(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロメライン及びリモネンを含むう蝕除去剤であって、基剤としてマクロゴール又はゲル化炭化水素を含み、かつオレンジオイル及びキサンタンガムを含まないう蝕除去剤。
【請求項２】
ブロメライン及びリモネンを含むう蝕除去剤であって、基剤としてマクロゴールを含み、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)をさらに含む請求項１に記載のう蝕除去剤。
【請求項３】
ブロメライン及びリモネンを含むう蝕除去剤であって、基剤としてゲル化炭化水素を含み、ショ糖脂肪酸エステルをさらに含む請求項１に記載のう蝕除去剤。
【請求項４】
ブロメライン及びリモネンを含むう蝕除去剤であって、基剤としてゲル化炭化水素を含み、ショ糖脂肪酸エステル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む請求項１に記載のう蝕除去剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はう蝕部の除去剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯牙にう蝕ができた場合には回転切削器具を用いて削り取るのが一般的な治療法である。しかしながら、処置に際して器具の振動や音が発生し、作業中に歯面に圧力が加わることで生じる熱により痛みを誘発することから患者に恐怖感を与えるという問題がある。また、切削する必要のない健全象牙質まで除去してしまう可能性があること、あるいは深部のう蝕の場合には過剰な歯質除去操作による歯髄炎誘発の可能性があることなども問題とされている。う蝕部位が柔らかい場合にはエキスカベーターという歯科用器具で除去することも可能であるが、完全に除去することは難しい。
【０００３】
このようは背景から、従来のう蝕除去の手法に代えて、軟化象牙質を化学的薬剤により軟化させて除去しやすくしてから器具によりう蝕象牙質を選択的に除去する方法が提案されており、この手法は化学-機械的う蝕除去法と呼ばれている。
【０００４】
例えば、スウェーデンで開発されたう蝕除去剤を用いて溶解し専用器具で軟化したう蝕象牙質を除去する方法が用いられている（商品名「カリソルブ(登録商標)」(Carisolv)、Medi Team社製、特許第2,728,306号、非特許文献1ないし5）。しかしながら、カリソルブはう蝕象牙質の軟化能力が弱く、処置に時間がかかるという問題があり、使用前に混合工程が必要であり操作が煩雑であること、及び保存安定性が悪いなどの欠点もある。さらに、少量とはいえ次亜塩素酸ナトリウムを含有(0.5%)していることから歯肉損傷など生体への安全性が危惧されること、コンポジットレジンの重合を阻害する危険性及び薬剤そのものが高価であることから臨床的には普及していない。
【０００５】
次亜塩素酸ナトリウムを含有しない化学的う蝕除去剤としては特許文献2及び3に開示されたう蝕除去剤が知られており、さらに、パパイアの構成酵素であるパパインを利用した製剤であるパパカリエ(Papacarie)がブラジルにおいて販売され、主として南米を中心に臨床応用されている。しかしながら、パパカリエのう蝕除去効果はカリソルブと同程度しかないという報告がほとんどである。
【０００６】
最近になって、山田らにより、パパイアに換えてパイナップルに含まれるシステインプロテアーゼであるブロメラインを用い、軟化した有機質を効率的に除去するためにオレンジオイル(主成分：リモネン)を用いたう蝕除去剤が提案されている(非特許文献6及び7)。このう蝕除去剤は次亜塩素酸ナトリウムを含有しておらず、生体に安全な植物由来成分を使用していることから安全性に優れるものであり、カリソルブのようにラバーダム防湿により薬剤の漏出を避ける必要がない。また、カリソルブを用いた場合には平均8分から10分を要するう蝕象牙質の除去を平均6分から7分以内で完了することができることから、う蝕除去所要時間を短縮することができるという特徴がある。また、う蝕除去後の窩洞面に象牙質の破折や亀裂などが生じないという優れた特徴も有している。
【０００７】
しかしながら、ブロメラインを用いた上記のう蝕除去剤(非特許文献6に開示されているBO試薬：ブロメライン10％、オレンジオイル10％又は20％、キサンタンガム、ポリオキエチレン硬化ヒマシ油、食用紅、エチルパラベンを含む)は安定性に問題があり、オレンジオイルと混合することで独特な味やにおいがするため、さらなる改良が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第2,728,306号
【特許文献２】特開2005-289924号公報
【特許文献３】国際公開WO 2004/45594
