(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリトロポエチン刺激剤（ＥＳＡ）への反応性が低下している透析患者を治療するための、可溶性のピロリン酸第二鉄組成物（ＳＦＰ）の用量を含む組成物であって、前記ＳＦＰの用量は、前記患者に投与されるＥＳＡの用量を低減するのに有効であり、ここで、ＳＦＰを受ける前の前記透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも６５％少ないＥＳＡの用量が投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記ＳＦＰの用量が、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、経口腔、舌下、腹膜内からなる群から選択される非経口的経路を介した、または血液透析溶液もしくは腹膜透析溶液を介した透析的輸送による投与のために製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＳＦＰの用量が、経口投与のために製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＳＦＰの用量が、ヘパリンなどの他の薬剤または非経口的栄養混合物もしくは透析溶液と組み合わせた投与のために製剤化されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＳＦＰの用量が前記患者のヘモグロビンレベルを９ｇ／ｄＬ以上に増加させる、または維持する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＳＦＰの用量が、９０μｇＦｅ／Ｌ透析液〜１２０μｇＦｅ／Ｌ透析液の範囲の用量の血液透析液を介した投与のために製剤化されている、請求項１、２、４及び５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＳＦＰが、１１０μｇＦｅ／Ｌ透析液の用量の血液透析液を介した投与のために製剤化されている、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＳＦＰの用量が、１時間当たり０．１〜２ｍｇの鉄の速度で１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの鉄の範囲の用量での点滴または静脈内注射を介した投与のために製剤化されている、請求項１、２、４及び５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＳＦＰの用量が、１時間当たり０．１〜２ｍｇの鉄の速度で１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの鉄の範囲の用量での循環への投与のために製剤化されている、請求項１、２、４及び５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ＳＦＰ投与後の前記患者への投与のために製剤化される前記ＥＳＡの用量が、ＳＦＰ投与前に投与される前記ＥＳＡの用量より少なくとも７０％少ない、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＳＦＰが、シトレート及びピロホスフェートでキレート化した鉄を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＳＦＰが７重量％〜１１重量％の量の鉄、少なくとも１４重量％の量のシトレート、及び少なくとも１０重量％の量のピロホスフェートを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＳＦＰが透析液を介した投与のために製剤化されており、ＳＦＰ投与後、静脈内に投与される鉄の用量がＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも１０％少ない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記患者が、慢性腎疾患、任意でステージＩＩＩ、ＩＶまたはＶの慢性腎疾患を患っている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記患者がステージＩＶまたはＶの慢性腎疾患を患っている、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記患者が血液透析を受けている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記患者が炎症による貧血を患っている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記患者が感染、任意で慢性感染症を患っている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記患者が癌、心不全、自己免疫性疾患、鎌型赤血球症、地中海貧血、失血、輸血反応、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏、膠原病性血管系疾患、血小板減少性紫斑、セリアック病、エンドクリン欠乏状態、甲状腺機能低下、アジソン病、クローン病、全身紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、若年リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、免疫不全症、好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、胸腺腫／胸腺癌腫、移植片対宿主病、前白血病、非血液学的症候群、フェルティ症候群、溶血尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、夜間発作性血色素尿、骨骨髄線維症、汎血球減少症、赤芽球ろう、シェーンライン−ヘノッホ紫斑病、マラリア、タンパク質飢餓、月経過多症、全身硬化症、肝硬変、代謝低下状態、うっ血性心不全、慢性感染症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタインバーウイルス、パルボウイルス、Ｔ細胞白血病ウイルス、腸内細菌異常増殖症候群、赤血球膜障害、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、赤血球酵素異常症、脾機能亢進、免疫溶血または発作性夜間血色素尿を患っている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
ＳＦＰの用量が血液透析中の前記血液透析液溶液内での投与のために製剤化されている、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
ＳＦＰが腹膜透析中の前記腹膜透析溶液内での投与のために製剤化されている、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
ＳＦＰが非経口的栄養での非経口的栄養混合物内の投与のために製剤化されている、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
ＳＦＰが、ｉ）血清鉄、トランスフェリン飽和度、網赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網赤血球数、及び全血ヘモグロビンからなる群から選択される少なくともひとつの鉄状態のマーカーを増加させる、及びｉｉ）目標ヘモグロビンレベルに達する、または維持するのに必要なＥＳＡの用量、または、全血、赤血球濃厚液または代用血液の輸血の必要性を減少させる治療有効用量での投与のために製剤化されている、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記患者が非貧血性鉄欠乏を患っており、前記治療有効用量のＳＦＰの投与が、前記患者の疲労を減少させ、身体及び認知能力を増加させる、または運動耐性を改善する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ＳＦＰが、鉄と関連がある下肢不安症候群の臨床症状を減少させる、または除去する治療有効用量である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６１／９００，３８７号に対する優先権を主張するものであり、その全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、エリトロポエチン刺激剤（ＥＳＡ）への反応性が低下している透析患者を治療する方法であって、可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を投与すること、及びＳＦＰを服用していないＥＳＡへの反応性が低下している透析患者が必要なＥＳＡの用量より有意に減少したＥＳＡの用量を投与することを含む前記方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
貧血は、癌、自己免疫性疾患、慢性感染症及び慢性腎疾患（ＣＫＤ）などの随伴する炎症によって特徴づけられる疾患状態のよくみられる臨床像である。ＣＫＤ患者の貧血は、起源が多因子性である（Ｂａｂｉｔｔ＆Ｌｉｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２３：１６３１，１６３４，２０１２）。ＣＫＤの貧血は、以前より主として病的な腎臓によるエリトロポエチンの産生不全に起因している。遺伝子組み換えヒトエリトロポエチンまたは他の赤血球造血刺激剤（ＥＳＡ）による治療が、貧血を改善するまたは予防するが、部分的に高血圧症、けいれん、及び透析アクセスの凝固を悪化させることを含む有害作用と関係している可能性がある。また、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベル＞１１ｇ／ｄＬに達するように投与した場合、ＥＳＡにより死亡、有害心血管イベント及び脳卒中のリスクが増大する可能性がある。
【０００４】
ＥＳＡへの反応性低下またはＥＳＡ治療への耐性が、よくみられるきわめて有意な所見であり、これは、相当なＥＳＡ用量にかかわらず、Ｈｇｂレベルが持続的に目標以下であること、またはきわめて高いＥＳＡ用量でのみＨｇｂレベルが目標内に到達することによって現れる。ＥＳＡへの反応性が低下した患者集団が負う罹病率及び致死率と反応性低下が生じさせるＥＳＡ費用との不釣り合いな負担が与えられると、ＥＳＡへの反応性低下は、それが受け取るより綿密な吟味に値する。
【０００５】
ＥＳＡ治療への反応性低下には、外科手術、血管アクセス介入及び消化管出血、急性感染／炎症、アルミニウム毒性などの急性失血、透析器の頻繁な凝固、過剰な透析ポート出血、頻繁な瀉血などの慢性失血、全身紅斑性狼瘡、腎移植、カテーテルによる炎症、糖尿病、副甲状腺機能亢進症、鉄欠乏、医薬品、ＥＳＡへの非付着性または鉄治療などの慢性感染症／炎症、ＥＳＡ及び内生エリトロポエチンを中和する抗体の産生、尿毒症／次善の透析、ビタミン及び／または鉱質欠乏並びにＨＩＶなどの純赤血球無形成症などの多くの原因がある。
【０００６】
鉄欠乏が、ＣＫＤ患者の貧血の主な原因である。鉄貯蔵の枯渇による絶対的鉄欠乏は、鉄の静脈内投与によって解消することができる。しかし、静脈内に投与した鉄−炭水化物複合体が、ヘプシジン、炎症状態の肝細胞から放出されたペプチドの作用によって細網内皮系（ＲＥＳ）中に閉じ込められるため、ＣＫＤ患者のような炎症による貧血の状況では、静脈内鉄の有効性が損なわれる（Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２３：１６３１，１６３４，２０１２）。これで、細網内皮遮断になり、その結果、機能的鉄欠乏の状態となる。
【０００７】
このため、透析患者の貧血を治療する方法及び透析患者、特に、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者に投与されるＥＳＡ用量を減少させる方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）の投与により、ＣＫＤ−ＨＤ患者の絶対的及び機能的鉄欠乏をともに克服することができる。ＳＦＰ−鉄がアポトランスフェリンに直接結合し、これによりＳＦＰ−鉄を直接骨髄に送達し、ＲＥＳを回避する（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０１０；２１（Ｒｅｎａｌ  Ｗｅｅｋ  ２０１０  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４２９Ａ，２０１０）。本明細書に、ＳＦＰが、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者を治療するために必要なＥＳＡの量を有意に減少させることを示している。本発明は、ＥＳＡ治療への反応性が低下している透析患者を治療する方法を提供し、ＳＦＰを服用していないＥＳＡへの反応性が低下している透析患者と比べて少なくとも５０％ＥＳＡの用量を減少させることを含む。
【０００９】
