(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006462151.tif 000098
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＣＨ３及び−Ｃｌから選択され、Ｒ１及びＲ２の両方が−ＣＨ３または両方が−Ｃｌではなく、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、
Ｒ５は、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択され、
但し、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、かつＲ４が−Ｈである場合、Ｒ５はシクロプロピル基ではない。
【請求項２】
ｎが、１または２であり；Ｒ１及びＲ２が、−ＣＨ３及び−Ｃｌから選択され、Ｒ１及びＲ２の両方が−ＣＨ３または両方が−Ｃｌではなく；Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく；Ｒ５が、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３；シクロプロピル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択され、但し、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、かつＲ４が−Ｈである場合、Ｒ５はシクロプロピル基ではない、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
以下の式の請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
0006462151.tif 000099
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、
Ｒ５は、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択される。
【請求項４】
以下の式の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
0006462151.tif 000100
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ５は、任意に−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である。
【請求項５】
前記化合物が、
【化４】
0006462151.tif 000101
であり、
式中、Ｒ５が、−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；またはピラゾリル基もしくはチアゾリル基（ここで、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基は、任意に−ＣＨ３で置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、前記−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置が（Ｓ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が、
【化５】
0006462151.tif 000102
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、
【化６】
0006462151.tif 000103
である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、
【化７】
0006462151.tif 000104
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化８】
0006462151.tif 000105
である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化９】
0006462151.tif 000106
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化１０】
0006462151.tif 000107
である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化１１】
0006462151.tif 000108
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１２】
0006462151.tif 000109
である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
１つ以上の他の治療剤と組み合わせた、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
療法において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
体重増加を減少させるのに使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
体重の再増加を減少させるのに使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
肥満の治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
２型糖尿病の治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
体重増加を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
体重の再増加を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
２型糖尿病を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
肥満を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、グレリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）を阻害するために有用な化合物、医薬組成物、及びＧＯＡＴ活性に関連する疾患を治療するための方法に関する。
【０００２】
ＧＯＡＴは、膜結合型Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＭＢＯＡＴ）ファミリーの酵素に属する。それは、脂肪酸をデスアシルグレリンペプチドのＳｅｒ３残基に転移することによって、デスアシル−グレリン（非アシル型グレリンまたはＵＡＧとしても知られている）を生物学的に活性な形態であるアシル−グレリン（ＡＧ）に変換する。アシル−グレリンは、ヒト及びげっ歯類における食物摂取を増加させ、脂肪分泌を増加させることが示されている。ヒトへのＡＧの注入は、グルコース誘発インスリン分泌を抑制することも示されている。グレリン遺伝子の排除は、高脂肪食餌を与えたｏｂ／ｏｂマウスにおいてインスリン放出を増強して、グルコース不耐性を予防または改善することが示されている。
【０００３】
小分子ＧＯＡＴ阻害剤が文献に報告されている。ＷＯ２０１３／１２５７３２を参照されたい。
【０００４】
しかし、現在の肥満及び糖尿病の治療に対する可変の有効性及び応答を伴う肥満及び糖尿病の蔓延は、患者にとってより多くの治療選択肢が利用可能であることを要する。本発明は、ＧＯＡＴ阻害剤である特定の新規化合物を提供する。このような新しい化合物は、肥満の強力で効果的な治療の必要性に応えることができる。さらに、ＧＯＡＴ阻害剤はまた、体重増加または肥満の治療を目的とした食餌及び／または運動、他の治療薬または治療法に対する補助剤として体重増加または体重の再増加を減少させるのに有用であり得ると考えられている。同様に、ＧＯＡＴ阻害剤は、単独でまたは２型糖尿病のための他の治療と組み合わせて、２型糖尿病の治療に有用であり得る。
【０００５】
本発明は、以下の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
0006462151.tif 000002
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＣＨ３及び−Ｃｌから選択され、Ｒ１及びＲ２の両方が−ＣＨ３または両方が−Ｃｌではなく、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、
Ｒ５は、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択され、
但し、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、かつＲ４が−Ｈである場合、Ｒ５はシクロプロピル基ではない。
【０００６】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用される。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、体重増加もしくは体重の再増加を減少させるか、または２型糖尿病もしくは肥満を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、特に体重増加もしくは体重の再増加を減少させるため、または２型糖尿病もしくは肥満の治療のための療法で使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、体重増加もしくは体重の再増加を減少させるのに、または２型糖尿病もしくは肥満の治療に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらにまた、本発明は、体重増加もしくは体重再増加を減少させるため、または２型糖尿病もしくは肥満の治療するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、虚血事象の後遺症を治療する方法を提供する。さらなる実施形態において、虚血事象は、心筋虚血または心虚血または脳虚血である。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、治療に、特に虚血事象の後遺症を治療するために使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、虚血性事象の後遺症の治療に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、虚血性事象の後遺症を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、虚血事象は、心筋虚血または心虚血または脳虚血である。
【００１１】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、嗜癖障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、嗜癖障害は、アルコール摂取、喫煙、過食、または不法薬物の使用などの完了行動を含む。
【００１２】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、嗜癖行動を促進するストレスの結果を改善する方法を提供する。さらなる実施形態では、嗜癖障害は、アルコール、喫煙、過食、または不法薬物の使用などの完了行動を含む。
【００１３】
本発明はまた、治療に、特に嗜癖障害を治療するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。よりさらには、本発明は、嗜癖障害を治療するのに使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、嗜癖障害を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、嗜癖障害は、アルコール、喫煙、過食、または不法薬物の使用などの完了行動を含む。
【００１４】
本発明はまた、療法において、特に嗜癖行動を促進するストレスの結果を改善するために使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態では、嗜癖障害は、アルコール、喫煙、過食、または不法薬物の使用などの完了行動を含む。さらに、本発明は、嗜癖行動を促進するストレスの結果を改善するのに使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、嗜癖行動を促進するストレスの結果を改善するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、嗜癖障害は、アルコール、喫煙、過食、または不法薬物の使用などの完了行動を含む。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物の合成に有用な中間体及びプロセスを包含する。
【００１６】
本明細書で使用する「治療する」（または「治療する」または「治療」）という用語は、既存の症状、状態または障害の進行または重症度を抑制、減速、停止または逆転させることを指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「体重増加を減少させる」は、患者の体重の増加を少なくすることを指す。用語「体重の再増加を減少させる」は、体重減少後に体重のリバウンドを経験している患者の体重の増加を少なくすることを指す。体重の再増加は、食事、運動、行動の変更、または承認された療法によって達成された体重減少の停止後のリバウンド効果に起因する可能性がある。疑義を避けるために、本明細書で使用される場合、体重増加または体重再増加は、食物摂取または食習慣によって誘発された体重増加または体重再増加を指し、体液の蓄積、水分保持による体重、筋肉量、または炎症などの食物摂取に関連する体重増加を指さない。
【００１８】
本明細書で使用される「虚血性事象」とは、器官または身体部分への血液の供給が不十分であることを指す。血流の減少は、冒された器官または身体部分への酸素の供給を減少させる。虚血性事象は、虚血としても知られ得る。当業者は、虚血が身体の様々な器官または部分、例えば心筋虚血または心虚血などの心臓、または脳虚血などの脳に影響し得ることを知るであろう。
【００１９】
本明細書で使用される「嗜癖障害」は、個人が否定的な結果にもかかわらず制御することができない過剰な不適応行動を記載する。本発明に特に関連するものは、アルコール摂取、喫煙、過食、及び不法薬物の使用などの成果のある行動を伴う嗜癖障害である。本発明は、嗜癖障害を有する個体において調節不全である異常なインセンティブ及び報償神経基質を正常化する。ストレスは、しばしば嗜癖障害の病因及び維持における沈降剤であり、本発明は、嗜癖行動を促進するストレスの結果を改善する方法を提供する。
【００２０】
本発明の化合物は、反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な方法論は、当技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。
【００２１】
当業者は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が、下記の（Ｉ）に＊で表される少なくとも１つのキラル中心を含むコアを含むことを理解するであろう。
【化２】
0006462151.tif 000003
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、次式（ＩＩ）（式中、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ４は−ＣＨ３である）
【化３】
0006462151.tif 000004
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
当業者は、特定の変数の選択によって、本発明の化合物において追加のキラル中心が生成され得ることを理解するであろう。本発明は、全ての個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーならびにラセミ体を含む該化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物を考慮する。
【００２４】
当業者であれば、全てのキラル中心のカーン−インゴルド−プレローグ順位則（Ｒ）または（Ｓ）指定は、特定の化合物の置換パターンに依存して変化することも理解するであろう。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬で開始するか、または立体選択的または立体特異的合成技術によって調製することができる。あるいは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、本発明の化合物の合成における任意の都合のよい時点で、標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化技術によって混合物から単離することができる。本発明の化合物の単一エナンチオマーは、本発明の好ましい実施形態である。
【００２５】
本発明の化合物は、好ましくは、経口投与のような様々な経路によって投与される医薬組成物として処方される。そのような医薬組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，２００５）を参照されたい。より特に好ましくは、下式で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物である：
【化４】
0006462151.tif 000005
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＣＨ３及び−Ｃｌから選択され、Ｒ１及びＲ２の両方が−ＣＨ３または両方が−Ｃｌではなく、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、
Ｒ５は、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択され、
但し、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、かつＲ４が−Ｈである場合、Ｒ５はシクロプロピル基ではない。
【００２６】
例示される本発明の化合物は全てＧＯＡＴ阻害剤であるが、ある種の化合物が好ましい。以下の段落では、そのような好ましい種を記載する：
ａ）ｎが１である、
ｂ）ｎが２である、
ｃ）Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃｌである、
