(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セメント組成物を作製するための方法であって、
粉末成分を液体成分および金属と混合して、ガス含有溶液を形成する工程であり、該金属は、該液体中の水と反応して水素ガスを生産することが可能であり、該液体は、シリカを含む、工程；および
ガス含有溶液を硬化した多孔質の塊に凝結させる工程であり、水素ガスの気泡が硬化した塊中に孔を作り出す、工程
を含む、上記方法。
【請求項２】
セメント組成物を作製するための方法であって、
粉末成分を凝結溶液と混合して、ペーストを形成する工程であり、該粉末成分は、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＣａ（ＯＨ）２の混合物を含む、工程；
ペーストにマイクロ波を照射して、マイクロ波処理後の粉末を形成する工程；
マイクロ波処理後の粉末をマグネシウムの粒子および液体と混合することにより、水素ガスの気泡を含むガス含有溶液を形成する工程；および
ガス含有溶液を硬化した多孔質の塊に凝結させる工程であり、水素ガスの気泡が硬化した多孔質の塊中に孔を作り出す、工程
を含む、上記方法。
【請求項３】
液体が、シリカを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アルギネートまたはキトサンの少なくとも１つが、マイクロ波処理後の粉末、マグネシウムの粒子、および液体と混合される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ペーストの硬化が、ガス含有溶液中での水素の気泡の生産と同時に起こる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、ガス含有溶液中で水素の気泡から孔を形成しながらシリンジを介して押し出される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
硬化した塊が、モネタイトを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
硬化した塊が、リン酸マグネシウムを含む、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
[0001]本出願は、合衆国法典第３５巻第１１１条（ｂ）に基づき２０１３年１１月２１日に出願された米国仮出願第６１／９０７，１８２号の優先権を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する陳述
[0002]本発明は、政府支援を用いずになされた。政府は、本発明において権利を有しない。
【背景技術】
【０００３】
[0003]海綿骨は、小柱骨としても知られており、骨を構成する骨組織の一種である。海綿骨は、皮質骨または緻密骨と呼ばれる他の種の骨組織と比較してより低密度であることから、より高い表面積対質量比を有する。皮質骨は、石灰化したコラーゲン繊維で構成されており、血管経路で取り囲まれた、層状になったシートの高密度の集合体である一方で、海綿骨は、高表面積と低密度（典型的には約０．２〜０．５ｇ／ｃｍ３）を有する高度に多孔質の物質である。海綿骨は、約７５〜８５％の多孔率を有し、孔は約２００〜７００μｍの直径を有するが、一方で皮質骨は、わずか５〜１０％の多孔率しかなく、孔は約１〜１００μｍの直径を有する。この差を考慮すると、海綿骨は、カチオンの変換などの代謝活性により好適であり、高度な血管分布性を有する。海綿骨は、関節の近位における長骨の端部と椎骨内部で見出されている。骨インプラント、例えば硬化セメント塊にとって、海綿骨の多孔率および孔径を模擬することが有利であると予想される。
【０００４】
[0004]骨インプラントにおいて、多孔率および孔径は重要である。インプラントへの骨の内部成長を促進するためには、骨インプラント、例えば硬化セメント塊の孔は、少なくとも５０μｍ、好ましくは少なくとも１００μｍの直径を有すると予想される。骨インプラントにおいて多孔性を作り出すための目下当業界公知の方法、例えばセラミックの凍結鋳造は、焼結プロセスに長い待ち時間を必要とする。当業界において、マクロ孔質を作り出すために焼結プロセスを待たなければならないのではなく、望ましい適用場所および適用時間でリアルタイムで生産することができるマクロ孔質を有する注入可能なセメント組成物が求められている。時間有効であり費用効率が高い方法でこれらの顆粒を開発することが求められている。
【０００５】
[0005]顆粒を生産する技術は、数十年にもわたって存在してきた。顆粒は、様々なリン酸カルシウム相、例えばヒドロキシルアパタイト（ＨＡ）、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、ケイ素置換アパタイト、および二相系リン酸カルシウムから製作されてきた。一部の試みではサンゴ由来の顆粒またはウシ小柱材料が利用されてきたが、従来の方法は、リン酸カルシウムの様々な相の化学物質源のスラリーを調製し、続いて顆粒化して、最終的に焼結することを含む。同種移植に関連する免疫学的な問題のために、これらの顆粒の製造には人工化学物質を使用することが好ましい。従来のプロセスの欠点としては、孔が極めてわずかなこと、または顆粒が小さすぎることが挙げられる。孔含量を増加させるために時にはポリマーが添加されるが、これは、高温での焼き払いとそれに続く焼結を必要とする。焼き払い中、ポリマーが融解し、それらの元の形状およびサイズを保持しない可能性がある。このような方法は、結果として、最大７５％もの高い多孔率値、４００μｍもの大きい孔径を有する顆粒を生産する。したがってポリマーの導入は重要になりつつあるが、必ずしも最良の結果をもたらすとは限らない。
【０００６】
[0006]多孔質顆粒開発の成功のためには、数々の基準が満たされる必要があることは明らかである。第一に、有効なポロゲン、好ましくは、孔を取り巻く周囲の支柱を崩壊させずに孔の形状を無傷に保ちながら、系からきれいに除去することができる特定の形態のポロゲンが選ばれるべきである。第二に、顆粒は、適切なサイズ、例えば整形外科用途では１ｍｍ〜２ｍｍおよび歯周外科手術用途では０．２５ｍｍ〜１ｍｍを有するべきである。第三に、プロセスは、簡単で、好ましくは単一の工程を含むものであるべきである。第四に、プロセスを簡単にしつつ同時に汚染関連の問題にも取り組むために、高温焼結を必要としないことが好ましい。第五に、十分な放射線不透過性があることも好ましい。最後に、加工中または体液に晒されたときのどちらにおいても顆粒が崩れないような取り扱い強度を有するべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0007]この分野における近年の開発としては、ポロゲンとしての塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の使用が挙げられ、これはＮａＣｌは浸出性と生体適合性の両方を有するためである。実際に、ポロゲンとしてのＮａＣｌの使用は、バイオポリマーの足場、例えばポリカプロラクトン、ゼラチン、ポリウレタン、およびポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）の製作において周知の概念である。またＮａＣｌは、整形外科用セメント技術における顆粒の生産でもポロゲンとして使用されている。得られた顆粒は、主要相として結晶化が不十分なアパタイトを有し、顆粒は、２ｍｍ〜４ｍｍのサイズ範囲内であり、５０％の多孔率を含み、５０μｍ〜５５０μｍの間の孔径を有する。近年、技術を改善しようとする試みがなされてきたが、望ましい寸法のマクロ孔を含有する適正なサイズを有し、高温焼結を使用せずに室温で製作された顆粒を作り出すための新しい進展はなされてこなかった。したがって、当業界において、新しいマクロ孔質セメント組成物、およびマクロ孔質セメント組成物を作製する新しい方法への必要性が未だある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
