(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006596146.tif 000521
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項２】
化合物が
【化２】
0006596146.tif 000522
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が
【化３】
0006596146.tif 000523
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
（ａ）請求項１に記載の化合物；および
（ｂ）薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項５】
対象における免疫応答の誘導用の医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
対象において免疫応答を誘導するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
対象におけるＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生の誘導用の医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
対象においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物が、
【化４】
0006596146.tif 000524
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
化合物が、
【化５】
0006596146.tif 000525
の薬学的に許容される塩である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
【化６】
0006596146.tif 000526
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
化合物が、
【化７】
0006596146.tif 000527
の薬学的に許容される塩である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
【化８】
0006596146.tif 000528
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
【化９】
0006596146.tif 000529
の薬学的に許容される塩である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
【化１０】
0006596146.tif 000530
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
化合物が、
【化１１】
0006596146.tif 000531
の薬学的に許容される塩である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、
【化１２】
0006596146.tif 000532
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
【化１３】
0006596146.tif 000533
の薬学的に許容される塩である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、
【化１４】
0006596146.tif 000534
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項２０】
化合物が、
【化１５】
0006596146.tif 000535
の薬学的に許容される塩である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、
【化１６】
0006596146.tif 000536
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項２２】
化合物が、
【化１７】
0006596146.tif 000537
の薬学的に許容される塩である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、
【化１８】
0006596146.tif 000538
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項２４】
化合物が、
【化１９】
0006596146.tif 000539
の薬学的に許容される塩である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、
【化２０】
0006596146.tif 000540
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
化合物が、
【化２１】
0006596146.tif 000541
の薬学的に許容される塩である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、
【化２２】
0006596146.tif 000542
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、
【化２３】
0006596146.tif 000543
の薬学的に許容される塩である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、
【化２４】
0006596146.tif 000544
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項３０】
化合物が、
【化２５】
0006596146.tif 000545
の薬学的に許容される塩である請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が、
【化２６】
0006596146.tif 000546
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項３２】
化合物が、
【化２７】
0006596146.tif 000547
の薬学的に許容される塩である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が、
【化２８】
0006596146.tif 000548
および、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される化合物。
【請求項３４】
化合物が、
【化２９】
0006596146.tif 000549
の薬学的に許容される塩である請求項３３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ、インターフェロン遺伝子の刺激因子）経路を活性化するＳＴＩＮＧアゴニストとして有用であり得る環状ジヌクレオチド化合物およびその誘導体に関する。本開示はまた、かかる環状ジヌクレオチド化合物の合成のためのプロセスおよび使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、宿主の恒常性を維持するために異なるタイプの脅威を認識して中和するように進化したものであり、一般に適応免疫系および自然免疫系の２つの部門に分類される。適応免疫系は、宿主中で生来的に発現していない抗原を外来物と認識すること、および多くの白血球サブセットの協調作用を介して抗原に対する応答を開始することに特化している。適応免疫応答の顕著な特徴は、遭遇した抗原に対する「メモリー」または長期持続性の免疫を提供するそれらの能力である。この特異的で長期持続性の効果は宿主の健康および生存に決定的であるが、適応免疫応答は十分に発達した応答を生成するために時間を必要とする。
【０００３】
自然免疫系はこの時間遅延を補うものであり、異なる侵襲または危険シグナルに対して迅速に作用することに特化している。これは、細菌、ウイルス、寄生生物および他の感染性脅威に対する防御の最前線を提供するが、細胞または組織損傷に関連したある種の危険シグナルにも強く応答する。自然免疫系は抗原特異性を持たないが、種々のエフェクターメカニズムに応答する。オプソニン作用、ファゴサイトーシス、補体系の活性化、および可溶性生理活性分子、例えばサイトカインまたはケモカインなどの産生は全て、それにより自然免疫系がその応答を媒介するメカニズムである。上記のこれら損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）または病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）への応答により、自然免疫系は宿主への幅広い範囲の脅威に対する広範な保護を提供することが可能である。
【０００４】
遊離のサイトゾルＤＮＡおよびＲＮＡは、これらＰＡＭＰおよびＤＡＭＰに含まれる。近年、サイトゾルＤＮＡに対する主要なセンサーはｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ）であることが実証された。サイトゾルＤＮＡを認識すると、ｃＧＡＳは、ＥＲ膜貫通アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに強く結合する異型のセカンドメッセンジャーである環状ジヌクレオチド２’−３’  ｃＧＡＭＰの生成を触媒する。ｃＧＡＭＰに結合したＳＴＩＮＧにより構造変化が起き、これは核周辺区画に転位して、決定的な転写因子ＩＲＦ−３およびＮＦ−κＢの活性化を誘導する。これは、強いＩ型インターフェロン誘導および炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γなどの産生を導く。
【０００５】
免疫系の様々な細胞に対するＩ型インターフェロンおよび炎症促進性サイトカインの重要性は、非常に十分に確立されている。とりわけ、これらの分子は、抗原を取り込み、プロセシングし、Ｔ細胞に提示および交差提示する樹状細胞およびマクロファージの能力を増大させることにより、Ｔ細胞活性化を強く増強する。これらの抗原提示細胞のＴ細胞刺激能は、決定的な共刺激分子、例えばＣＤ８０またはＣＤ８６などのアップレギュレーションにより増加する。最終的に、Ｉ型インターフェロンはそれらの同族受容体と速やかに会合して、適応免疫細胞活性化に顕著に寄与することができるインターフェロン応答性遺伝子の活性化を引き起こすことができる。
【０００６】
治療的観点から、Ｉ型インターフェロンは、ヒトＢ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスの複製を直接阻害することにより、ならびにウイルス感染細胞への免疫応答を刺激することにより抗ウイルス活性を持つことが示されている。Ｉ型インターフェロン産生を誘導することができる化合物はワクチン中で用いられ、ここでこれらはアジュバントとして作用して、抗原への特異的免疫応答を増強し、投与量を低減させることおよび免疫応答を広げることにより副作用を最小化する。
【０００７】
加えて、インターフェロンおよびインターフェロン産生を誘導することができる化合物は、ヒトのがんの処置において使用できる可能性を持つ。かかる分子は、複数の活性経路を有する抗がん剤として有用である可能性がある。インターフェロンはヒト腫瘍細胞の増殖を直接阻害することができ、様々な認可された化学療法剤と相乗的であり得る。Ｉ型インターフェロンは、適応免疫細胞および自然免疫細胞の両方の活性化を誘導することにより抗腫瘍免疫応答を顕著に増強することができる。最終的に、腫瘍の侵襲性は、インターフェロンにより、組織リモデリングに関連する酵素の発現を調節することによって阻害され得る。
【０００８】
抗ウイルス剤および抗がん剤としてのＩ型インターフェロンおよびＩ型インターフェロン誘導性化合物の可能性を考えると、強力なＩ型インターフェロン産生を誘導することができる新たな剤へのニーズがなおある。ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧサイトゾルＤＮＡセンサー経路が顕著なＩ型インターフェロン誘導能を持つことを実証するデータが多数増え続けていることと合わせて、ＳＴＩＮＧ活性化剤の開発は、今日の抗腫瘍治療の状況において急速に重要な位置を占めてきている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ’）および／または一般式（Ｉ’’）の新規の環状ジヌクレオチド化合物に関する。とりわけ、本開示は、本明細書中に記載される一般構造式（Ｉ）：
【化１】
0006596146.tif 000002
【００１０】
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１１】
本開示はまた、本明細書中に記載される一般構造式（Ｉ’）：
【化２】
0006596146.tif 000003
【００１２】
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１３】
本開示はまた、本明細書中に記載される一般構造式（Ｉ’’）：
【化３】
0006596146.tif 000004
【００１４】
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１５】
本開示の実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／または一般式（Ｉ’’）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ、同様に一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／または一般式（Ｉ’’）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの合成および分離を包含する。一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／または一般式（Ｉ’’）の化合物の使用もまた開示されている。
【００１６】
本開示の他の実施形態、態様および特徴は、続く説明、例および添付の特許請求の範囲中にさらに記載されているか、またはこれらから明らかなものである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示は、上の一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／または一般式（Ｉ’’）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。これらの化合物ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物および／またはプロドラッグは、インターフェロン産生を誘導するための剤として有用である。
【００１８】
本開示の第一の実施形態は、一般式（Ｉ）：
【化４】
0006596146.tif 000005
【００１９】
の環状ジヌクレオチド化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化５】
0006596146.tif 000006
0006596146.tif 000007
【００２０】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＹおよびＹａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−および−ＣＦ２−よりなる群から各々独立して選択され；ＸａおよびＸａ１は、Ｏ、ＣおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；ＸｂおよびＸｂ１は、Ｏ、ＣおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、Ｏ−、Ｓ−、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ１およびＲ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ６およびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ７およびＲ７ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ７およびＲ７ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ８およびＲ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ８およびＲ８ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３
よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化６】
0006596146.tif 000008
【００２１】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される０から３個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１ａおよびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ１ａおよびＲ３が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合しており；Ｒ２ａおよびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ２ａおよびＲ３が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合しており；Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合しており；Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ４およびＲ５が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合しており；Ｒ５およびＲ６は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ５およびＲ６が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合しており；Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく；そして、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよい、前記環状ジヌクレオチド化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００２２】
本実施形態の具体的な態様において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、そして、ＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、そして、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化７】
0006596146.tif 000009
【００２３】
よりなる群から各々選択されるとき、Ｒ５およびＲ３は両方ともがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群からは選択されない。すなわち、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、そして、ＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、そして、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化８】
0006596146.tif 000010
【００２４】
よりなる群から各々選択されるとき、Ｒ５およびＲ３のうちのいずれか１つのみがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ３のいずれもＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。本態様のさらなる具体的な例において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、そして、ＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、そして、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化９】
0006596146.tif 000011
【００２５】
よりなる群から各々選択されるとき、Ｒ５およびＲ３は両方ともがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群からは選択されず、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。
【００２６】
本実施形態のさらなる具体的な態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化１０】
0006596146.tif 000012
【００２７】
よりなる群から各々選択され、そして、Ｒ２ａがＦであり、Ｒ５がＦであるとき、ＸｃおよびＸｃ１のうちの少なくとも１はＳＲ９である。
【００２８】
第一の実施形態の第一の態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化１１】
0006596146.tif 000013
【００２９】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択される。特定の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化１２】
0006596146.tif 000014
【００３０】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択される。なおより特定の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化１３】
0006596146.tif 000015
【００３１】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）において提供されるとおりである。
【００３２】
第一の実施形態の第二の態様において、ＹおよびＹａは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一の態様において提供されるとおりである。
【００３３】
第一の実施形態の第三の態様において、ＸａおよびＸａ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第二の態様において提供されるとおりである。
【００３４】
第一の実施形態の第四の態様において、ＸｂおよびＸｂ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第三の態様において提供されるとおりである。
【００３５】
第一の実施形態の第五の態様において、ＸｃおよびＸｃ１は、Ｏ−、Ｓ−、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され、ここで各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化１４】
0006596146.tif 000016
【００３６】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される０から３個の置換基により置換されていてもよい。特定の例において、ＸｃおよびＸｃ１は、Ｏ−、Ｓ−、
【化１５】
0006596146.tif 000017
0006596146.tif 000018
【００３７】
よりなる群から各々独立して選択される。本態様のすべての例において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第四の態様において提供されるとおりである。
【００３８】
第一の実施形態の第六の態様において、ＸｄおよびＸｄ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第五の態様において提供されるとおりである。
【００３９】
第一の実施形態の第七の態様において、Ｒ１およびＲ１ａは各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第六の態様において提供されるとおりである。
【００４０】
第一の実施形態の第八の態様において、Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。特定の例において、Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第七の態様において提供されるとおりである。
【００４１】
第一の実施形態の第九の態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。特定の例において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第八の態様において提供されるとおりである。
【００４２】
第一の実施形態の第十の態様において、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。特定の例において、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第九の態様において提供されるとおりである。
【００４３】
第一の実施形態の第十一の態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。特定の例において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十の態様において提供されるとおりである。
【００４４】
第一の実施形態の第十二の態様において、Ｒ６およびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十一の態様において提供されるとおりである。
【００４５】
第一の実施形態の第十三の態様において、Ｒ７およびＲ７ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十二の態様において提供されるとおりである。
【００４６】
第一の実施形態の第十四の態様において、Ｒ８およびＲ８ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十三の態様において提供されるとおりである。
【００４７】
第一の実施形態の第十五の態様において、Ｒ１ａおよびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ１ａおよびＲ３が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十四の態様において提供されるとおりである。
【００４８】
第一の実施形態の第十六の態様において、Ｒ２ａおよびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ２ａおよびＲ３が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十四の態様において提供されるとおりである。
【００４９】
第一の実施形態の第十七の態様において、Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十四の態様において提供されるとおりである。
【００５０】
第一の実施形態の第十八の態様において、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結しており、Ｒ４およびＲ５が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十四の態様において提供されるとおりである。
【００５１】
第一の実施形態の第十九の態様において、Ｒ５およびＲ６は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ５およびＲ６が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十四の態様において提供されるとおりである。
【００５２】
第一の実施形態の第二十の態様において、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十四の態様において提供されるとおりである。
【００５３】
第一の実施形態の第二十一の態様において、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）においてまたは上記の第一から第十四の態様において提供されるとおりである。
【００５４】
第一の実施形態の第二十二の態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化１６】
0006596146.tif 000019
【００５５】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＹおよびＹａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−および−ＣＦ２−よりなる群から各々独立して選択され；ＸａおよびＸａ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；ＸｂおよびＸｂ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、Ｏ−、Ｓ−、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；Ｒ１およびＲ１ａは、各々Ｈであり；Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ６およびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ７およびＲ７ａは、各々Ｈであり；Ｒ８およびＲ８ａは、各々Ｈであり；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化１７】
0006596146.tif 000020
【００５６】
よりなる群から各々独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合しており、またはＲ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結していてもよく、Ｒ４およびＲ５が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）において提供されるとおりである。
【００５７】
第一の実施形態の第二十三の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１８】
0006596146.tif 000021
【００５８】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化１９】
0006596146.tif 000022
0006596146.tif 000023
【００５９】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、Ｏ−、Ｓ−、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３およびＲ５は両方ともがＯＨ、ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群からは選択されず；そして、各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化２０】
0006596146.tif 000024
【００６０】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよい。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）において提供されるとおりである。
【００６１】
第一の実施形態の第二十四の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化２１】
0006596146.tif 000025
【００６２】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化２２】
0006596146.tif 000026
0006596146.tif 000027
【００６３】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、Ｏ−、Ｓ−、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３およびＲ５は両方ともがＯＨ、ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群からは選択されず；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化２３】
0006596146.tif 000028
【００６４】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく；そして、Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）において提供されるとおりである。
【００６５】
第一の実施形態の第二十五の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化２４】
0006596146.tif 000029
【００６６】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化２５】
0006596146.tif 000030
0006596146.tif 000031
【００６７】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、Ｏ−、Ｓ−、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３およびＲ５は両方ともがＯＨ、ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群からは選択されず；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化２６】
0006596146.tif 000032
【００６８】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく；そして、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結していてもよく、Ｒ４およびＲ５が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）において提供されるとおりである。
【００６９】
第一の実施形態の第二十六の態様は、医薬組成物に関し、前記医薬組成物は、（ａ）上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）もしくは上記の第一から第二十五の態様中のいずれか１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ；および（ｂ）薬学的に許容される担体を含む。
【００７０】
第一の実施形態の第二十七の態様は、治療的有効量の上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）もしくは上記の第一から第二十五の態様中のいずれか１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【００７１】
第一の実施形態の第二十八の態様は、治療的有効量の上記の第二十六の態様に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【００７２】
第一の実施形態の第二十九の態様は、治療的有効量の上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）もしくは上記の第一から第二十五の態様中のいずれか１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【００７３】
第一の実施形態の第三十の態様は、治療的有効量の上記の第二十六の態様に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【００７４】
第一の実施形態の第三十一の態様は、治療的有効量の上の第一の実施形態の一般式（Ｉ）もしくは上記の第一から第二十五の態様中のいずれか１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【００７５】
第一の実施形態の第三十二の態様は、治療的有効量の上記の第二十六の態様に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【００７６】
本開示の第二の実施形態は、一般式（Ｉ’）：
【化２７】
0006596146.tif 000033
【００７７】
の環状ジヌクレオチド化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化２８】
0006596146.tif 000034
0006596146.tif 000035
0006596146.tif 000036
【００７８】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＹおよびＹａは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から各々独立して選択され；ＸａおよびＸａ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；ＸｂおよびＸｂ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ１およびＲ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ９およびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ６およびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ７およびＲ７ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ７およびＲ７ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ８およびＲ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ８およびＲ８ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置
換基により置換されており；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化２９】
0006596146.tif 000037
【００７９】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される０から３個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１ａおよびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ１ａおよびＲ３が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合しており；Ｒ２ａおよびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ２ａおよびＲ３が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合しており；Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合しており；Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ４およびＲ５が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合しており；Ｒ５およびＲ６は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ５およびＲ６が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合しており；Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく；そして、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよい、前記環状ジヌクレオチド化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００８０】
本実施形態の具体的な態様において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、そして、ＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、そして、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化３０】
0006596146.tif 000038
0006596146.tif 000039
【００８１】
よりなる群から各々選択されるとき、Ｒ５およびＲ３は両方ともがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群からは選択されない。すなわち、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、そして、ＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、そして、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化３１】
0006596146.tif 000040
【００８２】
よりなる群から各々選択されるとき、Ｒ５およびＲ３のうちのいずれか１つのみがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ３のいずれもＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。本態様のさらなる具体的な例において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、そして、ＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、そして、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化３２】
0006596146.tif 000041
【００８３】
よりなる群から各々選択されるとき、Ｒ５およびＲ３は両方ともがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群からは選択されず、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。
【００８４】
本実施形態のさらなる具体的な態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化３３】
0006596146.tif 000042
【００８５】
よりなる群から各々選択され、そして、Ｒ２ａがＦであり、Ｒ５がＦであるとき、ＸｃおよびＸｃ１のうちの少なくとも１はＳＲ９である。
【００８６】
第二の実施形態の第一の態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化３４】
0006596146.tif 000043
0006596146.tif 000044
【００８７】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択される。特定の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化３５】
0006596146.tif 000045
【００８８】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択される。なおより特定の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化３６】
0006596146.tif 000046
【００８９】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中に提供されるとおりである。
【００９０】
第二の実施形態の第二の態様において、ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され、ここで各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化３７】
0006596146.tif 000047
【００９１】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される０から３個の置換基により置換されていてもよい。特定の例において、ＸｃおよびＸｃ１は、Ｏ−、Ｓ−、
【化３８】
0006596146.tif 000048
【００９２】
よりなる群から各々独立して選択される。本態様の全ての例において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一の態様において提供されるとおりである。
【００９３】
第二の実施形態の第三の態様において、Ｒ１およびＲ１ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第二の態様において提供されるとおりである。
【００９４】
第二の実施形態の第四の態様において、Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。特定の例において、Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第三の態様において提供されるとおりである。
【００９５】
第二の実施形態の第五の態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。特定の例において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。なおより特定の例において、Ｒ３は、ＮＨ２およびＮ３から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第四の態様において提供されるとおりである。
【００９６】
第二の実施形態の第六の態様において、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。特定の例において、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。なおより特定の例において、Ｒ４およびＲ４ａは、各々Ｆである。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第五の態様において提供されるとおりである。
【００９７】
第二の実施形態の第七の態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ９およびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。特定の例において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。なおより特定の例において、Ｒ５は、ＮＨ２およびＮ３から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第六の態様において提供されるとおりである。
【００９８】
第二の実施形態の第八の態様において、Ｒ６およびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から各々独立して選択される。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第七の態様において提供されるとおりである。
【００９９】
第二の実施形態の第九の態様において、Ｒ７およびＲ７ａは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から各々独立して選択される。特定の例において、Ｒ７およびＲ７ａは、ＨおよびＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。より特定の例において、Ｒ７ａはＣＨ３である。付加的な例において、Ｒ７およびＲ７ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第八の態様において提供されるとおりである。
【０１００】
第二の実施形態の第十の態様において、Ｒ８およびＲ８ａは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から各々独立して選択される。特定の例において、Ｒ８およびＲ８ａは、ＨおよびＣＨ３よりなる群から各々独立して選択される。より特定の例において、Ｒ８ａはＣＨ３である。付加的な例において、Ｒ８およびＲ８ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第九の態様において提供されるとおりである。
【０１０１】
第二の実施形態の第十一の態様において、Ｒ１ａおよびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ１ａおよびＲ３が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第十の態様において提供されるとおりである。
【０１０２】
第二の実施形態の第十二の態様において、Ｒ２ａおよびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ２ａおよびＲ３が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第十一の態様において提供されるとおりである。
【０１０３】
第二の実施形態の第十三の態様において、Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第十一の態様において提供されるとおりである。
【０１０４】
第二の実施形態の第十四の態様において、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結しており、Ｒ４およびＲ５が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第十一の態様において提供されるとおりである。
【０１０５】
第二の実施形態の第十五の態様において、Ｒ５およびＲ６は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ５およびＲ６が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第十一の態様において提供されるとおりである。
【０１０６】
第二の実施形態の第十六の態様において、Ｒ７およびＲ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第十一の態様において提供されるとおりである。
【０１０７】
第二の実施形態の第十七の態様において、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中または上記の第一から第十一の態様において提供されるとおりである。
【０１０８】
第二の実施形態の第十八の態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化３９】
0006596146.tif 000049
【０１０９】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＹおよびＹａは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から各々独立して選択され；ＸａおよびＸａ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；ＸｂおよびＸｂ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；Ｒ１およびＲ１ａは、各々Ｈであり；Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ９およびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ６およびＲ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から各々独立して選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ７およびＲ７ａは、各々Ｈであり；Ｒ８およびＲ８ａは、各々Ｈであり；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化４０】
0006596146.tif 000050
【０１１０】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合しており、またはＲ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結していてもよく、Ｒ４およびＲ５が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合している。本態様の全ての例において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中に提供されるとおりである。
【０１１１】
第二の実施形態の第十九の態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）：
【化４１】
0006596146.tif 000051
【０１１２】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化４２】
0006596146.tif 000052
0006596146.tif 000053
【０１１３】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３およびＲ５は両方ともがＯＨ、ＯＨで置換されているＲ５  Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群からは選択されず；そして、各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化４３】
0006596146.tif 000054
【０１１４】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよい。本態様の全ての例において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中に提供されるとおりである。
【０１１５】
第二の実施形態の第二十の態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ｂ）：
【化４４】
0006596146.tif 000055
【０１１６】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化４５】
0006596146.tif 000056
0006596146.tif 000057
【０１１７】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ３およびＲ５は両方ともがＯＨ、ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群からは選択されず；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化４６】
0006596146.tif 000058
【０１１８】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく；そして、Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中に提供されるとおりである。
【０１１９】
第二の実施形態の第二十一の態様において、
式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ｃ）：
【化４７】
0006596146.tif 000059
【０１２０】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化４８】
0006596146.tif 000060
0006596146.tif 000061
【０１２１】
よりなる群から各々独立して選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々、０〜３個の置換基Ｒ１０により独立して置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から独立して選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から各々独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されており；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化４９】
0006596146.tif 000062
【０１２２】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく；そして、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結していてもよく、Ｒ４およびＲ５が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ５位において結合している。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）中に提供されるとおりである。
【０１２３】
第二の実施形態の第二十二の態様は、医薬組成物に関し、前記薬学的に許容される組成物は、（ａ）上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）もしくは上記の第一から第二十一の態様中のいずれか１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ；および（ｂ）薬学的に許容される担体を含む。
【０１２４】
第二の実施形態の第二十三の態様は、治療的有効量の上の第二の実施形態の一般式（Ｉ’）もしくは上記の第一から第二十一の態様中のいずれか１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１２５】
第二の実施形態の第二十四の態様は、治療的有効量の上記の第二十二の態様に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１２６】
第二の実施形態の第二十五の態様は、治療的有効量の上の第二の実施形態の一般（Ｉ’）もしくは上記の第一から第二十一の態様中のいずれか１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１２７】
第二の実施形態の第二十六の態様は、治療的有効量の上記の第二十二の態様に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１２８】
第二の実施形態の第二十七の態様は、治療的有効量の上の第二の実施形態の一般（Ｉ’）もしくは上記の第一から第二十一の態様中のいずれか１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１２９】
第二の実施形態の第三十三の態様は、治療的有効量の上記の第二十二の態様に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１３０】
本開示の第三の実施形態は、一般式（Ｉ”）：
【化５０】
0006596146.tif 000063
【０１３１】
の環状ジヌクレオチド化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化５１】
0006596146.tif 000064
【０１３２】
よりなる群から各々独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９およびＳＲ９よりなる群から各々独立して選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化５２】
0006596146.tif 000065
【０１３３】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される０から３個の置換基により置換されていてもよく；そして、Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結していてもよく、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。
【０１３４】
本実施形態の具体的な態様において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、そして、ＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、そして、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化５３】
0006596146.tif 000066
【０１３５】
よりなる群から各々選択されるとき、Ｒ５およびＲ３は両方ともがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群からは選択されない。すなわち、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、そして、ＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、そして、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化５４】
0006596146.tif 000067
【０１３６】
よりなる群から各々選択されるとき、Ｒ５およびＲ３のうちのいずれか１つのみがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ３のいずれもＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。本態様のさらなる具体的な例において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、そして、ＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、そして、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化５５】
