(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法であって：
【化１】
0006462143.tif 000008
固形結晶形体の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と塩基とを、少なくとも１：４のモル比にて、溶媒および水の存在下に混合する工程を含んでなり、ここで前記４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と水とのモル比が少なくとも１：１であり、かつ前記固形結晶形体の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩が、
ｉ．以下のおおよそ１１．０、１５．０、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によって特徴付けられるものである、方法。
【請求項２】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法。
【請求項３】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物から選択される、請求項１または２に記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法。
【請求項４】
前記溶媒が極性溶媒である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法。
【請求項５】
前記極性溶媒がアルコールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法。
【請求項６】
前記４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体と前記塩基とのモル比が少なくとも１：７である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法。
【請求項７】
前記４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体が、
ｉ．以下のおおよそ４．７、１０．０、１１．０、１４．７、１５．０、１６．９、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によってさらに特徴付けられるものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形結晶形体の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩中間体、およびイミダフェナシンを調製するためのその使用に関し、前記固形結晶形体を用いて、イミダフェナシンとしても知られる４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを良好な収率および純度にて調製するための改良法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の化合物であるイミダフェナシンは、日本ではウリトス（登録商標）の商品名によって販売されている抗ムスカリン薬である。この抗ムスカリン薬は、通常は頻尿および夜間多尿を伴う尿意切迫があることによって定義され、切迫性尿失禁を伴うかまたは伴わない疾患である、過活動膀胱の治療に用いられる。過活動膀胱による機能障害は、生存には影響しないものの、患者の生活の質に多大な影響を及ぼす。
【化１】
0006462143.tif 000002
【０００３】
スキーム１に示すように、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの合成は、日本国特許ＪＰ３２９４９６１Ｂ２号に最初に開示された。４−ブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル（ＩＩ）と３当量の２−メチルイミダゾールとを、ジメチルホルムアミド中で、塩基としてトリエチルアミンの存在下に反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物である４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルを得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した後、その塩酸塩に転換して再結晶化させる。次に化合物（ＩＩＩ）を、１４０〜１５０℃にて過剰量の７０％硫酸によって加水分解した後、塩基性化および再結晶化を行ってイミダフェナシン（Ｉ）を得る。総収率はわずかに２５％である（文書ＪＰ３２９４９６１Ｂ２号に記載されたデータによって算出）。
【化２】
0006462143.tif 000003
【０００４】
この文書ＪＰ３２９４９６１Ｂ２号の経路は、幾つかの弱点を暗示している。まず、中間体（ＩＩＩ）の精製がクロマトグラフィー法によって行われているが、この方法は一般に高価で、環境に不利であり、長時間を要する。次に、ニトリル基の加水分解が強酸条件で高温下にて行われていることは、工業的応用のために都合がよくない。
【０００５】
日本国特許出願公開公報ＪＰ２００３−２０１２８１号には、スキーム２に示すイミダフェナシンの調製方法が開示されている。４−ブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル（ＩＩ）と、塩基としても作用する５当量の２−メチルイミダゾールとをジメチルスルホキシド中で反応させて中間体（ＩＩＩ）を得、分離工程後にこれをエタノール中でリン酸とさらに反応させて、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩を得る。水酸化カリウムを用いて加水分解した後、合成吸着剤を用いた精製によってイミダフェナシン（Ｉ）を得る。総収率は５５％と中程度である（文書ＪＰ２００３−２０１２８１号に記載されたデータによって算出）。
【化３】
0006462143.tif 000004
【０００６】
合成吸着剤の使用には、工業的な産生の観点から操作性と精製効率に問題があるため、文書ＪＰ２００３−２０１２８１号に開示される方法は工業的応用に適さない。
【０００７】
欧州特許ＥＰ１８４５０９１Ａ１号には、前述の文書ＪＰ２００３−２０１２８１号に従ったイミダフェナシンの調製方法が開示されているが、スキーム３に示すように、精製工程は、イミダフェナシンの塩酸塩またはリン酸塩を調製した後、中和することによって行われる。精製したイミダフェナシンの収率は低く、総収率は約３１％である（文書ＥＰ１８４５０９１Ａ１号に記載されたデータによって算出）。この方法には、幾つかの不都合がある。まず、ＥＰ１８４５０９１Ａ１号には、最後から２番目の中間体である４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の吸湿性について述べられていることから、取り扱い上の問題が暗示される。次に、精製のためにさらなる工程が行われることで、最終産物であるイミダフェナシンの加工とそれを含む医薬組成物への費用が増大し、薬剤はすでに高価なものとなっている。
