(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006448867.tif 000263
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは（ＣＯ）Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＮＲ５Ｒ６であり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、任意選択的にＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換され、かつ前記ＣＨ２−シクロプロピルは、任意選択的にハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロもしくはＣＮであり、
Ｒ４は、
−Ｈであるか；
−任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルであるか；
−任意選択的にハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはＣ１−３アルキル−ＯＲ８で置換されたＣ３−７シクロアルキルであるか；
−任意選択的にＣ１−６アルキルもしくはＯＨで置換されたヘテロシクロアルキルであるか；
−Ｃ１−６アルコキシであるか；または
−ＮＨＲ１３であり；
ａは、１、２もしくは３であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで前記Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基は、さらに任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0006448867.tif 000264
またはその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義される通りである）。
【請求項３】
請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的にＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）またはＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的にハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に（Ｒ７）ａで置換された）、Ｃ３−７シクロアルキル（任意選択的にハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−３アルキル−ＯＲ８で置換された）、ヘテロシクロアルキル（任意選択的にＣ１−６アルキルもしくはＯＨで置換された）またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７、Ｒ８およびａは、請求項１に定義される通りである）。
【請求項４】
請求項３に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルキルまたは非置換ＣＨ２−シクロプロピルである）。
【請求項５】
請求項３または請求項４に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は非置換Ｃ１−６アルキルまたは非置換ＣＨ２−シクロプロピルであり、かつＲ４はＣ１−６アルキル（任意選択的に（Ｒ７）ａで置換された）であり；またＲ７およびａは、請求項１に定義される通りである）。
【請求項６】
請求項３、４または５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ４は非置換Ｃ１−６アルキルである）。
【請求項７】
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）アセチル］−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［シクロプロピル（ジフルオロ）アセチル］−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−２−（３−フルオロプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（シクロブチルアセチル）−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−シアノプロパノイル）−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］アセチル｝−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［アミノ（シクロプロピル）アセチル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
２−［シクロプロピル（ジフルオロ）アセチル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−メチルブタノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルアセチル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセチル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（３Ｓ）−３−フルオロブタノイル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−フルオロプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−エトキシシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）アセチル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（３Ｒ）−３−フルオロブタノイル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（２−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸プロパン−２−イル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−３−イルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）アセチル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−シアノプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（シクロプロピルスルファモイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−アセチル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−５イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−アセチル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−アセチル−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；１０
（１Ｓ）−２−アセチル−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−１５ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；２０
（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−２５メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−５ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
２−（シアノアセチル）−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（２−メトキシブタノイル）−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−３−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−フルオロシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（２−メトキシブタノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロブチル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）（１−２Ｈ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）（１−２Ｈ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）（１−２Ｈ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ２−エチル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−Ｎ２−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド。
【請求項１１】
（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドの薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドの薬学的に許容できる塩を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
ＲＯＲγおよび／またはＲＯＲγｔ媒介性病態の治療のための、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患または喘息の治療のための、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
乾癬の治療のための、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＲＯＲγおよび／またはＲＯＲγｔ媒介性病態の治療において用いられる薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２０】
乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患または喘息の治療において用いられる薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２１】
乾癬の治療において用いられる薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、ならびに
（ａ）βアドレナリン受容体アゴニスト；
（ｂ）ムスカリン受容体アンタゴニスト；
（ｃ）ジョイントムスカリン受容体アンタゴニスト（ｊｏｉｎｔ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）およびβアドレナリン受容体アゴニスト；および
（ｄ）グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）
から選択される少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、薬学的活性を有するアリルアミド化合物、かかる化合物を調製するための方法、かかる化合物を含む医薬組成物および活性治療薬としてのかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子のファミリーである。そのファミリーは、３つの遺伝子ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、およびＲＯＲＣからなり、それらのすべては、タンパク質の２つ以上のアイソフォームを発現する（非特許文献１）。ＲＯＲＣ（ＲＯＲγまたはＮＲ１Ｆ３としても公知）は、リガンド結合ドメインを含む、アミノ酸配列の大部分を共有するが、Ｎ末端において２１アミノ酸長異なる２つの主要なタンパク質アイソフォームに翻訳される。２つのアイソフォームは、差次的に発現される。長い方の形態（ＲＯＲγ）は、多くの組織、例えば、肝臓、腎臓、筋肉および造血系起源の一部の細胞において見出される一方、短い方の形態（ＲＯＲγｔ）は、胸腺および免疫系の細胞において発現される（非特許文献２）。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の分化および機能にとって必要とされることが示されており、多数の免疫細胞におけるＩＬ１７の発現を調和させる（非特許文献３）。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ１７、ＩＬ２２、および他のサイトカインを産生するヘルパーＴ細胞のサブセットである。それらは、ＴＧＦβ、ＩＬ１βおよびＩＬ２３などのサイトカインの組み合わせへの局所的曝露を通じてそれらのＴｈ１７表現型を実現する。それらの分化、分極およびエフェクター機能にとって必要とされるメディエーターおよび転写因子は、Ｔｈ１７軸と称され、Ｔｈ１７軸は、同じサイトカイン（および対応する受容体）を産生する他の細胞型、例えば自然リンパ球様細胞（ＩＬＣ）およびγδＴ細胞を含む。
【０００３】
生物学的過程でのＴｈ１７軸は、免疫成分を有する多くのヒト疾患の病理または自己免疫病理、例えば、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、Ｉ型インスリン依存性糖尿病、さらにはがんに関与している（非特許文献４；非特許文献５）。これらの疾患の多くは、Ｔｈ１７軸中に含まれる遺伝子に対する遺伝的連関を共有する（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊｅｔｔｅｎ，ＡＭ；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ，Ｓ；Ｕｅｄａ，Ｅ．（２００６）  Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６９：２０５−４７
【非特許文献２】Ｈｅ，ＹＷ；Ｄｅｆｔｏｓ，ＭＬ；Ｏｊａｌａ，ＥＷ；Ｂｅｖａｎ，ＭＪ（１９９８）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９（６）：７９７−８０６
【非特許文献３】Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ＢＳ；Ｚｈｏｕ，Ｌ；Ｌｉｔｔｍａｎ，ＤＲ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３
【非特許文献４】Ｗｉｌｋｅ  ＣＭ，Ｂｉｓｈｏｐ  Ｋ，Ｆｏｘ  Ｄ，Ｚｏｕ  Ｗ（２０１１）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２（１２）：６０３−１１
【非特許文献５】Ｂａｒｔｌｅｔｔ，ＨＳ；Ｍｉｌｌｉｏｎ，ＲＰ（２０１５）  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １４：１１−１２
【非特許文献６】Ｇａｆｆｅｎ  ＳＬ，Ｊａｉｎ  Ｒ，Ｇａｒｇ  ＡＶ，Ｃｕａ  ＤＪ（２０１４）  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４（９）：５８５−６００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の機能にとって必要とされることからＴｈ１７軸に対して中心的であり、多数の他の細胞型におけるサイトカイン産生およびそれに関連する生物学的過程を支配する。ＲＯＲγｔの中心的役割により、Ｔｈ１７軸が撹乱される場合の疾患の治療の手段としてＲＯＲγｔ活性を調節することが望ましい。したがって、ＲＯＲγｔを調節する新しい治療薬に対する需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
簡潔に述べると、本明細書は、部分的に、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006448867.tif 000002
またはその薬学的に許容できる塩（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは（ＣＯ）Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＮＲ５Ｒ６であり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、任意選択的にＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換され、かつ前記ＣＨ２−シクロプロピルは、任意選択的にハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロまたはＣＮであり；
Ｒ４は、
−Ｈであるか；
−任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルであるか；
−任意選択的にハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはＣ１−３アルキル−ＯＲ８で置換されたＣ３−７シクロアルキルであるか；
−任意選択的にＣ１−６アルキルもしくはＯＨで置換されたヘテロシクロアルキルであるか；
−Ｃ１−６アルコキシであるか；または
−ＮＨＲ１３であり；
ａは、１、２または３であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、ここで前記Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基は、さらに任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルである）
を説明する。
【０００７】
本明細書はまた、部分的に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を説明する。
【０００８】
本明細書はまた、部分的に、治療に用いられる、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を説明する。
【０００９】
本明細書はまた、部分的に、ＲＯＲγおよび／またはＲＯＲγｔ媒介性病態の治療または予防のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を説明する。
【００１０】
本明細書はまた、部分的に、ＲＯＲγおよび／またはＲＯＲγｔ媒介性病態の治療または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用を説明する。
【００１１】
本明細書はまた、部分的に、前記疾患を患っている、または前記疾患のリスクがある哺乳動物におけるＲＯＲγおよび／またはＲＯＲγｔ媒介性病態を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を治療有効量でかかる治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法を説明する。
【００１２】
本明細書のさらなる態様は、当業者に本明細書を解読することから明らかになるであろう。
【００１３】
本明細書の化合物は、塩形態または非塩形態で（すなわち遊離塩基として）存在する場合があり、本明細書は、塩形態および非塩形態の双方を網羅する。本明細書中に記載の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩を形成する場合がある。一般に、酸付加塩は、様々な無機酸または有機酸を用いて調製され得る。かかる塩は、典型的には、例えば、化合物を酸（例えば化学量論量の酸）と当該技術分野で公知の様々な方法を用いて混合することにより形成され得る。この混合は、水中、有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル）中、または水性／有機混合物中で生じる場合がある。本明細書の別の態様では、酸付加塩は、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、酢酸塩または塩酸である。一般に、塩基付加塩は、様々な無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カルシウムもしくはマグネシウム塩、または他の金属塩、例えばカリウムもしくは亜鉛、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジンもしくはモルホリンなどの有機塩基を有する塩を用いて調製され得る。当業者は、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記載されるような薬学的塩を調製する一般的原理および技術を理解するであろう。
【００１４】
本明細書中に記載の化合物および塩は、１つ以上のキラル（すなわち不斉）中心を含む。本明細書中の構造または化学名がキラリティーを示さない程度まで、構造または化学名は、その構造または化学名に対応する任意の単一の立体異性体（すなわち任意の単一のキラル異性体）、ならびに立体異性体の任意の混合物（例えばラセミ化合物）を包含するように意図される。一部の実施形態では、単一の立体異性体は、例えばキラルクロマトグラフ分離を用いて、それを異性体の混合物（例えばラセミ化合物）から単離することにより得られる。他の実施形態では、単一の立体異性体は、例えばキラル出発物質からの直接合成を通じて得られる。
【００１５】
本明細書に記載の化合物の特定の鏡像異性体は、同じ化合物の他の鏡像異性体よりも活性が高くてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一実施形態によると、≧９５、≧９８％または≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）での単一の鏡像異性体である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供される。好都合なことに、単一の鏡像異性体は、≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）で存在する。
【００１７】
別の実施形態によると、≧９５、≧９８％または≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）での単一の鏡像異性体である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。好都合なことに、単一の鏡像異性体は、≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）で存在する。
【００１８】
固体結晶形態であるとき、式（Ｉ）の化合物は、別の化学的実体との共結晶の形態であり得、本明細書はすべてのかかる共結晶を包含する。
【００１９】
本明細書の化合物は、溶媒和化合物（水和物など）ならびに非溶媒和形態として存在してもよく、本明細書はすべてのかかる溶媒和化合物を包含する。
【００２０】
本明細書中に記載される化合物および塩は、様々な互変異性形態で存在してもよく、本明細書はすべてのかかる互変異性形態を包含する。「互変異性体」は、水素原子の転位に起因する平衡状態で存在する構造異性体である。
【００２１】
本明細書中に記載される化合物および塩は、同位体標識（または「放射性標識」）されてもよい。その例では、１つ以上の原子が、典型的には天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わる。本明細書は、本明細書に開示される化合物の同位体標識形態を包含する。組み込まれてもよい同位体の例として、２Ｈ（ジュウテリウムに対する「Ｄ」としても記述される）、３Ｈ（トリチウムに対する「Ｔ」としても記述される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよび３６Ｃｌが挙げられる。用いられるアイソトープは、その放射性標識誘導体の具体的用途に依存することになる。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイの場合、３Ｈまたは１４Ｃが有用であることが多い。放射性イメージング用途の場合、１１Ｃが有用であることが多い。一部の実施形態では、放射性核種は３Ｈである。一部の実施形態では、放射性核種は１４Ｃである。一部の実施形態では、放射性核種は１１Ｃである。
【００２２】
特に指定のない限り、ハロは、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）から選択され、例えばフルオロである。
【００２３】
シクロアルキルは、非芳香族性炭素環式環である。炭素環式環は、飽和または不飽和であってもよく、架橋または非架橋であってもよい。Ｃ３−７シクロアルキルは、３〜７の炭素原子を含有する任意のかかる炭素環式環である。Ｃ３−７シクロアルキルの例が、３〜７の炭素原子を含有する不飽和非芳香族性炭素環式環である。好適なシクロアルキル基の例が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、例えばシクロプロピルおよびシクロブチルである。
【００２４】
ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む、３〜９員環の非芳香族性の単環または二環；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。環は、飽和または不飽和であってもよく、架橋または非架橋であってもよい。ヘテロシクロアルキルの例が、窒素または酸素から独立して選択される１つのヘテロ原子を含む、不飽和４〜６員環の非芳香族性の単環；またはそのＮ−オキシドである。好適なヘテロシクロアルキル基の例として、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロフラニル、例えば、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルが挙げられる。疑いを回避するため、ヘテロシクロアルキル環上の置換基は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して連結されてもよい。
【００２５】
アリールは、６もしくは１０の炭素原子を含有する芳香環である。好適なアリール基の例として、フェニルおよびナフチル、例えばフェニルが挙げられる。
【００２６】
特に指定のない限り、必要数の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシおよびハロアルキル基は、分岐または非分岐であり得る。好適なＣ１−６アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、Ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、Ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、Ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシル、例えば、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、およびｉ−ブチルが挙げられる。好適なＣ１−６アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、Ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｎ−ペントキシ、ｉ−ペントキシ、Ｎ−ヘキソキシ、ｉ−ヘキソキシ、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチルおよびメトキシブチル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。好適なＣ１−３アルキル−ＯＨ基の例として、-ＣＨ２ＯＨおよび-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、例えば-ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【００２７】
疑いを回避するため、複数の置換基が所与の基から独立して選択される場合、選択される置換基は、所与の基の範囲内からの同じ置換基または異なる置換基を含んでもよい。あくまで例として、Ｒ４が任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、かつａが２である場合、２つのＲ７置換基は同じ、例えば双方ともフルオロであり得るか、または異なる、例えば一方がフルオロでありかつもう一方がＯＨであり得る。
【００２８】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ１は、（ＣＯ）Ｒ４である。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に、ＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）、シクロプロピル、非置換ＣＨ２−シクロプロピル、またはＮＲ５Ｒ６である。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に、ＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）、またはＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的に、ハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）である。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に、ＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）、またはＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的に、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）である。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルキルまたは非置換ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ２は、任意選択的にＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはｉ−プロピルである。別の実施形態では、Ｒ２は、非置換メチルまたは非置換エチルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は非置換メチルである。
【００３８】
別の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的に、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）である。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的に、ハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）である。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えばフルオロで置換されたＣＨ２−シクロプロピルである。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的に、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）である。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ２は、非置換ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６である。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはハロである。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチルまたはフルオロである。
【００４６】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはｉ−プロピル、例えばメチルである。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、例えばフルオロである。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ４は、
−Ｈ；
−任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキル；
−任意選択的に、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはＣ１−３アルキル−ＯＲ８で置換されたＣ３−７シクロアルキル；
−任意選択的にＣ１−６アルキルもしくはＯＨで置換されたヘテロシクロアルキル；または
−Ｃ１−６アルコキシ
である。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１−６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、非置換メチルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は非置換エチルである。
【００５３】
別の実施形態では、ａは１または２である。別の実施形態では、ａは２または３である。別の実施形態では、ａは１である。別の実施形態では、ａは２である。別の実施形態では、ａは３である。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ４は、任意選択的にＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−３アルキル−ＯＲ８で置換されたＣ３−７シクロアルキル（シクロプロピルまたはシクロブチルなど）である。別の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００５５】
別の実施形態では、Ｒ４は、任意選択的にハロで置換されたＣ３−７シクロアルキル（シクロプロピルなど）である。
【００５６】
別の実施形態では、Ｒ４は、任意選択的にＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシまたはエトキシなど）もしくはＣ１−３アルキル−ＯＲ８（−ＣＨ２ＯＨなど）で置換されたシクロプロピルである。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ４は、任意選択的にＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシまたはエトキシなど）もしくはＣ１−３アルキル−ＯＲ８（−ＣＨ２ＯＨなど）、例えばＯＨで置換されたシクロブタニル（ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｙｌ）である。
【００５８】
別の実施形態では、Ｒ４は、任意選択的にＣ１−６アルキルもしくはＯＨで置換されたヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、非置換ヘテロシクロアルキルである。
【００５９】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、任意選択的にＣ１−６アルキルもしくはＯＨで置換されたテトラヒドロフラニルである。
【００６０】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、任意選択的にＣ１−６アルキルもしくはＯＨで置換されたオキセタニルである。
【００６１】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシまたはｔ−ブトキシ、例えばメトキシである。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ４は、ＮＨＲ１３である。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルである。
【００６４】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３−７シクロアルキル、例えばシクロプロピルである。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ７は、ハロ（フルオロなど）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシなど）、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−７シクロアルキル（シクロプロピルまたはシクロブチルなど）、ヘテロシクロアルキル（オキセタニルなど）およびアリール（フェニルなど）からなる群から独立して選択され、ここで前記Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基は、任意選択的に、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシなど）およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基でさらに置換される。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、ＮＨ２、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、ここで前記シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルまたはフェニル基は、任意選択的に、ＣＮ、ＯＨ、メトキシおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基でさらに置換される。
【００６７】
別の実施形態では、Ｒ７は、ハロ（フルオロなど）およびＣ３−７シクロアルキル（シクロプロピルなど）からなる群から独立して選択される。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒ７は、ハロ、例えばフルオロである。
【００６９】
別の実施形態では、Ｒ７は、ＯＨである。
【００７０】
別の実施形態では、Ｒ７は、ＣＮである。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシである。
【００７２】
別の実施形態では、Ｒ７は、ＮＲ９Ｒ１０、例えば−ＮＨ２または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７３】
別の実施形態では、Ｒ７は、任意選択的に、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシなど）およびＮＲ１１Ｒ１２（−Ｎ（ＣＨ３）２など）からなる群から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基（例えば１つもしくは２つの基、例えば１つの基）で置換されたＣ３−７シクロアルキル（シクロプロピルまたはシクロブチルなど）である。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００７４】
別の実施形態では、Ｒ７は、任意選択的に、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシなど）およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基（例えば１つもしくは２つの基、例えば１つの基）で置換されたヘテロシクロアルキル（オキセタニルなど）である。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換ヘテロシクロアルキルである。
【００７５】
別の実施形態では、Ｒ７は、任意選択的に、ＣＮ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシなど）もしくはＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基（例えば１つもしくは２つの基、例えば１つの基）で置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、非置換フェニルである。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはメチルである。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはメチルである。
【００７８】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006448867.tif 000003
で定義される通りである。
【００７９】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、任意選択的に、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシ、例えば、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００８０】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、シクロプロピルまたはＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的に、ハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）、例えばＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的に、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）である。
【００８１】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、ＮＲ５Ｒ６、例えば−ＮＨＲ６（式中、Ｒ６はメチルまたはシクロプロピルである）である。
【００８２】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換Ｃ１−６アルキルまたは非置換ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００８３】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【００８４】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換メチルまたは非置換エチルである。
【００８５】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換メチルである。
【００８６】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換エチルである。
【００８７】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、シクロプロピルである。
【００８８】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、任意選択的に、ハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換されたＣＨ２−シクロプロピルである。
【００８９】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、任意選択的にＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換されたＣＨ２−シクロプロピルである。
【００９０】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００９１】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００９２】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００９３】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【００９４】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、−ＮＨＣＨ３である。
【００９５】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、−ＮＨ−シクロプロピルである。
【００９６】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ３は、Ｈである。
【００９７】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ３は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルである。
【００９８】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ３は、フルオロである。
【００９９】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ４は、Ｈである。
【０１００】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。さらなる実施形態では、ａは１または２、例えば１である。別の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、非置換メチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、非置換エチルである。
【０１０１】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ４は、任意選択的にＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシもしくはエトキシなど）またはＣ１−３アルキル−ＯＲ８（−ＣＨ２ＯＨなど）で置換されたＣ３−７シクロアルキル（シクロプロピルまたはシクロブチルなど）である。別の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ３−７シクロアルキルである。
【０１０２】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ４は、任意選択的にＣ１−６アルキルもしくはＯＨで置換されたヘテロシクロアルキル（オキセタニルまたはテトラヒドロフラニル）である。別の実施形態では、Ｒ４は、非置換ヘテロシクロアルキルである。
【０１０３】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ４は、Ｃ１−６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシまたはｔ−ブトキシなど）である。
【０１０４】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ４は、ＮＨＲ１３（−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３または−ＮＨ−シクロプロピルなど）である。
【０１０５】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的にＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）またはＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的にハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に（Ｒ７）ａで置換された）、Ｃ３−７シクロアルキル（任意選択的に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−３アルキル−ＯＲ８で置換された）、ヘテロシクロアルキル（任意選択的にＣ１−６アルキルもしくはＯＨで置換された）またはＣ１−６アルコキシである。
【０１０６】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的にＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）またはＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的に、ハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的に（Ｒ７）ａで置換された）またはＣ３−７シクロアルキル（任意選択的に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−３アルキル−ＯＲ８で置換された）である。
【０１０７】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、Ｃ１−６アルキル（任意選択的にＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）またはＣＨ２−シクロプロピル（任意選択的に、ハロ、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−６アルコキシで置換された）；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１０８】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換Ｃ１−６アルキルまたは非置換ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１０９】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１１０】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１１１】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換メチルまたは非置換エチルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１１２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換メチルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１１３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換エチルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１１４】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、任意選択的に（Ｒ７）ａで置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１１５】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換Ｃ１−６アルキルまたは非置換ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１１６】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１１７】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１１８】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換メチルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、非置換メチルである。
【０１１９】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換エチルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、非置換メチルである。
【０１２０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、非置換メチルである。
【０１２１】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換メチルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、非置換エチルである。
【０１２２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換エチルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、非置換エチルである。
【０１２３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供され、ここでＲ２は、非置換ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ３はＨであり；かつＲ４は、非置換エチルである。
【０１２４】
別の実施形態では、下に示されるようなアステリスクで標識された炭素原子でＲ−立体化学を示す、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
【化３】
0006448867.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩が提供される。
【０１２５】
本明細書中の任意の実施形態が「任意選択的に置換された」と言われる基を含む場合、特に指定のない限り、前記基は、置換されなくても、または、提供される置換基のリストから独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基（例えば１つもしくは２つの置換基、例えば１つの置換基）で置換されてもよい。疑いを回避するため、さらなる実施形態は、前記基が置換されない場合の実施形態を含むことになる。
【０１２６】
本明細書中の任意の実施形態が（用語「など」または「例えば」を用いての）より小さいグループの部分選択を含む場合、疑いを回避するため、部分選択されたグループは各々、追加的な実施形態を表す。
【０１２７】
本明細書の化合物の例が、
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）アセチル］−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［シクロプロピル（ジフルオロ）アセチル］−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−２−（３−フルオロプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（シクロブチルアセチル）−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−シアノプロパノイル）−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］アセチル｝−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［アミノ（シクロプロピル）アセチル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
