(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性型ビタミンＤ３又はその誘導体を有効成分とする、マイボーム腺機能不全の処置剤であって、該処置剤が外用剤であり、該活性型ビタミンＤ３又はその誘導体が、マキサカルシトール（Ｍａｘａｃａｌｃｉｔｏｌ）である、処置剤。
【請求項２】
剤型が軟膏である、請求項１記載の剤。
【請求項３】
マイボーム腺機能不全が炎症性疾患を伴う、請求項１又は２に記載の剤。
【請求項４】
炎症性疾患が、マイボーム腺炎、（点状）表層角膜炎、眼瞼炎から選ばれた１種である、請求項３記載の剤。
【請求項５】
マイボーム腺機能不全が導管内脂質過剰蓄積を伴う、請求項１又は２に記載の剤。
【請求項６】
マイボーム腺機能不全がマイボーム腺脂分泌減少を伴う、請求項１又は２に記載の剤。
【請求項７】
マイボーム腺機能不全が眼不快感、異物感、及び／又は圧迫感を伴う、請求項１又は２に記載の剤。
【請求項８】
マイボーム腺機能不全の外用剤である処置剤の製造のための、活性型ビタミンＤ３又はその誘導体の使用、ここで該活性型ビタミンＤ３又はその誘導体が、マキサカルシトール（Ｍａｘａｃａｌｃｉｔｏｌ）である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイボーム腺機能不全の処置剤に関する。特に本発明は、活性型ビタミンＤ３を有効成分とするマイボーム腺機能不全の処置剤に関する。本発明はさらに、マイボーム腺機能不全の処置方法に関する。特に活性型ビタミンＤ３を有効成分とする医薬組成物を有効量投与することを含む、マイボーム腺機能不全の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイボーム腺は瞼板内にあり上下の眼瞼縁に開口部を持つ脂腺である。マイボーム腺から分泌される脂質（meibum）は、眼瞼縁や涙液最表層に分布して、涙液蒸発の抑制、涙液安定性の促進、涙液の眼表面への伸展の促進、眼瞼縁における涙液の皮膚への流出の抑制、等の働きをしている（非特許文献１）。【０００３】
マイボーム腺機能不全（meibomian gland dysfunction:ＭＧＤ）は、マイボーム腺機能に異常をきたした状態を呼称する際に臨床で使用されている（非特許文献２）が、（１）炎症や常在細菌の関与を伴う場合と伴わない場合があり臨床像が多様である、（２）軽症例から重症例まで重症度が広範囲にわたる、（３）これまでに確立された定義や診断基準がなかった、（４）効果的な治療が少ない、等の理由で、眼科一般臨床においてあまり注目されていなかった。
しかしながら、実際に眼不快感等の症状を主訴に眼科を訪れる患者のうちのかなりの割合でＭＧＤがその原因となっており、多くの患者でＱＯＬの低下を引き起こしていると考えられる。ＭＧＤは臨床的に重要な疾患であるにもかかわらず、上記の理由からあまり研究が進められておらず、従って有効な治療剤が未だ見つかっていないのが現状である。【０００４】
一方、活性型ビタミンＤを配合した眼科用組成物（特許文献１）、ビタミンＤ類やビタミンＫ類を配合した外用剤（特許文献２）及び活性型ビタミンＤ３を配合したドライアイ治療剤（特許文献３）等が報告されているが、いずれも活性型ビタミンＤ３にマイボーム腺機能不全を治療・改善する効果があることは記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９６／２９０７９号
【特許文献２】特許第３７３８４５０号公報
【特許文献３】特開平１０−３１６５７４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Foulks GN, Bron AJ: Ocul Surf 1: 107-126, 2003.
【非特許文献２】Gutgesell VJ, Stern GA, Hood CI: Am J Ophthalmol 94: 383-387, 1982.