【化４】
0006462143.tif 000005
【０００８】
先行技術の方法において取得され、使用される、中間体である４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、濾過が困難な針状結晶の固形結晶形体である。さらに、前記針状結晶は非常に吸湿性かつ不安定であり、時間とともに他の固形結晶形体へと転換する。加えて、先行技術に記載されるこの固形結晶形体が吸収した水は、中間体と反応してさらなる不純物を生成し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、操作特性が改善された安定な中間体を使用して、イミダフェナシンを良好な純度および収率にて製造するための、工業的に実現可能な改良法の開発がなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは驚くべきことに、フォームＩと称される、先行技術の針状結晶に比較して操作特性が改善された板状晶癖を有する４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の新規固形結晶形体を見出した。特にフォームＩの板状結晶では、濾過率が有意に改善されている。加えて、前記フォームＩの板状結晶は非吸湿性で、長時間安定である。４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の新規固形結晶形体にみられる、前記の改善された安定性および濾過の容易さはイミダフェナシの大量産生にとって好ましい。
【００１１】
したがって一態様において、本発明は、
ｉ．以下のおおよそ１１．０、１５．０、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によって特徴付けられる、フォームＩと称される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造するための実現可能な方法に関し、該方法は、固形結晶形体の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と塩基とを、少なくとも１：４のモル比にて、溶媒と水の存在下に混合することを含んでなり、ここで４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と水とのモル比は少なくとも１：１であり、フォームＩと称される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体は、
ｉ．以下のおおよそ１１．０、１５．０、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によって特徴付けられる。
【００１３】
驚くべきことに、この方法を用いると、イミダフェナシンを良好な収率と純度にて得ることができる。
【００１４】
本発明のさらなる態様によれば、上に定義した固形結晶形体Ｉである４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩を調製する方法が提供される。
【００１５】
また、本発明のさらなる態様は、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造するための、上に定義した固形結晶形体Ｉである４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】比較例１において得た、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の針状結晶を示した図である。
【図２】実施例１において得た、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の板状結晶を示した図である。
【図３】実施例１において得た、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のＸ線粉体回折パターンを示した図である。
【図４】実施例１において得た、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の示差走査熱量測定によるサーモグラムを示した図である。
【図５】実施例１において得た、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の単結晶Ｘ線回折による構造を示した図である。
【００１７】
定義
本発明との関連において、以下の用語の意味を次のように説明する。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「極性溶媒」は、誘電率が少なくとも３である溶媒を意味し、前記誘電率は、溶媒を満たしたコンデンサの電気容量の、空にしたコンデンサの電気容量に対する、２０〜２５℃における比である。溶媒の誘電率の値については、Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ５に開示されている。極性溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エステル溶媒（例えばギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、マロン酸エチルなど）、ケトン溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンまたは２−ブタノン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、３−ペンタノンなど）、アミン溶媒（例えばプロピルアミン、ジエチルアミン、アニリン、ピリジン）、アルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ−クレゾール、ｅｔｃ．）、酸溶媒（例えば酢酸、ヘキサン酸など）、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、およびシリコーン溶媒（例えばシリコーン油、ポリシロキサン、シクロシリコーン）が挙げられる。本発明に適した極性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコールおよびフェノールから選択されるアルコールである。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「非極性溶媒」は、誘電率が３よりも低い溶媒を意味し、前記誘電率は、溶媒を満たしたコンデンサの電気容量の、空にしたコンデンサの電気容量に対する、２０〜２５℃における比である。非極性溶媒の例としては、芳香族炭化水素（例えばトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびｐ−キシレン）、脂肪族炭化水素（例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびデカヒドロナフタレン）が挙げられる。
