(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0006578349.tif 000032
によって表される化合物又はその光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であって、式中：
Ｘは、トリアゾールであり、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは
0006578349.tif 000033
であり、それが１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；又はＲ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、カルボニル若しくは３〜１０員飽和若しくは不飽和単環式若しくは多環式環を形成し、ここで、前記環は、１つ以上のＲ５で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯＮＲ６Ｒ７  又は-ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物。
【請求項２】
Ｘが、非置換トリアゾールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がともにエチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が独立してＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４がともにメチルである請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、３〜１０員環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、４員単環式環を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、５員単環式環を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、６員単環式環を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、７員単環式環を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸；３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；３−（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘプタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘプタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸；２−エチル−２−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ブタン酸；２−エチル−２−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ブタン酸からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）：
0006578349.tif 000034
によって表される式（Ｉ）の化合物、又はその光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中；
Ｘは、トリアゾールであり、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
0006578349.tif 000035
は、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、カルボニル若しくは３〜１０員飽和若しくは不飽和単環式若しくは多環式環を形成し、ここで、前記環は、１つ以上のＲ５で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯＮＲ６Ｒ７又は-ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２は、ともにエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４は、ともにメチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、３員単環式環を形成する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、４員単環式環を形成する、請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、５員単環式環を形成する、請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、６員単環式環を形成する、請求項１４記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、７員単環式環を形成する、請求項１４記載の化合物。
【請求項２３】
１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸；３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；３−（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘプタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘプタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸；２−エチル−２−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ブタン酸；および２−エチル−２−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ブタン酸からなる群から選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物および薬剤的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
ガン、肺気腫、アテローム性動脈硬化症、又は神経学的障害に関連するか、又は特徴とする、状態若しくは疾患の予防、治療又はその重症度を軽減するための薬剤を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
増大した、過剰の、又は不適切な線維形成に関連するか、又は特徴とする状態若しくは疾患の予防、治療又はその重症度を軽減するための薬剤を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
疾患又は状態が、線維性肝疾患、肝虚血−再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患又は肺（肺性）線維症である、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
疾患又は状態が、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管中の結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫肝臓疾患、および遺伝性代謝異常（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏症）に関連する肝臓線維症；傷害性および／又は虚血性臓器、移植片又はグラフト；虚血／再灌流傷害；卒中；脳血管疾患；心筋虚血；腎不全；腎臓線維症又は特発性肺線維症である、請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
疾患若しくは状態が、治癒を加速するための創傷の治療；傷害性および／又は虚血性臓器、移植片又はグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織および臓器における虚血／再灌流傷害の改善；慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋潅流の正常化；血管閉塞後の又は虚血組織若しくは臓器への、側副血管発生の進行又は増大；線維性疾患；線維症および肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；造影剤ネフロパシー；腎臓閉塞に続発する線維症；腎外傷および移植；慢性糖尿病および／又は高血圧に続発する腎不全；筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、真性糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系への外傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ならびに異染性ロイコジストロフィー、レフサム病、アドレノロイコジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿、カナバン病、ペリツェウス・メルツバッハー病およびアレキサンダー病などのロイコジストロフィーを含む遺伝性神経変性障害である、請求項２６記載の使用。
【請求項３０】
光線性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性挫創、乾癬、魚鱗癬、皮膚の角化および高増殖性障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬から選択される皮膚疾患の治療のための方法；皮膚又は小皺又は皺に対するグルココルチコイド、老化、および光ダメージの予防、治療、および逆転のための薬剤を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
魚鱗癬とは、尋常性魚鱗癬、層状魚鱗癬、Ｘ連鎖魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症、表皮剥離性角質増殖症（水疱性魚鱗癬）、道化師様魚鱗癬、ジーメンス型水疱性魚鱗癬、Ｃｕｒｔｈ−Ｍａｃｋｌｉｎ型ヤマアラシ状魚鱗癬、難聴を伴うヤマアラシ状魚鱗癬、１型層状魚鱗癬、２型層状魚鱗癬、３型層状魚鱗癬、４型層状魚鱗癬、５型層状魚鱗癬、又は常染色体劣性遺伝による先天性魚鱗癬である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
肺気腫に関連するか、又は肺気腫を特徴とする状態若しくは疾患を予防、治療又はその重症度を低減する薬剤を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
アテローム性動脈硬化症に関連するか、又はアテローム性動脈硬化症を特徴とする状態若しくは疾患を予防、治療又はその重症度を低減する方薬剤を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３４】
増大した、過度の、若しくは不適切な細胞増殖に関連するか、又はそれを特徴とする状態若しくは疾患を予防、治療又はその重症度を低減するための薬剤を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３５】
状態又は疾患がガン、乾癬、炎症性関節疾患又は炎症性皮膚疾患である、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
状態又は疾患が、前立腺ガン、乳ガン又は卵巣ガンである、請求項３４記載の使用。
【請求項３７】
対象においてＣＹＰ２６を阻害する薬剤を製造するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
著しい罹患率ならびに死亡率の原因となる多くの疾患および状態は、基礎疾患メカニズムとして、一般に線維症として知られるプロセスである、線維結合組織の不適切又は過剰な産生を有する。そのような疾患および状態には、非限定的な例として、線維性肝疾患、肝硬変、心臓線維症および肺線維症、例えば特発性肺線維症が含まれる。これらに加えて、限定されるものではないが、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、慢性閉塞性肺疾患、例えば肺気腫、膵臓線維症、虚血性心疾患、心不全および腎疾患、例えば腎臓線維症をはじめとする多くの他の状態および疾患は、線維症成分を示す。これらの状態および疾患は、罹患した個人の健康、および健康管理システムに大きな犠牲を強いる。皮膚状態魚鱗癬、皮膚の光ダメージおよび老化、皮膚外観に対する他の変化などの他の状態もまた、罹患した個人の健康や幸福度に大きな犠牲を強いる。目尻の小皺を含む皺は、多くの人々が特に懸念することである。
【０００２】
さらに、ガンをはじめとする異常増殖性疾患も、患者ならびに健康管理システムに対して重大な影響のある大きな病気である。
【０００３】
そのような状態および疾患の発病又は進行に影響を及ぼす手段が非常に望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
１つの実施形態において、他の目的の中でも、増大した、過剰の、若しくは不適切な線維形成に関連するか、又は特徴付けられる、あるいは細胞異常増殖によって特徴付けられる状態又は疾患の予防、治療又はその重症度の低下のために有用な化合物が提供され、この化合物は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
0006578349.tif 000002
によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｘは、トリアゾールであり、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであり；
Ａは
【０００６】
【化２】
0006578349.tif 000003
又はアリールであり、そのいずれかが１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素若しくは低級アルキルであり、そのいずれも、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又はＲ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、カルボニル若しくは３〜１０員飽和若しくは不飽和単環式若しくは多環式環を形成し、ここで、前記環は、1つ以上のＲ５で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯＮＲ６Ｒ７又は-ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、又は低級アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素又は低級アルキル基である。
【０００７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物がここに含有される。
【０００８】
別の実施形態において、各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、又は低級アルキル基である。
【０００９】
さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、ここで、Ａはアリールであり、他の変数は前記定義のとおりである。1つの実施形態において、Ａがアリールである時、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルである。1つの実施形態において、Ａがアリールである時、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ低級アルキルである。1つの実施形態において、Ａが非置換アリールである時、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ低級アルキルである。1つの実施形態において、Ａが置換アリールである時、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ低級アルキルである。
【００１０】
さらなる実施形態において、本明細書中に記載される目的のために有用な化合物は、式（ＩＩ）：
【００１１】
【化３】
0006578349.tif 000004
によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中、全ての他の置換基は本明細書中で前記定義のとおりである。
【００１２】
1つの実施形態において、Ａがアリールである時、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルである。1つの実施形態において、Ａがアリールである時、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ低級アルキルである。1つの実施形態において、Ａが非置換アリールである時、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ低級アルキルである。1つの実施形態において、Ａが置換アリールである時、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ低級アルキルである。
【００１３】
別の実施形態において、各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯＮＲ６Ｒ７又は-ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、又は低級アルキル基である。別の実施形態において、各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、又は低級アルキル基である。
【００１４】
別の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中、Ａは
【００１５】
【化４】
0006578349.tif 000005
であり、他の変数は前記のとおりである。
【００１６】
別の実施形態において、本明細書中に記載される目的のために有用な化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化５】
0006578349.tif 000006
によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中、全ての置換基は本明細書中で前記定義のとおりである。
【００１８】
別の実施形態において、各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、又は低級アルキル基である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中で開示される式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物のいずれかの医薬組成物をはじめとする組成物を提供する。そのような医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤を含み得る。
【００２０】
別の実施形態において、前記式、化合物および医薬組成物は、抗線維症活性を有し、したがって、増大した、過剰の、又は不適切な線維形成に関連するか、又は特徴とする状態又は疾患の予防、治療又は重症度の低下に有用である。別の実施形態において、前記式、化合物および製剤処方は、抗異常増殖性活性を有し、したがって、増大した、過剰の、又は不適切な増殖に関連するか、又は特徴とする状態又は疾患、例えばガンの予防、治療又はその重症度の低下に有用である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、不適切な線維形成に関連する疾患又は状態の治療又は重症度の低下のために本明細書中で開示される化合物のいずれかを使用するための方法を提供する。ある実施形態において、方法は、線維性肝疾患、肝硬変、心臓線維症および肺線維症、例えば特発性肺線維症；肝虚血−再灌流傷害、脳梗塞、慢性閉塞性肺疾患、例えば肺気腫、膵臓線維症、虚血性心疾患、心不全および腎疾患、例えば腎臓線維症、線維性肝疾患、肝虚血−再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、および腎疾患又は肺（肺性）線維症から選択される疾患又は状態の治療又は重症度の低下のためである。ある実施形態において、方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管中の結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫肝臓疾患、および遺伝性代謝異常（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ−１抗トリプシン欠乏症）に関連する肝臓線維症；傷害性および／又は虚血性臓器、移植片又はグラフト；虚血／再灌流傷害；卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎臓線維症又は特発性肺線維症から選択される疾患又は状態の治療又は重症度の低下のためである。ある例示的実施形態において、方法は、治癒を加速するための創傷の治療；傷害性および／若しくは虚血性臓器、移植片又はグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織および臓器における虚血／再灌流傷害の改善；慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋潅流の正常化；血管閉塞後の又は虚血組織若しくは臓器への、側副血管発生の進行又は増大；線維性疾患；線維症および肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；造影剤ネフロパシー；腎臓閉塞に続発する線維症；腎外傷および移植；慢性糖尿病および／又は高血圧に続発する腎不全；筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、真性糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系への外傷、ならびに異染性ロイコジストロフィー、レフサム病、アドレノロイコジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿、カナバン病、ペリツェウス・メルツバッハー病およびアレキサンダー病などのロイコジストロフィーをはじめとする遺伝性神経変性障害のためである。
【００２２】
加えて、本発明の化合物は、ガン、乾癬、関節リウマチ、ならびに他の炎症性関節および皮膚疾患をはじめとする異常増殖性疾患の治療において有用である。１つの実施形態において、化合物は、前立腺ガンの治療に有用である。１つの実施形態において、化合物は、乳ガンの治療に有用である。１つの実施形態において、化合物は卵巣ガンの治療に有用である。
【００２３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、他のガン性および前ガン状態、例えば、前悪性および悪性高増殖性疾患、例えば乳房、皮膚、前立腺、結腸、膀胱、頸部、子宮、胃、肺、食道、血液およびリンパ系、咽頭、口腔のガン、化生、異形成、腫瘍形成、白斑症および粘膜の乳頭腫の予防および治療、ならびにカポジ肉腫の治療において有用である。加えて、本発明の化合物はさらに、例えば、増殖性硝子体網膜症、網膜剥離、角膜症、例えばドライアイをはじめとする眼の疾患を治療するための薬剤として、ならびに例えば脂質異常症などの脂質代謝に関連する疾患を含むが、これに限定されない種々の心血管疾患の治療および予防、血管形成術後の再狭窄の予防において、ならびに循環組織プラスミノーゲンアクチベーターのレベルを増大させる薬剤として使用することもできる。他の使用には、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）に関連する状態および疾患、例えば疣、種々の炎症性疾患、例えば、肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および卒中、不適切な下垂体機能、例えば成長ホルモンの不十分な産生の予防および治療、アポトーシスの調節、例えばアポトーシスの誘導、発毛の回復、例えば本発明の化合物とミノキシジルなどの他の薬剤との併用療法、免疫系に関連する疾患、例えば免疫抑制剤および免疫賦活剤としての本発明の化合物の使用、移植臓器拒絶の調節および創傷治癒の促進、例えば口角症の調節が含まれる。化合物は、ＩＩ型インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療にも有用である。
【００２４】
本発明はまた、治療有効量の本発明の薬剤を投与することによる、不適切な細胞又は組織成長が関与する非悪性腫瘍および他の障害の治療に関する。例えば、本発明は、特に頭蓋内部位における動静脈（ＡＶ）奇形の治療に有用であることが企図される。本発明はまた、乾癬（炎症および血管増殖により特徴付けられる皮膚疾患）；良性前立腺肥大（炎症およびおそらくは血管増殖に関連する状態）；および皮膚真菌感染を治療するために用いることができる。他の高増殖性障害の治療も想定される。薬剤は、美容又は他の目的のために、疣、あざ、ほくろ、母斑、軟性線維腫、脂肪腫、血管腫をはじめとする管腫、および他の皮膚病変を除去するために局所的に使用することもできる。
【００２５】
さらに、本発明の化合物は、光線性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性挫創、乾癬、魚鱗癬、皮膚の角化および高増殖性障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病および扁平苔癬などの種々の皮膚病の治療に対しても、グルココルチコイド、老化、および光による皮膚に対するダメージの予防、治療、および逆転に対してもまた有効である。そのようなダメージは、多くの人々が特に懸念する、目尻の小皺を含む、顔や体の他の部分の線や皺として現れる可能性がある。魚鱗癬は、尋常性魚鱗癬、層状魚鱗癬、Ｘ連鎖魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症、表皮剥離性角質増殖症（水疱性魚鱗癬）、道化師様魚鱗癬、ジーメンス型水疱性魚鱗癬、Ｃｕｒｔｈ−Ｍａｃｋｌｉｎ型ヤマアラシ状魚鱗癬、難聴を伴うヤマアラシ状魚鱗癬、１型層状魚鱗癬、２型層状魚鱗癬、３型層状魚鱗癬、４型層状魚鱗癬、５型層状魚鱗癬、および常染色体劣性遺伝による先天性魚鱗癬などの、様々な様態の魚鱗癬を非限定的に含む。
【００２６】
また、本明細書にて例示される化合物は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素ＣＹＰ２６の活性を阻害する。本明細書中の実施形態が機能する機構の開示は必要ではなく、出願者らはそれに拘束されないが、ＣＹＰ２６の阻害剤は全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）のレベルを増大させ、この増加は、本明細書中で記載される種々の状態および疾患、例えば限定されないが、線維形成プロセスおよび異常増殖性疾患において有益である。１つの実施形態において、本明細書にて例示される化合物は、他のＣＹＰ酵素に比べて、ＣＹＰ２６を阻害する際に選択性を示す。
【００２７】
別の実施形態において、本発明の化合物ならびにその組成物および処方は、急性疾患又は急性状態の発病後の時点又は傷害時に投与されると、治療上有益である。ある例では、発病後少なくとも３時間での投与が有益である。他の実施形態では、発病後少なくとも２４時間での投与が有益である。ある他の実施形態では、発病後少なくとも１〜３週間での投与が有益である。他の実施形態では、急性疾患又は状態を治療するための方法が提供され、この方法では、化合物を疾患若しくは状態の発症又は誘発後の時点で投与する。他の実施形態では、疾患又は傷害の誘発、発症、再発又は再燃と、抗線維症又は抗異常増殖性化合物に対する最適な効果的反応との時間的分離は、本発明の化合物又はその処方の組成物の投与のタイミングのガイダンスを提供する。他の実施形態では、疾患、状態又は傷害は、傷害、暴露、又は他の予想される病状の持続の前に、本明細書中で例示される化合物の予防的投与によって防止することができる。
【００２８】
定義
特に明記しない限り、化合物名部分の連結は、一番右に記載された部分にある。すなわち、置換基名は、末端部分から始まり、任意の架橋部分が続き、そして連結部分で終わる。例えば、ヘタリールチオは、チオイオウを介してＣ１〜４アルキルに連結されたヘテロアリール基を有し、Ｃ１〜４アルキルが当該置換基を有する化学種に結合する。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、例えば、「低級アルキル（ｌｏｗｅｒ  ａｌｋｙｌ）」又は「低級アルキル（ｌｏｗｅｒａｌｋｙｌ）」は、直線状又は分枝構造で０〜６個の炭素、すなわち、０、１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するアルキルを意味するために用いられる。アルキルが末端基である場合、炭素を有しないアルキルは水素である。アルキルが架橋（連結）基である場合、炭素を有しないアルキルは直接結合である。
【００３０】
本発明の全ての実施形態において、「アルキル」という用語は、分枝および直鎖アルキル基の両方を包含する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシルなどである。
【００３１】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００３２】
「ハロアルキル」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルキル基、例えばクロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、パーフルオロプロピル、８−クロロノニルなどを指す。
【００３３】
「シクロアルキル」又は「飽和環」又は「単環式環」という用語は、アルキル、ヒドロキシおよびハロで置換されてもよい環状脂肪族環構造、例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを指す。
【００３４】
「ビシクロアルキル」という用語は、融合した２つのシクロアルキル環を指し、「架橋ビシクロアルキル」という用語は、結合して、架橋構造を形成する２つの環、例えばビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどを指す。「多環式」という用語は、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびオクタヒドロペンタレンなどの、共に縮合した２つ以上のシクロアルキル環を示す。
【００３５】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、エステル部分、例えばアセトキシメチル、ｎ−ブチリルオキシエチルなどを指す。
【００３６】
「アルキニルカルボニル」という用語は、アルキニルケト官能基、例えばプロピノイルなどを指す。
【００３７】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基、例えばヒドロキシメチル、２，３−ジヒドロキシブチルなどを指す。
【００３８】
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキルスルホニル部分で置換されたアルキル基、例えばメシルメチル、イソプロピルスルホニルエチルなどを指す。
【００３９】
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル基で置換されたスルホニル部分、例えばメシル、ｎ−プロピルスルホニルなどを指す。
【００４０】
「アセチルアミノアルキル」という用語は、アミド部分で置換されたアルキル基、例えばアセチルアミノメチルなどを指す。
【００４１】
