(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
ａ）抗炎症活性を有する治療化合物と、
ｂ）前記医薬組成物の３０重量％〜９５重量％の薬学的に許容可能なアジュバントであって、前記薬学的に許容可能なアジュバントは疎水性脂質であり、前記薬学的に許容可能なアジュバントは前記医薬組成物の少なくとも３０重量％のハードファットを含む、薬学的に許容可能なアジュバントと、
を含み、
乳化剤も親水性溶媒も含まず、
１５℃以下の温度で固体となるように製剤化されており、且つ２５℃以上の融点を有する、
医薬組成物。
【請求項２】
前記治療化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＰＰＡＲγアゴニスト、核受容体結合剤、抗高脂血症剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ハードファットはトリグリセリドを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記トリグリセリドは、４１℃〜４５℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ハードファットは、前記医薬組成物の３０重量％〜５０重量％または前記医薬組成物の３５重量％〜４５重量％の量である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容可能なアジュバントは、モノグリセリドをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記モノグリセリドはグリセリルモノリノレアートを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記薬学的に許容可能なアジュバントは、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容可能な溶媒をさらに含み、前記薬学的に許容可能な溶媒は前記医薬組成物の１重量％〜５０重量％の量であり、前記薬学的に許容可能な溶媒は、薬学的に許容可能なポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ポリマー、薬学的に許容可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＰＥＧポリマーは、液体のＰＥＧポリマーである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容可能なＰＥＧポリマーは２，０００ｇ／ｍｏｌ未満である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記液体のＰＥＧポリマーは、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、またはそれらの組み合わせである、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＰＰＧポリマーは、液体のＰＰＧポリマーである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容可能なＰＰＧポリマーは２，０００ｇ／ｍｏｌ未満である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記液体のＰＰＧポリマーは、ＰＰＧ１００、ＰＰＧ２００、ＰＰＧ３００、ＰＰＧ４００、ＰＰＧ５００、ＰＰＧ６００、ＰＰＧ７００、ＰＰＧ８００、ＰＰＧ９００、ＰＰＧ１０００、またはそれらの組み合わせである、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に許容可能な溶媒は、前記医薬組成物の４重量％〜３０重量％、前記医薬組成物の６重量％〜２０重量％、前記医薬組成物の８重量％〜１５重量％、前記医薬組成物の７重量％〜１３重量％、前記医薬組成物の８重量％〜１２重量％、または前記医薬組成物の９重量％〜１１重量％の量である、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記乳化剤は、界面活性剤、多糖類、レクチン、およびリン脂質である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
慢性炎症の治療における使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記慢性炎症が、組織炎症、全身性炎症、自己免疫疾患または非自己免疫疾患である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記慢性炎症が、関節炎、筋疾患、血管炎、皮膚疾患、胃腸障害、心臓血管疾患、癌、薬理学的誘導炎症、感染症、組織もしくは器官の損傷、移植拒絶反応、移植片対宿主病、Ｔｈ１媒介炎症性疾患、または慢性神経性炎症に付随する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本一部継続出願は、米国特許法第１２０条に基づき２０１２年２月３日に出願の一部継続出願である米国特許出願第１３／３６５，８２４号の優先権を主張する。この米国特許出願は、２０１１年１０月３１日に出願の国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１１／０５２１１５号の優先権を主張し、また、この国際出願は、２０１０年１０月２９日に出願の英国特許出願第ＧＢ１０１８２８９．７号の優先権を主張している。さらに、本一部継続出願は、２０１２年２月３日に出願の米国特許出願第１３／３６５，８２８号、ならびに２０１１年８月１０日に出願の英国特許出願第ＧＢ１１１３７３０．４号、２０１１年８月１０日に出願の同ＧＢ１１１３７２９．６号、２０１１年８月１０日に出願の同ＧＢ１１１３７２８．８号、及び２０１１年２月４日に出願の同ＧＢ１１０１９３７．９号の優先権を主張する。これらの特許出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、例えば、細胞に対する病原体、感染、刺激物、又は損傷などの有害な刺激に反応した免疫系の活性化が関与している。獲得免疫がそれぞれの病原体に特異的であるのと比べて、ありふれた反応としての炎症は、自然免疫の機序によるものである。炎症は急性と慢性に分類できる。一般的に言って、急性炎症は顆粒球により媒介され、慢性炎症は単球やリンパ球などの単核細胞により媒介される。
【０００３】
急性炎症は、組織の統合性を維持し、組織の修復に関与することにより有害な刺激を取り除くための身体の初期防御反応である。初期防御反応は、傷害や疾患に対する身体の自然防御系の一部であり、急性炎症がない場合には、創傷や感染は治癒されることなく、組織の進行性破壊により生物体の生存が脅かされることになるであろう。
【０００４】
急性炎症の過程は、全ての組織中に既に存在する細胞、主にマクロファージ、樹状細胞、組織球、クッパー細胞、マスト細胞、血管内皮細胞、及び血管平滑筋細胞によって開始される。有害な刺激の発生時に、これらの細胞は活性化され、例えば、炎症性サイトカイン、炎症性プロスタグランジン、ロイコトリエン、ヒスタミン、セロトニン、中性プロテアーゼ、ブラジキニン、及び一酸化窒素などの炎症媒介及び感作分子を放出する。これらの炎症分子は局在血管系、免疫系、及び損傷組織部位の細胞及び無細胞成分に関連する一連の複雑な生物学的イベントを調節して、炎症反応を拡大し、十分に発達させる。これらのイベントは急性炎症反応の原因であり、典型的には、１）組織中への血流を増加させ、それにより、この部位意外に拡大可能な紅斑（発赤と温感）を起こす（発赤応答）血管拡張；２）組織中への血漿漏出を増やし、それにより、浮腫（腫れ）を起こす血管透過性；３）過敏症と疼痛を引き起こす特定の感覚神経の興奮のしやすさを変更；４）例えば、物質Ｐ（ＳＰ）及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）等の神経ペプチド、プロスタグランジン、ならびにグルタマート等のアミノ酸などの炎症誘導分子の末梢神経終末からの放出を刺激；及び５）白血球、主として顆粒球の血管から組織への移動の増加、を特徴とする。急性炎症反応は、一定の刺激が持続されることが必要で、また、必要でなくなった場合、能動的に終結しなければならない。従って、急性炎症は有害刺激が除去されるとすぐに終わる。
【０００５】
しかし、激しく長期にわたる有害刺激は、慢性炎症反応を起こし、これが組織損傷の部位に存在する細胞型の漸進的な変化に繋がる。慢性炎症は、炎症性のプロセスに由来して同時に起こる組織破壊と治癒として特徴付けることができ、最終結果として修復の媒介ではなく損傷の誘発を伴う。従って、慢性炎症は疾病である。炎症反応は身体のどこでも起こりうるので、慢性炎症は、広範囲の無関係に見える障害の病態生理学に結びつけられてきたが、背後には大きな、かつ、様々なヒト疾患群が存在している。例えば、慢性炎症は、心臓血管疾患、癌、アレルギー、肥満症、糖尿病、消化器系疾患、変性疾患、自己免疫障害、及びアルツハイマー病まで非常に多岐にわたる疾患に関与している。
【０００６】
慢性炎症を治療しようとする試みは、限られた成果しか得られていない。これは、慢性炎症の病因が、重複機序を介して炎症を誘発するように見える種々の炎症誘導分子ならびに数多くの炎症媒介及び感作分子にも基づく複雑な反応であるという事実に一部起因している。加えて、多くの抗炎症薬は、炎症性分子の遮断の他に、内在性抗炎症分子を放出する調節ループも抑制する。例えば、ＮＳＡＩＤは、アラキドン酸のプロスタグランジンとロイコトリエンへの変換を触媒する重要な酵素であるシクロオキシゲナーゼの酵素活性を抑えることにより炎症を低減する。従って、ＮＳＡＩＤは全てのプロスタグランジンの合成を停止することにより炎症を減らす。しかし、ＮＳＡＩＤが炎症性プロスタグランジンの合成を停止するのみでなく、これらの化合物が抗炎症プロスタグランジンの合成も同様に停止する。従って、ＮＳＡＩＤが内在性抗炎症反応を停止させ、場合によっては、慢性炎症を長引かせることもあるために、限られた成果しか得られなかった。従って、慢性炎症の治療のために、炎症促進反応を抑制する化合物、組成物、使用、及び方法が強く望まれる。
【０００７】
本明細書は、慢性炎症に罹患した個体を治療する医薬組成物及び方法を開示する。本明細書で開示する医薬組成物は実質的に脂質送達システムであり、抗炎症活性を有する治療化合物を、より効果的に炎症促進反応を抑制するように送達することを可能とする。最終成果は、慢性炎症の改善療法である。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書のいくつかの態様は、治療化合物と薬学的に許容可能なアジュバントとを含む医薬組成物を開示する。治療化合物は、抗炎症活性を有することができる。本明細書の他の態様は、本明細書で開示される治療化合物と、薬学的に許容可能な溶媒と、薬学的に許容可能なアジュバントとを含む医薬組成物を開示する。他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能な安定化剤をさらに含む。
【０００９】
本明細書の他の態様は、医薬組成物を調製する方法を開示し、その方法は、医薬組成物の形成を可能とする条件下で、治療化合物を薬学的に許容可能なアジュバントに接触させる工程を含む。本明細書の他の態様は、医薬組成物を調製する方法を開示し、その方法は、ａ）治療化合物を薬学的に許容可能な溶媒に溶解することを可能とする条件下で、薬学的に許容可能な溶媒を治療化合物に接触させることにより溶液を形成する工程であって、治療化合物が抗炎症活性を有する工程と、ｂ）工程（ａ）で形成された溶液を、医薬組成物の形成を可能とする条件下で、薬学的に許容可能なアジュバントに接触させる工程とを含む。他の態様では、本明細書で開示される調製方法は、ｃ）医薬組成物から薬学的に許容可能な溶媒を除去する工程をさらに含む。
【００１０】
本明細書の別の態様は、医薬組成物を開示し、その医薬組成物は、医薬組成物の形成を可能とする条件下で治療化合物を薬学的に許容可能なアジュバントに接触させる工程を含む方法により製造される。本明細書の他の態様は、医薬組成物を開示し、その医薬組成物は、ａ）治療化合物が薬学的に許容可能な溶媒に溶解することを可能とする条件下で、薬学的に許容可能な溶媒を治療化合物に接触させることにより溶液を形成する工程であって、治療化合物が抗炎症活性を有する工程と、ｂ）工程（ａ）で形成された溶液を、医薬組成物の形成を可能とする条件下で、薬学的に許容可能なアジュバントに接触させる工程とを含む方法により製造される。他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物の製造方法は、ｃ）医薬組成物から前記薬学的に許容可能な溶媒を除去する工程をさらに含む。
【００１１】
本明細書の他の態様は、慢性炎症の個体を治療する方法を開示し、その方法は、本明細書で開示される医薬組成物を、それを必要とする個体に投与する工程を含み、投与は慢性炎症に関連した症状の低減をもたらし、それによってその個体を治療する。
【００１２】
本明細書の他の態様は、慢性炎症の治療用の薬物の製造における本明細書で開示される医薬組成物の使用を開示する。
【００１３】
本明細書の他の態様は、慢性炎症の治療のための、本明細書で開示される医薬組成物の使用を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４の致死的負荷に対する生存率に与える本明細書で開示される医薬組成物の効果を示す図である。イブプロフェン３３５μｇ＝Ａ群；対照 経口＝Ｂ群；及びイブプロフェン３３５μｇ ｏ／ｅ 経口（ＢＣ１０５４）＝Ｃ群。
【図２】生存マウスの肺中のＴｈ２サイトカインのインビボレベルに与える本明細書で開示される医薬組成物の効果を示す図である。図２Ａは、ＩＬ−１０のインビボレベルに与える本明細書で開示される医薬組成物の効果に関するグラフを示し、図２Ｂは、ＩＬ−４のインビボレベルに与える本明細書で開示される医薬組成物の効果に関するグラフを示す。ＢＣ１０５４ 経口＝Ａ群；ビヒクル 経口＝Ｂ群；及びＢＣ１０５４ 脂質 経口＝Ｃ群。
【図３】生存マウスの肺中のＴｈ２サイトカインのインビボレベルに与える本明細書で開示される医薬組成物の効果を示す図である。図３Ａは、ＩＬ−１０のインビボレベルに与える本明細書で開示される医薬組成物の効果に関するグラフを示し、図３Ｂは、ＴＮＦαのインビボレベルに与える本明細書で開示される医薬組成物の効果に関するグラフを示す。図３Ｃは、ＩＦＮ−γのインビボレベルに与える本明細書で開示される医薬組成物の効果に関するグラフを示す。ＢＣ１０５４ 経口＝Ａ群；ビヒクル 経口＝Ｂ群；及びＢＣ１０５４ 脂質 経口＝Ｃ群。
【図４】α−コラーゲン抗体誘導関節炎（ＡＣＡＩＡ）マウスモデルを使った、関節炎に与える本明細書で開示の医薬組成物の効果を示す図である。ＰＢＳ＝Ａ群；エンブレル＝Ｂ群；ビヒクルメチルセルロース＝Ｃ群；４０ｍｇ／ｋｇ親薬物＝Ｄ群；ＢＣ１０５４ビヒクル＝Ｅ群；ＢＣ１０５４ ２０ｍｇ／ｋｇ＝Ｆ群；及びＢＣ１０５４ ３０ｍｇ／ｋｇ＝Ｇ群。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書の一部の態様では、組成物を開示する。本明細書で開示の組成物は、通常、薬学的に許容可能な組成物として投与される。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、個体に投与されたときに、有害反応、アレルギー反応、又はその他の不都合な、もしくは望ましくない反応を生じない分子実体又は組成物を意味する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な組成物」という用語は「医薬組成物」と同義であり、治療に有効な濃度の有効成分（例えば、本明細書で開示される治療化合物のいずれか）を意味する。本明細書で開示される医薬組成物は、医学的及び獣医学的用途において有用である。医薬組成物は、単独で個体に投与してもよく、あるいは、他の補足的な有効成分、試薬、薬剤、又はホルモンと組合せて投与してもよい。
【００１６】
本明細書で開示される医薬組成物は、有効成分を処理して薬学的に許容可能な組成物にすることを促進する、薬学的に許容可能なキャリアを任意で含むことができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」という用語は「薬学的キャリア」と同義であり、投与された場合に長期的又は永続的な有害作用を実質的に有さない任意のキャリアを意味し、「薬学的に許容可能なビヒクル、安定化剤、希釈剤、添加剤、補助剤、又は賦形剤」などの用語を包含する。一般的にそのようなキャリアは、活性化合物と混合されるか、又は活性化合物を希釈もしくは封入可能であり、固形、半固形、又は液体試薬であってよい。有効成分は溶解するか、又は所望のキャリアもしくは希釈剤中の懸濁物として送達できることが理解されよう。例えば、水、食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などの水性媒体；例えば、マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどの固体キャリア；溶媒；分散媒；コーティング；抗菌剤及び抗真菌剤；等張性剤及び吸収遅延剤；又はその他の不活性成分を含む種々の薬学的に許容可能なキャリアのいずれかを使用できるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なキャリアの選択は投与方法によって変わる場合もある。薬学的に許容可能ないずれのキャリアも、有効成分と不適合でない限り、薬学的に許容可能な組成物中でのその使用が意図されている。このような医薬キャリアの特定の使用の非限定的な例は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，７ｔｈ ｅｄ．１９９９）；ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０ｔｈ ｅｄ．２０００）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ Ｇ． Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０ｔｈ ｅｄ．２００１）；ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００３）で見出すことができる。これらのプロトコルはルーチンの手順であって、そのいずれの修正も当業者の技量及び本明細書の教示の範囲内に十分含まれる。
【００１７】
本明細書で開示される医薬組成物は、任意選択で、他の薬学的に許容可能な成分（あるいは医薬成分）を含むことができ、これらの成分としては、緩衝剤、保存剤、張度調節剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調節剤、生理的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味料もしくは香料等が挙げられるが、これらに限定されない。得られる調製物が薬学的に許容可能なものとなることを条件として、様々な緩衝剤及びｐＨ調節手段を使用して、本明細書で開示される医薬組成物を調製できる。このような緩衝剤としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水、及びホウ酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。組成物のｐＨを調節するために、必要に応じて、酸又は塩基を使用できることが理解されよう。薬学的に許容可能な抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。有用な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物、及びキレート剤（例えば、ＤＴＰＡ又はＤＴＰＡビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、及びＣａＮａＤＴＰＡビスアミドなど）が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物において有用な張度調節剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩、マンニトール又はグリセリン、及びその他の薬学的に許容可能な張度調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物は塩として提供することができ、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多様な酸を使って形成することができる。塩は、対応する遊離塩基型と比較して、水性溶媒又はその他のプロトン性溶媒への可溶性がより高い傾向がある。薬理学の分野で既知のこれらの物質及び他の物質を医薬組成物に含めることができることが理解されよう。
【００１８】
一実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、抗炎症活性を有する治療化合物と、薬学的に許容可能なアジュバントとを含む。別の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、抗炎症活性を有する治療化合物と、薬学的に許容可能な溶媒と、薬学的に許容可能なアジュバントとを含む。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能な安定化剤をさらに含むことができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリアもしくは薬学的に許容可能な成分、又は、薬学的に許容可能なキャリアと薬学的に許容可能な成分の両方をさらに含むことができる。
【００１９】
本明細書のいくつかの態様の一部では、治療化合物を開示する。治療化合物は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防において、薬理活性もしくはその他の直接的な作用を提供する、又は、ヒトもしくは動物の身体の構造もしくはいずれかの機能に影響を及ぼす化合物である。本明細書で開示される治療化合物は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物、例えば塩酸塩の形態で使用できる。加えて、本明細書で開示される治療化合物は、ラセミ体として、又は個々のエナンチオマー（Ｒ−又はＳ−エナンチオマーを含む）として提供できる。従って、本明細書で開示される治療化合物は、治療化合物のＲ−エナンチオマーのみ、Ｓ−エナンチオマーのみ、又はＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーの両方の組合せを含むことができる。本明細書で開示される治療化合物は、抗炎症活性を有することができる。
【００２０】
一実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、炎症誘導分子のレベルを低減させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の一態様では、本明細書で開示される治療化合物は、物質Ｐ（ＳＰ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、グルタマート、又はこれらの組合せのレベルを低減させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、感覚神経から放出されるＳＰ、ＣＧＲＰ、グルタマート、又はこれらの組み合わせのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低減させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、感覚神経から放出されるＳＰ、ＣＧＲＰ、グルタマート、又はこれらの組合せのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％の範囲で低減させることができる抗炎症活性を有する。
【００２１】
プロスタグランジンは、局所的炎症反応を媒介し、プロスタグランジン受容体に対する作用を通して全ての炎症性機能に関与し、また、走化性（マクロファージ、好中球、及び好酸球）、血管拡張及び痛覚過敏を含む炎症シグナル伝達を媒介する。しかし、ＰＧ媒介炎症反応は、自己制約的（炎症の消散）である。主たる消散因子は１５ｄＰＧＪ２と呼ばれるプロスタグランジンであり、これは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）シグナル伝達の内在性アゴニストである。ＰＰＡＲγシグナル伝達経路は、１）マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導し、それによりＴｈ１炎症性サイトカインのレベルを低下させ、２）単球のマクロファージＭ２細胞への分化を促進する。マクロファージＭ２細胞はＴｈ２抗炎症性サイトカインを産生し放出する。
【００２２】
一実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、炎症誘発プロスタグランジンのレベルを低減させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、感覚神経から放出される炎症誘発プロスタグランジンのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低減させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、感覚神経から放出される炎症誘発プロスタグランジンのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％の範囲で低減させることができる抗炎症活性を有する。
【００２３】
別の実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、１５ｄＰＧＪ２と実質的に同様の抗炎症活性を有する。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物は、１５ｄＰＧＪ２に対して観察される活性の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の抗炎症活性を有する。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、１５ｄＰＧＪ２に対して観察される活性の、例えば、約５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約２５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約２５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約５０％〜約７０％、約２５％〜約６０％、約５０％〜約６０％、又は約２５％〜約５０％の範囲の抗炎症活性を有する。
【００２４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子の発現を調節する転写因子として機能する核受容体タンパク質のグループに属する。全てのＰＰＡＲはレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロダイマーを形成し、ペルオキシソーム増殖因子ホルモン応答エレメント（ＰＰＲＥ）と呼ばれる、標的遺伝子のＤＮＡ上の特異的領域に結合することが知られている。ＰＰＡＲは、高等生物の細胞分化、発生、及び代謝（炭水化物、脂質、タンパク質）ならびに腫瘍形成の制御において重要な役割を果たす。このファミリーには、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、及びＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても知られる）という３つのメンバーが含まれる。ＰＰＡＲαは、肝臓、腎臓、心臓、筋肉、脂肪組織、その他の組織において発現する。ＰＰＡＲδは多くの組織において発現するが、脳、脂肪組織、及び皮膚において発現が顕著である。ＰＰＡＲγは３つの選択的スプライシング型を含み、その各々が異なる発現パターンを有する。ＰＰＡＲγ１は、心臓、筋肉、結腸、腎臓、膵臓、及び脾臓を含む実質的に全ての組織において発現する。ＰＰＡＲγ２は主に脂肪組織において発現する。ＰＰＡＲγ３はマクロファージ、大腸、及び白色脂肪組織において発現する。ＰＰＡＲの内在性リガンドには遊離の脂肪酸及びエイコサノイドが含まれる。ＰＰＡＲγはＰＧＪ２（プロスタグランジン）によって活性化され、ＰＰＡＲαはロイコトリエンＢ４によって活性化される。
【００２５】
一実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有する。このような治療化合物としては選択的ＰＰＡＲパンアゴニストが含まれる。別の実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲの内の１つ又は２つのシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有する。このような治療化合物としては選択的ＰＰＡＲアゴニストが含まれる。
【００２６】
別の実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲαシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有する。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲαシグナル伝達経路を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％刺激する。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲαシグナル伝達経路を、例えば、約５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約２５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約２５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約５０％〜約７０％、約２５％〜約６０％、約５０％〜約６０％、又は約２５％〜約５０％の範囲で刺激する。
【００２７】
別の実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲδシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有する。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲδシグナル伝達経路を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％刺激する。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲδシグナル伝達経路を、例えば、約５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約２５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約２５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約５０％〜約７０％、約２５％〜約６０％、約５０％〜約６０％、又は約２５％〜約５０％の範囲で刺激する。
【００２８】
別の実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有する。本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲγの全てのアイソフォームに結合する能力を有していてもよく、又は、ＰＰＡＲγ１、ＰＰＡＲγ２、ＰＰＡＲγ３、もしくはこれらの内のいずれか２つの組合せに選択的に結合する能力を有していてもよい。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％刺激する。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路を、例えば、約５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約２５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約２５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約５０％〜約７０％、約２５％〜約６０％、約５０％〜約６０％、又は約２５％〜約５０％の範囲で刺激する。
【００２９】
マクロファージは、活性化されて異なる表現型に分化し、これらの異なる表現型は、固有の細胞表面分子を発現し、別々のサイトカイン及びケモカインのセットを分泌する。古典的なＭ１表現型は、例えばインターロイキン６（ＩＬ−６）、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３などのサイトカインにより誘導される炎症促進性Ｔｈ１応答を支援し、別のＭ２表現型は、通常、ＩＬ−１０により誘導される抗炎症性プロセスを支援する。Ｍ２細胞は、刺激のタイプ及びその後の表面分子とサイトカインの発現に基づいて、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、及びＭ２ｃというサブセットにさらに分類できる。
【００３０】
さらに別の実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｍ１からＭ２への炎症消散性の表現型変化を促進することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の一態様では、本明細書で開示される治療化合物は、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の別の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、マクロファージＭ２細胞の分化を促進することができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに別の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導し、マクロファージＭ２細胞の分化を促進させることができる抗炎症活性を有する。
【００３１】
さらに別の実施形態では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ１及びＴｈ２サイトカインを調節することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の一態様では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン・ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、又はこれらの組合せのレベルを低減させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−１２、又はこれらの組合せのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％低減させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−１２、又はこれらの組合せのレベルを、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％の範囲で低減させることができる抗炎症活性を有する。
【００３２】
この実施形態の別の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを増加させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％増加させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％の範囲で増加させることができる抗炎症活性を有する。
【００３３】
この実施形態の別の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−１２、又はこれらの組合せのレベルを低減させ、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを増加させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−１２、又はこれらの組合せのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低減させることができ、また、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％増加させることができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−１２、又はこれらの組合せのレベルを、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％の範囲で低減させることができ、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％の範囲で増加させることができる抗炎症活性を有する。
【００３４】
本明細書で開示される治療化合物は、有機溶媒に可溶性であることを示すｌｏｇＰ値を有し得る。本明細書で使用される場合、「ｌｏｇＰ値」という用語は、化合物についての分配係数（Ｐ）の対数（底１０）を表し、親油性の尺度である。通常、Ｐは、平衡状態にある２種の非混和性溶媒の混合物の２相における非イオン化化合物の濃度の比として定義される。すなわち、ｌｏｇＰ ＝ Ｌｏｇ１０（Ｐ）であって、Ｐ＝［非混和性溶媒１中の溶質］／［非混和性溶媒２中の溶質］である。有機相及び水相に関しては、所与の水性及び有機溶媒の対について化合物のｌｏｇＰ値は一定であり、その値は、例えば、振盪フラスコアッセイ、ＨＰＬＣアッセイ、及び２つの非混和性電解質溶液の界面（ＩＴＩＥＳ）アッセイを含む、当業者に既知のいくつかの相分配法の内の１種によって経験的に決定することができる。
【００３５】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物は、その化合物が有機溶媒に実質的に可溶性であることを示すｌｏｇＰ値を有することができる。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物は、その化合物が、例えば有機溶媒に少なくとも５０％可溶性である、有機溶媒に少なくとも６０％可溶性である、有機溶媒に少なくとも７０％可溶性である、有機溶媒に少なくとも８０％可溶性である、又は有機溶媒に少なくとも９０％可溶性であることを示すｌｏｇＰ値を有することができる。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物は、その化合物が、例えば有機溶媒に約５０％〜約１００％可溶性である、有機溶媒に約６０％〜約１００％可溶性である、有機溶媒に約７０％〜約１００％可溶性である、有機溶媒に約８０％〜約１００％可溶性である、又は有機溶媒に約９０％〜約１００％可溶性であることを示すｌｏｇＰ値を有することができる。
【００３６】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物は、例えば、１．１を超える、１．２を超える、１．４を超える、１．６を超える、１．８を超える、２．０を超える、２．２を超える、２．４を超える、２．６を超える、２．８を超える、３．０を超える、３．２を超える、３．４を超える、又は３．６を超えるｌｏｇＰ値を有することができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、例えば、１．８〜４．０、２．０〜４．０、２．１〜４．０、２．２〜４．０、又は２．３〜４．０、２．４〜４．０、２．５〜４．０、２．６〜４．０、又は２．８〜４．０の範囲のｌｏｇＰ値を有することができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、例えば、３．０〜４．０、３．１〜４．０、３．２〜４．０、３．３〜４．０、３．４〜４．０、３．５〜４．０、又は３．６〜４．０の範囲のｌｏｇＰ値を有することができる。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、例えば、２．０〜２．５、２．０〜２．７、２．０〜３．０、又は２．２〜２．５の範囲のｌｏｇＰ値を有することができる。
【００３７】
本明細書で開示される治療化合物は、疎水性の極性表面積を有することができる。本明細書で使用される場合、「極性表面積」という用語は、化合物の構造中の全ての極性原子の表面合計を表し、疎水性の尺度である。通常は、これらの極性原子には、例えば、酸素、窒素、及びそれらの結合水素が含まれる。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物は、例えば、８．０ｎｍ２未満、７．０ｎｍ２未満、６．０ｎｍ２未満、５．０ｎｍ２未満、４．０ｎｍ２未満、又は３．０ｎｍ２未満の極性表面積を有することができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、例えば、３．０ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、又は４．０ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、又は４．５ｎｍ２〜５．５ｎｍ２の範囲の極性表面積を有することができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物は、例えば、２．０ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、又は２．５ｎｍ２〜４．５ｎｍ２の範囲の極性表面積を有することができる。
【００３８】
