(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1C)：
0006464139.tif 000095
式(1C)
[式中、
R6Cは、
0006464139.tif 000096
であり、
ここで、R12CおよびR13Cは、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる；
L1Cは、-(CR10CR11C)nCであり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ；およびnCは、0、1、2、または3である；
L2Cは、-(CR10CR11C)n-、-CON(R7C)-、-SO2N(R7C)-、-NR7CCON(R8C)-、および-OCON(R7C)から選ばれ；およびnは、0、1、2、または3である；
R1Cは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として1つ以上の窒素、酸素またはイオウを包含し、およびここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR9CCONR7CR8Cから選ばれる；
R2Cは、水素またはアルキルである；
任意に、R1CおよびR2Cは連結されて、置換または非置換シクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウであり；ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる；
R3Cは、水素またはアルキルである；
R4Cは、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として1つ以上の窒素、酸素またはイオウを包含し；ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる；
R5Cは、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として1つ以上の窒素、酸素またはイオウを包含し；ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7CC、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる；
R7C、R8CおよびR9Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる；あるいは
任意に、R7CおよびR8Cは、それらが結合する原子と一緒に、4、5、6または7員環式環系を形成し、それは、任意に、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる1つ以上の置換基で置換される；
ここで、各アルキルは、C1-6アルキルであり；各アルケンは、C2-10アルケンであり；各アルキンは、C2-10アルキンであり；各シクロアルキルは、C3-12シクロアルキルであり；各アルコキシは、C1-6アルコキシであり；各ヘテロシクロアルキルは、3-12員ヘテロシクロアルキルであり；各アリールは、C5-10アリールであり；各ヘテロアリールは、5-10員ヘテロアリールであり；各ハロアルキルは、C1-6ハロアルキルであり；および各チオアルコキシは、C1-6チオアルコキシである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
式(1C)：
0006464139.tif 000097
式(1C)
[式中、
R6Cは、
0006464139.tif 000098
であり、
ここで、R12CおよびR13Cは、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれ、およびR14は、-H、またはアリールで任意に置換されたC1-C6アルキルであり、ここで、アリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される；
L1Cは、-(CR10CR11C)nCであり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ；およびnCは、0、1、2、または3である；
L2Cは、-(CR10CR11C)n-、-CON(R7C)-、-SO2N(R7C)-、-NR7CCON(R8C)-、および-OCON(R7C)から選ばれ；およびnは、0、1、2、または3である；
R1Cは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として1つ以上の窒素、酸素またはイオウを包含し、およびここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR9CCONR7CR8Cから選ばれる；
R2Cは、水素またはアルキルである；
任意に、R1CおよびR2Cは連結されて、置換または非置換シクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロ原子は、1つ以上の窒素、酸素またはイオウであり；ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる；
R3Cは、水素またはアルキルである；
R4Cは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として1つ以上の窒素、酸素またはイオウを包含し；ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる；
R5Cは、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として1つ以上の窒素、酸素またはイオウを包含し；ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7CC、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる；
R7C、R8CおよびR9Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる；あるいは
任意に、R7CおよびR8Cは、それらが結合する原子と一緒に、4、5、6または7員環式環系を形成し、それは、任意に、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる1つ以上の置換基で置換される；
ここで、各アルキルは、C1-6アルキルであり；各アルケンは、C2-10アルケンであり；各アルキンは、C2-10アルキンであり；各シクロアルキルは、C3-12シクロアルキルであり；各アルコキシは、C1-6アルコキシであり；各ヘテロシクロアルキルは、3-12員ヘテロシクロアルキルであり；各アリールは、C5-10アリールであり；各ヘテロアリールは、5-10員ヘテロアリールであり；各ハロアルキルは、C1-6ハロアルキルであり；および各チオアルコキシは、C1-6チオアルコキシである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
R1Cが、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
L1Cが、-(CR10CR11C)nCであり、ここで、R10CおよびR11Cが、それぞれ、水素またはメチルであり、nCが、1または2である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
L2C-R4Cが、メチルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
R2Cが、Hである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
R3Cが、Hである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
R5Cが、Hである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
R6Cが、
0006464139.tif 000099
であり、R12CおよびR13Cが、独立して、C1-6アルキル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
R6Cが、
0006464139.tif 000100
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
L1Cが、-(CR10CR11C)nCであり、ここで、R10CおよびR11Cが、独立して、水素およびメチルから選ばれ；およびnCが、1または2であり；
L2C-R4Cが、メチルであり；
R1cが、C1-6アルキル、ハロゲン置換フェニル、非置換フェニル、または非置換5-7員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、窒素、酸素、およびイオウから選ばれる1、2、または3個のヘテロ原子を包含し；
R2Cが、水素であり；
R3Cが、水素であり；および
R5Cが、水素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
R1Cが、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R2CおよびR3Cが、水素であり；R4Cが、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R5Cが、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；L1Cが、-(C-R10CR11C)nC-であり、ここで、R10CおよびR11Cが、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nCが、1または2であり；およびL2Cが、-(CR10CR11C)n-であり、ここで、nが、0、1、2、または3である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
式(1C’)：
0006464139.tif 000101
式(1C’)
で示される、請求項１に記載の化合物であって、以下の表：
0006464139.tif 000102
0006464139.tif 000103
0006464139.tif 000104
0006464139.tif 000105
0006464139.tif 000106
0006464139.tif 000107
0006464139.tif 000108
0006464139.tif 000109
0006464139.tif 000110
0006464139.tif 000111
0006464139.tif 000112
にしたがって定義された化合物から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
4-(ベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オン、またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式(1C’)：
0006464139.tif 000113
式(1C’)
で示される、請求項１に記載の化合物であって、以下の表：
0006464139.tif 000114
0006464139.tif 000115
0006464139.tif 000116
0006464139.tif 000117
0006464139.tif 000118
0006464139.tif 000119
にしたがって定義された化合物から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
式(1C’)：
0006464139.tif 000120
式(1C’)
で示される、請求項１に記載の化合物であって、以下の表：
0006464139.tif 000121
にしたがって定義された化合物から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
4-(ベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オン、またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
R1Cが、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１９】
L1Cが、-(CR10CR11C)nCであり、ここで、R10CおよびR11Cが、それぞれ、水素またはメチルであり、nCが、1または2である、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】
L2C-R4Cが、メチルである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２１】
R2Cが、Hである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２２】
R3Cが、Hである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２３】
R5Cが、Hである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２４】
R1Cが、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R2CおよびR3Cが、水素であり；R4Cが、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R5Cが、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；L1Cが、-(C-R10CR11C)nC-であり、ここで、R10CおよびR11Cが、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nCが、1または2であり；およびL2Cが、-(CR10CR11C)n-であり、ここで、nが、0、1、2、または3である、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ブロモドメイン含有タンパク質とアセチル化タンパク質との間の結合を阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項２７】
アセチル化タンパク質が、遺伝子発現の調節に関与するアセチル化ヒストンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ブロモドメイン含有タンパク質とアセチル化タンパク質との間の結合の阻害に応答性のある疾患または病気を治療するための医薬組成物であって、該疾患または病気が、ヒトNUT正中線ガン、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、バーキットリンパ腫、骨髄性白血病、T細胞リンパ芽球性白血病、混合系統白血病遺伝子(MLL)の転座を伴う血液ガン、肝細胞ガン、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳ガン、結腸直腸ガン、肺ガン、膵臓ガンから選ばれる、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項２９】
急性骨髄性白血病を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項３０】
膵臓ガンを治療するための医薬組成物であって、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル化タンパク質を結合することからブロモドメイン含有タンパク質を阻害する化合物、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および広範な疾患および障害を治療用するためのこれらの化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エピジェネティッククロマチンリモデリングは、遺伝子発現の調節のための中心的メカニズムである。エピジェネティック変化の薬理学的調節は、ガンおよび炎症に対する治療的介入の新規な態様を表す。新たに出現した証拠は、このようなエピジェネティック調節が、肥満ならびに代謝、心臓血管、神経変性、精神および感染性疾患の治療手段も提供しうることを示唆する。
【０００３】
真核生物のゲノムは、それぞれH2A、H2B、H3およびH4タンパク質の2つのサブユニットからなるヒストンオクタマーの回りに巻き付いた約147塩基対の二本鎖DNAらせんから構成されるヌクレオソームと呼ばれる塩基性パッケージングユニット内に整理される。ヌクレオソームは、さらに、比較的緩い状態で存在しうるユークロマチン構造内にパッケージングされる。ヘテロクロマチンからユークロマチンへの転移は、ユークロマチン構造内のすべての遺伝子が転写されるわけではないが、遺伝子の転写を可能にする。ヘテロクロマチンからユークロマチンへのこの転移は、H3/H4タンパク質中のリシン残基のアセチル化などのヒストンタンパク質の翻訳後修飾によって制御される。ヒストンアセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)によって触媒され、腫瘍抑制遺伝子などの遺伝子の転写を可能にする開いたユークロマチン構造をもたらす。逆に、ヒストン脱アセチル化は、このような遺伝子の抑制をもたらし、この活性は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって触媒される。ヒストンデアセチラーゼの阻害は、ガン治療の1つの手段であり、ヒストンデアセチラーゼであるボリノスタット(ゾリンザ(Zolinza)登録商標)は、ヒトの皮膚T細胞リンパ腫に対して有効な薬物であることが明らかにされている。