0006596146.tif 000068
【０１３７】
よりなる群から各々選択されるとき、Ｒ５およびＲ３は両方ともがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群からは選択されず、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されている。
【０１３８】
本実施形態のさらなる具体的な態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が、
【化５６】
0006596146.tif 000069
【０１３９】
よりなる群から各々選択され、そして、Ｒ２ａがＦであり、Ｒ５がＦであるとき、ＸｃおよびＸｃ１のうちの少なくとも１はＳＲ９である。
【０１４０】
第三の実施形態の第一の態様において、式（Ｉ”）の化合物は、式（Ｉ”ａ）：
【化５７】
0006596146.tif 000070
【０１４１】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化５８】
0006596146.tif 000071
【０１４２】
よりなる群から各々独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９およびＳＲ９よりなる群から各々独立して選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；そして、各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化５９】
0006596146.tif 000072
【０１４３】
よりなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択される０から３個の置換基により置換されていてもよい。本態様の例として、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化６０】
0006596146.tif 000073
【０１４４】
よりなる群から各々独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９およびＳＲ９よりなる群から各々独立して選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；Ｒ２ａはＦであり；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；そして、各Ｒ９は、独立してＨである。
【０１４５】
第三の実施形態の第二の態様において、式（Ｉ”）の化合物は、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している化合物である。
【０１４６】
第三の実施形態の第三の態様において、式（Ｉ”）の化合物は、式（Ｉ”ｂ）：
【化６１】
0006596146.tif 000074
【０１４７】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、式中、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化６２】
0006596146.tif 000075
【０１４８】
よりなる群から各々独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、ＯＲ９およびＳＲ９よりなる群から各々独立して選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、ＯおよびＳよりなる群から各々独立して選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；各Ｒ９は、独立してＨであり；そして、Ｒ３およびＲ６ａは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結しており、Ｒ３およびＲ６ａが−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成するように連結している場合には前記ＯはＲ３位において結合している。本態様の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、
【化６３】
0006596146.tif 000076
【０１４９】
よりなる群から各々独立して選択される。
【０１５０】
第三の実施形態の第四の態様において、式（Ｉ”）の化合物は、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２のうちの少なくとも１が、
【化６４】
0006596146.tif 000077
【０１５１】
よりなる群から各々独立して選択される化合物である。
【０１５２】
第三の実施形態の第五の態様は、医薬組成物に関し、前記医薬組成物は、（ａ）上の第三の実施形態の一般式（Ｉ”）のいずれか１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ；および（ｂ）薬学的に許容される担体を含む。
【０１５３】
第三の実施形態の第六の態様は、治療的有効量の上の第三の実施形態の一般式（Ｉ”）に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１５４】
第三の実施形態の第七の態様は、治療的有効量の上記の第五の態様に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１５５】
第三の実施形態の第八の態様は、治療的有効量の上の第三の実施形態の一般式（Ｉ”）に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１５６】
第三の実施形態の第九の態様は、治療的有効量の上記の第五の態様に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１５７】
第三の実施形態の第十の態様は、治療的有効量の上の第三の実施形態の一般式（Ｉ”）に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１５８】
第三の実施形態の第十一の態様は、治療的有効量の上記の第五の態様に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１５９】
付加的な実施形態において、化合物は、
【化６５】
0006596146.tif 000078
0006596146.tif 000079
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【０１６０】
よりなる群から選択されるもの、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグである。本実施形態の態様において、化合物は、
【化６６】
0006596146.tif 000101
0006596146.tif 000102
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【０１６１】
よりなる群から選択されるもの、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグである。特定の態様において、化合物は、
【化６７】
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【０１６２】
よりなる群から選択されるもの、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグである。本実施形態のより特定の態様において、化合物は、
【化６８】
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【０１６３】
よりなる群から選択されるもの、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグである。なおより特定の態様において、化合物は、
【化６９】
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【０１６４】
よりなる群から選択されるもの、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグである。
【０１６５】
別の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ”）の化合物について、可変基Ｂａｓｅ１、Ｂａｓｅ２、Ｙ、Ｙａ、Ｘａ、Ｘａ１、Ｘｂ、Ｘｂ１、Ｘｃ、Ｘｃ１、Ｘｄ、Ｘｄ１、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ１０は、各々、互いに独立して選択される。
【０１６６】
本開示の別の実施形態において、本開示の化合物は、下に示される実施例１から３４８中で表現される代表的な種から選択される。
【０１６７】
本開示の他の実施形態は、以下を包含する：
（ａ）一般式（Ｉ）の化合物もしくは一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０１６８】
（ｂ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１経路のアンタゴニストおよび他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤および化学療法剤よりなる群から選択される第二の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【０１６９】
（ｃ）（ｉ）一般式（Ｉ）の化合物もしくは一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに（ｉｉ）ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１経路のアンタゴニストおよび他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤および化学療法剤よりなる群から選択される第二の治療剤の医薬組み合わせであって；一般式（Ｉ）の化合物もしくは一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび第二の治療剤が、前記組み合わせを患者において免疫応答を誘導するために有効にする量で各々使用される、前記組み合わせ。
【０１７０】
（ｅ）有効量の一般式（Ｉ）の化合物もしくは一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、患者において免疫応答を誘導する方法。
【０１７１】
（ｆ）有効量の（ａ）の組成物、（ｂ）の組成物または（ｃ）の組み合わせを対象に投与することを含む、患者において免疫応答を誘導する方法。
【０１７２】
（ｇ）有効量の一般式（Ｉ）の化合物または一般式（Ｉ’）の化合物または一般式（Ｉ’’）の化合物を対象に投与することを含む、患者においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法。
【０１７３】
（ｈ）有効量の（ａ）の組成物、（ｂ）の組成物または（ｃ）の組み合わせを対象に投与することを含む、患者においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法。
【０１７４】
（ｉ）有効量の一般式（Ｉ）の化合物もしくは一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、患者においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導する方法。
【０１７５】
（ｊ）有効量の（ａ）の組成物、（ｂ）の組成物または（ｃ）の組み合わせを対象に投与することを含む、患者においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導する方法。
【０１７６】
（ｋ）治療的有効量の一般式（Ｉ）の化合物もしくは一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象において細胞増殖障害を処置する方法；
（ｌ）細胞増殖障害ががんである、（ｋ）の方法。
【０１７７】
（ｍ）治療的有効量の（ａ）の組成物、（ｂ）の組成物または（ｃ）の組み合わせを対象に投与することを含む、対象において細胞増殖障害を処置する方法。
【０１７８】
（ｎ）細胞増殖障害ががんである、（ｍ）の方法。
【０１７９】
本開示はまた、（ｉ）（ａ）患者において免疫応答を誘導することもしくは（ｂ）患者においてＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導することにおける、（ｉｉ）これらのための薬剤としての、または（ｉｉｉ）これらのための薬剤の調製における、使用のための本開示の化合物を包含する。これらの使用において、本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１経路のアンタゴニストおよび他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤および化学療法剤から選択される１または複数の第二の治療剤と組み合わせて使用してもよい。
【０１８０】
本開示の付加的な実施形態は、上の（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせおよび方法ならびに先行する段落中に記載される使用を包含し、その中で使用される本開示の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラスまたは特徴のうちの１の化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの形態で適宜用いてもよい。
【０１８１】
上で提供される化合物の実施形態において、各実施形態は、組み合わせが安定な化合物を提供し、かつ実施形態の説明と合致しているかぎり、１または複数の他の実施形態と組み合わせ得ることが理解される。上で（ａ）から（ｎ）として提供される組成物および方法の実施形態は、実施形態の組み合わせから生じるような実施形態といった化合物の全ての実施形態を包含するものと理解されることが、さらに理解される。
【０１８２】
本明細書中で用いられる用語「対象」（あるいは本明細書中で「患者」と呼ばれる）とは、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、例えば男性または女性のヒトなどをいう。対象はまた、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類および鳥類のうちの１または複数をいう。実施形態において、対象はヒトである。
【０１８３】
本明細書中で用いられる用語「免疫応答」は、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的および非特異的の両方の応答、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、メモリー免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化およびサイトカイン発現のうちのいずれか１または複数に関する。ある実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１または複数の所定の抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１経路のアンタゴニストおよび他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤および化学療法剤などへの免疫応答を刺激することが意図されるワクチンといった、１または複数の付加的な治療剤と一緒に投与される。ある実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１または複数の所定の抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１経路のアンタゴニストおよび他の免疫調節剤、脂質、リポソーム、ペプチド、抗がん剤および化学療法剤などへの免疫応答を刺激することが意図されるワクチンといった、１または複数の付加的な組成物と一緒に投与される。
【０１８４】
化合物
用語「アルキル」とは、指定された範囲内で多数の炭素原子を持つ一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。それゆえに、例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、同様にｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、エチルおよびメチルをいう。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルのいずれかをいう。
【０１８５】
本明細書中で用いられる用語「アルキレン」とは、指定された範囲内で多数の炭素原子を持つ二価の直鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【０１８６】
本明細書中で用いられる用語「アルケニル」とは、指定された範囲内で多数の炭素原子を持ち、１または複数の二重結合を包含する一価の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【０１８７】
本明細書中で用いられる用語「アルケニレン」とは、指定された範囲内で多数の炭素原子を持ち、１または複数の二重結合を包含する二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【０１８８】
本明細書中で用いられる用語「アルキニル」とは、指定された範囲内で多数の炭素原子を持ち、１または複数の三重結合を包含する一価の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【０１８９】
本明細書中で用いられる用語「アルキニレン」は、指定された範囲内で多数の炭素原子を持ち、１または複数の三重結合を包含する二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【０１９０】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードまたはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩと呼ばれる）。
【０１９１】
用語「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１または複数がハロゲンで置き換えられている、上に定義されるアルキル基をいう。それゆえに、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）とは、１または複数のハロゲン置換基を有する、Ｃ１からＣ６の直鎖または分岐鎖の、上に定義されるアルキル基をいう。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似の意味を持つ。好適なフルオロアルキルとしては、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３のシリーズ（すなわちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が挙げられる。
【０１９２】
本明細書中で用いられる用語「ハロアルケニル」とは、水素原子のうちの１または複数がハロゲンで置き換えられている、上に定義されるアルケニル基をいう。
【０１９３】
本明細書中で用いられる用語「ハロアルキニル」とは、水素原子のうちの１または複数がハロゲンで置き換えられている、上に定義されるアルキニル基をいう。
【０１９４】
本明細書中で用いられる用語「スピロ環」または「スピロ環式環」とは、単一の原子上の置換基により形成されるペンダント環状基をいう。例えば、一般式（Ｉ）中で、スピロ環はＲ２ａおよびＲ３により形成され得る。
【０１９５】
明確に反するように述べられないかぎり、本明細書中で引用される全ての範囲は包含的であって；すなわち、範囲は、範囲の上限および下限の値を、同様に間にある全ての値を包含する。例として、本明細書中に記載される温度範囲、パーセンテージ、当量の範囲などは、範囲の上限および下限、ならびにその間にある連続した任意の値を包含する。本明細書中で提供される数値および用語「約」の使用は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％および±２０％ならびにそれらの数値的等価物の変動を包含し得る。
【０１９６】
本明細書中で用いられる用語「１または複数の」用語は、リストから選択される単一の用語を、同様にリストから選択される２またはそれより多い用語の混合物を包含する。
【０１９７】
一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在量を呈していてもよく、または原子のうちの１もしくは複数は、原子番号は同じだが、原子質量または質量数が天然において主に見出される原子質量または質量数と異なる特定の同位体が人工的に濃縮され得る。本開示は、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物の全ての好適な同位体バリエーションを包含することが意味される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは天然において見出される優勢な水素同位体である。重水素の濃縮は、ある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の向上または必要用量の低減などを付与し得て、または生物学的試料の性質決定のための標品として有用な化合物を提供し得る。一般式（Ｉ）の範囲内にある同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の慣用的技術により、または本明細書中のスキームおよび実施例の中で記載されているものと類似したプロセスにより、適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を用いて、過度の実験を伴わずに調製することができる。
【０１９８】
一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、重水素で同位体濃縮される。これらの実施形態の態様において、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９およびＲ１０のうちの１または複数が重水素であり得る。
【０１９９】
本明細書中に提供される一般構造式および具体的な化合物の構造中に示される、キラル中心における直線は、（Ｒ）および（Ｓ）の両方の立体異性体ならびにそれらの混合物を包含する。また、特に指定（例として１００％純粋な化合物）がないかぎり、ある位置における特定の立体化学への言及は、指示された立体化学を有する化合物を提供するが、これは指示された位置において異なる立体化学を持つ立体異性体の存在を排除するものではない。
【０２００】
具体的な立体配置の指定を伴わない、または全てよりも少ないキラル中心についてかかる指定を伴った、特許請求の範囲中の具体的な化合物の詳述または描写（すなわち種）は、化合物のラセミ体、ラセミ混合物、各個別のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物および各個別のジアステレオマーを包含することが意図され、ここでかかる形態は１または複数の不斉中心の存在によって可能である。立体異性体の混合物の分離は、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／または一般式（Ｉ’’）の化合物の合成の際の中間体ステップにおいて行うことができ、または最終的なラセミ生成物に対してなすこともできる。絶対立体化学は、結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析により決定されていてもよく、これらは必要な場合は公知の立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）分光分析により決定され得る。本発明は、全てのかかる異性体、同様にかかるラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体ならびにそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物を包含する）および溶媒和塩を包含する。
【０２０１】
当業者は、キラル化合物、とりわけ糖は、等価である多数の異なる方法で描写することができることを認識する。当業者はさらに、リボース上の置換基の同一性および位置化学的位置は幅広く変動することができること、および置換基にかかわらずに同一の立体化学的等価（ｓｔｅｒｏｅｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）原則が当てはまることを認識する。かかる等価の限定されない例としては、下に例示されるものが挙げられる。
【化７０】
0006596146.tif 000134
【０２０２】
塩
適切な官能基を持つ本明細書中に記載される化合物は、塩として提供することができる。かかる化合物の例は、可能な塩への言及により本明細書中に記載される。かかる言及は、説明のためのみのものである。付加的な実施形態は、好適な基を持つ本明細書中に記載される任意の化合物の塩を包含する。
【０２０３】
薬学的に許容される塩は、患者を処置するための化合物と共に用いることができる。一方、非医薬的な塩は、中間体化合物の調製において有用であり得る。
【０２０４】
薬学的に許容される塩は、患者、好ましくはヒトへの投与に適している。好適な塩としては、例えば化合物の溶液を薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの溶液と共に混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。酸部分を有する化合物は、好適な薬学的に許容される塩と混合することで、例えばアルカリ金属塩（例としてナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例としてカルシウムまたはマグネシウム塩）、および好適な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩などを提供することができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを使用することで化合物の溶解または加水分解特性を改変することができる。
【０２０５】
化合物を調製する方法
一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを調製するためのいくつかの方法が、次のスキームおよび実施例中に記載される。出発物質および中間体は、商業的供給者から購入されるか、公知の手法より作られるか、またはさもなければ説明される。いくつかの場合において、反応スキームのステップを行う順番は、反応を容易にするため、または望まれない反応生成物を回避するために変わり得る。
【０２０６】
方法１
本開示の例の調製のための１つの方法が、スキーム１中に詳述される。この手法は、以前に報告された環状ジヌクレオチド合成手法（Ｂａｒｂａｒａ  Ｌ．  Ｇａｆｆｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｅ−Ｆｌａｓｋ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ［Ｒｐ，Ｒｐ］  ａｎｄ  ［Ｒｐ，Ｓｐ］  Ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，１２  ＯＲＧ．ＬＥＴＴ．  ３２６９−３２７１（２０１０））から適当に改変された。配列は、アミノ基がアルキルまたはフェニルカルボニル基、２’−Ｏ位におけるホスホラミダイト官能基、および５’−Ｏ位におけるＤＭＴｒエーテルで適当に保護された核酸塩基を有する改変リボヌクレオシドで始まる。これを水性ＴＦＡ／ピリジン条件で、続いてｔ−ブチルアミンで処理することで、２’−ホスホラミダイト部分をＨ−ホスホネートに変換した。次いで、ＤＭＴｒエーテルを酸性条件下で除去した。結果として得られた５’−ヒドロキシル基を、完全に保護された第二の改変リボヌクレオシドの３’−ホスホラミダイトと反応させることで、環化された化合物を与えた。これを直ちにｔ−ブチルヒドロペルオキシドで酸化した。次いで、第二のリボヌクレオシドの５’−ヒドロキシル基をジクロロ酢酸で脱保護した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシドをカップリング試薬として用いて、第一のリボヌクレオシドの２’−ＯにおけるＨ−ホスホネートを第二のリボヌクレオシドの５’−ＯＨと反応させることで、環状生成物を与えた。これを直ちにヨウ素水溶液で酸化した。シリル保護の場合はｔ−ブチルアミンおよびメチルアミン＋フッ化物アニオンでの処理が用いられ、所望の環状ジヌクレオチド１Ｇが提供された。
【０２０７】
スキーム１
【化７１】
0006596146.tif 000135
【０２０８】
方法２
本開示の例の調製のための別の方法が、スキーム２中に詳述される。この手法は、スキーム１から改変された。配列は、アミノ基がアルキルまたはフェニルカルボニル基、２’−Ｏ位におけるホスホラミダイト官能基、および５’−Ｏ位におけるＤＭＴｒエーテルで適当に保護された核酸塩基を有する改変リボヌクレオシドで始まる。これを水性ＴＦＡ／ピリジン条件で、続いてｔ−ブチルアミンで処理することで、２’−ホスホラミダイト部分をＨ−ホスホネートに変換した。次いで、ＤＭＴｒエーテルを酸性条件下で除去した。結果として得られた５’−ヒドロキシル基を、完全に保護された第二の改変リボヌクレオシドの３’−ホスホラミダイトと反応させることで、環化された化合物を与えた。これを直ちに（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミドでチオ化した。次いで、第二のリボヌクレオシドの５’−ヒドロキシル基をジクロロ酢酸で脱保護した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシドをカップリング試薬として用いて、第一のリボヌクレオシドの２’−ＯにおけるＨ−ホスホネートを第二のリボヌクレオシドの５’−ＯＨと反応させることで、環状生成物を与えた。これを直ちに３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オンでチオ化した。シリル保護の場合はｔ−ブチルアミンおよびメチルアミン＋フッ化物アニオンでの処理が用いられ、所望の環状ジヌクレオチドジホスホロチオエート２Ｇが提供された。
【０２０９】
スキーム２
【化７２】
0006596146.tif 000136
【０２１０】
使用方法
本明細書中で記載される治療用途を有する化合物、例えば一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物ならびに実施例１から３４８の化合物などは、免疫応答を誘導する、ＳＴＩＮＧ依存性のサイトカイン産生を誘導するおよび／または抗腫瘍活性を誘導する目的のために患者に投与することができる。用語「投与」およびその変形（例として化合物を「投与すること」）は、処置の必要がある個体に化合物を供給することを意味する。化合物が１または複数の他の活性剤（例としてＨＣＶ感染の処置に有用な抗ウイルス剤またはがんの処置のための抗腫瘍剤）と組み合わせて供給されるとき、「投与」およびその変形は、各々、化合物または塩と他の剤との同時的および逐次的な供給を包含するものと理解される。
【０２１１】
本明細書中で開示される化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびウイルス複製の阻害剤である。これらの化合物は、限定されるものではないが、細胞増殖障害、例えばがんなどといった疾患または障害の処置において潜在的に有用である。
【０２１２】
細胞増殖障害としては、限定されるものではないが、がんが挙げられる。かかるがんの例としては、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門がん；星状細胞腫；胆道がん；膀胱がん；骨がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫；脳腫瘍、小脳星状細胞腫；脳腫瘍、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；脳腫瘍、上衣腫；脳腫瘍、髄芽腫；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍；脳腫瘍、視路および視床下部の神経膠腫；乳がん；気管支腺腫／カルチノイド；カルチノイド腫瘍；カルチノイド腫瘍、胃腸；癌腫、副腎皮質；癌腫、膵島細胞；中枢神経系リンパ腫、原発性；大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；子宮頸がん；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；腱鞘の明細胞肉腫；結腸がん；結腸直腸がん；皮膚性Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫；上皮がん、卵巣；食道がん；食道がん；ユーイングファミリー腫瘍；頭蓋外生殖細胞腫瘍；肝外胆道がん；眼がん、眼球内黒色腫；眼がん、網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃がん（Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（Ｓｔｏｍａｃｈ  Ｃａｎｃｅｒ））；胃腸カルチノイド腫瘍；生殖細胞腫瘍、頭蓋外、小児；生殖細胞腫瘍、性腺外；生殖細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛性腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児視路および視床下部；ヘアリー細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部および視路の神経膠腫；眼球内黒色腫；膵島細胞癌（膵島）；カポジ肉腫；腎臓がん；喉頭がん；白血病、急性リンパ芽球性；白血病、急性骨髄性；白血病、慢性リンパ性；白血病、慢性骨髄性；白血病、ヘアリー細胞；口唇および口腔のがん；肝臓がん；肺がん、非小細胞；肺がん、小細胞；リンパ芽球性白血病；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン；妊娠中リンパ腫、ホジキン；リンパ腫、非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンストローム；男性乳がん；悪性中皮腫；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼球内；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；潜在性原発を有する転移性扁平上皮頚部がん；多発性内分泌腫瘍症、小児；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性障害、慢性；鼻腔および副鼻腔のがん；鼻咽頭がん；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞がん；口のがん；口腔および口唇のがん；中咽頭がん；骨肉腫（ｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣上皮がん；卵巣生殖細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓がん；副鼻腔および鼻腔のがん；副甲状腺がん；陰茎がん；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍；脳下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠期乳がん；妊娠期ホジキンリンパ腫；妊娠期非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓がん；前立腺がん；直腸がん；腎細胞（腎臓）がん；腎盂および輸尿管、移行上皮がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫、ユーイングファミ��ー腫瘍；肉腫、カポジ；骨の肉腫（骨肉腫）／悪性線維性組織球腫；肉腫、軟組織；セザリー症候群；皮膚がん；皮膚がん（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺がん；小腸がん；軟組織肉腫；潜在性原発を有する扁平上皮頚部がん、転移性；胃がん（Ｓｔｏｍａｃｈ  Ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ））；テント上原始神経外胚葉性腫瘍；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性；精巣がん；胸腺癌、悪性；甲状腺がん；腎盂および輸尿管の移行上皮がん；絨毛性腫瘍、妊娠性；輸尿管および腎盂、移行上皮がん；尿道がん；子宮肉腫；膣がん；視路および視床下部の神経膠腫；外陰部がん；ワルデンストローム・マクログロブリン血症；ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０２１３】
１の実施形態において、がんは、脳がん、例えば星状細胞腫瘍（例として毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、広汎性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、退形成性星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞神経膠芽腫、神経膠芽腫、二次性神経膠芽腫、原発性成人神経膠芽腫および原発性小児神経膠芽腫）；乏突起膠細胞腫瘍（例として乏突起膠細胞腫および退形成性乏突起膠細胞腫）；乏突起星細胞腫瘍（例として乏突起星細胞腫および退形成性乏突起星細胞腫）；上衣腫（例として粘液乳頭状上衣腫および退形成性上衣腫）；髄芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍、シュワン腫、髄膜腫、非定型髄膜腫、退形成性髄膜腫；および脳下垂体腺腫などである。別の実施形態において、脳がんは、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫またはテント上（ｓｕｐｒａｎｔｅｎｔｏｒｉａｌ）原始神経外胚葉性腫瘍（ｓＰＮＥＴ）である。
【０２１４】
別の実施形態において、がんは、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、ｐｏｓｔ−ＭＰＮ  ＡＭＬ、ｐｏｓｔ−ＭＤＳ  ＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）を伴う高リスクＭＤＳまたはＡＭＬ、急性転化期慢性骨髄性白血病、血管免疫芽細胞性リンパ腫および急性リンパ芽球性白血病などである。
【０２１５】
１の実施形態において、がんは黒色腫といった皮膚がんである。別の実施形態において、がんは、前立腺がん、乳がん、甲状腺がん、結腸がんまたは肺がんである。別の実施形態において、がんは、中心性軟骨肉腫、中心性骨膜軟骨腫および線維肉腫といった肉腫である。別の実施形態において、がんは胆管細胞癌である。
【０２１６】
本明細書中で用いられる用語「処置」および「処置すること」は、本明細書中に記載される疾患または障害の進行の緩徐化、中断、阻止、制御または停止があり得る全てのプロセスをいう。この用語は、あらゆる疾患または障害の症候の完全な除去を必ずしも指し示さない。
【０２１７】
用語  化合物の「投与」およびまたはこれを「投与すること」は、本明細書中に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および前述の組成物を対象に供給することを包含するものと理解されるものである。
【０２１８】
対象に投与される化合物の量は、対象において免疫応答を誘導するおよび／またはＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導するのに十分な量である。ある実施形態において、化合物の量は、「有効量」または「治療的有効量」であることができ、ここで対象化合物は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている組織、系、動物またはヒトのそれぞれ生物学的または医学的な（すなわち処置が意図される）応答を誘発する量で投与される。有効量は、化合物の投与に関連する毒性および安全性の考慮を必ずしも包含しない。
【０２１９】
化合物の有効量は、（例として化合物の効力、有効性および／または半減期を考慮して）選ばれる特定の化合物；選ばれる投与経路；処置される症状；処置される症状の重篤度；処置される対象の年齢、大きさ、体重および健康状態；処置される対象の診療歴；処置の期間；同時療法の性質；所望の治療効果；ならびに同様の要因に伴って変動し、当業者によりルーチン的に決定することができる。
【０２２０】
本明細書中で開示される化合物は、経口投与および非経口投与といった任意の好適な経路により投与され得る。非経口投与は、典型的に注射または点滴によるものであり、静脈内、筋肉内および皮下への注射または点滴が挙げられる。
【０２２１】
本明細書中で開示される化合物は、単回で、または多数の用量が所与の期間、様々な時間間隔で投与される投薬レジメンに従って投与され得る。例えば、用量は、１日あたり１、２、３または４回投与され得る。用量は、所望の治療効果が達せられるまで、または所望の治療効果を維持するため無期限で投与され得る。本明細書中で開示される化合物に適した投薬レジメンは、当業者が決定することができる化合物の薬物動態学的特性、例えば吸収、分布および半減期などに依存する。加えて、本明細書中で開示される化合物についての、かかるレジメンが投与される期間といった好適な投薬レジメンは、処置される疾患または症状、疾患または症状の重篤度、処置される対象の年齢および健康状態、処置される対象の診療歴、同時療法の性質、所望の治療効果ならびに当業者の知識および専門性の範囲内の同様の要因に依存する。さらに、好適な投薬レジメンには、個々の対象が変化を必要とするのに応じて、個々の対象の投薬レジメンへの応答を与えるまたは経時的な調整が必要となり得ることが、かかる当業者により理解される。典型的な１日投薬量は、選ばれる特定の投与経路に応じて変動し得る。
【０２２２】
本開示の１の実施形態は、治療的有効量の一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物または一般式（Ｉ’’）の化合物の、その処置の必要がある対象への投与を含む、細胞増殖障害を処置する方法を提供する。１の実施形態において、細胞増殖障害はがんである。
【０２２３】
１の実施形態において、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がんまたは肉腫である。別の実施形態において、がんは、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上（ｓｕｐｒａｎｔｅｎｔｏｒｉａｌ）原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、乳房の、前立腺の、甲状腺の、結腸の、肺の、中心性軟骨肉腫の、中心性骨膜軟骨腫の腫瘍、線維肉腫および胆管細胞癌よりなる群から選択される。
【０２２４】
１の実施形態において、本明細書中で開示されるのは、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの、治療における使用である。化合物は、有効量の化合物をかかる阻害の必要がある対象、例えば哺乳動物などに投与することを含む、前記対象において免疫応答を誘導するおよび／またはＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法において有用であり得る。
【０２２５】
１の実施形態において、本明細書中で開示されるのは、免疫応答を誘導するおよび／またはＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導するための潜在的処置における使用のための、少なくとも１の一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物である。
【０２２６】
１の実施形態において、本明細書中で開示されるのは、免疫応答を誘導するおよび／またはＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導するための処置のための薬剤の製造における、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用である。１の実施形態において、処置されることになる疾患または障害は、細胞増殖障害である。別の実施形態において、細胞増殖障害はがんである。別の実施形態において、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、乳房、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がんまたは肉腫である。別の実施形態において、がんは、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上（ｓｕｐｒａｎｔｅｎｔｏｒｉａｌ）原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、乳房の、前立腺の、甲状腺の、結腸の、肺の、中心性軟骨肉腫の、中心性骨膜軟骨腫の腫瘍、線維肉腫および／または胆管細胞癌である。
【０２２７】
組成物
本明細書中で用いられる用語「組成物」は、指定量の指定された化合物を含む剤形、同様に指定量の指定された化合物の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の剤形を包含することが意図される。かかる用語は、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに１または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む剤形を包含することが意図される。したがって、本開示の組成物は、本開示の化合物および１または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を混合することにより作られる任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体または賦形剤が本明細書中で開示される化合物および組成物の他の成分との適合性があることを意味する。
【０２２８】
免疫応答を誘導するおよび／またはＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する目的のため、塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの形態であってもよい化合物は、活性剤と剤の作用部位との接触を生み出す手段により投与することができる。これらは、個々の治療剤としてまたは治療剤と組み合わせて、医薬と合わせた使用のために利用可能な慣用的な手段により投与することができる。これらは単独で投与することもできるが、典型的には、選ばれる投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与することができる。
【０２２９】
１の実施形態において、本明細書中で開示されるのは、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩と１または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物である。組成物は、バルク形態で調製されてパッケージングされ得て、ここでは有効量の本開示の化合物を取り出し、次いで例えば粉末またはシロップなどと共に対象に与えることができる。あるいは、組成物は、単位剤形に調製されてパッケージングされ得て、ここでは各々の物理的に分離した単位は有効量の一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／または一般式（Ｉ’’）の化合物を含有する。
【０２３０】
本明細書中で開示される化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤（複数可）は、典型的に、所望の投与経路による対象への投与に適合させた剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）経口投与に適合させたもの、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、エマルション剤、サッシェ剤およびカシェ剤など；ならびに（２）非経口投与に適合させたもの、例えば滅菌溶液剤、懸濁剤および再構成のための散剤などが挙げられる。好適な薬学的に許容される担体または賦形剤は、選ばれる特定の剤形に応じて変動する。加えて、好適な薬学的に許容される担体または賦形剤は、組成物中で作用し得る特定の機能により選ばれ得る。例えば、ある種の薬学的に許容される担体または賦形剤は、均一な剤形の生産を容易にするそれらの能力により選ばれ得る。ある種の薬学的に許容される担体または賦形剤は、安定な剤形の生産を容易にするそれらの能力により選ばれ得る。ある種の薬学的に許容される担体または賦形剤は、対象に投与された際の身体の１の器官または部分から身体の別の器官または別の部分への本明細書中で開示される化合物の送達または輸送を容易にするそれらの能力により選ばれ得る。ある種の薬学的に許容される担体または賦形剤は、患者コンプライアンスを高めるそれらの能力により選ばれ得る。
【０２３１】
好適な薬学的に許容される賦形剤としては、次のタイプの賦形剤が挙げられる：希釈剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤、増量剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味剤、香味マスキング剤、着色料、固化防止剤、保水剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔ）、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。
【０２３２】
当業者は、本開示における使用のために適切な量の好適な薬学的に許容される担体および賦形剤を選ぶための、当該技術分野における知識および技能を保有する。加えて、当業者に利用可能な多数のリソースがあり、これらは薬学的に許容される担体および賦形剤を記載していて、好適な薬学的に許容される担体および賦形剤の選択において有用であり得る。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０２３３】
本開示の組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野において通例的に用いられるいくつかの方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）中に記載されている。
【０２３４】
１の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物および希釈剤または増量剤を含む固形経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例としてコーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例として微結晶性セルロース）、硫酸カルシウムならびにリン酸水素カルシウムが挙げられる。経口固形剤形は、さらにバインダーを含み得る。好適なバインダーとしては、デンプン（例としてコーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドンならびにセルロースおよびその誘導体（例として微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固形剤形は、さらに崩壊剤を含み得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固形剤形は、さらに滑沢剤を含み得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。
【０２３５】
適切な場合、経口投与のための投薬単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。組成物はまた、例えばポリマー、ワックスなどの中で粒子性材料をコーティングするまたはこれらに埋め込むことにより、放出を延長するまたは持続させるように調製することもできる。
【０２３６】
本明細書中で開示される化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと連結することができる。かかるポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）またはポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらには、本開示の化合物は、薬剤の放出制御の達成において有用な生分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポルエプシロンカプロラクトン（ｐｏｌｅｐｓｉｌｏｎ  ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアンアクリレートおよび架橋または両親媒性のハイドロゲルブロックコポリマーと連結させ得る。
【０２３７】
１の実施形態において、本開示は、液体経口剤形に関する。経口液体剤、例えば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などは、与えられる量が所定量の本明細書中で開示される化合物を含有するように単位剤形に調製することができる。シロップ剤は、本開示の化合物を好適に風味を付けた水溶液中に溶解することにより調製することができ；エリキシル剤は非毒性のアルコール性媒体の使用を通じて調製される。懸濁剤は、本明細書中で開示される化合物を非毒性の媒体中に分散させることにより製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存料、香味添加剤、例えばペパーミントオイルもしくは他の天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などもまた加えることができる。
【０２３８】
１の実施形態において、本開示は、非経口投与のための組成物に関する。非経口投与に適合した組成物は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および製剤を意図される患者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を包含し得る水性および非水性の滅菌懸濁物を包含する。組成物は、単一用量または複数用量の容器、例えば封をしたアンプルおよびバイアル中に存在し得て、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、粒剤および錠剤から調製され得る。
【０２３９】
組み合わせ
一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および／もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１または複数の付加的な治療剤と組み合わせて投与され得る。実施形態において、１または複数の一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと１または複数の付加的な治療剤とは、共投与され得る。付加的な治療剤（複数可）は、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと共に単一の剤形で投与されてもよく、または付加的な治療剤（複数可）は、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する剤形と別の剤形（複数可）で投与されてもよい。付加的な治療剤（複数可）は、ＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、抗がん剤、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３およびＰＤ−１経路のアンタゴニスト、脂質、ペプチド、細胞傷害剤、化学療法剤、免疫調節性細胞株、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、スムーズン（ｓｍｏｏｔｈｅｎ）阻害剤、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド、および限定されるものではないが抗がんワクチンといった免疫調節剤よりなる群から選択される１または複数の剤であり得る。上の付加的な治療剤の記載は重複し得ることが理解される。また、処置の組み合わせは最適化に供せられることも理解され、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物または一般式（Ｉ’’）の化合物および１または複数の付加的な治療剤の使用のための最良の組み合わせは個々の患者のニーズに基づいて決定されることが理解される。
【０２４０】
本明細書中で開示される化合物は、１または複数の他の活性剤と組み合わせて用いられ得て、この活性剤としては、限定されるものではないが、特定の疾患または症状（例として細胞増殖障害）の予防、処置、制御、寛解またはリスクの低減において用いられる他の抗がん剤が挙げられる。１の実施形態において、本明細書中で開示される化合物は、本明細書中で開示される化合物が有用な特定の疾患または症状の予防、処置、制御、寛解またはリスクの低減における使用のための１または複数の他の抗がん剤と組み合わされる。かかる他の活性剤は、通例的に用いられる経路および量で、本開示の化合物と同時期にまたは逐次的に投与され得る。
【０２４１】
本明細書中で開示される化合物が１または複数の他の活性剤と同時期に用いられるとき、本明細書中で開示される化合物に加えてかかる他の活性剤を含有する組成物が考えられる。したがって、本開示の組成物は、本明細書中で開示される化合物に加えて１または複数の他の活性成分も含有するものを包含する。本明細書中で開示される化合物は、１または複数の他の治療剤（複数可）と同時的に、または前もしくは後に投与され得る。本明細書中で開示される化合物は、同じもしくは異なる投与経路により別々に、または他の剤（複数可）と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
【０２４２】
組み合わせとして提供される製品は、同じ医薬組成物中に一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと１もしくは複数の他の活性剤（複数可）とを一緒に含む組成物を包含し得て、または一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物と１もしくは複数の他の治療剤（複数可）を含む組成物とを別々の形態で、例としてキットの形態もしくは同時的にもしくは別々の投薬スケジュールでの別々の投与を可能にするように設計された任意の形態で包含し得る。
【０２４３】
第二の活性剤に対する本明細書中で開示される化合物の重量比は、変動し得るものであり、各剤の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。本明細書中で開示される化合物と他の活性剤との組み合わせはまた、一般に前述の範囲内にあるが、各々の場合において、各活性剤の有効用量が用いられるべきである。かかる組み合わせにおいて、本明細書中で開示される化合物と他の活性剤とは、別々にまたは合わせて投与され得る。加えて、１の要素の投与は、他の剤（複数可）の投与の前、同時的または逐次的であり得る。
【０２４４】
１の実施形態において、本開示は、治療における同時、別々または逐次的な使用のための組み合わせ調合剤としての、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと少なくとも１の他の治療剤とを含む組成物を提供する。１の実施形態において、治療は、細胞増殖障害、例えばがんなどの処置である。
【０２４５】
１の実施形態において、本開示は、２またはそれより多い別々の医薬組成物を含むキットであって、医薬組成物のうちの少なくとも１つが一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する、前記キットを提供する。１の実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分かれたボトルまたは分かれたホイル小包などを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどのパッケージングのために典型的に用いられるブリスターパックである。
【０２４６】
本開示のキットは、異なる剤形、たとえば経口および非経口の剤形の投与のために、別々の組成物の異なる投薬間隔での投与のために、または別々の組成物の互いに対する用量設定のために用いられ得る。服薬順守を助けるため、本開示のキットは、典型的に、投与のための指示を含む。
【０２４７】
本明細書中で開示されるのは、細胞増殖障害を処置するための一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であって、薬剤が別の活性剤との投与のために調製される、前記使用である。本開示はまた、細胞増殖障害を処置するための別の活性剤の使用であって、薬剤が一般式（Ｉ）の化合物と共に投与される、前記使用も提供する。
【０２４８】
本開示はまた、細胞増殖障害を処置するための一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であって、患者が前もって（例として２４時間以内に）別の活性剤で処置されている、前記使用も提供する。本開示はまた、細胞増殖障害を処置するための別の活性剤の使用であって、患者が前もって（例として２４時間以内に）一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物もしくは一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグで処置されている、前記使用も提供する。第二の剤は、本明細書中で開示される化合物の投与の１週間後、数週間後、１ヶ月または数ヶ月後に適用され得る。
【０２４９】
本明細書中で開示される一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物と組み合わせて用いられ得るＳＴＩＮＧアゴニスト化合物としては、限定されるものではないが、環状ジヌクレオチド化合物が挙げられる。
【０２５０】
本明細書中で開示される一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物と組み合わせて用いられ得る抗ウイルス化合物としては、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）阻害剤、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ｂ阻害剤およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）阻害剤が挙げられる。
