(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩、およびボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される添加剤と一緒に含む、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
１〜３０ｍｇのナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
５〜２０ｍｇのナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１８ｍｇのナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１〜３０ｍｇのボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩に含む、請求項１〜４のいずれかに医薬組成物。
【請求項６】
５〜２０ｍｇのボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
５，１０，１５，または２０ｍｇのボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１〜３０ｍｇのナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩、および１〜３０ｍｇのボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
５〜２０ｍｇのナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩、および５〜２０ｍｇのボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩を、ボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩と一緒に含む、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置のためのキット。
【請求項１１】
前記ナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩と、前記ボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩との同時投与に適応している、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記ナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩と、前記ボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩との別々の投与に適応している、請求項１０に記載のキット。
【請求項１３】
ナルメフェンまたはその薬学的に許容される塩、およびボルチオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するためのκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬に関する。本発明は、さらに、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するための、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬とボルチオキセチンとの併用に関する。本発明は、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド拮抗薬とは、オピオイド受容体に作用する受容体拮抗薬である。ナロキソンおよびナルトレキソンは、広く使用されているオピオイド拮抗薬であり、受容体を活性化させない競合的拮抗薬である。オピオイド拮抗薬は、受容体を効果的に遮断し、身体がオピエートおよびエンドルフィンに応答するのを防止する。
【０００３】
純粋な拮抗薬ではないが、実際には幾分弱いオピオイド部分作動薬効果を生じさせ、オピオイドに無感作の個体に高用量で投与した場合に鎮痛効果を付与することができるオピオイド拮抗薬もある。このような化合物の例として、ナロルフィンおよびレバロルファンが挙げられる。
【０００４】
この弱い部分作動薬効果は目的によっては有用であり得、従来、ナロルフィンを使用して元オピオイド嗜癖者を長期管理する目的などで使用されてきた。しかし、アルコールまたはバルビツレート系剤などの非オピオイド系鎮静剤を過量摂取した患者において呼吸抑制を悪化させるなどの不利点も有し得る。一方で、ナロキソンは部分作動薬効果をもたず、実際には、μオピオイド受容体では部分逆作動薬であり、このため、オピオイドの過量摂取を処置するのに好ましい解毒薬となっている。
【０００５】
ナルトレキソンも部分逆作動薬であり、低用量のナルトレキソンの持続的クールによって、オピオイド作動薬の長期濫用に起因する恒常性の変化を元に戻すことができるため、この性質がオピオイド嗜癖の処置で活用されている。
【０００６】
ブプレノルフィンは、部分作動薬と拮抗薬の両方の作用を有するオピオイドである。ノルビナルトルフィミン（ノル−ＢＮＩ）は選択的なκ−オピオイド受容体拮抗薬である。
【０００７】
ナルメフェン［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール］は、オピオイド拮抗薬の一例であり、次の一般分子式：
【化１】
0006448645.tif 000002
を有し、当技術分野において周知の方法を使用して、例えば、国際公開第２０１２／０５９１０３号パンフレットに記載のとおりにノルオキシモルホンからナルトレキソンを製造し、その後、国際公開第２０１０／１３６０３９号パンフレットに記載のとおりに、例えばウィッティヒ反応によってナルトレキソンからナルメフェンを製造することで調製することができる。ナルメフェン塩酸塩二水和物は国際公開第２０１０／１３６０３９号パンフレットに開示されている。
【０００８】
ナルメフェンは、μ、δおよびκ受容体に個別のプロファイルを有するオピオイド系修飾薬である。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験において、ナルメフェンは、μおよびδ受容体では拮抗薬活性を、κ受容体では部分作動薬活性を有する選択的なオピオイド受容体リガンドであることが示されている。
【０００９】
ナルメフェンの主要な特徴は、その、Ｋｉ／ＥＣ５０が１．６ｎＭである、κ−オピオイド受容体に対する活性である。μ−オピオイド受容体およびδ−オピオイド受容体に対しては、活性がそれぞれ（Ｋｉ／ＥＣ５０が１．８ｎＭ）および（Ｋｉ／ＥＣ５０が４０ｎＭ）である。気分を仲介することにおけるカッパオピオイド系の役割についての理解はこの１０年間で大幅に深まっている。Ｕ−６９５９３およびＵ−５０４８８を含むカッパ選択的オピオイド作動薬は、脳内自己刺激および強制水泳試験を含む齧歯類モデルにおいて、快感消失および前抑うつ性（ｐｒｏｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ）表現型を引き起こす。ヒトの場合、カッパ作動薬（例えば、ＭＲ２０３４またはサルビノリンＡ）を投与すると、強い解離性効果および認知力の混乱が生じ、これらは古典的なセロトニン作動性の幻覚薬に伴う症状と、完全にではないが部分的に共通する。さらに、齧歯類においてストレスまたはカッパ受容体活性化によって引き起こされる前抑うつ性表現型は、カッパ拮抗薬によって、またはダイノルフィンもしくはカッパオピオイド受容体の遺伝子欠失によって抑えられる。
【００１０】
アルコール依存症の処置におけるナルメフェンの有効性および忍容性は、Ｌｕｎｄｂｅｃｋが行った３つの第ＩＩＩ相試験（６カ月の有効性確認試験が２つおよび１年の安全性試験が１つ）（Ｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｓ−Ｎｅｅｄｅｄ  Ｎａｌｍｅｆｅｎｅ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．（２０１３）７３（８）：７０６−７１３）；Ｇｕａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｎａｌｍｅｆｅｎｅ，ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ  ｕｓｅ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１３）１１：１４３２−１４４２）；およびＢｉｏｔｉｅ社が行ったアルコール使用障害における５つの試験（Ｋａｒｈｕｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ．（２００７）３１：１１７９−１１８７）において評価されている。
【００１１】
飲酒リスクレベル（ＤＲＬ）が高いが、身体的離脱症状がなく、即時の解毒の必要のないアルコール依存症の成人患者においてアルコール消費を低減するための経口ナルメフェン（商品名Ｓｅｌｉｎｃｒｏ（登録商標））について、２０１３年２月に欧州連合（ＥＵ）内で市販承認が下りた。
【００１２】
ボルチオキセチン［１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン］は、次の一般分子式：
【化２】
0006448645.tif 000003
を有する。国際公開第０３／０２９２３２号パンフレットおよび国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットを含む国際特許出願は、ボルチオキセチンおよびその薬学的に許容される塩を開示している。ボルチオキセチンは、以前、文献でＬＵ  ＡＡ２１００４と呼称されていた。
【００１３】
ボルチオキセチンは、５−ＨＴ３、５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ｄ受容体の拮抗薬、５−ＨＴ１Ａ受容体の作動薬、および５−ＨＴ１Ｂ受容体の部分作動薬、ならびにセロトニントランスポーターの阻害薬である。加えて、ボルチオキセチンは、脳の特定の領域において、神経伝達物質のセロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン、アセチルコリンおよびヒスタミンのレベルを高めることが示されている。これらの活性は全て、臨床的に関連し、潜在的に、この化合物の作用機序に伴うものであると考えられる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１），５４：３２０６−３２２１；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００８），１８（補遺４）：Ｓ３２１；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１１），２１（補遺４）：Ｓ４０７−４０８；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２０１２），５：４７）。
【００１４】
