(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６４】
0006480947.tif 000103
［式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１個のみが、Ｎであるか、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の全てが、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｙは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、各々別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ１−６−アルコキシ−からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−６−アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−６−アルキル−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ４は、
ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、アリール部分は、ハロゲンによって場合により置換され得る）、
ii）Ｃ１−６−アルコキシ−ＣＨ２−、
iii）Ｃ１−６−アルキル−、
iv）Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、
ｖ）Ｃ２−６−アルキニル−ＣＨ２−、
vi）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−、
vii）ハロゲン−Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、及び
viii）水素
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）アリール−、
ii）アリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、
アリール部分は、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル又はハロゲンによって場合により置換され得、そして
Ｃ１−６−アルキル部分は、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換され得る）、
iii）Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−、
ｖ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、ヘテロアリール部分は、ハロゲンによって場合により置換され得る）、
vi）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、
vii）Ｃ１−６−アルキル−、
viii）ハロゲン、（Ｃ１−６−アルキル）３ＳｉＯ−、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−又はＣ１−６−アルキル−ＯＯＣ−によって場合により置換されている、Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、
ix）Ｃ１−６−アルコキシ−ＣＨ２−、及び
ｘ）Ｃ２−６−アルキニル−ＣＨ２−
からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル又はオキソによって場合により置換されている、Ｃ３−１０−シクロアルキル；
ii）ベンジル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル又はオキソによって場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル；
iii）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−６−アルキル）３ＳｉＯ−Ｃ１−６−アルキル−又はヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている、Ｃ３−１０−シクロアルケニル、及び
ｉｖ）インダニル（ＹがＳＯ２の場合）からなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ３が、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ４が、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１個のみが、Ｎであるか、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の全てが、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｙが、Ｏであり；
Ｒ１が、各々別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ１−６−アルコキシ−からなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｈ及びＣ１−６−アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１−６−アルキル−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ４が、
ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、アリール部分は、ハロゲンによって場合により置換され得る）、
ii）Ｃ１−６−アルキル−、
iii）Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、
iv）Ｃ２−６−アルキニル−ＣＨ２−、
ｖ）ハロゲン−Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、及び
vi）水素
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）アリール−、
ii）アリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、
アリール部分は、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル又はハロゲンによって場合により置換され得、そして
Ｃ１−６−アルキル部分は、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換され得る）、
iii）Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、
iv）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、ヘテロアリール部分は、ハロゲンによって場合により置換され得る）、
ｖ）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、
vi）Ｃ１−６−アルキル−、
vii）ハロゲン、（Ｃ１−６−アルキル）３ＳｉＯ−、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−又はＣ１−６−アルキル−ＯＯＣ−によって場合により置換されている、Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、
viii）Ｃ１−６−アルコキシ−ＣＨ２−、及び
ix）Ｃ２−６−アルキニル−ＣＨ２−
からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５が一緒になって、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル又はオキソによって場合により置換されている、Ｃ３−１０−シクロアルキル；
ii）ベンジル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル又はオキソによって場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル；及び
iii）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−６−アルキル）３ＳｉＯ−Ｃ１−６−アルキル−又はヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている、Ｃ３−１０−シクロアルケニル
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が各々、Ｃ−Ｒ１であり、そして各Ｒ１が別個に、水素、ハロゲン、及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
ＹがＯである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
ＹがＳＯ２である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が＝Ｏである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素又はＣ１−６−アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ベンジル又はＣ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ４及びＲ５が一緒になって、
ｉ）ハロゲンによって場合により置換されているＣ３−１０−シクロアルキル；
ii）Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている、Ｃ３−１０−シクロアルケニル、及び
iv）インダニル（ＹがＳＯ２の場合）
である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
以下：
（−）−（５Ｓ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−ベンジル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−（５Ｒ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−ベンジル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（４−クロロフェニル）［４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メチルアセタート、
１’−［５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ブチル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（８，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［４−オキソ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［５−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［５，５−ビス（４−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［５−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［５−ブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−｛５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−｛５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，７−ジオキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ’，４’，６’，６ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４，５’（３’Ｈ）−ジオン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４，５’（３’Ｈ）−ジオン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン８，８−ジオキシド、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［アズレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ，４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］フラン−５，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−［２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
２’−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン、
２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，５−ビス（２−（トリフルオロメチル）アリル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール−５，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン２−オキシド、
２−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７，８−ジイルジアセタート、
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（２−ブロモプロパ−２−エン−１−イル）−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（２−メチルプロピル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−クロロベンジル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（ブタ−２−イン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−［２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（４−クロロベンジル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５，５−ジ（ブタ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５，５−ジ（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（４−クロロフェニル）（フルオロ）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−｛［４−（ジフルオロメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチル｝−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５’，５’−ジフルオロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３’，３ａ’，４’，５’，６’，６ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４−オン、
５−アリル−５−（２−フルオロアリル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−アリル−５−（２−メチルアリル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（４−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−５−エチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−メチル−５−（ペンタフルオロベンジル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−フェニル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−プロピル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
７−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
７−（ヒドロキシメチル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
７，８−ジメトキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン、
７，８−ジメチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
７−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
８−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
８，８−ジフルオロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
８−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
８−ペンチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
エチル２−（（４−オキソ−５−（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）メチル）アクリラート、
エチル２−｛［４−オキソ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メチル｝プロパ−２−エノアート、
エチル４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，５’−［１，３］オキサゾール］−６−カルボキシラート、
エチル４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−７−カルボキシラート、
tert−ブチル４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，５−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−２（３Ｈ）−カルボキシラート、及び
tert−ブチル４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシラート
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
バソプレシンの不適合分泌、不安症、抑うつ性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃行動、相変化睡眠障害、又は時差ぼけの状態において末梢及び中枢に作用する治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用するスピロオキサゾロン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用を提供する。本化合物は、バソプレシンの不適合分泌、不安症、抑うつ性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃行動及び相変化睡眠障害、特に時差ぼけの状態において末梢及び中枢に作用する治療薬として有用である。
【０００２】
技術分野
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006480947.tif 000002
［式中、置換基及び可変基は、以下及び特許請求の範囲で記載されるとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
本化合物は、自閉症スペクトラム障害の処置のために有用なＶ１ａ受容体アンタゴニストである。
【背景技術】
【０００４】
背景技術
３つのバソプレシン受容体（全て、クラスＩのＧタンパク質共役型受容体に属する）が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣内で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体内で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓内で発現され、そこで水分の再吸収を調節し、そしてバソプレシンの抗利尿作用を仲介する（Robben, et al.）１。したがって、Ｖ２受容体において活性を有する化合物は、血液恒常性に副作用を引き起こす可能性がある。
【０００５】
オキシトシン受容体は、バソプレシン受容体ファミリーと関連しており、そして脳及び末梢において神経ホルモン、オキシトシンの作用を仲介する。オキシトシンは、中枢抗不安作用を有すると考えられている（Neumann）２。したがって、中枢オキシトシン受容体アンタゴニズムは、不安惹起作用をもたらす恐れがあり、それは望ましくない副作用とみなされている。
【０００６】
脳内で、バソプレシンは、神経調節物質として作用し、そしてストレスの間、扁桃体内で増加される（Ebner, et al.）３。ストレスの多い生活上の出来事が、大うつ病及び不安症を誘発する可能性があり（Kendler, et al.）４、そして両方とも、非常に高い同時罹患率を有し、不安症はしばしば大うつ病に先行する（Regier, et al.）５ということは公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳内で広範囲に発現され、そして特に、不安の調節において重要な役割を果たしている扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において発現される。実際、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字路迷路、開放場及び明暗箱内で、不安行動の減少を示す（Bielsky, et al.）６。中隔野でのアンチセンスオリゴヌクレオチド注射を使用するＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, et al.）７。バソプレシン又はＶ１ａ受容体は、他の神経心理学的障害にも関連づけられており：遺伝研究が、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターにおける配列多型と自閉症スペクトラム障害を関連付け（Yirmiya, et al.）８、バソプレシンの鼻腔内投与が、ヒト男性において攻撃性に影響を及ぼすことが示され（Thompson, et al.）９、そしてバソプレシンレベルが、統合失調症患者（Raskind, et al.）１０及び強迫性障害を患う患者(Altemus, et al.）１１において上昇することが見出された。
【０００７】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会化及び言語における異常によって特徴付けられる臨床的に異質な状態である。ＡＳＤは、情動の関係を整理することが純粋にできないこと、互恵的な社会的相互行為（reciprocal social interactions）における行動異常、言語及び非言語コミュニケーション、常同運動及び繰り返し遊びに関連する周囲環境での限られた興味を含む、広範囲の異常を含む（Bourreau et al, 2009）１２。現在までの研究は、遺伝的素因が関与している可能性はあるが、環境要因も考慮されるべきであることを示している（Bourgeron, 2009）１３。現在、ＡＳＤに対する効率的な生物学的／薬剤治療はない。
【０００８】
視交叉上核（ＳＣＮ）は、概日リズム性を調節する身体の内因性時計であり、そしてバソプレシン神経が豊富であり（Kalsbeek et al, 2010）１４、２４時間の概日リズムでバソプレシンを産生及び放出する（Schwartz et al, 1983）１５ことが知られている。概日リズムに対するバソプレシンの主要な調節作用は、先行技術によって証明することはできなかった。点突然変異に起因してバソプレシンを自然に欠くラット系統である、ブラットルボローラットは、その概日リズムに明らかな異常を有しない（Groblewski et al. 1981）１６。ハムスターＳＣＮ内へのバソプレシン直接注射は、概日相変化に効果を有しなかった（Albers et al. 1984）１７。対照的に、バソプレシン受容体は、より繊細な方法で概日時計を調整することが示された。Yamaguchi et al（2013）１８は、Ｖ１ａノックアウト及びＶ１ａ／Ｖ１ｂダブルノックアウトマウスが、概日相前進又は相後退（ヒトにおける時差ぼけを模倣した実験）の後、新しい明／暗サイクルへのより迅速な再同調化を示すことを証明した。同じ結果が、ミニポンプを介してＶ１ａ及びＶ１ｂ小分子アンタゴニストの混合物をＳＣＮに直接慢性投与した後、得られた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬、及びそれらの製造、並びにＶ１ａ受容体の調節に、特にＶ１ａ受容体アンタゴニズムに関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における前述の化合物の使用である。Ｖ１ａ受容体に対する選択性は、上記で説明されたような望ましくない的外れの関連副作用を引き起こす可能性が低いと予想されるので、本発明の更なる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤を提供することである。
【００１０】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか、又は他の基と組み合わされて出現するかに関わらず適用される。
【００１１】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖（単一分岐又は多分岐）であり得る炭化水素基を表し、ここで、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む（例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等）。特定の「Ｃ１−６−アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４−アルキル」）。具体的な基は、メチルである。
【００１２】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義されたとおりのアリール基 １個によって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００１３】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義されたとおりのヒドロキシ基 １個によって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００１４】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特には１〜３個のハロゲン（「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」）、具体的には１個のハロゲン又は３個のハロゲンによって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、「フルオロ−Ｃ１−６−アルキル」である。例は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３である。
【００１５】
用語「Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義されたとおりのＣ３−１０−シクロアルキル基 １個によって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００１６】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義されたとおりのヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル基 １個によって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル基 １個によって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００１８】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を示す。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、ｎ−ブテニル及びｔ−ブテニル等を含む。特定の「Ｃ２−６−アルケニル」基は、プロパ−２−エニル及び２−メチルプロパ−２−エニルである。
【００１９】
用語「ハロゲン−Ｃ２−６−アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特には１〜３個のハロゲン（「ハロゲン−Ｃ２−６−アルケニル」）、具体的には１個のハロゲン又は３個のハロゲンによって置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ２−６−アルケニルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ２−６−アルケニル」は、「フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル」である。例は、２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エニルである。
【００２０】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基であって、１、２又は３個の三重結合を含むものを示す。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル等を含む。特定の「Ｃ２−６−アルキニル」基は、プロパ−２−イニル及びブタ−２−イニルである。
【００２１】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−ＯＨを指す。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。
【００２３】
用語「オキソ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、＝Ｏを指す。
【００２４】
用語「インダニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、基：
【化２】
0006480947.tif 000003
を指す。
【００２５】
用語「ベンジル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、フェニル−ＣＨ２−を指す。
【００２６】
用語「Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｃ１−６−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００２７】
用語「Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【００２８】
用語「（Ｃ１−６−アルキル）３ＳｉＯ−」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキル基 ３個によって独立に置換され、かつ、−Ｏ−を介して結合されている、Ｓｉを指す。例は、［tert−ブチル（ジメチル）Ｓｉ］−Ｏ−である。
