(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｖ
【化１】
0006596080.tif 000030
〔式中、
(ｉ)Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
(ii)Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(iii)Ｒ５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化２】
0006596080.tif 000031
の部分であり、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり、Ｒ１０はハロゲンまたは場合によりハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはカルボキシで置換されていてよいヘテロアリールであり；
(iv)Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいアリールアミノである；
ただし、Ｒ１０がハロゲンまたは非置換ヘテロアリールであるとき、Ｒ６はＣ１−４アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基で置換されたアリールアミノである。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３がＣ１−４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が両者ともメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が場合によりハロゲンで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０がピリド−２−イルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が５−フルオロ−ピリド−２−イルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が６−フルオロ−ピリド−２−イルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＣ１−４アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がエチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がプロピルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が場合によりＣ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリールアミノである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が４−フルオロフェニルアミノである、請求項１〜８または１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
遊離または薬学的に許容される塩形態の
【化３】
0006596080.tif 000032
から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
遊離または薬学的に許容される塩形態の
【化４】
0006596080.tif 000033
から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または添加物と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を含む、中枢神経系(ＣＮＳ)疾患、障害および／または傷害の予防および／または処置剤。
【請求項１８】
ＣＮＳ疾患、障害または傷害が脊髄傷害である、請求項１７に記載の予防および／または処置剤。
【請求項１９】
ＣＮＳ疾患、障害または傷害が運動神経外傷と関係する、請求項１７に記載の予防および／または処置剤。
【請求項２０】
ＣＮＳ疾患、障害または傷害が、神経外傷および傷害、外傷および／または傷害に関連する手術、網膜傷害および外傷、てんかんに関連する傷害、脊髄傷害、脳傷害、脳手術、脳傷害に関連する外傷、脊髄傷害に関連する外傷、癌処置に関連する脳傷害、癌処置に関連する脊髄傷害、感染に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染に関連する脊髄傷害、炎症に関連する脊髄傷害、環境的毒素に関連する脳傷害および環境的毒素に関連する脊髄傷害からなる群から選択される、請求項１７〜１９のいずれかに記載の予防および／または処置剤。
【請求項２１】
ＣＮＳ疾患、障害または傷害が神経変性障害である、請求項１７〜２０のいずれかに記載の予防および／または処置剤。
【請求項２２】
神経変性疾患、障害または傷害がアルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性ＣＮＳ炎症およびシャルコー・マリー・トゥース病からなる群から選択される、請求項２１に記載の予防および／または処置剤。
【請求項２３】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を含む、末梢神経系(ＰＮＳ)疾患、障害または傷害の予防および／または処置剤。
【請求項２４】
対照対象と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与するための、請求項１７〜２３のいずれかに記載の予防および／または処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本国際出願は、先に出願した米国仮出願ＵＳ６２／０５１,７３５(２０１４年９月１７日出願)およびＵＳ６２／０５２,２８３(２０１４年９月１８日出願)に基づく優先権を主張し、これらの各々は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本分野は、一般に中枢神経系(ＣＮＳ)疾患、障害および／または傷害の処置および／または予防の化合物および方法に関する。ある面において、本分野は、神経保護剤および／または神経再生剤としてのホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)阻害剤に関する。さらなる面において、本分野は、ＣＮＳ疾患または障害を発症する危険のある個体におけるＣＮＳ疾患または障害の発症の予防に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチドを各５’−モノホスフェート(５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ)に加水分解することにより下方制御する。ホスホジエステラーゼの１１ファミリーが同定されているが、Ｃａ２＋−カルモジュリンにより活性化される、ファミリーＩにおけるＰＤＥ、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(ＣａＭ−ＰＤＥ)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路を介在することが示されている。既知の３ＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは、すべて中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳中で発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳で発現レベルが高く、線条体で低い。ＰＤＥ１Ａはまた肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現は、高レベルのドパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは中枢神経系で主に発現されるが、心臓でも検出され、好中球に存在し、この細胞の炎症性応答に関与することが示されている。ＰＤＥ１Ｃは嗅覚上皮、小脳顆粒細胞、線条体、心臓および血管平滑筋で発現される。
【０００４】
ＣａＭ−ＰＤＥは、脳細胞、特に基底核または線条体として知られる脳領域でのシグナル伝達に重要な役割を有する。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は細胞内カルシウム濃度を増加させ、カルモジュリン依存性キナーゼII(ＣａＭＫII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化およびＣａＭ−ＰＤＥの活性化をもたらし、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを減少させる。ドーパミンＤ１受容体活性化は、他方で、アデニレートシクラーゼを活性化させ、ｃＡＭＰの増加に至る。この環状ヌクレオチドが、次にタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化する。ｃＧＭＰの産生は、高細胞内カルシウムレベルにより惹起される一酸化窒素産生のような種々の刺激により認知機能が関与する組織で生じ、続いてタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化することが知られている。ＰＫＧおよびＰＫＡは、ＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ制御ホスホタンパク質)およびｃＡＭＰ応答領域結合タンパク質(ＣＲＥＢ)のような下流シグナル伝達経路要素をリン酸化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、続いて、タンパク質ホスフェート−１(ＰＰ−１)の活性を阻害し、それにより、プロゲステロン受容体(ＰＲ)のような基質タンパク質のリン酸化状態を高め、生理応答の誘発を生じる。Ｄ１受容体シグナル伝達は統合失調症で乱されており、該疾患の認知機能障害に起因する。認知機能におけるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの役割は、動物実験で十分に確立されている。齧歯類での実験もまたドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化によるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の誘導が、ある齧歯類での交尾の受容性と関係するロードシス応答を含む、種々の生理応答と関係するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆する。内容を引用により本明細書に包含させるMani, et al., Science (2000) 287: 1053参照。
【０００５】
それゆえに、ＣａＭ−ＰＤＥは、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、ＤＡＲＰＰ−３２およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核(線条体)におけるドーパミン制御性および他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)活性、特に、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性は、脳組織で自発運動活性および学習および記憶のレギュレーターとして機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における、細胞内シグナル伝達経路の制御の治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによりドーパミンＤ１アゴニストの効果を増強するように作用し、細胞内カルシウムのＤ２受容体介在増加の結果であるＰＤＥ１活性の阻害により、ドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を同様に阻害する。細胞内カルシウムレベルの慢性上昇は、多数の障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患および卒中および心筋梗塞に至る循環器系の障害における細胞死と関係する。ＰＤＥ１阻害剤は、それゆえに、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、うつ病、ナルコレプシーおよび統合失調症と関連する認知機能障害のような認知機能障害のようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患に有用である可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた女性性機能障害のようなプロゲステロン−シグナル伝達の増強により軽減し得る疾患にも有用である。
【０００７】
さらに、神経発生は動物およびヒトの脳における重要な過程であり、それにより新神経細胞が、生物の寿命をとおして連続的に産生される。新しく形成された細胞は、中枢神経系の機能的細胞に分化して、脳の既存の神経回路に統合され得る。神経発生は、哺乳動物脳の２領域で成熟期をとおして持続することが知られている：側脳室の脳室下帯(ＳＶＺ)および海馬の歯状回。これらの領域において、多能性神経前駆細胞(ＮＰＣ)が、分裂を続け、新規機能的神経細胞および膠細胞を発生させる。多様な因子、例えば、副腎摘除術、自発運動、濃縮環境、海馬依存性学習および抗うつ剤が成体海馬神経発生を刺激できることが示されている。副腎ホルモン、ストレス、加齢および薬物の濫用のような他の因子は、神経発生に負に影響する。
【０００８】
神経発生の重要性は言い過ぎることはないが、脊髄傷害後の軸索再生の不全は、医学および神経科学の両者が直面する最大障壁の一つであり続ける。末梢神経系の有髄軸索と異なり、中枢神経系の有髄軸索は、切断後再生しない。しかしながら、重要な発展は、ＣＮＳ軸索を囲む髄鞘における阻害性タンパク質の同定である。ある生理活性分子は、神経突起伸長を阻害し、ＣＮＳ神経細胞再生を失敗させるように見える。ミエリンは、神経突起伸長過程を阻害することが示されている多数のタンパク質を含む。レティキュロンファミリーのメンバーであるＮｏｇｏＡは、神経突起伸長阻害因子として最初に同定されたタンパク質である。これはオリゴデンドロサイトおよびある神経細胞により発現され、細胞内および細胞表面(特に軸索の髄鞘)の両者に見られ得る。軸索再生の阻害に貢献し得る他のタンパク質は、ミエリン関連糖タンパク質(ＭＡＧ)、オリゴデンドロサイト−ミエリン糖タンパク質(ＯＭｇｐ)およびプロテオグリカンバーシカンを含む。
