(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ａ２）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの重合開始剤と、
（ｉｖ）少なくとも１つの放射線不透過剤と、
を含む抗菌性の重合可能な骨セメントであって、
前記骨セメントが、
（ｖ）成分１として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物と、
（ｖｉ）少なくとも１つのカルシウム塩と、
を含むことを特徴とし、
前記骨セメントが、（ｖｉ）として
ａ）成分２として、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩と、
ｂ）成分３として、室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩と、を含む組み合わせを含む骨セメント。
【請求項２】
前記成分１、２、および／または３のうちの少なくとも１つが平均粒径１〜２５０μｍを有する、
ことを特徴とする、請求項１に記載の骨セメント。
【請求項３】
（ｉ）成分Ａがペーストとして存在し、
（ａ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ａ２）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤とを含み、
成分Ｂがペーストとして存在し、
（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｂ２）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤とを含み、あるいは
（ｉｉ）成分Ａが粉末として存在し、
（ａ１）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートを含む少なくとも１つの粉末ポリマーおよび／またはポリメチルメタクリレートコポリマーを含む粉末混合物と、
（ａ２）少なくとも１つの粉末放射線不透過剤と、
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤とを含み、
成分Ｂが液体またはペーストとして存在し、
（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｂ２）任意で、少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤とを含み、
少なくとも成分Ａが、（ａ４）として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２、および室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３から選択される成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含み、および／または
成分Ｂがペーストとして存在し、（ｂ４）として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２、および室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３から選択される成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含む、
２つの成分ＡおよびＢを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の骨セメント。
【請求項４】
（ｖ）ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１と、（ｖｉ）ａ）室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２と、ｂ）室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３とが、それぞれ独立して、成分１、２、または３の粒子状で存在し、あるいは、それぞれが独立して粒子状製剤であり、それぞれが独立して、成分１、２、および／または３のうちの少なくとも１つと、少なくとも１つの薬理学的賦形剤とを含み、任意でそれぞれが独立して１〜２５０μｍの平均粒径を含む、
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の骨セメント。
【請求項５】
少なくとも成分Ａが、（ａ４）として、それぞれが独立して成分１、２、または３の粒子状で存在し、あるいは、それぞれが独立して粒子状製剤として、それぞれが独立して、成分１、２、および／または３のうちの少なくとも１つを含み、任意でそれぞれが独立して１〜２５０μｍの平均粒径を含む、成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含み、
成分Ｂがペーストとして存在し、（ｂ４）として、それぞれが独立して成分１、２、または３の粒子状で存在し、あるいは、それぞれが独立して粒子状製剤として、それぞれが独立して、成分１、２、および／または３のうちの少なくとも１つを含み、任意でそれぞれが独立して１〜２５０μｍの平均粒径を含む、成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含む、
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の骨セメント。
【請求項６】
ａ）前記骨セメントが、（ａ４）および／または（ｂ４）として、少なくとも成分１および２の組み合わせの粒子として、あるいはそれぞれが独立して、少なくとも成分１および２の組み合わせと、少なくとも１つの薬理学的賦形剤とを含む粒子状製剤として存在し、あるいは
ｂ）前記骨セメントが、（ａ４）および／または（ｂ４）として、成分１、２、および３の組み合わせの粒子として、あるいはそれぞれが独立して、成分１、２、および３の組み合わせと、少なくとも１つの薬理学的賦形剤とを含む粒子状製剤として存在する、
ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の骨セメント。
【請求項７】
ａ）室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２が、グルコン酸カルシウム、グルクロン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、および／またはソルビン酸カルシウム、または前記カルシウム塩うちの少なくとも２つを含む混合物を含むことを特徴とする、請求項２〜６のいずれか一項に記載の骨セメント。
【請求項８】
ｂ）室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３が、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム半水和物、α−リン酸三カルシウム、および／またはβ−リン酸三カルシウムを含むことを特徴とする、請求項２〜７のいずれか一項に記載の骨セメント。
【請求項９】
アミノグリコシド系抗生物質、および／またはリンコサミド抗生物質、および／またはアンサマイシン抗生物質、および／またはフルオロキノロン系抗生物質、および／またはβ−ラクタム系抗生物質の群から選択される少なくとも１つの第２の抗生物質を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の骨セメント。
