(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
比重が１．１７〜２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４〜１０ｍｍの範囲内にあり、かつ反芻動物の体温環境下での最小粒径部分の破断強度が０．５〜５．０Ｎである、反芻動物用の経口投与剤であって、
前記経口投与剤が、核、および前記核を被覆する一層以上の皮膜層、からなるシームレスカプセルであり、
前記核が、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含み、
前記破断強度は、最小粒径方向に直径１０ｍｍの円形プランジャを押しあて、テーブル速度２０ｍｍ/ｍｉｎにて、破壊されるのに要する荷重を測定した強度であり、
前記皮膜層が、核と直接接する内皮膜と、最外層である外皮膜との２層から構成され、
前記核が、さらに比重調整剤を含み、
前記内皮膜が、比重調整剤、および、融点が４５〜９０℃である油状物質を含み、
前記外皮膜は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む皮膜組成物から形成される皮膜である、
反芻動物用の経口投与剤。
【請求項２】
前記核が、融点３２〜４４℃を有する、請求項１に記載の反芻動物用の経口投与剤。
【請求項３】
前記反芻動物用の薬剤が、漢方薬エキス、チンキ、治療薬、植物エキス、動物エキス、微生物エキス、微生物産生エキス、果汁、機能性多糖類、ポリフェノール、ビタミンＣ、ビタミンＢ、アミノ酸、微生物、細菌、精油、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−９脂肪酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
請求項１または２に記載の反芻動物用の経口投与剤。
【請求項４】
請求項１〜３いずれかに記載の反芻動物用の経口投与剤の製造方法であって、
同心円状に配置された、順次増大する半径を有する第１ノズル、第２ノズルおよび第３ノズルを用いて、滴下法により、該第１ノズルから核調製液を、該第２ノズルから内皮膜調製液を、および該第３ノズルから皮膜組成物を同時に押出して複合ジェットを形成し、該複合ジェットを油液中に放出させる工程を包含し、
前記核調製液が、比重調整剤、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含み、
前記内皮膜調製液は、比重調整剤、および、融点４５〜９０℃である油状物質を含み、
前記皮膜組成物は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む、
反芻動物用の経口投与剤の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の反芻動物用の経口投与剤を含む、反芻動物用飼料。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与剤を反芻動物に経口投与する、反芻動物用薬剤を反芻動物に投与する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反芻動物用の経口投与剤、特に反芻による破壊を回避して下部消化管に届く経口投与剤、およびそれを含む反芻動物用飼料、に関する。
【背景技術】
【０００２】
獣医畜産業界では、牛などの反芻家畜の疾病に対する予防および／または治療の一環として、ビタミン剤および／または糖類剤の投与が行われている。しかし、例えば牛では、４つ存在する胃のうち、第一胃に胃内容物１ｇあたり１００億〜１０００億の微生物が存在している。そのため、例えば消化器障害の治療および／または即効性栄養補給において多用されるビタミンＢ１および／または糖類剤を経口で投与しても、微生物がこれらを分解してしまい、牛の体内においてこれらの成分を有効に吸収・利用することができない。従って、これらの成分を、牛体内において有効に吸収・利用させるためには、静脈注射または皮下注射するしか方法がない。しかしながらこれらの投与方法は、専門技術および高額な経費を必要とする。【０００３】
一方、牛が体内に保有する微生物が原因で、加工肉および／または未熟堆肥等を通じて食品を汚染することがある。例えば、牛由来とされる病原性大腸菌であるＯ１５７などによる食中毒事件が頻発している。この食中毒事件は、重症例においては死亡することもあり、現代社会における大きな食品リスクである。【０００４】
これらのリスクを低減するため、牛への乳酸菌投与によって、食中毒の原因となる病原性微生物の排出を防ぐ技術の開発が試みられている。酪酸菌およびいくつかの乳酸菌について、実験的には志賀毒素産生性大腸菌の増殖抑制効果が確認されている。しかし、牛に乳酸菌を経口投与することは、第一胃内で乳酸菌が希釈あるいは死滅するため、口から飲ませただけでは効果が薄く、牛において実用技術とはなっていない。この課題を解決するためには、乳酸菌が生きたまま複数の胃を通過しなければならない。【０００５】
特開２０１１−１２５２１７号公報（特許文献１）には、融点が５０〜９０℃の硬化植物油または硬化動物油から選ばれる少なくとも１種の保護剤、レシチン、酸性もしくは中性アミノ酸及び水を含有する反芻動物用飼料添加組成物が開示されている。この技術では、油脂、レシチンおよびアミノ酸の混合物を造粒機によって成形し、水中で固化して造粒する。この造粒化物は、ルーメン（第一胃）バイパス性があり、泌乳牛の乳量生産を促進することができる。【０００６】
特許文献１の添加組成物においては、第一胃でアミノ酸等が分解されないように、油脂を保護剤として用いており、そして機能性成分の含有割合は４０〜６０重量％である。しかしながら、第一胃内容物を再咀嚼する「反芻」による破壊で、機能性成分が第一胃内で漏出してしまう。そのため、期待する効果を得るためには大量に摂取させなければならない。この組成物はまた、個々の機能性物質の化学的特性に応じた複雑な加工法が必要であり、加工法そのものの汎用性が低い。そのため、新たなバイパス油脂飼料の開発には、個々の機能性物質に応じた新たな加工法の開発が必要とされ、開発までに多大な時間と経費を要する。【０００７】
