(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006449482.tif 000133
Ｍは、水素、重水素または薬学的に許容されるカチオンであり、
Ｕは、
【化２】
0006449482.tif 000134
であり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化３】
0006449482.tif 000135
またはＮであり、
Ｘ７及びＸ８は、それぞれ独立的にＣＨまたはＳであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロシクロアルキル基であり、またはＲ１及びＲ２は、それらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基またはヘテロシクリル基を形成し、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記シクロアルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記ヘテロシクロアルキル基、前記Ｒ１及びＲ２がそれらに結合される炭素原子とともに形成したシクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基またはアミノ基であり、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記アリール基、前記ヘテロアリール基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記アミノ基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アリール基、ハロゲンに置換されたアリール基、ベンジル基、ベンゼン環でハロゲンに置換されたベンジル基、ベンゾイル基またはベンゼン環でハロゲンに置換されたベンゾイル基である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、置換基が複数の場合、前記置換基は同一または不同であり、
Ｒ４は、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基であって、前記アルキル基は、アリール基、ハロゲン及び／またはＣＮに置換されたアリール基、ヘテロアリール基、ＣＮに置換されたヘテロアリール基の群から選ばれた置換基で置換されており、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ハロゲン及び/またはシアノ基に置換されたアリール基、ヘテロアリール基また
はシアノ基に置換されたヘテロアリール基である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロシクロアルキル基であり、またはＲ５及びＲ６は、それらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基またはヘテロシクリル基を形成し、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記シクロアルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記ヘテロシクロアルキル基、前記Ｒ５及びＲ６がそれらに結合される炭素原子とともに形成したシクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、
Ｒ７は、水素またはアルキル基であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
前記「アルキル基」は、１〜２０個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、
前記「アルコキシ基」は、酸素架橋を通じて結合される前記炭素原子数を有する環一般式または非環一般式のアルキル基を意味し、前記「アルコキシ基」は、前記アルキル基及び前記シクロアルキル基の定義を含み、
前記「シクロアルキル基」は、飽和または部分的に不飽和である１〜３個の環を含み、環を形成することができる３〜２０個の炭素原子を含む単環一般式アルキル基、二環一般式アルキル基、および三環一般式アルキル基を含み、
前記「アルケニル基」は、前述の炭素原子といずれか１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環一般式非芳香族炭化水素基を意味し、
前記「アルキニル基」は、前述の炭素原子といずれか１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環一般式アルキル基を意味し、
前記「ヘテロシクロアルキル基」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する４〜１２員の飽和環または一部が不飽和結合である環を意味し、
前記「ヘテロシクリル基」は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族ヘテロ環又は非芳香族ヘテロ環を意味し、また、二環一般式基を含み、
前記「アリール基」は、それぞれの環において７個までの原子を有する任意の安定した一環の炭素環または二環の炭素環を意味し、この中で、いずれか１つの環は、芳香族環であり、
前記「ヘテロアリール基」は、それぞれの環において７個までの原子を有する安定した一環または二環を意味し、少なくとも一つの前記環は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香環であり、
前記「アミノ基」は、
【化４】
0006449482.tif 000136
を意味する、ことを特徴とする一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｍは、水素または薬学的に許容されるカチオンであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲンまたはアルキル基であり、またはＲ１とＲ２はそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル基またはアリール基であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ基、ハロゲンまたはアルキル基であり、
ｐは、１であることを特徴とする請求項１に記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｍがナトリウムイオン、カリウムイオンまたはカルシウムイオンでであり、及び/または、前記Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立的にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１−４のアルコキシ基、Ｃ３-６のシクロアルキル基、Ｃ２-４のアルケニル基、Ｃ２-４のアルキニル基、またはヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基であり、または、前記Ｒ１及びＲ２がそれらに結合される炭素原子とともにＣ３-６のシクロアルキル基を形成し、または、前記Ｒ１及びＲ２がそれらに結合される炭素原子とともにヘテロ原子が酸素原子または硫黄原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-５のヘテロシクリル基を形成し、
及び/または、前記Ｒ３がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１-４のアルキル基、Ｃ１-４のアルコキシ基、Ｃ６-１０のアリール基、またはヘテロ原子が窒素原子で、またヘテロ原子数が１〜３個であるＣ２-５のヘテロアリール基であり、またはヘテロ原子が窒素原子、酸素原子または硫黄原子で、またヘテロ原子数が１〜３個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基であり、
及び/または、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立的にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１-４のアルキル基、Ｃ１-４のアルコキシ基、Ｃ３-６のシクロアルキル基、Ｃ２-４のアルケニル基、Ｃ２-４のアルキニル基、またはヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基、または、前記Ｒ５及びＲ６がそれらに結合される炭素原子とともにＣ３-６のシクロアルキル基を形成し、または、前記Ｒ５及びＲ６がそれらに結合される炭素原子とともにヘテロ原子が酸素原子または硫黄原子で、またヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基を形成し、
及び/または、前記Ｒ７がＣ１-４のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１及びＲ２がそれらに結合される炭素原子とともに形成されたシクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１−４のアルコキシ基、Ｃ３-６のシクロアルキル基、Ｃ２-４のアルケニル基、Ｃ２-４のアルキニル基、Ｃ６-１０のアリール基、それにヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基の中の一つまたは複数により置換され、
及び/または、前記Ｒ５及びＲ６がそれらに結合される炭素原子とともに形成されたシクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１-４のアルキル基、Ｃ１−４のアルコキシ基、Ｃ３-６のシクロアルキル基、Ｃ２-４のアルケニル基、Ｃ２-４のアルキニル基、Ｃ６-１０のアリール基、それにヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基の中の一つまたは複数により置換され、
及び/または、前記Ｒ３における前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記アリール基、ヘテロアリール基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記アミノ基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１-４のアルキル基、Ｃ６-１０のアリール基、２,６-ジクロロフェニル、２,６-ジクロロベンジル、２,６-デ−ジクロロベンゾイルの中の一つまたは複数により置換され、
及び/または、前記Ｒ４における前記アルキル基は、
【化５】
0006449482.tif 000137
及び、ヘテロ原子が酸素原子で１−２個のヘテロ原子数のＣ２-１０のヘテロアリール基の群から選ばれる置換基により置換され、
及び／又は、前記Ｒ４における前記アリール基又は前記ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１-４のアルキル基、Ｃ１-４のアルコキシ基、Ｃ３-６のシクロアルキル基、Ｃ２-４のアルケニル基、Ｃ２-４のアルキニル基、Ｃ６-１０のアリール基、及びヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基、
【化６】
0006449482.tif 000138
、及びヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロアリール基の中から選ばれた置換基により置換されることを特徴とする請求項１に記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ-ブチル基であり、または、前記Ｒ１及びＲ２がそれらに結合される炭素原子とともにシクロブチル基を形成し、
及び/または、前記Ｒ３は、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、フェニル基、ピリジニル基または
【化７】
0006449482.tif 000139
であり、
及び/または、前記Ｒ４は、フェニル基またはナフチル基、
【化８】
0006449482.tif 000140
であり、
及び/または、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的にメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ-ブチル基であり、
及び/または、前記Ｒ７は、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ-ブチル基であることを特徴とする請求項３に記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記一般式ＩＩに示されている化合物は、一般式ＩＩ-１に示されている化合物であり、
【化９】
0006449482.tif 000141
一般式ＩＩ-１に示されている化合物において、Ｘ１、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｕ、Ｍ及びｎの定義は、すべて請求項１乃至５のいずれか一つに記載のようであり、
前記一般式ＩＶに示されている化合物は、一般式ＩＶ-１に示されている化合物であり、
【化１０】
0006449482.tif 000142
一般式ＩＶ-１に示されている化合物において、Ｘ７、Ｘ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ及びｎの定義は、すべて請求項１乃至５のいずれか一つに記載のようであることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一つに記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記一般式ＩＩ-１に示されている化合物において、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ-ブチル基であり、またはＲ１及びＲ２がそれらに結合される炭素原子とともにシクロブチル基を形成し、
ＭはＨであり、
Ｒ４は、フェニル基、ナフチル基、
【化１１】
0006449482.tif 000143
であり、
Ｕは
【化１２】
0006449482.tif 000144
であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ-ブチル基であり、
ｎは１であり、
前記一般式ＩＶ-１に示されている化合物おいて、
Ｘ７及びＸ８は、それぞれ独立的にＣＨまたはＳであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ-ブチル基であり、
Ｒ４は、フェニル基、ナフチル基、
【化１３】
0006449482.tif 000145
であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ-ブチル基であり、
ｎは、０または１であることを特徴とする請求項６に記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式ＩＩ-１に示されている化合物において、Ｕは
【化１４】
0006449482.tif 000146
でＲ５及びＲ６は水素の場合、Ｒ１及びＲ２は同時に水素ではなく、
一般式ＩＶ-１に示されている化合物において、Ｘ７がＣＨであり；Ｘ８がＳであり；Ｒ１及び/またはＲ２がアルキル基の場合、Ｒ５及びＲ６は水素であり；Ｒ５及び/またはＲ６がアルキル基の場合、Ｒ１及びＲ２は水素であり；Ｘ７はＳであり、Ｘ８はＣＨであり、Ｒ１及びＲ２はアルキル基であり、Ｒ５及びＲ６が水素の場合、Ｒ４はフェニル基であることを特徴とする請求項７に記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下のいずれか一つの縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化１５】
0006449482.tif 000147
0006449482.tif 000148
0006449482.tif 000149
前記それぞれの化合物において、*で表示されている炭素は、キラル炭素またはアキラル炭素であり、キラル炭素の場合、前記それぞれの化合物は、Ｓ配列のキラル炭素またはＲ配列のキラル炭素で、アキラル炭素の場合、前記それぞれの化合物はラセミ体であることを特徴とする縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化１６】
0006449482.tif 000150
一般式ＩＩ-ａまたはＩＶ-ａに示されている化合物であり、
Ｍ１は、アルキル基であり、
前記一般式ＩＩ-ａに示されている化合物において、Ｘ２はＮ，Ｘ９はＣＨ、Ｘ１はＣＨまたはＮであり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ、ｎ及びｐの定義は、すべて請求項1乃至９のいずれか一つに記載のようであり、
前記一般式ＩＶ-ａに示されている化合物において、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立的にＣＨまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｕ及びｎの定義は、すべて請求項1乃至９のいずれか一つに記載のようであることを特徴とする一般式ＩＩ-ａまたはＩＶ-ａに示されている化合物。
【請求項１１】
前記一般式ＩＩ-ａに示されている化合物は、一般式ＩＩ-ａ-１に示されている化合物であり、
【化１７】
0006449482.tif 000151
前記一般式ＩＩ-ａ-１において、Ｘ１、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｕ、Ｍ１及びｎの定義は、すべて請求項１０に記載のようであり、
前記一般式ＩＶ-ａに示されている化合物は、一般式ＩＶ-ａ-１に示されている化合物であり、
【化１８】
0006449482.tif 000152
前記一般式ＩＶ-ａ-１において、Ｘ７、Ｘ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ１及びｎの定義は、すべて請求項１０に記載のようであることを特徴とする請求項１０に記載の一般式ＩＩ-ａ又はＩＶ−ａに示されている化合物。
【請求項１２】
以下の化合物のいずれか一つであり、
【化１９】
0006449482.tif 000153
0006449482.tif 000154
0006449482.tif 000155
前記それぞれの化合物において、*で表示されている炭素はキラル炭素またはアキラル炭素であり、キラル炭素の場合、前記それぞれの化合物は、Ｓ配列のキラル炭素またはＲ配列のキラル炭素であり、アキラル炭素の場合、前記それぞれの化合物は、ラセミ体であることを特徴とする請求項１０に記載の一般式ＩＩ-ａ又はＩＶ−ａに示されている化合物。
【請求項１３】
請求項１乃至９のいずれか一つに記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩の、高尿酸血症またはそれに関連する疾患を予防及び/または治療するための薬物の製造への応用。
【請求項１４】
前記高尿酸血症に関連する疾患は、通風、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈性心疾患及び腎臓損傷の中の一つまたはそれ以上であることを特徴とする請求項１３に記載の請求項１乃至９のいずれか一つに記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩の、高尿酸血症またはそれに関連する疾患を予防及び/または治療するための薬物の製造への応用。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１乃至９のいずれか一つに記載の一般式ＩＩまたはＩＶに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩、及びその薬学的に許容される一つまたはそれ以上の運搬体及び/または希釈剤を含むことを
特徴とする薬学的組成物。
【請求項１６】
前記薬学的組成物は、他の尿酸低下薬をさらに含み、前記他の尿酸低下薬は、尿酸トランスポーター阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチン酸化還元酵素及びキサンチン脱水素酵素阻害剤の中の一つまたはそれ以上であることを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、更にアロプリノール及び/またはフェブキソスタットを有することを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願発明は、出願日が２０１５年３月２４日であり、出願番号がＣＮ２０１５１０１３１８２８.５である中国特許出願に対して優先権を主張する。本願発明は、前記中国特許出願の全文を引用する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、縮合環誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
高尿酸血症（Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ,ＨＵＡ）は、通風、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈性心疾患及び腎臓損傷などの多くの疾患に関連しており（Ｐｕｉｇ  ＪＧ,ｅｔ ａｌ. ＣｕｒｒＯｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ,２００８,２０,１８７-１９１.; Ｅｄｗａｒｄｓ  ＮＬ,ｅｔ  ａｌ. Ｃｌｅｖｅ
Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｍｄｅ,２００８,７５（Ｓｕｐｐｌ  ５）,１３-１６.）、人間の健康を深刻に脅威する代謝性疾患となっていることで、国連ではそれを２１世紀の２０大慢性疾患の一つとして指定した。
尿酸（ｕｒｉｃ ａｃｉｄ）は、体内のプリン代謝の最終生成物であり、これは主に原型で糸球体により濾過され、尿細管の再吸収と再分泌を経て、最終的に尿により体外に排出され、極めて一部分は、腸間膜細胞の分泌によって消化管に流入されることができる（Ｈｅｄｉｇｅｒ Ｍ Ａ,ｅｔ ａｌ. Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２００５,２０（２）,１２５-１３３.）。近位尿細管Ｓ１分間節は、尿酸を再吸収する場所であり、９８％〜１００％が濾過された尿酸は、ここで尿細管上皮細胞の刷子縁膜の尿酸トランスポーター（ｕｒａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１，ＵＲＡＴ１）を通じて上皮細胞に進入する。尿酸トランスポーター（ＵＲＡＴ１）の活性を抑制すれば、尿酸の再吸収を減少させて、尿酸が尿により体外に排出されるようにし、尿酸の血液の中での水準を減少させて、高尿酸血症及び多くの関連疾患を緩和または治療することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が解決しようとする技術問題は、従来の技術と完全に異なっている縮合環誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用を提供することにある。本発明の縮合環誘導体は、尿酸トランスポーターに対して顕著な抑制作用を有して、高尿酸血症などの関連疾患を効果的に緩和または治療することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は一般式Ｉに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグを提供しており、
【化１】
0006449482.tif 000002
環Ａは、芳香環（好ましくは、Ｃ６-１０の芳香環であり、さらに好ましくは、ベンゼン環（例えば、 
【化２】
0006449482.tif 000003
）である）またはヘテロ芳香環（好ましくは、ヘテロ原子が、窒素原子または硫黄原子で、ヘテロ原子数が１〜３個であるＣ２-５のヘテロ芳香環、さらに好ましくは、ピリジン（例えば、
【化３】
0006449482.tif 000004
）、イミダゾール（例えば、
【化４】
0006449482.tif 000005
）、ピラゾール（例えば、
【化５】
0006449482.tif 000006
）、トリアゾール（例えば、
【化６】
0006449482.tif 000007
）またはピリダジン（例えば、
【化７】
0006449482.tif 000008
））であり、
Ｍは、水素、重水素または薬学的に許容されるカチオン（好ましくは、ナトリウムイオン、カリウムイオンまたはカルシウムイオンである）であり、
Ｕは、化学結合（好ましくは、単結合または二重結合）、
【化８】
0006449482.tif 000009
であり、
Ｖ及びＷは、それぞれ独立的にＣまたはＮであるが、同時にＮではなく、
Ｘは、
【化９】
0006449482.tif 000010
、ＮまたはＳであり、
Ｙは、化学結合（好ましくは、単結合または二重結合）、
【化１０】
0006449482.tif 000011
またはＮであり、
Ｚは、
【化１１】
0006449482.tif 000012
またはＳであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素である）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）、シアノ基、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−４のアルコキシ基である）、シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基）、アルケニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルケニル基）、アルキニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルキニル基）またはヘテロシクロアルキル基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ２-１０のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ２-５のヘテロシクロアルキル基である）であり、またはＲ１及びＲ２はそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基であり、さらに好ましくは、シクロブチル基である）またはヘテロシクリル基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子または硫黄原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-５のヘテロシクリル基である）を形成し、前記アルキル基、前記アルコキシ、前記シクロアルキル基、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロシクロアルキル基、前記Ｒ１及びＲ２がそれらに結合される炭素原子とともに形成したシクロアルキル基または前記Ｒ１及びＲ２がそれらに結合される炭素原子とともに形成したヘテロアルキル基は、重水素（例えば、
【化１２】
0006449482.tif 000013
）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、塩素である）、シアノ基、アルキル基（好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１-４のアルコキシ基）、クロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基）、アルケニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルケニル）、アルキニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルキニル基）、ヘテロシクロアルキル基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基で、前記Ｃ２-１０のヘテロシクロアルキル基は、好ましくはＣ２-５のヘテロシクロアルキル基である）またはアリール基（好ましくは、Ｃ６-１０のアリール基）である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素である）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−４のアルコキシ基）、アリール基（好ましくは、Ｃ６-１０のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基である）、ヘテロアリール基（好ましくは、ヘテロ原子が窒素原子でヘテロ原子数は１〜３であるＣ２-５のヘ
テロアリール基、さらに好ましくは、ピリジニル基である）、ヘテロシクロアルキル基（好ましくは、ヘテロ原子が窒素原子、酸素原子または硫黄原子で、ヘテロ原子数が１〜３であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ２-１０のヘテロシクロアルキル基は、好ましくはＣ２-５のヘテロシクロアルキル基である）またはアミノ基（
【化１３】
0006449482.tif 000014
）であり、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記アリール基、前記ヘテロアリール基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記アミノ基は、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、塩素である）、シアノ基（例えば、
【化１４】
0006449482.tif 000015
）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１〜４のアルキル基）、アリール基（好ましくはＣ６-１０のアリール基、さらに好ましくはフェニル基）、ハロゲンに置換されたアリール基（好ましくは、２,６-ジクロロフェニル）、ベンジル基、ベンゼン環でハロゲンに置換されたベンジル基（好ましくは、２,６-ジクロロベンジル）、ベンゾイル基またはベンゼン環でハロゲンに置換されたベンゾイル基（好ましくは、２,６-デ−ジクロロベンゾイル）である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、置換基が複数の場合、前記置換基は同一または不同であり、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素または塩素である）、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基（好ましくはＣ１−４のアルキル基）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−４のアルコキシ基）、シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基）、アルケニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルケニル基）、アルキニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルキニル基）、ヘテロシクロアルキル基（好ましくは、ヘテロ原子が窒素原子、硫黄原子または酸素原子で、ヘテロ原子数が１〜３であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ２-１０のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ２-５のヘテロシクロアルキル基である）、アリール基（好ましくは、Ｃ６-１０のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基またはナフチル基である）またはヘテロアリール基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、
【化１５】
0006449482.tif 000016
である）であり、前記アミノ基、前記ヒドロキシ基、前記アルキル基、前記アルコキシ、前記シクロアルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル、前記ヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素または塩素である）、シアノ基、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１-４のアルコキシ基）、シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基）、アルケニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルケニル基）、アルキニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルキニル基）、ヘテロシクロアルキル基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ２-１０のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ２-５の
ヘテロシクロアルキル基である）、アリール基（好ましくは、Ｃ６-１０のアリール基）、ハロゲン及び/またはシアノ基に置換されたアリール基（例えば、
【化１６】
0006449482.tif 000017
）、ヘテロアリール基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロアリール基）またはシアノ基に置換されたヘテロアリール基（例えば、
【化１７】
0006449482.tif 000018
）である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に水素、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素である）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）、シアノ基、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−４のアルコキシ基）、シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基）、アルケニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルケニル基）、アルキニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルキニル基）またはヘテロシクロアルキル基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ２-１０のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ２-５のヘテロシクロアルキル基である）であり、またはＲ５及びＲ６がそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基）またはヘテロシクリル基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子または硫黄原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-５のヘテロシクリル基である）を形成し、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記シクロアルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記ヘテロシクロアルキル基、前記Ｒ５及びＲ６がそれらに結合される炭素原子とともに形成したシクロアルキル基または前記Ｒ５及びＲ６がそれらに結合される炭素原子とともに形成したヘテロアルキル基は、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素）、シアノ基、アルキル基（好ましくはＣ１-４のアルキル基）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−４のアルコキシ基）、シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基）、アルケニル基（好ましくはＣ２-４のアルケニル基）、アルキニル基（好ましくは、Ｃ２-４のアルキニル基）、ヘテロシクロアルキル基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロシクロアルキル基であり、前記Ｃ２-１０のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ２-５のヘテロシクロアルキル基である）またはアリール基（好ましくは、Ｃ６-１０のアリール基）である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、Ｒ７は、水素またはアルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）であり、
ｎは０、１または２であり、
ｐは１、２、３または４である。
【０００６】
好ましくは、一般式Ｉに示されている縮合環誘導体におけるそれぞれのアルファベットと置換基において、
Ｍは、水素または薬学的に許容されるカチオンであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素である）またはアルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）であり、またはＲ１及びＲ２がそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基であり、さらに好ましくは、シクロブチル基である）を形成し、
Ｒ３は水素、ハロゲン（好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素である）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）またはアリール基（好ましくは、Ｃ６-１０のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基、その中でＣ６-１０のアリール基は一つまたは複数のシアノ基にさらに置換されることができ、例えば、
【化１８】
0006449482.tif 000019
である）であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、さらに好ましくはフッ素）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基、その中でＣ１−４のアルキル基はハロゲン基に置換されたアリール基にさらに置換されることができ、例えば
【化１９】
0006449482.tif 000020
）、アリール基（好ましくは、Ｃ６-１０のアリール基、さらに好ましくはフェニル基またはナフチル基、その中でＣ６-１０のアリール基は一つまたは複数のシアノ基及び/またはハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素または塩素である）にさらに置換されることができ、例えば、
【化２０】
0006449482.tif 000021
）またはヘテロアリール基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、
【化２１】
0006449482.tif 000022
であり、その中でＣ２-１０のヘテロアリール基は一つまたは複数のシアノ基にさらに置換されることができ、例えば、
【化２２】
0006449482.tif 000023
である）であり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素である）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１-４のアルキル基）またはヒドロキシ基であり、
ｐは１である。
【０００７】
本発明においての前記縮合環誘導体Ｉは、一般式ＩＩに示されている化合物であることがさらに好ましく、
【化２３】
0006449482.tif 000024
前記一般式ＩＩにおいて、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣＨまたはＮであり、Ｘ９は、ＣＨまたはＮであり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ、Ｍ、ｎ及びｐの定義はすべて上記のようである。
【０００８】
本発明においての前記縮合環誘導体Ｉは、一般式ＩＩＩに示されている化合物であることがさらに好ましく、
【化２４】
0006449482.tif 000025
前記一般式ＩＩＩで、Ｘ３は、またはＮであり、Ｘ４は、ＮまたはＳであり、Ｘ５は、
【化２５】
0006449482.tif 000026
またはＮであり、Ｘ６は、
【化２６】
0006449482.tif 000027
、ＮまたはＳであり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｍ及びｎの定義は、すべて上記のようである。
【０００９】
本発明においての前記縮合環誘導体Ｉは、一般式ＩＶに示されている化合物であることがさらに好ましく、
【化２７】
0006449482.tif 000028
前記一般式ＩＶにおいて、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｘ７及びＸ８は、それぞれ独立的にＣＨまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｕ、Ｍ及びｎの定義は、すべて上記のようである。
【００１０】
本発明においての前記一般式ＩＩに示されている化合物は、一般式ＩＩ-１に示されている化合物であることがさらに好ましく、
【化２８】
0006449482.tif 000029
前記一般式ＩＩ-１において、Ｘ１、Ｘ９、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｕ、Ｍ及びｎの定義は、すべて上記のようである。
【００１１】
本発明の一好ましい実施例における一般式ＩＩ-１に示されている化合物において、
Ｘ１及びＹは、Ｃであり、Ｘ９は、ＣまたはＮであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素またはアルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）であり、またはＲ１及びＲ２はそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３-６のシクロアルキル基であり、さらに好ましくは、シクロブチル基である）を形成し、
