(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
爪の乾癬の治療用医薬又は爪の乾癬の治療用組成物の調製のための、抗体の使用であって、
前記抗体が、ＩＬ−１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）に特異的に結合し、かつアンタゴニスト活性を有し、
配列番号９で表される完全長軽鎖アミノ酸配列と、配列番号１０で表される完全長重鎖アミノ酸配列とを含む抗体であり、
前記抗体として１回２１０ｍｇを、初回、１週後、２週後に皮下投与し、以降、２週間の間隔で皮下投与する、該使用。
【請求項２】
前記抗体が、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記医薬又は組成物が、乾癬を罹患している患者への投与用である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬又は組成物が、局面型皮疹を有する乾癬、膿疱性乾癬、又は乾癬性紅皮症を罹患している患者への投与用である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記患者が、１つ以上の爪において、少なくとも６のＮＡＰＳＩスコア、又は少なくとも２若しくは３のｍＮＡＰＳＩスコアを持つ、請求項３又は４に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬又は組成物が、罹患爪において、６以下のＮＡＰＳＩスコア又は３以下のｍＮＡＰＳＩスコアに低減及び維持するべく有効な用量の抗体を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬又は組成物が、乾癬に罹患した１０％以上の体表面積を有し、かつさらに爪の乾癬を有する患者への投与用である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬又は組成物が、中等症から重症の乾癬、局面型皮疹を有する乾癬、膿疱性乾癬、又は乾癬性紅皮症に罹患した１０％以上の体表面積を有する患者への投与用である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬又は組成物が、第２の治療とともに投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記第２の治療が、前記抗体を含む前記医薬又は組成物の投与の前か、同時か、又は後に投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記第２の治療が局所治療である、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記局所治療が、フルオロウラシル、ジトラノール、タザロテン、シクロスポリン、カルシニューリン（ｃａｌｃｉｎｅｎｅｕｒｉｎ）阻害剤、トリアムシノロン、フルオシノニド、ステロイド外用薬、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、カルシポトリオール、クロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾンとカルシポトリオールの配合剤、コールタール、尿素、コルチコステロイド、レチノイド、アントラリン、メトトレキセート外用薬、ケラトリティクス、サリチル酸、トファシチナブ、アプレミラスト、ＪＡＫ阻害剤外用薬、又はそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記第２の治療が、レチノイド、アシトレチン  シクロスポリン、メトトレキセート、アプレミラスト、トファシチニブ、経口ＪＡＫ阻害剤、経口ＰＩ３キナーゼ阻害剤、経口ＭＡＰキナーゼ阻害剤、フマダーム、フマレート、ジメチルフマレート、スルファサラジン、レフルノミド、カルシニューリン阻害剤、アザチオプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、及び抗真菌剤、又はそれらの組合せからなる群より選択される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記第２の治療が、ＴＮＦ、ＩＬ−１７、ＩＬ−１２／２３、又はＩＬ−２３に特異的な抗体又はキメラタンパク質である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記抗体又はキメラタンパク質が、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、アレファセプト、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブ、グセルクマブ、又はそれらの組合せである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記第２の治療が、トリアムシノロンアセトニド光化学療法、レーザ療法、エキシマーレーザ、ＵＶＡを用いる経口／局所ソラレン（ＰＵＶＡ）、パルス色素レーザ、放射線療法、表面放射線治療、電子線治療、グレンツ線治療、デルマトームシェービング（ｅｒｍａｔｏｍｅ  ｓｈａｖｉｎｇ）、アロエベラ抽出物、狭帯域ＵＶ療法、ＵＶ治療、又はそれらの組合せからなる群より選択される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記抗体が：ａ．ヒト化抗体；
ｂ．キメラ抗体；
ｃ．モノクローナル抗体；
ｄ．抗原結合抗体フラグメント；
ｅ．単鎖抗体；
ｆ．ダイアボディ；
ｇ．トリアボディ；
ｈ．テトラボディ；
ｉ．Ｆａｂフラグメント；
ｊ．Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；
ｋ．ＩｇＤ抗体；
ｌ．ＩｇＥ抗体；
ｍ．ＩｇＭ抗体；
ｎ．ＩｇＧ１抗体；
ｏ．ＩｇＧ２抗体；
ｐ．ＩｇＧ３抗体；及び
ｑ．ＩｇＧ４抗体，
からなる群より選択される，請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬又は組成物が、薬学的に許容される希釈剤をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬又は組成物が、グルタミン酸緩衝液の水溶液を含み、ａ）前記グルタミン酸緩衝液が、５〜３０ｍＭ±０．２ｍＭのグルタミン酸濃度を含み；ｂ）前記グルタミン酸緩衝液が、４．５〜５．２±０．２のｐＨを含み；ｃ）前記グルタミン酸緩衝液がさらに、２〜４％（ｗ／ｖ）のプロリン及び０．００５〜０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、かつｄ）１００〜１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗体を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬又は組成物が、２７５〜３２５ｏｓｍの浸透圧モル濃度を有する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬又は組成物が、２５℃において５〜７ｃＰの粘度を有する、請求項１９又は２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記抗体がヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
爪の乾癬の治療における使用のための医薬又は爪の乾癬の治療における使用のための組成物であって、前記医薬又は組成物がＩＬ−１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ）に特異的に結合し、かつアンタゴニスト活性を有する抗体を含み、
前記抗体が、配列番号９で表される完全長軽鎖アミノ酸配列と、配列番号１０で表される完全長重鎖アミノ酸配列とを含む抗体であり、
前記抗体として１回２１０ｍｇを、初回、１週後、２週後に皮下投与し、以降、２週間の間隔で皮下投与する、該医薬又は組成物。
【請求項２４】
前記抗体が、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、請求項２３に記載の医薬又は組成物。
【請求項２５】
前記医薬又は組成物が、乾癬を罹患している患者への投与用である、請求項２３または２４に記載の医薬又は組成物。
【請求項２６】
前記医薬又は組成物が、局面型皮疹を有する乾癬、膿疱性乾癬、又は乾癬性紅皮症を罹患している患者への投与用である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項２７】
前記患者が、１つ以上の爪において、少なくとも６のＮＡＰＳＩスコア、又は少なくとも２若しくは３のｍＮＡＰＳＩスコアを持つ、請求項２５又は２６に記載の医薬又は組成物。
【請求項２８】
前記医薬又は組成物が、罹患爪において、６以下のＮＡＰＳＩスコア又は３以下のｍＮＡＰＳＩスコアに低減及び維持するべく有効な用量の抗体を含む、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項２９】
前記医薬又は組成物が、乾癬に罹患した１０％以上の体表面積を有し、かつさらに爪の乾癬を有する患者への投与用である、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項３０】
前記医薬又は組成物が、中等症から重症の乾癬、局面型皮疹を有する乾癬、膿疱性乾癬、又は乾癬性紅皮症に罹患した１０％以上の体表面積を有する患者への投与用である、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項３１】
前記医薬又は組成物が、第２の治療とともに投与される、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第２の治療が、前記抗体を含む前記医薬又は組成物の投与の前か、同時か、又は後に投与される、請求項３１に記載の医薬又は組成物。
【請求項３３】
前記第２の治療が局所治療である、請求項３１又は３２に記載の医薬又は組成物。
【請求項３４】
前記局所治療が、フルオロウラシル、ジトラノール、タザロテン、シクロスポリン、カルシニューリン（ｃａｌｃｉｎｅｎｅｕｒｉｎ）阻害剤、トリアムシノロン、フルオシノニド、ステロイド外用薬、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、カルシポトリオール、クロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾンとカルシポトリオールの配合剤、コールタール、尿素、コルチコステロイド、レチノイド、アントラリン、メトトレキセート外用薬、ケラトリティクス、サリチル酸、トファシチナブ、アプレミラスト、ＪＡＫ阻害剤外用薬、又はそれらの組合せからなる群より選択される、請求項３３に記載の医薬又は組成物。
【請求項３５】
前記第２の治療が、レチノイド、アシトレチン  シクロスポリン、メトトレキセート、アプレミラスト、トファシチニブ、経口ＪＡＫ阻害剤、経口ＰＩ３キナーゼ阻害剤、経口ＭＡＰキナーゼ阻害剤、フマダーム、フマレート、ジメチルフマレート、スルファサラジン、レフルノミド、カルシニューリン阻害剤、アザチオプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、及び抗真菌剤、又はそれらの組合せからなる群より選択される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項３６】
前記第２の治療が、ＴＮＦ、ＩＬ−１７、ＩＬ−１２／２３、又はＩＬ−２３に特異的な抗体又はキメラタンパク質である、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項３７】
前記抗体又はキメラタンパク質が、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、アレファセプト、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブ、グセルクマブ、又はそれらの組合せである、請求項３６に記載の医薬又は組成物。
【請求項３８】
前記第２の治療が、トリアムシノロンアセトニド光化学療法、レーザ療法、エキシマーレーザ、ＵＶＡを用いる経口／局所ソラレン（ＰＵＶＡ）、パルス色素レーザ、放射線療法、表面放射線治療、電子線治療、グレンツ線治療、デルマトームシェービング（ｅｒｍａｔｏｍｅ  ｓｈａｖｉｎｇ）、アロエベラ抽出物、狭帯域ＵＶ療法、ＵＶ治療、又はそれらの組合せからなる群より選択される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項３９】
前記抗体が：ａ．ヒト化抗体；
ｂ．キメラ抗体；
ｃ．モノクローナル抗体；
ｄ．抗原結合抗体フラグメント；
ｅ．単鎖抗体；
ｆ．ダイアボディ；
ｇ．トリアボディ；
ｈ．テトラボディ；
ｉ．Ｆａｂフラグメント；
ｊ．Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；
ｋ．ＩｇＤ抗体；
ｌ．ＩｇＥ抗体；
ｍ．ＩｇＭ抗体；
ｎ．ＩｇＧ１抗体；
ｏ．ＩｇＧ２抗体；
ｐ．ＩｇＧ３抗体；及び
ｑ．ＩｇＧ４抗体，
からなる群より選択される，請求項２３〜３８のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項４０】
前記医薬又は組成物が、薬学的に許容される希釈剤をさらに含む、請求項２３〜３９のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項４１】
前記医薬又は組成物が、グルタミン酸緩衝液の水溶液を含み、ａ）前記グルタミン酸緩衝液が、５〜３０ｍＭ±０．２ｍＭのグルタミン酸濃度を含み；ｂ）前記グルタミン酸緩衝液が、４．５〜５．２±０．２のｐＨを含み；ｃ）前記グルタミン酸緩衝液がさらに、２〜４％（ｗ／ｖ）のプロリン及び０．００５〜０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、かつｄ）１００〜１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の前記抗体を含む、請求項２３〜４０のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【請求項４２】
前記医薬又は組成物が、２７５〜３２５ｏｓｍの浸透圧モル濃度を有する、請求項４１に記載の医薬又は組成物。
【請求項４３】
前記医薬又は組成物が、２５℃において５〜７ｃＰの粘度を有する、請求項４１又は４２に記載の医薬又は組成物。
【請求項４４】
前記抗体がヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である、請求項２３〜４３のいずれか１項に記載の医薬又は組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年３月３１日に出願された米国仮出願第６１／９７２，６３８号、２０１４年７月３１日出願の米国特許仮出願第６２／０３１，８５０号、及び２０１４年８月２６日出願の米国特許仮出願第６２／０４１，８７９号の優先権の利益を主張するものであり、それらの全てが本明細書において参考として援用される。
【０００２】
本発明は、活性成分として、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントなどの、ＩＬ−１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ又はＩＬ−１７Ｒ）抗原結合タンパク質を含む、爪乾癬及び頭皮の乾癬のための治療剤に関する。本発明は、モノクローナル抗体又はその抗体フラグメントなどのＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を用いて、爪及び頭皮の乾癬を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
乾癬は、頭皮及び爪床を病変させ得る、慢性及び消耗性の免疫関連炎症性疾患である。この疾患は患者にとり、重大な社会的烙印をもたらし、また大きな経済的負担でもある。ある場合には、爪又は頭皮の乾癬のみが患部であり得、こうした患者は全身又はバイオロジック療法の必要条件を満たしそうにない。
【０００４】
乾癬は、２つの方法で頭皮に作用すると考えられている：何ら落屑性のない乾癬性脱毛、及び典型的な上皮病変のある普通の頭皮の乾癬（非特許文献１）。頭皮の乾癬は、治療するのが非常に難しく、多くの生活の質の問題を引き起こすことから、多くの場合患者には日常生活に支障を来すほどのものである。頭皮の乾癬のための多くの局所療法は、適用することが困難かつ不快であり、結果として治療レジメンに対する患者のコンプライアンス及びアドヒアランスがしばしば低減される。加えて、頭皮は身体の表面積の僅かな割合と見なされることから、頭皮乾癬を患っている多くの患者は、生物学的薬剤を用いた治療には適さない。典型的な治療計画は、タール及びサリチル酸を含む局所性であり、それに光線療法（ｐｈｏｔｏｐｔｈｅｒａｐｙ）、そして次にメトトレキセート及びアシトレチンなどの全身療法が続く。全身療法は、さらなる脱毛をもたらし得、それにより頭皮の乾癬自体に関連した脱毛を悪化させ得る（非特許文献２）。
【０００５】
爪乾癬は、疾患の初期段階では爪がほとんど無症状であることから、しばしば見過ごされる。現在の爪乾癬の治療は、しばしば効目が乏しく、かつ望ましくない全身作用を伴う。加えて、多くの治療は時間がかかり、患者には現実的でない。爪単位の解剖学的構造上の理由から、病変した爪、爪床、又は爪母基において局所投与によって吸着性の治療剤の充分な濃度を達成することは一般に困難であり（非特許文献３）、一方、罹患表面積が少しであることが、患者を全身又はバイオロジック治療に適さないものにし得る。
【０００６】
ＩＬ−１７Ａは、最初は活性化Ｔ細胞により選択的に発現される転写産物として同定された、炎症性サイトカインである。ＩＬ−１７ＲＡは、遍在的に発現され、約０．５ｎＭの親和性をもってＩＬ−１７Ａと結合することが示されている（非特許文献４）。５つのさらなるＩＬ−１７様リガンド（ＩＬ−１７Ｂ〜ＩＬ−１７Ｆ）及び４つのさらなるＩＬ−１７ＲＡ様受容体（ＩＬ−１７ＲＢ〜ＩＬ−１７ＲＥ）が同定されている（非特許文献５）。
【０００７】
ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７ＦはＩＬ−１７ＲＡと結合し、かつ活性化させる。ＩＬ−１７ＲＡは、免疫応答の調節において重要であることが示されてきた。ＩＬ−１７ＲＡの活性化は、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、及び多くの疾患の症状及び／又は病理に寄与する他のタンパク質の産生をもたらす。ＩＬ−１７Ａは、炎症性サイトカインであり、サイトカイン、及び炎症、軟骨破壊、及び骨吸収などの疾患及び生理作用をもたらす他の伝達物質を誘導する。ＩＬ−１７Ａはまた、関節炎（リウマチ様関節炎）、乾癬、炎症性腸疾患、多発性硬化症、及び喘息を含む数多くの炎症状態においても役割を果たす（非特許文献６−１２）。最近の研究は、ＩＬ−１７Ｆが炎症応答の誘導において役割を果たすことを示唆している（非特許文献１３、１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈｅｒｍａｎｎｓ−Ｌｅら、「Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｔｅｃｈ」、２０１２年、第２０１２巻、ｐ．１−６）．
【非特許文献２】Ｋｉｒｃｉｋ及びＫｕｍａｒ、「Ｊ．Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍｏｌｏｇ．」、２０１０年、第９巻、ｐ．ｓ１０１−ｓ１０５．
【非特許文献３】Ｗｏｚｅｌ、「Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍ．」、２００８年、第２６巻、ｐ．４４８−４５９．
【非特許文献４】Ｙａｏら、「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」、１９９５年、第３巻、ｐ．８１１−８２１．
【非特許文献５】Ｋｏｌｌｓ及びＬｉｎｄｅｎ、「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」、２００４年、第２１巻、ｐ．４６７−４７６．