２−［シクロプロピル（ジフルオロ）アセチル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−メチルブタノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（シクロプロピルアセチル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセチル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（３Ｓ）−３−フルオロブタノイル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−フルオロプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−エトキシシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）アセチル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（３Ｒ）−３−フルオロブタノイル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（２−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸プロパン−２−イル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−３−イルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）アセチル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−（３−シアノプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（シクロプロピルスルファモイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−アセチル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−アセチル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−アセチル−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−アセチル−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１２８】
本明細書の化合物のさらなる例が、
２−（シアノアセチル）−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（２−メトキシブタノイル）−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−３−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−フルオロシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（２−メトキシブタノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロブチル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）（１−２Ｈ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）（１−２Ｈ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）（１−２Ｈ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ２−エチル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−Ｎ２−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド；
またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１２９】
さらなる特徴は、特定の実施例のいずれもが個別には請求されないという条件で、上記の実施形態のいずれかである。例えば、さらなる特徴は、本明細書の化合物例の上記リストから選択される化合物の任意の１つ以上が個別には請求されないという条件で、上記の実施形態のいずれかである。
【０１３０】
一部の実施形態では、化合物は、以下の実施例にて列挙される少なくとも１つの化合物を除く式（Ｉ）の化合物である。例示するため、一部のかかる実施形態では、化合物は、実施例Ｘ（ここでＸは、１、２、３などであってもよい）に開示される化合物を除く式（Ｉ）の化合物である。他の実施形態では、化合物は、実施例Ｙ（ここでＹは、１、２、３などの任意の組み合わせであってもよい）に開示される化合物を除く式（Ｉ）の化合物である。
【０１３１】
本発明に記載される一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに従って容易に調製され得る。さらに、熟練した有機化学者は、特定の反応条件が用いられる場合、同じ変換を達成するため、他の好適な反応条件が用いられることがあり、ひいては本発明に含まれると理解されることを認めるであろう。合成スキームが所望される反応に干渉し得る機能性を含む場合、好適な保護基が適用可能であることも当業者にとって明白となる。保護基の例としては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照のこと。
【０１３２】
スキーム１は、Ｒ２およびＲ３が上記に定義された通りであり、かつＺが下記に定義される場合での式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な反応スキームを表す。中間体（ＩＶ）は、標準的なアミド結合形成条件下で中間体（ＩＩＩ）とともに縮合される。この変換のための条件は、限定はされないが、ＥＤＣおよびＨＯＢｔ、ＨＡＴＵおよびＴ３Ｐなどの試薬の使用を含み、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）または２，６−ルチジンなどの塩基の存在下でのＤＣＭ、酢酸エチルまたはＤＭＦなどの溶媒中で実行される。中間体（ＩＶ）および（ＩＩＩ）ならびに上記試薬は、市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて調製され得る。
【０１３３】
【化４】
0006448867.tif 000005
例示的条件：ｉ）ＥＤＣ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、室温、またはＴ３Ｐ、ＥｔＯＡｃ、ＮＥｔ３、室温。
【０１３４】
Ｚは、式（Ｉ）の化合物を直接的にもたらす、Ｒ１＝Ｈを除く以外は上で定義されたＲ１であるか、または限定はされないが、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）またはベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）などの一般に用いられるアミン保護基であり、それを除去することで、Ｒ１＝Ｈである式Ｉの特別な場合のアミン（Ｖ）が、脱保護および単離条件（スキーム２）に応じて、遊離塩基または塩のいずれかとして得られる。
【０１３５】
【化５】
0006448867.tif 000006
例示的条件：ｉ）Ｂｏｃ脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ；またはＴＢＤＭＳＯＴｆ、ＤＣＭ；またはＨＣｌ、溶媒；ｉｉ）Ｆｍｏｃ−脱保護：ＨＮＥｔ２、ＣＨ３ＣＮ；またはモルホリン、溶媒；ｉｉｉ）Ｃｂｚ−脱保護：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、溶媒。
【０１３６】
スキーム３に示される通り、アミン（Ｖ）は次いで、標準的な有機化学手順を用いて、アミド、尿素またはカルバメートに変換され、式（ＩＩ）の化合物が得られ得る。限定はされないが、カルボン酸、酸クロリドまたは無水物（Ｒ４ＣＯ２Ｈ、Ｒ４ＣＯＣｌ、（Ｒ４ＣＯ）２Ｏ）、無水物（Ｒ１３Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）およびクロロギ酸エステル（Ｒ４’ＯＣＯＣｌ）などのこれらの変換のための試薬は、市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて調製され得る。疑いを回避するため、Ｒ４’Ｏは上で定義される通りのＲ４を表し、ここで対応するＲ４の最後の原子は酸素である。
【０１３７】
【化６】
0006448867.tif 000007
例示的条件：ｉ）アミド結合形成：Ｒ４ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ、溶媒、塩基またはＲ４ＣＯＣｌ、溶媒、塩基または（Ｒ４ＣＯ）２Ｏ、塩基；ｉｉ）カルバメート形成：Ｒ４’ＯＣＯＣｌ、塩基、溶媒；ｉｉｉ）尿素形成：Ｒ１３Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、塩基、溶媒。
【０１３８】
別の可能性は、式（ＩＩ）の化合物のＲ４置換基中に存在する、それを式（ＩＩ）の他の化合物に変換するような機能性を用いることである。これらの反応の一部であれば、限定はされないが、ベンジルエーテルなどの公知の保護基でヒドロキシ基を保護することは有利であり得る。スキーム４は、この手法の例を示す。
【０１３９】
【化７】
0006448867.tif 000008
例示的条件：ｉ）ヒドロキシ基の保護：ベンジルブロミド、塩基、溶媒；ｉｉ）Ｒ４の操作：ＢＢｒ３、ＤＣＭ；ｉｉｉ）Ｒ４の操作：ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；ｉｖ）脱保護：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、溶媒。
【０１４０】
（ＩＶ）などの中間体は、市販されているか、またはアニリンからのスキーム５に示される方法により調製されてもよい。中間体（ＩＶ）を調製するための他の方法は、例えば、Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，１６，３４８４またはＮｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４，５７，３０９４に見出すことができる。
【０１４１】
【化８】
0006448867.tif 000009
例示的条件：ｉ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オン三水和物、ＴｓＯＨ、マイクロ波、加熱。
【０１４２】
中間体（ＩＩＩ）は、次のスキームに示される一般的方法の１つにより調製され得る。硫黄残基のブロモラクタム（ＶＩＩＩ）への導入は、幾つかの方法で、臭素のＮＲ５Ｒ６ではなくＲ２ＳＨ（ここでＲ２は上で定義された通りである）との塩基触媒または金属触媒置換により実行され得る。これはチオエーテル（ＩＸ）をもたらし、それは、限定はされないがＢｏｃなどの好適な保護基でのラクタムＮＨの保護後、化合物（Ｘ）をもたらし、その後、スルホン（ＸＩ）に酸化され得る（スキーム６）。保護および酸化ステップの順序は変更されてもよい。
【０１４３】
【化９】
0006448867.tif 000010
例示的条件：ｉ）Ｒ２ＳＨ、塩基、溶媒、加熱；またはＲ２ＳＮａ、ＤＭＦ、またはＰｄ触媒、リガンド、Ｒ２ＳＨ、溶媒、加熱；ｉｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基、溶媒；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ；
【０１４４】
チオエーテル（ＩＸ）への別の手法は、スキーム７に示される。チオエーテルは、スキーム６に示される通りにブロモラクタムから形成されるが、硫黄上の置換基は、例えば限定はされないが、ベンジルまたはメチル−プロパン酸基といった保護基である。保護基の除去および得られるチオールのアルキル化により、次にチオエーテル（ＩＸ）がもたらされる。
【０１４５】
【化１０】
0006448867.tif 000011
例示的条件：ｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、ＤＩＰＥＡ、ＨＳ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ、ジオキサン；ｉｉ）ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、次いでＲ２Ｂｒ；ｉｉｉ）ＢｎＳＨ、Ｍｅ（ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＮａ、ＤＭＦ、１００℃、１２時間；ｉｖ）チオールＸＩＩＩのアルキル化：Ｒ２Ｂｒ、溶媒、塩基。
【０１４６】
Ｒ２＝ＮＲ５Ｒ６の場合、スキーム８における経路を用いることができる。ベンジルチオエーテル（ＸＩＶ）がスルホニルクロリドに酸化され、それはアミンＨＮＲ５Ｒ６と反応し、スルホンアミド（ＸＶＩ）が得られる。次にこれらは限定はされないがＢｏｃなどの好適な保護基を有するラクタム窒素上で保護され得る。
【０１４７】
【化１１】
0006448867.tif 000012
例示的条件：ｉ）ＢｎＳＨ、Ｍｅ（ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＮａ、ＤＭＦ、１００℃、２時間；ｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＡｃＯＨ、水、ＤＣＭ；ｉｉｉ）過剰なＲ５Ｒ６ＮＨ、ＤＣＭ；ｉｖ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ、溶媒。
【０１４８】
これらの中間体ラクタムのイソインドリンカルボン酸（ＩＩＩ）へのさらなる同化がスキーム９に示される。同様の化学反応が、ＭｏｒａＮ−Ｒａｍａｌｌａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２，１４，１６９６−１６９９に記載されている。保護されたラクタム（ＸＩ）または（ＸＶＩＩ）の還元にシアノ基の導入が後続し、その後、カルボン酸に加水分解される。次に、得られたイソインドリン（ＸＸ）が、限定はされないがＦｍｏｃまたはＢｏｃなどの好適な保護基を有する窒素で保護される。あるいは、この段階でＲ４ＣＯ基が導入され得る。
【０１４９】
【化１２】
0006448867.tif 000013
例示的条件：ｉ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ、−７８℃；またはＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＤＣＭ、０℃；ｉｉ）ＰＰＴｓ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ）ＴＭＳＣＮ、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＤＣＭ；ｉｖ）６Ｍ  ＨＣｌ、加熱；またはＮａＯＨ、加熱；ｖ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基、溶媒；またはＦｍｏｃ−Ｃｌ、塩基、溶媒；またはＲ４ＣＯＣｌ、塩基、溶媒；または（Ｒ４ＣＯ）２Ｏ、塩基溶媒；Ｒ４’ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ、塩基、溶媒；またはＲ１３Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、塩基、溶媒。
【０１５０】
スキーム１０は、構成要素（ＩＩＩ）に接近するためのさらなる可能性を示す。ここで、Ｒ２−部分は、求電子剤Ｒ２Ｘ（ここでＸは、トシレートまたはハロゲンなどの典型的な脱離基である）を有するチオールのアルキル化によるラクタムのカルボン酸への同化後に導入される。
【０１５１】
【化１３】
0006448867.tif 000014
例示的条件：ｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基、溶媒；ｉｉ）Ｌｉ（ＡｌＯｔＢｕ）３Ｈ、ＴＨＦ、０〜２５℃；ｉｉｉ）Ａｇ２Ｏ、ＭｅＩ；ｉｖ）ＴＭＳＣＮ、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＤＣＭ；ｖ）ＨＣｌ、加熱；ＭｅＯＨ  ｖｉ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、塩基、溶媒；ｖｉｉ）ＨＣＯＯＨ、ＮＣＳ、ＮａＣｌ；ｖｉｉｉ）Ｐｈ３Ｐ、ＤＣＭ；ｉｘ）Ｋ２ＣＯ３、Ｒ２Ｘ；ｘ）ｍＣＰＢＡ；ｘｉ）エステル加水分解。
【０１５２】
スキーム１１では、ブロモラクタム（ＶＩＩＩ）が中間体（ＸＸＶ）に変換され、それは後生的な中間体（ＸＸＶＩ）に変換される。その後、臭素は、（ＸＸＶＩＩ）などの保護されたチオール誘導体に変換されるか、または直接的に所望されるスルホンＲ２の前駆体に、また最終的には式（ＩＩ）の化合物に変換され得る。
【０１５３】
【化１４】
0006448867.tif 000015
例示的条件：ｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基、溶媒；ｉｉ）Ｌｉ（ＡｌＯｔＢｕ）３Ｈ、ＴＨＦ；ｉｉｉ）ＰＰＴｓ、ＭｅＯＨ；ｉｖ）ＴＭＳＣＮ、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＤＣＭ；ｖ）６Ｍ  ＨＣｌ、加熱；またはＮａＯＨ、加熱；ｖｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基、溶媒；ｖｉｉ）Ｔ３Ｐ、化合物ＩＶ、ＤＣＭ；ｖｉｉｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、ＤＩＰＥＡ、ＨＳ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ；ｉｘ）ＫＯｔＢｕ、Ｒ２Ｘ、ＴＨＦ；ｘ）ｍＣＰＢＡ；ｘｉ）スキーム２および３を参照；ｘｉｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、ＤＩＰＥＡ、Ｒ２ＳＨ。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物は、イソインドリン部分にて不斉中心を含有する。式（Ｉ）の化合物は、一般的にスキーム１２中に示され、下に提示される例に記載される通り、適切なクロマトグラフ法を用いて、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体異性体に分離され得る。これらの立体異性体はまた、スキーム１に記載のようなキラル中間体（ＩＩＩ）と標準的なアミド結合を形成する条件下で中間体（ＩＶ）を縮合することにより得られ得る。キラル中間体ＩＩＩは、当業者に公知の通常の保護プロトコルを用いて、対応する非保護キラルアミノ酸から得られてもよい。前記非保護キラルアミノ酸は市販されているか（例えば、ＮｅｔＣｈｅｍ製）、または当業者に公知の手順を用いて合成されてもよい。Ｚが汎用されるアミン保護基、例えばスキーム２に記載のものである場合、脱保護によりキラルアミン（Ｖ）が得られ、それは次にスキーム３に記載の条件下で反応し、式（Ｒ）−ＩＩの化合物を生成し得る。
【０１５５】
【化１５】
0006448867.tif 000016
例示的条件：ｉ）キラル定常期を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣまたはＳＦＣのいずれかによる鏡像異性体のクロマトグラフ分離；ｉｉ）スキーム１を参照；ｉｉｉ）スキーム２を参照；ｉｖ）スキーム３を参照。
【０１５６】
本明細書の化合物に対する詳細なプロセスは、下記の実施例にさらに説明される。
【０１５７】
本明細書中に記載の化合物および塩は、一般に、動物、特に哺乳類における様々な障害を治療するための方法において用いられてもよい。哺乳類は、例えばヒトを含む。
【０１５８】
本明細書の化合物、およびその薬学的に許容できる塩は、医薬品として、特にＲＯＲγおよび／またはＲＯＲγｔのモジュレーターとしての活性を有し、ＲＯＲγおよび／またはＲＯＲγｔ媒介性病態の治療において用いることができる。本明細書の化合物、またはその薬学的に許容できる塩で治療され得る病態は、限定はされないが、免疫不全、例えば、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎およびＩ型インスリン依存性糖尿病、ならびに呼吸器障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息、ならびにがん、を含む。
【０１５９】
本明細書は、治療に用いられる、上で定義されるような式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩をさらに提供する。
【０１６０】
別の態様では、本明細書は、治療に用いられる薬剤の製造における、上で定義されるような式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１６１】
本明細書との関連では、用語「治療法」はまた、それに対する具体的指示がない限り、「予防」を含む。用語「治療的」および「治療的に」は、それに従って解釈されるべきである。
【０１６２】
さらなる態様は、前記疾患を患っている、または前記疾患のリスクがある哺乳動物における病態を治療する方法であって、上で定義されるような式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を治療有効量でかかる治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１６３】
本明細書はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息または乾癬の治療において用いられる薬剤の製造における、上で定義されるような式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１６４】
本明細書は、乾癬の治療において用いられる薬剤の製造における、上で定義されるような式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用をさらに提供する。さらなる態様では、その使用は強直性脊椎炎または乾癬性関節炎の治療における場合である。
【０１６５】
本明細書はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息または乾癬を治療するための、上で定義されるような式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１６６】
本明細書は、乾癬を治療するための、上で定義されるような式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用をさらに提供する。さらなる態様では、その使用は、強直性脊椎炎または乾癬性関節炎の治療における場合である。
【０１６７】
本明細書は、温血動物、例えばヒトにおける慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息または乾癬を治療する方法であって、上で定義されるような式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を治療有効量でかかる治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法をさらに提供する。
【０１６８】
本明細書は、温血動物、例えばヒトにおける乾癬を治療する方法であって、上で定義されるような式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を治療有効量でかかる治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法をさらに提供する。さらなる態様は、強直性脊椎炎または乾癬性関節炎を治療する方法である。
【０１６９】
本明細書に記載の化合物または塩が障害を治療するために投与されるとき、「治療有効量」は、症状もしくは障害の他の有害な作用を軽減もしくは完全に緩和する；障害を治癒させる；障害の進行を逆転させる、完全に停止させる、もしくは遅くする；または障害が悪化するリスクを低減するのに十分な量である。
【０１７０】
併用療法が用いられる場合の一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩の量および他の医薬活性剤の量は、組み合わされるとき、動物患者における標的障害を治療するのに治療的に有効である。これに関連して、組み合わされた量は、組み合わされるとき、症状もしくは障害の他の有害な作用を軽減もしくは完全に緩和する；障害を治癒させる；障害の進行を逆転させる、完全に停止させる、もしくは遅くする；または障害が悪化するリスクを低減するのに十分な量である場合、「治療有効量」である。典型的には、かかる量は、例えば、化合物または塩についての本明細書に記載の用量範囲および他の医薬活性化合物の認可されたまたはその他として公表された用量範囲を手始めに、当業者により決定されてもよい。
【０１７１】
本明細書の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を哺乳動物、例えばヒトの治療的処置に用いるため、前記原料は通常、医薬組成物としての標準的薬務に従って調合される。したがって、別の態様では、本明細書は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩（活性成分）、および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
医薬組成物は、典型的には、温血動物、例えばヒトの治療的および／または予防的処置における使用が意図される。
【０１７３】
したがって本明細書は、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７４】
用語「薬学的に許容できる賦形剤」は、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）用の（すなわち活性成分を投与に適した形態で調製するための）媒体または培地として役立つ物質を意味する。一般に、薬学的に許容できる賦形剤は、薬理学的に不活性である。各賦形剤は、組成物中の他の成分と適合できる必要があり、温血動物、例えばヒトへの投与に対して許容できる必要がある。
【０１７５】
特定組成物への封入のために選択される賦形剤は、提供される組成物の投与モードおよび形態などの要素に依存することになる。好適な薬学的に許容できる賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｏｗｅ，Ｒａｙ  Ｃ；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ  Ｊ；Ｑｕｉｎｎ，Ｍａｒｉａｎによって編集されたＨａｎｄｂｏｏｋｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。薬学的に許容できる賦形剤は、例えば、アジュバント、希釈剤、担体、安定化剤、香味剤、着色剤、注入剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、増粘剤およびコーティング剤として機能することがある。当業者が理解するように、特定の薬学的に許容できる賦形剤は、２つ以上の機能を果たすことがあり、組成物中に存在する賦形剤がどのくらいの量かや組成物中に存在する他の賦形剤は何かに応じて代替機能を果たすことがある。
【０１７６】
本明細書の医薬組成物は、適宜、１つ以上のさらなる活性成分を含んでもよく、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）と１つ以上の追加的な活性成分との組み合わせの例が本明細書に記載される。
【０１７７】
医薬組成物を調製するための方法は、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と混合するステップを含んでもよい。その方法は、１つ以上のさらなる活性成分を本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と混合するステップをさらに含んでもよい。それら方法は、当業者に公知の技術および方法を用いて実施される。
【０１７８】
本明細書の医薬組成物は、治療および／または予防に所望される、疾患に対する標準的様式で投与されてもよい。例えば、好適な投与モードは、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、眼内、経鼻、頬側または経肺投与を含む。これらの目的のため、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）は、当該技術分野で公知の手段により、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性もしくは油性溶液または懸濁液、（脂肪）乳剤、分散性散剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ドロップ剤、エアロゾル、乾燥粉末製剤、および滅菌注射用水性もしくは油性溶液または懸濁液の形態に調合されてもよい。
【０１７９】
本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）の予防または治療用量の規模は、用いられる特定化合物（またはその薬学的に許容できる塩）の活性、患者の年齢、体重、食事、一般健康および性別、投与時間、投与経路、排泄速度、任意の他の活性成分の使用、および治療を受けている疾患の重症度を含む要素の範囲に応じて変化することになる。
【０１８０】
投与モードに応じて、本明細書の医薬組成物は、０．０５〜９９％ｗ／ｗ（重量パーセント）、例えば０．０５〜８０％ｗ／ｗ、例えば０．１０〜７０％ｗ／ｗ、例えば０．１０〜５０％ｗ／ｗ（すべての重量パーセントは全組成物を基準とする）の本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を含むことになる。
【０１８１】
本明細書は、経口投与用に調合される、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１８２】
経口投与に適した本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、単位剤形で提供されてもよい。かかる単位剤形は、０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば５ｍｇ〜２５０ｍｇの本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を活性成分として含有してもよい。
【０１８３】
経口投与の場合、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）は、１つ以上の賦形剤、例えば担体および／または結合剤および／または潤滑剤と混合されてもよい。好適な担体として、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（例えば、ジャガイモ澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）およびセルロース誘導体が挙げられる。好適な結合剤として、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンが挙げられる。好適な潤滑剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどが挙げられる。次に、混合物は、公知の技術を用いて錠剤に圧縮されてもよい。コーティング錠剤が必要である場合、上記のように調製されるコアは、好適なコーティング剤、例えば、例としてアラビアゴム、ゼラチン、タルカムおよび／または二酸化チタンを含有することがある濃縮された糖溶液でコーティングされてもよい。あるいは、錠剤は、容易に揮発性の有機溶媒に溶解した好適なポリマーでコーティングされてもよい。
【０１８４】
軟ゼラチンカプセル剤の調製においては、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）は、１つ以上の賦形剤、例えば希釈剤と混合されてもよい。好適な希釈剤として、例えば植物油またはポリエチレングリコールが挙げられる。硬ゼラチンカプセル剤は、上記の錠剤用賦形剤を用いての化合物（または塩）の顆粒を含有してもよい。さらに、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）の液体または半固体製剤は、硬ゼラチンカプセル剤に充填されてもよい。
【０１８５】
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤または懸濁液、例えば本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を含有する溶液の形態であってもよく、バランスは、糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。任意選択的に、かかる液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを増粘剤または当業者に公知の他の賦形剤を含有してもよい。
【０１８６】
本明細書は、局所投与用に調合される、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。局所投与は、例えば、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤または経皮吸収型貼付剤の形態であってもよい。クリーム剤および軟膏剤は、好適な増粘剤またはゲル化剤が適用される対象の水性もしくは油性塩基を含んでもよい。ローション剤は、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤が適用される対象の水性もしくは油性塩基を含んでもよい。
【０１８７】
経肺投与に適した本明細書の化合物の医薬組成物は、吸入投与を意図して提供されてもよい。投与は経口吸入を介してもよい。別の実施形態では、投与は鼻内投与を介してもよい。したがって、本明細書は、吸入投与（特に経口吸入投与）用に調合される、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１８８】
経口吸入により投与されるとき、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）は、活性成分として本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を、μｇの範囲内、例えば、最大で５００μｇ、例えば０．１〜５０μｇ、０．１〜４０μｇ、０．１〜３０μｇ、０．１〜２０μｇもしくは０．１〜１０μｇの一日量で有効に用いてもよい。
【０１８９】
本明細書の医薬組成物は、任意の好適な形態で、任意の好適な吸入器装置を用いての経口吸入により投与されてもよい。好適な吸入器装置は、当業者に公知であり、手動または息で駆動されてもよい。医薬組成物は、好適な吸入器装置を介した経口吸入による投与のための乾燥粉末として、（液体または気体中）懸濁液として、または（液体中）溶液として調合されてもよい。
【０１９０】
経肺投与に適した吸入器装置は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、ネブライザーおよびソフトミスト吸入器を含む。マルチチャンバ装置は、本明細書の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）および１つ以上のさらなる活性成分（存在する場合）の送達を可能にするように用いられてもよい。
【０１９１】
本明細書は、さらに、上掲の状態の１つ以上の治療を意図して、本明細書の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および第２の活性成分が同時に、順次的にまたは混合物中で投与される場合の併用療法に関する。かかる組み合わせは、１つ以上のさらなる活性成分と組み合わせて用いられてもよい。
【０１９２】
一態様では、本明細書の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、ならびに
ａ）βアドレナリン受容体アゴニスト；
ｂ）ムスカリン受容体アンタゴニスト；
ｃ）ジョイントムスカリン受容体アンタゴニスト（ｊｏｉｎｔ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）およびβアドレナリン受容体アゴニスト；および
ｄ）グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）
から選択される少なくとも１つの活性成分を含む、（例えば、本明細書で列挙される疾患または症状、例えば、乾癬、ＣＯＰＤもしくは喘息、例えば、ＣＯＰＤもしくは喘息の１つの治療用薬剤としての使用を意図した）組み合わせが提供される。
【０１９３】
別の態様では、本明細書の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、およびホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む、（例えば、本明細書で列挙される疾患または症状、例えば、乾癬、ＣＯＰＤもしくは喘息の１つの治療用薬剤としての使用を意図した）組み合わせが提供される。
【０１９４】
本明細書のさらなる態様では、本明細書の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
ならびに
ａ）βアドレナリン受容体アゴニスト；
ｂ）ムスカリン受容体アンタゴニスト；
ｃ）ジョイントムスカリン受容体アンタゴニストおよびβアドレナリン受容体アゴニスト；および
ｄ）グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）
から選択される少なくとも１つの活性成分を含む、（例えば、本明細書で列挙される疾患または症状、例えば、乾癬、ＣＯＰＤもしくは喘息の１つの治療用薬剤としての使用を意図した）医薬組成物が提供される。
【０１９５】
別の態様では、本明細書の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、およびホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む、（例えば、本明細書で列挙される疾患または症状、例えば、乾癬、ＣＯＰＤもしくは喘息の１つの治療用薬剤としての使用を意図した）医薬組成物が提供される。
【実施例】
【０１９６】
本明細書に記載の化合物は、以下の実施例においてさらに例示される。これらの実施例は、あくまで例示を意図して与えられ、非限定的なものである。
【０１９７】
化学名は、好ましくは、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ２０１４、またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０を用いて生成されたＩＵＰＡＣ名である。
【０１９８】
略称：
ＡＣＮ            アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ          二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ            １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＡＳＴ          ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＢＵ            ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ            Ｎ１−（（エチリミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
ＥＳＩ            エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＨ          エタノール
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
Ｆｍｏｃ−Ｃｌ    クロロぎ酸９−フルオレニルメチル
ｈ                時間
ＨＡＴＵ          １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ          １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物
ＨＰＬＣ          高性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ            イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＨＭＤＳ        リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ        ３−クロロペロキシ安息香酸
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭｓＣｌ          メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモサクシニミド
ＮＣＳ            Ｎ−クロロサクシニミド
ＮｓＣｌ          ４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
（ＰｉｎＢ）２    ビス（ピナコラト）ジボロン
ＰＰＴｓ          ピリジニウムパラトルエンスルホン酸
ｒｔ              室温
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相ＨＰＬＣ
ＳＦＣ            超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ            トリエチルアミン
Ｔ３Ｐ            ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
ＴＢＡＦ          フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＣｌ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＤＭＳＯＴｆ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート
ＴＢＴＵ          ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ          トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ        シアン化トリメチルシリル
ＴｓＣｌ          パラトルエンスルホニルクロリド
ＴｓＯＨ          パラトルエンスルホン酸
【０１９９】
一般的方法
ＮＭＲスペクトルは、３００、４００、５００もしくは６００ＭＨｚのプロトン周波数でのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ、Ａｖａｎｃｅ  ＩＩまたはＡｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で記録した。内部参照として、クロロホルム−δ（Ｈ７．２６ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（Ｈ３．３０ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（Ｈ２．４９ｐｐｍ）の中心ピークを用いた。
【０２００】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１偏光計で旋光度を測定した。
【０２０１】
ＬＣ／ＭＳ実験は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  Ｑ−ＴｏＦ  ＭａｓｓまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０ＥＶ  ＵＰＬＣシステム（ＥＳＩモード）と組み合わせたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙシステムを用いて実施した。ＬＣは、２つのセットアップ：１）１．０ｍＬ／分の流速、ｐＨ１０での水性の４６ｍＭ炭酸アンモニウム／アンモニア緩衝液（Ａ）およびＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配（５分でＢ２〜９５％）と組み合わせた、または水およびＴＦＡ（０．０５％）（Ａ）ならびに１．０ｍＬ／分の流速でのＣＨ３ＣＮおよびＴＦＡ（０．０５％）（Ｂ）の勾配（２分でＢ５〜９５％）と組み合わせたＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ）で実行した。
【０２０２】
鏡像体過剰率（％  ｅｅ）として示される光学純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズクロマトグラフを用いるＨＰＬＣにより、またはＮｏｖａｓｅｐ  Ｓｕｐｅｒｓｅｐ  ２で測定した。分取ＨＰＬＣは、ＭＳ検出を組み込み、Ｘ−ＢｒｉｄｇｅまたはＳｕｎｆｉｒｅ製のＰｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  １９×１５０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムを用いて実施した。あるいは、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １０μｍ、２０×２５０ＩＤもしくは５０×２５０ＩＤｍｍのいずれかを備え、ＵＶ検出を組み込んだＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１を用いた。溶出剤（酸性）として、水／ＭｅＣＮ／酢酸（９５／５／０．１）もしくは水／０．０５％ＴＦＡ（Ａ）およびＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）または（塩基性）ＭｅＣＮもしくはＭｅＯＨ（Ａ）および水中０．０３％アンモニアもしくは０．０３％ＮＨ４ＨＣＯ３（Ｂ）の勾配を適用した。
【０２０３】
分取ＳＣＦは、ＭＳ検出を組み込み、Ｗａｔｅｒｓ  Ｖｉｒｉｄｉｓ  ２−ＥＰまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ、３０×２５０ｍｍ、５μｍを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ１００  ＳＣＦシステムを用いて実施した。溶出剤として、ＣＯ２（１００ｇ／分、１２０バール、４０℃）（Ａ）およびＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０ｍＭ）またはＭｅＯＨ（５％ギ酸）またはＭｅＯＨ（Ｂ）の勾配を適用した。
【０２０４】
特に指定のない限り、出発物質は、市販されたかまたは過去に文献で記載されたものである。特に指定のない限り、すべての溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、入手した状態で用いた。
【０２０５】
中間体１：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（エチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル
【化１６】
0006448867.tif 000017
ステップ１：５−（エチルチオ）イソインドリン−１−オン
【化１７】
0006448867.tif 000018
５−ブロモイソインドリン−１−オン（１０ｇ、４７．１６ミリモル）およびナトリウムエタンチオラート（９．９２ｇ、１１７．９０ミリモル）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で一緒に混合し、反応物を１００℃に２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。ＬＣＭＳによると、水性洗浄物中の生成物が結果的に示され、それらを混合し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合させ、相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。得られた固体を高真空下で一晩乾燥した。５−（エチルチオ）イソインドリン−１−オン（８．６８ｇ、９５％）を黄色固体として得た。材料はさらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２７（ｔ，３Ｈ），３．０６（ｑ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．４７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０２０６】
ステップ２：５−（エチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
0006448867.tif 000019
５−（エチルチオ）イソインドリン−１−オン（８．６８ｇ、４４．９１ミリモル）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（７．６８ｇ、６２．８８ミリモル）を少しずつ添加した。１０分後、Ｂｏｃ−無水物（１３．７２ｇ、６２．８８ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１Ｍ水性ＨＣｌ（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮し、５−（エチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５０ｇ、９５％）をオレンジ色固体として得た。材料はさらに精製せずに次のステップで用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（ｔ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｑ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）１Ｈ）．
【０２０７】
ステップ３：５−（エチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
0006448867.tif 000020
５−（エチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．１８ｇ、４４．９１ミリモル）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、これにｍＣＰＢＡ（≧７７％）（２４．１６ｇ、１０７．７８ミリモル）を少しずつ添加した（約３５℃への温度の上昇が認められた）。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を１Ｍ水性ＮａＯＨで２回洗浄し、ＤＣＭ相を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。５−（エチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．００ｇ、９６％）を黄色固体として得た。材料は精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１２（ｔ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０２０８】
ステップ４：５−（エチルスルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
0006448867.tif 000021
５−（エチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、３６．８８ミリモル）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、混合物を氷槽内で冷却した。ＴＨＦ中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６３ｍＬ、６３．００ミリモル）１Ｍ溶液を添加し、反応物をこの温度で１５分間撹拌した。飽和水性ロッシェル塩（３００ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間．撹拌した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。材料を次のステップにおける粗製物として用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０９】
ステップ５：５−（エチルスルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１】
0006448867.tif 000022
５−（エチルスルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０７ｇ、３６．８８ミリモル）をＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）に溶解し、これにＰＰＴｓ（０．９２７ｇ、３．６９ミリモル）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２０分後、ＬＣＭＳによると、出発物質が残存せず、単一の生成物が形成されるが、所望される質量イオンが認められないことが示された。反応物をトリエチルアミン（８１ｍＬ、５８１．１４ミリモル）の添加によりクエンチし、真空で濃縮し、暗紫色油を得た。これはさらに精製せずに次のステップで用いた。
【０２１０】
ステップ６：１−シアノ−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
0006448867.tif 000023
５−（エチルスルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５９ｇ、３６．８８ミリモル）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＴＭＳ−ＣＮ（７．４２ｍＬ、５５．３２ミリモル）、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（７．０１ｍＬ、５５．３２ミリモル）を添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加し、反応物を室温に温めておいた。その２層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。材料を、ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−シアノ−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５８ｇ、６１．１％）を淡紅色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），１．４９，１．５１（ｓ，９Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．７５，４．７７（ｓ，２Ｈ），６．１８，６．２０（ｓ，１Ｈ），７．８３，７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３，７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９６，７．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０２１１】
ステップ７：５−（エチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、塩酸塩
【化２３】
0006448867.tif 000024
６Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ、３００．００ミリモル）を１−シアノ−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１４．８６ミリモル）に添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して乾燥した。得られた濃い固体を次のステップにおける粗製物として用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１２】
ステップ８：２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化２４】
0006448867.tif 000025
ジオキサン（８０ｍＬ）／水（８０ｍＬ）中、５−（エチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、ＨＣｌ（４．３５ｇ、１４．９ミリモル）に、炭酸カリウム（１０．３０ｇ、７４．５０ミリモル）およびクロロぎ酸９−フルオレニルメチル（３．４７ｇ、１３．４１ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ジオキサンを真空で除去し、水層を１Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、（ＬＣＭＳによる判断として）生成物が水層中に全く残留しないようになるまでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。この材料を次のステップにおける粗製物として用いた。
【０２１３】
ステップ９：５−（エチルスルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【化２５】
0006448867.tif 000026
