(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、ならびにその医薬的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物であって：
【化１】
0006596090.tif 000199
式中：
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の１つが、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の残りの２つがそれぞれＮであり；
Ｙ1が、独立にＯまたはＳであり；
Ｙ2が、独立にＣＨ、ＣＲY、またはＮであり；
−ＲYが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ1が、独立に−ＲQ1A、−ＲQ1B、または−ＲQ1Cであり；
−ＲQ1Aが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ1Bが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ1Cが、−ＣＦ3であり；
−ＲQ2が、独立に−ＲQ2A、−ＲQ2B、または−ＲQ2Cであり；
−ＲQ2Aが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ2Bが、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ2Cが、−ＣＦ3であり；
−ＲQ3が、独立に−Ｈまたは−ＲQ3Xであり；
−ＲQ3Xが、独立に−ＲQ3A、−ＲQ3B、−ＲQ3C、または−ＲQ3Dであり；
−ＲQ3Aが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ3Bが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルコキシであり；
−ＲQ3Cが、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ3Dが、−ＣＦ3であり；
−ＲQ4が、独立に−Ｈまたは−ＲQ4Xであり；
−ＲQ4Xが、独立に−ＲQ4A、−ＲQ4B、−ＲQ4C、または−ＲQ4Dであり；
−ＲQ4Aが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ4Bが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルコキシであり；
−ＲQ4Cが、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ4Dが、−ＣＦ3であり；
−ＲP1及び−ＲP2の一方が、−Ｈまたは−ＲPであり；
−ＲP1及び−ＲP2のもう一方が、−Ｈであり；
−ＲPが、独立に−ＲPA、−ＲPB、−ＲPC、または−ＲPDであり；
−ＲPAが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲPBが、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲPCが、−ＣＦ3であり；
−ＲPDが、独立に−ＮＨ2または−ＮＨＲPDDであり；
−ＲPDDが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲAが、独立に−Ｈまたは−ＲAAであり；ならびに
−ＲAAが、独立に飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルである、前記化合物。
【請求項２】
Ｘ1が、Ｏであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｎであるか、または
Ｘ1が、Ｓであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｎであるか、または
Ｘ1が、Ｎであり；Ｘ2が、Ｓであり；及びＸ3が、Ｎである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1が、Ｏであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ1が、Ｏであり；及びＹ2が、ＣＨであるか、または
Ｙ1が、Ｏであり；及びＹ2が、ＣＲYであるか、または
Ｙ1が、Ｏであり；及びＹ2が、Ｎであり、ならびに
−ＲYが、−Ｍｅである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、ＣＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
−ＲQ1が、独立に−ＲQ1Aまたは−ＲQ1Bであり、
−ＲQ1Aが、−Ｍｅであり、
−ＲQ1Bが、−Ｆまたは−Ｃｌであり、
−ＲQ2が、独立に−ＲQ2Aまたは−ＲQ2Bであり、
−ＲQ2Aが、−Ｍｅであり、
−ＲQ2Bが、−Ｆまたは−Ｃｌであり、
−ＲQ3が、−Ｈであり、ならびに
−ＲQ4が、−Ｈである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
−ＲQ1が、−ＲQ1Aであり、
−ＲQ1Aが、−Ｍｅであり、
−ＲQ2が、−ＲQ2Aであり、
−ＲQ2Aが、−Ｍｅであり、
−ＲQ3が、−Ｈであり、ならびに
−ＲQ4が、−Ｈである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
−ＲPが、独立に−ＲPAまたは−ＲPBであり、
−ＲPAが、−Ｍｅであり、
−ＲPBが、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
−ＲAが、−Ｈである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0006596090.tif 000200
0006596090.tif 000201
0006596090.tif 000202
0006596090.tif 000203
0006596090.tif 000204
0006596090.tif 000205
【請求項１１】
下記式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
0006596090.tif 000206
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、の混合を含む、前記調製方法。
【請求項１４】
治療による、ヒトまたは動物の体の治療用の、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；
緑内障によって生じた視神経損傷；
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害；単神経障害；多発単神経炎；自律神経障害；
神経変性障害；
認知障害；記憶機能障害；記憶欠損；老年認知症；アルツハイマー病；初期段階のアルツハイマー病；中間段階のアルツハイマー病；後期段階のアルツハイマー病；認知機能障害；軽度認知機能障害；
ハンチントン病；
パーキンソン病；
運動神経疾患；
局所麻痺；
ベル麻痺；
神経起因性インポテンス；
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス；
麻痺；
単麻痺；四肢麻痺；対麻痺；
神経学的損傷によって生じた神経学的障害；
神経障害によって生じた神経学的障害；または
神経障害によって生じた神経学的損傷、
の治療用の、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；または
緑内障によって生じた視神経損傷、
の治療用の、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害；単神経障害；多発単神経炎；または自律神経障害、
の治療用の、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；
緑内障によって生じた視神経損傷；
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害；単神経障害；多発単神経炎；自律神経障害；
神経変性障害；
認知障害；記憶機能障害；記憶欠損；老年認知症；アルツハイマー病；初期段階のアルツハイマー病；中間段階のアルツハイマー病；後期段階のアルツハイマー病；認知機能障害；軽度認知機能障害；
ハンチントン病；
パーキンソン病；
運動神経疾患；
局所麻痺；
ベル麻痺；
神経起因性インポテンス；
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス；
麻痺；
単麻痺；四肢麻痺；対麻痺；
神経学的損傷によって生じた神経学的障害；
神経障害によって生じた神経学的障害；または
神経障害によって生じた神経学的損傷、
の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；または
緑内障によって生じた視神経損傷、
の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害；単神経障害；多発単神経炎；または自律神経障害、
の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
インビトロにおける、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）の活性化方法であって、ＲＡＲβと、有効量の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と、の接触を含む、前記活性化方法。
【請求項２２】
インビトロにおける、ＲＡＲα及び／またはＲＡＲγとの関連での、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）の選択的活性化方法であって、ＲＡＲβと、有効量の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と、の接触を含む、前記選択的活性化方法。
【請求項２３】
神経突起成長、神経突起伸長、及び／または神経突起再生の誘起方法または促進方法であって、インビトロにおける、神経細胞と、有効量の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と、の接触を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１２月１７日に出願の英国特許出願第１４２２４７２．９号に関し、当該文献の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般に、治療化合物の分野、より詳細には、ある特定のビシクロヘテロアリール−ヘテロアリール−安息香酸化合物（便宜上、本明細書では、「ＢＨＢＡ化合物」と総称される）に関し、当該化合物は、中でも特に、（選択的）レチノイン酸受容体ベータ（ＲＡＲβ）（例えば、ＲＡＲβ２）アゴニストである。さらに、本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物と、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）を（選択的に）活性化するための、そのような化合物及び組成物の、インビトロ及びインビボの両方における使用と、神経突起成長、神経突起伸長、及び／または神経突起再生を誘起または促進するための、そのような化合物及び組成物の、インビトロ及びインビボの両方における使用と、例えば、脊髄損傷などの神経学的損傷を含む、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）によって媒介され、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）等の活性化によって寛解する疾患及び病状の治療における、そのような化合物及び組成物の、インビトロ及びインビボの両方における使用と、にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明、及び本発明と関係する技術分野の状況を、より完全に説明及び開示するために、多くの特許及び出版物が本明細書に引用される。本明細書では、こうした参考文献はそれぞれ、個々の参考文献のそれぞれが参照によって組み込まれることを、それぞれ具体的かつ個々に示すのと同程度に、その全体が参照によって本開示に組み込まれる。
【０００４】
後に続く特許請求の範囲を含めて、本明細書全体にわたって、別段の記載がない限り、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」という言葉、ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」などの変形形態は、記載の整数もしくは段階、または整数もしくは段階の群を含むが、任意の他の整数もしくは段階、または整数もしくは段階の群を排除しないことを暗示すると理解されることになる。
【０００５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別段の記載がない限り、複数の参照対象を含むことに留意されなくてはならない。したがって、例えば、「医薬担体」に対する参照は、２つ以上のそのような担体の混合物、及び同様のものを含む。
【０００６】
本明細書では、範囲は、「約」で修飾された１つの特定の値から、及び／または「約」で修飾された別の特定の値までと表現されることが多い。そのような範囲が表現されるとき、別の実施形態は、一方の特定の値から、及び／またはもう一方の特定の値までを含む。同様に、前述の「約」を使用することによって、値が近似として表現されるとき、特定の値が、別の実施形態を形成すると理解されることになる。
【０００７】
本開示は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書に提供される情報はいずれも、それが従来技術であるか、もしくはここに請求される発明と関連があると承認されるものではなく、または具体的もしくは暗示的に参照される出版物のいずれも、それが従来技術であると承認されるものではない。
【０００８】
神経損傷
これまでのところ、脊髄損傷（ＳＣＩ）、脳卒中、及び末梢神経損傷を含む神経損傷のための有効な治療は存在しない。発明者らは、新規のシグナル伝達機構であるレチノイドシグナル伝達経路を同定した。レチノイドシグナル伝達経路は、神経損傷モデルにおいて刺激すると、軸索伸長及び機能回復が生じ得るものである。例えば、Ｍａｄｅｎ  ａｎｄ  Ｃｏｒｃｏｒａｎ，２０００を参照のこと。この経路は、核で働いてＲＮＡ合成を推進し、それによって軸索伸長のためのタンパク質が産生するレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）に対して、レチノイン酸（ＲＡ）が結合することによって活性化する。発明者らは、ＲＡＲβ２サブタイプが、このプロセスに特異的に関与していることを示した。
【０００９】
レチノイドシグナル伝達及び神経突起伸長
脊髄損傷の後、中枢神経系（ＣＮＳ）神経細胞の軸索伸長が失われる原因は、少なくとも３つ存在する。第１に、Ｎｏｇｏ−Ａ、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、及びオリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質（Ｏｍｇｐ）を含む伸長阻害分子が存在すること（例えば、Ｈｅ  ａｎｄ  Ｋｏｐｒｉｖｉｃａ，２００４を参照のこと）。第２に、伸長促進因子が不足していること。伸長促進因子は、インビトロにおいて神経突起伸長を促進し、損傷した脊髄に投与されると、何らかの軸索伸長を誘導する能力を有していることがよく知られている（例えば、Ｓｃｈｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４、Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００４を参照のこと）。第３に、神経細胞の損傷によって、適切な「伸長プログラム」が失われること（例えば、Ｋｗｏｎ  ａｎｄ  Ｔｅｔｚｌａｆｆ，２００１を参照のこと）。そのような伸長プログラムを誘導することができる因子の１つは、ＲＡシグナル伝達経路である（例えば、Ｑｕｉｎｎ  ａｎｄ  Ｄｅ  Ｂｏｎｉ，１９９１を参照のこと）。これは、ＲＡＲ及びレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）によって媒介され、それらの両方が、３つのサブタイプ（α、β、及びγ、ならびにさまざまなアイソフォーム）を有している（例えば、Ｂａｓｔｉｅｎ  ａｎｄ  Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，２００４を参照のこと）。ＲＡが、ＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ２量体に結合すると、それに続いて当該ヘテロ２量体が、標的遺伝子の制御領域に位置するレチノイン酸応答配列（ＲＡＲＥ）に結合して転写が生じる（例えば、Ｂａｓｔｉｅｎ  ａｎｄ  Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，２００４を参照のこと）。
【００１０】
ＲＡＲβ２シグナル伝達は、神経突起伸長を媒介する
レチノイドシグナル伝達は、胚の発生に重要である。発生の間に、神経系においてＲＡが欠乏すると、神経突起伸長がうまくいかず、例えば、ＲＡ欠乏性の胚が生じる（例えば、Ｍａｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６、Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８を参照のこと）。神経細胞にレチノイド媒介性の神経突起伸長が生じるには、ＲＡＲβシグナル伝達が必要である一方で、ＲＡＲαシグナル伝達またはＲＡＲγシグナル伝達は効果を有さないことを、一連のＲＡＲアゴニストを使用することによって、発明者らは示した（例えば、Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００を参照のこと）。より詳細には、この効果は、ＲＡＲβ２の活性化によって媒介されており（例えば、Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００を参照のこと）、これは、そのリガンドによって自己制御されている（例えば、Ｌｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２を参照のこと）。レチノイドによってＲＡＲβ２が活性化すると、培養された胚後根神経節（ＤＲＧ）、脊髄、及び成体ＤＲＧに神経突起伸長が生じる（例えば、Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００、Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｍａｄｅｎ，１９９９、Ｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２を参照のこと）。げっ歯類の培養成体脊髄外植片にＲＡＲβ２を形質導入すると、当該外植片は、通常、この受容体を発現しないものであるが、この形質導入によって、神経突起伸長が生じる（例えば、Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２を参照のこと）。
【００１１】
ＲＡＲβ２シグナル伝達は、軸索伸長を媒介する
軸索伸長におけるＲＡＲβシグナル伝達の重要性は、遺伝子が欠失したＲＡＲβ欠損マウスにおいて試験される。末梢神経破壊モデルでは、ＤＲＧ神経細胞においてＲＡＲβ２を発現する正常マウスと比較して、軸索伸長が妨害される（例えば、Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｍａｄｅｎ，１９９９、Ｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６を参照のこと）。
【００１２】
さらに、脊髄損傷モデルにおいて、ＲＡＲβ２を過剰発現することによって、インビボにおける軸索伸長にはＲＡＲβ２の発現が必須であることを示すことができる。げっ歯類の裂離モデル（末梢感覚軸索の軸索損傷により、前足に麻痺を有する）では、損傷したＤＲＧの神経細胞に、ＲＡＲβ２を過剰発現して導入すると、後根侵入部（ＤＲＥＺ）を横断して軸索伸長が生じ、脊髄に戻ることで、機能性が回復する（例えば、Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６を参照のこと）。
【００１３】
別の脊髄損傷モデルは、皮質脊髄路（ＣＳＴ）が切断されているものである。こうしたＣＳＴ神経細胞の細胞体は、脳に位置する。ＣＳＴは、脊髄の後柱において主要な下行路を形成しており、後柱が損傷すると、なんらかの運動課題に機能障害が生じる。ＣＳＴ損傷は、げっ歯類において、Ｃ４レベルの脊髄破壊によって達成することができる。この結果として、前足の機能が損なわれる。成体のＣＳＴ神経細胞において、レンチウイルスベクターによって、ＲＡＲβ２を過剰発現させると、ＣＳＴ軸索の伸長が生じ、前足の機能が回復することが最近示された（例えば、Ｙｉｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００６を参照のこと）。
【００１４】
発明者らは、ＲＡＲβアゴニストが、神経損傷の治療において有用である可能性を今ここに示した。ＲＡＲβアゴニストは、神経損傷モデルにおいて軸索伸長を引き起こし、機能回復を生じさせるものである。こうした知見を示す試験については、後述の実施例において、より詳細に記載される。
【００１５】
Ｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５では、ＲＡＲβ２アゴニスト活性を有するとされる、ある特定の４，４’−ビフェニルカルボン酸化合物について説明されている。
【００１６】
Ｋｉｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００では、ＲＡＲαアゴニスト活性を有するとされる、ある特定のテトラヒドロ−テトラメチル−２−キノキサリン化合物について説明されている。
【００１７】
Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００では、ＲＡＲαアゴニスト活性を有するとされる、ある特定のベンゾフラニル−ピロール化合物及びベンゾチオフェニル−ピロール化合物について説明されている。
【００１８】
Ｓｅｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４では、急性及び慢性の同種移植片拒絶に関する発明において、ＲＡＲαアゴニストであるＥＲ−３８９２５の使用について説明されている。
【００１９】
Ｔａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００ａ、Ｔａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００ｂ、及びＴａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２では、レチノイン酸受容体に対するアゴニスト作用を示すとされる、ある特定の化合物について、これらの文献のすべてで、説明されている。
【００２０】
Ｋｉｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１では、レチノイン酸活性を有するとされる、ある特定の化合物について説明されている。
【００２１】
Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９では、頻尿及び尿失禁の治療において有用とされる、ある特定の化合物について説明されている。
【００２２】
Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３及びＣａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５では、カスパーゼの活性化因子、及びアポトーシスの誘導因子とされる、ある特定の化合物について説明されている。
【００２３】
Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９では、ＲＡＲβ２受容体に対する活性を有するとされる、ある特定の化合物について説明されている。
【発明の概要】
【００２４】
本発明の態様の１つは、本明細書に記載の、ある特定のビシクロヘテロアリール−ヘテロアリール−安息香酸化合物（便宜上、本明細書では、「ＢＨＢＡ化合物」と総称される）に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物、及び医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、医薬的に許容可能な担体または希釈剤と、の混合段階を含む、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、インビトロまたはインビボにおける、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）（例えば、ＲＡＲβ２）の活性化方法に関し、当該方法は、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【００２８】
本発明の別の態様は、インビトロまたはインビボにおける、（例えば、ＲＡＲα及び／またはＲＡＲγとの関連での）レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）（例えば、ＲＡＲβ２）の選択的活性化方法に関し、当該方法は、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【００２９】
本発明の態様の１つは、神経突起成長、神経突起伸長、及び／または神経突起再生の誘起方法または促進方法に関し、当該方法は、インビトロまたはインビボにおける、神経細胞と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【００３０】
本発明の別の態様は、治療による、ヒトまたは動物の体の治療方法における使用を目的とする、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、治療における使用を目的とする薬剤の製造における、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、治療方法に関し、当該方法は、好ましくは、医薬組成物の形態における、治療上有効な量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物の、治療を必要とする対象に対する投与を含む。
【００３３】
１つの実施形態では、治療は、神経学的損傷の治療である。
【００３４】
１つの実施形態では、治療は、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷の治療である。
【００３５】
１つの実施形態では、治療は、末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷の治療である。
【００３６】
１つの実施形態では、治療は、神経損傷の治療である。
【００３７】
１つの実施形態では、治療は、ＰＮＳの神経損傷の治療である。
【００３８】
１つの実施形態では、治療は、ＣＮＳの神経損傷の治療である。
【００３９】
１つの実施形態では、治療は、脊髄損傷の治療である。
【００４０】
１つの実施形態では、治療は、外傷によって生じた脊髄損傷の治療である。
【００４１】
１つの実施形態では、治療は、視神経損傷の治療である。
【００４２】
１つの実施形態では、治療は、緑内障によって生じた視神経損傷の治療である。
【００４３】
１つの実施形態では、治療は、神経障害の治療である。
１つの実施形態では、治療は、ＰＮＳの神経障害の治療である。
１つの実施形態では、治療は、ＣＮＳの神経障害の治療である。
１つの実施形態では、治療は、脊髄の神経障害の治療である。
１つの実施形態では、治療は、視神経の神経障害の治療である。
【００４４】
１つの実施形態では、治療は、糖尿病性神経障害（すなわち、糖尿病と関連する神経障害）の治療である。
【００４５】
１つの実施形態では、治療は、ＡＩＤＳ神経障害（すなわち、ＡＩＤＳと関連する神経障害）の治療である。
【００４６】
１つの実施形態では、治療は、ハンセン病神経障害（すなわち、ハンセン病と関連する神経疾患）の治療である。
【００４７】
１つの実施形態では、治療は、末梢の神経障害（例えば、多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害）の治療である。
【００４８】
１つの実施形態では、治療は、神経変性障害の治療である。
【００４９】
１つの実施形態では、治療は、認知障害、記憶機能障害(memory impairment)、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害(cognitive impairment)、または軽度認知機能障害の治療である。
【００５０】
１つの実施形態では、治療は、ハンチントン病の治療である。
１つの実施形態では、治療は、パーキンソン病の治療である。
１つの実施形態では、治療は、運動神経疾患の治療である。
【００５１】
１つの実施形態では、治療は、局所麻痺の治療である。
１つの実施形態では、治療は、ベル麻痺の治療である。
【００５２】
１つの実施形態では、治療は、神経起因性（ｎｅｕｒａｌｌｙ−ｂａｓｅｄ）インポテンスの治療である。
１つの実施形態では、治療は、前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンスの治療である。
【００５３】
１つの実施形態では、治療は、例えば、単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺といった、麻痺の治療である。
【００５４】
１つの実施形態では、治療は、神経学的損傷によって生じた神経学的障害の治療である。
【００５５】
１つの実施形態では、治療は、例えば、上述のような神経障害によって生じた神経学的障害の治療である。
【００５６】
１つの実施形態では、治療は、例えば、上述のような神経障害によって生じた神経学的損傷の治療である。
【００５７】
本発明の別の態様は、キットに関し、当該キットは、（ａ）好ましくは、医薬組成物として、適した容器及び／または適した包装を用いて提供される、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、（ｂ）例えば、化合物の投与の仕方に関する説明が記載された使用説明書と、を含む。
【００５８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法、または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得ることができるＢＨＢＡ化合物に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法、または本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られるＢＨＢＡ化合物に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の新規中間体に関し、当該新規中間体は、本明細書に記載の合成方法における使用に適している。
【００６１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法における、本明細書に記載の、そのような新規中間体の使用に関する。
【００６２】
本発明の１つの態様の特徴及び好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関連することになると、当業者であれば理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】格子を歩行する課題（Ａ）及び梁を歩行する課題（Ｂ）について、損傷後の経過週数の関数として、ラットが足を滑らせた回数を表す２つのグラフを示し、後述の生物学的モデル化試験において記載されるとおりである。
【図２】損傷後の経過週数の関数として、損傷した前足に置かれた粘着テープをラットが感知するのに要した時間（パネルＡ）、及び粘着テープをラットが除去するのに要した時間（パネルＢ）を表す２つのグラフを示し、後述の生物学的モデル化試験において記載されるとおりである。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
詳細な説明
化合物
本発明の態様の１つは、一般に、安息香酸と関係する、ある特定の化合物に関する。
【化１】
0006596090.tif 000002
【００６５】
化合物はすべて、４−オキサジアゾリル置換基または４−チアジアゾリル置換基によってさらに特徴づけられる。
【化２】
0006596090.tif 000003
【００６６】
さらに、化合物はすべて、４−オキサジアゾリル基または４−チアジアゾリル基に存在する、ベンゾフラニル置換基、ベンゾオキサゾリル置換基、ベンゾチオフラニル置換基、またはベンゾチアゾリル置換基によってさらに特徴付けられる。
【化３】
0006596090.tif 000004
【００６７】
したがって、本発明の態様の１つは、下記式の化合物、ならびにその医薬的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物に関し、式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、−ＲQ1、−ＲQ2、−ＲQ3、−ＲQ4、−ＲP1、−ＲP2、及び−ＲAは、本明細書に定義されるとおりである（便宜上、本明細書では、「ビシクロヘテロアリール−ヘテロアリール−安息香酸化合物」または「ＢＨＢＡ化合物」と総称される）：
【化４】
0006596090.tif 000005
。
【００６８】
本発明の実施形態のいくつかには、下記が含まれる：
【００６９】
（１）下記式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物：
【化５】
0006596090.tif 000006
式中：
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の１つは、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の残りの２つはそれぞれＮであり；
Ｙ1は、独立にＯまたはＳであり；
Ｙ2は、独立にＣＨ、ＣＲY、またはＮであり；
−ＲYは、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ1は、独立に−ＲQ1A、−ＲQ1B、または−ＲQ1Cであり；
−ＲQ1Aは、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ1Bは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ1Cは、−ＣＦ3であり；
−ＲQ2は、独立に−ＲQ2A、−ＲQ2B、または−ＲQ2Cであり；
−ＲQ2Aは、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ2Bは、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ2Cは、−ＣＦ3であり；
−ＲQ3は、独立に−Ｈまたは−ＲQ3Xであり；
−ＲQ3Xは、独立に−ＲQ3A、−ＲQ3B、−ＲQ3C、または−ＲQ3Dであり；
−ＲQ3Aは、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ3Bは、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルコキシであり；
−ＲQ3Cは、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ3Dは、−ＣＦ3であり；
−ＲQ4は、独立に−Ｈまたは−ＲQ4Xであり；
−ＲQ4Xは、独立に−ＲQ4A、−ＲQ4B、−ＲQ4C、または−ＲQ4Dであり；
−ＲQ4Aは、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ4Bは、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルコキシであり；
−ＲQ4Cは、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ4Dは、−ＣＦ3であり；
−ＲP1及び−ＲP2の一方は、−Ｈまたは−ＲPであり；
−ＲP1及び−ＲP2のもう一方は、−Ｈであり；
−ＲPは、独立に−ＲPA、−ＲPB、−ＲPC、または−ＲPDであり；
−ＲPAは、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲPBは、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲPCは、−ＣＦ3であり；
−ＲPDは、独立に−ＮＨ2または−ＮＨＲPDDであり；
−ＲPDDは、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲAは、独立に−Ｈまたは−ＲAAであり；ならびに
−ＲAAは、独立に飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【００７０】
疑問が生じることを避けるために記載すると、−ＲQ1、−ＲQ2、−ＲQ3、−ＲQ4、−ＲP1、ＲP2、及び−ＲYの任意の２つ以上が一緒になることで、それらが結合している１つの環（または複数の環）に融合した環を形成することは意図されない。例えば、−ＲP1及び−ＲP2が一緒になることで、それらが結合している環に融合した環を形成することは意図されない。同様に、−ＲQ1及び−ＲYが一緒になることで、それらが結合している環に融合した環を形成することは意図されない。
【００７１】
Ｘ1基、Ｘ2基、及びＸ3基
（２）Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の１つが、Ｏであり；
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の残りの２つが、Ｎである、（１）に記載の化合物。
【００７２】
（３）Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の１つが、Ｓであり；
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の残りの２つが、Ｎである、（１）に記載の化合物。
【００７３】
（４）Ｘ1が、独立にＯまたはＳであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｎである、（１）に記載の化合物。
【００７４】
（５）Ｘ1が、Ｎであり；Ｘ2が、独立にＯまたはＳであり；及びＸ3が、Ｎである、（１）に記載の化合物。
【００７５】
（６）Ｘ1が、Ｎであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、独立にＯまたはＳである、（１）に記載の化合物。
【００７６】
（７）Ｘ1が、Ｏであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｎである、（１）に記載の化合物。
【化６】
0006596090.tif 000007
【００７７】
（８）Ｘ1が、Ｎであり；Ｘ2が、Ｏであり；及びＸ3が、Ｎである、（１）に記載の化合物。
【化７】
0006596090.tif 000008
【００７８】
（９）Ｘ1が、Ｎであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｏである、（１）に記載の化合物。
【化８】
0006596090.tif 000009
【００７９】
（１０）Ｘ1が、Ｓであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｎである、（１）に記載の化合物。
【化９】
0006596090.tif 000010
【００８０】
（１１）Ｘ1が、Ｎであり；Ｘ2が、Ｓであり；及びＸ3が、Ｎである、（１）に記載の化合物。
【化１０】
0006596090.tif 000011
【００８１】
（１２）Ｘ1が、Ｎであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｓである、（１）に記載の化合物。
【化１１】
0006596090.tif 000012
【００８２】
Ｙ1基及びＹ2基
（１３）Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、独立にＣＨ、ＣＲY、またはＮである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８３】
（１４）Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、独立にＣＨまたはＣＲYである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８４】
（１５）Ｙ1が、Ｓであり；及び
Ｙ2が、独立にＣＨ、ＣＲY、またはＮである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８５】
（１６）Ｙ1が、Ｓであり；及び
Ｙ2が、独立にＣＨまたはＣＲYである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物、
【００８６】
（１７）Ｙ1が、独立にＯまたはＳであり；及び
Ｙ2が、独立にＣＨまたはＣＲYである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８７】
（１８）Ｙ1が、独立にＯまたはＳであり；及び
Ｙ2が、ＣＨである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８８】
（１９）Ｙ1が、独立にＯまたはＳであり；及び
Ｙ2が、ＣＲYである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【００８９】
（２０）Ｙ1が、独立にＯまたはＳであり；及び
Ｙ2が、Ｎである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９０】
（２１）Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、ＣＨである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【化１２】
0006596090.tif 000013
【００９１】
（２２）Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、ＣＲYである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【化１３】
0006596090.tif 000014
【００９２】
（２３）Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、Ｎである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【化１４】
0006596090.tif 000015
【００９３】
（２４）Ｙ1が、Ｓであり；及び
Ｙ2が、ＣＨである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【化１５】
0006596090.tif 000016
【００９４】
（２５）Ｙ1が、Ｓであり；及び
Ｙ2が、ＣＲYである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６】
0006596090.tif 000017
【００９５】
（２６）Ｙ1が、Ｓであり；及び
Ｙ2が、Ｎである、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７】
0006596090.tif 000018
【００９６】
−ＲY基
（２７）−ＲYが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、または−ｉＰｒである、（１）〜（２６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９７】
（２８）−ＲYが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅまたは−Ｅｔである、（１）〜（２６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９８】
（２９）−ＲYが、存在するのであれば、−Ｍｅである、（１）〜（２６）のいずれか１つに記載の化合物。
【００９９】
−ＲQ1基
（３０）−ＲQ1が、独立に−ＲQ1Aまたは−ＲQ1Bである、（１）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１００】
（３１）−ＲQ1が、独立に−ＲQ1Bまたは−ＲQ1Cである、（１）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０１】
（３２）−ＲQ1が、−ＲQ1Aである、（１）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０２】
（３３）−ＲQ1が、−ＲQ1Bである、（１）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０３】
（３４）−ＲQ1が、−ＲQ1Cである、（１）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０４】
−ＲQ1A基
（３５）−ＲQ1Aが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、または−ｉＰｒである、（１）〜（３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０５】
（３６）−ＲQ1Aが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅまたは−Ｅｔである、（１）〜（３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０６】
（３７）−ＲQ1Aが、存在するのであれば、−Ｍｅである、（１）〜（３４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０７】
−ＲQ1B基
（３８）−ＲQ1Bが、存在するのであれば、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、（１）〜（３７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０８】
（３９）−ＲQ1Bが、存在するのであれば、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、（１）〜（３７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１０９】
（４０）−ＲQ1Bが、存在するのであれば、−Ｆである、（１）〜（３７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１０】
（４１）−ＲQ1Bが、存在するのであれば、−Ｃｌである、（１）〜（３７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１１】
（４２）−ＲQ1Bが、存在するのであれば、−Ｂｒである、（１）〜（３７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１２】
−ＲQ2基
（４３）−ＲQ2が、独立に−ＲQ2Aまたは−ＲQ2Bである、（１）〜（４２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１３】
（４４）−ＲQ2が、独立に−ＲQ2Bまたは−ＲQ2Cである、（１）〜（４２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１４】
（４５）−ＲQ2が、−ＲQ2Aである、（１）〜（４２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１５】
（４６）−ＲQ2が、−ＲQ2Bである、（１）〜（４２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１６】
（４７）−ＲQ2が、−ＲQ2Cである、（１）〜（４２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１７】
−ＲQ2A基
（４８）−ＲQ2Aが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、または−ｉＰｒである、（１）〜（４７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１８】
（４９）−ＲQ2Aが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅまたは−Ｅｔである、（１）〜（４７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１９】
（５０）−ＲQ2Aが、存在するのであれば、−Ｍｅである、（１）〜（４７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２０】