「ＥＳＡ治療への反応性低下または耐性」は、特定のＨｇｂ範囲内のＨｇｂレベルを維持するのに必要なＥＳＡ用量が有意に増加している状態、または一定のＥＳＡ用量でＨｇｂ濃度が有意に減少している状態、または１５０ＩＵ／ｋｇ／週超のエリトロポエチンまたは０．７５ｍｇ／ｋｇ／週のダルベポエチン−αと等量であるＥＳＡ用量にもかかわらず、目標の範囲にＨｇｂレベルが上昇していない状態、または目標のＨｇｂレベルを維持するのに高用量のＥＳＡが継続して必要である状態と定義される。例えば、ＣＤＫ患者の約５〜１０％が、ＥＳＡへの反応性低下を示す。これは、皮下経路により投与される１週間当たり３００ＩＵ／ｋｇ超のエリトロポエチンまたは１週間当たり１．５ｍｕｇ／ｋｇ超のダルベポエチンを継続して必要としていると定義される（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ．２００７  Ａｕｇ；１２（４）：３２１−３０）。実施例１及び２に記載した臨床試験では、比較的ＥＳＡへの反応性が低下しているグループである試験患者の約２０％は、試験の開始時に１週間当たり１３，０００単位超のＥＳＡを服用していた（注：ＥＳＡ用量が１週間当たり４５，０００単位を越える患者は、試験から除外した）。
【００１０】
本発明は、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者を治療する方法であって、（ａ）前記患者にＳＦＰ組成物を投与すること、及び（ｂ）前記患者にＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少ないＥＳＡの用量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者のＥＳＡの用量を減少させる方法であって、（ａ）前記患者にＳＦＰ組成物を投与すること、及び（ｂ）ＳＦＰ投与後、前記患者にＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少ないＥＳＡの用量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００１２】
また、本発明は、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者の鉄欠乏を治療する方法、または、予防する方法であって、（ａ）前記患者にＳＦＰ組成物を投与すること、及び（ｂ）前記患者にＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少ないＥＳＡの用量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００１３】
本発明のいずれかの方法では、ＳＦＰの用量は、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、経口腔、経口、舌下、腹膜内からなる群から選択される非経口的経路を介して、透析液を介して、血液透析と組み合わせてまたは腹膜透析と組み合わせて投与される。ＳＦＰの用量は、鉄欠乏または貧血を効果的に治療または予防する用量とすることができ、例えば、目標のヘモグロビンレベルに達する、または維持するように透析患者を治療するのに必要なＳＦＰの用量とすることができる。任意で、本明細書に記載したこれらの方法、使用または用いられる組成物のいずれも、静脈内に投与される鉄の用量を減少させるステップをさらに含むことができる。
【００１４】
「経口デリバリー」は、口によりＳＦＰの用量などの治療薬剤を投与することを指し、消化器吸収される。「非経口的デリバリー」は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、経皮、経口腔、舌下または腹膜内経路を介して、注射または点滴により、ＳＦＰの用量などの治療薬剤を投与することを指す。非経口的デリバリーは、血液透析溶液に添加される（または組み合わせる）場合の血液透析を介した投与、腹膜透析溶液に添加される（または組み合わせる）場合の腹膜透析を介した投与、または非経口的栄養混合物に添加される場合の非経口的栄養混合物と組み合わせた投与も含む。
【００１５】
本発明は、エリトロポエチン刺激剤（ＥＳＡ）への反応性が低下している透析患者の治療に用いられるＳＦＰの組成物を提供する。この患者の部分集団の治療が、期せずして、一般の透析集団と比べてＥＳＡを減らす良い結果となった。
【００１６】
本発明は、エリトロポエチン刺激剤（ＥＳＡ）への反応性が低下している透析患者を治療するのに用いられるＳＦＰの組成物を提供し、ＳＦＰの用量は、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少なくし、患者に投与するＥＳＡの用量を減少させるのに効果的である。
【００１７】
本発明は、また、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者のＥＳＡの用量を減少させるのに用いられるＳＦＰの組成物を提供し、ＳＦＰの用量は、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少なくし、患者に投与するＥＳＡの用量を減少させるのに効果的である。
【００１８】
本発明は、また、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者の鉄欠乏を治療または予防するのに用いられるＳＦＰの組成物を提供し、ＥＳＡの用量は、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少なくし、患者に投与するＥＳＡの用量を減少させるのに効果的である。
【００１９】
本発明は、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者の治療のための薬剤の調製のためにＳＦＰの使用をもたらす。いくつかの実施形態では、ＳＦＰは、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少なくし、患者に投与するＥＳＡの用量を減少させるのに効果的である。
【００２０】
本発明は、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者の用量を減少させるための薬剤の調製のためにＳＦＰの使用をもたらし、ＳＦＰは、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少なくし、患者に投与するＥＳＡの用量を減少させるのに効果的な用量である。
【００２１】
本発明は、また、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者の鉄欠乏の治療または予防のための薬剤の調製のためにＳＦＰの使用をもたらし、ＳＦＰは、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少なくし、患者に投与するＥＳＡの用量を減少させるのに効果的な用量である。
【００２２】
前記方法、使用または組成物のいずれかでは、ＳＦＰの用量が、ヘパリンなどの他の薬剤または非経口的栄養混合物もしくは透析溶液と組み合わせて投与される。
【００２３】
前記方法、使用または組成物のいずれかでは、ＳＦＰ投与後、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者に投与されるＥＳＡの用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少なく、用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５５％少なく、用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも６０％少なく、用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも６５％少なく、用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも７０％少なく、用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも７５％少なく、用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも８０％少なく、用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも８５％少なく、用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも９０％少なく、または、用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも９５％少ない。
【００２４】
また、前記方法、使用または組成物のいずれかでは、ＳＦＰ投与後、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者に投与されるＥＳＡの用量が、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約５０％〜約９５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約５０％〜約９０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約５０％〜約８５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約５０％〜約８０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約５０％〜約７５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より５０％〜約７０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約５０％〜約６５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より５０％〜約６０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約６０％〜約９５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約６０％〜約９０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約６０％〜約８５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約６０％〜約８０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約６０％〜約７５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より６０％〜約７０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約７０％〜約９５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約７０％〜約９０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約７０％〜約８５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約７０％〜約８０％少ない範囲にあり、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約７５％〜約９５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約７５％〜９０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約７５％〜約８５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約７５％〜約８０％少ない範囲にあり、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約８０％〜約９５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約８０％〜約９０％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約８０％〜約８５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約９０％〜約９５％少ない範囲にあり、または、ＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より約９０％〜９８％少ない範囲にある。
【００２５】
本発明は、また、貧血の透析患者、好ましくはＥＳＡへの反応性が低下している透析患者、または貧血でない透析患者の鉄欠乏を治療及び／または予防することを意図する。これらの方法は、治療有効用量のＳＦＰを投与することを含む。鉄欠乏貧血の患者では、治療有効用量のＳＦＰが、血清鉄などの鉄状態のマーカー、トランスフェリン飽和度、網赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網赤血球数、及び全血ヘモグロビンを増加または安定させ、同時に、患者がＥＳＡ投与の候補者である場合、ＥＳＡの必要性を減少させる、または除去する。さらに、治療有効用量は、全血または赤血球濃厚液または代用血液の輸血の必要性を減少させる、または除去する。鉄欠乏の非貧血性患者では、鉄欠乏性貧血の患者と同様に、治療有効用量のＳＦＰが疲労を減少させ、身体及び認知能力を増加させ、運動耐性を改善する。貧血の鉄欠乏患者または貧血でない鉄欠乏患者が、下肢不安症候群（ＲＬＳ）を患っている場合、治療有効用量のＳＦＰが、ＲＬＳの臨床症状を減少させるまたは除去する。
