(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体。
【化１】
0006474068.tif 000083
（ただし、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ基である。
Ｒ３はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９である。Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ６Ｒ８Ｒ９である。ここで、各ｍは独立に０、１、２または３である。Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である。各Ｒ８および各Ｒ９は独立にＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ８、Ｒ９および連結したＮまたはＣといっしょに無置換または置換の１、２または３個のＯ、Ｎ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を含有する３〜８員の単環または縮合環を形成している。
ＷはＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）、ＯまたはＳである。
Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立にＮまたは−ＣＲ１０である。ここで、Ｒ１０は水素、ハロゲン、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルコキシ基である。
【化２】
0006474068.tif 000084
は０、１、２または３個のＯ、ＮまたはＳから選ばれるヘテロ原子を含有する置換または無置換の５〜７員の芳香環である。
ここで、各置換とは独立にハロゲン、水酸基、アミノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル基）からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。）
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉ化合物。
【請求項３】
【化３】
0006474068.tif 000085
はベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環またはイミダゾール環であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉ化合物。
【請求項４】
以下の一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉ化合物。
（１）Ｒ３はＨ、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、または
【化４】
0006474068.tif 000086
で、ここで、ｓは１または２または３である。
（２）Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ基、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、または
【化５】
0006474068.tif 000087
である。
（３）Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ基、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、
【化６】
0006474068.tif 000088
である。
ここで、各ｍは独立に０、１、２または３である。
各Ｒ８および各Ｒ９は独立にＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記置換とはハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル基）からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
各ｎ１、各ｎ２、各ｎ３は独立に０、１、２または３である。
各Ｖは独立にＣＨ、Ｃ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）またはＮである。
各Ｕは独立にないか、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１３で、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）である。
【請求項５】
以下の一つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項４に記載の式Ｉ化合物。
（１）Ｒ３はＨ、
【化７】
0006474068.tif 000089
である。
（２）Ｒ４はＨ、−ＣＨ３、
【化８】
0006474068.tif 000090
である。
（３）Ｒ５はＨ、−ＣＨ３、Ｆ、
【化９】
0006474068.tif 000091
である。
【請求項６】
前記式Ｉ化合物は以下のものであることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉ化合物。
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（キノリン−６−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（キノリン−３−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（インドール−５−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（Ｎ−メチル−（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）オキシ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）チオ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−フルオロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−メチル−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−メトキシ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−シアノ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−トリフルオロメチル−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−イソプロピル−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−エトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−イソプロポキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−エトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−イソプロポキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−１−イル）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロトンアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノメチルフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノメチル）フェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ）フェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（４−メチルホモピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−アセチルピペラジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−モルホリル−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルホモピペラジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−ジメチルアミノピペリジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、または
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アクロイルアミド。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉ化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ化合物またはその塩を原料とし、式Ａ化合物またはその塩と反応させて式Ｉ化合物を得るか、式Ｂ化合物またはその塩と反応させて式Ｉ化合物を得ることを特徴とする方法。
【化１０】
0006474068.tif 000092
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび
【化１１】
0006474068.tif 000093
の定義は請求項１〜６に記載の通りである。
Ｒ７はハロゲン、−ＯＣＯＲ１４またはＯＲ１４で、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基またはＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基で、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、フェニル基またはフェニルＣ１−Ｃ３アルキル基である。）
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体と、
薬学的に許容される担体と、
を含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体、あるいは請求項８に記載の薬物組成物の使用であって、
（１）腫瘍を治療する薬物の製造、
（２）ＥＧＦＲプロテアーゼ阻害剤の薬物の製造、
（３）ＩＧＦ１Ｒプロテアーゼ阻害剤の薬物の製造、
に使用されることを特徴とする使用。
【請求項１０】
前記腫瘍は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、鼻咽頭癌、頭・頸部腫瘍、結腸癌、直腸癌、膠細胞腫から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
式ＩＩＩ化合物またはその塩。
【化１２】
0006474068.tif 000094
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、
【化１３】
0006474068.tif 000095
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの定義は請求項１〜５に記載の通りである。条件は、式ＩＩＩ化合物は以下のような構造を含まないことである。
【化１４】
0006474068.tif 000096
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、化学・医薬の分野に関し、特に２−アミノピリミジン系化合物およびその薬物組成物と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
腫瘍の分子標的治療は、腫瘍の生長と密接に関連する重要な分子に基づいて化学または生物学の手段で選択的に腫瘍細胞を殺傷する治療方法である。標的治療の特徴は、特異性が高く、選択性が強く、毒性・副作用が低いことで、併用の場合、従来の化学治療、放射線治療の効果を向上させ、術後の再発を減少させることができる。腫瘍の標的治療は、腫瘍治療の焦点と発展の傾向である。
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）は、いくつかの重要なタンパク質のチロシン残基におけるフェノール性水酸基のリン酸化を触媒することによって、機能タンパク質の機能を活性化するプロテアーゼ系である。研究では、半数以上の癌原遺伝子および癌遺伝子の活性化はプロテインチロシンキナーゼと関連することが明らかになった。チロシンキナーゼを標的とする抗腫瘍薬の研究・開発は世界中の焦点の一つになり、各国の薬物開発機構の研究に力を入れるポイントでもある。
【０００３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、受容体チロシンプロテインキナーゼで、細胞の増殖、生存、接着、移動および分化を調節する。ＥＧＦＲは、多くの腫瘍細胞、たとえば肺癌、乳癌、前立腺癌などにおいて過剰に活性化するか持続的に活性化する。ＥＧＦＲおよびＥｒｂ−Ｂ２の活性化に対する遮断は、既に臨床で検証され、主流の方法として腫瘍細胞の標的治療が行われる。ゲフィチニブおよびエルロチニブの２種類のＥＧＦＲを標的とする小分子阻害剤は、晩期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の治療への使用の許可を米国ＦＤＡから快速プロセス取得し、これらの患者は通常の化学治療に対する反応がなくなっている。
多くの予見性の臨床研究では、ＥＧＦＲ活性化突然変異陽性のＮＳＣＬＣ患者はＥＧＦＲ−ＴＫＩ（ＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤）に対する反応率がＥＧＦＲ野生型ＮＳＣＬＣ患者よりも顕著に高く、無増悪生存（ＰＦＳ）期間および全生存（ＯＳ）期間も顕著に延びることが既に実証された。それにしても、大半のＥＧＦＲ突然変異陽性患者のＰＦＳは１２〜１４か月未満で、すなわち、ＴＫＩに対する薬剤耐性が生じる。獲得性薬剤耐性の機序およびその臨床対策は標的治療分野のもう一つの研究の焦点になっている。
【０００４】
薬剤耐性に対し、臨床で使用される対策は、対策１として、ＥＧＦＲ−ＴＫＩの使用を続け、ゲフィチニブとエルロチニブを交代に使用する。つまり、進展後ＴＫＩを続いて使用するとある程度有益ではあるが、得られる利益は非常に限られる。対策２として、新規なＥＧＦＲ−ＴＫＩを開発する。対策３として、ほかの標的に対して治療する。「代替活性化経路」はＥＧＦＲ−ＴＫＩ薬剤耐性において重要な役割を担うため、これらの代替経路に対する標的薬物が次々と出てきた。しかし、現在のＥＧＦＲ−ＴＫＩは未だに薬剤耐性による臨床ストレスを解決することができず、既存の薬物はキナゾリンまたはキノリンアミン系を基本の母核とするＥＧＦＲの可逆または不可逆的阻害剤が多く、その野生型細胞に対する選択性の差による毒性・副作用も不可避である。