【００２９】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖（単一分岐又は多分岐）であり得る−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基を表し、ここで、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む（例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）等）。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」基は、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−４−アルコキシ」）を有する。具体的な基は、ＯＭｅである。
【００３０】
用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ、１個の芳香環又は縮合多環（全ての環は芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例は、ビフェニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）等を含む。特定の「アリール」は、フェニルである。
【００３１】
用語「Ｃ３−１０−シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜７個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基（「Ｃ３−７−シクロアルキル」）を示す。二環式Ｃ３−１０−シクロアルキルは、一緒に縮合されている２個の環を含むことができ、ここで、少なくとも１個のそのような環は飽和であり、そして他方は不飽和であることができ、特にフェニルであることができる。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル（シクロブチル）、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、インダニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロアズレニル等である。
【００３２】
用語「Ｃ３−１０−シクロアルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜１０個の環炭素原子の、特に５個の環炭素原子の、単環式の部分的飽和炭化水素基を示し、ここで、少なくとも１個の環は、部分的に飽和であり、そして他方は、飽和であることができる。特定のＣ３−１０−シクロアルケニルは、１個の二重結合を有する環、例えばシクロペンテニルである。二環式Ｃ３−１０−シクロアルケニルは、１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロペンタレニル等である。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員、特に５〜７員の飽和単環式又は二環式環を指す。二環式ヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合されている２個の環を含むことができ、ここで、少なくとも１個のそのような環は飽和であり、かつ、環原子としてヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル部分の例は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピニル、３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオリル、３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラニル等である。特定のヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピニル、３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオリル及び３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラニルである。
【００３４】
用語「オキソ」は、ヘテロシクロアルキル上の置換基を指すとき、酸素原子がヘテロシクロアルキル環に結合されていることを意味する。それによって、「オキソ」は、炭素原子上の２個の水素原子と置き換わっていることができるか、あるいは、それは単に硫黄に結合され、そのため硫黄が酸化型で存在する、即ち、基−ＳＯ２のように１又は２個の酸素を有することができるかのいずれかである。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、単一の４〜８員環、又は６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を含む縮合多環を有し、かつＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯより個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基を指し、その基において、全ての複素環は、芳香族である。「ヘテロアリール」の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェニル等を含む。特に「ヘテロアリール」は、ピリジニル及びチオフェニルである。
【００３６】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特に、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００３７】
用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」は、製剤の他の成分と融和性のある、希釈剤又は賦形剤等の担体及び補助物質を指す。
【００３８】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む製品、並びに直接又は間接的に特定の量で特定の成分を混合することに由来する任意の製品を包含する。特に、それは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む場合による担体を含む製品、並びに直接又は間接的に、任意の２種以上の成分の混合、錯体形成若しくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用に由来する、任意の製品を包含する。
【００３９】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値を、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ ＩＣ５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値を、Cheng-Prusoff式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem.Pharmacol. (1973)22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定インヒビターの受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しなかった場合に特定インヒビターが受容体の５０％を占めるだろう濃度に等しい。Ｋｉ値を、ｐＫｉ値に対数変換することができ（−ｌｏｇ Ｋｉ）、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。
【００４０】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義されているように、別の化合物の作用を低下させるか又は妨げる化合物を示す。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を弱める化合物を指す。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ受容体の部位に結合するが、その受容体を活性化せず、このようにアゴニストの作用を阻止する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック（非アゴニスト）部位に結合して、受容体の活性化を妨げる。「可逆的アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合し、したがって「ウォッシュアウト」されることができる。「不可逆的アンタゴニスト」は、受容体に共有結合し、そして競合リガンド又は洗浄することのいずれによっても置換することはできない。
【００４１】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態のためにそのような処置を成し遂げるために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断並びに他の要素に依存して変わるであろう。
【００４２】
用語「本明細書で定義されたとおり」及び「本明細書において記載されたとおり」は、変形（変数）に言及するとき、その変形（変数）の広い定義、並びに存在するのであれば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義を参照により組み込むものである。
【００４３】
用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、化学反応に言及するとき、２種以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の混合に直接的に由来しなくてもよいこと、即ち、最終的に指示された及び／又は所望の生成物の形成につながる、混合物中に生成された１種以上の中間体が存在してよいことが認識されるべきである。
【００４４】
用語「芳香族の」は、文献、特にＩＵＰＡＣ１９に定義されているとおりの芳香族性の従来の観念を示す。
【００４５】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ、非毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を製剤化する際に使用される、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００４６】
用語「自閉症スペクトラム」及び「自閉症スペクトラム障害」は、広汎性発達障害と分類される状態を要約するものであり、それは、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、小児崩壊性障害、レット症候群及び脆弱Ｘ、特に自閉症を含むが、これらに限定されない。これらの障害は、典型的には、社会性障害（social deficits）、コミュニケーション困難、常同又は繰り返し行動及び興味、並びに認知遅延によって特徴付けられる。
【００４７】
用語「相変化睡眠障害」は、概日リズム、即ち、生物体、例えばヒトによって生み出される約２４時間周期における障害と分類される状態を要約するものである。相変化睡眠障害は、時差ぼけ又は仕事、社会的責任若しくは疾病による睡眠スケジュールの変化のような一過性障害、並びに睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）、睡眠相後退型（ＤＳＰＴ）、睡眠相前進症候群（ＡＳＰＳ）及び不規則な睡眠覚醒周期のような慢性障害を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【化３】
0006480947.tif 000004
［式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１個のみが、Ｎであるか、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の全てが、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｙは、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、各々別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ１−６−アルコキシ−からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−６−アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−６−アルキル−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ４は、
ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、アリール部分は、ハロゲンによって場合により置換され得る）、
ii）Ｃ１−６−アルコキシ−ＣＨ２−、
iii）Ｃ１−６−アルキル−、
iv）Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、
ｖ）Ｃ２−６−アルキニル−ＣＨ２−、
vi）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−、
vii）ハロゲン−Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、及び
viii）水素
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）アリール−、
ii）アリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、
アリール部分は、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル又はハロゲンによって場合により置換され得、そして
Ｃ１−６−アルキル部分は、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換され得る）、
iii）Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−、
ｖ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、ヘテロアリール部分は、ハロゲンによって場合により置換され得る）、
vi）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、
vii）Ｃ１−６−アルキル−、
viii）ハロゲン、（Ｃ１−６−アルキル）３ＳｉＯ−、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−又はＣ１−６−アルキル−ＯＯＣ−によって場合により置換されている、Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、
ix）Ｃ１−６−アルコキシ−ＣＨ２−、及び
ｘ）Ｃ２−６−アルキニル−ＣＨ２−
からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル又はオキソによって場合により置換されている、Ｃ３−１０−シクロアルキル；
ii）ベンジル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル又はオキソによって場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル；
iii）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−６−アルキル）３ＳｉＯ−Ｃ１−６−アルキル−又はヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている、Ｃ３−１０−シクロアルケニル、及び
iv）インダニル（ＹがＳＯ２の場合）からなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４９】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１個のみが、Ｎであるか、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の全てが、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ１は、各々別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ１−６−アルコキシ−からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−６−アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−６−アルキル−からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ４は、
ｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、アリール部分は、ハロゲンによって場合により置換され得る）、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル−、
ｉｉｉ）Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、
ｉｖ）Ｃ２−６−アルキニル−ＣＨ２−、
ｖ）ハロゲン−Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、及び
ｖｉ）水素
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）アリール−、
ｉｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、
アリール部分は、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル又はハロゲンによって場合により置換され得、そして
Ｃ１−６−アルキル部分は、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換され得る）、
ｉｉｉ）Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、
ｉｖ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル−（ここで、ヘテロアリール部分は、ハロゲンによって場合により置換され得る）、
ｖ）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−、
ｖｉ）Ｃ１−６−アルキル−、
ｖｉｉ）ハロゲン、（Ｃ１−６−アルキル）３ＳｉＯ−、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−又はＣ１−６−アルキル−ＯＯＣ−によって場合により置換されている、Ｃ２−６−アルケニル−ＣＨ２−、
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−ＣＨ２−、及び
ｉｘ）Ｃ２−６−アルキニル−ＣＨ２−
からなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、Ｃ１−６−アルキル−ＣＯＯ−、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル又はオキソによって場合により置換されている、Ｃ３−１０−シクロアルキル；
ｉｉ）ベンジル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル又はオキソによって場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル；及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＯＣ−、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−６−アルキル）３ＳｉＯ−Ｃ１−６−アルキル−又はヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されている、Ｃ３−１０−シクロアルケニル
からなる群より選択される］で示される化合物を指す。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々、Ｃ−Ｈであり、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２及びＲ３は各々別個に、Ｈ、メチル又は一緒になって＝Ｏであり、Ｒ４は、水素又はメチルであり、そしてＲ５は、ブチル、ベンジル又はシクロペンチル−ＣＨ２−である］で示される化合物を指す。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々、Ｃ−Ｈであり、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２及びＲ３は各々別個に、Ｈ、メチル又は一緒になって＝Ｏであり、そしてＲ４及びＲ５は一緒になって、ハロゲンによって場合により置換されているＣ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されているヘテロシクロアルキル、又はハロゲン−Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されているＣ３−１０−シクロアルケニルである］で示される化合物を指す。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々、Ｃ−Ｈであり、Ｙは、ＳＯ２であり、Ｒ２及びＲ３は各々別個に、Ｈ、メチル又は一緒になって＝Ｏであり、そしてＲ４及びＲ５は一緒になってインダニルである］で示される化合物を指す。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々、Ｃ−Ｈであり、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２及びＲ３は、＝Ｏであり、Ｒ４は、水素又はメチルであり、そしてＲ５は、ブチル、ベンジル、（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル又はシクロペンチル−ＣＨ２である］で示される化合物を指す。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々、Ｃ−Ｒ１であり、そして各Ｒ１は別個に、水素、ハロゲン及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される］で示される化合物を指す。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々、ＣＨである］で示される化合物を指す。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、水素である］で示される化合物を指す。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｙは、Ｏである］で示される化合物を指す。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｙは、ＳＯ２であり、そしてＲ４及びＲ５は一緒になって、インダニルである］で示される化合物を指す。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｙは、ＳＯ２である］で示される化合物を指す。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ２は、水素である］で示される化合物を指す。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、水素である］で示される化合物を指す。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ２及びＲ３は、＝Ｏである］で示される化合物を指す。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ４は、水素又はＣ１−６−アルキルである］で示される化合物を指す。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ４は、水素又はメチルである］で示される化合物を指す。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ４は、水素である］で示される化合物を指す。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ４は、メチルである］で示される化合物を指す。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ５は、ベンジル又はＣ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル−である］で示される化合物を指す。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ５は、ベンジル又はシクロペンチル−ＣＨ２−である］で示される化合物を指す。
【００６９】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、
ｉ）ハロゲンによって場合により置換されているＣ３−１０−シクロアルキル；
ii）Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されているＣ３−１０−シクロアルケニル、及び
iv）ＹがＳＯ２の場合、インダニル
である］で示される化合物を指す。
【００７０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルによって場合により置換されているシクロペンテニル、ハロゲンによって場合により置換されているシクロヘキシル又はＣ１−６−アルキルによって場合により置換されている２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピニルである］で示される化合物を指す。
【００７１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉ［式中、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、ＣＦ３によって場合により置換されているシクロペンテニル、フルオロによって場合により置換されているシクロヘキシル、又はメチルによって場合により置換されている２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピニルである］で示される化合物を指す。
【００７２】
本発明の特定の実施態様は、以下：
（−）−（５Ｓ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、
（−）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、
（−）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−ベンジル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（−）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、
（−）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、
（−）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、
（−）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、
（＋）−（５Ｒ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、
（＋）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、
（＋）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−ベンジル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、
（＋）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、
（＋）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、
（＋）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、
（４−クロロフェニル）［４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メチルアセタート、
１’−［５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ、
１’−［５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ、
１’−（４−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ブチル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（８，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［４−オキソ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーａ、
１’−［４−オキソ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーｂ、
１’−［５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ、
１’−［５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ、
１’−［５−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ、
１’−［５−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ、
１’−［５，５−ビス（４−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［５−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ、
１’−［５−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ、
１’−［５−ブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ、
１’−［５−ブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ、
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡ、
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢ、
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡ、
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢ、