[0008]本明細書において、マイクロ波処理後の粉末と液体との混合物を含有する溶液中で起こる水素発生プロセスにより作製された孔を含むマクロ孔質セメント組成物であって、該孔のサイズは、約１００μｍから約１ｍｍの範囲である、上記マクロ孔質セメント組成物が提供される。ある特定の実施態様において、水素発生プロセスは、金属と液体中に存在する水との反応である。特定の実施態様において、金属は、マグネシウム、鉄、およびアルミニウムからなる群より選択される。特定の実施態様において、金属は、マグネシウムである。特定の実施態様において、マグネシウムは、球状の粒子の形態である。特定の実施態様において、マグネシウムの粒子は、直径約４５μｍを有する。特定の実施態様において、マグネシウムは、Ａｌ、Ｚｎ、または希土類金属の１種またはそれより多くとの合金中に存在する。ある特定の実施態様において、液体は、シリカをさらに含む。ある特定の実施態様において、マクロ孔質セメント組成物は、バイオポリマーまたは多糖類をさらに包含する。特定の実施態様において、マクロ孔質セメント組成物は、アルギネートを包含する。特定の実施態様において、マクロ孔質セメント組成物は、キトサンを包含する。
【０００９】
[0009]ある特定の実施態様において、マイクロ波処理後の粉末は、マイクロ波照射されたリン酸カルシウムを含む。ある特定の実施態様において、マクロ孔質セメント組成物は、リン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施態様において、本組成物は、ストロンチウムをドープしたリン酸カルシウムまたはストロンチウムをドープしたリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施態様において、マクロ孔質セメント組成物は、水素発生プロセスの間に注入可能である。
【００１０】
[0010]ある特定の実施態様において、マクロ孔質セメント組成物は、孔中に薬物分子をさらに包含する。ある特定の実施態様において、マクロ孔質セメント組成物は、抗生物質をさらに包含する。ある特定の実施態様において、抗生物質は、クリンダマイシン、チゲサイクリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アモキシリン、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、カルベニシリン（carbencillin）、メズロシリン、アンピシリン、ピペラシリン、バカンピシリン、チエアルシリン（tiearcillin）、チカルシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、アズトレオナム、セフォテタン、ロラカルベフ、メフォキシン、メルレム、レボフロキサシン、ロメフロキサシン（lomefioxacin）、プリマキシン（primaxim）、シクロセリン、カナマイシン、ジクロキサシリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、アミカシン、クララミエイン（craramyein）、ネブシン、エリスロマイシン／スルフィソキサゾール、ネトロマイシン（netromycin）、ストレプトマイシン、トブラマイシン、セフォタキシム、セフロキシム、セファゾリン、セフチブテン（ceffibuten）、セフチゾキシム（ceffizoxime）、セファクロル、セフォペラゾン（cefopoerazone）、セフプロジル、セファドロキシル一水和物、セフタジジム、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セファレキシン、セファゾリン、セファマンドールナファート、セフェピム、セフォニシド、スルファジアジン、ノルフロキサシン、エノキサシン、セフジニル、セロマイシン、セフトリアキソン、セフィキシム、セフタジジム、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、メテナミン、エチオンアミド、トロバフロキサシン（trovafioxacin）、スパルフロキサシン、インターフェロン-α（interfon-α）、インジナビル、ガンシクロビル、フォスカルネット（foscamet）、ラミブジン、ファミシクロビル、リマンタジン、ザルシタビン、インターフェロン−β、インジナビル、ガンシクロビル、サキナビル、リトナビル、リバビリン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アジスロマイシン、エリイイダマイシン（eliiidamycin）、コリスチン、アンホテリシンＢ、フルシトシン、フルコナゾール、グリセオフルビン、グレパフロキサシン、超マイクロサイズのグリセオフルビン、テルビナフィン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ダプソン、デラビルジン、ジドブジン（ziduvudine）、アマンタジン、パリビズマブ、バラシクロビル、ジダノシン、ネルフィナビル、ネビラピン、リバビリン、シドフォビル、ピリメタミン、メトロニダゾール、フラゾリドン、アトバコン、スタブジン、ラミデュビン（lamiduvine）、アシクロビル、ミコナゾール（mionazole）、ナイスタチン、イトラコナゾール、クロロキン、ピリメタミン、メフロキン、ヒドロキシクロロキン、カプレオマイシン、ペルメトリン、クロタミトン、リンデン、フルオロ−ウラシル、エタンブトール、リファブチン、イソニアジド、アミノサルチル酸（aminosalicyclic acid）、リファネチン、ピラジンアミド、過酸化コエンゾイル（coenzoyl peroxide���、グルコン酸クロルヘキシジン、オキシクロロセンナトリウム、過酸化ベンゾイル、リファンピン、リファンピン／イソニアジド、リファンピン／イソニアジド／ピラジンアミド、ニトロフラントイン、リネゾリド、ニトロフラントイン、ホスホマイシン、ナリジクス酸、アトロピン、オキシテトラサイクリン／スルファメチゾール／フェナゾピリジン、ムピロシン、クロラムフェニカール（chloramphenical）、ネオマイシン／ポリミキシン、トリメトプリム（tfimetorpim）／ポリミキシン（polythyxin）、トブラマイシン／デキサメタゾン、ビダラビン（vidatabine）、シプロフロキサシン、オフロキサシン（ofioxacin）、スルファセタミド、ムピロシン、ポビドンヨード（povidoneodine）、ゲンタマイシン、ナイスタチン、クロラムフェニコール、バシトラシン、スルコナゾール、テルビナフィン、テトラクロロサリチルアニリド、メトロニダゾール、メトロムダゾール（metromdazole）、シクロピロクスオラミン、クロトリマゾール、クロトリマゾール／ベタメタゾン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ナフチフィン（nattifine）、オキシコナゾール、セレン、エコナゾール、ペンシクロビル、およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
【００１１】
[0011]ある特定の実施態様において、マクロ孔質セメント組成物はさらに、増殖因子を包含する。特定の実施態様において、増殖因子は、ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ１０、またはＢＭＰ１５からなる群より選択される。
【００１２】
[0012]さらに、粉末成分、液体成分、および液体成分と反応してガスを生産することが可能なポロゲンを含むセメント組成物であって、粉末成分がポロゲンおよび液体成分と混合されて、ガス含有溶液（gaseous solution）が形成され、ガス含有溶液が凝結して、硬化した多孔質の塊が形成される、上記セメント組成物が提供される。
【００１３】
[0013]さらに、本明細書で説明されているような身体過程によってマクロ孔質セメント組成物に変換可能なセメント組成物が提供される。
[0014]さらに、マクロ孔を含む注入可能なセメント組成物が提供される。
【００１４】
[0015]さらに、水素の気泡および球状のマグネシウムの粒子を含むガス含有溶液が提供される。
[0016]さらに、セメント組成物を作製するための方法であって、粉末成分をポロゲンおよび液体成分と混合して、ガス含有溶液を形成する工程であり、該ポロゲンは、液体成分中の水と反応して水素ガスを生産する、工程；およびガス含有溶液を硬化した多孔質の塊に凝結させる工程であり、水素ガスの気泡が硬化した塊中に孔を作り出す、工程を包含する、上記方法が提供される。
【００１５】
[0017]さらに、セメント組成物を作製するための方法であって、粉末成分を凝結溶液と混合して、ペーストを形成する工程；ペーストにマイクロ波を照射して、マイクロ波処理後の粉末を形成する工程；マイクロ波処理後の粉末をマグネシウムの粒子および液体と混合して、ガス含有溶液中に水素ガスの気泡を生産する工程；およびガス含有溶液を硬化した多孔質の塊に凝結させる工程であり、水素ガスの気泡が硬化した多孔質の塊中に孔を作り出す、工程を包含する、上記方法が提供される。ある特定の実施態様において、第二の凝結溶液は、シリカを包含する。
【００１６】