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】J. Clin. Pediatr. Dent., 37, pp.183-187, 2012
【非特許文献２】J. Clin. Pediatr. Dent., 35, pp.75-79, 2010
【非特許文献３】J. Clin. Pediatr. Dent., 31, pp.199-201, 2007
【非特許文献４】J. Dent., 36, pp.130-137, 2008
【非特許文献５】J. Clin. Pediatr. Dent., 30, pp.121-126, 2005
【非特許文献６】日歯保存誌, 54, pp.142-152, 2011
【非特許文献７】日本レーザー歯学会誌, 22, pp.85-92, 2011
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、う蝕部分を短時間に軟化して除去することができるう蝕除去剤を提供することにある。また、本発明の課題は、歯周軟組織などの口腔内組織や歯の組織に刺激や傷害を与えずに安全に使用できるう蝕除去剤であって、保存安定性及び使用感に優れたう蝕除去剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、非特許文献6及び7に開示されているBO製剤の問題点を解決すべく鋭意研究を行った結果、オレンジオイルに換えてリモネンを用い、基剤であるキサンタンガムに換えてマクロゴール又はゲル化炭化水素を用いることにより、う蝕部分を短時間に軟化する性質を損なうことなく、保存安定性及び使用感に優れたう蝕除去剤を提供できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【００１２】
すなわち、本発明により、ブロメライン及びリモネンを含むう蝕除去剤であって、基剤としてマクロゴール又はゲル化炭化水素を含むう蝕除去剤が提供される。
【００１３】
本発明の好ましい態様によれば、オレンジオイルを含まない上記のう蝕除去剤；水を含まない上記のう蝕除去剤；及びキサンタンガムを含まない上記のう蝕除去剤が提供される。
【００１４】
本発明のさらに好ましい態様によれば、ブロメライン及びリモネンを含むう蝕除去剤であって、基剤としてマクロゴールを含み、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)をさらに含む上記のう蝕除去剤が提供される。
【００１５】
本発明のさらに別の好ましい態様によれば、ブロメライン及びリモネンを含むう蝕除去剤であって、基剤としてゲル化炭化水素を含み、ショ糖脂肪酸エステルをさらに含む上記のう蝕除去剤；及び、ブロメライン及びリモネンを含むう蝕除去剤であって、基剤としてゲル化炭化水素を含み、ショ糖脂肪酸エステル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む上記のう蝕除去剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含まない上記のう蝕除去剤が提供される。
【００１６】
別の観点からは、本発明により、う蝕部の溶解方法であって、ブロメライン、リモネン、及び基剤としてマクロゴール又はゲル化炭化水素を含む組成物をう蝕部に接触させる工程を含む方法が提供される。さらに別の観点からは、う蝕除去剤の製造のためのブロメライン、リモネン、及び基剤としてマクロゴール又はゲル化炭化水素の使用も本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のう蝕除去剤は、う蝕部の象牙質を短時間に軟化して通常使用する器具によりう蝕部を容易に除去することができることから、従来のう蝕除去剤に比べてう蝕部の除去操作の所要時間を短縮することができる。また、本発明のう蝕除去剤は次亜塩素酸ナトリウムを含んでいないことから、歯周軟組織などの口腔内組織や歯の組織に刺激や傷害を与えずに安全に使用することができ、オレンジオイルの代わりにリモネンを含有していることから使用感に優れるという特徴もある。さらに、本発明のう蝕除去剤は保存安定性に優れており、特に流通段階や歯科診療所や病院における保存において分解などによる効力の低下が発生しにくいという特徴もある。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のう蝕除去剤は、ブロメライン及びリモネンを含み、基剤としてマクロゴール又はゲル化炭化水素を含むことを特徴としている。
【００１９】
ブロメラインはパイナップル(Ananas comosus)に含まれるシステインプロテアーゼであり、パイナップルの茎から抽出された市販品を容易に入手することができる。一般的には等電点はpH 9.55であり、pH 3〜10で活性を示し、pH 5〜8で最適活性となるが、本発明のう蝕除去剤に使用可能なブロメラインは上記の特定のブロメラインに限定されることはない。