「アセチルアミノアルケニル」という用語は、アミド部分で置換されたアルケニル基、例えば２−（アセチルアミノ）ビニルなどを指す。
【００４２】
「アルケニル」という用語は、１又は２個のエチレン結合を有する、直鎖又は分枝鎖のエチレン性不飽和炭化水素基、例えばビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニルなどを指す。
【００４３】
「ハロアルケニル」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルケニル基を指す。
【００４４】
「不飽和環」という用語は、置換又は非置換「シクロアルケニル」又はフェニル基を指す。
【００４５】
「シクロアルケニル」という用語は、場合によってアルキル、ヒドロキシおよびハロで置換され、１又は２個のエチレン結合を有する環状脂肪族環構造、例えば、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなどを指す。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、１又は２個のアセチレン結合を有する直線状又は分枝状不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパルギルなどを指す。
【００４７】
「ハロアルキニル」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルキニル基を指す。
【００４８】
「アルキルカルボニル」という用語は、アルキルケト官能基、例えばアセチル、ｎ−ブチリルなどを指す。
【００４９】
「アルケニルカルボニル」という用語は、アルケニルケト官能基、例えば、プロペノイルなどを指す。
【００５０】
「アリール」という用語は、場合によって置換されていてもよい、フェニル又はナフチルを指す。典型的なアリール基としては、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ニトロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−ヨード−４−メチルフェニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
「ヘテロ環状不飽和環」という用語は、置換若しくは非置換「ヘテロアリール」又は１若しくは２個のエチレン結合を有するヘテロ脂肪族環構造、例えばジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾールなどを指す。
【００５２】
「ヘテロアリール」又は「ヘタリール」という用語は、酸素、窒素およびイオウから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子、好ましくは１若しくは２個のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換３〜１０員不飽和環、又は酸素、窒素およびイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む１０個までの原子を含有する二環式不飽和環系を指す。ヘテロアリールの例としては、２−ピリジニル（同義語：２−ピリジル）、３−ピリジニル（同義語：３−ピリジル）又は４−ピリジニル（同義語：４−ピリジル）、ピラジニル、２−、４−、若しくは５−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、２−若しくは３−チエニル、２−若しくは３−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロ環式環は、場合によって２個までの置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
「アリール−アルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル鎖が分枝又は直鎖であり得、アリール部分が、本明細書中で前記定義のように、アリール−アルキル部分の架橋部分を形成する基を記載するために用いられる。アリール−アルキル基の例としては、場合によって置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチル、例えば、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル）ブチルおよび１０−フェニルデシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
「アリール−シクロアルキル」又は「アリールシクロアルキル」という用語は、アリール基がシクロアルキル基に結合している基、例えばフェニルシクロペンチルなどを記載するために用いられる。
【００５５】
「アリール−アルケニル」又は「アリールアルケニル」という用語は、アルケニル鎖が分枝又は直鎖であり得、アリール部分が、本明細書中で前記定義のように、アルアルケニル部分の架橋部分を形成する基、例えばスチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニルを記載するために用いられる。
【００５６】
「アリール−アルキニル」又は「アリールアルキニル」という用語は、アルキニル鎖が本明細書中で分枝又は直鎖であり得、アリール部分が前記定義のように、アリール−アルキニル部分の架橋部分を形成する基、例えば３−フェニル−１−プロピニルなどを記載するために用いられる。
【００５７】
「アリール−オキシ」又は「アリールオキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合した末端アリール基を記載するために用いられる。典型的なアリール−オキシ基には、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシなどが含まれる。
【００５８】
「アリール−オキシアルキル」又は「アリールオキシアルキル」という用語は、アルキル基がアリール−オキシ基で置換された基、例えばペンタフルオロフェノキシメチルなどを記載するために用いられる。
【００５９】
「ヘタリール−オキシ」又は「ヘテロアリール−オキシ」又は「ヘタリールオキシ」又は「ヘテロアリールオキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合した末端ヘタリール基を記載するために用いられる。典型的なヘタリール−オキシ基には、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシなどが含まれる。
【００６０】
「ヘタリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘタリール−アルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル鎖が分枝又は直鎖であり得、ヘテロアリール部分が、本明細書中で前記定義のように、ヘテロアルアルキル部分の架橋部分を形成する基、例えば３−フリルメチル、チエニル、フルフリルなどを記載するために用いられる。
【００６１】
「ヘタリールアルケニル」又は「ヘテロアリールアルケニル」又は「ヘタリール−アルケニル」又は「ヘテロアリール−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が分枝又は直鎖であり得、ヘテロアリール部分が、本明細書中で前記定義のように、ヘテロアルアルケニル部分の架橋部分を形成する基、例えば３−（４−ピリジル）−１−プロペニルを記載するために用いられる。
【００６２】
「ヘタリールアルキニル」又は「ヘテロアリールアルキニル」又は「ヘタリール−アルキニル」又は「ヘテロアリール−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が分枝又は直鎖であり得、ヘテロアリール部分が、本明細書中で前記定義のように、ヘテロアルアルキニル部分の架橋部分を形成する基、例えば４−（２−チエニル）−１−ブチニルを記載するために用いられる。
【００６３】
「ヘテロサイクリル」又は「ヘテロ環状飽和環」という用語は、酸素、窒素およびイオウから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子、好ましくは１若しくは２個のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換３〜１０員飽和環、又は酸素、窒素およびイオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む１０個までの原子を含有する二環式環系を指し、この場合、ヘテロ原子を含有する環は飽和している。ヘテロサイクリルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリニルおよび５−メチル−６−クロマニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
「複素単環式」という用語は、ヘテロ環状単環構造を指し、一方、「複素多環式」は、縮合してヘテロ環状構造を形成する２以上の環を指す。
【００６５】
「ヘテロサイクリルアルキル」又は「ヘテロサイクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が分枝又は直鎖であり得、ヘテロサイクリル部分が、本明細書中で前記定義のように、ヘテロサイクリルアルキル部分の架橋部分を形成する基、例えば、３−ピペリジニルメチルなどを記載するために用いられる。
【００６６】
［ヘテロサイクリルアルケニル」又は「ヘテロサイクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が分枝又は直鎖であり得、のヘテロサイクリル部分が、本明細書中で前記定義のように、ヘテロサイクリルアルケニル部分の架橋部分を形成する基、例えば２−モルホリニル−１−プロペニルを記載するために用いられる。
【００６７】
「ヘテロサイクリルアルキニル」又は「ヘテロサイクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が分枝又は直鎖であり得、ヘテロサイクリル部分が、本明細書中で前記定義のように、ヘテロサイクリルアルキニル部分の架橋部分を形成する基、例えば２−ピロリジニル−１−ブチニルを記載するために用いられる。
【００６８】
「カルボキシルアルキル」という用語は、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基に結合した本明細書中で前記定義の分枝および直鎖アルキル基の両方を包含する。
【００６９】
「カルボキシルアルケニル」という用語は、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基に結合した本明細書中で前記定義の分枝および直鎖アルケニル基の両方を包含する。
【００７０】
「カルボキシルアルキニル」という用語は、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基に結合した、本明細書中で前記定義の分枝および直鎖アルキニル基の両方を包含する。
【００７１】
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、本明細書中で前記定義の環状脂肪族環構造に結合したカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【００７２】
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、本明細書中で前記定義の１又は２個のエチレン結合を有する環状脂肪族環構造に結合したカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【００７３】
「シクロアルキルアルキル」又は「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合した本明細書中で前記定義のシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどを指す。
【００７４】
「シクロアルキルアルケニル」又は「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した本明細書中で前記定義のシクロアルキル基、例えばシクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリルなどを指す。
【００７５】
「シクロアルキルアルキニル」又は「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合した本明細書中で前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニルなどを指す。
【００７６】
「シクロアルケニルアルキル」又は「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合した本明細書中で前記定義のシクロアルケニル基、例えば、２（シクロペンテン−１−イル）エチルなどを指す。
【００７７】
「シクロアルケニルアルケニル」又は「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合した本明細書中で前記定義のシクロアルケニル基、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）アリルなどを指す。
【００７８】
「シクロアルケニルアルキニル」又は「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合した前記定義のシクロアルケニル基、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギルなどを指す。
【００７９】
「カルボキシルシクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中で前記定義のシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル環部分に結合したカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【００８０】
「カルボキシルシクロアルキルアルケニル」という用語は、本明細書中で前記定義のシクロアルキルアルケニル基のシクロアルキル環部分に結合したカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【００８１】
「カルボキシルシクロアルキルアルキニル」という用語は、本明細書中で前記定義のシクロアルキルアルキニル基のシクロアルキル環部分に結合したカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【００８２】
「カルボキシルシクロアルケニルアルキル」という用語は、本明細書中で前記定義のシクロアルケニルアルキル基のシクロアルケニル環部分に結合したカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【００８３】
「カルボキシルシクロアルケニルアルケニル」という用語は、本明細書中で前記定義のシクロアルケニルアルケニル基のシクロアルケニル環部分に結合したカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【００８４】
「カルボキシルシクロアルケニルアルキニル」という用語は、本明細書中で前記定義のシクロアルケニルアルキニル基のシクロアルケニル環部分に結合したカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【００８５】
「アルコキシ」という用語は、架橋酸素原子に結合した分枝および直鎖末端アルキル基の両方を包含する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００８６】
「ハロアルコキシ」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルコキシ基、例えばクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、パーフルオロイソブトキシなどを指す。
【００８７】
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、このアルコキシ部分が次に第２のアルコキシ部分で置換されているアルキル基、例えばメトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチルなどを指す。
【００８８】
「アルキルチオ」は、架橋イオウ原子に結合した分枝および直鎖アルキル基の両方、例えばメチルチオを包含する。
【００８９】
「ハロアルキルチオ」という用語は、１以上のハロ基で置換されたアルキルチオ基、例えばトリフルオロメチルチオを指す。
【００９０】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基、例えばイソプロポキシメチルを指す。
【００９１】
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルケニル基、例えば、３−メトキシアリルを指す。
【００９２】
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキニル基、例えば３−メトキシプロパルギルを指す。
【００９３】
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された直鎖又は分枝アルキル、例えばエトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）プロピルなどを指す。
【００９４】
「アルコキシカルボニルアルケニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルケニル、例えば４−（エトキシカルボニル）−２−ブテニルなどを指す。
【００９５】
「アルコキシカルボニルアルキニル」という用語は、アルコキシカルボニルで置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルキニル、例えば、４−（エトキシカルボニル）−２−ブチニルなどを指す。
【００９６】
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、ハロアルコキシで置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルキル、例えば２−クロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルなどを指す。
【００９７】
「ハロアルコキシアルケニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルケニル、例えば４−（クロロメトキシ）−２−ブテニルなどを指す。
【００９８】
「ハロアルコキシアルキニル」という用語は、ハロアルコキシで置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルキニル、例えば４−（２−フルオロエトキシ）−２−ブチニルなどを指す。
【００９９】
「アルキルチオアルキル」という用語は、アルキルチオ基で置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルキル、例えばメチルチオメチル、３−（イソブチルチオ）ヘプチルなどを指す。
【０１００】
「アルキルチオアルケニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルケニル、例えば４−（メチルチオ）−２−ブテニルなどを指す。
【０１０１】
「アルキルチオアルキニル」という用語は、アルキルチオ基で置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルキニル、例えば４−（エチルチオ）−２−ブチニルなどを指す。
【０１０２】
「ハロアルキルチオアルキル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルキル、例えば２−クロロエチルチオメチル、トリフルオロメチルチオメチルなどを指す。
【０１０３】
「ハロアルキルチオアルケニル」という用語は、ハロアルキルチオ基で置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルケニル、例えば４−（クロロメチルチオ）−２−ブテニルなどを指す。
【０１０４】
「ハロアルキルチオアルキニル」という用語は、置換された本明細書中で前記定義の直鎖又は分枝アルキニルを指す。
【０１０５】
「ジアルコキシホスホリルアルキル」という用語は、オキソ置換基を含有し、次いでアルキルに結合する、５価リン原子に結合した、本明細書中で前記定義の２個の直鎖又は分枝アルコキシ基、例えばジエトキシホスホリルメチルを指す。
【０１０６】
「オリゴマー」という用語は、低分子量ポリマーであって、その数平均分子量が、典型的には約５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、その重合度（鎖あたりのモノマー単位の平均数）が１より多く、典型的には約５０以下である、低分子量ポリマーを指す。
【０１０７】
本明細書中で記載される化合物は、１以上の不斉中心を含有し得、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる可能性がある。本発明は、全てのそのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、およびその薬剤的に許容される塩を包含する。前記式（Ｉ）は、ある位置での立体化学を特定せずに示されている。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体およびその薬剤的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。
【０１０８】
そのような化合物を調製するために用いられる合成手順の過程で、又は当業者に公知のラセミ化又はエピマー化手順の使用に際して、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１０９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の、薬剤的に許容される担体との組み合わせから構成される医薬組成物も包含する。
【０１１０】
そのような組成物は、薬剤的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤、および非毒性の治療有効量の前述の式（Ｉ）の化合物、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、若しくはその薬剤的に許容される塩から構成される。
【０１１１】
さらに、この実施形態内で、本発明は、チトクロームレチノイン酸４−ヒドロキシラーゼ酵素（ＣＹＰ２６）を阻害することによる疾患の治療のための医薬組成物であって、薬剤的に許容される担体および非毒性の治療有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物を包含する。
【０１１２】
「薬剤的に許容される塩」という用語は、薬剤的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬剤的に許容される塩基から都合よく調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第２銅および第１銅）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（含マンガンおよび亜マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬剤的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第１、第２、および第３アミン、ならびに環状アミンおよび置換アミン、例えば自然発生および合成置換アミンの塩が挙げられる。塩を形成することができる他の薬剤的に許容される有機非毒性塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、コメタミンなどが挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩を、無機酸および有機酸を含む薬剤的に許容される非毒性酸から都合よく調製することができる。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。特に好ましいのはギ酸および塩酸である。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式（Ｉ）によって表される化合物（又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩）、薬剤的に許容される担体および場合によって他の治療成分又はアジュバントを含む。組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される状態の性質および重症度に依存するであろう。医薬組成物は、単位投与形態で都合よく提供することができ、調剤の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１１５】
「薬剤的に許容される誘導体」という語句は、本明細書中で用いられる場合、そのような化合物の、任意の薬剤的に許容される塩、エステル、若しくはそのようなエステルの塩、あるいは患者に投与されると、本明細書中では違う方法で記載されている化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を（直接的に又は間接的に）提供することができる、任意の他の付加物若しくは誘導体を意味する。薬剤的に許容される誘導体は、したがって、とりわけプロドラッグを含む。プロドラッグは、通常、著しく低下した薬理活性を有する、化合物の誘導体であり、さらなる部分を含有し、インビボで除去されやすく、薬理活性種として親分子を産生するものである。プロドラッグの例は、インビボで開裂して対象の化合物を産生するエステルである。別の例は、酸化的代謝を受けやすく、結果としてＮ−脱メチル化反応をもたらす化合物のＮ−メチル誘導体である。種々の化合物のプロドラッグ、親化合物を誘導体化してプロドラッグを作製するための材料および方法は公知であり、本発明に適合させることができる。ある例示的な医薬組成物および薬剤的に許容される誘導体を本明細書中、以下でさらに詳細に考察する。
【０１１６】
「互変異性化」という用語は、分子の１つの原子のプロトンが別の原子へシフトする現象を指す。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｐａｇｅｓ  ６９−７４  （１９９２）を参照のこと。「互変異性体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、プロトンシフトによって産生される化合物を指す。したがって、本発明はピラゾール、ピリドンおよびエノールなどのような互辺異性部分を包含する。
【０１１７】
「幾何異性体」という用語は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系に基づくシス−トランス異性、ｓｙｎ−ａｎｔｉ又はＥ／Ｚ異性を指す。Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｐａｇｅｓ  １８２−１９５  （２００７）を参照のこと。「幾何異性体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、Ｅ若しくはＺ配置で二重結合を有する化合物又は単環式若しくは縮合環系のシス−トランス異性体を指す。
【０１１８】
本明細書中で用いられる「保護基」という用語により、多官能性化合物中の別の反応性部位で選択的に反応が起こり得るように、特定の官能性部分、例えば、Ｏ、Ｓ、又はＮが一時的にブロックされることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は良好な収率で選択的に反応して、計画された反応に対して安定な保護された基質を得る；保護基は、容易に入手可能な、好ましくは、他の官能基を攻撃しない非毒性の試薬によって良好な収率で選択的に除去されなければならない；保護基は、容易に分離可能な誘導体を形成する（さらに好ましくは、新しい立体中心を生成することなく）；そして保護基は、さらなる反応部位を回避するために最小のさらなる官能基を有する。本明細書中で詳細に記載するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基を利用することができる。例えば、ある実施形態において、本明細書中で詳細に記載するように、ある例示的酸素保護基が利用される。これらの酸素保護基としては、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、数例を挙げれば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ又はＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、数例を挙げれば、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、数例を挙げれば、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル）、カーボネート、環状アセタールおよびケタールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある他の例示的実施形態では、窒素保護基を利用する。これらの窒素保護基としては、数例を挙げれば、カーバメート（数例を挙げれば、メチル、エチルおよび置換エチルカーバメート（例えば、Ｔｒｏｃ）が挙げられる）アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体、ならびにエナミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある他の例示的保護基は、本明細書中で詳細に記載されているが、本発明はこれらの保護基に限定されることを意図しないと理解される；むしろ、種々のさらなる等価な保護基を、前記基準を用いて容易に同定することができ、本発明で利用することができる。さらに、種々の保護基が、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．，  Ｅｄｓ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：    １９９９（その全内容が参照することによって本明細書中に組み込まれる）に記載されている。
【０１１９】
本明細書中で用いられる場合、「単離された」という用語は、本発明の化合物に適用される場合、（ｉ）化合物が天然で、又は作製される際に結合している少なくともいくつかの成分から分離される、および／又は（ｉｉ）人間の手によって産生、調製又は製造される化合物を指す。
【０１２０】
