(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006462155.tif 000450
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか又は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、及び−Ｏ−単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１、２、３、又は４の置換基によって置換され；ここで単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ３は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；ハロＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；−ＳＯ２−Ｒ５；−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；カルボキシＣ１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びハロＣ３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ１２とＲ１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、又はカルボキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ１−６アルキルとジＣ１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、カルボキシＣ１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ１−６アルキルとジＣ１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、カルボキシＣ１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ２−Ｒ５、又は−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、メチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、オキセタニルエトキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、チエタニルメトキシ、（１，１−ジオキソチエタニル）メトキシ、（１，１−ジオキソチオラニル）メトキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、オキソピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキソピペラジニル）プロポキシ、オキソイミダゾリジニルプロポキシ、メチルピペラジニルプロポキシ、アセチルピペラジニルプロポキシ、メチルスルホニルピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ、アゼチジニルエトキシ、アセチルアゼチジニルエトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）エトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）メトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、モルホリニルカルボニルメトキシ、メチルスルフィニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、スルホプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノ−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（メトキシカルボニル）−プロポキシ、アミノプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、クロロプロピルカルボニルアミノプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシエチルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシプロピルスルホニル、メトキシプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノスルホニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシプロピルアミノカルボニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、及びテトラヒドロフラニルオキシより独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、及びハロＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項８】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、及びジフルオロシクロプロピルメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、アミノカルボニル、又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜３、及び５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノカルボニルメトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、アミノヘキシルオキシ、及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシより独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜６、及び９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、１，１−ジオキソ−チエタニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、カルボキシＣ１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はアミノであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシ、メチル、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、シクロプロピルメトキシ、チエタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、（１，１−ジオキソ−チエタニル）メトキシ、アセチルアゼチジニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルメトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシヘプチルオキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシペンチルオキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルペンチルオキシ、アミノカルボニルプロポキシ、カルボキシメトキシプロポキシ、アミノカルボニルメトキシプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜４、及び１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、請求項１〜４、及び１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１４】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、請求項１〜４、１１、及び１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１５】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ３は、水素、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、又はアミノカルボニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素とＣ１−６アルキルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１〜３、及び１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１、２、及び７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、又はカルボキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ５、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、又はピロリジニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、Ｃ１−６アルキルである；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１８】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１、２、及び１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項１９】
Ｒ１がメチルである、請求項１、２、１７、及び１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２０】
Ｒ２が、ハロゲンとＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルである、請求項１、２、及び１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２１】
Ｒ２が、フルオロとメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、フルオロ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルである、請求項１、２、１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２２】
５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン二酸ジメチル；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−シクロプロピル−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
５−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オール；
５−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ペンタン−１−オール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］モルホリン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］メタンスルホンアミド；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−（ニトロメチル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
（＋）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン酸；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタンアミド；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド；
Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクタン−１−アミン；
Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン；
Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタンアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド；
（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
［１−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］メタノール；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタンアミド；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］アセトアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミド；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
２−アミノ−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリジン−２−オン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−３−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チエタン１，１−ジオキシド；
６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド；
６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタンアミド；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］アセトアミド；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタンアミド；
２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］チエタン１，１−ジオキシド；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（＋）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（−）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（＋）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（−）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］モルホリン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オンより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２３】
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オンより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマー。
【請求項２４】
以下の工程（ａ）〜工程（ｃ）：
（ａ）式（Ａ）：
【化２】
0006462155.tif 000451
の化合物の、ルイス酸の存在下での式（Ｂ）：
Ｒ１Ｍ    （Ｂ）
の化合物とのカップリング；
（ｂ）式（Ｃ）：
【化３】
0006462155.tif 000452
の化合物の、塩基の存在下での式（Ｄ）：
ＮＨＲ９Ｒ１０    （Ｄ）
の化合物とのカップリング；
（ｃ）式（Ｅ）：
【化４】
0006462155.tif 000453
の化合物の、式（Ｆ）：
Ｒ２−Ｌ２    （Ｆ）
の化合物とのカップリング［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、請求項１〜２１のいずれか１項に定義される通りであり、Ｍは、Ｈ、Ｍｇ、Ｚｎ、又はＮａであり；Ｌ１は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒであり；そしてＬ２は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである］を含んでなる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の製造のための方法。
【請求項２５】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーと治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
【請求項２９】
ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害、又はＨＢＶ  ＤＮＡ産生の阻害のための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染を治療するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤及びＨＢＶ  ＤＮＡ産生阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、医薬活性を有する新規のテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの潜在的な使用に関する。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
0006462155.tif 000002
【０００５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、下記に記載される通りである］の化合物に、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
【０００６】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープのある、一部二本鎖のＤＮＡウイルスである。コンパクトな３．２ｋｂ  ＨＢＶゲノムは、４つの重複したオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなり、これは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ、及びＸタンパク質をコードする。最も長いのがＰｏｌ  ＯＲＦであって、エンベロープＯＲＦは、その内側に位置し、一方、ＸのＯＲＦとコアのＯＲＦには、Ｐｏｌ  ＯＲＦと重なる部分がある。ＨＢＶの生活環には、１）弛緩型環状ＤＮＡ（ＲＣ  ＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の産生と、２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣ  ＤＮＡの産生という、２つの主要なイベントがある。宿主細胞への感染に先立って、ＨＢＶゲノムは、ビリオン内部で、ＲＣ  ＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面に存在する陰電荷のプロテオグリカンへ非特異的に結合することによって（Schulze, A., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68）、そして肝細胞タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的な結合を介して（Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91）宿主細胞へ侵入することが可能であることが実証された。ビリオンがその細胞に入ると、ウイルスのコアと被包化されたＲＣ  ＤＮＡは、宿主因子によって、ある核内局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核内輸送受容体により核内へ輸送される。核の内部では、宿主ＤＮＡ修復酵素がＲＣ  ＤＮＡをｃｃｃＤＮＡへ変換する。ｃｃｃＤＮＡは、すべてのウイルスｍＲＮＡの鋳型として作用して、それ自体が被感染個体におけるＨＢＶ存続の原因となる。ｃｃｃＤＮＡより産生される転写産物は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）とサブゲノムＲＮＡという２つのカテゴリーへ群分けされる。サブゲノム転写産物は、３種のエンベロープ（Ｌ、Ｍ、及びＳ）とＸタンパク質をコードして、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、及びＰｏｌのタンパク質をコードする（Quasdorff, M. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36）。ＨＢＶ遺伝子発現又はＨＢＶ  ＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶのウイルス複製及び抗原産生の阻害をもたらす（Mao, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶの共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）微小染色体からのｐｇＲＮＡ及びサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによってＨＢＶ複製とウイルスのＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された（Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012),529-37; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。ＨＢＶウイルスのすべてのｍＲＮＡは、キャッピングされてポリアデニル化されてから、翻訳のために細胞質へ移送される。細胞質においては、新たなビリオンの組立てが開始されて、新生のｐｇＲＮＡがウイルスのＰｏｌとともにパッケージされて、一本鎖ＤＮＡ中間体を介した、ｐｇＲＮＡのＲＣ  ＤＮＡへの逆転写を開始することが可能になる。ＲＣ  ＤＮＡを含有する成熟したヌクレオキャプシドは、細胞脂質とウイルスのＬ、Ｍ、及びＳタンパク質と一緒に被包されてから、この感染性のＨＢＶ粒子は、細胞内膜での出芽によって放出される（Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19）．興味深いことに��感染性ビリオンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンベロープ粒子（Ｌ、Ｍ、及びＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要にも、サブウイルス粒子は、感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するので、それらは、宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されて、ＨＢＶワクチンに使用されてきた。このＳ、Ｍ、及びＬエンベロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦより発現される。この３種のタンパク質は、そのＣ末端に、Ｓドメインという２２６ａａ配列を共有する。ＭとＬは、追加のプレＳドメイン、プレＳ２とプレＳ２及びプレＳ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのは、Ｓドメインである（Lambert, C. & R. Prange.Virol J, (2007), 4, 45）。
【０００７】
ウイルス感染の制御には、感染後数分〜数時間以内に応答して、ウイルスの初期増殖に影響を及ぼして、慢性及び永続性の感染の発現を制限することが可能である、宿主の自然免疫系の厳格な監視が求められる。ＩＦＮとヌクレオシ（チ）ド類似体に基づいた現行の治療薬が利用可能であるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の感染は、肝硬変と肝細胞癌へのより高いリスクを有する推定３億５千万人の慢性キャリアが懸念される、重大な全世界の医療問題であることに変わりはない。
【０００８】
被感染肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を担うのは、ＨＢＶ感染へ応答した、肝細胞及び／又は肝内免疫細胞による、抗ウイルスサイトカインの分泌である。しかしながら、慢性の被感染患者では、宿主の細胞認識システムと後続の抗ウイルス反応に対抗するためにウイルスが採用する様々なエスケープ戦略のために、弱い免疫応答しか示せない。
【０００９】
多くの観測事実は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識のシグナル伝達システムと後続のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することによって、宿主の初期細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶエンプティサブウイルス粒子（ＳＶＰｓ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、慢性被感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持へ参画する場合がある。ＨＢｓＡｇや他のウイルス抗原へ永続的に曝露されると、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の枯渇、又は進行性の機能障害をもたらす可能性がある（Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93）。さらに、ＨＢｓＡｇについては、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されている（Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295）。
【００１０】
ＨＢｓＡｇの定量は、慢性Ｂ型肝炎における予後判定と治療応答にとって有意義なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ消失の達成と血清転換は、慢性被感染患者でにおいてめったに観測されないが、依然として究極の治療目標となっている。ヌクレオシ（チ）ド類似体のような現行の治療薬は、ＨＢＶ  ＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることに指向していない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期療法であったとしても、ＨＢｓＡｇクリアランス率が自然に観測されるレベル（−１％〜２％の間）と同等であることが実証されている（Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94）。故に、ＨＢＶ治療のためにＨＢｓＡｇを標的とすることへの未充足な医療ニーズがある（Wieland, S. F. & F. V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9）。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明に準拠した化合物に基づく医薬品、及びそれらの生産、並びに、ＨＢＶ阻害剤としての式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用である。式Ｉの化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
0006462155.tif 000003
【００１４】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか又は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、及び−Ｏ−単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１、２、３、又は４の置換基によって置換され；ここで単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ３は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；ハロＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；−ＳＯ２−Ｒ５；−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；カルボキシＣ１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びハロＣ３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ１２とＲ１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
諸定義
本明細書に使用するように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１６】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【００１７】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−基（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、該Ｃ１−６アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。特別な「ハロＣ１−６アルキル」基は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
【００１９】
「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、該Ｃ１−６アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味する。ハロＣ１−６アルコキシの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ、又は−プロポキシ、例えば、フルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシが含まれる。特別な「ハロＣ１−６アルコキシ」基は、３−フルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシである。
【００２０】
「ハロＣ３−７シクロアルキル」という用語は、該Ｃ３−７シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されたＣ３−７シクロアルキル基を意味する。ハロＣ３−７シクロアルキルの例には、モノフルオロ−、又はジフルオロ−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、又は−シクロヘキシル、例えば、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、又はジフルオロシクロヘキシルが含まれる。特別な「ハロＣ３−７シクロアルキル」基は、ジフルオロシクロプロピルである。
【００２１】
「アミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらへ付く窒素と一緒に、ヘテロＣ３−７シクロアルキルを形成することができる。
【００２２】
「カルボニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「シアノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：−ＣＮを意味する。
【００２３】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」という用語は、基：−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル基は、上記に定義される）を意味する。Ｃ１−６アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニルとエチルスルフィニルが含まれる。
【００２４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」という用語は、基：−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ１−６アルキル基は、上記に定義される）を意味する。Ｃ１−６アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルとエチルスルホニルが含まれる。
【００２５】
「単環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チエタニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−モルホリニル、２−オキソ−ピペラジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオラニル、１，１−ジオキソチエタニル、オキソイミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。特別な「単環式ヘテロシクロアルキル」基は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−モルホリニル、及び２−オキソ−ピペラジニルである。より特別には、「単環式ヘテロシクロアルキル」基は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、オキソモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びオキソピペラジニルである。
【００２６】
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含んでなる、一価芳香族の炭素環式単環系又は二環系を意味する。アリール部分の例には、フェニルとナフチルが含まれる。特別な「アリール」は、フェニルである。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族の複素環式単環系又は二環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが含まれる。特別な「ヘテロアリール」は、ピリジニルとピリミジニルである。
【００２８】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。
【００２９】
本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435 に記載されている。特別であるのは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
【００３０】
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても、また光学的に活性な単一の異性体としても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、例えば、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。
【００３１】
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：
【００３２】
【化３】
0006462155.tif 000004
【００３３】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか又は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、及び−Ｏ−単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１、２、３、又は４の置換基によって置換され；ここで単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ３は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；ハロＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；−ＳＯ２−Ｒ５；−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；カルボキシＣ１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びハロＣ３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ１２とＲ１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである］を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーを提供する。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、又はカルボキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ１−６アルキルとジＣ１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、カルボキシＣ１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３５】
本発明の別の態様は、（ｉｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニル；ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；又は、Ｃ１−６アルキルとジＣ１−６アルキルアミノによって置換されるピリミジニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、カルボキシＣ１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）Ｒ１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３７】
本発明の別の態様は、（ｖ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３より独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、−ＳＯ２−Ｒ５、又は−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルより独立して選択され；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、メチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、オキセタニルエトキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、チエタニルメトキシ、（１，１−ジオキソチエタニル）メトキシ、（１，１−ジオキソチオラニル）メトキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、オキソピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキソピペラジニル）プロポキシ、オキソイミダゾリジニルプロポキシ、メチルピペラジニルプロポキシ、アセチルピペラジニルプロポキシ、メチルスルホニルピペラジニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ、アゼチジニルエトキシ、アセチルアゼチジニルエトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）エトキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル）メトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、モルホリニルカルボニルメトキシ、メチルスルフィニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、スルホプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノ−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−カルボキシ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（メトキシカルボニル）−プロポキシ、アミノプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、クロロプロピルカルボニルアミノプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチルオキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシエチルスルホニルアミノプロポキシ、メトキシプロピルスルホニル、メトキシプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノスルホニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、メトキシプロピルアミノカルボニル、Ｎ−メトキシプロピル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、及びテトラヒドロフラニルオキシより独立して選択される１、２、３、又は４の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、及びハロＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、及びジフルオロシクロプロピルメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４１】
本発明の別の態様は、（ｉｘ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、アミノカルボニル、又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノカルボニルメトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルエトキシ、アミノヘキシルオキシ、及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシより独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４３】
本発明の別の態様は、（ｘｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、１，１−ジオキソ−チエタニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、カルボキシＣ１−６アルコキシ、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はアミノであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ヨード、メトキシ、メチル、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、シクロプロピルメトキシ、チエタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、（１，１−ジオキソ−チエタニル）メトキシ、アセチルアゼチジニルメトキシ、メチルスルホニルアゼチジニルメトキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシヘプチルオキシ、カルボキシヘキシルオキシ、カルボキシペンチルオキシ、カルボキシプロポキシ、メトキシカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘプチルオキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルペンチルオキシ、アミノカルボニルプロポキシ、カルボキシメトキシプロポキシ、アミノカルボニルメトキシプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉｉ）Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４６】
本発明の別のさらなる態様は、（ｘｉｖ）Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４７】
本発明の別の態様は、（ｘｖ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｒ３は、水素、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソモルホリニル、又はアミノカルボニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素とＣ１−６アルキルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４８】
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２又は３の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００４９】
本発明の別の態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、又はカルボキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及びＮＲ９Ｒ１０より独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ５、又はアミノカルボニルＣ１−６アルコキシであり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、又はピロリジニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、Ｃ１−６アルキルである；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はオキソピペラジニルを形成し；
ｘは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５０】
本発明の別の態様は、（ｘｖｉｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｘ）Ｒ１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５２】
本発明の別の態様は、（ｘｘ）Ｒ２が、ハロゲンとＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉ）Ｒ２が、フルオロとメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであるか又は、フルオロ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、及びオキソピペラジニルより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５４】
本発明の別の態様は、（ｘｘｉｉ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロＣ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及び単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜４の置換基によって置換され；ここで
単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ３は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；ハロＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｃ１−６アルキルスルファニル；−ＳＯ２Ｒ５、又は−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びハロＣ３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ１２とＲ１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロアシクロアルキルを形成し；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｉｉ）Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、チエニル、又はフラニルであり、前記フェニル、ピリジニル、チエニル、又はフラニルは、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、カルボキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、ハロＣ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及び単環式ヘテロシクロアルキルより独立して選択される１〜４の置換基によって置換され；ここで
単環式ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換され；
Ｒ３は、水素；Ｃ３−７シクロアルキル；ハロＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；単環式ヘテロシクロアルキル；Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｃ１−６アルキルスルファニル；−ＳＯ２Ｒ５、又は−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ９とＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、及びＣ３−７シクロアルキルスルホニルより独立して選択される；又は
Ｒ９とＲ１０は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロアシクロアルキルを形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びハロＣ３−７シクロアルキルより独立して選択される；又は
Ｒ１２とＲ１３は、それらへ付く窒素と一緒に単環式ヘテロアシクロアルキルを形成し；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
そして残るすべての置換基は、態様（ｘｘｉｉ）に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５６】
本発明の別の態様は、（ｘｘｉｖ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、又はジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニル、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１〜４の基によって置換されるフェニル；又は、ハロゲンとＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキルスルファニル、−ＳＯ２Ｒ５、又は−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５７】
本発明の別の態様は、（ｘｘｖ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニル、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１〜４の基によって置換されるフェニル；又は、ハロゲンとＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、１，１−ジオキソチエタニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ１−６アルキルスルファニル、−ＳＯ２Ｒ５、又は−Ｃ（ＮＨＲ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖｉ）Ｒ１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖｉｉ）Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、及びハロＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；又はハロゲンとＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、及びジフルオロシクロプロピルメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；又はフルオロ、クロロ、及びメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６１】
本発明の別の態様は、（ｘｘｉｘ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニル；又はハロゲンとＣ１−６アルコキシより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；ここで
Ｒ４は、アミノであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘ）Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、及びメチルスルホニルアゼチジニルエトキシより独立して選択される２又は３の基によって置換されるフェニル；又はフルオロ、クロロ、及びメトキシより独立して選択される２の基によって置換されるピリジニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６３】
本発明の別の態様は、（ｘｘｘｉ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、又はジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、又はピロリルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６４】
本発明の別の態様は、（ｘｘｘｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６６】
本発明の別の態様は、（ｘｘｘｉｖ）Ｒ２が、ハロゲンとＣ１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６７】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｖ）Ｒ２が、フルオロとメトキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６８】
本発明の別の態様は、（ｘｘｘｖｉ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１〜４の置換基によって置換され；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００６９】
本発明の別の態様は、（ｘｘｘｖｉｉ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、単環式ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、又はイミダゾリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、チエニル、又はフラニルであり、前記フェニル、ピリジニル、チエニル、又はフラニルは、未置換であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１〜４の置換基によって置換され；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルによって置換される単環式ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕ、Ｗ、及びＺは、ＣＨとＮより独立して選択され；
ＸとＹの一方はＮであって、その他方はＣＨ又はＮである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７０】
本発明の別の態様は、（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、又はジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオラニル、モルホリニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピロリル、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｉｘ）Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、ニトロメチル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、又はジ（メトキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシブトキシ、ヒドロキシペントキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、１，１−ジオキソチオラニルメトキシ、モルホリニルプロポキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、オキソピペラジニルプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキソピペラジニルプロポキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシヘキシルオキシ、メトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、ピロリルカルボニルメトキシ、モルホリニルカルボニルメトキシ、メチルスルホニルエトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、スルホプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、クロロプロピルカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペントキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチルオキシ、メチルスルホニルアミノプロポキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、及びメトキシエチルスルホニルアミノプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７２】
本発明の別の態様は、（ｘｌ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキソピペラジニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキソピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜８であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、（ｘｌｉ）Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、１，１−ジオキソチオラニルメトキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、オキソピペラジニルプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキソピペラジニルプロポキシ、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシヘキシルオキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、アミノカルボニルブトキシ、アミノカルボニルヘキシルオキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、モルホリニルカルボニルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、スルホプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、クロロプロピルカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペントキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチルオキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、及びメトキシエチルスルホニルアミノプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、（ｘｌｉｉ）Ｒ１がメチルであって、残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７５】
本発明の別の態様は、（ｘｌｉｉｉ）Ｒ２が、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここでＲ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオラニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；ここでＲ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はテトラヒドロフラニルアミノであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル又はアミノであり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルスルホニルであり；ｘは、１〜６であり；ｙは、１〜８であり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７６】
本発明のさらなる態様は、（ｘｌｉｖ）Ｒ２が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロシクロプロピルメトキシ、ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、１，１−ジオキソチオラニルメトキシ、オキソピロリジニルプロポキシ、オキソモルホリニルプロポキシ、カルボキシヘキシル、エトキシカルボニルヘキシルオキシル、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルプロポキシ、アミノカルボニルブトキシ、メチルアミノカルボニルプロポキシ、テトラヒドロフラニルアミノカルボニルメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノスルホニルプロポキシ、アミノペントキシ、アミノヘキシルオキシ、アミノオクチルオキシ、メチルカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペントキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチルオキシ、シクロプロピルスルホニルアミノプロポキシ、及びメトキシエチルスルホニルアミノプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；そして残るすべての置換基は、本明細書の上記に示した意義を有する、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７７】
