(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006448562.tif 000013
によって表される化合物の薬学的に許容される塩基付加塩であって、式中、
Ａは、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであり、
Ｒ２は、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、もしくはＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであり、
Ｑは、
１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ（ｍは、１もしくは２である）、
２）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
４）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
５）ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、薬学的に許容される塩基付加塩。
【請求項２】
該化合物の前記薬学的に許容される塩基付加塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅の塩である、請求項１に記載される薬学的に許容される塩基付加塩。
【請求項３】
以下の化合物のうちの１つである、請求項１または２に記載の薬学的に許容される塩基付加塩。
【表１】
0006448562.tif 000014
【表２】
0006448562.tif 000015
【請求項４】
以下のうちの１つの遊離酸形態の化合物、またはその遊離酸形態の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩。
【表３】
0006448562.tif 000016
【表４】
0006448562.tif 000017
【請求項５】
対象における線維症を予防する、かつ／または、その進行を遅延させる、かつ／または、治療するための組成物であって、式：
【化２】
0006448562.tif 000018
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩基付加塩を含み、式中、
Ａは、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであり、
Ｒ２は、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、もしくはＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであり、
Ｑは、
１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ（ｍは、１もしくは２である）、
２）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
４）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
５）ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、組成物。
【請求項６】
組成物が、ヒトである対象の体重に対して１〜５０ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与するためのものである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
対象が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、膵線維症、全身性硬化症、心線維症、または黄斑変性症である線維性疾患に罹患しているものである、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記肺線維症が、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺症、炭坑夫塵肺症、炭素塵肺症、過敏性肺炎（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｄｅｓ）、無機粉塵の吸入により生じる肺線維症、感染病原体により生じる肺線維症、有害なガス、エアロゾル、化学粉塵、煙、もしくは蒸気の吸入により生じる肺線維症、薬物誘発間質性肺疾患、肺高血圧症、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記肝線維症が、慢性肝疾患、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、Ｄ型肝炎ウイルス感染症、住血吸虫症、アルコール性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、肥満症、糖尿病、タンパク質栄養不良、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α１アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応、及び毒素への曝露に起因する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記線維性疾患が皮膚線維症であって、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）の前記化合物または塩を含有し、ヒトである前記対象に局所投与するためのものである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記皮膚線維症が、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド性瘢痕、皮膚線維性障害、創傷治癒、創傷治癒遅延、乾癬、または強皮症である、請求項７または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
該瘢痕が、火傷、外傷、外科的傷害、放射線、または潰瘍に由来する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
該潰瘍が、糖尿病性足部潰瘍、静脈性下肢潰瘍、または褥瘡である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記腎線維症が、腎不全後の透析、カテーテル留置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎機能障害、急性腎傷害、慢性腎疾患、末期腎疾患、または腎不全に起因する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
以下の化合物のうちの１つの遊離酸形態、または遊離酸形態の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を含む、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【表５】
0006448562.tif 000019
【表６】
0006448562.tif 000020
【請求項１６】
肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、または心臓である哺乳類の臓器におけるコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着に拮抗するための組成物であって、式：
【化３】
0006448562.tif 000021
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩基付加塩であり、式中、
Ａは、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであり、
Ｒ２は、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、もしくはＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであり、
Ｑは、
１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ（ｍは、１もしくは２である）、
２）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
４）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
５）ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである化合物を含む、組成物。
【請求項１７】
免疫抑制剤、抗炎症薬、サイトカイン、モノクローナル抗体、複数受容体チロシンキナーゼ阻害剤、抗酸化剤、酵素阻害剤、インテグリン阻害剤、高血圧阻害剤、脂質受容体調節剤、または抗糖尿病薬と組み合わせて投与される、請求項５〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換芳香族化合物、それらの調製物、それらを含む組成物、ならびに対象における様々な線維性疾患及び状態（肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、膵線維症、全身性硬化症、心線維症、または黄斑変性症を含む）の予防または治療のためにそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維症
線維症は、関与する組織の硬化及び／または瘢痕をもたらす細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰沈着を特徴とする慢性及び進行性プロセスである。それは、複合細胞、細胞外マトリックス、サイトカイン、及び成長因子相互作用を通して生じる。常在性間葉系細胞（線維芽細胞及び筋線維芽細胞）、ならびに上皮及び内皮細胞に由来するＥＣＭ産生細胞（上皮及び内皮間葉移行と呼ばれるプロセスを通して）、局所または骨髄由来幹細胞（線維細胞）などの別個の細胞型が関与する。筋線維芽細胞は、長い間、正常な創傷治癒に関与する主な細胞型、及び線維形成における主要なエフェクター細胞と見なされてきた。それらは、コラーゲン及び他のＥＣＭ成分に高度に合成であり、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の新規発現を特徴とする（Ｓｃｏｔｔｏｎ  Ｃ．Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈａｍｂｅｒｓ  Ｒ．Ｃ．，２００７において概説される）。線維症の動物モデルの線維化病変における筋線維芽細胞の存在は、活動性線維症の発達と相関し、ヒト疾患におけるそれらの持続性及び線維性病巣への局在化は、疾患の進行に関係する（Ｋｕｈｎ  Ｃ．ａｎｄ  ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａ．，１９９１，ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。筋線維芽細胞は、強化された遊走性表現型も呈し（Ｓｕｇａｎｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）、多くの線維化促進性（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ）介在物質を放出することができる。
【０００３】
線維性疾患
肺線維症、全身性硬化症、肝硬変、心血管疾患、進行性腎疾患、及び黄斑変性症を含む線維性疾患は、罹患及び死亡の主因であり、全組織及び臓器系に影響を及ぼす可能性がある。線維性組織の再構築はまた、癌転移に影響を与え、移植レシピエントにおける慢性的な移植片拒絶を加速する可能性がある。複数／単一の臓器提示を伴う原発性（特発性）及び続発性の線維性障害の例が表１に列記される。しかし、ヒトの健康に対するその多大な影響にも関わらず、線維症の機構（複数可）を直接標的とする承認された治療は現在ない。
表１：複数／単一の臓器提示を伴う原発性（特発性）及び続発性の線維性障害の例
【表１】
0006448562.tif 000002
【表２】
0006448562.tif 000003
【０００４】
肺線維症
肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）とも称される肺線維症（Ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、肺組織の瘢痕を伴う重大な医療状態である。この状態は、肺の肺胞及び間質組織が炎症を起こし、自身で修復をしようとして組織に瘢痕を形成する場合に生じる。肺線維症は、正常な肺実質が線維性組織（線維性瘢痕）で徐々に置換されることを伴う。正常な肺の瘢痕組織での置換は、酸素拡散能力において不可逆的な減少が生じる。現在、回復またはこの肺組織の瘢痕を反転する手段はない。
【０００５】
肺線維症は、慢性炎症プロセス（サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症）、感染、環境作因（石綿、シリカ、ある特定のガスへの曝露など）、電離放射線への曝露（胸部の腫瘍を治療するための放射線療法など）、慢性状態（狼瘡）、及びある特定の薬物（例えば、アミオダロン、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン、ブスルファン、メトトレキサート、及びニトロフラントイン）を含む多くの条件により生じ得る。
【０００６】
過敏性肺炎として知られる状態では、肺の線維症は、吸入した有機塵または職業性化学物質に対する増大した免疫反応後に発達し得る。この状態は、ほとんどの場合、細菌、真菌、または畜産物で汚染された塵の吸入に起因する。
【０００７】
一部の対象において、特定できる原因なく慢性の肺炎症及び線維症が発症する。これらの対象の大半は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）と呼ばれる状態を有する。ＩＰＦは、病因が未知の慢性進行性肺線維症である。プレドニゾンは、ＩＰＦの通常の治療であるが、肺線維症の前兆である炎症の減少が目的である他の免疫抑制療法と共に治療することができる。プレドニゾンは、肺機能の改善に対して適度の測定可能な効果を有するが、その長期有効性に関する乏しい証拠ならびにその安全性に関する懸念がその使用を制限する。実際、ほとんどの免疫抑制剤は、ほとんど治療効果を有さず、肺移植が必要であり得る。残念ながら、末期長期疾患（ｌｏｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）を有する患者において、移植の成功は限られており、患者の生存期間中央値は、診断後４〜６年である。そのため、尚も新規のＩＰＦに有効な治療の必要性が存在する。
【０００８】
インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）及びミコフェノール酸モフェチルなどの肺における線維症の阻害または遅延に具体的に対処する候補薬物を用いて、いくつかの臨床試験が行われている。さらなる例としては、作用機構が十分に定義されていないがＣＴＧＦを減少させるように思われ、臨床段階においてある程度の結果を示したピルフェニドンが挙げられ、リゾホスファチジン酸受容体拮抗薬として機能する置換ビフェニルカルボン酸は、標準的な肺線維症マウスモデル（ブレオマイシン誘発肺線維症）において顕著な抗線維化活性を呈する。そのため、この化合物は、ＩＰＦの治療の臨床試験中であると報告されている。経口的に活性な候補薬物を用いたタンパク質キナーゼ酵素の阻害または経口的に活性な抗酸化剤を用いた治療は、肺線維症に２つの治療アプローチ、すなわち複数受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ニンテダニブなど）及びＪＮＫ（キナーゼ）阻害剤（タンジセルチブなど）を提供する。また、ＩＰＦの薬物候補は、抗酸化剤であるＮ−アセチルシステインを含む。しかしながら、今まで、タンパク質キナーゼ阻害剤及び抗酸化剤の進展には、毒性及び／または有効性の問題により、ＩＰＦの治療に関して疑問であった。タンパク質キナーゼ酵素及び関連受容体は、正常及び疾患状態にある細胞集団の間に広範に分布し、そのため、阻害は、特に急速に増殖する細胞集団の間に生じる毒性をもたらし得る。
【０００９】
加えて、臨床試験は、ＩＰＦの治療のために、異なる線維化促進性（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）タンパク質（サイトカイン（ＣＴＧＦ、ＴＧＦ−β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、及びＩＬ−１３）、インテグリン（αｖβ６）、及び酵素（リジルオキシダーゼ様２））を標的とするモノクローナル抗体を用いて進行中である。しかしながら、いくつかの問題が、毒性（タンパク質免疫原性を含む）、製造の困難（バッチの一貫性、スケールアップ、費用）、及び管理（冷蔵の必要性、経口的に活性ではない）を含み、ＩＰＦの治療（他の組換えタンパク質に適用される）のためのモノクローナル抗体の開発及び使用に伴う。
【００１０】
さらに、研究試験が行われているが、どの薬物もこの状態を大幅に抑えることができる証拠はない。肺移植は、重度の症例において利用可能な唯一の治療選択肢である。残念ながら、末期肺疾患を有する患者において、移植の成功は限られている。そのため、尚も新規のＩＰＦに有効な治療の必要性が存在する。したがって、尚も新規の簡便に投与される（経口的に活性な）有効な合成（容易に製造される）化合物が必要である。
【００１１】
肝線維症
肝線維症または肝性線維症は、細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲンを含む）の過剰な沈着、及び大半の慢性肝疾患において生じる後続の瘢痕プロセスである。時間と共に、進行した肝線維症は、肝臓の硬変をもたらす。硬変は、慢性肝疾患の最終期であり、一般に、不可逆的であり、長期の予後不良を伴う。進行期において、唯一の選択肢は、肝臓移植である。肝癌のリスクは、硬変と共に大幅に増加し、硬変は、前癌状態（肝細胞癌）と見なされる。実際、硬変及び肝癌は、世界的に、死亡原因の１０の中に入る。そのため、尚も肝線維症及び後続の肝硬変に有効な新規治療の必要性が存在する。残念ながら、利用可能な治療の選択肢はわずかであり、ほとんどの治療は肝硬変の原因及び／症状に対処することからなる。瘢痕及び硬変後の肝線維症を回復させる治療はない。肝臓移植が進行期の線維症を有する患者に利用可能な唯一の治療である。したがって、肝線維症を回復させる、治療する、その進行を遅延する、または予防するために、あまり侵襲的ではないであろう代替的な方法が必要とされる。
【００１２】
腹部における流体の貯留（腹水）は、肝硬変に関連する共通の問題である。治療の選択肢は、低ナトリウム食、利尿薬、及び針を腹腔内に挿入することによる（穿刺）流体の除去を含む。肝硬変は、アルコール乱用、ウイルス肝炎（Ｂ、Ｃ、及びＤ）、肥満症に関連する非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、糖尿病、タンパク質栄養不良、冠動脈疾患、副腎皮質ステロイド、自己免疫性肝炎、遺伝性疾患（嚢胞性線維症、α−１アンチトリプシン欠損症等）、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応、及び毒素への曝露に起因する。
【００１３】
肝臓における線維症の阻害または遅延に具体的に対処する候補薬物を用いて、限られた数の臨床試験が行われている。しかしながら、これらの試験は、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）などの特定の肝疾患を標的とする。ＮＡＳＨは、脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）と炎症の組み合わせを指し、ほとんど、または全くアルコールを飲まない個人において生じる。システアミンは、強力な肝臓抗酸化剤であるグルタチオンの前駆体であり、グルタチオンの増加したインビボ産生がＮＡＳＨ関連肝疾患の改善をもたらすと考えられている。そのため、システアミンは、ＮＡＳＨを有する小児患者の臨床試験において評価段階にある。ビタミンＥ及びセレニウムなどの他の抗酸化剤が評価段階にあるが、ＮＡＳＨの治療におけるそれらの有効性は未知である。また、糖尿病ではない患者においてさえ、抗糖尿病薬の使用がＮＡＳＨの治療に関して評価段階にある。このアプローチは、大半のＮＡＳＨ患者がインスリン耐性を有するという事実に対処する。再度、肝線維症、後続の瘢痕、及び肝硬変の治療に尚も新規の簡便に投与される（経口的に活性な）有効な化合物の必要性が存在する。
【００１４】
皮膚線維症
皮膚線維症または皮膚性線維症は、皮膚の過剰な瘢痕であり、病的な創傷治癒応答の結果である。広範囲の線維性皮膚疾患が存在する：強皮症、腎性線維化皮膚症、混合性結合組織疾患、硬化性粘液水腫、浮腫性硬化症、及び好酸球性筋膜炎。化学物質への曝露または物理的要因（機械的外傷、火傷創傷）も、線維性皮膚疾患の潜在的な原因である。皮膚性線維症は、免疫、自己免疫、及び炎症機構により駆動され得る。コラーゲン産生と線維芽細胞による分解の平衡は、皮膚における線維化プロセスの病理生理において重要な役割を果たす。形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）及びインターロイキン−４（ＩＬ−４）などのある特定のサイトカインは、創傷（ｗｏｕｌｄ）治癒及び線維症を助長する一方、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）など、他は、抗線維化である。正常な皮膚の線維芽細胞は、静止状態である。それらは、制御された量の結合組織タンパク質を合成し、低増殖活性を有する。皮膚傷害後、これらの細胞は、活性化される、すなわち、それらは、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）を増殖、発現し、大量の結合組織タンパク質を合成する。活性化された細胞は、筋線維芽細胞と呼ばれることが多い。
【００１５】
創傷治癒プロセスの一部として、及び線維症を伴う瘢痕の形成は、皮膚線維症の間、特に瘢痕が顔及び／または身体の他の露出した部分に形成される場合、美容の観点から特に望ましくない。強皮症は、皮膚線維症を指し、強皮とは、硬い、真皮の皮膚である。しかしながら、皮膚線維症は、特に全身性強皮症の一部である場合、健康に重要な結果をもたらす場合がある。後者は、自己免疫が病因の結合組織疾患を指す。限られた皮膚強皮症は、顔及び足の皮膚に限定される一方、びまん性皮膚強皮症は、より多くの皮膚に広がり、臓側臓器に進行する場合がある。
【００１６】
皮膚線維症を治療するための最もよく見られるアプローチは、免疫抑制療法の使用である。理論的根拠は、自己免疫による病因が後続の組織損傷及び線維症と共に疾患の炎症態様に関与していることである。試験された薬物は、メトトレキサート、ミコフェノール酸、モフェチル、シクロホスファミド、及びシクロスポリンを含む。ある程度の改善が免疫抑制療法で観察されたが、確定的な臨床データ及び実証可能な有効性の欠如と共に、薬物の安全性に関する懸念が残る。
【００１７】
皮膚線維症、線維性皮膚疾患、及び皮膚の病理的瘢痕を治療するための効果的な薬学的調製物を開発する必要性が存在する。
【００１８】
腎線維症
腎臓は、いくつかの重要な機能、すなわち代謝の老廃物の排出、体内水分及び塩分の調節、適切な酸平衡の維持、及び様々なホルモン及びオートコイド（ａｕｔｏｃｏｉｄｓ）の分泌を行うために発達した構造的に複雑な臓器である。腎臓の疾患は、その構造と同様に複雑であるが、それらの研究は、４つの基本的な形態要素である糸球体、細管、間質、及び血管に対するそれらの作用によりそれらを分割することによって容易になる。残念ながら、いくつかの障害は、２つ以上の構造に影響を及ぼし、腎臓における構造の解剖的相互依存は、１つへの損傷が常に他に二次的影響を及ぼすことを意味する。よって、たとえ起源が何であろうと、腎疾患の全形態が腎臓の４つ全ての要素を破壊し、結果的に慢性腎不全になる傾向がある。例えば、真性糖尿病などの自己免疫疾患において、腎臓は、組織損傷または破壊を受ける最初の標的である。腎摘除、すなわち腎臓除去は、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）を有する患者に時折実施される手順であり、残りの腎臓の腎機能に悪影響を及ぼす可能性がある。化学療法及び免疫抑制療法も腎臓に対して有害作用のもとである。全てのこれらの腎臓傷害は、大半の症例において、腎線維症をもたらす。「腎線維症」という用語は、細胞の過剰増殖、硬化組織、及び瘢痕を意味する。腎線維症は、例えば、腹膜及び血管アクセス線維症など、腎不全後の透析及びカテーテル留置にも起因し得る。腎線維症は、糸球体疾患（例えば、糸球体硬化症、糸球体腎炎）、慢性腎機能障害、急性腎傷害、末期腎疾患、及び腎不全などの腎症にも起因し得る。病因に関わらず、慢性腎疾患を有する患者全員は、時間と共に腎機能の漸進的低下を示す。線維症、いわゆる瘢痕は、この病態生理の主な原因である。線維症は、細胞外マトリックス（主にコラーゲンから構成される）の過剰な沈着を伴い、通常、正常な組織が瘢痕組織に置換される際、機能の損失をもたらす。プロセスは、ほとんどが不可逆的であり、必然的に、終身透析または腎臓移植を必要とする状態である末期腎不全をもたらす。最近の主な進歩により、腎線維症（もしくは腎尿細管間質性線維症）の理解がはるかに深まったが、多くの問題が残る。なぜ一部の創傷が治癒し、他が瘢痕となるかについて、また多くの推定抗線維化剤がどのように作用するかについては、ほとんど知られていない。
【００１９】
腎線維症を治療するための効果的な薬学的調製物を開発する必要性が存在する。
【００２０】
心線維症
心疾患の特徴である心線維症は、心突然死、心室性頻脈性不整脈、左室（ＬＶ）機能不全、及び心不全の一因となると考えられている。心線維症は、筋細胞死、炎症、負荷の増大、肥大、ならびに多くのホルモン、サイトカイン、及び成長因子による刺激後に生じるフィブリル化されたコラーゲンの不均衡な沈着を特徴とする。
【００２１】
心線維症は、心線維芽細胞の不適切な増殖による心臓弁の異常な肥厚を指す場合もあるが、より一般的には、心筋の線維芽細胞の増殖を指す。線維細胞は、通常、コラーゲンを分泌し、心臓に構造上の支持を提供するように機能する。過度に活性化される場合、このプロセスは、弁の肥厚及び線維症を引き起こし、白色組織が主に三尖弁上に蓄積するが、肺動脈弁上にも生じる。肥厚及び柔軟性の損失は、最終的には、弁の機能不全及び右側の心不全につながる場合がある。
【００２２】
心臓弁線維症または他の場所の線維症の最も明白な治療は、刺激薬物の停止及びセロトニンの産生からなる。重度の狭窄（血流の遮断）に対する外科的な三尖弁置換は、一部の患者において必要不可欠であった。また、赤ワインに見られる化合物レスベラトロールは、心線維症の発達を遅らせることが分かった。［Ｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ"．Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ２８８（３）：Ｈ１１３１-８、Ａｕｂｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）"Ｆｅｍａｌｅ  ｒａｔｓ  ｆｅｄ  ａ  ｈｉｇｈ−ｆａｔ  ｄｉｅｔ  ｗｅｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｖｅｒｔ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ"．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ３２５（３）：９６１−８。マイクロＲＮＡ阻害（例えば、ｍｉＲ−２１）のような心線維症を無効にするより最新のアプローチが動物モデルにおいて試験されている。
【００２３】
心線維症を予防または治療するための薬物は市販されておらず、効果的な薬学的調製物を開発する必要性が存在する。
【００２４】
膵線維症
慢性膵炎（ＣＰ）は、膵臓の進行性炎症疾患であり、不可逆的形態変化及び腺の漸進的な線維置換を特徴とする。外分泌及び内分泌機能の損失は、実質性線維症に起因する。ＣＰの主な症状は、腹部痛及び消化不良である。肉眼で、膵臓は、嚢胞もしくは石灰化または腫瘍を伴って、もしくは伴わずに肥大または萎縮し得る。管は、拡張される、不規則である、または狭窄され得る。本質的な病的特徴は、腺房組織の不規則でまばらな損失、慢性炎症、管変化、及び線維症を含む。これらの肉眼の変化は、遺伝子変異（嚢胞性線維症、カチオン性トリプシノーゲン遺伝子、特発性の急性及び慢性膵炎におけるＣＦＴＲ遺伝子変異、膵分泌性トリプシンインヒビター遺伝子、キモトリプシノーゲンＣ遺伝子、及びカルシウム感知受容体遺伝子、α−１アンチトリプシン欠乏を含むが、これらに限定されない）、代謝（アルコール、タバコ喫煙、高カルシウム血症、高脂血症、慢性腎不全）、環境因子（微量栄養素欠乏（亜鉛、銅、及びセレニウム）などの栄養因子、またポスタジエーション（ｐｏｓｔａｄｉａｔｉｏｎ）曝露による）、閉塞（腫瘍）、虚血（血管疾患）、ならびに自己免疫に関連する、または原発性硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁障害、及び真性Ｉ型糖尿病に関連する複雑な病原機構の末期症状である。診断及び治療課題のため、学際的管理戦略が必要とされる。
【００２５】
黄斑変性症
視力の壊滅的喪失（例えば、黄斑変性症）を引き起こす大半の疾患は、多くの場合、組織虚血または炎症に応答して、異常な血管新生及び創傷治癒の結果としてそうなる。血管漏出、出血、及び随伴性線維症により生じる眼における高次組織構造の破損は、視軸の機械的破損及び／または生物学的機能不良につながる場合がある。ＣＮＳは、炎症の種類及び創傷治癒細胞の存在を含む多くの点で高度に特化される。網膜はＣＮＳの一部であるため、傷害に対するその応答は、脳の残りの部分において観察されるものと非常に類似する機構を利用し、これは、創傷治癒応答だけでなく、この高度に組織化された組織のニューロン及び血管成分の発達中に機能的な遊走性合図の利用においてもあてはまる（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ  Ｍ．；Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７）。以下に論じられるように、創傷治癒に対する眼の前部の応答は、後部または眼におけるそのような事象よりも非ＣＮＳ組織の応答に非常によく似ている。したがって、前部における創傷治癒事象を線維症と称する一方、網膜における比較可能な事象を神経膠腫と称する。そのような区別は、やや人為的であるが、創傷治癒及び瘢痕形成事象をもたらす線維芽細胞と膠細胞とを区別するのに役立つ。炎症、創傷治癒、及び血管新生の理解が増すことによって、これらの生物学的プロセスの調節、及びある特定の状況では、視力の保持に有効な薬物の開発につながった。残念ながら、そのような薬理学的介入は、多くの場合、非常に少なく、非常に遅く、視力喪失の進行が頻繁に生じる。
