(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される放射性標識化合物又はその塩。
【化１】
0006448231.tif 000039
［一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は下記式（２）で表される基を示し、Ｒ４は、−１１ＣＨ３を示す。
【化２】
0006448231.tif 000040
式（２）中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基を示す。］
【請求項２】
下記一般式（３）で表される、請求項１に記載の放射性標識化合物又はその塩。
【化３】
0006448231.tif 000041
［一般式（３）中、Ｒ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は下記式（２）で表される基を示し、Ｒ４は、−１１ＣＨ３を示す。
【化４】
0006448231.tif 000042
式（２）中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基を示す。］
【請求項３】
下記一般式（５）で表される、請求項１に記載の放射性標識化合物又はその塩。
【化５】
0006448231.tif 000043
［一般式（５）中、Ｒ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示す。］
【請求項４】
下記式（６）で表される、請求項１に記載の放射性標識化合物又はその塩。
【化６】
0006448231.tif 000044
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の放射性標識化合物又はその塩を含む、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）用プローブ。
【請求項６】
脳内でのドパミン神経系評価用である、請求項５に記載のＰＥＴ用プローブ。
【請求項７】
カテコールアミン産生能を有する腫瘍検出用である、請求項５に記載のＰＥＴ用プローブ。
【請求項８】
前記腫瘍が神経膠腫である、請求項７に記載のＰＥＴ用プローブ。
【請求項９】
下記一般式（９）で表される、化合物又はその塩。
【化７】
0006448231.tif 000045
［一般式（９）中、Ｙ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示し、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は下記式（２）で表される基を示し、Ｙ８は、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基又は下記式（１０）で表される基を示し、Ｘは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。
【化８】
0006448231.tif 000046
式（２）中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基を示す。
【化９】
0006448231.tif 000047
式（１０）中、Ｒ６は、メチル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブトキシ基又はベンジルオキシ基を示す。］
【請求項１０】
下記一般式（１１）で表される、化合物又はその塩。
【化１０】
0006448231.tif 000048
［一般式（１１）中、Ｙ５は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基を示し、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立に、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｙ８は、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基又は下記式（１０）で表される基を示し、Ｘは、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。
【化１１】
0006448231.tif 000049
式（１０）中、Ｒ６は、メチル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブトキシ基又はベンジルオキシ基を示す。］
【請求項１１】
下記式（１２）で表される、化合物又はその塩。
【化１２】
0006448231.tif 000050
【請求項１２】
下記一般式（１３）で表される、化合物又はその塩。
【化１３】
0006448231.tif 000051
［一般式（１３）中、Ｘは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性標識化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）法による脳内でのドパミン神経系の評価には、Ｌ−３，４−ジヒドロキシ−６−［１８Ｆ］フルオロフェニルアラニン（以下、「C」ともいう。）がよく用いられている。［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡは、投与直後から血液中で代謝されて血中半減期が短いため脳内への移行効率が充分ではなく、ＰＥＴ法での検出感度に問題があった。このため、代謝阻害剤である（２Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２−ヒドラジノプロパン酸（以下、「カルビドパ」ともいう。）と併用されるのが一般的である（例えば、非特許文献１及び非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９０年，Ｖｏｌ．４７，ｐｐ．１４９−１５７．
【非特許文献２】Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５年，Ｖｏｌ．５６，ｐｐ．１７５９−１７６６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上に述べたように、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡの利用には代謝阻害剤の併用を必要とするが、使用した代謝阻害剤に対する感受性の違いによる集積の変化やドパミン神経系以外への非特異的集積によりバックグラウンドレベルが上昇する等の問題があった。
