(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒に下記一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩、塩基、金属塩添加剤及びジホスフィン−ロジウム錯体を添加し、水素雰囲気中で反応して、下記一般式（2）で表されるキラルγ-第二級アミンアルコール化合物を得ることを特徴とするキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法であって、
【化１】
0006596081.tif 000042
［一般式（1）及び一般式（2）において、Arは置換基を有するか又は有しないアリール基若しくは複素環アリール基を示し、Rはアルキル基又はアリールアルキル基を示し、HYは酸を示す。］
前記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、又はカリウム tert-ブトキシドから選ばれるいずれかの一種であり、
前記金属塩添加剤は、酢酸亜鉛、塩化セリウム、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、塩化銅、酢酸銅、ヨウ化亜鉛、ヨウ化銅、塩化亜鉛、硫酸マグネシウム、塩化鉄又は塩化アルミニウムから選ばれるいずれかの一種であり、
前記ジホスフィン−ロジウム錯体は、[Rh(L)(L')]Xであって、その中、
Lは、下記の(R,R)-QuinoxP*、(R,R)-BenzP*、(R,R)-Miniphos、(S,S)-BisP*、(S,S)-QuinoxP*、(S,S)-BenzP*、(S,S)-Miniphos、(R,R)-BisP*から選ばれるいずれか一種のキラルジホスフィン配位子であり、
【化２】
0006596081.tif 000043
L'は、1,5-シクロオクタジエン又は2,5-ノルボルナジエンから選ばれるいずれかの一種の補助的なジエン配位子であり、
Xは、SbF6-又はBF4-から選ばれるいずれかの一種のアニオンである、キラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法。
【請求項２】
一般式（1）及び一般式（2）において、
Arは、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-エトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-エトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-フリル、2-チエニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-メチレンジオキソフェニルから選ばれるいずれかの一種であり、
Rは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ベンジル基から選ばれるいずれかの一種である、請求項1に記載のキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法。
【請求項３】
一般式（1）において、
HYは、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、サリチル酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸及びヘキサフルオロアンチモン酸から選ばれるいずれかの一種である、請求項1に記載のキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法。
【請求項４】
前記ジホスフィン−ロジウム錯体と一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩とのモル比率は、ジホスフィン−ロジウム錯体／一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩＝1／200〜1／20000である、請求項1又は2に記載のキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法。
【請求項５】
前記溶媒は、極性溶媒である、請求項1又は2に記載のキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法。
【請求項６】
前記溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はトリフルオロエタノールから選ばれるいずれかの一種又は二種以上である、請求項５に記載のキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法。
【請求項７】
水素雰囲気の水素圧力が10〜100barであり、反応温度が-20〜100℃であり、反応時間が1〜48時間である、請求項1又は2に記載のキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法に関する。具体的には、金属塩添加剤によりジホスフィン−ロジウム錯体触媒系活性を向上し、触媒的不斉水素化技術によりキラルγ-第二級アミンアルコールを製造する合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キラルγ-第二級アミンアルコール骨格は、多種の薬物分子及び生理活性分子に広く存在しており、例えば、デュロキセチン、フルオキセチンなどである。塩酸デュロキセチン（Duloxetine）は、化学名が（S）-N-メチル-3-（1-ナフトキシ）-3-（2-チエニル）-1-プロピルアミン塩酸塩であり、米国のイーライリリー社（Eli Lilly）で開発した、5-ヒドロキシトリプタミンや、ノルエピネフリンの再取込みに対する阻害剤であり、臨床では主に抑うつ症及び不安症の治療に使用されている。2013年でのグローバル売上げは約50億米ドルであり、広い市場を持っている。現在、この薬は特許保護の期限が切れ、一部の薬物生産者はすでに生産許可を得た。
【０００３】
今、キラルγ-第二級アミンアルコールを得るのは、主にラセミ体を分割する方法によるが、伝統的な分割の技術では、収率が50%未満であり、多量の異性体の利用が容易ではなく、コストの上昇や環境の汚染が起きてしまう。不斉水素化技術によりγ-アミンアルコールを合成する研究は少ない。1991年、Achiwa教授は、はじめて、（2S, 4S）-MCCPMを触媒として用いて、β-第二級アミンケトンを触媒水素化して、γ-第二級アミンアルコールを不斉合成し、90.8%のee値を得られたことを報告した（a) S. Sakuraba, K. Achiwa, Synlett 1991, 689. b) S. Sakuraba, K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 748.）（非特許文献１及び２）。2005年、張緒穆教授は、DuanPhos-Rhを触媒として用い、β-第二級アミンケトン基質に対する触媒的不斉水素化を報告した。その中、ee値が99%に達し、TONが4500を超える（D. Liu, W. Gao, C. Wang, X. Zhang, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1687）（非特許文献３）。
【０００４】
しかしながら、従来技術には、キラルγ-第二級アミンアルコールである生成物が、N原子の強配位作用のため、触媒不活性化及びβ-第二級アミンケトン基質の不安定性を起きてしまい、β-第二級アミンケトンの不斉水素化は困難になる。また、従来技術に含むキラルγ-第二級アミンアルコール合成ステップが長く、分割剤による分割が必要であるが、用いる分割剤は高価で、腐食性がある問題も有する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Synlett 1991, 10, p.689-690
【非特許文献２】Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43, p.748-753.
【非特許文献３】Angewandte Chemie International Edition, 2005, 44, p.1687-1689
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記従来技術に存在するいろいろな欠点を解決するために完成されたものである。
【０００７】
本発明は、初めて、一連の金属塩添加剤の添加により、生成物である窒素及び酸素原子のジホスフィン−ロジウム錯体触媒に対する競争的な配位を低下し、触媒の循環効率を向上して、従来技術における当該タイプの化合物の競争的な配位の弊害を解消して、根本的に触媒の循環効率を向上して触媒の反応活性及び鏡像異性体の選択性を向上する目的を達成した。
【０００８】
即ち、本発明の最も重要な発明ポイントは、本発明者らは、初めて、金属塩添加剤がジホスフィン−ロジウム錯体のβ-第二級アミンケトンに対する触媒的不斉水素化を促進できることを発見したことであり、これにより本発明を完成したものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る製造方法によれば、合成効率が向上され、鏡像異性体の選択性が高く、合成コストが低下されて、キラルγ-第二級アミンアルコールの産業化合成を実現できる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下の技術方案により完成されるものである。
【００１１】
本発明は、溶媒に下記一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩、塩基、金属塩添加剤及びジホスフィン−ロジウム錯体を添加し、水素雰囲気中で反応して、下記一般式（2）で表されるキラルγ-第二級アミンアルコール化合物を得ることを特徴とするキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法を提供する。
【化１】
0006596081.tif 000002
［一般式（1）及び一般式（2）において、Arは置換基を有するか又は有しないアリール基を示し、Rはアルキル基又はアリールアルキル基を示し、HYは酸を示す。］
本発明に係る製造方法において、好ましくは、一般式（1）及び一般式（2）において、Arは、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-エトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-エトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-フリル、2-チエニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-メチレンジオキソフェニルから選ばれるいずれかの一種であり、Rは、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ベンジル基から選ばれるいずれかの一種である。
【００１２】
本発明に係る製造方法において、好ましくは、一般式（1）において、HYは、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、ｐ-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、サリチル酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸及びヘキサフルオロアンチモン酸から選ばれるいずれかの一種である。
【００１３】