【０２５１】
本明細書中で開示される一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物と組み合わせて用いられ得る抗原およびアジュバントとしては、Ｂ７補助刺激分子、インターロイキン−２、インターフェロン−ｙ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＯＸ−４０／０Ｘ−４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌ）、ワクシニアウイルス、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイント完全または不完全アジュバント、無毒化エンドトキシン、ミネラルオイル、界面活性物質、例えばリポレシチン（ｌｉｐｏｌｅｃｉｔｈｉｎ）、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチドおよび油または炭化水素のエマルションなどが挙げられる。アジュバント、例えば水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどは、免疫応答を引き起こす、増強するまたは延長するワクチンの能力を向上させるために加えることができる。上記の組成物と別々にまたは組み合わせて用いられる付加的な物質、例えばサイトカイン、ケモカインおよびｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９アゴニストのＣｐＧのような細菌の核酸配列、同様にリポタンパク質、ＬＰＳ、モノホスホリルリピドＡ、リポテイコ酸、イミキモド、レシキモドといった付加的なＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９アゴニスト、加えてレチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）アゴニスト、例えばｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃなどもまた、潜在的なアジュバントである。
【０２５２】
ＣＬＴＡ−４経路およびＰＤ−１経路は、重要な負の免疫応答制御因子である。活性化Ｔ細胞はＣＴＬＡ−４をアップレギュレートし、これが抗原提示細胞上に結合して、Ｔ細胞刺激、ＩＬ−２遺伝子発現およびＴ細胞増殖を阻害する；これらの抗腫瘍効果は、結腸癌、転移性前立腺がんおよび転移性黒色腫のマウスモデルにおいて観察されている。ＰＤ−１は活性Ｔ細胞に結合し、Ｔ細胞活性化を抑制する；ＰＤ−１アンタゴニストは、同様に抗腫瘍効果が実証されている。本明細書中で開示される一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられ得るＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１経路のアンタゴニストとしては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４およびＭＤＸ−１１０６が挙げられる。
【０２５３】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」または「ＰＤ−１経路アンタゴニスト」は、がん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ−１に結合することを遮断し、好ましくはがん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ２が免疫細胞上に発現したＰＤ−１に結合することをも遮断する任意の化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または同義語としては、ＰＤ−１についてＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２についてＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が挙げられる。ヒトの個体を処置する本開示の処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５中に見出すことができる。
【０２５４】
本開示の処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合断片が挙げられる。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の定常領域よりなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合断片はＦａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片よりなる群から選択される。
【０２５５】
ヒトＰＤ−１に結合し、本開示の治療方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの例は、米国特許番号ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９およびＵＳ８１６８７５７、ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６およびＷＯ２００４／０５６８７５、ならびに米国特許出願公開番号ＵＳ２０１１／０２７１３５８中に記載されている。
【０２５６】
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本開示の治療方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの例は、ＰＣＴ国際特許出願番号ＷＯ２０１３／０１９９０６およびＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１ならびに米国特許番号ＵＳ８３８３７９６中に記載されている。本開示の処置方法、薬剤および使用におけるＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる
本開示の処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する免疫接着物質、例として定常領域、例えば免疫グロブリン分子のＦｃ領域などと融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載されている。本開示の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が挙げられる。
【０２５７】
本明細書中で開示される一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて用いられ得る細胞傷害剤の例としては、限定されるものではないが、三酸化ヒ素（商品名ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）の下で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼおよびエルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼとしても知られ、商品名ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）およびＫＩＤＲＯＬＡＳＥ（登録商標）の下で販売されている）が挙げられる。
【０２５８】
本明細書中で開示される一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ’’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて用いられ得る化学療法剤としては、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、無水ビンブラスチン、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ  １８４４７６、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリ−１−Ｌプロリン−ｔブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３’，４’−ジデヒドロ−４’デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン  ドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン類、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキセート、タキサン類、ニルタミド、ニボルマブ、オナプリストン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン（ｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン  スルフェートおよびビンフルニンが挙げられる。
【０２５９】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標アバスチンの下で販売されている）、アキシチニブ（ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ０１／００２３６９中に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても知られる）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド。ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ０２／０６８４７０中に記載されている）、パシレオチド（ＳＯ  ２３０としても知られ、ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ０２／０１０１９２中に記載されている）およびソラフェニブ（商品名ＮＥＸＡＶＡＲの下で販売されている）が挙げられる。
【０２６０】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても知られ、商品名ＴＯＰＯＳＡＲ、ＶＥＰＥＳＩＤおよびＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下で販売されている）およびテニポシド（ＶＭ−２６としても知られ、商品名ＶＵＭＯＮの下で販売されている）が挙げられる。
【０２６１】
アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、５−アザシチジン（商品名ＶＩＤＡＺＡの下で販売されている）、デシタビン（ＤＥＣＯＧＥＮの商品名の下で販売されている）、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋにより商品名ＴＥＭＯＤＡＲおよびＴＥＭＯＤＡＬの下で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られ、商品名ＣＯＳＭＥＧＥＮの下で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても知られ、商品名ＡＬＫＥＲＡＮの下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮの下で販売されている）、カルムスチン（商品名ＢＣＮＵの下で販売されている）、ベンダムスチン（商品名ＴＲＥＡＮＤＡの下で販売されている）、ブスルファン（商品名ＢＵＳＵＬＦＥＸ（登録商標）およびＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）の下で販売されている）、カルボプラチン（商品名ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られ、商品名ＣＥＥＮＵ（登録商標）の下で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られ、商品名ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）およびＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）−ＡＱの下で販売されている）、クロラムブシル（商品名ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）の下で販売されている）、シクロホスファミド（商品名ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）およびＮＥＯＳＡＲ（登録商標）の下で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られ、商品名ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標）の下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、イホスファミド（商品名ＩＦＥＸ（登録商標）の下で販売されている）、プロカルバジン（商品名ＭＡＴＵＬＡＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）としても知られ、商品名ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）の下で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られ、商品名ＴＨＩＯＰＬＥＸ（登録商標）下で販売されている）が挙げられる。
【０２６２】
抗腫瘍抗生物質の例としては、限定されるものではないが、ドキソルビシン（商品名ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）およびＲＵＢＥＸ（登録商標）の下で販売されている）、ブレオマイシン（商品名ＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、ダウノルビシン（ダウオルビシン塩酸塩（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩としても知られ、商品名ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、商品名ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）の下で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られ、商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、エピルビシン（商品名ＥＬＬＥＮＣＥ（商標）の下で販売されている）、イダルビシン（商品名ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＩＤＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（登録商標）の下で販売されている）およびマイトマイシンＣ（商品名ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標）の下で販売されている）が挙げられる。
【０２６３】
代謝拮抗剤の例としては、限定されるものではないが、クラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、５−フルオロウラシル（商品名ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）の下で販売されている）、６−チオグアニン（商品名ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の下で販売されている）、ペメトレキセド（商品名ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）の下で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られ、商品名ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）の下で販売されている）、シタラビンリポソーム（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（リポソームＡｒａ−Ｃとしても知られ、商品名ＤＥＰＯＣＹＴ（商標）の下で販売されている）、デシタビン（商品名ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、ヒドロキシウレア（商品名ハイドレア（登録商標）、ドロキシア（商標）およびＭＹＬＯＣＥＬ（商標）の下で販売されている）、フルダラビン（商品名ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）の下で販売されている）、フロクスウリジン（商品名ＦＵＤＲ（登録商標）の下で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても知られ、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（商標）の下で販売されている）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られ、商品名ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）およびＴＲＥＸＡＬＬ（商標）の下で販売されている）およびペントスタチン（商品名ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）の下で販売されている）が挙げられる。
【０２６４】
レチノイドの例としては、限定されるものではないが、アリトレチノイン（商品名ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られる、商品名ＶＥＳＡＮＯＩＤ（登録商標）の下で販売されている）、イソトレチノイン（１３−ｃ／ｓ−レチノイン酸、商品名ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ（登録商標）、ＣＬＡＲＡＶＩＳ（登録商標）、ＣＬＡＲＵＳ（登録商標）、ＤＥＣＵＴＡＮ（登録商標）、ＩＳＯＴＡＮＥ（登録商標）、ＩＺＯＴＥＣＨ（登録商標）、ＯＲＡＴＡＮＥ（登録商標）、ＩＳＯＴＲＥＴ（登録商標）およびＳＯＴＲＥＴ（登録商標）の下で販売されている）およびベキサロテン（商品名ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）が挙げられる。
【０２６５】
活性：ＳＴＩＮＧ生化学的［３Ｈ］ｃＧＡＭＰ競合アッセイ
本明細書中の実施例中に記載される個々の化合物は、ＳＴＩＮＧ生化学的［３Ｈ］ｃＧＡＭＰ競合アッセイにおいて２０ｕＭ以下のＥＣ５０でのＳＴＩＮＧタンパク質への結合を実証することにより、およびＴＨＰ１細胞アッセイ中のＩＦＮ−β分泌において３０ｕＭで２０％以上強い発光誘導を伴うインターフェロン産生を実証することにより、ＳＴＩＮＧアゴニストとして定義される。
【０２６６】
化合物がＳＴＩＮＧに結合する能力は、ヒトＳＴＩＮＧ受容体膜についてのトリチウム標識ｃＧＡＭＰリガンドとの競合能により、放射性フィルター結合アッセイを用いて定量される。結合アッセイは、社内調製の完全長ＨＡＱ  ＳＴＩＮＧを過剰発現するＨｉ−Ｆｉｖｅ細胞膜から得られるＳＴＩＮＧ受容体を使用し、トリチウム標識ｃＧＡＭＰリガンドもまた社内で精製される。
【０２６７】
略語
【表１】
0006596146.tif 000137
0006596146.tif 000138
0006596146.tif 000139
0006596146.tif 000140
【０２６８】
調製物１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【化７３】
0006596146.tif 000141
【０２６９】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ベンゾエート
【化７４】
0006596146.tif 000142
【０２７０】
ＮＭＰ（５０ｍｌ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２．３６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６０％、０．７４４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を勢いよく撹拌し、１時間後、気泡の発生は完全に止んだ。混合物を、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（無溶媒、５．２５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）に一度に加えた。反応物を１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の質量（ｍ／ｅ＝４７９）を有するいくつかのピークを示した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）を反応物に加えた。層を分離し、有機層を半飽和ブライン（３×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカカラムによってＨｅｘ中０から５０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｔ，Ｊ＝５６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６２（ｍ，３Ｈ）。
【０２７１】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化７５】
0006596146.tif 000143
【０２７２】
ピリジン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ベンゾエート（２．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。これを４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了（ｍ／ｅ＝２７１）を示した。これを濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶出して精製することで、所望の生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝５３，７．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
ステップ３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【化７６】
0006596146.tif 000144
【０２７４】
０℃のピリジン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１．３４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１．４６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、これを０℃まで再冷却し、ＢｚＣｌ（０．９２１ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を緩徐に室温まで２時間かけて温めた。ＬＣＭＳは反応の完了（ｍ／ｅ＝３７５，４７９）を示した。水（３ｍＬ）を加えた。これを０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％のＭｅＯＨで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｑ，Ｊ＝１９．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７５】
ステップ４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【化７７】
0006596146.tif 000145
【０２７６】
０℃のピリジン（１５ｍＬ）中のＮ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド（１．２５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１．５８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の質量（ｍ／ｅ＝６７７）を有するピークを示した。これを不完全に（５ｍＬまで）濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによりＨｅｘ中０から６０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７５．５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｔ，Ｊ＝５３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７７】
調製物２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト
【化７８】
0006596146.tif 000146
【０２７８】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト
【化７９】
0006596146.tif 000147
【０２７９】
ＡＣＮ（９０ｍＬ）中の３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（８．０２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（３．８５ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）、および、ＡＣＮ（９０ｍＬ）中のＮ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド（９ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中に溶解した。これをＮａＨＣＯ３水溶液（１％、２×３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより水中０から９５％のＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝４２．３，７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｔｄＪ＝７．２，６．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．００（ｍ，９Ｈ），６．８３−６．６３（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝５２．８，１７．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔｄ，Ｊ＝１７．７，１７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，７Ｈ），３．５９−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−０．９９（ｍ，１０Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５０．２６，１４９．６０（２ｓ，１Ｐ）。
【０２８０】
調製物３．Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化８０】
0006596146.tif 000148
【０２８１】
ステップ１：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化８１】
0006596146.tif 000149
【０２８２】
０〜５℃のピリジン（３０ｍＬ）中の２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈカタログ＃  ＮＤ１０８２６、１．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（２．８６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、イソ酪酸無水物（２．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、これを追加で２時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）を加えた。５分後、ＮＨ４ＯＨ（１０．５ｍＬ）を滴下して加え、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）を残渣に加えた。不溶物をろ過して分け、ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１９７．５（ｓ）。
【０２８３】
ステップ２：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化８２】
0006596146.tif 000150
【０２８４】
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（１．３０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をピリジン（３×１０ｍＬ）と共蒸発させ、ピリジン（２６ｍＬ）中に再溶解した。０〜５℃の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１．３６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ、１％Ｅｔ３Ｎを含有）を加え、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２（１％Ｅｔ３Ｎ）中０〜１０％のＭｅＯＨを用いて精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５６．２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，７Ｈ），６．８９−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．８Ｈｚ，０Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０Ｈ），４．９６（ｄｑ，Ｊ＝２２．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ＝２６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１９８．１（ｓ，１Ｆ）。
【０２８５】
調製物３の生成物を調製物２２、ステップ４および５（下記）の手法に従って処理することで、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）−メトキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネートを得てもよい。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７２０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８６】
調製物４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化８３】
0006596146.tif 000151
【０２８７】
ステップ１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化８４】
0006596146.tif 000152
【０２８８】
室温の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の８−アザグアニン（５．１４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ）−トリメチルシリル  Ｎ−（トリメチルシリル）アセトイミデート（１６．５３ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アセトキシ−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（６．８ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後に塩化スズ（ＩＶ）（６７．６ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。均一な溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ込むことにより中和した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×７００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、さらに精製することなく標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ２：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−（５−イソブチルアミド−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化８５】
0006596146.tif 000153
【０２９０】
室温のステップ１からの（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（８ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の溶液に、イソ酪酸無水物（４．０２ｍＬ、２４．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１４０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４×５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（２２０ｇシリカゲル、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出）により精製することで、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−（５−イソブチルアミド−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ステップ３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化８６】
0006596146.tif 000154
【０２９２】
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−（５−イソブチルアミド−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（６ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４．８９ｍＬ、２４．４５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応物をギ酸（１．２２３ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）で中和した。溶媒を除去し、残渣をＭＰＬＣ（１２０ｇ、シリカゲル、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントで溶出）により精製することで、Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化８７】
0006596146.tif 000155
【０２９４】
０℃の無水ピリジン（４０ｍＬ）中のＮ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド（３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（３．４２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温に到達させ、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（１２０ｇシリカゲル、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から１５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２ＣＨ２のグラジエントで溶出）により精製することで、Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
調製物５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化８８】
0006596146.tif 000156
【０２９６】
Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミドを、調製物４について記載されたものと類似した手法に従って、適当に置換されているリボースをステップ１において用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
調製物６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化８９】
0006596146.tif 000157
【０２９８】
Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミドを、調製物４について記載されたものと類似した手法に従って、適当に置換されているリボースをステップ１において用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
調製物７：３−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル｝−Ｎ−（フェニルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化９０】
0006596146.tif 000158
【０３００】
ステップ１：３−［２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ビス−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−７−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化９１】
0006596146.tif 000159
【０３０１】
新たに細砕したＫＯＨ（３０８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中での撹拌混合物に、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０７０ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を外界温度で１５分間成熟させ、その後に７−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。結果として得られた混合物を外界温度で１５分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ビス−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロミド（１７００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、結果として得られた混合物を室温で１７時間、勢いよく撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー；１２０ｇプレパック、（０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、３−［２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ビス−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−７−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
ステップ２：３−［２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ビス−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化９２】
0006596146.tif 000160
【０３０３】
室温のメタノール（５５ｍＬ）中の３−［２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ビス−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−７−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１３８０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化白金（ＩＶ）（６１．９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で７２時間撹拌した。触媒をＣＥＬＩＴＥ栓を通したろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー；８０ｇプレパック（（０〜４０％（３：１、酢酸エチル：エタノール）／ヘキサン）により精製することで、３−［２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ビス−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
ステップ３：３−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化９３】
0006596146.tif 000161
【０３０５】
外界温度のメタノール（３６ｍＬ）中の３−［２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ビス−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン（９９５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニア（メタノール中７Ｎ、１２ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を８０℃にして５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をメタノール／ジクロロメタン中に懸濁し、固形物が溶液から析出するまで超音波処理した。固形物をガラスフリットを通してろ過することにより集め、３−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。ＭＳ：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
ステップ４：３−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ−（フェニルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化９４】
0006596146.tif 000162
【０３０７】
室温のピリジン（６．５ｍＬ）中の３−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン（５５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（２．６２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を１．５時間撹拌し、その後に塩化ベンジオル（ｂｅｎｚｙｏｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．３５７ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。追加で１時間撹拌した後、水（２．１５ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで４５分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、アンモニア水溶液（２８％ｗ／ｗ）（０．３７０ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、４５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を水（２０ｍＬ）中に取り入れ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー；１２０ｇプレパック、（０〜７％メタノール／ジクロロメタン）により精製することで、３−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ−（フェニルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
ステップ５：３−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル｝−Ｎ−（フェニルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化９５】
0006596146.tif 000163
【０３０９】
０℃のピリジン（３ｍＬ）中の３−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ−（フェニルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン（１８５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブの撹拌混合物に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（２５３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温まで温め１８時間撹拌した。シーブをろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をメタノール／エーテルの混合物中に取り入れ、水に加えた。層を分離し、水層をエーテルで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー；４０ｇプレパック、（（０〜４０％の（３：１、酢酸エチル：エタノール）／ヘキサン）により精製することで、３−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル｝−Ｎ−（フェニルカルボニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。ＭＳ：６７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
調製物８：１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９６】
0006596146.tif 000164
【０３１１】
ステップ１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フルオロ−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化９７】
0006596146.tif 000165
【０３１２】
０℃のＡＣＮ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．７９５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２，３−ジイル  ジアセテート（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ａｒ下、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１．３４ｇ、８．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホネート（３．９２ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを０℃で３０分間撹拌した。次いで、これを８０℃まで１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。これをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１から１０％のＭｅＯＨで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ステップ２：１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９８】
0006596146.tif 000166
【０３１４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フルオロ−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタノレート（３．４７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。これをＡｃＯＨで中和し、溶液を濃縮した。残渣を逆相（ＡＱ  Ｃ１８）クロマトグラフィーによりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中０から３０％のＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｔｄ，Ｊ＝２９．６，６．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３１５】
ステップ３：１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【化９９】
0006596146.tif 000167
【０３１６】
室温のピリジン（３ｍＬ）中の１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（４２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。これを４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２（０．５％Ｅｔ３Ｎ）中１から１０％のＭｅＯＨで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．１５（ｍ，８Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０３１７】
調製物９：Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド
【化１００】
0006596146.tif 000168
【０３１８】
ステップ１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール
【化１０１】
0006596146.tif 000169
【０３１９】
０℃のＴＨＦ（０．５０Ｌ）中の７−ブロモイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４１ｇ、０．１９ｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、６６ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を滴下して加え、内部温度を１０℃未満で維持した。ビス（クロロジメチルシリル）エタン（４１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、６６ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を次いで滴下して加え、内部温度を１０℃未満で維持した。内部温度を１０℃未満で維持しながら、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．１６Ｌ、０．２１ｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１６０ｇ、０．３８ｍｏｌ）の混合物を０℃で滴下して加え、混合物を次いで室温まで温めて１２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（カラム高：２５００ｍｍ、直径：１０００ｍｍ、ヘキサン中２５％から７５％の酢酸エチルグラジエント）により精製することで、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−２−オールを得た。
【０３２０】
ステップ２：７−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化１０２】
0006596146.tif 000170
【０３２１】
０℃のＤＣＭ（１．３Ｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（６４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルシラン（８１ｇ、０．６９ｍｏｌ）を、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。混合物を次いで２５℃まで温め、混合物を１時間撹拌した。さらに三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（５７ｇ、０．４０ｍｏｌ）を加え、混合物を次いで３５℃まで４時間加熱した。室温まで冷却したら、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜７５％の酢酸エチルグラジエント）により精製することで、７−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【化１０３】
0006596146.tif 000171
【０３２３】
−７８℃のＤＣＭ（８５０ｍＬ）中の７−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、三塩化ホウ素（１８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を滴下して加えた。完了したら、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。３時間後、混合物を−７８℃のメタノール（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を２５℃まで温めた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中９〜２５％のメタノールのグラジエント）により精製することで、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを得た。
【０３２４】
ステップ４：（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール
【化１０４】
0006596146.tif 000172
【０３２５】
ピリジン（０．１０Ｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（５．８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮した。結果として得られた混合物をＤＣＭおよびメタノール中に取り入れ、次いでシリカゲル（４０ｇ）を加えた。混合物を濃縮し、真空下で１時間置き、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチルグラジエント）により精製することで、（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オールを得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ステップ５：Ｏ−（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル）  １Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオエート
【化１０５】
0006596146.tif 000173
【０３２７】
アセトニトリル（６３．０ｍＬ）およびピリジン（６３．０ｍＬ）中の（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（６．４５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２．７１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、さらに１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２．７１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルグラジエント）により精製することで、Ｏ−（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル）  １Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオエートを得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）＝６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ６：７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化１０６】
0006596146.tif 000174
【０３２９】
トルエン（９１．０ｍＬ）中のＯ−（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル）（５．６５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル（０．３００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（４．２２ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃まで３０分間加熱した。３０分後、混合物を室温まで冷却させ、直接カラムにかけて精製（ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチルグラジエント）することで、７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４。
【０３３０】
ステップ７：Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド
【化１０７】
0006596146.tif 000175
【０３３１】
ピリジン（６４．０ｍＬ）中の７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１５．７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ベンゾイル（１１．０ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで４５分間加熱した。４５分後、混合物を室温まで冷却させた。冷却した後、沈殿を形成させ、ろ過して分けた。ろ液をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を約５０ｍＬまで濃縮した。混合物をろ過し、固形物をＤＣＭで洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせ、カラムにロードし、精製（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルグラジエント）することで、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）＝７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ステップ８：Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド
【化１０８】
0006596146.tif 000176
【０３３３】
テトラヒドロフラン（０．１４Ｌ）中のＮ−ベンゾイル−Ｎ−（７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド（１０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。１時間後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
ステップ９：Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド
【化１０９】
0006596146.tif 000177
【０３３５】
０℃のピリジン（８６ｍＬ）中のＮ−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド（６．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物に、４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（５．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで一晩温めた。撹拌した後、混合物をトルエンで希釈し、次いで減圧下で濃縮することで、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルグラジエント）により精製することで、Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）−メトキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）＝６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
調製物１０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【化１１０】
0006596146.tif 000178
【０３３７】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ジアセテート
【化１１１】
0006596146.tif 000179
【０３３８】
