(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006449845.tif 000045
上記式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であって、ここで
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｙは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０、または４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イルもしくは３−イル）であり、
Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は部分不飽和または芳香族の５員または６員複素環であり、
Ｒ２は各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３または−ＣＮであり、
Ｒ３は各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１２）シクロアルキルであり、ただしここで
Ｒ４およびＲ５の両方がＨではなく、かつ
Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が独立に、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換され、ここで
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８がともに４員から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、ここでＲ９は任意には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によってさらに置換され、ここでＲ１１およびＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１０はＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【化２】
0006449845.tif 000046
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９およびＲ１０がともにピペラジノンもしくは４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシからなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換され、
Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、任意には４員から８員ヘテロシクロアルキル環によって置換され、
ｍおよびｎは各々独立に１、２、３、または４であり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、または２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミドではない、化合物。
【請求項２】
Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イルまたは３−イル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここでＲ９は任意には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によってさらに置換されるか、あるいはＲ９はメチルまたはエチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９は−ＣＯＯＨによってさらに置換される、請求項１〜２または６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０は−Ｈ、−ＣＯＭｅ、又は−ＣＯＯＥｔである、請求項１〜２または６〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９およびＲ１０がともに、
４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されるか、あるいは
４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されるか、あるいは
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されたピペリジンを形成するか、あるいは
−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されたピペリジンを形成する、請求項１〜２または６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘは５員または６員ヘテロアリールである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４はＨであり、かつＲ５は（Ｃ１−Ｃ９）アルキルである、請求項１、３または１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたメチルまたはエチルである、請求項１、３または１０〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１、３または１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は−ＣＯ２Ｈによって置換されたメチルまたはエチルである、請求項１、３または１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚは−Ｏ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、
Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎは１、２、または３であり、および／または
ｍは１、２、または３である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３は各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸、
４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセテート、
３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド、
２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
または
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、または
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型である、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
対象における疼痛の予防または処置における使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型。
【請求項２４】
治療上有効な量が必要とされる対象に投与され、前記有効な量は対象における疼痛を緩和するのに有効である、請求項２３に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型。
【請求項２５】
前記疼痛は、侵害受容性疼痛；筋筋膜痛；神経障害性疼痛；または混合型疼痛；内臓痛；頭痛の疼痛；ＣＲＰＳ；ＣＲＰＳ１型；ＣＲＰＳ２型；ＲＳＤ；反射性神経血管性ジストロフィー；反射性ジストロフィー；交感神経依存性疼痛症候群；灼熱痛；骨のスデック萎縮症；疼痛性神経異栄養症；肩手症候群；外傷後ジストロフィー；自律神経障害；自己免疫関連の疼痛；炎症関連の疼痛；癌関連の疼痛；幻肢痛；慢性疲労症候群；術後疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後の中枢痛；神経根症；皮膚に対する温度、軽い接触もしくは色変化に対する感受性；体温上昇もしくは低体温の状態による疼痛；慢性疼痛；または急性疼痛である、請求項２３又は２４に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型。
【請求項２６】
前記疼痛は、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛または炎症性疼痛である、請求項２５に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型。
【請求項２７】
前記化合物の使用の結果として、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害がもたらされる、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型。
【請求項２８】
対象における疼痛の予防または処置における使用のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
治療上有効な量が必要とされる対象に投与され、前記有効な量は対象における疼痛を緩和するのに有効である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記疼痛は、侵害受容性疼痛；筋筋膜痛；神経障害性疼痛；または混合型疼痛；内臓痛；頭痛の疼痛；ＣＲＰＳ；ＣＲＰＳ１型；ＣＲＰＳ２型；ＲＳＤ；反射性神経血管性ジストロフィー；反射性ジストロフィー；交感神経依存性疼痛症候群；灼熱痛；骨のスデック萎縮症；疼痛性神経異栄養症；肩手症候群；外傷後ジストロフィー；自律神経障害；自己免疫関連の疼痛；炎症関連の疼痛；癌関連の疼痛；幻肢痛；慢性疲労症候群；術後疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後の中枢痛；神経根症；皮膚に対する温度、軽い接触もしくは色変化に対する感受性；体温上昇もしくは低体温の状態による疼痛；慢性疼痛；または急性疼痛である、請求項２８又は２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記疼痛は、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛または炎症性疼痛である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物の使用の結果として、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害がもたらされる、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が本明細書において引用により援用される、２０１３年３月１５日に提出された米国仮出願第６１／７８７，６１８号の利益を主張するものである。
【０００２】
１  分野
本明細書において提供されるのは、ナトリウムチャネル調節化合物、特にＮａＶ１．７調節化合物である。特に、本明細書において提供されるのは、化合物の調製のためのプロセス、化合物の調製において用いられる中間体、化合物を含む医薬組成物、および化合物を投与するステップを含む治療法である。特に、本明細書において提供されるのは、疼痛の処置のための化合物である。
【背景技術】
【０００３】
２  背景
電位開口型イオンチャネルは、神経細胞および筋細胞の電気的活性に重要な役割を果たす。電位開口型イオンチャネル（例、ナトリウムチャネル）の大きなファミリーが同定されている。これらのイオンチャネルは、さまざまな病態において役割を果たしている可能性があることから、重要な薬理学研究のターゲットとなってきた。生物物理学および薬理学の研究においては、疼痛、特に神経障害性疼痛の病態生理学において特に重要なものとして、ナトリウムチャネルのアイソフォームＮａＶ１．３、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９が同定されている。最近、ＮａＶ１．７をコードする遺伝子であるＳＣＮ９Ａの機能獲得型変異が２つのヒト遺伝性の疼痛症候群、すなわち遺伝性紅痛症および発作性激痛症に関連付けられ、一方でＳＣＮ９Ａの機能喪失型変異が疼痛に対する完全な非感受性に関連付けられた。非特許文献１。疼痛状態は米国の成人約１億人に影響をもたらしており、直接的な医学処置のコストおよび生産性の損失として年間５６００〜６３５０億ドルが費やされている。非特許文献２。残念ながら、現在の処置オプションは典型的に部分的な疼痛軽減しか提供せず、さらに投薬が不便であることと、たとえば傾眠、運動失調、浮腫、胃腸不快感および呼吸抑制などの副作用とによる制限がある。したがって、現在利用可能な処置オプションの欠点に対処する新規化合物が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ディブ−ハッジ（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ）ら、ペイン・メディシン（Ｐａｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１０（７）：１２６０−１２６９（２００９）（抄録）
【非特許文献２】「米国における疼痛の軽減（Ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ  Ｐａｉｎ  ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ）」、ナショナル・アカデミーズ・プレス（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ  Ｐｒｅｓｓ）、ワシントン，ＤＣ（２０１１）、ｐ．２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
３  概要
【化１】
0006449845.tif 000002
本明細書において提供されるのは、上記式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｙは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０、または４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イルもしくは３−イル）であり、
Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は部分不飽和または芳香族の５員または６員複素環であり、
Ｒ２は各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３または−ＣＮであり、
Ｒ３は各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１２）シクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５がともに５員から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしここで
Ｒ４およびＲ５の両方がＨではなく、かつ
Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が独立に、またはＲ４およびＲ５によってともに形成された前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換され、ここで
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８がともに４員から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、ここでＲ９は任意には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によってさらに置換され、ここでＲ１１およびＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１０はＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【化２】
0006449845.tif 000003
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９およびＲ１０がともにピペラジノンもしくは４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシからなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換され、
Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、任意には４員から８員ヘテロシクロアルキル環によって置換され、
ｍおよびｎは各々独立に１、２、３、または４である。
【０００６】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０であるものである。
【０００７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【０００８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【０００９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【００１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【００１１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【００１２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【００１３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【００１４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【００１５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものであって、ここでＲ９は任意には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によってさらに置換される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９がメチルまたはエチルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＯＨによってさらに置換されたものである。
【００１６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈまたは−ＣＯＭｅであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈであるものである。
【００１７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成するものであって、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成するものであって、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換される。
【００１８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されたピペリジンを形成するものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されたピペリジンを形成するものである。
【００１９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるものである。
【００２０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【００２１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【００２２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【００２３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【００２４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【００２５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【００２６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【００２７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【００２８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘが５員または６員ヘテロアリールであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘがピリジルまたはピリミジニルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘがピリジルであるものである。
【００２９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がＨであり、かつＲ５が（Ｃ１−Ｃ９）アルキルであるものである。
【００３０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたメチルまたはエチルであるものである。
【００３１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものである。
【００３２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈによって置換されたメチルまたはエチルであるものである。
【００３３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イルまたは３−イル）であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルであるものである。
【００３４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【００３５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【００３６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【００３７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【００３８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【００３９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【００４０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【００４１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【００４２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物が
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸、
４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸、
２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセテート、
３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド、
２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸、
２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、または
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であるものである。
【００４３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物が
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、または
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であるものである。
【００４４】
本明細書において提供されるのは、神経障害性疼痛を処置するための方法であり、この方法は、処置を必要とする対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型を投与するステップを含む。
【００４５】
本明細書において提供されるのは、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として式（Ｉ）の化合物を使用することを含む、疼痛を処置するための方法である。特定の実施形態において、この方法は、疼痛が神経障害性、侵害受容性、または炎症性の疼痛であるものである。特定の実施形態において、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．７であるものである。