ｄ）Ｒ１が−Ｃｌであり、Ｒ２が−ＣＨ３である、
ｅ）Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ４が−Ｈである、
ｆ）Ｒ３及びＲ４が−Ｈである、
ｇ）Ｒ５が、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｈ）Ｒ５が、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３；シクロプロピル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｉ）Ｒ５が−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル基である、
ｊ）Ｒ５が−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３である、
ｋ）Ｒ５が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）である、
ｌ）Ｒ５が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１回置換されていてもよい）である、
ｍ）Ｒ５が、任意に−ＣＨ３で２回置換されていてもよいピラゾリル基である、
ｎ）Ｒ５が、任意に−ＣＨ２ＣＨ３で１回置換されていてもよいピラゾリル基である、
ｏ）Ｒ５が、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基である、
ｐ）Ｒ５が、任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｑ）Ｒ５が、シクロプロピル基である、
ｒ）Ｒ５が、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である、
ｓ）Ｒ５が、任意に−ＯＨもしくは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣ１−Ｃ４アルキル基；シクロプロピル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｔ）Ｒ５が、任意に−ＯＨもしくは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｕ）Ｒ５が、ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｖ）Ｒ５が、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３または−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である、
ｗ）Ｒ５が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）である、
ｘ）Ｒ５が、ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｙ）Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基である、
ｚ）Ｒ５が、ピリジニル基もしくはピリダジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ａａ）Ｒ５が、ピリジニル基またはピリダジニル基である、
ｂｂ）Ｒ５が、−ＯＣ（ＣＨ３）３である、
ｃｃ）Ｒ５が、任意に−ＯＨで置換されている−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３；−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；シクロプロピル基；任意に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されているピロリジニル基；各々が任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基；ピリジニル基もしくはピリダジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｄｄ）Ｒ５が、シクロプロピル基；任意に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されているピロリジニル基；各々が任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基；ピリジニル基もしくはピリダジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｅｅ）Ｒ５が、シクロプロピル基；任意に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されているピロリジニル基である、
ｆｆ）Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基；ピリジニル基もしくはピリダジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｇｇ）Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基である、
ｈｈ）Ｒ５が、任意に−ＯＨで置換されている−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３；−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３である、
ｉｉ）Ｒ５が、任意に−ＯＨで置換されている−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、
ｊｊ）Ｒ５が、−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３である、
ｋｋ）Ｒ５が、任意に−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｌｌ）Ｒ５が、任意に−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｍｍ）Ｒ５が、任意に−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｎｎ）Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基；ピリジニル基もしくはピリダジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、
ｏｏ）Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基またはオキサゾリル基である、
ｐｐ）Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ピラゾリル基、またはチアゾリル基（ここで、ピラゾリル基またはチアゾリル基は、任意に−ＣＨ３で置換されていてもよい）である、
ｑｑ）Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃｌである場合、Ｒ５がシクロプロピル基ではない、
ｒｒ）Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である、
ｓｓ）本発明の化合物が、遊離塩基である。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する：
【化５】
0006462151.tif 000006
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＣＨ３及び−Ｃｌから選択され、Ｒ１及びＲ２の両方が−ＣＨ３または両方が−Ｃｌではなく、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、
Ｒ５は、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択される、
但し、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、かつＲ４が−Ｈである場合、Ｒ５はシクロプロピル基ではない。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、ｎが１または２であり；Ｒ１及びＲ２が、−ＣＨ３及び−Ｃｌから選択され、Ｒ１及びＲ２の両方が−ＣＨ３または両方が−Ｃｌではなく；、Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく；Ｒ５が、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３；シクロプロピル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択され；ただし、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、かつＲ４が−Ｈである場合、Ｒ５は、シクロプロピル基ではない。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置は、（Ｓ）である。
【００２９】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【化６】
0006462151.tif 000007
式中、
ｎは、１または２であり、Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、Ｒ５は、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；-ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００３０】
別の好ましい実施形態では、ｎが、１または２であり；Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく；Ｒ５が、任意に−ＯＨもしくは−ＣＦ３もしくは−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、ｎが、１または２であり、Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、Ｒ５が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００３２】
さらに別の実施形態では、ｎが、１または２であり、Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、Ｒ５が、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置は、（Ｓ）である。
【００３３】
さらなる好ましい実施形態では、本発明は、ｎが、１または２であり、Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、Ｒ５が、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、もしくはピラジニル基である式の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置は、（Ｓ）である。
【００３４】
なおさらなる好ましい実施形態では、ｎが、１または２であり、Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、Ｒ５が、任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基、またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００３５】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化７】
0006462151.tif 000008
ｎが、１または２であり、Ｒ５が、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化８】
0006462151.tif 000009
式中、Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく；Ｒ５が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、該−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置は、（Ｓ）である。
【００３７】
さらに別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、Ｒ５が、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる好ましい実施形態では、ｎが１または２であり、Ｒ５が、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、もしくはピラジニル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化９】
0006462151.tif 000010
Ｒ５が、任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基、またはその薬学的に許容される塩である。なお別の好ましい実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；または任意に−ＯＨもしくは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００３９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ５が、任意に−ＯＨもしくは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４０】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化１０】
0006462151.tif 000011
式中、Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４２】
さらに別の実施形態では、Ｒ５が、任意に−ＯＣＨ３で置換されているピリジニル基、ピリダジニル基、もしくはフェニル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ５が、ピリジニル基もしくはピリダジニル基、またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４３】
なおさらなる好ましい実施形態では、Ｒ５が、任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基、またはその薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣ（ＣＨ３）３、またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４４】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化１１】
0006462151.tif 000012
Ｒ５が、任意に−ＯＨで置換されている−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３；−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；シクロプロピル基；任意に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されているピロリジニル基；各々が任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基；ピリジニル基もしくはピリダジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４５】
さらに別の実施形態では、Ｒ５が、シクロプロピル基；任意に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されているピロリジニル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい）；ピリジニル基もしくはピリダジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４６】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基；ピリジニル基もしくはピリダジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ５が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい）；ピリジニル基もしくはピリダジニル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００４９】
なお別の実施形態では、Ｒ５が、ピリジニル基もしくはピリダジニル基、またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、Ｒ５が、任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基、またはその薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、Ｒ５が、シクロプロピル基、またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５０】
なお別の好ましい実施形態では、Ｒ５が、任意に−ＯＨで置換されている−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３；または−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５１】
さらなる実施形態では、Ｒ５が、任意に−ＯＨで置換されている−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３；
またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５２】
なおさらなる実施形態では、Ｒ５が、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化１２】
0006462151.tif 000013
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＣＨ３及び−Ｃｌから選択され、Ｒ１及びＲ２の両方が−ＣＨ３または両方が−Ｃｌではなく、
