(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006600365.tif 000053
（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、Ｈ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換された：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、若しくは５〜６員のヘテロアリール基、
【化２】
0006600365.tif 000054
から選択され、
Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ独立に、単結合、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択され、
前記Ｒ２は、Ｈ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換された：ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
環Ａは、５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
Ｘは、それぞれ独立に、Ｎ、Ｃから選択され、
Ｔは、Ｎ又はＣ（Ｒ）から選択され、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲ’に置換された：Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選択され、
前記「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子基を表し、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２から選択され、
ヘテロ原子又はヘテロ原子基の数は、それぞれ独立に、１、２、３、又は４から選択される。）
【請求項２】
前記Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲ’に置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は、Ｈ又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、
【化３】
0006600365.tif 000055
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１−Ｌ１−は、Ｈ又は任意にＲに置換された
【化４】
0006600365.tif 000056
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ２−Ｌ２−は、Ｈ又は任意にＲ’に置換されたＮＨ２、
【化５】
0006600365.tif 000057
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記環Ａは、１，３，４−トリアゾール基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記構造単位
【化６】
0006600365.tif 000058
は、
【化７】
0006600365.tif 000059
から選択される、請求項１又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物は、
【化８】
0006600365.tif 000060
0006600365.tif 000061
0006600365.tif 000062
0006600365.tif 000063
0006600365.tif 000064
0006600365.tif 000065
0006600365.tif 000066
0006600365.tif 000067
0006600365.tif 000068
0006600365.tif 000069
0006600365.tif 000070
0006600365.tif 000071
0006600365.tif 000072
0006600365.tif 000073
0006600365.tif 000074
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のＪＡＫ阻害剤に関し、具体的に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
ＪＡＫは、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨代謝回転（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の異常に関連する疾病、先天性軟骨形成異常及び／又はＩＬ−６の分泌過剰に関連する疾患に関与するチロシンキナーゼファミリーに属する。本発明は、前記化合物、前記化合物を含有する医薬組成物の製造方法、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨代謝回転の異常に関連する疾病、先天性軟骨形成異常及び／又はＩＬ−６の分泌過剰に関連する疾患の予防及び／又は治療の方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、膜受容体からＳＴＡＴ転写因子へサイトカインシグナルを伝達する細胞質チロシンキナーゼシグナルである。先行技術には、ＪＡＫのファミリーメンバーとしてＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の４種が記載されている。サイトカインはその受容体に結合すると、ＪＡＫファミリーメンバーが自己リン酸化及び／又は互いにトランスリン酸化され、続いてＳＴＡＴｓがリン酸化され、その後、細胞核内に移行し、転写が調節される。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ細胞内シグナル伝達は、インターフェロン、多数のインターロイキン、並びに、例えば、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＰＲＬ等の種々のサイトカイン及び内分泌因子に適する（非特許文献１）。
【０００４】
遺伝的モデルと小分子ＪＡＫ阻害剤との組合せに対する研究では、幾つかのＪＡＫｓの潜在的な治療機能が明らかにされた。遺伝子突然変異研究は、近年来、血液疾患に関する突破的な研究の一つである。先行技術において、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｌａ，ＰＶ）、本態性血小板血症（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ，ＥＴ）、及び特発性骨髄線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＩＭＦ）を含む造血幹細胞の突然変異による悪性疾患群である骨髄増殖性疾患（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＭＰＤ）が開示された。２００５年に、研究者は、本疾患群でＪＡＫ２点突然変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）が存在すると見出して、ＭＰＤの診断治療を新しい段階に入れさせた。ＪＡＫ２Ｖ６１７は第１４エクソンのｖ６１７位置において発生した点突然変異で、バリン（ｖａｌｉｎｅ，Ｖ）がフェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ，Ｆ）に置換されたものである。ＪＡＫ２の構造において、ＪＨ１はキナーゼドメインで、Ｖａｌ６１７がＪＨ１と隣接するＪＨ２位置にあって、ＪＨ２が偽キナーゼドメインで、ＪＨ１と結合してその活性化を抑制する。Ｖ６１７Ｆの突然変異によって、ＪＨ１のキナーゼ活性化に対するＪＨ２の抑制作用を失わせて、ＪＡＫ２の継続的な活性化をもたらすことで、細胞の活性増殖の過剰産生を引き起こした（非特許文献２）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症患者において高い発症率が存在する。アレル特異的ポリメラーゼ連鎖反応（Ａｌｌｅｌｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ−ＰＣＲ）によって、真性赤血球増加症患者におけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異の発生率が約９０％、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症患者におけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異の発生率が５０％〜６０％であることが測定された（非特許文献３）。ＪＡＫ２突然変異を発現していないＶ６１７Ｆ突然変異患者において、これらの疾患の分子的基礎は不明瞭であった。２００７年では、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異陰性であるＭＰＤ患者において、第１２エクソンの突然変異を発現して、当該変異は同様に、ＪＨキナーゼ活性化に対するＪＨ２の抑制作用の喪失を引き起こすため、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異陰性である骨髄増殖性疾患患者に対して、分子マーカー及び遺伝機構を提供したことが研究された（非特許文献４）。［０００４］正常な生理状況において、ＪＡＫ２はエリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、顆粒球単球コロニー刺激因子、インターロイキン−３、及び成長因子を含む多様なシグナル伝達を媒介し、細胞増殖を調節し促進する。ＪＡＫ２遺伝子は造血調節において重要な役割を果たして、その下流にあるＳＴＡＴファミリーは、ＤＮＡと結合可能なタンパクファミリーであり、ＪＡＫリン酸化シグナル通路（ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル通路）とカップリングして、転写調節の役割を果たす。ＪＡＫ−ＳＴＡＴは、細胞外シグナルを遺伝子発現制御と結合して、遺伝子の転写及び表現を応答し、エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）及びトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ／ＴＰＯＲ）等のサイトカイン受容体���より媒介されるシグナル伝達過程を完成して、細胞増殖効果を生じた。
【０００５】
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）は、ｐａｎ  ｊａｋ阻害剤で、高特異性ではないＪＡＫ２阻害剤で、その式は以下のように示される。
【０００６】
【化１】
0006600365.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Vainchenker W. et al （2008）
【非特許文献２】Kilpivaara O，Levine RL. JAK2 and MPL mutations in myeloprolifer−ative neoplasms: discovery and science. Leukemia. 2008; 22（10）: 1813−7
【非特許文献３】Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Lancet. 2005、365 （9464）: 1054−61
【非特許文献４】Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. NEngl J Med 2007; 356: 459−68
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
0006600365.tif 000003
【００１０】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換された：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、若しくは５〜６員のヘテロアリール基、
【化３】
0006600365.tif 000004
から選択され、
Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ独立に、単結合、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択され、
前記Ｒ２は、Ｈ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換された：ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
環Ａは、５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
Ｘは、それぞれ独立に、Ｎ、Ｃから選択され、
Ｔは、Ｎ又はＣ（Ｒ）から選択され、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲ’に置換された：Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選択され、
前記「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子基を表し、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２から選択され、
ヘテロ原子又はヘテロ原子基の数は、それぞれ独立に、０、１、２、３、又は４から選択される。
【００１１】
本発明の一態様によれば、前記Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲ’に置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択される。
【００１２】
本発明の一態様によれば、前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。
【００１３】
前記Ｒ１は、Ｈ又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、
【化４】
0006600365.tif 000005
から選択される。
【００１４】
本発明の一態様によれば、前記Ｒ１は、Ｈ又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換されたＭｅ、
【化５】
0006600365.tif 000006
から選択される。
【００１５】
本発明の一態様によれば、前記Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、
【化６】
0006600365.tif 000007
から選択される。
【００１６】
本発明の一態様によれば、前記Ｒ１−Ｌ１−は、Ｈ又は任意にＲに置換された
【化７】
0006600365.tif 000008
から選択される。
【００１７】
本発明の一態様によれば、具体的に、前記Ｒ１−Ｌ１−は、Ｈ、
【化８】
0006600365.tif 000009
から選択される。
【００１８】
本発明の一態様によれば、前記Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換されたＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−３アルキル基−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基から選択される。
【００１９】
本発明の一態様によれば、前記Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、又は任意にＲに置換されたＭｅ、
【化９】
0006600365.tif 000010
から選択される。
【００２０】
本発明の一態様によれば、前記Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、
【化１０】
0006600365.tif 000011
から選択される。
【００２１】
本発明の一態様によれば、前記Ｒ２−Ｌ２−は、Ｈ又は任意にＲ’に置換されたＮＨ２、
【化１１】
0006600365.tif 000012
から選択される。
【００２２】
本発明の一態様によれば、前記Ｒ２−Ｌ２−は、Ｈ、ＮＨ２、
【化１２】
0006600365.tif 000013
から選択される。
【００２３】
本発明の一態様によれば、前記環Ａは、１，３，４−トリアゾール基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基から選択される。
【００２４】
本発明の一態様によれば、前記環Aは、
【化１３】
0006600365.tif 000014
から選択される。
【００２５】
本発明の一態様によれば、前記構造単位
【化１４】
0006600365.tif 000015
は、
【化１５】
0006600365.tif 000016
から選択される。
【００２６】
本発明の一態様によれば、前記構造単位
【化１６】
0006600365.tif 000017
は、
【化１７】
0006600365.tif 000018
から選択される。
【００２７】
本発明の化合物は、以下から選択される。
【化１８】
0006600365.tif 000019
0006600365.tif 000020
【００２８】
（定義及び説明）
別途に説明しない限り、本明細書に使用される用語及び連語は、以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書に商品名が現れた場合、対応の商品又はその活性成分を指す。
【００２９】
Ｃ１−６は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６から選択され、Ｃ３−７は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、及びＣ７から選択され、３〜７員は、３員、４員、５員、６員、及び７員から選択される。
【００３０】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、信頼性のある医学判断の範囲内でヒト組織及び動物組織との接触使用のために適することができるが、高すぎる毒性、刺激性、アレルギー反応、若しくは他の問題又は合併症を伴わず、合理的なベネフィット／リスク比を満たしている化合物、材料、組成物及び／又は剤形に向けられる。
【００３１】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明によって見出された特定の置換基を有する化合物及び比較的に無毒の酸又は塩基によって製造される塩を指す。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において中性形態の該化合物と十分な量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウム塩又は類似する塩を含む。本発明の化合物が比較的にアルカリ性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において中性形態の該化合物と十分な量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸の塩（前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む）、及び有機酸の塩（前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む）が挙げられ、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸等の有機酸の塩も挙げられる（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、アルカリ性官能基及び酸性官能基の両方を有するため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換される。
【００３２】
好ましくは、通常の方法で塩を塩基又は酸と接触させ、更に母体化合物を分離することによって、化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が異なることにある。
【００３３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成すること又は塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのようなアルカリ性基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸のような酸性基のアルカリ金属塩又は有機塩などを含むが、これらに限られない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩又は母体化合物の第四級アンモニウム塩、例えば、無毒の無機酸又は有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸及び有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限られない。前記の無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
【００３４】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性基又はアルカリ性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。一般的に、上記塩の製造方法は、水若しくは有機溶媒又は両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態の上記化合物と化学量論量の適切な塩基又は酸とを反応させることを含む。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水媒体が好ましい。
【００３５】
塩の形態以外に、本発明によって提供される化合物には、プロドラッグの形態も存在する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理条件下での化学的変化を通じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境で化学的方法又は生化学的方法によって本発明の化合物に転換される。
【００３６】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態又は溶媒和物の形態、例えば水和物の形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態に相当し、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び単独の異性体は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
本明細書におけるラセミック、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）、及びスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）、又は鏡像的に純粋な化合物の図解は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０に由来するものである。別途に説明しない限り、立体中心の絶対配置は、楔形線及び破線によって表される。本明細書に記載される化合物は、オレフィン系の二重結合又はその他の幾何不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、Ｅ、Ｚの幾何異性体が含まれる。同様に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体として存在してもよい。本発明は、全てのこのクラスの化合物が、例えばシス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物並びにその他の混合物、例えば、エナンチオマー濃縮混合物又はジアステレオマー濃縮混合物を含み、全てのこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることを想定する。アルキル基等の置換基に、その他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又はその他の通常の技術を用いて製造することができる。本発明のある化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって製造することができる。ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ補助基を分裂させることで、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子にアルカリ性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に当分野の公知の光学分割法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われる。前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を使用し、且つ任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。
【００４１】
本発明の化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又はＣ−１４（１４Ｃ）等の放射性同位元素を用いて化合物を標識することができる。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】
用語「薬学的に許容される担体」とは、有効量の本発明に開示された活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を妨げず、且つ宿主又は患者に毒性の副作用を起こさない任意の製剤又は担体媒体を指す。代表的な担体は、水、油、野菜、及び鉱物質、クリーム基材、洗剤基材、軟膏基材等を含む。これらの基材は懸濁剤、増粘剤、経皮吸収促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野又は局部薬物分野の技術者に周知されている。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照し、当該文献の内容は引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００４３】
用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
【００４４】
薬物又は薬理学的活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、毒性がなく所期の効果が得られる薬物又は薬剤の十分な使用量を指す。本発明における経口製剤については、組成物における一種の活性物質の「有効量」は、当該組成物におけるもう一種の活性物質と組み合わせて所期の効果が得られるために必要な使用量を指す。有効量の確定は人により異なり、被投与者の年齢及び基本状況にも、具体的な活性物質にも依存する。一つの場合では、適切な有効量は、当業者によって通常の試験に従って決定され得る。
【００４５】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」、又は「活性剤」とは、標的対象の障害、疾患又は病症を効果的に治療することができる化学物質を指す。
【００４６】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことを意味するが、該特定の原子の原子価状態が正常であるとともに、置換された後の化合物が安定である場合に限る。置換基がケトン基（即ち＝Ｏ）である場合、この用語は、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン基の置換は、アリール基では生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよいことを意味し、特に明記しない限り、置換基の種類と数は、化学的に実現できれば任意である。