【０００９】
それゆえに、ＣＮＳ環境が傷害後の軸索再生を制限することは明らかである。事実、ＣＮＳミエリンは、再生の失敗に貢献する主要因子として同定されている。髄鞘に存在するＣＮＳタンパク質が軸索増殖および再生を阻害することを示す証拠が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
軸索再生の阻害に打ち勝つための多くの戦略が提案されている。有効である一つの戦略は、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加である。これは、末梢条件づけ傷害、ｃＡＭＰアナログ投与、ニューロトロフィンでのプライミングまたはホスホジエステラーゼ阻害剤ロリプラム(ＰＤＥ４阻害剤)での処置のようないくつかの方法で達成され得る。ｃＡＭＰの効果は転写依存的である可能性があり、ＣＲＥＢのｃＡＭＰ介在活性化は、アルギナーゼＩおよびインターロイキン−６のような遺伝子の上方制御および発現に至り得る。これらの遺伝子の産物は、軸索再生を促進すると考えられ、これは、他のｃＡＭＰ制御遺伝子が脊髄傷害の処置に有益であるさらなる薬剤を生じるとの可能性をもたらしている。しかしながら、ＩＬ−６の発現の増加に関して、この作用機序の一つの顕著な欠点は、ＩＬ−６が有害な可能性のある炎症誘発性サイトカインであり得ることであり、高レベルのＩＬ−６が、脊髄傷害後の生じる炎症を実際悪化させ、これがその後の細胞死の増加を起こし得ることを意味する。事実、この懸念を支持する因子は、ＩＬ−６トランスジェニックマウスが、広範なアストログリオーシス、神経変性および血液脳関門の破壊を有することが観察されていることである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要約
本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離、塩またはプロドラッグ形態の式Ｖ
【化１】
0006596080.tif 000002
〔式中、
(ｉ)Ｒ１はＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり(例えば、Ｒ２およびＲ３は両者ともメチルまたはＲ２はＨであり、Ｒ３はイソプロピルである)；
(iii)Ｒ５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化２】
0006596080.tif 000003
の部分であり、ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり、Ｒ１０はハロゲン(例えばクロロ)または場合によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジルまたは２−ハロピリジル(例えば、ピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イルまたは６−フルオロピリド−２−イル))であり；そして
(iv)Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)、場合によりＣ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリールアミノ(例えば、フェニルアミノまたは４−フルオロフェニルアミノ)またはチオＣ１−４アルキル(例えば、チオエチル)であり；
(ｖ)ｎ＝０である。〕
の化合物を提供する。
【００１２】
さらなる面において、本発明は、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖ)が、次のもののいずれかに従う、式Ｖの化合物であることを企図する：
１.１  式Ｖの化合物であって、ここで、Ｒ１がメチルであるもの；
１.２  式Ｖの化合物または１.１であって、ここで、Ｒ２およびＲ３がＣ１−４アルキルであるもの；
１.３  式Ｖの化合物または１.１〜１.２のいずれかであって、ここで、Ｒ２およびＲ３の両者がメチルであるもの；
１.４  式Ｖの化合物または１.１〜１.３のいずれかであって、ここで、Ｒ１０が場合によりハロゲンで置換されていてよいヘテロアリールであるもの；
１.５  式Ｖの化合物または１.１〜１.４のいずれかであって、ここで、Ｒ１０がピリド−２−イルであるもの；
１.６  式Ｖの化合物または１.１〜１.４のいずれかであって、ここで、Ｒ１０が５−フルオロ−ピリド−２−イルであるもの；
１.７  式Ｖの化合物または１.１〜１.４のいずれかであって、ここで、Ｒ１０が６−フルオロ−ピリド−２−イルであるもの；
１.８  式Ｖの化合物または１.１〜１.７のいずれかであって、ここで、Ｒ６がＣ１−４アルキルであるもの；
１.９  式Ｖの化合物または１.１〜１.８のいずれかであって、ここで、Ｒ６がエチルであるもの；
１.１０  式Ｖの化合物または１.１〜１.８のいずれかであって、ここで、Ｒ６がプロピルであるもの；
１.１１  式Ｖの化合物または１.１〜１.７のいずれかであって、ここで、Ｒ６が場合によりＣ１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてよいアリールアミノであるもの；
１.１２  式Ｖの化合物または１.１〜１.７のいずれかであって、ここで、Ｒ６が４−フルオロフェニルアミノであるもの；
１.１３  前記のいずれかであって、ここで、化合物が、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離、塩またはプロドラッグ形態の
【化３】
0006596080.tif 000004
からなる群から選択されるもの；
１.１４  前記のいずれかであって、化合物がエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離、塩またはプロドラッグ形態の
【化４】
0006596080.tif 000005
からなる群から選択されるもの。
【００１３】
ある面において、前記式(例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４)のいずれかの選択的ＰＤＥ１阻害剤は、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ介在(例えば、ＰＤＥ１介在、特にＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｃ介在)加水分解を阻害する化合であり、例えば、好ましい化合物は、遊離または塩形態で、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイで、１μM未満、好ましくは５００nM未満、より好ましくは５０nM未満のＩＣ５０を有する。
【００１４】
ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)が、神経保護剤および／または神経再生剤として作用し得ることは、本発明の一つの利点である。ＣＮＳ傷害(例えば、脊髄傷害)、疾患または障害の際、ここに開示する化合物および方法を軸索再生阻害因子の存在下でも、神経突起伸長および軸索再生の補助または増強に用い得る。
【００１５】
何らかの特定の理論に縛られないが、本発明の少なくとも一つの利点は、ＣＮＳ疾患、障害または傷害の場合、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)の投与が、細胞内ｃＡＭＰのレベル増加に作用し、軸索再生の阻害に打ち勝つのに必要な遺伝子の転写を開始し、神経突起伸長および／または軸索再生を促進し得ることであると考える。例えば、ＰＤＥ１阻害によりもたらされるような細胞内ｃＡＭＰ増加は、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)のようなｃＡＭＰ依存性タンパク質の活性を増加させる。
【００１６】
さらに、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)の投与は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ両者の細胞内レベルを増加させ得る。理論に縛られないが、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ両者のこの上昇は、細胞内カルシウムの慢性的レベル上昇と関連する可能性のある有害作用と均衡し得る。細胞内カルシウムのレベル上昇は、種々の変性疾患の発症と関連し得ることが観察されている。例えば、細胞内カルシウムレベル上昇(例えば、慢性的な細胞内カルシウムレベル上昇)が、ＰＤＥ１を活性化させ、次いでこれがｃＡＭＰ加水分解を促進するというのが一つの可能性のある説明である。ｃＡＭＰの濃度減少は、その後、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)のようなｃＡＭＰ依存性タンパク質を不活性化する。
【００１７】
しかしながら、何らかの理論に縛られないが、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)の投与の他の可能性のある利益は、細胞内ｃＧＭＰの増加であると考えられる。細胞内ｃＧＭＰのこの増加は、ＰＫＧの活性を増加させ、細胞内カルシウムレベルのさらなる蔵相を阻止し得る。それゆえに、何らかの理論に縛られないが、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)の投与  は、例えば、軸索再生(および／または神経保護)に有益な役割を有し、同時に細胞内カルシウムレベル増加と関連し得る有害作用を低減させる、二重の利益を有する。
【００１８】
ある態様において、本発明は、ＣＮＳ疾患、障害または傷害(例えば、脊髄傷害、例えば、脊髄性筋萎縮症、例えば、運動神経傷害)を処置または予防する組成物および方法を含み、ここで、方法は、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの細胞内レベルを修飾するために有効量のＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)を投与することを含む。ある態様において、細胞内ｃＡＭＰのこの増加は神経保護的でありおよび／または神経発生の増加または刺激を助ける(例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、神経突起伸長および／または軸索再生を増加させる)。
【００１９】
さらに他の態様において、本発明は、末梢神経系(ＰＮＳ)の傷害を処置または予防するための組成物および方法を含み、ここで、方法は、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの細胞内レベルを増加させるためにＰＤＥ１阻害剤の投与を含み、これは、直接的または間接的に、神経再生を増加させるおよび／またはさらなる神経損傷の保護剤である。
【００２０】
ある態様において、本発明は、ＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクを有する対象における該疾患または障害を予防するための組成物および方法を提供し、ここで、方法は
１.)対象からＣＮＳサンプルを得て；
２.)サンプルから細胞内カルシウムレベルを測定し；
３.)生物学的サンプルにおける細胞内カルシウムレベルを対照標準と比較し；
４.)対照標準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクがあるか否かを決定し；
５.)対象の細胞内カルシウムレベルに基づき、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)を投与する(例えば、対照標準と比較して細胞内カルシウムレベルが上昇しているため、対象にＰＤＥ１阻害剤を投与する)。
【００２１】
他の特定がないか、文脈から明らかではない限り、ここでの次の用語は、次の意味を有する：
(ａ)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは１〜６炭素原子を有する、飽和または不飽和、好ましくは飽和炭化水素基をいい、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
(ｂ)ここで使用する“シクロアルキル”は、好ましくは３〜９炭素原子を有する、飽和または不飽和、好ましくは飽和非芳香族炭化水素基をいい、少なくともそのいくつかが非芳香族単または二環式また架橋環状構造を形成し場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。シクロアルキルが場合によりＮおよびＯおよび／またはＳから選択される１以上の原子を含む場合、該シクロアルキルはヘテロシクロアルキルでもあり得る。
(ｃ)“ヘテロシクロアルキル”は、特に断らない限り、好ましくは３〜９炭素原子を有する、飽和または不飽和、好ましくは飽和非芳香族炭化水素基であり、少なくともそのいくつかが非芳香族単または二環式また架橋環状構造を形成し、ここで、少なくとも１炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられており、このヘテロシクロアルキルは、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
(ｄ)ここで使用する“アリール”は、場合により、例えば、アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい、単または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。
(ｅ)ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する１以上の原子が炭素ではなく硫黄または窒素である芳香族基をいい、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、これは、場合により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
(ｆ)置換基が“レン(エン)”で終わるとき、例えば、アルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンでは、該置換基は、２個の他の置換基と架橋または連結していることが意図される。それゆえに、メチレンは−ＣＨ２−であることが意図され、フェニレンは−Ｃ６Ｈ４−であることが意図され、アリールアルキレンは、例えば、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−であることが意図される。
【００２２】