ボルチオキセチンは、安全で有効な抑うつの処置であることが臨床試験で示されている。大うつ病性障害（ＭＤＤ）の患者においてこの化合物の有効性および忍容性を評価する概念実証試験の結果を、Ａｌｖａｒｅｓらが書き記した。Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ａｃｔｉｖｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｕ  ＡＡ２１００４  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２）；１５（５）：５８９−６００）。各群につきおよそ１００名の患者での６週間の無作為化プラセボ対照試験を行った結果、ＭＤＤの患者の抑うつ症状および不安症状の処置において、ボルチオキセチンがプラセボを有意に引き離すことが示されている。臨床検査の結果、バイタルサイン、体重またはＥＣＧパラメーターにおいて、臨床的に関連のある変化は見られなかったことも報告されている。長期試験の結果によって、ボルチオキセチンは、ＭＤＤに罹患している患者において再発の防止に効果的であることも示されている（Ｅｕｒ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１（補遺３），Ｓ３９６−３９７，２０１１）。Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．（２０１２），２７：２１５−２２７で報告された高齢の抑うつ患者における試験において、ボルチオキセチンは認知機能障害の処置に使用してもよいことが示されている。
【００１５】
２０１３年９月に、ＦＤＡは、大うつ病性障害を処置するためのボルチオキセチンをＢｒｉｎｔｅｌｌｉｘ（商標）の商品名で承認した。
【００１６】
抑うつ気分、動機づけの低下および時折の快感消失ならびに活動力減退を特徴とする大うつ病は、毎年世界中でほぼ５％の人々を冒している。現行の抗うつ薬がよく効く患者もいるが、約６０％が未解決の残存症状または不適切な処置反応に苦しんでいる。
【００１７】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第５版（ＤＳＭ−Ｖ），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３によると、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害は、例えば：
Ａ．次のうち１つ：
１．全ての、またはほとんど全ての活動における喜びの喪失、
２．通常なら喜ばしい刺激における反応性の欠如（良いことが起きても気分がよくならない）、
Ｂ．次のうち３つ以上：
１．深い失望、絶望
２．規則的に午前中に悪化する抑うつ
３．早朝覚醒
４．顕著な精神運動抑制または精神運動興奮
５．著しい食欲不振または体重減少
６．過度のまたは不適切な罪悪感
を特徴とする。
【００１８】
「メランコリアの特徴を伴う」という特定表現は、これらの特徴がエピソードの最重度の段階で存在する場合に適用される。喜びを感じる能力が、単なる低下ではなくほぼ完全に欠損する。気分の反応性の欠如を評価するための指針は、大変望ましい出来事でさえ、気分を著しく明るくすることに結びつかないということである。気分が全く明るくならない、または気分が部分的にしか明るくならない（例えば、一度に数分間のみ、通常の２０％〜４０％まで）のいずれかである。「メランコリアの特徴を伴う」という特定表現に特徴的な「独特の質（ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｑｕａｌｉｔｙ）」の気分は、非メランコリアのうつ病エピソードのときの気分とは質的に異なるものとして経験される。単により重度、より長く持続、または理由なしに現れると説明される抑うつ気分は、質において独特とは考えられていない。精神運動の変化はほとんど常に存在し、他人によって観察可能である。メランコリアの特徴は、同一個体において、複数回のエピソードにわたって繰り返す、ごくわずかな傾向を示す。メランコリアの特徴は、外来患者とは対照的に入院患者の方が頻回で、より重度の大うつ病エピソードのときより軽度のエピソードのときのほうが起こりにくく、精神病性特徴のある人の方が起こりやすい（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第５版（ＤＳＭ−Ｖ），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００）。
【００１９】
アルコール依存症と抑うつ障害との併存症は一般的で、一方のアルコール依存症と他方の気分障害との併存症の複雑性を例証している疫学研究の所見に主に基づくものである（Ｇｒａｎｔ  ａｎｄ  Ｈａｒｔｆｏｒｄ，Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，（１９９５），Ｖｏｌ．３９：１９７−２０６．；Ｓｗｅｎｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９８），Ｖｏｌ．３８（４）：１７６−１８４；Ｓｗｅｎｄｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｒｉｋａｎｇａｓ，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｒｅｖ．，（２０００），Ｖｏｌ．２０（２）：１７３−１８９；Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９７），Ｖｏｌ．５４：３１３−３２１）。
【００２０】
これらの研究では、抑うつ障害とアルコール依存症との生涯にわたる併存症が高レベルで存在することも示されている。抑うつ障害の患者は、抑うつではない患者と比較して、アルコール依存症に罹患するリスクが高い。同様に、アルコール依存症の患者は、アルコール依存症ではない患者と比較して、抑うつ障害の併発リスクが高い。
【００２１】
最近の研究では、抑うつ患者の１６％が診断可能な嗜癖障害も有していると推定された（Ｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６９（２００８），ｐｐ．９０７−９１５）。このような併存症によって患者が負うリスクは大きくなる。抑うつ患者が併存症の物質を使用すると、症状の重症度の深刻化、処置反応の不適切さ、さらなる予後不良（自殺のリスクの増加を含む）および抑うつ症状の持続に結びつく（Ｔｈａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６２（補遺２０）（２００１），ｐｐ．３２−４１およびＢｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７３（２０１２），ｐｐ．８６５−８７３）。したがって、抑うつ症状とアルコール依存症の両方の処置に効果的な薬物療法の必要性が極めて高まっている。
【００２２】
κ−オピオイド受容体およびその内因性神経ペプチドリガンドであるダイノルフィンＡは、脳内の報酬系およびストレス系を含む辺縁領域および皮質領域に高密度に位置し、これらの領域における神経伝達の調節に重要な役目を果たす。前臨床モデルにおいて、ストレスは、κ−オピオイド受容体の活性化およびそれに続く下流シグナル伝達事象に関連すると考えられる前抑うつ性表現型を生じさせる。ストレス性効果（ストレス）は、ダイノルフィン、即ちκ−オピオイド受容体の内因性リガンドの放出を増加させる（Ｋｎｏｌｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｌｅｚｏｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（２０１０），１３１４：５６−７３）。ダイノルフィンによるκ−オピオイド受容体の活性化は側坐核におけるドパミン濃度を減少させ、それにより抑うつの快感消失症状が生じることになる。κ−オピオイド受容体拮抗薬を投与すると、この影響が緩和されることになる。
【００２３】
この仮説と矛盾せず、カッパ受容体作動薬は、動物およびヒトにおいて不安惹起様および前抑うつ性様の効果を生じさせ（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  Ａ，Ｂｒａｎｔｌ  Ｖ，Ｈｅｒｚ  Ａ，Ｅｍｒｉｃｈ  ＨＭ（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３３：７７４−７７６ＰおよびＴｏｄｔｅｎｋｏｐｆ  ＭＳ，Ｍａｒｃｕｓ  ＪＦ，Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ  ＰＳ，ａｎｄ  Ｃａｒｌｅｚｏｎ  ＷＡ  Ｊｒ（２００４），Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７２：４６３−４７０、次も参照：Ｍ．Ｔ．Ｈａｒｄｅｎ，Ｓ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ａ．Ｎｉｅｈｏｆｆ，Ｃ．Ｒ．ＭｃＣｕｒｄｙ，Ｇ．Ｔ．Ｔａｙｌｏｒ（２０１２），Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３（７）ｐｐ．７１０−７１５、一方で、カッパ受容体拮抗薬は、気分および情緒のドメインにおける有効性を予測する動物モデルにおいて、確実に抗うつ薬様の効果を示す（Ｍａｇｕｅ  ＳＤ，Ｐｌｉａｋａｓ  ＡＭ，Ｔｏｄｔｅｎｋｏｐｆ  ＭＳ，Ｔｏｍａｓｉｅｗｉｃｚ  ＨＣ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｓｔｅｖｅｎｓ  ＷＣ  Ｊｒ，Ｊｏｎｅｓ  ＲＭ，Ｐｏｒｔｏｇ−ｈｅｓｅ  ＰＳ，ａｎｄ  Ｃａｒｌｅｚｏｎ  ＷＡ  Ｊｒ（２００３），Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０５：３２３−３３０；Ｂ．Ｂ．Ｌａｎｄ，Ｍ．Ｒ．Ｂｒｕｃｈａｓ，Ｓ．Ｓｃｈａｔｔａｕｅｒ，Ｗ．Ｊ．Ｇｉａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａｉｔａ，Ｄ．Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ（２００９），ＰＮＡＳ  １０６（４５）ｐｐ．１９１６８−１９１７３およびＣａｒｒ  ＧＶ，Ｂａｎｇａｓｓｅｒ  ＤＡ，Ｂｅｔｈｅａ  Ｔ，Ｙｏｕｎｇ  Ｍ，Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ＲＪ，Ｌｕｃｋｉ  Ｉ（２０１０），Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：７５２−７６３）。
【００２４】
アルコール依存の動物モデルにおいて有効なオピオイド拮抗薬もあるが、それらは動物またはヒトにおいて、確実な抗うつ薬様または抗不安薬様の効果を生じさせるものではなく、その推定原因はミュー受容体とカッパ受容体間の機能的対立である。同様に、抗うつ薬は、嗜癖障害を併存症として有する抑うつ患者においてアルコール消費を低減する効果が弱く、一貫性がない。カッパ拮抗薬は、気分障害および嗜癖障害において有効性を予測する動物モデルにおいて有効性を示しているため、アルコール依存症を併存症として有する抑うつ患者を処置するのに有望である。
【００２５】
メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の患者に使用する新たな処置が必要である。さらに、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害を有するアルコール依存症の患者に使用する新たな処置が必要である。特に、例えば、現存する処置と比較して、改善された有効性および／または異なる副作用プロファイルなどの利点を生み出し得る新たな処置が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明は、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害を処置するためのκ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、さらに、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するためのκ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬に関し、前記使用は以下のステップ：