【０００５】
本発明は、代謝阻害剤を併用しなくてもＰＥＴ法で感度よく検出することができ、ドパミン神経系の評価が可能な標識化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記一般式（１）で表される放射性標識化合物又はその塩に関する。
【化１】
0006448231.tif 000002
一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は下記式（２）で表される基を示し、Ｒ４は、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。
【化２】
0006448231.tif 000003
式（２）中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基を示す。
【０００７】
一般式（１）で表される放射性標識化合物又はその塩は、代謝阻害剤を併用しなくてもＰＥＴ法で感度よく検出することができ、ドパミン神経系の評価が可能である。また、少ない工程、及び簡便な操作での製造が可能であり、標識時間が格段に短いという利点もある。
【０００８】
上記放射性標識化合物は、下記一般式（３）で表されるものであってもよい。
【化３】
0006448231.tif 000004
一般式（３）中、Ｒ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は下記式（２）で表される基を示し、Ｒ４は、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。
【化４】
0006448231.tif 000005
式（２）中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基を示す。
【０００９】
上記放射性標識化合物は、下記一般式（４）で表されるものであってもよい。
【化５】
0006448231.tif 000006
一般式（４）中、Ｒ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示し、Ｒ４は、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。
【００１０】
上記放射性標識化合物は、下記一般式（５）で表されるものであってもよい。
【化６】
0006448231.tif 000007
一般式（５）中、Ｒ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示す。
【００１１】
上記放射性標識化合物は、下記式（６）で表されるものであってもよい。
【化７】
0006448231.tif 000008
【００１２】
ドパミン神経系は、ドパミン合成を行う神経とドパミンを受け取る神経が存在しているため、病態を診断する場合は、同日に複数のＰＥＴ用プローブを用いて複数回のＰＥＴ法による測定を行うのが望ましい。一般式（５）又は式（６）で表される放射性標識化合物は、半減期の短い１１Ｃ（２０．４分）で標識されているため、同日に複数回の測定が可能となる。
【００１３】
上述した放射性標識化合物は、上述した各効果を奏するものであるため、ＰＥＴ用プローブとして好適に用いられる。すなわち、本発明はまた、上述した放射性標識化合物又はその塩を含む、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）用プローブにも関する。
【００１４】
また、上述した放射性標識化合物は、ドパミン代謝系で代謝されるため、上記ＰＥＴ用プローブは、脳内でのドパミン神経系評価用として好適に用いられる。さらに、上述した放射性標識化合物は、Ｌ−アミノ酸トランスポーター１（ＬＡＴ１）を介して細胞内に取り込まれるため、上記ＰＥＴ用プローブは、カテコールアミン産生能を有する腫瘍検出用として好適に用いられる。
【００１５】
本発明はまた、ドパミン神経系の異常により発症する疾患の診断方法であって、上述した放射性標識化合物又はその塩をヒト被験者に投与するステップと、上記ヒト被験者の脳における上記放射性標識化合物又はその塩の集積度をＰＥＴ法により測定するステップと、ドパミン生合成能を有する脳部位で測定された上記集積度が、正常対照と比べて低下している場合に上記ヒト被験者がドパミン神経系の異常により発症する疾患に罹患している、又は罹患するおそれがあると判定するステップと、を含む診断方法ということもできる。
【００１６】
上記診断方法は、上記投与するステップの前に、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤をヒト被験者に投与するステップを更に含むものであってもよい。
【００１７】
上述した放射性標識化合物又はその塩は、ＡＡＤＣ阻害剤等の代謝阻害剤を併用しなくてもＰＥＴ法で感度よく検出することができるものであるため、代謝阻害剤の事前投与は必須ではない。一方、上述した放射性標識化合物又はその塩は、代謝阻害剤を併用した場合でも、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡと比べて、バックグラウンドレベル（非特異的集積）の上昇は抑制されるため、代謝阻害剤を併用してもよい。
【００１８】
本発明は更に、カテコールアミン産生能を有する腫瘍の検出方法であって、上述した放射性標識化合物又はその塩をヒト被験者に投与するステップと、上記ヒト被験者における上記放射性標識化合物又はその塩の集積度をＰＥＴ法により測定するステップと、ある生体部位で測定された上記集積度が、正常対照と比べて増加している場合にカテコールアミン産生能を有する腫瘍が検出されたと判定するステップと、を含む検出方法ということもできる。
【００１９】
上記検出方法は、上記投与するステップの前に、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤をヒト被験者に投与するステップを更に含むものであってもよい。上記カテコールアミン産生能を有する腫瘍は、神経膠腫であってもよい。
【００２０】
本発明は更にまた、下記一般式（７）で表される化合物又はその塩にも関する。
【化８】
0006448231.tif 000009
