(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
集積デバイスであって、
第１の波長の光を組織に向けて送るように構成された第１の光導波路と、
ここで、前記第１の光導波路は第２の波長の光を前記組織に向けて送るように構成されるか、又は、前記デバイスは前記第２の波長の光を前記組織に向けて送るように構成された第２の光導波路を含み、
前記第１および第２の波長、並びに、吸光分光法用に構成された他の波長の光の其々はＳＯ２光と称され、
前記ＳＯ２光の波長とは異なる第３の波長の光を前記組織に向けて送るように構成された第３の光導波路と、
ここで、第３の波長の前記光はＣＢＦ光と称され、前記第３の波長は前記ＳＯ２光の波長の個々よりも長いか短いかのどちらかであり、
前記組織から散乱した１以上のＳＯ２光を伝達するように構成された第４の光導波路と、
前記組織から散乱した前記ＣＢＦ光を伝達するように構成された第５の光導波路と、
前記第１、第２（存在するなら）、第３、第４及び第５の光導波路（全ての導波路）のそれぞれの前記遠位端に結合されたプローブチップと、
ここで、全ての導波路の前記遠位端は、前記プローブチップにおいて実質的に一列を形成するように配列されており、
を備え、
前記集積デバイスは、前記ＳＯ２及びＣＢＦ光を同時に検出する
ことを特徴とする集積デバイス。
【請求項２】
前記第１及び第２の波長は、６６０〜９１０ｎｍの範囲内である
ことを特徴とする請求項１に記載の集積デバイス。
【請求項３】
前記第４の光導波路と光通信を行い、前記ＳＯ２光を検出するように構成された第１の検出器と、
前記第５の光導波路と光通信を行い、前記組織から散乱した前記ＣＢＦ光を検出するように構成された第２の検出器と、をさらに備える
ことを特徴とする請求項１に記載の集積デバイス。
【請求項４】
前記第２の検出器により検出された光における時間的な強度変動を数値化するように適合されたプロセッサをさらに備える
ことを特徴とする請求項３に記載の集積デバイス。
【請求項５】
前記第１の光導波路および前記第２の光導波路は、共に、少なくとも２つの異なる波長の光を前記組織に向けて送るように構成される
ことを特徴とする請求項１に記載の集積デバイス。
【請求項６】
前記第２の光導波路は、前記第１の光導波路により運ばれたものと同じ波長の光を送るように構成される
ことを特徴とする請求項１に記載の集積デバイス。
【請求項７】
前記組織から散乱した１以上のＳＯ２光を伝達するように構成された第６の光導波路をさらに備える
ことを特徴とする請求項６に記載の集積デバイス。
【請求項８】
前記第１の導波路は少なくとも８つの波長の光を伝達する
ことを特徴とする請求項１に記載の集積デバイス。
【請求項９】
前記プローブチップの中心線は、最も広い直径（ｄｗｉｄｅ）を有する前記光導波路の前記中心と、直径ｄｗｉｄｅを有する前記光導波路を伴う光源‐検出器の対を形成する前記光導波路と、の間として規定され、
前記中心線から前記第１、第２、第３、第４および第５の光導波路の各々の前記中心までのオフセットは、１／２・ｄｗｉｄｅと等しい又はそれより小さい
ことを特徴とする請求項１に記載の集積デバイス。
【請求項１０】
全ての光導波路のそれぞれの前記中心は、前記中心線から、１／２・（ｄｗｉｄｅ−導波路直径）と等しい又はそれより小さい距離で離れている
ことを特徴とする請求項９に記載の集積デバイス。
【請求項１１】
前記第１の光導波路の前記遠位端と前記第４の光導波路の前記遠位端との間の前記分離と、前記第３の光導波路の前記遠位端と前記第５の光導波路の前記遠位端との間の前記分離とは、６６０〜９１０ｎｍの間の波長を有する散乱光の浸透の深さを最適化するように選ばれる
ことを特徴とする請求項１に記載の集積デバイス。
【請求項１２】
前記第１の光導波路の前記遠位端と前記第４の光導波路の前記遠位端との間の前記分離は、４．０ｃｍまでであり、前記第３の光導波路の前記遠位端と前記第５の光導波路の前記遠位端との間の前記分離は、４．０ｃｍまでである
ことを特徴とする請求項１に記載の集積デバイス。
【請求項１３】
前記プロセッサは、前記ＳＯ２光および前記ＣＢＦ光の解析から得られたデータを用いて酸素消費量を決定することが可能である
ことを特徴とする請求項４に記載の集積デバイス。
【請求項１４】
前記酸素消費量は、
血液テストにより決定されたヘモグロビン濃度、
前記ＣＢＦ光の測定により決定された血流量のインデックス、
パルスオキシメータを用いて決定された動脈血酸素飽和度、及び
前記ＳＯ２光の測定により決定された組織酸素飽和度
のパラメータを用いて決定される
ことを特徴とする請求項１３に記載の集積デバイス。
【請求項１５】
前記酸素消費量（ＣＭＲＯ２）は、
0006596430.tif 000008
の式を用いて決定され、
ここで、
ＨＧＢはヘモグロビン濃度であり、
ＣＢＦｉは脳血流量のインデックスであり、
ＳａＯ２は動脈血酸素飽和度であり、
ＳｔＯ２は組織酸素飽和度であり、
ＭＷＨｂは前記ヘモグロビンの分子量であり、及び、
βは、前記ヘモグロビン酸化の測定の前記静脈の区画の前記パーセント濃度である
ことを特徴とする請求項１４に記載の集積デバイス。
【請求項１６】
前記相対酸素消費量（ｒＣＭＲＯ２）は、
0006596430.tif 000009
の式を用いて決定され、
ここで、
ＨＧＢはヘモグロビン濃度であり、
ＣＢＦｉは脳血流量のインデックスであり、
ＳａＯ２は動脈血酸素飽和度であり、
ＳｔＯ２は組織酸素飽和度であり、及び、
前記下付きの“о”は前記基準である
ことを特徴とする請求項１３に記載の集積デバイス。
【請求項１７】
集積デバイスであって、
６６０〜９１０ｎｍの範囲内の第１の波長および６６０〜９１０ｎｍの範囲内の第２の波長（ＳＯ２光）を少なくとも有する１以上の光源（第１の光源）と、
前記ＳＯ２光を組織に向けるように構成された１以上の導波路と、
前記組織から伝達したＳＯ２光を検出するように構成された１以上の検出器（第１の検出器）と、
前記ＳＯ２光の前記波長のそれぞれより大きい第３の波長（ＣＢＦ光）を有する第２の光源と、
前記ＣＢＦ光を組織に向けるように構成された導波路と、
前記第３の波長で前記組織から散乱した光を検出するように構成された第２の検出器と、
検出されたＣＢＦ光における時間的な強度変動を数値化するように適合されたプロセッサと、を備え、
前記集積デバイスは、前記ＳＯ２光及びＣＢＦ光を同時に検出する
ことを特徴とする集積デバイス。
【請求項１８】
前記第２の光源は、前記ＳＯ２光の前記平均光強度よりも大きい平均光強度を有する
ことを特徴とする請求項１７に記載の集積デバイス。
【請求項１９】
前記第１の光源は複数のレーザダイオードを備え、前記第２の光源はレーザを備える
ことを特徴とする請求項１７に記載の集積デバイス。
【請求項２０】
脳組織酸素飽和度（ＳｔＯ２）を測定するように適合されたプローブと、脳血流量のインデックス（ＣＢＦｉ）を測定するように適合されたプローブとをさらに備え、前記ＳｔＯ２のプローブは、組織に向かう前記ＳＯ２光を検出する前記１以上の導波路と、前記第１の検出器とを備え、前記ＣＢＦｉのプローブは、組織に向かう前記ＣＢＦ光を検出するために向けられた前記導波路と、前記第２の検出器とを備える
ことを特徴とする請求項１７に記載の集積デバイス。
【請求項２１】
対象者の組織における脳組織酸素飽和度（ＳｔＯ２）および脳血流量のインデックス（ＣＢＦｉ）を同時に測定する方法であって、
前記対象者の前記組織におけるＳｔＯ２を決定する工程と、
ここで、該工程は、
６６０〜９１０ｎｍの範囲内の少なくとも２つの異なる波長を有する少なくとも２つの光（ＳＯ２光）を前記組織に伝達するための光源を備えるデバイスを与える工程であって、前記デバイスは該光をそれが前記組織を通過した後に検出する検出器を更に備える、工程と、
前記少なくとも２つの異なる波長のそれぞれにおいて前記伝達した光と前記検出された光との強度の前記差異を決定するプロセッサを用いる工程と、
ＳｔＯ２を取得するように減衰における前記差異を決定する工程と、を含み、
前記対象者の前記組織におけるＣＢＦｉを決定する工程と、
ここで、該工程は、
前記ＳＯ２光の前記波長のそれぞれよりも大きい第３の波長を有する第３の光を前記組織に伝達するための光源を備えるデバイスを与える工程であって、前記デバイスは前記第３の波長で前記組織から散乱した光の強度の量の検知する検出器を更に備える、工程と、
前記組織から散乱したＣＢＦ光の強度の量に基づいて前記ＣＢＦｉを決定するプロセッサを用いる工程と、を含み、
を有し、
ＳｔＯ２およびＣＢＦｉは同時に決定される
ことを特徴とする方法。
【請求項２２】
同時検出するためのデバイスであって、
第１の波長の光を組織に向けて送るように構成された第１の光導波路と、
第２の波長の光を組織に向けて送るように構成された第２の光導波路と、
第３の波長の光を組織に向けて送るように構成された第３の光導波路と、
前記第１および第２の波長で前記組織から散乱した光を伝達するように構成された第４の光導波路と、
前記第１および第２の波長で前記組織から散乱した光を伝達するように構成された第５の光導波路と、
前記第３の波長で前記組織から散乱した光を伝達するように構成された第６の光導波路と、
前記第１、第２、第３、第４、第５及び第６の光導波路（全ての導波路）のそれぞれの前記遠位端に結合されたプローブチップと、
ここで、全ての導波路の前記遠位端は、前記プローブチップにおいて実質的に一列を形成するように配列されており、
前記第４の光導波路と光通信を行い、前記第１および第２の波長の光を検出するように構成された第１の検出器と、
