(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群より選択される注意障害を処置または予防するための、または認知的柔軟性を向上させるための、薬学的組成物であって、
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物：
0006607852.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの任意の混合物の治療的有効量を含み、
（Ｉ）の式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、およびヘテロアリール−カルボニルからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；かつ
ｎは２である、薬学的組成物。
【請求項２】
前記対象における持続的注意が向上する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの化合物が、２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）ブタン−１−オール、２−（３−アミノヘキシル）フェノール、４−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−ブタン、４−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−アミン、４−（２−ブロモフェニル）ブタン−２−アミン、４−（２−ヨードフェニル）ブタン−２−アミン、４−（２−メトキシフェニル）ブタン−２−アミン、２−（３−アミノブチル）フェノール、３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン−１−アミン、４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−アミン、４−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−アミン、４−（２−クロロフェニル）−ブタン−２−アミン、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン−アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、ＡＤＨＤを処置するために用いられる追加の化合物、抗うつ薬、クロニジン、グアンファシン、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの薬物をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
それを必要とする対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）、繰り返された脳外傷により生じる慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される少なくとも１つを含む神経変性疾患に関連する認知症を処置または予防するための薬学的組成物であって、
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物：
0006607852.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの任意の混合物の治療的有効量を含み、
（Ｉ）の式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、およびヘテロアリール−カルボニルからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；かつ
ｎは２である、薬学的組成物。
【請求項８】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、およびハンチントン病を含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの化合物が、２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）ブタン−１−オール、２−（３−アミノヘキシル）フェノール、４−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−ブタン（４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチルブタン−２−アミンとしても公知である）、４−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−アミン、４−（２−ブロモフェニル）ブタン−２−アミン、４−（２−ヨードフェニル）ブタン−２−アミン、４−（２−メトキシフェニル）ブタン−２−アミン、２−（３−アミノブチル）フェノール、３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン−１−アミン、４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−アミン、４−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−アミン、４−（２−クロロフェニル）−ブタン−２−アミン、その薬学的に許容される塩、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン−アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、ＡＤＨＤを処置するために用いられる追加の化合物、抗うつ薬、クロニジン、グアンファシン、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの薬物をさらに含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は2013年10月28日出願の米国仮特許出願第61/896,173号の米国特許法119条(e)項に基づく優先権を主張し、その出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Gタンパク質共役受容体(GPCR)のファミリーは、機能的観点および構造的観点の両方から最も重要なタンパク質のクラスの1つである。ヒトゲノムは、GPCRをコードする約950個の遺伝子を含み、そのうち約450個の遺伝子が治療標的として示唆されている。GPCRへのリガンド結合は複数の受容体立体構造を誘導し、異なるリガンドは異なる受容体立体構造を安定化することができる(Kenakin and Miller, 2010, Pharmacol. Rev. 62(2):265-304((非特許文献1))。機能選択性の概念は、異なる受容体立体構造が異なるシグナル伝達タンパク質を漸加することで1つのシグナル伝達経路を別のシグナル伝達経路よりも優先的に活性化するという仮説に基づいている(Mailman, 2007, Trends Pharmacol. Sci. 28(8):390-396(非特許文献2))。アゴニスト誘導性の受容体立体構造は、シグナル伝達経路を選択することに加えて、受容体のシグナル伝達特性に潜在的に影響を与えることもある。
【０００３】
GPCRのなかでも、ドーパミン受容体のサブファミリーが生物学者および薬理学者の注目を集めている。中枢神経系においては、ドーパミン受容体は広範に発現され、歩行運動、認知、情動、および神経内分泌の制御に関与する。末梢系においては、ドーパミン受容体は、腎臓中、脈管構造中、および下垂体中に比較的顕著に存在し、そこで主にナトリウム恒常性、血管緊張、およびホルモン分泌に影響を与える。1つのシグナル伝達カスケードを他のシグナル伝達カスケードよりも優先的に活性化する機能選択的リガンドの数多くの例が存在するが、受容体のシグナル伝達特性を改変する機能選択的リガンドは稀であり、ドーパミン受容体に関しては記載されていない。
【０００４】
神経伝達物質のドーパミンは、哺乳動物における多種多様な生理機能および行動機能を、ドーパミン受容体の5つの主要なサブタイプを通じて制御する。それらは薬理作用および機能に基づいて「D1様」および「D2様」ドーパミン受容体に広く分類される。D1様受容体はD1およびD5受容体からなり、一方、D2様受容体はD2、D3、およびD4受容体からなる。
【０００５】
D3受容体は主に百日咳毒素感受性Gαタンパク質(Gi/Go)に結合する(Ahlgren-Beckendorf and Levant, 2004, J. Recept. Signal Transduct. Res. 24(3):117-130(非特許文献3))。D3受容体は、異なる細胞系に遺伝子導入される際に、アデニリルシクラーゼVアイソフォームに結合し(Robinson and Caron, 1997, Mol. Pharmacol. 52:508-514(非特許文献4))、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼのリン酸化を含むシグナル伝達イベントを開始する(Cussac et al., 1999, Mol. Pharmacol. 56(5):1025-103(非特許文献5))。また、D2およびD3ドーパミン受容体はカリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの機能を調節する(Seabrook et al., 1994, Br. J. Pharmacol. 111:391-393(非特許文献6); Werner et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49:656-661(非特許文献7))。遺伝子導入D3受容体は、自然に発現するGタンパク質共役型内向き整流性カリウム(GIRK)チャネルおよび電位開口型P/Q型カルシウムチャネルに強く結合し、AtT-20神経内分泌細胞系において自発性活動電位の発射、および分泌活性を阻害する(Kuzhikandathil and Oxford, 1999, J. Neurosci. 19(5):1698-1707(非特許文献8); Kuzhikandathil and Oxford, 2000, J. Gen. Physiol. 115:697-706(非特許文献9); Kuzhikandathil et al., 1998, Mol. Cell Neurosci. 12:390-402(非特許文献10))。さらに、D3受容体は、AtT-20細胞中で、天然に発現するアデニリルシクラーゼV(Kuzhikandathil and Bartoszyk, 2006, Neuropharm. 51:873-884(非特許文献11))、MAPキナーゼ(Westrich and Kuzhikandathil, 2007, Biochim. Biophys. Acta-MCR 1773:1747-1758(非特許文献12))、およびイオンチャネル(Kuzhikandathil and Oxford, 1999, J. Neurosci. 19(5):1698-1707(非特許文献13); Kuzhikandathil and Oxford, 2000, J. Gen. Physiol. 115:697-706(非特許文献14); Kuzhikandathil et al., 1998, Mol. Cell Neurosci. 12:390-402(非特許文献15); Kuzhikandathil et al., 2004, Mol. Cell Neurosci. 26:144-155(非特許文献16))に結合する。
【０００６】
ドーパミン受容体は、パーキンソン病、統合失調症、薬物嗜癖、うつ病、双極性障害、注意欠陥多動性症候群、トゥレット症候群、ハンチントン病、および偏頭痛などの様々な神経障害および精神障害の処置の標的である。
【０００７】