ＭはＨであり、
Ｒ４はアリール基（好ましくは、Ｃ６-１０のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基またはナフチル基であり、その中でＣ６-１０のアリール基は一つまたは複数のシアノ基及び/またはハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素または塩素である）にさらに置換されることができ、例えば、
【化２９】
0006449482.tif 000030
）またはヘテロアリール基（好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子で、ヘテロ原子数が１〜２個であるＣ２-１０のヘテロアリール基、その中でＣ２-１０のヘテロアリール基は一つまたは複数のシアノ基にさらに置換されることができ、例えば
【化３０】
0006449482.tif 000031
である）であり、
Ｕは
【化３１】
0006449482.tif 000032
であり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に水素またはアルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）であり、ｎは１である。
【００１２】
好ましくは、一般式ＩＩ-１に示されている化合物において、
Ｕは
【化３２】
0006449482.tif 000033
でＲ５及びＲ６が水素の場合、Ｒ１及びＲ２は同時に水素ではなく、
Ｘ９が Ｎの場合、Ｕは
【化３３】
0006449482.tif 000034
である。
【００１３】
本発明においての前記一般式ＩＩＩに示されている化合物は、一般式ＩＩＩ-１に示されている化合物であることが好ましく、
【化３４】
0006449482.tif 000035
前記一般式ＩＩＩ-１において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｍ及びｎの定義は、すべて上記のようである。
【００１４】
本発明においての前記一般式ＩＶに示されている化合物は、一般式ＩＶ-１に示されている化合物であることが好ましく、
【化３５】
0006449482.tif 000036
前記一般式ＩＶ-１において、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ及
びｎの定義は、すべて上記のようである。
【００１５】
本発明の一好ましい実施例における一般式ＩＶ-１に示されている化合物において、
Ｘ２はＮであり、
Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立的にＣＨまたはＳであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素またはアルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）であり、
Ｒ４は、アリール基（好ましくは、Ｃ６-１０のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基またはナフチル基であり、その中でＣ６-１０のアリール基は一つまたは複数のシアノ基及び/またはハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素または塩素である）にさらに置換されることができ、例えば
【化３６】
0006449482.tif 000037
である）であり、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に水素またはアルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）であり、
ｎは、０または１である。
【００１６】
好ましくは、Ｘ２はＮであり、Ｘ７はＣＨであり、Ｘ８はＳである。
【００１７】
好ましくは、一般式ＩＶ-１に示されている化合物において、ＭはＨである。
【００１８】
好ましくは、一般式ＩＶ-１に示されている化合物において、Ｒ１及び/またはＲ２がアルキル基の場合、Ｒ５及びＲ６は水素であり、Ｒ５及び/またはＲ６がアルキル基の場合、Ｒ１及びＲ２は水素である。
【００１９】
好ましくは、一般式ＩＶ-１に示されている化合物において、Ｘ７がＳの場合、Ｘ８はＣＨであり、Ｒ１及びＲ２はアルキル基であり、Ｒ５及びＲ６が水素の場合、Ｒ４はフェニル基である。
【００２０】
さらに好ましくは、本発明においての前記一般式Ｉに示されている縮合環誘導体は、以下の合物のいずれか一つであり、
【化３７】
0006449482.tif 000038
0006449482.tif 000039
0006449482.tif 000040
前記それぞれの化合物において、*で表示される炭素はキラル炭素またはアキラル炭素であり、キラル炭素の場合、それはＳ配列のキラル炭素またはＲ配列のキラル炭素であり、アキラル炭素の場合、それはラセミ体である。
【００２１】
本発明は、前記一般式Ｉに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの製造方法をさらに提供して、それは商業的に獲得可能な原料を利用し、周知されている方法から合成して獲得することができる。本発明において、前記一般式Ｉに示されている縮合環誘導体の製造方法は、溶媒中で、塩基の条件下で、一般式Ｉ-ａに示されている化合物に対して以下のような加水分解反応を行って、一般式Ｉに示されている化合物を製造する段階を含むことが好ましく、
【化３８】
0006449482.tif 000041
一般式Ｉ-ａ及び一般式Ｉにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｕ、ｎ及びｐの定義は、すべて上記のようであり、一般式Ｉ-ａに示されている化合物において、Ｍ１はアルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）である。前記加水分解反応の方法と条件は、本発明が属する分野においてのこんな種類の反応における通常的な方法と条件であることができるので、加水分解反応において、溶媒の種類と使用量、塩基の種類と使用量、加水分解反応の温度と時間及び加水分解反応が終わった後の後処理方法は、すべて本発明が属する分野においてのこんな種類の反応における通常的な方法と条件として選択することができる。例えば、溶媒はアルコール系溶媒（例えば、メタノール）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ，ＴＨＦ））と水の混合溶液またはアルコール系溶媒（例えば、メタノール）と水の混合溶液を選択することができる。塩基はアルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ 及び/またはＮａＯＨ）であることができる。塩基を使用する場合、アルカリ水溶液の形態で使うことができる（アルカリ水溶液のモル濃度は１ｍｏｌ/Ｌであることができる）。加水分解反応温度は室温であることができる。加水分解反応の進行過程は、本発明が属する分野の通常的な測定方法（例えば、薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ-ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィ（Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＨPＬＣ）または核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ
ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ＮＭＲ）等）によって、検出することができる。後処理方式において、加水分解反応が終わった後の反応液を、塩酸水溶液（例えば、２ｍｏｌ/Ｌの塩酸水溶液）及び水に混合させ（固体が析出される）、濾過し、フィルターケーキは水で洗浄して、真空乾燥させる。
【００２２】
Ｍが薬学的に許容されるカチオンの場合、一般式Ｉに示されている化合物のＭがＨの場
合の化合物と、薬学的に許容されるカチオンの水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）とを中和反応させる。前記中和反応の方法の条件は、すべて有機合成分野の中和反応の通常的な条件である。
【００２３】
一般式Ｉに示されている化合物は、以下の方法によって獲得することもでき、具体的な反応経路は以下のようである。Ｕが
【化３９】
0006449482.tif 000042
の場合、一般式Ｉに示されている化合物の反応経路Ｉは以下のような段階を含み、
【化４０】
0006449482.tif 000043
Ｕが
【化４１】
0006449482.tif 000044
、Ｒ６が水素、ｎが１の場合、一般式Ｉに示されている化合物の反応経路ＩＩは、以下のような段階を含み、
【化４２】
0006449482.tif 000045
Ｕが
【化４３】
0006449482.tif 000046
、Ｒ５及びＲ６がすべて水素、ｎが１の場合、一般式Ｉに示されている化合物の反応経路ＩＩＩは、以下のような段階を含み、
【化４４】
0006449482.tif 000047
前記三つの反応経路において、関与しているそれぞれの字母と基の定義は、すべて上記のようである。同時に、前記三つの反応経路に関する化学反応で採用された条件と段階は、すべて本発明が属する分野のこんな種類の反応の通常的な条件と段階を参照して行うことができるし、前記方法から得られた化合物は、外周位置に対してさらに修飾することにより本発明のほかの目標化合物を得ることができる。
【００２４】
本発明は、一般式Ｉ-ａに示されている化合物をさらに提供し、
【化４５】
0006449482.tif 000048
前記一般式Ｉ-ａにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｕ、ｎ及びｐの定義は、すべて上記のようであり、Ｍ１はアルキル基（好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基）である。
【００２５】
さらに好ましくは、前記一般式Ｉ-ａに示されている中間体化合物は、一般式ＩＩ-ａに示されている化合物であり、
【化４６】
0006449482.tif 000049
前記一般式ＩＩ-ａにおいて、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣＨまたはＮであり、Ｘ９は、ＣＨまたはＮであり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ、Ｍ１、ｎ及びｐの定義は、すべて上記のようである。
【００２６】
さらに好ましくは、本発明における前記一般式Ｉ-ａに示されている中間体化合物は、一般式ＩＩＩ-ａに示されている化合物であり、
【化４７】
0006449482.tif 000050
前記一般式ＩＩＩ-ａにおいて、Ｘ３は、
【化４８】
0006449482.tif 000051
またはＮであり、Ｘ４は、
【化４９】
0006449482.tif 000052
、ＮまたはＳであり、Ｘ５は、
【化５０】
0006449482.tif 000053
またはＮであり、Ｘ６は、
【化５１】
0006449482.tif 000054
、ＮまたはＳであり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｍ１及びｎの定義は、すべて上記のようである。
【００２７】
【化５２】
0006449482.tif 000055
前記一般式ＩＶ-ａにおいて、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｘ７及びＸ８は、それぞれ独立的にＣＨまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｕ、Ｍ１及びｎの定義は、すべて上記のようである。
【００２８】
好ましくは、本発明における前記一般式ＩＩ-ａに示されている化合物は、一般式ＩＩ-ａ-１に示されている化合物であり、
【化５３】
0006449482.tif 000056
前記一般式ＩＩ-ａ-１において、Ｘ１、Ｘ９、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｕ、Ｍ１及びｎの定義は、すべて上記のようである。
【００２９】
好ましくは、本発明における前記一般式ＩＩＩ-ａに示されている化合物は、一般式ＩＩＩ-ａ-１に示されている化合物であり、
【化５４】
0006449482.tif 000057
前記一般式ＩＩＩ-ａ-１において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｍ１及びｎの定義は、すべて上記のようである。
【００３０】
好ましくは、本発明における前記一般式ＩＶ-ａに示されている化合物は、一般式ＩＶ-ａ-１に示されている化合物であり、
【化５５】
0006449482.tif 000058
前記一般式ＩＶ-ａ-１において、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ１及びｎの定義は、すべて上記のようである。
【００３１】
好ましくは、前記一般式Ｉ-ａに示されている中間体化合物は、以下の化合物のいずれか一つであり、
【化５６】
0006449482.tif 000059
0006449482.tif 000060
前記それぞれの化合物において、*で表示される炭素はキラル炭素またはアキラル炭素であり、キラル炭素の場合、それはＳ配列のキラル炭素またはＲ配列のキラル炭素であり、アキラル炭素の場合、それはラセミ体である。
【００３２】
本発明は、ラセミ体化合物７-ａエナンチオマーの中の一つをさらに提供し、これはラセミ体７-ａにおいて、カラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｃｏｌｕｍｎ）でエナンチオマーの分離を行うことにより得られ、
【化５７】
0006449482.tif 000061
クロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１クロマトグラフィーであることが好ましく、製造コラムは、ｒ,ｒ-Ｗｈｅｌｋ-Ｏ１（２０×２５０ｍｍ,５μｍ）であるが好ましくて、移動相は、ヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）：エタノール（ＥｔＯＨ）：ジエチレングリコールエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＤＥＡ）=７０:３０:０.１（体積比）であることが好ましくて、保持時間が９.０分間（９.０ｍｉｎ）の場合、その中の一つであるエナンチオマー７Ａ-ａが得られ、保持時間が１１.０分間（１１.０ｍｉｎ）の場合、その他のエナンチオマー７Ｂ-ａが得られる。
【００３３】
本発明は、ラセミ体化合物７エナンチオマーの中の一つをさらに提供し、
【化５８】
0006449482.tif 000062
その中の一つであるエナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー７Ａ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましく、その他のエナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー７Ｂ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましい。
【００３４】
本発明は、ラセミ体化合物４２-ａエナンチオマーの中の一つをさらに提供し、それはラセミ体４２-ａにおいて、カラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行うことにより得られ、
【化５９】
0006449482.tif 000063
クロマトグラフィーは、ＳＦＣ-８０（Ｔｈａｒ,Ｗａｔｅｒｓ）クロマトグラフィーであることが好ましくて、製造コラムは、ＡＤ ３０×２５０ｍｍ,５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）であることが好ましく、移動相は、ヘキサン-０.１％のジエチレングリコールエチルエー
テル（ｎ-Ｈｅｘａｎｅ/０.１％のＤＥＡ）：エタノール-０.１％のジエチレングリコールエチルエーテル（ＥｔＯＨ-０.１％のＤＥＡ）=８０:２０（体積比）であることが好ましくて、保持時間が１８.０分間（１８.０ｍｉｎ）の場合、その中の一つであるエナンチオマー４３Ａ-ａが得られ、保持時間が２０.０分間（２０.０ｍｉｎ）の場合、その他のエナンチオマー４３Ｂ-ａが得られる。
【００３５】
本発明は、ラセミ体化合物４２異性体中の一つをさらに提供し、
【化６０】
0006449482.tif 000064
その中の一つであるエナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー４３Ａ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましく、その他のエナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー４３Ｂ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましい。
【００３６】
本発明は、ラセミ体化合物４４-ａ異性体の中の一つをさらに提供し、それはラセミ体４４-ａにおいて、カラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行うことにより得られ、
【化６１】
0006449482.tif 000065
クロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１クロマトグラフィーであることが好ましく、製造コラムは、ｒ,ｒ-Ｗｈｅｌｋ-Ｏ１（２０×２５０ｍｍ,５μｍ）であることが好ましく、移動相は、ヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）：エタノール（ＥｔＯＨ）：ジエチレングリコールエチルエーテル（ＤＥＡ）=７０:３０:０.１であることが好ましく、保持時間が６.０分間（６.０ｍｉｎ）の場合、その中の一つであるエナンチオマー４４Ａ-ａが得られ、保持時間が７.０分間（７.０ｍｉｎ）の場合、その他のエナンチオマー４４Ｂ-ａが得られる。
【００３７】
本発明は、ラセミ体化合物４４異性体の中の一つをさらに提供し、
【化６２】
0006449482.tif 000066
その中の一つであるエナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、エナンチオマー４４Ａ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましく、その他の
エナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー４４Ｂ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましい。
【００３８】
本発明は、ラセミ体化合物４５-ａ異性体の中の一つをさらに提供し、それはラセミ体４５-ａにおいて、カラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行うことにより得られ、
【化６３】
0006449482.tif 000067
クロマトグラフィーは、ＳＦＣ-８０（Ｔｈａｒ,Ｗａｔｅｒｓ）クロマトグラフィーであることが好ましく、製造コラムは、ＡＤ ３０×２５０ｍｍ,５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）であることが好ましく、移動相は、ＣＯ２：（メタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）-０.１％のＮＨ４ＯＨ）=６５:３５であることが好ましく、保持時間が８.５分間（８.５ｍｉｎ）の場合、その中の一つであるエナンチオマー４５Ａ-ａが得られ、保持時間が１０.５分間（１０.５ｍｉｎ）の場合、その他のエナンチオマー４５Ｂ-ａが得られる。
【００３９】
本発明は、ラセミ体化合物４５異性体の中の一つをさらに提供し、
【化６４】
0006449482.tif 000068
その中の一つであるエナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー４５Ａ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましく、その他のエナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー４５Ｂ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましい。
【００４０】
本発明は、ラセミ体化合物４６-ａ異性体の中の一つをさらに提供し、それはラセミ体４６-ａにおいて、カラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行うことにより得られ、
【化６５】
0006449482.tif 000069
クロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１クロマトグラフィーであることが好ましく、製造コラムは、ｒ,ｒ-Ｗｈｅｌｋ-Ｏ１（２０×２５０ｍｍ,５μｍ）であることが好ましく、移動相は、ヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）：エタノール（ＥｔＯＨ）：ジエチレングリコールエチルエーテル（ＤＥＡ）=８０:２０:０.１であることが好ましく、保持時間が
１４.０分間（１４.０ｍｉｎ）の場合、その中の一つであるエナンチオマー４６Ａ-ａが得られ、保持時間が１８.０分間（１８.０ｍｉｎ）の場合、その他のエナンチオマー４６Ｂ-ａが得られる。
【００４１】
本発明は、ラセミ体化合物４６異性体の中の一つをさらに提供し、
【化６６】
0006449482.tif 000070
その中の一つであるエナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー４６Ａ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましく、その他のエナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー４６Ｂ-ａと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましい。
【００４２】
本発明は、ラセミ体化合物５３異性体の中の一つをさらに提供し、その中の一つであるエナンチオマーの製造方法は、水の中で、前記エナンチオマー４５Ａと水酸化ナトリウムとを中和反応させる段階を含むことが好ましい。
【００４３】
本発明は一般式Ｉに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグの、高尿酸血症またはその関連疾患を予防及び/または治療するための薬物の製造への応用をさらに提供する。高尿酸血症に関連する前記疾患は、一般的に通風、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈性心疾患と腎臓損傷などの疾患である。
【００４４】
本発明は、治療有効量の一般式Ｉに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグ及びその薬学的に許容される一つまたはそれ以上の運搬体及び/または希釈剤を含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００４５】
本発明における前記薬学的組成物は、経口投与の形式で適用されることができ、無菌注射溶液の形式で適用されることもでき、本発明が属する分野においての薬物用組成物を製造する任意の公知された方法で、経口投与組成物または注射組成物を製造することができる。
【００４６】
前記薬学的組成物は、独立して使うこともでき、尿酸の活動性を低下する一つまたはそれ以上の他の薬物と結合して使うこともできる。前記他の尿酸低下薬は、尿酸トランスポーター阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチン酸化還元酵素とキサンチン脱水素酵素阻害剤の中の一つまたはそれ以上であり、好ましくは、アロプリノール及び/またはフェブキソスタットである。
【００４７】
本発明は、高尿酸血症または関連疾患を予防及び/または治療する方法をさらに提供し、前記方法は、被験者に予防有効量及び/または治療有効量の本発明の一般式Ｉに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体またはプロドラッグまたは予防有効量及び/または治療有効量の本発明の薬学的組成物を投与することである。
【００４８】
特に断りのない限り、本発明の明細書と保護請求の範囲に現れている以下の用語は、以下の意味を含む。
ここで使われている「アルキル基」（独立して使う場合及び他のクループに含まれている場合を含む）は、１〜２０個の炭素原子の分岐鎖と直鎖とを含む飽和脂肪族炭化水素基を指すことで、好ましくは、１〜１０個の炭素原子を含み、さらに好ましくは、１〜８個の炭素原子を含む。例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、４,４-ジメチルペンチル、２,２,４-トリメチルペンチル、ウンデシル基、ドデシル基及びこれらのいろんな異性体、並びに以下の置換基（以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない）例えば、重水素、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール基に置換されたアリール基またはジアリール基、アラルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクルロアルケニル、シクロアルキルアルキル基、シクルロアルキルアルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、アルデヒド基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、複素環アルコキシ、アリールヘテロアリール基、アリールアルコキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリルアルコキシ基、アリールオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び/またはアルキルチオ基のいずれか１〜４種類を含む前記アルキル基を指すことである。本発明において、炭素数範囲が確定された前記「Ｃｘ１-Ｃｙ１」アルキル基（ｘ１とｙ１は定数）、例えば「Ｃ１−４のアルキル基」は、炭素数の範囲が、本段落においての「アルキル基」の炭素数の定義範囲と異なっている以外に、他の定義はすべて同じである。
【００４９】
本発明で用いる「アルキレン基」（独立して使う場合及び他の基に含まれる場合を含む）は、１〜２０個の炭素原子の分岐鎖と直鎖を含むアルキレン飽和脂肪族炭化水素を指すことで、好ましくは、１〜１０個の炭素原子を含み、さらに好ましくは、１〜８個の炭素原子を含む。例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ-ブチレン基、tert-ブチルブチレン基、イソブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、エチレン基（４,４-ジメチルペンチル）、エチレン基（２,２,４-トリメチルペンチル）、アルキレンウンデシル基、ドデシルアルキレン基及びこれらのいろんな異性体等、並び以下の置換基（以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない）例えば、重水素、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール基置換されたアリール基またはジアリール基、アラルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクルロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクルロアルキルアルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、アルデヒド基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、複素環アルコキシ、アリールヘテロアリール基、アリールアルコキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリルアルコキシ基、アリールオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び/またはアルキルチオ基のいずれか１〜４種類を含む前記アルキレン基を指すことである。前記置換基の中の一つまたはそれ以上は、アルキレン基と結合されて環を形成することもできることにより、縮合環またはスピロ環を形成することができる。
【００５０】
用語「脂環一般式」または「シクロアルキル基」（独立して使う場合及び他の基に含ま
れる場合を含む時）は、飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含み）である１〜３の環を含む環一般式炭化水素基を含み、それは単環一般式アルキル、二環一般式アルキルおよび三環一般式アルキルを含み、それは環を形成することができる３-２０個の炭素を含み、好ましくは３-１０個の炭素を含む。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクルロペンチル基、シクルロヘキシル基、シクルロヘプチル基、シクルロオクチル基、シクロデカン基、シクロドデシル基及びシクロヘキセニル基、並びに以下の置換基（以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない）例えば、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、酸素、アシル基、アリルカルボニルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト及び/またはアルキルチオ基及び/または任意のアルキル置換基のいずれか１〜４種類に置換されることができるシクロアルキル基を含む。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて結合される前記炭素原子数を有する環一般式または非環一般式のアルキル基を表す。従って、「アルコキシ基」は、前記アルキル基及びシクロアルキル基の定義を含む。
【００５２】
用語 「アルケニル基」とは、規定の数量の炭素原子といずれか一つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖または環一般式非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、一つの炭素-炭素二重結合を有し、また４個に達する非芳香族炭素-炭素二重結合を有することができる。これにより、「Ｃ２-１２アルケニル基」とは、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。「Ｃ２-６アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２-メチルブテニル基及びシクロヘキセニル基を含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖または環部分は、二重結合を含むことができ、置換アルケニル基を表す場合、置換されることができる（置換基に置換される場合、前記置換基はさらに置換されない）。
【００５３】
用語「アルキニル基」とは、規定の数量の炭素原子といずれか一つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖または環一般式アルキル基を指す。その中で、三個に達する炭素-炭素三重結合を有することができる。これにより、「Ｃ２-１２アルキニル基」とは、２-１２個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。「Ｃ２-６アルキニル基」とは、２-６個の炭素原子を有するアルキニルを指し、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基及び３-メチルブタイニル等を含む。
【００５４】
本発明に使われている「アリール基」とは、それぞれの環おいて７個原子を有する任意の安定した一環の炭素環または二環の炭素環を指し、この中で、いずれか一つの環は芳香環である。前記アリール単位の例は、フェニル基、ナフチル基、テトラアリール基、２,３-ヒドリンダン、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基またはアセナフチル基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含む。アリール基の置換基は二環一般式置換基で、その中の一環は非芳香族環である場合、結合は、芳香環により行うと解釈することができる。また以下の置換基（以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない）例えば、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール基に置換されたアリール基またはジアリール基、アラルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクルロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクルロアルキルアルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、アルデヒド基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、複素環アルコキシ、アリールヘテロアリール基、アリールアルコキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリルアルコキシ基、アリールオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メル
カプト、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び/またはアルキルチオ基のいずれか１〜４種類を含む前記アリール基である。
【００５５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはアスタチンを表す。
【００５６】
用語「ヒドロキシ基」は
【化６７】
0006449482.tif 000071
を表す。
【００５７】
用語「アミノ基」は
【化６８】
0006449482.tif 000072
を表す。
【００５８】
用語「シアノ基」は
【化６９】
0006449482.tif 000073
を表す。
【００５９】
用語「カルボックシル基」は
【化７０】
0006449482.tif 000074
を表す。
【００６０】
用語「スルポニル基」は
【化７１】
0006449482.tif 000075
を表す。
【００６１】
用語「アシル基」は
【化７２】
0006449482.tif 000076
を表し、有機酸素酸または無機酸素酸からヒドロキシ基をとり除いた後残った一価ラジカルを指す。
【００６２】
用語「ハロアルキル基」とは、任意の位置でハロゲンが置換されたアルキル基を指す。
これにより、「ハロアルキル基」は、前記のハロゲンとアルキル基の定義を含む。
【００６３】
用語「ハロアルコキシ基」とは、任意の位置でハロゲンが置換されたアルコキシ基を指す。これにより、「ハロアルコキシ基」は、前記のハロゲンとアルコキシの定義を含む。
【００６４】
用語「アリールオキシ基」は、酸素架橋により結合される前記炭素原子数を有するアリール基を指す。これにより、「アリールオキシ基」は、前記のアリール基の定義を含む。
【００６５】
本発明で使われている用語「アリールヘテロ」または「ヘテロアリール基」とは、それぞれの環において７個の原子を有する安定した一環または二環を指し、その中で、いずれか一つの環は芳香環であり、またＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。前記定義の範囲内のヘテロアリール基は、アクリジニル基、カルバゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、ピラゾリル基、インドリル基、ベンゾトリアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、テトラヒドロキノリンを含むが、それに限定されない。以下のヘテロ環の定義のように、「ヘテロアリール基」とは、任意の含窒素ヘテロアリール基を含むＮ-酸化物誘導体であるものと解釈しされなければならない。その中で、ヘテロアリール置換基は、二環の置換基で、一つの環が非芳香族環またはヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環によって、または環を含むヘテロ原子によって行うと解釈することができる。ヘテロアリール基は、以下の置換基（以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない）例えば、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アリルカルボニルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト及び/またはアルキルチオ基及び/または任意のアルキル置換基のいずれか１〜４種類に置換されることができる。
【００６６】
本発明で使われている用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル基」は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族ヘテロ環または非芳香族ヘテロ環を示し、また二環一般式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル基」は、前記ヘテロアリール基及びそのジヒドロの類似物またはテトラヒドロの類似物を含む。「ヘテロシクリル基」の他の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレンピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾリルおよびピリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリスチアゾリル、アゼチジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロジアゼピンイル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ-ジヒドロチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロ-オキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロ-ピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロ葉酸キノリル、テトラゾリルジヒドロ、ジヒドロチアジアゾール基、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロ-トリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル基、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ-オキシドを含むが、それに限定されない。ヘテロシクリル置換
基（ヘテロシクリル基に置換基が含まれている場合、前記置換基はさらに置換されない）は、その中の炭素原子またはヘテロ原子により、他の基と結合される。
【００６７】
用語「ヘテロ脂環一般式」または「ヘテロシクロアルキル基」とは、独立または他の基の一部に使われる場合、１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び/または硫黄）を含む４〜１２員の飽和環または一部が不飽和結合である環を指す。前記ヘテロシクロアルキル基は１〜４個の置換基（以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない）を含む。例えば、アルキル基、ハロゲン、オキソ基及び/または上述した任意のアルキル置換基を含むことができる。また、任意のヘテロシクロアルキル環は、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル環に縮合されることができる。ヘテロシクリルロアルキル置換基は、その中の炭素原子またはヘテロ原子により、他の基と結合されることができる。
【００６８】
本発明で使われている用語「芳香環」とは、それぞれの環において７個の原子をゆうする任意の安定した一環炭素環または二環炭素環を指し、その中のいずれか一つの環は芳香環である。前記芳香環単位の例は、フェニル基、ナフチル基、テトラアリール基、２,３-ヒドリンダン、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基またはアセナフチル基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含む。アリール置換基は二環の置換基で、その中の一環が非芳香族環である場合、結合は「芳香環」により行うと解釈することができる。また以下の置換基（以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない）のいずれか１〜４種類を含む。例えば、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、アルキル基、アルコキシ、アリール基、アリールオキシ基、アリール基置換されたアリール基または ジアリール基、アラルキル基、アラルキル基、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、シクルロアルケニル、シクロアルキルアルキル基、シクルロアルキルアルコキシ、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、アルデヒド基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、複素環アルコキシ、アリールヘテロアリール基、アリールアルコキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリルアルコキシ、アリールオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び/またはアルキルチオ基のいずれか１〜４種類を含む前記アリール基である。