【００２０】
用語「精製」は、溶媒抽出、濾過、スラリー化、洗浄、相分離、蒸発、遠心分離または結晶化のような、望ましくない化合物または副生成物を除去するための工業規模で行われ得る方法を指す。本発明との関連において、クロマトグラフィー法による精製は、工業規模で実行可能であるとはみなされない。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「溶媒抽出」は、混合物中の成分を、通常は水および有機溶媒である、２つの異なる非混和性の液体中でのそれら成分の相対的溶解度に基づいて分離する方法を指す。第１の成分への親和性が高い溶媒を用いることは、１つの液体から別の液相への物質の抽出であり、前記第１の成分は、少なくとも前記溶媒中の前記第１の成分よりも同溶媒中での混和性が低い第２の成分から分離され得る。
【００２２】
用語「濾過」は、固体粒子および液体の混合を含んでなる供給物から、既知の粒径よりも大きな固体粒子を除去する操作を指す。表現「濾液」は、濾過の過程で除去された固体粒子を含まない混合物を指す。この混合物は、既知の粒径よりも小さな固体粒子を含み得ることが理解されるであろう。表現「濾過ケーキ」は、濾過成分の供給側に残った、残余の固体物質を指す。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「スラリー化」は、未精製産物を洗浄または分散するために溶媒を用いるいずれかの方法を指す。特に、スラリー化の後には濾過および洗浄が行われ得る。
【００２４】
本明細書で用いられる用語「洗浄」は、可溶性物質を除去するため、固体塊（例えば結晶）の表面および／または内部に液体を通過させることによって、固体塊を精製する方法を指す。この方法は、濾過、デカンテーション、またはそれらの組み合わせによって得られた沈殿物の表面および／または内部に蒸留水のような溶媒を通過させることを含む。例えば本発明の一実施形態において、洗浄は、固体を溶媒または溶媒混合液と接触させて強力に撹拌し（例えば２時間）、その後濾過することを含む。溶媒は水、水性溶媒系であってよいか、または有機溶媒系であってよい。さらに、洗浄はいずれかの適切な温度の溶媒を用いて行われてもよい。例えば洗浄は、温度が約０℃乃至約１００℃の溶媒を用いて行われてよい。
【００２５】
用語「相分離」は、少なくとも２つの物理的に異なる領域もしくは相を有する溶液または混合液からの、１つの相の抽出を指す。
【００２６】
用語「蒸発」は、液体から気体への溶媒の状態の変化と、この気体の反応器からの除去を指す。一般に気体は吸引によって除去される。本明細書に開示される合成経路では、様々な溶媒が蒸発し得る。当業者に知られるように、蒸発の時間および／または温度は、各溶媒で異なる。
【００２７】
用語「結晶化」は、高温にて任意に化合物を溶解させ、溶液を冷却するかもしくは溶液から溶媒を除去するかまたはそれら両方によって化合物を沈殿させることによる、単一の溶媒または溶媒の組み合わせからの結晶化のような、当業者に知られるいずれかの方法を指す。「結晶化」にはさらに、溶媒／抗溶媒または沈殿のような方法も含まれる。
【００２８】
用語「多形型」または「多形体」は、純粋な同一の化合物の複数の結晶形を指し、ここで分子は異なる配置および／または該分子の異なる構造を有する。結果として、多形性の固体は異なる単位胞を有することから、パッキングのための物性を含む、異なった物性、ならびに様々な熱力学的、分光学的、界面的、および機械的特性を提示する。
【００２９】
用語「溶媒和物」は、その格子内に、結晶化する溶媒分子を取り込んだ固体分子化合物を指す。溶媒和物に取り込まれた溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物と呼ばれる。すべての溶媒和物は、化合物と溶媒の間の化学量論的または非化学量論的な割合での結晶化によって形成される。溶媒和物は多形性を示し得る。
【００３０】
用語「固形結晶形体」には、すべての固体物質、多形体、溶媒和物（水和物を含む）、非晶質固体、塩および共結晶が含まれる。
【００３１】
用語「癖」または「形」は、結晶の外観を指す。結晶成長の環境が、その固形結晶形体を変化させることなく外形に影響を及ぼす場合、異なる癖が生じる。これらの変化は、結晶化する分子を結晶の様々な面へ結晶化させようとする均一なアプローチとの干渉によって引き起こされる。米国薬局方（モノグラフ７７６）には、等軸晶、板状、鶏冠状、条線、針状および角柱状と命名された６つの基本的な晶癖が記載されている。晶癖には、温度、過飽和の程度、冷却率、撹拌率、結晶化する溶媒（極性および粘性）の性質、不純物の存在および水の含有量のような多くの因子が影響し得る。
【００３２】
用語「針状晶癖」は、同様の幅および厚さの細い粒子を指す（米国薬局方、モノグラフ７７６による）。粒子は一般に、粒子の長さに対して幅が短い場合に（好ましくは０．２倍未満、さらに好ましくは０．１倍未満）細いとみなされる。粒子は一般に、幅と厚さの間の比が０．７５乃至１．２５、さらに好ましくは０．８５乃至１．１５である場合に、これら２つの寸法は同様であるとみなされる。
【００３３】
用語「板状晶癖」は、同様の長さおよび幅を有し、厚さは鶏冠状粒子よりも厚い、平らな形の粒子を指す（米国薬局方、モノグラフ７７６による）。粒子は一般に、幅と長さの間の比が０．７５乃至１．２５、さらに好ましくは０．８５乃至１．１５である場合に、これら２つの寸法は同様であるとみなされる。粒子は、長さおよび幅それぞれの、粒子の厚さに対する比が７よりも大きい、好ましくは８．５よりも大きい、さらに好ましくは１０よりも大きい場合に、これら２つの寸法は厚さよりも大きいとみなされる。
【００３４】
Ｘ線回折測定との関連において、用語「おおよそ」は、測定に、度２θ±０．２の不確実性があることを意味する（度２θにおいて表現される）。ＤＳＣ測定との関連において、用語「おおよそ」は、℃の値が２℃、好ましくは１℃変動し得ることを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
固形結晶形体Ｉ