ａ）メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の患者を特定するステップと、
ｂ）治療的有効量の前記κ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬、および任意選択で治療的有効量のボルチオキセチンを、ステップａ）で特定された患者に投与するステップと
を含む。
【００２８】
本発明は、さらに、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害を処置するための、κ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンに関する。
【００２９】
本発明は、さらに、κ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンを、薬学的に許容される添加剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】雄のウィスターラット（対照ラットおよび慢性軽度ストレスに曝露したラット）における慢性軽度ストレスに対するビヒクルおよび試験化合物の効果を図示する。Ｘ軸：処置週間；Ｙ軸：ショ糖摂取量（ｇ）。値は平均＋／−ＳＥＭである。ビヒクルおよびイミプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、１日１回）による慢性処置の効果。○＝対照／ビヒクル；◇＝対照／イミプラミン；●＝ストレス負荷／ビヒクル；◆＝ストレス負荷／イミプラミン。＊−ｐ＜０．０５、＊＊−ｐ＜０．０１、＊＊＊−ｐ＜０．００１；ビヒクル処置または薬物処置した対照群に対して。＃−ｐ＜０．０５、＃＃−ｐ＜０．０１、＃＃＃−ｐ＜０．００１；０週時点の薬物処置したストレス負荷動物に対して。
【図２】雄のウィスターラット（対照ラットおよび慢性軽度ストレスに曝露したラット）における慢性軽度ストレスに対するビヒクルおよび試験化合物の効果を図示する。Ｘ軸：処置週間；Ｙ軸：ショ糖摂取量（ｇ）。値は平均＋／−ＳＥＭである。ビヒクル、ボルチオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、１日１回）、ナルメフェン（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、１日１回）および両薬物の併用投与での慢性処置の効果。○＝対照／ビヒクル；△＝対照／ボルチオキセチン；◇＝対照／ナルメフェン；▽＝対照／ボルチオキセチン＋ナルメフェン；●＝ストレス負荷／ビヒクル；▲＝ストレス負荷／ボルチオキセチン；◆＝ストレス負荷／ナルメフェン；▼＝ストレス負荷／ボルチオキセチン＋ナルメフェン。＊＊−ｐ＜０．０１、＊＊＊−ｐ＜０．００１；ビヒクル処置または薬物処置した対照群に対して。＃−ｐ＜０．０５、＃＃−ｐ＜０．０１、＃＃＃−ｐ＜０．００１；０週時点の薬物処置したストレス負荷動物に対して。
【００３１】
定義
本明細書全体を通して、「κ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド受容体拮抗薬」、「κ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬」、「κ−活性を伴うオピオイド受容体拮抗薬」および「κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬」は互換的に使用される。全てが、以下に限定されるものではないが：ナルメフェン、ナルトレキソン、ナロキソン、ノル−ＢＮＩ（ノル−ビナルトルフィミン）、ブプレノルフィン、ナルトリベン、ナロルフィン、レバロルファン、ＬＹ２４５６３０２（（Ｓ）−３−フルオロ４−（４−（（２−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド）、ダイノルフィン、ＪＤＴｉｃ（（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル｝−２−メチルプロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン−カルボキサミド）および他のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬から選択されるκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬を含むものとする。一実施形態において、本発明のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬は、ナルメフェン、ナルトレキソン、ナロキソン、ノル−ＢＮＩ（ノル−ビナルトルフィミン）、ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびレバロルファンから選択される。特にナルメフェンが挙げられる。
【００３２】
本明細書全体を通して、「ナルメフェン」という用語は、化合物の任意の形態、例えば、遊離塩基および薬学的に許容される塩などを含むものとする。遊離塩基および薬学的に許容される塩には、無水形態および水和物などの溶媒和形態が含まれる。無水形態には非晶形および結晶形が含まれ、溶媒和物には結晶形が含まれる。特定の実施形態において、ナルメフェンは塩酸塩の形態である。より特定的な実施形態において、ナルメフェンは塩酸塩二水和物の形態である。本説明全体を通して、用量がナルメフェンについて特定される場合、前記用量は遊離塩基として計算される。即ち、ナルメフェン用量が１８ｍｇである場合、これは１８ｍｇのナルメフェン遊離塩基に相当する。
【００３３】
本明細書全体を通して、「ボルチオキセチン」という用語は、化合物の任意の形態、例えば、遊離塩基および薬学的に許容される塩などを含むものとする。特にＨＢｒ塩および（ＤＬ）−乳酸塩が挙げられる。本説明全体を通して、用量がボルチオキセチンについて特定される場合、前記用量は遊離塩基として計算される。即ち、ボルチオキセチン用量が１０ｍｇである場合、これは１０ｍｇのボルチオキセチン遊離塩基に相当する。
【００３４】
本明細書の内容において、医薬担体および医薬添加剤には、不活性固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例として、乳糖、セッコウ、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、カンテン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例として、以下に限定されるものではないが、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、担体には、当技術分野において公知の任意の徐放性材料、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを、単独でまたはワックスと混合して含めてもよい。
【００３５】
本明細書の内容において、「医薬組成物」とは、剤型、例えば経口剤型、例えば固体経口剤型、代表として、錠剤またはカプセル剤などを指す。「本発明の医薬組成物」とは、本特許請求の範囲および説明に包含される全ての医薬組成物を指す。
【００３６】
本明細書の内容において、「単位剤形」とは、医薬組成物の製剤単位、例えば１つの錠剤または１つのカプセル剤を指す。
【００３７】
本明細書の内容において、１種の化合物（例えばナルメフェンなどのκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬）を別の化合物（例えばボルチオキセチン）と併用する場合、一実施形態においてこれは、前記２種の化合物を、例えば両化合物を含む医薬組成物で同時に投与することができることを示す。別の実施形態において、１種の化合物（例えばナルメフェンなどのκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬）を別の化合物（例えばボルチオキセチン）と併用する場合、これは、前記２種の化合物を好適な個々の医薬組成物で個別に投与することを示す。この個々の組成物は、例えば一定間隔をおいて１日１回、朝または夕に同時に投与してもよいし、または例えば１種の化合物を、一定間隔をおいて１日１回朝に、他方の化合物を、一定間隔をおいて１日１回夕に、別々に投与してもよい。
【００３８】
本明細書の内容において、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬（例えばナルメフェン）を「独立型処置」として使用する場合、これは、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置において、前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬をボルチオキセチンと併用しない、即ち、前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬を、ボルチオキセチンでの処置をしていない患者に使用することを示す。
【００３９】
化合物の「治療的有効量」とは、本明細書で使用する場合、前記化合物の投与を含む治療介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、緩和または部分的に停止するのに十分な量を意味する。これを遂行するために適切な量を「治療的有効量」と定義する。「治療的有効量」は、とりわけ、疾患およびその重症度、ならびに処置対象患者の年齢、体重、健康状態および応答性に依存して変化するであろう。「治療的有効量」は、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬を独立型処置として使用する場合も、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬をボルチオキセチンと併用する場合もともに、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬の選択によっても変化するであろう。κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬の「治療的有効量」は、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬をボルチオキセチンと併用するか、または独立型処置として使用するかによってさらに変化し得る。さらに、「治療的有効量」は、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬、またはκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンを、１種以上の他の化合物と組み合わせる場合に変化し得る。
【００４０】
本明細書の内容において、「処置」および「処置すること」とは、疾患または障害などの病態と闘うための、患者の管理およびケアを指す。この用語は患者が罹患している所与の病態の全ての範囲の処置、例えば、活性化合物を投与して、症状または合併症を緩和し、疾患、障害または病態の進行を遅延させ、症状および合併症を緩和もしくは軽減し、および／または疾患、障害もしくは病態を治癒もしくは除去し、ならびに病態を防止することなどを含むものとし、ここで、防止とは、疾患、病態または障害と闘うための、患者の管理およびケアのことと理解されるべきであり、活性化合物を投与して症状または合併症の発現を防止することが含まれる。本発明の一態様において、「処置」および「処置すること」は、予防（防止）処置を指す。別の態様において、「処置」および「処置すること」は、（治癒的な）処置を指す。処置対象の患者は、哺乳動物、特にヒトが好ましい。