そのため、本分野では、薬剤耐性、選択性が低い、薬物動態学的性質が劣るといった問題が解決できるように、新たなタイプ、特に新たな骨格の化合物が切望されている。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本発明の目的は、新規な構造の２−アミノピリミジン系化合物および薬物組成物と使用を提供することにある。
本発明の第一の側面では、式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体あるいはそのプロドラッグを提供する。
【化１】
0006474068.tif 000002
（ただし、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ基である。
【０００６】
Ｒ３はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９である。Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍ-ＣＲ６Ｒ８Ｒ９である。ここで、各ｍは独立に０、１、２または３である。Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である。各Ｒ８および各Ｒ９は独立にＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれるか、あるいはＲ８、Ｒ９および連結したＮまたはＣといっしょに無置換または置換の１、２または３個のＯ、Ｎ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を含有する３〜８員の単環または縮合環を形成している。
ＷはＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）、ＯまたはＳである。
Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立にＮまたは−ＣＲ１０である。ここで、Ｒ１０は水素、ハロゲン、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルコキシ基である。
【０００７】
【化２】
0006474068.tif 000003
は０、１、２または３個のＯ、ＮまたはＳから選ばれるヘテロ原子を含有する置換または無置換の５〜７員の芳香環である。
ここで、各置換とは独立にハロゲン、水酸基、アミノ基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル基）からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。）
【０００８】
もう一つの好適な例において、前記塩は無機酸塩または有機酸塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩たまはトリフルオロ酢酸から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記各置換は独立に単置換、二置換、三置換または四置換である。
もう一つの好適な例において、前記無置換または置換の３〜８員の単環または縮合環に、任意に１、２または３個のＯ、Ｎ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を有し、前記置換とはハロゲン、Ｃ１−３アルキル基、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル基）からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
【０００９】
もう一つの好適な例において、ＷはＮＨ、Ｏ、Ｓまたは−Ｎ（ＣＨ３）である。
もう一つの好適な例において、ＸはＮまたは−ＣＨ−である。
もう一つの好適な例において、Ｙは−ＣＨ−である。
もう一つの好適な例において、Ｚは−ＣＨ−である。
もう一つの好適な例において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｒ１はＨ、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルコキシ基またはＣ１−Ｃ３アルコキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル基はトリフルオロメチル基である。
【００１０】
もう一つの好適な例において、
【化３】
0006474068.tif 000004
はフェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリジル基、イミダゾリル基またはピリミジニル基である。
もう一つの好適な例において、
【化４】
0006474068.tif 000005
はフェニル基、ピロリル基またはピリジル基である。
【００１１】
もう一つの好適な例において、式Ｉ化合物は、以下の１つまたは複数の特徴を有する。
（１）Ｒ３はＨ、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、または
【化５】
0006474068.tif 000006
で、ここで、ｓは１または２または３である。
（２）Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ基、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、または
【化６】
0006474068.tif 000007
である。
【００１２】
（３）Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ基、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、
【化７】
0006474068.tif 000008
である。
ここで、各ｍは独立に０、１、２または３である。
各Ｒ８および各Ｒ９は独立にＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキル基から選ばれ、前記置換とはハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル基）（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル基）からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
各ｎ１、各ｎ２、各ｎ３は独立に０、１、２または３である。
各Ｖは独立にＣＨ、Ｃ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）またはＮである。
各Ｕは独立にないか、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１３で、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）である。
【００１３】
もう一つの好適な例において、
【化８】
0006474068.tif 000009
である。
もう一つの好適な例において、式Ｉ化合物は、以下の１つまたは複数の特徴を有する。
（１）Ｒ３はＨ、
【化９】
0006474068.tif 000010
である。
（２）Ｒ４はＨ、−ＣＨ３、
【化１０】
0006474068.tif 000011
である。
（３）Ｒ５はＨ、−ＣＨ３、Ｆ、
【化１１】
0006474068.tif 000012
である。
【００１４】
もう一つの好適な例において、ＷはＮＨで、Ｘ、ＹおよびＺはＣＨで、
【化１２】
0006474068.tif 000013
はベンゼン環で、式Ｉ化合物の構造は式ＩＩで表される。
【化１３】
0006474068.tif 000014
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は前記の通りである。）
【００１５】
もう一つの好適な例において、式Ｉ化合物における各置換基は実施例における各具体的な化合物における相応する位置の置換基である。
もう一つの好適な例において、前記式Ｉ化合物は、以下のものである。
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（キノリン−６−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（キノリン−３−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（インドール−５−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（Ｎ−メチル−（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）オキシ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）チオ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−フルオロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−メチル−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−メトキシ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−シアノ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−トリフルオロメチル−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−イソプロピル−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−エトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−イソプロポキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−エトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−イソプロポキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−１−イル）−２−クロトンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロトンアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノメチルフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノメチル）フェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ）フェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（４−メチルホモピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−アセチルピペラジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−モルホリル−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルホモピペラジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−ジメチルアミノピペリジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド、または
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アクロイルアミド。
【００１６】
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の式Ｉ化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ化合物またはその塩を原料とし、式Ａ化合物またはその塩と反応させて式Ｉ化合物を得るか、式Ｂ化合物またはその塩と反応させて式Ｉ化合物を得る方法を提供する。
【化１４】
0006474068.tif 000015
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび
【化１５】
0006474068.tif 000016
の定義は前記の通りである。
Ｒ７はハロゲン、−ＯＣＯＲ１４またはＯＲ１４で、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基またはＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基で、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、フェニル基またはフェニルＣ１−Ｃ３アルキル基である。）
【００１７】
本発明の第三の側面では、
本発明の第一の側面に記載の式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体あるいはそのプロドラッグ分子と、薬学的に許容される担体と、
を含む薬物組成物を提供する。
本発明の第四の側面では、第一の側面に記載の式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体あるいはそのプロドラッグ分子、あるいは第三の側面に記載の薬物組成物の使用であって、
（１）腫瘍を治療する薬物の製造、
（２）ＥＧＦＲプロテアーゼ阻害剤の薬物の製造、
（３）ＩＧＦ１Ｒプロテアーゼ阻害剤の薬物の製造、
における使用を提供する。
【００１８】
もう一つの好適な例において、前記腫瘍は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、鼻咽頭癌、頭・頸部腫瘍、結腸癌、直腸癌、膠細胞腫から選ばれる。
本発明の第五の側面では、腫瘍を治療する方法であって、必要な対象に、第一の側面に記載の式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体あるいはそのプロドラッグ分子、あるいは第三の側面に記載の薬物組成物を投与する方法を提供する。