本明細書中で用いられる場合、「生体試料」という用語には、制限なく、細胞培養物又はその抽出物；動物（例えば、ほ乳類）から得られた生検材料又はその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、若しくは他の体液又はその抽出物；あるいはそれらの精製形が含まれる。例えば、「生体試料」という用語は、単細胞微生物（例えば、細菌および酵母）ならびに多細胞生物（例えば、植物および動物、例えば、脊椎動物又はほ乳類、および特に健常若しくは見かけ上健常なヒト対象又は診断若しくは調査される状態若しくは疾患にかかっているヒト患者）をはじめとする、任意の生きている生物から得られるか、排泄又は分泌される、任意の固体又は流体試料を指す。生体試料は、固体材料、例えば、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネート、若しくは細胞フラクション；又は生検、若しくは体液を含む任意の形態であり得る。体液は、任意の部位から得られる（例えば、血液、唾液（若しくは頬細胞を含有する洗口液）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、精液、脳脊髄液、羊水、腹水、および胸膜液、又はそれら由来の細胞、水性若しくは硝子体液、あるいは任意の体分泌）、漏出液、浸出物（例えば、膿瘍又は感染若しくは炎症の任意の他の部位から得られる流体）、あるいは関節から得られる流体（例えば、正常な関節又は関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは敗血症性関節炎などの疾患にかかった関節）であり得る。生体試料は、任意の臓器若しくは組織（生検若しくは剖検材料を含む）から得ることができるか、あるいは細胞（初代細胞若しくは培養細胞）又は任意の細胞、組織若しくは臓器によって調節された培地を含み得る。生体試料はまた、組織学的目的のために採取された凍結切片などの組織の切片も含み得る。生体試料はまた、細胞又は組織ホモジネートの部分若しくは完全分画によって生じるタンパク質、脂質、炭水化物および核酸を含む生体分子の混合物も含む。試料は、好ましくはヒト対象から採取されるが、生体試料は、任意の動物、植物、細菌、ウイルス、酵母など由来であり得る。動物と言う用語は、本明細書中で用いられる場合、例えば、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚、虫および単細胞をはじめとする、任意の発育段階のヒトならびに非ヒト動物を指す。細胞培養物および生きている組織試料は、複数の動物であると見なされる。ある例示的実施形態において、非ヒト動物は、ほ乳類（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、又はブタ）である。動物は、トランスジェニック動物又はヒトクローンであってもよい。必要に応じて、生体試料を、予備分離技術を含む予備処理に付すことができる。
【０１２１】
ある好ましい実施形態の詳細な説明
著しい罹患率ならびに死亡率の原因となる多くの疾患および状態は、基礎疾患メカニズムとして、一般的に線維症として知られるプロセスである、線維結合組織の不適切又は過度の産生を有する。そのような疾患および状態には、線維性肝疾患、肝硬変、心臓線維症、膵臓線維症、および特発性肺線維症を含む肺線維症が含まれる。これらに加えて、限定されないが、肝虚血−再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、心不全、および腎臓線維症を含む腎疾患をはじめとする多くの他の状態および疾患が線維症成分を示す。本明細書中で例示される化合物およびそれらを含む医薬組成物は、そのような状態および疾患の予防又は治療に有用である。
【０１２２】
加えて、ガンおよび皮膚疾患などの異常増殖性疾患に対する効果もまた、本明細書中の化合物の利点である。１つの実施形態において、本明細書中で例示される化合物は、前立腺ガンの治療に有用である。別の実施形態において、化合物は乳ガンの治療に有用である。別の実施形態において、化合物は卵巣ガンの治療に有用である。別の実施形態において、本発明の化合物はまた、例えば、前悪性および悪性高増殖性疾患、例えば乳房、皮膚、前立腺、結腸、膀胱、頸部、子宮、胃、肺、食道、血液およびリンパ系、咽頭、口腔のガン、化生、異形成、腫瘍形成、白斑症ならびに粘膜の乳頭腫をはじめとする他のガン性および前ガン状態の予防および治療のため、およびカポジ肉腫の治療においても有用である。加えて、本発明の化合物はまた、例えば、増殖性硝子体網膜症、網膜剥離、角膜症、例えばドライアイをはじめとする眼の疾患を治療するための薬剤として、ならびに、限定されないが、脂質代謝に関連する疾患、例えば脂質異常症をはじめとする種々の心血管疾患の治療および予防、血管形成術後の再狭窄の予防において、ならびに循環組織プラスミノーゲンアクチベーターのレベルを増大させるための薬剤として用いることもできる。他の使用には、疣をはじめとするヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）に関連する状態および疾患、種々の炎症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および卒中、不適切な下垂体機能、例えば成長ホルモンの不十分な産生の予防および治療、アポトーシスの調節、例えばアポトーシスの誘導、発毛の回復、例えば本発明の化合物およびミノキシジルなどの他の薬剤との併用療法、免疫系に関連する疾患、例えば免疫抑制剤および免疫賦活剤としての本発明の化合物の使用、移植臓器拒絶の調節および創傷治癒の促進、例えば口角症の調節が含まれる。化合物はまた、ＩＩ型インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療において有用であることが見出されている。
【０１２３】
また、本発明の化合物は、光線性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性挫創、乾癬、魚鱗癬、皮膚の角化および高増殖性障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病および扁平苔癬などの皮膚病の治療に対しても、グルココルチコイド、老化、および光による皮膚に対するダメージの予防、治療、および逆転に対しても有効である。魚鱗癬は、尋常性魚鱗癬、層状魚鱗癬、Ｘ連鎖魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症、表皮剥離性角質増殖症（水疱性魚鱗癬）、道化師様魚鱗癬、ジーメンス型水疱性魚鱗癬、Ｃｕｒｔｈ−Ｍａｃｋｌｉｎ型ヤマアラシ状魚鱗癬、難聴を伴うヤマアラシ状魚鱗癬、１型層状魚鱗癬、２型層状魚鱗癬、３型層状魚鱗癬、４型層状魚鱗癬、５型層状魚鱗癬、および常染色体劣性遺伝による先天性魚鱗癬などの、様々な様態の魚鱗癬を非限定的に含む。
【０１２４】
本発明はまた、治療有効量の本発明の薬剤を投与することによる、不適切な細胞又は組織成長が関与する非悪性腫瘍および他の障害の治療に関する。例えば、本発明は、特に頭蓋内部位における動静脈（ＡＶ）奇形の治療に有用であることが企図される。本発明はさらに、乾癬（炎症および血管増殖によって特徴づけられる皮膚疾患）；良性前立腺肥大（炎症およびおそらくは血管増殖に関連する状態）；ならびに皮膚真菌感染を治療するために用いることができる。他の高増殖性障害の治療も想定される。薬剤はさらに、美容又は他の目的のために疣、あざ、ほくろ、母斑、軟性線維腫、脂肪腫、血管腫をはじめとする管腫、および他の皮膚病変を除去するために局所的に用いることができる。
【０１２５】
本明細書中で例示される化合物およびそれらを含む医薬組成物は、そのような状態および疾患の予防又は治療に有用である。
【０１２６】
本発明の化合物は、一般に前述したものおよび本明細書中で具体的に記載したものを含み、一部、本明細書中で開示される種々のクラス、亜属および種によって表される。
【０１２７】
さらに、本発明は、本発明の化合物の薬剤的に許容される誘導体、およびこれらの化合物、それらの医薬組成物、又は１つ以上のさらなる治療剤との組み合わせたこれらのうちのいずれかを用いて対象を治療する方法を提供する。
【０１２８】
1)  本発明の化合物の一般的説明
１つの実施形態において、本明細書中に記載される目的のために有用な化合物は、式（Ｉ）
【０１２９】
【化６】
0006578349.tif 000007
によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｘは、トリアゾールであり、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１および  Ｒ２はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルであり；
Ａは
【０１３０】
【化７】
0006578349.tif 000008
又はアリールであり、そのいずれかが１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素若しくは低級アルキルであり、そのいずれも、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又はＲ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、カルボニル若しくは３〜１０員飽和若しくは不飽和単環式若しくは多環式環を形成し、ここで、前記環は、１つ以上のＲ５で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯＮＲ６Ｒ７又は-ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、又は低級アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素又は低級アルキル基である。
【０１３１】
1つの実施形態において、Ａがアリールの時、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである。１つの実施形態において、Ａがアリールの時、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ低級アルキルである。１つの実施形態において、Ａが非置換アリールの時、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ低級アルキルである。１つの実施形態において、Ａが置換アリールの時、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ低級アルキルである。
【０１３２】
別の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、又は低級アルキル基である。
【０１３３】
別の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中、Ｘは、置換されていてもよいトリアゾリルであり、他の変数は前記定義のとおりである。
【０１３４】
別の実施形態において、トリアリルは、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリル部分を含み、そのいずれも１，２，４−トリアゾール−１−イル；１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル又は１，２，３−トリアゾール−２−イル部分として結合し得る。
【０１３５】
１つの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、３単環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、４単環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、５単環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、６単環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、７単環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、８単環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、９単環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、１０単環式環を形成する。前記実施形態のいずれかにおいて、前記環は１つ以上のＲ５置換基と置換され得る。
【０１３６】
本発明の別の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中、Ａはアリールであり、他の変数は前記定義のとおりである。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中、Ａは
【０１３８】
【化８】
0006578349.tif 000009
であり、他の変数は前記定義のとおりである。
【０１３９】
別の実施形態において、本明細書に記載する目的のために有効な化合物は
式（ＩＩ）：
【０１４０】
【化９】
0006578349.tif 000010
によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、
Ｘは、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであり；
１つ以上のＲ５置換基は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯＮＲ６Ｒ７又は-ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、又は低級アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素又は低級アルキル基である。
【０１４１】
他の実施形態において、トリアゾールは、１，２，４−トリアゾールおよび１，２，３−トリアゾールを含み、そのいずれも、１，２，４−トリアゾール−１−イル；１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル又は１，２，３−トリアゾール−２−イル部分として結合され得る。
【０１４２】
別の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、又は低級アルキル基である。
【０１４３】
1つの実施形態において、Ａがアリールの時、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである。１つの実施形態において、Ａがアリールの時、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ低級アルキルである。１つの実施形態において、Ａが非置換アリールの時、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ低級アルキルである。１つの実施形態において、Ａが置換アリールの時、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ低級アルキルである。
【０１４４】
式（ＩＩ）の化合物の非限定的な例としては、４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸、４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸、２−クロロ−４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸、２−クロロ−４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸、４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸、４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−フルオロ安息香酸、４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸、および４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−フルオロ安息香酸が挙げられる。
【０１４５】
別の実施形態において、化合物は式（Ｉ）によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であって、Ａは
【０１４６】
【化１０】
0006578349.tif 000011
であり、他の変数は前記定義のとおりである。
【０１４７】
別の実施形態において、本明細書中に記載される目的のために有用な化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０１４８】
【化１１】
0006578349.tif 000012
によって表されるか、又はそのＥ若しくはＺ異性体、そのｓｙｎ若しくはａｎｔｉ異性体、その光学的に純粋な異性体、又はその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｘは、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよいトリアゾールであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであり；又はＲ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、カルボニル若しくは３〜１０員飽和若しくは不飽和単環式若しくは多環式環を形成し、ここで、前記環は、１つ以上のＲ５で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯＮＲ６Ｒ７又は-ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、又は低級アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素又は低級アルキル基である。
【０１４９】
他の実施形態において、トリアゾールは、１，２，４−トリアゾールおよび１，２，３−トリアゾールを含み、そのいずれも、１，２，４−トリアゾール−１−イル；１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル又は１，２，３−トリアゾール−２−イル部分として結合され得る。
【０１５０】
別の実施形態において、各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、又は低級アルキル基である。
【０１５１】
他の実施形態において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、又は１０員環を形成する。ある特定の実施形態において、前記環は単環式環である。ある特定の実施形態において、前記環は二環式環である。ある特定の実施形態において、前記環は飽和している。ある特定の実施形態において、前記環は不飽和である。前記実施例のいずれかにおいて、前記環は１つ以上のＲ５置換基によって置換されていてもよい。
【０１５２】
式（ＩＩＩ）の化合物の非限定的な例として、（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸；  １−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸；３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；３−（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘプタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘプタンカルボン酸；  １−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸；２−エチル−２−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ブタン酸；および２−エチル−２−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ブタン酸が挙げられる。
【０１５３】
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤的に許容される塩を含み、
（１）式中、Ｘはトリアゾールであり、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２）式中、Ａはアリールであり、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（３）式中、Ａは
【０１５４】
【化１２】
0006578349.tif 000013
であり、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（４）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルであり；又は
（５）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり；又は
（６）Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルであり、又はＲ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、３〜１０員飽和若しくは不飽和単環式若しくは多環式環を形成し、ここで、前記環は、１つ以上のＲ５で置換されていてもよく；又は
（７）Ｒ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯＮＲ６Ｒ７又は-ＮＲ６Ｒ７、ハロアルキル、又は低級アルキル基であり；またＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素又は低級アルキル基であり；又は
（８）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり；又は
（９）式中、Ｘは１，２，３−トリアゾール−１−イル又は１，２，３−トリアゾール−２−イルであり；又は
（１０）式中、Ａはフェニルであり、１つ以上の独立したＲ５置換基によって置換されていてもよく；又は
（１１）式中、Ａは
【０１５５】
【化１３】
0006578349.tif 000014
であり、またＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素であり；又は
（１２）式中、Ａは
【０１５６】
【化１４】
0006578349.tif 000015
であり、またＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して低級アルキルであり；又は
（１３）式中、Ａは
【０１５７】
【化１５】
0006578349.tif 000016
であり、またＲ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、又は１０員飽和若しくは不飽和単環式若しくは多環式環を形成し、ここで、前記環は１つ以上のＲ５で置換されていてもよく；又は
（１４）式中、Ｘはトリアゾールであり、Ａはアリールであり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（１５）式中、Ｘはトリアゾールであり、Ａは
【０１５８】
【化１６】
0006578349.tif 000017
であり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（１６）式中、Ｘはトリアゾールであり、Ａはアリールであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（１７）式中、Ｘはトリアゾールであり、Ａは
【０１５９】
【化１７】
0006578349.tif 000018
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（１８）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａはアリールであり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（１９）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６０】
【化１８】
0006578349.tif 000019
であり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２０）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａはアリールであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２１）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６１】
【化１９】
0006578349.tif 000020
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２２）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａはフェニルであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２３）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６２】
【化２０】
0006578349.tif 000021
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して低級アルキルであり、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２４）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６３】
【化２１】
0006578349.tif 000022
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してメチルであり、またそのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２５）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６４】
【化２２】
0006578349.tif 000023
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、３〜１０員飽和若しくは不飽和単環式若しくは多環式環を形成し、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２６）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６５】
【化２３】
0006578349.tif 000024
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、４員単環式環を形成し、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
（２７）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６６】
【化２４】
0006578349.tif 000025
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、５員単環式環を形成し、またそのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２８）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６７】
【化２５】
0006578349.tif 000026
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、６員単環式環を形成し、またそのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（２９）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６８】
【化２６】
0006578349.tif 000027
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して低級アルキルであり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、７員単環式環を形成し、そのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；
（３０）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１６９】
【化２７】
0006578349.tif 000028
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してエチルであり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、４員単環式環を形成し、またそのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（３１）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１７０】
【化２８】
0006578349.tif 000029
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してエチルであり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、５員単環式環を形成し、またそのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（３２）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１７１】
【化２９】
0006578349.tif 000030
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してエチルであり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、６員単環式環を形成し、またそのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
（３３）式中、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−４−イルであり、Ａは
【０１７２】
【化３０】
0006578349.tif 000031
であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してエチルであり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している各炭素原子と一緒になって、７員単環式環を形成し、またそのいずれかが、１つ以上の独立したＲ５置換基で置換されており；
また式中、それぞれの場合において、他の変数は式（Ｉ）のために前記定義された通りである。
【０１７３】
本明細書中で記載される化合物のそれぞれ、ならびに前記（Ｉ〜ＩＩＩ）で記載される化合物のクラスおよびサブクラスのそれぞれは、本明細書中で一般的に記載されるように置換することができるか、又は前記本明細書中で記載されるサブクラスのいずれか１つ以上にしたがって置換することができると理解される。
【０１７４】
前記化合物のいくつかは１以上の不斉中心を含む可能性があり、したがって、種々の異性体形態、例えば立体異性体および／又はジアステレオマーで存在する可能性がある。したがって、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の形態であり得るか、又は立体異性体の混合物の形態であり得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、エナンチオピュアな化合物である。ある他の実施形態において、立体異性体の混合物又はジアステレオマーが提供される。
【０１７５】
さらに、本明細書中で記載されるようなある化合物は、１以上の二重結合を有し得、特に明記しない限り、Ｚ又はＥ異性体のいずれかとして存在し得る。本発明はさらに、他の異性体が実質的にない個々の異性体として、あるいは種々の異性体の混合物として、例えば立体異性体のラセミ混合物としての化合物を含む。前記化合物それ自体に加えて、本発明はさらに、これらの化合物の薬剤的に許容される誘導体ならびに１以上の本発明の化合物および１以上の薬剤的に許容される賦形剤又は添加剤を含む組成物を含む。