前記第５の光導波路と光通信を行い、前記第１および第２の波長の光を検出するように構成された第２の検出器と、
前記第６の光導波路と光通信を行い、前記第３の波長で前記組織から散乱された光を検出するように構成された第３の検出器と、
前記第２の検出器により検出された光における時間的な強度変動を数値化するように適合されたプロセッサと、を備える
ことを特徴とするデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる２０１４年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／９２７，３７１号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府によりサポートされたリサーチに関する声明
本願は、国立衛生研究所により認められたＥＢ００１９５４およびＨＤ０４２９０８の下の政府のサポートを伴って為された。政府は、本発明における所定の権利を有しうる。
【０００３】
発明の分野
本願は、一般に、医療機器および方法に関連し、特に、近赤外分光法（ＮＩＲＳ（Ｎｅａｒ−Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ））および拡散相関分光法（ＤＣＳ（Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ））を組み合わせたデバイス、並びに、その利用に関連する。
【背景技術】
【０００４】
背景
近赤外分光法（ＮＩＲＳ）は、組織における酸素飽和度（oxygensaturation）の測定に用いられうる。例えば、ＮＩＲＳは、酸素飽和度（ＳＯ２）における変化を検出することによって、脳機能の評価（assessment）に用いられうる。ＳＯ２は、脳酸素消費量の代用になる（surrogate）ので、この測定は、迅速且つ非侵襲のルート（quick and non-invasive route）を介した脳機能に関する情報を提供しうる。しかしながら、ＮＩＲＳによって測定された酸素飽和度は、脳酸素消費量と比べて、脳機能との相関が高くないことがある。更に、ＳＯ２測定は、脳損傷が発生してから数時間後に該測定が起きた場合には、常にとりわけ感度が高いわけではない。これは、急性事象（acute event）が起きた後に酸素消費量および運搬（delivery）が平衡状態に達するためである。
【０００５】
よって、脳機能の評価には、単にＳＯ２評価を用いる代わりに、酸素消費量を用いると良い。ニューロンのエネルギー消費は、組織の酸化的代謝（oxidative metabolism）に大きく由来し、神経系の活動過剰（多動性（hyperactivity））および細胞死は、脳酸素代謝（ＣＭＲＯ２）として測定されうる酸素消費量における変化をもたらす。よって、ＣＭＲＯ２の測定は、ニューロンの生存能力（neuronal viability）を反映し、重大な診断に関する情報を提供するため、ＣＭＲＯ２は脳の健康の測定のための理想的なターゲットである。酸素消費量は、拡散相関分光法（ＤＣＳ）システムを用いて測定されうる血流（血流量（blood flow））を含むパラメータと組み合わせてＮＩＲＳにより測定された酸素飽和度から計算される。
【０００６】
ＮＩＲＳ及びＤＣＳシステムの組み合わせの測定の手順は、患者の脳の前頭部、側頭部および頭頂部の領域における位置を測定することを含む。この測定のプロセスは、Ｌｉｎ，Ｐ．Ｙ．他（Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．（７３），ｅ４３７９，２０１３）により記載され、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる。まず、患者の髪は分けられ、患者の頭皮の部分（セクション（section））を露出させる。それから、プローブが患者の頭に取り付けられ、ＮＩＲＳシステムの光源（light source）および検出器（detector）がＯＮになる。ＳＯ２測定を取得するため、ＮＩＲＳ測定は１６秒間にわたって取得された。ＮＩＲＳシステムの光源および検出器がＯＦＦになった後、ＤＣＳシステムの光源および検出器がＯＮになった。Ｌｉｎ  Ｐ．Ｙ．他により記載されたプローブシステムについて、ＤＣＳのための光源（ソース（source））および検出器ファイバは、ＮＩＲＳの光源および検出器ファイバと同じプローブ上であった。しかしながら、ＤＣＳの光源および検出器ファイバは、ＮＩＲＳの光源および検出器ファイバと分けてかつ別の場所に配された。よって、患者の頭の同一位置におけるデータを取得するため、プローブは、ＤＣＳ測定前に、わずかにシフトされる必要があった。ＤＣＳ測定のデータは１０秒間にわたって取得された。Ｌｉｎ，Ｐ．Ｙ．他により記載されたように、ＮＩＲＳおよびＤＣＳ測定の双方を行うことを含むこのプロセスは、該頭の前頭部、側頭部および頭頂部の位置のそれぞれにおいて、３回、繰り返された。
【０００７】
同じ位置で測定するためプローブがシフトされなければならないことや、ＮＩＲＳおよびＤＣＳ検出器が異なる信号の間で区別できず、測定が得られる時に２つのテクニックの光源および検出器の双方が二者択一的にＯＦＦになる必要があること、を含む幾つかの理由のため、このデザインは、ＮＩＲＳおよびＤＣＳの同時測定（一度に測定（simultaneous measurement））を可能にしない。よって、ＮＩＲＳおよびＤＣＳ測定は、同時に（一度に（simultaneously））実行（操作）され得ない。
【０００８】
ＮＩＲＳおよびＤＣＳを組み合わせたシステムは、Ｐｅｙｍａｎ  Ｚｉｒａｋ他（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５，ｐｐ．１４４３−１４５６，２０１０）によっても報告された。このシステムは、０．５秒のＮＩＲＳ測定に続く３秒のＤＳＣ測定を記載し、前頭部の両側に配された２つのプローブからの測定が同時に実行された。各プローブにおいて、該プローブにおけるＮＩＲＳの光源および検出器ファイバの間の線は、ＤＣＳの光源および検出器ファイバの間の線と交差され、測定は、おおよそ同じ組織容量（tissue volume）で実行される。しかしながら、全てのファイバを含む領域は非常に大きい。よって、Ｐｅｙｍａｎ  Ｚｉｒａｋ他により記載されているようなプローブは、毛髪が存在している患者の頭皮には適用され得ない。これは、患者の頭皮の部分は狭すぎて前述のプローブが適合（fit）しないからである。このプローブのサイズは、幼児のＮＩＲＳおよびＤＣＳ測定を試みるときに、特に問題である。さらに、ＮＩＲＳおよびＤＣＳの同時測定は可能ではない。
【０００９】
よって、脳酸素代謝を数値化（定量化（quantify））する非常に高度な方法が求められる。このようなシステムは、改良された検出、例えば、脳の健康、脳の発達、並びに、治療反応、特に、新生児における改良された検出、を伴う定量化可能な結果を提供するであろう。好適には、このシステムは、医師（physician）または助手（technician）によって、より有効なものになるであろう。装置および方法であって、取得時間（acquisition time）、及び、いくつかの機器のいずれかの必要性、又は、該方法を実行している間に異なる光源および検出器をＯＮ及びＯＦＦにする必要性を低減するための装置および方法もまた求められる。ＮＩＲＳ及びＤＣＳ測定を同時に実行することができる装置が更に求められる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の少なくとも一実施形態によると、第１の波長の光を組織に向けて送るように構成された第１の光導波路を備える集積デバイスが提供され、前記第１の光導波路は第２の波長の光を前記組織に向けて送るように構成されるか、又は、前記デバイスは前記第２の波長の光を前記組織に向けて送るように構成された第２の光導波路を含む。前記第１および第２の波長、並びに、吸光分光法用に構成された他の波長はＳＯ２光と称される。前記デバイスは、更に、前記ＳＯ２光の波長とは異なる第３の波長の光を前記組織に向けて送るように構成された第３の光導波路を備え、第３の波長の前記光はＣＢＦ光と称される。前記第３の波長は前記第１の波長および第２の波長の双方より長いか短いかのどちらかである。第４の光導波路は、前記組織から散乱した１以上のＳＯ２光を伝達するように構成され、第５の光導波路は、前記組織から散乱した前記ＣＢＦ光を伝達するように構成されている。前記デバイスは、更に、前記第１、第２（存在するなら）、第３、第４及び第５の光導波路（全ての導波路）のそれぞれの前記遠位端に結合されたプローブチップ（プローブ端（probe tip））を備え、全ての導波路の前記遠位端は、前記プローブチップにおいて線形に配列されている。この集積デバイスは、前記ＳＯ２及びＣＢＦ光を同時に検出することが可能である。
【００１１】
少なくとも一実施形態によると、６６０〜９１０ｎｍの範囲内の第１の波長および６６０〜９１０ｎｍの範囲内の第２の波長（ＳＯ２光）を少なくとも有する１以上の光源（第１の光源）と、前記ＳＯ２光を組織に向けるように構成された１以上の導波路と、前記組織から伝達したＳＯ２光を検出するように構成された１以上の検出器（第１の検出器）と、前記ＳＯ２光の前記波長のそれぞれより大きい第３の波長（ＣＢＦ光）を有する第２の光源と、前記ＣＢＦ光を組織に向けるように構成された導波路と、前記第４の波長で前記組織から散乱した光を検出するように構成された第２の検出器と、検出されたＣＢＦ光における時間的な強度変動（temporal intensity fluctuation）を数値化するように適合されたプロセッサと、を備える集積デバイスが提供される。この集積デバイスは、ＮＩＲ光及びＣＢＦ光を同時に検出することが可能である。