【非特許文献６】Ｌｉら、「Ｈｕａｚｈｏｎｇ  Ｕｎｉｖ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．」、２００４年、第２４巻、ｐ．２９４−２９６．
【非特許文献７】Ｆｕｊｉｎｏら、「Ｇｕｔ．」、２００３年、第５２巻、ｐ．６５−７０．
【非特許文献８】Ｋａｕｆｆｍａｎら、「Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．」、２００４年、第１２３巻、ｐ．１０３７−１０４４．
【非特許文献９】Ｍａｎｎｏｎら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．」、２００４年、第３５１巻、ｐ．２０６９−２０７９．
【非特許文献１０】Ｍａｔｕｓｅｖｉｃｉｕｓら、「Ｍｕｌｔ  Ｓｃｌｅｒ」、１９９９年、第５巻、ｐ．１０１−１０４．
【非特許文献１１】Ｌｉｎｄｅｎら、「Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．」、２０００年５月、第１５巻、第５号、ｐ．９７３−７．
【非特許文献１２】Ｍｏｌｅｔら、「Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｇｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００１年、第１０８巻、ｐ．４３０−４３８．
【非特許文献１３】Ｏｄａら、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２００６年、２００６年１月１５日。
【非特許文献１４】Ｎｕｍａｓａｋｉら、「Ｉｍｍｕｎｏ  Ｌｅｔｔ．」、２００４年、第９５巻、ｐ．９７−１０４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在、頭皮及び爪の乾癬のための安全で有効な治療法について、長年にわたり対処されていないニーズがある。本発明は、モノクローナル抗体ブロダルマブなどのＩＬ−１７受容体Ａ（ＩＬ−１７ＲＡ又はＩＬ−１７Ｒ）抗原結合タンパク質、並びにＩＬ−１７シグナル伝達軸を阻害する他の薬剤を用いた、頭皮及び爪の乾癬の治療を検討する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合するモノクローナル抗体又は該抗体断片などの、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を投与することを含む、爪若しくは頭皮の乾癬を治療する方法、又は爪若しくは頭皮の乾癬のための治療剤を提供する。本発明は、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合しかつアンタゴニスト活性を有するモノクローナル抗体又は該抗体断片を投与することを含む、爪若しくは頭皮の乾癬を治療する方法、又は爪若しくは頭皮の乾癬のための治療剤を提供する。かかるアンタゴニスト活性は、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡに対する結合を阻害することを含む。ＡＭ−１４又はブロダルマブとして知られる代表的なモノクローナル抗体は、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む。ブロダルマブの完全長軽鎖は、配列番号９で表されるアミノ酸配列として示され、またブロダルマブの完全長重鎖は、配列番号１０で表されるアミノ酸配列として示される。本明細書で記載された研究は、ブロダルマブが頭皮又は爪の乾癬の治療において、１２週間の治療後にプラセボよりもさらに有効であることを実証する。
【００１１】
本発明はまた、爪又は頭皮の乾癬の治療用の薬物を調製するための、抗体又は該抗体断片の使用であって、ここで該抗体又は該抗体断片がＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合しかつアンタゴニスト活性を有する、該使用も提供する。本発明はさらに、爪又は頭皮の乾癬の治療における使用のための組成物であって、ここで該組成物がＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合しかつアンタゴニスト活性を有する抗体又は該抗体断片を含む、該組成物を提供する。かかるアンタゴニスト活性は、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害することを包含する。
【００１２】
本発明の態様は、爪若しくは頭皮の乾癬を治療する方法、又は爪若しくは頭皮の乾癬の治療剤であって：配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択される抗体又は該抗体断片を含む組成物を爪又は頭皮の乾癬を有する患者に投与することを含み、前記抗体が特異的にヒトＩＬ−１７ＲＡに結合する、該方法又は治療剤である。例えば、爪若しくは頭皮の乾癬を治療する方法、又は、爪および頭皮の乾癬のための治療剤においては、モノクローナル抗体はヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体である。
【００１３】
本発明の別の態様は、爪又は頭皮の乾癬の治療用の薬物の調製のための、抗体又は該抗体断片の使用であり、該組成物が：配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択される抗体又は該抗体断片を含み、ここで前記抗体がヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する、該使用である。例えば、爪又は頭皮の乾癬の治療の使用においては、抗体は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合しかつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体である。
【００１４】
本発明の別の態様においては、本発明は抗体又は該抗体断片を含む、爪又は頭皮の乾癬の治療における使用のための組成物であって、該組成物が：配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択される抗体又は該抗体断片を含み、前記抗体がヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する、該組成物を提供する。例えば、爪又は頭皮の乾癬を治療するための組成物においては、抗体は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合しかつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体である。
【００１５】
本発明における爪乾癬は、乾癬患者の爪上に発症する乾癬を意味し、かつ凹陥、爪甲白斑、爪半月紅斑、爪板崩壊、油性斑（サーモンパッチ）変色、爪甲剥離、混濁、肥厚、爪床角質増殖、及び線状出血の１つ以上の発生を含む。加えて、頭皮乾癬は乾癬患者の頭皮上に発症する乾癬を意味する。爪及び頭皮の乾癬の種類は、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、滴状乾癬、掌蹠乾癬、及び局面型皮疹を有する乾癬などを包含する。本発明においては、爪乾癬又は頭皮の乾癬を有する患者は、その身体の別の領域にも乾癬を発症し得；例えば患者は、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、滴状乾癬、及び局面型皮疹を有する乾癬などを、これらのタイプの乾癬の一つ以上を爪又は頭皮上に有することに加えて、身体の一領域において有し得る。或いはまた、患者は主として爪若しくは頭皮に、又は爪若しくは頭皮のみに乾癬を有し得る。
【００１６】
本発明の方法、使用、組成物、又は治療剤においては、爪乾癬の重症度は、爪乾癬重症度指数（Ｎａｉｌ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＮＡＰＳＩ）スコア又は修正されたＮＡＰＳＩ（ｍＮＡＰＳＩ）を用いて評価される。ＮＡＰＳＩスケールは、Ｒｉｃｈ及びＳｃｈｅｒ（Ｊ．ＡＭ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｌｏｌ．２００３年、第４９巻、第２号、ｐ．２０６−１２）により最初に提案され、まず爪を架空の横及び縦の線を用いて４つの四分体に分割することにより測定される。次に爪乾癬の以下の８つの臨床的特徴：凹陥、爪甲白斑、爪半月紅斑、爪板崩壊、油性斑（サーモンパッチ）変色、爪甲剥離、爪床角質増殖、及び線状出血を、その特徴が存在する四分体の数（０〜４）を基にスコアして、各爪につき０から３２までのＮＡＰＳＩスコアを得る。縁が赤い爪甲剥離は、紅斑のない爪甲剥離よりも爪乾癬にさらに特異的である。爪乾癬の重症度は、０から３まで（０＝なし、１＝軽症、２＝中等症、３＝重症）の各パラメータ段階的変化の度合いを考慮する修正されたＮＡＰＳＩ（ｍＮＡＰＳＩ）スケールを用いて評価される。例えば、少なくとも１つの罹患爪について、少なくとも６のＮＡＰＳＩスコア、又は少なくとも２若しくは３のｍＮＡＰＳＩスコアを持つ患者は、中等症から重症の爪乾癬をもつとみなされる。
【００１７】
本発明の方法、使用、組成物、又は治療剤においては、頭皮乾癬の重症度は、頭皮乾癬重症度指数（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｓｃａｌｐ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＰＳＳＩ）スコア、及び／又は罹患した頭皮表面積（Ｓｃａｌｐ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ）（ＳＳＡ）スコアを用いて評価される。ＰＳＳＩは、紅班（ｅｒｔｈｙｅｍａ）、硬結、及び落屑の、病変の程度及び重症度に基づき、乾癬面積重症度指数（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＰＡＳＩ）を頭皮特異的に修正したものである。ＳＳＡ数値スコア（０％〜１００％）は、被験者の、乾癬で病変した全ＳＳＡの割合の評価を測定する。ＰＳＳＩ≧１５及びＳＳＡ≧３０％をもつ患者は、中等症から重症の頭皮乾癬を有するものとみなされた。
【００１８】
本発明における爪又は頭皮の乾癬を治療するための方法は、爪又は頭皮上に発症した乾癬の重症度を低減可能な治療法である。加えて、本発明における爪又は頭皮の乾癬のための治療剤は、爪又は頭皮上に発症した乾癬の重症度を低減可能な治療剤である。加えて、本発明の治療法はまた、爪又は頭皮において発症した乾癬の症状を改善可能な治療法である。加えて、本発明の治療剤は、爪又は頭皮において発症した乾癬の症状を改善可能な治療剤である。
【００１９】
爪において発症した乾癬（爪乾癬）の症状における改善とは、本発明のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質の投与後の、ＮＡＰＳＩスコア又はｍＮＡＰＳＩスコアの数値における、投与前と比較した減少を指し、好ましくはスコアの数値は、プラセボ投与群と比較して、本発明のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質が投与された群において低減される。加えて、改善とは、ベースラインからのＮＡＰＳＩスコア又はｍＮＡＰＳＩスコアの平均変化率における減少を指し、好ましくはベースラインからのＮＡＰＳＩスコア又はｍＮＡＰＳＩスコアの平均変化率は、プラセボ投与群と比較して、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質が投与された群において低減される。
【００２０】
加えて、改善とは、最初の投与（ベースライン）からの、ＮＡＰＳＩスコア又はｍＮＡＰＳＩスコア平均改善率における増加を指し、かつ好ましくはベースラインからのＮＡＰＳＩ又はｍＮＡＰＳＩ平均改善率は、プラセボ投与群に比較して、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質が投与された群において増大される。
【００２１】
頭皮において発症した乾癬（頭皮の乾癬）の症状における改善とは、投与前と比較して、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質の投与後のＰＳＳＩスコアの数値における減少を指し、好ましくはスコアの数値はプラセボ投与群（ベースライン）と比較して、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質が投与された群において低減される。加えて、改善とは、ベースラインからのＰＳＳＩスコアの平均変化率における減少を指し、好ましくはベースラインからのＰＳＳＩスコアの平均変化率は、プラセボ投与群と比較して、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質が投与された群において低減される。
【００２２】
加えて、改善とは、最初の投与（ベースライン）からの、ＰＳＳＩ平均改善率における増加を指し、好ましくはベースラインからのＰＳＳＩ平均改善率は、プラセボ投与群と比較して、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質が投与された群において増大される。
【００２３】
ベースラインからのＮＡＰＳＩ又はＰＳＳＩスコアの平均変化率は、以下の通り計算される：
式１：
ベースラインからのＮＡＰＳＩ、ｍＮＡＰＳＩ、又はＰＳＳＩスコアの平均変化率（％）＝（ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質投与後のＮＡＰＳＩ、ｍＮＡＰＳＩ、又はＰＳＳＩスコア／ベースラインにおけるＮＡＰＳＩ、ｍＮＡＰＳＩ、又はＰＳＳＩスコア−１）×１００。
【００２４】
ベースラインからのＮＡＰＳＩ、ｍＮＡＰＳＩ、又はＰＳＳＩ改善率は、以下の通り計算される：
式２：
ベースラインからのＮＡＰＳＩ、ｍＮＡＰＳＩ、又はＰＳＳＩ改善率（％）＝（１−ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質投与後のＮＡＰＳＩ、ｍＮＡＰＳＩ、又はＰＳＳＩスコア／ベースラインにおけるＮＡＰＳＩ、ｍＮＡＰＳＩ、又はＰＳＳＩスコア）×１００。
【００２５】
例えば、ベースラインは、最初の投与日である。
【００２６】
加えて、改善とは、ＰＳＳＩ−７５又はＰＳＳＩ−１００における増加を指し、好ましくはＰＳＳＩ−７５又はＰＳＳＩ−１００は、プラセボ投与群と比較して、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質が投与された群において増加する。ＰＳＳＩ−７５又はＰＳＳＩ−１００は、それぞれ７５％又は１００％のＰＳＳＩ平均改善率を達成する患者の割合を意味する。
【００２７】
プラセボ投与群は、薬物が活性成分を含有しない限り任意の薬物でよい；しかしながら、具体的な例は、抗体製剤の溶媒などを含む。投与は、単回投与又は複数回投与（以降、「連続投与」として記載される）でよい。
【００２８】
本発明の治療剤は、ベースラインからのＮＡＰＳＩ又はｍＮＡＰＳＩの平均変化率が、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減される治療剤を含む。さらに治療剤は、ベースラインからのＮＡＰＳＩ又はｍＮＡＰＳＩの平均変化率が、治療剤が投与された群において、プラセボ投与群と比較して３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減される治療剤を含み得る。
【００２９】
本発明の治療剤は、ベースラインからのＰＳＳＩの平均変化率が３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減される治療剤を含む。加えて、治療剤は、ベースラインからのＰＳＳＩの平均変化率が、治療剤が投与された群において、プラセボ投与群と比較して２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減される治療剤を含み得る。
【００３０】
本発明の治療法は、ベースラインからのＮＡＰＳＩ又はｍＮＡＰＳＩの平均変化率が、抗体又はその抗体フラグメントが投与された群において、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減される治療法を含む。加えて、治療法は、ＮＡＰＳＩ又はｍＮＡＰＳＩにおける平均変化率が、抗体又はその抗体フラグメントが投与された群において、プラセボ投与群と比較してベースラインから３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減される治療法を含み得る。
【００３１】
本発明の治療法は、抗体又はその抗体フラグメントが投与された群において、ベースラインからのＰＳＳＩの平均変化率が、投与後に３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減される治療法を含む。加えて、治療法は、ベースラインからのＰＳＳＩの平均変化率が、抗体又はその抗体フラグメントが投与された群において、プラセボ投与群と比較して２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減される治療法を含み得る。
【００３２】
本発明の任意の治療剤、薬物、又は組成物は、抗体又はその抗体フラグメントが投与された群において、ベースラインからのＮＡＰＳＩ又はｍＮＡＰＳＩの平均変化率が２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減されるのを誘導するべく投与され得る。加えて、本発明の任意の治療剤、薬物、又は組成物は、抗体又はその抗体フラグメントが投与された群において、プラセボ投与群と比較してＮＡＰＳＩ又はｍＮＡＰＳＩの平均変化率が、ベースラインから、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減されるのを誘導するべく投与され得る。
【００３３】
本発明の任意の治療剤、薬物、又は組成物は、抗体又はその抗体フラグメントが投与された群において、投与後のベースラインからのＰＳＳＩの平均変化率が３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減されるのを誘導するべく投与され得る。加えて、本発明の任意の治療剤、薬物、又は組成物は、抗体又はその抗体フラグメントが投与された群において、プラセボ投与群と比較して、ベースラインからのＰＳＳＩの平均変化率が２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、又は１００％低減されるのを誘導するべく投与され得る。
【００３４】
１つの実施形態においては、前述の方法で治療された患者、又は本発明の治療剤、薬物、又は組成物を投与された患者は、治療の前に、中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬に罹患した１０％以上の体表面積を有する。中等症から重症の爪乾癬は、１つ以上の爪において、少なくとも６のＮＡＰＳＩスコア、又は少なくとも２若しくは３のｍＮＡＰＳＩスコアをもつ患者を包含する。例えば、中等症から重症の乾癬をもつ患者は、１つの爪の、少なくとも１つの四分体において、以下の臨床特性：凹陥、爪甲白斑、爪半月紅斑、爪板崩壊、油性斑（サーモンパッチ）変色、爪甲剥離、爪床角質増殖、及び線状出血、の少なくとも２つの存在を有するか、又は１つ以上の爪の、２つ以上の四分体において、これらの臨床特性の少なくとも１つを有する。中等症から重症の頭皮の乾癬は、少なくとも１５のＰＳＳＩスコア、及び／又は少なくとも３０％のＳＳＡスコアを有する患者を包含する。
【００３５】
本発明の別の態様は、爪乾癬を治療する方法であって、少なくとも１つの罹患爪につき、少なくとも６の治療前ＮＡＰＳＩスコア、又は少なくとも２若しくは３の治療前ｍＮＡＰＳＩスコアを有する患者に対し：配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択されるヒト抗体又は該抗体断片を含む組成物を投与することを含み、ここで前記ヒトモノクローナル抗体がヒトＩＬ−１７受容体Ａに特異的に結合し、かつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７受容体Ａへの結合を阻害し、該組成物が、罹患爪において、ＮＡＰＳＩスコアを６以下に、又はｍＮＡＰＳＩを３以下に、低減しかつ維持するべく有効な用量で投与される、該方法を提供する。
