(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
向精神作用を有する薬理活性成分およびエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマーを含み、溶媒抽出に対する耐性、粉砕に対する耐性、および水性エタノール中の用量ダンピング（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）に対する耐性を提供する、改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）経口医薬剤形であって、ＥＶＡポリマーの含量が、医薬剤形の総重量に対して２０〜８０重量％の範囲内であり、前記医薬剤形がホットメルト押し出しされている、
改変防止経口医薬剤形。
【請求項２】
（ｉ）薬理活性成分が、ＥＶＡポリマーを含む持続放出マトリックス中に埋め込まれ；および／または
（ｉｉ）医薬剤形が、薬理活性成分の持続放出を提供する、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
ＥＶＡポリマーが、エチレンならびに酢酸ビニルおよび／またはビニルアルコールから誘導される繰り返し単位を含む、請求項１または２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
ＥＶＡポリマーが、ＥＶＡポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％のエチレン繰り返し単位を含有する、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項５】
ＥＶＡポリマーが、ＥＶＡポリマーの総重量に対して５０〜９５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する、請求項４に記載の医薬剤形。
【請求項６】
ＥＶＡポリマーが、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで１〜１６０ｇ／１０分の範囲内のメルトフローレートを有する、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項７】
ＥＶＡポリマーの含量が、医薬剤形の総重量に対して少なくとも３０重量％である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項８】
モノリスであり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有し；または、多微粒子であり、個々の粒子の少なくとも一部は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項９】
モノリスであり、任意の方向に少なくとも２．０ｍｍの伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも２．０ｍｍの伸びを有する、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
薬理活性成分が、オピオイドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の改変防止経口医薬剤形の製造のための方法であって、
（ｉ）薬理活性成分、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマー、および任意選択でさらなる添加剤を混合するステップ；および
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得られた混合物を熱成型するステップであって、前記混合物は、加熱と同時に、または加熱の前もしくは後に圧力に供されるステップ
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、向精神作用を有する薬理活性成分およびエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマーを含む、改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）経口医薬剤形であって、溶媒抽出に対する耐性、粉砕に対する耐性、および水性エタノール中の用量ダンピング（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）に対する耐性を提供する医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬理活性物質は、乱用または誤用される可能性を有し、すなわち、その使用目的と一致しない効果を生成するように使用され得る。したがって、例えば激しい痛みから極めて激しい痛みの制御において優れた効用を示すオピオイドは、中毒に似た陶酔状態を誘発するように乱用されることが多い。特に、精神作用効果を有する活性物質はそのように乱用される。
【０００３】
乱用を可能とするためには、対応する医薬剤形、例えば医薬剤形またはカプセルが圧壊される、例えば乱用者により粉砕され、そのようにして得られた粉末から、好ましくは水性の液体を使用して活性物質が抽出され、任意選択で脱脂綿またはセルロースウォッディング（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｗａｄｄｉｎｇ）を通して濾過された後、得られた溶液が非経口的に、特に静脈内に投与される。この種の投薬は、経口による乱用と比較してはるかに速い活性物質の拡散をもたらし、乱用者が求める結果、すなわち興奮（ｋｉｃｋ）が得られる。この興奮またはこれらの中毒のような陶酔状態はまた、粉末状医薬剤形が経鼻的に投与される、すなわち鼻から吸引される場合にも到達される。
【０００４】
薬物乱用を回避するための様々な概念が開発されている。
【０００５】
医薬剤形が改変された場合に嫌悪および／または拮抗作用のみ生成するように、医薬剤形に嫌悪剤（ａｖｅｒｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）および／または拮抗薬を組み込むことが提案されている。しかしながら、そのような嫌悪剤の存在は本来望ましいものではなく、嫌悪剤および／または拮抗薬に依存することなく十分な改変防止を提供することが必要とされている。
【０００６】
乱用防止のための別の概念は、医薬剤形の機械的特性、特に増加した破壊強さ（圧壊に対する耐性）に依存する。そのような医薬剤形の大きな利点は、従来の手段による粉末化、特に微粒子化、例えば乳鉢内での粉砕またはハンマーを使用した破砕が不可能である、または少なくとも実質的に妨げられるという点である。したがって、乱用に必要となる、潜在的乱用者に通常利用可能な手段による医薬剤形の微粒子化が防止されるか、または少なくとも困難となる。そのような医薬剤形は、従来の手段により粉末化され得ず、したがって粉末形態で、例えば経鼻的に投与され得ないため、それに含有される薬理活性成分の薬物乱用を回避するために有用である。これらの医薬剤形の機械的特性、特に高い破壊強さにより、医薬剤形は改変防止剤形となる。そのような改変防止医薬剤形に関して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）、およびＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１０）を参照することができる。
【０００７】
中に含有される薬物を乱用するための医薬剤形の改変の他に、調節放出経口製剤からの薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出に対するエタノールの同時摂取の潜在的影響（用量ダンピング）が、近年増加している懸念事項となった。制御または調節放出製剤は、典型的には、即時放出製剤に比べてより多量の薬理活性成分を含有する。製剤の制御放出部分が容易に無効化された場合、最終的には、活性薬物に対する曝露の増加の可能性および安全性に対する懸念の可能性がもたらされる。安全性を改善し、意図的な改変（制御放出医薬剤形をエタノール中に溶解して薬物を抽出する等）を回避するために、そのような製剤の調節放出部分のエタノール中への溶解を低減することが有益となり得る。したがって、アルコール中の用量ダンピングの可能性を低減した新たな製剤を開発する必要がある。
【０００８】
しかしながら、先行技術のこれらの医薬剤形の特性は、あらゆる点で満足に足るものではない。
【０００９】
Ｃ．  Ｖｅｒｖａｅｔら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  ７７、２０１１年、２９７〜３０５頁（非特許文献１）は、薬理活性成分としてメトプロロール酒石酸塩を含有し、ホットメルト押出（ｈｏｔ−ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）により生成される経口徐放性剤形のためのマトリックスとしてのエチレン酢酸ビニルを開示している。Ｃ．  Ｖｅｒｖａｅｔら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  ８２、２０１２年、５２６〜５３３頁（非特許文献２）は、エチレン酢酸ビニルおよびポリエチレンオキシドをベースとしたホットメルト押出マトリックスからのメトプロロール酒石酸塩の徐放を開示している。Ｂ．  Ｓｒｅｅｎｉｖａｓａ  Ｒａｏら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６５、２００３年、４９６〜５０２頁（非特許文献３）は、放出速度を制御するためのエチレン−酢酸ビニルコポリマーを用いたリファンピシンの焼結マトリックス錠の調製方法を開示している。しかしながら、これらの参考文献は、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマーから改変防止医薬剤形を調製する可能性については全く触れていない。
【００１０】
ＷＯ２００９／０５１８１９Ａ１（特許文献１１）は、オピオイド等の治療薬剤の送達のためのインプラント、ならびにそのようなインプラントの製造および使用を開示している。ＷＯ０３／０７０１９１Ａ１（特許文献１２）は、改変防止であると言われ、またオピオイドまたはその薬学的に許容可能な塩、およびアシルオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩を含む経皮送達デバイスを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１６３１３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６３１４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６３２１４
【特許文献４】ＷＯ２００５／１０２２８６
【特許文献５】ＷＯ２００６／００２８８３
【特許文献６】ＷＯ２００６／００２８８４
【特許文献７】ＷＯ２００６／００２８８６
【特許文献８】ＷＯ２００６／０８２０９７
【特許文献９】ＷＯ２００６／０８２０９９
【特許文献１０】ＷＯ２００９／０９２６０１
【特許文献１１】ＷＯ２００９／０５１８１９Ａ１
【特許文献１２】ＷＯ０３／０７０１９１Ａ１
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃ．  Ｖｅｒｖａｅｔら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  ７７、２０１１年、２９７〜３０５頁
【非特許文献２】Ｃ．  Ｖｅｒｖａｅｔら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  ８２、２０１２年、５２６〜５３３頁
【非特許文献３】Ｂ．  Ｓｒｅｅｎｉｖａｓａ  Ｒａｏら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６５、２００３年、４９６〜５０２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、向精神作用を有する薬理活性成分を含有し、先行技術の医薬剤形と比較して利点を有する改変防止および用量ダンピング防止経口医薬剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、特許請求の範囲により達成された。
【００１５】
驚くべきことに、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマーおよび向精神作用を有する薬理活性成分を含む医薬剤形を調製することができ、医薬剤形が特にそれぞれ薬理活性成分の溶媒抽出に対する耐性、医薬剤形の粉砕に対する耐性、および水性エタノール中の薬理活性成分の用量ダンピングに対する耐性の点での改変防止を示すことが見出された。
【００１６】
本発明の第１の態様は、向精神作用を有する薬理活性成分およびエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマーを含む、改変防止経口医薬剤形であって、溶媒抽出に対する耐性、粉砕に対する耐性、および水性エタノール中の用量ダンピングに対する耐性を提供する医薬剤形に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ペレットを、市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕し、その後、粉砕されたペレットを、篩分析に供した結果を示す。
【図２】ペレットを、市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕し、その後、粉砕されたペレットを、篩分析に供した結果を示す。
【図３】欧州薬局方に従うバスケット法を使用して、７５ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを示す。
【図４】欧州薬局方に従うバスケット法を使用して、７５ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中、および９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中４０％エタノール中のそれぞれで（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを示す。
【図５】欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを示す。
【図６】欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを示す。
【図７】欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ  ４０％ＥｔＯＨ中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、水性エタノール中での切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを示す。
【図８】欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのタペンタドールＨＣｌの放出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、熱成型される、より好ましくはホットメルト押出される。熱成型は、好ましくは、医薬剤形の製造の過程において、ＥＶＡポリマーおよび薬理活性成分を含む混合物が、周囲温度を超える温度、好ましくは少なくとも６０℃または少なくとも８０℃に加熱されること、および好ましくは少なくとも１バールまたは少なくとも２バール、より好ましくは少なくとも１０バールまたは少なくとも３０バールの圧力で、圧縮されることを意味する。圧縮力は、加熱前、加熱中、または加熱後に印加され得る。
【００１９】
本明細書において使用される場合、「医薬剤形」という用語は、薬理活性成分を含み、実際に患者に投与される、または患者により摂取される薬学的実体を指す。医薬剤形は、その製造において圧縮または成型されてもよく、またほとんど、任意のサイズ、形状、重量および色のものであってもよい。
【００２０】
医薬剤形は、好ましくは、固体または半固体である。
【００２１】
本発明による医薬剤形の例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、サシェ剤および発泡剤、散剤等を含むが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、組成物は、カプセル内に製剤化される。この実施形態によれば、医薬剤形は、硬または軟ゼラチンカプセル剤を含む。
【００２２】
ほとんどの医薬剤形は、全体として嚥下されることが意図され、したがって、本発明による医薬剤形は、経口投与用に設計される。
【００２３】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形はモノリスである。これに関して、モノリスは、好ましくは、医薬剤形が接合点もしくは継ぎ目のない材料で形成もしくは構成されるか、または単一の単位からなる、もしくはそれを構成することを意味する。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形はモノリスではない。好ましくは、本発明による医薬剤形は、多微粒子であり、すなわち、複数の粒子を含む。多微粒子医薬剤形の利点は、粒子が、異なる量で混合され、それにより異なる強度の医薬剤形を生成し得るという点である。
【００２５】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、ＭＵＰＳ製剤（複数単位ペレット系）とみなすことができる。好ましくは、本発明による医薬剤形は、カプセル剤に比べ比較的高い密度を有する高密度小単位中に全ての成分を含有する。これらの状況下では、本発明による医薬剤形は、好ましくは、異なる形態および特性を有する部分単位、すなわち薬物含有粒子および外側マトリックス材料を含み、粒子は、外側マトリックス材料中に不連続相を形成する。外側マトリックス材料の構成成分は、好ましくは、薬物含有粒子の構成成分とは異なる。好ましくは、外側マトリックス材料は、向精神作用を有する薬理活性成分もＥＶＡポリマーも含有しない。
【００２６】
粒子は、典型的には、外側マトリックス材料の機械的特性とは異なる機械的特性を有する。好ましくは、粒子は、外側マトリックス材料よりも高い機械的強度を有する。粒子は、好ましくは、固体核磁気共鳴分光法、走査型電子顕微鏡法、テラヘルツ分光法等の従来の手段により可視化することができる。
【００２７】
本発明による医薬剤形は、好ましくは、０．０１〜１．５ｇの範囲内、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲内、さらにより好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲内、さらにより好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲内、最も好ましくは０．３ｇ〜０．８ｇの範囲内の総重量を有する。好ましい実施形態において、医薬剤形の総重量は、３５０±３００ｍｇ、より好ましくは３５０±２５０ｍｇ、さらにより好ましくは３５０±２００ｍｇ、さらにより好ましくは３５０±１５０ｍｇ、最も好ましくは３５０±１００ｍｇ、特に３５０±５０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形の総重量は、５００±４５０ｍｇ、より好ましくは５００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは５００±２００ｍｇ、さらにより好ましくは５００±１５０ｍｇ、最も好ましくは５００±１００ｍｇ、特に５００±５０ｍｇの範囲内である。
【００２８】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、丸い医薬剤形である。この実施形態の医薬剤形は、好ましくは、約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲内、具体的には約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より具体的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより具体的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲内の直径、および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲内、具体的には約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらにより具体的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらにより具体的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲内の厚さを有する。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、長円形の医薬剤形である。この実施形態の医薬剤形は、好ましくは、約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、具体的には約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より具体的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより具体的には約７ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲内の縦方向の伸び（長手方向の伸び）、約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲内、具体的には約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より具体的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより具体的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲内の幅、および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲内、具体的には約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらにより具体的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらにより具体的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲内の厚さを有する。
【００３０】
本発明による医薬剤形がモノリスである場合、医薬剤形は、好ましくは、任意の方向に少なくとも２．０ｍｍ、より好ましくは少なくとも２．５ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも３．０ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも３．５ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも４．０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも４．５ｍｍ、具体的には少なくとも５．０ｍｍの伸びを有する。好ましくは、剤形がモノリスである場合、剤形は、任意の方向に２．０ｍｍ超の伸びを有する。
【００３１】
本明細書の目的において、「任意の方向」は、好ましくは、三次元空間内の全ての方向を意味する。
【００３２】
本発明による医薬剤形は、任意選択で、コーティング、例えば化粧用コーティングを含んでもよい。コーティングは、好ましくは、医薬剤形の形成後に施される。コーティングは、硬化プロセスの前または後に施されてもよい。本発明による医薬剤形は、好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされる。好適なコーティング材料は、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００３３】
好適な材料の例は、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、ポリ（メタ）アクリレート、例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、および天然塗膜形成要素を含む。
【００３４】
コーティングは、胃液に耐えることができ、放出環境のｐＨ値の関数として溶解し得る。このコーティングを用いて、本発明による医薬剤形が溶解されずに胃を通過し、活性化合物が腸においてのみ放出されることを確実とすることができる。胃液に耐性を有するコーティングは、好ましくは、５から７．５の間のｐＨ値で溶解する。
【００３５】
コーティングはまた、例えば、医薬剤形の美的印象および／または味、ならびにそれらが嚥下され得る容易性を改善するために施されてもよい。本発明による医薬剤形のコーティングはまた、安定性および保存期間の改善等の他の目的も果たすことができる。好適なコーティング製剤は、例えば、フィルム形成ポリマー、例えばポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロース等、可塑剤、例えばグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等、不透明化剤、例えば二酸化チタン等、およびフィルム平滑化剤（ｆｉｌｍ  ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）、例えばタルク等を含む。好適なコーティング溶媒は、水および有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンである。コーティングされた本発明による医薬剤形は、好ましくは、まずコアを作製し、その後コーティングパン内でのコーティング等の従来の技術を使用して前記コアをコーティングすることにより調製される。
【００３６】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、持続放出マトリックスを含む。
【００３７】
一方で、持続放出マトリックスは、好ましくは、持続放出マトリックス材料としてのＥＶＡポリマー、および任意選択で追加的な持続放出マトリックス材料を含む。
【００３８】
好ましい実施形態において、持続放出マトリックスは、いかなる追加的な持続放出マトリックス材料も含有しない。
【００３９】
薬理活性成分は、好ましくは、ＥＶＡポリマーを含む持続放出マトリックス中に埋め込まれる。好ましくは、薬理活性成分は、持続放出マトリックス中に分散される。
【００４０】
好ましくは、医薬剤形は、薬理活性成分の持続放出を提供する。特に好ましくは、ＥＶＡポリマーを含む持続放出マトリックスは、それに埋め込まれた薬理活性成分の持続放出を提供する。
【００４１】
好ましい実施形態において、
（ｉ）薬理活性成分は、ＥＶＡポリマーを含む持続放出マトリックス中に埋め込まれ、および／または
（ｉｉ）医薬剤形は、薬理活性成分の持続放出を提供する。
【００４２】
本発明による医薬剤形がモノリスであり、持続放出マトリックスを含む場合、持続放出マトリックスは、好ましくは、医薬剤形の本体を形成する。
【００４３】
本発明による医薬剤形が多微粒子、例えばペレットの形態である場合、粒子は、好ましくは持続放出マトリックスを、および医薬剤形中に含有される薬理活性成分の総量の少なくとも一部を含む。好ましくは、粒子は、医薬剤形中に含有される薬理活性成分の総量を含む。
【００４４】
本発明による医薬剤形が、好ましくは薬物含有粒子および外側マトリックス材料を含むＭＵＰＳ製剤とみなされ得る場合、外側マトリックス材料は、持続放出マトリックスの構成成分ではなく、本発明による医薬剤形の持続放出マトリックス材料、および持続放出マトリックスの任意選択で存在する追加的な持続放出マトリックス材料とは区別されるものである。
【００４５】
本明細書の目的において、「粒子」は、例えば２０℃または室温または周囲温度で固体である材料の個別の塊を指す。好ましくは、粒子は、２０℃で固体である。好ましくは、粒子は、モノリスである。好ましくは、薬理活性成分およびＥＶＡポリマーは、粒子が、薬理活性成分がＥＶＡポリマーの非存在下で存在するまたはＥＶＡポリマーが薬理活性成分の非存在下で存在するいかなるセグメントも含有しないように、粒子内に密に均質に分布している。
【００４６】
医薬剤形が多微粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）である場合、医薬剤形は、好ましくは、薬理活性成分を含有する多数の、すなわち複数の粒子（薬物含有粒子）を含み、任意選択で、いかなる薬理活性成分も含有しない粒子（薬物不含粒子）をさらに含んでもよい。
【００４７】
好ましい実施形態において、医薬剤形は、好ましくは最大１０個、より好ましくは最大９個、さらにより好ましくは最大８個、さらにより好ましくは最大７個、さらにより好ましくは最大６個、最も好ましくは最大５個、具体的には最大４個または３個または２個の薬物含有粒子を含む。別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個、さらにより好ましくは少なくとも６個、さらにより好ましくは少なくとも８個、さらにより好ましくは少なくとも１０個、最も好ましくは少なくとも１５個、具体的には少なくとも２０個または少なくとも１００個または少なくとも１０００個の薬物含有粒子を含む。
【００４８】
粒子がフィルムコーティングされる場合、ＥＶＡポリマーは、好ましくは、粒子のコア内に均質に分布し、すなわち、フィルムコーティングは、好ましくはＥＶＡポリマーを含有しない。
【００４９】
粒子が持続放出マトリックスを含有し、フィルムコーティングされる場合、持続放出マトリックスは、好ましくは、粒子のコア内に均質に分布し、すなわち、フィルムコーティングは、好ましくは、持続放出マトリックス材料も、任意選択で存在する追加的な持続放出マトリックス材料も含有しない。
【００５０】
粒子は、好ましくは巨視的サイズのものであり、典型的には、平均直径は、１００μｍ〜２０００μｍ、好ましくは２００μｍ〜１５００μｍ、より好ましくは３００μｍ〜１５００μｍ、さらにより好ましくは４００μｍ〜１５００μｍ、最も好ましくは５００μｍ〜１５００μｍ、具体的には６００μｍ〜１５００μｍの範囲内である。好ましくは、医薬剤形中の粒子は、少なくとも５０μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ、さらにより好ましくは少なくとも１５０μｍまたは少なくとも２００μｍ、さらにより好ましくは少なくとも２５０μｍまたは少なくとも３００μｍ、最も好ましくは少なくとも４００μｍまたは少なくとも５００μｍ、具体的には少なくとも５５０μｍまたは少なくとも６００μｍの平均粒子サイズを有する。好ましくは、医薬剤形中の粒子は、少なくとも７００μｍ、より好ましくは少なくとも８００μｍ、最も好ましくは少なくとも９００μｍ、具体的には少なくとも１０００μｍの平均粒子サイズを有する。