ノルアドレナリンまたは4-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]ベンゼン-1,2-ジオールとしても公知のノルエピネフリンは、ホルモンおよび神経伝達物質として作用するカテコールアミンである。注意力に最も重要な4-(2-アミノエチル)ベンゼン-1,2-ジオール)としても公知である化学的に同様のホルモンであるドーパミンとは対照的に、ノルエピネフリンは、集中力に最も重要なホルモンおよび神経伝達物質である。ノルエピネフリンを産生するかまたはノルエピネフリンに影響を受ける身体の区域は、ノルアドレナリン作動性と記述される。
【０００８】
ノルエピネフリンは、心臓の収縮速度を増加させるために交感神経細胞から放出される神経伝達物質として重要な役割を有する。ストレスホルモンとして、ノルエピネフリンは、注意および応答の制御が行われる扁桃体などの脳の部分に影響を与える。エピネフリン(アドレナリンまたは(R)-4-(1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル)ベンゼン-1,2-ジオールとしても公知である)と共に、ノルエピネフリンは闘争・逃走反応の原因であり、この反応は心拍数を直接増加させ、エネルギーストアからのグルコースの放出を誘発し、骨格筋への血流を増加させる。ノルエピネフリンは、脳の酸素供給を増加させ、また、青斑核から脳内に拡散放出される際に神経炎症を抑制しうる。薬物として、ノルエピネフリンは、α-アドレナリン受容体の活性化を通じて血管緊張(血管平滑筋の緊張)を増加させることで血圧を増加させる。
【０００９】
ノルエピネフリンは、注意欠陥多動性障害、うつ病、および低血圧に対する潜在的に有益な効果を示すが、他のカテコールアミンと同様、血液脳関門を横断しないことから、診療所において使用することができない。しかし、前頭前野(PFC)においてノルエピネフリントランスポーターを阻害する薬物、例えばメチルフェニデート(MPH、フェニル(ピペリジン-2-イル)酢酸メチルとしても公知である)は、脳組織における細胞外ノルエピネフリン濃度を増加させ、持続的注意課題におけるげっ歯類の成績を向上させる。
【００１０】
アンフェタミンなどの非ノルエピネフリン薬が、脳活動レベルを刺激するために使用されている。注意欠陥多動性障害(ADHD)を有する人には、ノルエピネフリンおよびドーパミンの両方のレベルを増加させるために、アンフェタミン(ADDERALL(登録商標)またはDESOXYN(登録商標))などの精神刺激薬が処方される。メチルフェニデート(RITALIN(登録商標)またはCONCERTA(登録商標)、ドーパミン再取り込み阻害物質)およびアトモキセチン(STRATTERA(登録商標)または(3R)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロパン-1-アミン; 選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害物質)は、前頭前野においてはノルエピネフリンおよびドーパミンの両方を同等に増加させるが、脳の他の部分においてはドーパミン(メチルフェニデートの場合)、ノルエピネフリン(アトモキセチンの場合)しか増加させない。抗うつ薬として現在承認されている他のセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害物質(SNRI)も、ADHDの処置に適応外使用されている。ADHDを処置するために使用可能ないくつかの薬物、例えばMPHが、評点を押し上げるための刺激薬として学生およびティーンエイジャーによって不法使用されている。
【００１１】
神経伝達物質としての役割に加えて、青斑核細胞からのノルエピネフリンは、「結節状構造」から限局的に拡散することで、新皮質および海馬において神経細胞、グリア細胞、および血管の周りの微小環境中で内在性抗炎症物質を与える。アルツハイマー病においてはノルエピネフリン投射細胞の最大70%が失われる。ノルエピネフリンは、マウスミクログリアを刺激して、Aβ誘導性のサイトカイン産生の抑制、およびマウスミクログリアのAβ食作用を抑制し、このことは、この損失がこの疾患を引き起こす上で役割を有する可能性があることを示唆している。現在、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性障害に関連する認知症を処置するために使用できる薬物は存在しない。
【００１２】
それを必要とする対象において注意障害および/または認知障害を処置または予防する新規方法が、当技術分野において必要とされている。さらに、それを必要とする対象において、神経変性障害に関連する認知症を処置または予防する新規方法が、当技術分野において必要とされている。本発明はこれらの必要性を満たす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Kenakin and Miller, 2010, Pharmacol. Rev. 62(2):265-304
【非特許文献２】Mailman, 2007, Trends Pharmacol. Sci. 28(8):390-396
【非特許文献３】Ahlgren-Beckendorf and Levant, 2004, J. Recept. Signal Transduct. Res. 24(3):117-130
【非特許文献４】Robinson and Caron, 1997, Mol. Pharmacol. 52:508-514
【非特許文献５】Cussac et al., 1999, Mol. Pharmacol. 56(5):1025-103
【非特許文献６】Seabrook et al., 1994, Br. J. Pharmacol. 111:391-393
【非特許文献７】Werner et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49:656-661
【非特許文献８】Kuzhikandathil and Oxford, 1999, J. Neurosci. 19(5):1698-1707
【非特許文献９】Kuzhikandathil and Oxford, 2000, J. Gen. Physiol. 115:697-706
【非特許文献１０】Kuzhikandathil et al., 1998, Mol. Cell Neurosci. 12:390-402
【非特許文献１１】Kuzhikandathil and Bartoszyk, 2006, Neuropharm. 51:873-884
【非特許文献１２】Westrich and Kuzhikandathil, 2007, Biochim. Biophys. Acta-MCR 1773:1747-1758
【非特許文献１３】Kuzhikandathil and Oxford, 1999, J. Neurosci. 19(5):1698-1707
【非特許文献１４】Kuzhikandathil and Oxford, 2000, J. Gen. Physiol. 115:697-706
【非特許文献１５】Kuzhikandathil et al., 1998, Mol. Cell Neurosci. 12:390-402
【非特許文献１６】Kuzhikandathil et al., 2004, Mol. Cell Neurosci. 26:144-155
【発明の概要】
【００１４】
発明の簡単な概要
本発明は、それを必要とする対象において注意障害または認知障害を処置または予防する方法を含む。本発明は、それを必要とする対象において、神経変性疾患に関連する認知症を処置または予防する方法をさらに含む。
【００１５】
特定の態様では、本方法は、
式(I)
0006607852.tif 000002
の化合物;
式(II)
0006607852.tif 000003
の化合物;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの任意の混合物
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、
(I)の式中、
R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2、3、4、または5であり、
(II)の式中、
R1およびR2は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R3およびR4は独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択され;
R5は、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、または3である。
【００１６】
特定の態様では、注意障害または認知障害はADDまたはADHDを含む。他の態様では、化合物の投与により、対象における認知的柔軟性が向上する。さらに他の態様では、化合物の投与により、対象における持続的注意が向上する。
【００１７】
特定の態様では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症、繰り返された脳外傷により生じる慢性外傷性脳障害(CTE)、および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される少なくとも1つを含む。
【００１８】
特定の態様では、式(I)中、R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される。他の態様では、式(I)中、R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択される。さらに他の態様では、式(I)中、nは2である。さらに他の態様では、式(II)中、mは1である。
【００１９】
特定の態様では、少なくとも1つの化合物は、2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール、2-(3-アミノヘキシル)フェノール、4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン、4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(3-アミノブチル)フェノール、3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン、4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン、1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００２０】
特定の態様では、本組成物は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン-アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、ADHD薬、抗うつ薬、クロニジン、グアンファシン、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物をさらに含む。
【００２１】
特定の態様では、対象は哺乳動物である。他の態様では、対象はヒトである。
[本発明1001]
それを必要とする対象において注意障害または認知障害を処置または予防する方法であって、
式(I)
0006607852.tif 000004
の化合物;
式(II)
0006607852.tif 000005
の化合物;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの任意の混合物
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を該対象に投与する段階を含み、
(I)の式中、
R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2、3、4、または5であり、
(II)の式中、
R1およびR2は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R3およびR4は独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択され;