【００３６】
任意の前述の方法において、患者は局面型皮疹を有する乾癬などの乾癬に罹患した約２０％以上の体表面積を有するか、又は患者は乾癬に罹患した約３０％以上の体表面積を有するか、又は患者は乾癬に罹患した約４０％以上の体表面積を有するか、又は患者は乾癬に罹患した約５０％以上の体表面積を有するか、又は患者は乾癬に罹患した約６０％以上の体表面積を有するか、又は患者は乾癬に罹患した約７０％以下の体表面積を有するか、又は患者は乾癬に罹患した約８０％以上の体表面積を有するか、又は患者は乾癬に罹患した約９０％以上の体表面積を有する。
【００３７】
別の態様においては、本発明は、少なくとも１つの罹患爪につき、少なくとも６の治療前のＮＡＰＳＩスコア、又は少なくとも２若しくは３の治療前のｍＮＡＰＳＩスコアを有する患者において、爪乾癬を治療するための治療剤、薬物、及び組成物を提供し、組成物は、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択される抗体又は該抗体断片を含み、ここで前記ヒトモノクローナル抗体は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、例えばモノクローナル抗体はヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体であり、該組成物が、罹患爪において、ＮＡＰＳＩスコアを６以下に、又はｍＮＡＰＳＩを３以下に、低減しかつ維持するべく有効な用量で投与される。
【００３８】
任意の前述の治療剤、薬物、又は組成物は、局面型皮疹を有する乾癬などの乾癬に罹患した約１０〜約２０％の体表面積、又は乾癬に罹患した約２０〜約３０％の体表面積、又は乾癬に罹患した約３０〜約４０％の体表面積、又は乾癬に罹患した約４０〜約５０％の体表面積、又は乾癬に罹患した約５０〜約６０％の体表面積、又は乾癬に罹患した約６０〜約７０％の体表面積、又は乾癬に罹患した約７０〜約８０％の体表面積、又は乾癬に罹患した約８０〜約９０％の体表面積、又は乾癬に罹患した約９０〜約１００％の体表面積を有する患者を治療するべく使用される。
【００３９】
本発明の別の態様は、爪又は頭皮の乾癬を治療する方法であって、局面型皮疹を有する乾癬などの乾癬に罹患した５０％未満の体表面積を有する患者に対し、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択される抗体又は該抗体断片を含む組成物を投与することを含み、ここで前記抗体がヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７受容体Ａへの結合を阻害する、該方法を提供する。例えば、モノクローナル抗体は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体である。例えば、この方法においては、患者は、局面型皮疹を有する乾癬などの乾癬に罹患した５０％未満の体表面積か、又は乾癬に罹患した４０％未満の体表面積、又は乾癬に罹患した３０％未満の体表面積、又は乾癬に罹患した２０％未満の体表面積、又は乾癬に罹患した１０％未満の体表面積を有する。
【００４０】
本発明の別の態様は、爪又は頭皮の乾癬の治療用の薬物を調製するための抗体又は該抗体断片の使用であって、該薬物は、局面型皮疹を有する乾癬などの乾癬に罹患した５０％未満の体表面積を有する患者への投与用であり、ここで、抗体は、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含み；該抗体は、配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体および、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体であって、前記抗体はヒトＩＬ−１７受容体Ａに受容体に特異的に結合し、かつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、該使用を提供する。かかる抗体は、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害するヒトモノクローナル抗体であり得る。例えば、この薬物は、局面型皮疹を有する乾癬などの乾癬に罹患した５０％未満の体表面積か、又は乾癬に罹患した４０％未満の体表面積、又は乾癬に罹患した３０％未満の体表面積、又は乾癬に罹患した２０％未満の体表面積、又は乾癬に罹患した１０％未満の体表面積、又は乾癬に罹患した７％未満の体表面積又は乾癬に罹患した５％未満の体表面積、又は乾癬に罹患した２％未満の体表面積を有する患者対し投与され得る。
【００４１】
本発明の別の態様は、爪又は頭皮の乾癬を治療する方法であって、局面型皮疹を有する乾癬などの乾癬に罹患した１０％未満の体表面積を有する患者に対し、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択されるヒト抗体又は該抗体断片を含む組成物を投与することを含み、前記抗体がヒトＩＬ−１７受容体Ａに特異的に結合する、該方法を提供する。かかる抗体は、ＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体であり得る。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明の前述の方法で治療されたか、又は本発明の治療剤、薬物、又は組成物で治療された患者は、中等症から重症の爪又は頭皮乾癬に罹患した１０％以下の体表面積を有する。中等症から重症の爪乾癬は、１つ以上の爪において、少なくとも６のＮＡＰＳＩスコア又は少なくとも３若しくは２のｍＮＡＰＳＩスコアをもつ患者を包含する。例えば、中等症から重症の乾癬を有する患者は、１つの爪の、少なくとも１つの四分体において、以下の臨床特性：凹陥、爪甲白斑、爪半月紅斑、爪板崩壊、油性斑（サーモンパッチ）変色、爪甲剥離、爪床角質増殖、及び線状出血、の少なくとも２つの存在を有するか、又は１つ以上の爪の、２つ以上の四分体において、これらの臨床特性の少なくとも１つを有する。中等症から重症の頭皮乾癬は、少なくとも１５のＰＳＳＩスコア、及び／又は少なくとも３０％のＳＳＡスコアを有する患者を包含する。
【００４３】
本発明の別の態様は、爪乾癬を治療する方法であって、少なくとも１つの罹患爪につき、少なくとも６の治療前ＮＡＰＳＩスコア、又は少なくとも３若しくは少なくとも２の治療前ｍＮＡＰＳＩスコアを有する患者に対し：配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択される抗体又は該抗体断片を含む組成物を投与することを含み、前記ヒトモノクローナル抗体がヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害し、例えばモノクローナル抗体は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合しかつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体であり、かつ該組成物が、患者の爪又は頭皮の乾癬の重症度を低減するべく有効な用量及び頻度で投与される該方法を提供する。いくつかの実施形態においては、患者のスコア、ＮＡＰＳＩスコアは、６以下に低減される。別の実施形態では、患者のｍＮＡＰＳＩスコアは、罹患爪において３以下に低減される。別の実施形態では、患者のＮＡＰＳＩスコアは６以下に維持され、又は患者のｍＮＡＰＳＩスコアは、罹患爪において３以下で維持される。
【００４４】
本発明の別の態様は、爪乾癬の治療用の薬物の調製のための、抗体又は該抗体断片の使用であって、該薬物は、少なくとも１つの罹患爪につき、少なくとも６の治療前ＮＡＰＳＩスコア、又は少なくとも３若しくは少なくとも２の治療前ｍＮＡＰＳＩスコアを有する患者への投与用であり、該薬物は、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択される抗体又は該抗体断片を含み、前記ｈ抗体は、ヒトＩＬ−１７受容体Ａに特異的に結合し、例えば該モノクローナル抗体は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７ＲＡへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体であり、かつ該薬物が、患者の爪又は頭皮の乾癬の重症度を低減するべく有効な用量及び頻度で投与される、該使用を提供する。ある実施形態においては、患者のスコア、ＮＡＰＳＩスコアは、６以下に低減される。別の実施形態では、患者のｍＮＡＰＳＩスコアは、罹患爪において３以下に低減される。別の実施形態では、患者のＮＡＰＳＩスコアは６以下に維持され、又は患者のｍＮＡＰＳＩスコアは罹患爪において３以下に維持される。
【００４５】
本発明の別の態様は、爪乾癬の治療用の組成物であって、該組成物は、少なくとも１つの罹患爪につき、少なくとも６の治療前ＮＡＰＳＩスコア、又は３若しくは少なくとも２の治療前ｍＮＡＰＳＩスコアを有する患者への投与用であり、該組成物は、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択されるヒト抗体又は該抗体断片を含み、前記ヒトモノクローナル抗体は、ヒトＩＬ−１７受容体Ａ特異的に結合し、かつＩＬ−１７Ａの前記ＩＬ−１７受容体Ａへの結合を阻害し、かつ該組成物が、患者の爪又は頭皮の乾癬の重症度を低減するべく有効な用量及び頻度で投与される、該組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、患者のスコア、ＮＡＰＳＩスコアは、６以下に低減される。別の実施形態では、患者のｍＮＡＰＳＩスコアは、罹患爪において３以下に低減される。別の実施形態では、患者のＮＡＰＳＩスコアは６以下に維持され、又は患者のｍＮＡＰＳＩスコアは３以下で維持される。
【００４６】
任意の前述の方法又は任意の治療剤において、薬物又は組成物は、局面型皮疹を有する乾癬などの乾癬に罹患し、かつ乾癬に罹患した約９．７５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約９．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約９．２５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約９％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約８．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約８％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約７．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約７％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約６．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約６％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約５．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約４．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約４％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約３．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約３％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した２．７５％未満の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約２．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約２％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約１．７５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約１．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約１．２５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約１％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約０．９％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約０．８％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約０．７％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約０．６％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約０．５％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約０．４％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約０．３％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約０．２％以下の体表面積を有する患者、又は乾癬に罹患した約０．１％以下の体表面積を有する患者に対し投与される。
【００４７】
任意の前述の方法又は任意の治療剤において、薬物又は組成物は、局面型皮疹を有する乾癬などの乾癬に罹患し、かつ乾癬に罹患した約５％〜約９．９％の体表面積、又は乾癬に罹患した約２．５％〜約９％の体表面積、又は乾癬に罹患した約１９％〜約９％の体表面積、又は乾癬に罹患した約４％〜約８％の体表面積、又は乾癬に罹患した約２％〜約８％の体表面積、又は乾癬に罹患した約１％〜約８％の体表面積、又は乾癬に罹患した約３％〜約７％の体表面積、又は乾癬に罹患した約２％〜約７％の体表面積、又は乾癬に罹患した約１％〜約７％の体表面積、又は乾癬に罹患した約２％〜約６％の体表面積、又は乾癬に罹患した約１％〜約６％の体表面積、又は乾癬に罹患した約０．５％〜約６％の体表面積、又は乾癬に罹患した約１％〜約５％の体表面積、又は乾癬に罹患した約０．７５％〜約５％の体表面積、又は乾癬に罹患した約０．５％〜約５％の体表面積、又は乾癬に罹患した約１％〜約４％の体表面積、又は乾癬に罹患した約０．７５％〜約４％の体表面積、又は乾癬に罹患した約０．５％〜約４％の体表面積、又は乾癬に罹患した約０．２５％〜約４％の体表面積、又は乾癬に罹患した約０．５％〜約２％の体表面積、又は乾癬に罹患した約０．２５％〜約２％の体表面積、又は乾癬に罹患した約０．５％〜約１％の体表面積を有する患者に対し投与される。
【００４８】
本発明の別の態様は、頭皮の乾癬を治療する方法であって、少なくとも１５又は少なくとも１０又は少なくとも５の治療前ＰＳＳＩスコアか、或いは少なくとも３０％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも１０％の治療前ＳＳＡスコアを有する患者に対し、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択される抗体又は該抗体断片を含む組成物を、投与することを含み、前記抗体がヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する、該方法を提供する。抗体又は該抗体断片は、かつＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７受容体Ａへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体であり得る。いくつかの実施形態においては、患者のＰＳＳＩスコアは１４以下に低減される。別の実施形態では、患者のＰＳＳＩスコアは１４以下に維持される。別の実施形態では、患者のＳＳＡは２５％以下に低減される。別の実施形態では、患者のＳＳＡは２５％以下に維持される。
【００４９】
本発明の別の態様は、頭皮の乾癬の治療用の薬物を調製するための抗体又は該抗体断片の使用であって、薬物は、少なくとも１５又は少なくとも１０又は少なくとも５の治療前ＰＳＳＩスコアか、或いは少なくとも３０％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも１０％の治療前ＳＳＡスコアを有する患者への投与用であり、かつ該抗体又は該抗体断片が：配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択され、前記抗体がヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する、該使用を提供する。抗体又は該抗体断片は、かつＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７受容体Ａへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体であり得る。いくつかの実施形態においては、患者のＰＳＳＩスコアは１４以下に低減される。別の実施形態では、患者のＰＳＳＩスコアは１４以下に維持される。別の実施形態では、患者のＳＳＡは２５％以下に低減される。別の実施形態では、患者のＳＳＡは２５％以下に維持される。
【００５０】
本発明の別の態様は、頭皮の乾癬の治療における使用のための組成物であって、該組成物は、少なくとも１５又は少なくとも１０又は少なくとも５の治療前ＰＳＳＩスコアか、或いは少なくとも３０％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも１０％の治療前ＳＳＡスコアを有する患者への投与用であり、かつ抗体又は該抗体断片が：配列番号７で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む抗体；配列番号９で表される完全長軽鎖と、配列番号１０で表される完全長重鎖とを含む抗体、及び配列番号１で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３と、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３とを含む抗体、から選択され、前記抗体がヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する、該組成物を提供する。抗体又は該抗体断片は、かつＩＬ−１７ＡのＩＬ−１７受容体Ａへの結合を阻害する、ヒトモノクローナル抗体であり得る。ある実施形態では、患者のＰＳＳＩスコアは１４以下に低減される。別の実施形態では、患者のＰＳＳＩスコアは１４以下に維持される。別の実施形態では、患者のＳＳＡは２５％以下に低減される。
【００５１】
例えば、前述の方法は、１４以下のＰＳＳＩスコア、又は１３以下のＰＳＳＩスコア、
１２以下のＰＳＳＩスコア、１０以下のＰＳＳＩスコア、９以下のＰＳＳＩスコア、８以下のＰＳＳＩスコア、７以下のＰＳＳＩスコア、６以下のＰＳＳＩスコア、５以下のＰＳＳＩスコア、４以下のＰＳＳＩスコア、３以下のＰＳＳＩスコア、２以下のＰＳＳＩスコア、１以下のＰＳＳＩスコアに低減及び維持するべく有効な一回量の抗体又は該抗体断片を含む、一回量若しくは任意の治療剤、薬物、又は組成物を投与することを含む。任意の前述の方法の該用量の抗体又は該抗体断片は、結果として１２から１４の範囲のＰＳＳＩスコア、又は１０から１４の範囲のＰＳＳＩスコア、又は８から１４の範囲のＰＳＳＩスコア、又は６から１４の範囲のＰＳＳＩスコア、又は４から１４の範囲のＰＳＳＩスコア、又は２から１４の範囲のＰＳＳＩスコア、又は１０から１２の範囲のＰＳＳＩスコア、又は８から１２の範囲のＰＳＳＩスコア、又は６から１２の範囲のＰＳＳＩスコア、又は４から１２の範囲のＰＳＳＩスコア、又は２から１２の範囲のＰＳＳＩスコア、又は８から１０の範囲のＰＳＳＩスコア、又は６から１０の範囲のＰＳＳＩスコア、又は４から１０の範囲のＰＳＳＩスコア、又は２から１０の範囲のＰＳＳＩスコア、又は６から８の範囲のＰＳＳＩスコア、又は４から８の範囲のＰＳＳＩスコア、又は２から８の範囲のＰＳＳＩスコア、又は４から６の範囲のＰＳＳＩスコア、又は２から６の範囲のＰＳＳＩスコア、又は２から４の範囲のＰＳＳＩスコアを生じる。
