(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006480944.tif 000096
（式中、
点線［‐‐‐］は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、Ｃ、Ｃ（Ｏ）、ＮまたはＯから選択され；ＣおよびＮは求められる原子価要求に適合するように１つ以上のＲ5で置換されており；
Ｌ1は、直接結合、または−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−ＮＨＳ（Ｏ）2−から選択されるリンカーであって、−ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−ＮＨＳ（Ｏ）2−が選択される場合、その窒素原子が縮合ベンゼン環に結合しており；
Ｌ2は、−（ＣＨＲ6）n−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−から選択されるリンカーであり；
Ｃｙ1は、Ｎ、ＮＨ、Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子／ヘテロ基を含有する任意に置換された５〜６員単環式環であり；該任意の置換基は、それぞれの存在で独立して１つ以上のＲ7から選択され；
Ｃｙ2は、Ｎ、ＮＨ、ＯもしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子／ヘテロ基を含有する任意に置換された４〜１２員の単環式環または二環式環であり；該任意の置換基はそれぞれの存在で独立して１つ以上のＲ8から選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルであるかまたは一緒にオキソ基を形成し；
Ｒ4はそれぞれの存在で、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたハロアルキルから選択され；該任意の置換基は１つ以上のヒドロキシルであり；
Ｒ5はそれぞれの存在で、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシアノから選択され；
Ｒ6は水素またはアルキルであり；
Ｒ7はアルキル、ヒドロキシまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ8はアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され；該任意の置換基は、１つ以上のアルキルまたはヒドロキシから選択され；そして
ｎは１または２から選択される整数である）
化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体。
【請求項２】
ＸがＣＨまたはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｃｙ1が３，５−ジメチルイソオキサゾールである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ1が直接結合である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ2が−ＣＨ2−である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙ2が任意に置換されたピリジルまたは任意に置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
任意の置換基がハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アミノまたはシアノである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキルおよび任意に置換されたハロアルキルであり；該任意の置換基がヒドロキシである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）：
【化２】
0006480944.tif 000097
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｃｙ1、Ｃｙ2、Ｌ1、Ｌ2およびｎは請求項１に定義されたものと同じである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｂ）：
【化３】
0006480944.tif 000098
（式中、点線、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｃｙ1、Ｃｙ2、Ｌ1、Ｌ2およびｎは請求項１に定義されたものと同じである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉｃ）：
【化４】
0006480944.tif 000099
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｃｙ1、Ｃｙ2、Ｌ1およびＬ2は請求項１に定義されたものと同じである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物１：４−（４−クロロベンジル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン；
化合物２：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物３：６−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４：１−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物５：１−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物６：４−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン；
化合物７：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン；
化合物８：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピラジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物９：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物１０：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物１１：４−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン；
化合物１２：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン；
化合物１３：Ｎ−（４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド；
化合物１４：１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物１５：１−（４−クロロベンゾイル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物１６：２−（（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）アニリン；
化合物１７：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物１８：４−（４−クロロベンジル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物１９：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（異性体−１）；
化合物２０：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（異性体−２）；
化合物２１：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物２２：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物２３：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物２４：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（異性体−１）；
化合物２５：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（異性体−２）；
化合物２６：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物２７：６−（（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）ニコチノニトリル；
化合物２８：４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物２９：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物３０：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物３１：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物３２：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物３３：４−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（異性体−１）；
化合物３４：４−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（異性体−２）；
化合物３５：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物３６：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物３７：１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物３８：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物３９：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（チアゾール−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４０：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４１：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４２：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４３：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４４：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリミジン−４−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４５：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４６：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４７：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４８：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−４，４−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物４９：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物５０：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物５１：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３，３−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
化合物５２：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３，３−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物５３：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物５４：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物５５：４−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物５６：１−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物５７：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（キノリン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物５８：１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物５９：１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物６０：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物６１：６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物６２：６−（３−シクロプロピル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物６３：７−メトキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物６４：７−メトキシ−６−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物６５：４−（４−クロロベンジル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物６６：６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物６７：１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物６８：３−シクロヘキシル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物６９：３−シクロヘキシル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物７０：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物７１：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物７２：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物７３：１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物７４：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物７５：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物７６：７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物７７：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物７８：７−ブトキシ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物７９：７−（アリルオキシ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８０：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８１：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８２：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８３：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８４：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８５：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８６：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８７：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８８：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物８９：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−（ピロリジン−３−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
化合物９０：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物９１：７−メトキシ−６−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物９２：３−（７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
化合物９３：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物９４：Ｎ−（４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
化合物９５：４−（４−クロロベンジル）−７−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
化合物９６：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物９７：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フルオロメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物９８：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物９８ａ：１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物９９：１−（（５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物１００：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物１０１：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物１０２：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（異性体−１）；
化合物１０３：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（異性体−２）；
化合物１０４：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
化合物１０５：１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル；および
化合物１０６：２−（１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体。
【請求項１３】
医薬として使用するための、少なくとも１つの請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体の治療的に有効な量を、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤（全ての比率でのそれらの混合物を含む）との混合物で含む医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体、および少なくとも１つのさらなる治療有効成分を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療における使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体。
【請求項１６】
ヒトを含む動物におけるブロモドメインタンパク質に関連する疾患の治療において使用するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ブロモドメインタンパク質が、ＢＲＤ−２、ＢＲＤ−３またはＢＲＤ−４タンパク質である請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または病状の治療用医薬。
【請求項１９】
ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または病状が自己免疫疾患、炎症またはがんである請求項１８記載の治療用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１４年１月１０日に提出され、本明細書により参考として組み込まれるインド仮出願番号１２５／ＣＨＥ／２０１４の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、ブロモドメイン阻害剤として有用である式（Ｉ）の二環式複素環誘導体に関する。
【化１】
0006480944.tif 000002
【０００３】
本発明はまた、その製造方法、それを含む医薬組成物、および疾患または障害の治療および予防のためのそれらの使用、特にブロモドメイン阻害と関連した疾患または障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ヒストンのリジンのアセチル化は、クロマチンに基づく遺伝子転写の動的制御を提供する中心的なものである。ブロモドメイン（ＢＲＤ）は、クロマチン−関連タンパク質およびヒストンアセチルトランスフェラーゼにおける保存された構造的モジュールであり、タンパク質上のアセチル−リジン残基を認識することが知られている唯一のタンパク質ドメインである。