【００４１】
「メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害」という用語は、例えば、精神障害の診断と統計マニュアル第５版（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第５版（ＤＳＭ−Ｖ），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３）に記載されている。「メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害」という用語は、本明細書において、例えば：
Ａ．次のうち１つ：
１．全ての、またはほとんど全ての活動における喜びの喪失、
２．通常なら喜ばしい刺激における反応性の欠如（良いことが起きても気分がよくならない）、
Ｂ．次のうち３つ以上：
１．深い失望、絶望
２．規則的に午前中に悪化する抑うつ
３．早朝覚醒
４．顕著な精神運動抑制または精神運動興奮
５．著しい食欲不振または体重減少
６．過度のまたは不適切な罪悪感
を特徴とする。
【００４２】
「メランコリアの特徴を伴う」という特定表現は、これらの特徴がエピソードの最重度の段階で存在する場合に適用される。
【００４３】
「快感消失」および「快感消失症状」という用語は互換的に使用され、通常は楽しいと思われる活動、例えば運動、趣味、音楽、性行為または社会的交流などに喜びを感じることができないことと定義される。「快感消失」および「快感消失症状」という用語は、「メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害」の上記の定義中の判定基準Ａ．１．に密接に関係しており、本説明全体を通して、前臨床実験の説明に関連して使用される。
【００４４】
「メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置」という用語は、抑うつ障害と、これに伴うメランコリアの特徴との両方の処置を含む。
【００４５】
「アルコール依存症」という用語は、当業者に広く知られている用語であり、例えば、精神障害の診断と統計マニュアル改訂第４版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，改訂第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０００）に記載されている。本明細書で使用する場合、「アルコール依存症」という用語は、同一の１２カ月間に、アルコールに関連する生活障害の７つの領域のうち３つ以上が存在するものと定義される。これらの障害には、１）耐性、２）離脱、３）意図したよりも、多量にまたは長期間にわたり、アルコールを摂取することが多い、４）アルコール摂取の持続的な欲求、または減らそうもしくは制御しようとする努力の不成功、５）アルコールを得る、アルコールを摂取する、またはアルコールの効果から回復するのに必要な活動に長時間かかる、６）アルコール消費が原因で、重要な社会的活動、職業的活動、または余暇活動を断念し、または減らしている、７）アルコール消費によって起こった、または悪化した可能性のある、持続性または再発性の身体的または心理的な問題を有していると認識しているにもかかわらず、アルコールの使用を継続する、が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明の発明者らは、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬（ナルメフェン）が、慢性軽度ストレス（ＣＭＳ）モデルにおいて効果的であることを確認した。このことは、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬をメランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用することができることを示している。本発明者らは、さらに、前記ＣＭＳモデルにおいて、前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬（ナルメフェン）をボルチオキセチンと併用すると、作用発現の実現がより早くなったことを確認した（実施例１）。
【００４７】
したがって、本発明は、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するためのκ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド受容体拮抗薬に関する。
【００４８】
本発明は、さらに、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害を処置するために、ボルチオキセチンと併用する、κ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬に関する。
【００４９】
本発明は、さらに、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するためのκ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬に関し、前記使用は以下のステップ：
ａ）メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の患者を特定するステップと、
ｂ）治療的有効量の前記κ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬、および任意選択で治療的有効量のボルチオキセチンを、ステップａ）で特定された患者に投与するステップと
を含む。
【００５０】
本発明は、さらに、κ−オピオイド受容体活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンを、薬学的に許容される添加剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００５１】
一実施形態において、前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬は、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ノル−ＢＮＩ、ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびレバロルファンから選択され、これらは全て当業者に公知の化合物であり、直接購買および／または当技術分野において公知の調製方法で入手可能である。
【００５２】
好ましい実施形態において、前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬はナルメフェンである。
【００５３】
独立型処置としての、およびボルチオキセチンと併用しての、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬の、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に対する効果、特に快感消失に対する効果の評価は、実施例１で概要を述べるように、ナルメフェン、およびナルメフェンとボルチオキセチンとの併用を、ショ糖嗜好試験（慢性軽度ストレス）で試験することによって行った。ナルメフェンはＣＭＳモデルにおいて効果があったが、ボルチオキセチンは、単独で投与するとＣＭＳモデルにおいて効果がなかった。ボルチオキセチンとナルメフェンの両方を注射すると、モデルにおいて、ナルメフェンの単独投与より発現が早かった。
【００５４】
メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置における効果を評価するための別の非臨床モデルは、実施例２〜３に概要を述べるように、齧歯類における、天然の強化子に対する比率累進応答、および／または脳内自己刺激（ＩＣＳＳ）試験である。
【００５５】
本発明によれば、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬および任意選択でボルチオキセチンまたはこれら２種の化合物のうちいずれかの薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、経口、経粘膜または非経口で投与することができ、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬および／またはボルチオキセチンは、このような投与に好適な任意の形態で存在してもよい。一実施形態において、および本発明の目的によれば、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬および任意選択でボルチオキセチンは、両者とも固体医薬実体の形態で、適宜、錠剤もしくはカプセル剤として、または注射用の懸濁剤、液剤もしくは分散剤の形態で投与される。
【００５６】
本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに従来技術による任意の他の既知の補助剤および添加剤、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｕｂｅｒ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６に開示されているものとともに製剤化されてもよい。したがって、錠剤は、活性成分を通常の担体、例えば補助剤および／または希釈剤と混合し、続いてその混合物を打錠機で圧縮することによって調製することができる。
【００５７】
好適な医薬担体および添加剤には、不活性固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の非限定的な例は、トウモロコシデンプン、乳糖、セッコウ、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、カンテン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の非限定的な例は、シロップ剤、ラッカセイ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。
【００５８】
任意の他の補助剤または添加物、例えば、着色剤、香気剤および防腐剤も、活性成分と適合性があれば使用してもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、通常、有効量のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬および／またはボルチオキセチンおよび１種以上の薬学的に許容される担体を含む。
【００５９】
本発明で使用する化合物と医薬の許容される担体とを組み合わせて形成された医薬組成物は、その後、開示されている投与経路に好適な様々な剤形で容易に投与される。
【００６０】
本発明で使用する医薬の活性成分、即ちκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬および任意選択でボルチオキセチンは、純粋化合物として単独で、または薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて、単回用量または複数回用量で投与することができる。
【００６１】
医薬組成物は、任意の好適な経路、例えば、経口、経直腸、経鼻、経肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮内を含む）経路などによる投与のために明確に限定して製剤化してもよいが、経口経路が好ましい。当然のことながら、好ましい経路は、処置する対象の全身状態および年齢、処置する病態および選択した活性成分の性質に依存し得る。