【００２６】
安全かつ効果的な薬物により各線維性疾患を予防または治療する必要性が存在する。
【発明の概要】
【００２７】
より具体的には、本発明は、本明細書において、下の式によって定義される新規置換芳香族化合物に関する。既知の芳香族化合物と比較して、本化合物は、位置Ｒ２により長い鎖を有し、本化合物のこの特異点は、活性に対して好ましく、意外な影響を有することが示された。したがって、本発明は、式：
【化１】
0006448562.tif 000004
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ａは、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であるか、または好ましくは、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３であるか、または好ましくは、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであるか、または好ましくは、ＨもしくはＯＨであり、
Ｒ２は、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であるか、または好ましくは、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３であるか、または好ましくは、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、４であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、もしくはＣＨ２Ｐｈであるか、または好ましくは、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであるか、または好ましくは、ＨもしくはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであるか、または好ましくは、ＨもしくはＯＨであり、
Ｑは、
１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ（ｍは、１もしくは２である）、
２）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
４）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
５）ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００２８】
好ましい実施形態では、本化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅である。本化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、ナトリウムである。
【００２９】
本発明による好ましい化合物は、以下の化合物のうちの１つである。
【表３】
0006448562.tif 000005
【表４】
0006448562.tif 000006
【００３０】
本発明は、細胞におけるコラーゲン産生を減少させるための方法にも関し、細胞を、治療有効量の本発明の化合物と接触させることを含む。コラーゲンは、好ましくは、１型コラーゲンである。コラーゲン産生は、好ましくは、コラーゲンｍＲＮＡ発現及びコラーゲンタンパク質の産生である。好ましい実施形態によると、細胞は、培養中にある、臓器の一部である、または完全に生存動物の一部である臓器の一部であり、該動物は、限定されないが、マウス、ラット、もしくはヒトを含む。細胞が完全に生存動物の一部である臓器の一部である場合、細胞を、治療有効量の本発明の化合物と接触させるステップは、本化合物を動物に投与することと等しい。細胞が完全に生存動物の一部である臓器の一部であり、生存動物がヒトである場合、化合物の治療有効量は、好ましくは、約０．０１〜約１０％（ｗ／ｗ）、もしくは約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、もしくは約１．０〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）、もしくは約１．０〜約５％（ｗ／ｗ）の局所投与、または好ましくは、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１０〜約２０ｍｇ／ｋｇの局所投与に相当する。培養された細胞の場合では、化合物の治療有効量は、０，０１〜０，５ｍＭ、好ましくは約０，２ｍＭに相当する。
【００３１】
本発明はさらに、線維性疾患を予防する、かつ／または、その進行を遅延させる、かつ／または、治療することを必要とする対象に、それを行うための方法に関し、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の好ましい実施形態では、線維性疾患は、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、膵線維症、全身性硬化症、心線維症、または黄斑変性症である。
【００３２】
本化合物は、好ましくは、経口投与される。対象は、好ましくは、ヒトである。化合物が経口投与され、対象がヒトである場合、治療有効量は、好ましくは、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１０〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態によると、線維性疾患は、肺線維症である。肺線維症は、好ましくは、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺症、炭坑夫塵肺症、炭素塵肺症、過敏性肺炎（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｄｅｓ）、無機塵の吸入により生じる肺線維症、感染病原体により生じる肺線維症、有害なガス、エアロゾル、化学塵、煙、もしくは蒸気の吸入により生じる肺線維症、薬物誘発間質性肺疾患、または肺高血圧症である。
【００３４】
ある実施形態では、線維性疾患は、肝線維症である。本発明の好ましい実施形態によると、肝線維症は、慢性肝疾患、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、Ｄ型肝炎ウイルス感染症、住血吸虫症、アルコール性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、肥満症、糖尿病、タンパク質栄養不良、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α−１アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応、及び毒素への曝露に起因する。
【００３５】
ある実施形態では、線維性疾患は、皮膚線維症である。本発明の好ましい実施形態によると、皮膚線維症は、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド性瘢痕、皮膚線維性障害、創傷治癒、創傷治癒遅延、乾癬、または強皮症である。該瘢痕は、火傷、外傷、外科的傷害、放射線、または潰瘍に由来し得る。該潰瘍は、糖尿病性足部潰瘍、静脈性下肢潰瘍、または褥瘡であってよい。
【００３６】
線維性疾患が皮膚線維症である場合、本化合物は、好ましくは、局所または経口投与される。本化合物が局所投与され、対象がヒトである場合、本発明の化合物の治療有効量は、好ましくは、約０．０１〜約１０％（ｗ／ｗ）、もしくは約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、もしくは約１．０〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）、もしくは約１．０〜約５％（ｗ／ｗ）である。経口投与される場合、本発明の化合物の治療有効量は、好ましくは、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１０〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、対象は、ヒトである。
【００３７】
ある実施形態では、線維性疾患は、腎線維症である。本発明の好ましい実施形態によると、腎線維症は、腎不全後の透析、カテーテル留置、腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、慢性腎機能障害、急性腎傷害、末期腎疾患、または腎不全に起因する。
【００３８】
好ましい実施形態によると、本発明は、哺乳類の肺、肝臓、皮膚、もしくは心臓などの臓器におけるコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着に拮抗するための方法にも関し、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含み、臓器は、腎臓、肺、肝臓、皮膚、または心臓である。それを必要とする哺乳類は、腎臓、肺、肝臓、皮膚、または心臓などの臓器において、過剰なコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着を受ける哺乳類である。通常、臓器における過剰なコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着は、傷害または侵襲に起因する。そのような傷害または侵襲は、臓器特異的であり、本明細書において、背景技術のセクション及び本明細書全体において詳細に説明される。上文に詳細に記載される治療有効量は、臓器におけるコラーゲン分泌またはコラーゲン沈着に拮抗するための本方法にも適用される。本明細書に記載される投与経路は、本方法にも適用される。本化合物は、好ましくは、臓器におけるコラーゲン沈着のレベルを完全に、または部分的に拮抗するために、十分な時間期間にわたって投与される。本明細書で使用される、「拮抗する」という用語は、「低減する」または「減少させる」ことを意味することが意図される。十分な時間期間は、１週間、または１週間〜１ヶ月、または１〜２ヶ月、または２ヶ月以上であってよい。慢性状態に関して、本発明の化合物は、有利に、一生の間、投与することができる。
【００３９】
ある実施形態では、線維性疾患は、心線維症である。この実施形態では、治療有効量は、好ましくは、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１０〜２０ｍｇ／ｋｇである。本化合物は、好ましくは、経口投与される。対象は、好ましくは、ヒトである。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、治療有効量の第２の化合物と併用して投与することができ、この場合、第２の化合物は、好ましくは、線維性疾患を予防もしくは治療するか、またはそれを潜在的に予防もしくは治療するのに有効であることが知られている治療薬である。本発明の実施形態によると、本化合物は、治療有効量の第２の化合物と併用して投与することができ、第２の化合物は、免疫抑制剤、抗炎症薬、サイトカイン、モノクローナル抗体、複数受容体チロシンキナーゼ阻害剤、抗酸化剤、酵素阻害剤、インテグリン阻害剤、高血圧阻害剤、脂質受容体調節剤、またはチアゾリンジオンである。
【００４１】
前の実施形態の投薬量に加えて、上述の全ての線維性疾患に関して、本発明の化合物がヒトに経口投与される場合、化合物の治療有効量は、好ましくは、約０．０１〜約１０％（ｗ／ｗ）、もしくは約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、もしくは約１．０〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）、もしくは約１．０〜約５％（ｗ／ｗ）に相当する。上述の全ての線維性疾患において、本発明の化合物がヒトに経口投与される場合、化合物の治療有効量は、好ましくは、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１０〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００４２】
本発明は、線維性疾患を予防する、かつ／または、その進行を遅延させる、かつ／または、治療することを必要とする対象に、それを行うためのキットにも関する。本キットは、式：
【化２】
0006448562.tif 000007
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であるか、または好ましくは、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３であるか、または好ましくは、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであるか、または好ましくは、ＨもしくはＯＨであり、
Ｒ２は、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３もしくは４であるか、または好ましくは、Ｃ５アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、３であるか、または好ましくは、Ｃ６アルキル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３もしくはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、４であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、もしくはＣＨ２Ｐｈであるか、または好ましくは、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであるか、または好ましくは、ＨもしくはＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＨであるか、または好ましくは、ＨもしくはＯＨであり、
Ｑは、
１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ（ｍは、１もしくは２である）、
２）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
４）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
５）ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）と、