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（２２．１７ｍＬ、３７．２５ミリモル）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−５−（エチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（７．１２ｇ、１４．９ミリモル）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．３１７ｇ、８．９４ミリモル）およびトリエチルアミン（４．１５ｍＬ、２９．８０ミリモル）の混合物に添加した。これを室温で３０分間撹拌した。反応混合物ＤＣＭおよび水間で分配した。層を相セパレーターカートリッジ内で分離し、有機層を真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ２０％〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。すべての生成物を含有する画分を混合し、真空で濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、固体を得た。これを濾過により収集し、メタノールで洗浄した。母液を真空で濃縮し、粉砕プロセスを繰り返した。生成物の２番目のバッチを得て、それは対して純粋でなかったが、その２つのバッチを混合し（５．４０ｇ、５０．４％）、次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  １．０９−１．１４（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．８７−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．７２，５．８１（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．９５（ｍ，１０Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．６４，８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．８２，１０．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０２１４】
中間体２：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル
【化２６】
0006448867.tif 000027
ステップ１：３−（（１−オキソイソインドリン−５−イル）チオ）プロパン酸メチル
【化２７】
0006448867.tif 000028
ジオキサン（４５０ｍＬ）中５−ブロモイソインドリン−１−オン（１０ｇ、４７．１６ミリモル）の溶液を、キサントホス（２．７３ｇ、４．７２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（９．８８ｍＬ、５６．５９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１５９ｇ、２．３６ミリモル）および３−メルカプトプロパン酸メチル（３２．６ｍＬ、３３０．１２ミリモル）を添加する前、脱気した。反応物を８０℃に１時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。材料の約半分を、ＥｔＯＡｃ中メタノール０〜５％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４．６９ｇの生成物を得た。粗製材料がカラムへの負荷を通じて部分的に凝固したことから、材料の半分のみをこのように精製した。凝固した材料をメタノールで粉砕し、４．４８ｇの生成物を濾過により無色固体として収集した。母液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中メタノール０〜５％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．１ｇの生成物を得た。これを最初のカラムからの材料と混合し、１０．２７ｇ（８６％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６９（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
【０２１５】
ステップ２：５−（（シクロプロピルメチル）チオ）イソインドリン−１−オン
【化２８】
0006448867.tif 000029
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中３−（（１−オキソイソインドリン−５−イル）チオ）プロパン酸メチル（５．７９ｇ、２３．０４ミリモル）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６．１ｍＬ、４６．０８ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌し、次いで（ブロモメチル）シクロプロパン（６．２２ｇ、４６．０８ミリモル）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、濾過により収集し、次にジエチルエーテルで洗浄し、５−（（シクロプロピルメチル）チオ）イソインドリン−１−オン（２．３５ｇ、４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１７−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０２１６】
ステップ３：５−（（シクロプロピルメチル）チオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
0006448867.tif 000030
５−（（シクロプロピルメチル）チオ）イソインドリン−１−オン（４．１３ｇ、１８．８３ミリモル）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（３．２２ｇ、２６．３７ミリモル）を少しずつ添加した。次にＢｏｃ−無水物（５．７５ｇ、２６．３７ミリモル）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。アセトニトリルを真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｍ水性ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（シクロプロピルメチル）チオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油として得て、それを静置して凝固させた。材料はさらに精製せずに次のステップで用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．２３−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．５−０．６（ｍ，２Ｈ），１−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．
【０２１７】
ステップ４：５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
0006448867.tif 000031
５−（（シクロプロピルメチル）チオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０１ｇ、１８．８３ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、これに、ｍＣＰＢＡ（≧７７％）（１０．１３ｇ、４５．１９ミリモル）を添加した（約３６℃の発熱が認められた）。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ水性ＮａＯＨで２回洗浄した。ＤＣＭを相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮し、５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９８ｇ、９０％）をオフホワイト固体として得た。材料はさらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．０１−０．２（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．５（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０２１８】
ステップ５：５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
0006448867.tif 000032
５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４８ｇ、１５．５９ミリモル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷槽内で冷却した。ＴＨＦ中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２６．５ｍＬ、２６．５１ミリモル）１Ｍ溶液を添加し、反応物をこの温度で１５分間撹拌した。１００ｍｌの飽和水性ロッシェル塩を添加し、得られた混合物を、室温に温める一方で２０分間撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。生成物を淡紅色のガム状物／泡状物として得た。材料は次のステップにてそのまま用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１９】
ステップ６：５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
0006448867.tif 000033
５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５１ｇ、１５．５９ミリモル）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）に溶解し、これにＰＰＴｓ（０．３９２ｇ、１．５６ミリモル）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２０分後、ＬＣＭＳによると、出発物質が残存せず、単一の生成物が形成されていても、所望される質量イオンが認められないことが示された。反応物をトリエチルアミン（３４．８ｍＬ、２４９．４４ミリモル）の添加によりクエンチし、真空で濃縮し、暗紫色油を得た。これはさらに精製せずに次のステップで用いた。
【０２２０】
ステップ７：１−シアノ−５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
0006448867.tif 000034
５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７３ｇ、１５．５９ミリモル）をＤＣＭ（１１０ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳ−ＣＮ（３．１４ｍＬ、２３．３９ミリモル）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（２．９６ｍＬ、２３．３９ミリモル）を添加する前、これを−７８℃に冷却した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭを添加し、反応物を室温に温めておいた。２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ２５〜５０％で溶出するシリカで精製した。１−シアノ−５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２２ｇ、５７％）を淡いピンク色の泡状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．０６−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．４９，１．５１（ｓ，９Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．７５，４．７７（ｓ，２Ｈ），６．１８，６．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２，７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９４，７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９７，７．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０２２１】
ステップ８：５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、塩酸塩
【化３４】
0006448867.tif 000035
６Ｍ水性ＨＣｌ（３５ｍＬ、２１０．００ミリモル）を１−シアノ−５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４８ｇ、９．６０ミリモル）に添加し、混合物を７０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮し、乾燥した。得られた濃い固体を次のステップにおける粗製物として用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ−Ｈ］−．
【０２２２】
ステップ９：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
【化３５】
0006448867.tif 000036
ジオキサン（７０ｍＬ）／水（７０ｍＬ）中、５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、ＨＣｌ（３．０５ｇ、９．６ミリモル）に、炭酸カリウム（６．６３ｇ、４８．００ミリモル）およびクロロぎ酸９−フルオレニルメチル（２．２３５ｇ、８．６４ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ジオキサンを真空で除去した。次に水層を１Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を混合し、相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。材料は次のステップにてそのまま用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
ステップ１０：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル
【化３６】
0006448867.tif 000037
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１０．２９ｍＬ、１７．２８ミリモル）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（４．３５ｇ、８．６４ミリモル）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．７９１ｇ、６．９１ミリモル）およびトリエチルアミン（２．４０８ｍＬ、１７．２８ミリモル）の混合物に添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相セパレーターカートリッジを用いて層を分離した。ＤＣＭを真空で除去し、黒色タールを得た。これをメタノールで粉砕し、得られた固体（１．８ｇ）を濾過により収集し、メタノールで洗浄した。母液を真空で濃縮し、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ２５〜５０％で溶出するシリカで精製した、さらなる１．４ｇの材料が得られた。２つのバッチを混合し、次のステップで直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  ０．０５−０．２（ｍ，２Ｈ），０．４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．４（ｍ，３Ｈ），４．８３−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．７２，５．８１（ｓ，１Ｈ），６．９２−７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．８３（ｍ，８Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，２Ｈ），８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８２，１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０２２４】
中間体３：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
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ステップ１：５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１−オン
【化３８】
0006448867.tif 000039
ベンジルメルカプタン（１１．７１ｇ、９４．３２ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン−１−オン（１０ｇ、４７．１６ミリモル）および２−メチル−２−ブトキシドナトリウム（５．１９ｇ、４７．１６ミリモル）に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥し、５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１−オン（７．００ｇ、５８．１％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．６１（ｍ，８Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
【０２２５】
ステップ２：１−オキソイソインドリン−５−スルホニルクロリド
【化３９】
0006448867.tif 000040
ＳＯＣｌ２（６．８６ｍＬ、９３．９９ミリモル）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１−オン（６ｇ、２３．５０ミリモル）、ＡｃＯＨ（６．７３ｍＬ、１１７．４９ミリモル）および水（１．６９ｍＬ、９３．９９ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、１−オキソイソインドリン−５−スルホニルクロリド（５．００ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。生成物をさらに精製せずに次のステップで直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
ステップ３：Ｎ−メチル−１−オキソイソインドリン−５−スルホンアミド
【化４０】
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メタンアミン（４．０２ｇ、１２９．５０ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１−オキソイソインドリン−５−スルホニルクロリド（１０ｇ、４３．１７ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｎ−メチル−１−オキソイソインドリン−５−スルホンアミド（８．０ｇ、８２％）をオレンジ色固体として得た。生成物はさらに精製せずに次のステップで直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
ステップ４：５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
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二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８０ｇ、４９．５０ミリモル）を、窒素下でＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のＮ−メチル−１−オキソイソインドリン−５−スルホンアミド（８ｇ、３５．３６ミリモル）およびＤＭＡＰ（６．０５ｇ、４９．５０ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．００ｇ、４６．４％）を淡黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），８．０１−８．０９（ｍ，３Ｈ）．
【０２２８】
ステップ５：５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
0006448867.tif 000043
水素化トリエチルホウ素リチウム（３．９７ｇ、３７．５２ミリモル）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、１８．７６ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。別部分の水素化トリエチルホウ素リチウム（１．９８７ｇ、１８．７６ミリモル）を添加した。得られた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｇ）を淡黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ−ＯＨ］＋．
【０２２９】
ステップ６：５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
0006448867.tif 000044
ＰＰＴｓ（０．４７ｇ、１．８７ミリモル）を、窒素下でＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、１８．６７ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔ３Ｎ（４１．６ｍＬ、２９８．７２ミリモル）の添加によりクエンチし、真空で濃縮し、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）を紫色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ−ＭｅＯ］＋．
【０２３０】
ステップ７：５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ、２．７１ミリモル）を、窒素下で５分間かけて−７８℃に冷却した。トリメチルシランカルボニトリル（０．４０ｇ、４．０７ミリモル）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．５１ｍＬ、４．０７ミリモル）を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ２０〜４０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、６７．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物，１．６＊：１）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．５７，１．６１＊（ｓ，９Ｈ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．７９，４．８３＊（ｓ，２Ｈ），５．８０＊，５．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６６＊，７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０２３１】
ステップ８：５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化４５】
0006448867.tif 000046
５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、１６．００ミリモル）を窒素下でＨＣｌ（６Ｍ）（１４０ｍＬ、８４０．００ミリモル）に添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去し、５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボン酸（４．０ｇ）を黒色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
ステップ９：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化４６】
0006448867.tif 000047
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１３ｇ、２３．５０ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（５０ｍＬ）の５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボキサミド（４ｇ、１５．６７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３．２８ｍＬ、２３．５０ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗色固体を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ５〜１０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボン酸（３．０ｇ、５３．７％）を黒色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．５＊：１）δ  １．４１＊，１．４６（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｄ，３Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，２Ｈ），１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２３３】
ステップ１０：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
0006448867.tif 000048
２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．８４ｇ、１０．９４ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボン酸（３ｇ、８．４２ミリモル）、ＨＡＴＵ（４．１６ｇ、１０．９４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２．９４ｍＬ、１６．８４ミリモル）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、オレンジ色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ３０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、５９．６％）を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．８＊：１）δ  １．３６＊，１．４８（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｄ，３Ｈ），４．６３−４．８７（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．８５（ｍ，８Ｈ），８．６６＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）．
【０２３４】
中間体４：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル
【化４８】
0006448867.tif 000049
ステップ１：５−（メチルチオ）イソインドリン−１−オン
【化４９】
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５−ブロモイソインドリン−１−オン（１５ｇ、７０．７４ミリモル）およびメチルメルカプチドナトリウム（１２．４０ｇ、１７６．８５ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で一緒に混合し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１６０ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。次に層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を混合し、相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。５−（メチルチオ）イソインドリン−１−オン（１２．００ｇ、９５％）を黄色固体として得た。材料はさらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５４（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．
【０２３５】
ステップ２：５−（メチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
0006448867.tif 000051
５−（メチルチオ）イソインドリン−１−オン（１２．６８ｇ、７０．７４ミリモル）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（１２．１０ｇ、９９．０４ミリモル）を少しずつ添加した。次にＢｏｃ−無水物（２１．６１ｇ、９９．０４ミリモル）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。アセトニトリルを真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｍ水性ＨＣｌ（３×２００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。５−（メチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．６０ｇ、７９％）を褐色油として得て、それを静置して凝固させた。材料はさらに精製せずに次のステップで用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．
【０２３６】
ステップ３：５−（メチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５１】
0006448867.tif 000052
５−（メチルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５８ｇ、５５．７７ミリモル）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、これにｍＣＰＢＡ（≧７７％）（３０．０ｇ、１３３．８５ミリモル）を少しずつ添加した（約３８℃への発熱が認められた）。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応物を１Ｍ水性ＮａＯＨで２回洗浄した。有機層を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮し、５−（メチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５６ｇ、９０％）を黄色固体として得た。材料はさらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
【０２３７】
ステップ４：１−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２】
0006448867.tif 000053
５−（メチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５６ｇ、４９．９８ミリモル）をＤＣＭ（３７５ｍＬ）に溶解し、氷槽内で冷却し、窒素雰囲気下で保持した。ＴＨＦ中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８５ｍＬ、８４．９６ミリモル）１Ｍ溶液を１０分かけて緩徐に添加した。反応物をこの温度で１５分間撹拌した。飽和水性ロッシェル塩（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、室温に温める一方で２０分間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。生成物を淡紅色−褐色ガム状物／泡状物として得て、それを次のステップにおける粗製物として用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ−Ｈ］−．
【０２３８】
ステップ５：１−メトキシ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
0006448867.tif 000054
１−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．６６ｇ、４９．９８ミリモル）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、これにＰＰＴｓ（１．２５６ｇ、５．００ミリモル）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２０分後、ＬＣＭＳによると、出発物質が残存せず、１つの生成物が形成されていても、所望される質量イオンが認められないことが示された。反応物をトリエチルアミン（１１１ｍＬ、７９９．６８ミリモル）の添加によりクエンチし、真空で濃縮し、暗紫色油を得た。これを次のステップにおける粗製物として用いた。
【０２３９】
ステップ６：１−シアノ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４】
0006448867.tif 000055
１−メトキシ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．３６ｇ、４９．９８ミリモル）をＤＣＭ（３７５ｍＬ）．に溶解した。ＴＭＳ−ＣＮ（１０．０５ｍＬ、７４．９７ミリモル）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（９．５０ｍＬ、７４．９７ミリモル）を添加する前、これを−７８℃に冷却した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭを添加し、反応物を室温に温めておいた。２つの層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮した。材料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ４０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−シアノ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６ｇ、６５．８％）を淡いピンク色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  １．５０，１．５１（ｓ，９Ｈ），３．２４，３．２５（ｓ，３Ｈ），４．７４，４．７６（ｓ，２Ｈ），６．１７，６．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．９６−８．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０２４０】
ステップ７：５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、塩酸塩
【化５５】
0006448867.tif 000056
６Ｍ水性ＨＣｌ（１１０ｍＬ、６６０．００ミリモル）を１−シアノ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６ｇ、３２．８８ミリモル）に添加し、混合物７０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して乾燥し、暗色固体を得て、それをさらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ−Ｈ］−．
【０２４１】
ステップ８：２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
【化５６】
0006448867.tif 000057
ジオキサン（２３０ｍＬ）／水（２３０ｍＬ）中の５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、ＨＣｌ（９．１３ｇ、３２．８８ミリモル）に、炭酸カリウム（２２．７２ｇ、１６４．４０ミリモル）およびクロロぎ酸９−フルオレニルメチル（７．６６ｇ、２９．５９ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ジオキサンを真空で除去した。次に水層を１Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機抽出物を混合し、相セパレーターを用いて乾燥し、真空で濃縮した。材料を次のステップにおける粗製物として用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ−Ｈ］−．
【０２４２】
ステップ９：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル
【化５７】
0006448867.tif 000058
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、３７．７ｍＬ、６３．４０ミリモル）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（１４．６９ｇ、３１．７ミリモル）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（６．５７ｇ、２５．３６ミリモル）およびトリエチルアミン（８．８４ｍＬ、６３．４０ミリモル）の混合物に添加した。これを室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相セパレーターカートリッジを用いて層を分離した。ＤＣＭを真空で除去し、黒色タールを得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製するという最初の試みは、主な不純物が結晶化され、カラムを詰まらせたことから奏功しなかった。それを詰まらせないようにカラムに１：１のＥｔＯＡｃ：メタノールを流す必要があった。生成物を含有する得られた溶液を真空で濃縮した。次にこれを、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ３０％〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを得た（１０．６４ｇ、４７．６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  ３．２２，３．２３（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．８８−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．７２，５．８１（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．８３（ｍ，８Ｈ），７．９−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．６４，８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．８２，１０．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０２４３】
中間体５：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５８】
0006448867.tif 000059
ステップ１：５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、塩酸塩
【化５９】
0006448867.tif 000060
６Ｍ水性ＨＣｌ（１１０ｍＬ、６６０．００ミリモル）を、攪拌しながら１−シアノ−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６ｇ、３２．８８ミリモル）に添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮し、１３．３ｇの粘着性の黒色固体を得て、次のステップにてそのまま用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２５（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｑ，１Ｈ），４．６９（ｑ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０２４４】
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化６０】
0006448867.tif 000061
５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸の塩酸塩（７．７８ｇ、２８ミリモル）を水（１３０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および２Ｍ水性炭酸カリウム（７０．０ｍＬ、１４０．００ミリモル）を添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１１ｇ、２８．００ミリモル）を少しずつ添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。ジオキサンを真空で除去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。黒色沈殿物が水層中に形成し、それを濾過により除去した。水溶液をＤＣＭで２回洗浄し、有機洗浄液を廃棄した。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加する前、水溶液を氷水槽で攪拌しながら冷却した。冷却した３．８Ｍ水性ＨＣｌの緩徐な添加によりｐＨを次第に２に調整し；ＥｔＯＡｃ相を分離する前、二相混合物を数分間撹拌した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥する前、水（１×１００ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄した。これを濾過し、真空で濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（４．５５ｇ、４７．５％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８１［２Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．６＊：１）δ  １．４１＊，１．４６（ｓ，９Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．６８−４．８（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０＊，７．６３（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９５，７．９８＊（ｓ，１Ｈ）．
【０２４５】
ステップ３：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
0006448867.tif 000062
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（４．４０ｇ、１２．８９ミリモル）および２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．３４ｇ、１２．８９ミリモル）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で混合して懸濁液を得た後、トリエチルアミン（５．３９ｍＬ、３８．６７ミリモル）の添加により暗褐色溶液を得た。溶液は、滴下漏斗によるＴ３Ｐ（ＥｔＯＡ中５０％、１５．３５ｍＬ、２５．７８ミリモル）の添加前、氷／水槽で攪拌することにより冷却した。添加を調節し、温度が５℃を超えないことを保証した。１時間後、反応溶液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水洗浄液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥する前、０．１Ｍ水性ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄した。これを濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０〜６０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４．９５ｇ、６６％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．８＊：１）δ  １．３５＊，１．４７（ｓ，９Ｈ），３．２０，３．２１＊（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８８（ｍ，２Ｈ），５．６１＊，５．６３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９８，８．０１＊（ｓ，１Ｈ），８．６３＊，８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）．
【０２４６】
中間体６：２−アセチル−５−（シクロプロピルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
【化６２】
0006448867.tif 000063
ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−１−オキソイソインドリン−５−スルホンアミド
【化６３】
0006448867.tif 000064
シクロプロパンアミン（１．８４８ｇ、３２．３８ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−オキソイソインドリン−５−スルホニルクロリド（２．５ｇ、１０．７９ミリモル、中間体３に記載のように調製、ステップ１および２）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｎ−シクロプロピル−１−オキソイソインドリン−５−スルホンアミド（１．６０ｇ、５８．８％）を黄色固体として得た。生成物はさらに精製せずに次のステップで直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
ステップ２：５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
0006448867.tif 000065
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９３８ｇ、８．８８ミリモル）を、窒素下でＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−１−オキソイソインドリン−５−スルホンアミド（１．６ｇ、６．３４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１．０８５ｇ、８．８８ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ３０〜４０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、３８．３％）を淡黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８８−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），８．０５−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０２４８】
ステップ３：５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
0006448867.tif 000066
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．４２ｍＬ、４．４２ミリモル）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．２１ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ロッシェル塩（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ、９２％）を淡黄色油として得た。粗生成物はさらに精製せずに次のステップで直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ−ＯＨ］＋．
【０２４９】
ステップ４：５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
0006448867.tif 000067
ＰＰＴｓ（５０．９ｍｇ、０．２０ミリモル）を、窒素下でＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２０ｍｇ、２．０２ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔ３Ｎ（４．５１ｍＬ、３２．３８ミリモル）の添加によりクエンチし、真空で濃縮し、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４０ｍｇ、９９％）を暗紫色油として得た。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ  −ＭｅＯ］＋．
【０２５０】
ステップ５：５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
0006448867.tif 000068
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３８ｍＬ、３．０１ミリモル）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４０ｍｇ、２．０１ミリモル）およびトリメチルシランカルボニトリル（２９９ｍｇ、３．０１ミリモル）に添加し、窒素下で−７８℃に冷却した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜６０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、２５．８％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２−０．８５（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｄ，９Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０２５１】
ステップ６：５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化６８】
0006448867.tif 000069
５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．５２ミリモル）を６Ｍ水性ＨＣｌ（２．４ｍＬ、１４．４０ミリモル）に添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を低圧下で濃縮し、５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボン酸（１１０ｍｇ、７５％）を固体として得て、それをさらに精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５２】
ステップ７：２−アセチル−５−（シクロプロピルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
【化６９】
0006448867.tif 000070
酢酸無水物（３９．８ｍｇ、０．３９ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−イソインドリン−１−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．２１７ｍＬ、１．５６ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製２−アセチル−５−（シクロプロピルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（１１０ｍｇ、８７％）を得て、それをさらに精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５３】
中間体７：５−（シクロプロピルスルホニル）−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７０】
0006448867.tif 000071
ステップ１：５−メルカプトイソインドリン−１−オン
【化７１】
0006448867.tif 000072
ナトリウム２−メチルブタン−２−オラート（３１．２ｇ、２８２．９６ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン−１−オン（３０ｇ、１４１．４８ミリモル）およびフェニルメタンチオール（３５．１ｇ、２８２．９６ミリモル）に添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１−オン（６．００ｇ、１６．６１％）を黄色固体として得た。水層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥し、５−メルカプトイソインドリン−１−オン（１５．００ｇ、６４．２％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．３２（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０２５４】
ステップ２：５−（シクロプロピルチオ）イソインドリン−１−オン
【化７２】
0006448867.tif 000073
５−メルカプトイソインドリン−１−オン（８ｇ、４８．４２ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（１００ｍＬ）中のブロモシクロプロパン（８．７９ｇ、７２．６３ミリモル）およびＮａＨ（２．３２ｇ、９６．８５ミリモル）に添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ３０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（シクロプロピルチオ）イソインドリン−１−オン（５．００ｇ、５０．３％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５５】
ステップ３：５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−１−オン
【化７３】
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ｍＣＰＢＡ（１０．５１ｇ、６０．８９ミリモル）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−（シクロプロピルチオ）イソインドリン−１−オン（５ｇ、２４．３６ミリモル）に添加し、窒素下で５分間かけて０℃に冷却した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−１−オン（６．００ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
ステップ４：５−（シクロプロピルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７４】
0006448867.tif 000075
