(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
D-マンニトールおよびモル質量が2600g/mol〜3800g/molのポリエチレングリコールを含有する溶液をスプレードライする工程を含む、α型結晶のD-マンニトールを製造する方法。
【請求項２】
溶液が、水溶性有機溶媒と水の混合溶液または水溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水溶性有機溶媒が、C1〜C6アルコール系溶媒またはC3〜C5ケトン系溶媒である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
D-マンニトールおよび水溶性高分子のみを含有する溶液をスプレードライする工程を含み、水溶性高分子が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールであり、溶液中の水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して1重量％以上である、α型結晶のD-マンニトールを選択的に製造する方法。
【請求項５】
溶液が、水溶性有機溶媒と水の混合溶液または水溶液である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
水溶性有機溶媒が、C1〜C6アルコール系溶媒またはC3〜C5ケトン系溶媒である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
水溶性高分子が、ポリエチレングリコールである、請求項４〜６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
水溶性高分子のモル質量が、190g/mol〜25000g/molである、請求項４〜７いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
水溶性高分子が、モル質量が2600g/mol〜3800g/molのポリエチレングリコールである、請求項４〜８いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
溶液中の水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して2重量％以上である、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
溶液中の水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して5重量％以上である、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
溶液中の水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して10重量％以上である、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
α型結晶のD-マンニトールと水溶性高分子のみを含有する粒子であって、水溶性高分子が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールであり、水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して1重量％以上である、粒子。
【請求項１４】
水溶性高分子が、ポリエチレングリコールである、請求項１３に記載の粒子。
【請求項１５】
水溶性高分子のモル質量が、190g/mol〜25000g/molである、請求項１３または１４に記載の粒子。
【請求項１６】
水溶性高分子が、モル質量が2600g/mol〜3800g/molのポリエチレングリコールである、請求項１３に記載の粒子。
【請求項１７】
水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して2重量％以上である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１８】
水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して5重量％以上である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１９】
水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して10重量％以上である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スプレードライヤーを用い、ポリエチレングリコール（PEG）などの水溶性高分子を含有する溶液中から、D-マンニトールのα型結晶からなる粉末粒子を選択的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スプレードライ法（噴霧乾燥法）は、スプレードライヤー（噴霧乾燥機）を用いた造粒方法の一つであり、医薬品化合物や医薬品添加物或いはその混合物を溶液または懸濁液とし、これを熱風とともに細い孔径のノズルから噴霧し、チャンバー内で微小な液滴として短時間で乾燥させる方法である。スプレードライ法では、流動性のよい粉末粒子が得られることが知られており、医薬品粉末のみならず、乳糖などの不活性なキャリアー粒子の製造方法として用いられている。スプレードライ法は、アモルファスの乾燥粉末粒子を製造する方法として広く知られているが、溶液の濃度、噴霧速度、乾燥温度などにより様々な形状や表面状態の異なった粒子の製造、製造における結晶形などの物性制御の観点等から、注目されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
医薬品粒子またはキャリアー粒子を用いた医薬品製剤として、例えば吸入粉末剤（DPI：DRY  POWDER  INHALERS）が知られている。DPIは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤である。DPIは、付着、残留などの問題を解決するために、添加剤として乳糖などの不活性な担体と二次粒子を形成させ、付着性を低下させ吸入しやすくしているものが多い。現在、喘息治療用の副腎皮質ステロイド薬等に多用されている剤形である。また、吸入粉末剤を含む各種吸入剤は、従来、局所作用を期待して全身性副作用を回避するための投与方法であったが、全身作用を期待する経肺投与用の剤形としても期待されている（例えば、非特許文献２、３参照）。【０００４】
吸入粉末剤（DPI）の中で、一般に用いられる不活性な担体（賦形剤）の粒子として、乳糖が知られており、α-ラクトース一水和物がDPIに用いられたことが報告されている（例えば、特許文献１参照）。【０００５】