【０００４】
ヒストンアセチル化は、ブロモドメイン含有タンパク質によってモニターすることもできる。ブロモドメインは、アセチル化タンパク質のアセチルリシン残基に結合する約110アミノ酸長の進化的に保存されたモジュールであり、HATなどの多くのクロマチン関連たんぱく質中に存在する。ブロモドメインは、最初、名称が由来するショウジョウバエBrahmaにおけるモチーフとして同定されたが、単一コピーまたは連続的繰り返しドメインのいずれかとして、ヒトおよび酵母中のタンパク質においても見い出され、ヒストンコードとして知られるエピジェネティック修飾の複合体パターンに対する特異性を与えると考えられる(Cell. 1992 Feb 7；68(3):561-72；J Biomol Screen. 2011 Dec；16(10):1170-85)。ヒトゲノムは、約50個のブロモドメイン含有タンパク質をコードし(Bioinformatics. 2004 Jun 12；20(9):1416-27)、それらのいくつかは、ガン、炎症、肥満、代謝、心臓血管、神経変性、精神および感染性疾患に関与しうる(Med Chem Commun。2012 Jan 4 3(2):123-134；Curr Opin Drug Discov Devel. 2009 Sep；12(5):659-65；Discov Med. 2010 Dec；10(55):489-99；FEBS Lett. 2010 Aug 4；584(15):3260-8；J Virol. 2006 Sep；80(18):8909-19；J Virol. 2005 Jul；79(14):8920-32；Curr Opin Pharmacol. 2008 Feb；8(1):57-64)。したがって、のブロモドメイン含有タンパク質阻害/調節は、このような疾患に対する薬理学的介入の新規な態様を提供する。たとえば、特異的遺伝子位置への転写的調節因子を動員することによる細胞の運命および細胞周期の振興を制御することにおいて重要な役割を演じる、ブロモドメインおよびエキストラターミナルドメイン(BET)ファミリーの阻害(Front Biosci. 2001 Aug 1；6:D1008-18；J Biol Chem. 2007 May 4；282(18):13141-5)は、ガンの治療として特に興味深いものである。タンパク質のBETファミリーの阻害は、ガン原遺伝子MYCの発現を間接的に減少させることによって、ヒトNUT正中線ガン、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫および急性骨髄性白血病に対して、げっ歯類モデルにおいて有効であることが明らかにされている(Nature. 2010 Dec 23；468(7327):1067-73；Cell. 2011 Sep 16；146(6):904-1；Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Oct 4；108(40):16669-74)。ブロモドメイン含有タンパク質は、アセチル化ヒストンならびに転写因子およびHIV-1 Tatタンパク質などのアセチル化非ヒストンタンパク質などのタンパク質のアセチルリシン残基に結合する。
【０００５】
ヒトゲノムによってコードされる約50個のブロモドメイン含有タンパク質のうち、BETタンパク質は、BRD2、BRD3、BRD4およびBRDTを含み、2つのタンデムブロモドメインおよびエキストラターミナルドメインを包含する小さいタンパク質ファミリーを表す(J Biol Chem. 2007 May 4；282(18):13141-5)。BETタンパク質は、アセチル化ヌクレオソームに結合し、クロマチン構造を開くこと、および転写開始を促進することによって機能すると考えられる(Front Biosci. 2001 Aug 1；6:D1008-18)。BETタンパク質の阻害が、MYC遺伝子(Nature. 2010 Dec 23；468(7327):1067-73；Cell. 2011 Sep 16；146(6):904-1；Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Oct 4；108(40):16669-74)、ならびにMYCN遺伝子(Cancer Discov. 2013 Mar: 3(3) 308-23)の発現を抑制することによって、ヒトNUT正中線ガン、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫および急性骨髄性白血病のげっ歯類モデルにおいて、介入の有効な態様であることが明らかにされた。MYCおよび相同遺伝子は、ヒトのガンにおいて最も過剰発現される遺伝子のいくつかである；しかしながら、部分的に有効な薬物結合サイトの欠如ゆえに、今日まで、遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を直接アンタゴナイズする医薬化合物ではなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、さまざまなガンなどのさまざまな疾患および病気に対する治療の有効な態様を提供するBETタンパク質のブロモドメインを阻害することによる、MYCおよび相同遺伝子の発現の間接的抑制の手段の必要性が存在する。
【０００７】
発明の要約
本発明は、結合し、ブロモドメイン含有タンパク質に結合し、そうでない場合はブロモドメイン含有タンパク質に結合しているアセチル化タンパク質を調節する化合物を包含する。本発明は、また、これらの化合物から製造される医薬的に許容しうる塩に関する。
【０００８】
1つの態様によれば、本発明は、式(I)：
0006464139.tif 000002
式(I)
[式中、
R1およびR2は、独立して、-H、ハロまたはアルコキシで任意に置換されたC1-C6アルキル、またはハロまたはアルコキシで任意に置換されたC2-C6アルケンである；または
R1およびR2は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、-S(O)2-R6、-NH-(R5)-(R6)、S(O)2-NR5-R6、C(O)2-NR5-R6、ヘテロ環またはヘテロアリール環で任意に置換された6員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する、
ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、1つ以上のヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミド、スルファミド、ハロ、または-C(O)2-アルキルで任意に置換される、
ここで、R5は、-C(O)-または-S(O)2-である、および
ここで、R6は、1つ以上の-H、アルキル、C2-C6アルケン、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロ環またはヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、各C2-C6アルケン、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される；
R3およびR4は、独立して、
ヒドロキシル、ヘテロ環またはヘテロアリールで任意に置換されたC1-C7アルキル（ここで、ヘテロ環またはヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される）；
ヒドロキシル、ヘテロ環またはヘテロアリールで任意に置換されたC2-C7アルケン（ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される）；
-NC(O)R7（ここで、R7は、C1-C7アルキルまたはC2-C7アルケンである）；または
R3およびR4は、環(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、または(vi)を形成する：
0006464139.tif 000003
(i)
0006464139.tif 000004
(ii)
0006464139.tif 000005
(iii)
0006464139.tif 000006
(Iv)              (v)                      (vi)
ここで、
Aは、NまたはCHである；
Xは、O、SまたはNHである；
R8は、
ハロ；
アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールで任意に置換されたC1-C6アルキルであり、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される；
アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールで任意に置換されたC2-C6アルケンであり、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される；
0006464139.tif 000007
；
ここで、R15およびR16は、アルキルまたはシクロアルキルまたはヘテロ環であるか、またはR15およびR16は、ヘテロ環を形成しうる；
-C(O)-R17、ここで、R17は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環である；
-S-R18、ここで、R18は、アルキル、アリール、またはシクロアルキルである；
-S-C(O)-N(R15R16)；
酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、5員ヘテロ環またはヘテロアリールは、1つ以上のハロ、アルキル、アルコキシ、イオウ、ヘテロ環またはヘテロアリール環、または1つ以上のR1、R2、R3またはR4基で任意に置換される；
0006464139.tif 000008
；
0006464139.tif 000009
；または
0006464139.tif 000010
ここで、Bは、O、S、またはNHである；
ここで、R10およびR11は、独立して、-H；アルキル；アリール；ヘテロ環；ヘテロシクリル；またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、アリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される；および
ここで、R12は、-Hまたはアルキルである；
R9は、H；OH；アリール；ヘテロ環；ヘテロアリール；-SO2-NH-Z；-NH-Z；または-O-SO2-R13である；
ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される；
ここで、R13は、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、モノまたはジアルキル置換アミン、あるいはR8で任意に置換される；および
ここで、Zは、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される；および
R14は、-HまたはC1-C6アルキルで任意に置換されたアリールであり、ここで、アリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される；
で示される化合物を包含する。
【０００９】
1つの実施態様によれば、Xは、Oである。1つの実施態様によれば、R8は、
0006464139.tif 000011
である；
ここで、R10およびR11は、独立して、-H；アルキル；アリール；または酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、5員または6員ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルコキシ、または-N(CH3)2で任意に置換される。
【００１０】
別の実施態様によれば、R8は、
0006464139.tif 000012
である；
ここで、R10およびR11は、独立して、-H；アルキル；アリール；または酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、5員または6員ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルコキシ、または-N(CH3)2で任意に置換される；およびここで、R12は、Hまたはアルキルである。
【００１１】
もう1つの実施態様によれば、R1およびR2は、6員アリール環を形成し、6員アリール環は、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで置換され、ここで、R3およびR4は、環(i)を形成する。このような実施態様によれば、R9は、-O-SO2-R13であってもよい。さらにもう1つの実施態様によれば、R8は、-S-R18であってもよい。さらにもう1つの実施態様によれば、R8は、-S-C(O)-N(R15R16)であってもよい。
【００１２】
1つの実施態様によれば、R11は、1つ以上のアルキル、ハロ、-OCH3、または-N(CH3)2で任意に置換されたフェニルである。
【００１３】
1つの実施態様によれば、R9は、-SO2-NH-Z、-NH-Zまたは-O-SO2-R13である。
【００１４】
1つの実施態様によれば、R1およびR2は、任意に置換された6員アリール環を形成する。
【００１５】
もう1つの態様によれば、式(1A)、(1B)、(1C)および(1D)：
0006464139.tif 000013
で示される化合物、およびその医薬的に許容しうる塩および異性体が提供される。このような実施態様によれば、R1Aは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選らばれ、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A、NR9ACONR7AR8AおよびNR7AR8Aから選ばれ、ここで、NR7AR8Aは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する置換または非置換単環または二環式環を形成し、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる；
ここで、R7A、R8AおよびR9Aは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる；または
R7AおよびR8Aは任意に、4、5、6または7員環を形成する；
R2Aは、水素、アルキル、C(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8AまたはNR9ACONR7AR8Aである；
R3Aは、水素またはアルキルである；
R4Aは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含し、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8AおよびNR7ACONR8AR9Aから選ばれる；および、ここで、R7A、R8AおよびR9Aは、前記と同意義である；
R5AおよびR6Aは、独立して、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選ばれ、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A、NR7ACONR8AR9Aから選ばれる；および、ここで、R7A、R8AおよびR9Aは、前記と同意義である；
L1Aは、-(C-R10AR11A)nA-であり、ここで、R10AおよびR11Aは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ、nAは、1、2または3である；
L2AおよびL3Aは、独立して、-(C-R10AR11A)n-、-CON(R7A)-、-SO2N(R7A)-、-R7ACON(R8A)-および-OCON(R7A)から選ばれる；ここで、nは、1、2または3である；ただし、L1A=0であり、L2A=0である場合、R1Aは、少なくとも1つのメチル基で置換されたフェニル環であり、R2Aは、水素でありえない。
R1Bは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含し、ここで該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7B、NC(O)OR7B、CONR7BR8B、NR7BR8B、NR7BCOR8B、NR7BSO2R8BおよびNR9BCONR7BR8Bから選ばれる；
ここで、R7B、R8BおよびR9Bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる；
ここで、NR7BR8Bは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む置換または非置換単環式または二環式環を形成する；および
ここで、R7BおよびR8Bは、4、5、6または7員環を形成してもよい；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる；
R2Bは、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウである；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、COOR7B、CONR7BR8B、NR7BR8B、NR7BCOR8BおよびNR7BSO2R8Bから選ばれる；