【００２６】
透析患者は、鉄欠乏となるリスクがあり、それゆえに貧血を発症するリスクがある。貧血性の対象がＨｇｂレベルを減少させ、本発明の方法、組成物及び使用は、貧血を患っている、または、貧血を予防するために治療している透析患者のＨｇｂレベルを増加させるのに有効な用量のＳＦＰを投与することができる。例えば、投与されるＳＦＰの用量は、対象の組織を適切に酸化させるのに十分となるようにＨｇｂレベルを増加させる、または貧血性の対象の組織の酸化を改善する。好ましくは、投与されるＳＦＰの用量が、対象のＨｇｂレベルを９〜１０ｇ／ｄＬ以上に増加させる、または維持する。これにより、血液輸血の必要性が減少し、疲労が減少し、身体及び認知機能が改善し、心臓血管機能が改善し、運動耐性が改善し、生活の質が向上する。例えば、Ｈｇｂレベルを、９〜１０ｇ／ｄＬの範囲の目標レベル、９ｇ／ｄＬ〜１１ｇ／ｄＬの範囲の目標レベル、９ｇ／ｄＬ〜１２ｇ／ｄＬの範囲の目標レベル、９ｇ／ｄＬ〜１４ｇ／ｄＬの範囲の目標レベル、１０ｇ／ｄＬ〜１４ｇ／ｄＬの範囲の目標レベル、または１２ｇ／ｄＬ〜１４ｇ／ｄＬの範囲の目標レベルに増加させる、または維持する。
【００２７】
前記方法、使用または組成物のいずれかでは、投与するＳＦＰの用量は、少なくとも約９ｇ／ｄＬ、少なくとも約１０ｇ／ｄＬ、少なくとも約１１ｇ／ｄＬ、少なくとも約１２ｇ／ｄＬ、少なくとも約１３ｇ／ｄＬ、少なくとも約１４ｇ／ｄＬ、約９〜１１ｇ／ｄＬ、約９〜１２ｇ／ｄＬまたは約９〜１４ｇ／ｄＬの目標レベルにＨｇｂを増加させる、または維持するのに有効なものとすることができる。
【００２８】
本発明のひとつの態様では、前記方法、使用または組成物のいずれかのためのＳＦＰの用量は、９０μｇ／Ｌの透析液〜１５０μｇ／Ｌの透析液の範囲の鉄用量、または、９０μｇ／Ｌの透析液〜１４０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、９０μｇ／Ｌの透析液〜１３０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、９０μｇ／Ｌの透析液〜１２０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、９０μｇ／Ｌの透析液〜１１０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、９０μｇ／Ｌの透析液〜１０５μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１０５μｇ／Ｌの透析液〜１１５μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１０５μｇ／Ｌの透析液〜１１０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１０５μｇ／Ｌの透析液〜１２０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１０５μｇ／Ｌの透析液〜１３０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１０５μｇ／Ｌの透析液〜１４０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１０５μｇ／Ｌの透析液〜１５０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１０μｇ／Ｌの透析液〜１５０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１０μｇ／Ｌの透析液〜１４０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１０μｇ／Ｌの透析液〜１３０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１０μｇ／Ｌの透析液〜１２０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１０μｇ／Ｌの透析液〜１１５μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１２μｇ／Ｌの透析液〜１５０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１２μｇ／Ｌの透析液〜１４０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１２μｇ／Ｌの透析液〜１３０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１２μｇ／Ｌの透析液〜１２０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１２μｇ／Ｌの透析液〜１１８μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１２μｇ／Ｌの透析液〜１１５μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１５μｇ／Ｌの透析液〜１５０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１５μｇ／Ｌの透析液〜１４０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１５μｇ／Ｌの透析液〜１３０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１１５μｇ／Ｌの透析液〜１２０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１２０μｇ／Ｌの透析液〜１５０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１２０μｇ／Ｌの透析液〜１４０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１２０μｇ／Ｌの透析液〜１３０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１２０μｇ／Ｌの透析液〜１２５μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１３０μｇ／Ｌの透析液〜１５０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１３０μｇ／Ｌの透析液〜１４０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量、または、１４０μｇ／Ｌの透析液〜１５０μｇ／Ｌの透析液の範囲の用量で、血液透析液を介して投与される。
【００２９】
本発明の例示的な態様では、ＳＦＰの用量は、前記方法、組成物または使用のいずれかのためのＳＦＰ−鉄の用量が１リットル当たり１１０μｇまたは２μモルの血液透析液で投与される。また、本発明は、鉄ＳＦＰの用量が、約１０５μｇＦｅ／Ｌの透析液、約１０６μｇＦｅ／Ｌの透析液、約１０７μｇＦｅ／Ｌの透析液、約１０８μｇＦｅ／Ｌの透析液、約１０９μｇＦｅ／Ｌの透析液、約１１０μｇＦｅ／Ｌの透析液、約１１１μｇＦｅ／Ｌの透析液または約１１２μｇＦｅ／Ｌの透析液の用量で、透析液を介して投与される方法を提供する。
【００３０】
さらなる例では、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者に投与されるＳＦＰの用量は、約１０５μｇＦｅ／Ｌの透析液〜約１１５μｇＦｅ／Ｌの透析液であり、ＳＦＰ投与後、患者に投与されるＥＳＡ用量は、ＳＦＰを服用していない同様の患者に投与されるより約５０％〜８５％少ない。
【００３１】
本発明のひとつの態様では、前記方法、組成物または使用のいずれかのためのＳＦＰの用量は、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの鉄の範囲の用量で、１時間当たり０．１〜２ｍｇの鉄の速度で、点滴を介して投与される。本発明のもうひとつの態様では、ＳＦＰの用量は、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの鉄の範囲の用量で、１時間当たり０．１〜２ｍｇの鉄の速度で、静脈内注射を介して投与される。また、本発明は、前記方法のいずれかのために提供され、ＳＦＰの用量が、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの鉄の範囲の用量で、１時間当たり０．１〜２ｍｇの鉄の速度で、循環に投与される。これらの方法、組成物または使用のいずれかでは、対象に投与される用量は、特定の投与経路を用いたＳＦＰの生物学的利用度に基づいている。
【００３２】
さらに循環に点滴、静脈内注射またはデリバリーを介してＳＦＰ−鉄を投与するための例示的な用量範囲は、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり３０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり４０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり３０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり４０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり２０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり３０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり４０ｍｇ〜４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり３０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり４０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり３０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり３０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり２０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり．０１〜２ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり１０ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜５ｍｇの範囲の用量、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜５ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１〜２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜５ｍｇの範囲の用量を含む。
【００３３】
前記方法、使用または組成物の方法のいずれかでは、投与されるＳＦＰの用量は、透析患者のＨｇｂレベルが、９ｇ／ｄｌ以上、または少なくとも約１０ｇ／ｄＬ、または少なくとも約１２ｇ／ｄＬ、または少なくとも約１４ｇ／ｄＬに達する、増加する、または、維持される。本発明の方法は、貧血性対象のＨｇｂレベルを増加させる、または、維持する、その結果、血液輸血の必要性が減少する、または、なくなる。
【００３４】
本発明は、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、ＳＦＰは、ピロリン酸クエン酸キレートの形態であり、すなわち、シトレート及びピロホスフェートとキレート化または共有結合した鉄である。任意で、ＳＦＰは、７重量％〜１１重量％の量の鉄、約１４重量％〜３０重量％の量のシトレート、及び少なくとも１０重量％の量のピロリン酸を含む。さらに、ＳＦＰは、また、２％以下の量、または１％以下の量のホスフェートを含むことができる。
【００３５】
さらに、本発明は、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、ＳＦＰは、透析液を介して投与され、ＳＦＰ投与後、静脈内に投与される鉄の用量は、ＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも１０％少なく、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも１２．５％少なく、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも２５％少なく、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも３０％少なく、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも３３％少なく、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも５０％少なく、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも７５％少なく、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より１００％少ない。