一般式（７）中、Ｙ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示し、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は下記式（２）で表される基を示し、Ｙ４は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は下記式（２）で表される基を示し、Ｘは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。
【化９】
0006448231.tif 000010
式（２）中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基を示す。
【００２１】
一般式（７）で表される化合物又はその塩（以下、「前駆体化合物」ともいう。）を用いることで、上述した放射性標識化合物を少ない合成工程（例えば、２工程）でかつ簡便な操作で製造することが可能となる。
【００２２】
上記前駆体化合物は、下記一般式（９）で表される化合物又はその塩であってもよい。
【化１０】
0006448231.tif 000011
一般式（９）中、Ｙ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示し、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は下記式（２）で表される基を示し、Ｙ８は、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基又は下記式（１０）で表される基を示し、Ｘは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。
【化１１】
0006448231.tif 000012
式（２）中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基を示す。
【化１２】
0006448231.tif 000013
式（１０）中、Ｒ６は、メチル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブトキシ基又はベンジルオキシ基を示す。
【００２３】
上記前駆体化合物は、下記一般式（１１）で表される化合物又はその塩であってもよい。
【化１３】
0006448231.tif 000014
一般式（１１）中、Ｙ５は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基を示し、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立に、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｙ８は、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基又は下記式（１０）で表される基を示し、Ｘは、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。
【化１４】
0006448231.tif 000015
式（１０）中、Ｒ６は、メチル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブトキシ基又はベンジルオキシ基を示す。
【００２４】
上記前駆体化合物は、下記式（１２）で表される化合物又はその塩であってもよい。
【化１５】
0006448231.tif 000016
【００２５】
上記前駆体化合物は、下記一般式（１３）で表される化合物又はその塩であってもよい。
【化１６】
0006448231.tif 000017
一般式（１３）中、Ｘは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、代謝阻害剤を併用しなくてもＰＥＴ法で感度よく検出することができ、ドパミン神経系の評価が可能な標識化合物の提供が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】標識化合物（［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ又は１１Ｃ−６ＭｅｍＴｙｒ）を投与されたカニクイザル（正常モデル）における各関心領域への標識化合物の取り込み（集積度）を、標識化合物の投与後６０分から９０分でのＰＥＴ測定により得られた集積放射能を投与量と体重で正規化したＳｔａｎｄａｒｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）として示したグラフである。阻害剤（＋）は、標識化合物の投与１時間前に芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤であるカルビドパを５ｍｇ／ｋｇ経口投与したことを示す。
【図２】正常モデル又はパーキンソン病モデルのカニクイザルについて、小脳を参照領域としたＰａｔｌａｋ解析により算出したドパミン生合成能（Ｋｉ値）を示すグラフである。阻害剤（＋）は、標識化合物の投与１時間前に芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤であるカルビドパを５ｍｇ／ｋｇ経口投与したことを示す。
【図３】ドパミン前シナプス神経の残存量に比例する１１Ｃ−β−ＣＦＴのドパミン再吸収部位への結合能（ＢＰＮＤ）に対して、Ｐａｔｌａｋ解析により算出したドパミン生合成能（Ｋｉ値）をプロットした図である。阻害剤（＋）は、標識化合物の投与１時間前に芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤であるカルビドパを５ｍｇ／ｋｇ経口投与したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００２９】
〔標識化合物〕
本実施形態に係る放射性標識化合物は、下記一般式（１）で表される。
【化１７】
0006448231.tif 000018
【００３０】
一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示す。
【００３１】
Ｒ１の炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等の分岐アルキル基が挙げられる。
【００３２】
Ｒ１の置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基における置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基等の芳香族炭化水素基等が挙げられる。
【００３３】
