(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
0006584521.tif 000168
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２または（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、メチルまたはＮＨ２であり、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはＮＨ２であり、
Ｕは、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｕは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、Ｏ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２およびＳＯ２Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ６は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ６は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２であり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロゲンであり、
ｎは、０〜１である］。
【請求項２】
式（ＩＩ）が、下式：
【化２】
0006584521.tif 000169
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）が、下式：
【化３】
0006584521.tif 000170
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）が、下式：
【化４】
0006584521.tif 000171
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＮＨ２であり、Ｚが、ＣＦであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｎが、０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が、ＮＨ２であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｎが、０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｎが、０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＦであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｎが、０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、ＮＨ２であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｎが、０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、ＣＨ３であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｎが、０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
下式から選択される化合物：
【化５−１】
0006584521.tif 000172
【化５−２】
0006584521.tif 000173
【化５−３】
0006584521.tif 000174
【化５−４】
0006584521.tif 000175
【化５−５】
0006584521.tif 000176
【化５−６】
0006584521.tif 000177
【化５−７】
0006584521.tif 000178
【化５−８】
0006584521.tif 000179
【化５−９】
0006584521.tif 000180
【化５−１０】
0006584521.tif 000181
【化５−１１】
0006584521.tif 000182
【化５−１２】
0006584521.tif 000183
【化５−１３】
0006584521.tif 000184
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
下式から選択される化合物：
【化６−１】
0006584521.tif 000185
【化６−２】
0006584521.tif 000186
【化６−３】
0006584521.tif 000187
【化６−４】
0006584521.tif 000188
【化６−５】
0006584521.tif 000189
【化６−６】
0006584521.tif 000190
【化６−７】
0006584521.tif 000191
【化６−８】
0006584521.tif 000192
【化６−９】
0006584521.tif 000193
【化６−１０】
0006584521.tif 000194
【化６−１１】
0006584521.tif 000195
【化６−１２】
0006584521.tif 000196
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
異常な細胞増殖を処置するために用いられる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
異常な細胞増殖が、がんである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類におけるがんなどの異常な細胞増殖の処置において有用な新規のヌクレオシド誘導体に関する。本発明はまた、哺乳類、特に、ヒトにおける異常な細胞増殖の処置においてそのような化合物を使用する方法、および抗がん剤としての医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチル化によるアルギニン残基の翻訳後修飾は、クロマチンリモデリング、遺伝子転写、タンパク質翻訳、シグナル伝達、ＲＮＡスプライシング、および細胞増殖を含む多くの重要な細胞プロセスに重要である。アルギニンメチル化は、プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）酵素によって触媒される。全部で９つのＰＲＭＴメンバーが存在し、８つが、標的基質に対する酵素活性を報告している。
【０００３】
酵素のプロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）ファミリーは、標的タンパク質上でメチル基をアルギニン残基に移動させるために、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を利用する。Ｉ型ＰＲＭＴは、モノメチルアルギニンおよび非対称性ジメチルアルギニンの形成を触媒するが、ＩＩ型ＰＲＭＴは、モノメチルアルギニンおよび対称性ジメチルアルギニンを触媒する。ＰＲＭＴ５は、ＩＩ型酵素であり、ＳＡＭからアルギニンの２個のω−グアニジノ窒素原子へとメチル基を２回移動させて、タンパク質基質のω−ＮＧ、Ｎ’Ｇジ対称性メチル化をもたらす。
【０００４】
ＰＲＭＴ５タンパク質は、核および細胞質の両方において見出されており、ヒストン、転写因子、およびスプライセオソームタンパク質などの複数のタンパク質基質を有する。ＰＲＭＴ５は、結合パートナー、Ｍｅｐ５０（メチロソームプロテイン５０）を有し、複数のタンパク質複合体において機能する。ＰＲＭＴ５は、クロマチンリモデリング複合体（ＳＷＩ／ＳＮＦ、ＮｕＲＤ）と関連し、ヒストンのメチル化を介して、腫瘍抑制因子を含む発生、細胞増殖、および分化に関係する遺伝子を後成的に制御する（Ｋａｒｋｈａｎｉｓ，Ｖ．ら、Ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＰＲＭＴ５  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ３６（１２）  ６３３〜６４１（２０１１））。ＰＲＭＴ５はまた、ＰＲＭＴ５を動員するタンパク質複合体と会合して、数種の転写因子、ｐ５３（Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｍ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐ５３  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ、Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １０、１４３１〜１４３９（２００８））；Ｅ２Ｆ１（Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅａｄｅｒ−Ｗｒｉｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  Ｇｏｖｅｒｎｓ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｂｙ  Ｅ２Ｆ−１、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ５２（１）、３７〜５１（２０１３））；ＨＯＸＡ９（Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ，Ｓ．ら、ＨＯＸＡ９  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＰＲＭＴ５  ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３２（７）：１２０２〜１２１３（２０１２））；およびＮＦκＢ（Ｗｅｉ，Ｈ．ら、ＰＲＭＴ５  ｄｉｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ  Ｒ３０  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ６５  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ｔｏ  Ａｃｔｉｖａｔｅ  ＮＦκＢ、ＰＮＡＳ  １１０（３３）、１３５１６〜１３５２１（２０１３））をメチル化することによって、遺伝子発現を制御する。細胞質では、ＰＲＭＴ５は、ＲＮＡスプライシング（Ｓｍタンパク質）、ゴルジアセンブリ（ｇｍ１３０）、リボソーム生合成（ＲＰＳ１０）、ｐｉＲＮＡ媒介性遺伝子サイレンシング（Ｐｉｗｉタンパク質）、およびＥＧＦＲシグナル伝達を含む他の細胞機能に関係する基質の多様なセットを有する（Ｋａｒｋｈａｎｉｓ、２０１１）。
【０００５】
ＰＲＭＴ５に関する追加の書類には、下記が含まれる：Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｐ．ら（２０１０）  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１／ＣＤＫ４  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＣＵＬ４Ｂ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｉｇｇｅｒｓ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｖｉａ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＲＭＴ５  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １８：３２９〜３４０；Ｂａｏ，Ｘ．ら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＲＭＴ５  Ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ６１：２０６〜２１７（２０１３）；Ｃｈｏ  Ｅ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｅ２Ｆ１、ＥＭＢＯ  Ｊ．  ３１（７）  １７８５〜１７９７（２０１２）；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ５  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｐｐｏｓｉｔｅ  Ｗａｙｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ７（８）  ｅ４４０３３  （２０１２）；Ｇｕ，Ｚ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ５  ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ４４６：２３５〜２４１（２０１２）；Ｋｉｍ，Ｊ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｇｅｎｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  ｃＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎｏｖｅｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｔａｇｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １１（２）  ４７３〜４８２（２００５）；Ｎｉｃｈｏｌａｓ，Ｃ．ら、ＰＲＭＴ５  ｉｓ  Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＩＴＦ  ａｎｄ  ｐ２７（Ｋｉｐ１）、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８（９）  ｅ７４７１０（２０１２）；Ｐｏｗｅｒｓ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ５  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ４、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７１（１６）  ５５７９〜５５８７（２０１１）；Ｗａｎｇ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ５  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＢ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ  ｉｎ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２８（２０���、６２６２〜６２７７（２００８）。
【０００６】
ＰＲＭＴ５は、多くのがんにおいて過剰発現され、Ｂ細胞リンパ腫および白血病（Ｗａｎｇ、２００８）ならびに次の充実性腫瘍：胃（Ｋｉｍ  ２００５）食道（Ａｇｇａｒｗａｌ、２０１０）、乳房（Ｐｏｗｅｒｓ、２０１１）、肺（Ｇｕ、２０１２）、前立腺（Ｇｕ、２０１２）、黒色腫（Ｎｉｃｈｏｌａｓ  ２０１２）、結腸（Ｃｈｏ、２０１２）、および卵巣（Ｂａｏ、２０１３）を含む患者サンプルおよび細胞系において観察されている。これらのがんの多くにおいて、ＰＲＭＴ５の過剰発現は、不良な予後と相関した。ＰＲＭＴ５基質の異常なアルギニンメチル化は、がんに加えて、代謝障害、炎症性および自己免疫疾患、ならびに異常ヘモグロビン症などの他の適応症に関連づけられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
様々な生物学的プロセスの調節におけるその役割を考えると、ＰＲＭＴ５は、低分子阻害薬でモジュレートするための魅力的な標的である。今日までに、有効なＰＲＭＴ５阻害薬はほとんど開発されておらず、臨床に入っているＰＲＭＴ５阻害薬はない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
下記の本発明の化合物の実施形態のそれぞれを、それと組み合わせられる実施形態と矛盾することなく、本明細書に記載の本発明の化合物の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、本発明を記載する以下の実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を企図している。したがって、「またはその薬学的に許容できる塩」という語句は、本明細書に記載の化合物すべての記載において暗示されている。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
0006584521.tif 000002
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか、またはｍが０であれば、Ｒ３は存在せず、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｕは、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択され、ｍ＋ｎ＝０であれば、Ｕは、ＣＨ２−ヒドロキシではなく、ｍ＋ｎ＝１であり、Ｒ３が水素であれば、Ｕは、ヒドロキシではなく、Ｕは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、Ｏ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２およびＳＯ２Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ６は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ６は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり、ＹがＣＲ１０であれば、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、Ｙが、ＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と共に二重を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、各Ｒ１２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から選択され、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と共に二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよく、
ｍは、０〜１であり、
ｎは、０〜１である］
を提供する実施形態を含む。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物：
【００１２】
【化２】
0006584521.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか、またはｍが０であれば、Ｒ３は存在せず、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｕは、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択され、ｍ＋ｎ＝０であれば、Ｕは、ＣＨ２−ヒドロキシではなく、ｍ＋ｎ＝１であり、Ｒ３が水素であれば、Ｕは、ヒドロキシではなく、Ｕは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、Ｏ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２およびＳＯ２Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ６は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ６は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、−Ｑ−Ｒ１がＮＨ２またはＨであれば、
【００１３】
【化３】
0006584521.tif 000004
は、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２ではなく、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり、ＹがＣＲ１０であれば、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、Ｙが、ＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と共に二重を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、各Ｒ１２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から選択され、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と共に二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよく、
ｍは、０〜１であり、
ｎは、０〜１である］
を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化４】
0006584521.tif 000005
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか、またはｍが０であれば、Ｒ３は存在せず、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｕは、ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択され、ｍ＋ｎ＝０であれば、Ｕは、ＣＨ２−ヒドロキシではなく、ｍ＋ｎ＝１であり、Ｒ３が水素であれば、Ｕは、ヒドロキシではなく、Ｕは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、Ｏ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２およびＳＯ２Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ６は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ６は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＲ１０、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり、ＹがＣＲ１０であれば、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１１）２から独立に選択され、Ｙが、ＣＲ１０またはＮである場合、Ｙは、隣接する環員と共に二重を形成しており、各Ｒ１１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１１は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しているか、またはＹは、Ｃ（Ｒ１０）２であり、２個のＲ１０およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、各Ｒ１２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびＮ（Ｒ１３）２から選択され、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接する環員と共に二重結合を形成しており、各Ｒ１３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであるか、または２個のＲ１３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、ＸがＮであり、ＶがＣであり、ＷがＣであり、ＹがＣＲ１０であれば、Ｚは、ＮＲ１２ではないか、またはＺは、Ｃ（Ｒ１２）２であり、２個のＲ１２およびそれらが会合している炭素は、カルボニルまたはチオカルボニルを形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよく、
ｍは、０〜１であり、
ｎは、０〜１である］
を提供する。
【００１６】
加えて、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１７】
【化５】
0006584521.tif 000006
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ４、ＳＲ４およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、Ａ−Ｒ１４であり、Ａは、存在しないか、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ４は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＮ（Ｒ５）２であり、各Ｒ５は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ５は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはＮＨ２であるか、またはｍが０であれば、Ｒ３は、存在せず、
Ｑは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＨおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンから選択される二価部分であり、
Ｕは、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｕは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、Ｏ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２およびＳＯ２Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ６は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ６は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｖは、ＮまたはＣであり、Ｖが二重結合を形成していれば、Ｖは、炭素であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、Ｗが二重結合を形成していれば、Ｗは、炭素であり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、Ｘが二重結合を形成していれば、Ｘは、炭素であり、
Ｙは、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＮまたはＮＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＹがＣＨまたはＮである場合、隣接環員と二重を形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１２またはＯであり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロゲンであり、Ｚは、それが、ＣＲ１２またはＮであれば、隣接環員と二重結合を形成しており、
各−−−−−は、任意選択の結合であり、２つ以下の非隣接の−−−−−が存在してもよく、
ｍは、０〜１であり、
ｎは、０〜１である］
を提供する。
【００１８】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物：
【００１９】
【化６】
0006584521.tif 000007
またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２または（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ４は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素  メチルまたはＮＨ２であり、
Ｒ３は、ヒドロキシまたはＮＨ２であり、
Ｕは、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｕは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、Ｏ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２およびＳＯ２Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ６は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ７）２であり、各Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであるか、または２個のＲ６は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、
Ｚは、ＣＲ１２であり、各Ｒ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロゲンであり、
ｍは、０〜１であり、
ｎは、０〜１である］
を提供する。
【００２０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）は：
【００２１】
【化７】
0006584521.tif 000008
である。
【００２２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）は：
【００２３】
【化８】
0006584521.tif 000009
である。
【００２４】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）は：
【００２５】
【化９】
0006584521.tif 000010
である。
【００２６】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＮＨ２であり、Ｚが、ＣＦであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２７】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＮＨ２であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２８】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２９】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＦであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３０】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、ＮＨ２であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３１】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、ＣＨ３であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３２】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＮＨ２であり、Ｚが、ＣＦであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３３】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＮＨ２であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３４】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３５】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＦであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３６】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、ＮＨ２であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３７】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、ＣＨ３であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３８】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＮＨ２であり、Ｚが、ＣＦであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３９】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＮＨ２であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００４０】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００４１】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＦであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００４２】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、ＮＨ２であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００４３】
本発明のある特定の実施形態では、Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｚが、ＣＨであり、Ｒ２が、ＣＨ３であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、ｍが、１であり、ｎが、０である式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００４４】
本発明のある特定の実施形態では、Ｕが、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００４５】
本発明のある特定の実施形態では、Ｕが、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ１２）アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールである、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００４６】
本発明はさらに、式Ｉまたは式ＩＩにおいて見出されるとおりの：
【００４７】
【化１０】
0006584521.tif 000011
が、
【００４８】
【化１１】
0006584521.tif 000012
から選択される実施形態を提供する。
【００４９】
本発明の追加の実施形態は、１つもしくは複数の化合物：
【００５０】
【化１２−１】
0006584521.tif 000013
【００５１】
【化１２−２】
0006584521.tif 000014
【００５２】
【化１２−３】
0006584521.tif 000015
【００５３】
【化１２−４】
0006584521.tif 000016
【００５４】
【化１２−５】
0006584521.tif 000017
【００５５】
【化１２−６】
0006584521.tif 000018
【００５６】
【化１２−７】
0006584521.tif 000019
【００５７】
【化１２−８】
0006584521.tif 000020
【００５８】
【化１２−９】
0006584521.tif 000021
【００５９】
【化１２−１０】
0006584521.tif 000022
【００６０】
【化１２−１１】
0006584521.tif 000023
【００６１】
【化１２−１２】
0006584521.tif 000024
【００６２】
【化１２−１３】
0006584521.tif 000025
【００６３】
【化１２−１４】
0006584521.tif 000026
【００６４】
【化１２−１５】
0006584521.tif 000027
【００６５】
【化１２−１６】
0006584521.tif 000028
【００６６】
【化１２−１７】
0006584521.tif 000029
【００６７】
【化１２−１８】
0006584521.tif 000030
またはその薬学的に許容できる塩（単数または複数）を含む。
【００６８】
本発明の追加の実施形態は、１つもしくは複数の化合物：
【００６９】
【化１３−１】
0006584521.tif 000031
【００７０】
【化１３−２】
0006584521.tif 000032
【００７１】
【化１３−３】
0006584521.tif 000033
【００７２】
【化１３−４】
0006584521.tif 000034
【００７３】
【化１３−５】
0006584521.tif 000035
【００７４】
【化１３−６】
0006584521.tif 000036
【００７５】
【化１３−７】
0006584521.tif 000037
【００７６】
【化１３−８】
0006584521.tif 000038
【００７７】
【化１３−９】
0006584521.tif 000039
【００７８】
【化１３−１０】
0006584521.tif 000040
【００７９】
【化１３−１１】
0006584521.tif 000041
【００８０】
【化１３−１２】
0006584521.tif 000042
【００８１】
【化１３−１３】
0006584521.tif 000043
【００８２】
【化１３−１４】
0006584521.tif 000044
【００８３】
【化１３−１５】
0006584521.tif 000045
【００８４】
【化１３−１６】
0006584521.tif 000046
【００８５】
【化１３−１７】
0006584521.tif 000047
【００８６】
【化１３−１８】
0006584521.tif 000048
【００８７】
【化１３−１９】
0006584521.tif 000049
【００８８】
【化１３−２０】
0006584521.tif 000050
【００８９】
【化１３−２１】
0006584521.tif 000051
【００９０】
【化１３−２２】
0006584521.tif 000052
【００９１】
【化１３−２３】
0006584521.tif 000053
【００９２】
【化１３−２４】
0006584521.tif 000054
またはその薬学的に許容できる塩（単数または複数）を含む。
【００９３】
本発明の追加の実施形態は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体から構成される医薬組成物を含む。
【００９４】
本発明の追加の実施形態は、哺乳類において異常な細胞増殖を処置する方法であって、哺乳類に、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を投与することを含む、方法を含む。
【００９５】
本発明の追加の実施形態は、異常な細胞増殖ががんである本明細書に記載のとおりの処置方法を含む。特に、がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫であるそのような方法。
【００９６】
また、哺乳類における異常な細胞増殖の処置において有用な医薬を調製するための本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用であり、詳細には、異常な細胞増殖が、がんである、より詳細には、がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺癌がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である、本発明の実施形態を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトを含む哺乳類において異常な細胞増殖を処置する方法であって、哺乳類に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、異常な細胞増殖は、がんである。別の実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、または下垂体腺腫である。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
定義
別段に述べない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される次の用語は、下記で論述する意味を有する。Ｒ、Ｘ、ｎなどのこのセクションにおいて定義される変項は、このセクションの範囲内でのみ参照するためのものであって、この定義セクション外で使用され得る意味と同じ意味を有することを意図したものではない。さらに、本明細書において定義される基の多くは、置換されていてもよい。典型的な置換基のこの定義セクションにおける列挙は、例示であって、本明細書および特許請求の範囲における他の箇所で定義される置換基を限定することを意図したものではない。
【０１００】
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を指す。代表的な例には、これらだけに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが含まれる。「アルケニレン」は、アルケニルの二価形態を指す。
【０１０１】
「アルコキシ」は、アルキルが好ましくはＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２またはＣ１アルキルである、−Ｏ−アルキルを指す。
【０１０２】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」）、好ましくは１〜１２個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル」）、より好ましくは１〜８個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」）、または１〜６個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」）、または１〜４個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」）の直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルなどが含まれる。アルキルは、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルであり、組み合わさった、５員または６員ヘテロ脂環式環である。「ハロアルキル」、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルは、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキルを指す。「アルキレン」は、アルキルの二価形態を指す。
【０１０３】
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる本明細書において定義するとおりのアルキル基を指す。代表的な例には、これらだけに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが含まれる。「アルキニレン」は、アルキニルの二価形態を指す。
【０１０４】
「アミノ」は、−ＮＲｘＲｙ基を指し、ＲｘおよびＲｙは両方とも水素である。
【０１０５】
「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール」は、完全に共役したパイ電子系を有する６〜１２個の炭素原子のすべて炭素の単環式または縮合環多環式基を指す。アリール基の例は、限定ではないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義したとおりである。
【０１０６】
「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。シアノは、ＣＮとして表され得る。
【０１０７】
「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、３〜１０員のすべて炭素の単環式環、３〜１０員のすべて炭素の二環式環、すべて炭素の５員／６員または６員／６員縮合二環式環、多環式縮合環（「縮合」環系は、系内のそれぞれの環が系内のそれぞれ他の環と共に炭素原子の隣接対を共有していることを意味する）基を指し、環の１つまたは複数は、１つまたは複数の二重結合を含有してよいが、環のいずれも、完全に共役したパイ電子系、および架橋したすべて炭素の環系を有さない。シクロアルキル基の例は、限定ではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。シクロアルキル基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義したとおりである。シクロアルキルの実例は、これらだけに限定されないが、次に由来する：
【０１０８】
【化１４】
0006584521.tif 000055
【０１０９】
「ハロゲン」または接頭辞「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。好ましくは、ハロゲンは、フルオロまたはクロロを指す。
【０１１０】
「ヘテロアルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子からなり、その炭素原子の１、２または３個がＮＲｘ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルには、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが含まれる。その基は、末端基または架橋基であってよい。本明細書において使用される場合、架橋基の文脈において使用される場合の直鎖との言及は、架橋基の２つの末端位を連結する原子のまっすぐな鎖を指す。「アルキル」の場合と同様に、「ヘテロアルキル」上の典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよび、組み合わさった、５員または６員ヘテロ脂環式環である。「ヘテロアルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有するヘテロアルキルを指す。「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキルの二価形態を指す。「ヘテロアルケニレン」は、ヘテロアルケニルの二価形態を指す。
【０１１１】
「ヘテロアリール」は、ＮＲｘ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、加えて、完全に共役されたパイ電子系を有する、５〜１２個の炭素環原子の単環式または縮合環基を指す。好ましいヘテロアリール基には、上記の定義による（Ｃ２〜Ｃ７）ヘテロアリールが含まれる。非置換ヘテロアリール基の例は、限定ではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義したとおりである。薬学的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合させ、医薬組成物に製剤化し、かつ後で、それを必要とする患者に投与するために十分に安定なものである。典型的な単環式ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが：
【０１１２】
【化１５】
0006584521.tif 000056
が含まれる。
【０１１３】
適切な縮合環ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが： 
【０１１４】
【化１６−１】
0006584521.tif 000057
【０１１５】
【化１６−２】
0006584521.tif 000058
が含まれる。
【０１１６】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子、および１〜９個の炭素原子を含有する３〜１２個の環原子を有する単環式または縮合環系を指す。環は、１つまたは複数の二重結合を有してもよい。しかしながら、この環は、完全に共役したパイ電子系を有さない。好ましい複素環には、上記の定義による（Ｃ２〜Ｃ６）複素環が含まれる。適切な飽和ヘテロ脂環式基の例には、これらだけに限定されないが：
【０１１７】
【化１７】
0006584521.tif 000059
が含まれる。
【０１１８】
適切な部分的に不飽和なヘテロ脂環式基の例には、これらだけに限定されないが：
【０１１９】
【化１８】
0006584521.tif 000060
が含まれる。
【０１２０】
ヘテロシクリル基は、ハロ、低級アルキル、カルボキシで置換されている低級アルキル、エステルヒドロキシ、またはモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。さらに、複素環は、複素環上の非隣接炭素間の架橋を含む架橋を含有してよく、その橋は、１〜２個の炭素、ならびにＮＲｘ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０、１または２である）から選択される０〜１個のヘテロ原子を含有する。
【０１２１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０１２２】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、例えば、限定ではないが、試験管または培養培地中などの人工環境中で行われる手順を指す。
【０１２３】
「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、限定ではないが、マウス、ラットまたはウサギなどの生物体内で行われる手順を指す。
【０１２４】
「任意選択の」または「〜していてもよい」は、後で記載する事象または状況が生じる場合があるが必須ではなく、その説明に、事象または状況が生じている場合およびそれらが生じていない場合が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていてもよい複素環基」は、そのアルキルが存在する場合があるが必須ではなく、その説明に、複素環基がアルキル基で置換されている状況、および複素環基がアルキル基で置換されていない状況が含まれることを意味する。
【０１２５】
「生物」は、少なくとも１個の細胞から構成される任意の生物体を指す。生物は、単純には、例えば、単一の真核細胞、または複雑には、ヒトを含む哺乳類であってよい。
【０１２６】
「薬学的に許容できる添加剤」は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される不活性な物質を指す。添加剤の例には、限定ではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および複数種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２７】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指す。そのような塩には：
（ｉ）親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸との反応によって得ることができる酸付加塩；または
（ｉｉ）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が含まれる。
【０１２８】
「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物、またはその生理学的／薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１種または複数と、生理学的／薬学的に許容できる担体および添加剤などの他の化学的成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。
【０１２９】
本明細書において使用される場合、「生理学的／薬学的に許容できる担体」は、生物に著しい刺激をもたらさず、かつ投与された化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指す。
【０１３０】
「治療有効量」は、処置を受ける障害の１つまたは複数の症状をある程度軽減するであろう投与される化合物の量を指す。がんの処置に関しては、治療有効量は、次の効果の少なくとも１つを有する量を指す：
（１）腫瘍サイズの縮小；
（２）腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止）；
（３）腫瘍増殖のある程度の阻害（すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止）、および
（４）がんと関連する１つまたは複数の症状のある程度の軽減（または、好ましくは除去）。
【０１３１】
「処置する」、「処置すること」および「処置」は、メチルトランスフェラーゼ媒介性細胞障害および／またはその付随症状を緩和または排除する方法を指す。特にがんに関しては、これらの用語は単純に、がんに罹患している個体の平均余命が増大するであろうこと、または疾患の症状の１つもしくは複数が減少するであろうことを意味する。
【０１３２】
詳細な説明
本発明の化合物を合成するための一般スキームは、本明細書の実施例セクションにおいて見出すことができる。
【０１３３】
別段に示さない限り、本発明の化合物に対する本明細書における言及はすべて、その多形、立体異性体、および同位体標識されたバージョンを含むその塩、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物および複合体に対する言及を含む。
【０１３４】
薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩（二塩を含む）が含まれる。
【０１３５】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１３６】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。適切な塩についての総説については、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【０１３７】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて化合物、および所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾取してもよく、溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用している。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである）水和物および溶媒和物が含まれる。
【０１３９】
