(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉに示される化合物：
【化Ｉ】
0006578294.tif 000210
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はアルコキシ上のいずれかの水素原子がヒドロキシ又はアミノによって更に置き換えられていてもよく；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
ｎ＝１又は２である；
又は
Ｒ１は水素原子から選択され；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ５アルキルチオ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシから選択され；
ｎ＝３である；
又は
Ｒ１はメチル又はメトキシから選択され；
Ｒ２はメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝３である）。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択され；
Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３が水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
ｎ＝１又は２である、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、フッ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、フッ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
ｎ＝１又は２である、
ことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子、メチル又はメトキシルから選択され；
Ｒ２がメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３が水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝１又は２である、
ことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、メチル又はメトキシルから選択され；
Ｒ２がメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３が水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝２である、
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子又はメチルから選択され；
Ｒ２がメチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３が水素原子、メチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝２である、
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルから選択され；
Ｒ２がメチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３が水素原子、メチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝２である、
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が
【化Ｉ−１０２】
0006578294.tif 000211
【化Ｉ−１０３】
0006578294.tif 000212
【化Ｉ−１０４】
0006578294.tif 000213
【化Ｉ−１３４】
0006578294.tif 000214
【化Ｉ−１３５】
0006578294.tif 000215
【化Ｉ−１３６】
0006578294.tif 000216
【化Ｉ−１３７】
0006578294.tif 000217
【化Ｉ−１４７】
0006578294.tif 000218
【化Ｉ−１４８】
0006578294.tif 000219
【化Ｉ−１４９】
0006578294.tif 000220
【化Ｉ−１５０】
0006578294.tif 000221
【化Ｉ−１５１】
0006578294.tif 000222
【化Ｉ−１５２】
0006578294.tif 000223
【化Ｉ−１５３】
0006578294.tif 000224
【化Ｉ−１５４】
0006578294.tif 000225
【化Ｉ−１５５】
0006578294.tif 000226
【化Ｉ−１５６】
0006578294.tif 000227
【化Ｉ−１５７】
0006578294.tif 000228
【化Ｉ−１５８】
0006578294.tif 000229
【化Ｉ−１５９】
0006578294.tif 000230
【化Ｉ−１６０】
0006578294.tif 000231
【化Ｉ−１６１】
0006578294.tif 000232
【化Ｉ−１６２】
0006578294.tif 000233
【化Ｉ−１６３】
0006578294.tif 000234
【化Ｉ−１６４】
0006578294.tif 000235
【化Ｉ−１７５】
0006578294.tif 000236
【化Ｉ−１７６】
0006578294.tif 000237
【化Ｉ−１７７】
0006578294.tif 000238
【化Ｉ−１７８】
0006578294.tif 000239
【化Ｉ−１７９】
0006578294.tif 000240
【化Ｉ−１８０】
0006578294.tif 000241
【化Ｉ−１８１】
0006578294.tif 000242
【化Ｉ−１８２】
0006578294.tif 000243
【化Ｉ−１８３】
0006578294.tif 000244
【化Ｉ−１８４】
0006578294.tif 000245
【化Ｉ−１８８】
0006578294.tif 000246
【化Ｉ−１８９】
0006578294.tif 000247
【化Ｉ−１９０】
0006578294.tif 000248
【化Ｉ−１９７】
0006578294.tif 000249
【化Ｉ−１９８】
0006578294.tif 000250
【化Ｉ−１９９】
0006578294.tif 000251
【化Ｉ−２００】
0006578294.tif 000252
【化Ｉ−２０１】
0006578294.tif 000253
【化Ｉ−２０２】
0006578294.tif 000254
【化Ｉ−２０３】
0006578294.tif 000255
【化Ｉ−２０４】
0006578294.tif 000256
【化Ｉ−２０５】
0006578294.tif 000257
【化Ｉ−２０６】
0006578294.tif 000258
【化Ｉ−２０７】
0006578294.tif 000259
【化Ｉ−２０８】
0006578294.tif 000260
【化Ｉ−２１４】
0006578294.tif 000261
【化Ｉ−２１５】
0006578294.tif 000262
又は
【化Ｉ−２３５】
0006578294.tif 000263
から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項９】
前記化合物が
１−（４−メチルチオフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジメチルフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；又は
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド； 
であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
第Ｘａ因子阻害剤として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
抗凝固薬として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
血栓症又は塞栓症の予防又は治療に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野、具体的には第Ｘａ因子（以下でＦＸａとも略される）阻害剤としてのラクタム及びその誘導体を含有する化合物のクラス、並びに更に抗凝固薬の調製への上記化合物及びその誘導体の医学的使用に関する。本発明は特に、ピリジン誘導体、調製方法及び血栓症又は塞栓症を予防又は治療するための医薬品の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓性疾患は、ヒトの健康にとってひどく有害な疾患である。血栓症の部位、状態及び性質によって、血栓性疾患は主に静脈血栓症及び動脈血栓症に分類される。動脈血栓症は、動脈壁アテローム性動脈硬化性病変及び血小板活性化から始まり、主に急性心筋梗塞、脳卒中である重度の臨床反応を引き起こし；静脈血栓症は、静脈中の種々の原因によって誘発され、その主な臨床徴候が深部静脈血栓症（ＤＶＴ）及び肺塞栓症（ＰＥ）である静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）をもたらし得る。ＶＴＥは、急性冠動脈症候群及び脳卒中に続く３番目に大きな心血管疾患である。ＶＴＥは病院での全死亡例の１０％を占め、欧州連合の６カ国で生じている症候性ＶＴＥの数は１年当たり１００万件であるが、その死亡例はＡＩＤＳ、乳がん、前立腺がん及び交通事故によって引き起こされるものの和を超えている。米国での死亡例は、５０％未満の致死的ＰＥが死亡前に確認されていたにも関わらず、１年当たり２９６０００件超である。ＶＴＥの予防は、関連する国際的ガイドラインに入院患者の死亡率を低下させるための最も重要な戦略の１つとして列挙されている。
【０００３】
大規模臨床試験の証拠は、血栓症の拡散及び再発が抗凝固薬療法によって予防され、脳卒中、ＰＥ等の発生率及び死亡率が更に低下させられ得ることを示している。そのため、抗凝固薬療法が血栓塞栓性疾患の臨床予防及び治療における中核及び基礎となり、抗凝固薬の開発は常に、特に第Ｘａ因子を標的化する医薬品の開発における、新規な医薬品の活発な研究及び開発である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、第Ｘａ因子阻害剤としてのラクタム及びその誘導体を含有する化合物のクラス、特にピリジン誘導体、調製方法並びにその医学的使用、特に一般式（Ｉ）によって表されるピリジン誘導体及び抗凝固薬の調製へのその使用に関する。より具体的には、前記使用は、血栓症又は塞栓症を予防及び治療するための医薬品の調製におけるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの目的は、以下の一般式（Ｉ）に示される構造を有するピリジン誘導体を提供することである：
【化Ｉ】
0006578294.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はアルコキシ上のいずれかの水素原子がヒドロキシ又はアミノによって更に置き換えられていてもよく；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
ｎ＝１、２又は３である）。
【０００６】
好ましくは、一般式（Ｉ）に示される本発明の化合物中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択され；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
ｎ＝１、２又は３である。
【０００７】
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）に示される本発明の化合物中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、フッ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、フッ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；
ｎ＝１、２又は３である）。
【０００８】
より好ましくは、一般式（Ｉ）に示される本発明の化合物中、
Ｒ１は水素原子、メチル又はメトキシルから選択され；
Ｒ２はメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝１、２又は３である。
【０００９】
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）に示される本発明の化合物中、
Ｒ１は水素原子、メチル又はメトキシルから選択され；
Ｒ２はメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝２又は３である。
【００１０】
より好ましくは、一般式（Ｉ）に示される本発明の化合物中、
Ｒ１は水素原子又はメチルから選択され；
Ｒ２はメチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝２である。
【００１１】
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）に示される本発明の化合物中、
Ｒ１はメチルから選択され；
Ｒ２はメチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝２である。
【００１２】
あるいは、好ましくは、一般式（Ｉ）に示される本発明の化合物中、
Ｒ１は水素原子、メチル又はメトキシから選択され；
Ｒ２はメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝３である。
【００１３】
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）に示される本発明の化合物中、
Ｒ１はメチル又はメトキシから選択され；
Ｒ２はメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；
ｎ＝３である。
【００１４】
さらに、一般式（Ｉ）に示される本発明の化合物中、
Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はメトキシであり、ｎ＝１又は２である。
【００１５】
一般式（Ｉ）に示される本発明のピリジン誘導体において、好ましい化合物は、それだけに限らないが、以下の化合物を含む：
【化Ｉ−１０１】
0006578294.tif 000003
【化Ｉ−１０２】
0006578294.tif 000004
【化Ｉ−１０３】
0006578294.tif 000005
【化Ｉ−１０４】
0006578294.tif 000006
【化Ｉ−１０５】
0006578294.tif 000007
【化Ｉ−１０６】
0006578294.tif 000008
【化Ｉ−１０７】
0006578294.tif 000009
【化Ｉ−１０８】
0006578294.tif 000010
【化Ｉ−１０９】
0006578294.tif 000011
【化Ｉ−１１０】
0006578294.tif 000012
【化Ｉ−１１１】
0006578294.tif 000013
【化Ｉ−１１２】
0006578294.tif 000014
【化Ｉ−１１３】
0006578294.tif 000015
【化１−１１４】
0006578294.tif 000016
【化Ｉ−１１５】
0006578294.tif 000017
【化Ｉ−１１６】
0006578294.tif 000018
【化Ｉ−１１７】
0006578294.tif 000019
【化Ｉ−１１８】
0006578294.tif 000020
【化Ｉ−１１９】
0006578294.tif 000021
【化Ｉ−１２０】
0006578294.tif 000022
【化Ｉ−１２１】
0006578294.tif 000023
【化Ｉ−１２２】
0006578294.tif 000024
【化−１２３】
0006578294.tif 000025
【化Ｉ−１２４】
0006578294.tif 000026
【化Ｉ−１２５】
0006578294.tif 000027
【化Ｉ−２６】
0006578294.tif 000028
【化Ｉ−１２７】
0006578294.tif 000029
【化Ｉ−１２８】
0006578294.tif 000030
【化Ｉ−１２９】
0006578294.tif 000031
【化Ｉ−１３０】
0006578294.tif 000032
【化Ｉ−１３１】
0006578294.tif 000033
【化Ｉ−１３２】
0006578294.tif 000034
【化Ｉ−１３３】
0006578294.tif 000035
【化Ｉ−１３４】
0006578294.tif 000036
【化Ｉ−１３５】
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【化Ｉ−１３６】
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【化Ｉ−１３７】
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【化Ｉ−１３８】
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【化Ｉ−１３９】
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【化Ｉ−１４０】
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【化Ｉ−１５９】
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【化Ｉ−１６０】
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【化Ｉ−１６１】
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【化Ｉ−１６３】
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【化Ｉ−１６４】
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【化Ｉ−１６５】
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【化Ｉ−１６６】
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【化Ｉ−１６７】
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【化Ｉ−１６８】
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【化Ｉ−１６９】
