(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
ａ．担体液体をチャンバー内にスプレーして液体ドロップレットのフローを形成する工程であって、前記担体液体が粉末形成成分を含有する、工程と、
ｂ．前記液体ドロップレットを凍結させて凍結粒子にする工程と、
ｃ．前記凍結粒子のフローを約８標準立方フィート／分（ＳＣＦＭ）未満のガスの正味フロー内に取り込む工程であって、前記ガスのフローが前記チャンバーに入って前記凍結粒子のフローを取り囲み前記チャンバーの壁への前記凍結粒子の蓄積を防止する、工程と、
ｄ．前記凍結粒子をフィルター上に捕集する工程と、
ｅ．約１６ＳＣＦＭ超の速度でガスのフローを前記凍結粒子に通して下方に通過させて、前記担体液体を除去することにより、前記凍結粒子を対流により乾燥させる工程と、
ｆ．乾燥粉末を形成する工程と
を含む、粉末を調製する方法。
【請求項２】
前記ガスの正味フローが工程ｃで約６ＳＣＦＭ未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ガスの正味フローが工程ｅで約１８ＳＣＦＭ超である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ガスの正味フローが工程ｅで約２０ＳＣＦＭ超である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記ガスの正味フローが工程ｅで約２５ＳＣＦＭ超である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記ガスの正味フローが工程ｅで約３０ＳＣＦＭ超である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記担体液体を前記チャンバー内にスプレーする前に前記粉末形成成分が前記担体液体中に懸濁または溶解される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ガスがリングノズルからスプレーされる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ガスが前記チャンバーの多孔性壁を介して注入される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ガスが前記チャンバーの頂部を介して注入される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記液体ドロップレットがスナップ凍結される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ガスが、前記液体粒子の凍結温度未満の初期温度範囲と、前記凍結粒子の乾燥時に前記液体粒子の前記凍結温度超の後続温度とを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ガスが、前記ドロップレットの凍結時に前記担体液体の凝固点未満の温度と、工程ｅ時に前記担体液体の前記凝固点よりも温かい温度とを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ガスが、工程ｅ時に前記担体液体の融点未満の温度を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ガスが、工程ｅ時に前記担体液体の融点よりも約３°Ｆ高い温度を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ガスが、工程ｅ時に前記担体液体の融点よりも約８°Ｆ高い温度を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ガスが、工程ｅ時に前記担体液体の融点よりも約１０°Ｆ高い温度を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ガスが、工程ｅ時に前記担体液体の融点よりも約２０°Ｆ高い温度を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ガスが非反応性である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ガスが、窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素、およびそれらの混合物からなるリストから選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ガスが窒素を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ガスが二酸化炭素を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ガスがアルゴンを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ガスがヘリウムを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が、振動、内部機構、機械撹拌、および／またはアジテーションの存在下で行われる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法が、振動、内部機構、機械撹拌、および／またはアジテーション環の不在下で行われる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記担体液体が２種以上の粉末形成成分を含有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記担体液体が賦形剤を含有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記担体液体が凍結保護剤を含有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記担体液体が凍結乾燥保護剤を含有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記担体液体が界面活性剤を含有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記担体液体がバルキング剤を含有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記担体液体が担体を含有する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記担体液体が安定化剤を含有する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記担体液体が賦形剤を含有しない、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記担体液体が凍結保護剤を含有しない、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記担体液体が凍結乾燥保護剤を含有しない、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記担体液体が界面活性剤を含有しない、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記担体液体がバルキング剤を含有しない、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記担体液体が担体を含有しない、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記担体液体が安定化剤を含有しない、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記凍結ガスまたは乾燥ガスの正味フローが前記液体ドロップレットのフローと並流である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記液体ドロップレットのスプレー、凍結、および取り込みが前記チャンバー内で行われる、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記凍結粒子の堆積および／または乾燥が前記チャンバー内で行われる、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記凍結粒子の堆積および／または乾燥が前記チャンバー外で行われる、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記凍結粒子の乾燥が前記チャンバー外で行われる、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記凍結液体ドロップレットが約２５０μｍ（ミクロン）以下のメジアン直径を有する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記凍結液体ドロップレットが約１００μｍ（ミクロン）以下のメジアン直径を有する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記凍結液体ドロップレットが約７５μｍ（ミクロン）以下のメジアン直径を有する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記凍結液体ドロップレットが約５０μｍ（ミクロン）以下のメジアン直径を有する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記凍結液体ドロップレットが約２５μｍ（ミクロン）以下のメジアン直径を有する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記凍結液体ドロップレットが約１０μｍ（ミクロン）以下のメジアン直径を有する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記凍結液体ドロップレットが約１μｍ（ミクロン）以下のメジアン直径を有する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記担体液体を前記チャンバー内にスプレーする前に前記粉末形成成分が約２ｗｔ％超の濃度で前記担体液体中に懸濁または溶解される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記担体液体を前記チャンバー内にスプレーする前に前記粉末形成成分が約５ｗｔ％超の濃度で前記担体液体中に懸濁または溶解される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記担体液体を前記チャンバー内にスプレーする前に前記粉末形成成分が約１０ｗｔ％超の濃度で前記担体液体中に懸濁または溶解される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記担体液体を前記チャンバー内にスプレーする前に前記粉末形成成分が約２０ｗｔ％超の濃度で前記担体液体中に懸濁または溶解される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記担体液体を前記チャンバー内にスプレーする前に前記粉末形成成分が約３０ｗｔ％超の濃度で前記担体液体中に懸濁または溶解される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記担体液体を前記チャンバー内にスプレーする前に前記粉末形成成分が約４０ｗｔ％超の濃度で前記担体液体中に懸濁または溶解される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記粉末が、約１体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項６１】