Ｒ５は、任意に−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＣＨ３で置換されているフェニル基から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化１３】
0006462151.tif 000014
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ５は、任意に−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５５】
さらなる好ましい実施形態では、ｎが、１または２であり、Ｒ５が、任意に−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダニジル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基；またはその薬学的に許容される塩から選択される。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化１４】
0006462151.tif 000015
式中、Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基；ピリジニル基もしくはピリダジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化１５】
0006462151.tif 000016
式中、Ｒ５が、各々が任意に−ＣＨ３で置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはオキサゾリル基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５８】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物であって、
【化１６】
0006462151.tif 000017
式中、Ｒ５が、−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；またはピラゾリル基もしくはチアゾリル基（ここで、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基は任意に−ＣＨ３で置換されていてもよい）である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−ＣＨ３基が結合する炭素原子の立体配置が、（Ｓ）である。
【００５９】
本発明のさらに好ましい実施形態は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化１７】
0006462151.tif 000018
【００６０】
本発明の特に好ましい実施形態は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化１８】
0006462151.tif 000019
【００６１】
本発明の特に好ましい実施形態は、以下の化合物に関する。
【化１９】
0006462151.tif 000020
【００６２】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２０】
0006462151.tif 000021
【００６３】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２１】
0006462151.tif 000022
【００６４】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、以下の化合物に関する。
【化２２】
0006462151.tif 000023
【００６５】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２３】
0006462151.tif 000024
【００６６】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２４】
0006462151.tif 000025
【００６７】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２５】
0006462151.tif 000026
【００６８】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２６】
0006462151.tif 000027
【００６９】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２７】
0006462151.tif 000028
【００７０】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、以下の化合物に関する。
【化２８】
0006462151.tif 000029
【００７１】
本発明の化合物は、一般に、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの投与量は、約０．０３〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。いくつかの例では、上記範囲の下限を下回る投与量レベルは十分すぎるかもしれないが、他の場合には、より大きな用量が好ましい利益／リスクプロファイルを維持しながら使用され得るので、上記投与量範囲は、本発明の範囲を決して限定するものではない。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物または化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、ならびに患者の症状の重症度を含む、関連する状況に照らして、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【００７２】
糖尿病及び／または肥満の治療のための薬剤は、糖尿病及び／または肥満の治療のための他の薬剤と組み合わせることができることは、当該技術分野において周知である。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、糖尿病または肥満の他の有効な治療と同時に、または連続的に併用投与することができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、肥満手術、例えば胃バイパス手術または調節可能な胃バンディング術、のような承認された医療処置の後に、単独でまたは他の有効な治療と組み合わせて、同時にまたは連続的に投与することができる。
【００７３】
本発明の化合物またはその塩は、当技術分野で公知の様々な手順によって調製することができ、そのいくつかを以下のスキーム、調製及び実施例に例示する。記載された各経路の特定の合成工程は、異なる方法で、または異なるスキームからの工程と組み合わせて、本発明の化合物または塩を調製することができる。以下のスキーム中の各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過、研和、及び結晶化を含む、当技術分野で周知の従来の方法によって回収することができる。以下のスキームにおいて、他に示されない限り、全ての置換基は、先に定義した通りである。試薬及び出発物質は、当業者に容易に入手可能である。
【００７４】
さらに、以下のスキームに記載される特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含み得る。可変の保護基は、特定の反応条件及び実施される特定の変換に依存して、それぞれの場合において同じであっても異なっていてもよい。保護及び脱保護の条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている（例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７）。
【００７５】
以下のスキームにおいて、特定の立体化学的中心は不特定のままであり、特定の置換基は、明瞭化のために除去されているが、スキームの教示を限定することを意図するものでは決してない。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬で開始するか、立体選択的または立体特異的合成技術によって調製することができる。あるいは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、選択的血漿か技術またはキラルクロマトグラフィーなどの方法で、本発明の化合物の合成における任意の都合のよい時点で、標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化技術によって混合物から単離することができる（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。
【００７６】
本発明のいくつかの中間体または化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができる。本発明は、全ての個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーならびにラセミ体を含む該化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物を考慮する。少なくとも１つのキラル中心を含む本発明の化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することが好ましい。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬で開始するか、立体選択的または立体特異的合成技術によって調製することができる。あるいは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化技術によって混合物から単離することができる。いくつかの状況において、エナンチオマーまたはジアステレオマーの溶出順序は、異なるクロマトグラフィーカラム及び移動相のために異なることがあることを当業者は理解するであろう。
【００７７】
特定の略語は以下のように定義される。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを指し、「ＤＣＣ」は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを指し、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミンを指し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを指し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＥＤＣＩ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指し、「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸を指し、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰を指し、「ＥＬＩＳＡ」は酵素結合免疫アッセイを指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」はエタノールまたはエチルアルコールを指し、「Ｅｘ」は例を指し、「ＦＢＳ」はウシ胎仔血清を指し、「ＨＡＴＵ」は、（ジメチルアミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＯＡｔ」は１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾールを指し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指し、「ＨＢＴＵ」は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＲＰ」は西洋ワサビペルオキシダーゼを指し、「ＩＣ５０」はその薬剤について可能な最大阻害応答の５０％を生じる薬剤の濃度を指し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを指し、「ＬＣ−ＥＳ  ／  ＭＳ」は、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析法を指し、「ＭｅＯＨ」はＭｅＯＨまたはメチルアルコールを指し、「ＭＳ」は質量分析法を指し、「ｍｉｎ」は分または分（ｍｉｎｕｔｅ  ｏｒ  ｍｉｎｕｔｅｓ）を指し、「ＯＡｃ」はアセテートを指し、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水を指し、「ＰＧ」は保護基を指し、「Ｐｒｅｐ」は調製を指し、「ＰｙＢＯＰ」はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＰｙＢｒｏｐ」はブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＲＴ」は室温を指し、「ＳＣＸ」は強い陽イオン交換を指し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを指し、「ＳＰＥ」は固相抽出を指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＭＢ」は３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジンを指し、「ＴＲ」は保持時間を指す。
【００７８】
以下のスキームにおいて、他に示されない限り、全ての置換基は、先に定義した通りである。試薬及び出発物質は、当業者に容易に入手可能である。他のものは、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似する有機及び複素環化学の標準的な技術、ならびに任意の新規手順を含む以下の調製及び実施例に記載の手順によって作製することができる。
【化２９】
0006462151.tif 000030
【００７９】
スキーム１において、Ｒｘは適切なアミン保護基である。アミン保護基は、当該技術分野において周知であり、かつ認識されており、カルバメート及びアミドを含み得る。当業者であれば、該保護基を付加して除去するための代替の試薬及び手順に精通している。
【００８０】
化合物（２）は、化合物（１）を、一塩化ヨウ素、Ｉ２またはＮ−ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化剤で処理することによって調製することができる。当業者であれば、ヘテロ芳香族ハロゲン化の多くの方法があることを認識するであろう。さらなる工程において、化合物（４）は、標準的なカップリング条件下、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム由来の有機金属試薬を利用して、ＣｕＩなどの触媒及びＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、化合物（２）と市販のアルキン（３）とをカップリングすることによって調製することができる。あるいは、化合物（３）の対応する遊離アミンを購入し、適切なアミン保護基で保護することができる。化合物（４）は、酸化白金のような遷移金属触媒の存在下での接触水素添加によって還元することができる。当業者であれば、ハロゲン化アリールの存在下でアルキンを還元するための他の方法が存在することを認識するであろう。次いで、アミン保護基を、当該技術分野において周知の条件下、例えば適切な酸性または塩基性条件下で除去して、化合物（５ａ）を得ることができる。
【化３０】
0006462151.tif 000031
【００８１】
スキーム２において、ＲＺは、適切なエノラート活性化基である。エノラート活性化基は、当該技術分野で周知であり、認識されている。化合物（７）は、上のスキーム１における化合物（３）のためのカップリングと同様のカップリング、続いてアルキンの脱保護を実施することによって、化合物（２）及びシリル化アセチレン（６）から調製することができる。当業者は、代替的なシリルアセチレンを精製する方法に精通している。
【００８２】
活性化エノラート、化合物（８）は、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡなどの適切な塩基及びＮ−フェニル基ビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）またはフッ化ノナフルオロブタンスルホニルなどの適切な活性化剤を使用することによって、対応するケトンから調製することができる。さらなるステップにおいて、化合物（９）は、化合物（７）及び化合物（８）をカップリングすることによって調製することができる。カップリングは、ビス（トリフェニル基ホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）及びヨウ化銅（Ｉ）などの触媒量のパラジウム触媒の存在下で行われる。当業者は、スキーム１における化合物（４）について含まれるものなどの他のカップリング条件に精通している。最後に、化合物（５ｂ）は、上のスキーム１において化合物（４）からの化合物（５ａ）の調製について記載される方法のように、アルキンを還元し、アミンを脱保護することによって、化合物（９）から調製することができる。
【化３１】
0006462151.tif 000032
【００８３】
中間体（５ｃ）の代替経路がスキーム３に提示される。Ｒｙは、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、またはトリフルオロメタンスルホン酸などのアルコール活性化基である。化合物（１１）は、トリエチルアミン、ピリジン、またはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の添加、続いて適切な塩化スルホニルの添加によって、化合物（１０）から調製される。さらなるステップにおいて、化合物（１３）は、化合物（１１）を、ナトリウムエトキシド、ＮａＨ、またはｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基を使用して調製された化合物（１２）の陰イオンと反応させることによって調製することができる。化合物（１５）は、化合物（１３）を、エタノール中のナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下において化合物（１４）で処理することによって調製される。さらなるステップにおいて、化合物（１６）は、ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの適切な塩素化剤を使用した化合物（１５）の塩素化によって調製することができる。任意で、触媒量のＤＭＦを添加して、塩素化を促進させてもよい。最後に、化合物（５ｃ）は、上のスキーム１において化合物（４）からの化合物（５ａ）の調製について記載される方法のように、脱保護することによって、化合物（１６）から調製することができる。
