(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
配合剤全体の少なくとも７重量％を含むプロピレングリコールと、
ピモベンダンまたはその医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩である、イノダイレーター、
エナラプリル、ベナゼプリル、およびそれらの医薬的および獣医学的に許容し得る塩からなる群より選択される、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、または、
ピモベンダンまたはその医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩である、イノダイレーターと、エナラプリル、ベナゼプリル、およびそれらの医薬的および獣医学的に許容し得る塩からなる群より選択される、アンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、
を含む、非水性の生物学的利用性のある経口液体配合剤。
【請求項２】
ピモベンダンである、イノダイレーターの有効量と、
配合剤全体の少なくとも７重量％を含むプロピレングリコールと、
を含む、非水性の生物学的利用性のある経口液体配合剤。
【請求項３】
エナラプリル、ベナゼプリル、およびそれらの医薬的および獣医学的に許容し得る塩からなる群より選択される、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量と、
配合剤全体の少なくとも７重量％を含むプロピレングリコールと、
を含む、非水性の生物学的利用性のある経口液体配合剤。
【請求項４】
配合剤全体の少なくとも７重量％を含むプロピレングリコールと、
ピモベンダンまたはその獣医学的に許容し得る塩である、イノダイレーターと、エナラプリル、ベナゼプリル、およびそれらの医薬的および獣医学的に許容し得る塩からなる群より選択される、アンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、
を含む、非水性の生物学的利用性のある経口液体配合剤。
【請求項５】
１種以上の更なる活性剤を更に含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の配合剤。
【請求項６】
前記更なる活性剤が、利尿薬である、請求項５に記載の配合剤。
【請求項７】
前記利尿薬が、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、クロルチアリドン、ブメタニド、エタクリニン酸、トラセミド、クロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロライド、およびそれらの医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６に記載の配合剤。
【請求項８】
前記利尿薬が、フロセミド、またはその医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩である、請求項７に記載の配合剤。
【請求項９】
前記イノダイレーターが、前記配合剤全体の約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１、２および４〜８のいずれか１項に記載の配合剤。
【請求項１０】
前記更なる活性剤が、前記配合剤全体の約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項６〜９のいずれか１項に記載の配合剤。
【請求項１１】
前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、前記配合剤全体の約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１、３、４、６〜８のいずれか１項に記載の配合剤。
【請求項１２】
１種以上の医薬的または獣医学的に許容し得る賦形剤（複数可）を更に含み、前記医薬的または獣医学的に許容し得る賦形剤が、界面活性剤、粘度調整剤、香味増強剤、防腐剤および溶媒、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の配合剤。
【請求項１３】
前記界面活性剤が、アセトグリセリド、ジエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエーテル、エチレングリコールエステル、ベヘン酸グリセリル、グリセリルモノ−およびジ−エステル、モノカプリロカプリン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール／グリセロールエステル、マクロゴール６グリセリルカプリロカプラート、マクロゴール２０グリセリルモノステアラート、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、ラウリン酸マクロゴール、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、オレイン酸マクロゴール、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴール４０ソルビトールヘプタオレアート、ステアリン酸マクロゴール、マクロゴールグリセロールココアート、ノンオキシノール、オクトキシノール、オレイン酸オレイル、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０など）、ポリビニルアルコール、プロピレングリコールカプリラート、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア（ｑｕｉｌｌａｉａ）、ソルビタンエステル、スクロースエステル、ジイソステアリン酸トリグリセロール、およびチロキサポール、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２に記載の配合剤。
【請求項１４】
前記粘度調整剤が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２に記載の配合剤。
【請求項１５】
前記防腐剤が、安息香酸、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、クロルブトール、フェノキシエタノール、ｏ−フェノキシエタノール、クロルヘキシジン塩、ヒドロキシ安息香酸誘導体、フェニル第二水銀塩、チオメルサール、クロロクレゾール、クレゾール、フェノール、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびメタ重亜硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２に記載の配合剤。
【請求項１６】
前記香味増強剤が、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、アセスルファム、ベンゾアルデヒド、カラメル、シクラミン酸、安息香酸デナトニウム、セバシン酸ジブチル、エリトリトール、酢酸エチル、桂皮酸エチル、エチルマルトール、エチルバニリン、マルトール、グルタミン酸一ナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、ラズベリー、レッドチェリー、サッカリン、サフラン、ステビオシド、スクロース、オクタアセタート、タウマチン、テオブロマ、トリブチルアセチルシトラート、バニラ、バニリン、キシリトール、デキストロース、スクロースもしくはグルコース、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２に記載の配合剤。
【請求項１７】
前記溶媒が、グリセロール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸アミル、アミレン水和物、ブチレングリコール、グリセロールホルマール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｆｏｒｍｏｌ）、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ３００、グリコフロール、ピロリドン、プロピレングリコールジアセタート、菜種油、オリーブ油、ヒマシ油およびピーナッツ油、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２に記載の配合剤。
【請求項１８】
獣医学的配合剤またはヒトの医薬配合剤である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の配合剤。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の液体配合剤を、必要とする対象（ヒトを除く）に投与することを含む、心疾患および／または高血圧を処置する方法。
【請求項２０】
心疾患が、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、急性ＣＨＦ、慢性ＣＨＦ、非代償性心内膜症（ＤＣＥ）、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、無症候性（潜在性）ＣＨＦ、無症候性ＤＣＭおよび慢性心臓弁膜症、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される原発性心疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
心疾患が、麻酔時の心血管機能不全および腎灌流の低下、ショック、胃拡張、軸捻、心筋虚血、ならびに腎虚血、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される続発性心疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、コンパニオンアニマルである、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が、イヌまたはネコである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が、経口投与である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ピモベンダンまたはその医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩である、イノダイレーター、およびエナラプリル、ベナゼプリル、から選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤、の少なくとも１つの有効量を、配合剤全体の少なくとも７重量％を含むプロピレングリコールと混合することを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の配合剤の調製方法。
【請求項２６】
ピモベンダンまたはその医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩である、イノダイレーターの有効量を含む第一の配合剤と、
エナラプリル、ベナゼプリル、およびそれらの医薬的および獣医学的に許容し得る塩からなる群より選択される、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量を含む第二の配合剤と、
を含むキットであって、前記第一の配合剤と前記第二の配合剤が、別個に保持されていて、前記第一の配合剤または前記第二の配合剤の少なくとも一方が、配合剤全体の少なくとも７重量％を含むプロピレングリコールを含み、前記第一の配合剤と前記第二の配合剤とが非水性である、キット。
【請求項２７】
ピモベンダンまたはその医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩である、イノダイレーター、およびエナラプリル、ベナゼプリル、およびそれらの医薬的および獣医学的に許容し得る塩からなる群より選択される、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、の少なくとも１つの有効量を含む第一の配合剤と、
更なる活性剤を含む第二の配合剤と、
を含むキットであって、前記第一の配合剤と前記第二の配合剤が、別個に保持されていて、前記第一の配合剤が、配合剤全体の少なくとも７重量％を含むプロピレングリコールを含み、前記第一の配合剤と前記第二の配合剤とが非水性である、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、哺乳動物、特にイヌまたはネコの心疾患および／または高血圧を処置する際に使用される、液体配合剤、特にイノダイレーター、好ましくはピモベンダン、および／またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤、好ましくはエナラプリルもしくはベナゼプリルを含む液体配合剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
心疾患および／または高血圧は、動物、特にコンパニオンアニマルおよび動物園の動物において増加しつつある共通問題である。例えば、飼い犬のおよそ１０％は、心疾患を有すると推定されている。イヌにおける一般的心疾患としては、原発性または続発性心疾患、例えばうっ血性心不全（ＣＨＦ）、急性ＣＨＦ、慢性ＣＨＦ、非代償性心内膜症（ＤＣＥ）、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、無症候性（潜在性）ＣＨＦ、無症候性ＤＣＭ、慢性心臓弁膜症が挙げられる。心臓の機能不全は、ショック、胃拡張、軸捻、および心筋虚血に関連する可能性がある。これらの病気のうち、慢性心臓弁膜症（ＣＶＨＤ）（僧帽弁粘液腫性変性としても公知）は、より一般的な病気の一種である。
