(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントであって、
ラジカル重合のための少なくとも１種の蒸留可能なメタクリレートモノマーＡＩ、
ＡＩに可溶性である少なくとも１種のポリマーＡＩＩ、
ＡＩに可溶性でない５００μｍ以下の粒径を有する少なくとも１種の粒子状ポリマーＡＩＩＩ、
少なくとも１種のラジカル安定剤ＡＩＶ、および
芳香族アミンの群のうちの少なくとも１種の促進剤ＡＶ
を含有するペースト状構成成分Ａと、
過酸化ジベンゾイルＢＩ、
ラジカル重合を受けず、室温で液体であり、室温での物質中の過酸化ジベンゾイルの溶解度は５．０重量％未満である１種の物質ＢＩＩ
のみを含有するペースト状構成成分Ｂと
を含み、
ペースト状構成成分Ａとペースト状構成成分Ｂとの混合物である自己硬化型セメント生地中の液体物質ＢＩＩの重量分率は、２．０重量％未満である、ペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項２】
ペースト状構成成分Ａが、
ラジカル重合のための２０〜６０重量％の前記少なくとも１種の蒸留可能なメタクリレートモノマーＡＩ、
ＡＩに可溶性である１５〜４５重量％の前記少なくとも１種のポリマーＡＩＩ、
ＡＩに可溶性でない５００μｍ以下の粒径を有する１５〜４５重量％の前記少なくとも１種の粒子状ポリマーＡＩＩＩ
を含有することを特徴とする、請求項１に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項３】
過酸化ジベンゾイルＢＩ対液体物質ＢＩＩの重量比は、１：１又はそれよりも前記過酸化ジベンゾイルＢＩが多い割合であることを特徴とする、請求項１または２に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項４】
過酸化ジベンゾイルＢＩ対液体物質ＢＩＩの重量比は、２：１又はそれよりも前記過酸化ジベンゾイルＢＩが多い割合であることを特徴とする、請求項１または２に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項５】
ペースト状構成成分Ａ対ペースト状構成成分Ｂの重量比は、９６：４又はそれよりも前記ペースト状構成成分Ａが多い割合であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項６】
ＢＩＩは、水、グリセロール、ジグリセロール、グリセロールトリオクトエート、グリセロールトリデカノエート、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチルエステル、およびこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項７】
過酸化ジベンゾイルＢＩは、６３μｍ以下の粒径を有する篩過画分を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−ヒドロキシエチルアニリンが促進剤ＡＶとして好ましいことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項９】
前記メタクリレートモノマーＡＩは、メチルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項１０】
ポリマーＡＩＩは、ポリメチルメタクリレートコポリマーの群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項１１】
ポリマーＡＩＩは、ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートおよびポリメチルメタクリレート−コ−スチレンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項１２】
ＡＩＩＩは、架橋ポリメチルメタクリレートおよび架橋ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項１３】
前記ラジカル安定剤ＡＩＶは、ｐ−ベンゾキノン、ｏ−ベンゾキノン、２，５−ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ｐ−ヒドロキノン、およびフェノチアジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項１４】
ペースト状構成成分Ａは、賦形剤として、メタクリレート可溶性着色剤、メタクリレート不溶性着色顔料、発熱性二酸化ケイ素、およびメタクリルアミドからなる群から選択される１種以上の物質を含有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項１５】
