(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩。
【化１】
0006449870.tif 000101
(I)
（式中、
ＡおよびＡ’は、互いに独立して、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｒは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5(+)Ｚ1(-)、および−ＯＲ13から選択され、
Ｘは、ハロゲンを表し、
Ｚ1(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオンを表し、
Ｚ2(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオンを表し、
Ｚ3(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオンを表し、
Ｚ4(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオンを表し、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、
Ｈ、−Ｃ（ＮＨ2）ＮＨ、−ＣＮ（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ3）2+Ｚ2-、−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3−アルキル−フェニル−Ｒ12、−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ13、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｚ3-、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｙ1−Ｒ9、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｒ8、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−フェニルおよび−ＳＯ2−Ｒ10
から選択され、
Ｒ6は、−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ、−Ｃ1-4−アルキル−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ7は、−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ1-4−アルキル−ＯＨ、Ｈ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ8は、Ｈまたはフェニルを表し、
Ｒ9は、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、および＝Ｏから選択され、
Ｒ10は、Ｃ1-3−アルキルまたは置換されていてもよいＮ含有非芳香族複素環であり、  Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｚ4-から選択され、
Ｒ12は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-4−アルキル基の２、３、または４位において−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2または−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）3+Ｚ4-で置換されていてもよい−ＰＯ（ＯＣ1-4−アルキル）ＯＨ、および−ＰＯ（ＯＣ1-4−アルキル）2、−ＰＯ（ＯＨ）2から選択され、
Ｒ13は、ＨまたはＣ1-4−アルキルから選択され、
Ｙ1は、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、および−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ+（Ｃ1-3アルキル）3Ｚ1(-)から選択され、
Ｙ2は、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環であり、
またはＲ1およびＲ2は、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ジアゼパン、およびピロリジノからなる群から選択される、少なくとも１個のＮを含有しており且つ１個または複数のヘテロ原子を含有してもよい、置換されていてもよい４〜７員の複素環であり、前記窒素原子は、フェニル、Ｃ1-3−アルキルスルホニル、Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、−Ｃ1-3−アルキルを表す）
【請求項２】
ＡおよびＡ’が、いずれも−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｒが、−ＮＲ1Ｒ2または−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5(+)Ｘ(-)を表し、
Ｘが、ハロゲンを表し、
Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、
Ｈ、−Ｃ（ＮＨ2）ＮＨ、−ＣＮ（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ3）2+Ｚ2-、−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3−アルキル−フェニル−Ｒ12、−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ13、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｚ3-、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｙ1−Ｒ9、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｒ8、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−フェニル、−ＳＯ2−Ｒ10
から選択され、
Ｒ6が、−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ、−Ｃ1-4−アルキル−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ7が、−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ1-4−アルキル−ＯＨ、Ｈ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ8が、Ｈまたはフェニルから選択され、
Ｒ9が、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、および＝Ｏから選択され、
Ｒ10が、Ｃ1-3−アルキルまたは置換されていてもよいＮ含有非芳香族複素環を表し、  Ｒ11が、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｘ-から選択され、
Ｒ12が、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｒ13が、Ｈまたは−Ｃ1-4−アルキルを表し、
Ｙ1が、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環であり、
Ｙ2が、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環であり、
またはＲ1およびＲ2が、それらが付着している窒素原子と一緒に、少なくとも１個のＮ原子を含有する置換されていてもよい４〜７員の複素環であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が、互いに独立して、−Ｃ1-3−アルキルから選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒが、−ＮＲ1Ｒ2を表す、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、Ｈ、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11、または−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｙ1−Ｒ9であり、
Ｒ9が、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、および＝Ｏから選択され、
Ｒ11が、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｘ-から選択され、
Ｙ1が、式（ａ１）〜（ｊ１）のリンカーから選択され、
【化２】
0006449870.tif 000102
（式中、
＊は、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−＊のアルキル部分への付着点を表し、
＊＊は、Ｒ9への付着点を表す）
Ｙ2が、式（ａ２）〜（ｉ２）のリンカーから選択される、
【化３】
0006449870.tif 000103
（式中、
＊は、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−＊のカルボニル部分への付着点を表し、
＊＊は、Ｒ11への付着点を表す）
請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ2）ＮＨ、または−ＣＮ（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ3）2+Ｚ2-を表す、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3−アルキル−フェニル−Ｒ12、−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルおよび−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−フェニルの中から選択される、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ13、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、および−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−ＮＲ6Ｒ7の中から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｒ8および−ＳＯ2−Ｒ10の中から選択される、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項９】
Ｒ1またはＲ2が、水素を表す、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、且つ、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１１】
呼吸器の疾患または愁訴および気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患を治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症またはムコビシドーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、気道過反応性、鼻ポリープ、肺水腫、および種々の起源の肺臓炎の中から選択される疾患を治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、さらなる活性物質とを含む医薬組成物であって、前記さらなる活性物質が、さらなるＥＮａＣ阻害剤、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の修正物質、およびＣＦＴＲ増強剤から選択される少なくとも１種である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な薬理学的特性、特に、上皮性ナトリウムチャネルに対する阻害作用を有する、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006449870.tif 000002
(I)
ならびにその互変異性体および塩、特に、無機または有機の酸および塩基との薬学的に許容されるその塩、疾患、特に、肺および気道の疾患を処置するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロライド型化合物は、例えば、肺および気道の疾患を処置するための活性物質として従来技術から公知である（J.Med.Chem. 49 (2006) 4098-4115）。ＷＯ０８１３５５５７は、ＥＮａＣ（上皮性ナトリウムチャネル）阻害剤活性を示す類似の構造の化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断によって処置可能な病態生理学的過程の処置のため、特に、肺および気道の処置のために治療的に使用され得る新たな化合物を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、上述の課題は、本発明の式（Ｉ）の化合物によって解決されることが見出された。本発明の新たな化合物は、局所的肺処置に有益である低減された透過性を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩
【化２】
0006449870.tif 000003
(I)
（式中、
Ａ、Ａ’は、互いに独立して、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−を表し、
Ｒは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5(+)Ｚ1(-)、またはＯＲ13であり、
Ｘは、ハロゲン、好ましくは、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｚ1(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオンであり、
Ｚ2(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオンであり、
Ｚ3(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオンであり、
Ｚ4(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオンであり、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、
Ｈ、−Ｃ（ＮＨ2）ＮＨ、−ＣＮ（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ3）2+Ｚ2-、−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3−アルキル−フェニル−Ｒ12、−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ13、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｚ3-、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｙ1−Ｒ9、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｒ8、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−フェニルおよび−ＳＯ2−Ｒ10
から選択され、
Ｒ6は、−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ、−Ｃ1-4−アルキル−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨの中から選択され、
Ｒ7は、−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ1-4−アルキル−ＯＨ、Ｈ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨの中から選択され、
