(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動性と分離安定性を兼ね備えた粉末として調製された、セフィキシムのドライシロップ剤の製剤であって、以下の成分：
セフィキシム、
８０．０から９５．０重量％の粉ショ糖、
最大１．０重量％の保存剤、
最大２．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素
を含有し、
前記粉ショ糖の少なくとも９５重量％が、２５０μｍ未満の粒子径を有する、製剤。
【請求項２】
最大含水量が３重量％である乾燥粉末としての、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
粉末の粒子が、５０〜１５０μｍのｄ５０値および２００μｍ未満のｄ９０値を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
セフィキシムが０．１から１５．０重量％の濃度で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
追加の医薬活性物質を含有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
粉ショ糖の少なくとも９７重量％が、２１０μｍ未満の粒子径を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
粉ショ糖が、乾燥空気１ｋｇ当たり少なくとも１７ｇの水分の絶対空気湿度条件で磨砕または粉砕された調整粉ショ糖である、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
保存剤が、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびパラベンから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
最大１．０重量％のレオロジー改質剤をさらに含み、レオロジー改質剤は、改変多糖類の群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
０．０１から２．０重量％の香味成分をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤の製造方法であって、コロイド状二酸化ケイ素、保存剤、任意にレオロジー改質剤および任意の添加剤の予混物に、粉ショ糖を段階的に添加して、次いでセフィキシムを添加する、製造方法。
【請求項１２】
製剤が乾燥されて、４．０重量％未満の水分を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
製剤が噴霧乾燥または蒸発乾燥される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
医薬製剤の製造のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤の使用であって、前記製剤が適用される前に、水中で再構成される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加工性および服用性に関する２つの不可欠な特性、すなわち良好な流動性および分離に対する優れた安定性を兼ね備えた、活性医薬成分（ＡＰＩ）と賦形剤との単なる粉末混合物であるドライシロップとして調製された医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＵＳ３，８７２，２２７には、錠剤、顆粒または粉末形態のアンピシリンおよびアミノ酸を含む医薬組成物が記載されている。苦み成分の味を改善するために、甘味料成分、例えば糖が添加される。そのようなものとして、グルコース、フルクトース、転化糖、マルトース、マンニトールまたはソルビトールが、１３重量％の濃度で使用し得る。
【０００３】
ＵＳ５，７７６，９２６では、増粘物質を含有しないことを特徴とするシロップ状の特徴を有する非水性懸濁液の形態にあり、２５〜３５重量％の好ましい濃度で増量剤として粉糖を含有する医薬組成物が開示されている。
【０００４】
Ｈｉｄｅｋａｚｕら（ＥＰ１１７２０９７Ｂ１）は、泡を形成させずに疎水性医薬化合物を懸濁させることを含み、爆発の危険性および残留溶媒に関連する従来の問題を排除する、医薬組成物の調製方法について開示している。その方法では甘味料および香味剤として粉糖が使用されている。