前記粉末が、約５体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項６２】
前記粉末が、約１０体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項６３】
前記粉末が、約２０体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項６４】
前記粉末が、約３０体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項６５】
前記粉末が、約５０体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項６６】
前記粉末がグルカンを含む、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項６７】
前記粉末がαグルカンを含む、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項６８】
前記粉末がβグルカンを含む、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項６９】
前記粉末がデキストランを含む、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項７０】
前記粉末がデキストラン５００を含む、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法により生成される粉末。
【請求項７１】
以下の工程：
ａ．担体液体をチャンバー内にスプレーして液体ドロップレットのフローを形成する工程であって、前記担体液体が粉末形成成分を含有する、工程と、
ｂ．前記液体ドロップレットを凍結させて凍結粒子にする工程と、
ｃ．前記凍結粒子のフローを約１３ＳＣＦＭ未満のガスの正味フロー内に取り込む工程であって、前記ガスの正味フローが前記チャンバーに入って前記凍結粒子のフローを取り囲み前記チャンバーの壁への前記凍結粒子の蓄積を防止する、工程と
を含む方法により作製される、粉末形成成分を含有する凍結液体粒子の疎構造床であって、
前記床が約０．５０ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する、
凍結粒子床。
【請求項７２】
前記床が約０．３０ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する、請求項７１に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項７３】
前記床が約０．２０ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する、請求項７１に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項７４】
前記床が約０．１０ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する、請求項７１に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項７５】
前記ガスの正味フローが工程ｃで約１０ＳＣＦＭ未満である、請求項７１〜７４のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項７６】
前記ガスの正味フローが工程ｃで約８ＳＣＦＭ未満である、請求項７１〜７４のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項７７】
前記ガスの正味フローが工程ｃで約６ＳＣＦＭ未満である、請求項７１〜７４のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項７８】
前記担体液体を前記チャンバー内にスプレーする前に前記粉末形成成分が前記担体液体中に懸濁または溶解される、請求項７１〜７７のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項７９】
前記ガスがリングノズルからスプレーされる、請求項７１〜７８のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８０】
前記ガスが前記チャンバーの多孔性壁を介して注入される、請求項７１〜７９のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８１】
前記ガスが前記チャンバーの頂部を介して注入される、請求項７１〜８０のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８２】
前記ガスが非反応性である、請求項７１〜８１のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８３】
前記ガスが、窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素、およびそれらの混合物からなるリストから選択される、請求項７１〜８１のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８４】
前記ガスが窒素を含む、請求項７１〜８１のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８５】
前記ガスが二酸化炭素を含む、請求項７１〜８１のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８６】
前記ガスがアルゴンを含む、請求項７１〜８１のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８７】
前記ガスがヘリウムを含む、請求項７１〜８１のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８８】
前記担体液体が２種以上の粉末形成成分を含有する、請求７１〜８７のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項８９】
前記担体液体が賦形剤を含有する、請求項７１〜８８のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９０】
前記担体液体が凍結保護剤を含有する、請求項７１〜８９のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９１】
前記担体液体が凍結乾燥保護剤を含有する、請求項７１〜９０のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９２】
前記担体液体が界面活性剤を含有する、請求項７１〜９１のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９３】
前記担体液体がバルキング剤を含有する、請求項７１〜９２のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９４】
前記担体液体が担体を含有する、請求項７１〜９３のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９５】
前記担体液体が安定化剤を含有する、請求項７１〜９４のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９６】
前記担体液体が賦形剤を含有しない、請求項７１〜８８のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９７】
前記担体液体が凍結保護剤を含有しない、請求項７１〜８８、９６のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９８】
前記担体液体が凍結乾燥保護剤を含有しない、請求項７１〜８８、９６、９７のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項９９】
前記担体液体が界面活性剤を含有しない、請求項７１〜８８、９６〜９８のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１００】
前記担体液体がバルキング剤を含有しない、請求項７１〜８８、９６〜９９のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１０１】
前記担体液体が担体を含有しない、請求項７１〜８８、９６〜１００のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１０２】
前記担体液体が安定化剤を含有しない、請求項７１〜８８、９６〜１０１のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１０３】
前記ガスの正味フローが前記液体ドロップレットのフローと並流である、請求項７１〜１０２のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１０４】
前記液体ドロップレットのスプレー、凍結、および取り込みが前記チャンバー内で行われる、請求項７１〜１０３のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１０５】
前記凍結液体ドロップレットが約２５０μｍ以下のメジアン直径を有する、請求項７２〜１０４のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１０６】
前記凍結液体ドロップレットが約１００μｍ以下のメジアン直径を有する、請求項７２〜１０５のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１０７】
前記凍結液体ドロップレットが約７５μｍ以下のメジアン直径を有する、請求項７２〜１０６のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１０８】
前記凍結液体ドロップレットが約５０μｍ以下のメジアン直径を有する、請求項７２〜１０７のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１０９】