【０１７６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の異なる条件下での結晶化によって調製することができ、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の１つ又は多形の組み合わせとして存在する可能性があり、本発明の一部を形成する。例えば、異なる多形は、異なる溶媒、又は溶媒の異なる混合物を再結晶のために使用して；異なる温度で結晶化を実施することにより；又は結晶化中、超高速から超低速までおよぶ種々の冷却様式を用いることによって、同定および／又は調製することができる。化合物を加熱又は融解させ、続いてゆっくりと又は急速に冷却することによって、多形を得ることができる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱力測定、粉末Ｘ線ディフラクトグラムおよび／又は他の技術によって測定することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性体および幾何異性体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬剤的に許容される塩、それらの薬剤的に許容される溶媒和物およびそれらを含有する薬剤的に許容される組成物を含む。本発明の化合物の互変異性形態には、ピラゾール、ピリドンおよびエノールなどが含まれ、幾何異性体には、二重結合を有する化合物のＥ／Ｚ異性体および単環式又は縮合環系のシス−トランス異性体などが含まれる。
【０１７７】
２）医薬組成物
実際には、本発明の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）によって表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩は、通常の医薬調合技術にしたがって医薬担体との緊密な混合物中活性成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）などの投与に望ましい製剤の形態によって様々な形態をとることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ又は錠剤などの、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含有する経口投与に適した独立した単位として提供することができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして提供することができる。前述の一般的な投与形態に加えて、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）によって表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩はさらに、制御放出手段および／又は送達デバイスによって投与することもできる。組成物は、任意の調剤法によって調製することができる。一般に、そのような方法は、活性成分を、１以上の必要な成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体又は微粉末状固体担体又は両者と均一かつ緊密に混合することによって調製される。生成物を次いで都合よく成形して、所望の形状にすることができる。
【０１７８】
したがって、本発明の医薬組成物は、薬剤的に許容される担体および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又は薬剤的に許容される塩を含み得る。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬剤的に許容される塩は、１以上の他の治療活性な化合物と組み合わせて医薬組成物中に含まれる可能性もある。
【０１７９】
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、又は気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体状担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０１８０】
経口投与形態用組成物の調製では、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、保存料、着色剤などを用いて、経口液体製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液を形成することができ；一方、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、経口固体製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤を形成することができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルは、固体医薬担体が用いられる好ましい経口投与単位である。場合によって、錠剤は標準的水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。
【０１８１】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって１以上の補助成分又はアジュバントとともに圧縮又は成型することによって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、場合によって結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動性形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ又はカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有する。
【０１８２】
例えば、ヒトへの経口投与が意図される処方は、全組成物の約５〜約９５パーセントにおよぶ可能性がある適切かつ都合の良い量の担体材料と配合された約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含有してもよい。単位投与形態は、一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１８３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中溶液又は懸濁液として調製することができる。好適な界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含めることができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で調製することができる。さらに、保存料を含めて、有害な微生物の成長を防止することができる。
【０１８４】
注射可能な使用に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液又は分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような滅菌注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終的な注射可能な形態は、無菌でなければならず、また効果的には、容易に注射可能であるように流体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散液媒体であり得る。
【０１８５】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの局所使用に適した形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態であり得る。これらの処方は、本発明の式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩を用いて、従来型処理法によって調製することができる。一例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料および水を、約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の化合物とともに混合することによって調製して、所望の硬さを有するクリーム又は軟膏を得る。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であり得、この場合、担体は固体である。混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当該技術分野で通常用いられる他の物質が含まれる。坐剤は、まず組成物を、軟化又は溶融させた担体（複数可）と混合し、続いて型中で冷却し、成型することによって、都合よく形成することができる。
【０１８７】
前記担体成分に加えて、前述の製剤処方は、適切ならば、１以上のさらなる担体成分、たとえば希釈剤、緩衝液、矯味矯臭剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）などを含み得る。さらに、他のアジュバントを含めて、処方を意図されるレシピエントの血液と等張にすることができる。式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって記載される化合物又はその薬剤的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末又は液体濃縮物形態で調製することもできる。
【０１８８】
一般的に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは約０．５ｍｇ／患者／日〜約７ｇ／患者／日程度の投与レベルが、前記状態の治療において有用である。例えば、皮膚病およびガンは、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は別法として約０．５ｍｇ／患者／日〜約３．５ｇ／患者／日の化合物の投与によって効果的に治療することができる。
【０１８９】
しかし、当然ながら、任意の特定の患者についての具体的な投与レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせおよび治療を受けている特定の疾患の重症度をはじめとする種々の因子に依存するであろう。
【０１９０】
前述のように、本発明は、ＣＹＰ又はその活性の阻害が治療的に有用な役割をもつ多くの状態又は疾患のいずれかの治療に有用な生物学的特性を有する新規化合物を提供する。医薬組成物のさらなる記述は本明細書中以下で提供される。
【０１９１】
したがって、本発明の別の態様において、任意の１以上の本明細書中で記載される化合物（又はそれらのプロドラッグ、薬剤的に許容される塩若しくは他の薬剤的に許容される誘導体）を含み、そして場合によって、薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態において、これらの組成物は、場合によって、１以上のさらなる治療剤を含む。あるいは、本発明の化合物を、それを必要とする患者に、１以上の他の治療剤の投与と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物と共同投与するため、又は医薬組成物中に含めるためのさらなる治療剤は、同じか若しくは関連した徴候を治療するために認可された薬剤であり得るか、又は食品医薬品局で認可を受け、線維症に関連する任意の障害の治療について最終的に認可を得た多くの薬剤のいずれか１つであり得る。当然ながら、本発明の化合物のいくつかは、治療のために遊離形態で、又は必要に応じて、その薬剤的に許容される誘導体として存在する可能性がある。本発明によれば、薬剤的に許容される誘導体には、薬剤的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、又はそれを必要とする患者に投与されると、直接的に若しくは間接的に、本明細書中でそれ以外の記載がある化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を提供することができる本発明の化合物のプロドラッグ又は他の付加物若しくは誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１９２】
本明細書中で用いられる場合、「薬剤的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するために適し、妥当なリスク・ベネフィット比で相応する塩を指す。アミン、カルボン酸、および他の種類の化合物の薬剤的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、薬剤的に許容される塩を、参照することによって本明細書中に組み込まれるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６：  １−１９  （１９７７）で詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができるか、又は一般的に後述するように遊離塩基若しくは遊離酸官能基を好適な試薬と反応させることによって別に調製することができる。例えば、遊離塩基官能基を好適な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適なその薬剤的に許容される塩は、金属塩、アルカリ金属塩，例えばナトリウム又はカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩を含み得る。薬剤的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸とで、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬剤的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬剤的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第４アンモニウム、および例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などのカウンターイオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１９３】
さらに、本明細書中で用いられる場合、「薬剤的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して、親化合物又はその塩が残るものが挙げられる。好適なエステル基としては、例えば、薬剤的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるものが挙げられ、この場合、各アルキル又はアルケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０１９４】
さらに、「薬剤的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴ってヒトおよび下等動物の問題と接触する使用に適し、妥当なリスク・ベネフィット比にふさわしく、そしてそれらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形態を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えばＲ１がメチルである本発明の化合物の血液中の加水分解、又はＮ−脱メチル化反応によって、インビボで急速に変換されて前記式の親化合物を産する化合物を指す。十分な議論は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７でなされており、どちらも参照することによって本明細書中に組み込まれる。一例として、本発明の化合物のＮ−メチル化プロドラッグが、本明細書中に含まれる。
【０１９５】
前述のように、本発明の医薬組成物は、本明細書中で用いられる場合、所望の特定の投与形態に適した、全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを包含する薬剤的に許容される担体をさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、医薬組成物の処方で使用される種々の担体およびその調製のための公知技術を開示している。例えば望ましくない生物学的効果をもたらすか、又は有害な方法で医薬組成物の任意の他の成分（複数可）と相互作用することによって、任意の通常の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが想定される。薬剤的に許容される担体として機能することができる材料の数例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油、ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびに他の非毒性相溶性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されるものではなく、また着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料、保存料ならびに抗酸化剤もまた、処方者の判断によって、組成物中に存在してもよい。
【０１９６】
経口投与用液体投与形態には、薬剤的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生（ピーナッツ）油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、フレーバー、および香料などのアジュバントも含み得る。
【０１９７】
１つの実施形態において、リン酸塩緩衝生理食塩水などの水性緩衝液中に溶解させた本発明の化合物と比べて溶解度が増大した、本発明の化合物を含む液体組成物又は液体処方が提供される。１つの実施形態において、溶解度が増大したそのような液体組成物は、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又はそれらの組み合わせを含む組成物によって提供される。１つの実施形態において、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール３００である。別の実施形態において、ポリソルベートはポリソルベート８０である。別の実施形態において、ポリエチレングリコールは、約４０％〜約６０％（ｖ／ｖ）で存在する。別の実施形態において、ポリソルベートは約５％〜約１５％（ｖ／ｖ）で存在する。別の実施形態において、ポリエチレングリコールは約５０％（ｖ／ｖ）で存在する。別の実施形態において、ポリソルベートは約１０％（ｖ／ｖ）で存在する１つの処方中、ポリエチレングリコールは５０％（ｖ／ｖ）で１０％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０とともに存在する。溶液の残余は、生理食塩水溶液、緩衝液又は緩衝生理食塩水溶液、例えばリン酸塩緩衝生理食塩水であり得る。溶液のｐＨは、約ｐＨ５〜約ｐＨ９であり得、他の実施形態では、約ｐＨ６〜約ｐＨ８であり得る。１つの実施形態において、緩衝液のｐＨは７．４である。前記実施形態において、本発明の化合物は、緩衝液単独中よりも高い濃度で可溶性であり、溶液１ミリリットルあたり約０．８〜約１０ミリグラム、又はそれ以上でも存在し得る。これらの処方は、任意の経路、特に、非経口経路によって単回投与に実用的な体積の溶液を都合良く投与する製剤を提供する。１つの実施形態において、経路は、静脈内、皮下又は腹腔内である。より高い溶解度を有するそのような組成物は、閾値Ｃｍａｘ（投与後の最大血液濃度）が最大有効性を達成しなければならない場合の有効性を提供する、さらに高い血液濃度を達成することを可能にする。
【０１９８】
注射可能な製剤、例えば、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術にしたがって処方することができる。滅菌注射可能な製剤はさらに、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中滅菌注射可能な溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および塩化ナトリウム等張液がある。加えて、滅菌不揮発性油も通常は溶媒又は懸濁媒として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射可能な薬剤の調製で使用する。
【０１９９】
例えば、細菌保持フィルターを通してろ過することによるか、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射可能な媒体中に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることによって、注射可能な処方を滅菌することができる。
【０２００】
薬物の効果を延長するために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解度が低い液体懸濁液又は結晶性若しくはアモルファス材料の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中、薬物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって作製される。薬物対ポリマー比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が挙げられる。注射可能なデポー処方はまた、身体組織と適合性であるリポソーム又はミクロエマルジョン中に薬物をトラップすることによっても調製される。
【０２０１】
直腸又は膣投与用組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸又は膣腔中で融解して、活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスと、本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２０２】
経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体投与形態では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な薬剤的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムおよび／又はａ）フィラー若しくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。
【０２０３】
類似した種類の固体組成物はさらに、ラクトース、すなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いてソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいてフィラーとして用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、腸溶コーティングや医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングやシェルで調製することができる。これらは場合によって乳白剤を含み得、活性成分（複数可）を、腸管のある部分でのみ、又は優先的に、場合によって遅延した方法で放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似した種類の固体組成物もまた、ラクトース、すなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいてフィラーとして用いることもできる。
【０２０４】
他の実施形態において、本明細書中で例示される化合物の固体投与形態が提供される。いくつかの実施形態において、そのような固体投与形態は経口バイオアベイラビリティを改善した。１つの実施形態において、処方は、約２０％（ｗ／ｗ）の本発明の化合物、約１０〜２０％（ｗ／ｗ）のＧＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４、約１０〜２０％（ｗ／ｗ）のビタミンＥコハク酸エステル（ＴＰＳ）、０〜約６０％のポリエチレングリコール４００、０〜約４０％のＬｕｂｒｉｚｏｌ、０〜約１５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（ｗ／ｗ）、および約１％（ｗ／ｗ）のＢＨＴを含む固体処方で調製される。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ２０を含有する処方は、室温で液体であるが、４Ｃでワックス状固体である。本発明の化合物の処方の調製を助ける１以上の薬剤の前記例は、単に例示的であって、非限定的である。
【０２０５】
活性化合物はさらに、前述の１以上の賦形剤を有するミクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングやシェルで調製することができる。そのような固体投与形態では、活性化合物を少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースおよびデンプンと混合してもよい。そのような投与形態はまた、通常の業務においてと同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形潤滑剤および他の錠剤成形助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含み得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。それらは場合によって乳白剤を含有し得、活性成分（複数可）を、腸管のある部分でのみ、又は優先的に、場合によって遅延した方法で放出する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２０６】
他の実施形態では、固体投与形態が提供される。ある実施形態において、そのような固体投与形態は、約２０％より高い経口バイオアベイラビリティを提供する。下記実施例で示されるように、本発明の化合物は、１以上の薬剤、例えばマンニトール、マンニトールおよびラクトビオン酸の組み合わせ、マンニトールおよびグルコン酸の組み合わせ、マンニトールおよびメタンスルホン酸の組み合わせ、微結晶性セルロースおよびオレイン酸の組み合わせ又はアルファ化デンプンおよびオレイン酸の組み合わせと同時沈殿させることができる。本発明の化合物の処方の調製を援助する１以上の薬剤の前記例は、単に例示的であり、非限定的である。そのような固体投与形態における本発明の化合物の非限定的例としては、
【０２０７】
本発明は、本発明の化合物の薬剤的に許容される局所処方を含む。「薬剤的に許容される局所処方」という用語は、本明細書中で用いられる場合、処方を表皮に塗布することによる本発明の化合物の皮内投与について薬剤的に許容される任意の処方を意味する。本発明のある実施形態において、局所処方は、担体系を含む。薬剤的に有効な担体としては、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、ミクロエマルジョン、および緩衝溶液（例えば、低張若しくは緩衝生理食塩水）又は医薬を局所投与するための当該技術分野で公知の任意の他の担体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。技術で公知の担体のより完全なリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８０  ａｎｄ  １７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８５（どちらも、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．から出版、その開示は参照することによってその全体が本明細書中に組み込まれる）などの当該技術分野で標準である参考テキストによって提供される。ある他の実施形態において、本発明の局所処方は、賦形剤を含み得る。当該技術分野で公知の任意の薬剤的に許容される賦形剤を用いて、本発明の薬剤的に許容される局所処方を調製することができる。本発明の局所処方中に含めることができる賦形剤の例としては、保存料、抗酸化剤、モイスチャライザー、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、およびプロペラント、ならびに／又は本発明の化合物と組み合わせて用いられるさらなる治療剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な保存料としては、アルコール、第４アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な抗酸化剤としては、アスコルビン酸およびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート化剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適なモイスチャライザーとしては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明での使用に好適な緩衝剤としては、クエン酸、塩酸、および乳酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な可溶化剤としては、第４塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の局所処方で使用することができる好適な皮膚保護剤としては、ビタミンＥ油、アラトイン（ａｌｌａｔｏｉｎ）、ジメチコン、グリセリン、ペトロラタム、および酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２０８】
ある実施形態において、本発明の薬剤的に許容される局所処方は、少なくとも本発明の化合物および浸透増強剤を含む。局所処方の選択は、治療される状態、本発明の化合物および存在する他の賦形剤の物理化学的特性、処方中のそれらの安定性、利用可能な製造装置、および費用制約をはじめとするいくつかの因子に依存するであろう。本明細書中で用いられる場合、「浸透増強剤」という用語は、角質層を通して、表皮又は真皮中へ、好ましくはほとんど又は全く全身吸収されずに薬理活性化合物を輸送することができる薬剤を意味する。様々な化合物が、皮膚を通しての薬物の浸透速度の増強におけるそれらの有効性に関して評価されている。例えば、種々の皮膚浸透増強剤の使用および試験を調査するＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，  Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．  Ｉ．  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．  Ｅ．  （ｅｄｓ．），  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌａ．  （１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｏｓｈ  Ｔ．  Ｋ．，  Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．  Ｒ．，  Ｙｕｍ  Ｓ．  Ｉ．  （Ｅｄｓ．），  Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，  ＩＩＩ．  （１９９７）を参照のこと。ある例示的実施形態において、本発明で使用するための浸透剤としては、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、グリセロールモノオレエート、およびプロピレングリコールモノオレエート）ならびにＮ−メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２０９】