特開２００９−１５９９３４号公報（特許文献２）には、ビタミンＣを結合コーティング剤で１次カプセル化し、さらに極度硬化された油脂で２次カプセル化した、ビタミンＣが保護される反芻動物給与用飼料添加剤が開示されている。この添加剤は、反芻胃バイパス率が優秀であると記載されている。この１次カプセル化物は、シリカと硬化油に果糖および／またはプロピレングリコールなどを添加したものであり、２次カプセル化物は、硬化パムステアリン油である（特許文献２実施例参照）。この技術はビタミンＣのみ適用されるものであり、他の機能性成分に応用することが難しい。また、やはり再咀嚼する反芻で破壊される恐れが高い。【０００８】
特表２００９−５３５０５６号公報（特許文献３）には、泌乳牛にコリン（水溶性ビタミン用物質）を供給するために、コリンを担体に固定した後、硬化油でコーティングし、更にその中から粒径の小さなものを選別して、油脂で二重コーティングする、反芻胃保護コリンの製造方法が記載されている。この技術も、コリンに特定した方法であり、他の物質への応用が難しい。また、この製造方法により得られた保護コリンも、再咀嚼する反芻で破壊される可能性が高い。【０００９】
特開２００１−１２０１８９号公報（特許文献４）には、反芻動物用脂肪酸給与組成物が記載されている。そして、この組成物を用いて、カツオおよびマグロなどの魚油脂肪酸カルシウムを反芻動物に経口投与するに際して、魚油脂肪酸カルシウムの比重を高め、かつその粒子サイズを３ｍｍ以下にすることにより、魚油中のＤＨＡまたはＥＰＡを豊富に含む乳または食肉を生産することが可能となることが記載されている。この技術は魚油に関するものであり、他の成分への応用は記載されていない。また、組成物の比重と粒子径は特定されているが、破断強度についての検討は行われていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０１１−１２５２１７号公報
【特許文献２】特開２００９−１５９９３４号公報
【特許文献３】特表２００９−５３５０５６号公報
【特許文献４】特開２００１−１２０１８９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、反芻動物の反芻による破壊を回避して第一胃で分解されずに、下部消化管へ移行し、その場所で崩壊かつ溶解する反芻動物用の経口投与剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決するため、本発明は下記態様を提供する。
［１］
比重が１．１７〜２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４〜１０ｍｍの範囲内にあり、かつ反芻動物の体温環境下での最小粒径部分の破断強度が０．５〜５．０Ｎである、反芻動物用の経口投与剤。
［２］
上記経口投与剤が、核、および上記核を被覆する一層以上の皮膜層、からなるシームレスカプセルであって、
上記核および皮膜層が、いずれも、比重調整剤を含み、および
上記核が、さらに、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含む、
上記反芻動物用の経口投与剤。
［３］
上記皮膜層が、核と直接接する内皮膜と、最外層である外皮膜との２層から構成され、
上記核が、さらに比重調整剤を含み、
上記内皮膜が、融点が４５〜９０℃である油状物質を含み、
上記外皮膜は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む皮膜組成物から形成される皮膜である、
上記反芻動物用の経口投与剤。
［４］
上記核が、融点３２〜４４℃を有する、上記反芻動物用の経口投与剤。
［５］
上記反芻動物用の薬剤が、漢方薬エキス、チンキ、治療薬、植物エキス、動物エキス、微生物エキス、微生物産生エキス、果汁、機能性多糖類、ポリフェノール、ビタミンＣ、ビタミンＢ、アミノ酸、微生物、細菌、精油、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−９脂肪酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
上記反芻動物用の経口投与剤。
［６］
同心円状に配置された、順次増大する半径を有する第１ノズル、第２ノズルおよび第３ノズルを用いて、該第１ノズルから核調製液を、該第２ノズルから内皮膜調製液を、および該第３ノズルから皮膜組成物を同時に押出して複合ジェットを形成し、該複合ジェットを油液中に放出させる、反芻動物用の経口投与剤の製造方法であって、
上記核調製液が、比重調整剤、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含み、
上記内皮膜調製液は、比重調整剤、および、融点４５〜９０℃である油状物質を含み、
上記皮膜組成物は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む、
反芻動物用の経口投与剤の製造方法。
［７］
上記製造方法によって調製される、反芻動物用の経口投与剤であって、
上記反芻動物用の経口投与剤は、比重が１．１７〜２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４〜１０ｍｍの範囲内にあり、かつ反芻動物の体温環境下での最小粒径部分の破断強度が０．５〜５．０Ｎである、反芻動物用の経口投与剤。
［８］
上記反芻動物用の経口投与剤を含む、反芻動物用飼料。
［９］
上記経口投与剤を反芻動物に経口投与する、反芻動物用薬剤を反芻動物に投与する方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明者らは、種々の比重および種々の粒径を有する粒状物を作成して、反芻動物に経口投与した。そして、経口投与した粒状物において、反芻動物から排泄される量が多くなる比重および粒径が存在することを、実験によって見いだした。こうして得られた実験結果に基づき、さらに、種々の破断強度（粒径のうち最小部分の破断強度）を有する粒状物を作成し、それらを反芻動物に経口投与し、次いで、粒状物に含めた薬剤の血中濃度を測定することによって、破断強度の最適値を選定した。これらの実験に基づいて、反芻動物用の経口投与剤として最適な、比重、粒径、かつ破断強度を見いだした。そして、実験により見いだした条件を満たす経口投与剤を作成することによって、機能性成分が反芻動物の第一胃で分解されずに、第一胃から第四胃を通過して、腸以降の下部消化管に到達して、ぜん動運動により、投与剤が破壊されることを、実験によって確認した。【００１４】