Ｒ１としては、ＰＥＴ用プローブとして用いた場合の画質の向上が得られることから、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基であることが好ましい。
【００３４】
一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は下記式（２）で表される基を示す。Ｒ２及びＲ３は、同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。
【化１８】
0006448231.tif 000019
【００３５】
式（２）中、Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基を示す。
【００３６】
Ｒ５の炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等の分岐アルキル基が挙げられる。
【００３７】
Ｒ５の置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基における置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００３８】
Ｒ５の炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００３９】
Ｒ５の置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキルオキシ基における置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基等の芳香族炭化水素基等が挙げられる。
【００４０】
Ｒ５としては、ＰＥＴ用プローブとして用いた場合の画質の向上が得られることから、メチル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブトキシ基又はベンジルオキシ基であることが好ましい。
【００４１】
Ｒ２及びＲ３としては、ＰＥＴ用プローブとして用いた場合の画質の向上が得られることから、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）であることが好ましく、水素原子、アセチル基又はトリフルオロアセチル基であることがより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
【００４２】
一般式（１）中、Ｒ４は、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。
【００４３】
Ｒ４としては、半減期が短く、同日に複数回のＰＥＴ法による測定が可能になることから、−１１ＣＨ３であることが好ましい。
【００４４】
一般式（１）中、フェニル環に結合する−ＯＨ基及びＲ４の結合位置には、特に制限はない。一方、ドパミン神経系評価をより効率よく行えることから、一般式（１）で表される放射性標識化合物は、２位にＲ４が結合し、４位に−ＯＨ基が結合した下記一般式（３）で表される放射性標識化合物であることが好ましい。
【化１９】
0006448231.tif 000020
一般式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、一般式（１）中のものと同義である。
【００４５】
同様の観点から、一般式（１）で表される放射性標識化合物は、下記一般式（４）で表される放射性標識化合物であることが好ましく、下記一般式（５）で表される放射性標識化合物であることがより好ましく、下記式（６）で表される放射性標識化合物であることが更に好ましい。
【化２０】
0006448231.tif 000021
一般式（４）中、Ｒ１及びＲ４は、一般式（１）中のものと同義である。
【化２１】
0006448231.tif 000022
一般式（５）中、Ｒ１は、一般式（１）中のものと同義である。
【化２２】
0006448231.tif 000023
【００４６】
放射性標識化合物の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。放射性標識化合物の塩としては、例えば、有機酸との塩、無機酸との塩、有機塩基との塩、無機塩基との塩等が挙げられる。
【００４７】
有機酸との塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリエタノールアミンとの塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
【００４８】
〔前駆体化合物〕
本実施形態に係る放射性標識化合物は、例えば、下記一般式（７）で表される化合物又はその塩（前駆体化合物）と、Ｒ４−Ｚ（Ｚは、例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）で表される化合物とをＰｄ（０）触媒の存在下で反応させることにより製造することができる。
【化２３】
0006448231.tif 000024
【００４９】
一般式（７）中、Ｙ１は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基を示す。
【００５０】
Ｙ１の炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等の分岐アルキル基が挙げられる。
【００５１】
Ｙ１の置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基における置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基等の芳香族炭化水素基等が挙げられる。
【００５２】
Ｙ１としては、本実施形態に係る放射性標識化合物の製造効率がより向上することから、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基であることが好ましい。
【００５３】
一般式（７）中、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、水素原子、又は下記式（２）で表される基を示す。Ｙ２及びＹ３は、同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。
【化２４】
0006448231.tif 000025
【００５４】
式（２）中のＲ５の具体的な態様は上述のとおりである。Ｙ２及びＹ３における式（２）中のＲ５としては、本実施形態に係る放射性標識化合物の製造効率がより向上することから、メチル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブトキシ基又はベンジルオキシ基であることが好ましい。