【０００３】
ＣＶＨＤは、雄イヌよりも雌イヌに多く、一般的には左房室弁または僧帽弁に影響を及ぼすが、症例の約３０％は右房室弁または三尖弁に関与する。ＣＶＨＤの罹患率は、小型犬、例えば体重２０ｋｇ未満のイヌではかなり高いが、より大型のイヌでも罹患する可能性はある。ＣＶＨＤの原因は、知られていない。
【０００４】
Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＡＣＶＩＭ）は、２００９年のＣＶＨＤに関するコンセンサスステートメントを発表し、そこで心不全の機能的分類に関する４つのステージを提示しており、即ち：
クラスIは、無症候性心疾患の患者を表し；
クラスIIは、過激な運動の間だけ臨床兆候を誘発する心疾患患者を表し；
クラスIIIは、日常的な活動または軽度運動により臨床兆候を誘発する心疾患患者を表し；
クラスIVは、安静時でも重度の臨床兆候を誘発する心疾患患者を表す。
【０００５】
ＣＶＨＤの処置のためのＡＣＶＩＭコンセンサス勧告には、イノダイレーターの投与が含まれる。ＡＣＶＩＭは、クラスIII  ＣＶＨＤの急性的な病院内処置および慢性的な家庭内処置のために、イノダイレーターであるピモベンダンでの１日２回投与を推奨した。
【０００６】
ＡＣＶＩＭコンセンサス勧告には、ピモベンダンでの処置に加えて、利尿薬フロセミドでの慢性クラスIII  ＣＶＨＤの処置も含まれる。利尿薬は、急性および慢性の両処置に推奨されている。ＣＶＨＤの急性処置では、フロセミドとピモベンダンとの併用が好適とされる。
【０００７】
ＡＣＶＩＭコンセンサス勧告には、エナラプリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（ＡＣＥ−Ｉ）でのＣＶＨＤの慢性処置が含まれる。ＡＣＥ−Ｉの効能および安全性を裏づける証拠は、クラスIII  ＣＶＨＤの急性処置の場合、ＣＶＨＤの慢性処置ほど明確ではない。加えてＡＣＥ−Ｉは、高血圧の処置に有用である。
【０００８】
クラスIII  ＣＶＨＤの慢性処置のための好ましいＡＣＶＩＭコンセンサスは、ピモベンダン、フロセミドおよびＡＣＥ−Ｉのうちの１つ以上の投与である。
【０００９】
心疾患および／または高血圧の少なからぬ問題を考慮して、そのような病気の処置に有用な活性剤の改善された配合剤を開発することが、引き続き求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
概要
第一の態様において、プロピレングリコールと、イノダイレーター、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、またはイノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、を含む液体配合剤が提供される。
【００１２】
第二の態様において、イノダイレーターの有効量と、プロピレングリコールと、を含む液体配合剤が提供される。
【００１３】
第三の態様において、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量と、プロピレングリコールと、を含む液体配合剤が提供される。
【００１４】
第四の態様において、プロピレングリコールと、イノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、を含む液体配合剤が提供される。
【００１５】
該配合剤は、利尿薬またはカルシウムチャネルブロッカーなどの１種以上の更なる活性剤を含んでいてもよい。
【００１６】
第五の態様において、先に定義された配合剤を、必要とする対象に投与することを含む、心疾患および／または高血圧を処置する方法が提供される。
【００１７】
心疾患および／または高血圧の処置用の液体配合剤を製造する際の、プロピレングリコールと、イノダイレーター、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、またはイノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、の使用も提供される。
【００１８】
心疾患および／または高血圧の処置において使用される、先に定義された配合剤も提供される。
【００１９】
心疾患および／または高血圧を処置するための、先に定義された配合剤の使用も提供される。
【００２０】
心疾患には、原発性および続発性心疾患がある。原発性心疾患は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、急性ＣＨＦ、慢性ＣＨＦ、非代償性心内膜症（ＤＣＥ）、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、無症候性（潜在性）ＣＨＦ、無症候性ＤＣＭおよび慢性心臓弁膜症、またはそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。続発性心疾患は、麻酔時の心血管機能不全および腎灌流の低下、ショック、胃拡張、軸捻、心筋虚血、ならびに腎虚血、またはそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
【００２１】
高血圧は一般に、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の活性化に関連する。高血圧に関連する障害としては、副腎皮質機能亢進症、甲状腺機能亢進症、クロム親和性細胞腫、原発性高アルドステロン症、糖尿病および腎疾患、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２２】
第六の態様において、イノダイレーターおよび／またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量をプロピレングリコールと混合することを含む、先に定義された配合剤の調製方法が提供される。
【００２３】
第七の態様において、イノダイレーターの有効量を含む第一の配合剤と、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量を含む第二の配合剤と、を含むキットであって、第一の配合剤と第二の配合剤が、別個に保持されていて、第一の配合剤および第二の配合剤の少なくとも一方が、プロピレングリコールを含む、キットが提供される。
【００２４】
第八の態様において、イノダイレーターまたはアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量を含む第一の配合剤と、更なる活性剤を含む第二の配合剤と、を含むキットであって、第一の配合剤と第二の配合剤が、別個に保持されていて、第一の配合剤および第二の配合剤の少なくとも一方が、プロピレングリコールを含む、キットが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】研究用動物医薬品（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ）ＩＶＰと参照用動物医薬品（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ）ＲＶＰとの、経口投与後のイヌにおける血漿ピモベンダン濃度の比較を示すグラフである。
【図２】図１と同様の比較による、別のインビボ試験から得られた別のＩＶＰと市販の動物医薬品（ＣＶＰ）との比較を示すグラフである。
【図３】ピモベンダンおよびプロピレングリコールを含む液体配合剤と、ピモベンダンを含みプロピレングリコールを含まない液体配合剤との、経口投与後のイヌにおける血漿ピモベンダン濃度の比較を示すグラフである。
【図４】ピモベンダンとＡＣＥ−Ｉとの組み合わせを含む２種の研究用動物医薬品と、ピモベンダンを有効成分として含む市販の動物医薬品ＣＶＰとの、経口投与後のイヌにおける血漿ピモベンダン濃度の比較を示すグラフである。
【図５】ピモベンダンおよびエナラプリルを含む研究用動物医薬品（ＩＶＰ）と、エナラプリルを含みピモベンダンを含まない市販の動物医薬品（ＣＶＰ）との、経口投与後のイヌにおける血漿エナラプリル濃度の比較を示すグラフである。
【図６】図５のＩＶＰおよびＣＶＰの経口投与後のイヌにおける血漿エナラプリラート濃度の比較を示すグラフである。
【図７】プロドラッグであるエナラプリルから活性エナラプリラートへのインビボ変換を示す、図５および図６のＩＶＰの経口投与後の血漿エナラプリルおよびエナラプリラート濃度を示すグラフである。
【図８】ピモベンダンとベナゼプリルの組み合わせを含むＩＶＰ４、ベナゼプリルを含みピモベンダンを含まないＩＶＰ３、およびベナゼプリルを含みピモベンダンを含まない市販の動物医薬品（ＣＰＶ２）における血漿ベナゼプリル濃度の比較を示すグラフである。
【図９】図８に記載されたＩＶＰ４、ＩＶＰ３およびＣＶＰ２の血漿ベナゼプリラート濃度の比較を示すグラフである。
【図１０】プロドラッグであるベナゼプリルから活性ベナゼプリラートへのインビボ変換を示す、ＩＶＰ３の経口投与後のベナゼプリルおよびベナゼプリラートの血漿濃度を示すグラフである。
【図１１】プロドラッグのベナゼプリルから活性ベナゼプリラートへのインビボ変換を示す、ＩＶＰ４の経口投与後のベナゼプリルおよびベナゼプリラートの血漿濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明−液体配合剤
一態様は、プロピレングリコールと、イノダイレーター、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、またはイノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、を含む液体配合剤を提供する。
【００２７】
該配合剤は、イヌまたはネコなどの必要とする対象への経口または非経口投与に適しており、心疾患および／または高血圧の急性または慢性処置に用いることができる。経口投与は一般に、慢性治療に好ましく、非経口投与は、急性処置に好ましい場合がある。つまり該液体配合剤は、動物またはヒト用の医薬配合剤の形態になり得る。
【００２８】
一態様は、イノダイレーターの有効量およびプロピレングリコールを含む液体配合剤を提供する。
【００２９】
イノダイレーターの例は、ピモベンダンである。本発明以前は、ピモベンダンは、経口固体配合剤として、または注射用水性配合剤として入手可能であった。これらの配合剤は多くの場合、投与が困難である。ＣＶＨＤなどの慢性病の処置では、多くの場合、動物の残り生涯を通して薬物療法を施す必要があることから、投与が困難であることは特に問題である。
【００３０】
例えばイヌまたはネコへの錠剤の投与は、多くの場合、錠剤を飲み込むことに対象が抵抗を感じることから難題となる。注射、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射経路による薬物療法の実施も、任意の医療訓練を受けていない場合がある飼い主には困難であり、可能性がある複数の合併症を誘発し得る。更に服用が困難な対象は、処置によりストレスを受けて、その結果、臨床的心疾患の管理が最適に行えないことが考えられる。同じく、動物による服用が困難であれば、飼い主または介助者は、処置を施すことに抵抗を感じ、服薬遵守率が低下し、心疾患を管理する取り組みが更に低下することになる。
【００３１】
驚くべきことに、イノダイレーターおよびプロピレングリコールを含む液体配合剤が意外にも有利な特性を有することが、見出された。これに関連して、ピモベンダンおよびプロピレングリコールを含む液体配合剤が安定した経口生物学的利用性配合剤を提供することが、見出された。
【００３２】
ピモベンダンは、（ＲＳ）−６−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンであり、以下の構造を有する：
【化１】
0006448001.tif 000002
【００３３】
ピモベンダンは、水に高不溶性の置換ベンゾイミダゾールである。例えばピモベンダン１ｇは、水１０，０００ｍＬに溶解する。この溶解度は、ｐＨ依存性であることが公知であり、ｐＨ７での溶解度は０．１ｍｇ／１００ｍＬ（または１ｇ／１，０００，０００ｍｌ）である。これらの溶解度は、過度に低いため、薬物の有効量を含む溶液を製造することができない。更に、対象の胃のｐＨは、一般に低く、例えばイヌでは約ｐＨ１〜２であるが、個々の対象の胃のｐＨが変動する可能性があり、例えばイヌの胃のｐＨは、ｐＨ測定を空腹状態で行ったか、または摂餌された状態で行ったかなどの要因に影響を受けて、約ｐＨ１〜約ｐＨ８で変動する可能性がある。つまり本発明以前は、胃内のピモベンダンの溶解度が、投与された配合剤へのクエン酸添加により上昇することが公知であった。したがってピモベンダンの生物学的利用性形態を提供するために、ピモベンダンの固体配合剤は、クエン酸を含めて調製された。
【００３４】
あるいは、ピモベンダンの水溶液に高濃度のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）を添加すれば、５を超えるｐＨでピモベンダンの溶解度を水性配合剤中０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬの濃度に上昇させ得ることが示された。しかし３〜５のｐＨでは、ＨＰβＣＤの添加は、ピモベンダンの水溶性を効果的に上昇させない。そのような水性配合剤は、ピモベンダンの静脈内（ＩＶ）および／または皮下（ＳＣ）投与に有用である。
【００３５】
結果として本発明以前は、ピモベンダンの水溶性が低くｐＨに依存するため、ピモベンダンの安定した生物学的利用性配合剤を良好に調製するのに、クエン酸またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの添加剤が必要と考えられた。
【００３６】