治療有効量の化合物を、該線維性疾患に罹患する対象に投与するための説明書とを含む。本発明の好ましい実施形態では、線維性疾患は、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、膵線維症、全身性硬化症、心線維症、または黄斑変性症である。本キットは、上に開示される治療有効量の経口投与用の化合物のうちのいずれかを投与するための説明書も含み得る。
【００４３】
全ての線維性疾患に関して、キットは、好ましくは、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの化合物を、毎日、ヒトである対象に経口投与するための説明書をさらに含む。
【００４４】
線維性疾患が皮膚線維症である場合、キットは、好ましくは、約０．０１〜約１０％（ｗ／ｗ）の化合物を、毎日、ヒトである対象に局所投与することを示唆する説明書、または約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの化合物を、毎日、ヒトである対象に経口投与することを示唆する説明書をさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】Ｃ５７ＢＬ／６マウス（対照マウス）と比較したｄｂ／ｄｂ糖尿病マウス、ならびに１０及び５０ｇｍ／ｋｇの用量の化合物１で経口処置した後のｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスにおける糸球体濾過量（ＧＦＲ）関数を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、５個もしくは６個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。上に定義されるアルキルの例としては、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソペンチル、イソヘキシル、ｔ−ペンチル、及びｔ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、５個もしくは６個の炭素原子を有し、少なくとも２個の炭素原子は２重結合により互いに結合され、ＥもしくはＺの位置化学及びそれらの組み合わせを有する不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基を含むことが意図される。上に定義されるアルケニルの例としては、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、及び２−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の非対称中心、キラル軸、及びキラル平面を含み得、よって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じさせることができ、その後、（Ｒ）−または（Ｓ）−などの絶対立体化学に関して定義され得る。したがって、本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−の異性体は、キラル合成素子またはキラル試薬を使用して調製されるか、または逆相ＨＰＬＣなどの従来の技法を使用して分解することができる。ラセミ混合物を調製し、その後、個々の光学異性体に分離するか、またはキラル合成によりこれらの光学異性体を調製することができる。鏡像異性体は、当業者に既知の方法によって、例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィー、または１つの鏡像異性体を鏡像異性体特異的試薬と選択的に反応させることによって後に分離することができるジアステレオ異性体塩の形成によって分解することができる。
【００４８】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に、ないしは別の方法で望ましくないものではない遊離酸の生物学的効果及び性質を維持するそれらの塩を意味することが意図される。これらの塩は、無機塩基もしくは有機塩基を有機酸に付加することから生じる。無機塩基から調製された塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から調製された塩は、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、及びヒスチジン）の塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩の例としては、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１−１９（１９７７）にも記載されている。本発明の化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム、より好ましくはナトリウムである。薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法によって、酸部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、水中もしくは有機溶媒中、または水性／有機溶媒混合物中の化学量論量の適切な塩基と反応させることにより調製される。塩は、化合物の最終単離もしくは精製中に、または遊離酸形態の本発明の精製された化合物を、所望の対応する塩基と別個に反応させ、産生塩を単離することにより、原位置で調製することができる。
【００４９】
本明細書において上に示され、本明細書において以下に例示されるように、本発明の化合物は、有益な薬学的性質を有し、対象における様々な線維性疾患及び関連状態の予防ならびに／または治療において有用な薬学的用途を有し得る。本発明によって企図される医療及び薬学的用途は、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、膵線維症、全身性硬化症、心線維症、または黄斑変性症に対処するものを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
「対象」という用語は、線維性疾患が生じ得る、またはそのような状態の影響を受けやすい生存生物を含む。「対象」という用語は、哺乳類または鳥類などの動物を含む。好ましくは、対象は、哺乳類である。より好ましくは、対象は、ヒトである。さらにより好ましくは、対象は、治療を必要とするヒト患者である。
【００５１】
本明細書で使用される、「予防する」または「予防」は、疾患もしくは障害を獲得するリスクの可能性（またはそれに対する感受性）の少なくとも減少を指す（すなわち、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを、疾患に曝される、またはその素因になり得るが、疾患の症状をまだ経験していない、もしくは表さない患者において発達させない）ことが意図される。そのような患者を特定するための生物学的及び生理学的パラメータは、本明細書において提供され、医師にも周知である。
【００５２】
対象を「治療」または「治療する」という用語は、疾患もしくは状態、疾患もしくは状態の症状、または疾患もしくは状態のリスク（またはそれに対する感受性）を遅延させる、緩慢する、安定させる、回復させる、治癒する、軽減する、緩和する、変更する、修正する、その悪化を低下させる、寛解する、改善する、または影響を及ぼす目的で、本発明の化合物を対象に適用もしくは投与する（または本発明の化合物を対象からの細胞もしくは組織に適用または投与する）ことを含む。「治療する」という用語は、緩解する、寛解する、悪化速度を低下させる、疾患の重篤度を低下させる、安定させる、症状を減少させる、または傷害、病態、もしくは状態を対象により容認させる、変性もしくは減退の速度を遅延させる、変性の最終点をより小さく衰弱させる、または対象の身体的もしくは精神的健康を改善するなど、任意の客観的もしくは主観的パラメータを含む、傷害、病態、もしくは状態の治療または寛解の成功の兆候を指す。
【００５３】
本発明は、線維性疾患を予防及び／または治療するための方法、化合物、組成物、ならびにキットに関する。
【００５４】
「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックス（主にコラーゲンから構成される）の過剰な沈着を特徴とし、正常な組織が瘢痕組織と置換される際に機能の損失をもたらすあらゆる線維症または疾患を意味する。線維性疾患は、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、膵線維症、全身性硬化症、心線維症、及び黄斑変性症を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
「肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」または「肺線維症（ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」という用語は、肺における過剰な線維性結合組織の形成または発達（線維症）、それによって、瘢痕（線維性）組織の発達をもたらすことを意味する。より正確には、肺線維症は、肺の肺胞及び間質組織の膨張ならびに瘢痕を引き起こす慢性疾患である。瘢痕組織は、健康な組織を置換し、炎症を引き起こす。この慢性炎症は、次いで、線維症の前兆である。この肺組織への損傷は、後に呼吸をますます困難にさせる肺の硬化を引き起こす。
【００５６】
肺線維症は、小さい粒子（石綿、研削石、金属塵、タバコ煙に含まれる粒子、シリカ塵等）の吸引により誘発される肺への顕微鏡的損傷を含む、多くの異なる原因により生じ得る複雑な病気である。あるいは、肺線維症は、他の疾患（自己免疫疾患、ウイルスもしくは細菌感染等）の二次的影響として生じ得る。細胞毒性剤（例えば、ブレオマイシン、ブスルファン、及びメトトレキサート）、抗生物質（例えば、ニトロフラントイン、スルファサラジン）、抗不整脈薬（ａｎｔｉａｒｒｈｉｔｍｉｃｓ）（例えば、アミオダロン、トカイニド）、抗炎症剤（例えば、金、ペニシラミン）、違法薬物（例えば、クラックコカイン、ヘロイン）などのある特定の薬物も肺線維症を引き起こす場合がある。しかしながら、肺線維症が既知の原因なく現れる場合、「特発性」または特発性肺線維症（ＩＰＦ）と称される。
【００５７】
肺線維性障害は、肺実質への急性傷害から始まり、慢性間質炎症、後に線維芽細胞の活性化及び増殖につながり、そして最終的には一般的な最終点である肺線維症及び組織破壊へ進行すると考えられる。現在の研究は、炎症はＩＰＦにはあまり重要ではなく、これは、まだ知られていないある誘因（複数可）に応答した、主に線維芽細胞の活性化及び増殖の障害であると思われることを示す。概して、線維性肺疾患の症状は、以下のように分類することができる：それらは、慢性、潜行性、及び緩徐進行性であり得る、それらは、回復、寛解、再発、または進行性経過を伴う亜急性であり得る、及びそれらは、劇症性、進行性、寛解、または回復経過を伴う急性であり得る。慢性、潜行性、及び緩徐進行性経過を伴う障害は、臨床的にＩＰＦに似ており、通常、共通の病態（すなわち、ＵＩＰ）を共有するものである。結合組織疾患（例えば、関節リウマチ、ＣＲＥＳＴ症候群（皮膚石灰沈着症、レイノー病、食道運動障害、強指症、及び毛細血管拡張症）、症候群／進行性全身性強皮症、全身性狼瘡エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、塵肺症（ｐｎｅｕｍｏｃｏｎｉｏｓｅｓ）（例えば、石綿肺症、珪肺症）、慢性過敏性肺炎、及び薬物関連肺線維症（例えば、ブレオマイシンによる）の多くが、一般的にこのカテゴリーに入る。職業上の曝露（例えば、塵肺症）に関連する臨床的に明白な肺疾患の発達は、一般的に、曝露から何年も経った後に生じる。放射線線維症は、多くの場合、放射線曝露から数ヶ月から数年後に発達する。数ヶ月から数年の遅延時間が、肺毒性薬物の使用と線維性疾患の発症との間に生じ得る。作用は用量依存（例えば、ブレオマイシン）であってよいが、他の場合では、関係はあまり明白ではない。結合組織疾患の肺症状は、関節疾患の前に、それと同時に、またはその発症から数年後に発達し得る。肺サルコイドーシスは、発症が時折急性もしくは亜急性であるが、いくつかの場合では、長い時間を経て知らない間に存在し得る。様々な経過を伴う亜急性の症状は、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）により典型的に表される。ＣＯＰは、多くの場合、インフルエンザのような病気の発症から数週間または数ヶ月後に発達する。経過は、様々であり、自発的に寛解するか、または進行するかのいずれかであり得る。この障害は、ステロイド療法に非常に応答性であるが、ステロイドが中止または減らされる場合、再発し得る。いくつかの場合では、ＣＯＰは、末期の線維性肺疾患に進行し得る。急性発症の障害は、重度の肺傷害の特発性形態である、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）により典型的に表される。組織病理は、びまん性肺胞損傷を伴う成人呼吸促迫症候群のものである。患者は、肺疾患の既往歴がないか、または根底にある間質性疾患の加速期の一部としてのいずれかを示す。大半の患者は、急速に呼吸不全に進行する。一部の患者は、ステロイドまたは他の免疫抑制療法により好転し得る。
【００５８】
「肝線維症」という用語は、肝臓において過剰な線維性結合組織の形成または発達（線維症）、それによって、瘢痕（線維性）組織の発達をもたらすことを意味する。瘢痕組織は、線維症のプロセスにより健康な組織を置換し、その後、肝硬変、及び肝細胞癌をもたらす。
【００５９】
「皮膚線維症」または「皮膚性線維症」という用語は、上皮細胞または線維性結合組織の過剰増殖（線維症）、それによって、瘢痕（線維性）組織の発達をもたらすことを意味する。瘢痕組織は、線維症のプロセスによって健康な組織を置換し、全身性強皮症の前兆であり得る。皮膚線維症は、限定されないが、血管及び静脈、顎下、胆嚢、甲状腺濾胞、汗腺管、卵巣、腎臓の管などの臓器もしくは腺の内部空洞、歯肉、舌、口蓋、鼻、咽頭、食道、胃、腸、直腸、肛門、及び膣の上皮細胞、真皮、瘢痕、皮膚、及び頭皮を含む、あらゆる皮膚組織及び上皮細胞の線維症を網羅することが意図される。本発明の化合物は、創傷の治癒及び以下の活動のうちの１つ以上の促進に関して活性である。
−コラーゲンの組織化の改善及び／または該創傷における創傷細胞充実性の減少
−該創傷における線維芽細胞及び上皮細胞によるコラーゲン過剰産生の減少
−該創傷における上皮間葉移行の減少
−該創傷における線維芽細胞遊走及び活性化の減少
−該創傷における皮膚肥厚の減少及び／または阻害
−炎症細胞の該創傷への動員の減少及び／または阻害。
【００６０】
一般に、予防的及び治療的使用は、本明細書に記載される化合物を、対象、好ましくは、それを必要とするヒト患者に投与することを含む。本発明による化合物は、同じ薬学的組成物または第２の薬学的組成物に含まれ得る治療有効量の第２の化合物と併用して投与され得る。第２の化合物は、有利に、免疫抑制剤（限定されないが、シクロスポリン、アザチオプリン、シクロホスファミド、もしくはミコフェノール酸モフェチルを含む）、抗炎症薬（限定されないが、副腎皮質ステロイド薬（例えば、プレドニゾン）を含む）、サイトカイン（限定されないが、インターフェロン−α、インターフェロンγ、インターロイキン１２を含む）、モノクローナル抗体（限定されないが、ＣＴＧＦ、ＴＧＦ−β、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、及びＩＬ−１３）、複数受容体チロシンキナーゼ阻害剤（限定されないが、ニンテダニブ及びＪＮＫ（キナーゼ）阻害剤タンジセルチブ（ＣＣ−９３０）を含む）、抗酸化剤（限定されないが、Ｎ−アセチルシステイン、ピルフェニドン、ビタミンＥ、Ｓ−アデノシルメチオニン、もしくはペニシラミンなど）、酵素阻害剤（限定されないが、リジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２酵素）を含む）、インテグリン阻害剤（限定されないが、αｖβ６など）、脂質受容体調節剤（限定されないが、リゾホスファチジン酸受容体拮抗薬を含む）、ピルフェニドン、またはチアゾリンジオンである。