即ち、本発明では、反芻動物の経口投与剤として最適な、比重、粒径、かつ破断強度を見いだした。これらの条件を満足する経口投与剤に、機能性成分を内包させて、反芻動物に経口投与すると、機能性成分を有効かつ効果的に反芻動物に摂取させることができる。【００１５】
本発明の経口投与剤を用いることによって、反芻動物に対して、これまでは注射などの方法でしか投与することができなかった薬剤を、例えば飼料などに対して加えるだけで、反芻動物の下部消化管にまで到達させて摂取させることが可能となる。従って、反芻動物への薬剤の投与および摂取が、従来の方法と比較して極めて容易になる。【００１６】
さらに、本発明の経口投与剤は、投与剤の核に含める薬剤の種類を変えるだけで、反芻動物に薬剤を投与することができる。そのため、種々の薬剤に応じた経口投与剤を容易に調製することができ、加工性および汎用性が非常に高く、様々な種類の薬剤についても応用が可能となる利点がある。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１〜４は、樹脂種が異なるビーズ、即ち比重が異なるビーズを牛に投与した場合における、直径毎の累積排泄率を示すグラフである。図１は、高密度ポリエチレン（ＰＥ）ビーズのデータを示すグラフである。
【図２】図２は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）のビーズのデータを示すグラフである。
【図３】図３は、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）のビーズのデータを示すグラフである。
【図４】図４は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のビーズのデータを示すグラフである。
【図５】図５は、粒径６ｍｍのビーズの４種類の樹脂種の比較である。即ち、比重による比較データを示すグラフである。
【図６】図６は、実施例２〜７および比較例１および２のビタミンＢ１を含むカプセルを、６頭の成牛に対して、経口投与器を用いて、強制的に経口投与した場合の、血中のチアミン濃度の経時変化を示すグラフである。対照として、ビタミンＢ１の水溶液を経口投与したものも同様に、経時変化を示すグラフとして示している。
【図７】図７は、ビタミンＣ３０％バイパス（ワイピーテック社製）と実施例８のカプセルとを、ビタミンＣとして３０ｇ相当となる量で、６頭の泌乳牛に対して、経口投与器を用いて、強制的に経口投与した場合における、尿中のアスコルビン酸の累積排せつ量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明においては、牛などの家畜に、比重および／または粒径の異なる樹脂球を投与して、その通過率などを測定することによって、最も反芻されにくく速やかに下部消化管に到達するものが存在することを、実験により見いだした。この実験結果に基づき、反芻動物の経口投与剤として有効な比重および粒径が存在することを、実験により確認した。粒径は具体的には、最大粒径（粒子の最大の粒径）および最小粒径（粒子の最小の粒径）の両方を意味する。本発明の経口投与剤は、種々の形状を有していてもよいが、最大粒径と最小粒径は共に所定範囲内に存在しなければならない。
【００１９】
次に、本発明では、牛などの家畜に、最小粒径部分の破断強度の違うカプセルに薬剤を封入し、投与後の血中の薬剤の経時変化を測定し、カプセルに封入せずに経口投与した場合と比較して、腸管への到達および吸収性を検証した。この実験によって、最も有効に血中濃度に反映することが可能な、カプセルの最小粒径部分の破断強度を見いだした。カプセルの最小粒径部分の破断強度を測定する理由としては、下部消化管のぜん動運動によるカプセルの破壊によって、カプセルに包含する薬剤が放出される機構を構築するために、カプセルの破断強度が最も弱い最小粒径を基準とするためである。尚、本発明での破断強度は、ウシの体温である３９℃環境下における破断強度を意味する。
【００２０】
これらの実験により、本発明の反芻動物用の経口投与剤は、比重１．１７〜２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４〜１０ｍｍの範囲内にあり、かつ最小粒径部分の破断強度が０．５〜５．０Ｎであることが必要であることを見いだした。比重は文字通り、経口投与剤全体の比重であり、経口投与剤の重量を体積で割ったものである。本発明の経口投与剤の比重は、好ましくは１．２０〜１．７０、より好ましくは１．２５〜１．４５である。比重が１．１７より小さい場合は、反芻動物に投与するとそのまま無傷で排泄されることが少なくなる。比重が低いので、反芻胃中で浮き、何度も反芻に曝されるものと考えられる。比重が２．００より高い場合は、反芻動物に投与すると排泄効率が低くなるまたは排泄されない。比重が高いので、反芻胃中で沈降したままとなり、反芻胃より下位の消化管への能動的な輸送がされにくくなるためと考えられる。
【００２１】
本発明の経口投与剤は、最大粒径および最小粒径がいずれも４〜１０ｍｍの範囲内にあることを必要とする。最大有形および最小粒径は、いずれも５〜９ｍｍの範囲内であることが好ましく、いずれも６〜８ｍｍの範囲内にあるのがより好ましい。経口投与剤の形状は、どのような形状（粒状物）であってもよいが、内部に反芻動物用の薬剤を包含するものであり、内部の容積が最大になるように、球状であるのが好ましい。球状の場合、最大粒径も最小粒径もほぼ同じ値となり、球の直径となる。本発明の経口投与剤は、立方形、長方形、円錐形、円筒形、その他であってもかまわないが、最大粒径と最小粒径が上記範囲内になければならない。
【００２２】
本明細書において、経口投与剤の最大粒径および最小粒径は、デジタルマイクロスコープなどの顕微鏡を用いてデジタル処理を行うことによって測定された値である。デジタルマイクロスコープとして、例えば、ＫＥＹＥＮＣＥ社製、ＶＨＸシリーズ（ＶＨＸ−２０００、ＶＨＸ−５０００など）が挙げられる。
【００２３】