ペースト状構成成分Ａは、抗生物質、ホルモン、成長因子、および消炎剤からなる群から選択される１種以上の医薬品を含有することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項１６】
ペースト状構成成分Ａは、二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、タンタル、および生体適合性カルシウム塩からなる群から選択される少なくとも１種の放射線不透過剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項１７】
液体物質ＢＩＩに不溶性の着色顔料はペースト状構成成分Ｂ中に懸濁していることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメント。
【請求項１８】
ペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂは、９６：４又はそれよりも前記ペースト状構成成分Ａが多い重量比で、カートリッジ内で混合されることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントを使用した自己硬化型骨セメントの製造方法。
【請求項１９】
全関節エンドプロテーゼの固定および関節エンドプロテーゼの再置換のための手段の製造のための、カートリッジ内で混合された請求項１〜１８のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントの使用。
【請求項２０】
椎体形成術、亀背形成術、大腿骨頚部増大術のための手段の製造、およびスペーサの製造のための、カートリッジ内で混合された請求項１〜１８のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントの使用。
【請求項２１】
局所的薬剤放出システムの製造のための、カートリッジ内で混合された請求項１〜１８のいずれか一項に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントである。さらに、自己硬化型骨セメント生地の製造方法およびペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントの使用が、本発明の主題である。
【背景技術】
【０００２】
ポリメタクリレート骨セメントは、全関節エンドプロテーゼの永久機械的固定のために何十年も医学の分野で使用されている。これらは、粉液系に基づき、モノマーとしてメチルメタクリレートを使用することが慣例である。概説は、例えば、非特許文献１に記載されている。
【０００３】
粉液型セメントは別にして、セメントペーストの使用に基づくポリメチルメタクリレート系骨セメントも提案されている。
【０００４】
特許文献１は一成分骨セメントに関する。特許文献２、特許文献３、および特許文献４は、好適なカートリッジ内で別々に貯蔵された２つのセメントペーストから作製された二成分骨セメントについて記述している。当該ペーストは、常に１種のメタクリレートモノマーと、その中に溶解した少なくとも１種のポリマーとを含有する。さらに、当該ペーストはまた、メタクリレートモノマーに不溶性の架橋ポリマー粒子も含有する。ペースト状の構成成分は両方とも、酸化還元反応開始剤系の構成成分を個別に含有し、これらの構成成分は２つのペースト状構成成分が混合された後にのみ反応し、このプロセスでは、メタクリレートモノマーのラジカル重合を開始させるラジカルを形成し、これは、混合セメント生地の硬化をもたらす。熱的に安定なヒドロペルオキシドに基づく酸化還元反応開始剤系は、特に適している。特許文献５は、ヒドロペルオキシドの使用に基づく酸化還元反応開始剤系を有するペーストセメントについて記述している。
【０００５】
数十年間で、液状モノマー中に溶解された過酸化ジベンゾイルは、セメントペーストの貯蔵時間を限定する自発的分解を低い程度で常に示すため、過酸化ジベンゾイル／Ｎ，Ｎ−ｐ−トルイジン酸化還元反応開始剤系は、ペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントに限られた範囲でのみ適していることが立証されている。固体の溶解されていない凝集状態では、過酸化ジベンゾイルは、貯蔵中、溶解状態よりも明らかに安定している。
【０００６】
特許文献６は、粉ゲル骨セメント系について記述している。これは従来の粉液型骨セメントの変形である。粉末状構成成分は、ポリマーと、過酸化ジベンゾイル等の反応開始剤と、適用可能な場合、放射線不透過剤と、ヒドロキシアパタイトとからなる。ゲル状構成成分は、メチルメタクリレート等のアクリルモノマー、ヒドロキノンなどのラジカル阻害剤、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン等の活性化剤、およびアクリルモノマーに溶解し、平均分子量１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ超を有するポリマーを含む。過酸化ジベンゾイルはこのセメントのセメント粉末中に固体として存在する
