(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための抗凝固液であって、前記抗凝固液は１８〜４０ｍＭの塩基性クエン酸塩；０〜５ｍＭのクエン酸水素塩；および０．１〜４ｍＭのリン酸塩を含み、６．５乃至８のｐＨを有している、抗凝固液。
【請求項２】
前記抗凝固液は２０〜４０ｍＭの塩基性クエン酸塩を含む請求項１に記載の抗凝固液。
【請求項３】
前記抗凝固液は０．１〜３ｍＭのリン酸塩を含む請求項１または２に記載の抗凝固液。
【請求項４】
前記抗凝固液は０．５〜２．０ｍＭのリン酸塩、好ましくは０．８〜２ｍＭのリン酸塩を含む請求項１乃至３のいずれか１項に記載の抗凝固液。
【請求項５】
前記抗凝固液は０〜１５０ｍＭのナトリウムを含む請求項１乃至４のいずれか１項に記載の抗凝固液。
【請求項６】
前記抗凝固液は７乃至８のｐＨを有する請求項１乃至５のいずれか１項に記載の抗凝固液。
【請求項７】
前記抗凝固液は０〜１．５ｍＭのマグネシウム、０〜４ｍＭのカルシウム、０〜５．０ｍＭのカリウム、０〜１１ｍＭのグルコース、および０〜１５０ｍＭのナトリウムをさらに含む、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の抗凝固液。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
技術分野
本発明は透析療法のための抗凝固液に関する。より具体的には、本発明はリン酸塩をも含むクエン酸塩抗凝固液に関する。抗凝固液は体外血液治療における局所抗凝固に使用される。
【０００２】
背景
透析は腎不全の患者に対する指示治療法である。血液に由来する老廃物および過剰な液の除去が、外部液への移送によって、または血漿液の外部液による代替によって行われる。付随する透析液によって種々の透析法を区別できる。いずれの透析法を用いるかは患者のタイプに依存する。
【０００３】
慢性腎不全に罹患した患者の場合、患者は３〜５時間の透析療法を週に約３回受ける。透析療法は、家庭透析も可能であるが、通常は透析センターで行われる。家庭透析を行う場合には、患者はより高頻度により穏やかな治療でより長時間をかけて、すなわち１回の治療につき４〜８時間で週５〜７回の透析を自由に行うことができる。透析用量および治療期間は各患者の要求および必要性に対して調整されるであろう。
【０００４】
急性腎不全に罹患した患者の場合、全日を通した、ある場合には数週間にわたる持続的治療、すなわち持続的腎機能代替療法（ＣＲＲＴ）が指示治療法である。
【０００５】
持続的腎機能代替療法（ＣＲＲＴ）は、着用可能な人工腎システムを利用することによって、慢性腎不全の治療にも用いることができる。このようなシステムは、たとえばＵＳ２００８／０５８６９６に開示されている。
【０００６】
透析療法においては、患者の血流の一部が半透膜を備えた体外血液回路に導かれ、その中で老廃物の除去が行われた後、浄化された血液が患者に戻される。半透膜は血液側および透析液側がある。
【０００７】
外部液への移送によって老廃物の除去を行う場合、半透膜の壁を通した半透膜の透析液側を流れる透析液への拡散によって、老廃物および過剰な液が移送される。老廃物が血液から半透膜の壁を通して透析液へ移送されるのと同時に、溶質および栄養素が透析液から反対方向に半透膜を通して血液へ拡散しうる。この方法は血液透析と呼ばれる。
【０００８】
老廃物の除去を血漿液の外部液との交換によって行う場合、半透膜を通しての対流によって血液から血漿液の一部が除去され、同時に外部液（注入液、代替液または補充液ともいう）が血流に加えられる。この方法は血液ろ過と呼ばれる。
【０００９】
最後に、老廃物の除去を血液透析と血液ろ過との組み合わせによって行ってもよく、こうして老廃物の除去は半透膜を通した拡散および対流の組み合わせによって行われ、溶質および栄養素が血流への注入ならびに透析液から半透膜を通しての血液中への拡散の両者によって加えられる。この方法は血液透析ろ過と呼ばれる。
【００１０】
上で開示した全ての方法に共通しているのは、患者から血液を連続的に取り出して体外血液回路に入れ、その中で除去を行い、「浄化された」血液を患者に戻すことである。血管内のその自然な環境から血液を取り出すと、血液凝固のカスケードが開始され、凝固した血液によって体外血液回路が詰まらないようにするためには、抗凝固のための手段を提供しなければならない。
【００１１】
透析療法の際に使用する液、すなわち透析液、注入液（代替液または補充液ともいう）を、以下において包括的な用語「治療液」で示す。
【００１２】
上の全ての透析法に使用される治療液は、主にナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、酸／塩基緩衝剤システムなどの電解質、ならびに任意にグルコースまたはグルコース類似化合物を含む。治療液中の全ての成分は、血液中の電解質レベルおよび酸−塩基平衡を制御できるように選択されている。
【００１３】
現在の治療液は、異なるタイプの濃縮物から調製されることが多い。濃縮物は、異なる濃縮度合の液濃縮物であるかもしれず、酸／電解質部分と緩衝液部分とが使用前に分離される。
【００１４】
治療液は、０．５〜８Ｌ容量の濃縮物から臨床使用のためのバッグに調製してもよいし、または５〜２０Ｌ容量の濃縮物からやはり臨床使用のためのキャニスターに調製してもよい。また、治療液は、濃縮物から集中タンクに３００〜１０００Ｌ容量に調製してもよい。
【００１５】
また、濃縮物は、濃縮乾燥粉末として供給し、溶解および希釈して所定の濃度にしてもよい。
【００１６】
治療液中の緩衝剤成分として重炭酸塩を使用する場合、重炭酸塩は飽和重炭酸塩含有濃縮物のオンライン調製のための乾燥濃縮物として提供されることもある。その後、飽和重炭酸塩含有濃縮物を酸／電解質濃縮物と混合し、さらに精製水で希釈して、オンライン調製治療液を製造する。
【００１７】
また、治療液をバッグで用意してもよい。いくつかの場合には、治療液を多区画バッグで用意してもよく、１つの区画に酸／電解質部分を収容し、別の区画に緩衝剤部分を収容し、２つの部分を使用直前に混合し、治療液の無菌性を維持するようにして、すぐに使用できる治療液を用意する。また、治療液を単室型バッグで用意してもよい。
【００１８】
透析の必要な患者は、透析療法を開始するときに高リン酸塩血症であることが多い。しかし、透析療法中にリン酸塩が患者から取り除かれ、対抗策をとらなければ患者は低リン酸塩血症になるかもしれない。治療中のこのリン酸塩の損失に対抗するために、リン酸塩含有透析液が開発され、市場に投入されている。この結果、患者の血清リン酸塩レベルの変動ならびに低リン酸塩血症の発生率は有意に減少している。
【００１９】
透析患者のための抗凝固として現在、ヘパリン注射によって、または体外血液へのクエン酸塩注入を用いる局所抗凝固によってなされることが多い。
【００２０】
クエン酸塩含有液は以前から知られている。クエン酸塩含有代替液はＷＯ２００７／０５９１４５Ａ２に記載されている。
【００２１】
ＵＳ２００８／００１５４８７Ａ１には、クエン酸塩およびリン酸塩を含む代替液が記載されている。しかし、クエン酸塩の含有量が低いため、この液は抗凝固液としては不適だと考えられている。
【００２２】