本発明の別の態様は、（ｘｌｖ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ニトロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、又はジ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ３、及び−Ｏ−ＣｙＨ２ｙ−ＮＨＲ６より独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；ここで
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；ここで
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、又はピロリルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
ｘは、１〜６であり；
ｙは、１〜６であり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７８】
本発明のさらなる態様は、（ｘｌｖｉ）Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、ニトロメチル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、又はジ（メトキシカルボニル）メチレニルであり；
Ｒ２は、フルオロ、ニトロ、メチルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシブトキシ、ヒドロキシペントキシ、メトキシエトキシ、モルホリニルプロポキシ、カルボキシエトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、ピロリルカルボニルメトキシ、メチルスルホニルエトキシ、メチルスルホニルプロポキシ、アミノプロポキシ、及びメチルスルホニルアミノプロポキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニルであり；
Ｕは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Ｚは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００７９】
本発明による式Ｉの特別な化合物は、以下：
５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン二酸ジメチル；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５−シクロプロピル−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
５−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オール；
５−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ペンタン−１−オール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］モルホリン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］メタンスルホンアミド；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸；
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−（ニトロメチル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
２，３−ジフルオロ−５−［（５Ｒ）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
２，３−ジフルオロ−５−［（５Ｓ）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン酸；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタンアミド；
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド；
Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクタン−１−アミン；
Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン；
Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸；
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタンアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド；
（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
［１−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］メタノール；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−アセトアミド；
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸；
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタンアミド；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］アセトアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン；
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミド；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
２−アミノ−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン；
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリジン−２−オン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−３−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チエタン１，１−ジオキシド；
６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸；
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド；
６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−イル］エタノン；
６−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸；
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸；
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタンアミド；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸；
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド；
６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］アセトアミド；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル；
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸；
７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタン酸；
（−）−４−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ブタンアミド；
２−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド；
６−［３−フルオロ−５−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（チエタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］チエタン１，１−ジオキシド；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（＋）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］モルホリン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（＋）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（−）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
（＋）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
６−（６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−４−アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］メタンスルホンアミド；
（−）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−２−アミン；
６−［６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−フルオロ−６−（１−ピペリジル）−２−ピリジル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］モルホリン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］モルホリン；
４−［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［４−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーである。
【００８０】
より特別には、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン；
（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド；
（−）−４−［３−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］プロピル］モルホリン−３−オン；
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−６−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
（−）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピリジン−４−アミン；
４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］ピペラジン−２−オン；
（−）−４−［４−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ピリジル］ピペラジン−２−オン、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
【００８１】
合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。下記のスキームと実施例では、上記の化合物並びにそれらの出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特にＲ１、Ｒ２、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、他に断らなければ、上記に定義した通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学の当業者によく知られた意味を有する。
【００８２】
化合物Ｉａの一般的な合成経路（スキーム１）
スキーム１
【００８３】
【化４】
0006462155.tif 000005
【００８４】
式Ｉａの化合物は、スキーム１［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−メシル、又は−Ｏ−トシルであり；Ｍは、Ｈ、Ｈｇ、Ｚｎ、又はＮａである］に従って製造することができる。
【００８５】
１，４−ジオキサン又はトルエンのような好適な溶媒において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２のような触媒、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｓｐｈｏｓ、又はＢＩＮＡＰのようなリガンド、及びＣｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下に化合物ＩＩを化合物ＩＩＩとともに加熱して、化合物ＩＶを得る。酸性条件下での化合物ＩＶの脱保護化により化合物Ｖを得る。ＤＭＦ又はアセトニトリルのような好適な溶媒の非存在又は存在下での化合物ＶのＤＭＦＤＭＡとの反応により、中間体ＶＩを生成する。ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨのような好適な溶媒における、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅ、又はＥｔ３Ｎのような塩基の存在下での中間体ＶＩの化合物ＶＩＩとの環化によって、化合物Ｉａ−１を入手することができる。化合物Ｉａ−１の酸化により、中間体Ｉａ−２を生成する。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ又はＳｃ（ＯＴｆ）３のようなルイス酸の存在下に化合物Ｉａ−２を求核試薬：Ｒ１Ｍと反応させて、化合物Ｉａを得る。
【００８６】
化合物Ｉｂの一般的な合成経路（スキーム２）
スキーム２
【００８７】
【化５】
0006462155.tif 000006
【００８８】
式Ｉｂの化合物は、スキーム２［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−メシル、又は−Ｏ−トシルであり；Ｍは、Ｈ、Ｈｇ、Ｚｎ、又はＮａである］に従って製造することができる。
【００８９】
１，４−ジオキサン、ＣＨＣｌ３、又はＴＨＦのような好適な溶媒における、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、又はＰｄ２（ｄｂａ）３のような触媒の存在下での中間体ＩＸの中間体Ｉｂ−１とのカップリングにより、化合物Ｉｂ−２を得ることができる。酸性条件下でのＢｏｃ保護基の除去により、化合物Ｉｂ−３を得る。１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、又はＤＭＡのような好適な溶媒における、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２のような触媒とＣｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下での化合物Ｉｂ−３の化合物ＩＩとのカップリングによって、化合物Ｉｂ−４を入手することができる。化合物Ｉｂ−４の酸化により、中間体Ｉｂ−５を生成する。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ又はＳｃ（ＯＴｆ）３のようなルイス酸の存在下に化合物Ｉｂ−５を求核試薬：Ｒ１Ｍと反応させて、化合物Ｉｂを得る。
【００９０】
化合物Ｉｃの一般的な合成経路（スキーム３）
スキーム３
【００９１】
【化６】
0006462155.tif 000007
【００９２】
式Ｉｃの化合物は、スキーム３［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−メシル、又は−Ｏ−トシルであり；Ｍは、Ｈ、Ｈｇ、Ｚｎ、又はＮａである］に従って製造することができる。
【００９３】
１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、又はＤＭＡのような好適な溶媒における、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２のような触媒とＣｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下での化合物Ｉｃ−１の化合物ＩＩｉとのカップリングにより、化合物Ｉｃ−２を得る。化合物Ｉｃ−２のＡｃＯＨ中のＨＢｒでの脱メチル化により、化合物Ｉｃ−３を得ることができる。ピリジンのような塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって、化合物Ｉｃ−３を化合物Ｉｃ−４へ変換することができる。１，４−ジオキサン、ＣＨＣｌ３、又はＴＨＦのような好適な溶媒における、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、又はＰｄ２（ｄｂａ）３のような触媒の存在下での化合物Ｉｃ−４の化合物ＸＩとのカップリングにより、化合物Ｉｃ−５を得る。化合物Ｉｃ−５の酸化により、中間体Ｉｃ−６を生成する。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ又はＳｃ（ＯＴｆ）３のようなルイス酸の存在下に化合物Ｉｃ−６を求核試薬：Ｒ１Ｍと反応させて、化合物Ｉｃを得る。
【００９４】
化合物Ｉｄの一般的な合成経路（スキーム４）
スキーム４
【００９５】
【化７】
0006462155.tif 000008
【００９６】
式Ｉｄ−Ａの化合物と式Ｉｄ−Ｂの化合物は、スキーム４［式中、Ｌ１は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである］に従って製造することができる。
ＤＭＦとＣＨ３ＣＮのような好適な溶媒の存在又は非存在下における（Ｖ−ｄ）のＤＭＦＤＭＡでの処理により、中間体ＶＩ−ｄを生成する。（ＶＩ−ｄ）の化合物ＶＩＩとの環化により、化合物Ｉｄ−１を得る。この反応は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのような好適な溶媒において、ＮａＯＭｅ，ＮａＨＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３のような好適な塩基の存在下で行うことができる。ＨＣｌ又はＴＦＡのような酸での（Ｉｄ−１）の脱保護化により、中間体Ｉｄ−２を生成する。ＤＭＳＯ又はＮＭＰのような好適な溶媒における、ＤＩＥＡのような好適な塩基の存在下での（Ｉｄ−２）のハロピリジン：Ｉｄ−３とのカップリングにより、化合物Ｉｄ−４を得る。ＮＭＰ又はＤＭＳＯのような好適な溶媒における、Ｋ２ＣＯ３又はＤＩＥＡのような好適な塩基の存在下での化合物Ｉｄ−４のアミン：ＮＨＲ９Ｒ１０との反応によって、化合物Ｉｄ−Ａと化合物Ｉｄ−Ｂを得ることができる。
【００９７】
化合物Ｉａの一般的な合成経路（スキーム５）
スキーム５
【００９８】
【化８】
0006462155.tif 000009
【００９９】
式Ｉａの化合物はまた、スキーム５［式中、Ｌ２は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである］に従って製造することができる。
ＤＭＳＯ又はＮＭＰのような好適な溶媒における、ＤＩＥＡ又はＫ２ＣＯ３のような好適な塩基の存在又は非存在下での中間体Ｉｄ−２の中間体Ｉａ−３とのカップリングにより、化合物Ｉａを得る。
【０１００】
本発明はまた、以下の工程（ａ）〜工程（ｃ）：
（ａ）式（Ａ）：
【０１０１】
【化９】
0006462155.tif 000010
【０１０２】
の化合物の、ルイス酸の存在下での式（Ｂ）：
Ｒ１Ｍ    （Ｂ）
の化合物とのカップリング；
（ｂ）式（Ｃ）：
【０１０３】
【化１０】
0006462155.tif 000011
【０１０４】
の化合物の、塩基の存在下での式（Ｄ）：
ＮＨＲ９Ｒ１０    （Ｄ）
の化合物とのカップリング；
（ｃ）式（Ｅ）：
【０１０５】
【化１１】
0006462155.tif 000012
【０１０６】
の化合物の、式（Ｆ）：
Ｒ２−Ｌ２    （Ｆ）
の化合物とのカップリング［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りであり、Ｍは、Ｈ、Ｍｇ、Ｚｎ、又はＮａであり；Ｌ１は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒであり；そしてＬ２は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである］の１つを含んでなる、式Ｉの化合物の製造のための方法に関する。
【０１０７】
工程（ａ）において、ルイス酸は、例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ又はＳｃ（ＯＴｆ）３であり得る；
工程（ｂ）において、塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＤＩＥＡであり得る；
工程（ｃ）において、この反応は、塩基の存在下で行うことができて、該塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＤＩＥＡであり得る。この反応は、塩基の非存在下でも行うことができる。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的でもある。
本発明の化合物はまた、良好な安全性及びＰＫプロフィールを示す。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式Ｉの化合物に関する。
【０１０９】
別の態様は、本発明の化合物と治療上無効な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化し得る。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固形性又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
【０１１０】
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＨＢｓＡｂを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はその哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。
【０１１１】
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物の約０．１〜約１０００ｍｇを含有する。
【０１１２】
本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤における慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。
【０１１４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。
【０１１５】
好適な経口剤形の例は、約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を約０〜２０００ｍｇの無水乳糖、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、０．１〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝溶液剤（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。
【０１１６】
故に、ある態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【０１１７】
以下の実施例Ａと実施例Ｂは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表として役立つものである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤の製造のために、式Ｉの化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１錠あたり
有効成分                                  ２００ｍｇ
微結晶性セルロース                        １５５ｍｇ
コーンスターチ                            ２５ｍｇ
タルク                                    ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤の製造のために、式Ｉの化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１カプセルあたり
有効成分                                １００．０ｍｇ
コーンスターチ                            ２０．０ｍｇ
乳糖                                      ９５．０ｍｇ
タルク                                      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌を阻害して、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防に有用である。
【０１１８】
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ  ＤＮＡ産生の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ遺伝子発現の阻害への使用に関する。
【０１１９】
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用に関する。
式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の１つの目的である。
【０１２０】
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法が含まれ、該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート、又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【実施例】
【０１２１】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
μＬ：        マイクロリットル
μｍ：        マイクロメートル
μＭ：        １リットルあたりのマイクロモル数
（Ｂｏｃ）２Ｏ：    二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＢＳＡ：      ウシ血清アルブミン
ＩＣ５０：      半数阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：  液体クロマトグラフィー／質量分析法
Ｍ：          モル濃度
ＭＨｚ：      メガヘルツ
ｍｉｎ：      分
ｈｒ（ｓ）：    時間（複数）
ｍＭ：        １リットルあたりのミリモル数
Ｍｅ３ＳｉＣｌ：  クロロトリメチルシラン
ＭＳ（ＥＳＩ）：  質量分析法（電子スプレーイオン化）
ｎＭ：        １リットルあたりのナノモル数
ＮＭＲ：      核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：    観測値
ｒｔ：        室温
Ｐｄ／Ｃ：    パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＦＡ：      トリフルオロ酢酸
δ：          化学シフト
ＲｕＰｈｏｓ：  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ＢＩＮＡＰ：  （２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ＳＰｈｏｓ：    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＸＰｈｏｓ：    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＤＭＦＤＭＡ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｔ−ＢｕＯＮａ：  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＤＩＥＡ：    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＤＩ：      １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＬ−ホモセリン：ＤＬ−２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸
ＮＭＰ：      Ｎ−メチル−２−ピロリドン
トシル−Ｃｌ：塩化４−トルエンスルホニル
ｍ−ＣＰＢＡ：  メタ−クロロぺルオキシ安息香酸
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。
【０１２２】
中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ  ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１２３】
キラル分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−１０μ（内径：２００ｘ５０ｍｍ）をＣＯ２用の移動相Ａとエタノール用の移動相Ｂとともに使用する、Thar 350 分取用ＳＦＣで実施した。
【０１２４】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Acquity Ultra Performance LC-3100 質量検出計又は Acquity Ultra Performance LC-SQ 検出計を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【０１２５】
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。
【０１２６】
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
旋光度は、ＡＵＴＯＰＯＬ（登録商標）Ｖ自動旋光計で測定した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。
【０１２７】
他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
製造の実施例
実施例１：５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１２８】
【化１２】
0006462155.tif 000013
【０１２９】
工程１：５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１３０】
【化１３】
0006462155.tif 000014
【０１３１】
２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，１４．１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へＤＭＦＤＭＡ（１．８４ｇ，１５．４７ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２．２ｇ，１４．１ミリモル）とナトリウムメトキシド（１．０５ｇ，１９．４ミリモル）を加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０１３２】
工程２：５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１３３】
【化１４】
0006462155.tif 000015
【０１３４】
粗製の５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して粗製の５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３ｄ］ピリミジン（２．６ｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１３５】
工程３：５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１３６】
【化１５】
0006462155.tif 000016
【０１３７】
５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，２．９ミリモル、トリフルオロ酢酸塩）、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．２４ｇ，８．８ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．４３ｇ，１７．６ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１５℃で一晩加熱した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.96-9.08 (m, 1H), 8.75-8.83 (m, 1H), 8.63-8.74 (m, 1H), 8.22 (d, 3H), 7.63-7.77 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.22-3.35 (m, 2H), 1.67 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 348。
【０１３８】
実施例２と実施例３：（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１３９】
【化１６】
0006462155.tif 000017
【０１４０】
５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３２ｍｇ，実施例１）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５ｍｇ）と（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４．５ｍｇ）をいずれも白色の固形物として得た。
【０１４１】
実施例２：（＋）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 8.90 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.16-8.25 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.86-6.97 (m, 2H), 5.17-5.27 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 1.66 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 348。
【０１４２】
実施例３：（−）−５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 8.87 (br. s, 1H), 8.75 (br. s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 1.66 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 348;［ａ］Ｄ２０＝−１２４．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【０１４３】
実施例４：５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１４４】
【化１７】
0006462155.tif 000018
【０１４５】
工程１：８−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０１４６】
【化１８】
0006462155.tif 000019
【０１４７】
１−ブロモ−４−メチルスルホニル−ベンゼン（１．９ｇ，８．１２ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．３９ｇ，９．７４ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（１．５６ｇ，１６．２４ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物へＮ２下にＰｄ２（ｄｂａ）３（１４７ｍｇ，０．１６ミリモル）とＳｐｈｏｓ（１３１ｍｇ，０．３２ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱してから室温へ冷やし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．２ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０１４８】
工程２：１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オンの製造
【０１４９】
【化１９】
0006462155.tif 000020
【０１５０】
粗製の８−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．２ｇ，７．４８ミリモル）を４４％ギ酸（２０ｍＬ）で、９０℃で８時間処理した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１．６４ｇ）を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０１５１】
工程３：６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１５２】
【化２０】
0006462155.tif 000021
【０１５３】
粗製の１−（４−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オン（１．６４ｇ，６．７５ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）とともに９０℃で３時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１．０６ｇ，６．７５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１．８６ｇ，１３．５ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０１５４】
工程４：５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１５５】
【化２１】
0006462155.tif 000022
【０１５６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合溶媒中の６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．４４ミリモル）の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ３水和物（０．１３ミリモル）とＮａＩＯ４（３ｍＬ  Ｈ２Ｏ中２８２ｍｇ，１．３２ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外して、この反応混合物をそのまま室温へ温めた。反応が完了した後で、生じる混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ）を暗色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０１５７】
工程５：５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１５８】
【化２２】
0006462155.tif 000023
【０１５９】
５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（７０ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌してから、この反応混合物へＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．７５ｍＬ，１．０Ｍ，Aldrich 製）を加えた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−エチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.81-8.89 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.37-7.47 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 4.83-4.95 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 3.68-3.81 (m, 1H), 3.16-3.39 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.83-2.16 (m, 2H), 1.10 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 395。
【０１６０】
実施例５：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１６１】
【化２３】
0006462155.tif 000024
【０１６２】
工程１：８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０１６３】
【化２４】
0006462155.tif 000025
【０１６４】
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（１．１ｇ，４．９３ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．８５ｇ，５．９２ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．９５ｇ，９．８６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物へＮ２下にＰｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ，０．１０ミリモル）とＲｕ−Ｐｈｏｓ（９２ｍｇ，０．２０ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０１６５】
工程２：１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造
【０１６６】
【化２５】
0006462155.tif 000026
【０１６７】
８−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．５７ｇ，５．５１ミリモル）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びギ酸（５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（１．０６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０１６８】
工程３：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１６９】
【化２６】
0006462155.tif 000027
【０１７０】
粗製の１−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（８．１ｇ，３３．７５ミリモル）をＤＭＦＤＭＡ（３０ｍＬ）において９０℃で３時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（５．３ｇ，３３．７５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（９．３ｇ，６７．５ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱してから室温へ冷やして、分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ）を得た。
【０１７１】
工程４：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１７２】
【化２７】
0006462155.tif 000028
【０１７３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合溶媒中の６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）の撹拌溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ３水和物（０．２３ミリモル）とＮａＩＯ４（１０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中７２５ｍｇ，３．３９ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外した。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、生じる混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４３０ｍｇ）を暗色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０１７４】
工程５：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１７５】
【化２８】
0006462155.tif 000029
【０１７６】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４３０ｍｇ，１．１３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ−７０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３２０ｍｇ，２．２６ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌して、この反応混合物へＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．１３ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）を加えた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79-8.87 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43-8.53 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 6.30-6.38 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 1H), 3.09-3.30 (m, 2H), 1.41 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369。
【０１７７】
実施例６と実施例７：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１７８】
【化２９】
0006462155.tif 000030
【０１７９】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，実施例５）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）と（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。
【０１８０】
実施例６：（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78-8.92 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45-8.57 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 6.32-6.41 (m, 2H), 4.87-5.01 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.09-3.35 (m, 2H), 1.44 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369。
【０１８１】
実施例７：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84-8.94 (m, 1H), 8.64-8.76 (m, 1H), 8.48-8.59 (m, 1H), 7.84-7.96 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 6.32-6.43 (m, 2H), 4.90-5.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 1H), 3.13-3.36 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369,［ａ］Ｄ２５＝ −５３．３３３°（０．０６ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０１８２】
実施例８：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン二酸ジメチル
【０１８３】
【化３０】
0006462155.tif 000031
【０１８４】
５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１４２ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次いで、この混合物へ予め生成したジメチルマロン酸ナトリウム（１００ｍｇのマロン酸ジメチルを３０ｍｇの６０％  ＮａＨで処理した）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン二酸ジメチル（４０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.86-8.93 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47-8.57 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.87-6.00 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.02 (s, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 497。
【０１８５】
実施例９：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１８６】
【化３１】
0006462155.tif 000032
【０１８７】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ，０．９１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ−７８℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２０９ｍｇ，１．８２ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１０分間撹拌して、この混合物へＥｔＭｇＢｒ（２．８ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。１５℃までゆっくり温めてこの温度で１時間撹拌した後で、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, 3H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.95 (dt, 1H), 3.05-3.29 (m, 2H), 3.57-3.79 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (t, 1H), 6.24-6.34 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.82 (d, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 383。
【０１８８】
実施例１０と実施例１１：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１８９】
【化３２】
0006462155.tif 000033
【０１９０】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ，実施例９）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）と（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。
【０１９１】
実施例１０：（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.00-1.13 (m, 3H), 1.83 (dd, 1H), 1.96 (dt, 1H), 3.05-3.32 (m, 2H), 3.58-3.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.58 (d, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 383。
【０１９２】
実施例１１：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−エチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.00-1.13 (m, 3H), 1.83 (dd, 1H), 1.96 (dt, 1H), 3.05-3.32 (m, 2H), 3.58-3.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.58 (d, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H).  MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 383.［ａ］Ｄ２５＝−５４．７６９°（０．０６５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０１９３】
実施例１２：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１９４】
【化３３】
0006462155.tif 000034
【０１９５】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．４２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ−７８℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（７０ｍｇ，１．８２ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌してから、生じる混合物へｎ−ＰｒＭｇＢｒ（１．５ミリモル，ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を加えた。１５℃までゆっくり温めて１５℃で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＨ２Ｏで希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.98 (t, 3H) 1.40-1.56 (m, 2H) 1.74 (dd, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 3.04-3.31 (m, 2H), 3.58-3.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.66 (t, 1H), 6.23-6.36 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.86 (td, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (d, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 397。
【０１９６】
実施例１３と実施例１４：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１９７】
【化３４】
0006462155.tif 000035
【０１９８】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ，実施例１２）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ）と（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。
【０１９９】
実施例１３：（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.98 (t, 3H) 1.40-1.56 (m, 2H) 1.74 (m, 1H) 1.85-1.99 (m, 1H) 3.04-3.14 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.66 (t, 1H), 6.23-6.36 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H) 7.86 (td, 1H) 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (d, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 397。
【０２００】
実施例１４：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−プロピル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.98 (t, 3H) 1.40-1.56 (m, 2H) 1.74 (m, 1H) 1.85-1.99 (m, 1H) 3.04-3.14 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.66 (t, 1H), 6.23-6.36 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H) 7.86 (td, 1H) 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (d, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 397.［ａ］Ｄ２５＝−５６．８００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０２０１】
実施例１５：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２０２】
【化３５】
0006462155.tif 000036
【０２０３】
工程１：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２０４】
【化３６】
0006462155.tif 000037
【０２０５】
１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（０．３９ｇ，１．６４ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１ｍＬ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２６０ｍｇ，１．６４ミリモル）と炭酸カリウム（４５３ｍｇ，３．２８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら９０℃で一晩撹拌した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０２０６】
工程２：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２０７】
【化３７】
0006462155.tif 000038
【０２０８】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合溶媒中の６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ，４．７９ミリモル）の撹拌溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ３水和物（１．４４ミリモル）とＮａＩＯ４（３０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中３．１ｇ，１４．３７ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外した。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８００ｍｇ）を暗色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０２０９】
工程３：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２１０】
【化３８】
0006462155.tif 000039
【０２１１】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．８ｍｇ，４．７９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へ−７０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１３６０ｍｇ，９．５８ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌した。生じる混合物へＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中４．８ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）を加えた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.83-8.92 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 6.48-6.63 (m, 2H), 5.17-5.30 (m, 1H), 3.80-3.98 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 370。
【０２１２】
実施例１６と実施例１７：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２１３】
【化３９】
0006462155.tif 000040
【０２１４】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，実施例１５）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）と（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を得た。
【０２１５】
実施例１６：（＋）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92-9.05 (m, 2H), 8.67-8.79 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 3H), 3.14-3.34 (m, 3H), 1.40 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 370。