R3BおよびR4Bは、独立して、水素および置換または非置換アルキルから選ばれる；
R5Bは、水素および置換または非置換アルキルから選ばれる；
LBは、-(C-R10BR11B)nB-であり、ここで、R10BおよびR11Bは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ、nBは、0、1、2または3である；
Xは、O、SおよびNR12Bから選ばれ、ここで、R12Bは、水素またはアルキルから選ばれる；
Yは、-(C-R10BR11B)mB-、O、-NR7BR8B、-N(R7B)CO-、-SO2N(R7B)-および-NR7BCON(R8B)-から選ばれる；ただし、YがO、nB=0、mB=0およびR5Bがメチルである場合、R3BおよびR4Bはメチルでありえない；
R1Cは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含し、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR9CCONR7CR8Cから選ばれる；
ここで、R7C、R8CおよびR9Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる；
ここで、NR7CR8Cは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する置換または非置換単環式または二環式環を形成する；および
ここで、R7CおよびR8Cは、4、5、6または7員環式環系を形成してもよい；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる；
R2Cは、水素およびアルキル基から選ばれる；
R3Cは、水素またはアルキルである；
R4Cは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる；および
ここで、R7C、R8CおよびR9Cは、前記と同意義である；
R5CおよびR6Cは、独立して、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7CC、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる；および
ここで、R7C、R8CおよびR9Cは、前記と同意義である；
L1Cは、-(C-R10CR11C)nC-であり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ、nCは、0、1、2または3である；
L2Cは、-(C-R10CR11C)n-、-CON(R7C)-、-SO2N(R7C)-、-NR7CCON(R8C)-および-OCON(R7C)から選ばれる；
R1CおよびR2Cは、連結されて、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウである；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7、NC(O)OR7、CONR7R8、NR7R8、NR7COR8、NR7SO2R8、NR7CONR8R9から選ばれる；ただし、L1C=0およびR1Cが、水素およびメチル基で置換されたフェニル環であり、L2c-R4Cが水素である場合、 R2Cは、水素でありえない；
R1Dは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR9DCONR7DR8Dから選ばれる；
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる；
ここで、NR7DR8Dは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する置換または非置換単環式または二環式環を形成する；および
ここで、R7DおよびR8Dは、4、5、6または7員環式環を形成してもよい；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる；
R2Dは、水素および置換または非置換アルキル基、COR7D、CONR7DR8D、SO2R7Dから選ばれる；ただし、R1Dがフェニル環である場合、R2Dは、水素でありえない；
R3Dは、水素およびアルキル基、ヘテロアルキル；置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR7DCONR8DR9Dから選ばれる；および
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、前記と同意義である；
R4Dは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR7DCONR8DR9Dから選ばれる；および
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、前記と同意義である；
R5DおよびR6Dは、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する；
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR7DCONR8DR9Dから選ばれる；および
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、前記と同意義である；および
XDは、CH2、C(O)N(R7D)-、O、N-R7DおよびSから選ばれ、ここで、R7Dは、前記と同意義である。
【００１６】
もう1つの態様によれば、式(1A)：
0006464139.tif 000014
式(1A)
で示される化合物が提供される。
【００１７】
1つの実施態様によれば、R1Aは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。このような実施態様によれば、R3Aは、水素であってもよい。1つの実施態様によれば、R4Aは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、R6AおよびR5Aは、独立して、水素、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、R10AおよびR11Aは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nは、1または2である。1つの実施態様によれば、L2Aは、アルキル、-CONR7AR8Aおよび-SO2NR7AR8Aから選ばれる。
【００１８】
別の実施態様によれば、R2Aは、NC(O)OR7Aである。1つの実施態様によれば、R3Aは、水素である。1つの実施態様によれば、R4Aは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、R5AおよびR6Aは、独立して、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、L1Aは、-(C-R10AR11A)nA-であり、ここで、R10AおよびR11Aは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nAは、1または2である。1つの実施態様によれば、L2Aは、アルキル、CONR7AR8AおよびSO2NR7AR8Aから選ばれる。1つの実施態様によれば、R1Aは、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R2AおよびR3Aは、水素であり；R4Aは、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R6AおよびR5Aは、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；L1Aは、-(C-R10AR11A)nA-であり、ここで、R10AおよびR11Aは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nAは、1または2であり；およびL2Aは、アルキル、-CONR7R8Aおよび-SO2NR7R8Aから選ばれる。1つの実施態様によれば、R6AおよびR5Aは、独立して、水素、
0006464139.tif 000015
から選ばれ、ここで、R12AおよびR13Aは、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる。
【００１９】
もう1つの態様によれば、式(1B)：
0006464139.tif 000016
式(1B)
で示される化合物が提供される。
【００２０】
1つの実施態様によれば、R1Bは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、R2Bは、水素、置換または非置換アルキル基および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する。1つの実施態様によれば、R1Bは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R2Bは、水素、置換または非置換アルキル基、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する。
【００２１】
もう1つの態様によれば、式(1C)：
0006464139.tif 000017
式(1C)
で示される化合物が提供される。
【００２２】
1つの実施態様によれば、R1Cは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。このような実施態様によれば、R3Cは、水素である。1つの実施態様によれば、R4Cは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、R6CおよびR5Cは、独立して、水素、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、L1Cは、-(C-R10CR11C)nC-であり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびメチルから選ばれれ、nCは、1または2である。1つの実施態様によれば、L2Cは、アルキル、CONR7CR8CおよびSO2NR7CR8Cから選ばれる。
【００２３】
別の実施態様によれば、R2Cは、水素である。1つの実施態様によれば、R3Cは、水素である。1つの実施態様によれば、R4Cは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、R5CおよびR6Cは、独立して、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、L1Cは、-(C-R10CR11C)n-であり、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nは、1または2である。1つの実施態様によれば、L2Cは、アルキル、-CONR7CR8CおよびSO2NR7CR8から選ばれるC。1つの実施態様によれば、R3Cは、水素である。1つの実施態様によれば、R1Cは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R2CおよびR3Cは、水素であり；R4Cは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R6CおよびR5Cは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；L1Cは、-(C-R10CR11C)nC-であり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、 nCは、1または2であり；およびL2Cは、アルキル、-CONR7CR8Cおよび-SO2NR7CR8Cから選ばれる。1つの実施態様によれば、R6CおよびR5Cは、独立して、水素、
0006464139.tif 000018
から選ばれ、ここで、R12CおよびR13Cは、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる。
【００２４】
もう1つの態様によれば、式(1D)：
0006464139.tif 000019
式(1D)
で示される化合物が提供される。
【００２５】
1つの実施態様によれば、R1Dは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、R2Dは、-COR7Dである。1つの実施態様によれば、R3Dは、置換または非置換アルキルである。1つの実施態様によれば、R4Dは、置換または非置換ヘテロアリールである。1つの実施態様によれば、R6DおよびR5Dは、水素である。
【００２６】
別の実施態様によれば、R2Dは、-COR7D、-CONR7DR8Dおよび-SO2R7Dから選ばれる。1つの実施態様によれば、R3Dは、置換または非置換アルキル基、または置換または非置換ヘテロアルキルである。1つの実施態様によれば、R4Dは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。1つの実施態様によれば、R5DおよびR6Dは、独立して、水素およびアルキルから選ばれる。1つの実施態様によれば、XDは、-C(O)N(R7D)-、-Oおよび-N-R7Dから選ばれる。1つの実施態様によれば、R1Dは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ、R2Dは、-COR7Dであり、R3Dは、置換または非置換アルキルであり、R4Dは、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ、R6DおよびR5Dは、水素である。1つの実施態様によれば、R4Dは、
0006464139.tif 000020
から選ばれ、ここで、R12DおよびR13Dは、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる。
【００２７】
もう1つの態様によれば、本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物を包含する。本発明の医薬組成物は、広範な疾患または障害、特に、遺伝子発現の調節に関与するアセチル化タンパク質によって調節される(mediated)障害を治療または予防するために使用されうる。
【００２８】
もう1つの態様によれば、本発明は、このような処置を必要とする哺乳動物における、遺伝子発現の調節に関与するアセチル化タンパク質によって調節される(mediated)障害の治療、予防、発症の遅延化、または進行の緩徐化のための方法を包含する。方法は、治療有効量の本明細書に提供される化合物またはその塩、あるいはこのような化合物を包含する医薬組成物を患者に投与することを含む。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
発明の詳細な記載
本発明の範囲は、態様および実施態様の組合せのすべてを包含する。
以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意味し、限定するものではない。本明細書において用いられる特定の用語が、特に定義されないとしても、このような用語は、曖昧であるとみなされるべきではない。正確に言えば、用語は、それらの承認された意味の範囲内で用いられる。
本明細書を通して、炭素原子などの原子の好ましい数は、たとえば、「Cx-Cyアルキル」という語句によって表され、特定の数の炭素原子を含む、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。同様の専門用語を他の用語および範囲にも適用する。このように、たとえば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を表す。
【００３０】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、多重置換が可能であり、任意に置換されてもよい、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。本明細書で用いる「アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチルおよびn-ペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で用いる用語「アルケン」は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を包含する不飽和炭化水素を意味する。用語「低級アルケン」は、2〜10個などの5〜20個の炭素原子を包含するアルケンを意味し、用語「高級アルケン」は、21〜100個などの20個以上の炭素原子を包含するアルケンを意味する。用語「置換アルケン」は、1つ以上のハロゲンなどの置換基によって置換された1つ以上のその水素原子を有するアルケンを意味する。
【００３２】
本明細書で用いる用語「アルキン」は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を包含する不飽和炭化水素を意味する。用語「低級アルキン」は、2〜10個などの5〜20個の炭素原子を包含するアルキンを意味し、用語「高級アルケン」は、21〜100個などの20個以上の炭素原子を包含するアルキンを意味する。用語「置換アルキン」は、1つ以上のハロゲンなどの置換基によって置換された1つ以上のその水素原子を有するアルキンを意味する。
【００３３】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、完全飽和で、多重置換が可能であり、任意に置換された単環式、二環式または架橋炭化水素環を意味する。環が、3〜12員であるのが好ましく、5〜6員であるのがより好ましい。本明細書で用いられる例示的な「シクロアルキル」基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、-ORa基(ここで、Raは、本明細書で定義されるアルキルである)を意味する。