【請求項１０】
請求項３〜９のいずれか一項に記載の成分ＡおよびＢを混合して成分１、２および３を含む骨セメントを得ることにより、硬化性骨セメントまたは局所放出剤担体を製造する方法。
【請求項１１】
請求項３〜９のいずれか一項に記載の成分ＡおよびＢを混合して得られる、成分１、２および３を含む骨セメントを形成することにより、局所放出剤担体を製造する方法。
【請求項１２】
細菌によって引き起こされる感染症の治療および／または予防のための方法に使用するための組成物であって、前記組成物は、
（ｉ）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｉｉ）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの重合開始剤と、
（ｉｖ）放射線不透過剤と、
（ｖ）成分１として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物と、
（ｖｉ）成分２として、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩を含み、且つ、成分３として、室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩を含む、少なくとも２つの異なるカルシウム塩の組み合わせと、
（ｖｉｉｉ）任意で、少なくとも１つの重合促進剤と、
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１３】
重合可能な骨セメントを製造するためのキットであって、前記キットが成分Ａおよび成分Ｂを含むことを特徴とし、
（ｉ）成分Ａがペーストとして存在し、
（ａ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ａ２）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤とを含み、
成分Ｂがペーストとして存在し、
（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｂ２）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤とを含み、あるいは
（ｉｉ）成分Ａが粉末として存在し、
（ａ１）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートを含む少なくとも１つの粉末ポリマーおよび／またはポリメチルメタクリレートコポリマーを含む粉末混合物と、
（ａ２）少なくとも１つの粉末放射線不透過剤と、
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤とを含み、
成分Ｂが液体またはペーストとして存在し、
（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｂ２）任意で、少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤とを含み、
少なくとも成分Ａが（ａ４）として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２、および室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３から選択される成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含み、ならびに／あるいは任意で、
成分Ｂがペーストとして存在し、（ｂ４）として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２、および、室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３から選択される成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含み、
前記キットが成分１、２、および３を含むキット。
【請求項１４】
請求項３〜９のいずれか一項または請求項１３に記載の成分Ａおよび成分Ｂを混合して成分１、２および３を含む骨セメントを得ることにより、重合可能な骨セメントを製造する方法。
【請求項１５】
ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１と、少なくとも１つのカルシウム塩が、水分、水、体液などの水性媒体、または水溶液の存在下で放出される重合硬化性骨セメントであることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の製造方法により得られる骨セメントを、形成および重合することにより、形成体を製造する方法。
【請求項１７】
一次全関節内部人工器官の機械的固定用、再置換用全関節内部人工器官の機械的固定用、骨粗鬆症骨組織の増強用、椎体形成術用、椎骨形成術用、骨空洞の充填用、大腿骨形成術用、スペーサの製造用、関節内部人工器官の機械的固定用、頭蓋欠損の被覆用、または局所抗生物質治療用の担体材料の製造用の、外科用インプラントまたはインプラントの一部、抗菌性インプラント、再置換用インプラント、スクリュー、釘、手術用プレートとしての、あるいは薬剤活性物質の局所放出用担体材料としての外科用インプラントに用いられる、請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、メチルメタクリレートと、少なくとも１つのポリメチルメタクリレートまたはポリメチルメタクリレートコポリマーと、少なくとも１つの重合開始剤と、少なくとも１つの重合促進剤と、少なくとも１つの放射線不透過剤（ｒａｄｉｏｐａｑｕｅｒ）とを含む抗菌性ポリメチルメタクリレート骨セメントであり、これらの成分は、粉末成分および液体モノマー成分で、または室温でペースト状になる２つの成分で存在し得る。本発明によるポリメチルメタクリレート骨セメントは、環状リポペプチド、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物、ならびに好ましくは少なくとも２つの異なる放出特性を含む少なくとも１つのカルシウム塩を含む。
【０００２】
本発明の主題は、一段階（ｏｎｅ−ｓｔａｇｅ）および二段階（ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ）の敗血症再置換手術の範囲で、再置換用関節内部人工器官の固着を目的とした抗菌性骨セメントであり、グラム陽性菌、特にメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ、ＭＲＳＥ）またはバンコマイシン耐性ブドウ球菌が根本的な感染の原因である。さらに、抗菌性ポリメチルメタクリレート骨セメントはまた、二段階敗血症再置換手術における一時的プレースホルダとしてのスペーサの製造に良く適している。
【背景技術】
【０００３】