前記凍結液体ドロップレットが約２５μｍ以下のメジアン直径を有する、請求項７２〜１０８のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１１０】
前記凍結液体ドロップレットが約１０μｍ以下のメジアン直径を有する、請求項７２〜１０９のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【請求項１１１】
前記凍結液体ドロップレットが約１μｍ以下のメジアン直径を有する、請求項７２〜１１０のいずれか一項に記載の生成される凍結粒子床。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月１９日出願の米国仮特許出願第６１／９１８，４１４号明細書（本出願をもって参照により本明細書と矛盾しない範囲内でその全体が組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、乾燥粉末を調製するための組成物および方法、より特定的には薬理活性組成物の乾燥粉末を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
水性溶液として貯蔵されるタンパク質、ホルモン、抗体、ワクチン、血漿、および他の壊れやすい分子は、短い貯蔵寿命を有する。それらは冷蔵しなければならない（典型的には２〜８°Ｆの環境中に保持される）。最良の状況下でさえも、多くの溶液系配合物は経時的にタンパク質濃度損失を呈する。これはおそらく溶液中で二量体および他のタンパク質凝集体が形成されるためであろう。かかる配合物は、溶液の不安定性を最小限に抑えるために緩衝剤および／または抗酸化剤などの安定化添加剤を頻繁に追加しなければならない。
【０００４】
材料から水を除去することにより、かかる生成物をより長い継続期間にわたり容易に貯蔵しうる。一旦乾燥させた後、かかる材料を輸送し、後で注入するためにその元の活性形に再構成することが可能である。これらの材料の多くは感熱性でありかつ乾燥プロセス時に特別な注意を必要とするため、これらの材料の配合物は、溶液の不安定性を最小限に抑えるために緩衝剤および／または抗酸化剤などの安定化添加剤を他の賦形剤に加えて頻繁に追加しなければならない。
【０００５】
これらの壊れやすい物質を乾燥させるために凍結乾燥が使用されることが多い。凍結乾燥は、材料を凍結させてから周囲の蒸気圧を低下させて材料中の凍結水を固相から気相に直接昇華させることにより機能する。操作温度が非常に低いため、これらの感熱性生成物は損傷から免れるが、それは費用のかかる遅いプロセスであり、高価な装置およびかなりのエネルギーを必要とする。そのほかに、かかる生成物の溶液は、凍結により引き起こされる損傷を最小限に抑えるために凍結保護剤を追加しなければならない。かかる配合物開発は、時間および費用がかかる。
【０００６】
凍結乾燥粉末は、典型的にはケークとして生成され、多くの場合、流動性粉末を形成するために追加の粉砕およびミル処理ならびに任意選択で篩処理を必要とする。過去数年間、スプレードライは、いくつかの治療用タンパク質系粉末を調製するための代替法として利用されてきた。残念ながら、ある特定のタンパク質、ホルモン、抗体、およびサイトカインは特に、スプレードライ時に分解しやすくかつ熱によりそれらの二次構造が損なわれやすい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、低い経済コストで長期間にわたり生物学的活性を維持する乾燥材料を提供する、生物学的活性組成物の乾燥粉末を調製するための改善された方法の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明者は、大気圧で乾燥粉末を調製するための新しい組成物および方法を本明細書において開示する。本方法は、低い経済コストで製造後長い継続期間にわたり生物学的活性が維持されるように乾燥材料を提供すべく設計される。
【０００９】
以下の工程：
担体液体をチャンバー内にスプレーして液体ドロップレットのフローを形成する工程であって、担体液体が粉末形成成分を含有する、工程と、
液体ドロップレットを凍結させて凍結粒子にする工程と、
凍結粒子のフローを約１３ＳＣＦＭ未満のガスの正味フロー内に取り込む工程であって、ガスの正味フローがチャンバーに入って凍結粒子のフローを取り囲みチャンバーの壁への凍結粒子の蓄積を防止する、工程と、
凍結粒子をフィルター上に捕集する工程と、
約１６ＳＣＦＭ超のガスのフローを凍結粒子に通して下方に通過させて、担体液体を除去することにより、凍結粒子を乾燥させて乾燥粉末を形成する工程と
を含む、粉末を調製する方法が提供される。
【００１０】
以下の工程：
担体液体をチャンバー内にスプレーして液体ドロップレットのフローを形成する工程であって、担体液体が粉末形成成分を含有する、工程と、
液体ドロップレットを凍結させて凍結粒子にする工程と、
凍結粒子のフローを約１３ＳＣＦＭ未満のガスの正味フロー内に取り込む工程であって、ガスの正味フローがチャンバーに入って凍結粒子のフローを取り囲みチャンバーの壁への凍結粒子の蓄積を防止する、工程と、
凍結粒子をフィルター上に捕集する工程と、
約１６ＳＣＦＭ超のガスのフローを凍結粒子に通して下方に通過させて、担体液体を除去することにより、凍結粒子を乾燥させて乾燥粉末を形成する工程と
を含む方法により製造される粉末が提供される。
【００１１】
以下の工程：
担体液体をチャンバー内にスプレーして液体ドロップレットのフローを形成する工程であって、担体液体が粉末形成成分を含有する、工程と、
液体ドロップレットを凍結させて凍結粒子にする工程と、
凍結粒子のフローを約１３ＳＣＦＭ未満のガスの正味フロー内に取り込む工程であって、ガスの正味フローがチャンバーに入って凍結粒子のフローを取り囲みチャンバーの壁への凍結粒子の蓄積を防止する、工程と
を含む方法により作製される、粉末形成成分を含有する凍結液体粒子の疎構造床が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明に従って大気圧スプレーフリーズドライを達成するためのデバイスの第１の実施形態を示している。
【図２】図２は、本発明に従って大気圧スプレーフリーズドライを達成するためのデバイスの第２の実施形態を示している。
【図３】図３は、本発明に従って大気圧スプレーフリーズドライを達成するためのデバイスの第３の実施形態を示している。
【図４】図４は、製造されて供給業者から入手したままのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）凍結乾燥粉末を３０×の倍率で拡大して示している。
【図５】図５は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法に従って１０％の水性溶液から３．５時間の乾燥時間後に得られた乾燥ＢＳＡ粉末を５００×の倍率で拡大して示している。
【図６】図６は、製造されて供給業者から入手したままのウシγグロブリン（ＢＧＧ）凍結乾燥粉末を２００×の倍率で拡大して示している。
【図７】図７は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法を用いて１０％の水性液から３．５時間の乾燥時間後に得られた乾燥ＢＧＧ粉末を×２５０の倍率で拡大して示している。
【図８】図８は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法を用いて水性１０％溶液から乾燥させたＢＳＡの典型的な乾燥曲線を示している。
【図９】図９は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法を用いて水性１０％溶液から乾燥させたＢＳＡの温度曲線を示している。
【図１０】図１０は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法を用いて水性１０％溶液から乾燥させたＢＧＧの典型的な乾燥曲線を示している。
【図１１】図１１は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法を用いて水性１０％溶液から乾燥させたＢＧＧの温度曲線を示している。
【図１２】図１２は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法を用いて重量基準で１２％のｍＡｂと４．６％の凍結保護剤とを含む水性溶液から乾燥させたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の典型的な乾燥曲線を示している。
【図１３】図１３は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法を用いて重量基準で１２％のｍＡｂと４．６％の凍結保護剤とを含む水性溶液から乾燥させたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の温度曲線を示している。
【図１４】図１４は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法を用いて重量基準で０．５％のデキストランと１０．５％のスクロースとを含む水性１２％溶液から乾燥させたデキストラン５００の典型的な乾燥曲線を示している。
【図１５】図１５は、本明細書に記載のＡＳＦＤ法を用いて重量基準で０．５％のデキストラン５００と１０．５％のスクロースとを含む水性１２％溶液から乾燥させたデキストラン５００の典型的な温度曲線を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
略号および定義
本開示の理解を容易にするために、本明細書で用いられるいくつかの用語および略号を次のように以下に定義する。
【００１４】
本開示またはその好ましい実施形態の要素を導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および「前記（ｓａｉｄ）」は、１つ以上の要素が存在することを意味するものとする。「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「〜を有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であるものとし、列挙された要素以外の要素が存在しうることを意味するものとする。
【００１５】
２つ以上のアイテムが列挙されて用いられる場合、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、列挙されたアイテムのいずれか１つがそれ自体でまたは列挙されたアイテムのいずれか１つ以上と組み合わせて利用可能であることを意味する。たとえば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡおよびＢの一方または両方、すなわち、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡとＢとの組合せを意味するものとする。「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」という表現は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢとの組合せ、ＡとＣとの組合せ、ＢとＣとの組合せ、またはＡとＢとＣとの組合せを意味するものとする。