−ＲQ2B基
（５１）−ＲQ2Bが、存在するのであれば、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２１】
（５２）−ＲQ2Bが、存在するのであれば、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２２】
（５３）−ＲQ2Bが、存在するのであれば、−Ｆである、（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２３】
（５４）−ＲQ2Bが、存在するのであれば、−Ｃｌである、（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２４】
（５５）−ＲQ2Bが、存在するのであれば、−Ｂｒである、（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２５】
−ＲQ1基及び−ＲQ2基
（５６）−ＲQ1及び−ＲQ2が同一である、（１）〜（５５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２６】
（５７）−ＲQ1及び−ＲQ2が異なる、（１）〜（５５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２７】
−ＲQ3基
（５８）−ＲQ3が、−Ｈである、（１）〜（５７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２８】
（５９）−ＲQ3が、−ＲQ3Xである、（１）〜（５７）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２９】
−ＲQ3X基
（６０）−ＲQ3Xが、存在するのであれば、−ＲQ3Aである、（１）〜（５９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３０】
（６１）−ＲQ3Xが、存在するのであれば、−ＲQ3Bである、（１）〜（５９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３１】
（６２）−ＲQ3Xが、存在するのであれば、−ＲQ3Cである、（１）〜（５９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３２】
（６３）−ＲQ3Xが、存在するのであれば、−ＲQ3Dである、（１）〜（５９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３３】
−ＲQ3A基
（６４）−ＲQ3Aが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、または−ｉＰｒである、（１）〜（６３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３４】
（６５）−ＲQ3Aが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅまたは−Ｅｔである、（１）〜（６３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３５】
（６６）−ＲQ3Aが、存在するのであれば、−Ｍｅである、（１）〜（６３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３６】
−ＲQ3B基
（６７）−ＲQ3Bが、存在するのであれば、独立に−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ｎＰｒ、または−Ｏ−ｉＰｒである、（１）〜（６６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３７】
（６８）−ＲQ3Bが、存在するのであれば、独立に−ＯＭｅまたは−ＯＥｔである、（１）〜（６６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３８】
（６９）−ＲQ3Bが、存在するのであれば、−ＯＭｅである（１）〜（６６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３９】
−ＲQ3C基
（７０）−ＲQ3Cが、存在するのであれば、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
（７１）−ＲQ3Cが、存在するのであれば、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４１】
（７２）−ＲQ3Cが、存在するのであれば、−Ｆである、（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４２】
（７３）−ＲQ3Cが、存在するのであれば、−Ｃｌである、（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
（７４）−ＲQ3Cが、存在するのであれば、−Ｂｒである、（１）〜（６９）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４４】
−ＲQ4基
（７５）−ＲQ4が、−Ｈである、（１）〜（７４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
（７６）−ＲQ4が、−ＲQ4Xである、（１）〜（７４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４６】
−ＲQ4X基
（７７）−ＲQ4Xが、存在するのであれば、−ＲQ4Aである、（１）〜（７６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４７】
（７８）−ＲQ4Xが、存在するのであれば、−ＲQ4Bである、（１）〜（７６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４８】
（７９）−ＲQ4Xが、存在するのであれば、−ＲQ4Cである、（１）〜（７６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４９】
（８０）−ＲQ4Xが、存在するのであれば、−ＲQ4Dである、（１）〜（７６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５０】
−ＲQ4A基
（８１）−ＲQ4Aが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、または−ｉＰｒである、（１）〜（８０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５１】
（８２）−ＲQ4Aが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅまたは−Ｅｔである、（１）〜（８０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５２】
（８３）−ＲQ4Aが、存在するのであれば、−Ｍｅである、（１）〜（８０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５３】
−ＲQ4B基
（８４）−ＲQ4Bが、存在するのであれば、独立に−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ｎＰｒ、または−Ｏ−ｉＰｒである、（１）〜（８３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５４】
（８５）−ＲQ4Bが、存在するのであれば、独立に−ＯＭｅまたは−ＯＥｔである、（１）〜（８３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５５】
（８６）−ＲQ4Bが、存在するのであれば、−ＯＭｅである、（１）〜（８３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５６】
−ＲQ4C基
（８７）−ＲQ4Cが、存在するのであれば、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、（１）〜（８６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
（８８）−ＲQ4Cが、存在するのであれば、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、（１）〜（８６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５８】
（８９）−ＲQ4Cが、存在するのであれば、−Ｆである、（１）〜（８６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５９】
（９０）−ＲQ4Cが、存在するのであれば、−Ｃｌである、（１）〜（８６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６０】
（９１）−ＲQ4Cが、存在するのであれば、−Ｂｒである、（１）〜（８６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６１】
−ＲP1基及び−ＲP2基
（９２）−ＲP1が、独立に−Ｈまたは−ＲPであり；及び−ＲP2が、−Ｈである、（１）〜（９１）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６２】
（９３）−ＲP1が、−Ｈであり；及び−ＲP2が、独立に−Ｈまたは−ＲPである、（１）〜（９１）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６３】
（９４）−ＲP1が、−Ｈであり；及び−ＲP2が、−Ｈである（１）〜（９１）のいずれか１つに記載の化合物。
【化１８】
0006596090.tif 000019
【０１６４】
（９５）−ＲP1が、−ＲPであり；及び−ＲP2が、−Ｈである、（１）〜（９１）のいずれか１つに記載の化合物。
【化１９】
0006596090.tif 000020
【０１６５】
（９６）−ＲP1が、−Ｈであり；及び−ＲP2が、−ＲPである、（１）〜（９１）のいずれか１つに記載の化合物。
【化２０】
0006596090.tif 000021
【０１６６】
−ＲP基
（９７）−ＲPが、存在するのであれば、独立に−ＲPA、−ＲPB、または−ＲPCである、（１）〜（９６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６７】
（９８）−ＲPが、存在するのであれば、独立に−ＲPA、−ＲPB、または−ＲPDである（１）〜（９６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６８】
（９９）−ＲPが、存在するのであれば、独立に−ＲPAまたは−ＲPBである、（１）〜（９６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６９】
（１００）−ＲPが、存在するのであれば、−ＲPAである、（１）〜（９６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７０】
（１０１）−ＲPが、存在するのであれば、−ＲPBである、（１）〜（９６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７１】
（１０２）−ＲPが、存在するのであれば、−ＲPCである、（１）〜（９６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７２】
（１０３）−ＲPが、存在するのであれば、−ＲPDである、（１）〜（９６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７３】
−ＲPA基
（１０４）−ＲPAが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅまたは−Ｅｔである、（１）〜（１０３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７４】
（１０５）−ＲPAが、存在するのであれば、−Ｍｅである、（１）〜（１０３）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７５】
−ＲPB基
（１０６）−ＲPBが、存在するのであれば、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、（１）〜（１０５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７６】
（１０７）−ＲPBが、存在するのであれば、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、（１）〜（１０５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７７】
（１０８）−ＲPBが、存在するのであれば、−Ｆである、（１）〜（１０５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７８】
（１０９）−ＲPBが、存在するのであれば、−Ｃｌである、（１）〜（１０５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７９】
（１１０）−ＲPBが、存在するのであれば、−Ｂｒである、（１）〜（１０５）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８０】
−ＲPD基
（１１１）−ＲPDが、存在するのであれば、−ＮＨ2である、（１）〜（１１０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８１】
（１１２）−ＲPDが、存在するのであれば、−ＮＨＲPDDである、（１）〜（１１０）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８２】
−ＲPDD基
（１１３）−ＲPDDが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅまたは−Ｅｔである、（１）〜（１１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８３】
（１１４）−ＲPDDが、存在するのであれば、−Ｍｅである、（１）〜（１１２）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８４】
−ＲA基
（１１５）−ＲAが、−Ｈである、（１）〜（１１４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８５】
（１１６）−ＲAが、−ＲAAである、（１）〜（１１４）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８６】
−ＲAA基
（１１７）−ＲAAが、存在するのであれば、独立に、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-4アルキルである、（１）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８７】
（１１８）−ＲAAが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、または−ｔＢｕである、（１）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８８】
（１１９）−ＲAAが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、または−ｉＰｒである、（１）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８９】
（１２０）−ＲAAが、存在するのであれば、独立に−Ｍｅまたは−Ｅｔである、（１）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９０】
（１２１）−ＲAAが、存在するのであれば、−Ｍｅである、（１）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９１】
（１２２）−ＲAAが、存在するのであれば、−Ｅｔである、（１）〜（１１６）のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９２】
特定の化合物
（１２３）下記式の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物である、（１）に記載の化合物：
【化２１】
0006596090.tif 000022
0006596090.tif 000023
0006596090.tif 000024
0006596090.tif 000025
0006596090.tif 000026
【０１９３】
組み合わせ
本発明の、ある特定の特徴は、明確性を期すために、別々の実施形態と関連して記載されるが、単一の実施形態において、組み合わせて提供されてもよいと理解される。反対に、本発明のさまざまな特徴は、簡潔性を期すために、単一の実施形態と関連して記載されるが、別々、または任意の適した部分的な組み合わせにおいて提供されてもよい。変数によって示される化学基（例えば、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、−ＲY、−ＲQ1、−ＲQ1A、−ＲQ1B、−ＲQ1C、−ＲQ2、−ＲQ2A、−ＲQ2B、−ＲQ2C、−ＲQ3、−ＲQ3X、−ＲQ3A、−ＲQ3B、−ＲQ3C、−ＲQ3D、−ＲQ3E、−ＲQ4、−ＲQ4X、−ＲQ4A、−ＲQ4B、−ＲQ4C、−ＲQ4D、−ＲP1、−ＲP2、−ＲP、−ＲPA、−ＲPB、−ＲPC、−ＲPD、−ＲPDD、−ＲA、−ＲAA等）に関する実施形態の組み合わせはすべて、本発明によって明確に包含され、そのような組み合わせが安定合物である化合物（すなわち、単離、特徴づけ、及び生物学的活性試験が可能な化合物）を包含するという点において、組み合わせのそれぞれ及びあらゆるものが、まさにあたかも個々かつ明示的に開示されるかのように、本明細書に開示される。さらに、そのような変数を説明する実施形態において示される化学基の部分的な組み合わせもすべて、本発明によって明確に包含され、化学基のそのような部分的な組み合わせのそれぞれ及びあらゆるものが、まさにあたかも個々かつ明示的に本明細書に開示されるかのように、本明細書に開示される。
【０１９４】
実質的に精製された形態
本発明の態様の１つは、実質的に精製された形態及び／または混入物を実質的に含まない形態における、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物に関する。
【０１９５】
１つの実施形態では、実質的に精製された形態における化合物の純度は、少なくとも５０重量％であり、例えば、少なくとも６０重量％、例えば、少なくとも７０重量％、例えば、少なくとも８０重量％、例えば、少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％、例えば、少なくとも９７重量％、例えば、少なくとも９８重量％、例えば、少なくとも９９重量％である。
【０１９６】
１つの実施形態では、化合物は、混入物を実質的に含まない形態をとり、混入物の含量は、５０重量％以下に相当し、例えば、４０重量％以下、例えば、３０重量％以下、例えば、２０重量％以下、例えば、１０重量％以下、例えば、５重量％以下、例えば、３重量％以下、例えば、２重量％以下、例えば、１重量％以下に相当する。
【０１９７】
異性体
ある特定の化合物は、１つまたは複数の特定の幾何形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性形態、互変異性形態、立体構造形態、またはアノマー形態において存在し得、こうした形態には、限定はされないが、シス及びトランスの形態、Ｅ及びＺの形態、ｃ、ｔ、及びｒの形態、エンド及びエキソの形態、Ｒ、Ｓ、及びメソの形態、Ｄ及びＬの形態、ｄ及びｌの形態、（＋）及び（−）の形態、ケト、エノール、及びエノラートの形態、シン（ｓｙｎ）及びアンチの形態、シンクリナル（ｓｙｎｃｌｉｎａｌ）及びアンチクリナル（ａｎｔｉｃｌｉｎａｌ）の形態、α及びβの形態、アキシャル及びエクアトリアルの形態、ふね型、いす形、ねじれ型、エンベロープ型、及び半いす型の形態、ならびにそれらの組み合わせが含まれ、本明細書では、これ以後、「異性体」（または「異性形態」）と総称される。
【０１９８】
互変異性形態を対象として以下に議論されるものは例外として、本明細書では、構造（または構成）異性体（すなわち、空間における原子の位置が単に異なるということではなく、むしろ原子間の結合が異なる異性体）は、「異性体」という用語から明確に除外されることに留意されるべきである。例えば、メトキシ基、すなわち、−ＯＣＨ3に対する参照は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、すなわち、−ＣＨ2ＯＨに対する参照として構成されることにはならない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する参照は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する参照として構成されることにはならない。しかしながら、一定クラスの構造に対する参照は、そのクラスに属する構造的な異性形態を当然含み得る（例えば、Ｃ1-7アルキルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルは、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルは、オルト−メトキシフェニル、メタ−メトキシフェニル、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１９９】
除外されるものとして上に記載したものは、互変異性形態とは関係せず、互変異性形態は、例えば、ケト、エノール、及びエノラートの形態であり、例えば、下記の互変異性ペアのようなものである：ケト／エノール（以下に例示される）、イミン／エナミン、アミド／イミドアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシニトロ。
【化２２】
0006596090.tif 000027
【０２００】
「異性体」という用語は、１つまたは複数の同位体置換を有する化合物を明確に含むことに留意されるべきである。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む、任意の同位体形態であり得、Ｃは、12Ｃ、13Ｃ、及び14Ｃを含む、任意の同位体形態であり得、Ｏは、16Ｏ及び18Ｏを含む、任意の同位体形態であり得る等である。
【０２０１】
別段の記載がない限り、特定の化合物に対する参照は、そのような異性形態を、その混合物を含めて、すべて含む。
【０２０２】
塩
例えば、医薬的に許容可能な塩といった、化合物の対応塩を調製、精製、及び／または扱うことが簡便または望ましくあり得る。医薬的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９において議論されている。
【０２０３】
例えば、化合物が、陰イオン性であるか、または陰イオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ-となり得る）を有するのであれば、適した陽イオンと塩を形成し得る。適した無機陽イオンの例には、限定はされないが、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ3+などの他の陽イオンが含まれる。適した有機陽イオンの例には、限定はされないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+，ＮＨ2Ｒ2+，ＮＨＲ3+，ＮＲ4+）が含まれる。適した置換アンモニウムイオンのいくつかの例は、下記から得られるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０２０４】
化合物が、陽イオン性であるか、または陽イオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ2は、−ＮＨ3+となり得る）を有するのであれば、適した陰イオンと塩を形成し得る。適した無機陰イオンの例には、限定はされないが、下記の無機酸から得られるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。
【０２０５】
適した有機陰イオンの例には、限定はされないが、下記の有機酸から得られるものが含まれる：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、ベンゼンスルホン酸（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ）、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。適したポリマー有機陰イオンの例には、限定はされないが、下記のポリマー酸から得られるものが含まれる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０２０６】
別段の記載がない限り、特定の化合物に対する参照は、その塩の形態も含む。
【０２０７】
水和物及び溶媒和物
化合物の対応溶媒和物を調製、精製、及び／または扱うことが簡便または望ましくあり得る。「溶媒和物」という用語は、従来の意味において本明細書で使用され、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒との複合体を指す。溶媒が水であれば、溶媒和物は、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等といった水和物と便宜上称され得る。
【０２０８】
別段の記載がない限り、特定の化合物に対する参照は、溶媒和物及びその水和物の形態も含む。
【０２０９】
化学的に保護された形態
化学的に保護された形態において化合物を調製、精製、及び／または扱うことが簡便または望ましくあり得る。「化学的に保護された形態」という用語は、従来の化学的意味において本明細書で使用され、特定の条件下（例えば、ｐＨ、温度、照射、溶媒、及び同様のもの）で生じる望ましくない化学反応から、１つまたは複数の反応性官能基が保護されている化合物に関する。実施の際は、よく知られた化学的方法が用いられることで、そのままでは反応するであろう官能基が、特定条件下で可逆的に非反応性とされる。化学的に保護された形態では、１つまたは複数の反応性官能基が、保護された基の形態、または保護基の形態（遮蔽された基もしくは遮蔽基、または遮断された基もしくは遮断基としても知られる）にある。反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を及ぼすことなく、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を実施することができる。通常、その後の段階において、分子の残部に実質的に影響を及ぼすことなく、保護基は除去され得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００６）を参照のこと。
【０２１０】
さまざまなそのような「保護」方法、「遮断」方法、または「遮蔽」方法が広く使用され、有機合成の分野においてよく知られている。例えば、２つの非等価な反応性官能基を有し、それら官能基の両方が特定条件下で反応するであろう化合物は、誘導化することで、それら官能基の１つを「保護」してよく、したがって、特定条件下において非反応性とされる。そのように保護されることで、化合物は、１つの反応性官能基のみを効率的に有する反応物として使用し得る。所望の反応（もう一方の官能基が関与）が完了した後、保護された基を「脱保護」することで、当該基を元の官能性に戻してよい。
【０２１１】
例えば、アミン基を保護してよく、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）もしくはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ3）として、ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨ−Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として、２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ4Ｃ6Ｈ5、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、または適した場合においては（例えば、環式アミン）、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ−Ｏ●）として、保護してよい。
【０２１２】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして保護してよく、例えば、Ｃ1-7アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル）、Ｃ1-7ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ1-7トリハロアルキルエステル）、トリＣ1-7アルキルシリル−Ｃ1-7アルキルエステル、もしくはＣ5-20アリール−Ｃ1-7アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として保護してよく、またはアミドとして保護してよく、例えば、メチルアミドとして保護してよい。
【０２１３】
プロドラッグ
プロドラッグの形態において化合物を調製、精製、及び／または扱うことが簡便または望ましくあり得る。本明細書では、「プロドラッグ」という用語は、代謝されると（例えば、インビボ）、所望の活性化合物が生成する化合物に関する。典型的には、プロドラッグは、不活性であるか、または所望の活性化合物と比較して活性が低いが、取り扱い、投与、または代謝において有利な性質を有し得る。
【０２１４】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルである（例えば、生理学的に許容可能な代謝的に易変性のエステル）。代謝の間に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されることで、活性薬物が生成する。そのようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかをエステル化することによって形成してよく、適切である場合は、親化合物に存在する他の反応性基のいずれかが事前に保護され、必要であれば、その後に脱保護される。
【０２１５】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されることで、活性化合物を生成するか、またはさらなる化学反応の際に活性化合物が生成する化合物を生成する（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等において用いられるようなもの）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他の配糖体複合体、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０２１６】
化学合成
本発明の化合物の化学合成方法のいくつかが、本明細書に記載される。本発明の範囲に入る化合物の追加合成を容易化するために、こうしたもの及び／または他のよく知られた方法を、既知の手段で改変及び／または適応させてよい。
【０２１７】
１つの手法では、本発明の、ある特定の化合物は、パラ−ヒドロキシカルバムイミドイルベンゾエートと、適切に置換されたカルボン酸化合物とを使用し、オキサジアゾールを形成することによって好都合に調製してよい。その後に脱保護することで、対応する安息香酸化合物が得られる。
【０２１８】
例えば、適切に置換されたカルボン酸、例えば、１（ｉ）と、適切に置換されたパラ−ヒドロキシカルバムイミドイルベンゾエート化合物、例えば、１（ｉｉ）と、を結合することで、対応するオキサジアゾール、例えば、１（ｉｉｉ）が得られる。通常条件下で、例えば、塩化チオニル、Ｔ３Ｐ、ＣＤＩ、またはＥＤＣといった、酸または無水物またはカップリング剤を使用し、例えば、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置またはソックスレー装置を使用し、例えば、還流下、脱水条件下といった、さまざまな条件を使用して、オキサジアゾール形成を実施してよい。通常条件下で、ベンゾエート部分を加水分解することで、対応する安息香酸、例えば、１（ｉｖ）が得られる。
【０２１９】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム１
【化２３】
0006596090.tif 000028
【０２２０】
適したアミドキシム化合物を調製してよく、例えば、適切に置換されたパラ−シアノ−ベンゾエート、例えば、２（ｉ）に対して、メタノール及び水において、ヒドロキシルアミンを添加することによって、対応するパラ−ヒドロキシカルバムイミドイルベンゾエート、例えば、２（ｉｉ）が得られる。
【０２２１】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム２
【化２４】
0006596090.tif 000029
【０２２２】
例えば、α−ハロエステルと、適切に置換されたサリチルアルデヒド（Ｘ＝Ｏ）またはチオサリチルアルデヒド（Ｘ＝Ｓ）、例えば、３（ｉｉ）と、を反応させることによって、適切に置換されたカルボン酸化合物、例えば、３（ｖ）を調製してよい。エステル、例えば、３（ｉｉｉ）を加水分解することで、カルボン酸、例えば、３（ｖ）が得られる。サリチルアルデヒドは、適切に置換されたフェノールまたはチオフェノールを、標準的な条件下で、ギ酸を用いてホルミル化することによって得てよい。
【０２２３】
あるいは、適切に置換されたフェノール（Ｘ＝Ｏ）またはチオフェノール（Ｘ＝Ｓ）と、保護されたα−ハロアルデヒドと、を反応させることで、対応するベンゾフランまたはベンゾチオフェン、例えば、３（ｉｖ）を得てよい。オルトリチオ化し、二酸化炭素で反応を停止することで、カルボン酸化合物、例えば、３（ｖ）が得られる。
【０２２４】
それぞれの方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム３
【化２５】
0006596090.tif 000030
【０２２５】
別の手法では、本発明の、ある特定の化合物は、アリールニトロ基を還元することによって、好都合に調製してよい。得られたアニリンを、ジアゾ化及び置換によってさらに官能基化させてよく、またはベンゾエート部分を加水分解することで、対応する安息香酸を得てよい。
【０２２６】
例えば、適切に置換及び保護されたアリールニトロ化合物、例えば、４（ｉ）を、塩化スズ（ＩＩ）を用いて還元することで、アニリン、例えば、４（ｉｉ）が得られる。その後、これをさらに反応させて、保護基の除去、例えば、エステルの加水分解を実施ことで、カルボン酸化合物、例えば、４（ｉｉｉ）が得られ、またはアニリン化合物、例えば、４（ｉｉ）をジアゾ化することで、置換によりハロゲン化アリールを生成可能なジアゾニウム塩が形成される。通常条件下で、ベンゾエート部分を加水分解することで、対応する安息香酸、例えば、４（ｖ）が得られる。
【０２２７】
それぞれの方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム４ａ
【化２６】
0006596090.tif 000031
スキーム４ｂ
【化２７】
0006596090.tif 000032
【０２２８】
別の手法では、本発明の、ある特定の化合物は、適切に片側が保護された二安息香酸化合物と、適切に置換されたパラ−ヒドロキシカルバムイミドイル化合物と、を使用して、オキサジアゾールを形成することによって、好都合に調製してよい。
【０２２９】
例えば、適切に置換されたヒドロキシカルバムイミドイル化合物、例えば、５（ｉ）と、適切に置換されたパラ−ヒドロキシカルボニルベンゾエート化合物、例えば、５（ｉｉ）のカルボン酸と、を結合することで、対応するオキサジアゾール、例えば、５（ｉｉｉ）が得られる。上記のように、さまざまな条件を使用して、オキサジアゾール形成を実施してよい。通常条件下で、ベンゾエート部分を加水分解することで、対応する安息香酸、例えば、５（ｉｖ）が得られる。
【０２３０】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム５
【化２８】
0006596090.tif 000033
【０２３１】
適したアミドキシム化合物、例えば、６（ｉｉ）は、例えば、適切に置換されたニトリル、例えば、６（ｉ）に対して、ヒドロキシルアミンを付加することによって調製してよい。
【０２３２】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム６
【化２９】
0006596090.tif 000034
【０２３３】
別の手法では、本発明の、ある特定の化合物は、適切に置換されたヒドラジド化合物と、適切に置換されたヒドロキシカルボニルベンゾエート化合物と、を使用して、オキサジアゾールを形成した後、エステルを加水分解することによって調製してよい。
【０２３４】
例えば、適切に置換されたパラ−ヒドロキシカルボニルベンゾエート、例えば、７（ｉｉ）と、適切に置換されたヒドラジド化合物、例えば、７（ｉ）とを、例えば、Ｔ３Ｐ、ＣＤＩ、ＥＤＣ、またはＨＯＢｔといった、カップリング剤を使用して、標準的なアミド形成条件下でカップリングさせてよい。脱水及び閉環は、例えば、ディーン・スターク装置もしくはソックスレー装置、または例えば、塩化ホスホリルといった、脱水試薬を使用し、さまざまな条件を使用して達成してよい。通常条件下で、ベンゾエート部分を加水分解することで、対応する安息香酸、例えば、７（ｖ）が得られる。
【０２３５】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム７
【化３０】
0006596090.tif 000035
【０２３６】
別の手法では、本発明の、ある特定の化合物は、例えば、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）反応、熊田（Ｋｕｍａｄａ）反応等といった、一連の金属触媒媒介性のクロスカップリング反応を使用して、適切に置換され、適切に保護された環をカップリングすることによって好都合に調製してよい。
【０２３７】
例えば、適切に置換されたボロン酸、例えば、８（ｉ）と、ジハロチアジザオール（ｄｉｈａｌｏｔｈｉａｄｉｚａｏｌｅ）、例えば、８（ｉｉ）と、を用いて、位置／官能基選択的な金属媒介性のカップリングを実施することで、臭化物、例えば、８（ｉｉｉ）が得られ、その後、得られた臭化物と、適切に置換され、適切に保護されたボロン酸またはボロネート、例えば、８（ｉｖ）と、を用いて、第２の金属媒介性のカップリング反応が実施される。通常条件下で、ベンゾエート部分を加水分解することで、対応する安息香酸、例えば、８（ｖｉ）が得られる。
【０２３８】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム８
【化３１】
0006596090.tif 000036
【０２３９】
別の手法では、本発明の、ある特定の化合物は、例えば、鈴木反応、スティル反応、熊田反応等といった、異なる一連の金属媒介性のクロスカップリング反応を使用して、適切に置換され、適切に保護された環をカップリングすることで、好都合に調製してよい。
【０２４０】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム９
【化３２】
0006596090.tif 000037
【０２４１】
適切な置換カルボン酸化合物、例えば、１０（ｉｖ）、１１（ｉｖ）は、例えば、α−ハロエステルと、適切に置換されたサリチルアルデヒド、例えば、１０（ｉｉ）、１１（ｉｉ）と、を反応させることによって調製してよい。エステル、例えば、１０（ｉｉｉ）、１１（ｉｉｉ）を加水分解することで、カルボン酸、例えば、１０（ｉｖ）、１１（ｉｖ）が得られる。サリチルアルデヒドは、適切に置換されたフェノールを、標準的な条件下で、ギ酸を用いてホルミル化することによって得てよい。
【０２４２】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム１０
【化３３】
0006596090.tif 000038
スキーム１１
【化３４】
0006596090.tif 000039
【０２４３】
あるいは、適切に置換されたフェノールと、保護されたα−ハロアルデヒドとを反応させることで、対応するベンゾフラン、例えば、１２（ｉｉ）、１３（ｉｉ）を得てよい。オルトリチオ化し、二酸化炭素で反応を停止することで、カルボン酸化合物、例えば、１２（ｉｉｉ）、１３（ｉｉｉ）が得られる。
【０２４４】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム１２
【化３５】
0006596090.tif 000040
スキーム１３
【化３６】
0006596090.tif 000041
【０２４５】
ある特定の、５位のハロ置換カルボン酸化合物、例えば、１４（ｉｉ）は、例えば、未置換のカルボン酸化合物、例えば、１４（ｉ）と、ハロゲン化剤、例えば、ハロ−スクシンアミドと、を酸（ＴＦＡ）中で反応させることによって調製してよい。
【０２４６】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム１４
【化３７】
0006596090.tif 000042
【０２４７】
ある特定の、５，６位の二置換化合物は、パラ−ヒドロキシカルバムイミドイルベンゾエートと、適切に置換されたカルボン酸化合物と、を使用して、オキサジアゾールを形成することによって好都合に調製してよい。その後に脱保護することで、対応する安息香酸化合物が得られる。
【０２４８】
例えば、適切に置換されたカルボン酸、例えば、１５（ｉ）と、パラ−ヒドロキシカルバムイミドイルベンゾエート化合物、例えば、１５（ｉｉ）と、を結合することで、対応するオキサジアゾール、例えば、１５（ｉｉｉ）が得られる。通常条件下で、例えば、塩化チオニル、Ｔ３Ｐ、ＣＤＩ、またはＥＤＣといった、酸または無水物またはカップリング剤を使用し、例えば、ディーン・スターク装置またはソックスレー装置を使用し、例えば、還流下、脱水条件下といった、さまざまな条件を使用して、オキサジアゾール形成を実施してよい。通常条件下で、ベンゾエート部分を加水分解することで、対応する安息香酸、例えば、１５（ｉｖ）が得られる。
【０２４９】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム１５
【化３８】
0006596090.tif 000043
【０２５０】
さまざまな３位置換及び４位置換の２，５−ジメチル−フェノールが市販されている。本明細書に記載の方法における使用に適したさらなる３位置換及び４位置換の２，５−ジメチル−フェノールを、例えば、以下に記載の方法を使用して得てよい。
【０２５１】
置換されたトリフレート化合物、例えば、１６（ｉｉ）は、例えば、フェノール、例えば、１６（ｉ）と、トリフルオロメタンスルホン酸無水物とを、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンといった塩基の存在下で反応させることによって調製してよい。例えば、Ｒｉｔｔｅｒ，１９９３を参照のこと。フッ化アリール、例えば、１６（ｉｉｉ）は、例えば、トリフレート、例えば、１６（ｉｉ）と、フッ化セシウムとを、パラジウム触媒［（シンナミル）ＰｄＣｌ］2及び配位子であるｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓの存在下で反応させることによって調製してよい。例えば、Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９を参照のこと。フェノール、例えば、１６（ｉｖ）は、例えば、メチルエーテル、例えば、１６（ｉｉｉ）と、三臭化ホウ素とを反応させることによって調製してよい。例えば、ＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８を参照のこと。
【０２５２】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム１６
【化３９】
0006596090.tif 000044
【０２５３】
同様に、塩化アリール、例えば、１７（ｉｉｉ）は、例えば、トリフレート、例えば、１７（ｉｉ）と、塩化カリウムとを、パラジウム触媒であるＰｄ（ｄｂａ）2、配位子であるｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、及びフッ化カリウムの存在下で反応させることによって調製してよい。例えば、Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１を参照のこと。フェノール、例えば、１７（ｉｖ）は、例えば、メチルエーテル、例えば、１７（ｉｉｉ）と、三臭化ホウ素とを反応させることによって調製してよい。例えば、ＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８を参照のこと。
【０２５４】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム１７
【化４０】
0006596090.tif 000045
【０２５５】
同様に、トリフルオロメチル化合物、例えば、１８（ｉｖ）は、例えば、塩化アリール、例えば、１８（ｉｉｉ）と、トリエチルシリルＣＦ3とを、配位子であるＢｒｅｔｔＰｈｏｓ及びフッ化カリウムと共に、パラジウム触媒であるＰｄ（ｄｂａ）2または［（アリル）ＰｄＣｌ］2の存在下で反応させることによって調製してよい。例えば、Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０を参照のこと。フェノール、例えば、１８（ｖ）は、例えば、メチルエーテル、例えば、１８（ｉｖ）と、三臭化ホウ素とを反応させることによって調製してよい。例えば、ＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８を参照のこと。
【０２５６】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム１８
【化４１】
0006596090.tif 000046
【０２５７】
同様に、置換されたトリフレート化合物、例えば、１９（ｉｉ）は、例えば、フェノール、例えば、１９（ｉ）と、トリフルオロメタンスルホン酸無水物とを、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンといった塩基の存在下で反応させることによって調製してよい。例えば、Ｒｉｔｔｅｒ，１９９３を参照のこと。フッ化アリール、例えば、１９（ｉｉｉ）は、例えば、トリフレート、例えば、１９（ｉｉ）と、フッ化セシウムとを、パラジウム触媒である［（シンナミル）ＰｄＣｌ］2及び配位子であるｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓの存在下で反応させることによって調製してよい。例えば、Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９を参照のこと。フェノール、例えば、１９（ｉｖ）は、例えば、メチルエーテル、例えば、１６（ｉｉｉ）と、三臭化ホウ素とを反応させることによって調製してよい。例えば、ＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８を参照のこと。
【０２５８】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム１９
【化４２】
0006596090.tif 000047
【０２５９】
同様に、塩化アリール、例えば、２０（ｉｉｉ）は、例えば、トリフレート、例えば、２０（ｉｉ）と、塩化カリウムとを、パラジウム触媒であるＰｄ（ｄｂａ）2、配位子であるｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、及びフッ化カリウムの存在下で反応させることによって調製してよい。例えば、Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１を参照のこと。フェノール、例えば、２０（ｉｖ）は、例えば、メチルエーテル、例えば、２０（ｉｉｉ）と、三臭化ホウ素とを反応させることによって調製してよい。例えば、ＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８を参照のこと。
【０２６０】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム２０
【化４３】
0006596090.tif 000048
【０２６１】
同様に、ヨウ化アリール、例えば、２１（ｉｉｉ）は、例えば、トリフレート、例えば、２１（ｉｉ）と、ヨウ化ナトリウムとを、ルテニウム触媒である［Ｃｐ*Ｒｕ（ＭｅＣＮ）3］ＯＴｆ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）の存在下で反応させることによって調製してよい。例えば、Ｉｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２を参照のこと。フェノール、例えば、２１（ｉｖ）は、例えば、メチルエーテル、例えば、２１（ｉｉｉ）と、三臭化ホウ素とを反応させることによって調製してよい。例えば、ＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８を参照のこと。
