(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍を治療するための薬用組成物であって、８〜１６ｍｇの１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミン、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有し、
前記薬用組成物は、一日８〜１６ｍｇの投与量で、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止するという３週間を１治療サイクルとする方式で患者に投与される、薬用組成物。
【請求項２】
前記薬用組成物は、１０〜１６ｍｇの１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミン、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する、請求項１記載の薬用組成物。
【請求項３】
前記薬用組成物は、１回投与量で調製される薬用組成物である請求項１〜２のいずれかに記載の薬用組成物。
【請求項４】
前記薬用組成物は、１２ｍｇの１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミン、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の薬用組成物。
【請求項５】
前記薬用組成物は、経口投与に適した錠剤又はカプセルである請求項１〜４のいずれかに記載の薬用組成物。
【請求項６】
前記１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミン、又はその薬学上受け入れ可能な塩は前記１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミン二塩酸塩である、請求項１〜５のいずれかに記載の薬用組成物。
【請求項７】
前記腫瘍は、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、軟部組織肉腫である、請求項１〜６のいずれかに記載の薬用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍を治療するための方法、薬用組成物及び薬剤ボックスキットに関し、具体的には、血管新生阻害剤として利用可能な化合物１−［［［４−［４‐フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００８１１２４０７は抗腫瘍化合物を開示しており、更に、その調製方法と、これらを活性成分として含有する薬用組成物、及び、蛋白質チロシンキナーゼ関連腫瘍といった血管新生に関する疾病を治療するための方法を開示している。前記化合物は、例えばＶＥＧＦｒ、ＥＧＦｒ、ＰＤＧＦにおけるチロシンキナーゼ活性を抑制可能であるとともに、不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤ともなり得る。明細書では更に、前記スピロ置換化合物についての治療計画を開示しており、１日あたりの経口投与量は０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇが好ましいとしている。また、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非消化管注射を含む注射による投薬や、点滴技術を用いた投薬による１日あたり投与量は０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇが好ましく、直腸投与量は１日あたり０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇが好ましく、腟内投与量は１日あたり０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇが好ましく、局所投与量は１日あたり０．０１〜２００ｍｇ、且つ１日１〜４回投薬するのが好ましいとしている。また、経皮濃度は、１日あたりの投与量０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇを維持するために必要な濃度とすることが好ましく、吸入投与量は１日あたり０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇが好ましいとしている。また、実施例では、カプセル剤、液体製剤を含むスピロの部分置換化合物製剤を開示しており、カプセル剤中の活性成分含有量が１００ｍｇであるとしている。
【０００３】
中国特許出願ＣＮ１０２３４４４３８Ａは、化合物１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンの二塩酸塩におけるＡ、Ｂ、Ｃ型結晶及びその生成方法を開示している。更に、当該結晶を含有する薬用組成物を開示するとともに、経口投与に適する薬用組成物として、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、丸剤、ペースト、散薬、チンキ剤等を含むが、錠剤及びカプセル剤が好ましいとしている。このうち、錠剤としては、普通錠、分散錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠又は腸溶錠が可能であり、カプセル剤としては、普通カプセル、徐放カプセル、放出制御カプセル又は腸溶カプセルが可能である。これらは、当該分野において公知の一般的な医薬品添加剤用いることで、通常の方法により作製可能である。また、経口投与用の錠剤及びカプセル剤における単位製剤あたりの活性物質用量は、患者の治療状況や具体的な投与経路に応じて変更せねばならない。例えば、経口投与用の単位製剤あたりに、便宜上１〜１００ｍｇの活性物質を含有させてもよいし、好ましくは、３〜３０ｍｇの活性物質を含有させてもよいとしている。
【０００４】