【０２１６】
実施例１７：（−）−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92-9.05 (m, 2H), 8.67-8.79 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 3H), 3.14-3.34 (m, 3H), 1.40 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 370.［ａ］Ｄ２０＝−７４．６７９°（０．０８６ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０２１７】
実施例１８：５−シクロプロピル−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２１８】
【化４０】
0006462155.tif 000041
【０２１９】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，０．７８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ−７０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１８０ｍｇ，１．５６ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌し、臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３．９ミリモル，０．５Ｍ）の添加を続けた。室温まで温めて１時間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−シクロプロピル−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.21-0.43 (m, 2H) 0.49-0.69 (m, 2H) 1.20-1.31 (m, 1H) 3.12-3.32 (m, 2H) 3.68-3.87 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 4.25 (d, 1H) 6.33-6.42 (m, 2H) 7.41 (dd, 1H) 7.87 (t, 1H) 8.50 (d, 1H) 8.72 (s, 1H) 8.85 (d, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 395。
【０２２０】
実施例１９：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２２１】
【化４１】
0006462155.tif 000042
【０２２２】
工程１：５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの製造
【０２２３】
【化４２】
0006462155.tif 000043
【０２２４】
５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェノール（２５．０ｇ，０．１２モル）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液へ１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１８．３ｇ，０．１３２モル）とＣｓ２ＣＯ３（６０．０ｇ，０．１８モル）を加えた。撹拌しながら７０℃で１２時間加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（３０．０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０２２５】
工程２：８−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０２２６】
【化４３】
0006462155.tif 000044
【０２２７】
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１０．０ｇ，６９．８９ミリモル）、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（２４．２５ｇ，９０．８５ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１０．１ｇ，１０５ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１．３ｇ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．２８ｇ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物をＮ２下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１２．０ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０２２８】
工程３：１−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造
【０２２９】
【化４４】
0006462155.tif 000045
【０２３０】
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１１．０ｇ，３３．４ミリモル）、ギ酸（５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈した。生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、１−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（４．８２ｇ）を暗色の固形物として得た。
【０２３１】
工程４：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２３２】
【化４５】
0006462155.tif 000046
【０２３３】
１−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（４．８２ｇ，１６．９ミリモル）とＤＭＦＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．３５ｇ，１５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４．７５ｇ，３３ミリモル）を加えた。撹拌しながら６０℃で１６時間加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
【０２３４】
工程５：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２３５】
【化４６】
0006462155.tif 000047
【０２３６】
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．２ｇ，５．５３ミリモル）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ３水和物（１．６６ミリモル）に続いてＮａＩＯ４（３．５５ｇ，１６．５８ミリモル）の水（８０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。冷却浴を外して、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３ｇ）を黒色のオイルとして得た。
【０２３７】
工程６：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２３８】
【化４７】
0006462155.tif 000048
【０２３９】
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３ｇ，５．４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃で撹拌しながらＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを加えた。この混合物を１０分間撹拌して、ＣＨ３ＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ，２．０１ｇ，２７ミリモル）の添加を続けた。生じる混合物を室温までゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 8.82-8.90 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.33-6.47 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 4H), 3.11-3.33 (m, 2H), 1.43 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 413。
【０２４０】
実施例２０と実施例２１：（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２４１】
【化４８】
0006462155.tif 000049
【０２４２】
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ，実施例１９）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２７８ｍｇ）と（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２７５ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。
【０２４３】
実施例２０：（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 8.88 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.33-6.48 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 4H), 3.12-3.34 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 3H). MS obsd. (ESI+)[(M+H)+]: 413。
【０２４４】
実施例２１：（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 8.88 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.33-6.48 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 4H), 3.12-3.34 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 413.［ａ］Ｄ２５＝−６４．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【０２４５】
実施例２２：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル
【０２４６】
【化４９】
0006462155.tif 000050
【０２４７】
工程１：４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリルの製造
【０２４８】
【化５０】
0006462155.tif 000051
【０２４９】
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（３．０ｇ，１３．８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（１．１ｇ，２０．７ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌して、カラムによって精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（７００ｍｇ）を得た。
【０２５０】
工程２：４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリルの製造
【０２５１】
【化５１】
0006462155.tif 000052
【０２５２】
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（７００ｍｇ，１．７５ミリモル）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２７６ｍｇ，１．９３ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物へＣｓ２ＣＯ３（１７００ｍｇ，５．２５ミリモル）を加えた。この混合物を脱気して、Ｎ２で充たした。この混合物へＰｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ，０．０９ミリモル）とＲｕｐｈｏｓ（８４ｍｇ，０．１８ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（５１０ｍｇ）を暗色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０２５３】
工程３：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリルの製造
【０２５４】
【化５２】
0006462155.tif 000053
【０２５５】
粗製の４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（５１０ｍｇ，１．７５ミリモル）を含有するフラスコに４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を撹拌しながら９０℃で８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０２５６】
工程４：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリルの製造
【０２５７】
【化５３】
0006462155.tif 000054
【０２５８】
粗製の２−フルオロ−６−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ，１．７５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２７７ｍｇ，１．７５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４８０ｍｇ，３．５ミリモル）を連続的に加えて、この反応混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０２５９】
工程５：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリルの製造
【０２６０】
【化５４】
0006462155.tif 000055
【０２６１】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合溶媒中の２−フルオロ−６−メトキシ−４−（２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ，１．１ミリモル）の撹拌溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ３水和物（０．３３ミリモル）とＮａＩＯ４（５ｍＬ  Ｈ２Ｏ中７０６ｍｇ，３．３ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外して、この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ）を黒色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０２６２】
工程６：２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリルの製造
【０２６３】
【化５５】
0006462155.tif 000056
【０２６４】
２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ，１．１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３１０ｍｇ，２．２ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌して、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．１ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）の添加を続けた。この反応混合物を室温まで温めて、１時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−６−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.0-9.12 (m, 2H), 8.77-8.92 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.26-6.37 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.06-5.24 (m, 1H), 3.97 (s, 4 H), 3.59-3.73 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 1.65 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 377。
【０２６５】
実施例２３：５−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２６６】
【化５６】
0006462155.tif 000057
【０２６７】
５−メトキシ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１１４ｍｇ，０．８ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌して、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．４ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）の添加を続けた。室温まで温めて１時間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−メチル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86-8.92 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 5.13-5.26 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 1H), 3.19-3.39 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.62 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381。
【０２６８】
実施例２４：４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オール
【０２６９】
【化５７】
0006462155.tif 000058
【０２７０】
工程１：１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼンの製造
【０２７１】
【化５８】
0006462155.tif 000059
【０２７２】
５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（６００．０ｇ，２８８５．５ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（１４１０．０ｇ，４３２７．５ミリモル）のＭｅＣＮ（６０００ｍＬ）中の混合物へＢｎＢｒ（５１９．０ｇ，３０３４．５ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をＥＡ（３０００ｍＬ）で希釈し、塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（８２０．０ｇ）を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０２７３】
工程２：８−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０２７４】
【化５９】
0006462155.tif 000060
【０２７５】
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４９５．０ｇ，２２５４．５ミリモル）、１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（７４１．９ｇ，２４８０．１ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５４１．５ｇ，５６３６．４ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（３１．５ｇ，６７．６５ミリモル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４１．４ｇ，４５．０９ミリモル）のジオキサン（４０５０ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ２下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０００ｍＬ）で希釈してから、水（８００ｍＬ）と塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４９５．０ｇ）を濃緑色の固形物として得た。
【０２７６】
工程３：１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造
【０２７７】
【化６０】
0006462155.tif 000061
【０２７８】
８−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４９５．０ｇ，１３６９．８ミリモル）、ギ酸（２４００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２４００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（３０００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（８００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（５００ｍＬ）、及び塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（３６６．０ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
【０２７９】
工程４：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２８０】
【化６１】
0006462155.tif 000062
【０２８１】
１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（２５．０ｇ，７８．８ミリモル）のＤＭＦＤＭＡ（２５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶かして、この溶液へピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１２．４ｇ，７８．８ミリモル）とＫ２ＣＯ３（２７．２ｇ，１９７ミリモル）を加えた。生じる混合物を７０℃で１２時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０２８２】
工程５：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２８３】
【化６２】
0006462155.tif 000063
【０２８４】
６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ，２３ミリモル）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（８５０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ３水和物（７．７ミリモル）に続いてＮａＩＯ４（１４．９ｇ，７０ミリモル）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この混合物を２０℃まで温めて、２０℃で２時間撹拌した。この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０２８５】
工程６：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０２８６】
【化６３】
0006462155.tif 000064
【０２８７】
６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０．６ｇ，２３ミリモル）のＴＨＦ（１．０Ｌ）中の冷却及び撹拌溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１０．６ｇ，４６ミリモル）を−７８℃で加えた。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌して、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（３０ｍＬ，１１５ミリモル、３．０Ｍ）の添加を続けた。この混合物を室温までゆっくり温めて、２時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．５ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０２８８】
工程７：２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノールの製造
【０２８９】
【化６４】
0006462155.tif 000065
【０２９０】
６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．５ｇ，７．９ミリモル）とＴＦＡ（３５ｍＬ）の混合物へチオアニソール（１８ｍＬ）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで精製して、２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２．４ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０２９１】
工程８：４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オールの製造
【０２９２】
【化６５】
0006462155.tif 000066
【０２９３】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、４−ブロモブタン−１−オール（２１６ｍｇ，１．４１２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１９４ｍｇ，１．４１２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ブタン−１−オール（３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 8.84-8.90 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.34-6.46 (m, 2H), 4.94 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.42-3.56 (m, 1H), 3.21 (d, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.45 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 426。
【０２９４】
実施例２５：５−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ペンタン−１−オール
【０２９５】
【化６６】
0006462155.tif 000067
【０２９６】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（５０ｍｇ，０．１４１ミリモル）、５−ブロモペンタン−１−オール（１１８ｍｇ，０．７０６ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，０．４２４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ペンタン−１−オール（１７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 8.86 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 6.36 (d, 2H), 4.93 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.71 (m, 3H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.12-3.33 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 4H), 1.44 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 441。
【０２９７】
実施例２６：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０２９８】
【化６７】
0006462155.tif 000068
【０２９９】
工程１：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３００】
【化６８】
0006462155.tif 000069
【０３０１】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（５０ｍｇ，０．１４１ミリモル）、１−クロロ−２−メチルスルファニル−エタン（４６．６１ｍｇ，０．４２４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ，０．４２４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３０２】
工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３０３】
【化６９】
0006462155.tif 000070
【０３０４】
６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．１４ミリモル）とオキソン（１７３ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.95 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 1H), 6.35-6.51 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 3H), 1.47 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 461。
【０３０５】
実施例２７：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル
【０３０６】
【化７０】
0006462155.tif 000071
【０３０７】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（５００ｍｇ，１．４１２ミリモル）、２−ブロモ酢酸メチル（３２４ｍｇ，２．１１９ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ，４．２３７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（４００ｍｇ）を得た。５０ｍｇの粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル（１０ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85-8.94 (m, 1H), 8.66-8.73 (m, 1H), 8.49-8.59 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 1H), 6.41-6.51 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.87-4.97 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 1.45 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 427。
【０３０８】
実施例２８：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸
【０３０９】
【化７１】
0006462155.tif 000072
【０３１０】
ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸メチル（５０ｍｇ，０．１１７ミリモル）とＮａＯＨ（１４ｍｇ，０．３５２ｍｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を２Ｎ塩酸で酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸（４．５ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ: 8.90 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 1H), 6.29-6.49 (m, 2H), 4.83-4.95 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.97-3.19 (m, 2H), 1.31-1.47 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 413。
【０３１１】
実施例２９：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド
【０３１２】
【化７２】
0006462155.tif 000073
【０３１３】
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸（１００ｍｇ，０．２４３ミリモル）とＣＤＩ（４７ｍｇ，０．２９１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ３（７ｍＬ，１４ミリモル、イソプロピルアルコール中２．０モル／Ｌ）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド（１１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.78 (s, 1H), 8.72-8.76 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.96-8.05 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 6.55-6.68 (m, 2H), 5.11-5.21 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.47-3.61 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 1.47 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 412。
【０３１４】
実施例３０：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【０３１５】
【化７３】
0006462155.tif 000074
【０３１６】
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸（１００ｍｇ，０．２４３ミリモル）とＣＤＩ（４７ｍｇ，０．２９１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮ−メチルメタンアミン（７ｍＬ，１４ミリモル、メタノール中２．０Ｍ）を加えた。一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.79 (s, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 8.49-8.54 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 6.51-6.66 (m, 2H), 5.07-5.19 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.76-3.90 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 1H), 3.13 (s, 5H), 2.98 (s, 3H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 440。
【０３１７】
実施例３１：２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
【０３１８】
【化７４】
0006462155.tif 000075
【０３１９】
２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］酢酸（１００ｍｇ，０．２４３ミリモル）とＣＤＩ（４７ｍｇ，０．２９１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（１２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.78 (s, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.49-8.55 (m, 1H), 7.96-8.04 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 6.52-6.64 (m, 2H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.43-3.62 (m, 5H), 3.03-3.23 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466。
【０３２０】
実施例３２：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］モルホリン
【０３２１】
【化７５】
0006462155.tif 000076
【０３２２】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（５０ｍｇ，０．１４１ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（６９ｍｇ，０．４２４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ，０．４２４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］モルホリン（１１ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.81-8.89 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49-8.55 (m, 1H), 7.83-7.94 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 6.33-6.45 (m, 2H), 4.89-5.00 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.65-3.83 (m, 5H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.20 (d, 2H), 2.51-2.72 (m, 6H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.44 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 482。
【０３２３】
実施例３３：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３２４】
【化７６】
0006462155.tif 000077
【０３２５】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピルの製造
【０３２６】
【化７７】
0006462155.tif 000078
【０３２７】
３−メチルスルファニルプロパン−１−オール（２ｇ，１８．８ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．４６ｇ，３．７７ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（３．８１２ｇ，３７．７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ塩化４−トルエンスルホニル（４．３１ｇ，２２．６ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、及び水で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（４．５ｇ）を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３２８】
工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３２９】
【化７８】
0006462155.tif 000079
【０３３０】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（１４７ｍｇ，０．５６５ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７５ｍｇ，０．８４７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０３３１】
工程３：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３３２】
【化７９】
0006462155.tif 000080
【０３３３】
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１１３ミリモル）とオキソン（１３９ｍｇ，０．２２６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．４ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.91-9.02 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54-8.63 (m, 1H), 7.96-8.08 (m, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 6.33-6.46 (m, 2H), 4.88-5.02 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.21-3.36 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI+)[(M+H)+]: 475。
【０３３４】
実施例３４：３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン
【０３３５】
【化８０】
0006462155.tif 000081
【０３３６】
工程１：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３３７】
【化８１】
0006462155.tif 000082
【０３３８】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ，０．５６５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ，０．８４７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製のＮ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３３９】
工程２：３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミンの製造
【０３４０】
【化８２】
0006462155.tif 000083
【０３４１】
粗製のＮ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン（４．５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 6.20-6.46 (m, 2H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 2H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.05-3.32 (m, 3H), 2.01-2.11 (m, 2H), 1.47 (br. s., 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 412。
【０３４２】
実施例３５：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］メタンスルホンアミド
【０３４３】
【化８３】
0006462155.tif 000084
【０３４４】
３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロパン−１−アミン（６０ｍｇ，０．１５ミリモル）、メタンスルホン酸メチルスルホニル（６０ｍｇ，０．５３ミリモル）、及びピリジン（１０４ｍｇ，１．３１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を０℃で２時間、そして次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］プロピル］メタンスルホンアミド（２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.80 (s, 1H), 8.71-8.77 (m, 1H), 8.49-8.56 (m, 1H), 7.97-8.05 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 6.49-6.65 (m, 2H), 5.12-5.23 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 3H), 1.90-2.15 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 490。
【０３４５】
実施例３６：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル
【０３４６】
【化８４】
0006462155.tif 000085
【０３４７】
工程１：１−エトキシビニルオキシ（トリメチル）シランの製造
【０３４８】
【化８５】
0006462155.tif 000086
【０３４９】
ジイソプロピルアミン（４１．３ｇ，４０９ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の撹拌溶液へｎ−ＢｕＬｉ（１５０ｍＬ，３７５ミリモル）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後で、この反応混合物を−７０℃まで冷やして、この冷却混合物へＥＡ（３０ｇ，３４１ミリモル）及びクロロトリメチルシラン（４４．１ｇ，４０９ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温まで温めて、室温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をヘキサン（２００ｍＬ）に溶かして濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣を蒸留によって精製して、１−エトキシビニルオキシ（トリメチル）シラン（１６．０ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０３５０】
工程２：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチルの製造
【０３５１】
【化８６】
0006462155.tif 000087
【０３５２】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，０．７８ミリモル）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の冷却溶液へＳｃ（ＯＴｆ）３（３８４ｍｇ，０．１３ミリモル）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、生じる混合物へ１−エトキシビニルオキシ（トリメチル）シラン（１．２５ｇ，７．８ミリモル）を０℃で加えた。室温まで温めて室温でさらに２時間撹拌した後で、生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル（１００ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.39 (s, 1H), 8.83-8.94 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.38-6.53 (m, 2H), 5.41 (t, 1H), 4.18 (q, 2 H), 3.94 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.25-3.52 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 2.38-2.62 (m, 1H), 1.26 (t, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 441。
【０３５３】
実施例３７：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸
【０３５４】
【化８７】
0006462155.tif 000088
【０３５５】
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液へ２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．４ミリモル）を加えた。２５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸（３７．８ｍｇ）を赤色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.02-9.12 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80-8.84 (m, 1H), 8.78-8.88 (m, 1H), 8.11-8.28 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 5.54 (t, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.24-3.38 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.88-3.06 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 413。
【０３５６】
実施例３８：２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール
【０３５７】
【化８８】
0006462155.tif 000089
【０３５８】
２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル（４５０ｍｇ，１．０５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物へＬｉＡｌＨ４（７８ｍｇ，２．０２ミリモル）を−７０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を水（０．１ｍＬ）と１５％  ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）の添加によって０℃でクエンチした。生じる混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール（７０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.02-9.12 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.80-8.84 (m, 1H), 8.78-8.88 (m, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 5.21-5.29 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 3H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 399。
【０３５９】
実施例３９：６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−（ニトロメチル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３６０】
【化８９】
0006462155.tif 000090
【０３６１】
６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ，２．８２ミリモル）と４Ａ（オングストローム）ＭＳ（５００ｍｇ）のＭｅＮＯ２（１５ｍＬ）中の混合物へＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２．７２ｇ，８．４７ミリモル）を加えた。撹拌しながら４０℃で１６時間加熱した後で、生じる混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−（ニトロメチル）−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.06-9.11 (m, 2H), 8.91-8.96 (m, 1H), 8.81-8.88 (m, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 4.87-5.21 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.08-3.09 (m, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 414。
【０３６２】
実施例４０：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３６３】
【化９０】
0006462155.tif 000091
【０３６４】
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンの製造
【０３６５】
【化９１】
0006462155.tif 000092
【０３６６】
５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（７２００ｍｇ，３１．９ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅ（５２００ｍｇ，９５．７ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してカラムによって精製して、５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（５２００ｍｇ）を得た。
【０３６７】
工程２：８−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０３６８】
【化９２】
0006462155.tif 000093
【０３６９】
５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（５２００ｍｇ，２１．８５ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３４４０ｍｇ，２４．０４ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（４２００ｍｇ，４３．７ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物へＰｄ２（ｄｂａ）３（１０００ｍｇ，１．０９ミリモル）とＲｕｐｈｏｓ（１０２０ｍｇ，２．１８ミリモル）をＮ２下に連続的に加えた。１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３７０】
工程３：１−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン
【０３７１】
【化９３】
0006462155.tif 000094
【０３７２】
粗製の８−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ，２．６５ミリモル）を含有するフラスコへ４４％ギ酸（１０ｍＬ）を加えた。撹拌しながら９０℃で８時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（６８０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３７３】
工程４：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３７４】
【化９４】
0006462155.tif 000095
【０３７５】
粗製の１−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（６８０ｍｇ，２．６５ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（４２０ｍｇ，２．６５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（７３０ｍｇ，５．３ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃まで一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ）を得た。
【０３７６】
工程５：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３７７】
【化９５】
0006462155.tif 000096
【０３７８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合溶媒中の６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）の撹拌溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ３水和物（０．１６ミリモル）とＮａＩＯ４（３ｍＬ  Ｈ２Ｏ中３４７ｍｇ，１．６２ミリモル）を連続的に加えた。次いで、冷却浴を外した。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、生じる混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ）を黒色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３７９】
工程６：６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３８０】
【化９６】
0006462155.tif 000097
【０３８１】
６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ，０．５４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１４０ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。この混合物をこの温度で１５分間撹拌して、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．５ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）の添加を続けた。室温まで温めて１時間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.99-9.12 (m, 2H), 8.76-8.88 (m, 1H), 7.61-7.75 (m, 1H), 6.80-6.96 (m, 2H), 4.72-4.82 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.07-3.25 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 386。
【０３８２】
実施例４１：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３８３】
【化９７】
0006462155.tif 000098
【０３８４】
工程１：８−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０３８５】
【化９８】
0006462155.tif 000099
【０３８６】
５−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（１０００ｍｇ，４．２ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６６０ｍｇ，４．６ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（８００ｍｇ，８．４ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物へＰｄ２（ｄｂａ）３（１８４ｍｇ，０．２ミリモル）とＲｕｐｈｏｓ（１８７ｍｇ，０．４ミリモル）をＮ２下に連続的に加えた。撹拌しながら１００℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の８−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３８７】
工程２：１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造
【０３８８】
【化９９】
0006462155.tif 000100
【０３８９】
粗製の８−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ，１．６６ミリモル）と４４％ギ酸（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で加熱して８時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３９０】
工程３：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３９１】
【化１００】
0006462155.tif 000101
【０３９２】
粗製の１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２０ｍｇ，１．６６ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（２６０ｍｇ，１．６６ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４５８ｍｇ，３．３２ミリモル）を連続的に加えた。撹拌しながら８０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。