本発明者らは、先行技術による４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の調製方法が、濾過の困難な針状結晶を有する異なった固形結晶形体を産生することを理解した。さらに、針状結晶は非常に吸湿性かつ不安定で、時間とともに他の固形結晶形体へと転換する。先行技術であるＪＰ２００３−２０１２８１号の実施例およびＥＰ１８４５０９１Ａ１号の参照実施例１を再現すると、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、周囲条件に置いた後、水を５〜６重量％まで迅速に吸収し、吸湿性の水和物に転換することが観察された。加えて、吸収された水は、中間体と反応してさらなる不純物を生成し得る。フォームＩと称される、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、非吸湿性で安定であり、工業規模での産生における取り扱いが容易である。事実、本発明の固形結晶形体は、３０℃±２℃温度と５０％±５％の相対湿度に置いた後、水を吸収しない。加えて本発明の固形結晶形体は、多形性の変化を示さない、すなわち周囲条件にて長期間、少なくとも８０日間多形性を保ち、化学的に安定である。有利なことに、フォームＩと称される本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の板状結晶は、先行技術の針状結晶に比較して、操作特性が有意に改善されている。特に、本発明によるフォームＩの板状結晶の濾過率は有意に改善されている。したがって、新規固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の改善された安定性および濾過の容易さは、イミダフェナシンの大量産生に好ましい。
【００３６】
本発明の一態様によれば、
ｉ．以下のおおよそ１１．０、１５．０、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によって特徴付けられる、フォームＩと称される、固形結晶形体の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩が提供される。
【００３７】
一実施形態において、フォームＩと称される、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、
ｉ．以下のおおよそ４．７、１０．０、１１．０、１４．７、１５．０、１６．９、１７．２、２０．８および２５．０±０．２度２θの特徴的なピークを含んでなる粉末Ｘ線回折パターン、および
ｉｉ．板状晶癖
によってさらに特徴付けられる。
【００３８】
一実施形態において、フォームＩと称される、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、ｉ）面間距離値が、おおよそ表１に詳しく示す値である粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、および
【表１】
0006462143.tif 000006
ｉｉ．板状晶癖
によってさらに特徴付けられる。
【００３９】
一実施形態において、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、ｉ）面間距離値および相対強度（パーセンテージによる）が、おおよそ表２に詳しく示す値である粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、および
【表２】
0006462143.tif 000007
ｉｉ．板状晶癖
によってさらに特徴付けられる。
【００４０】
このＰＸＲＤ強度測定との関連において、用語「おおよそ」は、相対強度の測定に不確実性があることを意味する。相対強度の不確実性が測定条件に強く依存することは、当業者に公知である。相対強度値は、例えば３０％変動し得る。
【００４１】
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、実質的に図３に一致するＰＸＲＤパターンを有することによって、さらに特徴付けられる。
【００４２】
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、おおよそ１７６〜１７８℃から始まる吸熱ピークを示すＤＳＣサーモグラムによって、さらに特徴付けられる。ＤＳＣ測定との関連において、用語「おおよそ」は、℃値が２℃、好ましくは１℃変動し得ることを意味する。
【００４３】
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、実質的に図４に一致するＤＳＣサーモグラムによって、さらに特徴付けられる。
【００４４】
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、以下の次元を有する単斜晶の単位胞によって、さらに特徴付けられる。
ａ＝２０．００２（５）Å
ｂ＝６．２７６７（１６）Å
ｃ＝１７．４６９（５）Å
α＝９０°
β＝１１４．０°
γ＝９０°
【００４５】
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、実質的に図５に一致する単斜晶の単位胞によって、さらに特徴付けられる。
【００４６】
上記の実施形態に加えて、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、１０μｍ乃至３００μｍのＤ９０粒径を有することによって、さらに特徴付けられる。好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、３０μｍ乃至３００μｍのＤ９０粒径を有することによって、さらに特徴付けられる。さらに好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、５０μｍ乃至３００μｍのＤ９０粒径を有することによって、さらに特徴付けられる。さらになお好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、８０μｍ乃至３００μｍのＤ９０粒径を有することによって、さらに特徴付けられる。
【００４７】
本発明において測定される粒径パラメーターであるＤ９０は、実施例の一般法の記載に従い、乾燥粒径測定器ＳｙｍｐａＴｅｃを用いて得た。
【００４８】
好ましくは、フォームＩ中に存在する４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の、その他の多形型または溶媒和物のパーセンテージは２０％未満、すなわち、異なる分析法、好ましくは粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いた測定によれば、本発明に従って調製した固形結晶形体は、その他の多形型または溶媒和物を約２０％未満含む。好ましくは、フォームＩ中に存在するその他の多形型または溶媒和物のパーセンテージは１０％未満で、ＰＸＲＤを用いた測定によれば、本発明に従って調製した固形結晶形体は、その他の多形型または溶媒和物を約１０％未満含む。さらに好ましくは、フォームＩ中に存在するその他の多形型または溶媒和物のパーセンテージは５％未満で、ＰＸＲＤを用いた測定によれば、本発明に従って調製した固形結晶形体は、その他の多形型または溶媒和物を約５％未満含む。
【００４９】
