(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iに示す構造を有する化合物。
【化１】
0006480025.tif 000295
[ここでR1及びR2は
【化２】
0006480025.tif 000296
であり、ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり；R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
【化３】
0006480025.tif 000297
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基及びアミノアルキル基から選択され；
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され；
Qは酸素又はNR7である]
【請求項２】
アルキル基がC(1-6)アルキル基であり、ヒドロキシアルキル基がヒドロキシ [C(1-6)アルキル基]であり、及びアミノアルキル基がアミノ[C(1-6)アルキル基]である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Qが酸素であり、n及びmはそれぞれ１である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４いずれか一項記載の化合物と薬学上許容される担体とを含む組成物。
【請求項６】
ナノ粒子を形成している、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
請求項１〜４いずれか一項記載の化合物、有効成分及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
上記化合物を含む全脂質成分のうち当該化合物が15mol%〜40mol%である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
上記化合物を含む全脂質成分は、上記化合物以外に、構造脂質、安定化脂質及び組成物の免疫原性を低下させるための脂質を含む、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ナノ粒子を形成している、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
上記有効成分は１以上のRNAi分子である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１２】
上記有効成分は、低分子干渉RNA(siRNA)、ダイサー基質である二重鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ショートヘアピンRNA(shRNA)、DNA-指向性RNA(ddRNA)、Piwi-相互作用RNA(piRNA)、リピート関連siRNA(rasiRNA)及びこれらの修飾形態から選ばれる１以上のRNAi分子である、請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオ医薬及び治療に関する。より具体的に、本発明は、細胞、組織、器官及び対象者に対して、有効成分又は薬剤組成物を送達及び分配するナノ粒子を提供するための化合物、組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤化合物、核酸分子及び他の活性薬剤のような治療剤は、対象の細胞、組織及び器官への取り込みによって作用する。薬剤及び分子の細胞へのトランスフェクションは、治療作用における制限段階となる場合が多い。
【０００３】
血清又は他の生物学的環境において、活性薬剤分子が攻撃又は分解に対して感受性である場合、その医薬的効果を達成するために分子を保護することが必要になる。
【０００４】
例えば、核酸のトランスフェクションを行うための1つの方法としては、脂質ナノ粒子中に活性分子をカプセル化することが挙げられる。この方法論には、静脈注射などの様々な送達様式における潜在的な毒性及び細胞浸透率が低いという欠点が含まれる。
【０００５】
活性薬剤を細胞に送達するための好ましいトランスフェクション特性を有するナノ粒子を提供する分子が、長年にわたり必要とされている。
【０００６】
活性剤のナノ粒子を形成するための組成物及び化合物が必要とされている。細胞及び被験体に対して核酸分子及び他の薬剤を効率的にトランスフェクション及び分配するための脂質様分子及び組成物が、継続的に必要とされている。 
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、バイオ医薬及び治療に使用される分子及びその組成物に関する。より具体的に、本発明は、細胞、組織、器官及び対象者に対して、有効成分又は薬剤組成物を送達及び分配するナノ粒子を提供するための化合物、組成物及び方法に関する。
【０００８】
本発明は、ある範囲のイオン性化合物を提供する。本発明のイオン性化合物は、ナノ粒子を形成するために使用して、活性薬剤を送達及び分配することができる。
【０００９】
本発明の実施形態は、脂質様又はリポソーム形成特性を有する広範囲の化合物を含む。
【００１０】
幾つかの実施形態において、化合物は式Iに示す構造を有するものであっても良い。
【００１１】
【化１】
0006480025.tif 000002
ここでR1及びR2は
【化２】
0006480025.tif 000003
ここで、n及びmはそれぞれ独立して1〜2であり;R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここで、R3は、
【化３】
0006480025.tif 000004
から選ばれ、ここで、それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシル基、アルコキシアルコキシ基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基及びヒドロキシアルキル基から選ばれ;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の２つのR8は環構造を形成しても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは１〜４である。
【００１２】
更なる実施形態において、化合物は式IIに示す構造を有することができる。
【００１３】
【化４】
0006480025.tif 000005
ここでR1及びR2は
【化５】
0006480025.tif 000006
であり、
ここで、n及びmはそれぞれ独立して１〜２であり;及びR4並びにR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3はカルボン酸基又はエステル基で置換されたC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基である。
【００１４】
更なる実施形態において、化合物は式IIIに示す構造を有するものであっても良い。
【００１５】
【化６】
0006480025.tif 000007
ここでR1及びR2は
【化７】
0006480025.tif 000008
であり、
ここで、n及びmはそれぞれ独立して１〜２であり;及びR4並びにR5はそれぞれ独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基及びカルボキシアルキル基から選択され;
ここでR6はNR72、N+HR72及びN+R73から選択され;
ここでR7は水素、アルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される。
【００１６】
本発明の化合物は式IVに示す構造を有していても良い。
【００１７】
【化８】
0006480025.tif 000009
ここでR1及びR2は
【化９】
0006480025.tif 000010
であり、
ここで、R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はa C(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
【化１０】
0006480025.tif 000011
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコシキ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の２つのR8が環構造を形成しても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは１〜４である。
【００１８】
更なる実施形態において、化合物は式IV-Bに示す構造を有することができる。
【００１９】
【化１１】
0006480025.tif 000012
ここでR1及びR2は
【化１２】
0006480025.tif 000013
であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでZは硫黄又は酸素であり;
ここでR3は
【化１３】
0006480025.tif 000014
から選択され、
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
pは１〜４である。
【００２０】
更なる態様において、化合物は式Vに示す構造を有していても良い。
【００２１】
【化１４】
0006480025.tif 000015
ここでR1及びR2は
【化１５】
0006480025.tif 000016
であり
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は
【化１６】
0006480025.tif 000017
から選択され、
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の２つのR8が環構造を形成しても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【００２２】
本発明の化合物は式VIに示す構造を有することができる。
【００２３】
【化１７】
0006480025.tif 000018
ここでR1は
【化１８】
0006480025.tif 000019
であり、
ここでR2及びR4は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3はアミノアルキル基、第4級アミノアルキル基から選択される。
【００２４】
ある実施態様において、化合物は式VIIに示す構造を有することができる。
【００２５】
【化１９】
0006480025.tif 000020
ここでR1及びR2は
【化２０】
0006480025.tif 000021
であり、
ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり;及びR4並びにR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は水素、アルキル基、アミノアルキル基、第4級アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基から選択される。
【００２６】
更なる態様において、化合物は式VIIIに示す構造を有していても良い。
【００２７】
【化２１】
0006480025.tif 000022
ここでR1及びR2は
【化２２】
0006480025.tif 000023
であり、
ここでZはNH又は酸素であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
アミノ基;
第4級アミノ基;
アミノアルキル基;
第4級ミノアルキル基;
【化２３】
0006480025.tif 000024
NHC(=O)(CH2)pR10;
NHC(=O)SR9;
から選択され、
ここでR10は
【化２４】
0006480025.tif 000025
から選択され、
ここでR9はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
ここでR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の２つのR8は環構造を形成しても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【００２８】
ある態様において、化合物は式VIII-Bに示す構造を有していても良い。
【００２９】
【化２５】
0006480025.tif 000026
ここでR1及びR2は
【化２６】
0006480025.tif 000027
であり、
ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり;
R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでZは窒素、酸素であり;
ここでR3は
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基;
【化２７】
0006480025.tif 000028
から選択され、
ここで、それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
pは１〜４である。
【００３０】
更なる実施態様において、化合物は式IXに示す構造を有することができる。
【００３１】
【化２８】
0006480025.tif 000029
ここでR1及びR2は
【化２９】
0006480025.tif 000030
であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は
【化３０】
0006480025.tif 000031
から選択され、
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれ R8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の２つのR8は環構造を形成しても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【００３２】
本開示の化合物は式Xに示す構造を有することができる。
【００３３】
【化３１】
0006480025.tif 000032
ここでR1及びR2は
【化３２】
0006480025.tif 000033
であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
アミノ基;
第4級アミノ基;
アミノアルキル基;
第4級アミノアルキル基;
ヒドロキシアルキルアミノ基
から選択される。
【００３４】
更なる実施態様において、化合物は式XIに示す構造を有していても良い。
【００３５】
【化３３】
0006480025.tif 000034
ここでR1及びR2は
【化３４】
0006480025.tif 000035
であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基であり又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでZは酸素又はNHであり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は
【化３５】
0006480025.tif 000036
から選択され、
ここで
それぞれR6独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択され;
R8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の２つのR8は環構造を形成していても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【００３６】
本発明は更に、上記イオン性化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物を企図している。ある実施形態において、当該組成物はナノ粒子を含んでいても良い。本開示は、上記イオン性化合物と、活性成分と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物を含んでいる。当該イオン性化合物は当該組成物の脂質の15 mol%〜40 mol%とすることができる。ある実施態様において当該組成物はナノ粒子を有していても良い。
【００３７】
活性成分は、低分子干渉RNA（siRNA）、ダイサー基質となる二重鎖RNA（dsRNA）、マイクロRNA（miRNA）、ショートヘアピンRNA（shRNA）、DNA指向性RNA（ddRNA）、Piwi相互作用RNA（piRNA）、反復配列関連siRNA(rasiRNA)及びこれらの修飾形態から選ばれるRNAi分子とすることができる。
【００３８】
本開示の活性成分は１以上の医薬品有効成分としても良い。
【００３９】
ある実施形態において、本発明は、対象者における状態又は疾患を治療するための活性成分の分配に使用する組成物を含み、当該組成物は、上記イオン性化合物と、構造脂質と、安定化脂質と、当該組成物の免疫原性を低減するための脂質とを含む。活性成分は１以上のRNAi分子とすることができ、当該組成物は当該RNAi分子を封入したナノ粒子を含んでいても良い。
【００４０】
本発明は、更に、イオン性化合物と、１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を企図している。ある実施態様において、本発明の組成物は、イオン性化合物を少なくとも一部に有するナノ粒子とすることができる。
【００４１】
本発明の化合物は、対象者における活性成分の分配に使用される組成物を作製するのに使用することができ、ここで、当該組成物はイオン性化合物を含んでいる。
【００４２】
本発明の組成物は、対象者の状態又は疾患を治療する活性成分を分配するのに使用することができる。
【００４３】
対象者における状態又は疾患を治療するための活性成分を分配するのに使用される組成物は、イオン性化合物と、構成脂質と、当該組成物の免疫原性を低下させる脂質とを含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は化合物A6を生成するスキームを示している。
【図２】図２は化合物ABを生成するスキームを示している。
【図３】図３は化合物A4を生成するスキームを示している。
【図４】図４は化合物B8を生成するスキームを示している。
【図５】図５は化合物A9を生成するスキームを示している。
【図６】図６は化合物AAを生成するスキームを示している。
【図７】図７は化合物A5を生成するスキームを示している。
【図８】図８は化合物A1を生成するスキームを示している。
【図９】図９は化合物D22を生成するスキームを示している。
【図１０】図１０は化合物A7及びA8を生成するスキームを示している。
【図１１】図１１は化合物C3及びC2を生成するスキームを示している。
【図１２】図１２は化合物DDを生成するスキームを示している。
【図１３】図１３は化合物E4を生成するスキームを示している。
【図１４】図１４は化合物CAを生成するスキームを示している。
【図１５】図１５は化合物D1を生成するスキームを示している。
【図１６】図１６は化合物D7を生成するスキームを示している。
【図１７】図１７は化合物F6を生成するスキームを示している。
【図１８】図１８は化合物F5及びF7を生成するスキームを示している。
【図１９】図１９は化合物F8及びF9を生成するスキームを示している。
【図２０】図２０は化合物C25及びC24を生成するスキームを示している。
【図２１】図２１は化合物D16を生成するスキームを示している。
【図２２】図２２は化合物D17を生成するスキームを示している。
【図２３】図２３は化合物D18を生成するスキームを示している。
【図２４】図２４は化合物D19を生成するスキームを示している。
【図２５】図２５は化合物D20を生成するスキームを示している。
【図２６】図２６は化合物D21を生成するスキームを示している。
【図２７】図２７は化合物E37を生成するスキームを示している。
【図２８】図２８は化合物E38及びE39を生成するスキームを示している。
【図２９】図２９は化合物E40を生成するスキームを示している。
【図３０】図３０は化合物A23を生成するスキームを示している。
【図３１】図３１は化合物A24を生成するスキームを示している。
【図３２】図３２は化合物A25を生成するスキームを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明は、脂質様特性を有する両親媒性物質である一連のイオン性分子を提供する。本発明のイオン性化合物は、細胞、組織又は器官、生物及び対象者に治療剤を送達する際に使用することができる。
【００４６】
ある態様において、本発明は、核酸分子等の活性物質を封入し、細胞及び対象者に対して送達するための脂質ナノ粒子を形成するための化合物を提供する。
【００４７】
本発明は、本発明のイオン性分子の1つ以上を含み、細胞、組織又は器官、生物及び対象者に対する活性成分の分配に使用するための組成物を提供することができる。
【００４８】
本発明の組成物は、1以上の当該イオン性分子を、構造脂質及び当該組成物の免疫原性を低下させる１以上の脂質とともに含んでいても良い。
【００４９】
本発明のイオン性分子は、本発明の組成物のうち任意のmol%とすることができる。
【００５０】
本発明の組成物は、１以上のイオン性分子を、構造脂質及び当該組成物の免疫原性を低下させる１以上の脂質とともに含んでいても良い。
【００５１】
本発明の組成物は、１以上のイオン性分子を、構造脂質、１以上の安定化脂質及び当該組成物の免疫原性を低下させる１以上の脂質とともに含んでいても良い。
【００５２】
[3成分を含む組成物]
ここで使用する「脂質」等の製剤の成分は、単一の化合物でもよいし、あるいは１又は複数の適した脂質化合物の組み合わせであってもよい。例えば「安定化脂質」は単一の安定化脂質を意味するか、或いは1以上の適した安定化脂質の組み合わせを意味する。当業者であれば、本明細書に記載の化合物の特定の組み合わせを過度の実験なしで使用できること、化合物の様々な組み合わせは、製剤の成分の記載によって包含されることを容易に理解することができる。
【００５３】
本発明の組成物のイオン性化合物は、当該組成物の脂質成分のうち50mol%〜80mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、組成物のイオン性分子は、当該組成物の脂質成分のうち55mol%〜65mol%とすることができる。更なる実施態様において、組成物のイオン性分子は、当該組成物の脂質成分のうち約60mol%とすることができる。
【００５４】
本発明の組成物の構造脂質は、当該組成物の脂質成分のうち20mol%〜50mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、組成物の構造脂質は、当該組成物の脂質成分のうち35mol%〜45mol%とすることができる。
【００５５】
当該組成物の免疫原性を低下させるための１以上の脂質は、当該組成物の脂質成分のうち合計で1mol%〜8mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、当該組成物の免疫原性を低下させるための１以上の脂質は、当該組成物の脂質成分のうち合計で1mol%〜5mol%とすることができる。
【００５６】
更なる実施態様において、本発明の組成物は、カチオン性脂質を更に含むことができる。カチオン性脂質は当該組成物の脂質成分のうち5mol%〜25mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、発明の組成物は、当該組成物の脂質成分のうち5mol%〜15mol%としたカチオン性脂質を更に含むことができる。これらの態様において、カチオン性脂質の濃度のモル比（対本発明の組成物のイオン性分子）は、5:80〜25:50とすることができる。
【００５７】
本発明の組成物において、脂質成分の全体は、１以上のイオン性化合物分子成分、構造脂質、及び当該組成物の免疫原性を低下させる1つ以上の脂質を含むものであっても良い。
【００５８】
[4成分を含む組成物]
本発明の組成物のイオン性分子は、当該組成物の脂質成分のうち15mol%〜40mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、組成物のイオン性分子は、当該組成物の脂質成分のうち20mol%〜35mol%とすることができる。更なる実施態様において、組成物のイオン性分子は、当該組成物の脂質成分のうち25mol%〜30mol%とすることができる。
【００５９】
本発明の組成物の構造脂質は、当該組成物の脂質成分のうち25mol%〜40mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、組成物の構造脂質は、当該組成物の脂質成分のうち30mol%〜35mol%とすることができる。
【００６０】
本発明の組成物における構造脂質の合計は、当該組成物の脂質成分のうち25mol%〜40mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、組成物における構造脂質の合計は、当該組成物の脂質成分のうち30mol%〜40mol%とすることができる。
【００６１】
ある実施態様において、本発明の組成物は、２以上の構造脂質を含むことができ、構成脂質のそれぞれは個々に、当該組成物の脂質成分のうち5mol%〜35mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、本発明の組成物は、２以上の構造脂質を含むことができ、構成脂質のそれぞれは個々に、当該組成物の脂質成分のうち10mol%〜30mol%とすることができる。
【００６２】
ある特定の実施態様において、１以上の構造脂質の合計は、当該組成物の脂質成分のうち25mol%〜40mol%とすることができる（但し、それぞれの構造脂質は個々に10mol%〜30mol%とする）。
【００６３】
ある特定の実施態様において、１以上の構造脂質の合計は、当該組成物の脂質成分のうち30mol%〜40mol%とすることができる（但し、それぞれの構造脂質は個々に10mol%〜30mol%とする）。
【００６４】
当該組成物の免疫原性を低下させるための１以上の脂質は、当該組成物の脂質成分のうち1mol%〜8mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、当該組成物の免疫原性を低下させるための１以上の脂質は、当該組成物の脂質成分のうち1mol%〜5mol%とすることができる。
【００６５】
更なる態様において、本発明の組成物は、当該組成物の脂質成分のうち5mol%〜25mol%とすることができるカチオン性脂質を更に含むことができる。ある特定の実施態様において、本発明の組成物は、当該組成物の脂質成分のうち5mol%〜15mol%とすることができるカチオン性脂質を更に含むことができる。これらの態様において、カチオン性脂質の濃度のモル比（対本発明の組成物のイオン性分子）は、5:35〜25:15とすることができる。
【００６６】
ある特定の実施態様において、脂質成分の全体は、１以上のイオン性化合物分子成分、構造脂質、当該組成物の免疫原性を低下させる1つ以上の脂質及び１以上の安定化脂質を含むものであっても良い。
【００６７】
[脂質成分の例示]
ある実施態様において、３つの脂質様成分、すなわち、１以上のイオン性分子、構造脂質及び当該組成物の免疫原性を低下させるための１以上の脂質は、当該組成物の脂質成分の100％とすることができる。ある特定の実施態様において、カチオン性脂質が含まれていても良い。
【００６８】
本発明の組成物の例を表１に示す。
【００６９】
【表１】
0006480025.tif 000037
【００７０】
ある特定の実施態様において、４つの脂質様成分、すなわち、１以上のイオン性分子、構造脂質及び当該組成物の免疫原性を低下させるための１以上の脂質及び安定性化脂質は、当該組成物の脂質成分の100％とすることができる。
【００７１】
本発明の組成物の例を表２に示す。
【００７２】
【表２】
0006480025.tif 000038
【００７３】
[選択的生体内分布のための組成物]
本発明の態様は、対象者の種々の器官又は組織に活性成分を分配する際に使用するための一連の組成物を提供することができる。
【００７４】
例えば、本発明の組成物は、イオン性脂質、構造脂質及び当該組成物の免疫原性を低下させる脂質を含むことができる。
【００７５】
ある実施態様において、本発明の組成物は、イオン性脂質、構造脂質、１以上の安定化脂質、及び当該組成物の免疫原性を低下させる脂質を含むことができる。
【００７６】
本発明の組成物によれば、活性成分について、特定の器官又は組織に対する驚くべき選択的生体内分布を達成することができる。
【００７７】
ある実施形態において、本発明の組成物によれば、活性成分について、対象者の肺に対する驚くべき選択的生体内分布を達成することができる。
【００７８】
更なる実施形態において、本発明の組成物によれば、活性成分について、対象者の肝臓に対する驚くべき選択的生体内分布を達成することができる。
【００７９】
ある実施形態において、本発明の組成物によれば、活性成分について、対象者の大腸に対する驚くべき選択的生体内分布を達成することができる。
【００８０】
ある実施形態において、本発明の組成物によれば、活性成分について、対象者の膵臓に対する驚くべき選択的生体内分布を達成することができる。
【００８１】
ある特定の実施形態において、対象者の肝臓への活性成分の生体内分布に対する、肺への活性成分の生体内分布の比率は少なくとも1.5とすることができる。
【００８２】
更なる実施形態において、対象者の肝臓への活性成分の生体内分布に対する、肺への活性成分の生体内分布の比率は少なくとも5とすることができる。
【００８３】
[イオン性化合物]
本発明のイオン性化合物は脂質様特性、例えば両親媒性を有することができる。
【００８４】
イオン性分子としては、式Iに示す構造を有する化合物を挙げることができる。
【００８５】
【化３６】
0006480025.tif 000039
ここでR1及びR2は
【化３７】
0006480025.tif 000040
であり、
ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選ばれ、ここで環構造は任意の炭素原子位置において置換することができ
【化３８】
0006480025.tif 000041
で置換することができるアミノ及びアミノアルキル基からも選択され、
ここで、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の２つのR8は環構造を形成してもよく;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは１〜４である。
【００８６】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【００８７】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)のアルケニル基である。
【００８８】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(16-18)のアルキル基又はC(16-18)のアルケニル基である。
【００８９】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語はC(1-6)のアルキル基、ヒドロキシル[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基を意味する。
【００９０】
ある実施形態においてpは1、2、3又は4である。
【００９１】
ある実施形態においてqは0、1、2、3又は4である。
【００９２】
ある実施形態において、イオン性分子としては、例えば式Iに示した構造を有する化合物を挙げることができる。
【００９３】
【化３９】
0006480025.tif 000042
ここでR1及びR2は
【化４０】
0006480025.tif 000043
であり、
ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
【化４１】
0006480025.tif 000044
から選択され、
ここで、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
【００９４】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【００９５】
ある実施形態において,アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基との用語C(1-6)のアルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【００９６】
ある実施形態において、イオン性分子としては、式Iに示す構造を有する化合物を挙げることができる。
【００９７】
【化４２】
0006480025.tif 000045
ここでR1及びR2は
【化４３】
0006480025.tif 000046
であり、
ここでn及びmは互いに独立して１〜２であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
【化４４】
0006480025.tif 000047
から選択され、
ここで、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
【００９８】
ある実施形態においてアルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【００９９】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)のアルケニル基である。
【０１００】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(16-18)のアルキル基又はC(16-18)のアルケニル基である。
【０１０１】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０１０２】
ある実施形態において、n及びmはそれぞれ独立して３〜６である。