１’−｛５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，７−ジオキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ’，４’，６’，６ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４，５’（３’Ｈ）−ジオン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４，５’（３’Ｈ）−ジオン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン８，８−ジオキシド、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン  ジアステレオマーｂ、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［アズレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ，４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］フラン−５，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−［２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
２’−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン、
２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，５−ビス（２−（トリフルオロメチル）アリル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール−５，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン２−オキシド、
２−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７，８−ジイルジアセタート  ジアステレオマーａ、
４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７，８−ジイルジアセタート  ジアステレオマーｂ、
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡ、
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢ、
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡ、
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢ、
５−（２−ブロモプロパ−２−エン−１−イル）−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（２−メチルプロピル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−クロロベンジル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（ブタ−２−イン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ、
５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ、
５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡ、
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢ、
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡ、
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢ、
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−［２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５，５−ビス（４−クロロベンジル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５，５−ジ（ブタ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５，５−ジ（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（４−クロロフェニル）（フルオロ）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−｛［４−（ジフルオロメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチル｝−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５’，５’−ジフルオロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３’，３ａ’，４’，５’，６’，６ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４−オン、
５−アリル−５−（２−フルオロアリル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−アリル−５−（２−メチルアリル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（４−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−５−エチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、
５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、
５−メチル−５−（ペンタフルオロベンジル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−フェニル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−プロピル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
７−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
７−（ヒドロキシメチル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
７，８−ジメトキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン  ジアステレオマーａ、
７，８−ジメチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
７−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
８−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
８，８−ジフルオロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
８−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン、
８−ペンチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン  ジアステレオマーａ、
８−ペンチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン  ジアステレオマーｂ、
エチル２−（（４−オキソ−５−（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）メチル）アクリラート、
エチル２−｛［４−オキソ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メチル｝プロパ−２−エノアート，
エチル４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，５’−［１，３］オキサゾール］−６−カルボキシラート  ジアステレオマーａ、
エチル４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，５’−［１，３］オキサゾール］−６−カルボキシラート  ジアステレオマーｂ、
エチル４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−７−カルボキシラート、
tert−ブチル４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，５−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−２（３Ｈ）−カルボキシラート、及び
tert−ブチル４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシラート
からなる群より選択される、本明細書において記載されたとおりの式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を指す。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、以下：
（＋）−（５Ｒ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−ベンジル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（＋）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
１’−［５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ、
１’−［５−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ、
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン、
２’−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ、
５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ベンジル−２−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、及び
８，８−ジフルオロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
からなる群より選択される、本明細書において記載されたとおりの式Ｉで示される化合物を指す。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりの方法によって調製されるときはいつでも、本明細書において記載されたとおりの式Ｉで示される化合物を指す。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉで示される化合物を指す。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニズムに関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉで示される化合物を指す。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、バソプレシンの不適合分泌、不安症、抑うつ性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃行動及び相変化睡眠障害、特に時差ぼけの状態において末梢及び中枢に作用する治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉで示される化合物を指す。
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式Ｉで示される化合物並びに薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質を含む医薬組成物を指す。
【００７９】
本発明の特定の実施態様は、バソプレシンの不適合分泌、不安症、抑うつ性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃行動及び相変化睡眠障害、特に時差ぼけの状態において末梢及び中枢に作用する医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式Ｉで示される化合物の使用を指す。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、バソプレシンの不適合分泌、不安症、抑うつ性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃行動及び相変化睡眠障害、特に時差ぼけの状態において末梢及び中枢に作用する、本明細書において記載されたとおりの化合物の使用のための方法を指し、この方法は、式Ｉで示される前記化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【００８１】
更に、本発明は、式Ｉで示される化合物の全ての光学異性体、即ち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、並びにこれらの溶媒和物を包含する。
【００８２】
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、そしてしたがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じることができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心は独立に、２種の光学異性体を生み出すであろうし、そして混合物中の及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての、可能性のある光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な変法により、当技術分野において公知のとおり達成され得る。これらの絶対立体化学は、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬を用いて、必要ならば誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析法により決定され得る。所望ならば、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、当技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィー等の標準的方法によって分離することによって、実施され得る。
【００８３】
式１で示される化合物は、以下の方法に従って調製され得る。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法に従って調製され得る。この方法は、以下の一般スキームＡ〜Ｎ及び一般手順Ｉ〜ＸＩを用いてより詳細に記載される。
【００８５】
【化４】
0006480947.tif 000005
【００８６】
式（Ｉ）の化合物を、式（II）の第二級アミンと式（III）の２−アミノ−オキサゾール−４−オンとの熱縮合によって調製することができる。式（II）の第二級アミン類は、市販されているか、あるいは当技術分野において公知の、又は本明細書の以下で一般スキームＭ及びＮにおいて記載される方法によって調製することができるかのいずれかである。式（III）の２−アミノ−オキサゾール−４−オンを、当技術分野において公知の、又は本明細書の以下で一般スキームＨにおいて記載される方法によって調製することができる。代替的に、式（Ｉ）の化合物を、式（II）の第二級アミンと式（IV）の２−チオキソ−オキサゾリジン−４−オンとの熱縮合によって調製することができる。式（IV）の２−チオキソ−オキサゾリジン−４−オンは、市販されているか、あるいは本明細書の以下で一般スキームＩにおいて記載されるとおりに調製するかのいずれかである。一般スキームＡを、本明細書の以下で一般手順VIによって更に例示する。
【００８７】
【化５】
0006480947.tif 000006
【００８８】
式（Ｉ）の化合物を、溶媒、例えばトルエン中、９０℃で、触媒量の塩基、例えば水素化ナトリウムを使用した、式（VI）の第二級シアナミドと式（Ｖ）のα−ヒドロキシエステル中間体との熱縮合によって調製することができる。式（VI）のシアナミドを、当技術分野において周知の方法によって、そして当技術分野において周知の出発物質から、例えば、溶媒、例えばエタノール又はアセトニトリル中、有機塩基、例えばトリエチルアミン又は無機塩基、例えば重炭酸ナトリウムを使用した、式（II）の化合物の臭化シアンでの処理によって、得ることができる。代替的に、式（Ｉ）の化合物を、０〜５℃で塩基、例えば水素化ナトリウム及び臭化シアンを用いた式（Ｖ）のα−ヒドロキシエステルの段階的処理、続いて０℃〜還流で式（II）の第二級アミンを用いた中間体の処理によって、ワンポット手順で調製することができる。式（Ｖ）の中間体の合成を、本明細書の以下で一般スキームにおいて概説する。一般スキームＢを、本明細書の以下で一般手順VII及びVIIIによって更に例示する。
【００８９】
【化６】
0006480947.tif 000007
【００９０】
式（VIII）の化合物を、ジクロロメタン中での式（II）の第二級アミンとクロロアセチルイソシアナート（VII）との反応、及び室温でテトラヒドロフラン中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを用いたウレア中間体のその後の処理によって調製することができる。
【化７】
0006480947.tif 000008
【００９１】
代替的に、式（Ｉ）の化合物を、当技術分野において公知の方法に従って、例えば、式（Ｉ−ａ）の化合物を有機塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、並びに市販されているか又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製されるかのいずれかの求電子反応物Ｒ４−ＬＧ（式中、ＬＧは、ハライド又はスルホナートのような脱離基である）で連続的に処理することによって、式（Ｉ−ａ）の化合物から調製することができる。式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を、当技術分野において公知の方法に従って、例えば、式（VIII）の化合物を有機塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、並びに市販されているか又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製されるかのいずれかの求電子反応物Ｒ５−ＬＧ（式中、ＬＧは、ハライド又はスルホナートのような脱離基である）で連続的に処理することによって得る。一般スキームＤを、本明細書の以下で一般手順ＩＸによって更に例示する。
【００９２】
【化８】
0006480947.tif 000009
【００９３】
式（Ｉ−ｄ）の化合物を、有機塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドでの式（Ｉ−ｃ）の化合物の処理、並びに市販されているか又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製されるかのいずれかのアルデヒドの縮合によって、得ることができる。式（Ｉ−ｅ）の化合物を、ジクロロメタン中、フッ素化試薬、例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄又は三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄を用いた式（Ｉ−ｄ）の化合物の処理によって調製する。式（Ｉ−ｆ）の化合物を、標準塩基、例えばトリエチルアミン及び触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンを使用し、溶媒、例えばジクロロメタン中、活性酸誘導体、例えば酸無水物又は酸クロリドを用いた式（Ｉ−ｄ）の化合物の処理によって調製する。式（Ｉ−ｇ）の化合物を、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムでの式（Ｉ−ｄ）の化合物の処理、続く、市販されているか又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製されるかのいずれかの求電子反応物Ｒ’−ＬＧ（式中、ＬＧは、ハライド又はスルホナートのような脱離基である）でのアルキル化によって調製する。式（Ｉ−ｈ）の化合物を、本明細書の以下で記載されるとおりに調製する：−５５℃〜−７８℃でジクロロメタン中、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドでの式（Ｉ−ｄ）の化合物のスワーン酸化は、オキソ中間体を生じさせる。当技術分野において周知の方法によるオキソ中間体の還元的アルキル化（例えば、溶媒、例えばジクロロメタン及び触媒、例えば酢酸中、アミンを用いた処理並びに還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドでのイミニウム中間体の還元による）が、式（Ｉ−ｈ）の化合物を与える。一般スキームＥを、本明細書の以下で一般手順Ｘによって更に例示する。
【００９４】
【化９】
0006480947.tif 000010
【００９５】
式（Ｉ−ｊ）の化合物を、室温〜還流の間、溶媒、例えばジクロロメタン中、グラブスＩＩ触媒を用いた式（Ｉ−ｉ）の化合物の閉環メタセシスによって調製することができる。Ｈに等しいＲ’’’及びＲ’’’’を有する式（Ｉ−ｉ）の化合物を、更に、当技術分野において周知の方法、例えば、室温で、アセトン／水混合物中、四酸化オスミウム（VIII）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いたcis−ジヒドロキシル化によって、式（Ｉ−ｋ）の化合物に変換することができる。一般スキームＦを、本明細書の以下で一般手順ＸＩによって更に例示する。
【００９６】
【化１０】
0006480947.tif 000011
【００９７】
式（Ｉ−ｍ）の化合物を、触媒、例えば二コバルトオクタカルボニルの存在下、溶媒、例えばトルエン中、７５℃で、一酸化炭素を用いた式（Ｉ−ｌ）の化合物の環化によって、調製することができる。式（Ｉ−ｍ）の化合物を、更に、当技術分野において周知の方法によって、例えば、パラジウム触媒による水素化（hydrogenolytic）還元によって、式（Ｉ−ｎ）の化合物に変換することができる。
【００９８】
【化１１】
0006480947.tif 000012
【００９９】
式（III）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体を、塩基、例えばカリウムtert−ブトキシド及び乾燥剤、例えばモレキュラーシーブ４Ａを使用し、アルコール、例えばtert−ブタノール中、グアニジニウム塩酸塩（IX）を用いた式（Ｖ）のα−ヒドロキシエステルの環化によって調製することができる。一般スキームＨを、本明細書の以下で一般手順Ｖによって更に例示する。
【０１００】
【化１２】
0006480947.tif 000013
【０１０１】
式（IV）の２−チオキソ−オキサゾリジン−４−オン中間体を、水性酸性条件下、ロダン化カリウム（XI）を用いた、市販されているか又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製されるかのいずれかの式（Ｘ）のシアノヒドリン中間体の処理によって、調製することができる。
【０１０２】
【化１３】
0006480947.tif 000014
【０１０３】
式（Ｖ）のα−ヒドロキシエステル中間体を、メタノール又はエタノールのようなアルコール及び濃塩酸の混合物中での撹拌のような標準条件下、市販されているか又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って調製される、式（Ｘ）、（XIII）のシアノヒドリン中間体又は両方の混合物の処理によって調製することができる。代替的に、式（Ｖ）の中間体を、ピナー条件下、式（Ｘ）、（XIII）の化合物又は両方の混合物の処理、続くイミダート中間体の水での処理によって得ることができる。式（Ｘ）及び（XIII）のシアノヒドリンを、当技術分野において周知の方法及び出発物質によって、例えば、触媒、例えば銅（II）トリフラートを使用して、ジクロロメタン中、室温で式（XII）のケトンをトリメチルシリルシアニドで処理することによって、調製することができる。代替的に、式（Ｘ）の中間体を、触媒、例えばランタン（III）トリイソプロポキシドを使用して、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温でアセトンシアノヒドリンを用いるか、あるいはシアン化物塩、例えばシアン化カリウム又はナトリウム及び酸、例えば塩酸からインサイチューで調製され得るシアン化水素を用いて、式（XII）のケトンを処理することによって、調製することができる。式（XIV）のα−ヒドロキシ酸中間体を、酸、例えば濃塩酸中で、式（Ｘ）、（XIII）のシアノヒドリン又は両方の混合物を処理することによって調製することができる。式（Ｖ）のα−ヒドロキシエステル中間体を、アルコール、例えばメタノール又はエタノール及び触媒量の酸、例えば濃硫酸中でのエステル化による、式（XIV）のα−ヒドロキシ酸中間体の処理によって、調製することができる。一般スキームＪを、本明細書の以下で一般手順Ｉ〜ＩＶによって更に例示する。
【０１０４】
【化１４】
0006480947.tif 000015
【０１０５】
式（Ｖ−ａ）のα−ヒドロキシエステル中間体を、水素化条件下、例えば、溶媒、例えば酢酸エチル中、水酸化パラジウムの存在下、水素ガスを使用する、式（XVII）のエポキシド中間体の処理によって、得ることができる。式（XVII）のエポキシド中間体を、塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いたクロロ酢酸エチル（XVI）の処理、続く−７８℃〜室温で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の１−（ピリジン−３−イル）エタノン（XV）の添加によって、得ることができる。
【０１０６】
【化１５】
0006480947.tif 000016
【０１０７】
式（Ｖ−ｂ）のα−ヒドロキシエステル中間体を、ジクロロメタン中、還流で、三フッ化ホウ素エーテラート錯体を使用した、エチル２−オキソアセタート（XVIII）とアリルトリメチルシラン（XIX）との櫻井反応によって調製することができる。
【０１０８】
【化１６】
0006480947.tif 000017
【０１０９】
式（II）のアミン中間体を、本明細書の以下で記載されるとおりに調製することができる：例えば酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンからインサイチューで形成されるパラジウム触媒、及び無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって調製される式（XX）の芳香族ハロゲン化物と式（XXI）のボロン酸エステルとのクロスカップリングは、式（XXII）のテトラヒドロピリジン誘導体を与える。式（XXII）の化合物を、１，４−ジオキサン／水混合物中、ヨウ素及び酸化銀（Ｉ）を用いるか、又は水／アセトニトリル混合物中、ヨウ素及びヨウ化カリウムを用いて環化して、式（XXIII）のスピロヨード−ピペリジンを与えることができる。式（XXIV）の化合物を、水素化条件下、例えば、パラジウム担持炭及び有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で水素ガスを使用するか、又は水素化トリ−ｎ−ブチルスズ及びラジカル開始剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルを使用して、得ることができる。例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸といった酸性条件下、式（XXIV）の化合物のＮ−ＢＯＣ脱保護は、式（II）のアミン中間体を与える。
【０１１０】
【化１７】
0006480947.tif 000018
【０１１１】
式（II）、（II−ａ）及び（II−ｂ）のアミン中間体を、本明細書の以下で記載されるとおりに調製することができる：アルキルリチウム試薬を用いたＯ−脱プロトン及び臭素−リチウム交換を介する式（XXVIII）のｏ−ハロ−カルボン酸誘導体の二重リチオ化（Double-lithiation）、並びにその後のＮ−ベンジルピペリドン（XXV）への付加は、式（XXXI）のスピロラクトン誘導体をもたらす。式（XXXI）の化合物を、ボランを用いて直接的にか、又は水素化ジイソプロピルアルミニウム、ピリジン及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下での無水酢酸、そして三フッ化ホウ素の存在下でのトリエチルシランを用いる連続処理による段階的手順を使用するかのいずれかで還元して、式（XXXII）の化合物を生成することができる。マグネシウム、又はグリニャール若しくはアルキルリチウム試薬を用いたＯ−脱プロトン及び臭素−金属交換を介する、市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって調製される式（XXIX）の化合物の二重メタレーション（Double-metallation）、並びにその後のＮ−ベンジルピペリドン（XXV）への付加は、式（XXX）のジオール誘導体をもたらす。塩基、例えばトリエチルアミンを使用した、メタンスルホニルクロリドでの式（XXX）のジオール誘導体の環化は、式（XXXII）のスピロ誘導体をもたらす。市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって調製される式（XXVI）の化合物のイソプロピルマグネシウムクロリドでの処理は、グリニャール試薬の形成をもたらし、それを１−ベンジル−４−ピペリドン（XXV）のカルボニル部分に付加して、式（XXVII）の化合物を形成する。例えば酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンからインサイチューで形成されるパラジウム触媒、及びアミン塩基の存在下、一酸化炭素での式（XXVII）の化合物の処理は、式（XXXI）のスピロラクトン化合物を与える。式（II）、（II−ａ）及び（II−ｂ）のアミン誘導体をそれぞれ、式（XXXI）、（XXXII）及び（XXXII−ａ）の化合物のパラジウム触媒による水素化のＮ−脱ベンジルによって得る。
【０１１２】
対応する薬学的に許容し得る酸との塩を、当業者に公知の標準的方法によって、例えば、式Ｉで示される化合物を適切な溶媒、例えばジオキサン又はＴＨＦ等に溶解し、そして適量の対応する酸を加えることによって得ることができる。この生成物を通常、濾過によるか、又はクロマトグラフィーにより単離することができる。薬学的に許容し得る塩基との塩への式Ｉで示される化合物の変換を、そのような化合物のそのような塩基での処理によって実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数）等を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の本化合物の溶液へ添加し、そして蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによるものである。
【０１１３】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉで示される化合物並びに全ての中間体生成物を、類似方法によるか、又は本明細書において記載される方法によって、調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法により、若しくはそれと同様にして、調製することができる。
【０１１４】
本発明における一般式Ｉで示される化合物を、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができることが理解されるであろう。
【０１１５】
薬理学的試験
