(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化１】
0006607924.tif 000325
［式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｘ１はＣＨ２またはＯであり；
Ｘ２はＣＨ２またはＯであり；
Ｘ３はＣＨ２またはＯである：
ただし、Ｘ１とＸ３の両方が各々ＣＨ２である場合に限り、Ｘ２はＯであり；
Ｒ２はＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
【化２】
0006607924.tif 000326
は、Ｒ２ａとの単結合またはＲ２ｂとの二重結合のいずれかを表し；
Ｒ２ａは、−（ＣＨ２）３−６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｒｘ）３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＨ＝ＣＨＲｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒｚ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−９Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−９ＣＦ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＲｘＲｘＯ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）０−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｓ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）１−４Ｓｉ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−５ＮＲｘＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−７Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ≡ＣＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲｘＲｘ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（フェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（フルオロフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（メトキシフェニル）、フェニル、またはピリジニルであり；
Ｒ２ｂは
（ｉ）１個の酸素原子を有し、Ｒｂで置換される６員のスピロ環（ここで、ＲｂはＨまたは−（ＣＨ２）３ＣＨ３である）であるか、あるいは
（ｉｉ）＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり；
ＲａはＨまたは−ＯＨであり；
Ｒｂは、各々、独立してＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｃは、各々、独立してＨ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｘは、各々、独立してＨまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒｚは、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、チオフェニル、チアゾリル、オキセタニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンタニル、またはテトラヒドロピラニルであり、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘより独立して選択される０〜４個の置換基で置換される：
ただし、（ｉ）該化合物が式（Ｉ）の構造であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）５ＣＨ３であるならば、その場合、ＲｂおよびＲｃの少なくとも一つはＨ以外の基であり；および（ｉｉ）該化合物が式（ＩＩ）の構造であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々がＣＨ２であるならば、その場合、Ｒ２ａは−（ＣＨ２）５ＣＨ３以外の基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化３】
0006607924.tif 000327
［式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｘ１はＣＨ２またはＯであり；
Ｘ２はＣＨ２またはＯであり；
Ｘ３はＣＨ２またはＯである：ただし、Ｘ１とＸ３の両方が各々ＣＨ２である場合に限り、Ｘ２はＯであり；
Ｒ２はＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
【化４】
0006607924.tif 000328
は、Ｒ２ａとの単結合またはＲ２ｂとの二重結合のいずれかを表し；
Ｒ２ａは、−（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｒｘ）３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＨ＝ＣＨＲｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒｚ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−９Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−９ＣＦ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＲｘＲｘＯ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）０−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｓ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）１−４Ｓｉ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−５ＮＲｘＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−７Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ≡ＣＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲｘＲｘ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（フェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（フルオロフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（メトキシフェニル）、フェニル、またはピリジニルであり；
Ｒ２ｂは
（ｉ）１個の酸素原子を有し、Ｒｂで置換される６員のスピロ環（ここで、ＲｂはＨまたは−（ＣＨ２）３ＣＨ３である）であるか、あるいは
（ｉｉ）＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり；
ＲａはＨまたは−ＯＨであり；
Ｒｂは、各々、独立してＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｃは、各々、独立してＨ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｘは、各々、独立してＨまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒｚは、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、チオフェニル、チアゾリル、オキセタニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンタニル、またはテトラヒドロピラニルであり、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘより独立して選択される０〜４個の置換基で置換される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項３】
式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶｃ）または（Ｖｃ）：
【化５】
0006607924.tif 000329
で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される構造式の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２がＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
Ｒ２ａが、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換される）、−ＣＨ＝ＣＨ（テトラヒドロピラニル）、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（メチル イミダゾリル）、−（ＣＨ２）２（メチル ピラゾリル）、−（ＣＨ２）１−２（ピリジニル）（ここで、該ピリジニルは−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（ピリミジニル）、−（ＣＨ２）２（キノリニル）、−（ＣＨ２）２−３（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｏ（メトキシピリジニル）、−ＣＨ２Ｏ（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（トリフルオロメチル、メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）（ここで該フェニルは、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（トリフルオロメチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（エチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（ジメチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３���２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）３Ｏ（オキセタニル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（テトラメチルシクロヘキシル）、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｓ（アダマンタニル）、−ＣＨ２Ｓ（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（メチルピリジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピラジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−（ＣＨ２）４ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）４−７ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メチル フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チアゾリル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２ｂは：
（ｉ）１個の酸素原子を有し、Ｒｂで置換される６員のスピロ環（ここで、ＲｂはＨまたは−（ＣＨ２）３ＣＨ３である）であるか、あるいは
（ｉｉ）＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり；
ＲａはＨまたは−ＯＨであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＣＨ３である：
ただし、Ｒ２が−（ＣＨ２）６ＣＨ３であるならば、ＲｂおよびＲｃの少なくとも一方はＨ以外の基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項５】
式（ＩＩ）で示される構造式の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｘ１が−ＣＨ２またはＯであり；
Ｘ２が−ＣＨ２またはＯであり；
Ｘ３が−ＣＨ２またはＯである：
ただし、Ｘ１とＸ３の両方が各々ＣＨ２である場合に限り、Ｘ２はＯであり；および
Ｒ２ａが−（ＣＨ２）５−６ＣＨ３または−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−４ＣＨ３である
化合物またはその塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）または式（Ｖ）で示される構造式の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２がＲ２ａであり；