R5は、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、または3である、方法。
[本発明1002]
前記注意障害または前記認知障害がADDまたはADHDを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記化合物の投与により、前記対象における認知的柔軟性が向上する、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記化合物の投与により、前記対象における持続的注意が向上する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
式(I)中、R1、R2、およびR3が独立して、H、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
式(I)中、R4およびR5が独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
式(I)中、nが2である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
式(II)中、mが1である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記少なくとも1つの化合物が、2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール、2-(3-アミノヘキシル)フェノール、4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン、4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(3-アミノブチル)フェノール、3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン、4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン、1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記組成物が、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン-アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、ADHD薬、抗うつ薬、クロニジン、グアンファシン、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記対象がヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1012]
それを必要とする対象において、神経変性疾患に関連する認知症を処置または予防する方法であって、
式(I)
0006607852.tif 000006
の化合物;
式(II)
0006607852.tif 000007
の化合物;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの任意の混合物
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を該対象に投与する段階を含み、
(I)の式中、
R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2、3、4、または5であり、
(II)の式中、
R1およびR2は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R3およびR4は独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択され;
R5は、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、または3である、方法。
[本発明1013]
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症(TSE)、繰り返された脳外傷により生じる慢性外傷性脳障害(CTE)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
式(I)中、R1、R2、およびR3が独立して、H、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1015]
式(I)中、R4およびR5が独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1016]
式(I)中、nが2である、本発明1012の方法。
[本発明1017]
式(II)中、mが1である、本発明1012の方法。
[本発明1018]
前記少なくとも1つの化合物が、2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール、2-(3-アミノヘキシル)フェノール、4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン(4-(2-クロロフェニル)-N-メチルブタン-2-アミンとしても公知である)、4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(3-アミノブチル)フェノール、3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン、4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン、1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド、その薬学的に許容される塩、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1019]
前記組成物が、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン-アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、ADHD薬、抗うつ薬、クロニジン、グアンファシン、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1020]
前記対象がヒトである、本発明1012の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明を例示するために、本発明の特定の態様を図面に示す。しかし、本発明は、図面に示す態様の正確な配置および機器構成に限定されない。
【図１】ビヒクルパーセントとして測定された様々なモノアミン神経伝達物質の流出に対するSK609(4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミンまたはその塩としても公知である)の効果を示すグラフである。IC50値はhSERTで35.85μM、hDATで8.5μM、hNETで290nMであった。
【図２】本明細書に記載の持続的注意課題動物試験の実験設定の模式図である。
【図３】本明細書に記載の持続的注意課題装置を示す一組の写真である。提示光、レバー、および水報酬メカニズムを伴うオペラント条件付け室が写真で示される。オペラント室は空気循環防音キャビネットに収容されている。
【図４】持続的注意課題における様々な用量のSK609(1ml/kg体重で2、4、8、10、および20mg/kgの用量)に対するビジランス指数(VI)スコアを示すグラフである。典型的な逆U字状の成績がSK609処置で観察された。ピーク用量8mg/kgは、プラゾシン(prozosin)を用いた前処置によって完全に抑止され、D2様アンタゴニストであるラクロプリドによって中程度に抑止された。SK609のピーク用量成績は、MPHの成績と同様であった。
【図５】SK609用量の関数としての見逃し(omission)%を示す棒グラフである。高用量でのSK609の腹腔内投与によってコホートの見逃し%が増加した。
【図６】ラットにおいてプラゾシン(腹腔内、0.25mg/kg)の投与によってSK609(腹腔内、4.0mg/kg)の投与の効果が遮断された(n＝6、*p＝0.07)という知見を示す棒グラフである。プラゾシンはMPH投与に関しても同様の遮断効果を示した。
【図７】本発明の化合物を試験するために使用した十字迷路の図である。
【図８】ビジランス指数(VI)スコア実験におけるSK609およびMPHに対するラクロプリドの効果を示す棒グラフである。
【図９】セットシフティング課題におけるSK609およびラクロプリドの効果を示す棒グラフである。
【図１０Ａ】図10Aおよび10Bを含む図10は、十字迷路課題におけるSK609の効果を示す。図10Aは、基準に到達するための試行の数を示す。
【図１０Ｂ】図10Aおよび10Bを含む図10は、十字迷路課題におけるSK609の効果を示す。図10Bは、生理食塩水またはSK609の投与時の全体的な成績を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、注意欠陥障害(ADD)または注意欠陥多動性障害(ADHD)などであるがそれらに限定されない注意障害および/または認知障害を処置または予防するために有用な化合物の予想外の同定に関する。本発明はさらに、神経変性障害に関連する認知症を処置または予防するために有用な化合物の予想外の同定に関する。
【００２４】
特定の態様では、神経変性障害は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、伝達性海綿状脳症(TSE)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される少なくとも1つを含む。
【００２５】
特定の態様では、本発明の範囲内で有用な化合物は、選択的D3受容体アゴニストおよび選択的ノルエピネフリントランスポーター(NET)阻害物質である。他の態様では、本発明の範囲内で有用な化合物は、ドーパミントランスポーターまたはセロトニントランスポーターの選択的活性化物質ではない。さらに他の態様では、本発明の範囲内で有用な化合物は、ドーパミントランスポーターまたはセロトニントランスポーターの選択的阻害物質ではない。任意の理論によって拘束されることは望ましくないが、選択的D3受容体アゴニストおよび選択的ノルエピネフリントランスポーター阻害物質剤である化合物は、NETを遮断し、細胞外ノルエピネフリンを増加させ、持続的注意課題における成績を向上させる。
【００２６】
特定の態様では、本発明の化合物は対象における認知的柔軟性を向上させる。他の態様では、本発明の化合物は対象における持続的注意を向上させる。さらに他の態様では、本発明の化合物は対象における認知的柔軟性および持続的注意を向上させる。任意の理論によって拘束されることは望ましくないが、これらの向上は、標的であるドーパミンD3受容体およびNETを通じて特異的に媒介される。特定の態様では、持続的注意の向上は、D3受容NET体アンタゴニストおよびα1アドレナリン受容体アンタゴニストの使用によって遮断されることがあり、これは本発明の化合物による標的結合を示唆している。
【００２７】
本明細書において示されるように、D3受容体の非定型的な選択的アゴニストであるSK609をモノアミン神経伝達物質トランスポーターおよび他のGタンパク質共役受容体のパネルに対して特徴決定したところ、これらの試験は、その非定型的なプロファイルに著しく寄与する新規の複合薬理学的効果を明らかにした。SK609は、高選択性のD3アゴニスト活性に加えて、選択的なNET拮抗作用を示した。さらに、SK609はドーパミントランスポーター(DAT)またはセロトニントランスポーター(SERT)に対する効果を示さなかったが、SK609によってアンフェタミン化合物で見られる刺激効果が生じない可能性が高い。
【００２８】