【００６２】
経口投与用の医薬組成物には、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、糖衣錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などが含まれる。必要に応じて、これらはコーティングして調製することができる。
【００６３】
経口投与用の液体剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、滴下剤およびエリキシル剤が含まれる。
【００６４】
非経口投与用の医薬組成物には、滅菌の水性および非水性の注射用液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、ならびに使用前に滅菌の注射用液剤または分散剤に再構成される滅菌の散剤が含まれる。
【００６５】
他の好適な投与形態には、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤、埋め込み剤などが含まれる。
【００６６】
非経口投与には、化合物の、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンＥ水溶液またはゴマ油もしくはラッカセイ油中溶液を使用してもよい。このような水溶液類は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはブドウ糖で等張にされるべきである。水溶液類は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に好適である。使用される滅菌水性媒体は、全て、当業者に公知の標準的な技術によって容易に入手可能である。
【００６７】
経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有し、好適な添加剤を含んでいてもよいカプセル剤または錠剤などの個別の単位として提供されてもよい。さらに、経口投与可能な製剤は、散剤または顆粒剤、水性または非水性の液体中の溶液剤または懸濁剤、または水中油もしくは油中水液体乳剤の形態としてもよい。
【００６８】
固体担体が経口投与に使用される場合、製剤は錠剤の形態としてもよく、硬ゼラチンカプセル剤中、散剤もしくは粒剤形態中、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態中に配合してもよい。固体担体の量は変化し得るが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。
【００６９】
液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、または滅菌の注射可能な液剤、例えば、水性または非水性の液体懸濁剤または液剤の形態としてもよい。
【００７０】
錠剤は、活性成分を通常の補助剤および／または希釈剤と混合し、続いてその混合物を従来の打錠機で圧縮することによって調製することができる。補助剤または希釈剤の例には、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖およびガムなどが含まれる。着色剤、香味剤、防腐剤などの、このような目的で通常使用される任意の他の補助剤または添加物は、活性成分と適合性があれば使用してもよい。
【００７１】
ナルメフェンの好適な経口製剤は、国際公開第２０１２／０５９１０３号パンフレットに記載されている。ボルチオキセチンの好適な経口製剤は、国際公開第２０１１／１３６３７６号パンフレットに記載されている。
【００７２】
κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンの同時投与を想定する場合、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬とボルチオキセチンの両方を含有する組成物が特に好都合であり得る。または、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンは、好適な組成物の形態で個別に投与してもよい。組成物は、上記のように調製することができる。本発明の一実施形態において、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンの別個の単位形態は同時に投与され、例えば、両化合物は、一定間隔をおいて１日１回、朝または夕に投与される。別の実施形態において、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンの別個の単位形態は別々に投与され、例えば、ボルチオキセチンは一定間隔をおいて１日１回朝に投与され、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬は一定間隔をおいて１日１回夕に投与され、またはその逆である。
【００７３】
本発明はまた、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬を含有する個別の単位剤形と、ボルチオキセチンを含有する個別の単位剤形とを含むキットも含み、全てが同一の容器またはパック、例えばブリスターパックに含有される。
【００７４】
本発明による医薬組成物およびキットは、好ましくはκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬および／またはボルチオキセチンを治療的有効量で含む。ナルメフェンの１日用量は、好ましくは１〜３０ｍｇの間、より好ましくは５〜２０ｍｇの間、例えば１８ｍｇである。ボルチオキセチンの１日用量は、好ましくは１〜３０ｍｇの間、より好ましくは５〜２０ｍｇの間、例えば５、１０、１５または２０ｍｇである。
【００７５】
本明細書に引用した刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、本明細書の他の部分でいずれかの特定の文書の個別の組み込みがなされていることには関係なく、各参考文献が個々別々に参照によって組み込まれるように指定され、その全体が本明細書に記載されているのと同程度まで（法によって許可される最大の程度まで）、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７６】
「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」ならびに「その（ｔｈｅ）」という用語および本発明を説明する文脈における類似の指示対象の使用は、本明細書において別段の指定がなく、または文脈によって明確に否定されない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるべきである。例えば、「その化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という表現は、別段の指定のない限り、本発明の様々な「化合物」または記載された特定の態様に言及するものと理解されるべきである。
【００７７】
本明細書において、１つまたは複数の要素に関して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する、任意の態様または本発明の態様の記載は、別段の指定がなく、または文脈によって明確に否定されない限り、その特定の１つまたは複数の要素「からなる」、「から実質的になる」または「を実質的に含む」、類似の態様または本発明の態様の補助を提供するものである（例えば、特定の要素を含むとして本明細書に記載される組成物は、別段の指定がなく、または文脈によって明確に否定されない限り、その要素からなる組成物も記載していると理解されるべきである）。
【００７８】
当然のことながら、本明細書に記載する本発明の様々な態様、実施形態、実施および特徴は、個別に、または任意に組み合わせて請求され得る。
【００７９】
本発明による実施形態
以下に、本発明の実施形態を開示する。第１の実施形態をＥ１で表し、第２の実施形態をＥ２で表し、以下同様とする。
【００８０】
Ｅ１．メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するための、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００８１】
Ｅ２．メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するための、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンであって、前記使用が以下のステップ；
ａ）メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の患者を特定するステップと、
ｂ）治療的有効量の前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンを、ステップａ）で特定された患者に投与するステップと
を含む、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するための、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００８２】
Ｅ３．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ノル−ＢＮＩ、ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびレバロルファンから選択される、実施形態１または２に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００８３】
Ｅ４．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がナルメフェンである、実施形態３に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００８４】
Ｅ５．ナルメフェンの用量が１〜３０ｍｇの間である、実施形態４に記載のナルメフェンおよびボルチオキセチン。
【００８５】
Ｅ６．ナルメフェンの用量が５〜２０ｍｇの間である、実施形態５に記載のナルメフェンおよびボルチオキセチン。
【００８６】
Ｅ７．ナルメフェンの用量が１８ｍｇである、実施形態６に記載のナルメフェンおよびボルチオキセチン。
【００８７】
Ｅ８．ボルチオキセチンの用量が１〜３０ｍｇの間である、実施形態１〜７のいずれか一項に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００８８】
Ｅ９．ボルチオキセチンの用量が５〜２０ｍｇの間である、実施形態８に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００８９】
Ｅ１０．ボルチオキセチンの用量が５、１０、１５または２０ｍｇである、実施形態９に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００９０】
Ｅ１１．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが同時に投与される、実施形態１〜１０のいずれか一項に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００９１】
Ｅ１２．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが別々に投与される、実施形態１〜１０のいずれか一項に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００９２】