Ｒ２ａが−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（フェニル）または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３であり；および
Ｒｂが、各々、−ＣＨ３である
化合物またはその塩。
【請求項７】
構造式：
【化６】
0006607924.tif 000330
［式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；および
Ｒ２は−（ＣＨ２）５ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）または−ＣＨ２ＣＨ２（メトキシフェニル）である］
で示される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
構造式：
【化７】
0006607924.tif 000331
［式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である］
で示される請求項１〜４および７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
構造式：
【化８】
0006607924.tif 000332
で示される請求項１〜４および７〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
構造式：
【化９】
0006607924.tif 000333
で示される請求項１〜４および７〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＯＨであるところの、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
化合物またはその医薬的に許容される塩にて、Ｒ１が−ＯＨであるところの、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、薬剤。
【請求項１４】
Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１の活性に付随する疾患または障害を治療するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療するための、請求項１４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、Ｓ１Ｐ１アゴニストとして有用な置換二環式化合物に関する。本発明では、該置換二環式化合物、かかる化合物を含む組成物、およびその使用方法が提供される。本発明はさらには、該発明の少なくとも１つの化合物を含む、Ｓ１Ｐ１の調節と関連付けられる、自己免疫疾患および血管疾患などの病態の治療に有用である、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、セラミドを酵素切断することにより順次誘導されるスフィンゴシン（Ｓｐｈ）の双性イオンリゾリン脂質代謝産物である。Ｓｐｈの２種のキナーゼ（ＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２）による酵素でのリン酸化は、Ｓ１Ｐを大部分は赤血球から誘導するが、放射線耐性供給源、場合によりリンパ管内皮からも誘導する（Pappu,R.ら、Sciencen 2007, 316, 295-298）。Ｓ１Ｐは、元々、細胞内シグナル伝達分子として単独で作用すると考えられたが、その後、Ｓ１Ｐ１またはＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２またはＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３またはＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５またはＳ１Ｐ５（以前は、各々、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８と称される）と命名された、５個の構成員の内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）種のＧ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）に対して高親和性のリガンドとして同定された（Chun,J.ら、Pharmacological Rev. 2010, 62, 579-587）。Ｓ１ＰとＳ１Ｐ受容体との相互作用は、細胞増殖、細胞形態、腫瘍細胞浸潤、血管形成、腫瘍形成、細胞骨格再形成、血管発生およびリンパ球移動を含む、多数のプロセスにおいて基本的な生理学的役割を果たす（Olivera,A；Rivera,J.、Adv Exp Med Biol. 2011, 716, 123-142）。従って、Ｓ１Ｐ受容体は、腫瘍増殖阻害、血管疾患および自己免疫疾患などの多種多様な治療用途の良好な標的である。
【０００３】
５種のＳ１Ｐ受容体のうち、Ｓ１Ｐ１は広く分布している。それはリンパ球で発現される優勢的家族因子であり、リンパ球の移動に重要な役割を果たす。Ｓ１Ｐとその受容体Ｓ１Ｐ１との相互作用は免疫細胞がリンパ系器官（胸腺およびリンパ節など）からリンパ管に脱出するのに必要とされる。Ｓ１Ｐ１受容体のダウンレギュレーション（Ｓ１Ｐ１のアゴニストを受容体の内在化を介して処理することで達成され得る）は、リンパ球遊走および種々の組織へのホーミングを妨げる。このことは、リンパ器官におけるリンパ球の隔離をもたらし、そのため罹患組織への遊走能を有する循環リンパ球の数は減少する。Ｓ１Ｐ１受容体を調整する物質であって、自己免疫作用および異常な炎症性プロセスと関連付けられる標的部位にリンパ球が移動することを抑制する物質の開発は、多くの自己免疫および炎症性病態にて効果的であり得る。
【０００４】
次の出願：ＷＯ０３／０６１５６７（米国特許出願番号２００５／００７０５０６）、ＷＯ０３／０６２２４８（米国特許第７，３５１，７２５号）、ＷＯ０３／０６２２５２（米国特許第７，４７９，５０４号）、ＷＯ０３／０７３９８６（米国特許第７，３０９，７２１号）、ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／０８２０８９（米国特許出願番号２００７／０２０３１００）、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ２００７／０２４９２２、ＷＯ０７／１０９３３０、ＷＯ０７／１１６８６６、ＷＯ０８／０２３７８３（米国特許出願番号２００８／０２００５３５）、ＷＯ０８／０２９３７０、ＷＯ０８／１１４１５７、ＷＯ０８／０７４８２０、ＷＯ０８／０７９３８２、ＷＯ０８／１１４１５７、ＷＯ０９／０４３８８９、ＷＯ０９／０５７０７９および米国特許第６，０６９，１４３号は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしての化合物を記載する。Ｈaleら、J. Med. Chem., 47：6662（2004）も参照のこと。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１アゴニストとして有用であり、その上でＳ１Ｐ３に比べて選択性を有する化合物に対する要求が今なおある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、Ｓ１Ｐ１活性のモジュレーターとして有用である、置換された二環式化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、Ｇタンパク質結合の受容体Ｓ１Ｐ１の活性と関連付けられる疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物の患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物、および／またはその塩を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１０】
本発明はまた、療法にて用いるための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、自己免疫疾患および血管系疾患などのＳ１Ｐ１受容体関連の症状の治療または予防用の医薬を製造するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む組成物は、種々のＳ１Ｐ１関連の症状を治療、予防または治癒するのに用いられてもよい。これらの化合物を含む医薬組成物は、自己免疫疾患および血管系疾患などの、種々の治療領域における疾患または障害の進行の処理、防止または遅延に有用である。
【００１３】
本発明のこれらのおよび他の特徴は、本発明の開示が続く限り、拡張された形態で示されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化１】
0006607924.tif 000002
［式中：
Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｘ１はＣＨ２またはＯであり；
Ｘ２はＣＨ２またはＯであり；
Ｘ３はＣＨ２またはＯである：ただし、Ｘ１とＸ３の両方が各々ＣＨ２である場合にのみ、Ｘ２はＯであり；
Ｒ２はＲ２ａまたはＲ２ｂであり；
【化２】
0006607924.tif 000003
は、Ｒ２ａとの単結合またはＲ２ｂとの二重結合のいずれかを表し；
Ｒ２ａは、−（ＣＨ２）３−６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｒｘ）３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＨ＝ＣＨＲｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒｚ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−９Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−９ＣＦ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＲｘＲｘＯ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）０−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｓ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）１−４Ｓｉ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−５ＮＲｘＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−７Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ≡ＣＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲｘＲｘ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（フェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（フルオロフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（メトキシフェニル）、フェニル、またはピリジニルであり；
Ｒ２ｂは
（ｉ）１個の酸素原子を有し、−（ＣＨ２）３ＣＨ３より選択される０または１個の置換基で置換される６員のスピロ環、または
（ｉｉ）＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり；
ＲａはＨまたは−ＯＨであり；
Ｒｂは、各々、独立してＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｃは、各々、独立してＨ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｘは、各々、独立してＨまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒｚは、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、チオフェニル、チアゾリル、オキセタニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンタニル、またはテトラヒドロピラニルであり、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘより独立して選択される０〜４個の置換基で置換される：
ただし、（ｉ）該化合物が式（Ｉ）の構造であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）５ＣＨ３であるならば、その場合、ＲｂおよびＲｃの少なくとも一つはＨ以外の基であり；および（ｉｉ）該化合物が式（ＩＩ）の構造であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々がＣＨ２であるならば、その場合、Ｒ２ａは−（ＣＨ２）５ＣＨ３以外の基である］
で示される少なくとも１つの化合物またはその塩を提供する。
【００１５】
１の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される少なくとも１種の化合物あるいはその塩であって、ここでＲ１が−ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）または（Ｖａ）：
【化３】
0006607924.tif 000004
で示される構造を有する。
【００１６】