【００１６】
化合物量、用量、時間、温度などの測定可能な値が参照されて本明細書で用いられる場合、「約」という用語は、指定量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、さらには０．１％の変動を包含することを意味する。
【００１７】
「粉末形成成分」という用語は、ＡＳＦＤにより溶液から粉末形態に乾燥させて粉末形態で利用可能な１種以上の医薬物質、栄養医薬物質、食品物質、または他の物質を意味するように用いられる。
【００１８】
「担体液体」という用語は、粉末形成成分を運ぶ非反応性液体を意味するように用いられる。担体液体と粉末形成成分との組合せは、溶液、乳濁液、または懸濁液を形成しうる。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「脱ガス（ｄｅｇａｓｓｉｎｇ）」という用語または「脱ガスされた（ｄｅｇａｓｓｅｄ）」、「脱ガスする（ｄｅｇａｓ）」などの変化形は、液体中に溶解された１種または複数種のガスの少なくとも一部を除去することを意味する。凍結−脱気−解凍プロセス、超音波処理、真空適用、パージングなど、液体からガスを除去する方法は数多く存在し、その際、１種の活性ガス（通常は酸素）が不活性ガス（たとえば窒素）で置き換えられる。膜を介する濾過もまた、液体を効率的に脱ガスすることが示されている。ある特定の実施形態では、液体をチャンバー内にスプレーする前に、粉末形成成分を含有する溶液を脱ガスしてもよい。ある特定の実施形態では、液体をチャンバー内にスプレーする前に、粉末形成成分を含有する溶液を脱ガスしてはならない。
【００２０】
「ＳＣＦＭ」という用語は、標準立方フィート／分単位のガス流量を意味するように用いられる。
【００２１】
「非反応性」という用語は、特に担体液体と比較して実質的に不活性なガス、粉末形成成分、および任意の賦形剤を意味するように用いられる。好ましい非反応性ガスは、二酸化炭素、窒素、ヘリウム、およびアルゴン、さらにはこれらのガス同士の混合物またはこれらのガスと他のガスとの混合物を含む。
【００２２】
グルカン分子は、グリコシド結合により結合されたＤ−グルコース単量体の多糖である。α−グルカン（アルファ−グルカン）は、α形のグリコシド結合で結合されたＤ−グルコース単量体の多糖である。β−グルカン（ベータ−グルカン）は、β−グリコシド結合により結合されたＤ−グルコース単量体の多糖である。
【００２３】
デキストランは、デキストランバイオポリマーの骨格単位に１−３結合された側鎖を有するα−Ｄ−１，６−グルコース結合グルカンである。分岐度は約５％である。分岐枝は主に１〜２グルコース単位の長さである。デキストランは、グルコース単位間の結合のほぼ全部、典型的には９５パーセント超がα（１，６）タイプであるグルコースポリマーである。デキストラン構造のフラグメントは以下のとおりである。
【化１】
0006480940.tif 000002
【００２４】
デキストラン５００は、約５００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリマーを意味する。
【００２５】
「疎充填」または「疎構造」という用語は、近接粒子間の接触を最小限に抑えて近接粒子間の間隙空間を最大化するように互いに静置されている粒子を意味するように用いられる。「疎」という用語は、本明細書では「密」という用語と対比して用いられる。
【００２６】
本明細書で用いられる「凍結保護剤」という用語は、凍結誘起応力の影響を打ち消すように配合物中の生物学的活性化合物に安定性を付与する作用剤を包含する。この用語は、厳密に用いられるものではなく、凍結乾燥保護剤を包含する。従来の凍結保護剤は、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなどのグリコール（少なくとも２個のヒドロキシル基を含有するアルコール）である。エチレングリコールは、自動車用不凍液として一般に使用され、プロピレングリコールは、アイスクリーム中での氷生成を低減するために使用されてきた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）もまた、従来の凍結保護剤とみなされる。グリセロールおよびＤＭＳＯは、液体窒素中に低温保存される細胞内での氷生成を低減するために低温生物学者により数十年間にわたり使用されてきた。いくつかの凍結保護剤は、溶液または材料のガラス転移温度を低下させることにより機能する。このようにして、凍結保護剤は実際の凍結を防止し、溶液はガラス相でいくらかの可撓性を維持する。また、多くの凍結保護剤は、水分子を置き換えて生物学的分子と水素結合を形成することにより機能する。水性溶液中での水素結合は、適正なタンパク質機能およびＤＮＡ機能に重要である。したがって、凍結保護剤により水分子を置き換えると、もはや水性環境中に浸漬されてないにもかかわらず、生物学的物質はその天然の生理学的構造および機能を保持する。この保存戦略は、ほとんどの場合、乾燥休眠状態で利用される。凍結保護剤はまた、食品を保存するためにも使用される。これらの化合物は、典型的には、安価でいかなる毒性問題も引き起こさない糖質である。たとえば、多くの（生の）冷凍鶏肉製品は、水、スクロース、およびリン酸ナトリウムの「溶液」を含有する。凍結保護剤は、一次および二次乾燥時ならびに長期製品貯蔵時にタンパク質などの製品を安定化することが可能である。凍結保護剤の例としては、スクロース、グルコース、トレハロース、マンニトール、マンノース、ラクトースなどの糖質、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、ポリエチレングリコールなどのポリマー、ポリソルベート（たとえばＰＳ−２０またはＰＳ−８０）などの界面活性剤、およびグリシン、アルギニン、ロイシン、セリンなどのアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。生体系で低毒性を呈する凍結保護剤が一般に使用される。凍結保護剤は、配合物中に含まれる場合、約０．１％〜約１０％（重量／体積）、たとえば、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約５％、約０．５％〜約２％、約１％〜約５％、または約５％〜約１０％の最終濃度になるように一般に添加される。
【００２７】
凍結保護剤と同様に、いくつかの分子はフリーズドライ材料を保護する。凍結乾燥保護剤として知られるこれらの分子は、典型的には、糖（単糖、二糖、および多糖）、ポリアルコール、それらの誘導体などのポリヒドロキシ化合物である。トレハロースおよびスクロースは天然の凍結乾燥保護剤である。本明細書で用いられる「凍結乾燥保護剤」という用語は、たとえば、アモルファスガラス状マトリックスを提供することにより、かつ水素結合でタンパク質と結合して、乾燥プロセス時に除去される水分子を置き換えることにより、乾燥プロセス時に生物学的活性化合物に安定性を付与する作用剤を包含する。これは、タンパク質のコンフォメーションを維持することを促進し、乾燥サイクル時にタンパク質分解を最小限に抑え、かつ長期製品安定性を改善する。凍結乾燥保護剤の例としては、スクロース、トレハロースなどの糖質、モノナトリウムグルタメート、非結晶性グリシン、ヒスチジンなどのアミノ酸、ベタインなどのメチルアミン、硫酸マグネシウムなどのリオトロピック塩、三価以上の糖アルコールなどのポリオール、たとえば、グリセリン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プルロニック、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。配合物に添加される凍結乾燥保護剤の量は、一般に、タンパク質配合物の乾燥時にタンパク質の許容できない量の分解／凝集をもたらさない量である。
【００２８】
本明細書で用いられる「界面活性剤」という用語は、空気−液体界面への吸着により液体の表面張力を低減する作用剤を包含する。界面活性剤の例としては、ポリソルベート（たとえばポリソルベート８０またはポリソルベート２０）などの非イオン性界面活性剤、ポロキサマー（たとえばポロキサマー１８８）、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）（たとえばＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００）、ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）、ナトリウムオクチルグリコシド、ラウリル−スルホベタイン、ミリスチル−スルホベタイン、リノレイル−スルホベタイン、ステアリル−スルホベタイン、ラウリル−サルコシン、ミリスチル−サルコシン、リノレイル−サルコシン、ステアリル−サルコシン、リノレイル−ベタイン、ミリスチル−ベタイン、セチル−ベタイン、ラウロアミドプロピル−ベタイン、コカミドプロピル−ベタイン、リノールアミドプロピル−ベタイン、ミリスターニドプロピル−ベタイン、パルミドプロピル−ベタイン、イソステアラミドプロピル−ベタイン（たとえばラウロアミドプロピル）、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、またはイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン、ナトリウムメチルココイル−またはジナトリウムメチルオフェイル−タウレート、およびＭｏｎａｑｕａｔ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．））、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、およびエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（たとえば、プルロニック、ＰＦ６８）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加される界面活性剤の量は、高分子量（ＨＭＷ）種または低分子量（ＬＭＷ）種のパーセントを決定するために、たとえばＳＥＣ−ＨＰＬＣを用いてアッセイするときに、再構成タンパク質の凝集を許容レベルに維持しかつ本明細書に記載の乾燥粉末の再構成後に微粒子の形成を最小限に抑える量である。たとえば、界面活性剤は、約０．００１〜０．５％、たとえば、約０．０５〜０．３％の量で配合物（液体または乾燥前）中に存在可能である。
【００２９】
本明細書で用いられる「バルキング剤」という用語は、生物学的活性化合物と直接相互作用することなく乾燥生成物の構造を提供する作用剤を包含する。薬学的に洗練されたケークを提供することに加えて、バルキング剤はまた、崩壊温度の改変、凍結−解凍保護の提供、および長期貯蔵にわたるタンパク質安定性の向上に関して有用な品質を付与しうる。バルキング剤の例としては、マンニトール、グリシン、ラクトース、およびスクロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。バルキング剤は、結晶性（たとえば、グリシン、マンニトール、もしくは塩化ナトリウム）であってもアモルファス（たとえば、デキストランまたはヒドロキシエチルデンプン）であってもよく、粉末配合物中０．５％〜１０％の量で一般に使用される。