本発明に係るキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法において、好ましくは、ジホスフィン−ロジウム錯体は[Rh(L)(L')]Xであって、その中、Lは、下記(R,R)-QuinoxP*、(R,R)-BenzP*、(R,R)-Miniphos、(S,S)-BisP*、(S,S)-QuinoxP*、(S,S)-BenzP*、(S,S)-Miniphos、(R,R)-BisP*から選ばれるいずれか一種のキラルジホスフィン配位子であり、
【化２】
0006596081.tif 000003
L'は、1,5-シクロオクタジエン（「cod」と簡単に称する）又は2,5-ノルボルナジエン（「nbd」と簡単に称する）から選ばれるいずれかの一種の補助的なジエン配位子であり、Xは、SbF6-又はBF4-から選ばれるいずれかの一種のアニオンである。
【００１４】
本発明に係るキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法において、好ましくは、前記ジホスフィン−ロジウム錯体と一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩とのモル比率は、ジホスフィン−ロジウム錯体／一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩＝1／200〜1／20000である。
【００１５】
本発明に係るキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法において、好ましくは、前記金属塩添加剤は、酢酸亜鉛、塩化セリウム、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、塩化銅、酢酸銅、ヨウ化亜鉛、ヨウ化銅、塩化亜鉛、硫酸マグネシウム、塩化鉄又は塩化アルミニウムから選ばれるいずれかの一種である。
【００１６】
本発明に係るキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法において、好ましくは、前記塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、又はカリウム tert-ブトキシドから選ばれるいずれかの一種である。
【００１７】
本発明に係るキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法において、好ましくは、溶媒は極性溶媒であり、より好ましくは、溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はトリフルオロエタノールから選ばれるいずれかの一種又は二種以上である。
【００１８】
本発明に係るキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法において、好ましくは、前記水素雰囲気の水素圧力が10〜100barであり、反応温度が-20℃〜100℃であり、反応時間が1〜48時間である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明に係るキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法は、下記の反応式で表される。
【化３】
0006596081.tif 000004
本発明に係るγ-第二級アミンアルコール化合物の製造方法において、反応の前後に、一般式（1）及び一般式（2）におけるAr及びRは変化しない。
【００２０】
一般式（1）において、HYは酸を示す。HYで表される酸として、第二級アミン基と酸付加塩を形成でき各種の酸を使用することができ、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、ｐ-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、サリチル酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸などが挙げられる。言い換えれば、本発明に係る製造方法において、一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩などが使用される。
【００２１】
一般式（1）及び一般式（2）において、Arは置換基を有する又は有しないアリール基であり、その中、アリール基として、フェニル、ナフチル及びフリル、チエニルなどの複素環アリール基が挙げられる。また、これらのアリール基の置換基として、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化基、ハロゲン化アルキル基などが挙げられ、アリール基においてそれらの置換基の数が一つ又は二つ以上であってもよく、また、アリール基においてそれらの置換基が環になってもよい。本発明におけるArの具体例として、例えば、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-エトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-エトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-フリル、2-チエニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-メチレンジオキソフェニル（即ち、Ar ＝ 3,4-OCH2OC6H3-）などが挙げられる。
【００２２】
一般式（1）及び一般式（2）において、Rはアルキル基又はアリールアルキル基を示し、好ましくは、炭素数1〜8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基又はアリールアルキル基であり、より好ましくは、炭素数1〜4の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。Rの具体例として、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ベンジル基などが挙げられる。
【００２３】
本発明に係る製造方法において、ジホスフィン−ロジウム錯体 [Rh(L)(L')]Xは触媒である。その中で、Lは、下記(R,R)-QuinoxP*、(R,R)-BenzP*、(R,R)-Miniphos、(S,S)-BisP*、(S,S)-QuinoxP*、(S,S)-BenzP*、(S,S)-Miniphos、(R,R)-BisP*から選ばれるいずれかの一種のキラルジホスフィン配位子である。
【化４】
0006596081.tif 000005
L'は、1,5-シクロオクタジエン（「cod」と簡単に称する）又は2,5-ノルボルナジエン（「nbd」と簡単に称する）から選ばれるいずれかの一種の補助的なジエン配位子であり、Xは、SbF6-又はBF4-から選ばれるいずれかの一種のアニオンである。
【００２４】
本発明に係る製造方法において、塩基は特に制限されない。本分野において公知的な塩基であって、本発明の触媒的不斉水素化反応が行われる塩基であればよい。ただし、コストや実際的な入手の易しさの観点からすると、本発明に使用される塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム又はカリウム tert-ブトキシドなどが好ましい。
【００２５】
本発明に係る製造方法において、水素雰囲気の水素圧力は特に制限されない。本発明の触媒的不斉水素化反応が行われる水素圧力であればよい。ただし、反応収率や反応効率の観点から、水素雰囲気の水素圧力を10〜100barに設定し、好ましくは20〜80barに設定し、より好ましくは20〜50barに設定する。
【００２６】
本発明に係る製造方法において、溶媒は特に制限されなく、当該溶媒に反応原料が溶解でき、且つ本発明の触媒的不斉水素化反応が行われる溶媒であればよい。ただし、反応収率や反応効率の観点から、溶媒は極性溶媒が好ましい。その中に、好ましくは、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はトリフルオロエタノールから選択される一種又は二種以上の溶媒である。二種以上の溶媒の混合溶媒として、必要に応じて、溶媒種類や配合比率を適当に選択すればよく、特に制限されない。
【００２７】
本発明に係る製造方法は、攪拌方式で行うことができ、攪拌速度に対して特に制限しなく、本発明の反応が進めればよい。
【００２８】
本発明に係る製造方法において、反応温度及び反応時間は特に制限されなく、本発明の反応が進めればよい。ただし、反応収率や反応効率の観点から、反応温度を-20〜100℃、好ましくは0〜50℃、より好ましくは25〜50℃、さらに好ましくは25〜30℃に設定し、また、反応時間を1〜48時間、好ましくは1〜24時間、より好ましくは6〜24時間、さらに好ましくは12〜24時間に設定すればよい。
【００２９】
本発明に係る製造方法において、金属塩添加剤は、酢酸亜鉛、塩化セリウム、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、塩化銅、酢酸銅、ヨウ化亜鉛、ヨウ化銅、塩化亜鉛、硫酸マグネシウム、塩化鉄及び塩化アルミニウムなどから選ばれるいずれかの一種である。
本発明に係る製造方法において、好ましくは、モル比で、（一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩：塩基：金属塩添加剤）は1：（0.5〜2.0）：（0.1〜2.0）、好ましくは1：（0.5〜2.0）：（0.1〜1.0）、より好ましくは1：（0.5〜1.0）：（0.5〜1.0）、特に好ましくは1：1：1である。
【００３０】
本発明に係る製造方法において、好ましくは、モル比で、(ジホスフィン配位子-ロジウム錯体／一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩)は1／200〜1／20000、好ましくは1／500〜1／20000、より好ましくは1／1000〜1／20000、さらに好ましくは1／2000〜1／20000、特に好ましくは1／10000〜1／20000である。
【００３１】
本発明に係る製造方法による生成物であるγ-第二級アミンアルコール化合物の主な立体配置は、製造方法に使用される触媒（即ち、ジホスフィン配位子-ロジウム錯体）の立体配置による決定される。言い換えれば、触媒の立体配置が決めている場合、本発明に係る製造方法による生成物の主な立体配置も決められる。本発明に係る製造方法による生成物（即ち、一般式（2）で表されるキラルγ-第二級アミンアルコール）の主な立体配置はR立体配置又はS立体配置である。
【００３２】
従来のキラルγ-第二級アミンアルコールの製造方法に比べると、本発明の製造方法は、反応条件が温和で、後処理が簡素化で、キラル触媒が容易に合成され且つ性質が安定で、基質適用性が強くて、生成物の収率が大幅に向上されるなどの利点を有している。特に、金属塩添加剤を使用しなくて触媒のみを使用する製造方法に比べると、本発明に係る製造方法によれば、生成物の収率が大幅に向上される。また、本発明に係る製造方法によれば、生成物の鏡像異性体の過剰率は最高的に99%に達し、光学的な純度が高い。本発明は、キラルγ-第二級アミンアルコールの産業化生産に適切な方法を提供する。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明に係る製造方法について、具体的な実施例を示す。本発明の保護範囲は以下の実施例に限定されるものでないことは明らかである。
【００３４】
以下の実施例において、基質（即ち、一般式（1）で表されるβ-第二級アミンケトンの酸付加塩）を1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1n、1o、1pで表し、それに対応して、生成物（即ち、一般式（2）で表されるγ-第二級アミンアルコール化合物）を2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2pで表す。
また、以下の実施例において、収率は、下記の計算式に基づいて算出して得られた数値である。