【０００５】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔ）を含み、それらは近接する２つのアセチル化リジン残基に結合し、その相互作用の特異性を増強する能力を有する直列したブロモドメインを含有する。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活発な転写遺伝子に沿ったヒストンに関連付けられ、転写伸張の促進に関与し得ると報告され（非特許文献１）、一方、ＢＲＤ４は、ｐＴＥＦ−［ベータ］複合体の誘導的遺伝子へのリクルートに関与すると思われ、結果としてＲＮＡポリメラーゼのリン酸化、および転写出力の増大を生じる（非特許文献２）。また、ＢＲＤ４またはＢＲＤ３は、ＮＵＴ（睾丸の核タンパク質）と融合し、上皮新生物の極めて悪性の形態において、新規な融合がん遺伝子、ＢＲＤ４−ＮＵＴまたはＢＲＤ３−ＮＵＴを形成し得ることが報告されている（非特許文献３および非特許文献４）。データによれば、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質は、発がんに寄与していることが示唆されている（非特許文献５）。ＢＲＤ−ｔは、睾丸および卵巣に特異的に発現される。全てのファミリーメンバーは、細胞周期の側面を制御または実行するいくつかの機能を有することが報告されている。そして、細胞分裂のあいだ、染色体との複合体に留まることが示され、エピジェネティック記憶の維持における役割が示唆されている。加えて、いくつかのウイルスでは、ウイルス複製の一環として、そのゲノムを宿主細胞クロマチンに係留するためにこれらのタンパク質を使用している（非特許文献６）。
【０００６】
特許文献１には、ＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤であると言われているベンズイミダゾール誘導体が、ウイルス感染／増殖に関して有用性を有することが開示されている。
【０００７】
特許文献２には、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害すると言われており、抗がん剤として有用であると言われている一連のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体が開示されている。
【０００８】
特許文献３には、アセチル化されたリジン残基とＢＥＴファミリーブロモドメインとの結合を阻害する一連のキノリン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００８−１５６３１１号公報
【特許文献２】国際公開第２００９／０８４６９３号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０５４８４６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Leroy et al., Mol. Cell, 2008 30(1): 51-60
【非特許文献２】Hargreaves et al., Cell, 2009 138(1): 129-145
【非特許文献３】French et al., Cancer Research, 2003, 63, 304-307
【非特許文献４】French et al., Journal of Clinical Oncology, 2004 22(20): 4135-4139
【非特許文献５】Oncogene, 2008 27, 2237-2242
【非特許文献６】You et al., Cell, 2004 117(3): 349-60
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、所望の医薬的性質を備えた強力なブロモドメイン阻害剤の必要性は依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ある二環式複素環誘導体が、ヒトの健康および疾患における遺伝子発現を制御するため、アセチル化リジン残基へのＢＥＴファミリーブロモドメインの結合を阻害するクラスの化合物を有することが本発明の中で見出された。このような化合物は、以下、「ブロモドメイン阻害剤」という。
【００１３】
本発明は、アセチル化リジン残基へのＢＥＴファミリーブロモドメインの結合を阻害する式（Ｉ）の二環式複素環誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る立体異性体を提供する。
【化２】
0006480944.tif 000003
式中、点線［‐‐‐］は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、Ｃ、Ｃ（Ｏ）、ＮまたはＯから選択され、ＣおよびＮは求められる原子価要求に適合するように１つ以上のＲ5で置換されており；
Ｌ1は、直接結合、または−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−ＮＨＳ（Ｏ）2−から選択されるリンカーであり；
Ｌ2は、−（ＣＨＲ6）n−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−から選択されるリンカーであり；
Ｃｙ1は、Ｎ、ＮＨ、Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子／ヘテロ基を含有する任意に置換された５−６員単環式環であり；該任意の置換基は、それぞれの存在で独立して１つ以上のＲ7から選択され；
Ｃｙ2は、Ｎ、ＮＨ、ＯもしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子／ヘテロ基を含有する任意に置換された４〜１２員の単環式環または二環式環であり；該任意の置換基はそれぞれの存在で独立して１つ以上のＲ8から選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたは一緒にオキソ基を形成し；
Ｒ4はそれぞれの存在で、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたハロアルキルから選択され、該任意の置換基は１つ以上のヒドロキシルであり；
Ｒ5はそれぞれの存在で、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシアノから選択され；
Ｒ6は水素またはアルキルであり；
Ｒ7はアルキル、ヒドロキシまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ8はアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、該任意の置換基は、１つ以上のアルキルまたはヒドロキシから選択され；そして
ｎは１または２から選択される整数である。
【００１４】
本発明の一実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）の二環式複素環誘導体を含む医薬組成物およびその製造方法に関する。
【００１５】
本発明のまた別の実施態様においては、本発明は、疾患または障害の治療および予防のための式（Ｉ）の二環式複素環誘導体の使用、特にブロモドメイン阻害と関連した疾患または障害におけるそれらの使用に関する。
【００１６】
さらにまた別の実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）の新規な二環式複素環誘導体、または薬学的に許容され得るその塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体（全ての比率でのそれらの混合物を含む）のブロモドメイン阻害と関連した医薬としての使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の１つの実施形態は、ブロモドメイン阻害剤として有用な式（Ｉ）の二環式複素環誘導体を提供する。
【００１８】
本発明の実施形態の１つは、式（Ｉ）：
【化３】
0006480944.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体に関し；
式中、点線［‐‐‐］は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、Ｃ、Ｃ（Ｏ）、ＮまたはＯから選択され、ＣおよびＮは求められる原子価要求に適合するように１つ以上のＲ5で置換されており；
Ｌ1は、直接結合、または−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−ＮＨＳ（Ｏ）2−から選択されるリンカーであり；
Ｌ2は、−（ＣＨＲ6）n−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−から選択されるリンカーであり；
Ｃｙ1は、Ｎ、ＮＨ、Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子／ヘテロ基を含有する任意に置換された５〜６員単環式環であり；該任意の置換基は、それぞれの存在で独立して１つ以上のＲ7から選択され；
Ｃｙ2は、Ｎ、ＮＨ、ＯもしくはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子／ヘテロ基を含有する任意に置換された４〜１２員の単環式環または二環式環であり；該任意の置換基はそれぞれの存在で独立して１つ以上のＲ8から選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたは一緒にオキソ基を形成し；
Ｒ4はそれぞれの存在で、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたハロアルキルから選択され、該任意の置換基は１つ以上のヒドロキシルであり；
Ｒ5はそれぞれの存在で、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシアノから選択され；
Ｒ6は水素またはアルキルであり；
Ｒ7はアルキル、ヒドロキシまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ8はアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され；該任意の置換基は、１つ以上のアルキルまたはヒドロキシから選択され；そして
ｎは１または２から選択される整数である。
【００１９】
以下の複数の実施形態は本発明の例示であり、例示された特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２０】
１つの実施形態によれば、具体的には、ＸがＯ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ5）2またはＣＲ5から選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２１】
上記実施形態によれば、Ｒ5は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシアノから選択され；特に、アルキルはメチルであり、ハロアルキルは−ＣＦ3であり、そしてシクロアルキルはシクロプロピルである。
【００２２】
他の実施形態によれば、具体的には、Ｌ1が直接結合である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２３】
また別の実施形態によれば、具体的には、Ｌ1が−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＳ（Ｏ）2−から選択されるリンカーである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２４】
さらになお別の実施形態によれば、具体的には、Ｃｙ1がＮ、ＮＨ、Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜３個のヘテロ元素／ヘテロ基を含有する任意に置換された５−または６−員単環式環である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２５】
上記実施形態によれば、Ｃｙ1は、
【化４】
0006480944.tif 000005
からなる群より選択される。
【００２６】
さらになお別の実施形態によれば、具体的には、Ｌ2が、−（ＣＨＲ6）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−から選択され；「ｎ」が１または２から選択された整数であり、Ｒ6が水素またはアルキルから選択され；特に、アルキルがメチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２７】
さらになお別の実施形態によれば、具体的には、Ｃｙ2がＮ、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ元素／ヘテロ基を含有する任意に置換された５−または６−員単環式環または１２員二環式環である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２８】
上記実施形態によれば、Ｃｙ2は、チアゾール、ピラジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、モルホリン、ピリミジン、キノリン、任意の置換されたピペリジン、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジルからなる群より選択される。
【００２９】
上記実施形態によれば、任意の置換基は、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；特に、アルキルがメチルであり、ハロゲンがフルオロ、クロロまたはブロモであり、アルコキシがメトキシであり、−Ｃ（Ｏ）アルキルがプロパン−１−オンであり、およびヘテロシクリルがピロリジン−３−オール、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾールである。
【００３０】
さらになお別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ1が水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキル置換アミノアルキルであり；特に、アルキルがメチルまたはブチルであり、アルケニルがプロプ−１−エンであり、ヒドロキシアルキルが−（ＣＨ2）2ＯＨまたは−（ＣＨ2）3ＯＨであり、ハロアルキルが−ＣＦ3または−ＣＨ2ＣＦ3であり、アルコキシアルキルがメトキシエチルであり、そしてアミノアルキルがジメチルアミノエチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３１】
さらになお別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ1がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；特に、ヘテロシクリルがピペリジンであり、そしてヘテロシクリルアルキルがモルホリニル−エチル、ピペリジニル−メチル、ピペリジニル−エチル、ピペラジニル−エチル、ピリジル−メチル、テトラヒドロピラン−メチルおよびピロリジニル−エチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
さらになお別の実施形態によれば、具体的にはＲ4が水素、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキルまたは任意に置換されたハロアルキルであり；特に、アルキルがメチルであり、シクロアルキルがシクロヘキシルであり、シアノアルキルがＣＨ2ＣＮであり、ヒドロキシアルキルが−ＣＨ2ＯＨであり；そして任意に置換されたハロアルキルが−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3または−Ｃ（ＯＨ）（ＯＨ）ＣＦ3である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３３】
本発明のまた別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化５】
0006480944.tif 000006
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｃｙ1、Ｃｙ2、Ｌ1、Ｌ2および「ｎ」は式（Ｉ）において定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体である。
【００３４】
本発明のまた別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化６】
0006480944.tif 000007
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｃｙ1、Ｃｙ2、Ｌ1、Ｌ2および「ｎ」は式（Ｉ）において定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体である。
【００３５】
本発明のまた別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化７】
0006480944.tif 000008
（式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｃｙ1、Ｃｙ2、Ｌ1、Ｌ2および「ｎ」は式（Ｉ）において定義されたものと同じである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体である。
【００３６】
本発明のまた別の特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、
【表１】
0006480944.tif 000009
0006480944.tif 000010
0006480944.tif 000011
0006480944.tif 000012
0006480944.tif 000013
0006480944.tif 000014
0006480944.tif 000015
からなる群から、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る立体異性体から選択される。
【００３７】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な二環式複素環誘導体を製造するための方法を提供する。
【００３８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、構造的に、本明細書に記載された一般式（Ｉ）の化学構造から予測され得る全ての立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る塩を包含することが理解されるべきである。
【００３９】
不斉原子の絶対配置は、ＲまたはＳのいずれかによって特定される。絶対配置が知られていない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転する方向に依存して（＋）または（−）によって示すことができる。特定の立体異性体が同定される場合、これは、その立体異性体が実質的に不含である、すなわち、他の異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは５％未満、特に、２％または１％未満となる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、例えば（Ｒ）として特定される場合、これはその化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含有しないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥとして特定される場合、これはその化合物がＺ異性体を含有しないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシス異性体として特定される場合、これはその化合物がトランス異性体を含有しないことを意味する。
【００４０】
本発明のまた別の実施形態において、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤（薬学的に許容され得る担体または希釈剤）を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物の治療的に有効な量を含む。
【００４１】
本発明のまた別の実施形態は、本発明の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの追加の薬学的に許容され得る治療剤を含む。好ましくは、追加の薬学的に許容され得る治療剤は、抗がん剤、自己免疫剤、心臓血管剤および／または炎症剤である。
【００４２】
特段の断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される場合、本発明の理解を容易にするために以下の定義が提供される。
【００４３】
「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を意味し、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、１〜６（両立的（inclusive））個の炭素原子をその中に有する。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの−Ｃ＝Ｃ−を有し、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を意味し、例えば、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基は、２〜６（両立的）個の−Ｃ＝Ｃ−原子を有する。Ｃ2−Ｃ6アルケニル基の例としては、エチレン、プロプ−１−エン、ブト−１−エン、ブト−２−エン、ペント−１−エン、ペント−２−エン、ヘクス−１−エンおよびヘクス−２−エンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
「アルコキシ」は、基Ａｋ−Ｏ−または−Ｏ−Ａｋを意味し、Ａｋは先に定義したアルキル基である。アルコキシ基を含有するＣ1−Ｃ6アルキル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、アルキル基およびアルコキシ基は先に定義したものと同じである。アルコキシアルキル基の代表的な例としては、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「シアノアルキル」は、先に定義したアルキル基であって、アルキル基の水素原子の１つ以上が−ＣＮで置き換えられているものを意味する。シアノアルキル基の代表的な例としては、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ2）2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＮなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。。