【００４６】
本明細書において提供されるのは、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物である。特定の実施形態において、医薬組成物は、その組成物が局所、経口、皮下、または静脈内の投与に好適であるものである。
【００４７】
本明細書において提供されるのは、対象における疼痛の予防または処置のための方法であり、この方法は、こうした予防または処置を必要とする対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。特定の実施形態において、この方法は、治療上有効な量が対象における疼痛を緩和するために有効であるものであり、ここで式（Ｉ）の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇから１，０００ｍｇ／ｋｇの用量、０．５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量、１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇの用量、または５ｍｇ／ｋｇの用量にて、ホルマリンアッセイ（第１相または第２相、またはその両方）（セクション５．１．２．を参照）における疼痛反応の低減を示す。特定の実施形態において、本明細書において提供される式（Ｉ）の化合物は、媒体対照に比べて、ホルマリンアッセイ（第１相または第２相、またはその両方）における疼痛反応の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％もしくは１００％、または列挙されたパーセンテージのいずれかの間の範囲（例、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、もしくは２０〜４０％）の低減を示す。特定の実施形態において、この方法は、疼痛が、侵害受容性疼痛、たとえば物理的外傷（例、皮膚の切り傷もしくは挫傷、または化学的もしくは熱による熱傷）、変形性関節症、関節リウマチまたは腱炎によってもたらされる疼痛など；筋筋膜痛；神経障害性疼痛、たとえば脳卒中、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛症、もしくは薬物によって医原的に誘導される有痛性神経障害に関連する疼痛など；または混合型疼痛（すなわち侵害受容性および神経障害性の両方の構成要素による疼痛）；内臓痛；頭痛の疼痛（例、片頭痛の疼痛）；ＣＲＰＳ；ＣＲＰＳ１型；ＣＲＰＳ２型；ＲＳＤ；反射性神経血管性ジストロフィー；反射性ジストロフィー；交感神経依存性疼痛症候群；灼熱痛；骨のスデック萎縮症；疼痛性神経異栄養症；肩手症候群；外傷後ジストロフィー；自律神経障害；自己免疫関連の疼痛；炎症関連の疼痛；癌関連の疼痛；幻肢痛；慢性疲労症候群；術後疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後の中枢痛；神経根症；皮膚に対する温度、軽い接触もしくは色変化に対する感受性（アロディニア）；体温上昇もしくは低体温の状態による疼痛；およびその他の有痛性の状態（例、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛）；慢性疼痛；または急性疼痛であるものである。
【００４８】
本明細書において提供されるのは、電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する方法であり、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルを発現する細胞に、式（Ｉ）の化合物を接触させるステップを含む。特定の実施形態において、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．７であるものである。特定の実施形態において、この方法は、その方法の結果として電位開口型ナトリウムチャネルの阻害がもたらされるものである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
４  詳細な説明
４．１  定義
本明細書において用いられる「化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「複数の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物、表１に挙げられる化合物、または表２に挙げられる化合物を含む。
【００５０】
「薬学的に許容可能な塩」とは、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む、薬学的に許容可能な無毒性の酸または塩基から調製された塩を示す。「化合物」阻害剤の好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作られた金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから作られた有機塩を含むが、それに限定されない。好適な無毒性の酸は、無機酸および有機酸、たとえば酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などを含むが、それに限定されない。特定の無毒性の酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸を含む。その他のものが当該技術分野において周知であり、たとえば「レミングトンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１８版、マック・パブリッシング（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）ＰＡ（１９９０）、または「レミングトン：薬学の科学および実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第１９版、マック・パブリッシング、イーストンＰＡ（１９９５）などを参照。
【００５１】
「立体異性体」または「立体異性型」とは、その「化合物」の他の立体異性体が実質的に含まれない、「化合物」の１つの立体異性体を示す。たとえば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％より多く含み、かつその化合物のその他の立体異性体を約２０重量％より少なく含むか、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％より多く含み、かつその化合物のその他の立体異性体を約１０重量％より少なく含むか、その化合物の１つの立体異性体を約９５重量％より多く含み、かつその化合物のその他の立体異性体を約５重量％より少なく含むか、またはその化合物の１つの立体異性体を約９７重量％より多く含み、かつその化合物のその他の立体異性体を約３重量％より少なく含む。「化合物」はキラル中心を有してもよく、ラセミ体、個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、およびその混合物として生じてもよい。こうした異性型は、その混合物も含めてすべてが、本明細書において開示される実施形態に含まれる。立体異性的に純粋な形のこうした「化合物」の使用、およびそれらの形の混合物の使用は、本明細書において開示される実施形態に包含される。たとえば、本明細書において開示される方法および組成物に、特定の「化合物」の鏡像異性体を等量または異なる量含む混合物が用いられてもよい。これらの異性体は、非対称に合成されるか、またはたとえばキラルカラムもしくはキラル分割剤などの標準的技術を用いて分割されてもよい。たとえば、ジャック（Ｊａｃｑｕｅｓ），Ｊ．ら、「鏡像異性体、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９８１）；ウィレン（Ｗｉｌｅｎ），Ｓ．Ｈ．ら、「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」３３：２７２５（１９７７）；エリエル（Ｅｌｉｅｌ），Ｅ．Ｌ．、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」（マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ）、ＮＹ、１９６２）；およびウィレン，Ｓ．Ｈ．、「分割剤および光学分割（Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」ｐ．２６８の表（Ｅ．Ｌ．エリエル編、ノートルダム大学プレス（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ）、ノートルダム（Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ）、ＩＮ、１９７２）などを参照。
【００５２】
「互変異性体」とは、ある化合物の、互いに平衡状態にある異性型を示す。これらの異性型の濃度は、その化合物が見出される環境に依存し、たとえばその化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるかどうかなどによって異なり得る。たとえば、水溶液中のピラゾールは以下の異性型を示してもよく、これらは互いの互変異性体と呼ばれる。
【化３】
0006449845.tif 000004
【００５３】
当業者に容易に理解されるとおり、多様な官能基およびその他の構造が互変異性を示すことがあり、本明細書において提供される「化合物」のすべての互変異性体が本開示の範囲内にある。
【００５４】
「アリール」基とは、単一の環（例、フェニル）または複数の縮合環（例、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４の炭素原子の芳香族炭素環基である。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜１４の炭素を含有し、他の実施形態においては、基の環部分に６から１２、または６から１０の炭素原子を含有する。特定のアリールは、フェニルおよびナフチルなどを含むが、これに限定されない。
【００５５】
「ヘテロアリール」基とは、芳香族複素環系の環原子として１から４のヘテロ原子を有し、残りの原子は炭素原子であるアリール環系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５から６の環原子を含有し、他の実施形態においては、基の環部分に６から９、または６から１０の原子を含有する。好適なヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリール環系は単環または二環である。その例は、たとえばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾリル）、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（たとえば、ピロロピリジルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルなど）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル（たとえば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリルなど）、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基を含むが、これに限定されない。
【００５６】
「部分不飽和または芳香族の複素環」とは、芳香族複素環系の環原子として１から４のヘテロ原子を有し、残りの原子は炭素原子である、部分不飽和または芳香族の環系である。「部分不飽和または芳香族の複素環」が芳香族複素環であるとき、この芳香族複素環は、上に定義された「ヘテロアリール」である。一実施形態において、部分不飽和または芳香族の複素環は、部分不飽和または芳香族の５員または６員複素環である。部分不飽和複素環の例は、たとえば２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、および１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基などの基を含むが、これに限定されない。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル」基とは、非芳香族シクロアルキルであって、その環炭素原子のうちの１つから４つが独立に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からのヘテロ原子で置換されているものである。ヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、（１，４）−ジオキサニル、および（１，３）−ジオキソラニルを含むが、これに限定されない。加えて、ヘテロシクロアルキルは任意の環原子において（すなわち、複素環の任意の炭素原子またはヘテロ原子において）結合され得る。一実施形態において、ヘテロシクロアルキルは５員または６員ヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
「アルキル」基とは、たとえば１から１２の炭素原子、１から９の炭素原子、１から６の炭素原子、１から４の炭素原子、または２から６の炭素原子を有する、飽和直鎖または分岐鎖の非環状炭化水素である。代表的なアルキル基は−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルを含み、分岐鎖アルキルは−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、および２，３−ジメチルブチルなどを含む。
【００５９】
「シクロアルキル」基とは、単一の環または複数の縮合もしくは架橋された環を有する、３から１２炭素原子の飽和環状アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は４から１２の環員を有し、他の実施形態において、環炭素原子の数はたとえば３から５、３から６、または３から７などの範囲である。例として、こうしたシクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどの単一環構造、またはたとえばアダマンチルなどの複数もしくは架橋された環構造を含む。
【００６０】
「処置を必要とする対象」とは、本明細書において提供される任意の方法による処置を必要とする哺乳動物（例、ヒト、イヌ、ウマ、またはネコ）を示す。
【００６１】
４．２  化合物
【化４】
0006449845.tif 000005
本明細書において提供されるのは、上記式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｙは−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０、または４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イルもしくは３−イル）であり、
Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は部分不飽和または芳香族の５員または６員複素環であり、
Ｒ２は各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３または−ＣＮであり、
Ｒ３は各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１２）シクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５がともに５員から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしここで
Ｒ４およびＲ５の両方がＨではなく、かつ
Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が独立に、またはＲ４およびＲ５によってともに形成された前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換され、ここで
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８がともに４員から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、ここでＲ９は任意には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によってさらに置換され、ここでＲ１１およびＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１０はＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【化５】
0006449845.tif 000006
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９およびＲ１０がともにピペラジノンもしくは４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシからなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換され、
Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、任意には４員から８員ヘテロシクロアルキル環によって置換され、
ｍおよびｎは各々独立に１、２、３、または４である。
【００６２】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０であるものである。
【００６３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【００６４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【００６５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【００６６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【００６７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【００６８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【００６９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【００７０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【００７１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものであって、ここでＲ９は任意には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によってさらに置換される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９がメチルまたはエチルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＯＨによってさらに置換されたものである。
【００７２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈまたは−ＣＯＭｅであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈであるものである。
【００７３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成するものであって、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成するものであって、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換される。
【００７４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されたピペリジンを形成するものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されたピペリジンを形成するものである。
【００７５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるものである。
【００７６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【００７７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【００７８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【００７９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【００８０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【００８１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【００８２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【００８３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【００８４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘが５員または６員ヘテロアリールであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘがピリジルまたはピリミジニルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘがピリジルであるものである。
【００８５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がＨであり、かつＲ５が（Ｃ１−Ｃ９）アルキルであるものである。
【００８６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたメチルまたはエチルであるものである。
【００８７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものである。
【００８８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈによって置換されたメチルまたはエチルであるものである。
【００８９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イルまたは３−イル）であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルであるものである。
【００９０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【００９１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【００９２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【００９３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【００９４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【００９５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【００９６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【００９７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【００９８】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その化合物が表１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型からなる群より選択されるものである。
【００９９】
【表１−１】
0006449845.tif 000007
【０１００】
【表１−２】
0006449845.tif 000008
【０１０１】
【表１−３】
0006449845.tif 000009
【０１０２】
【表１−４】
0006449845.tif 000010
【０１０３】
【表１−５】
0006449845.tif 000011
【０１０４】
【表１−６】
0006449845.tif 000012
【０１０５】
【表１−７】
0006449845.tif 000013
【０１０６】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その化合物が表２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型からなる群より選択されるものである。
【０１０７】
【表２−１】
0006449845.tif 000014
【０１０８】
【表２−２】
0006449845.tif 000015
【０１０９】