【００４７】
何らかのパラメータ（例えばＲ）が化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、それぞれ存在するものの定義は独立したものである。そのため、例えば、ある基が０〜２個のＲによって置換された場合、前記基は多くとも２個のＲによって任意に置換されてよく、且ついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はそれらの変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００４８】
そのうちの一つの変量が単結合から選択される時は、それで連結される２つの基が直接に連結されることを表し、例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、該構造が実際にはＡ−Ｚになる。
【００４９】
置換基の結合は環における２つの原子に相互に連結することができる場合、該置換基はこの環における任意の原子に結合してもよい。挙げられた置換基に対してどの原子を通して化学構造の一般式で表される化合物（具体的に挙げられていない化合物が含まれる）に連結するか明示しない場合、該置換基はその任意の原子により結合してもよい。置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。例えば、構造単位の
【化１９】
0006600365.tif 000021
は、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。
【００５０】
アルキル基及びヘテロアルキル基中の置換基は、一般的に、「アルキル基置換基」と呼ばれ、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、ＮＲ’’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基からなる群から一つ又は複数選択されるが、限定されるものではない。置換基の数は０〜（２ｍ’＋１）で、ここで、ｍ’は、該基中の炭素原子の合計数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、及びＲ’’’’’は、それぞれ独立に、水素、置換又は無置換のヘテロアルキル基、置換又は無置換のアリール基（例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール基）、置換又は無置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基又はアラルキル基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が一つ以上のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は、一つ以上のＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、及びＲ’’’’’基が存在する場合のそれぞれのこれらの基と同様に、独立に選択される。Ｒ’及びＲ’’が同一の窒素原子に結合される場合、これらは当該窒素原子と一緒になって５員、６員又は７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’とは、１−ピロリジル基及び４−モルホリル基を含むが、これらに限られない。上記の置換基についての検討に基づき、用語「アルキル基」とは、炭素原子を非水素基に結合させることによって形成される基、例えばハロゲン化アルキル基（例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル基（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことは、当業者が理解できる。
【００５１】
アルキル基中の前記置換基と同じように、アリール基及びヘテロアリール基中の置換基は、一般的に、「アリール基置換基」と総称され、例えば、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、ＮＲ’’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、-ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基等から選択され、置換基の数は０から芳香環の空いている全価数までの範囲であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、及びＲ’’’’’は、独立に水素、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のヘテロアルキル基、置換又は無置換のアリール基及び置換又は無置換のヘテロアリール基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が一つ以上のR基を含む場合、例えば、各基Ｒは、一つ以上のＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、及びＲ’’’’’基が存在する場合のそれぞれのこれらの基と同様に、独立して選択される。
【００５２】
特に明記しない限り、アリール環又はヘテロアリール環中で隣接する原子に結合された2つの置換基は、一般式が−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−である置換基によって任意に置換されてもよいが、式中、Ｔ及びＵは、独立に−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＲＲ’−又は単結合から選択され、ｑは、０〜３の整数である。一つの選択肢として、アリール環又はヘテロアリール環中で隣接する原子に結合された２つの置換基は、一般式が−Ａ（ＣＨ２）ｒＢ−である置換基によって任意に置換されてもよいが、式中、Ａ及びＢは、独立に−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合から選択され、ｒは、１〜４の整数である。それにより形成された新たな環中の単結合は、二重結合によって任意に置き換えられることができる。一つの選択肢として、アリール環又はヘテロアリール環中で隣接する原子に結合された２つの置換基は、一般式が−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−である置換基によって任意に置換されてもよいが、式中、ｓ及びｄはそれぞれ独立に０〜３の整数から選択され、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立に、水素及び置換又は無置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択されることが好ましい。
【００５３】
特に明記しない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」とは、そのもの自身又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。また、用語「ハロゲン化されたアルキル基」とは、モノハロゲン化されたアルキル基及び多ハロゲン化されたアルキル基を含む。例えば、用語「ハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基、及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限られない。
【００５４】
ハロゲン化されたアルキル基の例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限られない。「アルコキシ基」は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基が酸素架橋によって結合されているものを表す。Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、及びＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限られない。「シクロアルキル基」は、飽和環状基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基を含む。３員〜７員シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、及びＣ７のシクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を含み、当該鎖における任意の安定した位置に一つ又は複数の炭素−炭素二重結合が存在する鎖、例えば、ビニル基やプロペニル基が挙げられる。
【００５５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００５６】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子基（即ち、ヘテロ原子を含有する基）を指し、、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する基を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を指す。
【００５７】
特に明記しない限り、「環」は、置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、結合した環、スピロ環、縮合環、又は架橋環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子により輪になった環を表す。特に明記しない限り、当該環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」は、例えば、フェニル基、ピリジン、及びピペリジン基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」は、ピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」とは、少なくとも１つの環を含み、その中の各「環」が独立して上記定義の環である環系も含む。
【００５８】
特に明記しない限り、用語「複素環」又は「ヘテロシクロ基」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有する安定な単環式、二環式又は三環式の環を表し、それらの環は、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものであってもよく、それらは、環中に炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びSから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含み、ここで、上記の任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環式の環を形成することができる。窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換されたものでもよく無置換のものでもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書で定義されたその他の置換基である）。当該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定な構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、本明細書に記載された複素環は、その炭素又は窒素の位置に置換されることができる。複素環における窒素原子は、任意に第四級化されてもよい。一つの好ましい形態は、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好ましい形態は、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下である。本明細書に用いられるように、用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定な５員、６員、７員の単環又は二環、或いは７員、８員、９員又は１０員の二環式の複素芳香環を表し、該環中に炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、３個、又は４個のシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換されたものでもよく無置換のものでもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書で定義されたその他の置換基である）。窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意すべきなのは、複素芳香環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下である。架橋環も前記複素環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、又はＳ）が、２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結される場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限られない。注意すべきなのは、一つの架橋はいつも単環式の環を三環式の環に変換させることである。架橋環においては、環中の置換基も架橋上に位置することができる。
【００５９】
複素環式化合物の実例は、アクリジン基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イサチノ基（ｉｓａｔｉｎｏ）、イソベンゾフリル基、ピラン、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリジノニル基（４−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピリジノオキサゾール基、ピリジノイミダゾール基、ピリジノチアゾール基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、及びキサンテニル基を含むが、これらに限られない。更に、縮合環及びスピロ環の化合物を含む。
【００６０】
特に明記しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等）は、それ自身又は別の置換基の一部として、直鎖状、分枝鎖状、若しくは環状の炭化水素基又はそれらの組合せを表し、上記の基は、完全飽和であることができ、単環式又は多環式の不飽和であることができ、単置換、二置換、又は多置換されることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）、又は多価（例えば、メチン基）であることができ、所定の数の炭素原子を有する二価又は多価の原子基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素原子を示す）を含むことができる。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限られない。前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限られない。前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレン等を含むが、これらに限られない。一部の実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖状若しくは分枝鎖状の基又はそれらの組合せを表し、完全飽和であることができ、単環式又は多環式の不飽和であることができ、二価又は多価の基を含んでもよい。飽和炭化水素基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の基のホモログ又は異性体が挙げられるが、これらに限られない。不飽和アルキル基は、１又は複数の二重結合又は三重結合を有し、その例としては、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−ブタジエニル基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高度なホモログ又は異性体が挙げられるが、これらに限られない。
【００６１】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのもの自身又は別の用語と合わせて、安定な直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素基又はそれらの組合せを表し、該基は、所定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子とからなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのもの自身又は別の用語と合わせて、安定な直鎖状、分枝鎖状の炭化水素基又はそれらの組合せを表し、所定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子とからなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、そのうち、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子又はヘテロ原子基は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（当該炭化水素基が分子の残りの部分に結合される位置を含む）にあることができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＮＨ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限られない。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように多くとも二個のヘテロ原子が隣接する。
【００６２】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、通常の表現であり、アルキル基が分子の残りに酸素原子、アミノ基又は硫黄原子のそれぞれを通じて結合されていることを指す。
【００６３】
特に明記しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」、又はその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等）は、それ自身又は別の用語と組み合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロ環状炭化水素基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該複素環がその分子の残りの部分に結合される位置を占めてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限られない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル基）、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリル基、３−モルホリル基、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフリルインロール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジル基、及び２−ピペラジル基を含む。
【００６４】
特に明記しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換、二置換、又は多置換のものでもよく、一価、二価、又は多価のものでもよく、単環又は複数環（例えば、１〜３個の環で、少なくとも一つの環は芳香族である）のものでもよい。上記の環は一緒になって縮合するか、又は共有結合によって連接する。用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、そのうち、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の他の部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基、及び６−キノリル基が挙げられる。
【００６５】
特に明記しない限り、アリール基は、他の用語と組み合わせて使用さる場合（例えば、アリーロキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、上記のように定義されたアリール環及びヘテロアリール環を含む。そのため、用語「アラルキル基」とは、アリール基がアルキル基に結合された基（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等）を指し、その炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子に置換されたアルキル基、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基等を含む。
【００６６】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によってもう一種の官能基又は原子に置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル；塩素、臭素、ヨウ素；例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基；例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基等のアシルオキシ基を含む。
【００６７】
用語「保護基」とは、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限られない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素原子に副反応が生ずるのを防ぐのに適する保護基を指す。アミノの代表的な保護基としては、ホルミル基、例えばアルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）等のアシル基；ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等のアリールメトキシカルボニル基；例えばベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチル基等のアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（TBS）基等のシリル基等が挙げられるが、これらに限られない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。ヒドロキシの代表的な保護基としては、例えば、メチル基、エチル基及びｔ−ブチル基等のアルキル基；アルカノイル基（例えば、アセチル基）等のアシル基；例えばベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基等のアリールメチル基；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基等のシリル基等が挙げられるが、これらに限られない。
【００６８】
本発明の化合物は、当業者が熟知する様々な合成方法によって製造するができ、以下のように挙げられた具体的な実施形態、その他の化学合成方法と組み合わせて得られた実施形態、及び当業者が熟知する同等の置換え方法を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限られない。
【００６９】
本発明に使用された溶媒は市販品である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基としてのベンジルオキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基としてのｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはジイソプロピルリチウムアミドを、ＭｓＣｌはメチルスルホニルクロリドを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＥｔＯＡｃ又はＥＡは酢酸エチルを、ＥＤＣＩはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを、ＤＩＥＡはジイソプロピルアミンを、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、ＢｎＢｒは臭化ベンジルを、ＤＡＳＴは三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄を表す。
【００７０】
化合物は、人工的に又はソフトウエア「Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ」（登録商標）によって命名され、市販化合物は、メーカーのカタログの名称が使用される。
【発明の効果】
【００７１】
本発明に係る化合物は、トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）よりもＪＡＫ２に対する選択性が良い。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
中間体化合物の製造
【化２０】
0006600365.tif 000022
【００７３】
ステップ１：４−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）の製造
【００７４】
２−クロロ−４−アミノピリミジン（３．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ））、及び炭酸カリウム（９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。しばらくして、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて、真空で排気し窒素ガスで置換した。窒素ガスの保護下で、反応液を８０℃の油浴で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが測定された。反応液を冷却した後、珪藻土でろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）でろ過ケーキを洗浄した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜１／１溶離）によって精製して、浅黄色油状の４−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４．５０ｇ、収率：５９．４９％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.8Hz, 1H), 6.92 (br. s., 2H), 6.30 (d, J=5.8Hz, 1H), 1.58 (s, 9H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２６２で、測定値は２６２であった。
【００７５】
ステップ２：４−（４−（３−（エトキシカルボニル）チオ尿素）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）の製造
【００７６】