チロシンキナーゼは、タンパク質におけるチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素であり、細胞内のシグナル伝達において重要な役割を果たす。チロシンキナーゼは、正常細胞の調節やシグナル伝達、発育に関与し、腫瘍細胞の増殖、分化、転移、アポトーシスとも密接に関連する。受容体チロシンキナーゼの多くは腫瘍の形成に関係しており、細胞外領域の構造の違いによって、上皮成長因子受容体、血小板由来成長因子受容体、血管内皮細胞増殖因子受容体、線維芽細胞増殖因子受容体等に分けられる。現在、中国で販売されているチロシンキナーゼ阻害剤には、メシル酸イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ、エルロチニブ塩酸塩、ダサチニブ、ラパチニブ二トシル酸塩、ニロチニブ、ゲフィチニブ、塩酸イコチニブがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第一の局面において、本発明は、患者に対し１日あたりの投与量として５〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、好ましくは、８〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、好ましくは、８〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、好ましくは、１０〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、比較的好ましくは、１０〜１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与する腫瘍を治療するための方法を提供する。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１２ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。
【０００６】
このうち、化合物Ｉの化学名は、１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンであり、以下の構造式で表される。
【０００７】
【化１】
0006508544.tif 000002
【０００８】
化合物Ｉは、遊離塩基形態で投薬してもよいし、その塩、水和物及びプロドラッグ形態で投薬してもよい。当該プロドラッグは、体内で化合物Ｉの遊離塩基形態に変換される。例えば、化合物Ｉは、薬学上受け入れ可能な塩形態で投与される。本発明の範囲内であれば、当該分野における公知の方法に基づき、異なる有機酸及び無機酸から塩を生成可能である。
【０００９】
一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの一塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。また、特定の実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。
【００１０】
化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩は複数の経路で投薬可能であり、当該経路としては、経口、非消化管、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、バッカル、経鼻、吸入、腟内、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内から選択される経路を含むが、これらに限らない。特定の一の実施形態においては、経口投与が実施される。
【００１１】
化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩は、１日あたり１回又は複数回投与可能である。好ましくは、治療上有効な量の化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を１日１回投与する。また、１回投与量又は複数回投与量で投薬可能であり、好ましくは、１回投与量で１日１回投与する。前記投与量水準の化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を１日１回投与することで、患者のコンプライアンスが高まる。一の実施形態では、１日１回投薬するとともに、１回投与量での１日１回投薬を任意に選択してもよい。また、一の実施形態では、１回投与量の経口投与カプセル剤を１日１回投与する。
【００１２】
発明者らは、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩の投薬時に、毎日投薬せずとも治療効果を維持可能なことを想定外に発見した。即ち、患者に対し、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を間隔を空けて投与することで、治療上有効な量の化合物Ｉを血漿中に提供可能である。
【００１３】
上記の間隔を空けた投与には投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期においては、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を１日１回又は複数回投与可能である。例えば、投薬期において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように反復する。このうち、投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。
【００１４】
一部実施形態では、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止し、続いて、１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止する、というように、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００１５】
一部実施形態では、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止し、続いて１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止する、というように、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００１６】
一部実施形態では、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止し、続いて１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止する、というように、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００１７】
一部実施形態では、上記の方法で化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を間隔を空けて投与することで、患者の血中薬物濃度を１００ｎｇ／ｍｌ以下とできるだけでなく、薬物蓄積レベルを制御可能となる。更には、治療効果を達成可能であり、様々な腫瘍について有用となる。
【００１８】
一部実施形態において、前記腫瘍は、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、軟部組織肉腫を含むが、これらに限らない。
【００１９】
第二の局面において、本発明は、患者に対して化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を間隔を空けて投与する腫瘍を治療するための方法を提供する。
【００２０】