糖アルコール類のD-マンニトールは、乳糖と同様に医薬品添加物として汎用されている。D-マンニトールには、β型（Modification I型と称されることもある）、α型（Modification II型と称されることもある）およびδ型（Modification III型と称されることもある）の、３種の結晶多形があることが知られている。最安定晶であるβ型結晶、α型結晶、および最不安定晶であるδ型の3種の結晶多形は、はそれぞれ異なった結晶化方法で調製することができ、それぞれの融点、粉末X線情報などの機器スペクトルデータは知られている。しかしながら、商業的に入手可能（市販）な単一の結晶形を有したD-マンニトール結晶としては、β型結晶およびδ型結晶のみである（例えば、非特許文献４参照）。【０００６】
これまでに、スプレードライ法における噴霧速度などの製造条件などのプロセス・パラメーターの変換による多形結晶の生成について検討されている（例えば、非特許文献５、６参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表2007-509941号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】公益社団法人  日本薬学会、”薬学用語解説”、「スプレードライ法」、［2014年9月1日検索］、インターネット〈URL：http://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%e3%82%b9%e3%83%97%e3%83%ac%e3%83%bc%e3%83%89%e3%83%a9%e3%82%a4%e6%b3%95〉
【非特許文献２】公益社団法人  日本薬学会、”薬学用語解説”、「粉末吸入剤」、［2014年9月1日検索］、インターネット〈URL：http://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%e7%b2%89%e6%9c%ab%e5%90%b8%e5%85%a5%e5%89%a4〉
【非特許文献３】日本薬局方第16改正（製剤総則）「5．1．吸入剤」
【非特許文献４】A．Burger ら，Journal of Pharmaceutical Sciences，2000，89（4），457−468．
【非特許文献５】E．M．Littringerら，Drying Technology，30：114-124， 2012．
【非特許文献６】Yan-Y． Leeら，European Journal of Pharmaceutical Science，44（2011）41−48．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これまで、スプレードライ法で、D-マンニトールのα型結晶を選択的に得る方法は知られていなかった。したがって、本発明の課題は、スプレードライ法を用いた、α型結晶のD-マンニトールを得る方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題の解決のために鋭意検討をした結果、水溶性高分子とD-マンニトールを含有する溶液をスプレードライに供することにより、D-マンニトールのα型結晶を選択的に得ることができることを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、以下：
（１）D-マンニトールおよび水溶性高分子を含有する溶液をスプレードライする工程を含む、α型結晶のD-マンニトールを製造する方法、
（２）α型結晶のD-マンニトールと水溶性高分子を含有する粒子、
（３）水溶性高分子を含有したD-マンニトール溶液を、スプレードライすることを特徴とする、D-マンニトールのα型結晶からなる粉末粒子の選択的製造方法、ならびに、
（４）（ｉ）D-マンニトールおよび水溶性高分子を溶媒に溶解する工程、および、（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液をスプレードライに供する工程を含む、α型結晶のD-マンニトールおよび水溶性高分子を含有する粉末粒子を製造する方法、
を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、D-マンニトールのα型結晶からなる粉末粒子を選択的に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、β型結晶のD-マンニトール（パターンａ）、D-マンニトール水溶液（水溶性高分子を含まない）をスプレードライして得られた粉末粒子（パターンｂ）、および、α型結晶のD-マンニトール（パターンｃ）の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角はD-マンニトールのα型結晶の特徴的ピークであり、白丸はD-マンニトールのβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図２】図２は、β型結晶のD-マンニトール（パターンａ）の粉末X線回折パターン、ならびに、D-マンニトール水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｂ）、D-マンニトールの10％エタノール水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｃ）、および、D-マンニトールの25％エタノール水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｄ）を、それぞれスプレードライして得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図３】図３は、β型結晶のD-マンニトール（パターンａ）の粉末X線回折パターン、ならびに、D-マンニトール水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｂ）、D-マンニトールの25％アセトン水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｃ）、および、D-マンニトールの50％アセトン水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｄ）をそれぞれスプレードライして得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図４】図４は、比較例１（パターンａ）ならびに実施例１（パターンｂ）、２（パターンｃ）、３（パターンｄ）および４（パターンｅ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図５】図５は、比較例２（パターンａ）および３（パターンｂ）ならびに実施例５（パターンｃ）および６（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