関節内部人工器官は、患者の可動性を維持することを目的として広範囲の関節疾患において広範囲に非常にうまく使用されている。残念ながら患者の少数は、関節内部人工器官ならびに周囲の骨組織および軟組織に感染症を起こしている。これらの感染症を治療するため、関節内部人工器官の一段階または二段階の再置換を実施することが一般的である。１つの抗生物質または２つ以上の抗生物質を含む再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントが、再置換用関節内部人工器官の恒久的な機械的固定に好都合であることがわかった。これらの抗生物質は、少なくとも手術直後に、新たな微生物定着から再置換用関節内部人工器官ならびに周囲の骨組織および軟組織を保護する。医師による個人に合わせた抗生物質の混合に加えて、工業的に製造された再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントが好都合であることがわかった。したがって、ヘレウスメディカルゲーエムベーハーは再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメント、ＣＯＰＡＬ（登録商標）Ｇ＋Ｃ、およびＣＯＰＡＬ（登録商標）Ｇ＋Ｖを製造し、供給している。ＣＯＰＡＬ（登録商標）Ｇ＋Ｃは、ゲンタマイシンおよびクリンダマイシンの組み合わせを含む。ＣＯＰＡＬ（登録商標）Ｇ＋Ｖはゲンタマイシンおよびバンコマイシンの組み合わせを含む。関節内部人工器官の感染症がメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ、ＭＲＳＥ）によって引き起こされた場合、ゲンタマイシンおよびバンコマイシンの組み合わせは、これまで特に良く適している。しかしながら、ブドウ球菌および腸球菌のバンコマイシン耐性株も長年知られている。現在のＭＲＳＡ／ＭＲＳＥに加えて、これらのバンコマイシン耐性菌は、近い将来、関節関連感染症の原因として増えることが予想されている。したがって、バンコマイシン耐性菌に対して有効な少なくとも１つの抗生物質を含む再置換用ポリメチルメタクリレート骨セメントを開発することは理にかなっている。
【０００４】
多耐性グラム陽性菌による、特にバンコマイシン耐性菌によるインプラント関連感染症は、治療するのがきわめて難しく、患者にとって大変危険である。それゆえ、これらの難しいインプラント関連感染症に対しては、これらの問題のある病原菌による再感染から局所的に安全に保護することが予想される抗生物質を含む再置換用セメントが望ましい。
【０００５】
ダプトマイシン（ＣＡＳ１０３０６０−５３−３）は、バンコマイシン耐性菌に対して有効な抗生物質である。ダプトマイシンは環状リポペプチドである。その作用機序はバンコマイシンおよびテイコプラニンなどのグリコペプチド抗生物質の作用機序とかなり異なる。その結果、ダプトマイシンは通常、バンコマイシン耐性グラム陽性菌に対してさえ抗菌効果を有する。ダプトマイシンはグラム陽性菌の細胞膜に埋め込まれ、孔を形成し、それを通って細菌性細胞の細胞質からカリウムイオンが出て細胞の周囲に到達する。カリウムイオンの流出によって、細菌性細胞は脱分極され、死滅する。ダプトマイシンは孔の形成のための補因子としてカルシウムイオンに依存する（非特許文献１および非特許文献２）。
【０００６】
これまでポリメチルメタクリレート骨セメントで使用されてきた抗生物質、例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、およびコリスチンは、抗菌効果のための補因子に依存しない。これは、これまで知られた抗生物質修飾ポリメチルメタクリレート骨セメントが、体液の成分が抗菌効果のための補因子として必要とされないで、傷からの滲出液および血液などの体液による硬化ポリメチルメタクリレート骨セメントからの抗生物質の溶解時に局所的な抗菌効果を有したことを意味する。
【０００７】
一段階および二段階の敗血症再置換手術において、感染した骨組織および軟組織は、感染した関節内部人工器官の外植後に根治的創傷郭清を受ける。これは、感染した骨組織および軟組織が外科的手段により除去されることを意味する。したがって、傷からの滲出液の形成は一段階および二段階の再置換手術において確認される。傷からの滲出液の目的は、細胞片および他の組織内残留物などの壊死組織片を排出することである。一段階の再置換において、それは再置換用内部人工器官の機械的固定に使用される骨セメントとあらかじめ郭清された骨インプラントベッドの表面との間の境界に形成される。
【０００８】
二段階の再置換手術では、傷からの滲出液がまず、最初の創傷郭清の後、スペーサの表面と骨組織および／または軟組織との間で形成され、その後再度、再置換用関節内部人工器官の実装の間の２回目の創傷郭清の後、形成される。通常、傷からの滲出液はドレナージによって患者から排出される。ドレナージは、傷からの滲出液の流れがおさまるまで患者に留置される。これに関連して、傷からの滲出液の量は、患者によって数百ミリリットルから数リットルまで異なり得る。傷からの滲出液は主に水とタンパク質で構成される。傷からの滲出液は、明確な濃度のアルカリおよびアルカリ土類イオンを含まない。その組成は大きく異なる。傷からの滲出液は、抗生物質修飾ポリメチルメタクリレート骨セメントの表面から抗生物質を溶解させる。抗菌効果のために補因子を必要としない抗生物質を使用することは常に、傷からの分泌物中に溶解した抗生物質によりセメント表面および周囲の骨組織の抗生物質保護を保証する。それに対して、ダプトマイシンの有効性はカルシウムイオン濃度が十分高いことに依存する。しかしながら、その濃度は患者間でそれぞれ異なり得る。したがって、ダプトマイシンのみで構成されたポリメチルメタクリレート骨セメントは、再現可能な局所的抗菌効果を確実には有しない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｇ．Ｍ．Ｅｌｉｏｐｏｕｌｅｓ，Ｓ．Ｗｉｌｅｙ，Ｅ．Ｒｅｉｓｚｎｅｒ，Ｐ．Ｇ．Ｓｐｉｔｚｅｒ，Ｇ．Ｃａｐｕｔｏ，Ｒ．Ｃ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＬＹ１４６０３２，ａ  ｎｅｗ  ｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３０（１９８６）５３２−５３５
【非特許文献２】Ｒ．Ｎ．Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｌ．Ｂａｒｒｙ：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ＬＹ１４６０３２，ａ  ｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３１（１９８７）６２５−６２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、抗生物質ダプトマイシンを含み、周囲の水性体液の化学組成にかかわらず、傷からの滲出液および血液などの水性体液により硬化セメントの表面からダプトマイシンが溶解するとダプトマイシンの局所的な抗菌効果を確実にする抗菌効果を有するポリメチルメタクリレート骨セメントを開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、不十分な量のカルシウムイオンを含む体液の存在下でさえダプトマイシンの局所的な抗菌効果が明らかであるような、数日にわたってポリメチルメタクリレート骨セメントからダプトマイシンおよびカルシウムイオンの同時放出が実現可能であるという驚くべき発見に基づく。その結果、たとえ少量から非常に少量の含有量のカルシウムイオンを含む大量の傷からの滲出液が、骨インプラントベッドおよび周囲の軟組織により放出されても、セメント表面、再置換用関節内部人工器官の表面、および再置換用セメントの周囲の骨組織の最適な局所的抗菌保護を実現することができる。本発明は、ダプトマイシンとともに、水易溶性の生理学的に許容できるカルシウム塩、および低水溶性の生理学的に許容できるカルシウム塩をポリメチルメタクリレート骨セメントに組み込むことに基づく。水易溶性カルシウム塩は、ダプトマイシンの多量の初期放出と並行してカルシウムイオンの多量の初期放出を生じさせる。その後、少量のダプトマイシンが、数日間放出される。これは少量のカルシウムイオンが低水溶性カルシウム塩から遅れて放出されることによって並行される。これは初めの２日間にわたってのダプトマイシンの初期抗菌効果とその後の数日にわたっての抗菌効果の両方を確実にする。