【非特許文献３】天野史郎ら、あたらしい眼科；27(5); 627-631 (2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、マイボーム腺機能不全の処置剤を提供することである。本発明は、また、炎症性疾患、導管内脂質過剰蓄積、あるいはマイボーム腺脂分泌減少を伴うマイボーム腺機能不全の処置剤を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題に鑑み、活性型ビタミンＤ３がマイボーム腺機能不全に対して有効であることを見出して本発明を完成するに至った。【０００９】
即ち、本発明は、以下を提供する。
（１）活性型ビタミンＤ３又はその誘導体を有効成分とする、マイボーム腺機能不全の処置剤。
（２）外用剤である、上記（１）記載の剤。
（３）剤型が軟膏である、上記（２）記載の剤。
（４）活性型ビタミンＤ３又はその誘導体が、タカルシトール（Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ）、カルシポトリオール（Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）、マキサカルシトール（Ｍａｘａｃａｌｃｉｔｏｌ）から選ばれた少なくとも１種である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の剤。
（５）マイボーム腺機能不全が炎症性疾患を伴う、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の剤。
（６）炎症性疾患が、マイボーム腺炎、（点状）表層角膜炎、眼瞼炎から選ばれた１種である、上記（５）記載の剤。
（７）マイボーム腺機能不全が導管内脂質過剰蓄積を伴う、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の剤。
（８）マイボーム腺機能不全がマイボーム腺脂分泌減少を伴う、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の剤。
（９）マイボーム腺機能不全が眼不快感、異物感、及び／又は圧迫感を伴う、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の剤。
（１０）活性型ビタミンＤ３又はその誘導体の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、マイボーム腺機能不全の処置方法。
（１１）マイボーム腺機能不全処置における使用のための、活性型ビタミンＤ３又はその誘導体。
（１２）マイボーム腺機能不全がマイボーム腺の萎縮を伴う、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の剤。
（１３）哺乳動物に、活性型ビタミンＤ３又はその誘導体を有効量投与することを含む、哺乳動物のマイボーム腺萎縮の予防又は治療方法。
（１４）哺乳動物に、活性型ビタミンＤ３又はその誘導体を有効量投与することを含む、哺乳動物のマイボーム腺萎縮の抑制方法。
【発明の効果】
【００１０】
活性型ビタミンＤ３を有効成分とする本願発明により、マイボーム腺の萎縮が抑えられた。従って本願発明は、マイボーム腺機能不全の処置剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】マイボーム腺萎縮モデルを用いて本願発明の処置剤がマイボーム腺の萎縮を抑制することを示した図である。マイボーム腺の萎縮は開口部焼灼（ジアテルミー焼灼）により行なった。Ａ〜Ｃはジアテルミー焼灼後、ワセリンを塗布した症例群を示し、Ｄ〜Ｆはジアテルミー焼灼後、活性型ビタミンＤ３軟膏（オキサロール軟膏）を塗布した症例群を示す。Ａ〜Ｃは焼灼後２日目よりワセリンを、Ｄ〜Ｆは焼灼後２日目よりオキサロール軟膏を、それぞれ６日間連日（１日１回）塗布した後、１０日間の休薬の後に採取した上眼瞼の実体顕微鏡像を示している。写真は全て、下が眼裂側、上が頭頂側。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味を有する。
マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）とは、さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性又は限局性に異常をきたした状態であり、多くの場合、慢性の眼不快感を伴う。ＭＧＤは大きく分泌減少型と分泌増加型に分けられ、臨床における頻度は分泌減少型のほうが高い。分泌減少型ＭＧＤは閉塞性、萎縮性、先天性等の原発性のものと、アトピー、Stevens-Johnson症候群、移植片対宿主病、トラコーマ等に続発するものがある。分泌減少型のＭＧＤでは原発性のなかの閉塞性のものが最も頻度が高い。原発性のなかの閉塞性ではマイボーム腺導管内に過剰角化物が蓄積し、マイボーム腺脂の分泌が低下し、マイボーム腺の腺房の萎縮が徐々に進行する。原発性のなかの萎縮性というのは導管の閉塞から続発するものではなく、腺房が原発性に萎縮するものを指す。続発性ではさまざまな原因によって、マイボーム腺開口部の閉塞が起き、マイボーム腺脂の分泌が減少する。