ニトロメタン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン−２，３，４−トリイル  トリアセテート（３．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．２３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘキサンで溶出して精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１３．０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，３．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３９】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【化１１２】
0006596146.tif 000180
【０３４０】
ＭｅＯＨ（８．３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイル  ジアセテート（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア溶液（８．３ｍｍｏｌ、５８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で、封をしたＱ−Ｔｕｂｅ（商標）  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｔｕｂｅ  Ｒｅａｃｔｏｒの中で１８時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相シリカゲルカラムにより、０．０５％ＴＦＡを含有する０〜１０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出して精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．８７（ｓ，２Ｈ），９．３４（ｓ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｓ，６Ｈ），７．２２（ｓ，５Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．６７（ｍ，０Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，０Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，５Ｈ），１．１１（ｄｔ，Ｊ＝２６．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４１】
調製物１１：９−｛３−アジド−５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１１３】
0006596146.tif 000181
【０３４２】
標題の化合物を、公開された手法（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２００５，２４（１０−１２），１７０７−１７２７）に従って調製した。
【０３４３】
調製物１２：９−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル｝−２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１１４】
0006596146.tif 000182
【０３４４】
標題の化合物を、公開された手法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８９，３０（２４），３１７１−３１７４）に従って調製した。
【０３４５】
調製物１３：１−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１５】
0006596146.tif 000183
【０３４６】
標題の化合物を、公開された手法（ＷＯ２００２０５７４２５）に従って調製した。
【０３４７】
調製物１４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【化１１６】
0006596146.tif 000184
【０３４８】
ステップ１：（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−（（ジフェノキシホスホリル）オキシ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１１７】
0006596146.tif 000185
【０３４９】
０℃のトルエン（１５０ｍＬ）中、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（２０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）に、トルエン（２０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（７．７４ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルクロリド（１２．１ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了（ｍ／ｅ＝６１１）を示した。水（３０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。これをシリカカラムクロマトグラフィーによりＨｅｘ中０から３０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
ステップ２：（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１１８】
0006596146.tif 000186
【０３５１】
０℃の（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−（（ジフェノキシホスホリル）オキシ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（２３．８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）に、酢酸中のＨＢｒ（３３％、５１．２ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温に温まるまで撹拌した。６時間後、ＬＣＭＳは反応の完了（ｍ／ｅ＝４４１および４４３）を示した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。これを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することで、粗生成物を与えた。これを精製することなく次の反応ステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４１．１，４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ベンゾエート
【化１１９】
0006596146.tif 000187
【０３５３】
ＮＭＰ（６０ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（３．２１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６０％、０．９７９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を勢いよく撹拌し、１時間後、気泡の発生は完全に止んだ。混合物に、（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（無溶媒、８．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間勢いよく撹拌した。次いで、これを９０℃まで５時間加熱した。これを室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（８×１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより０％から３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、所望の生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．７，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｂｓ，２Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化１２０】
0006596146.tif 000188
【０３５５】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ベンゾエート（１．０５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ、９．０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了（ｍ／ｅ＝２８９）を示した。これを濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０から１５％ＭｅＯＨで溶出して精製することで、所望の生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｑ，Ｊ＝１６．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５６】
ステップ５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【化１２１】
0006596146.tif 000189
【０３５７】
０℃のピリジン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．５５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、これを０℃まで再冷却し、ＢｚＣｌ（０．３４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温に２時間かけて緩徐に温めた。ＬＣＭＳは反応の完了（ｍ／ｅ＝３９３，４９７）を示した。これを０℃まで冷却し、水酸化アンモニウム（２８％、１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、これを濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％ＭｅＯＨで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５８】
ステップ６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
【化１２２】
0006596146.tif 000190
【０３５９】
０℃のピリジン（１５ｍＬ）中のＮ−（３−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド（０．６８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の質量（ｍ／ｅ＝６９５）を有するピークを示した。これを不完全に（５ｍＬまで）濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによりＨｅｘ中０％から６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｑ，Ｊ＝１６．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０３６０】
調製物１５：Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【化１２３】
0006596146.tif 000191
【０３６１】
ステップ１：（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１２４】
0006596146.tif 000192
【０３６２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）および（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（１０．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０．８０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２０．０１ｇ、７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを室温まで緩徐に温めた。２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いて精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．８７（ｍ，５Ｈ），７．７６−７．４２（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０３６３】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化１２５】
0006596146.tif 000193
【０３６４】
ＮＨ３／２−プロパノール（−７８℃で飽和、１００ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（１．９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１６時間撹拌した。これを室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨを用いて精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｑ，Ｊ＝６．８，４．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６５】
ステップ３：Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【化１２６】
0006596146.tif 000194
【０３６６】
０℃のピリジン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（３．４２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温まで１時間かけて温め、塩化ベンゾイル（６６３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、ＮＨ４ＯＨ（２８％、１５．００ｍＬ）を加え、これを０．５時間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨを用いて精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ）。
【０３６７】
ステップ４：Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【化１２７】
0006596146.tif 000195
【０３６８】
０℃のピリジン（１２ｍＬ）中のＮ−（７−（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）−ビス（メトキシベンゼン）（０．９５５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨを用いて精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．９１−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．５７（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０３６９】
調製物１６：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１２８】
0006596146.tif 000196
【０３７０】
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシブチル  ベンゾエート
【化１２９】
0006596146.tif 000197
【０３７１】
−７０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍＬ）およびピリジン（２６ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３，３−ジフルオロブタン−１，２−ジオール（３．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（１．４８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を５０分かけて滴下して加えた。２時間後、メタノール（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をエーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。これを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）により精製することで、生成物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，７Ｈ），４．８９−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，０．５Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，０．５Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１０６．８（ｄ，Ｊ＝２７０．７Ｈｚ，１Ｆ），−１１９．２（ｄ，Ｊ＝２７０．７Ｈｚ，１Ｆ）。
【０３７２】
ステップ２：（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１３０】
0006596146.tif 000198
【０３７３】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシブチル  ベンゾエート（３．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ水溶液（７５％、６６ｍＬ）中に溶解した。これを５０℃で３時間撹拌した。これを不完全濃縮した。残渣をアセトン（３３ｍＬ）中に再溶解した。室温の溶液に、水（３３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．２０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、形成された固形物をろ過して分け、アセトンで洗浄した。ろ液を濃縮した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）により精製することで、生成物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，７Ｈ），５．４９−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．４７（ｍ，４Ｈ），４．１１−３．８０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１７．１（ｄ，Ｊ＝２４０．６Ｈｚ，１Ｆ），−１１７．９（ｄ，Ｊ＝２５１．９Ｈｚ，１Ｆ）。
【０３７４】
ステップ３：（（２Ｒ，４Ｓ）−５−アセトキシ−４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１３１】
0006596146.tif 000199
【０３７５】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（２．４０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０８０ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４．０３ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。６時間後、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／７）により精製することで、生成物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１６．５（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ，１Ｆ），−１２０．９（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ，１Ｆ）。
【０３７６】
ステップ４：（（２Ｒ，４Ｓ）−５−アセトキシ−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１３２】
0006596146.tif 000200
【０３７７】
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ）−５−アセトキシ−４−（ベンジルオキシ）−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（２．５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４６ｍＬ）中の臭素酸ナトリウム（５．５７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を勢いよく撹拌し、これに水（９２ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（６．４３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。５時間後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）により精製することで、生成物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１９．５（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ，１Ｆ），−１２２．０（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ，１Ｆ）。
【０３７８】
ステップ５：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２，３−ジイル  ジアセテート
【化１３３】
0006596146.tif 000201
【０３７９】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ）−５−アセトキシ−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（２．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０８ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３．８７ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。６時間後、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１４０ｍＬ）およびブライン（２×１４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／６）により精製することで、生成物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．４８（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１７．６（ｄ，Ｊ＝２５１．９Ｈｚ，１Ｆ），−１１９．５（ｄ，Ｊ＝２５１．９Ｈｚ，１Ｆ）。
【０３８０】
ステップ６：（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（６−クロロ−２−イソブチルアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１３４】
0006596146.tif 000202
【０３８１】
０℃のＡＣＮ（８０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２，３−ジイル  ジアセテート（２．２０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（１．７７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（２．８０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホネート（６．８２ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を０℃の反応物に滴下して加えた。０．５時間後、これを８０℃で１６時間加熱した。反応物を次いで水（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）により精製することで、生成物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．９３（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．５３（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）  １．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１６．７（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ，１Ｆ），−１１８．１（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ，１Ｆ）。
【０３８２】
ステップ７：（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アセトアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−アセトキシ−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１３５】
0006596146.tif 000203
【０３８３】
ＡｃＯＨ（２９ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（６−クロロ−２−イソブチルアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（１．８０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．３７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２９ｍＬ）を加えた。反応物を１２５℃で２．５時間撹拌した。これを室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール（２×５０ｍＬ）と共蒸発させた。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ステップ８：２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１３６】
0006596146.tif 000204
【０３８５】
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アセトアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−アセトキシ−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（無溶媒、１．８０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｍ、９０ｍＬ、ＭｅＯＨ）を加えた。これを室温で６０時間撹拌した。これを濃縮し、逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーによりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中５〜２０％ＭｅＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．４４（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１１３．１（ｄ，Ｊ＝２３４．１Ｈｚ，１Ｆ），−１２１．８（ｄ，Ｊ＝２３４．１Ｈｚ，１Ｆ）。
【０３８６】
ステップ９：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１３７】
0006596146.tif 000205
【０３８７】
２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をピリジン（３×３ｍＬ）と共蒸発させた。これをピリジン（１３ｍＬ）中に再懸濁した。０℃の混合物に、クロロトリメチルシラン（１．６８６ｍＬ、１３．１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、イソ酪酸無水物（０．６５６ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水（４ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）を反応物に加えた。３０分後、これを濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８８】
ステップ１０：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１３８】
0006596146.tif 000206
【０３８９】
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（６４０ｍｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）をピリジン（３×３ｍＬ）と共蒸発させ、次いでピリジン（５．７ｍＬ）中に再懸濁した。懸濁液に４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（６３９ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を加え、これを１６時間撹拌した。次いでこれを濃縮し、次いでトルエン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中１から３０％ＭｅＯＨ（１％Ｅｔ３Ｎを含有する）で溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３４（Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，７Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９０】
調製物１７：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）−メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１３９】
0006596146.tif 000207
【０３９１】
ステップ１：２−アミノ−９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−６−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１４０】
0006596146.tif 000208
【０３９２】
０℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン（１５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ａｒ下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシランジイル  ビス（トリフルオロメタンスルホネート）（２６．５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を注入した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。これを精製することなく直接次の反応ステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ステップ２：２−アミノ−９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−６−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１４１】
0006596146.tif 000209
【０３９４】
前のステップからの０℃の反応混合物に、１Ｈ−イミダゾール（１７．０５ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１５．１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを６０℃で１６時間撹拌した。次いで、揮発性構成成分を減圧下で除去した。固形物を冷メタノール（７５ｍＬ）中に懸濁し、ろ過し、冷メタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄した。固形物を減圧下で維持することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
ステップ３：Ｎ−（９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−６−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１４２】
0006596146.tif 000210
【０３９６】
２−アミノ−９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−６−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン（２９．１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３×５０ｍＬ）と共蒸発させ、ピリジン（７０ｍＬ）およびジクロロメタン（２１０ｍＬ）中に再溶解した。混合物にＡｒを充填し、０℃まで冷却した。混合物に塩化イソブチリル（１１．２０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で４時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。固形物を冷メタノール（１００ｍＬ）中に懸濁し、ろ過し、冷メタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を減圧下で維持することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１３（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９７】
ステップ４：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１４３】
0006596146.tif 000211
【０３９８】
０℃のＨＦ−ピリジン（２６．６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）をピリジン（２９ｍＬ）で希釈した。結果として得られた溶液を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２９０ｍＬ）中のＮ−（９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン−６−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（２９．３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に緩徐に加えた。これを０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈した。これを水（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０５（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．６８（ｓ，９Ｈ），−０．０６（ｓ，３Ｈ），−０．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９９】
ステップ５：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１４４】
0006596146.tif 000212
【０４００】
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（２１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）をピリジン（３×５０ｍＬ）と共蒸発させ、ピリジン（２１０ｍＬ）中に溶解した。４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（１６．２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、トルエン（３×５０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２（０．１％Ｅｔ３Ｎを含有する）中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．５４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ），−０．０８（ｓ，３Ｈ），−０．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０４０１】
ステップ６：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１４５】
0006596146.tif 000213
【０４０２】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（２２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１８．１１ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（１４．７９ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、７時間撹拌した。これを次いで０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）の緩徐な添加によりクエンチした。さらにＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーによりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中４５〜９５％のＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，７Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｔ，Ｊ＝５１．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．１６（ｓ，３Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  −１９３．９９（ｓ，１Ｆ）。
【０４０３】
ステップ７：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１４６】
0006596146.tif 000214
【０４０４】
室温のＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）−メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（７．２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．２２ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを室温で３０分間撹拌し、溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加えた。混合物をＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーによりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中０〜９５％のＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０２（ｂｒ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，７Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｔ，Ｊ＝５０．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１９４．７５（ｓ）。
【０４０５】
調製物１８：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１４７】
0006596146.tif 000215
【０４０６】
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート
【化１４８】
0006596146.tif 000216
【０４０７】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（６ａＲ，９Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（６０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１３．５９ｇ、２２６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ、２２６ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、これを減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，８Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０４０８】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート
【化１４９】
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【０４０９】
ピリジン（３００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（３３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４３．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で４時間撹拌した。次いで、水（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中１から１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，５Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，６Ｈ），６．６９−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０４１０】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート
【化１５０】
0006596146.tif 000218
【０４１１】
ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（４８ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２０．１２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。これを８５℃、Ａｒ下で１時間加熱した。次いで、これを濃縮し、精製することなく次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート
【化１５１】
0006596146.tif 000219
【０４１３】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびトルエン（２００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（粗製、５７．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルスタナン（１３９ｇ、４７８ｍｍｏｌ）を加えた。これを９５℃で加熱し、トルエン（２００ｍＬ）中の２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（１．４２７ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。１時間後、結果として得られた混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中０から１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．５８−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｐ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７４（ｍ，１０Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【０４１４】
ステップ５：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート
【化１５２】
0006596146.tif 000220
【０４１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中のＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２３．２９ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下、ジエチル  （Ｌ）−タートレート（３８．３ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、混合物を−２０℃まで冷却し、次いでデカン中のＴＢＨＰ（約５．５Ｍ、２７．１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（４０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃の反応物に加えた。結果として得られた混合物を−２０℃で１６時間撹拌した。これを氷水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、室温まで温めた。沈殿物をろ過して分け、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル中０から７０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物（２つの異性体の混合物）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，６Ｈ），６．６７−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０４１６】
ステップ６：（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート
【化１５３】
0006596146.tif 000221
【０４１７】
無水酢酸（２１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（２１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で加熱した。３．５時間の撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中０％から２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３５．３［Ｍ−ＯＡｃ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄｑ，Ｊ＝７．６，４．５，３．７Ｈｚ，６Ｈ），６．６８−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），５．９４（ｓ，０．２８Ｈ），５．５１−５．４６（ｍ，０．３３Ｈ），５．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．２，４．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），３．９６−３．６１（ｍ，９Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０４１８】
ステップ７：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（６−クロロ−２−イソブチルアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート
【化１５４】
0006596146.tif 000222
【０４１９】
０℃のトルエン（６００ｍＬ）中のＮ−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（１０．２７ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリル  Ｎ−（トリメチルシリル）アセトイミデート（２３．２６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。これを８０℃で１時間加熱し、０℃まで再度冷却した。反応物に次いでトルエン（６００ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（１７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホネート（１９．０６ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。これを８０℃まで加熱し、Ａｒ下で１２時間撹拌した。その時、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中１０％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、生成物（αおよびβ異性体の混合物）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，０．３２Ｈ），８．３５（ｓ，０．６９Ｈ），７．９７−７．８３（ｍ，１．６７Ｈ），７．７０（ｄｑ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．３３Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．５７−６．３６（ｍ，２．５Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），５．８７−５．８０（ｍ，０．３５Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．７５Ｈ），４．２３−４．０１（ｍ，１．２Ｈ），３．９８−３．７４（ｍ，７．８Ｈ），３．１１（ｓ，０．７３Ｈ），２．９５（ｓ，０．３７Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，１．７５Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，０．３４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．１９Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，４．３８Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ）。
【０４２０】
ステップ８：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−２−イソブチルアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート
【化１５５】
0006596146.tif 000223
【０４２１】
ＴＨＦ（１３５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（６−クロロ−２−イソブチルアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（２０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中１％から１０％ＭｅＯＨを溶出液として用いて精製することで、２つの異性体の混合物を与えた。これを逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーによりＮＨ４ＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中１０から４５％ＡＣＮで溶出して再精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．６７（ｍ，９Ｈ），２．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２２】
ステップ９：２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１５６】
0006596146.tif 000224
【０４２３】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−２−イソブチルアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（６．０ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メルカプトエタノール（３．５０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１０．０８ｇ、５６ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３０％）を加えた。これを６０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３（固形物）で約ｐＨ８まで塩基性にし、室温で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、減圧下で維持することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｐ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０４２４】
ステップ１０：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１５７】
0006596146.tif 000225
【０４２５】
２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（５８０ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）をピリジン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させ、次いでピリジン（２０ｍＬ）中に再溶解した。混合物を０℃まで冷却し、次いでクロロトリメチルシラン（１５５７ｍｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）で処理した。これを室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃まで再度冷却し、イソ酪酸無水物（４８６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを室温まで温め、２時間撹拌した。反応物をメタノール（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。５分後、ＮＨ４ＯＨ（約２９％、１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これを濃縮し、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中１０％から２０％ＭｅＯＨで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４０（ｓ，１Ｈ），５．８３−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２６】
ステップ１１：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１５８】
0006596146.tif 000226
【０４２７】
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（５１０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）をピリジン（３×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いでピリジン（７ｍＬ）中に再懸濁した。懸濁液に４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（５３８ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。その時、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２（１％Ｅｔ３Ｎを含有する）中１％から４％ＭｅＯＨで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．８５−５．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．５２−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１９１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２８】
調製物１９：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）−メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１５９】
0006596146.tif 000227
【０４２９】
ステップ１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１６０】
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【０４３０】
無水１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アセトキシ−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（２０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリ−Ｎ−ブチルスズメトキシド（２８．８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を５００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１８−８．００（ｍ，７Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．３５（ｍ，７Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｔ，Ｊ＝３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０Ｈ），５．５０−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｔｄ，Ｊ＝２５．５，４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．４１−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０４３１】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−１，４−ジイル  ジベンゾエート
【化１６１】
0006596146.tif 000229
【０４３２】
無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ベンゾエート（１７．９ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．２３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、その後にトリエチルアミン（１０．３９ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を５００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく直接次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−５−（メトキシイミノ）−２−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ペンタン−１，４−ジイル  ジベンゾエート
【化１６２】
0006596146.tif 000230
【０４３４】