【００１２】
この目的は、請求項１に記載の骨セメントおよび請求項１３に記載の細菌感染の治療および／または予防のために使用される組成物、ならびに請求項１５に記載の細菌感染の治療および／または予防のための方法に使用される重合可能な骨セメント、あるいは請求項１６〜１８に記載の形成体またはインプラントによって達成された。好ましい実施形態は、従属請求項および明細書中に詳細に説明されている。
【００１３】
本発明の主題は、
（ｉ）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｉｉ）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーであって、特にモノマー中で膨張または溶解できる有機ポリマーと、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの重合開始剤と、
（ｉｖ）少なくとも１つの放射線不透過剤と、
（ｖ）成分１として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物と、
（ｖｉ）少なくとも１つのカルシウム塩、特に少なくとも１つの薬理学的に許容できるカルシウム塩と、
を含む抗菌性の重合可能な骨セメントである。
【００１４】
本発明によると、骨セメントは速放性カルシウム塩、および任意で遅延放出性カルシウム塩を含み、好ましくは存在する少なくとも１つのカルシウム塩が１〜２５０μｍの平均粒径を有する。他の実施形態によると、存在する少なくとも１つのカルシウム塩は、放出のために定義されている少なくとも２つの異なる平均粒径を有する。したがって、１つの部分は１０〜１５０μｍの平均粒径を有し得、少なくとも第２の部分は１６０〜２５０μｍの平均粒径を有し得る。
【００１５】
本発明で記載されている平均粒径は全て、沈降分析によって測定されている。
【００１６】
さらに、好ましくは成分１、すなわちダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物は１〜２５０μｍの平均粒径を有し、特に１０〜２５０μｍ、好ましくは１００〜２５０μｍの平均粒径を有する。
【００１７】
少なくとも１つのカルシウム塩の放出特性は、異なる方法および様式で制御され得る。したがって、放出特性は、異なる粒径部分による持続濃度に関して制御することができる。同様に、放出特性は骨セメント中の異なる溶解度を有するカルシウム塩を用いることにより制御することができる。別の選択肢は、少なくとも１つの賦形剤を含む製剤の形態の骨セメントに少なくとも１つのカルシウム塩を組み込むことである。
【００１８】
本発明の他の主題は、（ｖｉ）として、特に水中で異なる溶解度を有する少なくとも２つのカルシウム塩を含む組み合わせを含み、好ましくは、
ａ）成分２として、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩と、
ｂ）成分３として、室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩とを含み、任意に
ｃ）成分１、２、および／または３のうちの少なくとも１つが平均粒径１〜２５０μｍを有する、骨セメントである。
【００１９】
本発明の他の主題は、
（ｉ）成分Ａがペーストとして存在し、
（ａ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ａ２）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤とを含み、
成分Ｂがペーストとして存在し、
（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｂ２）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤とを含み、あるいは
（ｉｉ）成分Ａが粉末として存在し、
（ａ１）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートを含む少なくとも１つの粉末ポリマーおよび／またはポリメチルメタクリレートコポリマーを含む粉末混合物と、
（ａ２）少なくとも１つの粉末放射線不透過剤と、
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤とを含み、
成分Ｂが液体またはペーストとして存在し、
（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｂ２）任意で、少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤とを含み、
少なくとも成分Ａが、（ａ４）として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２、および室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３から選択される成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含み、および／または
成分Ｂがペーストとして存在し、（ｂ４）として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２、および室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３から選択される成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含む、
２つの成分ＡおよびＢを含む骨セメントである。
【００２０】
好ましくは、成分Ａおよび／またはＢはそれぞれ独立して、少なくとも成分１および２、成分１および３、または成分１、２、および３を含む。あるいは、成分Ａは少なくとも成分１、任意で成分２を含み、または成分Ａは成分１、任意で成分３を含み、または成分Ａは成分１、２、および３を含み、同時に成分Ｂは少なくとも成分２、任意で成分１を含み、または成分２、任意で成分３、任意で成分１を含み、または成分Ｂは成分１、２、および３を含む。別の実施形態によると、成分Ｂは少なくとも成分１、任意で成分２を含み、または成分Ｂは成分１、任意で成分３を含み、または成分Ｂは成分１、２、および３を含み、同時に成分Ａは少なくとも成分２、任意で成分１を含み、または成分Ａは成分２および成分３、任意で成分１を含み、または成分Ａは成分１、２、および３を含む。
【００２１】
成分１、２、および３は、好ましくは別個の粒子として、ポリメチルメタクリレート骨セメント中に存在し、これらの粒子は、好ましくはポリメチルメタクリレート骨セメントの粉末成分中または少なくとも１つのペースト状成分中に存在する。
【００２２】
本発明の有利な改良例では、成分１、２、および３の粒子はそれぞれ、粒子状製剤中の組み合わせとして存在し、前記粒子状製剤は、好ましくは、ポリメチルメタクリレート骨セメントの粉末成分中または少なくとも１つのペースト状成分中に存在する。