本発明の第六の側面では、ＥＧＦＲプロテアーゼを阻害する方法であって、必要な対象に、第一の側面に記載の式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体あるいはそのプロドラッグ分子、あるいは第三の側面に記載の薬物組成物を投与する方法を提供する。
【００１９】
本発明の第七の側面では、ＩＧＦ１Ｒプロテアーゼを阻害する方法であって、必要な対象に、第一の側面に記載の式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体あるいはそのプロドラッグ分子、あるいは第三の側面に記載の薬物組成物を投与する方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記必要な対象は、ヒト以外の哺乳動物またはヒトで、好ましくはヒト、マウスまたはラットである。
【００２０】
本発明の第八の側面では、式ＩＩＩ化合物またはその塩を提供する。
【化１６】
0006474068.tif 000017
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、
【化１７】
0006474068.tif 000018
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの定義は前記の通りである。条件は、式ＩＩＩ化合物は以下のような構造を含まないことである。
【化１８】
0006474068.tif 000019
【００２１】
もう一つの好適な例において、前記塩は無機酸塩または有機酸塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩たまはトリフルオロ酢酸から選ばれる。
一つの好適な例において、
【化１９】
0006474068.tif 000020
はフェニル基、ピロリル基またはピリジル基である。
もう一つの好適な例において、
【化２０】
0006474068.tif 000021
である。
【００２２】
本発明の式Ｉ化合物およびその薬学的に許容される塩は、多くの腫瘍細胞の生長を抑制することができ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒファミリーのプロテアーゼに対して阻害作用を果たし、特にＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲＤｅｌ  Ｅ７４５＿Ａ７５０肺癌細胞に選択的に作用することができる。野生型癌細胞と比べ、このような化合物は３０倍超の選択性を有する。このような化合物は抗腫瘍薬物の製造に有用で、かつ既存の薬物のゲフィチニブ、エルロチニブなどによる薬剤耐性を克服することができ、既存のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の薬剤耐性を克服し、かつ選択性および優れた薬物動態学的性質を持つ、新規なプロテインキナーゼ阻害剤である。当業者に理解されるように、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は人類およびほかの哺乳動物の腫瘍などの過剰増殖性疾患の治療に使用することができる。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
図面の説明
【図１】図１は、化合物ＣＣＢ１２００６７およびＣＯ１６８６のＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ突然変異を含有するＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞におけるＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒキナーゼおよびその下流シグナル経路のタンパク質のリン酸化に対する影響の測定結果の図である。
【図２】図２は、化合物ＣＣＢ１２００６７およびＣＯ１６８６の野生型ＥＧＦＲ高度発現のＡ４３１細胞におけるＥＧＦＲキナーゼおよびその下流シグナル経路のタンパク質のリン酸化に対する影響の測定結果の図である。
【図３】図３は化合物ＣＣＢ１２００６７およびＣＯ１６８６のヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ１９７５ヌードマウス皮下移植腫瘍に対する生長抑制作用の結果の図である。
【００２４】
具体的な実施形態
本出願の発明者は幅広く深く研究したところ、初めて意外に、薬剤耐性、選択性が低い、薬物動態学的性質が劣るといった問題を解決することができる、新規な構造の２−アミノピリミジン系化合物を研究・開発した。これに基づき、本発明を完成させた。
本発明に係る化合物において、任意の変量（たとえばＲ８、Ｒ９など）が任意の構成要素で２回以上現れる場合、その毎回現れる時の定義はほかの毎回現れる時の定義と独立している。同様に、置換基および変量の組み合わせは、化合物が安定していれば、許容される。置換基から環系への線は指される結合が任意の置換可能な環原子に連結してもよいことを表す。環系が多環の場合、このような結合は隣接する環の任意の適切な炭素原子だけに連結していることを意味する。もちろん、当業者は本発明化合物の置換基および置換形態を選択して化学的に安定した、本分野の技術および以下に挙げられる方法によって入手しやすい原料から容易に合成できる化合物を提供することができる。置換基自身が２つ以上の基で置換される場合、もちろん、構造が安定していれば、これらの基は同一の炭素原子にも異なる炭素原子にも位置してもよい。フレーズ「からなる群から選ばれる置換基で置換される」はフレーズ「少なくとも一つの置換基で置換される」に相当するとされ、この場合好適な実施形態では１〜４個の置換基を有する。
【００２５】
本明細書で使用される「アルキル基」とは特定の炭素原子数を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことをいう。たとえば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６」の定義は直鎖または分岐鎖で配列する１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基を含む。たとえば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、具体的に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基を含む。用語「シクロアルキル基」とは特定の炭素原子数を有する単環飽和脂肪族炭化水素基をいう。たとえば、「シクロアルキル基」はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を含む。用語「アルコキシ基」とは−Ｏ−アルキル基の構造を有する基をいい、たとえば−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。本明細書において、「０、１、２または３個のＯ、ＮまたはＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５〜７員の芳香環」とはベンゼン環または複素芳香環をいい、本発明の範囲内の複素芳香環はイミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
当業者に理解されるように、本明細書で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」とは塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含む。
本発明は式Ｉ化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体あるいはそのプロドラッグを提供する。
【化２１】
0006474068.tif 000022
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
【化２２】
0006474068.tif 000023
の定義は前記の通りである。）
【００２７】
本発明は式Ｉ化合物の遊離形態を含み、その薬学的に許容される塩および立体異性体も含む。本明細書における一部の特定の例示的化合物はアミン系化合物のプロトン化の塩である。用語「遊離形態」とは非塩形態のアミン系化合物をいう。含まれる薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の特定の化合物の例示的塩だけでなく、すべての式Ｉ化合物の遊離形態の典型的な薬学的に許容される塩も含む。本分野で既知の技術によって前記化合物の特定の塩の遊離形態を分離することができる。たとえば、適切な塩基希水溶液、たとえばＮａＯＨ希水溶液、炭酸カリウム希水溶液、希アンモニア水や炭酸水素ナトリウム希水溶液で当該塩を処理して遊離形態を再生させることができる。遊離形態は一部の物理的性質、たとえば極性溶媒における溶解度ではその各自の塩形態と多少違うが、発明の目的のためにこのような酸付加塩および塩基付加塩はほかの薬学の面ではその各自の遊離形態に相当する。
通常の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する本発明化合物から本発明の薬学的に許容される塩を合成することができる。通常、イオン交換クロマトグラフィーあるいは遊離塩基によって化学量論量のまたは過剰量の所要の塩形態の無機または有機酸と適切な溶媒または複数の溶媒の組み合わせにおいて反応させて塩基性化合物の塩を製造する。同じように、適切な無機または有機塩基と反応させて酸性化合物の塩を形成する。
【００２８】
そのため、本発明化合物のの薬学的に許容される塩は塩基性の本発明化合物が無機または有機酸と反応して形成する本発明化合物の通常の無毒の塩を含む。たとえば、通常の無毒の塩は、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸、硝酸などから得られる塩、あるいは有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などから製造される塩を含む。
【００２９】
本発明化合物は酸性の場合、適切な「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機塩基と有機塩基を含む無毒の塩基から製造された塩を指すが、。無機塩基から得られる塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒塩基から得られる塩では、前記塩基は第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、自然に存在する置換アミンを含む置換のアミン、シクロアミンや塩基性イオン交換樹脂の塩を含むが、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００３０】
Bergら，“Pharmaceutical Salts”J. Pharm. Sci.’1977：66：1−19では、上記薬学的に許容される塩およびほかの典型的な薬学的に許容される塩の製造が詳しく記述されている。
生理条件において化合物における脱プロトン化した酸性部分、たとえばカルボキシ基はアニオンでもよいが、このような帯びた電荷はその後内部にカチオンを有するプロトン化したか、またはアルキル基化した塩基性部分、たとえば４価の窒素原子と中和するため、本発明化合物が潜在の内塩または両性イオンであることは注意するべきである。
文献における既知の方法または実験プロトコールにおける例証された標準方法以外、以下に挙げた案で示した反応で本発明化合物を製造することができる。そのため、以下の説明的な案は説明のもので、挙げられる化合物または任意の特定の置換基に限定されない。案で示した置換基数は必ずしも請求項に使用される数と一致する必要はなく、かつ明瞭にするために、一つの置換基は上記において式Ｉの定義のもとで複数の置換基が許容される化合物に連結することを示す。
【００３１】
発明に係る式Ｉ化合物は、以下のような反応経路によって製造することができる。
【化２３】
0006474068.tif 000024
ここで、前記式Ａ化合物および式Ｂ化合物の構造は以下の通りである。
【化２４】
0006474068.tif 000025
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび
【化２５】
0006474068.tif 000026
の定義は前記の通りである。
Ｒ７はハロゲン、−ＯＣＯＲ１４またはＯＲ１４で、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基またはＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基で、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、フェニル基またはフェニルＣ１−Ｃ３アルキル基である。）
【００３２】
還元
式ＩＶ化合物は還元によって式ＩＩＩ化合物またはその塩が得られ、前記還元反応の条件は、還元剤、たとえば鉄粉、亜鉛粉ままたは塩化第一スズを入れることでもよく、パラジウム炭素、活性ニッケルまたは二酸化白金などでもよい水素化触媒の存在下で水素ガスを導入して反応させることでもよい。前記還元反応の溶媒は酢酸、塩酸、硫酸、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランのうちの１種類または複数種類である。
式ＩＩＩ化合物またはその塩と式Ａ化合物またはその塩の反応は縮合剤および適切な塩基の存在下で、触媒の存在下または無触媒で、適切な溶媒において行われる。前記縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたはその塩酸塩（ＥＤＣまたはＥＤＣ．ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）のうちの１種類または複数種類が好ましい。前記触媒は、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。前記塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、キノリン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−エチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン‐７および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンから選ばれる１種類または複数種類が好ましい。反応溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび上記溶媒の混合物から選ばれることが好ましく、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドおよび上記溶媒の混合物がより好ましい。反応温度は、−２０℃〜２００℃が好ましく、−１０℃〜１００℃の間がより好ましい。