４−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を溶解させたテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を７０℃に加熱して１６時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。その後、反応液を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１溶離）によって精製して、浅黄色油状の４−（４−（３−（エトキシカルボニル）チオ尿素）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４．００ｇ、収率：６３．２５％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=12.49 (br. s., 1H), 12.16 (br. s., 1H), 8.78 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 4.27 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３９３で、測定値は３９３であった。
【００７７】
ステップ３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミン（中間体１）の製造
【００７８】
塩酸ヒドロキシルアミン（３．５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を溶解させたメタノール（５０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（４．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えて、生成した混濁液を２６℃で１時間攪拌した後、４−（４−（３−（エトキシカルボニル）チオ尿素）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を９０℃に加熱して３時間還流した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧で濃縮し水（２０ｍＬ）を加えて、生成した沈殿物をろ過し収集し真空で乾燥して、白色固体の５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−アミンを得た（１．７ｇ、収率：８２．９％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=13.53 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.50 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ８Ｈ７Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋２０２で、測定値は２０２であった。
【００７９】
ステップ４：３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２）の製造
【００８０】
中間体１（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を微溶したアセトニトリル（１０ｍＬ）の懸濁液に、３−（シアノメチルアルケニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７５６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２６℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：３溶離）によって精製して、白色固体の３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（８００ｍｇ、収率：８１．３％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=9.03 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.24 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.57 (d, J=9.8Hz, 2H), 4.33 (d, J=9.8Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ２１Ｎ９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３９６で、測定値は３９６であった。
【００８１】
ステップ５：２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（中間体３）の製造
【００８２】
中間体２（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に１５℃でＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、該温度で３時間攪拌し反応させた。反応が完成した後、反応液を減圧で濃縮して、褐色固体の２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリルを得た（５１５ｍｇ、収率：９９．９％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１３Ｈ１３Ｎ９［Ｍ＋Ｈ］＋２９６で、測定値は２９６であった。
【００８３】
ステップ６：３−（シアノメチル）−３−［４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４）の製造  
【００８４】
３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を微溶したアセトニトリル（８ｍＬ）の混濁液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（３１７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２６℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示され、ＬＣ−ＭＳで全てが二置換の産物を生成したと示された。反応液を減圧で濃縮した後、メチルアミンのエタノール溶液（２７％〜３２％、３ｍＬ）を加えて、２６℃で０．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで全てが一置換の目標産物を生成したと示された。反応液を減圧で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：３溶離）によって精製して、白色固体の３−（シアノメチル）−３−［４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４２０ｍｇ、収率：８９．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=9.31 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.58 (d, J=9.5Hz, 2H), 4.34 (d, J=9.5Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.03 (qd, J=3.7, 7.4Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２２Ｈ２５Ｎ９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４６４で、測定値は４６４であった。
【００８５】
ステップ７：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（中間体５）の製造
【００８６】
３−（シアノメチル）−３−［４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、４７４．７ｕｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン溶液（８ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、反応液を２６℃で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧で濃縮して、浅黄色固体のＮ−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２８０ｍｇ、粗製品、そのまま次の反応に用いた）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１７Ｈ１７Ｎ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３６４で、測定値は３６４であった。
【００８７】
中間体６〜８の製造
【化２１】
0006600365.tif 000023
【００８８】
ステップ１：エチル−Ｎ−［（６−ブロモ−２−ピペリジル）チオカルバモイル］カルバミン酸（２）の製造
【００８９】
６−ブロモピリジン−２−アミン（３０ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（４００ｍＬ）に、イソチオシアン酸エチル（２５．０ｇ、１９０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した後、２５℃で１６時間反応させた。ＴＬＣで監視して反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧で蒸留して、得られた残留物を２００ｍＬの石油エーテルで３０分間攪拌し洗浄して、ろ過し、ろ過ケーキを収集し干燥して、浅赤色固体のエチル−Ｎ−［（６−ブロモ−２−ピペリジル）チオカルバモイル］カルバミン酸を得た（５１ｇ、収率：９６．７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=12.17 (s, 1 H), 11.66 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=7.54Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.92Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.78Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.18Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.16Hz, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ９Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３０４で、測定値は３０４であった。
【００９０】
ステップ２：５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（３）の製造
【００９１】
塩酸ヒドロキシルアミン（３５．２ｇ、５０３．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５４．１ｇ、４１９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）及びメタノール（５００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、２５℃で１時間攪拌した後、エチル−Ｎ−［（６−ブロモ−２−ピペリジル）チオカルバモイル］カルバミン酸（５１．０ｇ、１６７．７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して３時間反応させ冷却した。ＴＬＣで監視して反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧で蒸留して、得られた残留物を水（５００ｍＬ）で１０分間攪拌し洗浄した。ろ過し、ろ過ケーキを収集し乾燥して、白色固体の５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを得た（３２ｇ、収率：８５．１％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  7.30-7.39 (m, 1H), 7.20 (dd, J=6.78, 1.76Hz, 1H), 6.27 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ６Ｈ５ＢｒＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋２１５で、測定値は２１５であった。
【００９２】
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（４）の製造
【００９３】
０℃で、５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１５．００ｇ、７０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．４ｇ、２１１．２ｍｍｏｌ）を溶解させたアセトニトリル（１５０ｍＬ）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（８．８ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した後、混合液を室温に昇温させ、１６時間反応させた。ＴＬＣで監視して反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧で蒸留して、得られた残留物をメチルアミン（１５０ｍＬ）溶液に溶解させ、８０℃に加熱して１時間反応させ、冷却した。減圧で蒸留して、再度得られた残留物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の混合液に溶解させ、層分離させて抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜７０％溶離）によって精製して、浅黄色固体のＮ−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロピルホルムアミドを得た（７．２ｇ、収率：５６．６４％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.20 (br. s., 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.28Hz, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１０Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２８２で、測定値は２８２であった。
【００９４】
ステップ４：Ｎ−［5−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−2−イル］シクロプロパンカルボキサミド（中間体６）の製造
【００９５】
窒素ガス雰囲気下において、N−（５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド （３．０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を溶解させたジオキサン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ）を加えて、得られた混合液を１１０℃に加熱して３時間反応させた。室温に冷却して、ＴＬＣで監視して反応が完全に進行したと示された。反応液をろ過し、ろ液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝５０〜１００％溶離）によって精製して、灰色固体のＮ−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドを得た（２．１ｇ、収率：６２．４％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=13.37 (br. s., 1H), 11.15 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.57-7.72 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.28Hz, 1H), 2.06 (br. s., 1H), 0.78-0.91 (m, 4H). ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１３Ｈ１２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２６９で、測定値は２６９であった。
【００９６】
ステップ５：３−（シアノメチル）−３−［４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジ−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７）の製造
【００９７】
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、７４５．５ｕｍｏｌ）、３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４４．８ｍｇ、７４５．５ｕｍｏｌ）を溶解させたアセトニトリル溶液（５ｍＬ）にＤＢＵ（３４０．４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間反応させた。ＬＣＭＳで監視して反応が完全に進行したことが示された。その後、反応液を減圧で蒸留して、得られた残留物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合液に溶解させ、層分離させて抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留した。得られた粗製品を分取ＴＬＣ（純粋な酢酸エチル）によって精製して、浅黄色固体の３−（シアノメチル）−３−［４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１７０ｍｇ、収率：４４．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２３Ｈ２６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４６３で、測定値は４６３であった。
【００９８】
ステップ６：N−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（中間体８）（ＷＸ００）の製造
【００９９】
３−（シアノメチル）−３−［４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、３２４．３ｕｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、室温で２時間反応させた。ＬＣＭＳで監視して反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧で蒸留して、黄色油状のN−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの粗製品（１００ｍｇ）を得て、そのまま次の反応に用いた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.16 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 1H), 4.00 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.71 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.13 (br. s., 1H), 0.95-0.81 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ１８Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３６３で、測定値は３６３であった。
【０１００】
中間体９の製造
【化２２】
0006600365.tif 000024
【０１０１】
ステップ１：３−（シアノメチル）アゼチン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の製造
【０１０２】
氷浴による冷却下で、水素化ナトリウム （１．２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、シアノメチル亜リン酸ジエチル（５．７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ） 溶液を滴加した後、混合物を２５℃で１時間攪拌して、再度０℃に冷却した。その後、１時間かけて３−アゼチジノン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴加して、混合物を２５℃で１６時間攪拌し反応させた。反応が完成した後、反応液を水（８０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、スピンドライして、黄色固体の粗製品３−（シアノメチル）アゼチン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て（５．２ｇ、収率：７８．０％）、粗製品を精製せず、そのまま次の反応に用いた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=5.38 (t, J=2.5Hz, 1H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.61 (td, J=2.4, 4.3Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋１９５で、測定値は１９５であった。
【０１０３】
ステップ２：２−（アゼチジン−３−エニル）アセトニトリル（２）の製造
【０１０４】
３−（シアノメチル）アゼチン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を少量の酢酸エチル（５ｍＬ）で浸透して、均一に攪拌した後、０℃で塩酸酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で反応が完全に進行したことが測定された。反応によって得られた黄色の懸濁液をろ過し、固体を少量の冷たい酢酸エチル（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空で乾燥して、白色固体の２−（アゼチジン−３−エニル）アセトニトリル（２．８ｇ、収率：８０．０％）を得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ=5.69-5.65 (m, 1H), 4.95 (d, J=2.5Hz, 2H), 4.88 (br. s., 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ５Ｈ６Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋９５で、測定値は９５であった。
【０１０５】
ステップ３：２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−エニル）アセトニトリル（中間体９）の製造
【０１０６】
窒素ガスの保護下で、０℃で、２−（アゼチジン−３−エニル）アセトニトリル（２．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．３ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、エタンスルホニルクロリド（４．１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を滴加して、その時、温度を２℃以下に保持した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で反応が完全に進行したことが測定された。反応液を水でクエンチングし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過しスピンドライした。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝３／１）によって精製して、浅黄色固体の２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−エニル）アセトニトリルを得た（１．４ｇ、収率：３３．０％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=5.50-5.41 (m, 1H), 4.79 (d, J=3.0Hz, 2H), 4.71 (d, J=2.5Hz, 2H), 3.06 (q, J=7.4Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.4Hz, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋１８７で、測定値は１８７であった。
【０１０７】
ステップ３’：２−（１−シクロプロパンスルホニルアゼチジン−３−アルケニル）アセトニトリル（中間体１０）の製造
【０１０８】
中間体９の製造と同様の製造方法により、中間体１０を製造した。浅黄色固体の２−（１−シクロプロパンスルホニルアゼチジン−３−アルケニル）アセトニトリル（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋１９９で、測定値は１９９であった。
【０１０９】
実施例１
【化２３】
0006600365.tif 000025
【０１１０】
ステップ１：２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル］アセトニトリル（１）の製造
【０１１１】
中間体１（１５０ｍｇ、７４５．６ｕｍｏｌ）を微溶させたアセトニトリル（４ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の懸濁液に、中間体９（２０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２６℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。析出した固体をろ過し収集して、冷アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥して、白色固体の２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル］アセトニトリルを得た（２００ｍｇ、収率：６９．２％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.53 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.28 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.25 (q, J=7.4Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.4Hz, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１７Ｎ９Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８で、測定値は３８８であった。
【０１１２】
ステップ２：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（ＷＸ０１）の製造
【０１１３】