無水ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−１，４−ジイル  ジベンゾエート（１９．４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１６．５ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、その後にトリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２５−７．９９（ｍ，７Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．３，２．８Ｈｚ，０Ｈ），５．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，６．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０Ｈ），４．８４（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２３．１，１３．０，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝３６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．４４−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０４３５】
ステップ４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ブロモ−３−フルオロ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−１，４−ジイル  ジベンゾエート
【化１６３】
0006596146.tif 000231
【０４３６】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−５−（メトキシイミノ）−２−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）ペンタン−１，４−ジイル  ジベンゾエート（２１．３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに開封した臭化リチウム粉末（１６．１ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５−８．０３（ｍ，１１Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，８Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，１２Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．９，４．７Ｈｚ，０Ｈ），５．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．１０（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．７７（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０４３７】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ブロモ−３−フルオロ−５−オキソペンタン−１，４−ジイル  ジベンゾエート
【化１６４】
0006596146.tif 000232
【０４３８】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ブロモ−３−フルオロ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−１，４−ジイル  ジベンゾエート（２０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３２．９ｍＬ、４４２ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（４４．２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を５５℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで大半のＴＨＦを除去した。残渣を３００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
ステップ６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１６５】
0006596146.tif 000233
【０４４０】
０℃のＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ブロモ−３−フルオロ−５−オキソペンタン−１，４−ジイル  ジベンゾエート（１８．７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫化水素ナトリウム（５．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０４４１】
ステップ６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−５−アセトキシ−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１６６】
0006596146.tif 000234
【０４４２】
０℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−ヒドロキシテトラヒドロ−チオフェン−２−イル）メチル  ベンゾエート（１６．６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（８．３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１８．５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨの添加によりクエンチし、反応混合物を真空中で濃縮することで、大半のＴＨＦを除去した。残渣を３００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．４２（ｍ，０Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，０Ｈ），５．３２（ｓ，０Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４３】
ステップ７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１６７】
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【０４４４】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３００ｍＬ）中のＮ−（６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（１５．８６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｚ）−トリメチルシリル  Ｎ−（トリメチルシリル）アセトイミデート（３５．１ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７０℃で一晩撹拌し、次いで−１５℃まで冷却した。この混合物に（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−５−アセトキシ−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ベンゾエート（１０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）、その後にＴＭＳ−ＯＴｆ（８．６４ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃で２時間、次いで室温で５時間、最後に７０℃で５日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いでろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。その後に続くＥｔＯＡｃからの再結晶により生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １２．１９（ｓ，０Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，０Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，７．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０Ｈ），５．６８−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４５】
ステップ８：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１６８】
0006596146.tif 000236
【０４４６】
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ベンゾエート（０．９６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで酢酸（０．３８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で中和した。生成物をろ過により集め、さらに精製することなく次のステップに進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
ステップ９：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１６９】
0006596146.tif 000237
【０４４８】
０℃のピリジン（２５ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（０．６２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（０．８４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、０．１％Ｅｔ３Ｎを含有する０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．９６（ｓ，０Ｈ），８．３５（ｓ，０Ｈ），７．７０（ｓ，０Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０Ｈ），５．３５−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，０Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，０Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４９】
調製物２０：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）−メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化１７０】
0006596146.tif 000238
【０４５０】
ステップ１：Ｎ−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化１７１】
0006596146.tif 000239
【０４５１】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−アミノ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソ酪酸無水物（１２．５ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５０℃で１時間還流した。反応物をＭｅＯＨ（６．６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）／ヘキサン（１００ｍＬ）中に取り入れ、室温で１５分間、勢いよく撹拌した。生成物をろ過により集めた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６．０４（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４５２】
ステップ２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−（５−イソブチルアミド−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ベンゾエート
【化１７２】
0006596146.tif 000240
【０４５３】
ニトロメタン（２０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−５−アセトキシ−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ベンゾエート（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド（０．９６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．５４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を１００℃、マイクロ波照射下で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、１００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １２．２７（ｓ，２Ｈ），９．７３（ｓ，２Ｈ），８．１９−７．９３（ｍ，８Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，０Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．３９（ｍ，８Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，０Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．５４（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，６．９Ｈｚ，１０Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，８Ｈ）。
【０４５４】
ステップ３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化１７３】
0006596146.tif 000241
【０４５５】
０℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）／Ｈ（７ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロ−５−（５−イソブチルアミド−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ベンゾエート（４．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（８．６ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで酢酸（２．３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）で中和した。生成物をろ過により集め、さらに精製することなく次のステップに進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ステップ４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化１７４】
0006596146.tif 000242
【０４５７】
０℃のピリジン（３０ｍＬ）中のＮ−（３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、０．１％Ｅｔ３Ｎを含有する０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，０Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，０Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．１６（ｍ，０Ｈ），５．４２−５．３１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，７Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．６Ｈｚ，０Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，０Ｈ），２．１７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝２６．１，６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５８】
調製物２１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）−メトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化１７５】
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【０４５９】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−５−（５−イソブチルアミド−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジイル  ジベンゾエート
【化１７６】
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【０４６０】
ＢＦ３・ＯＥｔ２（３．６５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を、外界温度のＭｅＮＯ２（１８０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アセトキシ−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジイル  ジベンゾエート（１０．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５イル）イソブチルアミド（５．９８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。添加が完了したら、混合物を１２０℃でマイクロ波リアクタ中で４５分間加熱した。試料を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１０〜９０％）で溶出して精製することで、所望の生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １２．２４（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．３５（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄｄ，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６１】
ステップ２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化１７７】
0006596146.tif 000245
【０４６２】
２５℃のピリジン（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中に溶解したステップ１からの生成物（５．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１．２４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、その後で酢酸（１．８ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（７０〜１００％）で溶出して精製することで、所望の生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２４（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６３】
ステップ３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
【化１７８】
0006596146.tif 000246
【０４６４】
ステップ２からの生成物（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に、外界温度のピリジン（６２ｍＬ）を加えた。この混合物にＤＭＴｒＣｌ（２．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（２ｍＬ）を加え、これを真空中で濃縮した。酢酸エチル（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回（２０ｍＬ×２）抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から８０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製することで、所望の生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２４（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１０（ｍ，９Ｈ），６．９６−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６９（６Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０４６５】
調製物２２：アンモニウム  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ホスホネート
【化１７９】
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【０４６６】
ステップ１：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１８０】
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【０４６７】
２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をピリジン（３×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いで、ピリジン（３４ｍＬ）中に再溶解した。０℃の混合物に、クロロトリメチルシラン（４．３２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを室温で１時間撹拌し、次いで、０℃まで再度冷却した。イソ酪酸無水物（１．３４８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、これを室温で３時間撹拌した。これを水（８．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。５分後、ＮＨ４ＯＨ（約２９％、１７ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中１から３０％ＭｅＯＨで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６８】
ステップ２：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１８１】
0006596146.tif 000249
【０４６９】
ピリジン（１０ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（４８０ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）の混合物に、４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）−ビス（メトキシベンゼン）（４８４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中１から３０％ＭｅＯＨ（１％Ｅｔ３Ｎを含有する）で溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，３．３Ｈｚ，５Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７０】
ステップ３：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミドおよびＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド
【化１８２】
0006596146.tif 000250
【０４７１】
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）−メトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（５８０ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（１４７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。これを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより水中０から９５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  フェニルホスホネートおよび（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  フェニルホスホネート
【化１８３】
0006596146.tif 000251
【０４７３】
０℃のピリジン（２ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）−メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミドおよびＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（２２０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ジフェニルホスホネート（９８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。これを精製することなく次の反応ステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
ステップ５：アンモニウム  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ホスホネート
【化１８４】
0006596146.tif 000252
【０４７５】
０℃のステップ４からの反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および水（０．２８ｍＬ）を加えた。これを室温で３０分間撹拌した。これを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５％、３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％、２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１％Ｅｔ３Ｎを含有するＣＨＣｌ３中０〜１０％ＭｅＯＨを用いて精製することで、混合物を与えた。混合物をさらにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ）によりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ）中４６から７９％ＡＣＮで７分かけて溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，０．５Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．１６−６．０７（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．９Ｈｚ，６Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．２８（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −０．７４（ｓ，１Ｐ）。
【０４７６】
調製物２３：２−アミノ−９−［５−Ｏ−（ヒドロキシ｛［ヒドロキシ（ホスホノオキシ）ホスホリル］オキシ｝−ホスホリル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１８５】
0006596146.tif 000253
【０４７７】
ステップ１：２−アミノ−９−［５−Ｏ−（ヒドロキシ｛［ヒドロキシ（ホスホノオキシ）ホスホリル］オキシ｝−ホスホリル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１８６】
0006596146.tif 000254
【０４７８】
ピリジン（０．２５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）中の９−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−［（２−メチルプロパノイル）−アミノ］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製した１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ）中の２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（５０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を外界温度で１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．６９ｍＬ）中のトリブチルアンモニウムピロホスフェート（１８９ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後に外界温度のトリブチルアミン（０．２３ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を外界温度で１０分間撹拌し、次いでピリジン（０．５０ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中のヨウ素（２９．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、過剰ヨウ素を５％ＮａＨＳＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を１０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中に溶解し、室温で３０分間そのままにした後、２８％水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物への完全変換を示しており、混合物をろ過して凍結乾燥した。生成物をＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｐａｒｔ＃  １８６００２５６８］を備えた質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣを用いて、ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製した。生成物画分の凍結乾燥は、２−アミノ−９−［５−Ｏ−（ヒドロキシ｛［ヒドロキシ（ホスホノオキシ）ホスホリル］オキシ｝ホスホリル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンをテトラ−トリエチルアミン塩として供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７９】
調製物２４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  四水素トリホスフェート
【化１８７】
0006596146.tif 000255
【０４８０】
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
【化１８８】
0006596146.tif 000256
【０４８１】
１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、外界温度のトリメチルオルトホルメート（０．２２ｍＬ、２．０１１ｍｍｏｌ）を一度に、その後にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を外界温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物への著しい変換を示しており、粗製の混合物を０℃のトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）を加えることにより慎重にクエンチした。濃縮に続いて、残渣を１２グラムのシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製した。生成物画分の濃縮は、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールを供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
ステップ２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル  四水素トリホスフェート
【化１８９】
0006596146.tif 000257
【０４８３】
ピリジン（０．０５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．１５ｍＬ）中の（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えて均一な溶液を形成させた。この溶液に、新たに調製した外界温度の１，４−ジオキサン（０．０５ｍＬ）中の２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（１２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を外界温度で１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中のトリブチルアンモニウムピロホスフェート（４３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後にトリブチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を外界温度で１５分間撹拌し、次いでピリジン（０．１０ｍＬ）および水（０．０１ｍＬ）中のヨウ素（６．５８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を外界温度で１５分間撹拌し、過剰ヨウ素を５％ＮａＨＳＯ３水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。ＬＣＭＳは所望の生成物への著しい変換を示しており、反応混合物を濃縮することで、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル  四水素トリホスフェートをもたらし、これを追加で精製することなく次の反応ステップにおいて直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８４】
ステップ３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  四水素トリホスフェート
【化１９０】
0006596146.tif 000258
【０４８５】
水（０．１５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中の粗製の（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル  四水素トリホスフェート（４９．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸（０．４ｍＬ、１０．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を外界温度で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物への著しい変換を示しており、混合物をろ過して凍結乾燥した。生成物をＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｐａｒｔ＃  １８６００２５６８］を備えた質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣを用いて、ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製した。生成物画分の凍結乾燥は、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  四水素トリホスフェートを供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８６】
調製物２５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  四水素トリホスフェート
【化１９１】
0006596146.tif 000259
【０４８７】
ステップ１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  四水素トリホスフェート
【化１９２】
0006596146.tif 000260
【０４８８】
トリメチルホスフェート（１．９４８ｍＬ、１６．８３ｍｍｏｌ）中の２−フルオロアデノシン（２００ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の混合物にトリブチルアミン（０．５００ｍＬ、２．１０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで氷／ブライン浴の中で冷却した。次いで浴温度を−５から０℃で維持しながらＰＯＣｌ３（０．１３７ｍＬ、１．４７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１．２５時間後、トリブチルアンモニウムピロホスフェート（３２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．８ｍＬ）およびトリブチルアミン（１．０００ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）の０℃混合物を加え、混合物を室温まで温め、その後に室温で１６時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより、１〜２０％ＭｅＣＮと１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液とのグラジエントを用いて直接精製することで、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  四水素トリホスフェート（ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｇ）を供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８９】
調製物２６：３’−（アミノメチル）−３’−デオキシグアノシン  ５’−（四水素トリホスフェート）
【化１９３】
0006596146.tif 000261
【０４９０】
標題の化合物を、公開された手法（ＷＯ２０１５１６１１３７）に従って調製した。
【０４９１】
下の調製物は、示されるとおりに用いたか、または調製物１〜２６中に記載されたものと類似した追加の合成操作を通じてさらに改変（ｍｏｄｉｆｉｅｃ）した。
【０４９２】
調製物２７：２−アミノ−９−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１９４】
0006596146.tif 000262
【０４９３】
標題の化合物を、公開された手法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７，３０（６），９８２−９９１）に従って調製した。
【０４９４】
調製物２８：５−アミノ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化１９５】
0006596146.tif 000263
【０４９５】
標題の化合物を、公開された手法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，７２（１），１７３−１７９）に従って調製した。
【０４９６】
調製物２９：９−｛３−アジド−５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−Ｎ−（フェニルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１９６】
0006596146.tif 000264
【０４９７】
標題の化合物を、公開された手法（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００４，２５（２），２４３−２４８およびＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２００５  ２４（１０−１２），１７０７−１７２７）に従って調製した。
【０４９８】
調製物３０：１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化１９７】
0006596146.tif 000265
【０４９９】
標題の化合物を、公開された手法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９（３），５５７−５７０）に従って調製した。
【０５００】
調製物３１：１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１９８】
0006596146.tif 000266
【０５０１】
標題の化合物を、公開された手法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９（３），５５７−５７０）に従って調製した。
【０５０２】
調製物３２：４’−チオアデノシン
【化１９９】
0006596146.tif 000267
【０５０３】
標題の化合物を、公開された手法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，４９（５），１６２４−１６３４）に従って調製した。
【０５０４】
調製物３３：７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オン
【化２００】
0006596146.tif 000268
【０５０５】
標題の化合物を、公開された手法（Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４，１２（２３），３８１３−３８１５）に従って調製した。
【０５０６】
調製物３４：３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化２０１】
0006596146.tif 000269
【０５０７】
標題の化合物を、公開された手法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５，４４（３７），１２４４５−１２４５３）に従って調製した。
【０５０８】
調製物３５：７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０２】
0006596146.tif 000270
【０５０９】
標題の化合物を、公開された手法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５（１２），１５４３−５０）に従って調製した。
【０５１０】
調製物３６：１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
【化２０３】
0006596146.tif 000271
【０５１１】
標題の化合物を、公開された手法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９９６，４４（２），２８８−２９５）に従って調製した。
【０５１２】
調製物３７：７−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０４】
0006596146.tif 000272
【０５１３】
標題の化合物を、公開された手法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６（１２），２００５−２０１２）に従って調製した。
【０５１４】
調製物３８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【化２０５】
0006596146.tif 000273
【０５１５】
標題の化合物を、公開された手法（ＷＯ２０１５１４８７４６）に従って調製した。
【０５１６】
調製物３９：Ｎ−（８−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）ベンズアミド
【化２０６】
0006596146.tif 000274
【０５１７】
標題の化合物を、公開された手法（ＷＯ２０１５１４８７４６）に従って調製した。
【０５１８】
調製物４０：７−（２−デオキシ−４−エチニル−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０７】
0006596146.tif 000275
【０５１９】
標題の化合物を、公開された手法（ＷＯ２０１５１４８７４６）に従って調製した。
【０５２０】
調製物４１：９−（２−クロロ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２０８】
0006596146.tif 000276
【０５２１】
標題の化合物を、公開された手法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９９６，１１８（４６），１１３４１−１１３４８）に従って調製した。
【０５２２】
調製物４２：２’−デオキシ−２’−メチルアデノシン
【化２０９】
0006596146.tif 000277
【０５２３】
標題の化合物を、公開された手法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５（１７），２８６５−２８７０）に従って調製した。
【０５２４】
調製物４３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【化２１０】
0006596146.tif 000278
【０５２５】
標題の化合物を、公開された手法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋａｙａ  Ｋｈｉｍｉｙａ  １９８９，１５（７），９６９−９７５）に従って調製した。
【０５２６】
調製物４４：５−フルオロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１１】
0006596146.tif 000279
【０５２７】
標題の化合物を、公開された手法（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２００４，２３（１−２），１６１−１７０）に従って調製した。
【０５２８】
調製物４５：１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
【化２１２】
0006596146.tif 000280
【０５２９】
標題の化合物を、公開された手法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），１９８９（１０），１７６９−１７７４）に従って調製した。
【０５３０】
調製物４６：２−アミノ−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化２１３】
0006596146.tif 000281
【０５３１】
標題の化合物を、公開された手法（ＷＯ２０１４０９９９４１）に従って調製した。
【０５３２】
調製物４７：２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化２１４】
0006596146.tif 000282
【０５３３】
標題の化合物を、公開された手法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９２，３５，２２８３−２２９３）に従って調製した。
【０５３４】
調製物４８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【化２１５】
0006596146.tif 000283
【０５３５】
標題の化合物を、公開された手法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４，３５（３０），５３３９）に従って調製した。
【０５３６】
次の実験手法は、本開示の具体例の調製を詳述する。例の化合物は、下の手法および表において、それらの中性の形態で描写される。いくつかの場合において、化合物は、それらの最終的な精製のために用いられた方法および／または内因的な分子特性に応じて、塩として単離された。例は説明の目的のみのためのものであり、本開示の範囲を限定することは何ら意図されない。
【０５３７】
［実施例］
実施例１：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジオキシド
【化２１６】
0006596146.tif 000284
【０５３８】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ホスホネート
【化２１７】
0006596146.tif 000285
【０５３９】
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．１１１ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（０．７１７、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニターした。ホスホラミダイトを消費した後、生成物を含有する反応混合物を精製することなく次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
ステップ２：２−メチルプロパン−２−アミニウム  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２１８】
0006596146.tif 000286
【０５４１】
ステップ１からの反応混合物（３．０９ｍｍｏｌの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロプリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３−イル  ２−シアノエチルホスホネートを含有すると推定される）に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５．０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を一度に加え、結果として得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。これを濃縮し、残渣をＡＣＮ（２×１５ｍＬ）と共蒸発させることで、生成物を与え、これをさらに精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８３２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４２】
ステップ３：ピリジン−１−イウム  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２１９】
0006596146.tif 000287
【０５４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍＬ）中の粗製の２−メチルプロパン−２−アミニウム  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（約４．２ｇ、約３．０９ｍｍｏｌ、ステップ２より）の撹拌溶液に、水（０．５５８ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中のジクロロ酢酸（６％、３７ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを４０分間撹拌した。次いで、トリエチルシラン（６０ｍＬ）を加え、溶液を１．５ｈ時間撹拌した。ピリジン（４．５ｍＬ）を反応物に加えた。これを濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕し、上清をデカンテーションした。このプロセスを２回繰り返した。粗製の混合物を、減圧下で２０時間、Ｐ２Ｏ５で維持することで、生成物を含有する粗製の混合物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２２０】
0006596146.tif 000288
【０５４５】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のピリジン−１−イウム（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（６８０ｍｇ、粗製、約０．７２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ下、活性化４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分かけて撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．８０５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×１ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（５ｍＬ）中に再溶解し、活性化４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加えることにより乾燥させた。３０分後、これをピリジン−１−イウム  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネートを含有する、先に調製した混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を含有する反応混合物を精製することなく直ちに次の反応ステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２２１】
0006596146.tif 000289
【０５４７】
粗製の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（約１ｍｍｏｌ、過剰ピリジニウム  ２，２−ジクロロアセテートを伴う）を含有する反応混合物に、デカン中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５．５Ｍ、０．６４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）中のＮａＨＳＯ３（２５０ｍｇ）を緩徐に加えた。５分後、混合物を濃縮し、残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーによりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．０４％）中５から４５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１３０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２２２】
0006596146.tif 000290
【０５４９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（３４０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４４．５ｍｇ、２．４６８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ（５ｍｌ）中のジクロロ酢酸（０．２８０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間撹拌した。Ｅｔ３ＳｉＨ（４ｍＬ）を次いで加え、混合物を１．５時間撹拌した。ピリジン（３ｍＬ）を反応物に加え、これを濃縮することで粗生成物を与え、これを精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１００２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
ステップ７：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）  アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２−オキシド
【化２２３】
0006596146.tif 000291
【０５５１】
粗製の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（１．５ｇ、約０．２４ｍｍｏｌ）をピリジン（３×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いでピリジン（４ｍＬ）中に再溶解した。反応物に２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシド（１６０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。これを精製することなく直接次の反応ステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
ステップ８：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２，１０−ジオキシド
【化２２４】
0006596146.tif 000292
【０５５３】
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２−オキシドを含有する撹拌混合物に、水（１５６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（８１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を水（３６ｍｌ）中のＮａＨＳＯ３（５２ｍｇ）溶液の中に注ぎ込み、これを５分間撹拌した。これを０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（１．０４ｇ）を緩徐に加えた。５分後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
ステップ９：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジオキシド
【化２２５】
0006596146.tif 000293
【０５５５】
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］  オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２，１０−ジオキシド（１６０ｍｇ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２ｍＬ）を室温で加えた。３０分後、これを濃縮することで粗生成物を与え、これを精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
ステップ１０：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジオキシド
【化２２６】
0006596146.tif 000294
【０５５７】
粗製の（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジオキシド（２２０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（３０％、４ｍＬ）中に溶解し、これを室温で５時間撹拌した。次いで、揮発性構成成分を減圧下で除去することで粗生成物を与え、これを精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋および７７１．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５８】
ステップ１１：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ヒドロキシオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジオキシド
【化２２７】
0006596146.tif 000295
【０５５９】
ステップ１０からの粗生成物を、ピリジン（２．５ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）と３回共蒸発させた。これをピリジン（２ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＥｔ３Ｎ（１．５１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を５０℃で５時間加熱した。次いで、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｔ３  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）によりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中０から１０％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５７．１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１２１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ  −１．６５（ｓ），−２．３６（ｓ）。