Ｂｏｃ−無水物（８．８１ｍＬ、３７．９３ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−１−オン（６ｇ、２５．２９ミリモル）およびＤＭＡＰ（４．６３ｇ、３７．９３ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（シクロプロピルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１０ｇ、８３％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），８．０２−８．１０（ｍ，３Ｈ）．
【０２５７】
ステップ５：５−（シクロプロピルスルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
0006448867.tif 000076
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４２．１ｍＬ、４２．０９ミリモル）を、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の５−（シクロプロピルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１ｇ、２１．０４ミリモル）に液滴添加し、窒素下で１０分間かけて０℃に冷却した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ロッシェル塩（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（シクロプロピルスルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ−ＯＨ−ｔＢｕ］＋．
【０２５８】
ステップ６：５−（シクロプロピルスルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
0006448867.tif 000077
ＰＰＴｓ（０．０６７ｇ、０．２７ミリモル）を、窒素下でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（シクロプロピルスルホニル）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、２．６５ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を低圧下で濃縮し、粗製５−（シクロプロピルスルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８０ｇ、８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ−ＭｅＯ−ｔＢｕ］＋．
【０２５９】
ステップ７：１−シアノ−５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
0006448867.tif 000078
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．１２ｍＬ、２４．６２ミリモル）を、窒素下、−７８℃でＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の５−（シクロプロピルスルホニル）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ、１６．４１ミリモル）およびＴＭＳ−ＣＮ（３．３０ｍＬ、２４．６２ミリモル）に液滴添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、１−シアノ−５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２．４００ｇ、４２．０。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０６−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８９（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．０７（ｍ，２Ｈ）．
【０２６０】
ステップ８：５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化７８】
0006448867.tif 000079
ＨＣｌ（６Ｍ、２４ｍＬ、１４４．００ミリモル）中１−シアノ−５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｇ、６．８３ミリモル）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を低圧下で濃縮し、５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸２．２ｇの暗色固体を得て、さらに精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
ステップ９：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化７９】
0006448867.tif 000080
Ｂｏｃ２Ｏ（１．９１ｍＬ、８．２３ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（２．２ｇ、８．２３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４．５９ｍＬ、３２．９２ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗色油を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜１０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（２．２０ｇ、７２．８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０２６２】
ステップ１０：５−（シクロプロピルスルホニル）−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
0006448867.tif 000081
ＤＩＰＥＡ（１．４２６ｍＬ、８．１７ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（シクロプロピルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（１ｇ、２．７２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．１３８ｇ、２．９９ミリモル）および２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．７０５ｇ、２．７２ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物（１．３ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．８＊：１）δ  １．０４−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．３５＊，１．４７（ｓ，９Ｈ），２．８４−２．８６（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８６（ｍ，２Ｈ），５．６１＊，５．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．６５＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）．
【０２６３】
中間体８：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８１】
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ステップ１：５−（２−メトキシエチルチオ）イソインドリン−１−オン
【化８２】
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１−ブロモ−２−メトキシエタン（１２．６２ｇ、９０．７９ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（２００ｍＬ）中、５−メルカプトイソインドリン−１−オン（１０ｇ、６０．５３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１６．７３ｇ、１２１．０６ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２００ｍＬ）および鹹水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ３０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（（２−メトキシエチル）チオ）イソインドリン−１−オン（９．６０ｇ、７１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２５（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０２６４】
ステップ２：５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−オン
【化８３】
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ｍＣＰＢＡ（１５．５８ｇ、９０．２９ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（６０ｍＬ）中の５−（（２−メトキシエチル）チオ）イソインドリン−１−オン（９．６ｇ、４２．９９ミリモル）に少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（６×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−オン（８．２０ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。粗生成物を次のステップに直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０９（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０２６５】
ステップ３：５−（２−メトキシエチルスルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
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ＤＭＡＰ（５．８１ｇ、４７．５９ミリモル）を、窒素下でＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中の５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−オン（８．１ｇ、３１．７３ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．０５ｍＬ、４７．５９ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２０ｇ、６３．２％）を褐色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５５（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
【０２６６】
ステップ４：１−ヒドロキシ−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
0006448867.tif 000086
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．７６ｇ、４０．５２ミリモル）を、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ、２０．２６ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、１−ヒドロキシ−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５０ｇ、９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ−ＯＨ］＋．
【０２６７】
ステップ５：１−メトキシ−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
0006448867.tif 000087
ＰＰＴｓ（０．４５７ｇ、１．８２ミリモル）を、窒素下、室温でＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ、１８．１９ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ３Ｎ（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を濾過し、蒸発させ、１−メトキシ−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５０ｇ、９６％）を褐色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ−ＭｅＯ］＋．
【０２６８】
ステップ６：１−シアノ−５−（２−メトキシエチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
0006448867.tif 000088
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．７９ｍＬ、２９．８８ミリモル）を、ＤＣＭ（１４８ｍＬ）中の１−メトキシ−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ｇ、１９．９２ミリモル）およびＴＭＳ−ＣＮ（４．０１ｍＬ、２９．８８ミリモル）に液滴添加し、窒素下で−７８℃に冷却した。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、紫色油を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、１−シアノ−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３．２０ｇ、４３．８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（ｓ，９Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２−８．００（ｍ，３Ｈ）．
【０２６９】
ステップ７：５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化８８】
0006448867.tif 000089
ＨＣｌ（６Ｍ、０．２ｍＬ、１．２０ミリモル）中１−シアノ−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、８．７３ミリモル）の混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（３．２ｇ）を得て、それをさらに精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
ステップ８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−メトキシエチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化８９】
0006448867.tif 000090
Ｂｏｃ−無水物（２．６０ｍＬ、１１．２２ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（６４ｍＬ）中の５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−イソインドリン−１−カルボン酸（３．２ｇ、１１．２２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（６．２５ｍＬ、４４．８６ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗色固体を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜１０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸を得た（２．８０ｇ、６４．８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］  ＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．３＊：１）δ  １．４３＊，１．４８（ｓ，９Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），４．７３−４．７６（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．９６（ｍ，３Ｈ），１３．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２７１】
ステップ９：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９０】
0006448867.tif 000091
ＤＩＰＥＡ（３．８１ｍＬ、２１．７９ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（５６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（２．８ｇ、７．２６ミリモル）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．８８３ｇ、７．２６ミリモル）およびＨＡＴＵ（３．０４ｇ、７．９９ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜６０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３．５３ｇ、９６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．８＊：１）δ  １．３４＊，１．４８（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．６６−４．８９（ｍ，２Ｈ），５．６０＊，５．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．６３＊，８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）．
【０２７２】
中間体９：１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【化９１】
0006448867.tif 000092
ステップ１：１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルカルバモイル）−５−（２−メトキシエチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【化９２】
0006448867.tif 000093
クロロぎ酸９−フルオレニルメチル（７３．７ｍｇ、０．２８ミリモル）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ミリモル、実施例７００に記載のように調製）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）に添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ３０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを得た（１２０ｍｇ、８４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．１＊：１）δ  ３．１１＊，３．１２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．１４−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．７８−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．７２，５．８２＊（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．８４（ｍ，８Ｈ），７．８６−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．６７，８．６９＊（ｓ，１Ｈ），１０．８４，１０．８８＊（ｓ，１Ｈ）．
【０２７３】
ステップ２：１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【化９３】
0006448867.tif 000094
三臭化ホウ素（１０８８ｍｇ、４．３４ミリモル）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（６５０ｍｇ、０．８７ミリモル）に液滴添加し、窒素下で−４０℃に２０分間かけて冷却した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜８０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを得た（４４２ｍｇ、６９．３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．２＊：１）δ  ３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．８８−５．０３（ｍ，３Ｈ），５．７２，５．８２＊（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．８５（ｍ，８Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．６７，８．６９＊（ｓ，１Ｈ），１０．８５，１０．９０＊（ｓ，１Ｈ）．
【０２７４】
中間体１０：５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化９４】
0006448867.tif 000095
ステップ１：５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【化９５】
0006448867.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４５１ｍｇ、２．９９ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４４０ｍｇ、０．６０ミリモル）、２，６−ジメチルピリジン（１９３ｍｇ、１．８０ミリモル）に添加した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜７０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを得た（３２０ｍｇ、６２．９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
ステップ２：５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化９６】
0006448867.tif 000097
ジエチルアミン（２６７ｍｇ、３．６５ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３１０ｍｇ、０．３７ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜７０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（２１０ｍｇ、９２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７６】
中間体１１：２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【化９７】
0006448867.tif 000098
２−フルオロアニリン（３ｇ、２７．００ミリモル）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オンセスキ水和物（４．２３ｍＬ、３４．６０ミリモル）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．５４ｇ、２．８４ミリモル）を、窒素下、バイアル内で混合した。混合物を９０℃に一晩加熱した。次に反応内容物を、酢酸エチル６００ｍＬで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。次に酢酸エチル相を鹹水で洗浄し、相セパレーターを用いて乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０〜２０％で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、不純生成物を得て、それを同じ条件下で再び精製し、２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを得た（２．３ｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ５．５５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０２７７】
中間体１２：２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【化９８】
0006448867.tif 000099
バイアル内の３−フルオロアニリン（３ｇ、２７．００ミリモル）に、添加・１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オンセスキ水和物（４．２３ｍＬ、３４．６０ミリモル）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．５４ｇ、２．８４ミリモル）を添加した。次に管を窒素でパージし、密封し、９０℃で一晩加熱した。次に反応内容物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で３回洗浄した。次に酢酸エチル相を鹹水で洗浄し、相セパレーターを用いて乾燥し、真空で濃縮した。所望される生成物を、ヘプタン中酢酸エチル０〜２０％を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。これにより固体を得て、それをヘキサンおよび酢酸エチルを用いて再結晶化した。２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．２２ｇ、１６．３％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ５．７８（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０２７８】
中間体１３：１−｛［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９９】
0006448867.tif 000100
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（３４５ｍｇ、１．０１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、これに２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２８０ｍｇ、１．０１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２８２ｍＬ、２．０２ミリモル）を添加した。次に得られた溶液に、Ｔ３Ｐ（６４３ｍｇ、２．０２ミリモル、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転換を示した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。層を相セパレーターを用いて分離し、真空で濃縮した。残渣をヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカで精製した。純粋画分を混合し、真空で濃縮し、１−（（３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２２ｍｇ、６９．５％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  １．３４＊，１．４７（ｓ，９Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７１−４．８６，（ｍ，２Ｈ），５．６＊，５．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９８，８．０２＊（ｓ，１Ｈ），８．８４＊，８．８６（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０２７９】
中間体１４：１−｛［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１００】
0006448867.tif 000101
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（３４５ｍｇ、１．０１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、これに２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２８０ｍｇ、１．０１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２８２ｍＬ、２．０２ミリモル）を添加した。次に得られた溶液に、ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（１．２０３ｍＬ、２．０２ミリモル）５０％を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転換を示した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。層を相セパレーターを用いて分離し、真空で濃縮した。残渣をヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカで精製した。完全に純粋画分を混合し、真空で濃縮し、１−（（２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０２ｍｇ、６６．３％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  １．３８＊，１．４７（ｓ，９Ｈ），３．２１，３．２３＊（ｓ，３Ｈ），４．７−４．８５（ｍ，２Ｈ），５．８１＊，５．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６７＊，７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８８−８．０６（ｍ，３Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６０，１０．６３＊（ｓ，１Ｈ）．
【０２８０】
中間体１５：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０１】
0006448867.tif 000102
ステップ１：５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０２】
0006448867.tif 000103
（Ｂｏｃ）２Ｏ（６９．５ｇ、３１８．３３ミリモル）を、窒素下、室温でアセトニトリル（１０００ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン−１−オン（４５ｇ、２１２．２２ミリモル）およびＤＭＡＰ（３８．９ｇ、３１８．３３ミリモル）に３０分間かけて緩徐に添加した。得られた溶液をこの温度で１２時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。残渣を水（５００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜１０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５５．０ｇ、８３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６，２５８［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６２（ｓ，９Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８１】
ステップ２：５−ブロモ−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
0006448867.tif 000104
水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（６１．１ｇ、２４０．２６ミリモル）を、窒素下、０℃でＴＨＦ（８００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、１６０．１７ミリモル）に４５分間かけて緩徐に添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ１０〜２０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−ブロモ−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４０．０ｇ、７９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０，２４２［Ｍ−ｔＢｕ−ＯＨ］＋．
【０２８２】
ステップ３：５−ブロモ−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０４】
0006448867.tif 000105
ＰＰＴｓ（３．２０ｇ、１２．７３ミリモル）を、窒素下、室温でＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、６３．６６ミリモル）に１５分間かけて緩徐に添加した。得られた溶液をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ３Ｎ（１００ｍＬ）で処理した。溶媒を低圧下で除去し、５−ブロモ−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２０．００ｇ、９６％）。生成物はさらに精製せずに次のステップで直接的に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物，１：１）δ  １．５５（ｓ，９Ｈ），３．２３，３．３２（ｓ，３Ｈ），４．５７−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．２３，６．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）．
【０２８３】
ステップ４：５−ブロモ−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
0006448867.tif 000106
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１１．５８ｍＬ、９１．４１ミリモル）を、窒素下、−７８℃でＤＣＭ（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、６０．９４ミリモル）およびＴＭＳ−ＣＮ（１２．２５ｍＬ、９１．４１ミリモル）に４５分かけて液滴添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷／水（３００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ１０〜２０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−ブロモ−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１５．０ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物，１．５＊：１）δ  １．５４，１．５８＊（ｓ，９Ｈ），４．６８，４．７２＊（ｓ，２Ｈ），５．６５＊，５．７０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０２８４】
ステップ５：５−ブロモイソインドリン−１−カルボン酸
【化１０６】
0006448867.tif 000107
５−ブロモ−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、２１．６６ミリモル）を、窒素下、室温で６Ｍ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ）に３５分間かけて緩徐に添加した。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去し、５−ブロモイソインドリン−１−カルボン酸を得た（５．０ｇ、９５％）。生成物はさらに精製せずに次のステップで直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２，２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２８５】
ステップ６：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化１０７】
0006448867.tif 000108
（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．４１ｇ、２４．７９ミリモル）を、窒素下、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン−１−カルボン酸（５ｇ、２０．６６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１１．５２ｍＬ、８２．６２ミリモル）に３０分間かけて緩徐に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ１０〜２０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−１−カルボン酸を得た（３．０ｇ、４２．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物，１．６＊：１）δ  １．４７＊，１．４９（ｓ，９Ｈ），４．６１−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ）．
【０２８６】
ステップ７：５−ブロモ−１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルカルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０８】
0006448867.tif 000109
Ｅｔ３Ｎ（５．５０ｍＬ、３９．４５ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−１−カルボン酸（４．５ｇ、１３．１５ミリモル）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．４１ｇ、１３．１５ミリモル）およびＴ３Ｐ（１２．５５ｇ、３９．４５ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ０〜６０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−ブロモ−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５．７０ｇ、７４．３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３，５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．７＊：１）δ  １．３４＊，１．４５（ｓ，９Ｈ），４．６１−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，５Ｈ），８．６１＊，８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．６３，１０．６４＊（ｓ，１Ｈ）．
【０２８７】
ステップ８：１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルカルバモイル）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０９】
0006448867.tif 000110
ＤＩＰＥＡ（５．１４ｍＬ、２９．４０ミリモル）を、窒素下で１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｇ、９．７７ミリモル）、３−メルカプトプロパン酸メチル（１．１７４ｇ、９．７７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４４７ｇ、０．４９ミリモル）およびキサントホス（０．５６５ｇ、０．９８ミリモル）に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜２５％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５．５ｇ、９０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．７７−４．９０（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．６５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．６３（ｍ，７Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２８８】
中間体１６：：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１０】
0006448867.tif 000111
ステップ１：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メチルプロピル）スルファニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
0006448867.tif 000112
ジオキサン（３ｍＬ）中、５−ブロモ−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液を、キサントホス（１４．８８ｍｇ、０．０３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．７７ｍｇ、０．０１ミリモル）および２−メチルプロパン−１−チオール（１６２ｍｇ、１．８０ミリモル）を添加する前、脱気した。反応物を８０℃に４０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了していると判断した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０〜４０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メチルプロピル）スルファニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、８５％）を泡状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，３＊：１）０．９８（ｄ，６Ｈ），１．３４＊，１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．４３＊，５．４６（ｄ，１Ｈ），７．２３  −７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４（ｍ，２Ｈ），７．６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．６１＊，８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．６０，１０．６１＊（ｓ，１Ｈ）．
【０２８９】
ステップ２：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１２】
0006448867.tif 000113
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メチルプロピル）スルファニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、０．２１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、これにｍＣＰＢＡ（≧７７％）（１１５ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。この時間後、ＬＣＭＳによると、スルホキシドの約２０％が残存することが示された。ｍＣＰＢＡ（≧７７％）（３０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳによると、スルホンへの完全なクリーンな転換が達成されたことが示された。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ水性ＮａＯＨで２回洗浄した。ＤＣＭを相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、真空で濃縮し、１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、９７％）を泡状物として得た。材料は精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  ０．９２−１（ｍ，６Ｈ），１．３５＊，１．４７（ｓ，９Ｈ），２−２．０８（ｍ，１Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），４．６９−４．８６（ｍ，２Ｈ），５．６１＊，５．６３（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９５，７．９８＊（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７６，１０．７７＊（ｓ，１Ｈ）．
【０２９０】
中間体１７：２−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１１３】
0006448867.tif 000114
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１１４】
0006448867.tif 000115
５−ブロモ−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５１ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、これにＴＦＡ（２ｍＬ、２５．９６ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解した。これを（予めメタノールを流した）１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸカートリッジに負荷した。カートリッジにメタノールを流し、次に生成物をメタノール中７Ｍ  ＮＨ３で溶出した。メタノール性アンモニアを真空で除去し、５−ブロモ−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（１８０ｍｇ、７２．４％）。材料は精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９１】
ステップ２：２−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１１５】
0006448867.tif 000116
５−ブロモ−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３７ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁し、これにトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７５ミリモル））、酢酸（０．０４３ｍＬ、０．７５ミリモル）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（０．４４４ｍＬ、０．７５ミリモル）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ水性ＨＣｌ、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相セパレーターカートリッジを用いて層を分離し、ＤＣＭを真空で除去した。収量を定量的に推定し、材料はさらに精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３／５２５［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９２】
中間体１８：（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）メタンスルホン酸メチル
【化１１６】
0006448867.tif 000117
ステップ１：１−（ベンジルオキシメチル）シクロプロパノール
【化１１７】
0006448867.tif 000118
Ｅｔ２Ｏ（１５４ｍＬ、４６３．３６ミリモル）中臭化エチルマグネシウムを、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）酢酸エチル（２０ｇ、１０２．９８ミリモル）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３０．１８ｍＬ、１０２．９８ミリモル）に液滴添加し、窒素下で０℃に３０分間かけて冷却した。反応混合物を氷槽内で飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、灰色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜２０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン−１−オールを得た（１５．０ｇ、８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．４７−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
【０２９３】
ステップ２：１−（ベンジルオキシメチル）シクロプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化１１８】
0006448867.tif 000119
イミダゾール（２．８６ｇ、４２．０８ミリモル）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン−１−オール（５ｇ、２８．０５ミリモル）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４．６５ｇ、３０．８６ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜５％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを得た（５．３０ｇ、６４．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．０９（ｓ，６Ｈ），０．６０−０．６５（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
【０２９４】
ステップ３：（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロピル）メタノール
【化１１９】
0006448867.tif 000120
Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ、０．３８ミリモル）を、窒素下でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．３ｇ、１８．１２ミリモル）に添加した。得られた混合物を水素下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜５％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタノールを得た（２．３ｇ、６２．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．５３−０．５７（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９５】
ステップ４：（２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレート
【化１２０】
0006448867.tif 000121
Ｅｔ３Ｎ（１．８９１ｍＬ、１３．５６ミリモル）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタノール（１．８３ｇ、９．０４ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．８４６ｍＬ、１０．８５ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタンスルホン酸メチルを得た（１．８５ｇ、７２．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．１７（ｓ，６Ｈ），０．７６−０．９５（ｍ，１３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）．
【０２９６】
中間体１９：（１−シアノシクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１２１】
0006448867.tif 000122
Ｅｔ３Ｎ（８．９７ｍＬ、６４．３６ミリモル）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（５ｇ、５１．４８ミリモル）およびＴｓＣｌ（１１．７８ｇ、６１．７８ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＤＣＭ０〜１００％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、（１−シアノシクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを得た（５．２０ｇ、４０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２９７】
中間体２０：５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル
【化１２２】
0006448867.tif 000123
ステップ１：５−（ベンジルチオ）１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２３】
0006448867.tif 000124
（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７．２０ｇ、４００．００ミリモル）を、窒素下でＭｅＣＮ（９００ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１−オン（６８．００ｇ、２６６．７ミリモル）およびＤＭＡＰ（４８．８０ｇ、４００ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物をＭｅＣＮからの結晶化により精製し、５−（ベンジルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（６０．０ｇ、６３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０（ｓ，９Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．６４（ｍ，８Ｈ）．
【０２９８】
ステップ２：５−（ベンジルチオ）１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２４】