上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的量で存在してよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化していてもよい。そのような複合体の総説については、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【０１４０】
本発明の化合物の多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）も、本発明の範囲内である。
【０１４１】
それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてもよい本発明の化合物の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、本発明の化合物になり得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出され得る。
【０１４２】
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分に置き換えることによって、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【０１４３】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例は：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基−（ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルでの水素の置き換え；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの水素の置き換え；および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルでの一方または両方の水素の置き換え
を含む。
【０１４４】
上述の例および他のプロドラッグ種の例による、置き換え基のさらなる例は、上述の参考文献において見出すことができる。
【０１４５】
最後に、ある特定の本発明の化合物は、それ自体が、本発明の化合物の他のもののプロドラッグとして作用することがある。
【０１４６】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、したがってそれらは、鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは、追加的に、ジアステレオマーとして存在し得る。同様に、本発明の化合物が、キラリティーが存在するシクロプロピル基または他の環式基、およびアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が起こり得る。単一化合物が、１種超の異性を示し得る。
【０１４７】
１種超の異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型が、本発明の範囲内に含まれる。また、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【０１４８】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離してよい。
【０１４９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【０１５０】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することもできる。
【０１５１】
立体異性体の集合体は、当業者に公知の従来の技術によって分離することができる；例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０１５２】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物中に含まれるために適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を取り入れているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃは、取り入れの容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある特定の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０１５３】
当業者に公知の従来の技術によって、または別に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスによって、同位体標識された本発明の化合物を一般に調製することができる。
【０１５４】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【０１５５】
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質もしくは非晶質生成物、またはその混合物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【０１５６】
化合物を、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性に対する添加剤の効果、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０１５７】
本発明の化合物を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【０１５８】
経口投与：本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよく、化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１５９】
経口投与に適した製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を含む）、チューイング剤、マルチ微粒子およびナノ微粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜粘着剤を含む）、膣坐剤（ｏｖｕｌｅ）、噴霧剤ならびに液体製剤が含まれる。
【０１６０】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成によって、例えばサシェから調製することもできる。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することができる。
【０１６２】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
【０１６３】
結合剤を一般に使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０１６４】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を任意選択で含んでいてよい。存在する場合には、界面活性剤は、典型的には、錠剤の０．２重量％〜５重量％の量であり、流動促進剤は、典型的には、錠剤の０．２重量％〜１重量％の量である。
【０１６５】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％の量で存在する。
【０１６６】
他の従来の成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤、および矯味剤が含まれる。
【０１６７】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１６８】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーによって圧縮して、錠剤を形成してよい。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化してよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでいてよく、コーティングされていてもコーティングされていなくても、またはカプセル封入されていてもよい。
【０１６９】
錠剤の製剤化は、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるＨ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）において詳細に論じられている。経口投与するための固体製剤を、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１７０】
適切な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）において見出すことができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１７１】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与してよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を含む）注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。
【０１７２】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）などの添加剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、滅菌非水溶液として、または発熱物質不含の滅菌水などの適切なビヒクルと共に使用される乾燥形態として製剤化してよい。
【０１７３】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１７４】
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を取り込むなどの適切な製剤技術を使用することによって増大させることができる。非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって本発明の化合物を、活性化合物の調節放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化してよい。そのような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が含まれる。
【０１７５】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を取り入れることもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１７６】
局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１７７】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内で、または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することができる。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
【０１７８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物質の分散、可溶化、もしくはその放出の延長に適した代替薬剤、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１７９】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品を、吸入によって送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微細粉化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界流体加工、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０１８０】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチン製またはＨＰＭＣ製）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末ミックスを含有するように製剤化してよい。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１８１】
電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器で使用するために適した溶液製剤は、動作１回あたり本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌ〜１００μｌ変動してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８２】
メントールおよびレボメントールなどの適切なフレーバーまたはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えてよい。
【０１８３】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１８４】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は典型的には、所望の量の本発明の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量を単回用量で、またはより通常は、一日を通して分割用量として投与することができる。
【０１８５】
直腸／膣内投与：本発明の化合物を、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で直腸または膣投与してよい。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。直腸／膣投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１８６】
眼投与：本発明の化合物はまた、典型的には等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微細粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与してよい。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に取り入れることができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法によって送達することができる。
【０１８７】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化してよい。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、またはプログラム放出が含まれる。
【０１８８】
他の技術
上述の投与方式のいずれかの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子実体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１８９】
薬物−シクロデキストリン複合体は例えば、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが分かっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加物、すなわち、担体、希釈剤、または溶解剤として使用してよい。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、それらの開示がそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ公報第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号、および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見出すことができる。
【０１９０】
投薬量：投与される活性化合物の量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存する。しかしながら、有効な投薬量は、典型的には、単回用量または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは、約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０７〜約７０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．７〜約２５００ｍｇ／日の量となるであろう。一部の場合には、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルが、適正を超えてしまうこともある一方で、他の場合には、さらに多い用量を、いずれの有害な副作用も惹起することなく、使用することができるが、そのような多い用量は、典型的には、一日を通じて投与するために、複数の小さな用量に分割される。
【０１９１】
パーツキット：例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望まれ得る限りは、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物、および前記組成物を別々に保持するための容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される熟知されているブリスターパックである。
【０１９２】
本発明のキットは、異なる剤形を例えば経口および非経口で投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するために、または互いに対して別個の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的には、投与指示書を含み、メモリーエイドを装備していてよい。
【実施例】
【０１９３】
リボース化合物のための一般合成スキーム
【０１９４】
【化１９】
0006584521.tif 000061
スキーム１において例示されているとおり、１ａなどの適切に保護されたリボースは、購入また合成することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８、１１０、７１２８〜７１３５）。典型的には、（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１ａ）を、Ｃ１位で、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（ｍ−メチルベンジル）アミン、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）もしくはピリジン水素フルオリドを使用して、フルオリド；ＣＣｌ４およびＨＭＰＴ、ジメチルトリクロロメチルアミン、もしくはメタンスルホニルクロリドを使用して、クロリド；臭化トリメチルシリル、臭化水素もしくは四臭化炭素を使用して、ブロミド；または無水酢酸およびピリジンを使用して、アセタートなどの脱離基に活性化する。典型的には、これらの反応を、−７８℃〜−２０℃の範囲の低温で、トルエンなどの溶媒中で実行する。Ｃ１活性化糖をヌクレオシドまたは窒素含有複素環で置き換えることを、水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたはＴＤＡ−１などの塩基を用いて行って、１ｂなどの化合物を得る。これらの反応を典型的には、室温で、活性化と同じ溶媒中で実行する。別法では、Ｃ１活性化糖の置き換えを、ヌクレオシドまたは窒素含有複素環およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートまたはジエチルアルミニウムジクロリドなどのルイス酸を用いて行って、１ｂなどの化合物を得ることができる。これらの反応を典型的には、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦまたは同様の溶媒などの溶媒中で、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。１ｂの第一級アルコールの脱保護を典型的には、ＴＢＡＦなどのフルオリド供給源で行って、１ｃなどの化合物を得る。典型的には、これらの反応を、ＴＨＦ溶媒中で、０℃から室温の範囲の温度で実行する。第一級アルコール１ｃからカルボン酸１ｄなどの化合物への酸化を典型的には、ＴＥＭＰＯおよびＮａＣｌＯ２またはＰｈＩ（ＯＡｃ）２で行う。典型的には、これらの反応をアセトニトリルおよび水混合物中で、−２０℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌならびにＨＯＢＴおよびＥＤＣＩなどの標準的なアミドカップリング試薬、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵをＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基と共に用いる処理によって、カルボン酸１ｄと同様の化合物を、ワインレブアミド１ｅなどの化合物に変換する。典型的には、これらの反応を、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で行い、０℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。１ｅなどのワインレブアミドを、アルキルおよびアリールグリニャール（Ｍ＝Ｍｇ）、アルキルおよびアリールリチウム試薬、アルキルおよびアリール銅塩、アルキルおよびアリール亜鉛酸塩などのアルキルおよびアリール金属試薬、さらには、他のオルガノ金属試薬を使用して、１ｆなどのアルキルおよびアリールケトンに変換する。典型的には、これらの反応をＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサンまたは同様の溶媒などのエーテル溶媒中で、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。１ｆなどのアルキルおよびアリールケ��ンを、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬなどの還元試薬を使用して、１ｇなどの第二級アルコールに変換することができる。典型的には、これらの反応を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの様々な溶媒中で、様々な温度で実行することができる。１ｆなどのアルキルおよびアリールケトンを、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］およびギ酸ナトリウムなどのキラル還元条件を使用して、１ｇなどのジアステレオマー富化された第二級アルコールに優先的に変換することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２０１４、７９、３２３８〜３２４３）。典型的には、これらの反応を、ＥｔＯＡｃ溶媒中で行い、室温で実行する。最後に、ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することによって、１ｇなどの化合物を脱保護して、１ｈなどのトリオール化合物を露出させることができる。典型的には、これらの反応を水の存在下で、０℃または室温で行う。いずれのステップでも、化合物をカラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的な技術によって精製してよい。必要な場合には、１ｇまたは１ｈのジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法で実施して、単一のジアステレオマーを得てよい。
【０１９５】
【化２０】
0006584521.tif 000062
【０１９６】
スキーム２において例示されているとおり、１ｃなどの化合物を、第一級アルコールにおいて、シアノメチレントリブチルホスホランなどの試薬で活性化させることができる。ピロール、ピラゾール、イミダゾール、または同様の複素環などの窒素含有芳香族複素環を、２ａなどの化合物を生成するための反応において使用することができる。典型的には、これらの反応をトルエン、ＴＨＦ、アセトニトリルまたは同様の溶媒中で、室温から１００℃の範囲の温度で行う。ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することによって、２ａなどの化合物を脱保護して、２ｂなどのジオール化合物を露出させることができる。典型的には、これらの反応を水の存在下で、０℃または室温で行う。各ステップで、化合物をカラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣなどの標準的な技術によって精製してよい。
【０１９７】
【化２１】
0006584521.tif 000063
スキーム３において例示されているとおり、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、ＤＡＳＴ、ＢＡＳＴ、ＮＦＳＩまたは同様の試薬などのフッ素化試薬を使用して、化合物１ｆなどのアルキルおよびアリールケトンを、３ａなどの対応する初期ジフルオロ化合物に変換することができる。これらの反応を典型的には、ＤＣＭまたはＤＣＥなどのハロゲン化溶媒中で実行する。ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することによって、３ａなどの化合物を脱保護して、３ｂなどのジオール化合物を露出させることができる。典型的には、これらの反応を水の存在下で、０℃または室温で行う。各ステップで、化合物をカラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣなどの標準的な技術によって精製してよい。
【０１９８】
リキソース化合物のための一般合成スキーム
【０１９９】
【化２２】
0006584521.tif 000064
スキーム４において例示されているとおり、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢＡＬまたは同様の試薬などの還元試薬を使用して、４ａなどのラクトン化合物を４ｂなどのラクトール化合物に変換することができる。典型的には、これらの反応を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの様々な溶媒中で、様々な温度で実行することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３、１０５、３６６１〜３６７２）。４ｂなどのラクトール化合物を、イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージドなどのアルキルホスホニウム塩およびブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシリルアミドまたは同様の塩基などの塩基と反応させることによって、４ｃなどのアルケン化合物に変換することができる。典型的には、これらの反応をトルエン、ＴＨＦまたは同様の溶媒などの溶媒中で、−７８℃から室温の範囲の温度で実行する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、３２７７〜３２８４）。デス−マーチンペルヨージナンなどの超原子価ヨウ化物試薬、塩化オキサリルもしくは塩化チオニルでのＤＭＳＯの活性化を使用して、または他の酸化試薬によって、４ｃなどの第一級アルコール化合物を化合物４ｄなどのアルデヒドに酸化させる。これらの反応を典型的には、ＤＣＭ、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはＤＣＥなどの様々な溶媒中で、０℃〜８０℃の範囲の温度で実行する。アリールグリニャール（Ｍ＝Ｍｇ）、アリールリチウム試薬、アリール銅塩、アリール亜鉛酸塩などのアリール金属試薬、さらには、他のオルガノ金属試薬を使用して、４ｄなどのアルデヒドを４ｅおよび４ｆなどのアリールアルコールに変換する。典型的には、これらの反応を、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサンまたは同様の溶媒などのエーテル溶媒中で、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。オゾンおよび硫化ジメチルまたはトリフェニルホスフィンなどの還元試薬で処理することによって、４ｆなどのアリールアルコールを４ｇなどのラクトールに変換することができる。典型的には、これらの反応を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたは同様の溶媒などの溶媒中で、−７８℃〜０℃の範囲の温度で実行する。典型的には、化合物４ｇなどのラクトールを、Ｃ１位で、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（ｍ−メチルベンジル）アミン、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）もしくはピリジン水素フルオリドを使用して、フルオリド；ＣＣｌ４およびＨＭＰＴ、ジメチルトリクロロメチルアミン、もしくはメタンスルホニルクロリドを使用して、クロリド；臭化トリメチルシリル、臭化水素もしくは四臭化炭素を使用して、ブロミド；または無水酢酸およびピリジンを使用して、アセタートなどの脱離基に活性化する。典型的には、これらの反応を、−７８℃〜−２０℃の範囲の低温で、トルエンなどの溶媒中で実行する。ヌクレオシドまたは窒素含有複素環でのＣ１活性化ラクトールの置き換えを、水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたはＴＤＡ−１などの塩基で行って、４ｈなどの化合物を得る。これらの反応を典型的には、室温で、活性化と同じ溶媒中で実行する。別法では、Ｃ１活性化ラクトールの置き換えを、ヌクレオシドまたは窒素含有複素環およびトリメチルシリ��トリフルオロメタンスルホナートまたはジエチルアルミニウムジクロリドなどのルイス酸で行って、４ｈなどの化合物を得ることができる。これらの反応を典型的には、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦまたは同様の溶媒などの溶媒中で、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することによって、４ｈなどの化合物を脱保護して、４ｉなどのジオール化合物を露出させることができる。典型的には、これらの反応を、水の存在下で、０℃または室温で行う。いずれのステップでも、化合物をカラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的な技術によって精製してよい。必要な場合には、４ｅおよび４ｆのジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法で実施して、単一のジアステレオマーを得てよい。
【０２００】
【化２３】
0006584521.tif 000065
スキーム５において例示されているとおり、化合物５ｃなどのラクトールは購入するか、Ｄ−グロン酸ラクトン（５ａ）または（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを保護し、かつそれを保護して、アセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンおよびｐ−トルエンスルホン酸または希ＨＣｌなどの酸で処理することによって、５ｂなどの化合物を形成することによって合成することができる。典型的には、これらの反応を、トルエンまたはアセトンなどの溶媒中で、室温で実行する（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００８、２２、３６８２〜３６８６）。ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢＡＬまたは同様の試薬などの還元試薬を使用して、５ｂなどの保護ラクトン化合物を、５ｃなどのラクトール化合物に変換することができる。典型的には、これらの反応をＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの様々な溶媒中で、様々な温度で実行することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、３９９４〜４００３）。５ｃなどのラクトールの活性化は、Ｃ１位で、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（ｍ−メチルベンジル）アミン、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）もしくはピリジン水素フルオリドを使用して、フルオリド；ＣＣｌ４およびＨＭＰＴ、ジメチルトリクロロメチルアミン、もしくはメタンスルホニルクロリドを使用して、クロリド；臭化トリメチルシリル、臭化水素もしくは四臭化炭素を使用して、ブロミド；または無水酢酸およびピリジンを使用して、アセタートなどの脱離基にすることで達成することができる。典型的には、これらの反応を−７８℃〜−２０℃の範囲の低温で、トルエンなどの溶媒中で実行する。ヌクレオシドまたは窒素含有複素環でのＣ１活性化糖の置き換えを、水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたはＴＤＡ−１などの塩基で行って、５ｄなどの化合物を得る。これらの反応を典型的には、室温で、活性化と同じ溶媒中で実行する。別法では、Ｃ１活性化糖の置き換えを、ヌクレオシドまたは窒素含有複素環およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートまたはジエチルアルミニウムジクロリドなどのルイス酸で行って、５ｄなどの化合物を得ることができる。これらの反応を典型的には、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦまたは同様の溶媒などの溶媒中で、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。緩酢酸で処理することによって、５ｄなどの化合物を選択的に脱保護して、５ｅなどのジオールを得ることができる。典型的には、これらの反応を、酢酸水溶液中で、室温で実行する。過ヨウ素酸ナトリウムまたは同様の試薬などの穏やかな酸化剤で処理することによって、５ｅなどのジオール化合物を５ｆなどのアルデヒド化合物に変換することができる。典型的には、これらの反応を、ＴＨＦ、アセトニトリルまたは水などの溶媒中で、室温で実行する。アルキルおよびアリールグリニャール（Ｍ＝Ｍｇ）、アリールリチウム試薬、アルキルおよびアリール銅塩、アルキルおよびアリール亜鉛酸塩などのアルキルおよびアリール金属試薬、さらには、他のオルガノ金属試薬を使用して、５ｆなどのアルデヒド化合物を、５ｇおよび５ｈなどのアルキルおよびアリールアルコールに変換する。典型的には、これらの反応を、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサンまたは同様の溶媒などのエーテル溶媒中で、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することによって、５ｇおよび５ｈなどの化合物を脱保護して、５ｉおよび５ｊなどのトリオール化合物を露出させることができる。典型的には、これらの反応を水の存在下で、０℃または室温で行う。いずれのステップでも、化合物をカラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的な技術によって精製してよい。必要な場合には、５ｇおよび５ｈまたは５ｉおよび５ｊのジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法で実施して、単一のジアステレオマーを得てよい。
【０２０１】
【化２４】
0006584521.tif 000066
スキーム６において例示されているとおり、５ｆなどのアルデヒド化合物を、ＴＯＳＭＩＣなどの試薬で処理することができ、次いで、環化を、炭酸カリウムまたはアンモニアなどの試薬で促進して、６ａなどの５員環複素環式化合物を形成することができる。典型的には、これらの反応をＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦまたは同様の溶媒などの溶媒中で、２５℃〜８０℃の範囲の温度で実行する。別の選択肢では、５ｆなどのアルデヒド化合物を、エチニルマグネシウムブロミドまたは同様の試薬などのアセチル系金属（ａｃｅｔｙｌｉｎｉｃｍｅｔａｌ）化合物で処理して、プロパルギルアルコールを形成することができる。これらの反応を典型的には、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサンまたは同様の溶媒などのエーテル溶媒中で、−７８℃〜０℃の範囲の温度で行う。次いで、デスマーチンペルヨージナンまたは同様の試薬などの酸化剤を使用して、プロパルギルアルコールをプロパルギルケトンに酸化させ、次いで、ヒドラジンで環化して、６ａなどの５員環複素環式化合物を得る。典型的には、酸化反応を、ＤＣＭ、ＤＣＥまたは同様の溶媒などの溶媒中で、室温で実行する。次いで、粗製の物質を抽出し、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは同様の溶媒などの溶媒中に、所望のヒドラジンと共に、２５℃〜８０℃の範囲の温度で再溶解させる。ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することによって、６ａなどの化合物を脱保護して、６ｂなどのジオール化合物を露出させることができる。典型的には、これらの反応を水の存在下で、０℃または室温で行う。いずれのステップでも、化合物をカラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的な技術によって精製してよい。必要な場合には、６ｂの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法で実施して、単一の鏡像異性体を得てよい。
【０２０２】
Ｃ−グリコシド化合物のための一般合成スキーム
【０２０３】
【化２５】
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スキーム７において例示されているとおり、様々な方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４、１７、１２８６〜１２８９；ＵＳ２０１２／７７８１４Ａ１、２０１２）によって合成することができる７ａなどの化合物を、ＴＥＭＰＯおよびＮａＣｌＯ２またはＰｈＩ（ＯＡｃ）２または同様の酸化試薬で処理することによって、７ｂなどのカルボン酸に酸化させることができる。典型的には、これらの反応をアセトニトリルおよび水混合物中で、−２０℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌならびにＨＯＢＴおよびＥＤＣＩなどの標準的なアミドカップリング試薬、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵをＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基と共に処理することによって、カルボン酸７ｂと同様の化合物をワインレブアミド７ｃなどの化合物に変換する。典型的には、これらの反応をＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で行い、０℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。７ｃなどのワインレブアミドを、アルキルおよびアリールグリニャール（Ｍ＝Ｍｇ）、アルキルおよびアリールリチウム試薬、アルキルおよびアリール銅塩、アルキルおよびアリール亜鉛酸塩などのアルキルおよびアリール金属試薬、さらには、他のオルガノ金属試薬を使用して、７ｄなどのアルキルおよびアリールケトンに変換する。典型的には、これらの反応をＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキサンまたは同様の溶媒などのエーテル溶媒中で、−７８℃〜６０℃の範囲の温度で実行する。ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬなどの還元試薬を使用して、７ｄなどのアルキルおよびアリールケトンを７ｅなどの第二級アルコールに変換することができる。典型的には、これらの反応を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの様々な溶媒中で、様々な温度で実行することができる。ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］およびギ酸ナトリウムなどのキラル還元条件（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２０１４、７９、３２３８〜３２４３）を使用して、７ｄなどのアルキルおよびアリールケトンを、７ｅなどのジアステレオトピック的に富化された第二級アルコールに優先的に変換することができる。典型的には、これらの反応をＥｔＯＡｃ溶媒中で行い、室温で実行する。最後に、ＴＦＡまたは希ＨＣｌなどの酸で処理することによって、７ｅなどの化合物を脱保護して、７ｆなどのトリオール化合物を露出させることができる。典型的には、これらの反応を水の存在下で、０℃または室温で行う。いずれのステップでも、化合物をカラムクロマトグラフィー、結晶化、逆相ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの標準的な技術によって精製してよい。必要な場合には、７ｅまたは７ｆのジアステレオマーの分離を、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知標準的な方法で実施して、単一のジアステレオマーを得てよい。
【０２０４】
実施例
本発明の化合物を調製する本明細書において上記したプロセスのステップのいくつかについては、反応することが望ましくない潜在的な反応性官能基を保護し、後で、前記保護基を切断する必要があることがある。そのような場合、任意の適合性の保護ラジカルを使用してよい。特に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）によって記載されている方法などの保護および脱保護の方法を使用してよい。
【０２０５】
先行する方法において使用される新規の出発物質の上記の反応および調製はすべて、従来のものであり、それらを実行または調製するための適切な試薬および反応条件、さらには、所望の生成物を単離するための手順は、文献の先例および本明細書に記載の実施例および調製例を参照すれば、当業者には周知であろう。
【０２０６】
次の略語を本明細書において使用することがある：
Ａｃ（アセチル）；ＡｃＣｌ（塩化アセチル）；ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；Ｂｏｃまたはｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ｃａ．（約またはおよそ）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＣＨ２Ｃｌ２および／またはＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）；ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＥ（エチレングリコール）；ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ｇまたはｇｍ（グラム）；ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）；ＨＢＴＵ（ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート）；ＨＭＰＴ（トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｈまたはｈｒ（適宜、時間）；ｉＢｕ（イソブチル）；ＩＰＡ（イソ−プロピルアルコール）；ｉＰｒ（イソプロピル）；ｉＰｒＯＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析法）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｅＯＤ（重水素化メタノール）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ｍまたはｍｉｎ（適宜、分）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｍｓ（メチルスルホニル）；ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）；Ｎ（規定）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＦＳＩ（Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｎＢｕ（ｎ−ブチル）；ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ｎＰｒ（ｎ−プロピル）；Ｐｄ／Ｃ（炭素上のパラジウム）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；Ｐｈ（フェニル）；ＰＴＳＡまたはｐＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）；Ｒｔ（保持時間）；ｒｔ（室温）；ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム）；ｓまたはｓｅｃ（適宜、秒）；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボラート））；ＳＥＭ（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；Ｓｉ−チオール（シリカ１−プロパンチオール）；Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）；ＴＢＤＭＳＣｌ（ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド）；ＴＢＭＥまたはＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；ｔ−ＢｕＯＨ（２−メチル−２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコール）；ＴＤＡ−１（トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンまたはトリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン）；ＴＥＡ、ＮＥｔ３またはＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）；ＴＭＳＣＦ３（トリメチル（トリフルオロメチル）シラン）；Ｔｏｓまたはトシル（４−トルエンスルホニル）；ＴＯＳＭＩＣ（ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド）；ＵＶ（紫外線）。
【０２０７】
（実施例１）（スキームＡ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ａ−８）
（実施例２）（スキームＡ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ａ−９）
【０２０８】
【化２６】
0006584521.tif 000068
ステップ１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（Ａ−２）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＡ−１（ＪＡＣＳ、２００７、１３８１２−１３８１３）（１０００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（３３４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（９４４ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、続いて、ＥＤＣ（７７６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の油状物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１％〜４％でフラッシュカラムによって精製して、Ａ−２（１．１ｇ、９７．０％）を白色の固体として得た。
【０２０９】
ステップ２：粗製の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−（Ｎ−ベンゾイルベンズアミド）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（Ａ−３）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＡ−２（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ベンゾイル（１．０２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加の後に、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、Ｂ−２の３０％が残留していることを示した。混合物を０℃に再冷却し、塩化ベンゾイル（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮して、粗製の油状物を得た。油状物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１％〜４０％でフラッシュカラムによって精製して、粗製のＡ−３（１．５ｇ、７９．５％）を白色の固体として得た。
【０２１０】
ステップ３：Ｎ−（９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−アセチル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（Ａ−４）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＡ−３（４００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を−７８℃で添加した。添加の後に、混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮して、粗製の油状物を得た。油状物をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１％〜６０％によって精製して、Ａ−４（１８０ｍｇ、６０．９％）を白色の固体として得た。LCMS:424.0(M+H)+
【０２１１】
ステップ４：Ｎ−（９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（Ａ−５）の合成
ＥｔＯＨ中のＡ−４（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３２．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗製の油状物を得、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％〜４％でフラッシュカラムによって精製して、Ａ−５（１４０ｍｇ、７７．４％）を白色の固体として得た。
【０２１２】
ステップ５：（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（Ａ−６）の合成
ジオキサン／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）中のＡ−５（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で、オートクレーブ内で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、生成物を得、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０〜５％でフラッシュカラムによって精製して、Ａ−６（９４ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。LCMS:343.8(M+Na)+
【０２１３】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ａ−７）の合成
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）中のＡ−６（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗製の油状物を得、これをＨ２Ｏ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×２）で洗浄した。水相を凍結乾燥して、そのままＡ−７（４５ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。LCMS:282.12(M+H)+
1H NMR
(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.64-8.53
(m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.33-4.31 (m,
1H), 4.01-4.00 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 3H).
【０２１４】
ステップ７：ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラムを使用し、４０％ＭｅＯＨ、１２０バール、４ｍＬ／分でのジアステレオマーの分離
Ａ−８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
1H NMR
(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (s,
1H), 8.17 (s, 1H), 5.90 (d, J=7.34 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=5.38, 7.34 Hz, 1H),
4.33 (d, J=5.26 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 4.02 (d, J=1.47 Hz, 1H), 1.25 (d,
J=6.72 Hz, 3H)
LCMS: 282.12 (M+H)+
Ａ−９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
1H NMR
(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s,
1H), 8.18 (s, 1H), 5.96 (d, J=6.60 Hz, 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 4.28 (dd,
J=2.32, 5.14 Hz, 1H), 4.01 (t, J=2.26 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=2.32, 6.60 Hz, 1H),
1.26 (d, J=6.60 Hz, 3H)
LCMS: 282.12 (M+H)+.