本開示の目的のために、表１および表２は、特定の構造が特定の名称と関連付けられることを定義する役割をする。本開示または請求項において特定の名称が挙げられるときはいつも、その特定の名称に関連付けられる化学構造は、表１または表２において識別される構造となる。
【０１１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物が
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、または
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であるものである。
【０１１１】
【化６】
0006449845.tif 000016
本明細書においてさらに提供されるのは、上記式（Ｉａ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は部分不飽和または芳香族の５員または６員複素環であり、
Ｒ２は各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３または−ＣＮであり、
Ｒ３は各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、ここでＲ９は任意には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によってさらに置換され、ここでＲ１１およびＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１０はＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【化７】
0006449845.tif 000017
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ９およびＲ１０がともにピペラジノンもしくは４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシからなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換され、
Ｒ１１およびＲ１２は独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、任意には４員から８員ヘテロシクロアルキル環によって置換され、
ｍおよびｎは各々独立に１、２、３、または４である。
【０１１２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【０１１３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【０１１４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【０１１５】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【０１１６】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【０１１７】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【０１１８】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【０１１９】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【０１２０】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものであって、ここでＲ９は任意には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によってさらに置換される。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ９がメチルまたはエチルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＯＨによってさらに置換されたものである。
【０１２１】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈまたは−ＣＯＭｅであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈであるものである。
【０１２２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成するものであって、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに４員から８員ヘテロシクロアルキル環を形成するものであって、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換される。
【０１２３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されたピペリジンを形成するものである。特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０がともに、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より選択される１つまたは２つの基によって置換されたピペリジンを形成するものである。
【０１２４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸、
２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセテート、
３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド、
２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸、
２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、および
１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型からなる群より選択される。
【０１２５】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（エトキシカルボニル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセテート、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセテート、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、および
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型を含む群より選択される。
【０１２６】
【化８】
0006449845.tif 000018
本明細書において提供されるのは、上記式（Ｉｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｘは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は部分不飽和または芳香族の５員または６員複素環であり、
Ｒ２は各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３または−ＣＮであり、
Ｒ３は各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１２）シクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５がともに５員から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしここで
Ｒ４およびＲ５の両方がＨではなく、かつ
Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が独立に、またはＲ４およびＲ５によってともに形成された前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換され、ここで
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８がともに４員から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍおよびｎは各々独立に１、２、３、または４である。
【０１２７】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【０１２８】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【０１２９】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【０１３０】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【０１３１】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【０１３２】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【０１３３】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【０１３４】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【０１３５】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｘが５員または６員ヘテロアリールであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｘがピリジルまたはピリミジニルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｘがピリジルであるものである。
【０１３６】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ４がＨであり、かつＲ５が（Ｃ１−Ｃ９）アルキルであるものである。
【０１３７】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたメチルまたはエチルであるものである。
【０１３８】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものである。
【０１３９】
特定の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈによって置換されたメチルまたはエチルであるものである。
【０１４０】
【化９】
0006449845.tif 000019
本明細書において提供されるのは、上記式（Ｉｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は部分不飽和または芳香族の５員または６員複素環であり、
Ｒ２は各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３または−ＣＮであり、
Ｒ３は各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ９）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１２）シクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５がともに５員から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしここで
Ｒ４およびＲ５の両方がＨではなく、かつ
Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が独立に、またはＲ４およびＲ５によってともに形成された前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換され、ここで
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８がともに４員から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍおよびｎは各々独立に１、２、３、または４である。
【０１４１】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【０１４２】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【０１４３】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【０１４４】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【０１４５】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【０１４６】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【０１４７】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【０１４８】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【０１４９】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘが５員または６員ヘテロアリールであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘがピリジルまたはピリミジニルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘがピリジルであるものである。
【０１５０】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ４がＨであり、かつＲ５が（Ｃ１−Ｃ９）アルキルであるものである。
【０１５１】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、および−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたメチルまたはエチルであるものである。
【０１５２】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものである。
【０１５３】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈによって置換されたメチルまたはエチルであるものである。
【０１５４】
特定の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸、
４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、および
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、または
その薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型からなる群より選択される。
【０１５５】
【化１０】
0006449845.tif 000020
本明細書において提供されるのは、上記式（Ｉｄ）の化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Ｙは４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イルまたは３−イル）であり、
Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は部分不飽和または芳香族の５員または６員複素環であり、
Ｒ２は各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３または−ＣＮであり、
Ｒ３は各出現において独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、
ｍおよびｎは各々独立に１、２、３、または４である。
【０１５６】
ある実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イルまたは３−イル）であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルであるものである。
【０１５７】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立に選択される１−３ヘテロ原子を有する芳香族の５員または６員複素環であるものである。
【０１５８】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がピリジルまたはピリミジニルであるものである。
【０１５９】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１が１つまたは２つの窒素原子と、任意には１つまたは２つの硫黄原子とを有する芳香族５員複素環であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものである。
【０１６０】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２が各出現において独立に−Ｆまたは−Ｃｌであるものである。
【０１６１】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、ｎが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、ｎが２であるものである。
【０１６２】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【０１６３】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３が各出現において独立に−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃｌであるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌであるものである。
【０１６４】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが１、２、または３であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【０１６５】
特定の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型である。
【０１６６】
なお、本明細書において提供される「化合物」は、原子の１つまたはそれ以上に不自然な割合の原子同位体を含有し得る。たとえば、「化合物」は、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体によって放射標識されてもよいし、たとえば重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、または窒素１５（１５Ｎ）などによって同位体的に濃縮されてもよい。本明細書において用いられる「アイソトポローグ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）」とは、同位体的に濃縮された「化合物」のことである。「同位体的に濃縮された（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を示す。加えて、「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する「化合物」を示すこともある。「同位体組成」という用語は、所与の原子に対して存在する各同位体の量を示す。放射標識および同位体的に濃縮された「化合物」は、たとえば癌および炎症の治療薬などの治療薬、たとえば結合アッセイ試薬などの研究用試薬、ならびにたとえばインビボ造影剤などの診断薬として有用である。放射性であってもなくても、本明細書に記載される「化合物」のすべての同位体変形物は、本明細書において提供される実施形態の範囲に包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、「化合物」のアイソトポローグが提供され、たとえばそのアイソトポローグは重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮された「化合物」である。
【０１６７】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、たとえば電位開口型ナトリウムイオンチャネルなどのナトリウムイオンチャネルの活性を調節する。より特定的な実施形態において、こうした電位開口型ナトリウムイオンチャネルはＮａＶ１．７（そのアルファサブユニットはヒト遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされる）である。
【０１６８】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、ＮａＶ１．７を通るナトリウムイオンの流れを、その化合物がないときの活性化チャネルに比べて少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、もしくは１００％、または列挙されたパーセンテージのいずれかの間の範囲（例、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、または２０〜４０％）だけ低減させる。
【０１６９】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、ＮａＶ１．７を通るナトリウムイオンの流れを、その化合物がないときの活性化チャネルに比べて少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２５０％、５００％、７５０％、もしくは１０００％、または列挙されたパーセンテージのいずれかの間の範囲（例、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、または２０〜４０％）だけ増加させる。
【０１７０】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、その化合物がないときのチャネルに比べて、チャネルが活性化されるために少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％、または列挙されたパーセンテージのいずれかの間の範囲（例、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、または２０〜４０％）だけ高い膜電位変化を必要とするように、膜電位変化に対するＮａＶ１．７の応答を脱感作する。
【０１７１】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、その化合物がないときのチャネルに比べて、チャネルが活性化されるために少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％、または列挙されたパーセンテージのいずれかの間の範囲（例、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、または２０〜４０％）だけ低い膜電位変化を必要とするように、膜電位変化に対するＮａＶ１．７の応答を感作する。
【０１７２】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、次の状態の１つまたはそれ以上にあるたとえばＮａＶ１．７などの電位開口型ナトリウムイオンチャネルに影響する。すなわち、非活性化（閉）、活性化（開）、または不活性化（閉）である。
【０１７３】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、たとえばＮａＶ１．７などの電位開口型ナトリウムイオンチャネルの活性化、不活性化、または非活性化（ｄｅｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に影響する。
【０１７４】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、ＮａＶ１．７を特異的に調節するものであり、すなわちこの化合物は、ＮａＶ１．７を別の電位開口型ナトリウムイオンチャネル（たとえばＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８、および／またはＮａＶ１．９など）よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２５０％、５００％、７５０％、もしくは１０００％高い程度まで、または列挙されたパーセンテージのいずれかの間（例、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、または２０〜４０％）だけ、別の電位開口型ナトリウムチャネルよりも高い程度まで調節する。
【０１７５】