【００５１】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、不連続相として粒子を含み、すなわち、粒子は外側マトリックス材料中に不連続相を形成し、一方外側マトリックス材料は、好ましくは連続層を形成する。これに関して、不連続とは、ありとあらゆる粒子が別の粒子と密に接触しているわけではないが、粒子が埋め込まれている外側マトリックス材料により粒子が互いから少なくとも部分的に分離していることを意味する。換言すれば、粒子は、本発明による医薬剤形中に好ましくは単一のまとまった集合体を形成しない。
【００５２】
好ましくは、医薬剤形が多微粒子である場合、本発明による医薬剤形中の粒子の含量は、医薬剤形の総重量を基準として最大９５重量％、より好ましくは最大９０重量％、さらにより好ましくは最大８５重量％、さらにより好ましくは最大８０重量％、最も好ましくは最大７５重量％、具体的には最大７０重量％である。
【００５３】
好ましくは、医薬剤形が多微粒子である場合、本発明による医薬剤形中の粒子の含量は、医薬剤形の総重量を基準として少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％または少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、または少なくとも４５重量％、最も好ましくは少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％または少なくとも６５重量％、具体的には少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％または少なくとも８５重量％である。
【００５４】
医薬剤形が多微粒子である場合、粒子の形状は、特に限定されない。粒子は、好ましくはホットメルト押出（ｈｏｔ−ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）により製造され、本発明による医薬剤形中に存在する好ましい粒子は、一般に円筒形状である。したがって、そのような粒子の直径は、それらの円形断面の直径である。円筒形状は、円形断面が押出しダイの関数となり、円筒の長さが、押し出された材料のストランドが好ましくは多かれ少なかれ所定の長さの部分に切断される切断長さの関数となる押出しプロセスによりもたらされる。
【００５５】
典型的には、アスペクト比は、球形状の重要な指標とみなされる。アスペクト比は、最大直径（ｄｍａｘ）およびそれに直行するフェレ径の比として定義される。非球形粒子の場合、アスペクト比は１を超える値を有する。その値が小さいほど、粒子はより球形である。好ましい実施形態において、粒子のアスペクト比は最大１．４０、より好ましくは最大１．３５、さらにより好ましくは最大１．３０、さらにより好ましくは最大１．２５、さらにより好ましくは最大１．２０、最も好ましくは最大１．１５、具体的には最大１．１０である。別の好ましい実施形態において、粒子のアスペクト比は少なくとも１．１０、より好ましくは少なくとも１．１５、さらにより好ましくは少なくとも１．２０、さらにより好ましくは少なくとも１．２５、さらにより好ましくは少なくとも１．３０、最も好ましくは少なくとも１．３５、具体的には少なくとも１．４０である。
【００５６】
好ましい粒子は、約１０００μｍ以下の平均長さおよび平均直径を有する。粒子が押出し技術により製造される場合、粒子の「長さ」は、押出しの方向に平行な粒子の寸法である。粒子の「直径」は、押出しの方向に垂直な最大寸法である。
【００５７】
特に好ましい粒子は、約２０００μｍ未満、より好ましくは約１０００または８００μｍ未満、さらにより好ましくは約６５０μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましい粒子は、７００μｍ未満、具体的には６００μｍ未満、さらにより具体的には５００μｍ未満、例えば４００μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましい粒子は、２００〜１５００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、さらにより好ましくは４５０〜７００μｍ、さらにより好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば約５００〜６００μｍの平均直径を有する。さらに好ましい粒子は、約３００μｍ〜約４００μｍの間、約４００μｍ〜５００μｍの間、または約５００μｍ〜６００μｍの間、または６００μｍ〜７００μｍの間、または７００μｍ〜８００μｍの間の平均直径を有する。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形中に存在する粒子は、５００〜５０００μｍ、より好ましくは７５０〜４６００μｍ、さらにより好ましくは１０００〜４２００μｍ、さらにより好ましくは１２５０〜３８００μｍ、さらにより好ましくは１５００〜３４００μｍ、最も好ましくは１７５０〜３２００μｍ、具体的には２０００〜３０００μｍの範囲内の平均長さを有する。この実施形態によれば、本発明による医薬剤形中に存在する粒子は、好ましくは、約４０００μｍ未満、より好ましくは約３０００μｍ未満、さらにより好ましくは約２０００μｍ未満の平均長さ、例えば、約１８００μｍ、約１６００μｍ、約１４００μｍ、約１２００μｍまたは約１０００μｍの長さを有する。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形中に存在する粒子は、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、さらにより好ましくは４５０〜７００μｍ、さらにより好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば約５００〜６００μｍの範囲内の平均長さを有する。この実施形態によれば、本発明による医薬剤形中に存在する粒子は、好ましくは、約１０００μｍ未満、より好ましくは約８００μｍ未満、さらにより好ましくは約６５０μｍ未満の平均長さ、例えば、約８００μｍ、約７００μｍ、約６００μｍ、約５００μｍ、約４００μｍまたは約３００μｍの長さを有する。特に好ましい粒子は、７００μｍ未満、具体的には６５０μｍ未満、さらにより好ましくは５５０μｍ未満、例えば４５０μｍ未満の平均長さを有する。
【００６０】
粒子の最小平均長さは、切断ステップにより決定され、例えば、４．０ｍｍ、３．０ｍｍ、２．０ｍｍ、２．５ｍｍ、２．０ｍｍ、１．５ｍｍ、１．０ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、または０．２ｍｍであってもよい。
【００６１】
好ましい実施形態において、医薬剤形が多微粒子である場合、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも２．０ｍｍ、より好ましくは少なくとも２．２ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも２．５ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも２．８ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも３．０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも３．２ｍｍ、具体的には少なくとも３．５ｍｍまたは４．０ｍｍの伸びを有する。好ましくは、医薬剤形が多微粒子である場合、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に２．０ｍｍ超の伸びを有する。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、モノリスであり、任意の方向に２．０ｍｍ超の伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に２．０ｍｍ超の伸びを有する。
【００６３】
特に好ましくは、本発明による医薬剤形は、モノリスであり、任意の方向に少なくとも２．０ｍｍの伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも２．０ｍｍの伸びを有する。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、
−  本発明による医薬剤形は、モノリスであり、任意の方向に少なくとも２．５ｍｍの伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも２．２ｍｍの伸びを有し；あるいは
−  本発明による医薬剤形は、モノリスであり、任意の方向に少なくとも３．０ｍｍの伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも２．５ｍｍの伸びを有し；あるいは
−  本発明による医薬剤形は、モノリスであり、任意の方向に少なくとも３．５ｍｍの伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも２．８ｍｍの伸びを有し；あるいは
−  本発明による医薬剤形は、モノリスであり、任意の方向に少なくとも４．０ｍｍの伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも３．０ｍｍの伸びを有し；あるいは
−  本発明による医薬剤形は、モノリスであり、任意の方向に少なくとも４．５ｍｍの伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも３．２ｍｍの伸びを有し；あるいは
−  本発明による医薬剤形は、モノリスであり、任意の方向に少なくとも５．０ｍｍの伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも３．５ｍｍもしくは少なくとも４．０ｍｍの伸びを有する。
【００６５】
粒子のサイズは、当該技術分野において知られた任意の従来の手順、例えば、レーザ光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像分析により決定され得る。
【００６６】
好ましくは、医薬剤形が多微粒子である場合、本発明による医薬剤形中に含有される複数の粒子は、以下で「ａａｗ」と呼ばれる算術平均重量を有し、前記複数の粒子中に含有される個々の粒子の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％、具体的には少なくとも９５％が、ａａｗ±３０％、より好ましくはａａｗ±２５％、さらにより好ましくはａａｗ±２０％、さらにより好ましくはａａｗ±１５％、最も好ましくはａａｗ±１０％、具体的にはａａｗ±５％の範囲内の個々の重量を有する。例えば、本発明による医薬剤形が複数の１００個の粒子を含有し、前記複数の粒子のａａｗが１．００ｍｇである場合、少なくとも７５個の個々の粒子（すなわち７５％）が、０．７０〜１．３０ｍｇ（１．００ｍｇ±３０％）の範囲内の個々の重量を有する。
【００６７】
好ましい実施形態において、粒子、より好ましくは薬物含有粒子は、それぞれ、２０ｍｇ未満、より好ましくは１８ｍｇ未満、さらにより好ましくは１６ｍｇ未満、さらにより好ましくは１４ｍｇ未満、さらにより好ましくは１２ｍｇ未満または１０ｍｇ未満、最も好ましくは８ｍｇ未満、具体的には６ｍｇまたは４ｍｇ未満の重量を有する。この実施形態によれば、全ての個々の粒子は、それぞれ、好ましくは１〜１９ｍｇ、より好ましくは１．５〜１５ｍｇ、さらにより好ましくは２．０〜１２ｍｇ、さらにより好ましくは２．２〜１０ｍｇ、さらにより好ましくは２．５〜８ｍｇ、最も好ましくは２．８〜６ｍｇ、具体的には３〜５ｍｇの重量を有する。
【００６８】
別の好ましい実施形態において、粒子、より好ましくは薬物含有粒子は、それぞれ、２０ｍｇ以上の重量を有する。この実施形態によれば、全ての個々の粒子は、好ましくは、それぞれ、少なくとも３０ｍｇ、より好ましくは少なくとも４０ｍｇ、さらにより好ましくは少なくとも５０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも６０ｍｇ、具体的には少なくとも１００ｍｇの重量を有する。好ましくは、全ての個々の粒子は、それぞれ、２０〜１０００ｍｇ、より好ましくは３０〜８００ｍｇ、さらにより好ましくは４０〜６００ｍｇ、さらにより好ましくは５０〜４００ｍｇ、さらにより好ましくは６０〜２００ｍｇ、最も好ましくは７０〜１５０ｍｇ、具体的には８０〜１２０ｍｇの重量を有する。この実施形態によれば、医薬剤形の粒子、より好ましくは医薬剤形の薬物含有粒子は、好ましくは、それぞれ、任意の所与の方向に少なくとも２．０ｍｍまたは３．０ｍｍの伸びを有し、少なくとも２０ｍｇの重量を有する。
【００６９】
好ましい実施形態において、医薬剤形が多微粒子である場合、粒子は、フィルムコーティングされていない。
【００７０】
別の好ましい実施形態において、医薬剤形が多微粒子である場合、粒子は、フィルムコーティングされている。本発明による粒子は、任意選択で、部分的または完全に、従来のコーティングと共に提供され得る。粒子は、好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でコーティングされる。好適なコーティング材料は、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００７１】
好適な材料の例は、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ポリ（メタ）アクリレート、例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリ酢酸ビニル、および天然塗膜形成要素を含む。
【００７２】
コーティング材料は、安定剤等（例えばマクロゴールセトステアリルエーテル、ドデシル硫酸ナトリウム等の界面活性剤）の添加剤を含有してもよい。フィルムコーティング材料の好適な添加剤は、当業者に知られている。
【００７３】
特に好ましい実施形態において、コーティングは、水溶性である。
【００７４】
より好ましくはないが、コーティングは、主として胃液に耐性であってもよく、放出環境のｐＨ値の関数として溶解してもよい。このコーティングを用いて、本発明による医薬剤形が溶解されずに胃を通過し、活性化合物が腸においてのみ放出されることを確実とすることができる。胃液に耐性を有するコーティングは、好ましくは、５〜７．５の間のｐＨ値で溶解する。活性化合物の遅延放出のため、および胃液に耐性を有するコーティングを施すための対応する材料および方法は、例えば、「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ、Ｇｅｒｈａｒｔ著、第１版、１９９８、Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓから、当業者に知られている。
【００７５】
特に好ましいコーティングは、ポリビニルアルコールと、任意選択で、キサンタンガムおよび／または滑石等のさらなる添加剤を含有する。
【００７６】
医薬剤形が多微粒子である場合、粒子は、少なくとも、向精神作用を有する薬理活性成分と、ＥＶＡポリマー、好ましくは持続放出マトリックス材料としてのＥＶＡポリマーおよび任意選択で追加的な持続放出マトリックス材料を含有する持続放出マトリックスとを含有する。しかしながら、好ましくは、粒子は、抗酸化剤および可塑剤等の追加的な医薬添加剤をさらに含有する。
【００７７】
医薬剤形が多微粒子である場合、粒子は、例えば、カプセル内に緩く含有されてもよく、または、粒子は、外側マトリックス材料中に組み込まれてもよい。巨視的な観点から、外側マトリックス材料は、好ましくは、粒子が不連続相として埋め込まれている連続層を形成する。
【００７８】
好ましくは、外側マトリックス材料は、粒子が埋め込まれた、好ましくは均質なまとまった集合体、好ましくは固体構成成分の均質な混合物であり、それにより粒子を互いから空間的に分離している。粒子の表面は、互いに接触する、または少なくとも非常に近接することが可能であるが、複数の粒子は、好ましくは、医薬剤形中の単一の連続したまとまった集合体とみなすことはできない。
【００７９】
換言すれば、医薬剤形が多微粒子であり、粒子が外側マトリックス材料中に含有される場合、本発明による医薬剤形は、好ましくは、薬理活性成分およびＥＶＡポリマーが含有される第１の種類の体積要素（複数可）として粒子を含み、好ましくは薬理活性成分もＥＶＡポリマーも含有しない、粒子を形成する材料とは異なる第２の種類の体積要素として外側マトリックス材料を含む。
【００８０】
医薬剤形が多微粒子であり、粒子が外側マトリックス材料に含有される場合、粒子と外側マトリックス材料との相対重量比は、特に限定されない。好ましくは、前記相対重量比は、１：１．００±０．７５、より好ましくは１：１．００±０．５０、さらにより好ましくは１：１．００±０．４０、さらにより好ましくは１：１．００±０．３０、最も好ましくは１：１．００±０．２０、具体的には１：１．００±０．１０の範囲内である。
【００８１】
好ましくは、外側マトリックス材料の含量は、医薬剤形の総重量を基準として少なくとも２．５重量％、少なくとも５重量％、少なくとも７．５重量％または少なくとも１０重量％；少なくとも１２．５重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも１７．５重量％または少なくとも２０重量％；少なくとも２２．５重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも２７．５重量％または少なくとも３０重量％；少なくとも３２．５重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも３７．５重量％または少なくとも４０重量％；より好ましくは少なくとも４２．５重量％、少なくとも４５ｗｔ重量％、少なくとも４７．５重量％または少なくとも５０重量％；さらにより好ましくは少なくとも５２．５重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも５７．５重量％または少なくとも６０重量％；さらにより好ましくは、少なくとも６２．５重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも６７．５重量％または少なくとも６０重量％；最も好ましくは少なくとも７２．５重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも７７．５重量％または少なくとも７０重量％；具体的には、少なくとも８２．５重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも８７．５重量％または少なくとも９０重量％である。
【００８２】
好ましくは、外側マトリックス材料の含量は、医薬剤形の総重量を基準として最大９０重量％、最大８７．５重量％、最大８５重量％、または最大８２．５重量％；より好ましくは最大８０重量％、最大７７．５重量％、最大７５重量％または最大７２．５重量％；さらにより好ましくは最大７０重量％、最大６７．５重量％、最大６５重量％または最大６２．５重量％；さらにより好ましくは最大６０重量％、最大５７．５重量％、最大５５重量％または最大５２．５重量％；最も好ましくは最大５０重量％、最大４７．５重量％、最大４５重量％または最大４２．５重量％；具体的には最大４０重量％、最大３７．５重量％、または最大３５重量％である。
【００８３】
好ましくは、外側マトリックス材料は、混合物、好ましくは少なくとも２つの異なる構成成分の、より好ましくは少なくとも３つの異なる構成成分の均質混合物である。好ましい実施形態において、外側マトリックス材料の全ての構成成分は、外側マトリックス材料により形成される連続相内に均質に分布する。
【００８４】
好ましくは、外側マトリックス材料はまた、微粒子形態で、すなわち本発明による医薬剤形の製造過程において提供され、外側マトリックス材料の構成成分は、好ましくは粒子に処理され、その後薬理活性成分およびＥＶＡポリマーを含有する粒子と混合され、次いで医薬剤形に圧縮される。
【００８５】
好ましくは、外側マトリックス材料の粒子の平均サイズは、薬理活性成分およびＥＶＡポリマーを含有する粒子の平均サイズの±６０％、より好ましくは±５０％、さらにより好ましくは±４０％、さらにより好ましくは±３０％、最も好ましくは±２０％、具体的には±１０％の範囲内である。
【００８６】
外側マトリックス材料の粒子は、粉末混合物から凝集体および集合体を調製するための従来の方法、例えば造粒および圧密等により製造され得る。
【００８７】
好ましい実施形態において、外側マトリックス材料の全ての構成成分の混合物がブレンドおよび事前に圧密され、それにより事前に圧密された外側マトリックス材料が生成される。
【００８８】
外側マトリックス材料は、好ましくはいかなる薬理活性成分も含有しない。
【００８９】
好ましくは、外側マトリックス材料は、充填剤または結合剤を含む。多くの充填剤を結合剤として、また多くの結合剤を充填剤としてみなすことができるため、本明細書の目的において、「充填剤／結合剤」は、充填剤、結合剤またはその両方として好適である任意の添加剤を指す。したがって、外側マトリックス材料は、好ましくは、充填剤／結合剤を含む。
【００９０】
好ましい充填剤（＝充填剤／結合剤）は、二酸化ケイ素（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｅｍｏｃｅｌ（登録商標）、ＥｘＣｅｌ（登録商標）、Ｖｉｔａｃｅｌｌ（登録商標））；セルロースエーテル（例えばＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ（登録商標））；マンニトール；デキストリン；デキストロース；リン酸水素カルシウム（例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））；マルトデキストリン（例えばＥｍｄｅｘ（登録商標））；ラクトース（例えばＦａｓｔ−Ｆｌｏｗ  Ｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）；Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｔｏｓｅ（登録商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（登録商標））；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；サッカロース（例えばＮｕ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｕｇａｒ  Ｔａｂ（登録商標））；マグネシウム塩（例えばＭｇＣＯ３、ＭｇＯ、ＭｇＳｉＯ３）；デンプンおよび前処理デンプン（例えばＰｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００）からなる群から選択される。好ましい結合剤は、アルギネート、キトサン、および上述の充填剤（＝充填剤／結合剤）のいずれかからなる群から選択される。
【００９１】
いくつかの充填剤／結合剤はまた、他の目的も果たす。例えば、二酸化ケイ素は、流動促進剤として優れた機能を示すことが知られている。したがって、好ましくは、外側マトリックス材料は、二酸化ケイ素等の流動促進剤を含む。
【００９２】
好ましい実施形態において、外側マトリックス材料中の充填剤／結合剤または充填剤／結合剤の混合物の含量は、外側マトリックス材料の総重量を基準として５０±２５重量％、より好ましくは５０±２０重量％、さらにより好ましくは５０±１５重量％、さらにより好ましくは５０±１０重量％、最も好ましくは５０±７．５重量％、具体的には５０±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、外側マトリックス材料中の充填剤／結合剤または充填剤／結合剤の混合物の含量は、外側マトリックス材料の総重量を基準として６５±２５重量％、より好ましくは６５±２０重量％、さらにより好ましくは６５±１５重量％、さらにより好ましくは６５±１０重量％、最も好ましくは６５±７．５重量％、具体的には６５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、外側マトリックス材料中の充填剤／結合剤または充填剤／結合剤の混合物の含量は、外側マトリックス材料の総重量を基準として８０±１９重量％、より好ましくは８０±１７．５重量％、さらにより好ましくは８０±１５重量％、さらにより好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±７．５重量％、具体的には８０±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、外側マトリックス材料中の充填剤／結合剤または充填剤／結合剤の混合物の含量は、外側マトリックス材料の総重量を基準として９０±９重量％、より好ましくは９０±８重量％、さらにより好ましくは９０±７重量％、さらにより好ましくは９０±６重量％、最も好ましくは９０±５重量％、具体的には９０±４重量％の範囲内である。
【００９３】
好ましい実施形態において、医薬剤形中の充填剤／結合剤または充填剤／結合剤の混合物の含量は、医薬剤形の総重量を基準として２５±２４重量％、より好ましくは２５±２０重量％、さらにより好ましくは２５±１６重量％、さらにより好ましくは２５±１２重量％、最も好ましくは２５±８重量％、具体的には２５±４重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形中の充填剤／結合剤または充填剤／結合剤の混合物の含量は、医薬剤形の総重量を基準として３０±２９重量％、より好ましくは３０±２５重量％、さらにより好ましくは３０±２０重量％、さらにより好ましくは３０±１５重量％、最も好ましくは３０±１０重量％、具体的には３０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、医薬剤形中の充填剤／結合剤または充填剤／結合剤の混合物の含量は、医薬剤形の総重量を基準として３５±３４重量％、より好ましくは３５±２８重量％、さらにより好ましくは３５±２２重量％、さらにより好ましくは３５±１６重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、具体的には３５±４重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形中の充填剤／結合剤または充填剤／結合剤の混合物の含量は、医薬剤形の総重量を基準として４０±３９重量％、より好ましくは４０±３２重量％、さらにより好ましくは４０±２５重量％、さらにより好ましくは４０±１８重量％、最も好ましくは４０±１１重量％、具体的には４０±４重量％の範囲内である。
【００９４】
好ましくは、充填剤／結合剤は、外側マトリックス材料中に含有されるが、本発明による医薬剤形の薬物含有粒子には含有されない。
【００９５】
好ましくは、外側マトリックス材料は、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、モノベヘン酸グリセロール（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））、Ｍｙｖａｔｅｘ（登録商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）Ａｔｏ５、ステアリルフマル酸ナトリウム（例えばＰｒｕｖ（登録商標））、および滑石からなる群から選択される賦形剤または滑沢剤を含む。ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。好ましくは、外側マトリックス材料中の滑沢剤の含量は、外側マトリックス材料の総重量を基準として、および医薬剤形の総重量を基準として最大１０．０重量％、より好ましくは最大７．５重量％、さらにより好ましくは最大５．０重量％、さらにより好ましくは最大２．０重量％、さらにより好ましくは最大１．０重量％、最も好ましくは最大０．５重量％である。
【００９６】
特に好ましい実施形態において、外側マトリックス材料は、充填剤／結合剤および滑沢剤の組合せを含む。
【００９７】
本発明による医薬剤形の外側マトリックス材料は、当該技術分野において従来的である他の添加剤、例えば賦形剤、結合剤、造粒剤、着色剤、香味添加物、流動促進剤、湿潤調整剤および崩壊剤を追加的に含有してもよい。当業者は、これらの添加剤のそれぞれの適切な量を容易に決定することができる。
【００９８】
しかしながら、好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形の外側マトリックス材料は、１種または複数種の崩壊剤、１種または複数種の充填剤／結合剤および１種または複数種の滑沢剤からなるが、他のいかなる構成成分も含有しない。
【００９９】
特に好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形の外側マトリックス材料は、１種または複数種のゲル形成剤および／またはシリコーンを含有しない。
【０１００】
本明細書において使用される場合、「ゲル形成剤」という用語は、溶媒（例えば水）と接触すると、溶媒を吸収して膨潤し、それにより粘稠性または半粘稠性の物質を形成する化合物を指すために使用される。好ましいゲル形成剤は、架橋していない。この物質は、水性および水性アルコール媒体の両方において、埋め込まれた粒子からの薬理活性成分の放出を和らげることができる。完全な水和後、典型的には、ある量の可溶化された薬理活性成分を含有することができ、またシリンジ内に引き込むことができる遊離溶媒の量を大きく低減および／または最小限化する、濃い粘稠性溶液または分散液が生成される。また、形成されるゲルは、ゲル構造内に薬理活性成分を取り込むことにより溶媒で抽出可能な薬理活性成分の全体量を低減することができる。したがって、ゲル形成剤は、本発明による医薬剤形に改変防止性を付与する上で重要な役割を果たし得る。
【０１０１】
好ましくは外側マトリックス材料中に含有されないゲル形成剤は、薬学的に許容可能なポリマー、典型的には親水性ポリマー、例えばヒドロゲルを含む。ゲル形成剤の代表例は、ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリ（ウロン）酸およびそれらの混合物を含む。
【０１０２】
医薬剤形が、薬理活性成分が埋め込まれた持続放出マトリックスを含む場合、好ましくは、持続放出マトリックス、すなわち持続放出マトリックス材料および任意選択で存在する追加的な持続放出マトリックス材料の全含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、５〜９５重量％、より好ましくは１５〜９０重量％、さらにより好ましくは２５〜８８重量％、さらにより好ましくは３５〜８６重量％、さらにより好ましくは４５〜８４重量％、最も好ましくは５５〜８２重量％、特に６０〜８０重量％の範囲内である。
【０１０３】
好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらにより好ましくは少なくとも４０重量％、さらにより好ましくは少なくとも５０重量％、具体的には少なくとも６０重量％である。