【００５２】
別の実施形態では、前述の方法は、２５％以下のＳＳＡスコア、又は２０％以下のＳＳＡスコア、又は１５％以下のＳＳＡスコア、又は１０％以下のＳＳＡスコア、又は５％以下のＳＳＡスコア、又は２％以下のＳＳＡスコアに低減又は維持するべく有効な用量の抗体又は該抗体断片を含む、一回量又は任意の、治療剤、薬物、又は組成物を投与することを含む。任意の前述の方法の抗体又は該抗体断片の用量は、結果として２０％から３０％の範囲のＳＳＡスコア、又は１５％から３０％の範囲のＳＳＡスコア、又は１０％から３０％の範囲のＳＳＡスコア、又は２０％から２５％の範囲のＳＳＡスコア、又は１５％から２５％の範囲のＳＳＡスコア、又は１０％から２５％の範囲のＳＳＡスコア、又は５％から２５％の範囲のＳＳＡスコア、又は１５％から２０％の範囲のＳＳＡスコア、又は１０％から２０％の範囲のＳＳＡスコア、又は５％から２０％の範囲のＳＳＡスコア、又は１２％から１５％の範囲のＳＳＡスコア、又は１０％から１５％の範囲のＳＳＡスコア、又は５％から１５％の範囲のＳＳＡスコア、又は２％から１５％の範囲のＳＳＡスコア、又は７％から１０％の範囲のＳＳＡスコア、又は５％から１０％の範囲のＳＳＡスコア、又は２％から１０％の範囲のＳＳＡスコア、又は５％から７％の範囲のＳＳＡスコア、又は２％から７％の範囲のＳＳＡスコア、又は２％から５％の範囲のＳＳＡスコアを生じる。
【００５３】
任意の前述の方法において、抗体又は該抗体断片などの抗原結合タンパク質は、皮下自動注射などの皮下注射、病巣内注射、局所投与、又は静脈内注射若しくは点滴による全身投与により、それを要する患者に投与される。抗原結合タンパク質は、単独で、又は爪若しくは頭皮の乾癬用の別の治療と組み合わせて投与され得る。
【００５４】
任意の前述の治療剤、薬物、又は組成物は、皮下自動注射などの皮下注射、病巣内注射、局所投与、又は静脈内注射若しくは点滴による全身投与により、それを要する患者に投与される。治療剤、薬物、又は組成物は、単独で、又は爪若しくは頭皮の乾癬用の別の治療と組み合わせて投与され得る。
【００５５】
任意の前述の方法において、抗体又は該抗体断片は、第２の治療とともに投与される。加えて、任意の前述の治療剤、薬物、及び組成物は、第２の治療とともに投与され得る。第２の治療は、抗体又は該抗体断片を含む前記組成物の投与の前か、同時か、又は後に投与される。
【００５６】
１つの実施形態では、第２の治療は、フルオロウラシル、ジトラノール、タザロテン、シクロスポリン、カルシニューリン（ｃａｌｃｉｎｅｎｅｕｒｉｎ）阻害剤、トリアムシノロン、フルオシノニド、ステロイド外用薬、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、カルシポトリオール、クロベタゾール、ＸＡＭＩＯＬ、及びＤＡＩＶＯＢＥＴ、コールタール、尿素、コルチコステロイド、レチノイド、アントラリン、メトトレキセート外用薬、ケラトリティクス、サリチル酸、トファシチナブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎａｂ）、アプレミラスト、ＪＡＫ阻害剤外用薬、及びそれらの組合せなどの局所治療である。
【００５７】
１つの実施形態では、第２の治療は、レチノイド、アシトレチン  シクロスポリン、メトトレキセート、アプレミラスト、トファシチニブ、経口ＪＡＫ阻害剤、経口ＰＩ３キナーゼ阻害剤、経口ＭＡＰキナーゼ阻害剤、フマダーム、フマレート、ジメチルフマレート、スルファサラジン、レフルノミド、カルシニューリン阻害剤、アザチオプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、及び抗真菌剤、並びにそれらの組合せなどの、全身治療である。第２の治療はまた、アンタゴニスト、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、アレファセプト、ウステキヌマブ、イキセキズマブ、セクキヌマブ、グセルクマブ、及びそれらの組合せといった、ＴＮＦ、ＩＬ−１７、ＩＬ−１２／２３、又はＩＬ−２３に特異的な、抗体又はキメラタンパク質などのバイオロジックである。
【００５８】
別の実施形態では、第２の治療は、トリアムシノロンアセトニド光化学療法、レーザ療法、エキシマーレーザ、紫外線Ａ波（ＰＵＶＡ）を用いる経口／局所ソラレン、パルス色素レーザ、放射線療法、表面放射線治療、電子線治療、グレンツ線治療、デルマトームシェービング（ｅｒｍａｔｏｍｅ  ｓｈａｖｉｎｇ）、アロエベラ抽出物、狭帯域Ｕ療法、ＵＶ治療、及びそれらの組合せである。
【００５９】
任意の第２の治療は、１つ以上の全身治療と組合された局所療法、又は、トリアムシノロンアセトニド光化学療法、レーザ療法、エキシマーレーザ、ＵＶＡを用いる経口／局所ソラレン（ＰＵＶＡ）、パルス色素レーザ、放射線療法、表面放射線治療、電子線治療、グレンツ線治療、デルマトームシェービング（ｅｒｍａｔｏｍｅ  ｓｈａｖｉｎｇ）、アロエベラ抽出物、ＵＶ治療の１つ以上と組合された局所療法か、或いは、トリアムシノロンアセトニド光化学療法、レーザ療法、ＵＶＡを用いる経口／局所ソラレン（ＰＵＶＡ）、パルス色素レーザ、放射線療法、表面放射線治療、電子線治療、グレンツ線治療、デルマトームシェービング（ｅｒｍａｔｏｍｅ  ｓｈａｖｉｎｇ）、アロエベラ抽出物、狭帯域Ｕ療法、及びＵＶ治療、並びにそれらの組合せ、の１つ以上と組合された全身治療などの、組合せである。
【００６０】
本発明の任意の方法、薬物、組成物、又は治療剤において、投与された抗体は：ａ．ヒト抗体；ｂ．ヒト化抗体；ｃ．キメラ抗体；ｄ．モノクローナル抗体；ｅ．抗原結合抗体フラグメント；ｆ．単鎖抗体；ｇ．ダイアボディ；ｈ．トリアボディ；ｉ．テトラボディ；ｊ．Ｆａｂフラグメント；ｋ．Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；ｌ．ＩｇＤ抗体；ｍ．ＩｇＥ抗体；ｎ．ＩｇＭ抗体；ｏ．ＩｇＧ１抗体；ｐ．ＩｇＧ２抗体；ｑ．ＩｇＧ３抗体；及びｒ．ＩｇＧ４抗体からなる群より選択される。本発明の任意の方法においては、抗体は、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である。
【００６１】
本発明の任意の方法、薬物、組成物、又は治療剤において、投与された組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤をさらに含む。とりわけ、医薬組成物は、以下の製剤を含み、即ちグルタミン酸緩衝液と、濃度１００〜１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質との水溶液であり、かつ：ａ）前記グルタミン酸緩衝液が、５〜３０ｍＭ±０．２ｍＭのグルタミン酸濃度を含み；ｂ）前記グルタミン酸緩衝液が、４．５〜５．２±０．２のｐＨを含み；ｃ）前記製剤がさらに、２〜４％（ｗ／ｖ）のプロリン及び０．００５〜０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。この製剤は、２７５〜３２５ｏｓｍの浸透圧モル濃度を有し、かつ２５℃において５〜７ｃＰの粘度を有する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、実施例１に記載された臨床研究の全体的なスキームを示す図である。
【図２】図２は、研究対象において２週間ごとに測定されたＰＳＳＩ−７５を示す図である。ｙ軸は応答者の割合を表す。
【図３】図３は、研究対象において２週間ごとに測定されたＰＳＳＩ−１００を示す図である。ｙ軸は応答者の割合を表す。
【図４】図４は、ベースラインからのＰＳＳＩ改善率を示す図である。ｙ軸は応答者の割合を表す。
【図５】図５は、実施例１の研究の導入期における処理群によるＮＡＰＳＩスコアを示す図である。ｙ軸は、観察されたＮＡＰＳＩスコアを示す。
【図６】図６は、５２週を通した導入期における、処理群により再無作為化されない被験者についてのＮＡＰＳＩスコアを示す図である。ｙ軸は、観察されたＮＡＰＳＩスコアを示す。
【図７】図７は、実施例２において記載された第ＩＩ相試験における、ベースラインからのＮＡＰＳＩスコアの平均変化率（パネルＡ）、及びベースラインからのＰＳＳＩの平均変化率を示す図である。横軸は、ブロダルマブ又はプラセボの最初の投与からの週を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本明細書で用いたセクションの見出しは、まとめる目的のためにすぎず、記載された内容が制限されるものとして解釈されるべきではない。
【００６４】
組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織培養、及び形質転換、タンパク質精製その他には、標準的な技術が使用される。酵素反応及び精製技術は、製造業者の仕様書に従うか、又は当該技術分野において一般に遂行される通りに、又は本明細書に記載された通りに実施される。以下の手順及び技術は、一般的に、当該技術分野において周知の常法に従い、かつ本明細書全体を通して引用及び議論されている種々の一般的な及びさらに特定的な参考文献に記載されているように実施される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら著、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．２００１年（これは、あらゆる目的のために参考として本明細書において援用される）を参照のこと。特に定義されない限り、本明細書に関連して使用される命名法、並びに本明細書に記載された分析化学、有機化学、及び、医薬品及び製薬化学の実験法及び技術は、当該技術分野において周知のかつ一般的に使用されるものである。標準的な技術が、化学合成、化学分析、製剤、処方、及び送達並びに患者の治療に使用される。
【００６５】
（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、及びＩＬ−１７ＲＡ）
ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの生物活性は、ＩＬ−１７ＲＡに依存する。本明細書で用いる場合、「ＩＬ−１７受容体Ａ」又は「ＩＬ−１７ＲＡ」（本明細書では互換的に使用され、同様にＩＬ−１７受容体とＩＬ−１７Ｒとは同じ受容体を指す）は、細胞表面受容体及び受容体複合体（限定するものではないが、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＣ複合体、及びＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＢ複合体など）を意味する。特定の理論に拘束されるものではないが、様々なＩＬ−１７ＲＡ受容体複合体は１つ以上のリガンド：ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７Ａ／Ｆ、及びＩＬ−１７Ｃ、に結合することが知られ、その結果として細胞内のシグナル伝達経路を開始する。ＩＬ−１７ＲＡタンパク質はまた、変異体も包含する。ＩＬ−１７ＲＡタンパク質はまた、膜貫通及び／又は細胞内ドメインの全て若しくは一部をもたない、細胞外ドメインなどのフラグメント、並びに細胞外ドメインのフラグメントも包含する。ＩＬ−１７ＲＡのクローニング、特性評価、及び調製は、例えば、米国特許第６，０７２，０３３号明細書（これは、その記載全体が参考として本明細書に援用される）に記載されている。ヒトＩＬ−１７ＲＡのアミノ酸配列は、配列番号１３に示される。本発明の方法において有用な可溶性型のｈｕＩＬ−１７ＲＡは、細胞外ドメインか、又はシグナルペプチドを欠く成熟型か、或いは、ＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆ、若しくはＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆのヘテロメリックバージョンへの結合能を保持した細胞外ドメインのフラグメントを包含する。ＩＬ−１７ＲＡの別の形態は、突然変異タンパク質及び変異体であって、ＩＬ−１７ＲＡが、ＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆ、或いはＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆのヘテロメリックバージョンへの結合能を保持する限り、配列番号１３の天然のＩＬ−１７ＲＡに対し少なくとも７０％〜９９％の間の相同性があり、かつ米国特許第６，０７２，０３３号明細書に記載されたものを包含する。用語「ＩＬ−１７ＲＡ」はまた、ＩＬ−１７ＲＡアミノ酸配列の翻訳後修飾物も含む。翻訳後修飾は、制限されるものではないが、Ｎ−及びＯ−結合型グリコシル化を含む。
【００６６】
（ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質）
本発明はまた、頭皮及び爪の乾癬を治療する方法であって、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する抗原結合タンパク質を投与することを含む、該方法も提供する。本発明の方法は、米国特許第７，７６７，２０６号明細書（これは、その記載全体が参考として本明細書に援用される）に記載されたＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を投与することを含む。
【００６７】
特定の態様においては、本発明は、頭皮及び爪の乾癬を治療する方法であって、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む抗体を投与すること、又は配列番号１１のヌクレオチド配列によりコードされた軽鎖と、配列番号１２のヌクレオチド配列によりコードされた重鎖とを含む抗体を投与することを含む、該方法を提供する。この抗体は、米国特許第７，７６７，２０６号明細書（これは、その記載全体が参考として本明細書に援用される）に詳細に記載されている。この抗体はまた、ブロダルマブとも称される。
【００６８】
例えば、本発明の方法は、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する抗体を投与することを含み、かつ前記抗体は、配列番号１で表されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１と、配列番号２で表されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２と、配列番号３で表されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３と、及び配列番号４で表されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１と、配列番号５で表されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２と、及び配列番号６で表されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３；及び該抗体断片、誘導体、突然変異タンパク質、及び変異体を含む。
【００６９】
例えば、抗原結合タンパク質の実施形態は、これを要する患者への、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合するペプチド及び／又はポリペプチド（これは、任意選択的に翻訳後修飾物を含む）を含む。抗原結合タンパク質の実施形態は、本明細書で様々に定義されたような、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する抗体及び該抗体断片を含む。本発明の態様は、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつアンタゴニスト活性を有する抗体を包含する。本発明におけるアンタゴニスト活性は、ＩＬ−１７ＲＡと受容体のリガンドとの間の結合が阻害されるか否かにかかわらず、その活性がＩＬ−１７ＲＡの生体応答を阻害する限り、任意の活性であり得る。生体応答の具体例は、ＩＬ−１７ＲＡ発現細胞の増殖、浸潤、及び移動、ＩＬ−１７ＲＡ発現細胞からのサイトカイン生産などを包含する。本発明の態様は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆが、ＩＬ−１７ＲＡか、又はＩＬ−１７ＲＡとＩＬ−１７ＲＣとのヘテロマー複合体と、結合及び活性化するのを阻害する抗体を包含する。本明細書全体を通して、ＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆを阻害することについて言及する場合、このことがまたＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆのヘテロマーを阻害することも含むことが理解される。本発明の態様は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつＩＬ−１７ＲＡがホモマー又はヘテロマー型の機能性の受容体複合体、例えば、制限されるものではないが、ＩＬ−１７ＲＡ−ＩＬ−１７ＲＣ複合体、を形成するのを部分的又は完全に阻害する抗体を包含する。本発明の態様は、ヒトＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合し、かつＩＬ−１７ＲＡが、ホモマー又はヘテロマー型の機能性の受容体複合体、例えば、制限されるものではないが、ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体、を形成するのを部分的又は完全に阻害し、かつＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆ、或いはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロマーが、ＩＬ−１７ＲＡ又はＩＬ−１７ＲＡヘテロマー受容体複合体に結合するのを必ずしも阻害しない抗体を包含する。
【００７０】
本発明の抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する。本明細書で用いる場合「特異的に結合する」とは、抗原結合タンパク質が、他のタンパク質よりもＩＬ−１７ＲＡに優先的に結合することを意味する。いくつかの実施形態では、「特異的に結合する」とは、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質が、ＩＬ−１７ＲＡに対し他のタンパク質に対するよりも高い親和性を有することを意味する。例えば、平衡解離定数は、＜１０−７から１０−１１Ｍ、又は＜１０−８から＜１０−１０Ｍ、又は＜１０−９から＜１０−１０Ｍである。
【００７１】
本明細書に記載されたＩＬ−１７ＲＡ抗体の種々の実施形態について言及する場合、それがまた、そのＩＬ−１７ＲＡ結合フラグメントも包含することが理解される。ＩＬ−１７ＲＡ結合フラグメントは、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する能力を保持した、本明細書に記載された任意の抗体フラグメント又はドメインを含む。前記ＩＬ−１７ＲＡ結合フラグメントは、本明細書に記載された任意の骨格にある。前記ＩＬ−１７ＲＡ結合フラグメントはまた、本明細書全体を通して記載されたように、ＩＬ−１７ＲＡの活性化を阻害する能力も有する。
【００７２】