透析患者に対する抗凝固剤としてのクエン酸塩の使用は増加している。このときクエン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸を含む液は、血液が患者から出て体外血液回路に入るブラッドアクセスの近傍に注入される。クエン酸塩は、クエン酸カルシウム錯体の形成により血漿中のイオン化カルシウム濃度を低下させることによって抗凝固剤として作用する。イオン化カルシウムは、血液凝固カスケードのために必須である。イオン化カルシウムのレベルが０．５ｍＭより十分に低下すると、血液凝固のカスケードが妨げられる。血液中に存在するクエン酸塩は急速に代謝され、理論的には各クエン酸イオンから３個の重炭酸イオンが形成される。代謝作用によってクエン酸塩濃度が低下するにつれて、クエン酸体結合カルシウムが放出されてイオン化カルシウムに戻る。
【００２３】
現在、クエン酸塩は、滅菌された調製済みの抗凝固液バッグで１０〜４００ｍＭのクエン酸塩濃度でクリニックに配送される。調製済みの抗凝固液のクエン酸塩濃度によっては、治療中に適切な抗凝固を与えるために、多量のこのクエン酸塩が患者に注入されるかもしれない。
【００２４】
しかし、多量の調製済みの抗凝固液の使用は、所望の治療投与量の大半が抗凝固液によって供給され、他の治療液、たとえば透析液および／または添加する注入液（代替液または補充液とも呼ばれる）を使用する余地がほとんどなくなる状況をもたらす。したがって、これは、半透膜におけるリン酸塩の除去を相殺するために、血液中の正確な量のリン酸塩をバランスさせる可能性を制限する。この問題に対処する一つの方法は、抗凝固液にリン酸塩を含ませることである。
【００２５】
発明の概要
本発明の一つの目的は、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための抗凝固液を提供することにある。抗凝固液は、クエン酸塩をリン酸塩と組み合わせて含む。本発明の抗凝固液は、透析療法を通して血液中のリン酸塩の量をバランスさせる可能性を与える。
【００２６】
本発明の一実施形態では、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための抗凝固液が提供され、ここで抗凝固液は１０〜４０ｍＭの塩基性クエン酸塩；０〜５ｍＭのクエン酸水素塩；および０．１〜４ｍＭのリン酸塩を含む。典型的には、抗凝固液は、１５〜４０ｍＭの塩基性クエン酸塩；好ましくは１８〜４０ｍＭの塩基性クエン酸塩；より好ましくは２０〜４０ｍＭの塩基性クエン酸塩の量でクエン酸塩を含んでいてもよい。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、抗凝固液は０．１〜３ｍＭのリン酸塩を含む。より具体的には、抗凝固液は０．５〜２．０ｍＭのリン酸塩、好ましくは０．８〜２ｍＭのリン酸塩を含む。
【００２８】
さらに、本発明の一実施形態では、抗凝固液は上のような濃度でクエン酸塩およびリン酸塩を含み、加えて０〜１５０ｍＭのナトリウム（Ｎａ+）をも含む。抗凝固液は、生理量のナトリウム、たとえば１３０〜１５０ｍＭのナトリウムを含んでいてもよい。
【００２９】
本発明の一実施形態では、本発明の抗凝固液は６乃至８のｐＨ、好ましくは６．５乃至８のｐＨを有する。より好ましくは、抗凝固液のｐＨは７乃至８ｐＨであり、たとえば生理的ｐＨの７．４である。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、抗凝固液は、塩基性クエン酸塩およびリン酸塩に加えて、０〜１．５ｍＭのマグネシウム、０〜４ｍＭのカルシウム、０〜５．０ｍＭのカリウム、０〜１１ｍＭのグルコース、および０〜１５０ｍＭのナトリウム、たとえば１３０〜１５０ｍＭのナトリウムを含む。
【００３１】
抗凝固液は、本明細書において規定する限り、１０〜４０ｍＭの塩基性クエン酸塩；０〜５ｍＭのクエン酸水素塩；０．１〜４ｍＭのリン酸塩；０〜１．５ｍＭのマグネシウム、０〜４ｍＭのカルシウム、０〜５．０ｍＭのカリウム、０〜１１ｍＭのグルコース、および０〜１５０ｍＭのナトリウムを含む。本発明は、透析療法のためのマルチパート液体システムの一部として使用される抗凝固液に関し、マルチパート液体システムは、抗凝固液と透析液および注入液からなる群からの少なくとも１種の治療液とを含む。本発明による抗凝固液により、別のリン酸塩注入を避けることができること、および透析療法を通してリン酸塩レベルがバランスされるという驚くべき事実が示された。
【００３２】
リン酸塩を治療液に添加することもできるが、抗凝固液中にリン酸塩を含ませることにはいくつかの利点がある。治療投与量のかなり大きな部分が、抗凝固液によって送られることが多い。したがって、治療液の流量の変動による、患者に戻される血液中のリン酸塩レベルへの影響はかなり小さいであろう。このため、リン酸塩のバランスにあまり大きな影響を与えることなく、処理流量を変動させることによって治療投与量を変動させることができる。
【００３３】
別の利点は、抗凝固液は治療液に比べてはるかに複雑でないことが多く、含まれる成分がはるかに少ないことである。したがって、リン酸塩を抗凝固液に含ませれば、異なる製品の総数ははるかに少ないであろう。各成分の多くの異なる濃度を有する製品を用意することが必要なためである。一例として、２レベルの各々のマグネシウムおよびグルコース、ならびに３レベルの各々のカリウムおよびカルシウムを含有する多くの異なる治療液とともに用いることができる１つの抗凝固液が与えられているかもしれない。この場合、製品の総数は、２＊２＊３＊３＝３６の異なる治療液と１の抗凝固液であろう。治療液に２レベルのリン酸塩を加えるとすれば、このことは３６多い製品を作り出すであろうが、抗凝固液に２レベルのリン酸塩を加えるとすれば、１だけ多い製品が作り出される。
【００３４】
さらに別の利点は、抗凝固液の流量が通常は自動的に血液の流量に適合され、血液の流量に関わらず同じレベルの抗凝固を達成することである。抗凝固液中にリン酸塩が添加されている場合には同じことがリン酸塩に起こり、すなわち、抗凝固液の注入後の血中のリン酸塩の濃度は、血流の流量に関わらず同じであろう。
【００３５】
透析液ならびに栄養液の処方を含む、患者に対する全体の治療計画に応じて、リン酸塩の補給に関する要求度が変化するかもしれない。リン酸塩が抗凝固液によって送られる場合には、血液の流量を変動させることによって患者に送られるリン酸塩の量を変動させることができる。これは透析量を限界的に変動させるだけであろう。ＣＲＲＴにおいては、送られる治療の投与量が主に治療液の流量によって決定されるからである。このことは、治療液中にリン酸塩を入れることと比較して、本発明によるさらに別の利点である。抗凝固液中のクエン酸塩レベルが高いほど、この液の低い流量をもたらし、同じレベルの抗凝固を達成することはよく知られている。したがって、異なる抗凝固液を使用した場合に血液中において同じレベルのリン酸塩を得るためには、クエン酸塩レベルとともにリン酸塩レベルを変動させることは当然であり、その結果、より高いクエン酸塩レベルをもつ液はより高いリン酸塩レベルをも有する。
【００３６】
抗凝固液とともに使用される治療液がリン酸塩を含むか否かに応じて、抗凝固液中のリン酸塩濃度は好ましくは異なっていてもよい。治療液がリン酸塩を含む場合には、抗凝固液中のリン酸塩濃度は生理学濃度、すなわち０．６〜１．２ｍｍｏｌ／Ｌに近くてよいが、治療液がいかなるリン酸塩も含有していない場合には、抗凝固液中においてより高い範囲のリン酸塩、すなわち１．２〜４ｍｍｏｌ／Ｌを用いることができる。