【００６１】
本発明の関連する態様は、本明細書に記載される本発明の化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物及びキットに関する。本明細書において上に示される、本発明の化合物は、線維性疾患を予防及び／または治療するのに有用であり得る。
【００６２】
本発明の関連する態様は、線維性疾患に関する化合物の予防的及び治療的使用に関する。
【００６３】
肺線維症は、いくつかの重度の合併症をもたらす可能性がある。線維性肺は、低下した酸素摂取能を有するため、血液酸素レベルの低下（低酸素血症）を発達し得る。酸素の欠乏は身体全体に影響を与える可能性がある。肺線維症の別の合併症は、肺高血圧症（肺動脈における血圧上昇）である。肺における瘢痕組織は、血液がそれらを通って流れるのをより困難にさせる可能性がある。圧力の増加は、心臓をより激しく機能させ、心臓の衰弱及び拡張につながり、そのポンプ効率を低下させ、心不全をもたらす。これは、個人が腹部における流体蓄積、足の膨張、または頚静脈における顕著な脈動を発達させる場合に疑われる。
【００６４】
肝線維症は、肝臓の重度な機能不良をもたらす場合があり、肝臓の完全な機能不全をもたらし得る。
【００６５】
皮膚線維症は、外科手術または事故による皮膚傷害後に重度の美容問題及び皮膚の硬化をもたらす細かい痕、永久的な傷跡、及び瘢痕につながる場合がある。
【００６６】
本明細書で使用される、「治療有効量」という用語は、特定の障害、疾患、もしくは状態を治療または予防するために対象に投与される場合、その障害、疾患、もしくは状態のそのような治療または予防をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。投薬量及び治療有効量は、例えば、採用される特定の薬剤の活性、対象の年齢、体重、一般健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、排出速度、ならびに任意の薬物併用、適用される場合、実施者が、化合物が対象に対して有すること望む作用及び化合物の性質（例えば、生体利用性、安定性、有効性、毒性等）、ならびに対象が罹患する特定の障害（複数可）を含む、様々な因子により変動し得る。加えて、静脈内投与される治療有効量は、対象の血液パラメータ、例えば、脂質プロファイル、インスリンレベル、糖血症、または肝臓代謝に依存し得る。治療有効量は、疾患状態、臓器の機能、または根底にある疾患もしくは合併症の重篤度によっても変動する。そのような適切な用量は、本明細書に記載されるアッセイを含む任意の利用可能なアッセイを使用して決定され得る。本発明の化合物の１つ以上がヒトに投与される場合、医師は、例えば、最初は比較的低用量を処方し、その後、適切な応答が得られるまで用量を増加する。ヒトにおける本発明による化合物の経口投与のための用量は、ヒトにおいて、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは５〜約１５ｍｇ／ｋｇ、またはより好ましくは約１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。ヒトにおける本発明の化合物の局所投与の用量は、０．０１〜約１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１〜５％である。マウスの代謝は、ヒト代謝より速く任意の化合物を排除するため、マウスにおける化合物の試験において、用量は、１０倍〜２０倍増加され得る。
【００６７】
本明細書で使用される、「薬学的組成物」という用語は、本発明による少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容されるビヒクルの存在を指す。
【００６８】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。「薬学的に許容される」という用語は、妥当な利益・リスク比に見合う過度の毒性、非適合性、不安定性、刺激、アレルギー応答等なく、ヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに適切である、薬物、薬剤、不活性成分等を指す。好ましくは、動物、より具体的には、ヒトに使用するために、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認されるか、または承認可能である、あるいは米国薬局方もしくは他の一般的に認識される薬局方に列記される化合物または組成物を指す。薬学的に許容されるビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、及び植物油を含む溶媒または分散媒であってよい。薬学的に許容されるビヒクルのさらなる例としては、注射液ＵＳＰ用の水、水性ビヒクル（限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液など）、水混和性ビヒクル（限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなど）、ならびに非水性ビヒクル（限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。微生物の作用の防止は、抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の添加よって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール（マンニトール及びソルビトールなど）が組成物に含まれる。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを、組成物中に含むことによってもたらされ得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、有効量の上文の式の化合物を含む。２−［３，５−ジペンチルフェニル］アセテートのナトリウム塩が特に好ましい。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、腎線維症、膵線維症、全身性硬化症、心線維症、または黄斑変性症を予防及び／または治療するための薬学的組成物に関する。
【００７１】
本発明の化合物は、利用可能な技術及び手順を使用して、投与前に薬学的組成物に製剤化され得る。例えば、薬学的組成物は、局所、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、デポ−ｉｍ、皮下（ｓｃ）、デポ−ｓｃ、舌下、鼻腔内、くも膜下腔内、局所、もしくは直腸経路によって投与するのに好適な様式に製剤化され得る。
【００７２】
好ましくは、本発明の化合物（複数可）は、経口投与または局所投与され得る。製剤は、都合良く、単位投薬量形態で提示されてよく、薬学分野において周知のいずれの方法によって、調製されてよい。これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、薬学的に許容されるビヒクル（例えば、不活性希釈剤もしくは同化可能な食用担体）及び任意に、１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体、または微粉化固形担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、産物を成形することによって調製される。そのような薬学的に有用な組成物中の治療薬の量は、好適な投薬量が得られる量である。
【００７３】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル（例えば、硬殻または軟殻ゼラチンカプセル）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、粉末、顆粒、ペレット、糖衣剤、例えば、コーティングされた（例えば、腸溶コーティング）もしくは非コーティングされた形態で、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、または香錠剤として、または洗口剤としてであってよく、各々、活性成分として既定量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤、もしくはペーストとして投与されるか、または対象の食事に直接組み込まれてもよい。さらに、ある特定の実施形態では、これらのペレットは、（ａ）即時もしくは迅速な薬物放出（すなわち、ペレット上にコーティングを有さない）を提供する、（ｂ）例えば、経時的な持続性薬物放出を提供するためにコーティングされる、または（ｃ）より良い消化管の忍容性のために腸溶コーティングでコーティングされるように製剤化され得る。コーティングは、本発明の化合物（複数可）が所望の位置の周辺に、または所望の作用を延長するために様々な時間で放出されるように、典型的には、ｐＨもしくは時間依存コーティングを用いて、従来の方法によって達成され得る。そのような投薬量形態は、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ワックス、及びシェラックのうちの１つ以上を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
経口投与用の固形投薬量形態では、本発明の化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、または以下のうちのいずれかと混合され得る：充填剤もしくは延長剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、もしくはケイ酸など）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、もしくはアカシアなど）、保水剤（グリセロールなど）、崩解剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど）、溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（パラフィンなど）、吸収促進剤（４級アンモニウム化合物など）、湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど）、吸収剤（カオリン及びベントナイト粘土など）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物）、ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。類似する種類の固形組成物が、ラクトースもしくは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質及び硬質のゼラチンカプセルの充填剤としても採用され得る。
【００７５】
経口組成物は、典型的には、液体溶液、エマルジョン、懸濁液などを含む。そのような組成物の調製に好適な薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野において周知である。シロップ、エリキシル剤、エマルジョン、及び懸濁液用の担体の典型的な成分は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、及び水を含む。懸濁液に関して、典型的な懸濁剤は、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムを含み、典型的な湿潤剤は、レシチン及びポリソルベート８０を含み、典型的な防腐剤は、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムを含む。経口液体組成物は、上に開示される甘味剤、風味剤、及び着色剤などの１つ以上の成分も含み得る。
【００７６】
注射可能用途に好適な薬学的調製物は、減菌水溶液（水溶性の場合）、または分散液、及び減菌注射可能溶液もしくは分散液の即時調製用の減菌粉末を含み得る。全ての場合において、組成物は、減菌でなければならず、容易に注射できる程度に流体でなければならない。これは、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。滅菌注射可能溶液は、必要な量の治療薬を、必要に応じて、上に列挙された成分のうちの１つまたはその組み合わせを有する適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって、調製することができる。一般に、分散液は、治療薬を、基本的な分散媒及び上に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製方法は、活性成分（すなわち、治療薬）に、その事前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加的な所望の成分を添加した粉末をもたらす、真空乾燥及び凍結乾燥である。
【００７７】
吸引によりエアロゾルとして投与するのに好適な薬学的製剤も提供される。これらの製剤は、本明細書のいずれの式の所望の化合物またはそのような化合物（複数可）の複数の固形粒子の溶液もしくは懸濁液を含む。例えば、本発明の化合物の金属塩は、吸引による投与のための活性薬学的成分（ＡＰＩ）の微粒子の調製に適している物理的な化学性質を有することが期待されるが、これらの化合物の遊離酸形態ではない。所望の製剤は、小さなチャンバに配置され、噴霧され得る。噴霧は、薬剤もしくは塩を含む複数の液滴または固形粒子を形成するように、圧縮空気により、または超音波エネルギーにより達成され得る。液滴または固形粒子は、約０．５〜約５ミクロンの範囲の粒径を有するべきである。固形粒子は、本明細書に記載されるいずれの式の固形剤、またはその塩を、微粉化などの当該技術分野において既知の適切な様式で処理することによって、得ることができる。固形粒子または液滴の大きさは、例えば、約１〜約２ミクロンである。この点において、この目的を達成するために、市販の噴霧器が利用可能である。エアロゾルとして投与に好適な薬学的製剤は、液体形態であってよく、製剤は、水を含む担体中に、本明細書に記載されるいずれの式の水溶性薬剤、またはその塩を含む。噴霧化を受ける際、所望の大きさの範囲内の液滴の形成を十分にもたらすために、製剤の表面張力を低下させる界面活性剤が存在し得る。
【００７８】