【００３６】
本発明はまた、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、ＳＦＰ投与後、静脈内に投与される鉄の用量は、ＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも約１０％少ない〜約５０％少ない範囲にある、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも約１０％少ない〜約２５％少ない範囲にある、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも約２５％少ない〜約５０％少ない範囲にある、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも約５０％少ない〜約７５％少ない範囲にある、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも約７５％少ない〜約１００％少ない範囲にある、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より約１０％少ない〜約１００％少ない範囲にある、またはＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より約２５％少ない〜約１００％少ない範囲にある。
【００３７】
本発明の前記方法、組成物または使用のいずれかでは、対象が、慢性腎疾患（任意でステージＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ）を患っている可能性がある。
【００３８】
また、本発明は、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、対象が血液透析を受けている。
【００３９】
本発明はまた、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、対象が炎症による貧血を患っている。
【００４０】
本発明はまた、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、対象が感染、任意で慢性感染症を患っている。
【００４１】
さらに、本発明は、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、対象が、癌、心不全、自己免疫性疾患、鎌型赤血球症、地中海貧血、失血、輸血反応、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏、膠原病性血管系疾患、シュワルツマン症候群、血小板減少性紫斑、セリアック病、エンドクリン欠乏状態、例えば、甲状腺機能低下またはアジソン病、自己免疫性疾患、例えば、クローン病、全身紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎または若年リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎免疫不全症、例えば、好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、または胸腺腫／胸腺癌腫、移植片対宿主病、前白血病、非血液学的症候群（ダウン症候群、デュボヴィッツ症候群、ゼッケル症候群）、フェルティ症候群、溶血尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、夜間発作性血色素尿、骨骨髄線維症、汎血球減少症、赤芽球ろう、シェーンライン−ヘノッホ紫斑病、マラリア、タンパク質飢餓、月経過多症、全身硬化症、肝硬変、代謝低下状態、うっ血性心不全、慢性感染症、例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタインバーウイルスまたはパルボウイルス、Ｔ細胞白血病ウイルス、腸内細菌異常増殖症候群、真菌または寄生虫感染、及び／または赤血球膜障害、例えば、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性耐熱奇形赤血球症、遺伝性有口赤血球症、赤血球酵素異常症、脾機能亢進、免疫溶血または発作性夜間血色素尿を患っている。
【００４２】
また、本発明は、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され貧血は、鉄貯蔵が枯渇している顕性鉄欠乏、または鉄貯蔵が適切または過剰である機能的鉄欠乏による。
【００４３】
本発明は、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、ＳＦＰが、血液透析中に血液透析溶液内で投与される。また、本発明は、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、ＳＦＰが、腹膜透析中に腹膜透析溶液内で投与される、または、ＳＦＰが、非経口的栄養により非経口的栄養混合物内で投与される。本発明はまた、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、ＳＦＰ投与が、経口、静脈内、筋肉内、皮下、経口腔、舌下、腹腔内、皮内または経皮経路によるものである、あるいは、これらを血液透析または腹膜透析を受けている腎臓疾患患者の透析溶液と組み合わせる。
【００４４】
本発明また、前記方法のいずれかのために提供され、ＳＦＰが、ｉ）血清鉄、トランスフェリン飽和度、網赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網赤血球数、及び全血ヘモグロビンからなる群から選択される少なくともひとつの鉄状態のマーカーを増加させる、及びｉｉ）目標ヘモグロビンレベルに達する、または維持するのに必要なＥＳＡの用量、または、全血、赤血球濃厚液または代用血液の輸血の必要性を減少させる治療有効用量で投与される。また、非貧血性鉄欠乏を患っている対象で、前記方法、組成物または使用のいずれかを実施する場合、治療有効用量のＳＦＰを投与すると、対象の疲労を減少させ、身体及び認知能力を増加させる、または運動耐性を改善する。
【００４５】
また、本発明は、前記方法、組成物または使用のいずれかのために提供され、ＳＦＰが、鉄欠乏と関連がある下肢不安症候群の臨床症状を減少させる、または除去する治療有効用量で投与される。
【００４６】
用量は、例えば、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、１日当たり約１〜５０ｍｇのＳＦＰ−鉄を含み、いずれかの投与経路によって与えられ、または１日当たり約２〜４８ｍｇ、または１日当たり２〜２５ｍｇ、または１日当たり２〜１０ｍｇ、または１日当たり３〜４８ｍｇ、または１日当たり３〜２５ｍｇ、または１日当たり３〜１０ｍｇ、または１日当たり４〜４８または４〜２５ｍｇ、または１日当たり４〜３０ｍｇ、または１日当たり４〜１０ｍｇ、または１日当たり５〜５０ｍｇ、１日当たり１０〜５０ｍｇ、１日当たり５〜４５ｍｇ、１日当たり１０〜４５ｍｇ、１日当たり５〜２５ｍｇ、１日当たり５〜１０ｍｇ、１日当たり１０〜２５ｍｇ、１日当たり１０〜３０ｍｇである。これらの用量のいずれも、１時間当たり０．１〜２ｍｇの速度で、または１時間当たり０．５〜１ｍｇの速度で、または１時間当たり１〜２ｍｇの速度で投与することができる。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
エリトロポエチン刺激剤（ＥＳＡ）への反応性が低下している透析患者を治療する方法であって、（ａ）患者に可溶性のピロリン酸第二鉄組成物（ＳＦＰ）を投与すること、及び
（ｂ）前記患者にＥＳＡへの反応性が低下しており、ＳＦＰを服用していない透析患者が必要とするＥＳＡの用量より少なくとも５０％少ないＥＳＡの用量を投与することを含む前記方法。
（項目２）
前記ＳＦＰの用量が筋肉内、皮下、静脈内、皮内、経皮、経口腔、舌下、腹膜内からなる群から選択される非経口的経路を介して、または血液透析溶液もしくは腹膜透析溶液を介した透析的輸送により投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＳＦＰの用量が経口で投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＳＦＰの用量が、ヘパリンなどの他の薬剤または非経口的栄養混合物もしくは透析溶液と組み合わせて投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ＳＦＰの用量が前記患者のヘモグロビンレベルを９ｇ／ｄＬ以上に増加させる、または維持する、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記ＳＦＰの用量が９０μｇＦｅ／Ｌ透析液〜１２０μｇＦｅ／Ｌ透析液の範囲の用量の血液透析液を介して投与される、項目１、２、４及び５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記ＳＦＰが１１０μｇＦｅ／Ｌ透析液の用量の血液透析液を介して投与される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＳＦＰの用量が１時間当たり０．１〜２ｍｇの鉄の速度で、１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの鉄の範囲の用量で、点滴または静脈内注射を介して投与される、項目１、２、４及び５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ＳＦＰの用量が１時間当たり０．１〜２ｍｇの鉄の速度で１日当たり２．４ｍｇ〜４８ｍｇの鉄の範囲の用量で循環に投与される、項目１、２、４及び５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ＳＦＰ投与後、前記患者に投与される前記ＥＳＡの用量が、ＳＦＰ投与前に投与される前記ＥＳＡの用量より少なくとも７０％少ない、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ＳＦＰが、シトレート及びピロホスフェートでキレート化した鉄を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ＳＦＰが７重量％〜１１重量％の量の鉄、少なくとも１４重量％の量のシトレート、及び少なくとも１０重量％の量のピロホスフェートを含む、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記ＳＦＰが透析液を介して投与され、ＳＦＰ投与後、静脈内に投与される鉄の用量がＳＦＰ投与前の静脈内に投与される鉄の用量より少なくとも１０％少ない、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記患者が、慢性腎疾患、任意でステージＩＩＩ、ＩＶまたはＶの慢性腎疾患を患っている、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記患者がステージＩＶまたはＶの慢性腎疾患を患っている、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記患者が血液透析を受けている、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記患者が炎症による貧血を患っている、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記患者が感染、任意で慢性感染症を患っている、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記患者が癌、心不全、自己免疫性疾患、鎌型赤血球症、地中海貧血、失血、輸血反応、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏、膠原病性血管系疾患、血小板減少性紫斑、セリアック病、エンドクリン欠乏状態、甲状腺機能低下、アジソン病、クローン病、全身紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、若年リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、免疫不全症ｓ、好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、胸腺腫／胸腺癌腫、移植片対宿主病、前白血病、非血液学的症候群、フェルティ症候群、溶血尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、夜間発作性血色素尿、骨骨髄線維症、汎血球減少症、赤芽球ろう、シェーンライン−ヘノッホ紫斑病、マラリア、タンパク質飢餓、月経過多症、全身硬化症、肝硬変、代謝低下状態、うっ血性心不全、慢性感染症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタインバーウイルス、パルボウイルス、Ｔ細胞白血病ウイルス、腸内細菌異常増殖症候群、赤血球膜障害、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、赤血球酵素異常症、脾機能亢進、免疫溶血または発作性夜間血色素尿を患っている、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