【００４８】
「アリール」は、任意に置換された約６〜１４個の炭素原子の単環式、二環式または多環式の芳香族炭化水素環系を意味する。Ｃ6−Ｃ14アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、ビフェニルエニル、およびアセナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
「シクロアルキル」は、Ｃ3−Ｃ10の非芳香族の、飽和、単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を意味する。Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００５１】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００５２】
「アミノ」は、−ＮＨ2基を意味する。
【００５３】
「アミノアルキル」は、先に定義したアルキル基であって、アルキル基の水素原子の１つ以上がアミノ基で置き換えられているものを意味する。また、アミノ基上の１つ以上の水素原子は、１つ以上のアルキル基によって置き換えられていてもよい。アミノアルキル基の代表的な例としては、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−（ＣＨ2）2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」は、先に定義したアルキル基であって、アルキル基の水素原子の１つ以上が−ＯＨ基で置き換えられているものを意味する。ヒドロキシアルキル基の代表的な例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ブタン−２−オールおよびヘキサノールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを意味する。
【００５６】
「ハロアルキル」は、先に定義したアルキル基であって、アルキル基の水素原子の１つ以上が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉで置き換えられているものを意味する。ハロアルキル基の代表的な例としては、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＣｌ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」の定義を含む。
【００５８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＮＨおよびＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する５〜１０員の非芳香族の、飽和、単環式環系を意味する。例示的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピランなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する不飽和、単環式、二環式または多環式の芳香族環系を意味する。Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、イミダゾール−２−オン、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、ピロール−２，５−ジオン、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。二環式ヘテロアリール基としては、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン環が、環内に１つまたは２つのヘテロ原子、環内に１つの酸素原子または１つの硫黄原子のいずれかと一緒に１つの窒素原子、または１つのＯまたはＳ環原子を含む５−または６−員の単環式ヘテロシクリル環に融合されたものが挙げられる。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、先に定義したアルキル基であって、アルキル基の水素原子の１つ以上がヘテロシクリル基で置き換えられているものを意味する。ヘテロシクリルアルキル基の代表的な例としては、ピロリジニル−１−エチル−、モルホリニル−１−エチル−、ピペラジニル−１−エチル−、ピリジニルメチル−、ピペリジニル−メチル、または１−プロピルピロリジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書に使用される用語「ヘテロ原子」は、硫黄、窒素または酸素原子を示す。
【００６２】
「単環式環」または「二環式環」は、飽和、部分的に飽和、または不飽和の３〜１２員環式環を意味し、０〜４個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）、−ＮＨおよびＳ（Ｏ）2などのヘテロ原子／ヘテロ基で置き換えられていてもよい。３〜１２員環の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール−２−オン、オキシラン、フェニル、ピリジル、ピラゾール、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、フラン、ピロリジニル、ピラジン、ピロール−２，５−ジオン、キノリン、モルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、１Ｈ−インダゾールなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６３】
用語「含む（comprise）」または「含んでいる（comprising）」は、通常、含有する（include）の意味、言い換えれば、１つ以上の特徴または構成要素の存在を許容する意味で使用される。
【００６４】
用語「含有する（including）」、ならびに「含有する（include）」、「含有する（includes）」、および「含有した（included）」などの他の形態の使用は、制限的なものではない。
【００６５】
本明細書において使用される場合、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、例えば、疾患もしくは障害の発症を阻止または遅延するため、症状または病状の完全または部分的な軽減、および／または、疾患または障害および／またはその症状を緩和し、改善し、減少し、または治すために設計された手段などの、応答手段または予防手段のいずれかまたはその両方を包含する。用語「治療（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、予防的および／または治療的処置を含むが、それらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書において使用される場合、用語「対象（subject）」または「患者（patient）」は、本技術分野において十分に認識されており、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダを含む哺乳類を意味し、最も好ましくはヒトを示すために、本明細書において区別しないで使用される。いくつかの実施形態においては、対象は、治療を必要とする対象または疾患もしくは障害を有する対象である。しかしながら、他の実施形態においては、対象は、正常な対象であってもよい。この用語は、特定の年齢または性別を規定するものではない。したがって、男性であろうと女性であろうと、成人対象も新生児対象も含まれることを意図する。
【００６７】
本明細書において使用される場合、用語「治療的に有効な量」は、投与される化合物または組成物の、治療される疾患または状態の１つ以上の症状をある程度軽減するのに十分な量を意味する。その結果は、疾患の兆候、症状または原因の減少および／または緩和、または生体系のその他の所望の変化である。用語「治療的に有効な量」は、例えば、予防的有効量を含む。
【００６８】
「薬学的に許容され得る」は、通常、安全、非毒性、かつ生物学的あるいはそれ以外で望ましくないものではない医薬組成物の製造において有用であるものを意味し、ヒトの医薬用途のみならず獣医学用途に対しても許容され得るものを含む。
【００６９】
「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得、そして親化合物の所望の薬学的活性を有する化合物の塩を意味する。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、適切な無機および有機酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；または酢酸、プロパン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロパン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロパン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。
【００７０】
さらにまた別の特定の実施形態において、本発明の化合物および医薬組成物は、ブロモドメイン含有タンパク質の異常な、正常でないまたは無秩序な活性が病因および／または症状に寄与している疾患および／または障害の治療および／または予防に使用される。１つ以上のこれらのキナーゼにより介在されるそのような疾患および／または障害が、本明細書において提供される。
【００７１】
さらにまた別の特定の実施形態において、本発明の化合物および医薬組成物は、ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリー、特にＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔタンパク質の異常な、正常でないまたは無秩序な活性がある疾患および／または障害の治療および／または予防において有用である。
【００７２】
さらにまた別の特定の実施形態において、本発明の化合物および医薬組成物は、ヒトなどの動物における、ブロモドメインと関連する疾患の治療にいて使用するための医薬の製造において有用である。
【００７３】
さらにまた別の特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または病状の治療方法は、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００７４】
さらにまた別の特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または病状は、自己免疫疾患、炎症またはがんである。
【００７５】
ブロモドメイン阻害剤は、全身または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症応答、細胞の活性化と増殖、脂質代謝、線維症などに関連する多種多様な疾患または症状の治療に、そしてウイルス感染の予防および治療に有用であると考えられている。
【００７６】
ブロモドメイン阻害剤は、リウマチ性関節炎、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性結腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病および移植された臓器の急性拒絶などの広範囲の多様な慢性自己免疫および炎症症状の治療において有用であり得る。
【００７７】
ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎などの腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎などの血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器病変を伴う血管炎および移植された臓器の急性拒絶などの広範囲の多様な急性炎症性症状の治療において有用であり得る。
【００７８】
ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺損傷、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、およびインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染と関係づけられるＳＩＲＳなど、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物の感染またはそれらの毒に対する炎症応答を伴う疾患または障害の予防または治療において有用であり得る。
【００７９】
ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（卒中）、急性冠症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス術、心肺バイパス術、肺、腎臓、肝臓、消化管または末梢四肢の塞栓症などの虚血再灌流傷害に関係づけられる症状の予防または治療において有用であり得る。
【００８０】
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の制御を介する脂質代謝障害の治療において有用であり得る。
【００８１】
ブロモドメイン阻害剤は、突発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心筋線維化などの線維症の治療において有用であり得る。
【００８２】
ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルスおよびポックスウイルスおよびその他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染の予防および治療において有用であり得る。ブロモドメイン阻害剤は、血液系腫瘍、肺癌、乳癌および結腸癌などの上皮腫瘍、正中癌、間葉腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍ならびに神経腫瘍などのがんの治療において有用であり得る。
【００８３】
１つの実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状は、敗血症、熱傷、膵炎、大外傷、大出血および虚血などの全身性炎症反応症候群を伴う疾患から選択される。この実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ＳＩＲＳの発生、ショックの発症、急性肺外傷、ＡＲＤＳ、急性腎炎、肝臓、心臓および消化管外傷の発症を含む多臓器不全症候群の発生、および死亡率を減少させるために診断の際に投与されるであろう。
【００８４】
別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、出血、広範な組織損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器不全症候群）の高いリスクを伴う外科的または他の処置に先立ち投与されるであろう。
【００８５】
特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショックおよび内毒素血症である。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、急性または慢性膵炎の治療に適応される。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に適応される。１つの実施形態において、ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状は、単純ヘルペス感染および再燃、ヘルペス、帯状疱疹（herpes zoster）の感染および再燃、水痘、帯状疱疹（shingles）、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部新生物、アデノウイルス感染、急性呼吸器系疾患、牛痘および天然痘などのポックスウイルス感染およびアフリカ豚コレラウイルスなどから選択される。１つの特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染の治療に適応される。
【００８６】
用語「ブロモドメイン阻害剤が適応となる疾患または症状」は、上記疾患状態のいずれかまたは全てを含むことが意図される。
【００８７】
一方、治療用途のため、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩は、そのままの化学薬品として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として存在させるのが通常である。
【００８８】
用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。
【００８９】
本発明の化合物および医薬組成物は、本発明の化合物が有用であり得る疾患または症状の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、それらに通常使用される経路および量により、本発明の化合物と同時または連続的に投与することができる。本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物とすることも好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路、好ましくは経口投与に適合するように製剤化することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、エアロゾルまたは乾燥粉末などの吸入による投与；錠剤、カプセル剤、ゲル、シロップ、懸濁液、乳剤、エリキシル剤、溶液、粉末または顆粒などの剤形での経口投与；または坐剤などの直腸または膣内投与；滅菌の溶液、懸濁液またはエマルジョンなどの非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴など）のために製剤化することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、例えば、コアセルベーション技術または界面重合（それぞれ例えばヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルなど）により製造されるマイクロカプセルに、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロエマルジョンに封入することもできる。そのような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
【００９２】
本発明の式（Ｉ）の二環式複素環誘導体は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手できる出発物質から製造することができる。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル量、溶媒など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の実験条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、特定の使用する反応物質または溶媒により変化し得るが、そのような条件は、ルーチンな最適化手法を用いて当業者によって決定することができる。本発明の方法の詳細は、以下の実施例の項において詳述される。
【００９３】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、その化合物を構成する１つ以上の原子に非天然の割合の原子同位体を含むことができる。例えば、本発明は、本明細書において引用されるものと同一ではあるが、その化合物の１つ以上の原子が、その原子に天然で通常見られる主な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実による本発明の同位体で標識された変異体を含む。規定されている任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物およびその用途の範囲内で検討される。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば2Ｈ（「Ｄ」）、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉなどが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、通常、以下の本明細書のスキームおよび／または実施例において開示されるものと類似の手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に代えることにより製造することができる。
【００９４】
出願書類全体において用いられる略語は、その特定の意味を本明細書において以下に記載する。
【００９５】