本明細書において、特に断らない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態、例えば遊離または酸付加塩形態または化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を包含すると理解される。本発明の化合物は医薬としての使用が意図され、それゆえに薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に不適な塩は、例えば、本発明の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩の単離または精製に有用である可能性があり、それゆえにまた包含される。
【００２３】
ここに開示するあらゆる化合物を包含する本発明の化合物は、遊離または塩形態で、例えば、酸付加塩で存在し得る。本明細書において特に断らない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態、例えば遊離または酸付加塩形態または化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を包含すると理解される。本発明の化合物は医薬としての使用が意図され、それゆえに薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に不適な塩は、例えば、本発明の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩の単離または精製に有用である可能性があり、それゆえにまた包含される。
【００２４】
本発明の化合物は、ある場合、プロドラッグ形態としても存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換される化合物である。例えば本発明の化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は、生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルを形成し得る。ここで使用する“生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解可能であり、それ自体、投与する用量で生理学的に耐容性である酸(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を産生する、本発明の化合物のエステルを意味する。それゆえに、本発明の化合物がヒドロキシ基、例えば、化合物−ＯＨを含むとき、このような化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルが、体内で加水分解されて、一方で生理学的に加水分解可能アルコール(化合物−ＯＨ)および他方でカルボン酸(例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を形成し得る。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸を、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨを含むとき、このような化合物の酸エステルプロドラッグ、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルを加水分解して、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびアルコールＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成し得る。認識されるとおり、本用語は、それゆえに、慣用の医薬プロドラッグ形態を包含する。
【００２５】
他の態様において、本発明は、さらに、薬学的に許容される担体と混合された遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の化合物の製造法
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ここに記載し、例示する方法およびそれに類似する方法および化学分野で知られる方法を使用して製造し得る。このような方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類するまたは準ずる技術を使用して、化学分やから選択される方法により製造し得る。
【００２７】
多様な出発物質および／または本発明の化合物は、ＵＳ２００８−０１８８４９２Ａ１号、ＵＳ２０１０−０１７３８７８Ａ１号、ＵＳ２０１０−０２７３７５４Ａ１号、ＵＳ２０１０−０２７３７５３Ａ１号、ＷＯ２０１０／０６５１５３号、ＷＯ２０１０／０６５１５１号、ＷＯ２０１０／０６５１５１号、ＷＯ２０１０／０６５１４９号、ＷＯ２０１０／０６５１４７号、ＷＯ２０１０／０６５１５２号、ＷＯ２０１１／１５３１２９号、ＷＯ２０１１／１３３２２４号、ＷＯ２０１１／１５３１３５号、ＷＯ２０１１／１５３１３６号、ＷＯ２０１１／１５３１３８号、ＵＳ２０１４／０１９４３９６号、ＰＣＴ／ＵＳ１４／３０４１２号に記載の方法を使用して製造でき、各引用文献をその全体を引用により本明細書に包含させる。
【００２８】
本発明の化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体ならびにその多形、水和物、溶媒和物および複合体を含む。本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を含み得る。本明細書における二重結合の標記は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両者を含むことを意図する。さらに、本発明の範囲内のいくつかの化合物は、１カ所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、あらゆる光学的に純粋な立体異性体ならびに立体異性体のあらゆる組み合わせの使用を含む。
【００２９】
本発明の化合物がその安定なおよび不安定な同位体を含むことも意図する。すなわち、本発明の化合物は、構造内の任意の原子または１を超える原子の、その原子の任意の安定なまたは不安定な同位体バリアントでの置き換えまたは富化を包含する。同位体は、種々の数の中性子を含む同じ元素の原子である。同位体バリアントは、天然で最も豊富な同位体以外のあらゆる元素のあらゆる同位体である。同位体バリアントは、同原子の天然で最も豊富な同原子と比較して、１以上の付加的なまたは１以上少ない中性子を含む。同位体は安定(非放射性)または不安定(放射性)であり得る。例えば、炭素の天然で最も豊富な各種は１２Ｃであり、炭素の知られた安定な同位体の一つは１３Ｃである。元素の同位体は、一般に同じ特徴的電子的および化学的性質を共有する。このような同位体を含む化合物の活性は保持され、このような化合物はまた非同位体アナログの薬物動態測定にも利用されると予測される。例えば、本発明の化合物の１カ所以上の原子配置の水素原子を、重水素で置き換え(または富化)し得る。既知の安定な同位体の例は、重水素(２Ｈ)、１３Ｃ、１５Ｎおよび１８Ｏを含むが、これらに限定されない。既知の不安定な同位体の例は、３Ｈ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆを含む。不安定同位体は放射造影および／または本発明の化合物の薬物動態試験に有用であり得る。本発明の化合物における１箇所以上の原子配置を、任意の既知同位体バリアントで置き換えまたは富化し得る。化学物質または反応材の天然源は一般に同位体的に純粋ではなく、それゆえに、古典的化学法で製造した本発明の化合物は、一般に一定の同位体存在度の通常の、天然偏差を有する。例えば、炭素原子の天然存在度は、約９８.９３％１２Ｃおよび１.０７％１３Ｃからなる。それゆえに、古典的化学法で製造した本発明の化合物は、一般に構造の各炭素原子で約９８.９３％１２Ｃおよび１.０７％１３Ｃからなる。富化は、化学構造における微量同位体の天然存在度を超える存在をいう。それゆえに、例えば、本発明の化合物は、一カ所以上の炭素原子で１３Ｃの存在を富化し得る。ここで使用する、“置き換え”は、約９５％を超える同位体バリアントの富化をいう。
【００３０】
融点は未補正であり、“ｄｅｃ”は分解を意味する。温度は摂氏(℃)で示し、特に断らない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを意味し、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレートで行う。ＮＭＲデータは、主要構造確定的プロトンのデルタ値を使用して表し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で表す。シグナル形の慣用の略語を使用する。結合定数(Ｊ)はHzで示す。マススペクトル(ＭＳ)に関して、同位体分節が、複数マススペクトルピークをもたらしたとき、最低質量主イオンを分子について記載する。溶媒混合物組成は、体積パーセンテージまたは体積比として表す。ＮＭＲスペクトルが複雑であるとき、構造確定的シグナルのみを記載する。
【００３１】
用語および略語：
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
ＤＢＵ＝１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
equiv.＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(０)
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝リンオキシクロライド、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＦＭＳＡ＝トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００３２】
本発明において有用な合成方法を下に記載する。Ｒ基の定義は、特に断らない限り、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかで上に示したとおりである。
【００３３】
式IIｂの中間体化合物は、式IIａの化合物とマロン酸および酢酸無水物を酢酸中、所望により加熱しながら(例えば、約９０℃で約３時間)反応させることにより、製造できる。
【化５】
0006596080.tif 000006
ここで、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルである。
【００３４】
式IIｃの中間体は、式IIｂの化合物と、ＰＯＣｌ３のような塩素化化合物を、所望により少量の水および／または加熱(例えば、約８０℃で約４時間加熱)存在下で反応させることにより製造できる。
【化６】
0006596080.tif 000007
【００３５】
式IIｄの中間体は、式IIｃの化合物と、例えば、反応材Ｐ１−Ｌを、ＤＭＦのような溶媒中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基存在下、室温または加熱して反応させることにより製造できる。
【化７】
0006596080.tif 000008
ここで、Ｐ１は保護基(例えば、ＰＭＢまたはＢＯＣ)であり；Ｌはハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。好ましくは、Ｐ１はＰＭＢであり、塩基は炭酸カリウムである。
【００３６】
式IIｅの中間体を、式IIｄの化合物とヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、メタノールのような溶媒中、好ましくは加熱しながら(例えば約４時間還流)反応させることにより、製造できる。
【化８】
0006596080.tif 000009
【００３７】
式IVａの中間体は、式IIｅの化合物とＰＯＣｌ３およびＤＭＦを反応させることにより、製造できる。
【化９】
0006596080.tif 000010
【００３８】
式IVｂの中間体は、式IVａの化合物と、式Ｆ１−Ｘの反応材を、ＤＭＦのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基存在下、室温で反応させることにより製造できる。
【化１０】
0006596080.tif 000011
ここで、Ｆ１は保護基(例えば、４−ブロモベンジルのような置換ベンジル基)であり、Ｘはハロゲン(例えば、Ｂｒ)である。
【００３９】
式IVｃの中間体は、式IVｂの化合物から、適当な方法を使用して保護基Ｐ１を除去することにより製造できる。例えば、Ｐ１がＰＭＢ基であるならば、ＴＦＡ／ＴＦＭＳＡを用いて、環境温度または高温で除去でき、Ｐ１がＢＯＣであるならば、ＴＦＡまたは塩酸水溶液のような酸を使用して、除去できる。
【化１１】
0006596080.tif 000012
【００４０】
式IVｄの中間体は、式IVｃの化合物と、ＰＯＣｌ３のような塩素化化合物を、所望により加熱しながら(例えば、２日以上還流または密閉バイアル中、１５０〜２００℃で５〜１０分マイクロ波照射)、反応させることにより製造できる。
【化１２】
0006596080.tif 000013
【００４１】
式IVｅの中間体は、式IVｄの化合物と、アミノアルコールを、ＤＭＦのような溶媒中、塩基性条件下、所望により加熱して反応させることにより、製造できる。
【化１３】
0006596080.tif 000014
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかで先に定義したとおりである。
【００４２】
あるいは、中間体IVｅを、式IVｃの化合物から、アミノアルコールおよびＢＯＰのようなカップリング剤と、ＤＢＵのような塩基存在下反応させることにより直接製造できる。
【化１４】
0006596080.tif 000015
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかで先に定義したとおりである。
【００４３】
式IVｆの中間体は、式IVｅの化合物と、ＳＯＣｌ２のような脱水／ハロゲン化剤を、ジクロロメタンのような溶媒中、室温でまたは３５℃に加熱して、反応させることにより、製造できる。
【化１５】
0006596080.tif 000016
【００４４】
式IVｇの中間体は、式IVｆの化合物と、銅塩および２,２,６,６−テトラメチルヘプタン−３,５−ジオンのような触媒および炭酸セシウムのような塩基を、ＮＭＰのような溶媒中、加熱しながら反応させることにより製造できる。
【化１６】
0006596080.tif 000017
ここで、Ｆ２はジアリールエーテルである。
【００４５】
式IVｈの中間体は、式IVｇの化合物と、ＴＦＡおよびＴＦＭＳＡのような酸性系を、ジクロロメタンのような溶媒中、室温で反応させることにより、製造できる。