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【化Ｉ−１７０】
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【化Ｉ−１７１】
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【化Ｉ−１７２】
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【化Ｉ−１７３】
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【化Ｉ−１７４】
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【化Ｉ−１７５】
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【化Ｉ−１７６】
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【化Ｉ−１７７】
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【化Ｉ−１７８】
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【化Ｉ−１７９】
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【化Ｉ−１８０】
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【化Ｉ−１８１】
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【化Ｉ−１８２】
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【化Ｉ−１８３】
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【化Ｉ−１８４】
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【化Ｉ−１８５】
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【化Ｉ−１８６】
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【化Ｉ−１８７】
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【化Ｉ−１８８】
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【化Ｉ−１８９】
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【化Ｉ−１９０】
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【化Ｉ−１９１】
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【化Ｉ−１９２】
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【化Ｉ−１９３】
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【化Ｉ−１９４】
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【化Ｉ−１９５】
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【化Ｉ−１９６】
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【化Ｉ−１９７】
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【化Ｉ−１９８】
0006578294.tif 000100
【化Ｉ−１９９】
0006578294.tif 000101
【化Ｉ−２００】
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【化Ｉ−２０１】
0006578294.tif 000103
【化Ｉ−２０２】
0006578294.tif 000104
【化Ｉ−２０３】
0006578294.tif 000105
【化Ｉ−２０４】
0006578294.tif 000106
【化Ｉ−２０５】
0006578294.tif 000107
【化Ｉ−２０６】
0006578294.tif 000108
【化Ｉ−２０７】
0006578294.tif 000109
【化Ｉ−２０８】
0006578294.tif 000110
【化Ｉ−２０９】
0006578294.tif 000111
【化Ｉ−２１０】
0006578294.tif 000112
【化Ｉ−２１１】
0006578294.tif 000113
【化Ｉ−２１２】
0006578294.tif 000114
【化Ｉ−２１３】
0006578294.tif 000115
【化Ｉ−２１４】
0006578294.tif 000116
【化Ｉ−２１５】
0006578294.tif 000117
【化Ｉ−２１６】
0006578294.tif 000118
【化Ｉ−２１７】
0006578294.tif 000119
【化Ｉ−２１８】
0006578294.tif 000120
【化Ｉ−２１９】
0006578294.tif 000121
【化Ｉ−２２０】
0006578294.tif 000122
【化Ｉ−２２１】
0006578294.tif 000123
【化Ｉ−２２２】
0006578294.tif 000124
【化Ｉ−２２３】
0006578294.tif 000125
【化Ｉ−２２４】
0006578294.tif 000126
【化Ｉ−２２５】
0006578294.tif 000127
【化Ｉ−２２６】
0006578294.tif 000128
【化Ｉ−２２７】
0006578294.tif 000129
【化Ｉ−２２８】
0006578294.tif 000130
【化Ｉ−２２９】
0006578294.tif 000131
【化Ｉ−２３０】
0006578294.tif 000132
【化Ｉ−２３１】
0006578294.tif 000133
【化Ｉ−２３２】
0006578294.tif 000134
【化Ｉ−２３３】
0006578294.tif 000135
【化Ｉ−２３４】
0006578294.tif 000136
【化Ｉ−２３５】
0006578294.tif 000137
【化Ｉ−２３６】
0006578294.tif 000138
【化Ｉ−２３７】
0006578294.tif 000139
【化Ｉ−２３８】
0006578294.tif 000140
【化Ｉ−２３９】
0006578294.tif 000141
【化Ｉ−２４０】
0006578294.tif 000142
【化Ｉ−２４１】
0006578294.tif 000143
【化Ｉ−２４２】
0006578294.tif 000144
【化Ｉ−２４３】
0006578294.tif 000145
【化Ｉ−２４４】
0006578294.tif 000146
【化Ｉ−２４５】
0006578294.tif 000147
【化Ｉ−２４６】
0006578294.tif 000148
【化Ｉ−２４７】
0006578294.tif 000149
【化Ｉ−２４８】
0006578294.tif 000150
【化Ｉ−２４９】
0006578294.tif 000151
【化Ｉ−２５０】
0006578294.tif 000152
【化Ｉ−２５１】
0006578294.tif 000153
【化Ｉ−２５２】
0006578294.tif 000154
【化Ｉ−２５３】
0006578294.tif 000155
【化Ｉ−２５４】
0006578294.tif 000156
【化Ｉ−２５５】
0006578294.tif 000157
【００１６】
さらに、本発明の化合物は、好ましくは、それだけに限らないが、以下の化合物から選択される：
１−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メチルチオフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジメチルフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド。
【００１７】
本発明の別の目的は、以下のステップを含む、式（Ｉ）の上記化合物の調製方法を提供することである：
【化Ｉ−１】
0006578294.tif 000158
【００１８】
出発原材料パラニトロアニリン誘導体が、化合物ａを生成するために、５−クロロバレリルクロリドと反応させられる；化合物ａが、化合物ｂを生成するために、アルカリ性条件下で分子内環化に更に供される；化合物ｂが、化合物ｃを生成するために、五塩化リンと反応させられる；生成された化合物ｃが、化合物ｄを生成するために、モルホリンと更に反応させられる；化合物ｄのニトロ基が、化合物ｅを生成するために、還元される；化合物ｅが、化合物ｆを生成するために、塩素化塩化アシル誘導体と再度反応させられる；化合物ｆが、化合物ｇを生成するために、再度分子内環化に更に供される；化合物ｇが、化合物ｈを生成するために、エチルフェニルヒドラジノクロロアセテート誘導体と反応させられる；化合物ｈが、標的化合物Ｉを生成するために、アミノ分解に供される。
【００１９】
出発原材料パラニトリアニリン誘導体中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシから選択され、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はアルコキシ上のいずれかの水素原子がヒドロキシ又はアミノによって更に置き換えられていてもよく；出発原材料エチルフェニルヒドラジノクロロアセテート誘導体中、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；出発原材料エチルフェニルヒドラジノクロロアセテート誘導体中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；ステップ６で使用される出発原材料塩素化塩化アシル誘導体中、ｎ＝１、２又は３である。
【００２０】
さらに好ましくは、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択され；Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルから選択され；Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルから選択され；ｎ＝１、２又は３である。
【００２１】
より好ましくは、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、フッ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、フッ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；ｎ＝１、２又は３である。
【００２２】
より好ましくは、Ｒ１は水素原子、メチル又はメトキシルから選択され；Ｒ２はメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；ｎ＝１、２又は３である。
【００２３】
より好ましくは、Ｒ１は水素原子、メチル又はメトキシルから選択され；Ｒ２はメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；ｎ＝２又は３である。
【００２４】
より好ましくは、Ｒ１は水素原子又はメチルから選択され；Ｒ２はメチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；ｎ＝２である。
【００２５】
最も好ましくは、Ｒ１はメチルから選択され；Ｒ２はメチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；ｎ＝２である。
【００２６】
さらに、好ましくは、Ｒ１は水素原子、メチル又はメトキシから選択され；Ｒ２はメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；ｎ＝３である。
【００２７】
さらに好ましくは、Ｒ１はメチル又はメトキシから選択され；Ｒ２はメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；Ｒ３は水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；ｎ＝３である。
【００２８】
本発明の別の目的は、第Ｘａ因子阻害剤の調製への、より具体的には抗凝固薬の調製への一般式（Ｉ）の上記化合物の使用を提供すること、特に血栓症又は塞栓症を予防且つ／又は治療するための医薬品の調製への一般式（Ｉ）に示される上記化合物の使用を提供することである。ヒトＦＸａ阻害アッセイにおいて、本発明の化合物は、優れたＦＸａ阻害活性を示し；健康なマウスのＡＰＴＴに影響を及ぼす薬力学的アッセイにおいて、本発明の化合物は投与後６０分でマウスのＡＰＴＴ値を有意に増加させ、優れた抗凝固効果を示すことができ；健康なラットに対する薬物動態試験では、本発明の化合物は優れた薬物動態挙動を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は実施例を用いて更に詳細に記載されるが、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の開示による本分野におけるいずれの同等物も本発明の範囲に入る。
【００３０】
化合物の構造は、質量分析（ＭＳ）又は核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）によって確認される。
【００３１】
核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）の変位（δ）は百万分率（ｐｐｍ）の単位で示され；核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）による測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００  ＮＭＲ装置で行われ、測定溶媒は重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学変位は百万分率（ｐｐｍ）の単位で示される。
【００３２】
質量スペクトル（ＭＳ）による測定は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（製造業者：Ｔｈｅｒｍ、型：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ）で行われる。
【００３３】
Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４又はＱｉｎｇｄａｏ  ＧＦ２５４シリカゲルプレートが薄層シリカゲルアッセイに使用される。
【００３４】
Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ２００〜３００メッシュシリカゲルが一般的にカラムクロマトグラフィーに担体として使用される。
【００３５】
特に指定されない限り、本発明で言及される反応は、窒素雰囲気下で行われる。
【００３６】
本発明では、「窒素雰囲気」という用語は、例えば、反応フラスコを１Ｌ体積の窒素バルーンと接続することを指す。
【００３７】
特に指定されない限り、本発明の反応で言及される溶液は水溶液を指す。
【００３８】
本発明では、「室温」という用語は、１０℃〜２５℃の間の温度を指す。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）によって表される構造を有するピリジン誘導体に関する：
【化Ｉ】
0006578294.tif 000159
式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択され；Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルから選択され；Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルから選択され；ｎ＝２又は３である。
【００４０】
好ましい実施形態では、
Ｒ１が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、フッ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；Ｒ３が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ、フッ素原子又はトリフルオロメチルから選択され；ｎ＝２又は３である。
【００４１】
より好ましい実施形態では、
Ｒ１が水素原子、メチル又はメトキシルから選択され；Ｒ２がメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；Ｒ３が水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；ｎ＝２である。
【００４２】
最も好ましい実施形態では、
Ｒ１がメチルから選択され；Ｒ２がメチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；Ｒ３が水素原子、メチル、メトキシ又はフッ素原子から選択され；ｎ＝２である。
【００４３】
さらに、本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１がメチル又はメトキシから選択され；Ｒ２がメチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；Ｒ３が水素原子、メチル、メトキシ、メチルチオ又はフッ素原子から選択され；ｎ＝３である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、第Ｘａ因子阻害剤の調製への一般式（Ｉ）の上記化合物の使用を提供する、より具体的には抗凝固薬の調製への使用を提供する、特に血栓症又は塞栓症を予防且つ／又は治療するための医薬品の調製への一般式（Ｉ）に示される化合物の使用を提供する。
【００４５】
実施例１
：１−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１】
0006578294.tif 000160
【００４６】
調製スキームが以下に示される：
【化１−１】
0006578294.tif 000161
【００４７】
ステップ１：化合物１ａの調製