【００３５】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、多重置換が可能であり、任意に置換されてもよい、１以上の不飽和度を任意に含み、1つ以上のヘテロ原子を含む、任意に置換された単環または多環式環系を意味する。例示的ヘテロ原子として、N-オキシド、酸化イオウおよび二酸化イオウなどの窒素、酸素またはイオウ原子が挙げられる。好ましくは、環が、3〜12員であるのが好ましく、5または6員であるのがより好ましく、完全飽和であるか、または１以上の不飽和度を有する。このような環は、任意に、1つ以上の別のへテロ環式環(単数または複数)またはシクロアルキル環(単数または複数)と縮合してもよい。このような環は、任意に、1つ以上の別のへテロ環式環(単数または複数)と縮合してもよい。本明細書で用いる「ヘテロ環式」基の例として、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピランおよびテトラヒドロチオフェンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で用いる用語「アリール」は、多重置換が可能であり、任意に置換されてもよい、単一のベンゼン環または縮合ベンゼン環系を意味する。「アリール」基の例として、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、アントラセンおよびフェナントレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいアリール環は、5〜10員を有する。用語「アリール」は、縮合ベンゼン環系も包含し、すなわち、ここで、環式炭化水素またはヘテロ環(たとえば、シクロヘキサンまたはジオキサン環)またはヘテロアリール(たとえば、ピリジン)は、芳香族環(ベンゼン環などのアリール)と縮合する。
【００３７】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、多重置換が可能であり、任意に置換されてもよい、単環式の5〜7員の芳香族環、このような芳香族環2つを含む縮合二環式芳香族環系を意味するか、またはシクロアルキルまたはヘテロ環(たとえば、シクロヘキサンまたはジオキサン環)が、ヘテロアリール環と縮合する縮合二環式環系を意味する。ヘテロアリール環が、5〜10員であるのが好ましい。これらのヘテロアリール環は、1つ以上の窒素、イオウおよび／または酸素原子を含む。特定の実施態様において、ヘテロアリール環は、1〜3個の窒素原子、1〜3個の酸素原子および1または2個のイオウ原子を含む。N-オキシド、酸化イオウおよび二酸化イオウは、許容されるヘテロ原子置換基である。本明細書で用いる「ヘテロアリール」基の例として、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンズオキサゾール、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジンおよびピラゾロピリミジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で用いる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３９】
本明細書で用いる用語「ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲンで置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。本明細書で用いる分枝鎖または直鎖「ハロアルキル」基の例として、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどの1つ以上のハロゲンで独立して置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチルおよびt-ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「ハロアルキル」は、-CF3などのパーフルオロアルキル基などの置換基を包含すると解釈されるべきである。
【００４０】
本明細書で用いる用語「スルフヒドリル」は、-SH基を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる用語「カルボキシアミド」は、-NH-C(O)-Wを意味し、ここで、Wは、水素または非置換もしく置換アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環基である。
【００４２】
本明細書で用いる用語「アミン」は、その通常の意味を与えられ、第一級、第二級および第三級アミンを包含する。
【００４３】
本明細書で用いる用語「アミド」は、式：-C(O)NR15R16で示される基を意味し、ここで、R15およびR16は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環であるか、またはR15およびR16は、シクロアルキルまたはヘテロ環を形成する。本明細書で用いる用語「スルファミド」は、基：-SO2-NR15R16を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容しうる」は、製剤中の他の成分と適合可能であり、医薬組成物のレシピエントに対して有害ではない担体、希釈剤、賦形剤または本発明化合物の塩形態を意味する。
【００４５】
本明細書で用いる用語「医薬組成物」は、1つ以上の医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と任意に混合された本発明化合物を意味する。医薬組成物が、製造および商業目的に適当になるように、環境条件に対してある程度の安定性を示すのが好ましい。
【００４６】
本明細書で用いる用語「有効量」、「治療量」および「有効用量」は、所望の薬理作用または治療効果を生じさせ、疾患の有効な治療をもたらす本発明化合物の量を意味する。障害の治療は、障害の発症または進行、ならびに障害に伴う症状の発症または進行を遅延化または防止することによって明示されうる。障害の治療は、症状の減少または除去、障害の進行の逆行ならびに患者の健康への任意の他の寄与によっても明示されうる。有効用量は、患者の健康状態、障害の症状の重篤度および医薬組成物が投与される様式などの因子に応じて変化しうる。有効用量は、1回用量として、または24時間の期間にわたって投与されうる1回以上の用量として投与されうる。
1つの実施態様によれば、化合物は、本明細書に提供される、式(1A)、式(1B)、式(1C)または式(1D)から選ばれる少なくとも1つの化合物であり、表1-6および10に記載のものが挙げられる。
【００４７】
1つの実施態様によれば、化合物は、
6-クロロ-3-シンナモイル-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-フェニル-3-(3-o-トルイルアクリロイル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-フェニル-3-(3-(チオフェン-2-イル)アクリロイル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-ブロモ-3-(3-(2,3-ジヒドロペンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-ブロモ-3-(3-(2,5-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-シンナモイル-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)-3-(3-o-トルイルアクリロイル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-N-(2-メチルベンジル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド；
6-クロロ-3-シンナモイル-4-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アクリロイル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3-(3-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)アクリロイル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-シンナモイル-N-(3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-スルホンアミド；
6-クロロ-3-シンナモイル-2-オキソ-N-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-4-スルホンアミド；
6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブト-2-エノイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
3-シンナモイル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(ピロリジン-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン；
5-(2-クロロビニル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-6-ビニルピリジン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(1H-ピロール-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピロリジン-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(1H-ピロール-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(フラン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(イソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(イソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(フラン-3-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)-3-(チオフェン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(モルホリノスルホニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
N-(3-シンナモイル-2-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-5-メチルイソキサゾール-3-カルボキサミド；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(モルホリノスルホニル)キノリン-2(1H)-オン；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)キノリン-2(1H)-オン；
4-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N-ethyl-N-メチルベンズアミド；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(2-フルオロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)キノリン-2(1H)-オン；
N-シクロペンチル-3-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
3-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド；
3-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N-(1-メチルピローリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニル)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(2-(ピリジン-3-イル)エチリデン)インドリン-2-オン；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン；
6-(3-クロロイソキサゾール-5-イル)-3-(モルホリノスルホニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-6-(モルホリノスルホニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-(3-クロロイソキサゾール-5-イル)-3-シンナモイル-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
(E)-メチル 5-(3-シンナモイル-2-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-2-メチルオキサゾール-4-カルボキシレート；
6-(3-クロロイソキサゾール-5-イル)-3-シンナモイル-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
3-シンナモイル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)キノリン-2(1H)-オン；
3-シンナモイル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)キノリン-2(1H)-オン；
N-(3-ベンゾイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N-(3-シンナモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(3-ベンゾイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(3-シンナモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(モルホリン-4-カルボニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(3-クロロイソキサゾール-5-イル)キノリン-2(1H)-オン；
N-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-3-カルボキサミド；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(モルホリン-4-カルボニル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-(4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-(4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；
3-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン；
1-ベンジル-6-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン；
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン；
1-ベンジル-6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート；
3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-ブロモ-3-シンナモイル-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホネート；
-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル ベンゼンスルホネート；
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル 4-フルオロベンゼンスルホネート；
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル 4-クロロベンゼンスルホネート；
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル ナフタレン-2-スルホネート；
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル キノリン-8-スルホネート；
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル ビフェニル-4-スルホネート；
N-(4-(2-クロロビニル)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサ-1,5-ジエン-3-イル)-N-(ヘプタ-2,4,6-トリエニル)ホルムアミド；