【０３９３】
工程４：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３９４】
【化１０１】
0006462155.tif 000102
【０３９５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合溶媒中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，０．８ミリモル）の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ３水和物（０．２４ミリモル）とＮａＩＯ４（５ｍＬ  Ｈ２Ｏ中５１４ｍｇ，２．４ミリモル）を連続的に加えた。冷却浴を外した。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、室温で撹拌した。反応が完了した後で、生じる混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて真空で濃縮して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ）を黒色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３９６】
工程４：６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０３９７】
【化１０２】
0006462155.tif 000103
【０３９８】
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ，０．８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へ−７０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２２０ｍｇ，１．６ミリモル）を加えた。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌して、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中０．８ｍＬ，３．０Ｍ，Aldrich 製）の添加を続けた。室温まで温めて室温で１時間撹拌した後で、生じる混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 5.26-5.43 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 4H), 3.40-3.56 (m, 1H), 2.92-3.20 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 386。
【０３９９】
実施例４２と実施例４３：（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０４００】
【化１０３】
0006462155.tif 000104
【０４０１】
６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）と（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。
【０４０２】
実施例４２：（＋）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.62-6.79 (m, 2H), 5.15-5.30 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 386.［ａ］Ｄ２５＝＋５３．３３３°（０．１０５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０４０３】
実施例４３：（−）−６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.63-6.78 (m, 2H), 5.17-5.31 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 386。
【０４０４】
実施例４４：２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール
【０４０５】
【化１０４】
0006462155.tif 000105
【０４０６】
工程１：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４０７】
【化１０５】
0006462155.tif 000106
【０４０８】
１−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（３６６．０ｇ，１１５３．２ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（３６００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（３９００ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１６７．１ｇ，１０４７．０ミリモル）とＫ２ＣＯ３（３１８．３ｇ，２３０３．４ミリモル）を加えた。撹拌しながら６０℃で２時間加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（４０００ｍＬ）で希釈した。この有機混合物を塩水（１２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２８０．０ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０４０９】
工程２：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４１０】
【化１０６】
0006462155.tif 000107
【０４１１】
ＤＣＭ（１５００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合溶媒中の６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８０．０ｇ，４１７．２４ミリモル）の溶液を撹拌しながら−７８℃へ冷やした。この溶液へＲｕＣｌ３水和物（１２５．１６ミリモル）に続いてＮａＩＯ４の水溶液（２６７．７２ｇ，１２５１．７２ミリモル、３０００ｍＬ  Ｈ２Ｏ）をゆっくり加えた。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌してから１５℃へ温めて、１６時間撹拌した。生じる反応混合物をＮａ２ＳＯ４の飽和水溶液で希釈して濾過した。この濾液をＤＣＭ（３２０００ｍＬ）で希釈し、塩水（８０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９７．２ｇ）を暗色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０４１２】
工程３：６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４１３】
【化１０７】
0006462155.tif 000108
【０４１４】
粗製の６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９７．２ｇ，４２７．３ミリモル）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）溶液を撹拌しながら−７８℃へ冷やした。この溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１４７．３ｇ，１２８２．０ミリモル）を加えて、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（５７０ｍＬ，１７０９．２ミリモル、３Ｍ）をゆっくり加えた。１５℃まで温めて１５℃で２時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（６０００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）と塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８０ｇ）を暗色の固形物として得た。
【０４１５】
工程４：２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールの製造
【０４１６】
【化１０８】
0006462155.tif 000109
【０４１７】
６−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６５．８ｇ，１４７．６ミリモル）とＨＢｒのＡｃＯＨ溶液（１０００ｍＬ，３３重量％）の混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、１５％  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にして、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１１ｇ）を黄色がかった固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.77 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.25-6.44 (m, 2H), 5.61 (br. s, 1H), 4.96 (q, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.16-3.34 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 356。
【０４１８】
実施例４５と実施例４６：（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールと（＋）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール
【０４１９】
【化１０９】
0006462155.tif 000110
【０４２０】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（６ｇ，実施例４４）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−２，３−ジフルオロ−５（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２．７ｇ）と（＋）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２．６ｇ）をともに灰色の固形物として得た。
【０４２１】
実施例４５：（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (d, 3H), 2.89-3.16 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 6.32-6.44 (m, 1H), 6.47-6.61 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.00 (d, 2H), 10.09-10.27 (m, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 356.［ａ］Ｄ２０＝−４０．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【０４２２】
実施例４６：（＋）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.97-9.10 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.24-6.46 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 1H), 3.11-3.34 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 356。
【０４２３】
実施例４７：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０４２４】
【化１１０】
0006462155.tif 000111
【０４２５】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピルの製造
【０４２６】
【化１１１】
0006462155.tif 000112
【０４２７】
４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（２ｇ，７．７ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液へオキソン（９．４７ｇ，１５．４ミリモル）の水（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。室温まで温めて室温で２０時間撹拌した後で、この混合物を濾過して、濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピル（１．９５ｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０４２８】
工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０４２９】
【化１１２】
0006462155.tif 000113
【０４３０】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピル（４９４ｍｇ，１．６９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（３１１ｍｇ，２．２５４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.84-8.90 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 6.53-6.66 (m, 2H), 5.16-5.30 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.11-3.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476。
【０４３１】
実施例４８と実施例４９：（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０４３２】
【化１１３】
0006462155.tif 000114
【０４３３】
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，実施例４７）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６ｍｇ）と（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。
【０４３４】
実施例４８：（＋）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.84-8.91 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 6.53-6.68 (m, 2H), 5.19-5.29 (m, 1H), 4.22-4.34 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.29-2.38 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476;［ａ］Ｄ２０＝＋５６．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【０４３５】
実施例４９：（−）−６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.84-8.91 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 6.53-6.68 (m, 2H), 5.19-5.29 (m, 1H), 4.22-4.34 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.29-2.38 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476。
【０４３６】
実施例５０：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸
【０４３７】
【化１１４】
0006462155.tif 000115
【０４３８】
工程１：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸エチルの製造
【０４３９】
【化１１５】
0006462155.tif 000116
【０４４０】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３００ｍｇ，０．８４５ミリモル）、４−ブロモブタン酸エチル（３３０ｍｇ，１．６９ミリモル）、ＫＩ（１４０ｍｇ，０．８４５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ，０．８４５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃まで一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸エチル（３００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０４４１】
工程２：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸の製造
【０４４２】
【化１１６】
0006462155.tif 000117
【０４４３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の粗製の４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸エチル（２００ｍｇ，０．４２６ミリモル）とＬｉＯＨ一水和物（８９ｍｇ，２．１３ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。生じる混合物を２Ｎ塩酸で酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.50-6.65 (m, 2H), 5.18-5.30 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 1H), 3.11-3.29 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 442。
【０４４４】
実施例５１：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン酸
【０４４５】
【化１１７】
0006462155.tif 000118
【０４４６】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、ＫＩ（４７ｍｇ，０．２８ミリモル）、及び３−ブロモプロパン酸（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）懸濁液へＮａＯＨ（２４ｍｇ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した後で、生じる反応混合物を室温へ冷やし、２Ｎ塩酸で酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン酸（３ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.50-6.67 (m, 2H), 5.20-5.27 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.81-3.93 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.12-3.29 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.49 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 428。
【０４４７】
実施例５２：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタンアミド
【０４４８】
【化１１８】
0006462155.tif 000119
【０４４９】
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）とＣＤＩ（４４ｍｇ，０．２７２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ３（７ｍＬ，１４ミリモル、イソプロピルアルコール中２．０モル／Ｌ）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタンアミド（２．５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H), 6.50-6.67 (m, 2H), 5.18-5.30 (m, 1H), 4.08-4.22 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 1H), 3.48-3.63 (m, 1H), 3.10-3.29 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.04-2.21 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 441。
【０４５０】
実施例５３：４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
【０４５１】
【化１１９】
0006462155.tif 000120
【０４５２】
４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（１５０ｍｇ，０．３４ミリモル）とＣＤＩ（６６ｍｇ，０．４１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へメタンアミン（２１ｍｇ，０．６８ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeO-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.78-3.94 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.04-3.29 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.37-2.52 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.47 (s, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 455。
【０４５３】
実施例５４：Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５４】
【化１２０】
0006462155.tif 000121
【０４５５】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチルの製造
【０４５６】
【化１２１】
0006462155.tif 000122
【０４５７】
Ｎ−（８−ヒドロキシオクチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５ｇ，２２．２６ミリモル）とトリエチルアミン（３．７２ｍＬ，２６．７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物へ塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．０９ｇ，２６．７ミリモル）とＤＭＡＰ（０．２７２ｇ，２．２２６ミリモル）を室温で加えた。一晩撹拌した後で、この混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチル（４．１ｇ）を得た。
【０４５８】
工程２：Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４５９】
【化１２２】
0006462155.tif 000123
【０４６０】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチル（４５０ｍｇ，１．１２７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２３３ｍｇ，１．６９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（２４０ｍｇ）を得た。この粗生成物（１００ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.00-9.09 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.42-6.61 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 1H), 3.08-3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.25-1.57 (m, 22H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 583。
【０４６１】
実施例５５：８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクタン−１−アミン
【０４６２】
【化１２３】
0006462155.tif 000124
【０４６３】
粗製のＮ−［８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）とＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］オクタン−１−アミン（２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.06 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.44-6.62 (m, 2H), 5.22 (d, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.78-3.95 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.09-3.27 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 11H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 483。
【０４６４】
実施例５６：Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６５】
【化１２４】
0006462155.tif 000125
【０４６６】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルの製造
【０４６７】
【化１２５】
0006462155.tif 000126
【０４６８】
Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５２ｇ，２２．２６ミリモル）とトリエチルアミン（３．７２ｍＬ，２６．７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物へ室温で塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．０９ｇ，２６．７ミリモル）とＤＭＡＰ（０．２７２ｇ，２．２２６ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル（４．２ｇ）を得た。
【０４６９】
工程２：Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４７０】
【化１２６】
0006462155.tif 000127
【０４７１】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル（４０２ｍｇ，１．１２７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２３３ｍｇ，１．６９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.46-6.64 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.78-3.93 (m, 1H), 3.47-3.62 (m, 1H), 2.99-3.28 (m, 4H), 1.76-1.96 (m, 2H), 1.35-1.65 (m, 16H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 541。
【０４７２】
実施例５７：５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン
【０４７３】
【化１２７】
0006462155.tif 000128
【０４７４】
粗製のＮ−［５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）とＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン（４．９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.99-9.10 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 6.48-6.65 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.04-4.22 (m, 2H), 3.77-3.94 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 4H), 1.41-1.53 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 441。
【０４７５】
実施例５８：Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７６】
【化１２８】
0006462155.tif 000129
【０４７７】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルの製造
【０４７８】
【化１２９】
0006462155.tif 000130
【０４７９】
Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８３ｇ，２２．２６ミリモル）とトリエチルアミン（３．７２ｍＬ，２６．７ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物へ室温で塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．０９ｇ，２６．７ミリモル）とＤＭＡＰ（０．２７ｇ，２．２３ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル（４．０ｇ）を得た。
【０４８０】
工程２：Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４８１】
【化１３０】
0006462155.tif 000131
【０４８２】
２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノール（２００ｍｇ，０．５ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル（４１８ｍｇ，１．１ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２３３ｍｇ，１．７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製のＮ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ）を得た。この粗生成物（１００ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ: 9.05 (d, 2H), 8.83-8.90 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.46-6.61 (m, 2H), 5.14-5.30 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.78-3.92 (m, 1H), 3.47-3.62 (m, 1H), 3.11-3.30 (m, 2H), 2.99-3.11 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 18H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 555。
【０４８３】
実施例５９：６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン
【０４８４】
【化１３１】
0006462155.tif 000132
【０４８５】
粗製のＮ−［６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）とＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン（１５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.61-7.74 (m, 1H), 6.49-6.63 (m, 2H), 5.15-5.27 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 1H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.36-1.62 (m, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 455。
【０４８６】
実施例６０と実施例６１：（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミンと（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン
【０４８７】
【化１３２】
0006462155.tif 000133
【０４８８】
６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン（１００ｍｇ，実施例５９）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン（４２ｍｇ）と（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン（４０ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。
【０４８９】
実施例６０：（−）−６−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.28-6.43 (m, 2H), 4.92-5.05 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.18-3.39 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.71 (br. s, 2H), 1.40-1.60 (m, 7H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 455.［ａ］Ｄ２０＝−５８．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【０４９０】
実施例６１：（＋）−６−［２，３−ジフルオロ−５−［（５Ｓ）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］ヘキサン−１−アミン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.30-6.45 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 1H), 3.20-3.38 (m, 2H), 2.84-3.01 (m, 2H), 1.63-1.89 (m, 4H), 1.45 (d, 7H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 455.［ａ］Ｄ２０＝＋６２．００°（０．０５％，メタノール）。
【０４９１】
実施例６２：５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル
【０４９２】
【化１３３】
0006462155.tif 000134
【０４９３】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）、５−ブロモペンタン酸メチル（２２０ｍｇ，１．１２７ミリモル）、ＫＩ（９４ｍｇ，０．５６３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１５５ｍｇ，１．１２７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ）を得た。この粗生成物（５０ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル（３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.48-6.66 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.73-1.90 (m, 4H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 470。
【０４９４】
実施例６３：５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸
【０４９５】
【化１３４】
0006462155.tif 000135
【０４９６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸メチル（１５０ｍｇ，０．４３２ミリモル）とＬｉＯＨ一水和物（６７ｍｇ，１．６ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸（１７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.47-6.65 (m, 2H), 5.16-5.28 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.78-3.93 (m, 1H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3.08-3.28 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 1.47 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 456。
【０４９７】
実施例６４：５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタンアミド
【０４９８】
【化１３５】
0006462155.tif 000136
【０４９９】
５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタン酸（７０ｍｇ，０．１５４ミリモル）とＣＤＩ（３７ｍｇ，０．２３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ３（７ｍＬ，１４ミリモル，イソプロピルアルコール中２．０モル／Ｌ）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、５−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ペンタンアミド（１１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.48-6.64 (m, 2H), 5.22 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 3H); (ESI+) [(M+H)+]: 455。
【０５００】
実施例６５：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸
【０５０１】
【化１３６】
0006462155.tif 000137
【０５０２】
工程１：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸メチルの製造
【０５０３】
【化１３７】
0006462155.tif 000138
【０５０４】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３５０ｍｇ，０．９８６ミリモル）、２−ブロモ酢酸メチル（２２６ｍｇ，１．４８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（４０８ｍｇ，２．９６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗生成物（３５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０５０５】
工程２：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸の製造
【０５０６】
【化１３８】
0006462155.tif 000139
【０５０７】
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（３５０ｍｇ，０．８２ミリモル）とＬｉＯＨ一水和物（１７２ｍｇ，４．１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.98-9.14 (m, 2H), 8.81-8.92 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.48-6.68 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.76-3.92 (m, 1H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 414。
【０５０８】
実施例６６：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド
【０５０９】
【化１３９】
0006462155.tif 000140
【０５１０】
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（２６０ｍｇ，０．６３ミリモル）とＣＤＩ（１５３ｍｇ，０．９４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物へＮＨ３（７ｍＬ，１４ミリモル、イソプロピルアルコール中２．０モル／Ｌ）を加えた。一晩撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド（１２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.01-9.10 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.56-6.73 (m, 2H), 5.16-5.28 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.11-3.30 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 413。
【０５１１】
実施例６７と実施例６８：（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミドと（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド
【０５１２】
【化１４０】
0006462155.tif 000141
【０５１３】
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド（８０ｍｇ，実施例６６）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド（１０ｍｇ）と（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド（２０ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。
【０５１４】
実施例６７：（＋）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.99-9.10 (m, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.52-6.69 (m, 2H), 5.10-5.27 (m, 1H), 4.57-4.69 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 1H), 3.45-3.65 (m, 1H), 3.06-3.28 (m, 2H), 1.40-1.54 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 413.［ａ］Ｄ２０＝＋６４．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【０５１５】
実施例６８：（−）−２−［２，３−ジフルオロ−５−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェノキシ］アセトアミド：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.04 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.77-3.92 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 1H), 3.05-3.28 (m, 2H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 413。
【０５１６】
実施例６９：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５１７】
【化１４１】
0006462155.tif 000142
【０５１８】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（１１８ｍｇ，０．５６ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７５ｍｇ，０．８４５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.05 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.60-6.78 (m, 2H), 5.26 (d, 1H), 4.59-4.78 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.47-3.64 (m, 1H), 3.09-3.29 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 438。
【０５１９】
実施例７０：６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５２０】
【化１４２】
0006462155.tif 000143
【０５２１】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４９ｍｇ，１３８マイクロモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ，２７６マイクロモル）と２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（４０ｍｇ，２７６マイクロモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.42 (d, 3H), 2.93-3.19 (m, 2H), 3.39-3.54 (m, 1H), 3.89-4.02 (m, 1H), 4.40-4.56 (m, 2H), 5.26-5.40 (m, 1H), 6.27-6.62 (m, 1H), 6.65-6.77 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.00 (d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 420。
【０５２２】
実施例７１：６−［３−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５２３】
【化１４３】
0006462155.tif 000144
【０５２４】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３８ｍｇ，１０７マイクロモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１５ｍｇ，１０７マイクロモル）と２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（３２ｍｇ，２１４マイクロモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応が完了した後で、この反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.26 (s, 1H), 1.52 (d, 3H), 2.64 (dt, 1H), 3.46-3.66 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 5.26 (q, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.06 (d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 420。
【０５２５】
実施例７２：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５２６】
【化１４４】
0006462155.tif 000145
【０５２７】
工程１：８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０５２８】
【化１４５】
0006462155.tif 000146
【０５２９】
３−ブロモ−５−フルオロアニソール（８７．６ｇ，０．４９モル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１００．０ｇ，０．４９モル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１１７．２ｇ，１．２２モル）、ＢＩＮＡＰ（１２．１ｇ，０．０２モル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８．９ｇ，０．０１モル）のトルエン（１．３Ｌ）中の混合物を窒素下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。この濾液をＤＣＭ（３．０Ｌ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７８．２ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０５３０】
工程２：１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造
【０５３１】
【化１４６】
0006462155.tif 000147
【０５３２】
８−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（７８．２ｇ，０．２９モル）、ギ酸（４００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈して、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）の飽和水溶液と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２．０ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０５３３】
工程３：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５３４】
【化１４７】
0006462155.tif 000148
【０５３５】
１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４２．０ｇ．０．１５モル）とＤＭＦＤＭＡ（４００ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２６．２ｇ，０．１７モル）とＫ２ＣＯ３（５０．３ｇ，０．３６モル）を加えた。撹拌しながら６０℃で２時間加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈してから、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０．８ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０５３６】
工程４：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５３７】
【化１４８】
0006462155.tif 000149
【０５３８】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ，８．８９ミリモル）の撹拌溶液を−７０℃へ冷やした。この冷却溶液へＲｕＣｌ３水和物（２．６７ミリモル）に続いてＮａＩＯ４（５．７ｇ，２６．６ミリモル）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。−７０℃で１５分間撹拌した後で、この反応混合物を１５℃へ温めて、１５℃で１６時間撹拌してから、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ）を粗生成物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０５３９】
工程５：６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５４０】
【化１４９】
0006462155.tif 000150
【０５４１】
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，４．０８ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液を−７０℃へ冷やしてから、この溶液へＢＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４１ｇ，１２．２５ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌した後で、生じる混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（６．８ｍＬ，２０．４１ミリモル）を滴下した。−７０℃で１時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.34-6.46 (m, 2H), 6.14 (dt, 1H), 5.25 (q, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.07-3.27 (m, 2H), 1.50 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 352。
【０５４２】
実施例７３と実施例７４：（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５４３】
【化１５０】
0006462155.tif 000151
【０５４４】
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分割により、（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）と（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）をいずれも黄色の固形物として得た。
【０５４５】
実施例７３：（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.34-6.48 (m, 2H), 6.14 (dt, 1H), 5.25 (q, 1H), 3.89-4.00 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.08-3.27 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 352.［ａ］Ｄ２０＝−７２．４４８°（０．０９１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【０５４６】
実施例７４：（＋）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.34-6.47 (m, 2H), 6.14 (dt, 1H), 5.25 (q, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.48-3.61 (m, 1H), 3.07-3.27 (m, 2H), 1.45-1.53 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 352。
【０５４７】
実施例７５：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５４８】
【化１５１】
0006462155.tif 000152
【０５４９】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチルの製造
【０５５０】
【化１５２】
0006462155.tif 000153
【０５５１】
テトラヒドロ−３−フランメタノール（５００ｍｇ，４．９０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ３Ｎ（８９２ｍｇ，８．８１ミリモル）とＤＭＡＰ（６０ｍｇ，０．４９ミリモル）を加えた。次いで、この混合物へ塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．４ｇ，７．３４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下した。１５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル（１．１ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０５５２】
工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５５３】
【化１５３】
0006462155.tif 000154
【０５５４】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル（８７ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.28-6.49 (m, 2H), 4.88-5.05 (m, 1H), 3.65-4.09 (m, 8 H), 3.40-3.58 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.32-1.54 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 440。
【０５５５】
実施例７６：６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５５６】
【化１５４】
0006462155.tif 000155
【０５５７】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸オキセタン−３−イルメチルの製造
【０５５８】
【化１５５】
0006462155.tif 000156
【０５５９】
３−オキセタンメタノール（５００ｍｇ，５．６７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ３Ｎ（１．０ｇ，１０．２ミリモル）とＤＭＡＰ（７０ｍｇ，０．５７ミリモル）を加えた。次いで、この混合物へ塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．６ｇ，８．５１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下した。１５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸オキセタン−３−イルメチル（１．０ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０５６０】
工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５６１】
【化１５６】
0006462155.tif 000157
【０５６２】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸オキセタン−３−イルメチル（８２ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.35-6.48 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 4.87-4.94 (m, 2H), 4.52-4.63 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.21-3.38 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 426。
【０５６３】
実施例７７：［１−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］メタノール
【０５６４】
【化１５７】
0006462155.tif 000158
【０５６５】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ１，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（８６ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌した後で、生じる混合物へＰＰｈ３（２２１ｍｇ，０．８４ミリモル）とアゾジカルボン酸ジエチル（１４７ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、［１−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロピル］メタノール（１９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 3.84-4.06 (m, 4H) ,3.41 (br. s, 2H), 2.93-3.13 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 0.53 (d, 4H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 440。
【０５６６】
実施例７８：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸
【０５６７】
【化１５８】
0006462155.tif 000159
【０５６８】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ１，３−プロパンスルホン（２６ｍｇ，０．２１ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。室温で１２時間撹拌した後で、生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸（２３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 6.53-6.66 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.61-3.78 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 1H), 2.97-3.16 (m, 4H), 2.09-2.23 (m, 2H), 1.33 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 478。