ＭｅＯＨ−メタノール；ＥｔＯＨ−エタノール；ＤＭＥ−１，２−ジメトキシエタン；ＣＨＣｌ3−クロロホルム；ＤＣＭ−ジクロロメタン；ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＣＤＣｌ3−重クロロホルム；ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル；ＣＨ3ＣＮ−アセトニトリル；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＴＥＡ−トリエチルアミン；ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸；ＡｃＯＨ−酢酸；ＡｌＣｌ3−塩化アルミニウム；ＡｌＢｒ3−臭化アルミニウム；Ｂｒ2−臭素；ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ−Ｎ−クロロスクシンイミド；ＭｅＩ−ヨウ化メチル；ＫＩ−ヨウ化カリウム；ＴＰＰ−トリフェニルホスフィン；ＮａＯＡｃ−酢酸ナトリウム；ＫＯＡｃ−酢酸カリウム；Ｎａ2ＳＯ4−硫酸ナトリウム；Ｈ2ＳＯ4−硫酸；ＨＮＯ3−硝酸；ＨＢｒ−臭化水素酸；ＮａＨＣＯ3−炭酸水素ナトリウム；ＫＨＣＯ3−炭酸水素カリウム；Ｎａ2ＣＯ3−炭酸ナトリウム；Ｋ2ＣＯ3−炭酸カリウム；Ｃｓ2ＣＯ3−炭酸セシウム；ＮａＨ−水素化ナトリウム；ｔ−ＢｕＯＫ−tert−ブトキシカリウム；ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド；ｎ−ＢｕＬｉ−ｎ−ブチルリチウム；ＤＩＡＤ−アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＢＢｒ3−三臭化ホウ素；ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジン；ＤＡＳＴ−三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＡｇＢＦ4−テトラフルオロホウ酸銀；ＮａＮ3−ナトリウムアジド；ＣｕＩ−ヨウ化銅（Ｉ）；ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ−塩化スズ二水和物；ＮａＢＨ4−水素化ホウ素ナトリウム；ＮａＣＮＢＨ3−シアノ水素化ホウ素ナトリウム；（ＢＯＣ）2Ｏ−二炭酸ジ−tert−ブチル；ＥＤＣ・ＨＣｌ−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＰＯＣｌ3−オキシ塩化リン；ＳＯＣｌ2−塩化チオニル；ＡｃＣｌ−塩化アセチル；Ａｃ2Ｏ−無水酢酸；ＮＨ4Ｃｌ−塩化アンモニウム；ＮｉＣｌ2−塩化ニッケル；Ｈ2Ｏ2−過酸化水素；ＮａＯＥｔ−ナトリウムエトキシド；ＮａＯＭｅ−ナトリウムメトキシド；ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム；ＫＯＨ−水酸化カリウム；ＨＣｌ−塩酸；Ｐｄ（ｐｐｈ3）4−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体；Ｐｄ（ＯＡｃ）2−酢酸パラジウム（II）；ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン；ＴＭＳ−ＣＦ3−（トリフルオロメチル）トリメチルシラン；ＴＢＡＦ−フッ化テトラブチルアンモニウム；ＫＣＮ−シアン化カリウム；Ｐｄ／Ｃ−パラジウム活性炭；Ｈ2Ｏ−水；Ｆｅ−鉄粉；ＭＬ−ミリリットル；ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー；ＲＴ−室温；ｈ−時；Ｎ−規定度；Ｍ−モル濃度；ｓ−一重項；ｄ−二重項；ｔ−三重項；ｍ−多重項；1ＨＮＭＲ−プロトン核磁気共鳴；ＭＳ−質量分析；ＬＣ−液体クロマトグラフィー；Ｈ−プロトン；ＭＨｚ−メガヘルツ；Ｈｚ−ヘルツ；ｐｐｍ−百万分の一；Ｂｓ−ブロードな一重項；ＥＳ−エレクトロスプレー；Ｃｏｎｃ−濃縮された；ｇ−グラムおよびＭｍｏｌ−ミリモル。
【００９６】
［一般スキーム］
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）の二環式複素環誘導体の製造方法に関する。本明細書において、式（Ｉ）の化合物の一般的な製造方法が開示される。
【００９７】
スキーム−Ｉ：
【化８】
0006480944.tif 000016
【００９８】
スキーム−Ｉにおいて、式−Ｉの化合物は２つの方法で製造される。
方法−Ｉ：Ｎ−アルキル化／スルホンアミド形成と続くスズキカップリング。
方法−II：スズキカップリングと続くＮ−アルキル化／スルホンアミド形成。
【００９９】
Ｎ−アルキル化／スルホンアミド形成：
式１．０および１．２の化合物は、塩化スルホニル／スルホネート／ハロゲン化アルキル誘導体と共に適切な溶媒（例えば、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）および適切な塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ピリジンなど）の存在下、約０℃〜５０℃の温度で約２〜４８時間、Ｎ−アルキル化／スルホンアミド形成され、それぞれ式−１．１の化合物および式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０１００】
スズキカップリング：
式（Ｉ）の化合物および式−１．２の化合物は、それぞれ式−１．１の化合物および式−１．０の化合物をＣｙ1−ボロン酸／エステルと、適切な溶媒（例えば、ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ、１，４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）、適切な塩基（例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯＡｃなど）および適切なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2など）の存在下、約６０℃〜１５０℃の温度で約２〜２４時間反応させることにより製造することができる。
【０１０１】
スキーム−II
【化９】
0006480944.tif 000017
【０１０２】
方法−III：（脱アルキル化）：
式−Ｉ（２．０）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ3、ＤＣＥまたは１，４−ジオキサンなど）の存在下、約−７８℃〜３５℃の温度で約２〜２４時間、強酸（例えば、ＢＢｒ3、ＨＣｌ、ＨＢｒなど）で処理され、式−Ｉ（２．１）の化合物を提供することができる。
【０１０３】
方法−IV：
この方法は、以下の選択可能な手順のいずれかにおいて実施することができる。
【０１０４】
Ｏ−アルキル化：
式−Ｉ（２．１）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）および適切な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｃｓ2ＣＯ3、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ピリジンなど）の存在下、約２０℃〜１２０℃の温度で約２〜４８時間、Ｒ1−ＢｒでＯ−アルキル化され、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０１０５】
ミツノブまたはミツノブ型反応：
式−Ｉ（２．１）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）中、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤまたはＤＥＡＤなどの適切な試薬の存在下、約０℃〜３５℃の温度で約８〜２４時間、Ｒ1−ＯＨで処理され、式−（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【実施例】
【０１０６】
本発明は、前述のいくつかの例示により説明されているが、それにより限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろ、本発明は、これまで明細書に開示されているような一般的な領域を包含するものである。種々の改変および実施形態がその精神およびその範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１０７】
以下に記載される実施例において提供されるＭＳデータは、次のように得られた。
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  Ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ。
【０１０８】
以下に記載される実施例において提供されるＮＭＲデータは、次のように得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ。
【０１０９】
マイクロ波化学は、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒで実施された。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物のための手順は、本明細書において、本発明の化合物の製造方法に関係する種々の中間体の一般的な合成を含めて以下に段階的に詳述する。
【０１１１】
中間体−１：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１０】
0006480944.tif 000018
【０１１２】
工程−ａ：２−アミノ−４−メトキシフェノールの合成
４−メトキシ−２−ニトロフェノール（５．０ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２．５ｇ）を加え、Ｈ2バルーン圧下で、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をセライト床を通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（４．０ｇ、９７％）。粗生成物を、さらに精製することなく、そのまま次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.75-6.60 (m, 1H), 6.40-6.28 (m, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 3.75-3.60 (bs, 3H); LC-MS: m/z 140.1 (M+1)+.
【０１１３】
工程−ｂ：２−アセトアミド−４−メトキシフェニル酢酸エステルの合成
２−アミノ−４−メトキシフェノール（５ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５ｍＬ、１７９．８５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、その後、塩化アセチル（７．７ｍＬ、１０７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし（ｐＨ〜８まで）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣をさらに精製することなく、次工程に直接使用した（５．０ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.90-7.75 (bs, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LC-MS: m/z 224.1 (M+1)+.
【０１１４】
工程−ｃ：２−アセトアミド−５−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸エステルの合成
２−アセトアミド−４−メトキシフェニル酢酸エステル（５．０ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）氷冷溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７９ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、分離した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣をさらに精製することなく、次工程に直接使用した（４．０ｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.99 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20-7.10 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); LC-MS: m/z 302.0 (M+1)+.
【０１１５】
工程−ｄ：Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アセトアミドの合成
２−アセトアミド−５−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸エステル（１．０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、分離した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接使用した（０．７ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.70 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS: m/z 262.0 (M+1)+.
【０１１６】
工程−ｅ：１−（７−ブロモ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノンの合成
Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アセトアミド（０．６０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）溶液およびＣＨ3ＣＮ（４．５ｍＬ）に、１，２−ジブロモエタン（０．８ｍＬ、９．２３）、ＮａＯＨ（０３７ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．１２ｇ）を加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．５ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.05-7.80 (bs, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.21 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LC-MS: m/z 288.0 (M+1)+.
【０１１７】
工程−ｆ：１−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノンの合成
１−（７−ブロモ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（０．４５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（４．５ｍＬ）溶液およびＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）に、３，５−ジメチルイソオキサゾールボロン酸（０．６６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６ｈ加熱した。反応が完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。得られた残渣をさらに精製することなく次工程に直接使用した（０．３ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.00-7.80 (bs, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.23 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 303.1 (M+1)+.
【０１１８】
工程−ｇ：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
１−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）に、ＫＯＨ（０．３５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく次工程に直接使用した（０．２ｇ、７７％）；LC-MS: m/z 261.1 (M+1)+.
【０１１９】
中間体−２：７−ブロモ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【化１１】
0006480944.tif 000019
【０１２０】
工程−ａ：６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−４−メトキシフェノール（４ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）氷冷溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１２．０ｇ、８６．３３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、その後２−クロロアセチルクロライド（３．４３ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を１００℃で２ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応を濃縮し、氷冷水で処理し、固体を砕いた。分離した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した（４．１ｇ、７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.61 (bs, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.50-6.47 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H); LC-MS: m/z 178.2 (M-1)+.
【０１２１】
工程−ｂ：７−ブロモ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）氷冷溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．１７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を段階的に加え、ＲＴで３ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ、分離した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した（４．０ｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.72 (bs, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); LC-MS: m/z 257.0 (M-1)+.
【０１２２】
中間体−３：７−ブロモ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【化１２】
0006480944.tif 000020
【０１２３】
製造方法は、中間体−２に記載されたものと同様である。所望の化合物を白色固体として得た（０．０９ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.64 (bs, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
【０１２４】
中間体−４：７−アミノ−４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【化１３】
0006480944.tif 000021
【０１２５】
工程−ａ：６−メトキシ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．６０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．８ｍＬ）氷冷溶液に、７０％ＨＮＯ3（０．６ｍＬ）を滴下し、ＲＴで１５分間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水（１００ｇ）に注ぎ、分離した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接使用した（０．６０ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). LC-MS: m/z 223.1 (M-1)+.
【０１２６】
工程−ｂ：４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
６−メトキシ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．６０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化４−クロロベンジル（０．４１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水（１００ｇ）に注ぎ、分離した固体をろ過し、その固体を水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接使用した（０．４８ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
【０１２７】
工程−ｃ：７−アミノ−４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．４８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液および水（２．５ｍＬ）に、ＲＴでＮＨ4Ｃｌ（０．２２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＦｅ粉末（０．３９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２ｈ還流した。その後、反応混合物をＲＴまで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．２０ｇ、４６％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.60 (s, 3H); LC-MS: m/z 319.1 (M+1)+.
【０１２８】
中間体−５：６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１４】
0006480944.tif 000022
【０１２９】
工程−ａ：３，３−ジエトキシプロパン酸の合成
３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（１５．０ｇ、７８．８８ｍｍｏｌ）の水（３２ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＨ（４．１０ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に１．５ｈ加熱した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ〜３に酸性とし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次工程に使用した（１１．５０ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 4.81 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.58-3.59 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.3 Hz, 6H).
