(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
端部を有し、対向する第１主面と第２主面とを有するシート部と、
前記シート部の前記第１主面の上に配置された薬剤を含む複数の針状凸部と、
を備える経皮吸収シートであって、
前記シート部は、前記複数の針状凸部の形成された領域である中心部と前記中心部から前記端部までの領域である外縁部とを有し、前記外縁部の厚み部分の最大厚みが、前記中心部の平均厚みより大きく、
前記第１主面、又は前記第２主面から見た前記シート部の投影面積より、前記シート部の前記第１主面の面積が大きく、
前記シート部が、前記第１主面から前記第２主面に向けて湾曲した曲面形状、又は前記第２主面から前記第１主面に向けて湾曲した湾曲形状を有する経皮吸収シート。
【請求項２】
前記第１主面、又は前記第２主面から見た投影形状における内接円は、直径１０ｍｍ〜５０ｍｍである請求項１に記載の経皮吸収シート。
【請求項３】
前記最大厚みが、１５μｍ〜５０００μｍであり、前記平均厚みが１０μｍ〜５００μｍである請求項１又は２に記載の経皮吸収シート。
【請求項４】
前記最大厚みが、前記平均厚みの１．５倍〜１０倍である請求項３に記載の経皮吸収シート。
【請求項５】
前記厚み部分が、前記端部から５ｍｍ以内の前記外縁部の領域、又は前記端部から前記シート部の一辺の長さ、又は前記シート部の直径の２０％以内の前記外縁部の領域の何れか狭い方の領域内に前記最大厚みを有している請求項１から４のいずれか一項に記載の経皮吸収シート。
【請求項６】
前記厚み部分が、前記シート部の第１主面、及び／又は第２主面に設けられる請求項１から５のいずれか一項に記載の経皮吸収シート。
【請求項７】
前記針状凸部が薬剤を含む第１層と薬剤を含まない第２層とを含む請求項１から６のいずれか一項に記載の経皮吸収シート。
【請求項８】
前記第２層と前記シート部とが同一材料で構成されている請求項７に記載の経皮吸収シート。
【請求項９】
前記薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、及び化粧品成分のうちの少なくとも１つである請求項１から８のいずれか一項に記載の経皮吸収シート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収シートに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬剤を含有する複数の針状凸部（微小針又はマイクロニードルとも称する。）を有する経皮吸収シートが、薬剤を皮膚内に送達するために用いられている。一般的には、経皮吸収シートを皮膚に押し付けて、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、針状凸部の薬剤が皮膚内に送達される。
【０００３】
このような経皮吸収シートに対して、種々の提案がなされている。例えば、特許文献１には、微小針アレイを形成するためのスタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布し、その溶液を乾燥し、乾燥したポリマー凝固体の表面にシート状の基材を重ね合わせて接着し、シート状の基材と樹脂ポリマー凝固体とをスタンパーより剥離することで、樹脂ポリマーの表面に微小針アレイを有するマイクロニードルシート（経皮吸収シート）を製造する方法が、開示されている。
【０００４】
また、特許文献２には、支持部と、この支持部表面に複数の針を設けて形成された針アレイ領域とを備え、支持部がその裏面から針アレイ領域が形成された表面に向けて湾曲した曲面形状を有するマイクロニードルチップ（経皮吸収シート）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−００６１７８号公報
【特許文献２】特開２０１３−１５８６０１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一般的に、経皮吸収シートは穿刺器具（アプリケーターとも呼ぶ）を用いて、被験体に穿刺される。使用時には、経皮吸収シートを収容ケースから取り付出し、粘着剤等を用いて経皮吸収シートを穿刺器具に取り付ける必要がある。この取り付け作業でピンセット等を用いると、注意深く作業しなければ経皮吸収シートが損傷を受ける可能性がある。
【０００７】
また、経皮吸収シートが取り付けられた穿刺器具は皮膚に押し当てられる。穿刺器具により、所定の荷重、及び速度で経皮吸収シートの穿刺を行う。経皮吸収シートの針状凸部を確実かつ再現良く穿刺するためには、経皮吸収シートが穿刺に要するインパクトに耐えうる強度を保有していること、が必要とされる。
【０００８】
特許文献１に記載された経皮吸収シートは、厚みが一定の樹脂ポリマーを有している。この樹脂ポリマーを厚くすることにより、経皮吸収シートは穿刺時のインパクトに耐えうることが可能となる。しかしながら、樹脂ポリマーを厚くすることで、乾燥時間が長くなる。一方で、樹脂ポリマーを薄くすることで、樹脂ポリマーの乾燥時間を短くできる。しかしながら、穿刺時のインパクトで経皮吸収シートが損傷を受ける懸念がある。
【０００９】
特許文献２に記載された経皮吸収シートは、一定の厚みの支持部を面から針アレイ領域が形成された表面に向けて湾曲させている。そのため、穿刺時に支持部の外縁部により皮膚が外側に押し出され、いわゆる皮膚ズレが起こる。この皮膚ズレで横方向の力を受けて、針曲がりが起こる懸念がある。
【００１０】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、穿刺時のインパクトに対する強度の向上を図ることができる経皮吸収シートを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様によると、経皮吸収シートは、端部を有し、対向する第１主面と第２主面とを有するシート状のシート部と、シート部の第１主面の上に配置された薬剤を含む複数の針状凸部と、を備える経皮吸収シートであって、シート部は、複数の針状凸部の形成された領域である中心部と中心部から端部までの領域である外縁部とを有し、外縁部の厚み部分の最大厚みが、中心部の平均厚みより大きい。
【００１２】
好ましくは、最大厚みが、１５〜５０００μｍであり、平均厚みが１０〜５００μｍである。
【００１３】
好ましくは、最大厚みが、平均厚みの１．５〜１０倍である。
【００１４】
好ましくは、厚み部分が、端部から５ｍｍ以内の外縁部の領域、又は端部からシート部の一辺の長さ、又はシート部の直径の２０％以内の外縁部の領域の何れか狭い方の領域内に最大厚みを有している。
【００１５】
好ましくは、厚み部分が、シート部の第１主面、及び／又は第２主面に設けられる。
【００１６】
好ましくは、第１主面、又は第２主面から見たシート部の投影面積より、シート部の第１主面の面積が大きく構成される。
【００１７】
好ましくは、シート部が、第１主面から第２主面に向く曲面形状を有する。
【００１８】
好ましくは、針状凸部が薬剤を含む第１層と薬剤を含まない第２層とを含む。
【００１９】
好ましくは、第２層とシート部とが同一材料で構成されている。
【００２０】
好ましくは、薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、及び化粧品成分のうちの少なくとも１つである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の経皮吸収シートによれば、穿刺時のインパクトに対する強度の向上を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】針状凸部を有する経皮吸収シートの一部拡大図
【図２】別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの一部拡大図
【図３】図１，２に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図
【図４】別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図
【図５】別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図
【図６】図４，５に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図
【図７】経皮吸収シートの全体斜視図、及び断面図
【図８】経皮吸収シートを皮膚に穿刺する際の状態を示す説明図
【図９】経皮吸収シートの部分断面図
【図１０】経皮吸収シートの別の形態を示す断面図
【図１１】モールドの製造方法の工程図
【図１２】枠を設けたモールドの斜視図
【図１３】モールドの部分の拡大図
【図１４】モールド複合体の部分拡大図
【図１５】経皮吸収シートの製造方法のフロー図である。
【図１６】薬液をモールドの針状凹部に充填する工程を示す概略図である。
【図１７】ノズルの先端を示す斜視図である。
【図１８】別のノズルの先端を示す斜視図である。
【図１９】充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図
【図２０】走査中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図
【図２１】薬液充填装置の概略構成図
【図２２】ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図
【図２３】経皮吸収シートの製造工程の一部を示す概略図
【図２４】経皮吸収シートの別の製造工程の一部を示す概略図
【図２５】厚み部分を持つシート部を有する経皮吸収シートの製造工程の一部を示す概略図
【図２６】厚み部分を持つシート部を有する経皮吸収シートの別の製造工程の一部を示す概略図
【図２７】厚み部分を持つシート部を有する経皮吸収シートの別の製造工程の一部を示す概略図
【図２８】剥離工程を示す説明図
【図２９】別の剥離工程を示す説明図
【図３０】原版の平面図及び側面図
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施の形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施の形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。
【００２４】
ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“  〜  ”を用いて表す場合は、“  〜  ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。
【００２５】
本実施の形態で製造される経皮吸収シートについて説明する。図１、図２は、経皮吸収シート１００の一部拡大図である針状凸部１１０（微小針、マイクロニードルとも称する）を示している。
【００２６】
経皮吸収シート１００は、皮膚に貼付することにより、皮膚内に薬剤を送達する。図１に示すように、経皮吸収シート１００は、先細り形状のニードル部１１２と、ニードル部１１２と接続された錐台部１１４と、錐台部１１４と接続されたシート状のシート部１１６とを有している。先細り形状のニードル部１１２と錐台部１１４とにより針状凸部１１０が構成される。シート状とは、面積の広い２つの対向する主面（第１主面と第２主面）に対して厚みの薄い、全体として平たい形状を意味し、主面が完全に平坦である必要はない。
【００２７】
シート部１１６の表面には複数個の錐台部１１４が形成される（図１においては一つの錐台部１１４のみ表示）。錐台部１１４は、２つの底面を有し、錐体面で囲まれた立体構造を有している。錐台部１１４の２つの底面のうち面積の広い底面（下底）がシート部１１６と接続される。錐台部１１４の２つの底面のうち面積の狭い底面（上底）がニードル部１１２と接続される。つまり、錐台部１１４の２つの底面のうち、シート部１１６と離れる方向にある底面の面積が小さくなっている。
【００２８】
ニードル部１１２は先細りの形状を有しており、ニードル部１１２は、面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。ニードル部１１２の面積の広い底面が、錐台部１１４の面積の狭い底面と接続されているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に先細り形状となる。したがって、ニードル部１１２は錐台部１１４とで構成される針状凸部１１０は、全体としてシート部１１６から先端に向けて先細り形状を有している。シート部１１６の上には４〜２５００本の複数の針状凸部１１０が設けられる。但し、この本数に限定されない。
【００２９】
図１において、錐台部１１４は円錐台の形状を有し、ニードル部１１２は円錐の形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を、０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。
【００３０】
図２は、別の形状を有する針状凸部１１０を示している。図２においては、錐台部１１４は四角錐台の形状を有し、ニードル部１１２は四角錐の形状を有している。
【００３１】
図３は、図１、図２に示される経皮吸収シート１００の断面図である。図３に示されるように、経皮吸収シート１００は薬剤を含む第１層１２０と、薬剤を含まない第２層１２２とにより構成されている。
【００３２】
ここで、薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。また、薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない０から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。薬剤を含む第１層１２０は針状凸部１１０の先端（ニードル部１１２の先端）に形成されている。第１層１２０を針状凸部１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。以下、「所定量の薬剤を含む」を「薬剤を含む」と、「所定量の薬剤を含まない」を「薬剤を含まない」と必要に応じて称する場合がある。
【００３３】
ニードル部１１２の第１層１２０を除く部分には、薬剤を含まない第２層１２２が形成されている。錐台部１１４は第２層１２２により構成されている。シート部１１６は第２層１２２により構成されている。すなわちシート部１１６と第２層１２２とは同一材料で構成されている。ニードル部１１２、錐台部１１４、及びシート部１１６を構成する第１層１２０、及び第２層１２２の配分は、適宜設定することができる。
【００３４】
シート部１１６の厚みＴは、好ましくは１０μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは１０μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部１１４とシート部１１６との接する底面（下底）の幅Ｗ１は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部１１４とニードル部１１２との接する底面（上底）の幅Ｗ２は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。幅Ｗ１と幅Ｗ２は、上記の数値範囲内で、Ｗ１＞Ｗ２を満たすことが好ましい。
【００３５】
針状凸部１１０の高さＨは、好ましくは１００μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは２００μｍ〜１５００μｍの範囲である。また、ニードル部１１２の高さＨ１と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２は、好ましくは１〜１０の範囲であり、より好ましくは１．５〜８の範囲である。また、錐台部１１４の高さＨ２は１０μｍ〜１０００μｍの範囲であることが好ましい。
【００３６】
錐台部１１４の側面とシート部１１６の表面に平行な面とのなす角度αは、好ましくは１０°〜６０°の範囲であり、より好ましくは２０°〜５０°の範囲である。また、ニードル部１１２の側面と錐台部１１４の上底に平行な面とのなす角度βは、好ましくは４５°〜８５°の範囲であり、より好ましくは６０°〜８０°の範囲である。
【００３７】
角度βは角度αと等しくても良いが、角度βは角度α以上であることが好ましい。針状凸部１１０を皮膚に穿刺しやすくなるからである。
【００３８】
図４、図５は別の形状を有する針状凸部１１０を示している。図１と図４とに示される経皮吸収シート１００は、錐台部１１４の形状が同一で、ニードル部１１２の形状がそれぞれ異なっている。同様に図２と図５とに示される経皮吸収シート１００は錐台部１１４の形状が同一で、ニードル部１１２の形状がそれぞれ異なっている。図４と図５とに示めされるニードル部１１２は、先細り針状部１１２Ａと筒形状の胴体部１１２Ｂとを有している。先細り針状部１１２Ａは面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。筒形状の胴体部１１２Ｂは、対向する２つの底面を有し、２つの底面の面積がほぼ同一である。針状部１１２Ａの面積の広い方の底面と胴体部１１２Ｂの一方の底面とが接続されている。また、胴体部１１２Ｂの他方の底面と錐台部１１４の面積の狭い方の底面とが接続される。
【００３９】
図４に示される針状部１１２Ａは円錐の形状を有し、胴体部１１２Ｂは円柱の形状を有している。図５に示される針状部１１２Ａは四角錐の形状を有し、胴体部１１２Ｂは四角柱の形状を有している。
【００４０】
ニードル部１１２は胴体部１１２Ｂを有しているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に一定の断面積を有する形状となる。ニードル部１１２の針状部１１２Ａは、胴体部１１２Ｂから離れる方向に先細りの形状を有している。ニードル部１１２は全体として先細りの形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。
【００４１】
図６は、図４、図５に示される経皮吸収シート１００の断面図である。図６に示されるように、経皮吸収シート１００は薬剤を含む第１層１２０と、薬剤を含まない第２層１２２とにより構成されている。薬剤を含む第１層１２０は針状凸部１１０の先端（ニードル部１１２の先端）に形成されている。第１層１２０を針状凸部１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。
【００４２】
ニードル部１１２の第１層１２０を除く部分には、薬剤を含まない第２層１２２が形成されている。錐台部１１４は第２層１２２により構成されている。シート部１１６は第２層１２２により構成されている。ニードル部１１２、錐台部１１４、及びシート部１１６を構成する第１層１２０、及び第２層１２２の配分は、適宜設定することができる。
【００４３】
シート部１１６の厚みＴ、錐台部１１４の下底の幅Ｗ１、錐台部１１４の上底の幅Ｗ２、針状凸部１１０の高さＨ、及び錐台部１１４の高さＨ２を、図３に示す経皮吸収シート１００と同様の長さにすることができる。ニードル部１１２の高さＨ１と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２について、図３に示す経皮吸収シート１００と同様の比にすることができる。
【００４４】
針状部１１２Ａの高さＨ１Ａと胴体部１１２Ｂの高さＨ１Ｂの比であるＨ１Ｂ／Ｈ１Ａについて、Ｈ１Ｂ／Ｈ１Ａは０．１〜４の範囲であり、好ましくは０．３〜２の範囲である。
【００４５】
錐台部１１４の側面とシート部１１６の表面に平行な面とのなす角度αは、１０°〜６０°の範囲であり、好ましくは２０°〜５０°の範囲である。また、針状部１１２Ａの側面と胴体部１１２Ｂの底面に平行な面とのなす角度βは、４５°〜８５°の範囲であり、好ましくは６０°〜８０°の範囲である。
【００４６】
なお、角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部１１０を挿入しやすくなるからである。
【００４７】
本実施の形態では、図１，２，４，５に示す針状凸部１１０を有する経皮吸収シート１００を示したが、経皮吸収シート１００は、これらの形状に限定されない。
【００４８】