【０００５】
粉糖の粘着性と嵩密度の双方が、流動特性に大きな影響を与えることは公知である（Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．１９７９年、４５巻、１３７０−１３７６頁）。粉糖の粒子は、多数の微小な個々の粒子からなる凝集体を形成し、これがさらに大きな球形のマクロ構造へと縮合する。
【０００６】
一度流動水分値に達するだけで、糖は、潮解してその流動性を失うほど急速および大量に水蒸気を吸収する。
【０００７】
粉糖の微粒子は貧弱な圧縮特性を有する。したがって、有用な錠剤を作製するには、粉糖の微粒子を長時間にわたり極めてゆっくり圧縮する必要がある。
【０００８】
しかし、錠剤の場合、甘味料の使用は制限されるため、錠剤に入れることが許容される糖の量では甘みを付ける力が不十分なことがしばしばある。さらに、糖含量の高い錠剤の場合、錠剤組成物が錠剤機のパンチおよびダイにくっつきやすい。糖を含有する錠剤は吸湿性であることから、ベータラクタム抗生物質の媒体としての使用にはどちらかといえば不適当である。
【０００９】
ドライシロップは、主賦形剤として大量のショ糖をベースとした製剤であることが多い。
【００１０】
結晶状ショ糖（精製糖）は、その良好な流動性のために粉末混合物に使用されることが多い。しかし、ＡＰＩ、および保存剤などの必須の濃度依存性機能を有する低含量の賦形剤は、特にあらゆる種類の自重供給が関与したプロセス工程では偏析を起こしやすいことがたびたび明らかになっている。
【００１１】
大量の粉末混合物を投入することにより、深刻な問題、主として成分の分離または流動性の不良がしばしばもたらされ、いずれも粉体の充填を妨害し、内容物の均一性を低下させる。場合によっては、流動性を改善することにより、分離の問題が犠牲になる。圧縮（乾式造粒）が、両方の問題を解決する可能性もあるが、一方では圧縮は手間とコストをもたらす追加のプロセス工程を必要とし、他方では圧縮プロセスの機械的ストレスに耐えられない圧力に敏感なＡＰＩの例もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第３，８７２，２２７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７７６，９２６号明細書
【特許文献３】欧州特許第１１７２０９７号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．１９７９年、４５巻、１３７０−１３７６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明はこの課題を解決し、幅広い様々な利益および利点を提供する。したがって、本発明の目的は、流動性および安定性の向上を特徴とするベータラクタム抗生物質を含有する製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、本発明は、良好な流動性と優れた分離安定性を兼ね備えた粉末として調製された抗生物質のドライシロップ剤の製剤であって、以下の成分：
ベータラクタム抗生物質、
８０．０から９５．０重量％の粉糖、
最大１．０重量％の保存剤、
０．１から２．０重量％の二酸化ケイ素
を含有する、製剤を提供する。
【００１６】
本発明の利点は、乾燥粉末を単純混合すること以外のその他のプロセス工程を適用することなく、抗生物質の粉末混合物の分離安定性を大きく改善することである。この改善は、粉ショ糖の使用、コロイド状二酸化ケイ素の量、およびベータラクタム抗生物質とショ糖粒子との間の特異的表面相互作用を利用することによって達成された。
【００１７】
ホイバッハ（Ｈｅｕｂａｃｈ）ダストメーターでの実験によれば、他のＡＰＩ賦形剤混合物と対照的に、そのベータラクタム／粉ショ糖混合物の場合の薬物／賦形剤比は、ダスト画分でも製剤全体の場合と同じであることが明らかとなり、ベータラクタム抗生物質と粉末状ショ糖の粒子間での強力な接着が実証された。また、そのＡＰＩにより、粉ショ糖の貧弱な流動特性も改善され、したがって、自重供給が可能となることに加えて驚くべきことに産業スケールでも円滑および正確な粉末投与が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ベータラクタム抗生物質は、ベータラクタム環を含有する幅広い種の抗菌剤に関する。本発明の好ましいベータラクタム抗生物質は、公知であるか、または公知の方法の類似方法で調製できる。本発明によるより好ましいベータラクタム抗生物質は、ある程度の極性または水素結合能を有することを特徴とする。極性および／または親水性ベータラクタム抗生物質は、粉ショ糖の粒子との独特な相互作用が可能で、この相互作用により分離安定性が向上する。