【００３７】
本発明の抗凝固液により、クエン酸塩の濃度を増加させることによってあるレベルの抗凝固を達成するために必要とされる抗凝固液の容量を制限することもできる。このため、クエン酸塩の濃度を１０ｍＭ超、好ましくは１５、１８、２０、または２５ｍＭ超に増加させることが望ましい。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための透析システムを示す。
【図２】図２は、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための透析システムを示す。
【図３】図３は、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための透析システムを示す。
【図４】図４は、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための透析システムを示す。
【図５】図５は、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための透析システムを示す。
【図６】図６は、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための透析システムを示す。
【図７】図７は、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための透析システムを示す。
【図８】図８は、体外血液回路における局所クエン酸塩抗凝固法のための透析システムを示す。
【００３９】
定義
用語「透析療法」は、慢性腎不全および急性腎不全の両者のための全てのタイプの透析治療を意味する。
【００４０】
用語「ＣＲＲＴ」は、持続的腎機能代替療法を意味し、このタイプの治療様式は、急性腎不全の症例に、あるいは装着可能な人工腎システムを利用して慢性腎不全の症例に用いられる。
【００４１】
用語「フィルター」は、半透膜を含むユニットを意味する。このユニットは、半透膜、ダイアライザー、透析フィルターまたは透析膜と呼ばれることもある。
【００４２】
用語「抗凝固液」は、体外血液回路内において抗凝固効果を与えることを意図した液、および体外血液回路内に注入されることを意図した液を意味する。
【００４３】
用語「抗凝固液供給源」は、抗凝固液の供給源を意味する。この供給源は、液濃縮物としてあるいは乾燥粉末濃縮物の形で供給されうる。
【００４４】
用語「治療液」は、フィルター灌流のための透析液あるいは注入液、すなわちプレ注入またはポスト注入のための液を意味する。したがって、治療液は、透析液、注入液、代替液、および補充液が含まれる。
【００４５】
用語「治療液の供給源」は、治療液の供給源を意味し、液濃縮物としてあるいは乾燥粉末濃縮物の形で供給されうる。
【００４６】
用語「透析液」は、このようなフィルターの透析液側、血液側の反対側における、フィルター灌流のための液を意味する。
【００４７】
用語「注入液」は、プレ希釈のため、すなわち血液がフィルターに入る前に体外血液流に注入されるか、またはポスト希釈のため、すなわち血液がフィルターを出た後に血液が患者に戻される前に体外血液流に注入されるかのいずれかのために体外血液回路に注入される液を意味する。注入液は、通常、代替液、補充液または血液ろ過液ともいわれる。
【００４８】
用語「全カルシウム濃度」は、液中に存在するカルシウムの総量を意味し、したがってイオン化カルシウム、錯体結合カルシウムおよびタンパク質結合カルシウムとして存在するカルシウムの合計を表す。
【００４９】
用語「クエン酸塩」は、クエン酸またはその任意の塩を意味する。この塩は、ナトリウム、マグネシウムまたはカリウムとの間で形成されうる。クエン酸ナトリウムは、クエン酸三ナトリウム、クエン酸一水素二ナトリウム、またはクエン酸二水素一ナトリウムとして存在していてもよい。
【００５０】
用語「塩基性クエン酸塩」は、本明細書においてはトリ形のクエン酸塩、すなわちＣ6Ｈ5Ｏ73-の塩を意味する。この塩は、ナトリウム、マグネシウムまたはカリウムのいずれと形成されていてもよい。
【００５１】
用語「クエン酸水素塩」は、本明細書においてはクエン酸あるいはこの酸の中間体の塩形、すなわちクエン酸水素およびクエン酸二水素の塩をそれぞれ意味する。クエン酸水素塩は、ナトリウム、マグネシウムまたはカリウムのいずれかと形成されていてもよい。
【００５２】
用語「リン酸塩」は、リン酸またはその任意の塩を意味する。この塩は、ナトリウム、マグネシウムまたはカリウムとの間で形成されうる。この成分は、リン酸塩（ＰＯ43-）、リン酸水素（ＨＰＯ42-）、またはリン酸二水素（Ｈ2ＰＯ4-）として添加していてもよい。塩の例は、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウムである。
【００５３】
発明の詳細な説明
患者が連続透析療法を受ける場合、リン酸塩が半透膜を通して失われ、静注経路によるリン酸塩の投与が十分注意して行わなければならない。患者に投与すべきリン酸塩の正確な量を決定することが難しいためである。多すぎるリン酸塩を投与した場合には高リン血症を発症し、患者にとって深刻な結果、たとえば低カルシウム血症、転移性石灰化および低血圧症をもたらし、少なすぎるリン酸塩を投与した場合には低リン血症が矯正されない。
【００５４】
大容量の抗凝固液中に抗凝固剤として添加されたクエン酸塩を含む現在の局所抗凝固システムは、利用可能な容量の治療液の量を制限する。腎置換療法を通して適切なリン酸塩のバランシングを守るために、できるだけ多数の使用液中で、リン酸塩の量がバランスされる必要がある。少なくとも１種の液、特に抗凝固液中にバランシング濃度のリン酸塩を添加することによって、患者内のリン酸塩レベルは治療を通してより良くバランスされ、それによってリン酸塩の静注投与を省略するか、または少なくとも減少してもよい。
【００５５】
本発明の抗凝固液は、１０〜４０ｍＭの量の塩基性クエン酸塩；０〜５ｍＭの量のクエン酸水素塩；および０．１〜４ｍＭの量のリン酸塩を含む。たとえば、塩基性クエン酸塩の濃度は、１０、１２、１５、１８、２０、２２、２５、３０、３５、または４０ｍＭであるように選択されてよく、これは任意にある量のクエン酸水素塩、たとえば０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５ｍＭのクエン酸水素塩と組み合わせることができる。リン酸塩は、０．１から４ｍＭの量で含まれていてもよい。たとえば、抗凝固液は０．１、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、２．５、３、３．５、または４ｍＭの量でリン酸塩を含む。塩基性クエン酸塩およびリン酸塩の濃度はこの範囲から選択することができるが、高濃度の塩基性クエン酸塩と高濃度のリン酸塩とを組み合わせることが望ましく、同様に、より少量のクエン酸塩を含む抗凝固液は低濃度のリン酸塩を含むことが望ましい。抗凝固液の例は１０ｍＭの塩基性クエン酸塩を１ｍＭのリン酸塩と組み合わせて含むか、または４０ｍＭの塩基性クエン酸塩を４ｍＭのリン酸塩と組み合わせて含む。