【０５６０】
下の表１中に示される実施例２から１９は、上の実施例１中に概説されたものと類似した手法に従って、調製物としてまたは商業的供給源から得られるものとして記載された適切なヌクレオシドモノマーを用いて、調製した。
【０５６１】
表１
【表２】
0006596146.tif 000296
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【０５６２】
実施例２０：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−フルオロヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０（１２Ｈ）−ジオレート  ２，１０−ジオキシド
【化２２８】
0006596146.tif 000301
【０５６３】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  フェニルホスホネート
【化２２９】
0006596146.tif 000302
【０５６４】
ピリジン（７．６ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）  メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（１ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ下、ジフェニルホスホネート（１．０６８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で２０分間撹拌した。生成物を含有する反応混合物を精製することなく次のステップのために用いた。
【０５６５】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２３０】
0006596146.tif 000303
【０５６６】
ステップ１からの反応混合物に、水（１．５ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、これを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５％、２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％、２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２（１％Ｅｔ３Ｎ）中０から７％ＭｅＯＨを用いて精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．７３（ｓ，１Ｐ）。
【０５６７】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２３１】
0006596146.tif 000304
【０５６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のステップ２の生成物（０．９ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．１８０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２，２−ジクロロ酢酸（１．１６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｅｔ３ＳｉＨ（１０ｍＬ）を加え、これを１時間撹拌した。次いで、ピリジン（２ｍＬ）を加え、これを濃縮した。残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーによりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．０４％）中０から３０％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ−Ｈ］−．４１７．９．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４２−５．３２（ｍ，１．５Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  −２００．９６（ｓ，１Ｆ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．４１（ｓ，１Ｐ）。
【０５６９】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２３２】
0006596146.tif 000305
【０５７０】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（６００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×５ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（３ｍＬ）中に再溶解し、活性化４Åモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）の添加により乾燥させ、Ａｒ下で維持した。（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（Ｅｘｉｑｏｎ（ＥＱ−００６３−１０００）から入手可能、２３５．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびピリジニウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（１６２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×５ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（５ｍＬ）中に再溶解し、活性化４Åモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）添加により乾燥させた。３０分後、これを（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネートを含有する、先に調製した混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を含有する反応混合物を精製することなく直ちに次の反応ステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２０２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５７１】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２３３】
0006596146.tif 000306
【０５７２】
ステップ４からの撹拌反応混合物に、デカン中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５．５Ｍ、０．３１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。３０分後、溶液を０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）中のＮａＨＳＯ３（１５０ｍｇ）を緩徐に加えた。５分後、混合物を濃縮し、残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーによりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中０から７５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  −２００．３８，−２０２．４５（２ｓ，１Ｆ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．５７，２．４９（２ｓ，１Ｐ）；−３．５２，−４．２１（２ｓ，１Ｐ）。
【０５７３】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２３４】
0006596146.tif 000307
【０５７４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２８．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中のジクロロ酢酸（０．６Ｍ、２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＥｔ３ＳｉＨ（４．５ｍＬ）を加えた。１時間後、ピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。１０分後、結果として得られた混合物を濃縮することで生成物を与え、これを精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．５１，２．３４（２ｓ，１Ｐ）；−３．４６，−３．８２（２ｓ，１Ｐ）。
【０５７５】
ステップ７：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１８−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０（１２Ｈ）−オレート  ２，１０−ジオキシド
【化２３５】
0006596146.tif 000308
【０５７６】
ピリジン（１６ｍＬ）に、Ａｒ下、ジフェニルクロロホスフェート（０．６６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。これを−４０℃で冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中のステップ６からの粗生成物の溶液を２０分かけて滴下して加えた。結果として得られた混合物を−４０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を精製することなく次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８９８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５７７】
ステップ８：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１８−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０（１２Ｈ）−オレート  ２，１０−ジオキシド［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０（１２Ｈ）−ジオレート  ２，１０−ジオキシド
【化２３６】
0006596146.tif 000309
【０５７８】
０℃のステップ７からの溶液に、ピリジン／水（９／１）中のＩ２（３％、１．７６ｍＬ）を５分かけて加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、これを水（２ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ）の溶液で処理した。５分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．０４％）中０から４５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  −１９８．７０，−２０３．３６（２ｓ，１Ｆ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  −０．９６，−１．７５（２ｓ，１Ｐ）；−３．６４，−４．７１（２ｓ，１Ｐ）。
【０５７９】
ステップ９：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−フルオロヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０（１２Ｈ）−ジオレート  ２，１０−ジオキシド
【化２３７】
0006596146.tif 000310
【０５８０】
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１８−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０（１２Ｈ）−オレート  ２，１０−ジオキシド（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（３０％、１５ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ）によりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中０から９％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８６．９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  −１９９．０２（ｓ，１Ｆ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  −１．８９（ｓ，１Ｐ），−２．４９（ｓ，１Ｐ）。
【０５８１】
下の表２中に示される実施例２１から２９は、上の実施例２０中に概説されたものと類似した手法に従って、調製物としてまたは商業的供給源から得られるものとして記載された適切なモノマーをカップリングステップにおいて用いて、調製した。
【０５８２】
表２
【表３】
0006596146.tif 000311
0006596146.tif 000312
0006596146.tif 000313
【０５８３】
実施例３０：２−アミノ−７−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５，１６−テトラヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２３８】
0006596146.tif 000314
【０５８４】
ｃＧＡＳバッファーは、４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．５、１００ｕＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２から構成された。ｃＧＡＳ酵素はＮｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎから購入したもので（Ｎｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｄｅ：ＳＧＣＡＳ）、Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させてＨＩＳタグを用いて精製したものであった。算出された分子量は５５．３ｋＤａであり、配列は：
ＭＡＨＨＨＨＨＨＧＳＤＳＥＶＮＱＥＡＫＰＥＶＫＰＥＶＫＰＥＴＨＩＮＬＫＶＳＤＧＳＳＥＩＦＦＫＩＫＫＴＴＰＬＲＲＬＭＥＡＦＡＫＲＱＧＫＥＭＤＳＬＴＦＬＹＤＧＩＥＩＱＡＤＱＴＰＥＤＬＤＭＥＤＮＤＩＩＥＡＨＲＥＱＩＧＧＥＮＬＹＦＱＧＧＡＳＫＬＲＡＶＬＥＫＬＫＬＳＲＤＤＩＳＴＡＡＧＭＶＫＧＶＶＤＨＬＬＬＲＬＫＣＤＳＡＦＲＧＶＧＬＬＮＴＧＳＹＹＥＨＶＫＩＳＡＰＮＥＦＤＶＭＦＫＬＥＶＰＲＩＱＬＥＥＹＳＮＴＲＡＹＹＦＶＫＦＫＲＮＰＫＥＮＰＬＳＱＦＬＥＧＥＩＬＳＡＳＫＭＬＳＫＦＲＫＩＩＫＥＥＩＮＤＩＫＤＴＤＶＩＭＫＲＫＲＧＧＳＰＡＶＴＬＬＩＳＥＫＩＳＶＤＩＴＬＡＬＥＳＫＳＳＷＰＡＳＴＱＥＧＬＲＩＱＮＷＬＳＡＫＶＲＫＱＬＲＬＫＰＦＹＬＶＰＫＨＡＫＥＧＮＧＦＱＥＥＴＷＲＬＳＦＳＨＩＥＫＥＩＬＮＮＨＧＫＳＫＴＣＣＥＮＫＥＥＫＣＣＲＫＤＣＬＫＬＭＫＹＬＬＥＱＬＫＥＲＦＫＤＫＫＨＬＤＫＦＳＳＹＨＶＫＴＡＦＦＨＶＣＴＱＮＰＱＤＳＱＷＤＲＫＤＬＧＬＣＦＤＮＣＶＴＹＦＬＱＣＬＲＴＥＫＬＥＮＹＦＩＰＥＦＮＬＦＳＳＮＬＩＤＫＲＳＫＥＦＬＴＫＱＩＥＹＥＲＮＮＥＦＰＶＦＤＥＦ（配列番号１）であった。
【０５８５】
バイアルに、ニシンＤＮＡ（ＣＡＳ＃  ９００７−４９−２、ｃＧＡＳバッファー中０．３ｍｇ／ｍＬ；１４．８ｍＬ）およびｃＧＡＳ酵素（ｃＧＡＳバッファー中３．１ｍｇ／ｍＬ；０．７８ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間インキュベートした。７−デアザ−ＧＴＰ（ＴｒｉＬｉｎｋカタログ＃  Ｎ−１０４４；ｃＧＡＳバッファー中５ｍＭ、１．９５ｍＬ、９．７５μｍｏｌ）およびＡＴＰ（ｃＧＡＳバッファー中５ｍＭ、１．９５ｍＬ、９．７５μｍｏｌ）を加え、混合物を、振とう中３７℃を維持するように設定されたＲａｄｌｅｙｓ  Ｍｅｔｚヒーターシェーカー上で２５０ｒｐｍで１６時間インキュベートし、その後に混合物をろ過して凍結乾燥した。生成物をＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｐａｒｔ＃  １８６００２５６８］を備えた質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣを用いて、ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製した。生成物画分の凍結乾燥は、標題の化合物を供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．２４（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９２（４，３Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１２Ｈ），１．０２（ｓ，１８Ｈ）。
【０５８６】
下の表３中に示される実施例３１から６５は、実施例３０について上で記載されたものと類似した手法を用いて、適切なヌクレオシド三リン酸モノマーを用いて作った。必要な場合、三リン酸は、調製物２３から２６について記載されたものと同様の方法に従って、または必要な５’−ＯＨヌクレオシドモノマーをＮｕＢｌｏｃｋｓ  ＬＬＣ（Ｏｃｅａｎｓｉｄｅ，ＣＡ）に提出することにより形成させた。実施例３８は、ＡＴＰおよびα−チオ−ＧＴＰ（ＢＩＯＬＯＧ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、カタログ＃  Ｇ０１４／Ｇ０１５）を用いて作った。
【０５８７】
表３
【表４】
0006596146.tif 000315
0006596146.tif 000316
0006596146.tif 000317
0006596146.tif 000318
0006596146.tif 000319
0006596146.tif 000320
0006596146.tif 000321
0006596146.tif 000322
0006596146.tif 000323
0006596146.tif 000324
【０５８８】
実施例６６：１−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５，１６−テトラヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］
ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化２３９】
0006596146.tif 000325
【０５８９】
ｃＧＡＳバッファーは、４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．５、１００ｕＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２から構成された。ｃＧＡＳ酵素はＮｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎから購入したもので（Ｎｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｄｅ：ＳＧＣＡＳ）、Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させてＨＩＳタグを用いて精製したものであった。算出された分子量は５５．３ｋＤａであり、配列は：
ＭＡＨＨＨＨＨＨＧＳＤＳＥＶＮＱＥＡＫＰＥＶＫＰＥＶＫＰＥＴＨＩＮＬＫＶＳＤＧＳＳＥＩＦＦＫＩＫＫＴＴＰＬＲＲＬＭＥＡＦＡＫＲＱＧＫＥＭＤＳＬＴＦＬＹＤＧＩＥＩＱＡＤＱＴＰＥＤＬＤＭＥＤＮＤＩＩＥＡＨＲＥＱＩＧＧＥＮＬＹＦＱＧＧＡＳＫＬＲＡＶＬＥＫＬＫＬＳＲＤＤＩＳＴＡＡＧＭＶＫＧＶＶＤＨＬＬＬＲＬＫＣＤＳＡＦＲＧＶＧＬＬＮＴＧＳＹＹＥＨＶＫＩＳＡＰＮＥＦＤＶＭＦＫＬＥＶＰＲＩＱＬＥＥＹＳＮＴＲＡＹＹＦＶＫＦＫＲＮＰＫＥＮＰＬＳＱＦＬＥＧＥＩＬＳＡＳＫＭＬＳＫＦＲＫＩＩＫＥＥＩＮＤＩＫＤＴＤＶＩＭＫＲＫＲＧＧＳＰＡＶＴＬＬＩＳＥＫＩＳＶＤＩＴＬＡＬＥＳＫＳＳＷＰＡＳＴＱＥＧＬＲＩＱＮＷＬＳＡＫＶＲＫＱＬＲＬＫＰＦＹＬＶＰＫＨＡＫＥＧＮＧＦＱＥＥＴＷＲＬＳＦＳＨＩＥＫＥＩＬＮＮＨＧＫＳＫＴＣＣＥＮＫＥＥＫＣＣＲＫＤＣＬＫＬＭＫＹＬＬＥＱＬＫＥＲＦＫＤＫＫＨＬＤＫＦＳＳＹＨＶＫＴＡＦＦＨＶＣＴＱＮＰＱＤＳＱＷＤＲＫＤＬＧＬＣＦＤＮＣＶＴＹＦＬＱＣＬＲＴＥＫＬＥＮＹＦＩＰＥＦＮＬＦＳＳＮＬＩＤＫＲＳＫＥＦＬＴＫＱＩＥＹＥＲＮＮＥＦＰＶＦＤＥＦ（配列番号１）であった。
【０５９０】
バイアルにニシンＤＮＡ（ＣＡＳ＃  ９００７−４９−２、ｃＧＡＳバッファー中０．３ｍｇ／ｍＬ；１５．２ｍＬ）およびｃＧＡＳ酵素（ｃＧＡＳバッファー中３．１ｍｇ／ｍＬ；０．８ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間インキュベートした。ＡＴＰ（ｃＧＡＳバッファー中５ｍＭ、２．０ｍＬ、１０μｍｏｌ）、７−デアザ−８−アザ−ＩＴＰ（ｃＧＡＳバッファー中５ｍＭ、２．０ｍＬ、１０μｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、混合物を、振とう中３７℃を維持するように設定されたＲａｄｌｅｙｓ  Ｍｅｔｚヒーターシェーカー上で２５０ｒｐｍで３日間インキュベートした。混合物をろ過し、凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣ（１００ｍＭ  ＴＥＡＡ改変物質とのアセトニトリル／水  グラジエント、直線勾配で溶出）により精製することで、標題の化合物をＴＥＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ）．
下の表４中に示される実施例６７から７４は、実施例６６について上で記載されたものと類似した手法を用いて、適切なヌクレオシド三リン酸モノマーを用いて作った。必要な場合、三リン酸は、調製物２３から２６について記載されたものと同様の方法に従って、または必要な５’−ＯＨヌクレオシドモノマーをＮｕＢｌｏｃｋｓ  ＬＬＣ（Ｏｃｅａｎｓｉｄｅ，ＣＡ）に提出することにより形成させた。
【０５９１】
表４
【表５】
0006596146.tif 000326
0006596146.tif 000327
0006596146.tif 000328
【０５９２】
実施例７５：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−アミノ−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化２４０】
0006596146.tif 000329
【０５９３】
ステップ１：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−アミノ−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化２４１】
0006596146.tif 000330
【０５９４】
純ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および脱イオン水（１．０ｍＬ）中の２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−アジド−２，１０，１５−トリヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（実施例１４、４．０ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（１．０ｍｇ、１０重量％を充填）を、Ａｒ下、室温で一度に加えた。反応容器を次いで水素ガスで流して、水素ガスバルーンを付けた。反応混合物を４８時間撹拌したままにし、ろ過し、濃縮することで、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ−Ｈ］−．（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ：（２０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −０．４（ｓ），２．０（ｓ）。
【０５９５】
あるいは、実施例７５は、必要なモノマーから、実施例３０について上で記載されたものと同様の方法に従って調製され得る。
【０５９６】
実施例７６：９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５，１６−テトラヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド
【化２４２】
0006596146.tif 000331
【０５９７】
ＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）中の２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５，１６−テトラヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（実施例３２、１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムシアニド（８．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＡｒ下、室温で一度に加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、同じ温度で３時間撹拌したままにし、外界温度まで冷却し、次いで冷酢酸（１５ｕＬ）でクエンチした。混合物をろ過して凍結乾燥した。生成物をＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｐａｒｔ＃  １８６００２５６８］を備えた質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣを用いて、ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製した。生成物画分の凍結乾燥は、９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５，１６−テトラヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−９Ｈ−プリン−６−カルボニトリルを供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９８】
脱イオン水（３３８ｕＬ）中の９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５，１６−テトラヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−９Ｈ−プリン−６−カルボニトリル（３．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素  ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（１．０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、同じ温度で６時間撹拌したままにし、外界温度まで冷却し、ろ過し、凍結乾燥した。生成物をＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｐａｒｔ＃  １８６００２５６８］を備えた質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣを用いて、ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製した。生成物画分の凍結乾燥は、９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５，１６−テトラヒドロキシ−２，１０−ジオキシドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ，４Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．７５（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ：（２０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １．９（ｓ），−０．８（ｓ）。
【０５９９】
実施例７７、７８、７９、８０：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１〜４）
【化２４３】
0006596146.tif 000332
【０６００】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート
【化２４４】
0006596146.tif 000333
【０６０１】
フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（４．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２３．６５ｍｌ）および水（０．１５８ｍｌ）を加えた。ピリジントリフルオロアセテート（１．１０４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０．０２ｍｌ、１９０ｍｍｏｌ）を次いで加え、室温で１時間撹拌を続け、その時間の後に反応物をヘキサンとアセトニトリルとの間で分配した。アセトニトリル層を集め、真空下で濃縮した。ＤＣＭ（３９．９ｍｌ）および水（０．７９８ｍｌ）を、続いてジクロロ酢酸（５５．１ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌し、その時間の後にトリエチルシラン（１３３ｍｌ、８３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ピリジン（５．３９ｍＬ  ６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を減圧下で濃縮することで標題の化合物を与え、これをさらに精製しなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ−Ｈ］−。
【０６０２】
ステップ２：Ｏ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）  Ｏ−（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ヒドロキシヒドロホスホリル）オキシ）−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）  Ｏ−水素ホスホロチオエート
【化２４５】
0006596146.tif 000334
【０６０３】
フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート（３３５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を加え、次いで溶液を減圧下で濃縮した。このプロセスを２回繰り返し、次いでＭｅＣＮ（８ｍＬ）を、続いて活性化４Åシーブを加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（８２５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解した。モレキュラーシーブ（４Å）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、その時間の後にこの溶液を水素ホスホネート溶液に移し、２×１．５ｍＬ部のＭｅＣＮを用いて移動を完了させた。室温で３０分間撹拌した後、（（ジメチルアミノ−メチリジン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（１８９ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、１０〜１００％グラジエントのＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用した逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物含有画分を集めて凍結乾燥し、その間にシアノエチル保護基は切断され、Ｏ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）  Ｏ−（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ヒドロキシヒドロホスホリル）オキシ）−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）  Ｏ−水素ホスホロチオエートを与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０６０４】
ステップ３：Ｎ−｛７−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド（ジアステレオマー１〜４）
【化２４６】
0006596146.tif 000335
【０６０５】
Ｏ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）  Ｏ−（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ヒドロキシヒドロホスホリル）オキシ）−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）  Ｏ−水素ホスホロチオエート（５８１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（８．８１ｍＬ）、水（０．０７９ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、次いでジクロロ酢酸（８．７４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでトリエチルシラン（１０．９７ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をピリジン（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで減圧下で濃縮した。このプロセスを２回繰り返し、次いで結果として得られた試料をピリジン（１７ｍｌ）中に溶解し、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オン（８１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。室温で３０分間撹拌した後、追加の２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オン（８１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。この一続きを２回繰り返し、次いで水（２３８μｌ、１３．１９ｍｍｏｌ）および３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（１１１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）と１：１  ＥｔＯＡｃ／エーテル（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を１：１  ＥｔＯＡｃ／エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製（３０〜１００％ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液のグラジエント）は、Ｎ−｛７−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミドの４つのジアステレオマーを供給し、その全てはＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９７６［Ｍ−Ｈ］−を示した。
【０６０６】
ステップ４：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１〜４）
【化２４７】
0006596146.tif 000336
【０６０７】
Ｎ−｛７−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド（最も早く溶出するピーク、７．４ｍｇ、７．５７μｍｏｌ）を含有するフラスコに、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％）（１ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌し、その時間の後に混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（１ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、ピリジン（０．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１０４ｍｌ、０．７４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０３０ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌し、その時間の後に混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液のグラジエント）による精製は、実施例７７、２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）を供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重水）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．３６（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。
【０６０８】
ステップ３からのその他のジアステレオマーを類似した方法で個別に処理することで、３つの追加のジアステレオマー生成物を得た：
実施例７８：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重水）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。
【０６０９】
実施例７９：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー３）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重水）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。
【０６１０】
実施例８０：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー４）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，重水）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。
【０６１１】
実施例８１：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）
【化２４８】
0006596146.tif 000337
【０６１２】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２４９】
0006596146.tif 000338
【０６１３】
２５℃のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（０．１１１ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（０．７１７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を２５℃で２０分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニターした。ホスホラミダイト出発物質が消費された後、所望の生成物（主要なもの）を含有する反応混合物を、何らかの後処理をすることなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２５０】
0006596146.tif 000339
【０６１５】
前の反応からのステップ１の生成物（１５．０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを一度に加え、これを２５℃で４０分間撹拌した。結果として得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣を無水ＭｅＣＮ（２回、各々１５ｍＬ）と共蒸発させ、精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８３２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０６１６】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２５１】
0006596146.tif 000340
【０６１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍＬ）中のステップ２の生成物の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５５８ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の６％ＤＣＡ（３７ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた混合物を２５℃で４０分間撹拌した。次いでＥｔ３ＳｉＨ（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。ピリジン（４．５ｍＬ、ＤＣＡに対して２当量）を反応物に加えた。結果として得られた溶液を２５℃で５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／ヘキサン（１００ｍＬ、ｖ／ｖ、１／１）で粉砕し、上清をデカンテーションした。このプロセスをさらに２回繰り返した。最終的な残渣を減圧濃縮し、精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２５２】
0006596146.tif 000341
【０６１９】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．７０４ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ下、活性化４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分かけて撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピル−ホスホラミダイト（０．８２２ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）と２回共蒸発させた。活性化４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加えた。３０分後、ホスホラミダイト溶液をステップ３の生成物の溶液中にシリンジにより移した。結果として得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。所望の生成物をＴＬＣ／ＬＣＭＳにより検出し、反応溶液を精製することなく次の反応のために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１３０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２５３】
0006596146.tif 000342
【０６２１】
ステップ４の生成物を含有する反応混合物（約０．７２２ｍｍｏｌ）に、Ａｒ下、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミド（１６３ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。出発のホスファイトの消費の後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）によりＨ２Ｏ（０．０４％ＮＨ４ＨＣＯ３）中５から９５％ＭｅＣＮで溶出して精製した。生成物含有画分を合わせて、減圧下で２／３量まで濃縮した。ＮａＣｌ（１０ｇ）を加え、水溶液混合物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（ｖ／ｖ、１／１、３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１３３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６７．８３（ｄ，Ｊ＝４３．９Ｈｚ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）。
【０６２２】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２５４】
0006596146.tif 000343
【０６２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のステップ５の生成物（１８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の２，２−ジクロロ酢酸（２．４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２２．９７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、Ｅｔ３ＳｉＨ（４．５ｍＬ）を加えた。２時間後、ピリジン（１ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。揮発物の除去後、生成物を精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
ステップ７：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２−スルフィド
【化２５５】
0006596146.tif 000344
【０６２５】
ステップ６の生成物（５７０ｍｇ）を無水ピリジン（各１ｍＬ、３回）と共蒸発させた。室温の無水ピリジン（４ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシド（７１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。結果として得られた混合物を４０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。ジアステレオマー混合物としての所望の生成物が観察され、生成物を直接次の反応ステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
ステップ８：ジアステレオマー混合物（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−チオレート  １０−オキシド  ２−スルフィド（Ａ１）および（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−チオレート  １０−オキシド  ２−スルフィド（Ａ２）
【化２５６】
0006596146.tif 000345
【０６２７】
ステップ７の生成物の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（６９．２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（３２．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ  Ｈ２Ｏ中０．１４ｇ  ＮａＨＣＯ３）中に注ぎ込み、５分間撹拌した。結果として得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ／エーテル（ｖ／ｖ、１／１、３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１５％ＭｅＯＨで溶出して精製することで、生成物：ジアステレオマーＡ１の混合物（ＣＨ２Ｃｌ２中５．５％ＭｅＯＨで溶出）；ジアステレオマーＡ２の混合物（ＣＨ２Ｃｌ２中９．８％ＭｅＯＨで溶出）；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（ＣＨ２Ｃｌ２中１２．６％ＭｅＯＨで溶出）を与えた。混合物Ａ１：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０５０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６６．３４（ｓ），６４．６３（ｓ）．混合物Ａ２：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０５０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６５．９４，６４．１７，６２．５５，６１．２８。
【０６２８】
ステップ９：ジアステレオマー（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオレート）  ２，１０−ジオキシド（Ｂ１）および（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオレート）  ２，１０−ジオキシド（Ｂ２）
【化２５７】
0006596146.tif 000346
【０６２９】
室温のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の前のステップからの粗製のＡ１（９５ｍｇ、約０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ａｒ下、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。３０分後、揮発性構成成分を真空中で除去した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ）中２５から４５％ＭｅＣＮで８分かけて溶出して精製することで、化合物Ｂ２を単一のジアステレオマー（ＴＲ＝５．９７分）として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８９１．４［Ｍ−Ｈ］−．Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，１５Ｈ），０．２８−０．２４（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５７．１０（ｓ），５３．１（ｓ）。
【０６３０】
ステップ１０：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオレート）  ２，１０−ジオキシド
【化２５８】
0006596146.tif 000347
【０６３１】
前のステップからの化合物Ｂ２（１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（０．６ｍＬ、３０重量％）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性構成成分を減圧下で除去し、生成物の化合物を含有する残渣を精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８２３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
ステップ１１：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）
【化２５９】
0006596146.tif 000348
【０６３３】
ステップ１０からの粗生成物（２５ｍｇ）をピリジン／Ｅｔ３Ｎ（ｖ／ｖ、３／１、各１ｍＬ、３回）と共蒸発させ、次いでピリジン（０．１５ｍＬ）中に溶解した。混合物にＡｒを充填し、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（５６．４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を、５０℃で６時間温めた。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＭｅＣＮ（３回、各１ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中０から２２％ＭｅＣＮで１５分かけて溶出して精製することで、生成物の化合物（ＴＲ＝８．３分）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１−５．５４（ｍ，１．５Ｈ），５．４３（ｓ，０．５Ｈ），５．２７−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ５５．６３（ｓ），５１．５５（ｓ）。
【０６３４】
実施例８２：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）
【化２６０】
0006596146.tif 000349
【０６３５】
ステップ１：ジアステレオマー（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオレート）  ２，１０−ジオキシド（Ｂ３）および（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオレート）  ２，１０−ジオキシド（Ｂ４）
【化２６１】
0006596146.tif 000350
【０６３６】
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の実施例８１、ステップ８からの粗製のＡ２（１０５ｍｇ、約０．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ａｒ下、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性構成成分を真空中で除去した。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ）中２５から４０％ＭｅＣＮで１０分かけて溶出して精製することで、２つのジアステレオマー化合物Ｂ３（ＴＲ＝６．１２分、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＢ４（ＴＲ＝７．４５分、０．０２１ｍｍｏｌ）を与えた。
【０６３７】
化合物Ｂ３：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９９５．３［Ｍ−Ｈ］−．Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−５．９５（ｍ，０．５Ｈ），５．８１−５．７８（ｍ，０．５Ｈ），５．５２−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９５（ｍ，１２Ｈ），０．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５６．９６（ｓ），５５．９０（ｓ）。
【０６３８】
化合物Ｂ４：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９９５．４［Ｍ−Ｈ］−．  Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．９，６．２Ｈｚ，３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，１２Ｈ），０．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５６．８１（ｓ），５４．７６（ｓ）。
【０６３９】
ステップ２：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオレート）  ２，１０−ジオキシド
【化２６２】
0006596146.tif 000351
【０６４０】
ステップ１からの化合物Ｂ３（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（１ｍＬ、３０重量％）中に溶解し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、揮発性構成成分を真空中で除去し、粗生成物を含有する残渣を精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８２３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
ステップ３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）
【化２６３】
0006596146.tif 000352
【０６４２】
ステップ２の粗生成物（３５ｍｇ）をピリジン／Ｅｔ３Ｎ（ｖ／ｖ、３／１、各１ｍＬ、３回）と共蒸発させ、次いでピリジン（０．４ｍＬ）中に再溶解した。混合物にＡｒを充填し、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を５０℃で６時間温めた。次いで、混合物を減圧で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（３×１ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中０から１０％ＭｅＣＮで１４分かけて溶出して精製することで、生成物の化合物（ＴＲ＝９．２分）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７＋Ｄ２Ｏ）：δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．２５（ｍ，１．５Ｈ），６．１５−６．１３（ｍ，０．５Ｈ），５．７２−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，４Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７＋Ｄ２Ｏ）：δ  ５６．０３（ｓ），５３．３７（ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７＋Ｄ２Ｏ）：δ  −２０５．４４（ｓ）。
【０６４３】
実施例８３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー３）
【化２６４】
0006596146.tif 000353
【０６４４】
ステップ１：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオレート）  ２，１０−ジオキシド
【化２６５】
0006596146.tif 000354
【０６４５】
実施例８２、ステップ１からの化合物Ｂ４（（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロ−テトラデシン−２，１０−ビス（チオレート）  ２，１０−ジオキシド、２１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（１ｍＬ、３０重量％）中に溶解し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、揮発性構成成分を真空中で除去し、生成物を精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８２３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
ステップ２：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−フルオロ−２，１０，１６−トリヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー３）
【化２６６】
0006596146.tif 000355
【０６４７】
ステップ１の粗生成物（３１ｍｇ）をピリジン／Ｅｔ３Ｎ（ｖ／ｖ、３／１、３×１ｍＬ）と共蒸発させ、次いで、ピリジン（０．４ｍＬ）中に再溶解した。混合物にＡｒを充填し、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた溶液を５０℃で６時間温めた。混合物を減圧濃縮し、次いでＭｅＣＮ（３×１ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中の０から１０％ＭｅＣＮで１４分かけて溶出して精製することで、生成物の化合物（ＴＲ＝１０．１分）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７＋Ｄ２Ｏ）：δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−５．８５（ｍ，３Ｈ），５．６２−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７＋Ｄ２Ｏ）：δ  ５６．０９（ｓ），５４．７５（ｓ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７＋Ｄ２Ｏ）：δ  −２０３．３３（ｓ）。
【０６４８】
下の表５中に示される実施例８４から１１６は、上の実施例７７から８３中に概説されたものと類似した手法に従って、調製物としてまたは商業的供給源から得られるものとして記載された適切なモノマーをカップリングステップにおいて用いて調製した。
【０６４９】
表５
【表６】
0006596146.tif 000356
0006596146.tif 000357
0006596146.tif 000358
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0006596146.tif 000365
0006596146.tif 000366
【０６５０】
実施例１１７および１１８：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）および２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）
【化２６７】
0006596146.tif 000367
【０６５１】