ＳＦＰの用量が血液透析中に前記血液透析液溶液内で投与される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ＳＦＰが腹膜透析中に前記腹膜透析溶液内で投与される、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ＳＦＰが非経口的栄養で非経口的栄養混合物内で投与される、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
ＳＦＰが、ｉ）血清鉄、トランスフェリン飽和度、網赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網赤血球数、及び全血ヘモグロビンからなる群から選択される少なくともひとつの鉄状態のマーカーを増加させる、及びｉｉ）目標ヘモグロビンレベルに達する、または維持するのに必要なＥＳＡの用量、または、全血、赤血球濃厚液または代用血液の輸血の必要性を減少させる治療有効用量で投与される、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記患者が非貧血性鉄欠乏を患っており、前記治療有効用量のＳＦＰを投与すると、前記患者の疲労を減少させ、身体及び認知能力を増加させる、または運動耐性を改善する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
ＳＦＰが、鉄と関連がある下肢不安症候群の臨床症状を減少させる、または除去する治療有効用量で投与される、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】実施例１に記載した試験の全対象の１週ごとに用量当量で処方したＥＳＡのパーセント変化を提供する。Ｔｒｉｆｅｒｉｃは、試験群に投与されるＳＦＰ組成物の商品名である。
【図２】実施例１に記載した試験の全対象に投与される補足鉄の平均ＩＶ用量を提供する。Ｔｒｉｆｅｒｉｃは、試験群に投与されるＳＦＰ組成物の商品名である。
【図３】実施例１に記載した試験の全対象の網赤血球Ｈｇｂの変化を提供する。Ｔｒｉｆｅｒｉｃは、試験群に投与されるＳＦＰ組成物の商品名である。
【図４】実施例１に記載した試験の全対象のベースラインと比較したＨｇｂ変化を提供する。Ｔｒｉｆｅｒｉｃは、試験群に投与されるＳＦＰ組成物の商品名である。
【図５】実施例１に記載した試験の全対象の単一血液透析イベント中の鉄パラメータを提供する。Ｔｒｉｆｅｒｉｃは、試験群に投与されるＳＦＰ組成物の商品名である。ＨＤ前とは、血液透析イベント前であり、ＨＤ後とは、血液透析イベント後である。
【図６】実施例１に記載した試験の全対象の血液透析中の血清鉄の変化を提供する。Ｔｒｉｆｅｒｉｃは、試験群に投与されるＳＦＰ組成物の商品名である。ＨＤ前は、血液透析前であり、ＨＤ後は、血液透析後である。
【図７】実施例１に記載した試験の全対象の血清フェリチンの変化を提供する。Ｔｒｉｆｅｒｉｃは、試験群に投与されるＳＦＰ組成物の商品名である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
透析患者のＥＳＡ治療と関連がある有害作用のために、血液輸血の必要性を減少させる、または除去するように、ＥＳＡの最も少なくすることができる用量を投与しなければならない。さらに、慢性腎疾患（ＣＫＤ）の貧血が、患者の１０〜２０％にＥＳＡ治療に対して耐性がある（Ｂａｂｂｉｔｔ  及び  Ｌｉｎ，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２３：１６３１−１６３４，２０１２）。このため、本発明は、治療有効用量のＳＦＰを投与することによって、透析を受けている患者の目標Ｈｇｂレベルに達しながら、または維持しながら、透析患者の治療中のＥＳＡ用量を減少させる方法を提供する。実施例１及び２に記載した臨床試験は、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者にＳＦＰを投与すると、これらの透析患者のＥＳＡの必要性を有意に減少させることを示している。ＳＦＰの投与が、鉄貯蔵を増加させることなく、反応性が低下している患者のＥＳＡの必要性を減少させた。
【００４９】
また、静脈内に投与される鉄−炭水化物複合体の大用量が、Ｈｇｂを増加させ、ＥＳＡの必要性を減少させることができるが、血清フェリチンレベルの著しい増加によって示されるとおり、組織の鉄貯蔵及び炎症を著しく増加させる（ＢＥＳＡｒａｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ，Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１１：５３０−５３８，２０００）。一方、試験では、血液透析液１リットル当たり１００〜１２０μｇの範囲のＳＦＰ鉄の用量が、血清フェリチンレベルを維持するが、増加させないことを示した（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０１０；２１（Ｒｅｎａｌ  Ｗｅｅｋ  ２０１０  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４２９Ａ  ２０１０）。
【００５０】
それゆえ、本明細書に提供した実験的証拠は、組織の鉄貯蔵または炎症を増加させることなく、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者のＥＳＡの必要性を有意に減少させることを示している。このまったく予期しない結果は、ＳＦＰの作用のユニークな様相によるものと思われる。現在では、ＣＫＤ患者の貧血の主な原因は、主にペプチドヘプシジンによって媒介される鉄の生理的平衡の異常による炎症による貧血であると次第に認識されるようになっている。ヘプシジンの過剰が、食事鉄吸収の低下及び網内系鉄貯蔵からの鉄の放出の低下の原因になっていると思われる。肝臓によって産生され、循環に分泌されるヘプシジンが、化合し、フェロポーチン、十二指腸腸上皮細胞に存在する鉄輸送体、網内系マクロファージ、及び肝細胞の分解を誘発し、これにより鉄が血しょうに入ることを抑制する。炎症細胞が、直接、侵入する病原体からのを封鎖する機序と考えられるヘプシジン転写を誘発し、鉄キレート化合物形成、低鉄血症、及びＣＫＤを含む多くの慢性疾患の特徴である貧血を生じさせる。ヘプシジンが過剰なＣＫＤ患者では、鉄の多くが、肝臓によって急速に吸収され、封鎖され、血液に混合される残りが、効果なく再利用されるため、静脈内の大用量の鉄が、有効性を抑えると予測される。また、静脈内鉄が、さらにヘプシジンレベルを増加させ、この現象を悪化させる（Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，Ｊ．ＡＭ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２３：１６３１，１６３４，２０１２）。ＳＦＰの投与により、炎症による貧血を悪化させることなく鉄を供給すると思われる。理論によって束縛されることなく、ＳＦＰ鉄が、非経口的経路によって循環に直接送達される場合、循環している鉄輸送タンパク質アポトランスフェリンと直接結合し、これによりモノフェリックまたはダイフェリックトランスフェリンを形成し、その後、骨髄中の赤血球前駆物質に鉄を直接送達し、細網内皮マクロファージ及び肝細胞によるプロセシングを回避する。
【００５１】
これらの所見が非経口的経路によって送達されたＳＦＰに当てはまることが推測される。効果的なＳＦＰデリバリーのための非経口的経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮、経口腔、舌下、血液透析溶液に添加される場合、血液透析を介した経路、腹膜透析溶液に添加される場合、腹膜透析を介した経路、または、非経口的栄養混合物に添加される場合、非経口的栄養混合物と組み合わせる経路が挙げられるが、これらに限定されない。
赤血球造血刺激剤
【００５２】
赤血球造血とは、骨髄中の赤血球（ＲＢＣ）の生成である。用語「赤血球造血」は、成熟赤血球の産生に至る造血性幹細胞（ＨＳＣ）及び造血前駆細胞の増殖及び分化のプロセスを表すために本明細書に用いられる。「赤血球造血刺激剤」（ＥＳＡ）は、新しい赤血球の産生を開始（ｉｎｔｉｍａｔｉｎｇ）及び刺激することができる薬剤である。
【００５３】
エリトロポエチン（ＥＰＯ）は、ＲＢＣ形成の主調節剤である循環グリコシル化タンパク質ホルモン（３４ＫＤ）である。内生ＥＰＯは、血液中のＯ２の濃度に相当する量で産生され、主に腎臓中で合成されるが、また、肝臓及び脳などの他の組織中では、より低いレベルで生成される。
【００５４】
用語「ＥＳＡ」は、エリトロポエチン受容体での直接または間接作用により赤血球造血を増加させる全薬剤に当たる。ＥＳＡとしては、内生ヒトエリトロポエチン（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＡＡ５２４００；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：７５８０−７５８４）及び遺伝子組み換えエリトロポエチン及びエリトロポエチン−様物質、例えば、ＥＰＯＧＥＮＴＭ（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆ．），ＥＰＲＥＸＴＭ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ．Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ＬＬＣ）及びＮＥＯＲＥＣＯＲＭＯＮＴＭ（Ｒｏｃｈｅ），ＡＲＡＮＥＳＰヒト遺伝子組み換えダルベポエチン（Ａｍｇｅｎ），ＰＲＯＣＲＩＴＴＭ（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．，Ｒａｒｉｔａｎ  Ｎ．Ｊ．）及びＭＩＲＣＥＲＡ（Ｍｅｔｈｏｘｙ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ−ｅｐｏｅｔｉｎ  ｂｅｔａ；Ｒｏｃｈｅ），ＰｅｇｉｎＥＳＡｔｉｄｅまたはＯｍｏｎｔｙｓ（登録商標）（Ａｆｆｙｍａｘ  Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）．という商品名のＥＰＯＥＴＩＮ製品が挙げられる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＥＳＡが、また、遷移金属の水溶性塩、例えば、マンガン（Ｍｎ）、コバルト（Ｃｏ）、及びニッケル（Ｎｉ）を含む；及び、また、チタニウム（Ｔｉ）、バナジウム（Ｖ）、及びクロム（Ｃｒ）を含む。これらの遷移金属の水溶性塩のすべてではないとしてもほとんどが、ｉｎ  ｖｉｖｏで公的な濃度で投与される場合、赤血球の産生を刺激すると考えられている。例えば、当該塩としては、ハロゲン化物及び最も好ましくは塩化物塩；炭酸塩及び重炭酸塩；硫化物、亜硫酸塩、及び硫酸塩；窒素原子含有塩；酸化物；及び一般に生体親和性で、ｉｎ  ｖｉｖｏで有用な他の通常の塩の形態及び配合物が挙げられる。他の実施形態では、遷移金属の水溶性塩は、ＥＳＡの定義から除外される。
【００５６】
ＥＳＡを必要とする対象に投与される１日分の用量は、それぞれのＥＳＡで変えることができる。個々の患者及び患者群の用量は、１日分と定義した用量と異なることが多く、個々の特性（例えば、年齢及び体重）及び薬物動態学的留意点に必ず基づかなければならないということに留意するべきである。
【００５７】
ＥＳＡは、一般に貧血の治療に用いられ、血液透析を受けている対象に投与される。ＥＳＡは、赤血球の数及びＨｇｂレベルの増加には有効であるが、ＥＳＡ治療には多くの有害作用があり、ＦＤＡがＲＢＣ輸血の必要性を減少させる、または回避するのに十分であるＥＳＡの最少の用量を投与することを推奨している。
ヘモグロビン
【００５８】
本発明の方法では、対象のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを増加させる、または維持するのに効果的なＳＦＰの用量が投与される。Ｈｇｂは、４つの小単位、それぞれの外面にクレフトまたはポケットがある２組の同一ポリペプチド鎖からなる球状タンパク質である。クレフトは、酸素摂取及び放出の部位であるヘムまたは鉄プロトポルフィリン基を含有する。ＲＢＣ中のＨｇｂの主な役割は、Ｏ２をＯ２依存性組織に運ぶことである。ＲＢＣ中にみられるＨｇｂは、四量体ヘム鉄を含有するタンパク質である。貧血性の対象は、Ｈｇｂレベルが減少しており、本発明の方法は、貧血を患っている対象のＨｇｂを増加させるために有効用量のＳＦＰを投与すること含む。有効用量のＳＦＰが、Ｈｇｂレベルを増加させ、好ましくは、Ｈｇｂレベルが、適切に対象の組織を酸化させる、及び／または血液輸血の必要性を減少させるのに十分なレベルに増加する。貧血性の対象に十分な例示的なＨｇｂレベルは、約１０ｇ／ｄＬである。ヒトの成人男性では、正常なＨｇｂレベルが、１４〜１８ｇ／ｄＬの範囲であり、ヒトの成人女性では、１２．０〜１６ｇ／ｄＬの範囲である。しかし、ＥＳＡを服用しているＣＫＤ患者の目標Ｈｇｂレベルは、９〜１１ｇ／ｄＬである。
【００５９】
ヘモグロビンレベルは、対象の全血のｇ／ｄＬまたはｇ／Ｌとして測定される。ヘモグロビンレベルは、当技術分野で知られた任意の方法を用いて、測定することができる。例えば、ヘモグロビンレベルは、シアンメトヘモグロビンの光度検出、アジドメトヘモグロビンの光度検出、またはペルオキシダーゼ法（例えば、Ｃｒｏｓｂｙ−Ｆｕｒｔｈ法）等を用いて、測定することができる。