本明細書に記載された通り、安定していて、即時かつ急速に全身吸収される、または生物学的利用性のあるピモベンダンの供給源となるが、クエン酸またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの添加を必要としない、ピモベンダンの液体配合剤を調製し得ることが見出された。
【００３７】
液体配合剤は、薬物を動物に投与する場合に、固体配合剤を超える利点を有する。活性剤を液体形態で動物に投与すれば、例えばほとんどの例で、用量を、例えばシリンジまたは他の服用デバイスから動物の口内に急速に送達し、噛む必要がない、または場合により飲み込む必要がないため、より容易となる。同じく、一定用量を含む錠剤およびカプセルと比較して、投与される液体配合剤の適切な容量を選択することにより、投与されるピモベンダンの量を対象の体重に応じて即座に調整することができる。
【００３８】
本発明者らは、驚くべきことに、ピモベンダンなどのイノダイレーターの安定溶液が、プロピレングリコールを用いることで、クエン酸またはシクロデキストリンを用いずに形成され得ることを見出した。意外にもそのような液体配合剤により、インビボｐＨレベルと一致したｐＨ範囲で、水溶液中のピモベンダンの良好な溶解度がもたらされる。本発明者らは、そのような液体配合剤が経口生物学的利用性のあるイノダイレーターを提供することも見出した。
【００３９】
クエン酸は、イヌなどの動物にとって不快な風味を生じる。結果として、クエン酸を含む錠剤は不快な風味を有し、それは多くの場合、香味増強物質を使用しても十分に遮られない。したがって、ピモベンダンの安定配合剤がプロピレングリコールを用いることでクエン酸を用いずに調製され得るという発見は、イヌまたはネコなどの動物にとってより口あたりの良い配合剤を提供するという利点を有する。これは、動物にピモベンダン配合剤を投与する際の容易さを大きく改善し、処置の長期持続も支援し得る。
【００４０】
３〜５のｐＨの水にＨＰβＣＤを含む配合剤に対するピモベンダン溶解度は、低い。ピモベンダンの水溶性は、広いｐＨ範囲にわたって維持されないため、そのような配合剤は経口投与に適し得ない。
【００４１】
したがって、ピモベンダンの安定配合剤がＨＰβＣＤを用いずにプロピレングリコールを用いて調製され得るという本発明者らによる発見は、経口生物学的利用性があり非経口投与にも適し得る配合剤を提供するという利点を有する。これは、対象へのピモベンダン配合剤の投与を支援する可能性があり、心疾患、例えばＣＨＦまたはＣＶＨＤの処置の長期持続も支援する可能性がある。
【００４２】
液体配合剤は、溶液またはエマルジョンからなり得る、またはそれを含み得る。溶液は、液体担体に溶解された１種以上の成分を含む。エマルジョンは、典型的には乳化剤の助けを借りて、別の液体に懸濁された液体を含む。マイクロエマルジョンは、視覚的検査では透明である、熱力学的に安定した溶液である。幾つかのマイクロエマルジョンでは、小さ過ぎて目視できない粒径を有する液体担体に、１種以上の成分が懸濁され得る。
【００４３】
イノダイレーターは、必要とする対象に投与されると、正の変力作用および血管拡張作用を生じ得る任意の化合物であってもよい。例えばイノダイレーターは、ピモベンダン、レボシメンダン、アムリノン、エノキシモン、ミルリノン、オルプリノン、またはベスナリノンであってもよい。典型的にはイノダイレーターは、ピモベンダンであってもよい。本明細書で用いられる「イノダイレーター」は、ピモベンダン、その医薬的および／または獣医学的に許容し得る塩、誘導体、代謝産物、立体異性体またはプロドラッグを包含する。
【００４４】
先に言及された対象は、ヒト、またはイノダイレーターでの処置により利益を受け得る任意の動物であってもよい。動物は、哺乳動物、典型的にはイヌ、ウマ、またはネコなどのコンパニオンアニマルであってもよいが、他の哺乳動物種を包含し得る。本明細書で用いられる用語、動物は、非限定的にイヌ、ネコ、モルモット、ハムスター、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジなどのコンパニオンアニマルを包含する。典型的には対象は、イヌ、ウマまたはネコであり、最も典型的にはイヌまたはネコである。しかしそのような処置を必要とする動物は、サル、ゾウ、キリンおよび他の有蹄類、クマ、マウス、ならびに他の小型哺乳動物などの動物園の動物を包含し得る。
【００４５】
液体配合剤の好ましい実施形態において、イノダイレーターは、ピモベンダン、その医薬的または獣医学的に許容し得る塩、立体異性体または代謝産物である。
【００４６】
医薬的または獣医学的に許容し得る塩の場合、これらは、例えば塩化物、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化物および／または硝酸塩などの無機塩を包含する。更に本発明の配合剤は、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、エストル酸塩、グルセプト酸塩またはラクトビオン酸塩などの有機塩を含有していてもよい。同時に、対応する塩は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、アンモニウムなどの医薬的に許容し得る陽イオンを含有していてもよい。
【００４７】
イノダイレーターは、配合剤全体の約０．０１重量％〜約５０重量％、約０．０１重量％〜約４５重量％、約０．０１重量％〜約４０重量％、約０．０１重量％〜約３５重量％、約０．０１重量％〜約３０重量％、約０．０１重量％〜約２５重量％、約０．０５重量％〜約５０重量％、約０．０５重量％〜約３５重量％、約０．０５重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約５０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約２５重量％、約０．０１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約５０重量％、約３重量％〜約２５重量％、約３重量％〜約５０重量％または約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。
【００４８】
幾つかの実施形態において、イノダイレーターは、配合剤全体の５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、０．３、０．１、０．０５、または０．０１重量％以下の量で存在する。
【００４９】
該配合剤は、プロピレングリコールも含む。プロピレングリコールは、Ｃ３Ｈ６（ＯＨ）２の分子式を有する。
【００５０】
本発明者らは、驚くべきことに、イノダイレーターおよびプロピレングリコールを含む液体配合剤が、イヌにおいて、ピモベンダンの市販固体配合剤と同等の、そして場合によりそれよりも優れた生物学的利用性を有することを見出した。注目すべきこととして、本明細書に記載された生物学的利用性試験に示された通り、本発明の液体配合剤は、市販の固体ピモベンダン配合剤とは異なり、効果的経口生物学的利用性を示すためクエン酸を必要としない。更に、本明細書に記載された生物学的利用性試験における液体配合剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを含まない。
【００５１】
本発明者らは、ピモベンダンおよびプロピレングリコールを含む液体配合剤が、ピモベンダンを含みプロピレングリコールが存在しない液体配合剤よりも、イヌにおいて経口投与後に生物学的利用性ピモベンダンを効果的にもたらすことも見出した（例えば、実施例３及び図3を参照する）。
【００５２】
プロピレングリコールは、配合剤全体の約０．０５重量％〜約９９．９９重量％、約０．０５重量％〜約９９．９重量％、約０．０５重量％〜約９９重量％、約０．０５重量％〜約９７重量％、約０．０５重量％〜約５５重量％、約０．０５重量％〜約５０重量％、約０．０５重量％〜約６５重量％、約５重量％〜約９９．９９重量％、約１０重量％〜約９９．９９重量％、約２０重量％〜約９９．９９重量％、約５重量％〜約６０重量％、約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、または少なくとも２０重量％の量で存在し得る。例えば、プロピレングリコールは、配合剤全体の少なくとも６５、６０、６５、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２、０．１または０．０５重量％の量で存在し得る。イノダイレーターの選択された量を可溶化するのに十分なプロピレングリコールを用いることを条件に、本明細書において言及されたプロピレングリコールの任意の量を、本明細書において言及されたピモベンダンなどのイノダイレーターの任意の量と共に用いることができる。
【００５３】
特に、例えばピモベンダンなどでの、急性ＣＨＦの処置の場合だけでなく、本明細書に記載された任意の他の治療的使用の場合の、一般的治療有効性のある目的用量は、約０．０５〜１．０ｍｇピモベンダン／ｋｇ動物体重／日、典型的には約０．１〜０．５ｍｇピモベンダン／ｋｇ動物体重／日、より典型的には約０．５ｍｇピモベンダン／ｋｇ動物体重／日である。日用量は、典型的には分割されて２等分の用量として与えられ、重度の症例ではほぼ等しい時間間隔を置きながら３回与えられる。薬物製品中のピモベンダンの目的濃度は、適切には５．０ｍｇ／ｍｌに設定されて、安全で均等な容量で投与されなければならない。例えば１０ｋｇ体重のイヌは、厳密にはピモベンダン２．５ｍｇを含む０．５ｍｌの用量を受ける。当業者は、動物の体重および品種、ならびに他の判断事項、例えば既存の病気、動物の餌、具体的疾患状況および総体症状などに応じて、液体配合剤の量を即座に調整することができる。更に当業者は、動物の疾患状況および重症度に応じ、投薬の勧告および実務に即して、他のイノダイレーターの必要用量を即座に決定することができる。
【００５４】
イヌのクラスIII  ＣＶＨＤの慢性処置に関するＡＣＶＩＭコンセンサス勧告には、ピモベンダンとＡＣＥ−Ｉ、例えばエナラプリルまたは他の適切なＡＣＥ−Ｉ、例えばベナゼプリルとの併用処置が含まれる。
【００５５】
本発明者らは、ＡＣＥ−Ｉおよびプロピレングリコールを含む配合剤が、動物、特にイヌにおいて、投与後に経口生物学的利用性のあるＡＣＥ−Ｉ量をもたらすことを見出した。
【００５６】
したがって一態様は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量およびプロピレングリコールを含む液体配合剤を提供する。
【００５７】
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）は、複雑であり、活性化すると血圧を上昇させる。アンギオテンシンIIは、血管収縮を誘発する、ＲＡＡＳに関与する強力な血圧調節剤である。つまりアンギオテンシンIIレベルを低下させることで、ＲＡＡＳのこの態様を不活性化させ、それにより血圧の低下を支援する。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの変換を触媒する。それゆえ、ＡＣＥの阻害は、ヒトおよび動物で同様に血圧を低下させる効果的な降圧剤になることが示された。更にＲＡＡＳ活性化は、イヌおよびネコなどの動物における高血圧の主因の１つであるため、ＡＣＥ−Ｉは、動物が高血圧を呈した場合の初期治療として推奨されている。
【００５８】
更に血圧の低下は、多くの場合、ＣＨＦおよびＣＶＨＤなどの心臓病の処置に有用である。
【００５９】
エナラプリルは、ＡＣＥの阻害剤であるエナラプリラートの経口活性プロドラッグである。エナラプリルおよびエナラプリラートは、以下の各構造を有する：
【化２】
0006448001.tif 000003
【００６０】
ベナゼプリルは、他のＡＣＥ阻害剤であるベナゼプリラートの経口活性プロドラッグである。ベナゼプリルおよびベナゼプリラートは、以下の各構造を有する：
【化３】
0006448001.tif 000004
【００６１】
本明細書で用いられるアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−Ｉ）がＡＣＥ−ＩのプロドラッグまたはＡＣＥ−Ｉの活性形態のいずれかを指し、即ちそれがエナラプリルおよびエナラプリラート、ベナゼプリルおよびベナゼプリラート、それらの医薬的および獣医学的に許容し得る塩、またはそれらの組み合わせを含むことは、認識されよう。他の適切なＡＣＥ−Ｉとしては、アラセプリル、シラザプリル、デラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、モエキシプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、カプトプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ならびにそれらの医薬的および獣医学的に許容し得る塩、それらのプロドラッグもしくは対応する活性形態、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
アンギオテンシン変換酵素は、配合剤全体の約０．０１重量％〜約５０重量％、約０．０１重量％〜約４５重量％、約０．０１重量％〜約４０重量％、約０．０１重量％〜約３５重量％、約０．０１重量％〜約３０重量％、約０．０１重量％〜約２５重量％、約０．０５重量％〜約５０重量％、約０．０５重量％〜約３５重量％、約０．０５重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約５０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約２５重量％、約０．０１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約５０重量％、約３重量％〜約２５重量％、約３重量％〜約５０重量％または約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。