Ｒ8は、Ｈまたはフェニルであり、
Ｒ9は、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、および＝Ｏの中から選択され、
Ｒ10は、Ｃ1-3−アルキルまたは置換されていてもよいＮ含有非芳香族複素環であり、
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｚ4-の中から選択され、
Ｒ12は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-4−アルキル基の２、３、または４位において−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2または−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）3+Ｚ4-で置換されていてもよい−ＰＯ（ＯＣ1-4−アルキル）ＯＨ、および−ＰＯ（ＯＣ1-4−アルキル）2、−ＰＯ（ＯＨ）2の中から選択され、
Ｒ13は、ＨまたはＣ1-4−アルキルであり、
Ｙ1は、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、および−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ+（Ｃ1-3アルキル）3Ｚ1(-)の中から選択され、
Ｙ2は、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環であり、
またはＲ1およびＲ2は、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｎ）−１，１−ジオキシド、ジアゼパン、およびピロリジノからなる群から選択される、少なくとも１個のＮを含有し、１個または複数のヘテロ原子を含有してもよい、置換されていてもよい４〜７員の複素環であり、その窒素原子は、フェニル、Ｃ1-3−アルキルスルホニル、Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、−Ｃ1-3−アルキルを表す）に関する。
【０００６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ａ、Ａ’が、いずれも−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｒが、−ＮＲ1Ｒ2または−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5(+)Ｘ(-)であり、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｒ1、Ｒ2が、互いに独立して、
Ｈ、−Ｃ（ＮＨ2）ＮＨ、−ＣＮ（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ3）2+Ｚ2-、−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3−アルキル−フェニル−Ｒ12、−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−Ｒ13、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）3+  Ｚ3-、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｙ1−Ｒ9、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｒ8、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−フェニル、および−ＳＯ2−Ｒ10
から選択され、
Ｒ6が、−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ、−Ｃ1-4−アルキル−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ7が、−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ1-4−アルキル−ＯＨ、Ｈ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨの中から選択され、
Ｒ8が、Ｈまたはフェニルであり、
Ｒ9が、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、および＝Ｏの中から選択され、
Ｒ10が、Ｃ1-3−アルキルまたは置換されていてもよいＮ含有非芳香族複素環であり、
Ｒ11が、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｘ-の中から選択され、
Ｒ12が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ13が、Ｈまたは−Ｃ1-4−アルキルであり、
Ｙ1が、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環であり、
Ｙ2が、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環であり、
またはＲ1およびＲ2が、それらが付着している窒素原子と一緒に、少なくとも１個のＮ原子を含有する置換されていてもよい４〜７員の複素環であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が、互いに独立して、−Ｃ1-3−アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩である。
【０００７】
また好ましいのは、
Ｒが、−ＮＲ1Ｒ2である、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩である。
【０００８】
また好ましいのは、
Ｒ1、Ｒ2が、互いに独立して、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11または−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｙ1−Ｒ9を表し、
Ｒ9が、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、および＝Ｏの中から選択され、
Ｒ11が、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｘ-の中から選択され、
Ｙ1が、式（ａ１）〜（ｊ１）のリンカーから選択され、
【０００９】
【化３】
0006449870.tif 000004
（式中、
＊は、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−＊のアルキル部分への付着点を表し、
＊＊は、Ｒ9への付着点を表す）
Ｙ2が、式（ａ２）〜（ｈ２）のリンカーから選択される、
【００１０】
【化４】
0006449870.tif 000005
（式中、
＊は、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−＊のカルボニル部分への付着点を表し、
＊＊は、Ｒ11への付着点を表す）
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩である。
【００１１】
また好ましいのは、
Ｒ1、Ｒ2が、互いに独立して、−Ｃ（ＮＨ2）ＮＨまたは−ＣＮ（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ3）2+Ｚ2-を表す、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩である。
また好ましいのは、
Ｒ1、Ｒ2が、互いに独立して、
Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3−アルキル−フェニル−Ｒ12、−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルおよび−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−フェニル
の中から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩である。
【００１２】
特に好ましいのは、
Ｒ1、Ｒ2が、互いに独立して、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−Ｒ13、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、および−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−ＮＲ6Ｒ7の中から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩である。
また特に好ましいのは、
Ｒ1、Ｒ2が、互いに独立して、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｒ8または−ＳＯ2−Ｒ10を表す、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩である。
また特に好ましいのは、
Ｒ1またはＲ2が、水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容される酸付加塩である。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器の疾患または愁訴および気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明のさらなる実施形態は、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症またはムコビシドーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、気道過反応性、鼻ポリープ、肺水腫、および種々の起源の肺臓炎の中から選択される疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物のうちの１つまたは複数の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるＥＮａＣ阻害剤、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の修正物質（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）、およびＣＦＴＲ増強剤のカテゴリーまたはそれらの２重もしくは３重の組合せの中から選択される１つまたは複数の化合物を含有する、医薬組合せである。
【００１５】
用語および定義
本明細書で特別に定義されていない用語には、当業者が本開示および文脈を踏まえてそれらに付与すると思われる意味を付与すべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、反対の規定がない限り、以下の用語は指示された意味を有し、以下の慣例に準拠する。
【００１６】
下記に定義する基、ラジカル、または部分において、多くの場合、炭素原子の数が基の前に規定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、２個以上の部分基（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）を含む基の場合、最後または最初に表記された部分基が、開いたハイフンとして指示される基付着点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル−基は、置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形態で示され、また式としても示されている場合、相違があれば、式が優先するものとする。
アスタリスクは、部分式中で、定義されたコア分子に繋がっている結合を指示するために使用され得る。
【００１７】
特別な指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、示された化学式または名称は、その互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびラセミ体、ならびに個々ののエナンチオマーの種々の割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含むその溶媒和物、例えば、水和物などを包含するものとする。
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すのに本明細書で用いられる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性または塩基性塩を作製することによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が含まれるがこれらに限定されない。例えば、そのような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩  エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩  塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等などの金属由来のカチオンと形成され得る（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
【００１９】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
【００２０】
特別な指示がない限り、本発明によれば、示された化学式または名称は、その互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびラセミ体、ならびに個々のエナンチオマーの種々の割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含むその溶媒和物、例えば、水和物などを包含するものとする。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定された原子のいずれか１個または複数の水素が指示された基からの選択物で置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超過しないこと、および置換により安定な化合物が得られることを条件とする。
【００２１】
「置換されていてもよい」という用語は、本発明の範囲内において、低分子基で置換されていてもよい、上述の基を意味する。化学的に意味があるとみなされる低分子基の例は、１〜２００個の原子からなる基である。好ましくは、そのような基は、化合物の薬理効能に対して負の作用を有さない。例えば、基は、以下を含み得る：
・ヘテロ原子で中断されていてもよく、環、ヘテロ原子、または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖状炭素鎖。
・炭素原子からなり、ヘテロ原子を含んでいてもよい、芳香族または非芳香族環系、これは、官能基で置換されていてもよい。
・ヘテロ原子で中断されていてもよく、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、１つまたは複数の炭素鎖によって連結されていてもよい、炭素原子からなり、ヘテロ原子を含んでいてもよい、いくつかの芳香族または非芳香族環系。
ハロゲンという用語は、一般的に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００２２】
単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ1-n−アルキル」（式中、ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和の分岐鎖状または直鎖状炭化水素基を表す。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、基Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
単独でまたは別の基と組み合わせて使用される「カルボシクリル」という用語は、１〜４個の間の環を含有する炭素のみからなる単環または多環の環構造を意味し、ここで、そのような環は、ペンダント式に互いに付着していてもよく、または縮合していてもよい。「炭素環」という用語は、完全飽和および芳香族の環系ならびに部分飽和環系を指す。「炭素環」という用語は、加えて、スピロ系および架橋系を包含する。