ある実施形態において、組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又は貼付剤の形態であり得る。ある例示的実施形態において、本発明による組成物の処方はクリームであり、これは、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチル又はオレイルアルコールなどの飽和又は不飽和脂肪酸をさらに含有してもよく、ステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリームはさらに、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ−４０−ステアレートを含有してもよい。ある実施形態において、活性成分を滅菌条件下で薬剤的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存料又は緩衝液と混合する。眼科処方、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内に含まれることが想定される。眼内投与用処方も含まれる。さらに、本発明は、経皮貼付剤の使用も企図し、これは、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体中に溶解又は調合することによって作製される。上記のように、浸透増強剤を用いて、化合物の皮膚を越えるフラックスを増大させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御することができる。
【０２１０】
本発明の化合物および医薬組成物を処方して、併用療法で使用することができる、すなわち、化合物および医薬組成物を、１以上の他の所望の治療薬若しくは医学技法を用いて処方することができるか、又は１以上の他の所望の治療薬若しくは医学技法と同時に、若しくはその前に、若しくはその後に投与することができることも理解される。併用レジメンで用いる治療法（治療薬又は処置）の特定の組み合わせは、所望の治療薬および／又は処置の適合性および達成されるべき所望の治療効果を考慮する。用いられる治療法は、同じ障害について所望の効果を達成する可能性がある（例えば、本発明の化合物を別の抗炎症性剤と同時に投与することができる）、又はそれらは異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成する可能性があることも理解される。非限定的な例では、１以上の本発明の化合物を、少なくとも１つのサイトカイン、成長因子若しくは他の生物製剤、例えばアルファインターフェロンなどのインターフェロンと、又は少なくとも別の小分子化合物と処方することができる。本発明の化合物と治療的に組み合わせることができる医薬品の非限定的な例としては：抗ウイルス薬および抗線維症薬、例えばインターフェロンアルファ、インターフェロンアルファとリバビリンとの組み合わせ、Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、Ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌおよびインターフェロンガンマ；抗凝固剤、例えばヘパリンおよびワーファリン；抗血小板薬、例えばアスピリン、チクロピジンおよびシクロピドグレル；再生に関与する他の成長因子、例えばＶＥＧＦおよびＦＧＦならびにこれらの成長因子の模倣薬；抗アポトーシス剤；ならびに運動性形態形成剤が挙げられる。
【０２１１】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、１以上のさらなる治療活性成分（例えば、抗炎症および／又は苦痛緩和）をさらに含む。本発明に関して、「苦痛緩和」という用語は、疾患の症状および／又は治療レジメンの副作用の軽減に焦点を合わせ、治療効果のない治療法を指す。例えば、苦痛緩和治療は、鎮痛剤、嘔吐抑制薬物治療およびアンチシックネス（ａｎｔｉ−ｓｉｃｋｎｅｓｓ）薬物を含む。
【０２１２】
３）研究用途、臨床用途、製薬用途および治療方法
別の実施形態において、前記式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および化合物は、抗線維症活性を有し、したがって、増大した、過剰の、又は不適切な線維形成に関連するか、又は特徴とする状態又は疾患の予防、治療、又はその重症度を低減するために有用である。そのような状態および疾患としては、線維性肝疾患、肝虚血−再灌流傷害、脳梗塞、膵臓線維症、虚血性心疾患、神経変性疾患、腎疾患又は肺（肺性）線維症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態において、方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管中の結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫肝疾患、および遺伝性代謝異常（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ１抗トリプシン欠乏症）に関連する肝線維症；傷害性および／又は虚血性臓器、移植片又はグラフト；虚血／再灌流傷害；卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎臓線維症又は特発性肺線維症から選択される疾患若しくは状態を治療するため、又はその重症度を軽減するためである。ある例示的実施形態において、方法は、治癒を加速するための創傷の治療；傷害性および／又は虚血性臓器、移植片又はグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織および臓器における虚血／再灌流傷害の改善；慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋潅流の正常化；血管閉塞後の又は虚血組織若しくは臓器への、側副血管発生の進行又は増大；線維性疾患；線維症および肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；造影剤ネフロパシー；腎臓閉塞に続発する線維症；腎外傷および移植；慢性糖尿病および／又は高血圧に続発する腎不全；筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、膵臓炎、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、真性糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系への外傷、ならびにロイコジストロフィー、例えば異染性ロイコジストロフィー、レフサム病、アドレノロイコジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿、カナバン病、ペリツェウス・メルツバッハー病およびアレキサンダー病をはじめとする遺伝性神経変性障害のためである。
【０２１３】
さらに、本発明の化合物は、紫外線角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性挫創、乾癬、魚鱗癬、皮膚の角化および高増殖性障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病および扁平苔癬などの種々の皮膚疾患の治療に対して、また、グルココルチコイド、老化、および光による皮膚に対するダメージの予防、治療、および逆転に対しても有用である。そのようなダメージは、多くの人々が特に懸念する、目尻の小皺を含む、顔や体の他の部分の線や皺として現れる可能性がある。魚鱗癬は、尋常性魚鱗癬、層状魚鱗癬、Ｘ連鎖魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症、表皮剥離性角質増殖症（水疱性魚鱗癬）、道化師様魚鱗癬、ジーメンス型水疱性魚鱗癬、Ｃｕｒｔｈ−Ｍａｃｋｌｉｎ型ヤマアラシ状魚鱗癬、難聴を伴うヤマアラシ状魚鱗癬、１型層状魚鱗癬、２型層状魚鱗癬、３型層状魚鱗癬、４型層状魚鱗癬、５型層状魚鱗癬、および常染色体劣性遺伝による先天性魚鱗癬などの様々な様態の魚鱗癬を非限定的に含む。
【０２１４】
別の実施形態において、典型的には式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物であるが、これに限定されない本発明の化合物は、例えば、前悪性および悪性高増殖性疾患、例えば乳房、皮膚、前立腺、結腸、膀胱、頸部、子宮、胃、肺、食道、血液およびリンパ系、咽頭、口腔のガン、化生、異形成、腫瘍形成、白斑症および粘膜の乳頭腫をはじめとするガン性および前ガン状態の予防および治療のために、そしてカポジ肉腫の治療においても有用である。１つの実施形態において、前立腺のガンの予防又は治療は、本明細書中で例示される化合物の用途である。加えて、本発明の化合物はまた、例えば、増殖性硝子体網膜症、網膜剥離、角膜症、例えばドライアイをはじめとする眼の疾患を治療するための薬剤として、ならびに限定されないが、脂質代謝に関連する疾患、例えば脂質異常症をはじめとする種々の心血管疾患の治療および予防、血管形成術後の再狭窄の予防において、そして循環組織プラスミノーゲンアクチベーターのレベルを増大させるための薬剤として用いることもできる。他の用途としては、疣をはじめとするヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）に関連する状態および疾患、種々の炎症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および卒中、不適切な下垂体機能、例えば成長ホルモンの不十分な産生の予防および治療、アポトーシスの調節、例えばアポトーシスの誘導、発毛の回復、例えば本発明の化合物およびミノキシジルなどの他の薬剤との併用療法、免疫系に関連する疾患、例えば免疫抑制剤および免疫賦活剤としての本発明の化合物の使用、移植臓器拒絶の調節および創傷治癒の促進、例えば口角症の調節が挙げられる。化合物はまた、ＩＩ型インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療においても有用である。
【０２１５】
異常増殖性障害の治療および予防に関して、本発明の化合物は、異常又は過度の細胞増殖が、ガン、炎症性関節および皮膚疾患、例えば、関節リウマチ、および糖尿病性網膜症の結果としての眼における新血管新生をはじめとする異常増殖性疾患においてなど、症状の原因である他の場合で有用であり、細胞増殖の抑制がこれらおよび他の状態の治療における望ましい目標である。いずれにせよ、増殖を促進又は抑制する療法は、局所的には有益であり得るが、全身的には有益ではない可能性があり、特定の期間、そして増殖調節治療法を適切に適用しなければならない。本発明の化合物は、ガンならびに他の異常増殖性疾患および状態の治療に有益である。
【０２１６】
本発明の化合物での予防又は治療の影響を受けやすい状態および疾患には、異常な血管又は細胞増殖が起こるものが含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような状態および疾患としては、ガンおよび乾癬をはじめとする異常増殖性疾患においてと同様に、細胞の増殖を特徴とする種々の炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および関節リウマチ、ならびに糖尿病性網膜症の結果としての眼における新血管新生が挙げられ、細胞増殖の抑制がこれらおよび他の状態の治療の望ましい目標である。本発明のいくつかの化合物は、細胞に対する抗増殖性活性、ならびに抗血管新生活性を有することが判明しているので、両活性は、例えば、固体腫瘍の治療において有益である可能性があり、この場合、異常増殖性細胞および誘導された増強された腫瘍血管系はしたがって本発明の薬剤による阻害の標的である。いずれにせよ、増殖を促進又は抑制する療法は、局所的には有益である可能性があるが、全身的には有益でない可能性があり、特定の期間、そして増殖調節治療法を適切に適用しなければならない。本発明は、そのような化合物を患部組織および臓器へ局所的に送達して、特定の効果を達成することを含む。
【０２１７】
本発明にしたがって治療することができるガン、腫瘍、悪性腫瘍、新生物、および他の異常増殖性疾患の非限定的な例には、白血病、例えば骨髄性およびリンパ性白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、および固体腫瘍、例えば限定されないが、肉腫および癌腫、例えば繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸ガン、膵臓ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮ガン、基底細胞癌、腺癌、汗腺ガン、脂腺ガン、乳頭状ガン、乳頭状腺ガン、のう胞腺ガン、髄様ガン、気管支ガン、腎細胞ガン、肝細胞腫、胆管ガン、絨毛膜ガン、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０２１８】
本発明はさらに、不適切な細胞又は組織成長が関与する非悪性腫瘍および他の障害の治療であって、治療有効量の本発明の薬剤を投与することによる治療に関する。例えば、本発明は、特に頭蓋内部位における、動静脈（ＡＶ）奇形の治療に有用であることが想定される。本発明はさらに、炎症および血管増殖によって特徴づけられる皮膚疾患である乾癬；炎症およびおそらくは血管増殖に関連する状態である、良性前立腺肥大；ならびに皮膚真菌感染を治療するために用いることができる。他の高増殖性障害の治療も想定される。薬剤はさらに、美容又は他の目的で、疣、あざ、ほくろ、母斑、軟性線維腫、脂肪腫、血管腫をはじめとする管腫、および他の皮膚病変を除去するために局所的に使用することもできる。
【０２１９】
上述のように、本明細書中の化合物の他の使用には、例えば、畜産の領域、および繁殖生物学の分野において、発生中の胚の数を減少させるために、；堕胎薬として、そして生化学的去勢を達成するための手段として、特に家畜やペットなどの飼い慣らされた動物に対して、ヒト又は動物の組織又は臓器を故意に除去又は破壊することを含む。
【０２２０】
前述の様に、糖尿病性網膜症の結果としての眼の硝子体液の血管新生は失明の主な原因であり、そのような血管新生の阻害が望ましい。血管新生が望ましくない他の状態には、ある慢性炎症性疾患、特に、炎症性関節および皮膚疾患だけでなく、増殖性応答が起こり、全ての病状の内の一部に関与する他の炎症性疾患も含まれる。例えば、乾癬は、真皮乳頭における顕著な表皮過形成および新血管新生によって特徴付けられる一般的な炎症性皮膚疾患である。おそらくは成長因子の結果としての平滑筋細胞の増殖は、いくつか例を挙げると、心筋虚血、アンギナ、心筋梗塞、および卒中の原因であるアテローム性動脈硬化症におけるｍａｃｒｏ血管系の狭窄化および閉塞における要因である。末梢血管疾患および閉塞性動脈硬化症は炎症性成分を含む。
【０２２１】
さらに、本明細書中で特徴付けられる様な抗増殖性又は抗血管新生化合物を用いた組織又はさらには臓器の局部的な除去は、それ以外では危険な侵襲的技法を必要とする可能性があるいくつかの中枢神経系疾患又は状態の治療で用途を見出すことができる；美容上望ましくない皮膚病変の除去は、本発明の抗増殖剤のさらなる標的である。繁殖生物学において、そのような抗増殖剤を、堕胎薬として、又は外科手術を行わない去勢のため、特に家畜や飼い慣らされた動物における使用のために用いることができる。これらはまた、本発明の薬剤の使用の単なる例示である。
【０２２２】
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療および予防に関する。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は米国で３２００万人が罹っていると推定され、この国の死亡原因の第４位である。患者は典型的には、慢性気管支炎および肺気腫の両方の症状を有するが、古典的三徴はさらに喘息も含む。大体の場合、ＣＯＰＤはタバコ乱用に続発するが、のう胞性線維症、アルファ−１抗トリプシン欠乏症、気管支拡張症、および水疱性肺疾患のいくつかの珍しい形態も原因である可能性がある。本発明は、ＣＯＰＤのすべてのそのような原因に関する。
【０２２３】
ＣＯＰＤの患者は、多くの発作を受けやすく、これは慢性疾患に併発する急性悪化に急速に至る可能性がある。これらの患者の迅速かつ正確な認識は、積極的かつ迅速な介入とともに、まぎれない呼吸不全を防止する唯一の作用であり得る。
【０２２４】
病態生理学：ＣＯＰＤは、３つの別の疾病過程の混合であり、これらは一緒になって、完全な臨床および病態生理学的状況を形成する。これらのプロセスは、慢性気管支炎、肺気腫および、程度は低いが、喘息である。ＣＯＰＤのそれぞれの症例は、プロセスのブレンドで独特であるが、疾患の２つの主な種類は認識されている。
【０２２５】
慢性気管支炎。この種類では、慢性気管支炎が主な役割を果たす。慢性気管支炎は、過度の粘液産生と気道閉塞および粘液産生腺の顕著な過形成によって定義される。内皮への損傷は、細菌および粘液を除去する粘膜絨毛応答を損なう。炎症および分泌は、慢性気管支炎の閉塞性成分を提供する。肺気腫と対照的に、慢性気管支炎は比較的損傷を受けていない肺毛細管床と関連している。肺気腫は様々な程度まで存在するが、通常は、汎小葉性であるよりはむしろ小葉中心付近である。身体は、換気を減少させ、心拍出量を増大させることによって反応する。このＶ／Ｑミスマッチの結果、換気不良の肺において急速な循環をもたらし、低酸素血症および赤血球増加症に至る。
【０２２６】
最終的に、高炭酸ガス血症および呼吸性アシドーシスを発症し、肺動脈血管収縮および肺性心に至る。引き続いて起こる低酸素血症、赤血球増加症、および増大したＣＯ２ガス蓄積をともなって、これらの患者は右心不全の徴候を有し、「青ぶとり型（ｂｌｕｅ  ｂｌｏａｔｅｒ）」として知られる。
【０２２７】
肺気腫。２番目に主要な種類は、肺気腫が主な基底プロセスであるものである。肺気腫は、終末細気管支に対して遠位の気道の破壊によって定義される。肺気腫の生理学は、肺胞中隔および肺毛細管床の緩徐な破壊を含み、血液に酸素を送り込む能力の低下に至る。身体は、低下した心拍出量および過換気を埋め合わせる。このＶ／Ｑミスマッチの結果、青ぶとり型状況と対照的に、正常な血液ガスと肺中の圧力で、かなり十分に酸素が送り込まれた肺を比較的限定された血流が流れる。しかし、低心拍出量のために、身体の残りは、組織低酸素状態および肺カヘキシーを被っている。最終的に、これらの患者は筋肉の消耗や減量を呈し、「赤やせ型（ｐｉｎｋ  ｐｕｆｆｅｒ）」として特定される。
【０２２８】
米国では、男性の３分の２および女性の４分の１は死亡時に肺気腫を有している。約８００万人が慢性気管支炎を有し、２００万人は肺気腫を有する。ＣＯＰＤは米国における死因の第４位であり、成人の３２００万人がかかっている。男性は女性よりもＣＯＰＤに罹りやすく、ＣＯＰＤは４０才以上の個人で主に起こる。
【０２２９】
既往歴：ＣＯＰＤの患者は、慢性気管支炎、肺気腫、および喘息の徴候および症状の組み合わせを呈する。症状には、呼吸困難の悪化、進行性運動不耐性、および精神状態の変化が含まれる。加えて、いくつかの重要な臨床的および歴史的な差異がＣＯＰＤの種類間には存在する可能性がある。慢性気管支炎群では、古典的な症状には以下のものが含まれる：長期間にわたって間欠性呼吸困難に進行する湿咳；頻発性および再発性肺感染；ならびに浮腫および体重増加を伴う長期にわたる進行性心／呼吸不全。肺気腫群では、病歴は幾分異なり、古典的な症状の以下の組あわせを含む可能性がある：遅発性乾性咳嗽を伴う長期の進行性呼吸困難；散発的粘液膿性再発；ならびに最終的なカヘキシーおよび呼吸不全。
【０２３０】
原因：一般に、大多数のＣＯＰＤ症例は、タバコ乱用の直接的結果である。アルファ−１抗トリプシン欠乏症、のう胞性線維症、大気汚染、職業被曝（例えば、消防士）、および気管支拡張症などの他の原因が知られているが、これは、人間の活動に対するその直接的相関関係において幾分独特な疾病過程である。本発明は、原因又は発病のメカニズムに関係なくＣＯＰＤを改善することに関する。
【０２３１】
したがって、本発明は、１つの態様において、前述のような慢性閉塞性肺疾患の治療および予防に関する。ＣＯＰＤとしては、非限定的な例として、肺気腫、慢性気管支炎および慢性喘息が挙げられる。そのような状態は、他の病因のなかでも、喫煙および、受動的喫煙をはじめとする別の種類のタバコの煙への暴露から生じる可能性がある。
【０２３２】
本発明者らは、本明細書中に例示される化合物が機能するメカニズムを開示する義務はなく、その開示によって制限されないが、本発明者らは、ここで、チトクロームＰ４５０の活性を阻害する化合物、および特に、ＣＹＰ２６とも呼ばれるレチノイン酸４−ヒドロキシラーゼが、本明細書中に記載される目的に有益であることを見出した。そのような化合物の医薬組成物、それらの異性体および薬剤的に許容される塩は、そのような治療目的に有用であることが見出されている。本明細書中で開示されるのは、これらの目的に有用なチトクロームＰ４５０の阻害剤の非限定的な例であるが、記載された選択は単に例示的であって、前記疾患を有する患者のためになるような一般的なＣＹＰ２６阻害の使用に限定することを意図しない。
【０２３３】
チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）は、酵素のファミリーであり、これは非常に大きく、あらゆる生命体領域で見出されるヘムタンパク質の多様なスーパーファミリーである。それらは多くの外因性および内因性化合物のどちらも酵素反応で基質として使用する。通常、それらはＰ４５０含有系と呼ばれる多成分電子伝達連鎖の一部を形成する。ＣＹＰファミリーには、レチノイン酸を代謝するＣＹＰ２６（レチノイン酸４−ヒドロキシラーゼとしても知られる）が含まれる。本明細書中で記載される研究に基づいて、インビボでのＣＹＰ２６の活性の阻害は、本明細書中で記載される状態および疾患の治療および予防への有効な治療的アプローチであることが判明している。ＣＹＰ２６を阻害する任意の手段が、本明細書中での治療目的のために本明細書中で例示されている。さらに、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）のインビボレベルによって調節される任意の状態、傷害又は疾患は、本明細書中に含まれる。ある実施形態において、本発明の化合物を投与して、ＣＹＰ２６を阻害して、内因性ＡＴＲＡを増大させることができ、外因性レチノイン酸を投与して、本明細書中で開示される状態および疾患のいずれかの利益をさらに増強することができる。
さらに、本明細書中に例示される化合物は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の活性を阻害する。1つの実施形態において、本明細書中で例示される化合物は、他のＣＹＰ酵素と比較して、ＣＹＰ２６を阻害する際に選択性を示す。別の実施形態において、本明細書中で例示される化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を非限定的に含む、1つ以上の他のＣＹＰ酵素よりも選択的である。本発明の化合物が選択性を示す他のＣＹＰ酵素としては、ＣＹＰ１７およびＣＹＰ１９が挙げられる。より選択的であるとは、ＣＹＰ２６を阻害するための化合物のＩＣ５０が別のＣＹＰ酵素のＩＣ５０よりも小さい値であることを意味する。1つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、別のＣＹＰ酵素よりも少なくとも２倍選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、別のＣＹＰ酵素よりも少なくとも５倍選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、別のＣＹＰ酵素よりも少なくとも１０倍選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、別のＣＹＰ酵素よりも少なくとも２０倍選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、別のＣＹＰ酵素よりも少なくとも５０倍選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、別のＣＹＰ酵素よりも少なくとも１００倍選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、別のＣＹＰ酵素よりも少なくとも２００倍選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、別のＣＹＰ酵素よりも少なくとも５００倍選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ２６を阻害する際に、別のＣＹＰ酵素よりも少なくとも１０００倍選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、前述の通り、他の１つのＣＹＰ酵素に向けてより選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、前述の通り、他の２つのＣＹＰ酵素に向けてより選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、前述の通り、他の３つのＣＹＰ酵素に向けてより選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、前述の通り、他の４つのＣＹＰ酵素に向けてより選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、前述の通り、他の５つのＣＹＰ酵素に向けてより選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、前述の通り、他の６つのＣＹＰ酵素に向けてより選択的である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、前述の通り、他の７つ以上のＣＹＰ酵素に向けてより選択的である。
【０２３４】
抗線維症活性を有する化合物の臨床用途の非限定的な例
１．線維性肝疾患：肝線維症は、慢性肝臓傷害に対する肝臓の瘢痕化反応（ｓｃａｒｒｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）である；線維症が肝硬変に進行する場合、病的合併症が発症する可能性がある。実際、末期肝線維症又は肝硬変は米国における死因の第７位であり、世界中で数百万人が罹っている；米国における末期肝臓疾患による死亡は、Ｃ型肝炎流行のために、向こう１０〜１５年にわたって３倍になると予想される。Ｃ型肝炎ウイルスに加えて、Ｂ型肝炎およびデルタ肝炎などの他のウイルス、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管中の結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、自己免疫肝疾患、および遺伝性代謝異常（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ１抗トリプシン欠乏症）をはじめとする慢性肝臓傷害の多くの他の形態も末期肝疾患および肝硬変に至る。
【０２３５】
肝線維症の治療は、今まで原発性傷害の除去に集中してきた。肝外性閉塞については、胆管減圧術が治療の推奨される様式であるが、ウィルソン病の患者は、酢酸亜鉛で治療する。慢性Ｃ型肝炎感染では、インターフェロンを抗ウイルス薬治療法として使用し、応答は限定され、すなわち単独で使用する場合は約２０％、又はリバビリンと併用する場合は約５０％応答しか得られない。低レベルの応答に加えて、リバビリンの有無に関わらず、インターフェロンでの治療は、好中球減少症、血小板減少症、貧血、抑鬱、全身疲労およびインフルエンザ様症状をはじめとする多くの重篤な副作用と関連し、これらは、治療の中断を必要とするほどに重大である。Ｂ型肝炎、自己免疫肝炎およびウィルソン病などの他の慢性肝疾患の治療も多くの副作用を伴い、一方、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎および非アルコール性脂肪肝疾患は肝臓移植以外の有効な治療がない。
【０２３６】
原因疾患だけよりもむしろ線維症を治療する利点は、抗線維症治療法があらゆる慢性肝疾患全体にわたって幅広く適用可能であることである。移植が現在、肝線維症の最も有効な治療法であるが、膨大な証拠は線維症だけでなく、肝硬変さえも可逆性であることを示す。残念なことに、患者はしばしば、抗ウイルス薬などの多くの治療法がそれらの副作用プロフィールのためにもはや安全に使用できない場合、進行期の線維症および肝硬変を呈する。そのような患者は、有効な抗線維症療法から多大な恩恵を受けるであろう。なぜなら、線維症の軽減又は逆転は、感染、腹水、および肝機能の喪失などの多くの後期合併症を予防することができ、肝臓移植の必要を排除する。本発明の化合物は、前記状態の治療に有益であり、一般的に、これや他の臓器又は組織の抗線維症および／又は抗アポトーシス剤である。
【０２３７】
２．肝虚血−再灌流傷害：現在では、移植が肝線維症の最も有効な治療戦略である。しかし、過去１０年間の臨床転帰における著しい改善にもかかわらず、肝機能障害又は肝不全が依然として移植手術後の重大な臨床的問題である。肝臓に対する虚血−再灌流（ＩＲ）傷害は、移植成果に影響を及ぼし、１０％までの早期臓器不全を引き起こし、そして急性拒絶および慢性拒絶両方のより高い発生率に至る主な同種抗原独立成分である。さらに、移植用の臓器が非常に不足していることを考慮すると、再灌流傷害をさらに受けやすい、屍体若しくは脂肪肝グラフト又は他の最低限（ｍａｒｇｉｎａｌの）肝臓を考慮せざるを得ない。移植手術に加えて、肝臓ＩＲ傷害は、組織切除（プリングル法）、および出血ショックなどの臨床状況で現れる。
【０２３８】
虚血後の肝臓への損傷は、肝臓細胞損傷に至る一連のプロセスを表す。虚血は、初期再灌流期間中の血管活性酸素種（ＲＯＳ）形成の主な供給源であるクッパー細胞を活性化する。クッパー細胞で誘発されたオキシダントストレスに加えて、虚血エピソードの長さが増大すると、キサンチンオキシダーゼおよび特にミトコンドリアによるＲＯＳの細胞内生成はまた、再灌流中の肝機能障害および細胞傷害に寄与する可能性がある。内因性抗酸化剤化合物、例えばスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、アルファトコフェロール、およびベータ−カロテンはすべて、オキシダント傷害の効果を制限し得るが、これらの系は大量のＲＯＳによって急速に圧倒されるようになる可能性がある。Ｌｅｍａｓｔｅｒｓおよび同僚の研究によって、ＲＯＳの形成に加えて、細胞内カルシウムホメオスタシス異常（ｄｙｓｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）は肝臓ＩＲ傷害に対する重要な寄与因子であることが示されている。この設定での肝細胞および内皮細胞の細胞死は、細胞およびそれらの細胞器官の膨潤、細胞内容物の放出、好酸球増加、核崩壊、および腫脹性壊死に特徴的な炎症の誘導によって特徴付けられる。最近の報告は、肝臓細胞が、細胞収縮、無傷細胞器官を有し、炎症性応答のないアポトーシス体の形成によって形態学的に特徴付けられるアポトーシスによっても死ぬことを示している。
【０２３９】
実際、ＩＲ傷害の副作用を最小限に抑えることにより、肝臓移植に成功する患者の数を著しく増大させることができる。細胞死を減少させる、および／又は器官再生を増強する、薬理学的介入は、肝臓移植、血管排除および外傷を伴う肝臓手術における臨床転帰を改善する治療的アプローチであり、したがって、レシピエント／患者罹患率および死亡率を低下させることができる。本発明の化合物は、前記状態の治療に有益である。
【０２４０】
３．脳梗塞。卒中および脳血管疾患は、米国における罹患率および死亡率の主因である：少なくとも６００，０００人のアメリカ人が毎年卒中を発症し、これらのうち約１６０，０００人が致死的である。卒中の病態生理学的基盤に関する研究は予防および治療のための新しいパラダイムをもたらしたが、これらのアプローチを改善された臨床転帰に変換するのは、非常に遅いことが判明した。予防的戦略は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、および生活様式などの危険因子の低減又は制御に主に集中し；重度狭窄の患者においては、頸動脈内膜切除が望ましい可能性がある。脳血管形成術が研究的に使用されるが、冠動脈形成術後に観察される高い再狭窄率は、このアプローチが多くの患者に許容できないリスクをもたらし得ることを示唆する。治療的戦略は、梗塞を取り囲む可逆的に損傷を受けた組織領域である虚血半影において傷害を軽減するための急性治療に主に集中する。血栓溶解療法は、虚血半影への灌流を改善することが示されているが、梗塞発症の３時間以内に実施しなければならない。虚血に対する特定の組織の応答をブロックするいくつかの神経保護剤が有望であるが、いずれもまだ臨床使用について認可されていない。これらの治療的アプローチは虚血半影における損傷を限定するが、閉塞動脈による不適切な血液供給の根本的な問題に対処しない。代替的戦略は、虚血領域中の側副血管の形成を誘発することである；これは、慢性虚血状態において自然に起こるが、治療的血管新生による血管新生の刺激は潜在的な治療効果を有する。