【０２６２】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム２１
【化４４】
0006596090.tif 000049
【０２６３】
同様に、トリフルオロメチル化合物、例えば、２２（ｉｖ）は、例えば、塩化アリール、例えば、２２（ｉｉｉ）と、トリエチルシリルＣＦ3とを、配位子であるＢｒｅｔｔＰｈｏｓ及びフッ化カリウム共に、パラジウム触媒であるＰｄ（ｄｂａ）2または［（アリル）ＰｄＣｌ］2の存在下で反応させることによって調製してよい。例えば、Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０を参照のこと。フェノール、例えば、２２（ｖ）は、例えば、メチルエーテル、例えば、２２（ｉｖ）と、三臭化ホウ素とを反応させることによって調製してよい。例えば、ＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８を参照のこと。
【０２６４】
そのような方法の例は、下記のスキームに示される。
スキーム２２
【化４５】
0006596090.tif 000050
【０２６５】
組成物
本発明の態様の１つは、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物、及び医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０２６６】
本発明の別の態様は、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関し、当該方法は、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、の混合を含む。
【０２６７】
使用
本明細書に記載の化合物は、例えば、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）の（選択的）活性化によって寛解する疾患及び病状の治療において有用であり、当該疾患及び病状は、例えば、脊髄損傷などの、神経学的損傷などである。
【０２６８】
レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）の活性化方法における使用
本発明の態様の１つは、インビトロまたはインビボにおける、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）（例えば、ＲＡＲβ２）の活性化方法に関し、当該方法は、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【０２６９】
本発明の態様の１つは、インビトロまたはインビボにおける、（例えば、ＲＡＲα及び／またはＲＡＲγとの関連での）レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）（例えば、ＲＡＲβ２）の選択的活性化方法に関し、当該方法は、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【０２７０】
１つの実施形態では、方法は、インビトロにおいて実施される。
１つの実施形態では、方法は、インビボにおいて実施される。
【０２７１】
本発明の態様の１つは、インビトロまたはインビボにおける、神経細胞におけるレチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）（例えば、ＲＡＲβ２）の活性化方法に関し、当該方法は、細胞と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【０２７２】
本発明の態様の１つは、インビトロまたはインビボにおける、神経細胞における（例えば、ＲＡＲα及び／またはＲＡＲγとの関連での）レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）（例えば、ＲＡＲβ２）の選択的活性化方法に関し、当該方法は、細胞と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【０２７３】
１つの実施形態では、ＢＨＢＡ化合物は、医薬的に許容可能な組成物の形態において提供される。
【０２７４】
ＲＡＲβの活性化（例えば、ＲＡＲβ２の活性化）の決定に適したアッセイは、本明細書に記載され、及び／または当該技術分野において知られている。
【０２７５】
神経突起成長等の誘起方法または促進方法における使用
本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物は、神経突起成長、神経突起伸長、及び／または神経突起再生の誘起または促進に有用である。
【０２７６】
本明細書では、「神経突起」という用語は、神経細胞の細胞体に由来する突起を指し、例えば、軸索及び樹状突起を含む。
【０２７７】
本発明の態様の１つは、神経突起成長、神経突起伸長、及び／または神経突起再生の誘起方法または促進方法に関し、当該方法は、インビトロまたはインビボにおける、神経細胞と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【０２７８】
本発明の態様の１つは、神経突起成長の誘起方法または促進方法に関し、当該方法は、インビトロまたはインビボにおける、神経細胞と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【０２７９】
本発明の態様の１つは、神経突起伸長の誘起方法または促進方法に関し、当該方法は、インビトロまたはインビボにおける、神経細胞と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【０２８０】
本発明の態様の１つは、神経突起再生の誘起方法または促進方法に関し、当該方法は、インビトロまたはインビボにおける、神経細胞と、有効量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物と、の接触を含む。
【０２８１】
１つの実施形態では、方法は、インビトロにおいて実施される。
１つの実施形態では、方法は、インビボにおいて実施される。
【０２８２】
１つの実施形態では、ＢＨＢＡ化合物は、医薬的に許容可能な組成物の形態において提供される。
【０２８３】
神経突起成長、神経突起伸長、及び神経突起再生の決定または測定に適したアッセイは、本明細書に記載され、及び／または当該技術分野において知られている。
【０２８４】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、治療による、ヒトまたは動物の体の治療方法における使用を目的とする、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物に関する。
【０２８５】
薬剤製造における使用
本発明の別の態様は、治療における使用を目的とする薬剤の製造における、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物の使用に関する。
【０２８６】
１つの実施形態では、薬剤は、ＢＨＢＡ化合物を含む。
【０２８７】
治療方法
本発明の別の態様は、治療方法に関し、当該方法は、好ましくは、医薬組成物の形態における、治療上有効な量の、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物の、治療を必要とする患者に対する投与を含む。
【０２８８】
治療される病状−ＲＡＲβによって媒介される病状
（例えば、治療方法における使用の、薬剤製造における使用の、治療方法の）実施形態の１つでは、治療は、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）によって媒介される疾患または病状の治療である。
【０２８９】
治療される病状−ＲＡＲβの活性化によって寛解する病状
（例えば、治療方法における使用の、薬剤製造における使用の、治療方法の）実施形態の１つでは、治療は、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）の活性化によって寛解する疾患または病状の治療である。
【０２９０】
（例えば、治療方法における使用の、薬剤製造における使用の、治療方法の）実施形態の１つでは、治療は、（例えば、ＲＡＲα及び／またはＲＡＲγとの関連での）ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）の選択的活性化によって寛解する疾患または病状の治療である。
【０２９１】
治療される病状−神経学的損傷
（例えば、治療方法における使用の、薬剤製造における使用の、治療方法の）実施形態の１つでは、治療は、神経学的損傷の治療である。
【０２９２】
本明細書では、「神経学的損傷」という用語は、神経系の任意の損傷（ｉｎｊｕｒｙ）または損傷（ｄａｍａｇｅ）を指し、例えば、下記の神経系の損傷（ｉｎｊｕｒｙ）または損傷（ｄａｍａｇｅ）を含む。すなわち、機械的に誘導されたもの（例えば、外傷によって生じたもの）、化学的に誘導されたもの（例えば、神経毒によって生じたもの、または設計によるものであるか、もしくは副作用としてのものかを問わず、免疫抑制作用を有する治療レジメンによるもの）、あるいは疾患関連のもの（例えば、微生物、細菌、真菌、もしくはウイルス感染によって生じたもの、神経変性障害によるもの、または任意の他の神経組織関連障害によるもの）である。
【０２９３】
１つの実施形態では、治療は、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷の治療である。
【０２９４】
１つの実施形態では、治療は、末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷の治療である。
【０２９５】
本明細書では、「中枢神経系」（ＣＮＳ）という用語は、脳及び脊髄を指す。本明細書では、「末梢神経系」（ＰＮＳ）という用語は、脳及び脊髄の外側の神経細胞、神経、及び神経節を指す。本明細書では、「神経系」という用語は、ＣＮＳ及びＰＮＳの両方を指す。
【０２９６】
１つの実施形態では、治療は、神経損傷の治療である。
【０２９７】
１つの実施形態では、治療は、ＰＮＳの神経損傷の治療である。
【０２９８】
１つの実施形態では、治療は、ＣＮＳの神経損傷の治療である。
【０２９９】
１つの実施形態では、治療は、脊髄損傷の治療である。
【０３００】
１つの実施形態では、治療は、外傷によって生じた脊髄損傷の治療である。
【０３０１】
１つの実施形態では、治療は、視神経損傷の治療である。
【０３０２】
１つの実施形態では、治療は、緑内障によって生じた視神経損傷の治療である。
【０３０３】
１つの実施形態では、治療は、神経障害の治療である。
１つの実施形態では、治療は、ＰＮＳの神経障害の治療である。
１つの実施形態では、治療は、ＣＮＳの神経障害の治療である。
１つの実施形態では、治療は、脊髄の神経障害の治療である。
１つの実施形態では、治療は、視神経の神経障害の治療である。
【０３０４】
１つの実施形態では、治療は、糖尿病性神経障害（すなわち、糖尿病と関連する神経障害）の治療である。
【０３０５】
１つの実施形態では、治療は、ＡＩＤＳ神経障害（すなわち、ＡＩＤＳと関連する神経障害）の治療である。
【０３０６】
１つの実施形態では、治療は、ハンセン病神経障害（すなわち、ハンセン病と関連する神経疾患）の治療である。
【０３０７】
１つの実施形態では、治療は、末梢の神経障害（例えば、多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害）の治療である。
【０３０８】
１つの実施形態では、治療は、神経変性障害の治療である。
【０３０９】
１つの実施形態では、治療は、認知障害、記憶機能障害、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害、または軽度認知機能障害の治療である。
【０３１０】
１つの実施形態では、治療は、ハンチントン病の治療である。
１つの実施形態では、治療は、パーキンソン病の治療である。
１つの実施形態では、治療は、運動神経疾患の治療である。
【０３１１】
１つの実施形態では、治療は、局所麻痺の治療である。
１つの実施形態では、治療は、ベル麻痺の治療である。
【０３１２】
１つの実施形態では、治療は、神経起因性インポテンスの治療である。
１つの実施形態では、治療は、前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンスの治療である。
【０３１３】
１つの実施形態では、治療は、例えば、単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺といった、麻痺の治療である。
【０３１４】
１つの実施形態では、治療は、神経学的損傷によって生じた神経学的障害の治療である。
【０３１５】
１つの実施形態では、治療は、例えば、上述のような神経障害によって生じた神経学的障害の治療である。
【０３１６】
１つの実施形態では、治療は、例えば、上述のような神経障害によって生じた神経学的損傷の治療である。
【０３１７】
治療
本明細書では、病状の治療との関連において使用される「治療」という用語は、一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途において）を問わず、何らかの所望の治療作用が達成される治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び治療（ｔｈｅｒａｐｙ）に関し、治療は、例えば、病状進行の抑制であり、進行速度の低減、進行速度の停止、病状の症状軽減、病状の寛解、及び病状の治癒が含まれる。予防処置としての治療（すなわち、予防）も含まれる。例えば、病状をまだ発症していないが、病状発症の危険を有する患者に関する使用は、「治療」という用語によって包含される（すなわち、病状の治療は、その病状の危険の低減を包含する）。
【０３１８】
例えば、治療には、局所麻痺の予防、局所麻痺の危険の低減、局所麻痺の症状の軽減等が含まれる。
【０３１９】
本明細書では、「治療上有効な量」という用語は、化合物の量、または化合物を含む材料、組成物、もしくは投与量形態の量であって、所望の治療レジメンに従って投与されるとき、何らかの所望の治療作用の提供に有効であり、合理的な利益／危険比に見合う量に関する。
【０３２０】
組み合わせ療法
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、２つ以上の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び治療（ｔｈｅｒａｐｙ）を、例えば、逐次的または同時に組み合わせた、組み合わせ治療及び組み合わせ療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、他の薬剤と併用して、組み合わせ療法において使用してもよい。治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び治療（ｔｈｅｒａｐｙ）の例には、限定はされないが、化学療法（例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法において用いられるようなもの）、プロドラッグ（例えば、光線力学的療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴ等において用いられるようなもの）を含む活性薬剤の投与）、手術、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子療法、及び制限食が含まれる。
【０３２１】
例えば、本明細書に記載の化合物を用いる治療と、例えば、神経学的損傷を治療する１つまたは複数の他の（例えば、１つ、２つ、３つ、４つの）薬剤または治療と、を組み合わせることが有利であり得る。
【０３２２】
本発明の態様の１つは、以下に記載のように、１つまたは複数の追加の治療薬剤と併用される、本明細書に記載の化合物に関する。
【０３２３】
特定の組み合わせは、医師の裁量に委ねられることになり、医師は、自身の通常の一般的な知識、及び当業者に知られる投薬レジメンを使用して投与量を選択するであろう。
【０３２４】
薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物、及びそれに追加される１つまたは複数の他の薬剤）は、同時または逐次的に投与してよく、異なる用量スケジュールにおいて、異なる経路を介して、個々に投与してよい。例えば、逐次的に投与されるとき、薬剤は、間隔を密にして（例えば、５〜１０分の時間にわたって）、あるいは間隔を長くして（例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、もしくはそれより長い時間を空けるか、または必要な場合はさらに長い時間を空けて）投与することができ、正確な投与量レジメンは、治療薬剤（複数可）の性質に応じて決定される。
【０３２５】
薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物、及びそれに追加される１つまたは複数の他の薬剤）は、単一の投与量形態において一緒に製剤化してよく、あるいは個々の薬剤が別々に製剤化され、キットの形態において一緒に存在してよく、キットは、任意選択で、薬剤使用のための説明書を含む。
【０３２６】
他の使用
本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物は、例えば、神経突起成長、神経突起伸長、及び／または神経突起再生を誘起または促進するために、ＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）を活性化するための細胞培養添加物として使用してもよい。
【０３２７】
本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物は、例えば、候補宿主が、問題の化合物を用いた治療により利益を得る可能性があるかということを決定するために、例えば、インビトロアッセイの一部として使用してもよい。
【０３２８】
本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物は、例えば、他の化合物、他のＲＡＲβ（例えば、ＲＡＲβ２）アゴニスト等を同定するために、アッセイにおいて、基準物質として使用してもよい。
【０３２９】
キット
本発明の態様の１つは、（ａ）例えば、好ましくは、適した容器及び／または適した包装を用いて提供される、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物、または本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物を含む組成物と、（ｂ）例えば、化合物または組成物の投与の仕方に関する説明が記載された使用説明書と、を含むキットに関する。
【０３３０】
記載される説明書は、活性成分が何の治療に適しているか示すリストを含んでもよい。
【０３３１】
投与経路
ＢＨＢＡ化合物、またはＢＨＢＡ化合物を含む医薬組成物は、全身性／末梢性、または局所性（すなわち、所望の作用部位が対象）を問わず、任意の簡便な投与経路によって、対象に投与してよい。
【０３３２】
投与経路には、限定はされないが、経口経路（例えば、経口摂取によるもの）、頬側経路、舌下経路、経皮経路（例えば、パッチ、硬膏剤等によるものを含む）、経粘膜経路（例えば、パッチ、硬膏剤等によるものを含む）、鼻腔内経路（例えば、スプレー式点鼻薬によるもの）、経眼経路（例えば、点眼薬によるもの）、経肺経路（例えば、吸入療法または吹送療法によるものであり、例えば、口または鼻を経由し、例えば、エアロゾルを介するものを使用）、経直腸経路（例えば、坐薬または浣腸によるもの）、経膣経路（例えば、ペッサリーによるもの）、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、関節内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨下へのものを含む、注射によるものなどの非経口経路、例えば、皮下または筋肉内への、デポまたはリザーバーの植込によるものが含まれる。
【０３３３】
対象／患者
対象／患者は、脊索動物（ｃｈｏｒｄａｔｅ）、脊椎動物（ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ）、哺乳類、胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウオンバット）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、マウス（ｍｕｒｉｎｅ）（例えば、マウス）、ウサギ（ｌａｇｏｍｏｒｐｈ）（例えば、ウサギ）、トリ（ａｖｉａｎ）（例えば、トリ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）（例えば、イヌ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）（例えば、ネコ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例えば、ウマ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ）、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）（例えば、雌ウシ）、霊長類、サル（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サルまたは類人猿）、サル（ｍｏｎｋｅｙ）（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。
【０３３４】
さらに、対象／患者は、その発生形態のいずれかであり得、例えば、胎児である。
【０３３５】
１つの好ましい実施形態では、対象／患者は、ヒトである。
【０３３６】
製剤
ＢＨＢＡ化合物の単独投与は可能であるが、当業者によく知られる１つまたは複数の他の医薬的に許容可能な成分と一緒に、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物の少なくとも１つを含む医薬製剤（例えば、組成物、調製物、薬剤）として投与されることが好ましく、他の医薬的に許容可能な成分には、限定はされないが、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、増量剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香料添加剤、及び甘味剤が含まれる。製剤は、例えば、他の治療薬剤または予防薬剤といった、他の活性薬剤をさらに含んでよい。
【０３３７】
したがって、本発明は、上に定義される医薬組成物、及び医薬組成物の調製方法をさらに提供し、当該方法は、例えば、担体、希釈剤、賦形剤等といった、当業者によく知られる１つまたは複数の他の医薬的に許容可能な成分と一緒に、本明細書に記載のＢＨＢＡ化合物の少なくとも１つを混合することを含む。別々の単位（例えば、錠剤等）として製剤化されるのであれば、それぞれの単位が、所定量（投与量）の化合物を含む。
【０３３８】
本明細書では、「医薬的に許容可能な」という用語は、合理的な利益／危険比に見合い、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触する使用に適した化合物、成分、材料、組成物、投与量形態等に関する。担体、希釈剤、賦形剤等はそれぞれ、製剤の他の成分との適合性を有するという意味においても、「許容可能」でなくてはならない。
【０３３９】
適した担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な医薬の教科書において見つけることができ、教科書は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５である。
【０３４０】
製剤は、薬学分野においてよく知られる任意の方法によって調製してよい。そのような方法は、化合物と、１つまたは複数の付属成分を構成する担体と、を結びつける段階を含む。一般に、製剤は、化合物と、担体（液体担体、精密に分割された固体担体等）と、を均一及び密接に結びつけた後、必要であれば、製品を成形することによって調製される。
【０３４１】
製剤は、迅速放出もしくは徐放、即時放出、遅延放出、時限放出、もしくは持続放出、またはそれらの組み合わせを提供するために調製してよい。
【０３４２】
製剤は、適切な形態の液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳濁液（例えば、水中油型、油中水型）、エリキシル剤、シロップ、舐剤、口腔洗浄剤、点滴剤、錠剤（例えば、被覆された錠剤を含む）、顆粒、粉末、薬用キャンディー、トローチ、カプセル（例えば、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルを含む）、カシェー、丸剤、アンプル、ボーラス、坐薬、ペッサリー、チンキ、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、泡沫、スプレー、ミスト、またはエアロゾルであり得る。
【０３４３】
製剤は、１つまたは複数の化合物と、任意選択で、例えば、透過増進剤、浸透増進剤、及び吸収増進剤を含む、１つまたは複数の他の医薬的に許容可能な成分と、を含浸するパッチ、絆創膏、包帯、ドレッシング材、または同様のものとして適切に提供してよい。製剤は、デポまたはリザーバーの形態において適切に投与してもよい。
【０３４４】
化合物は、１つまたは複数の他の医薬的に許容可能な成分に溶解、懸濁、またはそれと混合してよい。化合物は、例えば、血液成分または１つもしくは複数の臓器が化合物の標的となるように設計されたリポソームまたは他の微粒子において存在してよい。
【０３４５】
経口投与（例えば、経口摂取によるもの）に適した製剤には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳濁液（例えば、水中油型、油中水型）、エリキシル剤、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェー、丸剤、アンプル、ボーラスが含まれる。
【０３４６】
頬側投与に適した製剤には、口腔洗浄剤、薬用キャンディー、トローチ、ならびにパッチ、絆創膏、デポ、及びリザーバーが含まれる。薬用キャンディーは、典型的には、風味付けされた基材において化合物を含み、基材は、通常、スクロース及びアカシアまたはトラガントである。トローチは、典型的には、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアなどの不活性な基材において化合物を含む。口腔洗浄剤は、典型的には、適した液体担体において化合物を含む。
【０３４７】
舌下投与に適した製剤には、錠剤、薬用キャンディー，トローチ、カプセル、及び丸剤が含まれる。
【０３４８】
経口的な経粘膜投与に適した製剤には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳濁液（例えば、水中油型、油中水型）、口腔洗浄剤、薬用キャンディー、トローチ、ならびにパッチ、絆創膏、デポ、及びリザーバーが含まれる。
【０３４９】
非経口的な経粘膜投与に適した製剤には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳濁液（例えば、水中油型、油中水型）、坐薬、ペッサリー、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、ならびにパッチ、絆創膏、デポ、及びリザーバーが含まれる。
【０３５０】
経皮投与に適した製剤には、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、及びオイル、ならびにパッチ、絆創膏、包帯、ドレッシング材、デポ、及びリザーバーが含まれる。
【０３５１】
錠剤は、従来の手段によって調製してよく、例えば、任意選択で１つまたは複数の付属成分と共に、圧縮または成形するものである。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの、流動性形態にある化合物を、適した機械において圧縮することによって調製してよく、その際、任意選択で、流動性形態にある化合物と、以下に記載のものとを混合して圧縮調製してよい。すなわち、１つまたは複数の、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）、香料、香料増進剤、及び甘味剤である。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物の混合物を、適した機械において成形することによって調製してよい。錠剤は、任意選択で、被覆するか、または割線を入れてよく、例えば、所望の放出プロファイルを得るために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさまざまな割合で使用することで、錠剤における化合物の放出が遅延または制御されるように製剤化してよい。錠剤は、任意選択で、被覆して提供されてよく、例えば、放出に影響を及ぼすためであり、例えば、腸溶被覆を行うことで、胃以外の腸部分において放出が生じる。
【０３５２】
軟膏は、典型的には、化合物、及びパラフィンまたは水混和性の軟膏基材から調製される。
【０３５３】
クリームは、典型的には、化合物及び水中油型のクリーム基材から調製される。望まれるのであれば、クリーム基材の水相は、例えば、多価アルコールを少なくとも約３０％ｗ／ｗ含んでよく、多価アルコールは、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物などの、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールである。局所製剤は、皮膚または他の発症範囲を介する、化合物の吸収または透過を増進する化合物を含むことが望ましくあり得る。そのような皮膚透過増進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連アナログが含まれる。
【０３５４】
乳濁液は、典型的には、化合物及び油性の相から調製され、任意選択で、単に乳化剤（またはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られる）を含んでよく、あるいは少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくはオイル、または脂肪及びオイルの両方と、を含む混合物を含んでよい。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤として働く親油性の乳化剤と一緒に含まれる。オイル及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定剤（複数可）を添加するか、または非添加で、乳化剤（複数可）から、いわゆる乳化ワックスが出来上がり、オイル及び／または脂肪が、ワックスと一緒になることで、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基材が出来上がる。
【０３５５】
適したエマルジェント及び乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤に適したオイルまたは脂肪の選択は、所望の化粧品性質が達成されるかということに基づき、これは、医薬的な乳濁液製剤に使用される可能性のあるオイルのほとんどにおいて、化合物の溶解性が非常に低くあり得るためである。したがって、クリームは、好ましくは、グリース状でなく、非染色性であり、洗い流すことが可能な製品であって、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるために適した不変性を有するべきである。ジ−イソアジピン酸エステル（ｄｉ−ｉｓｏａｄｉｐａｔｅ）、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの、直鎖もしくは分岐鎖であり、一塩基性もしくは二塩基性のアルキルエステル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルの混合物を使用してよく、好ましいエステルは、最後に記載した３つのエステルである。こうしたものは、必要とされる性質に応じて単独または組み合わせて使用してよい。あるいは、白色軟パラフィン及び／もしくは流動パラフィン、または他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０３５６】
鼻腔内投与に適した製剤であり、担体が液体であるものには、例えば、スプレー式点鼻薬、点鼻薬が含まれ、または噴霧器によるエアロゾル投与によるものには、化合物の水性または油性の化合物溶液が含まれる。
【０３５７】
鼻腔内投与に適した製剤であり、担体が固体であるものには、例えば、粒子サイズの範囲が、例えば、約２０〜約５００ミクロンであり、嗅ぎ薬で実施される様式、すなわち、鼻に近づけて保持された粉末容器から、鼻孔を介する急速吸入によって投与される粗粉末として存在するものが含まれる。
【０３５８】
経肺投与（例えば、吸入療法または吹送療法によるもの）に適した製剤は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適したガスなどの、適した噴霧剤を使用する加圧型パックに由来するエアロゾルスプレーとして存在するものが含まれる。
【０３５９】
経眼投与に適した製剤には、化合物が、その化合物に適した担体、特に、水性溶媒に溶解または懸濁している点眼薬が含まれる。
【０３６０】
経直腸投与に適した製剤は、例えば、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体もしくは液体のポリオール、例えば、ココアバターもしくはサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）を含む適した基材を含む坐薬として存在してよく、または浣腸による治療向けの溶液もしくは懸濁液として存在してよい。
【０３６１】
経膣投与に適した製剤は、化合物に加えて、当該技術分野において適していることが知られる担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫、またはスプレーの製剤として存在してよい。
【０３６２】
非経口投与（例えば、注射によるもの）に適した製剤には、水性または非水性で、等張性であり、発熱物質を含まず、無菌の液体（例えば、溶液、懸濁液）であって、その中に、化合物が溶解、懸濁、またはそうでなければ供給されるもの（例えば、リポソームまたは他の微粒子において）が含まれる。そのような液体は、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び製剤と、意図するレシピエントの血液（または他の関連体液）と、の浸透圧を等しくする溶質などの、他の医薬的に許容可能な成分を追加で含んでよい。賦形剤の例には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、及び同様のものが含まれる。そのような製剤における使用に適した等張性担体の例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸リンゲル注射液が含まれる。典型的には、液体における化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬであり、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍＬである。製剤は、例えば、アンプル及びバイアルといった、単位用量または複数用量を含む密封容器において存在してよく、使用直前に、例えば、注射用水といった、無菌液体担体の添加のみが必要な凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で保存してよい。即時注射用の溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製してよい。
【０３６３】
投与量
ＢＨＢＡ化合物、及びＢＨＢＡ化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者によって変わり得ることを、当業者であれば理解するであろう。最適な投与量の決定には、一般に、任意の危険または有害な副作用に対する治療利益レベルのバランスを保つことが必要となる。選択される投与量レベルは、限定はされないが、特定のＢＨＢＡ化合物の活性、投与経路、投与時期、ＢＨＢＡ化合物の排出速度、治療期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／または材料、病状の重症度、ならびに患者の種、雌雄の別、年齢、体重、病状、総体的な健康、及び既往歴を含む、さまざまな因子に依存することになる。一般に、投与量は、実質的に有害（ｈａｒｍｆｕｌ）または有害（ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ）な副作用を誘起することなく、所望の作用が達成される局所濃度が作用部位で達成されるように選択することになるものの、ＢＨＢＡ化合物の量、及び投与経路は、最終的には、医師、獣医、または臨床医の裁量に委ねられることになる。
【０３６４】
投与は、治療過程全体を通して、１つの用量において、継続的または断続的に（例えば、適切な間隔をとる分割用量）有効であり得る。最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者によく知られており、治療に使用される製剤、治療の目的、治療中の標的細胞（複数可）、及び治療中の対象に応じて変わることになる。治療に当たる医師、獣医、または臨床医が選択する用量レベル及びパターンを用いて、単回または複数回の投与を実施することができる。
【０３６５】
一般に、ＢＨＢＡ化合物の適した用量範囲は、１日当たり、対象の体重キログラム当たり約１０μｇ〜約２５０ｍｇ（より典型的には、約１００μｇ〜約２５ｍｇ）である。化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または同様のものである場合は、投与量は、親化合物に基づいて計算されるため、使用されることになる実際の重量は、比例して増加する。
【実施例】
【０３６６】
下記の実施例は、単に、本発明を例示するために提供され、本明細書に記載の発明の範囲の限定は意図されない。
【０３６７】
略語
Ａｃ＝アセチル
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ．＝水性
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード
Ｂｕ＝ブチル
ｃｏｎｃ．＝濃縮
ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝二重線
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．＝モル当量数
ＥＳ＝エレクトロスプレー
Ｅｔ＝エチル
ｈ＝時間（複数可）
ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
Ｌ＝リットル
Ｍ＝モル濃度
ｍ＝多重線
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ｍｉｎ＝分（複数可）
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシミド（Ｎ−ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｈ＝フェニル
ＰＰＡ＝ポリリン酸／ピロリン酸
ＲＴ＝室温
ｓ＝一重線
ｓａｔｄ．＝飽和
ＳＡＸ＝固相担体強陰イオン交換樹脂
ＳＣＸ＝固相担体強陽イオン交換樹脂
ｔ＝三重線
Ｔ３Ｐ＝２−プロパンホスホン酸無水物
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルクロロシラン
【０３６８】
合成１
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００１）
【化４６】
0006596090.tif 000051
【０３６９】
段階（ｉ）：２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルベンズアルデヒド（２）
【化４７】
0006596090.tif 000052
無水ＭｅＣＮ（５５０ｍＬ）中に、２，５−ジメチルフェノール（１）（２０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３４ｇ、１．１ｍｏｌ）、ＭｇＣｌ2（２３．４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（８６ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して体積を半減させた後、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて分配した。水相をＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）でさらに抽出した後、統合した有機抽出物をＭｇＳＯ4で脱水してから濾過した。溶液を減圧下におき、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、イソヘキサン中Ｅｔ2Ｏ含量０〜２０％）によって精製することで、表題化合物（２）（８．６ｇ、３５％）を黄色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １２．１２ （１Ｈ， ｓ）， １０．２９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ）， ６．６１ （１Ｈ， ｄ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．２０ （３Ｈ， ｓ）。
【０３７０】
段階（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシレート（３）
【化４８】
0006596090.tif 000053
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に、２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルベンズアルデヒド（２）（８．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１９．８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１０．６ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を還流下で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を用いて混合物を分配し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。統合した有機物をブラインで洗浄し（１００ｍＬで５回）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、２０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物（３）（１２．３ｇ、収率８７％）を赤色の油として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ７．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．０４ （２Ｈ， ｄｄ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， １．６３ （９Ｈ， ｓ）。
【０３７１】
段階（ｉｉｉ）：４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（４）
【化４９】
0006596090.tif 000054
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシレート（３）（１２．３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１９．２ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の後、混合物をそのまま室温まで温め、２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いて分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出し、統合した有機溶液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）で抽出した。濃ＨＣｌを添加することによって、水性溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を減圧下で濃縮し、トルエンで共沸することで、表題化合物（４）（７．７ｇ、収率８１％）を薄茶色の固体として得た：ｍ／ｚ １９０ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．４８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄｄ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．４４ （３Ｈ， ｓ）。
【０３７２】
段階（ｉｖ）：メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（６）
【化５０】
0006596090.tif 000055
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（４）（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（５）（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（１１ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を含む混合物を０℃で撹拌しながら、当該混合物に対して、ＥｔＯＡｃ（５０％）（２３．２ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）中にＴ３Ｐを含む溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、９０℃まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水へと注ぎ入れた（１５０ｍＬ）。固体を収集し、冷却したＥｔＯＡｃで洗浄してから、減圧下で乾燥させた。この材料を、ＭｅＯＨを用いた粉砕によって精製し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（６）（３．６ｇ、収率６５％）をピンク色の固体として得た：ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．２９−８．２６ （３Ｈ， ｍ）， ８．１９ （２Ｈ， ｄ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）。
【０３７３】
段階（ｖ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００１）
【化５１】
0006596090.tif 000056
ＴＨＦ（１ｍＬ）中に、メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（６）（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を、ＬｉＯＨ（２Ｍの水溶液、７２０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１ＭのＨＣｌを滴下して加えることによって酸性化した。得られた固体を濾過によって収集した後、ＭｅＯＨに溶解し、蒸発させて乾燥させることで、表題化合物（９５ｍｇ、収率９９％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３３５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３３３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３４ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２５−８．２３ （３Ｈ， ｍ）， ８．１６ （２Ｈ， ｄ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）。
【０３７４】
合成２
３−クロロ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００２）
【化５２】
0006596090.tif 000057
【０３７５】
段階（ｉ）：メチル３−クロロ−４−シアノベンゾエート（２）
【化５３】
0006596090.tif 000058