【００２０】
リモネン(1-メチル-4-(1-メチルエテニル)シクロヘキセン)としては、d体、l体、又はラセミ体のいずれを用いてもよいが、好ましくはd-リモネンを用いることができる。d-リモネンはオレンジオイルに多量に含まれているが、リモネンに換えてオレンジオイルを用いると味やにおいが悪くなるという問題が生じる。従って、本発明のう蝕除去剤では精製されたリモネンを用いることが好ましい。
【００２１】
本発明のう蝕除去剤は、基剤としてマクロゴール又はゲル化炭化水素を含む。マクロゴールを含むう蝕除去剤はクリーム状の水溶性組成物として提供され、ゲル化炭化水素を含むう蝕除去剤は軟膏状の油性組成物として提供される。従って、本発明のう蝕除去剤は、使用目的や使用部位などに応じてマクロゴール又はゲル化炭化水素のいずれかを含むように水溶性組成物又油性組成物として提供される。もっとも、必要に応じてマクロゴールとゲル化炭化水素とを混合して使用できる場合もある。
【００２２】
マクロゴール(ポリエチレングリコール)としては、一般的には日本薬局方に収載されているマクロゴール400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、又はマクロゴール8000などを単独で、又は2種以上の混合物として使用することができる。本発明のう蝕除去剤を油性組成物として調製する場合には、マクロゴール400とマクロゴール4000の混合物を用いることが好ましい。マクロゴール400とマクロゴール4000の比率は特に限定されないが、例えばマクロゴール400：マクロゴール4000の重量比が1:1〜3:1程度となるように使用することができる。
【００２３】
ゲル化炭化水素は流動パラフィンを5〜10%量のポチエチレンでゲル化したものであり、一般的には、医薬品添加物規格に収載されているゲル化炭化水素を使用することができる。
【００２４】
本発明のう蝕除去剤におけるブロメライン、リモネン、基剤としてのマクロゴール又はゲル化炭化水素の割合は使用目的や使用部位などに応じて適宜選択することができるが、一般的には、組成物の全重量に対してブロメラインを5〜15重量％、好ましくは10重量％、リモネンを10〜30重量％、好ましくは15〜25重量％、特に好ましくは20重量％程度の割合とし、マクロゴールを50〜80重量％、好ましくは60〜70重量％程度となるように配合するか、あるいはゲル化炭化水素を30〜70重量％、好ましくは40〜50重量％の範囲となるように配合することができる。
【００２５】
本発明のう蝕除去剤には、必要に応じて、可溶化剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油やポリソルベートなど、放出剤としてショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリエチレングリコールなど、増粘剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを添加することもできる。ポリキシエチレン硬化ヒマシ油は本発明のう蝕除去剤を水性組成物として調製する場合に添加することが好ましく、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)などを組成物の全重量に対して3〜10重量％程度、好ましくは5重量％程度の割合で添加することができる。放出剤及び増粘剤は、本発明のう蝕除去剤を油性組成物として調製する場合に添加することが好ましい。例えば、ショ糖脂肪酸エステルを組成物の全重量に対して5〜20重量％、好ましくは5〜15重量％程度、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを組成物の全重量に対して5〜30重量％、好ましくは10〜20重量％程度の割合で配合することができる。
【００２６】
本発明のう蝕除去剤は上記の成分を適宜の方法で混練することにより水を使用せずに調製することができるが、必要に応じて有機溶媒を少量添加してもよい。有機溶媒としては、例えば、エタノール、グリセリン、エチレングリコールなどを挙げることができる。本発明のう蝕除去剤には、必要に応じて、食紅や赤しそポリフェノールなどの着色剤、エチルパラベンなどの防腐剤、エデト酸二ナトリウムなどのキレート剤、塩化ナトリウムなどの無機金属塩、リン酸類や酒石酸などの有機酸、卵白リゾチーム、ペクチナーゼなどの細菌分解酵素、セトリミドなどの界面活性剤、pH調節剤、緩衝剤、浸透圧調節剤などを1種又は2種以上配合することができる。本発明のう蝕除去剤は、必要に応じてゲル化剤などの適宜の製剤用添加物を添加してゲル性やチキソトロピー性を備えた半固体として調製することもできる。
【００２７】