[0018]本明細書で説明される方法のある特定の実施態様において、凝結溶液は、アルギネートまたはキトサンの少なくとも１つを含む。ある特定の実施態様において、ガス含有溶液の硬化は、水素の気泡の生産と同時に起こる。ある特定の実施態様において、セメント組成物は、水素の気泡から孔を形成しながらシリンジを介して押し出される。
【００１７】
[0019]さらに、本明細書で説明されるいずれかの方法の生成物が提供される。
[0020]さらに、本明細書で説明されるマクロ孔質セメント組成物を含む骨インプラントが提供される。
【００１８】
[0021]さらに、マクロ孔質セメント組成物を作製するためのキットであって、マイクロ波処理後の粉末とポロゲンとを格納する第一の容器、および液体を格納する第二の容器を含む、上記キットが提供される。ある特定の実施態様において、本キットはさらに、シリンジを包含する。
【００１９】
[0022]以下の好ましい実施態様の詳細な説明から、本発明の様々な形態が当業者には明らかになると予想される。
[0023]本特許または出願のファイルは、カラーで制作された１つまたはそれより多くの図面および／または１つまたはそれより多くの写真を含有する。カラーの図面および／または写真を含む本特許または公開特許公報のコピーは、要請と必要料金の支払いに応じて米国特許商標庁によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ】試験管中でのマクロ孔質セメント組成物の硬化の写真である。
【図１Ｂ】試験管中でのマクロ孔質セメント組成物の硬化の写真である。
【図２Ａ】目に見えるマクロサイズの孔を有する硬化セメント顆粒の写真である。
【図２Ｂ】目に見えるマクロサイズの孔を有する硬化セメント顆粒の写真である。
【図２Ｃ】目に見えるマクロサイズの孔を有する硬化セメント顆粒の写真である。
【図２Ｄ】目に見えるマクロサイズの孔を有する硬化セメント顆粒の写真である。
【図２Ｅ】目に見えるマクロサイズの孔を有する硬化セメント顆粒の写真である。
【図２Ｆ】目に見えるマクロサイズの孔を有する硬化セメント顆粒の写真である。
【図３】マクロ孔質セメント組成物のＸ線回折パターンである。
【図４Ａ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【図４Ｂ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【図４Ｃ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【図４Ｄ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【図４Ｅ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【図４Ｆ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【図４Ｇ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【図４Ｈ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【図４Ｉ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【図４Ｊ】硬化したマクロ孔質セメント組成物のＳＥＭ画像である。様々な孔サイズが各画像で示されるスケールを利用して観察される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
[0028]本開示全体にわたり、様々な公報、特許、および公開された特許明細書は、番号の引用によって言及される。これらの公報、特許、および公開された特許明細書の開示は、本発明が関連する最先端技術をより十分に説明するために参照により本発明の開示にそれらの全体が組み入れられる。
【００２２】
[0029]本発明の開示は、整形外科学および歯科学で適用するための、マクロ孔質セメント組成物、例えばアルカリ土類リン酸塩からの該組成物、またはマクロ孔質を有する顆粒を作製するための一段階プロセスに関する。本明細書において、組成物、および顆粒中に多孔性を作り出すためのガス発生プロセスの使用を含むこのような組成物を作製するための方法が提供される。本発明の開示によれば、マクロ孔を含有する顆粒は、あらゆる好適なセメント組成物中に特定のタイプのポロゲンを使用して生産される。本開示は、決してこれに限定されないが、２０１３年１月３１日付けで出願された、「Injectable, Biodegradable Bone Cements And Methods Of Making and Using Same」という表題のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／２４０４０、すなわち、２０１３年８月８日付のＰＣＴ公報第ＷＯ２０１３／１１６４５７号Ａ１に開示された骨セメント組成物と併用すれば特に有用である。ＷＯ２０１３／１１６４５７号Ａ１の全開示は、参照により本明細書に組み入れられる。しかしながら、参照したＰＣＴ公報は、マクロ孔を有する顆粒を作製するためのプロセスを説明していない。マクロ孔を有する顆粒を生産する能力は、整形外科学と歯科学の両方において重要である。ヒトの骨における孔径と類似した孔径を有する顆粒は、組織工学における細胞送達のための三次元足場として機能する可能性があり、薬物および増殖因子送達においても有効である。
【００２３】
[0030]本開示は、様々なセメント技術および組成物を使用してマクロ孔を含有する顆粒を生産するための改善を示す。リン酸カルシウムまたはリン酸マグネシウムセメント、例えばＷＯ２０１３／１１６４５７号Ａ１に開示されたものがしばしば例示的な目的で言及されるが、ガス発生プロセスは、液体の使用を含むあらゆるセメント組成物中にマクロ孔質を作り出すのに使用できることが理解されると予想される。それゆえに、好適な最終的なセメント組成物としては、これらに限定されないが、Ｃａ−Ｐセメント、例えばヒドロキシアパタイト［Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２］、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ、Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、リン酸三カルシウム［α−ＴＣＰ、α−Ｃａ２（ＰＯ４）２およびβ−ＴＣＰ、β−Ｃａ３（ＰＯ４）２］、無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰＡ、モネタイト、ＣａＨＰＯ４）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ、ブルシャイト、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ、Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）；Ｍｇ−Ｐセメント、例えば酸部分（アンモニア塩）と塩基部分（ＭｇＯまたはＭｇ（ＯＨ）２）との反応を介して形成されたＭｇＮＨ４ＰＯ４、ストルバイト、ニューベリーアイト、またはキャットタイト（cattiite）；Ｓｒ−Ｐセメント（ＳＰＣ）、例えばストロンチウムでドープされたＣａ−Ｐセメント、またはストロンチウムでドープされたＭｇ−Ｐセメント；硫酸カルシウムセメント、例えば硫酸カルシウム半水和物（ＣＳＨ）および硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）；ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）セメント；およびポリアクリル酸（ＰＡＡ）セメントが挙げられる。
【００２４】
[0031]ポロゲンとして典型的にＮａＣｌを使用する既存の多孔質セメント組成物は通常、顆粒化からＮａＣｌの浸出までに高温焼結工程を必要とする。高温焼結が必要ないとしても、公知の方法は、典型的に、顆粒化から浸出までに少数の工程を必要とする。さらにこれらのプロセスは、多孔性の作出に関与する工程のために、連続的ではない。公知の方法は、注入可能なマクロ孔質セメント組成物であることを主張しているにもかかわらず、注入可能な生成物というよりも顆粒の製作に合わせて具体的に調整されている。公知の多孔質セメント生成物はまた、放射線不透過性でもない。したがって、本明細書で開示される方法および組成物は、従来公知の方法およびセメント組成物を超える多くの進歩および改善を包含する。
【００２５】
