十分な開示と同意書を十分見直す機会が与えられた後、可能性のある参加者には、質問する機会が与えられる。参加者が研究に参加することを選んだ場合、参加者は、書面によるインフォームドコンセントの書類に署名することが求められる。研究の研究員は、以前の処置に対する医学的および精神医学的な病歴および応答を入手し、ＰＴＳＤの診断は、ＤＳＭ−５用ＣＡＰＳを使用してなされる（上述した通り、Weathers, F.W.ら（2013）．The Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5（CAPS-5）．ワールドワイドウェブにおけるptsd.va.govにおけるInterview available from the National Center for PTSDを参照）。あらゆる併存症の診断の存在は、ＤＭＳ−５用ＳＣＩＤ−Ｐを用いて確認される。ＤＳＭ−５用ＳＣＩＤ−Ｐは、患者版ＤＳＭ−５用ＳＣＩＤと呼ばれる。これは、新しいＤＳＭ−５基準を取り込むために改変されたＳＣＩＤの次の版である。
【０２１２】
[00204]スクリーニング時に、処理速度、注意力、作業記憶、学習、および実行機能（推理および問題解決）の試験を包含する認知機能をベースライン時に定量化するための認知検査バッテリーも参加者に行われる。
【０２１３】
[00205]全ての患者は、身体検査および特異的な実験室試験を受ける。これらの試験は、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、仰臥位および立位のバイタルサイン、全血球計算、Ｂ型およびＣ型肝炎のスクリーニング、電解液、甲状腺機能試験、空腹時血糖および化学、肝機能試験、尿検査および毒物スクリーニングを包含する。妊娠検査は、月経停止前の女性に行われる。スクリーニング後（一般的に２〜３回の来院でなされる）、参加者は、上記で列挙した全ての組み入れおよび除外基準を満たしていることが予測される。
【０２１４】
[00206]スクリーニング時に、研究に登録される３ヶ月前に許容された向精神薬（例えば、抗うつ薬）を安定な用量で摂取している患者（このようないずれかの薬物の追加または停止などの変更はない）は、参加が考慮され、これらの薬物摂取の継続が許容される。このような患者は、研究継続期間中、これらの薬物の投薬量のいかなる変更、または情緒的もしくは精神医学的症状のためのいかなる薬物の開始または停止も行わないことが求められる。この研究の間にそれらの精神医学的な薬物の変更、調整または停止が必要になる場合は、研究への参加者の参加を終了させることになる。
【０２１５】
[00207]スクリーニング時に患者が研究で許容されていない向精神薬（例えば、ベンゾジアゼピン）を摂取している場合、患者は、第１回目の来院（第一のケタミンもしくはミダゾラムまたは食塩水の鼻腔内投与）の前に最低限２週間は薬物の使用が禁止される。研究で認められていない薬物の恩恵を受けている患者は、このような薬物を漸減させられないので、研究から除外する。薬物の漸減により禁断症状を経験している患者の場合は、この薬物使用禁止期間が延長される場合がある。向精神薬の漸減または「ウォッシュアウト」のモニタリングは、研究医師である調査員による立ち会い診察のもとで患者の担当医師によって行われる。患者が彼女／彼の担当医師との進行中の処置関係をすでに有していない場合のみ、研究医師である調査員はこのプロセスに積極的に参加すると予想される。医学的および精神医学的スクリーニング、ならびに必要があれば研究で許容されない薬物（除外基準）の２週間のウォッシュアウト期間後、適格患者は、無作為にケタミンもしくはミダゾラムまたは食塩水の処置に振り分けられる。追加の患者グループは、比較グループとして鼻腔内に食塩水を受ける。第一の投与前の２４時間以内に重症度の症候的な限界値（ＣＡＰＳ≧５０）を継続的に満たしている患者は、第一の、ケタミンの鼻腔内投与（５回の鼻腔内噴霧、１５ｍｇ／スプレー、２０分にわたり５分毎、合計で最大７５ｍｇ）またはミダゾラムの鼻腔内投与（５回の鼻腔内噴霧、０．７５ｍｇ／スプレー、２０分にわたり５分毎、合計で最大３．７５ｍｇ）または食塩水（５回の鼻腔内噴霧）を受けると予想される。