【０１３０】
工程−ｂ：３−エトキシアクリロイルクロライドの合成
３，３−ジエトキシプロパン酸（５．００ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）の氷冷化合物に、塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１４２．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、８０℃で１．５ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を暗褐色の液体として得た（３．０ｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１３１】
工程−ｃ：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミドの合成
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（３．００ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）氷冷溶液に、（Ｅ／Ｚ）−３−エトキシアクリロイルクロライド（２．９８ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡＣ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次工程に使用した（３．２０ｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.86 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.50 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.95 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 301.1 (M+1)+.
【０１３２】
工程−ｄ：６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミド（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ2ＳＯ4（３０ｍＬ）溶液をＲＴで１ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ、分離した固体をろ過し、その固体を水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接使用した（２．０８ｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.70 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.36 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: m/z 256.0 (M+1)+.
【０１３３】
中間体−６：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１５】
0006480944.tif 000023
【０１３４】
工程−ａ：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メトキシアニリンの合成
この工程の方法は、中間体−１の工程−ｆから採用した。所望の化合物を薄黄色の固体として得た（０．６ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.30-6.19 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS: m/z 219.2 (M+1)+.
【０１３５】
工程−ｂ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミドの合成
この工程の方法は、中間体−５の工程−ｃから採用した。所望の化合物を薄黄色の固体として得た（０．４ｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.85 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H),  5.53 (d, J=12.2 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 2H); LC-MS: m/z 317.2 (M+1)+.
【０１３６】
工程−ｃ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この工程の方法は、中間体−５の工程−ｄから採用した。所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．２ｇ、５９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.76 (bs, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.35 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 271.1 (M+1)+.
【０１３７】
中間体−７：６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１６】
0006480944.tif 000024
【０１３８】
工程−ａ：（Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−メチルアクリル酸エチルの合成
水素化ナトリウム（０．４４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸エチル（２．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで４ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）で精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．３３ｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 4.28 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０１３９】
工程−ｂ：（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリル酸エチルの合成
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル（０．３３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）およびＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．４６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．２ｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.50 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (bs, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 236.2 (M+1)+.
【０１４０】
工程−ｃ：７−メトキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン・ＨＣｌ（４ｍＬ）溶液を、密封した試験管において１００℃で１６ｈ加熱した。反応が完了した後、反応混合物をＲＴとし、濃縮し、冷ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０６ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.59 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 190.2 (M+1)+.
【０１４１】
工程−ｄ：６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この工程の方法は、中間体−２の工程−ｂから採用した。所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０６ｇ、５３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.72 (bs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 268.0 (M+1)+.
【０１４２】
代替方法：６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１７】
0006480944.tif 000025
【０１４３】
工程−ａ：Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミドの合成
３−メトキシアニリン（４０ｇ、３２５．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）氷冷溶液に、無水酢酸（４０ｍＬ）を滴下し、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体をろ別し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（６０ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.2 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC-MS: m/z 166.2 (M+1)+.
【０１４４】
工程−ｂ：２−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドの合成
ＰＯＣｌ3（３３９ｍＬ、３６３６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１２ｍＬ、１４５４．４ｍｍｏｌ）に０℃で滴下し、５分間撹拌した後、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（６０ｇ、３６３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃に３ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、固体をろ別し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（８８ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.5 Hz, 9.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); LC-MS: m/z 222.1 (M+1)+.
【０１４５】
工程−ｃ：７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドの合成
２−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド（８．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の７０％酢酸（３７０ｍＬ）懸濁液を１１０℃に１６ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、砕いた氷に注ぎ、固体をろ別し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（５．６ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); LC-MS: m/z 204.1 (M+1)+.
【０１４６】
工程−ｄ：７−メトキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１１０ｍＬ）氷冷溶液に、トリエチルシラン（１３．２ｍＬ）を滴下し、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体をろ別し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、表題の化合物を薄黄色の固体粗製物として得た（６ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 190.1 (M+1)+.
【０１４７】
工程−ｅ：６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この工程の方法は、中間体−２の工程−ｂから採用した。
【０１４８】
中間体−７．１：６−ブロモ−３−シクロヘキシル−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成：
【化１８】
0006480944.tif 000026
【０１４９】
工程−ａ：３−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸メチルの合成
２−シクロヘキシル酢酸メチル（０．３９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＴＨＦ中の２．０Ｍ  ＬＤＡ（２．４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ同じ条件で撹拌し、その後、ＴＨＦ中の５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなくさらなる工程に使用した（０．０７ｇ、粗）。
【０１５０】
工程−ｂ：６−ブロモ−３−シクロヘキシル−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
３−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、鉄粉（０．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたろ液を濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を精製することなくさらなる工程に使用した（粗−０．４ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 6H), 1.34-1.23 (m, 4H); LC-MS: m/z 336.1 (M+1)+.
【０１５１】
中間体−８：６−ブロモ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１９】
0006480944.tif 000027
【０１５２】
工程−ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−オキソブタンアミドの合成
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（０．５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）撹拌溶液に、アセト酢酸エチル（０．５ｍＬ、３．７１）、ナトリウムエトキシド（０．３４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に１６ｈ加熱した。反応が完了した後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．４ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.21 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.20 (s, 3H); ES-MS: m/z 286.1 (M+1)+.
【０１５３】
工程−ｂ：６−ブロモ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この工程の方法は、中間体−５の工程−ｄから採用した。所望の化合物を薄黄色の固体として得た（０．３３ｇ、９０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.56 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); LC-MS: m/z 268.1 (M+1)+.
【０１５４】
以下の中間体９および１０は、上記プロトコールにより製造した。
【表２】
0006480944.tif 000028
【０１５５】
中間体−１１：６−ブロモ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成：
【化２０】
0006480944.tif 000029
【０１５６】
工程−ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−メチルブト−２−エンアミドの合成
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に３−メチルブト−２−エノイルクロライドを加え、３ｈ還流した。反応が完了した後、反応混合物を冷ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に使用した（１．７ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.95 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); LC-MS: m/z 284.0 (M+1)+.
【０１５７】
工程−ｂ：６−ブロモ−７−メトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−メチルブト−２−エナミン（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を１３０℃で加熱し、その後塩化アルミニウム（０．３５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を段階的に１．５ｈかけて加えた。反応が完了した後、反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１５ｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.14 (bs, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.19 (s, 6H); ES-MS: m/z 285.0 (M+1)+.
【０１５８】
中間体−１２：６−ブロモ−７−メトキシ−３，３−ジメチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【化２１】
0006480944.tif 000030
【０１５９】
工程−ａ：３−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸の合成
２，２−ジメチルマロン酸（５．３ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３．５ｍＬ、４８．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２ｈ還流し、その後濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液をゆっくりと３−メトキシアニリン（５ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で加え、その後、反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、５ＮのＮａＯＨ溶液で希釈し（ｐＨ〜９−１１）、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性とし、得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、表題の化合物を白色固体として得た（２．５ｇ、２９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.65 (bs, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.33 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.24-715 (m, 2H), 6.63-6.60 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.40 (s, 6H); ES-MS: m/z 236.1 (M-1)-.
【０１６０】
工程−ｂ：７−メトキシ−３，３−ジメチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
３−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のポリリン酸（５ｍＬ）溶液を１３０℃に４ｈ加熱した。反応が完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．２５ｇ、５４％）；ES-MS: m/z 220.1 (M+1)+.
【０１６１】
工程−ｃ：６−ブロモ−７−メトキシ−３，３−ジメチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
この工程の方法は、中間体−２の工程−ｂから採用した。所望の化合物は白色固体として０．１５ｇ得た（７３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.33 (s, 6H); LC-MS: m/z 299.1 (M+1)+.
【０１６２】
中間体−１３：６−ブロモ−７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２２】
0006480944.tif 000031
【０１６３】
工程−ａ：７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
７−メトキシ−３，３−ジメチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２８ｍＬ）撹拌溶液に、Ａｃ2Ｏ（０．１２ｍＬ）、濃Ｈ2ＳＯ4（０．０２ｍＬ）、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、その後、水素のブラダー圧を用いて、RTで１６時間水素化した。その後、反応混合物をろ過し、粉末のＮａＨＣＯ3をろ液に加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュ）により精製し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（０．１５ｇ、６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.91 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.03 (s, 6H); LC-MS: m/z 206.2 (M+1)+.
【０１６４】
工程−ｂ：６−ブロモ−７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この工程の方法は、中間体−２の工程−ｂから採用した。所望の化合物は白色固体として得た（０．０９ｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.03 (s, 6H); LC-MS: m/z 286.1 (M+1)+.
【０１６５】
中間体−１４：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２３】
0006480944.tif 000032
【０１６６】
工程−ａ：６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この工程の方法は、中間体−２の工程−ｂから採用した。所望の化合物は白色固体として得た（２．２ｇ、７５％）；1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 9.46 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.82 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J=7.3 Hz, 2H); ES-MS m/z 244.1 (M+1)+.
【０１６７】
工程−ｂ：６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、９ｍｍｏｌ）のエタノール撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．４９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２ｈ還流し、その後、反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０７５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２ｈ還流し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（１．７ｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.07 (bs, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H); ES-MS m/z 256.1 (M+1)+.
【０１６８】
工程−ｃ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この工程の方法は、中間体−１の工程−ｆから採用した。所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１５０ｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); ES-MS m/z 273.1 (M+1)+.
【０１６９】
中間体−１５：１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホン酸エステルの合成
【化２４】
0006480944.tif 000033
【０１７０】
工程−ａ：１−（ピリジン−４−イル）エタノール（０．２５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、塩化メタンスルホニル（０．３２ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで４ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に使用した（０．４２ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.61 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.80 (qt, J=6.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.60 (d, J =6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 202.1 (M+1)+.
【０１７１】
以下の中間体１６〜２６、２６ａ、２６ｂ、２６ｃおよび２６ｄは、上記プロトコールにより製造した。
【表３】
0006480944.tif 000034
【０１７２】
中間体−２７：２−（ヨードメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
【化２５】
0006480944.tif 000035
【０１７３】
（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（０．９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．９７ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．０２ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．９２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）をＲＴで逐次加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（６０−１２０シリカゲルおよび溶離液：ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物を得た（０．３０ｇ、２０％）。1H NMR, CDCl3, 300 MHz:δ 8.82 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.1 & 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H); LC-MS: m/z 287.8 (M+1)+.
【０１７４】
中間体−２８：７−ブロモ−６−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（方法−Ａ）の合成
【化２６】
0006480944.tif 000036
【０１７５】
中間体−２（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．５８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−（ブロモメチル）ピリジン・ＨＢｒ（０．７３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）により精製し、表題の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．５２ｇ、７４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.31-7.30 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
【０１７６】
中間体−２９：６−ブロモ−１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（方法−Ｂ）の合成
【化２７】
0006480944.tif 000037
【０１７７】
中間体−５（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（０．３３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０５ｇ、１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=5.9 & 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LC-MS: m/z 379.0 (M+1)+.