【０２１５】
（実施例３〜８）（スキームＢ）
【０２１６】
【化２７】
0006584521.tif 000069
スキームＢにおける実施例３〜８の合成は、適切なアルキルグリニャール試薬を用いて、実施例１および２（スキームＡ）のステップ３〜７と同様の手順に従った。
【０２１７】
【表１−１】
0006584521.tif 000070
【０２１８】
【表１−２】
0006584521.tif 000071
【０２１９】
（実施例９）（スキームＣ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｃ−１２）
【０２２０】
【化２８】
0006584521.tif 000072
ステップ１：（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（Ｃ−２）の合成
アセトン（１５００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタナールＣ−１（１５０ｇ、９９９ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（９．８ｇ、５．３３ｍＬ、９９．９ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液を室温（２５℃）で３時間撹拌した。懸濁液はほぼ透明な溶液になった。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、メジャーなスポットを示した。ＮａＨＣＯ３  １２０ｇを添加し、１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮乾固して、粗製のＣ−２（２１０ｇ、＞１００％）を無色の油状物として得、これを精製せずにそのまま次のステップにおいて使用した。
【０２２１】
ステップ２：（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（Ｃ−３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）中の粗製のＣ−２（２１０ｇ、約９９０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９４．７ｇ、１．３９ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（１５７ｇ、１．０４ｍｏｌ）の溶液を０〜１０℃で３０分かけて添加した。注意：反応は発熱性である。添加の後に、多くの沈澱物が形成した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、８：１）は、出発物質の大部分が消費され、良好な新たなスポットが形成したことを示した。懸濁液を室温で終夜（２０時間）撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ入れ、分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ−３（９８ｇ、３２％）をやや黄色の油状物として得た。
【０２２２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−６−クロロ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）ジメチルシラン（Ｃ−４）の合成
Ｐ（ＮＭｅ２）３（６１．３ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５００ｍＬ）中の化合物Ｃ−３（８８ｇ、２８９ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（６６．７ｇ、４３４ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃で滴下添加した。内部温度が−２０℃に上昇し、反応溶液の色が、無色から赤色に変化した。添加の後に、混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）は、出発物質の約５０％が残留していて、良好なスポットが形成したことを示した。反応物を冷却したブライン（３００ｍＬ）でクエンチし、分離した。黄色の有機層（約５００ｍＬ）をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、Ｃ−４を得、そのまま次のステップにおいて使用した。
【０２２３】
ステップ４：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ−５）の合成
無水トルエン（４００ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４４．４ｇ、２８９ｍｍｏｌ）および粉末化ＫＯＨ（１９．５ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（ＴＤＡ−１）（４６．７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加すると（懸濁液はほぼ透明になった）、内部温度は３５℃に上昇した。トルエン（５００ｍＬ）中の粗製のＡ−４（９３．３ｇ、２８８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却せずに滴下添加した（内部温度３５℃）。得られた溶液を室温（２５℃）で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）は、ＵＶ吸収の新たなスポットが形成したことを示した。赤色の透明な溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）によってクエンチした。過剰の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが沈澱した。混合物を濾過した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固して、粗製のＣ−５（１５６ｇ）を得た。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜２０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ａ−５（４９ｇ、３８．５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.63 (d,
1H), 6.41 (br, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H),
3.90-3.79 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)
【０２２４】
ステップ５：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ−６）の合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．１５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＣ−５（４９ｇ、１１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液をＡｒで４回脱気した。トルエン中のジメチル亜鉛の１Ｍ溶液（５５７ｍＬ、５５７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物をＡｒで再び４回脱気した。黄色の溶液を７０℃で４時間加熱し、次いで、室温で終夜放置した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１、３：１）は、出発物質の大部分が消費され、生成物が清浄であることを示した。混合物を、冷却されたＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）に慎重に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（６０ｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ−６（３７ｇ、７９．２％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+1] 420; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.57 (d,
1H), 6.40 (d, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H),
3.88-3.77 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05
(d, 6H)
【０２２５】
ステップ６：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｃ−７）の合成
ＴＨＦ（３７０ｍＬ）中のＣ−６（３７ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（８．８２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温（２５℃）で週末にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗製物（４０ｇ）を得た。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：３で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ−７（２４．１ｇ、８９．２％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+1] 306; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (d,
1H), 6.11 (br, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.50 (s,
1H), 4.00-3.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
【０２２６】
ステップ７：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｃ−８）の合成
ＭｅＣＮ（６６ｍＬ）中のＣ−７（２４．１ｇ、７８．９３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６６ｍＬ）、ＴＥＭＰＯ（９．６４ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５６．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少しずつ、冷却せずに室温（２５℃）で添加した。反応は発熱性であった。室温（２５℃）で５分間撹拌した後に、反応混合物の温度は６５℃に上昇した。混合物を、冷却せずにさらに１０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ＝１００：１０：１）は、出発物質の大部分が消費され、新たなスポットが形成したことを示した。混合物を室温（２５℃）で終夜放置した。液体を注ぎ出した。残渣をＴＢＭＥ（４００ｍＬ）とすり混ぜた。固体を濾過し、真空中で乾燥し、化合物Ｃ−８（１２ｇ、４７．６％）を白色の固体として得た。液体を真空中で濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ×４）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、化合物Ｃ−８（ＴＬＣによって決定された純度約８０％、３．６ｇ、１４．３％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+1] 320; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 (d,
1H), 6.74 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.53 (d, 1H), 5.42 (d, 1 H), 4.66 (s, 1H),
2.65 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
【０２２７】
ステップ８：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（Ｃ−９）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のＣ−８（１１．４ｇ、３５．７０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（５．２２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．３１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７．５３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。ＤＩＰＥＡの添加の後に、固体を溶解させた。得られた無色の溶液を室温（２５℃）で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、清浄であることを示した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（１３ｇ）を無色のゴム状物として得た。粗製物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：３で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ−９（１１ｇ、８５％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+1] 363; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.55 (br, 1H), 6.67 (s,
1H), 6.59 (d, 1H), 5.29 (br, 1H), 5.22-5.17 (m, 2 H), 3.68 (s, 3H), 3.16 (s,
3H), 2.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
【０２２８】
ステップ９：（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（Ｃ−１０）の合成
無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＣ−９（２０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（２−Ｍｅ−ＴＨＦ中０．５Ｍ、３７５ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。得られた黄色の溶液を５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費され、新たなスポットが形成したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製の化合物Ｃ−１０（２７ｇ、＞１００％）を黄色のゴム状物として得たが、これは、放置すると固化し、そのまま次のステップにおいて使用した。LCMS [M+1] 416; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.54-7.35 (m, 4H), 6.60
(d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.66-5.64 (m, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 5.48 (d, 1H), 2.54
(s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)
【０２２９】
ステップ１０：（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｃ−１１）および（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｃ−１２）の合成
ＥｔＯＡｃ（１８００ｍＬ）中の粗製のＣ−１０（１７２ｇ、約３７７．５ｍｍｏｌ）のやや黄色の溶液に、２．５Ｍギ酸ナトリウム水溶液（６０４０ｍＬ、１．５１ｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物にＮ２を１時間吹き込んだ。Ｒｕ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＰＥＮ］（２．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２を５分間吹き込んだ。得られた黄色の混合物を２０℃で週末にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（１８０ｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶離液を約２００ｍＬに真空中で濃縮して、次いで、濾過した。固体を真空中で乾燥し、Ｃ−１１（９５ｇ、６０％）を薄黄色の固体として、およびＣ−１３（２７ｇ、１７％）を薄黄色の固体として得た。
Ｃ−１１：LCMS [M+H]
418; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.13
(m, 3H), 6.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.27 (t, J=5.5 Hz,
1H), 5.09 (s, 1H), 4.92 (dd, J=1.3, 6.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.81 - 2.72 (m,
3H), 1.60 - 1.52 (m, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 3H)
Ｃ−１３：LCMS[M+H]418
【０２３０】
ステップ１１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｃ−１２）の合成
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＣ−１１（１４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を０℃で添加した。得られた赤色の溶液を室温（２５℃）で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の５％が消費され、生成物の９３％が検出されたことを示した。混合物を室温（２５℃）でさらに２０分間撹拌した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）に０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、Ｃ−１２（１２．２ｇ、９６．４％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] 378; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.64 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.46 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.77 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.15 (d,
J=7.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m,
2H), 2.76 (s, 3H)
【０２３１】
（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＳＳ−１）の単離
Ｃ−１２（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＳＦＣキラルクロマトグラフィーによって分離して、Ｃ−１１（３８６ｍｇ、３９％）およびＳＳ−１（４９４ｍｇ、４９％）を得た。
ＳＳ−１：LCMS [M+1]
418; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.56
(d, J=3.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 2H), 4.99 (d, J=10.6
Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
【０２３２】
（実施例１０〜２４）
【０２３３】
【化２９】
0006584521.tif 000073
スキームＤにおける実施例１０〜２４の合成は、適切なグリニャール試薬を用いて、実施例９（スキームＣ）のステップ９〜１１と同様の手順に従った。
実施例１０〜１１では、市販のグリニャール試薬を使用した。
【０２３４】
【表２−１】
0006584521.tif 000074
【０２３５】
【表２−２】
0006584521.tif 000075
【０２３６】
【表２−３】
0006584521.tif 000076
【０２３７】
【表２−４】
0006584521.tif 000077
【０２３８】
【表２−５】
0006584521.tif 000078
【０２３９】
実施例１２では、グリニャール試薬をアリール臭化物から調製し、スキームＥにおいて示されているとおりに、Ｃ−９との次の反応においてそのまま使用した。
【０２４０】
【化３０】
0006584521.tif 000079
（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｅ−３）の合成
ステップ１：（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（Ｅ−２）の合成
精製Ｍｇ旋削物（５９３ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。５−ブロモ−２−フルオロアニソール（１ｇ、４．８７７ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。上記の溶液を、Ｍｇ懸濁液に、冷却せずに室温（２５℃）で添加した。添加の後に、反応物を、ヒートガンでわずかに還流するまで加熱した。反応を開始させ、還流状態でさらに０．５時間維持した。アリコットをアセトンでクエンチすると、ＴＬＣ（石油エーテル）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。化合物Ｅ−２（ＴＨＦ中約０．２４４Ｍ）の混合物をそのまま次のステップにおいて使用した。
【０２４１】
ステップ２：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノン（Ｅ−３）の合成
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｃ−９（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、グリニャール試薬化合物Ｅ−２（ＴＨＦ中約０．２４４Ｍ、２０ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。得られた黄色の溶液を室温（２５℃）で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費され、新たなスポットが形成したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、（６００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。粗製物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｅ−３（１１３ｍｇ、４７．９％）を無色のゴム状物として得た。
【０２４２】
実施例１３では、グリニャール試薬をアリール臭化物から調製し、スキームＦにおいて示されているとおりに、Ｃ−９との次の反応においてそのまま使用した。
【０２４３】
【化３１】
0006584521.tif 000080
５−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニル）−２−フルオロベンゾニトリル（Ｆ−２）の合成
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１．３Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１．６９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。得られた赤色の溶液を−６０℃で５分間、次いで、０℃で、１５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＣ−９（１５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、Ｃ−９の大部分が消費され、良好なスポットが形成されたことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（５００ｍｇ）を黄色の固体として得た。粗製物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｆ−２（１５０ｍｇ、８５．８％）をやや黄色の固体として得た。LCMS[M+1]423
【０２４４】
実施例２１では、アリールヨウ化物を調製し、対応するグリニャール試薬を作製するために使用し、スキームＧにおいて示されているとおりに、Ｃ−９と反応させた。
【０２４５】
【化３２】
0006584521.tif 000081
（３−（ジフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（Ｇ−７）の合成
ステップ１：エチル５−ブロモベンゾフラン−３−カルボキシラート（Ｇ−２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（１０ｇ、４９．７４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＦ４．Ｅｔ２Ｏ（８０６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（９．０８ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の溶液を３８℃未満で慎重に滴下添加した。注意：ガスが発生した。添加の後に、混合物を室温（２５℃）で１０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１、３／１）は、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固して、黄色の濃厚な油状物を得た。得られた油状物に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温（２５℃）で１０分間撹拌した。色が茶色に変化した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３（２０ｇ）を少しずつ添加した。混合物を室温（２５℃）で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、８／１）は、中間体の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を、シリカゲルを通して濾過し、真空中で濃縮して、Ｇ−２（１４ｇ、＞９９％）を黄色の油状物として得たが、これは、放置すると固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (d,
1H), 7.40 (d, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 3H)
【０２４６】
ステップ２：（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メタノール（Ｇ−３）の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）中のＧ−２（１３ｇ、４８．３１１ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、トルエン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。得られた黄色の溶液を室温（２５℃）で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１、３／１）は、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で室温１０℃で慎重にクエンチした。混合物に、Ｎａ２ＳＯ４およびセライトを添加した。３０分間撹拌した後に、混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、Ｇ−３（６ｇ、５４．７％）を黄色の固体として得た。
【０２４７】
ステップ３：５−ブロモベンゾフラン−３−カルボアルデヒド（Ｇ−４）の合成
ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ／１２ｍＬ）中のＧ−３（５．８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＭｎＯ２（２２．２ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。黒色の懸濁液を還流状態で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、出発物質の約２０％が残留していることを示した。混合物をさらに３時間還流させ、次いで、室温で終夜放置した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、Ｇ−４（５．１ｇ、８８．７％）を黄色の固体として得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０２４８】
ステップ４：５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ベンゾフラン（Ｇ−５）の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）中のＧ−４（５．１ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＤＡＳＴ（１４．６ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温（２５℃）で週末にかけて撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、８／１）は、出発物質が残留していて、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、セライトを通して濾過した。有機層を真空中で濃縮して、粗製物（６ｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｇ−５（４ｇ、７１．４％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d,
1H), 7.47 (d, 1H), 7.01-6.73 (m, 1H)
【０２４９】
ステップ５：３−（ジフルオロメチル）−５−ヨードベンゾフラン（Ｇ−６）の合成
無水ジオキサン（１２ｍＬ）中のＧ−５（１０００ｍｇ、４．０４８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．８２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７．１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン（１１５ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした。得られた黄色の懸濁液を１１０℃で、密閉管内で、２４時間撹拌した。混合物を水／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（１．４ｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｇ−６（１２００ｍｇ、１０１％）を無色の油状物として得たが、これは、放置すると固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.66 (dd,
1H), 7.31 (s, 1H), 6.86 (t, 1H)
【０２５０】
ステップ６：（３−（ジフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（Ｇ−７）の合成
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＧ−６（２３０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１．３Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（０．７２２ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。混合物を−３０℃で１時間撹拌した。混合物は、やや黄色に変化した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｃ−９（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。混合物を−３０℃で３０分間、次いで、０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、化合物Ｃ−９の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、粗製物（３００ｍｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物  Ｇ−７（１００ｍｇ、８６％）を無色のゴム状物として得たが、これは、放置すると固化した。
【０２５１】
実施例１４〜２０では、スキームＧのステップ５および６と同様の様式で、適切なアリール臭化物を、アリールヨウ化物を介してアリールグリニャールに変換し、化合物Ｃ−９と反応させて、対応するアリールケトンを形成した。得られたアリールケトンを、スキームＣのステップ１０および１１と同様の様式で還元および脱保護に供した。
【０２５２】
実施例２２および２３では、スキームＨにおいて示されているとおりに、アリールヨウ化物を調製し、対応するグリニャール試薬を作製するために使用し、Ｃ−９と反応させた。
【０２５３】
【化３３】
0006584521.tif 000082
ステップ１：５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｈ−２）および６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｈ−３）の合成
無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５０００ｍｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の赤色の懸濁液に、ＣＨＣｌＦ２を９０℃で２０分間吹き込んだ。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）は、出発物質の多くが残留していて、良好なスポットが形成したことを示した。混合物に、ＣＨＣｌＦ２を９０℃でさらに１時間吹き込んだ。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（５．８ｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｈ−２およびＨ−３（５ｇ、７９．８％）の混合物を黄色のゴム状物として得たが、これは、放置する固化した。
【０２５４】
ステップ２：１−（ジフルオロメチル）−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｈ−４）および１−（ジフルオロメチル）−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｈ−５）の合成
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物Ｈ−２およびＨ−３（１０００ｍｇ、４．０４８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．８２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７．１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−デメチルシクロヘキサン（１１５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした。得られた黄色の懸濁液を１１０℃で、密閉管内で、２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、清浄であることを示した。混合物を水／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（１．４ｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｈ−４およびＨ−５（１０００ｍｇ、８４％）を分離不可能な混合物として得たが、これは、放置すると固化した。
【０２５５】
ステップ３：（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（Ｈ−６）および（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（Ｈ−７）の合成
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｈ−４およびＨ−５（２３０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の赤色の溶液に、１．３Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（０．７２２ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。赤色の混合物を−３０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中にＣ−９（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を添加した。混合物を−３０℃で３０分間、次いで、０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、粗製物（３００ｍｇ）を得た。粗製物を、ＰＥ中のＥＡ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｈ−６およびＨ−７（１００ｍｇ、７７．２％）を無色のゴム状物として得た。この混合物をＳＦＣによって精製して、化合物Ｇ−６（１３ｍｇ）および化合物Ｇ−７（５３ｍｇ）を得た。LCMS[M+1]470
化合物Ｈ−６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76
(d, 1H), 7.47-7.18 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.42-6.39 (m, 2H), 5.79 (d, 1H),
5.52-5.49 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
化合物Ｈ−７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54
(d, 1H), 7.31-7.16 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.77-5.76 (m, 1H), 5.52
(s, 1H), 5.47 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
実施例２４では、スキームＩにおいて示されているとおりに、アリールヨウ化物を使用し、Ｃ−９と反応させた。
【０２５６】
【化３４】
0006584521.tif 000083
１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−（フェニルスルホニル）エタン−１−オン（Ｉ−２）の合成
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−ヨード−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１．３Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１．４８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。混合物を−３０℃で１時間撹拌した。混合物は黄色に変化した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｃ−９（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−３０℃で３０分間、次いで、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、メインのピークが所望の化合物であることを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、粗製物（３７０ｍｇ）を得た。粗製の物質を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−２（１００ｍｇ、３９．６％）を黄色の固体として得た。LCMS[M+1]458
【０２５７】
化合物Ｉ−２を、スキームＣのステップ１０および１１と同様の様式で還元および脱保護に供して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホニル）エチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例２４）を得た。
【０２５８】
（実施例２５）（スキームＪ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｊ−５）
【０２５９】
【化３５】
0006584521.tif 000084
ステップ１：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｊ−２）の合成
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（３．６１ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６−ブロモインドール（１１．８ｇ、６０．１９１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。注意：ガスが発生した。内部温度が７℃に上昇した。混合物を０℃に再冷却した。得られた赤色の懸濁液を、０℃で３時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（３．２６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で滴下添加した。反応懸濁液を室温（２５℃）で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）は、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、石油エーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮乾固して、粗製物（１５ｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｊ−２（１０ｇ、７９．１％）をやや黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49-7.47 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.03
(d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.76 (s, 3H).
【０２６０】
ステップ２：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノンの合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＪ−２（７００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を−６０〜−５５℃で５分かけて添加した。添加の終了時に、多くの固体が形成し、色が黄色に変化した。得られた黄色の懸濁液を−６５℃で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｃ−９（２２０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液を−６５℃で５分かけて添加した。得られた懸濁液は黄色の溶液に変化し、−６５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（１ｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇカラム）によって精製して、Ｊ−３（２００ｍｇ、７６．２％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS[M+H]433
【０２６１】
化合物Ｊ−３を、スキームＣのステップ１０および１１と同様の様式で還元および脱保護に供して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例２５）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 8.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.20 (d, 1H),
6.79 (d, 1H), 6.23 (d, 1 H), 6.18 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.07 (d, 1H),
4.98-4.96 (m, 1H), 4.68-4.67 (m 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.67 (s,
3H)
【０２６２】
（実施例２６）（スキームＫ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｋ−４）
（実施例２７）（スキームＫ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｋ−５）
【０２６３】
【化３６】
0006584521.tif 000085
ステップ１：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（フェニル）メタノン（Ｋ−１）の合成
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＣ−９（７４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、６．８１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で添加した。得られた黄色の懸濁液を−５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費され、新たなスポットが形成したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製の生成物（１．５ｇ）を黄色の油状物として得た。粗製の生成物を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、Ｋ−１（７５０ｍｇ、９６．８％）を黄色のゴム状物として得た。
【０２６４】
ステップ２：（Ｓ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（フェニル）メタノール（Ｋ−２）の合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＫ−１（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、反応が完了し、清浄であることを示した。混合物を真空中で濃縮乾固して、Ｋ−２（１００ｍｇ、＞１００％）を得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０２６５】
ステップ３および４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｋ−４）および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｋ−５）の合成
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫ−２（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。得られたやや黄色の溶液を室温で４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、生成物の９５％が検出されたことを示した。混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製のＫ−３（１００ｍｇ）を得た。粗製のＫ−３をＳＦＣによって精製して、Ｋ−４（１０ｍｇ、１２％）およびＫ−５（５８ｍｇ、６６％）を得た。
実施例２６（Ｋ−４）：LCMS
[M+23] 364; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H),
7.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.22 (m, J=7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.7 Hz, 1H),
6.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.32 -
4.24 (m, 2H), 2.74 (s, 3H)
実施例２７（Ｋ−５）：LCMS
[M+23] 364; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H),
7.24-7.22 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.93 (s, 1 H), 4.65-4.62 (m,
1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.30 (br, 1H), 2.76 (s, 3H)
【０２６６】
（実施例２８〜４３）
【０２６７】
【化３７】
0006584521.tif 000086
スキームＬにおける実施例２８〜５５の合成は、適切なグリニャール試薬を用いて、実施例２６および２７（スキームＫ）のステップ１〜４と同様の手順に従った。
実施例２８〜４９では、市販のグリニャール試薬を使用した。
【０２６８】
【表３−１】
0006584521.tif 000087
【０２６９】
【表３−２】
0006584521.tif 000088
【０２７０】
【表３−３】
0006584521.tif 000089
【０２７１】
【表３−４】
0006584521.tif 000090
【０２７２】
【表３−５】
0006584521.tif 000091
【０２７３】
【表３−６】
0006584521.tif 000092
【０２７４】
【表３−７】
0006584521.tif 000093
【０２７５】
【表３−８】
0006584521.tif 000094
【０２７６】
【表３−９】
0006584521.tif 000095
【０２７７】
【表３−１０】
0006584521.tif 000096
【０２７８】
実施例５０〜５３では、スキームＥのステップ１（実施例１２）と同様の様式で、グリニャール試薬を適切なアリールまたはアルキル臭化物から調製した。この物質を、スキームＫのステップ１と同様の様式で、化合物Ｃ−９と共にそのまま使用して、ケトンを生成した。その後のＮａＢＨ４での還元、ＴＦＡでの脱保護、および最後のＳＦＣによるキラル分離を、スキームＫにおけるステップ２〜４と同様の様式で行って、最終化合物実施例５０、５１、５２および５３を得た。
【０２７９】
（実施例５４および５５）
グリニャール試薬の調製を、スキームＭにおいて記載する。
【０２８０】
【化３８】
0006584521.tif 000097
ステップ１：フラン−２−イルマグネシウムブロミドの合成
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフラン（０．４ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２．２１ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｇＢｒ２（１．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。温度が１５℃に上昇した。混合物を０℃で２０分間撹拌すると、多くの固体が形成した。混合物をそのまま次のステップにおいて使用した。
【０２８１】
スキームＫのステップ１と同様の様式で、グリニャール試薬をそのまま、化合物Ｃ−９と共に使用して、アリールケトンを生成した。スキームＫにおけるステップ２〜４と同様の様式で、その後のＮａＢＨ４での還元、ＴＦＡでの脱保護および最後のＳＦＣによるキラル分離を行って、最終化合物実施例５４および５５を得た。
【０２８２】
（実施例５６）（スキームＮ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ−４）
（実施例５７）（スキームＮ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ−５）
【０２８３】
【化３９】
0006584521.tif 000098
ステップ１：１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール（Ｎ−１）の合成
ＣｓＦ（２１．８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２でパージされた乾燥反応容器に添加した。トルエン（１．４３ｍＬ）中のＣ−９（２６０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液を容器に添加した。混合物を氷浴内で０℃に冷却した。ＴＭＳＣＦ３（４０８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に５分かけて滴下添加した。反応混合物を２５℃に加温し、この温度で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１、ＵＶ活性）は、反応の完了と、新たなスポットが形成したことを示した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物は透明になった。そして、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍｇ／１０ｍＬ）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、粗製のＮ−１（１５０ｍｇ、５３．７％）を黄色の油状物として得た。（Ｒｅｆ．  Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ，Ｎ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１２、４８、９６１０〜９６１２）。
【０２８４】
ステップ２：１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（Ｎ−２）の合成
Ｎ−１（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ４（７９．２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を上記混合物に２つのポーションで、氷浴上で添加したが、その際、ガスが発生した。透明な黄色の溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１、ＵＶ活性）は、反応の完了を示し、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、ＵＶ活性）は、２つのメインスポットが形成したことを示した。混合物を濾過して、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）および水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、粗製の生成物Ｎ−２（１２０ｍｇ、８３．４％）を得た。
【０２８５】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ−３）の合成
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮ−２（１２０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた薄黄色の溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、メインのピークが形成したことを示した。混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に０℃で添加した（反応物のｐＨは７〜９になった）。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製の生成物（１２０ｍｇ）を得、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜１０％で溶離するＢｉｏｔａｇｅによって精製して、Ｎ−３（６０ｍｇ、５６％）を得た。
【０２８６】
ステップ４：ＳＦＣを使用してのジアステレオマーの分離
Ｎ−３をＳＦＣによって分離した。所望の部分の２つを蒸発させ、別々に凍結乾燥して、Ｎ−４（６．９ｍｇ、１２．８％）を白色の固体として、かつＮ−５（８．９ｍｇ、１６．６％）を白色の固体として得た。ＳＦＣ条件：カラム、ＡＤ（２５０×３０ｍｍ  ５ｕｍ）；移動相：２０％ＥｔＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ、６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、水。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ−４）：LCMS [M+1] 334; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.76-7.75 (d, 1H), 6.91
(br, 1H), 6.80-6.79 (d, 1H), 6.24-6.22 (d, 1H), 5.43-5.37 (m, 2H), 4.59-4.57
(m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 4.03-4.03 (d, 1H), 2.66 (s, 3H)
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ−５）：LCMS [M+1] 334; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, 1H),
7.02-7.00 (d, 1H), 6.77-6.76 (d, 1H), 6.21-6.20 (d, 1H), 5.50-5.36 (m, 2H),
4.41-4.17 (m, 4H), 2.66 (s, 3H)
【０２８７】
（実施例５８）（スキームＯ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｏ−２）
【０２８８】
【化４０】
0006584521.tif 000099
ステップ１：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｏ−１）の合成
アルゴン流下で冷却し、かつ磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥済みのマイクロ波バイアルに、ピラゾール（４９．１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンキャップで密閉し、Ｃ−７（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）をトルエン中の溶液（７ｍＬ、０．０９Ｍ）として添加し、続いて、シアノメチレントリブチルホスホラン（１７４ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを加熱ブロックに入れ、９０℃で１６時間撹拌した。バイアルを加熱ブロックから取り出し、室温に冷却した。溶液を丸底フラスコに移し、真空下で濃縮した。暗褐色の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ  ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃへ）によって精製して、化合物Ｏ−１（１１６ｍｇ、５０％）を暗褐色のゴム状物として得た。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．３５；LCMS [M+H] 356; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 (s,
1H), 7.58 (d, J=1.59 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.67
(br. s., 1H), 6.31 (br. s., 1H), 6.25 (br. s, 1H), 5.21 (dd, J=3.67, 6.36 Hz,
1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.59 (dd, J=4.50, 8.70 Hz, 1H), 4.48 (d, J=4.65 Hz,
2H), 2.89 (br. s., 3H), 1.63 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
【０２８９】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｏ−２）の合成
磁気撹拌棒を備え、Ｏ−１（１１６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、水（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。茶色の残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、真空下で再濃縮した。このプロセスをさらに３回繰り返した。残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（１５〜２３％ＭｅＯＨを用いるＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒ  ４−ピリジン１５０×２１．２ｍｍカラム、３％／分、１００バール、５８ｍＬ／分）によって精製して、化合物Ｏ−２（６２．２ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] 316; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.20 Hz, 1H),
7.52 (d, J=1.71 Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.26
(t, J=2.08 Hz, 1H), 6.23 (d, J=4.65 Hz, 1H), 4.82 (br. s, 2H), 4.47-4.59 (m,
2H), 4.27-4.38 (m, 3H), 2.71 (s, 3H).
【０２９０】
（実施例５９）（スキームＰ）
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｐ−３）
【０２９１】
【化４１】
0006584521.tif 000100
ステップ１：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（Ｐ−１）の合成
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｃ−９（８００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２４．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた黄色の懸濁液を、０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、反応が完了し、良好なスポットが形成したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に滴下添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製の生成物（１．２ｇ）を得た。粗製の生成物を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、化合物Ｐ−１（８２０ｍｇ、９３．５％）をやや黄色の油状物として得たが、これは、放置すると固化した。LCMS[M+1]398
【０２９２】
ステップ２：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−６−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ−２）の合成
磁気撹拌棒を備えたテフロンバイアルに、Ｐ−１（１４３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを添加し、続いて、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１５０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで分液漏斗に移し、さらなる水で希釈した。相を分離し、水相を３ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃへ、９ｍＬ画分）によって精製して、化合物Ｐ−２（２４．９ｍｇ、１６％）を暗褐色のゴム状物として得た。LCMS [M+H] 420; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.75 (br.
s., 1H), 7.41 (dd, J=5.26, 8.44 Hz, 2H), 7.25 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.96-7.06 (m,
2H), 6.65 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.81 Hz, 1H), 5.21 (ddd, J=3.30, 6.36,
18.10 Hz, 2H), 4.57 (ddd, J=3.18, 5.62, 17.61 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.66 (s,
3H), 1.40 (s, 3H).
【０２９３】
ステップ３：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｐ−３）の合成
磁気撹拌棒を備え、Ｐ−２（４７．２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、水（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、真空下で再濃縮した。このプロセスをさらに３回繰り返した。残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（１０〜１８％ＭｅＯＨを用いるＮａｃａｌａｉ  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ３−ヒドロキシフェニル結合２０×１５０ｍｍカラム、３％／分、１００バール、５８ｍＬ／分）によって精製して、化合物Ｐ−３（２１．２ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] 380; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 4.36 (br. s., 1 H) 4.39
- 4.53 (m, 2 H) 5.59 (d, J=6.48 Hz, 1 H) 5.64 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 6.28 (d,
J=6.72 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=8.62 Hz, 2 H) 7.49 (d,
J=3.55 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=7.95, 5.62 Hz, 2 H) 8.64 (s, 1 H). 19F
NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm
-110.54 (br. s., 1 F) -106.97 (d, J=258.64 Hz, 1 F) -100.57 (d, J=254.06 Hz, 1
F).
【０２９４】
（実施例６０）（スキームＲ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｒ−８）
【０２９５】
【化４２】
0006584521.tif 000101
４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｑ−２）の合成
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンＱ−１（１０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２７．７ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。（反応を４回、各容器内に１０ｇのＱ−１で行った）。反応溶液は無色から黒色になった。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）は、出発物質の２０％が残留していることを示し、次いで、反応溶液を濃縮して、粗製の固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮して、Ｑ−２（７ｇ）を茶色の固体として得た。合わせた４つのバッチを、分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ギ酸／アセトニトリル）によって精製して、Ｑ−２（１１．６ｇ、２６％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 172; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.72 (d,
1H)
【０２９６】
Ｑ−２への代替手順
ステップ１：ＤＭＦ（１４．２ｍＬ、０．４Ｍ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンＱ−１（８７０ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を終夜、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、生成物が形成したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、暗褐色の固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、次いで、１２ｇ  ＩＳＣＯ固体ロードカートリッジ上にロードし、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで精製して、２０４ｍｇを明黄褐色の固体として得た。不溶性薄茶色の固体も生成物であり、これを乾燥して、８３９ｍｇを薄茶色の固体として得た。合わせた物質から、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｑ−３）（１．０４３ｇ、７９％）を得た。LCMS [M+1] 232/234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 (br. s., 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94
(s, 1H)
【０２９７】
ステップ２：ドライアイスアセトン浴内で冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ、０．２Ｍ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｑ−３）（４６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（２．６２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加した。混合物を添加して、−７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物は粘稠性の懸濁液になった。ＴＨＦ（２ｍＬ、０．２Ｍ）中のＡｃｃｕｆｌｕｏｒ（ＮＦＳＩ）（７５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。完全に添加したら、反応混合物は均一になった。反応混合物を室温に終夜１６時間ゆっくり加温した。ＬＣＭＳは、生成物と出発物質との約１：１混合物を示す。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、油状物に濃縮した。物質を、カラムクロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するＩＳＣＯカラム上で精製して、純度７５％のＱ−２を得た。LCMS [M+1] 172/174; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.2Hz, 1H)
【０２９８】
【化４３】
0006584521.tif 000102
ステップ１：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｒ−１）の合成
トルエン（１２５ｍＬ）中のＱ−２（７．６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、粉末化ＫＯＨ（５．５９ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）およびトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（ＴＤＡ−１）（７．１６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｃ−４（約３１ｇ、９６ｍｍｏｌ、トルエン（１２０ｍＬ）中）を滴下添加した。添加の後に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ約０．２５）は、新たなスポットを検出した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、残渣を得、これを、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、Ｒ−１（１０ｇ、４９．３％）を無色の油状物として、純度約８０％（２０％加水分解Ａ−３）として得た。
【０２９９】
ステップ２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（Ｒ−２）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＲ−１（２０ｇ、４３．６６８ｍｍｏｌ、純度約８０％）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。添加の後に、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ約０．１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、残渣を得、これを、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１）によって精製して、Ｒ−２（９ｇ、６０％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 344; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.9 Hz,
1H), 5.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.16 (t, J=5.2 Hz, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.56
(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.81
(t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)
【０３００】
ステップ３：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｒ−３）の合成
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のＲ−２（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ＴＥＭＰＯ（１．７８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１０．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を冷却せずに室温（２５℃）で、少しずつ添加した。反応は発熱性であった。混合物を室温（２５℃）で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、液体を注ぎ出した。残渣を水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。残渣をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）と１０分間すり混ぜ、次いで、石油エーテル（２００ｍＬ）を添加した。固体を濾取し、真空中で乾燥して、Ｒ−３（２．６ｇ、５０％）をやや黄色の固体として得た。LCMS [M+1] 358; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.40 (s,
1H), 5.51-5.48 (m, 2H), 4.71 (d, 1 H), 1.52 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
【０３０１】
ステップ４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（Ｒ−４）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＲ−３（２．６ｇ、７．２６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメトキシヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．０６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．８２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および５０％Ｔ３Ｐ（６．９４、６．３６ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を室温（１５℃）で添加した。得られた無色の溶液を室温で（１５℃）２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、Ｒ−４（２．６ｇ、８９．３％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+1] 401; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.59 (br, 1H), 6.70 (s,
1H), 5.30-5.12 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
【０３０２】
ステップ５：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（Ｒ−５）の合成
ＴＨＦ（３．０ｍＬ、０．１７８Ｍ）中のＲ−４（２１４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、０．５０Ｍ）を添加した。反応物を氷浴内で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を添加し、反応物を室温に加温し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＩＳＣＯおよび１２ｇ  Ｓｉカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｒ−５（２０６ｍｇ、８５％）を得た。LCMS [M+1] 454; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.69 (ddd, J=2.08, 7.83,
10.39 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.57 Hz, 1H),
6.38 (s, 1H), 5.61 (dd, J=2.26, 6.05 Hz, 1H), 5.38-5.43 (m, 2H), 1.70 (s, 3H),
1.45 (s, 3H)
【０３０３】
ステップ６：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（Ｒ−６）の合成
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１２０ｍＬ）中の粗製のＲ−５（３．７ｇ、約６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（６５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（１８．４ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を室温（１５℃）で添加した。得られた黄色の混合物を室温（１５℃）で週末にかけて撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の約２４％が残留していて、所望の化合物４７％が検出されたことを示した。追加のＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１３０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（１５℃）で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、メインのピークが所望の化合物であり、異性体は観察されなかったことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、２つのメインのスポットが形成したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製のＲ−６（５ｇ）を得た。粗製の物質を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｒ−６（１．９ｇ、６２％）を白色の固体として、かつ望ましくないジアステレオマー（６４０ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。LCMS[M+1]456
【０３０４】
ステップ７：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（Ｒ−７）の合成
ジオキサン／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のＲ−６（９５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波下で１２０℃で、または２０分間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、生成物は清浄であることを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗製のＲ−７（１２００ｍｇ、＞１００％）をやや黄色の固体として得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０３０５】
ステップ８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｒ−８）の合成
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の粗製のＲ−７（２．４ｇ、約４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温（１５℃）で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、所望の生成物が清浄であることを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮し、次いで、真空中で終夜乾燥して、Ｒ−８（１５００ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] 397; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H),
7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.02 (br. s., 2H), 6.25 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J=7.5
Hz, 1H), 5.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H),
4.49 - 4.41 (m, J=5.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.96 (d, J=4.9 Hz, 1H)
【０３０６】
【化４４】
0006584521.tif 000103
【０３０７】
（実施例６１）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
表題化合物（実施例６１）を実施例６０（スキームＲ）と同様に調製したが、その際、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、４−フルオロフェニルマグネシウムクロリドを代用した。LCMS [M + H] 378.8;  1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.41 (dd, J=5.7, 8.3 Hz,
2H), 7.29 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.00 (br. s., 2H), 5.99
(d, J=7.7 Hz, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.04 (d, J=3.9 Hz,
1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H).