単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは、４〜ｎの整数である）という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和の非分岐鎖状炭化水素基を表す。例えば、Ｃ3-7−シクロアルキルという用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００２３】
【化５】
0006449870.tif 000006
【００２４】
単独でまたは別の基と組み合わせて本明細書で使用される「アリール」という用語は、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、これはさらに、芳香族、飽和、または不飽和であり得る第２の５または６員の炭素環式基と縮合していてもよい。アリールには、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが含まれるがこれらに限定されない。
【００２５】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含む飽和または不飽和の単環式または多環式環系を意味し、そのヘテロ原子はいずれも、芳香族環の一部ではない。「複素環」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。
【００２６】
したがって、「ヘテロシクリル」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。
【化６】
0006449870.tif 000007
【００２７】
【化７】
0006449870.tif 000008
【００２８】
【化８】
0006449870.tif 000009
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または多環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。
【００３０】
したがって、「ヘテロアリール」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。
【化９】
0006449870.tif 000010
【００３１】
【化１０】
0006449870.tif 000011
【００３２】
上記に示した用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得るが、各場合において、互いに独立して、上記に示した意味の１つを有する。
【００３３】
好ましい実施形態
可変基Ａ、Ａ’は、互いに独立して、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−である。好ましくは、ＡおよびＡ’は、いずれも−ＣＨ2−ＣＨ2−であるか、またはＡおよびＡ’は、互いに異なり、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−である。特に好ましいＡおよびＡ’は、いずれも−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００３４】
置換基Ｒは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5(+)Ｚ1(-)、およびＯＲ13の中から選択され、好ましくは、−ＮＲ1Ｒ2または−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5(+)Ｘ(-)、最も好ましくは、−ＮＲ1Ｒ2である。
置換基Ｘは、ハロゲン、好ましくは、ＣｌまたはＢｒ、最も好ましくは、Ｃｌを表す。
置換基Ｚ1(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオン、好ましくは、ＣＦ3ＣＯＯ-、ＣＨ3ＣＯＯ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、またはＩ-、特に好ましいのは、Ｃｌ-またはＩ-である。
置換基Ｚ2(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオン、ＣＦ3ＣＯＯ-、ＣＨ3ＣＯＯ−、Ｃｌ-  Ｂｒ-、またはＩ-、特に好ましいのは、Ｃｌ-またはＩ-である。
置換基Ｚ3(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオン、ＣＦ3ＣＯＯ-、ＣＨ3ＣＯＯ−、Ｃｌ-  Ｂｒ-、またはＩ-、特に好ましいのは、Ｃｌ-またはＩ-である。置換基Ｚ4(-)は、ハロゲンアニオンまたは有機酸アニオン、ＣＦ3ＣＯＯ-、ＣＨ3ＣＯＯ−、Ｃｌ-  Ｂｒ-、またはＩ-、特に好ましいのは、Ｃｌ-またはＩ-である。
【００３５】
置換基Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ2）ＮＨ、−ＣＮ（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ3）2+Ｚ2-、−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3−アルキル−フェニル−Ｒ12、−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ13、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｚ3-、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｙ1−Ｒ9、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｒ8、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3-7−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−フェニルおよび−ＳＯ2−Ｒ10の中から選択される。
【００３６】
とりわけ好ましいのは、置換基−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｙ1−Ｒ9中のＹ1およびＲ9の以下の組合せである：
Ｙ1が、（ａ１）、（ｄ１）を表す場合、Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、−Ｏを表す。
Ｙ1が、（ｂ１）、（ｃ１）を表す場合、Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3−アルキルを表す。
Ｙ1が、（ｅ１）または（ｊ１）を表す場合、Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｍｅ  −Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｚ4-の中から選択される。
Ｙ1が、（ｆ１）、（ｇ１）、（ｈ１）、（ｉ１）を表す場合、Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3−アルキルを表す。
【００３７】
とりわけ好ましいのは、置換基−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11中のＹ2およびＲ11の以下の組合せである：
Ｙ2が、（ａ２）、（ｄ２）を表す場合、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、または−Ｏ-を表す。
Ｙ2が、（ｂ２）、（ｃ２）を表す場合、Ｒ11は、ＨまたはＣ1-3−アルキルを表す。
Ｙ2が、（ｅ２）を表す場合、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｍｅ  −Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｚ4-の中から選択される。
Ｙ2が、（ｆ２）、（ｇ２）、（ｈ２）を表す場合、Ｒ11は、ＨまたはＣ1-3−アルキルを表す。
好ましくは、Ｒ1またはＲ2は、互いに独立して、Ｈ、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11、および−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｙ1−Ｒ9、より好ましくは、Ｃ1−アルキル−ＣＯ−Ｙ2−Ｒ11および−ＣＯ−Ｃ1−アルキル−Ｙ1−Ｒ9から選択される。
また好ましくは、Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ2）ＮＨ、または−ＣＮ（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ3）2+Ｚ2-、より好ましくは、−Ｃ（ＮＨ2）ＮＨを表す。
【００３８】
また好ましくは、Ｒ1またはＲ2は、−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1-3−アルキル−フェニル−Ｒ12、−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−フェニル、より好ましくは、メチル、−Ｃ2-アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ1−アルキル−フェニル−Ｒ12、−Ｃ1−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ1−アルキル−ＣＯ−Ｏ−メチル、および−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−ベンジルの中から選択される。
また好ましくは、Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−Ｒ13、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、および−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、より好ましくは、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−メチル、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｒ13、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、および−ＣＯ−Ｃ1-2−アルキル−ＮＲ6Ｒ7の中から選択される。
また好ましくは、Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｒ8または−ＳＯ2−Ｒ10、より好ましくは、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−アルキル−Ｒ8または−ＳＯ2−Ｒ10から選択される。
【００３９】
最も好ましくは、Ｒ1またはＲ2は、水素を表す。
特に好ましいＲ1およびＲ2は、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ジアゼパン、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリジノからなる群から選択される、少なくとも１個のＮを含有し、１個または複数のヘテロ原子を含有してもよい、置換されていてもよい４〜７員の複素環を形成し、その窒素原子は、フェニル、Ｃ1-3−アルキルスルホニル−、Ｃ1-3−アルキル、および−Ｃ＝Ｏ−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい。
また特に好ましいＲ1およびＲ2は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１〜３個のＮ原子、好ましくは、１または２個のＮ原子を含有する４〜７員の複素環である。
【００４０】
置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、−Ｃ1-3−アルキル、好ましくは、メチルを表す。
置換基Ｒ6は、−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ、−Ｃ2-4−アルキル−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨ、好ましくは、−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ、−Ｃ2Ｈ4−アルキル−ＯＨから選択される。
置換基Ｒ7は、−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−Ｃ2-4−アルキル−ＯＨ、Ｈ、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＨ2ＣＯＯＨ、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、および−Ｃ2−アルキル−ＯＨから選択される。
置換基Ｒ8は、Ｈまたはフェニルを表す。
置換基Ｒ9は、Ｈ、−Ｃ1-3−アルキル、ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、および＝Ｏから選択される。
【００４１】
置換基Ｒ10は、Ｃ1-3−アルキルおよび５〜８員の置換されていてもよい、好ましくは、５または６員のＮ含有非芳香族複素環、好ましくは、ピペラジノ、１−メチルピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ジアゼパン、１−メチルジアゼパン、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、およびピロリジノ、好ましくは、ピペラジノ、１−メチルピペラジノ、およびモルホリノから選択される。
置換基Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）3+Ｚ4-から選択される。
置換基Ｒ12は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＣ1-4−アルキル）2、−ＰＯ（ＯＨ）2−、およびＣ1-4−アルキル基の２、３、または４位において−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2または−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）3+Ｚ4-で置換されていてもよいＰＯ（ＯＣ1-4−アルキル）ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ1-3−アルキル）2、および−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）3+Ｚ4-から選択される。好ましくは、Ｒ12は、Ｈまたはハロゲンを表す。
【００４２】
置換基Ｒ13は、ＨまたはＣ1-4−アルキル、好ましくは、Ｈ、メチル、またはｔ−ブチルを表す。
置換基Ｙ1は、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、および−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）−Ｃ2-4−アルキル−Ｎ+（Ｃ1-3アルキル）3Ｚ1(-)から選択される。
好ましくは、置換基Ｙ1は、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環である。
【００４３】
より好ましくは、Ｙ1は、式（ａ１）〜（ｊ１）のリンカーから選択される。
【化１１】
0006449870.tif 000012
（式中、
＊は、−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキル−＊のアルキル部分への付着点を表し、
＊＊は、Ｒ9への付着点を表す）
【００４４】
置換基Ｙ2は、置換されていてもよい５〜８員のＮ含有非芳香族複素環、好ましくは、＝Ｏで置換された５〜８員のＮ含有非芳香族複素環を表す。
【００４５】
好ましくは、Ｙ2は、式（ａ２）〜（ｉ２）のリンカーの中から、より好ましくは、式（ａ２）、（ｂ２）、（ｃ２）、および（ｄ２）のリンカーの中から選択される。
【化１２】
0006449870.tif 000013
（式中、
＊は、−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−＊のカルボニル部分への付着点を表し、