【化１７】
0006596080.tif 000018
【００４６】
式IVｉの中間体は、式IVｈの化合物と、式Ｒ５−(ＣＨ２)ｎ−Ｌの反応材を、炭酸カリウムのような塩基存在下、ＤＭＦのような溶媒中、室温で反応させることにより、製造できる。
【化１８】
0006596080.tif 000019
ここで、ｎは０であり、Ｒ５は、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかで先に定義した式Ａの部分であり、Ｌはハロゲン(例えば、Ｂｒ)のような脱離基である。
【００４７】
式IVｊの中間体(式中、Ｘはハロゲン(例えば、Ｃｌ)である)は、式IVｉの化合物と、ハロゲン化剤(例えばＮＣＳまたはＮＢＳ)およびＬｉＨＭＤＳのような塩基を、ＴＨＦのような溶媒中、低温で反応させることにより、製造できる。
【化１９】
0006596080.tif 000020
【００４８】
次いで、本発明の化合物を、式IVｊの化合物から、当業者に知られる方法により製造し得る。例えば、ハロゲンＸのアリールアミンまたはアルキルメルカプタンでの置換による。
【００４９】
本発明の化合物の使用方法
本発明は、さらに、方法Ｉを提供し、ここで、方法Ｉは、中枢神経系の疾患、障害および傷害の予防および／または処置を含み、方法は、細胞内ｃＡＭＰレベルを調節するための有効量のＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)の投与を含む。
【００５０】
例えば、方法Ｉはまた次のものを含む。
１.１  方法Ｉであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与は、軸索増殖または再生を増強するおよび／または神経変性状態にあるこのような細胞の喪失を遅延または回復させるもの。
１.２  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＣＮＳ疾患、障害または傷害が、ＣＮＳの正常機能に直接的または間接的に影響する損傷をいうもの。
１.３  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＣＮＳ疾患、障害または傷害が構造的、物理的または機械的機能障害であってよく、神経線維の物理的衝撃、例えば、挫滅、圧迫または伸展によるものであり得るもの。
１.４  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＣＮＳ疾患、障害または傷害が脊髄傷害であるもの。
１.５  １.４の方法であって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤が脊髄傷害の進行を遅延または停止させるもの。
１.６  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤が軸索線維分解を遅延または停止させるもの。
１.７  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＣＮＳ疾患、障害または傷害が運動神経外傷と関係するもの。
１.８  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、疾患、障害または傷害が、神経外傷および傷害、外傷および／または傷害に関連する手術、網膜傷害および外傷、てんかんに関連する傷害、脊髄傷害、脳傷害、脳手術、脳傷害に関連する外傷、脊髄傷害に関連する外傷、癌処置に関連する脳傷害、癌処置に関連する脊髄傷害、感染に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染に関連する脊髄傷害、炎症に関連する脊髄傷害、環境的毒素に関連する脳傷害および環境的毒素に関連する脊髄傷害からなる群から選択されるもの。
１.９  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＣＮＳ疾患、障害または傷害が、疾病(例えば、パーキンソン病)、化学不均衡または無酸素(例えば、卒中)、動脈瘤または再灌流傷害のような生理学的機能障害により破壊または分解された神経細胞または神経線維を含むもの。
１.１０  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＣＮＳ疾患、障害または傷害が神経変性障害であるもの。
１.１１  １.１０の方法であって、ここで、神経変性疾患、障害または傷害がアルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性ＣＮＳ炎症、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性ニューロパチー、癌化学療法(例えば、ビンカアルカロイドおよびドキソルビシン)による傷害、卒中と関連する脳損傷、卒中と関連する虚血および三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア、破裂または脱出性椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、例えば、鉛、アクリルアミド、ガンマ−ジケトン、二硫化炭素、ダプソン、マダニ、ポルフィリン症およびギランバレー症候群が原因の末梢ニューロパチーを含むが、これらに限定されない神経変性と関連する種々の末梢神経障害性および神経学的障害を含むが、これらに限定されない、神経障害であるもの。
１.１２  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＣＮＳ疾患、障害または傷害がＣＮＳ病変、発作または発作(例えば、てんかん発作)による傷害、放射線傷害、化学療法および／または卒中による傷害または他の虚血性傷害であるもの。
１.１３  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与を、神経細胞および／または膠細胞の補充、置換および／または補給に使用するもの。
１.１４  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤を、それを必要とする対象または患者に投与するもの。
１.１５  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤が細胞内ｃＡＭＰレベルまたは発現を増加させるもの。
１.１６  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤が細胞内ｃＡＭＰレベルまたは発現を減少させるもの。
１.１７  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１がＰＫＡまたはＰＫＧの活性を調節するもの。
１.１８  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤がＰＫＡまたはＰＫＧの活性を増加させるもの。
１.１９  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与がｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ両者のレベルを増加させるもの。
１.２０  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与が細胞内ｃＡＭＰレベルを増加させ、この細胞内ｃＡＭＰの増加したレベルが神経保護的および／または神経再生性効果を有するもの。
１.２１  高い(例えば、慢性的に高い)細胞内カルシウムレベルと関係する疾患または障害を有する患者にＰＤＥ１阻害剤の有効量を投与することを含み、該ＰＤＥ１阻害剤が該カルシウムレベルのさらなる上昇を抑制する、先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかもの。
１.２２  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与するもの。
１.２３  先の方法Ｉ(以下参照)のいずれかであって、ここで、疾患、障害または傷害が運動神経と関係し、該運動神経疾患、障害または傷害が多発性硬化症であるもの。
１.２４  先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤を、多発性硬化症を処置するために他の活性剤と組み合わせて投与するもの。
１.２５  ２.１１の方法であって、ここで、活性剤がインターフェロン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、ジレニア(登録商標)(フィンゴリモド)、Fampyra(登録商標)、免疫抑制剤およびコルチコイドからなる群から選択されるもの。
【００５１】
他の態様において、本発明は方法IIを提供し、ここで、方法IIは末梢神経系(ＰＮＳ)疾患、障害または傷害の処置または予防の組成物および方法を含み、方法は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加させるための有効量のＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)の投与を含む。
例えば、方法IIはまた次のものを含む。
２.１  方法IIであって、ここで、ＰＮＳ疾患、障害または傷害が、ＣＮＳの正常機能に直接的または間接的に影響する損傷をいうもの。
２.２  先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤を、それを必要とする対象または患者に投与するもの。
２.３  先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤が細胞内ｃＡＭＰレベルまたは発現を増加させるもの。
２.４  先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤が(例えば、直接的または間接的に)ＰＫＡおよび／またはＰＫＧの活性を調節するもの。
２.５  先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤が(例えば、直接的または間接的に)ＰＫＡおよび／またはＰＫＧの活性を増加させるもの。
２.６  先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与がｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを増加させるもの。
２.７  先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与が細胞内ｃＡＭＰレベルを増加させ、該細胞内ｃＡＭＰレベル増加が、神経線維を保護する、神経線維を再生させるまたは神経線維増殖(例えば、軸索再生)を促進するもの。
２.８  高い(例えば、慢性的に高い)細胞内カルシウムレベルと関係する疾患または障害を有する患者にＰＤＥ１阻害剤の有効量を投与することを含む、先の方法II(以下参照)のいずれかもの。
２.９  先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与するもの。
２.１０  ２.９の方法であって、ここで、活性剤がＩＧＦ(例えば、ＩＧＦ−１)またはステロイドから選択されるもの。
２.１１  先の方法II(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＮＳ疾患、障害または傷害がニューロパチー(例えば、末梢ニューロパチー、自律神経性ニューロパチーおよび単ニューロパチー)、坐骨神経痛、手根管症候群、多発ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛および胸郭出口症候群からなる群から選択されるもの。
【００５２】
他の態様において、本発明は方法IIIを提供し、ここで、方法IIIは、ＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクのある対象における該疾患または障害を予防するための組成物および方法を含み、方法は
１.)対象からＣＮＳサンプルを得て；
２.)サンプルから細胞内カルシウムレベルを測定し；
３.)生物学的サンプルにおける細胞内カルシウムレベルを対照標準と比較し；
４.)対照標準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクがあるか否かを決定し；
５.)対象の細胞内カルシウムレベルに基づき、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)を投与する(例えば、対照標準と比較して細胞内カルシウムレベルが上昇しているため、対象にＰＤＥ１阻害剤を投与する)
ことを含む。
例えば、方法IIIはまた次のものを含む。
３.１  方法IIIであって、ここで、サンプルが生物学的サンプルであるもの。
３.２  先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、患者の細胞内カルシウムレベルが化学蛍光プローブを使用して測定されるもの。
３.３  先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、患者の細胞内カルシウムレベルが、対照(例えば、対照標準)と比較して増加しているもの。
３.４  先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤を、対照(例えば、対照標準)と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与するもの。
３.５  先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与がＣＮＳおよび／またはＰＮＳ疾患または障害の発症を遅延または予防し、ここで、ＣＮＳ疾患または障害は、高い(例えば、慢性的に高い)細胞内カルシウムレベルと相関するものであるもの。
３.６  先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与は、個体がＣＮＳおよび／またはＰＮＳ疾患または障害を発症する可能性を減らし、ここで、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳ疾患または障害は、高い(例えば、慢性的に高い)細胞内カルシウムレベルと相関するものである(例えば、方法Ｉ(以下参照)および方法II(以下参照)に挙げた疾患、障害または傷害のいずれか)もの。
３.７  先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、方法は、所望により、患者のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの細胞内レベルを測定することを含むもの。