ヒトＶ１ａ受容体を、全ヒト肝臓ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法によってクローン化した。コード配列を、配列決定して増幅配列の同一性（identity）を確認した後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明からの化合物の親和性を実証するため、結合研究を実施した。細胞膜を、発現ベクターで一過性にトランスフェクトし、そして以下のプロトコルを用いて２０Ｌ発酵槽内で成長させた、ＨＥＫ２９３細胞から調製した。
【０１１６】
細胞 ５０ｇを、新たに調製した氷冷Lysis緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２ ＋ プロテアーゼインヒビターのcomplete cocktail（Roche Diagnostics）） ３０mLに再懸濁する。Polytronで１分間均質化し、そして氷上で２×２分間、８０％強度で超音波処理する（Vibracellソニケーター）。この調製物を４℃で２０分間、５００ｇで遠心分離し、ペレットを廃棄し、そして上澄みを４℃で１時間、４３’０００ｇで遠心分離する（１９’０００rpm）。ペレットを、Lysis緩衝液 １２．５mL＋２０％ショ糖 １２．５mLに再懸濁し、そしてPolytronを使用して１〜２分間均質化する。タンパク質濃度を、Bradford法によって決定し、そしてアリコートを、使用まで−８０℃で保管する。結合研究のために、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham） ６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中、膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物 ５０μLを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals） ５０μLを加える。全結合測定のために結合緩衝液 １００μLを、非特異的結合のために８．４mM 冷バソプレシン １００μLを、そして化合物試験のために２％ ＤＭＳＯ中の各化合物の段階希釈物 １００μLを、それぞれのウェルに加える。プレートを、室温で１時間インキュベートし、１分間１０００ｇで遠心分離し、そしてPackard Top-Count上でカウントする。非特異的結合カウントを、各ウェルから引き、そしてデータを、１００％に設定した最大特異的結合に対して正規化する。ＩＣ５０を計算するために、曲線を、非線形回帰モデルを使用して当てはめ（XLfit）、そしてＫｉを、Cheng-Prussoff式を使用して計算する。
【０１１７】
以下の代表的データは、本発明による化合物のヒトＶ１ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。
【０１１８】
【表１】
0006480947.tif 000019
0006480947.tif 000020
0006480947.tif 000021
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【０１１９】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば坐剤の形態で経直腸的に、又は例えば注射液剤の形態で非経口的に実施され得る。
【０１２０】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
【０１２１】
更に医薬製剤は、薬学的に許容し得る補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１２２】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な担体とを含有している医薬も、本発明により提供され、１つ以上の式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１つ以上のその他の治療上価値のある物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明の目的である。
【０１２３】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要があろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉで示される化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩と変化させることができる。１日投与量を、１回用量として又は分割用量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１２４】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０１２５】
例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する。
【表２】
0006480947.tif 000049
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１２６】
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【表３】
0006480947.tif 000050
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１２７】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２８】
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【表４】
0006480947.tif 000051
【０１２９】
【表５】
0006480947.tif 000052
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１３０】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表６】
0006480947.tif 000053
製造手順
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉで示される化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１３１】
例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する。
【表７】
0006480947.tif 000054
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射液用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１３２】
例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
【表８】
0006480947.tif 000055
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１３３】
以下の表には、本文書内に使用される略語を挙げる。
【表９】
0006480947.tif 000056
【０１３４】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１３５】
式（VI）の中間体
１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボニトリル
【化１８】
0006480947.tif 000057
エタノール（５０ml）中の３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（５．０ｇ、２６mmol）及びトリエチルアミン（５．９ｇ、８．１ml、５８mmol）の溶液に、アセトニトリル中の５M 臭化シアン（syanic bromide）溶液（５．６ml、２８mmol）を、０〜５℃で約３０分間滴下した。撹拌を３０分間続けた。固体を濾過により除去した。濾液を、tert−ブチルメチルエーテル（２００ml）と２M 炭酸ナトリウム水溶液（２００ml）／水（１００ml）の混合物との間で分配した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの１つの１００ml部分で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液の１つの１００ml部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物（４．１ｇ、７２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１４（Ｍ＋）。
【０１３６】
式（XII）の中間体
（３ａ，６ａ）−５，５−ジフルオロヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オン
【化１９】
0006480947.tif 000058
【０１３７】
ａ）  （３ａ”Ｒ，６ａ”Ｓ）−３ａ”，４”，６”，６ａ”−テトラヒドロ−１”Ｈ−ジスピロ［フルオレン−９，５’−［１，３］ジオキサン−２’，２”−ペンタレン］−５”（３”Ｈ）−オン
トルエン（７５ml）中の（３ａ，６ａ）−テトラヒドロペンタレン−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８．３ｇ、６０mmol）、（９Ｈ−フルオレン−９，９−ジイル）ジメタノール（１４．０ｇ、６０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０６０ｇ、０．３２mmol）の混合物を、水分離器で２時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン（３００ml）と５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）との間で分配した。層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、モノ−保護中間体（１０．５ｇ、５１％）を与えた。
【０１３８】
ｂ）  （３ａ”Ｒ，６ａ”Ｓ）−５”，５”−ジフルオロ−３”，３ａ”，４”，５”，６”，６ａ”−ヘキサヒドロ−１”Ｈ−ジスピロ［フルオレン−９，５’−［１，３］ジオキサン−２’，２”−ペンタレン］
０〜５℃で、ジクロロメタン（１５ml）中の上記で調製したモノ−保護中間体（１．５ｇ、４．３mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．４ｇ、１．１ml、８．７mmol）を加えた。混合物を０〜５℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。更なる部分の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．４ｇ、１．１ml、８．７mmol）を反応物に加え、撹拌を６時間続けた。反応混合物をジクロロメタンと５％重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジフッ素化アセタール（difluorinated acetal）中間体（０．６３ｇ、４０％）を、オフホワイトの固体として与えた。
【０１３９】
ｃ）  （３ａ，６ａ）−５，５−ジフルオロヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（５ml）、１，４−ジオキサン（５ml）及び水（２．５ml）中の上記で調製したジフッ素化アセタール（０．５０ｇ、１．４mmol）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０２６ｇ、０．１４mmol）を加えた。混合物を７０℃で加熱し、１０時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテルと水との間で分配した。層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１９ｇ、８９％）を、無色の液体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：１６０（［Ｍ］＋）
【０１４０】
式（Ｘ）のシアノヒドリン中間体及び式（XIII）のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体
一般手順Ｉ：  銅触媒
ジクロロメタン（０．５〜１．０M）中の式（XII）のケトン中間体、トリメチルシリルシアニド（２．６当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（II）（０．０１当量）の溶液を、室温で１５〜２４時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固して、式（XIII）のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体を与える。式（XIII）の粗化合物を、ジクロロメタンのような有機溶媒と水との間で分配する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、式（XIII）の中間体を与える。処理の間に、得られたトリメチルシリルシアノヒドリンのトリメチルシリル基を、部分的に又は完全に切断（cleaved）して、式（Ｘ）のシアノヒドリン中間体を与えてもよい。
【０１４１】
一般手順II：  ランタン触媒
テトラヒドロフラン（０．５〜１．０M）中の式（XII）のケトン中間体、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（１．５当量）及びランタン（III）イソプロポキシド（０．１当量）の溶液を、室温で１５〜２４時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と、飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｘ）のシアノヒドリン中間体を与える。
【０１４２】
シアノヒドリン１
１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
【化２０】
0006480947.tif 000059
標題化合物を、一般手順IIに従って、シクロヘキサノン及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルから、収率８１％でオフホワイトのロウ状の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１２４（［Ｍ−Ｈ］＋）
【０１４３】
シアノヒドリン２
４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル
【化２１】
0006480947.tif 000060
標題化合物を、一般手順IIに従って、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルから、収率７８％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１４３（Ｍ＋）
【０１４４】
シアノヒドリン３
３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル
【化２２】
0006480947.tif 000061
標題化合物を、一般手順IIに従って、ジヒドロ−ピラン−３−オン及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルから、収率５５％で明黄色の油状物として得た。
【０１４５】
シアノヒドリン４
４，４−ジフルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサンカルボニトリル
【化２３】
0006480947.tif 000062
標題化合物を、一般手順Ｉに従って、４，４−ジフルオロシクロヘキサン−４−オン及びトリメチルシリルシアニドから、定量的収率で明黄色の油状物として得た。
【０１４６】
シアノヒドリン５
tert−ブチル ４−シアノ−４−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボキシラート
【化２４】
0006480947.tif 000063
標題化合物を、一般手順IIに従って、tert−ブチル ４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシラート及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルから、収率４７％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４７】
シアノヒドリン６
（３ａ，７ａ）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
【化２５】
0006480947.tif 000064
標題化合物を、一般手順Ｉに従って、ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン及びトリメチルシリルシアニドから、定量的収率で黄色の油状物として得た。
【０１４８】
シアノヒドリン７
２−［（トリメチルシリル）オキシ］デカヒドロアズレン−２−カルボニトリル
【化２６】
0006480947.tif 000065
標題化合物を、一般手順Ｉに従って、オクタヒドロアズレン−２（１Ｈ）−オン及びトリメチルシリルシアニドから、収率８１％で黄色の油状物として得た。
【０１４９】
シアノヒドリン８
（２ｓ，３ａ，６ａ）−５，５−ジフルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］オクタヒドロペンタレン−２−カルボニトリル
【化２７】
0006480947.tif 000066
標題化合物を、一般手順Ｉに従って、５，５−ジフルオロヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オン及びトリメチルシリルシアニドから、収率５９％で無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５９（［Ｍ］＋）
【０１５０】
シアノヒドリン９
（３ａ，５，６ａ）−５−［（トリメチルシリル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−５−カルボニトリル
【化２８】
0006480947.tif 000067
標題化合物を、一般手順Ｉに従って、（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−５（３Ｈ）−オン及びトリメチルシリルシアニドから、収率６６％で明褐色の油状物として得た。
【０１５１】
シアノヒドリン１０
２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
【化２９】
0006480947.tif 000068
標題化合物を、一般手順Ｉに従って、２−インダノン及びトリメチルシリルシアニドから、定量的収率で明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２３１（Ｍ＋）
【０１５２】
式（Ｖ）のα−ヒドロキシ中間体
一般手順III：  濃塩酸でのシアノヒドリン加水分解
メタノール又はエタノールのようなアルコール（０．３M）及び濃塩酸（２０当量）中の式（Ｘ）のシアノヒドリン中間体又は式（XIII）のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体の溶液を、６〜２４時間還流する。反応混合物を、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と水との間で分配する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｖ）のα−ヒドロキシエステル中間体を与える。
【０１５３】
一般手順IV：  ピナー型シアノヒドリン加水分解
１，４−ジオキサン（４〜１０当量）中の、式（Ｘ）のシアノヒドリン中間体又は式（XIII）のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体及び４M 塩酸中のメタノール又はエタノールのようなアルコール（１当量）の溶液を、冷凍庫で一晩保存し、あるいは−１０〜−５℃で一晩撹拌する。水を反応混合物に加え、撹拌を１〜４時間続ける。反応混合物を、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と水との間で分配する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｖ）のα−ヒドロキシ中間体を与える。
【０１５４】
α−ヒドロキシエステル１
エチル２−ヒドロキシペンタ−４−エノアート
【化３０】
0006480947.tif 000069
ジクロロメタン（７００ml）中のエチル ２−オキソアセタート（５０．０ｇ、２４５mmol）及びアリルトリメチルシラン（５０．４ｇ、４４１mmol）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５２．１ｇ、４６．５ml、３６７mmol）を室温で加えた。撹拌を、還流下で３時間続けた。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００mlに注いだ。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの２つの５００ml部分で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標題化合物（３５．８ｇ、定量）を無色の油状物として与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１５５】
α−ヒドロキシエステル２
エチル ２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロパノアート
【化３１】
0006480947.tif 000070
エタノール（８１ml）中の（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロパン酸（２．９ｇ、１６mmol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５０ml）と１M 炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの５０ml部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（３．０ｇ、８８％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５６】
α−ヒドロキシエステル３
エチル ２−ベンジル−２−ヒドロキシブタノアート
【化３２】
0006480947.tif 000071
６M 塩化水素水溶液（３７ml、２２３mmol）中の（ＲＳ）−２−ベンジル−２−ヒドロキシブタンニトリル（１．３ｇ、７．４mmol）の混合物を、１５時間加熱還流した。反応混合物を、酢酸エチルの２つの７５ml部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの３０ml部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、（ＲＳ）−２−ベンジル−２−ヒドロキシブタン酸（０．４５ｇ、３１％）を与えた。エタノール（４．６ml）中の２−ベンジル−２−ヒドロキシブタン酸の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を、２０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（７５ml）とブライン（２５ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの７５ml部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（０．４２ｇ、８２％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５７】
α−ヒドロキシエステル４
エチル２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）ブタノアート
【化３３】
0006480947.tif 000072
【０１５８】
ａ）  エチル３−メチル−３−（ピリジン−３−イル）オキシラン−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１６ml）中の２−クロロ酢酸エチル（１．２ｇ、１．１ml、１０mmol）及び１−（ピリジン−３−イル）エタノン（１．２ｇ、１．１ml、１０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１M ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（９．５ml、９．５mmol）を−７８℃で加えた。冷却浴を３０分後に取り外し、反応混合物を室温に放温した。反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、水（１０ml）とジエチルエーテル（２０ml）との間で分配した。層を分離した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗エポキシド中間体を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１５９】
ｂ）  エチル ２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）ブタノアート
酢酸エチル（２０ml）中のエチル ３−メチル−３−（ピリジン−３−イル）オキシラン−２−カルボキシラート（２．１ｇ、１０mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（II）（０．２８ｇ、２．０mmol）を加えた。フラスコを水素（１bar）で満たし、室温で４８時間撹拌した。触媒を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物（２．６ｇ、定量）を明黄色の油状物として与えた。
【０１６０】
α−ヒドロキシエステル５
エチル １−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート
【化３４】
0006480947.tif 000073
エタノール（３．８ml）中の１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（０．９８ｇ、７．５mmol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（７５ml）とブライン（２５ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの７５ml部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物（１．１３ｇ、９５％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：１５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６１】
α−ヒドロキシエステル６
メチル １−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート
【化３５】
0006480947.tif 000074
標題化合物を、一般手順IVに従って、１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルから、収率６４％で明黄色の液体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６２】
α−ヒドロキシエステル７
cis／trans−メチル １−ヒドロキシ−４−ペンチルシクロヘキサンカルボキシラート
【化３６】
0006480947.tif 000075
標題化合物を、一般手順IVに従って、１−ヒドロキシ−４−ペンチルシクロヘキサンカルボニトリルから、cis／transメチルエステルと酸の混合物として収率７７％で黄色のロウ状の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６３】
α−ヒドロキシエステル８
メチル ４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート
【化３７】
0006480947.tif 000076
標題化合物を、一般手順IIIに従って、４，４−ジフルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサンカルボニトリルから、収率４５％で純度８３％での黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋）
【０１６４】
α−ヒドロキシエステル９
エチル ４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシラート
【化３８】
0006480947.tif 000077
標題化合物を、一般手順IVに従って、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリルから、収率３９％で無色の液体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６５】
α−ヒドロキシエステル１０
エチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシラート
【化３９】
0006480947.tif 000078
標題化合物を、一般手順IVに従って、３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリルから、収率８％で純度８２％での無色の液体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７４（Ｍ＋）。
【０１６６】
α−ヒドロキシエステル１１
２−tert−ブチル４−メチル ４−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２，４−ジカルボキシラート
【化４０】
0006480947.tif 000079
メタノール（１．１ml）中のtert−ブチル ４−シアノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（０．０７８ｇ、０．２７mmol）の溶液に、濃塩酸（０．４５ml、５．４mmol）を室温で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留水を、トルエンの１つの５０ml部分の蒸発により除去した。メタノール（５ml）中の粗中間体混合物の溶液に、触媒量の硫酸を室温で加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン（５ml）中の粗αヒドロキシエステルの溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（０．０８９ｇ、０．４１mmol）及びトリエチルアミン（０．０８２ｇ、０．１１ml、０．８１mmol）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に酢酸エチル（３０ml）と飽和塩化アンモニウム溶液（３０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの３０ml部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの３０ml部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０６ｇ、６９％）を褐色の粘性油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６７】
α−ヒドロキシエステル１２
メチル （３ａ，７ａ）−２−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化４１】
0006480947.tif 000080