【００６９】
本発明で使われている用語「ヘテロ芳香環」または「芳香族ヘテロ環」は、それぞれの環において７個の原子を有する安定した一環または二環を表し、その中のいずれか一つの環は芳香環であり、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む。前記定義の範囲内においてのヘテロ芳香環は、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、カルボリン、キノキサリン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、インドール、インドリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、イソチアゾリル、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラザン、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソインドリル、イソキノリン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、インドール、ピラジン、ピリジン、ピリジン、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ナフタレン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キナゾリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサゾール及びジヒドロキノリンを含むがそれに限定されない。以下のヘテロ環の定義のように、「ヘテロ芳香環」とは、任意の含窒素ヘテロ芳香環を含むＮ-酸化物誘導体であると解釈しなければならない。その中のテロア置換基は二環の置換基で、一環が非芳香族環でまたはヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ芳香環または環を含むヘテロ原子により行うと解釈することができる。ヘテロ芳香環は、以下の置換基（以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない）例え
ば、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アリルカルボニルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト及び/またはアルキルチオ基及び/または本発明で定義された任意のアルキル基のいずれか１〜４種類に置換されることができる。
【００７０】
「予防有効量及び/または治療有効量」とは、被験者に投与される場合、本説明書に示された疾患または病症を充分に予防及び/または効果的に治療する化合物の量のことを指す。「予防有効量及び/または治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、病症及びその重大度、並びに治療しようとする被験者の年齢によって変化するが、本発明の当業者は通常的な方一般式で確認することができる。
【００７１】
本説明書に示すように、具体的に、塩、薬学的組成物、組成物、賦形剤などの「薬学的に許容される」を言及する場合、その塩、薬学的組成物、組成物、賦形剤などは一般的に無毒、安全であり、被験者に用いられるのに適していることを指し、好ましくは哺乳動物の被験者であり、さらに好ましくは人間の被験者である。
【００７２】
本説明書で使われている用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物である薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、イトラミントシレートとパモエート（即ち、１,１-メチルレン-ビス（２-ヒドロキシ-３-ナフトアート））を含むが、それに限定されない。
【００７３】
本説明書に示すように、また特に指定がない限り、用語「プロドラッグ」とは、生物学的反応性のある官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物条件下で（体外または体内）,生物学的反応性のある官能基が、化合物から分解される方一般式とか他の方一般式で反応を行うことにより前記化合物を提供されるようにする。一般的に、プロドラッグは、活性がないとか少なくとも化合物自体より活性が低くにし、生物学的反応性のある官能基から前記化合物を分解した後その活性を発揮できるようにする。生物学的反応性のある官能基は、生物条件下で、加水分解または酸化されて前記化合物を提供する。例えば、プロドラッグは、生物加水分解可能な基を含むことができる。生物加水分解可能な基の例は、生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能なカーボネート、生物加水分解可能なカバーメート及び生物加水分解可能なヒダントインを含むが、それに限定されない。
【００７４】
本発明の化合物は、一つまたはそれ以上のきがえ不斉中心（「立体異性体」）を含むことができる。本説明書に使されるように、用語「立体異性体」とは、シース異性体とトランス異性体、Ｒ体の鏡像異性体とＳ体の鏡像異性体及びジアステレオマーを指す。このような立体異性体は、不斉合成またはキラル分離法（例えば、分離、結晶化、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィー）により製造することができる。このような立体異性体は、エナンチオマーまたはラセミ体の混合物に適したキラル化合物を反応させたジアステレオマー誘導体で誘導させた後、結晶または任意のほかの適した通常的な方法で獲得することもできる。
【００７５】
本説明書で使われるように、用語「被験者」とは、本発明の実施例によって前記化合物または薬学的組成物を投与するまたは投与された任意の動物を指すことで、好ましくは哺
乳動物であり、一番好ましくは人類である。本説明書で使われる用語「哺乳動物」は、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実施例は、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ラビット、モルモット、猿、人などを含むが、それに限定されなく、一番好ましくは人である。
【００７６】
一実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患、病症またはそのいずれか一つの可認識能な症状においての改善、予防または逆転を指す。他の一実施例において、「治療」または「治療中」とは、治療中の疾患または病症においてのいずれか一つの測定可能な物理パラメータの改善、予防または逆転を指すことで、哺乳動物で前記疾患または病症が認識されないないこともある。また他の一実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症の進行を遅らせることを指し、または、例えば身体においての識別可能な症状の安定、または例えば生理学においての物理的パラメータの安定、または両方をすべて備える。また他の一実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症の発症を遅らせることを指す。
【００７７】
ある実施例において、注目されている化合物は予防対策として投与される。本説明書で使われるように、「予防」または「予防中」とは、特定の疾患または病症を獲得するリスク減少することを指す。実施例の好ましい実施形態において、指定された化合物を、予防対策として、例えば癌のある被験者、または自己免疫疾患の家族歴がある被験者、またはそれらの傾向がある被験者に投与する。
【００７８】
本発明で、略語「Ａｂｓ」とは、化合物におけるキラル炭素原子の絶対配置は不明であることを指し、それはＳ配列またはＲ配列中の一つを表す。
【００７９】
本発明において、０.１％のジエチレングリコールエチルエーテル（ＤＥＡ）とは、ジエチレングリコールエチルエーテルの体積が、ジエチレングリコールエチルエーテルの混合液を含む体積の百分比の０.１％を占めることを指すことで、例えば、ヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）-０.１％のジエチレングリコールエチルエーテルにおいての０.１％のジエチレングリコールエチルエーテルとは、ジエチレングリコールエチルエーテルの体積が、ヘキサンとジエチレングリコールエチルエーテルの全体体積の百分比の０.１％を占めることを指す。また、０.１％のＮＨ４ＯＨの定義は、０.１％のジエチレングリコールエチルエーテルと同じである。
【００８０】
本発明において、室温は環境温度を指すことで、一般的に１０〜３０℃を示す。
【００８１】
本発明の属する技術分野の常識を逸脱しないことを根拠として、上記のそれぞれの好ましい条件を任意に組み合わせることにより、本発明のそれぞれの好ましい実施例を獲得することができる。
【００８２】
本発明で使われている試薬と原料は、すべて市販されているものから獲得することができる。
【発明の効果】
【００８３】
本発明の積極的で進歩性のある効果は、以下のようである。本発明は、従来の技術と完全に異なっている縮合環誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用を提供する。本発明の縮合環誘導体は、尿酸トランスポーターに対して著しい抑制作用を具備して、高尿酸血症など関連疾患を効果的に緩和または治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
化合物の構造は，核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ
，ＮＭＲ）または質量スペクトラム（Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，ＭＳ）により決定され、核磁気共鳴スペクトラムは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａvａｎｃｅ-５００器械により獲得され、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムと重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ，ＴＭＳ）を、内部標準とする。質量スペクトラムは、高速液体クロマトグラフィー /質量分析（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ-Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＬＣ-ＭＳ）装置は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１１０から獲得し、エレクトロスプレーイオン化（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ，ＥＳＩ）法を採用する。
【００８５】
マイクロ波反応は、米国のＣＥＭ会社で生産したＥｘｐｌｏｒｅｒ全自動マイクロ波シンセサイザーで行い、マグネトロン周波数は２４５０ＭＨｚであり、連続マイクロ波の出力は３００Ｗである。
【００８６】
高速液体クロマトグラフィーの製造に使われている器機は、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１であり、使われている製造コラムは、Ｘｂｒｉｄｇｅ,２１.２×２５０ｍｍ Ｃ１８,１０μｍである。
【００８７】
エナンチオマーのクロマトグラフィー分解方法１において、使われている器機はＧｉｌｓｏｎ ２８１であり、使われているコラムはｒ,ｒ-Ｗｈｅｌｋ-Ｏ１,（２０×２５０ｍｍ,５μｍ）であり、方法２において、使われている器機はＳＦＣ-８０（Ｔｈａｒ,Ｗａｔｅｒｓ）であり、使われているコラムはＡＤ ３０×２５０ｍｍ,５μｍ（Ｄｅｃｉａｌ）である。
【００８８】
実施例１
４-（４-シアノフェニル）イソキノリン-６-カルボン酸（化合物１）
【化７３】
0006449482.tif 000077
【００８９】
化合物１-ｃの合成
一酸化炭素雰囲気（３０ａｔｍ）下で、６-ブロモイソキノリン（１０.０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５.０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３.８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２.８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、混合液を１００℃で４時間反応させる。混合液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮してメタノールを除去し、珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で、濾液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、白色固体１-ｃ（７ｇ、収率は７８％）
を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=１８８[Ｍ+Ｈ]+。
【００９０】
化合物１-ｂの合成
化合物１-ｃ（１.８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ-ブロモスクシンイミド（Ｎ-ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（２.７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃で２４時間反応させた後、室温まで冷却させる。減圧濃縮して、部分の醋酸を除去し、珪藻土で残留物を濾過して、ジクロロメタン（２００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。飽和亜黄酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で濾液を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５０:１）して、無色固体１-ｂ（２.５ｇ、収率は９４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２６６[Ｍ+Ｈ]+。
【００９１】
化合物１-ａの合成
窒素ガスの保護下で、化合物１-ｂ（１３３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させる。珪藻土で混合物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物１-ａ（１２６ｍｇ、収率は８３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２８９[Ｍ+Ｈ]+。
【００９２】
化合物１の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、化合物１-ａ（１２０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。室温で混合液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸（１ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を追加して、固体が析出すると濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体１（９１ｍｇ、収率は７９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２９５[Ｍ+Ｈ]+。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１３.５５（ｓ,１Ｈ）,９.５３（ｓ,１Ｈ）,８.６０（ｓ,１Ｈ）,８.３４（ｍ,２Ｈ）,８.２１（ｍ,１Ｈ）,８.１０（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８２（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９３】
実施例２
３-[４-（４-シアノフェニル）イソキノリン-６-イル]プロピオン酸（化合物２）
【化７４】
0006449482.tif 000078
【００９４】
化合物２-ｄの合成
化合物１-ｃ（１.３３ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、-７８℃まで冷却させ、１.０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌し続ける。混合液を室温まで上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を追加し、有機相を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で水相を抽出する。有機相を合併させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル= ３:１）して、淡黄色固体２-ｄ（９００ｍｇ、収率は７６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２３６[Ｍ+Ｈ]+。
【００９５】
化合物２-ｃの合成
０℃で、トリエチルホスホノアセテート（１.４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、それぞれ化合物２-ｄ（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に追加し、１時間撹拌し続ける。混合液を室温まで上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、淡黄色固体２-ｃ（３８０ｍｇ、収率は６２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３０６[Ｍ+Ｈ]+。
【００９６】
化合物２-ｂの合成
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物２-ｃ（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（１３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）とのメタノール（５ｍＬ）溶液にゆっくり追加し、３時間撹拌し続ける。混合液を室温まで上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（５ｍＬ×３）と飽和食塩水（５ｍＬ）で、洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=４:１）して、淡黄色固体２-ｂ（２８０ｍｇ、収率は９１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３０８[Ｍ+Ｈ]+。
【００９７】
化合物２-ａの合成
窒素の保護下で、化合物２-ｂ（１５５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させる。珪藻土で混合物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物２-ａ（１００ｍｇ、収率は６１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３１[Ｍ+Ｈ]+。
【００９８】
化合物２の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、化合物２-ａ（１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加し、１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸（１ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体２（６１ｍｇ、収率は６７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３０３[Ｍ+Ｈ]+。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.１８（ｓ,１Ｈ）,
９.３４（ｓ,１Ｈ）,８.４４（ｓ,１Ｈ）,８.１８（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０４（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.７７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.６８（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,２.９９（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,２.５９（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９９】
実施例３
２-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]アセテート（化合物３）
【化７５】
0006449482.tif 000079
【０１００】
化合物３-ｄの合成
シアン化銅（５.０ｇ、５６.３ｍｍｏｌ）を、１,４-ジブロモナフタレン（２０ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）の溶液に追加し、混合液を１２５℃で１６時間反応させた後、減圧濃縮する。残留物に、アンモニア水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とを追加し、１時間撹拌した後、有機相を分離する。水（１００ｍＬ×３）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で、有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物３-ｄ（５.１ｇ、収率は３１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２３２[Ｍ+Ｈ]+。
【０１０１】
化合物３-ｃの合成
窒素の保護下で、ビス（ピナコラト）ジボロン（８.４ｇ、３３ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（６.５ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（１.２ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）を、化合物３-ｄ（５.１ｇ、２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液にそれぞれ追加し、混合液を８０℃で６時間撹拌しながら反応させる。反応液を減圧濃縮し、珪藻土で残留物を濾過して、フィルターケーキをジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物３-ｃ（６ｇ、収率は９７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２８０[Ｍ+Ｈ]+。
【０１０２】
化合物３-ｂの合成
０℃で、窒素の保護下で、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７１ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を、メチル（メチルチオメチル）スルホキシド（７８ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を３０分間撹拌した後、化合物２-ｄ（１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間撹拌し続いた後、減圧濃縮する。残留物に２Ｍの塩酸メタノール溶液（５ｍＬ）を追加し、３時間加熱還流させ、反応液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、化合物３-ｂ（７０ｍｇ、収率は６０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２８１[Ｍ+Ｈ]+。
【０１０３】
化合物３-ａの合成
窒素の保護下で、化合物３-ｃ（４０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４６ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）を、化合物３-ｂ（４０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１５０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液にそれぞれ追加する。混合液を７５℃で１６時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル= ２:１）して、化合物３-ａ（２７ｍｇ、収率は５３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５３[Ｍ+Ｈ]+。
【０１０４】
化合物３の合成
室温で、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１.０ｍＬ）を、化合物３-ａ（２７ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）との混合溶液に追加し、混合液を１６時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物を水（６ｍＬ）で溶解させて、１Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ値を３に調整し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体３（２０ｍｇ、収率は７７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３９[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.３４（ｓ,ｂｒ.,１Ｈ）,９.４７（ｓ,１Ｈ）,８.４５（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２４（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８５（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.６４（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５９（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４１（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.１４（ｓ,１Ｈ）,３.６３（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０５】
実施例４
２-{[４-（４-シアノフェニル）イソキノリン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物４）
【化７６】
0006449482.tif 000080
【０１０６】
化合物４-ｃの合成
６-ブロモイソキノリン（１０.４ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＮ-ヨードスクシンイミド（１３.５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、酢酸（１００ｍＬ）に溶解させて、混合液を８０℃で８時間反応させる。混合液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮して、半分の醋酸を除去し、珪藻土で残留物を濾過し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、飽和亜黄酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で、有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、化合物４-ｃ（１１.６ｇ、収率は７０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３４[Ｍ+Ｈ]+。
【０１０７】
化合物４-ｂの合成
窒素の保護下で、化合物４-ｃ（２.３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルボロン酸（１.５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２.１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（０.５５ｇ、１ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を、８０℃で３時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させる。珪藻土で混合物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（１００ｍＬ×３）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル= ３:１）して、化合物４-ｂ（１.６ｇ、収率は５２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３０９[Ｍ+Ｈ]+。
【０１０８】
化合物４-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０.２９ｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（０.４６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、化合物４-ｂ（１.５ｇ、５ｍｍｏｌ）、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（０.７５ｇ、５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１.２９ｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）の溶液に追加し、混合液を１１０℃で３０分間マイクロ波反応を進める。混合液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（１００ｍＬ×３）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物４-ａ（１.３９ｇ、収率は７４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１０９】
化合物４の合成
室温で、水酸化リチウム（０.１７８ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を、化合物４-ａ（１.３９ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶液に追加し、反応液を室温で１時間撹拌して、２Ｍの塩酸（２ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体４（１.１ｇ、収率は８５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４９[Ｍ+Ｈ]+。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.７８（ｓ,１Ｈ）,９.４１（ｓ,１Ｈ）,８.５３（ｓ,１Ｈ）,８.２３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０６（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.７３（ｍ,４Ｈ）,１.４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１０】
実施例５
２-{[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物５）
【化７７】
0006449482.tif 000081
【０１１１】
化合物５-ｂの合成
窒素の保護下で、化合物４-c（０.６６ｇ、２ｍｍｏｌ）、化合物３-c（０.５６ｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０.４２ｇ、０.４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ ）にいれて懸濁させ、[１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロライド（０.１２ｇ、０.２ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄する。水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で、濾過液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィで残留物を精製（石油エーテル：酢酸エチル= ３：１）して、化合物５-ｂ（０.４６ｇ、収率は６４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５９[Ｍ+Ｈ]+。
【０１１２】
化合物５-aの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（０.０６ｇ、０.１ｍｍｏｌ）及び４,５-ジベンゾフェニルホスフィン-９,９-ジメチルオキサカントラーセン（０.１ｇ、 ０.１ｍｍｏｌ）を、化合物５-ｂ（０.３６ｇ、１ｍｍｏｌ）、２-メチル-２-メルカプトプロピオネート（０.１５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.２６ｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）の溶液に追加し、反応液を１１０℃で３０分間マイクロ波反応を進める。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮して、ジオキサンを除去し、珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でフィルタケーキを洗浄する。水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で、濾過液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィで残留物を精製（石油エーテル：酢酸エチル= ３：１）して、化合物５-a（０.３７ｇ、収率は８７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４２７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１１３】
化合物５の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物５-a（３７０ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加し、反応液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸（２ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を追加し、固体が析出されると、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色の固体５（２８０ｍｇ、収率は８２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３９９[Ｍ+Ｈ]+。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.６７（ｓ,１Ｈ）,９.５１（ｓ,１Ｈ）,８.５７（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｍ,２Ｈ）,７.８５（ｔ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７５（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６６（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６０（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.４１（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.２６（ｓ,１Ｈ）,１.２７（ｓ,３Ｈ）,１.２４（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１４】
実施例６
２-{[４-（４-シアノフェニル）イソキノリン-６-イル]オキシ}-２-メチルプロパン酸（化合物６）
【化７８】
0006449482.tif 000082
【０１１５】
化合物６-ｃの合成
窒素の保護下で、ビス（ピナコラト）ジボロン（３.１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（２.０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（０.５６ｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物４-ｂ（３.１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液にそれぞれ追加し、混合液を８０℃で８時間反応させる。反応液を室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、白色固体６-ｃ（１.７６ｇ、収率は６３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２７５[Ｍ+Ｈ]+。
【０１１６】
化合物６-ｂの合成
０℃で、３０％の過酸化水素溶液（２ｍＬ）を、化合物６-ｃ（１.１ｇ、４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に追加し、反応液を４時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を追加する。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で、合わせた有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、白色固体６-ｂ（０.５ｇ、収率は５０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２４７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１１７】
化合物６-ａの合成
窒素の保護下で、エチル２-ブロモイソ酪酸エチル（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物６-ｂ（７５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にそれぞれ追加し、混合液を８０℃で３時間反応させる。反応液を室温まで冷却させ、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（８ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で、濾液を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、黄色液体６-ａ（５６ｍｇ、収率は５２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６１[Ｍ+Ｈ]+。
【０１１８】
化合物６の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物６-ａ（５６ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混合溶液に追加し、反応液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、、白色固体６（３２ｍｇ、収率は６２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１３.２７（ｓ,１Ｈ）,９.２４（ｓ,１Ｈ）,８.３９（ｓ,１Ｈ）,８.１６（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０２（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.７２（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.３０（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.２６（ｓ,１Ｈ）,６.９４（ｓ,１Ｈ）,１.５５（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１９】
実施例７
化合物７Ａ
化合物７Ｂ
【化７９】
0006449482.tif 000083
【０１２０】
化合物７Ａ-ａの合成及び化合物７Ｂ-ａの合成
窒素の保護下で、エチル２-ブロモプロピオネイト（５４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、化合物６-ｂ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の
アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にそれぞれ追加し、混合液を８０℃で６時間反応させる。反応液を室温まで冷却させ、減圧濃縮して、珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、黄色液体を得て、エナンチオマー カラムクロマトグラフィー分解（方法１において、移動相:Ｈｅｘａｎｅ:ＥｔＯＨ:ＤＥＡ=７０:３０:０.１）を経て、結構早めに溶出されたエナンチオマー７Ａ-ａ（８０ｍｇ、収率は１１.５％、ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ/ｚ=３４７[Ｍ+Ｈ]+）（Ｔｒ=９.０ｍｉｎ）及び結構遅めに溶出されたエナンチオマー７Ｂ-ａ（９０ｍｇ、収率は１３％、ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４７[Ｍ+Ｈ]+）（Ｔｒ=１１.０ｍｉｎ）を得る。７Ａ-ａの絶対配置と７Ｂ-ａの絶対配置は不明である。