【００６３】
幾つかの実施形態において、アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、配合剤全体の５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、０．３、０．１、０．０５、または０．０１重量％以下の量で存在する。
【００６４】
プロピレングリコールは、先に記載された量と同様の量で存在し得る。ＡＣＥ−Ｉの選択された量を可溶化するのに十分なプロピレングリコールを用いることを条件に、先に記載されたプロピレングリコールの任意の量が、先に記載されたＡＣＥ−Ｉの任意の量と共に用いられ得る。
【００６５】
特にクラスIII  ＣＶＨＤの慢性処置の場合だけでなく、本明細書に記載された他の治療的使用の場合の、ＡＣＥ−Ｉの一般的治療有効性のある目的用量は、約０．０５〜１．０ｍｇＡＣＥ−Ｉ／ｋｇ動物体重／日、典型的には約０．１〜０．５ｍｇＡＣＥ−Ｉ／ｋｇ動物体重／日、より典型的には約０．５ｍｇＡＣＥ−Ｉ／ｋｇ動物体重／日である。日用量は、典型的には水の摂取に続く単回投与として与えられるが、重度の症例では、１日のうちにほぼ等しい時間間隔を置きながら２または３回投与されてもよい。薬物製品中のＡＣＥ−Ｉの目的濃度は、適切には５．０〜１０ｍｇ／ｍｌに設定され、選択されたＡＣＥ−Ｉに従い安全で均等な容量で投与されなければならない。例えば１０ｋｇ体重のイヌは、厳密にはＡＣＥ−Ｉ  ２．５ｍｇまたは５．０ｍｇを含む０．５ｍｌの用量を受ける。当業者は、動物の体重および品種、ならびに他の判断事項、例えば既存の病気、動物の餌、具体的疾患状況および総体症状などに応じて、液体配合剤の量を即座に調整することができる。更に当業者は、動物の疾患状況および重症度に応じ、投薬の勧告および実務に即して、投与される具体的ＡＣＥ−Ｉの有効量を投与するのに必要な用量を即座に決定することができる。
【００６６】
例えばイヌのクラスIII  ＣＶＨＤの慢性処置のためのエナラプリルの推奨投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ  ｑ１２ｈである。エナラプリルの推奨投薬範囲は、０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ  ｑ１２ｈまたはｑ２４ｈである。同様にベナゼプリルの推奨投薬範囲は、０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ  ｑ１２ｈまたはｑ２４ｈである。
【００６７】
本明細書に記載されたイノダイレーター液体配合剤と同様に、液体配合剤の送達を介したイヌまたはネコなどの非ヒト動物へのＡＣＥ−Ｉ投与は、多くの場合、他の投与形態、例えば錠剤よりも容易であることは認識されよう。更に、本発明以前は、ＡＣＥ−Ｉの市販の即時使用される経口使用可能な非水性液体配合剤が存在しなかった。イヌまたはネコなどの動物における慢性病の管理では、即時使用される経口使用可能な液体配合剤が望ましい。
【００６８】
本明細書に記載された通り、本発明者らは、イノダイレーター、ＡＣＥ−Ｉおよびプロピレングリコールを含む配合剤が、発表された治療範囲内の血漿レベルの活性イノダイレーターおよびＡＣＥ−Ｉをもたらすことを見出した。
【００６９】
したがって一態様は、プロピレングリコールと、イノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、を含む液体配合剤を提供する。
【００７０】
イノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせを含む即時使用される液体配合剤という条件は、他の配合タイプに比較して、液体配合剤による動物への活性剤服用が容易であることに関連した先に記載の理由から、有利である。更にイノダイレーターおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤は、多くの場合、心疾患の処置において併用で投与されるため、この配合剤は、処置の遵守および維持を支援し得る。
【００７１】
該組み合わせ配合剤は、プロピレングリコール、イノダイレーターおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を、先に記載されたものと同様の量で含む。当業者は、選択された特定の薬剤の推奨投薬量に基づき、組み合わせ配合剤中に含有されるイノダイレーターおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の量を即座に決定することができよう。更に、投与される組み合わせ配合剤の量は、各活性剤の濃度に基づいて即座に認識され、動物の体重、疾患状況および重症度など、先に記載された因子に応じて調節されてもよい。
【００７２】
本明細書に記載された配合剤は、追加的に、１種以上の医薬的または獣医学的に許容し得る賦形剤（複数可）を含み得る。賦形剤は、液体投薬形態用の任意の医薬的または獣医学的に許容し得る賦形剤であってもよい。該配合剤中に存在し得る賦形剤としては、界面活性剤、増粘剤、香味増強剤、防腐剤、溶媒またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７３】
例えば該配合剤は、界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤は、同一分子内に親水性領域と疎水性領域の両方を含んでいて、水性相と非水性相の間の界面張力を低下させることで混合を起こさせる化合物である。界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、もしくは非イオン性界面活性剤であってもよく、またはそれらの界面活性剤の組み合わせが用いられてもよい。陰イオン性界面活性剤としては、モノステアリン酸アルミニウム、ステアロイル乳酸カルシウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ココイルイセチオン酸ナトリウム、ココイルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウムまたはココイルイセチオン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび硫酸化ヒマシ油が挙げられる。陽イオン性界面活性剤としては、臭化トンゾニウムが挙げられる。両性イオン性界面活性剤としては、アミノカルボン酸、アミノプロピオン酸誘導体、イミダゾリン誘導体、およびドジシンが挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、アセトグリセリド、ジエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエーテル、エチレングリコールエステル、ベヘン酸グリセリル、グリセリルモノ−およびジ−エステル、モノカプリロカプリン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール／グリセロールエステル、マクロゴール６グリセリルカプリロカプラート、マクロゴール２０グリセリルモノステアラート、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、ラウリン酸マクロゴール、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、オレイン酸マクロゴール、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴール４０ソルビトールヘプタオレアート、ステアリン酸マクロゴール、マクロゴールグリセロールココアート、ノンオキシノール、オクトキシノール、オレイン酸オレイル、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０など）、ポリビニルアルコール、プロピレングリコールカプリラート、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア（ｑｕｉｌｌａｉａ）、ソルビタンエステル、スクロースエステル、ジイソステアリン酸トリグリセロール、およびチロキサポールが挙げられる。
【００７４】
界面活性剤は、配合剤全体の約１重量％〜約９９重量％、約１重量％〜約９０重量％、約１重量％〜約８０重量％、約１重量％〜約６０重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約９９重量％、約５重量％〜約９０重量％、約５重量％〜約８０重量％、約５重量％〜約６０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約２０重量％〜約９９重量％、約２０重量％〜約９０重量％、約２０重量％〜約８０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、または約２０重量％〜約４０重量％の量で存在し得る。
【００７５】
例えば該配合剤は、粘度調整剤を含んでいてもよい。粘度調整剤は、液体配合剤の粘度を使用に適した粘稠度に調整する任意の医薬的または獣医学的に許容し得る物質であってもよい。つまり粘度調整剤は、増粘剤またはシンナーであってもよい。粘度調整剤は、例えばアカシア、寒天、アルギン酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、カルボマー、カルメロース、カラギーナン、セルロース、セラトニア、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、エチルセルロース、ゲランガム、グアラプロロース（ｇｕａｒａｐｒｏｌｏｓｅ）、ヒエテロース（ｈｙｅｔｅｌｌｏｓｅ）、ヒメテルロース、ヒプロロース（ｈｙｐｒｏｌｏｓｅ）、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアセタート、ポリビニルアルコール、ポビドン、シリカ、ステアリルアルコールおよびトラガカント、またはそれらの組み合わせであってもよい。典型的には粘度調整剤は、ＰＥＧ３００などのポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００７６】
粘度調整剤は、配合剤全体の約０．０５重量％〜約５０重量％、約０．０５重量％〜約３０重量％、約０．０５重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５０重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約３０重量％、または約１重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【００７７】
本発明の配合剤は、追加的に、香味増強剤を含んでいてもよい。香味増強剤は、必要とする対象のために配合剤の香味を増強させる任意の物質または混合物であってもよい。香味増強剤は、甘味剤であってもよい。つまり香味増強剤は、代用糖または別の香味、例えば鶏肉もしくは牛肉フレーバを含んでいてもよい。例えば香味増強剤は、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、アスパルテームアセスルファム、ベンゾアルデヒド、カラメル、シクラミン酸、セバシン酸ジブチル、エリトリトール、酢酸エチル、桂皮酸エチル、エチルマルトール、エチルバニリン、マルトール、グルタミン酸一ナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、ラズベリー、レッドチェリー、サッカリン、サフラン、ステビオシド、スクロース、オクタアセタート、タウマチン、テオブロマ、トリブチルアセチルシトラート、バニラ、バニリン、キシリトール、デキストロース、スクロースもしくはグルコース、またはそれらの組み合わせであってもよい。典型的には香味増強剤は、アセスルファムカリウムおよびステビオシド、またはそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
【００７８】
香味増強剤は、配合剤全体の約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約４０重量％、または約５重量％〜約２０重量％の量で存在し得る。
【００７９】
本発明の配合剤は、防腐剤も含んでいてよい。防腐剤は、抗酸化剤、抗菌剤、フリーラジカルスカベンジャーまたは配合剤の使用期限を延長させる任意の他の薬剤であってもよい。例えば防腐剤は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、クロルブトール、フェノキシエタノール、ｏ−フェノキシエタノール、クロルヘキシジン塩、ヒドロキシ安息香酸誘導体、フェニル第二水銀塩、チオメルサール、クロロクレゾール、クレゾール、フェノール、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンもしくはメタ重亜硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせであってもよい。典型的には防腐剤は、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、ｏ−フェニルエタノールもしくはフェノール、またはそれらの組み合わせであってもよい。より典型的には防腐剤は、ベンジルアルコールであってもよい。
【００８０】
防腐剤は、配合剤全体の約０．００１重量％〜約１０重量％、約０．００１重量％〜約１重量％、約０．０１重量％〜約１０重量％、または約０．０１重量％〜約１重量％の量で配合剤中に存在し得る。
【００８１】