上記の間隔を空けた投与によれば、治療上有効な量の化合物Ｉを血漿中に提供可能となる。上記の間隔を空けた投与には、投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期においては、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を１日１回又は複数回投与可能である。例えば、投薬期において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように反復する。
【００２１】
前記投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。
【００２２】
一部実施形態では、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止し、続いて１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止する、というように、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００２３】
一部実施形態では、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止し、続いて１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止する、というように、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００２４】
一部実施形態では、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止し、続いて１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止する、というように、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００２５】
一部実施形態では、患者に対し、１日あたりの投与量として５〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、好ましくは、８〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、好ましくは、８〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、好ましくは、１０〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、比較的好ましくは、１０〜１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与する。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１２ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。
【００２６】
一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの一塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。また、特定の実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。
【００２７】
化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩は複数の経路で投薬可能であり、当該経路としては、経口、非消化管、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、バッカル、経鼻、吸入、腟内、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内から選択される経路を含むが、これらに限らない。特定の一の実施形態においては、経口投与が実施される。
【００２８】
また、１回投与量又は複数回投与量で投薬可能であり、好ましくは、１回投与量で１日１回投与する。化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を１日１回投与することで、患者のコンプライアンスが高まる。一の実施形態では、１日１回投薬するとともに、１回投与量での１日１回投薬を任意に選択してもよい。また、一の実施形態では、１回投与量の経口投与カプセル剤を１日１回投与する。
【００２９】
一部実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を間隔を空けて投与することで、患者の血中薬物濃度を１００ｎｇ／ｍｌ以下とできるだけでなく、薬物蓄積レベルを制御可能となる。更には、治療効果を達成可能であり、様々な腫瘍について有用となる。
【００３０】
一部実施形態において、前記腫瘍は、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、軟部組織肉腫を含むが、これらに限らない。
【００３１】
第三の局面において、本発明は、患者に対して化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を間隔を空けて投与し、化合物Ｉの血中薬物濃度が１００ｎｇ／ｍｌ以下である腫瘍を治療するための方法を提供する。
【００３２】
上記の治療方法によれば、治療上有効な量の化合物Ｉを血漿中に提供可能となる。上記の間隔を空けた投与には投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期においては、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を１日１回又は複数回投与可能である。例えば、投薬期において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように反復する。
【００３３】
このうち、前記の投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。
【００３４】
一部実施形態では、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止し、続いて、１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止する、というように、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００３５】
一部実施形態では、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止し、続いて１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止する、というように、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００３６】