N1,N3-ビス(4-ブロモフェニル)マロンアミド；
N1,N3-ビス(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル)マロンアミド；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン；
4-クロロ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
4-(ベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
4-(2-クロロベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；
4-(ベンジルアミノ)-1-(ベンジルスルホニル)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
およびその塩から選ばれる少なくとも1つの化合物である。
【００４８】
本発明化合物は、多形性として知られる特徴である、1つ以上の形態で結晶化することができ、このような多形体は、本発明の範囲内である。多形性は、一般に、温度、圧力またはその両方の変化への応答として起こりうる。多形性は、結晶化工程における反動からも得ることができる。多形体は、X線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で知られるさまざまな物理的特徴
【００４９】
本明細書に記載の特定の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むか、または複数の立体異性体として存在することができる。本発明の範囲は、立体生体の組合せならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的/ジアステレオマー的に富んだ化合物を包含する。本発明の式で表される化合物の個々の立体異性体、ならびにその完全または部分的に平衡化した混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、1つ以上の不斉中心が反転したその異性体との混合物としての、上記式で表される化合物の個々の立体異性体を包含する。
【００５０】
本発明は、本明細書に記載の化合物の塩または溶媒和物を包含し、塩の溶媒和物などのその組合せが包含される。本発明化合物は、溶媒和された、たとえば、水和された、ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本発明は、このような形態のすべてを包含する。本発明の塩は、本明細書に記載の化合物の非毒性塩などの医薬的に許容しうる塩でありえる。
【００５１】
適当な医薬的に許容しうる塩の例として、無機酸付加塩、たとえば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩；有機酸付加塩、たとえば、酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートおよびアスコルビン酸塩；アミノ酸との塩、たとえば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩；アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえば、マグネシウム塩およびカルシウム塩；アンモニウム塩；有機塩基塩、たとえば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびN,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩；および塩基性アミノ酸、たとえば、リシン塩およびアルギニン塩が挙げられる。いくつかの場合、塩は、水和物またはエタノール溶媒和物であってもよい。
【００５２】
本発明化合物をバルク活性化学品(bulk active chemical)の形態で投与することも可能であるが、医薬組成物または医薬製剤の形態で化合物を投与するのが好ましい。したがって、1つ以上の式(I)で示される化合物および／またはその医薬的に許容しうる塩、および1つ以上の医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を包含する医薬組成物が提供される。本発明のもう1つの態様は、1つ以上の式(I)で示される化合物および／またはその医薬的に許容しうる塩、および1つ以上の医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を包含する医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５３】
本明細書に記載の化合物が投与されうる様式を変更することができる。1つの実施態様によれば、化合物は経口投与されうる。好ましい医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、溶液剤および懸濁液剤の形態で経口投与用に製剤されうる。このような経口製剤は、持続放出型の錠剤およびカプセル製剤などの変更された放出剤形で提供されうる。医薬組成物は、また、注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、髄腔内および脳室内注射によって投与されうる。静脈内投与が、好ましい注射方法である。注射用の適当な担体は、当業者に周知であり、5％デキストロース溶液、生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。
【００５４】
医薬組成物は、たとえば、直腸投与などの他の手段を用いて投与されてもよい。座剤などの直腸投与に有用な製剤は、当業者に周知である。化合物は、エアロゾルの形態で吸入によって；ローション形態で局所的に；経皮パッチを用いるなど経皮的に(たとえば、NovartisおよびAlza Corporationから市販されている技術を用いて)；口腔内、舌下または鼻内吸収によって、投与されることもできる。医薬組成物は、単位投与剤形で、または複数回投与もしくはサブユニット投与剤形で、製剤されてもよい。
【００５５】
本明細書に記載される医薬組成物は、断続的、または段階的、継続的、定常的もしくは制御速度で投与されうる。医薬組成物は、温血動物、たとえば、ヒトなどの哺乳動物に投与されうる。さらに、医薬組成物が投与される1日のうちの時間および1日当りの投与回数は、変更することができる。
【００５６】
本明細書に提供される化合物は、また、アセチル化タンパク質を結合することからブロモドメイン含有タンパク質を阻害することによって調節される疾患または病気の治療または予防用の医薬の製造のために用いられてもよい。
【００５７】
また、このような処置を必要とする哺乳動物における、遺伝子発現の調節に関与するアセチル化タンパク質によって調節される障害の治療、予防、発症の遅延化、または進行の緩徐化のための方法が提供される。方法は、治療有効量の本明細書に提供される化合物またはその塩、あるいはこのような化合物を包含する医薬組成物を患者に投与することを含む
【００５８】
1つの実施態様によれば、方法は、少なくとも1つの表1-6および10において提供される化合物の投与を包含する。もう1つの実施態様によれば、方法は、少なくとも1つの以下の化合物：
6-ブロモ-4-フェニル-3-(6-フェニル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-フェニル-3-(6-フェニル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(6-(ピリジン-4-イル)-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(6-フェニル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3,4-ジ(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(5-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン；。
2,5-ジメトキシ-N-((2-メトキシナフタレン-1-イル)メチル)アニリン；
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)プロピオンアミド；
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド；
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ベンズアミド；
3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-フェニル-3-(トシルメチル)キノリン-2(1H)-オン；
3-(4-アリル-5-(チオフェン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(4-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
4-フェニル-3-(ピリジン-2-イルチオ)キノリン-2(1H)-オン；
3-(4-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
4-(2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
3-(4-エチル-5-(モルホリノメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-ブロモ-3-(5-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-2-クロロベンズアミド；
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-3-クロロベンズアミド；
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-3-メトキシプロパンアミド；
4-メチル-N-(6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-((6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)メチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
6-クロロ-3-(1-(メチルスルホニル)-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(6-オキソ-4-プロピル-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
3-(5-ベンジル-6-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
エチル 2-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセテート；
4-メチル-N-((6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
6-クロロ-4-フェニル-3-(フェニルスルホニル)キノリン-2(1H)-オン；
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)アセトアミド；
2-(6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸；
6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル モルホリン-4-カルボジチオエート；
6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル ジエチルカルバモジチオエート；
6-クロロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)-7-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-7-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
7-クロロ-3-(3-(メチルチオ)-1,2,4-チアジアゾール-5-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
1-(6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
3-(6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N-メチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド；
3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-4-フェニル-3-(4-プロポキシピリミジン-2-イルチオ)キノリン-2(1H)-オン；
3-(4-アミノ-5-p-トルイル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
3-(4-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
6-クロロ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
1-(6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)キノキサリン-2(1H)-オン；
3-(4-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
5-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-3-(2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)イミダゾーリジン-2,4-ジオン；
6-ブロモ-4-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)キノリン-2(1H)-オン；
4-フェニル-3-(キナゾリン-4-イルオキシ)キノリン-2(1H)-オン；
3-(4-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
3-(3-フルオロフェノキシ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
3-(5-(4-フルオロフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン；
2-(6-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)-N-エチルアセトアミド；
tert-ブチル 2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセテート；
2-メトキシ-N-(3-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド。
N1,N3-ビス(4-ブロモフェニル)マロンアミド；
N1,N3-ビス(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル)マロンアミド；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン；
4-クロロ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
4-(ベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
4-(2-クロロベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン；
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン；または
4-(ベンジルアミノ)-1-(ベンジルスルホニル)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン；
の投与を包含する。
【００５９】
本明細書に提供される化合物は、さまざまな障害および病気の治療に用いられてもよく、ゆえに、それらの障害または病気の治療または予防に有用な、さまざまな他の適当な治療剤と併用されてもよい。したがって、本発明の1つの実施態様は、他の治療化合物との併用での本発明化合物の投与を包含する。このような医薬的活性剤の組合せは、一緒に、または別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、投与は、同時、または任意の順序で順次であってもよい。化合物または作用剤の量および投与の相対的タイミングは、所望の治療効果を達成するために選択される。本発明化合物と他の治療剤の併用投与は、同時投与による併用であってもよい：(1)両方の化合物を包含する単位量医薬組成物；または(2)それぞれ化合物のうちの1つを包含する別々の医薬組成物。あるいは、組合せは、1つの治療剤が最初に投与され、次いでもう一方の治療剤が投与される逐次様式で別々に投与されてもよい。このような逐次投与は、時間的に近接してもよく、または離れてもよい。
【００６０】
本発明のもう1つの態様は、治療的または予防的有効量の本発明化合物、および化学療法、放射線療法、遺伝子療法または免疫療法などの1つ以上の他の療法を、患者に施すことを含む、併用療法を包含する。
【００６１】