【００３３】
式ＩＩＩ化合物またはその塩と式Ｂ化合物またはその塩の反応は塩基の存在下で、適切な溶媒において行われる。好ましくは、前記塩基は、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン‐７、Ｎ−メチルモルホリン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選ばれる１種類または複数種類である。好ましくは、前記反応の溶媒は芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロ炭化水素系溶媒、ほかの溶媒およびその組み合わせから選ばれる。好ましくは、前記芳香族炭化水素系溶媒はベンゼン、トルエン、キシレンなどから選ばれる１種類または複数種類で、前記エーテル系溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジオキサンから選ばれる１種類または複数種類で、前記ハロ炭化水素系溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンから選ばれる１種類または複数種類で、前記ほかの溶媒はメタノール、エタノール、エチレングリコール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、水から選ばれる１種類または複数種類である。前記反応の温度は−３０℃〜１５０℃が好ましく、−１０℃〜１２０℃がより好ましい。前記反応の時間は１０分間〜２４時間の間が好ましい。
【００３４】
前記式ＩＩＩ化合物の塩、式Ａ化合物の塩、式Ｂ化合物の塩は無機酸塩または有機酸塩から、たとえば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩たまはトリフルオロ酢酸から選ばれる。
【００３５】
一つの実施形態において、本出願はヒトまたはほかの哺乳動物の腫瘍などの過剰増殖性疾患または症状の治療における式Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一つの実施形態において、本出願によって設計される化合物およびその薬学的に許容される塩は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、鼻咽頭癌、頭・頸部腫瘍、結腸癌、直腸癌、膠細胞腫などの過剰増殖性疾患の治療または抑制に使用することができる。
【００３６】
薬物代謝物およびプロドラッグ
本出願に係る化合物およびその薬学的に許容される塩の代謝産物、ならびに体内で本出願に係る化合物およびその薬学的に許容される塩に変わる構造のプロドラッグも、本出願の請求の範囲に含まれる。
薬物組成物
また、本発明は、安全有効量の範囲内の活性成分と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明に記載の「活性成分」とは、本発明に係る式Ｉ化合物をいう。
本発明に記載の「活性成分」および薬物組成物はＥＧＦＲおよびＩＧＦ１Ｒプロテアーゼ阻害剤として有用である。もう一つの好適な例において、腫瘍を予防および／または治療する薬物の製造に使用される。
【００３７】
「安全有効量」とは、活性成分の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことをいう。通常、薬物組成物は、１単位製剤あたりに、１〜２０００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇの活性成分を含む。好ましくは、前記の「１単位製剤」は、一つの錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質をいう。
「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の活性成分と、またその同士の間で配合することができ、活性成分の効果を顕著に低下させないことをいう。
【００３８】
薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど）、多価アルコール（例えばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えばツイン(登録商標））、湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００３９】
もう一つの好適な例において、本発明の式Ｉ化合物は大分子化合物または高分子と非結合性相互作用によって複合体を形成してもよい。もう一つの好適な例において、本発明の式Ｉ化合物は小分子として化学結合によって大分子化合物または高分子と連結してもよい。前記大分子化合物は、生物大分子、たとえば多糖、タンパク質、核酸、ポリペプチドなどでもよい。
本発明の活性成分または薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外（静脈内、筋肉内、または皮下）などを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。
これらの固体剤形において、活性成分は少なくとも１種類の通常の不活性賦形剤（または担体）、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるか、あるいは下記成分と混合される。
（ａ）フィラーまたは充填剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールやケイ酸、
（ｂ）バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、
（ｃ）保湿剤、たとえば、グリセリン、
（ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、一部の複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、
（ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、
（ｆ）吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、
（ｇ）湿潤剤、たとえばセタノールやグリセリンモノステアレート、
（ｈ）吸着剤、たとえば、カオリン、および
（ｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
【００４１】
前記の固体剤形は、コーディングやシェル剤、例えば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することもできる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性成分の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性成分の他、液体剤型は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、相溶剤及び乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
【００４２】
活性成分の他、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、及び再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいはほかの治療薬（たとえば血糖降下薬）と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物（例えばヒト）に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重６０ｋｇのヒトの場合、毎日の投与量は、通常１〜２０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【００４３】
薬物の併用
式Ｉ化合物は既知の類似の病状を治療または改善するほかの薬物と併用することができる。併用の場合、元の薬物の投与形態および投与量はそのままで、同時にまたはその後に式Ｉ化合物を投与する。式Ｉ化合物をほかの１種類または複数種類の薬物と同時に投与する場合、１種類または複数種類の既知の薬物と式Ｉ化合物を含む薬用組成物を使用することが好ましい。薬物の併用は、重なった時間帯で式Ｉ化合物とほかの１種類または複数種類の既知の薬物を投与することも含む。式Ｉ化合物をほかの１種類または複数種類の薬物と併用する場合、式Ｉ化合物または既知の薬物の投与量はこれらの単独投与の場合の投与量よりも低いかもしれない。
式Ｉ化合物と併用することができる薬物または活性成分は以下のものを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体調節薬、細胞毒素／細胞阻害剤、抗増殖剤、タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬物、アポトーシス誘導剤、細胞毒性系薬物、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、ＭＤＭ２ファミリータンパク質阻害剤、ＩＡＰファミリータンパク質阻害剤、ＳＴＡＴファミリータンパク質阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ＣＯＸ−２阻害剤、ｐ５３、ｐ５３作動剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体など。
【００４５】
一つの実施形態において、式Ｉ化合物と併用することができる薬物または活性成分は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、インターフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリノールナトリウム、パロノセトロン塩酸塩、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、ドラセトロン、アラネスプ、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧワクチンまたはタイスＢＣＧワクチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム製剤、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロモウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、アレムツズマブ注射剤、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、ダウノマイシン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、リポソーマルドキソルビシン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、吉草酸エストラジオール、デニロイキン２、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ホルミウム−１６６−キトサン複合体、エリガード、ラスブリカーゼ、塩酸エピルビシン、アプレピタント、エピルビシン、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、エプタプラチン、レバミゾール、エストラジオール製剤、１７−β−エストラジオール、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、エチニルエストラジオール、アミフォスチン、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、タモキシフェン製剤、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フルオロウリジン、フルオロウラシル、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルホスフェート、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマグロブリン、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、メシル酸イマチニブ、カルムスチンカシェ剤、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルチゾン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α−２Ａ、インターフェロン−α−２Ｂ、インターフェロン−α−ｎｌ、インターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−ｌａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、レンチナン硫酸、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、レボホリナートカルシウム、レボチロキシンナトリウム、レボチロキシンナトリウム製剤、ロムスチン、ロニダミン、ドロナビノール、塩酸メクロレタミン、メチルコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、エステル化エストロゲ���、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミルテホシン、ミノシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、トリロスタン、クエン酸ドキソルビシンリポソーム、ネダプラチン、ペグフィルグラスチム、オプレルベキン、ニューポジェン、ニルタミド、タモキシフェン、ＮＳＣ−６３１５７０、組み換えヒトインターロイキン−１−β、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、プレドニゾロン経口投与溶液剤、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム製剤、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール製剤、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレドニゾロンステアグラート、プレドニン、プレマリン、プロカルバジン、組み換えヒトエリスロポエチン、ラルチトレキセド、レビフ、