一部実施形態では、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止し、続いて１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止する、というように、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００３７】
一部実施形態では、患者に対し、１日あたりの投与量として５〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、好ましくは、８〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、好ましくは、８〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、好ましくは、１０〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与し、比較的好ましくは、１０〜１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を投与する。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１２ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。一の実施形態において、１日あたりの投与量は、１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩である。
【００３８】
一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの一塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。また、特定の実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。
【００３９】
化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩は複数の経路で投薬可能であり、当該経路としては、経口、非消化管、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、バッカル、経鼻、吸入、腟内、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内から選択される経路を含むが、これらに限らない。特定の一の実施形態においては、経口投与が実施される。
【００４０】
また、１回投与量又は複数回投与量で投薬可能であり、好ましくは、１回投与量で１日１回投与する。化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を１日１回投与することで、患者のコンプライアンスが高まる。一の実施形態では、１日１回投薬するとともに、１回投与量での１日１回投薬を任意に選択してもよい。また、一の実施形態では、１回投与量の経口投与カプセル剤を１日１回投与する。
【００４１】
一部実施形態において、前記腫瘍は、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、軟部組織肉腫を含むが、これらに限らない。
【００４２】
第四の局面において、本発明は、５〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する薬用組成物を更に提供する。好ましくは、８〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。好ましくは、８〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。好ましくは、１０〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。比較的好ましくは、１０〜１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。一の実施形態において、当該薬用組成物は、１０ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。一の実施形態において、当該薬用組成物は、１２ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。一の実施形態において、当該薬用組成物は、１４ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。一の実施形態において、当該薬用組成物は、１６ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を含有する。
【００４３】
化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩は、各種投与経路に適した薬用組成物中に含有可能である。例えば、化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩は、経口、非消化管、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、バッカル、経鼻、吸入、腟内、眼内、局所投与（例えば、導管やホルダを使用）、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内、髄腔内から選択される経路による投薬に適した薬用組成物中に含有可能である。化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩は、経口投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、丸剤、ペースト、散薬）、注射可能形態（例えば、皮下、静脈内、筋肉内及び腹膜内注射剤）、点滴、外用形態（例えば、鼻用スプレー製剤、経皮製剤、軟膏等）、及び座薬（例えば、直腸座薬や腟座薬）を含む薬学上受け入れ可能な各種薬用組成物に配合可能である。これらの薬学上受け入れ可能な各種薬用組成物は、製薬業界において一般的に使用される既知の技術を用いるとともに、製薬業界で一般的に使用される薬学上受け入れ可能な担体を用いて製造される。
【００４４】
一の実施形態において、当該薬用組成物は、経口投与に適した固形製剤である。当該組成物としては、例えば、錠剤又はカプセル形態が可能である。特定の一の実施形態において、当該薬用組成物はカプセルである。
【００４５】
前記薬用組成物は、１回投与量又は複数回投与量で投薬可能である。一の実施形態において、前記薬用組成物は、１回投与量又は複数回投与量で１日１回投薬可能である。    
【００４６】