したがって別の態様において、本発明は、少なくとも８０重量％の本明細書に定義される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉと、２０重量％未満の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のその他の多形型または溶媒和物とを含んでなる混合物に関し、ここで重量による量は、該混合物の総重量に対して表されたものである。好ましくは、前記混合物は、少なくとも９０重量％の本明細書に定義される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉと、１０重量％未満の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のその他の多形型または溶媒和物とを含んでなり、ここで重量による量は、該混合物の総重量に対して表されたものである。さらに好ましくは、少なくとも９５重量％の本明細書に定義される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉと、５重量％未満の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のその他の多形型または溶媒和物であり、ここで重量による量は、該混合物の総重量に対して表されたものである。
【００５０】
４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法における、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉの使用。
【００５１】
驚くべきことに本発明者らは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩの使用を含む、良好な純度および収率にてイミダフェナシンを製造するための、実現可能な方法を見出した。
【００５２】
したがって本発明の別の態様は、上記の本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩと塩基とを、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と塩基とのモル比が少なくとも１：４にて、溶媒および水の存在下に混合することを含んでなる、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造するための実現可能な方法に関し、ここで４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と水とのモル比は少なくとも１：１である。
【００５３】
適切な塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物である。アルカリ金属水酸化物の例は、ナトリウム、カリウム、リチウムおよびセシウム水酸化物である。アルカリ土類金属水酸化物の例は、マグネシウムおよび水酸化カルシウムである。好ましくは、塩基は、ナトリウム、水酸化カリウムおよびそれらの混合物から選択されるアルカリ金属水酸化物である。４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体、すなわちフォームＩと、塩基とのモル比は少なくとも１：４である。好ましくは、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体、すなわちフォームＩと、塩基とのモル比は少なくとも１：７であり、これによって加水分解率は有意に増大する。１：１５よりも高いモル比でも作用するが、工業的観点からは費用が高くなる。
【００５４】
本発明の第１の態様で用いられる適切な溶媒は、極性溶媒、非極性溶媒およびそれらの混合物から選択される有機溶媒であってよい。適切な極性溶媒としては、アルコール、エーテル、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドおよびシリコーン溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。アルコール溶媒の例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびｍ−クレゾールである。適切なエーテルとしては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シリコーン溶媒の例は、シリコーン油、ポリシロキサンおよびシクロシリコーンである。適切な非極性溶媒としては、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、およびジオキサンのようなエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族炭化水素の例は、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびｐ−キシレンである。脂肪族炭化水素の例は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびデカヒドロナフタレンである。
【００５５】
好ましくは、適切な溶媒は極性溶媒である。好ましくは、極性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび１−オクタノールならびにそれらの混合物から選択されるアルコールである。さらに好ましくは、極性溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物である。好ましい極性溶媒は、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物である。
【００５６】
本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩に用いる溶媒の量は、リン酸塩の１モルあたり少なくとも０．１５Ｌであってよい。本発明によれば、適切な量の溶媒は、リン酸塩の１モルあたり０．１５Ｌから、リン酸塩の１モルあたり１０Ｌまでであってよい。
【００５７】
上記本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩと、水とのモル比は少なくとも１：１である。本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩と水との比は、１：５０までとすることができる。水は、反応混合物に添加してよいか、市販の塩基または極性溶媒中に含まれてもよい。通常、市販のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物は水を含み得る。加えて極性溶媒は、幾らかの量の水を含んでもよい。
【００５８】
上記本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩと、塩基との加水分解反応は、室温から溶媒の還流温度までの温度にて行われてよい。好ましくは該反応は、加水分解反応率が有意に上昇することから、７５℃乃至９５℃の、溶媒の還流温度にて行われる。
【００５９】
４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドは、溶媒抽出、相分離、濾過、洗浄、蒸発、遠心分離または結晶化のような、当該技術分野において公知の従来技術を用いることによって、効果的に分離および精製できる。次に、所望の化合物を濾過した後、アルコール、水およびそれらの混合物から選択される極性溶媒を用いて洗浄されてよい。