図６】図６は、比較例４（パターンａ）および５（パターンｂ）ならびに実施例７（パターンｃ）および８（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図７】図７は、実施例９（パターンａ）、１０（パターンｂ）、１１（パターンｃ）および１２（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図８】図８は、実施例１３（パターンａ）、１４（パターンｂ）、１５（パターンｃ）および１６（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図９】図９は、実施例１７（パターンａ）、１８（パターンｂ）、１９（パターンｃ）および２０（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１０】図１０は、実施例２１（パターンａ）、２２（パターンｂ）、２３（パターンｃ）、２４（パターンｄ）、２５（パターンｅ）、２６（パターンｆ）、２７（パターンｇ）および２８（パターンｈ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１１】図１１は、実施例２９（パターンａ）、３０（パターンｂ）、３１（パターンｃ）および３２（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１２】図１２は、実施例３３（パターンａ）および３４（パターンｂ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１３】図１３は、実施例３５（パターンａ）、３６（パターンｂ）、３７（パターンｃ）および３８（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１４】図１４は、実施例３９で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは1週間保存後、パターンｃは4週間保存後、パターンｄは3月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｅは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１５】図１５は、実施例４０で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは1週間保存後、パターンｃは4週間保存後、パターンｄは3月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｅは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１６】図１６は、実施例４１で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは3月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｃは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１７】図１７は、実施例４２で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは3月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｃは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１８】図１８は、実施例４３で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは1月保存後、パターンｃは6月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｄは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図１９】図１９は、実施例４４（パターンａ）、４５（パターンｂ）および４６（パターンｃ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンdはβ型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図２０】図２０は、実施例４７（パターンａ）および４８（パターンｂ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンｃはβ型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図２１】図２１は、実施例４９で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターン（パターンａ）である。パターンｂはβ型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【図２２】図２２は、実施例５０（パターンａ）および５１（パターンｂ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンｃはβ型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の方法に使用されるD-マンニトールの結晶形は、α型、β型およびδ型のいずれでもよい。β型結晶およびδ型結晶のD-マンニトールは、例えば、Merck Millipore社から購入することができる。α型結晶のD-マンニトールは非特許文献４に記載の方法を用いて製造することができる。
【００１５】
本発明に使用される水溶性高分子としては、例えば、ペクチン、カルボキシビニルポリマー、褐藻エキス、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドンビニルアセテート（PVP-VA）などを挙げることができる。PEG、PVPまたはPVAが好ましく、PEGがより好ましい。
【００１６】
PEGは市販のものを用いればよく、例えば、PEG200〜20000として市販されている、1モル当量の分子量（モル質量）の表示が、190g/mol〜25000g/molの範囲のものを使用することができる。本発明に使用されるPEGは、好ましくは、PEG4000として市販されている、モル質量が、2600g/mol〜3800g/molの範囲のものである。
【００１７】
本発明に使用される溶液は、水溶性有機溶媒と水の混合溶液、または、水溶液であり、好ましくは水溶液である。水溶性有機溶媒としては、C1〜C6アルコール系溶媒、C3〜C5ケトン系溶媒などが挙げられる。
【００１８】