本発明化合物を、アセチル化タンパク質を結合することからブロモドメイン含有タンパク質を阻害することによって調節されるさまざまな病気または障害の治療のために用いることができる。化合物およびその医薬組成物は、さまざまなタイプのガン、炎症、肥満、代謝、心臓血管、神経変性、精神および感染性疾患の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、全身または組織の炎症、感染または低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症およびウイルス感染の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、関節リウマチ、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心外膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵臓炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病および移植臓器の急性拒絶反応などのさまざまなタイプの慢性自己免疫および炎症性疾患の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変をともなう血管炎などの腎炎、巨細胞性動脈炎などの血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器病変をともなう血管炎および移植臓器の急性拒絶反応などの広範な急性炎症性疾患の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群（SIRS）、多臓器不全症候群、毒性ショック症候群、急性肺傷害、ARDS（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリアならびにインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染に伴うSIRSなどの細菌、ウイルス、心筋、寄生虫またはそれらの毒素への感染に対する炎症性応答などの疾患または病気の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎再かん流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス術、心肺バイパス処置、肺、腎臓、肝臓、胃腸または四肢末梢塞栓症などの虚血-再かん流傷害に伴う病気の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのAPO-A1の調節を介する脂質代謝の障害の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、特発性肺線維症、腎線維症、手術後の狭窄、ケロイド形成、強皮症および心臓線維症などの線維性疾患の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物��、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルスおよびポックスウイルスおよび他のDNAウイルスなどのウイルス感染症の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、敗血症、熱傷、膵炎、主要な外傷、出血および虚血などの全身性炎症反応症候群を伴う疾患の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、SIRS、ショックの発症；急性肺傷害、ARDS、急性腎臓、肝臓、心臓および胃腸障害の発症などの多臓器不全症候群；および死亡の治療または予防において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショックおよび内毒素血症、急性または慢性膵炎、単純ヘルペス感染および再活性化、口唇ヘルペス、帯状疱疹感染および再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部新生物、急性呼吸器疾患を含むアデノウイルス感染症、牛痘や天然痘やアフリカ豚コレラウイルスなどのポックスウイルス感染症の治療または予防、および皮膚または頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染症の治療において特に有用である。1つの実施態様によれば、化合物およびその医薬組成物は、急性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、T細胞リンパ芽球性白血病および混合系統白血病遺伝子(MLL)の転座を伴うその他の血液ガン；肝細胞ガン、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、NUTの正中線ガン、肉腫、乳ガン、結腸直腸ガン、肺ガン、膵臓ガンおよび前立腺ガンなどの固形腫瘍；変形性関節症および関節リウマチ、アルツハイマー病；およびHIV感染などのさまざまな形態のガン、白血病およびリンパ腫の治療または予防において特に有用である
【００６２】
本発明は、また、本発明化合物の製造ならびにその製造方法における中間体として有用な化合物の合成方法を提供する。容易に入手可能な出発材料および試薬を用い、以下に記載の方法にしたがって化合物を製造することができる。これらの反応において、当業者に周知の変法を用いることもできるが、本明細書ではそれについては詳細に記載しない。有機合成の当業者は、本発明化合物を製造する複数の手段が存在することを理解するであろう。表1、2、3、4、5および6における特定の選択された化合物に関する詳しい合成方法を記載する。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
表1
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【００６４】
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【００６５】
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【００６６】
0006464139.tif 000024
【００６７】
0006464139.tif 000025
【００６８】
0006464139.tif 000026
【００６９】
0006464139.tif 000027
【００７０】
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【００７１】
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【００７２】
0006464139.tif 000030
【００７３】
0006464139.tif 000031
【００７４】
表2-式(1A)の化合物
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0006464139.tif 000033
【００７５】
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【００７６】
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【００７７】
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【００７８】
表3
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【００７９】
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【００８０】
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【００８１】
表4
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【００８２】
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【００８３】
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【００８４】
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【００８５】
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【００８６】
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【００８７】
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【００８８】
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【００８９】
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【００９０】
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【００９１】
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【００９２】
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【００９３】
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【００９４】
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【００９５】
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【００９６】
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【００９７】
表5
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【００９８】
表6
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【００９９】
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【０１００】
0006464139.tif 000063
【０１０１】
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【０１０２】
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【０１０３】
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【０１０４】
0006464139.tif 000067
【実施例１】
【０１０５】
表1の化合物21-41
表1に記載の化合物21-41を、以下の合成反応工程式にしたがって製造することができる。有機合成の当業者は、他の置換基が、この反応工程式にしたがって、3位(たとえば、(-NH-R-R))および4位に導入されうることを認識するであろう。
0006464139.tif 000068
【実施例２】
【０１０６】
合成反応工程式-式(1A)
以下の合成反応工程式にしたがって、式(1A)の化合物を製造することができる。
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【０１０７】
ベンゾトリアゾール1を、2-オキソ酢酸およびCbz-NH2と反応させて、化合物2を得、カップリング試薬の存在下でアニリン誘導体3と反応させて、化合物4を得ることができる。化合物4をアンモニアまたはアンモニア等価物で処理することによって、化合物5を得ることができる。化合物5のアルキル化により化合物6が提供され、次いで、化合物6をラウエッソン試薬で処理することにより、化合物7を得ることができる。化合物7とヒドラジンの反応は、ヒドラジン誘導体8を提供することができ、所望のカルボン酸で処理して、化合物9を得ることができる。Cbz基の脱保護、次いで、適当な誘導体化を行い、式(1A)の標的化合物を得る。
【実施例３】
【０１０８】
合成反応工程式
以下に示すように、化合物 1、3、5、7を、反応性基を有する適当な側鎖と反応させることにより、式(1A)の標的化合物を製造することができる。
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【実施例４】
【０１０９】
合成反応工程式
実施例2の反応工程式にしたがって、化合物1を製造することができる。化合物1を1,1,1-トリエトキシエタンで処理することにより、化合物2を得、パラジウム触媒を用いて一酸化炭素とさらに反応させて、カルボン酸エステル誘導体3を得ることができる。化合物4を2-アミノエタノールとカップリングさせることにより、所望の式(1A)の化合物5が得られる。
0006464139.tif 000071
【実施例５】
【０１１０】
合成反応工程式
ベンゾトリアゾール1を、2-オキソ酢酸およびCbz-NH2と反応させて、化合物2を得、カップリング試薬1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの存在下でアニリン誘導体3と反応させて、化合物4を得ることができる。化合物4をメタノール中のアンモニアまたは酢酸アンモニアで処理することにより、化合物5を得ることができる。化合物4をラウエッソン試薬で処理することにより、化合物5が提供され、次いで、化合物7とヒドラジンとの反応によりヒドラジン誘導体6が提供され、2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)酢酸で処理することにより、化合物7が得られる。酢酸および酢酸無水物の混合物の存在下で化合物7を環化することにより、式(1A)の化合物8が得られる。
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【実施例６】
【０１１１】
合成反応工程式
TBAFを用いてシリル保護基を脱保護することにより、遊離フェノール誘導体が得られ、次いで、トリエチルアミンの存在下、2-クロロアセトアミドで処理することにより、式(1A)の化合物3が得られる。さらに、化合物2をトリエチルアミンの存在下で(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランと反応させて、化合物5を得ることもできる。シリル保護基の脱保護により、所望の式(1A)の化合物6が得られる。
0006464139.tif 000073
【実施例７】
【０１１２】
合成反応工程式-式(1B)
以下の合成反応工程式にしたがって、式(1B)の化合物を製造することができる。
スズキカップリング条件を用い、置換イソキサゾールホウ酸を、3-ヨードまたは3-ブロモアニリン誘導体2と反応させて、対応するアミノ化合物を得ることができる。加熱条件下、適切な温度で、化合物2をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させて、化合物4を得る。化合物4を加水分解して、化合物5を得、次いで、脱カルボキシル化して、化合物6を得る。化合物6のニトロ化により、対応するニトロ誘導体7を得、POCl3で処理して、クロロ化合物8を得ることができる。次いで、クロロ化合物を適当なアミンで処理して化合物9を得、次いで、アミンの保護により、化合物10を得る。ハライドによる化合物10のアルキル化またはアルデヒドを用いる還元的アルキル化により、化合物11を得る。化合物10の保護基を脱保護し、次いで、重炭酸ジ-tert-ブチルを用いる環化により、所望の式(1B)の化合物を得る。
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【実施例８】
【０１１３】
合成反応工程式
化合物1の脱保護により、化合物2を得、次いで、適当な側鎖と反応させて、所望の式(1B)の化合物3を得ることができる。
0006464139.tif 000075
【実施例９】
【０１１４】
合成反応工程式-式(1C)
以下の合成反応工程式にしたがって、式(1C)の化合物を製造することができる。
4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体1とPOCl3との反応により、 対応するジクロロ化合物2を得、次いで、化合物2を水性HClで処理して、化合物3を得る。化合物3を適当なアミンでアルキル化して、対応するアミノ誘導体4を得、さらに誘導体化して、式(1C)の化合物を得ることができる。
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【実施例１０】
【０１１５】
合成反応工程式
加熱条件下、4-ブロモアニリンをマロン酸ジエチルと反応させ、化合物3を得、次いで、スズキ反応条件下、(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ホウ酸で処理して、化合物4を得る。化合物4を環化して、ポリリン酸とともに加熱することにより、6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンを得ることができる。化合物5とPOCl3のさらなる反応により、ジクロロ化合物6を得、水性HClで処理して、化合物7を得る。化合物7とベンジルアミンとの反応により、所望の式(1C)の化合物8を得る。
0006464139.tif 000077
【実施例１１】
【０１１６】
合成反応工程式-式(1D)
以下の合成反応工程式にしたがって、式(1D)の化合物を製造することができる。