Ｅ１３．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが個別の単位剤形に含有される、実施形態１〜１２のいずれか一項に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００９３】
Ｅ１４．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが同一の単位剤形中に含有される、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００９４】
Ｅ１５．前記処置が、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置とアルコール依存症の処置との両方を含む、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチン。
【００９５】
Ｅ１６．メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するためのκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【００９６】
Ｅ１７．メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するためのκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬であって、前記使用が以下のステップ；
ａ）メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の患者を特定するステップと、
ｂ）治療的有効量の前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬を、ステップａ）で特定された患者に投与するステップと
を含む、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置に使用するためのκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【００９７】
Ｅ１８．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がメランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置において独立型処置として使用される、実施形態１６または１７に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【００９８】
Ｅ１９．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がメランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置においてボルチオキセチンと併用される、実施形態１６に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【００９９】
Ｅ２０．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がメランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置においてボルチオキセチンと併用され；ステップｂ）が、治療的有効量のボルチオキセチンをステップａ）で特定された患者に投与するステップをさらに含む、実施形態１７に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１００】
Ｅ２１．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ノル−ＢＮＩ、ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびレバロルファンから選択される、実施形態１６〜２０のいずれか一項に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１０１】
Ｅ２２．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がナルメフェンである、実施形態２１に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１０２】
Ｅ２３．ナルメフェンの用量が１〜３０ｍｇの間である、実施形態２２に記載のナルメフェン。
【０１０３】
Ｅ２４．ナルメフェンの用量が５〜２０ｍｇの間である、実施形態２３に記載のナルメフェン。
【０１０４】
Ｅ２５．ナルメフェンの用量が１８ｍｇである、実施形態２４に記載のナルメフェン。
【０１０５】
Ｅ２６．ボルチオキセチンの用量が１〜３０ｍｇの間である、実施形態１９〜２５のいずれか一項に記載のボルチオキセチンと併用されるκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１０６】
Ｅ２７．ボルチオキセチンの用量が５〜２０ｍｇの間である、実施形態２６に記載のボルチオキセチンと併用されるκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１０７】
Ｅ２８．ボルチオキセチンの用量が５、１０、１５または２０ｍｇである、実施形態２７に記載のボルチオキセチンと併用されるκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１０８】
Ｅ２９．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが同時に投与される、実施形態１９〜２８のいずれか一項に記載のボルチオキセチンと併用されるκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１０９】
Ｅ３０．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが別々に投与される、実施形態１９〜２８のいずれか一項に記載のボルチオキセチンと併用されるκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１１０】
Ｅ３１．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが個別の単位剤形に含有される、実施形態１９〜３０のいずれか一項に記載のボルチオキセチンと併用されるκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１１１】
Ｅ３２．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが同一の単位剤形中に含有される、実施形態１９〜２９のいずれか一項に記載のボルチオキセチンと併用されるκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１１２】
Ｅ３３．前記処置が、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置とアルコール依存症の処置との両方を含む、実施形態１６〜３２のいずれか一項に記載のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬。
【０１１３】
Ｅ３４．治療的有効量のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬を、これを必要とする患者に投与するステップを含む、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置方法。
【０１１４】
Ｅ３５．以下のステップ；
ａ）メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の患者を特定するステップと、
ｂ）治療的有効量のκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬を、ステップａ）で特定された患者に投与するステップと
を含む、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置方法。
【０１１５】
Ｅ３６．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がメランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置において独立型処置として使用される、実施形態３４または３５に記載の方法。
【０１１６】
Ｅ３７．前記方法が、治療的有効量のボルチオキセチンを投与するステップをさらに含む、実施形態３４に記載の方法。
【０１１７】
Ｅ３８．実施形態３５に記載の方法であって、ステップｂ）が、治療的有効量のボルチオキセチンをステップａ）で特定された患者に投与するステップをさらに含む、方法。
【０１１８】
Ｅ３９．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ノル−ＢＮＩ、ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびレバロルファンから選択される、実施形態３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【０１１９】
Ｅ４０．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がナルメフェンである、実施形態３９に記載の方法。
【０１２０】
Ｅ４１．前記治療的有効量のナルメフェンが１〜３０ｍｇの間である、実施形態４０に記載の方法。
【０１２１】
Ｅ４２．前記治療的有効量のナルメフェンが５〜２０ｍｇの間である、実施形態４１に記載の方法。
【０１２２】
Ｅ４３．前記治療的有効量のナルメフェンが１８ｍｇである、実施形態４２に記載の方法。
【０１２３】
Ｅ４４．前記治療的有効量のボルチオキセチンが１〜３０ｍｇの間である、実施形態３７〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【０１２４】
Ｅ４５．前記治療的有効量のボルチオキセチンが５〜２０ｍｇの間である、実施形態４４に記載の方法。
【０１２５】
Ｅ４６．前記治療的有効量のボルチオキセチンが５、１０、１５または２０ｍｇである、実施形態４５に記載の方法。
【０１２６】
Ｅ４７．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが同時に投与される、実施形態３７〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【０１２７】
Ｅ４８．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが別々に投与される、実施形態３７〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【０１２８】
Ｅ４９．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが個別の単位剤形に含有される、実施形態３７〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【０１２９】
Ｅ５０．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンが同一の単位剤形中に含有される、実施形態３７〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【０１３０】
Ｅ５１．前記処置が、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置とアルコール依存症の処置との両方を含む、実施形態３４〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【０１３１】