【０００７】
類似の骨セメント系が特許文献７に開示されている。
【０００８】
特許文献８はインプラント材料について記述している。当該インプラント材料は、貯蔵中に安定しているペーストおよび別個に貯蔵されるモノマー液からなる。貯蔵中安定しているペーストは、少なくとも１種の粒子状ポリマー、ラジカル重合のための開始剤構成成分、および担体液体の混合物であり、粒子状ポリマーは可溶性ではなく、かつ膨潤せず、開始剤構成成分は不溶性である。セメント粉末をすべて湿潤させ、これをペースト状態にするために、比較的大きな重量分率の担体液体が必要である。メチルメタクリレートまたはメタクリル酸のその他のエステルは、別個のモノマー液として提案される。過酸化ジベンゾイルは、開始剤構成成分として使用される。特許文献８の実施例３に示されるように、硬化インプラント材料の圧縮強度は比較的小さく、７０ＭＰａ以上の圧縮強度というＩＳＯ５８３３の要件を下回っている。おそらく、その根本的な理由は、担体液体がモノマー液と相溶性ではなく、ラジカル重合に関与しないからである。この場合、小さな機械的強度しか有していない多孔質インプラント材料が作り出される。したがって、このインプラント材料の使用は、関節エンドプロテーゼの耐荷重性永久的固定にほとんど適していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】独国特許出願公開第１０  ２００７  ０５２１１６号
【特許文献２】独国特許出願公開第３２  ４５  ９５６号
【特許文献３】独国特許第１０  ２００７  ０５０７６２号
【特許文献４】独国特許出願公開第１０  ２００８  ０３０３１２号
【特許文献５】欧州特許第２６６４３４９号
【特許文献６】米国特許第８，５３６，２４３号
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１１／２７０２５９号
【特許文献８】独国特許第１０  ２００７  ０１５６９８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋ．−Ｄ．Ｋｕｈｎ著、「Ｂｏｎｅ  Ｃｅｍｅｎｔｓ：Ｕｐ−ｔｏ−ｄａｔｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  ベルリン、ハイデルベルク、ニューヨーク、２０００年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、反応開始剤として過酸化ジベンゾイルを含有するペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントを開発することである。当該骨セメントは、２つのペースト状構成成分ＡおよびＢから構成され、ペースト状構成成分Ａは、促進剤を含有し、ペースト状構成成分Ｂは、貯蔵中に室温で安定しているように、開始剤を含有し、適切な組成を有する。ペースト状構成成分Ｂが、圧力に曝露されたときに流動性塊であり、従来のペースト充填マシンによりカートリッジに充填されるのに好適な塊として存在することが重要である。
【００１２】
本発明の別の目的は、ペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントであって、２つのペースト状セメント構成成分の混合を完了した後、その硬化済みセメント生地はＩＳＯ５８３３の要件を満たす、すなわち、圧縮強度が７０ＭＰａ以上であり、曲げ強度は５０ＭＰａ以上であり、かつ曲げ弾性率が１８００ＭＰａ以上であるペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントを提供することである。
【００１３】
本発明の目的は、請求項１に記載のペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントによってかなえられる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明によると、ペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントは、ペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂを含む。ペースト状構成成分Ａは、ラジカル重合のための少なくとも１種の蒸留可能なメタクリレートモノマーＡＩと、ＡＩに可溶性である少なくとも１種のポリマーＡＩＩと、ＡＩに可溶性でない５００μｍ以下の粒径を有する少なくとも１種の粒子状ポリマーＡＩＩＩと、少なくとも１種のラジカル安定剤ＡＩＶと、芳香族アミンの群のうちの少なくとも１種の促進剤ＡＶとを含有する。ペースト状構成成分Ｂは、過酸化ジベンゾイルＢＩと、ラジカル重合を受けず、室温で液体であり、室温において物質中の過酸化ジベンゾイルの溶解度は５．０重量％未満である少なくとも１種の物質ＢＩＩとを含有する。本文脈中、ペースト状構成成分Ａとペースト状構成成分Ｂとの混合が完了した後、こうして形成された自己硬化型セメント生地中の液体物質ＢＩＩの重量分率は、２．０重量％未満である。