[0032]本発明の開示によれば、本明細書で説明されるセメントは、瞬間的に多孔性を作り出し、生体適合性であるポロゲンを使用する。このポロゲンは、ポロゲンとしてＮａＣｌを使用するセメントとは異なり、それに続く水中での浸出を必要としない。さらに、即時に孔が作り出されるため、本プロセスは、本当の意味で単一工程プロセスと称することができる。これらのセメントを作製するのに連続またはバッチプロセスのどちらでも使用することができ、セメントを注入用組成物にすることもできる。注入可能なマクロ孔質セメント組成物をリアルタイムで（すなわちわずか２〜３分以内に）作製する能力は、既存の方法およびセメント組成物を超える重要な利点である。さらに、本明細書で説明されるセメント組成物は、硬化中に起こる発熱がわずかであるかまたはほとんどない。それにより、硬化中における周囲の組織への起こり得るダメージの懸念が軽減される。本組成物はまた、ｐＨのバランスもとられている。
【００２６】
[0033]本開示で使用される特定のポロゲンは、液体成分と反応してガスを発するポロゲンである。この反応から生産された気泡は、ガス含有溶液を硬化させる前に消失しない。そうではなく、気泡は、逃げようとすると、溶液の硬化により捕獲され、それによってガス含有溶液が凝結するときに硬化セメント塊中に孔が作り出される。好ましい実施態様において、ポロゲンは、水と反応して水素ガスを発するポロゲンである。しかしながら、他のガスを生成させて、多孔性を作り出すこともできる。好適なこのようなガスとしては、これらに限定されないが、水素、二酸化炭素、酸素、窒素、アルゴン、ヘリウム、一酸化炭素、メタン、プロパン、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００２７】
[0034]特定の実施態様において、ポロゲンは、マグネシウム金属の粒子である。しかしながら、水と混合されると水素ガスを生産する多くの反応物があり、このような反応物はいずれもポロゲンとして使用することができる。当業者は、マグネシウム以外の金属、例えばほとんどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属も、水と反応して水素ガスを生産する可能性があることを認識しているものと予想される。本明細書で説明される方法およびセメント組成物のある特定の実施態様において、ポロゲンとしても有用な好適な非マグネシウム金属は、特定には、鉄、アルミニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、およびウランなどの金属である。また、水と反応して水素ガスを生産するアルカリ土類金属水素化物も好適である。さらに、多くの合金、例えば、これらに限定されないが、マグネシウムとイットリウム、マグネシウムと亜鉛、マグネシウムとアルミニウム、またはマグネシウムと他の希土類金属の合金は、水との混合で水素ガスを生産することができ、したがって、本明細書で説明される方法および組成物においてポロゲンとして使用するのに好適である。しかしながら、マグネシウムは、水と迅速に混合されるとすぐに腐食して気泡を形成することから、マグネシウムが例示的な目的で説明されている。またマグネシウムは、他の金属よりも、セメント適用により適した細胞毒性も有する。
【００２８】
[0035]マグネシウムは、極めて腐食しやすいことが知られており、粉末形態で容易に入手することができる。マグネシウムは、哺乳動物の体内で４番目に最も豊富な元素であり、そのほとんどが骨格中に保存されている。マグネシウムが水と接触した状態になると、マグネシウムは水素ガスを発生する。したがって、マグネシウムの粒子が粉末成分および水性の液体と混合されると、水素の気泡の発生が、約１０００μｍまでの瞬間的な多孔性を作り出す。水素ガスの発生によって作り出された孔のサイズは、これに限定されないが、約１００μｍから約１ｍｍの範囲である。出力と液体との比率を慎重に変化させることによって、この自由流動性を有する塊を、マクロ孔質を含有する多孔質生成物として注入することが可能になる。
【００２９】
[0036]ポロゲンとして使用されるマグネシウムは、好ましくは、マグネシウムの網目が極めて微細な球状の粒子の形態である。球状の粒子が好ましい理由は、それらがより高い表面積を有し、それゆえにより大きい反応性を有するためである。反応性がより大きいほど、マグネシウムと水との反応からより多くの水素の気泡を形成させることができる。加えて、粒子の形状は、孔の形状を決定する。それゆえに、球状のマグネシウムの粒子は、結果得られたセメント中に球状の孔を生産する。特定のセメント適用のために形状が異なる孔が望ましい場合、それに応じてポロゲン粒子の形状を選択することができる。結果得られたセメントの多孔度を制御するために、マグネシウムの粒子を異なるサイズ画分に篩分けすることもできる。
【００３０】
[0037]典型的な骨セメントは、塩基性の粉末成分を凝結溶液と称される酸性の液体成分と混合し、酸−塩基反応の結果生じるペーストを形成して、それを硬化した塊に凝結させることによって作製される。この方法の多くのバリエーションが開発されてきた。例えば、ＷＯ２０１３／１１６４５７で説明されているように、マイクロ波処理後の粉末（ＰＭＰ）とも称される乾燥粉末を形成するために、ペーストを硬化前にマイクロ波照射に供し、粉砕してもよく、次いでこの粉末を第二の凝結溶液と混合して、放射線の支援により硬化した塊に凝結するペーストを形成する。結果得られたセメントの強度を改善するために、シリカが第二の凝結溶液中に包含されていてもよい。典型的な例において、第二の凝結溶液は、水中に懸濁された約４０％のシリカを含有していてもよい。また、結果得られたセメントの強度を改善するために、凝結溶液は、バイオポリマー、例えばキトサンを包含していてもよいことも、ＷＯ２０１３／１１６４５７で説明されている。その代わりに、セメントの取り扱いを改善するために、多糖類、例えばアルギネートが、凝結溶液中に包含されていてもよい。アルギネートは、体内で迅速に溶解し、極めて高い親水性を有する。アルギネートの包含は、結果得られたセメントの取り扱い特性を改善する傾向がある。さらに、酸化マグネシウムの添加は、結果得られたセメントの強度を改善することができる。これらの骨セメントの生産方法は、わずか２〜３分での注入可能なマクロ孔質組成物の調製に特に貢献するために本明細書において例示的な目的で参照されるが、液体の使用を含む他のあらゆるセメント組成物の生産方法が使用される可能性がある。好ましい実施態様において、液体は、水溶液である。これは、ポロゲンと水との反応から水素ガスを形成する化学的性質が、注入可能なマクロ孔質組成物を作り出すのに特に有用であるためである。
【００３１】
[0038]マクロ孔質セメント組成物のあらゆる作製方法において、ポロゲン粒子は、液体（すなわち、凝結溶液または第二の凝結溶液）と混合しようとする粉末に、最終的に硬化した塊に凝結する予混合されたペーストに、粉末成分との混合の直前に液体に、または粉末と液体とに同時にのいずれかで添加される。ポロゲンは、液体と接触すると、例えば水と反応し始めて、気泡、例えば水素ガスの気泡を形成する。気泡は、溶液が凝結しつつあるなかでガス含有溶液から逃げようとするが、気泡が完全に逃げ得る前に、ガス含有溶液は硬化した塊に凝結する。この方式において、結果得られた硬化した塊中で気泡は孔になり、それによって多孔質セメント塊が作り出される。この方法を使用した場合に生じ得る孔のサイズを考慮すると、セメント塊は、マクロ孔質セメント塊である。望ましい形状を形成するために、例えば望ましい型または位置に合わせるために、注入可能なセメントを、凝結する間に操作する、成形する、または押し出すことができることを、当業者は理解するものと予想される。ガス含有溶液は、硬化の前に、マクロ孔質のブロックまたはパテに形成することができる。
【００３２】
[0039]マグネシウムを使用したセメント組成物の凝結時間は、広く変更が可能であり、カスタマイズすることができる。ある特定の実施態様において、凝結時間は、約３０秒から１分の間である。この期間が、水素の気泡が組成物の表面に現れることを可能にする。加えて、孔の特性は、特定の適用に応じて変更したりカスタマイズしたりすることができる。例えば、例えばＡｌ、Ｚｎ、または希土類とのマグネシウムの合金を取り入れることによって、追加された金属の分解速度、したがって水素発生速度が変化する。これは順に、組成物が硬化した顆粒に凝結する前に作り出された孔の量およびサイズに影響を与える。
【００３３】