【化３２】
0006462151.tif 000033
【００８４】
化合物（１８）は、化合物（５ａ〜ｃ）と化合物（１７）とを標準カップリング条件下で反応させることにより合成することができる。当業者は、カルボン酸とアミンとの反応から生じるアミド形成のための多くの方法及び試薬が存在することを認識するであろう。化合物（５ａ〜ｃ）と化合物（１７）とのカップリングは、好適なカップリング試薬及び好適なアミン塩基、例えばＤＩＰＥＡまたはトリメチルアミンの存在下で行うことができる。好適なカップリング試薬には、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩなどのカルボジイミド、ならびにＨＯＢｔ及びＨＯＡｔなどの他のカップリング試薬が含まれ得る。さらに、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰＹＢＯＰ（登録商標）、及びＰＹＢＲＯＰ（登録商標）などの非求核性アニオンのウロニウムまたはホスホニウム塩を、より伝統的なカップリング試薬の代わりに使用することができる。ＤＭＡＰなどの添加剤を使用して反応を促進することができる。あるいは、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、置換アシルクロライドを用いて化合物（５ａ〜ｃ）をアシル化することができる。
【００８５】
化合物（１８）の脱保護から得られたアミンを、化合物（１８）の製造において先に記載したものを含む標準的なアミドカップリング条件下で化合物（１９）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。当業者は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、または塩基及びＤＭＡＰなどの触媒の存在下で酸塩化物と反応させることを含む、脱保護された化合物（１８）から式（Ｉ）の化合物を調製する代替方法があるということを認識するであろう。
【００８６】
任意の工程において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、標準条件下で適切な溶媒中、式（Ｉ）の適切な遊離塩基と適切な薬学的に許容される酸との反応により形成することができる。さらに、このような塩の形成は、窒素保護基の脱保護の際に同時に起こり得る。そのような塩の形成は、当該技術分野において周知であり、かつ認識されている。
【００８７】
調製及び実施例
以下の調製及び実施例は、本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬及び出発物質は容易に入手可能であるか、または当業者によって容易に合成され得る。調製物及び実施例は、限定ではなく例示として示されており、当業者によって様々な改変がなされ得ることが理解されるべきである。
【００８８】
「異性体１」及び「異性体２」という指定は、キラルクロマトグラフィーからそれぞれ第１及び第２に溶出する化合物を指し、キラルクロマトグラフィーが合成の初期に開始される場合、同じ指定が、その後の中間体及び実施例に適用される。
【００８９】
本発明の化合物のＲまたはＳ配置は、Ｘ線分析及びキラルＨＰＬＣ保持時間との相関などの標準的な技術によって決定することができる。以下の調製と実施例の命名は、一般に、ＭＤＬ  ＡＣＣＥＬＲＹＳ（登録商標）Ｄｒａｗバージョン４．０．ＮＥＴのＩＵＰＡＣ命名機能（ＩＵＰＡＣ  ｎａｍｉｎｇ  ｆｅａｔｕｒｅ）を使用して実施する。
【００９０】
ＬＣ−ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィーシステムで実施する。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブモードで取得）は、５０℃まで操作されるＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）を使用するＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステムに接続された質量選択検出器四重極質量分析（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）で実施する。移動相は、ｐＨ９の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）である。２つの移動相勾配プログラムを使用する：
【００９１】
勾配プログラム１は、溶媒Ａの５％を０．２５分、３分で溶媒Ｂの５％から１００％への勾配、及び１００％の溶媒Ｂを０．５分間である。流量は、１．１ｍＬ／分であり、ＵＶ波長は、２１４ｎｍに設定される。
【００９２】
勾配プログラム１は、３分で溶媒Ｂの１０％から１００％への勾配、及び１００％の溶媒Ｂを０．７５分間である。流量は、１．０ｍＬ／分であり、ＵＶ波長は、２１４ｎｍに設定される。
【００９３】
調製１
２−クロロ−５−ヨード−６−メチル−ピリミジン−４−アミン
【化３３】
0006462151.tif 000034
ＤＣＭ（２４３．７７ｍＬ、２４３．７７ｍｍｏｌ）中の一塩化ヨウ素の１Ｍ溶液を、室温にあるＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−アミン（５．０ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応完了に際し、溶媒を３０ｍＬまで真空下で除去し、０℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液（１７５ｍＬ）を添加する。混合物を１０分間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨ＝１０に調節する。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で混合物を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中０〜３０％アセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して物質を精製する。精製画分を濃縮して、標題化合物（６．２ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）、ＴＲ＝１．３８分、勾配プログラム１。
【００９４】
調製２
６−クロロ−５−ヨード−２−メチル−ピリミジン−４−アミン
【化３４】
0006462151.tif 000035
メタノール（３５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−アミン（３５．３ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを０〜５℃まで冷却する。-ＭｅＯＨ中の一塩化ヨウ素（２７５ｇ、１．６９ｍｏｌ）の溶液を、添加用漏斗を使用して４０分間にわたって添加する。混合物を緩徐に室温まで加温させる。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応完了に際し、冷却し、亜硫酸ナトリウムの２０％水溶液（２．３Ｌ）を添加する。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ＝６〜７に調節する。固体をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄する。物質を真空下で乾燥させ、標題化合物（５６．０ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【００９５】
調製３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
0006462151.tif 000036
２−クロロ−５−ヨード−６−メチル−ピリミジン−４−アミン（３０ｇ、１１１．３ｍｍｏｌ）、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４．９５ｇ、１６６．９９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル基ホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１５．６３ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（２．１２ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（４４５ｍＬ）に溶解する。混合物を窒素で１５分間脱気する。混合物を８０℃で２４時間、次いで、室温で２日間加熱する。物質をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ケイソウ土のプラグを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄する（２×３００ｍＬ）。Ｎａ２ＳＯ４上で有機溶液を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して物質を精製する。精製画分を濃縮して、標題化合物（２４．２ｇ、６２％）を淡橙色粉末として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）３５１／３５３（Ｍ＋Ｈ）、ＴＲ＝２．１０分、勾配プログラム２。
【００９６】
調製４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
0006462151.tif 000037
６−クロロ−５−ヨード−２−メチル−ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、７４．２２ｍｍｏｌ）、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．６４ｇ、８９．０６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（１０．４４ｍＬ、７４．２２ｍｍｏｌ）を、三ツ口フラスコ中のＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解する。交互に３回、フラスコを排気し、窒素を充填する。ビス（トリフェニル基ホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２．６３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．７１３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を溶液に添加する。混合物を５０〜５５℃まで１６時間加熱する。混合物を室温に冷却し、さらなるビス（トリフェニル基ホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１．３１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３５６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及び４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃まで３．５時間加熱する。反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で有機溶液を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（８００ｇシリカゲルカラム）によって残渣を精製する。精製画分を濃縮して、標題化合物（２２．６ｇ、８６％）を淡橙色粉末として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３５１．２／３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
調製５
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７】
0006462151.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５．０ｇ、７１．２６ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（２．０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２８５ｍＬ）中で合わせる。６０ｐｓｉの水素下で４時間撹拌する。ケイソウ土のプラグを通して反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨですすぎ、減圧下で溶媒を除去する。粗混合物をＥｔＯＨ（２８５ｍＬ）と共に溶解し、再び酸化白金（ＩＶ）（２．０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加する。８０ｐｓｉの水素下で８時間撹拌する。２−クロロの除去によってもたらされる潜在的な副生成物を回避するように、反応を注意深く監視する。ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄しながらケイソウ土のプラグを通して反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して物質を精製する。精製画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１７ｇ、６７％）を無色の油として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３５５／３５７（Ｍ＋Ｈ）、ＴＲ＝２．００分、勾配プログラム２。
【００９８】
調製６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８】
0006462151.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．１３９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中で合わせる。交互に、フラスコを排気し、水素（バルーン圧力）を充填し、室温で８時間撹拌する。分子中の塩化物の除去によってもたらされる潜在的な副生成物を回避するように、反応を注意深く監視する。この生成物は、開始アルキンよりも、溶媒混合物中で可溶性であることに留意されたい。ＭｅＯＨですすぎながら、ＳＰＥカートリッジ（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ−Ｎ）を通して混合物をろ過する。減圧下で溶液を濃縮する。フラスコ内に、前のカップリング反応からの残留パラジウムを除去するためのシリカ１−プロパンチオール（４ｇ、ローディング＝１．２８ｍｍｏｌ／ｇ、ＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）チオール）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加する。物質を室温で３日間撹拌する。固体をろ過し、減圧下でろ液を濃縮する。得られた残渣に対する水素付加を以下のように繰り返す。残渣を含有するフラスコに、酸化白金（ＩＶ）（０．１３９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８１ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を充填する。交互に、フラスコを排気し、水素バルーンを使用して水素を充填し、室温で８時間撹拌する。ＭｅＯＨですすぎながらケイソウ土を通してろ過し、減圧下でろ液を濃縮する。得られた残渣に対する水素付加を以下のように繰り返す。残渣を含有するフラスコに、酸化白金（ＩＶ）（０．１３９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８１ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を充填する。交互に、フラスコを排気し、水素バルーンを使用して水素を充填し、室温で８時間撹拌する。ＭｅＯＨですすぎながらケイソウ土を通してろ過し、減圧下でろ液をシリカゲル（２０ｇ）上に濃縮する。ヘキサン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム）によって物質を精製する。精製画分を合わせ、減圧下で濃縮する。３回、残渣をＤＣＭ及びヘキサンで希釈し、減圧下で濃縮する。材料を真空下で乾燥させ、標題化合物（３．２０ｇ、７３％）を白色固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３５５．２／３５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
調製７
２−クロロ−６−メチル−５−［２−（４−ピペリジル）エチル］ピリミジン−４−アミン
【化３９】
0006462151.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（７０．４５ｍＬ、２８１．７９ｍｍｏｌ）中で４Ｍ塩化水素を添加する。溶液を室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。ＭｅＯＨの５カラム体積、次いで、２カラム体積の２Ｎアンモニアを使用するＳＣＸ（５０ｇ×５カラム）によってＭｅＯＨ中で物質を精製して、標題化合物（３．２２ｇ、９０％）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）、ＴＲ＝０．３６分、勾配プログラム２。
【０１００】
調製８
６−クロロ−２−メチル−５−［２−（４−ピペリジル）エチル］ピリミジン−４−アミン
【化４０】
0006462151.tif 000041
４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（４５ｍＬ、５９６．３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下し、溶液を室温で１時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラム（５０ｇ）に注ぐ。カラムを水（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の２Ｍアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮し、１：１のＤＣＭ／ヘキサン（３×２５０ｍＬ）で共沸させ、得られた残渣を減圧下で乾燥させて、標題化合物（２．２３ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２５５．２／２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