【００５５】
Ｙ２及びＹ３としては、本実施形態に係る放射性標識化合物の製造効率がより向上することから、それぞれ独立に、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）であることが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）であることがより好ましい。
【００５６】
Ｙ４は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基、又は上記式（２）で表される基を示す。式（２）中のＲ５の具体的な態様は上述のとおりである。
【００５７】
Ｙ４の炭素原子数２〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基としては、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等の分岐アルキル基が挙げられる。
【００５８】
Ｙ４の置換基を有していてもよい炭素原子数２〜６の直鎖若しくは分岐アルキル基における置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００５９】
Ｙ４としては、より短時間にフェノール性水酸基の脱保護が可能になることから、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アセチル基又はベンジル基であることが好ましい。
【００６０】
一般式（７）中、Ｘは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。
【００６１】
ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基としては、一般式（７）で表される化合物（前駆体化合物）と、Ｒ４−Ｚで表される化合物との反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、下記構造式で表されるものが例示される。
【化２５】
0006448231.tif 000026
【００６２】
前駆体化合物としては、下記一般式（８）で表される化合物又はその塩であってもよい。
【化２６】
0006448231.tif 000027
【００６３】
一般式（８）中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＸは、一般式（７）中のものと同義である。
【００６４】
より短時間にフェノール性水酸基の脱保護が可能になることから、前駆体化合物としては、上記一般式（８）において、Ｙ４がイソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アセチル基、ベンジル基又は上述した式（２）で表される基（但し、Ｒ５は、メチル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブトキシ基又はベンジルオキシ基である）であることが好ましい。
【００６５】
本実施形態に係る放射性標識化合物の製造効率がより向上することから、上記一般式（８）において、Ｙ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基であることが好ましい。
【００６６】
本実施形態に係る放射性標識化合物の製造効率がより向上することから、上記一般式（８）において、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）であることが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）であることがより好ましい。
【００６７】
本実施形態に係る放射性標識化合物の製造効率がより向上することから、上記一般式（８）において、Ｘは、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基であることが好ましく、ボロン酸エステル基であることがより好ましい。
【００６８】
したがって、前駆体化合物としては、例えば、下記一般式（９）で表される化合物又はその塩であってもよく、下記一般式（１１）で表される化合物又はその塩であってもよく、また、下記式（１２）で表される化合物又はその塩であってもよい。
【００６９】
【化２７】
0006448231.tif 000028
一般式（９）中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＸは、一般式（７）中のものと同義であり、Ｙ８は、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アセチル基、ベンジル基又は下記式（１０）で表される基を示す。
【化２８】
0006448231.tif 000029
式（１０）中、Ｒ６は、メチル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブトキシ基又はベンジルオキシ基を示す。
【００７０】
【化２９】
0006448231.tif 000030
一般式（１１）中、Ｙ５は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基を示し、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立に、水素原子、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）を示し、Ｙ８は、一般式（９）中のものと同義であり、Ｘは、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。
【００７１】
一般式（１１）中、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）であることが好ましく、Ｘは、ボロン酸エステル基であることが好ましい。
【００７２】
【化３０】
0006448231.tif 000031
【００７３】
前駆体化合物はまた、下記一般式（１３）で表される化合物又はその塩であってもよく、下記式（１４）で表される化合物又はその塩であってもよい。一般式（１３）で表される化合物又はその塩、及び式（１４）で表される化合物又はその塩は、脱保護を必要としないため、１工程で本実施形態に係る放射性標識化合物の製造が可能である。