本発明の経口投与剤は、最小粒径部分の破断強度が０．５〜５．０Ｎである。この破断強度は０．６〜４．８Ｎであるのが好ましく、０．７〜４．７Ｎであるのがさらに好ましい。最小粒径部分の破断強度は、経口投与剤の潰れやすさを表すものであり、通常の物性測定器、例えば、総合物性測定装置（株式会社サン科学、レオメータ）を用い、最小粒径方向に直径１０ｍｍの円形プランジャを押しあて（テーブル速度２０ｍｍ/ｍｉｎ）、破壊されるのに要する荷重を測定して求めることができる。最小粒径部分の破断強度が０．５Ｎ未満の場合は、反芻動物の咀嚼で簡単に潰れてしまうか、あるいは反芻時のルーメン（第一胃）と第２胃で起こる対流またはルーメンより下位の消化管に能動的に輸送される際に生じる応力により、下部消化管に到達する前に経口投与剤が破壊されることで、経口投与剤に含包する薬剤が漏出し、ルーメンで微生物による分解を受ける。最小粒径部分の破断強度が５．０Ｎより大きい場合は、経口投与剤が反芻動物の下部消化管でのぜん動運動により潰れることなく、そのまま排泄されてしまい、反芻動物の体内に薬剤を放出させることができない。
【００２４】
本発明では、経口投与剤が、上記比重、最大粒径、最小粒径、かつ最小粒径部分の破断強度を満たせば、反芻動物の第一胃を含む胃部から、下部消化管に損傷をあまり受けずに到達するので、経口投与剤に包含される薬剤の反芻動物への投与が容易となる。経口投与剤は、錠剤、丸剤、顆粒およびカプセルが例示されるが、内部容積が最大になる球状のカプセル、具体的にはシームレスカプセルが特に好ましい。
【００２５】
以下、経口投与剤がシームレスカプセルである場合について詳細に説明する。本発明の経口投与剤は、核とそれを被覆する一層以上の皮膜層からなるシームレスカプセルであって、核の組成中にキャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含むのが好ましい。
【００２６】
シームレスカプセルの皮膜層は、一層またはそれ以上の皮膜層から構成される。皮膜層は、好ましくは２層であって、核と直接接する内皮膜と、最外層の外皮膜とからなるのが好ましい。ここで内皮膜は、比重調整剤、および、融点４５〜９０℃を有する油状物質から構成されるのが好ましい。また外皮膜は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む皮膜組成物から形成されるのが好ましい。
【００２７】
核
核は、キャリアーおよび薬剤を含む。核に用いられるキャリアーとしては、反芻動物用の薬剤を分解等することなく、希釈、保持または担持する物質であれば、特に限定されない。キャリアーとして好ましくは、融点１０℃〜４５℃、より好ましくは融点１５℃〜４０℃を有する、親水性または非親水性溶媒が挙げられる。これらのキャリアーは、シームレスカプセルの製造時において液状であるのが、製造の点から好ましい。またキャリアーは、シームレスカプセル保存時または経口投与時においては固形状であるのが、保存性の点から好ましい。これらの製造時の温度および保存時の温度に応じて、キャリアーとして用いる物質の種類を適宜設定することができる。キャリアーとして、例えば１５℃〜４５℃、好ましくは１５℃〜４４℃、より好ましくは２０℃〜４４℃で液状となる物質が好適に用いられる。一方で、例えば寒冷地で用いられる経口投与剤のキャリアーとしては、４℃〜２０℃で液状となる物質が好適に用いられる。また、熱帯地方で用いられる経口投与剤のキャリアーとしては、２５℃〜６０℃で液状となる物質が好適に用いられる。
【００２８】
上記キャリアーとしては、例えば、油脂類およびその誘導体、脂肪酸エステル類、炭化水素類（例えば、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素など）、エーテル類、高級アルコール類、テルペン類、ステロール類、シリコーン類、蜜蝋およびその誘導体、およびリン脂質類などが挙げられる。これらの物質は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２９】
油脂類およびその誘導体としては、大豆油、米油、胡麻油、パーム油、パーム核油、コーン油、ピーナッツ油、綿実油、椰子油、菜種油、オリーブ油、カカオ脂、牛脂、豚脂、馬油、鯨油、マーガリン、ショートニング、およびこれらの水添油など、が挙げられる。
【００３０】
脂肪酸エステル類としては、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、脂肪酸トリグリセリドなど）、糖の脂肪酸エステル（蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなど）などが挙げられる。脂肪酸エステルまたは糖の脂肪酸エステルに用いられる脂肪酸は、中鎖脂肪酸（具体的には、炭素数が８〜１２の脂肪酸）、長鎖脂肪酸（具体的には、炭素数が１４〜１８の脂肪酸）が好ましく用いられるが、これらに限定されない。
【００３１】
炭化水素類としては、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素およびその誘導体（ハロアルカンなど）；およびベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素およびその誘導体が挙げられる。
【００３２】
エーテル類としては、ジプロピルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテルなどが挙げられる。
【００３３】
高級アルコール類としては、デシルアルコール、ドデシルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコールなどが挙げられる。
【００３４】
テルペン類としては、樟脳油、薄荷油、α−ピネン、Ｄ−リモネンなどが挙げられる。
【００３５】
上記キャリアーの中でも、包含する反芻動物用の薬剤の保存安定性、および容易な製剤化の観点から、特に、上記油脂類の誘導体（特に上記油脂類の水添油）、中鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸のトリグリセリドまたはジグリセリドなどが好適に用いられる。
【００３６】
上記核には、必要に応じて、さらにグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチンなどの乳化剤を含んでもよい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３７】
上記核に包含される反芻動物用の薬剤は、反芻動物の成育、病気、滋養、整腸などに対して改善効果をもたらすものであれば、どのような薬剤であってもよい。この薬剤は、水溶性物質または非水溶性物質のいずれであってもよい。このような反芻動物用の薬剤として、例えば、葛根湯エキス、小柴胡湯エキス等の薬用エキス類；苦味チンキ，モッコウチンキ等のチンキ類；アセトアミノフェン、塩酸メキシレチン、アカルボース、クロモグリク酸ナトリウム、プラバスタチンナトリウムなどの薬剤が例示できる。