ＳＦＰ組成物
【００６０】
ピロリン酸第二鉄（Ｆｅ４Ｏ２１Ｐ６）の分子量は、７４５．２５である。これは触媒、耐火性合成繊維及び防錆塗料として用いられている。
【００６１】
食品グレードの可溶性ピロリン酸第二鉄（あるいは、「ピロリン酸第二鉄、可溶性」またはＳＦＰ）は、不確定な組成物の鉄調製物である。この構造の明確な式は、知られていない。一般に、これは、「ピロリン酸第二鉄及びクエン酸水素ナトリウムの混合物」または「４つの塩（ピロリン酸第二鉄及びピロリン酸ナトリウム及びクエン酸第二鉄及びクエン酸水素ナトリウム）の混合物」または「クエン酸水素ナトリウムによって可溶性になったピロリン酸第二鉄」として表される。可溶性ピロリン酸第二鉄には、表１に記載した特性があることが知られている。
【表１】
0006578293.tif 000002
【００６２】
ＴＲＩＦＥＲＩＣ（商標）は、第二鉄がピロホスフェート及びシトレートに共有結合している医薬用途のＧＭＰグレードのＳＦＰである。Ｔｒｉｆｅｒｉｃは、特性が明らかになった構造を有し、食品グレードのＳＦＰより可溶性が増し、安定した化合物である。
【００６３】
本発明は、非経口的デリバリーを介して貧血性の対象にＳＦＰを投与する方法を提供する。米国特許第６７７９４６８号には、ＳＦＰの非経口的投与が記載され米国特許第６６８９２７５号には、ＳＦＰ溶液を含む組成物が記載され、米国特許第７，８１６，４０４号には、水溶性ＳＦＰクエン酸キレート組成物が記載され、これらの米国特許のすべては、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００６４】
可溶性ピロリン酸第二鉄は、市販されており、入手することができる。食品グレードの可溶性ピロリン酸第二鉄（ＦＣＣ−ＳＦＰ）は、約１０．５％〜約１２．５％鉄を含有するアップル−グリーンの固体である。製造者によると、可溶性ピロリン酸第二鉄は、空気及び光への暴露から保護すれば３年間も安定している。
【００６５】
本発明の方法はいずれも、約７重量％〜約１１重量％の鉄、約１４重量％〜約３０重量％のシトレート、約１０重量％〜約２０重量％のピロホスフェート及び約２重量％以下のホスフェートを有する水溶性ピロリン酸クエン酸第二鉄キレート組成物で実施することができる。当該キレート組成物は、約１．５重量％以下のホスフェート、または約１重量％以下のホスフェートを有することができる。本発明のひとつの態様では、当該キレート組成物が、約０．１重量％以下のホスフェートを有する。
【００６６】
参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第７，８１６，４０４号では、ＧＭＰスタンダードに従ったＳＦＰ−クエン酸キレート組成物（ＧＭＰ−ＳＦＰ）を調製する方法が提供される。本発明の方法はいずれも、約７重量％〜約１１重量％の鉄、少なくとも１４重量％のシトレート、少なくとも１０重量％のピロホスフェートを有する水溶性ピロリン酸クエン酸第二鉄キレート組成物で実施することができる。当該キレート組成物は、約１．５重量％以下のホスフェート、または約１重量％以下のホスフェートを有することができる。本発明のひとつの態様では、当該キレート組成物が、約０．１重量％以下のホスフェートを有する。
透析及び溶液
【００６７】
用語「透析」は、血液透析及び腹膜透析をともに含み、洗浄溶液（透析液）から患者の血液を分離する半透膜（透析器）を通した溶質及び水の移動と定義される。これは、透析膜を通過させることによって慢性腎疾患（ＣＫＤ）の対象の血液から代謝副生成物、毒素、及び過剰輸液を除去する臨床的治療法である。透析は、合成膜が透析膜となる血液透析として、または、患者の腹膜の膜が透析膜となる腹膜透析として、従来から実施することができる。患者の血しょうは、経時的に透析液溶液と平衡する傾向がある。透析液の組成物により、患者から溶質を除去し、バランスさせることができ、または、患者に溶質を注入することもできる。電気化学的濃度勾配は、透析液及び患者の血液コンパートメントの間で受動拡散及び平衡させる推進力である。透析由来の鉄欠乏が、治療の６ヶ月までにＣＫＤ患者の約９０％に影響を及ぼす。本発明は、ＣＫＤを患っている患者及び血液透析溶液または腹膜透析溶液内を含む非経口的デリバリーを介して透析を受けている患者に、ＳＦＰを投与する方法を提供する。
【００６８】
血液透析は、半透膜を隔てた溶質の濃度勾配によって血液から特定の溶質を除去するために血液透析器を使用することを指す。血液透析器は、また、人工腎臓と称され、血液透析が実施される器具であり、血液から特定の溶質の拡散を確実にするように、血液が半透膜によってかかる組成物の溶液から分離される。血液透析器は、輸液圧力の差により血液からタンパク質を含まない輸液が濾過される限外濾過のために用いることができる。血液透析は、急性血液透析及び維持血液透析を含む。
【００６９】
維持血液透析は、末期腎不全の治療のための長期血液透析治療を指す。維持血液透析の患者は、１年当たり約２〜３グラムの鉄を失うと推定され、これは全ソースからの１日当たり約６ｍｌ（１年当たり２リットル）の失血に相当する（Ｅｓｃｈｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．８７（６）：７１０−３，１９７７）。
【００７０】
腹膜透析中、溶質及び輸液を血液コンパートメントと交換するために患者の腹膜の膜が用いられる。それゆえ、腹膜透析は、拡散力による水溶性代謝物質の動的輸送及び腹膜の浸透力による水の輸送を適用することによる尿毒症の治療である。腹膜は、身体の最大の漿膜である（成人で約２ｍ２）。これは腹壁（壁側腹膜）及び内臓（内臓腹膜）の内側に沿って並んでいる。膜の壁側及び内臓部の間の空間は、「腹膜腔」と呼ばれている。当該腔（透析液）に注入される水溶液により、腹膜膜中の毛細管網を通る血液血管空間と接触する。腹膜腔に注入される溶液は、経時的に血しょう水と平衡する傾向があり、これは部分または完全平衡後の１つの交換の終わりに除去される。透析液の組成物により、患者から溶質を除去し、バランスさせることができ、または、患者に溶質を注入することもできる。電気化学的濃度勾配は、透析液及び血液コンパートメントの間で受動拡散及び平衡させる推進力である。
【００７１】
一般に、本発明の医薬組成物は、この分野の標準的な参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されたとおり、従来の技術により調製することができる（Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ  Ｒ，Ｅｄ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．２０ｔｈ  Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，２０００）。治療目的のために、本発明の活性成分は、通常、示した投与経路に好適な１つ以上の賦形剤と混合される。「透析液溶液または透析液」が、透析中に、患者の血液の膜の反対側で用いられる溶液である。透析液は、従来から腹膜透析（腹膜膜が透析膜となる）または血液透析（合成膜が透析膜となる）のいずれかに用いるために提供されている。血液透析液は、一般に、酸（「Ａ」）及び塩基（「Ｂ」）濃縮物を含む２つの乾燥粉末濃縮物から調製され、使用前に処理した水中で、または２つの水性濃縮物から液体状に戻される。透析器中で、有機酸及び電解質及び重炭酸塩以外の浸透薬剤を含有するＡ濃縮物を、重炭酸塩及び処理した水を含有するＢ濃縮物と混合し、最終血液透析液を生成する。腹膜透析液は、さらに構成することなく透析で用いられる浸透薬剤、電解質、及び水の予混合溶液である。
【００７２】
現在、血液透析器では、自動混合装置を利用し、脱イオン水中で特定の割合で塩を混合し、最終透析液溶液を生成する。透析液濃縮物は、通常、使用する準備のできた溶液、または大きなリザーバー中の精製水に添加される予混合粉末のいずれかとして製造業者によって供給される。濃縮物は、透析器のチャンバに注入され、精製水と混合され、最終透析液溶液が生成される。
【００７３】
一般に、血液透析のための最終透析液溶液のイオン組成物は、以下のとおりである：Ｎａ＋１３２〜１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｋ＋０〜４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ−９９〜１１２ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃａ＋＋２．０〜３．５ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ＋２０．２５〜０．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、ブドウ糖１００〜２００ｍｇ／ｄＬ。代謝的酸性の補正は、透析の基本的目標のひとつである。透析では、血液からのＨ＋除去のプロセスは、主に透析液から血液へのアルカリ当量の流束によって達成され、これによって、通常、緩衝作用の化学プロセスで利用される生理緩衝液を置き換える。透析の実施では、透析膜での塩基輸送が、酢酸塩または重炭酸塩を含有する透析液を用いることによって達成される。「重炭酸透析」では、透析液が、２７〜３５ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸塩及び２．５〜１０ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸塩を含有する。一方、「酢酸透析」では、透析液が、重炭酸塩を含まず、３１〜４５ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸塩を含有する。ピロリン酸第二鉄は、酢酸及び重炭酸系血液透析溶液と適合する。
【００７４】
腹膜透析輸液は、通常、Ｎａ＋１３２〜１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｋ＋０〜３ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃａ＋＋１．２５〜１．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｍｇ＋＋０．２５〜０．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ−９５〜１０７．５ｍｍｏｌ／Ｌ、酢酸塩３５ｍｍｏｌ／Ｌまたは乳酸塩３５〜４０ｍｍｏｌ／Ｌ及びグルコース１．５〜４．２５ｇｍ／ｄＬを含有する。
患者集団
【００７５】
本発明の方法は、ＥＳＡ治療への反応性が低下している透析患者で実施することができる。「ＥＳＡへの反応性低下」は、目標Ｈｇｂレベルを維持するためにＥＳＡ用量を有意に増加させる必要がある患者を指す。これらの患者は、貧血患者、または非貧血患者とすることができる。エリトロポエチンへの反応性低下、またはＥＳＡ−耐性貧血は、以下の状態の少なくともひとつが存在することを指す：ｉ）一定用量のＥＳＡ治療でのＨｇｂレベルの有意な減少、ｉｉ）特定のＨｇｂレベルに達する、または維持するのに必要なＥＳＡ用量の有意な増加、ｉｉｉ）１５０ＩＵ／ｋｇ／週超のエリトロポエチンまたは０.７５ｍｇ／ｋｇ／週のダルベポエチン−αと等量であるＥＳＡ用量にもかかわらず、目標の範囲にＨｇｂレベルを上げることができない、または、目標のＨｇｂレベルを維持するのに高用量のＥＳＡが継続して必要である。例えば、ＣＤＫ患者の約５〜１０％が、ＥＳＡへの反応性低下を示す。これは、皮下経路により投与される１週間当たり３００ＩＵ／ｋｇ超のエリトロポエチンまたは１週間当たり１．５ｍμｇ／ｋｇ超のダルベポエチンを継続して必要としていると定義される（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ．２００７  Ａｕｇ；１２（４）：３２１−３０）。
【００７６】
実施例１及び２に記載した臨床試験では、比較的ＥＳＡへの反応性が低下しているグループである試験患者の約２０％は、試験の開始時に１週間当たり１３，０００単位超のＥＳＡを服用していた（注：ＥＳＡ用量が１週間当たり４５，０００単位を越える患者は、試験から除外した）。本発明の方法は、特に、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者及びＥＳＡ−耐性貧血を患っている対象のＨｇｂレベルを維持する、及び／または増加させるのに有用である可能性がある。
【００７７】
用語「貧血」は、赤血球中にみられる赤血球の数及び／またはＨｇｂの量が正常以下である状態を指し、急性または慢性貧血とすることができる。例えば、用語「貧血」は、鉄欠乏性貧血、腎性貧血、慢性疾患／炎症の貧血、悪性貧血、例えば、太球性貧血、若年悪性貧血及び先天性悪性貧血、癌関連貧血、化学療法関連貧血、放射線療法関連貧血、赤芽球ろう、芽球が過剰な不応性貧血、無形成症貧血、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、ＥＳＡの産生不全によって生じた貧血、骨髄異形成症候群、低色素性貧血、小赤血球性貧血、鉄芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、クーレイ貧血、地中海貧血、ダイアモンドブラックファン貧血、ファンコニ貧血及び薬剤誘発性免疫性溶血性貧血を含むが、これらに限定されない。貧血は、低酸素症、慢性疲労、濃度不足、蒼白、低血圧、めまい及び心不全を含む重篤な症状を惹き起こす可能性がある。