【０５６９】
実施例７９：６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５７０】
【化１５９】
0006462155.tif 000160
【０５７１】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸２−（オキセタン−３−イル）エチルの製造
【０５７２】
【化１６０】
0006462155.tif 000161
【０５７３】
２−（オキセタン−３−イル）エタノール（５００ｍｇ，４．９０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ３Ｎ（８９２ｍｇ，８．８１ミリモル）を加えて、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．１ｇ，５．８７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液の滴下を続けた。室温で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）、１．０Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、及び塩水（３０ｍＬ）で連続的に洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（オキセタン−３−イル）エチル（１．０１ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０５７４】
工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５７５】
【化１６１】
0006462155.tif 000162
【０５７６】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（オキセタン−３−イル）エチル（８７ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３６ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.87 (dd, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 3H), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 440。
【０５７７】
実施例８０：６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５７８】
【化１６２】
0006462155.tif 000163
【０５７９】
工程１：４−（３−ブロモプロピル）モルホリン−３−オンの製造
【０５８０】
【化１６３】
0006462155.tif 000164
【０５８１】
モルホリン−３−オン（２．０ｇ，１９．７８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の冷却溶液へＮａＨ（９５０ｍｇ，２３．７４ミリモル、６０重量％）を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温めて、室温で１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物へ１，３−ジブロモプロパン（４．４ｇ，２１．７６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。室温でさらに０．５時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＮＨ４Ｃｌの水溶液（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−ブロモプロピル）−モルホリン−３−オン（１．５ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０５８２】
工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５８３】
【化１６４】
0006462155.tif 000165
【０５８４】
４−（３−ブロモプロピル）モルホリン−３−オン（３７５ｍｇ，０．５６２ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ，０．４２２ミリモル）と２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８１ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後で、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４７ｍｇ）をピンク色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.34-6.43 (m, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 4H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.40-3.51 (m, 3H), 3.22-3.33 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 497。
【０５８５】
実施例８１：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０５８６】
【化１６５】
0006462155.tif 000166
【０５８７】
工程１：８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０５８８】
【化１６６】
0006462155.tif 000167
【０５８９】
３−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（１５．０ｇ，０．０６２モル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１３．３ｇ，０．０７４モル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１４．８ｇ，０．１５４モル）、ＢＩＮＡＰ（１．５ｇ，０．００２モル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ，０．００１モル）のトルエン（２００ｍＬ）中の混合物をＮ２下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。この濾液をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１４．６ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０５９０】
工程２：１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造
【０５９１】
【化１６７】
0006462155.tif 000168
【０５９２】
８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１２．６ｇ，０．０４モル）、ギ酸（１２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ，２回）と塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン（７．０ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０５９３】
工程３：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５９４】
【化１６８】
0006462155.tif 000169
【０５９５】
１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン（７．０ｇ．０．０２６モル）とＤＭＦＤＭＡ（７０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（５．１ｇ，０．０３２モル）とＫ２ＣＯ３（９．３ｇ，０．０６７モル）を加えた。この反応混合物を窒素下に撹拌しながら６０℃で２時間加熱してから、室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４．７ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０５９６】
工程４：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０５９７】
【化１６９】
0006462155.tif 000170
【０５９８】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，２．６６ミリモル）の撹拌溶液を−７０℃へ冷やして、この冷却溶液へＲｕＣｌ３水和物（０．８０ミリモル）とＮａＩＯ４の溶液（２５ｍＬ  Ｈ２Ｏ中１．７１ｇ）を連続的に加えた。室温まで温めて室温で１６時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で希釈して濾過した。この濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０５９９】
工程５：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０６００】
【化１７０】
0006462155.tif 000171
【０６０１】
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，２．４７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の冷却溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（８５１ｍｇ，７．４０ミリモル）を撹拌しながら加えた。生じる混合物をこの温度でさらに２０分間撹拌した後で、この混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ，７．４０ミリモル）を滴下した。この添加後、この反応混合物を１０℃まで温めて、１０℃で１時間撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.37 (q, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.54-3.69 (m, 1H), 3.13-3.29 (m, 2H), 1.55 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 390。
【０６０２】
実施例８２：６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０６０３】
【化１７１】
0006462155.tif 000172
【０６０４】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（７０ｍｇ，０．２０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ１−ブロモメチル−２，２−ジフルオロシクロプロパン（５１ｍｇ，０．３０ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（１９２ｍｇ，０．５９ミリモル）を加えた。室温で１２時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.32-6.39 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.05-4.22 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H,) 3.19-3.38 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.21-1.37 (m, 1H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 446。
【０６０５】
実施例８３：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−アセトアミド
【０６０６】
【化１７２】
0006462155.tif 000173
【０６０７】
２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（７０ｍｇ，０．１７ミリモル）とＣＤＩ（３３ｍｇ，０．２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、生じる混合物へテトラヒドロフラン−３−アミン（４４ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。１０時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イル−アセトアミド（１０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.77-6.90 (m, 1H), 6.42-6.53 (m, 1H), 6.26-6.40 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65-4.05 (m, 5H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.30 (d, 2H), 2.25-2.43 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.48 (d, 3H); MS obsd. (ESI+)[(M+H)+]: 483。
【０６０８】
実施例８４：２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン
【０６０９】
【化１７３】
0006462155.tif 000174
【０６１０】
ＣＤＩ（３２．９ｍｇ，０．２ミリモル）とモルホリン（４４．３ｍｇ，０．５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を３時間撹拌した。次いで、生じる混合物へ２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］酢酸（７０ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］−１−モルホリノ−エタノン（１５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.50-6.57 (m, 1H), 6.35-6.48 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.44-3.81 (m, 10H), 3.26 (s, 2H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 483。
【０６１１】
実施例８５：７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル
【０６１２】
【化１７４】
0006462155.tif 000175
【０６１３】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）、７−ブロモヘプタン酸エチル（４００ｍｇ，１．６９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（４６７ｍｇ，３．３８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１０時間加熱した。この反応混合物を１０ｍＬ  Ｈ２Ｏへ注いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル（５００ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.37 (d, 2H), 4.92-5.04 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 4H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.22-3.39 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.37-1.58 (m, 7H), 1.27 (m, 3H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 512。
【０６１４】
実施例８６：７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸
【０６１５】
【化１７５】
0006462155.tif 000176
【０６１６】
ＴＨＦ（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸エチル（４５０ｍｇ，８８０マイクロモル）の溶液へ水酸化リチウム（１０５ｍｇ，４．４ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、この反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性化してから、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸（６０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.30-6.46 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.20-3.39 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.37-1.60 (m, 7H); MS obsd. (ESI+)[(M+H)+]: 484。
【０６１７】
実施例８７：７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタンアミド
【０６１８】
【化１７６】
0006462155.tif 000177
【０６１９】
７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタン酸（７０ｍｇ，０．１５ミリモル）とＣＤＩ（２８ｍｇ，０．１７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物へＮＨ３（０．４ｍＬ，０．８ミリモル、イソプロピルアルコール中２．０Ｍ）を加えて、生じる混合物を室温で１０時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ヘプタンアミド（１８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.31-6.46 (m, 2H), 5.53 (br. s, 2H), 4.97 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.64-3.80 (m, 1H), 3.42-3.59 (m, 1H), 3.16-3.39 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.36-1.59 (m, 7H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 483。
【０６２０】
実施例８８：６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０６２１】
【化１７７】
0006462155.tif 000178
【０６２２】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（７０ｍｇ，０．１９７ミリモル）、（ブロモメチル）シクロプロパン（７９．８ｍｇ，０．５９１ミリモル）、ＫＩ（３２．７ｍｇ，０．１９７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（８１．７ｍｇ，０．５９１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１０時間加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.30-6.47 (m, 2H), 4.90-5.07 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.42-3.60 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.32 (s, 1H), 0.61-0.74 (m, 2H), 0.31-0.45 (m, 2H); MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 410。
【０６２３】
実施例８９：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０６２４】
【化１７８】
0006462155.tif 000179
【０６２５】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（７０ｍｇ，１９７マイクロモル）と炭酸カリウム（５５ｍｇ，３９４マイクロモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物へ４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０６ｍｇ，５９１マイクロモル）を加えた。撹拌しながら１１０℃で１時間加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やしてから、濾過した。この濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.05 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.44-6.33 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 4.04 (dd, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 454。
【０６２６】
実施例９０：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２７】
【化１７９】
0006462155.tif 000180
【０６２８】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（８８８ｍｇ，２．５ミリモル）と炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物へ（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ，５ミリモル）を加えた。撹拌しながら１１０℃で一晩加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やしてから水で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（１．５９ｇ）を濃褐色のオイルとして得た。粗生成物の１６０ｍｇを分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.05 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 4.99 (q, 1H), 4.85 (br. s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.73 (ddd, 1H), 3.50 (ddd, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 1.48-1.44 (m, 12H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 513。
【０６２９】
実施例９１：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン
【０６３０】
【化１８０】
0006462155.tif 000181
【０６３１】
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（３０ｍＬ，３０ミリモル）へＮ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ，２．２５ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、粗生成物（１．２３ｇ）を茶褐色の固形物として得た。この茶褐色の固形物の１３０ｍｇを分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン（１２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.46-6.26 (m, 2H), 5.04 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 4H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.44 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 413。
【０６３２】
実施例９２：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］アセトアミド
【０６３３】
【化１８１】
0006462155.tif 000182
【０６３４】
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）とＤＩＥＡ（７８ｍｇ，６００マイクロモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ塩化アセチル（１９ｍｇ，２４０マイクロモル）を０℃で加えて、生じる混合物を室温で４時間撹拌してから、ＤＣＭと水の間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−アセトアミド（４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.06 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.45-6.35 (m, 2H), 4.99 (q, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 3H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.07 (quin, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 455。
【０６３５】
実施例９３：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］シクロプロパンスルホンアミド
【０６３６】
【化１８２】
0006462155.tif 000183
【０６３７】
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）とＤＩＥＡ（７８ｍｇ，６００マイクロモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ塩化シクロプロパンスルホニル（３４ｍｇ，２４０マイクロモル）を０℃で加えた。生じる混合物を室温で４時間撹拌してから、ＤＣＭと水の間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］シクロプロパンスルホンアミド（７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.08 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 6.64 (br. s., 1H), 6.50 (ddd, 1H), 5.07 (q, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.79 (td, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.47 (tt, 1H), 2.13 (quin, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.25-1.17 (m, 2H), 1.02 (dd, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 517。
【０６３８】
実施例９４：Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド
【０６３９】
【化１８３】
0006462155.tif 000184
【０６４０】
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）とＤＩＥＡ（１５５ｍｇ，１．２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ塩化２−メトキシエタンスルホニル（７６．１ｍｇ，４８０マイクロモル）を０℃で加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、ＤＣＭと水の間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド（８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.06 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.46-6.36 (m, 2H), 5.01 (q, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.12 (quin, 2H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 535。
【０６４１】
実施例９５：４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド
【０６４２】
【化１８４】
0006462155.tif 000185
【０６４３】
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン塩酸塩（２３９ｍｇ，０．４ミリモル）とＤＩＥＡ（３１０ｍｇ，２．４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ塩化４−クロロブタノイル（１３５ｍｇ，９６０マイクロモル）を０℃で加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから、ＤＣＭと水の間で分配した。分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。この粗生成物の１５０ｍｇを分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド（５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.99-8.90 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 -7.40 (m, 1H), 6.43-6.28 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.22-2.75 (m, 8H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.17 (s, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 517。
【０６４４】
実施例９６：１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン
【０６４５】
【化１８５】
0006462155.tif 000186
【０６４６】
４−クロロ−Ｎ−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ブタンアミド（１４８ｍｇ，２００マイクロモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．３ｍｇ，６００マイクロモル）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン−２−オン（５．７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.06 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.44-6.35 (m, 2H), 5.00 (q, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 5H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.15-2.00 (m, 5H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 481。
【０６４７】
実施例９７：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミド
【０６４８】
【化１８６】
0006462155.tif 000187
【０６４９】
工程１：塩化３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホニルの製造
【０６５０】
【化１８７】
0006462155.tif 000188
【０６５１】
３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホン酸（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（１２８ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。撹拌しながら８５℃で６時間加熱した後で、この反応混合物を室温へ冷やし、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の塩化３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホニル（５０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０６５２】
工程２：３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミドの製造
【０６５３】
【化１８８】
0006462155.tif 000189
【０６５４】
塩化３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホニル（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物へＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で１２時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−スルホンアミド（１３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (M, 1H), 6.30-6.46 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.78 (br. s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 477。
【０６５５】
実施例９８：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５６】
【化１８９】
0006462155.tif 000190
【０６５７】
工程１：４−（３−ブロモプロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０６５８】
【化１９０】
0006462155.tif 000191
【０６５９】
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．９９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の冷却溶液へＮａＨ（２４０ｍｇ，５．９９ミリモル，６０重量％）を０℃でゆっくり加えた。生じる混合物を室温まで温めて、９０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ１，３−ジブロモプロパン（１．１ｇ，５．４９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。室温でさらに３０分間撹拌した後で、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−ブロモプロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０６６０】
工程２：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０６６１】
【化１９１】
0006462155.tif 000192
【０６６２】
４−（３−ブロモプロピル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，１．１２６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ，０．８４７ミリモル）と２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後で、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 6.37 (d, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.01-4.20 (m, 4H), 3.58-3.78 (m, 5H), 3.38-3.54 (m, 3H), 3.20-3.36 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.32-1.57 (m, 12H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 596。
【０６６３】
実施例９９：１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン
【０６６４】
【化１９２】
0006462155.tif 000193
【０６６５】
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．２３５ミリモル、実施例９８）の溶液をＥＡ中１．０Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）とともに室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］−ピペラジン−２−オン（２５ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 (br. s, 2H), 9.01 (d, 2H), 8.90 (br. s, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 6.59-6.76 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.86-4.01 (m, 1H), 3.34-3.65 (m, 9H), 2.94-3.19 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 496。
【０６６６】
実施例１００：３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシド
【０６６７】
【化１９３】
0006462155.tif 000194
【０６６８】
工程１：３−（ｐ−トリルスルホニルメチル）チオラン１，１−ジオキシドの製造
【０６６９】
【化１９４】
0006462155.tif 000195
【０６７０】
（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−メタノール（２００ｍｇ，１．３３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ，２．００ミリモル）を加えて、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（３０５ｍｇ，１．６０ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液の滴下を続けた。室温で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈してから、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ，２．０Ｍ）、及び塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、３−（ｐ−トリルスルホニルメチル）チオラン１，１−ジオキシド（２００ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
【０６７１】
工程２：３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシドの製造
【０６７２】
【化１９５】
0006462155.tif 000196
【０６７３】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１５０ｍｇ，０．４２ミリモル）、３−（ｐ−トリルスルホニルメチル）−チオラン−１，１−ジオキシド（２００ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（３４４ｍｇ，１．０６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［［３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チオラン１，１−ジオキシド（３３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.34 (dd, 2.26 Hz, 1 H), 4.97 (q, 1H), 4.05-4.19 (m, 2H), 3.67-3.79 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.22-3.39 (m, 4H), 2.92-3.19 (m, 3H), 2.39-2.54 (m, 1H), 2.08-2.27 (m, 1H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 488。
【０６７４】
実施例１０１：６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０６７５】
【化１９６】
0006462155.tif 000197
【０６７６】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，２８１マイクロモル）、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン（１４９ｍｇ，８４４マイクロモル）、ＫＩ（４６．７ｍｇ，２８１マイクロモル）、及びＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ，８４４マイクロモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１０時間加熱した。次いで、生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.06 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.48-6.66 (m, 2H), 5.16-5.29 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 3.81-3.94 (m, 1H), 3.48-3.67 (m, 2H), 3.12-3.28 (m, 2H), 2.61-2.95 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 496。
【０６７７】
実施例１０２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル
【０６７８】
【化１９７】
0006462155.tif 000198
【０６７９】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸の製造
【０６８０】
【化１９８】
0006462155.tif 000199
【０６８１】
アセトン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＤＬ−ホモセリン（２．０ｇ，１６．７９ミリモル）、ＤＩＥＡ（４．３ｇ，３３．５８ミリモル）、及びＢｏｃ２Ｏ（４．０ｇ，１８．４７ミリモル）の混合物を３０℃で１２時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して粗製の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸（４．０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０６８２】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸メチルの製造
【０６８３】
【化１９９】
0006462155.tif 000200
【０６８４】
粗製の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸（４．０ｇ，０．０２モル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へＣＨ３Ｉ（５．８２ｇ，０．０４モル）をゆっくり加えた。この反応混合物を３０℃で１２時間撹拌してからＥＡ（２００ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ（１．０Ｍ，５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸メチル（３．５ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０６８５】
工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルホニルオキシ−ブタン酸メチルの製造
【０６８６】
【化２００】
0006462155.tif 000201
【０６８７】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタン酸メチル（５００ｍｇ，２．１４ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２８２ｍｇ，２．７９ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（２３０ｍｇ，２．０１ミリモル）を−１５℃でゆっくり加えた。次いで、この反応混合物を０℃まで温めて、１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、ＨＣｌ（２０ｍＬ，１．０Ｍ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルホニルオキシ−ブタン酸メチル（４５０ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０６８８】
工程４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチルの製造
【０６８９】
【化２０１】
0006462155.tif 000202
【０６９０】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（５００ｍｇ，１．４１ミリモル）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルホニルオキシ−ブタン酸メチル（４５０ｍｇ，１．４４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ，２．５３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して、塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル（３１０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.32-6.44 (m, 2H), 5.40 (s, 0.5 H), 4.98 (q, 1H), 4.54 (s, 0.5 H), 4.06-4.22 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 3.17-3.39 (m, 2H), 2.04-2.32 (m, 2H),1.42-1.47 (m, 12H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 571。
【０６９１】
実施例１０３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸
【０６９２】
【化２０２】
0006462155.tif 000203
【０６９３】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸メチル（１２０ｍｇ，０．２１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へＬｉＯＨの水溶液（０．６ｍＬ，１．０Ｍ）を加えて、この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物をＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨ３〜４へ酸性化してから、真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（４０ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.04 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.49-6.63 (m, 2H), 5.16-5.26 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 2H), 2.39-2.38 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.42 (s, 9 H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 557。
【０６９４】
実施例１０４：２−アミノ−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸
【０６９５】
【化２０３】
0006462155.tif 000204
【０６９６】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（２９ｍｇ，０．０５２ミリモル）とＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ，４．０Ｍ）の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−アミノ−４−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］ブタン酸（７ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.04 (d, 2H), 8.86 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.62-6.58 (m, 2H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.33-4.13 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 457。
【０６９７】
実施例１０５：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０６９８】
【化２０４】
0006462155.tif 000205
【０６９９】
工程１：２−テトラヒドロフラン−２−イルエタノールの製造
【０７００】
【化２０５】
0006462155.tif 000206
【０７０１】
テトラヒドロフラン−２−酢酸エチルエステル（１．０ｇ，６．３２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃へ冷やして、この冷却溶液へＬｉＡｌＨ４（４８０ｍｇ，１２．６４ミリモル）をゆっくり加えた。生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の２−テトラヒドロフラン−２−イルエタノール（６５０ｍｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０７０２】
工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸２−テトラヒドロフラン−２−イルエチルの製造
【０７０３】
【化２０６】
0006462155.tif 000207
【０７０４】
２−テトラヒドロフラン−２−イルエタノール（６５０ｍｇ，５．５９６ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎ（１．１３ｇ，１１．１９ミリモル）と塩化トシル（８５３ｍｇ，４．４８ミリモル）を加えた。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル（２９０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０７０５】
工程３：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７０６】
【化２０７】
0006462155.tif 000208
【０７０７】
４−メチルベンゼンスルホン酸２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル（１００ｍｇ，０．２８１ミリモル）、２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１１４ｍｇ，０．４２２ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ，０．４２２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。生じる反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.29-6.46 (m, 2H), 4.97 (q, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.89 (q, 1H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.19-3.37 (m, 2H), 1.89-2.13 (m, 5H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.43 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 454。
【０７０８】
実施例１０６：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７０９】
【化２０８】
0006462155.tif 000209
【０７１０】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピルの製造
【０７１１】
【化２０９】
0006462155.tif 000210
【０７１２】
３−メチルチオプロパノール（５．０ｇ，４７．１ミリモル）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の撹拌混合物へＥｔ３Ｎ（９．５ｇ，９４．２ミリモル）を加えて、塩化トシル（７．２ｇ，３７．７ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液の０℃での滴下を続けた。次いで、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌してからＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して無色のオイルを得て、これをフラッシュカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（７．０ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０７１３】
工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７１４】
【化２１０】
0006462155.tif 000211
【０７１５】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（８８ｍｇ，０．３４ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（１８３ｍｇ，０．５６ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物を茶褐色のオイルとして得た。これをフラッシュカラムによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得た。
【０７１６】
工程３：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７１７】
【化２１１】
0006462155.tif 000212
【０７１８】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ，０．０７９ミリモル）の混合物へオキソン（２４ｍｇ，０．０３９ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌してからＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈して、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−メチルスルフィニルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７．６ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.03 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.27-6.48 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.09-4.34 (m, 2H), 3.63-3.81 (m, 1H), 3.41-3.57 (m, 1H), 3.17-3.39 (m, 2H), 2.81-3.07 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 460。
【０７１９】
実施例１０７：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン
【０７２０】
【化２１２】
0006462155.tif 000213
【０７２１】
工程１：６−［３−（３−ブロモプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７２２】
【化２１３】
0006462155.tif 000214
【０７２３】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８２ミリモル）、１，３−ジブロモプロパン（７０ｍｇ，０．３３８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．４２３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３−（３−ブロモプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。
【０７２４】
工程２：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オンの製造
【０７２５】
【化２１４】
0006462155.tif 000215
【０７２６】
６−［３−（３−ブロモプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２１０ミリモル）、ピペラジン−２−オン（４２ｍｇ，０．４２０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ，０．３１５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−２−オン（５ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.34-6.43 (m, 2H), 6.22 (br. s, 1H), 4.97 (q, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.62-2.76 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 496。
【０７２７】
実施例１０８：４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７２８】
【化２１５】
0006462155.tif 000216
【０７２９】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８７ｍｇ，３．３８ミリモル）、ＫＩ（１８７ｍｇ，１．１３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（４６７ｍｇ，３．３８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を撹拌しながら１１０℃で１０時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、白色の固形物（２００ｍｇ）を得た。この白色の固形物を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 1H), 6.33-6.47 (m, 2H), 4.90-5.03 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.39-3.58 (m, 5H), 3.20-3.38 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.35-2.49 (m, 4H), 1.94-2.09 (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 12H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 582。
【０７３０】
実施例１０９：１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン
【０７３１】
【化２１６】
0006462155.tif 000217
【０７３２】
工程１：６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造
【０７３３】
【化２１７】
0006462155.tif 000218
【０７３４】
４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８９ｍｇ，１．０１ミリモル）とＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．３Ｍ）（１３ｍＬ，１３ミリモル）の混合物を１０分間撹拌してから真空で濃縮して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（４５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０７３５】