【００１５】
本発明で使用する用語「〜を含む」は、「〜を含有する」、「〜からなる」、および「本質的に〜からなる」という意味も含むものとする。用語「〜を含有する」は、「〜からなる」および「本質的に〜からなる」という意味も含むものとする。
【００１６】
粒径Ｄ５０は、粒径の体積平均であると理解される。Ｄ５０は、散乱光を使用したレーザー回折法およびＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（米国）社製レーザー回折粒径分析器ＬＳ１３３２０により測定される。
【００１７】
数平均モル質量は、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定される。
【００１８】
本発明の範囲において、用語「メタクリレート」はメタクリル酸のアルキルエステルを意味すると理解される。１〜４個の炭素原子を有する一価および二価アルコールのエステルが好ましい。適切な例はメチルメタクリレートおよびエチレングリコールメタクリレートである。
【００１９】
用語「ポリメタクリレート」はメタクリル酸のアルキルエステルのポリマーを意味すると理解される。メチルおよびエチルエステルのポリマー、すなわち、ポリメチルメタクリレートおよびポリエチルメタクリレート、特に、ポリメチルメタクリレートが好ましい。
【００２０】
用語「メタクリレートに可溶性である」とは、透明に見える溶液が形成されることを意味すると理解される。これは目で視覚的に判断される。
【００２１】
最大で５００μｍの粒径Ｄ５０を有するメタクリレート不溶性粒子状ポリマーに言及すると、用語「メタクリレートに不溶性である」とは、透明に見える溶液が形成されないことを意味すると理解される。これは目で視覚的に判断される。
【００２２】
本発明は、驚くべきことに、また特許文献８に記載される骨セメントと対照的に、ペースト状構成成分Ｂは、溶媒中に溶解されてペーストを形成できるポリマー粒子またはポリマーを必要とすることなく、過酸化ジベンゾイルと、ラジカル重合を受けず、室温で液体であり、室温での過酸化ジベンゾイルの溶解度が５．０重量％未満である物質とから調製できるという発見に基づくものである。本文脈中で意外なのは、当該ペーストは容易に塑性変形することができ、溶解または懸濁されたポリマーを含有するペーストと同じ方法で処理できるということである。当該ペーストは、容易にメタクリレートモノマーを含有するペーストと混合することができ、過酸化ジベンゾイルが可溶性である。驚くべきことに、溶解したポリマーを両方とも含有する２つのペースト状構成成分の混合とは対照的に、ペースト状構成成分Ｂおよびペースト状構成成分Ａは混合が非常に容易であることが明白であった。
【００２３】
また、本発明による二成分ポリメタクリレート骨セメントのペースト状構成成分ＡおよびＢの混合により、硬化されたときに、７０ＭＰａ以上の圧縮強度、５０ＭＰａ以上の曲げ強度、および１８００ＭＰａ以上の曲げ弾性率に関してＩＳＯ５８３３の要件を満たすセメント生地を得ることができる。
【００２４】
ペースト状構成成分ＡおよびＢは、プラスチック材料製のカートリッジまたはコーティング済み金属カートリッジ、特に、ラッカー塗装アルミニウムカートリッジで貯蔵することができる。不粘着セメント生地を生成するペースト状構成成分ＡおよびＢの混合は、カートリッジ頭部でカートリッジに接続された分配チューブに配置された静的ミキサーを用いて行うことができる。カートリッジは同軸カートリッジとして、横並びのカートリッジとして、または互いに接続されていない個別のカートリッジとして存在することができ、ペースト状構成成分ＡおよびＢは混合前は別個に貯蔵されている。
【００２５】
構成成分Ａとして使用されるペーストは、ラジカル重合のための少なくとも１種の蒸留可能なモノマーＡＩを含む。当該モノマーの例は特に、メタクリル酸エステルである。メチルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートがメタクリレートモノマーとして好ましい。
【００２６】