【０１０４】
好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、３０±２０重量％、より好ましくは３０±１５重量％、最も好ましくは３０±１０重量％、具体的には３０±５重量％の範囲内である。
【０１０５】
別の好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、３５±２０重量％、より好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、具体的には３５±５重量％の範囲内である。
【０１０６】
さらに別の好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、４０±２０重量％、より好ましくは４０±１５重量％、最も好ましくは４０±１０重量％、具体的には４０±５重量％の範囲内である。
【０１０７】
さらに別の好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、４５±２０重量％、より好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、具体的には４５±５重量％の範囲内である。
【０１０８】
さらに別の好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、５０±２０重量％、より好ましくは５０±１５重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、具体的には５０±５重量％の範囲内である。
【０１０９】
さらに好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、具体的には５５±５重量％の範囲内である。
【０１１０】
さらに好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、６０±２０重量％、より好ましくは６０±１５重量％、最も好ましくは６０±１０重量％、具体的には６０±５重量％の範囲内である。
【０１１１】
さらにより好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、具体的には６５±５重量％の範囲内である。
【０１１２】
さらにより好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、７０±２０重量％、より好ましくは７０±１５重量％、最も好ましくは７０±１０重量％、具体的には７０±５重量％の範囲内である。
【０１１３】
別のさらに好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、７５±２０重量％、より好ましくは７５±１５重量％、最も好ましくは７５±１０重量％、具体的には７５±５重量％の範囲内である。
【０１１４】
さらに別の好ましい実施形態において、持続放出マトリックスの総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、８０±２０重量％、より好ましくは８０±１５重量％、最も好ましくは８０±１０重量％、具体的には８０±５重量％の範囲内である。
【０１１５】
好ましくは、持続放出マトリックスと薬理活性成分との相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、さらにより好ましくは１０：１〜１：１０、さらにより好ましくは７：１〜１：７、最も好ましくは５：１〜１：５、具体的には３：１〜１：１の範囲内である。
【０１１６】
医薬剤形が多微粒子であるか否かとは無関係に、本発明による医薬剤形は、向精神作用を有する薬理活性成分と、ＥＶＡポリマーとを含む。
【０１１７】
特に好ましくは、本発明による医薬剤形は、薬理活性成分が埋め込まれる持続放出マトリックス材料としてＥＶＡポリマーを含有する持続放出マトリックスを含む。
【０１１８】
好ましくは、ＥＶＡポリマーは、エチレンおよび酢酸ビニルを含有する混合物を重合することにより得ることができる。重合反応後、ＥＶＡポリマーに含有される酢酸ビニルのアセテート基を、任意選択で部分または完全水和に供し、ヒドロキシ基を生成してもよい。
【０１１９】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、エチレンならびに酢酸ビニルおよび／またはビニルアルコールから誘導される繰り返し単位を含む。
【０１２０】
この実施形態によれば、ＥＶＡポリマーは、
（ｉ）エチレンおよび酢酸ビニル；または
（ｉｉ）エチレンおよびビニルアルコール；または
（ｉｉ）エチレン、酢酸ビニルおよびビニルアルコール
から誘導される繰り返し単位を含んでもよい。
【０１２１】
実施形態（ｉ）および（ｉｉｉ）が特に好ましい。
【０１２２】
好ましくは、ＥＶＡポリマー中のエチレン繰り返し単位の相対モル含量は、ＥＶＡポリマー中の酢酸ビニル繰り返し単位および／またはビニルアルコール繰り返し単位の相対モル含量より高い。
【０１２３】
好ましくは、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは少なくとも２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも３０重量％、さらにより好ましくは少なくとも３５重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％、具体的には少なくとも４５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１２４】
特に好ましくは、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも５２重量％、さらにより好ましくは少なくとも５４重量％、さらにより好ましくは少なくとも５５重量％、さらにより好ましくは少なくとも５６重量％、最も好ましくは少なくとも５７重量％、具体的には少なくとも５８重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１２５】
別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも６２重量％、さらにより好ましくは少なくとも６４重量％、さらにより好ましくは少なくとも６６重量％、さらにより好ましくは少なくとも６８重量％、最も好ましくは少なくとも６９重量％、具体的には少なくとも７０重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１２６】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して少なくとも７２重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも７８重量％、さらにより好ましくは少なくとも８０重量％、さらにより好ましくは少なくとも８２重量％、最も好ましくは少なくとも８４重量％、具体的には少なくとも８６重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１２７】
好ましくは、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して３０〜９９重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１２８】
特に好ましくは、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して５０〜９５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１２９】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して３０±２５重量％、より好ましくは３０±２０重量％、さらにより好ましくは３０±１７重量％、さらにより好ましくは３０±１３重量％、さらにより好ましくは３０±１０重量％、最も好ましくは３０±７重量％、具体的には３０±５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１３０】
別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して４０±３５重量％、より好ましくは４０±３０重量％、さらにより好ましくは４０±２５重量％、さらにより好ましくは４０±２０重量％、さらにより好ましくは４０±１５重量％、最も好ましくは４０±１０重量％、具体的には４０±５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１３１】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して５０±４５重量％、より好ましくは５０±３５重量％、さらにより好ましくは５０±２５重量％、さらにより好ましくは５０±２０重量％、さらにより好ましくは５０±１５重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、具体的には５０±５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１３２】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して６０±３５重量％、より好ましくは６０±３０重量％、さらにより好ましくは６０±２５重量％、さらにより好ましくは６０±２０重量％、さらにより好ましくは６０±１５重量％、最も好ましくは６０±１０重量％、具体的には６０±５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１３３】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して７０±２５重量％、より好ましくは７０±２０重量％、さらにより好ましくは７０±１７重量％、さらにより好ましくは７０±１３重量％、さらにより好ましくは７０±１０重量％、最も好ましくは７０±７重量％、具体的には７０±５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１３４】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して８０±１５重量％、より好ましくは８０±１２重量％、さらにより好ましくは８０±１０重量％、さらにより好ましくは８０±８重量％、さらにより好ましくは８０±６重量％、最も好ましくは８０±４重量％、具体的には８０±２重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１３５】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して９０±１５重量％、より好ましくは９０±１２重量％、さらにより好ましくは９０±１０重量％、さらにより好ましくは９０±８重量％、さらにより好ましくは９０±６重量％、最も好ましくは９０±４重量％、具体的には９０±２重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１３６】
特に好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して６０±５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する。
【０１３７】
好ましくは、酢酸ビニル繰り返し単位とビニルアルコール繰り返し単位とのモル比は、１０００：１〜１：１０００、より好ましくは９００：１〜１：９００、さらにより好ましくは５００：１〜１：５００、さらにより好ましくは３００：１〜１：１００、さらにより好ましくは２００：１〜１：１０、最も好ましくは１００：１〜１０：１の範囲内、具体的には約１００：１である。
【０１３８】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで少なくとも１ｇ／１０分、より好ましくは少なくとも２ｇ／１０分、さらにより好ましくは少なくとも２．５ｇ／１０分、さらにより好ましくは少なくとも５ｇ／１０分、さらにより好ましくは少なくとも１０ｇ／１０分、最も好ましくは少なくとも２０ｇ／１０分、具体的には少なくとも３０ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１３９】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで少なくとも４０ｇ／１０分、より好ましくは少なくとも４２ｇ／１０分、さらにより好ましくは少なくとも４４ｇ／１０分、さらにより好ましくは少なくとも４６ｇ／１０分、さらにより好ましくは少なくとも４８ｇ／１０分、最も好ましくは少なくとも４９ｇ／１０分、具体的には少なくとも５０ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１４０】
別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで少なくとも５５ｇ／１０分、より好ましくは少なくとも７０ｇ／１０分、さらにより好ましくは少なくとも８５ｇ／１０分、さらにより好ましくは少なくとも１００ｇ／１０分、さらにより好ましくは少なくとも１１５ｇ／１０分、最も好ましくは少なくとも１３０ｇ／１０分、具体的には少なくとも１４０ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１４１】
好ましくは、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで１〜１６０ｇ／１０分の範囲内のメルトフローレートを有する。
【０１４２】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで２．５±２ｇ／１０分、より好ましくは２．５±１．５ｇ／１０分、さらにより好ましくは２．５±１．０ｇ／１０分、さらにより好ましくは２．５±０．８ｇ／１０分、さらにより好ましくは２．５±０．６ｇ／１０分、最も好ましくは２．５±０．４ｇ／１０分、具体的には２．５±０．２ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１４３】
別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで３±２ｇ／１０分、より好ましくは３±１．５ｇ／１０分、さらにより好ましくは３±１．０ｇ／１０分、さらにより好ましくは３±０．８ｇ／１０分、さらにより好ましくは３±０．６ｇ／１０分、最も好ましくは３±０．４ｇ／１０分、具体的には３±０．２ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１４４】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで１０±１６ｇ／１０分、より好ましくは１０±１４ｇ／１０分、さらにより好ましくは１０±１２ｇ／１０分、さらにより好ましくは１０±１０ｇ／１０分、さらにより好ましくは１０±８ｇ／１０分、最も好ましくは１０±６ｇ／１０分、具体的には１０±４ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１４５】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで２０±１５ｇ／１０分、より好ましくは２０±１３ｇ／１０分、さらにより好ましくは２０±１１ｇ／１０分、さらにより好ましくは２０±９ｇ／１０分、さらにより好ましくは２０±７ｇ／１０分、最も好ましくは２０±５ｇ／１０分、具体的には２０±４ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１４６】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで３０±２５ｇ／１０分、より好ましくは３０±２０ｇ／１０分、さらにより好ましくは３０±１６ｇ／１０分、さらにより好ましくは３０±１３ｇ／１０分、さらにより好ましくは３０±１０ｇ／１０分、最も好ましくは３０±７ｇ／１０分、具体的には３０±５ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１４７】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで４０±３５ｇ／１０分、より好ましくは４０±２５ｇ／１０分、さらにより好ましくは４０±１５ｇ／１０分、さらにより好ましくは４０±１３ｇ／１０分、さらにより好ましくは４０±１０ｇ／１０分、最も好ましくは４０±７ｇ／１０分、具体的には４０±５ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１４８】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで５２±２０ｇ／１０分、より好ましくは５２±１６ｇ／１０分、さらにより好ましくは５２±１３ｇ／１０分、さらにより好ましくは５２±１０ｇ／１０分、さらにより好ましくは５２±７ｇ／１０分、最も好ましくは５２±５ｇ／１０分、具体的には５２±２ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１４９】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで６０±３５ｇ／１０分、より好ましくは６０±２５ｇ／１０分、さらにより好ましくは６０±１５ｇ／１０分、さらにより好ましくは６０±１３ｇ／１０分、さらにより好ましくは６０±１０ｇ／１０分、最も好ましくは６０±７ｇ／１０分、具体的には６０±５ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１５０】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで８０±３５ｇ／１０分、より好ましくは８０±２５ｇ／１０分、さらにより好ましくは８０±１５ｇ／１０分、さらにより好ましくは８０±１３ｇ／１０分、さらにより好ましくは８０±１０ｇ／１０分、最も好ましくは８０±７ｇ／１０分、具体的には８０±５ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１５１】
別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで１００±３５ｇ／１０分、より好ましくは１００±２５ｇ／１０分、さらにより好ましくは１００±１５ｇ／１０分、さらにより好ましくは１００±１３ｇ／１０分、さらにより好ましくは１００±１０ｇ／１０分、最も好ましくは１００±７ｇ／１０分、具体的には１００±５ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１５２】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで１２５±３５ｇ／１０分、より好ましくは１２５±２５ｇ／１０分、さらにより好ましくは１２５±１５ｇ／１０分、さらにより好ましくは１２５±１３ｇ／１０分、さらにより好ましくは１２５±１０ｇ／１０分、最も好ましくは１２５±７ｇ／１０分、具体的には１２５±５ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１５３】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで１５０±３５ｇ／１０分、より好ましくは１５０±２５ｇ／１０分、さらにより好ましくは１５０±１５ｇ／１０分、さらにより好ましくは１５０±１３ｇ／１０分、さらにより好ましくは１５０±１０ｇ／１０分、最も好ましくは１５０±７ｇ／１０分、具体的には１５０±５ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１５４】
特に好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで５２±２ｇ／１０分のメルトフローレートを有する。
【０１５５】
ＥＶＡポリマーは、特定のメルトフローレートを有する単一のＥＶＡポリマー、または異なるＥＶＡポリマー、例えば２種、３種、４種もしくは５種のＥＶＡポリマー、例えば化学的性質が同じであるがメルトフローレートが異なるＥＶＡポリマー、化学的性質が異なるがメルトフローレートが同じであるＥＶＡポリマー、もしくは化学的性質が異なると共にメルトフローレートが異なるＥＶＡポリマーの混合物（ブレンド）を含んでもよい。
【０１５６】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、特定のメルトフローレートを有する単一のＥＶＡポリマーを含む。この実施形態によれば、ＥＶＡは、好ましくは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで５２±２ｇ／１０分のメルトフローレートを有し、好ましくはＥＶＡポリマーの総重量に対して６０±５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する、単一のＥＶＡポリマーを含む。
【０１５７】
ＥＶＡポリマーは、好ましくは、ＡＳＴＭ  Ｄ３４１８に従って示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定された、４０〜１００℃の範囲内の融点を有する。
【０１５８】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ３４１８に従って示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定された、４０±１０℃、４７±１０℃、５２±１０℃、５８±１０℃、６５±１０℃、７０±１０℃、８０±１０℃、９０±１０℃または９６±１０℃、より好ましくは４０±５℃、４７±５℃、５２±５℃、５８±５℃、６５±５℃、７０±５℃、８０±５℃、９０±５℃または９６±５℃の融点を有する。
【０１５９】
ＥＶＡポリマーは、好ましくは、ＡＳＴＭ  Ｄ３４１８に従ってＤＳＣにより決定された、２０〜８０℃の範囲内の凝固点を有する。
【０１６０】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ３４１８に従ってＤＳＣにより決定された、２０±１０℃、２７±１０℃、３０±１０℃、３５±１０℃、４０±１０℃、４９±１０℃、６０±１０℃、７０±１０℃または７４±１０℃、より好ましくは２０±５℃、２７±５℃、３０±５℃、３５±５℃、４０±５℃、４９±５℃、６０±５℃、７０±５℃または７４±℃の凝固点を有する。
【０１６１】
特に好ましくは、ＥＶＡポリマーは、共にＡＳＴＭ  Ｄ３４１８に従ってＤＳＣにより決定された、４７±５℃の融点および２７±５℃の凝固点を有する。
【０１６２】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーは、本発明による医薬剤形内に均質に分布している。
【０１６３】
医薬剤形が多微粒子である場合、ＥＶＡポリマーは、好ましくは、薬理活性成分を含有する本発明による粒子内に均質に分布している。好ましくは、医薬剤形および粒子がそれぞれ、ＥＶＡポリマーの非存在下で薬理活性成分が存在する、または薬理活性成分の非存在下でＥＶＡポリマーが存在するいかなるセグメントも含有しないように、薬理活性成分およびＥＶＡポリマーは、それぞれ医薬剤形および粒子内に密に均質に分布している。
【０１６４】
医薬剤形および粒子がそれぞれフィルムコーティングされる場合、ＥＶＡポリマーは、好ましくは、それぞれ医薬剤形および粒子のコア内に均質に分布し、すなわち、フィルムコーティングは、好ましくはＥＶＡポリマーを含有しない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、当然ながらそれ自体１種または複数種のポリマーを含有してもよいが、それらは好ましくはコア内に含有されるＥＶＡポリマーとは異なる。
【０１６５】
本発明による医薬剤形における使用に好適なＥＶＡポリマーは、例えばＣｅｌａｎｅｓｅから市販されており、例えばＡｔｅｖａ（登録商標）１０８１、Ａｔｅｖａ（登録商標）１０７０、Ａｔｅｖａ（登録商標）１０７５Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）１２２１、Ａｔｅｖａ（登録商標）１１２３１、Ａｔｅｖａ（登録商標）１２４１、Ａｔｅｖａ（登録商標）１６１５、Ａｔｅｖａ（登録商標）１６４１、Ａｔｅｖａ（登録商標）１６０８、Ａｔｅｖａ（登録商標）１６０９、Ａｔｅｖａ（登録商標）１８１１、Ａｔｅｖａ（登録商標）１８１３、Ａｔｅｖａ（登録商標）１８２０、Ａｔｅｖａ（登録商標）１８２１Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）１８５０Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）１８８０Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）１９４１、Ａｔｅｖａ（登録商標）２００５Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）２０３０、Ａｔｅｖａ（登録商標）２０２０、Ａｔｅｖａ（登録商標）２６０４Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）２８１０Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）２８６１Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）９０２０、Ａｔｅｖａ（登録商標）２８２０Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）２８２１Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）９０２１Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）２８２５Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）２８３０Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）２８４２Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）２８４２ＡＣ、Ａｔｅｖａ（登録商標）２８５０Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）９０３０、Ａｔｅｖａ（登録商標）３３２５Ａ、Ａｔｅｖａ（登録商標）３３２５ＡＣ、Ａｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ、ＶｉｔａｌＤｏｓｅ（登録商標）ＥＶＡであり；またＤｕＰｏｎｔから市販されており、例えばＥｌｖａｘ（登録商標）４０Ｗ、Ｅｌｖａｘ（登録商標）２２０Ｗ、Ｅｌｖａｘ（登録商標）２６５、Ｅｌｖａｘ（登録商標）４０Ｌ−０３、Ｅｌｖａｘ（登録商標）６６０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）１５０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）１５０Ｗ、Ｅｌｖａｘ（登録商標）２１０Ｗ、Ｅｌｖａｘ（登録商標）２４０Ｗ、Ｅｌｖａｘ（登録商標）２５０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）２６０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）３５０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）３６０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）４１０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）４２０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）４４０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）４５０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）４６０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）４７０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）５５０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）５６０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）６５０Ｑ、Ｅｌｖａｘ（登録商標）６７０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）７５０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）７６０、Ｅｌｖａｘ（登録商標）７６０Ｑ、Ｅｌｖａｘ（登録商標）７７０である。好ましいポリマーは、Ｅｌｖａｘ（登録商標）４０Ｗ、Ｅｌｖａｘ（登録商標）２２０Ｗ、Ｅｌｖａｘ（登録商標）２６５、Ｅｌｖａｘ（登録商標）４０Ｌ−０３およびＥｌｖａｘ（登録商標）６６０である。これらの製品の特性に関する詳細については、例えば製品仕様書を参照することができる。
【０１６６】
ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して好ましくは５．０〜９５重量％、より好ましくは７〜９４重量％、さらにより好ましくは９〜９３重量％、さらにより好ましくは１１〜９２重量％、最も好ましくは１３〜９１重量％、具体的には１５〜９０重量％の範囲内である。医薬剤形が多微粒子である場合、これらのパーセント値は、好ましくは粒子の総重量に関するものであり、医薬剤形の総重量に関するものではない。
【０１６７】
特に好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して２０〜８０重量％、より好ましくは２５〜７８重量％、さらにより好ましくは３０〜７６重量％、さらにより好ましくは３５〜７４重量％、最も好ましくは４０〜７２重量％、具体的には４５〜７０重量％の範囲内である。
【０１６８】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して少なくとも２重量％、より好ましくは少なくとも５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１０重量％、さらにより好ましくは少なくとも１５重量％、具体的には少なくとも２０重量％である。
【０１６９】
別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも３５重量％、さらにより好ましくは少なくとも４０重量％、さらにより好ましくは少なくとも４５重量％、さらにより好ましくは少なくとも５０、最も好ましくは少なくとも５５重量％、具体的には少なくとも６０重量％である。