メチル４−アミノ−３−クロロベンゾエート（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）中、−２０℃で撹拌し、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中にＢＦ3．ＯＥｔ2（５．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を含む溶液、及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した後、そのまま室温まで徐々に温め、７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）、及びイソヘキサン（５０ｍＬ）で順次洗浄することで、中間体であるジアゾニウム塩を得た。塩をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）中に、シアン化カリウム（１．９８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（２．７３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を含む混合物を０〜５℃で撹拌しながら、当該混合物に対して、上記塩溶液を徐々に添加した。添加後、混合物を０〜５℃で０．５時間撹拌した後、室温で１８時間撹拌した。混合物を１０％のＦｅＣｌ3水溶液（２００ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、統合した有機抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（２）（３．５６ｇ、６８％）をオレンジ色の固体として得た：ｍ／ｚ １９６ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．１７−８．１４ （２Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）。
【０３７６】
段階（ｉｉ）：メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（３）
【化５４】
0006596090.tif 000059
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に、メチル３−クロロ−４−シアノベンゾエート（２）（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び５０％のヒドロキシルアミン水溶液（１．２５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を含む混合物を還流しながら４５分間撹拌した。反応混合物をそのまま室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してから、減圧下で濃縮することで、メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（３）（１．９ｇ、７２％）を黄色の固体として得た：ｍ／ｚ ２２９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ９．６３ （１Ｈ， ｓ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ）， ７．９４−７．８８ （１Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ）， ５．９４ （２Ｈ， ｓ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）。
【０３７７】
段階（ｉｉｉ）：メチル３−クロロ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）
【化５５】
0006596090.tif 000060
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｉｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（６８ｍｇ、２０％）を、メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（３）から調製した：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．２２ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４−８．１２ （１Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ２．５８ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）。
【０３７８】
段階（ｉｖ）：３−クロロ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００２）
【化５６】
0006596090.tif 000061
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（６８ｍｇ、２０％）を、メチル３−クロロ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）から調製した：ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）、酸性プロトン未観測。
【０３７９】
合成３
２−メチル−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００６）
【化５７】
0006596090.tif 000062
【０３８０】
段階（ｉ）：メチル４−シアノ−２−メチルベンゾエート（２）
【化５８】
0006596090.tif 000063
メチル４−アミノ−２−メチルベンゾエート（１）（４．１４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃で撹拌した。温度を０〜５℃に維持しながら、懸濁液に対して、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中に亜硝酸ナトリウム（１．７３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を徐々に添加した。Ｎａ2ＣＯ3水溶液を添加することによって、混合物を塩基性とし、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中にシアン化カリウム（１．８８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（２．５８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を含む混合物を０〜５℃で撹拌しながら、当該混合物に対して、上記塩基性混合物を添加した。混合物を０〜５℃で０．５時間撹拌した後、室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を１００℃で０．５時間撹拌した後、室温まで冷却し、１０％のＦｅＣｌ3水溶液（２５０ｍＬ）で処理した。生成物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出し、有機溶液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのカートリッジ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、赤色の固体を得た。生成物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶することで、表題化合物（２）（２．５８ｇ、５９％）をオレンジ色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．５８−７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ２．６２ （３Ｈ， ｓ）。
【０３８１】
段階（ｉｉ）：メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルベンゾエート（３）
【化５９】
0006596090.tif 000064
（ＢＨＢＡ−００２）を対象として記載した段階（ｉｉｉ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（３）（１．２ｇ、８７％）を、メチル４−シアノ−２−メチルベンゾエート（２）から調製した。但し、用いた手順では、２当量のヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨの代わりに、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に２０当量のヒドロキシルアミンを含む溶液を使用し、混合物は、還流しながら１８時間加熱した：ｍ／ｚ ２０９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ）， ７．６７−７．５６ （２Ｈ， ｍ）， ５．９０ （２Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）。
【０３８２】
段階（ｉｉｉ）：メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルベンゾエート（５）
【化６０】
0006596090.tif 000065
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｉｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（５）（５６ｍｇ、１６％）を、メチル４（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルベンゾエート（３）から調製した。但し、用いた手順では、生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜５％）によって精製した後、ＭｅＯＨを用いて粉砕した：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．０９ （１Ｈ， ｓ）， ８．０４−８．０３ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．５３−７．５０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ２．６８ （３Ｈ， ｓ）， ２．５８ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）。
【０３８３】
段階（ｉｖ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−００６）
【化６１】
0006596090.tif 000066
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（５４ｍｇ、１００％）を、メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルベンゾエート（５）から調製した：ｍ／ｚ ３４７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．１４ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２５ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５−８．０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ）， ２．６４ （３Ｈ， ｄ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）。
【０３８４】
合成４
２−フルオロ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００７）
【化６２】
0006596090.tif 000067
【０３８５】
段階（ｉ）：メチル４−シアノ−２−フルオロベンゾエート（２）
【化６３】
0006596090.tif 000068
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）（１）、及びクロロトリメチルシラン（１３．５ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を含む混合物を、６０℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解後に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮することで、表題化合物（２）（５．２ｇ、９７％）を淡黄色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．０７−８．０１ （２Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）。
【０３８６】
段階（ｉｉ）：メチル２−フルオロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（３）
【化６４】
0006596090.tif 000069
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に、メチル４−シアノ−２−フルオロベンゾエート（２）（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及び５０％のヒドロキシルアミン水溶液（６．８４ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を含む混合物を、還流しながら１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮することで、メチル２−フルオロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（３）（２６０ｍｇ、２２％）を、メチルエステルとエチルエステルとを１：１で含む混合物として得た。この混合物は、精製することなく以後の処理に使用した：ｍ／ｚ ２２７，２１３ ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳ+）。
【０３８７】
段階（ｉｉｉ）：メチル／エチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（５）
【化６５】
0006596090.tif 000070
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｉｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロベンゾエートと、エチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロベンゾエートと、を１：１で含む混合物（５）（８０ｍｇ、１８％）を、上の段階（ｉｉ）に記載のエステル混合物から調製した。混合物は、さらに精製することはせず、後の処理に使用した。
【０３８８】
段階（ｉｖ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−００７）
【化６６】
0006596090.tif 000071
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（４７ｍｇ、７３％）を、上の段階（ｉｉｉ）に記載のエステル混合物から調製した：ｍ／ｚ ３５１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６１ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６−８．０６ （１Ｈ， ｍ）， ８．０６−８．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．３３−７．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．０８ （１Ｈ， ｍ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）。
【０３８９】
合成５
３−アミノ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００５）
【化６７】
0006596090.tif 000072
【０３９０】
段階（ｉ）：メチル４−シアノ−３−ニトロベンゾエート（２）
【化６８】
0006596090.tif 000073
ＮＭＰ（２００ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に、メチル４−ヨード−３−ニトロベンゾエート（１）（２５ｇ、８１ｍｍｏｌ）、及び亜鉛ジシアニド（５．７４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を含む混合物に窒素を通気した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２．９８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．４２ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器に再び窒素を通気した後、１１０℃で９０分間撹拌した。混合物をそのまま室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）へと注ぎ入れた。溶液を水（４００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、イソヘキサン中ＤＣＭ含量０〜８０％）によって精製することで、表題化合物（２）（１２ｇ、７２％）を黄色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．９３ （１Ｈ， ｄ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ）， ４．０３ （３Ｈ， ｓ）。
【０３９１】
段階（ｉｉ）：メチル４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−ニトロベンゾエート（３）
【化６９】
0006596090.tif 000074
メチル４−シアノ−３−ニトロベンゾエート（２）（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却してから、ヒドロキシルアミン（水中５０％）（２．１ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、ヒドロキシルアミン溶液（１．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）をさらに追加で添加した。その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間継続して撹拌した後、ヒドロキシルアミン溶液（１．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）をもう一度追加添加し、さらに２４時間継続して撹拌した。混合物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、２５０ｍＬ）に懸濁し、溶解に要する最小量のＭｅＯＨを添加した。その後、溶液を減圧下で濃縮してからシリカに吸着させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量４０〜８０％）によって精製することで、表題化合物（３）（６．５ｇ、４７％）を黄色の固体として得た：ｍ／ｚ ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ９．９３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ）， ６．１４ （２Ｈ， ｓ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）。
【０３９２】
段階（ｉｉｉ）：メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゾエート（５）
【化７０】
0006596090.tif 000075
トルエン（２０ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（４）（２．７３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、及び塩化チオニル（３．１４ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、トルエンで共沸した。その後、残留物をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（４０ｍＬ）中にメチル４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−ニトロベンゾエート（３）（３．４３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を含む混合物で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、９０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷冷した水（１００ｍＬ）へと注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、イソヘキサン中ＤＣＭ含量０〜１００％）によって精製することで、表題化合物（５）（２．３ｇ、４１％）を淡黄色の固体として得た：ｍ／ｚ ３９４ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．６１ （１Ｈ， ｄ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ）， ７．３０−７．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）。
【０３９３】
段階（ｉｖ）：メチル３−アミノ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（６）
【化７１】
0006596090.tif 000076
メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゾエート（５）（２ｇ、５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１．５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流しながら２時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いて分配した。得られた粘性の二相懸濁液を濾過した後、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出し、統合した有機抽出物をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（６）（６００ｍｇ、３３％）を淡黄色の固体として得た：ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ）， ７．３２−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ）， ６．６６ （２Ｈ， ｓ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３ Ｈ， ｓ）。
【０３９４】
段階（ｖ）：３−アミノ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００５）
【化７２】
0006596090.tif 000077
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（１．５ｍｇ、４％）を、メチル３−アミノ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（６）から調製した：ｍ／ｚ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３４８ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．２４ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ）， ７．３３−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ）， ６．５７ （２Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）、酸性プロトン未観測。
【０３９５】
合成６
３−ブロモ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００３）
【化７３】
0006596090.tif 000078
【０３９６】
段階（ｉ）：メチル３−ブロモ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（２）
【化７４】
0006596090.tif 000079
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に、メチル３−アミノ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（１）（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を含む溶液を−２０℃で撹拌しながら、当該溶液に対して、無水Ｅｔ2Ｏ（２．５ｍＬ）中に、ＢＦ3．ＯＥｔ2（５５．８μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。その後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で３０分間撹拌した後、そのまま室温まで徐々に温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、イソヘキサンを用いて粉砕した。中間体であるジアゾニウム塩をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、臭化銅（ＩＩ）（１５７ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜５％）によって精製することで、表題化合物（２）（５１ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．３３ （１Ｈ， ｄ）， ８．２６−８．２５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２０−８．１１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０３９７】
段階（ｉｉ）：３−ブロモ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００３）
【化７５】
0006596090.tif 000080
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（９ｍｇ、１１％）を、メチル３−ブロモ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（２）から調製した。但し、用いた手順では、生成物は、逆相ＨＰＬＣによって精製した：ｍ／ｚ ４１３／４１５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ４１１／４１３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６６ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２８ （２Ｈ， ｄ）， ８．１９−８．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０３９８】
合成７
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００４）
【化７６】
0006596090.tif 000081
【０３９９】
段階（ｉ）：４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２）
【化７７】
0006596090.tif 000082
ピリジン（８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中に、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１）（０．７９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、過マンガン酸カリウム（０．６７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、密封容器中で混合物を１００℃で撹拌した。反応の進行を監視し、過マンガン酸カリウム（０．６７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をさらに追加で３回添加することで、反応完了率を約８５％とした。熱い反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃをセライトプラグに通して洗浄してから、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて分配し、有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ含量０〜５％）によって精製することで、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２）（０．５１ｇ、６６％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ２１４ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １４．０７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３８−８．３２ （３Ｈ， ｍ）。
【０４００】
段階（ｉｉ）：４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３）
【化７８】
0006596090.tif 000083
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２）（５１０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシルアミン（５０％の水溶液）（０．４４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳＣＸ（１５ｇ）に供して吸着させ、そこから溶出して精製することで、４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３）（３００ｍｇ、４３％）を無色の固体として得た：ｍ／ｚ ２４９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ２４７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）。
【０４０１】
段階（ｉｉｉ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００４）
【化７９】
0006596090.tif 000084
トルエン（５ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（４）（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びＳＯＣｌ2（３４５μＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を含む混合物を還流しながら３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、トルエンで共沸した。残留物を無水ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、無水ジオキサン（５ｍＬ）中に、４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３）（３２７ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、上記の残留物溶解液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、１６時間還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を用いて粉砕することで、表題化合物（２３０ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ４０３ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ４０１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．８５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４３−８．４２ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０４０２】
合成８
４−（５−（３，４，７−トリメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００８）
【化８０】
0006596090.tif 000085
（ＢＨＢＡ−００５）を対象として記載した段階（ｉｉｉ）及び段階（ｖ）と本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で２３７ｍｇ、９３％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに、３，４，７−トリメチルベンゾフラン−２−カルボン酸を使用し、メチル４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−ニトロベンゾエートの代わりに、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３４７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３０ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ） ８．１３ （２Ｈ， ｄ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ）， ７．０１ （１Ｈ， ｄ）， ２．８９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６ （３Ｈ， ｓ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）。
【０４０３】
合成９
３−クロロ−４−（５−（３，４，７−トリメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−００９）
【化８１】
0006596090.tif 000086
（ＢＨＢＡ−００５）を対象として記載した段階（ｉｉｉ）及び段階（ｖ）と本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で５５ｍｇ、９３％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに、３，４，７−トリメチルベンゾフラン−２−カルボン酸を使用し、メチル４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３−ニトロベンゾエートの代わりに、メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３８１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．１１−７．９７ （３Ｈ， ｍ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ）， ２．８９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７ （３Ｈ， ｓ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）。
【０４０４】
合成１０
４−（５−（４−イソプロピル−７−メチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１０）
【化８２】
0006596090.tif 000087
（ＢＨＢＡ−００１）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で９５ｍｇ、４８％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉ）において、２，５−ジメチルフェノールの代わりに、５−イソプロピル−２−メチルフェノールを使用した：ｍ／ｚ ３６１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３１ （１Ｈ， ｓ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）， ８．２５ （２Ｈ， ｄ）， ８．１７ （２Ｈ， ｄ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ）， ３．４１ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， １．３３ （６Ｈ， ｄ）。
【０４０５】
合成１１
４−（５−（７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１５）
【化８３】
0006596090.tif 000088
【０４０６】
段階（ｉ）：７−クロロ−４−メチルベンゾフラン（２）
【化８４】
0006596090.tif 000089
（ＢＨＢＡ−０１１）を対象として記載した段階（ｉ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（２）（４．１ｇ、６９％）を、２−クロロ−５−メチルフェノール（１）から調製した：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．６７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ）， ６．８２ （１Ｈ， ｓ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）。
【０４０７】
段階（ｉｉ）：７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（３）
【化８５】
0006596090.tif 000090
（ＢＨＢＡ−０１１）を対象として記載した段階（ｉｉ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（３）（１．３ｇ、１００％）を、７−クロロ−４−メチルベンゾフラン（２）から調製した：ｍ／ｚ ２０９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．７７ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ）， ２．５２ （３Ｈ， ｄ）。
【０４０８】
段階（ｉｉｉ）：メチル４−（５−（７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）
【化８６】
0006596090.tif 000091
（ＢＨＢＡ−００５）を対象として記載した段階（ｉｉｉ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（５）（１２３ｍｇ、７０％）を、７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（３）から調製した：ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．２９ （２Ｈ， ｄ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ）， ７．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ２．５９ （３Ｈ， ｓ）。
【０４０９】
段階（ｉｖ）：４−（５−（７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１５）
【化８７】
0006596090.tif 000092
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（１０４ｍ、８８％）を、メチル４−（５−（７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）から調製した：ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３５ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （２Ｈ， ｄ）， ８．１６ （２Ｈ， ｄ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ２．５９ （３Ｈ， ｓ）。
【０４１０】
合成１２
３−クロロ−４−（５−（７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１７）
【化８８】
0006596090.tif 000093
（ＢＨＢＡ−０１５）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で５９ｍｇ、７６％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートの代わりに、メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３８７／３８９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６７ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８−８．０３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ２．５９ （３Ｈ， ｓ）。
【０４１１】
合成１３
４−（５−（４−クロロ−７−メチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１６）
【化８９】
0006596090.tif 000094
（ＢＨＢＡ−０１５）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で７２ｍｇ、６９％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉ）において、２−クロロ−５−メチルフェノールの代わりに、５−クロロ−２−メチルフェノールを使用した：ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３３ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２４ （２Ｈ， ｄ）， ８．１６ （２Ｈ， ｄ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ７．４５−７．４１ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７ （３Ｈ， ｓ）。
【０４１２】
合成１４
３−クロロ−４−（５−（４−クロロ−７−メチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１８）
【化９０】
0006596090.tif 000095
（ＢＨＢＡ−０１５）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で４２ｍｇ、７６％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉ）において、２−クロロ−５−メチルフェノールの代わりに、５−クロロ−２−メチルフェノールを使用し、段階（ｉｉｉ）において、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートの代わりに、メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３８７／３８９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．７１ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２０ （１Ｈ， ｄ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ）， ８．１２−８．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．３９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）。 
【０４１３】
合成１５
４−（５−（４，７−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１１）
【化９１】
0006596090.tif 000096
【０４１４】
段階（ｉ）：４，７−ジクロロベンゾフラン（２）
【化９２】
0006596090.tif 000097
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に、２，５−ジクロロフェノール（１）（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（２２．６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、当該溶液に対して、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１５ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、Ｎ2雰囲気下、１４０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）を用いて分配し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）でさらに抽出した。統合した有機抽出物を水（３００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜５％）によって部分精製することで、１，４−ジクロロ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン中間体（２０．５ｇ、純度７０％）を無色の油として得た。この中間体をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、ポリリン酸（５０．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ2雰囲気下で還流しながら２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷冷した水（２００ｍＬ）へと注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、イソヘキサン）によって精製することで、表題化合物（２）（５．７ｇ、５０％）を白色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．７０ （１Ｈ， ｄ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ）。
【０４１５】
段階（ｉｉ）：４，７−ジクロロベンゾフラン−２−カルボン酸（３）
【化９３】
0006596090.tif 000098
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に、４，７−ジクロロベンゾフラン（２）（４．０３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を−２０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１７．５ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２０℃で１時間継続して撹拌した後、混合物を室温まで温めながら、無水ＣＯ2を反応混合物へと通気した。さらに４時間後、１ＭのＨＣｌを用いて、混合物を酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１００％）によって精製した後、Ｅｔ2Ｏを用いて粉砕することで、表題化合物（３）（２．８ｇ、５６％）を黄色の固体として得た：ｍ／ｚ ２２９／２３１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １４．０７ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ）。
【０４１６】
段階（ｉｉｉ）：メチル４−（５−（４，７−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）
【化９４】