＊＊は、Ｒ11への付着点を表す）
【００４６】
調製
化合物の塩形態が規定されていない場合、化合物は、適用される合成条件ならびに後処理および精製の手順に応じて、遊離塩基または塩として存在し得る。化合物は遊離塩基またはある特定の塩形態に限定されないことが当業者には理解されよう。化合物の塩形態が規定されている場合、対イオンの化学量論は通常省略されている。化合物は単塩形態に限定されず、二塩、三塩、または他の化合物：対イオン化学量論として存在し得ることが当業者には理解されよう。さらに、そのような化合物は、予想外なことに、適用される合成条件ならびに後処理および精製の手順に応じて、遊離塩基としてまたは種々の対イオンとの塩として存在し得ることが当業者には理解されよう。収量決定の目的のためだけに、対イオンの性質および化合物：対イオン化学量論を推定する（示した式によって指示されているように）。
【００４７】
本発明による化合物は、当業者に公知であり有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。置換基が本明細書に記載された合成方法と適合しない場合、その置換基は好適な保護基で保護され得る。官能基の保護もしくは脱保護ステップの一般的方法は、例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. (eds.): Protective Groups in Organic Synthesis, third edition 1999; John Wiley and Sons, inc.に記載されている。
好ましくは、化合物は、以降でより詳しく説明する調製方法、特に、実験項に記載されたものと同様にして得られる。
【００４８】
スキーム１：
【化１３】
0006449870.tif 000014
スキーム１に示したように、一般式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦ、アセトニトリル、もしくはＤＭＦなどの溶媒中または溶媒混合物中、とりわけ第一級アミン（ＩＩＩ）を酸付加塩として加える場合、好ましくは、塩基の存在下、好ましくは、室温〜溶媒の沸点の間の温度で、式（ＩＩ）のＳ−メチルイソチオ尿素を式（ＩＩＩ）の第一級アミンと反応させることによって調製することができる。
【００４９】
スキーム２：
【化１４】
0006449870.tif 000015
スキーム２に示したように、式（Ｉ）の化合物を調製するための別の方法は、スキーム２に示したように、室温または高温で、ＤＭＦまたはアセトンなどの適切な溶媒中、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、好適なアルキル誘導体Ｒ−ＬＧ（式中、脱離基ＬＧは、好ましくは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏメシル、またはＯトシルである）を用いて、一般式ＩＶの化合物をアルキル化することである。
【００５０】
スキーム３：
【化１５】
0006449870.tif 000016
スキーム３に示したように、アミド基を有する式（Ｉ）の化合物は、非水性溶媒中、室温または高温で、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用して、またはカルボン酸ハライドなどの活性化カルボン酸誘導体およびＴＥＡなどの塩基を使用して、対応するアミンＩＶをカルボン酸でアシル化することによって調製することができる。
【００５１】
スキーム４：
【化１６】
0006449870.tif 000017
スキーム４に示したように、酸を組み込んだＲｙ基を有する式（Ｉ）の化合物は、水性溶媒中、室温または高温で、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨなどの塩基を使用して、対応するエステルＶを加水分解することによって調製することができる。
【００５２】
スキーム５：
【化１７】
0006449870.tif 000018
スキーム５に示したように、第四級アミンを組み込んだＲｙ基を有する式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基の存在下または塩基なしで、適切な溶媒中、室温または高温で、アルキル化剤Ｒ−ＬＧ（式中、脱離基ＬＧは、好ましくは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏメシル、またはＯトシルである）、例えば、ＭｅＩまたはＭｅ2ＳＯ4を使用して、対応するアミンをアルキル化することによって調製することができる。
【００５３】
スキーム６：
【化１８】
0006449870.tif 000019
スキーム６に示したように、一般式（Ｉ）のアミンは、各保護基ＰＧを除去することによって調製することができる。（ＶＩＩ）中の好適な保護基ＰＧは、例えば、ＢＯＣ、ＦＭＯＣ、およびフタロイルであり、これらはそれぞれ、例えばＴＦＡなどの酸を使用する標準的な酸性条件、モルホリンまたはヒドラジンなどの塩基を使用する標準的な塩基性条件によって除去することができる。
【００５４】
スキーム７：
【化１９】
0006449870.tif 000020
スキーム７に示したように、グアニジノ（ｇｕａｎｉｄｉｏｎ）基を組み込んだＲｙ基を有する式（Ｉ）の化合物は、室温または高温で、適切な溶媒中、対応するアミンＶＩＩＩをＳ−メチルイソチオ尿素塩酸塩または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩およびＤＩＰＥＡなどの塩基と反応させることによって調製することができる。
【００５５】
スキーム８：
【化２０】
0006449870.tif 000021
スキーム８に示したように、スルホンアミドまたはスルファモイル基を有する式（Ｉ）の化合物は、非水性溶媒中、室温または高温で、対応するアミンをアルキルもしくはアリールスルホン酸クロリドまたはアルキルもしくはアリールスルファモイルクロリドおよびＴＥＡなどの塩基と反応させることによって調製することができる。
【００５６】
スキーム９：
【化２１】
0006449870.tif 000022
スキーム９に示したように、市販されていない場合、一般式（ＩＩＩ）のアミンは、一般式（ＩＸ）の化合物から、各保護基を除去することによって調製することができ、保護基は、好ましくは、ＢＯＣ、フタロイル、またはＦＭＯＣ保護基であり、これらはそれぞれ標準的な酸性または塩基性条件によって除去することができる。
【００５７】
スキーム１０：
【化２２】
0006449870.tif 000023
あるいは、スキーム１０に示したように、ベンジル基を保護基として使用することもでき、これは水素化によって除去することができる。
【００５８】
一般式（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物（スキーム９または１０）は、当業者に公知であり有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、好ましくは、官能基の保護および脱保護ステップ、エステル化、アミド化、還元、アルキル化、または酸化によって修飾することができる。
【００５９】
スキーム１１：
【化２３】
0006449870.tif 000024
第二級アミン（Ｒ’＝Ｈ）または第三級アミン（Ｒ’＝アルキルまたはアミドまたはスルホンアミド（Ｒ＝ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2アリール）を組み込んだＲ基を有する一般式（ＩＸ）の中間体は、スキーム１１に示したように、適切な塩基の存在下または塩基なしで、適切な溶媒中、室温または高温で、アルキル化剤Ｒ−ＬＧ（式中、脱離基ＬＧは、好ましくは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏメシル、またはＯトシルである）、例えば、Ｒ−ＢｒまたはＲ−Ｃｌを使用して、ＸＩをアルキル化することによって調製することができる。
【００６０】
スキーム１２：
【化２４】
0006449870.tif 000025
スルホンアミドまたはスルファモイル基を有する式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１２に示したように、非水性溶媒中、室温または高温で、対応するアミンＸＩをアルキルもしくはアリールスルホン酸クロリドまたはアルキルもしくはアリールスルファモイルクロリドおよびＴＥＡなどの塩基と反応させることによって調製することができる。
【００６１】
スキーム１３：
【化２５】
0006449870.tif 000026
スキーム１３に示したように、尿素基を有する式（ＸＩＶ）の化合物は、非水性溶媒中、室温または高温で、対応するアミンＸＩをアルキルイソシアネートと反応させることによって調製することができる。
スキーム１４：
【化２６】
0006449870.tif 000027
スキーム１４に示したように、グリシンアミド基を有する一般式（ＸＶ）の中間体は、塩基の存在下、非水性溶媒中、室温または高温で、対応するアミンＸＩをクロロ−アセチルクロリドと反応させることによって調製することができる。次いで、中間体を置換アミンと反応させる。
【００６２】
スキーム１５：
【化２７】
0006449870.tif 000028
スキーム１５に示したように、第二級アミン（Ｒ’＝Ｈ）または第三級アミン（Ｒ’＝アルキル）を有する一般式（ＸＶＩ）の中間体は、適切な溶媒中、室温または高温で、アルキルまたはアリールアルデヒドおよびＮａＢＨ４またはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を使用して、対応するアミンの還元的アルキル化を行うことによって調製することができる。
【００６３】
スキーム１６：
【化２８】
0006449870.tif 000029
式（ＸＶＩ）の化合物を得るための代替の手順は、スキーム１６に示したように、適切な溶媒中、室温または高温で、アルキルまたはアリールアミンおよびＮａＢＨ４またはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を使用して、対応するシクロヘキサノン（ＸＶＩＩ）の還元的アルキル化を行うことによる。
【００６４】
中間体の合成
中間体Ａ．１
３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸
【化２９】
0006449870.tif 000030
A.1
メチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｇ、４９４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｌ）、およびＮａＯＨ（水中６ｍｏｌ／ｌ、２４０ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）の混合物を、３時間還流する。混合物を室温まで冷却させ、次いで、塩酸（水中６ｍｏｌ／ｌ、およそ２４０ｍＬ）を添加することによって中和する。水（２００ｍＬ）を添加する。形成された沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄し、６０℃で乾燥する。
Ｃ5Ｈ5ＣｌＮ4Ｏ2      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ−Ｈ］-
【００６５】
中間体Ａ．２
３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸を、中間体Ａ．１の合成について記載された手順と同様にして、メチル３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（これは、J.Med.Chem. 10 (1967) 66-75に記載されたようにメチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレートから調製される）から調製する。
【００６６】
中間体Ｂ．１
１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート
【化３０】
0006449870.tif 000031
B.1
段階１：
ｔｅｒｔ−ブタノール（２１．０ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）および５−メチルイソオキサゾール（１８．０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸（２０．０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を、連続的に冷却しながら滴下添加する。得られた混合物を、さらに冷却せずに１時間撹拌する。
【００６７】
段階２：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．１、１４．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）の溶液または懸濁液に、段階１で調製した混合物を添加する。得られた混合物を室温で４時間撹拌する。氷水を撹拌しながら添加する。形成された沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄し、６５℃で乾燥して、表題化合物を得る。
Ｃ13Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ3      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ−Ｈ］-
ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）：Ｒf＝０．４
【００６８】
中間体Ｂ．２
１−（２−メチル−２−ブチル−カルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート
【化３１】
0006449870.tif 000032
B.2
段階１：
２−メチル−２−ブタノール（５．７５ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）および５−メチルイソオキサゾール（４．４２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸（４．８４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を、連続的に冷却しながら滴下添加する。得られた混合物を、さらに冷却せずに終夜撹拌する。
【００６９】
段階２：
氷浴で冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．２、５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の溶液または懸濁液に、段階１で調製した混合物を滴下添加する。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ入れる。形成された沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して、表題化合物を得る。
Ｃ14Ｈ20ＢｒＮ5Ｏ3      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ−Ｈ］-
【００７０】
中間体Ｃ．１
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−［（メチルスルファニル）メタンイミドイル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化３２】
0006449870.tif 000033
Ｃ．１
ＮａＯＨ（水中１ｍｏｌ／ｌ、９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）に、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（１．７８ｇ、６．１ｍｍｏｌを添加する。完全な溶解が達成されるまで混合物を撹拌する。ＴＢＭＥ／ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）、次いで１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート（中間体Ｂ．１、２．００ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水（６ｍＬ）を添加する。形成された沈殿物を吸引濾別し、水、メタノール、次いでジエチルエーテルで順次洗浄し、次いで、５０℃で乾燥して、表題化合物を得る。