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、マブセラ、レドキソン−Ａ、ロムルチド、塩酸ピロカルピン錠剤、オクトレオチド、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、パホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、レボチロキシンナトリウム、タモキシフェン、タムスロシン、ＴＮＦ−α、タストラクトン、タキソテール、セチリジン、テモゾロマイド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、メチルテストステロン、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、メソトレキセート錠剤、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、トリポレリンパモエート、テガフール・ウラシル、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、デクスラゾキサン、ジノスタチンスチマラマー、オンダンセトロン、パクリタキセルタンパク質安定化製剤、アコルビフェン、インターフェロンｒ−ｌｂ、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラクリウム、ＢＡＹ４３−９００６、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エトポシド、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファミブ、ミプロキシフェン、ミノサイクリン塩酸塩、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、シンバスタチン、ノラトレキシド、オブリメルセン、ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オシデム、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−���ソトレチノイン、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、サイモシンαｌ、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−ｌｏ７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００およびゾレドロン酸またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明で説明された上述特徴、或いは実施例で説明された特徴は任意に組み合わせることができる。本願説明書で開示されたすべての特徴はいずれの組成物の様態とも併用することができ、説明書で開示された各特徴は、いずれの相同、同等或いは類似の目的の代替性特徴にも任意に替えることができる。そのため、特に説明しない限り、開示された特徴は同等或いは類似の特徴の一般的な例にすぎない。
【００４７】
本発明の利点は、以下の通りである。
（１）新規な構造の２−アミノピリミジン系化合物を提供する。
（２）このような化合物は有効に多くの腫瘍細胞の生長を抑制し、かつＥＧＦＲおよびＩＧＦ１Ｒプロテアーゼに対して阻害作用を果たし、抗腫瘍薬物の製造に有用である。
（３）このような化合物は既存の薬物のゲフィチニブ、エルロチニブなどによる薬剤耐性を克服することができ、野生型非小細胞肺癌に対して選択性を有し、優れた薬物動態学的性質を持つ。
【００４８】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、例えばSambrookら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル」（ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、１９８９）に記載の条件などの通常の条件に、或いは、メーカーのお薦めの条件に従う。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００４９】
実施例１
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１１８５６３）
【化２６】
0006474068.tif 000027
【００５０】
工程１．２，５−ジクロロ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（２）
２，４，５−トリクロロピリミジン（６ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）、２−ナフチルアミン（４．９２ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．９４ｇ，６５．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。撹拌しながら氷水（３００ｍＬ）を入れ、固体が大量に析出した。減圧でろ過し、真空乾燥して褐色の固体を得た（８．３８ｇ，収率８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 291 [M+H]+.
【００５１】
工程２．５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３）
密封管に２，５−ジクロロ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（２）（３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１．９１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．９５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を入れ、無水ｓｅｃ−ブタノール（３０ｍＬ）を入れ、密封し、１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液を入れ、ジクロロメタンで抽出し、ほぼ乾燥するまで回転させ、無水エタノールを入れて撹拌し、吸引ろ過し、真空乾燥して黄色の固体を得た（３．９６ｇ，収率：９１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 422 [M+H]+.
【００５２】
工程３．Ｎ２−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−Ｎ４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４）
５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３）（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．３３ｇ，２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム飽和溶液（１ｍＬ）を入れ、加熱して還流させながら２ｈ撹拌した。室温に冷却した。珪藻土で吸引ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（７０５ｍｇ，収率：７５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 5H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (br, 2H), 3.67 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 392 [M+H]+.
【００５３】
工程４．（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１１８５６３）
Ｎ２−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−Ｎ４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４）（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン酸塩酸塩（２５４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７２７ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４１ｍＬ）を入れ、室温で一晩撹拌した。回転乾燥し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、さらに飽和食塩水で１回洗浄し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（３９７ｍｇ，収率：６２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.42-7.35 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H). 
MS (ESI): m/z 503 [M+H]+.
【００５４】
実施例２
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（キノリン−６−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２１３）
【化２７】
0006474068.tif 000028
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H). MS (ESI); m/z 504 [M+H]+.
【００５５】
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（キノリン−３−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２２１）
【化２８】
0006474068.tif 000029
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). MS (ESI): m/z 504 [M+H]+.
【００５６】
実施例４
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（インドール−５−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２３１）
【化２９】
0006474068.tif 000030
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H). MS (ESI):m/z 492 [M+H]+.
【００５７】
実施例５
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（Ｎ−メチル−（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２９５）
【化３０】
0006474068.tif 000031
中間体５の合成工程は以下の通りである。
２，５−ジクロロ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（２）（３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８２４ｍｇ，２０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、氷浴においてヨードメタン（０．９６ｍＬ，１５．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に上げて２ｈ撹拌した。回転乾燥し、水（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（１．５７ｇ，収率：５０％）。
中間体５から最終産物であるＣＣＢ１４５２９５を合成する合成方法は実施例１における工程２〜４に記載されたようである。
【化３１】
0006474068.tif 000032
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). MS (ESI):m/z 517 [M+H]+.
【００５８】
実施例６
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）オキシ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２６０）
【化３２】
0006474068.tif 000033
出発原料１から中間体６を合成する合成方法は実施例１における工程１に記載されたようである。
ここで、中間体７の合成工程は以下の通りである。
中間体６（８７０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ニトロアニリン（５０４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３．５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９６ｇ，６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガスで３回置換し、加熱して還流させながら一晩撹拌した。室温に自然冷却し、回転乾燥し、水（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（１．０４ｇ，収率：８２％）。
中間体７から最終産物であるＣＣＢ１４５２６０を合成する合成方法は実施例１における工程３〜４に記載されたようである。
【化３３】
0006474068.tif 000034
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H). MS (ESI):m/z 504 [M+H]+.
【００５９】
実施例７
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）チオ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２９１）
【化３４】
0006474068.tif 000035
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 2H), 6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H). MS (ESI):m/z 520 [M+H]+.
