(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１a）で表される化合物又はその塩を有効成分とする角膜上皮障害治療剤。
【化１】
0006596022.tif 000016
【請求項２】
点眼剤である請求項１に記載の角膜上皮障害治療剤。
【請求項３】
角膜上皮障害がドライアイである請求項１又は２に記載の角膜上皮障害治療剤。
【請求項４】
一般式（１a）で表される化合物又はその塩を有効成分とする角膜上皮細胞アポトーシス抑制剤。
【化２】
0006596022.tif 000017
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、角膜上皮障害治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜上皮障害は、ドライアイやコンタクトレンズの不適切使用、点眼剤に含まれる防腐剤やシェーグレン症候群をはじめとする自己免疫疾患等、様々な要因により生じ、眼不快感や視機能異常を伴う疾患である。このうち、特にドライアイ患者数は我が国では、約２２００万人とも言われており、角膜上皮障害を生じる患者数は増加傾向にある。また加齢によって有病率は上昇する。【０００３】
ドライアイは、涙液の分泌減少・蒸発増加によって涙液の高浸透圧化が生じ、角膜において炎症反応、細胞傷害が起こり、涙液層が不安定化する結果、角膜上皮障害の発症が進行すると考えられている（非特許文献１）。【０００４】
現在のドライアイの治療法としては、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクアホソルナトリウム（ムチン分泌促進）、レバミピド（ムチン産生促進）等の涙液補充療法や眼鏡やゴーグルの装用、涙点プラグ法等が用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００２／０４４１８０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】日本眼科学会ホームページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、従来のドライアイ治療法は、涙液の補充や乾燥防止に主眼が置かれており、角膜上皮細胞に直接作用するものでなく、十分な治療効果が得られているとは言い難い。さらに、糖尿病や点眼薬の長期使用により生じる角膜上皮障害に対しても十分な治療がなされている状況にはない。
従って、本発明の課題は、角膜上皮細胞に直接作用する、新たな角膜上皮障害治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、ドライアイなどにおいて炎症や細胞傷害が生じている角膜上皮細胞に対する保護作用を有する化合物を求めて種々検討した結果、全く意外にも、糖輸送増強作用及び血糖低下作用を有することが知られているラクタム化合物が高浸透圧ストレスによる角膜上皮細胞の生存率低下を強く抑制し、その作用は角膜上皮細胞の高浸透圧ストレスにおけるアポトーシス抑制作用に基づくものであること、さらに角膜上皮細胞傷害を防止し、涙液量やムチンも増加させることから、ドライアイなどによる角膜上皮障害治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔２８〕を提供するものである。【００１０】
〔１〕一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする角膜上皮障害治療剤。【００１１】
【化１】
0006596022.tif 000002
【００１２】
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ5−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＲ6Ｒ7−、または−ＣＯ−（式中Ｒ5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ1−、−Ｏ−、または−ＣＲ8Ｒ9−（式中Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ、ｂ、ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
（ｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−であり、−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｉｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ1−である場合、Ｒ1はｐ−トリル基ではなく、また、
（ｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｖｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−である場合、−Ｗ−は−Ｏ−ではない。〕
〔２〕一般式（１）中、Ａがベンゼン環であり、Ｂがシクロヘキサン環であり、Ｗが−ＮＲ1−であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＮＲ5−であり、Ｚが−ＣＨ2−である〔１〕記載の角膜上皮障害治療剤。
〔３〕Ｒ1がＨであり、Ｒ5が置換基を有してもよいアシル基である〔２〕記載の角膜上皮障害治療剤。
〔４〕一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）で表される化合物である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の角膜上皮障害治療剤。【００１３】
【化２】
0006596022.tif 000003
【００１４】
〔５〕点眼剤である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の角膜上皮障害治療剤。
〔６〕角膜上皮障害がドライアイである〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の角膜上皮障害治療剤。
〔７〕一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする角膜上皮細胞アポトーシス抑制剤。【００１５】
【化３】
0006596022.tif 000004
【００１６】