本発明の組成物は、例えば、対象の表皮もしくは上皮組織上に組成物を直接配置するか、または塗布することにより、または「パッチ」を介して経皮的に対象に局所投与することもできる。そのような組成物は、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲル、エマルジョン、及び固形を含む。これらの局所用組成物は、通常、約０．０１〜約１０％（ｗ／ｗ）、もしくは約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）、もしくは約１〜約５％（ｗ／ｗ）の本発明の化合物の有効量を含み得る。局所投与に好適な担体は、典型的には、連続フィルムとして皮膚の適所に残留し、発汗または水中への浸漬により剥がれない。一般に、担体は、有機的性質のものであり、治療薬に分散または溶解することが可能である。担体は、薬学的に許容される軟化薬、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含み得る。担体は、胎脂を含み得る。局所製剤は、限定されないが、保護剤、吸着剤、粘滑薬、軟化薬、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、緩衝剤、可溶化剤、皮膚浸透剤、及び界面活性剤などの１つ以上の賦形剤を含む。好適な保護剤及び吸着剤は、散布粉末、ステアリン酸亜鉛、コロジオン、ジメチコン、シリコーン、炭酸亜鉛、アロエベラゲル及び他のアロエ製品、ビタミンＥオイル、アラトイン（ａｌｌａｔｏｉｎ）、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛を含むが、これらに限定されない。好適な粘滑薬は、ベンゾイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルアルコールを含むが、これらに限定されない。好適な軟化薬は、動物及び植物の脂肪ならびに油、ミリスチルアルコール、ミョウバン、及び酢酸アルミニウムを含むが、これらに限定されない。好適な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化デカリニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの４級アンモニウム化合物、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサールなどの水銀物質、アルコール物質、例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール、抗菌エステル、例えば、パラオキシ安息香酸のエステル、ならびにクロロヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸、及びポリミキシンなどの他の抗菌剤を含むが、これらに限定されない。好適な抗酸化剤は、アスコルビン酸及びそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡ及びクエン酸などのキレート剤を含むが、これらに限定されない。好適な保湿剤は、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。本発明と共に使用するための好適な緩衝剤は、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、及びホウ酸を含むが、これらに限定されない。好適な可溶化剤は、４級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートを含むが、これらに限定されない。好適な皮膚浸透剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、及びモノオレイン酸プロピレングリコール）、ならびにＮ−メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
対象薬剤の全身送達を達成するのに有用な他の組成物は、舌下、頬側、及び経鼻投薬量形態を含み得る。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール、及びマンニトールなどの可溶性充填剤物質、ならびにアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１つ以上を含む。上に開示される滑剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、及び風味剤も含まれ得る。
【００８０】
本発明による化合物はまた、非経口、腹腔内、脊髄内、または脳内投与され得る。そのような組成物に関して、本発明の化合物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物、ならびに油中で調製され得る。通常の保管及び使用条件下において、この調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含み得る。
【００８１】
線維性疾患の予防／その進行の遅延／治療の方法に関して、本発明の方法は、本発明による少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容される塩を、線維性疾患の予防及び／またはその進行の遅延及び／または治療のための別の治療的に有効な薬剤の投与と一緒に同時投与することも含み得る。したがって、本発明は、上述の疾患または状態のうちのいずれか１つの症状もしくは合併症を予防、減少、または排除するための方法にも関する。本方法は、本発明の少なくとも１つの化合物を含む第１の薬学的組成物、及び１つ以上の追加の活性成分を含む第２の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、全ての活性成分は、治療される疾患もしくは状態のうちの１つ以上の症状または合併症を阻害、減少、もしくは排除するのに十分な量で投与される。一態様では、第１及び第２の薬学的組成物の投与は、時間的に、少なくとも約２分間の間隔があけられる。好ましくは、第１の薬剤は、式Ｉの化合物である。第２の薬剤は、上文に記載される化合物のリストから選択され得る。
【００８２】
本発明は、本明細書に示される実施形態に限定されることを意図せず、本明細書に開示される原理及び新規特徴と一致する最も広い範囲と一致するものとする。
【００８３】
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上、別様の明確な指示がない限り、対応する複数の参照物を含む。
【００８４】
特に指示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される成分、反応条件、濃度、性質などの量を表す全ての数字は、全ての場合において、「約」という用語により修飾されるものと理解する。少なくとも、各数字パラメータは、少なくとも、報告される有効桁数を考慮し、通常の丸め技法を適用することによって解釈されるべきである。したがって、特に別様に指示しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数字パラメータは、得ることが求められる性質によって変動し得る近似値である。実施形態の広い範囲を示す数字範囲及びパラメータは近似値であるが、特定の実施例中に示される数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、実験、試験測定、統計分析などの変動に起因するある特定の誤差を本質的に含む。
【００８５】
当業者であれば、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の均等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲によって網羅されるとみなされる。本発明は、以下の実施例によりさらに説明されるが、限定するものとして解釈されてはならない。
【実施例】
【００８６】
本明細書において以下に示される実施例は、式Ｉにより包含されるある特定の代表的な化合物の調製のための例示的な方法を提供する。いくつかの実施例は、本発明のある特定の代表的な化合物の例示的な使用を提供する。有効性に関して本発明の化合物をアッセイするための例示的な方法も提供される。
【００８７】
本明細書において以下に示される実施例は、一般式Ｉにより包含されるある特定の代表的な化合物の調製のための例示的な方法を提供する。いくつかの実施例は、本発明のある特定の代表的な化合物の例示的な使用を提供する。インビトロ及びインビボ有効性に関して本発明の化合物をアッセイするための例示的な方法も提供される。
【００８８】
機器類：
全てのＨＰＬＣクロマトグラム及び質量スペクトルは、溶出剤として０．０１％のＴＦＡを用いた３分間にわたる５０〜９９％のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの勾配、続いて、３分間にわたる均一濃度及び２ｍＬ／分の流速で、分析Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）を使用してＨＰ１１００ＬＣ−ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ機器により記録された。
【００８９】
実施例１：ナトリウム２−［３，５−ジペンチルフェニル］アセテート（化合物１）の調製のための実験手順
【化３】
0006448562.tif 000008
ステップ１：
窒素下、０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメチル２−［３，５−ジヒドロキシフェニル］アセテート（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド（４．３１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリチルアミン（１．６８ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理した。透明な溶液が形成された。次いで、反応物を、窒素下、０℃で２時間、室温で２１時間、撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、溶液を０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（７５ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０ｉＭカラム（シリカ）で、酢酸エチル／ヘキサン０：１〜１：９で溶出して精製し、淡色の油状物としてメチル２−［３，５−ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］アセテート（２．２３ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，５Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−７３．２０（ｓ，３Ｆ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０５、１４９．４８、１３９．０１、１２２．９５、１１８．８７（ｑ，ＪＣＦ＝３２０．５Ｈｚ）、１１４．４２、５２．６２、４０．２９。
【００９０】
ステップ２：
１，２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）中のアリールビス（トリフレート）（２．２３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（２．４５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（８ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。溶液を窒素で脱酸素化し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１７時間、密閉管中で、９０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）と１Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）との間で分配した。有機相を５％の重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０ｉＬカラム（シリカ）で、酢酸エチル／ヘキサン０：１〜３：９７で溶出して精製し、過剰な（Ｅ）−１−ペンテン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（１．１２ｇ、６１％）との分離できない１０：４混合物として、メチル２−［３，５−ジ［（Ｅ）−１−ペント−１−エニル］フェニル］アセテートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８、６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｔｄｄ，Ｊ＝６．８、６．８、１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｑｔ，Ｊ＝７．４、７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．０４、１３８．５９、１３４．４７、１３１．３４、１２９．９７、１２５．５７、１２２．７５、５２．０７、４１．３２、３５．３９、２２．７７、１３．９７。
【００９１】
ステップ３：
酢酸エチル（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）中の不飽和化合物（１．１２ｇ、７８．５％ｗ／ｗ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム担持炭素（１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ、０．１２ｇ）で処理した。混合物を水素で脱気し、室温で２２時間、１気圧の水素下で撹拌した。反応物を濾過し、真空中で蒸発させ、ペンチルボロン酸ピナコールエステル（０．８６ｇ、７６％）との分離できない１０：４混合物として、メチル２−［３，５−ジペンチルフェニル］アセテートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．３８（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９２】
ステップ４：
アセトニトリル（２４ｍｌ）中のメチルエステル（０．８６ｇ、７９％ｗ／ｗ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、水（６ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．２８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応物を室温で２２時間撹拌した。反応物を１Ｍの塩酸（５５ｍｌ）で反応停止させ、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。ＳｉｌｉａＳｅｐ酸化ケイ素カラムで、酢酸エチル／ヘキサン０：１〜１：４で溶出して精製し、無色の油状物として、２−［３，５−ジペンチル］フェニル］酢酸（０．５５ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４−７１（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．４４（ｍ，４Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７８．９６、１４３．５５、１３３．２１、１２７．９３、１２７．０６、４１．４７、３６．１３、３１．９４、３１．４７、２２．８６、１４．３４。