調製９
６−クロロ−２−メチル−５−［２−（４−ピペリジル）エチル］ピリミジン−４−アミン塩酸塩
【化４１】
0006462151.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．０ｇ、８１．７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（２０４．２ｍＬ、８１７．１ｍｍｏｌ）中で４Ｍ塩化水素を添加する。溶液を室温で１８時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中でスラリーにし、ろ過し、得られた固体を真空下で乾燥させて、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の標題化合物（２９ｇ）を粗白色固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２５５．２／２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
調製１０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート
【化４２】
0006462151.tif 000043
ＴＥＡ（５．２５ｍＬ、３７．６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０５ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８９ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６３ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチル−５−［２−（４−ピペリジル）エチル］ピリミジン−４−アミン（３．２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．８５ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン中２０〜８０％で溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）によって物質を精製して、標題化合物（５．１５ｇ、９６％）を白色固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）、ＴＲ＝１．８９分、勾配プログラム１。
【０１０３】
調製１１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］カルバメート
【化４３】
0006462151.tif 000044
６−クロロ−２−メチル−５−［２−（４−ピペリジル）エチル］ピリミジン−４−アミン（３．０ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２．２９ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７５ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４．９ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３５ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を、窒素下において室温で１２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌する。Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘカラム（２５ｇ）にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を大気圧下で予め充填し、反応混合物をｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘカラムに注ぎ、混合物を１０分間静置する。低真空下でカラムをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）ですすぐ。減圧下で全てのカラム溶離液を合わせて濃縮する。ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲルカラム）によって粗混合物を精製し、所望の画分を蒸発させる。得られた固体を１：１のＤＣＭ／ヘキサン（３×１００ｍＬ）で共沸させ、真空下で乾燥させて、標題化合物（４．４ｇ、９１％）を白色固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４１２．３／４１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
調製１２
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン二塩酸塩
【化４４】
0006462151.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（５．１５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２１ｍＬ）に溶解する。１，４−ジオキサン（４５．３ｍＬ、１８１．４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、室温で３時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（４．６３ｇ、９６％）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３２６／３２８（Ｍ＋Ｈ）、ＴＲ＝１．３９分、勾配プログラム１。
【０１０５】
調製１３
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン
【化４５】
0006462151.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（１５．７８ｇ、３７．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８５ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（１８５ｍＬ）を３分間にわたって滴下し、溶液を一晩撹拌する。ＬＣ−ＭＳ（低ｐＨ）により反応が完全な変換を示すことを分析する。ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を、発熱性混合であるため、緩徐に添加する。３つのＳＣＸカラム（５０ｇ）を水（２０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で予洗する。反応混合物を３つの等しい量に分け、ＳＣＸカラムに等しくロードする。各カラムを水（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２Ｍアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）で３回、共沸させ、真空下において、標題化合物（１０．２９ｇ、８４％）を白色泡状物として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３２６．２／３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
調製１４
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン塩酸塩
【化４６】
0006462151.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（２８．７５ｇ、６７．４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４３．７ｍＬ）に溶解する。１，４−ジオキサン（１６８．７ｍＬ、６７４．９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、１０分間撹拌する。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を激しい撹拌で３時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌する。ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）ですすぎながら物質をろ過する。物質を吸引により１５分間乾燥させ、次いで、真空下で１時間、４５℃で乾燥させて、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の粗白色粉末として標題化合物（２７．７ｇ）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３２６．１／３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
調製１５
２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］エタノン
【化４７】
0006462151.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（４．４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５３．４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５３．４ｍＬ、７０６ｍｍｏｌ）を用いて得られた溶液を液滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空下で濃縮する。得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラム（５ｇ、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのＭｅＯＨで予洗されている）に注ぐ。カラムを水（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２Ｍアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮して、濃厚な油を得た。１：１のＤＣＭ／ヘキサン（３×１００ｍＬ）で共沸させ、得られた残渣を真空下で乾燥させて、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の粗オフホワイトの泡状物として標題化合物（３．８ｇ）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３１２．３／３１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
調製１６
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン二塩酸塩
【化４８】
0006462151.tif 000049
ＩＰＡ（１５４ｍＬ）を５０℃まで加熱し、塩化アセチル（１９．３ｍＬ、２７１ｍｍｏｌ）を、発熱性反応であるため、緩徐に添加する。反応を５０℃で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（２１．０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加する。ＬＣ−ＭＳ（低ｐＨ）を介して監視しながら、反応を２時間撹拌する。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテル（３８６ｍＬ）を添加する。スラリーを１５分間撹拌する。物質が吸湿性であるため、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で素早く洗浄しながら固体をろ過する。材料をろ過し、ろ過により１分間乾燥させ、次いで、真空乾燥炉内で一晩、５０℃で乾燥させ、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の粗白色粉末として標題化合物（１８．４ｇ）を得る。イオンクロマトグラフィーによる対イオン分析は、二塩酸塩と一致する。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３２６．１／３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
調製１７
６−クロロ−２−メチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリミジン−４−アミン
【化４９】
0006462151.tif 000050
６−クロロ−５−ヨード−２−メチル−ピリミジン−４−アミン（１２８ｇ、４７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６００ｍＬ）を三ツ口フラスコに添加し、１０分間脱気する。ヨウ化銅（Ｉ）（４．５ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニル基ホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（８．３ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を添加して、黄色懸濁液を得る。反応混合物を７０℃まで加熱して、透明な溶液を得て、（トリメチルシリル）アセチレン（７３ｍＬ、５１８ｍｍｏｌ）を６０分で添加する。溶液を７０℃で６．５時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、ケイソウ土上で固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄する。減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解し、５％水酸化アンモニウム（３×２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ペンタン（３００ｍＬ）を用いてスラリーにして、標題化合物（９２ｇ、８１％）を黄色固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２４０／２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
調製１８
６−クロロ−５−エチニル−２−メチル−ピリミジン−４−アミン
【化５０】
0006462151.tif 000051
６−クロロ−２−メチル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリミジン−４−アミン（９２ｇ、３８３．６ｍｍｏｌ）を、三ツ口丸底フラスコ中のＴＨＦ（９００ｍＬ）に溶解する。水（３００ｍＬ）及び０．１Ｍ水酸化ナトリウム（３８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を１０分で滴下して、茶色の溶液を得る。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（６３ｇ、９８％）を黄色固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  １６８／１７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
調製１９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニロキシ）−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン−１−カルボキシレート
【化５１】
0006462151.tif 000052
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３２．３３ｍＬ、３２．３３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（５ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−フェニル基ビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（１０．７２ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、反応を室温まで加温させ、この温度で１時間撹拌する。０℃まで冷却し、水でクエンチする。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム）によって粗混合物を精製して、標題化合物（７．９ｇ、９９％）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２５９／２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
調製２０
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチニル］−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン−１−カルボキシレート
【化５２】
0006462151.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニロキシ）−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン−１−カルボキシレート（１１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−エチニル−２−メチル−ピリミジン−４−アミン（４．４８ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル基ホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１．５７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．２ｍＬ、４４．５９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２２３ｍＬ）を窒素下で合わせる。混合物を９０℃で一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃですすぎながら、ケイソウ土のプラグを通して反応混合物をろ過する。ろ液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中０〜４０％アセトンで溶出するクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲルカラム）によって粗混合物を精製して、標題化合物（４．７５ｇ、５９％）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３６３／３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