【０１０３】
ある実施形態において、イオン性分子としては例えば、式Iに示す構造を有する化合物を挙げることができる。
【０１０４】
【化４５】
0006480025.tif 000048
ここでR1及びR2は
【化４６】
0006480025.tif 000049
であり、
ここで、n及びmはそれぞれ独立して１〜２であり;R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
【化４７】
0006480025.tif 000050
から選択され、
ここで
それぞれR6は水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれ R7は独立して水素、アルキル基から選択される。
【０１０５】
ある実施形態においてアルケニル基のそれぞれは１〜２の二重結合を有することができる。
【０１０６】
ある実施形態において、R4及びR5独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)のアルケニル基である。
【０１０７】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル]基及びアミノ[C(1-6)アルキル]基を意味する。
【０１０８】
ある実施形態においてイオン性分子としては、例えば、式Iに示す構造を有する化合物を挙げることができる。
【０１０９】
【化４８】
0006480025.tif 000051
ここでR1及びR2は
【化４９】
0006480025.tif 000052
であり、
ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
【化５０】
0006480025.tif 000053
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水酸基であり;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択される。
【０１１０】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは１〜２の二重結合を有することができる。
【０１１１】
ある実施形態においてR4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)のアルケニル基である。
【０１１２】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物A1を挙げることができる。
【０１１３】
【化５１】
0006480025.tif 000054
これは（（2-（3-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-イル）アセチル）アザンジイル）ビス（エタン-2,1-ジイル）（9Z、9'Z、12Z、12'Z） - ビス（オクタデカ-9、12-ジエノアート）である。
【０１１４】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物A2を挙げることができる。
【０１１５】
【化５２】
0006480025.tif 000055
【０１１６】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物A3を挙げることができる。
【０１１７】
【化５３】
0006480025.tif 000056
【０１１８】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物A4を挙げることができる。
【０１１９】
【化５４】
0006480025.tif 000057
これは（（2-（（3S、4S）-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル）アセチル）アザンジイル）ビス（エタン-2,1-ジイル）ジテトラデカノアートである。
【０１２０】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物A5を挙げることができる。
【０１２１】
【化５５】
0006480025.tif 000058
これは（（2-（（3R、4R）-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル）アセチル）アザンジイル）ビス（エタン-2,1-ジイル）（9Z、9'Z、12Z、12'Z）-ビス（オクタデカ-9,12-ジエノエート）である。
【０１２２】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物A6を挙げることができる。
【０１２３】
【化５６】
0006480025.tif 000059
これは（（2-（（3S、4R）-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル）アセチル）アザンジイル）ビス（エタン-2,1-ジイル）（9Z、9'Z、12Z、12'Z）-ビス（オクタデカ-9,12-ジエノエート）である。
【０１２４】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物A7を挙げることができる。
【０１２５】
【化５７】
0006480025.tif 000060
これは（（（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）アザンジイル）ビス（エタン-2,1-ジイル）（9Z、9'Z、12Z、12'Z）-ビス（オクタデカ-9,12-ジエノアート）である。
【０１２６】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物A8を挙げることができる。
【０１２７】
【化５８】
0006480025.tif 000061
これは2-（（ビス（2-（（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエノイル）オキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）-N、N、N-トリメチルエタン-1-アミニウムである。
【０１２８】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物A9を挙げることができる。
【０１２９】
【化５９】
0006480025.tif 000062
これは（（2-（3-（ヒドロキシメチル）アゼチジン-1-イル）アセチル）アザンジイル）ビス（エタン-2,1-ジイル）ジテトラデカノアートである。
【０１３０】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物AAを挙げることができる。
【０１３１】
【化６０】
0006480025.tif 000063
これは（（2-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）アセチル）アザンジイル）ビス（エタン-2,1-ジイル）（9Z、9'Z、12Z、12'Z）-ビス（オクタデカ-9,12-ジエノエート）である。
【０１３２】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物ABを挙げることができる。
【０１３３】
【化６１】
0006480025.tif 000064
これは（（2-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）アセチル）アザンジイル）ビス（エタン-2,1-ジイル）（9Z、9'Z、12Z、12'Z）-ビス（オクタデカ-9,12-ジエノエート）である。
【０１３４】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物ACを挙げることができる。
【０１３５】
【化６２】
0006480025.tif 000065
【０１３６】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物ADを挙げることができる。
【０１３７】
【化６３】
0006480025.tif 000066
【０１３８】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物AEを挙げることができる。
【０１３９】
【化６４】
0006480025.tif 000067
【０１４０】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物AFを挙げることができる。
【０１４１】
【化６５】
0006480025.tif 000068
【０１４２】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物B1を挙げることができる。
【０１４３】
【化６６】
0006480025.tif 000069
【０１４４】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物B2を挙げることができる。
【０１４５】
【化６７】
0006480025.tif 000070
【０１４６】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物B3を挙げることができる。
【０１４７】
【化６８】
0006480025.tif 000071
【０１４８】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物B4を挙げることができる。
【０１４９】
【化６９】
0006480025.tif 000072
【０１５０】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物B5を挙げることができる。
【０１５１】
【化７０】
0006480025.tif 000073
【０１５２】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物B6を挙げることができる。
【０１５３】
【化７１】
0006480025.tif 000074
【０１５４】
イオン性化合物としては例えば以下の化合物B7を挙げることができる。
【０１５５】
【化７２】
0006480025.tif 000075
【０１５６】
イオン性分子としては、例えば式IIに示す構造を有する化合物を挙げることができる。
【０１５７】
【化７３】
0006480025.tif 000076
ここでR1及びR2は
【化７４】
0006480025.tif 000077
であり、ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は、カルボン酸又はエステルで置換されたC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基である。
【０１５８】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０１５９】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０１６０】
ある実施形態において、R3は、カルボン酸又はエステルで置換されたC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)のアルケニル基である。
【０１６１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物B8を挙げることができる。
【０１６２】
【化７５】
0006480025.tif 000078
【０１６３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物B9を挙げることができる。
【０１６４】
【化７６】
0006480025.tif 000079
【０１６５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物BAを挙げることができる。
【０１６６】
【化７７】
0006480025.tif 000080
【０１６７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物BBを挙げることができる。
【０１６８】
【化７８】
0006480025.tif 000081
【０１６９】
特定の実施形態において、イオン性化合物としては、式IIIに示す構造を有する化合物を挙げることができる。
【０１７０】
【化７９】
0006480025.tif 000082
ここでR1及びR2は
【化８０】
0006480025.tif 000083
であり、ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここで、R3はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基カルボキシアルキル基から選択され;
ここでR6はNR72、N+HR72及びN+R73から選択され;
ここでR7は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択される。
【０１７１】
ある実施形態においてアルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０１７２】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)のアルケニル基である。
【０１７３】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０１７４】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(16-18)のアルキル基又はC(16-18)アルケニル基である。
【０１７５】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０１７６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物BCを挙げることができる。
【０１７７】
【化８１】
0006480025.tif 000084
【０１７８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物BDを挙げることができる。
【０１７９】
【化８２】
0006480025.tif 000085
【０１８０】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物BEを挙げることができる。
【０１８１】
【化８３】
0006480025.tif 000086
【０１８２】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０１８３】
イオン性化合物としては、例えば、式IVに示す構造を有する化合物を挙げることができる。
【０１８４】
【化８４】
0006480025.tif 000087
ここでR1及びR2は
【化８５】
0006480025.tif 000088
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は、1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで環構造は任意の炭素原子位置において置換されていても良く
【化８６】
0006480025.tif 000089
及び、更に置換されていてもよいアミノ基及びアミノアルキル基から選択されても良く、
【化８７】
0006480025.tif 000090
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、任意の２つのR8は環構造を形成しても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは1〜4である。
【０１８５】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０１８６】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)のアルケニル基である。
【０１８７】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０１８８】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(16-18)のアルキル基又はC(16-18)のアルケニル基である。
【０１８９】
ある実施形態においてpは1、2、3又は4である。
【０１９０】
ある実施形態においてqは0、1、2、3又は4である。
【０１９１】
イオン性化合物としては、例えば、式IVに示した構造を有する化合物を挙げることができる。
【０１９２】
【化８８】
0006480025.tif 000091
ここでR1及びR2は
【化８９】
0006480025.tif 000092
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
【化９０】
0006480025.tif 000093
から選択され、ここで、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、任意の２つのR8は環構造を形成しても良く;
qは０〜４であり;
pは1〜4である。
【０１９３】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０１９４】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)のアルケニルである。
【０１９５】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０１９６】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(16-18)のアルキル基又はC(16-18)のアルキル基である。
【０１９７】
ある実施形態においてpは1、2、3又は4である。
【０１９８】
ある実施形態において、qは0、1、2、3又は4である。
【０１９９】
イオン性化合物としては、式IVに示した構造を有する化合物を挙げることができる。
【０２００】
【化９１】
0006480025.tif 000094
ここでR1及びR2は
【化９２】
0006480025.tif 000095
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
【化９３】
0006480025.tif 000096
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
pは1〜4である。
【０２０１】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０２０２】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０２０３】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ [C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０２０４】
イオン性化合物としては、例えば、式IVに示した構造を有する化合物を挙げることができる。
【０２０５】
【化９４】
0006480025.tif 000097
ここでR1及びR2は
【化９５】
0006480025.tif 000098
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
【化９６】
0006480025.tif 000099
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水素、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択され;
pは1〜4である。
【０２０６】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０２０７】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０２０８】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０２０９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物BFを挙げることができる。
【０２１０】
【化９７】
0006480025.tif 000100
【０２１１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C1を挙げることができる。
【０２１２】
【化９８】
0006480025.tif 000101
【０２１３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C2を挙げることができる。
【０２１４】
【化９９】
0006480025.tif 000102
これは2-（（1-（（（9Z、12Z）-ヘプタデカ-9,12-ジエン-1-イル）オキシ）-5-（（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル）オキシ）-1,5-ジオキソペンタン-3-イル）アミノ）-N、N、N-トリメチル-2-オキソエタン-1-アミニウムである。
【０２１５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C3を挙げることができる。
【０２１６】
【化１００】
0006480025.tif 000103
これは1-（（9Z、12Z）-ヘプタデカ-9,12-ジエン-1-イル）5-（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル）3-（2-（ジメチルアミノ）アセトアミド）ペンタンジオエートである。
【０２１７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C4を挙げることができる。
【０２１８】
【化１０１】
0006480025.tif 000104
【０２１９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C5を挙げることができる。
【０２２０】
【化１０２】
0006480025.tif 000105
【０２２１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C6を挙げることができる。
【０２２２】
【化１０３】
0006480025.tif 000106
【０２２３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C7を挙げることができる。
【０２２４】
【化１０４】
0006480025.tif 000107
【０２２５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C8を挙げることができる。
【０２２６】
【化１０５】
0006480025.tif 000108
【０２２７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C9を挙げることができる。
【０２２８】
【化１０６】
0006480025.tif 000109
【０２２９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物CAを挙げることができる。
【０２３０】
【化１０７】
0006480025.tif 000110
これはジ（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル）3-（2-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン-1-イル）アセトアミド）ペンタンジオアートである。
【０２３１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物CBを挙げることができる。
【０２３２】
【化１０８】
0006480025.tif 000111
【０２３３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物CCを挙げることができる。
【０２３４】
【化１０９】
0006480025.tif 000112
【０２３５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物CDを挙げることができる。
【０２３６】
【化１１０】
0006480025.tif 000113
【０２３７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物CEを挙げることができる。
【０２３８】
【化１１１】
0006480025.tif 000114
【０２３９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物CFを挙げることができる。
【０２４０】
【化１１２】
0006480025.tif 000115
【０２４１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D1を挙げることができる。
【０２４２】
【化１１３】
0006480025.tif 000116
これはジ（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル）3-（2-（（3S、4R）-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル）アセトアミド）ペンタンジオアートである。
【０２４３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D2を挙げることができる。
【０２４４】
【化１１４】
0006480025.tif 000117
【０２４５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D3を挙げることができる。
【０２４６】
【化１１５】
0006480025.tif 000118
【０２４７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D4を挙げることができる。
【０２４８】
【化１１６】
0006480025.tif 000119
【０２４９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D5を挙げることができる。
【０２５０】
【化１１７】
0006480025.tif 000120
【０２５１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D6を挙げることができる。
【０２５２】
【化１１８】
0006480025.tif 000121
【０２５３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D7を挙げることができる。
【０２５４】
【化１１９】
0006480025.tif 000122
【０２５５】
イオン性化合物としては、例えば、式IV-Bに示す構造を有する化合物を挙げることができる。
【０２５６】
【化１２０】
0006480025.tif 000123
ここでR1及びR2は
【化１２１】
0006480025.tif 000124
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでZは硫黄又は酸素であり;
ここでR3は
【化１２２】
0006480025.tif 000125
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
pは１〜４である。
【０２５７】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０２５８】
ある実施形態においてR4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)のアルキル基又はC(14-18)のアルケニル基である。
【０２５９】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０２６０】
ある実施形態において、R4及び R5は独立して存在毎にC(16-18)アルキル基又はC(16-18)アルケニル基である。
【０２６１】
ある実施形態において、pは1、2、3又は4である。
【０２６２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D8を挙げることができる。
【０２６３】
【化１２３】
0006480025.tif 000126
【０２６４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D9を挙げることができる。
【０２６５】
【化１２４】
0006480025.tif 000127
【０２６６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物DAを挙げることができる。
【０２６７】
【化１２５】
0006480025.tif 000128
【０２６８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物DBを挙げることができる。
【０２６９】
【化１２６】
0006480025.tif 000129
【０２７０】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物DCを挙げることができる。
【０２７１】
【化１２７】
0006480025.tif 000130
【０２７２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物DDを挙げることができる。
【０２７３】
【化１２８】
0006480025.tif 000131
これは、ジ（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル）3-（（（（2-（ジメチルアミノ）エチル）チオ）カルボニル）アミノ）ペンタンジオアートである。
【０２７４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物DEを挙げることができる。
【０２７５】
【化１２９】
0006480025.tif 000132
【０２７６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物DFを挙げることができる。
【０２７７】
【化１３０】
0006480025.tif 000133
【０２７８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E1を挙げることができる。
【０２７９】
【化１３１】
0006480025.tif 000134
【０２８０】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E2を挙げることができる。
【０２８１】
【化１３２】
0006480025.tif 000135
【０２８２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E3を挙げることができる。
【０２８３】
【化１３３】
0006480025.tif 000136
【０２８４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E4を挙げることができる。
【０２８５】
【化１３４】
0006480025.tif 000137
これはジ（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル）3-（（（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）アミノ）ペンタンジオアートである。
【０２８６】
本発明の実施形態としては、式Vに示した構造を有する化合物を挙げることができる。
【０２８７】
【化１３５】
0006480025.tif 000138
ここでR1及びR2は
【化１３６】
0006480025.tif 000139
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで、環は任意の炭素原子位置において置換されていても良く
【化１３７】
0006480025.tif 000140
及び置換されていても良いアミノ基及びアミノアルキル基からも選択され
【化１３８】
0006480025.tif 000141
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【０２８８】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０２８９】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０２９０】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０２９１】
ある実施形態においてR4及びR5は独立して存在毎にC(16-18)アルキル基又はC(16-18)アルキル基である。
【０２９２】
ある実施形態において、pは1、2、3又は4である。
【０２９３】
ある実施形態において、qは0、1、2、3又は4である。
【０２９４】
本発明の実施形態としては、式Vに示した構造を有する化合物を挙げることができる。
【０２９５】
【化１３９】
0006480025.tif 000142
ここでR1及びR2は
【化１４０】
0006480025.tif 000143
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は
【０２９６】
【化１４１】
0006480025.tif 000144
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
【０２９７】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０２９８】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０２９９】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０３００】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E5を挙げることができる。