【０１２１】
化合物７Ａの合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物７Ａ-ａ（７０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加し、反応液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）に追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、、白色固体７Ａ（５１ｍｇ、収率は８０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ/ｚ= ３１９[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１３.１５（ｓ,１Ｈ）,９.２４（ｓ,１Ｈ）,８.４０（ｓ,１Ｈ）,８.１９（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０１（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.７３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.４０（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.２６（ｓ,１Ｈ）,６.９４（ｓ,１Ｈ）,４.８９（ｍ,１Ｈ）,１.５３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２２】
化合物７Ｂの合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物７Ｂ-ａ（７０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加し、反応液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、、白色固体７Ｂ（４６ｍｇ、収率は７２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３１９[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１３.１５（ｓ,１Ｈ）,９.２４（ｓ,１Ｈ）,８.４０（ｓ,１Ｈ）,８.１９（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０１（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,１Ｈ）,７.７３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.４０（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.２６（ｓ,１Ｈ）,６.９４（ｓ,１Ｈ）,４.８９（ｍ,１Ｈ）,１.５３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２３】
実施例８
２-{[４-（４-シアノ-２-フルオロフェニル）イソキノリン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物８）
【化８０】
0006449482.tif 000084
【０１２４】
化合物８-ｂの合成
窒素の保護下で、化合物４-ｃ（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２-フルオロ-４-シアノフェニルボロン酸（１６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（５６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物８-ｂ（６３ｍｇ、収率は１９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１２５】
化合物８-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）と４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（２０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を、化合物８-ｂ（６３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（３０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）の溶液に追加し、反応液を１１０℃で３０分間マイクロ波反応を進める。反応液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去し、珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物８-ａ（７２ｍｇ、収率は９１.３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３９５[Ｍ+Ｈ]+。
【０１２６】
化合物８の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物８-ａ（７２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。反応液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体８（１６ｍｇ、収率は２４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.８（ｓ,１Ｈ）,９.４４（ｓ,１Ｈ）,８.５４（ｓ,１Ｈ）,８.２３（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,８.１０（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９２（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７８（ｔ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.
７０（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５９（ｓ,１Ｈ）,１.４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２７】
実施例９
２-{[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）-８-プルルオロイソキノリン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物９）
【化８１】
0006449482.tif 000085
【０１２８】
化合物９-ｆの合成
０℃で、p-トルエンスルホニルクロリド（４.００ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、５-ブロモ-２-フルオロベンジルアミン（４.０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４.０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に分けて追加する。反応液を０℃で３０分間反応させた後、氷浴を除去し、室温で１６時間反応させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、化合物９-ｆ（５.３０ｇ、収率は７４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５８[Ｍ+Ｈ]+。
【０１２９】
化合物９-ｅの合成
室温で、２-ブロモ-１,１-ジエトキシエタン（３.０ｇ、１５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６.５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、化合物９-ｆ（３.５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に追加する。混合物を８０℃で１６時間反応させ、減圧濃縮する。残留物をコラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=８:１）して、化合物９-ｅ（３.８０ｇ、８０％）を得る。
【０１３０】
化合物９-ｄの合成
-５℃で、化合物９-ｅ（１.５０ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）を、三塩化アルミニウム（２.０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に追加する。混合物を室温で１６時間反応させた後、２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=７:１）して、
化合物９-ｄ（２２０ｍｇ、収率は３１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２２６[Ｍ+Ｈ]+。
【０１３１】
化合物９-ｃの合成
化合物９-ｄ（２００ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）とＮ-ヨードスクシンイミド（３００ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に追加し、混合液を８０℃で６時間反応させる。反応液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=８:１）して化合物９-ｃ（２００ｍｇ、収率は６４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５２[Ｍ+Ｈ]+。
【０１３２】
化合物９-ｂの合成
窒素の保護下で、化合物９-ｃ（１４４ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１１１ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を５０℃で４時間反応させた後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して化合物９-ｂ（１００ｍｇ、収率は６６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１３３】
化合物９-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）と４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（３８ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を、化合物９-ｂ（１１０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（６４ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８７ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を１００℃で５時間反応させた後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=４:１）して、化合物９-ａ（１２０ｍｇ、収率は９３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４４５[Ｍ+Ｈ]+。
【０１３４】
化合物９の合成
室温で、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（２.０ｍＬ）を、化合物９-ａ（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）との混合溶液に追加する。混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物を水（１０ｍＬ）で溶解させ、１Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ値を３に調整し、固体が析出すると、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体９（７０ｍｇ、収率は７６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４１７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.７９（ｓ,ｂｒ.,１Ｈ）,９.６１（ｓ,１Ｈ）,８.６８（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２８（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８６（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７５（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６０（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５１（ｄ,Ｊ=１０.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４２（ｄ,Ｊ=１１.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.０７（ｓ,１Ｈ）,１.２９（ｓ,３Ｈ）,１.２２（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３５】
実施例１０
２-{[４-（５-シアノナフタレン-１-イル）キノリン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物１０）
【化８２】
0006449482.tif 000086
【０１３６】
化合物１０-ｅの合成
５-ブロモ-１-ナフトエ酸（９８０ｍｇ、３.９２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５ｍＬ）に追加する。混合物を８５℃で２時間撹拌し、減圧濃縮する。残留物を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、前記溶液を、０℃で濃度が２５％〜２８％のアンモニア水（２０ｍＬ）に滴下する。反応液を室温まで上昇させて、２時間撹拌し続いた後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、白色固体１０-ｅ（９５０ｍｇ、収率は９７％）を得る。生成物をさらに精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２５０[Ｍ+Ｈ]+。
【０１３７】
化合物１０-ｄの合成
０℃で、無水トリフルオロ酢酸（３.２ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）を、化合物１０-ｅ（０.９４ｇ、３.７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１.５３ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に滴下する。反応液を室温までゆっくり上昇させた後、３時間反応させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物１０-ｄ（０.８５ｇ、収率は９７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２３２[Ｍ+Ｈ]+。
【０１３８】
化合物１０-ｃの合成
窒素の保護下で、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.３２ｇ、５.２ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（１.０ｇ、１０.３８ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（０.２５３ｇ、０.３４６ｍｍｏｌ）を、化合物１０-ｄ（０.８ｇ、３.４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を８０℃で６時間撹拌しながら反応させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物１０-ｃ（０.８５ｇ、収率は８８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２８０[Ｍ+Ｈ]+。
【０１３９】
化合物１０-ｂの合成
窒素の保護下で、化合物１０-ｃ（２００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）、化合物４-ｃ（２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物１０-ｂ（５０ｍｇ、収率は８１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５９[Ｍ+Ｈ]+。
【０１４０】
化合物１０-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）と４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（１７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を、化合物１０-ｂ（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（２８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を１００℃で６時間反応させ、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、化合物１０-ａ（４５ｍｇ、収率は７１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４２７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１４１】
化合物１０の合成
室温で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２.５ｍＬ）を、化合物１０-ａ（５９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）の溶液に追加し、５時間撹拌した後、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を６に調整し、減圧濃縮してメタノールを除去し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体１０（４３ｍｇ、収率は７８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３９９[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.６３（ｓ,１Ｈ）,９.５０（ｓ,１Ｈ）,８.５６（ｓ,１Ｈ）,８.２８（ｍ,３Ｈ）,７.９９（ｍ,１Ｈ）,７.７８（ｄ,Ｊ=６.３ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６１（ｍ,３Ｈ）,７.２６（ｓ,１Ｈ）,１.２９（ｓ,３Ｈ）,１.２３（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４２】
実施例１１
２-{[４-（８-シアノ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキサン-５-イル）イソキノリン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物１１）
【化８３】
0006449482.tif 000087
【０１４３】
化合物１１-ｆの合成
室温で、ジフェニルホスホリルアジド（８.０２ｇ、２９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４.２ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキサン-５-カルボン酸（５.０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を追加し、７０℃まで上昇させて３時間反応させた後、室温まで冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、化合物１１-ｆ（１.５８ｇ、収率は３７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=１５２[Ｍ+Ｈ]+。
【０１４４】
化合物１１-ｅの合成
０℃で、Ｎ-ブロモスクシンイミド（１.７３ｇ、９.７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、化合物１１-ｆ（１.４ｇ、９.２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に滴下する。混合液を室温まで上昇させて３時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１乃至５:１）して、化合物１１-ｅ（１.６３ｇ、収率は７７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２３０[Ｍ+Ｈ]+。
【０１４５】
化合物１１-ｄの合成
０℃で、亜硝酸ナトリウム（０.５ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、化合物１１-ｅ（１.５ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）の３Ｍの塩酸（１２ｍＬ）懸濁液にゆっくり追加し、３０分間反応させた後、固体炭酸水素ナトリウムを反応液に追加し、反応液のｐＨ値が７になるようにする。混合液を６０℃まで上昇させた後、シアン化銅（０.７ｇ、７.８６ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（１.０６ｇ、１６.３７ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）に滴下し、３０分間撹拌し続ける。反応液を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物１１-ｄ（１.２ｇ、収率は７７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２４０[Ｍ+Ｈ]+。
【０１４６】
化合物１１-ｃの合成
-７８℃で、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン溶液（１.７ｍＬ、４.２ｍｍｏｌ）を、化合物１１-ｄ（９１０ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に追加し、１時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（５９４ｍｇ、５.７ｍｍｏｌ）を反応液に滴下する。反応液を室温までゆっくり上昇させ、１６時間撹拌し続け、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を追加する。有機相を分離し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で水相を抽出する。合わせた有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、淡黄色固体１１-ｃ（７００ｍｇ、収率は９０％）を得る。生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２０６[Ｍ+Ｈ]+。
【０１４７】
化合物１１-ｂの合成
窒素の保護下で、化合物１１-ｃ（１３０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、化合物４-ｃ（２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４３ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で１０時間反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物１１-ｂ（１４６ｍｇ、収率は６６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１４８】
化合物１１-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）と４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（４６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を、化合物１１-ｂ（１４６ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（７７ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を１００℃で６時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:２）して、化合物１１-ａ（１４７ｍｇ、収率は８５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４３５[Ｍ+Ｈ]+。
【０１４９】
化合物１１の合成
室温で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２.５ｍＬ）を、化合物１１-ａ（１４６ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）の溶液に追加し、５時間撹拌する。１Ｍの塩酸水溶液で反応液のｐＨ値を６に調整し、減圧濃縮してメタノールを除去し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体１１（９５ｍｇ、収率は６９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４０７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.７９（ｓ,１Ｈ）,９.３６（ｓ,１Ｈ）,８.５６（ｓ,１Ｈ）,８.４２（ｓ,１Ｈ）,８.１７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６３（ｍ,２Ｈ）,７.４６（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.０４（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,４.４７（ｍ,２Ｈ）,４.２３（ｍ,２Ｈ）,１.４７（ｓ,３Ｈ）,１.４４（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５０】
実施例１２
２-{[４-（４-シアノ-７-フルオロナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物１２）
【化８４】
0006449482.tif 000088
【０１５１】
化合物１２-ｆの合成
室温で、ジフェニルホスホリルアジド（７.６ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４.０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、６-フルオロナフタレン-１-カルボン酸（５.０ｇ、２６.３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を追加し、７０℃まで上昇させた後、３時間撹拌し続ける。反応液を室温まで冷却させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１５:１）して、化合物１２-ｆ（１.０ｇ、収率は１６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=１６２[Ｍ+Ｈ]+。
【０１５２】
化合物１２-ｅの合成
０℃で、Ｎ-ブロモスクシンイミド（１.５５ｇ、８.７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、化合物１２-ｆ（１.４ｇ、８.７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下する。反応液を３０分間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１５:１）して、化合物１２-ｅ（１.４５ｇ、収率は７０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２４０[Ｍ+Ｈ]+。
【０１５３】
化合物１２-ｄの合成
０℃で、亜硝酸ナトリウム（０.５ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、化合物１２-ｅ（８００ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）の３Ｍの塩酸（１２ｍＬ）の懸濁液にゆっくり追加し、３０分間反応させた後、固体炭酸水素ナトリウムを追加し、反応液のｐＨ値が７になるようにする。６０℃で、前記混合液を、シアン化銅（３５７ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（５３６ｍｇ、８.２５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）に滴下し、３０分間反応させる。反応液を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、化合物１２-ｄ（４２０ｍｇ、収率は５０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２５０[Ｍ+Ｈ]+。
【０１５４】
化合物１２-ｃの合成
-７８℃で、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン溶液（０.５ｍＬ,１.１７ｍｍｏｌ）を、化合物１２-ｄ（２２６ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に滴下する。反応液を１時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（１４２ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温までゆっくり上昇させ、１６時間撹拌し続け、１Ｍの塩酸（５ｍＬ）を追加する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、淡黄色固体１２-ｃ（２００ｍｇ、収率は１００％）を得る。生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２１６[Ｍ+Ｈ]+。
【０１５５】
化合物１２-ｂの合成
窒素の保護下で、化合物１２-ｃ（１２０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）、化合物４-ｃ（２２３ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６３ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）と水（０.８ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４１ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で５時間反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物１２-ｂ（９０ｍｇ、収率は４３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１５６】
化合物１２-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）と４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（２８ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を、化合物１２-ｂ（９０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（４６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を１００℃で６時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物１２-ａ（１００ｍｇ、収率は９４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４４５[Ｍ+Ｈ]+。
【０１５７】
化合物１２の合成
室温で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２.５ｍＬ）を、化合物１２-ａ（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）の溶液に追加し、１０時間撹拌した後、１Ｍの塩酸水溶液で反応液のｐＨ値を６に調整し、減圧濃縮してメタノールを除去し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体１２（７０ｍｇ、収率は７５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４１７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.６９（ｓ,１Ｈ）,９.５１（ｓ,１Ｈ）,８.６８（ｓ,１Ｈ）,８.４７（ｄ,Ｊ=８.５ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２９（ｍ,２Ｈ）,８.１２（ｍ,１Ｈ）,７.８３（ｍ,２Ｈ）,７.７３（ｄ,Ｊ=８.５ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６１（ｓ,１Ｈ）,１.４１（ｓ,３Ｈ）,１.４０（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５８】
実施例１３
３-[４-（４-シアノフェニル）イソキノリン-６-イル]ブタン酸（化合物１３）
【化８５】
0006449482.tif 000089
【０１５９】
化合物１３-ｅの合成
窒素の保護下で、ボロン酸ピナコールエステル（４.５３ｇ、１７.８２ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（４.３７ｇ、４４.５５ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（０.１７ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を１-ブロモ-４-ニトロベンゼン（３.０ｇ、１４.８５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にそれぞれ追加する。混合液を８０℃で２時間撹拌して、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を追加し、有機相を水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して化合物１３-ｅ（２ｇ、収率は５４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２５０[Ｍ+Ｈ]+。
【０１６０】
化合物１３-ｄの合成
窒素の保護下で、化合物４-ｃ（１.０ｇ、３ｍｍｏｌ）、化合物１３-ｅ（０.８２ｇ、３.３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０.９５ｇ、８.９８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に懸濁し、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（０.２４５ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却させて、水（１５ｍＬ）を入れた後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して化合物１３-ｄ（０.９ｇ、収率は９０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３２９[Ｍ+Ｈ]+。
【０１６１】
化合物１３-ｃの合成
窒素の保護下で、化合物であるクロトン酸メチル（０.２９ｍＬ,２.７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（１１１ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０.５ｍＬ,３.６ｍｍｏｌ）を化合物１３-ｄ
（６００ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にそれぞれ追加する。混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させて、水（１５ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して化合物１３-ｃ（３６０ｍｇ、収率は５７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４９[Ｍ+Ｈ]+。
【０１６２】
化合物１３-ｂの合成
水素雰囲気（１大気圧）で、パラジウム-炭素（１００ｍｇ）を化合物１３-ｃ（１８０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を１６時間撹拌した後、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して化合物１３-ｂ（３６０ｍｇ、収率は５７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３２１[Ｍ+Ｈ]+。
【０１６３】
化合物１３-ａの合成
０℃で、亜硝酸ナトリウム（１４.２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を化合物１３-ｂ（６０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１ｍＬ）懸濁液にゆっくり追加し、３０分間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを追加し ｐＨ値を７の反応液を得る。混合液を６０℃まで加熱した後、シアン化銅（２０.１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（３０.５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）に滴下し、３０分間続いて反応させる。混合液を室温までネングガックシキ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して化合物１３-ａ（３０ｍｇ、収率は４８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３１[Ｍ+Ｈ]+。
【０１６４】
化合物１３の合成
室温で、水酸化リチウム（５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を化合物１３-ａ（３０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を２時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を７に調整し、その次酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、化合物１３（１０ｍｇ、収率は３５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３１７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.１０（ｓ,１Ｈ）,９.３４（ｓ,１Ｈ）,８.４４（ｓ,１Ｈ）,８.２０（ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０５（ｄ,Ｊ=８.０Ｈｚ,２Ｈ）,７.７７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.７４（ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,２Ｈ）,７.６２（ｓ,１Ｈ）,３.３０（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,２Ｈ）,１.２６（ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６５】
実施例１４
（２Ｅ）-３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]アクリル酸（化合物１４）
【化８６】
0006449482.tif 000090
【０１６６】
化合物１４-ａの合成
窒素の保護下で、化合物であるメチルアクリレート（０.１８９ｍＬ,２.０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３１.２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（８５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０.３９ｍＬ,２.７８ｍｍｏｌ）を化合物５-ｂ（５００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にそれぞれ追加する。混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させて、水（１５ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して化合物１４-ａ（４００ｍｇ、収率は７９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７９[Ｍ+Ｈ]+。