【００３０】
本明細書で同義的に用いられる「スナップ凍結」または「迅速凍結」または「急速凍結」という用語は、溶媒または溶液の凝固点を十分に下回る温度を有する超冷却雰囲気中に溶液をスプレーすることにより、溶媒または溶液（タンパク質などの高分子を含有する溶液を含む）を凍結することを意味する。「スナップ凍結」および「迅速凍結」は、約数ミリ秒から１〜２秒間までの時間内で一般に行われる。
【００３１】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に記載されるような他の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定化剤もまた、配合物の所望の特性に悪影響を及ぼさないのであれば、本明細書に記載のタンパク質配合物に含まれうる。許容可能な担体、賦形剤、または安定化剤は、利用される投与量および濃度でレシピエント（たとえば患者）に対して非毒性であり、追加の緩衝剤、保存剤、共溶媒、抗酸化剤、たとえば、アスコルビン酸およびメチオニン、キレート化剤、たとえば、ＥＤＴＡ、金属複合体（たとえばＺｎタンパク質複合体）、ポリエステルなどの生分解性ポリマー、塩形成対イオン、たとえば、ナトリウム、多価糖アルコール、アミノ酸、たとえば、アラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、オルニチン、ロイシン、２−フェニルアラニングルタミン酸、およびトレオニン、有機糖または糖アルコール、たとえば、ラクチトール、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ｍｙｏイノシトース、ｍｙｏイニシトール、ガラクトース、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール（たとえば、イノシトール）、ポリエチレングリコール、硫黄含有還元剤、たとえば、尿素、グルタチオン、チオクト酸、ナトリウムチオグリコレート、チオグリセロール、α−モノチオグリセロール、およびナトリウムチオスルフェート、低分子量タンパク質、たとえば、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、または他の免疫グロブリン、ならびに親水性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドンを含む。
【００３２】
要約すると、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤、バルキング剤、担体、賦形剤、安定化剤、または他の賦形剤は、処理時または処理後の物質の分解の防止を支援するために、いずれの所与の配合物または溶液に添加してもよくしなくてもよい。成分担持液体は、種々の割合でこの賦形剤材料と共に１種または複数種の異なる生物学的活性化合物を含有しうる。たとえば、ごく少量の活性化合物を用いて主にラクトースからラクトースを含む溶液を構成可能であるか、または成分担持液体中に多量の活性化合物と少量のラクトースまたは他の充填剤／マトリックス／賦形剤化合物とがしかるべき割合で存在しうる。そのほかに、溶液中に２種以上の活性化合物が存在しうる。
【００３３】
方法
方法
本開示は、乾燥粉末を調製するための新しい組成物および方法を提供する。液体担体と混合された粉末形成成分はチャンバー内にスプレーされ、スプレーされたドロップレットは低フローのガス内に取り込まれる。ドロップレットは凍結されて固体粒子になり、チャンバーの底部のフィルター上に捕集される。ガスを粉末に通して担体液体を除去し乾燥粉末を残存させることにより凍結粒子を乾燥させる。本開示の特徴は、これらの方法に関連するスプレー時のガス流量が低いと従来の方法よりも効率的に乾燥可能な凍結液体ドロップレットの疎構築床が得られるという発見である。他の特徴は、液体担体の凝固点よりも高い温度のガスにより凍結粒子を乾燥可能であるという発見である。
【００３４】
本開示は、壊れやすい感熱性の物質、たとえば、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチド、酵素、リポソーム、脂質、脂質複合体、抗ウイルス剤およびワクチン（たとえば、非病原性または弱毒性の病原体を含む）、炭水化物、ポリマー、多糖、ならびにペプチドに特に有用である。しかしながら、その使用は大きい分子のみに限定されるものではない。なぜなら、本方法では常に、溶媒中に溶解または好適に懸濁された任意の材料から粉末が生成されるからである。最終的な使用は組成物または方法とは無関係である。たとえば、粉末の抗感染症剤、抗微生物剤、抗炎症剤、抗新生物剤、鎮痛剤、麻酔剤、コリン作動剤、アドレナリン作動剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、鎮静剤、精神安定剤および制吐剤、免疫抑制剤および免疫刺激剤、抗ヒスタミン剤、ホルモン剤、抗毒素を形成するために使用されうる。しかしながら、このプロセスにより作製される多くの他の非医薬粉末が存在しうる。凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤、バルキング剤、担体、賦形剤、安定化剤、または他の賦形剤は、処理時の物質の分解の防止を支援するために添加してもよくしなくてもよい。成分担持液体は、いくつかの異なる生物学的活性化合物および賦形剤材料を含有しうる。たとえば、粒子は、ごく少量の活性化合物を含んで主にラクトースでありうるか、または成分担持液体中にいくつかの活性化合物とラクトースまたは他の充填剤／マトリックス／賦形剤化合物とが存在しうる。
【００３５】
本明細書に記載の方法により生成される粉末
以下の工程：
ａ）担体液体をチャンバー内にスプレーして液体ドロップレットのフローを形成する工程であって、担体液体が粉末形成成分を含有する、工程と、
ｂ）液体ドロップレットを凍結させて凍結粒子にする工程と、
ｃ）凍結粒子のフローを約１３ＳＣＦＭ未満のガスの正味フロー内に取り込む工程であって、ガスのフローがチャンバーに入って凍結粒子のフローを取り囲みチャンバーの壁への凍結粒子の蓄積を防止する、工程と、
ｄ）凍結粒子をフィルター上に捕集する工程と、
ｅ）約１６ＳＣＦＭ超の速度でガスのフローを凍結粒子に通して下方に通過させて、担体液体を除去することにより、凍結粒子を乾燥させる工程と、
ｆ）乾燥粉末を形成する工程と
を含む、粉末の調製方法が提供される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ガスの正味フローは、工程ｃでは約１０ＳＣＦＭ未満、約８ＳＣＦＭ未満、または約６ＳＣＦＭ未満でありうる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ガスの正味フローは、工程ｅでは約１５ＳＣＦＭ超、約２０ＳＣＦＭ超、約２５ＳＣＦＭ超、または約３０ＳＣＦＭ超である。
【００３８】
担体液体は、所望の状態、すなわち、溶液、乳濁液、または懸濁液の状態で粉末形成成分を運ぶ能力に関して選択される。粉末形成成分に不活性な任意の溶媒を担体液体として使用することが可能であり、また製造ラン時または製造ラン後のプロセスに役立つように任意の賦形剤を添加することが可能である。水およびアルコールならびにそれらの混合物は、本開示に従って使用しうる例である。水およびアルコールは、広範にわたる生物学的活性物質に対して不活性でありかつ可溶性があるため、特に有利である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、粉末形成成分は、担体液体をチャンバー内にスプレーする前に担体液体中に懸濁または溶解される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ガスはリングノズルからスプレーされる。いくつかの実施形態では、ガスはチャンバーの多孔性壁を介して注入される。いくつかの実施形態では、ガスはチャンバーの頂部を介して注入される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、液体ドロップレットはスナップ凍結される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ガスは、液体粒子の凍結温度未満の初期温度範囲と、凍結粒子の乾燥時に液体粒子の凍結温度超の後続温度とを有する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ガスは、ドロップレットの凍結時に担体液体の凝固点未満の温度と、工程ｅ時に担体液体の凝固点よりも温かい温度とを有する。いくつかの実施形態では、ガスは、工程ｅ時に担体液体の融点未満の温度を有する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ガスは、工程ｅ時に担体液体の融点よりも３°Ｆ高い、担体の融点よりも約５°Ｆ高い、担体液体の融点よりも約１０°Ｆ高い、または担体液体の融点よりも約２０°Ｆ高い温度を有する。
【００４５】
ガスは、調製された粉末を汚染したり分解したりしない任意のガスであってもよくそうでなくてもよい。好適なガスとしては、窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、ガスは窒素を含む。特定の実施形態では、ガスはアルゴンを含む。特定の実施形態では、ガスは二酸化炭素を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本方法は、振動、内部機構、機械撹拌、および／またはアジテーションの不在下で行われる。いくつかの実施形態では、本方法は、振動、内部機構、機械撹拌、および／またはアジテーションの存在下で行われる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、担体液体は２種以上の粉末形成成分を含有する。ある特定の実施形態では、担体液体は賦形剤を含有する。特定の実施形態では、担体液体は、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤、バルキング剤、担体、および／または安定化剤を含有する。ある特定の実施形態では、担体液体は賦形剤を含有しない。特定の実施形態では、担体液体は、凍結保護剤も、凍結乾燥保護剤も、界面活性剤も、バルキング剤も、担体も、安定化剤も含有しない。
【００４８】