【０２１６】
[00208]鼻腔内ケタミンもしくはミダゾラムまたは食塩水の第一の投与（月曜日）の後、処置は、水曜日、金曜日（第一週）；ならびに月曜日、水曜日、および金曜日（２、３、および４週目）に行われる１１回の追加のケタミンもしくはミダゾラムまたは食塩水の鼻腔内投与、それぞれ事前および事後の臨床的な査定からなる。第一の鼻腔内投与中に、血行動態（例えば、有意な血圧上昇）などの耐えられない副作用または他の副作用（例えば、有意な解離または鎮静）を経験した全ての参加者は、第二の投与日に、最大４回の鼻腔内噴霧（最大６０ｍｇのケタミンまたは最大３ｍｇのミダゾラム）からなる、より低い可能な次の用量が投与される。この第二の投与日に、参加者が再び耐えられない副作用を経験した場合、彼／彼女は、第三の投与日に、最大３回の鼻腔内噴霧（最大４５ｍｇのケタミンまたは最大２．２５ｍｇのミダゾラム）からなる、より低い可能な次の用量が投与される。この第三の投与日に、参加者がこのより低い用量で再び耐えられない副作用を経験した場合、彼／彼女は研究から除外される。有意な副作用を起こすことなく研究薬物投与に耐えた参加者は、投与日当たり鼻腔内噴霧３〜５回の範囲の彼らが耐えることができる同じ最大総用量を受け続ける。二次転帰の尺度は、１ｂ（第一の鼻腔内投与後の２４時間）、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２および１３回目（４週目の最後）の来院に行われるＩＥＳ−Ｒ、ＱＩＤＳ−ＳＲ、ＣＧＩ−ＳおよびＣＧＩ−Ｉ、加えて１、２、３および４週目の最後に行われるＭＡＤＲＳを包含する。加えて第一の鼻腔内投与後の２４時間にＭＡＤＲＳも行われると予想される。
【０２１７】
[00209]第一の主要エンドポイントは、第一のＩＮ投与後の２４時間におけるＩＥＳ−Ｒスコアである。第二の主要エンドポイントは、１、２、３および４週目の最後におけるＣＡＰＳスコアである。
【０２１８】
[00210]追加の二次転帰の尺度は、２および４週目の最後に行われるＣＤ−ＲＩＳＣ、人生における目的の尺度、簡易ＭＯＳ社会的支援調査、ＰＴＧＩおよびＱ−ＬＥＳ−Ｑを包含する（ベースラインに加えて）。
【０２１９】
来院１ａ：第一のＩＮケタミン投与
[00211]患者は、固形食と不透明な液体について一晩断食した後、午前８：００にベースラインの採血を受ける。ホルモン、神経分化誘導性および炎症性バイオマーカーの将来的な測定、加えて遺伝学的、後成的および遺伝子発現の研究のために、血液を処理して保存する。
【０２２０】
[00212]その後、第一のケタミンもしくはミダゾラムまたは食塩水投与の前に、対象は、刺激と軽度の電気ショックとを関連付けるよう学習させる恐怖条件付けを受ける。具体的に言えば、対象に、陰性または中性刺激がコンピュータースクリーンに視覚的に、色調的に、またはその両方で示される。視覚的刺激の場合、刺激は、色付きの形状、単純な図、感情的または中立的な言葉、感情的または中立的な顔、または中立的な写真である。聴覚的刺激の場合、刺激は、ビープ音または発信音である。一部の刺激、すなわち条件刺激は場合により、その後に有害転帰（例えば、手首または足首への痛くないショックまたはマイナスイメージの提示）をもたらす。その他の刺激がその後に転帰をもたらすことは決してなく、比較に使用される。期間中ずっとＳＣＲを測定する。
【０２２１】
[00213]患者への全ての手順は、静かな個室で行われる。最初の査定は、引き続き最初のスクリーニング査定を行ったのと同じ評価者（ＣＲ−１）によって行われる。ＣＡＰＳは、第一の投与前の２４時間以内に行われ、参加者が適格であるには５０以上を維持していなければならない。