２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、２５８．１ｕｍｏｌ）を微溶させたアセトニトリル（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の懸濁液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（８０．９ｍｇ、７７４．４ｕｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８ｍｇ、７７４．４ｕｍｏｌ）を加えて、反応液を２６℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示され、ＬＣ−ＭＳで全てが二置換の産物を生成したことが示された。反応液を減圧で濃縮した後、メチルアミンのエタノール溶液（２７％〜３２％、３ｍＬ）を加えて、２６℃で０．５時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで全てが一置換の産物を生成したことが示された。反応液を減圧で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（アルカリ性条件）によって精製して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドを得た（２５ｍｇ、収率：２１．１％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 11.43 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.50 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.28 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.24 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.95-0.80 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ２１Ｎ９Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６で、測定値は４５６であった。
【０１１４】
実施例２
【化２４】
0006600365.tif 000026
【０１１５】
ステップ１：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（ＷＸ０２）の製造
【０１１６】
中間体５（１００ｍｇ、２０９．５ｕｍｏｌ）を微溶させたジクロロメタンの混濁液（３ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（５３ｍｇ、３１４．２ｕｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２６℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（アルカリ性条件）によって精製して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、収率：２４．１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.45 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.63 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.90 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.72 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.97-0.87 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ９Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６で、測定値は４９６であった。
【０１１７】
実施例３
【化２５】
0006600365.tif 000027
【０１１８】
ステップ１：２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（２）の製造
【０１１９】
中間体１（１５０ｍｇ、７４５．６ｕｍｏｌ）を溶解させたアセトニトリルの懸濁液（４ｍＬ）に、中間体１０（１９２ｍｇ、９６９．２ｕｍｏｌ）及びＤＢＵ（２２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２６℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。析出した固体をろ過し収集して、冷アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥して、白色固体の２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリルを得た（２００ｍｇ、収率：６７．２％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.59 (d, J=9.3Hz, 2H), 4.33 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１７Ｎ９Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４００で、測定値は４００であった。
【０１２０】
ステップ２：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（ＷＸ０３）の製造
【０１２１】
２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（８０ｍｇ、２００．３ｕｍｏｌ）を微溶させたアセトニトリルの懸濁液（２ｍＬ）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（６３ｍｇ、６００．９ｕｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、６００．９ｕｍｏｌ）を加えて、反応液を２６℃で１６時間攪拌した後、８０℃で再度３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで一置換の産物と二置換の産物との混合物を生成したことが示された。反応液を減圧で濃縮した後、メチルアミンのエタノール溶液（２７％〜３２％、３ｍＬ）を加えて、２６℃で０．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで全てが一置換の産物を生成したことが示された。反応液を減圧で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（アルカリ性条件）によって精製して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（６０ｍｇ、収率：６４．１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.43 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.57 (d, J=9.3Hz, 2H), 4.32 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.07 (d, J=13.6Hz, 1H), 1.07-0.96 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２０Ｈ２１Ｎ９Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４６８で、測定値は４６８であった。
【０１２２】
実施例４
【化２６】
0006600365.tif 000028
【０１２３】
ステップ１：２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＷＸ０４）の製造
【０１２４】
中間体３（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びトリエチルアミン（６１７ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、１５℃で、ＭｓＣｌ（３０７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴加して、反応混合物を１５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応物を濃縮し乾燥して、得られた固体を分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離し精製して、２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−トリフルオロメタンスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（８００ｍｇ、収率：８７．８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.56 (brs, 2H), 4.55 (d, J=9.2Hz, 2H), 4.31 (d, J=9.2Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.14 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ９Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８で、測定値は４２８であった。
【０１２５】
実施例５
【化２７】
0006600365.tif 000029
【０１２６】
ステップ１：２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ＷＸ０５）の製造
【０１２７】
中間体３（５１５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、窒素ガスの保護下、１５℃でトリフルオロメタンスルホニルクロリド（３２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴加して、反応混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応が完全に進行した後、濃縮し乾燥して、得られた固体を水（２０ｍＬ）で叩解してろ過し、ろ過ケーキを乾燥して、白色固体の２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリルを得た（７００ｍｇ、収率：９４．１％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.55 (brs, 2H), 4.91 (d, J=9.2Hz, 2H), 4.70 (d, J=9.2Hz, 2H), 3.82 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ９Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８で、測定値は４２８であった。
【０１２８】
ステップ２：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−ホルムアミド（ＷＸ０６）の製造
【０１２９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１９８ｍｇ、９８２．８ｕｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｕＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、窒素ガスの保護下、０℃で塩化オキサリル（１５６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴加した後、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物を１５℃で、減圧で濃縮して、得られた液体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、それを窒素ガスの保護下、０℃で、注射器で２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（３５０ｍｇ、８１８．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴加した後、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応液をそのまま分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、Ｂｏｃ保護の産物（１０ｍｇ）を得た。該産物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、１５℃で、該溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、得られた混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応が完成した後、濃縮し乾燥して、得られた固体を分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって分離し精製して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−ホルムアミドを得た（２ｍｇ、収率：０．４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ１０Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５１１で、測定値は５１１であった。
【０１３０】
実施例６
【化２８】
0006600365.tif 000030
【０１３１】
ステップ１：３−（シアノメチル）−３−［４−［２−［（３−ヒドロキシシクロブタンホルミル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の製造
【０１３２】
中間体２（３００ｍｇ、７５８．７ｕｍｏｌ）、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（１０６ｍｇ、９１０．４ｕｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（１０ｍＬ）に加えて、得られた混合物を窒素ガスの保護下で、１６時間加熱し還流した。濃縮して乾燥した後、残った固体を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、白色固体の３−（シアノメチル）−３−［４−［２−［（３−ヒドロキシシクロブタンホルミル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３６ｍｇ、収率：９．６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２３Ｈ２７Ｎ９Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４９４で、測定値は４９４であった。
【０１３３】
ステップ２：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンホルムアミド（２）の製造
【０１３４】
３−（シアノメチル）−３−［４−［２−［（３−ヒドロキシシクロブタンホルミル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ、７２．９ｕｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．００ｍＬ）に、１５℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加して、得られた混合物を１５℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応混合物を３０℃で濃縮し乾燥して、黄色固体のＮ−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンホルムアミドを得た（３７ｍｇ、収率：９９．９％、ＴＦＡ塩）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ１９Ｎ９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３９４で、測定値は３９４であった。
【０１３５】
ステップ３：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンホルムアミド（ＷＸ０７）の製造
【０１３６】
Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンホルムアミド（１５ｍｇ、２９．６ｕｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．００ｍＬ）に、Ｎ２保護下、２０℃で、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（７ｍｇ、４４．３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を滴加した後、当該混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応が完成した後、反応液を濃縮して乾燥させた。得られた固体を分取ＨＰＬＣ（０．１％、ＮＨ４ＯＨは添加物である）によって分離し精製して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンホルムアミドを得た（８ｍｇ、収率：５１．５０％）。1H-NMR (400MHz, MeOD-d4) δ=9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.0Hz, 1H), 5.00 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.70 (d, J=9.2Hz, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.90 (brs, 1H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ９Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６で、測定値は５２６であった。
【０１３７】
実施例７
【化２９】
0006600365.tif 000031
【０１３８】
ステップ１：Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０１３９】
０℃で、中間体８（１００ｍｇ、２７５．９ｕｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４ｍｇ、８２７．９ｕｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（５ｍＬ）に、トリフルオロメチルスルホニルクロリド（５６ｍｇ、３３１．４ｕｍｏｌ）をゆっくりと滴加した後、混合物を室温に昇温させ、１６時間反応させた。ＬＣＭＳで監視して反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、白色固体のＮ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（ＷＸ０９、４５ｍｇ、収率：３１．３３％）を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ=9.21 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.60 (dd, J=14.44, 8.16Hz, 2H), 5.00 (d, J=9.04Hz, 2H), 4.70 (d, J=9.04Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.28-1.39 (m, 1H), 1.11 (quin, J=3.84Hz, 2H), 0.97-1.04 (m, 2 H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ１７Ｎ８Ｏ３Ｆ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４９５で、測定値は４９５であった。
【０１４０】
ＷＸ０８の製造：ＷＸ０９（ステップ１）と同様の製造方法により製造した。Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（ＷＸ０８）を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ=9.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 4.70 (d, J=9.28Hz, 2H), 4.39 (d, J=9.04Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.72 (dt, J=12.74, 6.31Hz, 1H), 1.78 (d, J=7.04Hz, 1H), 1.08-1.14 (m, 6H), 1.00 (dd, J=7.28, 3.26Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２１Ｈ２２Ｎ８Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４６７で、測定値は４６７であった。
【０１４１】
実施例８
【化３０】
0006600365.tif 000032
【０１４２】
ステップ１：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（２−メトキシアセチル）アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン２−］シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０１４３】
２−メトキシ酢酸（１１ｍｇ、１２８．４ｕｍｏｌ）を混合溶媒ＤＣＭ／ＤＭＦ（６ｍＬ、５：１）に溶解させ、順にＨＯＢｔ（３５ｍｇ、２５６．９ｕｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４９ｍｇ、２５６．９ｕｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を１時間攪拌し反応させた。中間体５（７０ｍｇ、１９２．６ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５０ｍｇ、３８５．３ｕｍｏｌ）を加えて、１５℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が全て消耗して目標産物が生成したことが示された。反応液を減圧で濃縮してＤＣＭ及びＤＭＦを除去した。分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって分離して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（２−メトキシアセチル）アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン２−］シクロプロパンカルボキサミドを得た（３０ｍｇ、収率：５３．７％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.61 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.81 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.61 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.46 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.33 (d, J=10.3Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 0.98-0.84 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２０Ｈ２１Ｎ９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４３６で、測定値は４３６であった。
【０１４４】
実施例９
【化３１】
0006600365.tif 000033
【０１４５】
ステップ１：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルカルボニル）アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−］シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０１４６】
中間体５（７９ｍｇ、２１６．３ｕｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（８４ｍｇ、６４８．９ｕｍｏｌ）を加えた後、５分間以内に、注射器でシクロプロパンカルボニルクロリド（２７ｍｇ、２５９．６ｕｍｏｌ）を加えて、１５℃で反応液を３時間撹拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が全て消耗して目的産物が生成したことが示された。反応液を減圧で濃縮してＤＣＭ及びＤＭＦを除去した。分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって分離して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（シクロプロピルカルボニル）アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−］シクロプロパンカルボキサミドを得た（５０ｍｇ、５３．６％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.25 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.32 (dd, J=3.8, 6.0Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 4.88 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.68 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.44 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.29 (d, J=10.3Hz, 1H), 3.72 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.13 (br. s., 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 0.98-0.85 (m, 4H), 0.77 (br. s., 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２１Ｈ２１Ｎ９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４３２で、測定値は４３２であった。
【０１４７】
実施例１０
【化３２】
0006600365.tif 000034
【０１４８】
ステップ１： Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−］シクロプロパンカルボキサミド（ＷＸ１２）の製造
【０１４９】