Ｅ５２．メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害を処置するための医薬品を製造するためのκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬の使用。
【０１３２】
Ｅ５３．メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害であると診断された患者のメランコリアの特徴を伴う抑うつ障害を処置するための医薬品を製造するためのκ−活性を伴うオピオイド拮抗薬の使用。
【０１３３】
Ｅ５４．前記医薬品がボルチオキセチンをさらに含む、実施形態５２または５３に記載の使用。
【０１３４】
Ｅ５５．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ノル−ＢＮＩ、ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびレバロルファンから選択される、実施形態５２〜５４のいずれか一項に記載の使用。
【０１３５】
Ｅ５６．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がナルメフェンである、実施形態５５に記載の使用。
【０１３６】
Ｅ５７．前記医薬品が１〜３０ｍｇのナルメフェンを含む、実施形態５６に記載の使用。
【０１３７】
Ｅ５８．前記医薬品が５〜２０ｍｇのナルメフェンを含む、実施形態５７に記載の使用。
【０１３８】
Ｅ５９．前記医薬品が１８ｍｇのナルメフェンを含む、実施形態５８に記載の使用。
【０１３９】
Ｅ６０．前記医薬品が１〜３０ｍｇのボルチオキセチンを含む、実施形態５４〜５９のいずれか一項に記載の使用。
【０１４０】
Ｅ６１．前記医薬品が５〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、実施形態６０に記載の使用。
【０１４１】
Ｅ６２．前記医薬品が５、１０、１５または２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、実施形態６１に記載の使用。
【０１４２】
Ｅ６３．前記処置が、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害の処置とアルコール依存症の処置との両方を含む、実施形態５２〜６２のいずれか一項に記載の使用。
【０１４３】
Ｅ６４．κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンを、薬学的に許容される添加剤と一緒に含む医薬組成物。
【０１４４】
Ｅ６５．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ノル−ＢＮＩ、ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびレバロルファンから選択される、実施形態６４に記載の医薬組成物。
【０１４５】
Ｅ６６．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がナルメフェンである、実施形態６５に記載の医薬組成物。
【０１４６】
Ｅ６７．１〜３０ｍｇのナルメフェンを含む、実施形態６６に記載の医薬組成物。
【０１４７】
Ｅ６８．５〜２０ｍｇのナルメフェンを含む、実施形態６７に記載の医薬組成物。
【０１４８】
Ｅ６９．１８ｍｇのナルメフェンを含む、実施形態６８に記載の医薬組成物。
【０１４９】
Ｅ７０．１〜３０ｍｇのボルチオキセチンを含む、実施形態６４〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０１５０】
Ｅ７１．５〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、実施形態７０に記載の医薬組成物。
【０１５１】
Ｅ７２．５、１０、１５または２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０１５２】
Ｅ７３．５〜２０ｍｇのナルメフェンおよび５〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、実施形態６４〜７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０１５３】
Ｅ７４．κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬をボルチオキセチンと一緒に含むキット。
【０１５４】
Ｅ７５．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ノル−ＢＮＩ、ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびレバロルファンから選択される、実施形態７４に記載のキット。
【０１５５】
Ｅ７６．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬がナルメフェンである、実施形態７５に記載のキット。
【０１５６】
Ｅ７７．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンの同時投与に適応している、実施形態７４〜７６のいずれか一項に記載のキット。
【０１５７】
Ｅ７８．前記κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬および前記ボルチオキセチンの別々の投与に適応している、実施形態７４〜７６のいずれか一項に記載のキット。
【実施例】
【０１５８】
κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬（ナルメフェン）およびボルチオキセチンの、快感消失に対する処置効果の評価を、実施例１に概要を述べるように、慢性軽度ストレスモデル（ＣＭＳ）で行った。
【０１５９】
実施例１：ショ糖嗜好試験（慢性軽度ストレスモデル（ＣＭＳ））。
齧歯類は、先天的に、甘い餌および液体に関心がある。ストレスの多い条件に曝露されると、甘い餌または溶液への関心が低減し、このことは、報酬に対する感受性が低減することを示している。これは例えば、ストレスが誘導するショ糖溶液摂取量の低減が快感消失（報酬に対する感受性を低減する）の尺度として使用される、ショ糖嗜好試験で評価することができる。この、ストレスが誘導するラットのショ糖摂取量の低減は、快感消失の動物モデルとして確立している（Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ａｒｎｔ  ａｎｄ  Ｓａｎｃｈｅｚ．Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｓｅｌｆ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｃｒｏｓｅ  ｉｎｔａｋｅ  ｄｉｆｆｅｒ  ａｓ  ｈｅｄｏｎｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｉｌｄ  ｓｔｒｅｓｓ：ｉｎｔｅｒｓｔｒａｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．（２０００），１０７（１−２）：２１−３３）。
【０１６０】
材料および方法
動物
雄のウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、独国）を、実験開始１カ月前に実験室に持ち込んだ。後述の場合を除いて、動物を一匹ずつ収容し、餌と水を自由に与え、１２時間の明／暗サイクル（０８：００に点灯）ならびに一定の温度（２２±２℃）および湿度（５０±５％）条件を維持した。この試験で使用した手順は全て、８６／６０９／ＥＥＣ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅの規則および原則に従っており、ポーランドのＩｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｐｏｌｉｓｈ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＫｒａｋｏｗでＬｏｃａｌ  Ｂｉｏｅｔｈｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を受けた。
【０１６１】
ストレス手順
３週間の実験室および収容条件に対する順応期間をおいた後、１％ショ糖溶液を消費するように動物を訓練した；訓練は、餌および水が１４時間遮断された後、ホームケージの中にショ糖が与えられる１時間のベースライン試験９回で構成した。試験の最後に、ショ糖摂取量を、予め秤量しておいたショ糖溶液を含有するびんを秤量することによって測定した。引き続き、同一条件で、全実験期間を通して週１回の間隔でショ糖消費量をモニターした。
【０１６２】
最終ベースライン試験におけるショ糖摂取量を基に、動物を２つの対応群に分けた。１つの動物群には、連続８週間の慢性軽度ストレス手順を施した。各週のストレス計画は以下で構成した：餌または水の遮断を２期間、ケージの４５度傾斜を２期間、間欠照射（２時間毎に点灯および消灯）を２期間、ケージの汚れ（おがくず床に２５０ｍｌの水）を２期間、一対にして収容を１期間、低照度のストロボスコープ照明（１５０フラッシュ／分）を２期間、およびストレスなしを３期間。ストレッサーは全て継続時間を１０〜１４時間とし、個別に日夜継続して適用した。対照動物は別の部屋に収容し、ストレス負荷動物と接触させなかった。毎回のショ糖試験前の１４時間は餌および水を遮断したが、それ以外はホームケージの中で餌および水を自由に得られるようにした。
【０１６３】
薬物投与
初期２週間のストレスの後のショ糖摂取量を基に、ストレス負荷および対照の両群を、それぞれさらに対応亜群（ｎ＝８）に分け、次の５週間、ビヒクル（０．９％生理食塩水、１ｍｌ／ｋｇ）、ボルチオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）、ナルメフェン（１ｍｇ／ｋｇ）、ボルチオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）とナルメフェン（１ｍｇ／ｋｇ）との共注射または参照処置としてイミプラミンＨＣｌ（１０ｍｇ／ｋｇ）を毎日ＩＰ投与した。全ての注射の体積は１ｍｌ／ｋｇとした。薬物を大体１０：００に投与し、毎週のショ糖試験を直近の薬物注射から２４時間後に行った。５週間後、全ての処置を停止し、中止から１週間後にさらに１回ショ糖試験を行った。処置および中止の期間全体にわたってストレスを継続した。
【０１６４】
統計値
この試験で得られた結果は全て、３つの対象間要因（ストレス／対照、薬物処置および連続的ショ糖試験）での分散の複合分析によって解析した（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ｖ．６．０）。フィッシャーのＬＳＤ検定を使用して平均の事後比較を行った。
【０１６５】
結果
慢性軽度ストレスは、１％ショ糖溶液消費量を漸減させた。最終ベースライン試験では、全ての動物がおよそ１３ｇのショ糖溶液を飲用した。初期２週間のストレスの後で、対照では摂取量が同一レベルのままであったが、ストレス負荷動物ではおよそ７ｇに落ち、有意な群間影響が見られた［Ｆ（１，７６）＝１１３．８３５；ｐ＜０．００１］。このような対照とストレス負荷とのビヒクル処置動物間の差は、実験の残りの期間も同一レベルで持続した（図１および２を参照）。
【０１６６】
ＣＭＳにおけるイミプラミン（図１）
イミプラミンを陽性対照として使用した。対照（白印）および慢性軽度ストレスに曝露した動物（黒印）における１％ショ糖溶液消費量に対するビヒクルおよびイミプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、１日１回）による慢性処置の効果。処置は初期２週間のストレスの後で開始した。値は平均＋／−ＳＥＭである。