更に、本発明は、１回投与量で調製される薬用組成物を提供し、当該１回投与量には、５〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有される。好ましくは、８〜２０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有され、好ましくは、８〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有され、好ましくは、１０〜１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有され、比較的好ましくは、１０〜１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有される。一部実施形態において、当該１回投与量には１０ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有される。一部実施形態において、当該１回投与量には１２ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有される。一部実施形態において、当該１回投与量には１４ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有される。一部実施形態において、当該１回投与量には１６ｍｇの化合物Ｉ、又はその薬学上受け入れ可能な塩が含有される。
【００４７】
なお、別途説明がない限り、ここで記載した化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩には、化合物Ｉの遊離塩基形態、化合物Ｉの塩、化合物Ｉの水和物、化合物Ｉの塩の水和物が含まれる。使用可能な化合物Ｉの特定の塩形態としては、安息香酸塩、トルエン−４−スルホン酸及び塩酸塩形態が含まれるが、これらに限らない。
【００４８】
一部実施形態において、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩は、化合物Ｉの塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Ｉの一塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Ｉの二塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩結晶形態である。特定の実施形態においては、化合物Ｉの二塩酸塩結晶形態である。
【００４９】
前記薬用組成物は、チロシンキナーゼにより制御される疾病であって、前記チロシンキナーゼの活性伝達経路異常に関するものの治療において任意に適用可能である。一部実施形態では、前記薬用組成物は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ−４）、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ１により媒介される疾病の治療に適用可能である。一部実施形態では、前記薬用組成物は、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、軟部組織肉腫を含む腫瘍の治療に用いられるが、これらに限らない。
【発明の効果】
【００５０】
ＷＯ２００８１１２４０７には１日の経口投与量が開示されているが、長期的に中断することなく投薬した場合、薬物の副作用、特に、重篤な副作用の発生率が深刻化してしまう。結果、投薬を停止せざるを得なくなり、病状の悪化や制御不能が招来される。これに対し、発明者らが想定外に発見したところによれば、本願で述べた投与量の薬用組成物を投与した場合には、治療効果が維持されて効果的に疾病が治療されるほか、間隔を空けて投薬することで、患者に一定の回復期を与えることが可能となる。結果として、薬物の副作用、特に、重篤な副作用の発生率が大幅に低減するため、薬物の安全性が極めて高まるとともに、患者のコンプライアンスも向上する。
【００５１】
前記投与量レベルの薬用組成物を投与するにあたっては、意外なことに、毎日投薬せずとも治療効果を維持可能である。即ち、患者に対し、前記薬用組成物を間隔を空けて投与することで、治療上有効な量の化合物Ｉを血漿中に提供可能である。
【００５２】
上記の間隔を空けた投与には、投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期においては、１日に１回又は複数回の薬用組成物の投与が可能である。例えば、投薬期において薬用組成物を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように反復する。投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。
【００５３】
一部実施形態では、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止し、続いて、１日１回の投薬を１４日間継続後に１４日間停止する、というように、２週間連続投薬後に２週間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００５４】
一部実施形態では、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止し、続いて１日１回の投薬を１４日間継続後に７日間停止する、というように、２週間連続投薬後に１週間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００５５】
一部実施形態では、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止する。また、一部実施形態では、１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止し、続いて１日１回の投薬を５日間継続後に２日間停止する、というように、５日間連続投薬後に２日間投薬を停止するとの方式を複数回反復する。
【００５６】
一部実施形態では、前記薬用組成物を投薬することで、患者の血中薬物濃度を１００ｎｇ／ｍｌ以下とできるだけでなく、薬物蓄積レベルを制御可能なことから、毒性を効果的に低減させられる。更には、治療効果を達成可能であり、様々な疾病について有用となる。
【００５７】
第五の局面において、本発明は更に薬剤ボックスキットを提供する。当該薬剤ボックスキットは本発明の薬用組成物を含み、当該薬用組成物は、化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を含む。更に、当該薬剤ボックスキットは説明書を含み、当該説明書が、当該薬用組成物の使用対象となる疾病状態、当該薬用組成物の保管情報、投薬情報、及び当該薬用組成物をどのように投与するかに関する用法説明、との１又は複数の形態の情報を含む。
【００５８】
一部実施形態では、本発明の薬用組成物と、患者に対して前記薬用組成物を間隔を空けて投与するための説明書とを含む薬剤ボックスキットを提供する。上記の間隔を空けた投与には、投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期においては、１日に１回又は複数回の薬用組成物の投与が可能である。例えば、投薬期において薬用組成物を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように反復する。投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。