【００２３】
本発明の他の主題は、
（ｖ）ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１と、（ｖｉ）ａ）室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２と、ｂ）室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３とを含み、それぞれが独立して、成分１、２、または３の粒子状で存在し、あるいは、それぞれが独立して粒子状製剤であり、それぞれが独立して、成分１、２、および／または３のうちの少なくとも１つと、少なくとも１つの薬理学的賦形剤とを含み、任意でそれぞれが独立して１〜２５０μｍの平均粒径を含む骨セメントである。
【００２４】
２つのペースト状成分で構成されるポリメチルメタクリレート骨セメントは貯蔵中安定し、骨セメント生地を形成するために適用直前のみに混合されることが独国公開特許第１０２００７０５０７６２号、独国公開特許第１０２００８０３０３１２号、および独国公開特許第１０２００７０５２１１６号に記載されている。これらの骨セメントは適切なカートリッジに分離して貯蔵された２つのセメントペーストを有する。これらのそれぞれは、少なくとも１つのモノマーおよび適切なポリマーに加えてレドックス開始剤系の成分を含む。レドックス開始剤系は通常、過酸化物、促進剤、適用できる場合、適切な還元剤で構成される。ラジカルは、レドックス開始剤系の全ての成分が同時に作用する場合にのみ形成される。このため、レドックス開始剤系のそれぞれの成分は、これらがラジカル重合を引き起こせないように別々のセメントペースト中に適切に配置される。
【００２５】
一実施形態の変形例によると、本発明の主題は、
少なくとも成分Ａが、（ａ４）として、それぞれが独立して成分１、２、または３の粒子状で存在し、あるいは、それぞれが独立して粒子状製剤として、それぞれが独立して、成分１、２、および／または３のうちの少なくとも１つを含み、任意でそれぞれが独立して１〜２５０μｍの平均粒径を含む、成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含み、
成分Ｂがペーストとして存在し、（ｂ４）として、それぞれが独立して成分１、２、または３の粒子状で存在し、あるいは、それぞれが独立して粒子状製剤として、それぞれが独立して、成分１、２、および／または３のうちの少なくとも１つを含み、任意でそれぞれが独立して１〜２５０μｍの平均粒径を含む、成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含む骨セメントである。
【００２６】
特に好ましくは、成分１、２、および３の粒子はそれぞれ、粒子状製剤中の組み合わせとして含まれ、成分Ａおよび／またはＢ中に含まれてもよい。
【００２７】
一実施形態の変形例によると、
ａ）骨セメントは、（ａ４）および／または（ｂ４）として、少なくとも成分１および２の組み合わせの粒子として、あるいは、それぞれが独立して、少なくとも成分１および２の組み合わせと、少なくとも１つの薬理学的賦形剤とを含む粒子状製剤として存在し、あるいは
ｂ）骨セメントは、（ａ４）および／または（ｂ４）として、成分１、２、および３の組み合わせの粒子として、あるいは、それぞれが独立して、成分１、２、および３の組み合わせと、少なくとも１つの薬理学的賦形剤とを含む粒子状製剤として存在する。
【００２８】
好ましくは、（ｖｉ）の少なくとも１つのカルシウム塩、特に室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩は、糖酸の少なくとも１つのカルシウム塩、１〜１０個の炭素原子を有するカルボン酸の塩、特に乳酸の塩、１〜１０個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸の塩、フルーツ酸の塩、単糖類の塩、二糖類の塩、および／または対応する誘導体、塩化カルシウム、好ましくはＣａＣｌ２、またはその水和物から選択される。
【００２９】
実施形態の特に好ましい変形例によると、骨セメントは、ａ）室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２として、グルコン酸カルシウム、グルクロン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、および／またはソルビン酸カルシウム、またはこれらのカルシウム塩のうちの少なくとも２つを含む混合物を含む。
【００３０】
好ましくは、（ｖｉ）の少なくとも１つのカルシウム塩、特に室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩は、硫酸塩、リン酸塩を含む少なくとも１つの無機陰イオン、または６〜３１個の炭素原子を有する脂肪酸の塩を含むカルシウム塩を含む。
【００３１】
実施形態のさらなる特に好ましい変形例によると、骨セメントは、ｂ）成分３として、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム半水和物、α−リン酸三カルシウム、および／またはβ−リン酸三カルシウムを含む、室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩を含む。
【００３２】
本発明による骨セメントは、ダプトマイシンに加えて、アミノグリコシド系抗生物質、および／またはリンコサミド抗生物質、および／またはアンサマイシン抗生物質、および／またはフルオロキノロン系抗生物質、および／またはβ−ラクタム系抗生物質の群から選択される、少なくとも１つの第２の抗生物質を含んでもよい。好ましくは、さらなる抗生物質は、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびクリンダマイシンから選択される。抗生物質は、広い抗菌保護範囲を有する抗菌性ポリメチルメタクリレート骨セメントにより、より広い抗菌作用範囲を生じさせることができる。これらの抗生物質は、異なる標的の細菌性細胞を攻撃し、次にダプトマイシンにより、ポリメチルメタクリレート骨セメントが抗菌効果を有する可能性を高める。
【００３３】
本発明の他の主題は、硬化性骨セメントまたは局所放出剤担体を製造する方法、ならびに成分ＡおよびＢを混合することにより前記方法により得ることができる重合可能な骨セメントおよび局所放出剤担体である。重合可能な骨セメントは、局所放出剤担体を製造するために形成され、重合される。
【００３４】
本発明の他の主題は、細菌によって引き起こされる感染症の治療および／または予防のための、特に細菌多耐性病原体（ＭＤＲ病原体）による感染症の治療および／または予防のための方法に使用するための、特に再置換用セメントとしての組成物であり、その組成物は、（ｉ）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、（ｉｉ）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、（ｉｉｉ）少なくとも１つの重合開始剤と、（ｉｖ）放射線不透過剤と、（ｖ）成分１として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物と、（ｖｉ）特に１つのカルシウム塩が急速に放出され、任意で少なくとも１つのさらなるカルシウム塩が遅延して放出される、少なくとも２つの異なるカルシウム塩の組み合わせと、（ｖｉｉ）任意で、少なくとも１つの重合促進剤とを含む。好ましくは、成分１、２、および／または３のうちの少なくとも１つは、１〜２５０μｍの平均粒径を有する。カルシウム塩として、少なくとも１つの水溶性カルシウム塩および／または少なくとも１つの低水溶性カルシウム塩と考えることが好ましい。