【０２４１】
画像診断における最近の進歩は、卒中へと進展する臨床的観察の病態生理学的基盤を裏付ける。動脈梗塞の領域における脳血液供給障害（ＣＢＦ）の分析は、非常に低いＣＢＦの中心領域、すなわち虚血コアは不可逆的に損傷されている一方で、ＣＢＦがそれほど激しく減少していない周辺又は混在帯域、すなわち虚血半影での損傷は、適時の再灌流によって制限することができるという仮説を支持する。Ｐｌａｔｅは、最近、治療的血管新生が卒中の治療又は予防に有用であり得ることを示唆する証拠を検討した。まず、卒中患者における脳血管系の分析は、血管密度と生存性との間に強力な相関関係を示し、反対側の領域と比較して、虚血半球において微小血管の密度が高いことを示した。第２に、脳虚血の実験モデルにおける研究は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）又はＨＧＦ／ＳＦなどの血管新生促進因子の発現が、虚血脳組織において急速に誘発されることを示す。第３に、ＶＥＧＦ又はＨＧＦ／ＳＦの投与は、動物モデルにおいて神経損傷および梗塞体積を減少させることができる。同様の証拠は、末梢および心筋虚血を治療するための治療的血管新生を開発するための理論的根拠を提供し、これは、ヒトでの初期試験で臨床状態の改善をもたらすことが示されている。類似した抗線維症特性を有する本発明の化合物は、前記状態の治療に有益である。
【０２４２】
４．虚血性心疾患は米国における罹患率および死亡率の主な原因であり、３０００億ドル／年を越えると予想されるコストで毎年数百万人のアメリカ人がかかっている。修正可能な危険因子の減少、改善された血管再生処置、およびアテローム性動脈硬化症の進行の停止および／又は回帰の誘導のための治療法を含む多くの薬理学的および介入的アプローチが、虚血性心疾患の治療を改善するために開発されている。心筋虚血の治療に関する研究の最も刺激的な分野の１つが治療的血管新生である。最近の研究は、遺伝子導入によるか又は組換えタンパク質としてのいずれかでの血管新生促進因子の投与が、新血管新生による栄養潅流（ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）を増大するという概念を支持する。新たに発達した補足的な側副血管は、閉塞した固有の動脈の周りに内因性バイパス導管を構成し、虚血組織への灌流を改善する。本発明の化合物は前記状態の治療に有益である。
【０２４３】
５．腎疾患。慢性腎機能障害は、最終的に急性腎不全となり、介入として透析を必要とし、そして唯一の可能性のある治療法として腎移植を必要とする、進行性、変性障害である。腎機能障害の開始状態には、虚血、糖尿病、基礎心血管疾患、又は化学療法剤、抗生物質、および放射線造影剤と関連する腎毒性が含まれる。ほとんどの末期病理学的変化には、広範囲にわたる線維素生成、上皮萎縮、および腎臓への炎症性細胞浸潤が含まれる。
【０２４４】
急性腎不全は、多くの場合、糖尿病又は腎虚血をはじめとする疾患、半腎摘出術などの処置の合併症であるか、又は疾患を治療するために投与される治療薬の副作用としてである。例えば、広く処方される抗腫瘍薬物シスジアミンジクロロ白金（シスプラチン）は、主に、糸球体ろ過の低下に至る腎尿細管損傷の形態の腎毒性および腎機能障害の高い発生率を含む副作用を有する。強力な免疫抑制化合物である、ゲンタマイシン、アミノグリコシド抗生物質、又はシクロスポリンＡの投与は、類似した腎毒性を引き起こす。これらの有効な薬物の深刻な副作用は、それらの使用を制限する。腎毒性薬物投与後に、腎機能を保護し、腎再生を増強する薬剤の開発は、多くの患者、特に悪性腫瘍を有する患者にはかなり有益であり、これらの薬物の最大治療可能性の実現が可能になり得る。本発明の化合物は、前記腎疾患の治療に有益である。
【０２４５】
６．肺（肺性）線維症。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、慢性間質性肺疾患の大半を占め、１年につき１０００００人あたり１０．７例の推定発病率を有し、推定死亡率は５０〜７０％である。ＩＰＦは、病因がわかっていない、肺におけるコラーゲンの異常な沈着によって特徴付けられる。病原性続発症の正確な順序はわかっていないが、疾患の進行は、上皮傷害および活性化、特徴的な上皮下線維芽細胞／筋線維芽細胞病巣の形成、および過度の細胞外マトリックス蓄積を含む。病理過程の発現より先に炎症反応が起こり、多くの場合、マクロファージおよびリンパ球が多数を占め、これは、化学誘引因子の局所的放出および細胞表面接着分子の上方制御によって媒介される。肺傷害は、血管拡張ならびに血漿タンパク質の間質腔および肺胞腔への漏出、ならびに凝固カスケードの活性化およびフィブリンの沈着に至る。線維芽細胞は、この暫定的なフィブリンマトリックス中に移動し、ここで、それらは細胞外マトリックス分子を合成する。非病原性状態において、過剰のフィブリンは通常、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化においても役割を持つプロテイナーゼである、プラスミンによって分解される。活性化ＭＭＰは細胞外マトリックスを分解し、フィブリン除去に関与し、肺胞腔のクリアランスおよび損傷組織の最終的な回復をもたらす。しかし、病的状態では、これらのプロセスは肺構造における進行性および不可逆変化に至る可能性があり、比較的短期間に進行性呼吸機能不全およびほぼ全体的な終末結果をもたらす。線維症は種々の肺障害の最終的な共通経路であり、これに関連して、肺線維症の診断は、異常な修復の複雑なプロセスの発生における進行期の認識を意味する。多くの研究が線維症応答、合成および分解を開始するために炎症機構に集中する一方で、細胞外マトリックスは疾患の中心的事象である。このプロセスが治療的介入の非常に魅力的な部位を提供する。
【０２４６】
ＩＰＦの経過は、症状の発症から３〜８年以内に死に至る進行性呼吸機能不全によって特徴づけられる。間質性肺疾患一般、そして特に特発性肺線維症の管理は困難であり、予測不可能であり、そして不十分である。抗炎症療法を使用して、炎症を逆転し、軽減し、疾患進行を停止させ、そして生存を延長する試みがなされている。コルチコステロイドは、最も頻繁に用いられる抗炎症剤であり、４０年以上の間、ＩＰＦの療法の中心であったが、このアプローチの有効性は証明されておらず、毒性はかなりある。適合患者におけるコルチコステロイド治療の様々な用量および期間を比較した研究はなかった。療法有効性の解釈は、雑多な患者集団、通常の間質性肺炎以外の組織学的なものを有する患者が含まれていること、目的の検証された終点がないこと、および「応答」についての異なる基準をはじめとするいくつかの要因によって不明瞭になる。アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬はまた、低用量経口コルチコステロイドと組み合わせて用いられる。そのような治療の結果は、改善がないものから生存性の著しい延長まで様々である。全体として、肺線維症に現在利用可能な治療は、最適に及ばない。潜在的な新規治療法が、肺線維症の動物モデルの使用や炎症性反応の細胞および分子生物学における最近の進歩から出現している。そのような治療法は、線維症反応の間に合成されるサイトカイン、オキシダントおよび成長因子の使用を含む。より新しい治療戦略の使用にもかかわらず、間質性肺疾患の患者の全体的な予後は定量化可能な変化がほとんどなく、集団生存性はここ３０年間変わらないままである。インターフェロンガンマ（ＩＦＮ）は、一部の患者ではＩＰＦの治療に有効であり得るが、その役割は議論の余地がある。文献は、ＩＦＮ−ガンマが珪肺症者の肺で末梢気道病変に関与し得ることを示した。他のものは、ＩＦＮガンマがブレオマイシンで誘導される肺炎および線維症を媒介することを示した。本発明の化合物は、他の線維性疾患のなかでも、前記状態の治療に有益である。
【０２４７】
７．脱髄疾患。脱髄疾患は、ミエリンが主な標的であるものである。それらは２つの主な群：後天性疾患（すなわち、多発性硬化症）および遺伝性神経変性障害（すなわち、ロイコジストロフィー）に分類される。それらの原因および病因は異なるが、それらは同じ結果：中枢神経系（ＣＮＳ）脱髄を有する。ミエリンなしでは、神経インパルスは減速又は停止し、様々な神経症状に至る。多発性硬化症（ＭＳ）は最も一般的な脱髄疾患であり、これは通常、２０代〜５０代で現れる。現在の推定値は、世界中で約２５０万人がＭＳを有し、米国では２５０，０００〜３５０，０００症例、カナダでは５０，０００症例、ドイツでは１３０，０００症例、英国では８５，０００症例、フランスでは７５，０００症例、イタリアでは５０，０００症例、そしてスイスでは１１，０００症例である。
【０２４８】
ＭＳはＣＮＳの白質を攻撃する。その古典的な徴候（全事例の９０％）では、交互になった再発／鎮静期と時間とともに短くなる寛解期によって特徴づけられる。その症状は、痙攣性不全対麻痺、不安定歩行、二重視、および失禁の任意の組み合わせを含む。
【０２４９】
他の脱髄疾患としては、ロイコジストロフィー：異染性ロイコジストロフィー、レフサム病、アドレノロイコジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿、カナバン病、ペリツェウス・メルツバッハー病およびアレキサンダー病が挙げられる。最初の６つは貯蔵障害である。酵素の欠如又は機能不全は、化学物質の毒性蓄積（ｔｏｘｉｃ  ｂｕｉｌｄｕｐ）を引き起こす。ペリツェウス・メルツバッハー病では、ＣＮＳミエリンの塩基性タンパク質を産生する遺伝子における突然変異のために、ミエリンは形成されない（髄鞘発育不全）。アレキサンダー病の病因はほとんどわからないままである。
【０２５０】
別の実施形態において、本明細書中で例示される化合物は、乳ガンおよび卵巣ガンの治療に有用である。２００８年に、乳ガンは世界中で４５８，５０３人の死亡を引き起こした（女性のガンによる死亡の１３．７％）。乳ガンは診断の遅延により１００倍を超える多さである。２００４年では、米国において、２５，５８０例の卵巣ガンの新しい症例が診断され、１６，０９０人の女性が卵巣ガンで死亡した。リスクは年齢とともに増加し、妊娠で減少する。生涯リスクは約１．６％であるが、罹患した一等親血縁者がいる女性は５％のリスクを有する。変異型ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子を有する女性は、特定の突然変異に応じて、２５％〜６０％のリスクを有する。
【０２５１】
異常増殖性疾患。異常増殖性障害は、後述するように、非限定的な数例を挙げると、高増殖性障害、過形成、化生、異形成をはじめとする細胞の異常な増殖を指す。
【０２５２】
高増殖性障害。ある実施形態において、本発明の化合物および組成物は、新生物を含む抗増殖性障害を治療するために用いることができる。本発明の化合物および組成物によって治療することができる高増殖性障害の例としては：結腸、腹部、骨、乳房、消化系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（副腎、副甲状腺、下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺）、眼、頭頸部、神経（中枢および末梢）、リンパ系、骨盤、皮膚、軟組織、脾臓、胸郭、および尿生殖路に位置する新生物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
同様に、他の高増殖性障害も本発明の化合物および組成物によって治療することができる。そのような高増殖性障害の例としては：急性小児期リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、成人（原発性）肝細胞ガン、成人（原発性）肝ガン、成人急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人ホジキン病、成人ホジキンリンパ腫、成人リンパ性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、成人原発性肝ガン、成人軟組織肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門ガン、星細胞腫、胆管ガン、膀胱ガン、骨ガン、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳ガン、腎盂尿管ガン、中枢神経系（原発性）リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、小児期（原発性）肝細胞ガン、小児期（原発性）肝ガン、小児期急性リンパ芽球性白血病、小児期急性骨髄性白血病、小児期脳幹グリオーマ、小児期小脳星細胞腫、小児期大脳星細胞腫、小児期頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期ホジキン病、小児期ホジキンリンパ腫、小児期視床下部および視覚路グリオーマ、小児期リンパ芽球性白血病、小児期髄芽細胞腫、小児期非ホジキンリンパ腫、小児期松果体およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期原発性肝ガン、小児期横紋筋肉腫、小児期軟組織肉腫、小児期視覚路および視床下部グリオーマ、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸ガン、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、内分泌膵島細胞ガン、子宮内膜ガン、上衣腫、上皮ガン、食道ガン、ユーイング肉腫および関連する腫瘍、外分泌膵臓ガン、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、肝臓外胆管ガン、眼ガン、女性の乳ガン、ゴーシェ病、胆嚢ガン、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛細胞白血病、頭頸部ガン、肝細胞ガン、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、高ガンマグロブリン血症、下咽頭ガン、腸ガン、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞膵臓ガン、カポジ肉腫、腎臓ガン、喉頭ガン、唇および口腔ガン、肝ガン、肺ガン、リンパ増殖性障害、マクログロブリン血症、男性の乳ガン、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、黒色腫、中皮腫、転移性潜在性原発性扁平上皮頸部ガン、転移性原発性扁平上皮頸部ガン、転移性扁平上皮頸部ガン、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／血漿細胞新生物、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性白血病、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔ガン、鼻咽頭ガン、神経芽細胞腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚ガン、非小細胞肺ガン、潜在性原発性転移性扁平上皮頸部ガン、口腔咽頭ガン、骨／悪性線維肉腫、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣上皮ガン、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓ガン、パラプロテイン血症、紫斑病、副甲状腺ガン、陰茎ガン、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、血漿細胞新生物／多発性骨髄腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝ガン、前立腺ガン、直腸ガン、腎細胞ガン、腎盂尿管ガン、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺ガン、サルコイドーシス肉腫、セザリー症候群、皮膚ガン、小細胞肺ガン、小腸ガン、軟組織肉腫、扁平上皮頸部ガン、胃ガン、テント上原始神経外胚葉および松果体腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣ガン、胸腺腫、甲状腺ガン、腎盂尿管の移行細胞ガン、移行腎盂尿管ガン、絨毛性腫瘍、尿管および腎盂細胞ガン、尿道ガン、子宮ガン、子宮肉腫、膣ガン、視覚路および視床下部グリオーマ、外陰ガン、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに前記臓器系に位置する任意の他の高増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２５４】
別の実施形態において、前悪性状態を予防、および／又は治療するため、ならびに前記障害を含むがこれに限定されない腫瘍性又は悪性状態への進行を予防するために、本発明の化合物および組成物を用いる。そのような使用は、腫瘍形成又はガンへの進行に先立つことが知られているか又は先立つと思われる状態、特に、過形成、化生、又は最も詳細には、異形成からなる非腫瘍性細胞増殖が起こった場合で望ましい（そのような異常な成長状態の概説については、Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｌ，  １９７６，  Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２ｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ｐｐ．  ６８−７９を参照のこと）。
【０２５５】
過形成は、構造又は機能の著しい変更のない組織又は臓器での細胞数の増加を含む、制御された細胞増殖の形態である。本発明の化合物および組成物で予防、および／又は治療することができる過形成性障害としては、血管胞状（ａｎｇｉｏｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ）縦隔リンパ節過形成、好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症、非定型メラニン細胞過形成、基底細胞過形成、良性巨大リンパ節増殖症、セメント質過形成、先天性副腎過形成、先天性皮脂腺過形成、のう胞性過形成、乳房ののう胞性過形成、義歯床性過形成症、管過形成、子宮内膜増殖症、線維筋性過形成、局所性上皮肥厚、歯肉増殖、炎症性線維性過形成症、炎症性乳頭状過形成、血管内乳頭状内皮過形成、結節性前立腺過形成、結節性再生性過形成、偽上皮腫性増殖、老人性脂腺増殖症、および疣贅性過形成が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２５６】
化生は、１つの種類の成人又は完全分化細胞が別の種類の成人細胞と置換する、制御された細胞成長の形態である。本発明の化合物および組成物で予防、および／又は治療することができる化生障害としては、原因不明の骨髄様化生、アポクリン化生、非定型化生、自己実質化生、結合組織化生、上皮化生、腸上皮化生、化生性貧血、化生骨化、化生性ポリープ、骨髄化生、原発性骨髄化生、二次性骨髄様化生、扁平上皮化生、羊膜の扁平上皮化生、および症候性骨髄様化生が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２５７】
異形成は、しばしばガンの前兆であり、主に上皮で見いだされ；これは、個々の細胞均一性および細胞の構造的配向（ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒａｌ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）の喪失を含む、非腫瘍性細胞増殖の最も無秩序な形態である。異形成細胞は、多くの場合、異常に大きく、濃く染まった核を有し、多形を示す。異形成は慢性刺激又は炎症が存在する場所で特徴的に起こる。本発明の化合物および組成物で予防、および／又は治療できる形成異常障害としては、無汗性外胚葉異形成、前後異形成、窒息性胸郭異形成、心房指異形成、気管支肺異形成、終脳異形成、子宮頸部異形成、軟骨外胚葉異形成、鎖骨頭蓋異形成、先天性外胚葉異形成、頭蓋骨幹異形成、頭蓋手根足根骨異形成、頭蓋骨幹端異形成、象牙質異形成、骨幹異形成、外胚葉異形成、エナメル質異形成、脳眼異形成、半肢骨端異形成（ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｅｐｉｐｈｙｓｉａｌｉｓ  ｈｅｍｉｍｅｌｉａ）、多発性骨端異形成、点状骨端異形成、上皮異形成、顔面指趾生殖器異形成、家族性線維性顎異形成、家族性白色襞性異形成、線維筋性異形成、線維性骨異形成、開花性骨異型性（ｆｌｏｒｉｄ  ｏｓｓｅｏｕｓ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、遺伝性腎網膜異形成、発汗性外胚葉異形成、発汗減少性外胚葉異形成、リンパ球減少性胸腺異形成、乳腺異形成、下顎顔面異形成、骨幹端異型性（ｍｅｔａｐｈｙｓｉｃａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、モンディーニ奇形、単発性線維性異形成、粘膜上皮異形成、多発性骨端異形成、眼耳脊椎異形成、眼歯指異形成、眼脊椎異形成、歯原性異形成、眼下顎異形成（ｏｐｔｈａｌｍｏｍａｎｄｉｂｕｌｏｍｅｌｉｃ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、根尖性セメント質異形成、多骨性線維性骨異形成、偽軟骨発育不全脊椎骨端異形成、網膜異形成、眼中隔（ｓｅｐｔｏ−ｏｐｔｉｃ）異形成、脊椎骨端異形成、および心室橈骨異形成が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２５８】
本発明の化合物および組成物で予防、および／又は治療することができるさらなる前ガン障害としては、良性異常増殖性障害（例えば、良性腫瘍、線維嚢胞性状態、組織肥大、腸ポリープ、結腸ポリープ、および食道異形成）、白斑症、角化症、ボーエン病、農夫皮膚、日光口唇炎、および日光角化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
ある実施形態において、本発明は、前記ガン又は他の異常増殖性疾患が、白血病、骨髄性白血病（急性および慢性）、リンパ性白血病（急性および慢性）、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、固体腫瘍、肉腫、癌腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸ガン、膵臓ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮ガン、基底細胞癌、腺癌、汗腺ガン、脂腺ガン、乳頭状ガン、乳頭状腺ガン、のう胞腺ガン、髄様ガン、気管支ガン、腎細胞ガン、肝細胞腫、胆管ガン、絨毛膜ガン、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫からなる群から選択される、前記方法に関する。
【０２６０】
ある実施形態において、本発明は、前記ガン又は他の異常増殖性疾患が、脳腫瘍、グリオーマ、糖尿病性網膜症、および膵臓ガンからなる群から選択される、前記方法に関する。
【０２６１】
ある実施形態において、本発明は、前記ガン又は他の異常増殖性疾患が、動静脈（ＡＶ）奇形、乾癬、良性前立腺肥大、皮膚真菌感染、疣、あざ、ほくろ、母斑、軟性線維腫、脂肪腫、管腫、管腫、および皮膚病変からなる群から選択される、前記方法に関する。
【０２６２】
９．炎症性疾患。本発明の別の態様は、例えば、不適切な血管形成がパンヌスの形成に至る関節リウマチ、および関節における関連した病状などの炎症性疾患若しくは障害、又は失明に至る、糖尿病患者の網膜からの新血管新生を治療するための方法に関していた。
【０２６３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、主に、関節の内膜、又は関節滑膜の炎症によって特徴付けられる慢性疾患である。これは、長期関節障害に至る可能性があり、結果として、慢性痛、機能喪失および障害をもたらす。この疾患は三段階で進行する。第一段階は、滑膜表層の膨潤であり、関節の周りの痛み、温覚、こわばり、赤みおよび膨潤を引き起こす。第２は、細胞の急速な分裂および増殖、すなわちパンヌスであり、これは関節滑膜が厚くなる原因になる。慢性疾患であるので、ＲＡは際限なく継続し、決して消散し得ない。疾患活動性において頻発するフレアが起こる可能性がある。ＲＡはまた、全身性疾患でもあり、体内の他の臓器に影響を及ぼす可能性を有する。
【０２６４】
米国で約２１０万人、すなわち人口の１％がＲＡを有している。小児を含む誰もがかかる可能性があるが、ＲＡを有する個人の７０％は女性である。発症は通常３０代〜５０代で起こる。ＲＡは妊婦でしばしば寛解になるが、症状は分娩後に強度が増大する傾向にある。ＲＡは出産の翌年に予想されるよりも頻繁に発生する。女性は男性よりも２〜３倍ＲＡになりやすいが、男性は罹る場合にはより重症になる傾向がある。
【０２６５】
例示的アッセイ
前記障害および疾患に対する本発明の化合物の有効性又はそれらの予防若しくは治療に有益である可能性は、インビトロで評価される生化学的効果および培養中の細胞に対する効果から、疾患のインビボモデルまでおよぶ、種々の研究で証明することができ、疾患の直接臨床兆候を観察し、測定することができるか、又は疾患の開始若しくは進行に関与することが証明されている初期構造的および／又は機能的事象が起こる。本発明の化合物のプラスの効果は、いくつかのアッセイで証明され、種々のそのようなアッセイおよびモデルで、多くの疾患および障害について分析することができる。当業者は、本発明の化合物がＣＹＰ２６の阻害剤であるかどうか、そして治療的に有用であるかどうかを、本明細書中で記載されるガイダンスに従って容易に判定することができる。
【０２６６】
１．肝疾患
ａ．肝星状細胞における抗線維症活性。本発明の化合物で処理された血清飢餓（活性化）ＬＸ２細胞（不死化ヒト肝星状細胞系）は、コラーゲンＩ  ｍＲＮＡ発現における減少、ならびに著しい抗線維症活性に関連する他の線維症マーカー遺伝子の発現を示す。
ｂ．肝疾患エンドポイント。チオアセトアミド（ＴＡＡ）で誘発された肝線維症の齧歯類モデルおよび線維症のラット胆管結紮モデルは、機能および組織学的試験のパネル：全体的な形態、質量、門脈圧、腹水の存在、酵素（ＡＳＴ、ＡＬＴ）、コラーゲン量、間質性線維症およびアルファ平滑筋アクチンおよびＭＭＰ−２において、本発明の化合物によって改善を示す。
【０２６７】
２．腎機能障害に対する保護
ａ．臨床モデル：動脈閉塞。一時的片側腎動脈閉塞のマウスモデルにおいて、オスＩＣＲマウスを麻酔し、左腎動脈をミクロ血管鉗子で閉塞させる。３０分後、鉗子を取り除き、腎臓を再潅流させる。再灌流の１０分後に、非虚血反対側腎臓を切除する。動物を屠殺の日までビヒクル又は本発明の化合物で毎日処置する。虚血後１、４および７日で測定した血清クレアチニン、ＢＵＮおよび尿タンパク質レベルを使用して、本発明の化合物が損傷された腎臓の機能を回復する能力を測定する。さらに重篤な腎損傷を作製するために、動物を４５分の虚血に付す。
ｂ．ＨｇＣｌ２で誘発された腎損傷に対する保護。研究では、マウスに高用量のＨｇＣｌ２（７ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を注射し、治療群に分ける。第１群の動物にはビヒクル又は本発明の化合物を毒素注射当日に投与し、その後３日間毎日投与し、第４日に安楽死させる。ＨｇＣｌ２注射前、第２日および第４日に集めた血液試料を血清クレアチニンについて分析する。第２群では、ビヒクル又は化合物での治療を毒素注射翌日に開始し（すなわち、２４時間遅れた治療）、その後第６日まで毎日おこなう。マウスを第７日に安楽死させる。ＨｇＣｌ２注射前；第４日および第７日に集めた血液試料を血清クレアチニンおよびＢＵＮについて分析する。血清クレアチニン、ＢＵＮ、および尿細管壊死の発生を測定して、正の臨床活性を示す。
ｃ．尿管閉塞に対する保護。尿管閉塞に続発する腎損傷に対する本発明の化合物の効果を、一時的片側腎動脈閉塞のマウスモデルで調べる。２週間一側尿管結紮を受けたマウスからの腎臓を、化合物治療による傷害および保護の組織学的証拠について調べる。免疫組織化学的染色をフィブロネクチン、増殖細胞核抗原、およびＴＵＮＥＬ（アポトーシスの評価のため）について実施する。トリクロム染色も実施して、間質性線維症の徴候としてのコラーゲン形成の程度を評価する。
【０２６８】
３．脳梗塞／卒中
ａ．脳組織における神経保護効果。２４時間中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によってラットにおいて脳梗塞を誘発する。試験化合物又はビヒクルを−２４、０、および８時間で投与する。脳の切片を次いで、テトラゾリウム化合物（２，３，５−トリフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムクロリド、すなわちＴＴＣ）で染色することによって細胞死について調べる。正常なラット脳は、ＴＴＣ還元のために赤色の染色を示し、一方、死んだ細胞を含有する領域は白色である。
【０２６９】
４．心筋梗塞
ａ．本発明の化合物が心筋梗塞のラットモデルにおいてアポトーシスを阻害する能力（前述のとおり）。左冠状動脈結紮を受けたラットからの心臓を、化合物（又はビヒクル対照）で、直接注射によって処置し、そして２４時間後に、切開し、ＴＵＮＥＬ染色する。治療は、アポトーシス核の数の有意な減少と関連する。
ｂ．臨床モデル。ラット虚血モデルにおいて、心筋梗塞を下行前動脈閉塞によって誘発する。梗塞は、陽性ＴＵＮＥＬ染色の増加によって明かであり、後期アポトーシスにおけるＤＮＡ断片化を示す。本発明の化合物での治療は、ＴＵＮＥＬ染色の程度を大幅に低減する。
【０２７０】
５．移植および臓器保存
ａ．移植片のために収集され、輸送される臓器および組織の生存能は、ウィスコンシン大学（ＵＷ）冷貯蔵溶液（１００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、５ｍＭ  ＭｇＳＯ４  １００ｍＭラクトビオン酸カリウム、１ｍＭアロプリノール、３ｍＭグルタチオン、５ｍＭアデノシン、３０ｍＭラフィノース、５０ｇ／リットルのヒドロキシエチルデンプン、４０単位／リットルのインスリン、１６ｍｇ／リットルのデキサメタゾン、２００，０００単位／リットルのペニシリン、ｐＨ７．４；３２０〜３３０ｍＯｓＭ）などの貯蔵溶液中で浸漬および輸送することによって現在最適に維持される（Ｐｌｏｅｇ  ＲＪ，  Ｇｏｏｓｓｅｎｓ  Ｄ，  Ｖｒｅｕｇｄｅｎｈｉｌ  Ｐ，  ＭｃＡｎｕｌｔｙ  ＪＦ，  Ｓｏｕｔｈａｒｄ  ＪＨ，  Ｂｅｌｚｅｒ  ＦＯ．  Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ７２−ｈｏｕｒ  ｃｏｌｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＵＷ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ．  Ｔｒａｎｓpｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．  １９８８  Ｆｅｂ；２０（１  Ｓｕｐｐｌ  １）：９３５−８．）移植された臓器および組織の生存能をさらに増強し、アポトーシスを阻害し、その血管新生を促進するために、１以上の本発明の化合物をこの貯蔵溶液又は任意の他の貯蔵溶液中に含めることができ、また収集前にドナー又はドナー臓器中に潅流させ、レシピエントに対して全身的および／又は局所的に移植された臓器又は移植片部位中に投与することができる。
【０２７１】
６．肺線維症
ａ．肺線維症に対する試験化合物の効果を評価するために、ブレオマイシンで誘発された肺傷害の十分に確立されたマウスモデルを使用する。オスＣ５７ＢＬ／６マウス（２０〜３０ｇ、ｎ＝１０／群）をブレオマイシン（０．０６Ｕ／２０グラム体重）又は生理食塩水で気管内投与によって治療する。ブレオマイシンで治療されたマウスを２群に分ける。本発明の化合物又はビヒクルを第１２日に屠殺するまで毎日投与する。マウスからの右肺試料を次いで分析のために収集する。組織を切断し、修飾されたマソンのトリクロムで染色し、そして間質性線維症について分析する。アシュクロフトスケールを使用して、数値的線維症スコアを得、各試料は２人の組織病理学者によって独立して採点され、彼らの個々の得点の平均を線維症スコアと見なす。