本発明のう蝕除去剤の使用態様は特に限定されず、例えば、平頭充填機やエキスカベーターにう蝕除去剤を少量つけて、う蝕部分に塗布するなどの手技を採用することができるが、この手技は特に限定されることはない。塗布後、う蝕部は数分で一部または全部が溶解し、通常の器具、例えばエキスカベーターなどを用いて完全に除去できるようになる。
【００２８】
本発明のう蝕除去剤を用いたう蝕除去の手技の一例を実施例の例6に具体的に示したが、例6に示された手技は一例であり、施術者により、あるいは使用する器具や装置などに応じて適宜の改変や修飾が可能であることは言うまでもない。一般的には、う蝕除去剤をう蝕歯面に塗布し、塗布30秒後にエキスカベーターなどの歯科用器具あるいは低速ラウンドバーによりう蝕象牙質を除去することができるが、う蝕除去剤と一塊となってう蝕象牙質を除去することができる。必要に応じてう蝕除去剤を再度塗布して完全にう蝕除去することができる場合がある。エナメル質辺縁部にう蝕が存在する場合は、う蝕除去剤の処置前に低速ラウンドバーにて除去することが望ましい。う蝕除去の判定は、一般的にはう蝕検知液を用いてう蝕除去後の窩洞内に染色が認められない状態を確認してう蝕除去終了とすることができる。
【００２９】
なお、本明細書において用いられる「う蝕部の溶解」又はその類義語は、う蝕部がマクロ的に溶解する現象のほか、う蝕部のミクロ的溶解によりう蝕部が軟化する現象も含めて最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。例えば、形成初期段階のう蝕部を溶解除去してう蝕形成を抑制することもう蝕溶解の概念に包含される。また、本発明のう蝕除去剤は歯肉縁上歯石の除去促進効果を有していることから、う蝕予防のために歯石除去を行う際にも同様の方法により使用することができる。この態様も本発明のう蝕除去剤の使用態様に包含される。さらに、本発明のう蝕除去剤はヒト又はヒト以外の哺乳類動物に対しても使用することができる。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例1：BO処方(比較例)
精製水(58.4 g)にブロメライン(10.0 g)を加え、ボルテックスミキサーでよく撹拌した。オレンジオイル(23.6 g)を添加して撹拌後、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(10)(5.0 g)を加えてさらに撹拌した。次にエチルパラベン(2.0 g)を添加して撹拌した後、キサンタンガム(1.0 g)を加え、均一になるまで撹拌してガラス容器に保管した。
【００３１】
例2： 水溶性基剤を用いた処方1(本発明)
65℃に加温したマクロゴール4000(26.0 g)にマクロゴール400(39.0 g)及びポリエキシエチレン硬化ヒマシ油(60)(5.0 g)を加えて擂潰機で1時間練合した。室温になるまで放冷し、ブロメライン(10.0 g)を添加し5分間練合した。次にリモネン(20.0 g)を添加して5分間練合した後、さらに1時間練合してガラス容器に保管した。
【００３２】
例3：油性基剤を用いた処方2(本発明)
ゲル化炭化水素(46.0 g)にショ糖脂肪酸エステル(10.0 g)を添加して2分間練合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース, 14.0 g)を添加して3分間練合した。ブロメライン(10.0 g)を添加して3分間練合し、続いてリモネン(20.0 g)を添加して3分間練合した後、さらに10分間練合してガラス容器に保管した。
【００３３】
例4：安定性試験
例1から3で製造したう蝕除去剤を15℃及び30℃(75%RH)で保存し、保存開始時、2週間後、及び4週間後に色及びにおいにを評価した。15℃での保存結果を表1に、30℃(75%RH)での保存結果を表2に示す。
【００３４】
【表１】
0006474624.tif 000002
【００３５】
【表２】
0006474624.tif 000003
【００３６】
BO処方は黄色のオレンジオイルの影響のため、ごくうすい褐色のブロメラインの色味はほとんど見られず淡黄色を示した。一方、処方1及び処方2ではリモネンが透明であるため、ブロメライン自体の色であるごくうすい褐色を示した。開始時には成分の違いによる色の違いはみられたものの、どの処方も均一な色を示していた。15℃で保管して2週間以降、BO処方では上面に黄色の層(油層)の分離が見られたのに対し、処方1及び2ではそのような分離はみられなかった。30℃-75％RHの条件で2週間保管したところ、BO処方では油層と水層の著しい分離がみられ、水層のブロメラインとキサンタンガムの不溶化もみられた。また、開始時ではとろみがあったのに対し、キサンタンガムが不溶化したことで、とろみのない液体に変化していた。4週間後にはブロメラインとキサンタンガムの不溶化がさらに進んでいた。一方、処方1及び処方2では2週間後及び4週間後ともに開始時と変わらない外観を維持していた。
【００３７】