【０３０８】
（実施例６２）（スキームＳ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｓ−１０）
【０３０９】
【化４５】
0006584521.tif 000104
ステップ１：４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｓ−１）の合成
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２２００ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６７９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＡｌＭｅ３（１７５０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１１．７ｍＬ、ヘキサン中の２Ｍ）を滴下添加した。反応物を密閉管内で１６時間、７５℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質およそ４０％が残留していることを示した。追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（６７９ｍｇ）を添加し、加熱を７５℃で１８時間継続した。粗製の反応物を氷浴内で冷却し、次いで、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（ＫＮａ酒石酸塩、飽和、１０ｍＬ）で慎重にクエンチした。水（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＭｅＯＨに溶解させ、２×１０ｇ  ＳＣＸカラムに注ぎ込んだ。非塩基性不純物をＭｅＯＨ（各１００ｍＬ）で溶離し、続いて、所望の生成物を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（各５０ｍＬ）で放出させた。塩基性のすすぎ液を濃縮し、高真空で乾燥して、化合物Ｓ−１  １７４０ｍｇ（１００％）を固体として得た。LCMS [M + H] 149.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (br. s., 1H), 6.92 (dd, J=2.38,
3.24 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=1.71, 3.42 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
【０３１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（Ｓ−２）の合成
ＡＣＮ／ＤＣＭ（２５ｍＬ：２５ｍＬ）中の４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｓ−１）（１３２０ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．８１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２１８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮し、次いで、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでＩＳＣＯおよび４０ｇ  Ｓｉカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−２  １７９１ｍｇ（４４．８％）を白色の固体として得た。LCMS [M + H] 448.9 ; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.83 (d,
J=4.16 Hz, 1H), 6.85 (d, J=4.03 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.41 (s,
18H).
【０３１１】
ステップ３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−３）の合成
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（Ｓ−２）（１７９１ｍｇ、３．９９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４３６０ｍｇ、４３．０ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ）を室温で添加した。反応物を１８時間、６０℃に加熱し、次いで、濃縮し、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでＩＳＣＯおよび４０ｇ  Ｓｉカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−３  １７６１ｍｇ（７８％）を白色の固体として得た。LCMS [M + H] 348.9 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (br. s., 1H), 7.52 (d, J=3.42
Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.55 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.39 (s, 18H).
【０３１２】
ステップ４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−４）の合成
トルエン（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（Ｃ−３）（１１７０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化炭素（８８３ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、０．５５５ｍＬ）を添加した。反応物をドライアイス／ＭｅＣＮ浴（約−５０℃）内で冷却し、次いで、トリス−（ジメチルアミノ）ホスフィン（９５５ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）を滴下添加した。添加の間に、内部温度が−３５℃に上昇し、透明な溶液が淡黄色に変化した。反応物を冷浴から取り出し、温度を−１５℃〜０℃に１時間維持した。反応物を氷冷ブライン（３ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ−３（１０００ｍｇ、２．８７０ｍｍｏｌ）の予備撹拌混合物、ＫＯＨ（３２２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびトリス−（３，６−ジオキサヘプチル）−アミン（５２１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、０．５１６ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＨｅｐでＩＳＣＯおよび２４ｇ  Ｓｉカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ−４  ７５１ｍｇ（４１．２％）を淡黄色の固体として得た。LCMS [M + H] 634.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.81 (d,
J=3.67 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.81 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=2.75, 6.30 Hz, 1H), 4.91
(dd, J=3.18, 6.24 Hz, 1H), 4.09-4.26 (m, 1H), 3.61-3.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H),
1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.31 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), -0.02 (d, J=1.47 Hz,
6H).
【０３１３】
ステップ５：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−５）の合成
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＳ−４（７５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（４６４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、濃縮し、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでＩＳＣＯおよび２４ｇ  Ｓｉカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｓ−５  ５９６ｍｇ（９６．８％）をゴム状の固体として得た。LCMS [M + H] 520.8;  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.7
Hz, 1H), 6.24 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=3.4, 6.4 Hz, 1H), 5.05 (t, J=5.4
Hz, 1H), 4.92 (dd, J=2.9, 6.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.54 (t, J=5.1 Hz,
2H), 2.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.39 (s, 18H), 1.31 (s, 3H).
【０３１４】
ステップ６：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｓ−６）の合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−５）（３６３ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１１．０ｍｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３．５ｍＬ）および０．６７Ｍリン酸緩衝剤（３０００ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ、３ｍＬ）の混合物を３５℃に加熱した。亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．３９Ｍ）および希漂白剤（０．６ｍＬ、水１９ｍＬで希釈された市販の漂白剤１ｍＬから作製された溶液）を同時に添加した。反応物を１８時間、３５℃で撹拌し、次いで、室温に冷却した。ｐＨを１Ｍ  ＮａＯＨで８〜９に調節し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調節し、次いで、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物Ｓ−６  ２３７ｍｇ（６４％）を白色の固体として得た。LCMS [M + H] 535.2;  1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.69 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.8
Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=2.6, 6.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=1.7,
6.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.41 (s, 18H),
1.34 (s, 3H).
【０３１５】
ステップ７：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−７）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ−６（２３７．０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６４．９ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、０．２３２ｍＬ）およびＤＭＦ中の５０％プロピルホスホン酸無水物（３３９ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、０．３１１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＨｅｐでＩＳＣＯおよび１２ｇ  Ｓｉカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｓ−７  １１２．０ｍｇ（４３．７％）を黄褐色のゴム状の固体として得た。LCMS [M + H] 578.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.57 (br.
s., 1H), 6.63 (s, 1H), 6.59 (d, J=3.79 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 5.16 (d,
J=3.67 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.45
(s, 18H), 1.39 (s, 3H).
【０３１６】
ステップ８：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−プロピオニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−８）の合成
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−７）（１１３．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴内で冷却し、次いで、エチルマグネシウムブロミド（５２．１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、０．１９６ｍＬ、２．００Ｍ）を添加した。反応物を氷浴内で１０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。反応物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物Ｓ−８  ５２ｍｇ（４９％）を黄褐色の固体として得た。LCMS[M+H-Boc]447.3。
【０３１７】
ステップ９：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−９）の合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−プロピオニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−８）（５２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トレネンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（５．０ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で合わせ、窒素でパージした。ギ酸ナトリウム水溶液（２６２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ、水中２．５Ｍ）を、続いて、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。２相性混合物を室温で、窒素下で、２０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｓ−９  ５２ｍｇ（１００％）を得た。LCMS[M+H-Boc]448.9。
【０３１８】
ステップ１０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｓ−１０）の合成
ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｓ−９）（５２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７４０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。粗製の反応物を濃縮し、次いで、１０％ＭｅＯＨでＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラムを用いるＳＦＣによって、１２０バールおよび４ｍＬ／分で精製して、Ｓ−１０（１２．２９ｍｇ、４２％、９９％ｄｅ）を白色の固体として得た。LCMS [M + H] 308.9;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.42 (d,
J=3.67 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.94 (d, J=7.46 Hz, 1H), 5.11 (d, J=6.36 Hz, 1H),
5.02 (d, J=5.01 Hz, 1H), 4.97 (d, J=2.81 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.12 (br.
s., 1H), 3.68 (d, J=3.67 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=4.34, 8.25 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H),
1.42-1.56 (m, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.32 (td, J=7.35, 14.27 Hz, 1H), 0.90 (t,
J=7.34 Hz, 2H).
【０３１９】
【化４６】
0006584521.tif 000105
【０３２０】
（実施例６３）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
表題化合物（実施例６３）を、実施例６２（スキームＳ）と同様に調製したが、その際、エチルマグネシウムブロミドの代わりに、プロピルマグネシウムクロリドを代用した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラム／３０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、１２０バール、４ｍＬ／分。１８．５１ｍｇ（４４％）９９％  ｄｅ；LCMS [M + H] 322.9;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.42 (d,
J=3.67 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.94 (d, J=7.46 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.72 Hz, 1H),
5.02 (d, J=5.26 Hz, 1H), 4.97 (d, J=3.79 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.11 (br.
s., 1H), 3.66 (d, J=3.42 Hz, 1H), 3.55 (d, J=3.67 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.20-1.54
(m, 4H), 0.86 (t, J=6.54 Hz, 3H).
【０３２１】
【化４７】
0006584521.tif 000106
【０３２２】
（実施例６４）（スキームＴ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｔ−４）
LCMS [M + H] 374.9;  1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41
(d, J=3.79 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=5.75, 8.56 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.86 Hz, 2H),
6.58 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.52 (br. s., 1H), 5.96 (d, J=6.72 Hz, 1H), 5.93 (d,
J=5.99 Hz, 1H), 5.24 (d, J=4.77 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.80 (br. s., 1H),
4.23-4.33 (m, J=5.26 Hz, 1H), 4.13 (br. s., 1H), 4.00 (t, J=2.57 Hz, 1H).
【０３２３】
【化４８】
0006584521.tif 000107
【０３２４】
（実施例６５）（スキームＴ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｔ−５）
LCMS [M + H] 374.8;  1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42
(dd, J=5.75, 8.44 Hz, 2H), 7.25 (d, J=3.67 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.86 Hz, 2H),
6.46 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.16 (br. s., 2H), 5.98 (d, J=7.95 Hz, 1H), 5.95 (d,
J=4.28 Hz, 1H), 5.17 (d, J=6.72 Hz, 1H), 4.97 (d, J=3.55 Hz, 1H), 4.75 (t,
J=4.59 Hz, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.93 (d, J=5.14 Hz, 1H),
2.44 (s, 3H).
化合物実施例６４および６５を、実施例６２（スキームＳ）と同様に調製したが、その際、エチルマグネシウムブロミドの代わりに、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを代用し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トレネンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）およびギ酸ナトリウムの代わりに、ＮａＢＨ４を使用した。
【０３２５】
【化４９】
0006584521.tif 000108
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（４−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イミドジカルボナート（Ｔ−１）（２４９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７６．９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳは、反応が５分で行われたことを示した。反応物を濃縮して、２５０ｍｇをジアステレオマー（Ｔ−２）の粗製の混合物として得、これをそのまま次のステップに供した。スキームＳにおけるステップ１０と同様の手順に従って、脱保護およびキラル分離を行って、化合物Ｔ−４およびＴ−５を得た。
【０３２６】
（実施例６６）（スキームＵ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−フェニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｕ−７）
【０３２７】
【化５０】
0006584521.tif 000109
ステップ１：（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（Ｕ−１）の合成
温度計およびＮ２を備えた２ツ口フラスコ内に、（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２  ２５０ｍＬを添加し、−７８℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＤＩＢＡＬ（１２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加したが、その際、温度を約−７０℃で維持し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ  １４ｍＬを−７８℃でゆっくり添加することによってクエンチし、室温に加温し、さらなるＭｅＯＨを添加し、セライトを通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、濃縮して、黄色の油状物Ｕ−１  ８ｇを得た。セライトケーキをエルレンマイヤーに入れ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、終夜撹拌し、濾過し、濃縮し、合わせた粗製物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのＩＳＣＯ  ８０ｇ  Ｓｉカラムによって精製して、Ｕ−１  ８．０１ｇを薄黄色の油状物として得た。
【０３２８】
ステップ２：（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（Ｕ−２）の合成
温度計およびＮ２を備えた２ツ口フラスコに、イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（６４．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ  ３００ｍＬを添加し、−２５℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（９３．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を懸濁液に滴下添加したが、その際、温度を約−２５℃に維持した。添加の後に、ドライアイス浴を取り外し、反応物を室温に加温した。ドライアイス浴を交換し、−２５℃に冷却し、ＴＨＦ  ６０ｍＬ中の（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（Ｕ−１）（８．０１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加したが、その際、温度を約−２５℃に維持した。添加の後に、ドライアイス浴を取り外し、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ  ３０ｍＬをゆっくり添加することでクエンチし、固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのＩＳＣＯ  ２２０ｇ  Ｓｉカラムによって精製して、薄黄色の油状物Ｕ−２  ８．０２ｇを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.26 (dt,
J=8.93, 1.34 Hz, 1 H) 4.95 (dd, J=8.86, 6.66 Hz, 1 H) 4.21 (td, J=6.60, 5.01
Hz, 1 H) 3.53 - 3.62 (m, 2 H) 1.77 - 1.80 (m, 3 H) 1.73 (d, J=1.10 Hz, 3 H)
1.51 (s, 3 H) 1.41 (s, 3 H)
【０３２９】
ステップ３：（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒド（Ｕ−３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．０２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ＤＭＳＯ  １．１６ｍＬを添加し、混合物を５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（Ｕ−２）（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて添加し、混合物を３０分間撹拌し、トリエチルアミン（２．７２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、ドライアイス浴を取り外し、反応物を室温に加温した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によってクエンチし、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで３回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥し、乾燥試薬を濾過し、有機物を蒸発させて、粗製のＵ−３（１ｇ）を薄黄色の油状物として得た。
【０３３０】
ステップ４：（Ｒ）−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）（フェニル）メタノール（Ｕ−４ｂ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒド（Ｕ−３）（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ジ−ｎ−ブチルエーテル中の１．８Ｍフェニルリチウム（４．５２ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。添加の後に、ドライアイス浴を取り外し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を蒸発させ、粗製物を、初めは０〜４０％エーテル／ヘプタンで、次いで、２．５〜１０％（１：１のヘプタン：ＣＨ２Ｃｌ２）／ＥｔＯＡｃに変えるＩＳＣＯ  ４０ｇ  Ｓｉカラムによって精製して、第１のジアステレオ異性体（Ｕ−４ａ）１５０ｍｇを薄黄色の油状物として、次いで、第２のジアステレオ異性体（Ｕ−４ｂ）８６０ｍｇを薄黄色の油状物として溶離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.27 -
7.44 (m, 5 H) 5.37 (dt, J=9.29, 1.28 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=9.23, 6.42 Hz, 1 H)
4.65 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 4.39 (t, J=6.48 Hz, 1 H) 1.68 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 1.59
(s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.32 (d, J=1.10 Hz, 3 H)
【０３３１】
ステップ５：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−フェニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（Ｕ−５）の合成
１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）（フェニル）メタノール（Ｕ−４ｂ）（７５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、Ｏ３を５分間吹き込んだ。溶液が薄青色になった。ガスをＯ３からＮ２に代え、１分間吹き込み、ＤＭＳ  ０．５ｍＬを添加し、ドライアイス浴を取り外し、反応物を０．５時間、室温に加温した。混合物を濃縮し、３％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃでのＩＳＣＯ  ２４ｇ  Ｓｉカラムによって精製して、Ｕ−５  ６３６ｍｇを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.31 -
7.44 (m, 5 H) 5.56 (s, 1 H) 5.28 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 4.87 (dd, J=5.75, 3.67 Hz,
1 H) 4.74 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 1.45 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H)
【０３３２】
ステップ６：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−フェニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｕ−６）の合成
トルエン（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−フェニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（Ｕ−５）（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＣｌ４  １５４μＬを添加した。反応物をドライアイス／アセトン浴（約−５０℃）内で冷却し、次いで、トルエン２ｍＬ中のトリス−（ジメチルアミノ）ホスフィン（２６４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。添加の間に、内部反応温度が約３５℃に上昇し、透明な溶液が薄黄色に変化した。反応物を冷浴から取り出し、温度を−１５℃〜０℃に１時間維持した。反応物を氷冷ブライン（３ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、トルエン（１５ｍＬ）中の４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｖ−１）（１４１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、固体ＫＯＨ（８９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、トリス−（３，６−ジオキサヘプチル）−アミン（１４４ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の予備撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＨｅｐでのＩＳＣＯ  ４０ｇ  Ｓｉカラムによって精製して、白色の固体Ｕ−６  １２４ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.88 (s, 1
H) 7.29 - 7.45 (m, 6 H) 6.70 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 5.79 (d, J=5.62
Hz, 1 H) 5.44 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 5.28 - 5.34 (m, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 3 H)
1.57 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H)
【０３３３】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−フェニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｕ−７）の合成
７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−フェニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｕ−６）（１２４ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ  １０ｍＬ中に溶解させ、Ｈ２Ｏ  ２ｍＬを添加し、室温で５時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、１０％ＭｅＯＨでＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラムを用いるＳＦＣによって、１２０バールおよび４ｍＬ／分で精製して、Ｕ−７  ８５．２４ｍｇを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 7.90 (d, J=3.67 Hz, 1 H)
7.29 - 7.42 (m, 4 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.40 (d,
J=7.58 Hz, 1 H) 5.60 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 5.07 (dt,
J=7.21, 3.61 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 4.24 - 4.30 (m, 1 H) 2.68 (s, 3
H)
【０３３４】
中間体Ｖ−１の合成
【０３３５】
【化５１】
0006584521.tif 000110
４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｖ−１）の合成
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ、１Ｍ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で真空パージした。次いで、ジメチル亜鉛の溶液（３．８２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、トルエン中２Ｍ）を添加し、混合物をＮ２で真空フラッシュし、次いで、１６時間、６０℃に加熱した。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（＋）は、出発物質と生成物との約１：１混合物を示した。反応物をさらに２４時間、８０℃に加熱し、その際、ＬＣＭＳは、生成物と出発物質との約２：１混合物を示した。反応混合物を氷水浴内で冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、油状物に濃縮した。粗製の物質を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離する２４ｇカラムでのＩＳＣＯ−Ｒｆによって精製して、化合物Ｖ−１（５６１ｍｇ、４２％）を得た。LCMS [M+1] 134; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.4 Hz, 1H),
6.68 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)
【０３３６】
（実施例６７）（スキームＷ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−フェニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｗ−２）
【０３３７】
【化５２】
0006584521.tif 000111
ステップ１：４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−フェニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｗ−１）の合成
Ｗ−１を、７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−フェニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｕ−６、スキームＵ）と同様に調製したが、その際、４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｖ−１）を、４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｑ−２）に置き換えた。
【０３３８】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−フェニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｗ−２）の合成
４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−フェニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｗ−１）（１３１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍＬ中に溶解させ、ＮＨ４ＯＨ  ２ｍＬを添加し、密閉し、終夜、９５℃で加熱した。混合物を濃縮し、ＴＦＡ  １０ｍＬ中に溶解させ、Ｈ２Ｏ  ２ｍＬを添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、１０％ＭｅＯＨでＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラムを用いるＳＦＣによって、１２０バールおよび４ｍＬ／分で精製して、化合物Ｗ−２  ６８．８２ｍｇを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1 H) 7.52 (d, J=1.47 Hz, 1 H)
7.29 - 7.39 (m, 4 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.97 (br. s., 2 H) 6.32 (d, J=7.34
Hz, 1 H) 5.49 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=4.65 Hz,
1 H) 4.90 (td, J=7.34, 4.16 Hz, 1 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H)
【０３３９】
（実施例６８）（スキームＸ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−フェニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｘ−２）
【０３４０】
【化５３】
0006584521.tif 000112
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−フェニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）カルバマート（Ｘ−１）の合成
Ｘ−１を、７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−フェニルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｕ−６、スキームＵ）と同様に調製したが、その際、４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｖ−１）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）カルバマート（Ｓ−３）に置き換えた。
【０３４１】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−フェニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｘ−２）の合成
Ｘ−２を、実施例６６（ステップ６、スキームＵ）と同様の様式で調製した。
1H NMR
(700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38
(d, J=3.74 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 6.50 (d, J=3.74
Hz, 1 H) 6.28 (br. s., 2 H) 6.20 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 5.49 - 5.53 (m, 1 H) 5.40
(d, J=6.82 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 4.89 - 4.93 (m, 1 H) 4.17 - 4.23
(m, 1 H) 2.45 (s, 3 H)
【０３４２】
（実施例６９）（スキームＹ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｙ−６）
【０３４３】
【化５４】
0006584521.tif 000113
ステップ１：４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｙ−１）の合成
ＴＨＦ（２０．４ｍＬ、０．５Ｍ）中の（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２．６５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＣｌ４（１．２８ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、次いで、ＨＭＰＴ（２．７８ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。ドライアイス浴を氷水浴に交換し、溶液を約０℃に加温した。４５分後に、反応混合物を、冷ブラインを含有する分液漏斗に注ぎ入れ、次いで、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）で抽出した。次いで、ＭＴＢＥ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、２００ｍｌ  ＲＢフラスコに入れた。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０８ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８５７ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（３０．０ｍＬ、０．２０Ｍ）中に懸濁させた。約１０分後に、懸濁液に、ＴＤＡ−１（１．３０ｍｌ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加すると、混合物は均一になった。次いで、予め作製しておいたＭＴＢＥ溶液を、カニューレを介して反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜１／１）によって精製して、Ｙ−１（１．１４ｇ、収率３９％）を無色の油状物として得た。LCMS-ESI(+):  396 [M+1]+
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.62 (s, 1 H) 7.29 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=3.67 Hz, 1 H)
6.05 (s, 1 H) 5.57 (d, J=5.87 Hz, 1H) 5.23 (dd, J=5.75, 3.55 Hz, 1 H) 4.38 -
4.53 (m, 2 H) 4.22 - 4.33 (m, 1 H) 3.69 - 3.85 (m, 1 H) 1.57 (s, 3 H) 1.32 -
1.45 (m, 9 H)
【０３４４】
ステップ２：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｙ−２）の合成
ＴＨＦ（７．７２ｍｌ）中の４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｙ−１）（６１１．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７１．３ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で真空フラッシュした。次に、トルエン中のＭｅ２Ｚｎ  ２Ｍ溶液（４．６３ｍｌ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で真空フラッシュし、４時間、７０℃に加熱した。反応混合物を氷浴内で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１ｍｌ）の滴下添加によってクエンチした。多少の発泡が生じ、次いで、添加が完了すると静まった。粗製の混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層は、溶解しない白色の固体を含有した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１〜３／７）によって精製して、Ｙ−２（５６５ｍｇ、収率９８％）を明コハク色の油状物として得た。LCMS-APCI(+):  376 [M+1]+
1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.30 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.4 Hz, 1H),
6.07 (s, 1H), 5.58 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.23 (dd, J=3.4, 5.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.40
(m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.58 (s, 3H),
1.47 - 1.33 (m, 11H)
【０３４５】
ステップ３：（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（Ｙ−３）の合成
７０％ｖ／ｖ酢酸水溶液（３．０１ｍＬ、ｃ＝０．５Ｍ）中の７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｙ−２）（５６５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中でコハク色の油状物に濃縮した。油状物をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、ゲル様固体にした。固体をＭＴＢＥ中に懸濁させ、次いで、音波処理し、濾過した。次いで、固体を空気乾燥し、屋内真空下でさらに乾燥して、Ｙ−３（３９２ｍｇ、収率７８％）を白色の固体として得た。LCMS-ESI(+): 336 [M+1]+
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.79 (s, 1 H) 7.33 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.42 Hz, 1 H)
6.11 (s, 1 H) 5.63 (d, J=5.62 Hz, 1H) 5.25 - 5.34 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H)
4.17 (q, J=5.30 Hz, 1 H) 3.67 - 3.86 (m, 2 H) 3.22 (s, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 1.42
(s, 3 H) 1.32 - 1.40 (m, 1H) 1.20 (s, 4 H).
【０３４６】
ステップ４：（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（Ｙ−４）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の２：１混合物中の（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（Ｙ−３）（３９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ＮａＩＯ４を添加した。２時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮して、粗製のＹ−４（３００ｍｇ、収率９１％）を明コハク色の油状物として得た。LCMS-ESI(+)= 304 [M+1]+. 
1H NMR
(400MHz, CD3OD) δ
ppm 8.64 (s, 1H), 7.51 (t, J=3.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 1H), 6.18 (s, 1H),
5.55 (dd, J=3.4, 5.6 Hz, 1H), 5.34 - 5.16 (m, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.32 -
4.12 (m, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.70 (d, J=2.4 Hz, 4H), 1.56 (d, J=2.4 Hz, 4H),
1.40 (s, 3H).
【０３４７】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｙ−５）の合成
ＭｅＯＨ（１．１０ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（Ｙ−４）（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ＴＯＳＭＩＣ（６４．４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間、８０℃に加熱し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、５−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキサゾール（Ｙ−５）（４１ｍｇ、収率３６％）を明コハク色の油状物として得た。LCMS-ESI(+):343[M+1]+。
【０３４８】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｙ−６）の合成
５−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキサゾール（Ｙ−５）（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２５０ｕｌ）および水（３０ｕｌ）で処理し、次いで、室温で２４時間撹拌し、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳＦＣによって精製して、Ｙ−６（１９．６ｍｇ、収率２０％）を固体として得た。LCMS-ESI(+): 303 [M+1]+. 
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67
(s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.87 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 6.79 (d, J=3.67
Hz, 1 H) 6.31 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.66 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 5.46 - 5.58 (m, 2 H)
4.94 - 5.06 (m, 1 H) 4.33 (q, J=3.91 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H).
【０３４９】
実施例７０（スキームＺ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｚ−２）
【０３５０】
【化５５】
0006584521.tif 000114
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｚ−２）の合成
ドライアイスアセトン浴内で冷却したＴＨＦ（０．６７ｍＬ、０．３Ｍ）中の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（Ｙ−４）（６０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（４００ｕｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、さらなる３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（４００ｕｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。さらに１９時間後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮した。油状物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０から０／１００、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００／０から７０／３０）によって精製して、Ｚ−１（２３ｍｇ、収率３６％）を無色の油状物として得た。油状物Ｚ−１（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２５０ｕｌ）および水（３０ｕｌ）の混合物中に溶解させ、次いで、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、次いで、真空中で濃縮して、赤色の油状物を得た。油状物を、ＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、Ｚ−２（５．４６ｍｇ、収率１０％）を得た；LCMS-APCI(+): 280 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.63 (s,
1 H) 7.63 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.34 Hz, 1 H)
4.95 (dd, J=7.34, 4.40 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=3.30 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=7.70, 2.57
Hz, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 1 H) 2.72 (s, 3 H) 1.23 (d, J=6.36 Hz, 3 H).