標題化合物を、一般手順IVに従って、２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルから、収率６５％で明黄色の油状物として得た。
【０１６８】
α−ヒドロキシエステル１３
メチル ２−ヒドロキシデカヒドロアズレン−２−カルボキシラート
【化４２】
0006480947.tif 000081
標題化合物を、一般手順IVに従って、（３ａ，７ａ）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルから、収率１７％で明黄色の油状物として得た。
【０１６９】
α−ヒドロキシエステル１４
メチル （２，３ａ，６ａ）−５，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−カルボキシラート
【化４３】
0006480947.tif 000082
標題化合物を、一般手順IVに従って、（２，３ａ，６ａ）−５，５−ジフルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］オクタヒドロペンタレン−２−カルボニトリルから、定量的収率で無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２０（［Ｍ］＋）
【０１７０】
α−ヒドロキシエステル１５
メチル （３ａ，６ａ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−５−カルボキシラート
【化４４】
0006480947.tif 000083
標題化合物を、一般手順IVに従って、（３ａ，５，６ａ）−５−［（トリメチルシリル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−５−カルボニトリルから、収率８７％で黄色の油状物として得た。
【０１７１】
α−ヒドロキシエステル１６
エチル ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【０１７２】
ａ）  ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化４５】
0006480947.tif 000084
２−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（２１ｇ、９１mmol）及び濃塩酸（７６ml、９０８mmol）のスラリーを、室温で１時間そして１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水の１つの５０ml部分で希釈した。熱浴を取り外し、撹拌を１５時間続けた。沈殿物を濾過により回収し、１M 塩化水素水溶液の２つの５０ml部分で洗浄した。湿った沈殿物を、酢酸エチル（１５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（１５０ml）との間で分配した。層を分離した。有機層を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液の２つの２００ml部分で抽出した。合わせた水層を、酢酸エチルの１つの１５０ml部分で抽出した。合わせた水層を、濃塩酸（３５ml）の添加により酸性化した。水層を、酢酸エチルの２つの１５０ml部分で抽出した。酸性の抽出物から合わせた酢酸エチル層を、ブラインの１つの５０ml部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（１００ml）で室温で３時間粉砕した。沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体として与えた。熱酢酸エチル（９０ml）から結晶化させて、標題化合物（７．０ｇ、４３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：１７７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７３】
ｂ）  エチル ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化４６】
0006480947.tif 000085
エタノール（７５ml）中の２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（４．０ｇ、２２mmol）の溶液に、触媒量（３滴）の硫酸を室温で加えた。反応混合物を、４８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１５０ml）と1M 炭酸ナトリウム（５０ml）との間で分配した。層を分離した。有機層をブラインの１つの５０ml部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（４．５ｇ、９７％）を白色の固体として与えた。
【０１７４】
式（IV）の中間体
５−メチル−２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−４−オン
【化４７】
0006480947.tif 000086
水（３０ml）中のチオシアン酸カリウム（６．４９ｇ、６６．８mmol、当量：１．００）及び２−ヒドロキシプロパンニトリル（５．０ｇ、５．１ml、６７mmol、当量：１．００）の溶液に、濃塩酸（２８ml、３３４mmol、当量：５）を約３５分間滴下した。撹拌を２４時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル（１００ml）と砕氷／水（１００ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの３つの１００ml部分で抽出した。合わせた有機層をブラインの１つの５０ml部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、温トルエン（５０ml）で粉砕した。沈殿物を、デカライト上での濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、温ｎ−ヘプタン（５０ml）で粉砕した。沈殿物を、濾過により回収し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（５．６ｇ、６４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：１３１（Ｍ＋）。
【０１７５】
式（III）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体
一般手順Ｖ：
tert−ブタノール中のモレキュラーシーブ４Ａ、グアニジン塩酸塩（１．６〜７当量）及びカリウムtert−ブトキシドの混合物を、室温で２〜２４時間撹拌する。式（Ｖ）のα−ヒドロキシエステル中間体の添加後に、続いて２〜２４時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチル／２−プロパノール（４：１）又は酢酸イソプロピル／２−プロパノール（４：１）のような溶媒混合物で希釈する。固体を濾過により除去する。濾液を水で洗浄する。層を分離する。水層を、有機溶媒混合物の１つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層をブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固する。酢酸エチル又は酢酸イソプロピルのような溶媒から粉砕して、式（III）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体を与える。
【０１７６】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン１
２−アミノ−５−ブチル−オキサゾール−４−オン
【化４８】
0006480947.tif 000087
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、２−ヒドロキシヘキサン酸エチルから、定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７７】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン２
２−アミノ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
【化４９】
0006480947.tif 000088
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、エチル ２−ヒドロキシペンタ−４−エノアートから、収率５８％で白色の固体として得た。
【０１７８】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン３
２−アミノ−５−（シクロペンチルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
【化５０】
0006480947.tif 000089
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、メチル ３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプノパノアートから、収率９１％で白色のガム状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７９】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン４
２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
【化５１】
0006480947.tif 000090
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、メチル ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノアートから、収率７４％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８０】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン５
２−アミノ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
【化５２】
0006480947.tif 000091
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、メチル １−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートから、収率７０％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８１】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン６
cis／trans−２−アミノ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
【化５３】
0006480947.tif 000092
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、cis／trans−メチル１−ヒドロキシ−４−ペンチルシクロヘキサンカルボキシラートから、収率４７％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８２】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン７
２−アミノ−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
【化５４】
0006480947.tif 000093
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、メチル ４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートから、収率６６％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８３】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン８
tert−ブチル ２−アミノ−４−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシラート
【化５５】
0006480947.tif 000094
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、１−tert−ブチル ４−エチル ４−ヒドロキシピペリジン−１，４−ジカルボキシラートから、収率８３％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８４】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン９
（２ｒ，３ａ，７ａ）−２’−アミノ−１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化５６】
0006480947.tif 000095
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、メチル（３ａ，７ａ）−２−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、収率８２％で明褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８５】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン１０
２’−アミノ−３，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［アズレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化５７】
0006480947.tif 000096
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、メチル ２−ヒドロキシデカヒドロアズレン−２−カルボキシラートから、収率５０％で褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８６】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン１１
（３ａ’，５，６ａ’）−２−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３’，３ａ’，４’，５’，６’，６ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４−オン
【化５８】
0006480947.tif 000097
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、メチル （２ｓ，３ａ，６ａ）−５，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシオクタヒドロペンタレン−２−カルボキシラートから、収率６５％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８７】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン１２
ａｃ−（３ａＳ，６ａＲ）−２’−アミノスピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］フラン−５，５’−オキサゾール］−４’−オン
【化５９】
0006480947.tif 000098
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、メチル（３ａ，６ａ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−５−カルボキシラートから、定量的収率で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８８】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン１３
２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化６０】
0006480947.tif 000099
標題化合物を、一般手順Ｖに従って、エチル ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、収率７５％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８９】
式（VIII）の中間体
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
【化６１】
0006480947.tif 000100
ジクロロメタン（２５０ml）中の３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（７．９ｇ、４２mmol）と２−クロロアセチル イソシアナート（５．０ｇ、４２mmol）の混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を水２５０mlに注ぎ、ジクロロメタンの２つの２００ml部分で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、テトラヒドロフラン（５００ml）に溶解して、無色の溶液を与えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３ml、８３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、１M 塩化水素水溶液４００mlに注ぎ、酢酸エチルの１つの５００ml部分及びジクロロメタンの２つの３００ml部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。明黄色の固体の粗生成物を、酢酸エチルを用いたジクロロメタンからの沈殿により精製して、標題化合物（５．７ｇ、収率５０％）を白色の固体として生成した。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９０】
式（Ｉ−ｃ）の中間体
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
【化６２】
0006480947.tif 000101
エタノール（２７ml）中の５−メチル−２−チオキソオキサゾリジン４−オン（０．７１ｇ、５．４mmol、当量：１．０）、３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（１．０ｇ、５．４mmol、当量：１．０）及びトリエチルアミン（０．７５ml、５．４mmol、当量：１．０）の溶液を、２０時間加熱還流した。熱浴を取り外し、撹拌を９０分間続けた。沈殿物を濾過により回収し、冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（１．１ｇ、７１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９１】
実施例
一般手順VI：  アミノ分解
エタノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン（０．１〜０．３M）のような溶媒中の、遊離塩基としての式（II）のスピロピペリジン及び式（III）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体の混合物を、９０℃で（６〜７２時間）加熱還流する。あるいは、エタノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン（０．１〜０．３M）のような溶媒中の、塩酸塩（１〜１．５当量）としての式（II）のスピロピペリジン、Huenig塩基又はトリエチルアミン（１〜１．５当量）のような有機塩基、及び式（III）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体の混合物を、９０℃で（６〜７２時間）加熱還流する。あるいは、混合物をマイクロ波照射下、１３０〜１６０℃で１０〜３０分間加熱してもよい。室温に冷やした後、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンのような有機溶媒と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固する。適切な溶媒からのフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化により精製して、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１９２】
一般手順VII：  アミンとのワンポット反応
１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン（０．２M）のような溶媒中の式（Ｖ）のα−ヒドロキシエステル中間体の溶液に、水素化ナトリウム（１．０当量、油中５０％）を０〜５℃で加える。２０〜３０分間撹拌した後、続いてアセトニトリル（１．０当量）中の５．０M 臭化シアン溶液を加える。反応混合物を３０〜６０分間撹拌する。式（II）のアミン中間体を加え、撹拌を室温で３０分間、そして還流下で６〜２４時間続ける。反応混合物を、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層をブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１９３】
一般手順VIII：  ピペリジン−１−カルボニトリルとのワンポット反応
トルエン（０．１〜０．３M）中の式（Ｖ）のα−ヒドロキシエステル中間体と水素化ナトリウム（１．０当量、油中５０％）の混合物を、０〜５℃で５〜３０分間撹拌する。式（VI）のシアナミド中間体を加え、撹拌を９０℃で６〜２４時間続ける。室温に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配する。層を分離する。水層を、有機溶媒の1つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層をブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１９４】
一般手順IX：  ハロゲン化アルキルでのオキサゾロンのアルキル化
テトラヒドロフラン（０．１M）中の式（VIII）又は（Ｉ−ａ）の化合物の溶液に、テトラヒドロフラン（１．１当量）中の１．０M リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を、０〜５℃で加える。反応混合物を３０〜６０分間撹拌する。ハロゲン化アルキル（１．２〜２．０当量）を加え、撹拌を２〜２４時間続ける。反応混合物を、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と１M 塩化水素水溶液との間で分配する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層をブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物をそれぞれ与える。
【０１９５】
一般手順Ｘ：  アルデヒド又はケトンとのオキサゾロンの縮合
テトラヒドロフラン（０．１M）中の式（VIII）又は（Ｉ−ｃ）の化合物の溶液に、テトラヒドロフラン（１．２当量）中の１．０M リチウムジイソプロピルアミド溶液を、−７８℃で加える。反応混合物を３０〜６０分間撹拌する。アルデヒド又はケトン（１．２）を加え、撹拌を２〜２４時間続ける。反応混合物を、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒と水との間で分配する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１つ又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層をブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｉ−ｄ）の化合物を与える。
【０１９６】
一般手順XI：  閉環メタセシス（Ring-closing metathesis）
ジクロロメタン又はトルエン（０．００５〜０．０１M）中の式（Ｉ−ｌ）の中間体の溶液に、グラブス第２世代触媒（０．１〜１．０当量）を室温で加える。撹拌を、４０〜１１０℃で１〜２４時間続ける。反応混合物を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｉ−ｍ）の化合物を与える。
【０１９７】
実施例１
５−プロピル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIIIに従って、１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボニトリル及びエチル２−ヒドロキシペンタノアートから、収率５４％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９８】
実施例２
５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ブチルオキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率６０％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９９】
実施例３
（−）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
及び
実施例４
（＋）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
（−）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（＋）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンを、５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたChiralcel ODカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０２００】
（−）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンを、収率４３％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、［α］Ｄ＝−３１．０３（ｃ＝０．６８０、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
【０２０１】
（＋）−５−ブチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンを、収率３３％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、［α］Ｄ＝＋２０．４９（ｃ＝０．５７６、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
【０２０２】
実施例５
１’−［５−ブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ
及び
実施例６
１’−［５−ブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ
標題化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノール（７：３）を用いたChiralcel OD(OD-H)カラム上のキラルＨＰＬＣによる分離後、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから得た。旋光性（rotational sense）は、４２６nmでIBZ Messtechnikからキラル検出器を用いた分離の間に決定した。化合物は、溶出の順番に引用する：
【０２０３】
１’−［５−ブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＡを、収率７％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（−）
【０２０４】
１’−［５−ブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＢを、収率７％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（＋）
【０２０５】
実施例７
５−（２−メチルプロピル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIIIに従って、１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボニトリル及びイソプロピル２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノアートから、収率１０％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０６】
実施例８
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率５５％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０７】
実施例９
５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エンから、収率７％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２６（［Ｍ＋］＋）
【０２０８】
実施例１０
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−［２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エンから、収率４４％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０９】
実施例１１
５−（ブタ−２−イン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び１−ブロモブタ−２−インから、収率３８％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１０】
実施例１２
５−フェニル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIIIに従って、１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボニトリル及びメチル ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセタートから、収率３３％で白色の固体として得た。
【０２１１】
実施例１３
５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ
及び
実施例１４
５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ
５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン エナンチオマーＡ及び５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン エナンチオマーＢを、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノール（３：１）を用いたChiralpak ADカラム上のキラルＨＰＬＣによる分離後、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−（シクロペンチルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から得た。旋光性は、４２６nmでIBZ Messtechnikからのキラル検出器を用いた分離の間に決定した。化合物は、溶出の順番に引用する：