[0040]マグネシウムはもろいセラミックであることを考えれば、多過ぎる孔または大き過ぎる孔が生成する場合、顆粒が崩れる可能性がある。これを回避するために、セメント組成物は、十分な強度で作製されると予想される。したがって、生産のための方法は、バッチを顆粒化する代わりに、押出しを含むセメントペーストの注入とそれに続く細断の連続プロセスであってもよい。プロセスのバリエーションは、整形外科手術による傷害または空洞部位に、高い多孔率の混合物を直接注入することを含んでいてもよい。押出し／注入プロセス中に、実質的に全てのマグネシウム粉末粒子が、完全に水素ガスの気泡に変換される。マグネシウムの粒子のサイズおよび分布を慎重に選択することによって、孔径の範囲を容易に制御することができる。
【００３４】
[0041]粉末と液体との比率は、セメント組成物の凝結時間および硬化を決定する。したがって、マクロ孔質セメント組成物の凝結時間は、セメントの粉末と液体との比率を変化させることによって調整することができる。この方式で、セメント組成物は、望ましい適用に応じてカスタマイズ可能である。例えば、関連する専門家は、歯の中の空洞を補填するのに使用されるセメントの凝結時間が、整形外科手術用途で使用されるセメントの凝結時間よりいくらか速いことを望む可能性があると予想される。
【００３５】
[0042]ある特定の適用にとって特定のセメント組成物の低減された粒度が望ましい場合、このような粒子の低減は、例えば、メノウの乳棒および乳鉢、ボールミル、ローラーミル、遠心衝撃ミルおよび篩、カッターミル、アトリションミル、チェイサーミル（chaser mill）、流体エネルギーミル、ならびに／または遠心衝撃粉砕機を使用することによって達成できる。硬化セメントを壊してペレットにし、骨中の穴または空洞をペレットで補填することを含む方法によって骨の欠損を処置する場合に、粒度を低減することが望ましい場合がある。
【００３６】
[0043]本明細書で説明されるセメント組成物は、１つまたはそれより多くの薬剤を送達するのに使用することができる。好適な薬剤としては、これらに限定されないが、ビスホスホネート、副甲状線ホルモン、消毒剤、抗炎症薬、抗感染薬、抗生物質、抗真菌剤、骨吸収阻害剤、抗ウイルス剤、鎮痛薬、化学療法剤、抗凝血剤、抗ヒスタミン剤、抗新生物剤、ステロイド、およびビタミンなどの薬物；増殖因子、例えば骨形成タンパク質ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ１０、またはＢＭＰ１５などのタンパク質；間葉幹細胞などの細胞；マイクロＲＮＡ、アンチセンスマイクロＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｃＤＮＡ、およびアプタマーなどの核酸；リポソーム製剤またはカーボンナノチューブなどの薬物送達ビヒクル（薬物が充填されているかいないかにかかわらず）；診断剤；コロイド銀の形態の銀イオンなどのイオンを放出するように設計された材料；生物活性ガラス；およびそれらの組合せが挙げられる。薬剤は、マクロ孔質セメント中の孔の壁に取り込まれていてもよく、セメント分解時に放出される。
【００３７】
[0044]本明細書で開示されたセメント組成物は、薬物送達に特に有用である。本明細書で説明されるマクロ孔質セメントは、薬物を送達することができる増加した表面積を有する。セメント中に薬物を充填するために、薬物を、マクロ孔質セメント塊に凝結する前にガス含有溶液中に溶解させてもよいし、あるいは、身体構造上の位置の中もしくはその上に組成物を注入または設置する前に、（凝結する前または後の）マクロ孔質セメント組成物を、薬物を含む溶液または懸濁液中に浸漬させてもよい。次いで薬物を、セメントマトリックスから対象に放出させることができる。薬物の持続放出をもたらす実施態様も可能である。薬物の放出速度は、セメントの分解性によって決まる。したがって、セメント組成物から薬物が放出される速度を制御するために、セメント組成物の分解性を、（例えば、異なる相を生産するために粉末および液体成分を変化させることによって）制御することができる。その代わりに、持続放出は、ＰＬＡ／ＰＧＡ、ポリアクリル酸、ヒドロキシルメチルセルロース、および／またはキトサンなどのポリマーでセメントマトリックスをコーティングすることによって達成してもよい。さらに別の代替例として、体内でセメントと接触する生理学的流体中でのエステラーゼ活性の結果として長期間にわたりセメントから薬物を放出させるように、薬物は、親油性エステル、例えばアシル誘導体（例えば、アセチルエステル）の形態であってもよい。
【００３８】
[0045]セメントからの薬物の送達は、セメントの組成によって左右される。薬物の放出は、組成物の分解速度によって決まる。したがって、より速く分解するセメント組成物は、より速い迅速な速度で薬物を放出すると予想される。例えば、ＤＣＰＤセメントは、モネタイトセメントよりいくらか分解が速いため、それより速く薬物を放出する。
【００３９】
[0046]１つの特定の実施態様において、セメント組成物は、感染を処置または予防するのに有用であり、本組成物は、少なくとも１種の抗生物質を包含する。好適な抗生物質としては、これらに限定されないが、ペニシリン、テトラサイクリン、グリシルシクリン（glycylcycline）、マクロライド、スルホンアミド、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネム、アミノグルコシド系、キノロン、オキサゾリジノン、およびそれらの組合せが挙げられる。ある特定の非限定的な例において、本組成物は、クリンダマイシン、チゲサイクリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アモキシリン、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、カルベニシリン、メズロシリン、アンピシリン、ピペラシリン、バカンピシリン、チエアルシリン、チカルシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、アズトレオナム、セフォテタン、ロラカルベフ、メフォキシン、メルレム、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、プリマキシン、シクロセリン、カナマイシン、ジクロキサシリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、アミカシン、クララミエイン、ネブシン、エリスロマイシン／スルフィソキサゾール、ネトロマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、セフォタキシム、セフロキシム、セファゾリン、セフチブテン、セフチゾキシム、セファクロル、セフォペラゾン、セフプロジル、セファドロキシル一水和物、セフタジジム、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セファレキシン、セファゾリン、セファマンドールナファート、セフェピム、セフォニシド、スルファジアジン、ノルフロキサシン、エノキサシン、セフジニル、セロマイシン、セフトリアキソン、セフィキシム、セフタジジム、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、メテナミン、エチオンアミド、トロバフロキサシン、スパルフロキサシン、インターフェロン−α、インジナビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、ラミブジン、ファミシクロビル、リマンタジン、ザルシタビン、インターフェロン−β、インジナビル、ガンシクロビル、サキナビル、リトナビル、リバビリン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アジスロマイシン、エリイイダマイシン、コリスチン、アンホテリシンＢ、フルシトシン、フルコナゾール、グリセオフルビン、グレパフロキサシン、超マイクロサイズのグリセオフルビン、テルビナフィン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ダプソン、デラビルジン、ジドブジン、アマンタジン、パリビズマブ、バラシクロビル、ジダノシン、ネルフィナビル、ネビラピン、リバビリン、シドフォビル、ピリメタミン、メトロニダゾール、フラゾリドン、アトバコン、スタブジン、ラミデュビン、アシクロビル、ミコナゾール、ナイスタチン、イトラコナゾール、クロロキン、ピリメタミン、メフロキン、ヒドロキシクロロキン、カプレオマイシン、ペルメトリン、クロタミトン、リンデン、フルオロ−ウラシル、エタンブトール、リファブチン、イソニアジド、アミノサルチル酸、リファネチン、ピラ���ンアミド、過酸化コエンゾイル、グルコン酸クロルヘキシジン、オキシクロロセンナトリウム、過酸化ベンゾイル、リファンピン、リファンピン／イソニアジド、リファンピン／イソニアジド／ピラジンアミド、ニトロフラントイン、リネゾリド、ニトロフラントイン、ホスホマイシン、ナリジクス酸、アトロピン、オキシテトラサイクリン／スルファメチゾール／フェナゾピリジン、ムピロシン、クロラムフェニカール、ネオマイシン／ポリミキシン、トリメトプリム／ポリミキシン、トブラマイシン／デキサメタゾン、ビダラビン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、スルファセタミド、ムピロシン、ポビドンヨード、ゲンタマイシン、ナイスタチン、クロラムフェニコール、バシトラシン、スルコナゾール、テルビナフィン、テトラクロロサリチルアニリド、メトロニダゾール、メトロムダゾール、シクロピロクスオラミン、クロトリマゾール、クロトリマゾール／ベタメタゾン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ナフチフィン、オキシコナゾール、セレン、エコナゾール、ペンシクロビル、またはそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種の抗生物質を包含する。