【００７８】
ヒトの正常なＨｇｂ範囲は、男性では約１４〜１８ｇ／ｄｌであり、女性では１２〜１６ｇ／ｄｌであり、平均Ｈｇｂ値は、男性では、約１６ｇ／ｄＬであり、女性では約１４ｇ／ｄＬである。貧血は、Ｈｇｂレベルが約１２ｇ／ｄＬ以下に低下していると考えることができる及び重度の貧血は、Ｈｇｂが約８ｇ／ｄＬ以下に低下していると考えることができる。以下の表３に貧血のグレード評価系を提供している。
【表３】
0006578293.tif 000003
【００７９】
貧血は、赤血球（ＲＢＣ）数を測定する全血球計算（ＣＢＣ）試験、ヘマトクリット、Ｈｇｂレベル、白血球数（ＷＢＣ）、白血球百分率数、及び血小板数などの当技術分野でよく知られるアッセイによって評価することができる。最初の３つのパラメータ、ＲＢＣの数、ヘマトクリット、及びヘモグロビンレベルが、患者が貧血を患っているかどうかを決定するのに最も一般に用いられている。
【００８０】
総鉄結合能（ＴＩＢＣ）では、血液中のトランスフェリンのレベルを測定する。トランスフェリンは、血液中の鉄を運ぶタンパク質であり、正常なＴＩＢＣ値より高いのは、鉄−欠乏貧血の兆候であり、正常なレベルより低いのは、炎症による貧血、悪性貧血、または溶血性貧血を示している。また、貧血の試験としては、網赤血球数、血清フェリチン、血清鉄、トランスフェリン飽和度、網赤血球Ｈｇｂ、低色素性ＲＢＣのパーセンテージ、可溶性トランスフェリン受容体、直接または間接クームズ試験、間接ビリルビンレベル、血清ハプトグロビン、ビタミンＢ１２レベル、葉酸レベル、及び尿のＨｇｂが挙げられる。網赤血球（未熟赤血球）の正常な上限値は、約１．５％であり、低い数は骨髄の問題を示唆し、高い数は溶血性貧血（例えば、患者の身体がＲＢＣの減少を補おうとしている）を示唆している。
【００８１】
貧血性の対象は、癌治療（例えば、化学療法及び放射線）、骨髄移植、造血性幹細胞移植、毒素暴露、血液透析、腹膜透析、非経口的栄養による治療、胃切除外科手術を受ける可能性があるか、現在、これらを受けている、及び／または、妊娠する可能性があるか、現在、妊娠している。
【００８２】
炎症による貧血は、一般に、慢性、または長期の病気または感染により生じる貧血のタイプである。炎症により産生されるサイトカインが、鉄を吸収し、使用する身体能力を阻害し、貧血となる。また、サイトカインが、ことができるまた、エリトロポエチンの産生及び正常な活性を阻害する。ヘプシジンが、炎症による貧血の主要な伝達物質としての役割を演じると考えられている。本発明の方法のいずれの対象も以下の疾患状態のうちのひとつを原因とする二次的な炎症による貧血を患っている可能性がある：慢性腎疾患、癌、感染性疾患、例えば、結核、ＨＩＶ、心内膜炎（心臓での感染）、骨髄炎（骨の感染）、肝炎、炎症性疾患、例えば、リウマチ様関節炎、及び紅斑性狼瘡、糖尿病、心不全、変性関節疾患、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）。また、クローン病を含むＩＢＤは、病的な腸管による鉄の吸収不足を原因とする鉄欠乏、及び消化管からの出血を惹き起こす可能性がある。
フェリチンレベルの増加
【００８３】
ＣＫＤ患者では、慢性出血、頻繁な瀉血及び透析器中に閉じ込められる血液のために鉄損失が増加する；及びこれらの患者では食事鉄吸収が低下する。それゆえ、一般に、食事吸収の低下のために血液透析患者に静脈内鉄が、投与される（Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２３：１６３１，１６３４，２０１２）。ＣＫＤ患者には、また、赤血球造血の要求を満たすことができない（細網内皮遮断）身体貯蔵からの鉄放出の低下を特徴とする機能的鉄欠乏がみられる。このため、ＣＫＤ患者が、血清フェリチンレベルが正常または高くなる可能性があり、ＩＶ鉄による治療が、効果的でないと思われ、肝臓鉄過負荷、過剰鉄付着によるオキシダント−媒介組織損傷及び感染リスクの増加を含む有害作用となる可能性がある（Ｖａｚｉｒｉ，Ａｍ  Ｊ．Ｍｅｄ．１２５（１０）；９５１−２，２０１２）。さらに、ＣＫＤ患者では、全身鉄恒常性の維持を担う主要なホルモンであるヘプシジンが増加している。ヘプシジン過剰の患者では、鉄の多くが、肝臓によって吸収され、封鎖され（Ｒｏｓｔｏｋｅｒ，Ａｍ  Ｊ．Ｍｅｄ．１２５（１０）：９９１−９９９，２０１２）、残りが赤血球によって吸収され、効果なく再利用されるため、ＩＶ鉄の投与の効果は限定的であると予測される。さらに、ＩＶ鉄の投与によりさらにヘプシジンレベルが増加する（Ｂａｂｉｔｔ  ＆  Ｌｉｎ，Ｊ．ＡＭ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２３：１６３１，１６３４，２０１２）。
【００８４】
本発明の方法は、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者を治療するために提供される一方で、これらの方法は、また、これらのＥＳＡへの反応性が低下している患者の静脈内に投与される鉄の用量を減少させる。ＳＦＰが、非経口的経路によって循環に直接送達される場合、循環している鉄輸送タンパク質アポトランスフェリンと直接結合し、これによりモノフェリックまたはダイフェリックトランスフェリンを形成し、その後、骨髄中の赤血球前駆物質に鉄を直接送達し、細網内皮マクロファージ及び肝細胞によるプロセシングを回避する。それゆえ、ＳＦＰは、患者の鉄貯蔵（フェリチンレベル）を増加させることなく、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者のＨｇｂレベルを増加させる、または、維持する。ＳＦＰは、ＣＫＤ患者にみられる貧血の主な原因である炎症による貧血の効果的な治療または予防となる。
【００８５】
静脈内鉄治療では、鉄の必要性を推定する及び治療への反応を測定するために、血清鉄、トランスフェリン及びフェリチンレベルを定期的にモニターしなければならない。透析患者の鉄過剰は、一般に５００μｇ／リットル超または８００μｇ／リットル超または１０００μｇ／リットル超の血清フェリチンレベルを指す。過剰フェリチンレベルは、ＥＳＡ耐性となる、またはＥＳＡ耐性を悪化させる可能性がある。最終的に、また、鉄過負荷の患者では、感染リスク及び癌の可能性が増加するため、静脈内治療により鉄過負荷となる可能性と関係がある（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．６４（１）：６２−１０２，１９８４）。
【００８６】
実施例１に提供した臨床試験に示したとおり、ＳＦＰを投与すると、血清フェリチンレベルが増加することなく、貧血を患っている対象のＨｇｂレベルが増加するまたは維持される。このため、本発明の方法は、ＥＳＡへの反応性が低下している透析患者に投与するＥＳＡの用量を減少させるのに有用であり、ＳＦＰは、また、実施例２に記載したとおり、透析患者に投与する静脈内鉄の用量を減少させる。
【実施例】
【００８７】
実施例１
血液透析液を介した可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）のデリバリーによるＥＳＲＤ対象の生理的鉄維持：ＰＲＩＭＥ試験
目的
この試験は、血液透析液を介して投与される可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）の規則的な投与が、維持血液透析（ＨＤ）を受けている末期腎性疾患（ＥＳＲＤ）対象が鉄欠乏を発症するのを安全かつ効果的に予防するという仮説を検討するために設計された。ＳＦＰを含有する透析溶液を用いて透析した対象と標準透析液を用いて透析を受ける無作為化した対象（プラセボ）を比較した。
【００８８】
当該試験の第１の評価項目は、鉄十分を維持するのにＳＦＰが有効であり、これにより、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを維持するのに必要な赤血球造血刺激剤（ＥＳＡ）の用量を減少させることを測定することである。また、第１の評価項目は、有害事象（ＡＥ）、身体的検査及びバイタルサイン、及び実験室試験（赤血球及び白血球特性、血液化学）を評価することによって透析液を介して送達されたＳＦＰの安全性を測定することである。
【００８９】
当該試験の第２の評価項目は、以下のパラメータについて２つの試験群（標準対ＳＦＰ透析液）を比較することである。ｉ）鉄デリバリー、ｉｉ）処方ＥＳＡ用量のベースラインからの変化の分布及びｉｉｉ）必要な補足静脈内（ＩＶ）鉄の量、ｉｖ）経時的Ｈｇｂの安定性（９５〜１１５ｇ／Ｌの間にＨｇｂを維持）、及びｖ）Ｈｇｂの変動性。赤血球系細胞への鉄のデリバリーは、エリトロポエチン（ＥＳＡ反応指数［ＥＲＩ］、ＥＳＡ用量／Ｈｇｂとして計算される）に反応したＨｇｂの生成によって推定される。また、ＥＲＩは、キログラムによる体重によって割られ、修正ＥＲＩ（ＥＲＩ／ｋｇ）が得られる。
方法
【００９０】
対象の数：ＣＫＤ−ＨＤ対象は、どの透析セッションでも二重盲検法で、無作為化により、ＳＦＰ−鉄（Ｆｅ−ＨＤ）を含有する透析液を用いた血液透析を受けている対象とコントロール鉄を含まない透析液（Ｃ−ＨＤ）（プラセボ）を用いた血液透析を受けている対象に１：１の比で割り付けた。当該試験の総持続時間は、３６週に、最後の試験薬剤治療後、１週間の追跡期間を加えたものであった。治療期では、毎週、Ｈｇｂを測定し、１週おきに血清フェリチン及びトランスフェリン飽和度（ＴＳＡＴ）を測定した。これらの値を用いてＥＳＡ及びＩＶ鉄の処方を決定した。独立して、盲検化した中央貧血管理センター（ＣｅｎｔｒａｌＡｎｅｍｉａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ）（ＣＡＭＣ）では、全試験部位の全試験対象に対するＥＳＡ用量調節アルゴリズムの適切な適用に関してプロトコル特異的貧血管理を一貫して遵守した。試験全体を通して、安全性パラメータを注意深くモニターした。
計画：１００
実際：１０８（無作為化：１０８；試験薬剤服用：１０４）。
【表４】
0006578293.tif 000004
【００９１】
診断及び含まれる主な基準：当該試験では、ＥＳＲＤである１８歳以上の男性及び女性の対象が、動静脈（ＡＶ）ろうまたはグラフトを介して、１週間当たり３〜４回、維持血液透析（ＨＤ）を受け、平均Ｈｇｂが９５〜１２０ｇ／Ｌの範囲であり、平均フェリチンが２００〜１０００μｇ／Ｌであり、平均ＴＳＡＴが１５〜４０％であり、ＥＳＡ４，０００〜４５，０００のＵ／週エポエチンまたは１２．５〜２００ｇ／週ダルベポエチンを処方した（安定したＥＳＡ投与）。また、対象は、無作為化前６ヶ月の間に、ＩＶ鉄、適切な透析及び透析器血流を受けていた。
【００９２】
主な除外基準は、感染性プロセス進行中、無作為化前の６週間中の６００ｍｇ超のＩＶ鉄、無作為化前のＥＳＡ用量の変化、ＡＶろうまたはグラフト以外の部位からの活動性出血、外科手術または腎臓移植の予定あり、無作為化前の１２週間以内のＲＢＣまたは全血輸血、活動性炎症性障害及び試験全部を完了することができないと予測された対象である。
【表５】
0006578293.tif 000005
【００９３】
試験生成物、用量及び投与の方法：ＨＤデリバリー系により当該試験対象に最終透析液中の２μＭ（１１０μｇ／Ｌ）ＳＦＰ−鉄を送達した。試験薬剤は、重炭酸塩濃縮物中のＳＦＰの予混合ジャグとして提供され、ＴＲＩＦＥＲＩＣ（商標）として商業的に知られている。
【００９４】
参照治療、用量及び投与の方法：コントロール対象にプラセボまたは鉄を含まない標準溶液を送達した。プラセボは、液体重炭酸塩濃縮物として提供された。
【００９５】
治療群に対象を割り当てる方法：層化、ブロック無作為化スキーマを用いて治療に対象を割り当てた。１３,０００単位／週超のエポエチン（または４０μｇ／週超のダルベポエチン）（層ＩＩの指定）を服用している対象とは分けて、１３、０００単位／週以下のエポエチン（または４０μｇ／週以下のダルベポエチン）（層Ｉの指定）を服用している対象で、ベースラインＥＳＡ用量（無作為化時の毎週の用量）により無作為化を層化した。層ＩＩの患者が、ＥＳＡへの反応性が低下していると考えた。各層内で、好適なブロックサイズを用いて無作為化によりＳＦＰとプラセボの１：１の比に対象を割り当てた。無作為化時に、重複しない対象識別番号に対象を割り当てた。割り当てた数を置き換えまたは再使用することなく、小さな数から連続した順に数を割り当てた。
【表６】
0006578293.tif 000006
【００９６】
表６のデータでは、このアルゴリズムに基づいたＩＶ鉄の投与前に、最初の値の後の１日以上及び２週間以内の任意の時の連続した反復値によってフェリチン及びＴＳＡＴを確認した（表６のａ）。また、対象のベースラインＥＳＡ用量と比較して、Ｈｇｂが対象のベースラインＨｇｂから１５ｇ／Ｌ以上減少した、または血清フェリチンが８週間以上１００μｇ／Ｌ未満を維持した、またはＥＳＡ用量に従ったＥＳＡ用量が、５０％以上増加した場合、鉄の新たな「投与」は、最後の「投与」の開始後４週間より早く、または１週間に１回の頻度として与えられるときに、開始することができた（表２のｂ）。
【００９７】
ＥＳＡ用量調節：スクリーニング（週−２及び−１）中、及び予定される無作為化の前、計６週間、処方したＥＳＡ（例えば、エポエチン対ダルベポエチン）のタイプ及び投与経路の変更を禁じた。無作為化の前の６週間に処方した用量より２５％超多いまたは少ない無作為化時の処方されるＥＳＡ用量であるのと同様に、無作為化の前４週間以内の処方されるＥＳＡ用量の変更を禁じた。
【００９８】