【０２１２】
５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン エナンチオマーＡ（０．００５ｇ、２％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（＋）
【０２１３】
５−（シクロペンチルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン エナンチオマーＢ（０．００９ｇ、４％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（−）
【０２１４】
実施例１５
１’−［５−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ
及び
実施例１６
１’−［５−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−（シクロペンチルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノール（３：２）を用いたChiralpak ADカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。旋光性は、４２６nmでIBZ Messtechnikからのキラル検出器を用いた分離の間に決定した。化合物は、溶出の順番に引用する：
【０２１５】
１’−［５−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＡを、収率３％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（＋）
【０２１６】
１’−［５−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＢを、収率６％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（−）
【０２１７】
実施例１７
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率１０％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１８】
実施例１８
（＋）−（５Ｒ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
及び
実施例１９
（−）−（５Ｓ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたChiralpak ADカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。９５％の鏡像体過剰率を有する（−）−（５Ｓ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンの別のバッチを、一般手順VIIに従って、（Ｓ）−ベンジル ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノアート、臭化シアン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から調製した。
【０２１９】
（＋）−（５Ｒ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン：（ＭＳ  ｍ／ｅ：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、［α］Ｄ＝＋４６．６８（ｃ＝０．５１２、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２２０】
（−）−（５Ｓ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン：（ＭＳ  ｍ／ｅ：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、［α］Ｄ＝−４８．０２（ｃ＝１．００４、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２２１】
手順VIIから、（−）−（５Ｓ）−５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（９５％ｅｅ）：（ＭＳ  ｍ／ｅ：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、［α］Ｄ＝−３３．２０（ｃ＝１．０００、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２２２】
実施例２０
１’−［５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ
及び
実施例２１
１’−［５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ
標題化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノール（３：２）を用いたReprosil Chiral-NRカラム上のキラルＨＰＬＣ分離による分離後、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから得た。旋光性は、４２６nmでIBZ Messtechnikからのキラル検出器を用いた分離の間に決定した。化合物は、溶出の順番に引用する：
【０２２３】
１’−［５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＡを、収率１８％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（−）
【０２２４】
１’−［５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＢを、収率１４％で無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（＋）
【０２２５】
実施例２２
５−ベンジル−２−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、３−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−オン及び２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、収率３７％で白色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２６】
実施例２３
５−ベンジル−２−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］及び２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、収率４０％で白色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２７】
実施例２４
５−ベンジル−２−（４−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率１９％で明黄色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２８】
実施例２５
５−ベンジル−２−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率４５％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２９】
実施例２６
５−ベンジル−２−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３，３−ジメチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率３９％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３０】
実施例２７
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、収率４９％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３１】
実施例２８
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］から、収率１８％で無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３２】
実施例２９
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］から、収率８％で白色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３３】
実施例３０
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、収率４％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３４】
実施例３１
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、収率６％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３５】
実施例３２
１’−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、収率２１％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３６】
実施例３３
５−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩から、重炭酸ナトリウムを用いて、収率３８％で黄色のガム状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３７】
実施例３４
５−ベンジル−２−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びスピロ［１Ｈ−２−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］２，２−ジオキシド塩酸塩から、重炭酸ナトリウムを用いて、収率３３％で白色のガム状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３８】
実施例３５
５−（４−クロロベンジル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンから、収率１２％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３９】
実施例３６
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡ
及び
実施例３７
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢ
及び
実施例３８
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡ
及び
実施例３９
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢ
標題化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノール（４：１）を用いたReprosil Chiral NRカラム上のキラルＨＰＬＣによる分離後、一般手順Ｘに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びベンズアルデヒドから得た。旋光性は、４２６nmでIBZ Messtechnikからのキラル検出器を用いた分離の間に決定した。化合物は、溶出の順番に引用する：
【０２４０】
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン３−オン ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡを、収率４％で白色のロウ状の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（−）
【０２４１】
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢを、収率４％で白色のロウ状の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（＋）
【０２４２】
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡを、収率３％で白色のロウ状の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（−）
【０２４３】
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢを、収率４％で白色のロウ状の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。旋光性：（＋）
【０２４４】
実施例４０
５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順Ｘに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び４−クロロベンズアルデヒドから、収率４０％で黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４５】
実施例４１
（４−クロロフェニル）［４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メチルアセタート
ジクロロメタン（０．３０ml）中の５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．０７３mmol）及びトリエチルアミン（０．０１１ml、０．０７６mmol）の懸濁液に、無水酢酸（０．００８０ml、０．０８０mmol）を加えた。撹拌を４時間続けた。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．００６ｇ、１８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４６】
実施例４２
（−）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ
及び
実施例４３
（＋）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ
及び
実施例４４
（−）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ
及び
実施例４５
（＋）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ
４個の立体異性体を、５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral-NRカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０２４７】
（−）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡを、収率２０％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、［α］Ｄ＝−７１．８１（ｃ＝０．９９６、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２４８】
（＋）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢを、収率２１％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、［α］Ｄ＝６６．４５（ｃ＝１．００２、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２４９】
（−）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡを、収率１１％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、［α］Ｄ＝−２．８０（ｃ＝０．７８６、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２５０】
（＋）−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢを、収率１３％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、［α］Ｄ＝＋４．８２８（ｃ＝０．７４６、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２５１】
実施例４６
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡ
【０２５２】
実施例４７
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢ
【０２５３】
実施例４８
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡ
【０２５４】
実施例４９
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢ
ジクロロメタン（０．６０ml）中の５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（３０mg、０．０７３mmol）の懸濁液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０１０ml、０．０７３mmol）を０〜５℃で加えた。撹拌を３０分間続けた。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの２つの１０ml部分で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。標題化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral-NRカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た：
【０２５５】
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡを、収率７％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５６】
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢを、収率１０％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５７】
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡを、収率７％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５８】
５−（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢを、収率２０％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５９】
実施例５０
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡ
及び
実施例５１
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢ
及び
実施例５２
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡ
及び
実施例５３
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢ
標題化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral NRカラム上のキラルＨＰＬＣによる分離後、一般手順Ｘに従って、１’−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン及び４−クロロベンズアルデヒドから得た。化合物は、溶出の順番に引用する：
【０２６０】
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ジアステレオマーａ、エナンチオマーＡを、収率９％で黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６１】
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ジアステレオマーａ、エナンチオマーＢを、収率９％で黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６２】
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＡを、収率７％で黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６３】
１’−｛−５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ジアステレオマーｂ、エナンチオマーＢを、収率９％で黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６４】
実施例５４
５−アリル−５−（２−フルオロアリル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３−クロロ−２−フルオロプロパ−１−エンから、収率１％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６５】
実施例５５
５，５−ジ（ブタ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び１−ブロモブタ−２−インから、収率１１％で褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６６】
実施例５６
５，５−ビス（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エンから、収率５３％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６７】
実施例５７
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３−ブロモプロパ−１−インから、収率６９％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６８】
実施例５８
５，５−ジ（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び臭化アリルから、定量的収率で橙色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６９】
実施例５９
５−アリル−５−（２−メチルアリル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エンから、収率７６％で無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７０】
実施例６０
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−［２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エンから、収率９８％で橙色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７１】
実施例６１
エチル ２−｛［４−オキソ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メチル｝プロパ−２−エノアート
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びエチル ２−（ブロモメチル）アクリラートから、収率６０％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７２】
実施例６２
エチル ２−（（４−オキソ−５−（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）メチル）アクリラート
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びエチル ２−（ブロモメチル）アクリラートから、収率５４％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７３】
実施例６３
５−（２−ブロモプロパ−２−エン−１−イル）−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２，３−ジブロモプロパ−１−エンから、収率９２％で橙色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７４】
実施例６４
２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，５−ビス（２−（トリフルオロメチル）アリル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エンから、収率９％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７５】
実施例６５
５−［２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（２−（ブロモメチル）アリルオキシ）（tert−ブチル）ジメチルシランから、収率７７％で無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７６】
実施例６６
５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び１−ヨードブタンから、収率６０％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７７】
実施例６７
（＋）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
及び
実施例６８
（−）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
（＋）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（−）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンを、５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール（８５：１５）を用いたChiralpak ADカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０２７８】
（＋）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０４７ｇ、２０％）を、オフホワイトの固体として得た。（ＭＳ  ｍ／ｅ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）ラセミ体、［α］Ｄ＝＋１１．３８（ｃ＝０．５３６、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２７９】
（−）−５−ブチル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０５１ｇ、２１％）を、オフホワイトの固体として得た。（ＭＳ  ｍ／ｅ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）ラセミ体、［α］Ｄ＝−１１．１１（ｃ＝０．５０４、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２８０】
実施例６９
１’−（５−ブチル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び１−ヨードブタンから、収率１２％で橙色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８１】
実施例７０
（＋）−５−ベンジル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
及び
実施例７１
（−）−５−ベンジル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral NRカラム上のキラルＨＰＬＣ分離による分離後、一般手順VIIに従って、（ＲＳ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロパノアート及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から得た。
【０２８２】
（＋）−５−ベンジル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．２７ｇ、１８％）を、ｅｅ純度９９．４％で、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７７（ラセミ体）（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ＝＋９．２７９（ｃ＝１．００２、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２８３】
（−）−５−ベンジル−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．２６ｇ、１８％）を、ｅｅ純度９６．８％で、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７７（ラセミ体）（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ＝−８．７１９（ｃ＝０．９９８、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２８４】
実施例７２
１’−［５−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ
及び
実施例７３
１’−［５−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ
標題化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral NRカラム上のキラルＨＰＬＣによる分離後、一般手順IXに従って、１’−（５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン及び１−（ブロモメチル）ベンゼンから得た。化合物は、溶出の順番に引用する：
【０２８５】
１’−［５−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＡを、収率６％で無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８６】
１’−［５−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＢを、収率１０％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８７】
実施例７４
５−ベンジル−５−エチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順VIIに従って、（ＲＳ）−エチル ２−ベンジル−２−ヒドロキシブタノアート及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率３４％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８８】