【００１２】
対象者の組織における脳組織酸素飽和度（ＳｔＯ２）および脳血流量のインデックス（ＣＢＦｉ）を同時に測定する方法もまた提供される。前記対象者の前記組織におけるＳｔＯ２を決定する工程は、
６６０〜９１０ｎｍの範囲内の少なくとも２つの異なる波長を有する少なくとも２つの光（ＳＯ２光）を前記組織に伝達する工程と、
前記組織を通過した後の光を検出する工程と、
前記少なくとも２つの異なる波長のそれぞれにおいて前記伝達した光と前記検出された光との強度の前記差異を決定する工程と、
ＳｔＯ２を取得するように減衰における前記差異を決定する工程と、を含む。
前記対象者の前記組織におけるＣＢＦｉを決定する工程と、
前記ＳＯ２光の前記波長のそれぞれよりも大きい第３の波長を有する第３の光を前記組織に伝達する工程と、
前記第３の波長で前記組織から散乱した光の強度の量の検知する工程と、
前記ＣＢＦｉを決定する工程と、を含む。
この方法は、ＳｔＯ２およびＣＢＦｉが同時に決定されるため特に有利である。
【００１３】
同時検出（一度に検出（simultaneous detection））するためのデバイスもまた提供され、前記デバイスは、第１の波長の光を組織に向けて送るように構成された第１の光導波路と、第２の波長の光を組織に向けて送るように構成された第２の光導波路と、第３の波長の光を組織に向けて送るように構成された第３の光導波路と、前記第１および第２の波長で前記組織から散乱した光を伝達するように構成された第４の光導波路と、前記第１および第２の波長で前記組織から散乱した光を伝達するように構成された第５の光導波路と、前記第３の波長で前記組織から散乱した光を伝達するように構成された第６の光導波路と、前記第１、第２、第３、第４、第５及び第６の光導波路（全ての導波路）のそれぞれの前記遠位端に結合されたプローブチップと、ここで、全ての導波路の前記遠位端は、前記プローブチップにおいて線形に配列されており、前記第４の光導波路と光通信を行い、前記第１および第２の波長の光を検出するように構成された第１の検出器と、前記第５の光導波路と光通信を行い、前記第１および第２の波長の光を検出するように構成された第２の検出器と、前記第６の光導波路と光通信を行い、前記第３の波長で前記組織から散乱された光を検出するように構成された第３の検出器と、前記第２の検出器により検出された光における時間的な強度変動を数値化するように適合されたプロセッサと、を備える。
【００１４】
本発明の更なる特徴は、添付図面の参照と共に例示的な実施形態の以下の記載から明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本発明の更なる目的、特徴および利点は、本発明の具体例を示す添付図面と併用したときに以下の詳細な記載から明らかになるだろう。
【図１】図１は、オキシヘモグロビン（酸化血色素（oxyhemoglobin））およびデオキシヘモグロビンの吸収スペクトルを提供する。
【図２】図２は、ＮＩＲＳおよびＤＣＳ信号の例示的な波長の配置（arrangement）を描く。
【図３Ａ】図３Ａは、例示的なＮＩＲＳおよびＤＣＳシステムの模式図（配線図（schematic diagram））である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＮＩＲＳおよびＤＣＳシステムのための例示的なコンピュータシステムの、より詳細な模式図である。
【図４】図４は、Ｌｉｎ  Ｐ．Ｙ．他に記載されたプローブであって、新生児のためのＮＩＲＳおよびＤＣＳシステムを組み合わせた装置に用いられたプローブの模式図である。ＮＩＲＳおよびＤＣＳファイバは、並んで配されている。
【図５】図５は、Ｐｅｙｍａｎ  Ｚｉｒａｋ他に記載されたプローブであって、ＮＩＲＳ線およびＤＣＳ線が交差するＮＩＲＳおよびＤＣＳを組み合わせた装置に用いられたプローブの模式図である。
【図６】図６は、ＮＩＲＳおよびＤＣＳファイバが全て単一の線の中であるＮＩＲＳおよびＤＣＳを組み合わせた本発明のプローブの例示的な模式図である。
【図７】図７は、ＮＩＲＳおよびＤＣＳファイバが全て単一の線の中であるＮＩＲＳおよびＤＣＳを組み合わせた本発明のプローブの他の例示的な模式図である。
【図８】図８は、ＮＩＲＳおよびＤＣＳファイバが全て単一の線の中であるＮＩＲＳおよびＤＣＳを組み合わせた本発明のプローブの他の例示的な模式図である。
【００１６】
以下の記載において、開示された発明が実践されうる実施形態を示す添付図面に、参照符号が示される。しかしながら、当業者は、本開示の新規性および趣旨から逸脱することなく、他の構造上および機能上の変更を開発しうることに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、近赤外分光法（ＮＩＲＳ）および拡散相関分光法（ＤＣＳ）の組み合わせのための装置および方法を提供する。
【００１８】
＜近赤外分光法および組織の酸素飽和度＞
近赤外分光法（ＮＩＲＳ）は、電磁スペクトルの近赤外領域を用いる分光法である。ＮＩＲＳの医学的応用は、ヘモグロビンの量および酸素含有量の非侵襲的測定（non-invasive measurement）である。ＮＩＲＳは、脳機能の評価について広く用いられる。
【００１９】
ヘモグロビンは、血球（blood cell）中の、酸素を運搬する金属タンパク質（metalloprotein）である。ヘモグロビンは、肺において酸素を獲得（ピックアップ）し、それから、該酸素を肺から組織に運んで解放（リリース）する。オキシヘモグロビンは、付加的な酸素分子（additional oxygen molecule）を有するヘモグロビンである。デオキシヘモグロビンは、酸素と結合していないヘモグロビンである。
【００２０】
赤血球は、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの異なる濃度を有する。血液の吸収スペクトルは、この濃度差を反映する。ＮＩＲＳシステムは、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの吸収スペクトルを利用することにより、酸素飽和度を測定する。近赤外波長域におけるオキシヘモグロビンの吸収スペクトルはデオキシヘモグロビンのそれとは異なるため（オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの吸収スペクトルを示す図１参照、http://omlc.ogi.edu/spectra/hemoglobin/index.html参照）、約６６０ｎｍから約９１０ｎｍの波長帯は、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの異なる濃度を区別し、血液中の酸素含有量を決定するのに特に有利である。約６６０ｎｍから約８３０ｎｍの波長帯もまた特に熟考される。とはいえ、２５０ｎｍから１．５μｍの間等、約６６０ｎｍから約９１０ｎｍの波長帯の外の波長を用いることは可能である。さらに、波長が赤外領域へ及び８３０ｎｍ、８５０ｎｍないし９１０ｎｍを超えて移動すると、ＰＭＴ検出器等の検出器は散乱光を集める効率を低減する。よって、より大きいＩＲ効率の検出器が用いられない限り、より長い波長を使用することは好ましくない。
【００２１】
ＮＩＲＳを用いて血液の吸収スペクトルを測定するため、多数の（多様な（multiple））波長の光源を用いることが好ましい。例えば、異なる波長を有する８つのレーザダイオードがＬｉｎ  Ｐ．Ｙ．他により用いられた。他の実験では、Ｇｒａｎｔ，Ｐ．Ｅ．他（Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ＆Ｍｅｔａｂ．（２００９）２９，１７０４−１７１３）は、血液の吸収スペクトルを測定するのに８つの波長および互いに異なる波長の８つのレーザダイオードを用いた。
【００２２】
多数の光源‐検出器の距離は、このシステムに伴う吸収および散乱係数を数値化するのに用いられうる。これらの光源‐検出器の分離のされ方は、ＮＩＲ放射（NIR radiation）の浸透深さを最適化するために選択されうる。例えば、１ｃｍ、１．５ｃｍ、２ｃｍ及び２．５ｃｍの光源‐検出器の分離が、新生児の大脳皮質（cerebral cortex）を含む吸収および散乱係数を数値化するために選択される。他の例では、例えば、１．５ｃｍ、２ｃｍ、２．５ｃｍ、３．０ｃｍ、３．５ｃｍ及び４．０ｃｍの２以上の光源‐検出器の分離が選ばれる。いくつかの実施形態では、３．０ｃｍ又はそれより小さい光源‐検出器の分離が好ましい。他の実施形態では、より少ない又は多くの光源‐検出器の分離が、ＮＩＲＳを行うのに用いられる。
【００２３】
選ばれた各波長における血液の吸収係数（μａ（λ））は、組織３０６から来たＳＯ２光のパワー（強度（power））および組織３０６に入射したＳＯ２光のパワーから計算される。オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビン、並びに、総ヘモグロビン（total hemoglobin）の濃度は、その後、以下の式を用いて算出される：
0006596430.tif 000002
・・（１）
0006596430.tif 000003
・・（２）
0006596430.tif 000004
・・（３）
ここで、
μａ（λ）は、波長の関数としての血液吸収係数（blood absorption coefficient）であり、