中間体５（１００ｍｇ、２７５．２ｕｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に懸濁させて、順にＤＩＥＡ（１０７ｍｇ、８２５．６ｕｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１５℃で２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が全て消耗したことが示され、目的産物が生成したと監視された。反応液を減圧で濃縮してＤＣＭを除去した。分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって分離して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−］シクロプロパンカルボキサミドを得た（３９ｍｇ、収率：３１．１％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.63 (d, J=6.3Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=9.5Hz, 2H), 4.33 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.10 (d, J=14.8Hz, 1H), 1.01-0.79 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ１９Ｎ９Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２で、測定値は４４２であった。
【０１５０】
実施例１１
【化３３】
0006600365.tif 000035
【０１５１】
ステップ１：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（ジフルオロメタンスルホニル）−アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン２−］シクロプロパンカルボキアミド（ＷＸ１３）の製造
【０１５２】
中間体５（１００ｍｇ、２７５．２ｕｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に懸濁させて、順にＤＩＥＡ（１７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジフルオロメタンスルホニルクロリド（６２ｍｇ、４１２．８ｕｍｏｌ）を加えて、反応液を１５℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が全て消耗したことが示された。目的物が生成したことが監視された。反応液を減圧で濃縮してＤＣＭを除去した。残留物をＤＭＦ及びＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）に希釈し、分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって分離して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（ジフルオロメタンスルホニル）−アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン２−］シクロプロパンカルボキアミドを得た（８ｍｇ、６．１％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.46 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.63 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.42-7.06 (m, 1H), 4.79 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.67-4.49 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26-1.96 (m, 1H), 0.97-0.84 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ９Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８で、測定値は４７８であった。
【０１５３】
実施例１２
【化３４】
0006600365.tif 000036
【０１５４】
ステップ１：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（ジフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン２−］シクロプロパンカルボキアミド（ＷＸ１４）の製造
【０１５５】
中間体８（３００ｍｇ、６２９．７ｕｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁させて、順にＤＭＡＰ（８ｍｇ、６３ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びジフルオロメタンスルホニルクロリド（１４２ｍｇ、９４４．６ｕｍｏｌ）を加えて、混合物を１５℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が全て消耗したことが示され、目的物が生成したことが監視された。反応液を減圧で濃縮してＤＣＭを除去した。ＤＭＦ及びＭｅＯＨで溶液（５ｍＬ）に希釈し、分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって分離して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（ジフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン２−］シクロプロパンカルボキアミドを得た（８ｍｇ、収率：２．７％）。1H NMR (400MHz, METHANOL−d4) δ=9.99 (s, 1H), 9.57-9.44 (m, 1H), 8.52-8.44 (m, 1H), 8.39 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.01-7.68 (m, 1H), 5.57 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.36 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.81-1.61 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４７７で、測定値は４７７であった。
【０１５６】
実施例１３
【化３５】
0006600365.tif 000037
【０１５７】
ステップ１：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリミジン−２−］シクロプロパンカルボキアミドの製造
【０１５８】
中間体８（１５０ｍｇ、３１４．９ｕｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させて、順にＤＩＥＡ（２０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、９４．５ｕｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を１５℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が全て消耗したことが示され、目的物が生成したと監視された。反応液を減圧で濃縮してＤＣＭを除去した。ＭｅＯＨで溶液（５ｍＬ）に希釈し、分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって分離して、Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−］ピラゾール−４−］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリミジン−２−］シクロプロパンカルボキアミドを得た（１０ｍｇ、７．１５％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.17 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.83-7.68 (m, 1H), 7.62 (dd, J=7.8, 17.6Hz, 2H), 4.51 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.34 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.25-2.00 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ２０Ｎ８Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１で、測定値は４４１であった。
【０１５９】
実施例１４
【化３６】
0006600365.tif 000038
【０１６０】
ステップ１：Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキアミド（ＷＸ１６）の製造
【０１６１】
窒素ガスの保護下で、中間体６（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び中間体９（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴加して、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）で反応が完全に進行したことが示された。０℃で反応液をメタノール（２００ｍＬ）に注いでから、固体を多量に析出して、１０分間攪拌した後にろ過した。得られた固体を少量のメタノー（５ｍＬ）で洗浄した後、真空で乾燥して、産物であるＮ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロピルホルムアミドを得た（１．６０ｇ、収率：６０％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.49 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.32 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.26 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.91-0.85 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２０Ｈ２２Ｎ８Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５で、測定値は４５５であった。
【０１６２】
実施例１５
【化３７】
0006600365.tif 000039
【０１６３】
ステップ１：３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−１−）−３−（シアノエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１６４】
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−2−アミド（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０．００ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４０℃で３時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、目標産物が生成したことが測定された。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し減圧で濃縮して、褐色固体の３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−１−）−３−（シアノエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ、粗製品）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３９５で、測定値は３９５であった。
【０１６５】
ステップ２：３−（シアノメチル−３−［４−（［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−）ピラゾール−１−］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１６６】
３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−１−）−３−（シアノエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、３８０．３ｕｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、ｔ−ＢｕＯＮＯ（５９ｍｇ、５７０．５ｕｍｏｌ）を加えて、１５℃で３時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、目標産物が生成したことが測定された。反応液を減圧で濃縮して、ＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって分離して、３−（シアノメチル−３−［４−（［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−）ピラゾール−１−］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、収率：５５．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８０で、測定値は３８０であった。
【０１６７】
ステップ３：２−［３−［４−（［１，２，４1］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−）ピラゾール−１−］アゼチジン−３−］アセトニトリルの製造
【０１６８】
３−（シアノメチル−３−［４−（［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−）ピラゾール−１−］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、２１０．９ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に懸濁させて、トリフルオロ酢酸（８５７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えて、１５℃で３時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、目標産物ＭＳが生成したことが測定された。反応液を減圧で濃縮して、溶媒及び残ったトリフルオロ酢酸を除去して、褐色かゆ状の２−［３−［４−（［１，２，４1］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−）ピラゾール−１−］アゼチジン−３−］アセトニトリル（１２９ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１４Ｈ１３Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋２８０で、測定値は２８０であった。
【０１６９】
ステップ４：２−［３−［４−（［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−）ピラゾール−１−］−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−］アセトニトリルの製造
【０１７０】
２−［３−［４−（［１，２，４1］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−）ピラゾール−１−］アゼチジン−３−］アセトニトリル（６０ｍｇ、２１４．８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、１０７．４ｕｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、その後、１５℃でトリフルオロメタンスルホニルクロリド（４７ｍｇ、２７９．３ｕｍｏｌ）を滴加して、反応物を攪拌し反応させ、１５℃で４時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示され、目標産物MSが生成したことが測定された。反応液を減圧で濃縮して溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって分離して、２−［３−［４−（［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−）ピラゾール−１−］−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−］アセトニトリル（２５ｍｇ、収率：２８．３％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=9.28 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=17.8Hz, 2H), 7.82 (br. s., 3H), 5.22-4.50 (m, 4H), 3.86 (br. s., 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４１２で、測定値は４１２であった。
【０１７１】
実施例１６
【化３８】
0006600365.tif 000040
【０１７２】
ステップ１：２−（３−（４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン）−１Ｈ−ピラゾール）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）シクロブタン）アセトニトリル（ＷＸ１８）の製造
【０１７３】
２−（３−（４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン）−１Ｈ−ピラゾール）シクロブタン−３）アセトニトリル（２００ｍｇ、４８９．８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（１９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１０７ｍｇ、６３６ｕｍｏｌ）をゆっくりと滴加した後、該反応液を室温に戻して、室温で１２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。減圧で溶媒をスピンドライして、残留物をＤＭＦで溶解させ、更に分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製し冷凍乾燥して、２−（３−（４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン）−１Ｈ−ピラゾール）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）シクロブタン）アセトニトリルを得た。1H-NMR (400MHz, MeOD-d4) δ=9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (t, J =7.8, 1H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J=9.3 Hz, 2H), 4.68 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.67 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ８Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４２７で、測定値は４２７であった。
【０１７４】
ＷＸ１９の製造：ＷＸ１８ （ステップ１）と同様の製造方法により、ＷＸ１９を製造した。分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製し冷凍乾燥して、２−（３−（４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン）−１Ｈ−ピラゾール）−１−（メタンスルホニル）シクロブタン）アセトニトリルを得た。1H-NMR (400MHz, MeOD-d4) δ=9.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.41 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=9.3 Hz, 2H), 4.35 (d, J=9.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.08 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１６Ｎ８Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３で、測定値は３７３であった。
【０１７５】
実施例１７
【化３９】
0006600365.tif 000041
【０１７６】
ステップ１：Ｎ−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０１７７】
８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を溶解させたアセトニトリル（１５．０ｍＬ）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ） を滴加した後、該混合物を２６℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。減圧で蒸留してアセトニトリルを除去した。残留物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で２回抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、黄色固体（７００ｍｇ、収率：４７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１０Ｈ９Ｎ４ＯＢｒ［Ｍ＋Ｈ］＋２８２で、測定値は２８２であった。
【０１７８】
ステップ２：Ｎ−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０１７９】
Ｎ−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を溶解させたジオキサン（２５ｍＬ）及び水（６ｍＬ） の混合溶媒に、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８２ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ）をそれぞれ加えた。体系を真空で排気し窒素ガスを充填して保護した。その後、該混合物を１時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された後、減圧で蒸留して溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、有機層を分けて、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝３／１至１／１）によって精製して、黄色固体を得た（３００ｍｇ、収率：４０．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１３Ｈ１２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２６９で、測定値は２６９であった。
【０１８０】
ステップ３：化合物Ｎ−（８−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（ＷＸ２０）の製造
【０１８１】
Ｎ−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、３７２．８ｕｍｏｌ）、２−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル（８３ｍｇ、４４７．３ｕｍｏｌ）を溶解させたアセトニトリル（１５ｍＬ）に、ＤＢＵ（６８ｍｇ、４４７．３ｕｍｏｌ）を滴加して、形成した混合物を２６℃で１２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された後、減圧で蒸留して溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、有機層を分けて、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で２回抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって精製して、（ＷＸ２０）を得た（６５ｍｇ、収率：３７．９８％）。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ=8.72 (s, 1H), 8.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.0Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.28 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.20 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.44-1.31 (m, 3H), 1.07 (quin, J=3.8Hz, 2H), 0.96 (qd, J=3.7, 7.3 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２０Ｈ２２Ｎ８Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５で、測定値は４５５であった。
【０１８２】
ＷＸ２１の製造：ＷＸ２１（ステップ３）と同様の製造方法により、ＷＸ２１を製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.93-8.82 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.3Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.62 (d, J=9.3Hz, 2H), 4.25 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.54-2.42 (m, 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.25-1.17 (m, 4H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.94 (dd, J=3.0, 7.5Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２１Ｈ２２Ｎ８Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４６７で、測定値は４６７であった。
【０１８３】
実施例１８
【化４０】
0006600365.tif 000042
【０１８４】
ステップ１：Ｎ−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの製造
【０１８５】
８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン溶液（２５．００ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴加して、形成した反応液を２６℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された後、減圧で蒸留して溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和塩水（１０ｍＬ）に溶解させ、有機層を分けて、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で２回抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して除去して、白色粗製品のＮ−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを得て（１．１ｇ）、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ８Ｈ４Ｎ４ＯＢｒＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋３１０で、測定値は３１０であった。