【０３０１】
【化１４２】
0006480025.tif 000145
【０３０２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E6を挙げることができる。
【０３０３】
【化１４３】
0006480025.tif 000146
【０３０４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E7を挙げることができる。
【０３０５】
【化１４４】
0006480025.tif 000147
【０３０６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E8を挙げることができる。
【０３０７】
【化１４５】
0006480025.tif 000148
【０３０８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E9を挙げることができる。
【０３０９】
【化１４６】
0006480025.tif 000149
【０３１０】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物EAを挙げることができる。
【０３１１】
【化１４７】
0006480025.tif 000150
【０３１２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物EBを挙げることができる。
【０３１３】
【化１４８】
0006480025.tif 000151
【０３１４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物ECを挙げることができる。
【０３１５】
【化１４９】
0006480025.tif 000152
【０３１６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物EDを挙げることができる。
【０３１７】
【化１５０】
0006480025.tif 000153
【０３１８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物EEを挙げることができる。
【０３１９】
【化１５１】
0006480025.tif 000154
【０３２０】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物EFを挙げることができる。
【０３２１】
【化１５２】
0006480025.tif 000155
【０３２２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物F1を挙げることができる。
【０３２３】
【化１５３】
0006480025.tif 000156
【０３２４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物F2を挙げることができる。
【０３２５】
【化１５４】
0006480025.tif 000157
【０３２６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物F3を挙げることができる。
【０３２７】
【化１５５】
0006480025.tif 000158
【０３２８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物F4を挙げることができる。
【０３２９】
【化１５６】
0006480025.tif 000159
【０３３０】
イオン性化合物としては、例えば、式VIに示した構造を有する化合物を挙げることができる。
【０３３１】
【化１５７】
0006480025.tif 000160
ここでR1は
【化１５８】
0006480025.tif 000161
であり、ここでR2及びR4は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3はアミノアルキル基、第4級アミノアルキル基から選択される。
【０３３２】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０３３３】
ある実施形態において、R2及びR4は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０３３４】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０３３５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物F5を挙げることができる。
【０３３６】
【化１５９】
0006480025.tif 000162
これは、2-（（9Z、12Z）-N-（3-（ジメチルアミノ）プロピル）オクタデカ-9,12-ジエンアミド）エチル（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエノエートである。
【０３３７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物F6を挙げることができる。
【０３３８】
【化１６０】
0006480025.tif 000163
これは2-（（9Z、12Z）-N-（4-（ジメチルアミノ）ブチル）オクタデカ-9,12-ジエンアミド）エチル（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエノエートである。
【０３３９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物F7を挙げることができる。
【０３４０】
【化１６１】
0006480025.tif 000164
これはN、N、N-トリメチル-3-（（9Z、12Z）-N-（2-（（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエノイル）オキシ）エチル）オクタデカ-9,12-ジエンアミド）プロパン-1-アミニウムである。
【０３４１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物F8を挙げることができる。
【０３４２】
【化１６２】
0006480025.tif 000165
これは2-（N-（3-（ジメチルアミノ）プロピル）テトラデカンアミド）エチルテトラデカノエートである。
【０３４３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物F9を挙げることができる。
【０３４４】
【化１６３】
0006480025.tif 000166
これはN、N、N-トリメチル-3-（N-（2-（テトラデカノイルオキシ）エチル）テトラデカンアミド）プロパン-1-アミニウムである。
【０３４５】
イオン性化合物としては、式VIIに示した構造を有する化合物を挙げることができる。
【０３４６】
【化１６４】
0006480025.tif 000167
ここでR1及びR2は
【化１６５】
0006480025.tif 000168
であり、ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は水素、アルキル基、アミノアルキル基、第4級アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基から選択される。
【０３４７】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０３４８】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０３４９】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０３５０】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物FAを挙げることができる。
【０３５１】
【化１６６】
0006480025.tif 000169
【０３５２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物FBを挙げることができる。
【０３５３】
【化１６７】
0006480025.tif 000170
【０３５４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物FCを挙げることができる。
【０３５５】
【化１６８】
0006480025.tif 000171
【０３５６】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０３５７】
特定の実施形態において、化合物は、式VIIIに示した構造を有することができる。
【０３５８】
【化１６９】
0006480025.tif 000172
ここでR1及びR2は
【化１７０】
0006480025.tif 000173
であり、ここでZはNH又は酸素であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
アミノ基;
第4級アミノ基;
アミノアルキル基;
第4級アミノアルキル基;
【化１７１】
0006480025.tif 000174
NHC(=O)(CH2)pR10;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで環構造は、任意の炭素原子位置で置換されていても良く
【化１７２】
0006480025.tif 000175
及び置換されていてもよいアミノ基及びアミノアルキル基からも選択され
【化１７３】
0006480025.tif 000176
ここでR9はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され、
及びここで、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、任意の２つのR8は環構造を形成していても良く;
qは０〜４であり;
pは１〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【０３５９】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０３６０】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０３６１】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０３６２】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(16-18)アルキル基又はC(16-18)アルケニル基である。
【０３６３】
ある実施形態において、pは1、2、3又は4である。
【０３６４】
ある実施形態において、qは0、1、2、3又は4である。
【０３６５】
特定の実施形態において、化合物は、式VIIIに示した構造を有することができる。
【０３６６】
【化１７４】
0006480025.tif 000177
ここでR1及びR2は
【化１７５】
0006480025.tif 000178
であり、ここでZはNH又は酸素であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
【化１７６】
0006480025.tif 000179
NHC(=O)(CH2)pR10;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は
【化１７７】
0006480025.tif 000180
から選択され、ここでR9は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
pは１〜４であり;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【０３６７】
特定の実施形態において、化合物は式VIIIに示した構造を有することができる。
【０３６８】
【化１７８】
0006480025.tif 000181
ここでR1及びR2は
【化１７９】
0006480025.tif 000182
であり、ここでZはNH又は酸素であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
NHC(=O)(CH2)pR10;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は
【化１８０】
0006480025.tif 000183
から選択され、ここでR9はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の２つのR8は環構造を形成しても良く;
pは１〜４であり;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【０３６９】
特定の実施態様において、化合物は、式VIIIに示した構造を有することができる。
【０３７０】
【化１８１】
0006480025.tif 000184
ここでR1及びR2は
【化１８２】
0006480025.tif 000185
であり、ここでZはNH又は酸素であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
NHC(=O)(CH2)pR10;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は
【化１８３】
0006480025.tif 000186
から選択され、ここでR9は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
【０３７１】
特定の実施形態において、化合物は、式VIIIに示した構造を有することができる。
【０３７２】
【化１８４】
0006480025.tif 000187
ここでR1及びR2は
【化１８５】
0006480025.tif 000188
であり、ここでZはNHであり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
NHC(=O)(CH2)pR10;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は
【化１８６】
0006480025.tif 000189
から選択され、ここでR9はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
【０３７３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物FDを挙げることができる。
【０３７４】
【化１８７】
0006480025.tif 000190
【０３７５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物FEを挙げることができる。
【０３７６】
【化１８８】
0006480025.tif 000191
【０３７７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物FFを挙げることができる。
【０３７８】
【化１８９】
0006480025.tif 000192
【０３７９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A11を挙げることができる。
【０３８０】
【化１９０】
0006480025.tif 000193
【０３８１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A12を挙げることができる。
【０３８２】
【化１９１】
0006480025.tif 000194
【０３８３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A13を挙げることができる。
【０３８４】
【化１９２】
0006480025.tif 000195
【０３８５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A14を挙げることができる。
【０３８６】
【化１９３】
0006480025.tif 000196
【０３８７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A15を挙げることができる。
【０３８８】
【化１９４】
0006480025.tif 000197
【０３８９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A16を挙げることができる。
【０３９０】
【化１９５】
0006480025.tif 000198
【０３９１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A17を挙げることができる。
【０３９２】
【化１９６】
0006480025.tif 000199
【０３９３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A18を挙げることができる。
【０３９４】
【化１９７】
0006480025.tif 000200
【０３９５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A19を挙げることができる。
【０３９６】
【化１９８】
0006480025.tif 000201
【０３９７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A20を挙げることができる。
【０３９８】
【化１９９】
0006480025.tif 000202
【０３９９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A21を挙げることができる。
【０４００】
【化２００】
0006480025.tif 000203
【０４０１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A22を挙げることができる。
【０４０２】
【化２０１】
0006480025.tif 000204
【０４０３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A23を挙げることができる。
【０４０４】
【化２０２】
0006480025.tif 000205
これは、（S）-4-オキソ-4-（（1-オキソ-3-（テトラデカノイルオキシ）-1-（テトラデシルアミノ）プロパン-2-イル）アミノ）ブタン酸である。
【０４０５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A24を挙げることができる。
【０４０６】
【化２０３】
0006480025.tif 000206
これは（S）-2-（2-（4-（3-ヒドロキシプロピル）ピペラジン-1-イル）アセトアミド）-3-（（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル）オキシ）-3-オキソプロピル（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエノエートである。
【０４０７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物A25を挙げることができる。
【０４０８】
【化２０４】
0006480025.tif 000207
【０４０９】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０４１０】
更なる実施形態において、化合物は、式VIII-Bに示した構造を有することができる。
【０４１１】
【化２０５】
0006480025.tif 000208
ここでR1及びR2は
【化２０６】
0006480025.tif 000209
であり、ここでn及びmはそれぞれ独立して１〜２であり;
R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでZは窒素、酸素であり;
ここでR3はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
【化２０７】
0006480025.tif 000210
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択され;
pは１〜４である。
【０４１２】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０４１３】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０４１４】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０４１５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物B11を挙げることができる。
【０４１６】
【化２０８】
0006480025.tif 000211
【０４１７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物B12を挙げることができる。
【０４１８】
【化２０９】
0006480025.tif 000212
【０４１９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物B13を挙げることができる。
【０４２０】
【化２１０】
0006480025.tif 000213
【０４２１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物B14を挙げることができる。
【０４２２】
【化２１１】
0006480025.tif 000214
【０４２３】
更なる実施態様において、化合物は式IXに示した構造を有することができる。
【０４２４】
【化２１２】
0006480025.tif 000215
ここでR1及びR2は
【化２１３】
0006480025.tif 000216
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで環構造は任意の炭素原子位置において置換されていても良く
【化２１４】
0006480025.tif 000217
及び置換されても良いアミノ基及びアミノアルキル基からも選択され、
【化２１５】
0006480025.tif 000218
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【０４２５】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０４２６】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０４２７】
ある実施態様において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０４２８】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(16-18)アルキル基又はC(16-18)アルケニル基である。
【０４２９】
ある実施形態において、pは1、2、3又は4である。
【０４３０】
ある実施形態において、qは0、1、2、3又は4である。
【０４３１】
更なる実施態様において、化合物は、式IXに示した構造を有することができる。
【０４３２】
【化２１６】
0006480025.tif 000219
ここでR1及びR2は
【化２１７】
0006480025.tif 000220
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は
【化２１８】
0006480025.tif 000221
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは０〜４である。
【０４３３】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０４３４】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０４３５】
更なる実施態様において、化合物は式IXに示した構造を有することができる。
【０４３６】
【化２１９】
0006480025.tif 000222
ここでR1及びR2は
【化２２０】
0006480025.tif 000223
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20) アルケニル基であり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は
【化２２１】
0006480025.tif 000224
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択され、及び任意の２つのR8は環構造を形成していても良く;
qは０〜４である。
【０４３７】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０４３８】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０４３９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C11を挙げることができる。
【０４４０】
【化２２２】
0006480025.tif 000225
【０４４１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C12を挙げることができる。
【０４４２】
【化２２３】
0006480025.tif 000226
【０４４３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C13を挙げることができる。
【０４４４】
【化２２４】
0006480025.tif 000227
【０４４５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C14を挙げることができる。
【０４４６】
【化２２５】
0006480025.tif 000228
【０４４７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C15を挙げることができる。
【０４４８】
【化２２６】
0006480025.tif 000229
【０４４９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C16を挙げることができる。
【０４５０】
【化２２７】
0006480025.tif 000230
【０４５１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C17を挙げることができる。
【０４５２】
【化２２８】
0006480025.tif 000231
【０４５３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C18を挙げることができる。
【０４５４】
【化２２９】
0006480025.tif 000232
【０４５５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C19を挙げることができる。
【０４５６】
【化２３０】
0006480025.tif 000233
【０４５７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C20を挙げることができる。
【０４５８】
【化２３１】
0006480025.tif 000234
【０４５９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C21を挙げることができる。
【０４６０】
【化２３２】
0006480025.tif 000235
【０４６１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C22を挙げることができる。
【０４６２】
【化２３３】
0006480025.tif 000236
【０４６３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C23を挙げることができる。
【０４６４】
【化２３４】
0006480025.tif 000237
【０４６５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C24を挙げることができる。
【０４６６】
【化２３５】
0006480025.tif 000238
これはN、N、N-トリメチル-2-（（（S）-3-（（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル）オキシ）-2-（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエンアミド）-3-オキソプロピル）アミノ）-2-オキソエタン-1-アミニウムである。
【０４６７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物C25を挙げることができる。
【０４６８】
【化２３６】
0006480025.tif 000239
これは（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル（S）-3-（2-（ジメチルアミノ）アセトアミド）-2-（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエンアミド）プロパノエートである。
【０４６９】
ある実施形態において、化合物は、式Xに示した構造を有することができる。
【０４７０】
【化２３７】
0006480025.tif 000240
ここでR1及びR2は
【化２３８】
0006480025.tif 000241
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
アミノ基;
第4級アミノ基;
アミノアルキル基;
第4級アミノアルキル基;
ヒドロキシアルキルアミノ基から選択される。
【０４７１】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０４７２】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０４７３】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０４７４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D11を挙げることができる。
【０４７５】
【化２３９】
0006480025.tif 000242
【０４７６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D12を挙げることができる。
【０４７７】
【化２４０】
0006480025.tif 000243
【０４７８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D13を挙げることができる。
【０４７９】
【化２４１】
0006480025.tif 000244
【０４８０】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物D14を挙げることができる。
【０４８１】
【化２４２】
0006480025.tif 000245
本発明の実施形態としては、式XIに示す構造を有する化合物を挙げることができる。
【０４８２】
【化２４３】
0006480025.tif 000246
ここでR1及びR2は
【化２４４】
0006480025.tif 000247
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでZは酸素又はNHであり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで環構造は任意の炭素原子位置において置換されていても良く、
【化２４５】
0006480025.tif 000248
及び置換されていてもよいアミノ基及びアミノアルキル基からも選択され、
【化２４６】
0006480025.tif 000249
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の２つのR8は環構造を形成していても良く;
qは０〜４であり;
Qは酸素又はNR7である。
【０４８３】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０４８４】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０４８５】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]を意味する。
【０４８６】
ある実施形態において、R4及びR5は独立して存在毎にC(16-18)アルキル基又はC(16-18)アルケニル基である。
【０４８７】
ある実施形態において、pは1、2、3又は4である。
【０４８８】
ある実施形態において、qは0、1、2、3又は4である。
【０４８９】
本発明の実施形態としては、式XIに示した構造を有する化合物を挙げることができる。
【０４９０】
【化２４７】
0006480025.tif 000250
ここでR1及びR2は
【化２４８】
0006480025.tif 000251
であり、ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでZは酸素又はNHであり;
ここでpは１〜４であり;
ここでR3は
【化２４９】
0006480025.tif 000252
から選択され、ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の２つのR8は環構造を形成していても良く;
qは０〜４である。
【０４９１】
ある実施形態において、アルケニル基のそれぞれは、１〜２の二重結合を有することができる。
【０４９２】
ある実施態様において、R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である。