【００３５】
細菌によって引き起こされる感染症の治療および／または予防のための骨セメントまたは放出剤担体の使用は、特に好ましくは細菌多耐性病原体（ＭＤＲ病原体）、例えばＶＲＳＡ、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ等による感染症の治療および／または予防を含む。以下のものがＭＤＲ病原体と考えられる。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株、バンコマイシン中間感受性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）株、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＤＲＳＡ）株、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生病原体。
【００３６】
多耐性グラム陽性菌（ＭＲＧＰ／ＭＤＲＧＰ）は、バンコマイシン／グリコペプチド耐性腸球菌（ＶＲＥ、ＧＲＥ）、ペニシリン耐性肺炎球菌等を含み得る。多耐性グラム陰性菌（ＭＲＧＮ／ＭＤＲＧＮ）は、とりわけ緑膿菌、すなわち創傷感染および敗血症の原因として細菌アシネトバクターバウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を含み得る。
【００３７】
本発明の他の主題は、特に再置換用セメントとして成分ＡおよびＢを含む重合可能な骨セメントを製造するためのキットであり、
（ｉ）成分Ａがペーストとして存在し、
（ａ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ａ２）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤とを含み、
成分Ｂがペーストとして存在し、
（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｂ２）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤とを含み、あるいは
（ｉｉ）成分Ａが粉末として存在し、
（ａ１）少なくとも１つのポリメチルメタクリレートを含む少なくとも１つの粉末ポリマーおよび／またはポリメチルメタクリレートコポリマーを含む粉末混合物と、
（ａ２）少なくとも１つの粉末放射線不透過剤と、
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤とを含み、
成分Ｂが液体またはペーストとして存在し、
（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１つのモノマーと、
（ｂ２）任意で、少なくとも１つのポリメチルメタクリレートおよび／または１つのポリメチルメタクリレートコポリマーを含む少なくとも１つの有機ポリマーと、
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤とを含み、
少なくとも成分Ａが（ａ４）として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２、および室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３から選択される成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含み、ならびに／あるいは任意で、
成分Ｂがペーストとして存在し、（ｂ４）として、ダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物の成分１、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２、および、室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３から選択される成分１、２、および３のうちの少なくとも１つを含み、
前記キットが少なくとも成分１および２、または少なくとも成分１および３、好ましくは成分１、２、および３を含む、キットである。
【００３８】
これに関連して、成分１、２、または３は、それぞれ独立して、粒子状製剤として、または粒子状製剤中の組み合わせで、任意に少なくとも１つの薬理学的賦形剤を含んで、キット中に含まれてもよい。
【００３９】
さらなる他の実施形態によれば、本発明の主題は、細菌によって引き起こされる感染症の治療および／または予防のための、特に細菌多耐性病原体による感染症の治療および／または予防のための方法に使用するための重合硬化性骨セメントであり、成分１はダプトマイシン、ダプトマイシンの薬理学的に許容できる塩、ダプトマイシンの多形体、ダプトマイシンを含む溶媒和物および／または水和物、および少なくとも１つのカルシウム塩、好ましくは成分２および３としては水中で異なる溶解度を有する少なくとも２つのカルシウム塩であり、特に１つのカルシウム塩が急速に放出され、任意で少なくとも１つのさらなるカルシウム塩が遅延して放出され、その放出が水分、水、体液などの水性媒体、または水溶液の存在下で行われる。好ましくは、成分２および３は、室温の水中で５ｇ／ｌ以上の溶解度を有する水溶性のカルシウム塩の成分２、および室温の水中で５ｇ／ｌ未満の溶解度を有する低水溶性のカルシウム塩の成分３から選択される。
【００４０】
本発明の他の主題は、重合可能な骨セメントを形成および重合することにより得られる形成体である。
【００４１】
本発明の他の主題は、特に細菌、特に多耐性病原体によって引き起こされる感染症の治療および／または予防のための方法に使用するための外科用インプラントである。例としては、一次全関節内部人工器官の機械的固定用、再置換用全関節内部人工器官の機械的固定用、骨粗鬆症骨組織の増強用、特に好ましくは椎体形成術（ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ）用、椎骨形成術（ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｙ）用、および骨粗鬆症骨組織における穿孔の拡大用、骨空洞の充填用、大腿骨形成術（ｆｅｍｕｒｏｐｌａｓｔｙ）用、スペーサの製造用、関節内部人工器官の機械的固定用、頭蓋欠損の被覆用、または局所抗生物質治療用の担体材料の製造用の、外科用インプラントまたはインプラントの一部、抗菌性インプラント、再置換用インプラント、スクリュー、釘（ｎａｉｌ）、手術用プレート、あるいは薬剤活性物質の局所放出用担体材料である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
好ましくは、（ｉ）モノマーは、それぞれが独立してアルキル基中に１〜２０個の炭素原子を有し、それぞれが独立してアリール基中に６〜１４個の炭素原子を有し、それぞれが独立してアリールアルキル基中に６〜１４個の炭素原子を有し、およびそれぞれが独立してアルキルエステル基中に１〜１０個の炭素原子を有する、少なくとも１つのアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、アリール−２−アクリル酸アルキルエステル、アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、またはこれらのモノマーの少なくとも２つを含む混合物から選択され、ならびに／あるいは