本明細書に記載の結果は、SK609が持続的注意課題における雄Sprague-Dawleyラットの成績を用量依存的に向上させ、ピーク効果が8mg/kgで生じたことを示す。SK609が誘導した成績の変化は逆U字状曲線に従った。この曲線は、MPHについて既に認められたものと同じ用量反応関係である。さらに、α1-アドレナリン受容体アンタゴニストであるプラゾシンでの前処置によってSK609およびMPHの注意向上効果が完全に逆転した一方、ドーパミンD2様受容体アンタゴニストであるラクロプリドは完全な阻害を示した。このことは、これらの化合物の作用およびPFC関連認知課題におけるノルエピネフリン調節およびドーパミン調節の役割を示唆している。
【００２９】
定義
本明細書において使用される場合、以下の各用語は、この節においてそれに関連づけられる意味を有する。
【００３０】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物生理学、薬理学、有機化学、およびペプチド化学における実験法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「1つの(a)」および「1つの(an)」という冠詞は、該冠詞の文法上の対象が1つまたは複数(すなわち少なくとも1つ)であることを意味する。例として、「ある要素」とは1つの要素または複数の要素を意味する。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、当業者に理解されると考えられ、それが使用される文脈によってある程度変動する。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「アトモキセチン」という用語は、(3R)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロパン-1-アミン、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００３４】
「容器」という用語は、薬学的組成物を保持するための任意の入れ物を含む。例えば、特定の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容する箱またはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれてもよく、したがって該説明書と包装製品との機能的関係性が増加するということを理解すべきである。しかし、説明書が、所期の機能を実行する化合物の能力、例えば患者における疾患または障害の処置、予防、または減少を実行する能力に関する情報を含みうるということを理解すべきである。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「DAT」という用語はドーパミントランスポーターを意味する。
【００３６】
本明細書において使用される場合、「L-DOPA」という用語は、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニンとしても公知であるレボドパ、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療的有効量」という用語は、無毒であるが所望の生物学的結果を得るために十分な剤の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の改変でありうる。任意の個々の症例における適切な治療量は、当業者が日常的実験を使用して決定することができる。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「ES609」または「ES0609」という用語は、4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００３９】
本明細書において使用される「説明資料」という用語は、本発明の化合物の有用性を伝達するために使用可能な刊行物、記録、図表、または任意の他の媒体を含む。いくつかの場合では、説明資料は、本明細書に記載の様々な疾患または障害の軽減または処置を実行するために有用なキットの一部でありうる。場合によっては、または代替的には、説明資料に、哺乳動物の細胞または組織における疾患または障害を軽減する1つまたは複数の方法が記載されていてもよい。キットの説明資料は、例えば本発明の化合物を収容する容器に取り付けてもよく、該化合物を収容する容器と共に輸送してもよい。あるいは、説明資料は、レシピエントが説明資料および本化合物を一体的に使用するという意図で、容器とは別に輸送してもよい。例えば、説明資料は、キットの使用説明書、本化合物の使用説明書、または本化合物の製剤の使用説明書である。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「MPH」という用語はメチルフェニデートもしくはフェニル(ピペリジン-2-イル)酢酸メチル、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「NET」という用語はノルエピネフリントランスポーターを意味する。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「患者」、「個人」、または「対象」という用語はヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。特定の態様では、患者、個人、または対象はヒトである。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「PFC」という用語は前頭前野を意味する。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「ポリペプチド」という用語は、ペプチド結合を通じて連結される、アミノ酸残基、関連天然構造変異体、およびその合成非天然類似体で構成されるポリマーを意味する。合成ポリペプチドは、例えば自動ポリペプチド合成機を使用して合成することができる。通常、本明細書において使用される場合、「タンパク質」という用語は大きいポリペプチドを意味する。本明細書において使用される場合、「ペプチド」という用語は短いポリペプチドを意味する。本明細書においては、ポリペプチド配列を表すために通常の表示法が使用される。すなわち、ポリペプチド配列の左手端がアミノ末端であり、ポリペプチド配列の右手端がカルボキシル末端である。
【００４５】
本明細書において使用される場合、アミノ酸は、以下に示すように、その完全名、それに対応する3文字コード、またはそれに対応する1文字コードによって表される: アスパラギン酸、Asp、D; グルタミン酸、Glu、E; リジン、Lys、K; アルギニン、Arg、R; ヒスチジン、His、H; チロシン、Tyr、Y; システイン、Cys、C; アスパラギン、Asn、N; グルタミン、Gln、Q; セリン、Ser、S; スレオニン、Thr、T; グリシン、Gly、G; アラニン、Ala、A; バリン、Val、V; ロイシン、Leu、L; イソロイシン、Ile、I; メチオニン、Met、M; プロリン、Pro、P; フェニルアラニン、Phe、F; トリプトファン、Trp、W。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、本化合物の生物活性または生物特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含有される組成物の任意の成分との有害な相互作用を起こすことなく、個人に投与することができる。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物、水和物、またはクラスレートを意味する。本発明の実施における有用性、例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化の過程における有用性を有するにもかかわらず薬学的に許容されない塩は、高い結晶性などの特性を有することがある。塩は、本発明の任意の化合物に対して数分の1当量、1当量、または2当量以上の酸または塩基を含みうる。
【００４８】
好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、サルフェート、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸より選択することができ、有機酸の例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン(例えばサッカリネート、サッカレート)が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アンモニウム塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が例えば挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製することができる。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「薬学的組成物」または「組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、患者に対する化合物の投与を容易にする。静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、および局所投与を含むがそれらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物がその所期の機能を実行することができるようにそれを患者内でまたは患者に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。通常、そのような構築物は身体の1つの臓器または部分から身体の別の臓器または部分に運搬または輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があり患者に有害ではないという意味で、「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体として役立ちうる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があり、かつ患者に生理学的に許容される、ありとあらゆるコーティング、抗菌剤、および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な有効化合物を本組成物に組み入れてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「プラゾシン」という用語は、2-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００５３】
本明細書において使用される場合、「予防する」または「予防」という用語は、何も生じなかった場合には障害もしくは疾患が発生しないこと、または、障害もしくは疾患が既に発生した場合には障害もしくは疾患がさらに発生しないことを意味する。障害または疾患に関連する一部またはすべての症状を予防する能力も考慮される。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「ラクロプリド」という用語は、3,5-ジクロロ-N-{[(2S)-1-エチルピロリジン-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアミド、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００５５】
本明細書において使用される場合、「SERT」という用語はセロトニントランスポーターを意味する。
【００５６】
本明細書において使用される場合、D3受容体に当てはまる「SRT性」または「緩徐な応答終了」という用語は、アゴニストの除去後の、D3受容体のシグナル伝達機能を終了させるために要する時間の増加を意味する。
【００５７】
本明細書において使用される場合、D3受容体に当てはまる「耐容性」という用語は、ドーパミンを含む古典的アゴニストによる繰り返された刺激による受容体のシグナル伝達機能の漸進的減少を意味する。
【００５８】