３.８  先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与するもの。
３.９  先の方法III(以下参照)のいずれかであって、ここで、ＰＤＥ１阻害剤を、患者が、対照対象と比較して低いｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰレベルを有するために、投与するもの。
【００５３】
本発明の化合物は、ドーパミンおよび一酸化窒素(ＮＯ)のような環状ヌクレオチド合成のインデューサーの阻害またはレベル減少による、例えば、ＰＤＥ１の発現増加またはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの発現減少の結果としての、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ介在経路の破壊または損傷により特徴付けられる、疾患の処置に有用である。ＰＤＥ１によりｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を予防し、それによりｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルを増加させることにより、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を増強する。
【００５４】
他の態様において、本発明はまた処置方法を提供し、ここで、方法は、１以上の次の状態の処置のための有効量のＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)を投与することを含む。
(ｉ)パーキンソン病、レストレスレッグス、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
(ii)うつ病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および薬物嗜癖を含む、精神障害；
(iii)脳血管疾患、卒中、うっ血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧、例えば、肺動脈性高血圧および引用により本明細書に包含させる国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／１６７４１号に記載のような心血管疾患および関連障害を含む性機能障害を含む、循環器および心血管障害；
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害；
(ｖ)女性性機能障害のようなプロゲステロン−シグナル伝達の増強により軽減し得る疾患；
(vi)精神病、緑内障または高眼内圧のような疾患または障害；
(vii)外傷性脳傷害；
(viii)ＰＤＥ１を発現する細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／または
(ix)ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性減少により特徴付けられるあらゆる疾患または状態、
ここで、遊離または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ形態の有効量の本発明の化合物(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)を、処置を必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む。
【００５５】
ある面において、本発明は、ナルコレプシーを処置または予防する方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)を唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組み合わせてまたは併用投与に用いてもよい。それゆえに、本発明は、さらに、ナルコレプシーを処置する方法であって、治療有効量の
(ｉ)ＰＤＥ１阻害剤、例えば、本願発明化合物のいずれか(例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４のいずれか)および
(ii)例えば、(ａ)中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、右旋性アンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン；(ｂ)モダフィニル、(ｃ)抗うつ剤、例えば、三環式剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む)；および／または(ｄ)ガンマヒドロキシブチレート(ＧＨＢ)から選択される、覚醒状態を亢進するまたは睡眠を制御する化合物
を、遊離または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ形態で、処置を必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
【００５６】
他の面において、本発明は、さらに、有効量の遊離または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を、処置を必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る状態を処置または予防する方法を提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る疾患または状態は、女性性機能障害、続発性無月経(例えば、運動性無月経、無排卵、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症)、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不整月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌および甲状腺機能低下症を含むが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達を増強することにより、ＰＤＥ１阻害剤を、子宮内皮への作用による卵着床増強および妊娠に対する免疫応答または低プロゲステロン機能により流産の素因がある女性の妊娠維持の補助に使用し得る。例えば、ここに記載のような、新規ＰＤＥ１阻害剤は、ホルモン補充療法の有効性増強にも有用であり得て、例えば、閉経後女性およびエストロゲン誘発子宮内膜増殖症および癌において、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと共に投与する。本発明の方法はまた、動物繁殖に、例えば、繁殖する非ヒト雌哺乳動物の性的受容性および／または発情の誘発にも有用である。
【００５７】
この面において、ＰＤＥ１阻害を、前記処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、他の活性剤と組み合わせてまたは併用投与のために、例えばホルモン補充療法と組み合わせて使用してもよい。それゆえに、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得る障害を処置する方法であって、治療有効量の
(ｉ)ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物および
(ii)例えば、エストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン)から選択されるホルモン
を、遊離または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ形態で、処置を必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
【００５８】
本発明はまた細胞または組織と、ＰＤＥ１活性を阻害するのに十分な量の遊離または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を接触させることを含む、該細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を強化または増強する方法も提供する。
【００５９】
本発明はまた、ＰＤＥ１を阻害する、有効量の遊離または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者におけるＰＤＥ１関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減し得る障害を処置する方法も提供し、ここで、ＰＤＥ１活性は、ＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する。
【００６０】
他の面において、本発明はまた眼科学的に適合性の担体中の治療有効量の遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を、処置を必要とする患者の眼に局所投与することを含む、緑内障または高眼内圧を処置する方法も提供する。しかしながら、処置は、代替的に全身治療を含んでもよい。全身治療は、例えば、血流に直接到達し得る処置または経口投与方法を含む。
【００６１】
本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所眼使用のための医薬組成物；例えば、眼科学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して、遊離または眼科学的に許容される塩形態で本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を含む、眼溶液剤、懸濁液剤、クリーム剤または軟膏剤を提供する。
【００６２】
所望により、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれか)を、緑内障または高眼内圧の処置に有用な第二剤と逐次的にまたは同時に投与してよい。２活性剤を投与するとき、各薬剤の治療有効量は、単剤療法としての活性に必要な量より低くてよい。したがって、閾値以下量(すなわち、単剤療法としての効果に必要なレベル未満の量)が治療に有効であると見なされ、また代替的に有効量として称され得る。事実、異なる作用機序および異なる副作用プロファイルを有する異なる薬剤の投与の利点は、いずれかまたは両剤の投与量および副作用を低減することならびに単剤療法としてのその活性を強化または増強することであり得る。
【００６３】
本発明は、それゆえに、処置を必要とする患者に、有効量、例えば、閾値以下量の眼内圧を下げることが知られる薬剤を、有効量、例えば、閾値以下量の遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することを含む、緑内障および高眼内圧から選択される状態を処置する方法を提供し、その結果、組み合わせにおける眼内圧を下げることが知られる薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量は、該状態の処置に有効である。
【００６４】
ある面において、これらの薬剤の一方または方法を眼に局所的に投与する。それゆえに、本発明は、低用量の眼内圧を下げることが知られる薬剤を、有効量のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することにより、緑内障または高眼内圧の処置の副作用を低減する方法を提供する。しかしながら、全身処置的投与のような局所投与以外の方法も利用し得る。
【００６５】
ＰＤＥ１阻害剤と組み合わせて使用するための任意の１種以上の付加的薬剤は、例えば、一般にプロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリンまたは例えばチモロールでの局所ベータ−ブロッカー処置の点眼剤ならびに全身性に投与される炭酸脱水酵素の阻害剤、例えばアセタゾラミドを含む、既存の薬物から選択され得る。フィゾスチグミンおよびエコチオパートのようなコリンエステラーゼ阻害剤も用いてよく、ピロカルピンと類似する効果を有する。現在緑内障処置に使用されるのは、それゆえに、例えば、
１. 眼房水のぶどう膜強膜流出を増強する、ラタノプロスト(キサラタン)、ビマトプロスト(ルミガン)およびトラボプロスト(トラバタンズ)のようなプロスタグランジンアナログ。ビマトプロストはまた経線維柱帯房水流出も増加させる。
２. 毛様体による眼房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベタガン)およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
３. 房水産生減少およびぶどう膜強膜流出の二機能により作用する、ブリモニジン(アルファガン)のようなアルファ２−アドレナリンアゴニスト。
４. エピネフリンおよびジピベフリン(プロピン)のような低選択的交感神経刺剤は、小柱網およびおそらくぶどう膜強膜流出経路を通る眼房水の流出を、おそらくベータ２−アゴニスト作用により増加させる。
５. ピロカルピンのような縮瞳剤(副交感神経刺剤)は、毛様体筋肉の収縮、小柱網の収縮および房水流出増加を可能にすることにより、作用する。
６. ドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤は、毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により、眼房水の分泌を減らす。
７. フィゾスチグミンはまた緑内障および胃排出遅延の処置にも使用される。
【００６６】
例えば、本発明は、遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物および(ｉ)プロスタノイド類、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト；(ii)ブリモニジン、アプラクロニジンまたはジピベフリンのようなアルファアドレナリンアゴニストおよび(iii)ピロカルピンのようなムスカリンアゴニストから選択される薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、遊離または眼科学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ−１阻害剤、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を、ビマトプロスト、アブリモニジン、ブリモニジン、チモロールまたはこれらの組み合わせと共に、眼科学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、眼製剤を提供する。組み合わせの選択に加えて、しかしながら、当業者は、適切な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択できる。例えば、アルファアドレナリンアゴニストに関して、例えば、ブリモニジンのような、アルファ１アドレナリン受容体に選択的なアゴニストまたはアルファ２アドレナリン受容体に選択的なアゴニストを選択できる。ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストに関して、適切な治療適用により、β１またはβ２またはβ３のいずれかに選択的なアンタゴニストを選択できる。またＭ１〜Ｍ５のような特定の受容体サブタイプに選択的なムスカリンアゴニストも選択できる。