【００４０】
[0047]他の特定の実施態様において、セメント組成物は、骨折の治癒に特に有用であり、本組成物は、ＢＭＰ２またはＢＭＰ７の少なくとも１つを包含する。他の特定の実施態様において、セメント組成物は、骨粗鬆症の予防または管理に有用であり、本組成物は、リセドロネート、エチドロネート、アレンドロネート、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウム、ラロキシフェン、デノスマブ、およびカルシトニンからなる群より選択される薬物を包含する。
【００４１】
[0048]セメント組成物の特性および生産された硬化セメントの特性調整するために、薬物以外の様々な添加剤が本明細書で説明されるセメント組成物のいずれかに包含されてもよい。好適な添加剤の例としては、これらに限定されないが、タンパク質、骨誘導性および／または骨伝導性材料、Ｘ線不透過剤、例えばリン酸ストロンチウムまたは酸化ストロンチウム、支持または強化補填材、結晶成長調整剤、粘度調整剤、追加の孔形成剤、色を変化させる物質、浸漬液、カルボキシレート、カルボン酸、α−ヒドロキシ酸、金属イオン、またはそれらの混合物が挙げられる。他の好適な添加剤としては、凝結時間を調整する物質（例えばピロリン酸塩もしくは硫酸塩）、注入の容易さもしくは粘着力を増加させる物質（例えばコラーゲンのような疎水性ポリマー）、または膨潤時間を変更する物質が挙げられる。
【００４２】
[0049]薬物または他の薬剤を送達することに加えて、本明細書で説明されるマクロ孔質セメント組成物は、あらゆる骨セメント適用に使用することができる。非限定的な例を挙げれば、マクロ孔質セメント組成物は、骨が欠損している可能性がある骨格の領域における骨補填材として使用することができ；例えば歯周、口腔、および頭蓋顎顔面などへの適用のために、顎顔面骨の骨欠損を補填する、増大させる、および／または再建するのに使用することができ；適切な補強金具使用または不使用の後外側の脊椎固定または椎骨増大術（vertebral augmentation procedure）などでの使用のために、骨格系（すなわち、四肢、骨盤、および背骨）の骨の間隙またはギャップに穏やかに詰め込むことができ；欠損を補填するために使用することができ、ここで欠損は、外科的に作られた骨欠損または外傷から骨に作られた骨欠損であってもよく；骨折を治癒するために使用することができ；歯において補填材料として使用することができ；チタンインプラントにコーティングすることができ；ＣＳＤセメントの様々な特性を顕著に高めるために硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）セメントに添加することができる。マクロ孔質セメント組成物は、治癒経過中に再吸収されて骨と置き換えられる骨間隙補填材を提供することができる。
【００４３】
[0050]マクロ孔質セメント組成物は、様々な形態で、例えば、後でスラリーまたはパテを作製するための溶媒と混合される粉末または粉末混合物として、非水性の増量剤、例えば、これらに限定されないが、グリセリンおよび／またはプロピレングリコールなどを含有し得る予混合されたパテなどとして使用者に供給することができる。予混合されたパテは、水と接触するとセメントを凝結させると予想される。このような実施態様において、ポロゲンは、多孔性を導入するために、水と共に添加することができる。また、本明細書で説明されるセメント組成物のどれも、注入を介して送達することができる。すなわち、セメント組成物は、完全に硬化させる前に哺乳動物の体に注入するために、シリンジに移すことができる。さらに、セメント組成物は、体にセメントを導入するのに使用される機器と共に、またはその中に供給されてもよい。このような機器の例としては、これらに限定されないが、シリンジ、経皮デバイス、カニューレ、生体適合性のパケット、義歯（dentula）、リーマー、ファイル、または当業者には明らかであると予想される他の形態が挙げられる。また、本明細書で説明されるセメント組成物は、身体過程により本明細書で開示されたマクロ孔質セメント組成物に変換されるような形態で体に送達することができることも理解される。
【００４４】
[0051]また本明細書で開示されたセメント組成物は、１つまたはそれより多くの主要な成分を含有するキットを介して使用者（外科医、獣医、または歯科医などの専門家を含む）が利用できるようにすることもできる。このようなキットの非限定的な例は、１つの容器中に乾燥した均質な粉末（粉末成分およびマグネシウムの粒子で構成される）、および別の容器中に液体成分を含み、容器は、一体化した形態で存在していてもよいし、またはそうでなくてもよい。他の多くのキット、例えば、粉末および凝結溶液の代わりに予混合されたパテを含むキット、およびこのようなキットの成分から形成されたマクロ孔質セメント組成物を注入するための１つのシリンジまたは複数のシリンジを包含するキットなどが考えられる。本キットは、典型的には、キットの成分を使用して本発明の方法を実施するための説明書をさらに包含する。本発明の方法を実施するための説明書は、一般的に、好適な記録媒体に記録されている。例えば、説明書は、添付文書としてキット中に存在していてもよいし、またはキットもしくはそれらの成分の容器のラベル中に存在していてもよい。他の実施態様において、説明書は、好適なコンピューター読取り可能な記憶媒体、例えばＣＤ−ＲＯＭ、フラッシュドライブ、またはディスケットに存在する電子記憶データファイルとして存在する。他の実施態様において、キット中に実際の説明書が存在しないが、遠隔のソースから、例えばインターネットを介して説明書を得るための手段が提供される。この実施態様の例は、説明書を閲覧できる、および／または説明書をダウンロードできるウェブアドレスを包含するキットである。説明書と同様に、この説明書を得るための手段は、好適な基板に記録されている。
【００４５】
[0052]本明細書で説明されているようなマクロ孔質セメント組成物を形成するための成分は、パッケージ化された要素として存在していてもよい。セメントは、一般的に、滅菌条件で提供されるかまたは滅菌条件で用いられる。滅菌は、放射線滅菌（例えば、ガンマ線照射）、乾式加熱滅菌、または化学的非加熱殺菌などの数々の方法によって達成することもできる。
【実施例】
【００４６】
[0054]実施例１
[0055]純粋なマグネシウム粉末（約６０メッシュ）を０．０５グラム量り分け、乳鉢のボウルに添加した。次いで、酸化マグネシウム０．０５グラムを、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１３／１１６４５７で使用されたマイクロ波照射したＣａＰセメント粉末２グラムと共に乳鉢のボウルに添加した。均一な反応が起こるようにメノウの乳棒を使用して粉末を徹底的に混合した。最後に、混合物に０．５ｍｌの水および１．５ｍｌのシリカゾルを添加し、メノウの乳棒を使用して手作業で混合した。全ての粉末が水と接触し始めたら、メノウの乳棒の使用を止めた。そうすることにより、反応を起こして水素の気泡を逃すことができ、マグネシウムをまったく残留させずに塊全体にわたり孔が作り出される。反応が起こった後、マクロ孔質顆粒は、およそ２時間で最適な強度に達した。次いで顆粒を水浴に置いた。２４時間後、セメントは元のままであり、粉末に崩れることなくその強度を保持した。
【００４７】
[0056]実施例２