本明細書において使用される場合、「処置」または「処置すること」という用語は、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害を発生させる可能性を治療するか、治癒するか、軽減するか、緩和するか、改変するか、治すか、寛解させるか、改善するか、またはそれに影響を与えるという目的での、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害を発生させる可能性を有する患者に対する治療用物質、すなわち本発明の範囲内で有用な化合物の適用または投与(単独または別の薬剤との組み合わせでの)、あるいは、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害を発生させる可能性を有する患者から単離された組織または細胞系に対する治療用物質の適用または投与(例えば診断用途またはエクスビボ用途での)として定義される。そのような処置を、薬理ゲノミクス分野から得られる知識に基づいて具体的に調整または修正することができる。
【００５９】
本明細書において使用される場合、「VI」という用語はビジランス指数を意味する。
【００６０】
本開示を通じて、本発明の様々な局面を範囲という形で提示することができる。範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1〜6などの範囲に関する記述は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.1、5.3、5.5、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。これは範囲の幅に関係なく当てはまる。
【００６１】
化合物
本発明の範囲内で有用な化合物は、有機合成分野において周知の技術を使用して合成することができる。
【００６２】
一局面では、本発明の範囲内で有用な化合物は、選択的D3受容体アゴニストおよび選択的ノルエピネフリントランスポーター(NET)アンタゴニストである。別の局面では、本発明の範囲内で有用な化合物は、ドーパミントランスポーターまたはセロトニントランスポーターのアゴニストではない。さらに別の局面では、本発明の範囲内で有用な化合物は、ドーパミントランスポーターまたはセロトニントランスポーターのアンタゴニストではない。
【００６３】
別の局面では、本発明の範囲内で有用な化合物は、式(I)
0006607852.tif 000008
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、
(I)の式中、
R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2、3、4、または5である。
【００６４】
特定の態様では、R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択される。他の態様では、R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、およびアルキル-カルボニルからなる群より選択される。さらに他の態様では、R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、およびカルボキシからなる群より選択される。さらに他の態様では、R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される。さらに他の態様では、R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される。さらに他の態様では、R1およびR2はHであり、R3はクロロである。さらに他の態様では、R1、R2およびR3は独立してまたは組み合わせで、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、メチル、エチル、または他の低級アルキル基もしくはアリール基からなる群より選択される。
【００６５】
特定の態様では、nは2、3、または4である。他の態様では、nは2または3である。さらに他の態様では、nは2である。
【００６６】
特定の態様では、R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される。他の態様では、R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択される。さらに他の態様では、R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、およびヘテロアルキルからなる群より選択される。さらに他の態様では、R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択される。さらに他の態様では、R4およびR5はメチルである。さらに他の態様では、R5は、H、メチル、エチル、プロパ-1-イル、プロパ-2-イル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-エチル、2-ヒドロキシ-エチル、1-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、2-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、1-ヒドロキシ-プロパ-2-イル、または2-ヒドロキシ-プロパ-2-イルである。
【００６７】
特定の態様では、本発明の範囲内で有用な化合物は、
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール
0006607852.tif 000009
、2-(3-アミノヘキシル)フェノール
0006607852.tif 000010
、4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン(4-(2-クロロフェニル)-N-メチルブタン-2-アミンとしても公知である)
0006607852.tif 000011
、4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン
0006607852.tif 000012
、4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン
0006607852.tif 000013
、4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン
0006607852.tif 000014
、4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン
0006607852.tif 000015
、2-(3-アミノブチル)フェノール
0006607852.tif 000016
、3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン
0006607852.tif 000017
、4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン
0006607852.tif 000018
、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン
0006607852.tif 000019
、それらの混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
からなる群より選択される。
【００６８】
さらに別の局面では、本発明の範囲内で有用な化合物は、式(II)
0006607852.tif 000020
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、
(II)の式中、
R1およびR2は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R3およびR4は独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールからなる群より選択され;
R5は、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、または3である。
【００６９】
特定の態様では、R1およびR2は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択される。他の態様では、R1およびR2は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、およびアルコキシ、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００７０】
特定の態様では、R3およびR4は独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００７１】
特定の態様では、R5は、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００７２】
特定の態様では、mは1または2である。
【００７３】
特定の態様では、本発明の範囲内で有用な化合物は、
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン
0006607852.tif 000021
、1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン
0006607852.tif 000022
、1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン
0006607852.tif 000023
、それらの混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
からなる群より選択される。
【００７４】
さらに別の局面では、本発明の範囲内で有用な化合物は、
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
0006607852.tif 000024
、(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド
0006607852.tif 000025
、それらの混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
からなる群より選択される。
【００７５】
方法
一局面では、本発明は、それを必要とする対象において注意障害または認知障害を処置または予防する方法を含む。特定の態様では、注意障害または認知障害はADDまたはADHDを含む。
【００７６】
別の局面では、本発明は、それを必要とする対象において、神経変性障害に関連する認知症を処置または予防する方法を含む。特定の態様では、神経変性障害は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、伝達性海綿状脳症(TSE)、繰り返された脳外傷により生じる慢性外傷性脳障害(CTE)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される少なくとも1つを含む。
【００７７】
特定の態様では、本方法は、本発明の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む。
【００７８】
特定の態様では、本発明の化合物は対象における認知的柔軟性を向上させる。他の態様では、本発明の化合物は対象における認知的柔軟性を向上させない。さらに他の態様では、本発明の化合物は対象における持続的注意を向上させる。さらに他の態様では、本発明の化合物は対象における持続的注意を向上させない。
【００７９】