0006596090.tif 000099
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｉｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（５）（１７２ｍｇ、４３％）を、４，７−ジクロロベンゾフラン−２−カルボン酸（３）から調製した：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．２７ （２Ｈ， ｄ）， ８．１８ （２Ｈ， ｄ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）。
【０４１７】
段階（ｉｖ）：４−（５−（４，７−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１１）
【化９５】
0006596090.tif 000100
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（１２０ｍｇ、６９％）を、メチル４−（５−（４，７−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）から調製した：ｍ／ｚ ３７３／３７５ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３３ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２５ （２Ｈ， ｄ）， ８．１６ （２Ｈ， ｄ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ）。
【０４１８】
合成１６
２−フルオロ−４−（５−（４，７−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１４）
【化９６】
0006596090.tif 000101
（ＢＨＢＡ−０１１）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で２２ｍｇ、６３％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｖ）において、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートの代わりに、メチル２−フルオロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３９１／３９３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６１ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．１０−８．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．７５ （１ Ｈ， ｄ）， ７．５７ （１ Ｈ， ｄ）。
【０４１９】
合成１７
２−メチル−４−（５−（４，７−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１３）
【化９７】
0006596090.tif 000102
（ＢＨＢＡ−０１１）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で１５ｍｇ、４５％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｖ）において、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートの代わりに、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．２０ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５−８．０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ）， ２．６４ （３Ｈ， ｓ）。
【０４２０】
合成１８
３−クロロ−４−（５−（４，７−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１２）
【化９８】
0006596090.tif 000103
（ＢＨＢＡ−０１１）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で４ｍｇ、１８％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｖ）において、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートの代わりに、メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ４０７／４０９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６８ （１Ｈ， ｓ）， ８．３２ （１Ｈ， ｓ）， ８．１９ （１Ｈ， ｄ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ）。
【０４２１】
合成１９
４−（５−（７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１９）
【化９９】
0006596090.tif 000104
【０４２２】
段階（ｉ）：２−（アリルオキシ）−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２）
【化１００】
0006596090.tif 000105
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（１）（７．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（２３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を含む混合物を撹拌しながら、当該溶液に対して、臭化アリル（１２．０ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ2雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（２）（１０．６ｇ、８７％）を淡黄色の油として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．２５−７．１２ （３Ｈ， ｍ）， ６．１５−５．９９ （１Ｈ， ｍ）， ５．５１−５．４２ （１Ｈ， ｍ）， ５．３８−５．３２ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０−４．５７ （２Ｈ， ｍ）。
【０４２３】
段階（ｉｉ）：２−アリル−６−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（３）
【化１０１】
0006596090.tif 000106
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ）中に、２−（アリルオキシ）−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２）（１０．６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、Ｎ2雰囲気下、１９０℃で２４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）へと注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％のＨＣｌ（２００ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。統合した有機溶液をブライン洗浄し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜５％）によって精製することで、表題化合物（３）（８．７ｇ、８２％）を赤色の油として得た：ｍ／ｚ ２１９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．２４−７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８−７．００ （１Ｈ， ｍ）， ６．０６−５．８９ （１Ｈ， ｍ）， ５．５３ （１Ｈ， ｓ）， ５．１１−５．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３−３．５１ （２Ｈ， ｍ）。
【０４２４】
段階（ｉｉｉ）：（７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート（４）
【化１０２】
0006596090.tif 000107
ＤＣＭ中に、２−アリル−６−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（３）（８．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）含む溶液に対して、３−クロロ過安息香酸（１３．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ2雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出し、統合した有機抽出物を１０％のＮａ2Ｓ2ＣＯ3（４００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過し、減圧下で濃縮することで、中間体である６−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノール（７．６ｇ）を得た。
【０４２５】
中間体をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中に水酸化カリウム（２．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を含む溶液で処理した。その後、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮することで、中間体である（７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（７．１ｇ）を得た。
【０４２６】
この中間体をピリジン（３０ｍＬ）に溶解してから、無水酢酸（３．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、Ｎ2雰囲気下、室温で４時間撹拌した。混合物を１０％のＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）へと徐々に注ぎ入れた後、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を１０％のＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（４）（２．５ｇ、２９％）を淡黄色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．０８−７．０５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０２−６．９７ （１Ｈ， ｍ）， ５．１９−５．１２ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ３．５０ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．１８ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ）。
【０４２７】
段階（ｉｖ）：（３−ブロモ−７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート（５）
【化１０３】
0006596090.tif 000108
ＣＣｌ4（２０ｍＬ）中に、（７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート（４）（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、ＮＢＳ（１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ2雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した後、３時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、１０％のＮａ2Ｓ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて分配した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで（３−ブロモ−７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート（５）（２．４ｇ、７５％）を淡黄色の油として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．２４−７．１３ （２Ｈ， ｍ）， ５．５７−５．５２ （１Ｈ， ｍ）， ５．４１−５．３１ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３−４．２１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７ （３Ｈ， ｓ）。
【０４２８】
段階（ｖ）：（７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メタノール（６）
【化１０４】
0006596090.tif 000109
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中に、（３−ブロモ−７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチルアセテート（５）（３．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＨ中１Ｍ）（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、Ｎ2雰囲気下、６０℃で１．５時間撹拌した後、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、氷冷した水（１００ｍＬ）へと注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（６）（０．９ｇ、４３％）を淡黄色の油として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．４７−７．４３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．０５ （１Ｈ， ｍ）， ６．９０−６．８９ （１Ｈ， ｍ）， ４．８３ （２Ｈ， ｄ）， ２．０２ （１Ｈ， ｂｒ． ｔ）。
【０４２９】
段階（ｖｉ）：７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（７）
【化１０５】
0006596090.tif 000110
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に、塩化オキサリル（０．５５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、Ｎ2雰囲気下、−７８℃で撹拌し、ＤＭＳＯ（０．８９３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に、（７フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メタノール（６）（０．７４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し、混合物を−７８℃で継続して撹拌した。さらに４５分後、Ｅｔ3Ｎ（２．６５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物そのまま室温まで温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて分配し、有機溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜５％）によって精製することで、表題化合物（７）（０．６６ｇ、９１％）を黄色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ９．９８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７７−７．７１ （１Ｈ， ｍ）， ７．６８−７．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．３０ （１Ｈ， ｍ）。
【０４３０】
段階（ｖｉｉ）：７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸（８）
【化１０６】
0006596090.tif 000111
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中に、７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（７）（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び２−メチルブタ−２−エン（１５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を含む混合物を撹拌しながら、当該混合物に対して、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中に、ＮａＣｌＯ2（１．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ3ＰＯ4（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含む混合物を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ2ＳＯ3水溶液（２０ｍＬ）を添加することによって反応を停止した後、ブライン（２０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出後に、有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。生成物をＳＡＸ（１０ｇ）に供して吸着させ、５％の酢酸を含むＭｅＯＨを溶出液として溶出して精製することで、表題化合物（８）（０．３９ｇ、１００％）を得た：ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ７．６９−７．６６ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）、酸性プロトン未観測。
【０４３１】
段階（ｖｉｉｉ）：４−（５−（７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０１９）
【化１０７】
0006596090.tif 000112
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に、７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５０μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（９）（１１７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（５９０μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で３０分間撹拌した後、９０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（９）（１１７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（２５５μＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）でさらに処理し、９０℃で４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷／水へと注ぎ入れた。得られた沈殿を濾過によって取集した。固体を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物に懸濁し、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌを添加することによって酸性化した。沈殿を濾過によって収集した。濾液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、先に得た固体と統合し、ＳＡＸ（２ｇ）に供して吸着させ、そこから溶出することによって精製した。この材料を、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製することで、表題化合物（２ｍｇ、２％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３９１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３３ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．３０−８．２９ （１Ｈ， ｍ）， ８．２２−８．１３ （４Ｈ， ｍ）， ７．９３−７．９０ （１Ｈ， ｍ）， ７．７８−７．７３ （１Ｈ， ｍ）。
【０４３２】
合成２０
３−クロロ−４−（５−（７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２０）
【化１０８】
0006596090.tif 000113
（ＢＨＢＡ−０１９）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で３５ｍｇ、９１％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｖｉｉｉ）において、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートの代わりに、メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ４２５ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６７ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．３２−８．３１ （１Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．７５ （１Ｈ， ｔ）。
【０４３３】
合成２１
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２１）
【化１０９】
0006596090.tif 000114
【０４３４】
段階（ｉ）：４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２）
【化１１０】
0006596090.tif 000115
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に、２，５−ジメチルベンゼンチオール（１）（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１２．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、６５℃で２時間撹拌した。混合物をそのまま室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を用いて分配した。有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物を無水トルエン（８０ｍＬ）に溶解し、ピロリン酸（１８．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）へと注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜５％）によって精製することで、表題化合物（２）（３．７ｇ、６３％）をオレンジ色の油として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ７．７４ （１Ｈ， ｄ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ）， ７．１３−７．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）。
【０４３５】
段階（ｉｉ）：４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３）
【化１１１】
0006596090.tif 000116
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２）（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で撹拌してから、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（３．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下して加え、その際、温度を−６０℃未満に維持した。添加後、混合物を−７８℃で４５分間継続して撹拌してから、粉砕した固体の二酸化炭素（１５．０ｇ、３４１ｍｍｏｌ）へと注ぎ入れ、撹拌しながら室温まで温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を用いて分配した。濃ＨＣｌを添加することによって、水相を酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮することで、４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３）（５７０ｍｇ、４２％）をクリーム色の固体として得た：ｍ／ｚ ２０７ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ２０５ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．４４ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ）， ２．５８ （３Ｈ， ｓ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）。
【０４３６】
段階（ｉｉｉ）：メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）
【化１１２】
0006596090.tif 000117
トルエン（５ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び塩化チオニル（１０６μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む混合物を、９０℃で１時間撹拌した後、９５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、トルエンで共沸した（３ｍＬで２回）。得られた黄色の固体をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）及びメチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（４）（９４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の混合物へと添加した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した後、９０℃で５時間撹拌した。混合物をそのまま室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿を収集し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄してから、風乾することで、表題化合物（５）（１２８ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．５３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２１ （２Ｈ， ｄ）， ８．１５ （２Ｈ， ｄ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）。
【０４３７】
段階（ｉｖ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２１）
【化１１３】
0006596090.tif 000118
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（１０９ｍｇ、９０％）を、メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）から調製した：ｍ／ｚ ３５１ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３４９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３２ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ８．２２ （２Ｈ， ｄ）， ８．１５ （２Ｈ， ｄ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ）， ２．６６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）。
【０４３８】
合成２２
３−クロロ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２２）
【化１１４】
0006596090.tif 000119
（ＢＨＢＡ−０２１）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で７３ｍｇ、８１％）を調製した、但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートの代わりに、メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３８３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６７ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ）， ８．１１−８．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ）， ２．６６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）。
【０４３９】
合成２３
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２７）
【化１１５】
0006596090.tif 000120
【０４４０】
段階（ｉ）：６，６’−ジスルファンジイルビス（２，５−ジメチルアニリン）（２）
【化１１６】
0006596090.tif 000121
Ｈ2Ｏ（６．０ｍＬ）及び２−メトキシエタノール（６ｍＬ）の混合物中に、４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１）（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、窒素雰囲気下で５日間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液をデカントした。ゼラチン状の残留物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。抽出物を酢酸（３ｍＬ）で中和し、有機相を分離した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ中ＤＣＭ含量０〜１００％）によって精製することで、６，６’−ジスルファンジイルビス（２，５−ジメチルアニリン）（２）（０．５５ｇ、６４％）を黄色の固体として得た：ｍ／ｚ ３０５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ６．９１ （２Ｈ， ｄ）， ６．４７ （２Ｈ， ｄ）， ４．３２ （４Ｈ， ｓ）， ２．１２ （６Ｈ， ｓ）， ２．０９ （６Ｈ， ｓ）。
【０４４１】
段階（ｉｉ）：エチル４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシレート（３）
【化１１７】
0006596090.tif 000122
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中に、２−（（２，５−ジメチルフェニル）ジスルファニル）−３，６−ジメチルアニリン（２）（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含む室温の溶液に対して、窒素雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＬｉＡｌＨ4（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）をさらに追加で添加した。さらに１８時間後、混合物に再びＬｉＡｌＨ4（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌した。水を慎重に添加することによって反応を停止した後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシュウ酸ジエチル（５．０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を、窒素雰囲気下、１７０℃で２４時間撹拌した。減圧下でクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留を実施することによって、大部分（８０〜９０％）のシュウ酸ジエチルを除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜１００％のＤＣＭ−イソヘキサン）によって精製することで、エチル４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシレート（３）（０．１ｇ、３４％）を茶色の油として得た：ｍ／ｚ ２３６ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ７．４３−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ４．４５ （２Ｈ， ｑ）， ２．６７ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， １．３８ （３Ｈ， ｔ）。
【０４４２】
段階（ｉｉｉ）：メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）
【化１１８】
0006596090.tif 000123
ＴＨＦ（１ｍＬ）中に、エチル４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシレート（５）（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＬｉＯＨ（Ｈ2Ｏ中２Ｍ）（１８０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で２０時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（４５９μＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（４）（１４０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、９０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。得られた固体を収集し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄後に風乾することで、表題化合物（５）（２３ｍｇ、収率１７％）をベージュ色の固体として得た：ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．２７ （２Ｈ， ｄ）， ８．１９ （２Ｈ， ｄ）， ７．４６ （１Ｈ， ｄ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ２．７５ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （３Ｈ， ｓ）。
【０４４３】
段階（ｉｖ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２７）
【化１１９】
0006596090.tif 000124
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物を、メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）から調製した：ｍ／ｚ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３５０ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３５ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２５ （２Ｈ， ｄ）， ８．１７ （２Ｈ， ｄ）， ７．４７ （１ｈ， ｄ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ）， ２．７５ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （３Ｈ， ｓ）。
【０４４４】
合成２４
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２３）
【化１２０】
0006596090.tif 000125
【０４４５】
段階（ｉ）：２−アミノ−３，６−ジメチルフェノール（２）
【化１２１】
0006596090.tif 000126
３，６−ジメチル−２−ニトロフェノール（１）（２．７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１６５ｍＬ）に溶解し、完全Ｈ2様式（ｆｕｌｌ  Ｈ2  ｍｏｄｅ）、４０℃で、流速を１ｍＬ／分として、Ｔｈａｌｅｓ社の「Ｈ−ｃｕｂｅ」カートリッジ（１０％Ｐｄ／Ｃ）に通した。その後、溶液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（２）（２．３５ｇ、９４％）を得た：ｍ／ｚ １３８ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ６．６６−６．５８ （１Ｈ， ｍ）， ６．５８−６．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ３．５８ （２Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ２．１９ （３Ｈ， ｓ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）。
【０４４６】
段階（ｉｉ）：エチル４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート（３）
【化１２２】
0006596090.tif 000127
２−アミノ−３，６−ジメチルフェノール（２）（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、マイクロ波中、１９０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で脱水してから濾過した。有機溶液を減圧下で濃縮し、シリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（３）（１．７５ｇ、６１％）を薄クリーム色の固体として得た：ｍ／ｚ ２２０ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ７．３０ （１Ｈ， ｄ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ）， ４．４５ （２Ｈ， ｑ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， １．３８ （３Ｈ， ｔ）。
【０４４７】
段階（ｉｉｉ）：４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボン酸（４）
【化１２３】
0006596090.tif 000128
エチル４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート（３）（１．７５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（４．７９ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後、水で希釈し、１ＭのＨＣｌを添加することによって酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（７０ｍＬで３回）、統合した有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮することで、表題化合物（４）（１．３ｇ、８７％）を灰白色の固体として得た：ｍ／ｚ １９２ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．６７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１５−７．０７ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）。
【０４４８】
段階（ｉｖ）：メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（ＢＨＢＡ−０２３）
【化１２４】
0006596090.tif 000129
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボン酸（４）（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１４μＬ、５．２３ｍｍｏｌ）、メチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（５）（５０８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（３．１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で９０分間撹拌した後、９０℃で１８時間、及び１０５℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で脱水してから濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１００％）によって部分精製した。残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁し、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（７５３μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを添加することによって、混合物を酸性化し、得られた固体を濾過によって収集して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を、トルエン及びＭｅＣＮの混合物から再結晶した後、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製することで、表題化合物（９０ｍｇ、１０％）を得た：ｍ／ｚ ３９１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３６ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２８ （２Ｈ， ｄ）， ８．１８ （２Ｈ， ｄ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ）， ２．６１ （３Ｈ， ｓ）， ２．５７ （３Ｈ， ｓ）。
【０４４９】
合成２５
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−０２６）
【化１２５】
0006596090.tif 000130
【０４５０】
段階（ｉ）：４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボン酸ナトリウム（２）
【化１２６】
0006596090.tif 000131
エチル４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート（１）（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、２ＭのＮａＯＨを含むＭｅＯＨ（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄した。水相を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｅｔ2Ｏ：Ｈ2Ｏを３：１で含む混合物（２０ｍＬ）を用いて粉砕することで、表題化合物（２）（５１５ｍｇ、７６％）を茶色の固体として得た：ｍ／ｚ １９２ ［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ７．０７ （１Ｈ， ｄ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）。
【０４５１】
段階（ｉｉ）：メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（４）
【化１２７】
0006596090.tif 000132
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボン酸ナトリウム（２）（１３０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２４２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で撹拌し、メチル２−フルオロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（３）（１４１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、１０％のＥｔＯＡｃを含むイソヘキサンを溶出液として、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（４）（２５ｍｇ、１１％）を得た：ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．１０−８．０９ （２Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６８ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （３Ｈ， ｓ）。
【０４５２】
段階（ｉｉｉ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−０２６）
【化１２８】
0006596090.tif 000133
ＴＨＦ（３ｍＬ）中に、メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（４）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＬｉＯＨ（３５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で１８時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｕＬ）を添加した後、水（２ｍＬ）を添加した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水（２ｍＬ）で洗浄した。その後、固体を、ＤＣＭ：イソヘキサン（９：１、２ｍＬ）においてスラリー状にしてから、濾過によって収集し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（９ｍｇ、４４％）を得た：ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３５２ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６４ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．１５−８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ）， ２．６１ （３Ｈ， ｓ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）。