【０１８６】
ステップ２：８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンの製造
【０１８７】
Ｎ−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を溶解させたジオキサン（２５ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に、炭酸カリウム（４９２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ）をそれぞれ加えて、反応系を真空で排気し窒素ガスを充填して保護した。その後、該混合物を１時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された後、ろ過し、ろ液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝ＤＣＭ〜２０／１）によって精製して、黄色固体の８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４３０ｍｇ、収率：５７．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ９Ｈ８Ｎ６［Ｍ＋Ｈ］＋２０１で、測定値は２０１であった。
【０１８８】
ステップ３：２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピラゾール−１−イル］−１−エチルスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリルの製造
【０１８９】
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、２４９．７ｕｍｏｌ）、２−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（５６ｍｇ、２９９．７ｕｍｏｌ） を溶解させたアセトニトリル（８ｍＬ）に、ＤＢＵ（４６ｍｇ、２９９．７ｕｍｏｌ）を滴加して、該反応液を２６℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された後、減圧で蒸留してアセトニトリルを除去した。残留物に水（１０ｍＬ）を加えて、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、白色固体の２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピラゾール−１−イル］−１−エチルスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリルを得た（５０ｍｇ、収率：４９．２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１８Ｎ８ＳＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８７で、測定値は３８７であった。
【０１９０】
ステップ４：Ｎ−（８−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＷＸ２２）の製造
【０１９１】
２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピラゾール−１−イル］−１−エチルスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（５０ｍｇ、１２９．４ｕｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９．２８ｍｇ、３８８．２ｕｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（８１．５ｍｇ、３８８．２ｕｍｏｌ）を滴加して、該反応液を２６℃で１２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、有機層を分けて、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で２回抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して除去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、（ＷＸ２２）を得た（２９ｍｇ、４６．５％）。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ=8.93-8.89 (m, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (dd, J=1.0, 7.3Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.19 (q, J=7.4Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ１７Ｎ８ＳＯ３Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋４８３で、測定値は４８３であった。
【０１９２】
実施例１９
【化４１】
0006600365.tif 000043
【０１９３】
ステップ１：２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピラゾール−１−イル］−１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリルの製造
【０１９４】
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニルアゼチジン−３−イルデン）アセトニトリル（２９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を溶解させたアセトニトリル（２５．００ｍＬ）に、ＤＢＵ（２２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加して、該反応液を２６℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したと示された後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、有機層を分けて、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して除去した。残留物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、黄色固体の２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピラゾール−１−イル］−１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（２５０ｍｇ、収率：４５．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１７Ｈ１８Ｎ８ＳＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３９９で、測定値は３９９であった。
【０１９５】
ステップ２：化合物ＷＸ２３の製造
【０１９６】
２−［３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピラゾール−１−イル］−１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（５０ｍｇ、１２５．５ｕｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８ｍｇ、３７６．５ｕｍｏｌ）を溶解させたＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（７９ｍｇ、３７６．５ｕｍｏｌ）を滴加して、該反応液を２６℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、有機層を分けて、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性、０−６０）によって精製して、（ＷＸ２３）を得た（１７ｍｇ、収率：２７．４％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=9.09-9.04 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.0Hz, 1H), 4.64 (d, J=9.3Hz, 2H), 4.27 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ１７Ｎ８ＳＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋４９５で、測定値は４９５であった。
【０１９７】
実施例２０
【化４２】
0006600365.tif 000044
【０１９８】
ステップ１：３−（シアノメチル）−３−（４−（２−（２−メトキシアセトアミド）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の製造
【０１９９】
中間体２（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ（１０．００ｍＬ）に、２−メトキシアセチルクロリド（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、粗製品（１２０ｍｇ）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２１Ｈ２５Ｎ９Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４６８で、測定値は４６８であった。
【０２００】
ステップ２：Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル） アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（２）の製造
【０２０１】
３−（シアノメチル）−３−（４−（２−（２−メトキシアセトアミド）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させて、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０℃で１時間攪拌し反応させた後、ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。溶媒を濃縮した後、１００ｍｇの粗製品を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１７Ｎ９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４８２で、測定値は４８２であった。
【０２０２】
ステップ３：Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（ＷＸ２４）の製造
【０２０３】
Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、順にトリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホニルクロリド（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を１０℃で１時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。溶媒を濃縮した後、粗製品（５０ｍｇ）を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって分離して、白色固体のＮ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（ＷＸ２４，１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6）9.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.36 (d, J=6.27Hz, 1H), 7.66 (d, J=6.02Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (s, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ９Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４９５で、測定値は４９５であった。
【０２０４】
ＷＸ２５の製造：ＷＸ２４（ステップ３）と同様の製造方法により、Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（ＷＸ２５）を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=9.29-9.32 (m, 1H), 8.67-8.71 (m, 1H), 8.28-8.33 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１７Ｈ１９Ｎ９Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６で、測定値は４４６であった。
【０２０５】
実施例２１
【化４３】
0006600365.tif 000045
【０２０６】
ステップ１：３−（４−（２−（２−シアノアセトアミド）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の製造
【０２０７】
中間体２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ（１０ｍＬ）に、２−シアノアセチルクロリド（１３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した後、３−（４−（２−（２−シアノアセトアミド）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２１Ｈ２２Ｎ１０Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋４６３で、測定値は４６３であった。
【０２０８】
ステップ２：２−シアノ−Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２）の製造
【０２０９】
３−（４−（２−（２−シアノアセトアミド）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン （５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０℃で１時間攪拌し反応させた後、ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したと示された。溶媒を濃縮した後、２−シアノ−Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２）（１００ｍｇ、粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１４Ｎ１０Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４６３で、測定値は４６３であった。
【０２１０】
ステップ３：２−シアノ−Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メタンスルホン酸アミド）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＷＸ２６）の製造
【０２１１】
２−シアノ−Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、順にトリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０℃で１時間攪拌し反応させた後、ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。溶媒を濃縮した後、５０ｍｇの粗製品を得て、粗製品を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって分離して、２−シアノ−Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メタンスルホン酸アミド）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＷＸ２６、１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.25-8.52 (m, 1H), 7.67 (d, J=6.27Hz, 1H), 4.56 (d, J=9.29Hz, 4H), 4.34 (d, J=9.29Hz, 4H), 3.73 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１７Ｈ１６Ｎ１０Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１で、測定値は４４１であった。
【０２１２】
実施例２２
【化４４】
0006600365.tif 000046
【０２１３】
ステップ１：１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素（２）の製造
【０２１４】
室温で、３−ブロモアニリン（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の希塩酸溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）にチオシアン酸カリウム（２０．０ｇ、２０５．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃で１２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で３−ブロモアニリンの一部（約２０％）が残っていることが測定された。反応液を０℃に冷却した後、アンモニア水でｐＨ＝１０にアルカリ化して、得られた紫色の乳状液を続いて半時間攪拌した。その後、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過しスピンドライして、濃い紫色の懸濁液を得た。しばらく冷却してジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて、氷浴で０℃に冷却した。溶解しない薄紫の固体を吸引濾過した後、少量のジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空で乾燥して、産物である１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素を得た（２５ｇ2、収率：５５．８％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)  7.46 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 1H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ７Ｈ７ＢｒＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２３０で、測定値は２３０であった。
【０２１５】
ステップ２：７−ブロモベンゼン［ｄ］チアゾリル−２−アミン（３）の製造
【０２１６】
０℃で、（３−ブロモフェニル）チオ尿素（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５０ｍＬ）に臭素（４．７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）を滴加して、混合物を８５℃で３時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で測定して原料が全て消耗し、二つの新点が生成したことが示された。反応液を熱いうちにろ過し、溶解しない固体を少量のジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し乾燥して、黄色固体の産物（４．２ｇ、収率：５０％）を得た。ろ液をスピンドライして黄色の懸濁液を得て、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で叩解し、不溶物を吸引濾過し、少量のＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄した後、真空で乾燥して、黄色固体の産物（１．２ｇ、収率：１３％）を得た。一定分量の産物（Ｐ１及びＰ２）をそれぞれ取って水（１ｍＬ）に溶解させ、アンモニア水でｐＨ＝１０にアルカリ化して、酢酸エチル（０．２ｍＬ）で抽出した。二つの抽出液を窒素ガスで乾燥した後、そのままＮＭＲ測定に用いた。核磁気共鳴（ＮＭＲ）でＰ１において主に５−臭素化異性体副産物が、Ｐ２において主に所望の７−臭素化産物があることが示された。得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.13-7.16 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.32 (dd, J=7.28, 1.51Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.73 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２２８で、測定値は２２８であった。
【０２１７】
ステップ３：Ｎ−（７−ブロモベンゼン［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（４）の製造
【０２１８】
窒素ガスの保護下、０℃で、７−ブロモベンゼン［ｄ］チアゾリル−２−アミン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ、ＨＢｒ塩）及びトリエチルアミン（１．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴加して、混合物を３０℃で１２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で測定して、主な点が単置換の所望の産物であることが示された。反応液を水（６０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過しスピンドライした。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、黄色固体のＮ−（７−ブロモベンゼン［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミドを得た（５８０ｍｇ、収率：４０％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=12.85 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 0.95-1.02 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１１Ｈ９ＢｒＮ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６で、測定値は２９６であった。
【０２１９】
ステップ４：Ｎ−（７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（５）の製造
【０２２０】
窒素ガスの保護下で、Ｎ−（７−ブロモベンゼン［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコール（３１７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１９ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を加えて、混合物を９０℃で１２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で測定して新点があると示され、ＬＣ−ＭＳで目標産物が生成したことが測定された。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過しスピンドライした。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、黄色固体の産物であるＮ−（７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（８０ｍｇ、収率：１５．６３％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=13.22 (br. s., 1H), 12.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1 H), 2.03 (t, J=4.52Hz, 1H), 0.95-1.00 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１４Ｈ１２Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２８５で、測定値は２８５であった。
【０２２１】
ステップ５：７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−アミン（６）の製造
【０２２２】
Ｎ−（７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（１２０ｍｇ、４２２．１ｕｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を１滴ずつ滴加して、混合物を８０℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣＭＳで測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ×４）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過しスピンドライした。残留物を７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−アミン（１００ｍｇ、収率：８７．７％）の粗製品として、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１０Ｈ８Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２１６で、測定値は２１６．８であった。
【０２２３】
ステップ６：３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）の製造
【０２２４】
窒素ガスの保護下で、７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−アミン（１００ｍｇ、４６２．４ｕｍｏｌ）及び３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、４６３．４ｕｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に、ＤＢＵ（１４０．８ｍｇ、９２４．８ｕｍｏｌ）を滴加して、混合物を３０℃で１２時間攪拌し反応させた。 ＬＣ−ＭＳで測定して反応が完全に進行したことが示された。 反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過しスピンドライした。残留物を産物である３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、収率：８０％）の粗製品として、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０で、測定値は４１１であった。