【０１７０】
好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して２０±１５重量％、より好ましくは２０±１２重量％、さらにより好ましくは２０±１０重量％、さらにより好ましくは２０±８重量％、さらにより好ましくは２０±６重量％、最も好ましくは２０±４重量％、具体的には２０±２重量％である。
【０１７１】
別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して３０±２５重量％、より好ましくは３０±２０重量％、さらにより好ましくは３０±１７重量％、さらにより好ましくは３０±１３重量％、さらにより好ましくは３０±１０重量％、最も好ましくは３０±７重量％、具体的には３０±５重量％である。
【０１７２】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して４０±３５重量％、より好ましくは４０±３０重量％、さらにより好ましくは４０±２５重量％、さらにより好ましくは４０±２０重量％、さらにより好ましくは４０±１５重量％、最も好ましくは４０±１０重量％、具体的には４０±５重量％である。
【０１７３】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して５０±４５重量％、より好ましくは５０±３５重量％、さらにより好ましくは５０±２５重量％、さらにより好ましくは５０±２０重量％、さらにより好ましくは５０±１５重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、具体的には５０±５重量％である。
【０１７４】
さらに別の好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して５５±４０重量％、より好ましくは５５±３５重量％、さらにより好ましくは５５±２５重量％、さらにより好ましくは５５±２０重量％、さらにより好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、具体的には５５±５重量％である。
【０１７５】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して６０±３５重量％、より好ましくは６０±３０重量％、さらにより好ましくは６０±２５重量％、さらにより好ましくは６０±２０重量％、さらにより好ましくは６０±１５重量％、最も好ましくは６０±１０重量％、具体的には６０±５重量％である。
【０１７６】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して６５±３０重量％、より好ましくは６５±２５重量％、さらにより好ましくは６５±２０重量％、さらにより好ましくは６５±１５重量％、さらにより好ましくは６５±１０重量％、最も好ましくは６５±７重量％、具体的には６５±５重量％である。
【０１７７】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して７０±２５重量％、より好ましくは７０±２０重量％、さらにより好ましくは７０±１７重量％、さらにより好ましくは７０±１３重量％、さらにより好ましくは７０±１０重量％、最も好ましくは７０±７重量％、具体的には７０±５重量％である。
【０１７８】
さらなる好ましい実施形態において、ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して８０±１５重量％、より好ましくは８０±１２重量％、さらにより好ましくは８０±１０重量％、さらにより好ましくは８０±８重量％、さらにより好ましくは８０±６重量％、最も好ましくは８０±４重量％、具体的には８０±２重量％である。
【０１７９】
医薬剤形が、持続放出マトリックス材料としてＥＶＡポリマーを含有する持続放出マトリックスを含む場合、ＥＶＡポリマーの含量は、持続放出マトリックスの総重量、すなわち、持続放出マトリックス材料および任意選択で存在する追加的な持続放出マトリックス材料の総重量に対して好ましくは５〜１００重量％、より好ましくは２０〜９８重量％、さらにより好ましくは３５〜９６重量％、さらにより好ましくは４５〜９５重量％、さらにより好ましくは５５〜９４重量％、最も好ましくは６５〜９３重量％、具体的には７５〜９２重量％の範囲内である。
【０１８０】
好ましくは、ＥＶＡポリマーと薬理活性成分との相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、さらにより好ましくは１０：１〜１：１０、さらにより好ましくは７：１〜１：７、最も好ましくは５：１〜１：５、具体的には３：１〜１：１の範囲内である。
【０１８１】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形が、持続放出マトリックスを含む場合、持続放出マトリックスは、一方で、持続放出マトリックス材料、すなわちＥＶＡポリマーの他に、追加的な持続放出マトリックス材料を含む。したがって、追加的な持続放出マトリックス材料は、本発明による医薬剤形の持続放出マトリックスの持続放出マトリックス材料とは区別されるものである。
【０１８２】
好ましくは、追加的な持続放出マトリックス材料は、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、架橋アクリルポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物、ワックス様材料、ポリアルキレングリコールならびに天然ポリサッカリド、例えばセルロース、セルロース誘導体およびキサンタンガムを含む群から選択されるポリマーである。
【０１８３】
追加的な持続放出マトリックス材料の含量は、持続放出マトリックスの総重量に対して好ましくは１〜９０重量％、より好ましくは２〜８０重量％、さらにより好ましくは３〜７０重量％、さらにより好ましくは３．５〜６０重量％、さらにより好ましくは４〜５０重量％、最も好ましくは４．５〜４０重量％、具体的には５〜３０重量％の範囲内である。
【０１８４】
好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として少なくとも２重量％、より好ましくは少なくとも５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１０重量％、さらにより好ましくは少なくとも１５重量％、具体的には少なくとも２０重量％である。
【０１８５】
追加的な持続放出マトリックス材料の全含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として好ましくは１〜６０重量％、より好ましくは２〜４５重量％、さらにより好ましくは３〜３５重量％、さらにより好ましくは４〜２８重量％、さらにより好ましくは５〜２５重量％、最も好ましくは５〜２２重量％、具体的には５〜２０重量％の範囲内である。
【０１８６】
好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の全含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として５±４重量％、より好ましくは５±３重量％、最も好ましくは５±２重量％、具体的には５±１重量％の範囲内である。
【０１８７】
別の好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の全含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として７．５±６重量％、より好ましくは７．５±４重量％、最も好ましくは７．５±３重量％、具体的には７．５±２重量％の範囲内である。
【０１８８】
さらに別の好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、最も好ましくは１０±４重量％、具体的には１０±２重量％の範囲内である。
【０１８９】
さらに別の好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、１５±１２重量％、より好ましくは１５±１０重量％、最も好ましくは１５±７重量％、具体的には１５±３重量％の範囲内である。
【０１９０】
さらに別の好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、２０±１６重量％、より好ましくは２０±１２重量％、最も好ましくは２０±８重量％、具体的には２０±４重量％の範囲内である。
【０１９１】
さらなる好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、２５±２０重量％、より好ましくは２５±１５重量％、最も好ましくは２５±１０重量％、具体的には２５±５重量％の範囲内である。
【０１９２】
さらにより好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、３０±２０重量％、より好ましくは３０±１５重量％、最も好ましくは３０±１０重量％、具体的には３０±５重量％の範囲内である。
【０１９３】
さらにより好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、３５±２０重量％、より好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、具体的には３５±５重量％の範囲内である。
【０１９４】
さらにより好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、４０±２０重量％、より好ましくは４０±１５重量％、最も好ましくは４０±１０重量％、具体的には４０±５重量％の範囲内である。
【０１９５】
別の好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、４５±２０重量％、より好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、具体的には４５±５重量％の範囲内である。
【０１９６】
さらに別の好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料の総含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、５０±２０重量％、より好ましくは５０±１５重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、具体的には５０±５重量％の範囲内である。
【０１９７】
好ましくは、追加的な持続放出マトリックス材料と薬理活性成分との相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１５、さらにより好ましくは７：１〜１：１０、さらにより好ましくは５：１〜１：７、最も好ましくは１：１〜１：５、具体的には１：２〜１：５の範囲内である。
【０１９８】
好ましくは、持続放出マトリックスの持続放出マトリックス材料に対する追加的な持続放出マトリックス材料の相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１８、さらにより好ましくは７：１〜１：１６、さらにより好ましくは５：１〜１：１４、最も好ましくは１：１〜１：１２、具体的には１：５〜１：１０の範囲内である。
【０１９９】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、持続放出マトリックスを含み、一方で持続放出マトリックスは、
（ｉ）持続放出マトリックス材料としてのＥＶＡポリマーであって、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで５２±２ｇ／１０分のメルトフローレートを有し、好ましくはＥＶＡポリマーの総重量に対して６０±５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する、単一のＥＶＡポリマーを含む、ＥＶＡポリマー；および
（ｉｉ）好ましくは、ポリアルキレンオキシド、架橋アクリルポリマー、ならびにポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンをベースとしたマトリックスからなる群から選択されるポリマーである、追加的な持続放出マトリックス材料；
を含み、
（ｉｉｉ）持続放出マトリックス材料の相対重量含量は、好ましくは、追加的な持続放出マトリックス材料の相対重量含量よりも高い。
【０２００】
好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシドであり、特に好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。
【０２０１】
持続放出マトリックスの追加的な持続放出マトリックス材料がポリアルキレンオキシドを含む場合、持続放出マトリックスは、好ましくは、他のいかなる追加的な持続放出マトリックス材料も追加的に含まない。
【０２０２】
医薬剤形、または医薬剤形が多微粒子である場合、粒子が、フィルムコーティングされる場合、ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、医薬剤形内、または医薬剤形が多微粒子である場合は粒子内に均質に分布し、すなわちフィルムコーティングは、好ましくは、ポリアルキレンオキシドを含有しない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、当然ながらそれ自体１種または複数種のポリマーを含有してもよいが、それらは好ましくは、医薬剤形中に、または医薬剤形が多微粒子である場合は粒子中に含有されるポリアルキレンオキシドとは異なる。
【０２０３】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、またはそれらのコポリマーもしくは混合物から選択される。
【０２０４】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、２００，０００ｇ／ｍｏｌ超または少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌの、より好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の、最も好ましくは約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量（ＭＷ）、好ましくはまた粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するための好適な方法は、当業者に知られている。Ｍηは、好ましくは、レオロジー的測定により決定され、一方ＭＷは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定され得る。
【０２０５】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍηは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらにより好ましくは２．５±１．０、さらにより好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、具体的には２．５±０．４の範囲内である。
【０２０６】
ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、１重量％水溶液中で測定された、３０〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５５〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは６００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは４，５００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは４，５００〜１２，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５，０００〜１０，５００ｍＰａ・ｓ、具体的には５，５００〜７，５００ｍＰａ・ｓまたは７，５００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの２５℃での粘度を有する。
【０２０７】
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、または異なるポリマー、例えば２種、３種、４種もしくは５種のポリマー、例えば化学的性質が同じであるが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じであるポリマー、もしくは化学的性質が異なると共に分子量が異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含んでもよい。
【０２０８】
本明細書の目的において、ポリアルキレングリコールは、２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有し、一方、ポリアルキレンオキシドは、２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。好ましくは、医薬剤形中に含有される全てのポリアルキレンオキシドの重量平均全分子量は、２００，０００ｇ／ｍｏｌ超である。したがって、ポリアルキレングリコールは、存在する場合、好ましくは、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する際には考慮されない。
【０２０９】
特に好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量（ＭＷ）、好ましくはまた粘度平均分子量（Ｍη）を有する、ポリアルキレンオキシド、より好ましくはポリエチレンオキシドである。
【０２１０】
ポリアルキレンオキシドの全含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として好ましくは１〜６０重量％、より好ましくは３〜４５重量％、さらにより好ましくは５〜３５重量％、さらにより好ましくは７〜２８重量％、さらにより好ましくは８〜２５重量％、最も好ましくは９〜２２重量％、具体的には１０〜２０重量％の範囲内である。
【０２１１】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドの全含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として１５±１２重量％、より好ましくは１５±１０重量％、最も好ましくは１５±７重量％、具体的には１５±３重量％の範囲内である。
【０２１２】
好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物である。
【０２１３】
持続放出マトリックスの追加的な持続放出マトリックス材料がポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物を含む場合、持続放出マトリックスは、好ましくは、他のいかなる追加的な持続放出マトリックス材料も追加的に含まない。
【０２１４】
医薬剤形、または医薬剤形が多微粒子である場合、粒子が、フィルムコーティングされる場合、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物は、好ましくは、医薬剤形内、または医薬剤形が多微粒子である場合は粒子内に均質に分布し、すなわちフィルムコーティングは、好ましくは、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルのいかなる混合物も含有しない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、当然ながらそれ自体１種または複数種のポリマーを含有してもよいが、それらは好ましくは、医薬剤形中に、または医薬剤形が多微粒子である場合は粒子中に含有されるポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物とは異なる。
【０２１５】
好ましくは、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物は、１０〜３０重量％のポリビニルピロリドンおよび７０〜９０重量％のポリ酢酸ビニル、より好ましくは１８〜２１重量％のポリビニルピロリドンおよび７５〜８５重量％のポリ酢酸ビニル、最も好ましくは１９重量％のポリビニルピロリドンおよび８０重量％のポリ酢酸ビニルを含有する。
【０２１６】
ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの間の重量比は、好ましくは、２０：１〜１：２０、より好ましくは１６：１〜１：１０、さらにより好ましくは１３：１〜１：５、さらにより好ましくは１０：１〜１：２、さらにより好ましくは７：１〜１：１、最も好ましくは５：１〜２：１、具体的には４．５：１〜３．５：１の範囲内である。
【０２１７】
好ましくは、ポリ酢酸ビニルは、４５０，０００±１００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは４５０，０００±８０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは４５０，０００±５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは４５０，０００±１０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは４５０，０００±１，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは４５０，０００±５００ｇ／ｍｏｌ、具体的には４５０，０００±１００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量（ＭＷ）を有する。ＭＷは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定され得る。
【０２１８】
好ましくは、ポリビニルピロリドンは、５０，０００±１０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５０，０００±８，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは５０，０００±５，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは５０，０００±１，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは５０，０００±８００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは５０，０００±５００ｇ／ｍｏｌ、具体的には５０，０００±１００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量（ＭＷ）を有する。
【０２１９】
ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物の重量平均分子量（ＭＷ）は、ＵＳＰおよび欧州薬局方モノグラフ「ポビドン」に記載される方法に従い、テトラヒドロフラン中１％の溶液中で測定されたＫ値として表現され得るが、Ｋ値は、好ましくは４０〜８０、より好ましくは４５〜７８、さらにより好ましくは５０〜７５、最も好ましくは５５〜７０、具体的には６０〜６５の範囲内である。
【０２２０】
好ましくは、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物のガラス転移温度（Ｔｇ）は、３５±１０℃、より好ましくは３５±６℃、最も好ましくは３５±３℃の範囲内である。
【０２２１】
特に好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物であり、前記混合物は、ＵＳＰおよび欧州薬局方モノグラフ「ポビドン」に記載される方法に従い、テトラヒドロフラン中１％の溶液中で測定された６０〜６５の範囲内のＫ値を有し、および／または、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの間の重量比は、４．５：１〜３．５：１の範囲内である。
【０２２２】
ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物の全含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として好ましくは１．０〜６０重量％、より好ましくは２．０〜５０重量％、さらにより好ましくは３．０〜４０重量％、さらにより好ましくは３．５〜３０重量％、さらにより好ましくは４．０〜２５重量％、最も好ましくは４．５〜２０重量％、具体的には５〜１５重量％の範囲内である。
【０２２３】
好ましい実施形態において、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物の全含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、最も好ましくは１０±４重量％、具体的には１０±２重量％の範囲内である。
【０２２４】
本発明による医薬剤形における使用に好適なポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物は、例えばＢＡＳＦから市販されており、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲである。この製品の特性に関する詳細については、例えば製品仕様書を参照することができる。
【０２２５】
別の好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、アクリルポリマーである。
【０２２６】
持続放出マトリックスの追加的な持続放出マトリックス材料がアクリルポリマーを含む場合、持続放出マトリックスは、好ましくは、他のいかなる追加的な持続放出マトリックス材料も追加的に含まない。
【０２２７】
医薬剤形、または医薬剤形が多微粒子である場合、粒子が、フィルムコーティングされる場合、アクリルポリマーは、好ましくは、医薬剤形内、または医薬剤形が多微粒子である場合は粒子内に均質に分布し、すなわちフィルムコーティングは、好ましくは、アクリルポリマーを含有しない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、当然ながらそれ自体１種または複数種のポリマーを含有してもよいが、それらは好ましくは、医薬剤形中に、または医薬剤形が多微粒子である場合は粒子中に含有されるアクリルポリマーとは異なる。
【０２２８】
好ましくは、アクリルポリマーは、１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、少なくとも１５０，０００または少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも３００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内、最も好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌから約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するための好適な方法は、当業者に知られている。Ｍηは、好ましくは、レオロジー的測定により決定され、一方ＭＷは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定され得る。
【０２２９】
アクリルポリマーは、非イオン性アクリルポリマーまたはイオン性アクリルポリマーであってもよい。本明細書の目的において、「非イオン性ポリマー」は、１モル％を超えるイオン性、すなわちアニオン性またはカチオン性モノマー単位を含有しない、好ましくはイオン性モノマー単位を全く含有しないポリマーを指す。
【０２３０】
好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、イオン性アクリルポリマーである。
【０２３１】
好ましいイオン性アクリルポリマーは、アニオン性アクリルポリマーである。好ましいアニオン性アクリルポリマーは、１種または２種の異なるＣ１〜４−アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよび共重合可能なアニオン性モノマー、例えばアクリル酸のホモポリマーまたはコポリマーを含むが、これらに限定されない。
【０２３２】
本明細書の目的において、「（メタ）アクリル」は、アクリルおよびメタクリルを指す。
【０２３３】
好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、アニオン性アクリルポリマー、好ましくはポリアクリル酸である。この実施形態によれば、ポリアクリル酸は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ、２０ｒｐｍ、スピンドル番号５、２５℃、および０．５重量％でｐＨ７．３〜７．８に中性化して測定された、好ましくは２，０００〜２０，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３，０００〜１８，０００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは３，５００〜１６，０００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは３，６００〜１４，０００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは３，７００〜１３，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは３，８００〜１２，０００、具体的には４，０００〜１１，０００ｍＰａ・ｓの範囲内の粘度を有する。
【０２３４】
アクリルポリマー、好ましくはアニオン性アクリルポリマー、より好ましくはポリアクリル酸ポリマーは、任意選択で架橋していてもよい。好ましい架橋剤は、アリルペンタエリスリトール、アリルスクロース、エチレングリコールジ（メタクリレート）、メチレンビスアクリルアミドおよびジビニルベンゼンを含む。
【０２３５】
特に好ましい実施形態において、アニオン性アクリルポリマーは、好ましくはアリルペンタエリスリトールと架橋したポリアクリル酸ポリマーであり、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ、２０ｒｐｍ、スピンドル番号５、２５℃、および０．５重量％でｐＨ７．３〜７．８に中性化して測定された、４，０００〜１１，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。
【０２３６】