【０１７８】
中間体−３０：６−ブロモ−７−メトキシ−１−（ピリミジン−４−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（方法−Ｃ）の合成
【化２８】
0006480944.tif 000038
【０１７９】
中間体−５（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（０．０３５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）ピリミジン（０．１１３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）で精製し、表題の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．０８ｇ、３９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.07-9.06 (m, 1H), 8.73 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.41-7.39 (m. 1H), 6.94 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.8 Hz, 1H),  5.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS: m/z 346.1 (M+1)+.
【０１８０】
以下の中間体は、上記の３つの異なる方法を用いて製造した。このＮ−アルキル化反応は、適切な塩基の存在下でハロゲン化アルキル／メシレートを有する適当な反応物質を用いて行うことができる。
【表４】
0006480944.tif 000039
0006480944.tif 000040
0006480944.tif 000041
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0006480944.tif 000044
0006480944.tif 000045
【０１８１】
中間体−７２：３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
【化２９】
0006480944.tif 000046
【０１８２】
３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液および２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（２．５ｍＬ）に、Ｂｏｃ−無水物（０．６２ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで４８ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）で精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として単離した（０．４５ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.26 (s, 12H); LC-MS: m/z 323.2 (M+1)+.
【０１８３】
中間体−７３：３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
【化３０】
0006480944.tif 000047
【０１８４】
工程−ａ：３−ブロモ−４−メチルフラン−２，５−ジオンの合成
３−メチル−２，５−フランジオン（２．０ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）、ＡｌＢｒ3（０．１１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＢｒ2（１．６ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応が完了したら、反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を０．１％ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。これを何ら精製することなく次工程に使用した（３．２０ｇ、粗）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 2.21 (s, 3H).
【０１８５】
工程−ｂ：３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
３−ブロモ−４−メチル−２，５−フランジオン（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）撹拌溶液を、１−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（０．８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）でＲＴで処理した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に取り、ＡｃＯＮａ（０．３１５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。反応混合物を２ｈ還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、冷水で希釈し、その後ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．０ｇ、５５．８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 6.95-6.92 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LC-MS: m/z 341.8 (M+1)+.
【０１８６】
中間体−７４：３−シクロプロピル−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールの合成
【化３１】
0006480944.tif 000048
【０１８７】
工程−ａ：シクロプロパンカルボアルデヒドオキシムの合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（９ｍＬ）溶液をＲＴで加えた。その後、反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をヘキサンで再結晶させ、白色の針状結晶として得た（２．２０ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.60 (bs, 1H), 6.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H); LC-MS: m/z 86.2 (M+1)+.
【０１８８】
工程−ｂ：Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボイミドイルクロライドの合成
ＲＴに維持したシクロプロパンカルボアルデヒドオキシム（１．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＣＳ（１．５０ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）を、ＲＴでアルゴン雰囲気下で加え、２ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく、次工程に使用した（１．００ｇ、粗）；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.92 (bs, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).
【０１８９】
工程−ｃ：３−シクロプロピル−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールの合成
Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボイミドイルクロライド（０．５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１６ｍＬ）撹拌溶液を、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ3（０．８４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）で、ＲＴ、窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を５０℃で１２ｈ加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた油状の残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて）により精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．５ｇ）；LC-MS: m/z 249.8 (M+1)+.
【０１９０】
中間体−７５：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリメチルシリル）イソオキサゾールの合成
【化３２】
0006480944.tif 000049
【０１９１】
工程−ａ：トリメチル（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチニル）シランの合成
トリメチルシリルアセチレン（５．２７ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃でヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３５．３ｍＬ、５３．７６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴下した。１５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で撹拌した。２ｈ後、反応混合物を−３０℃まで温め、ｐＨを無水ＨＣｌを用いて３に調整した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸留し、表題の生成物を得た（１０．００ｇ、粗）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.17 (s, 12H), 0.14 (s, 9H).
【０１９２】
工程−ｂ：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリメチルシリル）イソオキサゾールの合成
クロロアセトアルドオキシム（０．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トリメチル（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチニル）シラン（０．８３３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ3（０．９３４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１６ｍＬ）溶液を、５０℃で１２ｈ加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、固体をセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．６０ｇ、４５．５％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 2.40 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H), 0.37 (s, 9 H); LC-MS: m/z 282.3 (M+1)+.
【０１９３】
中間体−７６：７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３３】
0006480944.tif 000050
【０１９４】
再密封可能な反応管において、６−ブロモ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（０．２３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．８５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を窒素ガスで１５分間脱気し、それ以降、徐々に１００℃まで加熱し、同じ温度で反応完了まで撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュ、溶離液：５０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、表題の化合物を薄茶色の固体として得た（０．８０ｇ、７０．７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.50 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.3-7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.56-6.45 (m, 1H), 5.60 (d, J=18.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.26 (s, 12H); LC-MS: m/z 393.2 (M+1)+.
【０１９５】
中間体−７７：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３４】
0006480944.tif 000051
【０１９６】
工程−ａ：２−（（５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）酢酸エチルの合成
５−ブロモ−４−メトキシ−２ニトロアニリン（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチル（８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）懸濁液にＫ2ＣＯ3（０．８３８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃まで加熱し、３ｈ同じ温度で維持した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．６００ｇ、４５％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.25 (bs, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.29 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ES) m/e 333.1 (M+1)+.
【０１９７】
工程−ｂ：２−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）酢酸エチルの合成
２−（（５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）酢酸エチル（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの１，４−ジオキサン：Ｈ2Ｏ（７：３）の撹拌溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（０．８４７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．２４３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．２１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃まで加熱し、１．５ｈ同じ温度で維持した。その後、ＲＴとし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して所望の生成物を白色固体として得た（０．７ｇ、６７％）；MS (ES) m/e 350.2 (M+1)+.
【０１９８】
工程−ｃ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
２−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）酢酸エチル（０．０７ｇ、２．００５７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのエタノール撹拌溶液に、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．２５ｇ、１０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、１時間維持した。反応混合物をＮａ2ＣＯ3水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を薄茶色の固体として得た（０．５００ｇ、９７％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ES) m/e 274.2 (M+1)+.
【０１９９】
工程−ｄ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．２００ｇ、０．７７８２ｍｍｏｌ）の８％ＮａＯＨ水溶液（２．６４ｍＬ）の撹拌溶液に、室温で３０％Ｈ2Ｏ2（２．３４ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、４ｈ同じ温度で維持した。反応混合物を冷却し、酢酸（０．３ｍＬ）を滴下した。懸濁液を一晩室温で撹拌し、析出した固体をろ過により回収し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１１７ｇ、５９％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). MS (ES) m/e 272.1 (M+1)+.
【０２００】
中間体−７８：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドの合成
【化３５】
0006480944.tif 000052
【０２０１】
工程−ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの合成
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）氷冷溶液に、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、塩化アセチル（１．０５ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし（ｐＨ８まで）、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接使用した（２．５ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.10 (dd, J1=2.0 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 244.1 (M+1)+.
【０２０２】
工程−ｂ：６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドの合成
ＰＯＣｌ3（７．６ｍＬ、８１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ、３２．７８ｍｍｏｌ）に０℃で滴下し、５分間撹拌した後、Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃まで６ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、砕いた氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接使用した（２．０ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 300 (M+1)+.
【０２０３】
工程−ｃ：６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドの合成
６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド（２．０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の７０％酢酸（４０ｍＬ）懸濁液を６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却すると、固形生成物が析出した。これをろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥し、表題の化合物を茶色の固体として得た（１．５ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.94 (s, 3H); LC-MS: m/z 284 (M+1)+.
【０２０４】
工程−ｄ：６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドの合成
６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（９ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３．２ｇ、９５．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（６．４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程に直接使用した（７．５ｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LC-MS: m/z 373.0 (M)+.
【０２０５】
工程−ｅ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドの合成
６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（４．０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾールボロン酸（２．３０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．４１ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．４７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８ｈ加熱した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３．２ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS: m/z 390.1 (M+1)+.
【０２０６】
中間体−７９：６−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３６】
0006480944.tif 000053
【０２０７】
工程−ａ：１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンの合成
２−フルオロ−５−ニトロフェノール（５．０ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５．２７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（３ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、分離した固体をろ過し、その固体を水で十分に洗浄し、真空乾燥してオフホワイトの固体を得た（４．０ｇ、７３．５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.89-7.84 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
【０２０８】
工程−ｂ：４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．４４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．３３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌後、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３ｈ時間加熱した。冷水で希釈した反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。これは、精製することなくさらなる工程に使用した（０．８ｇ）; LC-MS: m/z 249.0 (M+H).
【０２０９】
工程−ｃ：４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−メトキシアニリンの合成
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｆｅ粉末（１．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（１．２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で２ｈ加熱した。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト床上にろ過し、床を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水で連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、表題の化合物を茶色の固体として得た。粗生成物を何ら精製することなく次工程に用いた。（６００ｍｇ、粗）。LC-MS m/z: 219.1 (M+1) +.
【０２１０】
工程−ｄ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミドの合成
この工程の方法は、中間体−２の工程−ｂから採用した。LC-MS: m/z 317.0 (M+1)+.
【０２１１】
工程−ｅ：６−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この工程の方法は、中間体−２の工程−ｃから採用した。LC-MS: m/z 271.1 (M+1)+.
【０２１２】
本発明は、さらに、本発明の化合物の製造を説明する以下の実施例により例示されるが、それらに限定されるものではない。
【０２１３】
実施例−I：４−（４−クロロベンジル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化合物−１）の合成
【化３７】
0006480944.tif 000054
【０２１４】
中間体−１（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０６４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、臭化４−クロロベンジル（０．０３８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２４ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレートで精製し、表題の化合物をオフホワイトの半固体として得た（０．０１０ｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.44-7.39 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.17 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ES-MS: m/z 385.2 (M+1)+.
【０２１５】
以下の化合物は、化合物−１（実施例−Ｉ）に対する手順と同様の手順を用いて製造した。
【表５】
0006480944.tif 000055
【０２１６】
実施例−II：１−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−４）の合成
【化３８】
0006480944.tif 000056
【０２１７】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．１１７ｇ、０．４３１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬの０℃の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（０．０２５ｇ、１．０８６９ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化４−クロロベンジル（０．０９８ｇ、０．４７８０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を１ｈ、室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物をメタノールでクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．０１７ｇ、１１％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (s, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); MS (ES) m/z 396.1 (M+1)+.