分泌減少型のマイボーム腺機能不全の診断基準として、自覚症状、マイボーム腺開口部周囲の異常所見及びマイボーム腺開口部閉塞所見が陽性であることが挙げられる（非特許文献３）。
自覚症状としては、眼不快感（ゴロゴロ感、ショボショボ感等）、異物感、圧迫感等が挙げられる。
マイボーム腺開放部周囲の異常所見としては、血管拡張、粘膜皮膚移行部の前方又は後方移動、眼瞼縁不整等が挙げられる。
マイボーム腺開口部の閉塞所見としては、plugging、putting、ridgeと呼ばれる所見、マイボーム腺からの油脂の圧出低下等が挙げられる。
さらに、ＭＧＤが炎症性疾患を伴う場合、導管内脂質過剰蓄積を伴う場合、及びマイボーム腺脂分泌減少を伴う場合があり、そのようなＭＧＤも本願発明の好適な適用対象となる。炎症性疾患としてはマイボーム腺炎、（点状）表層角膜炎、眼瞼炎等が挙げられる。
これ以外の分泌減少型のマイボーム腺機能不全の参考となる検査所見としては、例えば、マイポグラフィーが挙げられる。マイポグラフィーは、翻転した瞼の裏から光を透過させたり、赤外線カメラや赤外線フィルターを用いて眼瞼を観察したりして、マイボーム腺の形態を直接観察する装置である。マイポグラフィーによる観察では、分泌減少型のマイボーム腺機能不全において、マイボーム腺の脱落や萎縮が観察される。またコンフォーカルマイクロスコープによる観察では、分泌減少型のＭＧＤでのマイボーム腺房の密度減少等がみられる（非特許文献３）。
【００１３】
本明細書において、マイボーム腺の萎縮とは、正常な体積に発育した臓器や組織の体積が種々の原因により減少した状態をいう。本明細書に記載の「マイボーム腺の萎縮」とは、マイボーム腺の全体又は部分的な萎縮を含み得る。本明細書において、マイボーム腺の萎縮とは、分泌腺房、小導管、中央導管、出導管など（ただし、これらに限定されない）のマイボーム腺を構成する部分のいずれか、又はそれらの組み合わせの萎縮を含み得る。マイボーム腺の萎縮とは、正常なマイボーム腺の体積に対して、約99.99％以下、約99.9％以下、約99％以下、約95％以下、90％以下、80％以下、70％以下、60％以下、50％以下、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下又は１％以下の体積へと減少したマイボーム腺を含み得る。マイボーム腺の体積減少を伴うマイボーム腺の萎縮の例としては、腺組織の脱落、腺房の欠損、細胞数の減少などによる萎縮が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施形態において、マイボーム腺機能不全は、マイボーム腺の萎縮を伴う。
【００１４】
本発明において有効成分として含められる活性型ビタミンＤ３としては、カルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）、タカルシトール（１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３）等を挙げることができる。また、活性型ビタミンＤ３誘導体としては、活性型ビタミンＤ３様の活性を示す化合物であればよく、例えば、カルシポトリオール（１α，２４（ＯＨ）２−２２−エン−２４−シクロプロピル−ビタミンＤ３）、アルファカルシドール、ファレカルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオロ−ビタミンＤ３）、マキサカルシトール（２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）等を挙げることができる。中でも、タカシトール、カルシポトリオール及びマキサカルシトールが好ましく、より好ましくはマキサカルシトールである。これらは市販品を使用することができる。例えば、タカルシトールの場合は「ボンアルファ（登録商標）ハイ軟膏」や「ボンアルファ（登録商標）ハイローション」が、カルシポトリオールの場合は「ドボネックス（登録商標）軟膏」が、マキサカルシトールの場合は「オキサロール（登録商標）軟膏」や「オキサロール（登録商標）ローション」が市販されている。活性型ビタミンＤ３は単独で、あるいは複数種を組み合わせて用いることができる。
【００１５】