[0057]水酸化カルシウム（９８％Ｃａ（ＯＨ）２、フィッシャー（Fisher）、ニュージャージー州フェアーローン、凝結溶液と共にカルシウム源として）から、マイクロ波処理後の粉末（ＰＭＰ）を合成した。ＰＭＰは、１８．４ｇのＣａ（ＯＨ）２および４．６ｇのＭｇ（ＯＨ）２で構成されていた。異なる収量の様々なバッチサイズを作製するために、この比率は変更することができる。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、スペクトル（Spectrum）、ＣＡＳ：１４４−５５−８）、脱イオン水、およびリン酸（Ｈ３ＰＯ４、スペクトル、ＣＡＳ：７６６４−３８−２）を合わせることによって凝結溶液を調製した。１８０ｍｌの完成した凝結溶液を得るために、凝結溶液は、それぞれ２４ｇの重炭酸ナトリウム、２４ｍｌの脱イオン水、および１５６ｍｌのリン酸からなっていた。乳鉢および乳棒を使用して手作業で水酸化カルシウムを凝結溶液と混合することによってＰＭＰを調製した。例えば、３０ｍｌの凝結溶液中に１８．４ｇの水酸化カルシウムおよび４．６ｇの水酸化マグネシウムを分散させ、１分の混合で凝結溶液中の粉末を完全に混合することによって、ＰＭＰのバッチを作製した。次いで結果得られたペーストを、反応を止めるために、１２０ワットの出力で９分マイクロ波処理してセメントの水分を抜いた。結果得られた硬いペーストを乳鉢および乳棒で粉砕し、最後にすりつぶして微粉末を作り出した。このＰＭＰ粉末をそれに続く実施例で使用して、マクロ孔質組成物を作り出した。
【００４８】
[0058]実施例３
[0059]このようにして合成されたＰＭＰを、以下の表１で詳述される組成で球状のＭｇ粒子（＜３２５メッシュ；直径平均約４５μｍ）と混合した。
【００４９】
【表１】
0006584402.tif 000002
【００５０】
[0061]上記両方の組成物を乳鉢および乳棒で穏やかに混合した。Ｍｇ粒子が溶解したら、それに伴いＨ２ガスが発生した。２〜３分以内に、組成物は硬化し始め、それと同時に直径およそ５００μｍのマクロ孔が作り出された。水素ガス発生からの孔の形成は、図１Ａ〜１Ｂの写真で観察することができる。これらの塊を薄いチューブに注入することができ、それでもなお硬化前に孔がその場で発生し続けた。硬化が完了した後、顆粒は、十分な取り扱い強度を有していた。図２Ａ〜２Ｆに、結果得られた硬化した顆粒の写真を示す。図３に、このプロセスによって作製されたマクロ孔質組成物のＸ線粉末回折パターンを示す。図４Ａ〜４Ｊは、このプロセスからの硬化した顆粒のＳＥＭ画像である。ＳＥＭ画像は、硬化した顆粒中に形成された異なるサイズの孔を示す。
【００５１】
[0062]実施例４
[0063]実施例３の手順を、以下の表２で述べるようにわずかに異なる組成で繰り返した。
【００５２】
【表２】
0006584402.tif 000003
【００５３】
[0065]この組成物を、上記で説明したのと同じ方法で作製したところ、孔生成が前の実施例で説明されているようにその場で起こった。より多くの水の添加により、凝結時間が増加した。しかしながら、マクロ孔が成長するのにより多くの時間が利用可能になるので、強度が低下した。
【００５４】
[0066]実施例５
[0067]マクロ孔質サンプルの強度を強化するために、ＭｇＯおよびコロイドシリカ（ＨＳ−４０、ＷＲグレース（WR Grace））の両方をサンプルに取り入れた。以下の表３で、この組成物を詳述する。
【００５５】
【表３】
0006584402.tif 000004
【００５６】
[0069]この材料は、硬化およびその場でのマクロ孔の作出に関して前の実施例の特性の全てを有していた。加えて、この組成物は、大きいマクロ孔の存在にもかかわらず高い強度を有していた。このセメントは極めてよく且つ迅速に凝結して、優れた多孔性および強度をもたらした。
【００５７】
[0070]実施例６
[0071]液体としてＨＳ−４０（水に懸濁したコロイドシリカ）と共にＰＭＰをリン酸マグネシウムと１：１の比率で混合することによって、強度が強化された別の組成物を得て、ｐＨを４．０で緩衝化した。以下の表４で、この組成物を詳述する。
【００５８】
【表４】
0006584402.tif 000005
【００５９】
[0073]酸性媒体は、特定の状況において重要である。ＰＭＰおよびＭｇＰを１：１の比率で混合することによって、前の組成物の特性の全てを保持することができた。
[0074]実施例７
[0075]実施例６からの組成物を、そこにアルギネートを添加することによってさらに改変した。アルギネートは、取り扱い強度に加えて細胞成長も強化した。以下の表５で、この組成物を詳述する。
【００６０】
【表５】
0006584402.tif 000006
【００６１】
[0077]サンプルは、約３０秒から約２分の範囲の期間でほぼ即座に固化した。２〜３分後に組成物を脱イオン水中に置いたところ、その構造を保持した。結果得られたセメントは、優れた取り扱い特性を有していた。セメントの強度は極めて高かった。
【００６２】
[0078]本明細書で開示された方法のある特定の実施態様は、上記の実施例で定義される。これらの実施例は、本発明の特定の実施態様を提示するが、単に例証として示されただけであることが理解されるものとする。上記の解説およびこれらの実施例から、当業者であれば、本開示の本質的な特徴を確認することができ、それらの本質および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変を施して、様々な用法および条件に本明細書で説明される組成物および方法を適合させることができる。様々な変更をなすことができ、本開示の必須の範囲から逸脱することなくそれらの要素が均等物で置換されてもよい。加えて、特定の状況または材料を、本開示の教示の必須の範囲から逸脱することなくそれらに適合させるために、多くの改変をなすことができる。
国際出願時の特許請求の範囲
〔請求項１〕
水素発生プロセスにより作製された孔を含むマクロ孔質セメント組成物であって、該孔のサイズは、約１００μｍから約１ｍｍの範囲である、上記マクロ孔質セメント組成物。
〔請求項２〕
水素発生プロセスが、金属と液体中に存在する水との反応である、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項３〕
金属が、マグネシウム、鉄、およびアルミニウムからなる群より選択される、請求項２に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項４〕
金属が、マグネシウムである、請求項２に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項５〕
マグネシウムが、球状の粒子の形態である、請求項４に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項６〕
マグネシウムの粒子が、直径約４５μｍである、請求項５に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項７〕
マグネシウムが、Ａｌ、Ｚｎ、または希土類金属の１種またはそれより多くとの合金中に存在する、請求項２に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項８〕
液体が、シリカをさらに含む、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項９〕
バイオポリマーまたは多糖類をさらに含む、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１０〕
アルギネートを含む、請求項９に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１１〕
キトサンを含む、請求項９に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１２〕
マイクロ波処理後の粉末が、マイクロ波照射されたリン酸カルシウムを含む、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１３〕
モネタイト、ブルシャイト、ヒドロキシアパタイト、リン酸四カルシウム、リン酸三カルシウム、およびリン酸八カルシウムからなる群より選択されるリン酸カルシウムを含む、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１４〕
リン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１５〕
ストロンチウムをドープしたリン酸カルシウムまたはストロンチウムをドープしたリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１６〕