【００１９】
一般に、製剤は、少なくともベータラクタム抗生物質を０．１から１５．０重量％含み、より好ましくは１．０から１０．０重量％を含み、最も好ましくは２．０から８．５重量％を含む。
【００２０】
抗菌剤としてのベータラクタム抗生物質は、例えば、以下の病原体：シトロバクター・アマロナティカス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、エンテロバクター属種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア属種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐ．）、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．）、シゲラ属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐ．）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）に対して有効である。
【００２１】
ベータラクタム抗生物質は極性親水性化合物であり、その環構造に従って分類され、ペナム、カルバペナム、オキサペナム、ペネム、カルバペネム、モノバクタム、セフェム、カルバセフェムおよびオキサセフェムを含む。本発明で適用可能なベータラクタム抗生物質は、高含量の、負電荷を有するヘテロ原子（例えば酸素、窒素、硫黄）を含有する炭化水素骨格を特徴とするものが好ましい。好ましくは炭素原子とヘテロ原子との比が３：１から１：３の範囲内であり、より好ましくは２：１から１：２の範囲内である。本発明は、ベータラクタム環または側鎖に、置換した少なくとも４つの極性基を含むベータラクタム抗生物質に特に適用できる。ベータラクタム抗生物質の極性基は、分子全体にわたって広く配置され、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、アミン、アミドおよびカルボキシルから選択されるのが好ましい。
【００２２】
本発明で使用されるベータラクタム抗生物質は、経口投与で活性である。好ましいベータラクタム抗生物質は、セフィキシム、セフポドキシム、セフェピム、セフピロム、セフトビプロール、セフタジジム、セファドロキシル、セファクロル、セファレキシン、セフチブテン、エルタペネム、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリンおよびアモキシシリンから選択される。
【００２３】
より好ましくは、ベータラクタム抗生物質はセフィキシムおよびアモキシシリンから選択される。最も好ましいベータラクタム抗生物質はセフィキシムである。
【００２４】
ベータラクタム抗生物質という用語は、医薬として許容される塩、水和物および溶媒ならびに上記成分のプロドラッグを含む。製剤はベータラクタム抗生物質の混合物を含有する可能性がある。本製剤は、追加の医薬活性物質を含有していてもよい。可能性のあるさらなる医薬活性物質は（クラブラン酸、スルバクタムまたはタゾバクタムのような）ベータラクタマーゼの阻害剤から選択されることが好ましい。ベータラクタム抗生物質および追加の活性物質は、別々の物質としてまたは（スルタミシリンにおけるアンピシリンおよびスルバクタムのような）コドラッグとして提供されてもよい。
【００２５】
粉糖は流動性が悪いことが公知であるにもかかわらず、ベータラクタム抗生物質ドライシロップを調製するために、高品質の結晶糖の代わりに、粉糖が使用された。
【００２６】
ダウンパイプ装置による試験研究ならびに上階から１階下の充填機の貯蔵槽への自重供給を伴う充填試験では、結晶性ショ糖をベースとした混合物と対照的に、いかなる分離傾向も示されなかった。驚くべきことに、粉糖製剤の流動性は、これまでの予想以上に極めて良好であることが判明した。