【００６０】
実施例８
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２４２）
【化３５】
0006474068.tif 000036
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 2H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.91 (s, 3H). 
MS (ESI):m/z 469 [M+H]+.
【００６１】
実施例９
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２８６）
【化３６】
0006474068.tif 000037
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
MS (ESI)；m/z 547 [M+H]+.
【００６２】
実施例１０
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−フルオロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２８７）
【化３７】
0006474068.tif 000038
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H). 
MS (ESI);m/z 487 [M+H]+.
【００６３】
実施例１１
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−メチル−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２８９）
【化３８】
0006474068.tif 000039
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 6H).
MS (ESI)：m/z 483 [M+H]+.
【００６４】
実施例１２
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−メトキシ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２６８）
【化３９】
0006474068.tif 000040
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). 
MS (ESI): m/z 499 [M+H]+.
【００６５】
実施例１３
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−シアノ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２９３）
【化４０】
0006474068.tif 000041
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.46 (br, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 3H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). 
MS (ESI):m/z 494 [M+H]+.
【００６６】
実施例１４
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−トリフルオロメチル−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２７４）
【化４１】
0006474068.tif 000042
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.63 (br, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). 
MS (ESI):m/z 537 [M+H]+.
【００６７】
実施例１５
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−イソプロピル−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５２８３）
【化４２】
0006474068.tif 000043
出発原料８から中間体９を合成する合成方法は実施例１における工程１〜２に記載されたようである。
中間体１１の合成工程は以下の通りである。
工程１．Ｎ２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ４−（ナフタレン−２−イル）−５−イソプロペニルピリミジン−２，４−ジアミン（中間体１０）
密封管に中間体９（７７１ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８６ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を入れ、ジオキサン／水（２０ｍＬ，ｖ／ｖ＝３／１）を入れ、アルゴンガスで３回置換し、最後にイソプロペニルピナコールボロナート（０．６２ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）を入れ、密封し、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液を入れ、ジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（５０７ｍｇ，収率：７１％）。
工程２．５−イソプロピル−Ｎ２−（２−メトキシ−５−アミノフェニル）−Ｎ４−（ナフタレン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（中間体１１）
中間体１０（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の反応瓶にエタノール（１０ｍＬ）溶液を入れ、水素ガスで３回置換し、水素を入れながら室温で３ｈ反応させた。珪藻土で吸引ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（３０３ｍｇ，収率：６５％）。
中間体１１から最終産物であるＣＣＢ１４５２８３を合成する合成方法は実施例１における工程４に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.26 (s, J = 6.8 Hz, 6H).
MS (ESI): m/z 511 [M+H]+.
【００６８】
実施例１６
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３３３）
【化４３】
0006474068.tif 000044
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.93 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (s, 3H), 7.79 (s, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). 
MS (ESI):m/z 473 [M+H]+.
【００６９】
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３４０）
【化４４】
0006474068.tif 000045
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 6H). 
MS (ESI):m/z 487 [M+H]+.
【００７０】
実施例１８
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３２９）
【化４５】
0006474068.tif 000046
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 491 [M+H]+.
【００７１】
実施例１９
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−エトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３７３）
【化４６】
0006474068.tif 000047
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72-6.60 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.27 (t, 3H). 
MS (ESI): m/z 517 [M+H]+.
【００７２】
実施例２０
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−イソプロポキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３８４）
【化４７】
0006474068.tif 000048
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 531 [M+H]+.
【００７３】
実施例２１
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３４４）
【化４８】
0006474068.tif 000049
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.85 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.95 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 487 [M+H]+.
【００７４】
実施例２２
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３４６）
【化４９】
0006474068.tif 000050
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.36 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 487 [M+H]+.
【００７５】
実施例２３
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３８０）
【化５０】
0006474068.tif 000051
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.63 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.31 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 521 [M+H]+.
【００７６】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３３５）
【化５１】
0006474068.tif 000052
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.98 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 517 [M+H]+.
【００７７】
実施例２５
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３３９）
【化５２】
0006474068.tif 000053
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.02 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 531 [M+H]+.
【００７８】
実施例２６
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３３０）
【化５３】
0006474068.tif 000054
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.14 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 535 [M+H]+.
【００７９】
実施例２７
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−エトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３７４）
【化５４】
0006474068.tif 000055
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.27 (t, 3H).
MS (ESI): m/z 561 [M+H]+.
【００８０】
実施例２８
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−イソプロポキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３８５）
【化５５】
0006474068.tif 000056
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 575 [M+H]+.
【００８１】
実施例２９
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３４２）
【化５６】
0006474068.tif 000057
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.84 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.91 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 531 [M+H]+.
【００８２】
実施例３０
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３４８）
【化５７】
0006474068.tif 000058
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.32 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.09 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 531 [M+H]+.
【００８３】
実施例３１
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（（５−ブロモ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１４５３８１）
【化５８】
0006474068.tif 000059
合成方法は実施例１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 565 [M+H]+.
【００８４】
実施例３２
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２００２７）
【化５９】
0006474068.tif 000060
中間体４の合成方法は実施例１に記載されたようである。最終産物であるＣＣＢ１２００２７の合成工程は以下の通りである。
中間体４（７８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で５分間撹拌し、アクロイルクロリド（０．１６ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて２ｈ撹拌した。回転乾燥し、水（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（４０５ｍｇ，収率：４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI):m/z 446 [M+H]+.
【００８５】
実施例３３
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１２００２４）
【化６０】
0006474068.tif 000061
中間体１４の合成工程は以下の通りである。
工程１．（Ｅ）−４−（ピペリジン−１−イル）−２−ブテン酸エチル（中間体１３）
原料１２（９６５ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で５分間撹拌し、ピペリジン（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で続いて２ｈ撹拌した。回転乾燥し、ジクロロメタンで溶解させ、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して液体を得た（６７３ｍｇ，収率：８５％）。
工程２．（Ｅ）−４−（ピペリジン−１−イル）−２−ブテン酸（中間体１４）
１０％のＮａＯＨ溶液（４００ｍｇ／４ｍＬ）を中間体１３（６５０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に滴下し、４５℃で１ｈ撹拌した。６Ｎ ＨＣｌでｐＨを１〜２にし、回転乾燥し、エタノールを入れ、吸引ろ過し、ろ液を回転乾燥し、イソプロパノールを入れ、吸引ろ過し、得られた固体をそのまま次の工程に使用した。
中間体４から最終産物であるＣＣＢ１２００２４を合成する合成方法は実施例１における工程４に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (br, 4H), 1.51-1.49 (br, 4H), 1.38 (br, 2H). 
MS (ESI):m/z 543 [M+H]+.
【００８６】
実施例３４
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−１−イル）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１２００２５）
【化６１】
0006474068.tif 000062
合成方法は実施例３３に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (br, 4H). 
MS (ESI):m/z 545 [M+H]+.
【００８７】
実施例３５
（Ｅ）−Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロトンアミド（ＣＣＢ１２００２９）
【化６２】
0006474068.tif 000063
合成方法は実施例３３に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.98 (s, 3H). 
MS (ESI):m/z 586 [M+H]+.