本明細書において提供される化合物の、電位開口型ナトリウムイオンチャネルに対する影響をテストするために、当業者に公知の任意のアッセイが用いられ得る。特定の実施形態においては、細胞培養アッセイが用いられ、ここでは電位開口型ナトリウムイオンチャネルが培養細胞内に組み換え発現される。特定のより特定的な実施形態においては、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットは発現されるが、アクセサリータンパク質は同じ細胞内に組み換え発現されない。特定の実施形態においては、ＳＣＮ９Ａと、ＳＣＮ９Ｂ１と、ＳＣＮ９Ｂ２とが同じ細胞内に共発現される。他の実施形態においては、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットが発現され、かつ少なくとも１つのアクセサリータンパク質（例、ベータサブユニット）が同じ細胞内に共発現される。
【０１７６】
特定の実施形態において、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの活性をテストするために、ＦＤＳＳ膜電位アッセイが使用され得る（下記の「ＦＤＳＳ膜電位インビトロアッセイ」と題するセクションを参照）。他の実施形態においては、直接使用して膜電位が測定される。特定の実施形態においては、パッチクランプ法を用いて、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを通る電流がテストされる。
【０１７７】
４．３  化合物を作製するための方法
式（Ｉａ）の化合物は、合成スキーム１に従って合成され得る。Ｒ３置換された２−ヒドロキシベンズアルデヒドまたは２−メルカプトベンズアルデヒドを、ホーナー−ワズワース−エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）（「ＨＷＥ」）条件下でホルミルメチレン−トリフェニルホスホランと反応させて、α，β−不飽和アルデヒドの中間体Ａを与える。たとえば水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて、還元的アミノ化条件下で中間体ＡをＨＮＲ９Ｒ１０と反応させて、中間体Ｂを与える。次いで、たとえばパラジウム炭素などの金属触媒の存在下で水素を用いることなどによって、中間体Ｂを還元して中間体Ｃを与える。たとえば炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、中間体Ｃをフルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応させて中間体Ｄを与え、ここでスルホンアミド窒素は、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）または２，４−ジメトキシベンジルなどの基（「ＰＧ」）によって任意に保護される。たとえば塩酸などを用いることによって、中間体Ｄのスルホンアミド基を脱保護することによって、式（Ｉａ）の化合物を与える。
【化１１】
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【０１７８】
式（Ｉｂ）の化合物は、合成スキーム２に従って調製され得る。Ｒ３置換された２−ヒドロキシ−ボロン酸または２−メルカプト−ボロン酸と、Ｘがたとえば（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール、たとえば４−ハロ−ピコリノニトリルまたは４−ハロ−ピコリン酸エステル（例、ピコリン酸メチル）などであって、ここでハロ置換基はたとえばクロロまたはブロモ置換基などであるときの、Ｘの誘導体との間の鈴木カップリングによって、中間体Ｅが提供される。中間体Ｅを、たとえば水酸化カリウムなどの塩基と反応させて、中間体Ｆを与える。たとえば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）などを用いて、中間体ＦをＮＨＲ４Ｒ５と反応させて、アミド中間体Ｇを形成する。たとえば炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、中間体Ｇをフルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応させて中間体Ｈを与え、ここでスルホンアミド窒素は、たとえばＢＯＣまたは２，４−ジメトキシベンジルなどの基によって任意に保護される。たとえば塩酸などを用いることによって、中間体Ｈのスルホンアミド基を脱保護することによって、式（Ｉｂ）の化合物を与える。
【化１２】
0006449845.tif 000022
【０１７９】
式（Ｉｃ）の化合物は、合成スキーム３に従って調製され得る。Ｒ３置換された２−ヒドロキシ−ボロン酸または２−メルカプト−ボロン酸と、ハロ置換基がたとえばクロロまたはブロモ置換基などであるときの、たとえば４−ハロ−ピコリノニトリルまたは４−ハロ−ピコリン酸エステル（例、ピコリン酸メチル）などのピリジン誘導体との間の鈴木カップリングによって、中間体Ｉが提供される。中間体Ｉを、たとえば水酸化カリウムなどの塩基と反応させて、中間体Ｊを与える。たとえばＥＤＣおよびＨＯＢｔなどを用いて、中間体ＪをＮＨＲ４Ｒ５と反応させて、アミド中間体Ｋを形成する。たとえば炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、中間体Ｋをフルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応させて中間体Ｌを与え、ここでスルホンアミド窒素は、たとえばＢＯＣまたは２，４−ジメトキシベンジルなどの基によって任意に保護される。たとえば塩酸などを用いることによって、中間体Ｌのスルホンアミド基を脱保護することによって、式（Ｉｃ）の化合物を与える。
【化１３】
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【０１８０】
式（Ｉｄ）の化合物は、合成スキーム４に従って調製され得る。保護されたヒドロキシまたはチオール基、たとえばメチル保護ヒドロキシ基すなわち−ＯＭｅ基などを有するフェニルアセトニトリル誘導体Ｍを、たとえばギ酸Ｎａ／エチルまたはギ酸ＮａＯＥｔ／エチルなどを用いてホルミル化して、中間体Ｎを与える。中間体Ｎをヒドラジンと反応させて、中間体Ｏを提供する。中間体Ｏを、たとえばＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３の存在下などの塩基性条件下で、たとえば１，３−ジブロモプロパンなどのジハロアルカンと反応させて、中間体Ｐを与える。たとえばメチル保護ヒドロキシ基をＢＢｒ３と反応させることなどによる、フェノールまたはチオールの脱保護の後に、中間体Ｐは前述のスキーム１、スキーム２、またはスキーム３と同じ合成順序を経て、式（Ｉｄ）の化合物である化合物Ｓを与え得る。さらに、式（Ｉｄ）の化合物を与えるために、脱保護されて、この段落において説明および言及される手順を受ける中間体Ｗは、以下のとおりに得ることができる。すなわち、塩基およびパラジウム触媒の存在下で、鈴木の条件下で中間体Ｔを中間体ＵまたはＵ’と反応させて中間体Ｖを与え、ここで中間体ＵまたはＵ’のＲはニトロ基または好適に保護されたアミノ基である。たとえば酢酸中の亜鉛または水素およびラネーニッケルなど、ニトロ基を還元してアミノ基にするか、または窒素を脱保護してアミノ基を遊離させる条件に中間体Ｖを供して、中間体Ｗを与える。
【化１４】
0006449845.tif 000024
【０１８１】
４．４  使用方法
本明細書において提供されるのは、疼痛の処置または予防を必要とする対象における、疼痛の処置または予防のための方法であって、この方法は、こうした処置または予防を必要とする患者に、本明細書において提供される「化合物」（すなわち、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物、表１に挙げられる化合物、または表２に挙げられる化合物）を投与するステップを含む。
【０１８２】
本明細書において提供されるのは、疼痛を管理するための方法であり、この方法は、疼痛の管理を必要とする対象に、治療上有効な量の「化合物」、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型を投与するステップを含む。
【０１８３】
本明細書において提供されるのは、神経障害性疼痛を処置するための方法であり、この方法は、処置を必要とする対象に、治療上有効な量の「化合物」、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型を投与するステップを含む。
【０１８４】
本明細書において提供されるのは、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として「化合物」を使用することを含む、疼痛を処置するための方法である。特定の実施形態において、この方法は、疼痛が神経障害性、侵害受容性、または炎症性の疼痛であるものである。特定の実施形態において、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．７であるものである。
【０１８５】
本明細書において提供されるのは、ＮａＶ１．７障害関連の疾患を処置または予防するための方法であり、この方法は、処置または予防を必要とする対象に、治療上有効な量の「化合物」、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型を投与するステップを含む。
【０１８６】
本明細書において提供されるのは、対象における疼痛の予防または処置のための方法であり、この方法は、こうした予防または処置を必要とする対象に、治療上有効な量の「化合物」を投与するステップを含む。特定の実施形態において、この方法は、治療上有効な量の「化合物」が対象における疼痛を緩和するために有効であるものであり、ここで「化合物」は、０．１ｍｇ／ｋｇから１，０００ｍｇ／ｋｇの用量、０．５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの用量、１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇの用量、または５ｍｇ／ｋｇの用量にて、ホルマリンアッセイ（第１相または第２相、またはその両方）（セクション５．１．２．を参照）における疼痛反応の低減を示す。特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、媒体対照に比べて、ホルマリンアッセイ（第１相または第２相、またはその両方）における疼痛反応の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％もしくは１００％、または列挙されたパーセンテージのいずれかの間の範囲（例、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、もしくは２０〜４０％）の低減を示す。特定の実施形態において、この方法は、疼痛が、侵害受容性疼痛、たとえば物理的外傷（例、皮膚の切り傷もしくは挫傷、または化学的もしくは熱による熱傷）、変形性関節症、関節リウマチまたは腱炎によってもたらされる疼痛など；筋筋膜痛；神経障害性疼痛、たとえば脳卒中、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛症、もしくは薬物によって医原的に誘導される有痛性神経障害に関連する疼痛など；または混合型疼痛（すなわち侵害受容性および神経障害性の両方の構成要素による疼痛）；内臓痛；頭痛の疼痛（例、片頭痛の疼痛）；ＣＲＰＳ；ＣＲＰＳ１型；ＣＲＰＳ２型；ＲＳＤ；反射性神経血管性ジストロフィー；反射性ジストロフィー；交感神経依存性疼痛症候群；灼熱痛；骨のスデック萎縮症；疼痛性神経異栄養症；肩手症候群；外傷後ジストロフィー；自律神経障害；自己免疫関連の疼痛；炎症関連の疼痛；癌関連の疼痛；幻肢痛；慢性疲労症候群；術後疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後の中枢痛；神経根症；皮膚に対する温度、軽い接触もしくは色変化に対する感受性（アロディニア）；体温上昇もしくは低体温の状態による疼痛；およびその他の有痛性の状態（例、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛）；慢性疼痛；または急性疼痛であるものである。
【０１８７】
本明細書において提供されるのは、電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する方法であり、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルを発現する細胞に、「化合物」を接触させるステップを含む。特定の実施形態において、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．７であるものである。特定の実施形態において、この方法は、その方法の結果として電位開口型ナトリウムチャネルの阻害がもたらされるものである。
【０１８８】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、たとえばＮａＶ１．７などの電位開口型ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットをコードする遺伝子に機能獲得型変異を有する患者集団に投与される。
【０１８９】
特定の実施形態において、本明細書において提供される「化合物」は、紅痛症、原発性紅痛症、発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＰＥＰＤ）、またはＮａＶ１．７関連性の線維筋痛症と診断された患者集団に投与される。
【０１９０】
４．５  医薬組成物および投与経路
本明細書において提供されるのは、本明細書において提供される「化合物」と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物である。特定の実施形態において、医薬組成物は、その組成物が局所、経口、皮下、または静脈内の投与に好適であるものである。
【０１９１】
本明細書において提供されるのは、有効量の「化合物」を含む組成物、および有効量の「化合物」と、薬学的に許容可能な担体または媒体とを含む組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、または局所の投与に対して好適である。
【０１９２】
「化合物」は、たとえばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁物、およびシロップなどの従来の調剤形状で、患者に経口的または非経口的に投与されてもよい。好適な製剤は、通常用いられる方法によって、従来の有機または無機添加剤、たとえば賦形剤（例、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム）、結合剤（例、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊薬（例、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香味料（例、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジパウダー）、保存剤（例、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定剤（例、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁剤（例、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例、水）、および基剤ワックス（例、カカオバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）などを用いて調製されてもよい。医薬組成物における「化合物」の有効量は、所望の効果を及ぼすレベルであってもよく、それはたとえば、経口および非経口投与の両方に対する単位用量で、患者の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇなどであってもよい。
【０１９３】
患者に投与すべき「化合物」の用量は、かなり広範に変動可能であり、医療専門家の判断となり得る。一般的に、「化合物」は１日１回から４回、約０．１ｍｇ／患者の体重ｋｇから約１０００ｍｇ／患者の体重ｋｇの用量で患者に投与され得るが、上記の用量は患者の年齢、体重および医学的状態、ならびに投与の種類によって適切に変更されてもよい。一実施形態において、用量は約０．０５ｍｇ／患者の体重ｋｇから約５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、０．０５ｍｇ／患者の体重ｋｇから約１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、約０．５ｍｇ／患者の体重ｋｇから約１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、約０．１ｍｇ／患者の体重ｋｇから約５０ｍｇ／患者の体重ｋｇ、または約０．１ｍｇ／患者の体重ｋｇから約２５ｍｇ／患者の体重ｋｇである。一実施形態においては、１日当り１用量が与えられる。別の実施形態においては、１日当り２用量が与えられる。あらゆる所与の場合に、投与される「化合物」の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤、および投与の経路などの要素に依存する。
【０１９４】
別の実施形態において、本明細書において提供されるのは、疼痛の処置のための方法であり、この方法は、処置を必要とする患者に対する約７．５ｍｇ／日から約７５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約３７．５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約７．５ｇ／日、約３７．５ｍｇ／日から約７．５ｇ／日、約７．５ｍｇ／日から約３．７５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約１．８７５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、または約３．７５ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日の「化合物」の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書において開示される方法は、処置を必要とする患者に対する１ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、１，０００ｍｇ／日、１，５００ｍｇ／日、２，０００ｍｇ／日、２，５００ｍｇ／日、５，０００ｍｇ／日、または７，５００ｍｇ／日の「化合物」の投与を含む。
【０１９５】
別の実施形態において、本明細書において提供されるのは、約７．５ｍｇから約７５ｇ、約３．７５ｍｇから約３７．５ｇ、約３．７５ｍｇから約７．５ｇ、約３７．５ｍｇから約７．５ｇ、約７．５ｍｇから約３．７５ｇ、約３．７５ｍｇから約１．８７５ｇ、約３．７５ｍｇから約１，０００ｍｇ、約３．７５ｍｇから約８００ｍｇ、約３．７５ｍｇから約５００ｍｇ、約３．７５ｍｇから約３００ｍｇ、または約３．７５ｍｇから約１５０ｍｇの「化合物」を含む、単位用量製剤である。
【０１９６】
特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，５００ｍｇ、５，０００ｍｇ、または７，５００ｍｇの「化合物」を含む、単位用量製剤である。
【０１９７】
別の実施形態において、本明細書において提供されるのは、患者または動物モデルにおいて「化合物」の標的血漿濃度を達成する「化合物」用量を含む、単位用量製剤である。特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、患者または動物モデルにおいて約０．００１μｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約５００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約５００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬ、または約０．５μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの範囲の「化合物」の血漿濃度を達成する、単位用量製剤である。こうした血漿濃度を達成するために、「化合物」またはその医薬組成物は、投与の経路によって０．００１μｇから１００，０００ｍｇまで変動する用量にて投与されてもよい。特定の実施形態においては、対象に投与された「化合物」またはその医薬組成物の初回用量によって達成された「化合物」の血漿濃度に基づいて、その後の「化合物」の用量が調整されてもよい。
【０１９８】
「化合物」は、１日に１回、２回、３回、４回、またはそれ以上投与され得る。
【０１９９】
「化合物」は、簡便であることから経口投与されてもよい。一実施形態においては、経口投与されるとき、「化合物」は食事および水とともに投与される。別の実施形態において、「化合物」は水またはジュース（例、リンゴジュースまたはオレンジジュース）の中に分散されて、懸濁物として経口投与される。別の実施形態においては、経口投与されるとき、「化合物」は絶食状態で投与される。
【０２００】
加えて、「化合物」は皮内、筋肉内、腹腔内、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、直腸、もしくは粘膜に投与されるか、吸入によって投与されるか、または耳、鼻、眼、もしくは皮膚に局所的に投与されてもよい。投与モードは医療専門家の判断に委ねられており、医学的状態の部位に部分的に依存し得る。
【０２０１】
一実施形態において、本明細書において提供されるのは、付加的な担体、賦形剤または媒体なしに「化合物」を含有するカプセルである。
【０２０２】
別の実施形態において、本明細書において提供されるのは、有効量の「化合物」と、薬学的に許容可能な担体または媒体とを含む組成物であり、ここで薬学的に許容可能な担体または媒体は賦形剤、希釈剤、またはその混合物を含み得る。一実施形態において、この組成物は医薬組成物である。
【０２０３】
この組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、坐剤、および懸濁物などの形であってもよい。組成物は、１日の用量、または１日の用量の都合の良い一部分を用量単位に含有するように製剤されてもよく、この用量単位は単一の錠剤またはカプセル、または都合の良い体積の液体であってもよい。一実施形態においては、水溶性の塩から溶液が調製される。一般的に、すべての組成物は、製薬化学において公知の方法に従って調製される。カプセルは、「化合物」を好適な担体または希釈剤と混合して、適切な量の混合物をカプセルに充填することによって調製され得る。通常の担体および希釈剤は、不活性の粉末状物質、たとえば多種類のデンプン、粉末状のセルロース、特に結晶および微結晶セルロース、たとえばフルクトース、マンニトールおよびスクロースなどの糖類、穀物の粉末、ならびに類似の食用粉末などを含むが、それに限定されない。
【０２０４】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって調製され得る。それらの製剤は通常、化合物に加えて希釈剤、結合剤、潤滑剤および崩壊薬を組み入れている。典型的な希釈剤は、たとえばさまざまな種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、硫酸またはリン酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、および粉末状の糖などを含む。粉末状のセルロース誘導体も有用である。一実施形態において、医薬組成物はラクトースを含まない。典型的な錠剤結合剤は、たとえばデンプン、ゼラチン、ならびにたとえばラクトース、フルクトース、およびグルコースなどの糖類などの物質である。アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、およびポリビニルピロリジンなどを含む、天然および合成のゴムも便利である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、およびワックスも結合剤の働きをし得る。
【０２０５】
錠剤の製剤においては、金型内で錠剤と穿孔機とがくっつくことを防ぐために、潤滑剤が必要であり得る。潤滑剤は、たとえばタルク、マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムなどの滑りやすい固体、ステアリン酸、および水素添加植物油から選択され得る。錠剤崩壊薬とは、湿らせたときに膨張して錠剤を破壊し、化合物を放出させる物質のことである。錠剤崩壊薬はデンプン、クレイ、セルロース、アルギン、およびゴムを含む。より特定的には、たとえばトウモロコシおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状の天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、およびカルボキシメチルセルロースなど、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが用いられ得る。錠剤は、香料およびシーラントとしての糖でコートされてもよいし、錠剤の溶解特性を変更するために皮膜形成保護剤でコートされてもよい。組成物はさらに、たとえば製剤中にマンニトールなどの物質を使用することなどによって、咀嚼錠として製剤されてもよい。
【０２０６】
「化合物」を坐剤として投与することが望まれるとき、典型的な基剤が用いられ得る。カカオバターは伝統的な坐剤基剤であり、その融点をわずかに上げるためにワックスを加えることによって修正され得る。特に、さまざまな分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤が広く用いられる。