当該試験の途中の腎性貧血のためのＥＳＡ投与滴定は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）及びメディケアメディケイドサービスセンター（ＣＭＳ）ガイドラインに一致していた。対象の安全性のため及び２００７年１１月８日に出されたＦＤＡの警告及び指導及び２０１１年６月２４日に出されたＦＤＡの指導を認識して、Ｈｇｂレベルが、１１０ｇ／Ｌに達した、または１１０ｇ／Ｌを越えた場合、ＥＳＡ用量を中断または減少し、Ｈｇｂレベルが１２０ｇ／Ｌに達した、または１２０ｇ／Ｌを越えた場合、ＥＳＡを中止した。これらの基準に基づいて治療期間の第１週〜第４週の間にＥＳＡ用量を変更することはできたが、ＥＳＡ用量、ＥＳＡのタイプ、及び投与経路の変更を禁じた。
【００９９】
第５週のはじめに、ＥＳＡ用量を調節した。表７に従って、Ｈｇｂの変化率を考慮して、連続する２週間以上の対象の３つのＨｇｂ値の平均に基づいて、ＥＳＡ用量を調節した。必要に応じて治験依頼者のメディカルモニターと治験担当者の考察に沿って、各試験部位の貧血管理者ともに作業している独立したＣＡＭＣの指示のもとで、ＥＳＡ用量の全変更を決定した。
【表７】
0006578293.tif 000007
【０１００】
治療期間の第５週〜第３６週中、Ｈｇｂが１２０ｇ／Ｌ以上に上昇する場合を除いて、Ｈｇｂを上昇させる、または持続的に高Ｈｇｂを維持するために、２週間ごとにＥＳＡ用量を減少させることができた。このような場合、最も最近の用量が変更されてもすぐにＥＳＡ用量を維持することができた。ＥＳＡ用量は、２つの例外はあるが、４週間ごとだけに増加させることができた。Ｈｇｂ値が１２０ｇ／Ｌを越えるためにＥＳＡ治療を中止した場合、Ｈｇｂ値が１２０ｇ／Ｌ未満に減少したと確認され次第、ＥＳＡ治療を再開することができた。また、Ｈｇｂが２週間前より１週間当たり７．５ｇ／Ｌを越えて減少した場合、または対象が血液の輸血が必要となるリスクがあると考えられる場合、ＥＳＡ用量は、２週間で増加させることができた。
【０１０１】
ＥＳＡ用量は、追跡期間中（第３７週または途中中断の場合、最後の試験薬剤暴露後の第１週）、局所単位のきまりに従って調節することができた。
評価基準：
【０１０２】
有効性：第１の有効性の評価項目は、目標範囲のＨｇｂを維持するために必要であり、Ｈｇｂのために調節した処方ＥＳＡ用量のベースラインからのパーセント変化であった。第２の有効性評価項目は、以下のとおりであった：ｉ）補足ＩＶ鉄の必要な量。ｉｉ）エリトロポエチン（ＥＳＡ反応指数、またはＥＲＩ、ＥＳＡ用量／Ｈｇｂとして計算される）に反応したＨｇｂの生成によって推定したとおりの赤血球系細胞への鉄のデリバリー。また、ＥＲＩは、キログラムによる体重によって割られ、修正ＥＲＩ（ＥＲＩ／ｋｇ）が得られる。ｉｉｉ）９５〜１１５ｇ／Ｌの範囲のＨｇｂの維持。ｉｖ）Ｈｇｂの変動性。ｖ）治療終了時のＥＳＡ用量のベースラインからの変化の分布（２５％以上、１０％〜２５％、−１０％超〜１０％未満、−２５％超〜−１０％、及び−２５％以下）。安全性：有害作用（ＡＥ）の発生率及び重症度、臨床検査測定値、及び身体的検査及びバイタルサインの臨床的に有意な変化によって当該薬剤の安全性及び耐容性を測定した。
統計的方法：
【０１０３】
有効性：第１の有効性評価項目の統計的分析は、修正治療意図（ＭＩＴＴ）及び有効性−評価集団の両者のために実施された。第１の分析は、反応変数としてのＥＳＡのベースラインからのパーセント変化、因子としての治療、及び共変量としてのベースラインＨｇｂによる共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析を用いて、治療ｐ−値によって評価した統計的有意により実施した。治療差異のｐ−値及び治療効果の試験は、両側５％有意レベルで実施した。
【０１０４】
ＭＩＴＴ集団を用いて第２の評価項目を分析した。記述統計を用いてＥＲＩ、ＥＲＩ／ｋｇなどの連続変数、及び補足ＩＶ鉄の量をまとめ、ウイルコクソン検定を用いて分析した。各対象について２５％以上、１０％〜２５％未満、−１０％超〜１０％未満、−２５％超〜−１０％、及び−２５％以下に治療終了時の処方ＥＳＡ用量のベースラインからの変化を分類し、ベースラインＥＳＡ用量（１３，０００超または１３，０００Ｕ／週以下）によって層化したコクランマンテルヘンツェル（ＣＭＨ）検定を用いて分析した。時点による記述統計を用いて、Ｈｇｂレベル（９５〜１１５ｇ／Ｌが含まれる）を維持した対象をまとめた。ベースラインＥＳＡ用量を対照群とするＣＭＨカイ自乗検定を用いて、治療群間でＨｇｂレベルを維持している対象の割合を比較した。各対象について、ベースライン及びベースライン後の毎週のＨｇｂの経時的結果を線形回帰モデルにフィットさせ、このモデルを用いて対象のＨｇｂの一時的な傾向（回帰線の傾き）及び残差標準偏差によって評価したＨｇｂ変動性を定義した。また、平均絶対Ｈｇｂ変化を用いてＨｇｂ変動性を評価した。
【０１０５】
探索的分析としてのベースラインＥＳＡ用量層によってＭＩＴＴ及び有効性−評価集団について第１及び選択した第２の評価項目を分析した。
【０１０６】
安全性測定：有害作用（ＡＥ）がみられた対象の数及びパーセンテージをまとめた。対象要約の各レベルでは、器官別大分類（ＳＯＣ）及び／または基本語レベル内で、ひとつ以上のＡＥを報告した対象をそのレベルで１回数えた。表形式の要約には、治療により発現した全ＡＥ、重症度別の治療により発現したＡＥ、及び治療との関係別の治療により発現したＡＥ、治療により発現した重篤な有害事象（ＳＡＥ）、試験薬剤の一時的中断となる治療により発現したＡＥ、及び永久試験薬剤中止となる治療により発現したＡＥを含んだ。データリストに全身体的検査結果を示した。リストに試験で起きた死亡をまとめ、示した。
【０１０７】
治療群ごとに第１週〜第４週から第３３週〜第３６週の各４週間の間隔で、透析低血圧（ＩＤＨ）のプロトコル定義に合う収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下に基づくＩＤＨ症状の発現及び低血圧による透析の未熟集結または中断に基づくＩＤＨ症状の発現をまとめた。事象の数及びＩＤＨの各症状がある対象の数及びパーセンテージ、並びにＩＤＨへの各介入が必要な事象の数及び対象の数及びパーセンテージをまとめた。治療群別にＩＶ鉄またはＳＦＰへの過敏性反応がある対象の数及びパーセンテージをまとめた。
【０１０８】
記述統計を用いて各適切な試験日について、臨床検査パラメータ及びバイタルサインをまとめた。
結果の要約
【０１０９】
対象の素質：試験薬剤を服用した対象１０３例（ＳＦＰ群５２例、プラセボ群５１例）のうち、両群の大半が当該試験（ＳＦＰ、対象４１例、７８．８％；及びプラセボ、対象４０例、７８．４％）を完了した。
【０１１０】
有効性の結果：第１の有効性分析、ベースラインから治療終了までの目標範囲にＨｇｂを維持するために必要な処方ＥＳＡ用量のパーセント変化では、プラセボ群（４．９％対３９．８％、ｐ＝０．０４５）に比べてＭＩＴＴ集団のＳＦＰ群の方が統計的に有意に小さい（図１を参照）。図２に示したとおり、治療終了時の補足ＩＶ鉄の平均用量（第２の有効性分析）は、プラセボ群（４５．６ｍｇ／週）よりＳＦＰ群（２３．５ｍｇ／週）の方が統計的に有意に少ない（ｐ＝０．０２８）。治療終了時、ＭＩＴＴ集団のプラセボ群（２０対象、３９．７％）よりＳＦＰ群（１１対象、２１．１％）の方が補足ＩＶ鉄を服用した対象が少なかった。ベースラインから治療終了までのＥＲＩ／ｋｇの平均変化及びＥＲＩの平均変化（ともに第２の有効性分析）は、ＭＩＴＴ集団のプラセボ群よりＳＦＰ群の方が、両変化とも小さかった；しかし、どちらの場合も統計的に有意な差ではなかった。
【０１１１】
ＭＩＴＴ集団の治療終了時、処方ＥＳＡ用量のベースラインからの変化の分布では、処方ＥＳＡ用量が２５％増加した対象のパーセンテージ（ＳＦＰ及びプラセボ群それぞれ３０．８％及び３９．７％）が、２５％減少した対象のパーセンテージ（ＳＦＰ及びプラセボ群それぞれ３０．８％及び２９．４％）とほぼ同じであることを示した。図３に示したとおり、治療終了時、プラセボ群よりＳＦＰ群の方が、網赤血球ヘモグロビン値が高かった。当該試験中、ほぼ同じ変動性を示しているＭＩＴＴ集団の両群ともＨｇｂ濃度が安定していた。Ｈｇｂレベルは、試験時間の８０％超で、９５〜１１５ｇ／Ｌ範囲内に維持され、対象のパーセンテージは、ＭＩＴＴ集団のＳＦＰ（５７．７％）及びプラセボ（５８．８％）群がほぼ同じであった（図４を参照）。
【表８】
0006578293.tif 000008
【０１１２】
安全性結果：全体として、当該試験中に生じた有害事象のタイプは、維持血液透析を受けているＥＳＲＤの患者にみられたものと一致しており、また、一般に頻度、重症度、及び試験薬剤との関係に関して２つの治療群でほぼ同じであった。当該試験中に死亡した対象は、５例であった：ＳＦＰ群２例及びプラセボ群３例。プラセボ群のもうひとりの対象が、全試験日を終えた９日後に死亡したが、試験中の死亡として数えなかった。ＳＡＥの発生は、ＳＦＰ（対象１８例、３３．３％）及びプラセボ（対象２０例、４０．８％）群であり、ほぼ同じであった。比較的少ない対象で、試験中止となった治療により発現したＡＥが報告され、ＳＦＰ（４例、７．４％）及びプラセボ（１例、２０．０％）群であった。対象の死亡に終わったＡＥ、または試験中止となったＳＡＥまたはＡＥのうち、試験薬剤と関係があると考えられるものはなかった。
【０１１３】
感染の発症は、両治療群（ＳＦＰ３８．９％及びプラセボ４９．０％）ともほぼ同じであり、及び透析低血圧の発症はまた、両治療群（ＳＦＰ３３．３％及びプラセボ４０．８％）ともほぼ同じであった。アナフィラクトイド反応の発症は、いずれの治療群でも報告されなかった。
【０１１４】
この試験の平均透析前血清鉄及びＴＩＢＣ値は、ＥＳＲＤなどの慢性炎症性障害に見られるものと一致していた。ＳＦＰ及びプラセボ群の平均透析前血清鉄値が、ほとんどの時点で正常な範囲内であったが、正常な範囲のうち小さな値に向かう傾向があった。図５及び６に示したとおり、ＳＦＰ群の平均透析後鉄値がプラセボ群の対応する値より有意に高かった。これは、ＳＦＰ透析液を介した鉄の対象へのデリバリーを示してしている。透析前血清鉄値の変化のリスクがある対象では、ＳＦＰ群のリスクがある対象の大きなパーセンテージが、透析前血清鉄が高い値へ変化し、プラセボ対象では小さな値へ変化する傾向があった。平均透析前ＴＩＢＣ（トランスフェリン）値は、また、プラセボ群では全時点でほとんど正常な範囲内であったが、ＳＦＰ群ではほとんどの平均値が小さかった。血清フェリチンレベルは、当該試験の終了時に２つの群の間に統計的に有意な差があり、ＳＦＰ群では比較的安定したままであったが、プラセボ群では有意に減少した（図７を参照）。定期的な１週間に３回のＳＦＰの投与では、血清フェリチンレベルが増加せず、ゆえに組織鉄過負荷を誘発しなかった。
結論
【０１１５】
血液透析液を介して投与されるＳＦＰが、鉄十分を維持するのに有効であり、これにより成人のＥＳＲＤ患者がＨｇｂレベルを維持するのに必要な処方ＥＳＡ用量を減少させた。ＳＦＰの安全性特性は、プラセボの安全性特性とほぼ同じであった。
実施例２
ＳＦＰの投与は、ＥＳＡへの反応性が低下している患者のＥＳＡ必要性を減少させる。
【０１１６】
ベースラインＥＳＡ用量に基づいて、実施例１の前記記載のＰＲＩＭＥ試験の対象を２つの層に分けた：１３，０００Ｕ／週以下のＥＳＡを服用している患者（層Ｉ）及び１３，０００Ｕ／週を超えるＥＳＡを服用している患者（層ＩＩ；ＥＳＡへの反応性が低下）。表９に層ＩＩの人口統計を示した。
【表９】
0006578293.tif 000009
【０１１７】
ベースラインから治療終了までＥＳＡへの反応性が低下している患者の目標範囲にＨｇｂを維持するのに必要な処方ＥＳＡ用量のパーセント変化は、プラセボ群に比べてＳＦＰ群の方が統計的に有意に小さく（−８．５％対６５．９％、ｐ＝０．０４５）、全体の差が−７４．４であった（表１０を参照）。
【表１０】
0006578293.tif 000010
【０１１８】
当該試験中にＨｇｂ濃度は、両患者群とも安定しており、ほぼ同じ変動性を示した（表１１を参照）。網赤血球Ｈｇｂレベルは、ＳＦＰ群では安定していたが、プラセボ群では減少した（表１２を参照）。プラセボ群に比べてＳＦＰ群の方が、血清フェリチンの減少が少ない傾向があった（表１３を参照）。予想通りプラセボ群に比べてＳＦＰ群の方が透析中の血清鉄の増加がさらに大きかった（表１４を参照）。プラセボ群に比べてＳＦＰ群の方が補足鉄の必要性が明らかに少ない傾向があった（第２の有効性分析）（表１５を参照）。治療終了時、プラセボ群（対象５例、２０％）よりＳＦＰ群（対象２例、８．３％）の方が補足鉄を服用した対象が少なかった（表１６を参照）。
【表１１】
0006578293.tif 000011
【表１２】
0006578293.tif 000012
【表１３】
0006578293.tif 000013
【表１４】
0006578293.tif 000014
【表１５】
0006578293.tif 000015
【表１６】
0006578293.tif 000016
結論
【０１１９】
ＥＳＡへの反応性が低下している対象へのＳＦＰの投与が、プラセボに比べて平均差約７４％だけＥＳＡ必要性を減少させた。また、鉄貯蔵を増加させることなく、この患者集団のＩＶ鉄の必要性が減少した。
【図１】
0006578293.tif 000017
【図２】
0006578293.tif 000018
【図３】
0006578293.tif 000019
【図４】
0006578293.tif 000020
【図５】
0006578293.tif 000021
【図６】
0006578293.tif 000022
【図７】
0006578293.tif 000023