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ5−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＲ6Ｒ7−、または−ＣＯ−（式中Ｒ5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ1−、−Ｏ−、または−ＣＲ8Ｒ9−（式中Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ、ｂ、ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
（ｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−であり、−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｉｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ1−である場合、Ｒ1はｐ−トリル基ではなく、また、
（ｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｖｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−である場合、−Ｗ−は−Ｏ−ではない。〕
〔８〕一般式（１）で表される化合物又はその塩の角膜上皮障害治療剤製造のための使用。【００１７】
【化４】
0006596022.tif 000005
【００１８】
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ5−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＲ6Ｒ7−、または−ＣＯ−（式中Ｒ5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ1−、−Ｏ−、または−ＣＲ8Ｒ9−（式中Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ、ｂ、ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
（ｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−であり、−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｉｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ1−である場合、Ｒ1はｐ−トリル基ではなく、また、
（ｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｖｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−である場合、−Ｗ−は−Ｏ−ではない。〕
〔９〕一般式（１）中、Ａがベンゼン環であり、Ｂがシクロヘキサン環であり、Ｗが−ＮＲ1−であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＮＲ5−であり、Ｚが−ＣＨ2−である〔８〕記載の使用。
〔10〕Ｒ1がＨであり、Ｒ5が置換基を有してもよいアシル基である〔９〕記載の使用。
〔11〕一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）で表される化合物である〔８〕〜〔１０〕のいずれかに記載の使用。【００１９】
【化５】
0006596022.tif 000006
【００２０】
〔12〕点眼剤である〔８〕〜〔１１〕のいずれかに記載の使用。
〔13〕角膜上皮障害がドライアイである〔８〕〜〔１２〕のいずれかに記載の使用。
〔14〕一般式（１）で表される化合物又はその塩の角膜上皮細胞アポトーシス抑制剤製造のための使用。【００２１】
【化６】
0006596022.tif 000007
【００２２】
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ5−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＲ6Ｒ7−、または−ＣＯ−（式中Ｒ5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ1−、−Ｏ−、または−ＣＲ8Ｒ9−（式中Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ、ｂ、ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
（ｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−であり、−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｉｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ1−である場合、Ｒ1はｐ−トリル基ではなく、また、
（ｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｖｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−である場合、−Ｗ−は−Ｏ−ではない。〕
〔15〕角膜上皮障害を治療するための一般式（１）で表される化合物又はその塩。【００２３】
【化７】
0006596022.tif 000008
【００２４】
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ5−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＲ6Ｒ7−、または−ＣＯ−（式中Ｒ5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ1−、−Ｏ−、または−ＣＲ8Ｒ9−（式中Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ、ｂ、ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
（ｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−であり、−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｉｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ1−である場合、Ｒ1はｐ−トリル基ではなく、また、
（ｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｖｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−である場合、−Ｗ−は−Ｏ−ではない。〕
〔16〕一般式（１）中、Ａがベンゼン環であり、Ｂがシクロヘキサン環であり、Ｗが−ＮＲ1−であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＮＲ5−であり、Ｚが−ＣＨ2−である〔１５〕記載の化合物又はその塩。
〔17〕Ｒ1がＨであり、Ｒ5が置換基を有してもよいアシル基である〔１６〕記載の化合物又はその塩。
〔18〕一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）で表される化合物である〔１５〕〜〔１７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。【００２５】
【化８】
0006596022.tif 000009
【００２６】
〔19〕点眼剤である〔１４〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔20〕角膜上皮障害が、ドライアイである〔１４〕〜〔１９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔21〕角膜上皮細胞アポトーシスを抑制するための一般式（１）で表される化合物又はその塩。【００２７】
【化９】
0006596022.tif 000010
【００２８】
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ5−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＲ6Ｒ7−、または−ＣＯ−（式中Ｒ5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ1−、−Ｏ−、または−ＣＲ8Ｒ9−（式中Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ、ｂ、ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
（ｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−であり、−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｉｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ1−である場合、Ｒ1はｐ−トリル基ではなく、また、
（ｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｖｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−である場合、−Ｗ−は−Ｏ−ではない。〕
〔22〕一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする角膜上皮障害の治療方法。【００２９】
【化１０】
0006596022.tif 000011
【００３０】
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ5−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＲ6Ｒ7−、または−ＣＯ−（式中Ｒ5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ1−、−Ｏ−、または−ＣＲ8Ｒ9−（式中Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ、ｂ、ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
（ｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−であり、−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｉｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ1−である場合、Ｒ1はｐ−トリル基ではなく、また、
（ｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｖｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−である場合、−Ｗ−は−Ｏ−ではない。〕
〔23〕一般式（１）中、Ａがベンゼン環であり、Ｂがシクロヘキサン環であり、Ｗが−ＮＲ1−であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＮＲ5−であり、Ｚが−ＣＨ2−である〔２２〕記載の方法。
〔24〕Ｒ1がＨであり、Ｒ5が置換基を有してもよいアシル基である〔２３〕記載の方法。
〔25〕一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）で表される化合物である〔２２〕〜〔２４〕のいずれかに記載の方法。【００３１】
【化１１】
0006596022.tif 000012
【００３２】
〔26〕投与経路が、点眼である〔２２〕〜〔２５〕のいずれかに記載の方法。
〔27〕角膜上皮障害がドライアイである〔２２〕〜〔２６〕のいずれかに記載の方法。
〔28〕一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする角膜上皮細胞アポトーシスの抑制方法。【００３３】
【化１２】
0006596022.tif 000013
【００３４】
〔式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ5−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＲ6Ｒ7−、または−ＣＯ−（式中Ｒ5は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ1−、−Ｏ−、または−ＣＲ8Ｒ9−（式中Ｒ1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ、ｂ、ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
（ｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−および−Ｙ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−であり、−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、−Ａ（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）はフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基ではなく、
（ｉｉｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｉｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｚ−が−ＣＯ−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＲ1−である場合、Ｒ1はｐ−トリル基ではなく、また、
（ｖ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＲ6Ｒ7−であり、かつ−Ｗ−が−ＮＨ−である場合、Ｒ6及びＲ7は共にメチル基ではなく、また、
（ｖｉ）Ｂがベンゼン環であり、−Ｘ−が−ＮＨ−であり、−Ｙ−が−Ｓ−であり、−Ｚ−が−ＣＨ2−である場合、−Ｗ−は−Ｏ−ではない。〕
【発明の効果】
【００３５】
本発明の角膜上皮障害治療剤は、角膜上皮細胞のアポトーシスを抑制するとともに涙液増加及びムチン増加作用も有し、ドライアイの症状を改善するとともに、根本治療も可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】高浸透圧ストレス（ＮａＣｌ添加）による角膜上皮細胞の生存率の低下を示す。
【図２】高浸透圧ストレス（ＮａＣｌ添加）による角膜上皮細胞生存率低下に対する本発明化合物（１）の効果を示す。
【図３】高浸透圧ストレス（グルコース添加）による角膜上皮細胞生存率低下に対する本発明化合物（１）の効果を示す。
【図４】エタノールによる角膜上皮細胞生存率の低下に対する本発明化合物（１）の効果を示す。
【図５】高浸透圧ストレス（ＮａＣｌ添加）依存の角膜上皮細胞アポトーシスに対する本発明化合物（１）の効果を示す。
【図６】ドライアイモデルラットにおける本発明化合物（１）の涙液量に対する効果を示す。
【図７】ドライアイモデルラットにおける本発明化合物（１）の角膜表面の傷害に対する効果を示す。
【図８】角膜上皮細胞のムチン産生遺伝子の発現に対する本発明化合物（１）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の角膜上皮障害治療剤の有効成分は、一般式（１）で表される化合物又はその塩である。この化合物は、国際公開第２００２／０４４１８０号に記載された化合物であり、糖尿病治療薬として有用であることは知られているが、角膜上皮障害に対する作用については全く知られていない。
【００３８】
一般式（１）中、Ａは芳香環、複素環又は脂肪族環を示すが、芳香環が好ましく、ベンゼン環がより好ましい。
【００３９】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示すが水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基が好ましい。さらに、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の全てが水素原子である場合が特に好ましい。
【００４０】
Ｂは、置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示すが、置換基を有してもよい脂肪族環が好ましく、炭素数５〜６のシクロアルカン環がより好ましく、シクロヘキサン環がさらに好ましい。
【００４１】
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、ＮＲ5−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＲ6Ｒ7−または−ＣＯ−を示すが、Ｘは−ＮＨ−が好ましく、Ｙは−ＮＲ5−が好ましく、Ｚは−ＣＨ2−が好ましい。ここで、Ｒ5は、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、又は置換基を有してもよいスルホニル基を示すが、低級アルキル基、又は置換基を有してもよいアシル基が好ましく、置換基を有してもよいアルカノイル基がより好ましく、置換基を有してもよいＣ2−Ｃ4アルカノイル基がさらに好ましく、置換基を有してもよいアセチル基がさらに好ましい。
【００４２】
（ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれるが、このうち、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アルコキシ基又はアルキルチオ基が好ましく、水酸基又はアルコキシ基がより好ましく、水酸基がさらに好ましい。
【００４３】
Ｗは、−ＮＲ1−、−Ｏ−、又は−ＣＲ8Ｒ9−を示すが、このうち−ＮＲ1−が好ましい。ここで、Ｒ1としては、水素原子又は低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
【００４４】
一般式（１）中、Ａがベンゼン環であり、Ｂがシクロヘキサン環であり、Ｗが−ＮＲ1−であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＮＲ5−であり、Ｚが−ＣＨ2−である化合物がより好ましい。また、ここで、Ｒ1がＨであり、Ｒ5が置換基を有してもよいアシル基である化合物がさらに好ましい。
【００４５】
一般式（１）で表される化合物のうち、下記式（１ａ）で表される化合物がより好ましい。
【００４６】
【化１３】
0006596022.tif 000014
【００４７】
さらに、下記式（１ａａ）で表される化合物［（１Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ）−９−（２−ヒドロキシアセチル）−８−フェニル−２，５，９−トリアザトリシクロ［８．４．０．０3,7］テトラデカ−３（７）−エン−６−オン］が特に好ましい。
【００４８】
【化１４】