さらなる変形においては、抗原結合タンパク質は、Ａ）配列番号４〜６のいずれかのＨ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３を含む重鎖アミノ酸配列と、及びＢ）配列番号１〜３のいずれかのＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、及びＬ−ＣＤＲ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む。別の変形においては、抗原結合タンパク質は、配列番号４〜６からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列、又は配列番号１〜３からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列に対し、少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％相同であるアミノ酸配列を含む。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、ＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する抗原結合タンパク質であって、前記抗原結合タンパク質が軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３と、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３とを含み、抗体ＡＭ−１４の以下のＣＤＲ配列：；軽鎖ＣＤＲ１（配列番号１）、ＣＤＲ２（配列番号２）、ＣＤＲ３（配列番号３）、及び重鎖ＣＤＲ１（配列番号４）、ＣＤＲ２（配列番号５）、ＣＤＲ３（配列番号５）とは、合計１個、２個、３個、４個、５個、又は６個以下のアミノ酸の付加、置換、及び／又は欠失によって異なる、該抗原結合タンパク質；及び該抗体断片、誘導体、突然変異タンパク質、及び変異体を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号１１の軽鎖ポリヌクレオチド配列の相補体に対し、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む。
【００７５】
別の実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号１２の重鎖ポリヌクレオチド配列の相補体に対し、中程度にストリンジェント又はストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む。
【００７６】
したがって、種々の実施形態において、本発明の抗原結合タンパク質は、ヒト及びモノクローナル抗体、二重特異性抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（時には本明細書において「抗体模倣物」と称される）、キメラ抗体、抗体融合物（時には「抗体コンジュゲート」と称される）、及び各フラグメントをそれぞれ含む、従来の抗体のスカフォードを含む。上記記載のＣＤＲ及びＣＤＲの組合せは、以下の任意のスカフォード中へ移植される。
【００７７】
本明細書で用いる場合、「抗体」とは、本明細書において様々に記載されたような、１つの抗原に対し特異的に結合する１つ以上のポリペプチド鎖を含む、種々の形態のモノマー又はマルチマータンパク質を指す。いくつかの実施形態では、抗体は組換えＤＮＡ技術により産生される。さらなる実施形態では、抗体は天然に生じる抗体の酵素的又は化学的切断により産生される。別の態様においては、抗体は：ａ）ヒト抗体；ｂ）ヒト化抗体；ｃ）キメラ抗体；ｄ）モノクローナル抗体；ｅ）ポリクローナル抗体；ｆ）組換え抗体；ｇ）抗原結合抗体フラグメント；ｈ）単鎖抗体；ｉ）ダイアボディ、ｊ）トリアボディ；ｋ）テトラボディ；ｌ）Ｆａｂフラグメント；ｍ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；ｎ）ＩｇＤ抗体；ｏ）ＩｇＥ抗体；ｐ）ＩｇＭ抗体；ｑ）ＩｇＡ抗体；ｒ）ＩｇＧ１抗体；ｓ）ＩｇＧ２抗体；ｔ）ＩｇＧ３抗体；及びｕ）ＩｇＧ４抗体、からなる群より選択される。
【００７８】
「ヒト化抗体」とは、一般に、ヒト抗体に見られる配列と交換された可変ドメインフレームワーク領域を持っている非ヒト抗体を指す。一般に、ヒト化抗体においては、ＣＤＲを除く全抗体がヒト由来のポリヌクレオチドによりコードされるか、又はそのＣＤＲ内を除きかかる抗体と同じである。ＣＤＲは、抗体を作製するためにその一部又は全てが非ヒト生物に由来する核酸によりコードされ、ヒト抗体可変領域のベータシートフレームワーク中へ移植され、その特異性は移植されたＣＤＲにより決定される。かかる抗体の作製は、例えば国際公開第９２／１１０１８号、Ｊｏｎｅｓ、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９８６年、第３２１巻、ｐ．５２２−５２５、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９８８年、第２３９巻、ｐ．１５３４−１５３６において記載されている。ヒト化抗体はまた、遺伝子改変された免疫系をもつマウスを用いて生成され得る。Ｒｏｑｕｅら、「Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．」、２００４年、第２０巻、ｐ．６３９−６５４。本発明においては、同定されたＣＤＲはヒトであり、したがってヒト化及びキメラ抗体の双方は、この文脈においては、いくらかの非ヒトＣＤＲを含む；例えば、ＣＤＲＨ３及びＣＤＲＬ３領域を、異なる特定の起源に由来する１つ以上の他のＣＤＲ領域とともに含む、ヒト化抗体が生成される。
【００７９】
１つの実施形態では、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、多特異性抗体であり、かつ特に、時には「ダイアボディ」とも称される二重特異性抗体である。これらは２つ（又はそれより多い）異なる抗原に結合する抗体である。ダイアボディは、当該技術分野において既知の様々な方法で製造され得（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ及びＷｉｎｔｅｒ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．」、１９９３年、第４巻、ｐ．４４６−４４９．）、例えば化学的に、又はハイブリッドハイブリドーマから調製される。
【００８０】
１つの実施形態では、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、ミニボディである。ミニボディは、ＣＨ３ドメインに連結されたｓｃＦｖを含む最小化された抗体様タンパク質である。Ｈｕら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、１９９６年、第５６巻、ｐ．３０５５−３０６１。
【００８１】
１つの実施形態では、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、抗体フラグメントであり、本明細書で概説されたＩＬ−１７ＲＡに対する結合特異性を保持した任意の抗体のフラグメントである。種々の実施形態において、抗原結合タンパク質は、制限されるものではないが、Ｆ（ａｂ）、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は単鎖Ｆｖフラグメントを含む。少なくとも、本明細書で示されたような抗体は、１つ以上のＣＤＲなどの、軽又は重鎖可変領域の全て若しくは一部を含む、ＩＬ−１７ＲＡに対し特異的に結合するポリペプチドを含む。
【００８２】
ＩＬ−１７ＲＡ結合抗体フラグメントのさらなる例は、制限されるものではないが、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなるＦａｂフラグメント、（ｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント、（ｉｉｉ）単一抗体のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；（ｉｖ）単一可変部からなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９８９年、第３４１巻、ｐ．５４４−５４６）、（ｖ）単離されたＣＤＲ領域、（ｖｉ）２つの連結されたＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメントである、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、これにおいてＶＨドメイン及びＶＬドメインは、この２つのドメインをつないで抗原結合部位を形成させるペプチドリンカーによって連結される（Ｂｉｒｄら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９８８年、第２４２巻、ｐ．４２３−４２６、Ｈｕｓｔｏｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」、１９８８年、第８５巻、ｐ．５８７９−５８８３、（ｖｉｉｉ）二重特異性単鎖Ｆｖダイマー（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０９９６５）、及び（ｉｘ）遺伝子融合により構築された、多価又は多特異性フラグメントである、「ダイアボディ」又は「トリアボディ」（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｏｌ．」、２０００年、第３２６巻、ｐ．４６１−４７９；国際公開第９４／１３８０４号；Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」、１９９３年、第９０巻、ｐ．６４４４−６４４８）を包含する。抗体フラグメントは修飾される。例えば、分子はＶＨ及びＶＬドメインを連結するジスルフィド架橋を取込むことにより安定化される（Ｒｅｉｔｅｒら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．」、１９９６年、第１４巻、ｐ．１２３９−１２４５）。本発明の態様は、これらのフラグメントの非ＣＤＲ成分がヒトの配列である、実施形態を包含する。
【００８３】
１つの実施形態では、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、完全ヒト抗体である。この実施形態では、上記に概説したように、特異的構造は、ＣＤＲ領域を含んで描かれる完全な重鎖及び軽鎖を含む。さらなる実施形態は、本発明のＣＤＲの１つ以上を、別のヒト抗体に由来する他のＣＤＲ、フレームワーク領域、Ｊ及びＤ領域、定常領域などとともに利用する。例えば、本発明のＣＤＲは、任意の数のヒト抗体、とりわけ、市販の関連抗体のＣＤＲを置換え得る。
【００８４】
単鎖抗体は、重鎖及び軽鎖可変ドメイン（Ｆｖ領域）断片をアミノ酸架橋（短いペプチドリンカー）により連結し、結果として単一のポリペプチド鎖を生じることにより形成される。かかる単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）は、２つの可変ドメインポリペプチド（ＶＬ及びＶＨ）をコードするＤＮＡの間に、ペプチドリンカーをコードするＤＮＡを融合することにより調製された。得られたポリペプチドは、２つの可変ドメインの間のフレキシブルリンカーの長さに依存して、自身の上に折畳まれ得て、抗原結合モノマーを形成するか、又はマルチマー（例えば、二量体、三量体又は四量体）を形成し得る（Ｋｏｒｔｔら、「Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．」、１９９７年、第１０巻、ｐ．４２３；Ｋｏｒｔｔら、「Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．」、２００１年、第１８巻、ｐ．９５−１０８）。異なるＶＬ及びＶＨ含有ポリペプチドを結合することにより、異なるエピトープに結合するマルチマーのｓｃＦｖを形成できる（Ｋｒｉａｎｇｋｕｍら、「Ｂｉｏｍｏｌ．Ｅｎｇ．」、２００１年、第１８巻、ｐ．３１−４０）。単鎖抗体の製造のために開発された技術は、米国特許第４，９４６，７７８号明細書；Ｂｉｒｄ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９８８年、第２４２巻、ｐ．４２３；Ｈｕｓｔｏｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」１９８８年、第８５巻、ｐ．５８７９；Ｗａｒｄら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９８９年、第３３４巻、ｐ．５４４；ｄｅ  Ｇｒａａｆら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．」、２００２年、第１７８巻、ｐ．３７９−８７に記載されたものを包含する。
【００８５】
本明細書で用いる場合、「タンパク質」により、少なくとも２つの共有結合的に結合されたアミノ酸が意味され、これはタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、２つ以上の共有結合的に結合されたアミノ酸は、ペプチド結合により結合される。例えば以下に概説されるような発現系及び宿主細胞を用いてタンパク質が組換え的に作製される場合に、タンパク質は、天然に生じるアミノ酸とペプチド結合とから構成される。別法として、タンパク質は、合成アミノ酸（例えば、ホモフェニルアラニン、シトルリン、オルニチン、及びノルロイシン）、又はペプチド摸倣構造物、即ちペプトイドなどの「ペプチド又はタンパク質類似体」（Ｓｉｍｏｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」、１９９２年、第８９巻、ｐ．９３６７（参考として本明細書に援用）参照）を包含し、これは、プロテアーゼ又は他の生理的及び／又は保存条件に対し抵抗性であり得る。かかる合成アミノ酸は、抗原結合タンパク質が当該技術分野において周知の通常法によりインビトロで合成される場合に特に取込まれる。加えて、ペプチド模放物、合成及び天然に生じる残基／構造物の任意の組合せが使用され得る。「アミノ酸」はまた、プロリン及びヒドロキシプロリンなどのイミノ酸残基も包含する。アミノ酸「Ｒ基」又は「側鎖」は、（Ｌ）−又は（Ｓ）−立体配置のいずれかである。特定の実施形態では、アミノ酸は（Ｌ）−又は（Ｓ）−立体配置にある。
【００８６】
いくつかの態様において、本発明は、ＩＬ−１７ＲＡに結合する組換え抗原結合タンパク質を、いくつかの実施形態においては、組換えヒトＩＬ−１７ＲＡ若しくはその一部を提供する。この文脈において、「組換えタンパク質」とは、任意の技術及び当該技術分野において周知の方法を用いる組換え技術を使用し、即ち本明細書に記載されたような組換え核酸の発現を介して作製されるタンパク質である。組換えタンパク質製造のための方法及び技術は、当該技術分野において周知である。本発明の実施形態は、野生型ＩＬ−１７ＲＡ及びその変異体に結合する、組換え抗原結合タンパク質を包含する。
【００８７】
（乾癬の診断及び治療のためのＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質の使用）
本発明のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆ活性に関連した疾患又は症状の予防又は治療のために使用される。例えば、本発明のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合ドメインは、頭皮及び／又は爪の乾癬の予防及び治療のために使用される。
【００８８】
本発明の抗原結合タンパク質、例えばＩＬ−１７ＲＡに特異的に結合する抗体及び該抗体断片は、それを要する患者における、頭皮又は爪の乾癬の治療において使用され得る。本発明の抗原結合タンパク質、例えばＩＬ−１７Ａに特異的に結合する抗体及び該抗体断片は、静脈内注射若しくは点滴、皮下自動注射などの皮下注射、病巣内注射、又は局所投与により投与され得る。抗原結合タンパク質は、単独で、又は爪若しくは頭皮の乾癬のための別の治療と組合せて投与され得る。
【００８９】
本明細書全体を通して記載されたＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質の全ての態様は、本明細書に記載された頭皮又は爪の乾癬の治療用の薬物の調製において使用され得る。加えて、本発明のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１７ＲＡが、そのリガンド、例えばＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆか、又はＩＬ−１７ＲＡと結合する任意の他のＩＬ−１７リガンドファミリーと、複合体を、或いはＩＬ−１７ＲＡとＩＬ−１７ＲＣとを含むヘテロ複合体を形成するのを阻害し、それにより細胞又は組織におけるＩＬ−１７ＲＡの生物活性を調整するために使用される。ＩＬ−１７ＲＡに結合する抗原結合タンパク質は、それ故、他の結合性化合物との相互作用を調整及び／又は阻害し得、かつそれ自体が頭皮又は爪の乾癬の改善において治療的用途を有し得る。特定の実施形態においては、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆ及び／又はＩＬ−１７Ａ／Ｆが、ＩＬ−１７ＲＡに結合するのを阻害し得、このことはＩＬ−１７ＲＡ誘導性シグナル伝達カスケードの破壊をもたらし得る。
【００９０】
爪乾癬用の局所治療は、フルオロウラシル、ジトラノール、アントラリン、タザロテン、シクロスポリン、カルシニューリン（ｃａｌｃｉｎｅｅｎｅｕｒｉｎ）阻害剤、トリアムシノロン、フルオシノニド、ステロイド外用薬、コルチコステロイド、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、例えばジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、カルシポトリオール（例えば、ＤＡＩＶＯＢＥＴ）クロベタゾール、ＸＡＭＩＯＬなどの組合せ療法（ジプロピオン酸ベタメタゾン及びカルシポトリオールゲル）、及びそれらの組合せを包含する。
【００９１】
爪乾癬用の全身治療は、レチノイド、アシトレチン  シクロスポリン、抗真菌剤、メトトレキセートなどの全身治療と、例えば、アンタゴニスト、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、アレファセプト、及びウステキヌマブといった、ＴＮＦ、ＩＬ−１７、ＩＬ−１２／２３、又はＩＬ−２３に特異的な抗体又はキメラタンパク質などの、バイオロジック療法と、及びそれらの組合せを包含する。
【００９２】
爪乾癬用の他のタイプの治療は、トリアムシノロンアセトニド光化学療法、狭帯域光線療法、ＵＶＡを用いた光化学療法、ＵＶＡを用いた光増感剤ソラレン（ｐｓｏｒａｌａｎ）（ＰＵＶＡ）、レーザ療法、パルス色素レーザ、放射線療法、表面放射線治療、電子線治療、及びグレンツ線治療、及びそれらの組合せを包含する。
【００９３】
頭皮の乾癬用の局所治療は、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、クロベタゾン、トリアムシノロン、吉草酸ベタメタゾン（ｖｅｔａｍｅｔａｓｏｍｅ  ｖｅｒａｔｅ）、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デソキシメタゾン、サリチル酸、コールタール、ジンクピリチオン、抗真菌剤、ジトラノール、抗糸状菌剤、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３類似体、尿素、レチノイド、アントラリン、メトトレキセート外用薬、ケラトリティクス、及びそれらの組合せを包含する。
【００９４】
頭皮の乾癬用の全身治療は、メトトレキセート、シクロスポリン、アシトレチン（ａｃｒｉｔｒｅｔｉｎ）、及び、アンタゴニスト、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、及びアレファセプトといった、ＴＮＦ、ＩＬ−１７、ＩＬ−１２／２３、又はＩＬ−２３に特異的な、抗体又はキメラタンパク質などの、バイオロジック療法、及びそれらの組合せを含む。
【００９５】
頭皮の乾癬のための他のタイプの治療は、光化学療法、光増感剤ソラレン（ｐｓｏｒａｌａｎ）（ＰＵＶＡ）ｐｓｏｌａｌｅｌｅｃｔｒｏｎビーム療法、及びグレンツ線治療、デルマトームシェービング、アロエベラ抽出物、ＵＶ治療、及びそれらの組合せを包含する。
【００９６】