【０２１８】
実施例−III：１−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−５）の合成
【化３９】
0006480944.tif 000057
【０２１９】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１８０ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．１４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２ｈ還流し、０℃に冷却し、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（０．１９４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．００５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を１２ｈ還流し、酢酸エチルで希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮し、続いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）に付し、所望の生成物を白色固体として得た（０．０２０ｇ、８％）；1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 7.41-7.34 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.89 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ES) m/e 397.3 (M+1)+.
【０２２０】
実施例−IV：４−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化合物−６）の合成
【化４０】
0006480944.tif 000058
【０２２１】
中間体−１（０．０２０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．０１７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−（４−クロロフェニル）エチルメタンスルホン酸エステル（０．０１８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１６ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣプレートで精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．００３ｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.50-7.30 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.18-3.95 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 399.2 (M+1)+.
【０２２２】
以下の化合物は、所定の開始中間体および反応物質を用い、適切な反応条件で上記プロトコールにしたがって製造した。
【表６】
0006480944.tif 000059
＊化合物−１０は中間体−１４および２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から、化合物−６（実施例−IV）について記載されたものと同様の手順を用いて製造された。
【０２２３】
実施例−Ｖ：４−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（化合物−１１）の合成
【化４１】
0006480944.tif 000060
【０２２４】
３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．０５２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて中間体−１（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで５ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレートで精製し、表題の化合物を得た（０．０２０ｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.83-7.80 (m, 1H), 7.75-7.63 ( m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.78-3.74 ( m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS: m/z 435.1 (M+1)+.
【０２２５】
以下の化合物は、所定の開始中間体および反応物質を用い、適切な反応条件で上記プロトコールにしたがって製造した。
【表７】
0006480944.tif 000061
【０２２６】
実施例−VI：２−（（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）アニリン（化合物−１６）の合成
【化４２】
0006480944.tif 000062
【０２２７】
工程−ｉ：７−ブロモ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
中間体−１ｅ（２．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１．１７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で２ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次工程に用いた（１．２ｇ、７０％）。LC-MS: m/z 246.0 (M+2)2+.
【０２２８】
工程−ii：７−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−ニトロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
７−ブロモ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．１３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、臭化２−ニトロベンジル（１．３２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２４ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次工程に用いた（０．６０ｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 2H); LC-MS: m/z 379.1 (M+1)+.
【０２２９】
工程−iii：２−（（７−ブロモ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成
７−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−ニトロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）氷冷溶液に、ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ4（０．２３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次工程に用いた（０．２ｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.00-6.90 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H); LC-MS: m/z 349.0 (M+1)+.
【０２３０】
工程−iv：化合物−１６ｄの合成
２−（（７−ブロモ−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）アニリン（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ無水物（０．０７１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで４ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次工程に用いた（０．１ｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.40-7.25 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 1.36 (s, 18H).
【０２３１】
工程−ｖ:（２−（（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸tert−ブチルの合成
化合物−１６ｄ（０．１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）に、３，５−ジメチルイソオキサゾールボロン酸（０．０９９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を２０分間の窒素ガスパージにより脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６ｈ加熱した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、直接次工程に使用した０．１ｇ（粗）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.73 (bs, 1H), 7.36-7.12 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.19 (bs, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.39 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: m/z 466.3 (M+1)+.
【０２３２】
工程−vi：２−（（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）アニリンの合成
（２−（（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸tert−ブチル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＨＣｌメタノール溶液（２ｍＬ）を加え、ＲＴで３ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレートで精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．０２０ｇ、３９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O):δ 7.06-6.99 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LC-MS: m/z 366.2 (M+1)+.
【０２３３】
実施例−VII：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物−１７）の合成
【化４３】
0006480944.tif 000063
【０２３４】
中間体−２８（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（４．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾールボロン酸（０．１２３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６ｈ加熱した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．０４ｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: m/z 366.1 (M+1)+.
【０２３５】
以下の化合物は、実施例−VIIに記載されたものと同様の手順により、反応物質、試薬の量、反応条件を適宜変更して製造された。化合物の物理化学的特徴を、本明細書の以下の表にまとめる。
【表８】
0006480944.tif 000064
0006480944.tif 000065
0006480944.tif 000066
0006480944.tif 000067
0006480944.tif 000068
0006480944.tif 000069
0006480944.tif 000070
0006480944.tif 000071
0006480944.tif 000072
【０２３６】
注：化合物６０の合成は、以下の工程に記載する手順の脱保護反応を含む：
脱保護（化合物−６０用）：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
４−（（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）氷冷溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ、３９．２０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕し、白色固体を得た。固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１．０ｍＬ）を加え、１ｈ同じ温度で撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの半固体として得た（０．０１ｇ、６％）。
【０２３７】
同様に、化合物−６１の合成は、後述する手順の脱ベンジル化反応を含む。
脱ベンジル化（化合物−６１用）：Ｎ−（４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
２５ｍＬの一つ口丸底フラスコにおいて、６−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）撹拌溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０５０ｇ）で、ＲＴ、窒素雰囲気下で処理した。懸濁液をＲＴで３０分間水素添加（バルーン圧）した。反応が完了（ＴＬＣ）したら、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１０ｇ、３０．３％）。
【０２３８】
実施例−VIII：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物−７０）の合成
【化４４】
0006480944.tif 000073
【０２３９】
化合物−２６（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を、密封試験管で１００℃で６ｈ加熱した。反応完了後、反応を水（１０ｍＬ）および続く飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の生成物を茶色の固体として単離した（５ｍｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS: m/z 382.1 (M+1)+.
【０２４０】
実施例−IX：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物−７１）の合成
【化４５】
0006480944.tif 000074
【０２４１】
工程−（ｉ）：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
化合物−１７（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）氷冷溶液に、ＢＢｒ3（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１ｍＬ）を加え、１００℃で１６ｈ撹拌した。反応完了後、反応を炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０８０ｇ、８４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.44 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ES-MS: m/z 350.2 (M-1)-.
【０２４２】
工程−（ii）：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
化合物−７１ａ（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０９５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０６４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６ｈ撹拌した。反応完了後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０１０ｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.78 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.50 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); LC-MS: m/z 410.2 (M+1)+.
【０２４３】
以下の化合物は、実施例−IXに記載されたいずれかのまたは両方の工程と同様の手順により、反応物質、試薬の量、反応条件を適宜変更して製造された。化合物の物理化学的特徴は、本明細書の以下の表にまとめる。
【表９】
0006480944.tif 000075
0006480944.tif 000076
0006480944.tif 000077
【０２４４】
注：化合物７７の合成は、以下の工程に説明する手順の脱保護反応を含む：
脱保護反応（化合物−７７用）：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
４−（（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．０５ｇ、０．０９１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液を、室温で４ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノールおよびヘキサンで粉砕し、表題の化合物を得た（０．０１ｇ、２２．６％）。
【０２４５】
同様に、化合物８２の合成は、ここに後述する手順の脱保護反応を含む。
脱保護反応（化合物−８２用）：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）冷却溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．０１５ｇ、３７％）。
【０２４６】
実施例−Ｘ：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−８５）の合成
【化４６】
0006480944.tif 000078
【０２４７】
工程−（ｉ）：７−（ブロモジフルオロメトキシ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この方法は、化合物−７１（実施例−IX）の工程−（ii）から採用し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（０．０５ｇ、３６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.87 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDCl3):δ 15.9; LC-MS: m/z 477.9 (M+1)+.
【０２４８】
工程−（ii）：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
５０ｍＬのポリプロピレンフラスコで、７−（ブロモジフルオロメトキシ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液を、ＡｇＢＦ4（０．０６１ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）で、−７８℃、３０分間処理した。反応混合物をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１６ｇ、３７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.58 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDCl3):δ -57.95; LC-MS: m/z 416.4 (M+1)+.
【０２４９】
実施例−XI：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物−８６）の合成
【化４７】
0006480944.tif 000079
【０２５０】
工程−（ｉ）：４−（（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
化合物−７２（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（０．０５ｇ、４７％）；LC-MS: m/z 531.3 (M+1)+.
【０２５１】
工程−（ii）：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成
この方法は、化合物−７７（実施例−IX）の脱保護反応から採用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.69 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.98 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.00-4.80 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H); LC-MS: m/z 431.1 (M+1)+.
【０２５２】
以下の化合物は、実施例XIに記載されたいずれかのまたは両方の工程と同様の手順により、反応物質、試薬の量、反応条件を適宜変更して製造された。化合物の物理化学的特徴を、本明細書の以下の表にまとめる。
【表１０】
0006480944.tif 000080
【０２５３】
実施例−XII：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−４−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物−９０）の合成
【化４８】
0006480944.tif 000081
【０２５４】
化合物−６０（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化プロピオニル（０．０４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）滴下し、ＲＴで３ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０８ｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 5H), 2.20-1.80 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.3 (M+1)+.
【０２５５】
実施例−XIII：７−メトキシ−６−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−９１）の合成
【化４９】
0006480944.tif 000082
【０２５６】
工程−（ｉ）：６−アミノ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
再密封可能な１００ｍＬの試験管で、６−ブロモ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を、ナトリウムアジド（０．２８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（０．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で、ＲＴ、窒素雰囲気下で連続的に処理した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。反応が完了（ＴＬＣ）したら、反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を薄茶色の固体として得た（０．６０ｇ、７４％）。これをさらに精製することなく、次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.53 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.8 (s, 3H);  LC-MS: m/z 282.1 (M+1)+.
【０２５７】
工程−（ii）：６−イソシアナト−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
トリホスゲン（０．３５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、６−アミノ−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、続いてトリエチルアミン（０．１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下した。反応混合物をＲＴで４ｈ撹拌し、反応の完了後（ＴＬＣ）、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を何ら精製することなく次工程に使用した（０．３０ｇ、粗）；LC-MS: m/z 308.1 (M+1)+.
【０２５８】
工程−（iii）：１−（７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−３−（プロプ−２−イン−１−イル）ウレアの合成
６−イソシアナト−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のプロパルギルアミン（０．０５９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ＲＴで加えた。反応混合物を１２ｈ、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して表題の化合物を薄黄色の固体として得た（０．３２ｇ、粗）。LC-MS: m/z 363.4 (M+1)+.
【０２５９】
工程−（iv）：７−メトキシ−６−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
１−（７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−３−（プロプ−２−イン−１−イル）ウレア（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中５ＮのナトリウムメトキシドをＲＴで窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を還流温度で２４ｈ撹拌した。反応が完了した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製し、化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１ｇ、３．３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.79 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.74 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.55 (d, 16.8Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.69 (3H); LC-MS: m/z 363.0 (M+1)+.