図７は、経皮吸収シートの全体斜視図である。図７（Ａ）に示すように、経皮吸収シート１００は、第１主面と第２主面とを有するシート部１１６と、シート部１１６の第１主面の上に配置された複数の針状凸部１１０とで構成されている。シート部１１６は、端部１１６Ｃを有し、複数の針状凸部１１０が配置される領域である中心部１１６Ａと、中心部１１６Ａから端部１１６Ｃまでの領域である外縁部１１６Ｂとにより構成されている。シート部１１６は、端部１１６Ｃにより平面視における形状が画定される。図７のシート部１１６は平面視で矩形であるが、多角形、円形、楕円形等でも良い。複数の針状凸部１１０を配置できる中心部１１６Ａ、及び外縁部１１６Ｂを備えることができればシート部１１６の形状は限定されない。本実施形態の経皮吸収シート１００は、外縁部１１６Ｂにおいて厚み部分１１６Ｄを有している。厚み部分１１６Ｄはシート部１１６の外縁部１１６Ｂの中で膜厚の厚い部分である。
【００４９】
図７（Ｂ）は、Ｂ−Ｂに沿う断面図である。なお、理解を容易にするため針状凸部１１０の数を減じ、また中心部１１６Ａと外縁部１１６Ｂの大きさを変更している。本実施の形態では、経皮吸収シート１００では、外縁部１１６Ｂの厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘが中心部１１６Ａの平均厚みＴＡｖｅより大きく構成されている。外縁部１１６Ｂの厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘは、外縁部１１６Ｂの厚み部分１１６Ｄで最も膜厚の厚い部分のシート部１１６の厚みである。また、中心部１１６Ａの平均厚みＴＡｖｅは、中心部１１６Ａにおいて針状凸部１１０を取り除いたシート部１１６の平均厚みである。厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘ及び平均厚みＴＡｖｅは、経皮吸収シートを短冊状に切断し、短冊状の各切片の断面をデジタルマイクロスコープで観察することにより測定することができる。
【００５０】
針状凸部１１０はシート部１１６から突出している部分であり、シート部１１６の第１主面に接する仮想の補助面を規定することで、針状凸部１１０を特定することができる。
【００５１】
図７（Ｂ）の厚み部分１１６Ｄの形状は、断面視で、中心部１１６Ａから端部１１６Ｃに向かうに従って、第１主面から離れる方向に厚みが漸次厚くなっている。厚み部分１１６Ｄは第２主面においては平坦な形状である。厚み部分１１６Ｄは、端部１１６Ｃにおいて最大厚さＴＭａｘを有している。
【００５２】
図８は、本実施形態の経皮吸収シートを用いて、皮膚に穿刺する際の模式図である。図８（Ａ）は、経皮吸収シート１００を被験体の皮膚１３０に押し当てた状態を示している。経皮吸収シート１００の針状凸部１１０を、皮膚１３０に対向する向きの位置にさせている。シート部１１６の第１主面と皮膚１３０とが対向配置されている。経皮吸収シート１００は、シート部１１６の外縁部１１６Ｂに厚み部分１１６Ｄを有しているので、厚み部分１１６Ｄが皮膚１３０に接触している。
【００５３】
図８（Ｂ）は、経皮吸収シート１００を被験体の皮膚１３０の側に押圧した状態を示している。経皮吸収シート１００はシート部１１６の第２主面から被験体の皮膚１３０に向けて押圧される。経皮吸収シート１００が押圧された際、厚み部分１１６Ｄに応力が集中する。その結果、丸印で囲む位置において、厚み部分１１６Ｄにより皮膚１３０に押し込まれるので、皮膚１３０を固定することができる。厚み部分１１６Ｄにより皮膚１３０の固定により、皮膚１３０が外側に押し出される皮膚ズレの発生することを抑制できる。この皮膚ズレに起因する針状凸部１１０の破損を低減することができる。
【００５４】
例えば、シート部が一定の厚みで厚み部分を有さず、全体形状が平坦である場合、針状凸部の配置された中心部の穿刺圧が低くなるため、穿刺圧が不均一になりやすい懸念がある。また、シート部が一定の厚みで厚み部分を有さず、全体形状が皮膚側に凸である場合、経皮吸収シートを皮膚側に押圧すると、皮膚ズレが発生し針状凸部に曲がりが生じる懸念がある。
【００５５】
本実施形態に示されるように外縁部１１６Ｂに厚み部分１１６Ｄを有しているので、上記懸念を回避することが可能となる。 
【００５６】
また、外縁部１１６Ｂに厚み部分１１６Ｄを設けることにより、中心部１１６Ａを薄くした場合でも、穿刺前の取り扱い中において、経皮吸収シート１００が破損することを抑制することができる。アプリケーターへの取り付け作業で、例えば、厚み部分１１６Ｄをピンセット等で挟むことにより、経皮吸収シート１００が破損するリスクを回避することができる。
【００５７】
シート部１１６の中心部１１６Ａの平均厚みＴＡｖｅと厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘとは、以下の関係であることが好ましい。
【００５８】
中心部１１６Ａの平均厚みＴＡｖｅが１０μｍ〜５００μｍで、かつ厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘが１５μｍ〜５０００μｍであることが好ましい。また、中心部１１６Ａの平均厚みＴＡｖｅが２０μｍ〜２５０μｍで、かつ厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘが３０μｍ〜２５００μｍであることがより好ましい。また、中心部１１６Ａの平均厚みＴＡｖｅが５０μｍ〜１００μｍで、かつ厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘが７５μｍ〜１０００μｍであることが更に好ましい。
【００５９】
中心部１１６Ａの平均厚みＴＡｖｅと厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘとが上記の関係において、厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘは中心部１１６Ａの平均厚さＴＡｖｅの１．５倍〜１０倍であることがより好ましい。
【００６０】
シート部１１６の中心部１１６Ａの平均厚みＴＡｖｅと厚み部分１１６Ｄの最大厚みＴＭａｘとを上述の関係とすることにより、穿刺前の取り扱いの際、及び穿刺の際のインパクトによる経皮吸収シート１００の破損リスクをより効果的に低減できる。
【００６１】
厚み部分１１６Ｄは、外縁部１１６Ｂであって、端部１１６Ｃから５ｍｍ以内の領域、又は端部１１６Ｃからシート部１１６の一辺の長さ、又は直径の２０％以内の領域の何れか狭い方の領域内に最大厚みＴＭａｘを有していることが好ましい。厚み部分１１６Ｄをシート部１１６の端部１１６Ｃの近い側に設けることにより、より効果的に皮膚ズレを抑制することができる。
【００６２】
また、外縁部１１６Ｂに厚み部分１１６Ｄを設ける場合、シート部１１６の端部１１６Ｃに沿って、外縁部１１６Ｂの全周に対して８０〜１００％の範囲で設けることが好ましい。ここで１００％とは、厚み部分１１６Ｄが端部１１６Ｃに沿って連続して形成されている場合である。厚み部分１１６Ｄが外縁部１１６Ｂの全周に対して１００％に満たない場合、厚み部分１１６Ｄを外縁部１１６Ｂに３箇所以上に分けて設けることが好ましい。厚み部分１１６Ｄを３箇所以上に分けて設けることにより、厚み部分１１６Ｄを有していない領域の長さを短くできる。つまり、厚み部分１１６Ｄを外縁部１１６Ｂに、できるだけ均等に設けることで皮膚ズレのリスクを回避することができる。
【００６３】
図９は、厚み部分の他の形状を示す断面図である。図９（Ａ）に示すように、外縁部１１６Ｂは、中心部１１６Ａから端部１１６Ｃに向かって、中心部１１６Ａと同じ厚さを有し、端部１１６Ｃに近づくに従って、厚み部分１１６Ｄの形状は、第１主面、及び第２主面から離れる方向に厚みが漸次厚くなっている。厚み部分１１６Ｄは、端部１１６Ｃにおいて最大厚さＴＭａｘを有している。
【００６４】
図９（Ｂ）に示すように、外縁部１１６Ｂは、中心部１１６Ａから端部１１６Ｃに向かって、中心部１１６Ａと同じ厚さを有し、端部１１６Ｃに近づくに従って、厚み部分１１６Ｄの形状は、第１主面から離れる方向に厚みが漸次厚くなっている。厚み部分１１６Ｄは、第２主面においては平坦な形状である。厚み部分１１６Ｄは、端部１１６Ｃにおいて最大厚さＴＭａｘを有している。
【００６５】
図９（Ｃ）に示すように、外縁部１１６Ｂは、中心部１１６Ａから端部１１６Ｃに向かって、中心部１１６Ａと同じ厚さを有し、端部１１６Ｃに近づくに従って、厚み部分１１６Ｄの形状は、第１主面から離れる方向に厚みが漸次厚くなっている。図９（Ｃ）では、端部１１６Ｃに近づくに従って、厚み部分１１６Ｄの厚みが増す比率は小さくなっているので、図９（Ｂ）に比較して緩やかな傾斜となっている。厚み部分１１６Ｄは、第２主面においては平坦な形状である。厚み部分１１６Ｄは、端部１１６Ｃにおいて最大厚さＴＭａｘを有している。
【００６６】
図９（Ｄ）に示すように、外縁部１１６Ｂは、中心部１１６Ａから端部１１６Ｃに向かって、中心部１１６Ａと同じ厚さを有している。端部１１６Ｃの側に略円形状の厚み部分１１６Ｄを有している。厚み部分１１６Ｄは、外縁部１１６Ｂの厚み方向と平行な直径の長さと同じである最大厚さＴＭａｘを有している。
【００６７】
図９（Ｅ）に示すように、外縁部１１６Ｂは、中心部１１６Ａから端部１１６Ｃに向かって、中心部１１６Ａと同じ厚さを有している。端部１１６Ｃの側に略半球状の厚み部分１１６Ｄを有している。厚み部分１１６Ｄは、第２主面においては平坦な形状である。厚み部分１１６Ｄは、外縁部１１６Ｂの厚み方向と平行な半径の長さと同じである最大厚さＴＭａｘを有している。
【００６８】
なお、図９に、厚み部分１１６Ｄの形状を例示したが、これらの形状に限定されない。また、図９（Ｂ）、図９（Ｃ）、図９（Ｅ）の厚み部分１１６Ｄは、シート部１１６の第２主面が平坦であり、第１主面の側に膜厚の厚い部分を有している。しかしながら、これに限定されず、シート部１１６の第１主面が平坦であり、第２主面の側に膜厚の厚い部分を有していても良いし、シート部１１６の第１主面と第２主面とに膜厚の厚い部分を有していても良い。即ち、厚み部分１１６Ｄは、シート部１１６の第１主面、及び／又は第２主面に設けることができる。
【００６９】