メチルメタクリレートはラジカル重合のための蒸留可能なモノマーとして特に好ましい。構成成分Ａ中のモノマーの重量分率は広範囲で様々であることができるが、重量分率は好ましくは、１０〜７０重量％の範囲である。好ましくは、構成成分Ａ中のＭＭＡの重量分率は、３０〜５０重量％の範囲である。
【００２７】
構成成分Ａとして使用されるペーストは、ラジカル重合のための蒸留可能なモノマーに可溶性である少なくとも１種のポリマーＡＩＩをさらに含む。原則として、あらゆるメチルメタクリレート可溶性ポリマーが使用可能である。１種以上のメチルメタクリレート可溶性ポリマーを使用してもよい。好適なポリマーの例としては、ポリメチルメタクリレート、ならびにメチルメタクリレートおよびこれと共重合できるメチルアクリレート、スチレン、およびエチルアクリレート等の１種以上のモノマーのコポリマー類が挙げられる。ポリメチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレートコポリマー、またはこれらの混合物がポリマーＡＩＩとして好ましく、ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートまたはポリメチルメタクリレート−コ−スチレンがポリマーとして特に好ましい。
【００２８】
好ましくは、可溶性ポリマーは、５００，０００ダルトン未満の数平均モル質量を有する。少なくとも１種のメタクリレート可溶性ポリマーの数平均モル質量は好ましくは、少なくとも１００，０００ダルトンである。
【００２９】
構成成分Ａ中の少なくとも１種のメタクリレート可溶性ポリマーの重量分率は広範囲で様々であることができる。この重量分率は例えば、１５〜４５重量％の範囲であることができ、重量分率は好ましくは、２５〜３５重量％の範囲である。
【００３０】
構成成分Ａとして使用されるペーストは、少なくとも１種のメタクリレート不溶性粒子状ポリマーをさらに含む。好ましくは、メタクリレート不溶性粒子状ポリマーは、メタクリレートの密度とわずかにしか異なっていない密度を有する。その結果、ペーストＡ中では明らかな不溶性ポリマー粒子の沈殿はほとんどないかまたは実質的にない。
【００３１】
原理として、メタクリレートに不溶性であるすべてのポリマーがメタクリレート不溶性ポリマー粒子として使用できる。好適なポリマーの例としては、架橋ポリメチルメタクリレート、架橋ポリ（メチルメタクリレート−コ−メタクリレート）、および架橋ポリ（メチルメタクリレート−コ−スチレン）が挙げられる。
【００３２】
架橋ポリメチルメタクリレートおよび架橋ポリ（メチルメタクリレート−コ−メタクリレート）は、メチルメタクリレートのコポリマーまたはメチルメタクリレートおよびメタクリレートの混合物、ならびにこれと共重合可能な１種以上の二官能性、三官能性、および／または多官能性モノマーである。架橋剤として作用する当該二官能性、三官能性、および／または多官能性モノマーの適切な例としては、ジメタクリレート、トリメタクリレート、テトラメタクリレート、ジアクリレート、トリアクリレート、テトラアクリレートが挙げられ、ジメタクリレートが好ましい。
【００３３】
好ましくは、メタクリレート不溶性粒子状ポリマーは、架橋ポリメチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートの架橋コポリマーからなる群から選択される。メタクリレート不溶性粒子状ポリマーＡＩＩＩは、特に好ましくは、架橋ポリメチルメタクリレートおよび架橋ポリ−メチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートから選択される。
【００３４】
構成成分Ａ中の少なくとも１種のメタクリレート可溶性粒子状ポリマーＡＩＩＩの重量分率は広範囲で様々であることができる。この重量分率は例えば、１５〜４５重量％の範囲であることができ、重量分率は好ましくは、２５〜３５重量％の範囲である。
【００３５】
本発明によると、これは特に好ましくは、ペースト状構成成分Ａに存在する３０〜５０重量部（ＡＩ）、２５〜３５重量部（ＡＩＩ）、および２５〜３５重量部（ＡＩＩＩ）を有する。
【００３６】
特に好ましくは、ペースト状構成成分Ａ対ペースト状構成成分Ｂの重量比は、９６対４以上、特に好ましくは構成成分Ａ対構成成分Ｂの重量比は、９４：６〜９９．９：０．１である。
【００３７】
ペースト状構成成分Ａは酸素雰囲気の不在下でカートリッジに貯蔵される。これはラジカル安定剤ＡＩＶを含有する。当該ラジカル安定剤は好ましくは、ｐ−ベンゾキノン（ＣＡＳ番号１０６−５１−４）、ｏ−ベンゾキノン（ＣＡＳ番号５８３−６３−１）、ヒドロキノン（ＣＡＳ番号１２３−３１−９）、２，５−ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン（ＣＡＳ番号８８−５８−４）、フェノチアジン（ＣＡＳ番号９２−８４−２）、およびこれらの誘導体からなる群から選択される。好ましくは、構成成分Ａ中に存在する安定剤の割合は０．０１〜１重量％である。