【０３５１】
（実施例７１）（スキームＡＡ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＡＡ−２）
【０３５２】
【化５６】
0006584521.tif 000115
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＡＡ−１）の合成
ＭｅＯＨ（２．４２ｍｌ）中の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（Ｙ−４）（２２０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ＮａＢＨ４（３１．１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、次いで、ＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（７分間で５０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、次いで、７分間で０〜３％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＡＡ−１（１９２ｍｇ、収率８７％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.81 (s,
1H), 7.35 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.62 (d,
J=5.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=3.9, 5.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.05 - 3.88
(m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
【０３５３】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＡＡ−２）の合成
アルコールＡＡ−１（２４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．７３ｍｍｏｌ、２０９ｕＬ）およびＨ２Ｏ（１．３６ｍｍｏｌ、２４．６ｕＬ）の混合物を室温で撹拌した。１時間後に、反応混合物を油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、ＡＡ−２（９．３３ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。LCMS-APCI(+): 266 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.39 (s,
1 H) 6.27 - 6.29 (m, 1 H) 5.47 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=6.60 Hz, 1 H)
3.54 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 3.25 - 3.28 (m, 1 H) 3.14 (t, J=3.79 Hz, 1 H) 2.50 -
2.65 (m, 2 H) 1.47 (s, 3 H)
【０３５４】
（実施例７２）（スキームＢＢ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＢＢ−４）
【０３５５】
【化５７】
0006584521.tif 000116
ステップ１：１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール（ＢＢ−１）の合成
ドライアイスアセトン浴内で冷却したＴＨＦ（０．６６７ｍＬ、０．３Ｍ）中の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（Ｙ−４）（１４１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（５．５８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温した。４５時間後に、反応混合物をドライアイスアセトン浴内で再び冷却し、次いで、さらなるエチニルマグネシウムブロミド（５．５８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を添加した。ドライアイスアセトン浴を氷水浴に換えた。さらに６時間後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０〜０／１００）で９分間、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜３％ＭｅＯＨで５分間精製して、ＢＢ−１（７０ｍｇ、収率４６％）を無色の油状物として得た。LCMS-ESI(+): 330 [MH]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.61 -
8.85 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 6.48 - 6.69 (m, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 5.45 -
5.75 (m, 2 H) 4.67 - 4.84 (m, 1 H) 4.57 (dd, J=7.09, 3.67 Hz, 1 H) 2.65 - 2.82
(m, 3 H) 1.53 - 1.70 (m, 3 H) 1.33 - 1.49 (m, 3 H)
【０３５６】
ステップ２：１−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オン（ＢＢ−２）の合成
ＤＣＭ（０．７０８ｍＬ、ｃ＝０．３Ｍ）中の１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール（ＢＢ−１）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１０８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。４０分後に、ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。粗製の反応混合物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０〜０／１００）によって精製して、ＢＢ−２（３７ｍｇ、収率５３％）を赤色の固体として得た。LCMS-ESI(+): 328 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.77 (s,
1H), 7.24 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.81 - 5.73
(m, 1H), 5.62 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.19 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.42 (s,
1H), 2.75 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)
【０３５７】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＢＢ−２）の合成
ＥｔＯＨ（０．３７７ｍｌ）中の１−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オン（ＢＢ−２）（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ヒドラジン一水和物（６．５８ｕｌ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。７分後に、ＬＣＭＳは、出発ケトンが消費されたことを示した。反応混合物を油状物に濃縮し、次いで、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（８分間でヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６／４〜０／１０  、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３／９７）によって精製して、７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＢＢ−３）（２３ｍｇ）を赤色がかった茶色の油状物として得た。LCMS-ESI(+):342[M+1]+。
７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＢＢ−３）（２３ｍｇ）を、ＴＦＡ（２００ｕｌ）および水（２０ｕｌ）の混合物で処理し、次いで、室温で撹拌した。４時間後に、反応混合物を油状物に濃縮した。粗製の油状物を、ＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、ＢＢ−４（７．５１ｍｇ、収率２２％）を固体として得た。LCMS-APCI(+):302 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.66 (br.
s., 1 H) 7.70 (br. s., 1 H) 7.59 (br. s., 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 6.28 - 6.58
(m, 2 H) 5.76 (br. s., 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 4.42 (br. s., 1 H) 2.73 (br. s.,
3 H).
【０３５８】
実施例７３（スキームＣＣ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＣＣ−３）
実施例７４（スキームＣＣ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＣＣ−４）
【０３５９】
【化５８】
0006584521.tif 000117
ステップ１：（Ｓ）−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（フェニル）メタノール（ＣＣ−１）および（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（フェニル）メタノール（ＣＣ−２）の合成
氷水浴内で冷却したＴＨＦ中の０．６Ｍ  ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ（４．０１ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍフェニルマグネシウムブロミド（０．７３ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２．１９ｍｌ）中の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（Ｙ−４）（３３２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１７時間後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水相は、過剰の塩によってエマルジョンのままであった。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。貯留したＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジアステレオマーの１：１混合物（１３０ｍｇ、収率３１％）を白色の泡状物として得た。
ジアステレオマーをＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｓ，Ｓ）４．６×１００ｍｍ  ５ｕカラム、２０％ＭｅＯＨ、１２０バール、４ｍＬ／分）によって分離して、以下を得た：白色の固体としてＣＣ−１（５６ｍｇ、収率１３％）LCMS-ESI(+): 382 [M+1]+, >99% de, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.12 (d, J=3.4 Hz,
1H), 6.52 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.38 (dd,
J=3.8, 5.7 Hz, 1H), 5.02 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 3.30
(d, J=5.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)および白色の固体としてＣＣ−２（４１ｍｇ、収率１０％）LCMS-ESI(+): 382 [M+1]+, 約98% de,
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.40 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.20
(m, 3H), 7.12 (br. s., 1H), 6.48 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (d,
J=5.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=3.4, 5.6 Hz, 1H), 4.43 (dd,
J=3.3, 7.0 Hz, 1H), 2.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
【０３６０】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＣＣ−３）の合成
実施例７１（ステップ２、スキームＡＡ）と同様の様式で、物質ＣＣ−１をＴＦＡで処理した。得られた粗製の物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（８分間で６０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、次いで、８分間で０〜５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＣＣ−３（１７ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。LCMS-ESI(+): 342 [M+1]+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H),
7.73 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.19 -
7.11 (m, 1H), 6.68 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.43 - 5.27 (m,
3H), 4.85 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=2.1, 8.9
Hz, 1H), 4.30 (br. s., 1H), 2.60 (s, 3H)
【０３６１】
ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＣＣ−４）の合成
実施例７１（ステップ２、スキームＡＡ）と同様の様式で、物質ＣＣ−２をＴＦＡで処理した。得られた粗製の物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（８分間で６０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、次いで、８分間で０〜５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＣＣ−４（８ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。LCMS-ESI(+): 342 [M+1]+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H),
7.83 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.29 -
7.20 (m, 1H), 6.77 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.52 (br. s.,
1H), 5.29 - 5.16 (m, 2H), 4.86 (dd, J=3.5, 7.9 Hz, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.40
(dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 3.65 (br. s., 1H), 2.66 (s, 3H)
【０３６２】
（実施例７５）（スキームＤＤ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＤＤ−３）
（実施例７６）（スキームＤＤ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＤＤ−４）
【０３６３】
【化５９】
0006584521.tif 000118
ステップ１：（Ｓ）−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（ＤＤ−１）および（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（ＤＤ−２）の合成。
化合物を、ＣＣ−１およびＣＣ−２（スキームＣＣ）と同様の方法で、フェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−Ｆ−フェニルマグネシウムブロミドを使用して調製した。ジアステレオマーを、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラム、２０％ＭｅＯＨ、１２０バール、４ｍＬ／分）によって分離して、以下を得た：白色の固体としてＤＤ−１（６３ｍｇ、収率１８％）LCMS-ESI(+): 400 [M+1]+, >99% de, 1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.38 (dd, J=5.5, 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=3.4 Hz,
1H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.64 (d,
J=5.9 Hz, 1H), 5.40 (dd, J=3.9, 5.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 4.53 (dd,
J=3.8, 7.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.46
(s, 3H)および白色の固体としてＤＤ−２（５５ｍｇ、収率１５％）LCMS-ESI(+): 400
[M+1]+, >99% de, 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.69 (br.
s., 1H), 7.47 (dd, J=5.5, 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.7
Hz, 2H), 6.57 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.64 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.13 (d,
J=7.1 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=3.7, 5.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=3.4, 7.1 Hz, 1H), 2.87
(s, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.67 (s, 4H), 1.38 (s, 3H)
【０３６４】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＤＤ−３）の合成
実施例７１（ステップ２、スキームＡＡ）と同様の様式で、物質ＤＤ−１をＴＦＡで処理した。得られた粗製の物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（９分間で６０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、次いで、５分間で０〜５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＤＤ−３（３７ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。LCMS-ESI(+): 360 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.61 (br.
s., 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.43 (br. s., 2H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.68
(br. s., 1H), 6.27 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.96 (br. s., 2H), 4.57 (d, J=8.3 Hz,
1H), 4.47 (br. s., 1H), 2.68 (br. s., 3H).
【０３６５】
ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＤＤ−４）の合成。
実施例７１（ステップ２、スキームＡＡ）と同様の様式で、物質ＤＤ−２をＴＦＡで処理した。得られた粗製の物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（９分間で６０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、次いで、４分間で０〜３％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＤＤ−４（２６ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。LCMS-ESI(+): 360 [M+1]+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H),
7.83 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=6.0, 8.2 Hz, 2H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H),
6.77 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 5.29 (d,
J=4.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 2H), 4.37 (dd, J=2.1,
8.2 Hz, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 2.66 (s, 3H), 1.99 (s, 1H)
【０３６６】
（実施例７７）（スキームＦＦ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＥＥ−２）
【０３６７】
【化６０】
0006584521.tif 000119
ステップ１：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＥＥ−１）の合成
ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中の１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール（ＢＢ−１）（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１５３ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム（水溶液）でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、次いで、合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＢＢ−２を得た。
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中のＢＢ−２およびフェニルヒドラジン（３３ｕｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＥＥ−１（５５ｍｇ、収率４４％）を黄色の泡状物として得た。LCMS-ESI(+): 418 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.80 (s,
1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 2H),
7.28 (br. s., 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.4
Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.42
(dd, J=3.8, 5.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)
【０３６８】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＥＥ−２）の合成
実施例７１（ステップ２、スキームＡＡ）と同様の様式で、物質ＥＥ−１をＴＦＡで処理した。得られた粗製の物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（８分間で６０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、次いで、６分間で０〜３％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＥＥ−２（３４ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。LCMS-ESI(+): 378 [M+1]+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.69 (s, 1H),
8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.48
(t, J=7.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.79 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.4
Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J=6.6 Hz,
1H), 5.30 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J=2.7 Hz, 1H),
2.67 (s, 3H)
【０３６９】
（実施例７８）（スキームＧＧ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＦＦ−６）
【０３７０】
【化６１】
0006584521.tif 000120
ステップ１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ブタ−２−イン−１−オール（ＦＦ−１）の合成
ＢＢ−１（スキームＢＢ）と同様の様式で、エチニルマグネシウムブロミドの代わりに、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−イン−１−イル）マグネシウムブロミドを使用して、化合物ＦＦ−１を調製した。（２８９ｍｇ、収率６２％）、コハク色のガラス状物として。LCMS-ESI(+): 474 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.74 (s,
1H), 7.20 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.11 - 5.96 (m, 1H), 5.76
- 5.62 (m, 1H), 5.51 (dd, J=3.8, 5.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 1H), 4.61 - 4.47
(m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.50 - 1.37
(m, 3H), 0.97 - 0.76 (m, 9H), 0.19 - 0.00 (m, 6H)
【０３７１】
ステップ２：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ブタ−２−イン−１−オン（ＦＦ−２）の合成
ＢＢ−２（スキームＢＢ）と同様の様式で、デス−マーチンペルヨージナンを使用して、化合物ＦＦ−２を調製して、物質（１９５ｍｇ、収率６８％）をコハク色のガラス状物として得た。LCMS-ESI(+): 472 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.74 (s,
1H), 7.21 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.79 - 5.71
(m, 1H), 5.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.74 (s,
3H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
【０３７２】
ステップ３：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＦＦ−３）の合成
ＥｔＯＨ（１．３８ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ブタ−２−イン−１−オン（ＦＦ−２）（１９５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２２ｕｌ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＦＦ−３（１２４ｍｇ、収率６２％）を明コハク色の油状物として得た。LCMS-ESI(+): 486 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.77 (s,
1H), 7.23 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.08 (s,
1H), 5.83 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=3.5, 5.5 Hz,
1H), 4.88 - 4.67 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.91 (s,
9H), 0.09 (d, J=2.2 Hz, 6H)
【０３７３】
ステップ４：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＦＦ−４）の合成
ＤＣＭ（０．８５ｍｌ）中の７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＦＦ−３）（１２４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（１１６ｕｌ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（４ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって精製して、ＦＦ−４（１０５ｍｇ、収率７２％）を白色の泡状物として得た。LCMS-ESI(+):570 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.76 (d,
J=6.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 6.42 (d, J=3.9 Hz,
1H), 6.11 (s, 1H), 5.90 - 5.75 (m, 1H), 5.57 - 5.36 (m, 2H), 5.33 - 5.22 (m,
1H), 4.86 - 4.62 (m, 2H), 4.16 - 3.92 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 3H), 1.42 (d,
J=6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 9H), 0.15 - 0.00 (m, 6H).
【０３７４】
ステップ５：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（３−（エトキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＦＦ−５）の合成
ＴＨＦ（６１４ｕｌ）中の７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＦＦ−４）（１０５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（２７６ｕｌ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、反応混合物を油状物に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ中で再溶解させた。ＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＤＭＦ（６１４ｕｌ）中に溶解させ、次いで、氷水浴内で冷却した。ヨウ化エチル（５７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、続いて、ＮａＨ（９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製して、ＦＦ−５（５０ｍｇ、収率５６％）を無色の油状物として得た。LCMS-ESI(+): 484 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.76 (d,
J=5.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.48 (d, J=10.0 Hz,
1H), 6.09 (s, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 1H), 5.56 - 5.45 (m, 1H), 5.42 (ddd, J=2.4,
4.9, 10.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=3.7, 5.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.42 (m, 2H), 4.11 -
3.94 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.48 (qd, J=7.0, 10.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H),
2.45 - 2.21 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.64 (d, J=2.4 Hz, 5H), 1.41 (d,
J=5.4 Hz, 3H), 1.19 (q, J=7.1 Hz, 3H).
【０３７５】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＦＦ−６）の合成
実施例７１（ステップ２、スキームＡＡ）と同様の様式で、化合物ＦＦ−５をＴＦＡで処理した。得られた粗製の物質をＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、ＦＦ−６（５ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。LCMS-ESI(+): 360 [M+1]+. 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H),
7.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.27
(s, 1H), 5.56 (br. s., 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (br. s., 1H),
3.44 (q, J=6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０３７６】
（実施例７９）（スキームＨＨ）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＧＧ−１）
【０３７７】
【化６２】
0006584521.tif 000121
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＧＧ−１）の合成
７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｙ−２）（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２５０ｕｌ）および水（５０ｕｌ）の混合物を室温で２３時間撹拌し、次いで、トルエン（１ｍｌ）で希釈し、油状物に濃縮した。粗製の油状物をＳＦＣ（ＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒ  Ｄｉｏｌ  Ｍｏｎｏｌ  １５０×２１．２ｍｍカラム、１０〜２５％ＭｅＯＨを用いて、６％／分、１００バール、５８ｍＬ／分）によって精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＧＧ−１）（１８ｍｇ、収率３９％）を固体として得た。LCMS-APCI(+):  296 [M+1]+. 1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.69 (s, 1 H) 7.71 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=3.67 Hz, 1 H)
6.33 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 4.90 (dd, J=6.85, 4.40 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=6.36, 3.42
Hz, 1 H) 4.40 (t, J=3.79 Hz, 1 H) 4.03 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 3.61 - 3.77 (m, 2 H)
2.76 (s, 3 H)
【０３７８】
（実施例８０）（スキームＨＨ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＨＨ−１０）
【０３７９】
【化６３】
0006584521.tif 000122
２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アセトニトリル（ＨＨ−１）の合成
ステップ１：磁気撹拌棒を備え、アルゴン流下で冷却したオーブン乾燥済みの丸底フラスコに、（ジエチルホスホノ）アセトニトリル（１．９１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０５ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ溶液）を滴下添加した。溶液を１時間、０℃で撹拌し、続いて、Ｃ−３（スキームＣ）をＴＨＦ中の溶液（１０ｍＬ）として滴下添加した。可視化のためにＫＭｎＯ４染色液を用いるＴＬＣによって、反応をモニターした。１．５時間後に、反応は完了したと考えられた。反応物を、水／氷混合物（約２５０ｍＬ）に添加することによって逆クエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。相を分離し、生成物をＥｔＯＡｃの３ポーション（約５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％Ｈｅｐｔ．から１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ．へ、２７ｍＬ画分）によって精製して、化合物ＨＨ−１（３．１４ｇ、９７％）を無色の油状物として、約２．５：１の環化：非環化生成物の比で得た。混合物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。1H NMR, 環化生成物の積分値 (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.68-4.75 (m, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H),
4.11-4.24 (m, 2H), 3.74 (dd, J=2.32, 7.83 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.70 (dd,
J=4.03, 6.11 Hz, 1H), 2.66 (d, J=6.72 Hz, 1H), 1.55 (br. s., 3H), 1.36 (s, 3H),
0.86-0.92 (m, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H). 1H NMR, 非環化生成物の積分値
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.03 (dd, J=3.85, 16.20 Hz, 1H), 5.75
(dd, J=2.02, 16.20 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.99 Hz, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H),
3.78-3.83 (m, 1H), 3.78 (d, J=3.06 Hz, 1H), 3.75 (d, J=1.47 Hz, 1H), 3.43-3.51
(m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
【０３８０】
３−アミノ−４−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）フラン−２−カルボニトリル（ＨＨ−５）の合成
ステップ２：磁気撹拌棒を備え、ＨＨ−１（１．２８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）−メタン（６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを砂浴に入れ、７０時間、５０℃で加熱した。フラスコを砂浴から取り出し、室温に冷却した。反応物をＭＴＢＥで分液漏斗に移し、溶液を３ポーションの水、１ポーションのブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の生成物ＨＨ−２（１．５ｇ）をオレンジ色の粘稠性油状物として得た。粗製の物質をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３８１】
ステップ３：磁気撹拌棒を備え、粗製のＨＨ−２（１．５０ｇ）を含有する丸底フラスコに、水（３０ｍＬ）および酢酸（０．９ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、追加のアリコットの酢酸（０．９ｍＬ）を添加した。反応物をさらに２４時間撹拌し、別のアリコットの酢酸（１．８ｍＬ）を添加した。さらに２２時間撹拌した後に、反応物を、ＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。溶液を、１ポーションの水、２ポーションの半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１ポーションのブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の生成物ＨＨ−３（１．２１ｇ）を黄色の油状物として得た。粗製の物質をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３８２】
ステップ４：磁気撹拌棒を備え、粗製のＨＨ−３（１．２１ｇ）を含有する丸底フラスコに、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、およびブロモアセトニトリル（０．２８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で撹拌し、可視化のためにＫＭｎＯ４染色液を用いるＴＬＣによってモニターした。２時間後に、反応は、完了したと考えられた。反応物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を２ポーションの水および１ポーションのブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％Ｈｅｐｔ．から４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ．へ、２１ｍＬ画分）によって精製して、所望の生成物ＨＨ−４（０．７１ｇ）を淡黄色の油状物として得た。所望の生成物を異性体の混合物として得、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３８３】
ステップ５：磁気撹拌棒を備え、ＨＨ−４（０．７１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＴＨＦ（４５ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、続いて、ＬＤＡ（４．５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）を滴下添加した。溶液を−７８℃で３時間撹拌した。反応物を−７８℃で、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ  ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％Ｈｅｐｔ．から３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ．へ、９ｍＬ画分）によって精製して、化合物ＨＨ−５（３２２ｍｇ、４ステップで２１％）をオレンジ色の粘稠性油状物として得た。生成物を、ベータ異性体が優勢なアノマーの約３：１混合物として単離した。LCMS [M+H] 395; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.09 (s, 3
H) 0.12 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 1.37 (s, 3 H) 1.51 (s, 3 H, 副ジアステレオマー) 1.59 (s, 3 H) 3.83 (dd, J=11.37, 2.45 Hz, 2 H) 3.91 (dd, J=11.37,
2.45 Hz, 1 H) 4.15 (q, J=2.57, Hz, 1 H) 4.20 - 4.23 (m, 1 H, 副ジアステレオマー) 4.62 (t, J=6.24 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 4.81 (dd,
J=6.72, 3.42 Hz, 2 H) 4.83 (d, J=4.03 Hz, 1 H, 副ジアステレオマー) 4.92 (d, J=5.99 Hz, 1 H, 副ジアステレオマー) 5.14
(d, J=4.03 Hz, 1 H, 副ジアステレオマー) 7.22 (s, 1 H) 7.25 (s, 1
H, 副ジアステレオマー).
【０３８４】
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＨＨ−６）の合成
ステップ６：磁気撹拌棒を備え、ＨＨ−５（３２２ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、ホルムアミジン酢酸塩（２．５５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を添加した。バイアルをテフロンキャップで密閉し、加熱ブロック内に入れ、３日間、９０℃で加熱した。フラスコを加熱ブロックから取り外し、室温に冷却した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１ポーションのブラインで洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（２５０ｍｇ）を、多少の脱シリル化副生成物を含有する茶色の油状物として得た。
【０３８５】
ステップ７：粗製の混合物をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、続いて、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下添加した。反応物を室温で２１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへ、１５ｍＬ画分）によって精製して、メジャーなアノマー（ＨＨ−６）（９７ｍｇ、２ステップで３９％）をオレンジ色のゴム状物として得た。マイナーなアノマー（４０．９ｍｇ、２ステップで１６％）もオレンジ色のゴム状物として単離した。LCMS [M+H] 308; 1H NMR (βアノマー) (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.89 (br.
s., 2H), 5.05 (dd, J=0.92, 5.81 Hz, 1H), 5.00 (d, J=6.24 Hz, 1H), 4.89 (t,
J=5.99 Hz, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 3.97 (dd, J=1.59, 12.59 Hz, 1H), 3.77 (dd,
J=1.53, 12.53 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). 1H NMR (αアノマー) (400 MHz, クロロホルム-d)
δ ppm 8.40 (br. s., 1H), 8.01
(s, 1H), 5.86 (br. s., 2H), 5.39 (d, J=3.06 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=3.79, 5.50 Hz,
1H), 4.87 (d, J=5.87 Hz, 1H), 4.27 (t, J=4.40 Hz, 1H), 3.72-3.87 (m, 2H), 2.09
(s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
【０３８６】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（ＨＨ−７）の合成
ステップ８：撹拌棒を備え、ＨＨ−６（９７．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を含有する円錐底フラスコに、アセトニトリル（２．８ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ジアセトキシヨードソベンゼン（２２４ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＭＰＯ（９．８６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、氷浴を取り外した。溶液を室温に徐々に加温した。反応物を室温で２０時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ  ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％Ｈｅｐｔ．から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへ、９ｍＬ画分）によって精製して、化合物ＨＨ−７（７５．９ｍｇ、７５％）を淡黄色の固体として得た。LCMS [M+H] 322; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.41 (s,
1H), 8.23 (s, 1H), 5.27 (d, J=4.52 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=2.45, 5.87 Hz, 1H),
4.59 (d, J=2.32 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
【０３８７】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（ＨＨ−８）の合成
ステップ９：磁気撹拌棒を備え、ＨＨ−７（７５．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を含有する４ドラムバイアルに、ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２６．５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（０．３３ｍＬ）およびピリジン（０．１１ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、続いて、１−プロパンホスホン酸無水物（０．３ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中の５０重量％溶液）を添加した。反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を２０％クエン酸水溶液０．４２ｍＬでクエンチし、バイアルの内容物を３ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１ポーションの半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１ポーションの半飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。水相を合わせ、３ポーションの３：１のＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨで逆抽出した。第２のラウンドの有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、第１のラウンドの抽出物と合わせ、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ  ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへ、９ｍＬ画分）によって精製して、少量の不純物で汚染された所望の生成物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ  ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％ヘプタンから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへ、９ｍＬ画分）に再び掛けて、化合物ＨＨ−８（２９．２ｍｇ、３４％）を無色のガラス状物として得た。LCMS [M+H] 365; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 (s,
1H), 7.96 (s, 1H), 5.71 (br. s., 2H), 5.46 (s, 1H), 4.98-5.20 (m, 3H), 3.77
(br. s., 3H), 3.22 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
【０３８８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＨＨ−１０）の合成
ステップ１０：磁気撹拌棒を備え、ＨＨ−８（２９．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を含有するオーブン乾燥済みの反応バイアルに、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、続いて、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．１６ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下添加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、追加のアリコットの４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．１６ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加した。溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水でさらに希釈した。溶液に、ＥｔＯＡｃを添加し、相をピペットによって分離した。水相を２ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４の床上で濾過し、塩を複数の少量ポーションのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、ＨＨ−９（３２ｍｇ）を、少量の不純物で汚染された淡黄色固体として得た。粗製の物質をさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。LCMS [M+H] 400; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.12 (br.
s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (dd, J=5.44, 8.86 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=5.56, 8.50
Hz, 2H), 5.52 (dd, J=2.02, 6.05 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.30 (br. s, 1H), 5.23
(d, J=5.99 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
【０３８９】
ステップ１１：磁気撹拌棒を備え、粗製のＨＨ−９（３２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を含有する円錐底フラスコに、ギ酸ナトリウム（２１８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（５．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、続いて、脱気されたＥｔＯＡｃ（０．３３ｍＬ）および水（１．３４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、追加のポーションのＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）を、溶解性を改善するために添加した。反応物を室温で１３時間撹拌し続けた。反応物を真空下で濃縮し、粗製の生成物の水溶液をさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ分析は、ｄ．ｒ．が約２：１であることを示す。
【０３９０】
ステップ１２：粗製の生成物の水溶液を含有する円錐底フラスコに、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、続いて、真空下で濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、真空下で再濃縮した。このプロセスを、さらに３回繰り返した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラム、２５％ＭｅＯＨ、１２０バール、４ｍＬ／分）によって精製して、ジアステレオマーを分離して、表題化合物ＪＪ−１０（メジャーなジアステレオマー、１７．０２ｍｇ）を、少量の不純物を含有する白色の固体として得た。物質をイオン交換クロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ  ＳＣＸ  ２０ｃｃ  ５ｇ、１００％ＭｅＯＨから１００％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨへ）によって再精製して、化合物ＨＨ−１０（７．５ｍｇ、３ステップで２６％、９９％ｄｅ）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] 362; [α]D22
= -27.3 (c = 0.1, MeOH); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.28 (s,
1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (dd, J=5.56, 8.38 Hz, 2H), 7.10 (t, J=8.86 Hz, 2H),
5.01 (d, J=1.96 Hz, 1H), 4.92 (d, J=8.80 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=5.14, 8.68 Hz,
1H), 4.25 (dd, J=0.98, 2.32 Hz, 1H), 4.15 (d, J=5.14 Hz, 1H).