本明細書で開示される治療化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。ＮＳＡＩＤは、鎮痛性、抗炎症性、及び解熱性を有する治療化合物の大きなグループに属する。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼを遮断することにより炎症を低減させる。ＮＳＡＩＤとしては、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルコフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アロキシピリン、アミノフェナゾン、アントラフェニン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ブチブフェン、セレコキシブ、クロルテノキサシン、サリチル酸コリン、クロメタシン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、サリチル酸ヒドロキシエチル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、メチアジン酸、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、オキサメタシン、フェナセチン、ピペブゾン、プラノプロフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、ロフェコキシブ、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、バルデコキシブ、及びゾメピラックが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
ＮＳＡＩＤは、その化学的構造又は作用機序に基づいて分類することができる。ＮＳＡＩＤの比限定的な例には、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、及び選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤはプロフェンであってもよい。適切なサリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、アセチルサリチル酸（アスピリン）、ジフルニサル、及びサルサラートが含まれるが、これらに限定されない。適切なｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、パラセタモール及びフェナセチンが含まれるが、これらに限定されない。適切なプロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、デクスケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェン、及びスプロフェンが含まれるが、これらに限定されない。適切な酢酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルコフェナク、アンフェナク、クロメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、ケトロラク、メチアジン酸、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサメタシン、スリンダク、及びゾメピラックが含まれるが、これらに限定されない。適切なエノール酸（オキシカム）誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、及びテノキシカムが含まれるが、これらに限定されない。適切なフェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、及びトルフェナム酸が含まれるが、これらに限定されない。適切な選択的ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で開示される治療化合物は、ＰＰＡＲγアゴニストであってもよい。適切なＰＰＡＲγアゴニストの例としては、ベンズブロマロン、カンナビジオール、シロスタゾール、クルクミン、デルタ（９）−テトラヒドロカンナビノール、グリチルレチン酸、インドメタシン、イルベサルタン、モナシン、ミコフェノール酸、レスベラトロール、６−ショウガオール、テルミサルタン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、及びトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン、ＮＳＡＩＤ、ならびにフィブラートが含まれるが、これらに限定されない。他の適切なＰＰＡＲγアゴニストは、米国特許出願公開第２０１１／０１９５９９３号、Ｍａｓｓｏｎ ａｎｄ Ｃａｕｍｏｎｔ−Ｂｅｒｔｒａｎｄ，ＰＰＡＲ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅｓ、に記述されており、この特許はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００４１】
本明細書で開示される治療化合物は、核受容体結合剤であってもよい。適切な核受容体結合剤の例としては、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）結合剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）結合剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）結合剤、及びビタミンＤ結合剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で開示される治療化合物は、抗高脂血症剤であってもよい。抗高脂血症剤（脂質低下剤としても知られる）にはいくつかの種類がある。それらはコレステロールプロファイルに対する影響及び有害作用の両方において異なる場合がある。例えば、あるものは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低減させる一方で、他のものは高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を優先的に増加させることができる。臨床的には、薬剤の選択は、個体のコレステロールプロファイル、個体の心血管リスク、及び／又は個体の肝臓と腎臓の機能に依存する。適切な抗高脂血症剤の例としては、フィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤（胆汁酸レジン）、コレステロール吸収阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、及び交感神経刺激アミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で開示される治療化合物は、フィブラートであってもよい。フィブラートは、脂質レベル調節特性を有する両親媒性カルボン酸のクラスに属する。これらの治療化合物は一連の代謝障害のために使用される。一非限定的例は、抗高脂血症剤としての使用であり、使用した場合、例えば、トリグリセリドとＬＤＬのレベルを低減させるとともにＨＤＬのレベルを増加させることができる。適切なフィブラートの例としては、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、及びフェノフィブラートが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で開示される治療化合物は、スタチンであってもよい。スタチン（又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）は、肝臓のコレステロール生成において中心的役割を果たすＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することによりＬＤＬ及び／又はコレステロールのレベルを低減させるために使用される治療化合物のクラスに属する。コレステロールの利用可能量の減少を補うために、肝臓ＬＤＬ受容体の合成が増え、血液由来のＬＤＬ粒子の排出が増加する。適切なスタチンの例としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で開示される治療化合物は、トコトリエノールであってもよい。トコトリエノールは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の別のクラスに属し、これを使用して、肝臓ＬＤＬ受容体の上方制御を誘導することにより、及び／又は血漿ＬＤＬレベルを減少させることにより、ＬＤＬ及び／又はコレステロールのレベルを低減させることができる。適切なトコトリエノールの例としては、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で開示される治療化合物は、ナイアシンであってもよい。ナイアシンは、脂質レベル調節特性を有する治療化合物のクラスに属する。例えば、ナイアシンは、肝臓ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２を選択的に阻害することによりＬＤＬを減少させ、トリグリセリド合成を減少させ、受容体ＨＭ７４及びＨＭ７４Ａ又はＧＰＲ１０９Ａを介してＶＬＤＬ分泌を減少させることができる。これらの治療化合物は一連の代謝障害のために使用される。一非限定的例は、抗高脂血症剤としての使用であり、使用した場合、脂肪組織中の脂肪の分解を抑制することができる。ナイアシンは脂肪の分解を阻止するので、血液中の遊離脂肪酸の減少を引き起こし、結果として、肝臓による超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）とコレステロールの分泌を減少させる。ＶＬＤＬのレベルを低減させることにより、ナイアシンは血液中のＨＤＬのレベルを上昇させることもできる。適切なナイアシンの例としては、アシピモックス、ナイアシン、ニコチンアミド、及びビタミンＢ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で開示される治療化合物は、胆汁酸封鎖剤であってもよい。胆汁酸封鎖剤（胆汁酸レジンとしても知られる）は、胃腸管中の胆汁の特定の成分に結合させるために使用される治療化合物のクラスに属する。これらは、胆汁酸を封鎖することによって胆汁酸の腸肝循環を中断させ、胆汁酸が消化管から再吸収されることを防止する。胆汁酸封鎖剤は、腸に放出されるコレステロール含有胆汁酸を封鎖して、それが腸から再吸収されることを防止することにより、ＬＤＬ及びコレステロールを減少させるのに特に効果的である。それに加えて、胆汁酸封鎖剤はＨＤＬレベルを上昇させることもできる。適切な胆汁酸封鎖剤の例としては、コレスチラミン、コレセベラム、及びコレスチポールが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で開示される治療化合物は、コレステロール吸収阻害剤であってもよい。コレステロール吸収阻害剤は、コレステロールの腸からの吸収を阻害する治療化合物のクラスに属する。コレステロール吸収の減少は、細胞表面上のＬＤＬ受容体の発現上昇、及びこれらの細胞へのＬＤＬ−コレステロールの取り込みの増加をもたらし、これによって血漿中のＬＤＬのレベルを減少させる。適切なコレステロール吸収阻害剤の例としては、エゼチミブ、フィトステロール、ステロール、及びスタノールが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で開示される治療化合物は、脂肪吸収阻害剤であってもよい。脂肪吸収阻害剤は、腸から脂肪の吸収を阻害する治療化合物のクラスに属する。脂肪吸収の減少はカロリー摂取を低減させる。一態様では、脂肪吸収阻害剤は、腸中のトリグリセリドを分解する酵素である膵リパーゼを阻害する。適切な脂肪吸収阻害剤の例としてはオルリスタットが挙げられるがこれに限定されない。
【００５０】
本明細書で開示される治療化合物は、交感神経刺激アミンであってもよい。交感神経刺激アミンは、カテコールアミン、エピネフリン（アドレナリン）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、及び／又はドパミンのような交感神経系の伝達物質の作用を模倣する治療化合物のクラスに属する。交感神経刺激アミンは、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン作動薬、ドパミン作動薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、及びＣＯＭＴ阻害剤として作用できる。このような治療化合物は、特に、心停止や低血圧の治療、さらには早期分娩を遅らせることにも使用される。適切な交感神経刺激アミンの例としては、クレンブテロール、サルブタモール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、メタンフェタミン、アンフェタミン、フェニレフリン、イソプロテレノール、ドブタミン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、カシン、カチノン、メトカチノン、コカイン、ベンジルピペラジン（ＢＺＰ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、４−メチルアミノレックス、ペモリン、フェンメトラジン、及びプロピルヘキセドリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で開示される治療化合物は、治療化合物のエステルであってもよい。治療化合物のエステルは、エステル修飾を伴わない同じ治療化合物と比較してｌｏｇＰ値を上昇させる。例えば、治療化合物に存在するカルボン酸又はヒドロキシル官能基によって、エステル基を治療化合物に結合させることができる。治療化合物のエステルは疎水性が増加する場合があり、従って、本明細書で開示される溶媒のより少ない量に溶解できる可能性がある。いくつかの例では、治療化合物のエステルを、本明細書で開示されるアジュバントと直接組み合わせることができ、その結果、溶媒の必要性がなくなる。治療化合物の非エステル化型が他の方法では本明細書で開示される溶媒中に混和しない場合であっても、同じ治療化合物のエステルであれば、本明細書で開示される医薬組成物の製造が可能となる場合がある。治療化合物のエステルは、その化合物を本明細書で開示されるアジュバントと組み合わせさえすれば、炎症促進反応をより効果的に阻害する形で送達することができる。一実施形態では、治療化合物は、その治療化合物のエチルエステルを形成するためにエチルエステルと反応させることができる。
【００５２】
別の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書で開示される薬学的に許容可能な溶媒を含まない。この実施形態の一態様では、医薬組成物は、治療化合物と薬学的に許容可能なアジュバントとを含むが、本明細書で開示される薬学的に許容可能な溶媒は含まない。
【００５３】
本明細書で開示される医薬組成物は、個体への日常的な投与を可能とする十分な量の治療化合物を含むことができる。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、又は少なくとも１００ｍｇの治療化合物であってよい。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，１００ｍｇ、少なくとも１，２００ｍｇ、少なくとも１，３００ｍｇ、少なくとも１，４００ｍｇ、又は少なくとも１，５００ｍｇの治療化合物であってよい。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、又は約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの範囲であってよい。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲であってよい。
【００５４】
本明細書のいくつかの態様は、一部で薬学的に許容可能な溶媒を開示する。溶媒は、別の固体、液体、又は気体（溶質）を溶解して溶液を生成する液体、固体、又は気体である。本明細書で開示される医薬組成物において有用な溶媒としては、薬学的に許容可能な極性非プロトン性溶媒、薬学的に許容可能な極性プロトン性溶媒、及び薬学的に許容可能な非極性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な極性非プロトン性溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な極性プロトン性溶媒としては、酢酸、ギ酸、エタノール、ｎ−ブタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、メタノール、グリセロール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な非極性溶媒としては、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ｎ−メチルピリリドン（ＮＭＰ）、及びジエチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書で開示される治療化合物を溶解する上で十分な量の溶媒を含むことができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、溶媒を、例えば、約９０％（ｖ／ｖ）未満、約８０％（ｖ／ｖ）未満、約７０％（ｖ／ｖ）未満、約６５％（ｖ／ｖ）未満、約６０％（ｖ／ｖ）未満、約５５％（ｖ／ｖ）未満、約５０％（ｖ／ｖ）未満、約４５％（ｖ／ｖ）未満、約４０％（ｖ／ｖ）未満、約３５％（ｖ／ｖ）未満、約３０％（ｖ／ｖ）未満、約２５％（ｖ／ｖ）未満、約２０％（ｖ／ｖ）未満、約１５％（ｖ／ｖ）未満、約１０％（ｖ／ｖ）未満、約５％（ｖ／ｖ）、又は約１％（ｖ／ｖ）未満含むことができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、溶媒を、例えば、約１％（ｖ／ｖ）〜９０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜７０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜６０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜１５％（ｖ／ｖ）、又は約８％（ｖ／ｖ）〜１２％（ｖ／ｖ）の範囲の量で含むことができる。
【００５６】
一実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能なアルコールを含むことができる。本明細書において使用される場合、「アルコール」という用語は、炭素原子に結合したヒドロキシル官能基（−ＯＨ）を含む有機分子を表し、この場合、その炭素原子は飽和している。この実施形態のいくつかの態様では、アルコールは、例えば、Ｃ２−４アルコール、Ｃ１−４アルコール、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−７アルコール、Ｃ１−１０アルコール、Ｃ１−１５アルコール、又はＣ１−２０アルコールであってよい。この実施形態の他の態様では、アルコールは、例えば１級アルコール、２級アルコール、又は３級アルコールであってよい。この実施形態の他の態様では、アルコールは、例えば、非環式アルコール、一価アルコール、多価アルコール（ポリオールあるいは糖アルコールとしても知られる）、不飽和脂肪族アルコール、脂環式アルコール、又はこれらの組み合わせであってよい。一価アルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、及び１−ヘキサデカノールが挙げられるが、これらに限定されない。多価アルコールの例としては、グリコール、グリセロール、アラビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール（グルシトール）、マンニトール、イノシトール、ラクチトール、ガラクチトール（イジトール）、及びイソマルトが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和脂肪族アルコールの例としては、プロパ−２−エン−１−オール、３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−オール、及びプロプ−２−イン−１−オールが挙げられるが、これらに限定されない。脂環式アルコールの例としては、シクロヘキサン−１，２，３，４，５，６，−ヘキソール及び２−（２−プロピル）−５−メチルシクロヘキサン−１−オールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
別の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能なアルコールと酸のエステルを含むことができる。適切な薬学的に許容可能なアルコールとしては本明細書で開示されているものが挙げられる。適切な酸としては、酢酸、酪酸、及びギ酸が挙げられるが、これらに限定されない。アルコールと酸のエステルとしては、酢酸メチル、酪酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、酪酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酪酸プロピル、ギ酸プロピル、酢酸ブチル、酪酸ブチル、ギ酸ブチル、酢酸イソブチル、酪酸イソブチル、ギ酸イソブチル、酢酸ペンチル、酪酸ペンチル、ギ酸ペンチル、及び１−ヘキサデシルアセタート、１−ヘキサデシルブチラート、及び１−ヘキサデシルホルマートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
別の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能なグリコールエーテルを含んでもよい。グリコールエーテルは、エチレングリコールのアルキルエーテルベースの溶媒のグループに属する。非限定的例には、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（２−（２−メトキシエトキシ）エタノール）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル（２−（２−プロポキシエトキシ）エタノール）、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル（２−（２−イソプロポキシエトキシ）エタノール）、及びジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル（２−（２−ブトキシエトキシ）エタノール）、が含まれる。ジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）は、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）として市販されている。
【００５９】
別の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能なジオールを含んでもよい。ジオール又はダブルアルコールは、２個のヒドロキシル基（−ＯＨ基）を含む化学物質である。
【００６０】
別の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能なプロピレングリコールを含んでもよい。１，２−プロパンジオール又はプロパン−１，２−ジオールとも呼ばれるプロピレングリコールは、式：Ｃ３Ｈ８Ｏ２又はＨＯ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ３の有機化合物である。
【００６１】
別の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能なジプロピレングリコールを含んでもよい。ジプロピレングリコールは、３種の異性体化学物質、４−オキサ−２，６−ヘプタンジオール、２−（２−ヒドロキシプロポキシ）−プロパン−１−オール、及び２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）−プロパン−１−オール、の混合物である。
【００６２】
別の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能なポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ポリマーを含んでもよい。ＰＰＧポリマーは、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）ポリマー又はポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ポリマーとしても知られるが、プロピレンオキシドの重合によって調製され、１００ｇ／ｍｏｌから１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌまでの広範囲の分子量のものが市販されている。低分子量のＰＰＧポリマーは、液体又は低融点固体であるが、高分子量のＰＰＧポリマーは固体である。ＰＰＧポリマーとしては、ＰＰＧ１００、ＰＰＧ２００、ＰＰＧ３００、ＰＰＧ４００、ＰＰＧ５００、ＰＰＧ６００、ＰＰＧ７００、ＰＰＧ８００、ＰＰＧ９００、ＰＰＧ１０００、ＰＰＧ１１００、ＰＰＧ１２００、ＰＰＧ１３００、ＰＰＧ１４００、ＰＰＧ１５００、ＰＰＧ１６００、ＰＰＧ１７００、ＰＰＧ１８００、ＰＰＧ１９００、ＰＰＧ２０００、ＰＰＧ２１００、ＰＰＧ２２００、ＰＰＧ２３００、ＰＰＧ２４００、ＰＰＧ２５００、ＰＰＧ２６００、ＰＰＧ２７００、ＰＰＧ２８００、ＰＰＧ２９００、ＰＰＧ３０００、ＰＰＧ３２５０、ＰＰＧ３３５０、ＰＰＧ３５００、ＰＰＧ３７５０、ＰＰＧ４０００、ＰＰＧ４２５０、ＰＰＧ４５００、ＰＰＧ４７５０、ＰＰＧ５０００、ＰＰＧ５５００、ＰＰＧ６０００、ＰＰＧ６５００、ＰＰＧ７０００、ＰＰＧ７５００、ＰＰＧ８０００、ＰＰＧ８５００、ＰＰＧ９０００、ＰＰＧ９５００、ＰＰＧ１０，０００、ＰＰＧ１１，０００、ＰＰＧ１２，０００、ＰＰＧ１３，０００、ＰＰＧ１４，０００、ＰＰＧ１５，０００、ＰＰＧ１６，０００、ＰＰＧ１７，０００、ＰＰＧ１８，０００、ＰＰＧ１９，０００、又はＰＰＧ２０，０００、が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６３】
別の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーを含んでもよい。ＰＥＧポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）ポリマー又はポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ポリマーとしても知られるが、エチレンオキシドの重合によって調製され、１００ｇ／ｍｏｌから１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌまでの広範囲の分子量のものが市販されている。低分子量のＰＥＧポリマーは、液体又は低融点固体であるが、高分子量のＰＥＧポリマーは固体である。ＰＥＧポリマーとしては、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１１００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１３００、ＰＥＧ１４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ１７００、ＰＥＧ１８００、ＰＥＧ１９００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ２１００、ＰＥＧ２２００、ＰＥＧ２３００、ＰＥＧ２４００、ＰＥＧ２５００、ＰＥＧ２６００、ＰＥＧ２７００、ＰＥＧ２８００、ＰＥＧ２９００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３２５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ３５００、ＰＥＧ３７５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４２５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ４７５０、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ５５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ６５００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ７５００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ８５００、ＰＥＧ９０００、ＰＥＧ９５００、ＰＥＧ１０，０００、ＰＥＧ１１，０００、ＰＥＧ１２，０００、ＰＥＧ１３，０００、ＰＥＧ１４，０００、ＰＥＧ１５，０００、ＰＥＧ１６，０００、ＰＥＧ１７，０００、ＰＥＧ１８，０００、ＰＥＧ１９，０００、又はＰＥＧ２０，０００、が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
別の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能なグリセリドを含んでもよい。グリセリドは置換グリセロールを含み、この場合、グリセロールのヒドロキシル基の内の１個、２個、又は３個全部が脂肪酸を用いて各々エステル化され、それぞれモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドを生成する。これらの化合物においては、グリセロールの各ヒドロキシル基は異なる脂肪酸によりエステル化されてもよい。それに加えて、グリセリドはアセチル化されてアセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、及びアセチル化トリグリセリドを形成してもよい。
【００６５】
一実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能な固体溶媒を含んでもよい。固体溶媒は、本明細書で開示される医薬組成物の固形投与製剤を製造する上で有用であろう。典型的には、固体溶媒は治療化合物を溶解するために融解される。薬学的に許容可能な固体溶媒としては、メントール、及び約２０，０００ｇ／ｍｏｌ超のＰＥＧポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６６】
本明細書のいくつかの態様は、一部で、薬学的に許容可能なアジュバントを開示する。アジュバントは、他の薬剤（例えば本明細書で開示される治療化合物）の作用を改良する薬剤である。それに加えて、本明細書で開示されるアジュバントは、本明細書で開示される治療化合物を溶解する溶媒として使用してアジュバント溶液を形成することもできる。本明細書で開示されるアジュバントは、炎症促進性反応をより効果的に阻害する形での治療化合物の送達を促進する。一実施形態では、本明細書で開示されるアジュバントは、本明細書で開示される治療化合物のマクロファージへの送達を促進する。
【００６７】
本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書で開示される溶液又は本明細書で開示されるエマルションと混合する上で十分な量の、薬学的に許容可能なアジュバントを含むことができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）、少なくとも２０％（ｖ／ｖ）、少なくとも３０％（ｖ／ｖ）、少なくとも３５％（ｖ／ｖ）、少なくとも４０％（ｖ／ｖ）、少なくとも４５％（ｖ／ｖ）、少なくとも５０％（ｖ／ｖ）、少なくとも５５％（ｖ／ｖ）、少なくとも６０％（ｖ／ｖ）、少なくとも６５％（ｖ／ｖ）、少なくとも７０％（ｖ／ｖ）、少なくとも７５％（ｖ／ｖ）、少なくとも８０％（ｖ／ｖ）、少なくとも８５％（ｖ／ｖ）、少なくとも９０％（ｖ／ｖ）、少なくとも９５％（ｖ／ｖ）、又は少なくとも９９％（ｖ／ｖ）の量のアジュバントを含むことができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、約３０％（ｖ／ｖ）〜約９９％（ｖ／ｖ）、約３５％（ｖ／ｖ）〜約９９％（ｖ／ｖ）、約４０％（ｖ／ｖ）〜約９９％（ｖ／ｖ）、約４５％（ｖ／ｖ）〜約９９％（ｖ／ｖ）、約５０％（ｖ／ｖ）〜約９９％（ｖ／ｖ）、約３０％（ｖ／ｖ）〜約９８％（ｖ／ｖ）、約３５％（ｖ／ｖ）〜約９８％（ｖ／ｖ）、約４０％（ｖ／ｖ）〜約９８％（ｖ／ｖ）、約４５％（ｖ／ｖ）〜約９８％（ｖ／ｖ）、約５０％（ｖ／ｖ）〜約９８％（ｖ／ｖ）、約３０％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）、約３５％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）、約４０％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）、約４５％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）、又は約５０％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）の範囲の量のアジュバントを含むことができる。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、約７０％（ｖ／ｖ）〜約９７％（ｖ／ｖ）、約７５％（ｖ／ｖ）〜約９７％（ｖ／ｖ）、約８０％（ｖ／ｖ）〜約９７％（ｖ／ｖ）、約８５％（ｖ／ｖ）〜約９７％（ｖ／ｖ）、約８８％（ｖ／ｖ）〜約９７％（ｖ／ｖ）、約８９％（ｖ／ｖ）〜約９７％（ｖ／ｖ）、約９０％（ｖ／ｖ）〜約９７％（ｖ／ｖ）、約７５％（ｖ／ｖ）〜約９６％（ｖ／ｖ）、約８０％（ｖ／ｖ）〜約９６％（ｖ／ｖ）、約８５％（ｖ／ｖ）〜約９６％（ｖ／ｖ）、約８８％（ｖ／ｖ）〜約９６％（ｖ／ｖ）、約８９％（ｖ／ｖ）〜約９６％（ｖ／ｖ）、約９０％（ｖ／ｖ）〜約９６％（ｖ／ｖ）、約７５％（ｖ／ｖ）〜約９３％（ｖ／ｖ）、約８０％（ｖ／ｖ）〜約９３％（ｖ／ｖ）、約８５％（ｖ／ｖ）〜約９３％（ｖ／ｖ）、約８８％（ｖ／ｖ）〜約９３％（ｖ／ｖ）、約８９％（ｖ／ｖ）〜約９３％（ｖ／ｖ）、又は約９０％（ｖ／ｖ）〜約９３％（ｖ／ｖ）の範囲の量のアジュバントを含むことができる。
【００６８】
一実施形態では、アジュバントは、薬学的に許容可能な脂質であってもよい。脂質は、疎水性又は両親媒性の小分子として広く定義できる。一部の脂質の両親媒性の性質により、水性環境においてベシクル、リポソーム、又は膜などの構造を形成することが可能となる。脂質の非限定的な例としては、脂肪酸、グリセロ脂質（例えばモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド）、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、及びポリケチドが挙げられる。本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、油、油ベースの液体、脂肪、脂肪酸、ワックス、脂肪酸エステル、脂肪酸塩、脂肪アルコール、グリセリド（モノ、ジ、又はトリグリセリド）、部分水解グリセロ脂質、リン脂質、グリコールエステル、スクロースエステル、オレイン酸グリセロール誘導体、中鎖トリグリセリド、又はこれらの混合物などの脂質を含むことができる。アジュバントとして有用な薬学的に許容可能な脂質のその他の例は、例えば、米国特許第６，９２３，９８８号、同６，４５１，３３９号、同６，３８３，４７１号、同６，２９４，１９２号、及び同６，２６７，９８５号に記載されている。これらの特許は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６９】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能な脂肪酸であってもよい。脂肪酸は、飽和でも不飽和であってもよい長い非分枝炭化水素鎖を有するカルボン酸を含む。そのような配置により、極性の親水性末端、及び水に不溶の非極性疎水性末端を有する脂肪酸が形成される。天然脂肪酸のほとんどは、炭素原子数が偶数で、通常、４〜２４個の炭素の炭化水素鎖を有し、酸素、ハロゲン、窒素、及び硫黄を含む官能基が結合している場合もある。合成、又は非天然脂肪酸は、炭素原子数が３個〜４０内個の内のいずれかの数の炭化水素鎖を有することができる。二重結合が存在する場合は、シス又はトランス幾何異性のいずれかである可能性があり、これはその分子の分子立体構造に大きな影響を与える。シス二重結合は脂肪酸の鎖を曲げさせ、この効果は鎖中の二重結合が多ければ多いほどより顕著となる。天然に起こる脂肪酸のほとんどはシス配置であるが、天然の、及び部分的に水素化された脂肪と油の中にはトランス型のものも存在する。脂肪酸の例としては、カプリル酸（８：０）、ペラルゴン酸（９：０）、カプリン酸（１０：０）、ウンデシル酸（１１：０）、ラウリン酸（１２：０）、トリデシル酸（１３：０）、ミリスチン酸（１４：０）、ミリストレイン酸（１４：１）、ペンタデシル酸（１５：０）、パルミチン酸（１６：０）、パルミトレイン酸（１６：１）、サピエン酸（１６：１）、マルガリン酸（１７：０）、ステアリン酸（１８：０）、オレイン酸（１８：１）、エライジン酸（１８：１）、バクセン酸（１８：１）、リノール酸（１８：２）、リノエライジン酸（１８：２）、α−リノレン酸（１８：３）、γ−リノレン酸（１８：３）、ステアリドン酸（１８：４）、ノナデシル酸（１９：０）、アラキジン酸（２０：０）、エイコセン酸（２０：１）、ジホモ−γ−リノレン酸（２０：３）、ミード酸（２０：３）、アラキドン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）、ヘンイコシル酸（２１：０）、ベヘン酸（２２：０）、エルカ酸（２２：１）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）、トリコシル酸（２３：０）、リグノセリン酸（２４：０）、ネルボン酸（２４：１）、ペンタコシル酸（２５：０）、セロチン酸（２６：０）、へプタコシル酸（２７：０）、モンタン酸（２８：０）、ノナコシル酸（２９：０）、メリシン酸（３０：０）、ヘントリアコンチル酸（３１：０）、ラクセロン酸（３２：０）、プシリン酸（３３：０）、ゲダ酸（３４：０）、セロプラスチン酸（３５：０）、及びヘキサトリアコンチル酸（３６：０）、が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７０】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能な部分水添脂質であってもよい。水素添加プロセスは不飽和の脂質に水素原子を付加して二重結合を除き、部分的に又は完全に飽和した脂質にする。部分水添は酵素的というよりは化学的であり、完全に水素添加するのではなく、シス異性体の一部をトランス不飽和脂質に変換する。第１の反応工程では、１個の水素が付加され、配位不飽和の残りの炭素が触媒に結合している。第２工程では、残りの炭素に水素を付加し、飽和脂肪酸を生成する。第一工程は可逆的であり、それにより、水素は触媒上に再吸収され、二重結合が再形成される。１個のみの付加水素を有する中間体は、二重結合を持たず、自由に回転できる。従って、二重結合はシス又はトランスのいずれかとして再形成できるが、これらの内、出発物質に関係なくトランスが選択される。
【００７１】
一実施形態では、アジュバントは、薬学的に許容可能な飽和又は不飽和脂肪酸であってよい。この実施形態のいくつかの態様では、飽和又は不飽和脂肪酸は、例えば、少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、少なくとも２０個、少なくとも２２個、少なくとも２４個、少なくとも２６個、少なくとも２８個、又は少なくとも３０個の炭素原子を含む。この実施形態の他の態様では、飽和又は不飽和脂肪酸は、例えば４〜２４個の炭素原子、６〜２４個の炭素原子、８〜２４個の炭素原子、１０〜２４個の炭素原子、１２〜２４個の炭素原子、１４〜２４個の炭素原子、又は１６〜２４個の炭素原子、４〜２２個の炭素原子、６〜２２個の炭素原子、８〜２２個の炭素原子、１０〜２２個の炭素原子、１２〜２２個の炭素原子、１４〜２２個の炭素原子、又は１６〜２２個の炭素原子、４〜２０個の炭素原子、６〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、１０〜２０個の炭素原子、１２〜２０個の炭素原子、１４〜２０個の炭素原子、又は１６〜２０個の炭素原子を含む。不飽和の場合、脂肪酸は例えば１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、又は６個以上の二重結合を有することができる。
【００７２】
この実施形態のいくつかの態様では、薬学的に許容可能な飽和又は不飽和脂肪酸は、室温で液体である。脂肪酸の融点は、炭化水素鎖の飽和／不飽和の程度によりほぼ決定される。この実施形態のいくつかの態様では、飽和又は不飽和脂肪酸は、例えば、２０℃以下、１５℃以下、１０℃以下、５℃以下、０℃以下、−５℃以下、−１０℃以下、−１５℃以下、又は−２０℃以下の融点を有する。この実施形態の他の態様では、飽和又は不飽和脂肪酸は、例えば、約−２０℃〜約２０℃、約−２０℃〜約１８℃、約−２０℃〜約１６℃、約−２０℃〜約１２℃、約−２０℃〜約８℃、約−２０℃〜約４℃、約−２０℃〜約０℃、約−１５℃〜約２０℃、約−１５℃〜約１８℃、約−１５℃〜約１６℃、約−１５℃〜約１２℃、約−１５℃〜約８℃、約−１５℃〜約４℃、約−１５℃〜約０℃の範囲の融点を有する。
【００７３】
別の実施形態では、アジュバントは、１種類の薬学的に許容可能な脂肪酸を含むことができる。この実施形態のいくつかの態様では、アジュバントは、パルミチン酸のみ、ステアリン酸のみ、オレイン酸のみ、リノール酸のみ、又はリノレン酸のみを含むことができる。
【００７４】
別の実施形態では、アジュバントは、複数の異なる薬学的に許容可能な脂肪酸を含むことができる。この実施形態のいくつかの態様では、アジュバントは、例えば２種以上の異なる脂肪酸、３種以上の異なる脂肪酸、４種以上の異なる脂肪酸、５種以上の異なる脂肪酸、又は６種以上の異なる脂肪酸を含むことができる。
【００７５】
この実施形態の他の態様では、アジュバントは、少なくともパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び／又はリノレン酸、ならびにこれらのいずれかの組合せを含む２種以上の異なる薬学的に許容可能な脂肪酸を含むことができる。この実施形態の他の態様では、アジュバントは、例えば、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、又は少なくとも２０：１の比率のパルミチン酸及び／又はステアリン酸及び／又はオレイン酸：リノレン酸及び／又はリノール酸を含むことができる。この実施形態のさらに他の態様では、アジュバントは、例えば、約１：１〜約２０：１、約２：１〜約１５：１、約４：１〜約１２：１、又は約６：１〜約１０：１の範囲の比率のパルミチン酸及び／又はステアリン酸及び／又はオレイン酸：リノレン酸及び／又はリノール酸を含むことができる。
【００７６】