ステップ１：２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２６８】
0006596146.tif 000368
【０６５２】
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（１０５８ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を無水ＡＣＮ（３×５ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中に再溶解し、Ａｒ下、活性化４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加えることにより乾燥させた。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（４３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびピリジニウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート（２９８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いでＡＣＮ（１０ｍＬ）中に再溶解し、活性化４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加えることにより乾燥させた。３０分後、これを（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイトを含有する、先に調製した混合物に加えた。これを室温で３０分間撹拌した。反応混合物を精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１１７３．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５３】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２６９】
0006596146.tif 000369
【０６５４】
ステップ１からの反応混合物に、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミド（ＤＤＴＴ、０．２３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。これを濃縮することで生成物を含有する粗製の試料を与え、これを精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２０５．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５５】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２７０】
0006596146.tif 000370
【０６５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のステップ２からの粗生成物の溶液に、水（０．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の２，２−ジクロロ酢酸（０．６Ｍ、１５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリエチルシラン（２８ｍＬ）を加え、これを１．５時間撹拌した。次いで、ピリジン（１．４ｍＬ）を加えた。これを濃縮し、残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中の０から４３％ＡＣＮで溶出して精製することで生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７１−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６０−５．１９（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．３６（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．５５（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  −２０２．５５，−２０２．７５（ｄ，１Ｆ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６６．９１，６６．６９（２ｓ，１Ｐ）；２．６６，２．６０（２ｓ，１Ｐ）。
【０６５７】
ステップ４：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２−スルフィド
【化２７１】
0006596146.tif 000371
【０６５８】
ジフェニルホスホロクロリデート（２３７５ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を、−３０℃のピリジン（４５ｍｌ）に加えた。−３０℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（４００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。結果として得られた混合物を−３０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を精製することなく直ちに次の反応ステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
ステップ５：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２，１０−ジスルフィド
【化２７２】
0006596146.tif 000372
【０６６０】
−３０℃のステップ４からの混合物に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（１１２ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）および水（２７９μＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を０℃の水（１０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（２８０ｍｇ）の溶液中に注ぎ込んだ。これを室温で５分間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中０から２８％ＡＣＮで溶出して精製することで生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  −１９８．５１，−１９８．９８，−２００．１６（３ｓ，１Ｆ）．］＋．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６５．９０，６５．０９，６３．６４，６２．９５，５７．２６，５６．５０（６ｓ，２Ｐ）。
【０６６１】
ステップ６：ジアステレオマー（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジスルフィド（２８−６−Ａ），（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジスルフィド（２８−６−Ｂ）、および、（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジスルフィド（２８−６−Ｃ）
【化２７３】
0006596146.tif 000373
【０６６２】
室温のＡＣＮ（５ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２，１０−ジスルフィド（２６５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、揮発性構成成分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｔ３  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９  ｍｍ×２５０ｍｍ）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中５から２０％ＡＣＮで２１分かけて溶出して精製した。
【０６６３】
第一の画分（ＴＲ：８．９５分）は、（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジスルフィド（２８−６−Ａ）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝２７．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５３．９２（ｓ，１Ｐ），５２．９９（ｓ，１Ｐ）。
【０６６４】
第二の画分（ＴＲ：１０．００分）は、（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジスルフィド（２８−６−Ｂ）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
第三の画分（ＴＲ：１１．２７−１２．１６分）は、２つのジアステレオマーの混合物である（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジスルフィド（２８−６−Ｃ）を与え、これを次のステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ５３．４２（ｓ，１Ｐ），５２．１６（ｓ，１Ｐ）。
【０６６６】
ステップ７：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１および２）
【化２７４】
0006596146.tif 000374
【０６６７】
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジスルフィド（２８−６−Ｃ）（１８０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（３０％、５．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）中に溶解し、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性構成成分を減圧下で除去することで粗製の試料を与え、これをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中５から１９．５％ＡＣＮで１９分かけて溶出して精製することで、濃縮後に以下を与えた：
実施例１１７（ＴＲ：１４．８２分）：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９０．８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４８−５．３０（ｍ，１．５Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝３４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  −１９８．６６（ｓ，１Ｆ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ５３．９７（ｓ，１Ｐ），５３．４６（ｓ，１Ｐ）。
【０６６８】
実施例１１８（ＴＲ：１５．９３分）：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９０．８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  −１９８．７４（ｓ，１Ｆ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ５５．０５（ｓ，１Ｐ），５２．８７（ｓ，１Ｐ）。
【０６６９】
実施例１１９：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー３）
【化２７５】
0006596146.tif 000375
【０６７０】
ステップ１：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化２７６】
0006596146.tif 000376
【０６７１】
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジスルフィド（２８−６−Ｂ）（４５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（３０％、１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中に溶解し、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性構成成分を減圧下で除去し、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中１８から１９．５％ＡＣＮで１６分かけて溶出して精製することで、生成物（ＴＲ：１１．２２分）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９０．８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１．５Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，１３．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  −１９８．０２（ｓ，１Ｆ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ５７．８９（ｓ，１Ｐ），５５．０５（ｓ，１Ｐ）。
【０６７２】
実施例１２０：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー４）
【化２７７】
0006596146.tif 000377
【０６７３】
ステップ１：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化２７８】
0006596146.tif 000378
【０６７４】
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオレート  ２，１０−ジスルフィド（２８−６−Ａ）（４５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（３０％、１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中に溶解し、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性構成成分を減圧下で除去し、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中４から１１％ＡＣＮで１７分かけて溶出して精製することで、生成物（ＴＲ：１１．７２分）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９０．８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．３２（ｍ，１．５Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝８．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  −１９７．９２（ｓ，１Ｆ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ５９．４６（ｓ，１Ｐ），５４．４２（ｓ，１Ｐ）。
【０６７５】
実施例１２１、１２２、１２３：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）および２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２および３）
【化２７９】
0006596146.tif 000379
【０６７６】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート
【化２８０】
0006596146.tif 000380
【０６７７】
フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２３．６５ｍｌ）および水（０．１５８ｍｌ）を加えた。ピリジントリフルオロアセテート（１．１０４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合物を室温で１時間撹拌し、その時間の後にｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０．０２ｍｌ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。結果として得られた混合物をＤＣＭ（３９．９ｍｌ）中に溶解し、次いで水（０．７９８ｍｌ）を、その後にジクロロ酢酸（２．７５ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し、次いでトリエチルシラン（１３３ｍｌ、８３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、ピリジンを加え、混合物を減圧下で濃縮した。結果として得られた試料をヘキサン（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を炭酸水素アンモニウム水溶液中の０〜３５％ＭｅＣＮのグラジエント溶媒系を用いて精製した。生成物含有画分を集めて凍結乾燥することで、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネートを与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ−Ｈ］−。
【０６７８】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト
【化２８１】
0006596146.tif 000381
【０６７９】
フラスコに、Ｎ−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７１．７ｍｌ）および４，５−ジシアノイミダゾール（２．１５８ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（６．７７ｍｌ、２１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、その時間の後に混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて精製することで、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイトをもたらした。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート
【化２８２】
0006596146.tif 000382
【０６８１】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート（１．６２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ピリジントリフルオロアセテート（０．５４３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、活性化４ÅシーブおよびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（２．４０８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を含有する別のフラスコに、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および活性化４Åシーブを加え、混合物を室温で２０分間撹拌し、その時間の後に水素ホスホネート溶液を加え、ＭｅＣＮ（２×４ｍＬ）を用いて移動を完了させた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン（０．６３４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。０．０４％炭酸水素アンモニウム水溶液中５〜１００％ＭｅＣＮのグラジエント溶媒系を用いた逆相ＨＰＬＣ精製は、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネートをもたらした。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１１８７［Ｍ−Ｈ］−。
【０６８２】
ステップ４：Ｎ−｛７−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１０−オキシド−１０−スルファニル−２−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
【化２８３】
0006596146.tif 000383
【０６８３】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート（１．３４ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（２２．５４ｍｌ）および水（０．２０３ｍｌ、１１．２７ｍｍｏｌ）を、次いでジクロロ酢酸（１．１１６ｍｌ、１３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し、次いでトリエチルシラン（２８．１ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。ピリジン（５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を減圧下で濃縮した。このプロセスを２回繰り返し、次いでピリジン（３７．６ｍｌ）を、続いて２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（０．６２４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その時間の後に水（６１０μｌ、３３．８ｍｍｏｌ）を、続いて３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（２８５ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で３分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液中のＭｅＣＮのグラジエント溶媒系を用いたＨＰＬＣ精製は、Ｎ−｛７−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１０−オキシド−１０−スルファニル−２−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミドの３つの分離したジアステレオマーを凍結乾燥後にもたらし、これらの全てはＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８９９［Ｍ−Ｈ］−を示した。
【０６８４】
ステップ５：２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化２８４】
0006596146.tif 000384
【０６８５】
Ｎ−｛７−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１０−オキシド−１０−スルファニル−２−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド（１２２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の１つのジアステレオマー（最も遅く溶出する）を含有するバイアルに、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％）（２ｍＬ、１６．０７ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌し、その時間の後にこれを減圧下で濃縮した。１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液中のＭｅＣＮのグラジエント溶媒系を用いた逆相ＨＰＬＣによる精製は、実施例１２１、２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）をもたらした。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．５３（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，１８Ｈ）。
【０６８６】
ステップ４からのその他のジアステレオマーを類似した方法で処理することで、２−アミノ−９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ）−１４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，１０−ジオキシド−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの２つの追加のジアステレオマーを得た：
実施例１２２（ジアステレオマー２）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），６．４９−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。
【０６８７】
実施例１２３（ジアステレオマー３）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝１２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，１２Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，１８Ｈ）。
【０６８８】
実施例１２４、１２５および１２６：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７（１２Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１〜３）
【化２８５】
0006596146.tif 000385
【０６８９】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  フェニル  ホスホネート
【化２８６】
0006596146.tif 000386
【０６９０】
ピリジン（５ｍＬ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（６３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下、ジフェニルホスホネート（１．０７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。これを精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔ（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２８７】
0006596146.tif 000387
【０６９１】
０℃のステップ１からの反応混合物に、水（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、これを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５％、２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２（１％Ｅｔ３Ｎ）中の０〜７％ＭｅＯＨを用いて精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，０．５Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｑ，Ｊ＝２．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，０．５Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２８−５．１９（ｍ，１．５Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，０．５Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８Ｈ），２．７５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，１８Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．６７（ｓ，１Ｐ）。
【０６９２】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２８８】
0006596146.tif 000388
【０６９３】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（５４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．１１５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の２，２−ジクロロ酢酸（６％、７ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＥｔ３ＳｉＨ（１５ｍＬ）を加えた。４０分後、ピリジン（０．９０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。これを濃縮し、残渣を精製することなく次の反応ステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２８９】
0006596146.tif 000389
【０６９５】
ステップ３からの粗生成物をＡＣＮ（３×５ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（３ｍＬ）中に再溶解し、Ａｒ下、活性化４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加えることにより乾燥させた。（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（６８４．８４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３×５ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（３ｍＬ）中に再溶解し、活性化４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加えることにより乾燥させた。３０分後、これをピリジン−１−イウム（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネートを含有する、先に調製した混合物に加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこれを精製することなく次の反応ステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２９０】
0006596146.tif 000390
【０６９７】
ステップ４からの混合物に、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミド（１４４．３２ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これを濃縮し、粗生成物を精製することなく次のステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２９１】
0006596146.tif 000391
【０６９９】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のステップ５からの粗生成物の溶液に、水（１２０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の２，２−ジクロロ酢酸（６％、７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、トリエチルシラン（１５ｍＬ）を加え、これを追加で２時間撹拌した。次いで、ピリジン（０．９ｍＬ）を加え、これを濃縮した。残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．０４％）中０から９５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７４−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，０．５Ｈ），５．４６−５．２２（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６７．８４，６６．３３（２ｓ，１Ｐ）；２．６５，２．５２（２ｓ，１Ｐ）。
【０７００】
ステップ７：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−２−（２−シアノエトキシ）−１８−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０（１２Ｈ）−オレート  ２−スルフィド
【化２９２】
0006596146.tif 000392
【０７０１】
−４０℃のピリジン（３０ｍＬ）に、Ａｒ下、ジフェニルホスホロクロリデート（１７８３．７ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（３１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、ピリジン３×５ｍＬと共蒸発させたもの）の溶液を２０分かけて加えた。結果として得られた混合物を−４０℃で２０分間撹拌した。これを精製することなく直ちに次の反応ステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
ステップ８：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−２−（２−シアノエトキシ）−１８−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０（１２Ｈ）−オレート  ２，１０−ジスルフィド
【化２９３】
0006596146.tif 000393
【０７０３】
−４０℃のステップ７からの溶液に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（８３．６ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）および水（１７９ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、これを濃縮し、残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．０４％）中０から９５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７９−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．１４（ｍ，２Ｈ），６．０３−５．５６（ｍ，１．５Ｈ），５．３９−５．１０（ｍ，２．５Ｈ），４．９３−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．４３−３．９８（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６６．６０−６４．９８（ｍ，１Ｐ），５６．９５−５５．６５（ｍ，１Ｐ）。
【０７０４】
ステップ９：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７（１２Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１〜３）
【化２９４】
0006596146.tif 000394
【０７０５】
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−２−（２−シアノエトキシ）−１８−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０（１２Ｈ）−オレート  ２，１０−ジスルフィド（２６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２溶液（３０％、２０ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中０から１４％ＡＣＮで２５分かけて溶出して精製することで、２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７（１２Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの３つ（ｔｈｅｅ）のジアステレオマーを得た：
実施例１２４（ＴＲ：２２．５２分）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７１９．０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）：δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）：δ  ６０．３５（ｓ，１Ｐ），５６．８７（ｓ，１Ｐ）。
【０７０６】
実施例１２５（ＴＲ：１５．７５分）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７１９．０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１８−３．９５（ｍ，４Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ５４．８７−５１．８１（ｍ，２Ｐ）。
【０７０７】
実施例１２６（ＴＲ：１３．１７分）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７１８．８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）：δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）：δ  ６０．１５（ｓ，１Ｐ），５６．６０（ｓ，１Ｐ）。
【０７０８】
実施例１２７および１２８：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）、および、２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）
【化２９５】
0006596146.tif 000395
【０７０９】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  フェニルホスホネート
【化２９６】
0006596146.tif 000396
【０７１０】
０℃のピリジン（５ｍｌ）中のＮ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンズアミド（７７０ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ下、ジフェニルホスホネート（１．３３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。結果として得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。これを精製することなく直接次の反応ステップのために用いた。
【０７１１】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２９７】
0006596146.tif 000397
【０７１２】
０℃のステップ１からの反応混合物に、水（０．５６ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ）を５分かけて加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。これを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５％、２４ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％、２×２４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルに対するクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２（０．５％Ｅｔ３Ｎ）中の０〜１０％ＭｅＯＨを用いて精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２．５Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，０．５Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６０（ｔｄ，Ｊ＝１６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，８Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２７Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．４８（ｓ，１Ｐ）。
【０７１３】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２９８】
0006596146.tif 000398
【０７１４】
ＣＨ２Ｃｌ２（９．８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（６１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．１２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中のジクロロ酢酸（０．６Ｍ、９．８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリエチルシラン（２０ｍＬ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。次いで、ピリジン（５ｍＬ）を加え、これを濃縮した。粗生成物を次の反応ステップのために精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化２９９】
0006596146.tif 000399
【０７１６】
ステップ３の粗生成物を無水ＡＣＮ（３×３ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（３ｍＬ）中に再溶解し、活性化４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加えることにより乾燥させた。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．８２４ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を無水ＡＣＮ（３×３ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（５ｍＬ）中に再溶解し、活性化４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加えることにより乾燥させた。３０分後、これをピリジン−１−イウム（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネートを含有する、先に調製した混合物中に加えた。これを室温で撹拌し３０分間撹拌し、反応混合物を精製することなく直接次の反応ステップにおいて用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
ステップ５：ジアステレオマー（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（１１６−５−Ａ）、および、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（１１６−５−Ｂ）
【化３００】
0006596146.tif 000400
【０７１８】
室温のステップ４からの反応混合物に、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミド（１８１ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、残渣を逆相（ＡＱ−Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中の０から２８％ＡＣＮで８８分かけて溶出して精製した。
【０７１９】
所望の質量を有する第一の画分（ＴＲ＝５０分）は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（１１６−５−Ａ）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，０．５Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．１３（ｍ，１．５Ｈ），５．７９−５．５１（ｍ，３Ｈ），５．４７−５．２１（ｍ，１２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．７，１３．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．５６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，３Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６７．５６（ｓ，１Ｐ），３．０９（ｓ，１Ｐ）。
【０７２０】
所望の質量を有する第二の画分（ＴＲ＝５５分）は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（１１６−５−Ｂ）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，０．５Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，０．５Ｈ），５．７４−５．５４（ｍ，３Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６５−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６７．２９（ｓ，１Ｐ），３．０７（ｓ，１Ｐ）．
ステップ６：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛７−［（フェニルカルボニル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−オレート  １０−スルフィド
【化３０１】
0006596146.tif 000401
【０７２１】
−４０℃のピリジン（１０ｍＬ）に、Ａｒ下、ジフェニルホスホロクロリデート（６２８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（７−ベンズアミド−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ホスホロチオイル）−オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（１１６−５−Ｂ）（１１０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、ピリジン３×５ｍＬと共蒸発させたもの）の溶液を２０分かけて加えた。これを−４０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を精製することなく直ちに次の反応ステップにおいて用いた。
【０７２２】
ステップ７：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛７−［（フェニルカルボニル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−オレート  ２，１０−ジスルフィド
【化３０２】
0006596146.tif 000402
【０７２３】
−２０℃のステップ６からの混合物に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（２７．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および水（４２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。これを濃縮し、残渣を逆相（ＡＱ−Ｃ１８）クロマトグラフィーによりＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中の０から２８％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９４−８．７１（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．１７（ｍ，２Ｈ），６．０２−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６４．０５，６３．７９（２ｓ，１Ｐ）；５６．６７，５６．２７（２ｓ，１Ｐ）。
【０７２４】
ステップ８：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１および２）
【化３０３】
0006596146.tif 000403
【０７２５】
−６０℃のスチールタンク中のピリジニウム（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１０−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛７−［（フェニルカルボニル）アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−オレート２，１０−ジスルフィド（１５０ｍＬ）に、−６０℃のイソプロパノール中のアンモニア（５０ｍＬ）を加えた。リアクタを密封し、次いで、５０℃で１６時間加熱した。次いで、揮発性構成成分を減圧下で除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５０ｍＭ）中の０から５％ＡＣＮで２５分かけて溶出して精製した。
【０７２６】
実施例１２７（ＴＲ＝１７．３２分）：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファ−シクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０９．８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６３（ｄｑ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４３−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ５５．７６（ｓ，１Ｐ），５４．２６（ｓ，１Ｐ）。
【０７２７】
実施例１２８（ＴＲ＝２１．１０分）：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファ−シクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０９．８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６５−５．３５（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ５４．７４（ｓ，１Ｐ），５３．８４（ｓ，１Ｐ）。
【０７２８】
下の表６中に示される実施例１２９から２４３は、上の実施例１１６から１２８中に概説されたものと類似した手法に従って、調製物としてまたは商業的供給源から得られるものとして記載された適切なモノマーをカップリングステップにおいて用いて調製したか調製され得る。
【０７２９】
表６
【表７】
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0006596146.tif 000405
0006596146.tif 000406
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0006596146.tif 000441
【０７３０】
実施例２４４、２４５、２４６および２４７：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１〜３）、および、２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー４）
【化３０４】
0006596146.tif 000442
【０７３１】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート
【化３０５】
0006596146.tif 000443
【０７３２】
ピロール（０．０８７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネートトリエチルアミン塩（１：２）（０．３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で加えた。５分後、ＴＦＡ（０．０９６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ピリジン（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を次いで０℃で１０分間撹拌した。その時、アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル  （２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．４８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、０℃で５分かけて反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、さらに操作することなく次の反応ステップにおいて直ちに用いた。
【０７３３】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート
【化３０６】
0006596146.tif 000444
【０７３４】
ステップ１からの粗製の反応混合物に、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミド（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。その時、１−プロパノール（０．３１ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を、反応混合物にアルゴン雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を次いで外界温度まで温め、１０分間撹拌した。ＴＦＡ（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を外界温度で３０分間撹拌した。ピリジン（０．３７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を外界温度で加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で約半量まで濃縮した。混合物を次いで酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で希釈し、外界温度で３０分間撹拌した。結果として得られた懸濁液をろ過した。集めた固形物を一晩高真空下で乾燥させることで、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０７３５】
ステップ３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化３０７】
0006596146.tif 000445
【０７３６】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート（０．３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２×１０ｍＬ）と共沸させ、次いで高真空下で１時間乾燥させた。別のフラスコ中で、ジフェニルホスホロクロリデート（０．３４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）およびピリジン（１．０ｍＬ）の混合物に加えた。結果として得られた溶液を次いで−２０℃まで冷却した。この混合物に、−２０℃のピリジン（４．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）−メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  水素ホスホネート（０．３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を５分の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を次いで−２０℃で添加後１５分間撹拌した。３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（０．０６６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および水（０．１２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を次いで−２０℃の反応混合物に加えた。反応混合物を外界温度まで徐々に温めた。反応混合物を外界温度で３０分間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で約４／１量まで濃縮した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタンアミン（エタノール中３３％）（２．６３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を外界温度まで温めた。反応混合物を外界温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、粗生成物残渣を得た。粗生成物残渣を共沸（３×３０ｍＬエタノール）することで、粗生成物を得た。この物質を、水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解した。結果として得られた混合物を質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  １９×２５０ｍｍ、ＵＶ  ２１５／２５４ｎｍ、ＳＩＭネガティブＭＳモニタリング質量７０９によるフラクショントリガー；移動相＝水中１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート／アセトニトリルのグラジエント、４０分かけて２〜３０％アセトニトリル）により精製することで、２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの４つのジアステレオマーを得た。
【０７３７】
実施例２４４：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）：ＴＲ＝１７．７分。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ−Ｈ］−。
【０７３８】
実施例２４５：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）：ＴＲ＝２１．９分。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．１９（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０７３９】
実施例２４６：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー３）：ＴＲ＝２３．８分。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７４０】
実施例２４７：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー４）：ＴＲ＝２６．４分。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０７４１】
下の表７中に示される実施例２４８から２５６は、上の実施例２４４から２４７中に概説されたものと類似した手法に従って、調製物としてまたは商業的供給源から得られるものとして記載された適切なモノマーをカップリングステップにおいて用いて調製した。
【０７４２】
表７
【表８】
0006596146.tif 000446
0006596146.tif 000447
0006596146.tif 000448
【０７４３】
表８中の実施例２５７から２５９は、実施例２４４から２４７について上で記載されたものと類似した手法に従って、調製物としてまたは商業的供給源から得られるものとして記載された適切なモノマーヌクレオシドを用いて、次の追加の代表的処理を最終ステップとして使用して作った：試料（０．１２ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた混合物をカラム中のイオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ２水素型、１００〜２００メッシュ、１．５ｇ、１０ｍＬの水で予備洗浄、次いで化合物のロードを行う前にカラム内にパック）に付した。ロードした混合物が完全にカラムに吸収されたら、カラムを次いで追加の水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶出液を凍結乾燥することで、生成物を得た。
【０７４４】
表８
【表９】
0006596146.tif 000449
【０７４５】
あるいは、上の実施例１１７〜１４２、１４４〜１５２、１７２、１７４および２４４〜２４７は、上の例８１から８３について記載されたものと同様の手法を用いて作った。
【０７４６】
実施例２６０：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化３０８】
0006596146.tif 000450
【０７４７】
ステップ１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−（（トリエチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト
【化３０９】
0006596146.tif 000451