図１０は、別の実施形態の経皮吸収シートの断面図である。図１０（Ａ）に示される経皮吸収シート１００は、シート部１１６と、シート部１１６の第１主面の上に配置された針状凸部１１０とを有している。シート部１１６の外縁部１１６Ｂには厚み部分１１６Ｄが設けられている。厚み部分１１６Ｄは、シート部１１６の第１主面、及び第２主面に設けられている。経皮吸収シート１００は、経皮吸収シート１００を平面上に設置した際に第２主面から見た投影面積Ｓａより、針状凸部１１０を有するシート部１１６の第１主面の面積Ｓｂが大きく構成されている。投影面積Ｓａは、第１主面、又は第２主面から見た投影面積を意味する。シート部１１６の第１主面の面積Ｓｂは、シート部１１６から針状凸部１１０を取り除いた後の第１主面の表面積を意味する。なお、投影面積Ｓａは、測定投影機（ＪＩＳ規格：ＪＩＳ Ｂ ７１８４）により求めることができる。また、シート部１１６の第１主面の面積Ｓｂは、３次元形状測定機または３次元スキャナなどの装置を用いて取得した経皮吸収シート１００の第１主面の表面形状データから針状凸部１１０を除いた部分の表面積を計算し、除いた針状凸部の底面積を表面積に足し合わせることにより求めることができる。
【００７０】
投影面積Ｓａよりシート部１１６の第１主面の面積Ｓｂを大きく構成することにより、穿刺時にシート部１１６が皮膚の表面の凹凸形状に追従するように変形しやすくなる。つまり、皮膚の表面形状の追従性、穿刺性を向上することができる。その結果、経皮吸収シート１００を押圧した際に、各針状凸部１１０に加えられる穿刺圧を均一にすることができる。第１主面の面積Ｓｂと投影面積Ｓａとの比であるＳｂ／Ｓａについて、Ｓｂ／Ｓａが１．０００１〜１．２５であることが好ましく、Ｓｂ／Ｓａが１．０００５〜１．１であることがより好ましく、Ｓｂ／Ｓａが１．００１〜１．０２であることが更に好ましい。
【００７１】
図１０（Ａ）では、経皮吸収シート１００のシート部１１６は第２主面から第１主面に向く曲面形状を有しているので、穿刺の際に、針状凸部１１０をより深く皮膚に穿刺することができる。第２主面から第１主面に向く曲面形状とは、第２主面から第１主面に向けて湾曲した曲面形状を意味する。
【００７２】
図１０（Ｂ）に示される経皮吸収シート１００は、図１０（Ａ）と同様に、シート部１１６と、シート部１１６の第１主面の上に配置された針状凸部１１０と、シート部１１６の外縁部１１６Ｂに設けられた厚み部分１１６Ｄと、を有している。経皮吸収シート１００のシート部１１６は第１主面から第２主面に向く曲面形状を有している。第１主面から第２主面に向く曲面形状とは、第１主面から第２主面に向けて湾曲した曲面形状を意味する。
【００７３】
シート部１１６が第１主面から第２主面に向く曲面形状を有しているので、穿刺の際に厚み部分１１６Ｄがより深く皮膚に押し込まれ、皮膚の弾性により針状凸部１１０に対する穿刺圧を均一化することができる。
【００７４】
図１０（Ｃ）に示される経皮吸収シート１００は、図１０（Ａ）と同様に、シート部１１６と、シート部１１６の第１主面の上に配置された針状凸部１１０と、シート部１１６の外縁部１１６Ｂに設けられた厚み部分１１６Ｄと、を有している。経皮吸収シート１００のシート部１１６の外縁部１１６Ｂは第１主面から第２主面に向く曲面形状を有し、シート部１１６の中心部１１６Ａは第２主面から第１主面に向く曲面形状を有している。
【００７５】
図１０（Ｃ）に示される経皮吸収シート１００は第１主面の面積Ｓｂと投影面積Ｓａとの比であるＳｂ／Ｓａを大きくすることができるので、経皮吸収シート１００の穿刺性を向上させることができる。
【００７６】
なお、シート部１１６は略平坦形状、または曲面形状を有しており、経皮吸収シート１００を平面上に設置した際の第１主面、第２主面から見た投影形状における内接円は、直径１０ｍｍ〜５０ｍｍが好ましく、直径１０ｍｍ〜４０ｍｍがより好ましく、直径１０ｍｍ〜３０ｍｍが更に好ましい。
【００７７】
（モールド）
図１１は、モールド（型）の作製の工程図である。
【００７８】
図１１（Ａ）に示すように、最初に、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を作製する。
【００７９】
この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング：Reactive Ion Etching）等のエッチングを行うことにより、原版１１の表面に、経皮吸収シートの針状凸部と同形状である複数の凸部１２をアレイ状に作製する。尚、原版１１の表面に凸部１２を形成するためにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、凸部１２を形成することが可能である。
【００８０】
２番目の方法は、ステンレス、アルミニウム合金、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に複数の凸部１２をアレイ状に作製する方法がある。
【００８１】
次に、図１１（Ｂ）に示すように、原版１１を利用してモールド１３を作製する。通常のモールド１３の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられる。原版１１は、先端が鋭角な円錐の形状又は角錐の形状（例えば四角錐）の形状の凸部１２を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され、モールド１３を原版１１から剥離することができる。しかも安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。
【００８２】
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製シルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化する紫外線硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（polymethyl methacrylate：ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。
【００８３】
これにより、原版１１の凸部１２の反転形状である針状凹部１５を２次元で配列したモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図１１（Ｃ）に示す。原版１１の凸部１２は経皮吸収シートの針状凸部の形状と同じであるので、図１１（Ｃ）に示すように、経皮吸収シートの針状凸部の反転型である複数の針状凹部を有するモールド１３が製造される。尚、上記３つのいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。
【００８４】
図１２は、図１１（Ｃ）で製造されたモールド１３に枠１４を設置した図である。図１２（Ａ）は、モールド１３の表面の周囲に枠を設けた図である。図１２（Ｂ）は、つなぎ合わされた複数のモールド１３の周囲及び内部に枠１４を設けた図である。枠１４を設けることにより、機能性膜を所望の膜厚に形成する際、ポリマー樹脂の溶解液（以下、「ポリマー溶解液」ともいう）がモールド１３の外に流れることを防止することができる。
【００８５】
このとき、モールド１３と枠１４との段差が５０μｍ以上１０ｍｍ以下とすることが好ましい。また、図１２の型は、モールド１３と枠１４を分離できる構成であるが、一体型で構成することも可能である。分離型で構成した場合は、充填工程後の乾燥工程、剥離工程において、枠１４を外すことが可能である。
【００８６】
図１２（Ｂ）に示すように、複数のモールド１３を基板１７上で、かつ複数のモールド１３同士を、接着剤を用いてつなぎ合わせる。そして、つなぎ合わされたモールド１３の周囲、及び内部に枠１４を設置する。
【００８７】
図１３はモールド１３の部分拡大図である。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａのテーパの角度α１は、経皮吸収シートの錐台部の側面とシート部とで構成される角度αと基本的に一致する。また、先端凹部１５Ｂのテーパの角度β１は、ニードル部の側面と錐台部の上底とで構成される角度βと基本的に一致する。
【００８８】
図１４は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１４に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端に貫通孔１５Ｃが形成されたモールド１３と、モールド１３の貫通孔１５Ｃの側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、で構成される。貫通孔１５Ｃにより、針状凹部１５の先端は気体透過シート１９を介して大気と連通する。針状凹部１５の先端とは、モールド１３の深さ方向に先細りになっている側を意味し、薬液、基材液が充填される側と反対側を意味する。
【００８９】
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から貫通孔１５Ｃを介して抜くことができる。針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に転写する際の転写性が良くなり、よりシャープな針状凸部を形成することができる。
【００９０】
貫通孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。この範囲とすることで、空気の抜けが容易となり、また、経皮吸収シートの針状凸部の先端部をシャープな形状とすることができる。気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えばポアフロン（登録商標、住友電気工業株式会社）を好適に使用できる。
【００９１】
モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができる。欠陥の少ない経皮吸収シートを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、シルガード１８４、１３１０ＳＴ）、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。
【００９２】
（ポリマー溶解液）
本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。
【００９３】
本実施の形態では、薬剤を含むポリマー溶解液、又は薬剤を含む溶解液とは、所定量の薬剤を含有するポリマー溶解液、又は所定量の薬剤を含有する溶解液を意味する。また、薬剤を含まないポリマー溶解液、又は薬剤を含まない溶解液とは、所定量の薬剤を含有していないポリマー溶解液、又は所定量の薬剤を含有していない溶解液を意味する。
【００９４】
また、薬剤を含むポリマー溶解液を薬液と称し、薬剤を含まないポリマー溶解液を基材液と称する場合がある。
【００９５】