この実施形態の他の態様では、アジュバントは、少なくともパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び／又はリノレン酸、ならびにこれらのいずれかの組合せを含む４種以上の異なる薬学的に許容可能な脂肪酸を含むことができる。この実施形態の他の態様では、アジュバントは、例えば、１０：１０：１：１、９：９：１：１、８：８：１：１、７：７：１：１、６：６：１：１、５：５：１：１、４：４：１：１、３：３：１：１、２：２：１：１、又は１：１：１：１、の比率のパルミチン酸：ステアリン酸：リノレン酸：リノール酸を含むことができる。この実施形態の他の態様では、アジュバントは、例えば、約１０：１０：１：１〜約６：６：１：１、約８：８：１：１〜約４：４：１：１、又は約５：５：１：１〜約１：１：１：１、の範囲の比率のパルミチン酸：ステアリン酸：リノレン酸：リノール酸を含むことができる。
【００７７】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能なオメガ脂肪酸であってもよい。オメガ脂肪酸の非限定的な例としては、オメガ３、オメガ６、オメガ７、及びオメガ９が挙げられる。オメガ３脂肪酸（ｎ−３脂肪酸あるいはω−３脂肪酸としても知られる）は、必須不飽和脂肪酸のファミリーであって、共通してｎ−３位に、すなわち脂肪酸のメチル末端から数えて３番目の結合位置に最後の炭素・炭素二重結合を有する。オメガ３脂肪酸は「必須」脂肪酸であるが、これは、それらが正常な代謝にとって不可欠であり、かつ人体によって合成できないからである。オメガ３脂肪酸としては、ヘキサデカトリエン酸（１６：３）、α−リノレン酸（１８：３）、ステアリドン酸（１８：４）、エイコサトリエン酸（２０：３）、エイコサテトラエン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）、ヘンエイコサペンタエン酸（２１：５）、ドコサペンタエン酸（クルパノドン酸）（２２：５）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）、テトラコサペンタエン酸（２４：５）、テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸）（２４：６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
オメガ６脂肪酸（ｎ−６脂肪酸あるいはω−６脂肪酸としても知られる）は、不飽和脂肪酸のファミリーであって、共通してｎ−６位に、すなわち脂肪酸のメチル末端から数えて６番目の結合位置に最後の炭素・炭素二重結合を有する。オメガ６脂肪酸としては、リノール酸（１８：２）、γ−リノレン酸（１８：３）、カレンジン酸（１８：３）、エイコサジエン酸（２０：２）、ジホモ−γ−リノレン酸（２０：３）、アラキドン酸（２０：４）、ドコサジエン酸（２２：２）、アドレン酸（２２：４）、ドコサペンタエン酸（２２：５）、テトラコサテトラエン酸（２４：４）、及びテトラコサペンタエン酸（２４：５）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
オメガ７脂肪酸（ｎ−７脂肪酸あるいはω−７脂肪酸としても知られる）は、不飽和脂肪酸のファミリーであって、共通してｎ−７位に、すなわち脂肪酸のメチル末端から数えて７番目の結合位置に最後の炭素・炭素二重結合を有する。オメガ７脂肪酸としては、５−ドデセン酸（１２：１）、７−テトラデセン酸（１４：１）、９−ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）（１６：１）、１１−デセン酸（バクセン酸）（１８：１）、９Ｚ，１１Ｅ 共役リノール酸（ルーメン酸）（１８：２）、１３−エイコセン酸（パウリン酸）（２０：１）、１５−ドコセン酸（２２：１）、及び１７−テトラコセン酸（２４：１）、が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８０】
オメガ９脂肪酸（ｎ−９脂肪酸あるいはω−９脂肪酸としても知られる）は、不飽和脂肪酸のファミリーであって、共通してｎ−９位に、すなわち脂肪酸のメチル末端から数えて９番目の結合位置に最後の炭素・炭素二重結合を有する。オメガ９脂肪酸としては、オレイン酸（１８：１）、エライジン酸（１８：１）、エイコセン酸（２０：１）、ミード酸（２０：３）、エルカ酸（２２：１）、ネルボン酸（２４：１）、及びリシノール酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能な脂肪であってもよい。ハードファット又は固形脂肪としても知られているように、脂肪は、通常の室温、例えば、約２０℃において固形状である任意の脂肪酸を含む。脂肪は、通常、有機溶剤に可溶性で、かつ、通常、水に不溶性の広範な化合物群から構成される。本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質として好適な脂肪は、トリグリセリド、グリセロールのトリエステル又はいくつかの脂肪酸の内のいずれかであってよい。
【００８２】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能な油であってもよい。液体油脂としても知られる油は、通常の室温、例えば、約２０℃で液体である任意の脂肪酸を含む。本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質として適切な油は、天然油、植物油、又はグリース状の水と混和しない任意の物質であってよい。適切な天然油の例としては、鉱油、トリアセチン、オレイン酸エチル、水素化天然油、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な植物油の例としては、アーモンド油、ラッカセイ油、アボカド油、カノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、へーゼルナッツ油、大麻油、亜麻仁油（亜麻種子油）、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ナタネ油、米糠油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油（ｓｏｙｂｅａｎ ｏｉｌ）、大豆油（ｓｏｙａ ｏｉｌ）、ヒマワリ油、カカオ脂（ココアバター）、くるみ油、コムギ胚芽油、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの油はそれぞれ、当業者によく知られた多くの販売者により市販されている。
【００８３】
油は典型的には様々な脂肪酸の混合物である。例えば、セイヨウアブラナの種から得られるナタネ油は、オメガ６脂肪酸とオメガ３脂肪酸の両方を、約２：１の比率で含有する。別の例として、亜麻の種子から得られる亜麻仁油は、約７％のパルミチン酸、約３．４〜４．６％のステアリン酸、約１８．５〜２２．６％のオレイン酸、約１４．２〜１７％のリノール酸、及び約５１．９〜５５．２％のα−リノレン酸を含有する。別の例として、テオブロマ・カカオの種子から得られるカカオ脂は、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、及びアラキドン酸由来のグリセリドを含有し、融点は３４〜３８℃である。この実施形態のいくつかの態様では、医薬組成物は、少なくとも２種の異なる脂肪酸、少なくとも３種の異なる脂肪酸、少なくとも４種の異なる脂肪酸、少なくとも５種の異なる脂肪酸、又は少なくとも６種の異なる脂肪酸を含有する油を含む。
【００８４】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能なグリセロ脂質であってもよい。グリセロ脂質は、モノ、ジ、及びトリ置換されたグリセロールから主に構成される。グリセロ脂質の１つのグループはグリセリドであり、これはグリセロールのヒドロキシル基のうちの１つ、２つ、又は３つ全部がそれぞれ本明細書で開示の脂肪酸を用いてエステル化されて、それぞれモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドを生じたものである。これらの化合物においては、グリセロールの各ヒドロキシル基は異なる脂肪酸によりエステル化されてもよい。それに加えて、グリセリドはアセチル化されてアセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、及びアセチル化トリグリセリドを形成してもよい。グリセロ脂質の１つのグループは、グリセロールのヒドロキシル基のうちの１つ、２つ、又は３つ全部がグリコシド結合を介して結合された糖残基を有する。
【００８５】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能な部分水解グリセロ脂質であってもよい。この実施形態の一態様では、薬学的に許容可能な部分水解グリセロ脂質は、モノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物に部分加水分解されたトリグリセリドである。
【００８６】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能なグリコール脂肪酸エステルであってもよい。薬学的に許容可能なグリコール脂肪酸エステルは、グリコールのモノエステル、グリコールのジエステル、又はグリコールのトリエステルであってよい。グリコール脂肪酸エステルとしては、エチレングリコール脂肪酸エステル、ジエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びジプロピレン脂肪酸エステル、が挙げられるがこれらに限定されない。グリコール脂肪酸エステルの非限定的例には、例えば、エチレングリコールカプリラート、エチレングリコールペラルゴナート、エチレングリコールカプラート、エチレングリコールウンデシラート、エチレングリコールラウラート、エチレングリコールトリデシラート、エチレングリコールミリスタート、エチレングリコールミリストラート、エチレングリコールペンタデシクラート、エチレングリコールパルミタート、エチレングリコールパルミトレアート、エチレングリコールサピエナート、エチレングリコールマルガラート、エチレングリコールステアラート、エチレングリコールパルミトステアラート、エチレングリコールオレアート、エチレングリコールエライダート、エチレングリコールバッシナート、エチレングリコールリノレアート、エチレングリコールリノエライダート、エチレングリコールα−リノレナート、エチレングリコールγ−リノレナート、エチレングリコールステアリドナート、エチレングリコールカップリルオカプラート、エチレングリコールジカップリルオカプラート、ジエチレングリコールカプリラート、ジエチレングリコールペラルゴナート、ジエチレングリコールカプラート、ジエチレングリコールウンデシラート、ジエチレングリコールラウラート、ジエチレングリコールトリデシラート、ジエチレングリコールミリスタート、ジエチレングリコールミリストラート、ジエチレングリコールペンタデシクラート、ジエチレングリコールパルミタート、ジエチレングリコールパルミトレアート、ジエチレングリコールサピエナート、ジエチレングリコールマルガラート、ジエチレングリコールステアラート、ジエチレングリコールパルミトステアラート、ジエチレングリコールオレアート、ジエチレングリコールエライダート、ジエチレングリコールバッシナート、ジエチレングリコールリノレアート、ジエチレングリコールリノエライダート、ジエチレングリコールα−リノレナート、ジエチレングリコールγ−リノレナート、ジエチレングリコールステアリドナート、ジエチレングリコールカップリルオカプラート、ジエチレングリコールジカップリルオカプラート、プロピレングリコールカプリラート、プロピレングリコールペラルゴナート、プロピレングリコールカプラート、プロピレングリコールウンデシラート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールトリデシラート、プロピレングリコールミリスタート、プロピレングリコールミリストラート、プロピレングリコールペンタデシクラート、プロピレングリコールパルミタート、プロピレングリコールパルミトレアート、プロピレングリコールサピエナート、プロピレングリコールマルガラート、プロピレン���リコールステアラート、プロピレングリコールパルミトステアラート、プロピレングリコールオレアート、プロピレングリコールエライダート、プロピレングリコールバッシナート、プロピレングリコールリノレアート、プロピレングリコールリノエライダート、プロピレングリコールα−リノレナート、プロピレングリコールγ−リノレナート、プロピレングリコールステアリドナート、プロピレングリコールカップリルオカプラート、プロピレングリコールジカップリルオカプラート、ジプロピレングリコールカプリラート、ジプロピレングリコールペラルゴナート、ジプロピレングリコールカプラート、ジプロピレングリコールウンデシラート、ジプロピレングリコールラウラート、ジプロピレングリコールトリデシラート、ジプロピレングリコールミリスタート、ジプロピレングリコールミリストラート、ジプロピレングリコールペンタデシクラート、ジプロピレングリコールパルミタート、ジプロピレングリコールパルミトレアート、ジプロピレングリコールサピエナート、ジプロピレングリコールマルガラート、ジプロピレングリコールステアラート、ジプロピレングリコールパルミトステアラート、ジプロピレングリコールオレアート、ジプロピレングリコールエライダート、ジプロピレングリコールバッシナート、ジプロピレングリコールリノレアート、ジプロピレングリコールリノエライダート、ジプロピレングリコールα−リノレナート、ジプロピレングリコールγ−リノレナート、ジプロピレングリコールステアリドナート、ジプロピレングリコールカップリルオカプラート、ジプロピレングリコールジカップリルオカプラート、又はこれらのいずれかの組み合わせ、が挙げられる。
【００８７】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能なポリエーテル脂肪酸エステルであってもよい。薬学的に許容可能なポリエーテル脂肪酸エステルは、ポリエーテルのモノ脂肪酸エステル、ポリエーテルのジ脂肪酸エステル、又はポリエーテルのトリ脂肪酸エステルであってよい。ポリエーテル脂肪酸エステルとしては、ＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＥＧグリセリル脂肪酸、ＰＥＧ脂肪酸エステルグリセリド、ＰＰＧ脂肪酸エステル、ＰＰＧグリセリル脂肪酸、及びＰＰＧ脂肪酸エステルグリセリド、が挙げられるがこれらに限定されない。ＰＥＧ又はＰＰＧの分子量は、例えば、５〜２０，０００であってよい。ポリエーテル脂肪酸エステルの非限定的例としては、例えば、ＰＥＧカプリラート、ＰＥＧペラルゴナート、ＰＥＧカプラート、ＰＥＧウンデシラート、ＰＥＧラウラート、ＰＥＧトリデシラート、ＰＥＧミリスタート、ＰＥＧミリストラート、ＰＥＧペンタデシクラート、ＰＥＧパルミタート、ＰＥＧパルミトレアート、ＰＥＧサピエナート、ＰＥＧマルガラート、ＰＥＧステアラート、ＰＥＧパルミトステアラート、ＰＥＧオレアート、ＰＥＧエライダート、ＰＥＧバッシナート、ＰＥＧリノレアート、ＰＥＧリノエライダート、ＰＥＧα−リノレナート、ＰＥＧγ−リノレナート、ＰＥＧステアリドナート、ＰＥＧカプリロカプラート、ＰＥＧジカプリロカプラート、ＰＥＧグリセリルカプリラート、ＰＥＧグリセリルペラルゴナート、ＰＥＧグリセリルカプラート、ＰＥＧグリセリルウンデシラート、ＰＥＧグリセリルラウラート、ＰＥＧグリセリルトリデシラート、ＰＥＧグリセリルミリスタート、ＰＥＧグリセリルミリストラート、ＰＥＧグリセリルペンタデシクラート、ＰＥＧグリセリルパルミタート、ＰＥＧグリセリルパルミトレアート、ＰＥＧグリセリルサピエナート、ＰＥＧグリセリルマルガラート、ＰＥＧグリセリルステアラート、ＰＥＧグリセリルパルミトステアラート、ＰＥＧグリセリルオレアート、ＰＥＧグリセリルエライダート、ＰＥＧグリセリルバッシナート、ＰＥＧグリセリルリノレアート、ＰＥＧグリセリルリノエライダート、ＰＥＧグリセリルα−リノレナート、ＰＥＧグリセリルγ−リノレナート、ＰＥＧグリセリルステアリドナート、ＰＥＧグリセリルカプリロカプラート、ＰＥＧグリセリルジカプリロカプラート、カプリロイルＰＥＧグリセリド、ペラルゴノイルＰＥＧグリセリド、カプロイルＰＥＧグリセリド、ウンデシロイルＰＥＧグリセリド、ラウロイルＰＥＧグリセリド、トリデシロイルＰＥＧグリセリド、ミリストイルＰＥＧグリセリド、ミリストロイルＰＥＧグリセリド、ペンタデシクロイルＰＥＧグリセリド、パルミトイルＰＥＧグリセリド、パルミトレオイルＰＥＧグリセリド、サピエノイルＰＥＧグリセリド、マルガロイルＰＥＧグリセリド、ステアロイルＰＥＧグリセリド、パルミトステアロイルＰＥＧグリセリド、オレオイルＰＥＧグリセリド、エライドイルＰＥＧグリセリド、バッシノイルＰＥＧグリセリド、リノレオイルＰＥＧグリセリド、リノエライドイルＰＥＧグリセリド、α−リノレノイルＰＥＧグリセリド、γ−リノレノイルＰＥＧグリセリド、ステアリドノイルＰＥＧグリセリド、カプリロカプロイルＰＥＧグリセリド、ジカプリロカプロイルＰＥＧグリセリド、ＰＰＧカプリラート、ＰＰＧペラルゴナート、ＰＰＧカプラート、ＰＰＧウンデシラート、ＰＰＧラウラート、ＰＰＧトリデシラート、ＰＰＧミリスタート、ＰＰＧミリストラート、ＰＰＧペンタデシクラート、ＰＰＧパルミタート、ＰＰＧパルミトレアート、ＰＰＧサピエナート、ＰＰＧマルガラート、ＰＰＧステアラート、ＰＰＧパルミトステアラート、ＰＰＧオレアート、ＰＰＧエライダート、ＰＰＧバッシナート、ＰＰＧリノレアート、ＰＰＧリノエライダート、ＰＰＧα−リノレナート、ＰＰＧγ−リノレナート、ＰＰＧステアリドナート、ＰＰＧカプリロカプラート、ＰＰＧジカプリロカプラート、ＰＰＧグリセリルカプリラート、ＰＰＧグリセリルペラルゴナート、ＰＰＧグリセリルカプラート、ＰＰＧグリセリルウンデシラート、ＰＰＧグリセリルラウラート、ＰＰＧグリセリルトリデシラート、ＰＰＧグリセリルミリスタート、ＰＰＧグリセリルミリストラート、ＰＰＧグリセリルペンタデシクラート、ＰＰＧグリセリルパルミタート、ＰＰＧグリセリルパルミトレアート、ＰＰＧグリセリルサピエナート、ＰＰＧグリセリルマルガラート、ＰＰＧグリセリルステアラート、ＰＰＧグリセリルパルミトステアラート、ＰＰＧグリセリルオレアート、ＰＰＧグリセリルエライダート、ＰＰＧグリセリルバッシナート、ＰＰＧグリセリルリノレアート、ＰＰＧグリセリルリノエライダート、ＰＰＧグリセリルα−リノレナート、ＰＰＧグリセリルγ−リノレナート、ＰＰＧグリセリルステアリドナート、ＰＰＧグリセリルカプリロカプラート、ＰＰＧグリセリルジカプリロカプラート、カプリロイルＰＰＧグリセリド、ペラルゴノイルＰＰＧグリセリド、カプロイルＰＰＧグリセリド、ウンデシロイルＰＰＧグリセリド、ラウロイルＰＰＧグリセリド、トリデシロイルＰＰＧグリセリド、ミリストイルＰＰＧグリセリド、ミリストロイルＰＰＧグリセリド、ペンタデシクロイルＰＰＧグリセリド、パルミトイルＰＰＧグリセリド、パルミトレオイルＰＰＧグリセリド、サピエノイルＰＰＧグリセリド、マルガロイルＰＰＧグリセリド、ステアロイルＰＰＧグリセリド、パルミトステアロイルＰＰＧグリセリド、オレオイルＰＰＧグリセリド、エライドイルＰＰＧグリセリド、バッシノイルＰＰＧグリセリド、リノレオイルＰＰＧグリセリド、リノエライドイルＰＰＧグリセリド、α−リノレノイルＰＰＧグリセリド、γ−リノレノイルＰＰＧグリセリド、ステアリドノイルＰＰＧグリセリド、カプリロカプロイルＰＰＧグリセリド、ジカプリロカプロイルＰＰＧグリセリド、又はこれらのいずれかの組み合わせ、が挙げられる。
【００８８】
市販の薬学的に許容可能なポリエーテル脂肪酸エステルとしては、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））、プロピレングリコールモノパルミトステアラート（ＭＯＮＯＳＴＥＯＬ（登録商標））、グリセリルジベヘナート（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）、グリセリンベヘナート（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）Ｅ ＡＴＯ）、ベヘノイルポリオキシル−８グリセリド（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）ＨＤ５ ＡＴＯ）、トリグリセリンジイソステアラート（ＰＬＵＲＯＬ（登録商標）Ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ）、ＰＥＧ−８蜜蝋（ＡＰＩＦＩＬ（登録商標））、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４）、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０．１３）、プロピレングリコールジカプリロカプラート（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ＰＧ）、ポリグリセリン−３ジオレアート（ＰＬＵＲＯＬ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ ４９７）、プロピレングリコールモノラウラート（Ｉ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）ＦＣＣ）、プロピレングリコールモノラウラート（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）９０）、プロピレングリコールモノカプリラート（Ｉ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）ＰＧＭＣ）、プロピレングリコールモノカプリラート（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）９０）、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ）、グリセリンジパルミトステアラート（Ｂｉｏｇａｐｒｅｓｓ Ｖｅｇｅｔａｌ ＢＭ２９７ＡＴＯ）、グリセリンジステアラート（Ｉ型）（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）ＡＴＯ ５）、及びグリセリンモノリノレアート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１）、が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８９】
本明細書で開示される医薬組成物に有用な脂質は、薬学的に許容可能な脂質の混合物であってもよい。薬学的に許容可能な脂質の混合物の例としては、本明細書で開示の１種又は複数種のグリセロ脂質の混合物、本明細書で開示の１種又は複数種のグリコール脂肪酸エステルの混合物、本明細書で開示の１種又は複数種のポリエーテル脂肪酸エステルの混合物、本明細書で開示の１種又は複数種のグリセリドの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９０】
この実施形態のいくつかの態様では、薬学的に許容可能な脂質の混合物は、例えば、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４３℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４５℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃の融点を有するモノ、ジ、及び／又はトリグリセリドの混合物を含む。この実施形態のいくつかの態様では、薬学的に許容可能な脂質の混合物は、例えば、約３０℃〜約４４℃、約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４６℃、約３０℃〜約４７℃、約３０℃〜約４８℃、約３０℃〜約４９℃、約３０℃〜約５０℃、約３２℃〜約４４℃、約３２℃〜約４５℃、約３２℃〜約４６℃、約３２℃〜約４７℃、約３２℃〜約４８℃、約３２℃〜約４９℃、約３２℃〜約５０℃、約３４℃〜約４４℃、約３４℃〜約４５℃、約３４℃〜約４６℃、約３４℃〜約４７℃、約３４℃〜約４８℃、約３４℃〜約４９℃、約３４℃〜約５０℃、約３６℃〜約４４℃、約３６℃〜約４５℃、約３６℃〜約４６℃、約３６℃〜約４７℃、約３６℃〜約４８℃、約３６℃〜約４９℃、約３６℃〜約５０℃、約３８℃〜約４４℃、約３８℃〜約４５℃、約３８℃〜約４６℃、約３８℃〜約４７℃、約３８℃〜約４８℃、約３８℃〜約４９℃、約３８℃〜約５０℃、約４０℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約４６℃、約４０℃〜約４７℃、約４０℃〜約４８℃、約４０℃〜約４９℃、約４０℃〜約５０℃、約４２℃〜約４４℃、約４２℃〜約４５℃、約４２℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４２℃〜約４８℃、約４２℃〜約４９℃、又は約４２℃〜約５０℃の融点を有するモノ、ジ、及び／又はトリグリセリドの混合物を含む。
【００９１】
この実施形態の他の態様では、薬学的に許容可能な脂質の混合物は、例えば、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４３℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４５℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃の融点を有するＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物を含む。この実施形態のいくつかの態様では、薬学的に許容可能な脂質の混合物は、例えば、約３０℃〜約４４℃、約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４６℃、約３０℃〜約４７℃、約３０℃〜約４８℃、約３０℃〜約４９℃、約３０℃〜約５０℃、約３２℃〜約４４℃、約３２℃〜約４５℃、約３２℃〜約４６℃、約３２℃〜約４７℃、約３２℃〜約４８℃、約３２℃〜約４９℃、約３２℃〜約５０℃、約３４℃〜約４４℃、約３４℃〜約４５℃、約３４℃〜約４６℃、約３４℃〜約４７℃、約３４℃〜約４８℃、約３４℃〜約４９℃、約３４℃〜約５０℃、約３６℃〜約４４℃、約３６℃〜約４５℃、約３６℃〜約４６℃、約３６℃〜約４７℃、約３６℃〜約４８℃、約３６℃〜約４９℃、約３６℃〜約５０℃、約３８℃〜約４４℃、約３８℃〜約４５℃、約３８℃〜約４６℃、約３８℃〜約４７℃、約３８℃〜約４８℃、約３８℃〜約４９℃、約３８℃〜約５０℃、約４０℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約４６℃、約４０℃〜約４７℃、約４０℃〜約４８℃、約４０℃〜約４９℃、約４０℃〜約５０℃、約４２℃〜約４４℃、約４２℃〜約４５℃、約４２℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４２℃〜約４８℃、約４２℃〜約４９℃、又は約４２℃〜約５０℃の融点を有するＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物を含む。
【００９２】
この実施形態の他の態様では、薬学的に許容可能な脂質の混合物は、例えば、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４３℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４５℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃の融点を有するモノ、ジ、及び／又はトリグリセリドならびにＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物を含む。この実施形態のいくつかの態様では、薬学的に許容可能な脂質の混合物は、例えば、約３０℃〜約４４℃、約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４６℃、約３０℃〜約４７℃、約３０℃〜約４８℃、約３０℃〜約４９℃、約３０℃〜約５０℃、約３２℃〜約４４℃、約３２℃〜約４５℃、約３２℃〜約４６℃、約３２℃〜約４７℃、約３２℃〜約４８℃、約３２℃〜約４９℃、約３２℃〜約５０℃、約３４℃〜約４４℃、約３４℃〜約４５℃、約３４℃〜約４６℃、約３４℃〜約４７℃、約３４℃〜約４８℃、約３４℃〜約４９℃、約３４℃〜約５０℃、約３６℃〜約４４℃、約３６℃〜約４５℃、約３６℃〜約４６℃、約３６℃〜約４７℃、約３６℃〜約４８℃、約３６℃〜約４９℃、約３６℃〜約５０℃、約３８℃〜約４４℃、約３８℃〜約４５℃、約３８℃〜約４６℃、約３８℃〜約４７℃、約３８℃〜約４８℃、約３８℃〜約４９℃、約３８℃〜約５０℃、約４０℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約４６℃、約４０℃〜約４７℃、約４０℃〜約４８℃、約４０℃〜約４９℃、約４０℃〜約５０℃、約４２℃〜約４４℃、約４２℃〜約４５℃、約４２℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４２℃〜約４８℃、約４２℃〜約４９℃、又は約４２℃〜約５０℃の融点を有するモノ、ジ、及び／又はトリグリセリドならびにＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物を含む。
【００９３】
市販の薬学的に許容可能な脂質の混合物としては、ＰＥＧ−６ステアラートとエチレングリコールパルミトステアラートとＰＥＧ−３２ステアラートの混合物（ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）１５００；ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３）、トリセテアレス−４ ホスファートとエチレングリコールパルミトステアラートとジエチレングリコールパルミトステアラートの混合物（ＳＥＤＥＦＯＳ（登録商標）７５）、グリセロールモノステアラートとＰＥＧ−７５ステアラートの混合物（ＧＥＬＯＴ（登録商標））、セチルアルコールとエトキシ化脂肪族アルコールの混合物（セテス−２−、ステアレス−２０）（ＥＭＵＬＣＩＲＥ（登録商標））、約３３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３３／０１）の混合物、約３９℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１）、約４３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１）、グリセロールモノステアラート４０−５５（Ｉ型）とジグリセリドの混合物（ＧＥＬＥＯＬ（登録商標）Ｍｏｎｏ ａｎｄ Ｄｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ならびに中鎖トリグリセリドの混合物（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ１３４９）、が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９４】
本明細書のいくつかの態様は、一部に、薬学的に許容可能な安定化剤を開示する。安定化剤は、使用される特定の溶媒との望ましくない反応の結果として起こる可能性のある治療化合物のエステル形成を減少させるか又は排除する。安定化剤としては、水、脂肪酸成分と酢酸とを含む犠牲酸、酢酸エチル、酢酸ナトリウム／酢酸（Ｅ２６２）、モノグリセリド、アセチル化モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、脂肪酸、及び脂肪酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
一実施形態では、薬学的に許容可能な安定化剤は、薬学的に許容可能な乳化剤を含むことができる。乳化剤（エマルジェントとしても知られる）は、液体分散相と液体連続相とを含むエマルションを、その動力学的安定性を上昇させることにより安定化させる物質である。従って、本明細書で開示される医薬組成物を作るために使用される溶媒とアジュバントとが通常だと混ざらないという状況において、本明細書で開示される乳化剤を使用して均質かつ安定なエマルションが作られる。乳化剤としては、界面活性剤、多糖類、レクチン、及びリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
この実施形態の一態様では、乳化剤は界面活性剤を含むことができる。本明細書で使用される場合、「界面活性剤」は、天然又は合成両親媒性化合物を意味する。界面活性剤は、非イオン性、双性イオン性、又はイオン性であってよい。界面活性剤に非限定的例には、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０）、ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）、ポリソルベート６１（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６１）、ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、及びポリソルベート８１（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８１）などのポリソルベート；ポロキサマー１２４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ４４）、ポロキサマー１８１（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６１）、ポロキサマー１８２（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６２）、ポロキサマー１８４（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ６４）、ポロキサマー１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８）、ポロキサマー２３７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ８７）、ポロキサマー３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ１０８）、及びポロキサマー４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７）などのポロキサマー（ポリエチレン・ポリプロピレン共重合体）；ＢＲＩＪ（登録商標）３０及びＢＲＩＪ（登録商標）３５などのポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル；２−ドデコキシエタノール（ＬＵＢＲＯＬ（登録商標）−ＰＸ）；ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニウム）−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）；３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニウム）２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳＯ）；スクロースモノラウラート；ならびにナトリウムコラートが含まれる。界面活性物質賦形剤の他の非限定的な例は、例えば、Ａｎｓｅｌ（１９９９）（上述）；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）（上述）；Ｈａｒｄｍａｎ （２００１）（上述）；及びＲｏｗｅ（２００３）（上述）において見出すことができる。これらの文献の各々はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９７】
この実施形態の一態様では、乳化剤は多糖類を含むことができる。多糖類の非限定的な例としては、グアーガム、寒天、アルギン酸、カルゲン、デキストラン（例えば、デキストラン１Ｋ、デキストラン４Ｋ、デキストラン４０Ｋ、デキストラン６０Ｋ、及びデキストラン７０Ｋ）、デキストリン、グリコーゲン、イヌリン、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシメチルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシブチルデンプン、及びヒドロキシペンチルデンプン）、ヘタスターチ、セルロース、フィコール、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ポリビニル酢酸（ＰＶＡ）；１８以下のＫ値、１８超もしくは９５以下のＫ値、又は９５超のＫ値を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（ポビドンとしても知られる）、例えばＰＶＰ１２（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）１２）、ＰＶＰ１７（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）１７）、ＰＶＰ２５（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）２５）、ＰＶＰ３０（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）３０）、ＰＶＰ９０（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）９０）；及びポリエチレンイミン（ＰＥＩ）が含まれる。
【００９８】
この実施形態の一態様では、乳化剤はレクチンを含むことができる。レクチンは糖結合タンパク質であり、糖部分に対して高い特異性を有する。レクチンは、結合する糖部分によって分類することができ、マンノース結合レクチン、ガラクトース／Ｎ−アセチルガラクトサミン結合レクチン、Ｎ−アセチルグルコサミン結合レクチン、Ｎ−アセチルノイラミン結合レクチン、Ｎ−アセチルノイラミン酸結合レクチン、及びフコース結合レクチンが含まれるが、これらに限定されない。界面活性剤の非限定的な例には、コンカナバリンＡ、レンチルレクチン、スノードロップレクチン、ロイン（Ｒｏｉｎ）、ピーナッツ凝集素、ジャカリン、ヘアリーヴェッチレクチン、コムギ胚芽凝集素、ニワトコレクチン、イヌエンジュ白血球凝集素、イヌエンジュ赤血球凝集素、ハリエニシダ凝集素、及びヒイロチャワンタケレクチンが含まれる。
【００９９】
この実施形態の一態様では、乳化剤はリン脂質を含むことができる。通常、リン脂質の構造は疎水性の尾部と親水性の頭部を含み、その性質は両親媒性である。大部分のリン脂質は、ジグリセリドと、リン酸基と、コリンのような単純な有機分子とを含有するが、このルールの１つの例外がスフィンゴミエリンであり、これは、グリセロールではなくスフィンゴシン由来である。リン脂質としては、ジアシルグリセリド及びリンスフィンゴ脂質が挙げられるが、これらに限定されない。ジアシルグリセリドの非限定的な例としては、ホスファチジン酸（ホスファチダート）（ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（レシチン）（ＰＣ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ならびに、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）、及びホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）を含むホスホイノシチドが含まれる。リンスフィンゴ脂質の非限定的な例としては、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン）（ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン）（Ｃｅｒ−ＰＥ）、及びセラミドホスホリルグリセロールが含まれる。
【０１００】
一実施形態では、薬学的に許容可能な安定化剤は薬学的に許容可能な乳化剤を含有しない。
【０１０１】
別の実施形態においては、医薬組成物は薬学的に許容可能な乳化剤を含有しない。
【０１０２】
本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書で開示される治療化合物が、炎症促進反応をより効果的に阻害するように、細胞型、組織、器官、又は身体領域により効果的に送達又は標的化されることを可能とする送達システムとして作用する。この阻害は慢性炎症の治療の改善をもたらす。例えば、本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書で開示される治療化合物のマクロファージへの送達を促進できる。この選択的体内分布を達成する１つの可能な機序として、本明細書で開示される医薬組成物を、カイロミクロンの活性を利用するように設計できることがある。カイロミクロンは比較的大きなリポタンパク質粒子であり、７５ｎｍ〜１，２００ｎｍの直径を有する。カイロミクロンは、トリグリセリド（８５〜９２％）、リン脂質（６〜１２％）、コレステロール（１〜３％）、及びアポリポタンパク質（１〜２％）を含んでおり、食事由来の脂質を腸から身体の他の部位へと輸送する。カイロミクロンは、５つの主要リポタンパク質群の内の１つであり、残りは、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）で、これらは脂肪とコレステロールが血流の水系溶液内で移動することを可能にする。
【０１０３】
消化の間、脂肪酸とコレステロールは、胃腸管内で、リパーゼを含む膵液の作用と胆汁酸塩による乳化により処理されてミセルを生成する。これらのミセルは、脂質が、遊離脂肪酸として、小腸の吸収細胞（腸細胞として知られる）により吸収されることを可能とする。エンテロサイトに入ると、トリグリセリドとコレステロールは新生のカイロミクロンに組み込まれる。新生カイロミクロンは主にトリグリセリド（８５％）から構成され、少しのコレステロール及びコレステリルエステルを含む。主たるアポリポタンパク質成分はアポリポタンパク質Ｂ−４８（ＡＰＯＢ４８）である。これらの新生カイロミクロンは、エンテロサイトから乳糜管（小腸の絨毛由来のリンパ管）中にエキソサイトーシスによって放出され、その後、胸管の左鎖骨下静脈との連結部において血流中に分泌される。
【０１０４】