【数１】
0006596081.tif 000006
【００３５】
また、鏡像異性体の過剰百分率（以下、「ee値」と簡単に称する）は、理論的には以下の式に基づいて算出して得られる値である。
鏡像異性体の過剰百分率%＝[｜[S]-[R]｜／([S]+[R])]×100%
その中、[S]はS立体配置の鏡像異性体である生成物の量であり、[R]はR立体配置の鏡像異性体である生成物の量である。
【００３６】
以下の実施例において、鏡像異性体の過剰百分率は、キラルHPLC(高速液体クロマトグラフィー)により測定する。HPLC測定に用いられる機器は島津社のLC-2010であり、具体的な操作条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-H、Daicel Chiralpak AD-H又はDaicel Chiralpak OJ-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン／イソプロパノール(体積比)＝90／10〜97／3であり、移動相の流速が0.5〜1.2mL／minであり、検出波長が222nmである。
【００３７】
また、以下の実施例において、合成した生成物に対して、全部核磁気共鳴水素スペクトル（1H-NMR）及び核磁気共鳴炭素スペクトル（13C-NMR）データを測定し、文献に報告されない化合物に対してさらに高分解能マススペクトル及び赤外分光データを測定する。
また、以下の実施例において、合成後の各生成物に対していずれもNMR分析及びHPLC分析を行ったが、同一の生成物に対しては、便宜上、最初に現れた時だけを具体的に記載し、以後の記載は省略する。
【００３８】
本発明の実施例において、核磁気共鳴分析に用いられる機器はVarian社のMercury Plus-400(400MHz, 1H; 100MHz, 13C) Spectrometerであり、高分解能マススペクトル機器は米国Waters社のQ-TOF Premierであり、赤外分光測定に用いられる機器はPerkinElmer Spectrum 100 FT-IR Spectrometerであり、比旋光度測定に用いられる機器はRudolph Research Analytical Autopol VI Automatic Polarimeter（用いる検出光の波長が589nm、光路長が50mm）である。
【００３９】
実施例1
【化５】
0006596081.tif 000007
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mgの [Rh((S,S)-BenzP*)(cod)]SbF6触媒、803mgの N-メチル-3-カルボニル-3-フェニルプロピルアミン塩酸塩（基質1a）、277mg炭酸カリウム、241mg硫酸マグネシウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤＝2000：1：1000：1000（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、2mL脱ガスした酢酸エチルを加え、最後に水素圧力を50barに調整して、50℃で1時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2＝20／1)により、淡黄色の油状の生成物2aが得られ、生成物2aの収率が80%であった。
【００４０】
生成物2aの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.31(m, 4H), 7.26-7.21(m, 1H), 4.93(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.4Hz, 1H), 3.04(br s, 2H), 2.92-2.81(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.91-1.73(m, 2H)；
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.4, 128.4, 127.1, 125.8, 75.6, 50.6, 37.3, 36.3.
【００４１】
生成物2aのアミン基をアセチル化して、下記3aで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3aのee値が92%である。よって、生成物2aのee値が92%であることが分かった。
【化７】
0006596081.tif 000008
【００４２】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝95：5であり、移動相の流速が1.0mL／minであり、tmajor＝44.0 min、tminor＝66.3 minである。
【００４３】
化合物3aのNMR測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37(m, 5H), 4.67(t, J＝6.4Hz, 0.2H), 4.54(d, J ＝ 7.2Hz, 0.8H), 4.53(br s, 1H), 4.10-4.03(m, 0.8H), 3.50-3.34(m, 0.4H), 3.13-3.07(m, 0.8H), 2.99(s, 2.3H), 2.89(s, 0.7H), 2.08(s, 2.3H), 2.06(s, 0.7H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.85-1.77(m, 1H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.3, 144.2, 128.9, 128.5, 128.1, 127.3, 125.8, 71.6, 70.1, 47.6, 44.8, 37.5, 36.9, 36.5, 33.3, 21.8, 21.4.
【００４４】
実施例2
【化７】
0006596081.tif 000009
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5mgの [Rh((S,S)-BenzP*)(cod)]SbF6触媒、85.5mgのN-メチル-3-カルボニル-3-（2-メチルフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1b），21.2mg炭酸ナトリウム、73.4mg酢酸亜鉛[ケトン：触媒：塩基：添加剤＝200：1：100：200（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、2mL脱ガスした酢酸エチルを加え、最後に水素圧力を50barに調整して、-20℃で24時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2＝20／1)により、淡黄色の油状の生成物2bが得られ、生成物2bの収率が75%であった。
【００４５】
生成物2bのNMR測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J＝7.6Hz, 1H), 7.22(t, J＝7.2Hz, 1H), 7.14(td, J＝1.2Hz, 7.6Hz, 1H), 7.10(d, J＝7.6Hz, 1H), 5.13(dd, J＝3.2Hz, 8.8Hz, 1H), 3.15(br s, 2H), 2.96-2.83(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.76-1.67(m, 1H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 143.1, 134.1, 130.4, 127.0, 126.3, 125.7, 72.4, 50.8, 36.2, 35.4, 19.2.
【００４６】
生成物2bのアミン基をアセチル化して、下記3bで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3bのee値が90%である。よって、生成物2bのee値が90%であることが分かった。
【化８】
0006596081.tif 000010
【００４７】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝ 90：10であり、移動相の流速が1.0mL／minであり、tmajor＝13.6 min、tminor＝25.6 minである。
【００４８】
化合物3bのNMR測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51(d, J ＝ 7.2Hz, 0.8H), 7.47(d, J ＝ 7.2Hz, 0.2H), 7.21(td, J ＝ 1.2Hz, 7.6Hz, 1H), 7.18-7.09(m, 2H), 4.92(dd, J ＝ 4.0Hz, 8.8Hz, 0.2H), 4.72(dd, J ＝ 2.4Hz, 10.4Hz, 0.8H), 4.33(br s, 1H), 4.24-4.16(m, 0.8H), 3.59-3.51(m, 0.2H), 3.46-3.39(m, 0.2H), 3.07-3.00(m, 0.8H), 3.04(s, 2.3H), 2.92(s, 0.7H), 2.31(s, 0.7H), 2.28(s, 2.3H), 2.75(s, 2.3H), 2.10(s, 0.7H), 1.93-1.85(m, 1H), 1.75-1.67(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 171.1, 142.2, 134.0, 130.8, 130.4, 127.8, 127.2, 126.7, 126.5, 125.4, 125.1, 67.9, 66.7, 47.8, 45.0, 36.5, 36.2, 35.7, 33.4, 21.8, 21.4, 19.2.
【００４９】
実施例3
【化９】
0006596081.tif 000011
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5mgの [Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、93.6mgのN-メチル-3-カルボニル-3-（4-クロロフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1c）、22.4mg水酸化カリウム、145.4mgトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛[ケトン：触媒：塩基：添加剤＝200：1：200：200（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、2 mL脱ガスしたエタノールを加え、最後に水素圧力を50barに調整して、0℃で12時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、淡黄色の固体の生成物2cが得られ、生成物2cの収率が82%であった。
【００５０】
生成物2cのNMR測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31(s, 4H), 4.92(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.8Hz, 1H), 3.84 (br s, 2H), 2.91-2.82(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.88-1.83(m, 1H), 1.71-1.68(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.0, 132.7, 128.5, 127.3, 75.3, 50.6, 37.0, 36.3.