本発明の配合剤は、プロピレングリコールに加えて、溶媒も含んでいてよい。例えば溶媒は、グリセロール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸アミル、アミレン水和物、ブチレングリコール、グリセロールホルマール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｆｏｒｍｏｌ）、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００、グリコフロール、ピロリドン、プロピレングリコールジアセタート、もしくは植物油、例えば菜種油、オリーブ油、ヒマシ油、ピーナッツ油など、またはそれらの組み合わせであってもよい。典型的には溶媒は、グリセロールまたはＰＥＧ３００であってもよい。
【００８２】
溶媒は、配合剤全体の約１重量％〜約９９．９４重量％、約１重量％〜約９０重量％、約１重量％〜約７５重量％、約１重量％〜約７０重量％、約１重量％〜約６５重量％、約１重量％〜約６０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約７重量％〜約９９．９４重量％、約７重量％〜約９０重量％、約７重量％〜約７５重量％、約７重量％〜約７０重量％、約７重量％〜約６５重量％、約７重量％〜約６０重量％、約７重量％〜約５０重量％、約１５重量％〜約９９．９４重量％、約１５重量％〜約９０重量％、約１５重量％〜約７５重量％、約１５重量％〜約７０重量％、約１５重量％〜約６５重量％、約１５重量％〜約６０重量または約１５重量％〜約５０重量％の量で配合剤中に存在し得る。
【００８３】
賦形剤、例えばオレンジ、レモンまたはライムフレーバなどの香味増強剤が少量のクエン酸を含み得ることは、当業者に認識されよう。そのような賦形剤が、本明細書に記載された液体配合剤中に組み込まれている場合、クエン酸の量は、経口投与後の動物に、ピモベンダンなどのイノダイレーターの生物学的利用性のある量をもたらすのに必要な量よりも少ない。これら配合剤は、１：１０よりも少ないピモベンダン対クエン酸比でクエン酸を含有する。
【００８４】
したがって別の態様は、ピモベンダンなどのイノダイレーターを含み、クエン酸などの酸性溶解性増進剤（ａｃｉｄ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含まない経口使用可能な液体配合剤を提供する。一実施形態において、この態様による配合剤は、クエン酸を配合剤全体の約５、４，３、２、１、０．５、０．０５、または０．０１重量％未満の量で含み、典型的には全く含まない。
【００８５】
賦形剤に加えて、本発明の配合剤は、１種以上の更なる活性剤（複数可）も含んでいてよい。本明細書で用いられる「活性剤」は、投与後に対象において治療効果をもたらす化合物に関し、言い換えれば活性剤は、医薬的または獣医学的物質である。ＣＦＨ、ＣＶＨＤまたは先に議論された他の心臓病などの心疾患の処置のために、ピモベンダンなどのイノダイレーター、および／または例えばエナラプリルもしくはベナゼプリルなどのＡＣＥ阻害剤と共に投与され得る更なる活性剤は、当該技術分野で公知であり、例えばフロセミド、スピロノラクトン、クロルタリドンもしくはヒドロクロロチアジド、またはそれらの組み合わせなどの利尿薬が挙げられる。高血圧の処置のためにＡＣＥ阻害剤と共に投与され得る更なる活性剤としては、例えばアムロジピンなどのカルシウムチャネルブロッカーが挙げられる。
【００８６】
更なる活性剤は、配合剤全体の約０．０１重量％〜約５０重量％、約０．０１重量％〜約４５重量％、約０．０１重量％〜約４０重量％、約０．０１重量％〜約３５重量％、約０．０１重量％〜約３０重量％、約０．０１重量％〜約２５重量％、約０．０５重量％〜約５０重量％、約０．０５重量％〜約３５重量％、約０．０５重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約５０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約２５重量％、約０．０１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約５０重量％、約３重量％〜約２５重量％、約３重量％〜約５０重量％または約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。
【００８７】
幾つかの実施形態において、更なる活性剤は、配合剤全体の５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、０．３、０．１、０．０５、または０．０１重量％以下の量で存在する。
【００８８】
更なる活性剤の先の量のいずれかが、先に定義されたイノダイレーターおよび／またはＡＣＥ−Ｉの任意の量と共に用いられ得ることは、認識されよう。イノダイレーター、ＡＣＥ−Ｉ、および更なる活性剤の相対量は、それぞれの相対的な推奨投薬量に従って選択され得る。
【００８９】
一実施形態において、液体配合剤は、フロセミド、スピロノラクトン、クロルタリドンもしくはヒドロクロロチアジド、またはそれらの獣医学的もしくは医薬的に許容し得る塩などの利尿薬を含んでいてもよい。
【００９０】
フロセミド（場合によりフルセミドと呼ばれる）は、以下の式で示される利尿薬である：
【化４】
0006448001.tif 000005
【００９１】
フロセミドは、ループ利尿薬であり、高血圧および浮腫の処置における使用が、記載されている。フロセミドは、イヌにおけるクラスIII  ＣＶＨＤの急性または慢性処置に推奨されている。急性クラスIII  ＣＶＨＤへのフロセミドのコンセンサス推奨投薬量は、臨床兆候の重症度、および初期用量、例えば約１〜約４ｍｇ／ｋｇの投薬量への応答に即していなければならない。慢性処置では、動物患者の快適さを維持するために、より高い投薬量、例えば６ｍｇ／ｋｇ  ｑ１２ｈ以上または必要なだけ多量な投薬量が推奨される。
【００９２】
「利尿薬」が、その医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩、またはそのプロドラッグを包含することは、認識されよう。適切な利尿薬としては、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド、エタクリニン酸、トラセミド、クロロチアジド、クロルチアリドン、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロライド、それらの医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９３】
本発明の液体配合剤が、フロセミドまたは他の利尿薬を含む場合、当業者は、動物の体重および品種、ならびに他の判断事項、例えば既存の病気、動物の餌、具体的疾患状況および総体症状などに応じて、液体配合剤の投薬量を即座に調整することができる。更に当業者は、投薬の勧告および実務に即した動物の疾患状況および重症度に応じて、投与される具体的利尿薬、例えばフロセミドの必要用量を即座に決定することができる。
【００９４】
別の態様は、活性剤およびプロピレングリコールを含む液体配合剤を提供し、活性剤は、イノダイレーター、ＡＣＥ−Ｉ、利尿薬およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９５】
一実施形態において、この態様による液体配合剤は、ピモベンダン、エナラプリル、ベナゼプリル、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ならびにそれらの獣医学的および医薬的に許容し得る塩からなる群より選択される活性剤を含む。
【００９６】
幾つかの実施形態において、本発明の配合剤は、経口投与に適する。経口投与は、配合剤を口から必要とする対象に投与した後で、活性剤が生物学的利用性になることを意味する。イノダイレーターを含む本発明の配合剤の場合、配合剤の量を経口投与した後に、イノダイレーターの有効量が生物学的利用性になり、動物患者の血漿中に治療的濃度で存在する。ＡＣＥ−Ｉを含む本発明の配合剤の場合、経口投与の後に、活性形態のＡＣＥ−Ｉの有効量が生物学的利用性になり、動物患者の血漿中に治療的濃度で存在する。口もしくは口腔粘膜、胃腸管、または口を介して投与される場合に薬物吸収に利用可能な任意の他の経路による吸収が、包含される。
【００９７】
好ましくは、本発明の液体配合剤は、ｐＨの全範囲、例えば約１〜約９の水に添加されると、透明溶液を形成する。例えば、該液体配合剤は、約１〜約２、約６〜約８または約８〜約９のｐＨの水に添加されると、透明水溶液を形成する。これらの溶液は、様々な生物学的環境でのｐＨ条件を模倣しており、例えばｐＨ８〜９は、口のｐＨを模倣し、約ｐＨ６〜８の中性ｐＨは、小腸を模倣しており、約１〜２のｐＨは、胃を模倣している。液体配合剤が、これらのｐＨ範囲のそれぞれに適合させた水により透明溶液を形成する場合、それは、ピモベンダンが溶液中に残存し、必要とする対象に経口投与された後、生物学的利用性になり得ることの指標である。
【００９８】
幾つかの実施形態において、該配合剤は、滅菌注射用水性または油脂性溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、それらの適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術により配合され得る。滅菌注射調製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒中の、例えば追加のプロピレングリコールと共にＮ−メチルピロリドンと混和された、滅菌注射溶液もしくは懸濁液であってもよく、または任意の更なる添加剤を含まずに適切であってもよい。とりわけ、用いられ得る、許容し得るベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。これらの目的では、合成モノ−またはジ−グリセリドをはじめとする、任意の無刺激の不揮発性油が、用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射配合剤の調製に用途を見出している。注射配合剤は、ボーラス注射、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）および／または皮下（ＳＣ）経路により投与され得る。
【００９９】
つまり一般に液体配合剤は、単独で、または溶液、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で投与され得る。つまり液体配合剤は、直接投与され得るか、あるいは適切な担体もしくは希釈剤で希釈され得る。例えば担体または希釈剤は、水、グリセロール、安息香酸アルキル、ビーズワックス、硫酸カルシウム、カンデリラワックス、セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステル、コレステロール、ココナッツオイル、綿実油、クレアチニン、デキストラート、ジメチルスルホキシド、乳化ワックス、エリトリトール、オレイン酸エチル、ステアリン酸グリセリル、硬質脂肪、硬質パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、マクロゴールモノメチルエーテル、液体パラフィン、微結晶ワックス、ミリスチルアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、パーム油、ポリデキストロース、シアバター、シリコーン、軟質パラフィン、スクアラン、ステアリルアルコール、テオブロマ、羊毛アルコール、羊毛脂および植物性脂肪油、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【０１００】
溶液および懸濁液は、一般に水性であり、例えば水のみ（例えば、滅菌水またはパイロジェンフリー水）から、または水と生理学的に許容し得る共溶媒（例えばエタノールまたはＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール）とから調製される。
【０１０１】
そのような溶液または懸濁液は、追加的に他の賦形剤、例えば防腐剤（塩化ベンザルコニウム）、可溶化剤／界面活性剤、例えばポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤および粘度増強剤を含んでいてもよい。懸濁液は、追加的に懸濁剤（例えば、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）を含んでいてもよい。
【０１０２】
所望なら、活性化合物の持続放出を与えるように適合された配合剤が、用いられてもよい。
【０１０３】
本発明の配合剤は、経直腸投与されてもよい。これらの実施形態において、配合剤は、対象の直腸に適用され、先に記載された通り、溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【０１０４】
液体配合剤は、獣医学的組成物の形態で使用されるよう提供されてもよく、それは例えば当該技術分野で従来からある方法により調製され得る。そのような獣医学的組成物の例としては：
（ａ）経口投与、外用、例えば飲薬（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液）；液体充填カプセルもしくはボーラス；粉末、本明細書に記載された液体配合剤を含み、例えば飼料と混和されて使用され得る顆粒もしくはペレットを含む錠剤；口腔内もしくは舌上に適用されるペースト；
（ｂ）例えば滅菌溶液もしくは懸濁液としての、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射による、非経口投与；
（ｃ）局所塗布；または
（ｄ）経直腸もしくは膣内投与、
に適合するものが挙げられる。
【０１０５】
併用療法を容易に促進するために、先に定義された配合剤は、活性剤の組み合わせを含むキットの一部として提供されてもよい。
【０１０６】