４−ニトロアニリン（５０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（２６０ｍｌ）に溶解された。ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（５８．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）が添加され、且つ氷浴で５℃以下に冷却された。５−クロロバレリルクロリド（６７．４ｇ、０．４３ｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、テトラヒドロフランが減圧下での蒸留によって除去され、酢酸エチルが添加され、次いで、溶解した溶液が水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去され化合物１ａ（８２．０ｇ、淡黄色固体）、収率：８８．２％が得られた。
【００４８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２５７．１［Ｍ＋１］
ステップ２：化合物１ｂの調製
化合物１ａ（８２．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（１５．３ｇ、０．６４ｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。次いで、反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応混合物に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣が酢酸エチルで２回抽出され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され１ｂ（５５．０ｇ、黄色固体）、収率：７８．３％が得られた。
【００４９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２２１．１［Ｍ＋１］
ステップ３：化合物１ｃの調製
化合物１ｂ（５５．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）がジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解された。五塩化リン（１５６ｇ、０．７５ｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。反応混合物が４０℃で還流された。反応溶液がほとんど泡を生成しなくなったら、ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応混合物に添加されて五塩化リンをクエンチした。溶液が分離され、水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下での蒸留によって除去され化合物１ｃ（６７．２ｇ、黄色固体）、収率：９３．１％が得られた。
【００５０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２８９．０２９１．０［Ｍ＋１］
ステップ４：化合物１ｄの調製
化合物１ｃ（１９．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）がモルホリン（１００ｍｌ）に溶解されて反応混合物を得て、これが１２０℃で２時間還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、モルホリンのほとんどが減圧下での蒸留によって除去され、水で攪拌することによって黄色固体としての残渣が１時間洗浄され、且つ濾過された。濾過ケークが水で３回洗浄され、２４時間風乾され化合物１ｄ（１８．０ｇ、黄色固体）、収率：９０．４％が得られた。
【００５１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３０４．１［Ｍ＋１］
ステップ５：化合物１ｅの調製
化合物１ｄ（１８．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）がエタノール（１８０ｍｌ）に溶解された。硫化ナトリウム九水和物（２８．４ｇ、１１８．６ｍｍｏｌ）が添加され、且つ次いで、水（６０ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、エタノールが減圧下での蒸留によって除去され、残渣が酢酸エチルによって３回抽出され、合わせた有機相が無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で蒸留によって除去され化合物１ｅ（１２．０ｇ、黄色固体）、収率：７４．１％が得られた。
【００５２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７４．１［Ｍ＋１］
ステップ６：化合物１ｆの調製
化合物１ｅ（１０．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解された。ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）が添加され、且つ氷浴で冷却された。５−クロロバレリルクロリド（７．３７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、水が反応溶液に添加され、これが分離され、且つ水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去されと化合物１ｆ（１２．８ｇ、黄色固体）、収率：８９．５％が得られた。
【００５３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９２．２［Ｍ＋１］
ステップ７：化合物１ｇの調製
化合物１ｆ（１２．８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（１．７３ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応溶液に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣がジクロロメタンによって２回抽出され、合わせた有機相が無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１ｇ（９．８ｇ、黄色固体）、収率：８４．５％が得られた。
【００５４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３５６．２［Ｍ＋１］
ステップ８：化合物１ｈの調製
化合物１ｇ（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（４−メチルフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２４６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）が室温でゆっくり滴加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１ｈ（２９５ｍｇ、黄色固体）、収率：７９．３％が得られた。
【００５５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７３．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１の調製
化合物１ｈ（２９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１（１９０ｍｇ、灰白色固体）、収率：６８．６％が得られた。
【００５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４４４．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄＪ＝８．３Ｈｚ２Ｈ）７．３４（ｄＪ＝８．７Ｈｚ２Ｈ）７．２６−７．２２（ｍ４Ｈ）６．８７（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５７（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１２（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．６１−３．５８（ｍ２Ｈ）３．３７（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．５５（ｔＪ＝５．４Ｈｚ２Ｈ）２．３８（ｓ３Ｈ）１．９４−１．９２（ｍ４Ｈ）．
【００５７】
実施例２
：１−（４−メチルチオフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化２】
0006578294.tif 000162
【００５８】
調製スキームが以下に示される：
【化２−１】
0006578294.tif 000163
【００５９】
ステップ１が、実施例１のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例１のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例１のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例１のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例１のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例１のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例１のステップ７と同様に行われた；
【００６０】
ステップ８：化合物２ｈの調製
化合物１ｇ（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（４−メチルチオフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）が室温でゆっくり滴加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２ｈ（２０５ｍｇ、黄色固体）、収率：５０．８％が得られた。
【００６１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：５０５．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（４−メチルチオフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド２の調製
化合物２ｈ（２０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２（１３０ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６７．３％が得られた。
【００６２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７６．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄＪ＝８．６Ｈｚ２Ｈ）７．３４（ｄＪ＝８．７Ｈｚ２Ｈ）７．２９−７．２５（ｍ４Ｈ）６．８６（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５７（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１２（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．６１−３．５８（ｍ２Ｈ）３．３８（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．５５（ｔＪ＝５．６Ｈｚ２Ｈ）２．４８（ｓ３Ｈ）１．９５−１．９３（ｍ４Ｈ）．
【００６３】
実施例３：
１−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３】
0006578294.tif 000164
【００６４】
調製スキームが以下に示される：
【化３−１】
0006578294.tif 000165
【００６５】
ステップ１が、実施例１のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例１のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例１のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例１のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例１のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例１のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例１のステップ７と同様に行われた；
【００６６】
ステップ８：化合物３ｈの調製
化合物１ｇ（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（２−フルオロフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２５５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）が室温でゆっくり滴加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物３ｈ（２５５ｍｇ、黄色固体）、収率：６７．９％が得られた。
【００６７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７７．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド３の調製
化合物３ｈ（２５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され３（１６０ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６６．８％が得られた。
【００６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４４８．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．４９（ｍ１Ｈ）７．４５−７．４１（ｍ１Ｈ）７．３４（ｄＪ＝８．７Ｈｚ２Ｈ）７．２６−７．２４（ｍ３Ｈ）７．２１−７．１７（ｍ１Ｈ）６．８３（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５６（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１３（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．５９−３．５８（ｍ２Ｈ）３．３８（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．５５（ｔＪ＝５．３Ｈｚ２Ｈ）１．９３−１．９２（ｍ４Ｈ）．
【００６９】
実施例４
：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化４】
0006578294.tif 000166
【００７０】
調製スキームが以下に示される：
【化４−１】
0006578294.tif 000167
【００７１】
ステップ１が、実施例１のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例１のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例１のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例１のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例１のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例１のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例１のステップ７と同様に行われた；
【００７２】
ステップ８：化合物４ｈの調製
化合物１ｇ（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２８６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）が室温でゆっくり滴加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物４ｈ（３４４ｍｇ、黄色固体）、収率：８６．２％が得られた。
【００７３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：５０７．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド４の調製
化合物４ｈ（３４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物４（２０３ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６２．７％が得られた。
【００７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７８．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３１（ｍ４Ｈ）７．２８−７．２６（ｍ２Ｈ）６．９８（ｔＪ＝８．６Ｈｚ１Ｈ）６．８４（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５９（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１２（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．９１（ｓ３Ｈ）３．６２−３．５９（ｍ２Ｈ）３．３７（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．５６（ｔＪ＝５．８Ｈｚ２Ｈ）１．９５−１．９２（ｍ４Ｈ）．
【００７５】
実施例５
：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化５】
0006578294.tif 000168
【００７６】
調製スキームが以下に示される：
【化５−１】
0006578294.tif 000169
【００７７】
ステップ１が、実施例１のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例１のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例１のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例１のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例１のステップ５と同様に行われた；
【００７８】
ステップ６：化合物５ｆの調製