実施例７５
５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンから、収率６０％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８９】
実施例７６
５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（ヨードメチル）シクロペンタンから、収率４７％で黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９０】
実施例７７
（＋）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
及び
実施例７８
（−）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
（＋）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（−）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンを、５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたReprosil Chiral NRカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０２９１】
（＋）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０５３ｇ、２１％）を、白色の固体として得た。（ＭＳ  ｍ／ｅ：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）ラセミ体、［α］Ｄ＝＋１４．３５（ｃ＝０．７４５、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２９２】
（−）−５−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０３９ｇ、１５％）を、白色の固体として得た。（ＭＳ  ｍ／ｅ：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）ラセミ体、［α］Ｄ＝−１３．８４（ｃ＝０．８３１、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０２９３】
実施例７９
５−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（ブロモメチル）シクロヘキサンから、収率２０％で無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９４】
実施例８０
１’−［５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ
及び
実施例８１
１’−［５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ
標題化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral NRカラム上のキラルＨＰＬＣによる分離後、一般手順IXに従って、１’−（５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンから得た。化合物を、溶出の順番に引用する：
【０２９５】
１’−［５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＡを、収率１４％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９６】
１’−［５−（４−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン エナンチオマーＢを、収率１２％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９７】
実施例８２
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、（ＲＳ）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２−クロロ−５−（クロロメチル）−ピリジンから、収率１７％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９８】
実施例８３
（−）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
及び
実施例８４
（＋）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
（−）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（＋）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンを、５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたChiralpak ADカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０２９９】
（−）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０２３ｇ、６％）を、白色の固体として得た。［α］Ｄ＝−１１０．２（ｃ＝０．９９９、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３００】
（＋）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０２６ｇ、７％）を、白色の固体として得た。［α］Ｄ＝＋８０．１２（ｃ＝１．０００、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３０１】
実施例８５
５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、（ＲＳ）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２−クロロ−５−（クロロメチル）−チオフェンから、収率４４％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０２】
実施例８６
（＋）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
及び
実施例８７
（−）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
（＋）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（−）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンを、５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたChiralpak ADカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０３０３】
（＋）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０５９ｇ、１６％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（ラセミ体）。［α］Ｄ＝＋２２．１９（ｃ＝０．５８６、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３０４】
（−）−５−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０６０ｇ、１７％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（ラセミ体）。［α］Ｄ＝−２３．４４（ｃ＝０．７４２、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３０５】
実施例８８
５−メチル−５−（ペンタフルオロベンジル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、（ＲＳ）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び臭化２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルから、収率３６％で白色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０６】
実施例８９
５−｛［４−（ジフルオロメチル）フェニル］（ジフルオロ）メチル｝−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び１−（ブロモジフルオロメチル）−４−（ジフルオロメチル）ベンゼンから、収率２８％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０７】
実施例９０
５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順Ｘに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びベンズアルデヒドから、収率８５％で無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０８】
実施例９１
５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順Ｘに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び４−クロロベンズアルデヒドから、収率３９％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０９】
実施例９２
５−［（４−クロロフェニル）（フルオロ）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１．０ml）中の５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１２mmol）の懸濁液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０１６ml、０．１２mmol）を０〜５℃で加えた。撹拌を３０分間続けた。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０１０ｇ、１８％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１０】
実施例９３
１’−｛５−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標題化合物を、一般手順Ｘに従って、１’−（５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン及び４−クロロベンズアルデヒドから、収率５１％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１１】
実施例９４
５，５−ビス（４−クロロベンジル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンから、収率１０％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１２】
実施例９５
１’−［５，５−ビス（４−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、１’−（４−オキソ−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンから、収率６％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１３】
実施例９６
（＋）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
及び
実施例９７
（−）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
【０３１４】
ａ）  ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３４ml）中の５−メチル−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．９６ｇ、３．４mmol）の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．７ml、３．７mmol）を０〜５℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。パラホルムアルデヒド（０．４０ｇ、１３mmolを一度に加えた。氷浴を３０分後に取り外し、撹拌を室温で１５時間続けた。２M 塩化水素水溶液（５ml）でクエンチし、続いて１５分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）と飽和塩化アンモニウム溶液（５０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を酢酸エチルの２つの５０ml部分で抽出した。合わせた有機層をブラインの１つの３０ml部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８３ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１５】
ｂ）  ５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．３ml）中の５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．６３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０３２ｇ、０．６７mmol）を室温で加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。ヨードエタン（０．１２ｇ、０．０６１ml、０．７６mmol）を、０〜５℃で加えた。氷浴を１０分後に取り外し、撹拌を１５時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）と０．５M 塩化水素水溶液（３０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの５０ml部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの３０ml部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンを与えた。
【０３１６】
（＋）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（−）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンを、５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral NRカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０３１７】
（＋）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０３１ｇ、１４％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（ラセミ体）。［α］Ｄ＝＋９．２７７（ｃ＝０．９８１、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３１８】
（−）−５−（エトキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．０３７ｇ、１７％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（ラセミ体）。［α］Ｄ＝−９．９０９（ｃ＝０．９９９、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３１９】
実施例９８
５−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
ａ） ｂ）  ５−メチル−４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボアルデヒド
乾燥ジクロロメタン（１１ml）中の塩化オキサリル（０．２４ｇ、０．１７ml、１．９mmol）の溶液に、ジメチルスルホキシド（０．３０ｇ、０．２７ml、３．８mmol）を、−７８℃でゆっくり加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を−５０℃で５分間撹拌して、Ｓ−クロロジメチルスルホニウムクロリドの形成を完了した。ジクロロメタン（５ml）中の５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．６mmol）の溶液を、−６５℃で加えた。反応混合物を、トリエチルアミン（０．８０ｇ、１．１ml、７．９mmol）を加える前に３０分間撹拌した。反応混合物を１５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ml）と１M 塩化水素水溶液（５０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの２つの５０ml部分で抽出した。合わせた有機層をブラインの１つの３０ml部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、標題化合物（０．４８ｇ、９７％）を明褐色の固体として与えて、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３２０】
ｂ）  ５−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
ジクロロメタン（３．５ml）中の５−メチル−４−オキソ−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−カルボアルデヒド（０．１７ｇ、０．５３mmol）とピロリジン（０．０４７ml、０．５８mmol）の混合物に、酢酸（０．０３０ml、０．５２mmol）を室温で加えた。混合物を１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８ｇ、０．８４mmol）を、０〜５℃で一度に加えた。冷却浴を５分後に取り外し、撹拌を１５時間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン（４０ml）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの１つの５０ml部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物（０．０７１ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２１】
実施例９９
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ
及び
実施例１００
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral-NR上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０３２２】
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ（０．０１４ｇ、２％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２３】
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ（０．０１２ｇ、２％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２４】
実施例１０１
５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（ＲＳ）−２−（ブロモメチル）−テトラヒドロフランから、収率１０％でオフホワイトとして得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２５】
実施例１０２
（＋）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ
及び
実施例１０３
（−）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ
及び
実施例１０４
（＋）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ
及び
実施例１０５
（−）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral-NR上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０３２６】
（＋）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ（０．１２７ｇ、１６％）を、ｅｅ純度８６％でオフホワイトの固体として得た。［α］Ｄ＝＋４．１８７（ｃ＝１．００３、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３２７】
（−）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ（０．１３１ｇ、１６％）を、ｅｅ純度９５％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ＝−４．０９３（ｃ＝１．００２、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３２８】
（＋）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ（０．０．３５ｇ、４％）を、オフホワイトの固体として得た。［α］Ｄ＝＋１６．８２（ｃ＝０．６４８、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３２９】
（−）−５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ（０．０４０ｇ、５％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ＝−１２．０１（ｃ＝０．６１６、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３３０】
実施例１０６
５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ
及び
実施例１０７
５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ
標題化合物を、一般手順IXに従って、５−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び（ＲＳ）−（１−ブロモエチル）ベンゼンから得た。
【０３３１】
５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ（０．０８７ｇ、１６％）を、白色の固体として得た。
【０３３２】
５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ（０．１１０ｇ、２０％）を、白色の固体として得た。
【０３３３】
実施例１０８
（＋）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ
及び
実施例１０９
（−）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーａ
標題化合物を、５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたChiralpak ADカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０３３４】
（＋）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ（０．０２４ｇ、４％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ＝＋９９．７４（ｃ＝０．３８４、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３３５】
（−）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーａ（０．０３３ｇ、６％）を、白色の固体として得た。［α］Ｄ＝−８７．７７（ｃ＝０．３７６、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３３６】
実施例１１０
（−）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ
及び
実施例１１１
（＋）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン  ジアステレオマーｂ
標題化合物を、５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いたReprosil Chiral NRカラム上のキラルＨＰＬＣ分離により得た。
【０３３７】
（−）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ（０．０５３ｇ、１０％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ＝−３６．６３（ｃ＝０．４０９、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３３８】
（＋）−５−メチル−５−（１−フェニルエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン ジアステレオマーｂ（０．０４６ｇ、８％）を、白色の固体として得た。［α］Ｄ＝＋４３．０３（ｃ＝０．４２１、ＣＨＣｌ３、２０℃）
【０３３９】
実施例１１２
２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン
標題化合物を、一般手順VIIに従って、エチル １−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率４２％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４０】
実施例１１３
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン
標題化合物を、一般手順XIに従って、５，５−ジ（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びグラブス第２世代触媒から、収率９１％で灰色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４１】
実施例１１４
７−メチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン
標題化合物を、一般手順XIに従って、５−アリル−５−（２−メチルアリル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びグラブス第２世代触媒から、収率６２％で褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４２】
実施例１１５
７，８−ジメチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン
標題化合物を、一般手順XIに従って、５，５−ビス（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びグラブス第２世代触媒から、収率７２％で白色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４３】
実施例１１６
エチル ４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−７−カルボキシラート
標題化合物を、一般手順XIに従って、エチル ２−｛［４−オキソ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］メチル｝プロパ−２−エノアート及びグラブス第２世代触媒から、収率２８％で褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４４】
実施例１１７
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン
標題化合物を、一般手順XIに従って、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−［２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びグラブス第２世代触媒から、収率４％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４５】
実施例１１８
７−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン
標題化合物を、一般手順XIに従って、５−［２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びグラブス第２世代触媒から、収率２８％で褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４６】
実施例１１９
７−（ヒドロキシメチル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン
テトラヒドロフラン（０．７０ml）中の７−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン（０．０６２ｇ、０．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．１７ml、０．１７mmol）中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加えた。撹拌を４時間続けた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２ml）に注ぎ、酢酸エチルの３つの２ml部分で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０４６ｇ、９８％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４７】
実施例１２０
４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７，８−ジイルジアセタート  ジアステレオマーａ
及び
実施例１２１
４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７，８−ジイルジアセタート  ジアステレオマーｂ
【０３４８】
ａ）  ７，８−ジヒドロキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン  ジアステレオマーａ
及び７，８−ジヒドロキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン  ジアステレオマーｂ