リンパ液及び血液中を循環する間、カイロミクロンは構成成分をＨＤＬと交換する。ＨＤＬは新生カイロミクロンにアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩ（ＡＰＯＣ２）及びアポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）を付与することによって、成熟カイロミクロン（単に「カイロミクロン」と呼ばれる場合が多い）に変換する。ＡＰＯＣ２はリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性の補因子である。貯蔵トリグリセリドが分配されると、カイロミクロンはＨＤＬにＡＰＯＣ２を返し（ただしＡＰＯＥは維持する）、それによりカイロミクロンレムナントとなる（この時点でわずか３０〜５０ｎｍとなっている）。ＡＰＯＢ４８とＡＰＯＥは、エンドサイトーシスによりリポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、及びＨＤＬ）に分解する、肝臓中のカイロミクロンレムナントの存在を確認するのに重要である。これらのリポタンパク質はコンピテント細胞（例えば肝細胞、脂肪細胞、及びマクロファージなどを含む）により処理され貯蔵される。従って、理論に制約されることは望まないが、本明細書で開示される医薬組成物は、経口投与時に、胃腸管中に存在する間にミセルに処理されて、腸細胞により吸収され、新生カイロミクロンに組み入れられ、肝臓によって取り込まれるカイロミクロンレムナントに結合されたままで残り、最終的には炎症性組織中に存在するマクロファージに供給される。
【０１０５】
別の例として、本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書で開示される治療化合物の樹状細胞への送達を促進できる。本明細書で開示の医薬組成物の選択的体内分布を達成する１つの可能な機序として、樹状細胞のエンドサイトーシス／食作用活性を利用することがある。樹状細胞は、哺乳類免疫系の一部を構成する免疫細胞である。樹状細胞の主機能は、抗原物質を処理し、免疫系の他の細胞に対し、樹状細胞表面上に処理抗原物質を提示することである。従って、樹状細胞は、抗原提示細胞として機能し、自然免疫と獲得免疫との間のメッセンジャーとしての役割を果たす。樹状細胞は、外部環境と接触している組織、例えば、皮膚（ランゲルハンス細胞と呼ばれる特殊な樹状細胞型が存在する）及び鼻、肺、胃、及び腸の内壁に存在する。これらの細胞は、血液の未成熟の状態にも認めることができる。一旦活性化されると、樹状細胞はリンパ節に移動し、そこで、Ｔ細胞及びＢ細胞と相互作用して獲得免疫反応を開始し、実行する。脂質粒子を飲食及び貪食する樹状細胞は、樹状細胞の環境モニタリング及び抗原提示プロセスの一部として知られている。理論に制約されることを望むのもではないが、局所又は吸入投与時には、本明細書で開示の医薬組成物は皮膚又は鼻、肺、胃、及び腸の内壁中に侵入し、樹状細胞飲食／貪食され、最終的に、炎症組織中に存在するＴ細胞及び／又はＢ細胞中に挿入されうる。
【０１０６】
本明細書のいくつかの態様は、一部で、本明細書で開示される医薬組成物を調製する方法を開示する。本明細書で開示される方法は、本明細書で開示される薬学的に許容可能なアジュバントと、本明細書で開示される治療化合物とを、その治療化合物がその薬学的に許容可能なアジュバント中に溶解される条件下で接触させ、それによって本明細書で開示される医薬組成物を形成する工程を含む。
【０１０７】
本明細書のいくつかの態様は、一部で、本明細書で開示される医薬組成物を調製する方法を開示する。本明細書で開示される方法は、ａ）本明細書で開示される薬学的に許容可能な溶媒と、本明細書で開示される治療化合物とを、その治療化合物がその薬学的に許容可能な溶媒中に溶解できる条件下で接触させ、それによって溶液を形成する工程；及び、ｂ）工程（ａ）で形成された溶液と、本明細書で開示される薬学的に許容可能なアジュバントとを、医薬組成物の形成を可能とする条件下で接触させる工程を含む。本明細書で開示される調製方法は、医薬組成物から薬学的に許容可能な溶媒を除去する工程（ｃ）をさらに含むことができる。
【０１０８】
方法の工程（ａ）において薬学的に許容可能な溶媒と接触させられる治療化合物の量は任意の所望の量であってよい。使用される治療化合物の量を決定するために用いられる因子としては、医薬組成物において望まれる治療化合物の最終的な量、溶液中の治療化合物の望ましい濃度、治療化合物の疎水性、治療化合物の疎油性、接触工程（ａ）が実施される温度、及び接触工程（ａ）が実施される時間が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
方法の工程（ａ）において使用される薬学的に許容可能な溶媒の容量は、任意の所望の容量であってよい。使用される薬学的に許容可能な溶媒の容量を決定するために用いられる因子としては、望まれる医薬組成物の最終的な量、溶液中の治療化合物の望ましい濃度、治療化合物の疎水性、及び治療化合物の疎油性が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
この実施形態のいくつかの態様では、工程（ａ）において溶媒と接触させられる治療化合物の量は、例えば、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，１００ｍｇ、少なくとも１，２００ｍｇ、少なくとも１，３００ｍｇ、少なくとも１，４００ｍｇ、又は少なくとも１，５００ｍｇであってよい。この実施形態の他の態様では、工程（ａ）において溶媒と接触させられる治療化合物の量は、例えば約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、又は約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの範囲であってよい。この実施形態の他の態様では、工程（ａ）において溶媒に溶解される治療化合物の量は、例えば約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの範囲であってよい。
【０１１１】
工程（ａ）は、治療化合物を薬学的に許容可能な溶媒に完全に溶解させるために、室温で実施することができる。しかし、方法の他の実施形態では、工程（ａ）は室温よりも高い温度で実施できる。この実施形態のいくつかの態様では、工程（ａ）は、例えば２１℃より高い温度、２５℃より高い温度、３０℃より高い温度、３５℃より高い温度、３７℃より高い温度、４０℃より高い温度、４２℃より高い温度、４５℃より高い温度、５０℃より高い温度、５５℃より高い温度、又は６０℃より高い温度で実施できる。この実施形態のいくつかの態様では、例えば、約２０℃〜約３０℃、約２５℃〜約３５℃、約３０℃〜約４０℃、約３５℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、又は約５０℃〜約６０℃の範囲の温度で実施できる。特定のケースでは、工程（ａ）は、治療化合物を薬学的に許容可能な溶媒に完全に溶解させるために、室温よりも低い温度で実施できる。しかしながら、この方法の他の実施形態では、工程（ａ）は、室温よりも低い温度、例えば１０℃未満、５℃超、０℃超、−１０℃超、又は−２０℃超で実施できる。工程（ａ）における接触は、例えば、撹拌、反転、超音波処理、又はボルテックス処理により、治療化合物と薬学的に許容可能な溶媒とを混合することを含むことができる。この混合は、治療化合物が溶媒中に完全に溶解するまで、例えば、少なくとも１秒、少なくとも５秒、少なくとも１０秒、少なくとも２０秒、少なくとも３０秒、少なくとも４５秒、少なくとも６０秒、又はそれより長く行うことができる。
【０１１２】
接触後、溶液中における本明細書で開示される治療化合物の濃度は、任意の所望の濃度であってよい。この実施形態のいくつかの態様では、溶液中における本明細書で開示される治療化合物の濃度は、例えば、少なくとも０．００００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１，０００ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも１，２００ｍｇ／ｍＬであってよい。この実施形態の他の態様では、溶液中の本明細書で開示される治療化合物の濃度は、例えば、最大１，０００ｍｇ／ｍＬ、最大１，１００ｍｇ／ｍＬ、最大１，２００ｍｇ／ｍＬ、最大１，３００ｍｇ／ｍＬ、最大１，４００ｍｇ／ｍＬ、最大１，５００ｍｇ／ｍＬ、最大２，０００ｍｇ／ｍＬ、最大２，０００ｍｇ／ｍＬ、又は最大３，０００ｍｇ／ｍＬであってよい。この実施形態の他の態様では、溶液中における本明細書で開示される治療化合物の濃度は、例えば、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲であってよい。
【０１１３】
方法の工程（ｂ）において使用される薬学的に許容可能なアジュバントの容量は、任意の所望の容量であってよい。使用される薬学的に許容されるアジュバントの容量を決定するために用いられる因子としては、医薬組成物の望まれる最終的な量、医薬組成物における治療化合物の望ましい濃度、使用される溶媒：アジュバントの比、ならびに溶媒とアジュバントの混和性が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
この実施形態のいくつかの態様では、溶液：アジュバントの比は、例えば、少なくとも５：１、少なくとも４：１、少なくとも３：１、少なくとも２：１、少なくとも０：１、少なくとも１：１、少なくとも１：２、少なくとも１：３、少なくとも１：４、少なくとも１：５、少なくとも１：６、少なくとも１：７、少なくとも１：８、少なくとも１：９、少なくとも１：１０、少なくとも１：１５、少なくとも１：２０、又は少なくとも１：２５であってよい。この実施形態の他の態様では、溶液：アジュバントの比は、例えば、約５：１〜約１：２５、約４：１〜約１：２５、約３：１〜約１：２５、約２：１〜約１：２５、約０：１〜約１：２５、約１：１〜約１：２５、約１：２〜約１：２５、約１：３〜約１：２５、約１：４〜約１：２５、約１：５〜約１：２５、約５：１〜約１：２０、約４：１〜約１：２０、約３：１〜約１：２０、約２：１〜約１：２０、約０：１〜約１：２０、約１：１〜約１：２０、約１：２〜約１：２０、約１：３〜約１：２０、約１：４〜約１：２０、約１：５〜約１：２０、約５：１〜約１：１５、約４：１〜約１：１５、約３：１〜約１：１５、約０：１〜約１：１５、約２：１〜約１：１５、約１：１〜約１：１５、約１：２〜約１：１５、約１：３〜約１：１５、約１：４〜約１：１５、約１：５〜約１：１５、約５：１〜約１：１２、約４：１〜約１：１２、約３：１〜約１：１２、約２：１〜約１：１２、約０：１〜約１：１２、約１：１〜約１：１２、約１：２〜約１：１２、約１：３〜約１：１２、約１：４〜約１：１２、約１：５〜約１：１２、約１：６〜約１：１２、約１：７〜約１：１２、約１：８〜約１：１２、約５：１〜約１：１０、約４：１〜約１：１０、約３：１〜約１：１０、約２：１〜約１：１０、約０：１〜約１：１０、約１：１〜約１：１０、約１：２〜約１：１０、約１：３〜約１：１０、約１：４〜約１：１０、約１：５〜約１：１０、約１：６〜約１：１０、約１：７〜約１：１０、又は約１：８〜約１：１０、の範囲であってよい。
【０１１５】
工程（ｂ）は、治療化合物を含む溶液が医薬組成物を形成することを可能とするために、室温で実施することができる。しかし、方法の他の実施形態では、工程（ｂ）は室温よりも高い温度で実施できる。この実施形態のいくつかの態様では、工程（ｂ）は、例えば、２１℃より高い温度、２５℃より高い温度、３０℃より高い温度、３５℃より高い温度、３７℃より高い温度、４０℃より高い温度、４２℃より高い温度、４５℃より高い温度、５０℃より高い温度、５５℃より高い温度、又は６０℃より高い温度で実施できる。この実施形態のいくつかの態様では、工程（ａ）は、例えば、約２０℃〜約３０℃、約２５℃〜約３５℃、約３０℃〜約４０℃、約３５℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、又は約５０℃〜約６０℃の温度で実施できる。特定のケースでは、工程（ｂ）は、治療化合物を薬学的に許容可能な溶媒に完全に溶解させるために、室温よりも低い温度で実施できる。しかしながら、方法の他の実施形態では、工程（ｂ）は、室温よりも低い温度、例えば１０℃未満、５℃超、０℃超、−１０℃超、又は−２０℃超で実施できる。工程（ｂ）における接触は、例えば、撹拌、反転、超音波処理、又はボルテックス処理により、溶液と薬学的に許容可能なアジュバントとを混合することを含むことができる。この混合は、医薬組成物が形成されるまで、例えば、少なくとも１秒、少なくとも５秒、少なくとも１０秒、少なくとも２０秒、少なくとも３０秒、少なくとも４５秒、少なくとも６０秒、又はそれより長く行うことができる。
【０１１６】
特定の実施形態では、本明細書で開示の医薬組成物の形成後に、急速冷却工程を使ってその組成物の温度を下げることができる。例えば、急速冷却工程は、室温より高い温度を使って治療化合物を薬学的に許容可能な溶媒中に完全に溶解可能とする、及び／又は治療化合物を含む溶液に医薬組成物を形成可能とする方法の場合に使用できる。この実施形態のいくつかの態様では、急速冷却工程は、例えば、約３０℃／２０分、約２５℃／２０分、約２０℃／２０分、約１５℃／２０分、約３０℃／１５分、約２５℃／１５分、約２０℃／１５分、約１５℃／１５分、約３０℃／１０分、約２５℃／１０分、約２０℃／１０分、約１５℃／１０分、約３０℃／５分、約２５℃／５分、約２０℃／５分、約１５℃／５分の温度低下を生ずる。この実施形態の他の態様では、急速冷却工程は、例えば、約２０℃〜約３０℃／２０分、約２０℃〜約３０℃／１５分、約２０℃〜約３０℃／１０分、約２０℃〜約３０℃／５分、約１５℃〜約２５℃／２０分、約１５℃〜約２５℃／１５分、約１５℃〜約２５℃／１０分、約１５℃〜約２５℃／５分、約１０℃〜約２０℃／２０分、約１０℃〜約２０℃／１５分、約１０℃〜約２０℃／１０分、又は約１０℃〜約２０℃／５分の温度低下を生ずる。
【０１１７】
この実施形態のさらなる態様では、急速冷却工程は、例えば、約２．０℃／分、約１．９℃／分、約１．８℃／分、約１．７℃／分、約１．６℃／分、約１．５℃／分、約１．４℃／分、約１．３℃／分、約１．２℃／分、約１．１℃／分、約１．０℃／分、約０．９℃／分、約０．８℃／分、約０．７℃／分、約０．６℃／分、約０．５℃／分、約０．４℃／分、約０．３℃／分、約０．２℃／分、又は約０．１℃／分の温度低下を生ずる。この実施形態のさらなる態様では、急速冷却工程は、例えば、約０．１℃〜約０．４℃／分、約０．２℃〜約０．６℃／分、約０．４℃〜約０．８℃／分、約０．６℃〜約１．０℃／分、約０．８℃〜約１．２℃／分、約１．０℃〜約１．４℃／分、約１．２℃〜約１．６℃／分、約１．４℃〜約１．８℃／分、約１．６℃〜約２．０℃／分、約０．１℃〜約０．５℃／分、約０．５℃〜約１．０℃／分、約１．０℃〜約１．５℃／分、約１．５℃〜約２．０℃／分、約０．５℃〜約１．５℃／分、又は約１．０℃〜約２．０℃／分の温度低下を生ずる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）もしくは工程（ｂ）又はその両方で用いられる室温より高い温度は、医薬組成物から溶媒を除去するために使用できる。他の実施形態では、医薬組成物からの溶媒除去には、別の工程（ｃ）が必要である。工程（ｃ）において、医薬組成物からの溶媒の除去は、当該技術分野において既知の種々の手順の内の１つを使用して達成することができ、これらの手順としては蒸発、透析、蒸留、凍結乾燥、及び濾過が挙げられるがこれらに限定されない。これらの除去手順は、周囲大気条件下、低圧下、又は真空下、及び室温又は加熱が必要な温度で行うことができる。
【０１１９】
一実施形態では、工程（ｃ）は、本明細書で開示される医薬組成物からの薬学的に許容可能な溶媒の完全なる除去を行うことができる。この実施形態のいくつかの態様では、工程（ｃ）は、本明細書で開示される医薬組成物からの薬学的に許容可能な溶媒の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９９％の除去を行うことができる。
【０１２０】
工程（ｃ）は、本明細書で開示される薬学的に許容可能な溶媒の蒸発を可能とする温度で行われ、従って、蒸発温度は溶媒に依存する。本明細書で開示される溶媒の蒸発温度に影響する因子としては、使用される特定の溶媒、存在する溶媒の量、存在する特定の治療化合物、存在する特定のアジュバント、存在する治療化合物の安定性、存在する治療化合物の反応性、使用される特定の気圧、完全な蒸発のために望まれる時間が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、蒸発工程が、例えば、１気圧のような大気圧で実施される場合には、医薬組成物は加熱を要する。しかしながら、高真空条件下では、蒸発工程は室温よりも低い温度、例えば２２℃より低い温度で行うことができる。
【０１２１】
一実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物からの溶媒の除去は、大気圧で、かつ、室温より高い温度で実施できる。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される医薬組成物からの溶媒の除去は、大気圧で、かつ、例えば、２５℃より高い温度、３０℃より高い温度、３５℃より高い温度、４０℃より高い温度、４５℃より高い温度、５０℃より高い温度、５５℃より高い温度、６０℃より高い温度、６５℃より高い温度、７０℃より高い温度、８０℃より高い温度、又は２５℃より高い温度で実施できる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物からの溶媒の除去は、大気圧で、かつ、例えば、約２５℃〜約１００℃、約２５℃〜約９５℃、約２５℃〜約９０℃、約２５℃〜約８５℃、約２５℃〜約８０℃、約２５℃〜約７５℃、約２５℃〜約７０℃、約２５℃〜約６５℃、又は約２５℃〜約６０℃の範囲の温度で実施できる。
【０１２２】
別の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物からの溶媒の除去は、真空下で、かつ、室温より低い温度で実施できる。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される医薬組成物からの溶媒の除去は、真空下で、かつ、例えば、２０℃より低い温度、１８℃より低い温度、１６℃より低い温度、１４℃より低い温度、１２℃より低い温度、１０℃より低い温度、８℃より低い温度、６℃より低い温度、４℃より低い温度、２℃より低い温度、又は０℃より低い温度で実施できる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物からの溶媒の除去は、真空下で、かつ、例えば、約−２０℃〜約２０℃、約−２０℃〜約１８℃、約−２０℃〜約１６℃、約−２０℃〜約１４℃、約−２０℃〜約１２℃、約−２０℃〜約１０℃、約−２０℃〜約８℃、約−２０℃〜約６℃、約−２０℃〜約４℃、約−２０℃〜約２℃、約−２０℃〜約０℃、約−１５℃〜約２０℃、約−１０℃〜約２０℃、約−５℃〜約２０℃、約０℃〜約２０℃、約−１０℃〜約２０℃、約−１０℃〜約１８℃、約−１０℃〜約１６℃、約−１０℃〜約１４℃、約−１０℃〜約１２℃、約−１０℃〜約１０℃、約−１０℃〜約８℃、約−１０℃〜約６℃、約−１０℃〜約４℃、約−１０℃〜約２℃、又は約−１０℃〜約０℃の範囲の温度で実施できる。
【０１２３】
本明細書で開示される医薬組成物における本明細書で開示される治療化合物の最終濃度は、任意の所望の濃度であってよい。この実施形態の一態様では、医薬組成物中の治療化合物の最終濃度は、治療的有効量であってよい。この実施形態の他の態様では、医薬組成物中の治療化合物の最終濃度は、例えば、少なくとも０．００００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１、０００ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも１、２００ｍｇ／ｍＬであってよい。この実施形態の他の態様では、溶液中の本明細書で開示される治療化合物の濃度は、例えば、最大１，０００ｍｇ／ｍＬ、最大１，１００ｍｇ／ｍＬ、最大１，２００ｍｇ／ｍＬ、最大１，３００ｍｇ／ｍＬ、最大１，４００ｍｇ／ｍＬ、最大１，５００ｍｇ／ｍＬ、最大２，０００ｍｇ／ｍＬ、最大２，０００ｍｇ／ｍＬ、又は最大３，０００ｍｇ／ｍＬであってよい。この実施形態の他の態様では、医薬組成物中の治療化合物の最終濃度は、例えば、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲であってよい。
【０１２４】
本明細書で開示される方法を使用して製造される医薬組成物は、局所的、腸内又は非経口投与経路を使った局所又は全身送達用に処方できる。さらに、本明細書で開示される治療化合物は、単独で医薬組成物に処方しても、又は本明細書で開示の１種又は複数種の他の治療化合物と一緒に単一医薬組成物として処方してもよい。
【０１２５】
本明細書で開示される方法を使用して製造される医薬組成物は、液体製剤又は固形もしくは半固形製剤であってよい。本明細書で開示の製剤は、例えば、オイル又は固相などの単相を形成するように製造できる。あるいは、本明細書で開示の製剤は、例えば、エマルションなどの２相を形成するように製造できる。このような投与を意図した本明細書で開示の医薬組成物は、医薬組成物の製造用に当技術分野で既知の任意の方法により調製できる。局所投与に好適な半固形製剤には、軟膏、クリーム剤、膏薬、及びゲルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２６】
液体製剤は、所望の温度範囲内で液体状態を維持する油やその他の脂肪酸のような様々な脂質を使用して形成することができる。一実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は室温において液体である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、約２５℃以上の温度、約２３℃以上の温度、約２１℃以上の温度、約１９℃以上の温度、約１７℃以上の温度、約１５℃以上の温度、約１２℃以上の温度、約１０℃以上の温度、約８℃以上の温度、約６℃以上の温度、約４℃以上の温度、又は約０℃以上の温度で液体であるように処方できる。
【０１２７】
液体及び半固形製剤では、本明細書で開示される治療化合物の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬであってよい。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物の治療有効量は、例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１、０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１、０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約１、０００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約１、０００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約１、０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１、０００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、又は約６００ｍｇ／ｍＬ〜約１、０００ｍｇ／ｍＬ、であってよい。
【０１２８】
液体及び半固形製剤では、本明細書で開示される治療化合物の量は、約０．０１重量％〜約４５重量％であってよい。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物の量は、例えば、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％、又は約２５重量％〜約３０重量％、であってよい。
【０１２９】
一実施形態では、液体製剤は、治療化合物、グリコールエーテル、部分水添脂肪、油、及びアルコールを含む。この実施形態の一態様では、液体製剤は、約１５重量％〜約３５重量％の治療化合物、約５重量％〜約２５重量％のグリコールエーテル、約１５重量％〜約４０重量％の部分水添脂肪、約１５重量％〜約４０重量％の油、及び約１重量％〜約１５重量％のアルコールを含む。この実施形態の別の態様では、液体製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約１０重量％〜約２０重量％のグリコールエーテル、約２０重量％〜約３５重量％の部分水添脂肪、約２０重量％〜約３５重量％の油、及び約２重量％〜約１０重量％のアルコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約２３重量％〜約２７重量％の治療化合物、約１３重量％〜約１７重量％のグリコールエーテル、約２５重量％〜約３０重量％の部分水添脂肪、約２５重量％〜約３０重量％の油、及び約４重量％〜約８重量％のアルコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約２４重量％〜約２６重量％の治療化合物、約１４重量％〜約１６重量％のグリコールエーテル、約２６重量％〜約２８重量％の部分水添脂肪、約２６重量％〜約２８重量％の油、及び約５重量％〜約７重量％のアルコールを含む。この実施形態の他の態様では、油は菜種油又はカカオ脂である。
【０１３０】
別の実施形態では、液体製剤は、治療化合物、グリコールエーテル、グリセリルモノリノレアート、油、及びアルコールを含む。この実施形態の一態様では、液体製剤は、約１５重量％〜約３５重量％の治療化合物、約５重量％〜約２５重量％のグリコールエーテル、約１５重量％〜約４０重量％のグリセリルモノリノレアート、約１５重量％〜約４０重量％の油、及び約１重量％〜約１５重量％のアルコールを含む。この実施形態の別の態様では、液体製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約１０重量％〜約２０重量％のグリコールエーテル、約２０重量％〜約３５重量％のグリセリルモノリノレアート、約２０重量％〜約３５重量％の油、及び約２重量％〜約１０重量％のアルコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約２３重量％〜約２７重量％の治療化合物、約１３重量％〜約１７重量％のグリコールエーテル、約２５重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、約２５重量％〜約３０重量％の油、及び約４重量％〜約８重量％のアルコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約２４重量％〜約２６重量％の治療化合物、約１４重量％〜約１６重量％のグリコールエーテル、約２６重量％〜約２８重量％のグリセリルモノリノレアート、約２６重量％〜約２８重量％の油、及び約５重量％〜約７重量％のアルコールを含む。この実施形態の他の態様では、油は菜種油又はカカオ脂である。
【０１３１】
別の実施形態では、液体製剤は、イブプロフェン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノリノレアート、油、及びアルコールを含む。この実施形態の一態様では、液体製剤は、約１５重量％〜約３５重量％のイブプロフェン、約５重量％〜約２５重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１５重量％〜約４０重量％のグリセリルモノリノレアート、約１５重量％〜約４０重量％の油、及び約１重量％〜約１５重量％のアルコールを含む。この実施形態の別の態様では、液体製剤は、約２０重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約１０重量％〜約２０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２０重量％〜約３５重量％のグリセリルモノリノレアート、約２０重量％〜約３５重量％の油、及び約２重量％〜約１０重量％のアルコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約２３重量％〜約２７重量％のイブプロフェン、約１３重量％〜約１７重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２５重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、約２５重量％〜約３０重量％の油、及び約４重量％〜約８重量％のアルコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約２４重量％〜約２６重量％のイブプロフェン、約１４重量％〜約１６重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２６重量％〜約２８重量％のグリセリルモノリノレアート、約２６重量％〜約２８重量％の油、及び約５重量％〜約７重量％のアルコールを含む。この実施形態の他の態様では、イブプロフェンはイブプロフェンの塩の遊離酸であってよい。この実施形態の他の態様では、油は菜種油又はカカオ脂である。
【０１３２】
一実施形態では、液体製剤は、治療化合物、アルコールのエステル、及び油を含む。この実施形態の一態様では、液体製剤は、約１重量％〜約１０重量％の治療化合物、約１重量％〜約１０重量％のアルコールのエステル、及び約８０重量％〜約９８重量％の油を含む。この実施形態の別の態様では、液体製剤は、約２重量％〜約８重量％の治療化合物、約１重量％〜約７重量％のアルコールのエステル、及び約８５重量％〜約９７重量％の油を含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約３重量％〜約７重量％の治療化合物、約２重量％〜約６重量％のアルコールのエステル、及び約８７重量％〜約９５重量％の油を含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約４重量％〜約６重量％の治療化合物、約３重量％〜約５重量％のアルコールのエステル、及び約９０重量％〜約９２重量％の油を含む。この実施形態の他の態様では、油は菜種油又はカカオ脂である。
【０１３３】
別の実施形態では、液体製剤は、治療化合物、酢酸エチル、及び油を含む。この実施形態の一態様では、液体製剤は、約１重量％〜約１０重量％の治療化合物、約１重量％〜約１０重量％の酢酸エチル、及び約８０重量％〜約９８重量％の油を含む。この実施形態の別の態様では、液体製剤は、約２重量％〜約８重量％の治療化合物、約１重量％〜約７重量％の酢酸エチル、及び約８５重量％〜約９７重量％の油を含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約３重量％〜約７重量％の治療化合物、約２重量％〜約６重量％の酢酸エチル、及び約８７重量％〜約９５重量％の油を含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約４重量％〜約６重量％の治療化合物、約３重量％〜約５重量％の酢酸エチル、及び約９０重量％〜約９２重量％の油を含む。この実施形態の他の態様では、油は菜種油又はカカオ脂である。
【０１３４】
別の実施形態では、液体製剤は、イブプロフェン、酢酸エチル、及び油を含む。この実施形態の一態様では、液体製剤は、約１重量％〜約１０重量％のイブプロフェン、約１重量％〜約１０重量％の酢酸エチル、及び約８０重量％〜約９８重量％の油を含む。この実施形態の別の態様では、液体製剤は、約２重量％〜約８重量％のイブプロフェン、約１重量％〜約７重量％の酢酸エチル、及び約８５重量％〜約９７重量％の油を含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約３重量％〜約７重量％のイブプロフェン、約２重量％〜約６重量％の酢酸エチル、及び約８７重量％〜約９５重量％の油を含む。この実施形態のさらに別の態様では、液体製剤は、約４重量％〜約６重量％のイブプロフェン、約３重量％〜約５重量％の酢酸エチル、及び約９０重量％〜約９２重量％の油を含む。この実施形態の他の態様では、イブプロフェンはイブプロフェンの塩の遊離酸であってよい。この実施形態の他の態様では、油は菜種油又はカカオ脂である。
【０１３５】
一実施形態では、本明細書で開示の固形又は半固形製剤は、水のような親水性の溶媒なしで処方される。このような製剤は、脂質と治療化合物の共結晶を形成する。言い方を変えれば、このような製剤は、親水性溶媒を必要とするリポソームエマルション及び／又はミセル状粒子を形成しない。
【０１３６】
一実施形態では、固形製剤は、治療化合物、ハードファット、部分水添脂肪、及びポリエチレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、固形製剤は、約１重量％〜約３０重量％の治療化合物、約８重量％〜約７０重量％のハードファット、約２重量％〜約６５重量％の部分水添脂肪、及び約１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、固形製剤は、約１０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約２０重量％〜約５０重量％のハードファット、約１０重量％〜約３０重量％の部分水添脂肪、及び約５重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約３０重量％〜約５０重量％のハードファット、約１０重量％〜約３０重量％の部分水添脂肪、及び約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約３５重量％〜約５０重量％のハードファット、約１５重量％〜約２５重量％の部分水添脂肪、及び約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態のさらなる態様では、固形製剤は、約２３重量％〜約２７重量％の治療化合物、約４１重量％〜約４７重量％のハードファット、約１８重量％〜約２２重量％の部分水添脂肪、及び約９重量％〜約１１重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１３７】
別の実施形態では、固形製剤は、治療化合物、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、グリセリルモノリノレアート、及びポリエチレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、固形製剤は、約１重量％〜約３０重量％の治療化合物、約８重量％〜約７０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２重量％〜約６５重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、固形製剤は、約１０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約２０重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１０重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約５重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約３０重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１０重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約３５重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１５重量％〜約２５重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態のさらなる態様では、固形製剤は、約２３重量％〜約２７重量％の治療化合物、約４１重量％〜約４７重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１８重量％〜約２２重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約９重量％〜約１１重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１３８】
別の実施形態では、固形製剤は、イブプロフェン、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、グリセリルモノリノレアート、及びポリエチレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、固形製剤は、約１重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約８重量％〜約７０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２重量％〜約６５重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、固形製剤は、約１０重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約２０重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１０重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約５重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約３０重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１０重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約３５重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１５重量％〜約２５重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態のさらなる態様では、固形製剤は、約２３重量％〜約２７重量％のイブプロフェン、約４１重量％〜約４７重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１８重量％〜約２２重量％のグリセリルモノリノレアート、及び約９重量％〜約１１重量％のポリエチレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１３９】
別の実施形態では、固形製剤は、治療化合物、ハードファット、部分水添脂肪、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、固形製剤は、約１重量％〜約３０重量％の治療化合物、約８重量％〜約７０重量％のハードファット、約２重量％〜約６５重量％の部分水添脂肪、約１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約１重量％〜約１５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、固形製剤は、約１０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約２０重量％〜約５０重量％のハードファット、約１０重量％〜約３０重量％の部分水添脂肪、約５重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約５重量％〜約１５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約３０重量％〜約５０重量％のハードファット、約１０重量％〜約３０重量％の部分水添脂肪、約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコール、及び約７重量％〜約１３重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約３５重量％〜約５０重量％のハードファット、約１５重量％〜約２５重量％の部分水添脂肪、約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコール、及び約７重量％〜約１３重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらなる態様では、固形製剤は、約２３重量％〜約２７重量％の治療化合物、約４１重量％〜約４７重量％のハードファット、約１８重量％〜約２２重量％の部分水添脂肪、９重量％〜約１１重量％のポリエチレングリコール、及び約９重量％〜約１１重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１４０】
別の実施形態では、固形製剤は、治療化合物、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、グリセリルモノリノレアート、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、固形製剤は、約１重量％〜約３０重量％の治療化合物、約８重量％〜約７０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２重量％〜約６５重量％のグリセリルモノリノレアート、約１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約１重量％〜約１５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、固形製剤は、約１０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約２０重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１０重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、約５重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約５重量％〜約１５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約３０重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１０重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコール、及び約７重量％〜約１３重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％の治療化合物、約３５重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１５重量％〜約２５重量％のグリセリルモノリノレアート、７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコール、及び約７重量％〜約１３重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらなる態様では、固形製剤は、約２３重量％〜約２７重量％の治療化合物、約４１重量％〜約４７重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１８重量％〜約２２重量％のグリセリルモノリノレアート、約９重量％〜約１１重量％のポリエチレングリコール、及び約９重量％〜約１１重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１４１】