【００５１】
生成物2cのアミン基をアセチル化して下記3cで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3cのee値が94%である。よって、生成物2cのee値が94%であることが分かった。
【化１０】
0006596081.tif 000012
【００５２】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝ 95：5であり、移動相の流速が1.0mL／minであり、tminor ＝ 36.3 min、tmajor ＝ 42.4 minである。
【００５３】
化合物3cのNMR測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21(s, 4H), 4.87(br s, 1H), 4.54(t, J ＝ 6.4Hz, 0.3H), 4.44(dd, J ＝ 3.2Hz, 10.4Hz, 0.7H), 3.91-3.84(m, 0.8H), 3.42-3.24(m, 0.4H), 3.07-3.03(m, 0.8H), 2.92(s, 2.1H), 2.79(s, 0.9H), 1.99(s, 2.1H), 1.97(s, 0.9H), 1.84-1.79(m, 1H), 1.72-1.63(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 171.2, 143.4, 142.9, 133.2, 132.8, 128.7, 128.5, 127.3, 70.4, 69.6, 47.6, 44.8, 37.5, 36.8, 36.6, 33.3, 21.8, 21.3. 
【００５４】
実施例4
【化１１】
0006596081.tif 000013
【００５５】
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mgの [Rh((R,R)-Miniphos)(cod)]SbF6触媒、919 mgのN-メチル-3-カルボニル-3-（2-メトキシフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1d）、801 mg水酸化カリウム、799 mg酢酸銅[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 2000：1：4000：2000（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、15 mL脱ガスしたジクロロメタンを加え、最後に水素圧力を10 barに調整して、25℃で6時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、淡黄色の油状の生成物2dが得られ、生成物2dの収率が78%である。
【００５６】
生成物2dの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25(d, J ＝ 8.8Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.93(d, J ＝ 7.6Hz, 1H), 6.78(dd, J＝ ＝2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 4.91(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.4Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.98(br s, 2H), 2.93-2.81(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.81-1.72(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.9, 147.0, 129.4, 118.2, 112.7, 111.3, 75.6, 55.4, 50.6, 37.0, 36.2;
IR (KBr, v／cm-1)：3307, 2943, 2908, 2835, 2800, 1601, 1487, 1259, 1155, 1043, 871, 784, 700;
HRMS (ESI-MS)：C11H18NO2 [M+H]+ 理論的な計算値196.1338、実測値196.1346.
【００５７】
生成物2dのアミン基をアセチル化して、下記3dで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3dのee値が88%である。よって、生成物2dのee値が88%であることが分かった。
【化１２】
0006596081.tif 000014
【００５８】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak AD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝ 95：5であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tminor ＝ 58.5 min、tmajor ＝ 64.4 min。
【００５９】
化合物3dのNMR測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46(dd, J ＝ 1.6Hz, 7.2Hz, 0.6H), 7.33(dd, J ＝ 1.6Hz, 7.6Hz, 0.4H), 7.26-7.18(m, 1H), 6.95(t, J ＝ 7.2Hz, 1H), 6.86(d, J ＝ 8.4Hz, 0.4H), 6.82(d, J ＝ 8.4Hz, 0.6H), 4.89(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.8Hz, 0.4H), 4.81(dd, J ＝ 2.4Hz, 10.0Hz, 0.6H), 4.29(br s, 1H), 4.11-4.02(m, 0.8H), 3.82(s, 1.1H), 3.80(s, 1.9H), 3.55-3.35(m, 0.5H), 3.11-3.05(m, 0.8H), 3.00(s, 1.9H), 2.89(s, 1.9H), 2.10(s, 1.9H), 2.08(s, 1.1H), 2.05-1.91(m, 1H), 1.72-1.63(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.1, 171.1, 156.4, 155.9, 132.5, 132.2, 128.8, 128.1, 126.5, 126.5, 121.0, 110.6, 110.3, 67.4, 65.6, 55.5, 47.9, 44.9, 36.3, 35.6, 35.0, 33.2, 21.9, 21.4. 
【００６０】
実施例5
【化１３】
0006596081.tif 000015
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mg [Rh((R,R)-BisP*)(cod)]BF4触媒、91.9 mg のN-メチル-3-カルボニル-3-（4-メトキシフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1e）、80.1 mgリン酸カリウム、79.9 mg塩化亜鉛[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 200：1：400：200（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、2 mL脱ガスしたメタノールを加え、最後に水素圧力を100 barに調整して、25℃で6時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、白色の固体の生成物2eが得られ、生成物2eの収率が87%である。
【００６１】
生成物2eの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23(d, J ＝ 8.8Hz, 2H), 6.82(d, J ＝ 8.8Hz, 2H), 4.76(dd, J ＝ 4.0Hz, 8.0Hz, 1H), 3.77(br s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.78-2.67(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.78-1.67(m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.8, 137.7, 127.0, 113.8, 74.7, 55.4, 50.3, 37.5, 36.2.
【００６２】
生成物2eのアミン基をアセチル化して、下記3eで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3eのee値が96%である。よって、生成物2eのee値が96%であることが分かった。
【化１４】
0006596081.tif 000016
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝90：10であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tmajor ＝ 27.7 min、tminor ＝ 33.0 minである。
【００６３】
化合物3eのNMR測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.23(m, 2H), 6.88-6.83(m, 2H), 4.59(dd, J ＝ 4.8Hz, 8.4Hz, 0.3H), 4.48(dd, J ＝ 3.6Hz, 10.0Hz, 0.7H), 4.41(br s, 1H), 4.04-3.97(m, 0.8H), 3.78(s, 0.8H), 3.77(s, 2.2H), 3.46-3.31(m, 0.4H), 3.12-3.06(m, 0.4H), 2.98(s, 2.2H), 2.87(s, 0.8H), 2.07(s, 2.2H), 2.04(s, 0.8H), 1.96-1.86(m, 1H), 1.83-1.75(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 171.1, 158.9, 136.4, 127.1, 114.2, 113.9, 71.2, 69.8, 55.5, 47.7, 44.9, 37.4, 36.8, 36.5, 33.3, 21.8, 21.4.
【００６４】
実施例6
【化１５】
0006596081.tif 000017
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5mgの [Rh((S,S)-BisP*)(nbd)]BF4触媒、919mgのN-メチル-3-カルボニル-3-（3-メトキシフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1f）、1394mgリン酸水素二カリウム、682 mg塩化銅[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 2000：1：4000：2000（モル比）]を加え，反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、2 mL脱ガスしたエタノールを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、100℃で6時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、淡黄色の油状の生成物2fが得られ、生成物2fの収率が77%である。
【００６５】
生成物2fの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25(d, J ＝ 8.8Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.93(d, J ＝ 7.6Hz, 1H), 6.78(dd, J＝ ＝2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 4.91(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.4Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.98(br s, 2H), 2.93-2.81(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.81-1.72(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.9, 147.0, 129.4, 118.2, 112.7, 111.3, 75.6, 55.4, 50.6, 37.0, 36.2;
IR (KBr, v／cm-1)：3307, 2943, 2908, 2835, 2800, 1601, 1487, 1259, 1155, 1043, 871, 784, 700;
HRMS (ESI-MS)：C11H18NO2 [M+H]+理論的な計算値196.1338、実測値196.1346.