置換ニトロベンゼン誘導体の還元により、対応するアミノ化合物を得る。次いで、加熱条件下、適当な温度にて、化合物2をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させ、化合物3を得る。化合物3を加水分解して、化合物4を得、次いで、脱カルボキシル化して、化合物5を得る。化合物7をPOCl3で処理して、クロロ化合物6を得ることができる。次いで、クロロ化合物を適当なアミンで処理して化合物7を得、次いで、化合物7の誘導体化により、化合物8を得る。化合物8を脱保護し、次いで、適当な誘導体化により、所望の式(1D)の化合物を得る。
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【実施例１２】
【０１１７】
合成反応工程式
2-ヨード-4-ニトロフェノールを、p-メトキシベンゾイルクロリドと反応させて、PMB保護誘導体2を得、次いで、スズキ反応条件下、(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ホウ酸で処理して、化合物3を得ることができる。ニトロ化合物3をアミノ誘導体4に還元した後、加熱条件下、適当な温度で、エトキシメチレンマロン酸ジエチルで処理して、化合物5を得ることができる。エステル誘導体5を加水分解し、次いで、脱カルボキシル化して、化合物7を得る。化合物7をPOCl3で処理して、クロロ化合物8を得る。次いで、クロロ化合物をピリジン-2-イルメタンアミンで処理して、化合物9を得ることができ、次いで、塩化アセチルでアミンをアシル化して、化合物10を得る。化合物10のフェノールの脱保護により、フェノール系化合物11を得、適当なアルキルハライドを用いてさらに誘導体化して、対応する式(1D)の化合物12および13を得る。
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【実施例１３】
【０１１８】
6-クロロ-3-(3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(化合物5-表1)
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(フェニル)メタノン(10 g)を、封管中、180℃にて5時間、EAAで処理して、3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(4.5 g)を得た。次いで、3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オンの一部(200 mg)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、2-メトキシベンズアルデヒドおよびNaOH(25 当量)で処理して、6-クロロ-3-(3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(60 mg)を得た(LCMS(m/z)＝415.10)。
【実施例１４】
【０１１９】
6-クロロ-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(化合物6-表1)
3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例１参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、3,4-ジメトキシベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(55 mg)を得た(LCMS(m/z)＝445.11)。
【実施例１５】
【０１２０】
6-クロロ-4-フェニル-3-(3-(チオフェン-2-イル)アクリロイル)キノリン-2(1H)-オン(化合物7-表1)
3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例１参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、チオフェン-2-カルバルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-4-フェニル-3-(3-(チオフェン-2-イル)アクリロイル)キノリン-2(1H)-オン(55 mg)を得た(LCMS(m/z)＝391.04)。
【実施例１６】
【０１２１】
6-クロロ-3-(3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(化合物8-表1)
3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例１参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、4-(ジメチルアミノ) ベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-3-(3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(40 mg)を得た(LCMS(m/z)＝428.13)。
【実施例１７】
【０１２２】
6-ブロモ-3-(3-(2,3-ジヒドロペンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(化合物9-表1)
(2-アミノフェニル)(フェニル)メタノン(500 mg)を、AcOH中、0℃にて16時間、KBr、モリブデン酸アンモニウムおよび過ホウ酸ナトリウと反応させて、(2-アミノ-5-ブロモフェニル)(フェニル)メタノン(80 mg)を得た。(2-アミノ-5-ブロモフェニル)(フェニル)メタノンの一部(200 mg)を、封管中、180℃にて10時間、EAAで処理し、次いで、洗浄して、3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(80 mg)を得た。3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(300 mg)の一部を、水およびエタノール中、室温にて16時間、2,3-ジヒドロペンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒドで処理して、6-ブロモ-3-(3-(2,3-ジヒドロペンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(120 mg)を得た。
【実施例１８】
【０１２３】
6-ブロモ-3-(3-(2,5-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(化合物10-表1)
3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例５参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、2,5-ジメトキシベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-ブロモ-3-(3-(2,5-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(55 mg)(LCMS(m/z)＝489.06)を得た。
【実施例１９】
【０１２４】
6-クロロ-3-シンナモイル-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(化合物11-表1)
4-クロロアニリン(2 g)を、DCM中、BCl3およびAlCl3の存在下、0℃〜45℃にて16時間、イソニコチノニトリルで処理して、(2-アミノ-5-クロロフェニル)(ピリジン-4-イル)メタノン(300 mg)を得た。(2-アミノ-5-クロロフェニル)(ピリジン-4-イル)メタノンの一部(200 mg)を、封管中、180℃にて6時間、EAAで処理して、3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(60 mg)を得た。3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オンの一部(200 mg)を、NaOH水およびエタノール中、室温にて16時間、ベンズアルデヒドで処理して、6-クロロ-3-シンナモイル-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(55 mg)(LCMS(m/z)＝386.08)を得た。
【実施例２０】
【０１２５】
6-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)-3-(3-o-トルイルアクリロイル)キノリン-2(1H)-オン(化合物12-表1)
3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例７参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、2-メチルベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)-3-(3-o-トルイルアクリロイル)キノリン-2(1H)-オン(100 mg)を得た。
【実施例２１】
【０１２６】
6-クロロ-N-(2-メチルベンジル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(化合物13-表1)
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(フェニル)メタノン(1 g)を、封管中、180℃にて6時間、マロン酸ジエチルおよびピペリジンで処理してエチル 6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(400 mg)を得た。得られたエチル 6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートの一部(380 mg)を、室温にて4時間、水性NaOHで処理した。次いで、得られた混合物を、100℃に12時間加熱して、6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(200 mg)を得た。得られた6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(200 mg)を、CCl4かん流下で3時間、COCl2と反応させた。反応混合物を濃縮し、アセトンに溶解し、0℃にて、アセトン中のo-トルイルメタンアミンおよびTEAの溶液に加え、室温にて3時間攪拌して、6-クロロ-N-(2-メチルベンジル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(60 mg)(LCMS(m/z)＝402.11)を得た。
【実施例２２】
【０１２７】
6-クロロ-3-シンナモイル-4-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物14-表1)
5-クロロピリジン-2-アミン(20 g)を、DCM中、0℃にて2時間、塩化ピバロイル/TEAで処理して、N-(5-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド(15 g)を得た。得られたN-(5-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミドの一部(10 g)を、THF中、-78℃にて3時間、t-ブチルリチウム、N-メトキシ-N-メチルベンズアミドで処理した。反応混合物を室温まで暖め、3時間攪拌し、結晶化させて、N-(3-ベンゾイル-5-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド(4.5 g)を得た。得られたN-(3-ベンゾイル-5-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド(4.5 g)を、1,4-ジオキサン中、かん流温度にて5時間、3N HClと反応させて、(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)(フェニル)メタノン(2.5 g)を得た。(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)(フェニル)メタノンの一部(2.0 g)を、170℃にて一夜、EAAで処理して、3-アセチル-6-クロロ-4-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(400 mg)を得た。得られた3-アセチル-6-クロロ-4-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの一部(350 mg)を、エタノール中、室温にて8時間、ベンズアルデヒドおよび水性NaOHと反応させて、6-クロロ-3-シンナモイル-4-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(100 mg)を得た。
【実施例２３】
【０１２８】
6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アクリロイル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(化合物15-表1)
3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例７参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、3,4-ジメトキシベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アクリロイル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(100 mg)(LCMS(m/z)＝439.3)を得た。
【実施例２４】
【０１２９】
6-クロロ-3-(3-(3-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)アクリロイル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(化合物16-表1)
3-フルオロ-5-メチルピリジン(1.6 g)を、-78℃にて5時間、新たに調製したLDAおよびギ酸メチルで処理して、3-フルオロ-5-メチルイソニコチンアルデヒド(700 mg)を得た。3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(250 mg)を、水性NaOHおよびエタノール中、室温にて14時間、3-フルオロ-5-メチルイソニコチンアルデヒド(3当量)と反応させて、6-クロロ-3-(3-(3-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)アクリロイル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(50 mg)(LCMS(m/z)＝420.1)を得た。
【実施例２５】
【０１３０】
6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブト-2-エノイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(化合物19-表1)
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(フェニル)メタノン(2 g)を、3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(800 mg)に変換し、次いで、6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブト-2-エノイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(225 mg)に変換した。
【実施例２６】
【０１３１】
3-シンナモイル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(化合物20-表1)
4-ブロモアニリン(40 mg)を、BCl3/AlCl3の存在下、DCM中、0℃〜45℃にて16時間、イソニコチノニトリルで処理して、(2-アミノ-5-ブロモフェニル)(ピリジン-3-イル)メタノン(7 g)を得た。得られた(2-アミノ-5-ブロモフェニル)(ピリジン-3-イル)メタノンの一部(100 mg)を、封管中、180℃にて12時間、EAAで処理して、3-アセチル-6-ブロモ-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(20 mg)を得た。前述の反応を繰り返して、さらなる3-アセチル-6-ブロモ-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オンを得た。得られた3-アセチル-6-ブロモ-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オンの一部(400 mg)を、エタノール中、室温にて16時間、ベンズアルデヒドおよびNaOH(水性)で処理して、6-ブロモ-3-シンナモイル-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(130 mg)を得た。6-ブロモ-3-シンナモイル-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オンの一部(940 mg)を、中THF、70℃にて16時間、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルホウ酸、Pd(dppf)2Cl2、N-メチルジシクロヘキシルアミン、NaOHで処理して、3-シンナモイル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(6 mg)(LCMS(m/z)＝448.04)を得た。