調製２１
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］アゼパン−１−カルボキシレート
【化５３】
0006462151.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチニル］−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１７６ｍＬ）に溶解する。二酸化白金（４０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を大気圧の窒素下で５時間撹拌する。ケイソウ土のプラグを通して混合物をろ過する。減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン中０〜４０％アセトンで溶出するクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム）によって粗混合物を精製して、標題化合物（２．８ｇ、８５％）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３６９／３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
調製２２
５−［２−［（４Ｒ，Ｓ）−アゼパン−４−イル］エチル］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−アミン
【化５４】
0006462151.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］アゼパン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７６ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（３８ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）中で４Ｍ塩化水素を添加する。溶液を室温で８時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、それをＳＣＸカラム（３×２５ｇ）に注ぐ。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮して、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の粗泡状物として標題化合物（２．０４ｇ）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２６９／２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
調製２３
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（４Ｒ，Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］アゼパン−１−イル］プロパン−１−オン
【化５５】
0006462151.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［（４Ｒ，Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］アゼパン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（２．４０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）に溶解する。１，４−ジオキサン（４１ｍＬ、１６３．６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラム（５０ｇ）に注ぐ。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮して、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度を有する標題化合物（１．７５ｇ、９４％）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３４０／３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５６】
0006462151.tif 000057
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）、及びＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５分間撹拌し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温で一晩撹拌する。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。飽和塩化ナトリウム（３×３０ｍＬ）で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物を微量のＤＣＭに溶解し、ヘキサン中５０〜１００％アセトンで溶出するＳＰＥカートリッジ（２０ｇシリカ）を通してろ過する。粗混合物を質量ガイドＳＦＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ−ＭＳ  Ｐｒｅｐ  １００；３０×１５０ｍｍ  ２−エチルピリジンカラム；５μ粒度；移動相としてＣＯ２（Ａ）／ＭｅＯＨ（Ｂ）；無勾配モード（１０％Ｂを１分、３分で１０〜２０％Ｂの勾配、０．５分で２０〜４０％Ｂの勾配、４０％Ｂで１分間の洗浄ステップ、０．５分で初期条件に戻る）；流量１００ｍＬ／分］で精製して、白色固体として標題化合物を得る（９０ｍｇ、５５％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４３４／４３６（Ｍ＋Ｈ）、ＴＲ＝１．３９分、勾配プログラム２。
【０１１７】
実施例２〜４１は、対応するアミン中間体及び適切に置換されているカルボン酸を使用して、本質的に、実施例１に記載されるように調製する。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳデータは、以下の表１に含まれている。
【表１−１】
0006462151.tif 000058
【表１−２】
0006462151.tif 000059
【表１−３】
0006462151.tif 000060
【表１−４】
0006462151.tif 000061
【表１−５】
0006462151.tif 000062
【表１−６】
0006462151.tif 000063
【表１−７】
0006462151.tif 000064
【０１１８】
実施例４２
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボキサミド
【化５７】
0006462151.tif 000065
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び２−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．３ｍＬ）に溶解する。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２８１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．７７ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらＳＰＥカートリッジ（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ−Ｎ）を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物を質量ガイドＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳ；４−ニトロベンゼン−スルホンアミドカラム、ＭｅＯＨ／ＣＯ２中０．１４ｍＭアンモニアで溶出する）で精製して、標題化合物（６２６ｍｇ、７５％）を黄色のタールとして得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４５１／４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例４３〜６５は、対応するアミン中間体及び適切に置換されているカルボン酸を使用して、本質的に、実施例４２に記載されるように調製する。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳデータは、以下の表２に含まれている。
【表２−１】
0006462151.tif 000066
【表２−２】
0006462151.tif 000067
【表２−３】
0006462151.tif 000068
【表２−４】
0006462151.tif 000069
【表２−５】
0006462151.tif 000070
【０１２０】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボキサミド（実施例４２）のための代替経路
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン二塩酸塩（２１．０ｇ、５２．６６ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−チアゾールカルボン酸（１１．３１ｇ、７８．９９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３６．７ｍＬ、２１０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１０ｍＬ）に溶解する。完全溶解まで撹拌し、次いで、氷浴中で冷却する（内部温度５℃）。１−プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液、５０．２７ｇ、７８．９９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下して、内部温度を５〜１０℃の間に維持する。氷浴中で１時間撹拌し、室温まで加温させ、一晩撹拌する。ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄する。ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で水層を抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。ＥｔＯＡｃ中１５〜６０％ＴＨＦで溶出するクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲルカラム）によって粗混合物を精製して、標題化合物（１２．８ｇ、５４％）を淡黄色固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４５１／４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例４８、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−ピリダジン−３−カルボキサミドは、本質的に、実施例４２の代替経路として上に記載されるように、対応するアミン中間体を使用して代替的に調製することができる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４３２／４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例６６
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５８】
0006462151.tif 000071
ＤＩＰＥＡ（１５．５ｍＬ、８７．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン二塩酸塩（１０．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１０分間撹拌し、次いで、２−メチルピラゾール−３−カルボン酸（３．３２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９．７３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加する。ＬＣ−ＭＳ（低ｐＨ）によって監視しながら反応を室温で１時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で有機溶液を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。黄色の油をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で有機溶液を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ中０〜４０％ＴＨＦで溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）によって物質を精製する。精製画分を合わせ、減圧下で濃縮する。イソ−ヘキサン（１００ｍＬ）中で得られた物質を希釈し、１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（９．８５ｇ、８８％）を白色粉末として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４３４．２／４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例６７（異性体１）及び６８（異性体２）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド異性体１及び異性体２
【化５９】
0006462151.tif 000072
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、乳酸（水中８５％、０．０２ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２８．１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を合わせる。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらＳＰＥカートリッジ（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ−Ｎ）を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物を質量ガイドＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳ；２００Ａ  １５０×３０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＨＩＬＩＣカラム、５μ粒度、１０〜２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２で溶出する）を通して精製して、無色固体としてＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド異性体１（１２ｍｇ、１６％）、及び無色固体としてＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド異性体２（１２ｍｇ、１６％）を得る。異性体１：ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４５１／４５３（Ｍ＋Ｈ）。異性体２：ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４５１／４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例６９
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］アセトアミド
【化６０】
0006462151.tif 000073
以下の手順を２つの別々のロットで実行する。
【０１２５】
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン塩酸塩（１３．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１６．５ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）を添加する。無水酢酸（１２．０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間撹拌する。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で有機部分を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、渦巻きを起こし、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）ですすぎながらろ過する。得られた固体を真空下で２時間乾燥させる。この時点で、２つのロットを合わせ、合わせた固体を真空下で２時間乾燥させて、標題化合物（１７．４ｇ、７５％）を白色微粉末として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３６８．２／３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例７０
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート
【化６１】
0006462151.tif 000074