【０２０７】
適切な製剤によって、「化合物」の効果を遅延または延長させることができる。たとえば、「化合物」の低速可溶性のペレットを調製して、錠剤もしくはカプセルに組み込むか、または徐放性の植え込み型装置として組み込んでもよい。この技術はさらに、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作製して、そのペレットの混合物をカプセルに充填することを含む。錠剤、カプセルまたはペレットは、予測可能な期間だけ溶解に抵抗する皮膜でコートされてもよい（コーティングは、たとえばポリメチルアクリレートまたはエチルセルロースなどを含んでもよい）。非経口調剤も、「化合物」を血清中にゆっくりと分散させることを可能にする油性媒体または乳化媒体に「化合物」を溶解または懸濁することによって、長時間作用性にすることができる。
【実施例】
【０２０８】
５  実施例
５．１  生物学的実施例
５．１．１  インビトロアッセイ
組み換えＮａＶ細胞系
アルファサブユニット（ｈＮａｖ１．７、ＳＣＮ９Ａ）、ベータサブユニット（ＳＣＮＢ１）およびベータサブユニット（ＳＣＮＢ２）をコードする、導入された核酸から目的のヘテロ三量体タンパク質を安定発現する組み換え細胞系において、インビトロアッセイを行った。ヒト胎児由来腎臓２９３細胞において、この細胞系を構築した。組み換えＮａｖ１．７またはＮａｖ１．５アルファサブユニットを単独で、またはさまざまなベータサブユニットと組み合わせて安定発現する付加的な細胞系も、インビトロアッセイに用い得る。
【０２０９】
本明細書において提供される細胞および細胞系を作製するために、たとえば米国特許第６，６９２，９６５号および国際出願ＰＣＴ２００５／０７９４６２号に記載される技術などを用いてもよい。これらの文献は、どちらもその全体が本明細書において引用により援用される。この技術は、所望の遺伝子を発現するあらゆる所望の数のクローンを（数百から数千のクローンから）選択できるようにして、数百万の細胞のリアルタイム評価を提供するものである。たとえば（例、ＦＡＣＳ機による）フローサイトメトリー細胞選別または（例、ＭＡＣＳ機による）磁気細胞選別などの細胞選別技術を用いて、培養容器（たとえば９６ウェル培養プレートなど）において、ウェル当り１つの細胞を高い統計的信頼性をもって自動的に沈着させる。この技術の速度および自動化によって、多重遺伝子組み換え細胞系を容易に単離することが可能になる。
【０２１０】
ＦＤＳＳ膜電位インビトロアッセイ
膜電位色素：蛍光クエンチャーと組み合わせた青色膜電位色素（モレキュラー・デバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．））、または膜電位感受性色素、ＨＬＢ０２１−１５２（アナスペック（ＡｎａＳｐｅｃ））、たとえばジピクリルアミン（Ｄｉｐｉｃｒｙｌａｍｉｎｅ：ＤＰＡ）、アシッドバイオレット１７（Ａｃｉｄ  Ｖｉｏｌｅｔ  １７：ＡＶ１７）、ジアジンブラック（Ｄｉａｚｉｎｅ  Ｂｌａｃｋ：ＤＢ）、ＨＬＢ３０８１８、ＦＤアンドＣブラックシェード（ＦＤ  ａｎｄ  Ｃ  Ｂｌａｃｋ  Ｓｈａｄｅ）、トリパンブルー、ブロモフェノールブルー、ＨＬＢ３０７０１、ＨＬＢ３０７０２、ＨＬＢ３０７０３、ニトラジンイエロー、ニトロレッド、ＤＡＢＣＹＬ（分子プローブ）、ＦＤ＆ＣレッドＮＯ．４０、ＱＳＹ（分子プローブ）、金属イオンクエンチャー（例、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋）、およびヨウ化物イオン。
【０２１１】
アッセイのアゴニスト：ベラトリジンおよびサソリ毒タンパク質は、不活性化動力学の変更を含む機構の組み合わせによって、電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する。
【０２１２】
安定ＮａＶ１．７発現細胞において、結果として得られるナトリウムチャネルの活性化によって、細胞膜電位が変化し、脱分極の結果として蛍光シグナルが増加する。
【０２１３】
ベラトリジン、およびオブトサソリ（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ）からのサソリ毒は、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（セントルイス（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ）、ＭＯ）から購入できる。１０ｍＭ（ベラトリジン）のＤＭＳＯ溶液および１ｍｇ／ｍｌ（サソリ毒）の脱イオン水溶液として、ストック溶液を調製した。ナトリウムチャネルアゴニストをアッセイ緩衝液で４ｘ濃度に希釈し、最終濃度をベラトリジンに対して２〜２５μＭ、サソリ毒に対して２〜２０μｇ／ｍｌとなるようにした。
【０２１４】
テスト化合物は、２〜１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液ストックとして調製した。段階希釈ステップにおいて、ストック溶液をＤＭＳＯでさらに希釈し、次いで最終アッセイ濃度の４ｘとしてアッセイ緩衝液に移した。動的読取りにおける第１の添加（予備刺激）ステップの間に、テスト化合物を加えた。すべてのテスト化合物濃度を３つ組で評価した。
【０２１５】
ＮａＶ１．７α、β１およびβ２サブユニットを安定発現している細胞を、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  ｍｅｄｉｕｍ）に１０％のウシ胎児血清、グルタミンおよびＨＥＰＥＳを追加した培地中で、標準的な細胞培養条件下で維持した。アッセイの前日に、たとえばトリプシン、ＣＤＢ（ギブコ（ＧＩＢＣＯ））または細胞ストリッパー（メディアテック（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ））などの細胞解離試薬を用いて、細胞をストックプレートから収集し、３８４ウェルプレートの生育培地中にウェル当り１０，０００〜２５，０００細胞を蒔いた。アッセイプレートを、３７℃の細胞培養インキュベーター内で５％ＣＯ２存在下で２２〜４８時間維持した。次いで培地をアッセイプレートから取除き、ローディング緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース）で希釈した膜電位蛍光色素を加えた。細胞を膜電位色素とともに３７℃にて４５〜６０分間インキュベートした。次いで、色素を添加したアッセイプレートを高スループット蛍光プレートリーダー（浜松（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）ＦＤＳＳ）に入れた。毎秒のアッセイプレートイメージングによって動的読取りを開始した。１０ｓ後に、アッセイ緩衝液のみ、またはアッセイ緩衝液で希釈したテスト化合物を細胞に加え（第１の添加ステップ）、動的読取りを２ｓごとに合計２分間続けた後に、アッセイ緩衝液で希釈したベラトリジンおよびサソリ毒によって細胞を刺激して（第２の添加ステップ）、テスト化合物の効果を評価した。
【０２１６】
（テスト化合物を添加していない）緩衝液のみを伴うベラトリジンおよびサソリ毒によって引き起こされる対照反応を、最大反応とした。アッセイの結果を相対蛍光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔｓ：ＲＦＵ）で表し、これは第２の添加／刺激ステップの際の最大シグナルを用いるか、または第２の添加／刺激ステップの際の最大および最小シグナルの差を計算することによって定め得る。各テスト化合物濃度の３つ組に対して、シグナル阻害を推定した。グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）５．０１ソフトウェアを用いてデータを分析して、テスト化合物に対するＩＣ５０値を定めた。
【０２１７】
実施例１、２、３、１２、１３、１６、２６、３２は、０．１３μＭ未満のＩＣ５０値を示した。実施例４、５、６、７、８、９、１０、１５、１８、２０、および２８は、０．１３μＭから１．０μＭの間のＩＣ５０値を示した。実施例１４、１７、１９、２１、２２、および２３は、１．０μＭおよび２０．０μＭよりも大きいＩＣ５０値を示した。
【０２１８】
Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）の電気生理学的インビトロアッセイ
ナニオン・テクノロジーズ（Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）機器において、ＮａＶ１．７またはＮａＶ１．５を発現する安定ＨＥＫ２９３細胞系からのナトリウム電流の記録を行った。Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）は完全自動化されたベンチトップ型パッチクランププラットフォームであり、ＧΩシールによって最高８つの単一細胞から同時に記録できる。
【０２１９】
パッチクランプ実験のために、ダルベッコ改変イーグル培地に１０％のウシ胎児血清、グルタミンおよびＨＥＰＥＳを追加した培地中で、標準的な培養条件下で細胞を生育させた。細胞を収集し、品質またはパッチ能力に顕著な変化を伴わずに懸濁物中で最大４時間保持した。Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）に対するナニオンの標準的手順に従って、ホールセルパッチクランプ記録を行った。実験は室温で行った。
【０２２０】
以下の事項を確立するように電圧プロトコルを設計した。１）ピーク電流振幅（Ｉｍａｘ）、２）テスト電位（Ｖｍａｘ）、および３）８つの個別細胞の各々に対する半不活性電位（Ｖ１／２）。Ｖ１／２を定めるために、連続する１５の５００ｍｓ脱分極性プレパルスを１０ｍＶの増分で用い（−１３０ｍＶから始める）、その直後にＶｍａｘの１０ｍｓテストパルスを用いて、標準的な定常状態不活性化プロトコルを実行した。不活性化状態のナトリウムチャネルに対するテスト化合物の親和性（Ｋｉ）を推定するために、各細胞に対する保持電位を、定常状態不活性化データから算出されたＶ１／２に自動的に設定した。以下の電圧プロトコルによって電流を活性化した。Ｖ１／２にて２〜５秒間保持し、高速不活性化を軽減するために５〜１０ｍｓの間−１２０ｍＶに戻り、１０〜２０ｍｓの間テスト電位（Ｖｍａｘ）にする。この電圧プロトコルを１０秒ごとに繰り返して、２〜３の緩衝液添加後にテスト化合物を添加することによるベースラインを確立した。ナニオンのデータ分析パッケージ（Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐａｃｋａｇｅ）を用いて、用量依存性の抑制を分析した。
【０２２１】
実施例１、２、５、６、８、１１、１２、１３、１５、１６、２０、２４、２６、２８、２９、および３２は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。実施例１４、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２５、および３３は、０．１μＭから１．０μＭの間のＩＣ５０値を示した。
【０２２２】
薬物代謝を測定するためのインビトロチトクロム（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ）Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）アッセイ
我々は、酸化的代謝を介した薬物クリアランスの主要な決定因子であるチトクロムＰ４５０酵素と、薬物候補との相互作用を、製造者の指示に従う高スループット適合性の蛍光に基づくＣＹＰ４５０スクリーニングアッセイ（Ｖｉｖｉｄ（登録商標）ＣＹＰ４５０、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を用いて評価した。簡潔にいうと、４つの異なる濃度（μＭ−６．０、２．０、０．７、０．２）のテスト化合物と、正の対照（ケトコナゾール）と、溶媒対照とを、９６ウェルマイクロタイタープレートの一意のウェル中で、ＣＹＰ３Ａ４酵素複合体とともに室温にて２０分間インキュベートした。バックグラウンド蛍光を定めるために、テカン・サファイア２（Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２）マイクロプレートリーダー−モノクロメーターを用いて、インキュベーション開始時に事前読取り蛍光（Ｅｘ−４８５ｎｍ／Ｅｍ−５３０ｎｍ）を測定した。インキュベーション期間の最後に、酵素基質および補酵素を加え、１時間の間１分ごとに蛍光を測定することによって反応を動的にモニターした。阻害剤不在時の有効反応速度に対するテスト化合物存在下の有効反応速度の比率を算出することによって、提供された基質のＣＹＰ３Ａ４代謝の抑制に対するテスト化合物の効果を定めた。
【０２２３】
実施例９、１１、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２１、および２２は、６μＭのテスト濃度において０〜２５％のＣＹＰ３Ａ４抑制を示した。実施例５、６、８、１０、および１６は、６μＭのテスト濃度において２５〜５０％のＣＹＰ３Ａ４抑制を示した。実施例１、２、３、４、１２、２０、および３２は、６μＭのテスト濃度において５０〜１００％のＣＹＰ３Ａ４抑制を示した。
【０２２４】
５．１．２  インビボアッセイ
ホルマリンテストのための方法
ホルマリンテスト（疼痛行動）は２相の反応を生成し、第1相（ホルマリン注射後０分から１０分）は知覚神経終末の侵害受容器の直接損傷に関するものであって、術後疼痛および創傷疼痛を模倣するものであるのに対し、第２相（ホルマリン注射後１１分から４０分）は神経炎症疼痛に関するものであって、炎症性関節炎（関節痛）を模倣するものである。
【０２２５】
各動物をテスト前に２〜３日間順化させる。順化後、ホルマリン投与の１５〜２０分前に、テスト化合物、疼痛を抑制することが周知であるたとえばメキシレチンもしくはリドカインなどの正の対照、またはたとえば食塩水などの媒体対照を、腹腔内注射または経口胃管によって投与する。テスト化合物の投与時間を記録する。時間（Ｔ）＝０分のときに、体積５０μＬのホルマリンのＰＢＳ溶液（１．２５％）を各ラットの後足の背部に皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ：ｓ．ｃ）注射する。次いで、各動物を透明な観察室に入れる。Ｔ＝１分にて観察を開始し、注射後６０分まで観察する。自動痛覚アナライザーによって、各動物に対する１分当りのフリンチング（舐めること、噛むこと、または振ること）の回数を記録する。この記録は、テスト化合物投与の１５〜３０分前に、注射される足の近くの足首に付けた小さい金属バンド（０．５グラム）の動きを測定することによって達成される。バンドを有する足にホルマリンを注射し、次いで動物を電磁検出器システムの上の観察室の中に拘束なしに入れる。このシステムによって足のフリンチングを検出し、コンピュータを用いて自動的にカウントする。テストの最後に、各動物に対する識別情報、および経時的な１分当りのフリンチングの回数を含むファイルを書込む。投与後７５分間、フットフォルトテスト（Ｆｏｏｔ  ｆａｕｌｔ  ｔｅｓｔ）を行う。全研究期間にわたって、たとえば不動性およびけいれんなど、その他の運動変化の観察を記録する。研究の最後に動物を安楽死させる。
【０２２６】
実施例１、２、６、８、および１２は、腹腔内経路による３ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇの用量において、媒体対照に対する２４〜７８％（ホルマリンアッセイ、第１相）および２９〜７３％（ホルマリンアッセイ、第２相）の疼痛反応の低減を示した。
【０２２７】
実施例１は、経口経路による７５ｍｇ／ｋｇの用量において、媒体対照に対する１４％（ホルマリンアッセイ、第１相）および１７％（ホルマリンアッセイ、第２相）の疼痛反応の低減を示した。
【０２２８】
実施例１２は、局所経路による１％または２％ｗ／ｖ溶液１５０μＬの用量において、媒体対照に対する１３〜２４％（ホルマリンアッセイ、第１相）および２９〜４３％（ホルマリンアッセイ、第２相）の疼痛反応の低減を示した。
【０２２９】
坐骨神経部分結紮（Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ：ＰＳＮＬ）の方法
坐骨神経部分結紮モデルは、たとえば椎間板膨張および糖尿病性神経障害などの神経障害性疼痛に関連するものである。
【０２３０】
適切な動物供給元からの２５０〜３５０ｇのオスのスプラーグドーリーラットを、２．５％イソフルランによって麻酔する。後脚を剪毛し、皮膚を０．５％ヨウ素および７５％アルコールで消毒する。手術前および動物間に、すべての手術器具を滅菌する。筋肉および坐骨神経分布に平行に、大腿の中央を切開する（１ｃｍ）。筋肉を露出し、淡色（白色）の筋膜ラインによって示される２つの筋肉（大腿二頭筋）の接合部で切り開く。坐骨神経はこの筋肉のすぐ下にあり、１８〜２０Ｇフィーディングニードル（９０度湾曲）を用いてそれを引き出す。坐骨神経をフィーディングニードルの上に寝かせ、神経の直径の約半分を７−０絹縫合糸によって固く結紮する。損傷した脚の単収縮の反応が、結紮の成功を示す。止血をチェックした後、切開範囲にブピバカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）０．１〜０．２ｍｌ（０．１２５％）を与え、筋肉および隣接する筋膜を５−０吸収性縫合糸で閉じる。皮膚を吸収性縫合糸および組織接着剤によって縫合する。偽手術動物（約８〜１０匹の動物）は、結紮なしの同じ手術手順を受ける。麻酔から回復後の動物をホームケージに戻す。
【０２３１】
以下の行動テストを手術後３日目に開始し、その後は週に１度行った。
【０２３２】
熱痛覚過敏
足底テストは、後足の熱閾値を定量的に評価するものである。熱テスト装置（モデル３３６、ＩＩＴＣ／ライフサイエンス・インスツルメンツ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ウッドランドヒルズ（Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ）、ＣＡ）のガラス表面にラットを置き、テストの前に室温にて１０分間ガラス表面上で順化させる。ガラス表面の温度を３０〜３２℃にて一定に維持しながら、動物をチャンバに入れる。ガラスの下に位置する可動性放射熱源を各ラットの後足に焦点合せする。装置を、１０秒でのカットオフを伴う５５％（加熱速度毎秒約３℃）加熱強度に設定する。足の忌避反応潜時を、デジタルタイマーによって記録した。両方の後足の２回から３回の連続試験からの平均忌避反応潜時として、熱閾値を定める。組織損傷の可能性を防ぐために、１０ｓのカットオフを用いた。
【０２３３】
機械的痛覚過敏
足圧テストは、ウゴバジレ無痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌ  Ａｎａｌｇｅｓｉｍｅｔｅｒ）（ヴァレーゼ（Ｖａｒｅｓｅ）、イタリア（Ｉｔａｌｙ））によって測定され、グラムで表される、侵害受容性の機械的閾値を評価するものである。このテストは、後足に侵害性（有痛性）の圧力を加えることによって行う。モーターを起動するペダルを押すことによって、力が線形目盛において増加する（３２ｇ／ｓ）。動物が足の忌避反応または発声によって疼痛を示すとき、直ちにペダルを解除して目盛の侵害受容性疼痛閾値を読取る（組織損傷を避けるために１５０ｇのカットオフを用いる）（クルテクス（Ｃｏｕｒｔｅｉｘ）ら、１９９４）。機械的痛覚過敏の評価のために、両方の後足を用いる。各ラットに対して、１０分間置いて少なくとも２回の試験を行い、平均値を用いる。特定のラットに対するテストセッションは、５分間の馴化の後、またはラットが探索をやめてテスト環境に慣れたことを示してからすぐに開始する。
【０２３４】
触覚アロディニア
フォンフレイ（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）テストは、後足の機械的感受性を定量化するものである。このテストは非侵害性の刺激を使用するため、触覚アロディニアを測定するものと考えられる。足への完全接近を可能にする金網床の上の透明なプラスチック箱の下に動物を置く。少なくとも５分間、行動順化させる。アップダウンテストパラダイムによって、機械的な足忌避反応閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ：ＰＷＴ）を測定する。力のログ増分（２．０、４．０、６．０、８．０、１０．０、１５．０、２６、６０ｇまたはサイズ４．３１、４．５６、４．７４、４．９３、５．０７、５．１８、５．４６、５．８８）におけるフォンフレイ・フィラメントを、神経障害性疼痛（すなわちＰＳＮＬ）動物の足の足底中央に２〜３ｓの間適用する。足蹠を避けて、足底表面の中央領域に対して適用する。最初に４．０ｇの刺激を加える。所与のプローブに対して忌避反応が起こったときにはいつも、次に小さいフォンフレイ・プローブを適用する。負の反応が起こったときにはいつも、次に高いフォンフレイ・プローブを適用する。（１）最初の反応変化からさらに４つの刺激の反応（合計３〜５試験）が得られるか、または（２）フォンフレイ・ヘアの上端／下端に達する（屈曲）まで、テストを続ける。動物がいずれのフォンフレイ・ヘアに対しても反応を示さないとき、可能なフォンフレイ・フィラメントの次のログ増分に対応する２６ｇという値を閾値として割り当てる。足の迅速な動きを誘導するための最低の力を有するヘアが定められるか、または約２６ｇのカットオフ力に達するときまで、テストを続ける。このカットオフ力を用いるのは、これが動物の体重の約１０％を表しており、より堅いヘアを用いることによって肢全体が上がることにより、刺激の性質が変わることを防ぐ役割をするためである。電子天秤に適用したときにヘアが及ぼすグラム数の大きさを測定することによって、各ヘアの値を毎週確認する。ラットが静止していて、４つの足すべてで立っているときにのみヘアを適用する。後足をプラットフォームから完全に離したときにのみ、忌避反応が有効であるとみなす。めったに起こらないことだが、ヘアの適用直後にラットが単に足を上げる代わりに歩いたときは、ヘアを再度適用する。まれに、単一の適用後に後足がひるむだけの場合がある。後足がプラットフォームから上がっていないので、これは忌避反応とはみなされない。一試験は、５ｓ間隔で、または後足がプラットフォーム上に適切に置かれてからすぐに、後足にフォンフレイ・ヘアを５回適用することからなる。もし特定のヘアの５回適用の間に忌避反応が起こらなければ、一連のヘアのうちで次に大きいヘアを類似の態様で適用する。特定のヘアの５回適用のうち４回または５回、後足が忌避されるとき、そのヘアのグラム数の値が忌避反応閾値とみなされる。左後足に対して閾値が定められると、５分後に右後足に対して同じテスト手順を繰り返す。
【０２３５】
荷重負荷
インキャパシタンステスター（リントン・インスツルメンツ（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ノーフォーク（Ｎｏｒｆｏｌｋ）、ＵＫ）を用いた荷重負荷テストにおいて、ラットの過敏性および自発痛をテストする。装置のプラスチック箱にラットを入れる。この期間（１〜２秒間）の統合された足圧が、右脚および左脚に対して別々に表示される。右脚および左脚の圧力の比率を、左／右後脚荷重分配比として算出する。この荷重負荷アッセイを５分間に３回繰り返す。３アッセイの平均分配比を算出する。
【０２３６】
実施例１および２は、腹腔内経路による３０ｍｇ／ｋｇの用量において、媒体対照に比べて４９〜６２％（足圧テスト）、５９〜７３％（足底テスト）、および５０〜６６％（荷重負荷）の疼痛反応の回復を示した。
【０２３７】
ライジング（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）モデル
酢酸ライジングモデルは、内蔵痛（たとえば胃痛などの腹痛、ならびにたとえば胆管うっ滞および腎結石などによってもたらされる疼痛）に関連するものである。
【０２３８】
ライジングテストは、急性の腹腔内臓痛を評価するものである。２〜３日間の順化後、酢酸投与の１５〜３０分前に、テスト化合物、正の対照または媒体対照を腹腔内注射（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：ｉ．ｐ．）または経口胃管によって投与する。テスト化合物の投与時間を記録する。マウスに対しては、０．６％酢酸の食塩水溶液を１０ｍｌ／ｋｇの体積だけｉ．ｐ注射する。ラットに対しては、Ｔ＝０分のときに、４％酢酸の食塩水溶液を２ｍｌ／ｋｇの体積だけｉ．ｐ注射する。各動物を透明なプラスチックケージに入れる。Ｔ＝５分のときから、ライジング運動の回数を４５分間カウントする。代替的には、Ｔ＝５分から開始して４５分の間、５分間のライジング運動をカウントして５分ごとに繰り返す。
【０２３９】
実施例２は、腹腔内経路による１０ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇの用量において、媒体対照に比べて４８〜５８％の疼痛反応の低減を示した。
【０２４０】
５．２  ＮａＶモジュレーターの実施例
５．２．１  一般的な方法
５．２．１．１  ＬＣＭＳ法
方法Ａ
Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＨクラスＵＰＬＣ、ＰＤＡおよびＳＱ検出器において、ＬＣ−ＭＳを行った。使用したカラムは、ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０Ｘ２．１ｍｍ、１．７ミクロンであり、カラム流は０．５５ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％ギ酸＋５ｍＭ酢酸アンモニウムの水溶液、および（Ｂ）０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液を用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録し、ＥＳＩ技術を用いて質量スペクトルを記録した。反応の進行をモニターし、かつ最終生成物を分析するために、以下のグラジエントを用いる。