１の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される少なくとも１種の化合物あるいはその塩であって、ここでＲ１が−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）または（Ｖｂ）：
【化４】
0006607924.tif 000005
で示される構造を有する。
【００１７】
式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）の化合物またはその塩は、式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）および（Ｖｂ）の対応する化合物、またはその塩のプロドラッグとして有用である。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）の化合物は、リン酸化を通してインビボにて活性化され、その対応するリン酸化化合物を提供する。式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）および（Ｖｂ）のリン酸化化合物、またはその塩は、Ｓ１Ｐ１の選択的アゴニストとして活性である。
【００１８】
１の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される少なくとも１種の化合物であって、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶｃ）または（Ｖｃ）：
【化５】
0006607924.tif 000006
で示される構造を有する、化合物を提供する。
【００１９】
１の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物の少なくとも１種の化合物あるいはその塩であって、ここで
Ｒ２ａが−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５−６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換される）、−ＣＨ＝ＣＨ（テトラヒドロピラニル）、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（メチルイミダゾリル）、−（ＣＨ２）２（メチルピラゾリル）、−（ＣＨ２）１−２（ピリジニル）（ここで、該ピリジニルは−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（ピリミジニル）、−（ＣＨ２）２（キノリニル）、−（ＣＨ２）２−３（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｏ（メトキシピリジニル）、−ＣＨ２Ｏ（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（トリフルオロメチル、メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３および−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（トリフルオロメチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（エチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（ジメチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）３Ｏ（オキセタニル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（テトラメチルシクロヘキシル）、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（フェニル）（ここで該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｓ（アダマンタニル）、−ＣＨ２Ｓ（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（メチル ピリジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピラジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−（ＣＨ２）４ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）４−７ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）（ここで該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メチルフェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チアゾリル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（
フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル、またはピリジニルであり；および
Ｒ２ｂが
（ｉ）１個の酸素原子を有し、−（ＣＨ２）３ＣＨ３より選択される０または１個の置換基で置換される６員のスピロ環であるか；または
（ｉｉ）＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり；ならびに
Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶｃ）または（Ｖｃ）の化合物がこの実施態様に含まれる。
【００２０】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、ここで、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ２がＲ２ａまたはＲ２ｂであり；Ｒ２ａが−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換される）；−ＣＨ＝ＣＨ（テトラヒドロピラニル）、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（メチルイミダゾリル）、−（ＣＨ２）２（メチルピラゾリル）、−（ＣＨ２）１−２（ピリジニル）（ここで、該ピリジニルは−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（ピリミジニル）、−（ＣＨ２）２（キノリニル）、−（ＣＨ２）２−３（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｏ（メトキシピリジニル）、−ＣＨ２Ｏ（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（トリフルオロメチル、メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３および−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（トリフルオロメチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（エチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（ジメチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）３Ｏ（オキセタニル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（テトラメチルシクロヘキシル）、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｓ（アダマンタニル）、−ＣＨ２Ｓ（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（メチル ピリジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピラジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−（ＣＨ２）４ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）４−７ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メチル フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チアゾリル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）���Ｎ−ＯＣＨ２（
フルオロフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル、あるいはピリジニルであり；Ｒ２ｂは（ｉ）１個の酸素原子を有し、−（ＣＨ２）３ＣＨ３より選択される０または１個の置換基で置換される６員のスピロ環であるか；または（ｉｉ）＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり；ＲａはＨまたは−ＯＨであり；Ｒｂは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；およびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＣＨ３である：ただし、Ｒ２が−（ＣＨ２）６ＣＨ３であるならば、その場合にＲｂおよびＲｃの少なくとも一方はＨ以外の基である、化合物またはその塩を提供する。式（Ｉｃ）の化合物がこの実施態様に含まれる。Ｒ１が−ＯＨである化合物もこの実施態様に含まれる。
【００２１】
１の実施態様は、式（ＩＩ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲ２ａが第１の態様にて定義される、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒ２ａが−（ＣＨ２）５−６ＣＨ３または−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−４ＣＨ３である化合物はこの実施態様に含まれる。式（ＩＩｃ）の化合物はこの実施態様に含まれる。Ｒ１が−ＯＨである化合物もこの実施態様に含まれる。
【００２２】
１の実施態様は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）または式（Ｖ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＲｂが第１の態様にて定義される、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒ２がＲ２ａである化合物はこの実施態様に含まれる。Ｒ２がＲ２ａである化合物はこの実施態様に含まれる。Ｒ２がＲ２ａであり；Ｒ２ａが−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３（フェニル）または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３であり；Ｒｂが、各々、−ＣＨ３である化合物もこの実施態様に含まれる。さらには、式（ＩＩＩｃ）、（ＩＶｃ）および（Ｖｃ）である化合物もこの実施態様に含まれる。Ｒ１が−ＯＨである化合物もこの実施態様に含まれる。
【００２３】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、ここで、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ２がＲ２ａであり；Ｒ２ａが−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換される）、−ＣＨ＝ＣＨ（テトラヒドロピラニル）、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（メチル イミダゾリル）、−（ＣＨ２）２（メチル ピラゾリル）、−（ＣＨ２）１−２（ピリジニル）（ここで、該ピリジニルは−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（ピリミジニル）、−（ＣＨ２）２（キノリニル）、−（ＣＨ２）２−３（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｏ（メトキシ ピリジニル）、−ＣＨ２Ｏ（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（トリフルオロメチル、メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３および−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（トリフルオロメチル チオフ��ニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（エチル チオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（ジメチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）３Ｏ（オキセタニル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（テトラメチルシクロヘキシル）、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（フェニル）（ここで該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｓ（アダマンタニル）、−ＣＨ２Ｓ（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（メチルピリジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピラジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−（ＣＨ２）４ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）４−７ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メチルフェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チアゾリル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ���（フルオロフェニル）、−
Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニルまたはピリジニルであり；ＲａはＨまたは−ＯＨであり；Ｒｂは、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＣＨ３である：ただし、Ｒ２が−（ＣＨ２）６ＣＨ３であるならば、その場合にはＲｂおよびＲｃの少なくとも一方はＨ以外の基である、化合物またはその塩を提供する。式（Ｉｃ）の化合物はこの実施態様に含まれる。Ｒ１が−ＯＨである化合物もこの実施態様に含まれる。
【００２４】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、ここで、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ２がＲ２ｂであり；Ｒ２ｂが（ｉ）１個の酸素原子を有し、−（ＣＨ２）３ＣＨ３より選択される０または１個の置換基で置換される６員のスピロ環；または（ｉｉ）＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり；ＲａがＨまたは−ＯＨであり；Ｒｂが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒｃが、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。式（Ｉｃ）の化合物はこの実施態様に含まれる。Ｒ１が−ＯＨである化合物もこの実施態様に含まれる。
【００２５】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、ここで、Ｒ２がＲ２ａであり；Ｒ２ａが−（ＣＨ２）３−６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｒｘ）３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＨ＝ＣＨＲｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）０−３Ｒｚ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｒｚ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−９Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−９ＣＦ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＲｘＲｘＯ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）０−３Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｓ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（ＣＨ２）１−４Ｓｉ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−（ＣＨ２）１−５ＮＲｘＲｘ、または−Ｏ（ＣＨ２）１−７Ｃ（Ｒｘ）３であり；Ｒ１、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。Ｒ２ａが−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）５−６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換される）、−ＣＨ＝ＣＨ（テトラヒドロピラニル）、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（メチルイミダゾリル）、−（ＣＨ２）２（メチルピラゾリル）、−（ＣＨ２）１−２（ピリジニル）（ここで、該ピリジニルは−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−（ＣＨ２）２（ピリミジニル）、−（ＣＨ２）２（キノリニル）、−（ＣＨ２）２−３（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（フェニル）（ここで、該フェニルはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）１−６ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）より独立して選択される０〜３個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｏ（メトキシピリジニル）、−ＣＨ２Ｏ（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｏ（トリフルオロメチル、メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３および−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）；−ＣＨ２ＯＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（トリフルオロメチル チオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（エチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２（ジメチルチオフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）３Ｏ（オキセタニル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（テトラメチルシクロヘキシル）、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣＨ３より独立して選択される０〜２個の置換基で置換される）、−ＣＨ２Ｓ（アダマンタニル）、−ＣＨ２Ｓ（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（メチル ピリジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピラジニル）、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２（ピリジニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）
２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、−（ＣＨ２）４ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である化合物はこの実施態様に含まれる。
【００２６】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、ここで、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ＝ＣＲｘ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ＝ＣＲｘＲｘまたは−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｃ≡ＣＲｘであり；Ｒ１、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。Ｒ２ａが−Ｏ（ＣＨ２）４−７ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−４ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−３ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）（ここで、該フェニルは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換される）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（シクロヘキシル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（メチルフェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（シクロブチル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チアゾリル）または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（チオフェニル）である化合物はこの実施態様に含まれる。
【００２７】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲｘＲｘ（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｒｘ）３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）０−５Ｃ（Ｒｘ）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（フェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（フルオロフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）１−２（メトキシフェニル）、フェニルまたはピリジニルであり；Ｒ１、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。Ｒ２ａが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニルまたはピリジニルである化合物はこの実施態様に含まれる。
【００２８】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、ここで、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ２がＲ２ｂであり；Ｒ２ｂが１個の酸素原子を有し、−（ＣＨ２）３ＣＨ３より選択される０または１個の置換基で置換される６員のスピロ環であり；ＲａがＨまたは−ＯＨであり；Ｒｂが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒｃが、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。式（Ｉｃ）の化合物はこの実施態様に含まれる。Ｒ１が−ＯＨである化合物もこの実施態様に含まれる。さらには、次の構造式：
【化６】
0006607924.tif 000007
［式中、ＲｙはＨまたは−（ＣＨ２）３ＣＨ３である］
で示される化合物もこの実施態様に含まれる。
【００２９】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、ここで、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ２がＲ２ｂであり；Ｒ２ｂが＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２（フェニル）または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）であり；ＲａがＨまたは−ＯＨであり；Ｒｂが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒｃが、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。式（Ｉｃ）の化合物はこの実施態様に含まれる。Ｒ１が−ＯＨである化合物もこの実施態様に含まれる。
【００３０】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、構造式：
【化７】
0006607924.tif 000008
［式中：Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ２は−（ＣＨ２）５ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）または−ＣＨ２ＣＨ２（メトキシフェニル）である］
の化合物またはその塩を提供する。
【００３１】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、構造式：
【化８】
0006607924.tif 000009
［式中：Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ２は−（ＣＨ２）５ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３である］
の化合物またはその塩を提供する。構造式：
【化９】
0006607924.tif 000010