化合物１ｅ（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解された。ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）が添加され、氷浴で冷却された。４−クロロブチリルクロリド（０．６２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、水が反応溶液に添加され、これが分離され、且つ水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去され化合物５ｆ（１．１２ｇ、黄色固体）、収率：８１．２％が得られた。
【００７９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７８．２［Ｍ＋１］
ステップ７：化合物５ｇの調製
化合物５ｆ（１．１２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（０．１８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。次いで、反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応溶液に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣がジクロロメタンによって２回抽出され、合わせた有機相が無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物５ｇ（０．８２ｇ、黄色固体）、収率：８１．２％が得られた。
【００８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３４２．２［Ｍ＋１］
ステップ８：化合物５ｈの調製
化合物５ｇ（２７３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（４−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）が室温でゆっくり滴加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物５ｈ（２７０ｍｇ、黄色固体）、収率：７１．２％が得られた。
【００８１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７５．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド５の調製
化合物５ｈ（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され５（１８０ｍｇ、淡黄色固体）、収率：７１．０％が得られた。
【００８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４４６．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄＪ＝８．９Ｈｚ２Ｈ）７．４７（ｄＪ＝９．０Ｈｚ２Ｈ）７．３１（ｄＪ＝８．９Ｈｚ２Ｈ）６．９３（ｄＪ＝９．０Ｈｚ２Ｈ）６．８７（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．６２（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．０９（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．８５−３．８２（ｍ５Ｈ）３．３７（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．６１（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２０−２．１４（ｍ２Ｈ）．
【００８３】
実施例６
：１−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化６】
0006578294.tif 000170
【００８４】
調製スキームが以下に示される：
【化６−１】
0006578294.tif 000171
【００８５】
ステップ１が、実施例１のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例１のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例１のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例１のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例１のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例５のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例５のステップ７と同様に行われた；
【００８６】
ステップ８：化合物６ｈの調製
化合物５ｇ（２７３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（２−フルオロフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２５４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）が室温でゆっくり滴加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物６ｈ（２６０ｍｇ、黄色固体）、収率：７０．３％が得られた。
【００８７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６３．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド６の調製
化合物６ｈ（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物６（１４６ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６０．２％が得られた。
【００８８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４３４．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５９（ｍ２Ｈ）７．５１（ｔｄＪ＝７．７１．６Ｈｚ１Ｈ）７．４６−７．４０（ｍ１Ｈ）７．３３−７．２９（ｍ２Ｈ）７．２５−７．１７（ｍ２Ｈ）６．８４（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．６０（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１１（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．８３（ｔＪ＝７．０Ｈｚ２Ｈ）３．３８（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．６１（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２０−２．１２（ｍ２Ｈ）．
【００８９】
実施例７
：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化７】
0006578294.tif 000172
【００９０】
調製スキームが以下に示される：
【化７−１】
0006578294.tif 000173
【００９１】
ステップ１が、実施例１のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例１のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例１のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例１のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例１のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例５のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例５のステップ７と同様に行われた；
【００９２】
ステップ８：化合物７ｈの調製
化合物５ｇ（２７３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２８６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）が室温でゆっくり滴加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物７ｈ（３２９ｍｇ、黄色固体）、収率：８３．５％が得られた。
【００９３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４９３．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド７の調製
化合物７ｈ（３２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物７（２０２ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６５．２％が得られた。
【００９４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６４．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．６１（ｍ２Ｈ）７．３７−７．３０（ｍ４Ｈ）６．９８（ｔＪ＝８．８Ｈｚ１Ｈ）６．８５（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．６２（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．０９（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．９１（ｓ３Ｈ）３．８４（ｔＪ＝７．０Ｈｚ２Ｈ）３．３８（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．６１（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２０−２．１３（ｍ２Ｈ）．
【００９５】
実施例８
：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化８】
0006578294.tif 000174
【００９６】
調製スキームが以下に示される：
【化８−１】
0006578294.tif 000175
【００９７】
ステップ１が、実施例１のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例１のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例１のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例１のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例１のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例５のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例５のステップ７と同様に行われた；
【００９８】
ステップ８：化合物８ｈの調製
化合物５ｇ（２７３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）が室温でゆっくり滴加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物８ｈ（３０５ｍｇ、黄色固体）、収率：７９．４％が得られた。
【００９９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４８１．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド８の調製
化合物８ｈ（３０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物８（１８７ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６５．２％が得られた。
【０１００】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４５２．１［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６４（ｍ２Ｈ）７．３４−７．３０（ｍ２Ｈ）７．２４−７．２０（ｍ２Ｈ）６．９０−６．８４（ｍ２Ｈ）５．６３（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１０（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．８６（ｔＪ＝７．０Ｈｚ２Ｈ）３．３８（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．６２（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２１−２．１３（ｍ２Ｈ）．
【０１０１】
実施例９
：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化９】
0006578294.tif 000176
【０１０２】
調製スキームが以下に示される：
【化９−１】
0006578294.tif 000177
【０１０３】
ステップ１：化合物９ａの調製
２−メチル−４−ニトロアニリン（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解され、ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）が添加され、氷浴で５℃以下に冷却された。５−クロロバレリルクロリド（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、水が反応溶液に注ぎ入れられ、次いで、反応溶液が分離され、且つ水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去され化合物９ａ（４．２ｇ、黄色固体）、収率：７８．８％が得られた。
【０１０４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７１．１［Ｍ＋１］
ステップ２：化合物９ｂの調製
化合物９ａ（４．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（０．７５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。次いで、反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応溶液に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣が酢酸エチルによって２回抽出され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物９ｂ（３．２７ｇ、黄色固体）、収率：９０．１％が得られた。
【０１０５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２３５．１［Ｍ＋１］
ステップ３：化合物９ｃの調製
化合物９ｂ（３．２７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解された。五塩化リン（８．７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。反応混合物が４０℃で還流された。反応溶液がほとんど泡を生成しなくなったら、ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応混合物に添加されて五塩化リンをクエンチした。反応溶液が分離され、水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下での蒸留によって除去され化合物９ｃ（４ｇ、黄色固体）、収率：９４．６％が得られた。
【０１０６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３０３．０３０５．０［Ｍ＋１］
ステップ４：化合物９ｄの調製
化合物９ｃ（４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）がモルホリン（４０ｍｌ）に溶解されて反応混合物を得て、これが１２０℃で２時間還流され、ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、酢酸エチルが添加され、得られた溶液が水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下での蒸留によって除去され化合物９ｄ（３．９８ｇ、黒色固体）、収率：９５．０％が得られた。
【０１０７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３１８．１［Ｍ＋１］
ステップ５：化合物９ｅの調製
化合物９ｄ（３．９８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）がエタノール（５０ｍｌ）に溶解された。硫化ナトリウム九水和物（９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）が添加され、且つ次いで、水（２０ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、エタノールが減圧下での蒸留によって除去され、残渣が酢酸エチルによって３回抽出され、合わせた有機相が、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で蒸留によって除去され化合物９ｅ（３．２ｇ、黄色固体）、収率：８８．９％が得られた。
【０１０８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２８８．２［Ｍ＋１］
ステップ６：化合物９ｆの調製
化合物９ｅ（３．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解され、ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）が添加され、氷浴で冷却された。４−クロロブチリルクロリド（２．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、水が反応溶液に添加され、これが分離され、且つ水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去され化合物９ｆ（３．５ｇ、黄色固体）、収率：８０．３％が得られた。