においについては、開始時には、どちらの処方においてもオレンジオイルやリモネンの強いにおいがしていたが、15℃で保管したところ、時間経過とともにBO処方や処方1では、オレンジオイルやリモネンのにおいがわずかにうすくなった。また、30℃-75％RHの保管条件では、処方1ではリモネンのにおいがうすくなるだけであったのに対し、BO処方では時間経過とともに、オレンジオイルのにおいはほとんどなくなり、ブロメラインのにおいと不快臭の混ざったにおいに変化した。処方2についてはどちらの保管条件においても変化はみられなかった。
以上の結果から、処方1及び処方2はBO処方と比較して有効成分であるブロメラインとリモネンをより安定に保存できることが明らかである。
【００３８】
例5：官能試験
例1から3で製造したう蝕除去剤を健常者の歯牙に塗布して味覚及びにおいの評価を行った。
においにつては、BO処方はオレンジオイルによってブロメライン酵素の特異臭が完全にマスキングされておらず、調製後時間がたつとオレンジのにおいとは異なる不快なにおいに変化した。一方、例2及び3の処方ではブロメライン酵素の特異臭がマスキングされており、特に例3の処方ではオレンジのにおいが維持された。
味覚に関しては、いずれの処方も柑橘系の苦味や若干の刺激があったが、処置時には歯面に作用させ、処置後にはうがいをすることから、患者が感じるのはごくわずかであった。なお、例2及び3のいずれの処方においてもBO処方に比べう蝕除去の処置時間が短縮された。BO処方は剤型が粘度の低い溶液であるため、窩洞への挿入やう蝕歯面へ塗布すると流れてしまい操作性がよくないが、例2及び3の処方は軟膏又はゲル状であることから挿入や塗布が容易で歯面に付着するため操作性が高かった。処置時に患者には、ほのかにオレンジのにおいがする程度であった。
【００３９】
例6：う蝕除去
(a)う蝕除去剤の塗布法
う蝕窩洞面にう蝕除去剤を塗布し、塗布30秒後にう蝕除去を開始する。う蝕除去剤の塗布はう蝕象牙質に行うが、健全象牙質にう蝕除去剤がかかっても問題はない。エナメル象牙堺や齲窩辺縁はう蝕象牙質の取り残しを生じ易いので注意深く塗布する。無機成分が殆どであるエナメル質う蝕に対しての効果は一般には期待できないことから、エナメル質う蝕に対してはダイヤモンドポイントやラウンドバー等の回転切削器具を使用してう蝕除去をおこなうべきである。
【００４０】
(b)う蝕象牙質の除去
手用切削器具を用いたう蝕除去は基本的に無麻酔下にて行う。う蝕窩洞面へう蝕除去剤を塗布し、30秒後にエキスカ、スプーンエキスカ、カリソルブ専用手用う蝕除去器等の手用切削器具を使用してう蝕象牙質の除去を行う。う蝕除去の操作効率が低下したと感じられたら、窩洞面を注水で洗浄した後、エアーで乾燥を行い再びう蝕除去剤を窩洞面に塗布することができる。洗浄しないでう蝕除去剤を追加して処置を継続してもよいが、古い薬剤が残っていると作用が低下する場合があるので、可能な限り洗浄及び乾燥してから再塗布を行うことが望ましい。再塗布後は30秒待たずにう蝕除去を再開してよい。う蝕象牙質の除去が終了するまで、この操作を何回か繰り返す。
【００４１】
電気エンジンと回転切削器具を併用する場合には、う蝕窩洞面にう蝕除去剤を塗布して30秒間放置した後、電気エンジンにステンレススチール製等のラウンドバーを装着して窩洞内のう蝕象牙質の除去を行う。う蝕除去に際しては通常無麻酔下で行うが、処置中に痛みが生じる場合は麻酔を行ってもよい。最初は冷水等をかけずに行うが、う蝕象牙質は大きな塊となり除去されてくるので、要所でガーゼにてバーに付着した軟化象牙質を排除する。回転切削器具を用いる場合は中・低速で使用するのがよい。う蝕象牙質は軟化してラウンドバーに付着するので、こまめにガーゼ等で軟化したう蝕象牙質を除去し、窩洞内に新たなう蝕除去剤を添加する。添加する場合において事前の水洗等は不要である。通常はこまめな添加を2−3回前後行うことでう蝕象牙質の除去は終了する。
【００４２】
Er:YAGレーザーを併用してう蝕象牙質の除去を行う場合には、事前にう蝕除去剤を窩洞面に塗布することでう蝕象牙質除去効果が向上し、う蝕除象牙質除去時間の短縮が可能となる。う蝕除去剤を窩洞面に塗布し、30秒後にEr:YAGレーザーを照射する。レーザー照射条件は各レーザーにおいて指示されている条件を選択することができる。80mJ前後の照射出力にて注水下にて軽く窩洞面に接触させながらう蝕の除去を行う。
【００４３】
う蝕除去剤を塗布した後、Nd：YAGレーザー等を窩洞面に照射すると、う蝕象牙質の除去効果が向上する場合がある。窩洞面にう蝕除去剤を塗布し、30秒後に黒インク等を窩洞面に1滴滴下した後にNd：YAGレーザーを100mJ、20PPSの出力で窩洞面に照射する。または窩洞面にＢＯ試薬を塗布する前にう蝕除去剤に黒インク等を混ぜておいてもよい。その際、レーザーのファイバーの尖端を窩洞面に接触させ5秒間照射する。レーザー照射時は窩洞面の温度上昇を避けるために窩洞面にエアーをかけながら行うことができる。