【００６０】
さらに、イミダフェナシンとしても知られる４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドは、従来の結晶化技術によって、および／またはこれを塩の形態に転換することによって、さらに精製されてよい。適切な塩はシュウ酸塩である。好ましくは、イミダフェナシンは、極性溶媒、水またはそれらの混合物中での結晶化によって精製される。好ましくは、極性溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコールである。
【００６１】
本発明の別の態様は、イミダフェナシン製造のための、上記４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉの使用に関する。
【００６２】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉの調製
本発明の別の態様は、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法を提供し、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも７５℃から溶媒の還流温度までの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．任意に、工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
【００６３】
工程ｉ）にて用いた４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は、多形型、溶媒和物（水和物を含む）、非晶形のいずれかであってよいか、または先行技術文書であるＪＰ２００３−２０１２８１号およびＥＰ１８４５０９１Ａ１に従って調製されてもよい。
【００６４】
本発明の第３の態様に従った、工程ｉ）において用いられる適切な溶媒は、アルコール、エステル、エーテル、芳香族炭化水素およびそれらの混合物から選択される。適切なアルコールは、イソプロパノール、１−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ−クレゾールなどである。適切なエステルは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、マロン酸エチルなどである。適切なエーテルは、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、イソプロピルエーテル、１，４−ジオキサンなどである。適切な芳香族炭化水素は、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどである。好ましくは、工程ｉ）において用いられる溶媒は、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、トルエンおよびそれらの混合物から選択される。さらに好ましくは、工程ｉ）において用いられる溶媒は、イソプロパノールおよび酢酸イソプロピルである。工程ｉ）において用いられる溶媒の水の含有量は、３％未満、好ましくは１％未満でなくてはならない。
【００６５】
工程ｉｉ）において用いられる温度は、少なくとも７５℃から溶媒の還流温度までである。事実、先行技術では、７５℃未満で得た４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩は吸湿性である。したがって、工程ｉｉ）の温度は、その他の多形型を含まない固形結晶形体Ｉの４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩を調製するために決定的である。さらに好ましくは、工程ｉｉ）において用いられる温度は、少なくとも８０℃である。
【００６６】
本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、乾燥させてよい。乾燥は、箱形乾燥機、真空乾燥機、空気乾燥機、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などのような機器を用いて、大気圧または減圧下で適切に行われてよい。乾燥は約６０℃未満の温度にて行われてよい。好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、約５０℃未満の温度にて乾燥される。さらに好ましくは、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、４５℃にて乾燥される。有利には、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩは、良好な乾燥特性および熱安定性を示す。
【００６７】
したがって、好ましい実施形態によれば、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法が提供され、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを、アルコール、エステル、エーテル、芳香族炭化水素およびそれらの混合物から選択される溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも７５℃から溶媒の還流温度までの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．任意に、工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
【００６８】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法が提供され、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを、アルコール、エステル、エーテル、芳香族炭化水素およびそれらの混合物から選択される溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも８０℃からの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．任意に、工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
【００６９】
別のさらに好ましい実施形態によれば、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法が提供され、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを、アルコール、エステル、エーテル、芳香族炭化水素およびそれらの混合物から選択される溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも８０℃からの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