【００５６】
さらに、本発明の一実施形態は、上の濃度のクエン酸塩およびリン酸塩を含み、加えて０〜１５０ｍＭのナトリウム（Ｎａ+）も含む抗凝固液である。この抗凝固液は、生理量のナトリウムを含みうる。
【００５７】
本発明の抗凝固液は、６乃至８のｐＨ、好ましくは６．５乃至８のｐＨを有する。より好ましくは、抗凝固液のｐＨは７乃至８、たとえば７．４、したがって生理的ｐＨであってもよい。ｐＨは、適切な酸、たとえば塩酸（ＨＣｌ）の添加によって調整することができる。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、塩基性クエン酸塩およびリン酸塩に加えて、０〜１．５ｍＭのマグネシウム、０〜４ｍＭのカルシウム、０〜５．０ｍＭのカリウム、０〜１１ｍＭのグルコース、および０〜１５０ｍＭのナトリウムを含む抗凝固液である。抗凝固液は、本明細書において規定する限り、１０〜４０ｍＭの塩基性クエン酸塩；０〜５ｍＭのクエン酸水素塩；０．１〜４ｍＭのリン酸塩；０〜１．５ｍＭのマグネシウム、０〜４ｍＭのカルシウム、０〜５．０ｍＭのカリウム、０〜１１ｍＭのグルコース、および０〜１５０ｍＭのナトリウムを含む。抗凝固液は生理液であってもよい。
【００５９】
本発明は、透析療法のためのマルチパート液体システムの一部として使用される抗凝固液に関し、マルチパート液体システムは、抗凝固液と透析液および注入液からなる群からの少なくとも１種の治療液を含む。
【００６０】
本発明の一実施形態では、抗凝固液は透析療法のためのマルチパート液体システムの一部として使用される。このマルチパート液体システムは、抗凝固液と透析液および注入液からなる群からの少なくとも１種の治療液とを含む。
【００６１】
マルチパート液体システムの一実施形態において、抗凝固液は１０〜４０ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含む。
【００６２】
本発明による抗凝固液と組み合わせる治療液は、市販の治療液であってもよい。一例はＨｅｍｏｓｏｌ  Ｂ０である。これは、ナトリウム１４０ｍＭ；カルシウム１．７５ｍＭ；マグネシウム０．５ｍＭ；カリウム０ｍＭ；重炭酸塩３２ｍＭ；乳酸塩３ｍＭ；グルコース０ｍＭ；および塩素１０９．５ｍＭを含む治療液である。
【００６３】
また、リン酸塩含有治療液を、本明細書に記載した抗凝固液と組み合わせてもよい。
【００６４】
治療液として好適な医用溶液は、ＷＯ２００６／０４１４０９Ａ１に記載されている。本明細書に記載した、すぐに使用できる溶液の１つは、以下を含む：ナトリウム１４０ｍＭ；カルシウム１．２５ｍＭ；マグネシウム０．６ｍＭ；カリウム４ｍＭ；重炭酸塩３０ｍＭ；リン酸塩（ＨＰＯ42-）１．２ｍＭ；グルコース５．０ｍＭ；および塩素１１５．９ｍＭ。
【００６５】
記載したすぐに使用できる別の治療液は、以下を含む：ナトリウム１４０ｍＭ；カルシウム１．５ｍＭ；マグネシウム０．５ｍＭ；カリウム０ｍＭ；重炭酸塩３５ｍＭ；リン酸塩（ＨＰＯ42-）１．２ｍＭ；グルコース０ｍＭ；および塩素１０７．２ｍＭ。さらに別の治療液は、ナトリウム１４０ｍＭ；カルシウム１．２５ｍＭ；マグネシウム０．６ｍＭ；カリウム４ｍＭ；重炭酸塩０ｍＭ；乳酸塩３５ｍＭ；リン酸塩（ＨＰＯ42-）１．２ｍＭ；グルコース５．０ｍＭ；および塩素１４５．９ｍＭを含む。別の治療液は、ナトリウム１４０ｍＭ；カルシウム１．２５ｍＭ；マグネシウム０．６ｍＭ；カリウム４ｍＭ；重炭酸塩６．６ｍＭ；リン酸塩（ＨＰＯ42-）１．２ｍＭ；グルコース５．０ｍＭ；および塩素１１４．９ｍＭを含む。
【００６６】
本発明の一実施形態による前記抗凝固液は、０〜５ｍＭの全カルシウム、０〜８ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２ｍＭのリン酸塩を含む少なくとも一つの注入液とともに使用していてもよく、ただし注入液は全カルシウム濃度が０ｍＭの場合にはクエン酸塩を含むかまたはクエン酸塩濃度が０ｍＭの場合にはカルシウムを含む。
【００６７】
本発明の別の実施形態による前記抗凝固液は、０〜５ｍＭの全カルシウム、０〜８ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含む透析液とともに使用していてもよく、ただし注入液は全カルシウム濃度が０ｍＭの場合にはクエン酸塩を含むかまたはクエン酸塩濃度が０ｍＭの場合にはカルシウムを含む。
【００６８】
本発明による抗凝固液の一例は、１０〜４０ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含み、透析療法中に１種以上の治療液とともに使用される。１種以上の治療液は、０〜５ｍＭの全カルシウム、０〜８ｍＭのクエン酸塩、および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含んでいてもよい。
【００６９】
本発明の一実施形態において、前記抗凝固液は、０．５〜２．０ｍＭのリン酸塩、好ましくは０．６〜１．５ｍＭのリン酸塩、さらに好ましくは０．８〜１．２ｍＭのリン酸塩を含む。本発明の別の実施形態においては、前記抗凝固液または抗凝固液は、１０〜４０ｍＭのクエン酸塩、好ましくは１５〜４０ｍＭのクエン酸塩、さらに好ましくは２０〜３０ｍＭのクエン酸塩を含む。一実施形態において、前記抗凝固液はさらに、１．５〜４ｍＭの全カルシウム、好ましくは２〜３ｍＭの全カルシウム、より好ましくは２．２〜２．４ｍＭの全カルシウムを含んでいてもよい。
【００７０】
本発明のまた別の実施形態においては、前記抗凝固液はさらに、０〜１．５ｍＭのマグネシウム、０〜５．０ｍＭのカリウム、０〜１１ｍＭのグルコース、１３０〜１５０ｍＭのナトリウムを含む。抗凝固液は、塩素イオンを、たとえば０〜１４０ｍＭ塩素の量で含んでいてもよい。
【００７１】
さらに、抗凝固液は２種の注入液とともに使用してもよく、第１の注入液は０〜５ｍＭの全カルシウム、０〜８ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含み、ただし注入液は全カルシウム濃度が０ｍＭの場合にはクエン酸塩を含むかまたはクエン酸塩濃度が０ｍＭの場合にはカルシウムを含む：第２の注入液は０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含む。一実施形態においては、前記第２の注入液はさらに、０〜５ｍＭの全カルシウム、０〜８ｍＭのクエン酸塩を含み、ただし第２の注入液は全カルシウム濃度が０ｍＭの場合にはクエン酸塩を含むかまたはクエン酸塩濃度が０ｍＭの場合にはカルシウムを含む。
【００７２】
また、本発明のさらに別の実施形態によれば、抗凝固液は、０〜５ｍＭの全カルシウム、０〜８ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含む少なくとも１種の注入液（ただし注入液は全カルシウム濃度が０ｍＭの場合にはクエン酸塩を含むかまたはクエン酸塩濃度が０ｍＭの場合にはカルシウムを含む）；ならびに０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含む透析液とともに使用してもよい。一実施形態において、前記透析液はさらに０〜５ｍＭの全カルシウムおよび０〜８ｍＭのクエン酸塩を含み、ただし透析液は全カルシウム濃度が０ｍＭの場合にはクエン酸塩を含むかまたはクエン酸塩濃度が０ｍＭの場合にはカルシウムを含む。