特定の態様では、本発明の範囲内で有用な化合物は、2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール、2-(3-アミノヘキシル)フェノール、4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン(4-(2-クロロフェニル)-N-メチルブタン-2-アミンとしても公知である)、4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(3-アミノブチル)フェノール、3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン、4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン、1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド、それらの混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される。
【００８０】
特定の態様では、対象はヒトである。
【００８１】
併用療法
本発明の化合物は、本発明の範囲内で想定される疾患または障害を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる化合物との組み合わせで、本発明の方法において有用であることが意図されている。これらのさらなる化合物は、本発明の化合物、または本発明の範囲内で想定される疾患もしくは障害を処置するか、予防するか、もしくはその症状を減少させることが公知である化合物、例えば市販の化合物を含みうる。
【００８２】
非限定的な例では、本発明の化合物を以下の薬物の1つまたは複数との組み合わせで使用することができる: メチルフェニデート(CONCERTA(登録商標)、METADATE(登録商標)、およびRITALIN(登録商標))、デキストロアンフェタミン(DEXEDRINE(登録商標))、デキストロアンフェタミン-アンフェタミン(ADDERALL XR(登録商標))、リスデキサンフェタミン(VYVANSE(登録商標))、アトモキセチン(STRATTERA(登録商標))などのADHD薬、ブプロピオン(WELLBUTRIN(登録商標))およびデシプラミン(NORPRAMIN(登録商標))などの抗うつ薬、クロニジン(CATAPRES(登録商標))、グアンファシン(INTUNIV(登録商標)、TENEX(登録商標))、その塩または溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【００８３】
相乗効果は、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford and Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加(Loewe additivity)の方程式 (Loewe and Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)およびメジアン効果方程式(Chou and Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55)などの好適な方法を使用して例えば算出することができる。上記で言及した各方程式を実験データに適用することで、薬物の組み合わせの効果を評価するために役立つ対応するグラフを生成することができる。上記で言及した方程式に関連する対応するグラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。
【００８４】
投与/投与量/製剤
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を与えることがある。治療用製剤は、疾患または障害の発症の前または後に患者に投与することができる。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、用量を連続注入してもよく、用量がボーラス注射であってもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況が要求する通り比例的に増大または減少させることができる。
【００８５】
患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに対する本発明の範囲内で有用な組成物の投与は、公知の手順を使用して、患者における疾患または障害を処置するために有効な投与量および期間で行うことができる。治療効果を実現するために必要な治療用化合物の有効量は、患者における疾患または障害の現状; 患者の年齢、性別、および体重; ならびに患者における疾患または障害を処置する治療用化合物の能力などの要因に従って変動しうる。最適な治療応答を与えるように投与レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、治療状況が要求する通り用量を比例的に減少させてもよい。本発明の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約1〜5,000mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討し、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
【００８６】
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることなしに、特定患者に対する所望の治療応答、所望の組成、および所望の投与様式を実現するために有効な有効成分の量を得るように変動しうる。
【００８７】
特に、選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物の活性、投与時間、該化合物の排出速度、処置の持続時間、該化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全身的健康、および前病歴、ならびに医学分野において周知である同様の要因を含む種々の要因に依存する。
【００８８】
当技術分野において通常の知識を有する医師、例えば内科医または獣医は、薬学的組成物の所望の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物中で使用される本発明の化合物の投与を、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増大させることができる。
【００８９】
特定の態様では、投与が容易でかつ投与量が均一であることから、単位剤形で化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者にとって単位剤形として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所要の薬学的担体と共同して所望の治療効果を生成するように算出された所定量の治療用化合物を含有する。本発明の単位剤形は、(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における疾患または障害の処置用にそのような治療用化合物を調合/製剤化する分野に内在的な限界により、決定づけられ、かつ、それらに直接依存する。
【００９０】
特定の態様では、本発明の範囲内で有用な組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。特定の態様では、本発明の薬学的組成物は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む。
【００９１】
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを本組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことでもたらすことができる。
【００９２】
特定の態様では、本発明の範囲内で有用な組成物は、1日当たり1〜5回またはそれ以上の範囲の投与で患者に投与される。他の態様では、本発明の範囲内で有用な組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回〜週1回、および2週間に1回を含むがそれらに限定されない投与範囲で患者に投与される。当業者には、本発明の範囲内で有用である様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身的健康、および他の要因を含むがそれらに限定されない多くの要因に応じて個人毎に異なるということは容易に明らかであろう。したがって、本発明は、任意の特定の投与レジームに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投与量および組成物は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
【００９３】
投与用化合物は、約1μg〜約10,000mg、約20μg〜約9,500mg、約40μg〜約9,000mg、約75μg〜約8,500mg、約150μg〜約7,500mg、約200μg〜約7,000mg、約3050μg〜約6,000mg、約500μg〜約5,000mg、約750μg〜約4,000mg、約1mg〜約3,000mg、約10mg〜約2,500mg、約20mg〜約2,000mg、約25mg〜約1,500mg、約50mg〜約1,000mg、約75mg〜約900mg、約100mg〜約800mg、約250mg〜約750mg、約300mg〜約600mg、約400mg〜約500mg、およびそれらの間のありとあらゆる整数または非整数(partial)の増加値の範囲でありうる。
【００９４】
いくつかの態様では、化合物の用量は約1mg〜約2,500mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、または約8,000mg未満、または約6,000mg未満、または約5,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物(すなわち、疾患または障害を処置するために使用される薬物)の用量は、約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの間のありとあらゆる整数または非整数の増加値である。
【００９５】
特定の態様では、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を単独でまたは第2の薬剤との組み合わせで保持する容器と、患者における疾患または障害を処置するために、該疾患または該障害を予防するために、または該疾患または該障害の1つもしくは複数の症状を減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。
【００９６】
製剤は、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、経腸、または当技術分野において公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質、および/または芳香物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の有効な剤、例えば他の鎮痛剤と組み合わせてもよい。
【００９７】
本発明の任意の組成物の投与の経路としては経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、または局所が挙げられる。本発明において使用するための化合物は、任意の好適な経路による投与のために、例えば経口または非経口投与、例えば経皮、経粘膜(例えば舌下、舌内、頬側(経頬)、尿道(経尿道)、膣内(例えば経膣および膣周囲)、経鼻(鼻腔内)、ならびに直腸(経直腸))、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与のために製剤化することができる。
【００９８】
好適な組成物および剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアゾール製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本発明において有用であると考えられる製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
【００９９】
経口投与