【００７４】
【化３１】
0006448231.tif 000032
一般式（１３）中、Ｘは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリフルオロボレート塩基又はトリオールボレート塩基を示す。
【００７５】
【化３２】
0006448231.tif 000033
【００７６】
上記化合物の塩としては、例えば、有機酸との塩、無機酸との塩、有機塩基との塩、無機塩基との塩等が挙げられる。
【００７７】
有機酸との塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリエタノールアミンとの塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
【００７８】
前駆体化合物は、例えば、以下のスキームを経て製造することができる。
【化３３】
0006448231.tif 000034
【００７９】
出発原料となるＬ−フェニルアラニン誘導体は、例えば、Ｌ−フェニルアラニンを原料として公知の手法を組み合わせて製造することができる。ビス（ピナコラト）ジボロン等のボロン化合物は、公知の手法により製造することができる。Ｌ−フェニルアラニン誘導体及びボロン化合物は、市販品を用いてもよい。
【００８０】
本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩は、例えば、以下のスキームを経て製造することができる。
【化３４】
0006448231.tif 000035
【００８１】
上記スキームにおいて、括弧で括った加水分解工程を実施するか否かは任意である。
【００８２】
上記スキームにおいて、１１ＣＨ３Ｉは、公知の方法により製造することが可能である。例えば、下記反応式を経て合成することができる。
【化３５】
0006448231.tif 000036
【００８３】
〔診断方法／検出方法〕
本実施形態に係る陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）用プローブは、上記本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩を含むものである。本実施形態に係るＰＥＴ用プローブは、上記本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩からなるものであってもよい。
【００８４】
本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩は、１１Ｃ又は１８Ｆで標識されているため、ポジトロンを放出することができる。放出されたポジトロンはすぐに電子と結合してγ線を放出する。このγ線をＰＥＴ法に用いられる装置で測定することによって、放射性標識化合物又はその塩の体内分布を定量的かつ経時的に画像化することができる。したがって、本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩は、ＰＥＴ用プローブとして好適に用いられる。
【００８５】
また、本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩は、バックグラウンドレベル（非特異的集積）を上昇させることなく、脳内のドパミン神経系におけるドパミン代謝系で代謝され、ドパミン生合成能を有する脳部位に集積されることから、脳内でのドパミン神経系評価用ＰＥＴ用プローブとして好適に用いられる。このため、本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩は、ドパミン神経系の異常により発症する疾患の診断方法にも好適に用いられる。ドパミン神経系の異常により発症する疾患としては、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病・統合失調症・うつ病・小児自閉症・薬物依存症を挙げることができる。
【００８６】
本実施形態に係るドパミン神経系の異常により発症する疾患の診断方法は、上述した放射性標識化合物又はその塩をヒト被験者に投与するステップと、上記ヒト被験者の脳における上記放射性標識化合物又はその塩の集積度をＰＥＴ法により測定するステップと、ドパミン生合成能を有する脳部位で測定された上記集積度が、正常対照と比べて低下している場合に上記ヒト被験者がドパミン神経系の異常により発症する疾患に罹患している、又は罹患するおそれがあると判定するステップと、を含む。
【００８７】
ここで、判定基準となる正常対照としては、ドパミン神経系の異常により発症する疾患に罹患していないヒト対象において測定された集積度であってよい。また、予め複数のヒト対象において測定された集積度から、基準となる値を設定しておいてもよい。
【００８８】
上記診断方法は、上記投与するステップの前に、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤をヒト被験者に投与するステップを更に含むものであってもよい。
【００８９】
本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩は、バックグラウンドレベル（非特異的集積）を上昇させることなく、Ｌ−アミノ酸トランスポーター１（ＬＡＴ１）を介して細胞内に取り込まれるため、カテコールアミン産生能を有する腫瘍検出用ＰＥＴ用プローブとして好適に用いられる。このため、本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩は、カテコールアミン産生能を有する腫瘍の検出方法にも好適に用いられる。カテコールアミン産生能を有する腫瘍としては、例えば、神経膠腫（グリオーマ）、副腎髄質・傍神経節等の組織に存在するクロム親和性細胞から発生してカテコールアミン産生能を有する褐色細胞腫・傍神経節腫瘍・小児の神経芽腫が挙げられる。
【００９０】
本実施形態に係るカテコールアミン産生能を有する腫瘍の検出方法は、上述した放射性標識化合物又はその塩をヒト被験者に投与するステップと、上記ヒト被験者における上記放射性標識化合物又はその塩の集積度をＰＥＴ法により測定するステップと、ある生体部位で測定された上記集積度が、正常対照と比べて増加している場合にカテコールアミン産生能を有する腫瘍が検出されたと判定するステップと、を含む。
【００９１】
判定基準となる正常対照としては、カテコールアミン産生能を有する腫瘍に罹患していないヒト対象において測定された集積度であってよい。また、予め複数のヒト対象において測定された集積度から、基準となる値を設定しておいてもよい。さらに、上記検出方法を実施するヒト対象で測定された他の生体部位における集積度であってもよい。