したがって一態様は、イノダイレーターの有効量を含む第一の配合剤と、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量を含む第二の配合剤と、を含むキットであって、第一の配合剤と第二の配合剤が、別個に保持されていて、第一の配合剤および第二の配合剤の少なくとも一方が、プロピレングリコールを含む、キットを提供する。
【０１０７】
別の態様は、イノダイレーターまたはアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量を含む第一の配合剤と、更なる活性剤を含む第二の配合剤と、を含むキットであって、第一の配合剤および第二の配合剤が、別個に保持されていて、第一の配合剤および第二の配合剤の少なくとも一方が、プロピレングリコールを含む、キットを提供する。
【０１０８】
先に定義されたキットのイノディテータおよび／またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤は、本明細書に記載された任意の適切なイノディテータまたはアンギオテンシン変換酵素阻害剤であってもよい。一実施形態において、イノダイレーターは、ピモベンダン、またはその医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩である。別の実施形態において、アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、エナラプリル、ベナゼプリル、それらの医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１０９】
第一の配合剤と第二の配合剤は、１つの容器にそれぞれ別個に保持されていてもよい。容器は、配合剤の貯蔵および分配の両方に適していてもよい。貯蔵に適した容器としては、例えばブリスタパック、バイアル、アンプルなどが挙げられる。そのような容器が用いられる場合、キットは、追加的にシリンジまたは容量目盛りの付いたレセプタクルなどのディスペンサーを含んでいてもよい。液体配合剤の貯蔵および分散の両方に適した容器としては、例えばシリンジ、容量目盛りの付いたレセプタクル、液体配合剤に浸漬されたスポンジなどが挙げられる。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、キットは、第一の配合剤と第二の配合剤を、別個に、連続して、または同時に投与するように適合されている。別個、連続または同時の投与は、異なる経路での投与を含み、例えば第一の配合剤が経口投与されて、第二の配合剤が非経口投与されてもよい。更に別個および連続の投与は、第一の配合剤と第二の配合剤を同一または異なる経路により、異なる時間に、例えば最大６時間空けて、一般には互いに約２時間以内に投与することを含む。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、第一の配合剤および第二の配合剤の両者が、プロピレングリコールを含む。これらの実施形態において、第一の配合剤と第二の配合剤は、投与前に混和されてもよい。
【０１１２】
一実施形態において、キットは、更なる活性剤の有効量を含む更なる配合剤を含む。典型的にはこの配合剤は、液体配合剤である。
【０１１３】
更なる活性剤は、利尿薬、例えばフロセミド、クロルチアリドン、ヒドロクロロチアジドおよびそれらの医薬的もしくは獣医学的に許容し得る塩、またはそれらの組み合わせをはじめとする、先に記載された適切な利尿薬のいずれかであってもよく、あるいは先に記載されたカルシウムチャネルブロッカーを挙げることができる。あるいはキットが利尿薬を既に含む場合、キットがイノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤と利尿薬との組み合わせを含むように、更なる活性剤は、イノダイレーター、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、またはカルシウムチャネルブロッカーのうちの任意の１つとしてもよい。
【０１１４】
別の実施形態において、キットは、使用説明書を含む。
【０１１５】
工程
該液体配合剤は、熱を加えて、または加えずに、イノダイレーターおよび／またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量をプロピレングリコールと混合し、所望ならその後、先に言及された所望の賦形剤または更なる活性剤のいずれかを漸次、添加することにより調製され得る。
【０１１６】
したがって本発明の別の態様は、イノダイレーターまたはアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有効量を、プロピレングリコールと混合することを含む、イノダイレーター、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、またはイノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、プロピレングリコールと、を含む液体配合剤の調製方法を提供する。
【０１１７】
一実施形態において、該工程は、以下の賦形剤：界面活性剤、粘度調整剤、香味増強剤、防腐剤および溶媒、またはそれらの組み合わせ、のうちの１つ以上の連続添加を更に含む。
【０１１８】
例えば以下のプロトコルを用いて、
イノダイレーター        ０．２５ｇ
プロピレングリコール    ２３ｍｌ
防腐剤                  ０．０５ｍｌ
粘度調整剤              １０ｍｌ
香味増強剤              ０．２ｇ
界面活性剤              ０．３ｍｌ
溶媒                    ５０ｍｌにメスアップ
を含む液体配合剤を調製することができる。
【０１１９】
ステップ１  約６５℃に加熱しながらイノダイレーターをプロピレングリコール（１５ｍｌ）に溶解する。
ステップ２  撹拌しながら溶媒（５ｍｌ）を添加する。
ステップ３  撹拌しながら防腐剤を添加する。
ステップ４  撹拌しながら粘度調整剤を添加する
ステップ５  別の容器内で、撹拌しながら香味増強剤をプロピレングリコール（５ｍｌ）に溶解する。
ステップ６  撹拌しながら、ステップ５で調製された溶液を、ステップ４で調製された原液（ｂｕｌｋ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に移し入れる。
ステップ７  別の容器内で、界面活性剤をプロピレングリコール（３ｍｌ）および溶媒（３ｍｌ）に分散および溶解する。その溶液を約６５℃に加熱した後、原液に添加する。
ステップ８  ステップ６で調製された溶液を原液と混和する。透明になるまで混合する。放冷する。
ステップ９  溶媒を最終的なバッチ容量まで添加する。
【０１２０】
イノダイレーターと別の活性剤との組み合わせを含む液体配合剤など、イノダイレーター以外の活性剤を含む液体配合剤の実施形態において、先に記載された方法は、必要に応じて加熱しながら撹拌して、または加熱せずに撹拌して、活性剤をプロピレングリコールに溶解する更なるステップを含む。追加的活性剤の添加は多くの場合、先のステップ１と同時に、またはステップ１の直後に実施される。
【０１２１】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−Ｉ）およびプロピレングリコールを含む実施形態の場合、ＡＣＥ−Ｉが、先に記載されたものと同様の方法で、イノダイレーターの代わりに用いられる。
【０１２２】
使用方法
該配合剤では、強心性物質、降圧性物質、抗炎症性物質および抗血栓性物質が治療的利益を有する疾患の処置において、用いられ得る。そのような疾患としては、心疾患および高血圧が挙げられる。
【０１２３】
心疾患には、原発性および続発性心疾患がある。原発性心疾患としては、例えばうっ血性心不全（ＣＨＦ）、急性ＣＨＦ、慢性ＣＨＦ、非代償性心内膜症（ＤＣＥ）、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、無症候性（潜在性）ＣＨＦ、無症候性ＤＣＭおよび慢性心臓弁膜症、またはそれらの組み合わせが挙げられる。続発性心疾患としては、例えば麻酔時の心血管機能不全および腎灌流の低下、ショック、胃拡張、軸捻、心筋虚血、ならびに腎虚血、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２４】
したがって一実施形態は、先に定義された配合剤を必要とする対象に投与することを含む、原発性または続発性心疾患を処置する方法を提供する。
【０１２５】
高血圧は一般に、先に記載されたレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の活性化に関連する。高血圧に関連する障害としては、副腎皮質機能亢進症、甲状腺機能亢進症、クロム親和性細胞腫、原発性高アルドステロン症、糖尿病および腎疾患、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２６】
したがって一実施形態は、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の活性化に関連する疾患または障害を処置する方法を提供する。
【０１２７】
心疾患および／または高血圧の処置用の液体配合剤を製造する際の、プロピレングリコールと、イノダイレーター、アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはイノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、の使用も提供される。
【０１２８】
心疾患および／または高血圧の処置において使用される、プロピレングリコールと、イノダイレーター、アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはイノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、を含む液体配合剤も提供される。
【０１２９】
心疾患および／または高血圧を処置するための、プロピレングリコールと、イノダイレーター、アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはイノダイレーターとアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組み合わせの有効量と、を含む液体配合剤の使用も提供される。
【０１３０】
一実施形態において、原発性心疾患は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、急性ＣＨＦ、慢性ＣＨＦ、非代償性心内膜症（ＤＣＥ）、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、無症候性（潜在性）ＣＨＦ、無症候性ＤＣＭおよび慢性心臓弁膜症、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１３１】
一実施形態において、続発性心疾患は、麻酔時の心血管機能不全および／もしくは腎灌流障害、ショック、胃拡張、軸捻、心筋虚血、ならびに腎虚血、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、投与は、経口投与である。しかしその他では、投与は、非経口投与である。
【０１３４】
当業者に明白な通り、イノダイレーター、ＡＣＥ−Ｉまたは利尿薬などの活性剤の有効量は、選択された具体的活性剤の活性、処置を必要とする対象の体重、ならびに処置される病気のタイプおよび重症度をはじめとする様々な因子に依存するであろう。当業者は即座に、処置を必要とする対象に投与されるイノダイレーター、ＡＣＥ−Ｉまたは利尿薬などの活性剤の有効量を決定することができ、この有効量に基づいて、投与される本発明の配合剤の量を決定することができる。
【０１３５】
前に記載された通り、ピモベンダンの一般的な治療有効量は、動物体重ｋｇおよび使用あたり約０．２〜１．０ｍｇピモベンダン、典型的には動物体重ｋｇおよび使用あたり約０．３〜０．６ｍｇピモベン、更により典型的には動物体重ｋｇあたり約０．５ｍｇピモベンダンである。典型的には１日あたり２回投与され、各用量は先に言及された有効量の半量である。幾つかの実施形態において、１／３用量が投与されてもよい。持続的吸収性を有するピモベンダンの液体配合剤は、１日あたり１回の投与が適切となり得る。
【０１３６】
例えば、ＣＨＦの処置の治療有効量は、約０．２〜１．０ｍｇピモベンダン／ｋｇ動物体重、好ましくは約０．３〜０．６ｍｇピモベンダン／ｋｇ動物体重、更により好ましくは約０．５ｍｇピモベンダン／ｋｇ動物体重である。典型的には１日あたり２回投与され、１回は午前に、もう一回はほぼ１２時間後である。そのような処置は、麻酔時の心血管機能および／または腎灌流の維持、ショック、例えば手術、特に胃腸の手術および外傷により誘発された胃拡張または軸捻の場合にも有利である。
【０１３７】
ＡＣＥ−Ｉであるエナラプリルおよびベナゼプリルの一般的治療有効量は、前に記載されている。フロセミドの一般的治療有効量も、前に記載されている。
【０１３８】
一般的に用語「処置」は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得るために対象、組織または細胞に影響を及ぼすことを意味し、（ａ）疾患を阻害すること、即ちその発症もしくは更なる発症を阻止すること；（ｂ）疾患の影響を緩和もしくは寛解すること、即ち疾患の影響を退縮させること；（ｃ）疾患の発生を低減すること、または（ｄ）疾患の素因もしくはリスクがあるが診断されていない対象、組織もしくは細胞において、防御的な薬理学的および／もしくは生理学的作用により疾患の発病を予防して、該対象、組織もしくは細胞において疾患を発症もしくは発病させないこと、を包含する。
【０１３９】