所定量の薬剤を含むか否かは、体表に穿刺した際に薬効を発揮できるか否かで判断される。したがって、所定量の薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。所定量の薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない０から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。
【００９６】
ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、薬剤を含まないポリマー溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０質量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。薬剤を含むポリマー溶解液のポリマー濃度（薬剤自体がポリマーである場合は薬剤を除いたポリマーの濃度）としては、０〜４０質量％であることが好ましい。
【００９７】
ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬剤を添加してもよいし、薬剤が溶解した液体に水溶性高分子の粉体を入れて溶かしても良い。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬剤を含む溶解液では１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。薬剤を含まない溶解液では２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易に溶解液を注入することが容易となる。例えば、ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、細管式粘度計、落球式粘度計、回転式粘度計、又は振動式粘度計で測定することができる。
【００９８】
（薬剤）
ポリマー溶解液に含有させる薬剤は、生理活性を有する物質であればよく、特に限定されない。薬剤として、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。また、医薬化合物は水溶性低分子化合物に属するものであることが好ましい。ここで、低分子化合物とは数百から数千の分子量の範囲の化合物である。
【００９９】
（経皮吸収シートの製造方法）
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、図１５に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも５つの工程をこの順で備えている。
【０１００】
（薬液充填工程）
モールド１３を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図１６（Ａ）に示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬剤を含むポリマー溶解液である薬液２２を収容する送液タンク３０と、送液タンク３０に接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル３４と、を有する液供給装置３６が準備される。薬液２２はノズル３４の先端から吐出される。
【０１０１】
図１７はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１７に示すように、ノズル３４は、先端側に平坦面であるリップ部３４Ａと、スリット形状の開口部３４Ｂと、リップ部３４Ａに沿って開口部３４Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面３４Ｃと、を備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。
【０１０２】
開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬液２２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。
【０１０３】
図１８は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１８に示すように、ノズル３４は、先端側に平坦面であるリップ部３４Ａと、２つのスリット形状の開口部３４Ｂと、リップ部３４Ａに沿って開口部３４Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面３４Ｃと、を備えている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む薬液２２を充填することが可能となる。
【０１０４】
ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼、チタン等が挙げられる。
【０１０５】
図１６（Ｂ）を参照して充填工程を説明する。図１６（Ｂ）に示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。薬液２２を吐出するノズル３４がモールド１３に押し付けられるので、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填することができる。また、図１８に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に薬液２２を同時に充填することもできる。
【０１０６】
モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬液２２の充填を促進させることができる。
【０１０７】
図１６（Ｂ）の充填工程に次いで、図１６（Ｃ）に示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に走査させている。ノズル３４をモールド１３の上を走査させ、薬液２２が充填されていない針状凹部１５にノズル３４を移動させる。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を走査させる例で説明したが、モールド１３を走査させてもよい。
【０１０８】
ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させてノズル３４をモールド１３の上を走査させているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬液２２を掻き取ることができる。薬剤を含む薬液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。また、本実施の形態では、ノズル３４は、傾斜面３４Ｃを矢印で示す走査方向に対して直交する位置となるよう配置されている。したがって、ノズル３４はモールド１３の上をスムーズに走査させることができる。
【０１０９】
モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、走査される際のノズル３４のモールド１３への押し付け程度を制御することが好ましい。例えば、ノズル３４のモールド１３への押し付け力や、ノズル３４のモールド１３への押し込み距離を制御することが好ましい。また、薬液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
【０１１０】
図１６（Ｂ）の充填工程と、図１６（Ｃ）の移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１６（Ｂ）の充填工程と、図１６（Ｃ）の移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬液２２が充填される。
【０１１１】
上述の充填工程と走査工程について、（１）ノズル３４を走査させながら薬液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の走査中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度走査させる態様でもよい。充填工程と走査工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に押し付けられている。液供給装置３６から吐出される薬液２２の量は、充填されるモールド１３の複数の針状凹部１５の総体積と等しい量とすることが好ましい。薬液２２をモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残らないようにし、薬剤のロスを低減することができる。
【０１１２】
図１９は、薬液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１９に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押し付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
【０１１３】
図２０は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に走査される際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
【０１１４】
ノズル３４のリップ部３４Ａはモールド１３の表面に対して平行であることが好ましい。ノズル３４の取り付け部に関節駆動機構を設けることにより、ノズル３４の姿勢を制御してもよい。
【０１１５】
モールド１３の表面形状に合わせてＺ軸方向にノズル３４を駆動して、ノズル３４のモールド１３への押し付け力及び／又は押し込み距離を制御することが好ましい。図２１は、押し付け力、及び／又は押し込み距離を制御することができる薬液充填装置４８の概略構成図である。薬液充填装置４８は、薬液を貯留する送液タンク３０と送液タンク３０に取り付けられたノズル３４とを有する液供給装置３６と、送液タンク３０とノズル３４とをＺ軸方向に駆動するＺ軸駆動部５０と、モールド１３を載置するための吸引台５２と、吸引台５２をＸ軸方向に駆動するＸ軸駆動部５４と、上記装置を支持する架台５６と、制御システム５８と、を有している。
【０１１６】