【０７４８】
０℃のＤＭＦ（８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１１６ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（７８０ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２００ｍｇの活性化モレキュラーシーブ４Åおよび１ｍｌの無水ＣＨ３ＣＮ中の２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（５７２ｍｇ、２．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で５時間撹拌し；クロロトリエチルシラン（４０１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を直接次のステップに進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ−Ｈ］−。
【０７４９】
ステップ２：Ｏ−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−（（トリエチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）Ｏ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）Ｏ−（２−シアノエチル）ホスホロチオエート
【化３１０】
0006596146.tif 000452
【０７５０】
ステップ１の生成物の溶液に、Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（５００ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（８９５ｍｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＤＴＴ（５６８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製することで、Ｏ−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−（（トリエチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）Ｏ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）Ｏ−（２−シアノエチル）ホスホロチオエートを与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
ステップ３：Ｏ−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）Ｏ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）Ｏ−水素ホスホロチオエート
【化３１１】
0006596146.tif 000453
【０７５２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のステップ３からの混合物（５２０ｍｇ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．１４０ｍＬ、１．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製することで、Ｏ−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）Ｏ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）Ｏ−水素ホスホロチオエートを与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
ステップ４：Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
【化３１２】
0006596146.tif 000454
【０７５４】
Ｏ−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）Ｏ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）Ｏ−水素ホスホロチオエート（２５０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（８０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（３×１０ｍｌ）と共沸させ、高真空下で３０分間乾燥させた。
【０７５５】
上の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）およびアセトニトリル（７ｍＬ）中に溶解し、２００ｍｇの活性モレキュラーシーブ４Åおよび１ｍｌ無水ＣＨ３ＣＮ中の２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１２８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後に１Ｈ−テトラゾール（１０９ｍｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間静置し、ＤＤＴＴ（９５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続け、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより、１％ＥＴ３Ｎを含有する０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製することで所望の生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８８３［Ｍ−Ｈ］−。
【０７５６】
ステップ５：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化３１３】
0006596146.tif 000455
【０７５７】
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）（２ｍｌ、１４．００ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブ内に封じた。反応混合物を５０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  １５０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）を用いて、ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製することで、所望の生成物を与えた。生成物画分の凍結乾燥は、２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］−ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンを供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ−ｄ２，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．２３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（３Ｈ，ｍ）．３１Ｐ  ＮＭＲ：（Ｈ２Ｏ−ｄ２，２０２ＭＨｚ）：δ  ５２．１，５２．２。
【０７５８】
実施例２６１、２６２、２６３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１２ａ−エチニル−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１〜３）
【化３１４】
0006596146.tif 000456
【０７５９】
ステップ１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト
【化３１５】
0006596146.tif 000457
【０７６０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（１９０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）および３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（９５％）（３７３ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（１３７ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｈ−テトラゾール（１５．７７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、２時間続けた。３００ｍｇの活性化モレキュラーシーブ４Åを加え、室温で２時間撹拌を続けた（ｃｏｎｔｕｎｅｄ）。反応物を次のステップに直接進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７５４［Ｍ−Ｈ］−。
【０７６１】
ステップ２：Ｎ−｛７−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１０−ビス（２−シアノエトキシ）−１２ａ−エチニル−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
【化３１６】
0006596146.tif 000458
【０７６２】
−７８℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１４ｍＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＴＭＳ−Ｃｌ（０．０７０ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、０℃まで１時間以内で温めた。次いで２００ｍｇの活性化モレキュラーシーブ４Åを加え、室温で２時間撹拌を続けた。混合物を０℃まで冷却し、ステップ１の生成物（３９４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（−０℃まで予備冷却）に移し、その後、１Ｈ−テトラゾール（１９１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで徐々に温め、室温で２時間撹拌した。ろ過して固形物を除去した。３ｍｌＤＭＦで洗浄した後、合わせたろ液に追加の１Ｈ−テトラゾール（１９１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。
【０７６３】
反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製することで、同じ分子量を有する２つの所望の画分を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
ステップ３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１２ａ−エチニル−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化３１７】
0006596146.tif 000459
【０７６５】
Ｎ−｛７−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１０−ビス（２−シアノエトキシ）−１２ａ−エチニル−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド（ステップ２からのより早い画分）（３０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中の７．０Ｍアンモニア（２ｍｌ、１４．００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブ内に封じた。混合物を５０℃まで加熱し、８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  １５０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）を用いて、ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製した。生成物画分の凍結乾燥は、２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１２ａ−エチニル−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンをビス−トリエチルアミン塩として供給した。
【０７６６】
実施例２６１（ジアステレオマー１）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７３２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ−ｄ２，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．４７−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１４−４．０２（３Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．３１Ｐ  ＮＭＲ：（Ｈ２Ｏ−ｄ２，２０２ＭＨｚ）：δ  ５３．７，５４．０。
【０７６７】
ステップ４：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１２ａ−エチニル−１６−フルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化３１８】
0006596146.tif 000460
【０７６８】
Ｎ−｛７−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−２，１０−ビス（２−シアノエトキシ）−１２ａ−エチニル−１６−フルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド（ステップ２からの遅い画分、６５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中の７．０Ｍアンモニア（２ｍｌ、１４．００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブ内に封じ、５０℃まで加熱し、８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  １５０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）を用いて、ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製することで、生成物画分の凍結乾燥野跡に２つの追加のジアステレオマーを与えた。
【０７６９】
実施例２６２（ジアステレオマー２）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７３２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ−ｄ２，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｓ），５．３５−５．３３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．０Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．３１Ｐ  ＮＭＲ：（Ｈ２Ｏ−ｄ２，２０２ＭＨｚ）：δ  ５４．７，５９．８。
【０７７０】
実施例２６３（ジアステレオマー３）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７３２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ−ｄ２，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ），４．０９−４．００（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．３１Ｐ  ＮＭＲ：（Ｈ２Ｏ−ｄ２，２０２ＭＨｚ）：δ  ５３．１，５４．９。
【０７７１】
実施例２６４および２６５：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１８−トリヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，９，１１，６，２，１０］テトラオキサチアジホスファシクロテトラデシン−７（１２Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）、および、２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１８−トリヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，９，１１，６，２，１０］テトラオキサチアジホスファシクロテトラデシン−７（１２Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）
【化３１９】
0006596146.tif 000461
【０７７２】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ホスホネート
【化３２０】
0006596146.tif 000462
【０７７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ホスホネート（７５０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の２，２−ジクロロ酢酸（０．６Ｍ、１１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＥｔ３ＳｉＨ（４．００ｍＬ）を加えた。１時間後、ピリジン（１２３２ｍｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）を加え、これを濃縮することで粗製の試料を与え、これを次の反応ステップのために精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ホスホネート
【化３２１】
0006596146.tif 000463
【０７７５】
ステップ１からの粗製の試料をＡＣＮ（３×２ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（３ｍＬ）中に再溶解し、活性化４Åモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）を加えることにより乾燥させた。（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．８４３ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）もＡＣＮ（３×１ｍＬ）と共蒸発させ、ＡＣＮ（３ｍＬ）中に再溶解し、活性化４Åモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）を加えることにより乾燥させた。３０分後、これをピリジン−１−イウム  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ホスホネートを含有する、先に調製した混合物に加えた。反応混合物を次の反応ステップにおいて精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ホスホネート
【化３２２】
0006596146.tif 000464
【０７７７】
ステップ２からの反応混合物に、室温で、２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（０．２３４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、これを４０分間撹拌した。これを濃縮することで粗生成物を与え、これを次のステップのために精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ホスホネート
【化３２３】
0006596146.tif 000465
【０７７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中のステップ３からの粗生成物に、水（１５６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の２，２−ジクロロ酢酸（０．６Ｎ、１０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、トリエチルシラン（４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４０分間続けた。ピリジン（１２３２ｍｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮し、残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中０から９５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８０】
ステップ５：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，９，１１，６，２，１０］テトラオキサチアジホスファシクロテトラデシン−１０（１２Ｈ）−オレート  ２−オキシド
【化３２４】
0006596146.tif 000466
【０７８１】
−４０℃のピリジン（２０ｍＬ）に、Ａｒ下、ジフェニル  ホスホロクロリデート（１．２８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。−４０℃の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ホスホネート（２５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、ピリジン３×１０ｍＬと共蒸発させたもの）の溶液を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を精製することなく直ちに次の反応ステップのために用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
ステップ６：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，９，１１，６，２，１０］テトラオキサチアジホスファシクロテトラデシン−１０（１２Ｈ）−オレート  ２−オキシド  １０−スルフィド
【化３２５】
0006596146.tif 000467
【０７８３】
ステップ５からの室温の反応混合物に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（１２１ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で４０分間撹拌した後、水（４３１ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（５ｍＭ）中０から９５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ５４．９１，５４．６１（ｍ，１Ｐ），δ−６．０８，−６．４８（ｍ，１Ｐ）。
【０７８４】
ステップ７：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，９，１１，６，２，１０］テトラオキサチアジホスファシクロテトラデシン−２，１０（１２Ｈ）−ジオレート  ２−オキシド  １０−スルフィド
【化３２６】
0006596146.tif 000468
【０７８５】
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，９，１１，６，２，１０］テトラオキサチアジホスファシクロテトラデシン−１０（１２Ｈ）−オレート  ２−オキシド  １０−スルフィド（１９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中のメチルアミンの溶液（３０％、１ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、これを濃縮することで、生成物を含有する粗製の試料を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
ステップ８：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１８−トリヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，９，１１，６，２，１０］テトラオキサチアジホスファシクロテトラデシン−７（１２Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化３２７】
0006596146.tif 000469
【０７８７】
ステップ７からの粗生成物を、ピリジン（５ｍＬ）中にＡｒ下で懸濁した。混合物にＥｔ３Ｎ（１８６４ｍｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（７４２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を５０℃まで１６時間加熱した。次いで、これを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ）中０から１４％ＡＣＮで１６分かけて溶出して精製することで、濃縮後に２つの生成物を与えた。
【０７８８】
実施例２６４：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１８−トリヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，９，１１，６，２，１０］テトラオキサチアジホスファシクロテトラデシン−７（１２Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）：ＴＲ：１１．００分。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．１１−５．９７（ｍ，２Ｈ），５．９２−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ５２．０６（ｓ，１Ｐ），δ−０．８６（ｓ，１Ｐ）。
【０７８９】
実施例２６５：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１８Ｓ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１８−トリヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドヘキサヒドロ−１４Ｈ−１５，１２ａ−（エポキシメタノ）−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，９，１１，６，２，１０］テトラオキサチアジホスファシクロテトラデシン−７（１２Ｈ）−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）：ＴＲ：１２．３２分。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．１３−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．１１−５．９７（ｍ，２Ｈ），５．９２−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１２１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ５４．８８（ｓ，１Ｐ），δ−０．９７（ｓ，１Ｐ）。
【０７９０】
下の表９中に示される実施例２６６から２７２は、上の実施例２６４および２６５について概説されたものと類似した手法に従って、調製物としてまたは商業的供給源から得られるものとして記載された適切なモノマーヌクレオシドを用いて、調製した。
【０７９１】
表９
【表１０】
0006596146.tif 000470
0006596146.tif 000471
0006596146.tif 000472
【０７９２】
実施例２７３および２７４：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）、および、２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）
【化３２８】
0006596146.tif 000473
【０７９３】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化３２９】
0006596146.tif 000474
【０７９４】
粗製の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（実施例２４４〜２４７、ステップ１の生成物、粗生成物、推定０．７５ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、デカン中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５．５Ｍ、０．４８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを０℃まで冷却し、水（２ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（５５３ｍｇ）の溶液を緩徐に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで濃縮することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２０８．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０７９５】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート
【化３３０】
0006596146.tif 000475
【０７９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のステップ１からの粗生成物の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の水（１３０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）および２，２−ジクロロ酢酸（０．７７ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、トリエチルシラン（２０ｍＬ）を加え、撹拌を２時間続けた。ピリジン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．０４％）中０から９５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．０８（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝３２．７，１４．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２１−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．４５（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，３Ｈ），４．７１−４．５４（ｍ，６Ｈ），４．４７−４．２３（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝３１．１，５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，１３Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．５５，−１．３３，−３．０９，−３．１１，−１５５．８９。
【０７９７】
ステップ３：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート２−オキシド
【化３３１】
0006596146.tif 000476
【０７９８】
ピリジン（５０ｍＬ）に、Ａｒ下、ジフェニルクロロホスフェート（２．６６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。これを−４０℃で冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル  ホスホネート（４５０ｍｇ、４９６ｍｍｏｌ、ピリジン３×５ｍＬと共蒸発させたもの）の溶液を２０分かけて滴下して加えた。結果として得られた混合物を−４０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を精製することなく次の反応ステップにおいて直ちに用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
ステップ４：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２−オキシド  １０−スルフィド
【化３３２】
0006596146.tif 000477
【０８００】
−４０℃のステップ３の反応混合物に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（３２．７６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および水（１２５ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．０４％）中０から９５％ＡＣＮで溶出して精製することで、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８１−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．６３−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１０（ｍ，５Ｈ），７．７３−７．５６（ｍ，７Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．５６（ｍ，４Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．４６（ｍ，１１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝２２．５，６．９Ｈｚ，９Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，３Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６２．４１，５６．８４，５６．２９，−３．１４，−３．３５，−４．７７，−５．０６，−６０．８４。
【０８０１】
ステップ５：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１および２）
【化３３３】
0006596146.tif 000478
【０８０２】
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−｛６−［（フェニルカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝オクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−オレート  ２−オキシド  １０−スルフィド（３８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０％、３０ｍＬ）中のＭｅＮＨ２溶液中に溶解し、結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ）により、ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＭ）中４から１０％ＡＣＮで２０分かけて溶出して精製した。
【０８０３】
実施例２７３：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー１）：ＴＲ＝１０．１０分。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９３．０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．７４（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．５３（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ６２．３０１（ｓ，１Ｐ），０．９７６（ｓ，１Ｐ）。
【０８０４】
実施例２７４：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（ジアステレオマー２）：ＴＲ：１４．２７分。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９２．９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３５−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．８７（ｍ，３Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５５．０９６（ｓ，１Ｐ），−２．７３１（ｓ，１Ｐ）。
【０８０５】
下の表１０中に示される実施例２７５から２８８は、上の実施例２７４および２７５中に概説されたものと類似した手法に従って、調製物としてまたは商業的供給源から得られるものとして記載された適切なモノマーヌクレオシドを用いて、調製した。
【０８０６】
表１０
【表１１】
0006596146.tif 000479
0006596146.tif 000480
0006596146.tif 000481
0006596146.tif 000482
0006596146.tif 000483
【０８０７】
実施例２８９：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２，１０−ジスルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化３３４】
0006596146.tif 000484
【０８０８】
ステップ１：Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−オキシド−１０−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
【化３３５】
0006596146.tif 000485
【０８０９】
Ｏ−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）Ｏ−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）Ｏ−水素ホスホロチオエート（実施例２６１、ステップ３の生成物、１００ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（３１．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（３×１０ｍｌ）と共沸させ、高真空下で３０分間乾燥させた。
【０８１０】
上の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）およびアセトニトリル（７ｍＬ）中に溶解し、２００ｍｇの活性ＭＳ  ４Åおよび１ｍｌの無水ＣＨ３ＣＮ中の２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（５１．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後に１Ｈ−テトラゾール（４３．４ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間静置し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．０Ｍ）（０．０７４ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続け、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製することで、所望の生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１１】
ステップ２：２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化３３６】
0006596146.tif 000486
【０８１２】
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−１５，１６−ジフルオロ−１０−ヒドロキシ−７−｛２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−オキシド−１０−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（９０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）（２ｍｌ、１４．００ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブ内に封じた。混合物を５０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、質量分析計直結型の逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  １５０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８）を用いて、ＭｅＣＮおよび１００ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート水溶液を使用したグラジエント溶媒系を用いて精製することで、３つの所望のジアステレオマーを与えた。生成物画分の凍結乾燥は、２−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジフルオロ−２，１０−ジヒドロキシ−２−オキシド−１０−スルフィドオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンを供給した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ−ｄ２，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｓ），４．１５−４．３０（３Ｈ，ｍ）．３１Ｐ  ＮＭＲ：（Ｈ２Ｏ−ｄ２，２０２ＭＨｚ）：δ  −１．６，５２．１。
【０８１３】
実施例２９０：２−アミノ−９−［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキシド−１４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０−ジスルファニルオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化３３７】
0006596146.tif 000487
【０８１４】
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−ヒドロキシオクタヒドロ−１２Ｈ−５，８−メタノフロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオレート）  ２，１０−ジオキシド（実施例８６、５．０ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）に、リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６．８、５０ｍＭ、０．５ｍＬ）およびアデノシン一リン酸デアミナーゼ（３ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌したままにし、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１００ｍＭ）中１〜１０％ＭｅＣＮ）により精製することで、標題の化合物をジアンモニウム塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ：（２０２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ５５．７８（ｓ），５２．４４（ｓ）。
【０８１５】
下の表１１中に示される実施例２９１から３４８は、上の実施例２９０中に概説されたものと類似した手法に従って、指示された出発化合物（「標準化合物」）から調製した。
【０８１６】
表１１
【表１２】
0006596146.tif 000488
0006596146.tif 000489
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【０８１７】
生物学的評価
実施例中に記載される個々の化合物は、ＳＴＩＮＧ生化学的［３Ｈ］ｃＧＡＭＰ競合アッセイ（ＨＡＱまたは野生型（ＷＴ）ＳＴＩＮＧのいずれかを用いたもの）において２０ｕＭ以下のＥＣ５０でのＳＴＩＮＧタンパク質への結合を実証することにより、およびＴＨＰ１細胞アッセイ中のＩＦＮ−β分泌において３０ｕＭで５％以上強い発光誘導を伴うインターフェロン産生を実証することにより、ＳＴＩＮＧアゴニストとして定義される。下の方法は、これらのアッセイの各々を記述している。
【０８１８】
［３Ｈ］−ｃＧＡＭＰ合成
８０ｍＭ  ｔｒｉｓ  Ｃｌ、２００ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２０ｍＭ  ＮａＣｌを含有する２．３ｍＬのバッファー溶液、続いて０．３２ｍＬの１０ｍＭ  ＧＴＰ水溶液を、プラスチックの５０ｍＬ  ＡＭＩＣＯＮチューブに加えた。０．５ｍＬ  Ｈ２Ｏ中［３Ｈ］ＡＴＰ（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、４５ｍＣｉ）の溶液を次いで加え、その後に１ｍＬの１ｍｇ／ｍＬ  ＤＮＡの溶液（ニシン精巣アクティベーターＤＮＡ、Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ６８９８）および５３ｕＬの４７ｍＭ  ｃＧＡＳ酵素溶液を加えた。追加のＨ２Ｏを加えて、全量を１０ｍＬにした。
【０８１９】
反応物を３７℃で２時間撹拌し、次いでＡｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−１５  １０Ｋ遠心チューブに直接加え、４，０００ｇで１時間回転させた。集めた溶液を次いでｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ  Ｍｏｎｏ  Ｑカラム上で次の移動相を用いて精製した：
Ａ：０．０５Ｍ  ＴｒｉｓＣｌ  ｐＨ８．５、１Ｍ  ＮａＯＨで調整
Ｂ：０．０５Ｍ  ＴｒｉｓＣｌ、０．５Ｍ  ＮａＣｌ  ｐＨ８．５、１Ｍ  ＮａＯＨで調整
グラジエント：１００％Ａ  ５分間、その後に２５分かけて５０：５０（Ａ：Ｂ）へのリニアグラジエント、３ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０８２０】
集めた生成物画分をプールし、バッファーＡで全量を３０ｍＬに調整した。全収量１５．５ｍＣｉの［３Ｈ］ｃＧＡＭＰを、９８．０％の放射化学的純度で、２１．５Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能で単離した。
【０８２１】
ｃＧＡＳ酵素
ヒトｃＧＡＳ酵素（１６１−５２２残基）を発現するように組換えＤＮＡベクターを化学合成した。発現および精製を助けるため、そのアミノ末端はヘキサヒスチジンタグ、ＳＵＭＯタグおよびＴＥＶ切断部位を含有する。組換え酵素をＲＯＳＥＴＴＡ（商標）２（ＤＥ３）  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  Ｃｅｌｌｓ（Ｎｏｖａｇｅｎ）中で過剰発現させた。ＨＩＳ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＨＦ  Ｎｉｃｋｅｌ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（Ｓｉｇｍａ）を用いてアフィニティー精製を行い、その後にＨｉ−Ｌｏａｄ  ２６／６０  ＳＵＰＥＲＤＥＸ２００  ｐｒｅｐグレードカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてサイズ排除クロマトグラフィーを行った。画分をプールし、濃縮し、液体窒素中で瞬間凍結させ、研究用途のために必要とされるまで−８０℃で保存した。
【０８２２】
実施例３４９：３Ｈ−ｃＧＡＭＰフィルトレーション結合アッセイ（ＨＡＱ  ＳＴＩＮＧ）
化合物がＳＴＩＮＧに結合する能力は、ヒトＳＴＩＮＧ受容体膜についてのトリチウム標識ｃＧＡＭＰリガンドとの競合能により、放射性フィルター結合アッセイを用いて定量される。結合アッセイは、社内調製の完全長ＨＡＱ  ＳＴＩＮＧを過剰発現するトリコプルシア・ニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ  ｎｉ）細胞膜（Ｔ．ｎｉ；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｃａｔ  ＃  ９４−００２Ｆ、ｗｗｗ．ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）から得られるＳＴＩＮＧ受容体を使用し、トリチウム標識ｃＧＡＭＰリガンドもまた社内で精製される。
【０８２３】
基本的なＨＡＱ  ＳＴＩＮＧフィルトレーションアッセイのプロトコールは次のとおりである：
化合物は、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＳＴＡＲＰｌｕｓ  ＣＯＲＥにより、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃  ６５１２０１）内で、１：３  十点用量応答方式を用いて、連続的に用量設定された。化合物調製後、２．２ｕｇ／ｍｌの作業濃度のＳＴＩＮＧ膜（配列番号２）を、濃縮膜をアッセイバッファー（１×ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃  ＳＨ３００２８．０２）中に希釈し、マニュアル組織ホモジナイザー（Ｗｈｅａｔｏｎ、＃  ３５７５４６）を用いてダンス型ホモジナイズを７回行うことにより調製した。１４８ｕＬの調製膜を次いで９６ウェルのディープウェルポリプロピレンプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃  １２−５６６−１２１）の各ウェルに手作業で加えた。膜添加に続いて、２ｕＬの用量設定された試験化合物、ＤＭＳＯ対照（Ｓｉｇｍａ  ＃  ２７６８５５）またはコールドのｃＧＡＭＰ対照（社内調製）のいずれかを、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて適切なウェルに加えた。化合物および膜を次いで室温で６０分間プレインキュベ菣袃臣讂臣ꢁ臣膀賥袐觧꺁뗧袐苣뎹ꇨ隌臣鮁臣芀맥ꆡ賥ꮁ뛧蒁臣膀볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯₽莽裢Ꞽ볯궼볯ꪃ苣뎃菣銂苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣궸臣貸蟩馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꫨ붣臣膀볯邼뷯겼臣鎁臣鲽ꗦꢔ苣袃菣꾂苣ꆬ臣ꞁ苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ触鲽ꗦꞁ諥袁臣芀菣것菣袃苣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀郥ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣꺁蛥릮觧銂곦蒁臣膀볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯邃菣閃苣벃苣馂臣龁볯辽뷯뒼뷯莽†볯膽뷯袽볯ꦼ볯₩ꎼ뷯貽뷯₌ꢼ뷯銽뷯薽뷯钽뷯銽볯ꚼ뷯鎽뷯薽뷯ₒ뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯膀볯₃ꊼ볯銼볯馼볯邼볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣馼볯Ꚃ苣ꮃ†볯ꚼ볯ꊼ菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣袼볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯膀볯₃隼볯邼볯銼볯邼볯銂胩鞁臣趂臩鞁臣芀菣ꎂ菣뾂菣鞃菣벃菣銂곦蒁臣閼볯莄臣鎼볯蚈雩膀諥Ꞝ볯랼볯ꪂ菣隃菣銂铧蒁臣뺹蟧閁臣膀臣꺁뻥ꮁ볯邼뷯겼臣떼뷯钽뷯趽뷯₁Ꞽ뷯貽뷯ꚼ苣뎃菣것菣袃苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁臣芀郥趏뿥Ꚃ苣ꮃ臣ꒁ臣ꚁ臣袃菣膃苣ꂃ菣馃菣銂볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯ₒ뒼뷯邽볯辽뷯躽뷯鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣銂铧蒁臣ꆬ臣ꞁ룦骮臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†꿥ꞅ臣뺯臣讂귦辦賥꺁뻥膀껦颭铦蒰菨꺁蟩銂룦骮臣讂臣ꢁ臣袂苣膀郥隌郥ꦉ뿦ꚺ臣ꒁ臣ꚁ菣벃苣뎃菣뮴胦銂껧몇臣龁胣隌郥ꦉ뿦ꚺ臣뺯闦ꮁ꿥馁苣醃菣뮂菣袃듦Ꞁ臣鞃菣莃菣꾁胣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂껧몇臣讂臣膂臣钼裢醃菣ꆃ菣뾂菣ꢔ蟩鲿귧릖꣧込臣ꦁ郥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肜뗧蒚臣趏뿥ꆝ믤꾁룤꺁臣誁苣ꞁ臣ꎁ臣骼戼㹲㰊䥄���胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㤵ㄶ㘴琮晩㸢〰㘰㤵ㄶ㘴琮晩ꃂ〰㔰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ鎨臣龁賥袐觧莿뫥꾁胣銼볯躼볯邼볯膀볯鎼볯躼볯邼胣銼볯銼볯邼胣邼볯鞼볯邼胣邼볯銼볯鞼胣邼볯邼볯銼胣邼볯邼볯鞼胣邼볯邼볯馼胣邼볯邼볯鎼臣袂臣邼볯邼볯醼볎볯ꞁ臣誂胣鎁苣꾁볯躼볯薼臣议귥꒼볯뎼볯銂볤蚁苣꺁臣芁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貮藥랕볯뒼볯꺼볯袼볯ꆼ볯覼苣ꒂ菣릂臣鲽裦㲐甯㰾牢ਾ†볯뒼볯꺼볯Ꚃ苣ꮃ苣銂胣蚘駨내菨邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣뮳苣ꢔ臣ꚁ뷤邈臣龁胣릂菣覃菣蚃菣뮃菣ꮃ苣骃菣肃볯뎼뷯辽뷯辽뷯钽뷯銽뷯₁蚽뷯閽뷯覽뷯薽뷯蒽뷯覼볯蚽볯醼듧麃볯ꮼ뷯趽뷯芽뷯辽볯ꦼ뷯莽볯覼苣膀諦龔觧ꪳ苣ꮐ臣ꪁ臣뎼뷯銈볯邼볯ꦼ볯₩뎼볯궼鿥난볯겼뷯蚽뷯뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯薽뷯ₓ莼†볯邼볯邼볯邼볯颼볯궸臣貸蟩鞁臣膀볯薽볯ₕ莽뷯貽뷯鎽볯趽뷯ꮁ臣龁胣내菨뢇뿦늶苣ꚇ郧鞁臣隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣꺁郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣袼볯趽볯込苣Ꞃ菣膀郥袨볯薽볯ₖ莽뷯貽뷯鎽볯膀듧麃苣醰臣辁臣节볯邼裥鎖믤肝臣鮁臣芀臣꺁雩ꮁ胣閼볯邼뷯螽臣ꢼ볯놼†볯뒼볯꺼볯뮼볯뒼볯꺼볯袼볯銈볯鞼볯覼볯鞼볯ꢼ볯Ꞽ볯鎼볯ꆼ볯ꢼ볯鎼볯늼볯늼볯馼볯놼裢Ꞽ볯銈볯隽뷯뒼뷯螽裢Ꞽ볯銈볯늼볯鎼볯銈볯ꦼ볯颼볯邽볯ꆼ볯醼볯₽꒼볯ꆼ볯Ꞽ뷯躽뷯鞽뷯骽苣릂苣ꂃ郥邈볯ꢁ胣醼볯캐겼†볯薽뷯貽뷯薽뷯钽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꦼ†볯薽뷯螽뷯躽뷯袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽†볯₃醼볯鎼볯銼볯邼볯覼臣袂臣醼볯邼뷯螽臣Ꚃ苣ꮃ苣ꢪꃦꊼ뷯鎽뷯ꊼ뷯莽†볯躼볯膀뷯銈뷯膽뷯袽볯莽뷯覽볯₡꒼뷯貽뷯钽뷯蒽†볯覽뷯薽뷯銽뷯骽뷯蒽†볯膽뷯閽뷯辽뷯覽뷯閽뷯ₓ꒼볯ꆼ볯ꖼ뷯邽뷯薽뷯鎽뷯辽뷯₎뎼뷯鎽뷯薽뷯鎽†볯₃馼볯銈볯邼볯覼苣ꮐ鳦馁苣醼뷯겼†볯蚽裢馼볯邼볯ꦼ†볯ꚼ볯릟鳥ꢁ苣袐苣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂胣醼뷯겼臣뎂菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃菣莃苣릂苣讧꿧鞁臣芀菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃럦袐觧銂볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣閁臣龁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃룤꺁믤肝듧麃臣覂鿥난苣辩苣讁臣꒙軥鞁胣醼뷯겼臣袃菣뎃苣閃苣꾂苣ꞃ菣랷郥ꦉ苣ꂊ臣袼볯趽볯込苣Ꞃ菣覼胣鞃菣벃菣銂볯鞼蓢꺁諥뾹苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃蛥ꮁ뷧蒁臣芀뿧ꖗ胣醼뷯겼臣뎼뷯銈볯邼볯ꦼ볯₩뎼볯궼鿥난볯鞊铧ꦉ돨ꪁ臣覼苣隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣꺁郥Ꚃ苣ꮃ臣���ꂊ臣龁胣릟鳥뮷諥貾胣내菨銂볯鞼蓢ꞁ볯鲀볯ꖗ雩膀볯꺼볯袼藩鞈闧랏볯覼臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂臣ꢁ臣膀볯邼苣ꒂ菣릂苣袃菣꾂苣鲽裦鞁臣芀볯醼苣ꒂ菣릂苣袃菣꾂苣鲽裦馁苣龁苣膀볯躼볯趽볯꺁볯邼苣ꒂ菣릂룤薸苣膀볯캕螽볯趽볯늂菣뾂菣ꒂ苣뎃볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯₎莼볯閼볯醼볯邼볯銼볯銂郥覜臣讂볯蚽裢馼볯邼볯ꦼ†볯ꚼ볯릟鳥궸볯邼뷯겼臣龄鿦鞁臣蒁臣蒁볯蚽볯醼듧麃볯龄鿦趉韦ꮁ볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵‾莽뷯貽뷯鎽볯趽볯꺁꿥ꚺ臣궒꣧鞁胣肸駦趀諥閁臣龁苣꺁볯ꮁ諥袁臣芀蓦鎟듧麃苣ꆬ臣ꞁ胣醼볯邼뷯邽뷯ꞁ賦ꢁ臣鞁臣貁苣袼볯뒼볯₲ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽†볯閽뷯钽뷯钽뷯辽뷯₎ꦼ뷯蚽뷯銽뷯ₓꢼ볯₴莼볯ꪼ볯醼볯覼胣銼볯莄臣鎼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯ꖗ鯧膀볯醼鿥誤觧銂볯覽볯薽뷯貽†볯늼볯ꊼ뷯莽뷯趽뷯躽†볯辽뷯貽뷯薽뷯ₒ겼뷯蚽뷯₅뎼뷯覽뷯躽뷯薽뷯ₓ莼†볯颼볯閼볯隼볯銂铧蒁臣ꮂ苣뎃菣鞁胣龄鿦貁뗨趁臣蒁苣鎁臣銂ꋧ趪臣龁볯내菨떂苣몂臣龄鿦鞁臣蒁臣蒁듧麃苣誂觢鎼볎뷯Ꞥ臣辁胣龔귥螎臣蒴볯閼胣馼볯薼볯芀鿥誤觧銂볯邼뷯겼苣讃苣ꮃ菣ꖃ菣隃룤ꮁ鯥躏臣膀볯邼볯邼韃뷯ꞁ볯邼裥鎖胣钼蓢ꞁ臩莿裥ꊛ臣龁胣낼볯Ꚃ苣ꮃ苣誸룦銂臣貂臣ꪁ볯邼뷯貽臩莿菣ꖃ菣隃臣ꢳ臣ꞁ裥醁臣膀껦ꎁ臣낼볯내菨骃菣莃菣銂铧蒁臣膀菣궂菣궃苣ꒂ菣릂蓦鎟飦ꮙ듧麃볯ꊼ뷯莽뷯貽뷯隽뷯銽뷯鎽†볯躽뷯薽뷯钽뷯蒽†볯躽뷯薽뷯钽†볯薽뷯貽胣ꊼ볯ꦼ볯覼苣膀ꓧ薆臣邃菣螃菣袃臣龁볯꾼볯ꮁ뻥ꎁ臣鲽裦鞁臣芀볯邼볯놆룤뮴賥ꚼ볯뎼胣醼볯薼볯궼볯꾼볯뎼뷯螽뷯膽†볯꒼볯隼볯邼볯誁苣뎁볯캕螽볯趽뷯늂菣뾂菣ꒂ苣뎃苣ꮐ苣뎼뷯銈볯邼볯ꦼ볯₩뎼볯궼鿥난苣ꮐ鳦馁苣趇뗧鶿귥릟鳥銂ꓧ薆臣뾪ꏨ鞁胣뾽铧뒛觥ꮁ볯躼볯銼볎볯閃苣ꮃ苣벃苣骀臣ꚁ믦貏臣龁胣낼볯내菨骃菣莃菣銂볯薽볯ₗ莽뷯貽뷯鎽볯趽뷯꺁꿥ꚺ臣趆蟦膿臣膀苣ꦃ苣ꪂ菣ꒂ苣ꮃ蛥ꮁ裥ꢳ臣龁볯醼뷯겼볯邃苣ꊂ菣覼胣꾂菣ꒂ苣邃苣ꊂ菣銂볯銽볯ꚼ뷯辽뷯钽뷯뮂菣閃菣벃苣벃蛥ꮁ裢颼볯莄臣肸駦꺽臣膀뿧ꖗ胣랕鳦鶿귥꺁臣膂臣늶뷤銪듧ꮁ꟧鞁臣芀볯銼苣ꒂ菣릂苣袃菣꾂苣鲽裦馁苣龁苣膀볯躼볯趽볯꺁볯醼苣ꒂ菣릂룤薸苣膀볯캕螽볯趽볯늂菣뾂菣ꒂ苣뎃苣ꮐ鳦馁苣뎼뷯銈볯邼볯ꦼ볯₩뎼볯궼鿥난룤閼볯趽볯꺁蓦鎟臣ꚁ臣ꪁ臣뎼뷯銼볯내菨袼蓦鎟觥ꖗ臣閼韃볯邼猼灵砠汭獮樺���栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰†뷯薽뷯貽뷯込뷯겼臣蚯뫥ꞁ鋦꺨臣膀룤ꦙ胥ꂊ臣鮁臣节臣覼臣ꂊ臣龁胣鎁苣覂臣내菨銂볯醼볯銽뷯趽臣꾌臣蚁臣ꪁ臣覂볯鞼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀臣꺁뻥ꮁ볯邼볯邼韃뷯ꞁ볯邼裥鎖胣钼蓢ꞁ臣ꂁ뿥蚈鯩ꞁ볯銼苣袃菣꾂苣麛迥鞁臣芀볯銼苣ꒂ菣릂룤薸苣ꢳ臣蚈臣ꚁ跦ꚁ胣낼볯내菨骃菣莃菣銂铧蒁臣誸꣨ꢁ郥颁菣궃菣뎂菣ꮃ臣鎾臣ꚁ볯銼†볯ꦼ볯ꎼ苣鲽裦鞁臣芀菣궂菣궃苣ꒂ菣릂뷤邈菣궃菣뎂菣ꮃ臣膀볯薽볯邽뷯閽볯趽볯袼볯薽볯ₗ莽뷯貽뷯鎽볯趽볯쎬醼볯邼뷯蚽뷯込듧麃볯꺁諥ꆾ苣覜臣讂볯醼볯낼볯ₒꊼ볯ꦼ볯銂룤ꮲ臣ꚁ铧뾁蟥馁苣蚁菣ꪃ菣벃菣閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貮藥랕볯뒼볯꺼볯袼볯ꆼ볯覼駧뺏⼼㹵戼㹲 뎼볯ꦼ볯Ꞽ蛨銂뷤邈臣讂臣膂胣醼볯邼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰†뷯薽뷯貽뷯込뷯겼臣蚯뫥ꞁ鋦꺨臣龁볯蚽볯醼듧麃臣ꎧ臣鞁臣ꊼ볯ꦼ볯銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣낼볯込볯銼†볯ꦼ볯ꎼ苣肸駦鞢맥鞁臣芀鿥誤觧꺁蓦鎟臣ꢔ臣龁볯ꦼ볯ꎼ臣辇臣膀볯薽볯邽뷯閽볯趽뷯꺁軦骮볯ꦼ볯ꎼ諥ꆾ苣ꢔ臣ꚁ胣肸駦꺁ꋥ薹臣궼볯ꦼ†볯邼苣钁裦馁苣袂臣ꮁ껧몇臣龁胣肸駦릟ꓩ鞁臣貾胣내菨銂볯覽볯薽뷯貽†볯늼룤ꞁ苣Ꚃ菣袃臣膀蓦鎟臣략臣ꚁ臣讂臣ꢁ苣몢ꫨ鞁臣袼듧麃苣ꒂ苣貁蓦鎟臣ꚁ臣ꪁ臣내菨袂苣꞉볯캓趽ꓥ趁臣膀铧颭軧꾁듧颼볯鲀볯邼볯覼胣궼볯ꦼ볯銼볯邼臣誁臣讂胣내菨릟鳥袼볯캕螽볯趽볯늂菣뾂菣ꒂ苣뎃苣ꮐ鳦馁苣ꖼ볯ꚼ볯銼볯ₑ뎼볯궼볯궸볯躼볯쎐醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵꺁꿥ꚺ臣궒꣧鞁臣袃菣뎂菣ꮃ苣ꊂ菣讃볯뒼뷯覽뷯袽뷯邽뷯閽뷯覽뷯₁躽뷯覼볯뒼볯躽뷯鮼볯颽뷯銽뷯鎽뷯覽뷯躽†볯馽뷯钽뷯趽뷯膀뷯膽뷯ₔ莼†볯钼裢邼볯銼볯膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞽뷯鞽볯薽뷯邽뷯薽뷯鎽뷯辽뷯鎽뷯鎽뷯薽뷯鎽볯莽뷯趽⼼㹵볯꺁菣벃苣릂苣벃菣몙迧꺁蓦鎟臣ꢔ臣龁룤ꦙꋥ薹臣覂臣龄鿦뎼뷯銼볯내菨꺁蟩꾁胣袼볯邼볯邽뷯閽볯龄鿦뎼뷯銼볯내菨覼臣몟臣蒁臣鞮蟥鞁臣芀듧麃苣銼볯莄臣钼볯芙雩몙迧閁臣膀臣꺁뻥ꮁ볯貼볯邼볯쎐螽臣醼볯蚈雩膀볯莄臣꺁臩莿裥ꊛ臣袂苣내菨骃菣莃菣銂鯥躏臣龁胣麛迥趉臣뒼볯躽뷯내菨銂볯覽볯薽뷯貽†볯늼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