別の実施形態では、固形製剤は、イブプロフェン、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、グリセリルモノリノレアート、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、固形製剤は、約１重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約８重量％〜約７０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２重量％〜約６５重量％のグリセリルモノリノレアート、約１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約１重量％〜約１５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、固形製剤は、約１０重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約２０重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１０重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、約５重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約５重量％〜約１５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約３０重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１０重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、約７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコール、及び約７重量％〜約１３重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、固形製剤は、約２０重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約３５重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１５重量％〜約２５重量％のグリセリルモノリノレアート、７重量％〜約１３重量％のポリエチレングリコール、及び約７重量％〜約１３重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらなる態様では、固形製剤は、約２３重量％〜約２７重量％のイブプロフェン、約４１重量％〜約４７重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約１８重量％〜約２２重量％のグリセリルモノリノレアート、約９重量％〜約１１重量％のポリエチレングリコール、及び約９重量％〜約１１重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１４２】
別の実施形態では、半固形製剤は、治療化合物、ハードファット、部分水添脂肪、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、半固形製剤は、約１５重量％〜約５５重量％の治療化合物、約７重量％〜約２０重量％のハードファット、約２０重量％〜約５０重量％の部分水添脂肪、約７重量％〜約２０重量％のポリエチレングリコール、及び約１重量％〜約８重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約５０重量％の治療化合物、約８重量％〜約１８重量％のハードファット、約２５重量％〜約４５重量％の部分水添脂肪、約８重量％〜約１８重量％のポリエチレングリコール、及び約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約５０重量％の治療化合物、約１０重量％〜約１６重量％のハードファット、約２５重量％〜約４５重量％の部分水添脂肪、約１０重量％〜約１６重量％のポリエチレングリコール、及び約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約５０重量％の治療化合物、約１１重量％〜約１５重量％のハードファット、約３０重量％〜約４０重量％の部分水添脂肪、約１１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約３重量％〜約５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約２５重量％〜約４４重量％の治療化合物、約１２重量％〜約１４重量％のハードファット、約３２重量％〜約３９重量％の部分水添脂肪、約１２重量％〜約１４重量％のポリエチレングリコール、及び約４重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１４３】
別の実施形態では、半固形製剤は、治療化合物、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、グリセリルモノリノレアート、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、半固形製剤は、約１５重量％〜約５５重量％の治療化合物、約７重量％〜約２０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２０重量％〜約５０重量％のグリセリルモノリノレアート、約７重量％〜約２０重量％のポリエチレングリコール、及び約１重量％〜約８重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約５０重量％の治療化合物、約８重量％〜約１８重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２５重量％〜約４５重量％のグリセリルモノリノレアート、約８重量％〜約１８重量％のポリエチレングリコール、及び約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約５０重量％の治療化合物、約１０重量％〜約１６重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２５重量％〜約４５重量％のグリセリルモノリノレアート、約１０重量％〜約１６重量％のポリエチレングリコール、及び約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約５０重量％の治療化合物、約１１重量％〜約１５重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約３０重量％〜約４０重量％のグリセリルモノリノレアート、約１１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約３重量％〜約５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約２５重量％〜約４４重量％の治療化合物、約１２重量％〜約１４重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約３２重量％〜約３９重量％のグリセリルモノリノレアート、約１２重量％〜約１４重量％のポリエチレングリコール、及び約４重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１４４】
別の実施形態では、半固形製剤は、イブプロフェン、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、グリセリルモノリノレアート、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、半固形製剤は、約１５重量％〜約５５重量％のイブプロフェン、約７重量％〜約２０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２０重量％〜約５０重量％のグリセリルモノリノレアート、約７重量％〜約２０重量％のポリエチレングリコール、及び約１重量％〜約８重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約５０重量％のイブプロフェン、約８重量％〜約１８重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２５重量％〜約４５重量％のグリセリルモノリノレアート、約８重量％〜約１８重量％のポリエチレングリコール、及び約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約５０重量％のイブプロフェン、約１０重量％〜約１６重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２５重量％〜約４５重量％のグリセリルモノリノレアート、約１０重量％〜約１６重量％のポリエチレングリコール、及び約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約５０重量％のイブプロフェン、約１１重量％〜約１５重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約３０重量％〜約４０重量％のグリセリルモノリノレアート、約１１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約３重量％〜約５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約２５重量％〜約４４重量％のイブプロフェン、約１２重量％〜約１４重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約３２重量％〜約３９重量％のグリセリルモノリノレアート、約１２重量％〜約１４重量％のポリエチレングリコール、及び約４重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１４５】
別の実施形態では、半固形製剤は、治療化合物、ハードファット、部分水添脂肪、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、半固形製剤は、約１０重量％〜約３５重量％の治療化合物の遊離酸、約１重量％〜約３０重量％の治療化合物の塩、約７重量％〜約２０重量％のハードファット、約２０重量％〜約５０重量％の部分水添脂肪、約７重量％〜約２０重量％のポリエチレングリコール、及び約１重量％〜約８重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、半固形製剤は、約１５重量％〜約３０重量％の治療化合物の遊離酸、約１重量％〜約２５重量％の治療化合物の塩、約１０重量％〜約１６重量％のハードファット、約２５重量％〜約４５重量％の部分水添脂肪、約１０重量％〜約１６重量％のポリエチレングリコール、及び約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約１５重量％〜約３０重量％の治療化合物の遊離酸、約１重量％〜約２５重量％の治療化合物の塩、約１１重量％〜約１５重量％のハードファット、約３０重量％〜約４０重量％の部分水添脂肪、約１１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約３重量％〜約５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約２４重量％の治療化合物の遊離酸、約５重量％〜約２０重量％の治療化合物の塩、約１２重量％〜約１４重量％のハードファット、約３２重量％〜約３９重量％の部分水添脂肪、約１２重量％〜約１４重量％のポリエチレングリコール、及び約４重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１４６】
別の実施形態では、半固形製剤は、治療化合物、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、グリセリルモノリノレアート、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、半固形製剤は、約１０重量％〜約３５重量％の治療化合物の遊離酸、約１重量％〜約３０重量％の治療化合物の塩、約７重量％〜約２０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２０重量％〜約５０重量％のグリセリルモノリノレアート、約７重量％〜約２０重量％のポリエチレングリコール、及び約１重量％〜約８重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、半固形製剤は、約１５重量％〜約３０重量％の治療化合物の遊離酸、約１重量％〜約２５重量％の治療化合物の塩、約１０重量％〜約１６重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２５重量％〜約４５重量％のグリセリルモノリノレアート、約１０重量％〜約１６重量％のポリエチレングリコール、及び約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約１５重量％〜約３０重量％の治療化合物の遊離酸、約１重量％〜約２５重量％の治療化合物の塩、約１１重量％〜約１５重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約３０重量％〜約４０重量％のグリセリルモノリノレアート、約１１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約３重量％〜約５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約２４重量％の治療化合物の遊離酸、約５重量％〜約２０重量％の治療化合物の塩、約１２重量％〜約１４重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約３２重量％〜約３９重量％のグリセリルモノリノレアート、約１２重量％〜約１４重量％のポリエチレングリコール、及び約４重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１４７】
別の実施形態では、半固形製剤は、イブプロフェン、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、グリセリルモノリノレアート、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。この実施形態の一態様では、半固形製剤は、約１０重量％〜約３５重量％のイブプロフェンの遊離酸、約１重量％〜約３０重量％のイブプロフェンの塩、約７重量％〜約２０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２０重量％〜約５０重量％のグリセリルモノリノレアート、約７重量％〜約２０重量％のポリエチレングリコール、及び約１重量％〜約８重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の別の態様では、半固形製剤は、約１５重量％〜約３０重量％のイブプロフェンの遊離酸、約１重量％〜約２５重量％のイブプロフェンの塩、約１０重量％〜約１６重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約２５重量％〜約４５重量％のグリセリルモノリノレアート、約１０重量％〜約１６重量％のポリエチレングリコール、及び約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約１５重量％〜約３０重量％のイブプロフェンの遊離酸、約１重量％〜約２５重量％のイブプロフェンの塩、約１１重量％〜約１５重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約３０重量％〜約４０重量％のグリセリルモノリノレアート、約１１重量％〜約１５重量％のポリエチレングリコール、及び約３重量％〜約５重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態のさらに別の態様では、半固形製剤は、約２０重量％〜約２４重量％のイブプロフェンの遊離酸、約５重量％〜約２０重量％のイブプロフェンの塩、約１２重量％〜約１４重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、約３２重量％〜約３９重量％のグリセリルモノリノレアート、約１２重量％〜約１４重量％のポリエチレングリコール、及び約４重量％のプロピレングリコールを含む。この実施形態の他の態様では、ポリエチレングリコールは、例えば、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ７００である。
【０１４８】
本明細書で開示される固形又は半固形製剤は、脂肪酸のような様々なアジュバントの融点が異なるのを利用する。固形又は半固形剤形の形成は、本明細書で開示される医薬組成物を含む脂肪酸のそれぞれの濃度を調節することにより可能となる。例えば、リノレン酸は約−１１℃の融点（Ｔｍ）を有し、リノール酸は約−５℃のＴｍを有し、オレイン酸は約１６℃のＴｍを有し、パルミチン酸は約６１〜６２℃のＴｍを有し、ステアリン酸は約６７〜７２℃のＴｍを有する。パルミチン酸、ステアリン酸、又はオレイン酸の割合を増加させると組成物全体としての融点が上昇し、一方で、逆にリノール酸及びリノレン酸の割合を増加させると、組成物の融点が低下する。このように、添加されるアジュバント成分の種類と量を制御することにより、本明細書で開示される医薬組成物は、室温では実質的に固形状又は半固形状であるが摂取され体温に達すると融けるように作ることができる。得られる融解組成物は容易にミセルを形成し、それが腸により吸収され、カイロミクロンに組み入れられ、最終的にはマクロファージにより吸収される。固形剤形は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、又は坐剤であってよい。
【０１４９】
一実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、室温で固形である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、約３５℃以下の温度、約３３℃以下の温度、約３１℃以下の温度、約２９℃以下の温度、約２７℃以下の温度、約２５℃以下の温度、約２３℃以下の温度、約２１℃以下の温度、約１９℃以下の温度、約１７℃以下の温度、約１５℃以下の温度、約１２℃以下の温度、約１０℃以下の温度、約８℃以下の温度、約６℃以下の温度、約４℃以下の温度、又は約０℃以下の温度で固形であるように処方できる。
【０１５０】
この実施形態の他の態様では、開示される医薬組成物は、例えば、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上、２２℃以上、２３℃以上、２４℃以上、２５℃以上、２６℃以上、２７℃以上、２８℃以上、２９℃以上、３０℃以上、３１℃以上、３２℃以上、３３℃以上、３４℃以上、又は３５℃以上の融点を有する。この実施形態の別の態様では、開示される医薬組成物は、例えば、約５℃〜約２４℃、約１０℃〜約２４℃、約２２℃〜約２４℃、約２３℃〜約２５℃、約２４℃〜約２６℃、約２５℃〜約２７℃、約２６℃〜約２８℃、約２７℃〜約２９℃、約２８℃〜約３０℃、約２９℃〜約３１℃、約３０℃〜約３２℃、約３１℃〜約３３℃、約３２℃〜約３４℃、又は約３３℃〜約３５℃の範囲の融点を有する。この実施形態の他の態様では、開示される医薬組成物は、例えば、約２２℃〜約２６℃、約２４℃〜約２８℃、約２６℃〜約３０℃、約２８℃〜約３２℃、又は約３０℃〜約３４℃の範囲の融点を有する。
【０１５１】
本明細書のいくつかの態様は、一部で、慢性炎症の個体の治療方法を開示する。一実施形態では、方法は、本明細書で開示される医薬組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を含み、投与は慢性炎症に関連する症状を低減させ、それによってその個体を治療する。
【０１５２】
本明細書のいくつかの態様は、一部で、慢性炎症に罹患した個体の治療方法を開示する。本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、個体における慢性炎症の臨床的症状を低減もしくは取り除くこと、又は個体における慢性炎症の臨床症状の開始を遅延もしくは防止することを意味する。例えば「治療する」という用語は、慢性炎症により特徴付けられる状態の症状を、例えば、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％少なくとも９５％、又は少なくとも１００％低減させることを意味してもよい。慢性炎症に関連する実際の症状はよく知られており、様々な因子を考慮に入れて当業者が決定することができ、それらの因子としては、慢性炎症の部位、慢性炎症の原因、慢性炎症の重症度、及び／又は慢性炎症により影響を受けている組織もしくは器官が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、特定の種類の慢性炎症に関連する特有の症状又は指標を理解し、個体が本明細書で開示される治療の対象となり得るか否かを判断する方法を理解するであろう。
【０１５３】
慢性炎症の症状には、浮腫、充血、紅斑、紫斑、圧痛、こわばり感、膨れ、発熱、悪寒、鼻詰まり、頭が重い感じ、呼吸障害、体液貯留、血餅、食欲不振、心拍数増加、肉芽腫形成、繊維素性炎、膿、非粘性漿液、又は潰瘍及び疼痛が挙げられるがこれらに限定されない。慢性炎症に関連する実際の症状はよく知られており、様々な因子を考慮に入れて当業者が判断することができ、それらの因子としては、炎症の部位、炎症の原因、炎症の重症度、影響を受ける組織もしくは器官、及び随伴障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
慢性炎症の特異的なパターンは、例えば、炎症が上皮表面に発生する場合、又は化膿菌が関与する場合などの身体に現れる特定の状況の間に認められる。例えば、肉芽性炎は、限定的であるが、結核、ハンセン病、サルコイドーシス及び梅毒などの多くの疾患から生ずる肉芽腫形成に起因する炎症である。化膿性炎は、大量の膿を生じる炎症で、この炎症は好中球、死細胞、及び体液から構成される。ブドウ球菌などの化膿菌による感染は、この種の炎症に特徴的なものである。漿液性炎は、非粘性漿液の大量の浸出から生じた炎症で、通常、漿膜の中皮細胞により産生されるが、血漿に由来する場合もある。皮膚疱疹はこのパターンの炎症の実例である。潰瘍性炎症は、上皮表面組織の壊死性損失により下層を露出し、潰瘍を形成することに起因する炎症である。
【０１５５】
慢性炎症の症状は、種々の疾患や障害の背後にある無関係の広範な障害群に関連づけることができる。免疫系がアレルギー反応と軽い筋疾患の両方の形で現れる慢性炎症性疾患に関与している場合が多く、多くの免疫系障害は異常な炎症を生じる。慢性炎症プロセスに病気の原因がある非免疫疾患には、癌、アテローム性動脈硬化症、及び虚血性心疾患が含まれる。症状として慢性炎症を示す障害の非限定的例としては、アクネ、酸逆流／胸焼け、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫障害、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、水疱性類天疱瘡、火傷、滑液包炎、癌、早期分娩、心臓炎、セリアック病、蜂窩織炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、硬変、大腸炎、うっ血性心不全、結膜炎、シクロホスファミド誘導膀胱炎、嚢胞性繊維症、膀胱炎、感冒、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、消化器系疾患、湿疹、肺気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛症、繊維症、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心臓疾患、心臓弁機能不全、肝炎、化膿性汗腺炎、ハンチントン病、高脂血症膵炎、高血圧、回腸炎、感染、炎症性腸疾患、炎症性心肥大、炎症性神経障害、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心臓疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、ループス腎炎、乳房炎、乳様突起炎、髄膜炎、代謝症候群（症候群Ｘ）、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満症、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨髄炎、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺炎、多嚢胞性腎炎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、腎不全、再潅流傷害、網膜炎、リウマチ熱、鼻炎、耳管炎、サルコイドーシス、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙性結腸、狭窄、口内炎、脳卒中、手術合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳損傷、移植拒絶反応、膀胱三角部炎、結核、腫瘍、尿道炎、滑液包炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、及び外陰炎、が挙げられるがこれらに限定されない。また、Ｅｒｉｃ Ｒ．Ｆｉｒｓｔ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，米国特許第６，０６３，７６８号、も参照されたい。この特許は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
一実施形態では、慢性炎症は組織炎症を含む。組織炎症は、特定の組織又は器官に限定された慢性炎症である。この実施形態の態様では、組織炎症には、例えば、皮膚炎症、筋炎、腱炎、靱帯炎、骨の炎症、軟骨の炎症、肺炎症、心炎、肝炎、膵炎、腎炎、膀胱炎、胃炎、小腸炎、神経炎症、及び脳炎、が含まれる。
【０１５７】
別の実施形態では、慢性炎症は全身性炎症を含む。関与するプロセスは組織炎症と同じであるが、全身性炎症は特定の組織に限定されず、実際上、身体全体に及び、内皮及びその他の器官系に関与する。それが感染に起因する場合、敗血症という用語が適用され、用語の菌血症は特に細菌性敗血症に、用語のウイルス血症は特にウイルス性敗血症に適用される。血管拡張及び臓器不全は、広範囲にわたる感染に関連する重大な問題で、敗血性ショックや死亡に繋がる場合がある。
【０１５８】
別の実施形態では、慢性炎症は関節炎を含む。関節炎は、滑膜の炎症による身体の関節の損傷を伴う一群の状態を含む。これには、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に付随する腸炎性関節炎、ウィップル病とベーチェット病、化膿性関節炎、痛風（痛風関節炎、結晶性滑膜炎、代謝性関節症）、偽痛風（カルシウムピロリン酸沈着症）、及びスチル病、が挙げられるがこれらに限定されない。関節炎は、単一関節（単関節炎）、２つ〜４つの関節（少関節炎）、又は５つ以上の関節（多発性関節炎）で発症し、自己免疫疾患の場合も、又は非自己免疫疾患の場合もある。
【０１５９】
別の実施形態では、慢性炎症は自己免疫障害を含む。自己免疫疾患は、それぞれの疾患の臨床病理学的特徴に応じて、全身性自己免疫障害と器官特異的自己免疫障害に大きく分けられる。全身性自己免疫疾患としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ、及び多発性筋炎が挙げられるがこれらに限定されない。局所自己免疫疾患は、内分泌学的（真性糖尿病１型、橋本甲状腺炎、アジソン病、など）、皮膚科学的（尋常性天疱瘡）、血液学的（自己免疫性溶血性貧血）、神経性（多発性硬化症）である場合も、又は体組織の、事実上あらゆる限局性腫瘤を随伴する場合もある。自己免疫障害の種類としては、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、アレルギー又は敏感性、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、関節炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、１型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、子宮内膜症、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、ループス（円板状エリテマトーデス、薬剤誘発性エリテマトーデス、ループス腎炎、新生児ループス、亜急性皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデス）、モルフェア、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、筋疾患、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、再発性播種性脳脊髄炎（多相性播種性脳脊髄炎）、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、腱鞘炎、血管炎、及び白斑症、が挙げられるがこれらに限定されない。また、Ｄ．Ｖａｎ Ｓｃｈａａｃｋ ＆ Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｌ．Ｔｏｎｇ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｗｉｔｈ ａ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ，米国特許出願公開第２００６／１３８０５９号、を参照されたい。この特許は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
別の実施形態では、慢性炎症は筋疾患を含む。筋疾患は免疫系が筋肉成分を不適切に攻撃する場合に発生し、筋肉の炎症を引き起こす。筋疾患には、炎症性筋疾患と自己免疫筋疾患が含まれる。筋疾患としては、皮膚筋炎、封入体筋炎、及び多発性筋炎が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６１】
別の実施形態では、慢性炎症は血管炎を含む。血管炎は、白血球移動及びその結果の損傷に起因するリンパ管や静脈（静脈炎）、動脈（動脈炎）及び毛細管などの血管を含む血管壁の炎症を特徴とする様々な障害群である。炎症は、どのような大きさの欠陥にも、身体のどこにでも発症可能である。炎症は、動脈と静脈の片方にも、両方にも発生し得る。炎症は局所的で、血管内の単一の部位で発症する場合もあり、又は特定の器官もしくは組織全体に散らばった炎症の領域を伴って広範囲に広がる場合もあり、又は身体内の２つ以上の器官系にわたり発症することさえある。血管炎としては、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、脳血管炎（中枢神経系血管炎）、チャーグ・ストラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、巨細胞性（側頭）動脈炎、ゴルファー血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎（アレルギー性血管炎）、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎／顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、再発性多発軟骨炎、ベーチェット病、又はその他の結合組織障害などの結合組織障害に続発する血管炎、ウイルス感染に続発する血管炎、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６２】
別の実施形態では、慢性炎症は皮膚疾患を含む。皮膚疾患としては、尋常性挫瘡を含むアクネ、水疱性類天疱瘡、アトピー性皮膚炎や慢性光線過敏性皮膚炎を含む皮膚炎；アトピー性湿疹、接触湿疹、乾燥性湿疹、脂漏性皮膚炎、発汗障害、円盤状皮膚疾患、静脈性湿疹、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、及び自家感作性皮膚炎などの湿疹；ならびに、うっ滞性皮膚炎、化膿性汗腺炎、扁平苔癬；尋常性乾癬、爪乾癬、滴状乾癬、頭部乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、及び乾癬性関節炎を含む乾癬；酒さ、モルフェアなどの強皮症、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６３】
別の実施形態では、慢性炎症は胃腸障害を含む。胃腸障害としては、過敏性腸疾患、クローン病や潰瘍性直腸炎などの潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、左側結腸炎、全大腸炎、及び劇症大腸炎、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６４】
別の実施形態では、慢性炎症は心臓血管疾患を含む。ＬＤＬコレステロールが動脈壁中に内に埋め込まれると、ＬＤＬは免疫反応を引き起こすことがある。慢性炎症は最終的には動脈を損傷し、破裂させることがある。心血管疾患は、心臓そのもの及び／又は心臓に出入りする血管系、特に静脈及び動脈で発症する多くの特定の疾患のいずれかである。６０種を越える心血管障害があり、それらには、高血圧、心内膜炎、心筋炎、心臓弁機能不全、うっ血性心不全、心筋梗塞、糖尿病性心疾患；動脈炎、静脈炎、血管炎などの血管炎症；動脈硬化や狭窄などの動脈閉塞症；炎症性心肥大、末梢動脈疾患、塞栓症、解離、偽動脈瘤、血管奇形、血管性母斑、血栓症、血栓性静脈炎、静脈瘤、脳卒中、が挙げられるがこれらに限定されない。心臓で発症する心血管障害の症状としては、胸部痛、又は胸部不快感（狭心症）、片腕もしくは両腕、左肩、首、顎、又は背中の痛み、息切れ、眩暈、心拍数増、悪心、異常心拍、疲労感、が挙げられるが、これらに限定されない。脳で発症する心血管障害の症状としては、顔面、腕、もしくは脚の突然の痺れもしくは脱力（特に身体の片側での）、話すこともしくは話を理解することについての突然の混乱もしくは困難、片方もしくは両方の目で見ることについての突然の困難、突然のめまい、歩行困難、又はバランスもしくは協調の喪失、突然の原因不明の重度頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。脚、骨盤及び／又は腕で発症する心血管障害の症状には、跛行（筋肉の疼痛、うずき又は筋痙攣）、及び足又はつま先の、特に夜間の冷たい感覚又はまひ感、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６５】
別の実施形態では、慢性炎症は癌を含む。炎症は腫瘍の周辺の微小環境を調整し、増殖、生存及び移動に寄与する。例えば、繊維素性炎症は、血管透過性の大きな増加に起因し、この透過性の増加により線維素が血管を通過するのを可能とする。癌細胞などの適切な凝血促進性刺激が存在する場合には、線維素性滲出物が沈着する。これは漿膜腔中でよく認められ、そこでは、漿膜間で線維素性滲出物の瘢痕への変換が起こり、それらの機能を制限する場合がある。別の例では、癌はＮＦ−κＢ誘導炎症性癌などの炎症性癌である。
【０１６６】
別の実施形態では、慢性炎症は薬理学的誘導炎症を含む。特定の薬剤又は外因性化学物質は炎症を発症することが知られている。例えば、ビタミンＡ欠乏は、炎症反応が増加する原因となる。コカインやエクスタシーなどの特定の違法薬物は、炎症と密接に関連する転写因子（例えば、ＮＦ−κＢ））を活性化することにより、それらの有害な作用の一部を実行することがある。
【０１６７】
別の実施形態では、慢性炎症は感染症を含む。感染微生物は、循環系又はリンパ系を介して隣接組織の境界から脱出して、身体中の他の部分に広がることができる。急性炎症の活動が微生物を含まない場合は、微生物は近くのリンパ管を介してリンパ系へのアクセスを確保できる。リンパ管の感染症はリンパ管炎として知られ、リンパ節の感染症はリンパ節炎として知られている。病原体は血流からリンパ排液を介して循環系にアクセスを確保できる。感染症としては、細菌性膀胱炎、細菌性脳炎、流行性インフルエンザ、ウイルス性脳炎、及びウイルス性肝炎（Ａ、Ｂ及びＣ）、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６８】
別の実施形態では、慢性炎症は組織又は器官損傷を含む。組織又は器官損傷には、火傷、裂傷、創傷、穿刺、又は外傷、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６９】
別の実施形態では、慢性炎症は移植拒絶反応を含む。移植拒絶反応は、移植器官又は組織が移植患者の身体により受け入れられない場合に、移植患者の免疫系が移植臓器又は組織を攻撃するために発生する。獲得免疫反応である移植拒絶反応は、Ｔ細胞媒介及び体液性免疫（抗体）機序の両方により媒介される。移植拒絶反応は、超急性拒絶反応、急性拒絶反応、又は慢性拒絶反応に分類できる。移植器官又は組織の慢性拒絶反応は、よく理解されていない慢性炎症及び移植組織に対する免疫反応に起因する。「移植拒絶反応」という用語には、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）も含まれる。ＧＶＨＤは同種骨髄移植のよくある合併症であり、この場合、移植骨髄中の機能性免疫細胞は移植患者を「異物」と認識し、免疫的攻撃を開始する。この現象は、特定の状況下の輸血の場合にも同様に起こる場合がある。ＧＶＨＤは、急性型と慢性型に分けられる。急性と慢性ＧＶＨＤは、異なる免疫細胞サブセット、異なるサイトカインプロファイル、幾分異なる宿主標的を必要とするように見え、また、治療に対し異なる反応をするように見える。
【０１７０】
別の実施形態では、慢性炎症はＴｈ１媒介炎症性疾患を含む。正しく機能している免疫系では、免疫反応は、免疫攻撃に対処するように適合され、良好にバランスがとれた炎症促進性のＴｈ１反応と抗炎症Ｔｈ２反応を生じるはずである。一般的に言って、炎症促進性のＴｈ１反応が開始されると、身体はＴｈ２反応に誘導された抗炎症反応を利用してＴｈ１反応に対抗する。この対抗する反応には、例えば、ＩｇＥの促進とアトピーの好酸球反応に関連するＩＬ−４、ＩＬ−５、及びＩＬ−１３、及び抗炎症反応を有するＩＬ−１０などのＴｈ２型サイトカインの放出が含まれる。Ｔｈ１媒介炎症性疾患は、Ｔｈ１細胞により生成され、慢性炎症の原因となる過度の炎症促進反応を伴う。Ｔｈ１介在疾患は、ウイルスにより、細菌により、又は化学的に（例えば、環境因子により）誘導される場合がある。例えば、Ｔｈ１介在疾患を引き起こすウイルスは、慢性又は急性感染症の原因となることがあり、またこれが呼吸器疾患又はインフルエンザの原因となることがある。
【０１７１】
別の実施形態では、慢性炎症は慢性神経性炎症を含む。慢性神経性炎症は、ＳＰ又はＣＧＲＰなどの炎症分子の放出により開始及び／又は維持される炎症反応を意味する。これらの炎症分子は、末梢感覚神経終末から放出される（すなわち、これらの神経の正常な求心性の脊髄へのシグナル伝達と対照的な、遠心性機能）。慢性神経性炎症には、１次炎症と２次神経性炎症の両方が含まれる。本明細書で使用する場合、「１次」神経性炎症という用語は、１次感覚神経終末（Ｃ及びＡデルタ線維など）からの物質の放出により開始されるか、又はそれに起因する組織炎症（炎症症状）を意味する。本明細書で使用する場合、「２次」神経性炎症という用語は、感覚神経終末を刺激し、神経から炎症性メディエーターを放出させるペプチド又はサイトカインなどの炎症性メディエーターの非神経細胞源（例えば、血管床由来又はマスト細胞もしくは免疫細胞由来などの組織間質由来溢血）により開始される組織炎症を意味する。慢性神経性炎症に対する両方の型（１次と２次）の真の効果は、末梢知覚神経線維の感作により維持される炎症状態を有することである。生じた慢性神経性炎症の生理的な結果は、例えば、皮膚痛覚（異痛症、痛覚過敏）、関節痛及び／又は関節炎、内臓痛及び機能不全、肺機能不全（喘息、ＣＯＰＤ）、ならびに膀胱機能障害（疼痛、過活動膀胱）などを生じる当該組織に依存する。
【０１７２】
組成物又は化合物は個体に投与される。個体は、通常、ヒトである。通常、従来の慢性炎症治療の候補である全ての個体は、本明細書で開示の慢性炎症治療の候補である。通常、手術前の評価には、手順の全ての関連リスクと利益を開示した入念なインフォームドコンセントに加えて、定型的な病歴調査と身体検査が含まれる。
【０１７３】
本明細書で開示される医薬組成物は、治療有効量の治療化合物を含むことができる。本発明で使用する場合、「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」、「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）」、又は「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）」と同義であり、慢性炎症の治療に関連して使用される場合、本明細書で開示される治療化合物の所望の治療効果を達成するために必要な最小用量を意味し、慢性炎症に付随する症状を低減するのに十分な用量を含む。慢性炎症の治療における本明細書で開示される治療化合物の有効性は、状態に関連する１種又は複数種の臨床症状、及び／又は生理的な指標に基づいて、個体における改善を観察することにより判定できる。また、慢性炎症の改善は、併用療法の必要性の低減によっても示すことができる。
【０１７４】
特定の慢性炎症に関し個体に投与する本明細書で開示される治療化合物の適切な有効量は、慢性炎症のタイプ、慢性炎症の部位、慢性炎症の原因、慢性炎症に重症度、所望の軽減の程度、所望の軽減の期間、使われる特定の治療化合物、使われる治療化合物の排出速度、使われる治療化合物の薬力学、組成物に含まれる他の化合物の性質、特定の製剤、特定の投与経路、特定の特性、患者の病歴と、例えば、年齢、体重、総体的な健康などのリスク因子、又はこれらの任意の組み合わせ、などの種々の因子を考慮して当業者により決定できるがこれらに限定されない。さらに、治療化合物の反復投与が行われる場合は、有効量の治療化合物は、限定されないが、投与頻度、治療化合物の半減期、又はこれらの任意の組み合わせなどの因子に依存する。有効量の本明細書で開示される治療化合物は、ヒトへの投与の前のインビトロアッセイや動物モデルを使ったインビボ投与調査から推定できることは当業者には理解されている。
【０１７５】