押し付け力を一定に制御する場合について説明する。所望の押し付け力となるＺ座標までＺ軸駆動部５０によりノズル３４をモールド１３に近づける。モールド１３に接触したノズル３４をＸ軸駆動部５４により走査させながら、押し付け力が一定となるようにＺ軸座標を制御しつつ薬液２２を吐出する。接触圧力測定の方式は特に限定はしないが、例えば、各種ロードセルを、例えば吸引台５２の下に、又は吸引台５２に代えて用いることができる。ロードセルとは厚み方向に圧縮する力を測定できる測定器具を意味する。押し付け力は、モールド１３に対して１〜１０００ｋＰａの範囲内の任意の圧力で一定に制御可能であることが好ましい。
【０１１７】
押し込み距離を一定に制御する場合について説明する。ノズル３４を接触する前に、モールド１３の表面形状をあらかじめ測定する。モールド１３に接触したノズル３４をＸ軸駆動部５４により走査させながら、モールド１３の表面形状に対して所望の押し込み距離になるようにＺ軸座標をオフセットさせた値をＺ軸駆動部５０にフィードバックしつつ薬液２２を吐出する。
【０１１８】
形状測定の方式は特に限定はしないが、例えば、非接触式のレーザー変位計６０などの光学測定機器、接触式の触針式段差計等を用いることができる。さらに、ノズル３４のスリット方向の姿勢をモールド１３の表面形状に合わせて制御してもよい。押し込み距離は、モールド１３の厚みに対して１〜１５％の範囲で制御されることが好ましい。モールド１３の形状に合わせてノズル３４とモールド１３と距離を、Ｚ軸駆動部５０によりＺ軸方向に制御しながら動作することで、圧縮変形率が均一化され、充填量精度を向上できる。
【０１１９】
押し付け力、及び押し込み距離の制御に関して、押し込み距離が小さい場合は押し付け力を制御することが好ましく、押し込み距離が大きい場合は、押し込み距離を直接制御することが好ましい。
【０１２０】
図２２は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。図２２に示すように薬液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。薬液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、薬液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に、薬液２２をモールド１３に供給するのを停止する。薬液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、薬液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、薬液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなるので、液圧の変動が繰り返される。
【０１２１】
５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が走査される間、薬液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬液２２の供給を停止するのが好ましい。
【０１２２】
薬液充填を行う際には、ノズル３４の先端をクリーニングしてから使用することが好ましい。充填前にノズル３４のリップ部３４Ａの表面に付着物があると、薬液２２の充填量の精度が低下してしまうためである。クリーニングは、不織布によるワイプが一般的である。ワイプの際に、不織布を水や溶剤などで浸潤させると効果的にクリーニングできる。薬液２２の充填後、ノズル３４をモールド１３から離す際に、モールド１３の表面に薬液が残留する可能性がある。針状凹部１５への充填が完了後、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬液を吸引するサックバック制御を行うことで、吐出余剰分の薬液２２を吸い上げ、モールド１３の表面への液残りを低減することもできる。
【０１２３】
薬液充填工程について、図１４に示すモールド複合体１８を利用し、貫通孔１５Ｃ側から吸引して、薬液２２を針状凹部１５内に充填させることができる。特に、薬液２２に気泡が取り込まれると、薬剤の含有量にバラつきが生じ、好ましくないからである。
【０１２４】
薬液２２の針状凹部１５への充填が完了すると、薬液乾燥工程、基材液充填工程、基材液乾燥工程、剥離工程へと進む。
【０１２５】
図２３（Ａ）に示すように、薬液充填工程にてモールド１３の針状凹部１５に薬液２２をノズル３４から充填する。薬液充填工程は上述した方法で実施される。
【０１２６】
（薬液乾燥工程）
図２３（Ｂ）に示すように、薬液乾燥工程では、薬液２２を乾燥し、固化させることで、薬剤を含む第１層１２０を針状凹部１５内に形成する。
【０１２７】
薬液乾燥工程は、モールド１３の針状凹部１５に充填された薬液２２を乾燥し、薬剤を含む第１層１２０を針状凹部１５の先端に局在させる工程である。本実施の形態では、薬液乾燥工程が温度１℃以上１０℃以下の環境下で行われることが好ましい。
【０１２８】
また、薬液乾燥工程の温湿度条件を制御して乾燥速度を最適化することにより、針状凹部１５のモールド１３の壁面に薬液２２が固着するのを低減することができ、乾燥により薬液２２が針状凹部１５の先端に集まりながら乾燥が進む。例えば、温度２３℃、相対湿度４０〜６０％ＲＨの環境下では、乾燥速度が速いため針状凹部１５のモールド１３壁面に薬液２２が固着し、薬液２２を針状凹部１５の先端に局在させることが難しくなる場合がある。
【０１２９】
薬液乾燥工程を温度１℃〜１０℃の環境下で行うことにより、薬液２２の乾燥速度は遅くできる。したがって、モールド１３の壁面に薬液２２が固着することなく、薬液２２を針状凹部１５の先端に局在させることができる。温度１℃〜１０℃の環境下の薬液乾燥工程において、湿度が高い場合、薬液２２の乾燥速度が遅くなるため、生産性の低下をもたらす。そこで、薬液乾燥工程を温度１℃〜１０℃の環境下で行う場合、好ましくは相対湿度１〜５９％の環境下とし、より好ましくは２１〜３９％の環境下とする。温度１℃〜１０℃で、相対湿度１〜５９％の温湿度範囲の環境下であれば、針状凹部１５の先端への薬液２２の局在化と生産性を両立することができる。
【０１３０】
相対湿度１〜５９％の環境下にするために、例えば、湿度調整機能を有する恒温室、又は恒温槽内で薬液乾燥工程を行うことが好ましい。
【０１３１】
薬液乾燥工程では、薬液２２を乾燥させることにより固化し、薬液２２を充填した際の状態よりも縮小させている。これにより、剥離工程において、モールド１３の針状凹部１５から第１層１２０を容易に剥離することが可能となる。
【０１３２】
（基材液充填工程）
次に、図２３（Ｃ）に示すように、薬剤を含む第１層１２０の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液２４をディスペンサーにより塗布し、基材液２４を針状凹部１５に充填する。針状凹部１５の空間を超える量の基材液２４は充填される。ディスペンサーによる塗布に代えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬剤を含む第１層１２０は乾燥により固化されているので、第１層１２０に含まれる薬剤が基材液２４に拡散することを抑制できる。なお、基材液乾燥後の外縁部１１６Ｂ（図７参照）が所望の形状となるように、基材液充填時に塗布量に分布を持たせて外縁部１１６Ｂの膜厚を制御してもよい。
【０１３３】
次に、別の態様の基材液充填工程について説明する。図２４（Ａ）に示すように、別の支持体２９の上に、薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース等を使用することができる。次に、図２４（Ｂ）に示すように、針状凹部１５の内部に第１層１２０が形成されたモールド１３に、支持体２９の上に形成された基材液２４を重ねる。これにより基材液２４を針状凹部１５の内部に充填させる。
【０１３４】
本実施の形態では、基材液充填工程が、支持体２９の上への基材液２４の塗布と、支持体２９上の基材液２４のモールド１３への重ね合せの２つの工程から構成されている。
【０１３５】
本実施の形態では、第１層１２０を形成した後に、針状凹部１５内の第１層の上に基材液２４を充填している。第１層１２０は乾燥により固化されているので、第１層１２０とモールド１３の表面の隙間及び第１層１２０のピンホールを介して基材液２４に含まれる気泡を、モールド１３の針状凹部１５の表面から、また貫通孔を有するモールド１３であれば貫通孔から抜くことができる。
【０１３６】
一方、薬液２２を乾燥させずに、薬液２２の上に基材液２４を充填した場合について説明する。薬液２２が液状であるため隙間や、ピンホールのような気体の通り道が存在しないため、気泡の逃げ道がなくなる。基材液２４の気体は、薬液２２に溶解し、溶解した気体が、例えば貫通孔から拡散するという経路となり、気泡除去にかかる時間が長くなる。したがって、薬液２２を乾燥させていない場合、気体の通り道が限られているため、気泡が残留する場合がある。 
【０１３７】
つまり、薬液２２を乾燥させて第１層１２０を形成することにより、基材液２４から気泡の除去が容易となる。
【０１３８】
（基材液乾燥工程）
次に、図２３（Ｄ）に示すように、基材液２４を乾燥固化させることで、薬剤を含まない第２層１２２を、薬剤を含む第１層１２０の上に形成する。第１層１２０と第２層１２２とを有するポリマーシート１（モールド１３からの剥離前の経皮吸収シート１００）が製造される。
【０１３９】
基材液乾燥工程では、基材液２４が乾燥により体積が縮小する。基材液２４が乾燥中にモールド１３に密着していれば体積の縮小はシート部の膜厚方向に起こり、膜厚が薄くなる。乾燥中に基材液２４がモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１が面方向にも収縮するため歪んでしまったり、カールしたりする場合がある。針状凹部１５内の基材液２４が十分に乾燥していない状態でポリマーシート１がモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１の針状凸部の形状が折れたり、曲がったりする不良が発生しやすい。このため、乾燥中にポリマーシート１がモールド１３から剥離しないことが好ましい。
【０１４０】