【０１６７】
化合物１４の合成
室温で、水酸化リチウム（５２.６ｍｇ、２.１９ｍｍｏｌ）を化合物１４-ａ（８０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（４ｍＬ）混合溶液に追加する。混合液を２時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を７に調整し、その次酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、化合物１４（６８ｍｇ、収率は８８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５１[Ｍ+Ｈ]+。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.６０（ｓ,１Ｈ）,９.５１（ｓ,１Ｈ）,８.５５（ｓ,１Ｈ）,８.２４（ｍ,３Ｈ）,８.１３（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８５（ｔ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７５（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５１（ｍ,４Ｈ）,６.６１（ｄ,Ｊ=１５.６ Ｈｚ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６８】
実施例１５
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]ブタン酸（化合物１５）
【化８７】
0006449482.tif 000091
【０１６９】
化合物１５-ｂの合成
窒素の保護下で、化合物であるクロトン酸メチル（７２ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２.５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（３４ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.１５ｍＬ,１.１１ｍｍｏｌ）を化合物５-ｂ（２００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液にそれぞれ追加する。混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を追加した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して化合物１５-ｂ（１２０ｍｇ、収率は５９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７９[Ｍ+Ｈ]+。
【０１７０】
化合物１５-ａの合成
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）を、化合物１５-ｂ（１２０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（１０２ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液にゆっくり追加する。混合液を０℃で４.５時間撹拌し、室温まで上昇させた後、減圧濃縮する。残留物を水（２０ｍＬ）に追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、化合物１５-ａ（４５ｍｇ、収率は３７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８１[Ｍ+Ｈ]+。
【０１７１】
化合物１５の合成
室温で、水酸化リチウム（２８.３ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を、化合物１５-ａ（４５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を２時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を７に調整し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物１５（１８ｍｇ、収率は４２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：９.２５（ｓ,１Ｈ）,８.３１（ｓ,１Ｈ）,８.２５（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,８.１２（ｄ,Ｊ=４.４ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０９（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７０（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５９（ｍ,２Ｈ）,７.４４（ｍ,１Ｈ）,７.３５（ｔ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,７.０４（ｄ,Ｊ=１０ Ｈｚ,１Ｈ）,３.１２（ｍ,１Ｈ）,２.３６（ｍ,１Ｈ）,１.０７（ｍ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７２】
実施例１６
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]-２-メチルプロパン酸（化合物１６）
【化８８】
0006449482.tif 000092
【０１７３】
化合物１６-ｂの合成
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）を、合物１４-ａ（３５０ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（６２.２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液にゆっくり追加する。混合液を０℃で４.５時間撹拌し、室温まで上昇させた後、減圧濃縮する。残留物を水（２０ｍＬ）に追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、合物１６-ｂ（２００ｍｇ、収率は５７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１７４】
化合物１６-ａの合成
窒素の保護下で、-７８℃で、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン溶液（０.８７ｍＬ,２.１８ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（０.１１ｍＬ、２.１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下する。混合液を３０分間撹拌し、化合物１６-ｂ（２００ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間撹拌し続いて、ヨウ化メチル（１３９.５ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温までゆっくり上昇させた後、２時間続いて撹拌し、飽和塩化アンモニウムの水溶液（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、化合物１６-ａ（２０ｍｇ、収率は１９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８１[Ｍ+Ｈ]+。
【０１７５】
化合物１６の合成
室温で、水酸化リチウム（２５ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を、化合物１６-ａ（２０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を２時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物１６（１０ｍｇ、収率は５２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：９.３７（ｓ,１Ｈ）,８.４２（ｄ,Ｊ=２.４ Ｈｚ,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２１（ｍ,２Ｈ）,７.８１（ｔ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６９（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６６（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５０（ｍ,２Ｈ）,７.１３（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,２.９７（ｍ,１Ｈ）,２.６５（ｍ,２Ｈ）,１.０２（ｍ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７６】
実施例１７
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]-２,２-ジメチルプロパン酸（化合物１７）
【化８９】
0006449482.tif 000093
【０１７７】
化合物１７-ａの合成
窒素の保護下で、-７８℃で、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン溶液（０.８７ｍＬ,２.１８ｍｍｏｌ）を、デジイソプロピルアミン（０.１１ｍＬ,２.１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液にゆっくり滴下する。混合物を３０分間撹拌した後、化合物１６-ｂ（２００ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に滴下し、３０分間撹拌し続いた後、ヨウ化メチル（１３９.５ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に滴下する。反応液を室温までゆっくり上昇させ、２時間撹拌し続いて、飽和塩化アンモニウムの水溶液（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、化合物１７-ａ（２０ｍｇ、収率は１８.５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３９５[Ｍ+Ｈ]+。
【０１７８】
化合物１７の合成
室温で、水酸化リチウム（２４ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を、化合物１７-ａ（２０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を２時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、化合物１７（５ｍｇ、収率は２６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８１[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：９.３７（ｓ,１Ｈ）,８.４２（ｓ,１Ｈ）,８.３７（ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２１（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８１（ｍ,１Ｈ）,７.５５（ｍ,５Ｈ）,７.１１（ｓ,１Ｈ）,２.９７（ｍ,１Ｈ）,２.８９（ｍ,２Ｈ）,１.０２（ｓ,３Ｈ）,０.９７（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７９】
実施例１８
２-{[８-（４-シアノフェニル）キナゾリン-２-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物１８）
【化９０】
0006449482.tif 000094
【０１８０】
化合物１８-ｂの合成
８-ブロモ-２-クロロキナゾリン（１１０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（８０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の懸濁液に追加する。混合物を１３０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=６:１）して、無色油状物１８-ｂ（１０８ｍｇ、収率は６７.５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５５[Ｍ+Ｈ]+。
【０１８１】
化合物１８-ａの合成
窒素の保護下で、化合物１８-ｂ（１０８ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルボロン酸（５４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を得る。混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、無色油状物１８-ａ（８３ｍｇ、収率は７２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７８[Ｍ+Ｈ]+。
【０１８２】
化合物１８の合成
室温で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２.０ｍＬ）を、化合物１８-ａ（８３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を２時間撹拌した後、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を５〜６に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、高速液体クロマトグラフィー（移動相:１０ｍＭ、炭化水素アンモニウム水溶液:アセトニトリル=２５％-５５％）により残留物から淡黄色固体１８（７ｍｇ、収率は９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５０[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：９.３１（ｓ,１Ｈ）,８.０７（ｄｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９８（ｄｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８４（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,２Ｈ）,７.７７（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,２Ｈ）,７.７１（ｄｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,３.６ Ｈｚ,１Ｈ）,１.６８（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８３】
実施例１９
{[４-（４-シアノフェニル）イソキノリン-６-イル]（メチル）カルバモイル} カルボン
酸（化合物１９）
【化９１】
0006449482.tif 000095
【０１８４】
化合物１９-ｇの合成
一酸化炭素雰囲気（１０大気圧）で、６-ブロモイソキノリン（５.０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２.５６ｇ、３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２.７７ｇ、２.４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１.１ｇ、４.８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して、メタノールを除去する。残留物を水（１００ｍＬ）に追加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１００ｍＬ×３）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、白色固体１９-ｇ（４.３４ｇ、収率は９６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=１８８[Ｍ+Ｈ]+。
【０１８５】
化合物１９-ｆの合成
Ｎ-ブロモスクシンイミド（６.１９ｇ、３４.８ｍｍｏｌ）、化合物１９-ｇ（４.３４ｇ、２３.２ｍｍｏｌ）と氷酢酸（２５ｍＬ）の混合物を、８０℃まで加熱し、１６時間撹拌して、室温まで冷却させた後、減圧濃縮する。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、化合物１９-ｆ（３.５９ｇ、収率は５８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２６８[Ｍ+Ｈ]+。
【０１８６】
化合物１９-ｅの合成
室温で、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を、化合物１９-ｆ（３.５９ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を１６時間撹拌した後、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を５〜６に調整し、固体が析出すると、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、淡黄色固体１９-ｅ（３.２９ｇ、収率は９６.８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２５４[Ｍ+Ｈ]+。
【０１８７】
化合物１９-ｄの合成
室温で、ジフェニルホスホリルアジド（５.２ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２.５ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）を、化合物１９-ｅ（３.１７ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を３時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を追加し、続いて１２時間還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して淡黄色固体１９-ｄ（０.２ｇ、収率は７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２２５[Ｍ+Ｈ]+。
【０１８８】
化合物１９-ｃの合成
ナトリウムメトキシド（２１８ｍｇ、４.０３ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１２１ｍｇ、４.０３ｍｍｏｌ）を、化合物１９-ｄ（１８０ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を１.５時間還流させ、０℃まで冷却させ、分けて水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ、４.８６ｍｍｏｌ）を追加する。混合物をまた １.５時間還流させ、室温まで冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色固体１９-ｃ（１７５ｍｇ、収率は９１.６％）を得て、生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２３７[Ｍ+Ｈ]+。
【０１８９】
化合物１９-ｂの合成
室温で、エチルオキサリルクロリド（１５１ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を、化合物１９-ｃ（１７５ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を入れた後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状物１９-ｂ（２４９ｍｇ、収率は９９％）を得て、生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３９[Ｍ+Ｈ]+。
【０１９０】
化合物１９-ａの合成
窒素の保護下で、化合物１９-ｂ（２４９ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルボロン酸（１６３ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（５４ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を９０℃で１２時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１-１:１）して、化合物１９-ａ（９０ｍｇ、収率は３４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６０[Ｍ+Ｈ]+。
【０１９１】
化合物１９の合成
室温で、水酸化リチウム（２.０ｍＬ）を、化合物１９-ａ（９０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を２時間撹拌した後、減圧濃縮する。１Ｍの塩酸水溶液で残留物のｐＨ値を５〜６まで調整した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー（移動相:１０ｍＭ、炭化水素アンモニウム水溶液:アセトニトリル=２５％-５５％）により残留物から白色固体１９（５ｍｇ、収率は７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３２[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：９.３４（ｓ,１Ｈ）,８.４７（ｓ,１Ｈ）,８.３１（ｄ,Ｊ=８.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９６（ｄ,Ｊ=８.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８０（ｍ,４Ｈ）,３.３９（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９２】
実施例２０
{[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]（メチル）カルバモイル}
カルボン酸（化合物２０）
【化９２】
0006449482.tif 000096
【０１９３】
化合物２０の合成
窒素ガスの保護の下で、化合物１９-ｂ（２６０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）、化合物３-c（２５８ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１６３ｍｇ、１.５4ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍL）と水（１ｍL）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン] ジクロロパラジウム（５６ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を９０℃で１２時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー（移動相：１０ｍＭ、炭化水素アンモニウム水溶液：アセトニトリル=２５％〜4５％）により残留物から淡黄色固体２０（4０ｍｇ、収率は１３.６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８２[Ｍ+ Ｈ]+。１Ｈ-ＮＭＲ(4００ＭＨｚ,ＣＤ３OＤ)δ:９．４２(ｓ,１Ｈ),８．４７(ｓ,１Ｈ),８．３３(ｄ,Ｊ=８.７ Ｈｚ,２Ｈ),８．２０(ｄ,Ｊ=７．３Ｈｚ,１Ｈ),７．７９(ｄｄ,Ｊ=８．６Ｈｚ,４．８Ｈｚ,１Ｈ),７．７１(ｄ,Ｊ=７．３Ｈｚ,１Ｈ),７．５６(ｍ,２Ｈ),７．３３(ｄ,Ｊ=１.4 Ｈｚ,２Ｈ),３．２４(ｓ,３Ｈ) ppｍ。
【０１９４】
実施例２１
{[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]（メチル）カルバモイル}
カルボン酸（化合物２１）
【化９３】
0006449482.tif 000097
【０１９５】
化合物２１-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２４ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）と４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（３０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を、化合物５-ｂ（１８５ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、２-メルカプトプロピオン酸エチル（８３ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を１１０℃で１時間マイクロ波反応を進み、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:２）して、淡黄色固体２１-ａ（１６３ｍｇ、収率は７７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４１３[Ｍ+Ｈ]+。
【０１９６】
化合物２１の合成
室温で、水酸化リチウム（１２ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を、化合物２１-ａ（３０ｍｇ
、０.０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌し、１Ｍの塩酸水溶液を追加してｐＨ値を５〜６に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体２１（１６ｍｇ、収率は５７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８５[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：９.４３（ｓ,１Ｈ）,８.５０（ｓ,１Ｈ）,８.２７（ｍ,３Ｈ）,７.８５（ｓ,１Ｈ）,７.７２（ｄｄ,Ｊ=１１.７ Ｈｚ,７.５ Ｈｚ,２Ｈ）,７.５９（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４５（ｄ,Ｊ=９.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.１５（ｄ,Ｊ=１０.１ Ｈｚ,１Ｈ）,１.３５（ｓ,１Ｈ）,１.２４（ｍ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９７】
実施例２２
２-{[４-（３-クロロ-４-シアノフェニル）イソキノリン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物２２）
【化９４】
0006449482.tif 000098
【０１９８】
化合物２２-ｃの合成
窒素の保護下で、ボロン酸ピナコールエステル（３９１ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（４１２ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（１０２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を、２-クロロ-４-ブロモベンゾニトリル（３００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）の溶液にそれぞれ追加する。混合液を１１５℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧濃縮して、化合物２２-ｃ（６２０ｍｇ、収率は１００％）を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=１８２[Ｍ+Ｈ]+。
【０１９９】
化合物２２-ｂの合成
化合物４-ｃ（８０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（７１ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の懸濁液に追加する。混合物を１３０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、水（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）
で抽出する。有機相を合わせてから、水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、黄色油状物２２-ｂ（７５ｍｇ、収率は７８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４０２[Ｍ+Ｈ]+。
【０２００】
化合物２２-ａの合成
窒素の保護下で、化合物２２-ｂ（６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、化合物２２-ｃ（１２０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９８ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）と水（０.３ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（１１ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を得る。混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン:メタノール=２０:１）して、褐色固体２２-ａ（４３ｍｇ、収率は７０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４１１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２０１】
化合物２２の合成
室温で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を、化合物２２-ａ（４３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を４時間撹拌した後、減圧濃縮してメタノールを除去する。１Ｍの塩酸水溶液で残留物のｐＨ値を５〜６に調整した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン:メタノール=１０:１）して、淡黄色固体２２（２１ｍｇ、収率は５３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ：９.２１（ｓ,１Ｈ）,８.３８（ｓ,１Ｈ）,７.９８（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９５（ｓ,２Ｈ）,７.７８（ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６３（ｓ,１Ｈ）,７.５０（ｄ,Ｊ=８.０
Ｈｚ,１Ｈ）,１.６１（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０２】
実施例２３
２-{[４-（２-クロロ-４-シアノフェニル）イソキノリン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物２３））
【化９５】
0006449482.tif 000099
【０２０３】
化合物２３-ｂの合成
窒素の保護下で、ボロン酸ピナコールエステル（３９１ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）、醋酸カリウム（４１２ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）及び[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（１０２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を、３-クロロ-４-ブロモベンゾニトリル（３-ｃｈｌｏｒｏ-４-ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）（３００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液にそれぞれ追加する。混合液を８０℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、白色固体２３-ｂ（７３ｍｇ、収率は２０％）を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ：７.７８（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６２（ｄ,Ｊ=１.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５２（ｄｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１.２ Ｈｚ,１Ｈ）,１.３７（ｓ,１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０４】
化合物２３-ａの合成
窒素の保護下で、化合物２２-ｂ（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、化合物２３-ｂ（７３ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）と水（０.３ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（１９ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン:メタノール=２０:１）して白色固体２３-ａ（７２ｍｇ、収率は７１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４１１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２０５】
化合物２３の合成
室温で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を、化合物２３-ａ（７２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を２時間撹拌した後、減圧濃縮して、メタノールを除去する。１Ｍの塩酸水溶液で残留物のｐＨ値を５〜６に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン:メタノール=１０:１）して、白色固体２３（３１ｍｇ、収率は４６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：９.４２（ｓ,１Ｈ）,８.４４（ｓ,１Ｈ）,８.３１（ｄ,Ｊ=１.６ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２１（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０３（ｄｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.３９（ｓ,１Ｈ）,１.４２（ｓ,３Ｈ）,１.４１（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０６】
実施例２４
１-{[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]メルカプト}シクロブタン-１-カルボン酸（化合物２４）
【化９６】
0006449482.tif 000100
【０２０７】
化合物２４-ａの合成
硫化ナトリウム九水和物（１８２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を、化合物５-ｂ（１８０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に追加する。マイクロ波条件の下で、混合液を１３０℃で１時間反応させた後、室温まで冷却させ、１-ブロモ-シクロブタンカルボン酸エチル（１５５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で２時間撹拌しながら反応させる。混合物を室温まで冷却させ、氷水（２０ｍＬ）を入れた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、白色固体２４-ａ（８９ｍｇ、収率は４０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４３９[Ｍ+Ｈ]+。
【０２０８】
化合物２４の合成
室温で、水酸化リチウム一水和物（２６ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を、化合物２４-ａ（８９ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合物を４時間撹拌した後、減圧濃縮して、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を追加する。水相を０.５Ｍの塩酸水溶液でｐＨを５〜６に調整し、固体が生成すると、３０分間撹拌し続いた後、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体２４（６５ｍｇ、収率は７８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４１１[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.６９（ｓ,１Ｈ）,９.４１（ｓ,１Ｈ）,８.５２（ｓ,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.３１（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.１９（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８３（ｍ,１Ｈ）,７.６９（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５７（ｍ,１Ｈ）,７.５１（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.３９（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,２.５１（ｍ,１Ｈ）,２.０１（ｍ,３Ｈ）,１.７１（ｍ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０９】
実施例２５
３-{３-[（２,６-ジクロロフェニル）メチル]-１-メチルイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-６-イル}プロパン酸（化合物２５）
【化９７】
0006449482.tif 000101
【０２１０】
化合物２５-ｅの合成
０℃で、３Ｍのメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（２.０９ｍＬ,６.２８ｍｍｏｌ）を、５-ブロモ-２-シアノピリジン（１.０ｇ、５.４６ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に滴下する。混合液を室温までゆっくり上昇させ、３０分間続いて撹拌し、メタノール（２０ｍＬ）を入れた後、また分けて水素化ホウ素ナトリウム（４１０ｍｇ、１０.９３ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を１０時間撹拌し続けて、水（１０ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、白色固体２５-ｅ（１.０ｇ、収率は９１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２０１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２１１】
化合物２５-ｄの合成
室温で、塩化オキサリル（０.６９ｇ、５.４７ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（０.１ｍＬ）を、２,６-ジクロロフェニル酢酸（１.０２ｇ、４.９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に追加し、２時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再度溶解させ、０℃で、前記溶液を、化合物２５-ｅ（１.０ｇ、４.９７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１.３９ｍＬ,９.９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に滴下する。混合物を、室温まで上昇させた後、２時間撹拌し続いて、水（２０ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、淡黄色固体２５-ｄ（０.９ｇ、収率は４６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８７[Ｍ+Ｈ]+。
【０２１２】
化合物２５-ｃの合成