【００７３】
本発明の一実施形態によれば、抗凝固液は２〜８ｍＭのクエン酸塩を含む少なくとも１種の注入液とともに使用してもよい。
【００７４】
本発明の別の実施形態によれば、抗凝固液は２〜８ｍＭのクエン酸塩を含む透析液とともに使用してもよい。
【００７５】
本発明の別の実施形態によれば、抗凝固液は２〜８ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含む少なくとも１種の注入液とともに使用してもよい。
【００７６】
本発明の別の実施形態によれば、抗凝固液は２〜８ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含む透析液とともに使用してもよい。
【００７７】
本発明の一実施形態によれば、抗凝固液は２〜８ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含む少なくとも１種の注入液；ならびに２〜８ｍＭのクエン酸塩および０．１〜２．０ｍＭのリン酸塩を含む透析液とともに使用してもよい。
【００７８】
本発明の一実施形態によれば、抗凝固液は１〜５ｍＭの全カルシウムを含む少なくとも１種の注入液とともに使用してもよい。
【００７９】
本発明の別の態様によれば、抗凝固液は１〜５ｍＭの全カルシウムを含む透析液とともに使用してもよい。
【００８０】
また、抗凝固液は、２〜８ｍＭのクエン酸塩および１〜５ｍＭの全カルシウムを含む少なくとも１種の注入液とともに使用してもよい。
【００８１】
また、抗凝固液は、２〜８ｍＭのクエン酸塩および１〜５ｍＭの全カルシウムを含む透析液とともに使用してもよい。
【００８２】
また、抗凝固液は、２〜８ｍＭのクエン酸塩および１〜５ｍＭの全カルシウムを含む少なくとも１種の注入液；ならびに２〜８ｍＭのクエン酸塩および１〜５ｍＭの全カルシウムを含む透析液とともに使用してもよい。
【００８３】
一実施形態において、抗凝固液は、０．５〜２．０ｍＭのリン酸塩、好ましくは０．６〜１．５ｍＭのリン酸塩、より好ましくは０．８〜１．２ｍＭを含んでいてもよい。
【００８４】
一実施形態において、抗凝固液は、１０〜４０ｍＭのクエン酸塩、好ましくは１５〜４０ｍＭのクエン酸塩、より好ましくは２０〜３０ｍＭのクエン酸塩を含んでいてもよい。一実施形態において、前記抗凝固液は、１．５〜４ｍＭの全カルシウム、好ましくは２〜３ｍＭの全カルシウム、最も好ましくは２．２〜２．６ｍＭのカルシウムを含んでいてもよい。
【００８５】
一実施形態において、抗凝固液はさらに、０〜１．５ｍＭのマグネシウム、０〜５．０ｍＭのカリウム、０〜１１ｍＭのグルコース、および１３０〜１５０ｍＭのナトリウムを含んでいてもよい。また、抗凝固液中に０〜１４０ｍＭの塩素が含まれていてもよい。
【００８６】
図面の詳細な説明
図１から図８は、抗凝固液を使用しうる異なる透析システムを示す。図１では、体外血液回路におけるクエン酸塩抗凝固法のための第１のシステムを示し、これは患者から血液を引き抜くためのバスキュラーアクセス（図示されていない）に連結されるように構成された動脈血ライン１および患者に血液を戻すためのバスキュラーアクセス（図示されていない）に連結されるように構成された静脈血ライン２を有する。このシステムは、透析液側および血液側を有し、その血液側は動脈血ライン１および静脈血ライン２と液体連絡されているフィルター３；１５〜４０ｍＭのクエン酸塩を含む抗凝固液５を動脈血ライン１中の血液に注入するための、フィルター３の上流で動脈血ライン１に連結されたプレフィルター注入液ライン４；および１．５〜８ｍＭのクエン酸塩および１０ｍＭ以上の重炭酸塩を含む注入液７を静脈血ライン２中の血液に注入するための、フィルター３の下流で静脈血ライン２に連結されたポストフィルター注入液ライン６を有する。フィルター３を通過する血液から引き抜かれた血漿水（限外ろ過液）を集めるための、フィルター３の透析液側と液体連絡した廃液バッグ８を備える。
【００８７】
図２では、図１のシステムの別の実施形態を示し、フィルター３の透析液側が、１．５〜８ｍＭのクエン酸塩および１０ｍＭ以上の重炭酸塩を含む透析液供給源９と液体連絡されることが追加されている。
【００８８】
図３では、体外血液回路におけるクエン酸塩抗凝固法のための第２のシステムを示す。このシステムは、患者から血液を引き抜くためのバスキュラーアクセスに連結されるように構成された動脈血ライン１ならびに患者に血液を戻すためのバスキュラーアクセスに連結されるように構成された静脈血ライン２を備えている。また、このシステムは、透析液側および血液側を有するフィルター３を備えており、その血液側は動脈血ラインおよび静脈血ラインと液体連絡しており、その透析液側は１．５〜８ｍＭのクエン酸塩および１０ｍＭ以上の重炭酸塩を含む透析液供給源９ならびに消費された透析液およびフィルター３を通過した血液から引き抜かれた血漿水（限外ろ過液）のための廃液バッグ８と液体連絡されている。このシステムはさらに、１５〜４０ｍＭのクエン酸塩を含む抗凝固液５を動脈血ライン中の血液に注入するための、フィルター３の上流で動脈血ライン１に連結されたプレフィルター注入液ライン４を有する。
【００８９】
図４では、本発明による体外血液回路におけるクエン酸塩抗凝固法のためのシステムの第３の実施形態を示す。このシステムは、患者から血液を引き抜くためのバスキュラーアクセスに連結されるように構成された動脈血ライン１ならびに患者に血液を戻すためのバスキュラーアクセスに連結されるように構成された静脈血ライン２を含む。このシステムはさらに、透析液側および血液側を有するフィルター３を有し、その血液側は動脈血ラインおよび静脈血ラインと液体連絡するように配置されている。第１のプレフィルター注入液ライン４は、１５〜４０ｍＭのクエン酸塩を含む抗凝固液５を動脈血ライン１中の血液に注入するために、フィルター３の上流で動脈血ライン１に連結されている。第２のプレフィルター注入液ライン１０は、１．５〜８ｍＭのクエン酸塩および１０ｍＭ以上の重炭酸塩を含む注入液１１を動脈血ライン１中の血液に注入するために、フィルター３の上流で動脈血ライン１に連結されている。ここでもまた、フィルター３を通過した血液から引き抜かれた血漿水（限外ろ過液）を受けるために、廃液バッグ８がフィルター３の透析液側と液体連絡して備えられている。
【００９０】
図５では、図４の第３のシステムの別の実施形態を示し、これはさらに１．５〜８ｍＭのクエン酸塩および１０ｍＭ以上の重炭酸塩を含む注入液７を静脈血ライン２中の血液に注入するための、フィルター３の下流で静脈血ライン２に連結されたポストフィルター注入液ライン６を備える。
【００９１】
図６では、図４の第３のシステムのさらに別の実施形態を示し、ここでフィルター３の透析液側は１．５〜８ｍＭのクエン酸塩および１０ｍＭ以上の重炭酸塩を含む透析液供給源９と液体連絡されている。
【００９２】
図７では、図６のシステムの別の実施形態を示す。このシステムはさらに、１．５〜８ｍＭのクエン酸塩および１０ｍＭ以上の重炭酸塩を含む注入液７を静脈血ライン２中の血液に注入するための、フィルター３の下流で静脈血ライン２に連結されたポストフィルター注入液ライン６を備える。
【００９３】