この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物の治療有効量は、慢性炎症に関連する症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％低減させる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物の治療有効量は、慢性炎症に関連する症状を、例えば、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で３５％、最大で４０％、最大で４５％、最大で５０％、最大で５５％、最大で６０％、最大で６５％、最大で７０％、最大で７５％、最大で８０％、最大で８５％、最大で９０％、最大で９５％、又は最大で１００％低減させる。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物の治療有効量は、慢性炎症に関連する症状を、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％、又は約３０％〜約５０％低減する。
【０１７６】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物の治療有効量は、通常、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この実施形態のいくつかの態様では、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日、又は少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。
【０１７７】
この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される治療化合物の有効量は、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。
【０１７８】
投与量、は一回用量でも、累積量（連続投薬）でもよく、当業者により容易に決定できる。例えば、慢性炎症の治療には、本明細書で開示される有効量の医薬組成物の１回のみの投与を含めることができる。あるいは、慢性炎症の治療には、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、数日ごとに１回、又は１週間に１回などの期間の範囲にわたって行われる有効量の医薬組成物の複数回の投与を含めることができる。投与のタイミングは、個体の症状の重症度などの因子に応じて、個体ごとに変わってよい。例えば、本明細書で開示の医薬組成物の有効量は、不確定期間、又は個体がそれ以上治療の必要がなくなるまで、１日１回、個体に投与できる。当業者なら、治療の全過程にわたり個体の状態をモニターし、それに応じて投与する医薬組成物の有効量を調節できることをわかるであろう。
【０１７９】
本明細書で開示の慢性炎症の治療方法に従って、本明細書で開示される治療化合物を投与する種々の投与経路が使用可能である。例えば、治療する慢性炎症の種類、治療する慢性炎症の部位、使われる特定の治療化合物又は組成物、又は組成物中に含められるその他の化合物、ならびに、個体の病歴、リスク因子及び症状に応じて、種々の手段のいずれかにより医薬組成物を個体に投与できる。従って、局所、腸内、又は非経口の投与経路が本明細書で開示の慢性炎症の治療に好適であり得、このような経路は本明細書で開示の治療化合物又は組成物の局所及び全身送達の両方を包含する。吸入、局所、鼻腔内、舌下、注射、点滴注入、直腸、及び／又は腟経路での使用が意図される本明細書で開示される単一の治療化合物、又は本明細書で開示の２種以上の治療化合物を含む組成物は、医薬組成物の製造用として当技術分野で既知のいずれかの方法により調製できる。
【０１８０】
一実施形態では、個体への投与時に、本明細書で開示される治療化合物を含む医薬組成物は、本明細書で開示のアジュバントを除いた以外は同一である医薬組成物中に含まれる治療化合物の体内分布とは異なる治療化合物の体内分布を生じる。
【０１８１】
別の実施形態では、個体への投与時に、本明細書で開示の医薬組成物の治療化合物は、マクロファージに送達される。マクロファージは、炎症反応の制御に関与すると考えられている鍵となる細胞型の１つである。得られたマクロファージ中に存在する抗炎症活性を有する高レベルの治療化合物は、慢性炎症の効果的治療をもたらす。この実施形態の一態様では、個体に投与時に、本明細書で開示される医薬組成物の治療有効量の治療化合物がマクロファージに優先的に送達される。この実施形態の他の態様では、個体に投与時に、本明細書で開示される医薬組成物の治療化合物がマクロファージに実質的に送達される。この実施形態のさらに他の態様では、個体に投与時にマクロファージに送達される、本明細書で開示される医薬組成物の治療化合物の量は、投与される医薬組成物中に含まれる治療化合物の合計量の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％である。この実施形態のさらに他の態様では、マクロファージに送達される本明細書で開示の医薬組成物の治療化合物の量は、投与される医薬組成物中に含まれる治療化合物の合計量の、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％の範囲である。
【０１８２】
別の実施形態では、個体への投与時に、本明細書で開示の医薬組成物の治療化合物は、樹状細胞に送達される。樹状細胞は、自然免疫と獲得免疫との間の相互作用を調整すると考えられている鍵となる細胞型の１つである。得られた樹状細胞中に存在する抗疼痛活性を有する高レベルの治療化合物は、臨床的に効果的な慢性炎症の治療をもたらす。この実施形態の一態様では、個体に投与時に、本明細書で開示される医薬組成物の治療有効量の治療化合物が優先的に樹状細胞に送達される。この実施形態の他の態様では、個体に投与時に、本明細書で開示される医薬組成物の治療化合物が樹状細胞に実質的に送達される。この実施形態のさらに他の態様では、個体に投与時に、樹状細胞に送達される本明細書で開示の医薬組成物の治療化合物の量は、投与される医薬組成物中に含まれる治療化合物の合計量の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％である。この実施形態のさらに他の態様では、樹状細胞に送達される本明細書で開示の医薬組成物の治療化合物の量は、投与される医薬組成物中に含まれる治療化合物の合計量の、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％の範囲である。
【０１８３】
別の実施形態では、個体に投与時に、本明細書で開示される医薬組成物は胃刺激を低減させる。この実施形態の一態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、胃刺激を実質的に低減させる。さらに別の実施形態では、個体に投与時に、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能なアジュバントを含まないこと以外は同一である本明細書で開示の医薬組成物の場合と比較して、胃刺激を低減させる。この実施形態の一態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能なアジュバントを含まないこと以外は同一である本明細書で開示の医薬組成物の場合と比較して、胃刺激を実質的に低減させる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、胃刺激を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％低減させる。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、胃刺激を、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％の範囲で低減させる。
【０１８４】
別の実施形態において、個体に投与時に、本明細書で開示される医薬組成物は、腸刺激を低減させる。この実施形態の一態様では、本明細書で開示される医薬組成物は腸刺激を実質的に低減させる。さらに別の実施形態では、個体に投与時に、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能なアジュバントを含まないこと以外は同一である本明細書で開示の医薬組成物の場合と比較して、腸刺激を低減させる。この実施形態の一態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能なアジュバントを含まないこと以外は同一である本明細書で開示の医薬組成物の場合と比較して、腸刺激を実質的に低減させる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能なアジュバントを含まないこと以外は同一である医薬組成物の場合と比較して、腸刺激を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも１００％低減させる。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示の医薬組成物は、薬学的に許容可能なアジュバントを含まないことを除いて同一の本明細書で開示の医薬組成物に比べた場合に、腸刺激を、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％、又は約５０％〜約７０％低減させる。
【０１８５】
本明細書で開示される医薬組成物は、他の治療化合物と組合せて個体に投与して、全体的な治療効果を高めることもできる。適応症を治療するために複数の化合物を使用することは、有益な効果を高めるとともに副作用の存在を低減させることができる。
【０１８６】
本発明のいくつかの態様は、以下のように記載することもできる：
１．ａ）抗炎症活性を有する治療化合物と、ｂ）薬学的に許容可能なアジュバントとを含む医薬組成物。
２．薬学的に許容可能な溶媒をさらに含む実施形態１に記載の医薬組成物。
３．ａ）抗炎症活性を有する治療化合物と、ｂ）薬学的に許容可能な溶媒と、ｃ）薬学的に許容可能なアジュバントとを含む医薬組成物。
４．ａ）抗炎症活性を有する治療化合物と、ｂ）薬学的に許容可能な溶媒と、ｃ）薬学的に許容可能なアジュバントとを含み、薬学的に許容可能な溶媒と薬学的に許容可能なアジュバントとの比が約０：１〜約１：２５の範囲である医薬組成物。
５．薬学的に許容可能な溶媒と薬学的に許容可能なアジュバントとの比が約０：１〜約１：２５の範囲である実施形態２又は３に記載の医薬組成物。
６．抗炎症活性が炎症誘導分子のレベルを減らす実施形態１〜５に記載の医薬組成物。
７．炎症誘導分子が、物質Ｐ（ＳＰ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、グルタマート、又はこれらの組み合わせを含む実施形態１〜６に記載の医薬組成物。
８．抗炎症活性が、ＳＰ、ＣＧＲＰ、グルタマート、又はこれらの組み合わせのレベルを少なくとも１０％減らす実施形態７に記載の医薬組成物。
９．抗炎症活性が、炎症誘導プロスタグランジンのレベルを減らす実施形態１〜８に記載の医薬組成物。
１０．炎症誘発性プロスタグランジンのレベルが少なくとも１０％減らされる実施形態９に記載の医薬組成物。
１１．抗炎症活性が、ＰＰＡＲシグナル伝達経路を刺激する実施形態１〜１０に記載の医薬組成物。
１２．ＰＰＡＲシグナル伝達経路が少なくとも１０％刺激される実施形態１１に記載の医薬組成物。
１３．抗炎症活性が、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導する、もしくは、マクロファージＭ２細胞の分化を促進する、又はこれらの両方を行う実施形態１〜１２に記載の医薬組成物。
１４．抗炎症活性が、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン・ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、もしくはこれらの組合せのレベルを減少させ、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを増加させ、又はこれらの両方を行う実施形態１〜１３に記載の医薬組成物。
１５．Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−１２、又はこれらの組み合わせのレベルが、少なくとも１０％減らされる実施形態１４に記載の医薬組成物。
１６．Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルが、少なくとも１０％増加される実施形態１４に記載の医薬組成物。
１７．治療化合物が、有機溶媒に可溶性であることを示すｌｏｇＰ値を有する実施形態１〜１６に記載の医薬組成物。
１８．治療化合物が、１．０より高いｌｏｇＰ値を有する実施形態１〜１７に記載の医薬組成物。
１９．治療化合物が、２．０より高いｌｏｇＰ値を有する実施形態１〜１７に記載の医薬組成物。
２０．治療化合物が、疎水性の極性表面積を有する実施形態１〜１９に記載の医薬組成物。
２１．治療化合物が、８．０ｎｍ２未満の極性表面積を有する実施形態１〜２０に記載の医薬組成物。
２２．治療化合物が、６．０ｎｍ２未満の極性表面積を有する実施形態１〜２０に記載の医薬組成物。
２３．治療化合物が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む実施形態１〜２２に記載の医薬組成物。
２４．ＮＳＡＩＤが、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はこれらの組み合わせを含む実施形態２３に記載の医薬組成物。
２５．治療化合物が、ＰＰＡＲγアゴニストを含む実施形態１〜２４に記載の医薬組成物。
２６．ＰＰＡＲγアゴニストが、モナシン、イルベサルタン、テルミサルタン、ミコフェノール酸、レスベラトロール、デルタ（９）− テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、クルクミン、シロスタゾール、ベンズブロマロン、６−ショウガオール、グリチルレチン酸、チアゾリジンジオン、ＮＳＡＩＤ、フィブラート、又はこれらの組合せを含む実施形態２５に記載の医薬組成物。
２７．治療化合物が、核受容体結合剤を含む実施形態１〜２６に記載の医薬組成物。
２８．核受容体結合剤が、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）結合剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）結合剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）結合剤、ビタミンＤ結合剤、又はこれらの組合せを含む実施形態２７に記載の医薬組成物。
２９．治療化合物が、抗高脂血症剤を含む実施形態１〜２８に記載の医薬組成物。
３０．抗高脂血症剤が、フィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤（胆汁酸レジン）、コレステロール吸収阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、交感神経刺激アミン、又はこれらの組合せを含む実施形態２９に記載の医薬組成物。
３１．フィブラートが、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、又はこれらの組合せを含む実施形態２９に記載の医薬組成物。
３２．スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、又はこれらの組合せを含む実施形態２９に記載の医薬組成物。
３３．ナイアシンが、アシピモックス、ナイアシン、ニコチンアミド、ビタミンＢ３、又はこれらの組合せを含む実施形態２９に記載の医薬組成物。
３４．胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、又はこれらの組み合わせを含む実施形態２９に記載の医薬組成物。
３５．コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブ、フィトステロール、ステロール、スタノール、又はこれらの組合せを含む実施形態２９に記載の医薬組成物。
３６．脂肪吸収阻害剤が、オルリスタットを含む実施形態２９に記載の医薬組成物。
３７．交感神経刺激アミンが、クレンブテロール、サルブタモール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、メタンフェタミン、アンフェタミン、フェニレフリン、イソプロテレノール、ドブタミン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、カシン、カチノン、メトカチノン、コカイン、ベンジルピペラジン（ＢＺＰ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、４−メチルアミノレックス、ペモリン、フェンメトラジン、プロピルヘキセドリン、又はこれらの組合せを含む実施形態２９に記載の医薬組成物。
３８．治療化合物が、治療化合物のエステルを含む実施形態１〜３７に記載の医薬組成物。
３９．治療化合物が、実施形態２３〜３７に記載の治療化合物のエステルを含む実施形態１〜３８に記載の医薬組成物。
４０．薬学的に許容可能な溶媒が、約２０％（ｖ／ｖ）未満である実施形態１〜３９に記載の医薬組成物。
４１．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能な極性非プロトン性溶媒、薬学的に許容可能な極性プロトン性溶媒、薬学的に許容可能な非極性溶媒、又はこれらの組み合わせを含む実施形態１〜４０に記載の医薬組成物。
４２．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能なアルコールを含む実施形態１〜４１に記載の医薬組成物。
４３．薬学的に許容可能なアルコールが、非環式アルコール、一価アルコール、多価アルコール、不飽和脂肪族アルコール、脂環式アルコール、又はこれらの組合せを含む実施形態４２に記載の医薬組成物。
４４．薬学的に許容可能なアルコールが、Ｃ１−２０アルコールを含む実施形態４２に記載の医薬組成物。
４５．薬学的に許容可能なアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、１−ヘキサデカノール、又はこれらの組合せを含む実施形態４２に記載の医薬組成物。
４６．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能なアルコールと酸との薬学的に許容可能なエステルを含む実施形態１〜４５に記載の医薬組成物。
４７．薬学的に許容可能なエステルが、酢酸メチル、酪酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、酪酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酪酸プロピル、ギ酸プロピル、酢酸ブチル、酪酸ブチル、ギ酸ブチル、酢酸イソブチル、酪酸イソブチル、ギ酸イソブチル、酢酸ペンチル、酪酸ペンチル、ギ酸ペンチル、及び１−ヘキサデシルアセタート、１−ヘキサデシルブチラート、１−ヘキサデシルホルマート、又はこれらの組合せを含む実施形態４６に記載の医薬組成物。
４８．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能なグリコールエーテル、薬学的に許容可能なジオール、薬学的に許容可能なプロピレングリコール、薬学的に許容可能なジプロピレングリコール、薬学的に許容可能なポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ポリマー、薬学的に許容可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、又はこれらの任意の組み合わせを含む実施形態１〜４７に記載の医薬組成物。
４９．薬学的に許容可能なグリコールエーテルが、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（２−（２−メトキシエトキシ）エタノール）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル（２−（２−プロポキシエトキシ）エタノール）、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル（２−（２−イソプロポキシエトキシ）エタノール）、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル（２−（２−ブトキシエトキシ）エタノール）、又はこれらの任意の組み合わせを含む実施形態４８に記載の医薬組成物。
５０．薬学的に許容可能なポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ポリマー又は薬学的に許容可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーが、約２，０００ｇ／ｍｏｌ未満である実施形態４８に記載の医薬組成物。
５１．薬学的に許容可能なポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ポリマー又は薬学的に許容可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーが、約２，０００ｇ／ｍｏｌ超である実施形態４８に記載の医薬組成物。
５２．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能なグリセリドを含む実施形態１〜５１に記載の医薬組成物。
５３．薬学的に許容可能なグリセリドが、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、アセチル化トリグリセリド、又はこれらの組合せを含む実施形態５２に記載の医薬組成物。
５４．薬学的に許容可能な溶媒が２０℃において液体であるか、又は薬学的に許容可能な溶媒が２０℃において固体である実施形態１〜５３に記載の医薬組成物。
５５．薬学的に許容可能な固体溶媒がメントールを含む実施形態５４に記載の医薬組成物。
５６．アジュバントが少なくとも８０％（ｖ／ｖ）である実施形態１〜５５に記載の医薬組成物。
５７．薬学的に許容可能なアジュバントが、２０℃において液体である実施形態１〜５６に記載の医薬組成物。
５８．薬学的に許容可能なアジュバントが、２０℃において固体である実施形態１〜５６に記載の医薬組成物。
５９．薬学的に許容可能なアジュバントが、薬学的に許容可能な脂質を含む実施形態１〜５８に記載の医薬組成物。
６０．薬学的に許容可能な脂質が、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、又はこれらの組み合わせを含む実施形態５９に記載の医薬組成物。
６１．薬学的に許容可能な脂質が、２種以上の飽和又は不飽和脂肪酸を含む実施形態５９又は６０に記載の医薬組成物。
６２．２種以上の飽和又は不飽和脂肪酸が、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、又はこれらの組み合わせを含む実施形態６１に記載の医薬組成物。
６３．不飽和脂肪酸が、２０℃以下の融点を有するか、又は不飽和脂肪酸が２０℃において固体である実施形態６０〜６２に記載の医薬組成物。
６４．不飽和脂肪酸がオメガ脂肪酸を含む実施形態６０〜６２に記載の医薬組成物。
６５．薬学的に許容可能な脂質が、薬学的に許容可能な油を含む実施形態５９に記載の医薬組成物。
６６．薬学的に許容可能な油が、アーモンド油、ラッカセイ油、アボカド油、カノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、へーゼルナッツ油、大麻油、亜麻仁油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ナタネ油、米糠油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油（ｓｏｙｂｅａｎ ｏｉｌ）、大豆油（ｓｏｙａ ｏｉｌ）、ヒマワリ油、カカオ脂、クルミ油、コムギ胚芽油、又はこれらの組合せを含む請求項６５に記載の医薬組成物。
６７．薬学的に許容可能な脂質が、薬学的に許容可能なグリセロ脂質、薬学的に許容可能なグリコール脂肪酸エステル、薬学的に許容可能なポリエーテル脂肪酸エステル、薬学的に許容可能な脂質の混合物、又はこれらの任意の組み合わせを含む実施形態５９に記載の医薬組成物。
６８．医薬組成物が、薬学的に許容可能な安定化剤をさらに含む実施形態１〜６７に記載の医薬組成物。
６９．薬学的に許容可能な安定化剤は、水、脂肪酸成分と酢酸とを含む犠牲酸、酢酸エチル、酢酸ナトリウム／酢酸、モノグリセリド、アセチル化モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化ジグリセリド、脂肪酸、脂肪酸塩、又はこれらの組合せを含む実施形態６８に記載の医薬組成物。
７０．薬学的に許容可能な安定化剤が、薬学的に許容可能な乳化剤を含む実施形態６８に記載の医薬組成物。
７１．薬学的に許容可能な乳化剤が、界面活性剤、多糖類、レクチン、リン脂質、又はこれらの組合せを含む実施形態７０に記載の医薬組成物。
７２．医薬組成物が、薬学的に許容可能な乳化剤を含まない実施形態１〜６９に記載の医薬組成物。
７３．医薬組成物を調製する方法であって、医薬組成物の形成を可能とする条件下で、治療化合物を薬学的に許容可能なアジュバントに接触させる工程を含む方法。
７４．医薬組成物を調製する方法であって、ａ）治療化合物が薬学的に許容可能な溶媒に溶解することを可能とする条件下で、薬学的に許容可能な溶媒を治療化合物に接触させる工程であって、治療化合物が抗炎症活性を有する工程と、ｂ）工程（ａ）で形成された溶液を、医薬組成物の形成を可能とする条件下で、薬学的に許容可能なアジュバントに接触させる工程とを含む方法。
７５．医薬組成物を調製する方法であって、ａ）治療化合物が薬学的に許容可能な溶媒に溶解することを可能とする条件下で、薬学的に許容可能な溶媒を治療化合物に接触させることにより溶液を形成する工程であって、治療化合物が抗炎症活性を有する工程と、ｂ）工程（ａ）で形成された溶液を、医薬組成物の形成を可能とする条件下で、薬学的に許容可能なアジュバントに接触させる工程とを含み、薬学的に許容可能な溶媒と薬学的に許容可能なアジュバントとの比が約０：１〜約１：２５の範囲である方法。
７６．治療化合物が、有機溶媒に可溶性であることを示すｌｏｇＰ値を有する実施形態７３〜７５に記載の方法。
７７．治療化合物が、１．０より高いｌｏｇＰ値を有する実施形態７３〜７６に記載の方法。
７８．治療化合物が、２．０より高いｌｏｇＰ値を有する実施形態７３〜７６に記載の方法。
７９．治療化合物が、疎水性の極性表面積を有する実施形態７３〜７８に記載の方法。
８０．治療化合物が、８．０ｎｍ２未満の極性表面積を有する実施形態７３〜７９に記載の方法。
８１．治療化合物が、６．０ｎｍ２未満の極性表面積を有する実施形態７３〜７９に記載の方法。
８２．治療化合物が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む実施形態７３〜８１に記載の方法。
８３．ＮＳＡＩＤが、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はこれらの組み合わせを含む実施形態８２に記載の方法。
８４．治療化合物が、ＰＰＡＲγアゴニストを含む実施形態７３〜８３に記載の方法。
８５．ＰＰＡＲγアゴニストが、モナシン、イルベサルタン、テルミサルタン、ミコフェノール酸、レスベラトロール、デルタ（９）−テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、クルクミン、シロスタゾール、ベンズブロマロン、６−ショウガオール、グリチルレチン酸、チアゾリジンジオン、ＮＳＡＩＤ、フィブラート、又はこれらの組合せを含む実施形態８４に記載の方法。
８６．治療化合物が、核受容体結合剤を含む実施形態７３〜８５に記載の方法。
８７．核受容体結合剤が、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）結合剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）結合剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）結合剤、ビタミンＤ結合剤、又はこれらの組合せを含む実施形態８６に記載の方法。
８８．治療化合物が、抗高脂血症剤を含む実施形態７３〜８７に記載の方法。
８９．抗高脂血症剤が、フィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤（胆汁酸レジン）、コレステロール吸収阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、交感神経刺激アミン、又はこれらの組合せを含む実施形態８８に記載の方法。
９０．フィブラートが、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、又はこれらの組合せを含む実施形態８９に記載の方法。
９１．スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、又はこれらの組合せを含む実施形態８９に記載の方法。
９２．ナイアシンが、アシピモックス、ナイアシン、ニコチンアミド、ビタミンＢ３、又はこれらの組合せを含む実施形態８９に記載の方法。
９３．胆汁酸封鎖剤が、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、又はこれらの組み合わせを含む実施形態８９に記載の方法。
９４．コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブ、フィトステロール、ステロール、スタノール、又はこれらの組合せを含む実施形態８９に記載の方法。
９５．脂肪吸収阻害剤が、オルリスタットを含む実施形態８９に記載の方法。
９６．交感神経刺激アミンが、クレンブテロール、サルブタモール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、メタンフェタミン、アンフェタミン、フェニレフリン、イソプロテレノール、ドブタミン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、カシン、カチノン、メトカチノン、コカイン、ベンジルピペラジン（ＢＺＰ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、４−メチルアミノレックス、ペモリン、フェンメトラジン、プロピルヘキセドリン、又はこれらの組合せを含む実施形態８９に記載の方法。
９７．治療化合物が、治療化合物のエステルを含む実施形態７３〜９６に記載の方法。
９８．治療化合物が、実施形態７６〜９７に記載の治療化合物のエステルを含む実施形態７３〜９７に記載の方法。
９９．薬学的に許容可能な溶媒が、約２０％（ｖ／ｖ）未満である実施形態７４〜９８に記載の方法。
１００．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能な極性非プロトン性溶媒、薬学的に許容可能な極性プロトン性溶媒、薬学的に許容可能な非極性溶媒、又はこれらの組み合わせを含む実施形態７４〜９９に記載の方法。
１０１．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能なアルコールを含む実施形態７４〜１００に記載の方法。
１０２．薬学的に許容可能なアルコールが、非環式アルコール、一価アルコール、多価アルコール、不飽和脂肪族アルコール、脂環式アルコール、又はこれらの組合せを含む実施形態１０１に記載の方法。
１０３．薬学的に許容可能な溶媒が、Ｃ１−２０アルコールを含む実施形態１０１に記載の方法。
１０４．薬学的に許容可能なアルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、１−ヘキサデカノール、又はこれらの組合せを含む実施形態１０１に記載の方法。
１０５．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能なアルコールと酸との薬学的に許容可能なエステルを含む実施形態１０１に記載の方法。
１０６．薬学的に許容可能なエステルが、酢酸メチル、酪酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、酪酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酪酸プロピル、ギ酸プロピル、酢酸ブチル、酪酸ブチル、ギ酸ブチル、酢酸イソブチル、酪酸イソブチル、ギ酸イソブチル、酢酸ペンチル、酪酸ペンチル、ギ酸ペンチル、及び１−ヘキサデシルアセタート、１−ヘキサデシルブチラート、１−ヘキサデシルホルマート、又はこれらの組合せを含む実施形態１０５に記載の方法。
１０７．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーである実施形態７４〜１０６に記載の方法。
１０８．薬学的に許容可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーが、約２，０００ｇ／ｍｏｌ未満である実施形態１０７に記載の方法。
１０９．薬学的に許容可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーが、約２，０００ｇ／ｍｏｌ超である実施形態１０７に記載の方法。
１１０．薬学的に許容可能な溶媒が、薬学的に許容可能なグリセリドを含む実施形態７４〜１０９に記載の方法。
１１１．薬学的に許容可能なグリセリドが、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、アセチル化トリグリセリド、又はこれらの組合せである実施形態１１０に記載の方法。
１１２．薬学的に許容可能な溶媒が、２０℃において液体である実施形態７４〜１１１に記載の方法。
１１３．薬学的に許容可能な溶媒が、２０℃において固体である実施形態７４〜１１１に記載の方法。
１１４．薬学的に許容可能な溶媒がメントールである実施形態１１３に記載の方法。
１１５．薬学的に許容可能なアジュバントが少なくとも８０％（ｖ／ｖ）である実施形態７３〜１１４に記載の方法。
１１６．薬学的に許容可能なアジュバントが、２０℃において液体である実施形態７３〜１１５に記載の方法。
１１７．薬学的に許容可能なアジュバントが、２０℃において固体である実施形態７３〜１１５に記載の方法。
１１８．薬学的に許容可能なアジュバントが、薬学的に許容可能な脂質を含む実施形態７３〜１１７に記載の方法。
１１９．薬学的に許容可能な脂質が、薬学的に許容可能な飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、又はこれらの組み合わせを含む実施形態１１８に記載の方法。
１２０．薬学的に許容可能な脂質が、２種以上の薬学的に許容可能な飽和又は不飽和脂肪酸を含む実施形態１１８又は１１９に記載の方法。
１２１．２種以上の飽和又は不飽和脂肪酸が、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、又はこれらの組み合わせを含む実施形態１２０に記載の方法。
１２２．薬学的に許容可能な不飽和脂肪酸が、２０℃以下の融点を有する実施形態１１９〜１２１に記載の方法。
１２３．薬学的に許容可能な不飽和脂肪酸が、２０℃において固体である実施形態１１９〜１２１に記載の方法。
１２４．薬学的に許容可能な不飽和脂肪酸がオメガ脂肪酸を含む実施形態１１９〜１２３に記載の方法。
１２５．薬学的に許容可能な脂質が、薬学的に許容可能な油を含む実施形態１１８〜１２４に記載の方法。
１２６．薬学的に許容可能な油が、アーモンド油、ラッカセイ油、アボカド油、カノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、へーゼルナッツ油、大麻油、亜麻仁油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ナタネ油、米糠油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油（ｓｏｙｂｅａｎ ｏｉｌ）、大豆油（ｓｏｙａ ｏｉｌ）、ヒマワリ油、クルミ油、コムギ胚芽油、又はこれらの組合せを含む実施形態１２５に記載の方法。
１２７．工程（ｂ）で、薬学的に許容可能な溶媒と薬学的に許容可能なアジュバントとの比が約０：１〜約１：２５の範囲である実施形態７４又は７６〜１２６に記載の方法。
１２８．工程（ａ）が、薬学的に許容可能な安定化剤を、薬学的に許容可能な溶媒及び治療化合物に接触させる工程をさらに含む実施形態７３〜１２７に記載の方法。
１２９．薬学的に許容可能な安定化剤が、水、脂肪酸成分と酢酸とを含む犠牲酸、酢酸エチル、酢酸ナトリウム／酢酸、モノグリセリド、アセチル化モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化ジグリセリド、脂肪酸、脂肪酸塩、又はこれらの組合せを含む実施形態１２８に記載の方法。
１３０．薬学的に許容可能な安定化剤が、薬学的に許容可能な乳化剤を含む実施形態１２８又は１２９に記載の方法。
１３１．薬学的に許容可能な乳化剤が、界面活性剤、多糖類、レクチン、リン脂質、又はこれらの組合せを含む実施形態１３０に記載の方法。
１３２．医薬組成物が、薬学的に許容可能な乳化剤を含まない実施形態７３〜１２９に記載の方法。
１３３．薬学的に許容可能な溶媒を医薬組成物から除去する工程をさらに含む実施形態７４〜１３２に記載の方法。
１３４．少なくとも５％の薬学的に許容可能な溶媒が医薬組成物から除去される実施形態１３３に記載の方法。
１３５．本明細書で開示される医薬組成物からの溶媒の除去が、２０℃未満の温度で実施される実施形態１３３又は１３４に記載の方法。
１３６．医薬組成物が実施形態１〜７２の記載に従って作られる実施形態７３〜１３５に記載の方法。
１３７．慢性炎症の個体を治療する方法であって、実施形態１〜７２に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与する工程を含み、投与が慢性炎症に関連する症状の低減をもたらし、それによってその個体を治療する方法。
１３８．慢性炎症の治療用の薬物の製造における実施形態１〜７２に記載の医薬組成物の使用。
１３９．慢性炎症の治療のための実施形態１〜７２に記載の医薬組成物の使用。
１４０．慢性炎症が、アクネ、酸逆流／胸焼け、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫障害、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、水疱性類天疱瘡、火傷、滑液包炎、癌、早期分娩、心臓炎、セリアック病、蜂窩織炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、硬変、大腸炎、うっ血性心不全、結膜炎、シクロホスファミド誘導膀胱炎、嚢胞性繊維症、膀胱炎、感冒、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、消化器系疾患、湿疹、肺気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛症、繊維症、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心臓疾患、心臓弁機能不全、肝炎、化膿性汗腺炎、ハンチントン病、高脂血症膵炎、高血圧、回腸炎、感染、炎症性腸疾患、炎症性心肥大、炎症性神経障害、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心臓疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、ループス腎炎、乳房炎、乳様突起炎、髄膜炎、代謝症候群（症候群Ｘ）、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満症、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨髄炎、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺炎、多嚢胞性腎炎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、腎不全、再潅流傷害、網膜炎、リウマチ熱、鼻炎、耳管炎、サルコイドーシス、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙性結腸、狭窄、口内炎、脳卒中、手術合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳損傷、移植拒絶反応、膀胱三角部炎、結核、腫瘍、尿道炎、滑液包炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、又は外陰炎、に関連する実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１４１．慢性炎症が組織炎症である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１４２．慢性炎症が全身性炎症である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１４３．慢性炎症が関節炎である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１４４．関節炎が、単関節炎、少関節炎、又は多発性関節炎である実施形態１４０又は１４３に記載の方法又は使用。
１４５．関節炎が、自己免疫疾患又は非自己免疫疾患である実施形態１４０又は１４３に記載の方法又は使用。
１４６．関節炎が、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、化膿性関節炎、脊椎関節症、痛風、偽痛風、又はスチル病である実施形態１４０又は１４３に記載の方法又は使用。
１４７．脊椎関節症が、強直性脊椎炎、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に付随する腸炎性関節炎、ウィップル病又はベーチェット病である実施形態１４６に記載の方法又は使用。
１４８．慢性炎症が自己免疫障害である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１４９．自己免疫障害が、全身性自己免疫障害又は器官特異的自己免疫障害である実施形態１４０又は１４８に記載の方法又は使用。