【００３８】
構成成分Ａは、芳香族アミン類のうちの少なくとも１種の促進剤ＡＶをさらに含有する。好ましくは、アミンはトルイジンである。本文脈中、促進剤ＡＶは、特に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−ヒドロキシエチルアニリンからなる群から選択される。好ましくは、構成成分Ａ中の促進剤の含有量は０．１重量％〜４重量％の範囲である。
【００３９】
有利には、１種以上の任意の追加の物質、例えば、１種以上の着色物質および／または１種以上の医薬品が、構成成分Ａに含有され得る。
【００４０】
ペースト状構成成分Ａ中の医薬品は、抗生物質、ホルモン、成長因子、および消炎剤の群から選択することができる。当該医薬品はモノマーＡＩ中で可溶性または不溶性のいずれかであることができる。抗生物質、例えば、硫酸ゲンタマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸クリンダマイシン、塩酸バンコマイシン、トロメタモールホスホマイシン、およびダプトマイシンが本文脈中で医薬品として好ましい。
【００４１】
ペーストＡは、Ｘ線造影剤とも呼ばれる１種以上の放射線不透過剤をさらに含有することができる。放射線不透過剤を骨セメントに用いるのは慣例的なことであり、放射線不透過剤は市販されている。
【００４２】
放射線不透過剤は、例えば、金属酸化物類、例えば、二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、毒物学的に許容できる重金属粒子、例えば、タンタル、フェライト、およびマグネタイト、または毒物学的に許容できるカルシウム塩、例えば、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、またはＣａＳＯ４・２Ｈ２Ｏであることができる。
【００４３】
好ましくは、放射線不透過剤は、二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、タンタル、および生体適合性カルシウム塩からなる群から選択される。
【００４４】
さらに、構成成分Ａは、賦形剤として、メタクリレート可溶性着色剤、メタクリレート不溶性着色顔料、発熱性二酸化ケイ素、およびメタクリルアミドを含有することができる。食品着色剤Ｅ１４１（クロロフィリン）は、メチルアクリレート可溶性着色剤として特に適している。
【００４５】
水、グリセロール（ＣＡＳ番号５６−８１−５）、ジグリセロール（ＣＡＳ番号６２７−８２−７）、グリセロールトリオクトエート（ＣＡＳ番号５２８−２３−８）、グリセロールトリデカノエート（ＣＡＳ番号６２１−７１−６）、ポリエチレングリコール（ＣＡＳ番号２５３２２−６８−３）、セバシン酸ジブチルエステル（ＣＡＳ番号１０９−４３−３９）、およびこれらの混合物が、ラジカル重合を受けず、室温および標準圧力で液体である液体物質ＢＩＩとして好ましい。室温でのこれら液体中の過酸化ジベンゾイルの溶解度は５重量％未満である。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２（ＣＡＳ番号５２６２２−２７−２）の販売名で市販されているオクタン酸およびデカン酸の混合グリセロールトリエステルが特に適している。粒子状過酸化ジベンゾイルと混合すると、この液体は、流動性ペーストを形成し、これはＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２の潤滑作用により小さな直径のカートリッジ内でとりわけよく移動できる。好都合にも、極性液体、例えば、水、グリセロール、ジグリセロール、およびポリエチレングリコールを使用することが実行可能である。これらの極性液体が構成成分Ｂに含有され、構成成分Ａが構成成分Ｂと混合される場合、当該極性液体は、形成されたセメント生地のいくらか遅延された硬化をもたらす。ポリエチレングリコールとしてはポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、およびポリエチレングリコール６００が考えられる。
【００４６】
好ましくは、構成成分Ｂは、例えば、アクリルエステルおよび／またはメタクリルエステル、スチレン、ビニル誘導体の単独もしくは共重合製品またはこれらの混合物等のいかなる生体適合性ポリマー粉末もほとんど含有しない。それらの含有量は、好ましくは０．１重量％未満、特に好ましくは０．０１重量％未満、いっそうより特に好ましくは０．００１重量％未満である。
【００４７】
過酸化ジベンゾイルＢＩ対液体物質ＢＩＩの重量比は、１：１以上、好ましくは１：０．８以上である。
【００４８】