いくつかの実施形態では、凍結ガスまたは乾燥ガスの正味フローは、液体ドロップレットのフローに対して並流である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、液体ドロップレットのスプレー処理、凍結、および取り込みはチャンバー内で行われる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、凍結粒子の堆積および／または乾燥はチャンバー内で行われる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、凍結粒子の堆積および／または乾燥はチャンバー外で行われる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、凍結粒子の乾燥はチャンバー外で行われる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、凍結液体ドロップレットは、約２５０μｍ（ミクロン）以下、約１００μｍ（ミクロン）以下、約７５μｍ（ミクロン）以下、約５０μｍ（ミクロン）以下、約２５μｍ（ミクロン）以下、約１０μｍ（ミクロン）以下、または約１μｍ（ミクロン）以下のメジアン直径を有する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、粉末形成成分は、担体液体をチャンバー内にスプレーする前に約２ｗｔ％超、約５ｗｔ％超、約１０ｗｔ％超、約２０ｗｔ％超、約３０ｗｔ％超、または約４０ｗｔ％超の濃度で担体液体中に懸濁または溶解される。
【００５５】
生物学的活性剤はリポソーム内にカプセル化されうる。好適な両染性分子を水中または水性溶液中で膨潤させて通常は水性材料により互いに分離された多数の二重層で構成される多層構造の液状結晶を形成すると、リポソームが形成される。
【００５６】
図１に示される実施形態では、アトマイズされた担体流体のフローまたはスプレーは、低温ガスの取り込みフローにより凍結されて固体粒子の粉末になる。冷却ガスにより取り込まれると個別のスプレードロップレットのスプレーが限局されて即時に凍結されるため、液体スプレードロップレットがチャンバー壁に影響を及ぼすことはない。
【００５７】
ある特定の実施形態では、粉末形成成分は、アトマイザー１０２、２０２、または３０２からスプレーされる前に担体液体と混合される。混合により得られるスプレー流体は、たとえば、溶液、懸濁液、またはコロイドでありうる。アトマイザー１０２、２０２、３０２は、二流体ノズルまたは超音波ネブライザーまたは振動オリフィスエアロゾルジェネレーター（ＶＯＡＧ）またはなんらかの他のアトマイジングデバイスでありうる。液体ドロップレットで形成されるスプレー流体は、好適な温度の低温ガスと接触することにより迅速に凍結される。スプレー凍結工程では、冷却流体はいくつかの可能な方法で供給されうる。図２、３に示される一方法では、リングノズル２１８、３１８の外周内のアトマイザー２０２、３０２からのスプレードロップレットを液体窒素の周囲カーテンとの接触の直後に凍結させてからハウジング２００、３００の出口端の出口フィルター２２２、３２２に搬送しつつ、リングノズル２１８、３１８を用いて液体窒素などの冷却液体をチャンバー２００、３００内に直接スプレーする。他の選択肢として、多孔性トップピースを介してチャンバーの頂部から冷却ガスをスプレーしてもよい。図１に示される他の手法では、アトマイザー１０２を取り囲む多孔性壁１１２、１１４、１１６を介して冷却ガスを進入させる。ハウジング１００とチャンバー１１０との間の空間内に供給されたガスは、液体窒素からの窒素ガスまたは均等な寒剤とさまざまな比で混合することにより温度調整されたガスジャケットを形成する。
【００５８】
凍結時の低温ガスのフローは、各粒子の周りの間隙空間を最大化するように凍結液体ドロップレットの疎構造床を生成するのに十分な程度に少ない。次いで、凍結液体ドロップレットから液体担体を除去し、対流乾燥により乾燥ガスに吸収させる。粒子のこの低密度格子により、粒子の周りの乾燥ガスのフローが最大化される。結果として、担体分子は、凍結固相から液相を経て気相中に移動する。
【００５９】
この手法は、より多いガス流量を凍結工程時に利用する初期の方法とは対照的である。初期の方法で利用されるより多い流量は、凍結液体粒子の密充填床を形成して粒子の周りの乾燥ガスフローを妨害する。担体蒸気はより緩徐に運び去られるため、乾燥速度は減少する。これはまた、粒子床から凍結粒子を上方に流動化させる乾燥ガスの上向きフローによりガスフローが粒子を上方に持ち上げる他の先行の方法とも異なる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、液体ドロップレットは、約１３ＳＣＦＭ未満の冷却ガスの正味ガスフローで凍結される。いくつかの実施形態では、ガスの正味フローは約１０ＳＣＦＭ未満である。ある特定の実施形態では、ガスの正味フローは約８ＳＣＦＭ未満である。特定の実施形態では、ガスの正味フローは約６ＳＣＦＭ未満である。
【００６１】
最初に、担体溶媒蒸気は凍結粒子の表面から移動する。すべての表面担体蒸気が粒子の表面から移動した後、粒子内部から表面に拡散して気相中に移動しなければならない。
【００６２】
約−１００℃のスプレー凍結プロセスの終了後、ガスフローの温度を加温しうると共に、ガスの正味フローを増加させうる。初期乾燥は担体の凝固点未満の温度で行われるが、凍結温度を上回るより高い温度にすると凍結粒子の乾燥が加速される。周囲ガスフローが凍結粒子内の担体液体の融点よりも温かい場合でさえも、蒸発は粒子の凍結コアを維持するように制御される。乾燥が終了する前に凍結粒子内の担体液体が溶融されることがないように、温度上昇は時限される。プロセス時に「メルトバック」と称される有意な粒子溶融が起こると、疎構造粒子が融合粒子の密でかつ歪んだ床中に接着し、粒子の周りの乾燥ガスの迅速フローを妨害する。結果として、乾燥速度は遅く、粒子の融合床を横切って不均一である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、凍結液体ドロップレットの疎構造床は約１５ＳＣＦＭ超のガスフローで乾燥される。いくつかの実施形態では、ガスの正味フローは約２０ＳＣＦＭ超である。ある特定の実施形態では、ガスの正味フローは約２５ＳＣＦＭ超である。いくつかの実施形態では、ガスの正味フローは約３０ＳＣＦＭ超である。特定の実施形態では、ガスの正味フローは約３５ＳＣＦＭ超である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ガスの正味フローは、液体粒子の凍結時に温度範囲内の温度および凍結粒子の乾燥時に最初の温度範囲よりも温かい温度を有する。ある特定の実施形態では、ガスの正味フローは、ドロップレットの凍結時に担体液体の凝固点未満の温度および凍結粒子の乾燥時に担体液体の凝固点よりも温かい温度を有する。特定の実施形態では、ガスの正味フローは、凍結粒子の乾燥時に約０〜３°Ｆの温度を有する。特定の実施形態では、ガスの正味フローは、凍結粒子の乾燥時に約２〜５°Ｆの温度を有する。特定の実施形態では、ガスの正味フローは、凍結粒子の乾燥時に約８°Ｆ超の温度を有する。特定の実施形態では、ガスの正味フローは、凍結粒子の乾燥時に約１０°Ｆ超の温度を有する。特定の実施形態では、ガスの正味フローは、凍結粒子の乾燥時に約２０°Ｆ超の温度を有する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本方法は、振動、内部機構、または機械撹拌の不在下で行われる。いくつかの実施形態では、本方法は、振動、内部機構、または機械撹拌の不在下で行われる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、凍結粒子の堆積および乾燥はチャンバー内で行われる。いくつかの実施形態では、凍結粒子の乾燥はチャンバー外で行われる。
【００６７】
プロセスは、多くの場合、元の凍結ドロップレットとほぼ同一のサイズおよび形状の乾燥多孔性粒子をもたらす。いくつかの実施形態では、凍結液体ドロップレットは約２５０μｍ以下のメジアン直径を有する。いくつかの実施形態では、凍結液体ドロップレットは約１００μｍ以下のメジアン直径を有する。いくつかの実施形態では、凍結液体ドロップレットは約７５μｍ以下のメジアン直径を有する。ある特定の実施形態では、凍結液体ドロップレットは約５０μｍ以下のメジアン直径を有する。特定の実施形態では、凍結液体ドロップレットは約２５μｍ以下のメジアン直径を有する。特定の実施形態では、凍結液体ドロップレットは約１０μｍ以下のメジアン直径を有する。特定の実施形態では、凍結液体ドロップレットは約１μｍ以下のメジアン直径を有する。しかしながら、ノズルの性質、タイプ、およびサイズに基づくかなりの変動がありうる。
【００６８】
また、組合せが相互排他的でなければ、以上の段落［０４６］〜［０８１］の以上の実施形態のいずれかをこれらの実施形態のいずれか１つ以上と組み合わせうる実施形態が提供される。
【００６９】
組成物
いくつかの実施形態では、粉末は、約５０体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む。いくつかの実施形態では、粉末は、約４０体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む。いくつかの実施形態では、粉末は、約３０体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む。いくつかの実施形態では、粉末は、約２０体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む。いくつかの実施形態では、粉末は、約１０体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む。いくつかの実施形態では、粉末は、約５体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む。いくつかの実施形態では、粉末は、約１体積％超のメジアン多孔度を有する多孔性粒子を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、粉末はグルカンを含む。ある特定の実施形態では、粉末はαグルカンを含む。ある特定の実施形態では、粉末はβグルカンを含む。ある特定の実施形態では、粉末はデキストランを含む。特定の実施形態では、粉末はデキストラン５００を含む。
【００７１】
これらの方法に関連するスプレー時の正味ガス流量が少ないため、従来の方法よりも効率的に乾燥されうる凍結液体ドロップレットの疎構造床が得られる。以下の工程：
担体液体をチャンバー内にスプレーして液体ドロップレットのフローを形成する工程であって、担体液体が粉末形成成分を含有する、工程と、
液体ドロップレットを凍結させて凍結粒子にする工程と、
凍結粒子のフローを約１３ＳＣＦＭ未満のガスの正味フロー内に取り込む工程であって、ガスの正味フローがチャンバーに入って凍結粒子のフローを取り囲みチャンバーの壁への凍結粒子の蓄積を防止する、工程と
を含む方法により作製される、粉末形成成分を含有する凍結液体粒子の疎構造床が提供される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、床は約０．５０ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する。いくつかの実施形態では、床は約０．３０ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する。いくつかの実施形態では、床は約０．２０ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する。いくつかの実施形態では、床は約０．１０ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する。