頭皮又は爪の乾癬の治療は、局所治療用の第一選択薬、又は本明細書に提供された１つ以上の抗原結合タンパク質を用いた治療と組合せた（前処置、後処置、又は同時処置）、疼痛及び炎症のコントロールのための他の薬剤の使用を含む。これらの薬剤は、非ステロイド、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として分類される。第２の処置は、コルチコステロイド、緩効性抗リウマチ薬（ＳＡＡＲＤ）、又は疾患修飾（ＤＭ）薬を包含する。以下の化合物に関する情報は、「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、第１６版、Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．、１９９２年、及び「Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ」、ＰＪＢ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．において見出され得る。
【００９７】
本明細書に記載された抗原結合タンパク質は、頭皮又は爪の乾癬の治療若しくは予防のための１つ以上のＴＮＦ阻害剤、例えば、制限されるものではないが、エタネルセプト［例えばＥＮＢＲＥＬ（登録商標）］を含む全タイプの可溶性ＴＮＦ受容体、並びに全タイプのモノマー若しくはマルチマーのｐ７５及び／又はｐ５５ＴＮＦ受容体分子及び該断片；抗ヒトＴＮＦ抗体、例えば、制限されるものではないが、インフリキシマブ［例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）］、及びＤ２Ｅ７［例えばＨＵＭＩＲＡ（登録商標）］などと組合せて（前処置、後処置、又は同時処置）使用される。かかるＴＮＦ阻害剤は、ＴＮＦのインビボ合成又は細胞外放出を阻止する化合物及びタンパク質を含む。特定の実施形態においては、本発明は、任意の１つ以上の、以下のＴＮＦ阻害剤：ＴＮＦ結合タンパク質［本明細書に記載されたような、可溶性Ｉ型ＴＮＦ受容体、及び可溶性ＩＩ型ＴＮＦ受容体（「ｓＴＮＦＲ」）］、抗ＴＮＦ抗体、顆粒球コロニー刺激因子、サリドマイド；ＢＮ  ５０７３０；テニダプ；Ｅ  ５５３１；チアパファントＰＣＡ  ４２４８；ニメスリド；ＰＡＮＡＶＩＲ（登録商標）（プロブコール）；ロリプラム；ＲＰ  ７３４０１；ペプチドＴ；ＭＤＬ  ２０１，４４９Ａ；（１Ｒ，３Ｓ）−シス−１−［９−（２，６−ジアミノプリニル）］−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテンヒドロクロリド；（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−１−（９−（２，６−ジアミノ）プリン］−３−アセトキシシクロペンタン；（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−１−［９−アデニル）−３−アジドシクロペンタンヒドロクロリド、及び（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−１−（６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−３−アジドシクロ−ペンタン、と組合せた（前処置、後処置、又は同時処置）、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質の使用を対象とする。ＴＮＦ結合タンパク質は、当該技術分野において開示されている（欧州特許第３０８３７８号明細書、欧州特許第４２２３３９号明細書、独国特許第２２１８１０１号明細書、欧州特許第３９３４３８号明細書、ＷＯ９０／１３５７５、欧州特許第３９８３２７号明細書、欧州特許第４１２４８６号明細書、国際公開第９１／０３５５３号、欧州特許第４１８０１４号明細書、特許第１２７，８００号明細書／１９９１、欧州特許第４３３９００号明細書、米国特許第５，１３６，０２１号号明細書、独国特許第２２４６５６９号明細書、欧州特許第４６４５３３号明細書、国際公開第９２／０１００２号、国際公開第９２／１３０９５号、国際公開第９２／１６２２１号、欧州特許第５１２５２８、欧州特許第５２６９０５号明細書、国際公開第９３／０７８６３号、欧州特許第５６８９２８号明細書、国際公開第９３／２１９４６号、国際公開第９３／１９７７７号、欧州特許第４１７５６３号明細書、国際公開第９４／０６４７６号、及びＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１２２４４号）。
【００９８】
例えば、欧州特許第３９３４３８号明細書及び欧州特許第４２２３３９号明細書は、可溶性Ｉ型ＴＮＦ受容体（「ｓＴＮＦＲ−Ｉ」又は「３０ｋＤａ  ＴＮＦ阻害剤」としても知られる）及び可溶性ＩＩ型ＴＮＦ受容体（「ｓＴＮＦＲ−ＩＩ」又は「４０ｋＤａ  ＴＮＦ阻害剤」としても知られる）（これらは集合的に「ｓＴＮＦＲ」と称される）、並びにその修飾型（例えば、フラグメント、機能性誘導体、及び変異体）のアミノ酸及び核酸配列を教示する。欧州特許第３９３４３８号明細書及び欧州特許第４２２３３９号明細書はまた、阻害剤をコードする役割を果たす遺伝子を単離すること、遺伝子を適当なベクター及びセルタイプにおいてクローニングすること、及び遺伝子を発現して阻害剤を産生すること、のための方法も開示する。加えて、ｓＴＮＦＲ−Ｉ及びｓＴＮＦＲ−ＩＩの多価の形態（即ち、１を越える活性部分を含む分子）もまた開示されている。１つの実施形態では、多価の形態は、少なくとも１つのＴＮＦ阻害剤と別の成分とを、任意の臨床的に許容されるリンカー、例えばポリエチレングリコールを用いて（国際公開第９２／１６２２１号及び国際公開第９５／３４３２６号）、ペプチドリンカーにより（Ｎｅｖｅら、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ」、１９９６年、第８巻、第５号、ｐ．３６５−３７０）、ビオチンに対する化学的カップリング及び次にアビジンに対する結合により（国際公開第９１／０３５５３）、及び最後に、キメラ抗体分子を組合せることにより（米国特許第５，１１６，９６４号明細書、国際公開第８９／０９６２２号、国際公開第９１／１６４３７号、及び欧州特許第３１５０６２号明細書）、化学的にカップリングすることによって構築される。
【００９９】
本明細書に記載された抗原結合タンパク質は、全ての形態のＣＤ２８阻害剤、例えば、制限されるものではないが、アバタセプト［例えばＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標）］と組合せて使用される。
【０１００】
本明細書に記載された抗原結合タンパク質は、全ての形態のＩＬ−６及び／又はＩＬ−６受容体阻害剤、例えば、制限されるものではないが、トシリツマブ［例えばＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）］と組合せて使用される。
【０１０１】
本明細書に記載された抗原結合タンパク質は、全ての形態のＩＬ−２３及び／又はＩＬ−１２、例えば、制限されるものではないが、ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ）及びグセルクマブと組合せて使用される。
【０１０２】
本明細書に記載された抗原結合タンパク質は、他のＩＬ−１７ＲＡ阻害剤、例えば、セクキヌマブ及びイキセキズマブと組合せて使用される。
【０１０３】
本明細書に記載された抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１７ＲＡ又はＩＬ−１７活性に結合及び／又は阻害する低分子、又は他の炎症促進性サイトカインに結合及び／又は活性阻害する低分子と組合せて使用される。これらの低分子の例は、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎら著、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ＩＬ１７Ａ」、ＡＣＲ年次総会、２０１２年１１月９−１４日（これは、その記載全体が参考として本明細書に援用される）に記載されたもののような、ヒトＩＬ−１７Ａの合成低分子大環状アンタゴニストを含む。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に引用された疾患及び障害の治療のための、抗原結合タンパク質及び任意の１つ以上のＮＳＡＩＤの使用を対象とする。ＮＳＡＩＤは、その抗炎症作用を、少なくとも一部は、プロスタグランジン合成の阻害に依拠している（Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第７版、ＭａｃＭｉｌｌａｎ、１９８５年）。ＮＳＡＩＤは、少なくとも９つのグループに特徴づけられ得る：（１）サリチル酸誘導体；（２）プロピオン酸誘導体；（３）酢酸誘導体；（４）フェナム酸誘導体；（５）カルボン酸誘導体；（６）酪酸誘導体；（７）オキシカム；（８）ピラゾール；及び（９）ピラゾロン。
【０１０５】
別の特定の実施形態においては、本発明は、任意の１つ以上のサリチル酸誘導体、プロドラッグエステル、又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける（前処置、後処置、又は同時処置）、抗原結合タンパク質の使用を対象とする。かかるサリチル酸誘導体、プロドラッグエステル、及びその薬学的に許容される塩は、アセトアミノサロール、アロキシプリン、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリン、ジフルシナル、エテルサレート、フェンドサール、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、リシン・アセチルサリチル酸、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミド−Ｏ−酢酸、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、及びスルファサラジンを含む。同様の鎮痛及び抗炎症性をもつ構造的に関連したサリチル酸誘導体もまた、このグループに包括されるよう意図されている。
【０１０６】
なお別の特定の実施形態においては、本発明は、リウマチ性疾患、移植片対宿主病、及び多発性硬化症などの急性及び慢性炎症を含む、本明細書で引用された疾患及び障害の治療のための、任意の１つ以上のコルチコステロイド、プロドラッグエステル、又は薬学的に許容されるその塩と組合せた（前処置、後処置、又は同時処置）、抗原結合タンパク質の使用を対象とする。コルチコステロイド、プロドラッグエステル、及び薬学的に許容されるその塩は、ヒドロコルチゾン及びヒドロコルチゾンから誘導された化合物、例えば２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメラゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン、デソニド、デソキシメラゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロン（ｆｌｕｃｉｎｏｌｏｎｅ）アセトニド、フルニソリド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルランデノリド、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン２１−ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニソン、メチルプレドニソロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニソロン２１−ジエドリアミノアセテート（ｄｉｅｄｒｙａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、リン酸プレドニソロンナトリウム、コハク酸プレドニソロンナトリウム、２１−ｍ−スルホ安息香酸プレドニソロンナトリウム、プレドニソロンナトリウム２１−ステアログリコレート、プレドニソロンテブテート、２１−トリメチル酢酸プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、２１−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、及びトリアムシノロンヘキサアセトニドを包含する。同様の鎮痛性及び抗炎症性をもつ構造的に関連したコルチコステロイドもまた、このグループに包括されるよう意図されている。
【０１０７】
抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−１７ＲＡ活性の低減のために使用される。本発明はまた、本発明の抗原結合タンパク質をＩＬ−１７ＲＡに対し提供することを含む、ＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆの、ＩＬ−１７ＲＡに対する結合及び／又はシグナル伝達を阻害する方法も対象とする。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの、ＩＬ−１７ＲＡに対する結合及び／又はシグナル伝達を阻害する。さらなる実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１７ＦではなくＩＬ−１７Ａの、ＩＬ−１７ＲＡに対する結合及び／又はシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１７ＡではなくＩＬ−１７Ｆの、ＩＬ−１７ＲＡに対する結合及び／又はシグナル伝達を阻害する。抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質を投与することを含む、ＩＬ−１７ＲＡ活性に関連した予後、症状、及び／又は病理の治療において使用される。抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質を投与することを含む、１つ以上の炎症性サイトカイン、ケモカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、又はＩＬ−１７ＲＡ活性化に関連する他の分子の産生を阻害するために使用される。抗原結合タンパク質は抗原結合タンパク質を投与することを含む、制限されるものではないが：ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＲＡＮＫ−Ｌ、ＬＩＦ、ＰＧＥ２、ＩＬ−１２、ＭＭＰ（制限されるものではないが、ＭＭＰ３及びＭＭＰ９など）、ＧＲＯα、ＮＯ、及び／又はＣ−テロペプチドなどの分子の産生を阻害する方法において使用される。抗原結合タンパク質は、炎症促進性及び自己免疫促進性の免疫応答を阻害し、かつＩＬ−１７Ａ及び／又はＩＬ−１７Ｆ／ＩＬ−１７ＲＡ経路の活性に関連する疾患を治療するべく使用される。
【０１０８】
治療法：医薬製剤、投与の経路
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の１つ又は複数の抗原結合タンパク質を、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤、及び／又はアジュバントと一緒に含む、医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、かかる医薬組成物を投与することにより、患者を治療する方法を提供する。用語「患者」は、ヒト及び動物の患者を含む。
【０１０９】
本発明の方法は、米国特許第７，７６７，２０６号明細書（その記載全体が参考として本明細書に援用される）において記載された任意の製剤を含む、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤を含む組成物を、投与することを含む。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明の方法において使用されるＩＬ−１７抗原結合タンパク質製剤は、米国特許公開第２０１３／００２２６２１号明細書（その記載全体が参考として本明細書に援用される）において記載された製剤の１つである。例えば、医薬製剤は、グルタミン酸緩衝液と、配列番号４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号５を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号６を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体との、水溶液を含み、、前記抗体又は該抗体断片は、ヒトＩＬ−１７受容体Ａに特異的に結合し、かつ：ａ）前記グルタミン酸緩衝液は５〜３０ｍＭ±０．２ｍＭのグルタミン酸濃度を含み；ｂ）前記グルタミン酸緩衝液が４．５〜５．２±０．２のｐＨを含み；ｃ）前記製剤がさらに、２〜４％（ｗ／ｖ）のプロリン、及び０．００５〜０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み；かつｄ）前記抗体が１００〜１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である。この製剤は、２７５〜３２５ｏｓｍの浸透圧モル濃度を有し、かつ２５℃において５〜７ｃＰの粘度を有する。
【０１１１】
１つの実施形態では、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質組成物は、グルタミン酸緩衝液と、配列番号４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号５を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号６を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体又は該抗体断片との、水溶液を含み、前記抗体又は該抗体断片は、ヒトＩＬ−１７受容体Ａに特異的に結合し、かつ：前記製剤は、１０±０．２ｍＭのグルタミン酸濃度を含み；前記製剤は、４．５〜５．２±０．２のｐＨを含み；前記製剤がさらに、３±０．２％（ｗ／ｖ）のプロリン、及び０．０１〜０．００２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み；前記抗体が約１４０±５％ｍｇ／ｍｌの濃度であり；かつ前記製剤が、２５℃において５〜７ｃＰの粘度を有する。この製剤は、２７５〜３２５ｏｓｍの浸透圧モル濃度を有する。
【０１１２】
１つの実施形態では、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合ドメイン組成物は、グルタミン酸緩衝液と、配列番号４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号５を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号６を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号２を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体又は該抗体断片との、水溶液を含み、前記抗体又は該抗体断片は、ヒトＩＬ−１７受容体Ａに特異的に結合し、かつ：前記製剤は、１０±０．２ｍＭのグルタミン酸濃度を有し；前記製剤は、４．８±０．２のｐＨを有し；前記製剤はさらに、３±０．２％（ｗ／ｖ）のプロリン、及び０．０１±０．００２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み；前記抗体は、約１４０±５％ｍｇ／ｍｌの濃度であり；かつ前記製剤は、２５℃において５〜７ｃＰの粘度を有する。この製剤は、２７５〜３２５ｏｓｍの浸透圧モル濃度を有する。
【０１１３】
別の実施形態では、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質組成物は、グルタミン酸緩衝液と、配列番号４を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号５を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号６を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体又は該抗体断片との、水溶液を含み、前記抗体又は該抗体断片は、ヒトＩＬ−１７受容体Ａに特異的に結合し、かつ：前記製剤は、３０ｍＭのグルタミン酸を含み；前記製剤は、４．８±０．２のｐＨを有し；前記製剤はさらに、２．４±０．２％（ｗ／ｖ）のプロリン、及び０．０１±０．００２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み；前記抗体は、約１４０±５％ｍｇ／ｍｌの濃度であり；かつ前記製剤は、２５℃において５〜７ｃＰの粘度を有する。この製剤は、２７５〜３２５ｏｓｍの浸透圧モル濃度を有する。