【０４９３】
ある実施形態において、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基という用語は、C(1-6)アルキル基、ヒドロキシ[C(1-6)アルキル基]及びアミノ[C(1-6)アルキル基]から選択される。
【０４９４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E11を挙げることができる。
【０４９５】
【化２５０】
0006480025.tif 000253
【０４９６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E12を挙げることができる。
【０４９７】
【化２５１】
0006480025.tif 000254
【０４９８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E13を挙げることができる。
【０４９９】
【化２５２】
0006480025.tif 000255
【０５００】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E14を挙げることができる。
【０５０１】
【化２５３】
0006480025.tif 000256
【０５０２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E15を挙げることができる。
【０５０３】
【化２５４】
0006480025.tif 000257
【０５０４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E16を挙げることができる。
【０５０５】
【化２５５】
0006480025.tif 000258
【０５０６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E17を挙げることができる。
【０５０７】
【化２５６】
0006480025.tif 000259
【０５０８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E18を挙げることができる。
【０５０９】
【化２５７】
0006480025.tif 000260
【０５１０】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E19を挙げることができる。
【０５１１】
【化２５８】
0006480025.tif 000261
【０５１２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E20を挙げることができる。
【０５１３】
【化２５９】
0006480025.tif 000262
【０５１４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E21を挙げることができる。
【０５１５】
【化２６０】
0006480025.tif 000263
【０５１６】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E22を挙げることができる。
【０５１７】
【化２６１】
0006480025.tif 000264
【０５１８】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E23を挙げることができる。
【０５１９】
【化２６２】
0006480025.tif 000265
【０５２０】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E24を挙げることができる。
【０５２１】
【化２６３】
0006480025.tif 000266
【０５２２】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E25を挙げることができる。
【０５２３】
【化２６４】
0006480025.tif 000267
【０５２４】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E26を挙げることができる。
【０５２５】
【化２６５】
0006480025.tif 000268
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E27を挙げることができる。
【０５２６】
【化２６６】
0006480025.tif 000269
【０５２７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E28を挙げることができる。
【０５２８】
【化２６７】
0006480025.tif 000270
【０５２９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E29を挙げることができる。
【０５３０】
【化２６８】
0006480025.tif 000271
【０５３１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E30を挙げることができる。
【０５３２】
【化２６９】
0006480025.tif 000272
【０５３３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E31を挙げることができる。
【０５３４】
【化２７０】
0006480025.tif 000273
【０５３５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E32を挙げることができる。
【０５３６】
【化２７１】
0006480025.tif 000274
【０５３７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E33を挙げることができる。
【０５３８】
【化２７２】
0006480025.tif 000275
【０５３９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E34を挙げることができる。
【０５４０】
【化２７３】
0006480025.tif 000276
【０５４１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E35を挙げることができる。
【０５４２】
【化２７４】
0006480025.tif 000277
【０５４３】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E36を挙げることができる。
【０５４４】
【化２７５】
0006480025.tif 000278
【０５４５】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E37を挙げることができる。
【０５４６】
【化２７６】
0006480025.tif 000279
これは（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル（2S、4R）-4-（3-（ジメチルアミノ）プロパンアミド）-1-（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエノイル）ピロリジン-2-カルボン酸塩である。
【０５４７】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E38を挙げることができる。
【０５４８】
【化２７７】
0006480025.tif 000280
これは（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル（2S、4R）-4-（4-（ジメチルアミノ）ブタンアミド）-1-（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエノイル）ピロリジン-2-カルボン酸塩である。
【０５４９】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E39を挙げることができる。
【０５５０】
【化２７８】
0006480025.tif 000281
これはN、N、N-トリメチル-4-（（（3R、5S）-5-（（（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル）オキシ）カルボニル）-1-（（9Z、12Z）-オクタデカ-9,12-ジエノイル）ピロリジン-3-イル）アミノ）-4-オキソブタン-1-アミニウムである。
【０５５１】
イオン性化合物としては、例えば、以下の化合物E40を挙げることができる。
【０５５２】
【化２７９】
0006480025.tif 000282
【０５５３】
[構造脂質]
構造脂質としては、例えば、コレステロール、ステロール及びステロイドを挙げることができる。
【０５５４】
構造脂質としては、例えば、コラン、コレスタン、エルゴスタチン、カンペスタン、ポルフェリスタチン、スティグマスタイン、ゴルゴスタイン、ラノスタン、ゴナン、エストラン、アンドロスタン、プレグナン及びシクロアルタンが挙げられる。
【０５５５】
構造脂質としては、例えば、ステロールと、コレステロール、ラノステロール、ザイモステロール、ザモステノール、デスモステロール、スチグマスタノール、ジヒドロラノステロール及び7-デヒドロコレステロール等の動物ステロールとを挙げることができる。
【０５５６】
構造脂質としては、例えば、ペグ化コレステロール及びコレスタン 3-オキソ-（C1-22）アシル化合物、例えばコレステリルアセテート、コレステリルアラキドネート、コレステリルブチラート、コレステリルヘキサノエート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミテート、コレステリルベヘネート、コレステリルステアレート、コレステリルカプリレート、コレステリルn-デカノエート、コレステリルドデカノエート、コレステリルネルボネート、コレステリルペラルゴネート、コレステリルn-吉草酸、コレステリルオレイン酸、コレステリルエライジン酸、コレステリルエルカート、コレステリルヘプタノエート、コレステリルリノエライジン酸及びコレステリルリノール酸を挙げることができる。
【０５５７】
構造脂質としては、例えば、フィトステロール、β-シトステロール、カンペステロール、エルゴステロール、ブラシカステロール、デルタ-7-スチグマステロール及びデルタ-7-アベナステロール等のステロールを挙げることができる。
【０５５８】
[安定化脂質]
安定化脂質としては、例えば、両性イオン脂質を挙げることができる。
安定化脂質としては、例えば、リン脂質を挙げることができる。
【０５５９】
リン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン及びオルジリノレイルホスファチジルコリンを挙げることができる。
【０５６０】
安定化脂質としては、例えば、ホスファチジルエタノールアミン化合物及びホスファチジルコリン化合物を挙げることができる。
【０５６１】
安定化脂質としては、例えば1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン(DOPC)を挙げることができる。
【０５６２】
安定化脂質としては、例えば、ジフィタノイルホスファチジルエタノールアミン(DPhPE)及び1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン(DPhPC)を挙げることができる。
【０５６３】
安定化脂質としては、例えば、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン (DSPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン (DPPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルエタノールアミン(DPPE)及び1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルエタノールアミン (DOPE)を挙げることができる。
【０５６４】
安定化脂質としては、例えば、1,2-ジラウロイル-sn-グリセロール (DLG); 1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール(DMG); 1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール (DPG); 1,2-ジステアロイル-snグリセロール(DSG); 1,2-ジアラキドイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DAPC); 1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC); 1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC); 1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-O-エチル-3-ホスホコリン(DPePC); 1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DLPE); 1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE); 1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE); 1-パルミトイル-2-リノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン; 1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC); 1-パルミトイル-2-リソ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(P-Lyso-PC);及び1-ステアロイル-2-リソ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン (S-Lyso-PC)を挙げることができる。
【０５６５】
[免疫原性を低下させるための脂質]
免疫原性を低下させるための脂質としては、例えば、高分子化合物及び高分子-脂質複合体を挙げることができる。
【０５６６】
免疫原性を低下させるための脂質としては、例えば、ポリエチレングリコール（PFG）領域を有するペグ化脂質を挙げることができる。ペグ領域は任意の分子量とすることができる。ある実施形態において、ペグ領域は分子量200、300、350、400、500、550、750、1000、1500、2000、3000、3500、4000又は5000 Daとすることができる。
【０５６７】
免疫原性を低下させるための脂質としては、例えば、メトキシポリエチレングリコール領域を有する化合物を挙げることができる。
【０５６８】
免疫原性を低下させるための脂質としては、例えば、カルボニル-メトキシポリエチレングリコール領域を有する化合物を挙げることができる。
【０５６９】
免疫原性を低下させるための脂質としては、例えば、多分岐ペグ領域を有する化合物を挙げることができる。
【０５７０】
免疫原性を低下させるための脂質としては、例えば、ポリグリセリン領域を有する化合物を挙げることができる。
【０５７１】
免疫原性を低下させるための脂質としては、例えば、DSPE-mPEG、DMPE-mPEG、DPPE-mPEG及びDOPE-mPEG等の高分子脂質を挙げることができる。
【０５７２】
免疫原性を低下させるための脂質としては、例えば、PEG-リン脂質及びPEG-セラミドを挙げることができる。
【０５７３】
[カチオン性脂質]
カチオン性脂質としては、例えば、US 2013/0330401 A1に開示されたカチオン性HEDC化合物を挙げることができる。カチオン性脂質のいくつかの例がUS 2013/0115274 A1に記載されている。
【０５７４】
[脂質組成物]
ある実施形態において、組成物は、イオン性化合物A6と、構造脂質コレステロールと、安定化脂質DOPC及びDOPEと、免疫原性を低下させるための脂質DPPE-mPEGとを含むことができる。特定の実施態様において、化合物A6を組成物中15〜25mol%とすることができ；コレステロール、DOPC及びDOPEを併せて組成物中75〜85mol%とすることができ；DPPE-mPEGを組成物中5mol%とすることができる。
【０５７５】
一つの実施態様において、化合物A6を祖施物中25mol%とし；コレステロールを組成物中30mol%とし、DOPCを組成物中20mol%とし、DOPEを組成物中20mol%とし；DPPE-mPEG(2000)を組成物中5mol%とすることができる。
【０５７６】
[ナノ粒子]
本発明の実施形態として、リポソームナノ粒子組成物を提供することができる。本発明のイオン性分子を用いて、１以上の脂質様分子二層構造を取りうるリポソーム組成物を形成することができる。
【０５７７】
ナノ粒子組成物は、リポソーム構造、二層構造、ミセル、ラメラ構造又はそれらの混合体の中に１以上の本発明のイオン性分子を有することができる。
【０５７８】
ある実施形態において、組成物は１以上の脂質ビヒクル成分を含むことができる。本発明の有効成分の送達に適した脂質ビヒクルは、薬学的に許容された脂質ビヒクルとすることができる。脂質ビヒクルは、有機溶媒又は水と有機溶媒との組み合わせとすることができる。
【０５７９】
本発明の実施形態として、10〜1000nmのサイズを有する脂質ナノ粒子を提供することができる。ある実施形態において、リポソームナノ粒子は10〜150nmのサイズを有することができる。
【０５８０】
[医薬組成物]
本発明は、本発明の組成物を対象者に投与して線維症を治療するため、有効成分を対象者の器官に分配する方法を企図している。治療できる器官には、肺、肝臓、膵臓、腎臓、結腸、心臓、骨髄、皮膚、腸、脳及び眼が含まれる。
【０５８１】
ある実施形態において、本発明は、本発明の組成物を対象者に投与することによって肺線維症を治療する方法を提供する。
線維症としては、例えば、特発性肺線維症及び肝硬変を挙げることができる。
【０５８２】
さらなる態様において、本発明は、ある範囲の医薬製剤を提供する。
本明細書の医薬製剤は、薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに、活性物質並びに薬物担体又は本発明の脂質を含むことができる。一般に、本開示の活性物質としては、siRNA、線維症のための活性物質及び任意の小分子薬剤を挙げることができる。
【０５８３】
本発明の医薬製剤は、界面活性剤、希釈剤、賦形剤、防腐剤、安定剤、染料及び懸濁剤の各々の1つ以上を含有してもよい。
【０５８４】
本発明の化合物及び組成物を製剤化する方法及び投与する方法と同様に、いくつかの薬学的担体、希釈剤及び医薬製剤の成分は、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、Penn. (1990)に開示されている。
【０５８５】
防腐剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びp-ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。
【０５８６】
界面活性剤としては、例えば、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールを挙げることができる。
【０５８７】
賦形剤としては、例えば、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを挙げることができる。
【０５８８】
懸濁剤としては、例えば、ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、大豆、酢酸フタル酸セルロース、酢酸メチル-メタクリル酸コポリマー及びエステルフタレートを挙げることができる。
【０５８９】
[分子尾部の構造]
本発明の化合物は、1つ以上のアルキル基又はアルケニル基を含む1つ以上の親油性尾部を有することができる。アルケニル基を有する親油性尾部としては、例えば、C(14:1(5))アルケニル、C(14:1(9))アルケニル、C(16:1(7))アルケニル基、C(16:1(9))アルケニル、C(18:1(3))アルケニル、C(18:1(5))アルケニル、C(18:1(7))アルケニル、C(18:1(9))アルケニル、C(18:1(11))アルケニル、C(18:1(12))アルケニル、C(18:2(9,12))アルケニル、C(18:2(9,11))アルケニル、C(18:3(9,12,15))アルケニル、C(18:3(6,9,12))アルケニル、C(18:3(9,11,13))アルケニル、C(18:4(6,9,12,15))アルケニル、C(18:4(9,11,13,15))アルケニル、C(20:1(9))アルケニル、C(20:1(11))アルケニル、C(20:2(8,11))アルケニル、C(20:2(5,8))アルケニル、C(20:2(11,14))アルケニル、C(20:3(5,8,11))アルケニル、C(20:4(5,8,11,14))アルケニル、C(20:4(7,10,13,16))アルケニル、C(20:5(5,8,11,14,17))アルケニル、C(20:6(4,7,10,13,16,19))アルケニル、C(22:1(9))アルケニル、C(22:1(13))アルケニル及びC(24:1(9))アルケニルを挙げることができる。尾部構造の幾つかの例がDonald Voet and Judith Voet、Biochemistry、3rd Edition (2005)、p. 383にある。
【０５９０】
親油性尾部の幾つかの例としては以下の構造を挙げることができる:
【０５９１】
【化２８０】
0006480025.tif 000283
【０５９２】
親油性尾部のこれらの構造例のいずれも、1つ以上の追加の化学枝を有することができる。
【０５９３】
[化学的定義]
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和脂肪族基のヒドロカルビルラジカルを意味し、任意の長さとすることができる。アルキル基は、1〜22個の炭素原子を含む分枝鎖又は非分枝の、置換又は非置換の脂肪族基とすることができる。この定義は、また、例えば、シクロアルキル、アルコキシ、アルカノイル及びアラルキルのような他の官能基におけるアルキル部分にも適用される。
【０５９４】
本明細書において、例えば“C(1-5)アルキル”という用語は、C(1)アルキル、C(2)アルキル、C(3)アルキル、C(4)アルキル、及びC(5)アルキルを含む。同様に、例えば“C(3-22)アルキル”という用語は、C(1)アルキル、C(2)アルキル、C(3)アルキル、C(4)アルキル、C(5)アルキル、C(6)アルキル、C(7)アルキル、C(8)アルキル、C(9)アルキル、C(10)アルキル、C(11)アルキル、C(12)アルキル、C(13)アルキル、C(14)アルキル、C(15)アルキル、C(16)アルキル、C(17)アルキル、C(18)アルキル、C(19)アルキル、C(20)アルキル、C(21)アルキル及びC(22)アルキルを含む。
【０５９５】
本明細書においてアルキル基は、Me (メチル、-CH3)、Et (エチル、-CH2CH3)、Pr (任意のプロピル基)、nPr (n-Pr、n-プロピル基)、iPr (i-Pr、イソプロピル基)、Bu (任意のブチル基)、nBu (n-Bu、n-ブチル基)、iBu (i-Bu、イソブチル基)、sBu (s-Bu、sec-ブチル基)及びtBu (t-Bu、tert-ブチル基)といった用語で指定してもよい。
【０５９６】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有するヒドロカルビルラジカルを意味する。アルケニル基は、2〜22個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する分岐又は非分岐の、置換又は非置換のヒドロカルビルラジカルとすることができる。「アルケニル」基は１以上の炭素-炭素二重結合を有する。
【０５９７】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、同じであっても異なっていてもよく、水素置換基を含んでいても良い1つ以上の置換基（substitutions）又は置換基（substituents）を有する原子を意味する。従って、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカノイル及びアリールという用語は、置換されたバリエーションを含むことができる官能基を意味する。置換されたバリエーションには、直鎖状、分岐状及び環状のバリエーション、並びに任意の炭素原子に結合した1つ以上の水素を置換する1つ又は複数の置換基を有する官能基が含まれる。
【０５９８】
一般に、化合物は、1つ以上のキラル中心を含んでいても良い。1つ以上のキラル中心を含む化合物は、「異性体」、「立体異性体」、「ジアステレオマー」、「鏡像異性体」、「光学異性体」又は「ラセミ混合物」として記載されたものを含んでいても良い。立体化学命名規則、例えばCahn、Ingold及びPrelogの立体異性体命名規則、並びに立体化学の決定方法及び立体異性体の分離のための慣習は、当技術分野で公知である。例えば、Michael B. Smith及びJerry March、March's Advanced Organic Chemistry、第5版、2001を参照のこと。本開示の化合物及び構造は、特定の化合物又は構造について存在すると理解されている全ての可能な異性体、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び/又は光学異性体（ラセミ体又はそれ以外のいずれかの混合物を含む）を包含すると理解される。
【０５９９】
本発明は、本明細書に開示される化合物及び組成物のいずれか及びすべての互変異性体、溶媒和物又は非溶媒和物、水和物又は無水和物、並びに任意の原子同位体形態を包含する。
【０６００】
本発明は、本明細書中に開示される化合物及び組成物の任意の及び全ての結晶多形または異なる結晶形を包含する。
【０６０１】
使用される略語:
DMAP−4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DCM−ジクロロメタン
TEA−トリエチルアミン
EDC−1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Na2SO4−硫酸ナトリウム
EtOAc−酢酸エチル
DMF−N,N-ジメチルホルムアミド
ELSD−蒸発光散乱検出器
NaCl−塩化ナトリウム
K2CO3−炭酸カリウム
MeOH−メタノール
TFA−トリフルオロ酢酸
DIEA−N,N-ジイソプロピルエチルアミン
MgSO4−硫酸マグネシウム
LCMS−液体クロマトグラフィー-質量分析
NaHCO3−重炭酸ナトリウム
H2O−水
HCl−塩酸
KI−ヨウ化カリウム
DMSO−ジメチルスルホキシド
TBAF−tetra-N-フッ化ブチルアンモニウム
NaBH4−水素化ホウ素ナトリウム
THF−テトラヒドロフラン
TBDMS−tert-ブチルジメチルシリル
LiOH−水酸化リチウム
MeI−ヨウ化メチル
BOC−tert-ブチルオキシカルボニル
Fmoc−フルオレニルメチルオキシカルボニル
【０６０２】
[実施例]
[実施例１]化合物A6の調製のスキームを図1に示す。
中間体1：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（1L）中のリノール酸（50.0g、178.30mmol）、N-Boc-ジエタノールアミン（18.3g、89.10mmol）及びDMAP（1.1g、8.90mmol）に無水DCM（400mL）を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、EDC（35.9g、187.20mmol）を加え、混合物を室温で一晩（17時間）撹拌した。反応を飽和NaCl水溶液（400mL）で最終的に停止させ、DCMで2回（400mL、100mL）抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4（20g）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を50mLのDCMに溶解し、ヘキサン勾配を5分間用いてフラッシュクロマトグラフィー精製システム（330gのシリカゲルカラム）で精製し、次に0〜20％EtOAc/ヘキサンを40分間流速100mL/分。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体1（59g、収率91％）を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.32-5.33 (8H、m、CH=)、4.13-4.17 (4H、m、OCH2)、3.43-3.49 (4H、m、NCH2)、2.73-2.74 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.03-2.28 (4H、m、CH2CO)、2.00-2.01 (8H、m、=CHCH2)、1.60-1.70 (4H、m、CH2CH2CO)、1.43 (9H、S、C(CH3)3)、1.28-1.31 (28H、m、CH2)、0.85-0.86 (6H、m、CH3).
【０６０３】
中間体2：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（1000mL）中の中間体1（50.0g、68.50mmol）に無水DCM（100mL）を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、TFA（100mL）を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて最初に濃縮し、飽和NaHCO3水溶液（300mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×200mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（20g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油性中間体を得、これを無水DCM氷水浴で0℃に冷却した。塩化アセチル（6.0mL、75.30mmol）、次いでDIEA（14.3mL、82.20mmol）を0℃でゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷水浴を除去し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液（300mL）で洗浄し、DCM（300mL、200mL）で抽出した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4（20g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を20mLのDCMに溶解し、ヘキサン勾配を用いた330gのシリカカラムで5分間精製し、次いで10％EtOAc/ヘキサンを20分間、続いて20％EtOAc/ヘキサンで60mL/分の流量下で20分間精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明な黄色液体として中間体2（41.4g、収率82％）を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.35-5.33 (8H、m、CH=)、4.24-4.22 (4H、m、OCH2),4.14 (2H、s、CH2Cl)、3.67-3.63 (4H、m、NCH2)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.30-2.29 (4H、m、CH2CO)、2.03-2.05 (8H、m、=CHCH2)、1.60-1.56 (4H、m、CH2CH2CO)、1.33-1.29 (28H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６０４】
化合物A6：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（200mL）中の中間体2（5.0g、7.07mmol）、KI（1.2g、7.07mmol）及びシス-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン塩酸塩（1.3g、9.20mmol）に無水DMF（20mL）を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。DIEA（3.0mL、9.91mmol）を加え、混合物を30℃で2.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を高真空下で除去した後、残渣に飽和NaHCO3溶液（100mL）を加え、DCM（100mL、50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（20g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を5mLのDCMに溶解し、ヘキサン勾配を用いた120gのシリカカラムで5分間精製し、次いで0〜50％EtOAc/ヘキサンで10分間、続いて50％EtOAc/ヘキサンで10分間、次いでDCM5分間、続いて5％MeOH/DCMで30分間、流速60mL/分で行った。生成物画分を集め、濃縮して化合物A6（3.5g、64％収率）を黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.34-5.29 (8H、m、CH=)、4.22-4.20 (6H、m、OCH2、OCH)、3.59-3.49 (6H、m、NCH2、COCH2N)、2.95-2.74 (6H、m、=CHCH2CH=、NCH2)、2.30-2.29 (4H、m、CH2CO)、2.05-2.03 (8H、m、=CHCH2)、1.60 (4H、m、CH2CH2CO)、1.33-1.29 (28H、m、CH2)、0.90-0.88 (6H、m、CH3).