本発明の具体的実施形態を、以下に詳細に参照する。本発明をこれらの具体的実施形態と併せて記載しているが、これが本発明をそのような具体的実施形態に限定するものではないことは理解されよう。逆に具体的実施形態は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の主旨および範囲に含まれ得るため、代替、修正、交換、変形および均等物を含むものとする。
【０１４０】
実施例
実施例１：ピモベンダンの溶解度試験
ピモベンダンをプロピレングリコールまたは表１〜４に記載された他の溶媒に溶解し、その後、ピモベンダンおよび溶媒を磁気撹拌装置で撹拌しながら残り成分を漸次、添加することにより、各配合剤を調製した。各試験配合剤が調製されたら、試料１ｍｌを使い捨てピペットまたはシリンジにより採取して、ｐＨ１〜２、７または９の水１００ｍｌに添加した。所望のｐＨが得られるまで、塩酸を蒸留水に添加してｐＨを電子ｐＨメータでモニタリングすることにより、酸性水を調製した。水酸化ナトリウムを蒸留水に添加し、ｐＨの変動をｐＨメータでモニタリングして、所望のｐＨに達したらＮａＯＨの添加を停止することにより、アルカリ性水を調製した。
【０１４１】
ｐＨが異なる３種の水の試料１００ｍｌに試験配合剤各１ｍｌを添加し、完全に混合した後、各混合物の視覚的外観を注視して記録し、表１〜４に概説した。
【表１】
0006448001.tif 000006
【表２】
0006448001.tif 000007
【表３】
0006448001.tif 000008
【表４】
0006448001.tif 000009
【０１４２】
実施例２：生物学的利用性試験
健康状態が良好な成犬６匹を、組み入れるために選択した。イヌは全て、実施例の開始前に、計量をはじめとする一般的身体検査（ＧＰＥ）を受けた。ＧＰＥに関する心血管異常の兆候を有するイヌは、組み入れなかった。
【０１４３】
経口投与されたピモベンダンの生物学的利用性は、摂餌と同時に、または摂餌後短時間のうちに投与された場合に、かなり低下することが報告されている。それゆえ、処置前少なくとも４時間および処置後１時間は、摂餌を控えた。０日目以外では、イヌは、市販のイヌ用乾燥餌を健康維持レベルまで与えられた。イヌは常時、新鮮な水を摂取することができた。
【０１４４】
各イヌ／群の処置割り当てに関しては、検査室に知らされなかった。投与スタッフは、処置群について知らされた。
【０１４５】
２種の異なる配合剤（研究用動物医薬品またはＩＶＰ：ピモベンダン５ｍｇ／ｍＬ液体配合剤（以下に詳述）、および参照用動物医薬品またはＲＶＰ：Ｖｅｔｍｅｄｉｎ（登録商標）（１．２５、２．５および５ｍｇ）カプセル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）を評定した。
【０１４６】
０日目に１回、各イヌに処置を施した。血液試料を所定の間隔で採取して（表５）、分析した。
【０１４７】
ＩＶＰ液体配合剤：
ピモベンダン          ０．５ｇ
プロピレングリコール  ２３ｍｌ
ＰＥＧ  ３００        １０ｍｌ
ＰＶＰ                ０．３ｇ
グリセロール          ５０ｍｌにメスアップ
【０１４８】
試験動物は、表５に概説されたスケジュールに従って処置された。各用量は、試験の直前に記録されたイヌの体重により計算した。
【表５】
0006448001.tif 000010
【０１４９】
イヌでのＶｅｔｍｅｄｉｎ（登録商標）の推奨用量は、０．２〜０．６ｍｇ／ｋｇである。好ましい日用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。その用量を、ほぼ１２時間間隔で２回に分割して投与しなければならない。各用量を、摂餌のほぼ１時間前に与えなければならない（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ（ＡＰＶＭＡ）による認可の表示)。
【０１５０】
この実施例において、イヌは、推奨される総日用量の半量、即ち０．２５ｍｇピモベンダン／ｋｇ体重を１回服用した。
【０１５１】
カプセルの形態は、この実施例でＲＶＰ用量の限定要因であるため、用量は全て、入手可能なカプセルの最小投薬量に対応する１．２５ｍｇピモベンダン／匹の最も近い倍数に丸めた。適宜、カプセルサイズを組み合わせて用い、各イヌの最も正確なピモベンダン用量に到達させた。
【０１５２】
ＩＶＰの用量は、イヌの体重に合わせた、カプセルでの均等用量に基づいた。
【表６】
0006448001.tif 000011
【０１５３】
ＩＶＰおよびＲＶＰを、経口投与した。  
【０１５４】
ＩＶＰの経口投与には、必要な用量をシリンジに吸引することが含まれた。シリンジを唇交連の位置からイヌの口に導入し、用量を舌の奥に入れた。イヌの口を閉じたまま、頭部をわずかに後ろに傾けて、投与された医薬品の全量を確実に飲み込ませた。
【０１５５】
ＲＶＰカプセルを、口腔の奥の舌の付け根に載せて、イヌの口を閉じたまま、頭部をわずかに後ろに傾けて、カプセルを確実に飲み込ませた。
【０１５６】
各イヌを処置後に詳しく観察して、ＩＶＰおよびＲＶＰが逆流または吐出されていないことを確認した。
【０１５７】
イヌを一晩絶食させ、翌朝、投与後１時間は摂餌を控えた。処置は、可能な限り午前８時近くに実施した。
【０１５８】
各群のイヌ３匹に、０．２５ｍｇピモベンダン／ｋｇ体重の用量率で経口投与した後、ピモベンダンの以下の血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）が観察された。
【表７】
0006448001.tif 000012
【０１５９】
血漿試料を、超高速液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析を利用した分離および定量に基づく検証された分析法を利用して分析した。定量データは、表およびグラフの形態でｎｇ／ｍＬで報告されている。１匹を除く全てのイヌが、典型的な吸収および排出プロファイルを示したが、医薬品は両者とも吸収の変動が様々であった。
【０１６０】
データから、ピモベンダンがＩＶＰ投与後急速に吸収され、ピモベンダンが４時間より長く、定量下限（ＬＬＯＱ）よりも高濃度で全身循環に残留することが示される。経口溶液を投与されたイヌで得られた薬物動態データに基づけば、活性成分が溶液中に存在する場合、吸収がクエン酸の存在に依存しないことが明らかである。
【表８】
0006448001.tif 000013
【０１６１】
ＩＶＰ処置群で観察されたＣｍａｘは、およそ１３ｎｇ／ｍｌの平均値を有し、Ｔｍａｘは、１または２時間目に生じた。このことから、ピモベンダンの溶液が、Ｖｅｔｍｅｄｉｎの医薬品情報に記載されたよりも大きな割合および大きな度合いで急速に吸収されることが実証される。
【０１６２】
考察
この実施例の分析成分の目的は、ＩＶＰ（経口溶液）またはＲＶＰ（Ｖｅｔｍｅｄｉｎ（登録商標）カプセル）のいずれかを投与された成犬６匹から得られたイヌ血漿中ピモベンダン濃度を決定することであった。そのデータは、ピモベンダンの胃腸管吸収速度および臨界薬物動態パラメータＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣに関するＩＶＰとＲＶＰとの類似性または相違性を決定するのに必要であった。
【０１６３】
ピモベンダンは、溶液中で経口送達されると、急速に吸収されるようである。投与の１５分後に得られた試料中のピモベンダン濃度は、平均１．９ｎｇ／ｍＬ（ＲＶＰ）に比較して平均４．０ｎｇ／ｍＬ（ＩＶＰ）であった。これらの結果から、溶解されたピモベンダンが、カプセル中で送達される固体活性成分と比較して、ほぼ直ちに生物学的利用性になることが示される。更に、溶液の急速な吸収から、刺激があって口あたりの良くないクエン酸量が薬物吸収の促進に必要とならないことが示される。
【０１６４】
該経口溶液は、各群で検査されたイヌ３匹に基づくと、ＲＶＰよりも広範囲の吸収プロファイルを示し：わずかに低いＣｍａｘ、わずかに長いＴｍａｘおよびわずかに大きなＡＵＣを特徴とする。排出速度は、群間で同等であったが、処置後３および４時間目のデータ検査から、ＩＶＰ群の平均ピモベンダン濃度がＲＶＰ群の平均よりも有意に高いことが示される。平均すると、溶液により、全体的に高い全身ピモベンダン濃度がより長期間、成し遂げられた。これは、溶液を投与されたイヌで治療結果が改善される、と言い換えられる。
【０１６５】
結論
このプロジェクトには、ピモベンダンに関するイヌ血漿試料４０本の分析が含まれた。試料は、イヌ６匹のものであり、３匹それぞれが、ＩＶＰ（溶液）またはＲＶＰ（Ｖｅｔｍｅｄｉｎ（登録商標）カプセル）のいずれかで処置された。血漿試料は、医薬品の投与後の指定された時点で採取された。
【０１６６】
血漿中のピモベンダンを０．５〜５０ｎｇ／ｍＬの範囲内で決定することが可能なＬＣＭＳ／ＭＳアッセイを、開発および検証した。
【０１６７】
作成されたデータの分析から、ＩＶＰの経口投与が、処置されたイヌにおいて治療性の見込みがある血漿ピモベンダン濃度を生じ得ることが示される。
【０１６８】
ピモベンダンの急速な取り込みが、経口溶液の投与ごに明らかになっている。作成されたデータから、排出相において、経口溶液からの全身ピモベンダン濃度がＲＶＰよりもわずかに高く、わずかに長時間持続されることが示唆される。
【０１６９】
実施例３：生物学的利用性試験
試験には、体重１１．３〜２１．７ｋｇで１歳９ヶ月〜５歳の性器を摘出された動物など、いずれかの性別の健常な成体ビーグル犬２４匹が含まれた。試験のイヌは、処置の２日前に臨床検査を受け、計量された。イヌを体重の小さい順にランク付けし、引き続き動物８匹からなる３つのブロックにブロック化した（ｂｌｏｃｋｅｄ）。各ブロック内の動物を、８つの処置群（１〜８）に無作為に割り当てて（帽子からの抽選による）、各群が同様の体重範囲になるようにした。
【０１７０】
研究用医薬品および対照医薬品
・研究用動物医薬品（ＩＶＰ）
ＩＶＰ  １：
ピモベンダン                          ０．２５ｇ
プロピレングリコール                  ２３ｍｌ
ＰＥＧ  ３００                        １０ｍｌ
ＰＶＰ                                ０．３ｇ
ステビオシド９０％粉末                ０．１ｇ
アセスルファムカリウム                ０．１ｇ
ベンジルアルコール                    ０．０５ｍｌ
グリセロール                          ５０ｍｌにメスアップ
ＩＶＰ  ２：
ピモベンダン                          ０．２５ｇ
ＰＥＧ  ３００                        １０ｇ
ステビオシド９０％粉末                  ０．３０ｇ
グリセロール                          ６．０ｇ
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ９０  ０．３ｇ
ベンジルアルコール                    ０．０５ｇ
グリセロール                          ５０ｍｌにメスアップ
ＩＶＰ  ３：
ベナゼプリル塩酸塩                    ０．２５ｇ
プロピレングリコール                  ２３ｍｌ
ＰＥＧ  ３００                          １０ｍｌ
ＰＶＰ                                ０．３ｇ
ステビオシド９０％粉末                  ０．１ｇ
アセスルファムカリウム                ０．１ｇ
ベンジルアルコール                    ０．０５ｍｌ
グリセロール                          ５０ｍｌにメスアップ
ＩＶＰ  ４：
ピモベンダン                          ０．２５ｇ
ベナゼプリル塩酸塩                    ０．２５ｇ
プロピレングリコール                  ２３ｍｌ
ＰＥＧ  ３００                        １０ｍｌ
ＰＶＰ                                ０．３ｇ
ステビオシド９０％粉末                ０．１ｇ
アセスルファムカリウム                ０．１ｇ
ベンジルアルコール                    ０．０５ｍｌ
グリセロール                          ５０ｍｌにメスアップ
ＩＶＰ  ５：
ピモベンダン                          ０．２５ｇ
エナラプリルマレイン酸塩              ０．２５ｇ
プロピレングリコール                  ２３ｍｌ
ＰＥＧ  ３００                        １０ｍｌ
ＰＶＰ                                ０．３ｇ
ステビオシド９０％粉末                ０．１ｇ
アセスルファムカリウム                ０．１ｇ
ベンジルアルコール                    ０．０５ｍｌ
グリセロール                          ５０ｍｌにメスアップ
【０１７１】
ＩＶＰ  １を以下のプロトコルに従って調製した： 
ステップ１  約６５℃に加熱しながら、ピモベンダンをプロピレングリコール（１５ｍｌ）に溶解する。
ステップ２  撹拌しながら、グリセロール（５ｍｌ）を添加する。
ステップ３  撹拌しながら、ベンジルアルコールを添加する。
ステップ４  撹拌しながら、ポリエチレングリコール３００を添加する。
ステップ５  別の容器で、撹拌しながらステビオシド９０％粉末およびアセスルファムカリウムをプロピレングリコール（５ｍｌ）に溶解する。