好ましくは、アニオン性アクリルポリマー、好ましくはポリアクリル酸、より好ましくは架橋ポリアクリル酸の全含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として１．０〜６０重量％、より好ましくは２．０〜５０重量％、さらにより好ましくは３．０〜４０重量％、さらにより好ましくは３．５〜３０重量％、さらにより好ましくは４．０〜２０重量％、最も好ましくは４．５〜１５重量％、具体的には５．０〜１２重量％の範囲内である。
【０２３７】
本発明による医薬剤形における使用に好適なポリアクリル酸ポリマーは、例えばＬｕｂｒｉｚｏｌから市販されており、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１である。これらの製品の特性に関する詳細については、例えば製品仕様書を参照することができる。
【０２３８】
別の好ましい非イオン性アクリルポリマーは、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸の三元コポリマーである。好ましくは、アニオン性アクリルポリマーは、２８０，０００±２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２８０，０００±２００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは２８０，０００±１８０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは２８０，０００±１６０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは２８０，０００±１４０，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは２８０，０００±１２０，０００ｇ／ｍｏｌ、具体的には２８０，０００±１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。
【０２３９】
さらなる好ましいイオン性アクリルポリマーは、カチオン性アクリルポリマーである。好ましいカチオン性アクリルポリマーは、１種または２種の異なるＣ１〜４−アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよび共重合可能なカチオン性モノマー、例えばトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーを含むが、これらに限定されない。好ましい代表例は、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、および、四級アンモニウム群、好ましくはトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドとの低含量のメタクリル酸エステルの三元コポリマーである。好ましくは、カチオン性アクリルポリマーは、３２，０００±３０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３２，０００±２７，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは３２，０００±２３，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは３２，０００±２０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは３２，０００±１７，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは３２，０００±１３，０００ｇ／ｍｏｌ、具体的には３２，０００±１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。
【０２４０】
別の好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、非イオン性アクリルポリマーである。
【０２４１】
本発明による医薬剤形における使用に好適な非イオン性アクリルポリマーは、例えばＥｖｏｎｉｋから市販されている。例えば、ポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）２：１の水性分散液として提供されるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄは、本発明による医薬剤形において使用され得る。これらの製品の特性に関する詳細については、例えば製品仕様書を参照することができる。
【０２４２】
別の好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、ワックス様材料である。
【０２４３】
好ましくは、ワックス様材料は、
−  グリセリド、特にモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、
−  脂肪酸の脂肪アルコールとのエステル、および
−  パラフィン
からなる群から選択される。
【０２４４】
持続放出マトリックスの追加的な持続放出マトリックス材料がワックス様材料を含む場合、持続放出マトリックスは、好ましくは、他のいかなる追加的な持続放出マトリックス材料も追加的に含まない。
【０２４５】
本明細書において使用される場合、「ワックス様材料」は、加熱すると低粘度を有する液体形態に溶融し、冷却すると再び固体状態に硬化する材料を指す。好ましくは、ワックス様材料は、少なくとも３０℃、より好ましくは少なくとも３５℃、さらにより好ましくは少なくとも４０℃、さらにより好ましくは少なくとも４５℃、さらにより好ましくは少なくとも５０℃、最も好ましくは少なくとも５５℃、具体的には少なくとも６０℃の融点を有する。
【０２４６】
ワックス様材料がモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドもしくはそれらの混合物である、またはそれらを含む場合、ワックス様材料は、好ましくは、グリセロールおよびカルボン酸のモノ−、ジ−、またはトリエステルである、一方、カルボン酸は、好ましくは、脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸および芳香族酸からなる群から選択される。
【０２４７】
脂肪酸の好ましいグリセリドは、好ましくはＣ６〜Ｃ２２脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物を含む。特に好ましくは、Ｃ１６〜Ｃ２２脂肪酸の部分グリセリド、例えばベヘン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、トリミリスチン酸グリセロールおよびジステアリン酸グリセロールである。
【０２４８】
「脂肪酸」という用語は、当該技術分野において十分認識されており、例えば、不飽和の代表例、例えばミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、およびドコサヘキサエン酸；ならびに、飽和した代表例、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸を含む。
【０２４９】
「ヒドロキシ脂肪酸」という用語もまた当該技術分野において十分認識されており、例えば、２−ヒドロキシヘキサン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシデカン酸、２−ヒドロキシドデカン酸、β−ヒドロキシラウリン酸、２−ヒドロキシテトラデカン酸、β−ヒドロキシミリスチン酸、１５−ヒドロキシペンタデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸、β−ヒドロキシパルミチン酸、１２−ヒドロキシオクタデカン酸、α−ヒドロキシステアリン酸、およびα−ヒドロキシアラキジン酸を含む。
【０２５０】
脂肪酸およびヒドロキシ脂肪酸は、好ましくは飽和している。
【０２５１】
ワックス様材料がジグリセリドまたはトリグリセリドである、またはそれらを含む場合、脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸および芳香族酸は、それぞれ、同一または異なってもよい。
【０２５２】
本発明のこの実施形態によれば、ワックス様材料は、好ましくは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．による硬質脂肪（ａｄｅｐｓ  ｓｏｌｉｄｕｓ）である。
【０２５３】
好ましくは、ワックス様材料は、水素添加大豆油、水素添加パーム油、水素添加ヒマシ油、水素添加綿実油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはそれらの混合物である。
【０２５４】
ワックス様材料が、脂肪酸の脂肪アルコールとのエステルである、またはそれを含む場合、脂肪酸は、好ましくは飽和脂肪酸である。脂肪酸の好ましい例は、グリセリドに関連してすでに上述されている。脂肪アルコールは、好ましくは、脂肪酸から誘導され、好ましくはこれもまた飽和している。
【０２５５】
脂肪酸の脂肪アルコールとのエステルの好ましい代表例は、蜜ろう、カルナバワックス、パルミチン酸セチル、オレイン酸オレイル、鯨油（鯨ろう）、キャンデリラワックス、オーリクリーワックス（ｏｕｒｉｃｕｒｙ  ｗａｘ）、サトウキビワックス、およびレタモワックス（ｒｅｔａｍｏ  ｗａｘ）等の天然ワックスを含むが、これらに限定されない。
【０２５６】
ワックス様材料がパラフィンである、またはそれを含む場合、パラフィンは、好ましくは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．による固形パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｓｏｌｉｄｕｍ、セレシン、ゼレシン（ｚｅｒｅｓｉｎ））である。
【０２５７】
ワックス様材料は、単一のワックス様材料、または異なるワックス様材料、例えば２種、３種、４種または５種のワックス様材料の混合物（ブレンド）を含んでもよく、そのそれぞれは、好ましくは、グリセリド、特にモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；脂肪酸の脂肪アルコールとのエステル；およびパラフィンからなる群から選択される。
【０２５８】
本発明による医薬剤形における使用に好適なワックス様材料は市販されており、例えば、Ｃｅｒａ  ａｌｂａ、Ｃｅｒａ  ｆｌａｖａ、Ｋｏｌｌｉｗａｘ（商標）ＨＣＯ、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯ、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ  ５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４である。これらの製品の特性に関する詳細については、例えば製品仕様書を参照することができる。
【０２５９】
好ましいポリアルキレングリコールは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびそれらのコポリマーおよび混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書の目的において、ポリアルキレングリコールは、２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有し、一方、ポリアルキレンオキシドは、２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。
【０２６０】
好ましい実施形態において、ポリアルキレングリコールは、約１，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１８０００ｇ／ｍｏｌの範囲内、最も好ましくは約５，０００ｇ／ｍｏｌ〜約８，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するための好適な方法は、当業者に知られている。Ｍηは、好ましくは、レオロジー的測定により決定され、一方ＭＷは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定され得る。
【０２６１】
好ましいセルロースおよびセルロース誘導体は、微結晶セルロース、セルロースエステルおよびセルロースエーテルを含むが、これらに限定されない。
【０２６２】
好ましいセルロースエーテルは、非イオン性セルロースエーテル、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ならびにイオン性セルロースエーテル、すなわちカチオン性セルロースエーテルまたはアニオン性セルロースエーテル、例えばカルボキシメチルセルロースを含む。
【０２６３】
しかしながら、水性エタノール中でのその良好な溶解性を鑑みて、エチルセルロースおよびプロピルセルロースは、好ましくは、本発明による医薬剤形中に比較的少量のみで含有される（好ましくは最大１．０重量％で）、または全く含有されない。
【０２６４】
好ましいキサンタンガムは、Ｄａｎｉｓｃｏから入手可能であるＧｒｉｎｄｓｔｅｄ（登録商標）Ｘａｎｔｈａｎ  ８０  ＰｈａｒｍａおよびＲｏｅｐｅｒから入手可能であるＣＥＲＯＧＡ  Ｘａｎｔｈａｎ  Ｇｕｍ  Ｔｙｐｅ  ６０２を含むが、これらに限定されない。
【０２６５】
市販されている好適なキサンタンガムは、ＣＰ  ＫｅｌｃｏからのＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）７５、ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）１８０およびＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）１１Ｋ；Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  ＭｉｎｅｒａｌｓからのＶＡＮＺＡＮ（登録商標）ＮＦ、ＶＡＮＺＡＮ（登録商標）ＮＦ−Ｆ、ＶＡＮＺＡＮ（登録商標）ＮＦ−Ｃ；Ｚｉｂｏ  Ｈａｉｌａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からのＨａｉｘａｎ（登録商標）ＰＭ８０、Ｈａｉｘａｎ（登録商標）ＰＭ２００、Ｈａｉｘａｎ（登録商標）ＰＭ４０；ＩＣＤ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｃｏ．からのＸａｎｔｈａｎ  Ｇｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ  ＰＨＡＲＭ２００、ならびにＪｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒからのＸａｎｔｈａｎ  Ｇｕｍを含む。
【０２６６】
代替として、または追加的に、追加的な持続放出マトリックス材料は、好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルク）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、コハク酸ポリエチレン、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、任意選択で修飾側鎖を有するポリサッカリド）等、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、および上記ポリマーの少なくとも２種の混合物、または上記特徴を有する他のポリマーからなる群から選択される、１種または複数種のポリマーを含んでもよい。
【０２６７】
薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、従来の量で医薬剤形中に従来的に含有される追加的な医薬添加剤、例えば酸化防止剤、保存剤、滑沢剤、可塑剤、充填剤、結合剤等を含有してもよい。
【０２６８】
当業者は、適切なさらなる添加剤およびこれらの添加剤のそれぞれの量を容易に決定することができる。薬学的に許容可能な担体および添加剤の具体例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に記載されている。
【０２６９】
好ましい実施形態において、薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、崩壊剤を含有しない。この実施形態によれば、薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムを含有しない。
【０２７０】
好ましくは、薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、酸化防止剤をさらに含む。好適な酸化防止剤は、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびそれらの誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸（ｇａｌｌｕｓ  ａｃｉｄ）エステル、重亜硫酸ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロールを含む。酸化防止剤は、それぞれ医薬剤形および粒子の総重量を基準として、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．０３重量％〜５重量％、最も好ましくは０．０５重量％〜２．５重量％の量で存在する。
【０２７１】
好ましい実施形態において、薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、酸、好ましくはクエン酸をさらに含む。酸の量は、それぞれ医薬剤形および粒子の総重量を基準として、好ましくは０．０１重量％〜約２０重量％の範囲内、より好ましくは０．０２重量％〜約１０重量％の範囲内、さらにより好ましくは０．０５重量％〜約５重量％の範囲内、最も好ましくは０．１重量％〜約１．０重量％の範囲内である。
【０２７２】
好ましい実施形態において、薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、少なくとも１種の滑沢剤を含有する。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、滑沢剤を含有しない。
【０２７３】
特に好ましい滑沢剤は、
−  ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸；
−  ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えば、グリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、ならびに、２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジ−およびモノエステルの混合物、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールココエート、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート；マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、およびマクロゴールグリセロールリシノレート；
−  ポリグリコール化グリセリド、例えば「Ｌａｂｒａｓｏｌ」の商品名で知られ市販されているもの；
−  直鎖または分岐鎖であってもよい脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オールおよび２−ヘキシルデカン−１−オール；ならびに
−  １０．０００〜６０．０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量を有するポリエチレングリコールから選択される。
【０２７４】
好ましくは、滑沢剤の量は、それぞれ医薬剤形および粒子の総重量を基準として０．０１重量％〜約１０重量％の範囲であり、より好ましくは０．０５重量％〜約７．５重量％の範囲内、最も好ましくは０．１重量％〜約５重量％の範囲内、具体的には０．１重量％〜約１重量％の範囲内である。
【０２７５】
好ましくは、薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、可塑剤をさらに含む。可塑剤は、持続放出マトリックス材料および追加的な持続放出マトリックス材料それぞれの加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックスおよび／または微結晶ワックスである。特に好ましい可塑剤は、ＰＥＧ６０００等のポリエチレングリコールである。
【０２７６】
好ましくは、可塑剤の含量は、それぞれ医薬剤形および粒子の総重量を基準として０．５〜３０重量％、より好ましくは１．０〜２５重量％、さらにより好ましくは２．５重量％〜２２．５重量％、さらにより好ましくは５．０重量％〜２０重量％、最も好ましくは６〜２０重量％、具体的には７重量％〜１７．５重量％の範囲内である。
【０２７７】
可塑剤は、時折滑沢剤として作用することができ、滑沢剤は、時折可塑剤として作用することができる。
【０２７８】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、鼻孔および／または咽頭を刺激する物質、すなわち、鼻孔および／または咽頭を介して投与された場合に、患者が投与の継続を望まない、もしくは継続できない程患者にとって不快な身体的反応、例えば灼熱感をもたらす、または、例えば鼻汁の増加もしくはくしゃみにより対応する活性化合物の摂取を物理的に妨げる身体的反応をもたらす物質を含有しない。鼻孔および／または咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱感、痒み、くしゃみの衝動、分泌物の形成の増加、またはそれらの刺激の少なくとも２つの組合せをもたらす物質である。従来的に使用される対応する物質およびその量は、当業者に知られている。したがって、鼻孔および／または咽頭を刺激する物質のいくつかは、辛味物質薬物（ｈｏｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｄｒｕｇ）の１種もしくは複数種の構成成分または１種もしくは複数種の植物部位に基づく。対応する辛味物質薬物は、本質的に当業者に知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ教授著、第２改訂版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２、８２頁以下参照に記載されている。対応する説明は、参照として本明細書に取り入れられ、本開示の一部とみなされる。
【０２７９】
本発明による医薬剤形は、さらに好ましくは、薬理活性成分に対する拮抗薬を含有せず、好ましくは向精神剤に対する拮抗薬を含有せず、具体的にはオピオイドに対する拮抗薬を含有しない。所与の薬理活性成分に好適な拮抗薬は、当業者に知られており、それ自体で、または対応する誘導体、具体的にはエステルもしくはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合において対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、具体的にはその塩もしくは溶媒和物の形態で存在してもよい。本発明による医薬剤形は、好ましくは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン、ナロルフィンまたはナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）（それぞれの場合において、任意選択で対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、具体的には塩基、塩または溶媒和物の形態）からなる群の中から選択される拮抗薬を含有せず；また神経弛緩薬、例えばハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、パーフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールからなる群の中から選択される化合物を含有しない。
【０２８０】
本発明による医薬剤形は、さらに好ましくは、吐剤を含有しない。吐剤は、当業者に知られており、それ自体で、または対応する誘導体、具体的にはエステルもしくはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合において対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、具体的にはその塩もしくは溶媒和物の形態で存在してもよい。本発明による医薬剤形は、好ましくは、吐（ｉｐｅｃａｃ）根の１種または複数種の構成成分に基づく、例えば「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ教授著、第２改訂版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２に記載のように、例えば構成成分エメチンに基づく吐剤を含有しない。対応する文献は、参照として本明細書に取り入れられ、本開示の一部とみなされる。本発明による医薬剤形はまた、好ましくは、吐剤としてアポモルヒネを含有しない。
【０２８１】
最後に、本発明による医薬剤形は、好ましくは、苦味物質もまた含有しない。苦味物質および使用に効果的な量は、ＵＳ−２００３／００６４０９９Ａ１に見出すことができ、その対応する開示は、本出願の開示とみなされるべきであり、参照として本明細書に取り入れられる。苦味物質の例は、芳香族油、例えばペパーミント油、ユーカリ油、苦扁桃油、メントール、果実香気物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツからの香気物質もしくはそれらの混合物、および／または安息香酸デナトニウムである。
【０２８２】
したがって、本発明による医薬剤形は、好ましくは、鼻孔および／または咽頭を刺激する物質、ならびに薬理活性成分に対する拮抗薬、ならびに吐剤、ならびに苦味物質を含有しない。
【０２８３】
好ましい実施形態において、医薬剤形は、薬理活性成分の持続放出を提供する。
【０２８４】
特に好ましくは、薬理活性成分は、ＥＶＡポリマーを含む持続放出マトリックス中に埋め込まれ、持続放出マトリックスは、薬理活性成分の持続放出を提供する。
【０２８５】
本明細書の目的において、「持続放出」は、好ましくは、治療活性を維持するため、毒作用を低減するため、またはいくつかの他の治療目的のため、例えば投薬頻度を低減するために、投与後の製剤からの活性化合物の放出速度が経時的に低減されている製品を意味する。
【０２８６】
好ましくは、生理学的条件下において、本発明による医薬剤形は、３０分後に薬理活性成分（Ａ）の０．１〜７５％、２４０分後に０．５〜９５％、４８０分後に１．０〜１００％、および７２０分後に２．５〜１００％を放出した。さらに好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ８を以下の表に要約する［全てのデータは、放出された薬理活性成分の重量％である］。
【０２８７】
【表１】
0006449871.tif 000002
【０２８８】
さらなる好ましい放出プロファイルＲ９〜Ｒ１６を、以下の表に要約する［全てのデータは、放出された薬理活性成分の重量％である］。
【０２８９】
【表２】
0006449871.tif 000003
【０２９０】
好適なｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件は、当業者に知られている。これに関して、例えばＥｕｒ．Ｐｈ．を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下で測定される：シンカーを備えていないパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）またはｐＨ４．５。好ましい実施形態において、パドルの回転速度は７５ｒｐｍまで上昇された。
【０２９１】
好ましくは、本発明による医薬剤形の放出プロファイル、薬理活性成分、ＥＶＡポリマー、任意選択で存在する追加的な持続放出マトリックス材料、および任意選択で存在する医薬添加剤は、保存後、好ましくは高温、例えば４０℃で３カ月間の密封容器内での保存後も安定である。
【０２９２】
放出プロファイルに関連して、「安定」という用語は、好ましくは、初期放出プロファイルを保存後の放出プロファイルと比較した場合、任意の所与の時点で放出プロファイルが２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらにより好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、具体的には２．５％以下だけ互いから逸脱することを意味する。
【０２９３】
薬理活性成分、ＥＶＡポリマー、任意選択で存在する追加的な持続放出マトリックス材料、および任意選択の医薬添加剤に関連して、「安定」という用語は、好ましくは、医薬剤形が医薬製品の保存期間に関するＥＭＥＡの要件を満たすことを意味する。
【０２９４】
好ましい実施形態において、追加的な持続放出マトリックス材料は、薬理活性成分の放出プロファイルに影響を与える。この実施形態によれば、薬理活性成分、ＥＶＡポリマーおよび追加的な持続放出マトリックス材料を含む本発明による医薬剤形は、好ましくは、同じ種類および量の薬理活性成分およびＥＶＡポリマーを含むがいかなる追加的な持続放出マトリックス材料も含有しない医薬剤形よりも増加した薬理活性成分の放出速度を示す。
【０２９５】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回の投与に適合される。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日２回の投与に適合される。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日３回の投与に適合される。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日３回より高い頻度、例えば１日４回、１日５回、１日６回、１日７回または１日８回の投与に適合される。
【０２９６】
本明細書の目的において、「１日２回」は、個々の投与の間の等しい、もしくはほぼ等しい時間間隔、すなわち約１２時間毎、または異なる時間間隔、例えば８時間および１６時間、もしくは１０時間および１４時間を意味する。
【０２９７】
本明細書の目的において、「１日３回」は、個々の投与の間の等しい、もしくはほぼ等しい時間間隔、すなわち約８時間毎、または異なる時間間隔、例えば６時間、６時間および１２時間；もしくは７時間、７時間および１０時間を意味する。
【０２９８】
本発明による医薬剤形は、溶媒抽出に対する耐性、粉砕に対する耐性、および水性エタノール中の用量ダンピングに対する耐性の点での改変防止を提供する。
【０２９９】
好ましくは、本発明による医薬剤形の持続放出マトリックスは、薬理活性成分の持続放出を提供するだけでなく、改変防止、すなわち溶媒抽出に対する耐性、粉砕に対する耐性、および水性エタノール中の用量ダンピングに対する耐性をさらに提供する。