【００９２】
上記検出方法は、上記投与するステップの前に、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤をヒト被験者に投与するステップを更に含むものであってもよい。
【００９３】
検出対象となるカテコールアミン産生能を有する腫瘍としては、上述した腫瘍を挙げることができる。
【実施例】
【００９４】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００９５】
〔実施例１：ホウ素前駆体３の製造〕
下記スキームに従い、ホウ素前駆体３を合成した。
【化３６】
0006448231.tif 000037
【００９６】
化合物１（１．０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、過塩素酸マグネシウム（０．１４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．６５ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、４０℃で攪拌した。２０時間後、反応液を冷却し、過塩素酸マグネシウム（０．１４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．６５ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）を再び加えた後、４０℃で６時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過した後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にて精製し、無色固体の化合物２（９３８ｍｇ，８７％）を得た。
【００９７】
化合物２の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．７Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．１Ｈｚ），１．４４−１．３０（２７Ｈ，ｍ）．
【００９８】
アルゴン雰囲気下、化合物２（９３８ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１０ｍｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３８ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド（１．１０ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６６．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をろ過した後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）及びカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ）にて精製し、無色固体の化合物（ホウ素前駆体）３（２７２ｍｇ，２９％）を得た。
【００９９】
化合物（ホウ素前駆体）３の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０−６．８５（２Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈｚ），３．２３−３．１２（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．３２（３０Ｈ，ｍ）．
【０１００】
〔実施例２：６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシン５の製造〕
下記スキームに従い、６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシン５を合成した。
【化３７】
0006448231.tif 000038
【０１０１】
（［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉの合成）
サイクロトロン（ＨＭ−１８，住友重機械工業）を用いて１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ核反応によって合成した［１１Ｃ］ＣＯ２を標識合成装置（ＣＵＰＩＤ，住友重機械工業，東京）へと導入し、水素化アルミニウムリチウムと反応させた後、ヨウ化水素酸を加え、［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを合成した。
【０１０２】
（６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシン５の合成）
ホウ素前駆体３（４．０ｍｇ，７．７０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．６ｍｇ，３．９３μｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４．８ｍｇ，１５．８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．６０ｍｇ，４０．５μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００μＬ）溶液に［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを吹き込こんだ後、１００℃で４分間反応させた。続いて６Ｍ塩酸（８００μＬ）を加え１５０℃で６分間反応させ、反応溶液を室温まで冷却した後、０．３％ギ酸水溶液（８００μＬ）を加えワットマン  グラスフィルター（０．７μｍ，１３ｍｍ）でろ過し、ＨＰＬＣにて分離精製した。分取した溶液を減圧濃縮し、目的とする化合物（６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシン）５を得た。
【０１０３】
ＨＰＬＣでの分離条件及び分析条件は以下のとおりである。
ＨＰＬＣ分離条件
移動相：ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＨＣＯＯＨ＝１５０：８５０：２
流速：６ｍＬ／分
検出器：ＵＶ（２８０ｎｍ），ガンマ線