で示される化合物はこの実施態様に含まれる。
【００３２】
１の実施態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物あるいはその塩であって、構造式：
【化１０】
0006607924.tif 000011
［式中：Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ２は−ＣＨ２Ｏ（メトキシフェニル）または−ＣＨ２ＣＨ２（メトキシフェニル）である］
の化合物またはその塩を提供する。構造式：
【化１１】
0006607924.tif 000012
で示される化合物はこの実施態様に含まれる。
【００３３】
１の実施態様は、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７２）；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７３）；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７４）；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７８）；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７９）；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノールおよびそれらの塩より選択される化合物を提供する。
【００３４】
１の実施態様は、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；およびそれらの塩より選択される化合物を提供する。
【００３５】
１の実施態様は、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７６）；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７７）；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６８１）；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６８２）；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６８３）；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６８４）；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６８５）；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール；およびその塩より選択される化合物を提供する。
【００３６】
１の実施態様は、（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート（６８８）；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート（６９８）；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート；およびそれらの塩より選択される化合物を提供する。
【００３７】
本発明は、その精神または本質的特性より逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のいずれかすべての組み合わせを包含する。本発明のあらゆるすべての実施態様は他のいずれの実施態様とも組み合わされて新たな実施態様を記載し得ると理解される。実施態様の個々の要素は、各々、いずれかの実施態様からの他のあらゆる要素と組み合わされて、新たな実施態様を記載するとも理解されるべきである。
【００３８】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００３９】
本願明細書にて特記されない限り、単数は複数をも包含して言及するものである。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、一または一以上のいずれをもいう。
【００４０】
本明細書で用いるように、「化合物および／またはその塩」は、少なくとも１つの化合物、少なくとも１つのその塩、またはその組み合わせをいう。例えば、式（Ｉ）および／またはその塩は、式（Ｉ）の化合物；式（Ｉ）の２個の化合物；式（Ｉ）の化合物の塩；式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の１または複数の塩；および式（Ｉ）の化合物の２個またはそれ以上の塩を包含する。
【００４１】
特に断りがなければ、原子価が満たされていない原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
【００４２】
ここに記載の定義は、出典明示により本願明細書の一部とされる、特許、特許出願および／または特許出願公開に記載の定義に優先する。
【００４３】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【００４４】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００４５】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化１２】
0006607924.tif 000013
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である、結合を表すのに、本願明細書の構造式にて使用される。
【００４６】
ここで使用される「アルキル」なる語は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより特異的に規定する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書で用いるように、「アルキレン」は、一般式：−（ＣＨ２）ｎ−で示される、ｎがメチレン単位の数である、二価のアルキル基をいう。限定されるものではないが、例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「（ＣＨ２）１−６」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖のアルキレン基を意味する。さらには、例えば、「（ＣＨ２）０−４」は、結合手あるいは１〜４個の炭素原子を有する直鎖のアルキレン基をいう。
【００４８】
ここで使用される「シクロアルキル」なる語は、飽和環の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、非芳香族単環式または多環式の炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。数字が「Ｃ」記号の後に下付き文字である場合、その下付き文字は、より具体的には、個々のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数を規定している。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４９】
「医薬的に許容される」なる語は、本願明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、利益／危険が合理的な割合で均衡している、使用に適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
【００５０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成しうる。特記されない限り、本発明の化合物への言及はその１または複数の塩への言及を包含するものと理解される。「塩」なる語は無機および／または有機酸および塩基とで形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。さらには、「塩」なる語は、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が、アミンまたはピリジンあるいはイミダゾール環などの塩基性の部分、およびカルボン酸などの酸性の部分の両方を含有する場合に、両性イオン（内部塩）を包含してもよい。医薬的に許容される（すなわち、毒性がなく、生理学的に許容される）塩、例えばそのカチオンが塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない許容される金属およびアミンなどの塩が好ましい。しかしながら、他の塩であっても、例えば調製の間に利用され得る単離または精製工程において有用であるかもしれず、かくして本発明の範囲内にあると考えられる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、一定量、例えば当量の酸または塩基と、塩が沈殿する媒体中にて、または水性媒体中にて反応させ、つづいて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【００５１】
典型的な酸付加塩として、アセタート（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成されるアセタート）、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、シトラート、カンホラート、カンホルスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、塩酸塩（塩酸で形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成される）、ヨウ化水素酸塩、マレアート（マレイン酸で形成される）、２-ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、メタンスルホナート（メタンスルホン酸で形成される）、２-ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、ペクチナート、ペルサルファート、３-フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サチリラート、スクシナート、サルファート（硫酸で形成されるサルファート等）、スルホナート（本明細書に記載されるスルホナート等）、タートラート、チオシアナート、トシラート等のトルエンスルホナート、ウンデカノアート等が挙げられる。
【００５２】
典型的な塩基性塩として、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-ベンジル-β-フェネチルアミン、１-エフェナミン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩；およびアルギニン、リシン等などのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性含窒素基は、低級アルキルハライド（例、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルファート（例、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルファート）、長鎖ハライド（例、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、アラルキルハライド（例、ベンジルおよびフェネチルブロミド）等などの試薬で四級化されてもよい。好ましい塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホナート、ホスファートまたはニトラート塩が挙げられる。
【００５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、非晶質固体または結晶性固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して該化合物を固体として提供することができる。
【００５４】
さらには、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあると認識されるべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と、１または複数の溶媒分子（有機または無機のいずれであってもよい）との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和方法は当該分野にて公知である。
【００５５】
加えて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。
【００５６】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療剤に処方しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【００５７】
「治療上の有効量」は、Ｓ１Ｐ１に対するアゴニストとして作用するのに効果的な、あるいは多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫性および／または炎症性病態を治療または予防するのに効果的な量の本発明の化合物を単独で、または当該量の特許請求の範囲の化合物を組み合わせて、あるいは当該量の本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて含むものとする。
【００５８】