本明細書において「C1〜C6アルコール系溶媒」とは、炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖の飽和炭化水素上の1個の水素原子が水酸基に置換された、1価のC1〜C6アルカノールを意味する。1価のC1〜C6アルカノールとしては、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール-2-プロパノール-1-ブタノール-2-ブタノール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール-1-ペンタノール-2-ペンタノール-3-ペンタノール-2-メチル-1-ブタノール-3-メチル-1-ブタノール-2-メチル-2-ブタノール-3-メチル-2-ブタノール、2-2-ジメチル-1-プロパノール-1-ヘキサノール-2-ヘキサノール-3-ヘキサノール-2-メチル-1-ペンタノール-3-メチル-1-ペンタノール、4-メチル-1-ペンタノール-2-メチル-2-ペンタノール-3-メチル-2-ペンタノール、4-メチル-2-ペンタノール-2-メチル-3-ペンタノール-3-メチル-3-ペンタノール、2-2-ジメチル-1-ブタノール、2-3-ジメチル-1-ブタノール、3-3-ジメチル-1-ブタノール、2-3-ジメチル-2-ブタノール、3-3-ジメチル-2-ブタノール-2-エチル-1-ブタノールなどを挙げることができる。これらの中でもメタノール、エタノール、n-プロパノールまたは2-プロパノールが好ましく、エタノールがより好ましい。
【００１９】
本明細書において「C3〜C5ケトン系溶媒」とは、カルボニル基のカルボニル炭素と、カルボニル炭素に結合する2個のアルキル基から形成される、炭素数3〜5のジアルキルケトンを意味し、例えば、アセトン、エチルメチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトンなどを挙げることができる。これらの中でもアセトンまたはエチルメチルケトンが好ましく、アセトンがより好ましい。
【００２０】
本発明に使用される水溶性有機溶媒と水の混合溶液の混合比率は、D-マンニトールおよび水溶性高分子が溶解する範囲内であれば特に限定は無い。好ましい水溶性有機溶媒と水の混合溶液は、10〜50％メタノール水溶液、10〜50％エタノール水溶液または10〜50％アセトン水溶液である。
【００２１】
本発明に使用される溶液中のD-マンニトールの濃度は特に限定されないが、1〜20％（w/w）が好ましく、5〜15％（w/w）がより好ましい。
【００２２】
本発明に使用される溶液中の水溶性高分子の濃度は特に限定されないが、D-マンニトール100重量部あたり、1重量部以上が好ましく、2重量部以上がより好ましく、5重量部以上がさらにより好ましく、10重量部以上が特に好ましい。換言すれば、D-マンニトールに対する水溶性高分子の割合は、1重量％以上が好ましく、2重量％以上がより好ましく、5重量％以上がさらにより好ましく、10重量％以上が特に好ましい。本発明に使用される溶液中の水溶性高分子の濃度の上限は特に限定されないが、D-マンニトール100重量部あたり、100重量部以下が好ましく、80重量部以下がより好ましく、60重量部以下がさらにより好ましい。
【００２３】
本発明におけるスプレードライは、溶液または懸濁液を気体中に噴霧して急速に乾燥させ、乾燥粉体を製造する方法である。スプレードライは、市販の噴霧乾燥機を使用して行うことができる。
【００２４】
スプレードライ条件は機器などによって異なるので特に限定されないが、例えば、ヤマト科学製のGS-31型スプレードライヤーを使用する場合、スプレー圧力を0.5〜2kgf/cm2、送液速度を0.5〜10g/分、吸気温度を100〜200℃とすることができる。
【実施例】
【００２５】
（粉末X線回折パターンの測定）
CuKαX線を用い2θの5〜40°の範囲にわたり40kVおよび40mAで粉末X線回折装置 Empyrean（Panalytical社）を用いて、粉末X線回折パターンを測定した。
（原料）
β型結晶のD-マンニトールとしてMerckのEMPROVEを使用した。PEG4000はWako Pure Chemicalsから購入した。PEG400はキシダ化学株式会社から購入した。PVPはBASFジャパン株式会社から購入した。PVAは和光純薬工業株式会社から購入した。【００２６】
（参考例１）
β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンを測定した。その結果を図１のa)に示す。【００２７】
D-マンニトールを含有する水溶液を調製した。得られた溶液を次の条件でスプレードライした。
（スプレードライ条件）
装置：GS-31型スプレードライヤー（ヤマト科学）
スプレー圧力：0.9〜1.1kgf/cm2
送液（滴下）速度：約3.0g/分
給気温度：124〜127℃（約125℃）【００２８】
得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図１のb)に示した。【００２９】
非特許文献４に記載の方法に従ってD-マンニトール（α型結晶）を製造した。具体的には、D-マンニトール（β型結晶）（10g）を70％エタノール水溶液（90g）に溶解し、この溶液をゆっくりと20℃以下に冷却した。溶液を4℃で12時間放置し、析出した結晶をろ取後、40℃で乾燥してD-マンニトール（α型結晶）を得た。得られたD-マンニトールの粉末X線回折パターンを測定した。そのパターンを図１のc)に示す。【００３０】
（参考例２）
β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンを測定した。その結果を図２のa)に示す。【００３１】
D-マンニトールを含有する水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図２のb)に示した。【００３２】
D-マンニトールを含有する10％エタノール水溶液または25％エタノール水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図２のc)およびd)に示した。【００３３】
エタノール水溶液を用いてスプレードライすると、D-マンニトールのα型結晶の混在は認められたが、大部分はβ型結晶であることがわかる。【００３４】
（参考例３）
β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンを測定した。その結果を図３のa)に示す。【００３５】
D-マンニトールを含有する水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図３のb)に示した。【００３６】
D-マンニトールを含有する25％アセトン水溶液または50％アセトン水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図３のc)およびd)に示した。【００３７】
アセトン水溶液を用いてスプレードライすると、D-マンニトールのα型結晶の混在は認められたが、大部分はβ型結晶であることがわかる。【００３８】