【０６０５】
[実施例２] 化合物ABの調製のスキームを図2に示す。
中間体3：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（200mL）中の中間体1（10.0g、13.70mmol）に無水DCM（15mL）を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いでTFA（15mL）を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮した。残渣をDCM（〜50mL）で希釈し、10％K2CO3（15mL）を添加し、氷浴中で10〜15分間撹拌した。水層のpHを確認してpH>8を確保した。次いで、混合物を分液漏斗に移し、DCM（50mL、25mL）で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油性中間体を得、次いでこれを無水DCM（30mL）及びブロモアセチル臭化物（1.2mL、13.70mmol）、続いてTEA（2.1mL、15.07mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いでロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を濃縮し、水（30mL）で洗浄し、DCM（30mL、20mL）で抽出した。次いで、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を20mLのDCMに溶解し、ヘキサン勾配を用いた330ｇのシリカカラムで0.5分間精製し、次いで0〜20％EtOAc/ヘキサンを30分間勾配、続いて30％EtOAc/ヘキサンを流速130mL/分で測定した。生成物画分を集め、濃縮して、透明な黄色液体として中間体3（8.1g、収率79％）を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.35-5.33 (8H、m、CH=)、4.24-4.22 (4H、m、OCH2)、3.93 (2H、s、CH2Br)、3.69-3.61 (4H、m、NCH2)、2.78-2.74 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.32-2.28 (4H、m、CH2CO)、2.06-2.02 (8H、m、=CHCH2)、1.62-1.60 (4H、m、CH2CH2CO)、1.36-1.26 (28H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６０６】
化合物AB：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（100mL）中の中間体3（460mg、0.61mmol）および1-ピペラジン-プロパノール（89mg、0.61mmol）に無水DCM（10mL）を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、TEA（103μL、0.74mmol）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで高真空下で除去した後、残留物に飽和10％K2CO3溶液（50mL）を加え、DCM（50mL、25mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー精製システムにより精製した。物質を24gのシリカカラムに直接装填し、DCMの勾配を3分間、次いで0〜8％MeOH/DCMを7分間、続いて8％MeOH/DCMを20分間流速25mL/分で使用した。生成物画分を集め、濃縮して化合物AB（379mg、収率76％）を黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.39-5.29 (8H、m、CH=)、4.22-4.21 (4H、m、OCH2)、3.74-3.71 (2H、m、CH2OH)、3.59-3.49 (4H、m、NCH2)、3.23 (2H、s、COCH2)、2.78-2.75 (2H、m、CH2CH2OH)、2.59-2.57 (8H、m、NCH2CH2N)、2.32-2.27 (4H、m、CHCH2CH)、2.05-2.03 (8H、m、=CHCH2CH2)、1.60 (4H、m、CH2CH2CO)、1.33-1.29 (28H、m、CH2)、0.90-0.88 (6H、m、CH3).
【０６０７】
[実施例３] 化合物A4の調製のスキームを図3に示す。
中間体4：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（1L）中のミリスチン酸（50.0g、218.90mmol）、N-Boc-ジエタノールアミン（21.4g、218.90mmol）及びDMAP（3.8g、65.70mmol）に無水DCM（300mL）を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、EDC（44.0g、481.70mmol）を加え、混合物を室温で一晩（17時間）撹拌した。反応を最終的に飽和NaCl溶液（400mL）で停止させ、DCMで2回（400mL、100mL）抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4（20g）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を50mLのDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー精製システム（330gのシリカゲルカラム）により、5〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配を用いて40分間100mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体4（50.0g、収率71％）を白色固体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.14-4.17 (4H、m、OCH2)、3.44-3.50 (4H、m、NCH2)、2.27-2.30 (4H、m、CH2CO)、1.60-1.70 (4H、m、CH2CH2CO)、1.45 (9H、S、C(CH3)3)、1.20-1.25 (40H、m、CH2)、0.81-0.88 (6H、m、CH3).
【０６０８】
中間体5：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（200mL）中の中間体4（10.0g、16.00mmol）に無水DCM（15mL）を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いで、TFA（15.0mL）を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮し、10％K2CO3水溶液（100mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×100mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（20g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、次いでこれを無水DCM（50ml）に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（2.5mL、17.60mmol）、続いてブロモアセチルブロミド（1.4mL、16.00mmol）を0℃でゆっくりと添加した。添加が完了した後、氷水浴を除去し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を濃縮した。粗製物を10mLのDCMに溶解し、0〜50％EtOAc/ヘキサン勾配を用いた220gのシリカカラムで40分間、60mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体5（8.2g、収率79％）を淡黄色固体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.23-4.24 (4H、m、OCH2)、3.93 (2H、s、ClCH2)、3.60-3.69 (4H、m、NCH2)、2.28-2.30 (4H、m、CH2CO)、1.57-1.59 (4H、m、CH2CH2CO)、1.24-1.27 (40H、m、CH2)、0.85-0.89 (6H、m、CH3).
【０６０９】
化合物A4：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の中間体5（1.7g、2.57mmol）、（3S、4S）-ジヒドロキシピロリジン（0.3g、2.57mmol）に、無水DCM（20mL）を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、トリエチルアミン（0.4mL、2.57mmol）を加え、混合物を周囲温度で一晩（17時間）攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を高真空下で除去した後、残留物に10％K2CO3溶液（50mL）を加え、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（20g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、0〜20％MeOH/DCMの勾配を使用して20mL/分の流速で30分間、24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物A4（870mg、収率51％）を白色固体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.09-4.21 (6H、m、OCH2、OCH)、3.56-3.63 (6H、m、NCH2、COCH2N)、3.28-3.29 (2H、m、NCH2CH)、2.74-2.76 (2H、m、NCH2CH)、2.26-2.30 (4H、m、CH2CO)、1.59-1.60 (4H、m、CH2CH2CO)、1.24-1.27 (40H、m、CH2)、0.85-0.88 (6H、m、CH3).
【０６１０】
[実施例４] 化合物B8の調製のスキームを図4に示す。
化合物B8：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（20mL）中の中間体4（1.0g、1.60mmol）に無水DCM（3mL）を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いでTFA（3mL）を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮し、10％K2CO3水溶液（20mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×20mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（2g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体を得て、これを無水DCM（7mL）に溶解した。グルタル酸無水物（0.3g、2.40mmol）、次にトリエチルアミン（0.3mL、2.40mmol）を周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を濃縮した。粗製物を2mLのDCMに溶解し、25mL/分の流速下、0〜10％MeOH/DCMの勾配を用いて24gのシリカカラムで20分間精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物B8（667mg、収率65％）を白色固体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.18-4.23 (4H、m、OCH2)、3.59-3.62 (4H、m、NCH2)、2.44-2.49 (4H、m、CH2CO)、2.29-2.31 (4H、m、CH2CO)、1.97-2.00 (4H、m、CH2CO)、1.57-1.62 (8H、m、CH2CH2CO、CH2)、1.26-1.31 (40H、m、CH2)、0.87-0.89 (6H、m、CH3).
【０６１１】
[実施例５] 化合物A9の調製のスキームを図5に示す。
化合物A9：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の中間体5（2.4g、3.72mmol）、3-アゼチジンメタノール塩酸塩（1.0g、8.09mmol）に無水DCM（20mL）及びDMSO（2mL）を添加した。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、トリエチルアミン（1.6mL、11.12mmol）を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応を飽和10％K2CO3溶液（100mL）で停止させ、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（20g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、40mLのシリカカラムで0〜15％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間20mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物A9（1.2g、収率49％）を淡黄色固体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.18-4.21 (4H、m、OCH2)、3.76-3.77 (2H、m、CH2OH)、3.60-3.50 (4H、m、NCH2)、3.46-3.47 (2H、m、NCH2)、3.38 (2H、s、COCH2N)、3.25-3.26 (2H、m、NCH2)、2.64-2.70 (1H、m、CH)、2.28-2.31 (4H、m、CH2CO)、1.59 (4H、m、CH2CH2CO)、1.24-1.26 (40H、m、CH2)、0.85-0.87 (6H、m、CH3).
【０６１２】
[実施例６] 化合物AAの調製のスキームを図6に示す。
化合物AA：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の中間体3（460mg、0.61mmol）、1-ピペラジンプロパノール（88.5mg、0.61mmol）に無水DCM（10mL）を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、トリエチルアミン（0.1mL、0.74mmol）を加え、混合物を周囲温度で一晩（17時間）攪拌した。反応を10％K2CO3溶液（50mL）で停止させ、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、MgSO4（5g）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、0〜20％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間、20mL/分の流速で12gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物AA（389mg、収率78％）を無色油状物として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.29-5.34 (8H、m、CH=)、4.20-4.23 (4H、m、OCH2)、3.58-3.80 (6H、m、CH2OH、NCH2)、3.21 (2H、s、COCH2N)、2.75-2.78 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.35-2.65 (8H、m、NCH2)、2.27-2.31 (4H、m、CH2CO)、2.02-2.06 (8H、m、=CHCH2)、1.70-1.73 (4H、m、CH2)、1.59-1.61 (4H、m、CH2CH2CO)、1.25-1.36 (28H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
【０６１３】
[実施例７] 化合物A5の調製のスキームを図7に示す。
化合物A5：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の中間体3（200mg、0.27mmol）、トランス-3,4-ピロリジンジオール（28mg、0.27mmol）に、無水DCM（10mL）及びDMSO（1mL）を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、トリエチルアミン（50μL、0.32mmol）を加え、混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌した。反応を10％K2CO3溶液（50mL）で停止させ、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、MgSO4（5g）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、20mL/分の流速下、30分間の0〜30％MeOH/DCMの勾配を使用して12gのシリカカラムで30分間精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物A5（389mg、収率78％）を無色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.29-5.39 (8H、m、CH=)、4.20-4.25 (4H、m、OCH2)、4.10-4.11 (2H、m、CHOH)、3.55-3.62 (4H、m、NCH2、COCH2N)、3.28-3.31 (2H、m、NCH2)、2.75-2.76 (6H、m、NCH2、=CHCH2CH=)、2.60 (2H、m、NCH2)、2.27-2.32 (4H、m、CH2CO)、2.02-2.06 (8H、m、=CHCH2)、1.60-1.61 (4H、m、CH2CH2CO)、1.25-1.36 (28H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
【０６１４】
[実施例８] 化合物A1の調製のスキームを図8に示す。
化合物A1：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の中間体3（1.0g、1.33mmol）、3-アゼチジンメタノール塩酸塩（0.3g、2.66mmol）に無水DCM（20mL）及びDMSO（2mL）を添加した。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、トリエチルアミン（0.7mL、5.32mmol）を添加し、混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌した。反応を10％K2CO3溶液（50mL）で停止させ、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、20mL/分の流速下、0〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配を10分間、0〜15％MeOH/DCMの勾配を20分間使用して24gシリカカラムで精製した 。生成物画分を集め、濃縮して化合物A1（130mg、収率13％）を淡黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.29-5.35 (8H、m、CH=)、4.18-4.21 (4H、m、OCH2)、3.40-3.77 (12H、m、CH2OH、CONCH2、NCH2、NCH2CO)、2.74-2.77 (5H、m、CH、=CHCH2CH=)、2.28-2.30 (4H、m、CH2CO)、2.04-2.05 (8H、m、=CHCH2)、1.60 (4H、m、CH2CH2CO)、1.24-1.26 (40H、m、CH2)、0.85-0.87 (6H、m、CH3).
【０６１５】
[実施例９] 化合物D22の調製のスキームを図９に示す。
中間体6：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体1（11.4g、15.6mol）に無水DCM（10mL）を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いでTFA（10.0mL）を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮し、10％K2CO3水溶液（50mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×50mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油性残留物を得、次いでこれを無水DCM（100mL）に溶解し、Fmoc-Glu（OtBu）-OH（6.6g、15.60mmol）、EDC（4.5g、23.40mmol）及びDMAP（0.4g、3.10mmol）を順次加えた。混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌した。翌日、反応混合物をブライン（100mL）で洗浄し、DCM（2×50mL）で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を5mLのDCMに溶解し、0〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配を使用して220mLのシリカカラムで30分間、50mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体6（8.3g、収率47％）を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.75-7.76 (2H、d、J = 6.4Hz、ArH)、7.59 (2H、t、J = 4.8 Hz、ArH)、7.38-7.41 (2H、m、ArH)、7.26-7.33 (2H、m、ArH)、5.62-5.64 (1H、d、J = 6.8 Hz、COCH2)、5.30-5.39 (8H、m、OCH2、=CH)、4.76-4.79 (1H、m、COCH2)、4.11-4.41 (6H、m、CH、OCH2)、3.35-3.98 (6H、m、NCH2)、2.74-2.78 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.25-2.36 (8H、m、CH2、CH2CO)、2.00-2.06 (8H、m、=CHCH2)、1.54-1.77 (4H、m、CH2CH2CO)、1.45 (9H、s、O(CH3)3)、1.24-1.37 (28H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
【０６１６】
中間体7：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（100mL）中のアセトニトリル（18mL）に中間体6（4.3g、4.14mmol）を溶解し、続いてピペリジン（2mL）を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次に溶媒を真空下で除去した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、0〜5％MeOH/DCMの勾配を用いて80gのシリカカラムで30分間、40mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体7（2.1g、収率64％）を得た。LC-MS分析により、[M+H]+=816.17の生成物m/zを確認した。
【０６１７】
中間体8：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体7（2.1g、2.58mol）に無水アセトニトリル（30mL）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.9g、1.48mmol）、ホルムアルデヒド（37％ 水、50mL）及び酢酸（2mL）を順番に加えた。混合物を2時間撹拌した。次いで、反応混合物を10％K2CO3水溶液（50mL）で処理し、DCM（2×50mL）で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を2mLのDCMに溶解し、0〜10％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して30mL/分の流速で40gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体8（1.4g、収率64％）を得た。LC-MS分析により、[M+H]+=844.22の生成物m/zが確認された。
【０６１８】
化合物D22：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体8（1.4g、1.66mmol）に無水DCM（10mL）を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いでTFA（10.0mL）を加え、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、0〜15％MeOH/DCMの勾配を使用して、25分間25mL/分の流速下で24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明な液体としてLp09（200mg、収率15％）を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.30-5.39 (8H、m、OCH2、=CH)、4.59-4.61 (1H、m、COCHN)、4.23-4.34 (4H、m、OCH2)、3.54-3.77 (4H、m、NCH2)、2.90 (6H、s、NCH3)、2.76 (4H、t、J = 5.2Hz、=CHCH2CH=)、2.50-2.55 (2H、m、CH2CO)、2.31-2.34 (4H、m、CH2CO)、2.22-2.27 (2H、m、CH2)、2.03-2.07 (8H、m、=CHCH2)、1.59-1.60 (4H、m、CH2CH2CO)、1.26-1.37 (28H、m、CH2)、0.88-0.90 (6H、m、CH3).
【０６１９】
[実施例１０] 化合物A7及びA8の調製のスキームを図１０に示す。
中間体9：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体1（1.0g、1.37mmol）に無水DCM（10mL）を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いでTFA（10.0mL）を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮し、10％K2CO3水溶液（50mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×50mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体9を油状物として得た。その後さらなる精製を行うことなく中間体９を使用した。
【０６２０】
中間体10：無水DCM（10mL）中の2-（ジメチルアミノ）エタン-1-オール（0.1mL、1.39mmol）に4-ニトロフェニルカルボノクロリデート（0.3g、1.39mmol）、続いてDIEA（0.5mL、2.76ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌して中間体10溶液を得た。その後さらなる精製を行うことなく中間体１０を直接使用した。
【０６２１】
化合物A7：中間体9をDCM（10mL）に溶解し、フラスコ中の中間体10の溶液に移した。混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌した。翌日、ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を濃縮した。粗生成物を2mLのDCMに溶解し、0〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配を10分間、2〜20％MeOH/DCMの勾配を20分間使用して25mL/分の流速下で24gシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物A7（540mg、収率54％）を透明な黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.30-5.40 (8H、m、CH=)、4.20-4.40 (6H、m、OCH2)、3.45-3.55 (6H、m、NCH2)、2.75-2.78 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.25-2.30 (10H、m、NCH3、CH2CO)、2.03-2.05 (8H、m、=CHCH2)、1.56-1.60 (4H、m、CH2CH2CO)、1.29-1.33 (28H、m、CH2)、0.86-0.90 (6H、m、CH3).