【００６７】
ＰＤＥ１阻害剤を、眼溶液剤、クリーム剤または軟膏剤を含む、眼組成物の形態で投与し得る。眼組成物は、さらに眼内圧低下剤を含み得る。
【００６８】
さらに他の例において、開示するＰＤＥ１阻害剤を、ビマトプロスト眼溶液、ブリモニジンタートレート眼溶液またはブリモニジンタートレート／チモロールマレアート眼溶液であり得る、閾値以下量の眼内圧低下剤と組み合わせ得る。
【００６９】
上記方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれか)が、精神病、例えば、幻覚、偏執性または奇異な妄想または解体した会話および思考のような精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害ならびに急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病の処置に有用であることも、驚くべきことに発見した。何らかの理論に縛られることを意図しないが、クロザピンのような定型および非定型抗精神病剤は、主に、ドーパミンＤ２受容体でアンタゴニスト活性を有すると考えられる。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤の主な作用は、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達増強である。Ｄ１受容体シグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、種々の脳領域、例えば側坐核神経細胞および前頭前野皮質におけるＮＭＤＡ受容体機能を増加できる。この機能の有象かは、例えばＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見ることができ、例えば、キナーゼのＳｒｃおよびタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化を介して起こり得る。
【００７０】
それゆえに、本発明は、処置を必要とする患者に、治療有効量の遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明のホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)阻害剤、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害ならびに急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病の処置の新規方法を提供する。
【００７１】
ＰＤＥ１阻害剤を、前記処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組み合わせてまたは併用投与に用いてもよい。それゆえに、本発明は、さらに、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害または躁病を処置する方法であって、治療有効量の
(ｉ)遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤；および
(ii)抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(ハルドル、セレネース)、ドロペリドール(ドロレプタン)；
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(ソラジン、ラーガクティル)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(トリラホン)、プロクロルペラジン(コンパジン)、チオリダジン(Mellaril、メレリル)、トリフロペラジン(ステラジン)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(フェネルガン)、ピモジド(オーラップ)；
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol、フルアンキソール)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(クロピキソール、アキュフェーズ)；
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルピリド(Solian)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
を、遊離または薬学的に許容される塩形態で、処置を必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
【００７２】
特定の態様において、本発明の化合物は、統合失調症の処置または予防に特に有用である。
【００７３】
遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は、パーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に特に有用である。
【００７４】
さらに他の面において、本発明は、処置を必要とする患者の眼に、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストを、有効量の遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、
睫毛を延ばすまたは生長を増強する方法を提供する。
【００７５】
さらなる他の面において、本発明は、処置を必要とする患者に、治療有効量の遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を投与することを含む、外傷性脳傷害を処置または予防する方法を提供する。外傷性脳傷害(ＴＢＩ)は、限局性および汎発性脳傷害の両者を含む、一次傷害ならびに二次傷害を包含する。二次傷害は、炎症性応答により惹起または悪化し、最初の(一次)傷害の後に進行する、別々の細胞内過程(例えば、活性酸素種、グルタミン酸受容体の過剰刺激、カルシウムの過剰流入および炎症性上方制御による毒性)に起因する、生物学的応答の複数の、平衡した、相互作用的および相互依存的カスケードである。
【００７６】
本発明はまた
(ｉ)例えば先に示したあらゆる方法またはあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物、
(ii)先に示したあらゆる疾患または状態の処置のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物の(医薬の製造における)使用、
(iii)遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、医薬組成物および
(iv)先に示したあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、医薬組成物
を提供する。
【００７７】
それゆえに、本発明は、次の疾患の１以上の処置または予防処置のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれかの化合物または医薬組成物形態中の本発明の化合物の(医薬の製造における)使用を提供する：パーキンソン病、レストレスレッグス、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および／または薬剤誘発性運動障害；うつ病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および／または薬物嗜癖；脳血管疾患、卒中、うっ血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧、例えば、肺動脈性高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不整月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症および／またはエストロゲン誘発子宮内膜増殖症および／または癌；および／またはＰＤＥ１を発現する細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低減により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態。
【００７８】
本発明はまた
ａ)緑内障、高眼内圧、
ｂ)精神病、例えば、幻覚、偏執性または奇異な妄想または解体した会話および思考のような精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害ならびに急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病、
ｃ)外傷性脳傷害および／または
ｄ)中枢および末梢変性障害、特に炎症要素を伴うもの
の１以上の処置または予防処置のための、遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の(医薬の製造における)使用も提供する。
【００７９】
用語“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”は、ここに開示する任意かつすべての化合物、例えば、式Ｖの化合物または１.１〜１.１４を含む。
【００８０】
用語“処置”および“処置する”は、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を包含するとして適宜理解される。
【００８１】
処置方法に関して、ここで使用する用語“治療有効量”は、ＣＮＳまたはＰＮＳ疾患、障害または傷害の病理学的影響を処置または改善するのに十分な薬物(例えば、ＰＤＥ１阻害剤)の量をいう。例えば、ＰＤＥ１阻害剤の治療有効量は、例えば、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの細胞内レベル増加、カルシウムの細胞内レベル低減および／または神経再生増加に十分な量であり得る。適当であれば、治療有効量はまたＣＮＳまたはＰＮＳ疾患または障害の発症の遅延または予防に必要なＰＤＥ１阻害剤の量でもあり得る。
【００８２】
用語“患者”または“対象”は、ヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者をいう。特定の態様において、本発明は、ヒトおよび非ヒト患者の両者を含む。他の態様において、本発明は、非ヒト患者を含む。他の態様において、本用語は、ヒト患者を含む。
【００８３】
ここで使用する用語“対照対象”は、ＣＮＳまたはＰＮＳ障害、症候群、疾患、状態および／または症状を有しないおよび／または有することが疑われない任意のヒトまたは非ヒト生物をいう。ここで使用する用語“対照標準”は、先の測定であって、対照対象または対照対象集団からの結果の取得をいう。他の面において、用語“対照標準”は、先の測定であって、患者がＣＮＳまたはＰＮＳ障害、症候群、疾患、状態および／または症状を発症する前の結果の取得をいう。
【００８４】
ここで使用する用語“生物学的サンプル”は、例えば、生物、体液、老廃物、細胞またはそれの細胞の一部、細胞株、生検、組織培養または細胞内カルシウム、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを含む他の源から得られる、生物学的物質を含むあらゆるサンプルを含み得る。
【００８５】
“神経原性因子”は、因子または試薬非存在下の神経発生の量または程度または性質と比較して、インビボまたはエクスビボまたはインビトロで、神経発生の量または程度または性質を促進、刺激または他に増加できる化学因子または試薬をいう。
【００８６】
ここで使用する“ＣＮＳ傷害”は、例えば、単麻痺、両麻痺、対麻痺、片麻痺および四肢麻痺、神経増殖性障害または神経障害性疼痛症候群を含む、網膜神経節細胞への損傷、外傷性脳傷害、卒中関連傷害、脳動脈瘤関連傷害、脊髄傷害または外傷を含み得る。ここで使用する“ＰＮＳ傷害”は、例えば、脊髄または脳神経の損傷をいい、この損傷は、病変またはある急性または慢性外傷を含み得る。
【００８７】
遊離または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物(例えば、式Ｖまたは１.１〜１.１４のいずれか)は、唯一の治療剤として使用してよいが、他の活性剤と組み合わせてまたは併用投与のために使用してもよい。
【００８８】
本発明の実施に際して用いる投与量は、例えば処置する特定の疾患または状態、用いる特定の本発明の化合物、投与方法および所望の治療により、当然変わる。本発明の化合物は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む、任意の適当な経路で投与してよいが、好ましくは経口投与する。一般に、例えば、前記疾患の処置の満足いく結果が、約０.０１〜２.０mg／kgの程度の投与量の経口投与で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与の指示される１日量は、したがって約０.７５〜１５０mgの範囲であり、好都合には１日１回または２〜４回の分割量でまたは持続放出形態で投与する。ゆえに、経口投与の単位投与形態は、例えば約０.２〜７５mgまたは１５０mg、例えば約０.２または２.０〜５０mg、７５mgまたは１００mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
【００８９】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、製剤分野で知られる慣用の希釈剤または添加物および技術を使用して、製造し得る。それゆえに、経口投与形態は、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁液剤などを含み得る。
【実施例】
【００９０】