【０２２２】
[00214]尿の毒物検査、女性の場合は妊娠のスクリーニングが行われる。処置日の午前中、最初の査定は、ＩＥＳ−Ｒ、ＱＩＤＳ−ＳＲ、ＨＡＭ−Ａ、ＢＰＲＳ、ＣＡＤＳＳ、ＳＤＳ、ＣＧＩ、ＶＡＳ、およびＰＯＭＳを包含する。来院１ａ（および以下に列挙した選択的な来院）のとき、査定は加えて、ＴＯＰ−８、ＭＡＤＲＳおよびＣＡＰＳを包含する。
【０２２３】
[00215]利き腕ではないほうの腕の前肘静脈に留置カテーテルを設置し、脈拍、血圧、デジタルパルスオキシメトリー、およびＥＣＧのモニタリングを開始する。ケタミン投与の５分前に開始される標準的な麻酔記録下で、全ての生理学的なモニタリングのデータを記録する。午前９：００に、各患者は、２０分の期間にわたり最大７５ｍｇのケタミンまたは最大３．７５ｍｇのミダゾラムまたは食塩水の鼻腔内投与を受ける。貯蔵ボトルに取り付けられた鼻内噴霧ポンプで、合計２０分にわたり５分毎に各０．３ｍｌの最大５回の鼻腔内投与が与えられるように、ケタミンまたはミダゾラムを溶解させて合計体積１．５ｍｌにする。鼻腔内適用の直後に、加えてそれから２４０分後にわたり、副作用を査定するための評価尺度など臨床医投与および自己報告評価尺度の手段によって患者を繰り返して査定する。別個の評価者（ＣＲ−２）によって、投与中および投与後の気分および症状の評定を行う。研究の前に、全ての転帰尺度ごとに評価者間信頼性を確立する。後でケタミンおよびミダゾラムのレベルを試験するために、血液を収集して血清を凍結する。
【０２２４】
来院１ｂ（第一のケタミン投与後の２４時間）
[00216]患者は、午前８：００に採血を受ける。ホルモン、神経分化誘導性および炎症性バイオマーカーの将来的な測定、加えて後成的および遺伝子発現の研究のために、血液を処理して保存する。翌朝、午前９時から１０時の間に、参加者は消去訓練を受け、そこで参加者は、有害転帰を起こさないように繰り返して同じ刺激に曝露される（例えば電気ショックなし）。期間中ずっとＳＣＲを測定する。
【０２２５】
[00217]加えて鼻腔内投与（ＣＲ−１）の前に評定を行ったのと同じ評価者によって患者を査定し、来院１ａで行われた全ての評価尺度を受ける。
【０２２６】
来院２（第一のケタミンまたはミダゾラム投与後の４８時間）
[00218]来院２のときに、第二のケタミンもしくはミダゾラムまたは食塩水投与前に、参加者は、前段階で（来院１ａのときに）消された学習を回復させるために復活を経験させ（わずかな電気ショックへの曝露、視覚的な刺激なし）、その後、記憶が取り戻された場合に測定を行うために、参加者に再び刺激を提示する（転帰なし）。期間中ずっとＳＣＲを測定する。
【０２２７】
[00219]次いでＩＥＳ−Ｒ、ＱＩＤＳ−ＳＲ、ＨＡＭ−Ａ、ＢＰＲＳ、ＣＡＤＳＳ、ＳＤＳ、ＣＧＩ、ＶＡＳ、およびＰＯＭＳによって患者を査定する。
【０２２８】
[00220]この研究における参加者は、盲検条件下でケタミンまたはミダゾラムまたは食塩水を受ける。各投与前、各投与中、および各投与後に行われる手順は、来院１ａで使用される手順と同一である。各鼻腔内投与の前の臨床評定は、第一の鼻腔内投与（ＣＲ−１）の前に評価を行ったのと同じ評価者により得られる。ケタミン、ミダゾラム、または食塩水の鼻腔内投与日、ケタミン、ミダゾラム、または食塩水の鼻腔内投与中およびその後に行われる評定は、ケタミンもしくはミダゾラムまたは食塩水の鼻腔内投与（ＣＲ−２）後の全ての研究日に評定を行ったのと同じ評価者によって行われる。鼻腔内投与後２４０分で患者が解任され得るような有意な幻覚性の副作用は起こらないと予測される。
【０２２９】
来院３〜１２