【０２４１】
【表３】
0006449845.tif 000025
【０２４２】
方法Ｂ
ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＬＣアライアンス２９９５、ＰＤＡ２９９６およびＳＱ検出器において、ＬＣ−ＭＳを行った。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １５０Ｘ４．６ｍｍＸ５ミクロンであり、カラム流は１．０ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％アンモニアの水溶液、および（Ｂ）０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録し、ＥＳＩ技術を用いて質量スペクトルを記録した。反応の進行をモニターし、かつ最終生成物を分析するために、以下のグラジエントを用いる。
【０２４３】
【表４】
0006449845.tif 000026
【０２４４】
方法Ｃ
ウォーターズＬＣアライアンス２９９５、ＰＤＡ２９９６およびＳＱ検出器において、ＬＣ−ＭＳを行った。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １５０Ｘ４．６ｍｍＸ５ミクロンであり、カラム流は１．０ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％アンモニアの水溶液、および（Ｂ）０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録し、ＥＳＩ技術を用いて質量スペクトルを記録した。反応の進行をモニターし、かつ最終生成物を分析するために、以下のグラジエントを用いる。
【０２４５】
【表５】
0006449845.tif 000027
【０２４６】
方法Ｄ
ウォーターズＬＣアライアンス２９９５、ＰＤＡ２９９６およびＳＱ検出器において、ＬＣ−ＭＳを行った。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １５０Ｘ４．６ｍｍＸ５ミクロンであり、カラム流は１．０ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）２０ｍＭ酢酸アンモニウムの水溶液、および（Ｂ）１００％メタノールを用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録し、ＥＳＩ技術を用いて質量スペクトルを記録した。反応の進行をモニターし、かつ最終生成物を分析するために、以下のグラジエントを用いる。
【０２４７】
【表６】
0006449845.tif 000028
【０２４８】
５．２．１．２  ＨＰＬＣ法
方法Ａ
ウォーターズｅ２６９５、ＰＤＡ検出器において、ＨＰＬＣを行った。使用したカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）、Ｃ１８  １５０Ｘ４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流は１．００ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％ギ酸の水溶液、および（Ｂ）０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液を用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いる。
【０２４９】
【表７】
0006449845.tif 000029
【０２５０】
方法Ｂ
ウォーターズｅ２６９５、ＰＤＡ検出器において、ＨＰＬＣを行った。使用したカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ジェミニ、Ｃ１８  １５０Ｘ４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流は１．００ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％ギ酸の水溶液、および（Ｂ）０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液を用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いる。
【０２５１】
【表８】
0006449845.tif 000030
【０２５２】
方法Ｃ
ウォーターズｅ２６９５、ＰＤＡ検出器において、ＨＰＬＣを行った。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８  １５０Ｘ４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流は１．００ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％アンモニアの水溶液、および（Ｂ）０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いる。
【０２５３】
【表９】
0006449845.tif 000031
【０２５４】
方法Ｄ
ウォーターズｅ２６９５、ＰＤＡ検出器において、ＨＰＬＣを行った。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８  １５０Ｘ４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流は１．００ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％アンモニアの水溶液、および（Ｂ）０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いる。
【０２５５】
【表１０】
0006449845.tif 000032
【０２５６】
５．２．１．３  ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣ法
方法Ａ
島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０ＡＰ、およびＵＶ検出器において、ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣを行った。使用したカラムは、サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）ＯＢＤ、Ｃ１８  ２５０Ｘ１９ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流は１８．００ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％ＨＣＬの水溶液、および（Ｂ）１００％アセトニトリルを用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いた。
【０２５７】
【表１１】
0006449845.tif 000033
【０２５８】
方法Ｂ
島津ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０ＡＰ、およびＵＶ検出器において、ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣを行った。使用したカラムは、サンファイアＯＢＤ、Ｃ１８  ２５０Ｘ１９ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流は１８．００ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％ギ酸の水溶液、および（Ｂ）０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液を用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いた。
【０２５９】
【表１２】
0006449845.tif 000034
【０２６０】
方法Ｃ
島津ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０ＡＰ、およびＵＶ検出器において、ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣを行った。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８  ２５０Ｘ１９ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流は１８．００ｍｌ／分であった。移動相には（Ａ）０．１％アンモニアの水溶液、および（Ｂ）０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。ＵＶスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いた。
【０２６１】
【表１３】
0006449845.tif 000035
【０２６２】
５．２．１．４  略語のリスト
Ａｃ＝アセチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚｌ＝ベンジル
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｄ．Ｍ．水＝脱塩水
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ））カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＯＭ＝メトキシメチル
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｈ＝フェニル
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙ＝ピリジン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ＝ｐ−トルイル
【０２６３】
５．２．２  実施例
実施例１
３−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸の合成
【化１５】
0006449845.tif 000036
【０２６４】
ステップ１：（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の調製
５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を、５〜１０℃の温度まで冷却した。均圧滴下漏斗を用いて、上記混合物に、１Ｍ三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液１００ｍｌを３０分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて３０分間撹拌した。反応完了後、混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（６００ｍｌ）上に滴下して注いだ。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、回収した水層を１０〜１５℃の温度まで冷却した。次いで、上記の冷却水層に１Ｎ希塩酸溶液を加え、その結果として沈殿物を形成させた。真空下で固体を濾過し、乾燥させて、９ｇ（収率９７％）の生成物を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
ステップ２：４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリノニトリルの調製
４−クロロピコリノニトリル（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ：トルエン（７ｍｌ：７ｍｌ）溶液に、室温にて（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．４９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９９ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた反応混合物を、窒素でパージすることによって１５分間脱気した。その後、計算された量のテトラキス（０．４１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次の２０分間窒素パージをさらに続けた。得られた反応混合物を、次いで１００℃にて２０時間還流した。反応完了後、混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物に水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約２０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．８ｇ（収率４８％）の所望の生成物を固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
ステップ３：４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリン酸）の調製
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリノニトリル（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温にて水酸化カリウム（４．２７６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加えた。次いで、得られた反応混合物を１００℃にて５時間還流した。反応完了後、混合物を真空下で濃縮した。反応混合物に氷冷水を加え、得られた混合物を次いで１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ３〜６に酸性化した。得られた固体沈殿物を濾過し、乾燥して、０．５ｇ（収率９３％）の生成物を固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
ステップ４：メチル３−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−ピコリンアミド）プロパノエート）の調製
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリン酸（０．６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃にてＥＤＣ（０．６９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．４９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。０℃にてベータ−アラニンメチルエステル（０．４０ｇ、２．８８ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物の温度を室温まで上げて、２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約０〜５％メタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．７２ｇ（収率８９％）の所望の生成物を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
ステップ５：メチル−３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート）の合成
メチル３−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノエート）（０．７２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温にて窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．５９ｇ、４．３ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて１５分間撹拌した。上記の反応混合物に、次いで計算された量の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．１５ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温にてさらに３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約２０％から２５％の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、１．０ｇ（収率６０％）の所望の生成物を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
ステップ６：３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸）の調製
メチル−３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパノエート）（１．０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加えた。次いで、得られた反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に氷冷水を加え、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ４〜６に酸性化した。得られた酸性水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約０％から５％のメタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、１ｇ（収率９９％）の所望の生成物を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
ステップ７：３−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸の調製
３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸）（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸の酢酸エチル（０．５ｍｌ）溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を、室温にてさらに２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン（２０ｍｌ）を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、０．１％ＨＣｌの水：アセトニトリル溶液の移動相を用いたＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによってさらに精製した。純Ｐｒｅｐ画分の蒸発によって、０．２９ｇ（収率３４％）の所望の生成物をＨＣｌ塩として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１２．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ９．０３（ｂｒ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２７１】
以下の９つの化合物を、実施例１に対して説明された合成スキームに従って合成した。
【化１６】
0006449845.tif 000037
【０２７２】
実施例２
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸
化合物２は、実施例１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ４におけるベータ−アラニンメチルエステルをグリシンメチルエステル塩酸塩に置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ９．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２７３】
実施例３
５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸
化合物３は、化合物１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ４におけるベータ−アラニンメチルエステルをメチル５−アミノペンタノエートに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
実施例４
４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸
化合物４は、化合物１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ４におけるベータ−アラニンメチルエステルをメチル４−アミノブタノエートに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６．６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４），δ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７５】
実施例５
（Ｒａｃ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物５は、化合物１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ４におけるベータ−アラニンメチルエステルをＤＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩に置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４），δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７６】
実施例６
（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物６は、化合物１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ４におけるベータ−アラニンメチルエステルをＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩に置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４），δ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７７】
実施例７
２−（６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸
化合物７は、化合物１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２における４−クロロピコリノニトリルを６−クロロピコリノニトリルに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７．７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．９ｓ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）。
【０２７８】
実施例８
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物８は、化合物１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ４におけるベータ−アラニンメチルエステルをＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩に置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１２．６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７９】
実施例９
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物９は、化合物１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ５における５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．８  １Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８０】
実施例１０
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１０は、化合物１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ５における５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８  １Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８１】