【００７３】
本明細書に記載の本開示をより詳細に理解しうるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、単に例示を目的としたものにすぎず、本開示をなんら限定するものとみなすべきではないことを理解すべきである。
【実施例】
【００７４】
図１、２、および３に示される実施形態では、クーラントのフローは、アトマイズされた担体流体のフローまたはスプレーを凍結し、固体粒子をフィルター上に取り込む。続いて、頂部から底部への乾燥ガスのフローをフィルター上の取り込まれた粉末に通すことにより、粉末は一次乾燥時に真空を用いることなく乾燥される。液体スプレーが大気圧で下部の水平フィルター上に下方に方向付けられるように、冷却ガスはスプレーを限局して個別のスプレードロップレットを凍結させる。
【００７５】
図１に示される第１の実施形態を参照して、固体断熱壁で形成されたハウジング１００は、供給源１０６からの圧縮ガスおよび供給源１０８からの好適な担体液体がライン１０４を介して供給されるアトマイザー１０２を入口端で支持する。ハウジング１００内には、多孔性壁を備えたフローチャンバー１１０が存在する。フローチャンバー１１０は、円錐状セクション１１６により連結された異なる直径の円筒状セクション１１２、１１４で形成される。ノズルシステムの多重ノズル１１８は、ハウジング１００に進入し、ハウジング１００とフローチャンバー１１０との間の空間内にクーラント源１２０からクーラントの極低温フローを供給する。アトマイザー１０２の反対側のハウジング１００の出口端では、Ｏリング１２８を用いてボルトまたはクランプ１２６によりチャンバー１００に固定されたプレート１２４によりハウジング１００内に開口を横切って保持されたフィルター１２２でフローチャンバー１１０が終端する。ハウジング１００の出口端からのガスフローは、クーラント源１２０の一部を形成する冷却凝縮器に戻される。冷却凝縮器は、冷却ガスの再使用のために冷却ガスから湿分をストリッピングする。
【００７６】
図２に示される第２の実施形態を参照して、固体断熱壁で形成されたハウジング２００は、供給源２０６からの圧縮ガスおよび供給源２０８からの好適な担体液体がライン２０４を介して供給されるアトマイザー２０２を入口端で支持する。ハウジング２００内には、ハウジング２００をライニングする固体壁により規定されたフローチャンバー２１０が存在する。フローチャンバー２１０は、円錐状セクション２１６により連結された異なる直径の円筒状セクション２１２、２１４で形成される。アトマイザー２０２の周りには、リングノズル２１８からのフローをアトマイザー２０２からのフローに平行に方向付ける開口２１９を備えたリングノズル２１８の形態のノズルシステムが存在する。リングノズル２１８は、クーラント源２２０から、たとえば、スプレー凍結工程ではアトマイザー２０２からのフローを取り囲む圧縮ガスにより駆動された液体窒素デュワー瓶から、後続の乾燥工程では冷却凝縮器から、クーラントの極低温フローを供給する。アトマイザー２０２の反対側のハウジング２００の出口端では、Ｏリング２２８を用いてボルトまたはクランプ２２６によりチャンバー２００に固定されたプレート２２４によりハウジング２００内に開口を横切って保持されたフィルター２２２でフローチャンバー２１０が終端する。
【００７７】
図３に示される第３の実施形態を参照して、固体断熱壁で形成されたハウジング３００は、供給源３０６からの圧縮ガスおよび供給源３０８からの好適な担体液体がライン３０４を介して供給されるアトマイザー３０２を入口端で支持する。ハウジング３００内には、ハウジング３００をライニングする固体壁により規定されたフローチャンバー３１０が存在する。アトマイザー３０２の周りには、リングノズル３１８からのフローをアトマイザー３０２からのフローに平行に方向付ける開口３１９を備えたリングノズル３１８の形態のノズルシステムが存在する。リングノズル３１８は、クーラント源３２０から、たとえば、スプレー凍結工程ではアトマイザー３０２からのフローを取り囲む圧縮ガスにより駆動された液体窒素デュワー瓶から、後続の乾燥工程では冷却凝縮器から、クーラントの極低温フローを供給する。アトマイザー３０２の反対側のハウジング３００の出口端では、Ｏリング３２８を用いてボルトまたはクランプ３２６によりチャンバー３００に固定されたプレート３２４によりハウジング３００内に開口を横切って保持されたフィルター３２２でフローチャンバー３１０が終端する。
【００７８】
クーラント源１２０、２２０、または３２０は、粉末を汚染したり分解したりしないクーラントの任意の供給源でありうる。特に図１に示される実施形態では、冷却窒素などの低温ガスが使用されうる。したがって、特に図２および３に示される実施形態では、窒素は液体窒素または圧縮ガスの窒素ボンベから得られうる。ノズル１１８、２１８、および３１８から出ると、低温ガスまたは液体、たとえば、液体窒素のボンベまたは他の極低温窒素源から調達されうる低温液体窒素または低温気体窒素は、スプレーを取り込んでスプレーの液滴を凍結させる。凍結とそれに続く乾燥では、液体窒素源および冷却ユニットの両方が使用されうる。凍結は、図２および３の実施形態と同様に液体窒素源を用いて行われうると共に、次いで乾燥は、冷却ユニットを用いてより温かい温度で行われうる。
【００７９】
製造時、医薬剤（ＰＡ）または他の粉末形成成分は、アトマイザー１０２、２０２、３０２からスプレーする前に担体液体と混合される。アトマイザー１０２、２０２、３０２は、二流体ノズルまたは超音波ネブライザーまたは振動オリフィスエアロゾルジェネレーター（ＶＯＡＧ）または他のアトマイジングデバイスでありうる。液体ドロップレットで形成されるスプレー流体は、好適な温度の低温流体であるクーラントとの接触により迅速に凍結される。スプレー凍結工程では、冷却流体はいくつかの可能な方法で供給されうる。図２、３に示される一方法では、リングノズル２１８、３１８の外周内のアトマイザー２０２、３０２からのスプレードロップレットを液体窒素の周囲カーテンとの接触の直後に凍結させてからハウジング２００、３００の出口端の出口フィルター２２２、３２２に搬送しつつ、リングノズル２１８、３１８を用いて液体窒素などの冷却液体をチャンバー２００、３００内に直接スプレーする。図１に示される他の方法では、アトマイザー１０２を取り囲む多孔性壁１１２、１１４、１１６を介して冷却ガスを進入させる。ハウジング１００とチャンバー１１０との間の空間内に供給されたガスは、液体窒素または均等な極低温液体とさまざまな比で混合することにより温度調整されたガスジャケットを形成する。
【００８０】
図２および３の例では、スプレー液体ドロップレットを凍結させるためにおよび側壁２１０、３１０上での凍結粉末の凝集を回避するために、スプレー液体窒素のカーテンが使用される。液体窒素のスプレー速度および量は、スプレー凍結プロセスの冷却要件と、粉末の充填を最小限に抑えた出口フィルター２２２、３２２への凍結粉末の搬送との両方を満足するように制御される。図１の例では、凍結チャンバー１１０の多孔性側壁を通り抜けるフローは、液体窒素のスプレーカーテンと同一の機能、すなわち、粒子凝集を低減する機能およびチャンバー１１０内への冷却流体の半径方向フローを可能にして液体ドロップレットを凍結しかつ壁表面との接触から液体ドロップレット／凍結粒子を保護する機能を有する。多孔性側壁１１０の厚さおよびチャンバー１００内への冷却ガスの流量により制御されるガスジャケット内の圧力は、処理されている特定の粉末に対して調整される。その後、スプレー凍結プロセスでアトマイザー１０２のスプレー方向に基づくダウンフロー輸送が自動的に形成されて、すべての凍結粉末がチャンバー１００の出口端に運ばれる。
【００８１】
スプレー凍結の完了後、極低温冷却システムまたは冷却システムからの流量調整により乾燥工程で適正な乾燥温度を選択する。チャンバーの出口端（底部）で出口フィルター１２２、２２２、３２２上に捕集された低密度凍結粉末は、最初に大気圧で低温乾燥ガスストリームにより乾燥される。低密度凍結粉末により粒子間の間隙空間が最大化されるため、乾燥ガスは、粒子の周りを自由に流れて高速度で凍結担体液体を除去する。
【００８２】
部分乾燥粒子は、出口フィルター１２２、２２２、３２２上に疎堆積を形成し、そこから残りの湿分が乾燥ガスストリームにより除去されてフリーフロー粉末を生じる。急速乾燥は疎粒子を冷却し、粒子の溶融および再凍結を抑制する。この効果は、担体液体の凝固点よりも温かい温度でプロセスを行うことができる理由でありうる。
【００８３】
スプレー凍結大気圧乾燥後、元の凍結ドロップレットとほぼ同一のサイズおよび形状の乾燥多孔性粒子がほとんどの場合に得られる。しかしながら、ノズルの性質、タイプ、およびサイズにより変動が起こりうる。図４、５、および６を参照されたい。
【００８４】
初期装置の操作手順
多孔性壁を貫通してチャンバー１１０内にガスフローを提供する冷却システムにより冷却されたガスを介してチャンバー１１０、２１０、３１０内が所望の温度に達するように、装置を約５〜１５分間作動させる。次いで、乾燥させる物質の水性溶液または懸濁液をアトマイザー１０２、２０２、３０２によりスプレーし、それと同時に、リングノズル２１８、３１８から生成される液体窒素の周囲カーテンまたはチャンバー１１０の多孔性側壁を貫通するノズル１１８からの極低温フローなどの均等物により所定の温度で凍結させる。凍結粉末は、並行下流方向フローにより出口フィルター１２２、２２２、３２２まで搬送される。スプレー凍結後、乾燥が開始される。凍結粉末のターゲット湿分が低温乾燥ガスストリームにより除去されるまで、底部の出口フィルター１２２、２２２、３２２上に捕集された凍結粉末を大気圧で連続乾燥させる。大気圧スプレーフリーズドライ後、出口フィルター１２２、２２２、３２２上に疎粉末が残留する。この粉末は、容易に破壊されて通常は元の凍結ドロップレットとほぼ同一のサイズおよび形状のフリーフロー乾燥多孔性粒子になりうる。
【００８５】