【０６２２】
化合物A8：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（20mL）中のヨウ化メチル（2mL）に化合物A7（160mg、0.22mmol）を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次に、ヨウ化メチルを真空下で除去した。粗製物を1mLのDCMに溶解し、2〜20％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して20mL/分の流速下で12gのシリカカラムで精製した。生成物画分を回収し、樹脂Amberst26を用いてヨウ化物対塩化物アニオン交換を行った。得られた溶液を最終的に減圧下で濃縮して、化合物A8（100mg、収率59％）を透明な液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.29-5.34 (8H、m、CH=)、4.60-4.65 (2H、m、OCH2)、4.10-4.20 (6H、m、NCH2 ,OCH2)、3.50-3.55 (13H、m、NCH3、NCH2)、2.75-2.78 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.25-2.30 (4H、m、CH2CO)、2.02-2.06 (8H、m、=CHCH2)、1.59-1.61 (4H、m、CH2CH2CO)、1.25-1.36 (28H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
【０６２３】
[実施例１１]化合物C3及びC2の調製のスキームを図１１に示す。
中間体11：アルゴンガスでフラッシュした丸底フラスコ中のMeOH（45mL）にBoc-ベータ-H-Asp（OBz）-OH（35.0g、10.20mmol）を溶解した。10％Pd/C（350mg）を加え、フラスコを再びアルゴンガスでフラッシュした。次に、全ての空気を真空ポンプで除去し、水素ガスを充填したバルーンを取り付けた。反応混合物を周囲温度で約2時間攪拌した。水素バルーンを除去し、次いで混合物をセライトのパッドを通してPd/C触媒で濾過し、続いて多量のMeOHですすいだ。濾液をロータリーエバポレーターで最後に濃縮して中間体11（2.5g、100％収率）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０６２４】
中間体12：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（200mL）中の中間体11（2.5g、10.11mmol）、EDC（5.8g、30.30mmol）及びDMAP（494mg、4.04mmol）に無水DCM（50mL）を加えた。混合物を周囲温度で約5分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、リノレイルアルコール（6.5g、24.20mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を最終的にH2O（50mL）で停止させ、DCMで2回（2×50mL）抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサンの勾配を2分間、次いで0〜25％EtOAc/ヘキサンを15分間、次いで25％EtOAc/ヘキサンを5分間、次いで75％EtOAc/ヘキサンを5分間で使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム80g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体12（7.0g、収率93％）を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.38-5.31 (8H、m、CH=)、4.28 (1H、bs、NH)、4.08-4.05 (4H、m、OCH2)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.69-2.59 (4H、m、COCH2N)、2.06-2.02 (4H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.43 (9H、s、C(CH3)3)、1.35-1.26 (36H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６２５】
中間体13：中間体12（2.3g、3.09mmol）をDCM（20mL）に溶解し、氷浴で冷却した。TFA（20mL）を加え、混合物をアルゴンガスのブランケット下で約1時間攪拌した。その後、物質を真空中で濃縮した。残渣をDCM（20mL）に溶解し、次いで10％K2CO3（20mL）を添加した。混合物を氷浴で約1/2時間攪拌した後、それを分配し、水性のpHを確認して塩基性であることを確認した。濁った水層をDCM（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層にMgSO4を加え、再び氷浴中で約20分間撹拌し、濾過した。次いで濾液、中間体13をさらに精製することなく前に進めた（2.0g、定量的収率を仮定）。
【０６２６】
化合物C3：マグネティックバーを備えるオーブン乾燥フラスコ（50mL）中のN、N-ジメチルグリシンHCl塩（260mg、1.86mmol）、EDC（447mg、2.33mmol）及びDMAP（38mg、0.31mmol）に無水DCM（15mL）を添加した。混合物を周囲温度で約5分間撹拌した。次いで、中間体13（1.0g、1.55mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を最終的にH2O（50mL）で停止させ、DCMで2回（2×50mL）抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサンの勾配を1分間、次いで0〜50％EtOAc/ヘキサンを25分間、次いで50％EtOAc/ヘキサンを5分間で使用して流速40mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム40g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明な液体としてLp12（890mg、収率79％）を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.76-7.74 (1H、d、NH)、5.40-5.30 (8H、m、CH=)、4.28 (1H、m、CHN)、4.08-4.05 (4H、m、OCH2)、2.92 (2H、s、COCH2N)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.732.62 (4H、m、COCH2N)、2.27 (6H、s、N(CH3)2)、2.06-2.02 (4H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.43 (9H、s、C(CH3)3)、1.35-1.26 (36H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６２７】
化合物C2：化合物C3（890mg、1.22mmol）をアセトニトリル（9mL）に溶解し、ヨードメタン（1mL）を加えた。バイアルをアルゴンガスでフラッシュし、50℃で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を減圧濃縮し、DCMの勾配を2分間、次いで0〜8％MeOH/DCMを20分間、次いで8％MeOH/DCMを5分間で用いて流速40mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム40g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮し、AmberlystA26陰イオン交換樹脂に供して、化合物C2（623mg、収率66％）を油状物として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 9.69-9.66 (1H、d、NH)、5.40-5.30 (8H、m、CH=)、4.67 (1H、m、CHN)、4.57 (2H、s、COCH2N)、4.08-4.05 (4H、m、OCH2)、3.43 (9H、s、N(CH3)3)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.73-2.62 (4H、m、COCH2N)、、2.06-2.02 (4H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.43 (9H、s、C(CH3)3)、1.35-1.26 (36H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６２８】
[実施例１２]化合物DDの調製のスキームを図１２に示す。
中間体14：中間体12（4.4g、5.93mmol）をDCM（20mL）に溶解し、氷浴で冷却した。TFA（20mL）を加え、混合物をアルゴンガスのブランケット下で約1時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDCM（20mL）に溶解し、次いで10％K2CO3（20mL）を添加した。混合物を氷浴で約1/2時間攪拌した後、それを分配し、水性のpHを確認して塩基性であることを確認した。濁った水層をDCM（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層にMgSO4を加え、再び氷浴中で約20分間撹拌し、濾過した。次いで、濾液にジホスゲン（1.1mL、8.90mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度でアルゴンガスのブランケット下で一晩撹拌した。翌日、DCMおよび過剰のジホスゲンを減圧除去した。残渣、中間体14を、さらに精製することなく前に進める前に完全に乾燥させた（4.6g、定量的収率を想定）。
【０６２９】
化合物DD：2-（ジメチルアミノ）エタンチオールHCl塩（2.1g、14.90mmol）をDCM（25mL）に懸濁し、DCM（25mL）中の中間体14（2.3g、2.97mmol）に添加した。TEA（2.7mL、19.30mmol）を混合物にゆっくり加えた。アルゴンガスのブランケット下、周囲温度で一晩反応させた。翌日、反応混合物をDCM（100mL）で希釈し、H2O（100mL）、続いて10％K2CO3（100mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×40mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、10％EtOAc/ヘキサンの勾配を3分間、次いで10〜100％EtOAc/ヘキサンを15分間、次いでEtOAcを5分間で使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム80g）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物DD（300mg、収率39％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 6.53-6.51 (1H、d、NH)、5.34-5.30 (8H、m、CH=)、4.57 (1H、m、CHN)、4.08-4.05 (4H、m、OCH2)、2.75-2.68 (2H、m、SCH2CH2)、2.78-2.75 (4H、m、=CH-CH2CH=)、2.73-2.62 (4H、m、COCH2N)、2.30-2.25 (2H、m、SCH2CH2) 2.15 (6H、s、N(CH3)2)、2.06-2.02 (4H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.43 (9H、s、C(CH3)3)、1.35-1.26 (36H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６３０】
[実施例１３]化合物E4の調製のスキームを図１３に示す。
化合物E4：マグネティックバーを備えた丸底フラスコ（500mL）中のDCM（75mL）中に中間体14（6.4g、8.22mmol）を懸濁させた。この混合物に2-（ジメチルアミノ）エタノール（4.1mL、41.1mmol）、続いてTEA（7.4mL、53.4mmol）をゆっくり加えた。アルゴンガスのブランケット下、周囲温度で一晩反応させた。翌日、反応混合物をDCM（100mL）で希釈し、H2O（100mL）、続いて10％K2CO3（100mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×40mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、10％EtOAc/ヘキサンの勾配を3分間、次いで10〜100％EtOAc /ヘキサンを15分間、次いでEtOAcを5分間使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム80g）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物E4（3.3g、収率53％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 6.53-6.51 (1H、bs、NH)、5.40-5.20 (8H、m、CH=)、4.35 (1H、m、CHN)、4.20-4.10 (2H、m、COOCH2)、4.10-4.00 (4H、m、COOCH2)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.732.62 (4H、m、COCH2N)、2.60-2.50 (2H、m、OCH2CH2) 2.25 (6H、s、N(CH3)2)、2.06-2.02 (4H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.43 (9H、s、C(CH3)3)、1.35-1.26 (36H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６３１】
[実施例１４]化合物CAの調製のスキームを図１４に示す。
中間体15：中間体13（1.0g、1.55mmol）を無水DCM（15mL）に溶解し、臭化ブロモアセチル（135μL、1.55mmol）、続いてTEA（238μL、1.71mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。翌日、混合物をDCM（50mL）で希釈し、H2O（50mL）及び10％K2CO3（50mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×25mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサンの勾配を0.5分間、次いで0〜50％EtOAc/ヘキサン30分間勾配、続いて50％EtOAc/ヘキサン5分間を用いて流速40mL/分のもとESLD検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィーシステム（40gシリカカラム）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体15（950mg、収率80％）を無色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.44-7.42 (1H、bs、NH)、5.40-5.32 (8H、m、CH=)、4.62-4.57 (1H、m、CHN)、4.10-4.07 (4H、m、COOCH2)、3.83 (2H、s、CH2Br)、2.78-2.75 (4H、m、=CH-CH2CH=)、2.73-2.62 (4H、m、COCH2N)、2.60-2.50 (2H、m、OCH2CH2) 2.25 (6H、s、N(CH3)2)、2.06-2.02 (4H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.43 (9H、s、C(CH3)3)、1.35-1.26 (36H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６３２】
化合物CA：マグネチックスターラーバーを備える丸底フラスコ（50mL）中のDCM（10mL）に中間体16（400mg、0.52mmol）を懸濁し、1-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン（70μL、0.58 mmol）を、続いてTEA（91μL、0.65 mmol）を添加した。アルゴンガスのブランケット下で、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。翌日、混合物をDCM（25mL）で希釈し、H2O（25mL）、続いて10％K2CO3（25mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×25mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMを1分間、次いで10％MeOH/DCMを15分間使用して40mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム（40gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物CA（400mg、収率94％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.82-7.80 (1H、bs、NH)、5.40-5.29 (8H、m、CH=)、4.61-4.57 (1H、m、CHN)、4.07-4.04 (4H、m、COOCH2)、3.63-3.61 (2H、m、CH2CH2OH)、2.97 (2H、s、COCH2N)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.73-2.62 (4H、m、COCH2N)、2.62-2.59 (2H、m、NCH2CH2OH)、2.59-2.50 (8H、m、N(CH3)2N)、2.06-2.02 (8H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.35-1.26 (32H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６３３】
[実施例１５]化合物D1の調製のスキームを図１５に示す。
化合物D1：マグネチックスターラーバーを備えるシンチレーションバイアル中のDCM（8.5mL）に中間体15（500mg、0.653mmol）を懸濁させた。DMSO（1mL）中のシス-ピロリジン-3,4-ジオールHCl塩（100mg、0.72mmol）、続いてTEA（229μL、1.64mmol）を添加した。混合物を周囲温度でアルゴンガスのブランケット下で一晩撹拌した。翌日、混合物をDCM（25mL）で希釈し、H2O（25mL）、続いて10％K2CO3（25mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×10mL）で逆抽出を行った。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMで1分間、次いで10％MeOH/DCMで15分間使用して40mL/分の流速のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム40g）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物D1（437mg、収率87％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.82-7.80 (1H、bs、NH)、5.40-5.29 (8H、m、CH=)、4.61-4.57 (1H、m、CHN)、4.07-4.04 (4H、m、COOCH2)、3.63-3.61 (2H、m、CH2CH2OH)、3.10 (2H、s、CH2CHOH)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.73-2.62 (4H、m、COCH2N)、2.62-2.58 (4H、m、N(CH2)2CHOH)、2.06-2.02 (8H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.35-1.29 (32H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６３４】
[実施例１６]化合物D7の調製のスキームを図１６に示す。
化合物D7：マグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコ（50mL）中のDCM（10mL）に中間体15（750mg、0.98mmol）を懸濁し、アゼチジン-3-イル-メタノールHCl塩（149mg、1.18mmol）を添加し、続いてTEA（341μL、2.45mmol）を添加した。混合物を周囲温度でアルゴンガスのブランケット下で一晩撹拌した。翌日、混合物をDCM（25mL）で希釈し、H2O（25mL）、続いて10％K2CO3（25mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×10mL）で逆抽出を行った。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMを2分間、次いで10％MeOH/DCMを20分間で使用して40mL/分の流速ものとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（40gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物D7（350mg、収率46％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.71-7.68 (1H、bs、NH)、5.35-5.33 (8H、m、CH=)、4.57-4.55 (1H、m、CHN)、4.07-4.04 (4H、m、COOCH2)、3.77 (2H、s、COCH2N)、3.38-3.35 (2H、m、CHCH2OH)、3.20-3.00 (4H、m、N(CH3)2CH)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.73-2.62 (4H、m、COCH2N)、2.06-2.02 (8H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.35-1.26 (32H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６３５】
[実施例１７]化合物F6の調製のスキームを図１７に示す。
中間体16：N、N-ジメチル-1,4-ブタン-ジアミン（1.0g、8.60mmol）をMeOH（15mL）に溶解した。混合物を氷浴に置き、（tert-ブチル）-ジメチルシロキシ）-アセトアルデヒド（1.7mL、9.03mmol）を加え、1時間撹拌した。次いで、NaBH4（522mg、13.8mmol）を加え、混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。次に、反応をH2O（1mL）で停止させ、真空で濃縮して中間体16を得た。物質をさらに精製して前に進めた（2.4g、定量的収率を仮定）。
【０６３６】
中間体17：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中のリノール酸（1.2g、4.37mmol）、EDC（1.1g、5.46mmol）及びDMAP（89mg、0.73mmol）に無水DCM（15mL）を加えた。混合物を周囲温度で約5分間撹拌して透明な溶液にした。次に、中間体16（1.0g、3.64mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を最終的にH2O（50mL）で停止させ、DCMで2回（2×50mL）抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCMの勾配で1分間、次いで0〜10％MeOH/DCMで2分間、次いで10％MeOH/DCMで7分間、次いで10〜30％MeOH/DCMで2分間、次いで30％MeOH/DCMで7分間使用して流速35mL/分のもとでフラッシュクロマトグラフィー精製システム（24gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体17（460mg、収率24％）を得た。次のステップを実行する前に、生成物をLC-MSで確認した。
【０６３７】
中間体18：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中のTHF（5mL）に溶解した中間体17（460mg、0.86mmol）に、1.0M TBAF/THF（2.6mL、2.57mmol）を添加し、この混合物を周囲温度でアルゴンガスのブランケット下で一晩撹拌した。翌日、混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく前に進めた（361mg、定量的収率と仮定）。次のステップを実行する前に、生成物をLC-MSで確認した。
【０６３８】
化合物F6：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中のリノール酸（289mg、1.0mmol）、EDC（247mg、1.29mmol）及びDMAP（21mg、0.171mmol）に無水DCM（20mL）を添加した。混合物を周囲温度で約5分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、中間体18（361mg、0.86mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、混合物をDCM（50mL）で希釈し、H2O（50mL）、続いて10％K2CO3（50mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×20mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサンの勾配で2分間、次いで0〜25％EtOAc/ヘキサンで15分間、次いで25％EtOAc/ヘキサンで5分間、次いで75％EtOAc/ヘキサンで5分間使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム80g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物F6（385mg、収率65％）を透明な液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.40-5.30 (8H、m、CH=)、4.20-4.17 (2H、m、NCH2CH2O)、3.56-3.50 (2H、m、NCH2 CH2O)、3.38-3.27 (2H、m、CO NCH2)、2.77-2.75 (2H、m、=CHCH2CH=)、2.66-2.56 (4H、m、N(CH3)2CH2)、2.40-2.27 (10H、m、COCH2、& N(CH3)2)、2.06-2.02 (8H、m、CH2CH2CH)、1.85-1.58 (8H、m、CH2CH2CO & NCH2(CH2)2CH2N)、1.36-1.26 (28H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
【０６３９】
[実施例１８]化合物F5の調製のスキームを図１８に示す。
中間体19：3-（ジメチルアミノ）-1-プロピルアミン（4.4mL、30.50mmol）をMeOH（20mL）に溶解した。混合物を氷浴に置き、（tert-ブチル-ジメチルシリル）アセトアルデヒド（6.1mL、32.00mmol）を加えて1時間撹拌した。NaBH4（1.9g、48.79mmol）を加え、混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。次に、反応をH2O（5mL）で停止させ、沈殿物を濾別し、真空中で濃縮して中間体19を得た。さらなる精製により物質を前に進めた（8.1g、定量的収率を仮定）。
【０６４０】
中間体20：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（200mL）中のリノール酸（10.4g、37.10mmol）、EDC（8.9g、46.42mmol）及びDMAP（755mg、6.22mmol）に無水DCM（50mL）を添加した。混合物を周囲温度で約5分間撹拌して透明な溶液にした。次に中間体19（8.1g、30.91mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、DCM（50mL）で希釈し、H2O（50mL）、続いて10％K2CO3（50mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×25mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMの勾配を5分間、次いで0〜10％MeOH/DCMを25分間、次いで10％MeOH/DCMを15分間使用して流速200mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム330g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体20（9.8g、収率60％）を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.37-5.29 (4H、m、CH=)、3.75-3.67 (2H、m、NCH2CH2O)、3.46-3.35 (4H、m、CONCH2)、2.77-2.74 (2H、m、=CHCH2CH=)、2.36-2.23 (4H、m、COCH2 & (CH3)2NCH2)、2.21-2.20 (6H、d、(CH3)2N)、2.04-2.00 (4H、m、CH2CH2CH)、1.71-1.59 (2H、m、NCH2CH2CH2N)、1.36-1.26 (14H、m、CH2)、0.89-0.86 (12H、s、SiC(CH3)3 & CH3)、0.36-0.28 (6H、m、Si(CH3)2).
【０６４１】
中間体21：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中の中間体20（9.6g、18.43mmol）に1.0M TBAF/THF（55.2mL、55.21mmol）を添加し、アルゴンガスのブランケット下で3時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、さらなる精製（7.5g、定量的収率を想定）により前に進めた。次のステップを実行する前に、生成物をLC-MSで確認した。
【０６４２】
化合物F5：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中のリノール酸（6.2g、22.13mmol）、EDC（5.3g、27.64mmol）及びDMAP（450mg、3.68mmol）に無水DCM（20mL）を添加した。混合物を周囲温度で約5分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、中間体21（7.5g、18.42mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、DCM（50mL）で希釈し、H2O（50mL）、続いて10％K2CO3（50mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×40mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMの勾配を10分間、次いで0〜5％MeOH/DCMを5分間、次いで5％MeOH/DCMを15分間、次いで5〜20％MeOH/DCMを10分間、次いで20％MeOH/DCMを2分間使用して流速200mL/分のもとでフラッシュクロマトグラフィー精製システム（330gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物F5（8.0g、収率65％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.40-5.20 (8H、m、CH=)、4.20-4.17 (2H、m、NCH2CH2O)、3.90-4.10 (2H、m、NCH2CH2O)、3.50-3.60 (2H、m、CONCH2)、2.77-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.40-2.10 (14H、m、CH2CH2CH & N(CH3)2)、2.10-1.90 (8H、m、COCH2、& N(CH2) & OCOCH2CH2)、2.06-2.02 (4H、m、CH2CH2CH)、1.80-1.50 (4H、m、NCH2CH2CH2N & NCOCH2CH2)、1.40-1.00 (28H、m、CH2)、0.99-0.71 (6H、m、CH3).
【０６４３】
化合物F7：化合物F5（6.1g、9.04mmol）をアセトニトリル（18mL）に溶解し、ヨウ化メチル（2mL）を加えた。バイアルをアルゴンガスでフラッシュし、混合物を40℃で4時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、120gのシリカゲルカラムに直接的に粗油を負荷し、DCMの勾配を2分間、次いで0〜10％MeOH/DCMを10分間、次いで10％MeOH/DCMを5分間、次いで10〜15％MeOH/DCMを5分間、次いで15％MeOH/DCMを5分間使用して流速85mL/分のもとでフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集め、濃縮し、Amberlyst A26陰イオン交換樹脂に供して、化合物F7（3.2g、収率50％）を油状物として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.40-5.20 (8H、m、CH=)、4.30-4.20 (2H、m、NCH2CH2O)、3.80-3.60 (4H、m、NCH2CH2O & CONCH2)、3.68-3.39 (9H、m、N(CH3)3)、2.77-2.73 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.40-2.30 (2H、m、COCH2)、2.30-2.20 (2H、m、(CH3)2NCH2)、2.20-1.10 (2H、m、OCOCH2CH2)、2.10-1.90 (8H、m、CH2CH2CH)、1.70-1.50 (4H、m、NCH2CH2CH2N & NCOCH2CH2)、1.40-1.10 (28H、m、CH2)、0.90-0.85 (6H、m、CH3).
【０６４４】
[実施例１９]化合物F8の調製のスキームを図１９に示す。
中間体22：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中のミリスチン酸（2.0g、8.82mmol）、EDC（2.1g、11.02mmol）及びDMAP（180mg、1.47mmol）に無水DCM（20mL）を添加した。混合物を周囲温度で約5分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、中間体19（1.9g、7.35mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物をDCM（50mL）で希釈し、H2O（50mL）、続いて10％K2CO3（50mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×25mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMの勾配を1分間、次いで0〜10％MeOH/DCMを15分間、次いで10％MeOH/DCMを5分間、次いで30％MeOH/DCMを5分間使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム80g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体22（1.5g、収率39％）を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 3.75-3.67 (2H、m、NCH2CH2O)、3.44-3.35 (4H、m、CONCH2)、2.36-2.21 (4H、m、COCH2 & (CH3)2NCH2)、2.26-2.21 (6H、d、(CH3)2N)、1.71-1.59 (2H、m、NCH2CH2CH2N)、1.63-1.59 (2H、m、COCH2CH2)、1.28-1.24 (20H、m、CH2)、0.88-0.85 (12H、m、SiC(CH3)3 & CH3)、0.38-0.30 (6H、m、Si(CH3)2).