活性型ビタミンＤ３又は活性型ビタミンＤ３誘導体（以下、活性型ビタミンＤ３類と総称する場合もある）を有効成分とする本発明のマイボーム腺機能不全の処置剤（以下、本発明の処置剤とも称する）は、任意の経路により投与することができ、好ましい投与経路は局所投与（例、軟膏、点眼剤、水薬、ローション剤、クリーム剤）である。本発明の処置剤が投与される様式は、マイボーム腺機能不全への適用が予防目的または治療目的であるか、その症状の重篤度等に応じて適宜決定すればよい。好ましい剤型は外用剤であり、より好ましくは軟膏（眼軟膏）、点眼剤及び水薬であり、特に好ましい剤型は軟膏である。
【００１６】
本発明の処置剤は、投与形態に応じて、活性型ビタミンＤ３類に他の成分を加えて、通常の方法によって成形することができる。例えば軟膏として成形される場合には、ワセリン、高級アルコール、ミツロウ、植物油、ポリエチレングリコール等が加えられる。クリーム剤として成形される場合には例えば油脂、ロウ、高級脂肪酸、高級アルコール等が加えられた油相が界面活性剤により乳化され、乳剤性クリーム剤に成形される。ローション剤として成形される場合には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等が加えられたり、あるいは油相、水相、界面活性剤により乳剤性ローション剤として成形されたりする。
また、各種活性型ビタミンＤ３類を有効成分とした製剤が市販されている場合にはそれらを使用してもよく、また簡便であるので好ましい。
【００１７】
本明細書において、「処置」の語は、予防、治療、改善、悪化防止を含めたあらゆる疾患の管理を包含する。
【００１８】
本発明の活性型ビタミンＤ３又は活性型ビタミンＤ３誘導体、及びそれを含む本発明の処置剤は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトのような投与対象が、マイボーム腺機能不全のリスクを有すると判断された後、発症前に速やかに投与される（予防的処置）。あるいは当該投与対象がマイボーム腺機能不全に罹患していると判断された後に速やかに投与される（治療的処置）。処置計画は、用いられる活性型ビタミンＤ３類の種類、投与量、投与の経路、原因、症状に応じて適宜決定すればよい。
【００１９】
本発明の処置剤の投与対象は、マイボーム腺を有する動物、好ましくは哺乳動物である。
【００２０】
本発明の処置剤における活性型ビタミンＤ３類の含有量は、用いる活性型ビタミンＤ３類の種類に応じて異なるが、通常、製剤全体に対して約０．０００１〜約０．１重量％、好ましくは約０．００１〜約０．０１重量％である。具体的には、タカルシトールの場合は約０．００１〜約０．００４重量％、カルシポトリオールの場合は約０．００２５〜約０．０１重量％、マキサカルシトールの場合は約０．００１２５〜約０．００５重量％の含有量が例示される。２種以上の活性型ビタミンＤ３類を併用する場合には、それぞれの効力に応じて適宜増減して使用することが好ましい。
【００２１】
本発明における活性型ビタミンＤ３類の投与量は、用いる活性型ビタミンＤ３類の種類、投与する対象の年令や体重、症状、剤型、投与方法等に応じ、適宜設定することができるが、通常臨床的に使用されている範囲で設定される。活性型ビタミンＤ３類が製剤として市販されている場合には、活性型ビタミンＤ３類の投与量はその添付文書に従って設定され得る。
一例として挙げれば、局所投与用の外用剤として成形された場合には、有効成分の量としてタカルシトールの場合は約１０〜約２００μｇ、カルシポトリオールの場合は約２５〜約５００μｇ、マキサカルシトールの場合は約１２．５〜約２５０μｇが例示される。２種以上の活性型ビタミンＤ３類を併用する場合には、それぞれの効力に応じて適宜増減して使用することが好ましい。該外用剤を１日あたり１回乃至数回、上眼瞼に投与（例、塗布）する。
【００２２】
また症状または疾患の状態によっては持続的に投与することができ、長期の治療を必要とする場合もある。
【００２３】
本発明の処置剤は、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合物を含んでいてもよい。
【００２４】
本発明の処置剤は、本発明の効果を阻害しない限り、該処置剤と他の薬剤を同時に投与することができる。「同時投与」は、他の薬剤を、同一または異なる投与経路で、本発明の組成物の投与前に、同時に（例えば、同一の製剤中または別の製剤中で）または投与後に投与することを意味する。他の薬剤としては、例えば、抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤等が挙げられる。
【００２５】
抗炎症剤としては、ステロイド（例、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルオロメトロン）または非ステロイド性抗炎症剤（例、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、フルルビプロフェンナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、スプロフェン、ジクロフェナク）が挙げられる。