【００９３】
ステップ５：
エタノール（１２ｍｌ）中の酸（０．４８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（３ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応物を室温で３日間撹拌した。エタノールを真空中で蒸発させ、残りの水性シロップを水（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し（ＰＥＳ、０．２μｍ）、凍結乾燥させ、白色の固体（０．５２ｇ、定量的）として、ナトリウム２−［３，５−ジペンチルフェニル］アセテートを得た。融点２２５〜２３０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋Ｄ２Ｏ）：δ６．９２（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋Ｄ２Ｏ）：δ１７９．９９、１４２．６６、１３７．６３、１２６．６６、１２６．１６、４５．１１、３５．６１、３１．３６、３１．１９、２２．４１、１３．４７；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７７．５（ｗ，［Ｍ−Ｎａ＋＋２Ｈ＋］）、２３１．１（１００％、カルボキシ基の損失からのトロピリウムイオン）；ＨＰＬＣ：３．０分。
【００９４】
化合物２、２−（３，５−ジヘキシルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、化合物１と同様、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルから調製した。白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９６（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．３６（ｍ，１２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７９．６８、１４２．３８、１３７．８２、１２６．５５、１２６．０７、４５．３０、３５．８７、３１．８３、３１．６７、２９．０２、２２．６１、１３．４２；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２２．０（１００％，Ｍ−Ｎａ＋＋Ｈ＋＋ＮＨ４＋）、及び２５９．０（３５％，Ｍ−ＣＯ２Ｎａ）ＵＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）：８．９分。ＵＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ：移動相Ａ＝１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ＝アセトニトリル；固相＝ＨＳＳ  Ｔ３カラム；勾配＝１０分にわたって、Ａ中５〜１００％Ｂ。
【００９５】
化合物３、２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
【化４】
0006448562.tif 000009
ステップ１
アセトニトリル（１７ｍｌ）中の２，４−ジブロモ−６−（ブロモメチル）フェノール（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、シアン化ナトリウム（２．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応物を１００℃で、１時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）中に注いだ。１Ｍの塩酸でｐＨを１０から８に調節し、混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。混合抽出物を１Ｍの塩酸（２５０ｍｌ）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。アセトンで抽出し、濾過し、真空中で蒸発させ、２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（２．６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１５１．３１、１３４．５１、１３１．９２、１２２．８０、１１７．４３、１１１．８９、１１１．５３、１８．７０。
【００９６】
ステップ２
２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（２．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、硫酸（２．５ｍｌ）、酢酸（２．５ｍｌ）、及び水（２．５ｍｌ）の混合物で処理し、反応物を１２５℃で、２時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中に注ぎ、次いで氷が溶けるまで撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出し、次いで、抽出物を水（１００ｍｌ）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．１ｇ）を得た。この物質は、さらに精製または特徴付けされることなく、次のステップに直接使用された。
【００９７】
ステップ３
メタノール（１７ｍｌ）中の粗２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、硫酸（０．４３ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。メタノールを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２７０ｍｌ）に溶解した。溶液を、水（２×２００ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１システム（１２０ｇ、シリカカートリッジ）で、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出して精製し、メチル２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．４ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．０６、１５０．６０、１３３．７４、１３３．５０、１２３．９４、１１２．６２、１１１．７７、５２．７８、３６．６１。
【００９８】
ステップ４
アセトン（５ｍｌ）中のメチル２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセテート（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び臭化ベンジル（０．２０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。アセトンを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）との間で分配した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１システム（４０ｇ、シリカカートリッジ）で、ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチルで溶出して精製し、メチル２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル）アセテート（０．６ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．２６、１５３．７９、１３６．５６、１３５．３８、１３３．５７、１３２．０４、１２８．８２、１２８．６４、１２８．５２、１１８．６９、１１７．５６、７５．５３、５２．５０、３５．８６。
【００９９】
ステップ５
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジブロモフェニル）アセテート（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ペント−１−エニルボロン酸ピナコールエステル（０．４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉのステップ２と同様にカップリングし、メチル２−（２−ベンジルオキシ）−３，５−ジ（（Ｅ）−ベント−１−エニル）フェニル）アセテート（０．２１ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄｔ，Ｊ＝１５．８、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．８、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．２０−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．４９、１５３．５９、１３７．５８、１３４．３５、１３２．９１、１３１．９１、１３０．８４、１２９．５３、１２８．７８、１２８．３２、１２８．３０、１２８．２４、１２７．２６、１２５．２１、１２３．８９、７５．８９、５２．２１、３５．９４、３５．７４、３５．４２、２２．８７、２２．７７、１４．０７、１４．０６。
【０１００】
ステップ６
メチル２−（２−ベンジルオキシ）−３，５−ジ（（Ｅ）−ベント−１−エニル）フェニル）アセテート（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉのステップ３と同様に水素化し、メチル２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）アセテート（０．１２ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．４１（ｍ，８Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．０１、１５１．２７、１３５．１４、１３１．４８、１２９．９２、１２８．５２、１２０．３０、５２．９５、３８．３５、３５．３４、３２．１５、３１．８６、３１．７４、３０．６１、３０．０３、２２．８７、２２．８３、１４．３４、１４．３１。
【０１０１】
ステップ７
メチル２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）アセテート（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉのステップ４と同様に加水分解し、ラクトン化（ｌａｃｔｏｎｉｓｅｄ）物質と混合された粗生成物を得た。少量を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１システム（１２０ｇ、シリカカートリッジ）で、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出して精製し、２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸（１３．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．３７（ｍ，８Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０２】
ステップ８
２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸（１３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉのステップ５と同様にナトリウム塩に変換し、ナトリウム２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）アセテート（１１ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．３７（ｍ，８Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１８０．３３、１５１．９４、１３３．４７、１３０．３７、１２８．２１、１２７．８１、１２３．９９、４２．９０、３４．９７、３１．８１、３１．６０、３１．４０、３０．２５、２９．８８、２２．５１、２２．４５、１３．２９、１３．２４；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ陰性）：ｍ／ｚ２９１．２（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：７．７分。ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ：移動相Ａ＝０．１％水性ギ酸；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸；固相＝ＨＳＳ  Ｔ３カラム；勾配＝１０分にわたってＡ中５〜１００％のＢ。
【０１０３】
化合物４、２−（３，５−ジヘキシル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、化合物３と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．３７（ｍ，１２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ６．８０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ陰性）：ｍ／ｚ３１９（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：８．７分。ＵＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ：移動相Ａ＝０．１％水性ギ酸；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸；固相＝ＨＳＳ  Ｔ３カラム；勾配＝１０分にわたってＡ中５〜１００％のＢ。
【０１０４】
化合物５、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸から、化合物３と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８７（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．３７（ｍ，８Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ陰性）：ｍ／ｚ２９１．１（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：６．８分。ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ：移動相Ａ＝０．１％水性ギ酸；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸；固相＝ＨＳＳ  Ｔ３カラム；勾配＝１０分にわたってＡ中５〜１００％のＢ。