【０３００】
本明細書において使用される場合、「改変防止」という用語は、従来の手段による、特に経鼻および／または静脈内投与用の、誤用または乱用に好適な形態への変換に耐性を有する医薬剤形を指す。
【０３０１】
これに関して、医薬剤形が多微粒子である場合、医薬剤形は、それ自体は乳鉢内での粉砕またはハンマーを使用した圧壊等の従来の手段により圧壊可能であってもよい。しかしながら、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子は、従来の手段によりそれ以上微粒子化され得ないような機械的特性を示す。粒子は巨視的なサイズであり、薬理活性成分を含有するため、粒子は、経鼻的に投与することができず、それによって医薬剤形は改変防止剤形となる。
【０３０２】
さらに、ハンマーまたは乳鉢を使用して医薬剤形を破壊しようとした場合、粒子は互いに粘着する傾向を有し、それによって、それぞれ未処理粒子よりもサイズが大きい凝集体および集塊を形成する。
【０３０３】
本発明による医薬剤形は、溶媒抽出に対する耐性を示す。好ましくは、持続放出マトリックスは、本発明による医薬剤形に、溶媒抽出に対する耐性を提供する。
【０３０４】
好ましくは、静脈内投与による乱用に好適な製剤を調製するために医薬剤形の改変を試みた場合、室温でシリンジを用いて残りの部分から分離され得る製剤の液体部分は可能な限り少なく、好ましくは、医薬剤形は、７５または４５または４０重量％以下、より好ましくは３５重量％以下、さらにより好ましくは３０重量％以下、さらにより好ましくは２５重量％以下、さらにより好ましくは２０重量％以下、最も好ましくは１５重量％以下、具体的には１０重量％以下の元々含有されていた薬理活性成分を含有する。
【０３０５】
好ましくは、この特性は、（ｉ）５ｍｌの溶媒、精製水もしくは水性エタノール（４０体積％）中に、未処理の、または２つのスプーンを用いて手作業で粉末化された医薬剤形を投入し、（ｉｉ）分散物を室温で１０分間静置させ、（ｉｉｉ）高温の液体をシリンジ（タバコのフィルタを備えた針２１Ｇ）内に吸い上げ、（ｉｖ）シリンジ内の液体中に含有される薬理活性成分の量を決定することにより試験される。
【０３０６】
本発明による医薬剤形は、粉砕に対する耐性を示す。好ましくは、持続放出マトリックスは、本発明による医薬剤形に、粉砕に対する耐性を提供する。
【０３０７】
好ましくは、本発明による医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３の型で２分間処理された場合、このようにして得られた材料の総重量の４２±１７．５重量％、より好ましくは４２±１５重量％、さらにより好ましくは４２±１２．５重量％、さらにより好ましくは４２±１０重量％、さらにより好ましくは４２±７．５重量％、最も好ましくは４２±５重量％、具体的には４２±２．５重量％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０３０８】
好ましくは、本発明による医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３の型で２分間処理された場合、このようにして得られた材料の総重量の５７±１７．５重量％、より好ましくは５７±１５重量％、さらにより好ましくは５７±１２．５重量％、さらにより好ましくは５７±１０重量％、さらにより好ましくは５７±７．５重量％、最も好ましくは５７±５重量％、具体的には５７±２．５重量％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０３０９】
好ましくは、本発明による医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３の型で２分間処理された場合、このようにして得られた材料の総重量の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも５５重量％、さらにより好ましくは少なくとも６０重量％、さらにより好ましくは少なくとも６５重量％、さらにより好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも７５重量％、具体的には少なくとも８０重量％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０３１０】
粉砕された医薬剤形の粒度分布は、好ましくは篩分析により決定される。
【０３１１】
好ましい実施形態において、粉砕された医薬剤形の粒子の５５％超、より好ましくは６０％超、さらにより好ましくは６５％超、さらにより好ましくは７０％超、最も好ましくは７５％超、具体的には８０％超が、０．２〜３．３ｎｍ、より好ましくは０．４〜３．１ｎｍ、最も好ましくは０．６〜２．９、具体的には０．７〜２．８ｎｍの範囲内のサイズを有する。
【０３１２】
好ましい粒子分布Ｐ１〜Ｐ４を、以下の表に要約する。
【０３１３】
【表３】
0006449871.tif 000004
【０３１４】
さらなる好ましい粒子分布Ｐ５〜Ｐ８を、以下の表に要約する。
【０３１５】
【表４】
0006449871.tif 000005
【０３１６】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、モノリスであり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有し、または、本発明による医薬剤形が多微粒子である場合、個々の粒子の少なくとも一部は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する。
【０３１７】
好ましくは、機械的特性、特に破壊強さは、ＥＶＡポリマー（持続放出マトリックス材料）の存在および空間的分布に実質的に依存するが、前記特性を達成するためには、典型的にはその存在だけでは十分ではない。有利な機械的特性は、医薬剤形の調製のための従来の方法を用いて、薬理活性成分、ＥＶＡポリマー（持続放出マトリックス材料）、任意選択で追加的な持続放出マトリックス材料、および任意選択でさらなる添加剤を単に処理することによって自動的に達成することはできない。実際は、通常、調製のために好適な装置が選択されなければならず、また重要な処理パラメータ、特に圧力／力、温度および時間が調節されなければならない。したがって、従来の装置が使用されたとしても、プロセスプロトコルは、通常、必要とされる基準を満たすために適合されなければならない。
【０３１８】
一般に、所望の特性は、医薬剤形の調製中に、
−  好適な成分が、
−  好適な量で、
−  十分な圧力に、
−  十分な温度で
−  十分な期間
曝露された場合にのみ得ることができる。
【０３１９】
このように、使用される装置とは無関係に、プロセスプロトコルは、必要とされる基準を満たすために適合されなければならない。したがって、破壊強さは、組成から分離することができる。
【０３２０】
薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、好ましくは、少なくとも３００Ｎ、少なくとも４００Ｎ、または少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも８００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、具体的には少なくとも１５００Ｎの破壊強さを有する。
【０３２１】
医薬剤形が長円形錠剤である場合、好ましくは、医薬剤形の横および縦方向の破壊強さは、それぞれ少なくとも２００Ｎ、少なくとも３００Ｎ、少なくとも４００Ｎ、少なくとも５００Ｎ、少なくとも６００Ｎ、少なくとも７００Ｎ、少なくとも８００Ｎ、少なくとも１０００Ｎまたは少なくとも１５００Ｎである。
【０３２２】
医薬剤形および粒子の「破壊強さ」（圧壊に対する耐性）は、当業者に知られている。これに関して、例えば、Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２、Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第２版、１９９０、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第１版を参照することができる。
【０３２３】
本明細書の目的において、破壊強さは、好ましくは、医薬剤形および粒子をそれぞれ破砕するために必要な力（＝破壊力）の量として定義される。したがって、本明細書の目的において、医薬剤形および粒子は、それぞれ、好ましくは、破壊した、すなわち互いから分離した少なくとも２つの独立した部分に破砕した時に、所望の破壊強さを示さない。しかしながら、別の好ましい実施形態において、医薬剤形および粒子は、それぞれ、力が測定中に最大測定力の２５％（閾値）だけ低下した時に、破壊されているとみなされる（下記参照）。
【０３２４】
本発明による医薬剤形および粒子はそれぞれ、それらの破壊強さに起因して、従来の手段、例えば乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌または微粒子化のための他の通常の手段、具体的にはこの目的のために開発されたデバイス（医薬剤形圧壊器）等による力の印加によりそれらが微粒子化され得ないという点で、従来の医薬剤形および粒子のそれぞれから区別される。これに関して、「微粒子化」は、微小粒子に砕けることを意味する。微粒子化の回避は、経口または非経口、具体的には静脈内または経鼻的乱用を事実上排除する。
【０３２５】
従来の医薬剤形および粒子は、それぞれ、典型的には２００Ｎを十分下回る破壊強さを有する。
【０３２６】
従来の丸い医薬剤形／粒子の破壊強さは、以下の実験式に従って推定され得る。
破壊強さ［Ｎ］＝１０×医薬剤形／粒子の直径［ｍｍ］
【０３２７】
したがって、前記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する丸い医薬剤形／粒子は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とする。しかしながら、そのような粒子は飲み込むことができず、ましてや複数のそのような粒子を含有する医薬剤形は飲み込むことができない。上記実験式は、好ましくは、従来的ではなくむしろ特殊である本発明による医薬剤形および粒子のそれぞれには適用されない。
【０３２８】
さらに、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．  Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２、８１（７）、４６４〜４６８頁を参照されたい）。これは、２００Ｎを十分下回る破壊強さを有する従来の医薬剤形および粒子はそれぞれ、自然の咀嚼後に圧壊され得、一方、本発明による医薬剤形および粒子はそれぞれ、好ましくは圧壊され得ないことを意味する。
【０３２９】
さらに、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用した場合、３００Ｎは３０ｋｇ超の重力に対応し、すなわち、本発明による医薬剤形および粒子はそれぞれ、好ましくは、微粒子化されることなく３０ｋｇ超の重量に耐えることができる。
【０３３０】
破壊強さを測定するための方法は、当業者に知られている。好適なデバイスは、市販されている。
【０３３１】
例えば、破壊強さ（圧壊に対する耐性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０、２．９．８または６．０、２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ」に従って測定され得る。粒子は、医薬剤形と同じ、または同様の破壊強さ試験に供することができる。試験は、定義された条件下で、圧壊によりそれらを破壊するのに必要な力により測定される、医薬剤形および個々の粒子のそれぞれの圧壊に対する耐性を測定することを意図する。装置は、互いに向き合った２つのジョーからなり、その一方が他方に向かって移動する。ジョーの平坦面は、移動方向に垂直である。ジョーの圧壊表面は平坦であり、医薬剤形および個々の粒子それぞれとの接触ゾーンより大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正される。医薬剤形および粒子はそれぞれ、該当する場合は形状、破壊線および文字を考慮してジョーの間に設置され、各測定において、医薬剤形および粒子はそれぞれ、力の印加方向（および破壊強さが測定される伸長方向）に対して同じ様に配向される。測定は、各測定の前に全ての破片が除去されていることに注意しながら、１０個の医薬剤形および粒子それぞれに対して行われる。結果は、測定された力の平均、最小および最大値として表現され、全てニュートンで表現される。
【０３３２】
破壊強さ（破壊力）の同様の説明を、ＵＳＰにおいて見出すことができる。代替として、それに記載される方法に従って破壊強さを測定することができるが、破壊強さは、医薬剤形および粒子それぞれを特定面内で破損（すなわち破壊）させるために必要な力であると述べられている。医薬剤形および粒子はそれぞれ、一般に２つのプラテンの間に設置され、その一方が移動して、医薬剤形および粒子それぞれに、破砕をもたらすのに十分な力を印加する。従来の丸い（円形断面の）医薬剤形および粒子の場合、それぞれ、荷重はそれらの直径にわたり生じ（時折直径荷重と呼ばれる）、面内で破砕が生じる。医薬剤形および粒子それぞれの破壊力は、薬学関係の文献において一般に硬度と呼ばれるが、この用語の使用は誤解を招きやすい。材料科学において、硬度という用語は、微小プローブによる貫通または圧入に対する表面の耐性を指す。圧壊強度という用語もまた、圧縮加重の印加に対する医薬剤形および粒子それぞれの耐性を説明するためにしばしば使用される。この用語は、硬度よりも試験の真の性質を正確に説明しているが、医薬剤形および粒子それぞれが試験中に実際に圧壊されることを暗に意味し、これはしばしば事実と異なる。
【０３３３】
代替として、破壊強さ（圧壊に対する耐性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．に記載の方法の修正版とみなすことができるＷＯ２００８／１０７１４９に従って測定され得る。測定に使用される装置は、好ましくは、最大牽引（ｍａｘｉｍｕｍ  ｄｒａｗ）１１５０ｍｍでＦｍａｘ＝２．５ｋＮの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験機であり、これは、１つのカラムおよび１つのスピンドル、後方クリアランス１００ｍｍ、０．１〜８００ｍｍ／分の間で調節可能な試験速度、ならびにｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアで構成されるべきである。測定は、ねじ込み式インサートおよびシリンダ（直径１０ｍｍ）を有する圧力ピストン、力変換器、Ｆｍａｘ  １ｋＮ、直径＝８ｍｍ、１０Ｎからのクラス０．５、２Ｎからのクラス１（ＩＳＯ７５００−１に準拠）を使用して行われ、製造者の試験証明書はＤＩＮ  ５５３５０−１８によるＭであり（Ｚｗｉｃｋの全体の力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（装置は全てＺｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ｕｌｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ製）、試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ  ２．５  ＴＨ．Ｄ０９、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリングデバイスの注文番号はＢＯ  ７００００  Ｓ０６である。
【０３３４】
好ましい実施形態において、医薬剤形および粒子はそれぞれ、少なくとも２つの別個の部分に破砕された場合に破壊されたとみなされる。
【０３３５】
本発明による医薬剤形および粒子はそれぞれ、好ましくは、自然の咀嚼、乳鉢内での粉砕、打撃等により微粒子化することが事実上不可能であるように、破壊強さ（圧壊に対する耐性）に加えて、広い温度範囲にわたる機械的強度、任意選択で十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強度および／または弾性係数を、任意選択で低温において（例えば−２４℃未満、−４０℃未満、またはさらに液体窒素中で）示す。したがって、好ましくは、本発明による医薬剤形および粒子のそれぞれの比較的高い破壊強さは、低温または極低温においても、例えば、医薬剤形が、その脆性を増加させるために、まず例えば−２５℃未満、−４０℃未満またはさらには液体窒素中で冷却される場合でも維持される。
【０３３６】
本発明による医薬剤形および粒子はそれぞれ、ある程度の破壊強さを特徴とする。これは、ある程度の硬度も示さなければならないことを意味するわけではない。硬度および破壊強さは、異なる物理的特性である。したがって、医薬剤形の不正防止性は、必ずしも医薬剤形および粒子それぞれの硬度に依存するわけではない。例えば、その破壊強さ、衝撃強度、弾性係数および引張強度のそれぞれに起因して、医薬剤形および粒子はそれぞれ、好ましくは、例えばハンマーを使用して外力を印加した場合に、例えば塑性的に変形され得るが、微粒子化され得ない、すなわち多数の破片に砕かれない。換言すれば、本発明による医薬剤形および粒子はそれぞれ、ある程度の破壊強さを特徴とするが、必ずしも同様にある程度の形状安定性を特徴とするわけではない。
【０３３７】
したがって、本明細書の意味において、特定の伸長方向における力に曝露された場合に変形するが破壊しない（塑性変形または塑性流動）医薬剤形および粒子はそれぞれ、好ましくは、前記伸長方向における所望の破壊強さを有するとみなされる。
【０３３８】
好ましい医薬剤形および粒子はそれぞれ、当該技術分野において現在認められている試験方法により決定されるような好適な引張強度を有するものである。さらに好ましい医薬剤形および粒子はそれぞれ、当該技術分野の試験法により決定されるようなヤング率を有するものである。さらに好ましい医薬剤形および粒子はそれぞれ、許容可能な破断時伸びを有するものである。
【０３３９】
本発明による医薬剤形は、水性エタノール中の用量ダンピングに対する耐性を示す。好ましくは、持続放出マトリックスは、本発明による医薬剤形に、水性エタノール中の用量ダンピングに対する耐性を提供する。
【０３４０】
医薬剤形は、アルコール抽出性を評価するために、０％、２０％および４０％のエタノール／模擬胃液を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験することができる。試験は、好ましくは、標準的手順を使用して、例えば、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵＶ／ＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ２０（その中に存在する薬理活性成分の検出に適切な波長のＵＶ）を用い、ＵＳＰ装置１（バスケット）またはＵＳＰ装置２（パドル）を、例えば３７℃の５００ｍｌの培地中、例えば５０ｒｐｍまたは７５ｒｐｍで使用して行われる。サンプリング時点は、好ましくは０．５時間および１時間を含む。
【０３４１】
好ましくは、模擬胃液中で３７℃でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、エタノール／模擬胃液（４０体積％）で３７℃でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと比較すると、エタノール／模擬胃液（４０体積％）でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、好ましくは、模擬胃液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出と比較して実質的に促進されない。好ましくは、これに関して、「実質的に」は、任意の所与の時点において、エタノール／模擬胃液（４０体積％）中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が、＋２５％以下、より好ましくは＋２０％以下、さらにより好ましくは＋１５％以下、さらにより好ましくは＋１０％以下、さらにより好ましくは＋７．５％以下、最も好ましくは＋５．０％以下、具体的には＋２．５％以下だけ、模擬胃液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出から相対的に逸脱することを意味する。
【０３４２】
模擬胃液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出と比較したエタノール／模擬胃液（４０体積％）中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の実質的な相対的促進は、本発明に従って防止される。しかしながら、模擬胃液中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出と比較したエタノール／模擬胃液（４０体積％）中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の実質的な相対的鈍化、例えば−２５％以上の相対的逸脱が可能となり得、さらにはそれが望ましくなり得る。
【０３４３】
向精神作用を有する薬理活性成分は、特に限定されない。
【０３４４】
定義のために、向精神作用を有する薬理活性成分は、好ましくは、血液脳関門を通過して主に中枢神経系に作用し、脳機能に影響して、知覚、気分、意識、認識および挙動の改変をもたらす任意の薬理活性成分を指すことを意図する。
【０３４５】
好ましい実施形態において、医薬剤形は、単一の薬理活性成分のみを含有する。別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、２種以上の薬理活性成分の組合せを含有する。
【０３４６】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、乱用の可能性、およびエタノール中の用量ダンピングの可能性を有する薬理活性成分を含む。乱用される可能性を有する活性成分は、当業者に知られており、例えば、精神安定剤、興奮剤、バルビツレート、麻酔薬、オピオイドまたはオピオイド誘導体を含む。
【０３４７】
好ましくは、薬理活性成分は、アヘン剤、オピオイド、興奮剤、精神安定剤、他の麻酔薬および麻酔剤からなる群から選択される。好ましくは、薬理活性成分は、エーテル；ハロゲン化炭化水素；疼痛用バルビツレート（ｐａｉｎ  ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ）；および他の薬物と組み合わせたバルビツレート；オピオイド麻酔剤；または任意の他の全身麻酔剤からなる群から選択される。
【０３４８】
特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オピオイドまたはその生理学的に許容可能な塩である。
【０３４９】
ＡＴＣインデックスによれば、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体等に分類される。
【０３５０】
以下のアヘン剤、オピオイド、精神安定剤、麻酔剤または他の麻酔薬は、向精神作用を有する物質であり、すなわち乱用の可能性を有し、したがって、好ましくは上記の医薬剤形および粒子のそれぞれに含有される：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カーフェンタニル、カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザムクロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルホン、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルロフラゼペート、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレックス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ヒドロキシメチルモルヒナン、ケタミン、（Ｓ）−ケタミン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメサドール（ＬＡＡＭ）、レボメサドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、ジメシル酸リスデキサンフェタミン、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メサドン、メタカロン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフェン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルホン、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデイン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プ���ファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、ラセミ体として好ましくは、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル  ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル  ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル  ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル  ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、および対応する立体異性体化合物、それぞれの場合において対応するその誘導体、生理学的に許容可能な鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、ならびにそれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えばエーテル、エステルまたはアミド、ならびにそれぞれの場合においてその生理学的に許容可能な化合物、特にその酸または塩基付加塩および溶媒和物、例えば塩酸塩。
【０３５１】
好ましい実施形態において、薬理活性成分は、トラマドール、タペンタドール、ファキセラドールおよびアキソマドールからなる群から選択される。
【０３５２】
別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０およびセバコイルジナルブフィンエステルからなる群から選択される。
【０３５３】
さらに別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール（ｔａｒａｍｄｏｌ）、タペンタドール、モルヒネ、ブプレノルフィン、およびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
【０３５４】
さらに別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのヘミクエン酸塩；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）−ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのクエン酸塩；および１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にそのヘミクエン酸塩からなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７、ＷＯ２００５／０６６１８３から知られている。
【０３５５】
薬理活性成分は、生理学的に許容可能な塩、例えば生理学的に許容可能な酸付加塩の形態で存在してもよい。
【０３５６】
生理学的に許容可能な酸付加塩は、活性成分の塩基形態を適切な有機および無機酸で処理することにより便利に得ることができる酸付加塩形態を含む。酸性プロトンを含有する活性成分は、適切な有機および無機塩基での処理により、その非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換され得る。付加塩という用語は、活性成分が形成し得る水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等である。
【０３５７】
驚くべきことに、医薬剤形中および粒子中それぞれの薬理活性成分の含量は、改変防止、崩壊時間および薬物放出、薬物負荷、加工性（特に医薬剤形成形性）、ならびに患者コンプライアンスの間の最善の妥協点を提供するために最適化され得ることが見出された。
【０３５８】
薬理活性成分は、治療上効果的な量で医薬剤形中に存在する。治療上効果的な量を構成する量は、使用されている活性成分、処置されている状態、前記状態の重症度、処置されている患者、および投与の頻度により変動する。
【０３５９】
医薬剤形中の薬理活性成分の含量は、限定されない。投与に適合された薬理活性成分の用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内、さらにより好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。好ましい実施形態において、医薬剤形中に含有される薬理活性成分の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらにより好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらにより好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、具体的には２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
【０３６０】
好ましくは、薬理活性成分の含量は、医薬剤形の総重量を基準として０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらにより好ましくは１〜３５重量％の範囲内である。
【０３６１】