実施例１
７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−３−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２０】
0006596080.tif 000021
(ａ)  ７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(８.４３ｇ、２９.４mmol)、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−ピリジン(６.０ｇ、２９.４mmol)およびＫ２ＣＯ３(４.０７ｇ、２９.４mmol)のＤＭＦ(１００mL)懸濁液を、室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(１５０mL)およびヘキサン(２５mL)で処理する。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキを水で３回(３×５０mL)洗浄し、減圧下乾燥させて、１３ｇの粗製生成物(収率：９７％)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]+
【００９１】
(ｂ)  ５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
ＴＦＡ(５０mL)を、７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(１３ｇ、２８.７mmol)の塩化メチレン(８０mL)懸濁液に添加して、黄褐色溶液を得て、ＴＦＭＳＡ(４mL)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(１５０mL)で処理し、０℃に冷却し、２８％水酸化アンモニウム(約３５mL)でｐＨ８〜９に調節する。濾過後、得られた固体を水で３回(３×５０mL)洗浄し、減圧下乾燥させて、１２.８ｇの粗製生成物(粗収率：１３４％)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 334.1 [M+H]+
【００９２】
(ｃ)  ６−クロロ−５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(８.５ｇ、２５.５mmol)をＰＯＣｌ３(３００mL)に懸濁し、還流するまでゆっくり加熱する。混合物を３０時間還流させた後、ＰＯＣｌ３を減圧下除去する。得られた残渣を水(３００mL)で処理し、０℃に冷却し、２８％水酸化アンモニウム(約３０mL)でｐＨ８〜９に調節する。濾過後、得られた固体を水で５回(５×５０mL)洗浄し、減圧下乾燥させて、８.６ｇの粗製生成物(粗収率：９６％)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 352.1 [M+H]+
【００９３】
(ｄ)  ６−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)−５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
６−クロロ−５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(４.０ｇ、１１mmol)、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール(６.５mL、７１mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.４mL、２０mmol)のＤＭＡ(２０mL)中の混合物を、１３０℃で１時間加熱する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(２００mL)で処理する。濾過後、フィルターケーキを水で２回(２×５０mL)洗浄し、減圧下乾燥させて、３.７ｇの粗製生成物(粗収率：８０％)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 405.2 [M+H]+
【００９４】
(ｅ)  ７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン２−イル)ベンジル)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
塩化チオニル(７５６μL、１０.４mmol)を、粗製の６−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)−５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(４.２ｇ、１０.４mmol)のＤＭＦ(８４mL)溶液に滴下する。反応混合物を室温で２０分撹拌する。水(５mL)を添加して、反応停止させる。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を塩化メチレンで処理し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する。有機相を蒸発乾固して、６.１ｇの粗製生成物(粗収率：１５２％)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS (ESI) m/z 387.2 [M+H]+
【００９５】
(ｆ)  ７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン２−イル)ベンジル)−３−クロロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
１.０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(５５.４mL、５５.４mmol)のＴＨＦ溶液を、粗製の７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン２−イル)ベンジル)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(４.６ｇ、１１.９mmol)およびヘキサクロロエタン(２.５８ｇ、１０.９mmol)の塩化メチレン(１３０mL)溶液に、０℃で滴下する。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、水(１００mL)および塩化メチレン(１５０mL)で反応停止させる。有機相を水で３回(３×７０mL)洗浄し、蒸発乾固する。得られた粗製の生成物を中性酸化アルミニウムカラムで精製して、１.５ｇの純粋生成物を得る(ＨＰＬＣ純度：９６％；収率：３０％)。MS(ESI) m/z 421.1 [M+H]+
【００９６】
(ｇ)  ７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン２−イル)ベンジル)−３−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン２−イル)ベンジル)−３−クロロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(５５０mg、１.３１mmol)、４−フルオロベンズエナミン(１２５μL、１.３１mmol)および炭酸カリウム(３６１mg、２.６１mmol)のｔｅｒｔ−アミルアルコール(３mL)溶液をアルゴンで脱気し、キサントホス(１５mg、０.０２６mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(１２mg、０.０１３mmol)を添加する。懸濁液を再び脱気し、１１０℃までゆっくり加熱する。反応混合物を、１１０℃で、アルゴン下、一夜撹拌する。さらなるＰｄ２(ｄｂａ)３(１２mg)およびキサントホス(１５mg)を添加する。完全な変換のために、反応物を１１０℃でさらに２４時間加熱する。一般的な後処理後、粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３５２mgの最終生成物をベージュ色固体として得る(ＨＰＬＣ純度：９７.４％；収率：５４％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.40 (s, 6H). MS(ESI) m/z 496.2 [M+H]+
【００９７】
実施例１の化合物は、ＰＤＥ１に対する良好な選択性を示し、ＰＤＥ活性を５nM以下のＩＣ５０値で阻害する。
【００９８】
実施例２
７,８−ジヒドロ−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−３−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２１】
0006596080.tif 000022
合成法は実施例１に準じ、ここで、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−６−フルオロピリジンを、工程(ａ)で２−(４−(クロロメチル)フェニル)−ピリジンの代わりに添加する。最終生成物は、灰白色固体として得られる(ＨＰＬＣ純度：９９％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 6H), 4.91 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). MS(ESI) m/z 514.3 [M+H]+
【００９９】
実施例３
７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−３−(３,４−ジフルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２２】
0006596080.tif 000023
(ａ)  ２−(４−ブロモベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
表題化合物を、実施例１の工程(ａ)〜工程(ｅ)で記載したものに準じる方法を使用して合成し、ここで、１−ブロモ−４−(ブロモメチル)ベンゼンを、工程(ａ)で、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−ピリジンの代わりに添加した。MS(ESI) m/z 388.1 [M+H]+
【０１００】
(ｂ)  ２−(４−フェノキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
２−(４−ブロモベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１１８ｇ、３０４mmol)、続いて、２,２,６,６−テトラメチルヘプタン−３,５−ジオン(７mL、３３.５mmol)およびＣｕＣｌ(１５ｇ、１５２mmol)を、フェノール(５７ｇ、６０６mmol)および炭酸セシウム(２００ｇ、６１４mmol)のＮＭＰ(９００mL)懸濁液に添加する。反応混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で１０時間加熱する。反応完了後、混合物を水(４Ｌ)で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を蒸発乾固する。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１０３ｇの生成物を得る(収率：８４％)。MS(ESI) m/z 402.2 [M+H]+
【０１０１】
(ｃ)  ７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
ＴＦＡ(６００mL)を、２−(４−フェノキシベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１０３ｇ、２５７mmol)の塩化メチレン(２１０mL)懸濁液に添加して、黄褐色溶液を得て、ＴＦＭＳＡ(１６８mL)を添加する。反応混合物を、室温で、出発物質が消失するまで撹拌する。反応混合物を、冷水(３Ｌ)に注加する。濾過後、フィルターケーキを水で２回洗浄し、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、続いて酢酸エチルを撹拌しながら添加する。沈殿した固体を濾過し、水で３回、酢酸エチルで２回およびメタノールで１回連続的に洗浄し、減圧下乾燥させて、４５ｇの生成物を得る(収率：８０％)。MS(ESI) m/z 220.2 [M+H]+
【０１０２】
(ｄ)  ７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１.５ｇ、６.８４mmol)、２−(４−(ブロモメチル)フェニル)ピリジン(１.７ｇ、６.８４mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.８３ｇ、２０.５mmol)のＤＭＦ(６０mL)懸濁液を、室温で２〜３日撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(１００mL)で処理し、音波処理し、濾過する。フィルターケーキを減圧下乾燥させて、２.１９ｇの粗製生成物(収率：８３％)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用する。MS(ESI) m/z 387.1 [M+H]+
【０１０３】
(ｅ)  ７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−３−クロロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
１.０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(３.０mL、３.０mmol)のＴＨＦ溶液を、粗製の７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン２−イル)ベンジル)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１.１６ｇ、３.０mmol)およびヘキサクロロエタン(２.１３ｇ、９.０mmol)の塩化メチレン(３０mL)溶液に滴下する。反応混合物を室温で９０分撹拌し、冷水(２００mL)で反応停止させる。混合物を塩化メチレンで３回(５０mL×３)抽出し、合わせた有機相を塩水(３０mL)で洗浄し、減圧下蒸発乾固する。得られた残渣を中性酸化アルミナカラムで精製して、９６０mgの純粋生成物を灰白色固体として得る(ＨＰＬＣ純度：９６.８％；収率：７６％)。MS(ESI) m/z 421.2 [M+H]+
【０１０４】