窒素の保護下で、化合物であるメチルアクリレート（０.１８６ｍＬ,２.０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３.１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、トリ(ｏ-トリル)ホスフィン（６２.７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０.２８ｍＬ,２ｍｍｏｌ）を、化合物２５-ｄ（４００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に追加する。マイクロ波条件の下で、混合物を１２０℃で１０分間反応させた後、室温まで冷却させ、水（１５ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物２５-ｃ（４００ｍｇ、収率は９８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３９３[Ｍ+Ｈ]+。
【０２１３】
化合物２５-ｂの合成
水素雰囲気（１大気圧）で、パラジウム-炭素（５０ｍｇ）を、化合物２５-ｃ（４００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を１２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物２５-ｂ（３５０ｍｇ、収率は８７％）を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３９３[Ｍ+Ｈ]+。
【０２１４】
化合物２５-ａの合成
化合物２５-ｂ（３５０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（８ｍＬ）に溶解させ、１１０℃で５時間撹拌する。混合液を室温まで冷却させた後、氷水（２０ｍＬ）を追加し、固体炭酸ナトリウムを追加してｐＨ値を８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。水（２０ｍＬ）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、黄色油状物２５-ａ（１５０ｍｇ、収率は４５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７７[Ｍ+Ｈ]+。
【０２１５】
化合物２５の合成
室温で、２０％の水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を、化合物２５-ａ（１２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を２時間撹拌した後、減圧濃縮して、メタノールを除去し、６Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を７に調整し、固体が生成すると濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体２５（６５ｍｇ、収率は５６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：７.９１（ｓ,１Ｈ）,７.３０-７.４６（ｍ,４Ｈ）,６.６７（ｄ,Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ）,４.６０（ｓ,２Ｈ）,２.８９（ｔ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,２.６７（ｔ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,２Ｈ）,２.３８（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１６】
実施例２６
２-（{１-[（２,６-ジクロロフェニル）メチル]-３-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル}メルカプト）-２-メチルプロパン酸（化合物２６）
【化９８】
0006449482.tif 000102
【０２１７】
化合物２６-ｂの合成
室温の場合、炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３.５５ｍｍｏｌ）を、６-ブロモ-３-メチル-１Ｈ-インダゾール（５００ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）と２,６-ジクロロベンジルブロミド（６８０ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を１２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、黄色油状物２６-ｂ（４００ｍｇ、収率は４５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６９[Ｍ+Ｈ]+。
【０２１８】
化合物２６-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５.５ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（３１ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）及びヨウ素化銅（５.１ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を、化合物２６-ｂ（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（０.０４ｍＬ,０.２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０.１４ｍＬ,０.８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）の溶液に追加する。マイクロ波条件の下で、混合物を１２５℃で１時間反応させ、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１
）して、化合物２６-ａ（８０ｍｇ、収率は６７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４３７[Ｍ+Ｈ]+。
【０２１９】
化合物２６の合成
室温で、水酸化ナトリウム（７２ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）を、化合物２６-ａ（８０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合物を２時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物２６（２０ｍｇ、収率は２７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４０９[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：７.６０（ｓ,１Ｈ）,７.５２（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４（ｍ,２Ｈ）,７.２４（ｍ,１Ｈ）,７.１３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,５.６４（ｓ,１Ｈ）,２.３７（ｓ,３Ｈ）,１.３５（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２０】
実施例２７
２-{[５-（４-シアノフェニル）イミダゾール[１,２-ａ]ピリジン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物２７）
【化９９】
0006449482.tif 000103
【０２２１】
化合物２７-ｄの合成
窒素の保護下で、２-アミノ-６-ブロモピリジン（５００ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルボロン酸（５１０ｍｇ、３.４７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９２０ｍｇ、８.６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（２４０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却させ、水（１５ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。水（２０ｍＬ）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、化合物２７-ｄ（４００ｍｇ、収率は７１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=１９６[Ｍ+Ｈ]+。
【０２２２】
化合物２７-ｃの合成
０℃で、Ｎ-ブロモスクシンイミド（３６０ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）を、化合物２７-ｄ（４００ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）と醋酸アンモニウム（１６０ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を室温まで上昇させて１２時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、化合物２７-ｃ（５００ｍｇ、収率は８９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２７４[Ｍ+Ｈ]+。
【０２２３】
化合物２７-ｂの合成
酢酸ナトリウム（４２ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）と２-ブロモ-１,１-ジエトキシエタン（０.２８ｍＬ,１.８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（０.１ｍＬ）と水（０.６ｍＬ）の混合溶液を、１１０℃まで加熱し、１０分間還流させる。反応液を６０℃まで冷却させ、前記溶液を、化合物２７-ｂ（２５０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（８３ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ）の６０％のエタノール物（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を１００℃まで加熱し、２.５時間還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物を氷水（５ｍＬ）に追加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で前記溶液をPＨ値を７に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。水（２０ｍＬ）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物２７-ｂ（１５０ｍｇ、収率は５５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２９８[Ｍ+Ｈ]+。
【０２２４】
化合物２７-ａの合成
硫化ナトリウム九水和物（１８２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を、化合物２７-ｂ（１８０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＮ-メチルピロリジノン（２ｍＬ）の溶液に追加する。マイクロ波の条件下で、反応液を１５０℃で１時間反応させ、室温まで冷却させ、2-ブロモイソ酪酸エチル（１００ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を、５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却させ、水（５ｍＬ）を入れた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出する。水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物２７-ａ（１０ｍｇ、収率は８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６６[Ｍ+Ｈ]+。
【０２２５】
化合物２７の合成
室温で、水酸化リチウム（１３.１ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を、化合物２７-ａ（１０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合物を２時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物２７（５ｍｇ、収率は５４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３８[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：７.９７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５９-７.７０（ｍ,５Ｈ）,７.２６（ｓ,１Ｈ）,１.３８（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２６】
実施例２８
２-{[３-（４-シアノフェニル）-[１,２,４]トリアゾール[４,３-ａ]ピリジン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物２８）
【化１００】
0006449482.tif 000104
【０２２７】
化合物２８-ｃの合成
室温で、２-ヒドラジノ-５-ブロモピリジン（１.０ｇ、５.３ｍｍｏｌ）、４-シアノベンゾイルクロリド（０.９７ｇ、５.８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.６４ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を、１２時間撹拌した後、濾過する。固体を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、淡黄色固体２８-ｃ（１.１３ｇ、収率は６７％）を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３１９[Ｍ+Ｈ]+。
【０２２８】
化合物２８-ｂの合成
化合物２８-ｃ（１.０３ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）に追加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水の溶液に追加してｐＨ値を７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。水（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物２８-ｂ（０.８５ｇ、収率は８０％）を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３０１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２２９】
化合物２８-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５４ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（６８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を、化合物２８-ｂ（３５０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）、２-メチル-２-メルカプトプロピオン酸（２０８ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３０２ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。マイクロ波の条件下で、混合物を１１０℃で１時間反応させ、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１-１:１）して、化合物２８-ａ（２６８ｍｇ、収率は５５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６７[Ｍ+Ｈ]+。
【０２３０】
化合物２８の合成
室温で、水酸化リチウム（５１ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）を、化合物２８-ａ（２２３ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を３時間撹拌した後、減圧濃縮して、水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、２Ｍの塩酸水溶液で水相をｐＨ値を５〜６に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。酢酸エチル（１５ｍＬ）と石油エーテル（１０ｍＬ）で残留物を再結晶させて、淡黄色固体２８（１０８ｍｇ、収率は５２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３９[Ｍ+Ｈ]+。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.９２（ｓ,１Ｈ）,８.５６（ｓ,１Ｈ）,８.１２（ｍ,４Ｈ）,７.９２（ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４５（ｄ,Ｊ=９.４ Ｈｚ,１Ｈ）,１.４４（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３１】
実施例２９
７-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸（化合物２９）
【化１０１】
0006449482.tif 000105
【０２３２】
化合物２９-ｃの合成
窒素の保護下で、-７８℃で、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン溶液（２４ｍＬ,６０ｍｍｏｌ）を、デジイソプロピルアミン（６.１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にゆっくり滴下する。混合液を１５分間撹拌した後、化合物である３-ブロモ-４-クルロロピリディン（９.６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した後、無水 Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を再度追加し、３０分間撹拌し続ける。混合物を、室温までゆっくり上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を追加し、続いて酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１-１:１）して、淡黄色固体２９-ｃ（５.９ｇ、収率は５４％）を得る。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ：１０.４４（ｓ,１Ｈ）,８.８０（ｓ,１Ｈ）,７.６７（ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３３】
化合物２９-ｂの合成
チオグリコール酸エチル（２.４ｇ、２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３.０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、化合物２９-ｃ（４.４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を４５℃まで加熱し、１２時間撹拌して、室温まで冷却させ、氷水（２００ｍＬ）を追加し、固体が生成すると、濾過する。水（１００ｍＬ×３）で固体を洗浄し、真空乾燥して、白色固体２９-ｂ（５.１ｇ、収率は８９.５％）を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ/ｚ=２８６[Ｍ+Ｈ]+。
【０２３４】
化合物２９-ａの合成
窒素の保護下で、化合物２９-ｂ（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（２７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（７３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、化合物２９-ａ（１９０ｍｇ、収率は５３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５９[Ｍ+Ｈ]+。
【０２３５】
化合物２９の合成
室温で、水酸化リチウム（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物２９-ａ（１９０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を５〜６に調整し、固体が析出すると、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、淡黄色固体２９（１３０ｍｇ、収率は７４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３１[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：９.４２（ｓ,１Ｈ）,８.６４（ｓ,１Ｈ）,８.４０（ｓ,１Ｈ）,８.３５（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２９（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９０（ｍ,２Ｈ）,７.６６（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３６】
実施例３０
３-[７-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル]プロピオン酸（化合物３０）
【化１０２】
0006449482.tif 000106
【０２３７】
化合物３０-ｄの合成
-７８℃で、１.０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン溶液（５８ｍＬ,５８ｍｍｏｌ）を、化合物２９-ｂ（５.７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下する。混合液を１時間撹拌し、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を追加する。有機相を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で水相を抽出する。有機相を合わせてから、水（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、淡黄色固体３０-ｄ（４ｇ、収率は８３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２４２[Ｍ+Ｈ]+。
【０２３８】
化合物３０-ｃの合成
０℃で、トリエチルホスホノアセテート（２.８２ｍＬ,１０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（０.４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、化合物３０-ｄ（２.４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にそれぞれ追加する。混合液を１時間続いて撹拌し、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（３０ｍＬ×３）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、淡黄色固体３０-ｃ（２ｇ、収率は６４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３１２[Ｍ+Ｈ]+。
【０２３９】
化合物３０-ｂの合成
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０.２５ｇ、６.４ｍｍｏｌ）を、化合物３０-ｃ（２.０ｇ、６.４ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（０.８２ｇ、６.４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にゆっくり追加する。混合液を３時間続いて撹拌し、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=４:１）して、淡黄色固体３０-ｂ（１.６ｇ、収率は８０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３１４[Ｍ+Ｈ]+。
【０２４０】
化合物３０-ａの合成
窒素の保護下で、化合物３０-ｂ（１５５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１４０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄する。水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で濾液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物３０-ｂ（１２０ｍｇ、収率は６２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８７[Ｍ+Ｈ]+。
【０２４１】
化合物３０の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物３０-ａ（１２０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合物を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を５〜６に調整し、固体が析出すると、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体３０（９３ｍｇ、収率は８４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５９[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：９.１５（ｓ,１Ｈ）,８.４２（ｓ,１Ｈ）,８.３２（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９０（ｍ,１Ｈ）,７.８１（ｍ,１Ｈ）,７.６８（ｍ,２Ｈ）,３.１０（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,３.０７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４２】
実施例３１
２-[７-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル]アセテート（化合物３１）
【化１０３】
0006449482.tif 000107
【０２４３】
化合物３１-ｂの合成
水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、メチル（メチルチオメチル）スルホキシド（１８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）と化合物３０-ｄ（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を８０℃まで加熱して４時間撹拌し、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物を２Ｍの塩酸メタノール溶液（１０ｍＬ）に追加し、１時間加熱還流させ、減圧濃縮する。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に追加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=４:１）して、化合物３１-ｂ（０.１５ｇ、収率は８８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２８５[Ｍ+Ｈ]+。
【０２４４】
化合物３１-ａの合成
窒素の保護下で、化合物３１-ｂ（８７ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（８４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物３１-ａ（７６ｍｇ、収率は７１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５９[Ｍ+Ｈ]+。
【０２４５】
化合物３１の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物３１-ａ（１２０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を５〜６に調整し、固体が析出すると、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体３１（４４ｍｇ、収率は６４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４５[Ｍ+Ｈ]+。１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：９.３０（ｓ,１Ｈ）,８.５５（ｓ,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２９（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９０（ｍ,２Ｈ）,７.７２（ｍ,３Ｈ）,４.０４（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４６】
実施例３２
２-[７-（４-シアノフェニル）チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル]アセテート（化合物３２）
【化１０４】
0006449482.tif 000108
【０２４７】
化合物３２-ａの合成
窒素の保護下で、化合物３１-ｂ（１４０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物３２-ａ（８６ｍｇ、収率は５６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３０９[Ｍ+Ｈ]+。
【０２４８】
化合物３２の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物３２-ａ（８６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液（２ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（１０ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体３２（２８ｍｇ、収率は３４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２９５[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.８７（ｓ,１Ｈ）,９.１１（ｓ,１Ｈ）,８.６４（ｓ,１Ｈ）,８.０６（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９１（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５７（ｓ,１Ｈ）,４.０６（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４９】
実施例３３
３-[７-（４-シアノフェニル）チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル]-２,２-ジメチルプロパン酸（化合物３３）
【化１０５】
0006449482.tif 000109
【０２５０】
化合物３３-ｂの合成
窒素の保護下で、-７８℃で、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン溶液（２.０ｍＬ,５ｍｍｏｌ）を、デジイソプロピルアミン（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下する。混合液を１５分間撹拌し、化合物３０-ｂ（６３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、２時間撹拌した後、ヨウ化メチル（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をまた追加して３時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１-１:１）して、淡黄色液体３３-ｂ（３１０ｍｇ、収率は４５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４２[Ｍ+Ｈ]+。
【０２５１】
化合物３３-ａの合成
窒素の保護下で、化合物３３-ｂ（３１０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルボロン酸（１４０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、黄色液体３３-ａ（７６ｍｇ、収率は２３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６５[Ｍ+Ｈ]+。
【０２５２】
化合物３３の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物３３-ａ（７３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体３３（３９ｍｇ、収率は６１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：９.３４（ｓ,１Ｈ）,８.６４（ｓ,１Ｈ）,８.０２（ｓ,４Ｈ）,７.７１（ｓ,１Ｈ）,７.５７（ｓ,１Ｈ）,３.３４（ｓ,２Ｈ）,１.２６（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５３】
実施例３４
３-[７-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル]-２,２-ジメチルプロパン酸（（化合物３４）
【化１０６】
0006449482.tif 000110
【０２５４】
化合物３４-ａの合成
窒素の保護下で、化合物３３-ｂ（２３０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（２８０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー（移動相:１０ｍＭ、炭化水素アンモニウム水溶液:アセトニトリル=３５％-４５％）により残留物から化合物３４-ａ（５３ｍｇ、収率は１８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４０１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２５５】
化合物３４の合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物３４-ａ（４１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸水溶液（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体３４（１６ｍｇ、収率は４１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.４１（ｓ,１Ｈ）,９.１９（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｓ,１Ｈ）,８.３２（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８８（ｍ,２Ｈ）,７.６５（ｍ,２Ｈ）,７.４７（ｓ,１Ｈ）,３.１４（ｓ,２Ｈ）,１.１２（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５６】
実施例３５
３-{７-[（２,６-ジクロロフェニル）メチル]-１-ベンゾチオフェン-２-イル}プロパン酸（化合物３５）
【化１０７】
0006449482.tif 000111
【０２５７】
化合物３５-ｂの合成
０℃で、トリエチルアミン（３.６ｍＬ）を、Ｎ-ブタノール（１０ｍＬ）とカルボン酸（１ｍＬ）の混合液にゆっくり追加する。混合物を１０分間撹拌した後、７-ブロモ-１-ベンゾチオフェン-２-カルバルデヒド（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と２,２-ジメチル-１,３-ジオキサン-４,６-ジオン（２１６ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８時間加熱還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１５:１）して、化合物３５-ｂ（２００ｍｇ、収率は５９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２５８】
化合物３５-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５４ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（９４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）及び０.４Ｍの２,６-ジクロロベンジル臭化亜鉛テトラヒドロフラン溶液（２.５ｍＬ,１ｍｍｏｌ）を、化合物３５-ｂ（１７０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を６０℃で１６時間反応させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物３５-ａ（１７０ｍｇ、収率は８０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４２１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２５９】
化合物３５の合成
室温で、１.０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を、化合物３５-ａ（８４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１６時間撹拌した後、減圧濃縮する。１Ｍの塩酸水溶液で残留物のｐＨ値を３に調整し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾
燥させた後、白色固体３５（６０ｍｇ、収率は８２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６５[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.３５（ｓ,ｂｒ. １Ｈ）,７.６１（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５８（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.４２（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.２５（ｓ,１Ｈ）,７.２１（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,６.４７（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,４.３５（ｓ,２Ｈ）,３.１６（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ）,２.７１（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６０】
実施例３６
３-{４-[（２,６-ジクロロフェニル）メチル]-１-ベンゾチオフェン-２-イル}プロパン酸（化合物３６）
【化１０８】
0006449482.tif 000112
【０２６１】
化合物３６-ｂの合成
０℃で、トリエチルアミン（３.６ｍＬ）を、Ｎ-ブタノール（１０ｍＬ）とカルボン酸（１ｍＬ）の混合液にゆっくり追加する。混合液を１０分間撹拌した後、４-ブロモ-１-ベンゾチオフェン-２-カルバルデヒド（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と２,２-ジメチル-１,３-ジオキサン-４,６-ジオン（２１６ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８時間加熱還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１５:１）して、化合物３６-ｂ（２２１ｍｇ、収率は６５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２６２】
化合物３６-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４７ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（９４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）及び０.４Ｍの２,６-ジクロロベンジル臭化亜鉛テトラヒドロフラン溶液（２.５ｍＬ,１ｍｍｏｌ）を、化合物３６-ｂ（１７０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を６０℃で１６時間反応させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物３６-ａ（１８０ｍｇ、収率は８６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４２１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２６３】
化合物３６の合成