0006448867.tif 000125
水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（３２．２ｇ、１２６．６０ミリモル）を、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、８４．４０ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（ベンジルチオ）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２９．６ｇ、９８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ−ＯＨ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４８（ｍ，２Ｈ），６．０３−６．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，８Ｈ）．
【０２９９】
ステップ３：５−（ベンジルチオ）１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２５】
0006448867.tif 000126
銀（Ｉ）オキシド（７７ｇ、３３１．２２ミリモル）を、窒素下でトルエン（６５０ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−１−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．６ｇ、８２．８０ミリモル）およびＭｅＩ（３１．１ｍＬ、４９６．８３ミリモル）に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を低圧下で除去した。生成物５−（ベンジルチオ）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．６ｇ、９６％）をさらに精製せずに次のステップで直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ−ＭｅＯ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．１４，６．１９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，８Ｈ）．
【０３００】
ステップ４：５−（ベンジルチオ）１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２６】
0006448867.tif 000127
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１５．１５ｍＬ、１１９．５２ミリモル）を、ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−１−メトキシイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．６ｇ、７９．６８ミリモル）およびトリメチルシランカルボニトリル（１１．８６ｇ、１１９．５２ミリモル）に液滴添加し、窒素下で−７８℃に冷却した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、赤油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜５％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（ベンジルチオ）−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１５．５０ｇ、５３．１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．１＊：１）δ  １．４９，１．５０＊（ｓ，９Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．６１＊，４．６３（ｓ，２Ｈ），５．９９，６．００＊（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４７（ｍ，８Ｈ）．
【０３０１】
ステップ５：５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１−カルボン酸メチル
【化１２７】
0006448867.tif 000128
塩酸（１２Ｎ、４３ｍＬ、５１６．００ミリモル）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−１−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ、５１．９１ミリモル）に緩徐に添加し、０℃に冷却した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗色油を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜１０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１−カルボン酸メチルを得た（８．０ｇ、５１．５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６５（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，８Ｈ）．
【０３０２】
ステップ６：２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレート
【化１２８】
0006448867.tif 000129
Ｋ２ＣＯ３（４４．６ｇ、３２２．８３ミリモル）を、空気下、０℃で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（６０．０ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリダート（３．４８ｇ、１３．４５ミリモル）、５−（ベンジルチオ）−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸メチル（４ｇ、１３．４５ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黒色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜５％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）−１−メチル−５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレートを得た（４．５０ｇ、６４．１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．１＊：１）δ  ３．５９，３．６６＊（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．５０（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．４１，５．４８＊（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．９３（ｍ，１６Ｈ）．
【０３０３】
ステップ７：２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル５−（クロロスルホニル）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレート
【化１２９】
0006448867.tif 000130
ギ酸（６０ｍＬ、１６０４．３５ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１４０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）１−メチル５−（ベンジルチオ）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレート（５．０８ｇ、９．７４ミリモル）、ＮＣＳ（６．５０ｇ、４８．６９ミリモル）および塩化ナトリウム（２．８５ｇ、４８．６９ミリモル）に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）１−メチル５−（クロロスルホニル）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレートを得た（４．４０ｇ、９０％）。生成物はさらに精製せずに次のステップで直接的に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０４】
ステップ８：２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル５−メルカプトイソインドリン−１，２−ジカルボキシレート
【化１３０】
0006448867.tif 000131
Ｐｈ３Ｐ（９．４８ｇ、３６．１５ミリモル）を、窒素下、０℃でＤＭＦ（１８ｍＬ）およびＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）１−メチル５−（クロロスルホニル）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレート（６ｇ、１２．０５ミリモル）に添加した。得られた溶液を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ０〜６０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）１−メチル５−メルカプトイソインドリン−１，２−ジカルボキシレートを得た（１．６ｇ、３０．８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物，１．１＊：１）δ  ３．５３，３．５５＊（ｓ，１Ｈ），３．６７，３．７９＊（ｓ，３Ｈ），４．２４，４．３６＊（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．４３，５．５２−５．５６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０３０５】
ステップ９：２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル５−（（１−シアノシクロプロピル）メチルチオ）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレート
【化１３１】
0006448867.tif 000132
Ｋ２ＣＯ３（４．６８ｇ、１４．３７ミリモル）を、窒素下、０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）１−メチル５−メルカプトイソインドリン−１，２−ジカルボキシレート（３．１ｇ、７．１８ミリモル）および（１−シアノシクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．７２ｇ、１０．７８ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜２５％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）１−メチル５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）チオ）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレートを得た（３．３９ｇ、９２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物，１．１＊：１）δ  ０．８９−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７，３．０８＊（ｓ，２Ｈ），３．６７，３．８１＊（ｓ，３Ｈ），４．２２，４．３３＊（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．９４（ｍ，２Ｈ），５．４０，５．６０＊（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．５４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８３（ｍ，２Ｈ）．
【０３０６】
ステップ１０：２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチル５−（（１−シアノシクロプロピル）メチルスルホニル）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレート
【化１３２】
0006448867.tif 000133
ｍＣＰＢＡ（３．４４ｇ、１９．９２ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）１−メチル５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）チオ）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレート（３．３９ｇ、６．６４ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）１−メチル５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレートを得た（３．２０ｇ、８９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物，１．１＊：１）δ  １．１９−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，２Ｈ），３．２２，３．２４＊（ｓ，２Ｈ），３．６４，３．７９＊（ｓ，３Ｈ），４．２２，４．３４＊（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．７９−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．５１，５．６９＊（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．８５（ｍ，５Ｈ），７．９０−８．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０３０７】
ステップ１１：２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−５−（（１−シアノシクロプロピル）メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸
【化１３３】
0006448867.tif 000134
ヨウ化リチウム（０．７４０ｇ、５．５３ミリモル）を、窒素下でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）１−メチル５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１，２−ジカルボキシレート（３ｇ、５．５３ミリモル）に添加した。得られた溶液を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜１０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸を得た（２．２ｇ、７５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０１−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．９５（ｍ，１１Ｈ）．
【０３０８】
ステップ１２：５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【化１３４】
0006448867.tif 000135
ＤＩＰＥＡ（０．９９１ｍＬ、５．６８ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（１ｇ、１．８９ミリモル）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．９８１ｇ、３．７８ミリモル）およびＨＡＴＵ（１．４３９ｇ、３．７８ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１．２００ｇ、８２％）を得て、それをさらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．９３−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．９５−８．０８（ｍ，１５Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８６−１０．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０３０９】
中間体２１：５−｛［（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロプロピル）メチル］スルホニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３５】
0006448867.tif 000136
ステップ１：５−｛［（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロプロピル）メチル］スルファニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
0006448867.tif 000137
（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタンスルホン酸メチル（１．８ｇ、６．４２ミリモル）を、窒素下、−７８℃でＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、４．３４ミリモル）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１．９４７ｇ、１７．３５ミリモル）に添加した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）チオ）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２．６０ｇ、８３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．５＊：１）δ  ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．６１−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），１．３５＊，１．４６（ｓ，９Ｈ），３．２２，３．２３＊（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．４９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．７７（ｍ，４Ｈ），８．６１＊，８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
【０３１０】
ステップ２：５−｛［（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロプロピル）メチル］スルホニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３７】
0006448867.tif 000138
ｍＣＰＢＡ（１．８６７ｇ、１０．８２ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）チオ）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、３．６１ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２．２ｇ、８１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．８＊：１）δ  −０．１２，−０．０８＊（ｓ，６Ｈ），０．６１（ｓ，９Ｈ），０．６６−０．７９（ｍ，４Ｈ），１．３７＊，１．４８（ｓ，９Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．９０（ｍ，２Ｈ），５．６０＊，５．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．８２−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．６１＊，８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）．
【０３１１】
中間体２２：１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３８】
0006448867.tif 000139
温度計を備えた２Ｌの反応器に、窒素下で（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸（１１０ｇ、３０７．０８ミリモル）を負荷した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１分間撹拌した。次に容器に２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（８４ｇ、３０７．０８ミリモル）を負荷し、得られた混合物を＋１０℃に冷却し、次にピリジン（２７．３ｍＬ、３３７．７９ミリモル）を添加した。反応物を＋５℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２７４ｍＬ、４６０．６２ミリモル）を５℃で１５分かけて添加した。添加を通じて温度が１３．３℃に上昇し、得られた溶液を２０分にわたり室温にしておき、室温で一晩攪拌放置した。混合物を＋５℃に冷却し、クエン酸（１Ｎ）の水溶液、次いでＥｔＯＡｃ５００ｍＬを添加した。攪拌を１５分間継続し、次に攪拌を停止し、層を分離した。有機層を水性クエン酸（１０００ｍＬ）で、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）で２回、次いで鹹水（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、低圧下で濃縮した（槽内温度３２℃）。粗製材料を室温でＥｔＯＨ５５０ｍＬに溶解し、水（４４０ｍＬ）を緩徐に１５分かけて液滴添加した。種晶（２０ｍｇ）を添加し、混合物を２０℃で一晩放置した。沈殿物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨの４：１混合物（２２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥した。表題化合物（１３２ｇ、定量的）をさらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ−Ｈ］−，５８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．９＊：１）δ  １．３４＊，１．４６（ｓ，９Ｈ），３．２０，３．２１＊（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８８（ｍ，２Ｈ），５．６０＊，５．６２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９８，８．０１＊（ｓ，１Ｈ），８．６８＊，８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）．
【０３１２】
種晶を１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから得た（０．５ｇ、０．８６ミリモル、中間体２２の大規模調製については上記のように調製）。この材料をエタノール（２．５ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）を、混合物がまさに混濁化する時点まで添加した。約３０秒後、自発的結晶化が生じ、濾過および乾燥後、１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として得た（０．３８ｇ、７６％）。
【０３１３】
中間体２３：（１−フルオロシクロプロピル）メタンスルホン酸メチル
【化１３９】
0006448867.tif 000140
ステップ１：（１−フルオロシクロプロピル）メタノール
【化１４０】
0006448867.tif 000141
ＬｉＡｌＨ４（０．９１２ｇ、２４．０２ミリモル）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（２．５ｇ、２４．０２ミリモル）に液滴添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜２０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、（１−フルオロシクロプロピル）メタノール（０．７００ｇ、３２．３％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６３−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ）．
【０３１４】
ステップ２：（１−フルオロシクロプロピル）メタンスルホン酸メチル
【化１４１】
0006448867.tif 000142
Ｅｔ３Ｎ（０．４６４ｍＬ、３．３３ミリモル）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１−フルオロシクロプロピル）メタノール（１５０ｍｇ、１．６６ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．１９５ｍＬ、２．５０ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、（１−フルオロシクロプロピル）メタンスルホン酸メチル（２５０ｍｇ、８９％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ）．
【０３１５】
中間体２４：５−｛［（１−フルオロシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４２】
0006448867.tif 000143
ステップ１：５−｛［（１−フルオロシクロプロピル）メチル］スルファニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４３】
0006448867.tif 000144
ＴＨＦ中ＫＯｔＢｕ（２．１６８ｍＬ、２．１７ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、０．７２ミリモル）および（１−フルオロシクロプロピル）メタンスルホン酸メチル（２４３ｍｇ、１．４５ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）チオ）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、９１％）を油として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．６＊：１）δ  ０．７０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．３５＊，１．４７（ｓ，９Ｈ），３．５１，３．５２＊（ｄ，２Ｈ），４．５０−４．７６（ｍ，２Ｈ），５．４７＊，５．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．６３＊，８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．
【０３１６】
ステップ２：５−｛［（１−フルオロシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４４】
0006448867.tif 000145
ｍＣＰＢＡ（２４７ｍｇ、１．４３ミリモル）を、窒素下、０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）チオ）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．４８ミリモル）に緩徐に添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ１０〜２０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、６５．５％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．２＊：１）δ  ０．６９−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９３−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．３６＊，１．４７（ｓ，９Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，２Ｈ）４．７２−４．８７（ｍ，２Ｈ），５．６２＊，５．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．６４＊，８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）．
【０３１７】
実施例１００：５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１４５】
0006448867.tif 000146
５−（エチルスルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５．４ｇ、７．５１ミリモル）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁した。ジエチルアミン（６２．８ｍＬ、６０１．１２ミリモル）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応物を蒸発させて乾燥し、残渣をメタノールに溶解した。これを（予めメタノールを流した）Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸカートリッジに負荷した。次にＳＣＸにメタノールを流し、生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。メタノール性アンモニアを真空で除去し、５−（エチルスルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（３．２０ｇ、８６％）。
生物学的スクリーニングのための試料をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄した。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２０Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ４９７．０９７０；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）４９７．０９７７．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９（ｔ，３Ｈ），３．２７（ｑ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８４（ｍ，５Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０３１８】
実施例１０１：５−（エチルスルホニル）−２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１４６】
0006448867.tif 000147
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．１３４ｍＬ、０．２３ミリモル）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、５−（エチルスルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）、ギ酸（９．６４ｍｇ、０．２１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３間で分配した。層を相セパレーターカートリッジ内で分離し、有機層を真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ６０％〜１００％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５−（エチルスルホニル）−２−ホルミル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（６７．０ｍｇ、７９％）を固体として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２５．０９１９；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２５．０８９１．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  １．０９，１．１０＊（ｔ，３Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．９１，５．０５−５．１７＊（ｍ，２Ｈ），５．７７＊，５．９９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．９（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．３９，８．４８＊（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７６＊，１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０３１９】
実施例１０２：２−［（１−シアノシクロプロピル）アセチル］−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１４７】
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実施例１０１に記載の場合と同じであるが２−（１−シアノシクロプロピル）酢酸を用いる手順を用いて、ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフ条件：勾配が０．１Ｍ  ＨＣＯ２Ｈ中ＡＣＮ５〜９５％、ｐＨ３；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μ  １９×１５０ｍｍ）による精製後、表題化合物（１５．６ｍｇ、１６％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２６Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ６０４．１３４１；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６０４．１３６８．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  ０．８７−１．２６  ＊（ｍ，７Ｈ），２．７５−２．９４，３．０１−３．１２＊（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．９７，５．２０＊（ｓ，２Ｈ），５．７６−５．８（ｍ，１Ｈ），７．６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７４＊，１０．７６（ｓ，１Ｈ）．
【０３２０】
実施例１０３：２−アセチル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１４８】
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実施例１０１の場合と同じであるがギ酸の代わりに酢酸である手順を用いて、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ５０％〜１００％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１．０ｇ、８１％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５３９．１０７５；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５３９．１０７７．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．０９，１．１０＊（ｔ，３Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．９１，５−５．０９＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９６＊，７．９８（ｓ，１Ｈ），８．６６＊，８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７１＊，１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０３２１】
２−アセチル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドの（１Ｒ）および（１Ｓ）鏡像異性体（１２３０ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラム（ＣＯ２（１２０バール）中３０％ＥｔＯＨ１００；フロー：１５０ｍＬ／分；注射容量は２００ｍｇ／ｍＬのエタノール溶液の１ｍＬであった）を備えた分取ＳＦＣシステムにより分離した。
異性体１（ピーク１）：分析キラルＳＦＣ（分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中ＥｔＯＨ３５％、４０℃）によると、６２４ｍｇ、９９．９％  ｅｅ。［α］Ｄ５８９＋９９°（ｃ＝１、ＣＨ３ＣＮ）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５３９．１０７５；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５３９．１０８２．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．１０（ｔ，３Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．９１＊，５−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９６＊，７．９８（ｓ，１Ｈ），８．６６＊，８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７１＊，１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
異性体２（ピーク２）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中ＥｔＯＨ３５％、４０℃）によると、６１２ｍｇ、９９．８％  ｅｅ。［α］Ｄ５８９−１００°（ｃ＝１、ＣＨ３ＣＮ）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５３９．１０７５；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５３９．１０７７．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．１０（ｔ，３Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．９１＊，５−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９６＊，７．９８（ｓ，１Ｈ），８．６６＊，８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７１＊，１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０３２２】
実施例１０４：２−［シクロプロピル（ジフルオロ）アセチル］−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１４９】
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実施例１０１に記載の場合と同じであるが２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ酢酸を用いる手順を用いて、ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフ条件：勾配が０．１Ｍ  ＨＣＯ２Ｈ中ＡＣＮ５〜９５％、ｐＨ３；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μ  １９×１５０ｍｍ）による精製後、表題化合物（１８．５ｍｇ、３７．４％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ８Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ６１５．１２００；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６１５．１２００．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，５＊：１）δ  ０．５５−０．８（ｍ，４Ｈ），１．０９，１．１０＊（ｔ，３Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｑ，２Ｈ），４．９２−５．１，５．１８−５．２９＊（ｍ，２Ｈ），５．９１＊，６．１７（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９９＊，８．０２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．９０，１０．９６＊（ｓ，１Ｈ）．
【０３２３】
実施例１０５：２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１５０】
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実施例１０１に記載の場合と同じであるが１−シアノシクロプロパンカルボン酸を用いる手順を用いて、分取ＳＦＣ（クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ２０ｍＭ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ  ５μ  ３０×２５０ｍｍ）による精製後、表題化合物（２５．２ｍｇ、７０．７％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５９０．１１８４；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９０．１２３２．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，６＊：１，ｏｎｌｙ  ｄａｔａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒ  ｒｏｔａｍｅｒ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ）δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｑ，２Ｈ），５．３５−５．４（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８７−８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０３２４】
実施例１０６〜１１７
実施例１０６〜１１７（表１）は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例１０６：５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１０７：５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１０８：５−（エチルスルホニル）−２−（３−フルオロプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１０９：２−（シクロブチルアセチル）−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１１０：５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１１１：２−（３−シアノプロパノイル）−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１１２：５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１１３：５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１１４：５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１１５：２−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］アセチル｝−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１１６：２−（シアノアセチル）−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例１１７：５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【０３２５】
【表１】
0006448867.tif 000152
【０３２６】
【表２】
0006448867.tif 000153
【０３２７】
【表３】
0006448867.tif 000154
【０３２８】
【表４】
0006448867.tif 000155
【０３２９】
【表５】
0006448867.tif 000156
【０３３０】
実施例２００：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１５１】
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５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル（３．２ｇ、４．３０ミリモル）をアセトニトリル（１４０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（３５．９ｍＬ、３４３．７６ミリモル）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。反応物を蒸発させて乾燥し、残渣をメタノールに溶解した。これを（予めメタノールを流した）Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸに負荷した。樹脂にメタノールを流し、次に生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。メタノール性アンモニアを真空で除去し、５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（１．９１８ｇ、８５％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフ条件：勾配が０．２％ＮＨ３中ＡＣＮ５〜９５％、ｐＨ１０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８  ５μ  ＯＤＢ  １９×１５０ｍｍ）による精製後、生物学的スクリーニング用に精製した試料を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２３．１１２６；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２３．１１０５．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８４（ｍ，１Ｈ），３．２０−  ３．２７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２８−４．４３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，４Ｈ），８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０３３１】
実施例２０１：２−アセチル−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１５２】
0006448867.tif 000158
５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５７ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．１５ミリモル）および酢酸（０．０３６ｍＬ、０．６３ミリモル）、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．４７９ｍＬ、０．８０ミリモル）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水間で分配し、相セパレーターカートリッジを用いて層を分離し、溶媒を真空で除去した。化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフ条件：勾配が０．１Ｍ  ＨＣＯ２Ｈ中ＡＣＮ５〜９５％、ｐＨ３；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μ  １９×１５０ｍｍ）により精製し、２−アセチル−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（１８９ｍｇ、５８．３％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６５．１２３２；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６５．１２５２．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  ０．０２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．９９＊，２．１５（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．９２，４．９８−５．１＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９６＊，７．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７０＊，１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０３３２】
２−アセチル−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ）の（１Ｒ）および（１Ｓ）鏡像異性体を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム（ＣＯ２（１２０バール）中ＩＰＡ３０％；フロー：８０ｍＬ／分；注射容量は３０ｍｇ／ｍＬのエタノール溶液の１ｍＬであった）を備えた分取ＳＦＣシステムにより分離した。
異性体１（ピーク１）  分析的キラルＳＦＣ（分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中３０％ＩＰＡ、４０℃）によると、４１ｍｇ、９５．４％  ｅｅ。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６５．１２３２；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６５．１２３４．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  ０．１−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．９−１．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４，２．２７＊（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．８１＊，５．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．９−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
異性体２（ピーク２）  分析的キラルＳＦＣ（分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中３０％ＩＰＡ、４０℃）によると、４１ｍｇ、８７．３％  ｅｅ。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６５．１２３２；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６５．１２５０．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  ０．１−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．９−１．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４，２．２７＊（ｓ，３Ｈ），３．１−３．２１（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．８１＊，５．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．９−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０３３３】
実施例２０２：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１５３】
0006448867.tif 000159
実施例２０１と同じであるが酢酸の代わりにギ酸を用いる手順を用いて作製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフ条件：勾配が０．１Ｍ  ＨＣＯ２Ｈ中ＡＣＮ５〜９５％、ｐＨ３；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μ  １９×１５０ｍｍ）による精製後、表題化合物（５２ｍｇ、７０．５％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５５１．１０７５；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５５１．１０８９．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  ０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８８（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．９３，５．０２−５．１８＊（ｍ，２Ｈ），５．７７＊，５．９９（ｓ，１Ｈ），７．６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．９（ｍ，１Ｈ），７．９６，８．００＊（ｓ，１Ｈ），８．３８，８．４８＊（ｍ，１Ｈ），８．６７＊，８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．７６＊，１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０３３４】
実施例２０３：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１５４】
0006448867.tif 000160