工程２：１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノンの製造
【０７３６】
【化２１８】
0006462155.tif 000219
【０７３７】
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ，１９３マイクロモル）、無水酢酸（１０６ｍｇ，１．０４ミリモル）、及びピリジン（４５．８ｍｇ，５７９マイクロモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［４−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノン（３．６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.38 (d, 2H), 4.89-5.05 (m, 1H), 4.04-4.20 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.41-3.60 (m, 3H), 3.18-3.37 (m, 2H), 2.39-2.73 (m, 6H), 1.89-2.19 (m, 5H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 524。
【０７３８】
実施例１１０：６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７３９】
【化２１９】
0006462155.tif 000220
【０７４０】
６−［３，４−ジフルオロ−５−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ，１９３マイクロモル）、無水メタンスルホン酸（３３．６ｍｇ，１９３マイクロモル）、及びピリジン（４５．８ｍｇ，５７９マイクロモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.06 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.31-6.47 (m, 2H), 4.86-5.05 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 3.45-3.61 (m, 1H), 3.22-3.42 (m, 6H), 2.81 (s, 9H), 1.96-2.15 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 560。
【０７４１】
実施例１１１：６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７４２】
【化２２０】
0006462155.tif 000221
【０７４３】
工程１：６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７４４】
【化２２１】
0006462155.tif 000222
【０７４５】
ＤＣＭ（１３５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，５．９３ミリモル）の溶液へ塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４０１ｍｇ，１．７８ミリモル）と過ヨウ素酸ナトリウム（３．８ｇ，１７．７９ミリモル）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を−７０℃で連続的に加えた。冷却浴を外して、この反応混合物をそのまま１５℃へ温めて、この温度で４８時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした後で、生じる混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，粗製）を黒色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０７４６】
工程２：６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７４７】
【化２２２】
0006462155.tif 000223
【０７４８】
６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，５．４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液を−７０℃へ冷やした。この溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．３ｇ，１６．３ミリモル）に続いてＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（５．４ｍＬ，１６．３ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を０℃まで温めて、１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチして、生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.09 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 1H), 3.56 (ddd, 1H), 3.23-3.40 (m, 2H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 478。
【０７４９】
実施例１１２：６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７５０】
【化２２３】
0006462155.tif 000224
【０７５１】
工程１：１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
【０７５２】
【化２２４】
0006462155.tif 000225
【０７５３】
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルフェノール（１．５ｇ，９．１３ミリモル）、ヨードメタン（１．４３ｇ，１０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．８９ｇ，１３．７ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら６０℃で３時間加熱した。次いで、生じる混合物を室温へ冷やして濾過した。この濾液を真空で濃縮して粗製の１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．９８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０７５４】
工程２：８−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０７５５】
【化２２５】
0006462155.tif 000226
【０７５６】
１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ，１．９６ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２８１ｍｇ，１．９６ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７７ｍｇ，３．９２ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物へＰｄ２（ｄｂａ）３（７１．８ｍｇ，７８．４マイクロモル）とＲｕｐｈｏｓ（１８．３ｍｇ，３９．２マイクロモル）をＮ２下に加えた。次いで、生じる混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の８−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０７５７】
工程３：１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造
【０７５８】
【化２２６】
0006462155.tif 000227
【０７５９】
８−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６００ｍｇ，１．８９ミリモル）を含有するフラスコへギ酸（７ｍＬ）とＨ２Ｏ（７ｍＬ）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈してからＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて真空で濃縮して粗製の１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オン（５３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０７６０】
工程４：６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７６１】
【化２２７】
0006462155.tif 000228
【０７６２】
１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オン（６００ｍｇ，２．２ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（３ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（３４８ｍｇ，２．２ミリモル）と炭酸カリウム（６０７ｍｇ，４．３９ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら９０℃で１時間加熱してから室温へ冷やして、フラッシュカラムによって精製して、６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ）を得た。
【０７６３】
工程５：５−メトキシ−６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７６４】
【化２２８】
0006462155.tif 000229
【０７６５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．３２ｇ，８２６マイクロモル）の溶液を−７８℃へ冷やした。次いで、この冷却溶液へＲｕＣｌ３水和物（３４．３ｍｇ，１６５マイクロモル）とＮａＩＯ４（３５３ｍｇ，１．６５ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を連続的に加えた。生じる混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。この反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の５−メトキシ−６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４３ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０７６６】
工程６：６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７６７】
【化２２９】
0006462155.tif 000230
【０７６８】
５−メトキシ−６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４３ｇ，１．０３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を−７８℃へ冷やした。この冷却溶液へ三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４３９ｍｇ，３．０９ミリモル）とＭｅＭｇＢｒの溶液（１．１ｍＬ，３．３ミリモル）を連続的に加えた。ＬＣ／ＭＳによるモニタリングで反応が完了した後で、この反応物を水でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.54 (d, 3H), 3.23-3.41 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.89-3.98 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.59-6.68 (m, 2H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 8.74-8.88 (m, 1H), 8.99-9.11 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 402。
【０７６９】
実施例１１３：１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリン−２−オン
【０７７０】
【化２３０】
0006462155.tif 000231
【０７７１】
工程１：６−［３−（３−クロロプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０７７２】
【化２３１】
0006462155.tif 000232
【０７７３】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２００ｍｇ，５６３マイクロモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５６ｍｇ，１．１３ミリモル）、及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（９７．５ｍｇ，６１９マイクロモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。生じる反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−［３−（３−クロロプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。
【０７７４】
工程２：１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリン−２−オンの製造
【０７７５】
【化２３２】
0006462155.tif 000233
【０７７６】
６−［３−（３−クロロプロポキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，３７０マイクロモル）、イミダゾリン−２−オン（１２８ｍｇ，１．４８ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１４ｍｇ，２．２２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を撹拌しながら１００℃で１０時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］プロピル］イミダゾリン−２−オン（５７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 6.31-6.45 (m, 2H), 4.91-5.08 (m, 1H), 4.46-4.60 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 3H), 3.34-3.46 (m, 4H), 3.21-3.32 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] :482。
【０７７７】
実施例１１４：６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−３−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７７８】
【化２３３】
0006462155.tif 000234
【０７７９】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、３−（２−ブロモエチル）テトラヒドロフラン（６０ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ，０．５１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１５℃で１２時間撹拌した。生じる反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（２−テトラヒドロフラン−３−イルエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.29-6.46 (m, 2H), 4.96 (q, 1H), 4.03-4.13 (m, 2H), 3.98 (t, 1H), 3.89 (td, 1H), 3.67-3.82 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.19-3.37 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.84-2.02 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.45 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 454。
【０７８０】
実施例１１５：３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７８１】
【化２３４】
0006462155.tif 000235
【０７８２】
工程１：３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０７８３】
【化２３５】
0006462155.tif 000236
【０７８４】
３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．５０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ３Ｎ（７５ｍｇ，０．７５ミリモル）を加えた。次いで、生じる混合物へ塩化トシル（８５ｍｇ，０．４５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下した。１５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈してから、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ，２．０Ｍ）、及び塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，粗製）を淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０７８５】
工程２：３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０７８６】
【化２３６】
0006462155.tif 000237
【０７８７】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（８７ｍｇ，０．２４ミリモル）、３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）−エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．４９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら６０℃で１２時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.27-6.45 (m, 2H), 4.96 (q, 1H), 3.99-4.14 (m, 4H), 3.63-3.77 (m, 3H), 3.42-3.56 (m, 1H), 3.18-3.38 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 12H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 539。
【０７８８】
実施例１１６：６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７８９】
【化２３７】
0006462155.tif 000238
【０７９０】
３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９５ｍｇ，０．７１ミリモル）とＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ，４．０Ｍ）の混合物を１５℃で１２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.04 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.47-6.62 (m, 2H), 5.13-5.27 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 4H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 3.08-3.28 (m, 3H), 2.12-2.24 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 439。
【０７９１】
実施例１１７：１−［３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−イル］エタノン
【０７９２】
【化２３８】
0006462155.tif 000239
【０７９３】
６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１３８ｍｇ，１．３７ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃へ冷やして、この冷却溶液へ塩化アセチル（４３ｍｇ，０．５５ミリモル）をゆっくり加えた。次いで、生じる混合物を１５℃まで温めて、１６時間撹拌した。生じる反応混合物をＨ２Ｏの添加によってクエンチして、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［２−［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］エチル］アゼチジン−１−イル］エタノン（１４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.03 (d, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 6.38 (ddd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.19-3.37 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.38-1.50 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 481。
【０７９４】
実施例１１８：６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７９５】
【化２３９】
0006462155.tif 000240
【０７９６】
６−［３−［２−（アゼチジン−３−イル）エトキシ］−４，５−ジフルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ，０．５５ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１６６ｍｇ，１．６４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（９４ｍｇ，０．８２ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。次いで、生じる混合物を１５℃まで温めて、０．５時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチして、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−［２−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）エトキシ］フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.75-8.83 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.28-6.48 (m, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 4H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.23-3.36 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 4H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 517。
【０７９７】
実施例１１９：６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７９８】
【化２４０】
0006462155.tif 000241
【０７９９】
工程１：チエタン−３−カルボニトリルの製造
【０８００】
【化２４１】
0006462155.tif 000242
【０８０１】
２−（クロロメチル）チイラン（１５．０ｇ，１３８．１ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へＫＣＮ（１４．２ｇ，２１８．４ミリモル）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた。撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した後で、生じる混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製のチエタン−３−カルボニトリル（８．２ｇ）を暗色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０８０２】
工程２：チエタン−３−カルボン酸の製造
【０８０３】
【化２４２】
0006462155.tif 000243
【０８０４】
チエタン−３−カルボニトリル（７．２ｇ，７２．７ミリモル）と１０％  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。生じる混合物を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性化して、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、チエタン−３−カルボン酸（３．２ｇ）を暗色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０８０５】
工程３：チエタン−３−イルメタノールの製造
【０８０６】
【化２４３】
0006462155.tif 000244
【０８０７】
チエタン−３−カルボン酸（１．０ｇ，８．４７ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ４（６４４ｍｇ，１６．９ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で０．５時間撹拌して、この反応物を水（０．７ｍＬ）と１０％  ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）の添加によって連続的にクエンチした。生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、チエタン−３−イルメタノール（４６０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０８０８】
工程４：４−メチルベンゼンスルホン酸チエタン−３−イルメチルの製造
【０８０９】
【化２４４】
0006462155.tif 000245
【０８１０】
チエタン−３−イルメタノール（５８０ｍｇ，５．５８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎ（１．６９ｇ，１６．７ミリモル）を加えた。次いで、この混合物へ塩化トシル（１．０６ｇ，５．５８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下した。生じる混合物を１０℃で１６時間撹拌してからＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ，１．０Ｍ）、及び塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸チエタン−３−イルメチル（６００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０８１１】
工程５：６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８１２】
【化２４５】
0006462155.tif 000246
【０８１３】
４−メチルベンゼンスルホン酸チエタン−３−イルメチル（３００ｍｇ，０．８５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物へＣｓ２ＣＯ３（８３１ｍｇ，２．５５ミリモル）と２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（２２９ｍｇ，０．８８ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を５０℃で１６時間撹拌してからＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１７ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.34-6.46 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 4.18 (dd, 2H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.13 (ddd, 2H), 1.45 (d, 3H). MS obsd (ESI+) [(M+H)+]: 442。
【０８１４】
実施例１２０：３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チエタン１，１−ジオキシド
【０８１５】
【化２４６】
0006462155.tif 000247
【０８１６】
６−［３，４−ジフルオロ−５−（チエタン−３−イルメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ，０．４１ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液へオキソン（１２５ｍｇ，０．２０ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。生じる混合物を１０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応物をＮａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］チエタン１，１−ジオキシド（１２．５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 1H) 8.80 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.45 (ddd, 1H), 6.30-6.40 (m, 1H), 4.98 (q, 1H), 4.21-4.40 (m, 4H), 4.01-4.15 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 2H), 3.04 (tot, 1H), 1.46 (d, 3H). MS obsd (ESI+) [(M+H)+]: 474。
【０８１７】
実施例１２１：６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルの製造
【０８１８】
【化２４７】
0006462155.tif 000248
【０８１９】
テトラヒドロフラン−３−オール（１７６ｍｇ，２ミリモル）、ＤＭＡＰ（２４．４ｍｇ，２００マイクロモル）、及びＤＩＥＡ（５１６ｍｇ，４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（３８１ｍｇ，２ミリモル）を０℃で加えた。室温まで温めて室温で５時間撹拌した後で、生じる混合物をＥＡと塩水の間で分配した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル（８０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０８２０】
工程２：６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３０ｍｇ，８４．４マイクロモル、実施例４５）、４−メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル（３０ｍｇ，１２４マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（５５ｍｇ，１６９マイクロモル）のＤＭＦ中の混合物を撹拌しながら８０℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物をＥＡと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３，４−ジフルオロ−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−フェニル）−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.96-9.16 (m, 2H), 8.71-8.90 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.45 (ddd, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 4.94-5.07 (m, 2H), 3.92-4.09 (m, 4H), 3.64-3.84 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.23-3.38 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 426。
【０８２１】
実施例１２２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルの製造
【０８２２】
【化２４８】
0006462155.tif 000249
【０８２３】
（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２ｍｇ，１ミリモル）、ＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ，０．１ミリモル）、及びＤＩＥＡ（２５８ｍｇ，２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（１９０ｍｇ，１ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を室温まで温めて、室温で５時間撹拌した。次いで、この混合物をＥＡと塩水の間で分配した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（９０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０８２４】
工程２：６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
（−）−２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（３０ｍｇ，８４．４マイクロモル、実施例４５）、４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（３０ｍｇ，１１７マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（５５ｍｇ，１６９マイクロモル）のＤＭＦ中の混合物を撹拌しながら８０℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物をＥＡと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［３，４−ジフルオロ−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−（５Ｒ／Ｓ）−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.37-6.50 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 4.22-4.40 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.42-3.60 (m, 1H), 3.22-3.38 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.46 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 440。
【０８２５】
実施例１２３、実施例１２４、及び実施例１２５：（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２９０ｍｇ，８２５マイクロモル、実施例７３）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（１２１ｍｇ，９０８マイクロモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌して分取用ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を黄色の固形物として、（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を黄色の固形物として、そして（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０８２６】
実施例１２３：（＋）−６−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.39 (dd, 3H), 2.90-3.16 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 1H), 3.67-3.82 (m, 1H), 3.90 (d, 3H), 4.82-4.94 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.97-9.05 (m, 2H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 420.［ａ］Ｄ２０＝６１．６°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０８２７】
実施例１２４：（＋）−６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.34 (d, 3H), 2.98-3.18 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.93-5.05 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.01 (d, 2H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 420.［ａ］Ｄ２０＝２９．１°（０．０５５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０８２８】
実施例１２５：（＋）−６−（２，４−ジクロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.35 (d, 3H), 3.03-3.19 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.97-5.11 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.01 (d, 2H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 420.［ａ］Ｄ２０＝２８．０°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０８２９】
実施例１２６：６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０８３０】
【化２４９】
0006462155.tif 000250
【０８３１】
工程１：２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０８３２】
【化２５０】
0006462155.tif 000251
【０８３３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１００．０ｇ，０．５０モル）のＤＭＦＤＭＡ（２９９．０ｇ，２．５モル）溶液をＮ２下に撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０Ｌ）に溶かして、生じる溶液へ２−アミジノピリミジン塩酸塩（８７．８ｇ，０．５５モル）とＫ２ＣＯ３（１７３．９ｇ，１．２６モル）を連続的に加えた。生じる混合物を撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０８３４】
工程２：２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８３５】
【化２５１】
0006462155.tif 000252
【０８３６】
２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ，０．１５モル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液へＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１９０ｍＬ，４．０Ｍ）をゆっくり加えて、生じる混合物を１５℃で１６時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）で希釈した。生じる混合物へ塩基性樹脂（５００ｇ，AMBERLYST(R)A21，ＣＡＳ番号：９０４９−９３−８，供給元：シグマ・アルドリッチ）を少量ずつ加えた。生じる混合物を１５℃でｐＨ＞７まで撹拌してから濾過して、固形物をＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合溶媒（１０００ｍＬ，ｖ／ｖ＝１：１）で洗浄した。集めた濾液を真空で濃縮して、２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３９．０ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０８３７】
工程３：６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８３８】
【化２５２】
0006462155.tif 000253
【０８３９】
２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ，３．７５ミリモル）と２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（６６８ｍｇ，３．７５ミリモル）の混合物をマイクロ波リアクターにおいて１８０℃で３０分間加熱した。生じる混合物をＤＣＭで希釈してカラムによって精製して、６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０８４０】
工程４：６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８４１】
【化２５３】
0006462155.tif 000254
【０８４２】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，８４６マイクロモル）の冷却溶液へ−７０℃でＲｕＣｌ３水和物（３８．１ｍｇ，１６９マイクロモル）に続いてＮａＩＯ４（３６２ｍｇ，１．６９ミリモル）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。生じる混合物を室温まで温めて室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かして、この溶液を−７０℃へ冷やした。この冷却溶液へ三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２１２μｌ，１．６９ミリモル）を加えて、生じる混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。次いで、生じる混合物へジメチル亜鉛のヘプタン溶液（２．５ｍＬ，２．５ミリモル）を加えた。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９ｍｇ，５１．５マイクロモル）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.56-1.62 (m, 3H), 3.16 (br. s, 2H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.50-4.62 (m, 1H), 5.73-5.84 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 7.61-7.71 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.04 (d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369。
【０８４３】
実施例１２７、実施例１２８、及び実施例１２９：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０８４４】
【化２５４】
0006462155.tif 000255
【０８４５】
工程１：２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジンと２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジンの製造
【０８４６】
【化２５５】
0006462155.tif 000256
【０８４７】
２，４，６−トリフルオロピリジン（１００．０ｇ，０．７５モル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の撹拌溶液へＭｅＯＮａ（８１．２ｇ，１．５モル）を０℃で加えた。５０℃で４８時間撹拌した後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈して濾過した。この濾液を塩水（５００ｍＬ）で洗浄して、有機層を真空で濃縮して、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジンと２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジンの混合物（８６．５ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０８４８】
工程２：８−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０８４９】
【化２５６】
0006462155.tif 000257
【０８５０】
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１１０．０ｇ，０．６１モル）のＤＭＦ（１Ｌ）中の撹拌溶液へ２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ピリジンと２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジンの混合物（９３．３ｇ，０．６４モル）とＫ２ＣＯ３（２５３．９ｇ，１．８４モル）を加えた。９０℃で１２時間撹拌した後で、生じる混合物をＥＡ（２．５Ｌ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）と塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物を黄色のオイルとして得た。このオイルをフラッシュカラムによって精製して、８−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの混合物（１５０．０ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０８５１】
工程３：１−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンと１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オンの製造
【０８５２】
【化２５７】
0006462155.tif 000258
【０８５３】
８−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと８−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１５０．０ｇ，０．５６モル）、ギ酸（７５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（７５０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンと１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オン（１００．０ｇ）を無色のオイルとして得た。
【０８５４】
工程４：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８５５】
【化２５８】
0006462155.tif 000259
【０８５６】
１−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−オンと１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）ピペリジン−４−オン（１００．０ｇ，０．４４モル）のＤＭＦＤＭＡ（１Ｌ）溶液を撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。冷やした後で、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．３Ｌ）に溶かしてから、この溶液へピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（８８．６ｇ，０．５６モル）とＫ２ＣＯ３（１６０．８ｇ，１．１６モル）を加えた。撹拌しながら８０℃で２時間加熱した後で、生じる反応混合物をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの混合物（１０５．０ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０８５７】
工程５：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８５８】
【化２５９】
0006462155.tif 000260
【０８５９】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９００ｍＬ）中の６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの混合物（２１０．０ｇ，８８．７ミリモル）を−４０℃へ冷やした。この冷却溶液へＲｕＣｌ３水和物（２．０ｇ，８．８７ミリモル）に続いてＮａＩＯ４（５６．９ｇ，２６６．０ミリモル）のＨ２Ｏ（７００ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。生じる混合物を−４０℃で１５分間撹拌してから２０℃まで温めて、２０℃で１２時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４Ｌ）でクエンチして、生じる混合物を濾過した。この濾液をＥＡ（５Ｌ）で２回抽出した。有機層を合わせてから、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）と塩水（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの粗製混合物（４２．０ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０８６０】
工程６：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８６１】
【化２６０】
0006462155.tif 000261
【０８６２】
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの混合物（４２．０ｇ，１１４．０ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液を−７０℃へ冷やした。この冷却溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４８．６ｇ，３４２．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を−７０℃で１０分間撹拌した後で、この反応混合物へＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（１１４ｍＬ，３４２．０ミリモル）をゆっくり加えた。次いで、この反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生じる混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてから塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８．１ｇ）を黄色の固形物として、６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２１ｍｇ）を淡黄色の固形物として、そして６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０８６３】
実施例１２７：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.70 (q, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.41-3.54 (m, 1H), 2.93-3.14 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 353。
【０８６４】
実施例１２８：６−（６−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.32-4.46 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 479。
【０８６５】
実施例１２９：６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.10 (d, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.63 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), MS obsd. (ESI+) [(M+H+)]: 353。
【０８６６】
実施例１３０と実施例１３１：（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
（−）−６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ，３７０マイクロモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かして、Ｎ−クロロスクシンイミド（５９．３ｍｇ，４４４マイクロモル）を撹拌しながら加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として、そして（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０８６７】
実施例１３０：（−）−６−（２−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.40 (d, 3H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.98-5.09 (m, 1H), 6.58-6.70 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]:３８６［ａ］Ｄ２０＝−７．２°（０．２５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）；
実施例１３１：（−）−６−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.38 (d, 3H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.28-3.45 (m, 2H), 3.69 (ddd, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.90 (s, 4H), 4.95-5.11 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 386,［ａ］Ｄ２０＝−１．５°（０．２６５ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０８６８】
実施例１３２：３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８６９】
【化２６１】
0006462155.tif 000262
【０８７０】
工程１：３−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０８７１】
【化２６２】
0006462155.tif 000263
【０８７２】
３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ，２．７８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ塩化トシル（５２９ｍｇ，２．７８ミリモル）とトリエチルアミン（３６３ｍｇ，０．５ｍＬ，３．５９ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる反応混合物を真空で濃縮して粗製の３−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０８７３】
工程２：３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０８７４】
【化２６３】
0006462155.tif 000264
【０８７５】
２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（９８９ｍｇ，２．７８ミリモル）、３−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ，２．７８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３８５ｍｇ，２．７８ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら７０℃で一晩加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−［［２，３−ジフルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.43-1.50 (m, 12H), 2.96-3.08 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.99 (d, 1H), 6.36-6.48 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.06 (d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 525。
【０８７６】
実施例１３３：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０８７７】
【化２６４】
0006462155.tif 000265
【０８７８】
工程１：１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの製造
【０８７９】
【化２６５】
0006462155.tif 000266
【０８８０】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４．０ｇ，２０．５ミリモル）のＨ２ＳＯ４（９０ｍＬ，３０％）中の混合物を０℃へ冷やして、この冷却混合物へＮａＮＯ２（２．８３ｇ，４１．０ミリモル）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＣｕＢｒ（５．８６ｇ，４１．０ミリモル）とＣｕＢｒ２（９．１４ｇ，４１．０ミリモル）のＨＢｒ（５０ｍＬ）溶液へ加えた。次いで、生じる混合物を１０℃で１６時間撹拌し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．９ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０８８１】
工程２：８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０８８２】
【化２６６】
0006462155.tif 000267
【０８８３】
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．９ｇ，１６．２ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４．２４ｇ，１６．４ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３．８９ｇ，４０．５ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（１２０ｍｇ）、及びＰｄ２ｄｂａ３（８０ｍｇ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を脱気して、窒素下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。生じる溶液を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．６ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０８８４】
工程３：１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オンの製造
【０８８５】
【化２６７】
0006462155.tif 000268
【０８８６】
ギ酸（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．６ｇ，５．０モル）の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（９３０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０８８７】
工程４：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８８８】
【化２６８】
0006462155.tif 000269
【０８８９】
１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−オン（８３０ｍｇ．３．００ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、この溶液へ２−アミジノピリミジン塩酸塩（５００ｍｇ，３．１５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（９１１ｍｇ，６．６ミリモル）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０８９０】
工程５：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８９１】
【化２６９】
0006462155.tif 000270
【０８９２】