【実施例２７】
【０１３２】
N1,N3-ビス(4-ブロモフェニル)マロンアミド
0006464139.tif 000080
4-ブロモアニリン(20mmol)およびジエチルマロネート(10mmol)を、150℃にして20時間加熱した。反応物を冷却し、エタノールで希釈し、ろ過して、所望生成物を灰色固体で得た(1.10g)。δH(DMSO-d6、400 MHz)  10.32(s、2 H、2 x NH2)、7.58(d、4 H、J＝9.6、Ar)、7.51(d、4 H、J＝9.6、Ar)、3.48(s、2 H、CH2)；δC(DMSO-d6、100 MHz)  165.9、138.7、132.0、121.4、115.4、46.4。
【実施例２８】
【０１３３】
N1,N3-ビス(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル)マロンアミド
0006464139.tif 000081
N1,N3-ビス(4-ブロモフェニル)マロンアミド(0.50mmol)およびイソキサゾールホウ酸(1.08mmol)をトルエン/EtOH(8mL/8:2)に溶解した。2M Na2CO3(735uL)およびパラジウムテトラキス(113mg)を加え、90℃にして5時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcとH2Oに分配した。有機部分をH2O、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、所望生成物を黄色固体で得た(117mg)。δH(CDCl3、400 MHz)  9.25(s、2 H、2 x NH2)、7.66(d、4 H、J＝8.6、Ar)、7.23(d、4 H、J＝8.6、Ar)、3.61(s、2 H、CH2)、2.39(s、3 H、Me)、2.56(s、3 H、Me)。
【実施例２９】
【０１３４】
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
0006464139.tif 000082
N1,N3-ビス(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル)マロンアミド(117mg)を、ポリリン酸(5当量重量)で処理して、140℃にして5時間加熱した。反応物を冷却し、H2Oで希釈し、ろ過して、所望生成物を白色固体で得た(65mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz)  11.43(br s、1 H、OH)、11.30(s、1 H、NH)、7.70(s、1 H、Ar)、7.51(dd、1 H、J＝8.4、1.6、Ar)、7.35(d、1 H、J＝8.4、Ar)、5.77(s、1 H、CH)、2.40(s、3 H、Me)、2.22(s、3 H、Me)。
【実施例３０】
【０１３５】
4-クロロ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン
0006464139.tif 000083
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン(40mg)を、NEt3(65uL)、POCl3(0.5mL)で処理して、65℃にして3時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcとH2Oに分配した。有機部分をH2O、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、所望中間体を褐色固体で得た。固体をジオキサン(2mL)に溶解し、6M HCl(2mL)を加え、4時間かん流した。反応物を冷却し、H2Oで希釈し、K2CO3固体でpH9に中和し、ろ過して、所望生成物をクリーム色固体で得た(34mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz)  12.15(s、1 H、NH)、7.78(s、1 H、Ar)、7.67(d、1 H、J＝8.4、Ar)、7.48(d、1 H、J＝8.4、Ar)、6.89(s、1 H、CH)、2.42(s、3 H、Me)、2.24(s、3 H、Me)。
【実施例３１】
【０１３６】
4-(ベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン
0006464139.tif 000084
4-クロロ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オンを、DMSOおよびベンジルアミンの1:1混合物中、120℃に加熱した。反応物を冷却し、EtOAcとH2Oに分配した。有機部分をH2O、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーの後、凍結乾燥を行い、所望生成物をクリーム色固体で得た(10mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz)  10.86(s、1 H、NH)、7.99(s、1 H、Ar)、7.71(t、1 H、J＝5.2、NH)、7.56(d、1 H、J＝8.8、Ar)、7.40-7.21(m、6 H、Ar)、5.16(s、1 H、CH)、4.46(d、2 H、J＝5.2、CH2)、2.42(s、3 H、Me)、2.26(s、3 H、Me)。
【実施例３２】
【０１３７】
4-(2-クロロベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン
0006464139.tif 000085
実施例１６と同様の手順により、所望生成物をクリーム色固体で得た(15mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz)  10.94(s、1 H、NH)、8.01(s、1 H、Ar)、7.18(t、1 H、J＝5.6、NH)、7.53-7.47(m、2 H、Ar)、7.39-7.30(m、4 H、Ar)、5.06(s、1 H、CH)、4.52(d、2 H、J＝5.6、CH2)、2.44(s、3 H、Me)、2.28(s、3 H、Me)。
【実施例３３】
【０１３８】
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン
0006464139.tif 000086
実施例１６と同様の手順により、所望生成物を白色固体で得た(12mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz)  11.51(s、1 H、NH)、7.60(s、1 H、Ar)、7.54(d、1 H、J＝8.8、Ar)、7.40(d、1 H、J＝8.8、Ar)、5.94(s、1 H、CH)、3.88-3.80(m、4 H、Ar)、3.12-3.05(m、4 H、Ar)、2.43(s、3 H、Me)、2.25(s、3 H、Me)。
【実施例３４】
【０１３９】
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン
0006464139.tif 000087
実施例１６と同様の手順により、所望生成物をクリーム色固体で得た(6mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz)  δH(DMSO-d6、400 MHz)  11.43(s、1 H、NH)、7.55-7.50(m、2 H、Ar)、7.38(d、1 H、J＝8.4、CH2)、5.87(s、1 H、CH)、3.20-3.01(m、4 H、Ar)、2.44(s、3 H、Me)、2.26(s、3 H、Me)、1.79-1.70(m、4 H、Ar)、1.67-1.58(m、2 H、Ar)。
生物学的アッセイ
【実施例３５】
【０１４０】
インビトロでの細胞生存率
MV4-11急性骨髄性白血病細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、マナッサス、バージニア)を、約30,000細胞/ウエルにて、10%ウシ胎児血清(FBS)を補足したRPMI-1640培地を含む96ウエルの透明底アッセイプレートに加え、5% CO2および95%の湿度で、37℃にて24時間インキュベートした。細胞を含まないコントロールウエルは、バックグラウンド蛍光シグナルを測定するために包含された。試験化合物を10-20 μMにて溶解させ、DMSO中、2倍に希釈して、化合物溶液の作業ストックを作成した。次いで、作業ストック溶液のアリコートを、基礎RPMI-1640培地中で100倍に希釈し、次いで、細胞を含有するアッセイプレートへさらに10倍希釈して入れ、の0.04 μM-20 μM範囲の10個の試験濃度を得た。72時間のインキュベーションを行った後、細胞の生存率を、使用説明書に従い、アラマブルー(alamarBlue(登録商標))アッセイ(ライフ・テクノロジーズ、カールズバッド、カリフォルニア)によって決定した。用量応答曲線を作成する前に、無細胞コントロール値(平均+/-標準偏差)を用いて、データからバックグラウンドを差し引き、グラフパッド・プリズムを用いて、蛍光値対試験化合物のLog10濃度をプロットした。次いで、得られるS字型曲線をグラフにフィットさせ、次の方程式：4(PL) F(x) =(A-D)/(1 +(x/c)B + D（ここで、A＝下の漸近線(ベースライン応答)、D＝上の漸近線(最大応答)、C＝AおよびDの間で半数応答を引き起こす薬物濃度、B＝曲線の勾配）を用いる4パラメーターアルゴリズム(4PL)を用いて、IC50値を計算した。選択された化合物の結果を表7に記載する。
【０１４１】
表7
0006464139.tif 000088
【実施例３６】
【０１４２】
MYCガン遺伝子の遺伝子発現変化
約1 X 106個のMV4-11を、ビヒクルコントロールとしてのDMSOまたは10 μMの試験化合物のいずれかに、10% FBSを補足したRPMI中、1時間、曝露させた。RNeasy(登録商標)ミニキット(キアゲン、ヴェンロー、オランダ)を用いて、暴露細胞から総RNAを調製し、qScript(商標) cDNA SuperMix(クァンタ・バイオサイエンシーズ(Quanta BioSciences)、ゲーサーズバーグ、メリーランドMD)により、使用説明書に従って、逆転写を行って、相補的DNA(cDNA)を得た。
約50 ngの総RNAに由来するcDNA、および95℃にて10分間の変性、次いで、95℃にて10秒間の変性を40サイクルおよび60℃にて30秒間のアニーリング/伸長からなる熱プロフィールをもつPerfeCTa(登録商標) SYBR(登録商標)Green FastMix(登録商標)(クァンタ・バイオサイエンシーズ)を用いるMX3000 7500 リアルタイムPCRシステム(アジレントテクノロジーズ(Agilent Technologies)、サンタ・クララ、カリフォルニア)において、定量的ポリメラーゼ鎖反応を行った。MYC遺伝子の発現を、フォワードプライマー 5’-CTG GTG CTC CAT GAG GAG A-3’およびリバースプライマー 5’-CCT GCC TCT TTT CCA CAG AA-3’を用いることによって検出し、 GAPDH PerfeCTa(登録商標)レファレンス・ジーン・アッセイ・プライマー(クァンタ・バイオサイエンシーズ)によってGAPDH遺伝子の発現を測定した。MX Proソフトウェア(アジレントテクノロジーズ)により臨界閾値(CT)を得、1 CT値変化が遺伝子発現において2倍の差に対応すると仮定して、MYCおよびGAPDの両方の遺伝子について、ビヒクルコントロールと比較し遺伝子発現倍率変化(fold changes)を計算した。次いで、サンプル対サンプルのローディング差を説明するために、MYC遺伝子発現倍率変化をGAPDH遺伝子についての値で割った。選択された化合物についての結果を表8に記載する。
【０１４３】
表8
0006464139.tif 000089
【０１４４】
0006464139.tif 000090
【実施例３７】
【０１４５】
増幅発光近接ホモジニアスアッセイ(ALPHA)
室温にて、アルファスクリーン(登録商標)アッセイを用い、N末端HisタグをもつヒトBRD4タンパク質(BPSバイオサイエンス、サンディエゴ、カリフォルニア)により、試験化合物と、ブロモドメイン1およびブロモドメイン2の両方を含むBRD4タンパク質との間の相互作用を測定した。25 nM BRD4およびさまざまな濃度の試験化合物を含むBRDアッセイバッファー(BPSバイオサイエンス)中の反応混合物9 μlを、30分間インキュベートし、次いで、5% DMSOの存在下、1 μlの20 μM ヒストンH4ペプチド(残基1-21)とともにさらに30分間インキュベートした。スクリーニングを目的として、10 μMまたは31.6 μMにて、試験化合物(表4参照)をアッセイし、8つの異なる濃度をIC50測定のために用いた。インキュベーション後、10 μg/mlのグルタチオンアクセプタービーズおよび10 μg/mlのストレプトアビジンドナービーズ(パーキンエルマー、 ウォールサム、マサチューセッツ)を含むBRD検出バッファー(BPSバイオサイエンス)20 μlを加え、混合物を暗室で50分間インキュベートした。EnSpire(登録商標)アルファマルチモードプレートリーダーモデル2390(パーキンエルマー)を用い、各濃度で2回、結合測定を行なった。グラフパッド・プリズム(ラ・ホーヤ、カリフォルニア)を用い、アルファスクリーンデータを分析した。化合物の不在下、各データセットにおけるアルファスクリーンシグナル(At)を、100%活性として定義した。ヒストンH4ペプチドリガンドの不在下、各データセットにおけるアルファスクリーンシグナル(At)を、0%活性として定義した。次の方程式：活性%＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100（ここで、A＝化合物の存在下でのアルファスクリーンシグナル；Ab＝ヒストンペプチドリガンドの不在下でのアルファスクリーンシグナル；およびAt＝化合物の不在下でのアルファスクリーンシグナル）にしたがって、各化合物の存在下での活性パーセントを計算した。次の方程式：阻害%＝100-活性%にしたがって、阻害パーセントを計算した。
選択された化合物の阻害効果を表9に示す。
【０１４６】
表9
0006464139.tif 000091
【実施例３８】
【０１４７】
増幅発光近接ホモジニアスアッセイ(ALPHA)
組換えBRD4-BD1-BD2およびBETリガンドを用い、アルファスクリーニング技術によって、アッセイを行った。アッセイからのアルファスクリーニングシグナルは、ブロモドメインに対するBETリガンド結合の量と相関した。化合物を50 % DMSO中で希釈し、DMSOの最終濃度がすべての反応物の5 %となるように、1 μlの希釈物を10 μlの反応物に加えた。すべての反応を、室温にて行った。BRDアッセイバッファー中の反応混合物9 μlは、2.5 nMのBRD4-BD1-BD2および示された量の阻害剤を含み、反応混合物を、30分間インキュベートし、次いで、1 μlのBETリガンド(表2.3.1)を添加した後、さらに30分間インキュベートした。ネガティブ・コントロールには、BETリガンドの代わりに、1 μlのアッセイバッファーを加えた。BETリガンドとの30分間のインキュベーション後、10 μg/mlのグルタチオンアクセプタービーズおよび10 μg/mlのストレプトアビジンドナービーズを含むBRD検出バッファー20 μlを加え、30 μlの最終混合物を暗室で50分間インキュベートした。
【０１４８】
EnSpireアルファマルチラベルリーダーモデル2390(パーキンエルマー)を用い、アルファスクリーニングシグナルを測定した。各濃度で2回、結合実験を行なった。コンピューター・ソフトウェア、グラフパッド・プリズムを用い、アルファスクリーニングデータを分析した。化合物の不在下、各データセットにおけるアルファスクリーニングシグナル(At)を、100%活性として定義した。BETリガンドの不在下、各データセットにおけるアルファスクリーニングシグナル(At)を、0%活性として定義した。次の方程式：活性%＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100（ここで、A＝化合物の存在下でのアルファスクリーニングシグナル；Ab＝BETリガンドの不在下でのアルファスクリーニングシグナル；およびAt＝化合物の不在下でのアルファスクリーニングシグナル）にしたがって、各化合物の存在下での活性パーセントを計算した。次の方程式：阻害%＝100-活性%にしたがって、阻害パーセントを計算した。
選択された化合物の阻害効果を表10に示す。
【０１４９】
表10
0006464139.tif 000092
【０１５０】
0006464139.tif 000093
【０１５１】
0006464139.tif 000094
【０１５２】
観測された特定の薬理学的応答は、選ばれた特定の活性化合物に応じて、または医薬的担体が存在するかどうか、ならびに使用された製剤のタイプおよび投与モードによって変化しうるものであり、結局、そのように期待されたバリエーションまたは差異は、本発明の実施にしたがって企図される。
【０１５３】
本発明の特定の実施態様を本明細書において詳細に説明し、記載するが、本発明は、それらに限定されない。前記詳細な記載は、本発明の例示として提供され、本発明の限定を構成するものとして解釈されるべきではない。変更は、当業者には自明であり、本発明真の趣旨および範囲から逸脱しないすべての変更は、請求の範囲に包含されることを意図される。
【配列表】
0006464139000001.app