経口適用には、錠剤、糖衣錠剤、液剤、液滴剤、坐薬、またはカプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である不活性で無毒の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含有しうる。そのような賦形剤としては、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合物質; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、見栄えを良くするために、または有効成分の放出を遅延させるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口用製剤は、有効成分と不活性希釈剤とが混合された硬ゼラチンカプセル剤として与えられてもよい。
【０１００】
経口投与では、本化合物は、結合物質(例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤(例えばコーンスターチ、ラクトース、結晶セルロース、もしくはリン酸カルシウム); 潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ); 崩壊剤(例えばデンプングリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤を用いて通常の手段で調製される、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよい。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。経口投与用の液体調製物は溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態でありうる。液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性ビヒクル(例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール); および保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤を用いて通常の手段で調製することができる。
【０１０１】
有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改良するための造粒技術は薬学分野において周知である。通常、粉末を結合剤材料と混合して、「造粒物」と呼ばれるより大きく恒久的な易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と一緒にし、湿式造粒塊の形成を生じさせる条件下で水または有機溶媒で湿らせ、次に造粒塊から必ず溶媒を蒸発させることを一般に特徴とする。
【０１０２】
一般に、溶融造粒は、添加される水または他の液体溶媒の本質的に非存在下で粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である(すなわち相対的に低い軟化点または融点の範囲を有する)材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、最初の材料が一緒に結合した固体造粒塊を形成する。次に得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル化することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分(すなわち薬物)の溶解速度およびバイオアベイラビリティを向上させる。
【０１０３】
米国特許第5,169,645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒剤が開示されている。顆粒剤は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックス自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。
【０１０４】
本発明はまた、本発明の1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、疾患または障害の処置用の薬物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。有効成分が封入されることでその遅延放出を確実にする胃不溶性組成物を、ワックス/pH感受性ポリマー混合物を使用して得ることができる。
【０１０５】
非経口投与
非経口投与では、本化合物を注射もしくは注入、例えば静脈内、筋肉内、もしくは皮下の注射もしくは注入のために、またはボーラス用量での投与、および/もしくは持続注入のために製剤化してもよい。懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの他の製剤化剤を含有していてもよい、油性ビヒクル中または水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤を使用することができる。
【０１０６】
さらなる投与形態
本発明のさらなる剤形としては、米国特許第6,340,475号、同第6,488,962号、同第6,451,808号、同第5,972,389号、同第5,582,837号、および同第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては、米国特許出願第20030147952号、同第20030104062号、同第20030104053号、同第20030044466号、同第20030039688号、および同第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としては、PCT出願WO 03/35041号、WO 03/35040号、WO 03/35029号、WO 03/35177号、WO 03/35039号、WO 02/96404号、WO 02/32416号、WO 01/97783号、WO 01/56544号、WO 01/32217号、WO 98/55107号、WO 98/11879号、WO 97/47285号、WO 93/18755号、およびWO 90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
【０１０７】
制御放出製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本発明の製剤は、短期放出製剤、急速作用消失(rapid-offset)製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれらに限定されない。
【０１０８】
持続放出という用語は、その通常の意味で使用され、長期間にわたって薬物を徐々に放出し、かつ長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルを生じさせうるが必ずしもそうなるわけではない、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月またはそれ以上の長さであることができ、ボーラス形態で投与される同じ量の剤よりも長い放出であるべきである。
【０１０９】
持続放出のために、本化合物を、本化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて製剤化することができる。したがって、本発明の方法において使用するための化合物は、微粒子剤の形態で例えば注射によって、またはオブラート剤もしくはディスク剤の形態で埋め込みによって、投与することができる。
【０１１０】
本発明の特定の態様では、持続放出製剤を使用して、本発明の化合物を患者に単独でまたは別の薬剤との組み合わせで投与する。
【０１１１】
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用され、薬物投与後の何らかの遅延後に薬物の初期放出を行い、かつ約10分〜約12時間の遅延を含みうるが必ずしも含むわけではない、薬物製剤を意味する。
【０１１２】
パルス放出という用語は、その通常の意味で使用され、薬物投与後にパルス状の血漿プロファイルを生成するように薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
【０１１３】
即時放出という用語は、その通常の意味で使用され、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
【０１１４】
本明細書において使用される場合、短期とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のありとあらゆる整数または非整数の増加値までの、任意の期間を意味する。
【０１１５】
本明細書において使用される場合、急速作用消失とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のありとあらゆる整数または非整数の増加値までの、任意の期間を意味する。
【０１１６】
投与
化合物の治療的に有効な量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置される患者におけるパーキンソン病の進行に依存する。当業者は、これらのおよび他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。
【０１１７】
本発明の化合物の好適な用量は、1日当たり約0.01mg〜約5,000mg、例えば1日当たり約0.1mg〜約1,000mg、例えば約1mg〜約500mg、例えば約5mg〜約250mgの範囲でありうる。用量は、単回投与または複数回投与で、例えば1日当たり1回〜4回またはそれ以上で投与することができる。複数回投与を使用する場合、各投与での量は同じでもまたは異なっていてもよい。例えば、1mgの1日用量を、2つの0.5mg用量として、両用量間に約12時間の間隔を空けて投与することができる。
【０１１８】
1日当たりの化合物の投与量を非限定的な例では毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与することができるということは言うまでもない。例えば、隔日投与では、5mgの1日用量を月曜日に開始し、引き続く第1の5mgの1日用量を水曜日に投与し、引き続く第2の5mgの1日用量を金曜日に投与することができる。
【０１１９】
本発明の方法において使用するための化合物を単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、処置を受ける患者用の単位剤形として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように算出された所定量の有効物質を、場合によっては好適な薬学的担体との組み合わせで含有する。単位剤形は、1日1回用量用、また1日複数回用量のうち1回用(例えば1日当たり約1〜4回またはそれ以上)でありうる。1日複数回用量を使用する場合、単位剤形は各投与について同じでもまたは異なっていてもよい。
【０１２０】
当業者は、本明細書に記載の具体的な手順、態様、特許請求の範囲、および実施例の数多くの等価物を認識するか、またはせいぜい日常的な実験を使用して確認可能であるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあり、本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されると考えられた。例えば、反応時間、反応サイズ/規模、および実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、および還元剤/酸化剤を含むがそれらに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつせいぜい日常的な実験を使用して修正することが、本出願の範囲内にあると考えるべきである。
【０１２１】
本明細書において値および範囲がどこに示されようとも、これらの値および範囲に包含されるすべての値および範囲は本発明の範囲内に包含されるように意図されていると理解すべきである。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。