Ｃ7Ｈ9ＣｌＮ6ＯＳ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ−Ｈ］-
【００７１】
中間体Ｃ．２
３，５−ジアミノ−６−ブロモ−Ｎ−［（メチルスルファニル）メタンイミドイル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化３３】
0006449870.tif 000034
Ｃ．２
ＮａＯＨ（水中１ｍｏｌ／ｌ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（５．４２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加する。完全な溶解が達成されるまで混合物を撹拌する。ＴＢＭＥ／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）、次いで１−（２−メチル−２−ブチル−カルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（中間体Ｂ．２、７．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を添加する。形成された沈殿物を吸引濾別し、ＴＨＦ／水（１：２）で洗浄し、次いで、５０℃で乾燥して、表題化合物を得る。
Ｃ7Ｈ9ＢｒＮ6ＯＳ      ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
中間体Ｉ．１
【化３４】
0006449870.tif 000035
I.1
ＡＣＮ（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ブロモ−酢酸メチルエステル（４６．０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９０．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。不溶性物質を濾別し、溶媒を除去する。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、溶媒を除去する。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＮＨ3）。残渣をＴＦＡ（ＤＣＭ中５０％）に溶かし、室温で１時間撹拌する。溶媒を除去する。
Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ2＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【００７３】
以下の化合物は、指示された各アミンおよびハロゲン化物を使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【００７４】
【化３５】
0006449870.tif 000036
【００７５】
中間体ＩＩ．１
【化３６】
0006449870.tif 000037
II.1
段階１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１５．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８５．８μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌する。ＴＥＡ（１６０．０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＫＨＳＯ4水溶液（２Ｍ）で希釈する。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3水溶液（半飽和）で再度洗浄する。有機層を分離し、溶媒を除去する。
Ｃ12Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ
【００７６】
段階２：中間体ＩＩ．１段階１（９０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＤＣＭ（２／１、３ｍＬ）を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去する。得られた残渣を、さらに精製せずに使用する。
Ｃ7Ｈ16Ｎ2Ｏ2Ｓ＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【００７７】
中間体ＩＩＩ．１
【化３７】
0006449870.tif 000038
III.1
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１５．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６０．０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌する。メタンスルホニルクロリド（８５．８μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびブロモ−酢酸メチルエステル（１１５．０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を水で希釈し、有機層を分離する。溶媒を除去する。残渣をＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％）に溶かし、室温で４時間撹拌する。溶媒を除去する。
Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【００７８】
中間体ＩＶ．１ａ
【化３８】
0006449870.tif 000039
IV.1a
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ブロモ−酢酸メチルエステル（５３５．８μＬ、５．６６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。次いで、別の分量の炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびブロモ−酢酸ベンジルエステル（８６０．０μＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で終夜撹拌した後、不溶性物質を濾別する。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。残渣をＴＦＡ（ＤＣＭ中５０％、３０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌する。溶媒を除去する。
Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【００７９】
中間体ＩＶ．１ｂ
【化３９】
0006449870.tif 000040
IV.1b
この分子は、中間体ＩＶ．１ａについて記載された反応の副生成物である。これは、クロマトグラフィーおよびさらなる保護基除去の後に得られた。
Ｃ17Ｈ30Ｎ2Ｏ6
【００８０】
中間体Ｖ．１
【化４０】
0006449870.tif 000041
V.1
段階１：メタノール（５０ｍＬ）中の中間体ＩＶ．１ａ（１．２０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭（２００．０ｍｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ装置において水素化する（室温、５０ｐｓｉ、３時間）。触媒を濾別する。溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別し、乾燥する。
Ｃ16Ｈ28Ｎ2Ｏ6
【００８１】
段階２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体Ｖ．１段階１（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５５．０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌する。Ｎ−メチルピペラジン（３５．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、混合物をＤＣＭおよび水で希釈する。有機層を分離し、蒸発させる。残渣をＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％）に溶かし、室温で終夜撹拌する。溶媒を除去する。
Ｃ16Ｈ30Ｎ4Ｏ3＊３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【００８２】
以下の化合物は、指示された各アミンを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【００８３】
【化４１】
0006449870.tif 000042
【００８４】
中間体ＶＩ．１
【化４２】
0006449870.tif 000043
VI.1
メタノール（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２０．０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で１時間撹拌する。混合物を室温まで冷却する。ＮａＢＨ4（５０．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。ヨウ化メチル（７０．０μＬ）およびＤＩＰＥＡ（２４０．０μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４時間撹拌する。追加のヨウ化メチル（７０．０μＬ）を添加する。もう一度終夜撹拌した後、ヨウ化メチル（１４０．０μＬ）およびＤＩＰＥＡ（４８０μＬ）を添加する。混合物を４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＮＨ3）。残渣をＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％）中で希釈し、室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。
Ｃ14Ｈ21ＦＮ2＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【００８５】
以下の化合物は、指示された各アルデヒド（ａｌｄｅｙｈｄｅ）を使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【００８６】
【化４３】
0006449870.tif 000044
【００８７】
中間体ＶＩＩ．１
【化４４】
0006449870.tif 000045
VII.1
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９０．０μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却する。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（１２０．０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を水で希釈する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣をＴＨＦに溶かし、１，４−ジメチルピペラジン（１．００ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で終夜撹拌した後、混合物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。
Ｃ14Ｈ29Ｎ4Ｏ＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2＊Ｃ2Ｆ3Ｏ2
【００８８】
中間体ＶＩＩＩ．１
【化４５】
0006449870.tif 000046
VIII.1
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルイソシアネート（６５．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別し、乾燥する。残渣をＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％）中で希釈し、室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させる。
Ｃ10Ｈ21Ｎ3Ｏ＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ−Ｈ］−
【００８９】
以下の化合物は、指示された各イソシアネートを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【００９０】
【化４６】
0006449870.tif 000047
【００９１】
中間体ＩＸ．１
【化４７】
0006449870.tif 000048
IX.1
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７９．３μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌する。塩化アセチル（４９．７μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後、混合物を水およびＤＣＭで希釈する。有機層を分離し、溶媒を除去する。残渣をＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％、１０ｍＬ）中で希釈し、室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させる。
Ｃ8Ｈ16Ｎ2Ｏ＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
以下の化合物は、指示された各塩化物を使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【００９３】
【化４８】
0006449870.tif 000049
【００９４】
中間体Ｘ．１
【化４９】
0006449870.tif 000050
X.1
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（６２．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２２６．４μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４５分間撹拌する。ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加する。１．５時間撹拌した後、混合物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。溶媒を除去する。残渣をＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％、６ｍＬ）中で希釈し、室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させる。
Ｃ10Ｈ21Ｎ3Ｏ＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
中間体ＸＩ．１
【化５０】
0006449870.tif 000051
XI.1
アセトン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−［４−（２−クロロ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、中間体ＶＩＩ．１と同様のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびクロロ−アセチルクロリドから調製）、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）エタノール（１０５．１ｍｇ、１．００ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌する。不溶性物質を濾別し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（ＤＣＭ／メタノール  ９／１）。溶媒を除去する。残渣をＤＣＭに溶かす。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加する。２時間撹拌した後、溶媒を除去する。