７．肺気腫
ブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）で誘発された肺気腫ネズミモデルを用いることができる。肺気腫の誘導のために、Ｔａｋａｈａｓｈｉおよび同僚による文献（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｓ，  Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｈ，  Ｓｅｋｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｅｌａｓｔａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｍｐｈｙｓｅｍａ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００８  Ｍａｙ；２９４（５）：Ｌ８８２−Ｌ８９０）で記載されるプロトコルにしたがう。ブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ；カタログ番号Ｅ７８８５）から入手し、マウスは８週令のオスＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）である。動物を麻酔し、外科的な気道内注入によって５０μｌの生理食塩水中２０μｇのＰＰＥを、又は５０μｌの生理食塩水単独（シャム対照群）を第０日に投与する。ＰＰＥ注入の翌日、マウスをランダムに２群に分け、水中試験化合物（最終濃度１０ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ、「ＴＣ」と称される群）、又は水（ビヒクル対照群）のいずれかを１００μＬの体積で強制胃管栄養法によって毎日投与する。化合物又はビヒクルの投与を３．５週間続ける。実験の終わりに、動物の体重を測定し、動物を屠殺した後、動脈血ガスを測定し、組織形態学および組織免疫学のために肺を単離する。治療基準は、以下のものを含む：１）動脈血酸素レベルに対する効果。動脈血酸素レベルは、肺機能のインジケーターであり、いくつかの研究は、ＣＯＰＤおよび他の肺障害に苦しんでいる患者において動脈血酸素の減少を示している（Ｃｅｌｌｉ  ＢＲ，  Ｃｏｔｅ  ＣＧ，  Ｌａｒｅａｕ  ＳＣ，  Ｍｅｅｋ  ＰＭ．  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ＣＯＰＤ：  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｊｕｓｔ  ｔｈｅ  ＦＥＶ１．  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ２００８  Ｊｕｎｅ；１０２  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２７−Ｓ３５）。動脈酸素圧を評価するために、血液試料を腹部動脈から抜き取り、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｒａｐｉｄｌａｂ  ２４８血液ガス測定装置を用いて血液ガス測定を実施した。試験化合物で治療されたＰＰＥ暴露動物における動脈酸素圧は、ビヒクル治療動物のｐＯ２よりも有意に高い。２）試験化合物の肺構造に対する効果を評価するために、組織形態学的分析をパラフィン包埋固定肺からのＨ＆Ｅ染色組織学的切片で実施する。異なる治療群中の６〜１０肺スライドにおいて５つ確立場の分析から平均直線切片（Ｌｍ）を測定することによって、平均肺胞直径を計算する。典型的には、エラスターゼで治療すると、シャム処置動物における４２．５±１．６μｍの平均からエラスターゼ治療ビヒクル動物における５６．５±５．８μｍまでの肺胞直径の増加が生じる（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｓ，  Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｈ，  Ｓｅｋｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｅｌａｓｔａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｍｐｈｙｓｅｍａ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００８  Ｍａｙ；２９４（５）：Ｌ８８２−Ｌ８９０；Ｐｌａｎｔｉｅｒ  Ｌ，  Ｍａｒｃｈａｎｄ−Ａｄａｍ  Ｓ，  Ａｎｔｉｃｏ  ＶＧ  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｅｌａｓｔａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｍｐｈｙｓｅｍａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；２９３（５）：Ｌ１２３０−Ｌ１２３９）。有効な試験化合物は、ビヒクル処理ＰＰＥ暴露マウスと比較して、平均肺胞切片長さ（Ｌｍ）を有意に減少させる。このことは、ＴＣの肺構造に対する顕著な効果を示す。
【０２７２】
８．真性糖尿病
ａ．正常なＣＤ−１マウスに１００ｍｇ／ｋｇのストレプトゾシン（ＳＴＺ）をｉ．ｖ．注射することによって過血糖（糖尿病）を発症するように誘導し、続いて１週間で血液グルコースを測定する。動物を、ＳＴＺ注射の同じ日に開始して、試験化合物又はビヒクルで毎日処置する。グルコース試料を、尾静脈から第７日にＡｓｃｅｎｓｉａ  ＥＬＩＴＥ血液グルコース試験ストリップ（Ｂａｙｅｒ）で採取し、血液グルコース濃度をグルコースメーター（Ｂａｙｅｒ）によって測定する。正常なマウスにおけるレベルと比較して、血液グルコースレベルにおける有意な増加によって示されるように、ＳＴＺは糖尿病を誘発した。本発明の化合物は血液グルコースレベルを減少させる。
【０２７３】
９．筋ジストロフィー。
ａ．遺伝的ネズミ筋ジストロフィーモデルにおいて、本明細書中で例示される化合物の２ヶ月の腹腔内投与は、クレアチンキナーゼにおける上昇を低下させることを示すことができ、疾患に対する有益な効果を示す。
【０２７４】
１０．筋萎縮性側索硬化症。
ａ．ＡＬＳのＳＯＤＧ９３Ａマウスモデルにおいて、９４日令で開始し（神経フィラメント変性が典型的に起こる時）、１２２日までおよぶ毎日の化合物投与は、後肢病状スコアｖｓを有意に改善することができる。加えて、ストライド試験は、治療された動物において改善を示す。治療された動物の生存性も、ビヒクル治療動物に対して有意に（ｐ＜０．０５）延長される。
【０２７５】
１１．異常増殖性疾患
ａ．乳ガン。本明細書中で例示される化合物の乳ガンに対する有効性を試験するために、エストロゲン受容体およびアロマターゼ陽性であるヒト乳ガン系を有するヌードマウスを使用する。細胞をインビトロで成長させ、２００万をＭａｔｒｉｇｅｌ（５０：５０の細胞対Ｍａｔｒｉｇｅｌ体積比）に接種する。細胞を６〜８週令の無胸腺ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ系）又は重症複合免疫不全マウスに麻酔下で右および左脇腹又は同所部位でｓ．ｃ．注射によって分配する。動物を化合物で４週間治療し、その時点で動物を屠殺し、血清および腫瘍エストロゲンレベルの測定のために血液試料および腫瘍組織を集める。腫瘍を切除し、その後の組織化学的および免疫組織化学的分析のために一部分をホルマリン中で固定する。残りを液体窒素中でスナップ凍結し、−８０℃で貯蔵する。
１２.光老化および他の肌状態および疾患
様々な様態の魚鱗癬に罹患した、粗い、鱗片状の皮膚に及ぼす本明細書に例示する化合物の効果、および目尻の小皺を含む細かい線および皺などの光老化を含む老化の影響は、多様な方法のいずれかによって評価することができる。例えば、本発明の化合物の、皮膚の様相に対する、毎日又はより頻繁な局所処方は、眼窩周囲の皺の深さの変化を経時的に評価できるＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｗｒｉｎｋｌｅ  Ｓｃａｌｅ（ＭＦＷＳ）を使用して測定することができる。ＭＦＷＳ分類は：分類０、皺がない、目に見える皺、連続した肌の線がない；分類０．５、目に見えるが、とても浅い皺；分類１、細かい皺、目に見える皺およびわずかな窪み；分類１．５、目に見える皺および明らかな窪み、皺の深さ約＜１ｍｍ；分類２、中程度の皺、明らかに目に見える皺、皺の深さ約１〜２ｍｍ；分類２．５、顕著で目に見える皺、皺の深さは約２ｍｍより深く、３ｍｍより浅い；分類３、深い皺、深く溝状の皺、皺の深さ約３ｍｍより深い。ＭＦＷＳに加えて、経時的に変化する皺の全体的な改善を評価するために、グレード０：悪い：グレード１：変化なし；グレード２：わずかに改善；グレード３：改善された；グレード４：大変改善された、などのスコアを使用する、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｇｒａｄｅが使用できる。さらに、治療の効果を評価するために、Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｓｅｌｆ−ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔおよびＱｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｓも使用できる。
【０２７６】
１３．ＣＹＰ２６阻害活性。マウスミクロソームにおけるＡＴＲＡ代謝についての基質欠乏アッセイを使用する。マウスミクロソームは、ＣＹＰ２６を誘発するためにＡＴＲＡで４日間治療されたマウスの肝臓からＸｅｎｏｔｅｃｈによって製造される。これらのミクロソームにおけるＡＴＲＡ代謝を、ＮＡＤＰＨ再生系（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号４５１２００および４５１２２０）を含有する１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中０．１ｍｇタンパク質／ｍＬの最終濃度で試験する。アッセイを１００μＬの反応体積で実施し、等体積のメタノールで停止させる。インキュベーションの最初と最後のＡＴＲＡ濃度は、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定する。「誘導された」マウスミクロソームは、正常なミクロソームと比較して非常に増加した（約１００倍）ＣＹＰ２６転写およびＡＴＲＡ代謝活性を有し、ＡＴＲＡ代謝活性は約４ｎＭのＫｍで古典的なミカエリス・メンテン動力学を示し、これは、ヒト組換え酵素について報告されているＫｍ（約１０ｎＭ）と類似している。
【０２７７】
１３．ＣＹＰ阻害選択性アッセイ
本明細書に例示する化合物による、他のＣＹＰ酵素の阻害の程度を評価するアッセイを行った。ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４の阻害を測定するためにアッセイを実行した。ＣＹＰ選択性アッセイは、製造者の使用説明書に従い、市販のキットを使用して行うか、あるいはＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ  Ｐ４５０  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｓｅｒｖｉｃｅによって実行された。ＣＹＰ１Ａ２には、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓハイスループット阻害剤スクリーニングキット４５９５００およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｖｉｖｉｄ  ＣＹＰ１Ａ２  ＢｌｕｅスクリーニングキットＰ２８６３が使用された；ＣＹＰ２Ｂ６には、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓハイスループット阻害剤スクリーニングキット４５９２２０が使用された；ＣＹＰ２Ｃ８には、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓハイスループット阻害剤スクリーニングキット４５９３２０が使用された；ＣＹＰ２Ｃ９には、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｖｉｖｉｄ  ＣＹＰ２Ｃ９  ＢｌｕｅスクリーニングキットＰ２８６１が使用された；ＣＹＰ２Ｃ１９には、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｖｉｖｉｄ  ＣＹＰ２Ｃ１９  ＢｌｕｅスクリーニングキットＰ２８６４が使用された；ＣＹＰ２Ｄ６には、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｖｉｖｉｄ  ＣＹＰ２Ｄ６  Ｃｙａｎ  スクリーニングキットＰ２８６２が使用され、また、ＣＹＰ３Ａ４には、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｖｉｖｉｄ  ＣＹＰ３Ａ４  ＢｌｕｅスクリーニングキットＰ２８５８およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｖｉｖｉｄ  ＣＹＰ３Ａ４  ＧｒｅｅｎスクリーニングキットＰ２８５７が使用された。
【０２７８】
製薬用途および治療方法
【０２７９】
ある実施形態において、方法は、治療有効量の化合物又はその薬剤的に許容される誘導体を、それを必要とする対象（ヒト又は動物を包含するが、これらに限定されるものではない）に投与することを含む。本発明の化合物の利益が投与について意図される対象としては、ヒトに加えて、家畜、飼い慣らされた動物、動物園の動物およびペットが挙げられる。
【０２８０】
前述のように、本発明は、ＣＹＰ２６の阻害および線維症若しくは異常増殖性状態の軽減に有用な生物学的特性を有する新規化合物を提供する。ある実施形態において、本発明の化合物は、治癒の促進のための創傷の治療（創傷治癒は、特に血管細胞の細胞増殖を促進することによって加速することができる）、慢性心虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋潅流の正常化、血管閉塞後の又は虚血組織若しくは臓器への、側副血管発生の進行又は増大、線維性疾患、線維症および肝硬変を含む肝疾患、肺線維症、腎不全、腎臓線維症、脳梗塞（卒中）、真性糖尿病、およびグラフト又は移植された組織若しくは臓器の血管新生のために有用である。本発明の化合物が有用であることが判明している腎疾患としては：造影剤ネフロパシー；腎臓閉塞に続発する線維症；腎外傷および移植の適応；慢性糖尿病および／又は高血圧に続発する腎不全が挙げられる。筋萎縮性側索硬化症、真性糖尿病および筋ジストロフィーの治療における利益も本明細書中で例示されている。さらに、とりわけ、異常増殖性疾患、例えばガン、炎症性皮膚疾患、乾癬、炎症性関節疾患においても利益がもたらされる。
【０２８１】
さらに、適切な薬剤的に許容される担体と所望の用量中で処方した後、本発明の医薬組成物をヒトおよび他の動物に、治療される疾患又は障害の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、皮下、皮内、眼内、局所（粉末、軟膏、又は滴剤によるなど）、頬側、経口又は鼻スプレーとしてなどで投与することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、１日につき対象の体重１ｋｇあたり非経口投与に関しては、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、又は経口投与に関しては、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与レベルで、１日１回以上投与して、所望の治療効果を得ることができる。０．００１ｍｇ／ｋｇ以下又は５０ｍｇ／ｋｇ以上（例えば５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）の投与量を対象に投与することができることも理解されるであろう。ある実施形態において、化合物は経口又は非経口投与される。
【０２８２】
さらに、１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物はさらに、本発明の化合物（複数可）との同時投与が治療上有利である他の化合物又は薬剤も含み得る。本発明の化合物もまた有益である疾患および状態の治療において多くの医薬品が用いられるので、任意のものを投与のためにあわせて処方することができる。相乗的処方も本明細書中に含まれ、この場合、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの他の化合物との組み合わせは、それぞれが単独で投与された場合よりも有益に作用する。本発明の化合物と治療上組み合わせることができる医薬品の非限定的な例としては（そのような組み合わせで治療される疾患又は状態の非限定的な例を括弧中に示す）：抗ウイルス薬および抗線維症薬、例えばインターフェロンアルファ（Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎）、インターフェロンアルファおよびリバビリンの組み合わせ（Ｃ型肝炎）、Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（Ｂ型肝炎）、Ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ（Ｂ型肝炎）、インターフェロンガンマ（特発性肺線維症、肝臓線維症、および他の臓器での線維症）；抗凝固剤、例えばヘパリンおよびワーファリン（虚血卒中）；抗血小板薬、例えばアスピリン、チクロピジンおよびシクロピドグレル（虚血卒中）；再生に関与する他の成長因子、例えばＶＥＧＦおよびＦＧＦならびにこれらの成長因子の模倣薬；抗アポトーシス剤；ならびに運動性および形態形成剤が挙げられる。全トランスレチノイン酸および活性なアナログも併用療法として提供される。
【０２８３】
治療キット
他の実施形態において、本発明は、本発明にしたがって方法を都合良くかつ有効に実施するためのキットに関する。一般に、製薬パック又はキットは、本発明の医薬組成物の１以上の成分で満たされた１以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤又はカプセルなどの固体経口形態の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、複数の単位投与形態を含み、それらの意図される使用の順に配置された用量を記載したカードも含み得る。必要に応じて、数字、文字、若しくは他の印の形態で、又は用量を投与できる治療スケジュールにおける日を表示するカレンダーを挿入して、記憶を補助するものを提供することができる。あるいは、医薬組成物の用量と類似しているか若しくは異なるかのいずれかのプラセボ用量、すなわちカルシウムサプリメントを含めて、用量が毎日摂取されるキットを提供することができる。場合によって、そのような容器（複数可）には、製薬製品の製造、使用又は販売を規制する行政機関によって規定された形態の表示を添付することができ、この表示は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の政府機関による認可を反映する。
【０２８４】
等価物
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けることが意図され、それらは本発明の範囲を制限することをいとするものではなく、また制限すると解釈されるべきではない。実際、本発明の種々の修飾およびそれらの多くのさらなる実施形態は、本明細書中で示され、記載されるものに加えて、以下の実施例および本明細書中で引用される科学および特許文献を含む、この文書の全内容から当業者には明らかになるであろう。引用文献の内容は、当然ながら、最新技術を説明する助けとなるように、参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【０２８５】
以下の実施例は、本発明のその種々の実施形態およびその等価物での実施に適応させることができる重要なさらなる情報、実例およびガイダンスを含む。
【０２８６】
実例
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製又は使用されるプロセスのいくつかを説明する実施例によりさらに理解することができる。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではないと理解される。現在知られているか又はさらに開発される本発明の変形は、本明細書中に記載され、本明細書中で後に請求される本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【０２８７】
１）合成法の一般的説明：
実践者は、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、ならびに他の材料および方法に関するガイダンスに利用するための小分子化学の確立された文献を有する。
【０２８８】
本明細書中の様々な引用文献は、本明細書中で記載される本発明の化合物に類似した化合物又は関連する中間体の調製に対する有益な基礎的情報、ならびに対象であり得るそのような化合物の処方、使用、および投与に関する情報を提供する。
【０２８９】
さらに、実践者は、種々の例示的化合物およびそれらの中間体に関してこの文書で提供される特定のガイダンスおよび例に関する。
【０２９０】
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製又は使用されるプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解することができる。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではないと理解される。現在知られているか又はさらに開発される本発明の変形は、本明細書中および本明細書中以下で請求される本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【０２９１】
本発明によれば、任意の利用可能な技術を用いて本発明の化合物又はそれらを含む組成物を作製又は調製することができる。例えば、以下で詳細に述べるものなどの種々の溶液相合成法を用いることができる。代替的に又は付加的に、当該技術分野で公知の種々の組み合わせ技術、平行合成および／又は固相合成法のいずれかを用いて、本発明の化合物を調製することができる。
【０２９２】
以下で記載するように、種々の本発明の化合物を本明細書中で記載される方法にしたがって合成することができると理解される。これらの化合物の調製で使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ  （Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）などの商業的供給者から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法により、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，  “Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ｖｏｌｓ  １−１７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  ｖｏｌｓ．  １−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ｖｏｌｓ  １−４０，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  ｅｄ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ  １９９０，  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  ｅｄ．  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓなどの参考文献に記載されている手順にしたがって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であって、これらのスキームに対する種々の修飾を行うことができ、当業者にはこの開示を考慮することが示唆される。
【０２９３】
本発明の出発物質、中間体、および化合物は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどをはじめとする通常の技術を用いて単離し、精製することができる。それらは、物理定数およびスペクトルデータを含む通常の方法を用いて特性化することができる。
【０２９４】
一般的反応手順：
特に記載しない限り、磁気駆動の撹拌棒を用いて反応混合物を撹拌する。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴン又は乾燥窒素のいずれかを指す。反応混合物の好適に仕上げ処理された試料の薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）、又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のいずれかによって反応をモニターする。
【０２９５】
一般的仕上げ処理：
特に記載しない限り、反応混合物を室温以下に冷却し、次いで、必要ならば、水又は塩化アンモニウムの飽和水溶液のいずれかでクエンチする。所望の生成物を、水と好適な水非混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配することによって抽出する。所望の生成物を含有する抽出物を適切に水で、続いて塩水の飽和溶液で洗浄する。生成物を含有する抽出物が、残存するオキシダントを含有すると思われる場合、抽出物を、前記洗浄手順の前に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄する。生成物を含有する抽出物が残存する酸を含有すると思われる場合、抽出物を、前記洗浄手順の前に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する（所望の生成物自体が酸性特性を有する場合を除いて）。生成物を含有する抽出物が残存する塩基を含有すると思われる場合、抽出物を前記洗浄手順の前に１０％クエン酸水溶液で洗浄する（所望の生成物自体が塩基性特性を有する場合を除いて）。洗浄後、所望の生成物を含有する抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いでろ過する。減圧下、適切な温度（一般的には４５℃未満）でのロータリーエバポレーションにより溶媒（複数可）を除去することによって、粗生成物を次いで単離する。
【０２９６】
一般的精製手順：
特に記載しない限り、クロマトグラフィー精製とは、単一溶媒又は混合溶媒を溶離液として使用するシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。好適に精製された所望の生成物を含有する溶離液（ｅｌｕｔｅ）を組み合わせ、減圧下、適切な温度（一般的には４５℃未満）で濃縮して、一定量にする。
【０２９７】
１）例示的化合物の合成：
特に明記しない限り、出発物質は、市販されているか、又は当該技術にかなり習熟している者により実験室合成によって容易にアクセス可能であるかのいずれかである。以下で一般的に記載されているのは、明細書中で一般的に、サブクラスおよび種で記載されている化合物の合成についての一般的なガイダンスである。加えて、合成のガイダンスは、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  １９８７，  ６０，  ２１５１−２１６２；Ｎａｔｃｈｅｖ，  Ｉ．  Ａ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８８，  ４４，  １５１１−１５２２；Ａｌｍｉｒａｎｔｅ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ３２８７；およびＢｅｌｌａｓｓｏｕｅｄ  ａｎｄ  Ｍａｊｉｄｉ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ５８，  ２５１７−２５２２；（その全内容は、参照することによって本明細書中に組み込まれる）で見いだすことができる。
【０２９８】
さらに、本明細書中で例示される化合物の合成についてのガイダンスは、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １５  （２００７）  ３６９２−３７０２；ＡＲＫＩＶＯＣ  ２００７  （ｘｉｉｉ）  １５０−１５４；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ７８４，  １９７０；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ７３，  ５３８−５４９；Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｖｏｌ．  ３２，  Ｎｏ．  ２２，  ｐｐ．  ３３９９−３４０５，  ２００２；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ７２，  ８５４３−８５４６；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ６６，  ７９４５−７９５０；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ５０，  ６１１６−６１２５；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，５８，  ７８９９−７９０２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  Ｖｏｌ．  ５３，  Ｎｏ．  ３３，  ｐｐ．  １１３５５−１１３６８，  １９９７；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６，  Ｎｏ．  ６，  ９９５−９９８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９  （１９９８）  ９３４７−９３５０；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−１９８６，  ６２０；米国特許／出願第０２０８５８２号；第３，０５０，５２０号；第４，６２５，０３６号；第７，１９２，９７６号；第７，２５０，４３７号；第７，２６５，１１２号；国際公開第２００５／０７３１８９号又は国際公開第２００４／０５８７２１号で見いだすことができる。他のソースとしては、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２２８２号に基づく国際公開第２００５／００７６３１号、およびＰＣＴ／ＵＳ２００１／１６５２４に基づく国際公開第２００２／０３９１２号が挙げられる。
【０２９９】
例示的化合物の合成：
実施例１：３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール          −２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸。
ステップ１：１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オン。