過酸化ジベンゾイルＢＩは、６３μｍ以下の粒径を有する篩過画分を有する。このようにして、構成成分Ｂと構成成分Ａが互いに混合されたときに過酸化ジベンゾイルの均一な分布が得られる。
【００４９】
混合ペーストセメント生地を着色するために、ペースト状構成成分Ｂは、液体物質ＢＩＩに不溶性の、ペースト状構成成分Ｂ中に懸濁している着色顔料を有することができる。本文脈中、特にアルミニウム着色ラッカー、例えば、「着色ラッカー緑」、食品着色剤Ｅ１０４（キノリンイエロー）およびＥ１３２（インディゴティン）の混合物であるアルミニウム着色ラッカーが考えられる。
【００５０】
ペースト状構成成分Ａは、例えば滅菌剤を用いて滅菌され得る。ペーストは、例えば、β−プロピオラクトンまたはその誘導体の作用を通じて欧州特許出願公開第２５９６８１２号に記載の滅菌法を用いて、滅菌され得る。ペーストＢは、ガンマ線照射、電子線照射、またはβ−プロピオラクトンを用いた処理により滅菌できる。
【００５１】
本発明によると、ペースト状構成成分Ａは「医師の指試験」によりＩＳＯ規格５８３３に従って不粘着性である。このことによって、構成成分Ａと構成成分Ｂとの混合後に生成されたセメント生地が、一切の待機時間なしで直ちに不粘着性となり、したがって、すぐに適用できることが保証される。
【００５２】
本発明は、本発明による二成分ポリメタクリレート骨セメントを使用した自己硬化型セメントの製造方法であって、ペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂを混合して自己硬化型セメント生地を形成することを含む製造方法にさらに関する。２つの構成成分は、好ましくは、９６〜９９．９重量部のペーストＡ対０．１〜４重量部のペーストＢの重量比で混合される。
【００５３】
２つの構成成分の混合プロセスは、押出成形プロセスとは時間が別であってよい。２つの構成成分は、例えばカートリッジ、例えば、プラスチックカートリッジ内で混合でき、これにより形成されたセメント生地は、押出成形デバイスを用いて押出成形され得る。例えば、従来の二成分ペースト状骨セメントとも同様に使用される従来の手動押出成形デバイスがこの目的に適している。
【００５４】
ペーストＡおよびペースト構成成分Ｂの混合後、不粘着性の塑性変形可能なセメント生地は一切の待機時間なしで直ちに生成され、これはラジカル重合により自己硬化する。
【００５５】
本発明によるペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントは、全関節エンドプロテーゼの固定および関節エンドプロテーゼの再置換のための手段の製造に特に生かされる。
【００５６】
さらに、ペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントは、椎体形成術、亀背形成術、大腿骨頚部増大術のための手段の製造、およびスペーサの製造に使用される。
【００５７】
ペースト状二成分ポリメタクリレート骨セメントは局所的薬剤放出システムにも使用できる。これらはビーズ、豆形球体、ロッド、チューブ、および不規則な成形体の形をとることができる。
【００５８】
本発明は以下の実施例１〜５に基づきより詳細に説明される。
【実施例】
【００５９】
実施例１〜５のペースト状構成成分Ａの製造
実施例１〜５のペースト状構成成分Ａは、表１に明記される成分を混合することによって製造された。
【００６０】
【表１】
0006448700.tif 000002
【００６１】
ペースト状構成成分Ｂの組成
１０．０ｇ  ＢＰＯ（７５％、２５重量％の水により鈍性化された（ｐｈｌｅｇｍａｔｉｓｅｄ））
４．０ｇ  Ｍｙｇｌｉｏｌ
【００６２】
実施例１〜５のペースト状構成成分Ｂの構成成分はプラスチック缶に入れて計量し、撹拌によって均質化され、その後スクリュー蓋を用いて気密であるように密閉される。ペースト状構成成分Ｂは、使用するまで室温で気密密閉されたプラスチック缶に貯蔵された。
【００６３】
２つの構成成分ＡおよびＢは、無色のクリーム質のペースト状の塊が生成されるまですり合わせた。
【００６４】
ペースト状構成成分ＡおよびＢの物質は、可溶性ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートおよび不溶性ポリメチルメタクリレート以外はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手したが、可溶性ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートおよび不溶性ポリメチルメタクリレートはポリマー製造業者から入手可能となった。トロメタモールホスホマイシンはＺａＣｈｅｍ  Ｓ．ｐ．Ａ．から入手した。Ｆｕｊｉａｎ  Ｆｕｋａｎｇ  Ｌｔｄ．（中華人民共和国）の硫酸ゲンタマイシンを使用した。