基材液乾燥工程において、シート部１１６の外縁部１１６Ｂ、厚み部分１１６Ｄ、及びシート部１１６の曲面を所望の形状に成形することが好ましい。以下に代表的な方法について図２５，２６，２７を参照して説明する。これらの方法は、単独で実施してもよいし、組み合わせて実施してもよい。なお、下記の方法に限定されることなく、他の方法を用いて所望の形状を成形することもできる。なお、以下の説明には後述する剥離工程と最終乾燥工程とを含んでいる。
【０１４１】
図２５は、第１主面から第２主面に向く曲面形状を有し、外縁部に厚み部分を有するシート部を備える経皮吸収シートの製造方法を示している。図２５（Ａ）に示すように、吸引装置２００を準備し、基材液２４を充填したモールド１３を吸引装置２００にセットする。吸引装置２００は、吸引口２２０を有する支持台２１０と、吸引口２２０を覆う位置に配置された多孔性の台座２３０と、を有している。台座２３０は、所望のシート部の外縁部の形状に対応する形にあらかじめ表面形状が加工されている。
【０１４２】
モールド１３の針状凹部の先端側と台座２３０とが対向配置され、モールド１３は台座２３０に固定される。この実施形態では、吸引口２２０から吸引することにより、モールド１３は台座２３０に固定されている。多孔性の台座２３０として、金属焼結体やメッシュ構造を採用することができる。
【０１４３】
モールド１３は弾性体で構成されているので、台座２３０の形状に沿って変形する。モールド１３を台座２３０に固定する方法は、吸引装置２００を用いる場合に限定されない。なお、支持台２１０を使用する際は、モールド１３の変形によって剥がれないように支持台２１０とモールド１３とを固定することが好ましい。
【０１４４】
基材液２４の表面側（第２主面の形成される側）には所望の形状を有する第２主面形成用の型３００が配置される。
【０１４５】
図２５（Ｂ）に示すように、台座２３０と型３００とで基材液２４を充填したモールド１３を固定したまま乾燥させることにより、所望の形状の外縁部１１６Ｂ、及び厚み部分１１６Ｄを有するシート部１１６を持つ経皮吸収シート１００を製造することができる。
【０１４６】
図２６は、第１主面、及び第２主面に厚み部分を有する経皮吸収シートの製造方法を示している。図２６（Ａ）に示すように、吸引装置２００を準備し、充填する前にモールド１３を吸引装置２００にセットする。開口部３１２を有する第２主面形成用の型３１０を準備する。
【０１４７】
モールド１３の針状凹部と開口部３１２とを位置合わせし、第２主面形成用の型３１０をモールド１３の表面（基材液２４が充填される側）に配置する。この状態で基材液２４を充填し、型３１０と基材液２４の側面とを接触させる。
【０１４８】
図２６（Ｂ）に示すように、基材液２４を乾燥させると、基材液２４は乾燥収縮する。基材液２４の側面は型３１０と接触しているので、基材液２４の側面は型３１０に固定され、大きく収縮しない。したがって、基材液２４の中央部が基材液２４の側面に比較して薄膜状に収縮する。
【０１４９】
図２６（Ｃ）に示すように、モールド１３から剥離して、経皮吸収シート１００の第１主面と第２主面とを同じ含水率の状態にして、経皮吸収シート１００を最終乾燥させる。
【０１５０】
第１主面と第２主面との間には含水率勾配を生じていないので、第１主面と第２主面との間に内部応力の差は生じず、剥離した経皮吸収シート１００の形状のまま乾燥を終える。
【０１５１】
シート部１１６の外縁部１１６Ｂの第２主面の側に厚み部分１１６Ｄを有する経皮吸収シート１００を製造することができる。
【０１５２】
図２６（Ｂ）では側面に型３１０を設ける場合を説明したが、更に基材液２４の表面側に型を配置することができる。基材液２４をより所望の形状にすることができる。
【０１５３】
図２７は、乾燥時に生じるカール現象を利用してシート部に曲面形状を有する経皮吸収シートの製造方法を示している。
【０１５４】
モールド１３の針状凹部に薬液を充填させて、その後、乾燥させてモールド１３の針状凹部の先端部に第１層を形成する。
【０１５５】
図２７（Ａ）に示すように、針状凹部の先端部に薬剤を含む第１層を有するモールド１３と、開口部３２２を有する第２主面形成用の型３２０を準備する。開口部３２２とモールド１３の針状凹部の領域を位置合わせし、型３２０をモールド１３の表面に配置する。この状態で、型３２０の開口部３２２に基材液２４を充填する。
【０１５６】
図２７（Ｂ）に示すように、型３２０の開口部３２２に充填された基材液２４を乾燥させる。乾燥時において、基材液２４は、モールド１３と接している面と空気と接している面とでは、異なる含水率を有することになる。すなわち基材液２４の膜厚方向において含水率の勾配が生じる。この含水率の勾配により、基材液２４は、膜厚方向において異なる内部応力（乾燥収縮に起因する内部応力）を有することになる。
【０１５７】
図２７（Ｂ）では基材液２４の側面が型３２０と接しているので、図２６と同様に、シート部１１６の外縁部１１６Ｂの第２主面の側に厚み部分１１６Ｄを形成することができる。
【０１５８】
図２７（Ｃ）に示すように、経皮吸収シート１００をモールド１３から剥離し、経皮吸収シート１００を最終乾燥する。乾燥の過程でモールド１３の側の含水率が高くなる場合、剥離後に針状凸部１１０のあるシート部１１６の第１主面の水分が蒸発して残存する基材液２４が収縮する。一方で、シート部１１６の第２主面は、図２７（Ｂ）で乾燥されているので含水率は低く、水分はあまり蒸発しない。
【０１５９】
図２７（Ｄ）に示すように、シート部１１６の第１主面の水分が蒸発して基材液２４が更に収縮してカールするので、第１主面から第２主面に向く曲面形状を有するシート部１１６を持つ経皮吸収シート１００を製造することができる。
【０１６０】
すなわち温度、相対湿度、及び風速の乾燥条件を制御して、基材液２４の膜厚方向の含水率を調整することにより、剥離後の最終乾燥工程を経た後に所望の曲面形状のシート部１１６を有する経皮吸収シート１００を製造することができる。
【０１６１】
図２６から図２７に示す実施形態では、所望の外縁部と厚み部分とを有するシート部を形成するため、モールドを台座で変形する方法、基材液の側面、及び／又は表面に型を接触させる方法、及び基材液の膜厚方向に含水率に起因する内部応力を異ならせる方法を、例示した。これらの方法は、単独で実施してもよいし、組み合わせて実施してもよい。なお、上記の方法に限定されることなく、他の方法を用いて所望の形状を成形することもできる。
【０１６２】
（剥離工程）
ポリマーシート１をモールド１３から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図２８に示すように、ポリマーシート１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただしこの方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図２９に示すように、ポリマーシート１の裏面に吸盤（不図示）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。ポリマーシート１をモールド１３から剥離することにより、経皮吸収シート１００を製造する。
【０１６３】
通常、本実施の形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部である微小針が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有するものとなる。本実施の形態においては、モールド１３を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における微小針に加えられる応力を緩和することができる。
【０１６４】
（最終乾燥工程）
剥離後のシートを低湿環境下に静置し、シート全体の含水率が５％以下になるまで乾燥させる。
【０１６５】
（脱気工程）
薬液充填工程の前、及び／又は基材液充填工程の前、薬液２２、及び／又は基材液２４を脱気することが好ましい。脱気することにより、モールド１３の針状凹部１５に充填する前に、薬液２２、及び基材液２４に含まれる気泡を除去することができる。例えば、脱気工程では１００μｍ〜数ｍｍの直径の気泡が除去される。薬液２２、及び基材液２４の少なくとも一方を脱気することで、ポリマー溶解液に気泡を溶解させることを促進することができる。
【０１６６】
脱気方法として、例えば、（１）薬液２２を１〜１５分間減圧環境下に晒す方法、（２）薬液２２を貯留する容器を５〜１０分間超音波振動させる方法、（３）薬液２２を減圧環境下に晒しながら超音波を印加する方法、（４）薬液２２の中にヘリウムガスを送り込むことで溶存気体をヘリウムに置換する方法、等が挙げられる。基材液２４についても（１）〜（４）の脱気方法を適用することができる。
【実施例】
【０１６７】
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【０１６８】
＜実施例１＞
（モールドの作製）
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図３０に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台１２Ｂ上に、３００μｍの直径Ｄ２で，５００μｍの高さＨ２の円錐１２Ａが形成された針状構造の凸部１２を、１０００μｍのピッチＬにて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコーンゴム（ダウコーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ−ＭＤＸ４−４２１０）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。
【０１６９】
（薬剤を含むポリマー溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ社製）を水で溶解し、８％の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン（和光純薬社製）を２質量％添加し、薬剤を含む薬液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、脱気を行った。
【０１７０】
（薬剤を含まないポリマー溶解液の調製）
コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）を水で溶解し、４０％の水溶液に調液したものを、薬剤を含まないポリマー溶解液、つまり基材液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、脱気を行った。