【００７０】
別のさらに好ましい実施形態によれば、本発明の固形結晶形体４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩、すなわちフォームＩを調製する方法が提供され、該方法は、
ｉ．溶媒中にある４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のスラリーを、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、トルエンおよびそれらの混合物から選択される溶媒中に用意する工程、
ｉｉ．少なくとも８０℃からの温度にてスラリーを加熱する工程、
ｉｉｉ．工程ｉｉ）の混合物を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩のフォームＩによってシーディングする工程、
ｉｖ．該スラリーを、工程ｉｉ）の温度にて少なくとも３０分間維持する工程、
ｖ．工程ｉｖ）の混合物の温度を２５℃乃至０℃に低下させる工程、
ｖｉ．工程ｖ）にて得られた固形結晶形体を分離する工程、および
ｖｉｉ．任意に、工程ｖｉ）にて得られた固形結晶形体を洗浄および乾燥させる工程、
を含んでなる。
【００７１】
本発明はまた、本明細書でフォームＩと定義される４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体を調製するための別の方法を提供し、該方法は、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の水和物を、少なくとも１３０℃の温度にて乾燥させる工程を含んでなる。好ましくは、該温度は少なくとも１４０℃である。
【実施例】
【００７２】
一般法
Ｚｅｉｓｓ  Ｓｔｅｍｉ  ＳＶ  １１実体顕微鏡に取り付けられたＣａｎｏｎ  Ｐｏｗｅｒ  Ｓｈｏｔ  Ｇ５デジタルカメラを用いて顕微鏡写真を撮影した、光学顕微鏡法。該実体顕微鏡は、１５×乃至１５４×の可変増幅を有し、交差結合した偏光フィルター（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｐｏｌ  ４５５１７０および４５５１７４）およびλ／２フィルター（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｌａｍｂｄａ  ４５５１７２）を備える。サンプルの照明には、透過冷光源Ｚｅｉｓｓ  ＫＬ２５００  ＬＣＤを用いた。顕微鏡写真は１５４×の拡大率にて撮影した。
【００７３】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、透過配置にＣｕＫα１−照射（１．５４０５６Å）を用いた、Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ２θ／θ粉体回折システムにおいて取得した。このシステムは、ＶＡＮＴＥＣ−１単一光子計数ＰＳＤ、ゲルマニウムモノクロメーター、９０位置の自動チェンジャーサンプルステージ、固定発散スリットおよびラジアルソーラーを備える。サンプルは、２θにて４°乃至４０°の範囲で、１時間の走査により測定した。
【００７４】
示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２２ｅ熱量計によって記録した。実験条件：４０μＬ  アルミニウムるつぼ；流速５０ｍＬ／分の乾燥窒素雰囲気；３０から３００℃の間の、１０℃／分の加熱率。データの収集および評価は、ＳＴＡＲｅソフトウェアによって行った。
【００７５】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＤＴＡ８５１ｅ熱てんびんによって記録した。実験条件：４０μＬ  アルミニウムるつぼ；流速８０ｍＬ／分の乾燥窒素雰囲気；３０から３００℃の間の、１０℃／分の加熱率。データの収集および評価は、ＳＴＡＲｅソフトウェアによって行った。
【００７６】
カール・フィッシャー（ＫＦ）分析は、隔膜をもたない発生電極Ｍｅｔｒｏｈｍ  ６．０３４５．１００を備えたＭｅｔｒｏｈｍ  ＫＦ電量計８３１において、反応性のＨｙｄｒａｎａｌ  ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＤを用いて行った。
【００７７】
動的水蒸気吸着分析（ＤＶＳ）実験は、ＰｒｏＵｍｉｄモジュール式湿度発生装置ＭＨＧ３２を組み合わせたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ１装置を用いて行った。サンプル（５〜１０ｍｇ）を、１５０μＬ  アルミニウムるつぼ内に量り入れた。データの収集および評価は、ＳＴＡＲｅソフトウェアによって行った。
【００７８】
Ｘ線結晶構造決定（ＳＣＸＲＤ）、測定した結晶は、操作のための保護油としてのパーフルオロポリエーテル中に浸漬した不活性状態で調製した。結晶構造決定は、ＡＰＰＥＸ２  ４Ｋ  ＣＣＤエリア検出器、ＭｏＫα照射（０．７１０７３Å）を用いたＭｉｃｒｏｆｏｃｕｓ  Ｓｏｕｒｃｅ  Ｅ０２５  ＩｕＳ、モノクロメーターとしてのＱｕａｚａｒ  ＭＸ多層光学系、およびＯｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ低温装置Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ  ７００  ｐｌｕｓ（Ｔ＝−１７３℃）を備えたＡｐｅｘ  ＤＵＯ  Ｋａｐｐａ  ４軸ゴニオメーターを用いて行った。完全球体データ収集を、ωおよびφ走査と共に用いた。構造の解決および精密化：結晶構造の解決は、ＳＨＥＬＸＴＬ４において実行される直接法を用いて達成し、プログラムＸＰを用いて可視化した。失われた原子は、続いて差フーリエ合成から決定し、原子リストに加えた。測定したすべての強度を用いた、Ｆ２における最小二乗法による精密化は、プログラムＳＨＥＬＸＴＬを用いて行った。異方性変位パラメーターを含むすべての非水素原子を精密化した。
【００７９】
粒径分布（ＰＳＤ）は、ＡｓｐｉｒｏｓフィーダーおよびＲｏｄｏｓ乾式粉末分散器を備えたＳｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ粒径分析装置を用いて、２ｂａｒ分散圧のレーザー回折によって決定した。
【００８０】
比較例１：本比較例は、ＪＰ２００３−２０１２８１号の実施例１の再現である。
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の調製