Ｃ12Ｈ25Ｎ3Ｏ3＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
以下の化合物は、指示された各アミンを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【００９７】
【化５１】
0006449870.tif 000052
【００９８】
中間体ＸＩＩ．１
【化５２】
0006449870.tif 000053
XII.1
段階１：ＡＣＮ（１６ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−エチル）−ジメチルアミン臭化水素酸塩（０．９３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中１１０℃で１時間撹拌する。不溶性物質を濾別し、溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別し、乾燥する。
Ｃ15Ｈ31Ｎ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
段階２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体ＸＩＩ．１段階１（２００．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９７．７μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌する。メタンスルホニルクロリド（５４．３μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。室温で終夜撹拌した後、混合物を水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥する。ＴＦＡを添加し、室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。
Ｃ11Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【０１００】
以下の化合物は、指示された各塩化物を使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【０１０１】
【化５３】
0006449870.tif 000054
【０１０２】
中間体ＸＩＩＩ．１
【化５４】
0006449870.tif 000055
XIII.1
段階１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルエステル（０．８８ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。別の分量のブロモ酢酸メチルエステル（４４０μＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）を添加する。１５時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。
Ｃ17Ｈ30Ｎ2Ｏ6
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
段階２：メタノール（１５ｍＬ）中の中間体ＸＩＶ．１段階１（１．３６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、７．６０ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、７．６０ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、有機溶媒を除去する。得られた沈殿物を濾別し、乾燥する。
Ｃ15Ｈ26Ｎ2Ｏ6
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
段階３：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体ＸＩＩＩ．１段階２（３００．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（２９１．４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５９．６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌する。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を除去する。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。
Ｃ24Ｈ46Ｎ6Ｏ2＊４Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
以下の化合物は、指示された各アミンを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【０１０６】
【化５５】
0006449870.tif 000056
【０１０７】
中間体ＸＩＶ．１
【化５６】
0006449870.tif 000057
XIV.1
中間体ＸＩＩ．１段階１（２００．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、５ｍＬ）を室温で１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を粗生成物としてさらに使用する。
Ｃ10Ｈ23Ｎ3＊３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【０１０８】
中間体ＸＶ．１
【化５７】
0006449870.tif 000058
XV.1
段階１：ＡＣＮ（５ｍＬ）中のモルホリン（０．５０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）および塩化スルフリル（１．５０ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）を、還流状態で２４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をトルエンに溶かし、活性炭で処理し、濾別する。溶媒を除去する。
Ｃ4Ｈ8ＣｌＮＯ3Ｓ
【０１０９】
段階２：ＡＣＮ（５ｍＬ）中の中間体ＸＶ．１段階１（１７３．２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１７１．２μＬ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で８時間撹拌する。溶媒を除去する。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、蒸発させる。残渣をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌する。溶媒を除去する。
Ｃ10Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【０１１０】
中間体ＸＶＩ．１
【化５８】
0006449870.tif 000059
XVI.1
段階１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のチオモルホリン−１，１−ジオキシド（３．００ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８０ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却する。クロロアセチルクロリド（１．７７ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。有機溶媒を水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を除去する。
Ｃ6Ｈ10ＣｌＮＯ3Ｓ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
段階２：アセトン（１０ｍＬ）中の中間体ＸＶＩ．１段階１（３０４．７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５９７．６ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。不溶性物質を濾別し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（ＤＣＭ／メタノール  ９／１）。
【０１１２】
２つの生成物が得られる。
段階２Ａ：ジアシル化生成物：収量：１５０．０ｍｇ（理論値の１９％）
Ｃ23Ｈ40Ｎ4Ｏ8Ｓ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
段階２Ｂ：モノアシル化生成物：収量：１００．０ｍｇ（理論値の１８％）
Ｃ17Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
段階３：中間体ＸＶＩ．１段階２Ａ（１５０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、５ｍＬ）を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。
Ｃ18Ｈ32Ｎ4Ｏ6Ｓ2＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【０１１４】
中間体ＸＶＩＩ．１
【化５９】
0006449870.tif 000060
XVII.1
中間体ＸＶＩ．１段階２Ｂ（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、５ｍＬ）を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。
Ｃ12Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【０１１５】
中間体ＸＶＩＩＩ．１
【化６０】
0006449870.tif 000061
XVIII.1
段階１：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（１４．０ｇ、４７．７２ｍｍｏｌ）、１−メチルスルホニルピペラジン（８．５０ｇ、５１．７６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７．５０ｇ、７８．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌する。混合物を水（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（２０ｇ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／メタノール  ９／１＋１％＞ＮＨ3）。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別する。得られたｃｉｓ−生成物は単離しなかった。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
段階２：メタノール（１００ｍＬ）中の中間体ＸＶＩＩＩ．１段階１（４．７５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭（１０％、２．００ｇ）を、Ｐａｒｒ装置において水素化する（５０℃、５０ｐｓｉ）。触媒を濾別し、溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別する。
Ｃ11Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
中間体ＸＩＸ．１
【化６１】
0006449870.tif 000062
XIX.1
段階１：トルエン（２００ｍＬ）中の４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（２９．３ｇ、９９．８６ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン（２０．３０ｇ、１２５．１２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（０．１０ｍＬ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて室温で４時間撹拌する。得られた沈殿物を濾別し、トルエンおよびエタノールで洗浄する。溶媒を蒸発させる。残渣をメタノールから再結晶する。
合計収量：３７．５０ｇ（理論値の８６％）
Ｃ30Ｈ35Ｎ3
【０１１８】
段階２：中間体ＸＩＸ．１段階１（３６．５０ｇ、８３．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）およびエタノール（４００ｍＬ）中で希釈する。ＮａＢＨ4（８．００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。混合物を還流状態で８時間撹拌する。ＴＨＦを除去し、混合物を水（２Ｌ）で希釈する。得られた沈殿物を濾別し、水およびエタノールで洗浄する。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、ｐＨ２に達するまでＨＣｌ（３６％）を添加する。混合物を氷浴中で３０分間撹拌する。沈殿物を濾別し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。
Ｃ30Ｈ37Ｎ3＊２ＨＣｌ
【０１１９】
段階３：メタノール（５００ｍＬ）中の中間体ＸＩＸ．１段階２（２１．６０ｇ、４２．１４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭（１０％、５．００ｇ）を、Ｐａｒｒ装置において水素化する（５０℃、５０ｐｓｉ）。触媒を濾別し、溶媒を除去する。残渣をエタノールから結晶化し、濾別し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。
Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３＊２ＨＣｌ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
中間体ＸＸ．１
【化６２】
0006449870.tif 000063
XX.1
段階１：アセトン（６ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２００．０μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４４５．０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１０分間、次いで、室温で終夜撹拌する。不溶性物質を濾別し、溶媒を除去する。
Ｃ14Ｈ29Ｎ2Ｏ2＊Ｉ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋］
【０１２１】
段階２：中間体ＸＸ．１段階１（４００．０ｍｇ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、５ｍＬ）を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を粗生成物としてさらに使用する。
Ｃ9Ｈ21Ｎ2＊Ｉ＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【０１２２】
中間体ＸＸＩ．１
【化６３】
0006449870.tif 000064
XXI.1
段階１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却する。ブロモ−アセチルブロミド（０．８１ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別し、乾燥する。
Ｃ13Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ3
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ−Ｈ］−
【０１２３】