【０６４５】
中間体23：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（25mL）中のTHF（5mL）に溶解した中間体22（1.0g、2.12mmol）に1.0M TBAF/THF（6.4mL、6.36mmol）を加え、アルゴンガスのブランケット下で3時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製して前に進めた（728mg、定量的収率を想定）。次のステップを実行する前に、生成物をLC-MSで確認した。
【０６４６】
化合物F8：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（25mL）中のリノール酸（659mg、2.35mmol）、EDC（631mg、3.29mmol）及びDMAP（54mg、0.44mmol）に無水DCM（5mL）を手印加した。混合物を周囲温度で約5分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、中間体23（781mg、2.19mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、DCM（50mL）で希釈し、H2O（50mL）、続いて10％K2CO3（50mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×40mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMの勾配を1分間、次いで0〜30％MeOH/DCMを30分間使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（80gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物F8（225mg、収率68％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.20-4.15 (2H、m、NCH2CH2O)、3.57-3.54 (2H、m、NCH2CH2O)、3.40-3.33 (4H、m、CONCH2)、2.42-2.21(12H、m、CH2CH2CH & CH2N(CH3)2)、1.80-1.71 (2H、m、NCH2CH2CH2N)、1.70-1.58 (4H、m、COCH2CH2)、1.29-1.15 (20H、m、CH2)、0.93-0.86 (6H、m、CH3).
【０６４７】
化合物F9：化合物F8（620mg、1.09mmol）をアセトニトリル（9mL）に溶解し、ヨウ化メチル（1mL）を加えた。バイアルをアルゴンガスでフラッシュし、40℃で4時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、粗油状物を24gのシリカゲルカラムに直接装入し、DCMの勾配を1分間、次いで0〜25％MeOH/DCMを25分間使用し流速32mL/分のもとでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、Amberlyst A26陰イオン交換樹脂に付して、化合物F9（325mg、収率48％）を透明な油状物として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.21-4.19 (2H、m、NCH2CH2O)、3.86-3.81 (2H、m、NCH2CH2O)、3.47-3.44 (2H、m、CONCH2)、3.41 (9H、s、N(CH3)3)、2.38-2.35 (2H、m、CH2N(CH3)3)、2.28-2.25 (2H、m、NCH2CH2CH2N)、2.13-2.08 (2H、m、NCOCH2CH2N)、1.58-1.56 (4H、m、COCH2CH2)、1.29-1.17 (44H、m、CH2)、0.87-0.85 (6H、m、CH3).
【０６４８】
[実施例２０]化合物C25及びC24の調製のスキームを図２０に示す。
中間体24：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（250mL）中のFmoc-Dap（Boc）・H2O（10.0g、22.50mmol）に無水DCM（100mL）、リノール酸（7.7mL、24.79mmol）、EDC（6.5g、33.80mmol）及びDMAP（0.6g、4.52mmol）を順番に添加した。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、5mLのDCMに溶解し、0〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配を30分間使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム220g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体24（15.2g、収率100％）を得た。次の工程を実施する前に、生成物をLC-MSで確認した（[M+H]+=675.98）。
【０６４９】
中間体25：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥したフラスコ（100mL）中の中間体24（3.0グラム、4.44ミリモル）に無水アセトニトリル（20mL）及びピペリジン（2 ml）を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2mLのDCM中に溶解し、40℃で流速下で20分間、10分間、0〜15％MeOH/DCMの勾配を10分間、0〜50％のEtOAc/ヘキサンの勾配を20分間使用して40mL/分のもと40gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明黄色の液体として中間体25（1.3g、収率65％）を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（[M+H]+=453.82）。
【０６５０】
中間体26：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体25（1.3g、2.87mmol）に、無水DCM（30mL）、リノール酸（0.9mL、2.87mmol）、EDC（0.7g、3.44mmol）及びDMAP（0.1g、0.57mmol）を順次加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、2mLのDCMに溶解し、0〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配を30分間用いて流速25mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（24gのシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体26（2.0g、収率97％）を得た。次の工程の前に生成物をLC-MSで確認した（[M+H]+=716.16）。
【０６５１】
化合物C25：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体26（2.0g、2.80mmol）に、無水DCM（20mL）及びTFA（4mL）を順に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮し、10％K2CO3水溶液（50mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×50mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状残渣を得た。これを無水DCM（20mL）に溶解し、DMA-Gly-OH.HCl（0.5g、3.37 mmol）、EDC・HCl（0.8g、4.22mmol）、DMAP（0.2g、1.64mmol）及びTEA（0.2mL、1.50mmol）を順番に添加した。混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。次に、反応混合物を10％K2CO3水溶液（50mL）で洗浄し、DCM（2×50mL）で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を2mLのDCMに溶解し、0〜15％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して流速40mL/分のもと40gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物C25（1.5g、収率76.6％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.50 (1H、bs、NH)、6.75 (1H、bs、NH)、5.33-5.35 (8H、m、CH=)、4.60-4.65 (1H、m、COCHN)、4.10-4.15 (2H、m、OCH2)、3.70-3.75 (2H、m、NCH2)、2.90 (2H、s、NCH2)、2.74-2.76 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.25 (6H、s、NCH3)、2.23-2.24 (2H、m、CH2CO)、2.03-2.04 (8H、m、=CHCH2)、1.65-1.66 (4H、m、CH2CH2CO)、1.29-1.31 (30H、m、CH2)、0.86-0.88 (6H、m、CH3).
【０６５２】
化合物C24：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（20mL）中のヨウ化メチル（2mL）に化合物C25（1.5g、2.14mmol）を添加した。混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌した。次に、過剰の試薬を真空下で除去した。粗生成物を1mLのDCMに溶解し、0〜15％MeOH/DCMの勾配を30分間使用し流速30mL/分のもと40gシリカカラムで精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、Amberlyst A26陰イオン交換樹脂に供して、化合物C24（1.6g、収率96％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 8.80 (1H、bs、NH)、6.90 (1H、bs、NH)、5.33-5.35 (8H、m、CH=)、4.80-4.85 (2H、m、COCH2N)、4.25-4.26 (1H、m、COCHN)、4.10-4.18 (2H、m,OCH2)、3.80-3.81 (1H、m、NCH2)、3.60-3.61 (1H、m、NCH2)、3.45 (9H、s、NCH3)、2.74-2.76 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.37-2.38 (2H、m、CH2CO)、2.03-2.04 (8H、m、=CHCH2)、1.65-1.66 (4H、m、CH2CH2CO)、1.29-1.31 (30H、m、CH2)、0.86-0.88 (6H、m、CH3).
【０６５３】
[実施例２１]化合物D16の調製のスキームを図２１に示す。
中間体27：マグネティックバーを備えるオーブン乾燥フラスコ（100mL）内の中間体26（10.3g、14.44mmol）に無水DCM（20mL）及びTFA（4mL）を順番に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターで反応混合物を最初に濃縮し、10％K2CO3水溶液（50mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×50mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油性残渣を得た。次いでこれを無水DCM臭化ブロモアセチル（1.3mL、14.44mmol）及びTEA（2.2mL、15.85mmol）を徐々に加えた。混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物を10mLのDCMに溶解し、0〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配を用いて30分間、220mLのシリカカラムで60mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体27（8.0g、収率76％）を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（[M+H]+=736.03）。
【０６５４】
化合物D16：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中のDMSO（1mL）を含む無水DCM（20mL）に中間体27（1.0g、1.36mmol）を加えた。次いで、シス-ピロリジン-3,4-ジオール塩酸塩（cDHP・HCl）（0.3g、2.03mmol）及びTEA（0.5mL、3.41mmol）を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を真空下で除去した後、残留物を10％K2CO3溶液（50mL）で処理し、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（10g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、2mLのDCMに溶解し、0〜15％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速で24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物D16（0.8g、収率78％）を黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 8.264 (1H、bs、NH)、6.71 (1H、d、J=5.2Hz、NH)、5.34-5.37 (8H、m、CH=)、4.60-4.70 (1H、m、COCHN)、4.15-4.24 (4H、m、OCH2、OCH)、3.83-3.86 (1H、m、COCH2N)、3.36-3.40 (1H、m、COCH2N)、3.16 (2H、bs、COCH2N)、3.09 (1H、d、J=8.4 Hz、NCH2)、2.92 (1H、d、J=8.4 Hz、NCH2)、2.77-2.93 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.61 (2H、bs、NCH2)、2.28-2.31 (2H、m、CH2CO)、2.03-2.07 (8H、m、=CHCH2)、1.64-1.67 (4H、m、CH2CH2CO)、1.30-1.37 (30H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
【０６５５】
[実施例２２]化合物D17の調製のスキームを図２２に示す。
化合物D17：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中のDMSO（1mL）を含む無水DCM（20mL）に中間体27（1.0g、1.36mmol）を加えた。次にトランス-ピロリジン-3,4-ジオール塩酸塩（tDHP・HCl）（0.3g、2.03mmol）及びTEA（0.5mL、3.41mmol）を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を真空下で除去した後、残留物を10％K2CO3溶液（50mL）で処理し、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（10g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、2mLのDCMに溶解し、0〜15％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速で24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物D17（1.1g、収率100％）を黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 8.23 (1H、bs、NH)、6.68 (1H、d、J=5.2Hz、NH)、5.30-5.37 (8H、m、CH=)、4.64-4.67 (1H、m、COCHN)、4.12-4.18 (4H、m、OCH2、OCH)、3.91-3.94 (1H、m、COCH2N)、3.17-3.31 (3H、m、COCH2N)、3.09-3.12 (2H、m、CH2OH)、2.76-2.78 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.67-2.71 (2H、m、CH2OH)、2.25-2.28 (2H、m、CH2CO)、2.03-2.07 (8H、m、=CHCH2)、1.63-1.77 (4H、m、OCH2CH2)、CH2CH2CO)、1.27-1.37 (30H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
【０６５６】
[実施例２３]化合物D18の調製のスキームを図２３に示す。
化合物D18：マグネティックバーを用いてオーブン乾燥バイアル（40mL）中の無水DCM（20mL）に中間体27（1.0g、1.36mmol）を加えた。次いで、1-（2-ヒドロキシ）エチルピペラジン（0.2mL、1.63mmol）及びTEA（0.2mL、1.5mmol）を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を真空下で除去した後、残留物を10％K2CO3溶液（50mL）で処理し、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（10g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、2mLのDCMに溶解し、0〜15％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速で24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物D18（0.9g、収率84％）を黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.48-7.50 (1H、m、NH)、6.68-6.70 (1H、s、NH)、5.29-5.35 (8H、m、CH=)、4.59-4.62 (1H、m、COCHN)、4.10-4.12 (2H、m、OCH2)、3.59-3.66 (4H、m、CH2OH、COCH2N)、2.99 (2H、s、COCH2N)、2.75-2.76 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.53-2.55 (10H、m、CH2N)、2.20-2.21 (2H、m、CH2CO)、2.03-2.05 (8H、m、=CH-CH2)、1.61-1.63 (4H、m、OCH2CH2)、CH2CH2CO)、1.29-1.30 (30H、m、CH2)、0.86-0.89 (6H、m、CH3).
【０６５７】
[実施例２４]化合物D19の調製のスキームを図２４に示す。
化合物D19：マグネティックバーを用いてオーブン乾燥バイアル（40mL）中の無水DCM（20mL）に中間体27（1.0g、1.36mmol）を加えた。次いで、1-（2-ヒドロキシ）プロピルピペラジン（HPPip）（0.2mL、1.63mmol）及びTEA（0.2mL、1.50mmol）を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を真空下で除去した後、残留物を10％K2CO3溶液（50mL）で処理し、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（10g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、2mLのDCMに溶解し、0〜15％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速で24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物D19（0.9g、収率84％）を黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.48-7.50 (1H、m、NH)、6.68-6.70 (1H、s、NH)、5.29-5.35 (8H、m、CH=)、4.59-4.62 (1H、m、COCHN)、4.10-4.12 (2H、m、OCH2)、3.59-3.66 (4H、m、CH2OH、COCH2N)、2.99 (2H、s、COCH2N)、2.75-2.76 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.53-2.55 (10H、m、CH2N)、2.20-2.21 (2H、m、CH2CO)、2.03-2.05 (8H、m、=CHCH2)、1.61-1.63 (4H、m、OCH2CH2)、CH2CH2CO)、1.29-1.30 (30H、m、CH2)、0.86-0.89 (6H、m、CH3).
【０６５８】
[実施例２５]化合物D20の調製のスキームを図２５に示す。
中間体28：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中のN、N-ジメチルグリシン塩酸塩（0.6g、3.94mmol）に、無水DCM（20mL）、H-Dap（Boc）-OMe.HCl（1.0g、3.94mmol）、EDC（1.0g、4.73mmol）及びDMAP（0.1g、0.80mmol）を順次加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2〜20％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム（24gシリカゲルカラム）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体28（1.0g、収率84％）を白色固体として得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/2 [M+H]+=304.51）。
【０６５９】
中間体29：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の中間体28（1.0g、3.30mmol）に、メタノール（10mL）及びLiOH（87mg、3.60mmol）を加えた。混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌した。反応混合物を濃縮して、精製することなく次の工程のために粗中間体29を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=209.44）。
【０６６０】
中間体30：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の粗中間体29（〜1.1g、〜2.87mmol）に、無水DCM（20mL）、リノール酸（1.1mL、3.60mmol）、EDC（0.9g、4.80mmol）及びDMAP（0.1g、0.64mmol）を順番に加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、0〜20％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム（24gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体30（22mg、収率13％）を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=538.84）。
【０６６１】
化合物D20：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体30（220mg、0.41mmol）に、無水DCM（15mL）及びTFA（1mL）を順番に添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターにより最初に反応混合物を濃縮し、10％K2CO3水溶液（50mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×50mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油性残留物を得た。これを無水DCM（30mL）に溶解し、無水DCM（20mL）、リノール酸（0.2mL、0.49mmol）、EDC（118mg、0.62mmol）及びDMAP（10mg、0.08mmol）を順番に添加した。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を濃縮し、10％K2CO3水溶液（50mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×50mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最終的に20mL/分の流速下で0〜15％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して12gシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物D20（140mg、収率49％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.90 (1H、bs、NH)、6.10 (1H、bs、NH)、5.60-5.70 (8H、m、CH=)、4.65 (1H、bs、COCHN)、4.20-4.25 (2H、m、OCH2)、3.58-3.71 (2H、m、CH2N)、2.90-2.91 (2H、m、COCH2N)、2.75-2.76 (4H、m、=CHCH2CH2)、2.30 (6H、s、NCH3)、2.10-2.11 (2H、m、COCH2)、2.0-2.1 (8H、m、=CHCH2)、1.54-1.69 (4H、m、OCH2CH2)、CH2CH2CO)、1.10-1.30 (30H、m、CH2)、0.80-0.82 (6H、m、CH3).
【０６６２】
[実施例２６]化合物D21の調製のスキームを図２６に示す。
化合物D21：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の（2R）-3-（（2-（ジメチルアミノ）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン-1,2-ジイルジオレアート（450mg、0.58mmol）に、無水DCM（8mL）、2-メトキシエトキシメチルクロライド（133μL、1.16mmol）及び炭酸カリウム（332mg、2.32mmol）を順番に加えた。混合物を周囲温度で1週間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、20mL/分の流速下、0〜20％MeOH/DCMの勾配を30分間用いて12gシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物D21（150mg、収率30％）を透明な液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 75.29-5.33 (8H、m、CH=)、5.20 (1H、bs、OCH)、4.92 (2H、s、OCH2O)、4.31-4.40 (2H、m、OCH2)、3.98-4.04 (4H、m、OCH2)、3.70-3.71 (2H、m、OCH2)、3.56-3.57 (2H、m、OCH2)、3.36 (3H、s、OCH3)、3.24 (6H、s、NCH3)、2.27-2.90 (2H、m、COCH2)、1.99-2.00 (8H、m、=CHCH2)、1.54-1.69 (4H、m、COCH2CH2)、1.20-1.30 (40H、m、CH2)、0.85-0.88 (6H、m、CH3).
【０６６３】
[実施例２７]化合物E37の調製のスキームを図２７に示す。
中間体31：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の1-（tert-ブチル）-2-メチル（2S、4R）-4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシラート塩酸塩（2.0g、7.12mmol）に、無水DCM（25mL）、3-（ジメチルアミノ）-プロパン酸（1.3g、8.55mmol）、1-[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェート（4.1g、10.68mmol）及びDIEA（2.6mL、14.96mmol）を順番に添加した。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、0〜10％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム24g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体31（1.5g、収率85％）を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=344.57）。
【０６６４】
中間体32：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中の中間体31（1.5g、4.25mmol）に、水酸化リチウム（1.2mg、5.10mmol）、水（5mL）及びMeOH（5mL）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、湿った物質を凍結乾燥により乾燥させて、未精製中間体32（1.3g、95％収率）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。次の工程を実施する前に粗生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=330.00）。
【０６６５】
中間体33：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体32（1.3g、3.95mmol）に、無水DMF（20mL）、リノレイルアルコール（1.4g、5.14mmol）、EDC（1.5g、7.90mmol）及びDMAP（0.5g、3.95mmol）を順番に加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物をDCM（25mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー精製システム（24gのシリカゲルカラム）により0〜10％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体33（1.9g、収率85％）を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=578.91）。
【０６６６】
中間体34：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（25mL）中の中間体33（1.9g、3.33mmol）に、無水DCM（10mL）及びTFA（2mL）を順次加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を最初に濃縮し、10％Na2CO3溶液（20mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×20mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状中間体34（1.5g、収率92％）を得た。これは更に精製することなく次の工程に使用した。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=478.82）。
【０６６７】
化合物E37：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体34（1.5g、3.14mmol）に、無水DMF（10mL）、リノール酸（1.3g、4.71mmol）及び1-[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート（2.3g、6.28mmol）を順番に加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、0〜10％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム24g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物E37（2.0g、収率92％）を透明油状物として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 8.0 (1H、bs、NH) 5.54-5.25 (8H、m、CH=)、4.65-4.29 (2H、m、NHCH、NCHCO)、4.30-3.90 (2H、m、OCH2)、3.80-3.62 (2H、m、NCH2CHNH-)、3.60-3.45 (2H、m、(CH3)2NCH2)、2.84 (6H、s、N(CH3)2)、2.80-2.60 (6H、m、CH2)、2.40-1.90 (12H、m、CH2CONH、CH2CH=)、1.65-1.48 (4H、m、CH2)、1.45-1.20 (30H、m、CH2)、0.86-0.85 (6H、m、CH3).