εоｘｙ−（λ）及びεｄｅоｘｙ−（λ）は、波長の関数としてのオキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの吸収係数であり、
εｗａｔｅｒ−（λ）は、波長の関数としての水の吸収係数であり、
［оｘｙＨｂ］は、オキシヘモグロビンの濃度であり、
［ｄｅоｘｙＨｂ］は、デオキシヘモグロビンの濃度であり、
［ｔоｔａｌＨｂ］は、総ヘモグロビンの濃度であり、
［Ｗａｔｅｒ］は、水の濃度である。
【００２４】
組織の酸素飽和度は、オキシヘモグロビンと総ヘモグロビンの濃度の間の比である：
0006596430.tif 000005
・・（４）。
【００２５】
よって、酸素飽和度は、ＮＩＲＳを用いて決定される。
【００２６】
＜拡散相関分光法および脳血流量のインデックス＞
いくつかのケースでは、酸素飽和度は、脳機能の評価に対して反応しにくいことがある。この問題を解決するため、拡散相関分光法（ＤＣＳ）システムは、ＮＩＲＳシステムと組み合わせられうる。この測定の組み合わせは、脳機能および脳の健康のための重要な指標である脳酸素消費量（ＣＭＲＯ２）の計算を可能にする。ＣＭＲＯ２は、脳機能を測定するのにＳｔＯ２よりも反応性が高く、ＮＩＲＳおよびＤＣＳの組み合わせのシステムにより測定されたパラメータである。上述のとおり、ＮＩＲＳシステムは、組織における酸素飽和度を測定する。一方、ＤＣＳシステムは、血流速度を測定する。ＤＣＳは、スペックル変動が赤血球の動きに依存する組織における、近赤外拡散光のスペックル変動を測定する。よって、ＤＣＳは、深い組織における血液速度を非侵襲的に測定することができ、よって、脳血流量のインデックス（ＣＢＦｉ）を提供する。とはいえ、ＤＣＳは、有効ブラウン拡散係数（effective Brownian diffusive coefficient）を測定する。有効ブラウン拡散係数の単位（unit）は血流の単位とは異なるが、その変化は血流の変化と関連がある（相関する）［Ｂｏａｓ，２０１１］。例えば、動脈（artery）又は静脈（vein）の代わりとしての毛細血管（capillary）における血液の測定では、その断面は変わらないと考えられる。なぜなら、毛細血管は一般に平滑筋（smooth muscle）を有しないからである。ＤＣＳ測定は、例えば、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる米国特許第６，０７６，０１０号に記載されている。
【００２７】
皮質の上方で見られる軟膜静脈（pial vein）等、大脳皮質以外のソースから測定された血流が、ＣＭＲＯ２の計算において寄与することが考えられる。例えば、補正係数（correction factor）は、より正確な脳血流測定を得るため、信号の軟膜の汚染（pial contamination）を除去するのに用いられうる。その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｇａｇｎｏｎ他のＮｅｕｒｉｏｍａｇｅ  ２０１２；５９（４）  ３９３３−３９４０、を参照されたい。或いは、脳および軟膜または他の血流の相対的な含有量は、異なる光源‐検出器の分離における測定に起因し得、非大脳濃度（non-cerebral concentration）及びこの考えはＣＭＲＯ２の計算に際して考慮される。その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｓｔｒａｎｇｅｍａｎ，Ｌｉ，ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ，（２０１）ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ，８（８）  ｅ６６３１９、を参照されたい。
【００２８】
＜酸素飽和度＞
本明細書で提供されるデバイスおよび方法は、ＮＩＲＳ及びＤＣＳの双方の測定から得られたデータを用いて予め決定されることよりも正確に算出されうる酸素消費量の決定を可能にする、という点で特に有利である。酸素飽和度は、ヘモグロビン濃度（hemoglobin concentration）、血流量のインデックス（blood flow index）、動脈血酸素飽和度（arterial oxygenation）および組織酸素飽和度（tissue oxygenation）を用いて決定される。上述のとおり、組織酸素飽和度は、ＮＩＲＳ測定により決定され、血流量のインデックスはＤＣＳ測定で決定される。他の被検体由来のパラメータもまた、酸素消費量の決定において用いられうる。血液テストにより決定されうるヘモグロビン濃度、および、パルスオキシメータ（酸素濃度計（pulse oxymeter））を用いて決定されうる動脈血酸素飽和度もまた測定される。
【００２９】
よって、ＣＭＲＯ２は、以下の式を用いて算出されうる：
0006596430.tif 000006
・・（５）
ここで、
ＨＧＢは、血液テストにより測定されたヘモグロビン濃度であり、
ＳａＯ２は、パルスオキシメータにより測定された動脈血酸素飽和度であり、
ＳｔＯ２は、ＮＩＲＳにより測定された組織酸素飽和度（tissue oxygen saturation）であり、
ＭＷＨｂ＝６４，５００［ｇ／ｍоｌ］は、ヘモグロビンの分子量であり、
β（≒０．８４）は、ヘモグロビン酸化の測定に対する静脈の区画（venous compartment）の寄与率（percent contribution）である。ＣＢＦｉは、ＤＣＳにより測定された脳血流量のインデックスである。よって、ＣＭＲＯ２は、ＳｔＯ２のＮＩＲＳ測定およびＣＢＦｉのＤＣＳ測定の組み合わせにより、推定され（見積もられ）うる。Ｌｉｎ  Ｐ．Ｙ．他のＪ  Ｖｉｓ  Ｅｘｐ（７３）：ｅ４３７９、を参照されたい。
【００３０】
計算されたＣＭＲＯ２は相対酸素消費量（ｒＣＭＲＯ２）でもあり得、以下の式を用いて算出されうる：
0006596430.tif 000007
・・（６）
ここで、パラメータの個々は上に規定され、下付きの“о”は基準値（reference value）である。Ｎａｄｅｇｅ  Ｒｏｃｈｅ−Ｌａｂａｒｂｅ他のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  （２０１２）３２，４８１−４８８、を参照されたい。
【００３１】
＜プローブの設計（デザイン）＞
図３Ａは、ＮＩＲＳおよびＤＣＳの組み合わせのシステム（３００）の例示的な実施形態を示している。この例では、８つの異なる波長を有するレーザダイオード（３０２）がＮＩＲＳ測定に用いられる。多数の波長の光源（３０２）から出力された光は光ファイバ（３０４）を通って運ばれ、その光ファイバ（３０４）はプローブチップ（３０８）を介して組織（３０６）に接続されている。組織（３０６）に照射された光は組織において散乱される。該散乱された光の一部は、プローブチップ（３０８）において光ファイバ（３１０）により集光され、コリメータレンズ（collimating lens）（３１４）及びローパスフィルタ（３１６）を含む光学レンズシステムを通った後、ＮＩＲＳ検出器（３１２）として用いられる光電子増倍管（photomultiplier tube）に入力される。
【００３２】
ＤＣＳ測定のための光源（３２２）は、図３Ａに例示されるように、ＮＩＲＳ測定のためのそれとは異なる。ＤＣＳレーザ光源（３２２）のコヒーレント長は、ＤＣＳ測定が多数の散乱光の干渉を利用するため、長い。ＤＣＳ光源（ＣＢＦ光源（３２２））から発光された光は、光ファイバ（３２４）により運ばれる。ＣＢＦ光は、組織（３０６）に照射され、組織に散乱される。該散乱されたＣＢＦ光の一部は、光ファイバ（３２６）により集光され、ＤＣＳ測定のためのアバランシェフォトダイオード検出器（ＡＰＤ）（３２８）に入力される。付随的に、光路は、コリメータレンズ（３３０）およびハイパスフィルタ（３３２）を有するレンズシステムを含む。
【００３３】
散乱されたＳＯ２光は、光ファイバ（３１０）及び（３２６）の双方に入力する。散乱されたＣＢＦ光は、光ファイバ（３１０）及び（３２６）の双方に入力する。しかしながら、ＰＭＴ前のフィルタ（３１６）は、ＳＯ２光のみを通し、ＣＢＦ光の強度（intensity）を減衰させる。結果として、図３Ａに示された実施形態では、ＳＯ２光はＰＭＴに入力される。フィルタ（３３２）がＡＰＤ前に配置されると、フィルタ（３３２）はＣＢＦ光のみを通し、ＳＯ２の強度を減衰させる。結果として、ＣＢＦ光がＡＰＤに入力される。よって、ＮＩＲＳ光源がＯＮになっている間、ＤＣＳの光をＯＦＦにする必要がない。
【００３４】
ＮＩＲＳにより測定された酸素飽和度およびＤＣＳにより測定された血流によりＣＭＲＯ２が算出されるので、ＮＩＲＳ及びＤＣＳ測定は略同時に且つ略同じ位置で実行されるとよい。そうするために、プローブの構成は重要である。
【００３５】
図３Ｂに示されるように、コンピュータシステム３５０は、ＣＰＵ３５１、ストレージ／ＲＡＭ３５２、Ｉ／Ｏインタフェース３５３および検出器インタフェース３５４を含む。また、コンピュータシステム３５０は、１以上のデバイスを備える。例えば、あるコンピュータは構成要素（コンポーネント）３５１、３５２及び３５３を含み得、他のコンピュータは構成要素３５４を含みうる。
【００３６】