実施例１１
２−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）酢酸の調製
【化１７】
0006449845.tif 000038
【０２８２】
ステップ１：３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、室温にて（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃にて２０時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。複合有機相を水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を与えた。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約２０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、２０ｇ（収率８７％）の所望の化合物を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
ステップ２：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセテートの調製
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、室温にて硫酸マグネシウム（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応混合物を、室温にて１８時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで真空下で濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解して、５〜１０℃の温度まで冷却した。上記の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少量ずつ加えた。添加の間、反応混合物の温度を１０〜２０℃に維持した。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、真空下で濃縮した。上記の粗製物に水（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、４ｇ（収率５８％）の所望の化合物を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
ステップ３：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセテートの調製
メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセテート（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素および５０％水分（０．１４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。次いで、反応混合物に室温にて３０分間にわたり水素ガスを吹き込んだ。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過した。セライトベッドを適量のメタノールで注意深く洗浄した。こうして得られた濾液を真空下で濃縮して、３ｇ（収率８５％）の化合物を無色の液体として与え、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
ステップ４：メチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセテートの調製
メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセテート（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、室温にて窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて１５分間撹拌した。上記の混合物に、室温にてｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（１．２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約２０％から２５％の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．６ｇ（収率３６％）の所望の化合物を固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
ステップ５：２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）酢酸の調製
メチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセテート（０．６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温にて水酸化リチウム一水和物（０．０５２９、４．６ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を加えた。得られた反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に氷冷水（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を次いで１Ｎ塩酸水溶液によって４〜６のｐＨに酸性化した。得られた酸性水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、０．５ｇ（収率８５％）の化合物を白色の固体として与えた。この材料をそのまま次のステップに用いた。
【０２８７】
ステップ６：２−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）酢酸の調製
２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）酢酸（０．５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸の酢酸エチル（０．５ｍｌ）溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン（２０ｍｌ）を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、０．１％塩酸の水：アセトニトリル溶液の移動相を用いたＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによってさらに精製した。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物のＨＣｌ塩（０．１６ｇ、収率３８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８８】
化合物１２から３２を、実施例１１に対して説明された合成スキームに従って合成した。
【化１８】
0006449845.tif 000039
【０２８９】
【化１９】
0006449845.tif 000040
【０２９０】
実施例１２
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１２は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換え、かつステップ４におけるｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
実施例１３
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１３は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ４におけるｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ７．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】
実施例１４
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物１４は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−４−カルボキシレートに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
実施例１５
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１５は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ，２Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２９４】
実施例１６
４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物１６は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをメチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキシレートに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．７０（ｍ，６Ｈ）２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２９５】
実施例１７
２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸
【化２０】
0006449845.tif 000041
【０２９６】
ステップ１：（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の調製
（Ｓ）−５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソペンタン酸（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：水（１：１、ｖ／ｖ、１８ｍｌ）溶液に、ピリジン（１．３ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて５〜１０分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（３．９２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに4時間撹拌した。反応完了後にＤ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。ジエチルエーテルで倍散することによって、粗生成物を精製した。生成物画分の蒸発によって、１．１ｇ（収率６２％）の所望の化合物を茶色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
ステップ２：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、室温にて（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、次いで１００℃にて２０時間還流した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却した。Ｄ．Ｍ．水（２００ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約２０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、２０ｇ（収率８７％）の所望の化合物を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
ステップ３：（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）ブタン酸
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．７６９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、室温にて硫酸マグネシウム（０．７７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍｌ、９．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで真空下で濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、５〜１０℃の温度まで冷却した。上記の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少量ずつ加え、添加の間、反応混合物の温度を１０〜２０℃に維持した。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。上記の粗製物にＤ．Ｍ．水（４０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．４ｇ（収率３２．５％）の所望の化合物を茶色の液体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
ステップ４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）ブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）ブタン酸（０．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素および５０％水分（０．１２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。次いで、反応混合物に室温にて１５〜２０分間にわたり水素ガスを吹き込んだ。反応完了後、反応混合物をセライトハイフロー（ｈｙｆｌｏｗ）で濾過した。セライトベッドを適量のメタノールで注意深く洗浄した。こうして得られた濾液を真空下で濃縮して、０．３５ｇ（収率８７．０６％）の所望の化合物を無色の液体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
注記：我々はこの特定のステップに対して、脱塩素が起こることを観察しており、その割合はまだ変動し得る。よってこのステップを注意深くモニターし、完了後直ちに精密に検査した。
【０３０１】
ステップ５：（Ｓ）−４−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）ブタン酸（０．３５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍｌ）溶液に、室温にて窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．３７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて１５分間撹拌した。上記の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．４０８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を氷冷水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約１％から２％のメタノールのＤＣＭ溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．４ｇ（収率５６．８％）の所望の化合物を茶色の液体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
ステップ６：（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）ブタン酸の調製
（Ｓ）−４−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン（２０ｍｌ）を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、０．１％ギ酸の水：アセトニトリル溶液の移動相を用いたＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによってさらに精製した。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．０２５３ｇ、収率８．６％）として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例１８
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１８は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ４におけるｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ７．８１−７．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０４】
実施例１９
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
化合物１９は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−３−カルボキシレートに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
実施例２０
２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物２０は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ１における５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．９０（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ  ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ，２Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ，２Ｈ）。
【０３０６】
実施例２１
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物２１は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ４におけるｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
実施例２２
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物２２は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換え、かつステップ４におけるｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０３０８】
実施例２３
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物２３は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換え、かつステップ４におけるｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
実施例２４
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセテート
化合物２４は、メチルエステルの加水分解（ステップ５）のない、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１０】
実施例２５
３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物２５は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ１における５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換え、かつステップ２におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０３１１】
実施例２６
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド
【化２１】
0006449845.tif 000042
【０３１２】
ステップ１：３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、室温にて（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、次いで１００℃にて２０時間還流した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水（２００ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約２０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、２０ｇ（収率８７％）の所望の化合物を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．３４（Ｍ−Ｈ）。
【０３１３】
ステップ２：メチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ］プロパノエート）の調製
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（１．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．９１７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、室温にて硫酸マグネシウム（１．３１７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３ｍｌ、１６．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、５〜１０℃まで冷却した。この冷反応混合物に、次いで水素化ホウ素（ｂｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）ナトリウム（０．６２０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を１０〜２０分間にわたって少量ずつ加え、添加の間の温度を１０〜２０℃に維持した。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物に水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約１〜５％メタノールのＤＣＭ溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．９ｇ（収率６１％）の所望の化合物を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
ステップ３：メチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノエート）の調製
３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ］プロパノエート）（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素および５０％水分（０．１０４ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。次いで、反応混合物に室温にて３０分間にわたり水素ガスを吹き込んだ。移動相として酢酸エチルを用いたＴＬＣにおいて、反応混合物をモニターした。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過した。セライトベッドを適量のメタノールで注意深く洗浄した。こうして得られた濾液を真空下で濃縮して、０．３ｇ（収率８５％）の所望の化合物を無色の液体として与えた。ｍ／ｚ＝２７２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
ステップ４：３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパンアミド）の調製
メチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノエート）（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（１０ｍＬ）溶液を、封管（３５ｍＬ）内で１００℃にて１２時間加熱した。反応完了後、真空下でメタノールを蒸発させた。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約３０％から４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．１６ｇ（収率３３．９％）の所望の化合物を無色の液体として与えた。ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