１５０．自己免疫障害が、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、アレルギー、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、１型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、ループス（円板状エリテマトーデス、薬剤誘発性エリテマトーデス、ループス腎炎、新生児ループス、亜急性皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス）、モルフェア、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、筋疾患、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、再発性播種性脳脊髄炎、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、腱鞘炎、血管炎、又は白斑症、である実施形態１４０又は１４８に記載の方法又は使用。
１５１．慢性炎症が筋疾患である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１５２．筋疾患が、皮膚筋炎、封入体筋炎、又は多発性筋炎である実施形態１３７又は１４８に記載の方法又は使用。
１５３．慢性炎症が血管炎である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１５４．血管炎が、バージャー病、動脈炎、脳血管炎、チャーグ・ストラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、巨細胞性動脈炎、ゴルファー血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、川崎病、静脈炎、顕微鏡的多発動脈炎／多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、血栓性静脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、又は結合組織障害に続発する血管炎、もしくはウイルス感染に続発する血管炎、である実施形態１４０又は１５３に記載の方法又は使用。
１５５．慢性炎症が皮膚疾患関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１５６．皮膚疾患が、皮膚炎、湿疹、うっ滞性皮膚炎、化膿性汗腺炎、乾癬、酒さ又は強皮症、である実施形態１４０又は１５５に記載の方法又は使用。
１５７．湿疹が、アトピー性湿疹、接触湿疹、乾燥性湿疹、脂漏性皮膚炎、発汗障害、円盤状皮膚疾患、静脈性湿疹、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、又は自家感作性皮膚炎、である実施形態１５６に記載の方法又は使用。
１５８．乾癬が、尋常性乾癬、爪乾癬、滴状乾癬、頭部乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、又は乾癬性紅皮症、である実施形態１５６に記載の方法又は使用。
１５９．慢性炎症が胃腸障害関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１６０．胃腸障害が、過敏性腸疾患又は炎症性大腸炎である実施形態１４０又は１５９に記載の方法又は使用。
１６１．炎症性大腸炎が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である実施形態１６０に記載の方法又は使用。
１６２．慢性炎症が心臓血管疾患関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１６３．心臓血管疾患が、高血圧、心臓弁機能不全、うっ血性心不全、心筋梗塞、糖尿病性心疾患、血管炎症、動脈閉塞症、末梢動脈疾患、動脈瘤、塞栓症、解離、偽動脈瘤、血管奇形、血管性母斑、血栓症、血栓性静脈炎、血栓性静脈炎、静脈瘤、又は脳卒中、である実施形態１４０又は１６２に記載の方法又は使用。
１６４．慢性炎症が癌関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１６５．慢性炎症が薬理学的誘導炎症関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１６６．慢性炎症が感染症関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１６７．感染症が、細菌性膀胱炎、細菌性脳炎、流行性インフルエンザ、ウイルス性脳炎、ウイルス性肝炎Ａ、ウイルス性肝炎Ｂ、又はウイルス性肝炎Ｃ、である実施形態１４０又は１６６に記載の方法又は使用。
１６８．慢性炎症が、組織又は器官損傷関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１６９．慢性炎症が移植拒絶反応又は移植片対宿主病関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１７０．慢性炎症が、Ｔｈ１媒介炎症性疾患関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１７１．慢性炎症が、慢性神経性炎症関連である実施形態１３７に記載の方法又は実施形態１３８もしくは１３９に記載の使用。
１７２．個体への投与時に、実施形態１〜７２に記載の治療化合物を含む医薬組成物が、薬学的に許容可能なアジュバントを含まないこと以外は同一である医薬組成物中に含まれる治療化合物の体内分布とは異なる治療化合物の体内分布を生じる実施形態１３７もしくは１４０〜１７１に記載の方法又は実施形態１３８〜１７１に記載の使用。
１７３．個体への投与時に、マクロファージに送達される実施形態１〜７２に記載の医薬組成物の治療化合物の量が、投与される医薬組成物中に含まれる治療化合物の合計量の少なくとも５％である実施形態１３７もしくは１４０〜１７２に記載の方法又は実施形態１３８〜１７２に記載の使用。
１７４．個体への投与時に、実施形態１〜７２に記載の医薬組成物の治療化合物が、薬学的に許容可能なアジュバントを含まない実施形態１〜７２に記載の医薬組成物に比べて、腸刺激を少なくとも５％低減させる実施形態１３７もしくは１４０〜１７３に記載の方法又は実施形態１３８〜１７３に記載の使用。
１７５．個体への投与時に、実施形態１〜７２に記載の医薬組成物の治療化合物が、薬学的に許容可能なアジュバントを含まない実施形態１〜７２に記載の医薬組成物に比べて、胃刺激を少なくとも５％低減させる実施形態１３７もしくは１４０〜１７１に記載の方法又は実施形態１３８〜１７４に記載の使用。
１７６．ａ）約１０重量％〜約３０重量％の、抗炎症活性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｂ）約２０重量％〜約５０重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、ｃ）約１０重量％〜約３０重量％のグリセリルモノリノレアート、及びｄ）約５重量％〜約１５重量％のＰＥＧを含む固形医薬組成物。
１７７．ＮＳＡＩＤが医薬組成物の約２０重量％〜約３０重量％である実施形態１７６に記載の固形医薬組成物。
１７８．モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物が、医薬組成物の約３５重量％〜約４５重量％である実施形態１７６又は１７７に記載の固形医薬組成物。
１７９．グリセリルモノリノレアートが医薬組成物の約１５重量％〜約２５重量％である実施形態１７６〜１７８のいずれか１つに記載の固形医薬組成物。
１８０．ＰＥＧが医薬組成物の約７重量％〜約１３重量％である実施形態１７６〜１７９のいずれか１つに記載の固形医薬組成物。
１８１．ＮＳＡＩＤが医薬組成物の約２３重量％〜約２７重量％、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物が医薬組成物の約４１重量％〜約４７重量％、グリセリルモノリノレアートが医薬組成物の約１８重量％〜約２２重量％、及びＰＥＧが医薬組成物の約９重量％〜約１１重量％である実施形態１７６〜１８０のいずれか１つに記載の固形医薬組成物。
１８２．固形医薬組成物が約５重量％〜約１５重量％のプロピレングリコールをさらに含む実施形態１７６〜１８１のいずれか１つに記載の固形医薬組成物。
１８３．ＮＳＡＩＤが医薬組成物の約２３重量％〜約２７重量％、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物が医薬組成物の約４１重量％〜約４７重量％、グリセリルモノリノレアートが医薬組成物の約１８重量％〜約２２重量％、ＰＥＧが医薬組成物の約９重量％〜約１１重量％、及びプロピレングリコールが医薬組成物の約９重量％〜約１１重量％である実施形態１７６〜１８２のいずれか１つに記載の固形医薬組成物。
１８４．ａ）約１５重量％〜約３５重量％の、抗炎症活性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｂ）約５重量％〜約２５重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、ｃ）約１５重量％〜約４０重量％のグリセリルモノリノレアート、及びｄ）約１５重量％〜約４０重量％の油を含む液体医薬組成物。
１８５．ＮＳＡＩＤが医薬組成物の約２０重量％〜約３０重量％である実施形態１８４に記載の液体医薬組成物。
１８６．ジエチレングリコールモノエチルエーテルが医薬組成物の約１０重量％〜約２０重量％である実施形態１８４又は１８５に記載の液体医薬組成物。
１８７．グリセリルモノリノレアートが医薬組成物の約２０重量％〜約３５重量％である実施形態１８４〜１８６のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。
１８８．油が医薬組成物の約２０重量％〜約３５重量％である実施形態１８４〜１８７のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。
１８９．ＮＳＡＩＤが医薬組成物の約２３重量％〜約２７重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが医薬組成物の約１３重量％〜約１７重量％、グリセリルモノリノレアートが医薬組成物の約２５重量％〜約３０重量％、及び油が医薬組成物の約２５重量％〜約３０重量％である実施形態１８４〜１８８のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。
１９０．液体医薬組成物が約２重量％〜約１０重量％のアルコールをさらに含む実施形態１８４〜１８９のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。
１９１．アルコールが、エタノール、ｎ−ブタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、又はメタノールである実施形態１９０に記載の液体医薬組成物。
１９２．ＮＳＡＩＤが医薬組成物の約２３重量％〜約２７重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが医薬組成物の約１３重量％〜約１７重量％、グリセリルモノリノレアートが医薬組成物の約２５重量％〜約３０重量％、油が医薬組成物の約２５重量％〜約３０重量％、及びアルコールが医薬組成物の約４重量％〜約８重量％である実施形態１８４〜１９１のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。
１９３．ａ）約２０重量％〜約５０重量％の、抗炎症活性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｂ）約８重量％〜約１８重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、ｃ）約２５重量％〜約４５重量％のグリセリルモノリノレアート、ｄ）約８重量％〜約１８重量％のＰＥＧ、及びｅ）約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む半固形医薬組成物。
１９４．モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物が、医薬組成物の約１０重量％〜約１６重量％である実施形態１９３に記載の半固形医薬組成物。
１９５．ＰＥＧが医薬組成物の約１０重量％〜約１６重量％である実施形態１９３又は１９４に記載の半固形医薬組成物。
１９６．ＮＳＡＩＤが医薬組成物の約２５重量％〜約４４重量％、モノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物が医薬組成物の約１２重量％〜約１４重量％、グリセリルモノリノレアートが医薬組成物の約３２重量％〜約３９重量％、ＰＥＧが医薬組成物の約１２重量％〜約１４重量％、及びプロピレングリコールが医薬組成物の約３重量％〜約５重量％である実施形態１９３〜１９５のいずれか１つに記載の半固形医薬組成物。
１９７．ａ）約１５重量％〜約３０重量％の、抗炎症活性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の遊離酸、ｂ）約１重量％〜約２５重量％の抗炎症活性を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の塩、ｃ）約８重量％〜約１８重量％のモノ、ジ、トリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物、ｄ）約２５重量％〜約４５重量％のグリセリルモノリノレアート、ｅ）約８重量％〜約１８重量％のＰＥＧ、及びｆ）約２重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む半固形医薬組成物。
【０１８７】
実施例
次の非限定的実施例は、現時点考えられる代表的実施形態のより完全な理解を容易にするために、例証の目的のみで提供される。これらの実施例は、本明細書で記載の、前記化合物類、アルコール類、脂質、医薬組成物、医薬組成物の調製方法、又は慢性炎症もしくは慢性炎症に関連する疾患の治療方法もしくは治療ための使用に関するものを含むいずれの実施形態をも制限するものと解釈されるべきではない。
【０１８８】
実施例１
医薬組成物液体製剤
本実施例は、本明細書で開示する医薬組成物の液体製剤としての作製方法を示す。
【０１８９】
最初に、治療化合物を１，２００ｍｇ／ｍＬの濃度で直接アジュバントに溶解するために、２，４００ｍｇのイブプロフェンを２．０ｍＬの菜種油に直接接触させた。しかし、イブプロフェンが不溶のまま残され、事実上測定できるほどは溶解しなかった。混合物を２０秒間ボルテックスにより混合した場合も、不溶のまま残されたので、２０℃又は３７℃で接触、及び／又は２０℃又は３７℃で２４時間のインキュベーションを行った。イブプロフェンが３．６のｌｏｇＰ値を有し、このような高いｌｏｇＰ値が、油などのアジュバント中へ化合物が容易に溶解する指標であることを考えると、イブプロフェンの菜種油中への不溶性は驚くべきことであった。
【０１９０】
イブプロフェンの高いｌｏｇＰ値にもかかわらず、イブプロフェンを直接油中に溶解できなかったので、次に、治療薬を溶媒に溶解して最初に化合物を含む溶液を生成することを試みた。第１ステップとして、治療化合物が存在しない条件下で油などのアジュバント中への溶媒の混和性に関する実験を行った。これらの実験では、０．５ｍＬのエタノールを１０種の異なる容量の菜種油と接触させた（表１）。各混合物を２２℃と３７℃で試験した。この場合、一緒に混合する前に、最初にエタノールと油を水浴中で加熱した。２０秒間ボルテックス混合による混合を試み、直後、又は２４時間後の目視評価の前に容器を静置した。各混合物を評価してエタノールと菜種油が不混和層を形成するか、又は均一混合物を形成するかを判定した。結果を表１にまとめている。１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、及び１：６の溶媒：アジュバント比では、インキュベーションの直後又は２４時間後に２２℃又は３７℃で不混和層を形成し、エタノールと油はこれらの比ではうまく混合されないことを示した。しかし、１：７を越える溶媒：アジュバント比では、全ての試験条件下で均一混合物が形成された。
【表１】
0006474352.tif 000002
【０１９１】
均質混合物の形成に適したアルコールと脂質の比が決定されると、次に、アジュバントと接触させる前に、最初に治療化合物を溶媒と接触させるかどうかを決定した。これらの実験を行うために、１，０００ｍｇ又は１，２００ｍｇのイブプロフェンを０．５ｍＬのエタノール中に溶解した。次に、得られたアルコール溶液を２種の異なる溶媒：アジュバント比（１：２と１：９）で菜種油と接触させた。各混合物を２０℃と３７℃で試験した。この場合、一緒に混合する前に、最初にエタノール溶液と油を水浴中で加熱した。２０秒間ボルテックス混合による混合を試み、直後、又は２４時間後の目視評価の前に容器を静置した。各混合物を評価してエタノール溶液と菜種油が不混和層を形成するか、又は均一混合物を形成するかを判定した。結果を表２にまとめている。治療化合物が存在しない状況と対照的に、イブプロフェンがエタノール中に存在する場合、１：２を越える溶媒：アジュバント比の場合の全ての試験条件下でエタノールと油が均一混合物を形成するのを可能とした。理論に束縛されるのを望むものではないが、治療化合物が、アジュバントと溶媒の相互作用の仕方に何らかの影響を与えることができ、その結果として、治療化合物が存在しない場合には起こらない方式で均一混合物が形成されるように見えるという理由で、この観察は極めて意外なものであった。加えて、結果は、治療化合物を臨床的に有用な濃度で処方することができることを示す。
【表２】
0006474352.tif 000003
【０１９２】
実施例２
医薬組成物液体製剤
本実施例は、本明細書で開示する医薬組成物の液体製剤としての作製方法を示す。
【０１９３】
ゲムフィブロジルを使って本明細書で開示の医薬組成物を調製するために、次の配合物を調査した。これらの実験では、６００ｍｇのゲムフィブロジルを種々の容量の溶媒としてのエタノールと接触させ、３７℃に暖め、その後、得られた溶液を種々の容量のアジュバントとしての亜麻仁油と接触させ、３７℃に暖めた（表３）。各配合物を評価し、エタノールと亜麻仁油が不混和層、又は透明な均一混合物を形成するか否かを判定し、さらに、ゲムフィブロジルが溶液から結晶化するか否かを判定した。結果を表３にまとめている。
【０１９４】
上記実施例１と同様に、単独の油中にゲムフィブロジルが不溶のまま残され、事実上測定できるほどは溶解しなかった。０．２ｍＬのエタノールを含む配合物は、ゲムフィブロジルを完全に溶解することはできなかった。さらに、０．３ｍＬのエタノールを含む配合物はゲムフィブロジルを溶解することができたが、３時間以内に治療化合物が溶液から晶出し始め、４８時間以内に完全に結晶化した。試験した他の全ての配合物はゲムフィブロジルを溶解でき、本明細書で開示の医薬組成物を形成できた。しかし、３週間後もゲムフィブロジルが完全に溶解したままであったという観点からは、０．５ｍＬのエタノールを含む配合物のみが安定な医薬組成物であるように思われた。
【表３】
0006474352.tif 000004
【０１９５】
実施例３
医薬組成物液体製剤
本実施例は、本明細書で開示する医薬組成物の液体製剤としての作製方法を示す。
【０１９６】
イブプロフェンを使って本明細書で開示の医薬組成物を調製するために、次の方法を実施した。約４ｇのイブプロフェンを３．６ｍＬの溶媒としての酢酸エチルと接触させて、その後、得られた溶液を７６．４ｍＬのアジュバントとしての菜種油と接触させた。得られた医薬組成物は、約１：２１の溶媒：アジュバント比であった。次に、この医薬組成物を丸底フラスコ中に入れ、低圧下でロータリーエバポレーターに供した。温度を低温に保持し、一定重量になるまで継続して蒸発させた。失われた全量は、合計重量の３．６５％であった。得られた液体はもはや特徴的酢酸エチル臭／味を保持しておらず、医薬組成物から酢酸エチルのほとんどが除去されたことを示した。
【０１９７】
イブプロフェンを使って本明細書で開示の医薬組成物を調製するために、次の方法を実施した。約２ｇのイブプロフェンを１．２ｍＬの溶媒としてのジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）、アジュバントとしての２．２ｍＬのグリセリルモノリノレアート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、及び２．２ｍＬの菜種油と接触させて、その後、得られた混合物を０．４６ｍＬのイソプロパノールと接触させた。混合物を容器に加えて約４０℃〜約５０℃に加熱し、混合物中の全成分が溶解するまで撹拌後、３０℃に冷却した。得られた医薬組成物は、約１：３．６７の溶媒：アジュバント比であった。次に、この医薬組成物を分取し、それぞれが約２００ｍｇのイブプロフェンを含む１０個の液体カプセルを作製した。
【０１９８】
実施例４
医薬組成物固形製剤
本実施例は、本明細書で開示する医薬組成物の固形製剤としての作製方法を示す。
【０１９９】
脂肪酸は室温で液体の場合も固体の場合もあるので、固形配合物の製造における各脂肪酸の可能性を評価するために種々の脂肪酸の調査を行った。これを理解することにより、各脂肪酸の相対比率を調節して、多様な固形配合物の開発が可能になるであろう。最初の実験として、リノレン酸、リノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸を評価し、これらの脂肪酸の１つを使用して、２２℃（室温条件をシミュレート）で固形又は半固形であるが、３７℃（摂取後の身体内部温度条件をシミュレート）では融解するように処方可能な本明細書で開示の医薬組成物を調製できるか否かを判断した。
【０２００】
４種の異なる試験用配合物を調製し、２２℃で固形投与配合物を形成し、３７℃で懸濁液を形成することなく均一溶液に融解する能力に関して評価した（表４）。２００ｍｇのイブプロフェンを４００ｍｇのメントールに溶解し、その後、得られた溶液を２００ｍｇのステアリン酸（Ｔｍ：約６７〜７２℃）と混合し、６０℃で３０分間加熱して均一溶液を形成することにより、配合物１を調製した。配合物１は、２２℃に冷却時に直ちに固化した。配合物１は、３７℃で一晩インキュベート後も固体のままであった。２００ｍｇのイブプロフェンを４００ｍｇのメントールに溶解し、その後、得られた溶液を２００ｍｇのパルミチン酸（Ｔｍ：約６１〜６２℃）と混合し、６０℃で３０分間加熱して均一溶液を形成することにより、配合物２を調製した。配合物２は、２２℃に冷却後、約１時間で固化した。３７℃で一晩のインキュベーションにより、配合物２は完全に融解し、透明な均質の液体になった。しかし、配合物２は、２２℃に冷却後、約１時間で再度固化した。２００ｍｇのイブプロフェンを４００ｍｇのメントールに溶解し、その後、得られた溶液を２００ｍｇのリノール酸（Ｔｍ：約−５℃）と混合し、３７℃で２時間加熱して均一溶液を形成することにより、配合物３を調製した。配合物３は、２２℃で７２時間冷却後でも液体のままであった。２００ｍｇのイブプロフェンを４００ｍｇのメントールに溶解し、その後、得られた溶液を２００ｍｇのリノレン酸（Ｔｍ：約−１１℃）と混合し、３７℃で２時間加熱して均一溶液を形成することにより、配合物４を調製した。配合物４は、２２℃で７２時間冷却後でも液体のままであった。
【表４】
0006474352.tif 000005
【０２０１】
これらのデータに基づいて、本明細書で開示の医薬組成物の固形剤形を作製できる。例えば、医薬組成物は、２２℃で固形又は半固形であるが、３７℃で適切な透明溶液（懸濁液ではなく）に融解するように処方される（表５）。
【表５】
0006474352.tif 000006
【０２０２】
イブプロフェンを使って本明細書で開示の固形医薬組成物を調製するために、次の方法を実施した。約１５ｇのイブプロフェンを、溶媒としての約９．０ｍＬのジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）、アジュバントとしての約３３ｇの飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む３７℃〜４１℃の融点を有する蝋状固形物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、及び約３．６ｍＬのイソプロパノールに接触させた。混合物を容器に加え、約４０℃〜約５０℃に加熱し、混合物の全成分が溶解するまで撹拌し、約３０℃に冷却した後、分取して型中に注ぎ込み、室温に冷却した。得られた医薬組成物は、約１：３．６７の溶媒：アジュバント比であった。この医薬組成物から、それぞれが約２００ｍｇのイブプロフェンを含む７５個の固形錠剤を作製した。
【０２０３】
イブプロフェンを使って本明細書で開示の固形医薬組成物を調製するために、次の方法を実施した。約２０ｇのイブプロフェンを、溶媒としての約１２．０ｍＬのジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）、アジュバントとしての約１６ｇの飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む４１℃〜４５℃の融点を有する蝋状固形物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、及び１６ｇのグリセリルモノリノレアート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、ならびに、約３．６ｍＬのイソプロパノールに接触させた。混合物を容器に加え、約４０℃〜約５０℃に加熱し、混合物の全成分が溶解するまで撹拌し、約３０℃に冷却した後、分取して型中に注ぎ込み、室温に冷却した。得られた医薬組成物は、約１：２．６７の溶媒：アジュバント比であった。この医薬組成物から、それぞれが約２００ｍｇのイブプロフェンを含む１００個の固形錠剤を作製した。
【０２０４】
イブプロフェンを使って本明細書で開示の固形医薬組成物を調製するために、次の方法を実施した。約８０ｇのイブプロフェン、約１５２ｇの飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む４１℃〜４５℃の融点を有する蝋状固形物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、）、及び約７２ｍＬのグリセリルモノリノレアート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、ならびに、約３２ｍＬのＰＥＧ４００を容器に加え、約５０℃〜約６０℃に加熱して、混合物の全成分が溶解するまで撹拌した。加熱混合物を約４０℃に冷却した後、分取して型中に注ぎ込み、室温まで冷却した。この医薬組成物から、それぞれが約２００ｍｇのイブプロフェンを含む４００個の固形錠剤を作製した。
【０２０５】
イブプロフェンを使って本明細書で開示の固形医薬組成物を調製するために、次の方法を実施した。約１．１ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約１．９ｇの飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む４１℃〜４５℃の融点を有する蝋状固形物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、及び約０．９ｍＬのグリセリルモノリノレアート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、約０．４ｍＬのＰＥＧ４００、ならびに、約０．３ｍＬのプロピレングリコールを容器に加え、約５０℃〜約６０℃に加熱して、混合物の全成分が溶解するまで撹拌した。加熱混合物を約４０℃に冷却した後、分取して型中に注ぎ込み、室温まで冷却した。この医薬組成物から、それぞれが約２００ｍｇのイブプロフェンを含む５個の固形錠剤を作製した。
【０２０６】
イブプロフェンを使って本明細書で開示の固形医薬組成物を調製するために、次の方法を実施した。約５ｇのイブプロフェンナ遊離酸、約５ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約３ｇの飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む４１℃〜４５℃の融点を有する蝋状固形物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、及び約８ｍＬのグリセリルモノリノレアート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、約３ｍＬのＰＥＧ４００、ならびに、約１ｍＬのプロピレングリコールを容器に加え、約５０℃〜約６０℃に加熱して、混合物の全成分が溶解するまで撹拌した。加熱混合物を約４０℃に冷却した後、分取して型中に注ぎ込み、室温まで冷却した。この医薬組成物から、それぞれが約２００ｍｇのイブプロフェンを含む５０個の固形錠剤を作製した。
【０２０７】
実施例５
医薬組成物半固形製剤
本実施例は、本明細書で開示する医薬組成物の局所投与に有用な半固形製剤としての作製方法を示す。
【０２０８】
イブプロフェンを使って本明細書で開示の半固形医薬組成物を調製するために、次の方法を実施した。約１ｇのイブプロフェン遊離酸、約０．２ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約０．６ｇの飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む４１℃〜４５℃の融点を有する蝋状固形物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、及び約１．６ｍＬのグリセリルモノリノレアート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、約０．６ｍＬのＰＥＧ４００、ならびに、約０．１５ｍＬのプロピレングリコールを容器に加え、約５０℃〜約６０℃に加熱して、混合物の全成分が溶解するまで撹拌した。加熱混合物を室温に冷却し、適切な容器中に分取した。この医薬組成物から、約４００ｍｇ／ｍＬのイブプロフェン濃度の半固形軟膏を作製した。
【０２０９】
イブプロフェンを使って本明細書で開示の半固形医薬組成物を調製するために、次の方法を実施した。約５ｇのイブプロフェンナ遊離酸、約５ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約３ｇの飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む４１℃〜４５℃の融点を有する蝋状固形物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、及び約８ｍＬのグリセリルモノリノレアート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、約３ｍＬのＰＥＧ４００、ならびに、約１ｍＬのプロピレングリコールを容器に加え、約５０℃〜約６０℃に加熱して、混合物の全成分が溶解するまで撹拌した。加熱混合物を室温に冷却し、適切な容器中に分取した。この医薬組成物から、約６５０ｍｇ／ｍＬのイブプロフェン濃度の半固形軟膏を作製した。
【０２１０】
実施例６
腸びらん動物モデル
本明細書で開示の医薬組成物が胃刺激を低減するか否かを判断するために、腸びらんマウスモデルを使って、いくつかの実験を行った。
【０２１１】
スプラーグドーリーラットをそれぞれ５匹の動物を含む７つの実験群に分割した。一晩絶食後、動物を７種の異なる処理の内の１つで調査した。Ａ群は対照とし、各マウスは１％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０ビヒクルのみの経口投与を受けた。Ｂ群は対照とし、各マウスは、溶媒／アジュバントビヒクルのみ（１０％のエタノールと９０％の亜麻仁油の経管栄養）の経口投与を受けた。Ｃ群は対照とし、各マウスは１５０ｍｇ／ｋｇのアスピリンの経口投与を受けた。Ｄ群は対照とし、各マウスは１％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０中に懸濁させた１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンの経口投与を受けた。Ｅ群は、実験群で、各マウスは、１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４−１００）の投与を受けた。Ｆ群は対照とし、各マウスは１％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０中に懸濁させた１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンの経口投与を受けた。Ｇ群は、実験群で、各マウスは、２００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４−２００）の投与を受けた。処理の４時間後動物を屠殺し、胃の出血の程度と粘膜のびらん性病変の重症度を調べた。胃刺激を以下のようにスコア化した：０、病変なし；１、充血；２、１つ又は２つの軽度の病変；３、３つ以上の軽度の病変又は重度の病変；及び４、非常に重度の病変。Ｃ群に比べて５０％（アスピリン治療対照群＝１００％に設定）以上のスコアは、胃刺激に対する陽性スコアと見なした。
【０２１２】
結果を表６に示す。Ｄ群（１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン処理対照群）とＦ群（２００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン処理対照群）は、Ｃ群（アスピリン処理対照群）で誘導される場合のそれぞれ７５％と９５％の重症度の胃病変を形成した。しかし、Ｅ群（ＢＣ１０５４−１００処理実験群）とＧ群（ＢＣ１０５４−２００処理実験群）は、Ｃ群（アスピリン処理対照群）に付随する胃病変のそれぞれ２０％と４０％の重症度の胃病変を生じた。これらの結果は、本明細書で開示の医薬組成物が、治療化合物が粘膜の病変を生じさせ、さらに、胃刺激を引き起こす程度を低減することを示す。
【表６】
0006474352.tif 000007
【０２１３】
実施例７
呼吸器炎症動物モデル
呼吸器炎症の治療における本明細書で開示の医薬組成物の有効性を評価するために、ウイルス誘導インフルエンザマウスモデルを使って実験を行った。
【０２１４】
Ｃ５７ＢＬＫ／６雌マウス（６〜７週齢）を、各１０匹の動物を含む３つの実験群に分けた。１日目に、動物は、ハロタン誘導麻酔下で致死用量（合計５０μＬ、２５μＬ／鼻孔）のインフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４の鼻腔内投与を受けた。ウイルス感染後３日目に、動物は、３つの処理の内の１つを受けた。Ａ群は対照とし、各マウスは１０μＬのＤＭＳＯ（アジュバントなし）中に溶解した３３５．６μｇのイブプロフェンを経口投与された。Ｂ群は対照とし、各マウスは、溶媒／アジュバントビヒクルのみ（１０％のエタノールと９０％の亜麻仁油の経管栄養）を経口投与された。Ｃ群は、実験群で、各マウスは、３３５．６μｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４）を投与された。マウスへの３３５．６μｇのイブプロフェンの用量は、ヒトに対する２０ｍｇ／ｋｇ／日、又は１２００ｍｇ／日（イブプロフェンの最大標準用量）と同等である。屠殺する６日目まで毎日、動物の体重を測定し、感染の兆候をモニターした。図１は、溶媒／アジュバントビヒクルのみの経口投与（Ｂ群）が８０％の死亡率であり、イブプロフェンのみの経口投与（Ａ群）が６０％の死亡率であったことを明示する。しかし、ＢＣ１０５４の単回経口投与は死亡率をただの２０％にまで低減させた。
【０２１５】
ＩＬ−１０とＩＬ−４のレベルを決定するために、ＩＬ−１０又はＩＬ−４キャプチャー抗体でコートした９６ウエルプレートを使ってＥＬＩＳＡを行った。屠殺マウスから集めた肺を、４℃でホモジナイズし、上清を回収して、必要になるまで−７０℃で貯蔵した。ＥＬＩＳＡプレートに加える直前に、解凍試料を３０秒間ボルテックスした。各ウェル内に６０μＬのアッセイ希釈液を分注することによって、プレート内で試料と標準との両方を用いた系列希釈を行った。プレートを密閉し、室温で２時間インキュベートした。ＩＬ−４については、各ウェルに６０μＬのワーキングディテクター（ｗｏｒｋｉｎｇｄｅｔｅｃｔｏｒ）（検出抗体＋ＳＡｖ−ＨＲＰ試薬）を加えた。プレートを密閉し、室温で１時間インキュベートした。ＩＬ−１０については、各ウェルにアッセイ希釈液を加えて６０μＬの検出抗体を希釈した。プレートを洗浄し、アッセイ希釈液で６０μＬのＳＡｖ−ＨＲＰ酵素を希釈し、プレートに加えた。プレートを密閉し、室温で２０分間インキュベートした。その後、プレートを１０回洗浄した。各ウェルに６０μＬの基質溶液を加え、プレートを暗所、室温で３０分間インキュベートした。各ウェルに６０μＬの停止液を加え、４５０ｎｍでの吸光度を読み取った。ＩＬ−１０及びＩＬ−４の濃度は、ｐｇ／ｍｇ肺組織として表した。これらの結果は、本明細書で開示の医薬組成物が呼吸器炎症の治療に効果的であることを示す。
【０２１６】
結果は、Ａ群（イブプロフェン処理対照群）及びＢ群（溶媒／アジュバントビヒクル処理対照群）対照由来の動物がそれぞれ、２６００ｐｇ／ｍｇ及び２０００ｐｇ／ｍｇのＩＬ−１０を示したことを示す（図２Ａ）。しかし、Ｃ群（ＢＣ１０５４処理実験群）は、対照動物で認められるものより３倍高い６０００ｐｇ／ｍｇのＩＬ−１０濃度を示した。また、これらの結果は、Ａ群（イブプロフェン処理対照群）及びＢ群（溶媒／アジュバントビヒクル処理対照群）対照由来の動物がそれぞれ、６９００ｐｇ／ｍｇ及び５４００ｐｇ／ｍｇのＩＬ−４を、Ｃ群（ＢＣ１０５４処理実験群）が８３００ｐｇ／ｍｇのＩＬ−４濃度示したことを示す（図２Ｂ）。まとめると、相乗的なＩＬ−１０レベルの増加及びＩＬ−４レベルの増加により、ＢＣ１０５４に対し観察された少なくとも一部の効力は、Ｔｈ１からＴｈ２反応への切り替えを誘導することによるものであったことが示唆される。
【０２１７】
さらなる実験を行って、ＢＣ１０５４の投与時にどの細胞型がサイトカインを放出するように刺激されたかを判定した。Ｃ５７ＢＬＫ／６雌マウス（６〜７週齢）を、各１０匹の動物を含む３つの実験群に分けた。１日目に、動物は、ハロタン誘導麻酔下で致死用量（合計５０μＬ、２５μＬ／鼻孔）のインフルエンザＨ１Ｎ１の鼻腔内投与を受けた。ウイルス感染後３日目に、動物は、３つの処理の内の１つを受けた。Ａ群は対照とし、各マウスは１０μＬのＤＭＳＯ（アジュバントなし）中に溶解した３３５．６μｇのイブプロフェンを経口投与された。Ｂ群は対照とし、各マウスは、溶媒／アジュバントビヒクルのみ（１０％のエタノールと９０％の亜麻仁油の経管栄養）（イブプロフェンなし）を経口投与された。Ｃ群は、実験群で、各マウスは、３３５．６μｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４）を投与された。致命的感染のマウスから集めた肺を、４℃でホモジナイズし、上清を回収して貯蔵し、ＥＬＩＳＡを使って、ＩＬ−１０、ＴＮＦα及びＩＦＮγのレベルを測定した。
【０２１８】
結果は、Ａ群（イブプロフェン処理対照群）とＣ群（ＢＣ１０５４処理実験群）の動物が増加したＩＬ−１０レベルを示したことを示す（図３Ａ）。しかし、これらのＩＬ−１０の増加は、非常に異なった薬力学的効果に関連し、炎症性サイトカイン低減のパターンは、ＩＬ−１０源及び生存に与える効果との関連性を浮き彫りにする。例えば、Ａ群（イブプロフェン処理対照群）動物で、ＴＮＦα（マクロファージ関連サイトカイン）はそれほど顕著に阻害されなかった（図３Ｂ）が、一方、ＩＦＮγ（リンパ球由来サイトカイン）のレベルは、Ｃ群（ＢＣ１０５４処理実験群）動物に比べて、この群で顕著に低下した（図３Ｃ）。このサイトカイン放出パターンは、不良転帰に関連していた。しかし、Ｃ群（ＢＣ１０５４処理実験群）動物では、ＴＮＦαレベルは大きく低下したが（図３Ｂ）、一方、ＩＦＮγレベルはほとんど影響を受けなかった（図３Ｃ）。これは、本明細書で開示の医薬組成物が、リンパ球誘導ＩＬ−１０ではなく、マクロファージ誘導ＩＬ−１０レベルを介してＨ１Ｎ１誘導致死に対してある程度の保護効果を示すことを立証している。
【０２１９】
実施例８
炎症性腸疾患動物モデル
炎症性腸疾患の治療における本明細書で開示の医薬組成物の有効性を評価するために、ＴＢＳ誘導大腸炎マウスモデルを使って実験を行った。
【０２２０】
Ｃ５７ＢＩ／６雄マウス（６〜７週齢）を、少なくとも各１０匹の動物を含む７つの実験群に分けた。０日目に、イソフルラン麻酔下で、５０％のエタノール中の１００μＬのＴＮＢＳ（４ｍｇ）の直腸内投与により、Ｂ〜Ｇ群由来のマウスに対し大腸炎を誘導した。動物に対し、−１日目〜５日目に、１日１回又は１日３回、７つの異なる処理の内の１つを投与した。Ａ群は対照とし、各マウスはエタノールビヒクルのみを経口投与された。Ｂ群は対照とし、各マウスは１％メチルセルロースビヒクルのみを経口投与された。Ｃ群は対照とし、各マウスは、溶媒／アジュバントビヒクルのみ（１０％のエタノールと９０の亜麻仁油の経管栄養）を経口投与された。Ｄ群は対照とし、各マウスは３ｍｇ／ｋｇのプレドニゾロンを経口投与された。Ｅ群は対照とし、各マウスは、１％メチルセルロース（１ｍＬ／ｋｇ）（アジュバントなし）中に懸濁させた２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを経口投与された。Ｆ群は、実験群で、各マウスは、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４−２０）を投与された。Ｇ群は、実験群で、各マウスは、３０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４−３０）を投与された。全動物を毎日計量し、下痢及び／又は血便の存在を目視評価した。３日目と５日目に、ビデオ内視鏡検査を使って、全動物の大腸炎重症度を評価した。ビデオ内視鏡検査では、画像を取得して、大腸炎重症度を盲検観察者による目視で以下のように０〜４段階でスコア化した：０、正常；１、血管の質の低下；２、血管の質の低下と脆弱性；３、脆弱性とびらん；及び４、潰瘍と出血。５日目の内視鏡検査の後で、動物を屠殺し、結腸を取り出し、その長さと重さを測定した。血清試料を採取し、結腸を１０％ホルマリンで固定した。追加の結腸組織の一部分を採取し、秤量し、液体窒素中で急速凍結した。
【０２２１】
これらの実験の結果を表７に示す。Ｂ群（ＴＮＢＳ処理対照群）は、Ａ群（未処理エタノール対照群）に比較した場合、平均体重変化に統計的に有意な差異が認められた。他の全ての群の比較では、平均体重変化の差異は認められなかった。Ｂ群（ＴＮＢＳ処理対照群）は、Ａ群（未処理エタノール対照群）と比較した場合、平均結腸長さに統計的に有意な減少が認められた。さらに、Ｄ群（プレドニゾロン処理対照群）、Ｆ群（ＢＣ１０５４−２０処理実験群）、及びＧ群（ＢＣ１０５４−３０処理実験群）は、Ｂ群（ＴＮＢＳ処理対照群）に比べて、全て平均結腸長さの統計的に有意な増加を示した。Ｂ群（ＴＮＢＳ処理対照群）は、Ａ群（未処理エタノール対照群）と比較した場合、平均結腸重量の統計的に有意な増加を示した。他の全ての群の比較では、平均結腸重量の有意な差異は認められなかった。内視鏡検査大腸炎スコアに関しては、Ｄ群（プレドニゾロン処理対照群）は、Ｂ群（ＴＮＢＳ処理対照群）と比較した場合、３日目と５日目の両方で統計的に有意に小さい平均大腸炎スコアを示した。類似の方法で、Ｆ群（ＢＣ１０５４−２０処理実験群）及びＧ群（ＢＣ１０５４−３０処理実験群）は、Ｂ群（ＴＮＢＳ処理対照群）に比べて、５日目に統計的に有意に小さい平均大腸炎スコアを示した。これらの結果は、本明細書で開示の医薬組成物が炎症性腸疾患の治療に効果的であることを示す。