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，１０×２５０ｍｍ，５μｍ
ＨＰＬＣ分析条件
移動相：ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＣＦ３ＣＯＯＨ＝５０：９５０：１
流速：２ｍＬ／分
検出器：ＵＶ（２８０ｎｍ），ガンマ線
カラム温度：４０℃
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，４．６×１５０ｍｍ，５μｍ
【０１０４】
〔実施例３：ＰＥＴ計測〕
正常及びパーキンソン病モデル動物（ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）投与モデル）の雄性若齢カニクイザルに対してイソフルラン麻酔下において、６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシン（「１１Ｃ−６ＭｅｍＴｙｒ」ともいう。）、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ、１１Ｃ−β−ＣＦＴをそれぞれ静脈内投与し、動物用ＰＥＴ装置（ＳＨＲ−７７００又はＳＨＲ−３８０００，浜松ホトニクス社製）を用いて投与開始から９１分間のＰＥＴ撮像を行った。なお、「阻害剤（＋）」の試験区では、末梢組織内のＡＡＤＣ選択的阻害剤（カルビドパ，５ｍｇ／ｋｇ）を、放射性薬剤投与の１時間前に経口投与した。
【０１０５】
〔結果〕
図１は、標識化合物を投与されたカニクイザル（正常モデル）における各関心領域への標識化合物の取り込み（集積度）を、標識化合物の投与後６０分から９０分でのＰＥＴ測定により得られた集積放射能を投与量と体重で正規化したＳｔａｎｄａｒｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）として示したグラフである。阻害剤（＋）は、標識化合物の投与１時間前に芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤であるカルビドパを５ｍｇ／ｋｇ経口投与したことを示す。
【０１０６】
図１に示すように、従来から汎用されてきた［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡに比較して、６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシン（［１１Ｃ］６−Ｍｅｔｈｙｌ−ｍ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）はドパミン生合成能を有しない小脳及び側頭葉における集積度が低いため、ドパミン生合成能を有する線条体及び黒質とのＳ／Ｎ比が高く取れることがわかる。また、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡはＡＡＤＣ選択的阻害剤の前投与によって、ドパミン生合成能を有する線条体及び黒質のみならず、ドパミン生合成能を有しない小脳及び側頭葉においても、非特異的に集積度が増加してしまうが、６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシンではＡＡＤＣ選択的阻害剤によってそのような影響を受けなかった。
【０１０７】
図２は、正常モデルであるカニクイザルと、パーキンソン病モデル（ＭＰＴＰ処理）であるカニクイザルについて、小脳を参照領域としたＰａｔｌａｋ解析により算出したドパミン生合成能（Ｋｉ値）を示すグラフである。阻害剤（＋）は、標識化合物の投与１時間前に芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤であるカルビドパを５ｍｇ／ｋｇ経口投与したことを示す。
【０１０８】
図２に示すように、従来から汎用されてきた［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡより６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシン（［１１Ｃ］６−Ｍｅｔｈｙｌ−ｍ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）の方が、正常モデルにおけるドパミン生合成能を、より高い数値で算出できることが判明した。また、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡより６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシンの方が、ＭＰＴＰ処理によって誘導された線条体におけるドパミン生合成能の低下を、より鋭敏に検出できることがわかる。さらに、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡではＡＡＤＣ選択的阻害剤の前投与の有無によって、正常モデル及びパーキンソン病モデルのいずれにおいても定量解析値に変動が生じてしまうが、６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシンではそのような影響を受けないことが判明した。
【０１０９】
図３は、ドパミン前シナプス神経の残存量に比例する１１Ｃ−β−ＣＦＴのドパミン再吸収部位への結合能（ＢＰＮＤ）に対して、Ｐａｔｌａｋ解析により算出したドパミン生合成能（Ｋｉ値）をプロットした図である。阻害剤（＋）は、標識化合物の投与１時間前に芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤であるカルビドパを５ｍｇ／ｋｇ経口投与したことを示す。
【０１１０】
図３に示すように、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡより６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシン（［１１Ｃ］６−Ｍｅｔｈｙｌ−ｍ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）のＫｉ値の方が、１１Ｃ−β−ＣＦＴのＢＰＮＤに対してより強い相関を示しており、また６−［１１Ｃ］メチル−ｍ−チロシンの方がより傾きが大きいことから、ドパミン神経の変性や脱落の検出により優れていることが判明した。
【図１】
0006448231.tif 000052
【図２】
0006448231.tif 000053
【図３】
0006448231.tif 000054