ステップ５：メチル３−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）プロパノエートの調製
３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノエート）（０．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、室温にて窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．１４５、１．０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。上記の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１４３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約２０％から２５％の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．１５ｇ（収率６６．２％）の所望の化合物を固体として与えた。この材料を、任意のさらなる精製および分析なしに次のステップに用いた。この材料を直接、次のステップに用いた。
【０３１７】
ステップ６：３−（３−（５−クロロ−２（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）プロパンアミドフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
３−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）プロパノエート（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸の酢酸エチル（０．５ｍｌ）溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン（２０ｍｌ）を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、０．１％ギ酸の水：アセトニトリル溶液の移動相を用いたＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによってさらに精製した。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．００９ｇ、収率７．１％）として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
実施例２７
２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸
【化２２】
0006449845.tif 000043
【０３１９】
ステップ１：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、室温にて（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、次いで１００℃にて２０時間還流した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水（２００ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約２０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、２０ｇ（収率８７％）の所望の化合物を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
ステップ２：（Ｅ）―メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセテートの調製
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（０．５９０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温にて硫酸マグネシウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２８ｍｌ、１６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで真空下で濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、５〜１０℃の温度まで冷却した。上記の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６０６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少量ずつ加えた。添加の間、反応混合物の温度を１０〜２０℃に維持した。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を真空下で濃縮した。上記の粗製物に水（４０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約２〜３％メタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．８ｇ（収率５７．４％）の所望の化合物を茶色の液体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
ステップ３：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセテートの調製
（Ｅ）―メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセテート（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（０．１９９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。次いで、反応混合物に室温にて３０分間にわたり水素ガスを吹き込んだ。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過した。セライトベッドを適量のメタノールで注意深く洗浄した。こうして得られた濾液を真空下で濃縮して、０．７ｇ（収率８６．８１％）の化合物を無色の液体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
ステップ４：メチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセテートの調製
メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセテート（０．７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、室温にて窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて１５分間撹拌した。上記の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（１．２２ｇ、２．９９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応完了後、水（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、０．５４ｇ（収率３０．６４％）の化合物を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６．２０（Ｍ−Ｈ）。
【０３２３】
ステップ５：メチル２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）アセテートの調製。
メチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセテート（０．３５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃にて５〜１０分間撹拌した。０℃にて無水酢酸（０．１０２ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、次いで８０℃にて１２時間還流した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。ジエチルエーテルで倍散することによって、粗生成物を精製した。生成物画分の蒸発によって、０．３５ｇ（収率９４．０１％）の所望の化合物を茶色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
ステップ６：２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸の調製
メチル２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）アセテート（０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、室温にて水酸化リチウム一水和物（０．２１２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）溶液を加えた。得られた反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に氷冷水（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を、次いで１Ｎ塩酸水溶液によって４〜６のｐＨに酸性化した。得られた酸性水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、０．３ｇ（収率８７．４９％）の化合物を白色の固体として与えた。この材料を、任意のさらなる精製および分析なしに、直接次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
ステップ７：２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸の調製
２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン（２０ｍｌ）を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、０．１％塩酸の水：アセトニトリル溶液の移動相を用いたＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによってさらに精製した。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．０６０ｇ、収率２３．４７％）として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
実施例２８
２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸
化合物２８は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをメチル２−（ピペリジン−４−イル）アセテートに置き換え、かつステップ４におけるｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
実施例２９
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物２９は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換え、かつステップ４におけるｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
実施例３０
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
化合物３０は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルを２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３２９】
実施例３１
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物３１は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルを２−（メチルスルホニル）エタンアミンに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ），δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
実施例３２
１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物３２は、化合物１１の合成に対して説明された手順に従って、ステップ２におけるグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−４−カルボキシレートに置き換え、かつステップ４におけるｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
実施例３３
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
0006449845.tif 000044
【０３３２】
ステップ１：５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液を、５〜１０℃の温度まで冷却した。上記の溶液に、水素化ナトリウム（７．６９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少量ずつ加えた。次いで、上記の反応混合物の温度を１５℃未満に維持しながら、ヨウ化メチル（２３．８ｍｌ、３８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。その後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れて、白色の沈殿物を得た。こうして形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。得られた固体を１００ｍｌのペンタン：ジエチルエーテル（４：１）で倍散して、１８ｇ（収率８２．５８％）の所望の化合物を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
ステップ２：（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノールの調製
５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１８ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、５〜１０℃の温度まで冷却した。上記の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１．８ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって一部ずつ加えた。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて次の約２時間撹拌した。移動相として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いたＴＬＣにおいて、反応をモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物に冷水（２００ｍｌ）を加えて、白色の沈殿物を得た。こうして形成された沈殿物を濾過し、乾燥して、１６ｇ（収率８７．８％）の所望の化合物を白色の固体として与えた。この材料を直接、次のステップに用いた。
【０３３４】
ステップ３：４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−メトキシベンゼンの調製
５−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（１６ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液を、５〜１０℃の温度まで冷却した。上記の溶液に塩化チオニル（１１ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下して加えた。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物に冷水（１５０ｍｌ）を加えて、白色の沈殿物を得た。こうして形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、１２ｇ（収率６７．９％）の所望の化合物を白色の固体として与えた。この材料を直接、次のステップに用いた。
【０３３５】
ステップ４：２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルの調製
４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−メトキシベンゼン（１２ｇ、６３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液に、室温にてシアン化ナトリウム（４．４ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。次いで、上記の反応混合物を１００℃にて３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れて、沈殿物を得た。こうして形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、１０ｇ（収率８７．４６％）の所望の化合物をオフホワイト色の固体として与えた。この材料を直接、次のステップに用いた。
【０３３６】
ステップ５：２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの調製
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（１０ｇ、４７．８４ｍｍｏｌ）のギ酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウム金属（４．４ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃にて３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、濃塩酸によって溶液をｐＨ−３に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。複合有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約０．７％から０．９％のメタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、９ｇ（収率７７．９４％）の所望の化合物を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．０（Ｍ−Ｈ）。
【０３３７】
ステップ６：４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（９ｇ、４３ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）溶液に、室温にてヒドラジン水化物（４．３ｇ、８６．１２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２．７ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を還流下で３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却して、重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約０．９％から１．１％のメタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、７ｇ（収率７２．８％）の所望の化合物を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
ステップ７：３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、５〜１０℃の温度まで冷却した。上記の溶液に、水素化ナトリウム（０．８０６ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ加えた。得られた反応混合物を５〜１０℃にて３０分間撹拌した後、上記の混合物に１，３−ジブロモプロパン（１．７８ｍｌ、１７．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を１００℃にて４時間加熱した。反応完了後、溶液を冷水（１００ｍL）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×１００）で抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約１．２％から１．５％のメタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．６５ｇ（収率１８．３６％）の所望の化合物を半固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
ステップ８：４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールの調製
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、５〜１０℃の温度まで冷却した。上記の溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン（４．７ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）溶液を３０分間にわたって滴下して加えた。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応完了後、溶液を冷水（４０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、０．６５ｇ（収率８１．２４％）の所望の化合物を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール（０．５ｇ、２．００８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、室温にて窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．５５６ｇ、４．０１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。上記の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．９８９ｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。複合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約４０％から５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、０．４ｇ（収率３１．１８％）の所望の化合物を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
ステップ１０：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．４ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸の酢酸エチル（０．８ｍｌ）溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン（２０ｍｌ）を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、０．１％塩酸の水：アセトニトリル溶液の移動相を用いたＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによってさらに精製した。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．１３０ｇ、収率３８．６％）として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．７８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４２】
本明細書に記載される実施形態は単に例示的であることが意図されており、当業者は、本明細書に記載される特定の手順に対する多数の均等物を認識するか、または日常的実験法以外用いずに確認できるであろう。こうした均等物はすべて本発明の範囲内にあり、以下の実施形態によって包含されるものとみなされる。
【０３４３】
本明細書において引用されるすべての参考文献（特許出願、特許および公報を含む）は、各個々の公報または特許または特許出願が、すべての目的に対してその全体が引用により援用されるものであることを特定的かつ個別的に示されたのと同程度に、すべての目的に対してその全体が本明細書において引用により援用される。