好ましい実施形態において、薬理活性成分の含量は、それぞれの場合において、医薬剤形の総重量を基準として、または医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、５．０±４．５重量％、または７．５±７．０重量％、または１０±９．０重量％、または１２．５±１２．０重量％、または１５±１４重量％、または１７．５±１７．０重量％、または２０±１９重量％、または２２．５±２２．０重量％、または２５±２４重量％；より好ましくは５．０±４．０重量％、または７．５±６．０重量％、または１０±８．０重量％、または１２．５±１２．０重量％、または１５±１２重量％、または１７．５±１５．０重量％、または２０±１９重量％、または２２．５±２２．０重量％、または２５±２４重量％；さらにより好ましくは５．０±３．５重量％、または７．５±５．０重量％、または１０±７．０重量％、または１２．５±１０．０重量％、または１５±１０重量％、または１７．５±１３．０重量％、または２０±１７重量％、または２２．５±１９．０重量％、または２５±２１重量％；さらにより好ましくは５．０±３．０重量％、または７．５±４．０重量％、または１０±６．０重量％、または１２．５±８．０重量％、または１５±８．０重量％、または１７．５±１１．０重量％、または２０±１５重量％、または２２．５±１６．０重量％、または２５±１８重量％；さらにより好ましくは５．０±２．５重量％、または７．５±３．０重量％、または１０±５．０重量％、または１２．５±６．０重量％、または１５±６．０重量％、または１７．５±９．０重量％、または２０±１３重量％、または２２．５±１３．０重量％、または２５±１５重量％；最も好ましくは５．０±２．０重量％、または７．５±２．０重量％、または１０±４．０重量％、または１２．５±４．０重量％、または１５±４．０重量％、または１７．５±７．０重量％、または２０±１１重量％、または２２．５±１０．０重量％、または２５±１２重量％；具体的には５．０±１．５重量％、または７．５±１．０重量％、または１０±３．０重量％、または１２．５±２．０重量％、または１５±２．０重量％、または１７．５±５．０重量％、または２０±９重量％、または２２．５±７．０重量％、または２５±９重量％の範囲内である。
【０３６２】
別の好ましい実施形態において、薬理活性成分の含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、さらにより好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、具体的には２０±２重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、薬理活性成分の含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として、２５±６重量％、より好ましくは２５±５重量％、さらにより好ましくは２５±４重量％、最も好ましくは２５±３重量％、具体的には２５±２重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、薬理活性成分の含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として３０±６重量％、より好ましくは３０±５重量％、さらにより好ましくは３０±４重量％、最も好ましくは３０±３重量％、具体的には３０±２重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、薬理活性成分の含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として３４±６重量％、より好ましくは３４±５重量％、さらにより好ましくは３４±４重量％、最も好ましくは３４±３重量％、具体的には３４±２重量％の範囲内である。さらなる好ましい実施形態において、薬理活性成分の含量は、医薬剤形の総重量を基準として、または医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量を基準として４０±６重量％、より好ましくは４０±５重量％、さらにより好ましくは４０±４重量％、最も好ましくは４０±３重量％、具体的には４０±２重量％の範囲内である。
【０３６３】
当業者は、医薬剤形中に含める薬理活性成分の適切な量を容易に決定することができる。例えば、鎮痛剤の場合、医薬剤形中に存在する薬理活性成分の総量は、鎮痛を提供するのに十分な量である。一回の投薬において患者に投与される薬理活性成分の総量は、薬理活性成分の性質、患者の体重、痛みの激しさ、投与されている他の治療薬剤の性質等を含む多くの因子に依存して変動する。
【０３６４】
好ましい実施形態において、薬理活性成分は、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇ、または３００±５ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇ、２５０±２．５ｍｇ、２５５±２．５ｍｇ、２６０±２．５ｍｇ、または２６５±２．５ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。
【０３６５】
特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１〜８０ｍｇの総含量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、２〜３２０ｍｇの総含量で医薬剤形中に含有される。
【０３６６】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、５〜４０ｍｇの総含量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１０〜８０ｍｇの総含量で医薬剤形中に含有される。
【０３６７】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回または１日２回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、２５〜２５０ｍｇの総含量で医薬剤形中に含有される。
【０３６８】
さらに別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、２〜５２ｍｇの総含量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、４〜１０４ｍｇの総含量で医薬剤形中に含有される。
【０３６９】
さらに別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、５〜３００ｍｇの総量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１０〜５００ｍｇの総量で医薬剤形中に含有される。
【０３７０】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、５〜２５０ｍｇの総量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、５〜２５０ｍｇの総量で医薬剤形中に含有される。
【０３７１】
さらに別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、モルヒネ、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、５〜２５０ｍｇの総量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、モルヒネ、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、５〜２５０ｍｇの総量で医薬剤形中に含有される。
【０３７２】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１〜１２ｍｇの総量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合される。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、２〜１２ｍｇの総量で医薬剤形中に含有される。
【０３７３】
医薬剤形が多微粒子である場合、本発明による医薬剤形中に存在する粒子は、粒子の総重量を基準として、好ましくは３〜７５重量％の薬理活性成分、より好ましくは５〜７０重量％の薬理活性成分、さらにより好ましくは７．５〜６５重量％の薬理活性成分を含む。
【０３７４】
医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分の含量は、粒子の総重量を基準として、好ましくは少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、さらにより好ましくは少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは少なくとも２０重量％、最も好ましくは２５重量％、特に少なくとも３０重量％である。
【０３７５】
医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分の含量は、粒子の総重量を基準として、好ましくは最大７０重量％、より好ましくは最大６５重量％、さらにより好ましくは最大６０重量％、さらにより好ましくは最大５５重量％、最も好ましくは最大５０重量％である。
【０３７６】
好ましい実施形態において、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分の含量は、粒子の総重量を基準として３５±３０重量％、より好ましくは３５±２５重量％、さらにより好ましくは３５±２０重量％、さらにより好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、具体的には３５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分の含量は、粒子の総重量を基準として４５±３０重量％、より好ましくは４５±２５重量％、さらにより好ましくは４５±２０重量％、さらにより好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、具体的には４５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、医薬剤形が多微粒子である場合、薬理活性成分の含量は、粒子の総重量を基準として５５±３０重量％、より好ましくは５５±２５重量％、さらにより好ましくは５５±２０重量％、さらにより好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、具体的には５５±５重量％の範囲内である。
【０３７７】
本発明による医薬剤形の調製物中に含まれる薬理活性成分は、好ましくは、５００ミクロン未満、さらにより好ましくは３００ミクロン未満、さらにより好ましくは２００または１００ミクロン未満の平均粒子径を有する。平均粒子径には下限は存在せず、例えば５０ミクロンであってもよい。薬理活性成分の粒子径は、当該技術分野において従来的な任意の技術、例えばレーザ光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像分析により決定され得る。一般的には、薬理活性成分粒子の最大寸法が粒子のサイズより小さい（例えば、粒子の最小寸法より小さい）ことが好ましい。
【０３７８】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形、好ましくは粒子は、オピオイド（作動薬）およびオピオイド拮抗薬を含む。
【０３７９】
任意の従来のオピオイド拮抗薬、例えば、ナルトレキソンもしくはナロキソン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が存在してもよい。その塩を含むナロキソンが、特に好ましい。オピオイド拮抗薬は、粒子中またはマトリックス中に存在してもよい。代替として、オピオイド拮抗薬は、薬理活性成分とは別個の粒子中に提供されてもよい。そのような粒子の好ましい組成は、薬理活性成分含有粒子に関して説明されたものと同様である。
【０３８０】
本発明による医薬剤形中のオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬との比は、好ましくは重量で１：１〜３：１、例えば重量で約２：１である。
【０３８１】
別の好ましい実施形態において、粒子および医薬剤形のいずれも、いかなるオピオイド拮抗薬も含まない。
【０３８２】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、医薬剤形の総重量に対して２０重量％超、より好ましくは３０重量％超、さらにより好ましくは４０重量％超、さらにより好ましくは５０重量％超、最も好ましくは６０重量％超、具体的には７０重量％超の、エタノールに不溶または難溶性である化合物を含有する。
【０３８３】
本明細書の目的において、エタノールに不溶または難溶性である化合物は、好ましくは１０００ｍｇ／Ｌ未満、より好ましくは８００ｍｇ／Ｌ未満、さらにより好ましくは５００ｍｇ／Ｌ未満、最も好ましくは１００ｍｇ／Ｌ未満、具体的には１０ｍｇ／Ｌ未満または１ｍｇ／Ｌ未満の、室温における水性アルコール（９６％）に対する最大溶解度を有する。
【０３８４】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、医薬剤形中に含有されるポリマーの全体量に対して５０重量％超、より好ましくは６０重量％超、さらにより好ましくは７０重量％超、さらにより好ましくは８０重量％超、最も好ましくは９０重量％超、具体的には９５重量％超の、エタノールに不溶または難溶性であるポリマーを含有する。
【０３８５】
本発明によるエタノールに不溶または難溶性である好ましいポリマーは、キサンタン、グアーガムおよびある種のＨＰＭＣである。当業者は、本発明の意味において、どの種類のＨＰＭＣがエタノールに不溶または難溶性であるかを認識している。
【０３８６】
特に好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形全体は、エタノールに不溶または難溶性であるポリマー、およびエタノールに可溶性であるポリマーを含有し、剤形中に含有されるポリマーの総量に対するエタノールに不溶または難溶性であるポリマーの量は、３０〜１００重量％、より好ましくは５０〜１００重量％、さらにより好ましくは６０〜９５重量％または１００重量％、さらにより好ましくは７０〜９０重量％または１００重量％、最も好ましくは８０〜９０重量％または９０〜１００重量％、具体的には９５重量％超または９９重量％超である。
【０３８７】
医薬剤形の、または医薬剤形が多微粒子である場合は粒子の好ましい組成は、以下の表において実施形態Ｂ１〜Ｂ６として要約される。
【０３８８】
【表５】
0006449871.tif 000006
【０３８９】
本発明による医薬剤形を投与することができる対象は、特に限定されない。好ましくは、対象は、動物、より好ましくはヒトである。
【０３９０】
好ましくは、薬理活性成分を含有する本発明による医薬剤形、またはそれが多微粒子である場合、粒子は、好ましくは溶融押出により熱成型されるが、他の熱成形の方法、例えば高温でのプレス成型、または、破壊耐性、硬化圧密体、すなわちモノリス剤形もしくは粒子それぞれを形成するために、第１のステップにおいて従来の圧縮により製造され、第２のステップにおいて、ＥＶＡポリマーおよび持続放出マトリックス材料それぞれの軟化温度より上に加熱された圧密体の加熱もまた有用となり得る。これに関して、熱成型は、好ましくは加熱の後、前またはその間の塊の成形または成型を意味する。好ましくは、熱成形は、ホットメルト押出により行われる。
【０３９１】
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、ホットメルト押出される。
【０３９２】
好ましい実施形態において、ホットメルト押出は、二軸押出機を用いて行われる。好ましくは、溶融押出は、好ましくはモノリスに切断され、次いでそれが任意選択で圧縮および成形される溶融押出されたストランドを提供する。好ましくは、圧縮は、ダイおよびパンチを用いて、好ましくは、溶融押出により得られたモノリス塊から達成される。溶融押出により得られる場合、圧縮ステップは、好ましくは、周囲温度、すなわち２０〜２５℃の範囲内の温度を示すモノリス塊を用いて行われる。
【０３９３】
押出しにより得られたストランドは、それ自体で圧縮ステップに供され得るか、または、圧縮ステップの前に切断され得る。この切断は、通常の技術により、例えば回転ナイフまたは圧縮空気を使用して、高温で、例えば押し出されたストランドがホットメルト押出によりまだ温かい時に、または周囲温度で、すなわち押し出されたストランドが冷却された後に行うことができる。押し出されたストランドがまだ温かい時に、好ましくは、押し出されたストランドが押出ダイから出た直後にそれを切断することにより、押し出されたストランドの押し出されたモノリス医薬剤形および粒子それぞれへの単一化が行われる。
【０３９４】
しかしながら、押し出されたストランドが冷却された状態で切断される場合、続く押し出されたストランドの単一化は、好ましくは、任意選択でまだ熱い押し出されたストランドをコンベヤベルトを用いて運搬し、冷却および凝固させ、その後それを切断することにより行われる。代替として、ＥＰ−Ａ  ２４０  ９０６に記載のように、押出し物を反対方向に回転する２つのカレンダーロール間に通過させ、直接医薬剤形および粒子のそれぞれに造形することにより、造形が行われてもよい。当然ながら、まだ温かい時に、すなわち概ね押出しステップの直後に、押し出されたストランドを圧縮ステップまたは切断ステップに供することも可能である。押出しは、好ましくは二軸押出機を用いて行われる。
【０３９５】
本発明による医薬剤形および粒子はそれぞれ、異なるプロセスにより生成され得るが、そのうち特に好ましいプロセスが以下でより詳細に説明される。いくつかの好適なプロセスは、先行技術においてすでに説明されている。これに関して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、およびＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）を参照することができる。
【０３９６】
一般に、本発明による医薬剤形および粒子それぞれを生成するためのプロセスは、好ましくは、
（ａ）全ての成分を混合するステップと、
（ｂ）任意選択で、好ましくはステップ（ａ）から得られた混合物に熱および／または力を印加することにより、ステップ（ａ）から得られた混合物を予備成形するステップであって、供給される熱の量は、好ましくは、ＥＶＡポリマーおよび持続放出マトリックス材料それぞれをその軟化点まで加熱するのに十分ではないステップと、
（ｃ）熱および力を印加することにより混合物を硬化させ、力の印加中および／またはその前に熱を供給することが可能であり、供給される熱の量は、ＥＶＡポリマーおよび持続放出マトリックス材料それぞれを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分であり；その後材料を冷却させ、力を除去するステップと、
（ｄ）任意選択で、硬化した混合物を単一化するステップと、
（ｅ）任意選択で、粒子を造形するステップと、
（ｆ）任意選択で、フィルムコーティングを提供するステップと
を含む。
【０３９７】
熱は、例えば接触により、もしくは高温空気等の高温ガスを用いて、もしくは超音波の補助により直接供給され得るか、または摩擦および／もしくはせん断により間接的に供給される。例えば直接的な医薬剤形成形または好適な押出機の補助により、特に１つもしくは２つのスクリューを有するスクリュー押出機（それぞれ一軸押出機および二軸押出機）を用いて、または遊星歯車押出機を用いて、力が印加されてもよく、および／または粒子が造形されてもよい。
【０３９８】
医薬剤形および粒子それぞれの最終形状は、熱および力を印加することにより混合物を硬化させるステップ（ステップ（ｃ））の間、またはその後のステップ（ステップ（ｅ））において提供され得る。両方の場合において、全ての成分の混合物は、好ましくは可塑化された状態であり、すなわち、好ましくは、造形は、少なくともＥＶＡポリマーおよび持続放出マトリックス材料それぞれの軟化点を超える温度で行われる。しかしながら、より低い温度、例えば周囲温度での押出しもまた可能であり、好ましくなり得る。
【０３９９】
造形は、例えば、適切な形状のダイおよびパンチを備える医薬剤形成形プレスを用いて行うことができる。
【０４００】
本発明の別の態様は、改変防止経口医薬剤形の生成のための方法であって、
（ｉ）薬理活性成分、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマー、および任意選択でさらなる添加剤を混合するステップ；および
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得られた混合物を熱成型するステップであって、前記混合物は、加熱と同時に、または加熱の前もしくは後に圧力に供されるステップ
を含む方法に関する。
【０４０１】
好ましい実施形態において、前記方法により生成される改変防止経口医薬剤形は、上述の改変防止経口医薬剤形に従う。
【０４０２】
本発明による粒子を製造するための特に好ましいプロセスは、ホットメルト押出を含む。このプロセスにおいて、本発明による医薬剤形および粒子はそれぞれ、好ましくは押出し物の観察され得るいかなる当然の変色も生じることなく、押出機の補助による熱成型によって生成される。
【０４０３】
このプロセスは、
ａ）全ての成分が混合されること、
ｂ）得られる混合物が、押出機内で、少なくともＥＶＡポリマーおよび持続放出マトリックス材料それぞれの軟化点まで加熱され、力の印加により押出機の出口開口を通して押し出されること、
ｃ）まだ可塑性の押出し物が単一化され、医薬剤形および粒子のそれぞれに成形されること、または
ｄ）冷却および任意選択で再加熱された単一化押出し物が、医薬剤形および粒子のそれぞれに成形されること
を特徴とする。
【０４０４】
プロセスステップａ）に従う成分の混合はまた、押出機内で進行してもよい。
【０４０５】
また、成分は、当業者に知られた混合機内で混合されてもよい。混合機は、例えば、回転混合機、振盪混合機、せん断混合機または強制混合機であってもよい。
【０４０６】
押出機内で少なくともＥＶＡポリマーおよび持続放出マトリックス材料それぞれの軟化点まで加熱された、好ましくは溶融した混合物は、少なくとも１つの穴を有するダイを通して押出機から押し出される。
【０４０７】
本発明によるプロセスは、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを備えたスクリュー押出機（二軸押出機）が特に好ましい。
【０４０８】
好ましい実施形態において、押出しは、水の非存在下で行われ、すなわち水が添加されない。しかしながら、微量の水（例えば大気湿度によりもたらされる）が存在してもよい。
【０４０９】
押し出されたストランドは、好ましくは水を含まず、これは、好ましくは、押し出されたストランドの含水量が、好ましくは最大１０重量％、または最大７．５重量％、または最大５．０重量％、または最大４．０重量％、または最大３．０重量％、または最大２．０重量％、より好ましくは最大１．７重量％、さらにより好ましくは最大１．５重量％、さらにより好ましくは最大１．３重量％、さらにより好ましくは最大１．０重量％、最も好ましくは最大０．７重量％、具体的には最大０．５重量％であることを意味する。
【０４１０】
押出機は、好ましくは、少なくとも２つの温度ゾーンを含み、少なくともＥＶＡポリマーおよび持続放出マトリックス材料それぞれの軟化点までの混合物の加熱は、供給ゾーンおよび任意選択で混合ゾーンの下流側にある第１のゾーン内で進行する。混合物の処理量は、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｋｇ／時間である。好ましい実施形態において、処理量は、０．２ｋｇ／時間〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、処理量は、４〜１５ｋｇ／時間である。
【０４１１】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧力は、０．５〜２００バールの範囲内である。ダイヘッド圧力は、中でも、ダイ構造、温度プロファイル、押出し速度、ダイにおける穴の数、スクリュー構成、押出機における第１の供給ステップ等により調節され得る。
【０４１２】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧力は、２０±１９バール、より好ましくは２０±１５バール、具体的には２０±１０バールの範囲内であり；または、ダイヘッド圧力は、３０±２０バール、より好ましくは３０±１５バール、具体的には３０±１０バールの範囲内であり；または、ダイヘッド圧力は、４０±２０バール、より好ましくは４０±１５バール、具体的には４０±１０バールの範囲内であり；または、ダイヘッド圧力は、５０±２０バール、より好ましくは５０±１５バール、具体的には５０±１０バールの範囲内であり；または、ダイヘッド圧力は、６０±２０バール、より好ましくは６０±１５バール、具体的には６０±１０バールの範囲内であり；または、ダイヘッド圧力は、７０±２０バール、より好ましくは７０±１５バール、具体的には７０±１０バールの範囲内であり；または、ダイヘッド圧力は、８０±２０バール、より好ましくは８０±１５バール、具体的には８０±１０バールの範囲内であり；または、ダイヘッド圧力は、９０±２０バール、より好ましくは９０±１５バール、具体的には９０±１０バールの範囲内であり；または、ダイヘッド圧力は、１００±２０バール、より好ましくは１００±１５バール、具体的には１００±１０バールの範囲内である。
【０４１３】
ダイ構造または穴の構造は、自由に選択可能である。したがって、ダイまたは穴は、平坦（フィルム）、円形、長円形または楕円断面を示してもよく、円形断面は、押し出された粒子の場合好ましくは０．１ｍｍ〜２ｍｍの直径を有し、押し出されたモノリス医薬剤形の場合より大きな直径を有する。好ましくは、ダイまたは穴は、円形断面を有する。本発明に従い使用される押出機の筐体は、加熱または冷却されてもよい。対応する温度制御、すなわち加熱または冷却は、押し出される混合物が、少なくとも持続放出マトリックス材料の軟化温度に対応する平均温度（生成物温度）を示し、処理される薬理活性成分が損傷され得る温度を超えて上昇しないように構成される。好ましくは、押し出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満に調節されるが、少なくともＥＶＡポリマーおよび持続放出マトリックス材料それぞれの軟化温度まで調節される。典型的な押出し温度は、１２０℃および１５０℃である。
【０４１４】
好ましい実施形態において、押出機トルクは、３０〜９５％の範囲内である。押出機トルクは、中でも、ダイ構造、温度プロファイル、押出し速度、ダイにおける穴の数、スクリュー構成、押出機における第１の供給ステップ等により調節され得る。
【０４１５】
溶融混合物の押出し、および押し出されたストランド（複数可）の任意選択の冷却後、押出し物は、好ましくは単一化される。この単一化は、好ましくは、旋回もしくは回転ナイフ、ワイヤ、ブレードを用いて、またはレーザカッターの補助により押出し物を切断することによって行われてもよい。
【０４１６】
好ましくは、任意選択で単一化された押出し物の中間的もしくは最終的保存、または、本発明による医薬剤形および粒子それぞれの最終的造形が、例えば脱酸素剤を用いて達成され得る、酸素不含雰囲気下で行われる。
【０４１７】
医薬剤形および粒子それぞれに最終形状を付与するために、単一化された押出し物が医薬剤形および粒子それぞれにプレス成形されてもよい。
【０４１８】
押出機内での少なくとも可塑化された混合物への力の印加は、押出機内の移送デバイスの回転速度およびその構造を制御することにより、また、好ましくは押出し直前に、可塑化された混合物を押し出すために必要な圧力が押出機内に蓄積されるように出口開口を採寸することにより調節される。それぞれの特定の組成に対して、所望の機械的特性を有する医薬剤形を生じさせるために必要な押出しパラメータは、単純な予備試験により確立することができる。
【０４１９】
例えば、これに限定されないが、押出しは、スクリュー直径が１６、１８または２７ｍｍの二軸押出機型ＺＳＥ１８もしくはＺＳＥ２７（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、Ｎｕｅｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＊  Ｐｈａｒｍａ  １６  ＨＭＥを用いて行われてもよい。偏心または平滑末端を有するスクリューが使用されてもよい。それぞれ０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０または６．０ｍｍの直径を有する、円形穴または複数の穴を有する加熱可能なダイが使用されてもよい。押出しパラメータは、例えば以下の値に調節されてもよい：スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；送達速度：Ｐｈａｒｍａ１６の場合０．５ｋｇ／時間、ＺＳＥ１８の場合２ｋｇ／時間またはＺＳＥ２７の場合８ｋｇ／時間；生成物温度：ダイの正面１００〜１２５℃およびダイの後方１２５〜１３５℃；ならびにジャケット温度：１１０℃。
【０４２０】
好ましくは、押出しは、二軸押出機または遊星歯車押出機を用いて行われ、二軸押出機（共回転または半回転）が特に好ましい。
【０４２１】
本発明による医薬剤形および粒子はそれぞれ、好ましくは、押出し物の観察され得るいかなる当然の変色も生じることなく、押出機の補助による熱成型によって生成される。
【０４２２】
本発明による医薬剤形および粒子それぞれを調製するためのプロセスは、好ましくは連続的に行われる。好ましくは、プロセスは、全ての成分の均質混合物の押出を含む。このようにして得られた中間体、例えば押出により得られたストランドが均一な特性を示せば、特に有利である。特に望ましいのは、均一な密度、活性化合物の均一な分布、均一な機械的特性、均一な多孔性、均一な表面外観等である。これらの状況下においてのみ、放出プロファイルの安定性等の薬理学的特性の均一性を確保することができ、また不良品の量を低く抑えることができる。
【０４２３】
好ましくは、医薬剤形は、多微粒子であり、本発明による粒子は、「押し出されたペレット」とみなすことができる。「押し出されたペレット」という用語は、当業者により理解される構造的意味合いを有する。当業者は、ペレット化された医薬剤形が、
−  ノンパレイル糖もしくは微結晶セルロースビーズ上の薬物層形成、
−  噴霧乾燥、
−  噴霧凝固、
−  回転造粒（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、
−  ホットメルト押出、
−  低融点材料の球状化、または
−  湿潤集合体の押出し球状化
を含むいくつかの技術により調製され得ることを認識している。
【０４２４】
したがって、「押し出されたペレット」は、ホットメルト押出または押出し球状化により得ることができる。
【０４２５】
「押し出されたペレット」は、構造的に異なるために他の種類のペレットから区別され得る。例えば、ノンパレイル上の薬物層形成は、コアを有する複数層ペレットを生成するが、一方押出しは、典型的には、全ての成分の均質混合物を含むモノリス塊を生成する。同様に、噴霧乾燥および噴霧凝固は、典型的には球を生成し、一方押出しは、典型的には、その後球状化され得る円筒形押出し物を生成する。
【０４２６】
「押出しペレット（ｅｘｔｒｕｄｅｄ  ｐｅｌｌｅｔｓ）」と「凝集化ペレット（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｄ  ｐｅｌｌｅｔｓ）」との間の構造的差異は、それらがペレットからの活性物質の放出に影響し、結果的に異なる薬理学的プロファイルをもたらし得るため顕著である。したがって、医薬製剤分野の当業者は、「押し出されたペレット」を「凝集化したペレット」と等価であるとは考えない。