【０１０９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９２．２［Ｍ＋１］
ステップ７：化合物９ｇの調製
化合物９ｆ（３．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（０．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。次いで、反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が反応溶液に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣がジクロロメタンによって２回抽出され、合わせた有機相が無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物９ｇ（２．５９ｇ、黄色固体）、収率：８１．７％が得られた。
【０１１０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３５６．２［Ｍ＋１］
ステップ８：化合物９ｈの調製
化合物９ｇ（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）がトルエン（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（４−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物９ｈ（３００ｍｇ、黄色固体）、収率：７７．９％が得られた。
【０１１１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４８９．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド９の調製
化合物９ｈ（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）がメタノール（４ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（２ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物９（２０８ｍｇ、淡黄色固体）、収率：７３．８％が得られた。
【０１１２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６０．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４６（ｍ４Ｈ）７．１７（ｄＪ＝８．５Ｈｚ１Ｈ）６．９３（ｄＪ＝８．８Ｈｚ２Ｈ）６．８７（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５４（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．０９−４．０２（ｍ１Ｈ）３．８４−３．７９（ｍ６Ｈ）３．４５−３．３２（ｍ２Ｈ）２．６０（ｔＪ＝８．０Ｈｚ２Ｈ）２．２６（ｓ３Ｈ）２．１９−２．１３（ｍ２Ｈ）．
【０１１３】
実施例１０
：１−（２−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１０】
0006578294.tif 000178
【０１１４】
調製スキームが以下に示される：
【化１０−１】
0006578294.tif 000179
【０１１５】
ステップ１が、実施例９のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例９のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例９のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例９のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例９のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例９のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例９のステップ７と同様に行われた；
【０１１６】
ステップ８：化合物１０ｈの調製
化合物９ｇ（５６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）がトルエン（２０ｍｌ）に溶解された。エチル［（２−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（４９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（４０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１０ｈ（６２２ｍｇ、黄色固体）、収率：８０．０％が得られた。
【０１１７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４８９．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（２−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１０の調製
化合物１０ｈ（６２２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）がメタノール（８ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（５ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１０（４１０ｍｇ、淡黄色固体）、収率：７０．１％が得られた。
【０１１８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６０．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．４４（ｍ２Ｈ）７．４１−７．３７（ｍ２Ｈ）７．１４（ｄＪ＝８．６Ｈｚ１Ｈ）７．０３（ｔＪ＝７．６Ｈｚ１Ｈ）６．９８（ｄＪ＝８．６Ｈｚ１Ｈ）６．８６（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５４（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．０１−３．７９（ｍ７Ｈ）３．４３−３．３６（ｍ２Ｈ）２．６０（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２５（ｓ３Ｈ）２．１８−２．１１（ｍ２Ｈ）．
【０１１９】
実施例１１
：１−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１１】
0006578294.tif 000180
【０１２０】
調製スキームが以下に示される：
【化１１−１】
0006578294.tif 000181
【０１２１】
ステップ１が、実施例９のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例９のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例９のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例９のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例９のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例９のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例９のステップ７と同様に行われた；
【０１２２】
ステップ８：化合物１１ｈの調製
化合物９ｇ（３４４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）がトルエン（２０ｍｌ）に溶解された。エチル［（４−メチルフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解され、次いで、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１１ｈ（３４８ｍｇ、黄色固体）、収率：７６．１％が得られた。
【０１２３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７３．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１１の調製
化合物１１ｈ（３４８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）がメタノール（５ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１１（２３８ｍｇ、淡黄色固体）、収率：７２．８％が得られた。
【０１２４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４４４．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４５（ｍ４Ｈ）７．２２（ｄＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）７．１７（ｄＪ＝８．５Ｈｚ１Ｈ）６．８８（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５８（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．０９−４．０２（ｍ１Ｈ）３．８４−３．７８（ｍ３Ｈ）３．４７−３．３２（ｍ２Ｈ）２．６０（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．３７（ｓ３Ｈ）２．２５（ｓ３Ｈ）２．１９−２．１３（ｍ２Ｈ）．
【０１２５】
実施例１２
：１−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１２】
0006578294.tif 000182
【０１２６】
調製スキームが以下に示される：
【化１２−１】
0006578294.tif 000183
【０１２７】
ステップ１が、実施例９のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例９のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例９のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例９のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例９のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例９のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例９のステップ７と同様に行われた；
【０１２８】
ステップ８：化合物１２ｈの調製
化合物９ｇ（３４４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）がトルエン（２０ｍｌ）に溶解された。エチル［（４−フルオロフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１２ｈ（４００ｍｇ、黄色固体）、収率：８６．７％が得られた。
【０１２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７７．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１２の調製
化合物１２ｈ（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）がメタノール（５ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（３ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１２（２４４ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６４．９％が得られた。
【０１３０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４４８．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５７（ｍ２Ｈ）７．５１−７．４８（ｍ２Ｈ）７．１７（ｄＪ＝８．５Ｈｚ１Ｈ）７．１１（ｔＪ＝８．６Ｈｚ２Ｈ）６．８５（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５８（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１０−４．０３（ｍ１Ｈ）３．８５−３．７９（ｍ３Ｈ）３．４８−３．３２（ｍ２Ｈ）２．６１（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２６（ｓ３Ｈ）２．１９−２．１２（ｍ２Ｈ）．
【０１３１】
実施例１３
：１−（２，４−ジメチルフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１３】
0006578294.tif 000184
【０１３２】
調製スキームが以下に示される：
【化１３−１】
0006578294.tif 000185
【０１３３】
ステップ１が、実施例９のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例９のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例９のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例９のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例９のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例９のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例９のステップ７と同様に行われた；
【０１３４】
ステップ８：化合物１３ｈの調製
化合物９ｇ（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）がトルエン（２０ｍｌ）に溶解された。エチル［（２，４−ジメチルフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１３ｈ（４２０ｍｇ、黄色固体）、収率：８７．６％が得られた。
【０１３５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４８７．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（２，４−ジメチルフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１３の調製
化合物１３ｈ（４２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１３（２６０ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６５．８％が得られた。
【０１３６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４５８．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄＪ＝２．３Ｈｚ１Ｈ）７．４３（ｄｄＪ＝８．５２．４Ｈｚ１Ｈ）７．１８（ｄＪ＝７．８Ｈｚ１Ｈ）７．１４（ｄＪ＝８．５Ｈｚ１Ｈ）７．０８−７．０６（ｍ２Ｈ）６．８５（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５８（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．０７−４．００（ｍ１Ｈ）３．８５−３．７８（ｍ３Ｈ）３．４７−３．３４（ｍ２Ｈ）２．５９（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．３３（ｓ３Ｈ）２．２３（ｓ３Ｈ）２．１８−２．１０（ｍ２Ｈ）２．０６（ｓ３Ｈ）．
【０１３７】
実施例１４
：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１４】
0006578294.tif 000186
【０１３８】
調製スキームが以下に示される：
【化１４−１】
0006578294.tif 000187
【０１３９】
ステップ１が、実施例９のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例９のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例９のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例９のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例９のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例９のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例９のステップ７と同様に行われた；
【０１４０】
ステップ８：化合物１４ｈの調製
化合物９ｇ（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）がトルエン（２０ｍｌ）に溶解された。エチル［（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（３１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１４ｈ（４３１ｍｇ、黄色固体）、収率：８８．５％が得られた。
【０１４１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４９５．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１４の調製
化合物１４ｈ（４３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１４（２３５ｍｇ、淡黄色固体）、収率：５７．９％が得られた。