実施例２０１と同じであるが酢酸の代わりに２−メトキシ酢酸を用いる手順を用いて作製した。分取ＳＦＣ（クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０ｍＭ、ＥＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２−ＥＰ  ５μｍ  ３０×２５０ｍｍ）による精製後、表題化合物（４３．１ｍｇ、５４％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５９５．１３３７；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９５．１３８０．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  ０．０５−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３２（ｍ，５Ｈ），３．９３−４．１２，４．１７−４．３＊（ｍ，２Ｈ），４．８１−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．８０＊，５．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９７＊，８．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７６＊，１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０３３５】
実施例２０４：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル
【化１５５】
0006448867.tif 000161
アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中エチルカルボノクロリダート（５．１９ｍｇ、０．０５ミリモル）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４ミリモル）に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。アセトニトリルを真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。層を相セパレーターカートリッジ内で分離し、有機層を真空で濃縮した。分取ＳＦＣ（クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２−ＥＰ  ５μｍ  ３０×２５０ｍｍ）による精製により、表題化合物（１２．０ｍｇ、４２．２％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５９５．１３３７；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９５．１３４０．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  ０．０４−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１０，１．２６（ｔ，３Ｈ），３．１９−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．７（ｍ，１Ｈ），７．６−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９６，７．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７６，１０．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０３３６】
実施例２０５：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１５６】
0006448867.tif 000162
実施例２０１と同じであるが酢酸の代わりに２−（１−メトキシシクロプロピル）酢酸を用いる手順を用いて作製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフ条件：勾配が０．１Ｍ  ＨＣＯ２Ｈ中ＡＣＮ５〜９５％、ｐＨ３；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μ  １９×１５０ｍｍ）による精製後、表題化合物（２１．２ｍｇ、２３．３％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２８Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ６３５．１６５０；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６３５．１６９９．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，６＊：１）δ  ０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．７７（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．８７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１４，３．２４＊（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．８−４．９６，５．０８−５．１８＊（ｍ，２Ｈ），５．７６＊，６．０１（ｓ，１Ｈ），７．６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９８＊，７．９９（ｓ，１Ｈ），８．６６＊，８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７３＊，１０．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０３３７】
実施例２０６〜２１４
実施例２０６〜２１４（表２）は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例２０６：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２０７：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２０８：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２０９：２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２１０：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２１１：２−［アミノ（シクロプロピル）アセチル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２１２：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例２１３：５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル
実施例２１４：２−［シクロプロピル（ジフルオロ）アセチル］−５−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【０３３８】
【表６】
0006448867.tif 000163
【０３３９】
【表７】
0006448867.tif 000164
【０３４０】
【表８】
0006448867.tif 000165
【０３４１】
【表９】
0006448867.tif 000166
【０３４２】
実施例３００：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１５７】
0006448867.tif 000167
１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．６４ミリモル）を、窒素下でジオキサン（１５ｍＬ、６０．００ミリモル）中のＨＣｌの溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥し、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、９５％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ１９Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ４９８．０９２２；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）４９８．０９１８．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４１（ｄ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０３４３】
実施例３０１：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１５８】
0006448867.tif 000168
Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ、１０．６０ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得た。粗生成物を、溶出剤として水（０．０８％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少する極性の混合物を用いる分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（５０．０ｍｇ、４６．１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５４０．１０２８；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５４０．１００４．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４．３＊：１）δ  １．９８，２．１４＊（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），４．７７−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．９８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．８８（ｍ，８Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７１−１１．００（ｍ，１Ｈ）．
【０３４４】
実施例３０２：２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１５９】
0006448867.tif 000169
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１８ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）中、ギ酸（１２．４９ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ５〜９０％の溶出勾配でのフラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物（８０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２６．０８７１；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２６．０８６４．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  ２．４３（ｄ，３Ｈ），４．７２−４．９３，５．０３−５．１９＊（ｍ，２Ｈ），５．７５＊，５．９６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．８７（ｍ，８Ｈ），８．３８，８．４９＊（ｓ，１Ｈ），８．６８＊，８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７７＊，１０．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０３４５】
実施例３０３：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１６０】
0006448867.tif 000170
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（８０．１０ｍｇ、０．１６ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン酸（２１．７７ｍｇ、０．２１ミリモル）、ＨＡＴＵ（９２．３２ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１×７５ｍＬ）、飽和鹹水（２×７５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤として水（０．５％ギ酸を含有）およびＭｅＣＮの減少する極性の混合物を用いて、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、１９ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さ）により精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、異性体１（１５．０ｍｇ、１６％）および異性体２（２０．０ｍｇ、２１．３％）を双方とも固体として得た。
【０３４６】
異性体１：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５８４．１２９０；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８４．１２８６．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，３＊：１）δ  ０．８０，０．９２＊（ｔ，３Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４１（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．９７，４．１５−４．２１＊（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９８，５．０６−５．１９＊（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．７３＊，６．１７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．６１−８．６８（ｍ，１Ｈ），１０．７４＊，１０．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０３４７】
異性体２：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５８４．１２９０；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８４．１２９９．
１Ｈ  ＮＭＲ（ｉｓｏｍｅｒ  ２）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，７＊：１）δ  ０．８７−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，３Ｈ），３．９２−４．００，４．２０−４．２９＊（ｍ，１Ｈ），４．７８−５．２１（ｍ，３Ｈ），５．７８＊，６．０４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．７７（ｍ，６Ｈ），７．７９−７．８６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），１０．７６＊，１０．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０３４８】
実施例３０４：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル
【化１６１】
0006448867.tif 000171
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１８ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチルカルボノクロリダート（５１．３ｍｇ、０．５４ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、オレンジ色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ５〜７０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチルを得た（９０ｍｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５５６．０９７７；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５５６．０９９４．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．３＊：１）δ  ２．４１（ｄ，３Ｈ），３．６２，３．７０＊（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７２−１０．７８（ｍ，１Ｈ）．
【０３４９】
実施例３０５〜３１３
実施例３０５〜３１３（表３）は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例３０５：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル
実施例３０６：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例３０７、異性体１：（Ｒ）または（Ｓ）Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例３０７、異性体２：（Ｒ）または（Ｓ）Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例３０８：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例３０９：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例３１０：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例３１１：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例３１２：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（２−メトキシブタノイル）−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例３１３：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−（メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【０３５０】
【表１０】
0006448867.tif 000172
【０３５１】
【表１１】
0006448867.tif 000173
【０３５２】
【表１２】
0006448867.tif 000174
【０３５３】
【表１３】
0006448867.tif 000175
【０３５４】
実施例３１４：Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
【化１６２】
0006448867.tif 000176
Ｅｔ３Ｎ（０．０７０ｍＬ、０．５０ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）イソインドリン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）およびメチルカルバミン酸クロリド（３７．６ｍｇ、０．４０ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム  ３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２８％Ｂ〜４３％Ｂにより精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルファモイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド（２５ｍｇ、４５％）を固体として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５５５．１１３６；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５５５．１１４７．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ２．４２（ｄ，２Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｑ，１Ｈ），７．４９（ｑ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
【０３５５】
実施例４００：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１６３】
0006448867.tif 000177
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル（１０．６４ｇ、１５．１ミリモル）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、これにジエチルアミン（１２６ｍＬ、１２０８ミリモル）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を蒸発させて乾燥し、残渣をメタノールに溶解した。これを予めメタノールを流したＩｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ樹脂に負荷した。樹脂にメタノールを流し、次に生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。メタノール性アンモニアを真空で除去し、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（５．１６ｇ、７０．８％）を得た。
生物学的スクリーニングのための試料を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（クロマトグラフ条件：勾配が０．１Ｍ  ＨＣＯ２Ｈ中ＡＣＮ５〜９５％、ｐＨ３；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μ  １９×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ１９Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ４８３．０８１３；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）４８３．０８１１．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１８（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０３５６】
実施例４０１：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１６４】
0006448867.tif 000178
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（４．２ｇ、８．７１ミリモル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（２．４２７ｍＬ、１７．４１ミリモル）および酢酸（０．７４８ｍＬ、１３．０６ミリモル）、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１０．３７ｍＬ、１７．４１ミリモル）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水間で分配し、相セパレーターカートリッジを用いて層を分離し、溶媒を真空で除去した。
残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ５０％〜１００％で溶出するシリカで精製した。生成物画分を混合し、真空で濃縮し、淡紅色ガム状物を得た。これをジエチルエーテルで粉砕し、固体が形成された。これを濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（３．３２ｇ、７２．７％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２５．０９１９；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２５．０９２７．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７６−４．９４，４．９８−５．１１＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．６９＊，１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０３５７】
２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドの（１Ｒ）および（１Ｓ）鏡像異性体（４０１１ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ａカラム（ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＥｔＯＨ１００；フロー：１５０ｍＬ／分；注射容量は６０ｍｇ／ｍＬのエタノール／ＤＭＳＯが９／１の溶液で２．５ｍＬであった）を備えた分取ＳＦＣシステムにより分離した。
異性体１（ピーク１）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中３０％ＥｔＯＨ、４０℃）によると、１７３０ｍｇ、９９．４％  ｅｅ。［α］Ｄ５８９＋１３°（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３／ＤＭＳＯ  ８／２）．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２５．０９１９；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２５．０９１４．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７６−４．９４，４．９８−５．１１＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．６９＊，１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
異性体２（ピーク２）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中３０％ＥｔＯＨ、４０℃）．［α］Ｄ５８９−１１°（ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ３／ＤＭＳＯ  ８／２）によると、１９８０ｍｇ、９９．５％  ｅｅ。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２５．０９１９；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２５．０９１６．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９  ，２．１５＊（ｓ，２Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．９４，４．９８−５．１１＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．６９＊，１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０３５８】
実施例４０２：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１６５】
0006448867.tif 000179
実施例４０１と同じであるが酢酸の代わりに２−フェニル酢酸を用いる手順を用いて調製した。分取ＳＦＣ（クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０ｍＭ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ  ５μ  ３０×２５０ｍｍ）による精製後、表題化合物（１４．７ｍｇ、４７％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２７Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ６０１．１２３２；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６０１．１２２４．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，７＊：１）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２１（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．９９，５．０３−５．１７＊（ｍ，２Ｈ），５．７９＊，６．０５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６６＊，８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７６＊，１０．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０３５９】
実施例４０３：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル
【化１６６】
0006448867.tif 000180
アセトニトリル（３ｍＬ）中、５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボン酸、ＨＣｌ（０．０７８ｇ、０．２８ミリモル）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８４ミリモル）を添加し、これにメチルカルボノクロリダート（０．０２７ｇ、０．２８ミリモル）をアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の溶液として添加した。３０分後、反応物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ミリモル）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．０７３ｇ、０．２８ミリモル）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）０．２５１ｍＬ、０．４２ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。相セパレーターカートリッジを用いて層を分離し、有機層を真空で濃縮した。分取ＳＦＣ（クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２−ＥＰ  ５μｍ  ３０×２５０ｍｍ）による精製後、表題化合物（４１ｍｇ、２７％）を得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５４１．０８６８；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５４１．０８７５．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１：１）δ  ３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６３，３．７１（ｓ，３Ｈ），４．８−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．６８，５．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．７９（ｍ，５Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．００，８．０２（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）．
【０３６０】
実施例４０４：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１６７】
0006448867.tif 000181
【０３６１】
手順Ａ：
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０，１７ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−メトキシシクロプロパンカルボン酸（２８，９ｍｇ、０，２５ミリモル）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０，２５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０，０８７ｍＬ、０，５０ミリモル）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＯＨ１０〜９０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物を得た（８５ｍｇ、８８％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５８１．１１８１；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８１．１１９９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２．３＊：１）δ  ０．８４−１．２７（ｍ，４Ｈ），３．２０，３．２３＊（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．８５−５．０６，５．１８−５．３４＊（ｍ，２Ｈ），５．９１＊，６．２４（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．８６（ｍ，５Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．６６，８．６７＊（ｓ，１Ｈ），１０．８２  １０．９０＊（ｓ，１Ｈ）．
【０３６２】
手順Ｂ：
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドの塩酸塩（１．２ｇ、２．３１ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．９６７ｍＬ、６．９４ミリモル）および１−メトキシシクロプロパンカルボン酸（０．２９５ｇ、２．５４ミリモル）を添加した。次にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２．７５ｍＬ、４．６３ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転換を示した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。層を分離し、有機層を真空で濃縮した。
【０３６３】
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドの（１Ｒ）および（１Ｓ）鏡像異性体（１４００ｍｇ）を、ＣｅｌｌｕＣｏａｔカラム（ＣＯ２（１２０バール）中２０％ＥｔＯＨｉｎ；フロー：１５０ｍＬ／分；注射容量は１４０ｍｇ／ｍＬのエタノール溶液で１ｍＬであった）を備えた分取ＳＦＣシステムにより分離した。
異性体１（ピーク１）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：ＣｅｌｌｕＣｏａｔカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＥｔＯＨ、４０℃）によると、５８０ｍｇ、９９．８％  ｅｅ。［α］Ｄ５８９＋９７°（ｃ＝０．６、ＣＨ３ＣＮ）．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５８１．１１８１；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８１．１１７３．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  ０．８０−１．２３（ｍ，４Ｈ），３．１７，３．１９＊（ｓ，３Ｈ），３．２０，３．２１＊（ｓ，３Ｈ），４．８２−５．０５，５．１８−５．３０＊（ｍ，２Ｈ），５．９０＊，６．２２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．８６  −  ７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０３，８．０６＊（ｓ，１Ｈ），１０．８０，１０．８７＊（ｓ，１Ｈ）．
異性体２（ピーク２）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：ＣｅｌｌｕＣｏａｔカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＥｔＯＨ、４０℃）によると、５８０ｍｇ、９７．６％  ｅｅ。［α］Ｄ５８９−９５°（ｃ＝０．６、ＣＨ３ＣＮ）．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５８１．１１８１；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８１．１１６３．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  ０．８０−１．２３（ｍ，４Ｈ），３．１７，３．１９＊（ｓ，３Ｈ），３．２０，３．２１＊（ｓ，３Ｈ），４．８２−５．０５，５．１８−５．３０＊（ｍ，２Ｈ），５．９０＊，６．２２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．８６  −  ７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０３，８．０６＊（ｓ，１Ｈ），１０．８０，１０．８７＊（ｓ，１Ｈ）．
【０３６４】
実施例４０５：２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１６８】
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実施例４０４Ｂと同じであるが１−シアノシクロプロパンカルボン酸（３３２ｍｇ、２．９９ミリモル）を用いる手順を用いて調製した。ワークアップ後、約１５０ｍｇ（粗生成物の１０％）を分取ＳＦＣ（クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０ｍＭ、ＥＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２−ＥＰ  ５μｍ  ３０×２５０ｍｍ）により精製し、表題化合物を得た（９４ｍｇ、６６％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５７６．１０２８；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５７６．１００２．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，５＊：１）δ  １．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．８５−５，５．３１−５．４０＊（ｍ，２Ｈ），５．８５＊，６．４４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０３，８．１２＊（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８８＊，１１．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０３６５】
残存する材料（１２００ｍｇ）に、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＥｔＯＨ１００；フロー：７０ｍＬ／分；注射容量は１００ｍｇ／ｍＬのエタノール溶液で０．６ｍＬであった）を備えた分取ＳＦＣシステムを用いてキラル分離を施し、（１Ｒ）および（１Ｓ）鏡像異性体を得た。
異性体１（ピーク１）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＥｔＯＨ、４０℃）によると４７０ｍｇ、９８．３％  ｅｅ。［α］Ｄ５８９＋７８．９°（ｃ＝１、ＣＨ３ＣＮ）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５７６．１０２８；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５７６．１０３０．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，５＊：１）δ  １．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．８５−５，５．３１−５．４０＊（ｍ，２Ｈ），５．８５＊，６．４４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０３，８．１２＊（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８８＊，１１．２１（ｓ，１Ｈ）．
異性体２（ピーク２）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＥｔＯＨ、４０℃）によると５１５ｍｇ、９９．０％  ｅｅ。［α］Ｄ５８９−７９．４°（ｃ＝１、ＣＨ３ＣＮ）．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５７６．１０２８；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５７６．１０５７．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，５＊：１）δ  １．５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．８５−５，５．３１−５．４＊（ｍ，２Ｈ），５．８５＊，６．４４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０３，８．１２＊（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８８＊，１１．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０３６６】
実施例４０６：２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１６９】
0006448867.tif 000183
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）中、ギ酸（６．２０ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＨＡＴＵ（５９．１ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得て、それを、溶出剤として水（０．０８％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）およびＭｅＣＮの減少する極性の混合物を用いて分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（３５．０ｍｇ、６６．２％）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２０Ｈ１６Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５１１．０７６２；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５１１．０７４４．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２＊：１）δ  ３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７０−４．９１，５．０１−５．１８＊（ｍ，２Ｈ），５．７６＊，５．９９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．９５（ｍ，６Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．３８，８．４８＊（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．７７＊，１０．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０３６７】
実施例４０７：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１７０】
0006448867.tif 000184
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（５ｍＬ）中、オキセタン−２−カルボン酸（２５．４ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５０ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＯＨ１０〜９０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、２１．３％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６７．１０２４；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６７．１０１５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物；１３：２：２：１の比；主回転異性体／ジアステレオマーについてのデータが得られた）δ  ２．７３−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），４．４７−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．８２−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）．
【０３６８】
実施例４０８：２−（３−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１７１】
0006448867.tif 000185
ステップ１：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１７２】
0006448867.tif 000186
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０，６２ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（１４７ｍｇ、１，２４ミリモル）、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０，８１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０，３２６ｍＬ、１，８７ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＯＨ１０〜９０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、８３％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物；９．５：５：３：１の比；２つの主回転異性体／ジアステレオマーについてのデータが得られた）δ  １．０６＊，１．０９（ｄ，３Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３２（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．７６，５．７７＊（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．８８−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．６４，１０．７３＊（ｓ，１Ｈ）．
【０３６９】
ステップ２：Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１７３】
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α−ブロモトルエン（１０６ｍｇ、０，６２ミリモル）を、窒素下でＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０，５２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０３ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ１０〜９０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（２２０ｍｇ、６３．５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物；１０：６：３：１の比；２つの主回転異性体／ジアステレオマーについてのデータが得られた）δ  １．０６−１．１０（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３０（ｍ，７Ｈ），３．４３−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．０２−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８３（ｍ，１Ｈ），７．３１−８．０４（ｍ，１２Ｈ），１０．７５，１０．８４＊（ｓ，１Ｈ）．
【０３７０】
ステップ３：Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１７４】
0006448867.tif 000188
三臭化ホウ素（４１０ｍｇ、１，６４ミリモル）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０，３３ミリモル）の溶液に液滴添加し、窒素下で−４０℃に冷却した。得られた混合物を０℃で５時間撹拌した。
反応混合物を氷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜１０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（１３０ｍｇ、６０．３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物；５：３：１．６：１の比；２つの主回転異性体／ジアステレオマーについてのデータが得られた）δ  ０．９７−１．１８（ｍ，３Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．６９（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．７８−５．２７（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），７．３１−８．１２（ｍ，１２Ｈ），１０．６１，１０．８４＊（ｓ，１Ｈ）．
【０３７１】
ステップ４：Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化１７５】
0006448867.tif 000189
ＤＡＳＴ（０，０４７ｍＬ、０，３６ミリモル）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０，２０ミリモル）の溶液に液滴添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜２０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル）−２−（３−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（１００ｍｇ、７７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物；５：３：１．６：１の比；２つの主回転異性体／ジアステレオマーについてのデータが得られた）δ  １．０２−１．１７（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，４Ｈ），４．２７−４．７４（ｍ，４Ｈ），４．７８−５．２４（ｍ，２Ｈ），５．７８，５．８１＊（ｓ，１Ｈ），７．３３−８．０６（ｍ，１２Ｈ），１０．８４，１０．９０＊（ｓ，１Ｈ）．
【０３７２】
ステップ５：２−（３−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１７６】
0006448867.tif 000190
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０，１５ミリモル）およびＰｄ−Ｃ（１，６１１ｍｇ、０，０２ミリモル）を水素の雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ１０〜９０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（３−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドを得た（６０．０ｍｇ、６９．５％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ７Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５７１．１１３８；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５７１．１１４６．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ジアステレオマー／回転異性体の混合物、８＊：６：２：１、２つの主異性体についてのデータのみが報告された）δ  １．０７−１．１６（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，４Ｈ），４．３２−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．７９−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．７７，５．８０＊（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．７３，１０．７９＊（ｓ，１Ｈ）．
【０３７３】
実施例４０９：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１７７】
0006448867.tif 000191
Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１９ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン酸（２９．１ｍｇ、０．２８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（１００ｍｇ、９４％）。
この量の半分を、溶出剤として水（０．０８％ギ酸を含有）およびＭｅＣＮの減少する極性の混合物を用いて分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、次を得た。