0006596022.tif 000015
【００４９】
一般式（１）で表される化合物（以下、本発明化合物（１）と称することがある）の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）等の塩基性塩、及び塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００５０】
また、本発明化合物（１）には、不斉炭素原子があり、光学異性体があるので、光学活性体も含まれる。さらに、本発明化合物（１）又はその塩は、水和物、溶媒和物の形態であってもよい。
【００５１】
本発明化合物（１）又はその塩は、国際公開第２００２／０４４１８０号に記載の方法に準じて製造することができる。
【００５２】
本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように、高浸透圧ストレスによる角膜上皮細胞生存率の低下を抑制し、高浸透圧ストレス依存の角膜上皮細胞アポトーシスを抑制し、角膜傷害を抑制するため、角膜上皮障害に対する治療剤として有用である。角膜上皮障害とは、コンタクトレンズの不適切使用による感染症、点眼剤防腐剤等の薬剤性、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患、糖尿病、ドライアイなどにおける角膜上皮障害を含む。涙液量及びムチン量を増大させる作用を有するため、特にドライアイ治療剤として有用である。
【００５３】
本発明の角膜上皮障害治療剤の投与形態としては、点眼剤、注射剤、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤）、軟膏剤、クリーム剤等が挙げられる。このうち、点眼剤が特に好ましい。これらの医薬組成物の形態とするには、薬学的に許容される担体とともに製剤化することができる。そのような担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明化合物（１）と混合して使用される。
【００５４】
また、本発明の医薬組成物を点眼剤とする場合には、本発明化合物（１）又はその塩に加えて、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクアホソルナトリウム、レバミピド等を配合することもできる。
【００５５】
さらに、本発明の医薬組成物製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは１〜１００重量％である。
【００５６】
本発明の角膜上皮障害治療剤の投与量は、投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、０．０１〜１００mg／kg／日であるのが好ましい。
【実施例】
【００５７】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。【００５８】
実施例１（高浸透圧条件における細胞傷害の抑制効果）
ＨＣＥ細胞（ヒト角膜上皮細胞）を、一般式（１ａａ）の化合物（以下、化合物（１ａａ））（水和物として）を含む高浸透圧培地で２４時間培養した。培地は、１５０mM及び１６０mMのＮａＣｌ、または３２０mMのグルコースにより高浸透圧条件とした。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、コントロール（等張圧条件）の吸光度に対する相対値を算出した。結果を図１〜図３に示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊＊Ｐ＜０．０１である。
図１〜図３より、化合物（１ａａ）は、高浸透条件により生じる角膜上皮細胞生存率の低下を顕著に抑制した。【００５９】
実施例２（エタノールによる細胞傷害の抑制効果）
ＨＣＥ細胞（ヒト角膜上皮細胞）を、化合物（１ａａ）と４ｖ／ｖ％エタノールを含む培地で培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、コントロール（エタノール非存在下）の吸光度に対する相対値を算出した。結果を図４に示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
図４より化合物（１ａａ）は、エタノールによる角膜上皮細胞生存率の低下を顕著に抑制した。【００６０】
実施例３（高浸透圧条件におけるアポトーシス抑制効果）
ＨＣＥ細胞を、化合物（１ａａ）及び１６０mMのＮａＣｌを含む高浸透圧培地で培養した。３時間及び６時間培養後のアポトーシスのマーカーであるカスパーゼ３様活性を、蛍光ペプチド基質を使用して測定し、結果を図５に示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）、＊＊Ｐ＜０．０１であり、ｎ，ｓ．はｎｏｔ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔを意味する。
図５より、化合物（１ａａ）は、高浸透圧ストレス依存性の角膜上皮細胞のアポトーシスを顕著に抑制した。【００６１】
実施例４（ラットの角膜表面傷害治療効果）
ラットの涙腺を除去し、ドライアイモデルを作製した。涙腺除去の１〜５週間後、化合物（１ａａ）（０．０５ｗ／ｖ％、１．５mM）を含む水溶液５μＬを１日３回投与した。涙液量をコットン糸テストにより測定し、結果を図６に示した。フルオレセインで染色された角膜の画像を図７に示した。フルオレセインのスコアを算出し、図７に示した。数値は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
図６及び図７より、化合物（１ａａ）は、ドライアイモデルラットにおいて涙液を増加させ、角膜表面の傷害を抑制した。【００６２】
実施例５（メッセンジャーＲＮＡ発現量の変化（ムチンの発現効果））
ＨＣＥ細胞を、化合物（１ａａ）を含む培地で培養した。３時間及び２４時間培養後のｍｕｃ１、ｍｕｃ１６メッセンジャーＲＮＡ発現量を、ｒｅａｌ  ｔｉｍｅ  ＲＴ−ＰＣＲ法により測定した。ａｃｔｉｎメッセンジャーＲＮＡの発現量に対する相対値を算出し、結果を図８に示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
図８より、化合物（１ａａ）は、角膜上皮細胞のムチン発現量を増大することが判明した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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