【０１２２】
以下の実施例は本発明の局面をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本発明に関する教示または開示を限定するものでは決してない。
【実施例】
【０１２３】
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示され、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。
【０１２４】
実施例1:刺激および非刺激の試行
SK609で処置されたラットのビジランス指数(VI)を以下のプロトコールを使用して評価した。実質的には、水を制限した8匹の雄Sprague-Dawleyラットを持続的注意のオペラント課題において訓練した(McGaughy and Sarter, 1995, Psychopharm. 117:340-357)。信号条件および非信号条件の両方に応答して、正の強化子として正応答のための水報酬を与えた。最初にラットを、レバー押し行動を確立するために逐次接近によって訓練した。次に、対象を1,000ミリ秒の光刺激持続時間で持続的注意課題の基準成績に向けて訓練した後、15ミリ秒の刺激持続時間に移行させた。
【０１２５】
成績はラットのVI算出値に基づいて判定した。
VI＝(h−f)/[2*(h＋f)−(h＋f)2]
式中、
h(相対ヒット)＝ヒット数/(ヒット数＋ミス数)、および
f(相対ミス)＝誤認警報数/(誤認警報数＋正棄却数)。
【０１２６】
VI 1は完全ビジランスを示し、VI 0.35はチャンスビジランス(chance vigilance)を上回っていることを示し、VI -1はビジランスなしを示す。
【０１２７】
試験は、ランダムに提示された信号および非信号の試行の45分のセッションにわたって行われた。基準成績は、ラットが1日当たり、信号および非信号の試行 59%超、VI 0.35超I、ならびに見逃し25%未満を連続3日間達成することを必要とした。対象がベースラインで安定化すると、それらの応答はもはやランダムとは見なされない。
【０１２８】
課題を開始する15分前にSK609を様々な用量で腹腔内(IP)投与した。課題を開始する30分前にプラゾシンを、15分前にSK609を腹腔内投与した。データを平均ベースラインからのVIの差スコアとして提示する(図4〜図6)。
【０１２９】
図4および図5に示すように、SK609は用量8mg/kgで、見逃しを増加させずに持続的注意を増大させた。しかし、より高用量では見逃しが増加した。図6に示すように、α1アドレナリン受容体アンタゴニストであるプラゾシンは持続的注意の増大を逆転させ、その逆転はMPHでも同様であった。
【０１３０】
まとめると、これらの結果は、ノルエピネフリン系が持続的注意に重要であることを示している。特定の態様では、SK609の効果を、投与の繰り返しならびにさらなるドーパミンアンタゴニストおよびノルエピネフリンアンタゴニストの使用を通じて評価することができる。
【０１３１】
本発明の化合物をADおよびPDのげっ歯類モデルにおいて試験することができる。また、本発明の化合物を、乱用薬物の最も信頼できるパラダイムの1つである、げっ歯類における自己投与、および条件付け場所嗜好性試験について試験することができる。また、健康な動物および神経細胞障害を有する動物においてセットシフティング、5-選択反応時間課題、放射状迷路、および水迷路などのさらなる認知モデルを使用することができる。
【０１３２】
実施例2:前頭前野(PFC)媒介の課題
カテコールアミン、特にノルエピネフリンおよびドーパミンは、認知機能を強力に修正する。本明細書において示すように、認知的柔軟性のげっ歯類モデルでは、SK609は、セットシフティング課題において薬物効果を示さなかったが、十字迷路において成績を向上させた。D2/D3様受容体アンタゴニストであるラクロプリドの使用は、認知成績を阻害する能力をなお示した。これらの結果をメチルフェニデートに関する以前の試験(Berridge, et al., 2012, Biol. Psych. 71(5):567-73)と比較したところ、SK609は十字迷路においてはMPHと同等の成績を示したが、セットシフティングにおいてはそうではなかった。
【０１３３】
まとめると、本発明者らの結果は、PFC媒介の持続的注意課題および作業記憶課題が異なる機構によって媒介されうることを示している。持続的注意はノルエピネフリンおよびドーパミンの両方によって媒介されると考えられる。
【０１３４】
方法
(a) 持続的注意:
オペラント条件付け室は室内光(2.8W)、刺激光(2.8W)、一対の可倒式レバー、および水報酬装置を含んだ。水を制限した8匹の雄Sprague-Dawleyラットを持続的注意のオペラント課題において訓練した。信号条件および非信号条件の両方に応答して、正の強化子として正応答のための水報酬を与えた。
【０１３５】
最初に、レバー押し行動を確立するために逐次接近によってラットを訓練した。次に、ラットを基準成績に向けて訓練した。基準成績は、ラットが1日当たり信号および非信号の試行 59%超、VI 0.35超、ならびに見逃し 25%未満を連続3日間達成することを必要とした。
【０１３６】
課題を開始する15分前にMPH(2.0mg/kg)またはSK609(4.0mg/kg; 比較的若年のコホートに対するこの用量は比較的高齢の動物における用量8.0mg/kgと同等であることがわかった)を様々な用量で投与した(腹腔内)。実験の30分前にプラゾシン(0.25mg/kg)およびラクロプリド(0.05mg/kg)を投与した(腹腔内)後、課題を開始する15分前にSK609(4.0mg/kg)またはMPH(2.0mg/kg)を投与した。成績はラットのビジランス指数(VI)算出値に基づいて判定した。データを平均ベースラインからのVIの差スコアとして提示する。
【０１３７】
(b) セットシフティング:
食物を制限した16匹の雄Sprague-Dawleyラットを、一対の小さなセラミックポットの一方に埋められた食物報酬を回収するために該ポットの間で一方を弁別するように訓練した。一対のポットは、3つの推定される次元、すなわち香り、掘り起こし媒体(digging medium)、またはポットの外面を覆う材料によって互いに異なっていた。
【０１３８】
単純弁別(SD)を、1つの次元によって互いに異なるポットの間で行った。複合弁別(CD)を、2つの次元によって異なるポットの間で行った。次元内移行(intra-dimensional shift)(IDS)は、既に試験された次元内で生じた変化とした。次元外移行(extra-dimensional shift)(EDS)は、まだ試験されていない次元に対して生じた変化とした。
【０１３９】
食物報酬を予告する次元に注意することによって注意セットを形成する能力について動物を試験した。次に動物を、以前に顕著であった刺激に応答する衝動を抑制しながら新たな顕著な次元にのみ応答することでIDS、EDS、または逆転を生じさせる能力について試験した。
【０１４０】
実験の30分前に0.9%生理食塩水(1mg/kg)、ラクロプリド(0.05mg/kg)、またはSK609(4mg/kg)を投与した(腹腔内)後、課題を開始する15分前に0.9%生理食塩水(1mg/kg)を投与した。動物を連続5回の正試行という基準成績に向けて試験した。
【０１４１】
(c) 十字迷路:
十字迷路課題の実験設計は、Stefani et al, 2003, Behav. Neurosci. 117(4):728-37から改変された (図7)。食物が制限された10匹の雄Sprague-Dawleyラットを、そのアームの色(赤対青)または手触り(滑らか対粗い)が異なる十字迷路に順応させた。食物報酬を、アームの端部に位置する食物ウェル中に置いた。
【０１４２】
ラットを、食物報酬と1つの次元の1つの特徴とを関連付けることでメンタルセットを形成するように訓練した。次にラットを、代替次元の1つの特徴に基づいて食物報酬を予測する能力について試験した。
【０１４３】
実験の30分前に0.9%生理食塩水(1mg/kg)、ラクロプリド(0.05mg/kg)、またはSK609(4mg/kg)を投与した(腹腔内)後、課題を開始する15分前に0.9%生理食塩水(1mg/kg)を投与した。動物を連続8回の正試行という基準成績に向けて試験した。
【０１４４】
ここで実験の結果を示す。
【０１４５】
持続的注意:
図4は、SK609の用量依存反応を示す。これは逆U字状の用量反応関係を示し、ピーク用量は8mg/kgであった。
図6は、SK609およびMPH(正の対照として)に対するプラゾシンの効果を示す。ラット(n＝8)において、腹腔内プラゾシン(0.25mg/kg)はMPH(2.0mg/kg)の腹腔内投与の効果を遮断した。
図8は、SK609およびMPH(正の対照として)に対するラクロプリドの効果を示す。ラット(n＝7)において、腹腔内ラクロプリド(0.05mg/kg)はSK609(4.0mg/kg)の腹腔内投与の効果を遮断した。
【０１４６】
セットシフティング課題:
持続的注意における認知成績を向上させるD3アゴニストおよびNET阻害物質であるSK609を、セットシフティング課題を使用して認知的柔軟性におけるカテコールアミンの役割を試験するために使用した。SK609(4.0mg/kg)の腹腔内投与を受けたラット(n＝4)は、次元外移行(EDS)、次元内移行(IDS)、または複合弁別(CD)において生理食塩水(n＝4)と有意に異なることはなかった(図9)。さらに、D2/D3アンタゴニストであるラクロプリド(0.05mg/kg)の腹腔内注射を受けたラット(n＝8)は、対照に比べて成績が低下したことを示した(p値＝0.04)。
【０１４７】
十字迷路:
セットシフティングにおいて見られる効果を、やはり認知的柔軟性を試験する代替課題である十字迷路において試験した。この課題では、ラット(n＝5)におけるSK609(4.0mg/kg)の腹腔内投与により、生理食塩水(n＝2)に比べて成績が向上した(p値＝0.027)(図10A)。成績を合計80回の試行にわたって8回の増加する試行毎に分析した。SK609は、生理食塩水よりも速やかに成績を向上させ、良好に向上を維持した(p値＝0.008)(図10B)。
【０１４８】
まとめると、本結果は、持続的注意がドーパミンおよびノルエピネフリンの両方によって媒介されることを示した。SK609によって上がった成績は、D2/D3アンタゴニストであるラクロプリドでの前処置によって逆転した。このことはPFC媒介の認知におけるDAの役割を示唆している。SK609によって上がった成績は、αアドレナリン受容体アンタゴニストであるプラゾシンでの前処置によって逆転したが、見逃しの増加も観察された。認知的柔軟性のモデルでは、SK609はセットシフティング課題において成績を上げなかったが、十字迷路において有意な向上を示した。
【０１４９】
異なる分子機構が認知的柔軟性および持続的注意を統御しうる。持続的注意を統御する機構はノルエピネフリンおよびドーパミンの両方を包含する。
【０１５０】
本明細書において引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５１】
特定の態様を参照して本発明を開示しているが、当業者が、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本発明の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様および同等の変形を含むものと解釈されることが意図されている。
【図１】
0006607852.tif 000028
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0006607852.tif 000034
【図８】
0006607852.tif 000035
【図９】
0006607852.tif 000036
【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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