【０１１４】
好ましくは、許容される製剤材料は、用いた投薬量及び濃度において、受容者に対し非毒性である。特定の実施形態においては、治療有効量のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を含む医薬組成物が提供される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、許容される製剤材料は、好ましくは、用いた投薬量及び濃度において、受容者に対し非毒性である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば組成物のｐＨ、浸透圧モル濃度、粘度、透明度、色、等張性、におい、無菌性、安定性、溶解若しくは放出の速度、吸着、又は浸透を、修飾するか、維持するか、又は保持するための製剤材料を含有する。かかる実施形態においては、適当な製剤材料は、制限されるものではないが、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリシン）；抗菌剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウム）；緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、又は他の有機酸）；増量剤（例えば、マンニトール又はグリシン）；キレート剤［例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）］；錯化剤（例えば、カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン）；充填剤；単糖類；二糖類；及び他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、又はデキストリン）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリン）；着色剤、着香料、及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロヘキシジン、ソルビン酸、又は過酸化水素）；溶媒（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコール）；糖アルコール（例えば、マンニトール又はソルビトール）；懸濁剤；界面活性剤又は湿潤剤［例えば、プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０などのポリソルベート、ポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）］；安定性増強剤（例えば、スクロース又はソルビトール）；張度増強剤（例えば、アルカリ金属ハロゲン、好ましくは塩化ナトリウム若しくはカリウム、マンニトール  ソルビトール）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤及び／又は医薬品アジュバントを包含する。Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ編、「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ」、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年参照。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、最適の医薬組成物は、当業者により、例えば、意図された投与経路、送達方式、及び所望の投薬量に依存して決定される。例えば、「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ」（上記）参照。いくつかの実施形態では、かかる組成物は、本発明の抗原結合タンパク質の物理的状態、安定性、インビボの放出速度、及びインビボのクリアランス速度に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の主なビヒクル又は担体は、水性又は非水性のいずれかの性質である。例えば、適当なビヒクル又は担体は、場合により非経口投与用組成物に一般的な他の材料が補足された、注射用水、生理食塩水、又は人工脳脊髄液である。中性の緩衝食塩水、又は血清アルブミンと混合された食塩水は、さらに代表的なビヒクルである。特定の実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ７．０〜８．５のトリス緩衝液、又は約ｐＨ４．０〜５．５の酢酸塩緩衝液を含み、さらにソルビトール又はその適当な置換体を含む。本発明のいくつかの実施形態においては、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質組成物は、所望の純度を有する選択された組成物を任意選択的な製剤化剤と混合することにより、凍結乾燥ケーキ又は水溶液の形態で、保存用に調製される［「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ」（上記）］。さらに、いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製品は、スクロースなどの適当な賦形剤を用いた凍結乾燥物として製剤される。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、非経口送達用に選択され得る。別法として、組成物は、局所投与用、吸入用、又は経口などの消化管を介した送達用に選択される。医薬的に許容されるかかる組成物の調製は、当業者の技術の範囲内である。
【０１１８】
製剤成分は、好ましくは投与部位に対し許容される濃度で存在する。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、組成物を生理的ｐＨか、又はやや低いｐＨ、典型的には約５から約８までのｐＨ範囲内に維持するべく使用される。
【０１１９】
非経口投与が考えられる場合、本発明における使用のための治療用組成物は、所望のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を薬学的に許容されるビヒクル中に含む、発熱物質なしの、非経口的に許容される水溶液の形態で提供され得る。非経口注射に特に適したビヒクルは、無菌の蒸留水であり、これにおいてＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、適切に保存された無菌の等張液として製剤される。いくつかの実施形態では、調製物は、蓄積注射により送達される製品の制御または持続された放出を提供する、注射用ミクロスフェア、生体分解可能な粒子、ポリマー化合物（例えば、ポリ乳酸又はポリグリコール酸）、ビーズ、又はリポソームなどの医薬品を用いた、所望の分子の製剤を含む。
【０１２０】
インビボの投与に使用される医薬組成物は、典型的には無菌の調製物である。滅菌は、無菌の濾過膜を通した濾過により達成され得る。組成物が凍結乾燥される場合、この方法を用いる滅菌は、凍結乾燥及び溶解の前又は後のいずれかに行われる。非経口組成物は、凍結乾燥された形態で、又は溶液中で保存可能である。経口組成物は、一般に、無菌のアクセスポートを有する容器、例えば静注液バックか、又は皮下注射針により穿孔可能な栓を有するバイアル中に入れられる。
【０１２１】
本発明の態様は、国際特許出願国際公開第０６１３８１８号（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２５９９）（これは、その記載全体が参考として本明細書に援用される）に記載されたような、医薬組成物として使用され得る、自己緩衝性のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤を包含する。１つの実施形態は、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を含む自己緩衝性のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤であって、その全塩濃度が１５０ｍＭ未満である、該製剤を提供する。
【０１２２】
１つの実施形態は、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を含むＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤であって、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質の濃度がほぼ：２０と４００、又は２０と３００、又は２０と２５０、又は２０と２００、又は２０と１５０ｍｇ／ｍｌの間であり、任意選択的に約２０と４００ｍｇ／ｍｌの間、任意選択的に約２０と２５０ｍｇ／ｍｌの間、及び任意選択的に約２０と１５０ｍｇ／ｍｌの間である、該製剤を提供する。
【０１２３】
１つの実施形態は、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を含むＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤であって、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質の緩衝作用により維持されるｐＨが、ほぼ：３．５と８．０、又は４．０と６．０、又は４．０と５．５、又は４．０と５．０の間、任意選択的に約３．５と８．０の間、及び任意選択的に約４．０と５．５の間である、該製剤を提供する。
【０１２４】
１つの実施形態は、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を含むＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤であって、塩濃度が：１５０ｍＭ、又は１２５ｍＭ、又は１００ｍＭ、又は７５ｍＭ、又は５０ｍＭ、又は２５ｍＭ未満であり、任意選択的に１５０ｍＭ、任意選択的に１２５ｍＭ、任意選択的に１００ｍＭ、任意選択的に７５ｍＭ、任意選択的に５０ｍＭ、及び任意選択的に２５ｍＭ未満である、該製剤を提供する。
【０１２５】
１つの実施形態は、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質と、１つ以上の薬学的に許容される塩；ポリオール；界面活性剤；浸透圧平衡化剤；張度剤；酸化防止剤；抗生物質；抗糸状菌剤；増量剤；溶解保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）；消泡剤；キレート剤；保存剤；着色剤；鎮痛剤；又は他の付加的な医薬とを含む、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤を提供する。
【０１２６】
１つの実施形態は、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質と、１つ以上の薬学的に許容されるポリオールとを、低張、等張、又は高張、好ましくはほぼ等張、特に好ましくは等張である量で、例えば、制限されるものではないが、任意の１つ以上のソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、又はグリセロール、任意選択的に約５％ソルビトール、５％マンニトール、９％スクロース、９％トレハロース、又は２．５％グリセロールを含む、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤を提供する。
【０１２７】
１つの実施形態は、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を含むＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤であって、さらに界面活性剤、好ましくは１つ以上のポリソルベート２０、ポリソルベート８０、他のソルビタン脂肪酸エステル、ポリエトキシレート、及ポロキサマー１８８、好ましくはポリソルベート２０又はポリソルベート８０を、任意選択的に約０．００１〜０．１％ポリソルベート２０又はポリソルベート８０、任意選択的に約０．００２〜０．０２％ポリソルベート２０又はポリソルベート８０、又は任意選択的に０．００２〜０．０２％ポリソルベート２０又はポリソルベート８０を含む、該製剤を提供する。
【０１２８】
１つの実施形態は、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を含むＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤であって、該製剤が無菌であり、かつヒト又は非ヒト患者の治療に適している、該製剤を提供する。
【０１２９】
上記に議論されたように、いくつかの実施態様は、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質組成物、とりわけ医薬用ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質組成物であって、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質に加えて、本節及び本明細書の別の場所で例示的に記載されたものなどの、１つ以上の賦形剤を含む該組成物を提供する。賦形剤は、本発明ではこの点について、広く多様な目的、例えば、粘度の調整のような、製剤の物理的、化学的、又は生物学的特性を調整すること、及び又は有効性を改善し、及び又は製剤を安定化するための本発明のプロセス、並びに、例えば製造、運送、貯蔵、使用前準備、投与、及びその後を通して起こるストレスに起因する、分解及び腐敗に対するプロセスのために使用され得る。
【０１３０】
ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤の実施態様は、さらに１つ以上の保存剤を含む。保存剤は、同じ容器から１回を越える抽出を伴う多回投与非経口製剤を開発する場合には必須である。その主な機能は、微生物増殖を阻害すること、及び薬物製品の保存寿命又は使用期間の全体を通して製品の無菌性を保証することである。一般に使用される保存剤は、ベンジルアルコール、フェノール、及びｍ−クレゾールを包含する。保存剤は、低分子非経口投与では使用の長い歴史があるが、保存剤を含むタンパク質製剤の開発は、挑戦的であり得る。保存剤は、ほぼ常にタンパク質に対し不安定化作用（凝集）をもち、かつこのことが、多回投与タンパク質製剤においてその使用が制限されることの主要因子となってきた。今日まで、ほとんどのタンパク質性薬物は、単回使用に向けてのみ製剤されてきた。しかしながら、多回投与製剤が可能である場合、それらは患者の利便性の向上及び市場性の増大という、さらなる利点をもつ。良い例がヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）であり、これにおいて保存製剤の開発が、より便利な、多回使用インジェクションペンを商業化させてきた。ｈＧＨの保存された製剤を含有する、少なくとも４つのかかるペンデバイスが、現在市場で入手可能である。Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（液体、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ  ＡＱ（登録商標）（液体、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、及びＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（凍結乾燥物、デュアルチャンバーカートリッジ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）は、フェノールを含有するのに対し、Ｓｏｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）はｍ−クレゾールを用いて製剤される。
【０１３１】
ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質製剤は、一般に、特定の投与経路及び方法について、特定の投与用量及び頻度について、特定の疾患の特定の治療について、とりわけ、バイオアベイラビリティ及び残存率の範囲を用いて設計される。
【０１３２】
したがって製剤は、制限されるものではないが、経口、経耳、経眼（ｏｐｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）、経直腸、及び経膣を含む任意の適当な経路による、及び、静脈内及び動脈内注射、筋肉内注射、及び皮下注射を含む非経口経路による送達のため、本発明に従って設計される。例えば、一回量の本発明の組成物は、時間「０」（第１投与）において投与され、時間「０」の１週後、及び次に、第１週の投与に続き２週ごとに投与される、自動注射器による皮下注射によって送達される。とりわけ、抗体又は任意の他のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、時間「０」（第１投与）において投与され、時間「０」の１週後、及び次に、第１週の投与に続き２週ごとに投与される、自動注射器による皮下注射によって送達される、投与あたり７０ｍｇの用量で、成人及び／又は若年患者における爪又は頭皮の乾癬を治療するべく使用され得る。抗体又は任意の他のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、時間「０」（第１投与）において投与され、時間「０」の１週後、及び次に、第１週の投与に続き２週ごとに投与される、自動注射器による皮下注射によって送達される、投与あたり１４０ｍｇの用量で、成人及び／又は若年患者における爪又は頭皮の乾癬を治療するべく使用され得る。抗体又は任意の他のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、時間「０」（第１投与）において投与され、時間「０」後の１週後、及び次に、第１週の投与に続き２週ごとに投与される、自動注射器による皮下注射によって送達される、投与あたり２１０ｍｇの用量で、成人及び／又は若年患者における爪又は頭皮の乾癬を治療するべく使用され得る。抗体又は任意の他のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、時間「０」（第１投与）において投与され、時間「０」後の１週後、及び次に、第１週の投与に続き２週間ごとに投与される、自動注射器による皮下注射によって送達される、投与あたり２８０ｍｇの用量で、成人及び／又は若年患者における爪又は頭皮の乾癬、特に局面型皮疹を有する乾癬、汎発性膿疱性乾癬、及び乾癬性紅皮症を治療するべく使用され得る。
【０１３３】
ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質を含有する医薬組成物の用いられるべき治療有効量は、例えば、治療の状況及び目的に依存するであろう。当業者は、治療のための適切な投薬量が、一部は、送達される分子、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質が使用される適応症、投与経路、及びサイズ（体重、体表面、又は臓器サイズ）及び／又は患者の状態（年齢及び全身の健康）に依存して変わることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、最適の治療効果を得るべく、臨床家が投薬量をタイトレーションしかつ投与経路を修正する。典型的な投薬量範囲は、上述の因子に依存して、約０．１μｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ以上までの範囲である。特定の実施形態では、投薬量は０．１μｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまで、任意選択的に１μｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまで、又は１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇまでの範囲であり得る。