段階２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体ＸＸＩ．１段階１（４４０．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、および（メトキシカルボニルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル塩酸塩（２５９．４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２１．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４４９．４μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で終夜撹拌する。不溶性物質を濾別する。母液をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。
Ｃ19Ｈ33Ｎ3Ｏ7
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
段階３：中間体ＸＸＩ．１段階２（３７０．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、１０ｍＬ）を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去する。残渣をメタノールＨＣｌに溶かし、蒸発させる。
Ｃ14Ｈ25Ｎ3Ｏ5＊２ＨＣｌ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
中間体ＸＸＩＩ．１
【化６４】
0006449870.tif 000065
XXII.1
アセトン（１０ｍＬ）中のブロモ酢酸（３５１．５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、（メトキシカルボニルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル塩酸塩（５００．０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌する。不溶性物質を濾別し、廃棄する。溶媒を蒸発させる。
Ｃ8Ｈ13ＮＯ6
【０１２６】
中間体ＸＸＩＩＩ．１
【化６５】
0006449870.tif 000066
XXIII.1
メタノール（５ｍＬ）中のｃｉｓ−（４−アミノシクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、１６０．０μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。ＮａＢＨ4（５３．８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌した後、さらなるホルムアルデヒド（１６０．０μＬ）を添加し、さらに２０分間撹拌する。ＮａＢＨ4（５３．８ｍｇ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭ／メタノール（１９／１）に溶かし、ＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を除去する。残渣をＤＣＭおよびＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％）に溶かす。室温で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させる。
Ｃ8Ｈ18Ｎ2＊２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
【実施例】
【０１２７】
例の合成
（例１．１）
【化６６】
0006449870.tif 000067
1.1
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｃ．１（７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ．１（９８．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３日間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。残渣をメタノールＨＣＬに溶かし、溶媒を蒸発させる。
Ｃ16Ｈ25ＣｌＮ8Ｏ3＊２ＨＣｌ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６９分（ＨＰＬＣ法Ａ）
【０１２８】
表１の以下の化合物は、指示された各アミンおよび各チオ尿素を使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【０１２９】
【表１】
0006449870.tif 000068
0006449870.tif 000069
0006449870.tif 000070
0006449870.tif 000071
0006449870.tif 000072
0006449870.tif 000073
【０１３０】
（例２．１）
【化６７】
0006449870.tif 000074
2.1
メタノール（６ｍＬ）中の例１．４６（７５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で５時間、および室温で終夜撹拌する。溶媒を除去する。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。
収量：９．０ｍｇ（理論値の１３％）
Ｃ18Ｈ26ＣｌＮ9Ｏ6
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５６分（ＨＰＬＣ法Ｇ）
【０１３１】
表２の以下の化合物は、指示された各エステルを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【０１３２】
【表２】
0006449870.tif 000075
0006449870.tif 000076
【０１３３】
（例３．１）
【化６８】
0006449870.tif 000077
3.1
アセトン（６ｍＬ）中の例１．２８（７０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（７．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６２．１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。得られた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：２８．０ｍｇ（理論値の３８％）
Ｃ20Ｈ34ＣｌＮ10Ｏ2＊Ｉ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋］
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．７６分（ＨＰＬＣ法Ａ）
【０１３４】
表３の以下の化合物は、指示された各アミンを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【０１３５】
【表３】
0006449870.tif 000078
【０１３６】
（例４．１）
【化６９】
0006449870.tif 000079
4.1
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の例６．２（３００．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−プロピル）−ジメチル−アミン塩酸塩（８５．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２２４．２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。不溶性物質を濾別し、溶媒を除去する。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。
収量：２３．０ｍｇ（理論値の９％）
Ｃ17Ｈ30ＣｌＮ9Ｏ＊２ＨＣｌ
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６４分（ＨＰＬＣ法Ｆ）
【０１３７】
表４の以下の化合物は、指示された各ハロゲン化物を使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【０１３８】
【表４】
0006449870.tif 000080
【０１３９】
（例５．１）
【化７０】
0006449870.tif 000081
5.1
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のテレフタル酸（ｔｅｒｅｐｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０．０ｍｇ、０２．４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１３０．０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌する。例６．２（１１０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で終夜撹拌した後、混合物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。
収量：５７．０ｍｇ（理論値の４５％）
Ｃ24Ｈ31ＣｌＮ8Ｏ4＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１．２９分（ＨＰＬＣ法Ａ）
【０１４０】
表５の以下の化合物は、指示された各アミンおよび各酸を使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【０１４１】
【表５】
0006449870.tif 000082
【０１４２】
（例６．１）
【化７１】
0006449870.tif 000083
6.1
例５．２（１４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、３ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。溶媒を除去する。
【０１４３】
表６の以下の化合物は、指示された各保護アミンを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもあり、これは、上記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。
【０１４４】
【表６】
0006449870.tif 000084
収量：１５．０ｍｇ（理論値の１００％）
Ｃ15Ｈ24ＣｌＮ9Ｏ2＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５１分（ＨＰＬＣ法Ｇ）
【０１４５】
（例７）
【化７２】
0006449870.tif 000085
7
エタノール（３ｍＬ）中の例６．２（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（２３．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２０．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌する。混合物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。残渣をジエチルエーテルに溶かし、溶媒を除去する。
収量：２６．０ｍｇ（理論値の３４％）
Ｃ13Ｈ21ＣｌＮ10Ｏ＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．７７分（ＨＰＬＣ法Ａ）
【０１４６】
（例８）
【化７３】
0006449870.tif 000086
8
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の例６．２（１６０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−メチル−ピペラジン−１−スルホニルクロリド塩酸塩（１２０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＤＡＢＣＯ（ジアザビシクロ−オクタン、２２０．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。不溶性物質を濾別し、溶媒を除去する。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する（モディファイアー：ＴＦＡ）。残渣をジエチルエーテルに溶かし、濾別し、乾燥する。
収量：２７．０ｍｇ（理論値の１２％）
Ｃ17Ｈ29ＣｌＮ10Ｏ3Ｓ＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2
ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５２分（ＨＰＬＣ法Ｇ）
【０１４７】
分析方法および分取クロマトグラフィー
原則として、調製した化合物について1Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルを得た。示された質量ピーク（例えば、（Ｍ＋Ｈ）＋、（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−）は、モノアイソトピック分子量を指す。ＴＬＣからのＲf値は、既製のシリカゲル６０  ＴＬＣプレートＦ254（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品番１．０５７１４）を使用してチャンバー飽和なしで、または既製の酸化アルミニウム６０  Ｆ254  ＴＬＣプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品番１．０５７１３）を使用してチャンバー飽和なしで決定される。溶離剤について示した比率（ｒａｔｉｏｎ）は、当該溶媒の体積による単位に関する。ＮＨ3についての体積による単位は、濃ＮＨ3水溶液に関する。シリカゲルクロマトグラフィー精製には、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製のシリカゲル（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５〜７０μｍ）を使用する。
【０１４８】
分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ方法
示されたＨＰＬＣ保持時間は、以下のパラメーターの下で測定される。温度値が示されていない限り、系は室温で実行する。
【０１４９】
ＨＰＬＣ法Ａ
【表７】
0006449870.tif 000087
【０１５０】
ＨＰＬＣ法Ｂ
【表８】
0006449870.tif 000088
【０１５１】
ＨＰＬＣ法Ｃ
【表９】
0006449870.tif 000089
【０１５２】
ＨＰＬＣ法Ｄ
【表１０】
0006449870.tif 000090
【０１５３】
ＨＰＬＣ法Ｅ
【表１１】
0006449870.tif 000091
【０１５４】
ＨＰＬＣ法Ｆ
【表１２】
0006449870.tif 000092
【０１５５】
ＨＰＬＣ法Ｇ
【表１３】
0006449870.tif 000093
【０１５６】
ＨＰＬＣ法Ｈ
【表１４】
0006449870.tif 000094
【０１５７】
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ法
化合物は、別段の記述がなければ、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製される。
【０１５８】
使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓ製のＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８またはＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８である。加えるモディファイアーは、指示されているようにＴＦＡまたはＮＨ3である。
【０１５９】
ＣＡＬＵ−３細胞における透過性および排出：
透過性フィルター支持体上で増殖させた極性を持つコンフルエントなＣＡＬＵ−３細胞単層を介した透過性測定を使用して、化合物が肺上皮を通過する能力についての情報を得る。ＣＡＬＵ−３細胞単層を介した化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を、頂端側から基底側（ＡＢ）および基底側から頂端側（ＢＡ）の輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（Ｐａｐｐ，ＡＢ）は、肺内腔から血液への薬物吸収を表し、ＢＡ透過性（Ｐａｐｐ，ＢＡ）は、主に受動的透過性による血液から肺内腔への薬物輸送を表し、これはＣａｌｕ−３細胞ならびに肺上皮細胞がＰ−ｇｐなどの排出輸送体を発現せず、取り込み輸送体が発現され得ることに起因する。