【０１７１】
（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
薬液充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標制御するＸ軸駆動部、Ｚ軸駆動部を有する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーＳＭＰ−ＩＩＩ）、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、表面形状、及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御システム、を備える。
【０１７２】
水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電工社製ポアフロンＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドとをバキューム台に固定した。
【０１７３】
図１７に示すような形状のステンレス鋼のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを薬液タンクに接続した。３ｍＬの薬剤を含む溶解液を薬液タンクとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを０．１４ｋｇｆ／ｃｍ２（１．４Ｎ／ｃｍ２）の圧力（押し付け力）でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け力の変動が±０．０５ｋｇｆ／ｃｍ２（０．４９Ｎ／ｃｍ２）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、１ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬剤を含む溶解液を、０．３１μＬ／ｓｅｃで１０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。
【０１７４】
温度５℃、相対湿度５０％ＲＨの環境下にて、薬液を充填したモールドを、３０分間静置し、薬液を針状凹部の先端に局在させた。
【０１７５】
（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
直径１６ｍｍの開口部を持つ厚さ５００μｍのステンレス製薄板を型として準備した。薬液を充填したモールドを吸引装置に吸引固定した。モールドの針状凹部領域が、ステンレス製薄板の開口部の中に入るように位置合わせし、モールドの表面にステンレス製薄板を重ね合せた。ステンレス製薄板の開口部に基材液を流し込み、過剰な基材液をスキージまたは丸棒で掻きとった。
【０１７６】
温度２３℃、相対湿度７０％ＲＨ、及び風速０．５ｍ／ｓの環境下で２４時間静置し乾燥した。乾燥速度が遅いため、膜厚方向の含水率勾配は小さかった。
【０１７７】
基材液の側面がステンレス製薄板に接触していたので、基材液の接触部分では厚み部分が形成され、基材液の表面の側の中心部分は乾燥収縮により厚みの薄い形状となった。基材液の針状凸部の側は、モールドの型に沿った略平坦形状であった。
【０１７８】
（剥離工程）
端部からめくるようにしてポリマー層から、モールドを剥離した。先端にヒト血清アルブミンが偏在する、薬剤を含まない層とシート部と、シート部の上に配置された薬剤を含まない第２層と薬剤を含む第１層とで構成される三次元配列構造の針状凸部とを有する経皮吸収シートが形成された。シート部と薬剤を含まない第２層とを同じ材料で形成した。
【０１７９】
（最終乾燥工程）
剥離後のシートを温度２３℃、相対湿度１％ＲＨ以下の乾燥庫内に７２時間静置し、シート部全体の含水率が５％以下になるまで乾燥させた。
【０１８０】
（経皮吸収シートの形状）
基材液乾燥工程での乾燥速度が遅いため、膜厚方向の含水率勾配が小さかったので、シート部の膜厚方向、つまり第１主面側と第２主面側との間で、内部応力の差は小さかった。したがって、最終乾燥工程でシート部にはカールは発生しなかった。
【０１８１】
最終乾燥工程を経た後、第１主面と第２主面とを有するシート部、及びシート部の第１主面に上に配置された複数の針状凸部を備える経皮吸収シートが得られた。シート部の第１主面は略平坦形状であり、シート部の第２主面は外縁部の端部側に厚み部分を有し、中央部が乾燥収縮に伴う薄膜の形状であった。
【０１８２】
＜実施例２＞
実施例１において実施した基材液充填工程、基材液乾燥工程を以下のように変更した以外は、実施例１と同様の薬剤を含むポリマー溶解液の調製、薬剤を含まないポリマー溶解液の調製、薬液充填工程、薬液乾燥工程、剥離工程、及び最終乾燥工程を実施した。
【０１８３】
（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
直径１６ｍｍの開口部を持つ厚さ５００μｍのステンレス製薄板を型として準備した。薬液を充填したモールドを吸引装置に吸引固定した。モールドの針状凹部領域が、ステンレス製薄板の開口部の中に入るように位置合わせし、モールドの表面にステンレス製薄板を重ね合せた。ステンレス製薄板の開口部に基材液を流し込み、過剰な基材液をスキージまたは丸棒で掻きとった。
【０１８４】
温度２３℃、相対湿度７０％ＲＨ、及び風速０．５ｍ／ｓの環境下で１時間静置して１次乾燥を行った。
【０１８５】
次に、モールドを吸着するための台座を準備した。台座は多孔質部材で構成され、直径１６ｍｍの範囲で曲率半径４０ｍｍの曲面を有し、内部に中空部を有する略半球状の形状を有している。
【０１８６】
台座の中空部の曲面の上に、モールドの針状凹部の中心が位置するように位置合せし、台座の上にモールドを載せ吸引固定した。モールドの針状凹部の先端側の面を台座の中空部の曲面に固定した。モールドは針状凹部の先端の側に向けて湾曲している。この状態で、温度２３℃、相対湿度７０％ＲＨ、及び風速０．５ｍ／ｓの環境下で２４時間静置して２次乾燥を行った。
【０１８７】
基材液の側面がステンレス製薄板に接触していたので、基材液の接触部分では厚み部分が形成され、基材液の表面の側の中心部分は乾燥収縮により厚みの薄い形状となった。基材液の針状凸部の側は、モールドの型に沿って針状凸部に側に向く曲面形状であった。
【０１８８】
（経皮吸収シートの形状）
基材液乾燥工程での乾燥速度が遅いため、膜厚方向の含水率勾配が小さかったので、シート部の膜厚方向、つまり第１主面側と第２主面側との間で、内部応力の差は小さかった。したがって、最終乾燥工程でシート部にはカールは発生しなかった。
【０１８９】
最終乾燥工程を経た後、第１主面と第２主面とを有するシート部、及びシート部の第１主面の上に配置された複数の針状凸部を備える経皮吸収シートが得られた。
【０１９０】
シート部は第２主面から第１主面に向く曲面形状を有し、シート部の第２主面は外縁部の端部側に厚み部分を有し、中央部が乾燥収縮に伴う薄膜の形状であった。シート部を平面上に設置した際、第１主面又は第２主面から見た投影面積よりも、シート部の針状凸部のある第１主面の面積が大きい形状となった。
【０１９１】
＜実施例３＞
実施例１において実施した基材液充填工程、基材液乾燥工程を以下のように変更した以外は、実施例１と同様の薬剤を含むポリマー溶解液の調製、薬剤を含まないポリマー溶解液の調製、薬液充填工程、薬液乾燥工程、剥離工程、及び最終乾燥工程を実施した。
【０１９２】
（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
直径１６ｍｍの開口部を持つ厚さ２００μｍのステンレス製薄板を型として準備した。薬液を充填したモールドを吸引装置に吸引固定した。モールドの針状凹部領域が、ステンレス製薄板の開口部の中に入るように位置合わせし、モールドの表面にステンレス製薄板を重ね合せた。ステンレス製薄板の開口部に基材液を流し込み、過剰な基材液をスキージまたは丸棒で掻きとった。
【０１９３】
基材液の側面がステンレス製薄板に接触していたので、基材液の接触部分では厚み部分が形成され、基材液の表面の側の中心部分は乾燥収縮により厚みの薄い形状となった。基材液の針状凸部の側は、モールドの型に沿った略平坦形状であった。
【０１９４】
（経皮吸収シートの形状）
基材液乾燥工程での乾燥速度が速いため、膜厚方向に含水率の勾配が生じた。この含水率勾配により、シート部の膜厚方向に、つまり第１主面側と第２主面側との間で、乾燥収縮に起因する内部応力の差が生じた。したがって、最終乾燥工程で、シート部の針状凸部を有する第１主面の側が収縮し、シート部にカールが発生した。
【０１９５】
最終乾燥工程を経た後、第１主面と第２主面とを有するシート部、及びシート部の第１主面の上に配置された複数の針状凸部を備える経皮吸収シートが得られた。
【０１９６】
シート部は第１主面から第２主面に向く曲面形状を有し、シート部の第２主面は外縁部の端部側に厚み部分を有し、中央部が乾燥収縮に伴う薄膜の形状であった。シート部を平面上に設置した際、第１主面又は第２主面から見た投影面積よりも、シート部の針状凸部のある第１主面の面積が大きい形状となった。
【０１９７】
実施例１〜３によれば、所望の形状を有する外縁部に厚み部分を有するシート部、又は曲面形状と外縁部に厚み部分とを有するシート部を持つ経皮吸収シートを製造することができる。
【符号の説明】
【０１９８】
１１…原版、１２…凸部、１３…モールド、１４…枠、１５…針状凹部、１８…モールド複合体、１９…気体透過シート、２０…基台、２２…薬液、２４…基材液、３０…送液タンク、３２…配管、３４…ノズル、３４Ａ…リップ部、３４Ｂ…開口部、３６…液供給装置、４８…薬液充填装置、５０…Ｚ軸駆動部、５２…吸引台、５４…Ｘ軸駆動部、５６…架台、５８…制御システム、６０…レーザー変位計、６０１００…経皮吸収シート、１１０…針状凸部、１１２…ニードル部、１１４…錐台部、１１６…シート部、１１６Ａ…中心部、１１６Ｂ…外縁部、１１６Ｃ…端部、１１６Ｄ…厚み部分、１２０…第１層、１２２…第２層、１３０…皮膚、２００…吸引装置、２２０…吸引口、２３０…台座、３００，３１０，３２０…型、３２１，３２２…開口部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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