ＣＰＵ３５１は、ストレージ／ＲＡＭ３５２に格納されたコンピュータが実行可能な命令（instruction）を読み、実行する。コンピュータが実行可能な命令は、本明細書に記載の方法（method）及び／又は計算を実行するためのものを含みうる。例えば、ＣＰＵ３５１は、ＣＢＦ光について検出器により検出された光に基づいて時間的な強度変動としての近赤外拡散光のスペックル変動（speckle fluctuation）を算出する。或いは、ＣＰＵ３５１は、ＳＯ２光およびＣＢＦ光の解析から得られたデータを用いて、酸素消費量として、ＣＭＲＯ２を算出する。
【００３７】
ストレージ／ＲＡＭ３５２は、コンピュータが読取可能な及び／又は書込可能な１以上のメディアを含み、例えば、電磁ディスク（例えば、ハードディスク）、光ディスク（例えば、ＤＶＤ、ブルーレイ）、光磁気ディスク、半導体メモリ（例えば、不揮発性メモリカード、フラッシュメモリ、半導体ドライブ、ＳＲＡＭ、ＤＲＡＭ）、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等を含みうる。ストレージ／ＲＡＭ３５２は、コンピュータが読取可能なデータ、及び／又は、コンピュータが実行可能な命令を格納しうる。コンピュータシステム３５０の構成要素は、バスを介して通信する。
【００３８】
Ｉ／Ｏインタフェース３５３は、キーボード、ディスプレイ、マウス、印刷装置（printing device）、タッチスクリーン、ライトペン、光学記憶装置（optical storage device）、スキャナ、マイクロフォン、カメラ、ドライブ、通信ケーブルおよびネットワーク（有線または無線のいずれか）を含みうるデバイスを入力および出力する通信インタフェースを提供する。
【００３９】
検出器インタフェース３５４は、また、光電子倍増間（ＰＭＴ）３１２、アバランシェフォトダイオード検出器（ＡＰＤ）３２８を含みうるデバイスを入力および出力する通信インタフェースを提供する。また、検出器の機能は、ストレージ／ＲＡＭ３５２に記録されたコンピュータが実行可能な命令（例えば、１以上のプログラム）により実現されうる。
【００４０】
＜プローブチップの配置＞
図４は、Ｌｉｎ他に記載されたプローブ（４０）のチップ（端（tip））を示している。図４に示された表面は、頭部の上に配される。図４に示されたファイバの配置の特徴は、ＮＩＲＳ光源（４１）および検出器ファイバ（４２）が、ＮＩＲＳ光源（４３）および検出器ファイバ（４４）から異なる線上に配列（align）されていることである。よって、同一の位置においてデータを取得するために、プローブは、僅かにシフトされる。これはＮＩＲＳ線（４５）およびＤＣＳ線（４６）が物理的に分離されているためである。この実施形態では、該分離は５ｍｍ程度である。よって、ＮＩＲＳおよびＤＣＳ測定が同一の位置において為されるどんな測定についても、ＮＩＲＳおよびＤＣＳ測定は同時には実行され得ない。
【００４１】
図５は、Ｐｅｙｍａｎ  Ｚｉｒａｋ他により用いられたプローブ（５０）を示す。ＮＩＲＳおよびＤＣＳ測定を一度に実行するために、ＮＩＲＳ光源（５１）及び検出器ファイバ（５２）間の線（５５）は、ＤＣＳ光源（５３）及び検出器ファイバ（５４）間の線（５６）は交差している。Ｐｅｙｍａｎ  Ｚｉｒａｋ他において、３つのレーザ光源が１つのファイババンドル（繊維束（fiber bundle））（５１）に結合され、２つのＮＩＲＳ検出器（５２）が２．５ｃｍの単一の光源‐検出器の分離（５５）を伴って用いられる。図５にしたがう２つのプローブは、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの濃度を測定するために、成人患者の額（forehead）の上に対称的に配された。
【００４２】
全てのファイバを含む領域が大きいので、事前に開示された図４又は図５のいずれかに示されたプローブを髪が存在する部位に適用するのは難しい。髪は、光を強く散乱する。よって、もし光ファイバおよび組織の間に髪が挿入されると、光の強度が低減し、測定の有効性が低減する。本明細書に記載された方法を実践するのに際して、患者の髪は、好適には、プローブが頭皮に付された部位にコーマされる（とかしつけられる（comb））。しかしながら、それ故に該部位により露出された頭皮の領域は狭い。そこで、全てのファイバを含むプローブ領域は、狭くなくてはならない。狭いプローブを用いれば、プローブは頭の上に配され得、ＮＩＲＳ及びＤＣＳ測定の双方が、プローブ位置を調整する必要なしに、同時に又は順に、のいずれかで為されうる。
【００４３】
よって、本明細書に記載される多様な実施形態では、光照射のための光ファイバおよびＮＩＲＳ及びＤＣＳの双方のための検出器は単一線（single line）に配置される。図６に例示されるように、例示的なプローブは、同時測定に特に有用なＮＩＲＳ及びＤＣＳの組み合わせについて示される。この実施形態では、光源および検出器プローブのそれぞれの間の直線的配置（線状配列（linear arrangement））が示される。よって、ＤＣＳ光源（６０２）はＤＣＳ検出器（６０８）と共に一直線に（一列に（in line））存在し、ＮＩＲＳ光源（６０６）はＮＩＲＳ検出器（６０４）と共に一直線に存在し、そして、ＮＩＲＳ及びＤＣＳ光源の双方並びに検出器は単一の線形の一直線（６１０）上に位置する。図６に示されるように、この配置は、ＮＩＲＳ光源／検出器の対の間の複数の異なる間隔（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４）を提供する。１つの例において、これらの長さは、Ｌ１＝３０ｍｍ、Ｌ２＝２５ｍｍ、Ｌ３＝２０ｍｍ、及び、Ｌ４＝１５ｍｍである。ＤＣＳ光源／検出器の対の間隔Ｌ５も示されており、１つの例において２０ｍｍである。
【００４４】
図７は、同時測定に特に有利なＮＩＲＳ及びＤＣＳの組み合わせについての他の実施形態を示している。この実施形態では、４つのプローブのそれぞれの間の直線的配置が示される。よって、ＤＣＳ光源（７０２）はＤＣＳ検出器（７０８）と共に一直線に存在し、ＮＩＲＳ光源（７０６）はＮＩＲＳ検出器（７０４）と共に一直線に存在し、そして、ＮＩＲＳ及びＤＣＳ光源の双方並びに検出器は単一の線形の一直線（７１０）上に位置する。
【００４５】
図８は、プローブの個々の間の直線的配置を有するＮＩＲＳ及びＤＣＳの組み合わせについて、さらに他の実施形態を示している。よって、ＤＣＳ光源（８０２）はＤＣＳ検出器（８０８）と共に一直線に存在し、ＮＩＲＳ光源（８０６）はＮＩＲＳ検出器（８０４）と共に一直線に存在し、そして、ＮＩＲＳ及びＤＣＳ光源の双方並びに検出器は単一の線形の一直線（８１０）上にみられる。図８に例示されたプローブは、４×１．５×２ｃｍの寸法を有する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、多様な光ファイバが、線形に配列され、それらが実質的に列を形成するように配列される。いくつかの実施形態では、プローブチップ上における異なる光ファイバの位置は、以下のように決定される：まず、最も広い直径を有する光ファイバを選択する。それから、当該最も広い直径（Ｄｗｉｄｅ）を有する光ファイバと、当該最も広い直径を有する光ファイバと対を形成する光ファイバとの中心間の線をひく。例えば、もしＮＩＲＳ検出器ファイバの直径が最も広いなら、ＮＩＲＳ検出器と光源ファイバとの中心間に線がひかれる。他のファイバの個々の遠位端（遠心端（distal end））は、直線的配置でプローブチップ上に配され、ある位置に、この線上又はその近くにそれらが配されるように存在する。いくつかの実施形態では、プローブ本体（probe body）は、９０度の角度で曲げられたファイババンドルを含有する。他の実施形態では、ファイババンドルは、９０度より大きく又は小さく、例えば４５度より大きく、曲げられている。
【００４７】
よって、いくつかの実施形態では、光ファイバの個々は、ファイバが線状に配列される（それらが実質的に列を形成する）ように配される。光ファイバの個々は、上述の線上において、中心になり得、又は、実質的に中心になりうる。或いは、異なる光ファイバは、中心線からオフセットし得ても、最も広い直径の光ファイバと同じくらい広い幅の線を有するものとして規定された一直線上に位置する。例えば、直径Ｄ２を有するファイバについての線の中心からの最大オフセットは、１／２・（ｄｗｉｄｅ−ｄ２）である。他の実施形態では、光ファイバは、ファイバ領域の少なくとも半分が線幅の範囲内になるように、上述の線の中心線からオフセットしうる。例えば、直径ｄ２を有するファイバについての線の中心からの最大オフセットは、１／２・ｄｗｉｄｅである。
【００４８】
実際、ＤＣＳ及びＮＩＲＳ光源並びにＤＣＳ及びＮＩＲＳ検出器が同じ位置になるように構成されたプローブチップは、組織をサンプリングする観点から、最適形態（optimal configuration）である。この設計の実現は機器構成の観点から困難（チャレンジング（challenging））ではありうるが、本開示は、フィルタリング方法（filtering strategy）を用いてこの構成を有するプローブチップを製造するのに最適の手段を提供する。ここで、ＤＣＳ波長（例えば、第３の波長）は、ＮＩＲＳ波長（例えば、少なくとも第１および第２の波長）よりも長いか、短いか、のいずれかである。いくつかの実施形態では、１以上または更には全ての光導波路は、プローブチップ近傍で曲げられる。このことは、より容易な製造を提供しうる。
【００４９】
好適には、プローブチップは、組織のサンプルと相互作用する実質的に平坦な表面を有する。このことは、より正確なサンプリングを可能にする。製造を補助し、デバイスを使用するため、プローブは、光ファイバでありうる導波路がプローブの側面（side）から約９０度で出るように設計されうるが、これにより頭または他の組織に対して配された場合のプローブの高さを低く保てる。