【０３９１】
（実施例８１）
（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン
【０３９２】
【化６４】
0006584521.tif 000123
実施例８１の合成は、適切なグリニャール試薬を用いて、実施例９（スキームＣ）のステップ９〜１１と同様の手順およびスキームＩＩにおいて示されている追加の酸化ステップに従った。LCMS [M+1] 442; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 - 8.64 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m,
2H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 6.82 - 6.77
(m, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H), 6.22 - 6.18 (m, 1H), 5.62 - 5.58 (m, 1H), 5.35 -
5.31 (m, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H),
4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
【０３９３】
【化６５】
0006584521.tif 000124
ステップ１：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（２−（メチルチオ）フェニル）メタノン（ＩＩ−２）の合成
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−ヨードチオアニソール（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１．５４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を−６０℃で添加した。混合物を−６０℃で２０分間撹拌した。混合物は、薄黄色に変化した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣ−９（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。混合物をゆっくり室温（１５℃）に加温し、次いで、３０分間、室温（１５℃）にした。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、粗製物（４００ｍｇ）を得た。粗製の物質を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＩＩ−２（１３０ｍｇ、５５．４％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS[M+23]448
【０３９４】
ステップ２：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン（ＩＩ−３）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩＩ−２（１３０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温（１５℃）で添加した。混合物を室温（１５℃）で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、メインのピークが４７４（Ｍ＋１６＋１）であり、Ｎ−オキシドが形成したことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に、続いて、テトラヒドロキシジボロン（１６４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）中に溶解させた。混合物を室温（１５℃）で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（５００ｍｇ）を得た。粗製物を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＩＩ−３（１３０ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 458; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H),
7.57 (td, J=2.1, 4.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.34 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.67
(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.47 (dd, J=2.8, 6.3 Hz, 1H), 5.25
(d, J=3.0 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=3.0, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.68 (br. s.,
3H), 1.67 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
【０３９５】
（実施例８２）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＪＪ−５）
【０３９６】
【化６６】
0006584521.tif 000125
ステップ１：７−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール（ＪＪ−１）の合成
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモインドール（１．９ｇ、９．６９２ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（５８１ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（１．７８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温（１５℃）で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）は、ＳＭの大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（３ｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＪＪ−１（２．３ｇ、７２．７％）を無色の油状物として得た。ＨＮＭＲは、ＳＭの約１０％が残留していることを示した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.5
Hz, 1H), 7.19 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.53 (d, J=3.3 Hz, 1H),
5.88 - 5.83 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), -0.04 - -0.10
(m, 9H)
【０３９７】
ステップ２：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノン（ＪＪ−２）の合成
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＪＪ−１（６６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．８９１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を−８５〜−９０℃で１０分かけて添加した。得られたやや黄色の溶液を−８５〜−９０℃で１時間撹拌し、その際、多少の固体が形成した。白色の懸濁液に、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣ−９（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液を−８５℃で添加した。混合物を−８５℃で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＬＣＭＳは、Ｃ−９の大部分が消費され、所望の化合物が観察されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、粗製物（４００ｍｇ）を得た。粗製物を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＪＪ−２（８０ｍｇ、２６．４％）を黄色の固体として得た。LCMS[M+23]571
【０３９８】
ステップ３：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール（ＪＪ−３）の合成
スキームＣのステップ１０と同様の様式で、化合物ＪＪ−２を還元に供して、ＪＪ−３を得た。LCMS[M+23]573
【０３９９】
ステップ４：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（１Ｈ−インドール−７−イル）メタノール（ＪＪ−４）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＪＪ−３（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２ｇ）を添加し、混合物を６０℃で週末にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭの大部分が消費され、メインのピークが所望の化合物であることを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製のＪＪ−４（２４ｍｇ、５２．４％）を黄色の固体として得、そのまま次のステップにおいて使用した。LCMS[M+1]421
【０４００】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＪＪ−５）の合成
同様の様式（ステップ１０、スキームＣ）で、化合物ＪＪ−４を脱保護条件に供して、ＪＪ−５を得た。LCMS [M+1] 381; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.3 Hz,
1H), 7.42 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.74 (d,
J=3.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J=2.8
Hz, 1H), 4.73 (dd, J=5.3, 7.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.38 (dd, J=1.6,
5.1 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H)
【０４０１】
（実施例８３）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０４０２】
【化６７】
0006584521.tif 000126
表題化合物（実施例８３）を、実施例６０（スキームＲ）と同様に調製したが、その際、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、３−フルオロ−２−ピリジルマグネシウムクロリドを代用した。LCMS [M+23] 402; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H),
7.74 (dt, J=2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.8 Hz,
1H), 7.05 (br. s., 2H), 6.46 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.24
(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.82 (t, J=3.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.41
(m, 1H), 4.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.01 (t, J=3.9 Hz, 1H
【０４０３】
【化６８】
0006584521.tif 000127
ステップ１：（５−フルオロピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（ＫＫ−２）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−フルオロピリジン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の薄黄色の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、４．３７ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌した。反応物は明色から暗色に変化した。アリコットをアセトンでクエンチすると、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、ＳＭの大部分が消費され、高い極性を有する良好なスポットが形成したことを示した。混合物をそのまま次のステップにおいて使用した。
【０４０４】
ステップ２：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノン（ＫＫ−３）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣ−９（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２（ＴＨＦ中約０．３８６Ｍ、新たに調製、１．２９ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭの大部分が消費され、メインのピークが所望の化合物であることを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（１２８ｍｇ）を得、そのまま次のステップにおいて使用した。LCMS[M+1]437
【０４０５】
（実施例８４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＬＬ−６）
【０４０６】
【化６９】
0006584521.tif 000128
ステップ１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（ＬＬ−２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＬ−１（Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６、１４、１６１８〜１６２９）（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４２９ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）および５０％Ｔ３Ｐ（２．８０ｇ、２．５７ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を室温（１２℃）で添加した。得られた無色の溶液を室温（１２℃）で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ＵＶ）は、ＳＭの大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、残渣（１．３５ｇ）を黄色の油状物として得た。残渣を、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０〜１０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＬＬ−２（１．１０ｇ、９７．７％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+23] 406; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.26 (s,
1H), 6.46 (m, 1H), 5.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.27 (m, 1H), 5.23 (d, J=5.3
Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
【０４０７】
ステップ２：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（ＬＬ−３）
無水ＴＨＦ（１９．５ｍＬ）中のＬＬ−２（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のやや黄色の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．９５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。添加の後に、混合物を５℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ）は、ＳＭの大部分が消費され、良好なＵＶスポットが形成したことを示した。混合物を氷浴内でＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製のＬＬ−３（８００ｍｇ、１４１％、純度：７０％）を黄色のゴム状物として得、そのまま次のステップにおいて使用した。LCMS[M+1]437
【０４０８】
ステップ３：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（ＬＬ−４）
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／８ｍＬ）中の粗製のＬＬ−３（８００ｍｇ、約１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液（アルゴンまたは窒素で３０分間パージ）に、Ｒｕ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＰＥＮ］（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１０ｍｇ／ｍＬ  ＥｔＯＡｃ）およびギ酸ナトリウム（１．３０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、約２．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｈ２Ｏ）を室温（１４℃）で添加した。得られた黄色の混合物を、室温（１４℃）で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭが消費され、所望の化合物が検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、２つのメインのスポットが形成したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（６３０ｍｇ）を茶色の油状物として得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜７８％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＬＬ−４（２８０ｍｇ、５０％）を茶色の固体として得た。LCMS [M+1] 439;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H),
7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (br. s., 1H), 6.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J=4.8
Hz, 1H), 5.47 (dd, J=2.5, 6.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=2.4, 6.1 Hz, 1H), 4.75 (t,
J=5.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=2.5, 5.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【０４０９】
ステップ４：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（ＬＬ−５）の合成
ジオキサン／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）中のＬＬ−４（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波下で、２０分間、１２０℃で加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）およびＬＣＭＳは、物質が消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗製物（９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、ＬＬ−５（３８ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 420;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.19 (s,
1H), 7.42 (s, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (br. s., 1H),
6.39 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=3.1, 6.1 Hz, 1H),
5.08 (dd, J=2.0, 6.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=2.0, 5.8 Hz,
1H), 1.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
【０４１０】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＬＬ−６）の合成
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬＬ−５（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を（０℃）で添加した。混合物を室温（１２℃）で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭが消費され、所望の生成物が清浄であることを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、ＬＬ−６（４０ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 380; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 -
7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=3.3 Hz, 1H),
5.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.88
(br. s., 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.07 (d, J=4.3 Hz, 2H)
【０４１１】
（実施例８５）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＭＭ−７）
【０４１２】
【化７０】
0006584521.tif 000129
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＭＭ−１）の合成
ＴＨＦ（３２５ｍＬ）中の粗製のＣ−５（３２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（６．６５ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を室温（１５℃）で添加した。黄色の溶液を室温（１５℃）で週末にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）は、多くのＳＭが残留していることを示した。１Ｍ  ＴＢＡＦ（６．６５ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（１５℃）で２４時間撹拌した。ＴＬＣは、ＳＭの大部分が消費され、所望のスポットが清浄であることを示した。混合物を真空中で１００ｍＬに濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製のＭＭ−１（２２．５ｇ、１００％）をやや黄色の油状物として得、そのまま次のステップにおいて使用した。ＨＮＭＲは、生成物の純度が約８０％であることを示した。LCMS [M+1] 326; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.64 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.24
(t, J=5.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=1.5, 6.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.01 -
3.93 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 3H)
【０４１３】
ステップ２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（ＭＭ−２）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）およびリン酸緩衝剤（１４６ｍＬ、０．６７Ｍ、ｐＨ＝６．７）中のＭＭ−１（２０ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（３．０７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の２相混合物に、水（５４ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１２．３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を３５℃で添加した。混合物を３５℃でさらに１６時間撹拌した。混合物は、暗色に変化した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、その中に沈澱物が形成したＣＨ３ＣＮを除去した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調節した。固体を濾取した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮乾固して、ＭＭ−２（１２ｇ、７２％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 340; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89
(d, J=3.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.64 - 5.26 (m, 2H),
4.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
【０４１４】
ステップ３：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（ＭＭ−３）の合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＭＭ−２（１２ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（５．１７ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）および５０％Ｔ３Ｐ（３３．７ｇ、３０．９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を室温（１５℃）で添加した。ＤＩＰＥＡの添加の後に、混合物は赤色に変化した。得られた赤色の溶液を室温（１５℃）で２０時間撹拌し、その際、多少の固体が形成した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、ＭＭ−３（１２ｇ、８８．７％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS[M+1]383
【０４１５】
ステップ４：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（ＭＭ−４）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＭＭ−３（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の薄黄色の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６．６６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。添加の後に、混合物を５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費され、良好なＵＶスポットおよび弱いＵＶスポットが形成したことを示した。混合物を氷浴内でＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製のＭＭ−４（１．３４ｇ、＞１００％）を黄色のゴム状物として得、そのまま次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H),
7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J=7.7, 8.6, 9.6 Hz, 1H),
6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=2.1, 6.1 Hz, 1H),
5.47 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)
【０４１６】
ステップ５：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（ＭＭ−５）の合成
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の粗製のＭＭ−４（１．３４ｇ、約２．６１ｍｍｏｌ）の薄黄色の溶液に、２．５Ｍギ酸ナトリウム水溶液（４１．８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。混合物に、Ｎ２を１時間吹き込んだ。Ｒｕ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＰＥＮ］（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を５分間吹き込んだ後に、得られた黄色の混合物を室温（２０℃）で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭの大部分が消費され、メインのピークが所望の化合物であることを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（１．４ｇ）を得た。ＨＮＭＲは、２種の異性体の比が約４：１であることを示した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０〜６０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＭＭ−５（７５０ｍｇ、６５．６％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 438; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.39 (dd, J=7.7, 11.7
Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.68 (d,
J=4.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.24 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H),
4.93 (dd, J=1.3, 6.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
【０４１７】
ステップ６：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（ＭＭ−６）の合成
ジオキサン／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のＭＭ−５（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で、２０分間、１２０℃で加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、ＳＭが残留していることを示した。混合物をマイクロ波で、さらに４０分間、１２０℃で加熱した。ＴＬＣは、ＳＭの大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮乾固して、ＭＭ−６（５００ｍｇ、＞１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳは、生成物の純度が約９４％であることを示した。LCMS[M+1]419
【０４１８】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＭＭ−７）の合成
化合物ＭＭ−６（５００ｍｇ、約１．２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／７ｍＬ、０℃に冷却）を添加した。得られた懸濁液を、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭの大部分が消費され、メインのピークが所望の化合物であることを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（４５０ｍｇ）を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびペンタン（２０ｍＬ）から再結晶化させて、生成物ＭＭ−７（３８０ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。LCMS [M+23] 401; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H),
7.34 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.13 (br. s., 2H), 6.74 (d, J=3.8
Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J=7.0 Hz,
1H), 5.04 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J=3.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.06
- 3.99 (m, 2H)
【０４１９】
（実施例８６〜８８）
【０４２０】
【化７１】
0006584521.tif 000130
スキームＮＮにおける実施例８６−８８の合成は、適切なグリニャール試薬を用いて、実施例８５（スキームＭＭ）のステップ４〜７と同様の手順に従った。
【０４２１】
【表４】
0006584521.tif 000131
【０４２２】
（実施例８９）
（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（ＯＯ−２）
【０４２３】
【化７２】
0006584521.tif 000132
ステップ１：１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（Ｙ−７）の合成
ＣｅＣｌ３を２５ｍＬフラスコに入れ、真空下で１時間、１５０℃に加熱した。次いで、フラスコを室温に冷却し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＭｇＢｒ（１．８ｍＬ、３Ｍ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ中のＹ−４（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。ＬＣＭＳは、ＳＭの約３０％が残留していることを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌによってクエンチした。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を濃縮して、粗製のＯＯ−１（４２０ｍｇ、９７％）を油状物として得た。LCMS[M+1]320
【０４２４】
ステップ２〜３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＯＯ−２）の合成
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）中のＯＯ−１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１は、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して、４４ｍｇ、１００％を油状物として得た。LCMS[M+1]280。所望の化合物ＯＯ−２をキラルＳＦＣによって分離した。LCMS
[M+1] 280; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=4.4, 7.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.29
(dd, J=3.0, 7.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.5 Hz,
3H).
【０４２５】
（実施例９０）
２−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパン−２−オール（ＰＰ−３）
【０４２６】
【化７３】
0006584521.tif 000133
ステップ１：１−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オン（ＰＰ−１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＯＯ−１（４２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（６６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１時間撹拌すると、多くの固体が形成した。反応物の色が赤色になった。ＴＬＣ  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１は、反応が完了したことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３  ４ｍＬ中のＮａ２Ｓ２Ｏ３  １．０ｇによってクエンチした。混合物を２５℃で２分間撹拌した。有機層を濃縮して、粗製の固体を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０〜５０％でフラッシュカラムによって精製して、ＰＰ−１（２７０ｍｇ、６４．７％）を白色の固体として得た。LCMS[M+1]318
【０４２７】
ステップ２：２−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパン−２−オール（ＰＰ−２）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＰＰ−１（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．４２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を添加し、ドライアイス／アセトンバッチで冷却した。添加の後に、混合物を０℃で１０分間撹拌した。多くの固体が形成し、次いで、透明になった。ＴＬＣ  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１は、反応が完了したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ  ０．３ｍＬによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、ＰＰ−２（１００ｍｇ、９５％）を無色の油状物として得た。LCMS[M+1]334
【０４２８】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＰＰ−３）
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＰＰ−２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を、２５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して、粗製の油状物を得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＰＰ−３を得た。LCMS [M+1] 294; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.55 (d, J=3.8 Hz, 1H),
6.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=4.1, 8.2 Hz, 1H),
4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.27 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15
(s, 3H)
【０４２９】
（実施例９１）
（３，４−ジフルオロフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（ＱＱ−１）
【０４３０】
【化７４】
0006584521.tif 000134
磁気撹拌棒を備えた反応バイアルに、Ｃ−１０（４８．６ｍｇ、１１７ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を装入し、続いて、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。有機相を２ポーションの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ  ｐｙｒ／ジオール  １５０×４．６ｍｍカラム、５〜５０％ＭｅＯＨ、４．５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物  ＱＱ−１（１５．３ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] 376; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.91
(d, J=6.49 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.76 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 6.81 (d, J=3.59
Hz, 1H), 6.41 (d, J=6.83 Hz, 1H), 5.48 (d, J=2.39 Hz, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H),
4.34-4.37 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
【０４３１】
（実施例９２）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＲＲ−２）
（実施例９３）
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＲＲ−３）
【０４３２】
【化７５】
0006584521.tif 000135
ステップ１：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（３，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＲＲ−１）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬ中のＳＳ−１（スキームＳＳ）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（９６５ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、分液漏斗に移し、水１０ｍＬで希釈した。相を分離し、水相を３ポーションのＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬで抽出した。有機相を合わせ、ブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物ＲＲ−１（１９０ｍｇ、３７．８％）を得た。
【０４３３】
ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＲＲ−２）および（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＲＲ−３）の合成
ＲＲ−１（１９０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ  ２ｍＬに溶解させ、Ｈ２Ｏ  ２ｍＬを添加し、室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、１２０バールおよび４ｍＬ／分で２０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡでＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３  ４．６×１００ｍｍ  ３ｕカラムを用いるＳＦＣによって精製して、１９．９６ｍｇ（ＲＲ−２）および５９．０５ｍｇ（ＲＲ−３）を白色の固体として得た。
ＲＲ−２  −LCMS [M+1]
380; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 (s, 3 H) 4.13 - 4.20 (m, 1 H) 4.20 - 4.29 (m, 1 H) 4.47
(q, J=5.50 Hz, 1 H) 5.38 (d, J=5.06 Hz, 1 H) 5.54 (d, J=6.38 Hz, 1 H) 5.80 -
5.90 (m, 1H) 6.26 (d, J=6.16 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=3.74 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m,
1 H) 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.71 (d, J=3.74 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H)
ＲＲ−３  −LCMS [M+1]
380; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 4.21 - 4.30 (m, 2 H) 4.54 - 4.60 (m, 1 H) 5.48
(d, J=4.40 Hz, 1 H) 5.51 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 5.74 -5.84 (m, 1 H) 6.21 (d,
J=6.82 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.74 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1
H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.62 (d, J=3.74 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H)
【０４３４】
（実施例９４）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−アミノ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＳＳ−４）
【０４３５】
【化７６】
0006584521.tif 000136
ステップ１：２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＳ−２）の合成
丸底フラスコ内に、ＳＳ−１（スキームＳＳ）（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４．３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．２０ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。混合物を氷浴内で０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０．０７４ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水（各３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、油状物に濃縮した。粗製の物質を、ＩＳＣＯ  １２ｇカラムゴールド、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって精製して、ＳＳ−２（８４ｍｇ、６４％）を得た。LCMS [M+1] 547; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.87 (dd, J=3.0, 5.4 Hz,
2H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.14 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.82 (m, 2H), 6.54 (d,
J=3.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.54 - 5.38 (m,
2H), 5.16 (dd, J=3.9, 6.3 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
【０４３６】
ステップ２：（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタンアミン（ＳＳ−３）の合成
丸底フラスコ内に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＳＳ−２（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．５０ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体ＳＳ−３（５０ｍｇ、７８％）を得た。LCMS [M+1] 417;  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H),
7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.63 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.42 -
5.35 (m, 1H), 5.31 (dd, J=3.8, 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.47 (t,
J=3.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【０４３７】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−アミノ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＳＳ−４）の合成
バイアル内に、ＳＳ−３、ＴＦＡ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な脱保護を示す。濃縮し、塩基を、初めに、ＭｅＯＨで、続いて、１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでフラッシュする１ｇ  ＳＣＸカラムで遊離させて、生成物を得る。白色の固体を凍結乾燥して、ＳＳ−４（６ｍｇ、８０％）を得た。LCMS 377 [M+1];  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (s, 1H), 7.32 (d, J=3.7 Hz, 1H),
7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.70 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.08 (d,
J=5.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J=2.4
Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)
【０４３８】
（実施例９５）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−アミノ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＳＳ−７）
ステップ１：２−（（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＳ−５）の合成
丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（１．２０ｍＬ、０．２Ｍ）中のＣ−１１（スキームＳＳ）（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴内で０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０．０７４ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水（各３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、油状物に濃縮し、これを次いで、ＩＳＣＯ  １２ｇカラムゴールド、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって精製して、ＳＳ−５（３２ｍｇ、２４％）を得た。LCMS [M+1] 547; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 4H),
7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.11 (d, J=3.7
Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.63 - 5.56 (m, 2H),
5.52 - 5.44 (m, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.34 (s,
3H)
【０４３９】
ステップ２：（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタンアミン（ＳＳ−６）の合成
丸底フラスコ内に、ＳＳ−５（３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．１７ｍＬ、０．０５  Ｍ）、およびヒドラジン水和物（０．５７０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示す。反応物を油状物に濃縮して、ＳＳ−６（２４ｍｇ、９８％）を得た。LCMS[M+1]417
【０４４０】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−アミノ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＳＳ−７）の合成
ＳＳ−６（２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ内に、ＴＦＡ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な脱保護を示した。次いで、反応物を濃縮し、初めは、ＭｅＯＨで、続いて、１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶離するＳＣＸカラムによって精製して、生成物を得た。ＳＦＣによって精製して、白色の固体（ＳＳ−７）（３ｍｇ、１０％）を得る。LCMS [M+1] 377; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (s, 1H), 7.47 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J=4.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.05 (d,
J=6.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m,
1H)
【０４４１】
（実施例９６）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＴＴ−７）
【０４４２】
【化７７】
0006584521.tif 000137
ステップ１：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＴＴ−１）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ４と同様の手順に従って、４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−５）を使用して、ＴＴ−１を生成した。LCMS [M+1] 456; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.95 (s, 1 H) 7.67 (d, J=3.79 Hz, 1 H)
6.63 - 6.96 (m, 2 H) 6.49 (d, J=3.06 Hz, 1 H) 5.08 (dd, J=6.24, 3.06 Hz, 1 H)
4.97 (dd, J=6.24, 2.93 Hz, 1 H) 4.37 (q, J=3.26 Hz, 1 H) 3.90 (dd, J=11.25,
3.42 Hz, 1 H) 3.82 (dd, J=11.25, 3.55 Hz, 1 H) 1.67 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 0.89
- 0.92 (m, 9 H) 0.08 (d, J=1.71 Hz, 6 H)
【０４４３】
ステップ２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＴＴ−２）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ６と同様の手順に従って、ＴＴ−１を使用して、ＴＴ−２を生成した。LCMS [M+1] 342; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.92 (s, 1 H) 7.44 (d, J=3.67 Hz, 1 H)
6.64 - 6.96 (m, 2 H) 5.96 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 5.28 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 5.14
(dd, J=6.11, 1.83 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 3.99 (dd, J=12.47, 1.83 Hz,
1 H) 3.84 (dd, J=12.47, 2.20 Hz, 1 H) 1.66 (s, 3 H) 1.39 (s, 3 H)
【０４４４】
ステップ３：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（ＴＴ−３）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ７と同様の手順に従って、ＴＴ−２を使用して、ＴＴ−３を生成した。LCMS[M+1]356。
【０４４５】
ステップ４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（ＴＴ−４）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ８と同様の手順に従って、ＴＴ−３を使用して、ＴＴ−４を生成した。LCMS [M+1] 399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (s, 1 H) 7.81 (br. s., 1 H) 6.64
- 6.97 (m, 3 H) 5.19 - 5.31 (m, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 1.69 (s, 3 H)
1.42 (s, 3 H)
【０４４６】
ステップ５：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（ＴＴ−５）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ９と同様の手順に従って、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドおよびＴＴ−４を用いて、ＴＴ−５を生成した。LCMS [M+1] 434; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1 H) 7.78 - 7.86 (m, 2 H)
7.39 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.01 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 6.57 - 6.88 (m, 2 H) 6.48 (s,
1 H) 5.71 (dd, J=6.11, 2.08 Hz, 1 H) 5.48 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=2.20
Hz, 1 H) 1.71 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H)
【０４４７】
ステップ６：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（ＴＴ−６）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ１０と同様の手順に従って、ＴＴ−５を使用して、ＴＴ−６を生成した。LCMS[M+1]436。
【０４４８】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＴＴ−７）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ１１と同様の手順に従って、ＴＴ−６を使用して、ＴＴ−７を生成した。LCMS [M+1] 396; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 7.36
(t, J=6.60 Hz, 2 H) 7.00 - 7.27 (m, 3 H) 6.80 (br. s., 1 H) 6.20 (d, J=7.70 Hz,
1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 5.09 (br. s., 1 H) 4.70 - 4.77
(m, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 3.96 (d, J=5.06 Hz, 1 H)
【０４４９】
（実施例９７）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＵＵ−３）
【０４５０】
【化７８】
0006584521.tif 000138
ステップ１：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（ＵＵ−１）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ９と同様の手順に従って、ＴＴ−４および（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミドを使用して、ＵＵ−１を生成した。LCMS [M+1] 452; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 2 H)
7.36 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 6.53 - 6.88 (m, 2 H) 6.46 (s, 1
H) 5.74 (dd, J=6.05, 2.14 Hz, 1 H) 5.50 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 5.36 (d, J=2.20 Hz,
1 H) 1.71 (s, 3 H) 1.47 (s, 3 H)
【０４５１】
ステップ２：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（ＵＵ−２）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ１０と同様の手順に従って、ＵＵ−１を使用して、ＵＵ−２を生成した。LCMS[M+1]454。
【０４５２】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＵＵ−３）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ１１と同様の手順に従って、ＵＵ−２を使用して、ＵＵ−３を生成した。LCMS [M+1] 414; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1 H) 8.09 (d, J=3.30 Hz, 1 H)
7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.13 - 7.33 (m, 2 H) 6.88 (br. s., 1
H) 6.28 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=6.82 Hz, 1 H)
5.19 (d, J=4.18 Hz, 1 H) 4.82 (t, J=4.51 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 4.16
(br. s., 1 H) 4.03 (d, J=5.06 Hz, 1 H)
【０４５３】
【化７９】
0006584521.tif 000139
ステップ１：４−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−１）
ヨウ化水素酸（１０ｍＬ）を氷浴内で冷却し、次いで、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３Ｄ］ピリミジン（５６５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を５ポーションで添加した。黄色のスラリーを室温にゆっくり加温し、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を水ですすぎ、次いで、高真空で乾燥して、４−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−１）１２３０ｍｇ（９０％）をＨＩ塩として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 7.73
(dd, J=2.4, 3.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H); LCMS [M+1] 246.
【０４５４】
ステップ２：４−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−２）
水素化ナトリウム分散液（３５１ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、６０％）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、氷浴内で冷却した。４−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−１）（１．７９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中の溶液として滴下添加し、撹拌を氷浴内で２０分間継続した。ＳＥＭＣＬ（１３５０ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）をＤＭＡ（５ｍＬ）の溶液で滴下添加し、反応物を室温にゆっくり加温し、合計２．５時間撹拌した。反応物を水で慎重にクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２０）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＨｅｐでＩＳＣＯおよび４０ｇ  Ｓｉカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−２）２．２ｇ（８０％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.83 (d, J=3.7 Hz, 1H),
6.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.51 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.9
Hz, 2H), -0.11 (s, 9H); LCMS [M+1] 376.
【０４５５】
ステップ３：エチル２，２−ジフルオロ−２−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセタート（ＶＶ−３）
バイアルに、４−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−２）（２０００ｍｇ、５．３２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２２０ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４３３ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにキャップをし、窒素でパージし、次いで、ＤＭＳＯ（１０．７ｍＬ、ｃ＝０．５Ｍ）およびエチルジフルオロ（トリメチルシリル）アセタート（２１６０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）を添加した。反応物を１８時間、７０℃に加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を、セライトの床を通して濾過し、次いで、層を分離し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＨｅｐでＩＳＣＯおよび２４ｇ  Ｓｉカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２，２−ジフルオロ−２−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセタート（ＶＶ−３）９７５ｍｇ（４９％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.01 (d, J=3.7 Hz, 1H),
6.93 - 6.72 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.54 (t, J=7.9 Hz,
2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H); LCMS [M+1]
372.
【０４５６】
ステップ４：４−（ジフルオロメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−４）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロ−２−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセタート（ＶＶ−３）（９６．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、２．０Ｍ）を室温で添加した。塩基を添加すると、沈澱物が形成した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）に溶解させ、次いで、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×１５）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固体をＤＭＦ（２．０ｍＬ、ｃ＝０．０８６Ｍ）中に溶解させ、フッ化カリウム（９３．８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０分間、１４０℃に加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−（ジフルオロメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−４）５６ｍｇ（７２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.93 (d, J=3.7 Hz, 1H),
7.45 - 7.04 (m, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 2H),
0.82 (t, J=7.9 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H); LCMS [M+1] 300.
【０４５７】
ステップ５：４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−５）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−４）（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７４０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮し、高真空で乾燥した。黄色の固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、次いで、水酸化アンモニウム（３２８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、０．３６４ｍＬ）およびエチレンジアミン（５．６３ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を水で希釈し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで７に調節し、次いで、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−（ジフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＶ−５）２３．０ｍｇ（７３％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br. s., 1H), 8.86 (s, 1H), 7.76
(br. s., 1H), 7.18 (t, J=54.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.7 Hz, 1H); LCMS [M+1] 170.
【０４５８】
（実施例９８）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＷＷ−７）
【０４５９】
【化８０】
0006584521.tif 000140
ステップ１：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＷＷ−１）の合成
５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（２０１２）７７４２〜７７４７）を、スキームＣにおけるステップ４と同様の手順で使用して、ＷＷ−１を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.46
(br. s., 1H), 5.02 - 4.89 (m, 2H), 4.33 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H),
2.80 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.13 - 0.04 (m, 6H)
【０４６０】
ステップ２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＷＷ−２）
合成は、ＷＷ−１を使用して、スキームＣにおけるステップ６と同様の脱保護手順に従って、ＷＷ−２を生成した。LCMS[M+1]324
【０４６１】
ステップ３：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（ＷＷ−３）
合成は、ＷＷ−２を使用して、スキームＣにおけるステップ７と同様の酸化手順に従って、ＷＷ−３を生成した。
【０４６２】
ステップ４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（ＷＷ−４）
合成は、ＷＷ−３を使用して、スキームＣにおけるステップ８と同様のアミド形成手順に従って、ＷＷ−４を生成した。
【０４６３】
ステップ５：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（ＷＷ−５）
合成は、ＷＷ−４および（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを使用して、スキームＣにおけるステップ９と同様のグリニャール付加手順に従って、ＷＷ−５を生成した。
【０４６４】
ステップ６：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（ＷＷ−６）
合成は、ＷＷ−５を使用して、スキームＣにおけるステップ１０と同様の還元手順に従って、ＷＷ−６を生成した。LCMS[M+1]418
【０４６５】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＷＷ−７）
合成は、ＷＷ−６を使用して、スキームＣにおけるステップ１１と同様の脱保護手順に従って、ＷＷ−７を生成した。LCMS [M+1] 378; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (dd,
J=5.9, 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.96 (d,
J=4.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J=5.0
Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.13 (t, J=4.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J=5.3 Hz, 1H),
2.73 (s, 3H)
【０４６６】
（実施例９９）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＸＸ−８）
【０４６７】
【化８１】
0006584521.tif 000141
ステップ１：２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＸＸ−１）の合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１７ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、５７、１０９７〜１１１０）（１．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。懸濁液を、Ｎ２で４回脱気した。トリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（８．９５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を、氷水で、上述の混合物に添加し、添加の後に、黄色の溶液を１６時間、８０℃で加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）は、ＳＭが完全に消費され、メインのスポットが形成したことを示した。混合物を、氷水中の冷却Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液（１５ｍＬ）で非常に慎重にクエンチすると、多くのガスが発生し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をセライトで濾過した。水相をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×３）で再抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１〜５％で溶離するフラッシュバイオタージによって精製して、ＸＸ−１（０．９ｇ、６８．３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 (br. s., 1H), 7.35 (br. s., 1H),
6.54 (br. s., 1H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)
【０４６８】
ステップ２：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＸＸ−２）の合成
２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＸＸ−１）を、スキームＣにおけるステップ４と同様の手順で使用して、ＸＸ−２を生成した。
【０４６９】
ステップ３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＸＸ−３）の合成
合成は、ＸＸ−２を使用して、スキームＣにおけるステップ６と同様の脱保護手順に従って、ＸＸ−３を生成した。LCMS[M+1]320。
【０４７０】
ステップ４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（ＸＸ−４）の合成
合成は、ＸＸ−３を使用して、スキームＣにおけるステップ７と同様の酸化手順に従って、ＸＸ−４を生成した。LCMS[M+1]334。
【０４７１】
ステップ５：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（ＸＸ−５）の合成
合成は、ＸＸ−４を使用して、スキームＣにおけるステップ８と同様のアミド形成手順に従って、ＸＸ−５を生成した。
【０４７２】
ステップ６：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（ＸＸ−６）の合成
合成は、ＸＸ−５および（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを使用して、スキームＣにおけるステップ９と同様のグリニャール付加手順に従って、ＸＸ−６を生成した。
【０４７３】
ステップ７：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（ＸＸ−７）の合成
合成は、ＸＸ−６を使用して、スキームＣにおけるステップ１０と同様の還元手順に従って、ＸＸ−７を生成した。LCMS[M+1]414。
【０４７４】
ステップ８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２，４−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＸＸ−８）の合成
合成は、ＸＸ−７を使用して、スキームＣにおけるステップ１１と同様の手順に従って、ＸＸ−８を生成した。LCMS [M+1] 374; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m,
2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.71 - 6.70 (m, 1H), 6.20 - 6.19 (m, 1H), 6.11 - 6.09
(m, 1H), 5.27 - 5.26 (m, 1H), 5.11 - 5.10 (m, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.66 -
4.61 (m, 1H), 4.11 - 4.10 (m, 1H), 4.01 - 4.00 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.61 (s,
3H)
【０４７５】
（実施例１００）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＹＹ−７）
【０４７６】
【化８２】
0006584521.tif 000142
ステップ１：（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−５−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（ＹＹ−２）の合成
磁気撹拌棒を備え、乾燥器内で冷却されたオーブン乾燥済みの丸底フラスコに、トリフェニルイソプロピルホスホニウムヨージド（１３．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２３ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、続いて、ｎ−ブチルリチウム（１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、その時点で、イリドの暗赤色の溶液が得られた。イリド溶液に、粗製のＹＹ−１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９２、３３、３５６７）（４．５８ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液として添加した。氷浴を取り外し、反応物を徐々に室温に加温した。５時間後に、ＴＬＣ分析は、出発物質が残留していないことを示した。反応物を、水（約１００ｍＬ）をゆっくり添加し、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿を開始させることによってクエンチした。固体を、セライトのパッドを通して濾過し、複数ポーションのＭＴＢＥですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を、３ポーションのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から４０％ＭＴＢＥ／Ｈｅｐｔ．へ、２０ｍＬ画分）によって精製して、表題化合物ＹＹ−２（０．５６ｇ、ｄ−リボースから３ステップで２１％）を淡黄色の油状物として得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ）：Ｒｆ＝０．３４（生成物をＫＭｎＯ４染色液で可視化）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.36-5.48
(m, 1H), 5.01 (dd, J=6.24, 8.80 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.00 (ddd, J=2.69,
4.07, 7.06 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=3.97, 5.07 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=2.57, 5.01 Hz,
1H), 1.83 (d, J=0.86 Hz, 3H), 1.77 (d, J=1.22 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s,
3H).