図８では、上のシステムの別の実施形態を示し、これはさらに、血液流量と関連して抗凝固液流量を制御するように適合された制御ユニット１２を有する。このような制御ユニットは、図１から図７の異なる実施形態で示される全てのシステムに備えてもよい。このような制御ユニット１２を有することによって、このシステムは、血液内のクエン酸塩の量が体外血液回路内における抗凝固作用を維持するために十分であるかどうかを監視し保証する。
【００９４】
透析液、注入液、および抗凝固液からなる群からの少なくとも１種の液中に１〜５ｍＭの全カルシウムが存在する場合、本発明によるシステムは、６ｍＭ超の全カルシウムを含む液の注入のために、フィルター３の下流で静脈血ライン２に連結されたポストフィルター注入ラインを備えている必要はない。
【００９５】
本発明によるシステムにおいては、複数のポンプが、体外血液回路を通して血液を送入する（ポンプ１３）、抗凝固液を体外血液回路に送入する（ポンプ１４）、注入液を体外血液回路に送入する（ポンプ１５ａおよびポンプ１５ｂ）、透析液をフィルター３の透析液側に送入する（ポンプ１６）、ならびに血漿液（限外ろ過液）および任意の消費された透析液をフィルター３の透析液側から廃液バッグ８へ送入する（ポンプ１７）ように構成されている。
【００９６】
本発明の一実施形態は、クエン酸塩およびリン酸塩を含む抗凝固液である。
【００９７】
抗凝固液は、１０〜４０ｍＭのクエン酸塩、および０．１乃至４ｍＭのリン酸塩を含む。
【００９８】
実施例
例示として、かつ限定ではなく、以下の例はクエン酸塩およびリン酸塩を含む様々な抗凝固液を特定する。また、抗凝固液を含むマルチパート液体システムを示す。抗凝固液は、１０〜４０ｍＭの濃度の塩基性クエン酸塩、０〜５ｍＭの濃度のクエン酸水素塩、０．６〜４ｍＭの濃度のリン酸塩、および０〜１５０ｍＭの濃度のナトリウム（Ｎａ+）を含む。抗凝固液は６乃至８のｐＨを有する。
【００９９】
例１：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．８
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １２
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．８
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例３：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １５
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．８
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例４：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １８
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．８
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例５：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．８
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例６：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２２
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．８
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例７：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２５
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．８
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例８：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ３０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．８
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例９：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．６
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１０：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １２
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．６
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１１：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １５
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．６
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１２：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １８
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．６
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１３：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．６
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１４：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２２
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．６
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１５：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２５
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．６
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１６：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ３０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ０．６