[00221]来院１ａおよび２はそれぞれ月曜日および水曜日になされるため、来院３〜１２は、以下の金曜日；月曜日、水曜日、金曜日；月曜日、水曜日、および金曜日；ならびに月曜日、水曜日、および金曜日になされる。月曜日が休日の場合、ケタミン、ミダゾラム、または食塩水の鼻腔内投与は１日後になされる。処置中のあらゆるポイントで、患者が鼻腔内投与中に有意な幻覚性の副作用を示す場合、投与日の午後５：００を過ぎた後の追加のモニタリングが必要となり、患者は追加の観察後の研究から除外される。
【０２３０】
[00222]各投与の前、その間、およびその後に行われる手順は、来院１ａの間に使用される手順と同一である。臨床評定は、それぞれ鼻腔内投与（ＣＲ−１）の前および鼻腔内投与（ＣＲ−２）の後に患者の評価を行ったのと同じ評価者により行われ続ける。
【０２３１】
[00223]上述の評価手段および評価尺度に加えて、評価者ＣＲ１は、ＣＡＰＳを週１回（第一の鼻腔内投与の前、ならびに第一の鼻腔内投与後の１、２、３および４週目に、月曜日が休日でない限り通常月曜日に、そのような場合は翌日に）行うと予想される。
【０２３２】
[00224]来院４、７および１０における査定の一覧は、来院１ａでの一覧と同じである。
【０２３３】
[00225]来院７（第一の薬物投与後の２週目）において、再び患者に認知検査バッテリーを行い、ベースラインと比較して起こり得る認知機能のあらゆる変化を査定する。また患者は、このタイムポイントで、２週目のバイオマーカーのための採血（テーブルスプーン２〜３杯分の血液）も受ける。
【０２３４】
来院１３（全ての投与が完了した後）
[00226]ケタミンもしくはミダゾラムまたは食塩水処置が終わってから３日後に、実験室試験を繰り返す。また患者は、このタイムポイントで、最期の４週目のバイオマーカーのための採血（テーブルスプーン２〜３杯分の血液）も受ける。ホルモン、神経分化誘導性および炎症性バイオマーカーの将来的な測定、加えて後成的および遺伝子発現研究のために、血液を処理して保存する。
【０２３５】
[00227]患者を、ＴＯＰ−８、ＣＡＰＳおよびＭＡＤＲＳを用いて、第一の鼻腔内投与（ＣＲ−１）前の来院１ａ時にこれらの査定を行ったのと同じ評価者によって査定する。また、研究医師によっても患者をＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓ評価尺度を用いて査定し、ＩＥＳ−Ｒ、ＱＩＤＳ−ＳＲ、ＰＯＭＳおよびＶＡＳを完了させることが求められる。
【０２３６】
[00228]この来院中（第一の薬物または食塩水投与後の４週目）、再び患者に認知検査バッテリーを行い、ベースラインと比較して認知機能のあらゆる変化を査定する。
【０２３７】
来院１４〜１８（週１回のフォローアップ）
[00229]患者を、第一の鼻腔内投与前の来院１ａ時にこれらの査定を行ったのと同じ評価者によりＣＡＰＳおよびＭＡＤＲＳを用いて、さらに研究医師によりＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓ評価尺度を用いて査定する。また患者はＩＥＳ−Ｒ、ＱＩＤＳ−ＳＲ、ＰＯＭＳおよびＶＡＳも完了させる。
【０２３８】
来院１９〜２２（月１回のフォローアップ）
[00230]来院１ａの朝（ＣＲ−１）に査定を行ったのと同じ評価者によりＣＡＰＳおよびＭＡＤＲＳを用いて、さらに研究医師によりＣＧＩ−ＩおよびＣＧＩ−Ｓ評価尺度を用いて、患者を査定する。また患者はＩＥＳ−Ｒ、ＱＩＤＳ−ＳＲ、ＰＯＭＳ、およびＶＡＳも完了させる。
【０２３９】
データ分析計画：
[00231]５人の追加の参加者が研究手順を完了するごとに１人の研究員によって部分的に非盲検の逐次的データ分析（「薬物Ａ／薬物Ｂ」）を行う。全ての他の研究調査員は完全に盲検化されたままである。このデータ分析からの発見に基づき、１種の薬物に対する応答が他方の薬物に対する応答より優れている場合、無作為化の比率は、優れた作用を有する薬物が多くなるように５０％−５０％から６０％−４０％に切り替えられると予想される。
【０２４０】