【０１４２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６６．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．５０（ｍ２Ｈ）７．２８−７．２３（ｍ２Ｈ）７．１９（ｄＪ＝８．３Ｈｚ１Ｈ）６．８８−６．８３（ｍ２Ｈ）５．６１（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１０−４．０３（ｍ１Ｈ）３．８６−３．８０（ｍ３Ｈ）３．４８−３．３１（ｍ２Ｈ）２．６１（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２７（ｓ３Ｈ）２．２０−２．１２（ｍ２Ｈ）．
【０１４３】
実施例１５
：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１５】
0006578294.tif 000188
【０１４４】
調製スキームが以下に示される：
【化１５−１】
0006578294.tif 000189
【０１４５】
ステップ１が、実施例９のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例９のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例９のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例９のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例９のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例９のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例９のステップ７と同様に行われた；
【０１４６】
ステップ８：化合物１５ｈの調製
化合物９ｇ（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）がトルエン（２０ｍｌ）に溶解された。エチル［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（３２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１５ｈ（４２７ｍｇ、黄色固体）、収率：８５．６％が得られた。
【０１４７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：５０７．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１５の調製
化合物１５ｈ（４２７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）がメタノール（７ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（５ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１５（２５５ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６３．３％が得られた。
【０１４８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７８．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄＪ＝２．３Ｈｚ１Ｈ）７．４９（ｄｄＪ＝８．５２．５Ｈｚ１Ｈ）７．４０−７．３４（ｍ２Ｈ）７．１８（ｄＪ＝８．５Ｈｚ１Ｈ）６．９７（ｔＪ＝８．９Ｈｚ１Ｈ）６．８６（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５９（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．０９−４．０２（ｍ１Ｈ）３．９０（ｓ３Ｈ）３．８５−３．７８（ｍ３Ｈ）３．４７−３．３０（ｍ２Ｈ）２．６１（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２６（ｓ３Ｈ）２．２０−２．１２（ｍ２Ｈ）．
【０１４９】
実施例１６
：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１６】
0006578294.tif 000190
【０１５０】
調製スキームが以下に示される：
【化１６−１】
0006578294.tif 000191
【０１５１】
ステップ１：化合物１６ａの調製
３−メチル−４−ニトロアニリン（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解された。ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）が添加され、氷浴で５℃以下に冷却された。５−クロロバレリルクロリド（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、水が反応溶液に注ぎ入れられ、次いで、反応混合物が分離され、水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去され化合物１６ａ（４．４ｇ、黄色固体）、収率：８２．４％が得られた。
【０１５２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２７１．１［Ｍ＋１］
ステップ２：化合物１６ｂの調製
化合物１６ａ（４．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（０．７８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。次いで、反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応溶液に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣が酢酸エチルによって２回抽出され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１６ｂ（３．４ｇ、黄色固体）、収率：８９．２％が得られた。
【０１５３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２３５．１［Ｍ＋１］
ステップ３：化合物１６ｃの調製
化合物１６ｂ（３．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解された。五塩化リン（９．０５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。反応混合物が４０℃で還流された。反応溶液がほとんど泡を生成しなくなったら、ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応混合物に添加されて五塩化リンをクエンチした。反応溶液が分離され、水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下での蒸留によって除去され化合物１６ｃ（４ｇ、黄色固体）、収率：９０．９％が得られた。
【０１５４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３０３．０３０５．０［Ｍ＋１］
ステップ４：化合物１６ｄの調製
化合物１６ｃ（４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）がモルホリン（４０ｍｌ）に溶解されて反応混合物を得て、これが１２０℃で２時間還流され、ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、酢酸エチルが添加され、得られた溶液が水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下での蒸留によって除去され化合物１６ｄ（３．７ｇ、黒色固体）、収率：８８．６％が得られた。
【０１５５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３１８．１［Ｍ＋１］
ステップ５：化合物１６ｅの調製
化合物１６ｄ（３．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）がエタノール（５０ｍｌ）に溶解された。硫化ナトリウム九水和物（８．４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）が添加され、且つ次いで、水（２０ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、エタノールが減圧下での蒸留によって除去され、残渣が酢酸エチルによって３回抽出され、合わせた有機相が無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒を減圧下で蒸留によって除去され化合物１６ｅ（３．１ｇ、黄色固体）、収率：９２．３％が得られた。
【０１５６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２８８．２［Ｍ＋１］
ステップ６：化合物１６ｆの調製
化合物１６ｅ（３．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解された。ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）が添加され、氷浴で冷却され、４−クロロブチリルクロリド（２．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、水が反応溶液に添加され、これが分離され、且つ水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去され化合物１６ｆ（３．６ｇ、黄色固体）、収率：８５．２％が得られた。
【０１５７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９２．２［Ｍ＋１］
ステップ７：化合物１６ｇの調製
化合物１６ｆ（３．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（０．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。次いで、反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応溶液に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣がジクロロメタンで２回抽出され、合わせた有機相が無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１６ｇ（２．７ｇ、黄色固体）、収率：８２．６％が得られた。
【０１５８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３５６．２［Ｍ＋１］
ステップ８：化合物１６ｈの調製
化合物１６ｇ（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）がトルエン（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（４−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２５８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１６ｈ（３２０ｍｇ、黄色固体）、収率：７７．７％が得られた。
【０１５９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４８９．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１６の調製
化合物１６ｈ（３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）がメタノール（４ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（２ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１６（２２０ｍｇ、淡黄色固体）、収率：７３．１％が得られた。
【０１６０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６０．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４５（ｍ２Ｈ）７．２３（ｄＪ＝２．１Ｈｚ１Ｈ）７．１９−７．１３（ｍ２Ｈ）６．９５−６．９１（ｍ２Ｈ）６．８６（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．６０（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．０９（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．８２（ｓ３Ｈ）３．６７（ｔＪ＝７．０Ｈｚ２Ｈ）３．３７（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．５７（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２５−２．１８（ｍ５Ｈ）．
【０１６１】
実施例１７
：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１７】
0006578294.tif 000192
【０１６２】
調製スキームが以下に示される：
【化１７−１】
0006578294.tif 000193
【０１６３】
ステップ１が、実施例１６のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例１６のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例１６のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例１６のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例１６のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例１６のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例１６のステップ７と同様に行われた；
【０１６４】
ステップ８：化合物１７ｈの調製
化合物１６ｇ（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）がトルエン（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１７ｈ（３４２ｍｇ、黄色固体）、収率：８１．９％が得られた。
【０１６５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４９５．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１７の調製
化合物１７ｈ（３４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）がメタノール（４ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（３ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１７（１９７ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６１．２％が得られた。
【０１６６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６６．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．１８（ｍ５Ｈ）６．９０−６．８４（ｍ２Ｈ）５．６８（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１０（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．７０（ｔＪ＝７．０Ｈｚ２Ｈ）３．３７（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．５８（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２７−２．２０（ｍ５Ｈ）．
【０１６７】
実施例１８
：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１８】
0006578294.tif 000194
【０１６８】
調製スキームが以下に示される：
【化１８−１】
0006578294.tif 000195
【０１６９】
ステップ１が、実施例１６のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例１６のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例１６のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例１６のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例１６のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例１６のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例１６のステップ７と同様に行われた；
【０１７０】
ステップ８：化合物１８ｈの調製
化合物１６ｇ（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）がトルエン（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２７７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１８ｈ（３５５ｍｇ、黄色固体）、収率：８３．０％が得られた。
【０１７１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：５０７．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［３−メチル−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１８の調製
化合物１８ｈ（３４２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）がメタノール（４ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（３ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１８（２０９ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６２．４％が得られた。