【０２２５】
ステップ７：２−（３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（８）の製造
【０２２６】
３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、４３８．５ｕｍｏｌ）及び塩酸酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間攪拌し反応させた。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応液をそのままスピンドライして、得られた黄色固体を産物である２−（３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、収率：７８．９％、ＨＣｌ塩）の粗製品として、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１４Ｎ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３１０で、測定値は３１０であった。
【０２２７】
ステップ８：２−（３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（ＷＸ２７）の製造
【０２２８】
窒素ガスの保護下で、０℃で、２−（３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、３４５．９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＥｔ３Ｎ（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、ＭｓＣｌ（８０ｍｇ、６９８．９ｕｍｏｌ）を１滴ずつ滴加して、混合物を０℃で１時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過しスピンドライした。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色固体の産物である２−（３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、収率：２０．１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 4.54 (d, J=9.29Hz, 2H), 4.27 (d, J=9.29Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.14 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８９で、測定値は３８９であった。
【０２２９】
実施例２３
【化４５】
0006600365.tif 000047
【０２３０】
ステップ１：３−（シアノメチル）−３−（４−（２−（シクロプロピルホルムアミド）ベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２３１】
窒素ガスの保護下で、 Ｎ−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンズチアゾリル−２−イル］シクロプロピルホルムアミド（１００ｍｇ、３５１．７ｕｍｏｌ）及び３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、５１３．５ｕｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に、ＤＢＵ（１０７ｍｇ、７０３．４ｕｍｏｌ）を滴加して、混合物を２５℃で１２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過した後、スピンドライした。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって分離し精製して、黄色固体の産物である３−（シアノメチル）−３−（４−（２−（シクロプロピルホルムアミド）ベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、収率：４７．５％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=11.30 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=12.05Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 4.58 (d, J=9.79Hz, 2H), 4.32 (d, J=9.54Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.74 (dq, J=7.97, 3.95Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.27-1.31 (m, 2H), 1.01-1.09 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４７９で、測定値は４７９であった。
【０２３２】
ステップ２：Ｎ−（７−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミドの製造
【０２３３】
３−（シアノメチル）−３−（４−（２−（シクロプロピルホルムアミド）ベンズ［ｄ］チアゾリル−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、１６７．２ｕｍｏｌ）及び塩酸酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間攪拌し反応させた。ＬＣＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応液をそのままスピンドライして、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で弱アルカリ性（ｐＨ＞７） に調整した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過した後、スピンドライした。得られた黄色固体を産物であるＮ−（７−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（６０ｍｇ、収率：８５．４％、純度９０％）の粗製品として、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ１８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７８で、測定値は３７８であった。
【０２３４】
ステップ３：Ｎ−（７−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミドの製造
【０２３５】
窒素ガスの保護下で、Ｎ−（７−（１−（３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（６０ｍｇ、１５８．５４ｕｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５０ｍｇ、４９４．６ｕｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、メタンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、４３６．５ｕｍｏｌ）を滴加して、混合物を０℃で０．５時間攪拌し、２５℃で続いて１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣで測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過した後、スピンドライした。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって分離し精製して、白色固体の産物であるＮ−（７−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］チアゾリル−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（４５ｍｇ、収率：６２％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ=12.26 (br. s., 1H), 8.07 (s, 2H), 7.74 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 4.63 (d, J=9.03Hz, 2H), 4.30 (d, J=9.03Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.26 (d, J=3.26Hz, 2H), 1.01 (dd, J=7.40, 2.89Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５７で、測定値は４５７であった。
【０２３６】
実施例２４
【化４６】
0006600365.tif 000048
【０２３７】
ステップ1：２−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼンの製造
【０２３８】
２−フルオロ−６−ニトロフェノール（５．２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、臭化ベンジル（４．３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃で３時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液を吸引濾過して、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液をスピンドライした後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）及び飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過した後、スピンドライした。得られた黄色固体を産物である２−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（７．５０ｇ、収率：９１．５１％）の粗製品として、精製せず、そのまま次の反応に用いた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ＝7.84 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.53Hz, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.16 (t, J=8.28Hz, 1H), 5.21 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１３Ｈ１０ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋３０８で、測定値は３０８であった。
【０２３９】
ステップ２：４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【０２４０】
窒素ガスの保護下で、２−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び４−ピナコールボロン酸ピラゾール−1−カルバン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、３４１．７ｕｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を加えて、混合物を１００℃で１２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）及びＬＣ−ＭＳで測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過した後、スピンドライした。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって分離し精製して、黄色油状の産物である４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール（９００ｍｇ、収率：８９．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=8.03 (s, 2H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 5H), 7.28-7.32 (m, 1H), 4.87 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２９６で、測定値は２９６であった。
【０２４１】
ステップ３：３−（４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２４２】
窒素ガスの保護下で、０℃で、４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、ＤＢＵ（９２８ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を滴加して、混合物を２５℃で３時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で測定して反応が完全に進行したことが示された。 反応液を水（６０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過した後、スピンドライした。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって 分離し精製して、黄色油状の産物である３−（４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．００ｇ、収率：６０．３％）。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.96 (d, J=9.03Hz, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.27-7.31 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.24 (d, J=9.54Hz, 2H), 4.12 (d, J=9.03Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋４９０で、測定値は４９０であった。
【０２４３】
ステップ４：２−（３−（４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの製造
【０２４４】
３−（４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び塩酸酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液をそのままスピンドライした後、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性ｐＨ＝７に調整した後、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過した後、スピンドライした。得られたオレンジ色の油状物を産物である２−（３−（４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９００ｍｇ、収率：９０．６％）の粗製品として、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３９０で、測定値は３９０であった。
【０２４５】
ステップ５：２−（３−（４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの製造
【０２４６】
窒素ガスの保護下で、０℃で、２−（３−（４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、メタンスルホニルクロリド（５２９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を滴加して、混合物を０℃で１時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過した後、スピンドライした。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１（０．５％  Ｅｔ３Ｎ））によって分離し精製して、黄色油状の産物である２−（３−（４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４５０ｍｇ、収率：３７．５０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)  δ=7.98 (d, J=12.55Hz, 2H), 7.71-7.78 (m, 2 H), 7.34-7.41 (m, 5H), 7.30 (t, J=8.03Hz, 1H), 4.88-4.93 (m, 2H), 4.33 (d, J=9.03Hz, 2H), 4.09 (d, J=9.54Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.95 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４６８で、測定値は４６８であった。
【０２４７】
ステップ６：２−（３−（４−（３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの製造
【０２４８】
水素ガスの雰囲気下において、２−（３−（４−（２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゼン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、８５５．６ｕｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１．５時間攪拌し反応させた。 ＬＣ−ＭＳで測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液を吸引濾過してＰｄ／Ｃを除去した後、低温でロータリーエバポレーターにより少し濃縮した。得られた浅黄色の産物である２−（３−（４−（３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３００ｍｇ、収率：８０．７５％）を精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８で、測定値は３４８であった。
【０２４９】
ステップ７：２−（３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（ＷＸ２９）の製造
【０２５０】
窒素ガスの保護下で、２−（３−（４−（３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（３００ｍｇ、８６３．５８ｕｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に、臭化シアン（１００ｍｇ、９４４．１ｕｍｏｌ）を加えて、混合物を５０℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で測定して反応が完全に進行したことが示された。反応液をそのままスピンドライした後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（３ｍＬ）に溶解させ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって分離し精製して、黄色固体の産物である２−（３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、収率：５６．０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=8.26 (br. s., 1H), 8.10 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.28Hz, 1H), 4.65 (d, J=9.03Hz, 2H), 4.28 (d, J=9.29Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.04 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３で、測定値は３７３であった。
【０２５１】
ステップ８：Ｎ−（７−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピルホルムアミド（ＷＸ３０）の製造
【０２５２】
窒素ガスの保護下で、２−（３−（４−（２−アミノベンズ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、２６８．５ｕｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４ｍｇ、５３７．１ｕｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（３０ｍｇ、２８７．３ｕｍｏｌ）を滴加して、混合物を３０℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣＭＳで測定して反応の収率が比較的に低いことが示された。反応液をそのままスピンドライして、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって分離し精製して、黄色固体の産物であるＮ−（７−（１−（３−（シアノメチル）−１−（メタンスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズ［ｄ］オキサゾール−２−イル）シクロプロピルホルムアミドを得た（１０ｍｇ、収率：８．４５％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=12.05 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.53Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.53Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 4.52 (d, J=9.29Hz, 2H), 4.30 (d, J=9.03Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 0.96 (d, J=5.52Hz, 4H）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１で、測定値は４４１であった。
【０２５３】
実施例２５
【化４７】
0006600365.tif 000049
【０２５４】
ステップ１：Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）チオカルバモイル］カルボン酸エチルの製造
【０２５５】
３−クロロピラジン−２−アミン（８．７ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（１００ｍＬ）にイソチオシアン酸エチル（９．７ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を２７℃で４８時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。混合物を溶媒ＴＨＦで減圧でスピンドライして、粗製品のＮ−［（３−クロロピラジン−２−イル）チオカルバモイル］カルボン酸エチルを得て、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し乾燥して、精製せず（純度が十分である）、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ８Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２６１で、測定値は２６１であった。
【０２５６】
ステップ２：８−クロロ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−a］ピラジニル−２−アミンの製造
【０２５７】
塩酸ヒドロキシルアミン（２０．０ｇ、２８７．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノール及びメタノール（１：１）の混合物に懸濁させて、ＤＩＥＡ（２２．３ｇ、１７２．６ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を２７℃で１時間攪拌し反応させた後、Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）チオカルバモイル］カルバミン酸エチル（１５．０ｇ、５７．５４ｍｍｏｌ）を該反応体系に加えて、ゆっくりと３時間還流した（７０℃）。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応物を室温に冷却して、ろ過し、水及びＭＴＢＥで洗浄し、その後、真空で乾燥して（６０℃）、黄色固体の８−クロロ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−a］ピラジニル−２−アミン（６．５０ｇ、収率：６４．６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ５Ｈ４ＣｌＮ５［Ｍ＋Ｈ］＋１７０で、測定値は１７０であった。
【０２５８】
ステップ３：Ｎ−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジニル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０２５９】
５℃で、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−a］ピラジニル−２−アミン（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を溶解させた無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えて、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（３．１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を２８℃に昇温させて攪拌した。ＬＣ−ＭＳで原料が全て消耗したことが示された。反応が完全に進行したことを保証するために、必要に応じて、更にＥｔ３Ｎ（７．１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（７．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧でスピンドライして残留物を得た。残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で叩解して、固体をろ過し収集した。Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、アセトン（５０ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥して、所望の黄色固体のＮ−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジニル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た（１．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ９Ｈ８ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２３７で、測定値は２３７であった。