【０４７７】
ステップ２：（Ｒ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オール（ＹＹ−３）の合成
磁気撹拌棒を備え、アルゴン流下で冷却されたオーブン乾燥済みの反応バイアルに、臭化銅−硫化ジメチル複合体（６９７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを、アルゴン流で約５分間パージし、ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、続いて、ＹＹ−２（０．５６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液として添加した。反応物を０℃でさらに３０分間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析は、残留している出発物質を示さなかった。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の滴下添加によってクエンチし、水で分液漏斗に移した。水溶液を４ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から４０％ＭＴＢＥ／Ｈｅｐｔ．へ、９ｍＬ画分）によって精製して、表題化合物ＹＹ−３（０．５７ｇ、６９％）を無色の油状物として得た。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ．）：Ｒｆ＝０．３４；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 (dd,
J=5.62, 8.31 Hz, 2H), 6.95-7.06 (m, 3H), 5.40 (d, J=9.29 Hz, 1H), 4.96 (dd,
J=6.30, 9.23 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=6.30, 8.62 Hz, 1H), 3.83 (dt, J=2.81, 8.56
Hz, 1H), 3.07 (dd, J=2.57, 14.06 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=8.56, 13.94 Hz, 1H), 1.78
(s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
【０４７８】
ステップ３：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（ＹＹ−４）の合成
磁気撹拌棒を備え、ＹＹ−３（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、オゾン流でスパージングした。１時間の連続的なスパージングの後に、ＴＬＣ分析は、残留している出発物質を示さなかった。反応物に、窒素で約１５分間スパージングし、続いて、硫化ジメチル（１．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、溶液を終夜、室温に徐々に加温した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ．へ、９ｍＬ画分）によって精製して、表題化合物ＹＹ−４（０．４２ｇ、８１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.16-7.24
(m, 2H), 6.96-7.05 (m, 2H), 5.48 (d, J=2.57 Hz, 1H), 4.71 (d, J=5.87 Hz, 1H),
4.67 (d, J=5.75 Hz, 1H), 4.45 (t, J=7.89 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=8.44, 14.43 Hz,
1H), 2.91 (dd, J=7.58, 13.82 Hz, 1H), 2.65 (d, J=2.81 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H),
1.32 (s, 3H).
【０４７９】
ステップ４：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール（ＹＹ−５）の合成
磁気撹拌棒を備え、アルゴン流下で冷却されたオーブン乾燥済みの反応バイアルに、ＹＹ−４（２２６ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、トルエン（１．９ｍＬ）および四塩化炭素（０．１１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−５０℃に冷却し、ヘキサメチルトリアミノホスフィン（０．２３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、バイアルを氷浴に移し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を氷冷ブライン（０．５ｍＬ）でクエンチし、有機相をピペットによって分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、塩化物ＹＹ−５の粗製の溶液をさらに精製せずに、次のステップにおいて直ちに使用した。
【０４８０】
ステップ５：７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＹＹ−６）の合成
磁気撹拌棒を備え、アルゴン流下で冷却されたオーブン乾燥済みの反応バイアルに、ピロロピリミジンＶ−１（７５．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（７０．７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トルエン（２．３ｍＬ）、アセトニトリル（０．３８ｍＬ）およびＴＤＡ−１（０．１１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、その時点で、塩化物ＹＹ−５の粗製の溶液をバイアルに添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、分液漏斗にＥｔＯＡｃで移した。生成物を３ポーションのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃへ、９ｍＬ画分）によって精製して、表題化合物  ＹＹ−６（１２０ｍｇ、２ステップで５５％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+H] 384; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.87 (s,
1H), 7.04 - 7.18 (m, 2H), 6.88 - 7.03 (m, 2H), 6.72 (br. s, 1H), 6.25 (d,
J=2.57 Hz, 1H), 5.15-5.29 (m, 1H), 4.86 (dd, J=6.30, 4.46 Hz, 1H), 4.34 - 4.47
(m, 1H), 2.83-3.12 (m, 5H), 1.62 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
【０４８１】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＹＹ−７）の合成
磁気撹拌棒を備え、ＹＹ−６（１２０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、水（２．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を分液漏斗にＥｔＯＡｃで移した。有機相を３ポーションの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（ＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒ  ＨＡＤＰカラム、４．６×１５０ｍｍカラム、１０％〜５０％ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物ＹＹ−７（３５．２ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] 344; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.61 (s,
1H), 7.36 (d, J=3.79 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.50, 8.44 Hz, 2H), 6.95 (t, J=8.80
Hz, 2H), 6.73 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.21 (d, J=4.65 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.47
(t, J=4.89 Hz, 1H), 4.12-4.26 (m, 2H), 3.09 (dd, J=4.65, 14.18 Hz, 1H), 2.99
(dd, J=6.36, 13.94 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); 19F PCD NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ ppm -119.11
(s, 1F).
【０４８２】
（実施例１０１）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（４−フルオロベンジル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＺＺ−３）
【０４８３】
【化８３】
0006584521.tif 000143
ステップ１：４−クロロ−５−フルオロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＺＺ−１）の合成
磁気撹拌棒を備え、アルゴン流下で冷却されたオーブン乾燥済みの反応バイアルに、ピロロピリミジンＱ−２（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４６．９ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５９ｍＬ）、アセトニトリル（０．２６ｍＬ）およびＴＤＡ−１（７１μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、その時点で、塩化物ＹＹ−５の粗製の溶液を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。生成物を３ポーションのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％Ｈｅｐｔ．から１００％ＥｔＯＡｃへ、９ｍＬ画分）によって精製して、表題化合物ＺＺ−１（６０．５ｍｇ、２ステップで３８％）を無色のゴム状物として得た。LCMS [M+H] 422; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.66 (s,
1H), 7.12 (dd, J=5.44, 8.50 Hz, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J=2.81 Hz,
1H), 6.21 (d, J=2.57 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=2.81, 6.60 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=4.34,
6.54 Hz, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 2.98 (dq, J=6.30, 14.28 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H),
1.36 (s, 3H).
【０４８４】
ステップ２：５−フルオロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＺ−２）の合成
磁気撹拌棒を備え、ＺＺ−１（６０．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、ジオキサン（０．３６ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．３６ｍＬ）を装入した。バイアルをテフロンキャップで密閉し、加熱ブロック内に置いた。反応物を２２時間、１２０℃に加熱した。反応物を凍結乾燥し、粗製の生成物ＺＺ−２（６５．７ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。LCMS[M+H]403
【０４８５】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（４−フルオロベンジル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＺＺ−３）の合成
磁気撹拌棒を備え、粗製のＺＺ−２（６５．７ｍｇ）を含有する反応バイアルに、水（０．７ｍＬ）を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、相を分離した。有機相を３ポーションの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、合わせた水性洗浄液を１ポーションのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（ＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒ  ＨＡＤＰ  １５０×２１．２ｍｍカラム、２０〜３０％ＭｅＯＨ、６０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物  ＺＺ−３（１９．６ｍｇ）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] 363; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.23 (dd, J=5.72, 8.46
Hz, 2H), 7.20 (d, J=1.37 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.88 Hz, 2H), 6.97 (br. s., 2H),
6.06 (d, J=5.12 Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.47 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.93 (t,
J=4.53 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=5.04, 14.09 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=8.20, 14.18 Hz,
1H).
【０４８６】
（実施例１０２）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＡＡＡ−７）
【０４８７】
【化８４】
0006584521.tif 000144
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＡＡＡ−２）の合成
アセトン（８．５８ｍＬ、１Ｍ）中のＡＡＡ−１（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１１、１３３、１４９１２）（２４３ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチオキシプロパン（０．７３７ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（１６３ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、１００％ＥｔＯＡｃおよび１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離する１２ｇ−ＩＳＣＯカラムで精製して、透明なゴム状物ＡＡＡ−２（８０ｍｇ、２９％、ベータアノマー）を得た。LCMS [M+1] 324; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 5.49 (d,
J=5.26 Hz, 1 H), 4.89 - 4.95 (m, 1 H), 4.86 (dd, J=6.30, 3.00 Hz, 1 H), 4.23
(d, J=3.18 Hz, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H)
【０４８８】
ステップ２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（ＡＡＡ−３）の合成
丸底フラスコ内に、ＡＡＡ−２（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．８ｍＬ）、および水（０．７ｍＬ）を添加した。溶液を０℃（氷浴）に冷却し、ジアセトキシヨードベンゼン（ＢＡＩＢ、１８８ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を、続いて、ＴＥＭＰＯ（８．３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で撹拌した（透明な黄色の溶液）。２．５時間後に、ＬＣＭＳは、酸への完全な変換を示す。反応物を濃縮し、次の反応のための粗製物（ＡＡＡ−３）として使用した（ワインレブアミドの形成）；LCMS[M+1]338。
【０４８９】
ステップ３：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（ＡＡＡ−４）の合成
丸底フラスコ内に、ＡＡＡ−３（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１１５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびピリジン（０．０９５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４回目の滴下（粘稠性）で、ゴム状物が現れた。さらに５当量のピリジンを添加した（０．０９５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）。氷浴を取り外し、室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、非常に極性領域にある生成物質量を示す。濃縮し、粗製のＡＡＡ−４（９６ｍｇ）として、次の反応へと使用する。LCMS[M+1]381。
【０４９０】
ステップ４：（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（ＡＡＡ−５）の合成
ＡＡＡ−４（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を含有し、氷浴で０℃に冷却された乾燥バイアル内に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．７５ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、油状物に濃縮した。粗製の物質をＩＳＣＯ  １２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで精製して、ＡＡＡ−５を油状物（６ｍｇ、６％）として得た。LCMS[M+1]416
【０４９１】
ステップ５〜６：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール（ＡＡＡ−６）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＡＡＡ−７）の合成
磁気撹拌棒を備え、ＡＡＡ−５（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含有する円錐底マイクロ波バイアルに、ギ酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）およびＲｕ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＰＥＮ］（０．１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンでパージした。水（０．２４０ｍＬ、アルゴンで３０分間パージ）およびＥｔＯＡｃ（０．０６ｍＬ、アルゴンで３０分間パージ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物ＡＡＡ−６を示す。反応物を濃縮乾固して、茶色の油状物を得る。ＴＦＡ  ２ｍＬおよび水１ｍＬを添加し、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物ＡＡＡ−７を示す。濃縮し、ＳＣＸカラム（ＭｅＯＨ、次いで、１０％ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離）で塩基を遊離させた。次いで、粗製の生成物をＳＦＣによって精製して、ＡＡＡ−７を得た。LCMS[M+1]378。
【０４９２】
（実施例１０３）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＢＢＢ−４）
【０４９３】
【化８５】
0006584521.tif 000145
ステップ１：（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（ＢＢＢ−１）および（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（ＢＢＢ−２）の合成
無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ、ｃ＝０．１０Ｍ）中の（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（ＭＭ−４）（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、メチルマグネシウムブロミド（０．７６５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を添加し、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（ＢＢＢ−１）１７０ｍｇ（収率８２％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 452; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (s, 3 H) 1.51 (s, 3 H) 1.58 (s, 4
H) 4.67 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 5.12 - 5.17 (m, 1 H) 5.86 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.68
(d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 - 7.36 (m, 1
H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 8.72 (s, 1 H).４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離して、（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（ＢＢＢ−２）２６ｍｇ（収率１３％）を油状物として得た。
LCMS [M+1] 452; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.41
(s, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.67 (s, 3 H) 4.64 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.14 (dd, J=6.66,
4.46 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.72, 2.57 Hz, 1 H) 5.78 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 6.58 (d,
J=3.67 Hz, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H)
8.71 (s, 1 H).
【０４９４】
ステップ２：（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（ＢＢＢ−３）の合成
（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（１７０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬ中に溶解させ、水酸化アンモニウム５ｍＬを添加し、反応容器を密閉し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、７０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１５９ｍｇ（収率１００％）を無色の油状物（ＢＢＢ−３）として得たが、これは、真空で固化した。
LCMS [M+1] 433; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.21
(s, 3 H) 1.51 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 4.49 - 4.56 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H)
5.16 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 5.81 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 2 H) 6.51 (d,
J=3.55 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=9.90, 8.19 Hz, 1 H) 7.23 -
7.27 (m, 1 H) 7.48 (ddd, J=11.98, 7.76, 2.14 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H)
【０４９５】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＢＢＢ−４）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ１１と同様の手順に従った。
LCMS [M+1] 393;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (s, 2
H) 3.68 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 4.13 (s, 1 H) 4.58 (br. s., 1 H) 4.86 (br. s., 1 H)
5.17 (br. s., 1 H) 5.86 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.34 -
7.42 (m, 3 H) 7.47 (br. s., 2 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H)
【０４９６】
（実施例１０４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＣＣＣ−２）
【０４９７】
【化８６】
0006584521.tif 000146
ステップ１：（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（ＣＣＣ−２）の合成
（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（ＢＢＢ−２）（２６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍＬ中に溶解させ、水酸化アンモニウム１ｍＬを添加し、反応容器を密閉し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ＣＣＣ−１  ２５ｍｇ（収率１００％）を油状物として得た。
LCMS [M+1] 433; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.40
(s, 3 H) 1.58 (s, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 4.62 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 5.14 (dd, J=6.60,
4.52 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=6.60, 2.32 Hz, 1 H) 5.61 (br. s., 2 H) 5.69 (d,
J=4.40 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07
(m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.26 (ddd, J=11.92, 7.64, 2.20 Hz, 1 H) 8.33 (s,
1 H)
【０４９８】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＣＣＣ−２）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ１１と同様の手順に従った。LCMS [M+1]
393;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48 (s, 3
H) 4.17 (s, 1 H) 4.21 - 4.28 (m, 2 H) 5.93 (d, J=6.16 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=3.52
Hz, 1 H) 7.20 - 7.33 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.56 (d, J=3.30 Hz, 1 H)
8.33 (br. s., 1 H)
【０４９９】
（実施例１０５）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＤＤＤ−５）
【０５００】
【化８７】
0006584521.tif 000147
ステップ１：（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（ＤＤＤ−２）および（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（ＤＤＤ−３）の合成
無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ、ｃ＝０．１０Ｍ）中の（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（ＤＤＤ−１、スキームＤＤＤ、ＭＭ−４と同様の様式で、４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを使用して調製）（２３０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、メチルマグネシウムブロミド（０．８４８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を添加し、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（ＤＤＤ−２）１７５ｍｇ（収率７３．５％）を白色の固体として得た。
LCMS [M+1] 468; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.22
(s, 3 H) 1.51 (s, 3 H) 1.58 (s, 3 H) 4.56 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 4.66 (dd, J=6.11,
1.10 Hz, 1 H) 5.15 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=3.67
Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.34 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H)
8.72 (s, 1 H).
３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離して、（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（ＤＤＤ−３）２６ｍｇ（収率１１％）を油状物として得た。
LCMS [M+1] 468; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.41
(s, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.67 (s, 3 H) 4.65 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.14 (dd, J=6.66,
4.46 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=6.72, 2.57 Hz, 1 H) 5.77 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 6.58 (d,
J=3.67 Hz, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H)
8.71 (s, 1 H)
【０５０１】
ステップ２：（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタン−１−オール（ＤＤＤ−４）の合成
（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（１７５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬ中に溶解させ、水酸化アンモニウム５ｍＬを添加し、反応容器を密閉し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣に、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ＤＤＤ−４  １６８ｍｇ（収率１００％）を油状物として得た。
LCMS [M+1] 449; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.21
(s, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 4.52 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 4.62 - 4.68 (m, 1
H) 5.09 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=3.55 Hz, 1 H)
7.17 (br. s., 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 8.28 (s, 1 H)
【０５０２】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＤＤＤ−５）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ１１と同様の手順に従った。LCMS [M+1]
409;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (s, 3
H) 3.67 (d, J=5.06 Hz, 1 H) 4.13 (s, 1 H) 4.58 (br. s., 1 H) 4.88 (br. s., 1 H)
5.18 (br. s., 1 H) 5.86 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.38 (d,
J=3.30 Hz, 1 H) 7.40 - 7.42 (m, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H)
8.13 (br. s., 1 H)
【０５０３】
（実施例１０６）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＥＥＥ−２）
【０５０４】
【化８８】
0006584521.tif 000148
ステップ１：（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタン−１−オール（ＥＥＥ−１）の合成
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１−オール（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍＬ中に溶解させ、水酸化アンモニウム１ｍＬを添加し、反応容器を密閉し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣に、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ＥＥＥ−１  ２５ｍｇ（収率１００％）を油状物として得た。
LCMS [M+1] 449; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.40
(s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 4.62 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 5.14 (dd, J=6.48,
4.52 Hz, 1 H)5.28 (dd, J=6.60, 2.32 Hz, 1 H) 5.69 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 5.77 (br.
s., 2 H) 6.34 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.38,
1.77
Hz, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H)
8.31 (br. s., 1 H)
【０５０５】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＥＥＥ−２）の合成
実施例９（スキームＣ）のステップ１１と同様の手順に従った。LCMS [M+1]
409;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48 (s, 3
H) 4.20 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=5.39, 1.43 Hz, 1 H) 4.28 - 4.35 (m, 1
H) 5.34 (br. s., 2 H) 5.89 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.29 (dd,
=8.58, 1.76 Hz, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1
H)
【０５０６】
（実施例１０７）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−（フルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＦＦＦ−６）
【０５０７】
【化８９】
0006584521.tif 000149
ステップ１  −  メチル７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラート（ＦＦＦ−１）の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＭＭ−５（スキームＦＦＦ）（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４６２ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯで４回脱気した。混合物を１００℃で、ＣＯ（２ＭＰａ）下で、オートクレーブ内で、２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了し、生成物が清浄であることを示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＦＦＦ−１（５００ｍｇ、９４．９％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 462 ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.48 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.39 (dd, J=7.8, 11.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.27 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.10
(s, 1H), 4.94 (dd, J=1.4, 6.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.59 (s,
3H), 1.29 (s, 3H)
【０５０８】
ステップ２  −  ７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（１Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸（ＦＦＦ−２）の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＦＦＦ−１（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（３２．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。混合物を室温（２５℃）で１時間撹拌した。混合物を室温で、Ｎ２下で、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭ：生成物の比が約５：１であることを示した。ＣｕＳＯ４（１当量）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費されたことを示した。混合物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＦＦＦ−２（１２０ｍｇ、３４．７％）を固体として得た。LCMS[M+1]532
【０５０９】
ステップ３  −  メチル７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（１Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラート（ＦＦＦ−３）の合成
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＦＦＦ−２（１１０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８３．８ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（５６．５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温（２５℃）で１時間撹拌した。混合物に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温（２５℃）で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、新たなスポットが形成したことを示した。混合物をブライン（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、ＦＦＦ−３（１００ｍｇ、８８％）をゴム状物として得、そのまま次のステップにおいて使用した。LCMS[M+23]568
【０５１０】
ステップ４  −  （７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（１Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）メタノール（ＦＦＦ−４）の合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＦＦＦ−３（１５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費され、新たなスポットが形成したことを示した。混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ＦＦＦ−４（９０ｍｇ、６３．２％）を白色の固体として得た。LCMS[M+1]518
【０５１１】
ステップ５  −  ７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（１Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−（フルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＦＦＦ−５）の合成
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＦＦＦ−４（５０ｍｇ、０．０９６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１５０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。得られた黄色の溶液を室温に加温し、室温（２５℃）で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費され、メインのピークが所望の質量を有することを示した。混合物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＦＦＦ−５（２５ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。LCMS[M+1]520
【０５１２】
ステップ６  −  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−（フルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＦＦＦ−６）の合成
化合物ＦＦＦ−５（２５ｍｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）を室温（２５℃）で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭの大部分が消費され、メインのピークが所望の化合物であることを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製物（１８ｍｇ）を得た。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１１）によって精製して、ＦＦＦ−６（１３ｍｇ、６８．３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 396; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.94 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.23 (d, J=7.8
Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.33 (d, J=6.8 Hz,
1H), 5.17 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.81 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.14
(t, J=4.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J=5.5 Hz, 1H)
【０５１３】
（実施例１０８）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＧＧＧ−２）
【０５１４】
【化９０】
0006584521.tif 000150
ステップ１  −  （Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＧＧＧ−１）の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＦＦＦ−１（スキームＧＧＧ）（２００ｍｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４９２ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製の物質を得、これを、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：３）によって精製して、ＧＧＧ−１（８０ｍｇ、４２．６％）を薄黄色の固体として得た。LCMS [M+1] 434; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H),
7.31 (br. s., 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (br. s., 1H), 6.61 (br. s., 1H),
5.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 5.16 - 5.02 (m, 3H), 4.94 (d, J=6.0
Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 1H), 1.58 (br. s., 3H), 1.29 (s, 3H)
【０５１５】
ステップ２  −  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＧＧＧ−２）の合成
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）の溶液に、ＧＧＧ−１（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温（３０℃）で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、ＳＭの大部分が消費されたことを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、ＧＧＧ−２（４５ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 394 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.81 (d, J=3.8 Hz, 1H),
7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=7.8
Hz, 1H), 6.15 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.61 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J=6.8 Hz,
1H), 5.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 3H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.13 (t,
J=4.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J=5.5 Hz, 1H)
【０５１６】
（実施例１０９）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（メチルアミノ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＨＨＨ−３）
【０５１７】
【化９１】
0006584521.tif 000151
ステップ１：Ｎ−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＨＨＨ−１）の合成
丸底フラスコ内に、ＳＳ−１（スキームＨＨＨ）（１００．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６２．２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４．３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１７．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。混合物を氷浴内で０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（７７．３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、０．０７４０ｍＬ）を滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示す。反応物をＥｔＯＡｃおよび水（各３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。分取ＨＰＬＣによって精製して、ＨＨＨ−１を固体（５７ｍｇ、３９％）として得る。LCMS [M+1] 616;  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H),
7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.15 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.86
(m, 3H), 6.58 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J=8.7 Hz,
1H), 5.29 (dd, J=2.5, 6.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=4.2, 6.5 Hz, 1H), 4.64 (dd,
J=4.2, 8.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
【０５１８】
ステップ２：（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（ＨＨＨ−２）の合成
ＭｅＯＨ中のＨＨＨ−１（５７．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メルカプト酢酸（０．０２０ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（２３．３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５５℃で２４時間撹拌した。反応物をそのまま、初めはＭｅＯＨで、続いて１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでフラッシュするＳＣＸカラムに通過させて、生成物（ＨＨＨ−２）を透明な油状物として得た。LCMS[M+1]431
【０５１９】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（メチルアミノ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＨＨＨ−３）
粗製の透明な油状物ＨＨＨ−２をＴＦＡおよび水（各１ｍＬ）中に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応物をそのまま、初めはＭｅＯＨで、続いて１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでフラッシュするＳＣＸカラムに通過させて、生成物を透明な油状物として得た。ＳＦＣによって精製して、ＨＨＨ−３を白色の固体として得る（１７．４ｍｇ、４８％）LCMS [M+1] 391;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.55 (br.
s., 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (br. s., 1H), 6.73 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.05
(d, J=6.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.48 (q, J=6.2
Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 2.65
(s, 3H), 2.17 (s, 3H)
【０５２０】
実施例１１０〜１１２の合成は、グリニャール試薬を作製するために適切なアリールハライドを使用し、実施例９（スキームＣ）のステップ９〜１１と同様の手順に従った。実施例１１２で使用されるアリールハライドを作製するための手順は、下記である。
【０５２１】
【表５−１】
0006584521.tif 000152
【０５２２】
【表５−２】
0006584521.tif 000153
【０５２３】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（実施例１１２において使用）の合成
【０５２４】
【化９２】
0006584521.tif 000154
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ（１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１０３０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（９６０ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製の生成物（２０００ｍｇ）を得た。粗製物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜３０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．３６ｍｇ、９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.97
(m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 3.64 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 1.50
(s, 9H)
【０５２５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７２０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１０分間パージした。得られた黄色の懸濁液を１１０℃で、密閉管内で、２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５０％の変換率を示し、したがって、追加のＮａＩ（７２０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン（６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１０分間、Ｎ２でパージした。得られた黄色の懸濁液を１１０℃で、密閉管内で、２０時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、粗製の物質を得、これを、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜２０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４５０ｍｇ、７８％）を薄黄色の油状物として得た。LCMS [M-tBu] 304; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.0
Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.81 (br.
s., 2H), 1.50 (s, 9H)
【０５２６】
（実施例１１３）
６−（（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ−４）
【０５２７】
【化９３】
0006584521.tif 000155
ステップ１：（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（ＩＩＩ−１）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン（４３７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．６６２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を−６５℃で添加した。黄色のスラリーを−６５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣ−９（１５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費され、良好な新たなスポットが形成したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製の物質を得、そのまま次のステップにおいて使用した。LCMS[M+1]487。
【０５２８】
ステップ２：（Ｒ）−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＩＩＩ−２）の合成
ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）および２．５Ｍギ酸ナトリウム水溶液（１１．６ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）中の粗製のＩＩＩ−１（４１１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の薄黄色の混合物をＮ２で５分間パージした。混合物に、Ｒｕ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＰＥＮ］（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。得られた黄色の混合物をＮ２下で、室温（２０℃）で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（８０ｍｇ、２ステップで４０％）を茶色のゴム状物として得た。LCMS [M+1] 489; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1H),
7.47 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (d,
J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.8
Hz, 1H), 5.93 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J=2.8 Hz, 2H), 5.34 - 5.32 (m, 1H),
5.09 - 5.03 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
【０５２９】
ステップ３：６−（（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ−３）の合成
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＩＩＩ−２（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２で４回脱気した。混合物を室温（１５℃）で、Ｈ２バルーン下で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、メインのピークが所望の化合物であることを示した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して、生成物（６０ｍｇ、９２％）を茶色のゴム状物として得た。LCMS [M+1] 399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.53 (br. s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36
(br. s., 1H), 7.43 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.8
Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J=5.0 Hz,
1H), 5.21 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.85 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H),
2.78 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
【０５３０】
ステップ４：６−（（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ−４）の合成
ＩＩＩ−３（６０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ、予め０℃に冷却）を添加した。混合物を室温（２５℃）で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、ピーク（０．１５分）が観察されたことを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。水溶液をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯｃＡ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ×６）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で終夜脱水した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、粗製の物質を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（２５ｍｇ、４３％）を得た。LCMS [M+1] 359; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.43 (br. s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.83
(d, J=3.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 6.84 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.32 (br. s,
2H), 6.19 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.31 (br. s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.53 - 4.45 (m,
1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)
【０５３１】
（実施例１１４）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＪＪＪ−５）
【０５３２】
【化９４】
0006584521.tif 000156
ステップ１：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（ＪＪＪ−１）の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、１．３Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（３．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。混合物を−２０℃〜４０℃で１時間撹拌すると、その際、反応物は黄色になった。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＣ−９（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加すると、混合物は赤色になり、それを０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ＵＶ）は、反応が完了したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗製の生成物（４４５ｍｇ、８５％）を黄色の油状物として得、これをそのまま次のステップに使用した。LCMS[M+1]476
【０５３３】
ステップ２：（Ｒ）−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＪＪＪ−２）の合成
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３．２ｍＬ／１２ｍＬ）中の粗製のＪＪＪ−１（４４５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（２５４０ｍｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で３０分間パージし、次いで、Ｒｕ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＰＥＮ］（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の混合物を室温（２５℃）で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ＵＶ）は、出発物質が完全に消費され、新たなスポットが形成したこと（所望の化合物）を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０〜６０％）によって精製して、ＪＪＪ−２（３００ｍｇ、６７％）を茶色の固体として得た。LCMS [M+1] 478; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.77 (td, J=0.9, 7.7 Hz,
1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.4
Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 5.11
(s, 1H), 4.93 (dd, J=1.3, 6.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.59
(s, 3H), 1.29 (br. s., 3H)
【０５３４】
ステップ３：メチル５−（（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロベンゾアート（ＪＪＪ−３）の合成
密閉管内に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＪＪＪ−２（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＭＦ（５ｍＬ）を装入した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を脱気し、ＣＯで３回パージした。反応混合物を３ＭＰａのＣＯ下で、１６時間、１２０℃で加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ＵＶ）は、約５０％の出発物質が残留していて、メインの新たなスポットが所望の生成物であることを示した。反応を停止し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムによって精製して、ＪＪＪ−３（２６ｍｇ、２７％）および出発物質（５０ｍｇ）を得た。LCMS [M+1] 458; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H),
7.71 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.60 (d,
J=3.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.29 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H),
4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.58 (s, 3H),
1.28 (s, 3H)
【０５３５】
ステップ４：（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）メタノール（ＪＪＪ−４）の合成
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＪＪＪ−３（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に、Ｎ２下で、０℃で添加した。得られた黄色の懸濁液を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ＵＶ）は、反応がほぼ完了したことを示し、次いで、ＥｔＯＡｃでクエンチし、３０分間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して、生成物、ＪＪＪ−４（１５ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。LCMS[M+1]430
【０５３６】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＪＪＪ−５）の合成
水（０．２ｍＬ）中のＪＪＪ−４（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加し、次いで、反応物を５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（６ｍｇ）を添加し、室温（８℃）で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、ＪＪＪ−５（３ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 390;  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H),
7.59 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, J=4.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H),
6.77 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.79
(dd, J=5.0, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 2.75 (s, 3H)
【０５３７】
（実施例１１５）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＫＫＫ−４）
【０５３８】
【化９５】
0006584521.tif 000157
ステップ１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（ＫＫＫ−１）の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＭＭ−３（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２で４回脱気した。混合物を室温（２５℃）で、Ｈ２バルーン下で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜１００％、次いで、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物ＫＫＫ−１（５３０ｍｇ、５８％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+1] 349; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.99 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H),
7.65 (br. s., 1H), 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.26
(m, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.41
(s, 3H)
【０５３９】
ステップ２：（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（ＫＫＫ−２）の合成
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＫＫＫ−１（２６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（２．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製の物質ＫＫＫ−２（３８０ｍｇ、＞９９％）を黄色の油状物として得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。LCMS [M+1] 418; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.57 -
7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=3.8 Hz,
1H), 6.39 (s, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J=1.8
Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)
【０５４０】
ステップ３：（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＫＫＫ−３）の合成
ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の粗製のＫＫＫ−２（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２．５Ｍギ酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の薄黄色の混合物をＮ２で１時間パージした。混合物に、Ｒｕ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）ＴｓＤＰＥＮ］（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。得られた黄色の混合物をＮ２下で、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、生成物ＫＫＫ−３（２５ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 420; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.47 -
7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.62 (d, J=3.8 Hz,
1H), 5.85 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.29 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.92 (d,
J=6.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
【０５４１】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＫＫＫ−４）の合成
ＫＫＫ−３（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを添加した（各１ｍＬ）。混合物を室温（２５℃）で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。生成物を凍結乾燥し、白色の固体（２０ｍｇ、８８％）を得た。LCMS [M+1] 380; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.89 (d,
J=3.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5
Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J=4.8 Hz,
1H), 5.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.83 (t, J=4.9 Hz, 1H),
4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 1H)
【０５４２】
（実施例１１６）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−アミノ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＬＬＬ−４）
【０５４３】
【化９６】
0006584521.tif 000158
ステップ１：（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＬＬＬ−１）の合成
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物ＪＪＪ−２（２９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２．５Ｍギ酸ナトリウム水溶液（１６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をＮ２で１時間パージした。混合物に、Ｒｕ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）ＴｓＤＰＥＮ］（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。得られた黄色の混合物を、Ｎ２下で、室温で、２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費され、良好なスポットが形成したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗製の物質を得た（ＨＮＭＲは、２種の異性体の比を２．３：１と示した）。粗製の物質を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ  ０〜６０％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物ＬＬＬ−１（１１０ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 420; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.30 (d,
J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=10.8
Hz, 2H), 6.58 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 2H),
5.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
【０５４４】
ステップ２：２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＬＬＬ−２）の合成
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬＬＬ−１（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（８０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温（２５℃）で、Ｎ２下で、２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、生成物ＬＬＬ−２（９５ｍｇ、６６％）を薄黄色の固体として得た。LCMS [M+1] 549;  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.05 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.92 -
7.83 (m, 2H), 7.76 (dd, J=3.0, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.5
Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.76 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.57 -
5.39 (m, 2H), 5.18 (dd, J=3.9, 6.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
【０５４５】
ステップ３：（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタンアミン（ＬＬＬ−３）の合成
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＬＬＬ−２（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の薄黄色の懸濁液に、８５％Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた黄色の溶液を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物をｐｒｅ−ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、生成物ＬＬＬ−３（５０ｍｇ、７２．８％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 419; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.33 (t,
J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.9, 10.2 Hz, 1H), 7.03 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=3.6,
6.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=3.5, 6.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 2H), 1.58 (s, 3H),
1.34 (s, 3H)
【０５４６】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−アミノ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＬＬＬ−４）の合成
ＬＬＬ−３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（各１ｍＬ、予め０℃に冷却）を添加した。混合物を室温（２５℃）で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費され、メインのピークが所望の化合物であることを示した。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物、ＬＬＬ−４を白色の固体（３０ｍｇ、６６％）に凍結乾燥した。LCMS [M+1] 379;   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.79 (s,
1H), 7.84 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71
(d, J=3.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.15 (br.