【０１７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７８．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３１（ｍ２Ｈ）７．２３−７．１５（ｍ３Ｈ）６．９８（ｔＪ＝８．７Ｈｚ１Ｈ）６．８４（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．６４（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．０９（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）３．９１（ｓ３Ｈ）３．６８（ｔＪ＝７．０Ｈｚ２Ｈ）３．３７（ｔＪ＝６．７Ｈｚ２Ｈ）２．５７（ｔＪ＝８．１Ｈｚ２Ｈ）２．２６−２．１８（ｍ５Ｈ）．
【０１７３】
実施例１９
：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化１９】
0006578294.tif 000196
【０１７４】
調製スキームが以下に示される：
【化１９−１】
0006578294.tif 000197
【０１７５】
ステップ１が、実施例９のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例９のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例９のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例９のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例９のステップ５と同様に行われた；
【０１７６】
ステップ６：化合物１９ｆの調製
化合物９ｅ（４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解された。ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）が添加され、氷浴で冷却され、５−クロロバレリルクロリド（３．２４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、水が反応溶液に添加され、これが分離され、且つ水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去され化合物１９ｆ（５．５ｇ、黄色固体）、収率：９７．３％が得られた。
【０１７７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４０６．２［Ｍ＋１］
ステップ７：化合物１９ｇの調製
化合物１９ｆ（５．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（０．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。次いで、反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が反応溶液に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣がジクロロメタンによって２回抽出され、合わせた有機相が無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１９ｇ（４．７ｇ、黄色固体）、収率：９４．０％が得られた。
【０１７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７０．２［Ｍ＋１］
ステップ８：化合物１９ｈの調製
化合物１９ｇ（５９１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）がトルエン（２０ｍｌ）に溶解された。エチル［（４−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（４９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（４０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１９ｈ（６３０ｍｇ、黄色固体）、収率：７８．４％が得られた。
【０１７９】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：５０３．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド１９の調製
化合物１９ｈ（６３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）がメタノール（１０ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（８ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物１９（４０６ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６８．４％が得られた。
【０１８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７４．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄＪ＝８．９Ｈｚ２Ｈ）７．２１−７．１０（ｍ３Ｈ）６．９３（ｄＪ＝８．９Ｈｚ２Ｈ）６．８７（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．６０（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１０−４．０４（ｍ１Ｈ）３．８７−３．８１（ｍ４Ｈ）３．５８−３．５６（ｍ２Ｈ）３．４７−３．３１（ｍ２Ｈ）２．５６−２．５３（ｍ２Ｈ）２．２４（ｓ３Ｈ）１．９３−１．９１（ｍ４Ｈ）．
【０１８１】
実施例２０
：１−（３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化２０】
0006578294.tif 000198
【０１８２】
調製スキームが以下に示される：
【化２０−１】
0006578294.tif 000199
【０１８３】
ステップ１が、実施例９のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例９のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例９のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例９のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例９のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例１９のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例１９のステップ７と同様に行われた；
【０１８４】
ステップ８：化合物２０ｈの調製
化合物１９ｇ（５３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）がトルエン（２０ｍｌ）に溶解された。エチル［（３−フルオロフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（５５７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが１２０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、トルエンが減圧下での蒸留によって除去された。残渣がジクロロメタン（２０ｍｌ）によって溶解された。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２０ｈ（５２５ｍｇ、黄色固体）、収率：７４．６％が得られた。
【０１８５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４９１．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メチル−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド２０の調製
化合物２０ｈ（５２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）がメタノール（８ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（６ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが７０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２０（３２１ｍｇ、淡黄色固体）、収率：６５．０％が得られた。
【０１８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４６２．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３６（ｍ３Ｈ）７．２２−７．１０（ｍ４Ｈ）６．８５（ｂｒ  ｓ１Ｈ）５．５６（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．１２−４．０５（ｍ１Ｈ）３．８９−３．８３（ｍ１Ｈ）３．６０−３．５８（ｍ２Ｈ）３．４８−３．３０（ｍ２Ｈ）２．５７−２．５４（ｍ２Ｈ）２．２５（ｓ３Ｈ）１．９４−１．９２（ｍ４Ｈ）．
【０１８７】
実施例２１
：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化２１】
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【０１８８】
調製スキームが以下に示される：
【化２１−１】
0006578294.tif 000201
【０１８９】
ステップ１：化合物２１ａの調製
２−メトキシ−４−ニトロアニリン（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解された。ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（９．６ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）が添加され、氷浴で５℃以下に冷却された。５−クロロバレリルクロリド（５．５８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、テトラヒドロフランが減圧下での蒸留によって除去され、残渣が酢酸エチルに溶解され、且つ水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去されと化合物２１ａ（７．６ｇ、黄色固体）、収率：８９．４％が得られた。
【０１９０】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２８７．１［Ｍ＋１］
ステップ２：化合物２１ｂの調製
化合物２１ａ（７．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（１．４２ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。次いで、反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応溶液に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣が酢酸エチルによって２回抽出され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２１ｂ（６．２ｇ、茶色固体）、収率：９３．４％が得られた。
【０１９１】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：２５１．１［Ｍ＋１］
ステップ３：化合物２１ｃの調製
化合物２１ｂ（６．２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１８０ｍｌ）に溶解された。五塩化リン（１５．５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。反応混合物が４０℃で還流された。反応溶液がほとんど泡を生成しなくなったら、ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が氷浴下で反応混合物に添加されて五塩化リンをクエンチした。反応溶液が分離され、水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下での蒸留によって除去され化合物２１ｃ（７．５ｇ、黄色固体）、収率：９４．９％が得られた。
【０１９２】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３１９．０３２１．０［Ｍ＋１］
ステップ４：化合物２１ｄの調製
化合物２１ｃ（７．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）がモルホリン（３０ｍｌ）に溶解されて反応混合物を得て、これが１２０℃で２時間還流され、ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、ほとんどのモルホリンが減圧下での蒸留によって除去され残渣が黄色固体として得られた。水が添加されて１時間攪拌することによって洗浄した。混合物が濾過され、且つ濾過ケークが水によって３回洗浄され、且つ次いで、２４時間風乾され化合物２１ｄ（７．２ｇ、黄色固体）、収率：９２．３％が得られた。
【０１９３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３３４．１［Ｍ＋１］
ステップ５：化合物２１ｅの調製
化合物２１ｄ（７．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）がエタノール（９０ｍｌ）に溶解された。硫化ナトリウム九水和物（１０．４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）が添加され、且つ次いで、水（３０ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、エタノールが減圧下での蒸留によって除去され、残渣が酢酸エチルによって３回抽出され、合わせた有機相が無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で蒸留によって除去され化合物２１ｅ（５．３ｇ、黄色固体）、収率：８０．３％が得られた。
【０１９４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３０４．２［Ｍ＋１］
ステップ６：化合物２１ｆの調製
化合物２１ｅ（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解された。ＮＮ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）が添加され、氷浴で冷却され、５−クロロバレリルクロリド（０．６４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）が滴加されて反応混合物を得た。反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、水が反応溶液に添加され、これが分離され、且つ水で３回洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去され化合物２１ｆ（１．３ｇ、黄色固体）、収率：９２．８％が得られた。
【０１９５】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４２２．２［Ｍ＋１］
ステップ７：化合物２１ｇの調製
化合物２１ｆ（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解された。水素化ナトリウム（０．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）が氷浴下で少しずつ添加されて反応混合物を得た。次いで、反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、氷水が反応溶液に添加されて水素化ナトリウムをクエンチした。減圧下での蒸留によってテトラヒドロフランを除去した後、残渣がジクロロメタンによって２回抽出され、合わせた有機相が無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、且つ溶媒が減圧下で留去された。残渣がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２１ｇ（１．０５ｇ、黄色固体）、収率：８７．５％が得られた。
【０１９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：３８６．２［Ｍ＋１］
ステップ８：化合物２１ｈの調製
化合物２１ｇ（３０９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（４−メトキシフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）がゆっくり添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２１ｈ（３１１ｍｇ、茶色固体）、収率：７４．８％が得られた。
【０１９７】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：５１９．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド２１の調製
化合物２１ｈ（３１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２１（２２０ｍｇ、白色粉末）、収率：７５．０％が得られた。
【０１９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４９０．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄＪ＝８．９Ｈｚ２Ｈ）７．２５（ｄＪ＝８．３Ｈｚ１Ｈ）６．９３（ｄＪ＝９．０Ｈｚ２Ｈ）６．８８−６．８６（ｍ２Ｈ）６．８０（ｄｄＪ＝８．２１．９Ｈｚ１Ｈ）５．６０（ｂｒ  ｓ１Ｈ）３．９９−３．８１（ｍ８Ｈ）３．６０−３．５８（ｍ２Ｈ）３．３７−３．３５（ｍ２Ｈ）２．５７−２．５４（ｍ２Ｈ）１．９４−１．９２（ｍ４Ｈ）．
【０１９９】
実施例２２
：１−（３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化２２】
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【０２００】
調製スキームが以下に示される：
【化２２−１】
0006578294.tif 000203
【０２０１】
ステップ１が、実施例２１のステップ１と同様に行われた；