【００２６】
抗感染剤としては、ムピロシン、抗嫌気性抗感染薬（例、クロラムフェニコール、クリンダマイシン）、抗真菌性抗生物質抗感染薬（例、アンホテリシンｂ、クロトリマゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール）、マクロライド抗生物質抗感染薬（例、アジスロマイシン、エリスロマイシン）、β−ラクタム抗生物質抗感染薬（例、アズトレオナム、イミペネム）、ペニシリン抗生物質抗感染薬（例、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ）、キノロン抗生物質抗感染薬（例、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン）、テトラサイクリン抗生物質抗感染薬（例、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、抗原虫性抗感染薬（例、アトバクオン、ダプソン）などが挙げられる。
【００２７】
ホルモン剤としては、アミノ酸のチロシンおよびトリプトファンの誘導体であるアミン誘導体ホルモン；ＴＲＨおよびバソプレッシン等のペプチドホルモン；インスリンおよび成長ホルモン等のタンパク質ホルモンが挙げられる。より複雑な構造をもつホルモン剤としては、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンおよび甲状腺刺激ホルモン等の糖タンパク質ホルモン；リノール酸およびアラキドン酸などの脂質ならびにリン脂質に由来するホルモン（例、テストステロン、コルチゾール、カルシトリオール、プロスタグランジン）が挙げられる。
【００２８】
神経剤としては、神経伝達物質（例、アセチルコリン、ＡＴＰ、グリシン、グルタミン酸、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、オクトパミン、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、β−アラニン、ヒスタミン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、タウリン、アスパラギン酸、一酸化窒素）および神経ペプチド（例、オキシトシンおよびバソプレッシン等の視床下部ホルモン；副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモンおよび甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）等の視床下部の放出および抑制ホルモン；ニューロキニンａ（サブスタンスＫ）、ニューロキニンｂ、神経ペプチドＫおよびサブスタンスＰなどのタキキニン；ｂ−エンドルフィン、ダイノルフィンならびにメチオニン−およびロイシン−エンケファリン等のオピオイドペプチド；神経ペプチドチロシン（ＮＰＹ）、膵臓ポリペプチドおよびペプチドチロシン−チロシン（ＰＹＹ）等のＮＰＹおよび関連ペプチド；グルコゲン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）および血管活性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）等のＶＩＰ−グルカゴンファミリーメンバー；ならびに脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）（ａ−およびｂ−型）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ガラニン、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）すなわちアミリン、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、メラノコルチン、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）、ニューロテンシン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、アグーチ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、エンドモルフィン−１および−２，５−ＨＴ−モジュリン、ヒポクレチン／オレキシン、ノシセプチン／オルファニンＦＱ、ノシスタチン、プロラクチン放出ペプチド、セクレトニューリンおよびウロコルチン）が挙げられる。
【００２９】
さらに血管収縮薬、抗アレルギー剤、麻酔薬、鎮痛薬等を併用することもでき、当分野で通常使用されているものが適宜選択され得る。
【００３０】