ＤＣＭ（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５１１ミリモル）の溶液を−５０℃へ冷やした。この冷却溶液へＲｕＣｌ３水和物（３４ｍｇ，０．１５３ミリモル）に続いてＮａＩＯ４（３２８ｍｇ，１．５３３ミリモル）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。生じる混合物を１５分間撹拌してから、撹拌しながら１５℃まで１６時間温めた。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物を濾過した。この濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０８９３】
工程６：６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０８９４】
【化２７０】
0006462155.tif 000271
【０８９５】
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（粗製の１９０ｍｇ，０．５１１ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を−７０℃へ冷やした。この冷却溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１４５ｍｇ，１．０２ミリモル）とＭｅＭｇＢｒ（０．５ｍＬ，１．５３ミリモル）を連続的に加えた。次いで、この反応混合物を０℃まで温めて、１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４６ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.03 (q, 1H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 1.39 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)+]: 406。
【０８９６】
実施例１３４：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０８９７】
【化２７１】
0006462155.tif 000272
【０８９８】
工程１：８−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０８９９】
【化２７２】
0006462155.tif 000273
【０９００】
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４．０ｇ，２２．３ミリモル）、１−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルベンゼン（５．０５ｇ，２６．７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０８ｍｇ，４４５マイクロモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（４１６ｍｇ，８９１マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８．１ｇ，５５．７ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら１２０℃で１５時間加熱した。生じる反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．０ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０９０１】
工程２：１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造
【０９０２】
【化２７３】
0006462155.tif 000274
【０９０３】
８−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．０ｇ，１９．９ミリモル）、ギ酸（３６ｍＬ）、及び水（３６ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で１０時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オン（４．０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０９０４】
工程３：（３Ｅ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造
【０９０５】
【化２７４】
0006462155.tif 000275
【０９０６】
１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン（４ｇ，１９．３ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（１１．５ｇ，９６．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）へ注いで、生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の（３Ｅ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オン（４．５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の反応工程に使用した。
【０９０７】
工程４：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９０８】
【化２７５】
0006462155.tif 000276
【０９０９】
（３Ｅ）−３−（ジメチルアミノメチレン）−１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピペリジン−４−オン（４．５ｇ，１７．２ミリモル）、ピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（４．０８ｇ，２５．７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（７．１１ｇ，５１．５ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。
【０９１０】
工程５：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９１１】
【化２７６】
0006462155.tif 000277
【０９１２】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．２４ミリモル）の冷却溶液へ塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（２８．１ｍｇ，１２４マイクロモル）と過ヨウ素酸ナトリウム（５３２ｍｇ，２．４９ミリモル）の水（２０ｍＬ）溶液を−７０℃で連続的に加えた。生じる混合物を−７０℃で５分間撹拌した。冷却浴を外して、この反応混合物をそのまま室温へ温めて室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の反応工程に使用した。
【０９１３】
工程６：６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９１４】
【化２７７】
0006462155.tif 000278
【０９１５】
６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，８５４マイクロモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ（ジエチルオキソニオ）トリフルオロホウ酸塩（２４２ｍｇ，１．７１ミリモル）を−７０℃で加えた。この反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ臭化メチルマグネシウムのＥｔ２Ｏ溶液（３．４ｍＬ，３．４ミリモル）を−７０℃で加えた。生じる混合物を−７０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、生じる反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールの混合物（１０ｍＬ，ｖ／ｖ＝４／１）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２６ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H), 6.32-6.64 (m, 3H), 4.98-5.20 (m, 1H), 3.76-3.94 (m, 1H), 3.46-3.64 (m, 1H), 3.18-3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)+]: 336。
【０９１６】
実施例１３５：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン
【０９１７】
【化２７８】
0006462155.tif 000279
【０９１８】
工程１：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造
【０９１９】
【化２７９】
0006462155.tif 000280
【０９２０】
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン（１．５ｇ，９．１４ミリモル）、３−ブロモ−５−フルオロアニソール（１．８８ｇ，９．２４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（２．１９ｇ，２２．８５ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（２２０ｍｇ）、及びＰｄ２ｄｂａ３（２００ｍｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、窒素下に撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。生じる混合物を濾過した。この濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（１．２ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０９２１】
工程２：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造
【０９２２】
【化２８０】
0006462155.tif 000281
【０９２３】
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（１．０ｇ，３．４７ミリモル）の溶液を−５０℃へ冷やした。この冷却溶液へＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ，０．１０４ミリモル）とＮａＩＯ４（１．４８ｇ，６．９４ミリモル）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を連続的に加えた。生じる混合物を−５０℃で１５分間撹拌してから１５℃まで温めて、さらに３時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチして濾過した。この濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（９００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０９２４】
工程３：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造
【０９２５】
【化２８１】
0006462155.tif 000282
【０９２６】
−７０℃へ冷やした、粗製の２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（粗製の９００ｍｇ，３．４７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（９９０ｍｇ，６．９４ミリモル）とＭｅＭｇＢｒ（３．５ｍＬ，１０．４ミリモル）を連続的に加えた。次いでこの反応混合物を０℃まで温めて１時間撹拌した。次いでこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（３００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０９２７】
工程４：７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オールの製造
【０９２８】
【化２８２】
0006462155.tif 000283
【０９２９】
２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（３００ｍｇ，０．９９３ミリモル）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＨＢｒ（０．５ｍＬ）を加えた。生じる混合物を撹拌しながら７０℃で１６時間加熱してから、真空で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（２５０ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０９３０】
工程５：トリフルオロメタンスルホン酸［７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］の製造
【０９３１】
【化２８３】
0006462155.tif 000284
【０９３２】
７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（８ｍｇ，０．０２８ミリモル）のピリジン（０．１ｍＬ）溶液へＴｆ２Ｏ（３９ｍｇ，０．１４ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この混合物を１５℃で１６時間撹拌して、真空で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸［７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０９３３】
工程６：２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造
【０９３４】
【化２８４】
0006462155.tif 000285
【０９３５】
トリフルオロメタンスルホン酸［７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（５ｍｇ，０．０１７ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１０ｍｇ，０．０２６）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物をマイクロ波リアクターにおいて撹拌しながら１３０℃で６０分間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（３．１ｍｇ）をピンク色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ:8.95 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.34-6.45 (m, 2H), 6.14 (dt, 1H), 5.20 (d, 1H), 3.76-3.85 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.98-3.22 (m, 2H), 1.51 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)+]: 351。
【０９３６】
実施例１３６：２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン
【０９３７】
【化２８５】
0006462155.tif 000286
【０９３８】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−１，５，６，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］の製造
【０９３９】
【化２８６】
0006462155.tif 000287
【０９４０】
７−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（２５０ｍｇ，０．８６８ミリモル）のピリジン（３．０ｍＬ）溶液へＴｆ２Ｏ（１．２２ｇ，４．３４ミリモル）を０℃で加えた。２５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−１，５，６，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（２２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０９４１】
工程２：７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オールの製造
【０９４２】
【化２８７】
0006462155.tif 000288
【０９４３】
トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−１，５，６，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（２２０ｍｇ，０．３４８ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（１１２ｍｇ，１．０４６ミリモル）を加えた。生じる混合物を２５℃で３０分間撹拌してからＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（９０ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０９４４】
工程３：トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］の製造
【０９４５】
【化２８８】
0006462155.tif 000289
【０９４６】
７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−オール（８０ｍｇ，０．２１９ミリモル）とＥｔ３Ｎ（６６ｍｇ，０．６５７ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液へＰｈＮＴｆ２（１１７ｍｇ，０．３２９ミリモル）を０℃で加えた。２５℃で１６時間撹拌した後で、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（７０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０９４７】
工程４：２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジンの製造
【０９４８】
【化２８９】
0006462155.tif 000290
【０９４９】
トリフルオロメタンスルホン酸［７−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−２，７−ナフチリジン−３−イル］（７０ｍｇ，０．１４１ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（７８ｍｇ，０．２１１）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中の混合物をマイクロ波リアクターにおいて撹拌しながら１３０℃で１時間加熱した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−１−メチル−６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（１０．４ｍｇ，収率：１７．３％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.93 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (q, 1H), 3.74-3.93 (m, 4H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.01-3.22 (m, 2H), 1.59 (d, 3H). MS obsd (ESI) [(M+H)+]: 428。
【０９５０】
実施例１３７：６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９５１】
【化２９０】
0006462155.tif 000291
【０９５２】
工程１：８−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
【０９５３】
【化２９１】
0006462155.tif 000292
【０９５４】
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（８ｇ，４４．５ミリモル）、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１３．６ｇ，５３．４ミリモル）、ＣｕＩ（１．７ｇ，８．９１ミリモル）、Ｌ−プロリン（５．１３ｇ，４４．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１８．５ｇ，１３４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で１５時間加熱した。生じる反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．３ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【０９５５】
工程２：１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オンの製造
【０９５６】
【化２９２】
0006462155.tif 000293
【０９５７】
８−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．３ｇ，１６．８ミリモル）、ギ酸（３６ｍＬ）、及び水（３６ｍＬ）の混合物を撹拌しながら９０℃で１０時間加熱した。次いで、この混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−オン（４ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０９５８】
工程３：（３Ｅ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノメチレン）ピペリジン−４−オンの製造
【０９５９】
【化２９３】
0006462155.tif 000294
【０９６０】
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（４ｇ，１４．７ミリモル）とＤＭＦＤＭＡ（８．７６ｇ，７３．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の（３Ｅ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノメチレン）ピペリジン−４−オン（４．５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の反応工程へ使用した。
【０９６１】
工程４：６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９６２】
【化２９４】
0006462155.tif 000295
【０９６３】
（３Ｅ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−（ジメチルアミノメチレン）ピペリジン−４−オン（４．５ｇ，１３．８ミリモル）、ピリミジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．６２ｇ，１６．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（５．７ｇ，４１．３ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗製の６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。
【０９６４】
工程５：６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９６５】
【化２９５】
0006462155.tif 000296
【０９６６】
トルエン（１５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，３．８８ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６３．４ｍｇ，７７．７マイクロモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（８６２ｍｇ，５．８３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．６１ｇ，１１．７ミリモル）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得た。
【０９６７】
工程６：６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９６８】
【化２９６】
0006462155.tif 000297
【０９６９】
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２８８マイクロモル）の溶液へ塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（６．４９ｍｇ，２８．８マイクロモル）とＮａＩＯ４（２４６ｍｇ，１．１５ミリモル）の水（８ｍＬ）溶液を−７０℃で連続的に加えた。生じる混合物を室温で１時間撹拌して、この反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチした。次いで、生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物（８０ｍｇ）を茶褐色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０９７０】
工程７：６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９７１】
【化２９７】
0006462155.tif 000298
【０９７２】
６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，２１２マイクロモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ（ジエチルオキソニオ）トリフルオロホウ酸塩（１８１ｍｇ，１．２７ミリモル）を−７０℃で加えた。この反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ臭化メチルマグネシウムのＥｔ２Ｏ溶液（１．３ｍＬ，１．３ミリモル）を−７０℃で加えた。生じる混合物を−７０℃で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチして、生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールの混合物（ｖ／ｖ＝４：１，１０ｍＬ）で２回抽出した。次いで、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（３−シクロプロピル−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.06 (br. s, 2H), 8.83 (br. s., 1H), 7.48 (t, 1H), 6.44-6.63 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.79-3.95 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 1H), 3.21-3.38 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.00 (dd, 2H), 0.72 (dd, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)+]: 362。
【０９７３】
実施例１３８と実施例１３９：（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０９７４】
【化２９８】
0006462155.tif 000299
【０９７５】
６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，８５１マイクロモル、実施例１２７）をＳＦＣによってキラル分割して、（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３４ｍｇ）を薄黄色の固形物として、そして（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３１ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。
【０９７６】
実施例１３８：（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (d, 3H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 5.63-5.76 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.78-8.91 (m, 1H), 8.99-9.11 (m, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)+]: 353.［ａ］Ｄ２０＝−１１７．２°（０．０６１４ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【０９７７】
実施例１３９：（＋）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (d, 3H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 5.64-5.74 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.79-8.89 (m, 1H), 9.05 (d, 2H). MS obsd (ESI) [(M+H)+]: 353。
【０９７８】
実施例１４０：６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０９７９】
【化２９９】
0006462155.tif 000300
【０９８０】
工程１：２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０９８１】
【化３００】
0006462155.tif 000301
【０９８２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１００．０ｇ，０．５０モル）のＤＭＦＤＭＡ（２９９．０ｇ，２．５モル）溶液を窒素下に撹拌しながら１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０Ｌ）に溶かして、この溶液へ２−アミジノピリミジン塩酸塩（８７．８ｇ，０．５５モル）とＫ２ＣＯ３（１７３．９ｇ，１．２６モル）を連続的に加えた。生じる混合物を撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。生じる反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）と塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０９８３】
工程２：２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９８４】
【化３０１】
0006462155.tif 000302
【０９８５】
２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｇ，０．１５モル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液へＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１９０ｍＬ，４．０Ｍ）をゆっくり加えて、この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）で希釈した。生じる混合物へ塩基性樹脂（５００ｇ，AMBERLYST(R) A21）を少量ずつ加えた。生じる混合物を１５℃でｐＨ＞７まで撹拌してから、濾過した。得られた固形物をＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物（１２００ｍＬ，ｖ／ｖ＝１：１）で洗浄した。集めた濾液を真空で濃縮して、２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３９．０ｇ，等しい同等物）を黄色の固形物として得た。
【０９８６】
工程３：６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９８７】
【化３０２】
0006462155.tif 000303
【０９８８】
２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．６ｇ，０．０３モル）、２，４−ジクロロ−６−メトキシピリジン（６．７ｇ，０．０３モル）、及びＫ２ＣＯ３（１３．０ｇ，０．０９４モル）のＮＭＰ（１００ｍＬ）中の混合物を窒素下に撹拌しながら１３０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ）を白色の固形物として、そして６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０９８９】
工程４：６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９９０】
【化３０３】
0006462155.tif 000304
【０９９１】
−７０℃へ冷やした、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．１３ミリモル）の溶液へＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ，０．１１ミリモル）とＮａＩＯ４（７２３ｍｇ，３．３８ミリモル）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液を連続的に加えた。生じる混合物を−７０℃で１５分間撹拌してから２５℃まで温めて、２５℃で６時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物を濾過した。この濾液をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ，粗製）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０９９２】
工程５：６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９９３】
【化３０４】
0006462155.tif 000305
【０９９４】
−６０℃へ冷やした、６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１５５ｍｇ，１．０９ミリモル）とＭｅＭｇＢｒ（０．４ｍＬ，１．０９ミリモル）を連続的に、そしてゆっくり加えた。この反応混合物を−３０℃まで温めて、−３０℃で０．５時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチして、生じる混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.00-9.06 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.76 (q, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 369。
【０９９５】
実施例１４１：６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０９９６】
【化３０５】
0006462155.tif 000306
【０９９７】
工程１：６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０９９８】
【化３０６】
0006462155.tif 000307
【０９９９】
−７０℃へ冷やした、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．４２ミリモル）の溶液へＲｕＣｌ３水和物（１０ｍｇ，０．０４２ミリモル）とＮａＩＯ４（２７１ｍｇ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を連続的に、そしてゆっくり加えた。生じる混合物を−７０℃で１５分間撹拌してから室温まで温めて、室温で６時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、この混合物を濾過した。この濾液をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ，粗製）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【１０００】
工程２：６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１００１】
【化３０７】
0006462155.tif 000308
【１００２】
−６０℃へ冷やした、６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ，０．１９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（８２ｍｇ，０．５８ミリモル）とＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（０．２ｍＬ，０．５８ミリモル）を連続的に、そしてゆっくり加えた。この反応混合物を−２０℃まで温めて、０．５時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.99-9.09 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.36 (q, 1H), 4.13 (dt, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.14- 3.23 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 369。
【１００３】
実施例１４２：６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１００４】
【化３０８】
0006462155.tif 000309
【１００５】
工程１：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１００６】
【化３０９】
0006462155.tif 000310
【１００７】
２，４，６−トリフルオロピリジン（１．５ｇ，１１．４ミリモル）のトルエン（２１ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（３．３ｇ，２２．５ミリモル）と２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．３ｇ，１４．７ミリモル）を加えた。次いで、この反応容器を密閉して、マイクロ波リアクターにおいて１２０℃で１時間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やし、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈して塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．３ｇ）を黄色の固形物として得た。
【１００８】
工程２：６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１００９】
【化３１０】
0006462155.tif 000311
【１０１０】
６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，３ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ用時調製したＮａＯＭｅ溶液（Ｎａ（７０ｍｇ，３ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かすことによって調製する）を加えた。生じる混合物をマイクロ波リアクターにおいて８０℃で１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチして真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ）を黄色の固形物として得た。
【１０１１】
工程３：６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０１２】
【化３１１】
0006462155.tif 000312
【１０１３】
−４０℃へ冷やした、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６．４ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．６ミリモル）の溶液へＲｕＣｌ３水和物（１３．２ｍｇ，０．０６ミリモル）とＮａＩＯ４（３８４ｍｇ，１．８ミリモル）のＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）溶液を連続的に、そしてゆっくり加えた。生じる混合物を１５分間撹拌してから２０℃まで温めて、２０℃で６時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして濾過した。この濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【１０１４】
工程４：６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０１５】
【化３１２】
0006462155.tif 000313
【１０１６】
−４０℃へ冷やした、６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２１ｍｇ，０．６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２０７ｍｇ，１．８ミリモル）とＣＨ３ＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（０．６ｍＬ，１．８ミリモル）を連続的に加えた。次いで、この反応混合物を０℃まで温めて、０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチして、生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−フルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４．５ｍｇ）を得て、生成した。1H NMR (400 MHz メタノール-d4) δ: 9.06-9.04 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.62-1.60 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 353。
【１０１７】
実施例１４３：６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０１８】
【化３１３】
0006462155.tif 000314
【１０１９】
工程１：３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノールの製造
【１０２０】
【化３１４】
0006462155.tif 000315
【１０２１】
６−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ，３．４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液へ三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１７．１ｍＬ，１７．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ＭｅＯＨで、０℃でクエンチした。生じる混合物を真空で濃縮して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離させて、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物（ｖ／ｖ＝５，５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して粗製の３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（１．２ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【１０２２】
工程２：６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０２３】
【化３１５】
0006462155.tif 000316
【１０２４】
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１９ミリモル）、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（５１６ｍｇ，３．５６ミリモル）、及び炭酸カリウム（３２８ｍｇ，２．３７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.50 (d, 3H), 3.06-3.28 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.86-4.00 (m, 1H), 4.24 (d, 2H), 5.17-5.33 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 7.55-7.71 (m, 1H), 8.78-8.91 (m, 1H), 8.96-9.10 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 402。
【１０２５】
実施例１４４：６−［３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０２６】
【化３１６】
0006462155.tif 000317
【１０２７】
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１９ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（７４７ｍｇ，３．５６ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．１６ｇ，３．５６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.54 (d, 3H), 3.07-3.27 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 4.56 (q, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.18-6.29 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.60- 7.73 (m, 1H), 8.80-8.95 (m, 1H), 8.99-9.12 (m, 2H).  MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 420。
【１０２８】
実施例１４５：６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０２９】
【化３１７】
0006462155.tif 000318
【１０３０】
３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．１９ミリモル）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１６０ｍｇ，１．１９ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．１６ｇ，３．５６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。生じる混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 0.04-0.19 (m, 2H), 0.38 (dd, 2H), 0.92-1.09 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 2.83-3.04 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.62-3.75 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 5.83-5.94 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.79 (d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 392。
【１０３１】
実施例１４６と実施例１４７：（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
（−）−６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２８４マイクロモル、実施例１３８）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシネート（４５．５ｍｇ，３４１マイクロモル）を加えた。この混合物を５０℃で一晩加熱して撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５ｍｇ）を薄黄色の固形物として、そして（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。
【１０３２】
実施例１４６：（−）−６−（５−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.59-1.66 (m, 3H), 3.12-3.24 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 3H), 4.50-4.65 (m, 1H), 5.72-5.84 (m, 1H), 6.38-6.44 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 8.87-8.94 (m, 1H), 9.05 (d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 387.［ａ］Ｄ２５＝−５７．７°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【１０３３】
実施例１４７：（−）−６−（３−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.64 (d, 3H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 1H), 5.31-5.42 (m, 1H), 6.38-6.42 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 8.80-8.86 (m, 1H), 9.03 (d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 387.［ａ］Ｄ２５＝−１．８°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【１０３４】
実施例１４８、実施例１４９、及び実施例１５０：６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０３５】
【化３１８】
0006462155.tif 000319
【１０３６】
工程１：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，６−ジフルオロ−ピリジンと４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジフルオロ−ピリジンの製造
【１０３７】
【化３１９】
0006462155.tif 000320
【１０３８】
２，２−ジフルオロエタノール（６１７ｍｇ，７．５１ミリモル）のＴＨＦ溶液へ水素化ナトリウム（３０１ｍｇ，７．５１ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を１５分間撹拌した後で、生じる混合物へ２，４，６−トリフルオロピリジン（１．０ｇ，７．５１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。生じる反応混合物を室温まで温めて、室温で一晩撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏでクエンチして、ＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジフルオロピリジンと２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，６−ジフルオロ−ピリジン（１．２ｇ，６．１５ミリモル）の混合物を淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【１０３９】
工程２：６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、及び６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０４０】
【化３２０】
0006462155.tif 000321
【１０４１】
５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．７６ミリモル）、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，６−ジフルオロピリジンと２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４，６−ジフルオロピリジン（工程１の生成物、１．０３ｇ，５．２８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，１．７６ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の混合物を１１０℃まで加熱して１５時間撹拌した。次いで、生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）を淡黄色の固形物として、６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として、そして６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【１０４２】
実施例１４８：６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４８）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82-9.07 (m, 3H), 7.55-7.77 (m, 1H), 6.22-6.58 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, 1H), 5.65-5.84 (m, 1H), 4.33-4.71 (m, 3H), 3.41-3.59 (m, 1H), 2.93-3.19 (m, 2H), 1.53 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 403。
【１０４３】
実施例１４９：６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４９）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84-9.10 (m, 3H), 7.57-7.75 (m, 1H), 6.23-6.64 (m, 2H), 5.98-6.16 (m, 1H), 5.61-5.82 (m, 1H), 4.31-4.58 (m, 3H), 3.38-3.56 (m, 1H), 2.87-3.16 (m, 2H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 403。
【１０４４】
実施例１５０：６−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ−４−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１５０）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.12-6.55 (m, 3H), 5.46 (br d, 1H), 4.37-4.58 (m, 2H), 4.08-4.27 (m, 1H), 3.48-3.65 (m, 1H), 2.91-3.19 (m, 2H), 1.52 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 403。
【１０４５】
実施例１５１：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０４６】
【化３２１】
0006462155.tif 000322
【１０４７】
工程１：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０４８】
【化３２２】
0006462155.tif 000323
【１０４９】
２，４，６−トリフルオロピリジン（１．５ｇ，１１．４ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（２．８ｇ，２０．３ミリモル）と２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．１ｇ，１４．７ミリモル）を加えた。この混合物をマイクロ波リアクターにおいて１３０℃まで１時間加熱した。生じる反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって連続的に精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【１０５０】
工程２：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０５１】
【化３２３】
0006462155.tif 000324
【１０５２】
−４０℃へ冷やした、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ，９．１９ミリモル）の溶液へＲｕＣｌ３水和物（１４５ｍｇ，０．６４ミリモル）とＮａＩＯ４（５．９ｇ，２７．６ミリモル）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を−４０℃で連続的に加えた。生じる混合物を同じ温度で１５分間撹拌してから、そのまま２０℃へ温めて、２０℃で６時間撹拌した。次いで、この反応物をＮａ２ＳＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。生じる混合物を濾過した。この濾液をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮して粗製の６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．２ｇ，粗製）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【１０５３】
工程３：６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０５４】
【化３２４】
0006462155.tif 000325
【１０５５】
６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メトキシ−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ，８．４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６．０ｇ，４２．１ミリモル）を−７０℃で加えた。生じる混合物を−７０℃で１０分間撹拌してから、この混合物へＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１４．０ｍＬ，４２．１ミリモル）を加えた。生じる混合物をそのまま０℃まで温めて、０℃で１時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした後で、生じる混合物をＥＡ（２００ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）の間で分配した。分離させた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【１０５６】
工程４：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０５７】
【化３２５】
0006462155.tif 000326
【１０５８】
テトラヒドロピラン−４−メタノール（４１ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、この混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。８０℃で６時間撹拌した後で、生じる混合物をＥＡ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.68 (q, 1H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.38-3.55 (m, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 1.99-2.15 (m, 1H), 1.75 (d, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.41-1.53 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 437。
【１０５９】
実施例１５２：６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０６０】
【化３２６】
0006462155.tif 000327
【１０６１】
シクロプロパンメタノール（２６ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で６時間加熱してから、ＥＡ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.02 (d, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.15-3.32 (m, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.15-1.35 (m, 1H), 0.62-0.73 (m, 2H), 0.30-0.41 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 393。
【１０６２】
実施例１５３：６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０６３】
【化３２７】
0006462155.tif 000328