【００３８】
本発明の反芻動物用の薬剤のさらなる例として、例えば、梅肉エキス、羅漢果エキス、ザクロエキス、ブルーベリーエキス等の植物エキス；シジミエキス等の動物エキス類；酵母エキス等の微生物エキス類；微生物産生物質；レモン果汁、リンゴ果汁、グレープ果汁、ピーチ果汁等の果汁類；ムコ多糖等の機能性多糖類；クロレラ；ペプチド；ポリフェノール；ビタミンＣ；ビタミンＢ群；アミノ酸；乳酸菌、酵母、光合成細菌、放線菌等の有用な微生物または細菌など；サッサフラス、チョウジ、セージ、ユーカリ、ダマスクローズ、マヨラマ、桂皮、レモン、ライム、グレープフルーツ、およびオレンジから得られる精油；α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸などのオメガ−３脂肪酸；リノール酸、γ−リノレン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコサペンタエン酸、カレンジン酸などのオメガ−６脂肪酸；オレイン酸などのオメガ−９脂肪酸；などが挙げられる。
【００３９】
上記キャリアーと反芻動物用の薬剤を混合して核を形成する。薬剤とキャリアーの重量比率は、キャリアー１００重量部に対して薬剤４００重量部まで、好ましくは１００重量部である。薬剤が４００重量部より多いと、シームレスカプセル製造時の核液の流動性が低くなり、製造が困難となるおそれがある。
【００４０】
本発明の経口投与剤を構成する核は、必要に応じて、カプセルの比重調整を目的として比重調整剤を含んでもよい。比重調整剤としては、顔料が好ましく、より好ましくは、無機顔料、レーキ顔料、無機蛍光体など、特に好ましくは、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化第二鉄（三二酸化鉄）、二酸化珪素、炭酸カルシウム、タルク、および雲母などの無機顔料が挙げられるが、これらに限定されない。比重調整剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。比重調整剤を用いる場合の含有量は、核の全固形分重量を基準として０．１重量％〜６０重量％の範囲であるのが好ましく、０．１重量％〜５０重量％の範囲であるのがより好ましい。
【００４１】
本発明の経口投与剤は、核が融点３２〜４４℃を有するのが好ましく、融点３４〜４２℃を有するのがより好ましい。核の融点が３２℃より低いと、経口投与剤の最小粒径部分の破断強度が０．５Ｎ未満となり、反芻動物に投与すると、反芻時のルーメンと第２胃で起こる対流またはルーメンより下位の消化管に能動的に輸送される際に生じる応力により、下部消化管に到達する前にカプセルが破壊されることで、カプセルに包含する薬剤が漏出し、血中濃度に反映される率が低くなるおそれがある。一方で、核の融点が４４℃より高いと、経口投与剤の最小粒径部分の破断強度が５．０Ｎより大きくなり、反芻動物に投与すると、下部消化管のぜん動運動で破壊されず、カプセルに包含される薬剤が血中濃度に反映されることなく、カプセルは糞とともに排泄されてしまうおそれがある。
【００４２】
内皮膜
本発明の経口投与剤は、核と、最外層である外皮膜との間に、内皮膜を有するのが好ましい。この内皮膜は、融点４５〜９０℃の油状物質から構成されるのが好ましい。内皮膜はさらに、必要に応じた比重調整剤を含んでもよい。内皮膜を構成する油状物質の融点は、４５〜８０℃であるのがより好ましく、５０〜７０℃であるのがさらに好ましい。本発明の経口投与剤において、核と外皮膜との間に、上記油状物質から構成される内皮膜を設けることによって、得られる経口投与剤の破断強度を０．５〜５．０Ｎの範囲に好適に設計することができる。このような油状物質として、例えば、油脂類、脂肪酸、ワックス、脂肪酸エステル、高級アルコール、ステロール類、シリコーン類、パラフィン、蜜蝋、リン脂質類、およびこれらの誘導体（例えば硬化油または部分硬化油など）であって、融点が４５〜９０℃である物質が挙げられる。これらの物質は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、油脂類およびその誘導体、脂肪酸およびワックスからなる群から選択される１種またはそれ以上が、油状物質として好ましく用いられる。
【００４３】
油脂類およびその誘導体として、例えば、カカオ脂、牛脂、豚脂、馬油、鯨油、マーガリン、ショートニング、米硬化油（例えば米極度硬化油および米半硬化油など）、水添ヒマシ油、水添ナタネ油、水添パーム油、水添パーム核油、水添魚油などがあげられる。
【００４４】
脂肪酸として、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸などが挙げられる。
【００４５】
ワックス類として、例えば、ライスワックス、カルナバワックス、キャンデリラワックス、パラフィンワックスなどが挙げられる。
【００４６】
必要に応じて、上記油状物質に、前述のキャリアーで挙げた油脂類、例えば脂肪酸エステル類または高級アルコールなど、を混合してもよい。但し、内皮膜の融点が４５〜９０℃となる量で用いることを条件とする。
【００４７】
上記内皮膜は、必要に応じて、さらにグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチンなどの乳化剤を含んでもよい。これらの乳化剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４８】
内皮膜は、必要に応じて、比重調整剤を含んでもよい。比重調整剤は、核の説明で述べたものが好適に用いられる。比重調整剤を用いる場合の含有量は、内皮膜の全固形分重量を基準として０．１重量％〜６０重量％であるのが好ましく、０．１重量％〜５０重量％であるのがより好ましい。
【００４９】
外皮膜
外皮膜は、シームレスカプセルの最外層として通常に用いられるものを用いることができる。外皮膜として、例えば、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む皮膜組成物から形成される外皮膜が挙げられる。
【００５０】