【０１０５】
化合物６、２−（３，５−ジヘキシル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸及び（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物３と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．３７（ｍ，１２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ陰性）：ｍ／ｚ３１９．１（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：７．６ｍｉｎ分。ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ：移動相Ａ＝０．１％水性ギ酸；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸；固相＝ＨＳＳ  Ｔ３カラム；勾配＝１０分にわたってＡ中５〜１００％のＢ。
【０１０６】
化合物７、２−（４−フルオロ−３，５−ジヘキシルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、３，５−ジブロモ−４−臭化フルオロベンジル及び（Ｅ）−ヘキサ−１−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物３と同様に調製した。３，５−ジブロモ−４−臭化フルオロベンジルを、８０℃で、３，５−ジブロモ−４−フルオロトルエンをＮ−ブロモコハク酸イミド及びアセトニトリル中のアゾビスイソブチロニトリルと臭素化することにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９８（ｄ，ＪＨＦ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．３７（ｍ，１２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ−１３２．１７（ｄ，ＪＨＦ＝６．６Ｈｚ，１Ｆ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７９．４４、１５８．１１（ｄ，ＪＣＦ＝２３９．８Ｈｚ）、１３３．２６（ｄ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１２８．７３（ｄ，ＪＣＦ＝５．４Ｈｚ）、１２８．５６（ｄ，ＪＣＦ＝１６．９Ｈｚ）、４４．５２、３１．６９、３０．３５（ｄ，ＪＣＦ＝１．５Ｈｚ）、２８．９８、２８．９７（ｄ，ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）、２２．５１、１３．２９；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ陰性）：ｍ／ｚ３２１．０（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：９．２分。ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ：移動相Ａ＝０．１％水性ギ酸；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸；固相＝ＨＳＳ  Ｔ３カラム；勾配＝１０分にわたってＡ中５〜１００％のＢ。
【０１０７】
化合物８、２−（４−フルオロ−３，５−ジペンチルフェニル）酢酸のナトリウム塩
上記化合物を、３，５−ジブロモ−４−臭化フルオロベンジルから開始して、化合物３と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９８（ｄ，ＪＨＦ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．３７（ｍ，８Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ−１３２．３４（ｄ，ＪＨＦ＝６．６Ｈｚ，１Ｆ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１７９．４１、１５８．１０（ｄ，ＪＣＦ＝２３９．８Ｈｚ）、１３３．２６（ｄ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１２８．７２（ｄ，ＪＣＦ＝４．６Ｈｚ）、１２８．５６（ｄ，ＪＣＦ＝１６．９Ｈｚ）、４４．５１、３１．５４、３０．０７、２８．９２（ｄ，ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）、２２．３８、１３．２２；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ陰性）：ｍ／ｚ２９３．０（１００％，Ｍ−Ｎａ＋）；ＵＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：８．４分。ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ：移動相Ａ＝０．１％水性ギ酸；移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のギ酸；固相＝ＨＳＳ  Ｔ３カラム；勾配＝１０分にわたってＡ中５〜１００％のＢ。
【０１０８】
実施例２：ＴＧＦ−β誘発線維芽細胞及び上皮細胞における線維性マーカーα−ＳＭＡ及びコラーゲン１に対する本発明の化合物の抗線維化作用
線維症は、関与する組織の硬化及び／または瘢痕をもたらす細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰沈着を特徴とする慢性及び進行性プロセスである。それは、複合細胞、細胞外マトリックス、サイトカイン、及び成長因子相互作用を通して生じる。常在性間葉系細胞（線維芽細胞及び筋線維芽細胞）、ならびに上皮及び内皮細胞に由来するＥＣＭ産生細胞（上皮及び内皮間葉移行と呼ばれるプロセスを通して）、局所または骨髄由来幹細胞（線維細胞）などの別個の細胞型が関与する。筋線維芽細胞は、長い間、正常な創傷治癒に関与する主な細胞型、及び線維形成における主要なエフェクター細胞と見なされてきた。それらは、コラーゲン及び他のＥＣＭ成分に高度に合成であり、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の新規発現を特徴とする（Ｓｃｏｔｔｏｎ  Ｃ．Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈａｍｂｅｒｓ  Ｒ．Ｃ．，２００７において概説される）。線維症の動物モデルの線維化病変における筋線維芽細胞の存在は、活動性線維症の発達と相関し、ヒト疾患におけるそれらの持続性及び線維性病巣への局在化は、疾患の進行に関係する（Ｋｕｈｎ  Ｃ．  ａｎｄ  ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａ．，１９９１，ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。筋線維芽細胞は、強化された遊走性表現型も呈し（Ｓｕｇａｎｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）、多くの線維化促進性（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ）介在物質を放出することができる。
【０１０９】
線維芽細胞において、正常なラット腎臓線維芽細胞（ＮＲＫ−４９Ｆ）のＴＧＦ−β誘発α−ＳＭＡ（線維症のマーカー）ｍＲＮＡ発現に対する本発明の好ましい化合物の作用を決定するために、分析が行われた。ＮＲＫ−４９Ｆは、１０ｎｇ／ｍｌの濃度のＴＧＦ−βで処理され、活性化（筋線維芽細胞）され、α−ＳＭＡを発現した。線維化促進性マーカーα−ＳＭＡの発現は、定量的リアルタイムＰＣＲによって決定された。表２に示されるように、本発明の化合物は、ＴＧＦ−β誘発ＮＲＫ−４９Ｆ細胞におけるα−ＳＭＡの発現を阻害する。
表２：ＴＧＦ−β誘発ＮＲＫ−４９Ｆ細胞における化合物によるα−ＳＭＡ  ｍＲＮＡ発現の阻害
【表５】
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【０１１０】
臓器線維症（コラーゲン、エラスチン、テナシン（ｔｅｎａｃｉｎ）、及び他のマトリックス分子の沈着）につながる組織傷害中のＥＭＴの役割は、ますます明らかになっている。そのような証拠の大部分は、進行性腎疾患、肺、皮膚、心臓、及び肝臓に関連するＥＭＴに対して存在する。例えば、腎臓において、新たな証拠は、腎尿細管上皮細胞が上皮から間葉への移行（ＥＭＴ）を受け、病的状態下でマトリックス産生線維芽細胞になり得ることを示唆する（Ｓｔｒｕｔｚ  Ｆ．，Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｇ．Ａ．，２０００、及びＹａｎｇ  Ｊ．，Ｌｉｕ  Ｙ．，２００１）。この表現型の変換は、成熟した分化した腎臓上皮細胞の優れた柔軟性を示すだけでなく、広範な慢性腎疾患の病因にも本質的に関与する（Ｉｗａｎｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００２、Ｙａｎｇ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００２、Ｚｅｉｓｂｅｒｇ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００１、及びＹａｎｇ  Ｊ．，Ｌｉｕ  Ｙ．，２００２）。最近の研究は、線維性腎臓における間質線維芽細胞の大部分がＥＭＴを介して尿細管上皮細胞に由来するという有力な証拠を提供する（Ｉｗａｎｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００２）。同様に、ｔＰＡ−／−マウスにおける尿細管基底膜統合性の保存による尿細管ＥＭＴの選択的遮断は、腎臓が閉塞性傷害後に線維性病変を発生することから保護する（Ｙａｎｇ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００２）。これらの観察は、最終的には末期腎不全をもたらす慢性腎線維症の発症及び進行において、尿細管ＥＭＴの重大な重要性を強調する。異なるインビトロ及びインビボモデルにおいて、ＥＭＴの潜在的な開始因子としていくつかの要因が提唱されている（Ｙａｎｇ  Ｊ，Ｌｉｕ  Ｙ．，２００１、Ｋａｌｌｕｒｉ  Ｒ．，Ｎｅｉｌｓｏｎ  Ｅ．Ｇ．，２００３、Ｏｋａｄａ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，１９９７、Ｆａｎ  Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００１、Ｓｔｒｕｔｚ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，２００２、Ｈａ  Ｈ．，Ｌｅｅ  Ｈ．Ｂ．，２００３、Ｌａｎ  Ｈ．Ｙ．，２００３、Ｌｅｅ  Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００６、及びＺａｖａｄｉｌ  Ｊ．，Ｂｏｅｔｔｉｎｇｅｒ  Ｅ．Ｐ．，２００５）。ＣＴＧＦを除き、これらの介在物質の各々は、ＥＭＴのプロセスを完了するためにＴＧＦ−βの誘発を必要とする（Ｙａｎｇ  Ｊ．，Ｌｉｕ  Ｙ．，２００１、Ｌｉｕ  Ｙ．，２００４、及びＬａｎ  Ｈ．Ｙ．，２００３）。
【０１１１】
上皮細胞において、ヒト近位尿細管上皮細胞（ＨＫ−２）のＴＧＦ−β誘発コラーゲン１（線維症のマーカー）に対する本発明の化合物の作用を決定するために、分析が行われた。ＨＫ−２細胞は、１０ｎｇ／ｍＬの濃度のＴＧＦ−βで処理されたヒトの腎臓からの不動化された近位尿細管上皮細胞である。線維化促進性マーカーコラーゲン１の発現は、定量的リアルタイムＰＣＲによって決定された。表３に示されるように、化合物１及び２は、ＴＧＦ−β誘発ＨＫ−２細胞におけるコラーゲンの発現を阻害する。
表３：ＴＧＦ−β誘発ＨＫ−２上皮細胞におけるコラーゲンｍＲＮＡ発現の阻害
【表６】
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【０１１２】
実施例３．皮膚線維症に対する本発明の化合物の抗線維性作用
皮膚線維症に対する本発明の化合物１の作用も、正常なヒト皮膚性線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を使用して試験された。
【０１１３】
正常なヒト皮膚性線維芽細胞（ＮＨＤＦ）のＴＧＦ−β誘発ＣＴＧＦ及びα−ＳＭＡ（線維症のマーカー）に対する化合物Ｉの作用を決定するために、インビトロ分析が行われた。線維化促進性（ＣＴＧＦ）及び線維性マーカー（α−ＳＭＡ）の発現を、定量的リアルタイムＰＣＲによって決定した。表４に示されるように、化合物１は、α−ＳＭＡ及びＣＴＧＦのｍＲＮＡの発現を、それぞれ、９９％及び８５％阻害する。
表４：ＴＧＦ−β誘発ＮＨＤＦ細胞におけるα−ＳＭＡ及びＣＴＧＦ  ｍＲＮＡ発現の阻害
【表７】
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【０１１４】
実施例４：腎線維症のモデルにおける化合物１の抗線維性活性
マウスまたはラットにおける腎線維症の典型的な実験モデルは、ｄｂ／ｄｂ腎炎マウス（糖尿病性腎症のモデル）を含み、ヒトにおいて観察される腎症を反映する。糖尿病性腎症に対する化合物１の作用の評価を、ｄｂ／ｄｂマウスモデルにおいて実施した。簡潔に、右側腎臓の全腎摘除を０日目に実施し、ｄｂ／ｄｂマウス（６週齢）を、１日目からビヒクルまたは化合物１（１０及び５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口）で処置し、腎臓機能の直接測定として、１１９日目に糸球体濾過量（ＧＦＲ）を測定した。図１は、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（対照マウス）と比較した、ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスにおけるＧＦＲの減少を図示し、糖尿病に伴う腎症を明らかに示す。１０及び５０ｍｇ／ｋｇでの経口処置は、図１に示されるように、最大で正常な（Ｃ５７ＢＬ／６）マウスまで腎臓のＧＦＲ機能を増加させる。この結果は、化合物１による処置が糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの腎臓の腎症及び線維症を減少させることを明らかに示す。
【０１１５】
本明細書に言及される、または引用される全ての特許、特許出願、仮出願、及び刊行物は、それらが本明細書の明示的な教示と矛盾しない範囲まで、全ての図及び表を含むその全体が参照により組み込まれる。
【０１１６】
本明細書で説明される実施例及び実施形態は、例示のみを目的としており、これらを考慮して、種々の修正または変更が当業者に示唆され、それらは本願の趣旨及び範囲内に含まれるものであることを理解するべきである。
【図１】
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