本明細書で用いるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または（ｃ）病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる、それらの原子を包含する。一般例であって、限定するものではなく、水素の同位体は重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技術により、さもなければ使用される標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適当な試薬を用い、ここに記載の方法と類似する方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）は−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
【００６０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物および／またはその医薬的に許容される塩は、治療されるべき症状に適する手段であって、部位特異的治療の必要性または送達されるべき式（Ｉ）の化合物の量に応じて投与され得る。
【００６１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩と、一または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（包括的に、本願明細書にて「担体」物質という）と、所望により他の活性成分とを含む一連の医薬組成物もまた、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、いずれか適当な経路、好ましくはかかる経路に適する医薬組成物の形態にて、および意図する治療に効果的な用量にて投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、あるいは非経口的に、例えば血管内的に、静脈内的に、腹腔内的に、皮下的に、筋肉内的に、および胸骨内的に、従前の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体はマンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤等の添加成分を含有してもよい。担体の混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、あるいは錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入剤として投与されてもよい。
【００６２】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造される。例えば、医薬組成物は約０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０.２５〜２５０ｍｇ、より好ましくは約０.５〜１００ｍｇの範囲にある一定量の活性成分を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳類の適当な日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化してもよいが、慣用的操作を用いて決定することができる。
【００６３】
本明細書に記載の医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれの経口製剤を介しても送達され得る。典型的な経口製剤として、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられる。経口投与用医薬組成物は経口投与用医薬組成物を製造する分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。医薬的に口に合う調製物を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、粘滑剤、酸化防止剤および保存剤より選択される少なくとも１つの物質を含有しうる。
【００６４】
錠剤は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合することにより調製され得る。代表的な賦形剤は、限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーン澱粉およびアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンおよびアカシアなどの結合剤；および、例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの滑沢剤を包含する。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、または崩壊を妨げ、活性成分が消化管で吸収されるのを遅らせ、それにより活性成分の効果を長期間にわたって持続させるために公知技法によりコーティングさせることもできる。典型的な水溶性味マスキング材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル-セルロースを包含する。代表的な遅延材料は、限定されないが、エチルセルロースおよびセルロースアセタートブチラートを包含する。
【００６５】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および／または少なくとも１つのその塩を、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性な固体希釈剤と混合することにより調製され得る。
【００６６】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体；および例えば落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することにより調製され得る。
【００６７】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することにより調製され得る。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤は、限定されないが、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドントラガカントガムt、およびアカシアガムなどの沈殿防止剤；例えば、天然に存するホスファチド、例、レシチンなどの分散または湿潤剤；例えば、ポリオキシエチレンステアラートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物；ならびに例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物を包含する。水性懸濁液は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ-プロピルなどの少なくとも１つの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの矯味矯臭剤；および／または少なくとも１つの甘味剤（限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを含む）を含有し得る。
【００６８】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油などの植物油に；あるいは例えば、流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例えば、蜜ロウ；硬質パラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい油性懸濁液を提供するために、少なくとも１つの上記される甘味剤、および／または少なくとも１つの矯味矯臭剤が該油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液はさらに、限定されないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロールなどの酸化防止剤を含む、少なくとも１つの保存剤を含有し得る。
【００６９】
分散性粉末または顆粒は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの沈殿防止剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することにより調製され得る。適切な分散剤、湿潤剤および沈殿防止剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤は、限定されないが、例えば、酸化防止剤、例、アスコルビン酸を包含する。加えて、分散性粉末および顆粒は、少なくとも１つの賦形剤（限定されないが、例えば、甘味剤；矯味矯正臭剤；および着色剤を含む）を含有し得る。
【００７０】
少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含むそのエマルジョンの油相は既知の方法で既知の成分より構成されてもよい。油相は、限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、流動パラフィンなどの鉱油；およびそれらの混合液により提供され得る。その相は乳化剤を含んでいるだけかもしれないが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤は、限定されないが、例えば、天然に存するホスファチド、例、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導されるエステルまたは部分エステル；および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を包含する。親水性乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれるのが好ましい。油と脂肪の両方を含むのも好ましい。乳化剤は安定剤を一緒に配合してまたは配合することなく、いわゆる乳化ワックスを製造し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を製造する。エマルジョンはまた、甘味剤、矯味矯正臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有し得る。本発明の処方での使用に適する乳化剤およびエマルジョン安定剤は、単独での、あるいは当該分野にて周知のワックスまたは他の材料と合わせた、ツウィーン（Tween）６０、スパン（Span）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアラートを包含する。
【００７１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩はまた、例えば、医薬的に許容され、かつ適切ないずれかの注射可能な形態を通して、静脈内的に、皮下的に、および／または筋肉内的に送達され得る。注射可能な形態の典型例は、限定されないが、例えば、許容されるベヒクルと、例えば水、リンガー溶液および生理食塩液などの溶媒とを含む滅菌水溶液；水中油型滅菌ミクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を包含する。
【００７２】
非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤の使用に言及される一または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いることで、滅菌粉末または顆粒より調製され得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび／または種々の緩衝剤に溶かされてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は医薬分野にて十分かつ広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を包含する適当な担体を、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチソール（Captisol）、可溶化共溶媒（すなわち、プロピレングリコール）または可溶化ミセル（すなわち、ツィーン８０）を含む用いる組成物として注射により投与されてもよい。
【００７３】
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中溶液であってもよい。とりわけ、許容される、使用可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー（Ringer’s）溶液および生理食塩液である。加えて、滅菌性固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製にて有用であることがわかる。
【００７４】
水中油型滅菌性注射可能なミクロエマルジョンは、例えば、１）少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、例えば大豆油とレシチンの混合液などの油相に溶かし；２）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含有する油相を水およびグリセロールの混合液と合わせ；および３）その合わせたものを処理してミクロエマルジョンを形成することにより調製され得る。
【００７５】
滅菌水性または油性懸濁液は当該分野において既知の方法に従って調製され得る。例えば、滅菌の水性溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒（例えば、１,３−ブタンジオールなど）で調製され得；滅菌の油性懸濁液は、滅菌の非毒性の許容される溶媒または懸濁化媒体（例えば、滅菌性固体油、例、合成モノ−またはジ−グリセリドなど）；および脂肪酸（例えば、オレイン酸など）で調製され得る。
【００７６】