室温で、１.０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を、化合物３６-ａ（８４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１６時間撹拌した後、減圧濃縮する。１Ｍの塩酸水溶液で残留物のｐＨ値を３に調整し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体３６（７０ｍｇ、収率は９５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６５[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.３０（ｓ,ｂｒ. １Ｈ）,７.７３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.５１（ｓ,１Ｈ）,７.４１（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.１３（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,６.４１（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,４.５４（ｓ,２Ｈ）,３.１８（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ）,２.７２（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６４】
実施例３７
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-イル]プロピオン酸（化合物３７）
【化１０９】
0006449482.tif 000113
【０２６５】
化合物３７-ｅの合成
チオグリコール酸エチル（１.８１ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６.０ｇ、１８.６ｍｍｏｌ）を、３,５-ジブロモ-４-ピリジンカルボキシアルデヒド（４.０ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１５:１）して、化合物３７-ｅ（３.７ｇ、収率は８５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２８６[Ｍ+Ｈ]+。
【０２６６】
化合物３７-ｄの合成
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ、１３.９ｍｍｏｌ）を、化合物３７-ｅ（１.０ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５９０ｍｇ、１３.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合液にそれぞれ追加する。混合液を室温まで上昇させて４時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物を水（４０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）に追加し、有機相を分離して、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で水相を抽出する。有機相を合わせてから、水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、化合物３７-ｄ（７５０ｍｇ、収率は８９％）を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２４４[Ｍ+Ｈ]+。
【０２６７】
化合物３７-ｃの合成
０℃で、（１,１,１-トリアセトックシ）-１,１-ジヒドロ-１,２- ベンゾイル-３（１Ｈ）-オン（１.３９ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）を、化合物３７-ｄ（７５０ｍｇ、２.１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に追加する。反応液を室温まで上昇させて２時間撹拌し続いた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和ティオファングサンナトリュム水溶液（１０ｍＬ）を追加する。混合液を１０分間撹拌した後、有機相を分離する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物３７-ｃ（６８０ｍｇ、収率は９１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４２[Ｍ+Ｈ]+。
【０２６８】
化合物３７-ｂの合成
０℃で、トリエチルアミン（３.６ｍＬ）を、Ｎ-ブタノール（１０ｍＬ）とカルボン酸（１ｍＬ）の混合液にゆっくり追加する。混合物を１０分間撹拌した後、化合物３７-ｃ（３００ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）と２,２-ジメチル-１,３-ジオキサン-４,６-ジオン（３００ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）を追加し、８時間加熱還流させる。混合物を室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１２:１）して、化合物３７-ｂ（２８０ｍｇ、収率は６６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４２[Ｍ+Ｈ]+。
【０２６９】
化合物３７-ａの合成
窒素の保護下で、化合物３７-ｂ（１２０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１１０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を７５℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=８:１）して、化合物３７-ａ（９０ｍｇ、収率は６２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４１５[Ｍ+Ｈ]+。
【０２７０】
化合物３７の合成
室温で、１.０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）を、化合物３７-ａ（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１６時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ値を３に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体３７（５０ｍｇ、収率は５５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５９[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.３０（ｓ,ｂｒ. １Ｈ）,９.３０（ｓ,１Ｈ）,８.４４（ｓ,１Ｈ）,８.３２（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２６（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８７（ｔ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７３（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６８（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５７（ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,６.７４（ｓ,１Ｈ）,３.１０（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ）,２.５９（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７１】
実施例３８
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）-１-ベンゾチオフェン-２-イル]-２,２-ジメチルプロパン酸（化合物３８）
【化１１０】
0006449482.tif 000114
【０２７２】
化合物３８-ｃの合成
-７８℃で、１Ｍのリリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ,３ｍｍｏｌ）を、メチルイソブチレート（７１４ｍｇ、７.１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にゆっくり滴下する。混合液を１時間撹拌し、化合物である４-ブロモ-１-ベンゾチオフェン-２-カルバルデヒド（５００ｍｇ、２.３８ｍｍｏｌ）を追加する。混合液を室温までゆっくり上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物３８-ｃ（７００ｍｇ、収率は８６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６５[Ｍ+Ｎａ]+。
【０２７３】
化合物３８-ｂの合成
０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、化合物３８-ｃ（１７０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（３９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下する。混合液を室温まで上昇させて１６時間撹拌し続いた後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に追加する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で混合液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物３８-ｂ（１５０ｍｇ、収率は９２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４９[Ｍ+Ｎａ]+。
【０２７４】
化合物３８-ａの合成
窒素の保護下で、化合物３８-ｂ（１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１５０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を７５℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=４:１）して、化合物３８-ａ（１０５ｍｇ、収率は５７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４００[Ｍ+Ｈ]+。
【０２７５】
化合物３８の合成
室温で、１.０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２.５ｍＬ）を、化合物３８-ａ（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１６時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物に水（１０ｍＬ）を追加する。１Ｍのクエン酸水溶液で混合液のｐＨ値を３に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体３７（８０ｍｇ、収率は８３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４０８[Ｍ+Ｎａ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.３７（ｓ,ｂｒ. １Ｈ）,８.２９（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２４（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０６（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８５（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５８ -７.６２（ｍ,２Ｈ）,７.４９（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ）,７.３６（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,２.９９（ｓ,２Ｈ）,１.０６（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７６】
実施例３９
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）-１-ベンゾチオフェン-２-イル]-２,２-ジフルオロ-３-ヒドロキシプロピオン酸（（化合物３９）
【化１１１】
0006449482.tif 000115
【０２７７】
化合物３９-ａの合成
窒素の保護下で、亜鉛粉末（１３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、４-ブロモ-１-ベンゾチオフェン-２-カルバルデヒド（５００ｍｇ、２.３８ｍｍｏｌ）とブロモジフルオロ酢酸エチル（８０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を４５℃まで加熱して１６時間続いて撹拌して、室温まで冷却させて、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して化合物３９-ａ（２５３ｍｇ、収率は７１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８８[Ｍ+Ｎａ]+。
【０２７８】
化合物３９の合成
窒素の保護下で、化合物３９-ａ（１９０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１４０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を７５℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物に水（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。１Ｍの塩酸水溶液で水相のｐＨ値を３に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体３９（１２０ｍｇ、収率は５８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４３２[Ｍ+Ｎａ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：８.３０（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２５（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.１４（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８５（ｔ,Ｊ=７.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６５-７.６８（ｍ,１Ｈ）,７.６０ -７.６３（ｍ,１Ｈ）,７.５５（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.３９-７.４２（ｍ,１Ｈ）,６.８２（ｄ,Ｊ=１６.８ Ｈｚ,１Ｈ）,５.２３-５.３０（ｍ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７９】
実施例４０
３-{４-[（２,６-ジクロロフェニル）メチル]-１-ベンゾチオフェン-２-イル}-２,２-ジメチルプロパン酸（化合物４０）
【化１１２】
0006449482.tif 000116
【０２８０】
化合物４０-ａの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４７ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（９４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）及び０.４Ｍの２,６-ジクロロベンジル臭化亜鉛テトラヒドロフラン溶液（２.５ｍＬ,１ｍｍｏｌ）を、化合物３８-ｂ（１３０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を６０℃で１６時間反応させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=８:１）して、化合物４０-ａ（１５０ｍｇ、収率は７２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４０７[Ｍ+Ｈ]+。
【０２８１】
化合物４０の合成
室温で、１.０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を、化合物４０-ａ（８４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１６時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物に水（１０ｍＬ）を追加し、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を３に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体４０（４０ｍｇ、収率は５０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３９３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.４９（ｓ,ｂｒ. １Ｈ）,７.７３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５６（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４５（ｓ,１Ｈ）,７.４１（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,６.４５（ｄ,Ｊ=１０.４ Ｈｚ,１Ｈ）,４.５４（ｓ,２Ｈ）,３.１６（ｓ,３Ｈ）,１.２０（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８２】
実施例４１
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-イル]-３-ヒドロックシブタンサン（化合物４１）
【化１１３】
0006449482.tif 000117
【０２８３】
化合物４１-ｅの合成
室温で、７.０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を、化合物３７-ｅ（１.０ｇ、３.５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を２時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物に水（３０ｍＬ）を追加し、１Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ値を３に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、化合物４１-ｅ（７４０ｍｇ、収率は８２％）を得る。
【０２８４】
化合物４１-ｄの合成
室温で、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５４６ｍｇ、５.６ｍｍｏｌ）、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（１.０８ｇ、５.６ｍｍｏｌ）、１-ヒドロックシベンゾトリアゾル（３７８ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.１３ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を、化合物４１-ｅ（７２０ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を２４時間撹拌して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物４１-ｄ（７４０ｍｇ、収率は８２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３０１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２８５】
化合物４１-ｃの合成
-７８℃で、３Ｍのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（１ｍＬ,３ｍｍｏｌ）を、化合物４１-ｄ（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下する。混合液を室温までゆっくり上昇させた後、２０分間続いて撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を順次に追加する。有機相を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で水相を抽出する。有機相を
合わせてから、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=８:１）して、化合物４１-ｃ（７４０ｍｇ、収率は８２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２５６[Ｍ+Ｈ]+。
【０２８６】
化合物４１-ｂの合成
窒素の保護下で、亜鉛粉末（６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物４１-ｃ（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（２１７ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し続けて、室温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を順次に追加する。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=４:１）して、化合物４１-ｂ（２８１ｍｇ、収率は８２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４４[Ｍ+Ｈ]+。
【０２８７】
化合物４１-ａの合成
窒素の保護下で、化合物４１-ｂ（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１４０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を７５℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物４１-ａ（１６０ｍｇ、収率は９６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４１７[Ｍ+Ｈ]+。
【０２８８】
化合物４１の合成
室温で、１.０Ｍの水酸化リチウム水溶液（５ｍＬ）を、化合物４１-ａ（４２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１６時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物に水（１０ｍＬ）を追加し、１Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ値を３に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体４１（３０ｍｇ、収率は７７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８９[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.０８（ｓ,ｂｒ. １Ｈ）,９.３１（ｓ,１Ｈ）,８.４４（ｓ,１Ｈ）,８.３２（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８７（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７３（ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６２ -７.６７（ｍ,１Ｈ）,７.５９（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,６.７９（ｄ,Ｊ=１０.０ Ｈｚ,１Ｈ）,２.６５-２.７６（ｍ,２Ｈ）,１.５６（ｄ,Ｊ=６.０ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８９】
実施例４２
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-イル]ブタン酸（化合物４２）
【化１１４】
0006449482.tif 000118
【０２９０】
化合物４２-ｂの合成
２０℃で、塩化チオニル（２ｍＬ）を、化合物４１-ａ（１６０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を１６時間撹拌して、減圧濃縮して、化合物４２-ｂを得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。
【０２９１】
化合物４２-ａの合成
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、化合物４２-ｂ,１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合液に追加する。混合液を室温まで上昇させて１６時間撹拌して、珪藻土で濾過する。濾液に水（１０ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、化合物４２-ａ（６２ｍｇ、収率は４２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４０１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２９２】
化合物４２の合成
室温で、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（５ｍＬ）を、化合物４２-ａ（４０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１６時間撹拌して、減圧濃縮する。残留物に水（１０ｍＬ）を追加し、１Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ値を３に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体４２（２０ｍｇ、収率は５３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ：９.１２（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｓ,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,８.０１（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６９-７.７４（ｍ,１Ｈ）,７.６１（ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４７ -７.５５（ｍ,２Ｈ）,６.６７（ｄ,Ｊ=４.４ Ｈｚ,１Ｈ）,３.５９-３.６４（ｍ,１Ｈ）,２.５８-２.７４（ｍ,２Ｈ）,１.２４（ｄ,Ｊ=９.０ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９３】
実施例４３
化合物４３Ａ
化合物４３Ｂ
【化１１５】
0006449482.tif 000119
【０２９４】
化合物４３Ａの合成
化合物４２-ａ（１７０ｍｇ）において、カラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行う（方法２、移動相:ｎ-Ｈｅｘａｎｅ（０.１％のＤＥＡ）:ＥｔＯＨ（０.１％のＤＥＡ）=８０:２０）ことにより、結構早めに溶出されたエナンチオマー化合物４３Ａ-ａ（５９ｍｇ）（Ｔｒ=１８.０ｍｉｎ）と結構遅めに溶出されたエナンチオマー化合物４３Ｂ-ａ（４６ｍｇ）（Ｔｒ=２０.０ｍｉｎ）が得られ、４３Ａ-ａの絶対配置と３Ｂ-ａの絶対配置は不明である。室温で、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（２.５ｍＬ）を、４３Ａ-ａ（５９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を４時間撹拌した後、減圧濃縮して、溶媒を除去する。残留物に水（１０ｍＬ）を追加し、１Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ値を６に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体４３Ａ（３８ｍｇ、収率は６９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.２０（ｓ,１Ｈ）,９.３１（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｓ,１Ｈ）,８.４５（ｓ,１Ｈ）,８.３０（ｄｄ,Ｊ=２０.３ Ｈｚ,７.９
Ｈｚ,１Ｈ）,７.８７（ｔ,Ｊ=７.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８１ -７.５２（ｍ,３Ｈ）,６.６７（ｄ,Ｊ=５.７ Ｈｚ,１Ｈ）,３.５０（ｄｄ,Ｊ=１３.４ Ｈｚ,６.４ Ｈｚ,１Ｈ）,２.５７（ｄｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,６.３０ Ｈｚ,１Ｈ）,１.２８（ｄ,Ｊ=９.０ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９５】
化合物４３Ｂの合成
室温で、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（２.５ｍＬ）を、４３Ｂ-ａ（４６ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を４時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物に水（１０ｍＬ）を追加し、１Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ値を６に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真
空乾燥させた後、白色固体４３Ｂ（２５ｍｇ、収率は５８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：９.１９（ｓ,１Ｈ）,８.４７-８.２８（ｍ,２Ｈ）,８.１８（ｄ,Ｊ=７.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９３-７.７８（ｍ,１Ｈ）,７.７０（ｄ,Ｊ=７.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６３（ｔ,Ｊ=３.７ Ｈｚ,１Ｈ）,６.７５（ｄ,Ｊ=８.６ Ｈｚ,１Ｈ）,３.６１（ｄｄ,Ｊ=１３.６ Ｈｚ,６.９ Ｈｚ,１Ｈ）,２.７３-２.５６（ｍ,２Ｈ）,１.４０（ｄ,Ｊ=９.０ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９６】
実施例４４
化合物４４Ａ
化合物４４Ｂ
【化１１６】
0006449482.tif 000120
【０２９７】
化合物４４-ｆの合成
室温で、水酸化リチウム（１.６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、化合物２９-ｂ（５.７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌した後、２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。固体を水（５０ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥させた後、化合物４４-ｆ（４.５ｇ、収率は１００％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２５８[Ｍ+Ｈ]+。
【０２９８】
化合物４４-ｅの合成
室温で、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１.６ｇ、３ｍｍｏｌ）、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（５.６ｇ、３ｍｍｏｌ）、１-ヒドロックシベンゾトリアゾル（４.０４ｇ、３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３.９ｇ、３ｍｍｏｌ）を、化合物４４-ｆ（４.９ｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を８時間撹拌して、２Ｍの塩酸（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、化合物４４-ｅ（６ｇ、収率は１００％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３０１[Ｍ+Ｈ]+。
【０２９９】
化合物４４-ｄの合成
-７８℃で、１.５Ｍのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（２０ｍＬ,３０ｍｍｏｌ）を、化合物４４-ｅ（６.０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に滴下する。混合液を、室温までゆっくり上昇させた後、２０分間撹拌し続けて、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１-１:１）して、化合物４４-ｄ（４.８ｇ、収率は９４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２５６[Ｍ+Ｈ]+。
【０３００】
化合物４４-ｃの合成
０℃で、トリエチルホスホノアセテート（５.６ｍＬ,２０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（１.６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、化合物４４-ｄ（４.８ｇ、１８.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にそれぞれ追加する。混合液を１時間撹拌して、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１００ｍＬ×３）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、淡黄色固体４４-ｃ（５.２ｇ、収率は８９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=
３２６[Ｍ+Ｈ]+。
【０３０１】
化合物４４-ｂの合成
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０.３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、化合物４４-ｃ（５.２ｇ、１６ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（１.３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にそれぞれ追加する。混合液を３時間撹拌して、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=４:１）して、淡黄色固体４４-ｂ（２.２４ｇ、収率は４３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３２８[Ｍ+Ｈ]+。
【０３０２】
化合物４４Ａ-ａの合成と化合物 ４４Ｂ-ａの合成
窒素の保護下で、化合物４４-ｂ（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４-シアノフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（６０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過して、酢酸エチル（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、ラセミ化合物を得て、またカラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行う（方法一、移動相:Ｈｅｘａｎｅ:ＥｔＯＨ:ＤＥＡ=７０:３０:０.１）ことにより、結構早めに溶出されたエナンチオマー化合物４４Ａ-ａ（８０ｍｇ、収率は２２.８％、ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ/ｚ=３５１[Ｍ+Ｈ]+）（Ｔｒ=６.０ｍｉｎ）と結構遅めに溶出されたエナンチオマー化合物４４Ｂ-ａ（９０ｍｇ、収率は２５.６％、ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ/ｚ=３５１[Ｍ+Ｈ]+）（Ｔｒ=７.０ｍｉｎ）を得る。４４Ａ-ａの絶対配置と４４Ｂ-ａの絶対配置は不明である。
【０３０３】
化合物４４Ａの合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物４４Ａ-ａ（７０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌し、１Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、化合物４４Ａ（５３ｍｇ、収率は８２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３２３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.３０（ｓ,１Ｈ）,９.０７（ｓ,１Ｈ）,８.５２（ｓ,１Ｈ）,８.０６（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.９７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.５１（ｓ,１Ｈ）,３.５８（ｍ,１Ｈ）,２.６６（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,１.３７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０４】
化合物４４Ｂの合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物４４Ｂ-ａ（７０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌し、１Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、化合物４４Ｂ（３９ｍｇ、収率は６０.６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３２３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.３０（ｓ,１Ｈ）,９.０７（ｓ,１Ｈ）,８.５２（ｓ,１Ｈ）,８.０６（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.９７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈ
ｚ,２Ｈ）,７.５１（ｓ,１Ｈ）,３.５８（ｍ,１Ｈ）,２.６６（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,１.３７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０５】
実施例４５
化合物４５Ａ
化合物４５Ｂ
【化１１７】
0006449482.tif 000121
【０３０６】
化合物４５Ａ-ａの合成と化合物４５Ｂ-ａの合成
窒素の保護下で、化合物４４-ｂ（８００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（７５０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（１４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させて、珪藻土で濾過して、酢酸エチル（５０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で濾液を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、ラセミ化合物を得て、またカラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行う（方法２、移動相:ＣＯ２:Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０.１％のＮＨ４ＯＨ）=６５:３５）ことにより、結構早めに溶出されたエナンチオマー化合物４５Ａ-ａ（２６０ｍｇ、収率は２６％、ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ/ｚ=４０１[Ｍ+Ｈ]+）（Ｔｒ=８.５ｍｉｎ）と結構遅めに溶出されたエナンチオマー化合物４５Ｂ-ａ（２３０ｍｇ、収率は２３％、ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ/ｚ=４０１[Ｍ+Ｈ]+）（Ｔｒ=１０.５ｍｉｎ）を得る。４５Ａ-ａの絶対配置と４５Ｂ-ａの絶対配置は不明である。
【０３０７】