【０６６８】
[実施例２８]化合物E38及びE39の調製のスキームを図２８に示す。
中間体35：マグネティックバーを備えるオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の1-（tert-ブチル）-2-メチル（2S、4R）-4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシラート塩酸塩（5.0g、17.81mmol）に、無水DCM（25mL）、3-（ジメチルアミノ）ブタン酸（3.6g、21.37mmol）、EDC（6.8g、35.62mmol）、DMAP（2.2g、17.81mmol）及びDIEA 8.1g、62.34mmol）を順番に加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。次いで、反応混合物をDCM（25mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜10％MeOH/DCMの勾配を30分間用いて25mL/分の流速のもと30分間フラッシュクロマトグラフィー精製システム（120gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体35（6.1g、収率80％）を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=358.59）。
【０６６９】
中間体36：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中の中間体35（6.1g、17.03mmol）に、水酸化リチウム（0.5g、20.44mmol）、水（5mL）及びMeOH（20mL）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、湿った物質を凍結乾燥により乾燥して、白色の固体として粗中間体36（5.6g、収率95％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。次の工程を実施する前に粗生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=344.5）。
【０６７０】
中間体37：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体36（2.8g、8.11mmol）に、無水DMF（10mL）、リノレインアルコール（2.6g、9.73mmol）及び1-[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド-ヘキサフルオロホスフェート（4.6g、12.16mmol）を順次添加した。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物をDCM（25mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜10％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム（24gのシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体37（3.9g、収率82％）を白色固体として得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=592.91）。
【０６７１】
中間体38：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（25mL）中の中間体37（1.4g、2.31mmol）に、無水DCM（20mL）及びTFA（5mL）を順番に添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を最初に濃縮し、10％Na2CO3溶液（20mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×20mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油状の中間体38を得た（580mg、収率51％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=492.81）。
【０６７２】
化合物E38：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体38（580mg、1.18mmol）に、無水DMF（5mL）、リノール酸（460mg、1.53mmol）及び1-[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド-ヘキサフルオロホスフェート（898mg、2.36mmol）を順次加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、0〜10％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム24g）で精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物E38（750mg、収率95％）を透明油状物として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.45-5.25 (8H、m、CH=)、4.70-4.29 (2H、m、NHCH、NCHCO)、4.20-4.00 (2H、m、OCH2)、3.90-3.78 (2H、m、NCH2CHNH-)、3.75-3.62 (2H、m、Me2NCH2)、2.84 (6H、s、N (CH3)2)、2.90-2.70 (4H、m、CH2)、2.60-2.55 (2H、m、CH2)、2.10-1.90 (12H、m、CH2CONH、CH2CH=)、1.65-1.40 (6H、m、CH2)、1.40-1.20 (30H、m、CH2)、0.90-0.80 (6H、m、CH3).
【０６７３】
化合物E39：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（20mL）中のヨウ化メチル（2mL）に化合物E38（350mg、0.46mmol）を加えた。混合物を周囲温度で一晩（17時間）撹拌した。次に、過剰の試薬を真空下で除去した。粗生成物を1mLのDCMに溶解し、0〜15％MeOH/DCMの勾配を用いて40gシリカカラムで30分間流速30mL/分で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、Amberlyst A26陰イオン交換樹脂に付して、化合物E39（165mg、収率82％）を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.45-5.25 (8H、m、CH=)、4.70-4.35 (2H、m、NHCH、NCHCO)、4.20-4.00 (2H、m、OCH2)、3.90-3.40 (4H、m、NCH2CH2CH2CO-、NCH2CHNH-)、3.30 (9H、s、N+ (CH3)3)、2.85-2.70 (4H、m、CH2)、2.60-2.45 (2H、m、CH2)、2.45-2.10 (8H、m、CH2CH2CH=)、2.10-2.00 (6H、m、CH2)、1.70-1.40 (4H、m、CH2)、1.40-1.20 (30H、m、CH2)、0.90-0.70 (6H、m、CH3).
【０６７４】
[実施例２９]化合物E40の調製のスキームを図２９に示す。
中間体39：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の（2S、4R）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（5.0g、21.62mmol）に無水アセトニトル（500mL）、TBDPS-Cl（11.9g、43.24mmol）および1,8-ジアザビシクロウンデセ-7-エン（11.5g、75.67mmol）を順次添加した。混合物を50℃で4時間還流した。その後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を0.2N HCl（50mL）に溶解し、DCM（2×50mL）で抽出し、Na2SO4（5g）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー精製システム（330gのシリカゲルカラム）により0〜5％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して25mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体39（9.9g、収率97％）を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+= 470.49）。
【０６７５】
中間体40：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（250mL）中の中間体39（9.9g、21.29mmol）に、無水DCM（100mL）、リノレイルアルコール（6.8g、25.55mmol）、EDC （8.2g、42.58mmol）及びDMAP（1.3g、10.65mmol）を順番に加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物をDCM（25mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜20％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間、25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム（330gのシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体40（12.8g、収率98％）を白色固体として得た。次の工程の前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=718.75）。
【０６７６】
中間体41：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中の中間体40（5.8g、6.96mmol）に、1,4-ジオキサン溶液（20mL）中の4N HClを添加した。次いで、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して透明な油状物を得た。これを無水DCM（20mL）に溶解し、リノール酸（2.3g、8.36mmol）、EDC（2.0g、10.45mmol）及びDMAP（0.6g、4.87mmol）を順次加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物をDCM（25mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜20％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間、25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム（330gのシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体41（5.8g、収率94％）を無色油状物として得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=880.91）。
【０６７７】
中間体42：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（250mL）中の中間体41（5.8g、6.58mmol）に、THF（100mL）及びトリエチルアミン三フッ化水素（10.6g、65.8mmol）を順次加えた。次いで、混合物を周囲温度で17時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、0〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配を10分間、次いで0〜10％MeOH/DCMを20分間使用して流速25mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム120g）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して中間体42（4.3g、収率78％）を無色油状物として得た。次の工程の前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=642.91）
【０６７８】
中間体43：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中の中間体42（2.3g、7.16mmol）に、DCM（10mL）、2-ブロモアセチルブロマイド（0.9g、4.66mmol）及びTEA（0.7g、7.16mmol）を順次加えた。次いで、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、0〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配を10分間、次いで0〜10％MeOH/DCMを20分間使用して流速25mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム120g）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して中間体43（2.4g、収率82％）を無色油状物として得た。次の工程の前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=764.74）。
【０６７９】
化合物E40：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の無水DCM（5mL）に中間体43（300mg、0.39mmol）を加えた。次いで、3-アゼチジンメタノール塩酸塩（97mg、0.79mmol）及びTEA（0.2mL、1.18mmol）を順番に加えた。混合物を周囲温度で17時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより真空下で溶媒を除去した後、残留物を10％K2CO3溶液（50mL）で処理し、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（10g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を2mLのDCMに溶解し、0〜15％MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速で24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物E40（196mg、収率65％）を黄色液体として得た。脂質の同一性は、LC-MS分析で確認した（m/z [M+H]+=769.17）。
【０６８０】
[実施例３０]化合物A23の調製のスキームを図３０に示す。
中間体44：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中のO-ベンゾイル-N-（tert-ブトキシカルボニル）-L-セリン（3.0g、10.16mmol）に、無水DCM（40mL（2.4g、11.17mmol）、ミリスティックアミン[Myristic amine]（2.4g、11.17mmol）、EDC（2.9g、15.24mmol）及びDMAP（0.6g、5.08mmol）を順次加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物をEtOAc（300mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、1：2 v/vのEtOAc/ヘキサンを用いて25mL/分の流速下で30分間フラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム330g）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体44（4.4g、収率89％）を白色固体として得た。次の工程の前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=491.61）。
【０６８１】
中間体45：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中の中間体44（2.0g、4.08mmol）に、MeOH（30mL）及びパラジウム/炭素（120mg）を加えた。次いで、フラスコを水素バルーンを用いて水素でパージした。混合物を周囲温度で5時間撹拌し、セライト床で濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、中間体45（1.7g、95％）を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。次の工程の前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=401.44）。
【０６８２】
中間体46：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中の中間体45（1.7g、4.28mmol）に、無水DCM（20mL）、ミリスチン酸（1.3g、5.56mmol）、EDC（1.6g、8.55mmol）及びDMAP（0.5g、4.28mmol）を順番に加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、1N HCl（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、1：2 v/vのEtOAc/ヘキサンを用いて25mL/分の流速下で30分間フラッシュクロマトグラフィー精製システム（120gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体46（2.4g、収率94％）を白色固体として得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=612.02）。
【０６８３】
化合物A23：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（25mL）中の中間体46（435mg、0.85mmol）に、無水DCM（20mL）及びTFA（5mL）を順次加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮し、10％Na2CO3溶液（20mL）で洗浄した。次いで、混合物をDCM（2×20mL）で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状残渣を得た。次いでDCM（10mL）に入れ、無水コハク酸（118mg、1.17mmol）及びTEA（118mg、1.17mmol）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物をDCM（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜20％MeOH/DCMを用いて25mL/分の流速下で30分間フラッシュクロマトグラフィー精製システム（120gのシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物A23（338mg、収率92％）を白色固体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 6.76-6.70 (1H、m、CHNHCO)、6.40-6.35 (1H、m、CH2NHCO)、4.70-4.60 (1H、m、NHCHCO)、4.42-4.20 (2H、m、CH2 O)、3.26-3.12 (2H、m、NHCH2)、2.80-2.60 (2H、m、CH2CO2H)、2.57-2.50 (2H、m、CH2CONH)、2.30-2.20 (2H、m、CH2CO2)、1.60-1.50 (2H、m、CH2CH2CO2)、1.50-1.40 (2H、CH2CH2NH)、1.35-1.15 (42H、m、NH(CH2)2(CH2)11Me、CO(CH2)2(CH2)10Me,)、0.90-0.83 (6H、m、CH3).
【０６８４】
[実施例３１]化合物A24の調製のスキームを図３１に示す。
中間体46：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中のN-（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）-O-トリチル-L-セリン（3.0g、5.27mmol）に、無水DCM（40mL）、リノレイルアルコール（1.5g、5.79mmol）、EDC（2.0g、10.54mmol）及びDMAP（3.7g、0.70mmol）を順次添加した。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物をDCM（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を1：2 v/vのEtOAc /ヘキサンを用いて25mL/分の流速下で30分間フラッシュクロマトグラフィー精製システム（120gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体46（4.3g、収率90％）を得た。次の工程の前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+NH4]+=835.00）。
【０６８５】
中間体47：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中の中間体46（4.3g、5.19mmol）に、MeOH溶液（40mL）中の3N HClを添加した。次いで、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、透明油状物として中間体47（2.5g、収率86％）を得た。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=576.68）。
【０６８６】
中間体48：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（100mL）中の中間体47（2.5g、4.34mmol）に、無水DCM（50mL）、リノール酸（1.3g、4.78mmol）、EDC（1.7g、8.68mmol）及びDMAP（0.3g、2.17mmol）を順番に加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物をDCM（100mL）で希釈し、1N重炭酸ナトリウム（20mL）で洗浄し、Na2SO4（5g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を1：2 v/vのEtOAc/ヘキサンを用いて25mL/分の流速下で30分間フラッシュクロマトグラフィー精製システム（120gシリカゲルカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体48（2.1g、収率82％）を白色固体として得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+NH4]+=856.06）。
【０６８７】
中間体49：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ（50mL）中の中間体48（2.9g、3.40mmol）に、無水アセトニトリル（20mL）及びピペリジン（4mL）を添加した。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩（17時間）撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、0〜50％EtOAc/ヘキサンを用いて30分間40mL/分の流速のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム（シリカゲルカラム120g）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体49（1.3g、収率90％）を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=617.06）。
【０６８８】
中間体50：中間体49（500mg、0.81mmol）を無水DCM（10mL）に溶解し、ブロモアセチルブロマイド（0.1mL、0.81mmol）、続いてTEA（0.1mL、0.89mmol）をゆっくり添加した。添加が完了した後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。翌日、混合物をDCM（50mL）で希釈し、H2O（50mL）及び10％K2CO3（50mL）で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM（2×25mL）で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサンの勾配を0.5分間、次いで0〜50％EtOAc/ヘキサンを30分間、続いて50％EtOAc/ヘキサンで5分間使用して流速40mL/分のもとESLD検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィーシステム（40gシリカカラム）により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体50（445mg、収率80％）を無色液体として得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した（m/z [M+H]+=737.01）。
【０６８９】
化合物A24：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の無水DCM（5mL）に中間体50（150mg、0.20mmol）を加えた。次いで、3-（ピペラジン-1-イル）プロパン-1-オール（33mg、0.22mmol）及びTEA（40μL、0.25mmol）を添加した。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより真空下で溶媒を除去した後、残留物を10％K2CO3溶液（50mL）で処理し、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（10g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を2mLのDCMに溶解し、10〜15％EtOAc/ヘキサンの勾配を10分間、次いで0〜10％MeOH/DCMの勾配を30分間使用して24gシリカカラムで25mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物A24（128mg、収率70％）を無色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 6.50-6.40 (1H、m、NHCO)、5.45-5.20 (8H、m、CH=)、4.90-4.60 (2H、m、NHCHCO、HO) 4.60-4.50 (1H、m、CH2CHOC(O))、4.45-4.30 (1H、m、CH2CHOC(O))、4.20-4.10 (2H、m、C(O)OCH2CH2)、3.80-3.70 (2H、m、HOCH2CH2)、3.47 (2H、s、NCH2C(O)NH)、2.85-2.70 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.70-2.45 (8H、m、HOCH2CH2CH2N、CH2NCH2C(O)、O(CO)CH2CH2)、2.30-1.90 (12H、m、NCH2CH2NCH2C(O)、CH2CH2CH=)、1.60-1.10 (36H、m、CH2)、0.90-0.75 (6H、m、CH3).
【０６９０】
[実施例３２]化合物A25の調製のスキームを図３２に示す。
化合物A25：マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル（40mL）中の無水DCM（5mL）に中間体50（208mg、0.28mmol）を加えた。次いで、3-アゼチジンメタノール塩酸塩（70mg、0.26mmol）及びTEA（120μL、0.85mmol）を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより真空下で溶媒を除去した後、残留物を10％K2CO3溶液（50mL）で処理し、DCM（2×50mL）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4（10g）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を2mLのDCMに溶解し、0〜10％MeOH/DCMの勾配を使用して24gのシリカカラムで30分間、25mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物A25（66mg、31％収率）を無色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 6.60-6.50 (1H、m、NHCO)、5.40-5.20 (8H、m、CH=)、4.90-4.80 (2H、m、CH2CH2OC(O))、4.52-4.45 (1H、m、NHCHCO)、4.13-4.02 (2H、m、CH2OC(O))、3.60-3.40 (2H、m、CH2OH)、3.70-3.30 (4H、m、CHCH2N)、3.20 (2H、s、CH2N)、2.80-2.65 (5H、m、=CHCH2CH=、-OH)、2.70-2.40 (3H、m、CH2CH2CO(O)、HOCH2CH)、2.30-1.90 (8H、m、CH2CH2CH=)、1.60-1.10 (34H、m、CH2)、0.90-0.83 (6H、m、CH3).
【０６９１】
[実施例３３]表３に示すように、低分子干渉核酸剤（siRNA）をカプセル化するための製剤例を調製した。
【０６９２】
【表３】
0006480025.tif 000284
【０６９３】
[実施例３４]表４に示すように、低分子干渉核酸剤（siRNA）をカプセル化するための製剤例を調製した。
【０６９４】
【表４】
0006480025.tif 000285
【０６９５】
[実施例３５]表５に示すように、低分子干渉核酸剤（siRNA）をカプセル化するための製剤例を調製した。
【０６９６】
【表５】
0006480025.tif 000286
【０６９７】
[実施例３６]表６に示すように、低分子干渉核酸剤（siRNA）をカプセル化するための製剤例を調製した。
【０６９８】
【表６】
0006480025.tif 000287
【０６９９】
[実施例３７]表７に示すように、低分子干渉核酸剤（siRNA）をカプセル化するための製剤例を調製した。
【０７００】
【表７】
0006480025.tif 000288
【０７０１】
[実施例３８]低分子干渉核酸剤（siRNA）をカプセル化するための製剤を調製した。
脂質ナノ粒子製剤を以下の組成で調製した:
(イオン性化合物/DOPE/DOPC/コレステロール/DMPE-PEG) mol%：50/28/0/21/1；50/28/0/20/2；26/21/21/31/1。
【０７０２】
ナノ粒子製剤の特徴を表８に示した。製剤は、siRNAをカプセル化し、小さな粒子サイズを有する優れた特性を有していた。
【０７０３】
【表８】
0006480025.tif 000289
【０７０４】
[実施例３９]低分子干渉核酸剤（siRNA）をカプセル化するための製剤を調製した。
脂質ナノ粒子製剤を以下の組成で調製した:
(イオン性化合物/DOPE/コレステロール/DMPE-PEG) mol%：50/28/21/1。
【０７０５】
ナノ粒子製剤の血清安定性及びEC50を測定し、表9に示した。製剤は、siRNAをカプセル化し、ヒト血清中で安定性を保持することができた。
【０７０６】
【表９】
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0006480025.tif 000291
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【０７０７】
[実施例４０]低分子干渉核酸剤（siRNA）をカプセル化するための製剤を調製した。
脂質ナノ粒子製剤を以下の組成で調製した:
(イオン性化合物/DOPE/コレステロール/DMPE-PEG) mol%：50/28/21/1。
【０７０８】
ナノ粒子製剤の血清安定性を測定し、表１０に示した。製剤は、siRNAをカプセル化し、ヒト血清中で安定性を保持することができた。
【０７０９】
【表１０】
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【０７１０】
本明細書に記載された実施形態は限定的ではなく、当業者は、本明細書に記載の修飾の特定の組み合わせを、改善されたRNAi活性を有する核酸分子を同定するための過度の実験なしに試験することができることを容易に理解することができる。
【０７１１】
本明細書中で具体的に言及される全ての刊行物、特許及び文献は、あらゆる目的のためにその全体が参考として援用される。
【０７１２】
本発明は、記載された特定の方法論、プロトコル、材料、及び試薬に限定されず、これらは変化し得ることが理解される。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことも理解されたい。説明の範囲及び精神から逸脱することなく、本明細書に開示された説明に様々な置換及び変更を加えることができ、これらの実施形態はこの説明及び添付の特許請求の範囲内にあることは、当業者にとって極めて明らかである。
【０７１３】
単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上他に明確に指示されていない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。同様に、用語「a」（又は「an」）、「1つ以上」及び「少なくとも1つの」は、本明細書では交換可能に使用することができる。用語「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含有する（containing）」、「含む（including）」及び「有する」は、互換的に使用することができ、広範かつ制限なしに読まれるべきである。
【０７１４】
本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書中に別段の指示がない限り、範囲内の各別個の値を個々に参照する簡略方法として役立つことを意図しており、それぞれの個別値は個々に記載されているかのように組み入れられる。ここで。マーカッシュグループについては、当業者は、この説明が個々のメンバーならびにマーカッシュグループのメンバーのサブグループを含むことを認識するであろう。
【０７１５】
本発明の化合物、分子又は組成物は、対応する対イオン又は対イオン群が示されていないイオン形態を有してもよい。当業者は、必要に応じて対イオン又は対イオン群が存在することを直ちに理解するであろう。対イオンの例としては、アルカリ金属イオン、Cl-、及び薬学的に許容される対イオンが挙げられる。
【０７１６】
例えば、本発明に適した化合物、分子又は組成物のリストのような、実施例又は成分のリストが与えられた場合、列挙された化合物、分子又は化合物の混合物もまた適しているであろうことは当業者には明らかである。
【０７１７】
それ以上の詳述なしに、当業者は、上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の実施形態は、単なる例示として解釈されるものであり、決して本開示の残りの部分を限定するものではない。
【０７１８】
本明細書に開示される特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書で開示された各特徴は、同じ、等価の目的、又は同様の目的を果たす代替の特徴と置き換えることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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