【００６６】
生成物2fのアミン基をアセチル化して、下記3fで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3fのee値が89%である。よって、生成物2fのee値が89%であることが分かった。
【化１６】
0006596081.tif 000018
【００６７】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝90：10であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tminor ＝ 27.4 min、tmajor ＝ 33.1 minである。
【００６８】
化合物3fの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.23(m, 1H), 6.97-6.91(m, 2H), 6.84(dd, J ＝ 2.4Hz, 8.0Hz, 0.3H), 6.80(dd, J ＝ 2.4Hz, 8.0Hz, 0.7H), 4.66(t, J ＝ 6.4Hz, 0.2H), 4.54(dd, J ＝ 3.2Hz, 10.0Hz, 0.8H), 4.11-4.04(m, 0.8H), 3.82(s, 3H), 3.53-3.35(m, 0.5H), 3.14-3.09(m, 0.8H), 3.01(s, 2.2H), 2.91(s, 0.8H), 2.11(s, 2.2H), 2.09(s, 0.8H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.86-1.78(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 171.2, 159.9, 146.2, 146.0, 130.0, 129.5, 118.2, 118.1, 113.4, 113.0, 111.5, 111.3, 71.5, 70.1, 55.5, 47.7, 44.8, 37.5, 36.9, 36.6, 33.4, 21.9, 21.4;
IR (KBr, v／cm-1)：3373, 3002, 2940, 2836, 1621, 1488, 1455, 1435, 1362, 1259, 1156, 1042, 870, 786, 700, 609;
HRMS (ESI-MS)：C13H20NO3 [M+H]+理論的な計算値238.1443、実測値238.1443.
【００６９】
実施例7
【化１７】
0006596081.tif 000019
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mgの[Rh((S,S)-BisP*)(cod)]BF4触媒、103.9mgの N-メチル-3-カルボニル-3-（3,4-ジメトキシフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1g）、108.9mgリン酸二水素カリウム、127.7 mgヨウ化銅[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 200：1：400：200（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、2 mL脱ガスしたトリフルオロエタノールを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で6時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、白色の固体の生成物2gが得られ、生成物2gの収率が85%である。
【００７０】
生成物2g の測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94(s, 1H), 6.86-6.79(m, 2H), 4.85(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.4Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.28(br s, 2H), 2.93-2.82(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.90-1.81(m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.1, 148.2, 137.8, 117.9, 111.2, 109.2, 74.8, 56.1, 56.1, 50.1, 36.8, 35.8;
IR (KBr,v／cm-1)：3430, 2939, 2837, 1593, 1516, 1464, 1417, 1262, 1234, 1139, 1075, 858, 812, 763;
HRMS (ESI-MS) ：C12H20NO3 [M+H]+ 理論的な計算値226.1443、実測値226.1448.
【００７１】
生成物2gのアミン基をアセチル化して、下記3gで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3gのee値が93%である。よって、生成物2gのee値が93%であることが分かった。
【化１８】
0006596081.tif 000020
【００７２】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝90：10であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tminor ＝ 49.7 min、tmajor ＝ 65.2 minである。
【００７３】
化合物3gの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93(d, J ＝ 2.0Hz, 0.8H), 6.86(d, J ＝ 1.6Hz, 0.2H), 6.83-6.86(m, 2H), 4.56(dd, J ＝ 4.8Hz, 8.4Hz, 0.2H), 4.51(br s, 1H), 4.46(dd, J ＝ 3.2Hz, 10.0Hz, 0.8H), 4.02-3.95(m, 0.8H), 3.85-3.82(m, 6H), 3.45-3.30(m, 0.4H), 3.11-3.05(m, 0.8H), 2.97(s, 2.2H), 2.86(s, 0.8H), 2.06(s, 2.2H), 2.03(s, 0.8H), 1.94-1.85(m, 1H), 1.82-1.74(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 171.1, 149.4, 149.1, 148.8, 148.3, 137.1, 137.0, 118.1, 118.0, 111.3, 111.1, 109.3, 109.0, 71.3, 70.0, 56.1, 56.1, 47.7, 44.9, 37.5, 36.9, 36.6, 33.3, 21.8, 21.3;
IR (KBr,v／cm-1)：3420, 2936, 1621, 1516, 1456, 1417, 1263, 1234, 1139, 1025, 811, 763;
HRMS (ESI-MS)：C14H21NO4 [M+H]+ 理論的な計算値268.1549、実測値268.1547.
【００７４】
実施例8
【化１９】
0006596081.tif 000021
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mg の[Rh((S,S)-BisP*)(cod)]BF4触媒、975 mg N-メチル-3-カルボニル-3-（3, 4-メチレンジオキソフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1h）、810 mgトリエチルアミン、649 mg塩化鉄[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 2000：1：4000：2000（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、15 mL脱ガスしたイソプロパノールを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で6時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、淡黄色の油状の生成物2hが得られ、生成物2hの収率が89%である。
【００７５】
生成物2hの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88(d, J ＝ 1.6Hz, 1H), 6.80(dd, J ＝ 1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 6.75(d, J ＝ 8.0Hz, 1H), 5.93(s, 2H), 4.83(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.8Hz, 1H), 3.28(br s, 2H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.84-1.69(m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.8, 146.6, 139.5, 119.0, 108.2, 106.6, 101.1, 75.5, 50.5, 37.1, 36.1;
IR (KBr,v／cm-1)：3307, 2897, 1504, 1488, 1442, 1243, 1095, 1075, 1038, 932, 811; 
HRMS (ESI-MS) ：C11H16NO3 [M+H]+ 理論的な計算値210.1130、実測値210.1127. 
【００７６】
生成物2hのアミン基をアセチル化して、下記3hで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3hのee値が94%である。よって、生成物2hのee値が94%であることが分かった。
【化２０】
0006596081.tif 000022
【００７７】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝90：10であり、移動相の流速が1.0mL／minであり、tminor ＝ 29.4 min、tmajor ＝ 34.2 minである。
【００７８】
化合物3hの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88(d, J ＝ 1.6Hz, 0.7H), 6.84(s, 0.3H), 6.78(td, J ＝ 1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 6.75(t, J ＝ 8.0Hz, 1H), 5.94(s, 0.5H), 5.92(s, 1.5H), 4.58(dd, J ＝ 5.2Hz, 8.0Hz, 0.3H), 4.44(dd, J ＝ 3.2Hz, 10.0Hz, 0.7H), 4.42(br s, 1H), 4.09-4.01(m, 0.8H), 3.47-3.32(m, 0.5H), 3.08-3.03(m, 0.8H), 3.00(s, 2.2H), 2.89(s, 0.8H), 2.10(s, 2.2H), 2.07(s, 0.8H), 1.94-1.84(m, 1H), 1.88-1.72(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 171.1, 147.8, 146.8, 138.4, 119.2, 119.1, 108.5, 108.2, 106.6, 106.3, 101.3, 101.1, 71.5, 70.0, 47.7, 44.8, 37.5, 37.0, 36.5, 33.3, 21.8, 21.4;
IR (KBr, v／cm-1)：3390, 2921, 1621, 1488, 1441, 1243, 1036, 931, 811;
HRMS (ESI-MS) ：C13H17NO4Na [M+Na]+ 理論的な計算値274.1055、実測値274.1050.