【００２７】
本発明による粉糖は、結晶糖（精製糖結晶）を微細な粉糖に磨砕または粉砕し、その粉糖をふるいにかけることで製造される。結晶性のバルクの糖を変換した後、粉糖の平均粒度は５０μｍである。
【００２８】
粉糖の重量の好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％が、好ましくは２５０μｍ未満、より好ましくは２１０μｍ未満の粒子径を有する。
【００２９】
糖結晶を磨砕するまたは粉砕することにより、水分を封入した糖が解放され、このことにより、粉ショ糖の多数の微少な個々の粒子が凝集し、より大きな球形のマクロ構造になる。粉糖の粘着性と嵩密度の双方が、流動特性に大きな影響を与えることは公知である（Ｂａｋｅｒら、１９７９年）。
【００３０】
本発明による糖は、相当量の、例えば室温および高相対湿度で５重量％より多くの水分を吸収する、ショ糖、デキストロース、マンノースおよびラクトースなどの吸湿性の糖である。本発明による最も好ましい粉糖は、粉ショ糖である。
【００３１】
相対湿度が流動水分値（例えば糖については、＞８０％）に達すると、糖は急速に大量に水蒸気を吸収するので、潮解する。この作用によりいっそうの流動性の劣化が起こる。
【００３２】
高い流動性を確実にするために、本発明の一つの好ましい実施形態では、粉糖は調整粉糖（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｐｏｗｄｅｒｅｄ  ｓｕｇａｒ）である。
【００３３】
調整粉糖が使用される時、例えば、調整は、乾燥空気１ｋｇ当たり少なくとも１７ｇの水分の絶対空気湿度条件で、好ましくは乾燥空気１ｋｇ当たり１７から３０ｇの間の水分の絶対空気湿度条件で、磨砕または粉砕プロセスと同時に行われるのが好ましい（ＥＰ０８３８５２９Ｂ１を参照）。
【００３４】
好ましくは、製剤は８０．０から９５．０重量％の粉糖を含み、より好ましくは８５．０から９４．０重量％の粉糖を含む。
【００３５】
本発明による製剤の水分含量は、通常、カールフィッシャー滴定法に基づく方法を使用して決定される（ＵＳ４，７０３，０１４を参照）。好ましくは、製剤は、４．０重量％未満の水分を含有し、好ましくは３．０重量％未満の水分を含有し、より好ましくは１．５重量％未満の水分を含有し、さらにより好ましくは１．０重量％未満の水分を含有し、最も好ましくは０．７重量％未満の水分を含有する。
【００３６】
本発明の製剤は、完成製剤の総重量に基づいて、最大２．０重量％、より好ましくは０．５から１．５重量％の二酸化ケイ素、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【００３７】
コロイド状二酸化ケイ素は、例えば欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．、二酸化ケイ素、コロイド状無水物（ＳＩＬＩＣＡ、ＣＯＬＬＯＤＡＬ  ＡＮＨＹＤＲＯＵＳ））または米国薬局方（ＵＳＰ、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ））に記載されている。市販品の例は、エアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）（Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｅｖｏｎｉｋ）、ジソルブロル（Ｄｉｓｓｏｌｖｕｒｏｌ）またはエンテロ−テクノサル（Ｅｎｔｅｒｏ−Ｔｅｋｎｏｓａｌ）である。
【００３８】
本発明の製剤は、製剤が水中で再構成される際に、微生物汚染に起因する有機物質（例えば、ベータラクタム抗生物質）の分解を防止するため、保存剤をさらに含有することが好ましい。
【００３９】
保存剤は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびメチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベンならびにこれら化合物の混合物からなる群から選択されるのが好ましい。当業者であれば、用語「パラベン」は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルを指すのに使用されることを容易に理解すると予想される。
【００４０】