【００８８】
実施例３６
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−モルホリノメチルフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１０６）
【化６３】
0006474068.tif 000064
中間体１７の合成工程は以下の通りである。
工程１．（３，５−ジニトロフェニル）（モルホリノ）ケトン（中間体１６）
原料１５（４２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１７４ｍＬ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９１２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ）を入れ、室温で一晩撹拌した。回転乾燥し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、さらに飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（３５５ｍｇ，収率：６３％）。
工程２．３−（モルホリノメチル）−５−ニトロアニリン（中間体１７）
中間体１６（３５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃でゆっくり２ＭのＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ溶液（３．７９ｍＬ，７．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３ｈ撹拌し、一晩環流させた。自然に室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ溶液を入れて室温で１ｈ撹拌し、２ｈ還流させた。８Ｎ ＮａＯＨ水溶液を入れて中性にし、水を入れて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（１５０ｍｇ，收率：５０％）。
中間体２から中間体１８を合成する合成方法は実施例１における工程２〜３に記載されたようである。
中間体１８から最終産物であるＣＣＢ１２０１０６を合成する合成方法は実施例３２に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.99 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86-7.76 (m, 5H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.14 (s, 4H).
MS (ESI):m/z 515 [M+H]+.
【００８９】
実施例３７
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノメチル）フェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２００８１）
【化６４】
0006474068.tif 000065
合成方法は実施例３６に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.98 (s, 6H). 
MS (ESI):m/z 473 [M+H]+.
【００９０】
実施例３８
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ）フェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２００６９）
【化６５】
0006474068.tif 000066
合成方法は実施例３６に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.96 (s, 3H). 
MS (ESI): m/z 530 [M+H]+.
【００９１】
実施例３９
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１０３）
【化６６】
0006474068.tif 000067
合成方法は実施例３６に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 3H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.19 (br, 8H), 2.11 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 528 [M+H]+.
【００９２】
実施例４０
Ｎ−（（３−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（（４−メチルホモピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１０５）
【化６７】
0006474068.tif 000068
合成方法は実施例３６に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.20 (br, 1H), 8.64 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.56-2.51 (m, 6H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.71-1.67 (m, 2H). 
MS (ESI): m/z 542 [M+H]+.
【００９３】
実施例４１
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２００６７）
【化６８】
0006474068.tif 000069
原料１から中間体１９を合成する合成方法は実施例１における工程１〜２に記載されたようである。
中間体２０の合成工程は以下の通りである。
中間体１９（３３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５９ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルエチレンジアミン（０．１９５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で２ｈ撹拌した。回転乾燥し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、さらに飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（３７０ｍｇ，収率：９５％）。
中間体２０から最終産物であるＣＣＢ１２００６７を合成する合成方法は実施例３２に記載されたようである。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 546 [M+H]+.
【００９４】
実施例４２
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−アセチルピペラジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１１１）
【化６９】
0006474068.tif 000070
合成方法は実施例４１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (br, 4H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.06 (s, 3H). 
MS (ESI)：m/z 572 [M+H]+.
【００９５】
実施例４３
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１１５）
【化７０】
0006474068.tif 000071
合成方法は実施例４１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 16.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.87 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.26 (s, 3H).
MS (ESI)：m/z 544 [M+H]+.
【００９６】
実施例４４
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−モルホリノ−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１１７）
【化７１】
0006474068.tif 000072
合成方法は実施例４１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (br, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (br, 4H). 
MS (ESI)：m/z 531 [M+H]+.
【００９７】
実施例４５
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−メチルホモピペラジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１２０）
【化７２】
0006474068.tif 000073
合成方法は実施例４１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.69-2.67 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H). 
MS (ESI)： m/z 558 [M+H]+.
【００９８】
実施例４６
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（４−ジメチルアミノピペリジニル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１２１）
【化７３】
0006474068.tif 000074
合成方法は実施例４１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H). 
MS (ESI)： m/z 572 [M+H]+.
【００９９】
実施例４７
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１３７）
【化７４】
0006474068.tif 000075
合成方法は実施例４１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.26 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H).
MS (ESI)： m/z 558 [M+H]+.
【０１００】
実施例４８
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（（ナフタレン−２−イル）アミノ））ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ１２０１３８）
【化７５】
0006474068.tif 000076
合成方法は実施例４１に記載されたようである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.10 (s, 6H). 
MS (ESI)： m/z 544 [M+H]+.
【０１０１】
実施例４９
Ｎ−（（５−（（５−クロロ−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（２−メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アクロイルアミド（ＣＣＢ４５８００３０）
【化７６】
0006474068.tif 000077
原料１から中間体２１を合成する合成方法は実施例４１に記載されたようである。
最終産物であるＣＣＢ４５８００３０の合成工程は以下の通りである。
中間体２１（３７８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却してトリフルオロ酢酸（４４６μＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に戻して続いて２ｈ撹拌した。回転乾燥し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併し、さらに飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにによって分離して固体を得た（２９３ｍｇ，収率：９２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). 