【００７９】
実施例9
【化２１】
0006596081.tif 000023
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5mgの [Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、1071mgのN-メチル-3-カルボニル-3-（4-トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1i）、652 mg炭酸セシウム、107 mg塩化アルミニウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 2000：1：1000：200（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、4 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で6時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、白色の固体の生成物2iが得られ、生成物2iの収率が87%である。
【００８０】
生成物2iの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60(d, J ＝ 8.0Hz, 2H), 7.51(d, J ＝ 8.8Hz, 2H), 5.02(dd, J ＝ 2.8Hz, 8.8Hz, 1H), 3.85 (br s, 2H), 2.96-2.86(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.94-1.87(m, 1H), 1.79-1.69(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.2, 129.5, 129.2, 128.9, 128.6, 128.4, 125.9, 125.7, 125.2, 125.2, 125.1, 125.1, 123.0, 120.3, 75.2, 50.4, 36.5, 36.0;
IR (KBr, v／cm-1)：3282, 3105, 2935, 2899, 2816, 1618, 1482, 1422, 1332, 1162, 1115, 1068, 1053, 1015, 984, 851, 826;
HRMS (ESI-MS) ：C11H15NOF3 [M+H]+ 理論的な計算値234.1106、実測値234.1100.
【００８１】
生成物2iのアミン基をアセチル化して、下記3iで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3iのee値が91%である。よって、生成物2iのee値が91%であることが分かった。
【化２２】
0006596081.tif 000024
【００８２】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OJ-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝ 95：5であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tminor ＝ 10.0 min、tmajor ＝ 11.8 minである。
【００８３】
化合物3iの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.57(m, 2H), 7.50-7.45(m, 2H), 4.98(br s, 1H), 4.74(dd, J ＝ 4.4Hz, 8.4Hz, 0.1H), 4.59(dd, J ＝ 2.4Hz, 10.0Hz, 0.9H), 4.16-4.09(m, 0.9H), 3.58-3.36(m, 0.2H), 3.12-3.06(m, 0.9H), 3.03(s, 2.7H), 2.91(s, 0.3H), 2.11(s, 2.7H), 2.10(s, 0.3H), 1.97-1.92(m, 1H), 1.80-1.71(m, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 170.9, 148.1, 129.3, 129.0, 128.7, 128.3, 125.9, 125.6, 125.5, 125.5, 125.2, 125.2, 125.2, 125.1, 122.9, 70.5, 69.2, 47.2, 44.5, 37.4, 36.8, 36.4, 33.1, 21.6, 21.1.
IR (KBr, v／cm-1)：3360, 2926, 1621, 1057, 1403, 1362, 1219, 1157, 1072, 1014, 837;
HRMS (ESI-MS) ：C13H17NO2F3 [M+H]+ 理論的な計算値276.1211、実測値276.1211.
【００８４】
実施例10
【化２３】
0006596081.tif 000025
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mgの [Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、855 mgの N-メチル-3-カルボニル-3-（4-メチルフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1j），160 mg水酸化ナトリウム、493 mg塩化セリウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 2000：1：2000：1000（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、10 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で6時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、淡黄色の油状の生成物2jが得られ、生成物2jの収率が87%である。
【００８５】
生成物2jの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25(d, J ＝ 8.0Hz, 2H), 7.14(d, J ＝ 7.6Hz, 2H), 4.89(dd, J ＝ 3.6Hz, 8.8Hz, 1H), 3.02 (br s, 2H), 2.93-2.83(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.91-1.75(m, 2H), 1.71-1.68(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.2, 136.9, 129.1, 125.7, 75.4, 50.4, 36.9, 36.0, 21.3.
【００８６】
生成物2jのアミン基をアセチル化して、下記3jで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3jのee値が96%である。よって、生成物2jのee値が96%であることが分かった。
【化２４】
0006596081.tif 000026
【００８７】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝ 95：5であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tminor ＝ 41.1 min、tmajor ＝ 55.7 minである
【００８８】
化合物3jの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22(t, J ＝ 8.0Hz, 2H), 7.13(t, J ＝ 8.0Hz, 2H), 4.61(dd, J ＝ 5.2Hz, 7.6Hz, 0.2H), 4.50(dd, J ＝ 3.6Hz, 10.0Hz, 0.8H), 4.44(br s, 1H), 4.04-3.97(m, 0.8H), 3.47-3.31(m, 0.5H), 3.13-3.07(m, 0.8H), 2.97(s, 2.2H), 2.87(s, 0.8H), 2.33(s, 0.8H), 2.31(s, 2.2H), 2.07(s, 2.2H), 2.04(s, 0.8H), 1.96-1.87(m, 1H), 1.83-1.75(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 171.1, 141.4, 141.3, 137.7, 136.9, 129.9, 129.2, 125.8, 71.3, 70.1, 47.7, 44.8, 37.5, 36.9, 36.5, 33.3, 21.8, 21.3.
【００８９】
実施例11
【化２５】
0006596081.tif 000027
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5mgの[Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、111.4 mgのN-メチル-3-カルボニル-3-（4-ブロモフェニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1k）、65.6 mg酢酸ナトリウム、98.6 mg塩化セリウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 200：1：400：200（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、2 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で6時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、白色の固体の生成物2kが得られ、生成物2kの収率が79%である。
【００９０】
生成物2kの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47(d, J ＝ 8.4Hz, 2H), 7.27(d, J ＝ 8.4Hz, 2H), 4.91(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.4Hz, 1H), 3.74 (br s, 2H), 2.91-2.86(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.89-1.82(m, 1H), 1.76-1.67(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.3, 131.2, 127.4, 120.5, 75.1 50.4, 36.7, 36.0. 
【００９１】
生成物2kのアミン基をアセチル化して、下記3kで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3kのee値が94%である。よって、生成物2kのee値が94%であることが分かった。
【化２６】
0006596081.tif 000028
【００９２】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝95：5であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tminor ＝ 36.7 min、tmajor ＝ 41.3 minである。
【００９３】
化合物3kの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.36(m, 2H), 7.19-7.13(m, 2H), 4.84(br s, 1H), 4.54(t, J ＝ 6.4Hz, 0.2H), 4.43(dd, J ＝ 3.2Hz, 10.0Hz, 0.8H), 3.96-3.89(m, 0.8H), 3.44-3.26(m, 0.5H), 3.08-3.02(m, 0.8H), 2.94(s, 2.2H), 2.81(s, 0.8H), 2.02(s, 2.2H), 1.99(s, 0.8H), 1.89-1.81(m, 1H), 1.72-1.64(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 171.2, 143.9, 143.4, 131.7, 131.5, 127.7, 121.4, 120.9, 70.5, 69.6, 47.5, 44.8, 37.5, 36.8, 36.6, 33.3, 21.8, 21.3. 
【００９４】
実施例12
【化２７】
0006596081.tif 000029
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5mgの [Rh((S,S)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、219.1 mgのN-エチル-3-カルボニル-3-（2-チエニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1l）、112.2 mgカリウム tert-ブトキシド、246.4 mg塩化セリウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 500：1：500：500（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、5 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で12時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、白色の固体の生成物2lが得られ、生成物2lの収率が94%である。
【００９５】
生成物2lの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21(dd, J ＝ 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 6.97(dd, J ＝ 3.6Hz, 4.8Hz, 1H), 6.92(dt, J ＝ 1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 5.19(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.4Hz, 1H), 4.06(br s, 2H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.90-2.84(m, 1H), 2.74-2.59(m, 2H), 2.02-1.96(m, 1H), 1.92-1.83(m,1H), 1.11(t, J ＝ 7.2Hz, 3H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.9, 126.5, 123.6, 122.2, 71.9, 47.8, 43.8, 37.3, 15.1;
IR (KBr, v／cm-1)：3265, 2943, 2898, 1481, 1378, 1110, 1064, 949, 909, 875, 834, 816, 703; 
HRMS (ESI-MS)：C9H16NOS [M+H]+ 理論的な計算値186.0953、実測値 186.0949.