好ましくは、本製剤中で使用される保存剤の濃度は、０．０１から１．０重量％の範囲であり、より好ましくは０．１から０．６重量％の範囲である。
【００４１】
好ましくは、乾燥粉末としての製剤の粒子は、４０〜１５０μｍのｄ５０値および２００μｍ未満のｄ９０値を有することを特徴とする。
【００４２】
ｄ５０値は、中央値粒度とよばれており、すなわち試料の半量（重量で）がそれより小さく、試料の半分がそれより大きいときの粒径のことである。ｄ５０値は、粒度分布曲線がｙ軸上の５０％通過値に基づく水平線と交差するポイントにおいて、その曲線から決定される。
【００４３】
抗生物質のドライシロップ剤の製剤は追加の成分を含むことができる。これら成分には、レオロジー改質剤、香味剤および場合によって着色剤が含まれることが好ましい。
【００４４】
好ましくは、請求項に関わる製剤は、最大１．０重量％の、より好ましくは０．０１から０．６重量％のレオロジー改質剤を含む。
【００４５】
レオロジー改質剤は、改変多糖類の群から選択される膠様質からなる群から選択されるメンバーを好ましくは含む。改変多糖類は、カラゲナン（例えば硫酸化多糖類）、アルギン酸（例えば陰イオン性多糖類）、寒天（例えばボイルした多糖類）およびガム抽出物であることが好ましい。本発明による改変多糖は、ローカストビーンガム（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｍ  ｇｕｍ）、トラガント、グァーガム、アカシアガム、キサンタンガムまたはタラガムであることが特に好ましい。
【００４６】
医薬品の味覚は、天然または合成の可溶性香味剤を使用することによって改善することができる。本発明による製剤の味覚を改善するために、ある特定の好ましい実施形態では、製剤は、完成製剤の総重量に基づいて最大２．０重量％、より好ましくは０．０１から１．５重量％の香味成分をさらに含む。
【００４７】
本発明によって使用される香味成分は、当業者に周知であり、メンソールまたは様々な果実香味から一般には選択され、この香味成分は、天然の、天然と同一の、半合成のまたは合成の物質をベースとしている。
【００４８】
場合により味覚がマスキングされた製剤に魅力的な色を提供するために、本発明による製剤に、完成製剤の最大２．０重量％、より好ましくは０．０１から１．５重量％の着色剤を含有させることも可能である。適切な着色剤は、当業者に周知であり、関連する政府規制機関によりヒトの消費に対して安全とみなされる着色剤およびその他の成分との化学的配合禁忌を回避する着色剤である。
【００４９】
好ましくは、製剤は記載された以外の成分は含有しない。特に製剤は、固化防止剤またはフリーフロー剤として通常使用されるその他の成分を含有せず、特にデンプン（またはそれらの誘導体）、セルロース（またはそれらの誘導体）、タルカンおよびカルシウム塩（リン酸カルシウムのような）を含有しない。
【００５０】
本発明の固形医薬製剤の製造方法も見出され、ここで、糖は、コロイド状二酸化ケイ素、保存剤、場合によってレオロジー改質剤および任意の添加剤の予混合物に段階的に添加され、これによりベータラクタム抗生物質が、最終的な分量の糖を有する予混合物に添加される。
【００５１】
全ての化合物を混合した後、製剤は乾燥されるのが好ましい。乾燥方法は、噴霧乾燥または蒸発により行われるのがより好ましい。
【００５２】
乾燥手順に引き続いて、本発明のある実施形態では、製剤はボトルに充填される。
【００５３】
本発明の製造方法に適する変形は以下のとおりである。
【００５４】
各成分をふるいにかけた後、コンパルソリーミキサーを使用して、予混合物が、糖の一分量（約３０％）、レオロジー改質剤、香味、保存剤およびコロイド状二酸化ケイ素から調製される。ベータラクタム抗生物質およびショ糖の第２の分量がコンテナミキサで予混合物とタンブルブレンドされた。乾燥粉末充填機（例えば、オーガーフィラー、振動充填機）を使用してこの混合物をボトルに充填しても、いかなる分離作用も示されなかった。
【００５５】
本発明による製剤は、医薬製剤の製造に通常使用され、その際、製剤を患者に適用する前に、水中で再構成させるのが好ましい。
【００５６】
医薬製剤としての本発明による製剤の適用前に、水が添加される。均一な医薬製剤を保証するために、混合物は振とうされまたは撹拌される。
【００５７】