【００５０】
多様な数の光源および検出器、並びに、それ故に光源‐検出器の距離は、本発明の趣旨の範囲内で用いられうる。いくつかの実施形態では、プローブチップにおいてＮＩＲＳ光について２以上の光源‐検出器の距離がある。よって、第１および第２の導波路は、第４の光導波路から少し離れて位置する。或いは、第１の導波路は、第４の光導波路と、組織から散乱したＳＯ２光を伝達する（送る）他の導波路との双方から少し離れて位置する。第１および第２の導波路（並びに、付随的な他の導波路）のそれぞれは、単一の又は複数の波長の光を伝達する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、プローブチップにおいてＮＩＲＳ光について４以上の光源‐検出器の距離がある。よって、第１および第２の導波路は、第４の光導波路から、及び、組織から散乱したＳＯ２光を伝達する少なくとも１つの他の導波路から、少し離れて位置する。第１および第２の導波路（並びに、付随的な他の導波路）のそれぞれは、単一の又は複数の波長の光を伝達する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、プローブチップにおいてＤＣＳ光について２以上の光源‐検出器の距離がある。２以上の光源‐検出器の距離を有することは、短および長分離の双方が必要なとき、特に、小児または成人の患者において、利益（恩恵（benefit））がある。よって、いくつかの実施形態では、プローブチップにおいて第３の光導波路から少し離れた異なるところに位置する、第５の光導波路および組織から散乱したＣＢＦ光を伝達する他の光導波路がある。さらに他の実施形態では、ＣＢＦ光を組織に送る他の光導波路があり、ここで、該他の光導波路は、プローブチップにおいて第３および第４の導波路の間の距離より異なる光源‐検出器の距離に位置する。
【００５３】
したがって、本発明は、ＮＩＲＳ及びＤＣＳ測定が同じ位置において同時に為されうるという点で、周知技術に対する長所を提供し、そして、ＮＩＲＳ及びＤＣＳ測定の間でプローブを動かす必要がない。
【００５４】
さらに、プローブのキャリブレーション（較正）の間、ＮＩＲＳ及びＤＣＳ部分の双方は、プローブを移動しないで、較正され得、また、同時に較正されうる。
【００５５】
これら光源‐検出器の分離は、ＤＣＳ測定のための多様な浸透深さを最適化するのに選ばれうる。いくつかの例では、例えば、１．５ｃｍ、２ｃｍ、２．５ｃｍ、３．０ｃｍ、３．５ｃｍおよび４．０ｃｍの光源‐検出器の分離が選ばれる。いくつかの実施形態では、３．０ｃｍ又はそれより小さい光源‐検出器の分離が好適である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、集積デバイスは、第３の光ファイバの遠位端とプローブチップとの間に光散乱体（optical scatterer）を含む。これは、皮膚表面の連続的な露出のために安全となるレベルまでＣＢＦ光を減衰するのに特に有用である。例示的な光散乱体は、薄いテフロン（登録商標）ディスクなど、テフロン（登録商標）のピース（piece）である。
【００５７】
＜波長＞
以前は、７８５ｎｍであるＣＢＦ光のための単一の波長と共に、ＳＯ２検出のために、６６０から８３０ｎｍの波長範囲内の８つの異なる波長が用いられた。８つのＳＯ２光は、光ファイバライトガイド（fiber optics light guide）を介して、光電子増倍管（ＰＭＴ）により検出される。以前のこの言及（reference）は、ＮＩＲＳデータが得られた後にＤＣＳが実行される、ＤＣＳデータの付加的な測定を記載している。ＣＢＦ光は、シングルモードファイバ（ＳＭＦ）を介して、フォトンカウンティング（光子計測）アバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）により検出される。ＳＭＦの結合効率（coupling efficiency）は光ファイバライトガイドのそれよりも小さいため、ＤＣＳの検出効率は、ＮＩＲＳのそれよりも小さい。よって、組織に対するＣＢＦ光の入射光量は、ＳＯ２光のそれよりも高い。例えば、組織に対するＳＯ２光の入射光量は約３ｍＷであり、ＣＢＦ光のそれは約２０ｍＷである。いくつかの実施形態では、ＳＯ２光は、例えば１１０ＭＨＺの周波数で、変調される。
【００５８】
ＣＭＲＯ２は、ＮＩＲＳにより測定されたＳｔＯ２およびＤＣＳにより測定されたＣＢＦｉから推定される。高時間分解能（high temporal resolution）を有するＣＭＲＯ２を算出するため、ＳｔＯ２およびＣＢＦｉは同時に測定されるべきである。しかしながら、Ｌｉｎ他において、ＤＣＳ測定（ＣＢＦ光）に用いられた波長は、ＮＩＲＳの範囲（ＳＯ２光）内に設定された。それ故、ＤＣＳ及びＮＩＲＳの双方の同時刻での測定は不可能である。
【００５９】
高時間分解能を有するＣＭＲＯ２を取得するため、ＮＩＲＳおよびＤＣＳ測定は同時に為されるべきである。そうするため、ＣＢＦ光の波長は、ＳＯ２光の波長範囲外に設定される。例えば、ＣＢＦ光の波長は、ＳＯ２光の個々の波長よりも、大きくても（長くても）又は小さくても（短くても）よい。一実施形態では、ＣＢＦ光は、ＳＯ２光から分離され、ＮＩＲＳ波長の個々よりも長い波長である。
【００６０】
よって、一実施形態において、８つのＳＯ２光の波長は、６６０、６７０、６９０、７０５、７３０、７８０、８０８及び８３０ｎｍであり、ＣＢＦ光の波長は８５０ｎｍである。他の実施形態では、ＣＢＦ光の波長は６７０ｎｍであり、ＳＯ２光は６９０、７０５、７３０、７８０、８０８及び８３０ｎｍである。これらの実施形態の個々において、より少ない又は多いＳＯ２光が用いられうる。いくつかの実施形態では、８つのＳＯ２光は８つのＳＯ２光源から生じる。或いは、より少ない光源が用いられてもよい。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＣＢＦ光は、ＳＯ２光の波長より大きい波長を有する。このことは、ＤＣＳは一般にシングルモードファイバに用いられ、より少ない光が検出器ファイバのなかに結合されうるので、特に有利である。よって、ＣＢＦ光について、より大きい散乱効率を伴う波長、又は、より長い波長の光を選ぶことは有利である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＣＢＦ光は、ＳＯ２光からスペクトル的に（spectrally）分離される。例えば、ＣＢＦ光は、いかなるＳＯ２波長よりも大きい、少なくとも１０ｎｍ、少なくとも１５ｎｍ、又は、少なくとも２０ｎｍである。他の例では、ＣＢＦ光は、いかなるＳＯ２波長よりも短い、少なくとも１０ｎｍ、又は、少なくとも１５ｎｍ、又は、少なくとも２０ｎｍである。
【００６３】
ＣＢＦ光を減衰させ、ＮＩＲＳ測定に実質的に影響を与えることからＣＢＦ光を防ぐため、光ファイバは、ＮＩＲＳ測定のための検出器の前に配されうる。例えば、８つのＳＯ２光の波長が６６０、６７０、６９０、７０５、７３０、７８０、８０８及び８３０ｎｍであり且つＣＢＦ光の波長が８５０ｎｍであるところで（図２）、８５０ｎｍ又はそれ以上の光をブロックするローパスフィルタが用いられうる。或いは、ノッチフィルタ（notch filter）が用いられてもよい。
【００６４】
同様に、１以上のＮＩＲＳ波長のＳＯ２光を減衰させ、ＮＩＲＳ測定に実質的に影響を与えることからＳＯ２光を防ぐため、光ファイバは、ＤＣＳ測定のための検出器の前に配されうる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、光ファイバに加え、又は、それに代えて、信号処理を用いて信号がフィルタ処理される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、デバイスは、プローブチップとＤＣＳ検出器との間の位置するフィルタを含まない。この実施形態は、ＣＢＦ光の光強度がＳＯ２光の個々の光強度に比べて大きい例では、特に有用である。例えば、一実施形態では、ＣＢＦ光は、ＳＯ２光のいずれよりも少なくとも１０倍は強力であり、ＣＢＦ光をブロックするフィルタは、ＳＯ２光を解析するのに設置された検出器の前にみられ、及び、ＣＢＦ光を解析するのに設置された検出器の前にフィルタは存在しない。
【００６７】
本明細書で用いられるように、“実質的に”という文言は、光を実質的に減衰させることとの文脈において用いられたとき、光の強度が、少なくとも７０％、又は、より好適には少なくとも８０％、又は、より好適には少なくとも８５％、又は、より好適には少なくとも５０％、又は、より好適には少なくとも９５％、又は、より好適には少なくとも９７％、又は、より好適には少なくとも９９％、低減されることを意味する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、集積デバイスは、それぞれ少なくとも１つのＳＯ２光を組織に送る第１および第２の導波路を備える。デバイスはファイババンドルを備え得、ファイババンドル内で２つの異なる波長が２つの異なるファイバを介して運ばれる。ＳＯ２光の多様な付加的な波長も、ファイババンドル内でファイバを介して運ばれうる。いくつかの実施形態では、第１および第２の導波路の双方は少なくとも２つの波長を運び、ここで、該２つの導波路は共に同一波長を伝達しうる。例えば、第１の導波路は、６６０から９１０ｎｍの範囲内の４つの波長を伝達し、また、第２の導波路は、６６０から９１０ｎｍの範囲内の４つの波長を伝達し、ここで、８つの固有のＮＩＲＳ波長が存在する。他の一例では、第１の導波路は、６６０から９１０ｎｍの範囲内の４つの波長を伝達し、第２の導波路は、同じ４つの波長を伝達する。他の例では、各導波路は、３、５、６、７、又は８つの異なる波長を送る。