【０２６０】
実施例−XIV：３−（７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物−９２）の合成
【化５０】
0006480944.tif 000083
【０２６１】
工程−（ｉ）：１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
この工程の方法は、実施例−VII（化合物−１７）から採用した。所望の化合物を粗物質として得た（０．１０ｇ）; LC-MS: m/z 526.1 (M+1)+.
【０２６２】
工程−（ii）：３−（７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、アニソール（０．１ｍＬ）およびＨ2ＳＯ4（触媒量）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を、９０℃で一晩加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をＲＴまで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．００４ｇ、５．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.54-8.53 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); LC-MS: m/z 376.1 (M+1)+.
【０２６３】
実施例−XV：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−９３）の合成
【化５１】
0006480944.tif 000084
【０２６４】
工程−（ｉ）：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２ニトロアニリンの合成
この工程の方法は、実施例−VII（化合物−１７）から採用した。所望の化合物は、薄黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 7.26 (bs, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS: m/e 264.2 (M+1)+.
【０２６５】
工程−（ii）：（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸tert−ブチルの合成
０℃、５ｍＬのＤＭＦ中の６０％ＮａＨ（０．０９１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液を、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−ニトロアニリン（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）に加えた。同じ条件で３０分間撹拌した後、Ｂｏｃ−無水物（０．４８ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３ｈ、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た（０．４５ｇ、６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (bs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: m/e 364.2 (M+1)+.
【０２６６】
工程−（iii）：（２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシフェニル）カルバミン酸tert−ブチルの合成
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）カルバミン酸tert−ブチル（０．４５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）撹拌溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）に加え、Ｈ2バルーン圧下、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライト床を通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（０．５ｇ）。粗生成物を、さらに精製することなく、そのまま次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 6.87 (bs, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: m/e 334.2 (M+1)+.
【０２６７】
工程−（iv）：（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）カルバミン酸tert−ブチルの合成
（２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシフェニル）カルバミン酸tert−ブチル（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）氷冷溶液に、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．０６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２ｈ撹拌した。その後、反応混合物を再度０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ）を加え、ＲＴで１６ｈ時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）で精製し、表題の化合物を得た（０．１ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.35-6.25 (m, 1H), 5.94 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); LC-MS: m/z 425.3 (M+1)+.
【０２６８】
工程−（ｖ）：（２−（２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシフェニル）カルバミン酸tert−ブチルの合成
（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）カルバミン酸tert−ブチル（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）氷冷溶液に、ＮａＨＣＯ3（０．１９７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロアセチルクロライド（０．０２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程にそのまま使用した（０．１ｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.05-10.80 (bs, 1H), 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); LC-MS: m/z 502.2 (M+1)+.
【０２６９】
工程−（vi）：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルの合成
（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）フェニル）カルボン酸tert−ブチル（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）氷冷溶液に、ＮａＨ（０．０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程にそのまま使用した。（０．０９３ｇ、１００％）；LC-MS: m/z 465.3 (M+1)+.
【０２７０】
工程−（vii）：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．０１６ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで３ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物を薄茶色の固体として得た（０．０１５ｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 363.2 (M+1)+.
【０２７１】
実施例−XVI：Ｎ−（４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（化合物−９４）の合成
【化５２】
0006480944.tif 000085
【０２７２】
工程−（ｉ）：Ｎ−（４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミドの合成
７−アミノ−４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（０．０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．０３ｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.08 (bs, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LC-MS: m/z 442.1 (M+1)+.
【０２７３】
実施例−XVII：４−（４−クロロベンジル）−７−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物−９５）の合成
【化５３】
0006480944.tif 000086
【０２７４】
封をした試験管中の７−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−６−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間の窒素パージにより脱気した。その後、酢酸パラジウム（II）（０．０１５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６ｈ加熱した。反応完了後、反応混合物をＲＴにし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物を薄茶色の固体として得た（６ｍｇ、０．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.14 (bs, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS: m/z 414.1 (M+1)+.
【０２７５】
実施例−XVIII：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−９６）＆６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フルオロメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−９７）の合成
【化５４】
0006480944.tif 000087
【０２７６】
工程−（ｉ）：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）氷冷溶液に、ＮａＢＨ4（０．００７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０℃で１ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム精製して表題の化合物を白色固体として得た（０．０２ｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.27 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 392.1 (M+1)+.
【０２７７】
工程−（ii）：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フルオロメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）冷却溶液に、ＤＡＳＴ（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１ｇ、２５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.53-8.51 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 5.64 (bs, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 394.2 (M+1)+.
【０２７８】
実施例−XIX：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−９８）の合成
【化５５】
0006480944.tif 000088
【０２７９】
工程−（ｉ）：１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
この方法は、中間体−７８の工程−ｄから採用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J1=2.4 Hz,  J2=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 442 (M+2)2+.
【０２８０】
工程−（ii）：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
この方法は、化合物−１７（実施例−VII）から採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.58 (d, J= 9.3 Hz, 1H),  5.63 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS: m/z 442.7 (M+1)+.
【０２８１】
実施例−XX：１−（（５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−９９）の合成
【化５６】
0006480944.tif 000089
【０２８２】
この方法は、化合物−１７（実施例−VII）から採用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.39 (bs, 1H), 8.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J1=2.4 Hz, J2=8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 9H), 2.06 (s, 3H); LC-MS: m/z 456.2 (M+1)+.
【０２８３】
実施例−XXI：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１００）の合成
【化５７】
0006480944.tif 000090
【０２８４】
封をした試験管中の１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ピロリジン−３−オール（０．０１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間の窒素パージにより脱気し、その後、酢酸パラジウム（０．００３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃で１６ｈ加熱した。反応が完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（０．０２ｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.91 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.53 (bs, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.30 (m, 4H), 3.10 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H); LC-MS: m/z 447.1 (M+1)+.
【０２８５】
実施例−XXII:６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１０１）の合成
【化５８】
0006480944.tif 000091
【０２８６】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（０．０２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）冷却溶液に、ＴＨＦ（０．０１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＦ3（０．０１ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム１．０Ｍを加え、０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１ｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.52 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.77-5.64 (m, 2H), 5.49-5.43 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 460.2 (M+1)+.
【０２８７】
上記化合物−１０１（ラセミ体）をキラルＨＰＬＣで精製した。所望の異性体のキャラクタリゼーションデータを以下に記載する。
【表１１】
0006480944.tif 000092
【０２８８】
実施例−XXIII：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物−１０４）の合成
【化５９】
0006480944.tif 000093
【０２８９】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）冷却溶液に、デス−マーチンペルヨージナン試薬（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液およびＮａ2Ｓ2Ｏ5水溶液の５：１比の混合物で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（０．０１５ｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.55 (s, 2H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); ES-MS: m/z 476.1 (M+1)+.
【０２９０】
実施例−XXIV：１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル（化合物−１０５）＆２−（１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル：（化合物−１０６）の合成
【化６０】
0006480944.tif 000094
【０２９１】
工程−（ｉ）：６−ブロモ−１−（４−クロロフェネチル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドの合成
この工程の方法は、化合物−１の工程−（ｉ）（実施例−Ｉ）から採用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.48 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (t, J=7.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 421.0 (M+1)+.
【０２９２】
工程−（ii）：１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドの合成
この工程の方法は、化合物−１７（実施例−VII）から採用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.53 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS: m/z 437.1 (M+1)+.
【０２９３】
工程−（iii）：１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
この方法は、化合物−９７（実施例−XVIII）から採用した。所望の化合物は、白色固体として得た（０．２ｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.64 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 4.66-4.64 (m, 2H), 4.52 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.08 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); LC-MS: m/z 439.1 (M+1)+.
【０２９４】
工程−（iv）：１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルメタンスルホン酸エステルの合成
この工程の方法は、中間体−１５から採用した。得られた粗製物は、何ら精製することなく次工程に使用した。
【０２９５】
工程−（ｖ）：１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル＆２−（１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリルの合成
（１−（４−クロロフェネチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルメタンスルホン酸エステル（０．２２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）冷却溶液に、シアン化カリウム（０．０４２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６ｈ撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム精製して表題の化合物を薄黄色の固体（Ａ）として得た（０．０２ｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.64 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.07 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LC-MS: m/z 448.1 (M+1)+. & (B) (0.065ｇ、34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.89 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.52 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (d, J=1.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LC-MS: m/z 448.1 (M+1)+.
【０２９６】
生物学的データ：
二環式複素環誘導体の時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイのインビトロ生化学データ
【０２９７】
ＢｅｔブロモドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイが、Ｂｅｔブロモドメインに結合し、そのアセチル化ヒストンペプチドとの相互作用を防止する化合物を同定するために使用された。
【０２９８】
アッセイにおいて、最適化された濃度のインハウスＢｅｔブロモドメインタンパク質（ＢＲＤ４）および３００ｎＭのアセチルヒストンペプチド基質を、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ：７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５００μＭ  ＣＨＡＰＳ）に希釈し、３８４ウェルプレートの陽性対照および試験対照ウェルに加えた。基質対象ウェルは、アッセイバッファーに希釈された３００ｎＭのアセチルヒストンペプチド基質を有する。バッファーブランクウェルにはアッセイバッファーを加えた。反応混合物を室温で３０分間インキュベーションした。２０ｍＭ  ＤＭＳＯの試験化合物のストック溶液を調製した。化合物を順次希釈し、３８４ウェルポリプロピレンプレートの試験ウェルに加えた。反応混合物は、さらに３０分、室温でプレート振とう器においてインキュベートされた。検出バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ：７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５００μＭ  ＣＨＡＰＳおよび８００ｍＭ  ＫＦ）に希釈された２ｎＭのユーロピウム標識ストレプトアビジンおよび１０ｎＭのＸＬ−６６５標識抗体を、バッファーブランクウェル以外のすべてのバッファーに加えた。反応プレートをさらに３０分間室温で、プレート振とう器においてインキュベートした。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＷＡＬＬＡＣ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ  ３（Ｅｘ：３４０ｎｍ、Ｅｍ：６１５および６６５ｎｍ）において読み込んだ。ペプチドの転移の量を特異的６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの６１５ｎｍシグナルに対する比率として測定した。化合物のＩＣ50は、用量応答データを、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｖ５を用いて等式にフィッティングするＳ字曲線にフィッティングさせることにより決定した。
【０２９９】
化合物を上記アッセイにおいてスクリーニングし、その結果（ＩＣ50）を以下の表にまとめた。表中、「Ａ」は、１０００ｎＭ以下のＩＣ50値を示し、「Ｂ」は、１０００．０１〜３０００ｎＭのＩＣ50値を示し、そして「Ｃ」は、３０００ｎＭより大きいＩＣ50値を示す。
【０３００】
【表１２】
0006480944.tif 000095