異性体１（２０．０ｍｇ、３８．０％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６９．１１８１；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６９．１１９３．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，３＊：１）δ  ０．８２，０．９４＊（ｔ，３Ｈ），１．５０−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．２２，３．２３＊（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．００，４．１７−４．２６＊（ｍ，１Ｈ），４．７６−５．０２，５．１１−５．２０＊（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．２８＊，５．５８−５．６４（ｄ，１Ｈ），５．７９＊，６．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．５２，８．８６＊（ｓ，１Ｈ），１０．８５＊，１１．１３（ｓ，１Ｈ）．
異性体２（２０ｍｇ、３８％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  −Ｈ）−についての計算値  ５６７．１３８８；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６７．１３７９．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，９＊：１）δ  ０．８９−１．００（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２，３．２３＊（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０３，４．２３−４．３３＊（ｍ，１Ｈ），４．８２  -５．２４（ｍ，３Ｈ），５．８４，６．１１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．５３，８．７１＊（ｓ，１Ｈ），１０．８２＊，１０．９５（ｓ，１Ｈ）．
【０３７４】
実施例４１０〜４３３
実施例４１０〜４３３（表４Ａ）は、実施例４０１〜４０９に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例４１０：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−メチルブタノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４１１：２−（シクロプロピルアセチル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４１２：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）アセチル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４１３：２−［（３Ｓ）−３−フルオロブタノイル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４１４：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４１５：２−（３−フルオロプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４１６：２−［（１−エトキシシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４１７：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）アセチル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４１８：２−［（３Ｒ）−３−フルオロブタノイル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４１９：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（２−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２０：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸プロパン−２−イル
実施例４２１：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２２：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２３：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２４、異性体１：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２４、異性体２：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２５：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２６：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−３−イルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２７：２−［（１−シアノシクロプロピル）アセチル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２８：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４２９：２−（３−シアノプロパノイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４３０：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４３１：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４３２：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４３３：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【０３７５】
【表１４】
0006448867.tif 000192
【０３７６】
【表１５】
0006448867.tif 000193
【０３７７】
【表１６】
0006448867.tif 000194
【０３７８】
【表１７】
0006448867.tif 000195
【０３７９】
【表１８】
0006448867.tif 000196
【０３８０】
【表１９】
0006448867.tif 000197
【０３８１】
【表２０】
0006448867.tif 000198
【０３８２】
【表２１】
0006448867.tif 000199
【０３８３】
【表２２】
0006448867.tif 000200
【０３８４】
実施例４３５：２−アセチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１７８】
0006448867.tif 000201
ステップ１：Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１７９】
0006448867.tif 000202
１−（（３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０２ｍｇ、０．６７ミリモル）を酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）に懸濁した。ＩＰＡ中塩酸（１．４７３ｍＬ、７．３６ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した。反応物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１：１、５０ｍｌ）と同時蒸発させ、粗生成物をその塩酸塩として得た。生成物はさらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８５】
ステップ２：２−アセチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１８０】
0006448867.tif 000203
Ｎ−（３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ミリモル）および酢酸（１３．４２ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加後、次いでＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（０．２２２ｍＬ、０．３７ミリモル）５０％を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転換を示した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。相セパレーターを用いて層を分離し、真空で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＳＦＣ（クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ５μｍ  ３０×２５０ｍｍ）により分離し、２−アセチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（７９ｍｇ、７８％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１７Ｆ７Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５４３．０８２５；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５４３．０８３０．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，５＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２１，３．２２＊（ｓ，３Ｈ），４．７３−４．９４，４．９９−５．１＊（ｍ，２Ｈ），５．７１＊，５．９４（ｓ，１Ｈ），７．４９＊，７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９２  ＊，１１．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０３８６】
実施例４３６：２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１８１】
0006448867.tif 000204
ステップ１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１８２】
0006448867.tif 000205
１−（（２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０２ｍｇ、０．６７ミリモル）を酢酸イソプロピル（１．５ｍＬ）に懸濁した。ＩＰＡ中塩酸（１．５ｍＬ、７．５０ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した。反応物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１：１）と同時蒸発させた。表題化合物をその塩酸塩として得た（３５３ｍｇ、９９％）。淡紅色固体をさらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８７】
ステップ２：２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１８３】
0006448867.tif 000206
Ｎ−（２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド、ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８ミリモル）および１−シアノシクロプロパン−１−カルボン酸（１５．５２ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加後、次いでＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（０．１１１ｍＬ、０．１９ミリモル）５０％を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転換を示した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。相セパレーターカートリッジを用いて層を分離し、真空で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＳＦＣ（クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０ｍＭ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ５μｍ  ３０×２５０ｍｍ）により分離し、２−（１−シアノシクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（３１．６ｍｇ、５７．２％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ１８Ｆ７Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５９４．０９３３；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９４．０８９４．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，６＊：１）  δ  １．４４−１．８１（ｍ，４Ｈ），３．２２，３．２３＊（ｓ，３Ｈ），４．８６−５．００，５．３２−５．４２＊（ｍ，２Ｈ），６．０６＊，６．６４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０３，８．１２＊（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７４＊，１１．１１（ｓ，１Ｈ）．
【０３８８】
実施例４３７〜４４９
実施例４３７〜４４９（表４Ｂ）は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例４３７：２−アセチル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４３８：Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４３９：２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４０：Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４１：Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４２：Ｎ−［２−フルオロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４３：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４４：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２−（オキセタン−３−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４５：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４６：２−［（１−フルオロシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４７：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（２−メトキシブタノイル）−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４８：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロブチル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例４４９：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【０３８９】
【表２３】
0006448867.tif 000207
【０３９０】
【表２４】
0006448867.tif 000208
【０３９１】
【表２５】
0006448867.tif 000209
【０３９２】
【表２６】
0006448867.tif 000210
【０３９３】
【表２７】
0006448867.tif 000211
【０３９４】
【表２８】
0006448867.tif 000212
【０３９５】
実施例４５０：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）（１−２Ｈ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１８４】
0006448867.tif 000213
２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（０．１５６ｇ、０．３０ミリモル）をＣＤ３ＯＤ（２ｍＬ）と混合し、トリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５９ミリモル）を添加した。得られた混合物を環境温度で１８時間撹拌した。沈殿物が形成しており、混合物をＣＤ３ＯＤ（３ｍＬ）で希釈し、５０℃で３時間加熱した。次に混合物を環境温度で２０時間撹拌した。酢酸（２．１当量）を添加し、混合物を水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）間で分配した。層を相セパレーター内で分離し、有機層を低圧下で濃縮し、白色固体を得た（０．１６０ｇ、１０２％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１７ＤＦ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２６．０９８２；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２６．０９６４．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，３Ｈ），５．０６−５．２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０３９６】
（１Ｒ）および（１Ｓ）鏡像異性体の分離：
ラセミ化合物（０．１４ｇ）を、ＹＭＣ  ＳＡ（ＩＡ）カラム（２５０×２０、ＣＯ２（１２０バール）中３５％イソプロピルアルコール１００、フロー：７０ｍＬ／分；注射容量は、１４ｍｇ／ｍＬのエタノール／ジクロロメタンの１／１溶液で５．０ｍＬであった）を備えた分取ＳＦＣシステムにより鏡像異性体に分離した。
異性体１（ピーク１）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：ＹＭＣ  ＳＡ（ＩＡ）カラム、１５０×３ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中４０％ＩＰＡ、４０℃）によると、０．０６５ｇ、９９．４％  ｅｅ。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１７ＤＦ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２６．０９８２；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２６．０９８９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、回転異性体の混合物、６：１、主回転異性体についてのデータのみが報告された）δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），  ８．０２（ｓ，１Ｈ）．
異性体２（ピーク２）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：ＹＭＣ  ＳＡ（ＩＡ）カラム、１５０×３ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中４０％ＩＰＡ、４０℃）によると、０．０７３ｇ、９６．６％  ｅｅ。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１７ＤＦ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２６．０９８２；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２６．０９７８．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、回転異性体の混合物、６：１、主回転異性体についてのデータのみが報告された）δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０３９７】
実施例４５１：（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１８５】
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ステップ１：（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１８６】
0006448867.tif 000215
１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｇ、２２６．６ミリモル）を酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）に懸濁した。イソプロピルアルコール中塩酸（５００ｍＬ、２５００．００ミリモル）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間半撹拌し、次に蒸発フラスコに移した。溶媒を３０℃の槽内温度、低圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１：１  ８００ｍｌ）およびヘプタン（２×４００ｍＬ）と同時蒸発させ、その後に真空下で２０時間乾燥した。（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドの塩酸塩（１２５ｇ、１０６％）を、固体として得て、さらに精製せずに次のステップで用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２３（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．０６  ｂ（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｓ，１Ｈ）１１．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０３９８】
ステップ２：（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１８７】
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（１Ｒ）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド塩酸塩（１２５ｇ、２１６．８２ミリモル）を酢酸エチル（１２５０ｍＬ）に溶解した。酢酸（２４．８２ｍＬ、４３３．６４ミリモル）およびピリジン（７３．８ｍＬ、８６７．２９ミリモル）を添加した。酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２５８ｍＬ、４３３．６４ミリモル）を緩徐に１０分かけて添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、クエン酸の水溶液（１Ｍ、２×７５０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３（４％、２×７５０ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、得られた灰色がかった泡状物を粉砕し、真空下で一晩乾燥した。粗製固体（１２３ｇ）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、材料をシリカゲルのプラグ（４５０ｇ）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で溶出した。濾液を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、１０℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（２７５ｍＬ）を緩徐に添加した。ヘプタンの半分の添加後、種晶を添加した。添加後、混合物の温度を５５℃に５０分間上昇させた。次に１０〜５５℃間の循環をさらに２回繰り返した。沈殿物を、Ｐ３ガラスフィルターを用いて濾過除去し、固体をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１  ４００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、次に真空乾燥器、３０℃で２時間乾燥する前、漏斗内で３０分間乾燥した。（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（６２．６ｇ、５１．５％）を固体として得た（ｍｐ＝２２８℃）。
分析的キラルＳＦＣ  ９９．９％  ｅｅ（分析条件：ＡＣＮ中化合物１ｍｇ／ｍｌ；ＣｅｌｌｕＣｏａｔカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＩＰＡ、４０℃、２４０ｎｍ）。［α］Ｄ５８９＋１０８°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＣＮ、２０℃）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２５．０９１９；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２５．０９１７． １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．２２，３．２３＊（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），４．９８−５．１１＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．００＊，８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７０＊，１０．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０３９９】
母液を蒸発させ、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（９０ｍＬ）を緩徐に添加した。ヘプタンの約半分の添加後、種晶を添加し、混合物を５５℃に６４時間加熱した。固体を濾過除去し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１：１、１２０ｍＬ）およびヘプタン（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、漏斗内で１５分間、次に真空下、４０℃で７２時間乾燥した。そのようにして（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（３０，０ｇ、２４，７％）の２番目のバッチが固体として得られた。分析的キラルＳＦＣ（分析条件：ＡＣＮ中化合物１ｍｇ／ｍｌ；ＣｅｌｌｕＣｏａｔカラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＩＰＡ１００、４０℃、２４０ｎｍ）によると、９８．３％  ｅｅ。［α］Ｄ５８９＋１０３°（ｃ＝１．０、ＡＣＮ）。
【０４００】
種晶は、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンからの結晶化により、上記のように調製した４４０ｍｇの粗製物（１Ｒ）−２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドから得て、混合物を一晩攪拌放置した。固体を濾過除去し、無色固体（３７７ｍｇ、８５％）を得て、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４、１，３ｍｌ）およびヘプタン（１ｍＬ）で洗浄した。
【０４０１】
実施例４５２：（１Ｒ）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２−メチルオキセタン−２−イル）カルボニル］−５−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１８８】
0006448867.tif 000217
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド、ＨＣｌ（６２０ｍｇ、１．１９ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、これに２−メチルオキセタン−２−カルボン酸（２７８ｍｇ、２．３９ミリモル）およびピリジン（０．２４２ｍＬ、２．９９ミリモル）、次いでＴ３Ｐ（１．４２３ｍＬ、２．３９ミリモル、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転換を示した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。相セパレーターを用いて層を分離し、真空で濃縮した。粗生成物（６９０ｍｇ）を、ＹＭＣ  ＳＡ（ＩＡ）カラム（２５０×２０、５μＭ、ＣＯ２（１６０バール）中１８％ＩＰＡ、フロー：７０ｍＬ／分；注射容量は１３８ｍｇ／ｍＬのエタノール溶液で０．３０ｍＬであった）を備えた分取ＳＦＣシステムで精製した。
異性体１（ピーク１）：分析的キラルＳＦＣ（分析条件：ＹＭＣ  ＳＡ（ＩＡ）カラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＩＰＡ、４０℃）によると、１６０ｍｇ、２３％の収量；９９．９％  ｅｅ。［α］Ｄ５８９＋９２°（ｃ＝０．６、ＣＨ３ＣＮ）．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５８１．１１８１；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８１．１１８２．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１：１  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ  １．５１（ｓ，１．５Ｈ），１．６３（ｓ，１．５Ｈ），２．５１−２．７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，０．５Ｈ），３．１７（ｓ，１．５Ｈ），３．２０（ｓ，１．５Ｈ），４．３４−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，０．５Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｄ，０．５Ｈ），５．８５（ｓ，０．５Ｈ），６．４９（ｓ，０．５Ｈ），７．６３（ｄｄ，２Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，２．５Ｈ），７．８１（ｄ，０．５Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，０．５Ｈ），８．０３（ｓ，０．５Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，０．５Ｈ），１０．８６（ｓ，０．５Ｈ）．
異性体２（ピーク２）：１７２ｍｇ、２５％の収量；９８．５％  ｅｅ。ｂｙ分析的キラルＳＦＣ（分析条件：ＹＭＣ  ＳＡ（ＩＡ）カラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、３．５ｍｌ／分、ＣＯ２（１２０バール）中２５％ＩＰＡ、４０℃）。［α］Ｄ５８９＋９４°（ｃ＝０．６、ＣＨ３ＣＮ）．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５８１．１１８１；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８１．１１５９．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１：１  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ  １．６１（ｓ，１．５Ｈ），１．６４（ｓ，１．５Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，０．５Ｈ），３．１９（ｓ，１．５Ｈ），３．２（ｓ，１．５Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，０．５Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．３３−４．４（ｍ，０．５Ｈ），４．４６−４．５２（ｍ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，０．５Ｈ），４．９６（ｓ，０．５Ｈ），５．０２（ｄ，０．５Ｈ），５．３３（ｄ，０．５Ｈ），５．８４（ｓ，０．５Ｈ），５．９５（ｓ，０．５Ｈ），７．６１（ｄｄ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，２．５Ｈ）．
【０４０２】
実施例４５３：Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
【化１８９】
0006448867.tif 000218
イソシアン酸メチル（２１．９９ｍｇ、０．３９ミリモル）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８ミリモル）の混合物に添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和鹹水で洗浄した。層を分離し、有機層を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭで粉砕した。得られた固体を濾過により収集し、真空下で乾燥する前にＤＣＭで洗浄した。表題化合物（８４ｍｇ、８１％）を無色固体として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５４０．１０２８；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５４０．１０５０．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ２．６４（ｄ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｑ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
【０４０３】
実施例４５４〜４５６
実施例４５４〜４５６（表４Ｃ）は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例４５４：Ｎ２−エチル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
実施例４５５：Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
実施例４５６：Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
【０４０４】
【表２９】
0006448867.tif 000219
【０４０５】
実施例５００：２−アセチル−５−（シクロプロピルスルファモイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１９０】
0006448867.tif 000220
ＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９２ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−アセチル−５−（シクロプロピルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（８８ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、暗色固体を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜１００％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−アセチル−５−（シクロプロピルスルファモイル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、２２．９４％）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６６．１１８４；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６６．１１８５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４．５＊：１）δ  ０．３６−０．５４（ｍ，４Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１０（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．９３，５．００−５．０９＊（ｍ，２Ｈ），５．７１＊，５．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．００，８．０２＊（ｄ，１Ｈ），８．６７＊，８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７１＊，１０．９４  （ｓ，１Ｈ）．
【０４０６】
実施例６００：５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１９１】
0006448867.tif 000221
ＨＣｌ（気体）を、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）中、５−（シクロプロピルスルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、２．１４ミリモル）の溶液に通気し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。反応混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色油を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ０〜３０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（０．７５０ｇ、６９．１％）を淡黄色固体として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５０９．０９７０；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５０９．０９５７．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９８−１．２（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．５３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８８（ｍ，４Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０４０７】
実施例６０１：２−アセチル−５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１９２】
0006448867.tif 000222
５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（２ｍＬ）中のＡｃＯＨ（６．２μｌ、０．１１ミリモル）、ＨＡＴＵ（４１．１ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色油を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜７０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物（５０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５５１．１０７５；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５５１．１０７１．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４．５＊：１）０．９７−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．９８，２．１４＊（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．９１（ｍ，１Ｈ），４．７３−５．１１（ｍ，２Ｈ），５．７２＊，５，９２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．６６，８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．７１＊，１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０４０８】
実施例６０２：５−（シクロプロピルスルホニル）−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル
【化１９３】
0006448867.tif 000223
メチルカルボノクロリダート（２２．３０ｍｇ、０．２４ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）に液滴添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ１０〜８０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物（４０ｍｇ、５９．８％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６７．１０２４；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６７．１０４１．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．３＊：１）δ  ０．９８−１．２１（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４，３．７１＊（ｓ，３Ｈ），４．７９−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．６８＊，５．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．７９＊，１０．８１（ｓ，１Ｈ）．
【０４０９】
実施例６０３〜６０９
実施例６０３〜６０９（表６）は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。実施例６１０は、実施例３１４または４５３に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例６０３：５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例６０４：５−（シクロプロピルスルホニル）−２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例６０５：５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例６０６：５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例６０７：２−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例６０８：５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例６０９：５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例６１０：５−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−Ｎ２−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
【０４１０】
【表３０】
0006448867.tif 000224
【０４１１】
【表３１】
0006448867.tif 000225
【０４１２】
【表３２】
0006448867.tif 000226
【０４１３】
実施例７００：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１９４】
0006448867.tif 000227
ＨＣｌ（気体）（０．１７１ｍＬ、５．６３ミリモル）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中、１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５３ｇ、５．６３ミリモル）の溶液を通過させた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物（２．１１０ｇ、７１．１％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５２７．１０７５；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５２７．１０７１．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１０（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．８９（ｍ，４Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０４１４】
実施例７０１：２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１９５】
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ＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）、ギ酸（１３．９９ｍｇ、０．３０ミリモル）およびＨＡＴＵ（６３．６ｍｇ、０．１７ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ０〜５０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物（６７．０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５５５．１０２４；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５５５．１１７．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．７＊：１）δ  ３．１１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），４．７２−４．９４，５．０３−５．２１＊（ｍ，２Ｈ），５．７８＊，６．００（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．９４（ｍ，６Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．４０，８．５０＊（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．７９＊，１０．８９（ｓ，１Ｈ）．
【０４１５】
実施例７０２：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１９６】
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ギ酸の代わりに酢酸を用いる以外では実施例７０１における手順に従い、ワークアップ後、褐色油を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ０〜３０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物（２０ｍｇ、６．６７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６９．１１８１；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６９．１１９７．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４．２＊：１）δ  １．９８，２．１４＊（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），４．７２−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．７２＊，５．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．７３＊，１１．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０４１６】
実施例７０３：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１９７】
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ギ酸の代わりに１−メトキシシクロプロパンカルボン酸を用いる以外では実施例７０１における手順に従い、無色固体を粗生成物として得て、それを水中ＭｅＣＮ０〜７０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（１−メトキシシクロプロパンカルボニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（５０．８ｍｇ、８６％）を無色固体として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ７Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ６２５．１４４３；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６２５．１４６１．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２．２＊：１）δ  ０．８３−１．２７（ｍ，４Ｈ），３．１１，３．１２＊（ｓ，３Ｈ），３．１９，３．３６＊（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，４Ｈ），４．８６−５．０４，５．１８−５．３１＊（ｍ，２Ｈ），５．９０＊，６．２２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．６６，８．６８＊（ｓ，１Ｈ），１０．８２，１０．９０＊（ｓ，１Ｈ）．
【０４１７】
実施例７０４〜７０６（表７）は、先行する実施例に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。実施例７０７は、実施例３１４または４５３に記載される場合と同様の手順を用いて調製した。
実施例７０４：１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル
実施例７０５：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例７０６：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（メトキシアセチル）−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
実施例７０７：Ｎ１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−Ｎ２−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，２−ジカルボキサミド
【０４１８】
【表３３】
0006448867.tif 000231
【０４１９】
【表３４】
0006448867.tif 000232
【０４２０】
実施例８００：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１９８】
0006448867.tif 000233
ジエチルアミン（５９．７ｍｇ、０．８２ミリモル）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（６０ｍｇ、０．０８ミリモル）に窒素下、２５℃で１０分間かけて添加した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ５０〜７０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（２５．０ｍｇ、５９．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２０Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５１３．０９１９；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５１３．０９２７．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、回転異性体の混合物、４．５＊：１、主異性体のみが報告された）δ  ３．４３（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３３−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，４Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０４２１】
実施例８０１：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化１９９】
0006448867.tif 000234
三臭化ホウ素（４８５ｍｇ、１．９３ミリモル）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３９ミリモル）に液滴添加し、窒素下で−４０℃に３０分間かけて冷却した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。沈殿物を濾過により収集し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（４２．０ｍｇ、１７．９５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５５５．１０２４；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５５５．１０１９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４．４＊：１）δ  １．９８，２．１４＊（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），４．７８−４．９１，５．００−５．０７＊（ｍ，３Ｈ），５．７４＊，５．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．７８（ｍ，５Ｈ）７．８３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，１Ｈ），８．６４＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７０＊，１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０４２２】
実施例８０２：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２００】
0006448867.tif 000235