s., 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.24 (br. s., 1H), 4.09 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.95
(dd, J=2.1, 6.9 Hz, 1H).
【０５４７】
（実施例１１７）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
ステップ２において、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを使用することを除いて、実施例１１５（スキームＫＫＫ）と同様の手順で、実施例１１７を調製した。
【０５４８】
【化９７】
0006584521.tif 000159
LCMS [M+1] 364; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 9.04
(s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (br.
s., 1H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J=4.3 Hz,
1H), 5.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J=4.9 Hz, 1H),
4.59 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J=4.5 Hz, 1H)
【０５４９】
（実施例１１８）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−アミノ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
実施例１１７（スキームＫＫＫ）のステップ２において、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを使用することを除いて、実施例１１６（スキームＬＬＬ）と同様の手順で、実施例１１８を調製した。
【０５５０】
【化９８】
0006584521.tif 000160
LCMS [M+1] 363; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 9.02
(s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.81 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (dd,
J=8.3, 10.8 Hz, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=7.3
Hz, 1H), 5.33 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.13 (br. s., 1H), 4.56 (d, J=5.5 Hz, 1H),
4.22 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=2.1, 6.7 Hz, 1H)
【０５５１】
（実施例１１９）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＭＭＭ−６）
【０５５２】
【化９９】
0006584521.tif 000161
ステップ１：（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＭＭＭ−２）の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０１３、１０５８１〜１０５９２およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．１７、２００２、３００１からの２ステップの文献の手順を使用して、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒドＭＭＭ−１を調製した。無水トルエン（７９ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３．２ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液に、Ｅｔ２Ｚｎの溶液（７０．９ｍＬ、トルエン中１Ｍ、７０．９ｍｍｏｌ）を２０℃で、Ｎ２下でゆっくり添加した。混合物を１時間、６０℃で加熱し、白色の固体の大部分を溶解させた。次いで、トルエン（５ｍＬ）中のＭＭＭ−１（４．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃でゆっくり添加した。混合物を６０℃で、さらに１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＰＭＡ染色液）は、出発物質が消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を水（４０ｍＬ）によって１０℃でゆっくりクエンチし、黄色の固体を形成した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を黄色の油状物として得、これをＩＳＣＯ（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、ＭＭＭ−２  ４ｇ（収率６３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.01 (m, 3H), 4.98 (s, 1H),
4.89 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 2H), 4.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.03 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
【０５５３】
ステップ２：（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルベンゾアート（ＭＭＭ−３）の合成
トルエン（９０ｍＬ）中のＭＭＭ−２（４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）、ＰｈＣＯＯＨ（２．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．９８ｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（３８４０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２下で添加した。黄色の溶液を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）は、出発物質が消費され、より低い極性のスポットが検出されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を無色の油状物として得、これを、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１２％）によって精製して、ＭＭＭ−３  ４．３ｇ（収率８１％）を無色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 2H),
7.61-7.59 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.08 (m,
2H), 5.93 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m,
1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); HRMS m/z C22H22F2O6
[M+23] 443.
【０５５４】
ステップ３：（１Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾアート（ＭＭＭ−４）の合成
トリフルオロ酢酸１０ｍＬおよび蒸留水５ｍＬ中のＭＭＭ−３（１０６０ｍｇ、２．５２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によって中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、１００％ＥｔＯＡｃでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＭＭＭ−４  ０．９ｇ（収率９７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.61 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=7.34
Hz, 1 H) 3.46 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 1 H)
4.49 - 4.55 (m, 1 H) 5.35 (dd, J=6.72, 4.28 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
7.14 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.49 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 7.62 (t,
J=7.46 Hz, 1 H) 8.05 - 8.10 (m, 2 H)
【０５５５】
ステップ４：（Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メチルベンゾアート（ＭＭＭ−５）の合成
ＴＨＦ  １０ｍｌ中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７６．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２１．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０２ｍＬ）を室温で添加し、ジイソプロピルアゾジホルマート（１１６．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、続いて、トリ−Ｎ−ブチルホスフィン（１１４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、ＭＭＭ−４（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をすべて一度に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ＭＭＭ−５  ６０ｍｇ（収率３５％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 627.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.56 (dd, J=5.32, 2.75 Hz, 1 H) 4.62 -
4.73 (m, 2 H) 6.06 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m,
2 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.55 (t, J=7.46 Hz, 1 H)
7.90 - 7.97 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H)
【０５５６】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＭＭＭ−６）の合成
ＭＭＭ−５（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍＬに溶解させ、水酸化アンモニウム溶液１ｍＬを添加した。反応容器を密閉し、終夜、１００℃で加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ＭＭＭ−６  １５．８ｍｇ（収率８６％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 505.0; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.17 (dd, J=5.26, 1.83 Hz, 1 H) 4.20 -
4.27 (m, 1 H) 4.69 (dd, J=7.09, 5.38 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 5.96 (d,
J=7.09 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 8.10
(s, 1 H)
【０５５７】
（実施例１２０）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＮＮＮ−６）
【０５５８】
【化１００】
0006584521.tif 000162
ステップ１：（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（ＮＮＮ−１）の合成
無水トルエン（９２ｍＬ）中の（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（３５５０ｍｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液に、Ｅｔ２Ｚｎの溶液（７１．３ｍＬ、トルエン中１Ｍ、７１．３ｍｍｏｌ）を２０℃で、Ｎ２下で、ゆっくり添加した。混合物を１時間、６０℃で加熱した。白色の固体を溶解させると、混合物は透明になった。次いで、トルエン（１０ｍＬ）中のＭＭＭ−１（４．１１ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃でゆっくり添加した。混合物を６０℃で、さらに１．５時間撹拌した。混合物は黄色になった。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、ＰＭＡ染色液、Ｒｆ約０．６）は、出発物質が消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を水（４０ｍＬ）によって１０℃でゆっくりクエンチし、黄色の固体を形成した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を黄色の油状物として得た。粗製の生成物をＩＳＣＯ（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、ＮＮＮ−１  ３．７５ｇ（収率５５％）を無色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd,
J=1.8, 10.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.91 (d, J=6.3 Hz, 1H),
4.75 - 4.62 (m, 3H), 4.09 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.34
(s, 3H)
【０５５９】
ステップ２：（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルベンゾアート（ＮＮＮ−２）の合成
トルエン（６０ｍＬ）中のＮＮＮ−１（２．９１ｇ、８．７４５ｍｍｏｌ）、ＰｈＣＯＯＨ（１．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３４４０ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（２．６５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２下で添加した。黄色の溶液を２０℃で、３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、出発物質が消費され、より低い極性のスポットが検出されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ×２）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を黄色の油状物として得た。粗製の生成物をＩＳＣＯ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝０〜１０％）によって精製して、ＮＮＮ−２  ３．１ｇ（収率８１％）を無色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (dd, J=1.3, 8.5 Hz, 2H), 7.63 -
7.56 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H),
7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.96 - 5.90 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H),
4.70 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.33
(s, 3H) HRMS m/z C22H22FClO6 [M+23]+ 459.0567
【０５６０】
ステップ３：ビス−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヨード−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバマート（ＮＮＮ−７）の合成
ＤＭＦ  ５ｍＬ中のビス−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバマート（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２７１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＮＮＮ−７  ２８８ｍｇ（収率６０％）を薄黄色の固体として得た。LCMS [M+1] 475.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 17 H) 2.86 (s, 3 H) 7.79 (d,
J=2.32 Hz, 1 H) 12.54 (br. s., 1 H)
【０５６１】
ステップ４：（１Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾアート（ＮＮＮ−３）の合成
実施例１１９のステップ３と同様の手順に従った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.61 (br. s., 1 H) 3.98 - 4.11 (m, 1 H) 4.19 (br. s., 1 H) 4.48
- 4.56 (m, 1 H) 5.28 - 5.39 (m, 1 H) 6.03 - 6.15 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H)
7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 - 7.68 (m,
1 H) 8.01 - 8.16 (m, 2 H)
【０５６２】
ステップ５：（Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−（（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヨード−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルベンゾアート（ＮＮＮ−４）の合成
実施例１１９のステップ４と同様の手順に従った。LCMS[M+1]839.0。
【０５６３】
ステップ６：（Ｒ）−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチルベンゾアート（ＮＮＮ−５）の合成
ＮＮＮ−４（１５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２．０ｍＬ中に溶解させ、イソプロピルマグネシウムクロリド（６４．９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、０．３４４ｍＬ、１．３Ｍ）を室温で添加し、室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏによってクエンチし、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。
ＤＣＭ  １ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１ｍＬ中の上記粗製の物質の溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加し、水で洗浄し、有機層を合わせ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ＮＮＮ−５  ４４ｍｇ（２ステップで４８％）を黄色の油状物として得た。LCMS[M+1]513.0。
【０５６４】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＮＮＮ−６）の合成
実施例１１９のステップ５と同様の手順に従った。LCMS [M+1] 408.9; 1H
NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.92 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.43
- 4.52 (m, 1 H) 4.77 (br. s., 1 H) 5.00 (d, J=3.74 Hz, 1 H) 5.17 (d, J=6.82 Hz,
1 H) 5.97 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 6.09 (br. s., 2 H) 6.12 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 6.44
(br. s., 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 1 H) 7.38 (d, J=10.34 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.81
Hz, 1 H)
【０５６５】
（実施例１２１）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＯＯＯ−２）
（実施例１２２）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＯＯＯ−３）
【０５６６】
【化１０１】
0006584521.tif 000163
ステップ１：２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＯＯＯ−４）の合成
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．４ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸（８ｍＬ）を添加し、反応物を１７時間、７０℃で加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を水で溶解させ、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＯＯＯ−４  ４６０ｍｇ（収率１７％）を白色の固体として得た。LCMS [M+1] 172.0; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.30 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.89 (s, 1 H)
【０５６７】
ステップ２：（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾアート（ＯＯＯ−１）の合成
実施例１１９のステップ４と同様の手順に従った。LCMS [M+1] 536.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=6.24, 3.55 Hz, 1 H) 4.52 (q,
J=6.15 Hz, 1 H) 5.53 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 5.58 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 6.13 (d,
J=6.11 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56
(m, 2 H) 7.59 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H)
8.07 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H)
【０５６８】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＯＯＯ−２）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＯＯＯ−３）の合成
実施例１１９のステップ５と同様の手順に従った。
ＯＯＯ−２  LCMS [M+1]
432.0. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 (br. s., 1 H) 4.05 (br. s., 1 H) 4.39 (br. s., 1 H) 4.72
(br. s., 1 H) 5.10 - 5.20 (m, 1 H) 5.33 (d, J=6.38 Hz, 1 H) 5.94 - 6.03 (m, 1
H) 6.04 - 6.13 (m, 1 H) 7.19 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=10.12 Hz, 1 H) 7.44
(t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 9.02 (br. s., 1 H)
ＯＯＯ−３  LCMS [M+1]
413.0; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.14 - 4.23 (m, 2 H) 4.60 (dd, J=6.97, 5.26 Hz, 1 H) 4.93 (d,
J=3.42 Hz, 1 H) 5.96 - 6.03 (m, 1 H) 7.02 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.19,
1.83 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=10.51, 1.59 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 8.51
(br. s., 1 H)
【０５６９】
（実施例１２３）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセタート（ＰＰＰ−２）
【０５７０】
【化１０２】
0006584521.tif 000164
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（ＰＰＰ−３）の合成
４−ジメチルアミノピリジン（６５０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（８７１０ｍｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４１２０ｍｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０００ｍｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に連続して添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を得、これを、ジクロロメタンでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＰＰ−３  ５．４ｇ（収率７０．５％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+1-2Cl-Boc] 120.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 1.70 (s, 9 H) 6.66 (d,
J=4.03 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=4.16 Hz, 1 H)
【０５７１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（ＰＰＰ−４）の合成
ＰＰＰ−３（４６００ｍｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（５０１０ｍｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（６７８０ｍｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を脱ガスし、密閉し、１．５時間、１００℃で加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣にジクロロメタンおよびＨ２Ｏを添加し、層を分離し、水層をジクロロメタンで３回、有機層を合わせ、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＰＰ−４  ２．５ｇ（収率５８．５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS [M+1-Cl-Boc] 134.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 1.69 (s, 9 H) 2.72 (s, 3
H) 6.58 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=4.03 Hz, 1 H)
【０５７２】
ステップ３：２−クロロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＰＰＰ−５）の合成
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ、ｃ＝０．１２Ｍ）中のＰＰＰ−４（１９４０ｍｇ、７．２４６ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、メタノール中２５重量％のナトリウムメトキシド（２３５０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）を滴下添加した。反応物を氷浴内で１０分間撹拌し、その後、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。固体をＤＣＭとすり混ぜ、濾過し、ＤＣＭですすいで、ＰＰＰ−５  １．１３ｇ（収率９３％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+1-Cl] 134.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.77 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=3.67, 1.96
Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=3.55, 2.32 Hz, 1 H) 10.36 (br. s., 1 H)
【０５７３】
ステップ４：２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＰＰＰ−６）の合成
実施例１２１および実施例１２２のステップ１と同様の手順に従った。LCMS [M+1]
186.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.70 (s, 3 H) 7.53
(t, J=2.32 Hz, 1 H) 12.14 (br. s., 1 H)
【０５７４】
ステップ５：（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾアート（ＰＰＰ−１）の合成
実施例１１９のステップ４と同様の手順に従った。LCMS [M+1] 550.0; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.68 (s, 3 H) 4.23 - 4.31 (m, 1 H) 4.35
(dd, J=6.17, 3.48 Hz, 1 H) 4.50 (q, J=5.79 Hz, 1 H) 5.51 (d, J=5.38 Hz, 1 H)
5.56 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 6.09 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 6.17 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.34
(dd, J=8.25, 1.65 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 3 H) 7.68 -
7.76 (m, 1 H) 8.03 - 8.10 (m, 2 H)
【０５７５】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールアセタート（ＰＰＰ−２）の合成
実施例１１９のステップ５と同様の手順に従った。LCMS [M+1] 427.0; 1H
NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.99
(s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 4.15 - 4.21 (m, 2 H) 4.62 (dd, J=6.97, 5.01 Hz, 1 H)
4.93 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.23
(dd, J=8.25, 1.77 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=10.51, 1.59 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.89 Hz,
1 H)
【０５７６】
生物学的実施例
生化学アッセイ法
化合物をＤＭＳＯ中に可溶化して、３倍希釈を使用して、１００％ＤＭＳＯ中に、所望のアッセイ濃度よりも５０倍高い濃度に連続希釈した。希釈の後に、１ｕｌを、空の９６ウェルマイクロタイタープレートに添加した。ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０タンパク質複合体を、Ｈ４（１−２１）ペプチド（ＳＧＲＧＫＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡＫＲＨＲＫＶ）と、ＰＲＭＴ５アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ８．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ）中で合わせ、４４ｕｌを、化合物を含有するマイクロタイタープレートに添加した。最終ＳＡＭ濃度が１０ｕＭであり、特異的活性が０．２ｕＣｉ／ｕｌであるように、ＰＲＭＴ５アッセイ緩衝液中で３Ｈ標識ＳＡＭを非標識ＳＡＭと合わせることによって、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）を調製した。ＳＡＭストック５ｕｌをマイクロタイタープレートに添加することによって、反応を開始させた。最終反応条件は、１０ｎＭ  ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０複合体、２００ｎＭペプチドおよび１ｕＭ  ＳＡＭであった。室温での２５分間のインキュベーションの後に、反応を、２０％ＴＣＡ  １００ｕＬの添加で停止させた。９６ウェルフィルタープレート（ＭＳＩＰＮ４Ｂ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、３Ｈ−ペプチド生成物を捕捉し、ＰＢＳ緩衝液で５回洗浄した。シンチレーション液（１００ｕｌ）を、乾燥したフィルタープレートに添加し、液体シンチレーションカウンターでカウントした。Ｐｆｉｚｅｒ特許権下のソフトウェアを使用して、データを標準４−パラメーター用量応答式にフィットさせることによって、ＩＣ５０値を決定した。
【０５７７】
実施例の生化学アッセイの結果は、表１にまとめられており、ＩＣ５０値（μＭ）として示されている。
【０５７８】
【表６−１】
0006584521.tif 000165
【０５７９】
【表６−２】
0006584521.tif 000166
【０５８０】
Ａ５４９増殖アッセイ
Ａ５４９肺腺癌細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、１０％ｖ／ｖ熱不活性化ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）を補充されたＤＭＥＭ増殖培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持し、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。指数増殖Ａ５４９細胞を９６ウェル黒色組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内に、２５００細胞／ｍｌの密度で、培養培地１００μｌの体積で播種し、終夜、３７℃、５％ＣＯ２で接着させた。翌日、化合物プレートを、ＤＭＳＯ中で９ポイントの３．３倍希釈を１０ｍＭの最高濃度で行うことによって調製した。化合物を培養培地中でさらに希釈し、１１μｌを細胞に添加した（最終最高アッセイ濃度は１０μＭであり、ＤＭＳＯは０．２％であった）。細胞を化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で７日間インキュベートしたが、培地および化合物を４日目に交換した。７日目に、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬１００μｌをプレートに添加し、細胞中に存在するＡＴＰの量を測定することによって、細胞生存率をアッセイした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ルミネセンスを読み取った。用量応答においてＤＭＳＯ対照に対して正規化された４−パラメーターフィットモデルを使用して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０５８１】
実施例のＡ５４９増殖アッセイの結果は、表２にまとめられており、ＩＣ５０値（μＭ）として示されている。
【０５８２】
【表７】
0006584521.tif 000167
【０５８３】
分子生物学
全長ＰＲＭＴ５オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする遺伝子をＡｌａ２で、ＦｌａｇタグをコードするＭＤＹＫＤＤＤＤＫＧＲＡＴ配列に直接融合させ（配列番号１）、全長非タグＭＥＰ５０（配列番号２）を、哺乳類発現のためにコドン最適化し、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪによって合成した。標準的な制限酵素ベースのクローニング手順を使用して、合成された遺伝子を、昆虫細胞発現ベクターｐＦＡＳＴＢａｃ  Ｄｕａｌ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にクローニングした。最終コンストラクトＰＲＭＴ５において、ＯＲＦは、ポリヘドリンプロモーター（ｐｏｌＨ）の制御下にあったが、ＭＥＰ５０  ＯＲＦは、ｐ１０プロモーターの制御下にあった。加えて、標準的な制限酵素ベースのクローニング手順を使用して、ＭＥＰ５０（配列番号２）を、ｐＦＡＳＴＢａｃ１ベクターにサブクローニングした。
【０５８４】
タンパク質発現
標準的なＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃウイルス生成プロトコル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ウイルスを生成し、高力価継代２（Ｐ２）ストックに増幅させた。タンパク質過剰発現を、１：１比のＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０デュアルコンストラクトウイルスおよびＭｅｐ５０コンストラクトウイルスのＭＯＩ＝１で、Ｐ２ウイルスストックで、２×１０６で感染させた指数増殖性Ｓｆ２１細胞で行った。同時発現プロトコルを使用して、ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０ヘテロ二量体形成のために追加のＭｅｐ５０を補充した。細胞を感染から７２時間後に、遠心分離によって採取し、凍結させたペレットを−８０℃で貯蔵した。
【０５８５】
タンパク質精製
Ｆｌａｇアフィニティークロマトグラフィーを使用して、ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０複合体を細胞溶解産物から精製した。細胞を、ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を補充された５０ｍＭトリス  ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰ中で溶解させた。凍結ペレット１ｇあたり溶解緩衝液１．５ｍｌを添加した。細胞溶解産物を１０，０００ｇで１時間、４℃で遠心分離することによって、清澄化溶解産物を得た。単離するために３時間、Ａｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｇａｒｏｓｅ（Ｓｉｇｍａ）５ｍｌを清澄化溶解産物に添加して、ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０を単離した。３時間、４℃でバッチを結合させた後に、ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０に結合したＦｌａｇ樹脂を、２０カラム体積（ＣＶ）の５０ｍＭトリス７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰで洗浄し、続いて、２００ｕｇ／ｍｌのＦＬＡＧペプチド（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）を補充された３ＣＶの５０ｍＭトリス７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．２５ｍＭ  ＴＣＥＰを使用して、ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０複合体を溶離した。２ＣＶの２５ｍＭトリスｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ緩衝液で予め平衡化させておいたＳ３００  ２６／６００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０をさらに精製した。ＦｌａｇＰＲＭＴ５−Ｍｅｐ５０複合体を含有するピーク画分を１．６ｍｇ／ｍｌに濃縮し、液体窒素を使用して少量アリコットで急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。
【０５８６】
配列
配列番号１
ＭＤＹＫＤＤＤＤＫＧＲＡＴＡＡＭＡＶＧＧＡＧＧＳＲＶＳＳＧＲＤＬＮＣＶＰＥＩＡＤＴＬＧＡＶＡＫＱＧＦＤＦＬＣＭＰＶＦＨＰ
ＲＦＫＲＥＦＩＱＥＰＡＫＮＲＰＧＰＱＴＲＳＤＬＬＬＳＧＲＤＷＮＴＬＩＶＧＫＬＳＰＷＩＲＰＤＳＫＶＥＫＩＲＲＮＳＥＡＡＭＬ
ＱＥＬＮＦＧＡＹＬＧＬＰＡＦＬＬＰＬＮＱＥＤＮＴＮＬＡＲＶＬＴＮＨＩＨＴＧＨＨＳＳＭＦＷＭＲＶＰＬＶＡＰＥＤＬＲＤＤＩＩ
ＥＮＡＰＴＴＨＴＥＥＹＳＧＥＥＫＴＷＭＷＷＨＮＦＲＴＬＣＤＹＳＫＲＩＡＶＡＬＥＩＧＡＤＬＰＳＮＨＶＩＤＲＷＬＧＥＰＩＫＡ
ＡＩＬＰＴＳＩＦＬＴＮＫＫＧＦＰＶＬＳＫＭＨＱＲＬＩＦＲＬＬＫＬＥＶＱＦＩＩＴＧＴＮＨＨＳＥＫＥＦＣＳＹＬＱＹＬＥＹＬＳ
ＱＮＲＰＰＰＮＡＹＥＬＦＡＫＧＹＥＤＹＬＱＳＰＬＱＰＬＭＤＮＬＥＳＱＴＹＥＶＦＥＫＤＰＩＫＹＳＱＹＱＱＡＩＹＫＣＬＬＤＲ
ＶＰＥＥＥＫＤＴＮＶＱＶＬＭＶＬＧＡＧＲＧＰＬＶＮＡＳＬＲＡＡＫＱＡＤＲＲＩＫＬＹＡＶＥＫＮＰＮＡＶＶＴＬＥＮＷＱＦＥＥ
ＷＧＳＱＶＴＶＶＳＳＤＭＲＥＷＶＡＰＥＫＡＤＩＩＶＳＥＬＬＧＳＦＡＤＮＥＬＳＰＥＣＬＤＧＡＱＨＦＬＫＤＤＧＶＳＩＰＧＥＹ
ＴＳＦＬＡＰＩＳＳＳＫＬＹＮＥＶＲＡＣＲＥＫＤＲＤＰＥＡＱＦＥＭＰＹＶＶＲＬＨＮＦＨＱＬＳＡＰＱＰＣＦＴＦＳＨＰＮＲＤＰ
ＭＩＤＮＮＲＹＣＴＬＥＦＰＶＥＶＮＴＶＬＨＧＦＡＧＹＦＥＴＶＬＹＱＤＩＴＬＳＩＲＰＥＴＨＳＰＧＭＦＳＷＦＰＩＬＦＰＩＫＱ
ＰＩＴＶＲＥＧＱＴＩＣＶＲＦＷＲＣＳＮＳＫＫＶＷＹＥＷＡＶＴＡＰＶＣＳＡＩＨＮＰＴＧＲＳＹＴＩＧＬ＊
配列番号２
ＭＲＫＥＴＰＰＰＬＶＰＰＡＡＲＥＷＮＬＰＰＮＡＰＡＣＭＥＲＱＬＥＡＡＲＹＲＳＤＧＡＬＬＬＧＡＳＳＬＳＧＲＣＷＡＧＳＬＷＬ
ＦＫＤＰＣＡＡＰＮＥＧＦＣＳＡＧＶＱＴＥＡＧＶＡＤＬＴＷＶＧＥＲＧＩＬＶＡＳＤＳＧＡＶＥＬＷＥＬＤＥＮＥＴＬＩＶＳＫＦＣ
ＫＹＥＨＤＤＩＶＳＴＶＳＶＬＳＳＧＴＱＡＶＳＧＳＫＤＩＣＩＫＶＷＤＬＡＱＱＶＶＬＳＳＹＲＡＨＡＡＱＶＴＣＶＡＡＳＰＨＫＤ
ＳＶＦＬＳＣＳＥＤＮＲＩＬＬＷＤＴＲＣＰＫＰＡＳＱＩＧＣＳＡＰＧＹＬＰＴＳＬＡＷＨＰＱＱＳＥＶＦＶＦＧＤＥＮＧＴＶＳＬＶ
ＤＴＫＳＴＳＣＶＬＳＳＡＶＨＳＱＣＶＴＧＬＶＦＳＰＨＳＶＰＦＬＡＳＬＳＥＤＣＳＬＡＶＬＤＳＳＬＳＥＬＦＲＳＱＡＨＲＤＦＶ
ＲＤＡＴＷＳＰＬＮＨＳＬＬＴＴＶＧＷＤＨＱＶＶＨＨＶＶＰＴＥＰＬＰＡＰＧＰＡＳＶＴＥ＊
【配列表】
0006584521000001.app