多糖類は、例えば、デキストリン、デンプン、寒天、カラギーナン、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸およびこれらの誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの多糖類は、皮膜を形成する成分である。これらの多糖類は、カプセルの皮膜組成物の全固形分重量を基準として５０重量％〜９５重量％の範囲であるのが好ましく、５０重量％〜９０重量％の範囲であるのがより好ましい。
【００５１】
可塑剤は、一般に得られる皮膜の性質を変えることを目的として用いられる。可塑剤としては、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの多価アルコール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール、またはトレハロースなどが好適に用いられる。可塑剤は、単独で用いてもよく、２以上を組み合わせて用いてもよい。可塑剤を用いる場合の含有量は、カプセルの皮膜組成物の全固形分重量を基準として１重量％〜４０重量％の範囲であるのが好ましく、５重量％〜３０重量％の範囲であるのがより好ましい。
【００５２】
比重調整剤は、カプセルの比重調整を目的として用いられる。比重調整剤としては、顔料が好ましく、より好ましくは無機顔料、レーキ顔料、無機蛍光体、特に好ましくは、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化第二鉄（三二酸化鉄）、二酸化珪素、炭酸カルシウム、タルク、および雲母などの無機顔料、などが挙げられるが、これらに限定されない。比重調整剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。比重調整剤は、カプセルの皮膜組成物の全固形分重量を基準として、例えば０．１重量％〜６０重量％、好ましくは０．１重量％〜５０重量％の割合で用いることができる。
【００５３】
本発明の外皮膜は、必要に応じて、上記組成に加えて、香料、甘味剤、着色剤、パラベン等の防腐剤など、この分野において通常使用される種々の添加剤を含んでもよい。このような添加剤を用いる場合における、全添加剤の合計含有量は、カプセル皮膜組成物中の全固形分重量に対して、例えば０．０１重量％〜１０重量％であり、好ましくは０．１重量％〜５重量％である。
【００５４】
シームレスカプセル
本発明の反芻動物用の経口投与剤は、好ましくはシームレスカプセルである。シームレスカプセルは、例えば、多重ノズルを用いた滴下法によりシームレスカプセルを連続生産する方法、例えば特開昭５８−２２０６２号公報、特開昭５９−１３１３５５号公報、特開平３−５２６３９号公報、特開平５−０３１３５２号公報、特開平７−０６９８６７号公報等に記載の方法が挙げられるが、必ずしもこれらの方法に限定されるものではない。
【００５５】
シームレスカプセルは、例えば、多重ノズルを用いた滴下法によって製造することができる。多重ノズルとして、二重以上の同心多重ノズルを用いることができ、三重同心多重ノズルを好適に用いることができる。三重同心多重ノズルを用いた滴下法の具体例として、例えば、三重同心多重ノズルの最内側ノズルから、上記核の調製に用いられる核調製液を、中間ノズルから、油状物質を含む内皮膜調製液を、そして上記皮膜組成物を最外側ノズルから、定常速度で流下する油液中に、それぞれ同時に一定速度で同時に押出して複合ジェットを形成し、油液中に放出させることによって、油液中と皮膜組成物との間に作用する界面張力によって、シームレスカプセルを連続的に製造することができる。
【００５６】
この製造方法において、核調製液は、比重調整剤、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含み、内皮膜調製液は、比重調整剤、および、融点４５〜９０℃である油状物質を含み、皮膜組成物は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含むのが好ましい。
【００５７】
このような製造方法において、核調製液、内皮膜調製液および皮膜組成物を放出する同心多重ノズルを、これらの液および組成物の粘度が１０ｍＰａ・ｓ〜３００ｍＰａ・ｓの範囲となる温度に加熱するのがより好ましい。このような温度として、例えば１０〜９０℃が挙げられる。この加熱温度は３５〜９０℃であるのがより好ましい。
【００５８】
このようなシームレスカプセルにおいて、外皮膜層の厚さは、３０μｍ〜４００μｍの範囲であるのが好ましい。
【００５９】
本発明の反芻動物用の経口投与剤であるシームレスカプセルは、その比重、粒径かつ最小粒径部分の破断強度が特定範囲となるように調節しなければならない。比重は、例えば、核、内皮膜および外皮膜から構成される３層のシームレスカプセルの場合においては、３層中のいずれか１層または複数の層に、重さを増やす比重調整剤を含めることによって、調節することができる。比重調整剤として、核の説明に記載されたものを好適に用いることができる。例えば、比重調整剤を、核調製液、内皮膜調製液および皮膜組成物の１種またはそれ以上に含めることによって、得られるシームレスカプセルの比重を調節することができる。ここで、比重調整剤を、核調製液、内皮膜調製液および皮膜組成物の全てに含めて、比重を調節する態様がより好ましい。
【００６０】
粒径は、シームレスカプセルを滴下法で形成する場合には、冷却液の流速およびノズルからの押出量などを調整することにより容易に調節することができる。
【００６１】
シームレスカプセルの破断強度は、例えば、外皮膜を形成する皮膜組成物の成分および含有量を好適なものに選択することによって、調節することができる。さらに、内皮膜を構成する油状物質そして核として、融点が比較的高い範囲となるように各成分を選択することによって、破断強度を高くすることができる。また、融点が比較的低い範囲となるように各成分を選択することによって、破断強度を低くすることができる。これらの選択において、核の融点を融点３２〜４４℃とし、そして内皮膜を構成する油状物質として融点が４５〜９０℃である油状物質を用いることによって、反芻動物用の経口投与剤としての使用に好適な破断強度を得ることができる。
【実施例】
【００６２】
本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものと解してはならない。実施例中、部および％は特に指示しない限り重量に基づく。【００６３】
実施例１