【００９６】
生成物2lのアミン基をアセチル化して、下記3lで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3lのee値が98%である。よって、生成物2lのee値が98%であることが分かった。
【化２８】
0006596081.tif 000030
【００９７】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝ 90：10であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tmajor ＝ 15.7 min、tminor ＝ 19.1 minである。
【００９８】
化合物3lの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23(dd, J ＝ 1.6Hz, 4.8Hz, 0.2H), 7.19-7.18(m, 0.8H), 6.96-6.92(m, 2H), 4.99(br s, 1H), 4.93(t, J ＝ 6.4Hz, 0.2H), 4.79(dd, J ＝ 3.2Hz, 10.0Hz, 0.8H), 4.00-3.93(m, 0.8H), 3.40-3.32(m, 1.7H), 3.28-3.19(m, 0.8H), 3.17-3.11(m, 0.8H), 2.09(s, 2.2H), 2.07-2.01(m, 1.8H), 1.96-1.88(m, 1H), 1.20(t, J ＝ 7.2Hz, 2.4H), 1.08(t, J ＝ 7.2Hz, 0.6H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.1, 148.3, 127.0, 126.7, 124.9, 124.3, 124.0, 123.1, 67.5, 66.6, 45.1, 43.8, 41.9, 40.6, 38.5, 37.7, 21.7, 21.3, 14.1, 13.2;
IR (KBr, v／cm-1)：3334, 2988, 2918, 2849, 1737, 1620, 1488, 1424, 1373, 1285, 1229, 1070, 1035, 703;
HRMS (ESI-MS)：C11H18NO2S [M+H]+ 理論的な計算値228.1058、実測値 228.1059.
【００９９】
実施例13
【化２９】
0006596081.tif 000031
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mgの [Rh((S,S)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、281.1 mgの N-べンジル基-3-カルボニル-3-（2-チエニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1m）、112.2 mgカリウム tert-ブトキシド、246.4 mg塩化セリウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 500：1：500：500（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、5 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で12時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、淡黄色の固体の生成物2mが得られ、生成物2mの収率が92%である。
【０１００】
生成物2mの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28(m, 5H), 7.23(dd, J ＝ 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 6.99(dd, J ＝ 3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 6.94(dt, J ＝ 1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 5.24(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.4Hz, 1H), 3.83(q, J ＝ 12.8Hz, 10.4Hz, 2H), 3.09-3.04(m, 1H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.09-2.02(m, 1H), 1.99-1.90(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.6, 139.1, 128.6, 128.3, 127.3, 126.6, 123.8, 122.4, 72.0, 53.8, 47.6, 37.4;
IR (KBr, v／cm-1)：3266, 2902, 2851, 2706, 1490, 1453, 1437, 1100, 1075, 1024, 896, 792, 746, 716, 693;
HRMS (ESI-MS) ：C14H18NOS [M+H]+ 理論的な計算値248.1109、実測値248.1106.
【０１０１】
生成物2mのアミン基をアセチル化して、下記3mで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3mのee値が98%である。よって、生成物2mのee値が98%であることが分かった。
【化３０】
0006596081.tif 000032
【０１０２】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak AD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝ 90：10であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tmajor ＝ 23.8 min、tminor ＝ 27.2 minである。
【０１０３】
化合物3mの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.19(m, 6H), 6.98-6.92(m, 1H), 4.91-4.86(m, 1H), 4.66-4.47(m, 2H), 4.09-4.02(m, 0.8H), 3.41-3.37(m, 0.4H), 3.24-3.18(m, 0.8H), 2.18(s, 0.7H), 2.16(s, 2.3H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.97-1.89(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.1, 171.3, 148.3, 137.9, 136.3, 129.3, 128.8, 128.4, 128.1, 127.6, 127.0, 126.8, 126.5, 125.1, 124.3, 124.1, 123.2, 67.5, 66.8, 52.5, 48.4, 44.7, 42.8, 37. 9, 37.3, 21.8, 21.6;
IR (KBr, v／cm-1)：3362, 3029, 2921, 2850, 1737, 1624, 1422, 1366, 1288, 1232, 1169, 1076, 1028, 982, 729, 698;
HRMS (ESI-MS) ：C16H20NO2S [M+H]+ 理論的な計算値290.1295、実測値 290.1296.
【０１０４】
実施例14
【化３１】
0006596081.tif 000033
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mgの [Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、1891 mgの N-メチル-3-カルボニル-3-（2-フリル）プロピルアミン塩酸塩（基質1n）、1122 mgカリウム tert-ブトキシド、2464 mg塩化セリウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 5000：1：5000：5000（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、5 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で12時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、濃黄色の油状の生成物2nが得られ、生成物2nの収率が95%である。
【０１０５】
生成物2nの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35(s, 1H), 6.32(dd, J ＝ 1.6Hz, 7.2Hz, 1H), 6.24(d, J ＝ 7.2Hz, 1H), 4.93(t, J ＝ 6.0Hz, 1H), 2.94-2.80(m, 2H), 2.88(br s, 2H), 2.43(s, 3H), 1.97-1.92(m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 141.7, 110.2, 105.5, 69.7, 50.3, 36.2, 33.3;
IR (KBr, v／cm-1)：3300, 2942, 2853, 1619, 1540, 1488, 1387, 1306, 1273, 1228, 1150, 1066, 1010, 884, 813, 739, 600; 
HRMS (ESI-MS) ：C8H14NO2 [M+H]+ 理論的な計算値156.1025、実測値：156.1025.
【０１０６】
生成物2nのアミン基をアセチル化して、下記3nで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3nのee値が99%である。よって、生成物2nのee値が99%であることが分かった。
【化３２】
0006596081.tif 000034
【０１０７】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak AD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝95：5であり、移動相の流速が1.0 mL／minであり、tminor ＝ 44.4 min、tmajor ＝ 48.6 minである。
【０１０８】
化合物3nの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.29(m, 1H), 6.28-6.26(m, 1H), 6.19(d, J ＝ 3.2Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 4.62(t, J ＝ 6.8Hz, 0.3H), 4.55(t, J ＝ 6.8Hz, 0.7H), 3.87-3.80(m, 0.8H), 3.45-3.32(m, 0.4H), 3.22-3.16(m, 0.8H), 2.93(s, 2.2H), 2.85(s, 0.8H), 2.02(s, 1H), 2.00(s, 2H), 2.00-1.95(m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 171.2, 156.6, 142.1, 141.8, 110.4, 110.4, 106.1, 105.7, 64.7, 64.4, 47.4, 44.3, 36.5, 34.0, 33.3, 32.8, 21.7, 21.3;
IR (KBr, v／cm-1)：3362, 2931, 1621, 1497, 1404, 1150, 1065, 1010, 742, 599;
HRMS (ESI-MS)：C10H15NO3Na [M+Na]+ 理論的な計算値220.0950、実測値220.0951.
【０１０９】
実施例15
【化３３】
0006596081.tif 000035
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5mgの[Rh((S,S)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、2491 mg のN-メチル-3-カルボニル-3-（2-ナフチル）プロピルアミン塩酸塩（基質1o）、1122 mgカリウム tert-ブトキシド、2464 mg塩化セリウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 5000：1：5000：5000（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、15 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で6時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、白色の固体の生成物2oが得られ、生成物2oの収率が93%である。
【０１１０】
生成物2o の測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.80(m, 4H), 7.48-7.42(m, 3H), 5.10(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.4Hz, 1H), 3.52(br s, 2H), 2.92-2.84(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.00-1.93(m, 1H), 1.87-1.80(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.8, 133.6, 133.0, 128.2, 128.1, 127.8, 126.1, 125.7, 124.4, 124.3, 75.8, 50.6, 36.9, 36.2.