【００５９】
第六の局面において、本発明は更に、腫瘍の治療時に化合物Ｉ又はその薬学上受け入れ可能な塩を間隔を空けて投与するための使用方法の説明書を含む薬剤ボックスキットを提供する。前記の間隔を空けて投与する使用方法によれば、治療上有効な量の化合物Ｉを血漿中に提供可能であるとともに、化合物Ｉの血中薬物濃度が１００ｎｇ／ｍｌ以下となる。
【００６０】
上記の間隔を空けた投与には、投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期においては、１日に１回又は複数回の薬用組成物の投与が可能である。例えば、投薬期において薬用組成物を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように反復する。投薬期及び投薬停止期を日数計算した場合の割合は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、比較的好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。
【００６１】
前記腫瘍は、肝臓癌、乳癌、腎臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、軟部組織肉腫を含むが、これらに限らない。
【００６２】
上記実施形態に関し注意すべき事項として、これら実施形態は開放型と解釈されるべきである。つまり、前記方法は、上記で指定したもの以外の行為を更に包括してもよく、患者に対するその他薬物の活性物質の投与を含む。同様に、別途説明がない限り、前記薬用組成物及びキットはその他の材料を更に含んでもよく、その他薬物の活性物質を含有する。
【００６３】
本願においては、別途説明がない限り、ここで提示した投与量及び範囲は、いずれも化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づくものである。
【００６４】
本願において、前記化合物Ｉの塩酸塩結晶形態としては、中国特許出願ＣＮ１０２３４４４３８Ａに開示されるＡ、Ｂ、Ｃ型結晶が含まれるが、これらに限らない。このうち、Ａ型及びＢ型結晶は、基本的には結晶水及びその他溶剤の結晶を含有しない。また、Ｃ型結晶は、２つの結晶水を含む結晶である。一部実施形態において、前記化合物Ｉの二塩酸塩の結晶形態はＡ型結晶である。
【００６５】
なお、別途説明がない限り、本願の目的のために本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、次のような意味となる。
【００６６】
「薬学上受け入れ可能な」とは、薬用組成物の調製に用いられることをいい、当該薬用組成物が、通常は安全、無毒であり、且つ生物学上又はその他局面の要求を満たすとともに、人類よる薬物使用を受け入れ可能であることを含む。
【００６７】
「薬学上受け入れ可能な塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸といった無機酸とともに形成される酸付加塩、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、エナント酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸二水和物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ドテシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸といった有機酸とともに形成される酸付加塩を含むが、これらに限らない。
【００６８】
「患者」とは哺乳動物であり、好ましくはヒトである。一部実施形態では、前記患者とは、標準治療に失敗したか、或いは標準治療を受けていない患者のことをいう。
【００６９】
「治療上有効な量」とは、疾病治療のために化合物がヒトに投与される場合に、当該疾病の治療を実現するために十分な量をいう。
【００７０】
「治療」とは、治療上有効な量の化合物のあらゆる使用をいい、（１）前記疾病を体験中或いは表出している病理学的或いは症候学的人体における当該疾病の抑制（即ち、前記病理学的及び／又は症候学的進行の阻止）、又は、（２）前記疾病を体験中或いは表出している病理学的或いは症候学的人体における当該疾病の改善（即ち、前記病理学的及び／又は症候学的反転）、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１は、１回投薬の場合、及び２週間連続投薬＋１週間投薬停止の場合の血中濃度−時間曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
実施例１：１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンの二塩酸塩
【００７３】
【化２】
0006508544.tif 000003
【００７４】
ＷＯ２００８１１２４０７における実施例２４の方法を参照して、１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンを調整した後、ＷＯ２００８１１２４０７の明細書「塩形態の実施例」の調製方法を参照して、標題の化合物を調製した。
【００７５】
実施例２：１−［［［４−［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−キノリニル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンの二塩酸塩（化合物Ｉの二塩酸塩）を含有するカプセル
【００７６】
原料名                          容量（１０００粒）
化合物Ｉの二塩酸塩              １４．１６ｇ（化合物Ｉの１２ｇに相当）
マンニトール                    ８９ｇ
微結晶セルロース                １３８．４ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ５．９ｇ
ステアリン酸マグネシウム        ０．９９ｇ
【００７７】
化合物Ｉの二塩酸塩を粉砕し、８０メッシュの篩にかけた後、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースと均一に混合した。続いて、処方量の微結晶セルロースを加え、均一に混合してから０．８ｍｍの篩にかけた。最後に、処方量のステアリン酸マグネシウムを均一に混合し、カプセルに充填した。
【００７８】
化合物Ｉの二塩酸塩がその他含有量のカプセルについては、上記を参照に、同様の比率及び処方で作製可能である。
【００７９】
実施例３：耐性及び初歩的薬効研究
（１）耐性研究