【０４５３】
合成２６
３−クロロ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２４）
【化１２９】
0006596090.tif 000134
（ＢＨＢＡ−０２６）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で２６ｍｇ、４２％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、メチル２−フルオロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートの代わりに、メチル３−クロロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３６８ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．７１ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ）， ８．１５−８．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ）， ２．６１ （３ Ｈ， ｓ）， ２．５６ （３ Ｈ， ｓ）。
【０４５４】
合成２７
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−０２５）
【化１３０】
0006596090.tif 000135
（ＢＨＢＡ−０２６）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で７ｍｇ、１９％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、メチル２−フルオロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートの代わりに、メチル２−メチル−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３４８ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．２３ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．１３−７．９７ （３Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ）， ２．６５ （３ Ｈ， ｓ）， ２．６１ （３ Ｈ， ｓ）， ２．５６ （３ Ｈ， ｓ）。
【０４５５】
合成２８
４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２８）
【化１３１】
0006596090.tif 000136
【０４５６】
段階（ｉ）：４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（２）
【化１３２】
0006596090.tif 000137
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に、２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルベンズアルデヒド（１）（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を含む混合物を撹拌しながら、当該混合物に対して、２−ブロモアセトニトリル（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１５０℃で７５分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、粉砕した氷に注ぎ入れた後、Ｅｔ2Ｏ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物を、イソヘキサンを用いて粉砕することで、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（２）（１．７ｇ、６７％）を暗褐色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．４６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ）， ２．５４−２．４３ （６Ｈ， ｍ）。
【０４５７】
段階（ｉｉ）：Ｎ’−ヒドロキシ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシイミドアミド（３）
【化１３３】
0006596090.tif 000138
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニトリル（２）（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ3（２．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を含む混合物を、還流下で１時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、無機固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮することで、Ｎ’−ヒドロキシ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシイミドアミド（３）（１．６ｇ、５０％）を茶色の粘性固体として得た：ｍ／ｚ ２０５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）。  
【０４５８】
段階（ｉｉｉ）：メチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート（５）
【化１３４】
0006596090.tif 000139
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に、Ｎ’−ヒドロキシ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシイミドアミド（３）（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（４）（２６５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（２．１６ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（１．０２ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で９０分間撹拌した後、９０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過によって収集し、Ｅｔ2Ｏ及びメタノールを用いて順次粉砕することで、表題化合物（５）（２００ｍｇ、３９％）を茶色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．３５ （２Ｈ， ｄ）， ８．２２ （２Ｈ， ｄ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基の１つに由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４５９】
段階（ｉｖ）：４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０２８）
【化１３５】
0006596090.tif 000140
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（９５ｍｇ、４９％）を、メチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート（５）から調製した：ｍ／ｚ ３３３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．４７ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．３２ （２Ｈ， ｄ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基の１つに由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４６０】
合成２９
４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−０２９）
【化１３６】
0006596090.tif 000141
【０４６１】
段階（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（２）
【化１３７】
0006596090.tif 000142
メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（１）（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＫＯtＢｕ（４．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）、及び酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｇ、４４０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を用いて、混合物を分配した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水してから濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（２）（４．５ｇ、７６％）を無色の油として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．８３ （１Ｈ， ｄ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．５７−７．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， １．５９ （９Ｈ， ｓ）。
【０４６２】
段階（ｉｉ）：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸（３）
【化１３８】
0006596090.tif 000143
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（２）（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、Ｎ2雰囲気下で−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１０．４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の滴下処理を３０分かけて実施した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、ＣＯ2ガス（ドライアイスの昇華に由来し、濃Ｈ2ＳＯ4に通気したもの）を通気しながら−３０℃まで温めた。３０分後、混合物を室温まで温めた後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによって反応を停止した。１ＭのＨＣｌを添加することによって、混合物を酸性化し、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中（０．１５％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）含量０〜５０％）によって精製することで、表題化合物（３）（０．５ｇ、１６％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ２３５ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．０８ （１Ｈ， ｄ）， ７．８８−７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ （３Ｈ， ｓ）， １．６１ （９Ｈ， ｓ）。カルボン酸のプロトンは観測されなかった。
【０４６３】
段階（ｉｉｉ）：４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−０２９）
【化１３９】
0006596090.tif 000144
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸（３）（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．６２３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ’−ヒドロキシ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシイミドアミド（４）（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２９５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で９０分間撹拌した後、９０℃で１８時間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシイミドアミド（４）（８６ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２９５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、及び５０％Ｔ３Ｐ含有ＥｔＯＡｃ（０．６２３ｍＬ、１．０５８ｍｍｏｌ）をさらに追加で添加し、混合物を９０℃でさらに１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を用いて分配した。有機溶液を１ＭのＨＣｌ及びブラインで順次洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜３０％）によって精製することで、部分精製された中間体を得た。この材料を、４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（２．５ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を、Ｎ2雰囲気下、室温で１８時間撹拌した後、４０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＭｅＣＮを用いて粉砕することで、４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル安息香酸（１８ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３４７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．４２ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ）， ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ）， ２．７９ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基の１つに由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４６４】
合成３０
４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−０３３）
【化１４０】
0006596090.tif 000145
【０４６５】
段階（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（２）
【化１４１】
0006596090.tif 000146
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１）（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、塩化オキサリル（１２．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）で処理した後、ＤＭＦ（３６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、黄色の油を得た。この油をＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中にピリジン（５．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）及びtＢｕＯＨ（８．７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を含む０℃の混合物に対して滴下して加えた。その後、混合物を室温まで温め、室温で１８時間撹拌した後、５０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（２）（９．３ｇ、７４％）を無色の油として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．７６−７．７２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， １．５８ （９Ｈ， ｓ）。
【０４６６】
段階（ｉｉ）：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ安息香酸（３）
【化１４２】
0006596090.tif 000147
ギ酸リチウム（１．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、及びＡｃ2Ｏ（１．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を合わせて、ＤＭＦ（２３ｍＬ）中、Ｎ2雰囲気下で、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（２）（２．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含む混合物を添加し、得られた混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ及びブラインで洗浄後に、Ｎａ2ＳＯ4で脱水してから濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜５０％）によって精製することで、表題化合物（３）（５００ｍｇ、２３％）を淡緑色の固体として得た：ｍ／ｚ ２３９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．９７−７．８９ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４−７．８１ （１Ｈ， ｍ）， １．６１ （９Ｈ， ｓ）。カルボン酸のプロトンは観測されなかった。
【０４６７】
段階（ｉｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾエート（５）
【化１４３】
0006596090.tif 000148
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｉｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾエート（５）（８０ｍｇ、２６％）を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ安息香酸（３）、及びＮ’−ヒドロキシ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシイミドアミド（４）から調製した：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．１３−８．０６ （３Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， １．５８ （９Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基の１つに由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４６８】
段階（ｉｖ）：４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−０３３）
【化１４４】
0006596090.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾエート（５）（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、Ｎ2雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、イソヘキサン中［０．１％ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ］含量０〜１００％）によって精製することで、表題化合物（４０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３５１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．７８ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．１５−８．０６ （３Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基の１つに由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４６９】
合成３１
４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−０３２）
【化１４５】
0006596090.tif 000150
【０４７０】
段階（ｉ）：４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸（２）
【化１４６】
0006596090.tif 000151
（ＢＨＢＡ−０３３）を対象として記載した段階（ｉｉ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（２）（２ｇ、４７％）を、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（１）から調製した：ｍ／ｚ １９５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， １９３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．９８−７．９５ （３Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６３ （３Ｈ， ｓ）。
【０４７１】
段階（ｉｉ）：４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−０３２）
【化１４７】
0006596090.tif 000152
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に、４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸（２）（３１４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ’−ヒドロキシ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシイミドアミド（３）（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５１３μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１．７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて、混合物を分配し、相を分離した。有機溶液を、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で脱水してから濾過した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌを添加することによって酸性化した。得られた固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（５０ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３４７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３５ （１Ｈ，ｂｒ． ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．１１−８．０９ （１Ｈ， ｍ）， ８．０５−８．０３ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ）， ２．６４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基の１つに由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４７２】
合成３２
３−クロロ−４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０３１）
【化１４８】
0006596090.tif 000153
【０４７３】
段階（ｉ）：２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２）
【化１４９】
0006596090.tif 000154
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に、ジメチル２−クロロテレフタレート（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を−５℃まで冷却し、ＢＢｒ3（ＤＣＭ中１Ｍ）（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の滴下処理を３０分かけて実施した。その後、混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を氷へと注ぎ入れてから、室温まで温め、固体のＮａＨＣＯ3を添加することによってｐＨを８に調節した。水性溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、１ＭのＨＣｌを添加することによって酸性化してから、ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＤＣＭ中［５％ＡｃＯＨ含有ＭｅＯＨ］含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（２）（１．５ｇ、６２％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ２１５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ２１３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．７９ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．００−７．９５ （２Ｈ， ｍ）， ７．９０−７．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）。
【０４７４】
段階（ｉｉ）：メチル３−クロロ−４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート（４）
【化１５０】
0006596090.tif 000155
（ＢＨＢＡ−００５）を対象として記載した段階（ｉｉｉ）と本質的に同一の手順を使用することで、メチル３−クロロ−４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート（４）（１７４ｍｇ、４９％）を、２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２）、及びＮ’−ヒドロキシ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシイミドアミド（３）から調製した：ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．２８−８．２６ （２Ｈ， ｍ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ）， ４．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．５９ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）。
【０４７５】
段階（ｉｉｉ）：３−クロロ−４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０３１）
【化１５１】
0006596090.tif 000156
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（１５５ｍｇ、９２％）を、メチル３−クロロ−４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート（４）から調製した：ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．８０ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基の１つに由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４７６】
合成３３
４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−０３０）
【化１５２】
0006596090.tif 000157
【０４７７】
段階（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（２）
【化１５３】
0006596090.tif 000158
tＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中に、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（２ｇ、９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．３３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含む混合物を、６０℃で２．５時間撹拌した。混合物に対して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をさらに追加で添加し、混合物を６０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、アンモニア（ＭｅＯＨ中５％）（７．８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）と共に１０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜２０％）によって精製することで、表題化合物（２）（２．４ｇ、９６％）を無色の油として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ７．８６ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄｄ）， １．５４ （９Ｈ， ｓ）。
【０４７８】
段階（ｉｉ）：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ安息香酸（３）
【化１５４】
0006596090.tif 000159
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（２）（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の溶液に対して、Ｎ2雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、この温度で４５分間撹拌してから、粉砕した固体のＣＯ2（３．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）へと注いだ後、撹拌しながら徐々に室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び５％のＮａ2ＣＯ3溶液（３０ｍＬ）を用いて、混合物を分配した。１ＭのＨＣｌを添加することによって、水性溶液を酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮することで、表題化合物（３）（１６８ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た：ｍ／ｚ ２３９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．５９ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ７．９７ （１Ｈ， ｔ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄｄ）， １．５５ （９Ｈ， ｓ）。
【０４７９】
段階（ｉｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾエート（５）
【化１５５】
0006596090.tif 000160
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｉｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾエート（５）（９０ｍｇ、３２％）を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ安息香酸（３）、及びＮ’−ヒドロキシ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシイミドアミド（４）から調製した：ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．３５ （１Ｈ， ｔ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， １．５９ （９Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基の１つに由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４８０】
段階（ｉｖ）：４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−０３０）
【化１５６】
0006596090.tif 000161
（ＢＨＢＡ−０３３）を対象として記載した段階（ｉｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（５１ｍｇ、６６％）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾエート（５）から調製した：ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３５１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．７８ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．３６ （１Ｈ， ｔ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基の１つに由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４８１】
合成３４
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０３４）
【化１５７】
0006596090.tif 000162
【０４８２】
段階（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（２）
【化１５８】
0006596090.tif 000163
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（１）（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．８４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（６．２０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いて、混合物を分配し、相を分離した。有機溶液を、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（２００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した後、ＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮することで、表題化合物（２）（１．３ｇ、７７％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３０３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．５６ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ７．４７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ）， ６．６６ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ２．４７−２．４４ （６Ｈ， ｍ）， １．５２ （９Ｈ， ｓ）。
【０４８３】
段階（ｉｉ）：４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（３）
【化１５９】
0006596090.tif 000164
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（２）（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）で処理してから、室温で２時間撹拌した。混合物  を減圧下で濃縮し、残留物をＳＣＸ（２０ｇ）に供して吸着させ、１％のＮＨ3を含むＭｅＯＨを溶出液として溶出して精製することで、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（３）（７００ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ２０５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ９．９５ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ）， ４．５６ （２Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ２．４６ （６Ｈ， ｓ）。
【０４８４】
段階（ｉｉｉ）：メチル４−（２−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ベンゾエート（５）
【化１６０】
0006596090.tif 000165
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（３）（２４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４（メトキシカルボニル）安息香酸（４）（２３３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４１０μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（６９０μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（２００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮することで、表題化合物（５）を得た：ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３６５ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １０．７９ （２Ｈ， ｓ）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ）， ８．０５ （２Ｈ， ｄ）， ７．７６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）。ベンゾフランのメチル基に由来するプロトンは、残留ＤＭＳＯのピークにより、不明瞭である。
【０４８５】
段階（ｉｉｉ）：メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾエート（６）
【化１６１】
0006596090.tif 000166
メチル４−（２−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ベンゾエート（５）（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物を、氷（６０ｇ）及び２５％のＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）の混合物で処理し、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄してから、減圧下で乾燥させた。固体を、ＭｅＯＨを用いて粉砕し、減圧下で乾燥させることで、表題化合物（６）（２００ｍｇ、５３％）をクリーム色の固体として得た：ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．２８ （２Ｈ， ｄ）， ８．２１ （２Ｈ， ｄ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）。
【０４８６】
段階（ｉｖ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０３４）
【化１６２】
0006596090.tif 000167
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（１８０ｍｇ、９４％）を、メチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾエート（６）から調製した：ｍ／ｚ ３３５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３３３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．４２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （２Ｈ， ｄ）， ８．１８ （２Ｈ， ｄ）， ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０４８７】
合成３５４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−０３５）
【化１６３】
0006596090.tif 000168
【０４８８】
段階（ｉ）：メチルｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−３−メチルベンゾエート（３）
【化１６４】
0006596090.tif 000169
（ＢＨＢＡ−０３４）を対象として記載した段階（ｉｉｉ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（３）（３５０ｍｇ、９７％）を、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（１）、及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸（２）から調製した：ｍ／ｚ ４２３ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ４２１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ９．４０ （１Ｈ， ｄ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ）， ７．９０−７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ）， ７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ）， ２．５７ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．４９ （６Ｈ， ｍ）， １．６１ （９Ｈ， ｓ）。
【０４８９】
段階（ｉｖ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−０３５）
【化１６５】
0006596090.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−３−メチルベンゾエート（３）（３４０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ3（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間加熱した後、室温まで冷却してから、減圧下で濃縮した。残留物を、氷冷した２５％のＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃ＨＣｌを用いて酸性化した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ使用、ＤＣＭ中［１％ＡｃＯＨ含有ＭｅＯＨ］含量０〜５％）によって精製した。その後、残留物を、ＭｅＯＨ及びＥｔ2Ｏを用いて粉砕した後、２：１のトルエン／ＭｅＣＮから再結晶してから、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、４％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３４７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３６ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２０ （１Ｈ， ｄ）， ８．０６−８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ２．７９ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０４９０】
合成３６
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−０３７）
【化１６６】
0006596090.tif 000171
（ＢＨＢＡ−０３５）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で４３ｍｇ、１５％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉ）において、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸の代わりに、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ安息香酸を使用した：ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３５１ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６９ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．１４−８．０９ （２Ｈ， ｍ）， ８．０６−８．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０４９１】
合成３７
３−クロロ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０３６）
【化１６７】
0006596090.tif 000172