【０１６７】
ビヒクル投与と比較して、イミプラミンは、対照動物ではショ糖摂取量に対して有意な効果がなく［Ｆ（１，８４）＝０．２１９；ＮＳ］、ストレス負荷動物ではショ糖消費量を漸増させ、有意な処置効果［Ｆ（１，８４）＝５１．６７６；ｐ＜０．００１］および処置×週の交互作用［Ｆ（５，８４）＝４．２８６；ｐ＜０．０１］が見られた。
【０１６８】
０週のスコアと比較すると、イミプラミンを投与したストレス負荷動物におけるショ糖摂取量の増加は、３週間の処置の後に統計的有意性に到達し（ｐ＝０．０１３）、この効果はその後の各週およびイミプラミン処置の中止から１週間後も増強した。
＊−ｐ＜０．０５、＊＊−ｐ＜０．０１、＊＊＊−ｐ＜０．００１；ビヒクル処置または薬物処置した対照群に対して。
＃−ｐ＜０．０５、＃＃−ｐ＜０．０１、＃＃＃−ｐ＜０．００１；０週時点の薬物処置したストレス負荷動物に対して。
【０１６９】
ＣＭＳにおけるボルチオキセチンおよびナルメフェン（図２）
対照（白印）および慢性軽度ストレスに曝露した動物（黒印）における１％ショ糖溶液消費量に対する、ビヒクル、ボルチオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、ナルメフェン（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）および両薬物の共注射での慢性処置の効果。処置は初期２週間のストレスの後で開始した。値は平均＋／−ＳＥＭである。ビヒクル投与と比較して、ボルチオキセチンは、対照［Ｆ（１，８４）＝０．０６９；ＮＳ］においてもストレス負荷［Ｆ（１，８４）＝２．９７９；ＮＳ］動物においてもショ糖摂取量に対して有意な効果はなかった。ナルメフェンは、対照動物ではショ糖摂取量に対して効果がなく［処置効果：Ｆ（１，８４）＝１．１６９；ＮＳ］、ストレス負荷動物ではショ糖消費量を漸増させ、有意な処置効果が見られた［Ｆ（１，８４）＝１９．９８６；ｐ＜０．００１］が、処置×週の交互作用は見られなかった［Ｆ（５，８４）＝１．７６０；ＮＳ］。これはおそらく、ナルメフェンを投与した２匹のストレス負荷動物が薬物に対して応答せず、ＳＥＭが上がったという事実によるものである。
【０１７０】
ボルチオキセチンとナルメフェンとの併用投与は、対照動物では摂取量を有意に増加させず［処置効果：Ｆ（１，８４）＝２．４５３；ＮＳ］、ストレス負荷動物では極めて有意な処置効果［Ｆ（１，８４）＝７８．０５０；ｐ＜０．００１］および処置×週の交互作用［Ｆ（５，８４）＝４．８８６；ｐ＜０．００１］をもたらした。
【０１７１】
０週のスコアと比較すると、ナルメフェンを投与したストレス負荷動物におけるショ糖摂取量の増加は、４週間の処置の後に統計的有意性に到達し（ｐ＝０．０４３）、この効果はその後の週も維持された。ボルチオキセチンと一緒に投与されたナルメフェンによって引き起こされた摂取量の増加は、最初の週の処置後に既に明白であり、３週間後に有意性に到達し（ｐ＜０．００１）、その後も維持された。全ての群において、摂取量は処置の中止から１週間後に同一レベルを維持した。
＊＊−ｐ＜０．０１、＊＊＊−ｐ＜０．００１；ビヒクル処置または薬物処置した対照群に対して。
＃−ｐ＜０．０５、＃＃−ｐ＜０．０１、＃＃＃−ｐ＜０．００１；０週時点の薬物処置したストレス負荷動物に対して。
【０１７２】
ストレス手順を開始する前（ベースライン）、対照動物とストレス負荷対象動物の体重は類似しており（それぞれ３２６ｇおよび３２１ｇ）、初期２週間のストレス後（０週）、このパターンに変化はなかった（それぞれ３４７ｇ対３４１ｇ）。ビヒクル処置群と比較して、イミプラミンおよびボルチオキセチンは、対照［ＩＭＩ：Ｆ（１，１４）＝９．０４０；ｐ＜０．０５、ボルチオキセチン：Ｆ（１，１４）＝７．４７３；ｐ＜０．０５］およびストレス負荷［ＩＭＩ：Ｆ（１，１４）＝４．０４９；ＮＳ、ボルチオキセチン：Ｆ（１，１４）＝３．３１０；ＮＳ］動物の体重を減少させた。ナルメフェン単独では体重に影響を及ぼさなかった［対照：Ｆ（１，１４）＝０．２２６；ＮＳ、ストレス：Ｆ（１，１４）＝０．００１；ＮＳ］。ナルメフェンと一緒に投与されたボルチオキセチンは、対照［Ｆ（１，１４）＝７．８６２；ｐ＜０．０５］およびストレス負荷［Ｆ（１，１４）＝１．１０７；ＮＳ］動物の体重を減少させた。
【０１７３】
【表１】
0006448645.tif 000004
【０１７４】
結論
この試験の結果は、ＣＭＳ手順によって１％ショ糖溶液消費量が有意に減少し、この減少分をイミプラミンでの５週間の処置によって十分に回復することができることを示す、発明者らの以前のデータと合致している。イミプラミンの作用発現は、発明者らのこの薬物での他のＣＭＳ試験で観察された作用発現と類似していた。
【０１７５】
ナルメフェンはＣＭＳモデルにおいて効果的であった。即ち、この化合物は、ストレス負荷動物ではショ糖飲量を増加させ、対照動物の行動には影響しなかった。ナルメフェンの作用発現はイミプラミンの作用発現と類似していた。
【０１７６】
ボルチオキセチンは、単独で投与されると、ＣＭＳモデルにおいて効果的ではなかったが、ナルメフェンと一緒に注射されると、この化合物は、最初の１週間の投与後に既に、ストレス負荷動物においてショ糖飲量を増加させた。
【０１７７】
ボルチオキセチンおよびナルメフェンを投与した対照動物に観察されたショ糖消費量の増大の経時変化は、ストレス負荷動物におけるこの両薬物の効果と類似していなかった。このことは、渇きの動機づけにあり得る変化が、この両薬物がもたらした、ストレス誘導性の快感消失の回復には関与していなかったことを示唆する。
【０１７８】
実施例２および３：
κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬およびボルチオキセチンの快感消失に対する処置効果を特徴づけるための他の非臨床モデルは、例えば、実施例２〜３に概要を述べるように、齧歯類における、天然の強化子に対する比率累進応答、および／または脳内自己刺激（ＩＣＳＳ）試験である。これらのモデルの各々において、κ−活性を伴うオピオイド拮抗薬は、適切な量の適切なビヒクルに溶解して投与することができ、例えば、適切な用量の経口、皮下または腹腔内投与で動物に投与することができる。ナルメフェンは、例えば適切な量の適切なビヒクル（例えば生理食塩水または水）に溶解したナルメフェン塩酸塩の形態で投与することができ、例えば、適切な用量の経口、皮下または腹腔内投与で動物に投与することができる。ボルチオキセチンは、例えば、適切な量の適切なビヒクル（例えば生理食塩水、水または１０％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）に溶解したボルチオキセチン臭化水素酸塩、ボルチオキセチン乳酸塩または他の塩の形態で投与することができ、例えば、適切な用量の経口、皮下または腹腔内投与で動物に投与することができる。さらに、これらの化合物は動物の餌とともに特殊な製剤で与えることができる。
【０１７９】
実施例２：天然の強化子に対する比率累進応答
比率累進強化スケジュールによって、報酬を消費しようとする動機づけの尺度が得られる（Ｈｏｄｏｓ  Ｗ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｒａｔｉｏ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９６１）；１３４（３４８３）：９４３−４；Ｍａｒｋｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｃｒａｖｉｎｇ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９３）１１２：１６３−１８２）。この手順により、動物が報酬（例えば、ショ糖、餌または薬物）を得るためにするのをいとわない努力の量を評価する。比率累進スケジュールにおいて動物がする努力の量の低減により、誘因に加えて、意欲喪失、即ち動機づけの欠如の尺度が得られる。ストレッサーの効果を受けた動物または無力な動物は報酬を得るための活動をしないため、この方法を使用して快感消失症状を評価する。動物は、最初に１０日間にわたって定率強化スケジュール１で訓練される。定率強化訓練の完了後、動物に、強化を得るための比率累進スケジュールを課し、ここでは、報酬の受け取りに単一の強化を得るのに必要な応答要求は、次の数列：１、２、４、８、１６、３２、６４、１２８、１９２、２５６、３８４、５１２、７６８、１０２４、１２８０に従って増加する。各報酬を得るためのレバー押しの回数は、許容時間の６０分以内に動物が次の報酬を得るのに失敗するまで増やし続ける。最終完了比率を限界点と定義する。限界点の低下は、おそらく報酬を得るための動機づけの減退を反映するものである。
【０１８０】
動機づけの低下はメランコリー親和型うつ病の重要な症状である。したがって、ベースライン収集試験後、動物に、ストレス（例えば、慢性軽度ストレス、学習性無力感）の形態または薬理学的な処置のいずれかの実験的操作を施す。限界点での処置の効果は化合物の薬理学的な効果の尺度ということになる。
【０１８１】
実施例３：齧歯類における脳内自己刺激（ＩＣＳＳ）。
ＩＣＳＳとはオペラント行動パラダイムであり、その中で動物は、自然の報酬およびＩＣＳＳ報酬の両方を仲介する報酬経路の一部であると仮定される動物自身の脳の特定部分に、短い電気パルスを送ることを学習する（Ｃａｒｌｅｚｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒｔｏｆｆ．Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｓｅｌｆ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＩＣＳＳ）ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．（２００７）；２（１１）：２９８７−９５）。電気刺激は、通常、正弦波形または方形波形の１００〜５００ｍｓ連発反復パルスからなり、継続時間は通常０．１ｍｓである。ＩＣＳＳ閾値の低下は刺激の報酬価値の増加を示す。なぜなら、対象が刺激をやりがいのあるものと認知するのに必要な電気刺激がより少ないからである。逆に、閾値の増加は自己刺激の報酬価値の低下を示す。なぜなら、対象が刺激をやりがいのあるものと認知するまでに必要とする電流の頻度が高く、強いからである。ＩＣＳＳ手順には、動機づけ、報酬または強化を試験するために使用される他の手順とは一線を画すいくつかの強みおよび特徴がある。
【０１８２】
ベースライン測定の後で、動物に、ストレスの形態または薬理学的な処置のいずれかの実験的操作を施す（Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ａｒｎｔ  ａｎｄ  Ｓａｎｃｈｅｚ．Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｓｅｌｆ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｃｒｏｓｅ  ｉｎｔａｋｅ  ｄｉｆｆｅｒ  ａｓ  ｈｅｄｏｎｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｉｌｄ  ｓｔｒｅｓｓ：ｉｎｔｅｒｓｔｒａｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．（２０００），１０７（１−２）：２１−３３）。
【図１】
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【図２】
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