化合物４５Ａの合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物４５Ａ-ａ（８０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌し、１Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、化合物４５Ａ（６１ｍｇ、収率は８２％）を得る。[α]２５Ｄ=+２６.２４８（ｃ=１.１０１８ ＭｅＯＨ ）,ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.２７（ｓ,１Ｈ）,９.１７（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｓ,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９０（ｄｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,５.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８３（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６８（ｄｄ,Ｊ=６.８ Ｈｚ,６.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６４（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５２（ｓ,１Ｈ）,３.５０（ｍ,１Ｈ）,２.６０（ｍ,２Ｈ）,１.３１（ｄｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,６.８ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０８】
化合物４５Ｂの合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物４５Ｂ-ａ（８０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌し、１Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）と水（２ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、化合物４５Ｂ（５６ｍｇ、収率は７５％）を得る。[α]２５Ｄ=-２５.５９４（ｃ=１.００２ ＭｅＯＨ ）,ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.２７（ｓ,１Ｈ）,９.１７（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｓ,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９０（ｄｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,５.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８３（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６８（ｄｄ,Ｊ=６.８ Ｈｚ,６.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６４（ｄ,Ｊ=８.４ 
Ｈｚ,１Ｈ）,７.５２（ｓ,１Ｈ）,３.５０（ｍ,１Ｈ）,２.６０（ｍ,２Ｈ）,１.３１（ｄｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,６.８ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０９】
実施例４６
化合物４６Ａ
化合物４６Ｂ
【化１１８】
0006449482.tif 000122
【０３１０】
化合物４６-ｂの合成
窒素の保護下で、-７８℃で、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン溶液（２.０ｍＬ,５ｍｍｏｌ）を、デジイソプロピルアミン（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下する。混合液を１５分間撹拌し、化合物３０-ｂ（６３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、２時間撹拌して、またヨウ化メチル（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を追加して３時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせてから、水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１-１:１）して、化合物４６-ｂ（１７０ｍｇ、収率は２６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３２８[Ｍ+Ｈ]+。
【０３１１】
化合物４６Ａ-ａの合成と化合物４６Ｂ-ａの合成
窒素の保護下で、化合物４６-ｂ（１７０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１４５ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）に懸濁し、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過して、酢酸エチル（３０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄する。水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、ラセミ化合物を得て、またカラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行う（方法一、移動相:Ｈｅｘａｎｅ:ＥｔＯＨ:ＤＥＡ=８０:２０:０.１）ことにより、結構早めに溶出されたエナンチオマー化合物４６Ａ-ａ（６６ｍｇ、収率は３１％; ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ/ｚ=４０１[Ｍ+Ｈ]+）（Ｔｒ=１４.０ｍｉｎ）と結構遅めに溶出されたエナンチオマー化合物４６Ｂ-ａ（６１ｍｇ、収率は２９％、ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ/ｚ=４０１[Ｍ+Ｈ]+）（Ｔｒ=１８.０ｍｉｎ）を得る。４６Ａ-ａの絶対配置と４６Ｂ-ａの絶対配置は不明である。
【０３１２】
化合物４６Ａの合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物４６Ａ-ａ（６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌し、１Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、化合物４６Ａ（２６ｍｇ、収率は４６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.３１（ｓ,１Ｈ）,９.１７（ｓ,１Ｈ）,８.４４（ｓ,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８８（ｍ,２Ｈ）,７.６６（ｍ,２Ｈ）,７.４９（ｓ,１Ｈ）,３.１６（ｍ,１Ｈ）,３.０２（ｍ,１Ｈ）,２.６８（ｍ,１Ｈ）,１.２３（ｄ,Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１３】
化合物４６Ｂの合成
室温で、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、化合物４６Ｂ-ａ（６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌し、１Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を追加し、固体が析出すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体４６Ｂ（２６ｍｇ、収率は４６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.３１（ｓ,１Ｈ）,９.１７（ｓ,１Ｈ）,８.４４（ｓ,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８８（ｍ,２Ｈ）,７.６６（ｍ,２Ｈ）,７.４９（ｓ,１Ｈ）,３.１６（ｍ,１Ｈ）,３.０２（ｍ,１Ｈ）,２.６８（ｍ,１Ｈ）,１.２３（ｄ,Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１４】
実施例４７
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-イル]-２,２-ジメチルプロパン酸（化合物４７）
【化１１９】
0006449482.tif 000123
【０３１５】
化合物４７-ｄの合成
-７８℃で、１Ｍのリリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ,３ｍｍｏｌ）を、メチルイソブチレート（３０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にゆっくり滴下する。混合液を１時間撹拌し、化合物３７-ｃ（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を追加して１時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、化合物４７-ｄ（４２５ｍｇ）を得る。生成物をさらに精製する必要なく、次の段階に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４４[Ｍ+Ｈ]+。
【０３１６】
化合物４７-ｃの合成
塩化チオニル（６ｍＬ）を、化合物４７-ｄ（４２５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物に水（１５ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物４７-ｃ（４８７ｍｇ）を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６４[Ｍ+Ｈ]+。
【０３１７】
化合物４７-ｂの合成
室温で、水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ、５.３７ｍｍｏｌ）を、化合物４７-ｃ（４８７ｍｇ）、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）及びエタノール（２０ｍＬ）の混合物にそれぞれ追加して、１６時間撹拌する。珪藻土で混合物を濾過し、エタノール（１０ｍＬ×３）でフィルターケーキを洗浄する。濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=５:１）して、化合物４７-ｂ（１３５ｍｇ、収率は３１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３２８[Ｍ+Ｈ]+。
【０３１８】
化合物４７-ａの合成
窒素の保護下で、化合物４７-ｂ（１３５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１２１ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を９０℃で１６時間撹拌して、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物４７-ａ（１３０ｍｇ、収率は７９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４０１[Ｍ+Ｈ]+。
【０３１９】
化合物４７の合成
室温で、水酸化リチウム（５５ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を、化合物４７-ａ（１３０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１時間撹拌し、１Ｍの塩酸水溶液を追加してｐＨ値を５〜６に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー（移動相:１０ｍＭの炭化水素アンモニウム水溶液:アセトニトリル=３５％-４５％）により残留物から白色固体４７（１３ｍｇ、収率は１０.５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）δ：９.２２（ｓ,１Ｈ）,８.３９（ｓ,１Ｈ）,８.２２（ｄ,Ｊ=８.１ Ｈｚ,１Ｈ）,８.１０-８.０１（ｍ,１Ｈ）,７.７１（ｄｄ,Ｊ=７.９ Ｈｚ,３.７ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６０（ｄ,Ｊ=７.１ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５０（ｓ,２Ｈ）,６.６８（ｓ,１Ｈ）,３.１３-３.０２（ｍ,２Ｈ）,１.１９（ｓ,３Ｈ）,１.１８（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２０】
実施例４８
３-[４-（４-シアノフェニル）チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-イル]-２,２-ジメチルプロパン酸（化合物４８）
【化１２０】
0006449482.tif 000124
【０３２１】
化合物４８-ｃの合成
塩化チオニル（５ｍＬ）を、化合物３７-ｄ（２００ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を３０℃まで加熱して、１６時間撹拌し、減圧濃縮して、化合物４８-ｃ（２３６ｍｇ）を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２６４[Ｍ+Ｈ]+。
【０３２２】
化合物４８-ｂの合成
窒素の保護下で、-７８℃で、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン溶液（１.３７ｍＬ,３.４３ｍｍｏｌ）を、デジイソプロピルアミン（３４７ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下する。混合液を０℃まで上昇させ、１時間撹拌し続いて、-７８℃まで再度冷却させ、メチルイソブチレート（３５０ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）を追加し、１時間撹拌して、化合物４８-ｃ（１８０ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を追加して１時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させ、２時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物４８-ｂ（２８０ｍｇ、収率は９７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３２９[Ｍ+Ｈ]+。
【０３２３】
化合物４８-ａの合成
窒素の保護下で、化合物４８-ｂ（２８０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）、化合物４-シアノフェニルボロン酸（１３８ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（６２ｍｇ
、０.０８ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を９０℃で１６時間撹拌して、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物４８-ａ（１３５ｍｇ、収率は４５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３５１[Ｍ+Ｈ]+。
【０３２４】
化合物４８の合成
室温で、水酸化リチウム（６５ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）を、化合物４８-ａ（１３５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を６時間撹拌し、１Ｍの塩酸水溶液を追加してｐＨ値を５〜６に調整し、減圧濃縮する。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で残留物のｐＨ値を７〜８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出して、不純物を除去する。１Ｍの塩酸水溶液で水相のｐＨ値を５〜６に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色固体４８（７５ｍｇ、収率は５８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.５２（ｓ,１Ｈ）,９.２１（ｓ,１Ｈ）,８.４８（ｓ,１Ｈ）,８.０３（ｄ,Ｊ=８.２ Ｈｚ,２Ｈ）,７.８４（ｄ,Ｊ=８.２ Ｈｚ,２Ｈ）,７.３０（ｓ,１Ｈ）,３.２１（ｓ,２Ｈ）,１.１６（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２５】
実施例４９
２-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）イソキノリン-６-イル]-２-メチルプロパン酸（化合物４９）
合成経路
【化１２１】
0006449482.tif 000125
【０３２６】
化合物４９-ａの合成
窒素の保護下で、クロロトリメチルシラン（１１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を、亜鉛粉末（１３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物に滴下する。混合液を室温で１５分間撹拌し、４０℃まで加熱して、２-ブロモイソ酪酸メチル（１８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下する。混合物を４０℃で３０分間撹拌し続いて、化合物５-ｂ（９０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジイソプロポキシ-１,１’-ビフェニル（１２ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合液に滴下する。混合液を８０℃まで加熱して１時間撹拌し続いた後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン:メタノール=２０:１）して、化合物４９-ａ（４０ｍｇ、収率は４２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３８１[Ｍ+Ｈ]+。
【０３２７】
化合物４９の合成
室温で、水酸化リチウム（２２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、化合物４９-ａ（４０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を１６時間撹拌して、減圧して溶媒を除去し、水（５ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。１Ｍの塩酸水溶液を追加して水相のｐＨ値を５〜６に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー（移動相:水（０.０５％のトリフルオロ酢酸）:アセトニトリル=２５％-４０％）により残余物から化合物４９（１５ｍｇ、収率は３９％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３６７[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ:９.３９（ｓ,１Ｈ）,８.５０（ｓ,１Ｈ）,８.３６（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,８.１３（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７７（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.７２-７.６７（ｍ,１Ｈ）,７.５８（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４８-７.４６（ｍ,２Ｈ）,７.３４（ｓ,１Ｈ）,１.４５（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２８】
実施例５０
２-{[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）フタラジン-６-イル]メルカプト}-２-メチルプロパン酸（化合物５０）
合成経路
【化１２２】
0006449482.tif 000126
【０３２９】
化合物５０-ｆの合成
６-ブロモフタリド（２.３０ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）を、Ｎ-ブロモスクシンイミド（２.１ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（０.１ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）の１,２-ジクロロエタン（６０ｍＬ）の溶液に追加する。混合物を２時間加熱還流させ、室温まで冷却させた後、減圧濃縮する。水（１０ｍＬ×３）で残留物を洗浄して、化合物５０-ｆを得る。前記生成物をさらに精製する必要なく、次の段階に直接投入する。
【０３３０】
化合物５０-ｅの合成
前記化合物５０-ｆと水（４０ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流させた後、室温まで冷却させて、白色固体が析出すると、濾過する。固体を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥して、化合物５０-ｅ（１.６ｇ、収率は６４％）を得る。前記生成物をさらに精製する必要なく、次の段階に直接投入する。
【０３３１】
化合物５０-ｄの合成
８５％のヒドラジン水和物（２ｍＬ）を、化合物５０-ｅ（１.６０ｇ、７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）の混合物に追加する。混合物を２時間加熱還流させ、室温まで冷却させ、白色固体が析出すると、濾過する。固体を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥して、化合物５０-ｄ（１.２ｇ、収率は７６％）を得る。前記生成物をさらに精製する必要なく、次の段階に直接投入する。
【０３３２】
化合物５０-ｃの合成
化合物５０-ｄ（６００ ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（８ｍＬ）の混合物を、１.５時間加熱還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物５０-ｃ（５００ｍｇ、収率は７５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２４３[Ｍ+Ｈ]+。
【０３３３】
化合物５０-ｂの合成
窒素の保護下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）と４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（３８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を、化合物５０-ｃ（１３１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、２-ヒドロキシイソ酪酸エチル（７３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１９３ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物５０-ｂ（１２０ｍｇ、収率は７７％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３１１[Ｍ+Ｈ]+。
【０３３４】
化合物５０-ａの合成
窒素の保護下で、化合物５０-ｂ（１２０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１１１ｍｇ、０. ４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（４３ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=２:１）して、化合物５０-ａ（９６ｍｇ、収率は６０％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４２８[Ｍ+Ｈ]+。
【０３３５】
化合物５０の合成
室温で、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（３.０ｍＬ）を、化合物５０-ａ（８６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合物を１６時間撹拌して、減圧濃縮する。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ値を３に調整し、固体が生成すると、濾過する。水（５ｍＬ）で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体５０（６０ｍｇ、収率は７５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４００[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.７７（ｓ,ｂｒ. １Ｈ,）,９.８７（ｓ,１Ｈ）,８.３９（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,８.３０（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ）,７.９８-８.００（ｍ,１Ｈ）,７.８５-７.９０（ｍ,２Ｈ）,７.６２（ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４７（ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４２（ｓ,１Ｈ）,１.３２（ｓ,３Ｈ）,１.２６（ｓ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３６】
実施例５１
３-[４-（４-シアノフェニル）イソキノリン-６-イル]-２,２-ジメチルプロパン酸（化合物５１）
合成経路
【化１２３】
0006449482.tif 000127
【０３３７】
化合物５１-ｄの合成
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２１４ｍｇ、５.６４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、化合物１９-ｆ（１.５ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくり追加する。混合液を１０分間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物（２.０ｇ）を、分けて入れた後、室温まで上昇させて３０分間撹拌し続ける。反応混合物を濾過して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で固体を洗浄する。濾液を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、化合物５１-ｄ（６００ｍｇ、収率は４４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２３８[Ｍ+Ｈ]+。
【０３３８】
化合物５１-ｃの合成
塩化チオニル（１.８４ｍＬ）を、化合物５１-ｄ（６００ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）の溶液に追加する。混合液を３０℃まで加熱して、１６時間撹拌した後、減圧濃縮して、化合物５１-ｃ（７２０ｍｇ）を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=２５６[Ｍ+Ｈ]+。
【０３３９】
化合物５１-ｂの合成
窒素の保護下で、-７８℃で、２.５Ｍのｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン溶液（２.０５ｍＬ,５.１ｍｍｏｌ）を、デジイソプロピルアミン（０.７２ｍＬ,５.１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下する。混合液を室温まで上昇させ、１時間撹拌して、-７８℃まで再度冷却させる。混合液にメチルイソブチレート（０.
５９ｍＬ,５.１ｍｍｏｌ）を追加して１時間撹拌して、また化合物５１-ｃ（３００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を追加して１時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させ、２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１）して、黄色油状物５１-ｂ（３００ｍｇ、収率は９１％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３２２[Ｍ+Ｈ]+。
【０３４０】
化合物５１-ａの合成
窒素の保護下で、化合物５１-ｂ（３００ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）、化合物である４-シアノフェニルボロン酸（２１５ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２９６ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（７６ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=３:１-２:１）して、化合物５１-ａ（２５０ｍｇ、収率は７８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４５[Ｍ+Ｈ]+。
【０３４１】
化合物５１の合成
室温で、水酸化リチウム（１５２ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）を、化合物５１-ａ（２５０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合物を６時間撹拌して、１Ｍの塩酸水溶液を追加してｐＨ値を５〜６に調整し、減圧濃縮して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー（移動相:水（０.０１％のＮＨ３+１０ｍのＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）:アセトニトリル=４５％-７５％）により残留物から化合物５１（３３ｍｇ、収率は１４％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３３１[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ:９.１９（ｓ,１Ｈ）,８.３６（ｓ,１Ｈ）,７.９４（ｍ,１Ｈ）,７.５１-７.６５（ｍ,６Ｈ）,３.０６（ｓ,２Ｈ）,１.２７（ｓ,６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４２】
実施例５２
３-[７-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル]ブタン酸（化合物５２）
合成経路
【化１２４】
0006449482.tif 000128
【０３４３】
化合物５２-ｂの合成
窒素の保護下で、化合物４４-ｃ（９.０ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）、化合物３-ｃ（１５.４ｇ、５５.２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５.８５ｇ、５５.２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶液に入れて懸濁させ、[１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（１.０ｇ、１.３８ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を８０℃で１６時間撹拌して、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１０:１）して、淡黄色固体５２-ｂ（９.１ｇ、収率は８２.８％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３９９[Ｍ+Ｈ]+。
【０３４４】
化合物５２-ａの合成
水素雰囲気（１大気圧）で、水酸化パラジウム（３.０ｇ）を化合物５２-ｂ（９.１ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（２８０ｍＬ）
の溶液に追加する。混合物を１６時間撹拌して、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル:酢酸エチル=１:１）して、黄色油状物５２-ａ（８.０ｇ、収率は８７.５％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４０１[Ｍ+Ｈ]+。
【０３４５】
化合物５２の合成
室温で、水酸化リチウム（１.５１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、化合物５２-ａ（８.０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶液に追加する。混合液を８時間撹拌して、１Ｍの塩酸水溶液を追加してｐＨ値を５〜６に調整し、固体が析出すると、濾過する。水（２０ｍＬ×３）で固体を洗浄し、真空乾燥して、白色固体５２（６.１８ｇ、収率は８３％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７３[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.２７（ｓ,１Ｈ）,９.１７（ｓ,１Ｈ）,８.４３（ｓ,１Ｈ）,８.３３（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.９０（ｄｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,５.６ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８３（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６８（ｄｄ,Ｊ=６.８ Ｈｚ,６.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６４（ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５２（ｓ,１Ｈ）,３.５０（ｍ,１Ｈ）,２.６０（ｍ,２Ｈ）,１.３１（ｄｄ,Ｊ=７.６ Ｈｚ,６.８ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４６】
実施例５３
化合物５３Ａ
合成経路
【化１２５】
0006449482.tif 000129
【０３４７】
化合物５３Ａの合成
室温で、水酸化ナトリウム（８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を、化合物４５Ａ（７４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）に追加する。混合液を２時間撹拌して、冷却乾燥して、白色固体５３Ａ（７９ｍｇ、収率は１００％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３７３[Ｍ-Ｎａ+２Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ:９.１１（ｓ,１Ｈ）,８.３８（ｓ,１Ｈ）,８.３２（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,８.２７（ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８８（ｔ,Ｊ=６.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.８２（ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６５（ｍ,２Ｈ）,７.４２（ｓ,１Ｈ）,３.４７（ｍ,１Ｈ）,２.２３（ｍ,１Ｈ）,２.１１（ｍ,１Ｈ）,１.２５（ｄｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,６.８ Ｈｚ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４８】
実施例５４
３-[４-（４-シアノナフタレン-１-イル）チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-イル]-２,２-ビス（トリデティルメチル）プロピオン酸（化合物５４）
【化１２６】
0006449482.tif 000130
【０３４９】
化合物５４-ｂの合成
化合物４８-ｂの製造方法によって製造され、市販の化合物５４-ｃを使用する。化合物５４-ｂ（１０００ｍｇ、４６％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３４９[Ｍ+Ｈ]+。
【０３５０】
化合物４７-ａの製造方法によって製造され、化合物５４-ｂを使用する。化合物５４-ａ（５００ｍｇ、７２％）を得る。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=４２１[Ｍ+Ｈ]+。
【０３５１】
化合物５４の合成
化合物４７の製造方法によって製造され、化合物４７-ａを使用する。得られた化合物
５４（６３ｍｇ、３２％）は、白色固体である。ＬＣ-ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ=３９４[Ｍ+Ｈ]+。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１２.４６（ｓ,１Ｈ）,９.３０（ｓ,１Ｈ）,８.４５（ｓ,１Ｈ）,８.３２（ｄ,Ｊ=８Ｈｚ,１Ｈ）,８.２６（ｄ,Ｊ=８Ｈｚ,１Ｈ）,７.８９（ｄ,Ｊ=８Ｈｚ,１Ｈ）,７.７４（ｄ,Ｊ=８Ｈｚ,１Ｈ）,７.６５（ｍ,１Ｈ）,７.５９（ｍ,１Ｈ）,６.６７（ｓ,１Ｈ）,３.０９（ｓ,２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５２】
効果的実施例の生物学的評価
試験例１：尿酸トランスポーターに対する本発明の化合物の阻害活性
ＨＥＫ２９３ヒト胚性腎細胞は、ＤＭＥＭ組織培地で、３７℃の温度で、５％のＣＯ２と９５％の空気雰囲気で繁殖される。ＴｒａｎｓＩＴ-２９３トランスフェクション剤（ＭＩＲＵＳ ＢＩＯ,Ｃａｔ. Ｎｏ. ＭＩＲ２７０６）を使って、モデル尿酸トランスポーター 構成体で、ＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクションする。トランスフェクションされたＨＥＫ２９３/ｈＵＲＡＴ１細胞は、１４Ｃ-尿酸輸送活性の試験に使われる。
【０３５３】
ＨＥＫ２９３/ｈＵＲＡＴ１細胞を、ウェルあたり６×１０４個の細胞密度で、ポリ-Ｄ-リジンをいっぱい塗布した９６ウェルプレート（ＢＤ,Ｃａｔ. Ｎｏ. ３５６４６１）に接種する。細胞を３７℃のインキュベータで、少なくとも１２時間生長させた後、予熱された洗浄バッファー（１２５ｍＭのグルコン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥPＥＳ ｐＨ値は７.４）で、ウェルあたり２００μＬで培地を洗浄し出す。化合物を含むまたは含まない尿酸[８-１４Ｃ]（ＡＲＣ,Ｃａｔ. Ｎｏ. ＡＲＣ０５１３-２５０ＵＣＩ）を、塩素カチオンを含まないウェルあたり５０μＬのハンクスバッファー（ＨＢＳＳ ｂｕｆｆｅｒ:１２５ｍＭのグルコン酸ナトリウム、４.８ｍＭのグルコン酸カリウム、１.３ｍＭのグルコン酸カルシウム、１.２ｍＭのリン酸二水素カリウム、１.２ｍＭの硫酸マグネシウム、５.６ｍＭのブドウ糖、２５ｍＭのＨＥPＥＳ ｐＨ値は７.４）に追加し、尿酸の比活性の濃度が、ウェルあたり１μＣｉになるようにする。１０分間培養した後、孵化液を除去し、１００μＬの冷たい洗浄バッファーを追加し、前記バッファーで３回洗浄した後、ウェル中のバッファーをきれいに除去する。ウェルあたり５０μＬに分解液（Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ,０.１ｍＭのＮａＯＨ）を追加し、５分間後、細胞分解液を、液体シンチレータを含んだ９６ウェル培養プレート（PＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ,Ｃａｔ. Ｎｏ. ６００５０４０）に移動して、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（PｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で計算し、最終的にＩＣ５０値を得る。
【０３５４】
本発明の化合物は、以上の試験によってヒト尿酸トランスポーター（ｈｕｍａｎ  ｕｒａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１，ｈＵＲＡＴ１）に対する阻害活性の試験を行い、その結果は、以下のようである（表１）。
【表１】
0006449482.tif 000131
【０３５５】
化合物Ｖｅｒｉｎｕｒａｄ（ＲＤＥＡ３１７０、ＣＡＳ番号:１３５２７９２-７４-５）は、公知されているトランスポーター阻害剤であり、その構造は以下のようである。
【化１２７】
0006449482.tif 000132
【０３５６】
表１から分かるように、本発明の化合物は、ヒト尿酸トランスポーターｈＵＲＡＴ１の活性に対して顕著な阻害作用を有する。
【０３５７】
以上、本発明の具体的な実施形態を説明したが、本発明の当業者は、これらは単なる例
示であり、本発明の原理と実質を逸脱しないことを前提に、このような実施形態に対して様々な変更または修正を行うことができると解釈しなければならない。従って、本発明の保護範囲は、添付された保護請求の範囲によって限定される。