【０２６０】
ステップ４：Ｎ−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジニル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
【０２６１】
Ｎ−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジニル−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、４２０．８ｕｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２２．５ｍｇ、６３１．２ｕｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を溶解させた混合溶媒Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／ジオキサン（４ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍｇ、４２．０８ｕｍｏｌ）を加えた。真空で排気し窒素ガスを充填した後、混合物を１００℃で３時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。室温に冷却して、混合物を珪藻土でろ過し、珪藻土をＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧でスピンドライした。粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、浅黄色固体のＮ−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジニル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、収率：８．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１２Ｈ１１Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２７０で、測定値は２７０であった。
【０２６２】
ステップ５：Ｎ−［８−［１−［３−（シアノメチル）−１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジニル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（ＷＸ３１）の製造
【０２６３】
Ｎ−［８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジニル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、４４５．７ｕｍｏｌ）、２−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル（１２５ｍｇ、６６８．５ｕｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１３６ｍｇ、８９１ｕｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を４０℃で１６時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。溶媒を減圧でスピンドライして、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。該溶液を順に１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧でスピンドライした。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：４）によって精製して、粗化合物を得て、それをさらに分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製し冷凍乾燥して、白色固体のＮ−［８−［１−［３−（シアノメチル）−１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジニル−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドを得た（４０ｍｇ）。1H-NMR (400MHz, MeOD-d4) δ=8.07 (d, J=8Hz, 2H), 7.86 (dd, J=7.2, 13.2Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.44 (d, J=4.8Hz, 4H), 3.26 (d, J=4.8Hz, 4H), 2.95 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.74 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ２１Ｎ９Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６で、測定値は４５６であった。
【０２６４】
実施例２６
【化４８】
0006600365.tif 000050
【０２６５】
ステップ１：３−オキソシクロブタンカルボン酸ベンジルの製造
【０２６６】
３−オキソシクロブタンカルボン酸 （３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル （６．７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７．３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を溶解させたアセトン溶液（３０ｍＬ）を１０時間加熱還流した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された後、反応液を減圧で濃縮して溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、無色液体の３−オキソシクロブタンカルボン酸ベンジルを得た（２．５ｇ、収率：４１．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１２Ｈ１２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋２０５で、測定値は２０５であった。
【０２６７】
ステップ２：３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ベンジルの製造
【０２６８】
−６０℃で、３−オキソシクロブタンカルボン酸ベンジル（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン溶液（３５ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（１．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加した後、反応液をゆっくりと１５℃に昇温させ１０時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したと示された。反応液を０℃に冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製して、無色油状の３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ベンジルを得た（４５０ｍｇ、収率：３６．５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１２Ｈ１２Ｆ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２２７で、測定値は２２７であった。
【０２６９】
ステップ３：３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸の製造
【０２７０】
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ベンジル（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解させたエタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加えて、反応液を水素ガス（１５Ｐｓｉ）の雰囲気において、常温で１０時間攪拌し反応させた。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。固体をろ過し、ろ液を真空で濃縮して、白色固体の３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（２５０ｍｇ、収率：８３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ５Ｈ６Ｆ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋１３７で、測定値は１３７であった。
【０２７１】
ステップ４：３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニルクロリドの製造
【０２７２】
０℃で、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（２３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１３ｍｇ、１６９．０ｕｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（３２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加した後、反応液を常温で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応液を真空で濃縮して、黄色固体の３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニルクロリド（３００ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ５Ｈ５ＣｌＦ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋１５５で、測定値は１５５であった。
【０２７３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（シアノメチル）−３−［４−［２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸）アミノ］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸の製造
【０２７４】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸（３９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ）及びピリジン（３９６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニルクロリド（２９４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を４０℃に加熱して１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を水（５ｍＬ）に注ぎ、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：０）によって精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（シアノメチル）−３−［４−［２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸）アミノ］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸を得た（８０ｍｇ、収率：１２．００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５１４で、測定値は５１４であった。
【０２７５】
ステップ６：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３，３−ジフルオロ−シクロブタンホルムアミドの製造
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（シアノメチル）−３−［４−［２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸）アミノ］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸（８０ｍｇ、１５５．８ｕｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７６５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を滴加して、反応液を常温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を真空で濃縮して、褐色固体のＮ−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３，３−ジフルオロ−シクロブタンホルムアミド（１００ｍｇ、粗製品、ＴＦＡ塩）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４で、測定値は４１４であった。
【０２７７】
ステップ７：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３，３−ジフルオロシクロブタンホルムアミド（ＷＸ３２）の製造
【０２７８】
Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３，３−ジフルオロ−シクロブタンホルムアミド（１００ｍｇ、１８９．６１ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を溶解させたジクロロメタン溶液（８ｍＬ）に、トリフルオロメチルスルホニルクロリド（３８ｍｇ、２２７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、更にトリエチルアミン（９６ｍｇ、９４８．１ｕｍｏｌ）を加えて、反応液を常温で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を真空で濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体のＮ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−３，３−ジフルオロ−シクロブタンホルムアミド（ＷＸ３２）（３ｍｇ、収率：２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ９Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６で、測定値は５４６であった。
【０２７９】
実施例２７
【化４９】
0006600365.tif 000051
【０２８０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（シアノメチル）−３−［４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の製造
【０２８１】
中間体８（２５０ｍｇ、６８９．９ｕｍｏｌ） 、４−オキソピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ、６８９．９ｕｍｏｌ） 及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ（３ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（４４６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を真空で排気し窒素ガスを充填して保護した。その後、該混合物を２６℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された後、ろ過して、ろ液を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（５ｍｌ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、黄色固体（１４３．００ｍｇ、収率：３７．９９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２８Ｈ３５Ｎ９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５４６で、測定値は５４６であった。
【０２８２】
ステップ２：Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（４−ピペリジル）アゼチジン−3−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２）の製造
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（シアノメチル）−３−［４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３ｍｇ、２６２．１ｕｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴加した後、該反応液を２６℃で３時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された後、減圧で蒸留して溶媒を除去して、黄色固体（５６ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ２３Ｈ２７Ｎ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６で、測定値は４４６であった。
【０２８４】
ステップ３：エチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（３）の製造
【０２８５】
６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を溶解させた酢酸（１２ｍＬ）に、Ｂｒ２（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を滴加して、該反応液を８０℃で３０分間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された後、減圧で蒸留して溶媒を除去して、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって分離して、黄色油状の液体を得た（６１０ｍｇ、収率：１２．３％）。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ９Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３１３で、測定値は３１３であった。
【０２８６】
ステップ４：エチル６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（４）の製造
【０２８７】
エチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（６１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ） 及びＮ−ジメチルアミン（３１８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（５９２ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を滴加して、該反応液を２６℃で０．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。ろ液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって分離し精製して、黄色液体（３１０ｍｇ、収率：５１．６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ１１Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７８で、測定値は２７８であった。
【０２８８】
ステップ５：６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（５）の製造
【０２８９】
エチル６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を溶解させたテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に、水酸化リチウム（５４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて、該反応液を２６℃で０．５時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された後、減圧で蒸留して溶媒を除去して、黄色油状の液体（３１４ｍｇ）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２５０で、測定値は２５０であった。
【０２９０】
ステップ６：Ｎ−（５−（１−（３−（シアノメチル）−１−（１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（ＷＸ３３）の製造
【０２９１】
Ｎ−［５−［１−［３−（シアノメチル）−１−（４−ピペリジン）アゼチジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾール［１，５−］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（４８０ｍｇ、１０７．７ｕｍｏｌ）、化合物２（２７ｍｇ、１０７．７ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、２６９．４ｕｍｏｌ）、及び ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、２６９．４ｕｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＴＥＡ（５５ｍｇ、５３８．７ｕｍｏｌ）を加えて、該反応液を２６℃で１２時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応液をＥＡ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、有機層を分けて、水層をＥＡ（２×１５ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧で蒸留して溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣによって分離して白色固体（ＷＸ３３）を得た（５ｍｇ、収率：６．９％）。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ=9.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.57 (ddd, J=1.1, 8.1, 18.9Hz, 2H), 3.87-3.73 (m, 6H), 3.53 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.50 (d, J=10.3Hz, 1H), 1.38-1.28 (m, 4H), 1.11-1.05 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 2H)。ＭＳ  ＥＳＩ計算値はＣ３３Ｈ３５Ｆ３Ｎ１２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋６７７で、測定値は６７７であった。
【０２９２】
Ｊａｋ１、２、Ｊａｋ３キナーゼのインビトロ活性試験
【０２９３】
試験材料
組換え体タンパク質ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３プロテアーゼは、いずれもＬｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入し、ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド及びＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４  Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）は、いずれもＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。読み取りは、マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で実施した。
【０２９４】
試験方法：
被験化合物を濃度勾配で３倍希釈して、最終濃度は１０ｕＭ〜０．１７ｎＭにおける１１個の濃度であり、各濃度で２個のウェルを設けた。測定反応におけるＤＭＳＯの含有量は１％である。
【０２９５】
ＪＡＫ１酵素反応：
２ｎＭ  ＪＡＫ１プロテインキナーゼ、５０ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド、３８ｕＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５。ウェルプレートはＷｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で、室温で９０分間反応させ、反応体系は１０ｕｌである。
【０２９６】
ＪＡＫ２酵素反応：
０．０２ｎＭ  ＪＡＫ２プロテインキナーゼ、５０ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド、１２ｕＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５。ウェルプレートはＷｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で、室温で６０分間反応させ、反応体系は１０ｕｌである。
【０２９７】
ＪＡＫ３酵素反応：
０．０５ｎＭ  ＪＡＫ２プロテインキナーゼ、５０ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド、４ｕＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５。ウェルプレートはＷｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で、室温で９０分間反応させ、反応体系は１０ｕｌである。
【０２９８】
反応測定：
１０ｕｌの測定試薬をウェルプレートに添加して、ここで、ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４  Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）の最終濃度は２ｎＭで、ＥＤＴＡの最終濃度は１０ｍＭで、室温で６０分間インキュベートした。読み取りは、Ｅｎｖｉｓｏｎで実施した。
【０２９９】
データ分析
阻害率（％）＝（Ｍｉｎ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００％の式でリード数を阻害率（％）に変換した。４パラメートの曲線あてはめ（Ｍｏｄｅｌ  ２０５  ｉｎ  ＸＬＦＩＴ５、ｉＤＢＳ）で、ＩＣ５０を測定し、詳細を表１に示す。
【０３００】
【表１】
0006600365.tif 000052
【０３０１】
結論：本発明に係る化合物は、トファシチニブよりもＪＡＫ２に対する選択性が良い。