４−ブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル（ＩＩ、１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）および２−メチルイミダゾール（１３７ｇ、１．６６ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中で、１００〜１０５℃にて７時間加熱した。次にこの溶液を２０〜２５℃まで冷却し、トルエン（２００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。相分離後、トルエン（１００ｍＬ）を用いて水層を抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄した後（２×１００ｍＬ）、蒸留した。得られた茶色の油状物を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、エタノール（２００ｍＬ）中のオルトリン酸溶液（３９．１ｇ、０．３４ｍｏｌ）を滴下添加した。添加終了後、反応混合液を室温にて１時間撹拌し、濾別した後、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄して乾燥させ、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩を得た。収率７４％。
光学顕微鏡法：実質的に図１に一致する針状結晶
ＤＳＣ（１０℃／分）：最高約８０℃の幅広い吸熱ピーク、最高約１３０℃の発熱ピーク、および最高約１８０℃のはっきりした吸熱ピーク
ＴＧＡ（１０℃／分）：７０℃未満にて２％の重量減少および１００℃未満にて０．７％の第２の重量減少、１９０℃にて分解開始
ＫＦ：４．４％
ＰＳＤ：３３μｍのＤ９０
【００８１】
実施例１：固形結晶形体Ｉの４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の調製
４−ブロモ−２，２−ジフェニルブタンニトリル（ＩＩ、１．０００Ｋｇ、３．３３ｍｏｌ）および２−メチルイミダゾール（１．３６８Ｋｇ、１６．６６ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．８Ｌ）中で、１００〜１０５℃にて７時間加熱した。次にこの溶液を２０〜２５℃まで冷却し、トルエン（２Ｌ）および水（４Ｌ）を加え、３０分間撹拌した。相分離後、トルエン（１Ｌ）を用いて水層を抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄した（２×１Ｌ）。トルエンを蒸留して、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルを茶色の油状物として得た後（０．９１５Ｋｇ）、これをドライアセトン（３Ｌ）および水（０．１Ｌ）に溶解させ、４０〜４５℃に加熱した後、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩によってシーディングした。次に、温度を４０〜４５℃に維持しながら、アセトン（２Ｌ）中のオルトリン酸溶液（０．３９１Ｋｇ、３．３９ｍｏｌ）を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を４０〜４５℃にて１時間保持した後、２０〜２５℃に冷却して１時間撹拌した。固体を濾過し、アセトン（１Ｌ）によって洗浄し、２プロパノール（１０Ｌ）に懸濁した後、８０℃に加熱して２Ｌの溶媒を蒸留した。得られた懸濁液を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の固形結晶形体Ｉによってシーディングし、８０℃にて５時間維持した。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、濾別し、２−プロパノール（１Ｌ）によって洗浄した後、乾燥させた（４５℃、０．５ｔｏｒｒ、１２時間）。
収率：０．９６７Ｋｇ（７３％）
ＨＰＬＣ：９９．５％
ＫＦ：０．２％
光学顕微鏡法：実質的に図２に一致する板状晶癖
ＰＳＤ：１０５μｍのＤ９０
ＰＸＲＤ：実質的に図３に一致する結晶性固形結晶形体
ＤＳＣ（１０℃／分）：実質的に図４に一致する、１７７℃（−１１８Ｊ／ｇ）から始まる吸熱ピーク
ＴＧＡ（１０℃／分）：１８０℃から始まる分解
ＤＶＳ：相対湿度の９０％まで有意な重量増加はなかった。この湿度で観察された総重量の増加は、わずかに０．４５％であった。
ＳＣＸＲＤ：実質的に図５に一致する結晶構造。結晶構造中に水または溶媒分子は存在しない。
【００８２】
実施例２：シーディングを行わない、固形結晶形体Ｉの４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩の調製
比較例１にて調製した４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩（２５０ｍｇ、ＫＦ：４．４％）を、８０℃にてイソプロパノールに懸濁させ、１５時間撹拌した。その後固体を濾別し、減圧下で４０℃にて２時間乾燥させた（２ｍｂａｒ）。
収率：２２５ｍｇ（９０％）
光学顕微鏡法：板状結晶
【００８３】
実施例３：４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの調製
実施例１にて調製した固形結晶形体Ｉの４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンニトリルリン酸塩（６０ｇ）を、イソプロパノール（２１０ｍＬ）と水（５．６ｍＬ）の混合液に懸濁した。次に、水酸化カリウムの９０％フレーク（６４．１ｇ）を該懸濁液に加え、得られた混合物を還流温度にて５時間、室温にて１時間撹拌した。該混合物に、３Ｍ  塩酸水溶液を、０〜５℃にてｐＨが１０．２になるまで加えた。次に懸濁液を０℃にて１時間撹拌し、濾別し、イソプロパノールと水との２：１混合液によって洗浄した後、無水エタノールによってさらに洗浄し、乾燥させて未精製の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを得た。
収率：３７．１ｇ（８０％）
ＨＰＬＣ：９７．６％
ＰＸＲＤ：文献Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１０、６２、１５２６−１５３３に一致する、イミダフェナシンの結晶性多形フォームＩ
【００８４】
実施例４：４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの精製
未精製の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド（５ｇ、純度９７．６％）を、還流にてエタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。溶液を２５℃に冷却して４時間撹拌した後、さらに０〜５℃まで冷却して１時間撹拌した。次に、得られた固体を濾別し、冷エタノール（５ｍＬ）によって洗浄した後、４５℃の空気乾燥機にて２４時間乾燥させた。
収率：４．２ｇ（８４％）
ＨＰＬＣ：９９．２％
ＤＳＣ（１０℃／分）：１９２℃から始まる吸熱ピーク
ＰＸＲＤ：イミダフェナシンの結晶性多形フォームＩ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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