【１０６４】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．６６３ミリモル、実施例１を参照のこと）と２，６−ジフルオロ−４−メトキシピリジン（３８５ｍｇ，２．６５ミリモル）の混合物を１１０℃で１５時間加熱して撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.70 (s, 2H), 8.35-8.46 (m, 1H), 7.82-7.98 (m, 1H), 7.33-7.52 (m, 1H), 6.07-6.25 (m, 1H), 5.70-5.85 (m, 1H), 5.47-5.67 (m, 1H), 4.28-4.49 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30-3.50 (m, 1H), 2.90-3.13 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 352。
【１０６５】
実施例１５４：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０６６】
【化３２８】
0006462155.tif 000329
【１０６７】
テトラヒドロ−３−フランメタノール（３６ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で６時間加熱してから、ＥＡ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.34-4.49 (m, 1H), 3.86-4.05 (m, 4H), 3.65-3.84 (m, 2H), 3.42-3.57 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.74 (m, 6.27 Hz, 1H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 423。
【１０６８】
実施例１５５：（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸
工程１：２，６−ジフルオロピリジン−４−オールの製造
【１０６９】
【化３２９】
0006462155.tif 000330
【１０７０】
２，６−ジフルオロ−４−メトキシピリジン（１０ｇ，６８．９ミリモル）と三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１．３３ｋｇ，５００ｍｌ，５００ミリモル）の混合物を撹拌しながら６０℃で一晩加熱した。生じる反応混合物を−７０℃へ冷やして、この反応物をＭｅＯＨでクエンチした。生じる混合物を真空で濃縮して、２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（７．３ｇ，５５．７ミリモル）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【１０７１】
工程２：７−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘプタン酸メチルの製造
【１０７２】
【化３３０】
0006462155.tif 000331
【１０７３】
２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（１．００ｇ，７．６３ミリモル）、無水炭酸カリウム（２．５１ｇ，１８．２ミリモル）、及び７−ブロモペンタン酸メチル（１．３５ｇ，６．０５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１０時間撹拌した。生じる反応混合物を室温へ冷やして、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘプタン酸メチル（１．２ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【１０７４】
工程３：（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６．０ｇ）のキラルＨＰＬＣによるキラル分割によって、（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ）を茶褐色の固形物として、そして（−）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．１ｇ）を茶褐色の固形物として得た。（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンでは：［ａ］Ｄ２５＝９４°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【１０７５】
工程４：（＋／−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸メチルの製造
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．８８０ミリモル）と７−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ヘプタン酸メチル（７２１ｍｇ，２．６４ミリモル）の混合物を１１０℃で１５時間加熱して撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、（＋／−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸メチル（２８０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【１０７６】
工程５：（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸の製造
メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物中の（＋／−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸メチル（２４０ｍｇ，０．４９９ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１２６ｍｇ，３ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。この粗生成物（７０ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸（３４ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.89-9.01 (m, 2H), 8.73-8.85 (m, 1H), 7.42-7.64 (m, 1H), 6.02-6.21 (m, 1H), 5.69-5.84 (m, 1H), 5.53-5.69 (m, 1H), 4.31-4.52 (m, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 3.32-3.50 (m, 1H), 2.88-3.15 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.48 (d, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 467.［ａ］Ｄ２５＝−８８．００°（０．０５ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【１０７７】
実施例１５６：（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド
（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタン酸（１５０ｍｇ，０．３２２モル、実施例１５５）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（６５．１ｍｇ，０．６４ミリモル）とＨＡＴＵ（２４５ｍｇ，０．６４３ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ塩化アンモニウム（３４ｍｇ，０．６４３ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−７−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘプタンアミド（１６ｍｇ）を淡黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.89-8.99 (m, 2H), 8.74-8.83 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 5.72-5.81 (m, 1H), 5.53-5.66 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 2H), 3.31-3.49 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.49 (d, 9H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466.［ａ］Ｄ２５＝−８４．００°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【１０７８】
実施例１５７：（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸
工程１：５−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ペンタン酸メチルの製造
【１０７９】
【化３３１】
0006462155.tif 000332
【１０８０】
２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（７８６ｍｇ，６．０ミリモル）と５−ブロモペンタン酸メチル（１．４ｇ，７．２ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（２．５ｇ，１８ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ペンタン酸メチル（１．２ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【１０８１】
工程２：（＋／−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸メチルの製造
ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液へ５−（（２，６，−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ペンタン酸メチル（１．２３ｇ，５ミリモル）を加えた。この反応混合物を密閉容器において１１０℃で５０時間加熱して撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、生じる混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸メチル（３６２ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【１０８２】
工程３：（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸の製造
メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中の（＋／−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸メチル（３５０ｍｇ，０．８モル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１６８ｍｇ，４モル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸（３００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.99-9.10 (m, 2H), 8.78-8.87 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 5.76-5.86 (m, 1H), 5.60-5.73 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 3.94-4.12 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 3H), 1.80-1.94 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 439;［ａ］Ｄ２５＝−５１．１°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【１０８３】
実施例１５８：（−）−５−［［２−フルオロ−６−［メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド
（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタン酸（１７５ｍｇ，０．４モル、実施例１５７）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（８１ｍｇ，０．８ミリモル）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物へ塩化アンモニウム（４２ｍｇ，０．８ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−５−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ペンタンアミド（３２ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.91-8.99 (m, 2H), 8.69-8.78 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 5.88-5.95 (m, 1H), 5.66-5.76 (m, 1H), 5.52-5.63 (m, 1H), 4.25-4.39 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 4H), 1.38-1.52 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 438;［ａ］Ｄ２５＝−６０．７°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【１０８４】
実施例１５９：６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０８５】
【化３３２】
0006462155.tif 000333
【１０８６】
工程１：３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【１０８７】
【化３３３】
0006462155.tif 000334
【１０８８】
３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。生じる混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応の他の２バッチを並行して行った。この３バッチの反応混合物を合わせて、ＥＡ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【１０８９】
工程２：６−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０９０】
【化３３４】
0006462155.tif 000335
【１０９１】
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，０．８９ミリモル）の溶液を２０℃で１２時間撹拌した。生じる混合物を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液を塩基性樹脂によって処理してから、濾過した。濾液を真空で濃縮して、６−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【１０９２】
工程３：６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造
【１０９３】
【化３３５】
0006462155.tif 000336
【１０９４】
６−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，０．２０ミリモル）とＥｔ３Ｎ（６０ｍｇ，０．５９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（３４ｍｇ，０．２９ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を同じ温度で０．５時間撹拌してから、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 486。
【１０９５】
実施例１６０：１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−イル］エタノン
【１０９６】
【化３３６】
0006462155.tif 000337
【１０９７】
６−［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）とＥｔ３Ｎ（７４ｍｇ，０．７４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化アセチル（２９ｍｇ，０．３９ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この混合物をそのまま２０℃へ温めて、２０℃で０．５時間撹拌した。生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシメチル］アゼチジン−１−イル］エタノン（５ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 9.03 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.03-4.18 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.09 (d, 1H),1.88 (s, 3H), 1.59 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450。
【１０９８】
実施例１６１：６−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１０９９】
【化３３７】
0006462155.tif 000338
【１１００】
６−（６−クロロ−４−メトキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２７ミリモル、実施例１２６）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ミリモル）とトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，０．１５ｍＬ，０．３０ミリモル）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら７０℃で１２時間加熱した。次いで、この反応物を水（１０ｍＬ）によってクエンチして、生じる混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.99 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.80 (q, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 1H), 2.91-3.12 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.49 (d, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 349。
【１１０１】
実施例１６２：２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸
【１１０２】
【化３３８】
0006462155.tif 000339
【１１０３】
工程１：２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）酢酸の製造
【１１０４】
【化３３９】
0006462155.tif 000340
【１１０５】
３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（１．６ｇ，９．６３ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（９．０ｇ，２２５ミリモル）の水（９ｍＬ）溶液と臭化テトラブチルアンモニウム（７７６ｍｇ，２．４１ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を室温で３０分間撹拌してから、生じる混合物へ２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６３ｇ，２８．９ミリモル）を加えた。撹拌しながら９０℃で一晩加熱した後で、生じる混合物を３Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、粗製の２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）酢酸を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【１１０６】
工程２：２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）酢酸メチルの製造
【１１０７】
【化３４０】
0006462155.tif 000341
【１１０８】
２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）酢酸（３．３ｇ，１４．７ミリモル）、ヨードメタン（３．１３ｇ，１．３８ｍＬ，２２．１ミリモル）、及び炭酸カリウム（４．０７ｇ，２９．４ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら５０℃で一晩加熱した。生じる混合物を室温へ冷やし、３Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）酢酸メチル（１．８ｇ）を無色のオイルとして得た。
【１１０９】
工程３：２−（３−ヒドロキシプロポキシ）酢酸メチルの製造
【１１１０】
【化３４１】
0006462155.tif 000342
【１１１１】
２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）酢酸メチル（１．８ｇ，７．５５ミリモル）とパラジウム担持カーボン（８０４ｍｇ，７．５５ミリモル、１０％）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を脱気して、水素バルーンを使用することによって水素で充たした。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、生じる混合物へセライトを加えて、この固形物を濾過して除いた。濾液を真空で濃縮して、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）酢酸メチル（１．１ｇ）を無色のオイルとして得た。
【１１１２】
工程４：２−［３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］酢酸メチルの製造
【１１１３】
【化３４２】
0006462155.tif 000343
【１１１４】
２−（３−ヒドロキシプロポキシ）酢酸メチル（７４０ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へピリジン（１．９６ｇ，２ｍＬ，２４．７ミリモル）とトシル−Ｃｌ（１．９ｇ，９．９９ミリモル）を連続的に加えた。生じる混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後で、生じる混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−（３−（トシルオキシ）プロポキシ）酢酸メチル（１．０ｇ）を無色のオイルとして得た。
【１１１５】
工程５：２−［３−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］プロポキシ］酢酸メチルの製造
【１１１６】
【化３４３】
0006462155.tif 000344
【１１１７】
２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（４３４ｍｇ，３．３１ミリモル）、２−（３−（トシルオキシ）プロポキシ）酢酸メチル（１．０ｇ，３．３１ミリモル）、及び炭酸カリウム（９１４ｍｇ，６．６１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら８０℃で加熱した。反応が完了した後で、この反応混合物をフラッシュカラムによって精製して、２−（３−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）プロポキシ）酢酸メチル（６６０ｍｇ，２．５３ミリモル）を無色のオイルとして得た。
【１１１８】
工程６：２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸メチルの製造
【１１１９】
【化３４４】
0006462155.tif 000345
【１１２０】
２−（３−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）プロポキシ）酢酸メチル（６５０ｍｇ，２．４９ミリモル）、５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．３２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ，１ｍＬ，５．７３ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、水で希釈した。生じる混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸メチル（８００ｍｇ）を淡黄色のオイルとして得た。
【１１２１】
工程７：２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸の製造
【１１２２】
【化３４５】
0006462155.tif 000346
【１１２３】
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸メチル（８００ｍｇ，１．７１ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へＬｉＯＨの水（５ｍＬ）溶液（５．１２ｍＬ，５．１２ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後で、生じる混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化してから真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸（３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.57 (d, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H), 3.09-3.21 (m, 2H), 3.37-3.50 (m, 1H), 3.42-3.56 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 4.04-4.12 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.51 (br d, 1H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.02 (br d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 455。
【１１２４】
実施例１６３：２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド
【１１２５】
【化３４６】
0006462155.tif 000347
【１１２６】
２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］酢酸（５００ｍｇ，１．１ミリモル）、塩化アンモニウム（１７７ｍｇ，３．３ミリモル）、ＴＥＡ（１．４５ｇ，２ｍＬ，１４．３ミリモル）、及びＨＡＴＵ（８３７ｍｇ，２．２ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［３−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］プロポキシ］アセトアミド（１５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.60 (d, 3H), 2.12 (t, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.47-4.59 (m, 1H), 5.69-5.79 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.02-9.08 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 454。
【１１２７】
実施例１６４：（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸
工程１：６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチルの製造
【１１２８】
【化３４７】
0006462155.tif 000348
【１１２９】
２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（１．０ｇ，８．０ミリモル）と６−ブロモペンタン酸メチル（２．１ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液へ無水炭酸カリウム（３．３ｇ，２４ミリモル）を加えてから、この混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（５０ｍＬ）でで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチル（１．３ｇ）を得た。
【１１３０】
工程２：（＋／−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチルの製造
ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（＋）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液へ６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチル（１．３ｇ，５ミリモル）を加えた。生じる混合物を密閉容器において１１０℃で４８時間加熱して撹拌した。次いで、生じる反応混合物を室温へ冷やしてから、水（５０ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（６０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチル（３６０ｍｇ）を赤色の固形物として得た。
【１１３１】
工程３：（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸の製造
メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中の（＋／−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチル（３５０ｍｇ，０．７５モル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１５８ｍｇ，３．７５モル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸（２８０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.88-9.01 (m, 2H), 8.69-8.79 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 5.62-5.68 (m, 1H), 5.49-5.62 (m, 1H), 4.18-4.37 (m, 1H), 3.74-3.94 (m, 2H), 3.32-3.47 (m, 1H), 3.05-3.24 (m, 2H), 2.26-2.76 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 453.［ａ］Ｄ２５＝−４９．４°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【１１３２】
実施例１６５：（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド
（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸（２２６ｍｇ，０．５モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（１０１ｍｇ，１．０ミリモル）とＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌してから、生じる混合物へ塩化アンモニウム（５３ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる反応混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、（−）−６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド（３７ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.89-8.98 (m, 2H), 8.74-8.83 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 6.10-6.19 (m, 1H), 5.73-5.81 (m, 1H), 5.58-5.67 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.47-1.51 (m, 3H), 1.37-1.47 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 452. ［ａ］Ｄ２５＝−４０．３°（０．１ｇ／１００ｍＬ，メタノール）。
【１１３３】
実施例１６６：６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１１３４】
【化３４８】
0006462155.tif 000349
【１１３５】
テトラヒドロフルフリルアルコール（３６ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１時間加熱してから、ＥＡ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣと分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［６−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.58-1.59 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 423。
【１１３６】
実施例１６７：８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル
【１１３７】
【化３４９】
0006462155.tif 000350
【１１３８】
工程１：８−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］オクタン酸メチルの製造
【１１３９】
【化３５０】
0006462155.tif 000351
【１１４０】
２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（１．０ｇ，８ミリモル）と８−ブロモペンタン酸メチル（２．４ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液へ無水炭酸カリウム（３．３ｇ，２４ミリモル）を加えてから、この混合物を１００℃で１０時間加熱して撹拌した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を水（５０ｍＬ）で希釈してからＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］オクタン酸メチル（１．５ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【１１４１】
工程２：８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチルの製造
【１１４２】
【化３５１】
0006462155.tif 000352
【１１４３】
ＤＩＥＡ（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液へ８−（（２，６，−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ペンタン酸メチル（１．４４ｇ，５ミリモル）を加えた。この反応混合物を密閉容器において１１０℃まで加熱して４８時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、ＥＡ（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル（４００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.89-8.97 (m, 2H), 8.74-8.81 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 6.05-6.16 (m, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 5.57-5.68 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.13-2.31 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 3H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.21-1.33 (m, 4H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 495。
【１１４４】
実施例１６８：８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸
【１１４５】
【化３５２】
0006462155.tif 000353
【１１４６】
メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中の８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸メチル（３５０ｍｇ，０．７０モル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１４８ｍｇ，３．５モル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸（２８０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.90-9.01 (m, 2H), 8.68-8.79 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 5.88-5.97 (m, 1H), 5.66-5.75 (m, 1H), 5.53-5.64 (m, 1H), 4.22-4.37 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 2H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 2H), 2.23-2.36 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 3H), 1.36-1.43 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 4H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 481。
【１１４７】
実施例１６９：８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタンアミド
【１１４８】
【化３５３】
0006462155.tif 000354
【１１４９】
８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタン酸（２４０ｍｇ，０．５モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（１０１ｍｇ，１．０ミリモル）とＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌してから、この反応混合物へ塩化アンモニウム（５３ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる反応混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、８−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］オクタンアミド（３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.88-8.98 (m, 2H), 8.74-8.81 (m, 1H), 7.47-7.59 (m, 1H), 6.04-6.18 (m, 1H), 5.74-5.81 (m, 1H), 5.58-5.66 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 3H), 1.37-1.44 (m, 2H), 1.26-1.35 (m, 4H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 480。
【１１５０】
実施例１７０：６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸
【１１５１】
【化３５４】
0006462155.tif 000355
【１１５２】
工程１：６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチルの製造
【１１５３】
【化３５５】
0006462155.tif 000356
【１１５４】
２，６−ジフルオロピリジン−４−オール（１ｇ，７．６３ミリモル）、無水炭酸カリウム（３．１６ｇ，２２．９ミリモル）、及び６−ブロモペンタン酸メチル（１．９１ｇ，９．１５ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を１００℃まで加熱して１０時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）オキシ］ヘキサン酸メチル（１ｇ）を黄色のオイルとして得た。
【１１５５】
工程２：６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチルの製造
【１１５６】
【化３５６】
0006462155.tif 000357
【１１５７】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）中の５−メチル−２−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．８８４ミリモル）と６−（（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ）ヘキサン酸メチル（１．１５ｇ，４．４２ミリモル）の溶液を１１０℃まで加熱して１５時間撹拌した。生じる反応混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュカラムによって精製して、６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチル（２００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。
【１１５８】
工程３：６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸の製造
【１１５９】
【化３５７】
0006462155.tif 000358
【１１６０】
メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物中の６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸メチル（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ一水和物（１１０ｍｇ，２．５８ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、生じる混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ酸性化してから、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物（１７０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。この粗生成物（５０ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸（７ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.70 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.36-8.47 (m, 1H), 7.78-8.02 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.47-5.64 (m, 1H), 4.32-4.51 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.30-3.50 (m, 1H), 2.87-3.11 (m, 2H), 2.15-2.31 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.46 (d, 5H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 452。
【１１６１】
実施例１７１：６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド
【１１６２】
【化３５８】
0006462155.tif 000359
【１１６３】
６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサン酸（１２０ｍｇ，０．２６６モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（５３．８ｍｇ，０．５３２ミリモル）とＨＡＴＵ（２０２ｍｇ，０．５３２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ塩化アンモニウム（２８．４ｍｇ，０．５３２ミリモル）を加えた。室温で１０時間撹拌した後で、生じる混合物を水（２５ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して赤色のオイルを得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［［２−フルオロ−６−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピリジル］オキシ］ヘキサンアミド（２９ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.69-8.77 (m, 1H), 8.60-8.69 (m, 1H), 8.41-8.56 (m, 1H), 7.91-8.08 (m, 1H), 7.46-7.60 (m, 1H), 6.08-6.17 (m, 1H), 5.68-5.79 (m, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 4.29-4.48 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.31-3.47 (m, 1H), 2.91-3.13 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 2H), 1.53-1.78 (m, 4H), 1.34-1.51 (m, 5H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 451。
【１１６４】
実施例１７２と実施例１７３：６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【１１６５】
【化３５９】
0006462155.tif 000360
【１１６６】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６０ｍｇ，３５３マイクロモル）のジオキサン（２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（７．０５ｍｇ，２９４マイクロモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物へ６−（４，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，２９４マイクロモル）を加えた。撹拌しながら５０℃まで一晩加熱した後で、生じる混合物を室温へ冷やして分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２ｍｇ）を淡黄色の固形物として、そして６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（８ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【１１６７】
実施例１７２：６−（６−フルオロ−４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.60 (br d, 3H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.88-4.04 (m, 2H), 4.44-4.61 (m, 1H), 4.66-4.79 (m, 1H), 5.74 (br d, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.66 (br t, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.05 (br d, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] : 423。
【１１６８】
実施例１７３：６−（４−フルオロ−６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 1.62 (d, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.08-3.30 (m, 2H), 3.48-3.63 (m, 1H), 3.68 (dddd, 2H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.53 (dt, 1H), 5.28 (tt, 1H), 5.73 (q, 1H), 5.83 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 8.88-8.96 (m, 1H), 9.02-9.11 (m, 2H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 423。
【１１６９】
実施例１７４：２−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］アセトアミド
【１１７０】
【化３６０】
0006462155.tif 000361
【１１７１】
２−ヒドロキシアセトアミド（２６．５ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１４ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、この反応混合物へ６−（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。撹拌しながら８０℃まで１時間加熱した後で、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［［２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピリジル］オキシ］アセトアミド（５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 9.03 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.46 (d, 1H), 3.44-3.63 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 1.49-1.65 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 396。
【１１７２】
実施例１７５：３−フルオロ−５−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸メチル
【１１７３】
【化３６１】
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【１１７４】
工程１：３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチルの製造
【１１７５】
【化３６２】
0006462155.tif 000363
【１１７６】
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１０．０ｇ，４５．７ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２（６．６ｍＬ，９１．３ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０볯趽볯覼胣誏臣ꦡ냦袼볯邼볯趽볯覼臣ꎀ뛧蒚臣鞴뗦鞁臣讁苣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣ꚁ鳧목臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯躼볯螽볯銂蓧늉臣ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢颼裢ꊂ苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃裢颼裢ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㈶㔱⸵楴≦〾〰㐶㈶㔱⸵楴쉦゠〰㘳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣궂苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯誏臣钽뷯銽뷯銈볯閽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯躼볯螽볯閼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦뢁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂裢颼裢ꊂ苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯醼볯邼뷯貼볯醼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯躼볯螽볯醼볯馼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯蒽볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯낼뷯辽뷯袼볯躼볯螽볯銼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ볯邼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣貾臣膀铧颁苣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뢁蛥蒂臣ꚁ臣覂胣ꖼ볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇥ뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣ꚁ鳧목臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯醼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ볯颼볯邼뷯覼苣ꆷ믩늉臣ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢ꪂ苣붂裢醼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ臣붣胩ઠ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘴ㄲ㔵琮晩㸢〰㘰㘴ㄲ㔵琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣뢅볯馼볯趽볯覼迥뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯馼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ볯馼볯閼뷯貼볯銼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶苣馼볯莄臣ꞁ諥놆臣ꚁ볯芙雩릒详鞁臣芀铧颁苣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ胣议룦銂볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯邼뷯겼볯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯膀迥뎁ꇥ뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ胩骶髧ꮁ듦蒵臣ꚁ臣覂胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢ꪂ苣붂裢醼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ볯隼볯閼뷯覼苣ꆷ믩늉臣ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧钼볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㈶㔱⸵楴≦〾〰㐶㈶㔱⸵楴쉦゠〰㘳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢ꪂ苣붂裢醼裢钃菣ꪃ苣ꮃ볯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ볯隼볯閼뷯貼볯閼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯꒼볯ꆼ볯閼볯趽볯覼뫦늶苣醼볯邼蓢뺁臣ꂊ蛧鞁臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆苣鞁臣貾臣膀臣꺁럦袐觧銂鳧목臣莿룧鞁臣膀껦ꎸ苣궼뷯꾼볯袼볯邼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣龃菣ꊂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯螽볯銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯螽볯馼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣隼볯莄臣ꞁ諥놆臣ꚁ볯芙雩릒详鞁臣貾臣膀铧颁苣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯钼볯邼뷯貼닧붣볯銂믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧뢁뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㈶㔱⸵楴≦〾〰㐶㈶㔱⸵楴쉦゠〰㘳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯邼볯邼뷯貼볯钼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯薽볯ꢼ볯閼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣뎼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯螽볯閼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣邼蓢ꞁ諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢뺁臣ꂊ蛧鞁臣銼駦鎖鋦貋臣ꚁ臣覂胣꒼볯궼볯閼볯邼뷯겼볯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯邼뷯겼볯꺁雩ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩閁臣ꚁ臣覂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼胣誏臣ꦡ냦袼볯邼볯趽볯覼臣ꎀ뛧蒚臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ볯鎼볯钼뷯覼苣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ臣붣胩ઠ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘴ㄲ㔵琮晩㸢〰㘰㘴ㄲ㔵琮晩ꃂ〰㌰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯誏臣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯閼뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁蛥뒍뫦늶臣늼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰鋥ꦉ볯隼볯趽뷯貼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣膀볯膽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯隼볯螽볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯閼뷯겼볯뚺뛦꺁裢钼볯莄臣꺁럦ꂊ苣骶臣龁胣銈볯邼蓢ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁뻥ꞁ胣龔臣讂럦袐觧銂臣꺁臣뺁볯邼蓢뢁룦膂臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁迥鲿觧銂ꏩ貒볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣龔臣讂럦袐觧銂뿦躁臣龁胣鎁臣뺿뛦銂볯ꎼ볯袼볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣讁苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣ꦡ냦袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣袼볯躼볯螽볯鞲ꏨ覼苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣꺁ꏨꂀ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㈶㔱⸵楴≦〾〰㐶㈶㔱⸵楴쉦゠〰㘳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鞼볯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