（実施例１〜４および比較例１）
10gのD-マンニトール（β型結晶）および20mg（実施例１）、50mg（実施例２）、100mg（実施例３）または1g（実施例４）のPEG4000を190gの精製水に溶解して溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図４のb)、c)、d)およびe)に示した。【００３９】
10gのD-マンニトール（β型結晶）を190gの精製水に溶解して溶液を調製した（比較例１）。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図４のa)に示した。【００４０】
【表１】
0006480866.tif 000002
【００４１】
PEG4000を用いることにより、D-マンニトールのα型結晶を製造できることがわかる。さらに、D-マンニトールに対するPEG4000の割合が1％以上の場合、β型結晶が混在しないα型結晶を製造できる、すなわち、選択的にα型結晶を製造できることがわかる。【００４２】
（実施例５〜６および比較例２〜３）
β型結晶のD-マンニトールと、D-マンニトールに対して1w/w％（実施例５）または10w/w％（実施例６）のPEG4000とを含有する25％アセトン水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図５のc)およびd)に示した。【００４３】
D-マンニトールを含有する水溶液（比較例２）または25％アセトン水溶液（比較例３）を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図５のa)およびb)に示した。【００４４】
PEG4000を用いることにより、β型結晶が混在しないα型結晶を製造できる、すなわち、選択的にα型結晶を製造できることがわかる。【００４５】
（実施例７〜８および比較例４〜５）
β型結晶のD-マンニトールと、D-マンニトールに対して1w/w％のPVP（実施例７）または1w/w％のPVA（実施例８）とを含有する25％エタノール水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図６のc)およびd)に示した。【００４６】
D-マンニトールを含有する水溶液（比較例４）または25％エタノール水溶液（比較例５）を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図６のa)およびb)に示した。【００４７】
水溶性高分子を用いることにより、β型結晶が混在しないα型結晶を製造できる、すなわち、選択的にα型結晶を製造できることがわかる。【００４８】
（実施例９〜３８）
表２〜表９に記載の組成の溶液を調製した。得られた溶液を表２〜表９に記載の条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図７（実施例９〜１２）、８（実施例１３〜１６）、９（実施例１７〜２０）、１０（実施例２１〜２８）、１１（実施例２９〜３２）、１２（実施例３３〜３４）および１３（実施例３５〜３８）に示す。【００４９】
【表２】
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【００５０】
【表３】
0006480866.tif 000004
【００５１】
【表４】
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【００５２】
【表５】
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【００５３】
【表６】
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【００５４】
【表７】
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【００５５】
【表８】
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【００５６】
【表９】
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【００５７】
幅広い吸気温度、D-マンニトール濃度、PEG濃度、PEG分子量および送液速度条件において、PEGを用いることで、D-マンニトールのα型結晶を製造できることがわかる。【００５８】
（実施例３９〜４３）
表１０に記載の組成の溶液を調製した。得られた溶液を表１０に記載の条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定した。【００５９】
【表１０】
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上記で得られた粒子を40℃±2℃、75％RH±5%RHで保存して、粉末X線回折パターンの変化を確認した。その結果を図１４（実施例３９）、１５（実施例４０）、１６（実施例４１）、１７（実施例４２）および１８（実施例４３）に示す。【００６０】
実施例３９〜４３で得られたα型結晶のD-マンニトールは保存中に、ほとんどβ型結晶に変化しないことがわかる。【００６１】
（実施例４４〜４８）
表１１に記載の組成の溶液を調製した。得られた溶液を表１１に記載の条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図１９（実施例４４〜４６）および２０（実施例４７〜４８）に示す。【００６２】
【表１１】
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【００６３】
機器が変わったとしてもPEGを用いることにより、D-マンニトールのα型結晶を製造できることがわかる。【００６４】
（実施例４９〜５１）
表１２に記載の組成の溶液を調製した。得られた溶液を表１２に記載の条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図２１（実施例４９）および２２（実施例５０〜５１）に示す。【００６５】
【表１２】
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【００６６】
機器が変わったとしてもPEGを用いることにより、D-マンニトールのα型結晶を製造できることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明によれば、D-マンニトールのα型結晶を選択的に製造することができる。D-マンニトールのα型結晶を含む粉末粒子は、医薬品製剤の新たなキャリアー粒子などとして利用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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