ステップ６  撹拌しながら、ステップ５で調製された溶液を、ステップ４で調製された原液に移し入れる。
ステップ７  別の容器内で、ポリビニルピロリドンＫ９０粉末をプロピレングリコール（３ｍｌ）および溶媒（３ｍｌ）に分散および溶解する。その溶液を約６５℃に加熱した後、原液に添加する。
ステップ８  ステップ６で調製された溶液を原液と混和する。透明になるまで混合する。放冷する。
ステップ９  グリセロールを最終的なバッチ容量まで添加する。
【０１７２】
ＩＶＰ  ２は、以下のプロトコルに従う配合剤であった：
ステップ１  ピモベンダンを６５℃のＰＥＧ３００に溶解する（およそ３０分間）。 
ステップ２  ステビオシド９０％粉末を混合物に添加して溶解させる。
ステップ３  別の容器で、グリセロール（６．０ｇ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ９０を混和する（６５℃）。
ステップ４  ステップ３で調製された混合物を、溶解されたピモベンダンに添加する。
ステップ５  ベンジルアルコールを添加する。
ステップ６  グリセロールで５０ｍｌにする。十分に混合する。
【０１７３】
必要に応じて先に列挙された原材料を代用し、ＩＶＰ  １について概説されたものと類似の手順に従って、ＩＶＰ  ３、４および５を配合させた。
【０１７４】
・対照用動物医薬品（ＣＶＰ）
ＣＶＰ  １：
医薬品名：イヌ用Ｖｅｔｍｅｄｉｎ［１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ］カプセル
活性剤：ピモベンダン
ＣＶＰ  ２：
医薬品名:イヌおよびネコ用Ｆｏｒｔｅｋｏｒ  ２．５ｍｇ／５ｍｇ錠
活性剤：ベナゼプリル塩酸塩
ＣＶＰ  ３：
医薬品名：イヌ用Ｅｎａｌｆｏｒ  ２．５ｍｇ［５ｍｇ；１０ｍｇ］（エナラプリルマレイン酸塩）錠
活性剤：エナラプリルマレイン酸塩
【０１７５】
処置および試料採取
この実施例では、様々な心血管剤を投与されたイヌにおいて実施された一期薬物動態試験を説明する。ピモベンダン；ベナゼプリルおよびその活性代謝産物であるベナゼプリラート；エナラプリルおよびその活性代謝産物であるエナラプリラートの濃度を、先に議論された配合剤の投与後数時間内に、試験対象から採取された血漿試料中で測定した。
【０１７６】
イヌは、処置前日７：３０位から絶食し、処置は９：３０（０日目）または１０：００（１日目）に実施し、２分間隔でイヌにＩＶＰまたはＲＶＰを経口単回投与することからなった。処置群１、２、４および６の試験動物は、０日目に1回、そして処置群３、５、７および８は、１日目に１回処置された。処置群１は、０．５％ピモベンダン溶液（ＩＶＰ  １）を服用した。処置群２は、０．５％ピモベンダン溶液（ＩＶＰ  ２）を服用した。処置群３は、０．５％ベナゼプリルの溶液（ＩＶＰ  ３）を服用した。処置群４は、０．５％ピモベンダンおよび０．５％ベナゼプリルの溶液（ＩＶＰ  ４）を服用した。処置群５は、０．５％ピモベンダンおよび１．０％エナラプリルの溶液（ＩＶＰ  ５）を服用した。処置群６は、ピモベンダンを含むカプセル（ＣＶＰ  １）を服用した。処置群７は、ベナゼプリル塩酸塩を含む錠剤（ＣＶＰ  ２）を服用した。処置群８は、エナラプリルマレイン酸塩を含む錠剤（ＣＶＰ  ３）を服用した。錠剤またはカプセルを投与された直後に、各イヌに少量の水（５〜１０ｍＬ）をシリンジで与えることで、錠剤を胃に確実に到達させ、「湿っていない」食道内に留まる可能性をなくした。液体配合剤は、１．０ｍＬシリンジを用いて投与した。水は随意に摂取できた。イヌは、処置後３時間、おりに個別に飼育され、その後は１つのおりに３匹の処置群で飼育された。処置後少なくとも４時間は、餌を与えなかった。
【０１７７】
血液試料を処置の２日前、ならびに処置後１５分目、３０分目、６０分目、９０分目、２時間目、３時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に採取した。血液試料（およそ５ｍＬ）を、新しい滅菌針および偏心ルアシリンジ（ｅｃｃｅｎｔｒｉｃ  ｌｕｅｒ  ｓｙｒｉｎｇｅｓ）を用いて橈側皮静脈または頸静脈の静脈穿刺によりイヌから採取して、リチウムヘパリンおよびゲルセパレータを含む１本の８ｍＬ  Ｖａｃｕｅｔｔｅ（登録商標）に直接注入した。試料を遠心分離し、新しいディスポーザブルプラスチックピペットを用いて血漿を採取した。
【０１７８】
血漿中のピモベンダン濃度は、超高速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析を利用した機器測定に基づく検証された分析法を利用して決定した。試料の調製には、機器測定の前の除蛋白質ステップが含まれた。
【０１７９】
ベナゼプリル、ベナゼプリラート、エナラプリルおよびエナラプリラートを、超高速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析を利用した機器測定に基づく分析法を利用して決定した。試料を調製するために、固相抽出法を利用して下の検出限界に達成させた。
【０１８０】
重水素化された内部標準に対する分析物の比率を利用して作成されたマトリックスマッチング法による検量線を、分析物の定量に用いた。検量線の相関係数は、定量の実施あたり０．９９を超えていた。ピモベンダン、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、エナラプリルおよびエナラプリラートの定量下限（ＬＬＯＱ）は、０．２ｎｇ／ｍＬと決定され、この試験では十分と思われた。
【０１８１】
結果
【表９】
0006448001.tif 000014
【０１８２】
考察
・ピモベンダンの薬物動態（ＰＫ）
群１、２、４、５および６には、ピモベンダンを含む組成物、即ちそれぞれＩＶＰ  １、２、４、５およびＣＶＰ  １を投与した。群１、２、４、５および６の動物の全てに、０．２５ｍｇ／ｋｇの目的用量率でピモベンダンを投与した。
【表１０】
0006448001.tif 000015
【表１１】
0006448001.tif 000016
【０１８３】
全ての処置群で、投与後にピモベンダンの生物学的利用性が示された。ピモベンダンおよびプロピレングリコールを含むＩＶＰ  １は、ピモベンダンおよびクエン酸を含む市販の動物医薬品Ｖｅｔｍｅｄｉｎ固体配合剤よりも高いＡＵＣを示した（図２）。これらの結果は、先の実施例２で議論されたより初期の試験と比較して、Ｖｅｔｍｅｄｉｎに関してより低いＡＵＣを示しており、それはおそらく自然な生物学的多様性によるものであろう。
【０１８４】
同じくＩＶＰ  １、即ちピモベンダンおよびプロピレングリコールを含むものが、ＩＶＰ  ２、即ちピモベンダンを含みプロピレングリコールを含まないものよりも大きなＡＵＣを示した。ＩＶＰ  ２は、ＰＥＧ３００およびグリセロールの両方を含み、これらの結果から、プロピレングリコールが、ピモベンダンを可溶化し得てプロピレングリコールと構造的に類似した溶媒、即ちＰＥＧ３００およびグリセロールを含む液体配合剤よりも、経口投与後にピモベンダンの高い生物学的利用性をもたらすのに効果的であることが示唆される（図３）。
【０１８５】
ＩＶＰ  ４および５は、両者ともピモベンダンとＡＣＥ−Ｉの組み合わせを含む。両者とも、治療範囲内でＣＶＰ  １よりも大きなＡＵＣをもたらすことが示される（図４）。しかしＩＶＰ  ４および５は、ＩＶＰ  １よりも低いＡＵＣを示し、ＡＣＥ−Ｉの存在がピモベンダンの生物学的利用性に影響を及ぼし得ることが示唆される。しかし先に言及された通り、ＩＶＰ  ４および５の経口投与後測定されたピモベンダンのＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘは、本明細書に記載された方法による治療での使用に適する。更に他の溶媒、例えばＰＥＧ３００およびグリセロールに比較した、プロピレングリコールの高い有効性は、これらの組み合わせ配合剤において、経口投与後にピモベンダンの所望の血漿濃度をもたらすのに特に有用である。
【０１８６】
・エナラプリルのＰＫ
エナラプリルは、 活性剤エナラプリラートの経口的に利用可能なプロドラッグである。エナラプリルおよびエナラプリラートの血漿濃度を測定した。エナラプリラートの濃度は、このＡＣＥ−Ｉの投薬量の有効性に関係する。
【表１２】
0006448001.tif 000017
【表１３】
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【表１４】
0006448001.tif 000019
【０１８７】
図７に示された通り、エナラプリルの濃度が低下するにつれ、エナラプリラートの濃度は上昇する。この関係は、エナラプリルからエナラプリラートへのインビボ変換によるものである。
【０１８８】
これらのデータは、ＩＶＰ  ５よりもＣＶＰ  ３で、投与後にエナラプリラートのＡＵＣが大きくなることを示しているが、ＩＶＰ  ５のＡＵＣは、０．５ｍｇ／ｋｇ用量エナラプリル投与後のエナラプリラートの発表されたＡＵＣと一致する。イヌへの０．５ｍｇ／ｋｇエナラプリル投与後のエナラプリラートの発表されたＡＵＣは、３９３ｎｇ／ｈ／ｍｌ（＝２３，５８９ｎｇ／分／ｍｌ）である（例えば、Ｔｏｕｔａｉｎ，Ｐ．Ｌ．，Ｈ．Ｐ．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，ａｎｄ  Ｖ．Ｌａｒｏｕｔｅ．２０００．Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｎ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃａｓｅ  ｏｆ  ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ａｎｄ  ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２９２：１０９４−１０３参照）。
【０１８９】
・ベナゼプリルのＰＫ
エナラプリルに関して先に議論された通り、ベナゼプリルは、活性ベナゼプリラートのプロドラッグである。つまりベナゼプリラートの濃度は、各配合剤の効果的ＡＣＥ−Ｉ用量に関係する。
【表１５】
0006448001.tif 000020
【表１６】
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【表１７】
0006448001.tif 000022
【０１９０】
図１０および１１に示された通り、ベナゼプリルがインビボでベナゼプリラートに変換されるにつれ、ベナゼプリラートの濃度は上昇する。
【０１９１】
ＩＶＰ  ３および４の両方の投与により、ＣＶＰ  ２よりも活性ベナゼプリラートで高いＡＵＣをもたらした。イヌへの０．５ｍｇ／ｋｇベナゼプリル投与後のベナゼプリラートの発表されたＡＵＣは、２３０ｎｇ／ｈ／ｍｌ（＝１３．７９０ｎｇ／分／ｍｌ）であり、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量では１１４．９ｎｇ／ｈ／ｍｌである（例えば、Ｔｏｕｔａｉｎ，Ｐ．Ｌ．，Ｈ．Ｐ．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，ａｎｄ  Ｖ．Ｌａｒｏｕｔｅ．２０００．Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｎ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃａｓｅ  ｏｆ  ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ａｎｄ  ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２９２：１０９４−１０３参照）。ＩＶＰ  ３および４の両方の結果は、この値と一致している。
【０１９２】
ＩＶＰ  ３は、有効成分としてベナゼプリルのみを含み、ＩＶＰ  ４は、ベナゼプリルおよびピモベンダンを含む。ベナゼプリラートのＡＵＣは、ＩＶＰ４よりもＩＶＰ３の方が大きい。ＩＶＰ  ４投与後のベナゼプリル濃度は、最初の３時間ではＩＶＰ  ３よりも高いＣｍａｘおよびＡＵＣを有し、そのことがＩＶＰ  ４でのベナゼプリラートのより低いＡＵＣに寄与した可能性がある。
【０１９３】
結論
これらの結果は、ピモベンダンおよびプロピレングリコールを含む液体配合剤が経口投与後にピモベンダンを動物に効果的に投与することを実証している。更にこれらの結果は、ＩＶＰ  １のＣｍａｘおよびＡＵＣとしてのプロピレングリコールの予測されなかった効能が、プロピレングリコールを含まない同様のＩＶＰ  ２のそれを大きく上回ることを示している。同じく結果から、ピモベンダンとエナラプリルまたはベナゼプリルのいずれかとの組み合わせ、およびプロピレングリコールを含む液体配合剤が、両方の活性剤の経口的に生物学的利用性のある量をもたらすことも実証される。更にベナゼプリルおよびプロピレングリコールを含む液体配合剤は、経口投与後のイヌにおいて、生物学的利用性のあるベナゼプリラートをもたらす。
【０１９４】
本明細書における先行の技術文書の参照によって、その文書がオーストラリアまたは任意の他国における技術分野の一般的知識の一部を形成することが承認されるわけではないことが、理解されなければならない。
【０１９５】
以下の特許請求の範囲および本発明の先の記載において、言語または必然的な関係を表すために必要である場合を除き、単語「含む」または「含んでいる」などの変形は、包括的意味に用いられ、即ち述べられた特色の存在を特定し、本発明の様々な実施形態において更なる特色の存在または追加を排除しないように用いられる。
【図１】
0006448001.tif 000023
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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