【００６９】
他のいくつかの実施形態では、集積デバイスは、少なくとも２つのＳＯ２光を組織に送る第１の導波路を備える。光の２つの異なる波長は、光学スプリッタまたはカプラー、光学結合器（optical combiner）、光スイッチを介して、又は、当技術分野で公知の他の手段であって２以上の異なる波長を単一の光導波路に結合するための手段によって、１つの導波路に結合され（be combined）うる。
【００７０】
図３は、ＮＩＲＳ及びＤＣＳ測定システムの模式図を示している。８つのＳＯ２光は、レーザダイオードから発光され、光ファイババンドルを介して組織に入射する。長いコヒーレント長のレーザシステムは、ＤＣＳ光源のために用いられる。ＣＢＦ光は、光ファイバを介して組織に入射する。それらの光は組織において散乱される。該散乱されたＳＯ２光の一部は、光ファイバライトガイド（optical fiber light guide）により集光される。光学ショートパスフィルタ（optical shortpass filter）は、ＣＢＦ光を減衰させるため、光ファイバライトガイドとＰＭＴとの間に挿入される。ショートパスフィルタのカットオフ波長は、ＳＯ２光の最長の波長およびＣＢＦ光の波長の間に設定される。該散乱されたＣＢＦ光の一部は、シングルモードファイバにより集光される。光学ロングパスフィルタ（optical longpass filter）は、ＳＯ２光を減衰させるため、シングルモードファイバとＡＰＤとの間に挿入される。ロングパスフィルタのカットオフ波長は、ＳＯ２光の最長の波長およびＣＢＦ光の波長の間に設定される。もし、ＣＢＦ光の入射光量がＳＯ２光のそれよりも十分に高いなら、ＤＣＳ測定のためのＡＰＤの前の光学ロングパスフィルタは必要とされない。
【００７１】
ＮＩＲＳを実行するため、いくつかの波長が用いられる。一方、ＤＣＳ測定において１つの波長が必要である。ＮＩＲＳおよびＤＣＳ信号を同時に取得するため、２つの様式（modality）のために用いられる波長は異なるべきである。ＣＢＦ光の波長は、ＮＩＲＳ波長の範囲の外に配される。一実施形態では、ＣＢＦ光の波長は、ＳＯ２光の波長よりも長い。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＤＣＳ励起源（DCS excitation source）からの不必要な光を除去するためのフィルタは、ＤＣＳ励起または散乱からの光がＳＯ２光のための検出器にヒットするのを防ぐため、ＮＩＲＳのための検出器の前に配される。このフィルタは、例えば光学ショートパスフィルタでありうる。好適には、光学ショートパスフィルタのカットオフ波長は、ＳＯ２光の最長の波長およびＣＢＦ光の波長の間に設定される。
【００７３】
＜ＨＧＢ濃度＞
ヘモグロビン濃度は、標準的な血液テストのような当技術分野で公知のいかなる手段によっても測定されうる。［ＨＧＢ］は、最も一般的に為される血液テストの１つであり、通常、全血球算定（complete blood count）の一部である。
【００７４】
＜動脈血酸素飽和度（Arterial Oxygenation）＞
ＳａＯ２は、動脈血酸素飽和度である。ＳａＯ２は、血流において酸素に占めれた、ヘモグロビン結合部位（hemoglobin binding site）の割合（percentage）を与える。この変化量は、当技術分野で公知のいかなる手段によっても測定されうる。一実施形態では、パルスオキシメータが用いられる。パルスオキシメータは、酸素飽和度を測定するために飽和ヘモグロビンの吸光特性（light absorption characteristics）を測定する。パルスオキシメータは、本明細書に記載されているように、デバイスに組み込まれてもよいし、又は、医師または助手によって共通に用いられる分離デバイスであってもよい。
【００７５】
＜定義＞
本明細書で用いられるように、“同時に（一度に（simultaneous））”という文言は、同時に測定することに関連して用いられたとき、その測定が、１回の心拍の期間内で、及び、それ故に酸素飽和度（酸素供給）が実質的に変化する期間内で為されることを意味する。いくつかの実施形態では、同時に、とは、５秒より短い、４秒より短い、３秒より短い、２秒より短い、１秒より短い、５００ｍｓｅｃより短い、又は、２００ｍｓｅｃより短いことを意味する。更に他の実施形態では、同時測定（simultaneous measurement）は、ＳＯ２光およびＣＢＦ光に双方が対象者（subject）の組織に同時に入射することを意味し、ここで、ＣＢＦ光は、ＳＯ２光を用いた測定を行うためにブロックされておらず又はＯＦＦになっておらず、逆も同様である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、同時検出（simultaneous detection）は、第１の検出器が第１及び／又は第２の波長の光を、第２の検出器が第３の波長の光を検出するのと同時に、検出することを意味する。このことは、ＣＢＦ光をＯＦＦに切り替えることなく、為されうる。よって、同時という文言は、ＣＢＦ光源およびＳＯ２光源の双方が同時にＯＮになる実施形態を含む。
【００７７】
本明細書で記載された組織などの基板から伝達した光は、散乱され、及び／又は、反射された光の全体の量のみであることが理解されるべきである。散乱され、及び／又は、反射された光の多くは、本明細書で記載された装置によって捕獲されないだろうし、測定されない。
【００７８】
本明細書で用いられるように、“時間分解能（temporal resolution）”は、時間に関する測定の正確さを参照する。酸素飽和度および血流は、時間経過で変化する。より正確な酸素消費量を推定するため、酸素飽和度は、血流と共に同時に測定されるべきである。本発明を用いると、時間分解能は、Ｌｉｎ他により示されたものと比べて低減されうる。
【００７９】
本明細書で用いられるように、“ピーク強度より大きい（greater than the peak intensities）”という表現は、いかなる瞬間的なピーク強度でもなく、ピーク強度の平均よりも値が大きいことを意味する。信号の強度において変動（揺らぎ（fluctuation））が生じうること、及び、このような変動はピーク強度のためのより安定した値を与えるために平滑化されうることが理解される。
【００８０】
記載の参照において、具体的な詳細は、開示された例の完全な理解を提供するために示される。他の例では、本開示を不必要に長くすることがないように、周知の方法、手段、構成要素、及び、回路は、詳細には記載されていない。
【００８１】
一要素または一部が他の要素または部分について“上にあること（on）”、“対すること（against）”、“接続されること（connectedto）”又は“結合されること（coupled to）”として本明細書で参照される場合、それは、直接的に、該他の要素または部分について、上にあってもよいし、対してもよいし、接続されてもよいし、又は、結合されてもよいし、或いは、介在する要素または部分が存在してもよい、ということが理解されるべきである。例えば、一要素が他の要素または部分について“直接的に上にあること（directly on）”、“直接的に接続されること（directly connected to）”又は“直接的に結合されること（directly coupled to）”として参照される場合、介在する要素または部分は存在しない。“及び／又は”という文言は、用いられた場合、関連の列挙された項目の、もしそのように与えられたならば、１以上の如何なる及び全ての組み合わせを含む。
【００８２】
“下（under）”、“下位（beneath）”、“下方（below）”、“低い（lower）”、“上方（above）”、“上（upper）”、“近位（proximal）”、“遠位（distal）”等の空間的な相対的用語（spatially relative term）は、一要素を規定するための記載、又は、多様な図面に示されるように他の要素もしくは特徴に対する特徴的関係を容易にするのに、本明細書で用いられうる。しかしながら、該空間的な相対的用語は、図に描かれた方向性に加え、使用ないし実行の際のデバイスの異なる方向性を包含することを意図する、ということが理解されるべきである。例えば、もし図中のデバイスがひっくり返されたなら、他の素子または特徴の“下方”又は“下位”として記載された素子は、該他の素子または特徴の“上方”に方向付けられるであろう。よって、“下方”のような相対的な空間的用語（relative spatial term）は、上方および下方の双方の方向性を包含しうる。デバイスは、他の方法で方向付けられて（９０度または他の向きに回転されて）もよく、本明細書で用いられた空間的な相対的記載はそれに応じて解釈されたい。同様に、相対的な空間的用語“近位”及び“遠位”もまた代替可能であり得、ここで適用されうる。
【００８３】
本明細書で用いられるように“約（およそ（about））”の用語は、値の０及び１０％の間、より好適には０及び値の０及び５％の間を意味する。
【００８４】