高密度ポリエチレン（ＰＥ）（比重０．９５）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）（比重１．１９）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）（比重１．４１），ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）（比重２．２０）のそれぞれ粒径４ｍｍ、６ｍｍ、８ｍｍおよび１２ｍｍの市販ビーズを泌乳牛４頭に１００個経口摂取させた。糞中に排泄された各ビーズの無傷であってかつ排泄された数の累積の比率を図１〜５に記載する。図１〜４は、樹脂種が異なるビーズ、即ち比重が異なるビーズの直径毎の累積排泄率であり、図１は高密度ポリエチレン（ＰＥ）ビーズのデータであり、図２はポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ビーズのデータであり、図３はポリオキシメチレン（ＰＯＭ）ビーズのデータであり、図４はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ビーズのデータである。図５は、粒径６ｍｍのビーズの４種類の樹脂種の比較、即ち比重による比較データである。
なお、これらのビーズの直径は、デジタルマイクロスコープ ＶＨＸ−２０００（ＫＥＹＥＮＣＥ社製）を用いて、デジタル処理を行うことによって測定した。【００６４】
この結果、直径６ｍｍのポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）のビーズで一番累積排泄率が高く、９０％を超えていることが解る。また、粒径は、４ｍｍおよび１２ｍｍのものと比較して６ｍｍおよび８ｍｍのビーズの累積排泄率が高く、比重は０．９５と２．２０のものは、累積排泄率が悪く、１．１９と１．４１のものが高い率で排泄されている。【００６５】
実施例２
（ｉ）シームレスカプセルの製造
チアミン塩酸塩（東京化成工業社製）２０部および二酸化チタン２０部を、メラノＨ１０００Ｓ（不二製油社製：融点３４℃（３２〜３６℃）の水添パーム核油）６０部の加温融解物中に分散させ、核調製液（核調製用分散物）を得た。
コメ極度硬化油（融点５３℃（５２〜５４℃）、ボーソー油脂社製）７０部を加温融解させ、これに二酸化チタン３０部を分散させ、内皮膜を構成する油状物質を含む、内皮膜調製液を得た。
外皮膜の形成に用いられる皮膜組成物として、カラギーナン（三晶社製）１５部、デキストリン（日澱化学社製ＤＥ値１０未満）５０．９部、ソルビトール（三菱商事フードテック社製）３部、ペクチン（ユニテックフーズ社製）１０部、塩化カルシウム１部、塩化カルシウム０．１部を精製水４００部に溶解させたものに二酸化チタン１０部を分散させたものを調製した。
核調製液を、同心三重ノズルの第１ノズル（最内側ノズル）から、内皮膜調製液を、第１ノズルの外側の第２ノズル（中間ノズル）から、そして皮膜組成物を、同心三重ノズルの第３ノズル（最内側ノズル）から、同心ノズル温度５０℃の条件で、常温下（２０℃）で流動しているナタネ油中に同時に押出して複合ジェットを形成し、油液中に放出させることにより、平均直径６ｍｍの三層構造のシームレスカプセルを調製した。得られたカプセルを通常の通気乾燥を行うことにより乾燥シームレスカプセルを得た。
得られた乾燥シームレスカプセルを、ＪＩＳ試験用ふるい（ＪＩＳ Ｚ ８８０１−１）を用いて、分別を行った。
こうして得られたシームレスカプセルの最大粒径および最小粒径を、デジタルマイクロスコープ ＶＨＸ−２０００（ＫＥＹＥＮＣＥ社製）を用いて、デジタル処理を行うことによって測定した。測定結果を下記表１に示す。【００６６】
実施例３〜８および比較例１〜６
実施例３〜８および比較例１〜６において核、中間層、皮膜の組成を表１のように変更したこと以外は、実施例２と同様の手順により、乾燥シームレスカプセルを得た。【００６７】
【表１】
0006617562.tif 000002
【００６８】
Ｌ−アスコルビン酸：ＷＡＫＯ社製
メラノＨ１０００：不二製油社製水添パーム核油、融点３８℃（３６〜４０℃）
メラノＨ３０００：不二製油社製水添パーム核油、融点４２℃（４０〜４４℃）
パーメル４５：不二製油社製パーム分画油中融点画分、融点４５℃（４３〜４７℃）【００６９】
得られた各々の乾燥シームレスカプセルを、アルキメデス法に基づき、比重標準液にイソオクタンを用い、１０ｍｌメスシリンダーにイソオクタンを５ｍｌ入れ、そこへシームレスカプセル１０粒を投入し、５ｍｌから上昇した分のイソオクタンの体積を読み取り、その体積にイソオクタンの比重を積算することにより、シームレスカプセルの比重を求めた。これを１０回繰り返し行い、得られたシームレスカプセルの平均の比重とした。比重を測定した値を表１に記載する。【００７０】
得られた各々の乾燥シームレスカプセルの最小粒径部分の破断強度（Ｎ）を、総合物性測定装置（株式会社サン科学、レオメータ）を用い、ウシの体温と同程度の３９℃環境下にて、直径１０ｍｍの円形プランジャを押しあて（テーブル速度２０ｍｍ/ｍｉｎ）、破壊されるのに要する荷重を測定することにより得た。同一仕様の２０個のカプセルについて測定した破断強度の平均値を表１に併記する。【００７１】
得られた実施例２〜７および比較例１〜６のカプセルを、ビタミンＢ１として３０ｇ相当となる量を６頭の成牛に、経口投与器を用いて、強制的に経口投与した。その後、３時間毎に経時的に頚静脈の採血を行い、全血９００μｌに５％トリクロロ酢酸１８００μｌ（超純水１００ｍｌにトリクロロ酢酸１０ｇを溶解し、さらに超純水を加えて２００ｍｌにメスアップしたもの）を加え、混合溶液を１４，０００×ｇ、５分間（４℃）遠心分離した。得られた上清約１．５ｍｌを０．４５μｍフィルターでろ過し、バイアル瓶に移し測定用サンプルとした。その後、表２に表記する条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行い、血中のチアミン濃度の経時変化を測定した。その結果について、横軸を時間として縦軸を血中チアミン濃度とするグラフとして、図６に記載する。【００７２】
【表２】
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【００７３】
なお、対照区として、投与量と同等量のチアミン塩酸塩を水に溶解させた水溶液を成牛５頭に飲ませたものについて同様の測定を行った。【００７４】
比較例３〜６のカプセルに関しては、採取したウシ第一胃液を用い、フラスコ内で３９℃、２４時間振とうしたところ、浮揚が見られた。そのため反芻を避けられるとは考えにくいため、投与試験には採用しなかった。【００７５】