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン二塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチル４−ピリジンアミン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジメチル（４２０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温で一晩撹拌する。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物を微量のＤＣＭに溶解し、ヘキサン中３０〜１００％アセトンで溶出するＳＰＥカートリッジ（２０ｇシリカ）を通してろ過する。粗混合物を質量ガイドＳＦＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ−ＭＳ  Ｐｒｅｐ  １００；３０×１５０ｍｍ  ２−エチルピリジンカラム；５μ粒度；移動相としてＣＯ２（Ａ）／ＭｅＯＨ（Ｂ）；無勾配モード（１０％Ｂで１分、３分で１０〜２０％Ｂの勾配、０．５分で２０〜４０％Ｂの勾配、４０％Ｂで１分間の洗浄ステップ、０．５分で初期条件に戻る）；流量１００ｍＬ／分］で精製して、白色固体として標題化合物を得る（６０ｍｇ、４６％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３８４／３８６（Ｍ＋Ｈ）、ＴＲ＝１．３４分、勾配プログラム２。
【０１２７】
実施例７１
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート
【化６２】
0006462151.tif 000075
実施例７１の化合物は、対応するアミン中間体及び適切に置換されている二炭酸ジメチルを使用して、本質的に、実施例７０に記載されるように調製される。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３８４／３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例７２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート
【化６３】
0006462151.tif 000076
２つの丸底フラスコのそれぞれに６−クロロ−２−メチル−５−［２−（４−ピペリジル）エチル］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（１２．５０ｇ、４２．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２．４６ｍＬ、１２８．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加する。２つの混合物を冷水浴中で冷却し、５分間撹拌する。混合物のそれぞれに、ＨＡＴＵ（１７．９５ｇ、４７．２１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８．９３ｇ、４７．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。混合物を室温で９０分間撹拌する。水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と共に混合物を別々の分液漏斗に注ぎ入れ、振とうし、分配する。ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で水層を抽出し、それぞれの有機層を水（４×２５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して合わせた物質を精製する。減圧下で精製画分を合わせ、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で有機物を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２８．０ｇ、７６％）を白色固体として得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４２６．２／４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例７３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［（４Ｒ，Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］アゼパン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート
【化６４】
0006462151.tif 000077
５−［２−［（４Ｒ，Ｓ）−アゼパン−４−イル］エチル］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．０６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。ＴＥＡ（１．５６ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．７６０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を窒素下において室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。メタノール中０〜１０％ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム）によって粗混合物を精製して、標題化合物（１．４０ｇ、８６％）を得る。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４４０／４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例７４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［４−［２−（４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート
【化６５】
0006462151.tif 000078
実施例７４の化合物は、対応するアミン中間体及び適切に置換されているカルボン酸を使用して、本質的に、実施例７３に記載されるように調製される。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
アッセイ
ＧＯＡＴは、ＵＡＧをＡＧに変換する主要な酵素である。ＧＯＡＴ及びグレリンの役割の概説について、Ｋｒｉｓｔｙ  Ｍ．Ｈｅｐｐｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  ｇｈｒｅｌｉｎ  Ｏ−ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ−ｇｈｒｅｌｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ＆Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２０１１，１８：５０−５５、Ｐｈｉｌｌｉｐ  Ａ．Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｕｃｏｓｅ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｄｅｓｉｇｎｅｄ  Ｇｈｒｅｌｉｎ  ＯＡｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１０  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １７；３３０（６０１１）：１６８９−１６９２．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１９６１５４、Ｍａｔｔｈｉａｓ  Ｈ．Ｔｓｃｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｏ−ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｈｕｎｇｅｒ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００８  Ａｐｒｉｌ  ２９；１０５（１７）：６２１３−６２１４、及びＪｅｓｕｓ  Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｈｒｅｌｉｎ  ｏｃｔａｎｏｙｌａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ｏｒｐｈａｎ  ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，２００８  Ａｐｒｉｌ  ２９，１０５（１７）：６３２０−６３２５を参照されたい。
【０１３２】
ＧＯＡＴの役割は、ＧＯＡＴ遺伝子を欠くマウスで観察される表現型によって支持される。したがって、ＧＯＡＴの阻害は、循環ＡＧを低下させ、循環ＵＡＧを上昇させることが期待される。その結果、ＧＯＡＴ阻害剤治療後の総グレリンに対するＡＧの比（ＵＡＧ＋ＡＧ）は減少する。
【０１３３】
インビトロ無細胞ヒトＧＯＡＴ酵素アッセイ
ヒトＧＯＡＴ遺伝子（受託番号：ＮＭ＿００１１００９１６）をｐＡＮ５１バキュロウイルス発現ベクターにサブクローニングする。バキュロウイルスストックは、供給業者、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡによって提供されたＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃプロトコルに従って調製される。５ｍＬのヒトＧＯＡＴバキュロウイルスストックを、２Ｌ三角フラスコ中、１×１０６細胞／ｍＬの密度で、ＨｙＱ  ＳＦＸ−Ｉｎｓｅｃｔ（商標）培地（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３０２７８．０２）中の５００ｍＬのＳｆ９細胞に添加する。ヒトＧＯＡＴ遺伝子感染Ｓｆ９細胞を含むフラスコを、プレート振とう機上、１２０ｒｐｍ、２８℃で４８時間置く。４８時間のインキュベーション後、細胞を４℃で１０分間、１，０００×ｇで遠心分離する。細胞ペレットを回収し、さらなる処理の準備ができるまで冷凍庫で−８０℃で保存する。
【０１３４】
酵素アッセイのためのＧＯＡＴ酵素のミクロソーム膜の調製：
１グラムの細胞ペレットを９ｍＬの冷却した均質化緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２５０ｍＭスクロース、ｐＨ７．５に調整し、０．２μｍＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターで滅菌ろ過）に懸濁する。細胞懸濁液をＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザーに移す。細胞ペレットを氷上で４０ストロークでホモジナイズする。ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎスイングバケットローターで４℃で１０分間３，０００ｒｐｍで遠心分離して、破砕されていない細胞を除去する。上清を回収し、４℃で１時間、４０，０００×ｇで遠心分離する。得られた膜ペレットをＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザーを用いてホモジナイゼーションバッファー中に懸濁させ、アッセイのために冷凍庫に−２０℃で保存する。ヒトＧＯＡＴ酵素膜調製物の長期保存のために、懸濁した膜を−８０℃冷凍庫に保存する。
【０１３５】
ヒトＧＯＡＴ酵素アッセイプロトコル：
ＤＭＳＯ中で試験化合物を調製して、０．２ｍＭの原液を調製する。最終化合物濃度が１０μＭ〜０．５ｎＭの範囲である１０の濃度で、ＤＭＳＯを用いて原液を９６ウェル丸底プレート内で連続希釈する。アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス中の０．０２％ＴＷＥＥＮ（商標）−２０、２５０ｍＭスクロースを含有するｐＨ７．５、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ及び１０ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で酵素及び基質溶液を調製する。対応する低タンパク質結合３８４ウェルプレートの列Ａ〜Ｎの各ウェルに希釈化合物（１μＬ）を加える。ヒトデスアシル−グレリン−ビオチン（ＣＰＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，最終６．０μＭ）、オクタノイル−ＣｏＡ（Ｓｉｇｍａ、最終６０μＭ）、及びＡＧ特異抗体（ＷＯ２００６／０９１３８１）（最終１．０μｇ／ｍＬ）よりなるヒトＧＯＡＴ基質ミックス（１０μＬ）を化合物に添加する。アッセイ緩衝液（９μＬ）中で調製されたＧＯＡＴ−Ｈｉｓ／ｓｆ９酵素調製物を、プレート含有基質及び試験化合物の各ウェルに加えて、最終濃度０．０１μｇ／ｍＬとし、反応を開始させる。穏やかに回転する振動装置で室温で１時間、混合物をインキュベートする。全てのウェルに４Ｍ塩酸グアニジン（２０μＬ）を添加し、混合し、３時間インキュベートして反応を停止する。
【０１３６】
ＰＢＳ（４０μＬ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ブロッキング緩衝液中の２％熱不活性化ＦＢＳで３時間ブロッキングすることによりＥＬＩＳＡプレート（ＳＴＲＥＰＴＡＶＩＤＩＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＰＬＡＴＥＴＭ（商標）３８４、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を調製する。ブロッキング緩衝液をＥＬＩＳＡプレートから吸引し、ブロッキング緩衝液（２３μＬ）を縦列１〜２４、横列Ａ〜Ｎに加える。アシルグレリン標準曲線の横列Ｏ及びＰは取っておく。反応混合物（２μＬ）をＥＬＩＳＡプレートに加える。２．５ｐＭで始まる０．２Ｍグアニジン塩酸塩を含むブロッキング緩衝液中で連続２倍希釈により１０点標準曲線（ビオチン標識オクタノイルグレリン）を調製する。反応混合物またはビオチン標識ＡＧ標準をＥＬＩＳＡプレートで４℃で一晩インキュベートする。翌日、プレートを洗浄バッファー（０．１％ＴＷＥＥＮ（商標）２０／ＰＢＳ、各洗浄サイクルでウェルあたり１００μＬ）で３回洗浄する。ＡＧ特異的抗体（ＷＯ２００６／０９１３８１）（ブロッキング緩衝液中に０．５μｇ／ｍＬの２５μＬ）を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートする。前の手順と同様に、洗浄バッファーでプレートを３回洗浄する。ブロッキング緩衝液で３０００倍に希釈したプロテインＧ−ＨＲＰ（２５μＬ）（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を添加し、室温で１時間インキュベートする。前の手順と同様に、洗浄バッファーで３回後半を洗浄する。各ウェルにＴＭＢ試薬（２５μＬ）（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）を添加し、２０分間発色させ、１Ｍリン酸（ウェルあたり２５μＬ）で停止させる。ＥＮＶＩＳＩＯＮ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーを使用してプレートを４５０ｎｍで読み取る。適合した標準曲線に対してＡＧレベルを計算し、阻害率を計算する。１０点阻害曲線をプロットし、ＡＣＴＩＶＩＴＹＢＡＳＥ（登録商標）（バージョン７．３．２．１）を用いてＩＣ５０値を得るために４パラメータロジスティック方程式を当てはめる。
【０１３７】
本質的に上記のプロトコルに従い、本明細書の実施例の全ての化合物を試験し、１μＭ未満のインビトロ無細胞ヒトＧＯＡＴ酵素アッセイのＩＣ５０を示した。以下の本発明の例示化合物を基本的に上記のように試験し、以下の表３に示すように以下の活性を示した。
【表３】
0006462151.tif 000079
【０１３８】
表３のデータは、表３の化合物がインビトロで精製ＧＯＡＴ酵素活性を阻害することを示している。
【０１３９】
化合物処理群及びビヒクル処理群におけるＡＧの比の変化を比較することは、ＧＯＡＴ酵素によるＵＡＧのＡＧへの動的処理に起因するインビボでのＧＯＡＴ酵素阻害の程度を反映する。本明細書のインビボでの薬力学的研究において、ビヒクル及び化合物処理群における血漿及び胃におけるＡＧ及びＵＡＧのレベルは、これら２つの分析物に特異的にＥＬＩＳＡによって測定される。各試料の総グレリンレベルは、これらのＥＬＩＳＡ測定によるＡＧとＵＡＧの合計として計算される。総グレリンに対するＡＧの比は、各試料中のＡＧのレベルを、同じ試料中の総グレリンのレベルで割った値によって定義される。ビヒクル処置群におけるＡＧ、ＵＡＧ、及びＡＧと総グレリンとの比を計算し、１００％として設定する。次いで、化合物で処理した群におけるこれらのパラメーターの相対的変化を計算して、試験化合物の有効性を決定する。
【０１４０】
ＧＯＡＴ阻害剤のインビボ用量依存３日ＢＩＤ試験：
動物と治療：
９週齢のＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）からのＣ５７ＢＬ／６雄マウスを購入する。１２時間の明／暗サイクル（２２００時間点灯）を備えた温度制御（２４℃）施設でマウスを個別に収容し、標準的な齧歯類用固形飼料（ｄｉｅｔ  ２０１４、Ｈａｒｌａｎ）及び水に自由にアクセスできるようにする。通常、研究の時点で１０〜１３週齢のマウスを使用する。実験の０日目に、マウスを処置群（Ｎ＝７／群）にランダム化し、各群に同様の平均体重にさせる。１日目及び２日目に、ビヒクル（１％ヒドロキシエチルセルロース、０．２５％ＴＷＥＥＮ（商標）８０、０．０５％の消泡剤）またはビヒクル中で調製した試験化合物を、午前７時及び午後７時に強制経口投与による種々の用量の懸濁液として動物を処置する。３日目に、動物を断食させ、それらをきれいなケージに移し、ビヒクルまたは試験化合物を経口胃管栄養法により午前８時に再び投与する。同じ日の午後１時に、血液を採取するために斬首によって動物を殺す。採血と血漿処理の詳細については、採血と血漿からのグレリンの抽出の項を参照されたい。
【０１４１】
採血：
新しく調製した防腐剤（４ｍＭのＰＥＦＡＢＬＯＣ（登録商標）［４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩］、７２ｍＭ  ＮａＣｌ、５８ｍＭ  ＮａＦ、０．０３２Ｎ塩酸、ｐＨ３．０）６００μＬ（Ｖ防腐剤として定義）を含む予め秤量したＥＤＴＡチューブに約６００μＬの血液を集め、直ちに混合する。チューブを再度秤量し、氷上に置く。この採血手順を使用して各試料の正確な血液量を正確に決定するために、各マウスの血液の重量は、以下の式を使用して計算される。