（ＢＨＢＡ−０３４）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で１１ｍｇ、３０％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、４−（メトキシカルボニル）安息香酸の代わりに、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ安息香酸を使用した：ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．７７ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ）， ８．１２−８．１０ （１Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０４９２】
合成３８
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０３８）
【化１６８】
0006596090.tif 000173
【０４９３】
段階（ｉ）：（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）安息香酸（２）
【化１６９】
0006596090.tif 000174
４，７−ジメチルベンゾフラン（１）（２．７０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ（１２．７ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で６０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（４．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２０分間撹拌してから、２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めた後、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物を、イソヘキサン（３０ｍＬ）を用いて粉砕することで、表題化合物（２）（２．５ｇ、７１％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ １９１ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．４５ （２Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ７．４８ （１Ｈ， ｓ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ）， ２．４４ （６Ｈ， ｄ）。
【０４９４】
段階（ｉｉ）：３−ブロモ−５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール（４）
【化１７０】
0006596090.tif 000175
ＤＭＥ（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（２）（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（３）（０．５２５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（１．１２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．３０４ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を含む混合物を密封管に入れ、マイクロ波反応器において、１２０℃で１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（４）（３７２ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ７．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ）， ２．５３ （６Ｈ， ｓ）。
【０４９５】
段階（ｉｉｉ）：エチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゾエート（６）
【化１７１】
0006596090.tif 000176
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中に、３−ブロモ−５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール（４）（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５）（１０７ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4．Ｈ2Ｏ（１４９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む混合物を密封管に入れ、マイクロ波反応器において、１３０℃で１５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）を用いて分配した。有機溶液を水（３ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、表題化合物（６）（８０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．４５ （２Ｈ， ｄ）， ８．１７ （２Ｈ， ｄ）， ８．０９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ４．３６ （２Ｈ， ｑ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， １．３６ （３Ｈ， ｔ）。
【０４９６】
段階（ｉｖ）：４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０３８）
【化１７２】
0006596090.tif 000177
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（１８ｍｇ、１９％）を、エチル４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンゾエート（６）から調製した：ｍ／ｚ ３５１ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３４９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．２２ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．４２ （２Ｈ， ｄ）， ８．１５ （２Ｈ， ｄ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０４９７】
合成３９
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−０４１）
【化１７３】
0006596090.tif 000178
（ＢＨＢＡ−０３８）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で１０ｍｇ、１１％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに、エチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３６７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．５２ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄｄ）， ８．１３−８．０７ （３Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０４９８】
合成４０
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−０４０）
【化１７４】
0006596090.tif 000179
（ＢＨＢＡ−０３８）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で１０ｍｇ、１０％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに、メチル２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３６３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．０８ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）， ８．１９ （１Ｈ， ｄ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ２．６４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０４９９】
合成４１
３−クロロ−４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０３９）
【化１７５】
0006596090.tif 000180
（ＢＨＢＡ−０３８）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で２２ｍｇ、３８％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉｉｉ）において、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに、（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸を使用した：ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．５９ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．１８−８．１６ （１Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ）， ８．０８−８．０５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）。
【０５００】
合成４２
４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０４２）
【化１７６】
0006596090.tif 000181
【０５０１】
段階（ｉ）：エチル４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゾエート（３）
【化１７７】
0006596090.tif 000182
ＤＭＥ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１）（３３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（２）（２３８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（５０７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１３８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を含む混合物を密封管に入れ、マイクロ波反応器において、１２０℃で１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、エチル４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゾエート（２２０ｍｇ、５５％）を灰白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３１３／３１５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．１８ （２Ｈ， ｄ）， ８．０２ （２Ｈ， ｄ）， ４．４４ （２Ｈ， ｑ）， １．４３ （３Ｈ， ｔ）。
【０５０２】
段階（ｉｉ）：エチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゾエート（５）
【化１７８】
0006596090.tif 000183
ＤＭＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に、４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イルボロン酸（４）（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、エチル４−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゾエート（３）（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．０７４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を含む混合物を密封管に入れ、１３０℃で１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水後に濾過してから、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ含量０〜１０％）によって精製することで、エチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゾエート（５）（１１０ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ： ８．２１ （２Ｈ， ｄ）， ８．１３ （２Ｈ， ｄ）， ７．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ）， ４．４５ （２Ｈ， ｑ）， ２．６２ （３Ｈ， ｓ）， ２．５７ （３Ｈ， ｓ）， １．４４ （３Ｈ， ｔ）。
【０５０３】
段階（ｉｉｉ）：４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０４２）
【化１７９】
0006596090.tif 000184
（ＢＨＢＡ−００１）を対象として記載した段階（ｖ）と本質的に同一の手順を使用することで、表題化合物（１０ｍｇ、１１％）を、エチル４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゾエート（５）から調製した：ｍ／ｚ ３５１ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３４９ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．２７ （２Ｈ， ｄ）， ８．１６ （２Ｈ， ｄ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。カルボン酸のプロトンは観測されたなかった。
【０５０４】
合成４３
４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸（ＢＨＢＡ−０４３）
【化１８０】
0006596090.tif 000185
（ＢＨＢＡ−０４２）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で１１０ｍｇ、７１％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉ）において、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに、エチル２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３６３ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．２４ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．０９−８．００ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ）， ２．６５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）。
【０５０５】
合成４４
４−（３−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（ＢＨＢＡ−０４４）
【化１８１】
0006596090.tif 000186
（ＢＨＢＡ−０４２）のものと本質的に同一の様式において、表題化合物（最終段階で８２ｍｇ、６７％）を調製した。但し、用いた様式では、段階（ｉ）において、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに、エチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを使用した：ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］+ （ＥＳ+）， ３６７ ［Ｍ−Ｈ］- （ＥＳ-）； 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．６５ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．１１−８．０４ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）。
【０５０６】
合成４５
４−（５−（５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０４５）
【化１８２】
0006596090.tif 000187
【０５０７】
段階（ｉ）：５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（２）
【化１８３】
0006596090.tif 000188
４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（１）（３２０ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に懸濁し、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（４４９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を用いて分配してから、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムを使用して脱水し、シリカに供して吸着させ、コンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）（１２ｇのカラム、イソヘキサン（ｉＨｅｘ）中ＥｔＯＡｃ含量０〜４０％）でのクロマトグラフィーによって精製したが、このクロマトグラフィーでは、合成材料（ＳＭ）と、生成物とが分離しなかった。固体をＤＭＳＯに再溶解し、分取ＨＰＬＣにおいて、０．１％のギ酸水溶液中の（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ）含量を３０〜８０％として精製することによって、５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（２）（３３０ｍｇ、収率８７％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ２２５ （Ｍ＋Ｈ）+ （ＥＳ+）。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．７ （１Ｈ， ｓ）， ７．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｓ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．４２ （３Ｈ， ｓ）。ＮＭＲデータは、塩素の結合位置が５位または６位であることを示している。
【０５０８】
段階（ｉｉ）：メチル４−（５−（５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（４）
【化１８４】
0006596090.tif 000189
５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（２）（２００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、ＳＯＣｌ2（１９５μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、トルエンで共沸することで、５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボニルクロリドを得て、これをジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（５ｍＬ）中に、メチル４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンゾエート（３）（１７６ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を室温で撹拌しながら、当該溶液に対して、上記ジオキサン溶液を添加した。混合物を１時間撹拌してから、加熱して一晩還流した。反応物を室温まで冷却してから、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を用いて粉砕後に、濾過してからＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥器において、化合物を一晩乾燥させることで、メチル４−（５−（５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（５）（２３０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を淡ピンク色の固体として得た。この材料の溶解性は非常に低く、ＮＭＲデータを得ることができなかった。混合物は、さらに精製することなく使用した。
【０５０９】
段階（ｉｉｉ）：４−（５−（５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＢＨＢＡ−０４５）
【化１８５】
0006596090.tif 000190
メチル４−（５−（５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（４）（１４０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍの水酸化リチウム溶液（９１４μＬ、１．８２９ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で２日間撹拌した。２ＮのＨＣｌを使用して、反応混合物を酸性化し、固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄してから乾燥させることで、４−（５−（５−クロロ−４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（５）（１３８ｍｇ、収率９５％）を白色の固体として得た：ｍ／ｚ ３６６．９ （Ｍ−Ｈ）- （ＥＳ-）。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： １３．３４ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２３ （２Ｈ， ｄ）， ８．１７ （２Ｈ， ｄ）， ７．４８ （１Ｈ， ｓ）， ２．５８ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）。
【０５１０】
神経損傷の治療を目的とした、ＲＡＲβアゴニストの生物学的モデル化−１
インビボにおいてＲＡＲβ２の発現を上方制御する単純な手法は、ＲＡＲβアゴニストを使用することであり、この理由は、この受容体の遺伝子がＲＡＲＥを含んでおり、その結果として自己制御が生じるためである（例えば、Ｌｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２を参照のこと）。また、これは、遺伝子療法と比較して、ＣＮＳの損傷の治療に対する解決策としてはるかに実践的であり、この理由は、レチノイドが小さな親油性分子であり、損傷した神経細胞のすべてに到達できる可能性を有していると共に、用量を容易に制御することができるためである。
【０５１１】
ラットの皮質脊髄路（ＣＳＴ）を、ラットのＣ４レベルで破壊し、ＲＡＲβアゴニスト（ＣＤ２０１９、６−（４−メトキシ−３−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−２−ナフタレンカルボン酸、ＲＡＲβ選択的アゴニスト）を、インビボにおいて側脳室に２週間適用した。結果は、ＣＳＴの神経細胞体において、ＣＤ２０１９がＲＡＲβ２の上方制御を引き起こすことを示している。５週間後、ＣＳＴの軸索をＢＤＡで標識したところ、損傷した対照動物では、損傷部位を横断した標識化軸索は存在しないことが示されたが、アゴニストで処理したラットでは、顕著な数の軸索が損傷部位を超えて、数ミリメートル横断及び伸長していることが示された。具体的には、媒体で処理した動物では、軸索（白）は、ＳＣＩを横断して伸長しなかったが、ＣＤ２０１９で処理した動物では、損傷部位を横断している軸索が多く観測された。
【０５１２】
５週間後の行動試験では、ＣＤ２０１９で処理したラットの動作は、損傷を有さない動物と同程度に十分なものであった。
【０５１３】
図１は、格子を歩行する課題（Ａ）及び梁を歩行する課題（Ｂ）について、損傷後の経過週数の関数として、ラットが足を滑らせた回数を表す２つのグラフを示す。図１のデータは、損傷した動物において、ＣＤ２０１９が前足の機能的な回復を誘導することを示している。損傷時に、ラットには、１８０ｎｇ／ｋｇ／日で１４日間、側脳室内へのＣＤ２０１９処理を実施した。ＣＤ２０１９で処理した損傷ラットは、格子を歩行する課題（Ａ）では、損傷の４週間後、梁を歩行する課題（Ｂ）では、損傷の２週間後に機能的な回復を示した一方で、媒体で処理した損傷動物では、有意な回復は見受けられなかった。誤差バーは、ＳＥＭを示す。アスタリスクは、損傷を有し、処理（ＣＤ２０１９または媒体）を実施した群と、損傷を有さず、媒体処理を実施した群と、の有意差を示す。*Ｐ＜０．０５、スチューデント（ｓｔｕｄｅｎｔ）ｔ試験、各処理群のラット数はｎ＝６。
【０５１４】
対照の損傷動物に由来する皮質とは対照的に、ＲＡＲβアゴニストで処理したこうした動物に由来する皮質断片を培養すると、神経突起伸長が観測された。具体的には、媒体で処理した成体皮質からは軸索伸長が生じなかったが、ＣＤ２０１９で処理した成体皮質からは軸索伸長が生じた。
【０５１５】
神経損傷の治療を目的とした、ＲＡＲβアゴニストの生物学的モデル化−２
神経損傷の別の実施例では、左前足のレベルで、４つのＤＲＧのそれぞれに由来する４つの感覚根を切断し、脊髄へと再移植した。異なった選択性プロファイル（以下の表に示されるとおりであり、データはすべてヒトのものである）を有する多くの異なるレチノイド、ならびにＲＡＲβアゴニスト（ＣＤ２０１９及びＢＨＢＡ−００１）を用いてラットを処理した。
【表１】
0006596090.tif 000191
【０５１６】
５週間後の行動試験では、損傷を有さない動物と同程度に動作が十分であったのは、ＣＤ２０１９（ＲＡＲβアゴニストとして知られる）及びＢＨＢＡ−００１で処理したラットのみであった。
【０５１７】
図２は、損傷後の経過週数の関数として、損傷した前足に置かれた粘着テープをラットが感知するのに要した時間（パネルＡ）、及び粘着テープをラットが除去するのに要した時間（パネルＢ）を表す２つのグラフを示す。損傷の２日後に、１ｍｇ／ｋｇの試験化合物または媒体でラットを処理し、その後は、実験の期間中、週当たり３回の処理を実施した。誤差バーは、ＳＥＭを示す。***Ｐ＜０．００１、スチューデントｔ試験、各処理群のラット数はｎ＝３〜４。３週目、４週目、及び５週目の時点で、他のレチノイドアゴニスト及び媒体で処理したラットと、ＲＡＲβアゴニストで処理したラットと、を比較すると、それらの間で有意な差が生じた。
【０５１８】
図２のデータは、さらに、前足の機能的な回復には、ＲＡＲβに対する選択性が必要であることを示している。損傷したラットをＲＡＲβアゴニストで処理すると、機能的な回復が生じることが示され、このことは、粘着テープの感知（パネルＡ）及び粘着テープの除去（パネルＢ）によって示されるとおりであり、他のレチノイドアゴニストまたは媒体のいずれで処理した損傷ラットにおいても、回復は生じなかった。
【０５１９】
ＲＡＲβ２シグナル伝達と、神経突起伸長に関与する他の経路との相互作用
軸索／神経突起伸長においてＲＡＲβシグナル伝達経路が重要であるということは、ＲＡＲβシグナル伝達経路と、このプロセスに関与することが知られている他の経路と、の相互作用を例示することによっても示された。
【０５２０】
ホスホイノシチド３キナーゼ経路：
神経突起伸長を刺激することが知られている経路には、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）−依存性タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、及びホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が含まれ、こうしたものは、ミエリンによる阻害を克服することができる（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５を参照のこと）。発明者らは、こうした経路のどちらかに、ＲＡＲβシグナル伝達経路が、どのように結び付き得るのかを調べた。
【０５２１】
ミエリン存在下で増殖した小脳神経細胞の培養物において、ＲＡＲβアゴニストであるＣＤ２０１９は、神経突起伸長を誘起し、ｃＡＭＰシグナル伝達を阻止するＰＫＡ阻害剤（ＫＴ５７２０）を存在させても、ＲＡＲβアゴニスト媒介性の神経突起伸長に対する効果は、ほとんどないか、または全くないことが示された。
【０５２２】
しかしながら、ＲＡＲβアゴニスト（ＣＤ２０１９）及びＰＩ３Ｋ阻害剤（ＬＹ２９５００２）の存在下で小脳神経細胞を培養すると、神経突起伸長は著しく妨害された。具体的には、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＬＹ２９５００２）は、ＭＡＧ存在下で生じる、ＲＡＲβアゴニスト（ＣＤ２０１９）媒介性の神経突起伸長を阻止する一方で、ｃＡＭＰ阻害剤（ＫＴ５７２０）は、ＲＡＲβアゴニスト（ＣＤ２０１９）媒介性の伸長に影響を与えない。さらに、ＲＡＲβアゴニストであるＣＤ２０１９を１μＭで用いて処理した小脳培養物のウエスタンブロットでは、対照培養物と比較して、神経細胞のリン酸化Ａｋｔが４倍にまで顕著に増加するが、このリン酸化の増加は、全Ａｋｔに生じるものではなく、ＰＩ３Ｋの標的となるＡｋｔに生じることが示された。このことは、神経突起伸長の刺激において、ＲＡＲβアゴニストが、ＰＩ３Ｋ経路を介して、ＡＫＴのリン酸化を増加させることによって働くが、ＡＫＴのプール全体のリン酸化を増加させるわけではないことを示唆している。発明者らは、損傷したＣＳＴ神経細胞において、ＡＫＴのリン酸化がＣＤ２０１９によって誘導されることをインビボにおいても示し、このことは、このアゴニストが、インビトロのものと同一の機構を介して働くことを示唆している（例えば、Ａｇｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０を参照のこと）。
【０５２３】
ＣＮＳを再生するために、ＰＩ３Ｋ経路を標的とすることへの関心は存在するが、キナーゼ自体を特異的に標的とするものを調製することは困難である。一方で、この経路を調節することができる特異的なＲＡＲβアゴニストを調製することはできる。
【０５２４】
材料及び方法：
動物の手術：
動物実験はすべて、英国内務省の規制の下で実施した。脊髄後柱への損傷付与は、以前の説明のように（例えば、Ｂｒａｄｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２を参照のこと）、成体の雄性ラットに対して実施した。０．５μＬ／時間の流速を１４日間維持する小型浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ（商標））を、１０μＭのＲＡＲβアゴニスト（ＣＤ２０１９、ＣＩＲＤ  Ｇａｌｄｅｒｍａ，Ｓｏｐｈｉａ−Ａｎｔｉｐｏｌｉｓ，Ｆｒａｎｃｅより入手）、または媒体（１０％ＤＭＳＯ含有ＰＢＳ）で満たした。ＣＤ２０１９は、ＲＡＲαと比較して、ＲＡＲβに対して５倍選択的であり、ＲＡＲγと比較して、ＲＡＲβに対して１２倍選択的である（例えば、Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２、Ｄｅｌｅｓｃｌｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１を参照のこと）。ポンプを皮下に設置し、側脳室（ブレグマ座標：体軸方向：−０．８ｍｍ、内外方向：−１．５ｍｍ、及び背腹方向：−４．５ｍｍ）へと挿入された、脳への注入カテーテル（Ａｌｚｅｔ（商標））に連結した。これにより、１８０ｎｇ／ｋｇ／日のＣＤ２０１９用量が得られる。成体ラットの脳における、ＲＡＲα及びＲＡＲβのシグナル伝達の活性化に関して、インビボにおいて以前に実施された試験に基づいて用量を決定した（例えば、Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９を参照のこと）。行動試験、及びその後の追跡を実施する動物（処理当たりｎ＝６）は、６週間飼育した後、致死量のペントバルビタールを注射して屠殺し、４％のＰＦＡを経心的に灌流した。解剖した組織（頸髄及び腰髄）を免疫蛍光法に向けて処理した。
【０５２５】
ウエスタンブロッティング：
手術１４日後の成体ラット（群当たりｎ＝３）の皮質からタンパク質を抽出した。タンパク質量は、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）タンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して決定した。タンパク質（１０μｇ）は、１０％または６％のＳＤＳ−ＰＡＧＥ用ゲルに負荷した。セミドライブロッティングを実施し、ブロットのプローブとして、ウサギ抗ＲＡＲβ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、１：５００希釈）、ウサギ抗リン酸化Ａｋｔ、ウサギ抗Ａｋｔ（両抗体共、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙより入手し、１：１０００希釈を実施）、及びマウス抗ＧＦＡＰ（Ｓｉｇｍａ、１：１０００希釈）を用いた。その後、ＨＲＰが複合化した二次抗体（Ａｂｃａｍより入手した抗マウスＩｇＭ＋Ａの１：５０００希釈、ならびにＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈより入手した抗マウス及び抗ウサギの１：５０００希釈）と共に膜をインキュベートし、化学発光基質（ＥＣＬ；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を適用することによって、ＨＲＰ活性を可視化した後、Ｘ線フィルムに膜を曝露した。負荷対照については、プロットのプローブとして、マウス抗βＩＩＩチューブリン（Ｐｒｏｍｅｇａ、１：１０００希釈）を用いて、上記のように発色させた。曝露したフィルムは、Ｇｅｎｅ  Ｔｏｏｌｓ（商標）プログラム（Ｓｙｎｇｅｎｅ）によって分析した。シグナル密度は、β−ＩＩＩチューブリンに対するシグナル強度比として計算した。
【０５２６】
ＲＴ−ＰＣＲ：
以前の説明のように（例えば、Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００を参照のこと）、ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡ合成を実施した。ラットＲＡＲβ２（受入番号ＡＪ００２９４２）のＰＣＲについては、下記のプライマーを使用した：フォワード（ｔｔｃｇｔｇｇａｃｔｔｔｔｃｔｇｔｇｃ）、及びリバース（ｔｇｔａｇａａａｔｃｃａｇｇａｔｃｔｇｃｃ）。これらのプライマーによって１３４ｂｐの増幅産物を得た。これらのプライマーは、ラットＲＡＲβ２に特異的であり、それ故に、他のＲＡＲ／ＲＸＲアイソフォームが検出される可能性はない。下記条件のサイクルを３０回実施した。９４℃３０秒、５６℃３０秒、及び７２℃３０秒。
【０５２７】
神経突起伸長アッセイ：
出生３日後のラットの子から、小脳の神経細胞を単離し、対照培地、または組換えＭＡＧ−Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を添加して、ＭＡＧ−Ｆｃの最終濃度を２０μｇ／ｍＬとした培地において、親３Ｔ３細胞の単層上で培養した。単層は、神経細胞添加前の２４時間で確立し、共培養は、約２１時間維持した。４％のパラホルムアルデヒドを用いて注意深く固定化した後、１：５００の比で希釈したＧＡＰ−４３抗体（Ｇｒａｈａｍ  Ｗｉｌｋｉｎ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅより入手）を用いて神経細胞を免疫染色し、以前の説明のように（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５を参照のこと）、約１２０〜１５０個の神経細胞を対象として、細胞当たり最長の神経突起を測定し、平均長を得た。ＤＲＧ及び皮質の外植片は、成体ラットから得たものであり、以前の説明のように（例えば、Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｍａｄｅｎ，１９９９を参照のこと）、それらをコラーゲン中で培養した。処理当たり３つの外植片を使用した。３日後に、ＮＦ２００（Ｓｉｇｍａ、１：２００希釈）を用いた免疫組織化学によって神経突起伸長を評価した。神経突起の平均長は、ｉｍａｇｅ  ｐｒｏ  ｐｌｕｓソフトウェアを使用して測定した。培地は、グルコース（３３ｍＭ）及びグルタミン（２ｍＭ）が添加されたＮ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＤＭＥＭ−Ｆ１２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からなるものを使用した。
【０５２８】
ＣＳＴの神経細胞／皮質脊髄路の標識化、及び免疫組織化学：
脊髄後柱を破壊した後、以前の説明のように（例えば、Ｙｉｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００６を参照のこと）、ＢＤＡ（ＰＢＳ中１０％、Ｍｗ１０Ｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓより入手）を運動皮質へと注射することによって、下行皮質脊髄路の軸索の順行性追跡を実施した。右皮質への注射を６回実施した（０．５μＬのＢＤＡ／注射点）。動物（処理当たりｎ＝６）に対して灌流を実施し、脊髄をＰＢＳ（０．１％のアジ化ナトリウム含有）へと移し、ゼラチン（１０％、３００ブルーム；Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，ＵＫ）に包埋した。４％のパラホルムアルデヒド中でゼラチン塊を硬化させ、４０μｍのフリーフローティング連続横断切片を、ビブラトーム（ｖｉｂｒａｔｏｍｅ）（Ｌｅｉｃａ，Ｎｕｓｓｌｏｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で切り取り、ＰＢＳ（０．１％のアジ化ナトリウム含有）を含む２４ウェルプレートに収集した。
【０５２９】
チラミド増幅キット（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を、エキストラ−アビジン−ＦＩＴＣ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，ＵＫ、１：５００）と併せて使用することで、ＢＤＡを検出した。損傷部位の上５ｍｍ〜下５ｍｍの測定区間で、１ｍｍの正方格子内で観測される、ＢＤＡで標識された線維をすべて数えた。この作業は、処理について知らされない実験者によって実施した。中点（中心管で見られるもの）から内外方向距離が等しい位置で、各３切片目（各分析点で動物当たり５切片であり、動物当たり全部で４０切片）において、ＢＤＡが陽性の軸索を数えた。
【０５３０】
０．５μＬ／分の速度で、頸髄（Ｃ３−Ｃ４）に対して、５％のＦｌｕｏｒｏｇｏｌｄ（ＦＧ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を、深さ２ｍｍで２μＬ注射し、逆行性追跡を実施することによって、ＣＳＴの神経細胞を標識した（群当たりｎ＝３のラット）。偽動物では、脊髄の中心線の両側０．５ｍｍにＦＧを注射し（片側当たり１μＬ）、損傷動物では、損傷にＦＧ（２μＬ）を注射した。１４日後、４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で皮質を２時間固定化してから、ＯＣＴ化合物に包埋し、凍結保存した。矢状切片（１２μｍ）を切り取り、外側３．４〜３．９ｍｍに由来する２切片を含む４つの連続スライドを分析に用いた（例えば、Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ，２００２を参照のこと）。
【０５３１】
免疫組織化学は、抗ウサギリン酸化Ａｋｔ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１：１００希釈）を使用して実施した。二次抗体には、Ｃｙ３複合化抗ウサギ（Ｊａｃｋｓｏｎ、１：１０００希釈で使用）を使用した。画像は、Ｒｏｐｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃのデジタルカメラを使用して、１００倍の拡大率で撮影した。
【０５３２】
行動試験：
行動試験は、以前の説明のように（例えば、Ｂｒａｄｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２を参照のこと）実施した。格子歩行及び梁歩行を実施するために、最初に２週間、ラット（処理群当たりｎ＝６）を訓練した後に手術を実施した。その後、実験処理について知らされない観測者が、損傷後の５週間、１週間に１回、ラットの試験を実施した。
【０５３３】
グラフ及び統計学：
グラフは、Ｓｉｇｍａ  ｐｌｏｔを使用してプロットした。データは、平均値±標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ）として示され、統計解析は、Ｓｉｇｍａ  Ｓｔａｔソフトウェア（ＳＰＳＳ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  ＵＫ）を使用し、スチューデントｔ試験を使用して実施した。平均値、ＳＥＭ、ＳＤ、及びＰ値は、要約統計量として提供される．
【０５３４】
生物学的な方法
ＲＡＲα受容体、ＲＡＲβ受容体、及びＲＡＲγ受容体を対象としたトランス活性化アッセイ
転写トランス活性化アッセイは、ｇａｌ４融合受容体構築物を用いて実施した。当該構築物は、マウスまたはヒトのいずれかのＲＡＲリガンド結合ドメインをそれぞれ使用して創出したものであり、ｐＦＲ−ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）受容体構築物と共に、ＣＯＳ−７細胞に同時導入した。したがって、遺伝子導入された細胞は、ｇａｌ４−ＲＡＲ融合タンパク質を恒常的に発現することになり、次いで、ｇａｌ４−ＲＡＲ融合タンパク質は、全トランス型レチノイン酸（ａｔＲＡ）によってトランス活性化し得ることで、ｇａｌ４ＵＡＳが推進するルシフェラーゼの発現が誘導される。
【０５３５】
簡潔に記載すると、１日目に、９６ウェルプレートに対して、ウェル当たり８０００個の細胞を播種した後、そのまま一晩回復させた。２日目に、ウェル当たり、１００ｎｇのレポータープラスミドと、１０ｎｇの適切な受容体プラスミドと、をリポフェクタミン（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞に同時導入した。３日目に、リポフェクタミン含有培地を、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭと交換した後、総体積１００μＬの各ウェルに対して、１μＬのＤＭＳＯに溶解した試験化合物を添加した。最終的に、４日目に、細胞を溶解し、そのルシフェラーゼ基質をＢｒｉｇｈｔＧｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって供給した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でプレートを読み取った。
【０５３６】
各プレートで、ａｔＲＡを使用して８点の用量応答曲線を２連で作成し、試験化合物についても用量応答曲線を２連で作成した。
【０５３７】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）を使用して用量応答曲線に適合することによって、試験化合物及びａｔＲＡの両方についてＥＣ50のデータを得た。試験化合物のデータは、ＥＣ50値として示される。反復データを得た場合は、データは、別々の実験に由来するＥＣ50の平均値として示される。
【０５３８】
生物学的データ
上記のように、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、及びＲＡＲγを対象とし、トランス活性化アッセイを使用して、下記の化合物を調べた：
【０５３９】
ＢＨＢＡ−００１、ＢＨＢＡ−００２、ＢＨＢＡ−００３、ＢＨＢＡ−００４、ＢＨＢＡ−００５、ＢＨＢＡ−００６、ＢＨＢＡ−００７、ＢＨＢＡ−００８、ＢＨＢＡ−００９、ＢＨＢＡ−０１０、ＢＨＢＡ−０１１、ＢＨＢＡ−０１２、ＢＨＢＡ−０１３、ＢＨＢＡ−０１４、ＢＨＢＡ−０１５、ＢＨＢＡ−０１６、ＢＨＢＡ−０１７、ＢＨＢＡ−０１８、ＢＨＢＡ−０１９、ＢＨＢＡ−０２０、ＢＨＢＡ−０２１、ＢＨＢＡ−０２２、ＢＨＢＡ−０２３、ＢＨＢＡ−０２４、ＢＨＢＡ−０２５、ＢＨＢＡ−０２６、ＢＨＢＡ−０２７、ＢＨＢＡ−０２８、ＢＨＢＡ−０２９、ＢＨＢＡ−０３０、ＢＨＢＡ−０３１、ＢＨＢＡ−０３２、ＢＨＢＡ−０３３、ＢＨＢＡ−０３４、ＢＨＢＡ−０３５、ＢＨＢＡ−０３６、ＢＨＢＡ−０３７、ＢＨＢＡ−０３８、ＢＨＢＡ−０３９、ＢＨＢＡ−０４０、ＢＨＢＡ−０４１、ＢＨＢＡ−０４２、ＢＨＢＡ−０４３、ＢＨＢＡ−０４４、ＢＨＢＡ−０４５。
【０５４０】
データは、以下の表に要約される。ＥＣ50の値は、３回以上の実験の平均値として報告される。
【表２】
0006596090.tif 000192
0006596090.tif 000193
（*）「ＲＡＲβ活性」に対する「ＲＡＲα活性」の比は、「ＲＡＲα／ＲＡＲβ比」と称され、ＲＡＲαと比較して、ＲＡＲβに対して何倍選択的であるかを示す。１を超える値は、ＲＡＲβに対して選択的であることを示す。
（**）「ＲＡＲβ活性」に対する「ＲＡＲγ活性」の比は、「ＲＡＲγ／ＲＡＲβ比」と称され、ＲＡＲγと比較して、ＲＡＲβに対して何倍選択的であるかを示す。１を超える値は、ＲＡＲβに対して選択的であることを示す。
（上の表において、「不活性」は、試験した最高濃度で、アゴニスト作用が見られなかったことを意味する。）
【０５４１】
上記のＢＨＢＡ化合物はすべて、ＲＡＲβのアゴニストであることが明らかとなった。ＢＨＢＡ化合物の大部分が有するＲＡＲβ活性は、約３０ｎＭ未満である。ＢＨＢＡ化合物の多くが有するＲＡＲβ活性は、約２０ｎＭ未満である。ＢＨＢＡ化合物の多くが有するＲＡＲβ活性は、約１０ｎＭ未満である。ＢＨＢＡ化合物の多くが有するＲＡＲβ活性は、約５ｎＭ未満である。ＢＨＢＡ化合物の多くが有するＲＡＲβ活性は、約３ｎＭ未満である。
【０５４２】
さらに、上記のＢＨＢＡ化合物のほとんどが、ＲＡＲαと比較して、ＲＡＲβに対して選択的であることが明らかとなった。ＢＨＢＡ化合物のほとんどで、ＲＡＲαと比較した、ＲＡＲβに対する選択性は、少なくとも約１．５倍（例えば、ＲＡＲα活性に対するＲＡＲβ活性の比が少なくとも約１．５）である。ＢＨＢＡ化合物の多くで、ＲＡＲαと比較した、ＲＡＲβに対する選択性は、少なくとも約２倍である。ＢＨＢＡ化合物の多くで、ＲＡＲαと比較した、ＲＡＲβに対する選択性は、少なくとも約３倍である。ＢＨＢＡ化合物の多くで、ＲＡＲαと比較した、ＲＡＲβに対する選択性は、少なくとも約４倍である。ＢＨＢＡ化合物の多くで、ＲＡＲαと比較した、ＲＡＲβに対する選択性は、少なくとも約５倍である。ＢＨＢＡ化合物のいくつかでは、ＲＡＲαと比較した、ＲＡＲβに対する選択性は、少なくとも約１０倍である。
【０５４３】
さらに、上記のＢＨＢＡ化合物のほとんどが、ＲＡＲγと比較して、ＲＡＲβに対して選択的であることが明らかとなった。ＢＨＢＡ化合物のほとんどで、ＲＡＲγと比較した、ＲＡＲβに対する選択性は、少なくとも約２倍（例えば、ＲＡＲγ活性に対するＲＡＲβ活性の比が少なくとも約２）である。ＢＨＢＡ化合物の多くで、ＲＡＲγと比較した、ＲＡＲβに対する選択性は、少なくとも約３倍である。ＢＨＢＡ化合物のいくつかでは、ＲＡＲγと比較した、ＲＡＲβに対する選択性は、少なくとも約５倍である。
【０５４４】
実際、ＢＨＢＡ化合物の多くは、ＲＡＲαとの比較で、ＲＡＲβに対する少なくとも３倍の選択性と、ＲＡＲγとの比較で、ＲＡＲβに対する少なくとも３倍の選択性[と]、の[両方]を有している：
【０５４５】
ＢＨＢＡ−００１、ＢＨＢＡ−００４、ＢＨＢＡ−００７、ＢＨＢＡ−００８、ＢＨＢＡ−０１１、ＢＨＢＡ−０１３、ＢＨＢＡ−０１４、ＢＨＢＡ−０１５、ＢＨＢＡ−０１８、ＢＨＢＡ−０２０、ＢＨＢＡ−０２３、ＢＨＢＡ−０２５、ＢＨＢＡ−０２６、ＢＨＢＡ−０３９、ＢＨＢＡ−０４０、ＢＨＢＡ−０４３、及びＢＨＢＡ−０４５。
【０５４６】
以下に要約されるものは、２つの好ましい化合物を対象としたマウス及びヒトの追加データである。
【表３】