(ｆ)  ７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−３−(３,４−ジフルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン２−イル)ベンジル)−３−クロロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(２３０mg、０.５４６mmol)、３,４−ジフルオロベンズエナミン(１０６mg、０.８２１mmol)および炭酸カリウム(３００mg、２.１７mmol)のｔｅｒｔ−アミルアルコール(２.８mL)溶液をアルゴンで脱気し、キサントホス(２６mg、０.０４５mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(２０mg、０.０２２mmol)を添加する。懸濁液を再び脱気し、１１０℃に加熱する。反応混合物を、１１０℃で、アルゴン下、一夜撹拌する。一般的な後処理後、粗製の生成物を、塩基性酸化アルミナカラムで精製して、１９４mgの最終生成物をベージュ色固体として得る(ＨＰＬＣ純度：９９％；収率：６９％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). MS(ESI) m/z 514.2 [M+H]+
【０１０５】
実施例４
７,８−ジヒドロ−２−(４−(ピリジン２−イル)ベンジル)−３−(４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２３】
0006596080.tif 000024
合成法は実施例３に準じ、ここで、４−フルオロ−３−メチルベンズエナミンを、工程(ｆ)で、３,４−ジフルオロベンズエナミンの代わりに添加した。最終生成物は、灰白色固体として得られる(ＨＰＬＣ純度：９７％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.70 (ddd, J = 4.8, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.13 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H). MS(ESI) m/z 510.2 [M+H]+
【０１０６】
実施例５
７,８−ジヒドロ−２−(４−(５−フルオロピリジン２−イル)ベンジル)−３−エチル−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２４】
0006596080.tif 000025
(ａ)  ７,８−ジヒドロ−２−(４−(５−フルオロピリジン２−イル)ベンジル)−３−クロロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
表題化合物を、実施例１の工程(ａ)〜(ｆ)に記載のものに準じる方法を使用して製造し、ここで、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−５−フルオロピリジンを、工程(ａ)で、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−ピリジンの代わりに添加した。MS(ESI) m/z 439.2 [M+H]+
【０１０７】
(ｂ)  ７,８−ジヒドロ−２−(４−(５−フルオロピリジン２−イル)ベンジル)−３−エチル−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
エチルマグネシウムブロマイド(エーテル中３.０Ｍ、３mL)を、ＺｎＣｌ２(１.２ｇ、８.８mmol)を含む反応バイアルに、０℃でアルゴン下滴下する。混合物を室温で２０分撹拌し、−７８℃に冷却する。９−メトキシ−９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(ヘキサン中１.０Ｍ、８mL)を滴下する。添加完了後、混合物を室温で４０分撹拌する。７,８−ジヒドロ−２−(４−(５−フルオロピリジン２−イル)ベンジル)−３−クロロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(３５２mg、０.８mmol)の無水ＤＭＦ(１５mL)溶液、続いて２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(Ｓ−Ｐｈｏｓ、３８mg)および酢酸パラジウム(１３mg)を混合物にゆっくり添加する。反応バイアルを密閉し、室温で３０分撹拌し、１００℃で４日加熱する。混合物を水(１５０mL)で希釈し、ジクロロメタン(６０mL×３)で抽出する。合わせた有機相を減圧下蒸発乾固する。残渣を逆相Ｃ１８カラムを備えた半分取ＨＰＬＣシステムで、１６にわたる０.１％ギ酸含有水中の０〜２６％アセトニトリルの勾配を使用して精製して、１７７mgの生成物を、淡黄色固体として得る(ＨＰＬＣ純度：９９.５％；収率：５１％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS(ESI) m/z 433.3 [M+H]+
【０１０８】
実施例６
７,８−ジヒドロ−２−(４−(６−フルオロピリジン２−イル)ベンジル)−３−エチル−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２５】
0006596080.tif 000026
表題化合物を、実施例５に記載するものに準じる方法を使用して製造し、ここで、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−６−フルオロピリジンを、工程(ａ)で２−(４−(クロロメチル)フェニル)−５−フルオロピリジンの代わりに添加した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.87 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS(ESI) m/z 433.2 [M+H]+
【０１０９】
実施例５の化合物は、ＰＤＥ１に対する良好な選択性を示し、ＰＤＥ活性を３０nM以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１１０】
実施例７
７,８−ジヒドロ−２−(４−(５−フルオロピリジン２−イル)ベンジル)−３−プロピル−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２６】
0006596080.tif 000027
表題化合物を、実施例５に記載するものに準じる方法を使用して製造し、ここで、プロピルマグネシウムブロマイドを、工程(ｂ)で、エチルマグネシウムブロマイドの代わりに添加した。MS(ESI) m/z 447.2 [M+H]+
【０１１１】
実施例７の化合物は、ＰＤＥ１に対する良好な選択性を示し、ＰＤＥ活性を１５nM以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１１２】
実施例８
７,８−ジヒドロ−２−(４−(６−フルオロピリジン２−イル)ベンジル)−３−プロピル−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２７】
0006596080.tif 000028
表題化合物を、実施例５に記載するものに準じる方法を使用して製造し、ここで、プロピルマグネシウムブロマイドを、工程(ｂ)において、エチルマグネシウムブロマイドの代わりに添加し、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−６−フルオロピリジンを、工程(ａ)において、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−５−フルオロピリジンの代わりに添加した。MS(ESI) m/z 447.2 [M+H]+
【０１１３】
実施例９
７,８−ジヒドロ−２−(４−クロロベンジル)−３−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化２８】
0006596080.tif 000029
表題化合物を、実施例１に記載するものに準じる方法を使用して製造し、ここで、１−クロロ−４−(クロロメチル)ベンゼンを、工程(ａ)において、２−(４−(クロロメチル)フェニル)−ピリジンの代わりに添加した。MS(ESI) m/z 453.2 [M+H]+
【０１１４】
実施例９の化合物は、ＰＤＥ１に対する良好な選択性を示し、ＰＤＥ活性を５nM以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１１５】
実施例１０：ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用するインビトロでのＰＤＥＩＢ阻害測定
ホスホジエステラーゼＩＢ(ＰＤＥＩＢ)は、環状グアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)を５’−グアノシンモノホスフェート(５’−ＧＭＰ)に変換する、カルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥＩＢはまた蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのような修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインにも変化できる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生を、例えば、ＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
【０１１６】
簡潔には、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見られ、ｃＧＭＰ−フルオレセインに見られない遊離５’−ホスフェートに、高親和性で結合する。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−５フルオレセインより大きい。大きな、ゆっくり転回する複合体に拘束された小フルオロフォアは、それらが蛍光を発するとき放射する光子が、蛍光の励起に使用した光子と同じ偏光を保持するため、非結合フルオロフォアと区別できる。
【０１１７】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰに結合され得ず、それゆえにほとんど蛍光偏光を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインは、ＧＭＰフルオレセインに変換され、これは、ＩＭＡＰと結合したとき、蛍光偏光の大きな増加(Δmp)を生じる。ホスホジエステラーゼ阻害は、それゆえに、Δmpの減少として検出される。
【０１１８】
酵素アッセイ
材料：Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能なＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)以外、全化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
【０１１９】
アッセイ：次のホスホジエステラーゼ酵素を使用し得る：３’,５’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)(主にＰＤＥＩＢ)および当業者により、例えば、ＨＥＫまたはＳＦ９細胞で産生され得る、組み換え完全長ヒトＰＤＥｌＡおよびＰＤＥ１Ｂ(それぞれｒ−ｈＰＤＥｌＡおよびｒ−ｈＰＤＥｌＢ)。ＰＤＥｌ酵素を、５０％グリセロールで２.５Ｕ／mLに再構成した。１単位の酵素は、ｐＨ７.５で、３０℃で、１分あたり１.０μmolの３’,５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液(３０μM  ＣａＣｌ２、１０Ｕ／mLのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.２、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ３)に添加して、最終濃度１.２５mU／mLとする。９９μLの希釈酵素溶液を、平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、それに１００％ＤＭＳＯに溶解した１μLの試験化合物を添加する。化合物を混合し、酵素と１０分、室温でプレインキュベートする。
【０１２０】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を、４部の酵素・阻害剤混合物と、１部の基質溶液(０.２２５μL)を、３８４ウェルマイクロタイタープレートで合わせることにより開始させる。反応物を、暗所で室温で１５分インキュベートする。６０μLの結合試薬(消泡剤の１：１８００希釈物を補った結合緩衝液中ＩＭＡＰビーズの１：４００希釈物)を、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加することにより、反応を停止させる。プレートを、室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合を完了させ、Envisionマルチモードマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光偏光(Δmp)を測定する。
【０１２１】
Δmp減少として測定されるＧＭＰ濃度減少は、ＰＤＥ活性の阻害の指標である。ＩＣ５０値を、０.００３７nM〜８０,０００nM範囲の８〜１６濃度の化合物の存在下、酵素活性を測定し、次いで、濃度対ＡｍＰをプロットすることにより決定し、これは、ＩＣ５０値を、非線形回帰ソフトウェア(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)を使用して概算することを可能にする。
【０１２２】
実施例１〜９の種々の化合物は、本アッセイでＰＤＥ１に対する良好な選択性を示し、５０nM以下のＩＣ５０値でＰＤＥ１を阻害できる。
【０１２３】
実施例１１
本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤は、ヒトミクロソーム安定性アッセイでミクロソーム安定性を示す。前記選択的ＰＤＥ１阻害剤は、０.０１未満のＫ値を示し、約１００〜１８００分のＴ1/2の半減期を示す。
【０１２４】
実施例１２
本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤は、血液−脳関門を通過する能力を示す。適当なマウスモデルで１０mg／kg注射後、前記選択的ＰＤＥ１阻害剤は、注射約０.５時間以内に、約３μMで検出可能である。