【０１３４】
投与頻度は、製剤において使用された特定のＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質の薬物動態パラメータに依存するであろう。典型的には、臨床家は、投薬量が所望の効果を達成するまで組成物を投与する。組成物はそれ故、単回投与として、又は時間をかけて２回以上の投与として（これらは同量の所望の分子を含有してもしなくてもよい）、又は埋め込みデバイス若しくはカテーテルによる連続的な注入として投与される。本発明の治療法においては、抗体又はその抗体フラグメントの投与は、特に制限されないが、しかしながら投与は、好ましくは１日目、１週目及び２週目に行われ、かつさらに、２週目以降は隔週ごとに継続され得る。別法として連続投与は、隔週ごとの投与が始まる日に実施され得る。抗体又はその抗体フラグメントの投与期間は特に制限されないが、しかしながら好ましくは、投与の開始日から１０週以上、より好ましくは５０週以上、さらにより好ましくは６２週以上である。加えて、投与期間は休止期間を含んでもよい。本発明の治療法においては、抗体又はその抗体フラグメントは、一度に投与され得る。適当な投薬量のさらなる改善は、当業者により常に行われ、かつ彼等によって日常的に実施される仕事の範囲内である。適当な投薬量は、適当な用量−応答データの使用によって確認される。本発明の治療法又は本発明の治療剤においては、１回あたりの抗体又はその抗体フラグメントの用量は、特に制限されないが、しかしながら好ましくは７０ｍｇ以上、１４０ｍｇ以上、２１０ｍｇ以上、又は２８０ｍｇ以上である。さらに、用量は、抗体又はその抗体フラグメントの連続投与の間に増大又は低減され得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、延長期間全体を通して患者に投与され得る。本発明の抗原結合タンパク質の慢性投与は、完全にヒトではない抗原結合タンパク質、例えばヒト抗原を非ヒト動物に免疫して得られた抗体、例えば、非ヒト生物種において産生された不完全なヒト抗体若しくは非ヒト抗体、に一般的に付随する有害な免疫又はアレルギー応答を最小化する。
【０１３５】
医薬組成物の投与経路は、既知の方法に従い、例えば経口的に、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、又は病巣内経路による注射によるか；持続放出システムによるか；又は埋め込みデバイスによる。いくつかの実施形態では、組成物は、ボーラス注射によるか、又は点滴により連続的に、又は埋め込みデバイスにより投与される。
【０１３６】
組成物はまた、所望の分子がその上に吸収又は封入されている、膜、スポンジ、又は別の適当な材料の埋め込みを介し、局所的に投与され得る。いくつかの実施形態では、埋め込みデバイスが使用される場合、デバイスは任意の適当な組織又は臓器中に埋め込まれ、かつ所望の分子の送達は、拡散、徐放性ボーラス、又は連続投与による。
【０１３７】
本発明によるＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質医薬組成物をエキソビボで用いることが好ましいこともあり得る。かかる例においては、患者から取出された細胞、組織、又は臓器が、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質医薬組成物に対し曝露され、その後に、細胞、組織、及び／又は臓器は、続いて患者に戻して埋め込まれる。
【０１３８】
とりわけ、ＩＬ−１７ＲＡ抗原結合タンパク質は、本明細書で記載されたものなどの方法を用いて、ポリペプチドを発現及び分泌するべく遺伝子改変された、いくつかの細胞を埋め込むことにより送達され得る。いくつかの実施形態では、かかる細胞は、動物又はヒト細胞であり、かつ自己由来、異形由来（ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ）、又は異種由来（ｘｅｎｏｇｅｎｅｉｃ）であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は不死化されていてもよい。別の実施形態では、免疫応答の機会を低減するため、細胞は周囲組織の浸潤を回避されるべく被包化され得る。さらなる実施形態では、被包化材料は、典型的には、タンパク質製品を放出させるが、しかし患者の免疫系によるか又は周囲組織からの他の有害因子による細胞の破壊を防止する、生物適合性の半透性のポリマー封入材又は膜である。
【０１３９】
本明細書の本文内に引用された全ての参考文献は、その記載全体が参考として本明細書において明示的に援用される。
【実施例】
【０１４０】
行われた実験及び得られた結果を含む以下の実施例は、例示を目的として示されているにすぎず、本発明が制限されるものと理解されるべきではない。
【０１４１】
実施例１
ブロダルマブは爪及び頭皮の乾癬を有効に治療する
（研究のパラメータ及び全体的スキーム）
頭皮及び爪の乾癬は、中等症から重症の乾癬被験者を登録した、ブロダルマブ第３相臨床試験の一部として評価された。スクリーニング期間の後、１２週の二重盲検、プラセボ対照導入期により研究を開始した。この相では、被験者は１：１：１の割合で無作為化され、ブロダルマブを２週毎に２１０ｍｇ、ブロダルマブを２週毎に１４０ｍｇ、又はプラセボのいずれかを受けた。無作為化は、ベースラインの全体重（≦１００ｋｇ；＞１００ｋｇ）により、バイオロジックの先行使用により、及び地理的領域により階層化された。バイオロジックの先行使用のある被験者は、試験集団の５０％に上限を設けられた。１２週後、治療をやめ、同じ投与か、又は疾患の再発のあるプラセボのいずれかを用いて、５２週を通した再治療が開始された。この研究は、２６６週にわたり継続された。全体的な研究スキームの概要を、図１に示す。
【０１４２】
研究対象は、少なくとも６か月にわたり、安定した中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬があった。被験者は、局所のラベリングにより治験責任医師の判断において、乾癬のバイオロジック療法を受けるための候補であり、かつスクリーニング及びベースライン来院時に、≧１０％の体表面積、ＰＡＳＩ≧１２、及びｓＰＧＡ≧３を含む乾癬を有していた。とりわけ、ベースラインにおいて頭皮の乾癬重症度指数（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｓｃａｌｐ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＰＳＳＩ）≧１５（可能性のある７２のうちの）、及び罹患した頭皮表面積（Ｓｃａｌｐ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ）（ＳＳＡ）≧３０％をもつ被験者が、計画された来院時に追跡された。乾癬病変爪をもつ被験者においては、各爪はベースラインにおいてスコア化され、最悪の爪（即ち、最も高い爪乾癬重症度指数（ＮＡＰＳＩ）スコア）をもつ爪）が決定された。その最悪の爪がベースラインにおいて最小でもＮＡＰＳＩスコア６を有する被験者では、その爪（標的爪）が、研究の残り期間にわたって追跡された。
【０１４３】
（頭皮評価）
ＰＳＳＩ及びＳＳＡスコアを測定するためには、査定はＰＡＳＩ評価を行う同一の査定者により完了された。ＰＳＳＩは、紅班（ｅｒｔｈｙｅｍａ）、硬結、及び落屑の、病変の程度及び重症度に基づき、ＰＡＳＩを頭皮特異的に修正したものである。ＳＳＡ数値スコア（０％〜１００％）は、被験者の乾癬で病変した全ＳＳＡの割合について査定者の評価を測定する。ベースラインにおいてＰＳＳＩ≧１５（可能性のある７２のうちの）及びＳＳＡ≧３０％をもつ被験者は、計画された来院時に、これらの評価について追跡された。
【０１４４】
頭皮乾癬ＰＳＳＩ−７５（ＮＲＩ）及びＰＳＳＩ−１００は、２週毎に測定された。ＰＳＳＩ−７５又はＰＳＳＩ−１００は、それぞれベースラインから７５％又は１００％のＰＳＳＩ改善率を達成した患者の割合を指す。図２及び３に示したように、ブロダルマブは、２週毎に１４０ｍｇ及び２１０ｍｇの用量では、１２週においてＰＳＳＩ及びＳＳＡにより測定されるような頭皮の乾癬治療では、プラセボよりもさらに有効である。ベースラインからのＰＳＳＩ（ＭＩ）改善率を、図４に示す。
【０１４５】
（爪評価）
ＮＡＰＳＩスコアは、爪乾癬の多くの異なる特徴を取入れている、爪乾癬の客観的、数的、及び再現性のある等級づけシステムである。研究（標的爪の選択を含む）において評価するためには、まず爪を架空の横及び縦の線を用いて４つの四分体に分割することにより、ＮＡＰＳＩスケールを用いて等級づけされた。次に、以下の爪乾癬の８つの臨床的特徴を、その特徴が存在する四分体の数（０〜４）に基づきスコア化して、各爪につき０から３２までのＮＡＰＳＩスコアを得る：凹陥、爪甲白斑、爪半月紅斑、爪板崩壊、油性斑（サーモンパッチ）変色、爪甲剥離、爪床角質増殖、及び線状出血。
【０１４６】
乾癬の関与する爪をもつ無作為化された被験者において、各爪はベースラインにおいてスコア化され、最悪の爪（即ち、最も高いＮＡＰＳＩスコアをもつ爪）が決定された。その最悪の爪がベースラインにおいて最小でもＮＡＰＳＩスコア６を有するこれらの被験者が、その爪（標的爪）を、研究の残り期間にわたり追跡させることとなる。複数の爪が同じ最悪のスコアを有する場合、１つの標的爪のみが追跡された。
【０１４７】
導入期における処置群によるＮＡＰＳＩスコア（観察された）を、図５に示す。５２週を通した導入期において、処理群に再無作為化されなかった被験者についてのＮＡＰＳＩスコア（観察された）は、図６に示す。ブロダルマブは、２週毎に１４０ｍｇ及び２１０ｍｇの用量では、１２週においてＮＡＰＳＩにより測定されるように、爪乾癬の治療においてプラセボよりもさらに有効であった。ブロダルマブは、２週毎に１４０ｍｇ及び２１０ｍｇの用量で、５２週にわたりＮＡＰＳＩにより測定されるように、爪乾癬の治療において有効であった。
【０１４８】
（有害事象）
全研究集団における、プラセボ対照１２週導入期についての被験者発症率を、以下の表１に示す。最も頻繁に報告された有害事象（任意の処理群において≧５％における発症）は、鼻咽頭炎、上気道感染症、及び頭痛であった。導入期におけるＡＥ（有害事象）率には、プラセボとブロダルマブ治療群との間で、何ら意味のある不均衡はなかった。
【０１４９】
【表１】
0006596014.tif 000002
【０１５０】
全研究集団における５２週を通した曝露補正された事象率を以下の表２に示す。用語「Ｓｕｂｊ−ｙｒ」は、導入投与又は中止期におけるプラセボ曝露の期間を除き、５２週を通した曝露の合計被験者年数を指す。用語「ｎ」は、有害事象が報告された数を指す。用語「ｒ」は、１００被験者−年あたりの曝露補正された事象率（ｎ／ｓｕｂｊ−ｙｒ＊１００）を指す。プラセボ曝露期の間に報告された有害事象は除外された。導入期においてプラセボに無作為化された被験者における有害事象及び曝露は、１２週以降の一定した２週毎に２１０ｍｇの投与群下での、その最初の２週毎に２１０ｍｇの投与後にまとめられた。一人の被験者についての同じ事象の多数回の発生は、多数回の事象として計数された。
【０１５１】
治療群は、５２週を通して計画された通りに定義された。一定用量群は、最初のブロダルマブ投与後に全期にわたり同じ用量を受けた被験者である。１４０／２１０の組合せ群は、５２週を通して２週に１回の１４０ｍｇと２週に１回の２１０ｍｇの双方を用いて治療計画された被験者のものである。混合投与群は、中止期間中にプラセボに再無作為化された被験者を指す。
【０１５２】
【表２】
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【０１５３】
実施例２
日本におけるブロダルマブの第ＩＩ相臨床試験
中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬被験者におけるヒトモノクローナルＡＭ−１４（ブロダルマブとして公知）の有効性を調べるための、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第ＩＩ相臨床試験が、日本において実施された。中等症から重症の乾癬を罹患している、表３に示す条件を満たした１５１名の被験者が、無作為的に４群に分けられた。各群の被験者には、ブロダルマブの以下の用量の１つが投与された：０ｍｇ（プラセボ）、７０ｍｇ、１４０ｍｇ、又は２１０ｍｇ。ブロダルマブは、皮下注射として、１日目、及び１週目、２週目、４週目、６週目、８週目、及び１０週目において投与された。
【０１５４】
【表３】
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【０１５５】
各投与群における、被験者の爪及び頭皮上の乾癬症状の重症度は、ブロダルマブが被験者に投与された最初の日［以降、最初の投与から０週目又は最初の投与から１日目）を、Ｗｅｅｋ０又はｄａｙ１、として記載］、及び最初の投与後のＷｅｅｋ１２において測定された。ＮＡＰＳＩ及びＰＳＳＩスコアは、それぞれＲｉｃｈら（「Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ」、第４９巻、第２号、ｐ．２０６−２１２）及びＬｅｏｎａｒｄｉら（「Ｊ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ」、２０１２年、第３６６巻、ｐ．１１９０−９）の記載に基づき計算された。
【０１５６】
図７は、ＮＡＰＳＩ（パネルＡ）及びＰＳＳＩ（パネルＢ）におけるベースラインからの平均変化率を示しており、ブロダルマブが爪（図７Ａ）及び頭皮（図７Ｂ）の乾癬に対し治療効果を有していたことを立証する。ベースラインからの平均変化率は、この分析では、式１に従って計算され、かつベースラインはこの試験のｄａｙ１として示される。得られたＮＡＰＳＩスコアの平均変化率は、プラセボ投与群において、９．６％の減少であったのに対し、ＮＡＰＳＩスコアのベースラインからの平均変化率は、７０ｍｇ、１４０ｍｇ、及び２１０ｍｇのブロダルマブに応答して、それぞれ９．１％、４４．９％、及び４７．３％の減少であった。したがって、ＮＡＰＳＩスコアは１４０ｍｇ及び２１０ｍｇのブロダルマブを受けた被験者において、プラセボ群に比較して大いに低減された。
【０１５７】
加えて、ベースラインからのＰＳＳＩスコアの平均変化率は、プラセボ投与群において１２．６％減少したのに対し、ＰＳＳＩのベースラインからの平均変化率は、７０ｍｇ、１４０ｍｇ、及び２１０ｍｇのブロダルマブに応答して、それぞれ３８．３％、７３．８％、及び９４．５％の減少であった。したがって、ＰＳＳＩスコアは７０ｍｇ、１４０ｍｇ及び２１０ｍｇのブロダルマブを受けた被験者において、プラセボ群に比較して大いに低減された。この試験は、中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬を罹患した患者において、ブロダルマブが爪及び頭皮の乾癬の重症度を改善したことを立証した。
【０１５８】
実施例３
日本におけるブロダルマブの第ＩＩＩ相臨床試験
ヒトモノクローナル抗体ＡＭ−１４（ブロダルマブとして公知）の安全性及び有効性を研究するための、無作為化された、プラセボを対照とした、無作為化第ＩＩＩ相臨床試験が、日本において行われた。試験は、二重盲検、プラセボ対照であり、かつブロダルマブの投与開始後の４ｗｅｅｋについてランダム化され、次にオープンラベル、無作為化された、ｗｅｅｋ４からｗｅｅｋ５２までの延長試験が続けられた。実施例２に記載されたトライアルを完了し、かつ表４に示す条件を満たした、中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬を罹患している被験者が、この第ＩＩＩ相試験のための被験者として選ばれた。この第ＩＩＩ相研究は、第ＩＩ相試験（実施例２）の完了日に開始された。
【０１５９】
１４５名の被験者が、この試験において登録され（１３３名の被験者が試験を完了）、かつ２群に分けられた。第ＩＩ相試験で１４０ｍｇ又は２１０ｍｇを受けた被験者は、第ＩＩＩ相試験では、同量のブロダルマブを隔週の皮下注射により投与された。第ＩＩ相研究で０ｍｇ（プラセボ）又は７０ｍｇのＡＭ−１４を投与された被験者は、第ＩＩＩ相試験では無作為的に２群に分けられ、各群は１４０ｍｇ又は２１０ｍｇのＡＭ−１４を、ｗｅｅｋ０、１、及び２において投与された。ｗｅｅｋ２後、抗体は隔週投与された。ＡＭ−１４投与は、５０週間にわたり継続され、第ＩＩＩ相試験はｗｅｅｋ５２で完了した。
【０１６０】
【表４】
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【０１６１】
各被験者の爪及び頭皮における乾癬症状の重症度は、第ＩＩ相試験（実施例２）のｄａｙ１、及び第ＩＩＩ相試験のｗｅｅｋ５２において測定された。ＮＡＰＳＩ及びＰＳＳＩスコアは、実施例２に記載されたものと同じ方式で計算された。
【０１６２】
表５及び表６は、それぞれＮＡＰＳＩ及びＰＳＳＩスコアにおけるベースラインからの平均変化率を示す。ベースラインからの平均変化率は、式１に従って計算された。このアッセイでは、第ＩＩ相試験（実施例２）のｄａｙ１が、ベースラインとして示された。
【０１６３】
【表５】
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【０１６４】
【表６】
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【０１６５】
したがって、１４０ｍｇ及び２１０ｍｇのブロダルマブを受けた被験者において、ＮＡＰＳＩスコア及びＰＳＳＩスコアは、第ＩＩ相試験のｄａｙ１から第ＩＩＩ相試験の完了の日まで大いに減少した。爪及び頭皮の乾癬の重症度は、ブロダルマブを投与された局面型皮疹を有する乾癬患者において大いに改善した。
【０１６６】
実施例４
日本におけるブロダルマブの第ＩＩＩ相臨床試験
ブロダルマブの別の第ＩＩＩ相臨床試験が、日本において、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）又は乾癬性紅皮症（ＰｓＥ）の患者において行われた。この臨床試験の要約は、表７に記載された。
【０１６７】
【表７】
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【０１６８】
表８に示す条件を満たす膿疱性乾癬患者又は乾癬性紅斑症患者が、臨床試験被験者として選ばれ、慢性投与後のブロダルマブの安全性及び有効性などについて評価された。各被験者は、１４０ｍｇのブロダルマブを、ｄａｙ１、ｗｅｅｋ１及びｗｅｅｋ２において、またｗｅｅｋ２からｗｅｅｋ５０までは隔週で投与された。ｗｅｅｋ４までに充分な効果が得られなかった被験者については、用量が増され、２１０ｍｇのＡＭ−１４がｗｅｅｋ６から隔週で投与された。
【０１６９】
【表８】
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【０１７０】
各被験者の爪及び頭皮上の乾癬症状の重症度は、この第ＩＩＩ相試験のｗｅｅｋ０、１２、２４、３６、５２において測定された。ＮＡＰＳＩ及びＰＳＳＩスコアは、実施例２に記載されたものと同じ方式で計算された。
【０１７１】
表９及び表１０は、それぞれＮＡＰＳＩ及びＰＳＳＩスコアにおけるベースラインからの平均変化率を示す。平均変化率は、式１に従って計算された。この分析においては、この試験のＤａｙ１（Ｗｅｅｋ０）が、ベースラインとして示された。
【０１７２】
【表９】
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【０１７３】
【表１０】
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【０１７４】
したがって、ＮＡＰＳＩ及びＰＳＳＩスコアは、ブロダルマブを受けた被験者において大いに低減された。この試験は、ＧＰＰ又はＰｓＥを罹患している被験者において、ブロダルマブが爪及び頭皮の乾癬の重症度を改善したことを立証した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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