本明細書中で挙げられた特許及び特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、本明細書での引用により、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
【００３１】
以下に実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また、使用する試薬及び材料は特に限定されない限り商業的に入手可能である。
【実施例】
【００３２】
（方法）
ａ．マイボーム腺萎縮マウスモデルの作成
下記手順にて、マイボーム腺開口部焼灼によりマイボーム腺萎縮マウスモデルを作成した。
（１）８〜１０週齢のＣ５７ＢＬ６系マウス（日本クレア）を用いた。
（２）ペントバルビタール腹腔内注射による全身麻酔下、右上眼瞼中央部付近の２〜５個のマイボーム腺開口部をジアテルミーにより焼灼した。通電時間は開口部１個あたり、０．７５秒以内であった。左上眼瞼は何もせず無処置対照とした。
（３）マウスは、術後１〜３週間後に屠殺した。上眼瞼を採取し、皮膚と結膜上皮を用手的にできるだけ除去した。皮膚及び結膜上皮を除去した該上眼瞼を、実体顕微鏡下で透過光源を用いて、マイボーム腺シルエットを観察・撮影した。
（４）撮影したマイボーム腺シルエット像をＡｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐを用いて画像処理したのち、画像解析ソフトＩｍａｇｅＪを用いて面積を定量した。
（５）上記の方法で３匹のマウスの合計８個のマイボーム腺を焼灼し、術後３週間後にマイボーム腺シルエット面積を定量したところ、焼灼後のマイボーム腺の面積は、マイボーム腺１個あたり0.14 mm2であったのに対し、左眼瞼の無処置対照では１個あたり0.21 mm2であり、焼灼群で有意に面積が減少していた(p=0.0037, t検定)。【００３３】
ｂ．オキサロール塗布実験
（１）上記ａ（１）〜（２）の方法でジアテルミー焼灼をおこない、マイボーム腺萎縮マウスを作成した。マウスは６匹を２群に分け、それぞれ活性型ビタミンＤ群と対照群とした。
（２）活性型ビタミンＤ群にはオキサロール軟膏（マキサカルシトール軟膏；２５μｇ/ｇ）を、対照群にはワセリンを、それぞれ焼灼の翌々日より６日間１日１回連日塗布した（実験スケジュールを下記に示す）。オキサロールまたはワセリンは胡麻粒大の半分程を上眼瞼に塗布した。術後７日目に最後の塗布を行ったのち、術後１７日目に屠殺し、上眼瞼を採取した。
[実験スケジュール]
術後日数  処置
０    ジアテルミー焼灼
１    休薬
２    オキサロールまたはワセリン塗布
３    オキサロールまたはワセリン塗布
４    オキサロールまたはワセリン塗布
５    オキサロールまたはワセリン塗布
６    オキサロールまたはワセリン塗布
７    オキサロールまたはワセリン塗布
８〜１６  休薬
１７  屠殺【００３４】
（結果）
実体顕微鏡下に透過光源を用いて上眼瞼マイボーム腺シルエットを観察・撮影した結果を図１に示す。
Ａ〜Ｃはジアテルミー焼灼を実施した後、ワセリンを術後２日目より６日間連日（１日１回）塗布したのち、術後１７日目に採取した上眼瞼のシルエット像である。Ｄ〜Ｆは同様にオキサロール軟膏を塗布したのち、術後１７日目に採取した上眼瞼のシルエット像である。
黒く茂った樹木の影のように見えるところがすべてマイボーム腺となる。
ジアテルミー焼灼した場所（点線）では色素脱失がおこるため、眼瞼縁が周辺部よりも白く見える。ジアテルミー焼灼した場所では両群とも毛根が減少し、マイボーム腺開口部近くの腺房が消失しているが、これらは焼灼の直接の影響と思われる。
焼灼領域の末梢に残存したマイボーム腺のシルエットを比べると、Ｄ〜Ｆのほうが、Ａ〜Ｃよりも欠落部分（図中＊）が少ないことがわかった。上記ａ（３）〜（４）の方法でマイボーム腺シルエット面積を定量したところ、焼灼領域におけるマイボーム腺１個あたりの面積はオキサロール塗布群（ビタミンＤ塗布群）では0.12 mm2であったのに対し、ワセリン塗布群では0.056 mm2であり、オキサロール塗布群で有意に萎縮が抑制されていた(p=0.032, t検定)。
従って本願発明の処置剤はマイボーム腺の萎縮を改善する作用を有していることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
活性型ビタミンＤ３を有効成分とする本願発明の処置剤により、マイボーム腺の萎縮が抑えられる。従って本願発明は、マイボーム腺機能不全の処置剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１３−１３７０２０（出願日：２０１３年６月２８日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
0006497812.tif 000002