本発明は以下の比較、試験および実施例においてさらに説明されるが、これら比較、試験および実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００５８】
実施例１−製剤１
以下の組成物は、良好な流動性と優れた分離安定性を兼ね備えた、粉末混合物として調製されたベータラクタム抗生物質のドライシロップの製剤の成功例である。
【００５９】
米国特許第４３７１１１７号に記載のように、粉ショ糖を製造して乾燥させた。
【００６０】
【表１】
0006449873.tif 000002
【００６１】
各成分をふるいにかけた後、コンパルソリーミキサーを使用して、ショ糖の一分量（約３０％）、キサンタンガム、イチゴ香味、安息香酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素から予混合物を調製した。水簸後、ショ糖はｄ５０＝３９．２μｍおよびｄ９７＝２００．９μｍを有していた。セフィキシムおよびショ糖の第２の分量を、コンテナミキサで予混合物とタンブルブレンドした。Ｂａｕｓｃｈ＆Ｓｔｒｏｂｅｌ乾燥粉末充填機を使用してこの混合物をプラスチックボトルに充填しても、いかなる分離作用も示されなかった。
【００６２】
カールフィッシャー滴定法（ＵＳ４，７０３，０１４を参照）に従って測定した水分含量は０．５７重量％であった。
【００６３】
実施例２−粉糖の平衡含水率
粉ショ糖の平衡含水率を２日の異なる日に測定して（１２．０％（ｗ／ｗ）、８．３％（ｗ／ｗ））、その結果平均平衡含水率１０．２％（ｗ／ｗ）を決定した。比較として、非粉砕結晶性ショ糖ＲＦ（精製済み）をベースとする製剤については、平均平衡含水率１０．１％（ｗ／ｗ）を決定した（３日の異なる日に測定、８．９％（ｗ／ｗ）、９．７％（ｗ／ｗ）、１１．６％（ｗ／ｗ））。
【００６４】
実施例３−分離試験
調製された製剤の分離を決定するために、ホイバッハダストメーター（Ｈｅｕｂａｃｈ  ＧｍｂＨ、独国）を使用する標準化法を実行した。その方法論は、ドイツ工業規格ＤＩＮ５５９９２に従って実施された。
【００６５】
ダストの定量化のため、各調製物を回転チューブに移し、規定の気流で同時にオーバーフローさせた。フィルター上に空中ダスト粒子が採取された。フィルターを秤量することによりダスト量を決定した後、抽出ダストを化学的に分析した。下表の左側には、総粉末量に対する、フィルターによって採取された空中のダスト粒子のそれぞれの量を示す。タイプＩおよびタイプＩＩの分離実験は、それらの実験の構成の点で相違する。タイプＩＩの実験では、追加の分離機がフィルターの前に配置され、極小の空中微粒子のみがフィルターに到達することが可能である。表の右側には、粉末混合物の重要な成分の双方（活性成分および保存剤）についてフィルターに被着した相対ダスト率が示され、この率は被試験粉末混合物の初期濃度に対する各成分の濃縮百分率として測定される。市販製品であるＳｕｐｒａｘ（登録商標）は、結晶性ショ糖を含有する、セフィキシムをベースとした粉末混合物である。気流中の活性成分の選択的除去により、活性成分とショ糖結晶との間の接着力が低いことが示唆されている。比較例として使用したＳｕｐｒａｘ（登録商標）製品は、顆粒である。
【００６６】
上記製造方法は、本発明の優れた分離安定性もたらす本発明におけるセフィキシムと糖との間の強力な相互作用を明示している。本発明によるセフィキシムおよび粉ショ糖の純粋な非顆粒混合物が、最も高い分離安定性を有する。粉ショ糖へのセフィキシムの特異的接着は、保存剤としての安息香酸ナトリウムとの比較においてもまた明白である。
【００６７】
【表２】
0006449873.tif 000003
【００６８】
実施例４−コロイド状ケイ素の影響
流動性調整剤としてのコロイド状ケイ素（例えばエアロジル）の影響を、様々な撹拌速度で粉末混合物を撹拌している時のエネルギー入力を記録するフリーマンパウダーレオメーターを使用して決定した。そこで、等しい濃度のセフィキシム１００ｍｇ／５ｍｌおよび異なる濃度のエアロジル（１．０％、０．５％、１．５％）を有する異なる３つの製剤が比較された。基礎流動性エネルギー（ＢＦＥ）は、１．５％、０．５％および１．０％エアロジルに対して、それぞれ３４５ｍＪ、４４０ｍＪおよび６２０ｍＪであると決定された。これから、流動性は、エアロジルの量を１．５から１．０％に減少させると減少するが、エアロジルの量を０．５％に低下させると再び上昇することが実証される。