【００６５】
試験体の製造：
ＩＳＯ５８３３では５０ＭＰａ以上の曲げ強度、１，８００ＭＰａ以上の曲げ弾性率、７０ＭＰａ以上の圧縮強度が要求される。試験体は、ＩＳＯ５８３３に従って実施例１〜５のペーストセメントの機械的特性の試験のために製造された。合計４０ｇのペーストＡを、１．４０ｇの実施例１〜５のそれぞれのペースト状構成成分Ｂと一緒に激しく撹拌した。即粘着しない生セメント生地は、ほんの数分後には発熱反応により硬化したが、すべての実施例においてこのようにして直ちに生成された。実施例１〜５の各セメント生地を使用して、ＩＳＯ５８３３に従う曲げ強度および曲げ弾性率の試験のために７５ｍｍ×１０ｍｍ×３．３ｍｍの細片状の試験体を製造した。加えて、円筒形試験体（直径６ｍｍ、高さ１２ｍｍ）を圧縮強度試験のために製造した。
【００６６】
２３℃および５０％の相対湿度で試験体を２４時間貯蔵した後、曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度をＩＳＯ５８３３に従って測定した。表２の結果は、曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度に関してＩＳＯ５８３３の機械的要件が実施例１〜５のセメントにより満たされていることを示す。
【００６７】
【表２】
0006448700.tif 000003
【００６８】
実施例６〜１０
ペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂは、実施例１〜５と同様にして製造したが、０．１重量％のβ−プロピオラクトンをペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂのそれぞれに添加した。ペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂは、製造２週間後、室温で貯蔵した後に、実施例１〜５と同じ混合比を用いて一緒に手で混合した。実施例１〜５と同様に、生の不粘着性セメント生地を製造し、これは約３分半の間塑性変形可能であり、その後約４分以内に発熱反応により硬化した。
【００６９】
実施例１１〜１５
ペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂは、実施例６〜１０と同様にして製造したが、０．１重量％のプロピオラクトンをペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂのそれぞれに添加した。ペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂは、実施例１〜５と同じ混合比を用いて製造後２週間、特別な横並びのカートリッジ内に入れられ、室温で貯蔵した。その後、当該カートリッジのそれぞれを、分配チューブと内部に配置されている静的ミキサーに接続し、手動押出成形デバイスを用いて押出成形した。実施例１〜５と同様に、押出成形の間、生の即粘着しないセメント生地を製造し、これは約３分半の間塑性変形可能であり、その後、約４分以内に発熱反応により硬化した。
【００７０】
実施例１６〜２０
１０．０ｇの過酸化ジベンゾイル（７５％、２５重量％の水により鈍性化された）および４．０ｇのグリセロールの混合物をペースト状構成成分Ｂとして使用した。ペースト状構成成分Ａの組成は実施例１〜５と同じであった。ペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂは、実施例１〜５と同じ混合比を用いて製造後１日の間特別な横並びのカートリッジ内に入れられ、室温で貯蔵した。その後、当該カートリッジのそれぞれを、分配チューブと内部に配置されている静的ミキサーに接続し、手動押出成形デバイスを用いて押出成形した。実施例１〜５と同様に、押出成形の間、生の即粘着しないセメント生地を製造し、これは約４分半の間塑性変形可能であり、その後、約４分以内に発熱反応により硬化した。
【００７１】
実施例２１〜２５
１０．０ｇの過酸化ジベンゾイル（７５％、２５重量％の水により鈍性化された）および４．０ｇの水の混合物をペースト状構成成分Ｂとして使用した。ペースト状構成成分Ａの組成は実施例１〜５と同じであった。ペースト状構成成分Ａおよびペースト状構成成分Ｂは、実施例１〜５と同じ混合比を用いて製造後１日の間特別な横並びのカートリッジ内に入れられ、室温で貯蔵した。その後、当該カートリッジのそれぞれを、分配チューブと内部に配置されている静的ミキサーに接続し、手動押出成形デバイスを用いて押出成形した。実施例１〜５と同様に、押出成形の間、生の即粘着しないセメント生地を製造し、これは約４〜５分間の間塑性変形可能であり、その後、約４分以内に発熱反応により硬化した。