ステップ１：５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（１−メトキシシクロプロパンカルボニル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化２０１】
0006448867.tif 000236
ＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４８ミリモル）を、窒素下で５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）、１−メトキシシクロプロパンカルボン酸（３７．１ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＨＡＴＵ（６６．７ｍｇ、０．１８ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ０〜７０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物（１２０ｍｇ、１０４％）を無色乾燥フィルムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２３】
ステップ２：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−２−［（１−メトキシシクロプロピル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２０２】
0006448867.tif 000237
トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．２７０ｍＬ、１．６６ミリモル）を、窒素下でＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（１−メトキシシクロプロパンカルボニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１７ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶出剤として水（０．１％ＴＦＡを含有）およびＭｅＣＮの減少する極性の混合物を用いるＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム）により精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、表題化合物（３２．０ｍｇ、３１．７％）を無色固体として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ７Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ６１１．１２８７；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６１１．１３０４．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，２．２＊：１）δ  ０．８７−１．２２（ｍ，４Ｈ），３．２０，３．３６＊（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），４．８５−５．３１（ｍ，３Ｈ），５．９０＊，６．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．６６，８．６８＊（ｓ，１Ｈ），１０．８２，１０．８９＊（ｓ，１Ｈ）．
【０４２４】
実施例９００：５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２０３】
0006448867.tif 000238
ジエチルアミン（１．５ｍＬ、０．１９ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１５０ｍｇ、０．１９ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、９４％）をＬＣＭＳにより検出した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ０〜４０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（１００ｍｇ、９４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５４８．１０８７；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５４８．１０９８．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９９−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．８９（ｍ，７Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０４２５】
実施例９０１：２−アセチル−５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２０４】
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Ａｃ２Ｏ（０．１３８ｍＬ、１．４６ミリモル）を、窒素下、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色固体を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｗａｔｅｒｓ（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂ〜５４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍにより精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、２−アセチル−５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（６０．０ｍｇ、６９．７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５９０．１１８４；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９０．１１８５．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．００−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３３（ｍ，２Ｈ），２．００，２．１６＊（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．８５−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．７５＊，５．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２−８．０４（ｍ，７Ｈ），８．６６＊，８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．７１＊，１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０４２６】
実施例９０２：５−｛［（１−シアノシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸メチル
【化２０５】
0006448867.tif 000240
メチルカルボノクロリダート（６９．０ｍｇ、０．７３ミリモル）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）に窒素下、０℃で１０分間かけて液滴添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ、カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で５２％Ｂ〜５２％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．５０分により精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、５−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸メチルを得た（６０．０ｍｇ、６７．８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ：（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ６０６．１１３３；実測値（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）６０６．１１６０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．５＊：１）δ  １．００−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，５Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．６７−５．７４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７８＊，１０．８０（ｓ，１Ｈ）．
【０４２７】
実施例１０００：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２０６】
0006448867.tif 000241
１−｛［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．２１ミリモル）を酢酸イソプロピル（１ｍＬ）に溶解した。ＩＰＡ中５Ｍ塩酸（１ｍＬ、５．００ミリモル）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１：１  ２０ｍｌ）と同時蒸発させた。Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドＨＣｌ塩（１００ｍｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。材料はさらに精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２８】
実施例１００１：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２０７】
0006448867.tif 000242
Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミドＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２ミリモル）および酢酸（７．３５μｌ、０．１３ミリモル）、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（０．１２７ｍＬ、０．２１ミリモル）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相セパレーターカートリッジを用いて層を分離し、ＤＣＭを真空で除去した。生物学的スクリーニングのための試料を精製した。装置：ＳＦＣ−ＭＳ。クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０ｍＭ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＣ２  ＢＥＨ  ２−ＥＰ  ３．５μｍ  ３×１００ｍｍ。２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（４２．５ｍｇ、７０．１％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６７．１３８８；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６７．１３８１． 
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  ０．９６（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９，２．１４＊（ｓ，３Ｈ），３．２０，３．２２＊（ｄ，２Ｈ），４．７５−４．９１，５−５．０９＊（ｍ，２Ｈ），５．７２＊，５．９２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７９（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９７＊，８．００（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．７１＊，１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０４２９】
実施例１１００：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２０８】
0006448867.tif 000243
ＴＦＡ（３ｍＬ、４０ミリモル）を、窒素下、０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．０８ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｗａｔｅｒｓ（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂ〜５４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍにより精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た（４０．０ｍｇ、６１．５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５３９．１０７５；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５３９．１０６９．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．５１−０．６１（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）．
【０４３０】
実施例１１０１：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２０９】
0006448867.tif 000244
Ａｃ２Ｏ（１５．１７ｍｇ、０．１５ミリモル）を、窒素下、０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｗａｔｅｒｓ（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂ〜５４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍにより精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（４０．０ｍｇ、４６．４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５８１．１１８１；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８１．１２０８．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  ０．４８−０．６０（ｍ，４Ｈ），２．００，２．１６＊（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．７６−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．３４，５．３５＊（ｓ，１Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），８．６５＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７０＊，１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０４３１】
実施例１１０２：２−ホルミル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２１０】
0006448867.tif 000245
ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（１ｍＬ）中、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）、ギ酸（６８．４ｍｇ、１．４９ミリモル）およびＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４５ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：Ｗａｔｅｒｓ（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂ〜５４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍにより精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、２−ホルミル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（６２．０ｍｇ、５９．０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６７．１０２４；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６７．１００４．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，１．７＊：１）δ  ０．４８−０．６１（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．９２，５．０２−５．１８＊（ｍ，２Ｈ），５．３４，５．３５＊（ｓ，１Ｈ），５．７７＊，５．９９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．４０，８．４９＊（ｓ，１Ｈ），８．６５＊，８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．７６＊，１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０４３２】
実施例１１０３：Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ヒドロキシアセチル）−５−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２１１】
0006448867.tif 000246
ＤＩＰＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３ミリモル）を、窒素下でＤＣＭ（２ｍＬ）中、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）、２−ヒドロキシ酢酸（４２．４ｍｇ、０．５６ミリモル）およびＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４５ミリモル）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、無色乾燥フィルムを得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で３０Ｂ〜３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍにより精製し、所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）スルホニル）イソインドリン−１−カルボキサミドを得た（１８．００ｍｇ、２７．１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ７Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５９７．１１３０；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５９７．１１３０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，５＊：１）δ  ０．４９−０．５９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．８５−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．８３−５．２１（ｍ，３Ｈ），５．３５，５．３６＊（ｓ，１Ｈ），５．７９＊，６．００（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．６７＊，８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．７６＊，１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０４３３】
実施例１２００：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２１２】
0006448867.tif 000247
ステップ１：２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ヒドロキシプロピル）チオ）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化２１３】
0006448867.tif 000248
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２−アセチル−５−ブロモ−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（８３ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液を、キサントホス（９．１４ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．２４ｍｇ、７．９０マイクロモル）および１−メルカプトプロパン−２−オール（１０２ｍｇ、１．１１ミリモル）を添加する前、脱気した。反応物を８０℃に４０分間加熱した。反応物を真空で濃縮し、残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０〜４０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ヒドロキシプロピル）チオ）イソインドリン−１−カルボキサミド（６０．０ｍｇ、７０．８％）を泡状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．１５（ｄ，３Ｈ），１．９６，２．１２＊（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．９７（ｍ，３Ｈ），５．５６＊，５．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．６２＊，８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．５５＊，１０．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０４３４】
ステップ２：２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２１４】
0006448867.tif 000249
２−アセチル−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−５−（（２−ヒドロキシプロピル）チオ）イソインドリン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、これにｍＣＰＢＡ（≧７７％）（６０．２ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにおいて、スルホキシドをまだ認めることができた。ｍＣＰＢＡ（≧７７％）（２５．０６ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加し、反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水性ＮａＯＨで洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を相セパレーターカートリッジを用いて乾燥し、溶媒を真空で除去した。生物学的スクリーニングのための試料を精製した：装置：ＳＦＣ２−ＭＳ。クロマトグラフ条件：ＭｅＯＨ／ＮＨ３２０ｍＭ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｈｉｌｉｃ  ５μ  ３０×２５０ｍｍ。２−アセチル−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（２８．４ｍｇ、４４．７％）。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５６９．１１８１；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５６９．１１７８．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，４＊：１）δ  １．０９−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．９９，２．１５＊（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８８，４．９９−５．０８＊（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），５．７２＊，５．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９５＊，７．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７＊，８．７０（ｓ，１Ｈ），１０．７０＊，１０．９４（ｄ，１Ｈ）．
【０４３５】
実施例１３００：５−｛［（１−フルオロシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２１５】
0006448867.tif 000250
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）スルホニル）−１−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３１ミリモル）に添加し、窒素下で０℃に冷却した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、５−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、５９．３％）を油として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ７Ｎ２Ｏ４Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５４１．１０３２；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５４１．１０４９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ０．６９−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），４．３４−４．４４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０４３６】
実施例１３０１：２−アセチル−５−｛［（１−フルオロシクロプロピル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド
【化２１６】
0006448867.tif 000251
酢酸無水物（１５１ｍｇ、１，４８ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０，１５ミリモル）に窒素下、０℃で１０分間かけて液滴添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷／水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、褐色油を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で３９％Ｂ〜４７％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３３分により精製した。所望される化合物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、２−アセチル−５−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イソインドリン−１−カルボキサミド（５４ｍｇ、６２％）を固体として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ７Ｎ２Ｏ５Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ５８３．１１３８；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）５８３．１１３５．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物，３．５＊：１）δ  ０．６６−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９，２．１４＊（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），４．７８−４．９０，５．０１−５．０７＊（ｍ，２Ｈ），５．７３＊，５．９３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．６４＊，８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．６９＊，１０．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０４３７】
生物学的データ
式Ｉに記載の化合物はＲＯＲγ修飾因子であり、その活性は以下のアッセイの１つにおいて測定した。
【０４３８】
ＲＯＲγ放射リガンド競合結合アッセイ（ＳＰＡ）
このアッセイの目的は、トリチウム化２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミドとの競合により、ＲＯＲγリガンド結合ドメインに結合する化合物を同定することである。
【０４３９】
トリチウム化２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミドの調製
【化２１７】
0006448867.tif 000252
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化２１８】
0006448867.tif 000253
４−ブロモチオフェン−２−アミンのトリフルオロ酢酸塩（２．４５ｇ、８．４２ミリモル、Ｎ−（４−ブロモ−２−チエニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ中ＴＦＡでの脱保護により得られた）を、窒素下でＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（２ｇ、８．７６ミリモル）、ＥＤＣ（２．０１６ｇ、１０．５１ミリモル）およびＤＭＡＰ（３．２１ｇ、２６．２９ミリモル）に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）および飽和鹹水（１２５ｍＬ）で順に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ１０％〜６０％の溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、Ｎ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（２．０ｇ、６１％）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９，（ｔ，３Ｈ），３．２６（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．０６，（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）．
【０４４０】
ステップ２：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミド
【化２１９】
0006448867.tif 000254
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．４２ｍｇ、０．０１ミリモル）を、窒素下、２５℃で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）、（２−（メトキシメチル）フェニル）ホウ酸（８５ｍｇ、０．５２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７ミリモル）に添加した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０×２ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を、水中ＭｅＣＮ５〜５０％の溶出勾配でのフラッシュ（Ｃ１８フラッシュ）クロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥し、２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミド（８１ｍｇ、７３．２％）を固体として得た。
ＨＲＭＳ：（Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ４Ｓ  ＋Ｈ）＋についての計算値  ４３０．１１３３；実測値：（ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋）４３０．１１４７．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（ｔ，３Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０４４１】
ステップ３：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミドのトリチウム化
２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミド（２．３ｍｇ、５．３５マイクロモル）および１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１．３ｍｇ、５．７８マイクロモル）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次に窒素流により濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０μｌ、１４４．２８マイクロモル）を添加し、溶液を、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、２．８２マイクロモル、１０％Ｐｄ）を含有するトリチウム化したバイアルに移した。バイアルを３回の凍結−ポンプ−解凍−サイクルにより脱気した。フラスコをＴ２ガス（２９０ＧＢｑ）で充填した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。Ｔ２ガスを洗浄床を介して回収し、反応混合物を窒素流により濃縮した。ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素流により濃縮した。この手順を３回繰り返した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（全部で１５ｍＬ）に溶解した。蒸発後、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＨＯＡｃ  ９５／５／０．５緩衝液中アセトニトリル５〜９５％の勾配を用いるＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ｍｍ）での１５ｍＬ／分のフローで４０分にわたる分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を２４４ｎｍでのＵＶにより検出した。収量：１７１７ＭＢｑ。
【０４４２】
タンパク質生成
ヒトＲＯＲγ（リガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ  ＬＢＤ）を大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１ＤＥ３  Ｓｔａｒ）で発現させ、融合タンパク質：Ｎ−６ｘＨＮ−Ａｖｉ−ＧＳＴ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγ  ＬＢＤ（Ｓ２５８−Ｋ５１８）としてｐＥＴ２４ａ（＋）にサブクローニングした。ＬＢＤ（２５８−５１８）は、タンパク質配列：
【化２２０】
0006448867.tif 000255
内の下線部である。細菌を自己誘導培地（ストック５０×ＺＹＭ−５０５２：２５％グリセロール、２．５％グルコース、１０％ラクトース）、３ｍＭのＭｇＯＡｃおよび１００ｕｇ／ｍｌのＫａｎ  Ａを有するＴＢ中で成長させた。培養物を１８０ｒｐｍ、３７℃でインキュベートした。ＯＤ６００  １．９で温度を２０℃に下げ、ＯＤ６００  ７．９で細胞を回収した。遠心分離後、細菌ペレットを氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、２０ｍＭイミダゾール、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、１×プロテアーゼ阻害剤（完全、Ｒｏｃｈｅ）、１ｕｌのベンゾナーゼ／１００ｍｌの緩衝液（Ｅ１０１４、Ｓｉｇｍａ））に再懸濁した。細胞破壊剤を用いて、３０ｋｐｓｉ、氷上で溶解を行った。細胞片を除去するため、試料を４℃、４８０００×ｇ（２００００ｒｐｍ）で２０分間遠心した。
【０４４３】
タンパク質は、室温で２つのステップにおいて精製した。ＡＫＴＡ  ＦＰＬＣシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いて可溶化液が５ｍｌのＨｉｓＴｒａｐ粗製カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を流れる場合の第１の親和性精製ステップにて６ｘＨＮタグを用いた。親和性精製緩衝液Ａ（２０ｍＭトリス  ｐＨ８．０、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、２０ｍＭイミダゾール、１ｍＭ  ＴＣＥＰ）で洗浄後、タンパク質を階段状勾配（５０−１００−１５０−２００−２５０−３００−５００ｍＭのイミダゾール）で溶出した。容量０．５ｍｌの画分を収集し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｎｏｖｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍ）およびクーマシー染色を用いて分析した。（５０ｍＭイミダゾール溶出ステップから）予想される分子量を有するタンパク質を含有する画分をプールした。プールはまた、遊離ＧＳＴに対応する分子量を有するタンパク質を含有した。ＧＳＴをＧＳＴ−ＲＯＲγから分離するため、第２のサイズ排除精製ステップを、サイズ排除／貯蔵緩衝液（２０ｍＭトリス  ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ）、０．８ｍｌ／分でＳＥＣ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ２００  １６／６０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いて実施した。容量０．５ｍｌの画分を収集し、上記のようなゲル上で分析した。遊離ＧＳＴに対応する極めて低いレベルのバンドを有する画分をプールし、液体窒素中で凍結し、ＳＰＡ結合アッセイにおける使用のため、−８０℃で貯蔵した。
【０４４４】
アッセイプロトコル
シンチレーション近接アッセイを、白色ポリスチレンの平底３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８１０７５）内で実行した。アッセイは、反応容量４０μｌで実施した。ＤＭＳＯ０．４μｌ中の様々な濃度の試験リガンドを、音響液体ディスペンサー（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を用いてアッセイプレートに添加した。試験リガンドに３０μｌを添加する前、４ｎＭの精製Ｎ−（ＨＮ）６−ＧＳＴ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγ（２５８−５１８）をアッセイ緩衝液（２０ｍＭトリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．２５％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ）中、４０μｇの酸化イットリウム（ＹＯｘ）グルタチオンのＳＰＡイメージングビーズと混合した。トリチウム化２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（メトキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）アセトアミド１０μｌをアッセイ緩衝液（最終濃度、２５ｎＭ）中の試験プレートに添加する前、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした。試験プレートを１６時間インキュベートし、ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙイメージング装置を用いて読み取った。
【０４４５】
生データを分析し、化合物におけるＩＣ５０およびＫｉ値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを用いて算出した。方程式１：
化合物の％効果＝１００＊［（Ｘ−最小）／（最大−最小）］
（式中、Ｘは、最小（媒体）および最大（参照化合物）阻害コントロールに基づく、化合物における正規化値を表す）
を用いて、生データを％効果に変換した。
放射性リガンド結合を５０％阻害する試験リガンドの濃度（すなわちＩＣ５０）を、％効果対試験リガンド濃度をプロットし、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｍａｒｔ  ｆｉｔアルゴリズムを用いてデータをフィッティングすることにより算出した。Ｋｉは、方程式Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］＝２５ナノモル／Ｌ、Ｋｄ＝１７ナノモル／Ｌである）を用いてＩＣ５０値から算出する。
【０４４６】
ＲＯＲγ補因子動員アッセイ（ＦＲＥＴ）
ペプチドＳＲＣ−１（ＮＣＯＡ１＿６７７−＿７００）のＲＯＲγリガンド結合ドメインへの動員のインバースアゴニストの同定のためのハイスループットコアクチベーター結合アッセイを確立した。
【０４４７】
タンパク質生成
ヒトＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤを、融合タンパク質：Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）として大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１ＤＥ３  Ｓｔａｒ）で発現させ、ｐＥＴ２４ａ（＋）にサブクローニングした。ＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）は、タンパク質配列：
【化２２１】
0006448867.tif 000256
内の下線部である。細菌コロニーを採取し、２５ｍＭ  （ＮＨ４）２ＳＯ４、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．８％ｖ／ｖグリセロール、０．０５％ｗ／ｖのグルコース、０．２％ｗ／ｖのα−ラクトース、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４および２００μｇ／ｍｌのカナマイシンを添加した１６×５００ｍＬのＴＢ培地に接種し、自己誘導を促進した。２００ｒｐｍ、３７℃で２時間インキュベーション後、温度を２０℃に低下させた。ＯＤ６００が１２．４の時、温度をさらに１６℃に低下させた。ＯＤ６００が２４の時、細胞を４℃、４０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により収集した。約３２０ｇのペレットを−８０℃で貯蔵した。
【０４４８】
ペレットを、溶解緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、２錠のプロテアーゼ阻害剤／溶解緩衝液（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、Ｒｏｃｈｅ）１００ｍＬ、ベンゾナーゼ４μｌ／溶解緩衝液（Ｅ１０１４、Ｓｉｇｍａ）１００ｍＬ、ｐＨ８．０）１６００ｍＬに再懸濁した。細胞破壊剤（Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて２５ｋｐｓｉで溶解を実施した。全溶解（ｗｈｏｌｅ  ｌｙｓｉｓ）手順の期間、試料を氷上で維持した。細胞片の除去のため、溶解細胞を４℃、１４３７１９×ｇ（４３０００ｒｐｍ）で４５分間超遠心した。上清を−８０℃で貯蔵した。
【０４４９】
解凍した上清は、Ｎ−６ｘＨＮタグを、洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭイミダゾール、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、ｐＨ８．０）で洗浄したＮｉＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）１００ｍＬとともに用いて捕捉し、室温で磁気バーを用いて緩徐に撹拌した。１．５時間後、磁器漏斗（ふるいサイズ２）を介する真空吸引により上清を除去した。樹脂を捕捉したタンパク質とともに洗浄緩衝液７００ｍＬで洗浄し、フィルター（ＧＥ）を有する３つのＰＤカラムに移した。各カラムを、溶出緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３００ｍＭイミダゾール、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、ｐＨ８．０）１０ｍＬ＋９０ｍＬで溶出し、収集した。カラムからの全画分をプールし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｎｏｖｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍ）で分析し、クーマシーで染色した。プールした試料を、３０Ｋカットオフを伴う濃縮装置（Ａｍｉｃｏｎ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を４０００ｒｐｍおよび４℃で用いて約３０ｍＬに濃縮した。濃縮した試料を、４℃、３００００×ｇで１５分間清澄化した。遠心分離後、小ペレットの凝集タンパク質が可視化され、それを廃棄した。サイズ排除カラム（ＸＫ５０／６０，ＧＥ）では、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００樹脂（ＧＥ）１０００ｍＬをＧＦ緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、ｐＨ８．０）で平衡化した。濃縮した試料を流速６ｍＬ／分でカラムに負荷し、画分１４ｍＬを収集した。画分を上記のようなゲル上で分析した。Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）について予想される分子量（７５．９ｋＤａ）に対応する主要なバンドを含有する画分を収集し、プールした。質量をさらに検証するため、プールした試料を質量分析（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて分析し、質量は予想される質量に対応した。培養液８Ｌ（約３２０ｇの細菌細胞）から、３４８ｍｇのＮ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）を精製した。精製したタンパク質を液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。
【０４５０】
上記のように精製したタンパク質Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）４２μＭ（２２３ｍｇ）を、室温でビオチン化緩衝液（２００μＭビオチン、１０ｍＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  Ｍｇ２ＯＡｃ）７０ｍＬ中の１５０００単位のＢｉｒＡ／μＬ（Ａｖｉｄｉｔｙ  ＬＬＣ）とともにインキュベートした間、マグネットバーで緩徐に９時間攪拌した。反応物を質量分析を用いて分析し、質量がビオチン化Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）に対応して７６．２ｋＤａであることが判定された。４℃、１９０００ｒｐｍで１５分間遠心分離後、沈殿物が可視化され、それを廃棄した。試料を、約２５ｍＬに上記のように濃縮した。反応物を、２．５ｍＬ／分の流速を用いる、ＧＦ緩衝液で平衡化したサイズ排除カラム（ＨｉＬｏａｄ  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ２６／６０，ＧＥ）で研磨し、２ｍＬ／画分を収集した。画分を上記のようにゲル上で分析した。ビオチン化Ｎ−６ｘＨＮ−ＭＢＰ−Ａｖｉ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγＬＢＤ（Ｐ２６０−Ｋ５１８）について予想される分子量（７６，２ｋＤａ）に対応する主要なバンドを含有する画分を採取し、プールした。評価される収量は約１８５ｍｇであった。ビオチン化タンパク質を液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。
【０４５１】
アッセイプロトコル
アッセイは、黒色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４９００）内で実行した。ＤＭＳＯ０．１μｌ中の様々な濃度の試験リガンドを、Ｅｃｈｏ音響ディスペンサーを用いてアッセイプレートに分注した。２つのプレミックスを調製し、暗所、室温で１時間インキュベートした。プレミックス１は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ＫＦ、０．００３％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中の１００ｎＭタンパク質（ビオチン化ＨＮ−Ａｖｉ−ＭＢＰ−ＴＣＳ−ｈＲＯＲγ（２５８−５１８））および６０ｎＭストレプトアビジンＡＰＣを含み、プレミックス２は、アッセイ緩衝液中の１６０ｎＭビオチン化ＳＲＣ−１ペプチド（ＮＣＯＡ１−６７７−７００）および２０ｎＭユーロピウム−Ｗ８０４４標識ストレプトアビジンを含んだ。５μｌのプレミックス２を試験化合物０．１μｌを含有するアッセイプレートに分注し、５μｌのプレミックス１を添加する前、１５分間インキュベートした。プレートは、ＨＴＲＦフィルターセット（ｅｘ  ３２０、ｅｍ  ６１２および６６５）を用いてＰｈｅｒａｓｔａｒマルチモードプレートリーダーで読み取る前、暗所、室温で１時間インキュベートした。６６５ｎｍでのＦＲＥＴシグナルを６１２ｎｍでのシグナルで除して、１０，０００を掛けることで、各ウェルに対するシグナル比の値を得た。方程式：
化合物の％効果＝１００＊［（Ｘ−最小）／（最大−最小）］
（式中、Ｘは、最小（媒体）および最大（参照化合物）阻害コントロールに基づく、化合物における正規化値を表す）
を用いて、生データを％効果に変換した。
活性を５０％阻害する試験リガンドの濃度（すなわちＩＣ５０）を、％効果対試験リガンド濃度をプロットし、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｍａｒｔ  ｆｉｔアルゴリズムを用いてデータをフィッティングすることにより算出した。
【０４５２】
ヒトＴＨ１７細胞からのＩＬ−１７放出（ＩＬ−１７放出）の阻害
この試験は、化合物の、単離され、培養されたヒトＴＨ１７細胞からのＩＬ−１７の放出に対するそれらの阻害効果についてスクリーニングするように設計する。
【０４５３】
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、密度勾配遠心分離により、ヘパリン処理した健常ドナー由来のヒト全血から単離した。ＴＨ１７細胞（ＣＤ４＋ＣＸＣＲ３−ＣＣＲ６＋）を、ヒトＴＨ１７細胞濃縮キット（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用い、製造業者のプロトコルに従い、濃縮した。単離されたＴＨ１７細胞をａＣＤ３ａＣＤ２８ビーズ（ＭＡＣＳ  Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）で活性化し、Ｌ−グルタミン、β−メルカプトエタノール、およびＩＬ−２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＧＦ−βからなるサイトカインカクテルを添加したＸ−Ｖｉｖｏ１５培地（Ｌｏｎｚａ）中で培養した。細胞を、化合物またはＤＭＳＯの存在下で３８４プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３７０７）内に８０００細胞／ウェルで播種し、４日間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。４日目、上清を収集し、ヒトＩＬ−１７  ＨＴＲＦアッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）を用い、製造業者のプロトコルに従い、ＩＬ−１７Ａを測定した。試験化合物におけるＩＣ５０値を、以下の算出方法；
化合物の％効果＝１００＊［（Ｘ−最小）／（最大−最小）］
（式中、Ｘは、最小（ＤＭＳＯ）および最大（Ｊ．Ｒ．Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，４，７９−８４に記載の１０μＭでの化合物３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン）阻害コントロールに基づく、化合物における正規化値を表す）を用い、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ）を用いて算出した。
【０４５４】
結果
すべての例証化合物は、上記のＦＲＥＴアッセイにて試験した。例証化合物の全部は、ＳＰＡアッセイにおいても試験した。選択した化合物は、細胞アッセイにおけるＩｌ−１７放出の阻害についてさらに特徴づけた。下表に結果をまとめる。
【０４５５】
【表３５】
0006448867.tif 000257
【０４５６】
【表３６】
0006448867.tif 000258
【０４５７】
【表３７】
0006448867.tif 000259
【０４５８】
【表３８】
0006448867.tif 000260
【０４５９】
【表３９】
0006448867.tif 000261
【０４６０】
【表４０】
0006448867.tif 000262
【０４６１】
例示的実施形態の上記説明は、他の当業者が本明細書をその極めて多数の形態に、それらが特定用途の要件に最適であり得るものとして、容易に適応させ、適用できるように、あくまで出願人の明細書、その原理、およびその実際的応用を他の当業者に通知することが意図されている。この説明およびその具体的な実施例は、本明細書の実施形態を示す一方で、あくまで例示目的が意図されている。したがって、本明細書は、本明細書中に記載される例示的実施形態に限定されず、様々に改良されてもよい。さらに、明確さが理由で別々の実施形態の文脈で説明される本明細書の様々な特徴を組み合わせることで、単一の実施形態をも形成し得ることは理解されるべきである。逆に、簡潔さが理由で単一の実施形態の文脈で説明される本明細書の様々な特徴を組み合わせることで、それらの部分的組み合わせをも形成し得る。
【配列表】
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