【表７】
0006474352.tif 000008
【０２２２】
実施例９
全身性関節炎動物モデル
関節炎の治療における本明細書で開示の医薬組成物の有効性を評価するために、関節リウマチなどの全身性関節炎を模倣するαコラーゲン抗体誘導関節炎（ＡＣＡＩＡ）マウスモデルを使って実験を行った。
【０２２３】
雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを、それぞれ１０匹の動物を含む８つの群に分けた。関節炎症状を誘導するために、調査０日目（調査開始日）に、４種類のＩＩ型αコラーゲンモノクローナル抗体（ＡＲＴＨＲＩＴＯＭＡＢ（登録商標）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の反応混液の２ｍｇを含む２００μＬの抗体溶液を全８つの群のマウスに静脈内注射し、続けて、３日目に、５０μｇのリポ多糖体（ＬＰＳ）を含む溶液の２００μＬを腹腔内注射した。３日目から８日目まで毎日と、その後、１０日目と１２日目に、肢の厚さ（プレチスモグラフィー）及び関節炎スコアを測定した。また、同じ動物に対し、０日目から１１日目まで毎日、６種の処理の内の１つを受けさせた。Ａ群は対照とし、各マウスはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ビヒクルのみを経口投与された。Ｂ群は対照とし、各マウスは１０ｍｇ／ｋｇのＰＢＳ中のエタネルセプト（エンブレル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）を腹腔内に投与された。Ｃ群は対照とし、各マウスは１％メチルセルロースビヒクルのみを経口投与された。Ｄ群は対照とし、各マウスは、１％メチルセルロース（１ｍＬ／ｋｇ）（アジュバントなし）中に懸濁させた４０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを経口投与された。Ｅ群は対照とし、各マウスは、溶媒／アジュバントビヒクルのみ（１０％のエタノールと９０％亜麻仁油の経管栄養）を経口投与された。Ｆ群は、実験群で、各マウスは、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０の％エタノール及び９０％の亜麻仁油を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４−２０）を投与された。Ｇ群は、実験群で、各マウスは、３０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４−３０）を経口投与された。実験全体（１２日間）を通して、動物の臨床兆候（動物の健康状態の全般的な所見）及び体重を毎日検査した。全関節炎スコアは、下記の等級を使って個々の肢の関節炎スコアを合計することにより決定する：０＝関節炎の兆候なし、１＝軽度だが明確な足首／手首（ａｎｋｌｅ／ｗｒｉｓｔ）の発赤及び腫れ、又は影響を受けた指の数にかかわらず、個々の指に限定された明白な発赤もしくは腫れ、２＝中程度から重度の足首／手首（ａｎｋｌｅ／ｗｒｉｓｔ）の発赤及び腫れ、３＝指を含む肢全体の発赤及び腫れ、４＝最大限に炎症を起こした複数の関節を含む肢。
【０２２４】
この実験の結果を図４に示す。予想されたように、Ｂ群（エタネルセプト処理対照群）の動物が最も良好な結果を示し、１２日目に約１．６ｍｍの最も小さい肢の厚さであった。２つの医薬組成物、Ｆ群（ＢＣ１０５４−２０処理実験群）とＧ群（ＢＣ１０５４−３０処理実験群）の動物は、次に良好な結果を示し、Ｇ群のマウスは１．７ｍｍのみの肢の厚さであり、Ｆ群のマウスは約１．７３ｍｍの肢の厚さであった。陰性対照のＡ群（ＰＢＳビヒクル処理対照群）、Ｃ群（メトキシセルロースビヒクル処理対照群）、及びＥ群（溶媒アジュバントビヒクル処理対照群）、ならびにＤ群（イブプロフェン処理対照群）の動物は、かなり悪い結果であり、１．９ｍｍの肢の厚さで、Ｆ群とＧ群の動物の場合を越える値であった。これらの結果は、本明細書で開示の医薬組成物が関節炎の治療に効果的であったことを示す。
【０２２５】
実施例１０
全身性関節炎動物モデル
関節炎の治療における本明細書で開示の医薬組成物の有効性を評価するために、関節リウマチなどの全身性関節炎を模倣するαコラーゲン抗体誘導関節炎（ＡＣＡＩＡ）マウスモデルを使って実験を行った。
【０２２６】
雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを、それぞれ１０匹の動物を含む８つの群に分けた。関節炎症状を誘導するために、調査０日目（調査開始日）に、４種類のＩＩ型αコラーゲンモノクローナル抗体（ＡＲＴＨＲＩＴＯＭＡＢ（登録商標）、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の反応混液の２ｍｇを含む２００μＬの抗体溶液を全８つの群のマウスに静脈内注射し、続けて、３日目に、１００μｇのリポ多糖体（ＬＰＳ）を含む溶液の２００μＬを腹腔内注射した。各群は、以下の０日目〜１１日目にわたり毎日行われる対照又は試験処理に供された。群１：マウス（１Ｍ）を１％のメチルセルロースを含むビヒクル調製物の１日３回経口投与処理を行った。群２：マウス（２Ｍ）を１０ｍｇ／ｋｇのエタネルセプト（エンブレル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）を含む陽性対照調製物で１日１回腹腔内投与処理した。群３：マウス（３Ｍ）をイブプロフェンと菜種油（ＢＣ１０５４ＬＦ−ＲＯ）を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験液体配合物で１日１回経口投与処理した。群４：マウス（４Ｍ）をイブプロフェンと菜種油（ＢＣ１０５４ＬＦ−ＲＯ）を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験液体配合物で１日３回経口投与処理した。群５：マウス（５Ｍ）をイブプロフェンとグリセリルモノリノレアート（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（ＢＣ１０５４ＬＦ−ＭＡ）を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験液体配合物で１日３回経口投与処理した。群６：マウス（６Ｍ）をイブプロフェンとカカオ脂（ＢＣ１０５４ＬＦ−ＴＯ）を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験固形配合物で１日３回経口投与処理した。群７：マウス（７Ｍ）を２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを含む対照調製物１の１日３回経口投与処理を行った。及び、群８：マウス（８Ｍ）をイブプロフェンと、飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む３７℃〜４１℃の融点を有する蝋状固形物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（ＢＣ１０５４ＬＦ−ＧＥ）を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験固形配合物で１日３回経口投与処理した（表８）。投与量は各動物の体重が平均２０ｇであるという仮定の下に計算した。陽性対照（２Ｍ）を２００μＬ投与した動物を除いて、１００μＬの固定容量を各マウスに投与した。
【表８】
0006474352.tif 000009
【０２２７】
試験０日目の関節炎誘導の直前と、その後の、３〜７、９、１０、及び１２日目（試験終了日）に全マウスの関節炎の発症及び臨床検査をモニターした。関節炎発症にアクセスするために、関節炎スコアと肢の厚さ（プレチスモグラフィー）測定値の両方を取得した。関節炎スコアは、次に示す昇順で０〜４段階を使った関節炎反応の重症度の目視評価をベースにした：グレード０＝関節炎反応なし、グレード１＝軽度だが明確な足首／手首（ａｎｋｌｅ／ｗｒｉｓｔ）の発赤及び腫れ、又は影響を受けた指の数にかかわらず、個々の指に限定された明白な発赤もしくは腫れ、グレード２＝中程度から重度の足首／手首（ａｎｋｌｅ／ｗｒｉｓｔ）の発赤及び腫れ、グレード３＝指を含む肢全体の発赤及び腫れ、グレード４＝最大限に炎症を起こした複数の関節を含む肢。肢の厚さは、足蹠の真上の及び踵骨の下部の両方の後肢をダイヤルキャリパー（クロプリン社、ミュンヘン、ドイツ）を使って測定した。肢の厚さ測定値の平均値を求め、必要に応じ、チューキー事後解析を使った分散分析によるデータ解析を適用して処理効果の有意性を判定した。
【０２２８】
臨床検査には、体重の変化、皮膚、毛、眼、粘膜の状態、分泌と排出の発生（例えば、下痢）、及び自律神経活動（例えば、流涙、流涎、立毛、瞳孔の大きさ、異常呼吸パターン）が含まれる。歩行、姿勢及び取り扱いに対する応答の変化、ならびに、異常行動、振戦、痙攣、睡眠及び昏睡も記録された。試験終了時に血清を収集した。
【０２２９】
関節炎発生率が全群で３日目から増加した。１Ｍ群動物では、発生率は７日目に最大に達し、９匹／１０匹の動物が関節炎反応を示した。この比率は、試験の終わりまで相対的に一定のままであった。エタネルセプト処理２Ｍ群のマウスでは、発生率は６日目に最大となり、９匹／１０匹の動物が徴候を示したが、１２日までに１匹／１０匹に減少した。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＲＯを１日１回又は３回受けた３Ｍ群と４Ｍ群の動物での関節炎の最大発生率は、７日目（それぞれ、９匹／１０匹と７匹／１０匹）であったが、この比率は、両群共１２日目までに４匹／１０匹マウスに減少した。６日目に最大関節炎発生率を示したＢＣ１０５４ＬＳ−ＭＡを受けた５Ｍ群動物は、８匹／１０匹の動物が罹患したが、発生率は変動し、試験の最後まで６〜８匹の間の動物数であった。６日目までに、ＢＣ１０５４ＳＦ−ＴＯを受けた６Ｍ群動物の９匹／１０匹の動物が関節炎を示したが、これもまた変動し、１２日目に７匹／１０匹で終わった。７Ｍ群動物では、６日目に最大発生率を記録し、８匹／１０匹の動物が罹患したが、この比率は、試験の終わりまで相対的に一定のままであった。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＧＥを受けた８Ｍ群のマウスは、６日目に最大発生率を示し、９匹／１０匹の動物が関節炎の徴候を示したが、１２日までに４匹／１０匹に減少した。
【０２３０】
ＬＰＳ投与に関連する臨床的徴候は、全群で３日目のＬＰＳ追加投与後に発生した。これらは、全群で１２日目までに消滅した。この試験中の死亡、又は、ビヒクル処理群と試験項目処理郡との間での体重の有意な差異は発生しなかった。
【０２３１】
平均肢の厚さの結果を表９に示す。１Ｍ群動物（ビヒクル処理）の平均後肢厚さは、０日目に１．７２±０．０１であった。厚さは増加し、９日目に最大となり、２．３３±０．１５であったが、１２日目に２．１７±０．１１で終わった。エタネルセプト処理２Ｍ群マウスでの、平均後肢厚さは、０日目に１．７０±０．０２で始まった。この厚さは増加し、６日目に最大となり、１．９６±０．０５であったが、その後減少して、１２日目に１．７７±０．０２まで戻った。エタネルセプト処理は、陽性対照マウスに比べて、９、１０、及び１２日目に肢体積を有意に減らした。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＲＯを１日１回受けた３Ｍ群動物では、０日目の後肢厚さは１．７１±０．０２であった。７日までに、この群の腫れは最大１．９６±０．０５で、その後、相対的に一定のままであった。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＲＯの投与後の６日目と９日目に平均肢腫れの有意な減少があった。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＲＯを１日３回受けた４Ｍ群の平均後肢厚さは、１０日目に１．９７±０．０８に増加し（０日目の１．７０±０．０３から）、１０日目以降、試験の終わりまで、肢体積は相対的に一定のままであった。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＲＯの１日３回投与は、６、７及び９日目のビヒクル処理マウス（１Ｍ群）に比べて平均肢の厚さを有意に減少させた。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＭＡで処理した５Ｍ群マウスは、７日目に最大肢体積が最大となり（０日目の１．６９±０．０２から１．９７±０．０５に）、ビヒクル処理１Ｍ群動物と比較すると、この群は、６日目と９日目に有意に測定値が減少した。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＴＯで処理した６Ｍ群動物では、平均後肢厚さは、０日目に１．７４±０．０１で始まった。この厚さは増加し、７日目に最大となり、２．０５±０．１０であったが、その後減少して、１２日目に１．９４±０．０６まで戻った。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＴＯ処理動物（６Ｍ群）と、ビヒクル対照（対照１Ｍ群）動物との間で有意差は記録されなかった。イブプロフェンを受けた群（７Ｍ群）では、０日目の後肢厚さは１．７１±０．０２であった。７日までに、この群の腫れは最大２．１５±０．１０で、その後、１２日目に２．０２±０．０８に減少した。この群をビヒクル対照１Ｍ群と比較した場合、有意差は観察されなかった。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＧＥで処理した８Ｍ群動物は、後肢厚さのわずかな増加を示し、０日目の１．７２±０．０２から７日目の１．８５±０．０６になった。この値は相対的に一定のままであり、１２日目に１．７７±０．０３で終わった。ＢＣ１０５４ＬＳ−ＧＥの投与は、６、７、９、１０及び１２日目に、ビヒクル対照（１Ｍ群）に比べて、動物（８Ｍ群）の肢の腫れの有意な減少を生じた。
【表９】
0006474352.tif 000010
【０２３２】
上記の知見からわかるように、ＢＣ１０５４ＬＳ−ＲＯの１日１回の投与を受けた３Ｍ群動物、ＢＣ１０５４ＬＳ−ＲＯの１日３回の投与を受けた４Ｍ群動物、ＢＣ１０５４ＬＳ−ＭＡの１日３回の投与を受けた５Ｍ群動物、ＢＣ１０５４ＳＦ−ＧＥの１日３回の投与を受けた８Ｍ群動物で有意な抗関節炎活性が観察された。
【０２３３】
実施例１１
慢性炎症治療のケーススタディ
片方の膝の反応性関節炎と診断された４７歳の女性を、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール、及び９０％の菜種油（１２００ｍｇ１日１回）を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４）で３日間治療し、１日後に腫れ及び疼痛が消滅し始め、３日後に完全に改善したことが明らかになった。効果的でない標準的イブプロフェン治療はその後中止した。３ヶ月の経過観察で、反応性関節炎の徴候が観察されなかった。
【０２３４】
５０歳の男性が、足関節のメゾンヌーブ骨折後に慢性炎症性足関節と診断された。患者は、疼痛を抑えるための１０ｍｇのジクロフェナクの１日３回の８ヶ月間の服用に加えて、５００ｍｇのパラセタモールと３０ｍｇのコデインを１日２回服用していた。その患者は、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール、及び９０％の菜種油（６００ｍｇ１日２回）を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４）を５日間にわたり服用し、２日後に疼痛の大きな改善があったこと、３日後にその疼痛が完全に制圧されたことを明らかにした。その後、その患者はコデイン、パラセタモール及びジクロフェナクの服用を中止し、２ヶ月後の経過観察でも患者は疼痛がない状態である。
【０２３５】
ストレス関連湿疹であると診断された３３歳の女性は、腕と胸の中等度の湿疹に急性の発赤があった。２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油（１２００ｍｇ１日１回）を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４）を７日間投与した。数時間後、病変は痒みを停止し、１日後、病変の腫れの顕著な改善が報告された。２、３日後、湿疹病変紅斑は消散し、７日後、病変は完全に消失した。以前には患者は皮膚軟化剤及びヒドロコルチゾンクリーム剤を使ったことがあったが、これは病変を悪化させ、抗生物質治療が必要になる場合も多かった。患者は、ＢＣ１０５４治療に対する反応は素早く、かつ完全であり、前に行った薬理学的治療に対し著しい改善があった、と述べた。
【０２３６】
両膝の顕著な腫れと重篤な疼痛を伴う反応性変形性関節症と診断された８５歳の男性。この患者は、１年間、関節炎を鎮めるためにプレドニゾロンとＮＳＡＩＤを処方されていたが効果が得られなかった。加えて、患者は毎日グルコサミンを服用していた。かなりの薬理学的介入にもかかわらず、患者は定期的に発赤し、移動にかなりの制約を生じた。この患者は、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油（４００ｍｇ１日３回）を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４）の投与を１０日間受け、３日目までにかなりの改善を、また、投与期間の完了後に完全な解消を経験した。患者は、動きやすさが正常に戻ったことを報告し、１か月検診で寛解のままであった。
【０２３７】
片方の膝が６ヶ月間、反応性変形性関節症である３８歳の男性（疼痛と腫れ）。その期間の間、患者は広範な薬効範囲の薬理学的療法（疼痛を鎮めるためのＮＳＡＩＤと一緒に、プレドニゾロン、ヒュミラ、及びスルファサラジン）を試みた。スルファサラジンのみが何らかの目に見えるほどの効果を示したが、患者はその副作用を嫌ったために、スルファサラジンを止めることを要求した。スルファサラジンなしの２週後、患者は反応性関節炎の発赤を経験し、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール、及び９０％の菜種油（６００ｍｇ１日２回）を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４）による４日間の治療を開始して、関節炎の完全寛解を経験した。薬剤なしの２週後、関節炎は再度発赤し始め、患者は別のＢＣ１０５４による４日間の治療を受け、再度完全寛解を経験した。今回も、１週後に再度関節炎が発赤した。これに対処するために、患者は最終的な１０日間のＢＣ１０５４治療を受けた。その後、先回の検査によると、関節炎は１１ヶ月間、寛解のままであった。
【０２３８】
高コレステロール血症（ＬＤＬ：４．３５ｍｍｏｌ／Ｌ）と診断された４９歳の男性が、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油（６００ｍｇ１日２回）を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４）の７日間の投与を受けた。治療の５日後、患者のＬＤＬレベルは正常化して３．８９ｍｍｏｌ／Ｌになった。ＬＤＬレベルの正常化は、先回の検査での測定によると、ＢＣ１０５４投与の停止後、２ヶ月間継続した。
【０２３９】
新たに高コレステロール血症（ＬＤＬ：４．３１ｍｍｏｌ／Ｌ）と診断された６０歳の男性が、ＬＤＬレベルを正常範囲内に下げるために、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％のエタノール及び９０％の亜麻仁油（１２００ｍｇ１日１回）を含む本明細書で開示の医薬組成物（ＢＣ１０５４）の１クールの投与を受けた。治療の５日後、患者のＬＤＬレベルは３．３６ｍｍｏｌ／Ｌに低下した。患者は１ヶ月間経過観察を受けたが、さらなるＢＣ１０５４投与をしなかったにもかかわらず、ＬＤＬは正常範囲内であった。
【０２４０】
実施例１２
慢性炎症治療
６２歳の女性が関節硬直と腫れを訴え、関節リウマチと診断される。医師は、関節硬直と腫れは慢性炎症によるものと判断する。女性は、本明細書で開示のような１日２回服用のイブプロフェンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、女性は、本明細書で開示のようなアスピリンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、女性は、本明細書で開示のような１日３回服用のナプロキセンを含む医薬組成物の１日２回の経口投与により治療される。女性の状態はモニターされ、治療の約３日後、女性は関節硬直と腫れが減少したことを知らせる。１か月後と３ヶ月後の検査時に、女性は、治療領域の関節硬直と腫れの減少が継続していることを知らせる。慢性炎症におけるこの減少は、本明細書で開示の医薬組成物を使った治療の成功を示す。類似のタイプの本明細書で開示の医薬組成物の経口投与は、例えば、変形性関節症、若年性特発性関節炎、化膿性関節炎、脊椎関節症（強直性脊椎炎、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に付随する腸炎性関節炎、ウィップル病又はベーチェット病を含む）、滑膜炎、痛風、偽痛風、又はスチル病、ならびに滑液包炎、リウマチ熱、又は腱鞘炎、などの単関節炎、少関節炎、又は多発性関節炎のいずれかに付随する慢性炎症に罹患している患者の治療に使用される。類似の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はフィブラートの内のいずれかを医薬組成物に処方して、上述の患者に投与される。
【０２４１】
５８歳の男性が呼吸困難を訴え、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と診断される。医師は慢性炎症による呼吸困難であると判断する。男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のイブプロフェンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日３回服用のアスピリンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のナプロキセンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。男性の状態はモニターされ、治療の約３日後、男性は呼吸能力の改善があったことを知らせる。１か月後と３ヶ月後の検査時に、男性は、呼吸改善状態が継続していることを知らせる。この慢性炎症症状の減少は、本明細書で開示の医薬組成物を使った治療の成功を示している。類似のタイプの本明細書で開示の医薬組成物の経口投与は、喘息、細気管支炎、気管支炎、肺気腫、喉頭炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、鼻炎、副鼻腔炎、又はその他のいずれかのタイプの慢性呼吸器疾患に付随する慢性炎症を罹患している患者の治療に使用される。類似の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はフィブラートの内のいずれかを医薬組成物に処方して、上述の患者に投与される。
【０２４２】
６７歳の男性が筋痛を訴え、皮膚筋炎と診断される。医師は、慢性炎症による痛みと判断する。男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のイブプロフェンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日３回服用のアスピリンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のナプロキセンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。男性の状態はモニターされ、治療の約３日後、男性は痛みの低減があったことを知らせる。１か月後と３ヶ月後の検査時に、男性は、筋肉の動きと痛みの低減が継続していることを知らせる。この慢性炎症症状の減少は、本明細書で開示の医薬組成物を使った治療の成功を示している。類似のタイプの本明細書で開示の医薬組成物の経口投与は、封入体筋炎、重症筋無力症、多発性筋炎又はいずれか他のタイプの炎症性筋疾患、ならびに、筋膜炎、結合織炎、筋炎、神経性筋強直症、腱症、又は腱炎、に付随する慢性炎症を罹患している患者の治療に使用される。類似の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はフィブラートの内のいずれかを医薬組成物に処方して、上述の患者に投与される。
【０２４３】
７３歳の女性が呼吸時の喘鳴を訴え、チャーグ・ストラウス動脈炎と診断される。医師は、喘鳴は慢性炎症によると判断する。女性は、本明細書で開示のような１日２回服用のイブプロフェンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、女性は、本明細書で開示のような１日３回服用のアスピリンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、女性は、本明細書で開示のような１日２回服用のナプロキセンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。女性の状態はモニターされ、治療の約３日後、女性はもはや喘鳴が起こらないことを知らせる。１か月後と３ヶ月後の検査時に、女性は、呼吸時の喘鳴がその時点でも起こらないことを知らせる。この慢性炎症症状の減少は、本明細書で開示の医薬組成物を使った治療の成功を示している。類似のタイプの本明細書で開示の医薬組成物の経口投与は、例えば、バージャー病、脳血管炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、巨細胞性動脈炎、ゴルファー血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎／多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、又はウェゲナー肉芽腫症、ならびに、動脈炎、心臓炎、心内膜炎、心臓疾患、高血圧、炎症性心肥大、虚血性心疾患、心筋炎、心膜炎、静脈炎、門脈炎、又は血栓性静脈炎、などのいずれかの血管炎に付随する慢性炎症を罹患している患者の治療に使用される。類似の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はフィブラートの内のいずれかを医薬組成物に処方して、上述の患者に投与される。
【０２４４】
３７歳の男性が皮膚の発赤を訴え、酒さと診断される。医師は、発赤が慢性炎症によるものと判断する。男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のイブプロフェンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日３回服用のアスピリンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のナプロキセンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。男性の状態はモニターされ、治療の約３日後、男性は皮膚の発赤が減少したことを知らせる。１か月後と３ヶ月後の検査時に、男性は、皮膚の改善と発赤の減少状態が継続していることを知らせる。この慢性炎症症状の減少は、本明細書で開示の医薬組成物を使った治療の成功を示している。類似のタイプの本明細書で開示の医薬組成物の経口投与は、アクネ、子宮頸管炎、皮膚炎、湿疹（アトピー性湿疹、接触湿疹、乾燥性湿疹、脂漏性皮膚炎、発汗障害、円盤状皮膚疾患、静脈性湿疹、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、又は自家感作性皮膚炎を含む）、子宮内膜炎、歯肉炎、舌炎、化膿性汗腺炎、角膜炎、角結膜炎、乳房炎、乾癬（尋常性乾癬、爪乾癬、滴状乾癬、頭部乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、又は乾癬性紅皮症を含む）、強皮症、うっ滞性皮膚炎、口内炎、扁桃炎、腟炎、白斑症、又は外陰炎、に付随する慢性炎症を罹患している患者の治療に使用される。類似の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はフィブラートの内のいずれかを医薬組成物に処方して、上述の患者に投与される。
【０２４５】
３３歳の女性が腹痛と下痢を訴え、クローン病と診断される。医師は、腹痛と下痢が慢性炎症によるものと判断する。女性は、本明細書で開示のような１日２回服用のイブプロフェンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、女性は、本明細書で開示のような１日３回服用のアスピリンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、女性は、本明細書で開示のような１日２回服用のナプロキセンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。女性の状態はモニターされ、治療の約３日後、女性は腹痛が減少し、もはや下痢がないことを知らせる。１か月後と３ヶ月後の検査時に、女性は、腹痛と下痢の減少状態が継続していることを知らせる。この慢性炎症症状の減少は、本明細書で開示の医薬組成物を使った治療の成功を示している。類似のタイプの本明細書で開示の医薬組成物の経口投与は、例えば、潰瘍性大腸炎（潰瘍性直腸炎、左側結腸炎、全大腸炎及び劇症大腸炎を含む）、いずれかの過敏性腸疾患、ならびに、大腸炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、代謝症候群（症候群Ｘ）、痙性結腸、又はいずれか他の胃腸障害、などの炎症性腸疾患のいずれかに付随する慢性炎症を罹患している患者の治療に使用される。類似の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はフィブラートの内のいずれかを医薬組成物に処方して、上述の患者に投与される。
【０２４６】
４６歳の男性が発熱、関節痛、及び疲労を訴え、全身性エリテマトーデスと診断される。医師は、これらの症状が慢性炎症によるものと判断する。男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のイブプロフェンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日３回服用のアスピリンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のナプロキセンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。男性の状態はモニターされ、治療の約３日後、男性は健康の改善があり、発熱が消散し、関節の疼痛が減少し、疲労状態にないことを知らせる。１か月後と３ヶ月後の検査時に、男性は、関節痛の改善状態、及び発熱又は疲労のない状態が継続していることを知らせる。この慢性炎症症状の減少は、本明細書で開示の医薬組成物を使った治療の成功を示している。類似のタイプの本明細書で開示の医薬組成物の経口投与は、限定されないが、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、円板状エリテマトーデス、薬剤誘発性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、新生児ループス、悪性貧血、リウマチ性多発筋痛症、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、亜急性皮膚エリテマトーデス、又はウェゲナー肉芽腫症、などのその他のいずれかの全身性自己免疫疾患に付随する慢性炎症を罹患している患者の治療に使用される。類似の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はフィブラートの内のいずれかを医薬組成物に処方して、上述の患者に投与される。
【０２４７】
５８歳の男性が、うつ状態、冷え症、体重増、もの忘れ、及び便秘を訴え、橋本甲状腺炎と診断される。医師は、これらの症状が慢性炎症によるものと判断する。男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のイブプロフェンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日３回服用のアスピリンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、男性は、本明細書で開示のような１日２回服用のナプロキセンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。男性の状態はモニターされ、治療の約３日後、男性は訴えていた全ての症状の低減があったことを知らせる。１か月後と３ヶ月後の検査時に、男性は、その時点でも、うつ状態、冷え症、体重増、もの忘れ、及び便秘がないことを知らせる。この慢性炎症症状の減少は、本明細書で開示の医薬組成物を使った治療の成功を示している。類似のタイプの本明細書で開示の医薬組成物の経口投与は、限定されないが、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎（原発性胆汁性肝硬変を含む）、自己免疫性内耳疾患、セリアック病、クローン病、１型真性糖尿病、子宮内膜症、巨細胞性動脈炎、グレーブス病、間質性膀胱炎、ループス腎炎、多発性硬化症、モルフェア、尋常性天疱瘡、再発性播種性脳脊髄炎、硬化性胆管炎、潰瘍性大腸炎又は白斑症、などの他のいずれかの局所性自己免疫障害に付随する慢性炎症を罹患している患者の治療に使用される。類似の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はフィブラートの内のいずれかを医薬組成物に処方して、上述の患者に投与される。
【０２４８】
５９歳の女性が関節硬直と腫れを訴え、反応性関節炎と診断される。医師は、関節硬直と腫れは慢性炎症によるものと判断する。女性は、本明細書で開示のような１日２回服用のイブプロフェンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、女性は、本明細書で開示のような１日３回服用のアスピリンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。あるいは、女性は、本明細書で開示のような１日２回服用のナプロキセンを含む医薬組成物の経口投与により治療される。女性の状態はモニターされ、治療の約３日後、女性は関節硬直と腫れが減少したことを知らせる。１か月後と３ヶ月後の検査時に、女性は、治療領域の関節硬直と腫れの減少が継続していることを知らせる。この慢性炎症症状の減少は、本明細書で開示の医薬組成物を使った治療の成功を示している。類似のタイプの本明細書で開示の医薬組成物の経口投与は、例えば、変形性関節症、若年性特発性関節炎、化膿性関節炎、脊椎関節症（強直性脊椎炎、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に付随する腸炎性関節炎、ウィップル病又はベーチェット病を含む）、滑膜炎、痛風、偽痛風、又はスチル病、ならびに滑液包炎、リウマチ熱、又は腱鞘炎、などの単関節炎、少関節炎、又は多発性関節炎のいずれかに付随する慢性炎症に罹患している患者の治療に使用される。類似の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、又はフィブラートの内のいずれかを医薬組成物に処方して、上述の患者に投与される。
【０２４９】
最後に、特定の実施形態に言及することにより本明細書の態様が強調されているが、これらの開示実施形態は、本明細書で開示の主題の原理を例示したものに過ぎないことは、当業者に容易に認識されるであろうことを理解されたい。従って、開示主題は、本明細書で記載の特定の方法、プロトコル、及び／又は試薬、などに決して限定されないことを理解されたい。従って、開示主題又は開示主題の代替構成物に対する種々の修正もしくは変更を、本明細書の趣旨から逸脱することなく本明細書の教示に従って行うことができる。最後に、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、本発明の範囲を制限することを意図していない。本発明の範囲は請求項によってのみ規定される。従って、本発明は、示し、説明された通りの形態に正確に限定されるものではない。
【０２５０】
本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されており、これには、発明者らに既知の本発明を実施するための最良の形態が含まれる。むろん、これらの記載された実施形態に対する変更は、前出の記載を読めば当業者には明らかになるであろう。発明者は、当業者が必要に応じてこのような変更を採用することを予期しており、また、発明者らは、本明細書で具体的に記載された方法とは別の方法で本発明が実施されることは考慮している。従って、本発明は、適用法で認められている本明細書に添付の請求項に記載の主題の全ての変形物及び等価物を含む。さらに、本明細書で特に指示がない限り、又は別の理由で文脈と明確に矛楯することがない限り、その全ての可能な変形物としての上述の実施形態のいずれの組み合わせも本出願に包含される。
【０２５１】
本発明の代替実施形態、要素、又はステップのグループ分けは、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、本明細書で開示のその他のグループメンバーを参照しても、個別に、又はそれらと任意に組み合わせて請求されてもよい。グループの１つ又は複数のメンバーが、利便性、及び／又は特許性の理由で、グループに含められるか、又はグループから除去される場合があることが想定される。いずれかのこのような包含又は除去が発生する場合、本明細書は、修正され、従って、添付の請求項で使われる全てのマーカッシュグループの記載要件を満たすグループが含まれると見なされる。
【０２５２】
別段の指示がない限り、本明細書及び請求項で使われる特性、項目、量、パラメータ、性質、期間、などを表す全ての数字は、全ての場合において、「約」という語で修飾されているものとして理解されるべきである。本明細書で使用する場合、用語の「約」は、そのように限定された、特性、項目、量、パラメータ、性質、期間が、表示された特性、項目、量、パラメータ、性質、期間の値より、プラス又はマイナス１０％高い又は低い範囲を包含することを意味する。従って、特に指示がない限り、明細書及び添付請求項に記載の数値パラメータは変わってもよい近似値である。控えめに言っても、また、請求項の範囲に対する均等論の適用を限定しようとするものでもないが、各々の数値表示は、少なくとも、報告された有効桁数を考慮に入れて、及び通常の丸め技術を適用することによって解釈しなければならない。本発明の広い範囲を記載する数値範囲及び値は近似値であるにもかかわらず、具体例な実施例に記載の数値範囲及び値は可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値範囲及び値も、標準偏差に起因して必然的に生じ、それらの各試験測定で認められる一定の固有誤差を含む。本明細書における値の範囲の記載は、その範囲内に入るそれぞれ別々の値を個別に参照する省略表現法として機能することを意図しているに過ぎない。本明細書で特に指示がない限り、数値範囲のそれぞれの個別値は、あたかもそれが個別に本明細書中に記述されているかのように明細書中に組み込まれる。
【０２５３】
本発明（特に、次の請求項の文脈において）を記載する文脈において使用される用語の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、又は文脈と明らかに矛盾することがない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書で特に指示がない限り、又は別の理由で文脈と明らかに矛盾することがない限り、全ての本明細書記載の方法は、任意の適切な順番で実行できる。本明細書で提供されるいずれかの及び全ての例、又は例示的表現（例えば、「ｓｕｃｈ ａｓ」）の使用は、本出願をより明らかにする意図によるものに過ぎず、別に請求される本出願の範囲に制限を課すものではない。明細書中のどの用語も、本出願の実施に必須のいずれかの非請求要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０２５４】
本明細書で開示の具体的実施形態は、〜から構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）、又は本質的に〜から構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）という言い方を使って請求項中でさらに制限できる。請求項で使用する場合、出願時の使用であっても、又は補正時に追加するのであっても、移行語の「〜から構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、請求項に指定されていない全ての要素、工程、又は成分を排除する。移行語の「本質的に〜から構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、請求項の範囲を、特定の材料又は工程、及び基本的で新しい特徴に実質的に影響しないものに限定する。そのように請求された本発明の実施形態は、本質的に又は明示的に記載され、本明細書で使用可能とされる。
【０２５５】
本明細書で言及され、特定された全ての特許、特許公報、及び他の出版物は、例えば、このような出版物に記載され、本発明との関係で使用可能な組成物及び方法を説明し、開示するために、個別に、明示的に参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの出版物は、単に本出願の出願日に先行してそれらが開示されているという理由で提示されている。この点に関するいずれも、本発明者らが、先行発明又は何らかの他の理由でこのような開示に先行する権利がないことを容認すると解釈されるべきではない。これらの文書の内容に関する日付又は表現は、出願者らに入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付又は内容の正確さに関して何ら承認するものではない。
【図１】
0006474352.tif 000011
【図２Ａ】
0006474352.tif 000012
【図２Ｂ】
0006474352.tif 000013
【図３Ａ】
0006474352.tif 000014
【図３Ｂ】
0006474352.tif 000015
【図３Ｃ】
0006474352.tif 000016
【図４】
0006474352.tif 000017