【０４２７】
本発明による医薬剤形は、任意の従来の方法により調製され得る。しかしながら、好ましくは、医薬剤形は、圧縮により調製される。したがって、上記で定義された粒子は、外側マトリックス材料と好ましくは混合され、例えばブレンドおよび／または造粒され（例えば湿式造粒され）、次いで、得られたミックス（例えばブレンドまたは顆粒）は、好ましくは型内で圧縮され、医薬剤形を形成する。また、本明細書に記載の粒子は、他のプロセスを使用して、例えば溶融造粒（例えば、脂肪アルコールおよび／または水溶性ワックスおよび／または水不溶性ワックスを使用して）または高せん断造粒、後に続く圧縮により、マトリックス中に組み込むことができることが想定される。
【０４２８】
本発明による医薬剤形が偏心プレスを用いて製造される場合、圧縮力は、好ましくは５〜１５ｋＮの範囲内である。本発明による医薬剤形が回転プレスを用いて製造される場合、圧縮力は、好ましくは５〜４０ｋＮの範囲内、ある特定の実施形態において＞２５ｋＮ、他の実施形態において約１３ｋＮである。
【０４２９】
本発明の別の態様は、上述の方法のいずれかにより得ることができる改変防止経口医薬剤形に関する。
【０４３０】
本発明による医薬剤形は、優れた保存安定性を特徴とする。好ましくは、４０℃および７５％の相対湿度で４週間の保存後、薬理活性成分の含量は、その保存前の元の含量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらにより好ましくは少なくとも９９．０％、さらにより好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、具体的には少なくとも９９．６％に達する。医薬剤形中の薬理活性成分の含量を測定するための好適な方法は、当業者に知られている。これに関して、Ｅｕｒ．Ｐｈ．またはＵＳＰ、特に逆相ＨＰＬＣ分析が参照される。好ましくは、医薬剤形は、閉じられた、好ましくは密封された容器内に保存される。
【０４３１】
本発明による医薬剤形は、例えば鎮痛剤として医薬に使用され得る。したがって、医薬剤形は、疼痛の処置または管理に特に好適である。そのような医薬剤形において、薬理活性成分は、好ましくは、鎮痛剤として効果的である。
【０４３２】
本発明のさらなる態様は、疼痛の処置における使用のための上述の医薬剤形に関する。
【０４３３】
本発明のさらなる態様は、疼痛を処置するための上述の医薬剤形の製造のための、薬理活性成分の使用に関する。
【０４３４】
本発明のさらなる態様は、それを必要とする対象への上述の医薬剤形の投与を含む、疼痛を処置する方法に関する。
【０４３５】
本発明によるさらなる態様は、それに含有される薬理活性成分の持続放出を提供するための、上述の医薬剤形の使用に関する。
【０４３６】
本発明によるさらなる態様は、それに含有される薬理活性成分の乱用を回避または防止するための、上述の医薬剤形の使用に関する。
【０４３７】
本発明によるさらなる態様は、それに含有される薬理活性成分の偶発的過剰摂取を回避または防止するための、上述の医薬剤形の使用に関する。
【０４３８】
これに関して、本発明はまた、疾患の予防および／または処置のための上述の医薬剤形の使用に関し、それにより、特に機械的作用による医薬剤形の粉末化による薬理活性成分の過剰摂取を予防する。
【０４３９】
特に好ましい実施形態において、
−  本発明による医薬剤形は、モノリスもしくは多微粒子もしくはＭＵＰＳ製剤であり；ならびに／または
−  本発明による医薬剤形は、ホットメルト押出され；ならびに／または
−  本発明による医薬剤形は、向精神作用を有する薬理活性成分の持続放出を提供し；ならびに／または
−  向精神作用を有する薬理活性成分は、オピオイドもしくはその生理学的に許容可能な塩であり；ならびに／または
−  薬理活性成分の含量は、医薬剤形の総重量を基準として１〜３５重量％の範囲内であり；ならびに／または
−  ＥＶＡポリマーは、エチレンならびに酢酸ビニルおよび／もしくはビニルアルコールから誘導される繰り返し単位を含み；ならびに／または
−  ＥＶＡポリマーは、ＥＶＡポリマーの総重量に対して６０±３０重量％、より好ましくは６０±５重量％のエチレン繰り返し単位を含有し；ならびに／または
−  ＥＶＡポリマーは、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで５２±２ｇ／１０分のメルトフローレートを有し；ならびに／または
−  ＥＶＡポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に対して、または、医薬剤形が多微粒子である場合は、薬理活性成分を含有する粒子の総重量に対して４５〜７０重量％の範囲内であり；ならびに／または
−  薬理活性成分は、持続放出マトリックス材料としてのＥＶＡポリマーおよび追加的な持続放出マトリックス材料を含有する持続放出マトリックス中に埋め込まれ；
−  追加的な持続放出マトリックス材料の含量は、持続放出マトリックスの総重量に対して５〜３０重量％の範囲内であり；ならびに／または
−  追加的な持続放出マトリックス材料は、少なくとも５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシドであり；または
−  追加的な持続放出マトリックス材料は、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの混合物であり、前記混合物は、ＵＳＰおよび欧州薬局方モノグラフ「ポビドン」に記載される方法に従い、テトラヒドロフラン中１％の溶液中で測定された６０〜６５の範囲内のＫ値を有し、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの間の重量比は、４．５：１〜３．５：１の範囲内であり；または
−  追加的な持続放出マトリックス材料は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ、２０ｒｐｍ、スピンドル番号５、２５℃、および０．５重量％でｐＨ７．３〜７．８に中性化して測定された４，０００〜１１，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、アリルペンタエリスリトールで架橋したアニオン性アクリルポリマー、好ましくはポリアクリル酸ポリマーである。
【実施例】
【０４４０】
ペレットを製造するために、成分を秤量し（バッチサイズ５００．０ｇ）、篩い分けし（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｅ  ＬＭ  ４０  ＭＣ  ２０内でブレンドし、続いてＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ  １８溶融押出機タイプＭＩＣＲＯ  １８  ＧＬ−４０Ｄ  Ｐｈａｒｍａ（溶融温度１２４℃、スクリュー回転速度１００ｒｐｍ、ダイ直径１．０ｍｍ、溶融圧力１〜４バール）を使用して押し出すことにより、薬理活性成分、ＥＶＡおよび添加剤の混合物を生成した。押し出されたストランドを周囲空気中で冷却し、手作業で切断してペレットを得た。
【０４４１】
切断ロッド型を製造するための一般手順１（ＧＰ１）：成分を秤量し（バッチサイズ５００．０ｇ）、篩い分けし（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｅ  ＬＭ  ４０  ＭＣ  ２０内でブレンドし、続いてＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  １８  ＨＭＥ（溶融温度約１２４℃、スクリュー回転速度５０〜１００ｒｐｍ、ダイ直径５．０ｍｍ、溶融圧力１６〜４７バール）を使用して押し出すことにより、薬理活性成分、ＥＶＡおよび添加剤の混合物を生成した。押し出されたストランドを周囲空気中で冷却し、手作業で高温ナイフで切断ロッド型に切断した。
【０４４２】
切断ロッド型を製造するための一般手順２（ＧＰ２）：成分を秤量し（バッチサイズ５００．０ｇ）、篩い分けし（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｅ  ＬＭ  ４０  ＭＣ  ２０内でブレンドし、続いてＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  ２７実験用押出機（溶融温度約１２４℃、スクリュー回転速度５０〜１００ｒｐｍ、ダイ直径５．０ｍｍ、溶融圧力１６〜４７バール）を使用して押し出すことにより、薬理活性成分、ＥＶＡおよび添加剤の混合物を生成した。押し出されたストランドを周囲空気中で冷却し、手作業で高温ナイフで切断ロッド型に切断した。
【０４４３】
ペレットおよび切断ロッド型それぞれに含有される薬理活性成分に関する改変防止を評価するために、ペレットおよび切断ロッド型をそれぞれ異なる試験に供した。
材料
Ｅｌｖａｘ（登録商標）４０Ｗ  エチレン−酢酸ビニルコポリマー（４０重量％酢酸ビニルコモノマー）
Ｅｌｖａｘ（登録商標）４０Ｌ−０３  エチレン−酢酸ビニルコポリマー（４０重量％酢酸ビニルコモノマー）
Ｅｌｖａｘ（登録商標）２２０Ｗ  エチレン−酢酸ビニルコポリマー（２８重量％酢酸ビニルコモノマー）
Ｅｌｖａｘ（登録商標）２６５  エチレン−酢酸ビニルコポリマー（２８重量％酢酸ビニルコモノマー）
Ｅｌｖａｘ（登録商標）６６０  エチレン−酢酸ビニルコポリマー（１２重量％酢酸ビニルコモノマー）
ＰＥＯ  ７  Ｍｉｏ．  ポリエチレンオキシド（７  ｍｉｏ）
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ  ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの混合物
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  ペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋したアクリル酸のポリマー
キサンタン  グルコース、マンノースおよびグルクロン酸を含む五糖繰り返し単位を含むポリサッカリド
ＨＰＭＣ  ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ  ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
【０４４４】
例１：
以下の組成を有するペレットを調製した。
【０４４５】
【表６】
0006449871.tif 000007
【０４４６】
ペレットを、市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕した。その後、粉砕されたペレットを、篩分析に供した。その結果は図１に要約される。
【０４４７】
欧州薬局方に従うバスケット法を使用して、７５ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図３に要約される。
【０４４８】
例２：
以下の組成を有するペレットを調製した。
【０４４９】
【表７】
0006449871.tif 000008
【０４５０】
ペレットを、市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕した。その後、粉砕されたペレットを、篩分析に供した。その結果は図２に要約される。
【０４５１】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、ペレットを市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕し、続いて沸騰水で５分間抽出した。結果は以下の表に要約される。
【０４５２】
【表８】
0006449871.tif 000009
【０４５３】
欧州薬局方に従うバスケット法を使用して、７５ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中、および９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中４０％エタノール中のそれぞれで（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図３および４に要約される。
【０４５４】
例３：
以下の組成を有するペレットを調製した。
【０４５５】
【表９】
0006449871.tif 000010
【０４５６】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、ペレットを市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕し、続いて沸騰水で５分間抽出した。結果は以下の表に要約される。
【０４５７】
【表１０】
0006449871.tif 000011
【０４５８】
欧州薬局方に従うバスケット法を使用して、７５ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図３に要約される。
【０４５９】
例３Ａ：
ＧＰ１に従い、例３のペレットと同じ組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０４６０】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図５に要約される。
【０４６１】
例４：
以下の組成を有するペレットを調製した。
【０４６２】
【表１１】
0006449871.tif 000012
【０４６３】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、ペレットを市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕し、続いて沸騰水で５分間抽出した。結果は以下の表に要約される。
【０４６４】
【表１２】
0006449871.tif 000013
【０４６５】
欧州薬局方に従うバスケット法を使用して、７５ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中、および９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中４０％エタノール中のそれぞれで（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図３および４に要約される。
【０４６６】
例４Ａ：
ＧＰ１に従い、例４のペレットと同じ組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０４６７】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、切断ロッド型を市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕し、続いて沸騰水で５分間抽出した。結果は以下の表に要約される。
【０４６８】
【表１３】
0006449871.tif 000014
【０４６９】
切断ロッド型は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５材料試験機により、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大牽引：１１５０ｍｍで決定された、１０００Ｎ（平均値、ｎ＝１０）の破壊強さ（圧壊に対する耐性）を示した。
【０４７０】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図５に要約される。
【０４７１】
例５：
以下の組成を有するペレットを調製した。
【０４７２】
【表１４】
0006449871.tif 000015
【０４７３】
例５Ａ：
ＧＰ１に従い、例５のペレットと同じ組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０４７４】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図５に要約される。
【０４７５】
例６：
以下の組成を有するペレットを調製した。
【０４７６】
【表１５】
0006449871.tif 000016
【０４７７】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、ペレットを市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕し、続いて沸騰水で５分間抽出した。結果は以下の表に要約される。
【０４７８】
【表１６】
0006449871.tif 000017
【０４７９】
欧州薬局方に従うバスケット法を使用して、７５ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図３に要約される。
【０４８０】
例６Ａ：
ＧＰ１に従い、例６のペレットと同じ組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０４８１】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、切断ロッド型を市販のコーヒーミル、タイプＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３で２分間粉砕し、続いて沸騰水で５分間抽出した。結果は以下の表に要約される。
【０４８２】
【表１７】
0006449871.tif 000018
【０４８３】
切断ロッド型は、Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５材料試験機により、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大牽引：１１５０ｍｍで決定された、１０００Ｎ（平均値、ｎ＝１０）の破壊強さ（圧壊に対する耐性）を示した。
【０４８４】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図５に要約される。
【０４８５】
例７：
以下の組成を有するペレットを調製した。
【０４８６】
【表１８】
0006449871.tif 000019
【０４８７】
欧州薬局方に従うバスケット法を使用して、７５ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図３に要約される。
【０４８８】
例７Ａ：
ＧＰ１に従い、例７のペレットと同じ組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０４８９】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図５に要約される。
【０４９０】
例８：
以下の組成を有するペレットを調製した。
【０４９１】
【表１９】
0006449871.tif 000020
【０４９２】
欧州薬局方に従うバスケット法を使用して、７５ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図３に要約される。
【０４９３】
例８Ａ：
ＧＰ１に従い、例８のペレットと同じ組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０４９４】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図５に要約される。
【０４９５】
例７および７Ａ、ならびに例８および８Ａのそれぞれにおいて、薬理活性物質は両方の場合においてトラマドールＨＣｌであり、放出ポリマーはＥＶＡであった。切断ロッド型（ダイ直径１．０ｍｍ）およびペレット（ダイ直径５．０ｍｍ）の両方の組成は同一であった。図３および５を考慮すると、両方の場合においてトラマドールＨＣｌの持続放出（ＰＲ）が観察され得たことから、粒子径はＥＶＡの放出挙動に影響しなかったことが明らかである。
【０４９６】
例９
ＧＰ２に従い、以下の組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０４９７】
【表２０】
0006449871.tif 000021
【０４９８】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図６に示される。
【０４９９】
また、欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ  ４０％ＥｔＯＨ中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、水性エタノール中での切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルも決定した。結果は図７に示される。
【０５００】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、例２に従い抽出を行った。結果は以下の表に要約される。
【０５０１】
【表２１】
0006449871.tif 000022
【０５０２】
例１０
ＧＰ２に従い、以下の組成を有する切断ロッド型を調製した。
【表２２】
0006449871.tif 000023
【０５０３】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図６に要約される。
【０５０４】
また、欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ  ４０％ＥｔＯＨ中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、水性エタノール中での切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルも決定した。結果は図７に要約される。
【０５０５】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、例２に従い抽出を行った。結果は以下の表に要約される。
【０５０６】
【表２３】
0006449871.tif 000024
【０５０７】
例１１
ＧＰ２に従い、以下の組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０５０８】
【表２４】
0006449871.tif 000025
【０５０９】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図６に要約される。
【０５１０】
また、欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ  ４０％ＥｔＯＨ中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、水性エタノール中での切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルも決定した。結果は図７に要約される。
【０５１１】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、例２に従い抽出を行った。結果は以下の表に要約される。
【０５１２】
【表２５】
0006449871.tif 000026
【０５１３】
例１２
ＧＰ２に従い、以下の組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０５１４】
【表２６】
0006449871.tif 000027
【０５１５】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの緩衝ＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、インビトロ条件下で切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図６に要約される。
【０５１６】
また、欧州薬局方に従うパドル法を使用して、７５ｒｐｍ、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ  ４０％ＥｔＯＨ中、シンカータイプ１、ｎ＝３で、水性エタノール中での切断ロッド型からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルも決定した。結果は図７に要約される。
【０５１７】
常用者が静脈注射液の調製を試みる状況を模擬するために、例２に従い抽出を行った。結果は以下の表に要約される。
【０５１８】
【表２７】
0006449871.tif 000028
【０５１９】
例９〜１２は、ＥＶＡ含有製剤の、水性エタノール中の用量ダンピングに対する耐性を実証している。図６および７を比較すると、対応するモノリス型（すなわち、５ｍｍのダイ直径を有する切断ロッド型）の水性エタノール中での溶解挙動が、インビトロ条件下での溶解挙動と等しいことが明らかである。したがって、製剤の制御放出部分は、エタノールによる抽出、またはエタノールの同時摂取により無効化され得ない。例９〜１２の全てにおいて、切断ロッド型の操作（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）により、薬理活性成分のワインディングアップ（ｗｉｎｄｉｎｇ  ｕｐ）はできなかった。
【０５２０】
比較例１３
以下の組成を有するペレットを調製した。
【０５２１】
【表２８】
0006449871.tif 000029
【０５２２】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下でペレットからのタペンタドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図８に要約される。
比較例１３Ａ：
【０５２３】
ＧＰ１に従い、例１３のペレットと同じ組成を有する切断ロッド型を調製した。
【０５２４】
欧州薬局方に従うパドル法を使用して、５０ｒｐｍ、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で（シンカーなし、ｎ＝３）、インビトロ条件下で切断ロッド型からのタペンタドールＨＣｌの放出プロファイルを決定した。結果は図８に示される。
【０５２５】
例１３および１３Ａにおいて、薬理活性物質は両方の場合においてタペンタドールＨＣｌであり、物質を放出するポリマーはＰＥＯであった。切断ロッド型およびペレットの両方の組成は同一であった。図８を考慮すると、ペレット（ダイ直径１．０ｍｍ）ではタペンタドールＨＣｌの即時放出（ＩＲ）が観察され得たことが明らかであり、一方切断ロッド型（ダイ直径６．０ｍｍ）では持続放出（ＰＲ）が観察される。したがって、ＰＥＯの場合、およびＥＶＡとは対照的に、粒子径は、薬理活性物質の溶解挙動に著しく影響する。粒子がより小さいほど、放出がより速い。
【０５２６】
上の例１〜１２においては、薬理活性物質は全ての場合においてトラマドールＨＣｌであり、一方例１３および１３Ａにおいては、物質はタペンタドールＨＣｌである。しかしながら、タペンタドールＨＣｌおよびトラマドールＨＣｌは、共に同等の溶解挙動を示し、共に水溶性であり、したがって、粒子径に対する溶解挙動の依存性は同等である。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．向精神作用を有する薬理活性成分およびエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマーを含み、溶媒抽出に対する耐性、粉砕に対する耐性、および水性エタノール中の用量ダンピング（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）に対する耐性を提供する、改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）経口医薬剤形。
２．（ｉ）薬理活性成分が、ＥＶＡポリマーを含む持続放出マトリックス中に埋め込まれ；および／または
（ｉｉ）医薬剤形が、薬理活性成分の持続放出を提供する、上記１に記載の医薬剤形。
３．ＥＶＡポリマーが、エチレンならびに酢酸ビニルおよび／またはビニルアルコールから誘導される繰り返し単位を含む、上記１または２に記載の医薬剤形。
４．ＥＶＡポリマーが、ＥＶＡポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％のエチレン繰り返し単位を含有する、上記１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
５．ＥＶＡポリマーが、ＥＶＡポリマーの総重量に対して５０〜９５重量％のエチレン繰り返し単位を含有する、上記４に記載の医薬剤形。
６．ＥＶＡポリマーが、ＡＳＴＭ  Ｄ１２３８に従って測定された、１９０℃および２．１６ｋｇで１〜１６０ｇ／１０分の範囲内のメルトフローレートを有する、上記１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
７．ＥＶＡポリマーの含量が、医薬剤形の総重量に対して２０〜８０重量％の範囲内である、上記１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
８．ＥＶＡポリマーの含量が、医薬剤形の総重量に対して少なくとも３０重量％である、上記７に記載の医薬剤形。
９．モノリスであり、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有し；または、多微粒子であり、個々の粒子の少なくとも一部は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する、上記１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１０．モノリスであり、任意の方向に少なくとも２．０ｍｍの伸びを有し；または、多微粒子であり、個々の薬物含有粒子は、任意の方向に少なくとも２．０ｍｍの伸びを有する、上記１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１１．薬理活性成分が、オピオイドまたはその生理学的に許容可能な塩である、上記１〜１０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１２．ホットメルト押し出しされている、上記１〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１３．改変防止経口医薬剤形の製造のための方法であって、
（ｉ）薬理活性成分、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマー、および任意選択でさらなる添加剤を混合するステップ；および
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において得られた混合物を熱成型するステップであって、前記混合物は、加熱と同時に、または加熱の前もしくは後に圧力に供されるステップ
を含む方法。
１４．改変防止医薬剤形が、上記１〜１２のいずれか一つに記載されている、上記１３に記載の方法。
１５．上記１３または１４に記載の方法により得ることができる、改変防止経口医薬剤形。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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