（ｉｉ）有機ポリマーは、好ましくは、それぞれが独立してアルキル基中に１〜２０個の炭素原子を有し、それぞれが独立してアリール基中に６〜１４個の炭素原子を有し、それぞれが独立してアリールアルキル基中に６〜１４個の炭素原子を有し、およびそれぞれが独立してアルキルエステル基中に１〜１０個の炭素原子を有する、少なくとも１つのポリ（アルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリール−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、またはこれらのポリマーの少なくとも２つを含む混合物から選択される。
【００４３】
本発明による骨セメントは、可溶性有機ポリマー、特にポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）に加えて、ラジカル重合のためのモノマー、特にメタクリル酸メチルエステル、粒子状無機添加剤を、好ましくは組成物全量に対して０．０１〜０．５重量％、特に０．０１〜０．２５重量％、好ましくは０．０２〜０．１４重量％の濃度で含んでもよい。本発明によれば、粉末成分および液体モノマー成分を混合することにより製造される骨セメント生地は、０．０２〜０．１４重量％の濃度の粒子状無機添加剤を含む。上述の成分に加えて、本発明による骨セメントは、放射線不透過剤、重合開始剤、および／または重合促進剤、任意で増粘効果のみを有する添加剤以外のさらなる充填剤を含む。
【００４４】
粒子状無機添加剤は、発熱性二酸化ケイ素、発熱性混合酸化金属ケイ素、ベントナイト、モンモリロナイト、およびこれらの添加剤の少なくとも２つを含む混合物の群から選択することができる。さらに疎水性にするために発熱性二酸化ケイ素を使用することも可能である。
【００４５】
本発明による骨セメント、ペースト、液体、および／または粉末成分は、少なくとも１つの重合開始剤（好ましくはラジカル重合のためのモノマー中で溶解できる）、少なくとも１つの重合促進剤（好ましくはラジカル重合のためのモノマー中で溶解できる）、適用できる場合少なくとも１つの重合共促進剤、または少なくとも１つの重合開始剤、少なくとも１つの重合促進剤、および適用できる場合少なくとも１つの重合共促進剤を含んでもよい。
【００４６】
重合開始剤として、特に過酸化物およびバルビツール酸誘導体が考えられ、好ましくは少なくとも１ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも３ｇ／ｌ、さらにより好ましくは少なくとも５ｇ／ｌ、特に好ましくは少なくとも１０ｇ／ｌの過酸化物およびバルビツール酸誘導体が２５℃の温度で重合可能なモノマー中に溶解することができる。
【００４７】
本発明によれば、過酸化物は、少なくとも１つのペルオキソ基（−Ｏ−Ｏ−）を含む化合物を意味することと理解される。過酸化物は好ましくは、遊離酸基を含まない。過酸化物は、無機過酸化物または有機過酸化物であってもよく、例えば、毒性学的に許容できるヒドロペルオキシドであってもよい。特に好ましい実施形態によれば、過酸化物は、クメン−ヒドロペルオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチル−ヒドロペルオキシド、ｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド、ｔ−アミル−ヒドロペルオキシド、ジ−イソプロピルベンゼン−モノ−ヒドロペルオキシド、およびこれらのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。バルビツール酸誘導体は好ましくは、１−モノ置換バルビツレート、５−モノ置換バルビツレート、１，５−二置換バルビツレート、および１，３，５−三置換バルビツレートからなる群から選択されるバルビツール酸誘導体である。本発明によるペーストの特定の改良例によれば、バルビツール酸誘導体は、１，５−二置換バルビツレートおよび１，３，５−三置換バルビツレートからなる群から選択される。１，５−二置換チオバルビツレートまたは１，３，５−三置換チオバルビツレートを使用することが好ましい。好ましい実施形態によれば、置換基はそれぞれ１〜１０個の炭素原子の長さを有する。特に好ましい実施形態によれば、バルビツール酸誘導体は、１−シクロヘキシル−５−エチル−バルビツール酸、１−フェニル−５−エチル−バルビツール酸、および１，３，５−トリメチル−バルビツール酸から成る群から選択される。
【００４８】
重合開始剤および重合促進剤は、それぞれ独立して、成分Ａおよび／またはＢ中に、０．０１〜５重量％存在することができる。
【００４９】
重金属塩および重金属錯体からなる群から選択される重金属化合物は、重合促進剤として好ましい。本発明による好ましい重金属化合物は、水酸化銅（ＩＩ）、メタクリル酸銅（ＩＩ）、アセチルアセトン銅（ＩＩ）、２−エチル−ヘキサン酸銅（ＩＩ）、水酸化コバルト（ＩＩ）、２−エチル−ヘキサン酸コバルト（ＩＩ）、塩基性炭酸銅（ＩＩ）、２−エチル−ヘキサン酸鉄（ＩＩ）、２−エチル−ヘキサン酸鉄（ＩＩＩ）、およびこれらのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００５０】
他の実施形態によれば、骨セメントまたは少なくとも１つのペースト、液体、もしくは粉末成分は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロメリット酸ジイミド、およびこれらのうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される重合促進剤を含むことができる。
【００５１】
本発明の他の有利な改良例によると、重合促進剤として、重金属塩と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、およびピロメリット酸ジイミドを含む群の少なくとも１つのメンバーと組み合わせの使用を含む。これに関連して、２つの異なる重合促進剤の組み合わせ、および３つの異なる重合促進剤の組み合わせが、本発明の範囲で開示されている。
【００５２】
本発明の有利な改良例は、本発明による組成物またはペーストＡ、Ｂ、または液体Ｂ、または粉末成分Ａのいずれかは、適用できる場合、少なくとも１つの共重合促進剤を含み、三級アミンおよびアミジンが、重合共促進剤として好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エンが共促進剤／促進剤として特に好ましい。
【００５３】
特にペースト状の本発明による骨セメントは、ある（合計）量の重合開始剤、重合促進剤、重合共促進剤を含んでもよく、あるいは骨セメントの全重量に対して、またはペーストＡ、Ｂ、液体Ｂ、または粉末成分Ａのいずれかの全重量に対して、それぞれが互いに独立して、最大１０重量％、好ましくは１〜５重量％の、重合開始剤、重合促進剤、および重合共促進剤を含んでもよい。
【００５４】
特にペースト状の、またはペーストＡ、Ｂ、または液体Ｂ、または粉末成分Ａの形態の本発明による骨セメントは、上述の成分以外にさらなる含有物を含んでもよい。
【００５５】
成分Ａおよび成分Ｂの混合比は通常、１：１０〜１０：１の体積％、好ましくは１：２〜２：１の体積％である。