【数１】
0006462151.tif 000080
【数２】
0006462151.tif 000081
【０１４２】
げっ歯類の血液の密度は１．０６ｇ／ｍＬと仮定されていることに留意されたい。
【０１４３】
採血後１５分以内に、試料を４℃、５０００ｒｐｍで８分間遠心分離する。１Ｎ塩酸（６５μＬ）を含む５ｍＬのガラス管に血漿（６５０μＬ）を除去し、混合し、氷上に置く。
【０１４４】
ＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）カラムによるグレリン抽出：
ＡＧ及びＵＡＧを、ＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）Ｃ１８カラムを用いて血漿から抽出し、ＥＬＩＳＡを行う前に干渉を除去する。ＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）Ｃ１８カラムによるＡＧ及びＵＡＧペプチドの固相抽出は、真空マニホールド（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ）または蠕動ポンプを用いて行うことができる。試料ＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）カラム抽出手順が、個々のマウスから得られた血漿試料に独立して適用される。一般的な抽出プロトコルは以下のように説明される。
【０１４５】
ＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）カラム抽出のプロトコル全体に使用される全ての溶液は、氷冷状態でなければならない。ＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）カラム（ＷＡＴ０５４９６０、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ、Ｍｉｌｆｏｒｄ  ＭＡ）を９９．９％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ（１００ｍＬのＡＣＮ／０．１ｍＬのＴＦＡの溶液１ｍＬ）で湿らせる。圧力をかけて流速を約１ｍＬ／分に調整し、カラム床から液体を除去するが、カラムをいつでも乾燥させないようにする。液体がカラムから除去されたら、圧力を止める。３％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水９７ｍＬ、ＡＣＮ３ｍＬ、ＴＦＡ０．１ｍＬ、の１ｍＬ）でカラムを平衡させる。圧力をかけて流速を約１ｍＬ／分に調整し、カラム床から液体を除去するが、カラムを乾燥させない。約６５０μＬの酸性化された血漿（Ｖカラムに添加した血漿として定義）を氷冷０．１％ＴＦＡ  １．４ｍＬに希釈する。前のステップから希釈された全ての酸性化された血漿をカラムにロードする。圧力をかけて流速を約０．５ｍＬ／分に調整し、試料がカラムを通過し、グレリンペプチドがカラムの樹脂に吸収されるようにする。カラムは乾燥させない。３％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水９７ｍＬ、ＡＣＮ３ｍＬ、ＴＦＡ０．１ｍＬの０．９ｍＬ）で洗浄する。圧力をかけて流速を約１ｍＬ／分に調整し、カラム床から液体を除去するが、カラムを乾燥させない。洗浄をもう２回繰り返す。６０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ（水４０ｍＬ、ＡＣＮ６０ｍＬ、ＴＦＡ  ０．１ｍＬ、の１ｍＬ）で溶出する。各カラムの下に回収チューブを置き、流量を約０．５ｍＬ／分に調整してカラムに液体を押し込み、回収チューブに溶出液を集める。すぐにドライアイスで試料を凍結する。ＥＬＩＳＡアッセイが行われるまで、高速真空（Ｍｏｄｅｌ＃ＳＣ１１０Ａ、Ｓａｖａｎｔ）で試料を凍結乾燥し、−２０℃で保存する。
【０１４６】
グレリンのＥＬＩＳＡアッセイ：
１００μＬの１μｇ／ｍＬの、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中のグレリンのアシル化及び非アシル化型の両方の中間ドメインと認識される、抗体（ＷＯ２００５／０２６２１１及びＷＯ２００６／０１９５７７）を用いて、９６ウェルＭＵＬＴＩ−ＡＲＲＡＹ（登録商標）ＭＳＤ（登録商標）プレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｅｒｇ、ＭＤ、カタログ番号Ｌ１５ＸＡ−３）をコートする。ウェルの被覆を確実にするためにプレートの側面をタップし、粘着プレートシーラーでシールし、室温で一晩インキュベートする。内容物を捨てて、各ウェルにＰＢＳ（１００μＬ）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、カタログ番号３７５２８）中のＢＬＯＣＫＥＲ（商標）カゼインを添加する。プレートを再シールし、室温で１時間プレートシェーカーに置く。
【０１４７】
ＰＢＳ中のＢＬＯＣＫＥＲ（商標）カゼイン中のＳＥＰ−ＰＡＫ（登録商標）Ｃ１８カラム抽出物からの凍結乾燥保存血漿試料を再溶解させ（各試料に４００μＬ、この容量はＶ再溶解として定義される）、ボルテックスミキサーでよく混合し、４５〜６０分間氷上でインキュベートする。プレートから内容物を捨て、再溶解された血漿試料を各ウェルに２５μＬで加える。８０００ｐｇ／ｍＬで始まり、合計８つの濃度について連続１：４希釈を行うアシルグレリン及び非アシル化グレリン標準曲線を調製する。各ウェルに２５μＬを加えて、調製した標準液をブロックプレートに２連で加える。プレートをシールし、室温にてプレートシェーカー上で２時間インキュベートする。
【０１４８】
プレートの内容物を捨て、０．１％ＴＷＥＥＮ（商標）２０（ＰＢＳ−Ｔ）を含むＰＢＳ（１５０μＬ）で３回洗浄する。ＭＳＤ（登録商標）ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（商標）（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で標識したアシルグリレリン特異的抗体（ＷＯ２００６／０９１３８１）または非アシル化グレリン特異的抗体（ＷＯ２００６／０５５３４７）を  ０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）２０を含有する０．２×ブロッカーカゼイン中で０．０５μｇ／ｍＬに希釈する（二次抗体溶液と称する）。最終洗浄液を除去し、ＡＧまたはＵＡＧを特異的に認識する二次抗体溶液（各ウェルに２５μＬ）を加える。プレートを再シールし、プレートシェーカー上で室温で１時間インキュベートし、最後にＰＢＳ−Ｔ（１５０μＬ／ウェル）で３回洗浄する。
【０１４９】
最後の洗浄液を捨て、１×ＭＳＤ（登録商標）リードバッファー（１５０μＬ／ウェル）と置き換える。ＭＳＤ（登録商標）ＳＥＣＴＯＲ（登録商標）Ｉｍａｇｅｒ  ６０００アナライザー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して、プレート上の電極に結合したＭＳＤ（登録商標）ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（商標）ラベルの活性化によって生成された電気化学発光シグナルを読み取る。ＭＳＤ（登録商標）ソフトウェアによって生成されたそれぞれの標準曲線に基づいて、アシルレグリンまたは非アシル化グレリンの濃度を計算する。測定されたアシルグレリンまたは非アシル化グレリンレベルに希釈係数を掛けることによって、各試料の実際の血漿中濃度を決定する。各血漿試料の希釈係数は、以下の式で計算される。
【数３】
0006462151.tif 000082
【０１５０】
結果：
実施例４２の化合物の３日間の投与は、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇにおいてそれぞれ、血漿ＡＧを５１％、５７％、及び７０％減少させ、ＵＡＧを１．６１、２．０４、及び２．００倍増加させる（結果は以下の表６中、各処置群についてｎ＝７）。０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇでの投与は、ビヒクル処置対照動物と比較した場合に、総グレリンに対するＡＧの比における６１％、７３％、及び８１％の減少をもたらす。
【表４】
0006462151.tif 000083
【０１５１】
表４の結果は、実施例４２の化合物が、ＧＯＡＴノックアウトマウスに示されるように、インビボでＡＧ産生を抑制し、循環中のＵＡＧを上昇させることを実証する。
【０１５２】
実施例６６の化合物の３日間の投与は、０．２、０．６、２、６、及び１８ｍｇ／ｋｇにおいてそれぞれ、血漿ＡＧを３４％、５２％、７２％、７９％、及び８１％減少させ、ＵＡＧを２．１３、２．６１、２．９２、３．０２、及び２．７９倍増加させる（結果は、以下の表７中）。０．２、０．６、２、６、及び１８ｍｇ／ｋｇでの投与は、ビヒクル処置対照動物と比較した場合に、総グレリンに対するＡＧの比における５０％、６５％、７９％、８４％、及び８６％の減少をもたらす。
【表５】
0006462151.tif 000084
【０１５３】
表５の結果は、実施例６６の化合物が、ＧＯＡＴノックアウトマウスに示されるように、インビボでＡＧ産生を抑制し、循環中のＵＡＧを上昇させることを実証する。
【０１５４】
実施例７１の化合物の３日間の投与は、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇにおいてそれぞれ、血漿ＡＧを１３％、３７％、及び６６％減少させ、ＵＡＧを２．８７、３．４４、及び２．９０倍増加させる（結果は、以下の表９中）。０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇでの投与は、ビヒクル処置対照動物と比較した場合、ＡＧの総グレリンに対する比における５９％、７３％、及び８２％の減少をもたらす。
【表６】
0006462151.tif 000085
【０１５５】
表６の結果は、実施例７１の化合物が、ＧＯＡＴノックアウトマウスに示されるように、インビボでＡＧ産生を抑制し、循環中のＵＡＧを上昇させることを実証する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化６６】
0006462151.tif 000086
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＣＨ３及び−Ｃｌから選択され、Ｒ１及びＲ２の両方が−ＣＨ３または両方が−Ｃｌではなく、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、
Ｒ５は、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択され、
但し、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、かつＲ４が−Ｈである場合、Ｒ５はシクロプロピル基ではない。
［２］  ｎが、１または２であり；Ｒ１及びＲ２が、−ＣＨ３及び−Ｃｌから選択され、Ｒ１及びＲ２の両方が−ＣＨ３または両方が−Ｃｌではなく；Ｒ３及びＲ４が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく；Ｒ５が、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３；シクロプロピル基；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択され、但し、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、かつＲ４が−Ｈである場合、Ｒ５はシクロプロピル基ではない、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］  以下の式の［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化６７】
0006462151.tif 000087
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、Ｒ３及びＲ４の両方が−ＣＨ３ではなく、
Ｒ５は、任意に−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基；及び任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基から選択される。
［４］  以下の式の［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化６８】
0006462151.tif 000088
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ５は、任意に−ＣＦ３で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基；−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ（ＣＨ３）３；ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基（ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３で１〜２回置換されていてもよい）；ピリジニル基、ピリダジニル基、もしくはピラジニル基；または任意に−ＯＣＨ３で置換されているフェニル基である。
［５］  前記化合物が、
【化６９】
0006462151.tif 000089
であり、
式中、Ｒ５が、−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；またはピラゾリル基もしくはチアゾリル基（ここで、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基は、任意に−ＣＨ３で置換されていてもよい）である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］  Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ３である場合、前記−ＣＨ３を有する炭素原子の立体配置が（Ｓ）である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］  前記化合物が、
【化７０】
0006462151.tif 000090
である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］  前記化合物が、
【化７１】
0006462151.tif 000091
である、［６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］  前記化合物が、
【化７２】
0006462151.tif 000092
である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０］  前記化合物が、
【化７３】
0006462151.tif 000093
である、［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］  前記化合物が、
【化７４】
0006462151.tif 000094
である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］  前記化合物が、
【化７５】
0006462151.tif 000095
である、［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］  前記化合物が、
【化７６】
0006462151.tif 000096
である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４］  前記化合物が、
【化７７】
0006462151.tif 000097
である、［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］  ［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［１６］  １つ以上の他の治療剤と組み合わせた、［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］  体重増加を減少させる方法であって、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
［１８］  体重の再増加を減少させる方法であって、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
［１９］  肥満を治療する方法であって、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
［２０］  ２型糖尿病を治療する方法であって、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
［２１］  療法において使用するための、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］  体重増加を減少させるのに使用するための、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２３］  体重の再増加を減少させるのに使用するための、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］  肥満の治療において使用するための、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２５］  ２型糖尿病の治療において使用するための、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］  体重増加を減少させるための医薬の製造における、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
［２７］  体重の再増加を減少させるための医薬の製造における、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
［２８］  ２型糖尿病を治療するための医薬の製造における、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
［２９］  肥満を治療するための医薬の製造における、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。