MS (ESI)： m/z 532 [M+H]+.
【０１０２】
実施例５０
２−アミノピリミジン系化合物のキナーゼ抑制活性の試験
酵素反応の基質であるポリ（グルタミン酸，チロシン）４：１（Sigma社）を無カリウムイオンのＰＢＳ（１０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．２−７．４）で２０μｇ／ｍＬに希釈し、１２５μＬ／ウェルでマイクロプレートを被覆し、３７℃に置いて１２〜１６時間反応させた。ウェルの中の液体を捨てた後、２００μｌ／ウェルのＴ−ＰＢＳ（０．１％ Tween-20を含有するＰＢＳ）でプレートを５分／回で３回洗浄した後、３７℃のオーブンでマイクロプレートを１〜２時間乾燥した。各ウェルに反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＤＴＴ）で希釈したＡＴＰ溶液５０μＬを最終濃度が５μＭになるように入れた。化合物をそれぞれ１％ ＤＭＳＯで適切な濃度に希釈し、１０μｌ／ウェルで入れ、さらにそれぞれ４０μｌの反応緩衝液で希釈した異なる種類のチロシンキナーゼタンパク質（ＥＧＦＲｗｔ、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８ＲおよびＩＧＦ−１Ｒを含む。Millipore社から購入された。）を入れた。上記反応系を３７℃のシェーカー（１００ｒｐｍ）に置いて１時間反応させた。毎回の実験でそれぞれ無酵素コントロールウェルおよびＤＭＳＯ溶媒コントロールウェルを設けた。反応終了後、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。抗リン酸化チロシンの一次抗体であるPY99（Santa Cruz社）を１００μＬ／ウェルで入れ、抗体を５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含有Ｔ−ＰＢＳで１：１０００で希釈し、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた後、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。二次抗体である西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスＩｇＧ（抗体を５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ含有Ｔ−ＰＢＳで１：２０００で希釈したもの）を１００μｌ／ウェルで入れ、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させ、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄した。２ｍｇ／ｍＬのＯＰＤ呈色液（０．０３％ Ｈ２Ｏ２含有０．１Ｍクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．４）で希釈したもの）を１００μＬ／ウェルで入れ、２５℃で光を避けて１〜１０分間反応させた。２Ｍ Ｈ２ＳＯ４を５０μＬ／ウェルで入れて反応を中止し、波長調節可能なマイクロプレートリーダーSPECTRA MAX１９０によって波長４９０ｎｍで数値を読み取った。
【数１】
0006474068.tif 000078
ＩＣ５０値は抑制曲線によって４パラメーターフィッティングで計算した。
【０１０３】
表１に化合物番号および相応するキナーゼ活性の結果を示す。
【表１−１】
0006474068.tif 000079
【表１−２】
0006474068.tif 000080
【０１０４】
キナーゼ活性の検出結果から、２−アミノピリミジン系化合物は、タンパク質のシステイン部位との不可逆的マイケル付加反応が存在し、本発明化合物はＥＧＦＲの２種類のサブタイプのキナーゼのいずれにも高い抑制活性を示すことがわかる。一部の化合物（たとえばＣＣＢ１２００２７、ＣＣＢ１２００２４、ＣＣＢ１２００６７、ＣＣＢ１２０１１５、ＣＣＢ１２０１２０、ＣＣＢ１２００６９、ＣＣＢ１２０１３７など）は強力なキナーゼ抑制活性を示し、ＥＧＦＲＷＴよりも、そのＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒに対する抑制活性が２０−１００倍以上強く、かつＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒに対する的抑制活性が陽性コントロール化合物であるＣＯ１６８６およびＡＺＤ−９２９１（ＥＧＦＲ阻害剤）よりも強かった。
【０１０５】
実施例５１
化合物の野生型ＥＧＦＲを高度発現するヒト扁平上皮癌Ａ４３１細胞株およびＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ突然変異を高度発現するヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞株に対する体外増殖抑制作用
細胞株：ヒト扁平上皮癌Ａ４３１細胞株およびヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞株は米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入された。
方法：スルホローダミンＢ（sulforhodamine B,SRB）法で、具体的に以下の通りである。所定数の対数増殖期にある異なる腫瘍細胞を９６ウェル培養プレートに接種し、２４ｈ培養して細胞が付着したら、異なる濃度の本発明の被験化合物を入れ、各濃度に重複ウェルを３つ設け、かつ相応する濃度のＤＭＳＯ溶媒コントロールおよび無細胞ブランクウェルを設けた。細胞を薬物で７２ｈ処理した後、培養液を捨て、１００μＬの氷で事前に冷却した１０％のトリクロロ酢酸溶液を入れて細胞を固定化し、４℃で１ｈ置いた後蒸留水で５回洗浄し、空気中において自然乾燥した。その後、１００μＬ ＳＲＢ（４ｍｇ／ｍＬ）（Sigma社）溶液を入れ、室温で１５ｍｉｎ染色し、染色液を捨て、１％氷酢酸で５回洗浄し、空気中において乾燥した。最後に、１５０μＬ １０ｍＭのＴｒｉｓ溶液（ｐＨ１０．５）を入れ、波長調節可能なマイクロプレートリーダー（VERSAmax(商標)）, Molecular Device Corporation, Sunnyvale, CA, USA）によって波長５１５ｎｍにおいてＯＤ値を測定した。以下の式で薬物の細胞生長に対する抑制率を算出した。
抑制率（％）＝（ＯＤコントロール−ＯＤ薬物添加）／ＯＤコントロール×１００％
【０１０６】
２−アミノピリミジン系化合物のこれらの細胞に対する生長抑制作用に基づき、その半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を算出し、表２に示す。
【表２−１】
0006474068.tif 000081
【表２−２】
0006474068.tif 000082
【０１０７】
結果から（表２を参照）、２−アミノピリミジン系化合物は顕著にＮＣＩ−Ｈ１９７５癌細胞の増殖を抑制し、かつ化合物のＡ４３１細胞に対するそのＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞に対する活性よりも遥かに低く、化合物の選択性を示したことがわかる。一部の化合物のＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞に対する抑制活性は陽性コントロール化合物ＣＯ１６８６よりも優れた。
【０１０８】
実施例５２
２−アミノピリミジン系化合物のＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞およびＡ４３１細胞におけるＥＧＦＲキナーゼによるリン酸化および下流シグナル経路の活性化に対する影響
通常のウエスタンブロッティング（免疫ブロット法）によって検出したが、具体的に以下の通りである。それぞれ対数増殖期にあるＡ４３１細胞およびＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞を所定数で６ウェルプレートに接種し、インキュベーターで一晩付着培養した後、無血清培養液で２４ｈ飢餓させ、所定濃度の化合物を入れて２ｈ作用させ、ＥＧＦ刺激因子を５０ｎｇ／ｍＬで入れて１０ｍｉｎ作用させ、分解液で細胞を分解させてサンプルを収集した。その後、適量のサンプルを取ってＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動を行い、電気泳動終了後、セミドライ式転写システムによってタンパク質をニトロセルロース膜に転写させ、ニトロセルロース膜をブロッキング液（５％脱脂粉乳を０．１％ Tween 20含有ＴＢＳに希釈したもの）に置いて室温で２ｈブロッキングした後、膜をそれぞれ一次抗体溶液（１：５００で０．１％ Tween 20含有ＴＢＳに希釈したもの）に置いて４℃で一晩インキュベートした。０．１％ Tween 20含有ＴＢＳで１５ｍｉｎ／回で３回洗浄した。膜を二次抗体溶液（西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗ウサギＩｇＧ、１：２０００で０．１％ Tween 20含有ＴＢＳに希釈したもの）に置いて室温で１ｈ反応させた。上記のように膜を３回洗浄した後、ECL plus試薬で呈色させ、Image Quant LAS 4000で撮影した。
図１から、２−アミノピリミジン系化合物のうち、ＣＣＢ１２００６７は顕著にＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞におけるＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒによるリン酸化およびその下流シグナル経路のタンパク質ＡＫＴおよびＥＲＫの活性化を抑制することができ、かつ抑制活性が陽性コントロール化合物ＣＯ１６８６よりも優れたことがわかる。図に示すように、ＣＣＢ１２００６７は濃度１ｎＭにおいてリン酸化ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒおよびその下流のリン酸化ＡｋｔおよびＥｒｋに対する抑制活性がＣＯ１６８６の濃度１００ｎＭにおける抑制活性に相当するかそれ以上であった。また、図２の結果から、化合物ＣＣＢ１２００６７のＡ４３１細胞におけるＥＧＦＲｗｔに対するリン酸化抑制活性が弱かったことがわかる。
【０１０９】
実施例５３
２−アミノピリミジン系化合物のヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ１９７５ヌードマウス皮下移植腫瘍に対する生長抑制作用
生長期の腫瘍組織を１．５ｍｍ３程度のブロックに切り、無菌条件で、ヌードマウスの皮下に接種した。腫瘍が１００ｍｍ３に生長したら、ヌードマウスをランダムに分けた。被験化合物ＣＣＢ１２００６７の投与量は１０ｍｇ／ｋｇで、陽性コントロール化合物ＣＯ１６８６の投与量は１００ｍｇ／ｋｇで、いずれ胃管栄養投与、毎日１回、１１日連続で投与したが、同時に溶媒コントロール群を設けた（１％ Tween 80含有注射用水）。実験の全過程において、毎週２回移植腫瘍の直径をノギスで測定し、マウスの体重を測った。腫瘍体積の計算式は以下の通りである。
ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２（ただし、ａ、ｂはそれぞれ長さ、幅を示す）
結果を図３に示す。図３から、２−アミノピリミジン系化合物のうち、ＣＣＢ１２００６７ １０ｍｇ／ｋｇ（胃管栄養投与）では、顕著にＮＣＩ−Ｈ１９７５ヌードマウス移植腫瘍の生長を抑制することができ、かつ投与から７日後に腫瘍が完全になくなったことがわかる。陽性コントロール化合物と比べ、ＣＣＢ１２００６７は投与量１０ｍｇ／ｋｇでは、腫瘍生長の抑制活性がＣＯ１６８６の投与量１００ｍｇ／ｋｇにおける腫瘍抑制効果よりも強かった。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【図１】
0006474068.tif 000097
【図２】
0006474068.tif 000098
【図３】
0006474068.tif 000099