水素発生プロセスの間に注入可能である、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１７〕
孔中に薬物分子をさらに含む、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１８〕
抗生物質をさらに含む、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項１９〕
抗生物質が、クリンダマイシン、チゲサイクリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アモキシリン、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、カルベニシリン、メズロシリン、アンピシリン、ピペラシリン、バカンピシリン、チエアルシリン、チカルシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、アズトレオナム、セフォテタン、ロラカルベフ、メフォキシン、メルレム、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、プリマキシン、シクロセリン、カナマイシン、ジクロキサシリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、アミカシン、クララミエイン、ネブシン、エリスロマイシン／スルフィソキサゾール、ネトロマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、セフォタキシム、セフロキシム、セファゾリン、セフチブテン、セフチゾキシム、セファクロル、セフォペラゾン、セフプロジル、セファドロキシル一水和物、セフタジジム、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セファレキシン、セファゾリン、セファマンドールナファート、セフェピム、セフォニシド、スルファジアジン、ノルフロキサシン、エノキサシン、セフジニル、セロマイシン、セフトリアキソン、セフィキシム、セフタジジム、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、メテナミン、エチオンアミド、トロバフロキサシン、スパルフロキサシン、インターフェロン−α、インジナビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、ラミブジン、ファミシクロビル、リマンタジン、ザルシタビン、インターフェロン−β、インジナビル、ガンシクロビル、サキナビル、リトナビル、リバビリン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アジスロマイシン、エリイイダマイシン、コリスチン、アンホテリシンＢ、フルシトシン、フルコナゾール、グリセオフルビン、グレパフロキサシン、超マイクロサイズのグリセオフルビン、テルビナフィン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ダプソン、デラビルジン、ジドブジン、アマンタジン、パリビズマブ、バラシクロビル、ジダノシン、ネルフィナビル、ネビラピン、リバビリン、シドフォビル、ピリメタミン、メトロニダゾール、フラゾリドン、アトバコン、スタブジン、ラミデュビン、アシクロビル、ミコナゾール、ナイスタチン、イトラコナゾール、クロロキン、ピリメタミン、メフロキン、ヒドロキシクロロキン、カプレオマイシン、ペルメトリン、クロタミトン、リンデン、フルオロ−ウラシル、エタンブトール、リファブチン、イソニアジド、アミノサルチル酸、リファネチン、ピラジンアミド、過酸化コエンゾイル、グルコン酸クロルヘキシジン、オキシクロロセンナトリウム、過酸化ベンゾイル、リファンピン、リファンピン／イソニアジド、リファンピン／イソニアジド／ピラジンアミド、ニトロフラントイン、リネゾリド、ニトロフラントイン、ホスホマイシン、ナリジクス酸、アトロピン、オキシテトラサイクリン／スルファメチゾール／フェナゾピリジン、ムピロシン、クロラムフェニカール、ネオマイシン／ポリミキシン、トリメトプリム／ポリミキシン��トブラマイシン／デキサメタゾン、ビダラビン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、スルファセタミド、ムピロシン、ポビドンヨード、ゲンタマイシン、ナイスタチン、クロラムフェニコール、バシトラシン、スルコナゾール、テルビナフィン、テトラクロロサリチルアニリド、メトロニダゾール、メトロムダゾール、シクロピロクスオラミン、クロトリマゾール、クロトリマゾール／ベタメタゾン、ブテナフィン、クロトリマゾール、ナフチフィン、オキシコナゾール、セレン、エコナゾール、ペンシクロビル、およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１８に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項２０〕
増殖因子をさらに含む、請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項２１〕
増殖因子が、ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ１０、およびＢＭＰ１５からなる群より選択される、請求項２０に記載のマクロ孔質セメント組成物。
〔請求項２２〕
粉末成分；
液体成分；および
液体成分と反応してガスを生産することが可能なポロゲン
を含むセメント組成物であって、粉末成分がポロゲンおよび液体成分と混合されて、ガス含有溶液が形成され、ガス含有溶液が凝結して、硬化した多孔質の塊が形成される、上記セメント組成物。
〔請求項２３〕
身体過程によって請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物に変換可能なセメント組成物。
〔請求項２４〕
マクロ孔を含む注入可能なセメント組成物。
〔請求項２５〕
水素ガスの気泡および球状のマグネシウムの粒子を含むガス含有溶液。
〔請求項２６〕
セメント組成物を作製するための方法であって、
粉末成分を液体成分および金属と混合して、ガス含有溶液を形成する工程であり、該金属は、該液体中の水と反応して水素ガスを生産することが可能である、工程；および
ガス含有溶液を硬化した多孔質の塊に凝結させる工程であり、水素ガスの気泡が硬化した塊中に孔を作り出す、工程
を含む、上記方法。
〔請求項２７〕
セメント組成物を作製するための方法であって、
粉末成分を凝結溶液と混合して、ペーストを形成する工程；
ペーストにマイクロ波を照射して、マイクロ波処理後の粉末を形成する工程；
マイクロ波処理後の粉末をマグネシウムの粒子および液体と混合して、ガス含有溶液中に水素ガスの気泡を形成する工程；および
ガス含有溶液を硬化した多孔質の塊に凝結させる工程であり、水素ガスの気泡が硬化した多孔質の塊中に孔を作り出す、工程
を含む、上記方法。
〔請求項２８〕
液体が、シリカを含む、請求項２７に記載の方法。
〔請求項２９〕
アルギネートまたはキトサンの少なくとも１つが、マイクロ波処理後の粉末、マグネシウムの粒子、および液体と混合される、請求項２６または２７に記載の方法。
〔請求項３０〕
ペーストの硬化が、ガス含有溶液中での水素の気泡の生産と同時に起こる、請求項２６または２７に記載の方法。
〔請求項３１〕
前記組成物が、ガス含有溶液中で水素の気泡から孔を形成しながらシリンジを介して押し出される、請求項２６または２７に記載の方法。
〔請求項３２〕
請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の方法の生成物。
〔請求項３３〕
請求項１に記載のマクロ孔質セメント組成物を含む骨インプラント。
〔請求項３４〕
マクロ孔質セメント組成物を作製するためのキットであって、
マイクロ波処理後の粉末とマグネシウムとを含む均質な粉末を格納する第一の容器；および
水性の液体を格納する第二の容器
を含む、上記キット。
〔請求項３５〕
シリンジをさらに含む、請求項３４に記載のキット。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図４Ｈ】
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【図４Ｉ】
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【図４Ｊ】
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