一例では、以上に記載の方法を用いて粉末を生成した。図１に示される装置を用いて１５ｗｔ％マンニトール溶液をスプレーフリーズドライした。１５ｗｔ％マンニトール（マンニトールＵＳＰ粉末、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）水性溶液を用いてプロセスを実証した。スプレー前、所望の温度（−１００℃）に達するようにスプレーフリーズドライ用のチャンバー１１０を約１５分間作動させた。２０分間の間、２台の並列ドライアイス冷却塔を含む冷却ユニットからの低温流体は、多孔性側壁を通ってチャンバー１１０に流入する。Ｃｈｅｍ−Ｔｅｃｈポンプ（Ｍｏｄｅｌ  ＣＴＰＡ４ＬＳＡ−ＰＡＰ１−ＸＸＸＸ、Ｃａｎａｄａ  Ｉｎｃ（Ｗｉｎｄｓｏｒ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）のバイキングポンプ）を用いて、２０ｍＬの１５ｗｔ％マンニトール溶液をエアアトマイジングスプレーノズル１０２（Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．（Ｗｈｅａｔｏｎ，Ｉｌｌ．，ＵＳＡ））中にポンプ注入し、０．６ＳＣＦＭの流量で圧縮駆動ガス（窒素）を利用して頂部からチャンバー内にスプレーした。スプレー凍結プロセスを４分以内で終了し、その間、チャンバー１１０内の温度を混合冷却ガス（窒素）により−５０℃で〜−７０℃に維持した。この場合、チャンバー内の圧力はほぼ大気圧（約１．０２ａｔｍ）であった。スプレー凍結プロセスの終了後、スプレー用のポンプおよび駆動ガスの運転を停止し、冷却塔内のドライアイスの高さを調整することによりチャンバーが約−１５℃（−５℃〜−２０℃）に維持されるように乾燥用の冷却ガスを減少させた。１時間乾燥させた後、３０Ｌ／ｍｉｎの流量でチャンバー内の温度をさらに３０分以内で室温まで徐々に上昇させた。その後、冷却ガスを遮断し、出口フィルター１２２上の乾燥粉末ケークを捕集した。このケークは、容易に破壊されてフリーフロー粉末になり、得られた粒子は、非常に多孔性でかつほぼ球状であることが分かった。湿分含有率を測定したところ、わずか０．９ｗｔ％であった。出口フィルターから捕集された１つの得られたサンプル粉末の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の写真から、粉末粒子は比較的球状でかつかなり多孔性であることが示された。
【００８６】
マンニトールを−８０℃〜−１００℃でスプレー凍結させ、そしてマンニトールの結晶化を回避するために−５℃〜−２０℃の温度で乾燥させた（マンニトール水和物は約３８℃で生じる）。実際の現実（各バイオ物質はその理想的スプレーフリーズ・乾燥温度を有しうる）に基づいて、混合低温ガスの温度および流量を変化させることによりスプレーフリーズドライ条件を調整可能である。バッチスケールに依存して、これらのパラメーターは異なりうる。
【００８７】
乾燥ガスを用いた大気圧スプレーフリーズドライのために、材料をフリーズドライ可能な温度をその凝固点により決定する。氷の蒸気圧は凍結温度により決定されるため、材料中の水蒸気拡散に対する抵抗性は、フリーズドライの速度に重要な影響を及ぼす。乾燥はまた、拡散経路長、材料の浸透性、および勾配に比例する。したがって、大気圧スプレーフリーズドライは、これら条件が非常に有利である多種多様な材料で利用可能なはずである。
【００８８】
第２世代装置の操作手順
冷却およびスプレー。図１に類似したチャンバーの多孔性チューブを貫通するように、迅速冷却用の約−１１５〜−１３０℃の冷却ガスを方向付ける。チャンバーが約−１１５℃の所望の温度に達したら、ガスの正味フローを約５ＳＣＦＭまで減速し、粉末形成成分を含有する担体液体を大気圧でチャンバー内にスプレーし、そして凍結粒子をフィルター上に捕集する。特に、装置は、図１の構造１０４、１０６、および１０８に類似した溶液用およびガス用のノズルおよび進入パイプを有する。
【００８９】
乾燥。図１で１２２と番号付けされたようなフィルター上に着座している間に、約２０ＳＣＦＭフローのガスフローを用いて、粉末形成成分を含有する凍結液体粒子の疎構造床を乾燥させる。ガスの温度を担体液体の凝固点未満の温度から担体液体の融点超の温度まで上昇させる。
【００９０】
初期乾燥速度および出口ガスの湿分含有率は、温度の上昇に伴って急激に上昇する。次いで、ピーク速度は時間と共に線形減少する。それは、典型的には、９０分後に２００〜４００ｐｐｍ  Ｈ２Ｏの範囲内でプラトーに達する。本方法時に真空は利用されない。
【００９１】
ウシ血清アルブミン
以下の実施例のようなステップワイズ手順に従って、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を乾燥させる典型的なＡＳＦＤランを行った。ＢＳＡが水性溶液の１０重量％を構成するように、ＢＳＡの溶液を調製した。内側チャンバーが−１４０°Ｆの温度まで冷却したら、冷却ガスのフローが５ＳＣＦＭまで減少した後、５０ｍｌの溶液を１ｍｌ／秒の速度でかつ４０ｐｓｉの圧力で反応器チャンバー内にスプレーした。次いで、乾燥のために２０ＳＣＦＭの流量を設定した。最初の１時間の温度を３０°Ｆに設定し、ランの残りの時間で５°上昇させた。図８は、フィルターを通り抜ける水の量を出口ホースで測定して百万分率で示している。図９は、フィルターに最も近い熱電対により記録される乾燥ガスの温度を示している。３時間後、粉末をチャンバーから取り出して水含有率に関して試験した。試験は１．２５％の湿分含有率を示した。
【００９２】
ウシγグロブリン
以下の実施例のようなステップワイズ手順に従って、ウシγグロブリン（ＢＧＧ）を乾燥させる典型的なＡＳＦＤランを行った。ＢＧＧが水性溶液の１０重量％を構成するように、ＢＧＧの溶液を調製した。内側チャンバーが−１４０°Ｆの温度まで冷却したら、冷却ガスのフローが５ＳＣＦＭまで減少した後、５０ｍｌの溶液を１ｍｌ／秒の速度でかつ４０ｐｓｉの圧力で反応器チャンバー内にスプレーした。次いで、乾燥のために２０ＳＣＦＭの流量を設定した。最初の１時間の温度を３０°Ｆに設定し、２時間および３時間で５°上昇させた。図１０は、フィルターを通り抜ける水の量を出口ホースで測定して百万分率で示している。図１１は、フィルターに最も近い熱電対により記録される乾燥ガスの温度を示している。３時間３０分後、粉末をチャンバーから取り出して水含有率に関して試験した。試験は４．２％の湿分含有率を示した。
【００９３】
モノクローナル抗体
以下の実施例のようなステップワイズ手順に従って、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を乾燥させる典型的なランを行った。ｍＡｂが重量基準で水性溶液の１２％かつ凍結保護剤が４．６％を構成するように、ｍＡｂの溶液を調製した（かかる溶液はすべて、各特異的ｍＡｂに対して特異的凍結保護剤を用いて配合され、それぞれ溶液の乾燥重量の約１％〜１５％でさまざまである）。内側チャンバーが−１４０°Ｆの温度まで冷却したら、冷却ガスのフローが５ＳＣＦＭまで減少した後、２５ｍｌの溶液を１ｍｌ／秒の速度でかつ４０ｐｓｉの圧力で反応器チャンバー内にスプレーした。次いで、乾燥のために２０ＳＣＦＭの流量を設定した。最初の１時間の温度を３０°Ｆに設定し、その次に６時間ごとに５°上昇させた。図１２は、フィルターを通り抜ける水の量を出口ホースで測定して百万分率で示している。図１３は、フィルターに最も近い熱電対により記録される乾燥ガスの温度を示している。７時間後、粉末をチャンバーから取り出して水含有率に関して試験した。試験は２．９５％の湿分含有率を示した。
【００９４】
デキストラン５００
以下の実施例のようなステップワイズ手順に従って、長鎖状複合糖質を乾燥させる典型的なランを行った。デキストラン５００が重量基準で水性溶液の０．５％およびスクロースが１０．５％を構成するように、デキストラン５００の溶液を調製した。内側チャンバーが−１４０°Ｆの温度まで冷却したら、冷却ガスのフローが５ＳＣＦＭまで減少した後、２５ｍｌの溶液を１ｍｌ／秒の速度でかつ４０ｐｓｉの圧力で反応器チャンバー内にスプレーした。次いで、乾燥のために２０ＳＣＦＭの流量を設定した。最初の２時間にわたり温度を−３０°Ｆに設定し、１時間にわたり−５°Ｆに上昇させ、２時間にわたり２０°Ｆに上昇させ、１時間にわたり３０°Ｆに上昇させ、次いでその次の４時間にわたりで５°Ｆ上昇させた。図１４は、フィルターを通り抜ける水の量を出口ホースで測定して百万分率で示している。図１５は、フィルターに最も近い熱電対により記録される乾燥ガスの温度を示している。１０時間後、粉末をチャンバーから取り出して水含有率に関して試験した。試験は５．１６％の湿分含有率を示した。
【００９５】
乾燥ガス流量の比較
より高フローの乾燥ガスと比較してより低フローの乾燥ガスの影響を試験するために、２つの異なる温度で２セットのランを行うことを決定した。２０°Ｆで２つのランを行い、３０°Ｆで２つのランを行った。すべてのランで、１分間にわたり５０ｍｌの１０％ＢＳＡをスプレーし、−１４０°Ｆの温度で通常の方法により凍結させた。すべてのランを３．５時間継続した。乾燥ガス流量は、最初の１時間にわたり２０ＳＣＦＭであり、次いでランの残りの時間にわたり２５ＳＣＦＭであった。乾燥ガス流量は、スプレー処理に続く乾燥時間の十分な時間にわたり２５ＳＣＦＭであった。
【００９６】
２０°Ｆでの比較では、高フローのランの粉末の湿分含有率は９．６％であり、低フローのランの湿分含有率は６．２％であった。３０°Ｆでの比較では、高フローのランの粉末の湿分含有率は３２．６％であり、低フローのランの湿分含有率は５．５％であった。特定の理論により拘束されるものではないが、より高フローの乾燥ガスは、粉末に対して充填効果を有し、このため粉末を通るガスフローに対する抵抗性を形成すると共に凍結粒子の対流乾燥を減速すると考えられる。この効果は、より高い温度でより大きくなると思われる。チャンバー内の圧力の読み値はこの結論と一致した。最初の１時間の約３５分間の時点の圧力の読み値の差は、より低い温度では１．１ｐｓｉおよびより高い温度では５．５ｐｓｉであった。
【００９７】
スプレーガス流量の比較
スプレー時、より高フローのガスと比較してより低フローのガスの影響を試験するために、２つのランを互いに比較した。１つのランの間、ガスフローは１０ＳＣＦＭであり、他のランの間、ガスフローは５ＳＣＦＭであった。それ以外のすべての点で、２つのランは同一であった。いずれの場合も、１分間にわたり４０ｐｓｉの圧力で５０ｍｌの１０％ＢＳＡをスプレーした。いずれの場合も、乾燥時のガスフローは２０ＳＣＦＭであり、乾燥時間は３時間であった。いずれの場合も、乾燥時に温度は、最初は３０°Ｆであり、続いて２時間後、３５°Ｆに上昇させ、次いで４０°Ｆに上昇させた。
【００９８】
２つのサンプルの湿分含有率にはかなりの差があった。より多い流量でスプレーされたサンプルの湿分含有率は２６．１％であり、これと比較して、より少ない流量でスプレーされたサンプルの湿分含有率は１．１％であった。特定の理論により拘束されるものではないが、スプレー時、より高フローのガスは、粉末に対して充填効果を有し、このため粉末を通るガスフローに対する抵抗性を形成し、これにより凍結粒子の対流乾燥を減速すると考えられる。チャンバー内の圧力の読み値はこの結論と一致した。最初の１時間の約３０分間の時点の圧力の読み値は、より多い流量では８．７ｐｓｉ、より少ない流量では４．６ｐｓｉであった。
【００９９】
他の実施形態
以上に示される詳細な説明は、本開示を実施する際に当業者の補助となるように提供されている。しかしながら、本明細書で説明および特許請求される本開示は、本明細書に開示された特定の実施形態により範囲が限定されるものではない。なぜなら、これらの実施形態は、本開示のいくつかの態様を例示することが意図されるからである。いずれの均等な実施形態も、本発明の範囲内にあることが意図される。実際に、以上の説明から、本明細書に示されたおよび説明されたもの以外に本開示の種々の変更形態が当業者に明らかになるであろう。かかる変更形態は、本発明の発見の趣旨および範囲から逸脱しない。そのような変更態様もまた、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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