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１７：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １５
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．０
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１８：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １８
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．０
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例１９：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２０
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．０
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２０：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２２
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．０
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２１：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２５
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．０
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２２：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ３０
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．０
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２３：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：      ３５
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．０
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２４：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １５
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．２
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２５：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １８
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．２
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２６：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２０
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．２
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２７：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ４０
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．２
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２８：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            １８
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．５
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例２９：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ２０
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．５
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例３０：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ３０
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．５
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例３１：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ４０
リン酸塩（ｍＭ）：                    １．５
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例３２：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ３０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ２
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例３３：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ４０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ２
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例３４：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ３０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ３
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例３５：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ４０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ３
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例３６：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ３０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ４
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
例３７：
本例による抗凝固液は、以下の成分を含む：
塩基性クエン酸塩（ｍＭ）：            ４０
リン酸塩（ｍＭ）：                    ４
ナトリウム（Ｎａ+）（ｍＭ）：        １４０
また、抗凝固液は、別の成分、たとえば電解質およびグルコースを含んでいてもよい。以下の例はそのような抗凝固液を特定する。
【０１００】
【表Ｉ−１】
0006482529.tif 000002
【０１０１】
【表Ｉ−２】
0006482529.tif 000003
【０１０２】
【表Ｉ−３】
0006482529.tif 000004
【０１０３】
評価
本発明による新規の抗凝固液は、マルチパート液体システム、および局所クエン酸塩抗凝固法ためのシステムの一部として使用することを意図している。この液を、Ｇａｍｂｒｏによって自社開発されたシミュレーションプログラムを用いて評価した。これは、平衡定数（ＳＣＤベース２００１1）を使用することによって、血漿および透析に用いられる液中に存在する化学種の平衡濃度を計算する。図７に示すシステムによるシミュレーション。考慮に入れた化学種（電解質、アルブミンおよび形成された錯体）を表１に示す。
【０１０４】
【表１】
0006482529.tif 000005
【０１０５】
各化学種の輸送は、その移動度ならびに血漿および透析液の流量に支配される。異なる化学種の移動度に関する数値は、文献に記載されている。また、イオンの輸送は電気的中性に対する要求度によって影響され、これは膜電位の発現として表される。錯体形成およびアルブミン結合の影響を扱うためには、透析装置を多数のセグメントに分割し、輸送計算を反復して行う。１セグメントの透析膜を横切る輸送は、錯体形成およびアルブミン結合について新たな平衡をもたらし、これは次の反復について次のセグメントへの入力を形成する。透析装置全体に沿って平衡濃度を見出すためには、約３０回の反復が必要である。
【０１０６】
治療に関する必要要件は：
１．十分な透析療法
２．十分な抗凝固効果、すなわちフィルター（透析装置）の血液側を通過するイオン化カルシウムは０．２〜０．５ｍＭ、好ましくは０．３〜０．４（文献による）でなければならない
３．患者に戻される時のリン酸塩の血漿濃度は、正常レベル、すなわち約０．７〜１．０ｍＭでなければならない。
４．患者に戻される時のカルシウムの全血漿濃度は、正常レベル、すなわち約２．５ｍＭでなければならない。他の電解質の濃度レベルも満たさなければならない。
【０１０７】
以下の例においては、異なるマルチパートシステムを提示している。これらを上に従って評価した。評価時に用いた流量が提示しており、これらは以下のように表示され、また説明される：
Ｑｂ−  患者からの血液流量；
Ｑｐｂｐ−  プレ血液ポンプ流量；
Ｑｐｒｅ−  プレフィルター治療液流量；
Ｑｐｏｓｔ−  ポストフィルター治療液流量；および
Ｑｄ−  透析液の流量。
【０１０８】
例Ａ
【０１０９】
【表ａ】
0006482529.tif 000006
【０１１０】
【表Ａ】
0006482529.tif 000007
【０１１１】
例Ｂ
【０１１２】
【表ｂ】
0006482529.tif 000008
【０１１３】
【表Ｂ】
0006482529.tif 000009
【０１１４】
例Ｃ
【０１１５】
【表ｃ】
0006482529.tif 000010
【０１１６】
【表Ｃ】
0006482529.tif 000011
【０１１７】
例Ｄ
【０１１８】
【表ｄ】
0006482529.tif 000012
【０１１９】
【表Ｄ】
0006482529.tif 000013
【０１２０】
例Ｅ
【０１２１】
【表ｅ】
0006482529.tif 000014
【０１２２】
【表Ｅ】
0006482529.tif 000015
【０１２３】
例Ｆ
【０１２４】
【表ｆ】
0006482529.tif 000016
【０１２５】
【表Ｆ】
0006482529.tif 000017
【０１２６】
例Ｇ
【０１２７】
【表ｇ】
0006482529.tif 000018
【０１２８】
【表Ｇ】
0006482529.tif 000019
【０１２９】
例Ｈ
【０１３０】
【表ｈ】
0006482529.tif 000020
【０１３１】
【表Ｈ】
0006482529.tif 000021
【０１３２】
例Ｉ
【０１３３】
【表ｉ】
0006482529.tif 000022
【０１３４】
【表Ｉ】
0006482529.tif 000023
【０１３５】
例Ｊ
【０１３６】
【表ｊ】
0006482529.tif 000024
【０１３７】
【表Ｊ】
0006482529.tif 000025
【０１３８】
例Ｋ
【０１３９】
【表ｋ】
0006482529.tif 000026
【０１４０】
【表Ｋ】
0006482529.tif 000027
【０１４１】
例Ｌ
【０１４２】
【表ｌ】
0006482529.tif 000028
【０１４３】
【表Ｌ】
0006482529.tif 000029
【０１４４】
例Ｍ
【０１４５】
【表ｍ】
0006482529.tif 000030
【０１４６】
【表Ｍ】
0006482529.tif 000031
【０１４７】
例Ｎ
【０１４８】
【表ｎ】
0006482529.tif 000032
【０１４９】
【表Ｎ】
0006482529.tif 000033
【０１５０】
例Ｏ
【０１５１】
【表ｏ】
0006482529.tif 000034
【０１５２】
【表Ｏ】
0006482529.tif 000035
【０１５３】
本発明による、透析液および／または注入液と併せた、バランスのとれた抗凝固液により、患者内でいかなる酸−塩基不均衡をもたらすことなく、マルチパート液体システム内の異なる液の流量を長期間にわたって変化させる可能性も与えられる。
【０１５４】
本発明を、現時点で最も実用的な実施形態であると考えられるものとの関連で説明したが、本発明を開示した実施形態に限定すべきではないと理解されるべきであり、これと反対に、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれる種々の修正や均等物を包含することを意図している。
参照文献
1 SCDbase, Stability Constants Database IUPAC, Academic Software, 2001
2 Kratz A et al.; New Engl J Med 339:1063-1067, 1998
3 Ames R et al.; Pediatrics 6:361-370, 1950
【図１】
0006482529.tif 000036
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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