第１（first）、第２（second）、第３（third）等の用語は、多様な要素、構成要素（コンポーネント）、領域、部分、及び／又は、区分（セクション（section））を記載するのに本明細書で用いられうる。これらの要素、構成要素、領域、部分、及び／又は区分は、これらの用語に限定されるべきではないことが理解されるべきである。これらの用語は、１つの要素、構成要素、領域、部分または区画を、他の領域、部分または区画から区別するためにのみ用いられた。よって、以下に議論される第１の要素、構成要素、領域、部分または区画は、本明細書での示唆から逸脱することなく、第２の要素、構成要素、部分または区画と言及されてもよい。
【００８５】
本明細書で用いられる専門用語（terminology）は、特に実施形態を記載するためのみに用いられ、限定することを意図するものではない。本明細書で用いられるように、“１つの（単一の（a，an））”および“該（当該（the））”の単数形は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形を含むことを意図している。“含む（include）”及び／又は“含んでいる（including）”という用語は、本明細書で用いられたとき、言及された特徴、整数（integer）、工程（ステップ）、実行（オペレーション）、要素、及び／又は、構成要素の存在を特定することも理解されるべきであるが、明確に言及されていない１以上の他の特徴、整数、工程、実行、構成要素、及び／又は、それらのグループの存在または付加を排除するものではない。
【００８６】
例示的な実施形態は、いくつかの図を参照しながら記載され、ここで、参照番号は、いくつかの図および実施形態を通して同一または対応する部分を指定する。したがって、同様の参照番号を有するこのような部分の記載は、多数の図に対して繰り返されない。
【００８７】
図に描かれた例示的な実施形態を記載するのに、明確性のために特定の専門用語が使用される。しかしながら、本明細書の開示は、そのように選択された特定の専門用語に限定されることを意図するものではなく、また、特定の要素の個々は、同様の方法で動作する全ての技術的に均等のものを含むことが理解されるべきである。
【００８８】
＜例＞
例１のハイブリッドＦＤＮＩＲＳ−ＤＣＳ機器（instrument）
【００８９】
ハイブリッドＦＤＮＩＲＳ−ＤＣＳ機器は、約２３インチ（ｌ）×１８インチ（ｗ）×９インチ（ｈ）の寸法を有して建設された。機器のＦＤＮＩＲＳ部分は、６７０〜８３０ｎｍの８つの異なる波長の範囲で動作し且つ１６のラジオ周波数（１１０ＭＨｚ）で変調されたレーザダイオードと、ヘテロダイン検出のための２つの光電子増倍管検出器（ＰＭＴ）と、を有する（ＩＳＳ社のＩｍａｇｅｎｔに類似）。機器のＤＣＳ構成要素は、長いコヒーレント長の８５２ｎｍレーザと、４つの低暗計測（low dark-count）カウントフォトンカウンティング（光子計測）アバランシェフォトダイオードと、カスタムメイド２５６タウ相関器ボードと、を有する。ノッチフィルタは、ＦＤＮＩＲＳ  ＰＭＴの前に配された。
【００９０】
更に、この機器を満期新生児（full-term neonate）に使用するのにカスタマイズするのに、図８のリジッドリニア（rigid linear）光プローブチップが用いられた。この実施形態におけるプローブ本体は、９０度の角度で曲がり且つＦＤＮＩＲＳのための４つの光源‐検出器の分離（１．５、２．０、２．５及び３．０ｃｍ）を提供する４つのＦＤＮＩＲＳファイババンドルを含む。ＤＣＳについて、２．０ｃｍだけ離れた２つの直角プリズムが、組織の表面への／からの光を運びおよび集めるのに用いられうる。ＤＣＳ検出プリズムにおいて、４つのシングルモードファイバはまとめられており、それらの信号は信号対雑音比を向上するために平均化される。
【００９１】
このシステムは、自社設計のソフトウェアと共にＦＤＮＩＲＳ／ＤＣＳ同時測定を可能にする。使用の際、ＦＤＮＩＲＳ構成要素は、３５ｄＢ（ＦＤＮＩＲＳ電圧が光量に比例するとして、１０ｌоｇ１０）のダイナミックレンジを有する。５５０ＶのＰＭＴ利得、例えば、診療所で実行するのに例示的な利得において、最小検出限界は、１０ｐＷの信号レベルにおいて、０．３５°／√Ｈｚフェーズノイズを伴う０．０３２ｐＷ／√Ｈｚである。６０分以上で、ＡＣ振幅は０．７％範囲内に安定しており、フェーズは０．２°範囲内に安定している。
【００９２】
ＦＤＮＩＲＳおよびＤＣＳを同時に実行している間、ＰＭＴの前のノッチフィルタの使用のおかげで、２つの様式（modality）の間にわずかなクロストークしかなかった。ＤＣＳ強度およびベータ（コヒーレンス因子）はＦＤＮＩＲＳレーザの影響をうけるが、ＦＤＮＩＲＳレーザが、測定された血流量のインデックスに与える影響はごく僅かである。
【００９３】
＜例示的な関連文献＞
David A. Boas, Handbook of BiomedicalOptics, CRC Press, 2011.
【００９４】
Durduran, T., et al., Diffuse opticsfor tissue monitoring and tomography. Reports on Progress in Physics, 2010. 73(7):43.
【００９５】
Franceschini M.A., et al., Assessment of infant brain development with frequency-domain near-infrared spectroscopy. Pediatric Research 2007. 61: 546-551.
【００９６】
Grant, P.E., et al., Increasedcerebral blood volume and oxygen consumption in neonatal brain injury. Journalof Cerebral Blood Flow and Metabolism 2009. 29: 1704-1713.
【００９７】
Lin, P. Y., Roche-Labarbe, N., Dehaes,M., Carp, S., Fenoglio, A., Barbieri, B., et al. Non-invasive OpticalMeasurement of Cerebral Metabolism and Hemodynamics in Infants. J. Vis. Exp.(73), e4379, doi:10.3791/4379, 2013.
【００９８】
Peyman Zirak et al., Effects ofacetazolamide on the micro- and macro-vascular cerebral hemodynamics: a diffuseoptical and transcranial Doppler ultrasound study, Biomedical Optics Express,Vol. 1, No. 5, pp. 1443-1456, 2010.
【００９９】
Roche-Labarbe, N., et al.,Near-infrared spectroscopy assessment of cerebral oxygen metabolism in thedeveloping premature brain. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2012.32: 481-488.
【０１００】
Gagnon et al., Neuriomage 2012; 59(4)3933-3940.
【０１０１】
Strangeman, Li, and Zhang, (201) PLOSOne, 8(8) e66319.
【０１０２】
Nadege Roche-Labarbe et al., Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2012) 32, 481-488.
【０１０３】
本発明は例示的な実施形態を参照して記載されたが、発明は、開示された例示的な実施形態に限られるものでないことは理解されるべきである。発明の範囲は、全てのそのような修正、並びに、均等の構造および機能を含むように、最も広い解釈がされるべきである。
【０１０４】
よって、我々は、ここで、個別に、又は、如何なる特徴の組み合わせで、如何なる構造で、記載された如何なる特徴をも備えるデバイスを請求し、また、さらに、ここで記載された如何なる様式を用いて、如何なる順序で、記載された如何なるプロセスをも含む使用方法を請求する。
【０１０５】
以下の請求項２〜２６に記載された特徴の個々は、請求項２７に記載された集積デバイスに関連し、また、請求項２７と組み合わせて考えられる。以下の請求項２〜２６及び２８〜３２に記載された特徴の個々は、請求項３３の方法に記載された集積デバイスの使用に関連し、また、このように、これらの特徴は、請求項３３に記載された方法と組み合わせて考えられる。以下の請求項２〜２６及び２８〜３２に記載された特徴の個々は、請求項３４の方法に記載された集積デバイスに関連し、また、請求項３４と組み合わせて考えられる。
【０１０６】
以下の請求項は、さらに発明の側面（aspects）を記載する。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
0006596430.tif 000014
【図５】
0006596430.tif 000015
【図６】
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【図７】
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【図８】
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