【００５６】
放射線不透過剤は、この分野で一般的な放射線不透過剤であってもよい。適切な放射線不透過剤は、ラジカル重合のためのモノマー中で溶解できても、溶解できなくてもよい。放射線不透過剤は、好ましくは、金属酸化物（例えば二酸化ジルコニウム）、硫酸バリウム、毒性学的に許容できる重金属粒子（例えばタンタル）、フェライト、マグネタイト（また適用できる場合、超磁性（ｓｕｐｒａｍａｇｎｅｔｉｃ）マグネタイト）、および生体適合性カルシウム塩からなる群から選択される。これらの放射線不透過剤は、好ましくは、１０ｎｍ〜５００μｍの範囲の平均粒径を有する。さらに、考えられる放射線不透過剤はまた、３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨード安息香酸のエステル、ガドリニウム化合物、例えば１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のエステルを含むガドリニウムキレートを含む。骨セメント、またはペーストＡ、Ｂ、液体Ｂ、または粉末成分Ａのいずれかにおける放射線不透過剤の濃度、特に二酸化ジルコニウムの濃度は、それぞれ互いに独立して、対応する組成物全量に対して、例えば３〜３０重量％の範囲であってもよい。放射線不透過剤は、本明細書では充填剤と見なされない。
【００５７】
重合安定剤は、ペースト中に含まれるラジカル重合のためのモノマーの自発的な重合を防ぐのに適切でなければならない。さらに、安定剤は、本発明によるペースト中に含まれる他の含有物との相互作用を妨害してはならない。このような種類の安定剤は、先行技術で知られている。好ましい実施形態によれば、こうした安定剤は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールおよび／または２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールである。
【００５８】
本発明による抗菌性ポリメチルメタクリレート骨セメントは、再置換用セメントとして、一段階および二段階の敗血症再置換手術のため、スペーサの製造のため、および局所放出剤担体の製造のために使用される。局所放出剤担体は、球形、豆形、または棒状などの任意の適切な三次元形状をとってもよい。造粒または成形方法において押し出され得る、または得ることができる形状が特に好ましい。
【００５９】
本発明を以下に示す実施例によって解説するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
【実施例】
【００６０】
まず、ターブラミキサーを用いて１．５リットルのプラスチックボトル中で成分を混合することにより、以下の組成を有する基礎セメント粉末を製造した。
８８．９重量％のポリメチルメタクリレート−ｃｏ−メチルアクリレート（Ｍｗ＞４００，０００ｇ／ｍｌ）、１０．０重量％の二酸化ジルコニウム、１．１重量％の過酸化ジベンゾイル。
【００６１】
ターブラミキサーを用いて、基礎セメント粉末を、ダプトマイシン（活量係数ＡＣ＝９４３）、硫酸ゲンタマイシン（Ｆｕｋａｎｇ  Ｆｕｊｉａｎ、活量係数ＡＣ＝５８０）、グルコン酸カルシウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、および硫酸カルシウム二水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合することにより、セメント粉末調査例１〜４を製造した。
【００６２】
実施例１〜４のセメント粉末の組成
【表１】
0006480399.tif 000002
活量係数ＡＣ＝５８０を有する硫酸ゲンタマイシン
活量係数ＡＣ＝９４３を有するダプトマイシン
【００６３】
その後の試験体の作製のために、実施例１〜４のセメント粉末をそれぞれ、２０ｍｌのモノマー液と混合した。それぞれの場合のモノマー液は、１８．５０メチルメタクリレート、０．３８ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、０．００２ｇのハイドロキノン、および微量のクロロフィリン（Ｅ２４１）で構成された。実施例１〜４のセメント粉末をそれぞれ、２０ｍｌのモノマー液と混合した後、約６０秒後、塑性変形可能な生のセメント生地を製造し、試験体を作製するために使用した。セメント生地は約４分後に硬化した。
【００６４】
３．３ｍｍ×１０．０ｍｍ×７５．０ｍｍの大きさの帯状の試験体を、ＩＳＯ５８３３−Ｅ／Ｆ：２００２に従って、曲げ強度および曲げ弾性率の測定のために作製した。直径６．０ｍｍおよび高さ１０．０ｍｍの円筒形状の試験体を、圧縮強度の測定のために作製した。Ｚｗｉｃｋ  Ｚ０１０万能試験装置を、ＩＳＯ５８３３に従って、曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度の測定に使用した。
【００６５】
【表２】
0006480399.tif 000003
【００６６】
ＩＳＯ５８３３は、５０ＭＰａ超の曲げ強度、１，８００ＭＰａ超の曲げ弾性率、および７０ＭＰａ超の圧縮強度を必要とする。実施例１〜４のセメントは、曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度に関してＩＳＯ５８３３の要件を満たしている。
【００６７】
ダプトマイシン、ゲンタマイシン、およびカルシウムのインビトロ放出を試験するために、実施例１〜４のセメント粉末を使用して円筒状の試験体（直径２５ｍｍ、高さ１０ｍｍ）を作製した。この目的で、１つずつの試験体を２０ｍｌの水性０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４中で、３７℃で５日間、貯蔵した。各セメントの３つの試験体を同時に溶出した。各日、溶出媒体を完全に除去し、新しい溶出媒体に取り換えた。溶出液のダプトマイシンおよびゲンタマイシンの含有量をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＺＢ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  ＧｍｂＨ、ベルリン、ＡＺＢ  Ｒｅｐｏｒｔ：ＡＺＢ１５−０２５）によって測定した。測定結果の平均を下記の表に示している。
【００６８】
【表３】
0006480399.tif 000004
【００６９】
【表４】
0006480399.tif 000005
【００７０】
ＩＣＰ−ＭＳを溶出液のカルシウム濃度の測定に使用した。
【００７１】
【表５】
0006480399.tif 000006
【００７２】
さらに、抗菌効果を試験するために、円筒状試験体（直径６ｍｍ、高さ１５ｍｍ）を、実施例１〜４のセメント粉末およびモノマー液を使用して作製した。これらの試験体を、試験病原菌として黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）ＣＣＵＧ  ４５３１５（ＶＲＳＡ）を用いて、ＣＥＲＴＩＫＡ増殖試験で使用した。実施例１〜４のセメントからの試験体は、ＣＥＲＴＩＫＡ増殖試験（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂｓ  ＧｍｂＨ  Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、ワークオーダー１９３５のレポート、測定２０１４０９２５−Ｒ０６−０１−１０）で、試験病原菌の完全な抑制を示した。