本発明の医薬組成物に使用されてもよい、医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、ツィーン、クレモホール（CREMOPHOR（登録商標））界面活性剤（ＢＡＳＦ）、または他に類似する高分子送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白、リン酸塩などの緩衝剤、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、あるいは他の可溶化誘導体もまた、有利には、ここに記載の製剤における化合物の送達を強化するのに使用されてもよい。
【００７７】
本発明の医薬的に活性な化合物は慣用的な製薬方法に従って処理され、ヒトおよび他の哺乳類を含む、患者への投与用の医薬品を生成することができる。その医薬組成物は、滅菌処理などの慣用的な製薬工程に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等などの慣用的アジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルは付加的に腸溶性コーティングを施して調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料などのアジュバントを含んでもよい。
【００７８】
化合物の投与量ならびに本発明の化合物および／または組成物で病態を治療するための治療計画は、種々の要因（対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、および利用される個々の化合物を含む）に依存する。このように、投与計画は大きく変化するが、標準的な方法を用いて大まかに決定され得る。約０.００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.００２５〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約０.００５〜１０ｍｇ／体重ｋｇの日用量が適しているかもしれない。その日用量は一日に１ないし４回の用量で投与され得る。他の投与計画は週に１回の投与および隔日に１回の投与のサイクルを含む。
【００７９】
治療用では、本発明の活性化合物は、通常、指示の投与経路に適する１または複数のアジュバントと合わせられる。経口投与されるならば、該化合物は、ラクトース、シュークロース、澱粉粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に一般的な投与用に打錠またはカプセル化される。かかるカプセルまたは錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供されるように、放出制御製剤を含有してもよい。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を含み、所望により医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバントおよびベヒクルより選択されるさらなる試剤を含んでもよい。本発明のもう一つ別の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。
【００８１】
有用性
ヒト免疫系は、感染、疾患または死をもたらしうる、微生物、ウイルスおよび寄生虫から人体を防御するのに進化してきた。複雑な調節機構は、免疫系の種々の細胞成分が異物または異種の有機体を標的とする一方で、個体に対して恒久的かつ有意な損傷を惹起しないことを確保する。現時点で、自己免疫病態における起因事象は十分に理解されていないが、免疫系は罹患個体の標的器官に対する炎症反応を対象とする。異なる自己免疫疾患は、典型的には、関節リウマチの場合は関節、橋本甲状腺炎の場合には甲状腺、多発性硬化症の場合には中枢神経系、Ｉ型糖尿病の場合には膵臓、および炎症性腸疾患の場合には腸などの、優勢的にまたは最初に影響を受けている標的器官または組織により特徴付けられる。かくして、免疫系または免疫系の特定の型の細胞（Ｂ−リンパ球、Ｔ−リンパ球、Ｔ細胞）に作用する治療剤が二以上の自己免疫疾患において有用性を有しうることが観察された。
【００８２】
ここに記載の参考文献を含め、当該分野にて、Ｓ１Ｐ受容体が、自己免疫疾患を含む、多種多様な治療適用の優れた標的であることは十分に理解されている。個々の受容体は組織−および応答−特異的の両方であるため、Ｓ１Ｐ受容体は薬物の優れた標的となる。アゴニストまたはアンタゴニストを一の受容体について選択的に進行させることは、細胞応答をその受容体を含む組織に局在化し、望ましくない副作用を限定するため、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は重要である。Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性は、他の工程に影響を及ぼすことなく、特定の細胞応答を起動または抑制するアゴニストまたはアンタゴニストを進行させるため、その応答特異性も重要である。したがって、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのある構成員に作用する一方で、ファミリーの他の構成員に対する活性が小さいか、またはない化合物は、望ましく、副作用特性が改善された（すなわち、望ましくない副作用が軽減または除外された）治療効果を提供すると期待される。
【００８３】
本明細書で用いるように、Ｓ１Ｐ１に関する「アゴニスト」なる語は、Ｔ細胞の運動性の減少、Ｔ細胞の輸送の減少またはＴ細胞のリンパ系組織からの脱出の減少などの薬理学的効果を発揮する作用物質をいう（Rosenら、Trends in Immunology、28：102（2007））。
【００８４】
そのＳ１Ｐ１のアゴニストとしての活性を理由として、本発明の化合物は自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療または予防するのに有用な免疫抑制剤である。本発明の化合物は、免疫抑制が、骨髄、臓器または移植片拒絶反応、自己免疫および慢性炎症疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、クローン（Crohn’s）病、潰瘍性大腸炎、水疱類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ヴェグナー（Wegener’s）肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼病および喘息にてあるように望ましい場合にて、免疫系を抑制するのに有用である。
【００８５】
より具体的には、本発明の化合物は、臓器または組織の移植、移植により惹起される対宿主移植片疾患、自己免疫症候群、例えば関節リウマチ、若年性特発性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、皮膚エリテマトーデス（円板状エリテマトーデス、亜急性エリテマトーデス）およびループス腎炎、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染後自己免疫疾患、例えばリウマチ熱および感染後糸球体腎炎、炎症および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎（ＡＮＣＡ関連性血管炎、巨細胞性動脈炎、高安（Takayasu’s）動脈炎、微小な多発性血管炎、中枢神経系血管炎、チャーグ−ストラウス症候群（Churg-Strauss Syndrome）およびリウマチ性血管炎を含む）、紅斑、皮膚性好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット（Behcet’s）病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン（Mooren’s）潰瘍、強膜炎、グレーブス（Graves’）眼病、ボークト−コヤナギ−ハラダ（Vogt-Koyanagi-Harada）症候群、サルコイドーシス、花粉症、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、ほこり喘息、慢性または常習性喘息、遅発性喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により惹起される血管性損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチュア症候群、溶血性尿毒性症候群、糖尿病性腎障害、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、ポリ神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドーシ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、再生不良性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、類線維腫肺、突発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯セメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を妨げることによる、あるいは発毛を提供すること、および／または発毛および育毛を促すことによる、男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存することで生じる臓器の虚血−再灌流傷害、移植または虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線照射により惹起される大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬物により惹起される中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体傷、角膜のアルカリ熱傷、皮膚炎紅斑性多形、リニアＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセ���ント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により惹起される疾患、加齢、発癌、癌転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出により惹起される疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、一部肝臓切除、急性肝臓壊死、トキシン惹起性壊死、ウイルス性肝炎、発作または酸素欠乏症、Ｂ−ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅延型発症肝不全、慢性肝不全の急性憎悪（"acute-on-chronic" liver failure）、化学療法効果の増加、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷、神経因性疼痛、慢性細菌感染、血小板減少症、ＩｇＡ腎症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ＩｇＧ４関連性疾患、強直性脊椎炎および再発性多発性軟骨炎からなる群より選択される疾患または障害を治療または予防するのに有用である。若年性特発性関節炎は、少関節炎発症型若年性特発性関節炎、多関節炎発症型若年性特発性関節炎、全身発症型若年性特発性関節炎、若年性乾癬性関節炎および腱付着部炎関連の若年性特発性関節炎を包含する。
【００８６】
一の実施態様は、自己免疫および／または炎症疾患を治療する方法であって、その必要とする哺乳類に、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。もう一つ別の実施態様は、自己免疫および／または炎症疾患の治療のための療法にて用いるための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の態様において、自己免疫および／または炎症疾患の治療または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上の有効量がこれらの実施態様にて使用されてもよい。好ましくは、これらの実施態様にて、自己免疫および炎症疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬および移植臓器の拒絶反応より選択される。本発明の実施態様の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に効果的な塩を医薬上有効な量にて投与することを含む。
【００８７】
もう一つ別の実施態様において、その必要とする哺乳類に、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、血管性疾患の治療法が提供される。もう一つ別の実施態様は、血管性疾患の治療のための療法にて用いるための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の態様において、血管性疾患の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上の有効量がこれらの実施態様にて使用されてもよい。好ましくは、これらの実施態様にて、血管性疾患はアテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害より選択される。
【００８８】
もう一つ別の実施態様において、その必要とする哺乳類に、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、炎症性腸疾患の治療法が提供される。もう一つ別の態様において、炎症性腸疾患の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上の有効量がこれらの実施態様にて使用されてもよい。好ましくは、これらの実施態様において、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎（diversion colitis）、ベーチェット病および不定大腸炎（indeterminate colitis）より選択される。