【０１６０】
ＣＡＬＵ−３細胞（細胞１〜２×１０5個／面積１ｃｍ2）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒトランスウェルポリカーボネートフィルター、孔径０．４μｍ）に播種し、密な単層が形成されるまで１０〜１２日間培養する（ＤＭＥＭ）。目的の化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯ、１０ｍＭ保存溶液）に溶解する。保存溶液をＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．１９ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４×７Ｈ２Ｏ、０．４１ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈して、輸送溶液（１０μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ≦０．５％）を調製する。Ａ−ＢまたはＢ−Ａの透過性（３連のフィルター）を測定するために、輸送溶液（ＴＬ）を頂端側または側底側のドナー側にそれぞれ加える。レシーバー側は、ドナー側と同じ緩衝液を含有する。３０分間の馴化の後、試料を、開始時ｔ０＝０分および実験の終了時ｔｎ＝９０分にドナー側から、また０、３０、６０、および９０分にレシーバー側チャンバーからも収集する。除去された体積はＨＴＰ−４緩衝液で補充する。試料中の化合物濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーション計数によって測定する。透過係数（Ｐａｐｐ）および排出比率を、以下により計算する：
Ｐａｐｐ［ｃｍ／秒］＝（レシーバー側濃度［ｎＭ］＊レシーバー側体積［ｍＬ］／時間間隔［秒］）＊（１／フィルター面積）＊（１／ドナー側濃度［ｎＭ］）
排出比率または取り込み比率＝Ｐａｐｐ，ＢＡ／Ｐａｐｐ，ＡＢ
【０１６１】
【表１５】
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0006449870.tif 000096
0006449870.tif 000097
0006449870.tif 000098
【０１６２】
上記および以降において、以下の略語が使用される：
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ    塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサ−フルオロホスフェート
ＨＣｌ    塩酸
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ    メタノール
Ｍｉｎ    分
Ｍｐ    融点
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム水溶液
ｎ．ｄ．    未決定
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム炭
ｒ．ｔ．    周囲温度（約２０℃）
ＲＴ    保持時間
ＴＢＭＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＴＵ    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＭＳ    トリメチルシリル
【０１６３】
【化７４】
0006449870.tif 000099
矢印およびアスタリスクは、化学的構成体（ここでは基「Ａ−Ｒ」によって例示される）中の結合部位、すなわち、付着点（ここでは原子「Ａ」）を指示する。
【０１６４】
薬理試験の方法：
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を例示する以下のより詳細な例から明らかとなろう。
【０１６５】
ウッシングチャンバー：マウス腎臓Ｍ−１細胞を、５％ＦＣＳおよび５μＭデキサメタゾンを含有するＤＭＥＭ中で１０〜１２日間、ポリエステルトランスウェルフィルター上で培養した。フィルターをテフロンコーティングウェルプレートに挿入し、これをウッシングチャンバーシステムに装着した。測定の前に、Ｍ−１細胞の培地を、Ｃａｃｏ−２輸送緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ドイツ）と交換した。測定の間、ウッシングチャンバーの温度を３７℃に保った。データ取得および分析用のソフトウェアパッケージＬａｂ  Ｖｉｅｗを備えた増幅器を使用して、電圧固定モードで短絡電流（Ｉ＿ｓｃ）を測定した。５秒ごとに±５ｍＶの電圧ステップを印加することによって、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を決定した。化合物を最終濃度３μＭでまたは漸増濃度（例えば、１〜３〜１０μＭ）で頂端側溶液に投与した。各実験の終了時に、３μＭアミロライドを頂端側区画に添加することによって、アミロライド感受性Ｉ＿ＳＣを測定した。結果を、アミロライド作用の阻害パーセントとしてまたはＩＣ５０として表示する。
【０１６６】
上記に示した例化合物を用いて、表１に示した以下のＩＣ５０値が、ウッシングチャンバーアッセイにおいて決定された。
【表１６】
0006449870.tif 000100
【０１６７】
組合せ
式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは本発明による（Ｉ）の他の活性物質と併用して使用され得る。所望であれば、式（Ｉ）の化合物は、他の医薬活性物質と組み合わせて使用してもよい。
したがって、本発明はさらに、好ましくは、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるＥＮａＣ阻害剤、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の修正物質、およびＣＦＴＲ増強剤のカテゴリーまたはそれらの２重もしくは３重の組合せの中から選択される１つまたは複数の化合物を含有する、医薬組合せに関する。
【０１６８】
適応症
見出されたように、式（Ｉ）の化合物は、治療分野におけるその広範な用途を特徴とする。特に、式（Ｉ）の本発明による化合物が、好ましくはＥＮａＣ阻害剤としてのその薬学的効能のため適している用途を挙げるべきである。例には、呼吸器の疾患もしくは愁訴または気道のアレルギー性疾患が含まれる。
特に、粘液産生の増加を伴う気道および肺の疾患、気道の炎症および／または閉塞性疾患の予防および処置を挙げるべきである。例には、急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫症、気道過反応性、感染性気管支炎もしくは肺臓炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸窮迫症候群）、気管支水腫、肺水腫、様々な原因、例えば、毒性ガスの吸引、吸入によって誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、または心不全、放射線照射、化学療法の結果としての気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、嚢胞性線維症もしくはムコビシドーシス、またはα１−アンチトリプシン欠損症が含まれる。
【０１６９】
特に好ましくは、本発明は、肺を含む上部および下部呼吸道の炎症性または閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息など、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、および喘息を処置するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症などの炎症性および閉塞性疾患、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、および喘息、および嚢胞性線維症を処置するために式（Ｉ）の化合物を使用することが最も好ましい。
実際の薬学的に有効な量または治療用量は、当然ながら、当業者に公知の因子、例えば、患者の年齢および体重、投与経路、および疾患の重症度次第である。いずれの場合でも、組合せは、患者の固有の状態に基づいて薬学的に有効な量を送達することを可能にする用量および様式で投与される。
【０１７０】
製剤
投与のための好適な形態は、例えば、吸入用粉末剤またはエアゾール剤である。各場合における薬学的に有効な化合物の含有量は、全組成の０．２〜５０質量％、好ましくは、５〜２５質量％の範囲、すなわち、以降で規定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。
【０１７１】
吸入によって投与するとき、活性物質の組合せは、粉末剤として、水溶液もしくは水−エタノール溶液として、または噴射剤ガス製剤を使用して施すことができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記の好ましい実施形態による（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を含有することを特徴とする。
式（Ｉ）の化合物を吸入によって投与する場合、特に好ましくは、１日に１回または２回投与する場合もまた好ましい。この目的のため、式（Ｉ）の化合物は、吸入に好適な形態で利用できるようにしなければならない。吸入用調製物には、吸入用粉末剤、噴射剤含有定量エアゾール剤、または噴射剤非含有吸入用液剤が含まれ、これらは、従来の生理学的に許容される賦形剤と混和されて存在してもよい。
本発明の範囲内において、噴射剤非含有吸入用液剤という用語にはまた、濃縮物または無菌のすぐに使用できる吸入用液剤が含まれる。本発明により使用され得る調製物を、本明細書の次のパートでより詳細に記載する。
【０１７２】
吸入用粉末剤
式（Ｉ）の活性物質が生理学的に許容される賦形剤と混和されて存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤を使用して、本発明による吸入用粉末剤を調製することができる：単糖（例えば、グルコースまたはアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはこれらの賦形剤の相互の混合物。好ましくは、単糖または二糖が使用されるが、ラクトースまたはグルコースの使用が好ましく、特に、排他的なものではないが、その水和物の形態である。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。構成成分を粉砕および微粉化し、最後に一緒に混合することによって本発明による吸入用粉末剤を調製する方法は、従来技術から公知である。
【０１７３】
噴射剤含有吸入用エアゾール剤
本発明により使用され得る噴射剤含有吸入用エアゾール剤は、噴射剤ガスに溶解されたまたは分散形態の式（Ｉ）の化合物を含有し得る。本発明による吸入用エアゾール剤を調製するために使用され得る噴射剤ガスは、従来技術から公知である。好適な噴射剤ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、またはイソブタンおよびハロ炭化水素、例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、またはシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選択される。上述の噴射剤ガスは、単独でまたはそれらの混合物として使用され得る。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、およびそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴射剤駆動式吸入エアゾール剤はまた、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤、およびｐＨ調整剤を含有し得る。これらの成分はすべて、当技術分野で公知である。
【０１７４】
噴射剤非含有吸入用液剤
本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、噴射剤非含有吸入用液剤および吸入用懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水溶液またはアルコール溶液、好ましくは、エタノール溶液が含まれる。溶媒は、水単独または水およびエタノールの混合物であってもよい。液剤または懸濁剤は、好適な酸を使用して、ｐＨ２〜７、好ましくは、２〜５に調整される。ｐＨは、無機または有機酸から選択される酸を使用して調整され得る。特に好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、および／またはリン酸が含まれる。特に好適な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および／またはプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。既に活性物質の１つと酸付加塩を形成している酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を使用してもよく、これは特に、その酸性化する性質に加えて他の特性、例えば、着香剤、抗酸化剤、または錯化剤としての特性を有する酸、例えば、クエン酸またはアスコルビン酸などの場合である。本発明によれば、塩酸を使用してｐＨを調整することが特に好ましい。
【０１７５】
共溶媒および／または他の賦形剤を、本発明による目的のために使用される噴射剤非含有吸入用液剤に添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基または他の極性基を含有するもの、例えば、アルコール−特に、イソプロピルアルコール、グリコール−特に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤および添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を改善するために、活性物質とともにまたは薬理学的に好適な溶媒中の物質とともに製剤化することができる、任意の薬理学的に許容される物質を表す。好ましくは、これらの物質は、薬理作用を有さないか、または所望の療法に関連して、感知できる薬理作用もしくは少なくとも望ましくない薬理作用を有さない。賦形剤および添加剤には、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の有効期間を保証もしくは延長する抗酸化剤および／もしくは保存剤、着香剤、ビタミン、ならびに／または当技術分野で公知の他の添加剤が含まれる。添加剤にはまた、薬理学的に許容される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが含まれる。好ましい賦形剤には、抗酸化剤、例えば、ｐＨを調整するために既に使用されていないことを条件として、アスコルビン酸など、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、およびヒトの体内に存在する類似のビタミンまたはプロビタミンが含まれる。保存剤は、製剤を病原体による汚染から保護するために使用され得る。好適な保存剤は、当技術分野で公知のもの、特に、従来技術から公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、安息香酸ナトリウムである。
【０１７６】
上記の処置形態のため、例えば呼吸器疾患、ＣＯＰＤ、または喘息という語を含む同封説明書と、本発明による化合物と、上記のものから選択される１つまたは複数の組合せ相手とを含有する、呼吸器愁訴を処置するための医薬のすぐに使用できるパックが提供される。
【０１７７】
以下の例は、その範囲を制限することなく本発明を例示するものである：
粉末吸入用カプセル
１個のカプセルは、以下を含有する：
活性物質                ０．５ｍｇ
吸入用ラクトース        ５．０ｍｇ
５．５ｍｇ
【０１７８】
調製：
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。カプセル製造機において、混合物をカプセルに充填する（空のカプセルの質量はおよそ５０ｍｇ）。
カプセルの質量：          ５５．５ｍｇ
カプセルのサイズ    ＝    ３