[00232]活性対照（ミダゾラム）または食塩水と比較した、最初のケタミンの鼻腔内投与の短期作用および繰り返しのケタミンの鼻腔内投与のより長期の作用を評価するために、共通の一次転帰を使用する。
【０２４１】
[00233]２つのサンプルの対応のあるｔ検定を使用して、第一の研究薬物投与後の２４時間における２つの処置群の平均ＩＥＳ−Ｒスコアを比較する。近年の単回注入の研究からのデータに基づいて、ケタミン群では４５のベースラインからの３０（ｓｄ＝１０）の減少が予測され、ミダゾラム群では２５（ｓｄ＝１０）の減少が予測される。対応のあるｔ検定は、ＩＥＳ−Ｒスコアがベースラインと比較して改善したかどうか、さらにその変化が処置群間で異なっているかどうかを決定するために選ばれる。４０のサンプルサイズは、タイプＩエラー率を０．０５と仮定して８９％の検定力を提供すると予想される。またスコアは、食塩水で処置したグループとも比較することができる。
【０２４２】
[00234]繰り返しの研究薬物投与のより長期の作用を査定するために、２つのサンプルの対応のあるｔ検定を使用して、最初の投与後の７日目における平均ＣＡＰＳスコアを比較する。７日目にケタミンとミダゾラムとの差が統計学的に有意である場合、２つのサンプルの対応のあるｔ検定を使用して、グループ間のベースライン時および最初の投与後の２８日目における平均ＣＡＰＳスコアを比較する。この逐次的な試験またはゲートを守る方策を使用して、タイプＩエラーを保ち検定力を高める。単一の注入研究において、ケタミン群では７日でＣＡＰＳスコアにおける２７（ｓｄ＝２０）の減少が見られ、それと比較してミダゾラム群では１３（ｓｄ＝１８）の減少であった。サンプルサイズを４０と仮定すると、これらの保存的な見積りは、タイプＩエラー率を０．０２５と仮定して（ファミリーワイズエラー率を０．０５で保持するためにボンフェローニの調整を使用）９６％の検定力を提供する。
【０２４３】
精神心理学的分析：
[00235]恐怖の精神心理学的指標は、示差的なＳＣＲ（すなわち、強化された刺激と強化されていない刺激との差）である。ＳＣＲレベルは、各試験ごとに、刺激発生からの０．５〜４．５秒（ｓ）の潜時枠における最大たわみの頂点間振幅の差として査定される。最小応答基準は、０．０２マイクロジーメンス（μＳ）である。ＳＣＲの素点は、ひずみ分布が減少するように平方根変換され、各対象の平均の平方根変換した無条件刺激（ＵＳ）応答に従ってスケール化される。長期にわたる学習の進展を査定するために、各期間を、初期（前半）および後期（後半）段階に分割する。各段階の平均の示差的なＳＣＲを対象内で計算する。ショックそれ自身に対する応答ではなくショックへの期待値を査定するために、この分析にはショックを共に停止させる試験は包含されないが、ショック強度に対する応答が症候学スコアと相関しないことを立証するために別々に査定される。
【０２４４】
[00236]本発明の開示は、本明細書に記載された具体的な実施態様により特定の範囲に限定されないものとする。実際に、前述の説明および添付の図面から、本明細書で説明されたことがらに加えて本発明の様々な改変が当業者には明らかになると予想される。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【０２４５】
[00237]さらに、全ての値は概算であり、説明のために提供されたものであることが理解されよう。
【０２４６】
[00238]本出願中で特許、特許出願、出版物、製品説明、およびプロトコールが引用されているが、それらの開示は、この参照によりそれらの全体が開示にあらゆる目的で組み入れられる。
【図１Ａ】
0006462663.tif 000011
【図１Ｂ】
0006462663.tif 000012
【図１Ｃ】
0006462663.tif 000013
【図２Ａ】
0006462663.tif 000014
【図２Ｂ】
0006462663.tif 000015
【図２Ｃ】
0006462663.tif 000016