アセトン（４．８ml）及び水（１．２ml）中の、２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン（０．２５ｇ、０．７７mmol、当量：１．００）、tert−ブタノール中の２．５％四酸化オスミウム（０．０７８ｇ、０．００７７mmol、当量：０．０１）、及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．２７ｇ、２．３mmol、当量：３．００）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、３０分間撹拌した。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を与えた。化合物は、溶出の順番に引用する：
【０３４９】
７，８−ジヒドロキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン ジアステレオマーａを、収率５５％で褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５０】
７，８−ジヒドロキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン ジアステレオマーｂを、収率４０％で褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５１】
ｂ）  ４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７，８−ジイルジアセタート  ジアステレオマーａ
ジクロロメタン（２．０ml）中の７，８−ジヒドロキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン ジアステレオマーａ（０．０４５ｇ、０．１３mmol）、トリエチルアミン（０．０４９ml、０．３５mmol）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（０．００１５ｇ、０．０１３mmol）の溶液に、無水酢酸（０．０２４ml、０．２５mmol）を室温で加えた。撹拌を５時間続けた。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０４０ｇ、７２％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５２】
ｃ）  ４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７，８−ジイルジアセタート  ジアステレオマーｂ
ジクロロメタン（２．０ml）中の７，８−ジヒドロキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン ジアステレオマーｂ（０．０５０ｇ、０．１４mmol）、トリエチルアミン（０．０５４ml、０．３９mmol）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（０．００１７ｇ、０．０１４mmol）の溶液に、無水酢酸（０．０２６ml、０．２８mmol）を室温で加えた。撹拌を５時間続けた。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０２９ｇ、４８％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５３】
実施例１２２
７，８−ジメトキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン  ジアステレオマーａ
【化６３】
0006480947.tif 000102
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ml）中の水素化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．２９mmol）の懸濁液に、７，８−ジヒドロキシ−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン ジアステレオマーａ（０．０５０ｇ、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０５９ｇ、０．４２mmol）を０〜５℃で加え、撹拌を１０分間続けた。反応混合物を水（２ml）でクエンチし、ジクロロメタンの３つの５ml部分で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０１０ｇ、１８％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５４】
実施例１２３
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
標題化合物を、一般手順VIIIに従って、エチル １−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート及び１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボニトリルから、収率４２％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５５】
実施例１２４
１’−（４−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩から、トリエチルアミンを用いて、収率４１％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５６】
実施例１２５
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，７−ジオキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
標題化合物を、一般手順VIIに従って、エチル ３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシラート及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率２２％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５７】
実施例１２６
１’−［４−オキソ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーａ
及び
実施例１２７
１’−［４−オキソ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  ジアステレオマーｂ
標題化合物を、溶離剤としてアセトニトリル／水／ギ酸を用いるGemini NXカラム上のRPクロマトグラフィーによる分離後、一般手順VIに従って、２−アミノ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩から得た。
【０３５８】
１’−［４−オキソ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ジアステレオマーａ（０．０１４ｇ、１６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５９】
１’−［４−オキソ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ジアステレオマーｂ（０．００６ｇ、７％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６０】
実施例１２８
８−ペンチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン  ジアステレオマーａ
及び
実施例１２９
８−ペンチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン  ジアステレオマーｂ
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−８−ペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより得た。
【０３６１】
８−ペンチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン ジアステレオマーａ（０．０３０ｇ、２５％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６２】
８−ペンチル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン  ジアステレオマーｂ（０．０１３ｇ、１１％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６３】
実施例１３０
８，８−ジフルオロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率５９％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６４】
実施例１３１
１’−（８，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２−アミノ−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩から、トリエチルアミンを用いて、収率５４％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６５】
実施例１３２
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
標題化合物を、一般手順VIIに従って、エチル ４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシラート及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率５％で明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６６】
実施例１３３
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン８，８−ジオキシド
メタノール／水（２０：１、１．０ml）中の２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−８−チア−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（０．０３８ｇ、０．１１mmol）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（０．１３ｇ、０．２１mmol）を室温で１時間かけて等量ずつ２回に分けて加えた。反応混合物を、酢酸エチル（３０ml）と１M 炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの３０ml部分で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いた３−アミノプロピル−官能化シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物（０．０１４ｇ、３４％）を、白色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６７】
実施例１３４
tert−ブチル ４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシラート
標題化合物を、一般手順VIに従って、tert−ブチル２−アミノ−４−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシラート及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率４６％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６８】
実施例１３５
８−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
【０３６９】
ａ）  ２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
ジクロロメタン（７．９ml）中のtert−ブチル ４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシラート（０．３５ｇ、０．７９mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．２ml、１６mmol）を０〜５℃で加えた。氷浴を１５分後に取り外し、撹拌を２０時間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの２つの５０ml部分で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物（０．２７ｇ、定量）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７０】
ｂ）  ８−ベンジル−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
ジクロロメタン（２．０ml）中の２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（０．０７３ｇ、０．２１mmol）、酢酸（０．０１２ml、０．２１mmol）及びベンズアルデヒド（０．０２４ml、０．２４mmol）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７３ｇ、０．３４mmol）を、０〜５℃で少量ずつ加え、撹拌を１５分間、続いて室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの３０ml部分で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いた３−アミノプロピル−官能化シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物（０．０５３ｇ、５７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７１】
実施例１３６
８−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン
アセトニトリル（０．７３ml）中の２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン（０．０５０ｇ、０．１５mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．０２１ml、０．１６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ml、０．１６mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を、ジクロロメタン（３０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの２つの３０ml部分で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いた３−アミノプロピル−官能化シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物（０．０３９ｇ、６６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７２】
実施例１３７
tert−ブチル ４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，５−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−２（３Ｈ）−カルボキシラート
標題化合物を、一般手順VIIに従って、２−tert−ブチル ４−メチル４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２，４（３Ｈ）−ジカルボキシラート及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率２３％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７３】
実施例１３８
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
ジクロロメタン（２．０ml）中のtert−ブチル ４’−オキソ−２’−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，５−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］アゼピン−４，５’−オキサゾール］−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０．０２０ｇ、０．０４０mmol）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０６１ml、０．７９mmol）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（３０ml）と２M 炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの２つの３０ml部分で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標題化合物（０．０１６ｇ、定量）を暗褐色の無定形の固体として与えて、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７４】
実施例１３９
２−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾアゼピン−４，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
ジクロロメタン（０．６０ml）中の２’−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｃ］アゼピン−４，５’−オキサゾール］−４’−オン（０．０１４ｇ、０．０３５mmol）、酢酸ナトリウム（０．００３０ｇ、０．０３５mmol）及び酢酸（０．００２０ml、０．０３５mmol）の混合物に、ホルムアルデヒド、水中３６％（０．００４０ml、０．０４９mmol）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１２ｇ、０．０５６mmol）を、０〜５℃で一度に加えた。冷却浴を添加後に取り外し、撹拌を４５分間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン（３０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）との間で分配した。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの２つの３０ml部分で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物（０．００７０ｇ、４８％）を、オフホワイトの固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７５】
実施例１４０
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［アズレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２’−アミノ−３，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［アズレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率１０％で明褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７６】
実施例１４１
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、（２ｒ，３ａ，７ａ）−２’−アミノ−１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率３８％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７７】
実施例１４２
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４，５’（３’Ｈ）−ジオン
トルエン（７．０ml）中の５−アリル−５−（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．５１mmol、当量：１．００）と二コバルトオクタカルボニル（０．０１８ｇ、０．０５１mmol、当量：０．１）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下（１bar）、７５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、焼結ガラスで濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０７０ｇ、３６％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７８】
実施例１４３
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ’，４’，６’，６ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４，５’（３’Ｈ）−ジオン
エタノール（１ml）中の２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４，５’（３’Ｈ）−ジオン（０．０２０ｇ、０．０５３mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（０．００５６ｇ、０．００５３mmol）を加えた。フラスコを水素（１bar）で満たし、８時間撹拌した。セライトパッドでの濾過により、触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０１０ｇ、５１％）を収率５１％でオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７９】
実施例１４４
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ，４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］フラン−５，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２’−アミノ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ，４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］フラン−５，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、１２％で明褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８０】
実施例１４５
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン  ジアステレオマーｂ
【０３８１】
ａ）  ７−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン ジアステレオマーｂ
トルエン（１９ml）中の７，８−ジヒドロキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン ジアステレオマーｂ（０．２０ｇ、０．５６mmol、当量：１．００）とジブチルスズオキシド（０．１４ｇ、０．５６mmol、当量：１．００）の混合物を、水を除去するためにDean-Starkトラップを使用して、６時間加熱還流した。反応混合物を、半分の容量に濃縮した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２１ｇ、０．５６mmol、当量：１．００）及び２−クロロエタノール（０．４５ｇ、５．６mmol、当量：１０）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２２ｇ、６８％）を純度約７０％の褐色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８２】
ｂ）  ２−｛［８−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−イル］オキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホナート  ジアステレオマーｂ
ジクロロメタン（３．３ml）中の７−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン ジアステレオマーｂ（０．１０ｇ、０．２５mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．０５７ｇ、０．３０mmol）、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（０．００３０ｇ、０．０２５mmol）の溶液に、ピリジン（０．０９８ｇ、０．１０ml、１．２mmol）を室温で加えた。撹拌を１５時間続けた。反応混合物を、１M 塩化水素水溶液（２ml）とジクロロメタン（５ml）との間で分配した。層を分離した。水層をジクロロメタンの２つの５ml部分で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０３６ｇ、２６％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：５５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８３】
ｃ）  ２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン  ジアステレオマーｂ
テトラヒドロフラン（２．８ml）中の２−｛［８−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−７−イル］オキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホナート ジアステレオマーｂ（０．０３４ｇ、０．０６０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（０．００５０ｇ、０．１２mmol）を室温で加えた。反応混合物を、６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ml）と酢酸エチル（５ml）との間で分配した。層を分離した。水層を酢酸エチルの２つの５ml部分で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．００８ｇ、３６％）を無色として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８４】
実施例１４６
５’，５’−ジフルオロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３’，３ａ’，４’，５’，６’，６ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、（３ａ’，５ｓ，６ａ’）−２−アミノ−５’，５’−ジフルオロ−３’，３ａ’，４’，５’，６’，６ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−５，２’−ペンタレン］−４−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、収率１４％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８５】
実施例１４７
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール−５，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン２−オキシド
ジクロロメタン（０．３２ml）中の７，８−ジヒドロキシ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−４−オン ジアステレオマーｂ（０．０３０ｇ、０．０８４mmol）の溶液に、三フッ化モルホリノ硫黄（morpholinosulfur trifluoride）（０．０３６ml、０．２９mmol）を０〜５℃で加えた。冷却浴を５時間後に取り外し、撹拌を室温で１２時間続けた。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。溶離剤として水／メタノールを用いたGemini NX、C18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０１５ｇ、４６％）を、オフホワイトの固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８６】
実施例１４８
エチル ４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，５’−［１，３］オキサゾール］−６−カルボキシラート  ジアステレオマーａ
及び
実施例１４９
エチル ４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，５’−［１，３］オキサゾール］−６−カルボキシラート  ジアステレオマーｂ
ジクロロメタン（２．０ml）中の２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエン−４−オン（０．１０ｇ、０．３１mmol）の溶液に、酢酸ロジウム（II）二量体（０．０１４ｇ、０．０３１mmol）及びエチル ２−ジアゾアセタート（０．６５ml、０．９３mmol）を０〜５℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更に酢酸ロジウム（II）二量体（０．０２０ｇ、０．０４６mmol）及びエチル ２−ジアゾアセタート（０．６５ml、０．９３mmol）を加えた。撹拌を４時間続けた。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水の２つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。Gemini NX 3u ５０×４．６mmカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を与えた。化合物は、溶出の順番に引用する：
【０３８７】
エチル ４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，５’−［１，３］オキサゾール］−６−カルボキシラート ジアステレオマーａを、収率２％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８８】
エチル ４’−オキソ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４’Ｈ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，５’−［１，３］オキサゾール］−６−カルボキシラート ジアステレオマーｂを、収率１％で黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８９】
実施例１５０
２’−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標題化合物を、一般手順VIに従って、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン及びスピロ［１Ｈ−２−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］２，２−ジオキシド塩酸塩から、Huenig塩基を用いて、収率６１％で明灰色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９０】
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