ステップ２が、実施例２１のステップ２と同様に行われた；
ステップ３が、実施例２１のステップ３と同様に行われた；
ステップ４が、実施例２１のステップ４と同様に行われた；
ステップ５が、実施例２１のステップ５と同様に行われた；
ステップ６が、実施例２１のステップ６と同様に行われた；
ステップ７が、実施例２１のステップ７と同様に行われた；
【０２０２】
ステップ８：化合物２２ｈの調製
化合物２１ｇ（３０９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）が酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解された。エチル［（３−フルオロフェニル）ヒドラジノ］クロロアセテート（２３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が室温で添加されて反応混合物を得て、これが８０℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、４Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）がゆっくり添加されて反応混合物を得て、これが室温で一晩反応させられた。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２２ｈ（３２０ｍｇ、茶色固体）、収率：７８．８％が得られた。
【０２０３】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：５０７．２［Ｍ＋１］
ステップ９：１−（３−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド２２の調製
化合物２２ｈ（３２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）がメタノール（６ｍｌ）に溶解された。アンモニア水（４ｍｌ）が添加されて反応混合物を得て、これが５５℃で一晩還流された。ＴＬＣが使用されて反応進行を監視した。反応が完了された後、反応混合物がカラムクロマトグラフィーによって精製され化合物２２（１９０ｍｇ、黄色固体）、収率：６３．０％が得られた。
【０２０４】
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ）：４７８．２［Ｍ＋１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４２（ｍ１Ｈ）７．４１−７．３６（ｍ２Ｈ）７．２６（ｄＪ＝８．１Ｈｚ１Ｈ）７．１０（ｔｄｄＪ＝８．２２．５１．２Ｈｚ１Ｈ）６．９０（ｄＪ＝２．１Ｈｚ１Ｈ）６．８６（ｂｒ  ｓ１Ｈ）６．８２（ｄｄＪ＝８．３２．２Ｈｚ１Ｈ）５．６３（ｂｒ  ｓ１Ｈ）４．００−３．８３（ｍ５Ｈ）３．６２−３．５９（ｍ２Ｈ）３．３７−３．３５（ｍ２Ｈ）２．５６（ｔＪ＝５．６Ｈｚ２Ｈ）１．９５−１．９３（ｍ４Ｈ）．
【０２０５】
実験実施例Ｉ：健康なマウスのＡＰＴＴに対する効果
１．実験の目的：
４つの凝固パラメータ（プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、トロンビン時間（ＴＴ）及びフィブリノーゲン（ＦＩＢ）を含む）は、臨床検査項目の１つに属し、血栓性疾患検査にとって又は外科手術前に必要である。ＡＰＴＴは、内因性凝固系の状態が正常であるかそうでないかを主に反映する。したがって、ＡＰＴＴ値は、本発明のこの試験において検出指標として使用される。本発明の実施例で調製された化合物の抗凝固効果が、マウスのＡＰＴＴに対するその効果を通して評価された。
【０２０６】
２．実験材料：
２．１試験された薬物：
陽性薬物：アピキサバン、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｏｙｕａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、白色固体、ロット番号：ＨＭ−０３８＿１３−２０１３０４２７；純度：９９．６７％。
【０２０７】
治験薬：実施例２の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０６２８；純度：９９．３２％。
【０２０８】
治験薬：実施例３の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１０；純度：９９．２９％。
【０２０９】
治験薬：実施例４の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１７；純度：９９．６０％。
【０２１０】
治験薬：実施例６の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１７；純度：９７．５６％。
【０２１１】
治験薬：実施例８の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１８；純度：９７．２８％。
【０２１２】
治験薬：実施例９の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１９；純度：９９．２２％。
【０２１３】
治験薬：実施例１０の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１９；純度：９７．１９％。
【０２１４】
治験薬：実施例１３の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２２；純度：９８．２７％。
【０２１５】
治験薬：実施例１５の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２３；純度：９８．８９％。
【０２１６】
治験薬：実施例１６の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２３；純度：９９．４５％。
【０２１７】
治験薬：実施例１７の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２６；純度：９９．６１％。
【０２１８】
治験薬：実施例１８の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０８０１；純度：９８．６２％。
【０２１９】
治験薬：実施例１９の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０８０７；純度：９９．４４％。
【０２２０】
治験薬：実施例２０の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０８０５；純度：９７．７８％。
【０２２１】
治験薬：実施例２１の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、白色固体、ロット番号：２０１３０８０９；純度：９９．７７％。
【０２２２】
２．２試験装置：
Ｓｙｓｍｅｘ  ＣＡ７０００自動凝固分析装置、Ｊａｐａｎ  Ｓｙｓｍｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製；
Ｒｏｃｈｅ  Ｃ５０１自動生化学分析装置、Ｒｏｃｈｅ製；
眼科用ピンセット、胃管栄養針、乳鉢、真空採血管、注射器等。
【０２２３】
２．３試験動物：
ＫＭマウス、体重２８〜３０ｇ、雄、１７０匹のマウス、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｄａｓｈｕｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供；生産設備許可：ＳＣＸＫ（Ｃｈｕａｎ）２００８−２４。動物は購入された後に動物室に収容され、少なくとも３日間適応的に観察され、且つこれらの動物が検疫基準に認定されない限り、アッセイに使用された。
【０２２４】
３．実験方法：
（１）グループ分け：マウスが表１にしたがってグループ分けされ、且つ試験された（各群１０匹存在した）。
【０２２５】
【表１】
0006578294.tif 000204
【０２２６】
（２）ＡＰＴＴの測定：
各群のマウスは、対応する治験薬を投与された（対照群のマウスは生理食塩水を投与された）。投与後１時間で、血液が、マウス眼窩から、クエン酸ナトリウムを含有する０．５ｍｌ真空採血管に回収された。血液試料を回収した後、動物のＡＰＴＴ値が測定された。
【０２２７】
４．統計的手法：
エクセルが統計学に使用され、実験データが
【数１】
0006578294.tif 000205
として表され、且つ両側Ｔ検定法が用いられて複数の群間の実験データを統計学的に比較した。
【０２２８】
５．実験結果
【表２】
0006578294.tif 000206
【０２２９】
６．結論
（１）表２は、対照群と比べて、投与後１時間で、陽性群及び治験群の全てのＡＰＴＴ値が有意に増加されている（＊＊Ｐ＜０．０１）ことを示し、アピキサバン及び本発明の実施例の化合物が投与後１時間でマウスのＡＰＴＴ値を有意に増加させることができることを示している。
（２）陽性群アピキサバンと比べて、投与後１時間で、実施例２、実施例４、実施例１０、実施例１３、実施例２０及び実施例２１群の化合物のＡＰＴＴ値は有意な差を有し（ΔＰ＜０．０５）、各実施例の化合物の抗凝固効果が陽性薬物アピキサバンより優れていることを示しており、実施例３、実施例６、実施例８、実施例９、実施例１５、実施例１６、実施例１７、実施例１８、実施例１９群の抗凝固効果はより顕著であり（ΔΔＰ＜０．０１）、且つ同じ用量で陽性薬物アピキサバンより有意に優れている。
【０２３０】
実験実施例２：健康なラットに対する薬物動態試験
１．実験の目的：
ＳＤラットが試験動物として使用され、且つそれぞれ胃管栄養によって本発明の化合物を投与した後の異なる時点でラットの薬物濃度を測定するために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法が適用された。本発明の化合物の薬物動態特性を評価するために、ラットに対する本発明の化合物の薬物動態挙動が試験された。
【０２３１】
２．実験材料：
２．１薬物：
陽性薬物：アピキサバン、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｏｙｕａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、白色固体、ロット番号：ＨＭ−０３８＿１３−２０１３０４２７；純度：９９．６７％。
【０２３２】
治験薬：実施例６の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１７；純度：９７．５６％。
【０２３３】
治験薬：実施例８の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１８；純度：９７．２８％。
【０２３４】
治験薬：実施例９の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１９；純度：９９．２２％。
【０２３５】
治験薬：実施例１５の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２３；純度：９８．８９％。
【０２３６】
治験薬：実施例１６の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２３；純度：９９．４５％。
【０２３７】
治験薬：実施例１７の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２６；純度：９９．６１％。
【０２３８】
治験薬：実施例１８の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０８０１；純度：９８．６２％。
【０２３９】
２．２試験装置：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００−ＡＢ  ＡＰＩ４０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製；
真空採血管、採血針、濾紙、注射器等。
【０２４０】
２．３試験動物：
ＳＤラット、体重１８０〜２２０ｇ、雄、４０匹のラット、各群５匹のラット、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｄａｓｈｕｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供；生産設備許可：ＳＣＸＫ（Ｃｈｕａｎ）２００８−２４。動物は購入された後に動物室に収容され、少なくとも３日間適応的に観察され、且つこれらの動物が検疫基準に認定されない限り、アッセイに使用された。
【０２４１】
３．実験方法：
３．１グループ分け：ラットは表３にしたがってランダムにグループ分けされた（群間に有意な差はない）。
【表３】
0006578294.tif 000207
【０２４２】
３．２血液試料の回収及び測定
各群のラットは胃管栄養によって表３による対応する治験薬を投与され、投与後５分、１０分、２０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間で、血液０．５ｍｌが、ヘパリンナトリウムを含有する真空採血管に採取され、且つ５０００ｒｐｍで遠心分離されて血漿を得て、これが−２０℃で保管された。
【０２４３】
３．３分析方法：
投与後の各時点で血漿５０μＬが採取され、次いで、アセトニトリル１５０μｌが添加され、これが１５００ｒｐｍでのボルテックスに２分間供された。溶液が１５分間遠心分離され（３５００ｒ／分）、その後、上清１０μＬがＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析された。
【０２４４】
４．薬物動態パラメータの計算：
治験化合物の薬物動態挙動がコンパートメントモデル当てはめに供され、且つＤＡＳ２．０ソフトウェアが使用されて主要な薬物動態パラメータを計算した。
【０２４５】
５．実験結果
【表４】
0006578294.tif 000208
【０２４６】
表４の試験結果から分かるように、陽性群と比べて、実施例６群、実施例８群、実施例９群、実施例１５群、実施例１６群、実施例１７群及び実施例１８群の化合物は、Ｃｍａｘ（最大濃度）、Ｔｍａｘ（最大濃度の時間）、Ｔ１／２（排出半減期）及びＡＵＣ（曲線下面積）においてアピキサバンより有意に優れており、アピキサバンと比べて、実施例６、８、９、１５、１６、１７及び１８で調製された化合物の薬物動態及び生物学的利用能が有意に改善されていることを示している。
【０２４７】
実験実施例３：本発明の化合物のヒトＦＸａ阻害剤効果
１．実験の目的：
ヒトＦＸａに対するそのＩＣ５０値を測定するために、ヒトＦＸａに対する本発明の化合物の阻害効果が試験された。
【０２４８】
２．実験材料：
２．１薬物：
陽性薬物：アピキサバン、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｏｙｕａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、白色固体、ロット番号：ＨＭ−０３８＿１３−２０１３０４２７；純度：９９．６７％。
【０２４９】
治験薬：実施例９の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７１９；純度：９９．２２％。
【０２５０】
治験薬：実施例１５の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２３；純度：９８．８９％。
【０２５１】
治験薬：実施例１６の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２３；純度：９９．４５％。
【０２５２】
治験薬：実施例１７の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０７２６；純度：９９．６１％。
【０２５３】
治験薬：実施例１８の化合物、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．より提供、淡黄色固体、ロット番号：２０１３０８０１；純度：９８．６２％。
【０２５４】
２．２試験装置：
ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｔａｇ検出器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；
ヒトＦＸａ酵素（Ｓｅｋｉｓｕｉ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＲＥＦ５２６）；
ＦＸａアッセイ用の蛍光原基質（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ、製品番号２２２Ｆ）；
３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５７３）；
緩衝液：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ８．０。
【０２５５】
２．３実験方法：
（１）使用前に、実施例の化合物及びアピキサバンがそれぞれＤＭＳＯに１０ｍＭまで溶解された；
（２）１０ｍＭの各化合物が緩衝液で異なる濃度（４０μＭ〜０．００００２０４８μＭ）まで数回にわたって５倍希釈された；
（３）上記ステップ（２）による希釈溶液６μＬが、３８４ウェルプレートの複数のウェルに添加され、最終体積を６０μＬ、及び化合物の最終濃度を４μＭ〜０．０００００２０４８μＭにした；
（４）ヒトＦＸａ酵素（２ｎＭ）３０μＬが各ウェルに添加され、最終濃度は１ｎＭとした；
（５）ヒトＦＸａ蛍光酵素基質（２６６．７μＭ）２４μＬが各ウェルに添加され、最終濃度は１０６．７μＭとした；
（６）プレートが５分間穏やかに振盪され、且つ次いで、光を避けて室温で３０分間インキュベートされた。
（７）蛍光シグナルが３６０／４４０ｎｍで読み取られ、阻害割合が測定され、且つＸｌｆｉｔソフトウェアの４  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｌｏｇｉｓｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌが使用されてＩＣ５０を計算した。
【０２５６】
３．実験結果
【表５】
0006578294.tif 000209
【０２５７】
実施例の化合物のヒトＦＸａ阻害効果の表５から、陽性薬物アピキサバンと比べて、本発明の化合物が有意なＦＸａ阻害活性を有することが分かる。
【０２５８】
上記試験結果は、本発明の実施例の化合物が有意なＦＸａ阻害活性、凝固活性及び優れた薬物動態特性を示し、これが第Ｘａ因子阻害剤を調製するために使用され得る、更に抗凝固薬を調製するために使用され得る、且つ尚更に血栓症又は塞栓症を予防又は治療するための医薬品を調製するために使用され得ることを示している。
【０２５９】
上記結果は、本発明の実施例の化合物が優れた抗凝固効果及び薬物動態挙動を示すことを示している。本発明の精神又は範囲を逸脱することなく、種々の修正及び変形が本発明の化合物、組成物及び方法になされ得るので、修正及び変形が請求項及びその同等な実施形態によって包含される範囲に入る限り、本発明の範囲がそこになされた種々の修正及び変形を包含することが当業者に明らかである。