フェーズＩにおける耐性及び初歩的治療効果の研究を、明確に診断済みであり、且つ標準治療に失敗したか、或いは標準治療を受けていない悪性腫瘍患者に適用した。２８日間連続投薬を１治療サイクルとし、少なくとも２サイクル投薬するとともに、１日１回５ｍｇの場合と１日１回１０ｍｇの場合とで、化合物Ｉの二塩酸塩カプセルの耐性を観察した。薬物動態研究より、化合物Ｉの二塩酸塩を連続使用した場合、人体血中における顕著な薬物蓄積が明らかとなった。
【００８０】
そこで、投薬計画を調整し、明確に診断済みであり、且つ標準治療に失敗したか、或いは標準治療を受けていない悪性腫瘍患者に適用した。２週間連続投薬後に１週間停止するという３週間（２１日間）を１治療サイクルとし、少なくとも２サイクル（４２日間）継続して、耐性の観察ならびに治療効果の観察を実施した。
【００８１】
１日１回１０ｍｇを投与したところ、３例の患者にグレード３以上の脂肪・アミラーゼ上昇１例、グレードIIの脱力１例を含む副作用がみられた。また、グレードＩのその他副作用として、声枯れ２例、下痢・腹痛１例、高血圧１例等がみられた。
【００８２】
１日１回１６ｍｇを投与したところ、３例の患者について、第２サイクルの２週目投薬時に、グレードIIIの血圧上昇と脱力が１例ずつみられた。また、当群の研究プロセスにおいてみられたその他の副作用としては、グレードIIの高血圧１例、甲状腺機能低下２例、ＡＬＴ上昇１例、グレードＩのトリアシルグリセリド上昇２例、下痢・腹痛２例、手足症候群１例、声枯れ１例等があった。
【００８３】
１日１回１２ｍｇを投与し、化合物Ｉの二塩酸塩カプセルの耐性及び初歩的治療効果を引き続き観察した。当群で計１８例（うち５例は群から排除）の患者につき観察したところ、投薬過程においていずれにも異なるレベルの副作用がみられた。重篤度はグレード１〜２であり、グレード３以上の副作用の発生はみられなかった。なお、具体的には以下がみられた。
血液脂質：トリアシルグリセリドの上昇８例、総コレステロールの上昇７例
肝機能：総ビリルビンの上昇４例、ＡＬＴの上昇４例、ＡＳＴの上昇５例、クレアチニンの上昇１例
皮膚毒性：手足の皮膚反応６例、皮疹４例
内分泌系：甲状腺機能の低下７例、甲状腺機能の亢進２例、アミラーゼの上昇３例、ＣＫ−ＭＢの上昇２例
病状：脱力６例、声枯れ４例、下痢６例、眩暈・頭痛２例、歯痛３例、筋肉痛３例、吐き気・食欲不振３例、耳鳴り・発熱・不眠各１例
その他：高血圧５例、血尿５例、蛋白尿５例、ＷＢＣの低下３例
【００８４】
（２）投薬による初歩的治療効果について
１２ｍｇ投与量群については、投薬中のものが計１３例あり、このうち最長投薬期間は１１サイクル、最短投薬期間は４サイクルであった。投薬を中止した５例の被験者のうち、３例は２サイクル終了後のＰＤ評価（疾病の進行）により群から排除した。また、１例は６サイクル終了後のＰＤにより群から排除、１例は４サイクル終了後のＳＤ評価（疾病の安定）（小）及び５サイクル終了後のＳＡＥ（重篤な副作用事件）により群から排除した。
【００８５】
（３）病例に対する総体的治療効果について
投与量１０ｍｇ時に、一部被験者において腫瘍の縮小がみられた。
【００８６】
また、１日１回１２ｍｇを２週間連続投与後に１週間停止した群については１８例の患者が存在したが、うち１例は治療効果評価時期に達していなかった。また、残り１７例の患者のうち、１例にはターゲット病巣が存在せず、評価不能であった。このほか、ＰＲ（部分奏功）（９．１％）が１例、ＳＤ（小）（７２．７％）が１１例、ＳＤ（大）（９．１％）が１例、ＰＤ（９．１％）が３例であった。また、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は７６．５％であり、ＰＲ＋ＳＤ（小）も７０％以上に達していた。
【００８７】
このうち、軟部組織肉腫については、被験者計８例のうち、４サイクル終了後の腫瘍評価がＰＲのものが１例、ＳＤのものが４例、ＰＤのものが３例であった。また、甲状腺髄様癌については、被験者計６例のうち、評価不能が１例、ＳＤ（小）が４例、ＰＤが１例であった。軟部組織肉腫の臨床的有用率は６２％、甲状腺髄様癌の有用率は８０％以上であった。
【００８８】
化合物Ｉの二塩酸塩カプセルでは、２週間連続投与後に１週間停止するとの投薬計画を採用した結果、全体として耐性が非常に良好であり、副作用もグレード１又は２であった。また、治療効果については、化合物Ｉの二塩酸塩は様々な腫瘍の治療において有用であった。
【００８９】
実施例４：薬物動態研究
実施例３で耐性研究に参加した固形腫瘍の被験者全てについて、化合物Ｉの二塩酸塩カプセルにおける薬物動態パラメータを概算すべく、血中薬物濃度を監視測定した。
【００９０】
（１）１回投薬時の薬物動態
試験開始後、条件を満たす被験者に化合物Ｉの二塩酸塩カプセルを１回服用させて、１回投薬時の薬物動態研究を実施した。３つの投与量群（１０ｍｇ、１６ｍｇ、１２ｍｇ）計１９名の被験者について血中薬物濃度を検出した。図１の左側に、各投与量群の平均血中濃度−時間曲線を示す。また、これを元に概算した薬物動態パラメータを表１に示す。
【００９１】
化合物Ｉの薬物動態パラメータ
【００９２】
【表１】
0006508544.tif 000004
【００９３】
化合物Ｉの二塩酸塩カプセルを経口投与した場合、最高血中濃度到達時間（Ｔmax）は平均８（４〜１０）時間であり、服用から２４０時間（１０日）後の血中薬物濃度は最高血中濃度（Ｃmax）の約１／１０となった。最高血中濃度（Ｃmax）の値は、投与量の増加に伴い上昇した。また、化合物Ｉは半減期（ｔ1/2）が長く（８０〜１００ｈ）、尿排出量は経口投与量の１％に満たなかった。
【００９４】
（２）連続投薬時の薬物動態
条件を満たす被験者に１回服薬させ、１回投薬時の薬物動態を監視測定した。続いて、少なくとも７日間のウォッシュアウト期間を設けた後に、連続投薬時の薬物動態研究を開始した。２週間の連続投薬と１週間の投薬停止とを１治療サイクルとして、少なくとも２サイクルにつき連続して監視測定した。３つの投与量群（１０ｍｇ、１６ｍｇ、１２ｍｇ）計２１名の被験者に化合物Ｉの二塩酸塩カプセルを服用させ、血中薬物濃度を監視測定した。図１の右側に、各投与量群の平均血中濃度−時間曲線を示す。また、
これを元に概算した薬物動態パラメータを下記の表２に示す。
【００９５】
図１の右側から明らかなように、上記の１日あたり投与量で２週間連続投薬し、１週間停止した場合、血中薬物濃度は投薬から１４日後にピーク値に達した。また、後続のサイクルで投薬後、血中薬物濃度は１００ｎｇ／ｍｌ以下に制御され、薬物蓄積レベルをコントロール可能であった。更には、様々な腫瘍の治療において有用であった。
【００９６】
２週間連続投薬＋１週間投薬停止方式を用いた場合に概算された化合物Ｉの薬物代謝パラメータ
【００９７】
【表２】
0006508544.tif 000005
【００９８】
なお、当業者にとっては、本発明の精神又は範囲を逸脱することなく、本発明の方法、薬用組成物、キットについて各種の修正及び変形が可能であることは明らかである。従って、本発明はその修正及び変形を包含しており、これらが添付の特許請求の範囲及び等価の方案の範囲に含まれていればよい。
【図１】
0006508544.tif 000006