0006596090.tif 000194
【０５４７】
比較として記載すると、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００では、多くのベンゾフラン誘導体及びベンゾチオフェン誘導体の合成及び試験について説明されており、それら誘導体は、中央にピロール環を有している。例えば、当該文献中、２９３１ページの表１を参照のこと。この文献の表１から選択した例及び対応データを以下に示す。化合物はすべて、ＲＡＲαアゴニストであり、さらに、ＲＡＲαに対して高度に選択的であると報告されている。しかしながら、そうした化合物は、ＲＡＲβアゴニストの活性はほとんど有さないか、または全く有さない。
【表４】
0006596090.tif 000195
【表５】
0006596090.tif 000196
【表６】
0006596090.tif 000197
＊  ＊  ＊
【０５４８】
前述の記載内容において、本発明の原理、好ましい実施形態、及び実施様式について説明した。しかしながら、本発明は、議論した特定の実施形態に限定されるように構築されるべきではない。その代わりとして、上記の実施形態は、限定的というよりはむしろ例示的であると見なされるべきであり、本発明の範囲から逸脱することなく、そうした実施形態において、当業者は変形形態をつくり得ると理解されるべきである。
【０５４９】
参考文献
本明細書では、本発明、及び本発明と関連する技術分野の状況について、より完全に説明及び開示するために、多くの特許及び出版物が引用される。こうした参考文献の完全な引用は、以下に提供される。
【０５５０】
本明細書では、こうした参考文献はそれぞれ、個々の参考文献のそれぞれが参照によって組み込まれることを、あたかも具体的かつ個々に示すのと同程度に、その全体が参照によって本開示に組み込まれる。
本発明は以下の実施形態を含む。
［項１］
下記式の化合物、ならびにその医薬的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物であって：
【化１８６】
0006596090.tif 000198
式中：
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の１つが、独立にＯまたはＳであり；
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の残りの２つがそれぞれＮであり；
Ｙ1が、独立にＯまたはＳであり；
Ｙ2が、独立にＣＨ、ＣＲY、またはＮであり；
−ＲYが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ1が、独立に−ＲQ1A、−ＲQ1B、または−ＲQ1Cであり；
−ＲQ1Aが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ1Bが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ1Cが、−ＣＦ3であり；
−ＲQ2が、独立に−ＲQ2A、−ＲQ2B、または−ＲQ2Cであり；
−ＲQ2Aが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ2Bが、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ2Cが、−ＣＦ3であり；
−ＲQ3が、独立に−Ｈまたは−ＲQ3Xであり；
−ＲQ3Xが、独立に−ＲQ3A、−ＲQ3B、−ＲQ3C、または−ＲQ3Dであり；
−ＲQ3Aが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ3Bが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルコキシであり；
−ＲQ3Cが、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ3Dが、−ＣＦ3であり；
−ＲQ4が、独立に−Ｈまたは−ＲQ4Xであり；
−ＲQ4Xが、独立に−ＲQ4A、−ＲQ4B、−ＲQ4C、または−ＲQ4Dであり；
−ＲQ4Aが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲQ4Bが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルコキシであり；
−ＲQ4Cが、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲQ4Dが、−ＣＦ3であり；
−ＲP1及び−ＲP2の一方が、−Ｈまたは−ＲPであり；
−ＲP1及び−ＲP2のもう一方が、−Ｈであり；
−ＲPが、独立に−ＲPA、−ＲPB、−ＲPC、または−ＲPDであり；
−ＲPAが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲPBが、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
−ＲPCが、−ＣＦ3であり；
−ＲPDが、独立に−ＮＨ2または−ＮＨＲPDDであり；
−ＲPDDが、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-3アルキルであり；
−ＲAが、独立に−Ｈまたは−ＲAAであり；ならびに
−ＲAAが、独立に飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-4アルキル、フェニル、またはベンジルである、前記化合物。
[項２］
Ｘ1が、独立にＯまたはＳであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｎである、項１記載の化合物。
［項３］
Ｘ1が、Ｎであり；Ｘ2が、独立にＯまたはＳであり；及びＸ3が、Ｎである、項１に記載の化合物。
［項４］
Ｘ1が、Ｏであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｎである、項１に記載の化合物。
［項５］
Ｘ1が、Ｓであり；Ｘ2が、Ｎであり；及びＸ3が、Ｎである、項１に記載の化合物。
［項６］
Ｘ1が、Ｎであり；Ｘ2が、Ｓであり；及びＸ3が、Ｎである、項１に記載の化合物。
［項７］
Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、独立にＣＨ、ＣＲY、またはＮである、項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
［項８］
Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、独立にＣＨまたはＣＲYである、項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
［項９］
Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、ＣＨである、項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１０］
Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、ＣＲYである、項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１１］
Ｙ1が、Ｏであり；及び
Ｙ2が、Ｎである、項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１２］
−ＲYが、存在するのであれば、−Ｍｅである、項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
［項１３］
−ＲQ1が、独立に−ＲQ1Aまたは−ＲQ1Bである、項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１４］
−ＲQ1が、−ＲQ1Aである、項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１５］
−ＲQ1が、−ＲQ1Bである、項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１６］
−ＲQ1が、−ＲQ1Cである、項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
［項１７］
−ＲQ1Aが、存在するのであれば、−Ｍｅである、項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
［項１８］
−ＲQ1Bが、存在するのであれば、−Ｆである、項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
［項１９］
−ＲQ1Bが、存在するのであれば、−Ｃｌである、項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
［項２０］
−ＲQ2が、独立に−ＲQ2Aまたは−ＲQ2Bである、項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
［項２１］
−ＲQ2が、−ＲQ2Aである、項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
［項２２］
−ＲQ2が、−ＲQ2Bである、項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
［項２３］
−ＲQ2が、−ＲQ2Cである、項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
［項２４］
−ＲQ2Aが、存在するのであれば、−Ｍｅである、項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
［項２５］
−ＲQ2Bが、存在するのであれば、−Ｆである、項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
［項２６］
−ＲQ2Bが、存在するのであれば、−Ｃｌである、項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
［項２７］
−ＲQ3が、−Ｈである、項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
［項２８］
−ＲQ3が、−ＲQ3Xである、項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
［項２９］
−ＲQ3Xが、存在するのであれば、−ＲQ3Cである、項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
［項３０］
−ＲQ3Cが、存在するのであれば、−Ｃｌである、項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
［項３１］
−ＲQ4が、−Ｈである、項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
［項３２］
−ＲQ4が、−ＲQ4Xである、項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
［項３３］
−ＲQ4Xが、存在するのであれば、−ＲQ4Cである、項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
［項３４］
−ＲQ4Cが、存在するのであれば、−Ｃｌである、項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
［項３５］
−ＲP1が、−Ｈであり；及び−ＲP2が、−Ｈである、項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
［項３６］
−ＲP1が、−ＲPであり；及び−ＲP2が、−Ｈである、項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
［項３７］
−ＲP1が、−Ｈであり；及び−ＲP2が、−ＲPである、項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
［項３８］
−ＲPが、存在するのであれば、−ＲPAである、項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項３９］
−ＲPが、存在するのであれば、−ＲPBである、項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
［項４０］
−ＲPAが、存在するのであれば、−Ｍｅである、項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
［項４１］
−ＲPBが、存在するのであれば、独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項４２］
−ＲPBが、存在するのであれば、−Ｆである、項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項４３］
−ＲPBが、存在するのであれば、−Ｃｌである、項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
［項４４］
−ＲAが、−Ｈである、項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
［項４５］
−ＲAが、−ＲAAである、項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
［項４６］
−ＲAAが、存在するのであれば、独立に、飽和直鎖または飽和分岐鎖のＣ1-4アルキルである、項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［項４７］
ＢＨＢＡ−００１〜ＢＨＢＡ−０４５に対応する式の化合物のうちの１つ、またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項４８］
項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、組成物。
［項４９］
組成物の調製方法であって、項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、の混合を含む、前記調製方法。
［項５０］
インビトロまたはインビボにおける、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）の活性化方法であって、ＲＡＲβと、有効量の、項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物と、の接触を含む、前記活性化方法。
［項５１］
インビトロまたはインビボにおける、ＲＡＲα及び／またはＲＡＲγとの関連での、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）の選択的活性化方法であって、ＲＡＲβと、有効量の、項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物と、の接触を含む、前記選択的活性化方法。
［項５２］
神経突起成長、神経突起伸長、及び／または神経突起再生の誘起方法または促進方法であって、インビトロまたはインビボにおける、神経細胞と、有効量の、項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物と、の接触を含む、前記方法。
［項５３］
治療による、ヒトまたは動物の体の治療方法における使用を目的とする、項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
［項５４］
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；
緑内障によって生じた視神経損傷；
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、もしくは自律神経障害；
神経変性障害；
認知障害、記憶機能障害、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害、もしくは軽度認知機能障害；
ハンチントン病；
パーキンソン病；
運動神経疾患；
局所麻痺；
ベル麻痺；
神経起因性インポテンス；
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス；
麻痺；
単麻痺、四肢麻痺、もしくは対麻痺；
神経学的損傷によって生じた神経学的障害；
神経障害によって生じた神経学的障害；または
神経障害によって生じた神経学的損傷、
の治療方法における使用を目的とする、項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
［項５５］
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；
緑内障によって生じた視神経損傷；
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、もしくは自律神経障害；
神経変性障害；
認知障害、記憶機能障害、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害、もしくは軽度認知機能障害；
ハンチントン病；
パーキンソン病；
運動神経疾患；
局所麻痺；
ベル麻痺；
神経起因性インポテンス；
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス；
麻痺；
単麻痺、四肢麻痺、もしくは対麻痺；
神経学的損傷によって生じた神経学的障害；
神経障害によって生じた神経学的障害；または
神経障害によって生じた神経学的損傷、
の治療を目的とする薬剤の製造における、項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項５６］
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；
緑内障によって生じた視神経損傷；
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、もしくは自律神経障害；
神経変性障害；
認知障害、記憶機能障害、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害、もしくは軽度認知機能障害；
ハンチントン病；
パーキンソン病；
運動神経疾患；
局所麻痺；
ベル麻痺；
神経起因性インポテンス；
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス；
麻痺；
単麻痺、四肢麻痺、もしくは対麻痺；
神経学的損傷によって生じた神経学的障害；
神経障害によって生じた神経学的障害；または
神経障害によって生じた神経学的損傷；
の治療方法であって、治療上有効な量の、項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物の、治療を必要とする対象に対する投与を含む、前記治療方法。
【０５５１】
Ａｇｕｄｏ  Ｍ，Ｙｉｐ  Ｐ，Ｄａｖｉｅｓ  Ｍ，Ｂｒａｄｂｕｒｙ  Ｅ，Ｄｏｈｅｒｔｙ  Ｐ，ＭｃＭａｈｏｎ  Ｓ，Ｍａｄｅｎ  Ｍ，Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ＪＰ  （２０１０）  Ａ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ  ａｇｏｎｉｓｔ  （ＣＤ２０１９）  ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｘｏｎａｌ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｖｉａ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ａｄｕｌｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ３７：１４７−１５５．
Ａｒｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，ＵＳ  ｐａｔｅｎｔ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＵＳ２００４／０１５２６９９Ａ１  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ０５  Ａｕｇｕｓｔ  ２００４．
Ｂａｒｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，“Ｎｏｖｅｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，１，２，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ，ａｎｄ  １，３，４  Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ”，ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐａｔｅｎｔ  （ＰＣＴ）  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＷＯ２００９／１４６３４３Ａ１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ０３  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００９．
Ｂａｒｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，“Ｎｏｖｅｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，１，２，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ，ａｎｄ  １，３，４  Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ”，ＵＳ  ｐａｔｅｎｔ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＵＳ２０１１／００８１２９７Ａ１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ０７  Ａｐｒｉｌ  ２０１１．
Ｂａｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ  ａｃａｄｅｍｉａ”，ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐａｔｅｎｔ  （ＰＣＴ）  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＷＯ２０１１／０７２２８１Ａ１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １６  Ｊｕｎｅ  ２０１１．
Ｂａｓｔｉｅｎ  Ｊ，Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ  Ｃ  （２００４）  Ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ−ｔａｒｇｅｔ  ｇｅｎｅｓ．Ｇｅｎｅ  ３２８：１−１６．
Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇａｍｍａ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．１８６，ｐｐ．９７７−９８３．
Ｂｒａｄｂｕｒｙ  ＥＪ，Ｍｏｏｎ  ＬＤ，Ｐｏｐａｔ  ＲＪ，Ｋｉｎｇ  ＶＲ，Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＳ，Ｐａｔｅｌ  ＰＮ，Ｆａｗｃｅｔｔ  ＪＷ，ＭｃＭａｈｏｎ  ＳＢ  （２００２）  Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎａｓｅ  ＡＢＣ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：６３６−６４０．
Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ３−ａｒｙｌ−５−ａｒｙｌ−［１，２，４］−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｒｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ”，ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００３／００４５５４６  Ａ１  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ０６  Ｍａｒｃｈ  ２００３．
Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ３−ａｒｙｌ−５−ａｒｙｌ−［１，２，４］−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｒｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ”，ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００５／０１５４０１２  Ａ１  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １４  Ｊｕｌｙ  ２００５．
Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，“Ｔｈｅ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３２８，Ｎｏ．５９８６，ｐｐ．１６７９−１６８１．
Ｃｏｒｃｏｒａｎ  Ｊ，Ｍａｄｅｎ  Ｍ  （１９９９）  Ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｃｔｓ  ｖｉａ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｔｏ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ［ｌｅｔｔｅｒ］．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２：３０７−３０８．
Ｃｏｒｃｏｒａｎ  Ｊ，Ｓｈｒｏｏｔ  Ｂ，Ｐｉｚｚｅｙ  Ｊ，Ｍａｄｅｎ  Ｍ  （２０００）  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｆｒｏｍ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ  ［Ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｉｔａｔｉｏｎ］．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  １１３  （Ｐｔ  １４）：２５６７−２５７４．
Ｃｏｒｃｏｒａｎ  Ｊ，Ｓｏ  ＰＬ，Ｂａｒｂｅｒ  ＲＤ，Ｖｉｎｃｅｎｔ  ＫＪ，Ｍａｚａｒａｋｉｓ  ＮＤ，Ｍｉｔｒｏｐｈａｎｏｕｓ  ＫＡ，Ｋｉｎｇｓｍａｎ  ＳＭ，Ｍａｄｅｎ  Ｍ  （２００２）  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ２  ａｎｄ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｍｏｕｓｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  １１５：３７７９−３７８６．
Ｄｅｌｅｓｃｌｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｏｒ  ｂｅｔａ−ｇａｍｍａ  ｌｉｇａｎｄｓ，”  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．４０，ｐｐ．５５６−５６２．
Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，“Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ＲＡＲｂｅｔａ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃａｎ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｄｕｌｔ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ  ｉｎｔｏ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｓｈｈ  ａｎｄ  ＦＧＦ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ”，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．３２６，ｐｐ．３０５−３１３．
Ｈｅ  Ｚ，Ｋｏｐｒｉｖｉｃａ  Ｖ  （２００４）  Ｔｈｅ  ｎｏｇｏ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｌｏｃｋ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２７：３４１−３６８．
Ｉｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，“Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  ａｎｄ  Ａｌｋｅｎｙｌ  Ｔｒｉｆｌａｔｅｓ  ｔｏ  Ｈａｌｉｄｅｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１３４，Ｎｏ．３６，ｐｐ．１４７６０−１４７６３．
Ｋａｒｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，“１，２，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ  ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｆｏｒ  ｎｏｎｓｅｎｓｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ”，ＵＳ  ｐａｔｅｎｔ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＵＳ２００４／０２０４４６１Ａ１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １４  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００４．
Ｋｉｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５，５，８，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−２−ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  α  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４３，ｐｐ．４０９−４１９．
Ｋｉｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ”，ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ  ６，３２９，４０２  ｇｒａｎｔｅｄ  １１  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００１．
Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｆｏｒ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＪＰ  ２００３−８１８３２，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １９  Ｍａｒｃｈ  ２００３．
Ｋｗｏｎ  ＢＫ，Ｔｅｔｚｌａｆｆ  Ｗ  （２００１）  Ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｆｒｏｍ  ｇｅｎｅ  ｔｏ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ．Ｓｐｉｎｅ  ２６：Ｓ１３−Ｓ２２．
Ｌｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，“Ｎｅｗ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＧＥＲＤ  ＩＩ”，ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐａｔｅｎｔ  （ＰＣＴ）  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＷＯ２００５／０７７３７３Ａ２，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ２５  Ａｕｇｕｓｔ  ２００５．
Ｌｅｉｄ  Ｍ，Ｋａｓｔｎｅｒ  Ｐ，Ｃｈａｍｂｏｎ  Ｐ  （１９９２）  Ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ  ｇｅｎｅｒａｔｅｓ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  １７：４２７−４３３．
Ｌｕ  Ｐ，Ｙａｎｇ  Ｈ，Ｊｏｎｅｓ  ＬＬ，Ｆｉｌｂｉｎ  ＭＴ，Ｔｕｓｚｙｎｓｋｉ  ＭＨ  （２００４）  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ  ａｎｄ  ｃＡＭＰ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｅｙｏｎｄ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２４：６４０２−６４０９．
Ｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ，ｏｒａｌｌｙ  ａｖａｉｌａｂｌｅ，ａｎｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃａ  ａｃｉｄ  β２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．７５１７−７５１９．
Ｍａｄｅｎ  ａｎｄ  Ｃｏｒｃｏｒａｎ，２０００，“Ｆａｃｔｏｒ”，ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐａｔｅｎｔ  （ＰＣＴ）  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＷＯ００／５７９００Ａ２，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ０５  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０００．
Ｍａｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，“Ｖｉｔａｍｉｎ  Ａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｑｕａｉｌ  ｅｍｂｒｙｏｓ  ｈａｖｅ  ｈａｌｆ  ａ  ｈｉｎｄｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒａｌ  ｄｅｆｅｃｔｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．６，ｐｐ．４１７−４２６．
ＭｃＯｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９６８，“Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒｓ  ｂｙ  ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．５，ｐｐ．２２８９−２２９２．
Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｔ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００９／０１７６８３７Ａ１  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ０９  Ｊｕｌｙ  ２００９．
Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，“Ａｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  ａｎｄ  Ｖｉｎｙｌ  Ｔｒｉｆｌａｔｅｓ  ｔｏ  Ｂｒｏｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ”，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．１８，ｐｐ．４９７４−４９７６．
Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ，２００２，“Ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ”，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ．
Ｑｕｉｎｎ  ＳＤ，Ｄｅ  Ｂｏｎｉ  Ｕ  （１９９１）  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ  ａｎｄ  ｏｆ  ｆｅｔａｌ  ｍｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ２７：５５−６２．
Ｒｉｔｔｅｒ，１９９３，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｉｎｙｌ  ａｎｄ  ａｒｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅｓ”，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．８，ｐｐ．７３５−７６２．
Ｓｃｈｎｅｌｌ  Ｌ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｒ，Ｋｏｌｂｅｃｋ  Ｒ，Ｂａｒｄｅ  ＹＡ，Ｓｃｈｗａｂ  ＭＥ  （１９９４）  Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−３  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｐｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ  ｄｕｒｉｎｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ａｆｔｅｒ  ａｄｕｌｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｌｅｓｉｏｎ  ［ｓｅｅ  ｃｏｍｍｅｎｔｓ］．Ｎａｔｕｒｅ  ３６７：１７０−１７３．
Ｓｅｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｉｐｔｏｒ−α−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｇｏｎｉｓｔ”，Ｉｎｔｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．５，ｐｐ．６６５−６７３．
Ｓｏ  ＰＬ，Ｙｉｐ  ＰＫ，Ｂｕｎｔｉｎｇ  Ｓ，Ｗｏｎｇ  ＬＦ，Ｍａｚａｒａｋｉｓ  ＮＤ，Ｈａｌｌ  Ｓ，ＭｃＭａｈｏｎ  Ｓ，Ｍａｄｅｎ  Ｍ，Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ＪＰ  （２００６）  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ，ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｓｏｎｉｃ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ．Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ２９８：１６７−１７５．
Ｔａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，“Ｆｕｓｅｄ−ｒｉｎｇ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｐａｔｅｎｔ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＥＰ０８８９０３２Ａ１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ０７  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９．
Ｔａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００ａ，“Ｆｕｓｅｄ−ｒｉｎｇ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ  ６，１２１，３０９  ｇｒａｎｔｅｄ  １９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０００．
Ｔａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００ｂ，“Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ”，ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ  ６，１１０，９５９  ｇｒａｎｔｅｄ  ２９  Ａｕｇｕｓｔ  ２０００．
Ｔａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，“Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ，”  ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ  ６，３５８，９９５  ｇｒａｎｔｅｄ  １９  Ｍａｒｃｈ  ２００２．
Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，“Ｐｙｒｒｏｌｅ  ｄｅｒｉｖｉａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ”，ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ  ５，９９８，４５９  ｇｒａｎｔｅｄ  ０７  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９９．  Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，“Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡｒＦ  ｆｒｏｍ  ＬＰｄＡｒ（Ｆ）：Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅｓ  ｔｏ  ａｒｙｌ  ｆｌｕｏｒｉｄｅｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３２５，ｐｐ．１６６１−１６６４．
Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，“Ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｈｉｎｄｂｒａｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｅｔａｌ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ａ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ａｒｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ  ｂｙ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９５，ｐｐ．１３４５９−１２３６４．
Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｇ，Ｅｉｃｋｈｏｌｔ  ＢＪ，Ｍａｉｓｏｎ  Ｐ，Ｐｒｉｎｊｈａ  Ｒ，Ｗａｌｓｈ  ＦＳ，Ｄｏｈｅｒｔｙ  Ｐ  （２００５）  Ａ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ／ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ９２：１１８０−１１９０．
Ｗｏｎｇ  ＬＦ，Ｙｉｐ  ＰＫ，Ｂａｔｔａｇｌｉａ  Ａ，Ｇｒｉｓｔ  Ｊ，Ｃｏｒｃｏｒａｎ  Ｊ，Ｍａｄｅｎ  Ｍ，Ａｚｚｏｕｚ  Ｍ，Ｋｉｎｇｓｍａｎ  ＳＭ，Ｋｉｎｇｓｍａｎ  ＡＪ，Ｍａｚａｒａｋｉｓ  ＮＤ，ＭｃＭａｈｏｎ  ＳＢ  （２００６）  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ２  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ａｘｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ９：２４３−２５０．
Ｙａｍａｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ，ｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  （ＧＶＨＤ）  ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ”，ＵＳ  ｐａｔｅｎｔ  ｎｕｍｂｅｒ  ＵＳ６２５８８１１Ｂ１，ｇｒａｎｔｅｄ  １０  Ｊｕｌｙ  ２００１．
Ｙａｍａｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，“Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｐａｔｅｎｔ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＥＰ１０２５８５７Ａ１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ０９  Ａｕｇｕｓｔ  ２０００．
Ｙａｍａｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ，ｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  （ＧＶＨＤ）  ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｐａｔｅｎｔ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＥＰ０９３００７５Ａ１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ２１  Ｊｕｌｙ  １９９９．
Ｙｉｐ  ＰＫ，Ｗｏｎｇ  ＬＦ，Ｐａｔｔｉｎｓｏｎ  Ｄ，Ｂａｔｔａｇｌｉａ  Ａ，Ｇｒｉｓｔ  Ｊ，Ｂｒａｄｂｕｒｙ  ＥＪ，Ｍａｄｅｎ  Ｍ，ＭｃＭａｈｏｎ  ＳＢ，Ｍａｚａｒａｋｉｓ  ＮＤ  （２００６）  Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ  ｖｅｃｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ２  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｐｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ．Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １５：３１０７−３１１８．
Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  α  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ−ｐｙｒｒｏｌｅ  ａｎｄ  ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ−ｐｙｒｒｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４３，ｐｐ．２９２９−２９３７．
【図１】
0006596090.tif 000207
【図２】
0006596090.tif 000208