実施例２〜８および比較例１および２に関しては、上記検討で浮揚は見られなかったことから、ビタミンＢ１を含む実施例２〜７および比較例１および２のカプセルについて投与試験を行った。投与試験結果を図６に示す。
図６から明らかなように、カプセルの最小粒径部分の破断強度が０．５〜４．７Ｎのカプセルは、比重を満足する限り、血中のチアミン濃度に測定の最初の段階（約２時間後）から大きな変化が見られ、ビタミン投与が有効に作用していることを示す。一方、比較例１および２、更に対照のものは、血中のチアミン濃度に小さな変化は見られるものの、ビタミン投与に素早く反応したものと認められない。【００７６】
市販品との比較
ビタミンＣ３０％バイパス（ワイピーテック社製）（以下、既存製品と記載する）と本発明品を比較するため、表１の実施例８で得られたカプセルと既存製品の各々をビタミンＣとして３０ｇ相当となる量を、６頭の泌乳牛に、経口投与器を用いて、強制的に経口投与した。その後、２４時間までの全尿を採取し、サンプリング時間毎の尿９ｍｌを、１Ｍ 塩酸１ｍｌを入れたスピッツ管で混合し、転倒混和の後、クライオチューブ２本（分析用、保存用）に分注して凍結保存した。（ＶＣ共通サンプル）融解した尿約１．５ｍｌを０．４５μｍフィルターでろ過し、バイアル瓶に移し測定用サンプルとした。その後、下記条件でＨＰＬＣ測定を行った。
なお、対照区として、投与量と同等量のビタミンＣを水に溶解させた水溶液を飲ませたものについて同様の測定を行った。【００７７】
条件
カラム：Tosoh ODS 120T(平均粒子φ5um、4.6mmI.D.×150mm、東ソー社製)、 カラム温度35℃。
溶離液(移動相)：10mMギ酸アンモニウムaq/70mM ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドaq/水/メタノール ( 1/ 1 / 4 / 4)、流速0.9ml/min。
サンプル注入量：10μl
検出器：紫外可視検出器（日立ハイテクノロジーズ社製）265nm【００７８】
図７は、上記測定用サンプルを用いて測定した、尿中のアスコルビン酸の累積排せつ量（積算アスコルビン酸量）を示すグラフである。このグラフに示される通り、【００７９】
なお、既存製品の粒子径、比重、最小粒径部分の破断強度の測定を行った結果、粒径１．０ｍｍ、比重１．１２および最小粒径部分の破断強度２．０であった。なお、既存製品の比重測定には、比重標準液として、純水を用いた。【００８０】
図７から明らかなように、ビタミンＣの累積排せつ量は、実施例８のシームレスカプセルを用いた場合において顕著に上昇した。一方で、既存製品を用いた例では、対照区とほぼ同程度であった。【００８１】
実施例９
シームレスカプセルの製造
シームレスカプセルの核として、乳酸菌（Lactobacillus coryniformis JCM 1099）の凍結乾燥粉末およびデンプンを含むシームレスカプセルを製造した。
L. coryniformis凍結乾燥物（6.9*10＾10  cfu/g）１０部、デンプン１０部、および二酸化チタン２０部を、メラノＨ３０００（不二製油社製：融点４２℃（４０〜４４℃）の水添パーム核油）６０部の加温融解物中に分散させ、核調製液（核調製用分散物）を得た。
こうして得られた核調製液を用いたこと以外は、実施例４と同様にして、乾燥シームレスカプセルを得た。
得られた乾燥シームレスカプセルの最大粒径、最小粒径、破断強度および比重を、実施例１と同様に測定した。測定結果を以下に示す。
最大粒径：７．４７ｍｍ
最小粒径：５．７６ｍｍ
破断強度：４．７Ｎ
比重：１．３３【００８２】
成雌乳牛への経口投与
こうして得られたシームレスカプセルを、乳酸菌生菌数として１頭あたり３．０×１０＾１１  ｃｆｕとなる量を、２頭の成雌乳牛に、１日１回７日間、定時に経口投与器を用いて強制投与した。毎回の投与から２４時間後に直腸から糞便を採取し、PowerSoil DNA Isolation Kit（MO BIO Laboratories, Inc.）を用いてDNAを抽出した。ラクトバシラス属の16S  ｒＲＮＡをコードする領域につき次のプライマーを用いてＰＣＲを行い、増幅した産物をＤＧＧＥ法（Denaturing Gradient Gel Electrophoresis 変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法）により分別した。
ｆ：（5’- GTC GTC AGC TCG TGT CGT GAG A -3’）、
ｒ：（5’- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3’）
上述の分別により得られる領域につき、Qiaex II gel extraction kit（Qiagen）で抽出し、L. coryniformis sppの16S  rRNAをコードする領域につき、さらに次のプライマーを用いてPCRを行った。
ｆ：（5’- GGG TTC GCA CGA GCG CAC -3’）
ｒ：（5’- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3’）
ＰＣＲ法により増幅した産物をＤＧＧＥ法で分別した。
その結果、６日目の投与から２４時間後に採取した糞便より抽出したＤＮＡの電気泳動像に、投与した乳酸菌（L. coryniformis JCM 1099）のＤＮＡと一致するバンドが見られた。以上より、カプセルが成雌乳牛の第１胃〜第４胃で崩壊せず、小腸以下で崩壊し、カプセルから乳酸菌が放出されることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明の反芻動物用の経口投与剤は、反芻動物用飼料などに含めるだけで、反芻動物の下部消化管にまで薬剤を到達させ、そこで薬剤を吸収させることができる。本発明の反芻動物用の経口投与剤を用いることによって、反芻動物に対して薬剤を非常に簡便に投与することが可能となる。本発明は、反芻動物用の経口投与剤を含む反芻動物用飼料も提供する。また、本発明は、反芻動物へ経口投与剤を投与して、反芻動物の病気を治療したり、消化能力を高めたり、ビタミンを投与したりすることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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