【０１１１】
生成物2oのアミン基をアセチル化して、下記3oで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3oのee値が98%である。よって、生成物2oのee値が98%であることが分かった。
【化３４】
0006596081.tif 000036
【０１１２】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝ 95：5であり、移動相の流速が1.0mL／minであり、tmajor ＝ 35.1 min、tminor ＝ 46.9 minである。
【０１１３】
化合物3oの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.72(m, 4H), 7.45-7.39(m, 3H), 4.85(br s, 1H), 4.74(t, J ＝ 6.4Hz, 0.2H), 4.68(dd, J ＝ 3.6Hz, 10.4Hz, 0.8H), 3.99-3.92(m, 0.8H), 3.45-3.27(m, 0.4H), 3.15-3.09(m, 0.8H), 2.90(s, 2.1H), 2.83(s, 0.9H), 2.00(s, 2.1H), 1.99(s, 0.9H), 1.97-1.92(m, 1H), 1.89-1.82(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 171.2, 142.0, 141.8, 133.5, 133.5, 133.2, 132.9, 128.6, 128.2, 128.1, 127.9, 127.8, 126.5, 126.2, 126.1, 125.8, 124.6, 124.4, 124.3, 124.0, 71.3, 70.4, 47.7, 44.9, 37.4, 36.8, 36.5, 33.3, 21.8, 21.3.
【０１１４】
実施例16
【化３５】
0006596081.tif 000037
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mgの [Rh((S,S)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、410.9 mgのN-メチル-3-カルボニル-3-（2-チエニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1p）、224.4 mgカリウム tert-ブトキシド、638.2 mgヨウ化亜鉛[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 1000：1：1000：1000（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、10 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で12時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、黄色の油状の生成物2pが得られ、生成物2pの収率が83%である。
【０１１５】
生成物2pの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18(dd, J ＝ 1.2Hz, 4.8Hz, 1H), 6.94(t, J ＝ 6.0Hz, 1H), 6.90(d, J ＝ 3.6Hz, 1H), 5.15(dd, J ＝ 3.2Hz, 8.4Hz, 1H), 3.93(br s, 2H), 2.94-2.88(m, 1H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.99-1.84(m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.9, 126.8, 123.9, 122.6, 71.8, 50.2, 37.2, 36.1.
【０１１６】
生成物2pのアミン基をアセチル化して、下記3pで表される化合物が得られ、キラルHPLCにより測定した3pのee値が94%である。よって、生成物2pのee値が94%であることが分かった。
【化３６】
0006596081.tif 000038
【０１１７】
HPLC測定を行う時の条件は以下の通りである。日本ダイセル社製のDaicel Chiralpak OD-Hキラルカラムを使用し、移動相がn-ヘキサン：イソプロパノール(体積比)＝ 97：3であり、移動相の流速が1.2 mL／minであり、tmajor ＝ 77.2 min、tminor ＝ 91.1 minである。
【０１１８】
化合物3pの測定データは以下の通りである。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23(dd, J ＝ 1.6Hz, 4.4Hz, 0.2H), 7.19-9.18(m, 0.8H), 6.95-6.91(m, 2H), 4.90(t, J ＝ 6.4Hz, 0.2H), 4.84(br s, 1H), 4.78(dd, J ＝ 3.6Hz, 9.6Hz, 0.8H), 4.03-3.96(m, 0.8H), 3.49-3.34(m, 0.4H), 3.16-3.10(m, 0.8H), 2.99(s, 2.3H), 2.88(s, 0.7H), 2.09-2.01(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.96-1.89(m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 148.2, 127.0, 126.7, 124.9, 124.3, 124.0, 123.2, 67.2, 66.5, 47.5, 44.6, 37.7, 36.7, 33.4, 21.8, 21.3.
【０１１９】
実施例17
【化３７】
0006596081.tif 000039
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5mgの [Rh((S,S)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、4109 mgの N-メチル-3-カルボニル-3-（2-チエニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1p）、2244 mgカリウム tert-ブトキシド、4929 mg塩化セリウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 10000：1：10000：10000（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、20 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を20 barに調整して、25℃で12時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、黄色の油状の生成物2pが得られ、生成物2pの収率が97%である。生成物2pのアミン基をアセチル化して、上記3pで表される化合物が得られ、実施例16に記載されている方法と同じ方式で、HPLCにより化合物3pのee値を測定した結果、3pのee値が99%である。よって、実施例17で得られた生成物2pのee値が99%であることが分かった。
【０１２０】
実施例18
【化３８】
0006596081.tif 000040
1.5 mgの [Rh((S,S)-QuinoxP*)(cod)]SbF6触媒、16.44 gの N-メチル-3-カルボニル-3-（2-チエニル）プロピルアミン塩酸塩（基質1p）、9.98 gカリウム tert-ブトキシド、9.86 g塩化セリウム[ケトン：触媒：塩基：添加剤 ＝ 20000：1：20000：20000（モル比）]を水素化リアクターのポリテトラフルオロエチレン製内張りに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、200 mL脱ガスしたテトラヒドロフランを加え、最後に水素圧力を50 barに調整して、25℃で48時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、油状の生成物2pが得られ、生成物2pの収率が76%である。生成物2pのアミン基をアセチル化して、上記3pで表される化合物が得られ、実施例16に記載されている方法と同じ方式で、HPLCにより化合物3pのee値を測定した結果、化合物3pのee値が97%である。よって実施例18で得られた生成物2pのee値が97%であることが分かった。
【０１２１】
比較例1
50mLの反応試験管において、それぞれ、1.5 mgの[Rh((S,S)-BenzP*)(cod)]SbF6触媒、80.3mgのN-メチル-3-カルボニル-3-フェニルプロピルアミン塩酸塩（基質1a）、27.7 mg炭酸カリウム [ケトン：触媒：アルカリ ＝200：1：100（モル比）]を加え、反応試験管を水素化リアクターに置いて、真空引きって、水素ガスで3回置換して、水素ガスの保護で、2 mL脱ガスした酢酸エチルを加え、最後に水素圧力を50 barに調整して、50℃で1時間激しく攪拌した後、反応を終了し、溶媒を濃縮し蒸発乾燥する。アルカリ性の酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンV1／メタノールV2 ＝ 20／1)により、淡黄色の油状の生成物2aが得られ、生成物2aの収率が36%である。
生成物2aのアミン基をアセチル化して、上記3aで表される化合物が得られ、実施例1と同じ方法で、キラルHPLCにより測定した3aのee値が63%である。よって、比較例1で得られた生成物2aのee値が63%であることが分かった。
【０１２２】
応用例1
【化３９】
0006596081.tif 000041
8.56 g の(S)-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-（2-チエニル）プロピルアミン2pを50 mLの N,N-ジメチルアセトアミドに溶解して、氷浴冷却条件下2.40g水素化ナトリウムをゆっくり添加して、添加終了後に50℃で2時間加熱反応する。その後、14.60 gの 1-フルオロ−ナフタレンを加え、反応は80℃で4時間反応して、加熱終了後に冷却する。トルエンを加えて反応液を希釈し、トルエンと水で抽出して、有机相を併合し、濃縮乾燥して油状の液体が得られた。カラムクロマトグラフィーにより油状の液体9.65 gが得られ、生成物であるデュロキセチン（Duloxetine）の収率が65%である。
【０１２３】
生成物であるデュロキセチン（Duloxetine）の測定データは以下の通りである。
[α]D25 ＝ -110.7 (c 0.9, CHCl3);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：8.35-8.33 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J ＝ 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 6.92 (dd, J ＝ 3.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J ＝ 7.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J ＝ 5.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H).
13C-NMR (100 MHz CDCl3)：153.2, 145.0, 134.4, 127.3, 126.4, 126.2, 125.9, 125.5, 125.0, 124.6, 121.9, 120.4, 106.7, 74.6, 48.1, 38.7, 36.5.
【０１２４】
以上、本発明の具体的な実施例に対して説明したが、本発明はこれらの特定の実施形態に限定されるのではない。当業者は、請求の範囲で様々な変更又は変形をすることができ、これは本発明の実質内容に影響しない。