１−（４−アミノフェニル）−２−エチルブタン−１−オン（３．８２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（７．７７４ｇ、８０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中混合物を、透明な溶液が得られるまで室温で攪拌した。得られた混合物に酢酸（１０ｍＬ）中の臭素を滴下して加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷を加えて０℃まで冷却し、水酸化アンモニウムを用いて塩基性にし、ろ過した。ろ過ケークをジクロロメタン（１００ｍＬ）中５％のメタノールで粉砕し、ろ過した。ろ過ケークをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ過液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５０−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ）.
【０３００】
ステップ２：１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オン。
１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オン（４．１ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６０ｍＬ）および０℃の水（６０ｍＬ）の混合物に、ＨＢｒ（４８％、１８．７ｍＬ）を加え、得られた混合物を５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．４２６ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、１５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（４．８１６ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に戻し、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物をセライトのパッドを通してろ過した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５５−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ）.
【０３０１】
ステップ３：３−（（６−（２−エチルブタノイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル。
１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オン（９３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４７５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の−１０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（６０％、１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。反応物を室温に戻し、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（（６−（２−エチルブタノイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５４−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ３６４．２  （ＭＨ＋）．
【０３０２】
ステップ４：３−（（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル。
３−（（６−（２−エチルブタノイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を一晩撹拌した。水を加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０４−１．２７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３４−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．７８  （ｍ  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３０３】
ステップ５：３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルおよび３−（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル。
３−（（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２５ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジトリアゾール（２５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物を７５℃まで加熱し、一晩攪拌した。水を加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７４−０．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１１−１．２９  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．５１−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ）．  カラムの継続的な溶出により、３−（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７６−０．８７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１６−１．３７  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３５−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３０４】
ステップ６：３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸。
３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水を加え、ｐＨ６．５〜７に中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７４−０．８６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０９−１．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．４８−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４０３．２  （ＭＨ＋）．
【０３０５】
実施例２：３−（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸。
上記の手順に従って、３−（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを３−（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７６−０．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１０−１．４０  （ｍ  １０Ｈ），  ２．３６−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４０３．２  （ＭＨ＋）．
【０３０６】
実施例３：１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸。
ステップ１：１−（（（６−（２−エチルブタノイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチル。
１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オン（５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）および１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボン酸エチル（３．３１ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ  ）の−１０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（６０％、７６９ｍｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。反応物を室温に戻し、室温で２時間撹拌した。水を加え、ＴＨＦを減圧下で除去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（（（６−（２−エチルブタノイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５１−１．８７  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．１０−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３０７】
ステップ２：１−（（（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチル。
１−（（（６−（２−エチルブタノイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチル（４．０４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の室温のエタノール（８０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７５８ｍｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を一晩撹拌した。水を加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１−（（（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．０−０．９２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１０−１．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０−１．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１０−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３０８】
ステップ３：１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチルおよび１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチル。
１−（（（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチル（４．０７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジトリアゾール（４．９４７ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ  ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中混合物を７５℃まで加熱し、２４時間撹拌した。水を加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→３％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７４−０．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−１．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６５−１．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０６−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ）．カラムの継続的な溶出により、１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７９−０．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−１．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６２−１．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０６−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３０９】
ステップ４：１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸。
１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチル（１．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（６９０ｍｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水を加え、ｐＨを６．５〜７に中和し、形成された白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。ヘキサン中の０→１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７０−０．８６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０６−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４２９．２  （ＭＨ＋）．
【０３１０】
実施例４：１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸。
上記手順に従い、１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸エチルを１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７９−０．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０８−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０６−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４２９．２  （ＭＨ＋）．
【０３１１】
実施例５：１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸。
ステップ１：１−（（（６−（２−エチルブタノイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル。
１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オン（５ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）および１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（３．５７９ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ  ）の−１０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（６０％、７６９ｍｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。反応物を室温に戻し、室温で２時間攪拌した。水を加え、減圧下にてＴＨＦを除去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（（（６−（２−エチルブタノイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２２−１．７０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．７０−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  ｄ  （Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３１２】
ステップ２：１−（（（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル。
１−（（（６−（２−エチルブタノイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（４．０４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の室温のエタノール（８０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７５８ｍｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を一晩撹拌した。水を加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１−（（（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４２０．２  （ＭＨ＋）。
【０３１３】
ステップ３：１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチルおよび１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル。
１−（（（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（４．０７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジトリアゾール（４．９４７ｇ  、３０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中混合物を７５℃まで加熱し、２４時間撹拌した。水を加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→３％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ    ０．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０６−１．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８−１．６６  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０４−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ）．カラムの継続的な溶出により、１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０−１．６８  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．０４−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３１４】
ステップ４：１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸。  
１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（６９０ｍｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水を加えてｐＨ  ６．５〜７に中和し、形成された白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。ヘキサン中の０→１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ    ０．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２−１．４２  （ｍ，  １０Ｈ），  １．６６−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４４３．２  （ＭＨ＋）．
【０３１５】
実施例６：１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸。
上記手順に従い、１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２−１．４２  （ｍ，  １０Ｈ），  １．６６−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０−７．１５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３０−７．４８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４４３．２  （ＭＨ＋）．  
【０３１６】
実施例７：４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸。  
ステップ１：１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オール。
１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２２  ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を３時間撹拌した。水を加え、減圧下にて蒸発させた。残渣を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オールを得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ３１４．２  （Ｍ＋）．
【０３１７】
ステップ２：４−（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸メチル。
１−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−エチルブタン−１−オール（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２５．３ｍｇ、  ０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で満たし、８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）べンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０３１８】
ステップ３：４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸メチルおよび４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸メチル。
４−（６−（２−エチル−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸メチル（４３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジトリアゾール（３８．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中混合物を７５℃まで加熱し、２４時間撹拌した。水を加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５−８．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ）．カラムの継続的な溶出により、４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  ４Ｈ），    ８．５３  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３１９】
ステップ４：４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸。
４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸メチル（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水を加えてｐＨ６．５〜７に中和し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中５％のエタノールに溶かし、ろ過し、減圧下にて蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の０→１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１０−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−８．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０４−８．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４０７．２  （ＭＨ＋）．
【０３２０】
実施例８：４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸。
上記手順に従い、４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸メチルを４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１０−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ７．８６−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０４−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  ２Ｈ）．      ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４０７．２  （ＭＨ＋）．
【０３２１】
前述の方法により、以下の追加化合物を製造することができる：２−クロロ−４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸、２−クロロ−４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸、４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸、４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−フルオロ安息香酸、４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸、４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−フルオロ安息香酸、１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸、１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘプタンカルボン酸、１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸、１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸、１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘプタンカルボン酸、１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸、２−エチル−２−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ブタン酸、および２−エチル−２−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ブタン酸。
【０３２２】
実施例９：インビトロ生物学的活性：
ＣＹＰ２６阻害。式（Ｉ）の化合物を、マウスミクロソームにおけるＡＴＲＡ代謝について基質欠乏アッセイで活性に関して試験した。マウスミクロソームは、ＣＹＰ２６を誘導するためにＡＴＲＡで４日間治療したマウスの肝臓から製造された。これらのミクロソームにおけるＡＴＲＡ代謝を、ＮＡＤＰＨ再生系（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号４５１２００および４５１２２０）を含有する１００ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で、０．１ｍｇタンパク質／ｍＬの最終濃度で試験した。アッセイを１００μＬの反応体積で実施し、等体積のメタノールで停止させた。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてインキュベーションの最初と最後のＡＴＲＡ濃度を測定した。「誘導された」マウスミクロソームは、正常なミクロソームと比較してＣＹＰ２６転写およびＡＴＲＡ代謝活性を非常に増大させ（約１００倍）、ＡＴＲＡ代謝活性は、約４ｎＭのＫｍで古典的なミカエリス・メンテン動力学を示し、これはヒト組換え酵素について報告されているＫｍ（約１０ｎＭ）と類似している。約１０ｎＭの出発ＡＴＲＡ濃度にて、著しい基質ターンオーバーの条件下で、本発明の化合物はＡＴＲＡ代謝を２ｎＭのＩＣ５０で完全に阻害した。他の式（Ｉ）の化合物は同様に有効であり、例えば１．６ｎＭのＩＣ５０を有する。ほとんどの本発明の化合物は、＜１．０ｕＭのＩＣ５０を示した。
【０３２３】
次式（Ｉ）の化合物はＣＹＰ２６を＜１．０μＭのＩＣ５０で阻害した：
【０３２４】
１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；１−（（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸；３−（（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；３−（（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；４−（６−（２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸；４−（６−（２−エチル−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）安息香酸。
【０３２５】
他のＰ４５０酵素についての選択性。本明細書中で例示される化合物の選択性を評価するために、多くの薬物の代謝に関与し、その阻害が従って薬物相互作用を引き起し得るチトクロームＰ４５０酵素であるＣＹＰ３Ａ４に対して、活性を評価した。市販の組換え酵素およびアッセイキットをこの試験のために使用した。化合物はＣＹＰ３Ａ４に対して選択性を有することが示された。評価された他のＣＹＰ酵素は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１７及びＣＹＰ１９を含有した。すべての化合物は、１つ以上の他のＣＹＰ酵素よりも、ＣＹＰ２６を少なくとも２倍良好に阻害した。すなわち、ＣＹＰ２６を阻害するためのＩＣ５０は、１つ以上の他のＣＹＰ酵素のＩＣ５０の半分以下であった。