【００８９】
もう一つ別の実施態様において、その必要とする哺乳類に、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、ループスの治療法が提供される。もう一つ別の実施態様は、ループスの治療用の療法にて用いるための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。もう一つ別の態様において、ループスの治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上の有効量がこれらの実施態様にて使用されてもよい。ループスは全身性紅斑性狼瘡、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、亜急性エリテマトーデスおよびループス腎炎を包含する。
【００９０】
もう一つ別の実施態様において、その必要とする哺乳類に、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、多発性硬化症の治療法が提供される。もう一つ別の実施態様は、多発性硬化症の治療用の療法にて用いるための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。もう一つ別の態様において、多発性硬化症の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上の有効量がこれらの実施態様にて使用されてもよい。好ましくは、これらの実施態様において、多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症および再発進行型多発性硬化症を包含する。
【００９１】
Ｓ１Ｐ１関連病態の治療方法は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、単独でまたは相互に、および／またはかかる病態の治療に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することから構成されてもよい。したがって、「治療上の有効量」はまた、Ｓ１Ｐ１受容体でのアゴニストとして作用するのに効果的である本発明の化合物を併用した量を含むことも意図される。該化合物の併用は相乗的な組み合わせであることが好ましい。併用して投与した時の化合物の作用が、単独で単一の作用物質として投与した時の化合物の相加作用よりも大きい場合に、例えば、Chouら、Adv. Enzyme Regul.、22：27-55（1984）に記載されるような相乗作用が生じる。一般に、相乗作用は化合物の最適以下の濃度で端的に示される。相乗作用は、個々の成分と比べた、その併用の細胞傷害性の低さ、効能の大きさ、または他の有益な作用を単位とすることができる。
【００９２】
かかる他の治療剤の例として、副腎皮質ステロイドまたはグルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン；ＰＤＥ４阻害剤、例えばロリプラム、シロミラスト、ロフルミラストおよびオグレミラスト；サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）およびｐ３８キナーゼ阻害剤、米国特許第４２００７５０号に開示されるような４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０（RITUXAN（登録商標）など）、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、例えばアバタセプト（オレンシア（登録商標））、ベラタセプトまたはＣＤ１５４（ＧＰ３９またはＣＤ４０Ｌ）を含むそのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体または融合蛋白；ヒトサイトカインまたは成長因子、例えば、ＴＮＦに対する抗体、融合蛋白または可溶性受容体、例、インフリキシマブ（レミケード（登録商標）、エタネルセプト（エンブレル）、アダリムマブ（フミラ（登録商標））、ＬＴ、Ｉｌ−１、例、アナキンラ（キネレット（登録商標））（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト）、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉｌ−６、例、ＣＮＴＯ３２８（キメラ抗ＩＬ−６抗体）、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ−１２、Ｉｌ−１５、Ｉｌ−１６、Ｉｌ−１７、Ｉｌ−２１、Ｉｌ−２３、例、ウステキヌマブ（ヒト抗ＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体）およびインターフェロン、例、インターフェロンベータ１ａ（アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標）、インターフェロンベータ１ｂ（ベタセロン（登録商標））；インテグリン受容体アンタゴニスト、例、チサブリ（登録商標）；高分子剤、例、酢酸ガラティラメル（コパキソン（登録商標））；スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例、アスピリンを含むサリチレート、サルサレートおよびサリチル酸マグネシウムおよび非サリチレート、例、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブ；抗ウイルス剤、例、アバカビル；抗増殖剤、例、メトトレキサート、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、マイコフェノロレート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ（登録商標））；細胞傷害性剤、例、アザチオプリンおよびシクロホスファミド；核転座阻害剤、例、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）；含金製品、例、オーラノフィン；ペニシラミンおよびラパマイシン（シロリムスまたはラパムン（登録商標））またはそれらの誘導体が挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物と併用して使用される場合の上記した他の治療剤は、例えば、Physicians' Desk Reference（ＰＤＲ）に示される量にて、あるいはまた当業者により決定される量にて使用されてもよい。本発明の方法にて、かかる他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前に、と同時に、またはに続いて、投与されてもよい。
【００９４】
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者により理解されるようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法は、下記の方法に限定されないが、それらの方法を包含する。本明細書に引用される全ての文献は出典を明示することによりそのすべての内容を本明細書に組み込まれるものとする。
【００９５】
本発明の化合物はこのセクションに記載の反応式および技法を用いて調製され得る。反応は、利用される試薬および材料に適切な溶媒中で行われ、変形がなされるのに適している。また、下記の合成方法の記載において、提案される反応条件は、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験の期間および後処理操作を含め、すべてにおいて、その反応に対して標準的な条件であるように選択され、それは当業者であれば容易に認識するはずである。分子の種々の部位にある官能基が提案される試薬および反応と適合しなければならないことは有機合成の分野における当業者により理解される。反応条件と適合しうる置換基に対するかかる制限は当業者にとって自明であり、その場合には別法を使用しなければならない。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。この分野で合成経路を計画するのに別に大きく考慮すべきことは、本発明にて記載される化合物中に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。当業者に対して代替となる多数の保護基を記載する信頼できる参考書が、GreeneおよびWutsの書籍である（Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley and Sons (2006)）。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は下記のスキームにて説明される方法を参照することにより調製されてもよい。そこに示されるように、最終生成物は式（Ｉ）と同じ構造式の化合物である。式（Ｉ）のいずれの化合物も置換に適する試薬を適切に選択することにより該スキームで生成され得ることが理解されよう。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者により容易に選択され得る。出発物質は市販されているか、当業者によって容易に製造される。化合物の構成要素はこのセクションまたは明細書のあらゆる所で定義されるとおりである。
【００９７】
【化１３】
0006607924.tif 000014
【００９８】
スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物は、二環式化合物１.１で出発して、アリールまたはヘテロアリールボロン酸を共役付加反応（例えば、ロジウムまたは銅の複合体で触媒作用に供される）においてシクロペンタノンとカップリングさせ、ケトン１.２を得ることで製造され得る。この変形はキラルリガンド（ＢＩＮＡＰなど）の存在下で行うことができ、エナンチオマーに富む１.２を得ることができる。ケトン１.２はまた、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化合物とシクロペンテン−２−エノールとを遷移金属触媒のカップリング反応を介して調製することもできる。ケトン１.２はアミノニトリル１.３またはヒダントイン１.４のいずれかに変換することができ、その各々は加水分解されてアミノ酸１.５を提供し得る。１.５の酸を直接還元するか、最初にエステル化を行い、その後でカルボニルエステルを還元し、式Ｉの化合物に誘導する。 
【００９９】
【化１４】
0006607924.tif 000015
【０１００】
別法として、Ｉはオレフィンとカルボニルの還元を通して、２.３から得ることができる。２.３は１.１と２.２とを遷移金属を媒介するカップリング反応を通して調製され、２.２は２.１と１,４-ジクロロブタ-２-エンとを塩基性条件下でカップリングさせることで得られる。
【０１０１】
【化１５】
0006607924.tif 000016
【０１０２】
式Ｉの化合物は、スキーム３に示されるように、カルボニル化合物３.１をアルコール３.２に還元し、つづいてアルキル化に供することにより調製され、エーテル３.５を得ることができる。別法として、３.１をアルコールと縮合させてケタール３.３またはエノールエーテル３.４を得、そのいずれかを還元条件下で反応させ（パラジウム触媒の水素化など）、エーテル３.５を得ることができる。３.１のエノールトリフラート３.６への変換は、金属介在性カップリング反応によりなされ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール誘導体３.７を得ることができる。
【０１０３】
【化１６】
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【０１０４】
エノールトリフラート３.６はカルボニルエステル誘導体４.１にも変換することができ、それはさらにアルコール４.２に変換され得る。４.２をアルキル化に付してエーテル４.３を得ることができるが、アルコールを脱離基（例、ハロゲンまたはトシラート）に変換し、つづいて求核剤との置換反応に供し、エーテル、アミンまたはチオエーテル誘導体としての４.３に誘導することもできる。４.２を酸化し、つづいてオレフィン化に供して４.５に誘導し、それをさらに還元して４.６とすることができる。
【０１０５】
【化１７】
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【０１０６】
本発明に有用な二環式フレームワークの調製をスキーム５に概説する。５.１を操作してカルボン酸エステル５.２とし、酸性または塩基性条件下で加水分解して酸５.３を得、酸クロリド５.４に変換し、つづいて末端オレフィンの存在下でカチオン性環化に供し、ケトン５.５を得、それはスキーム３および４にて上記されるように、例えば、化合物５.６に修飾され得る。５.１はまた、パラジウム触媒作用の下でオレフィン５.９とカップリングして５.１０を生成し、それをアルケンの還元に供し、ついで酸性条件下（ＰＰＡまたはＨ２ＳＯ４など）で環化し、二環５.１２を得ることができる。５.１２のケトンを還元し、５.１３を得る。
【０１０７】
実施例
本発明を以下の実施例にてさらに詳しく説明する。実施例は単なる例示と捉えられると理解すべきである。上記の考察および実施例から、当業者は発明の本質的特性を確認することができ、そして本発明を、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および条件に適合するように様々な変形および修飾を施すことができる。結果として、本発明は、下記の例示としての実施例により限定さることなく、むしろ添付した特許請求の範囲により限定される。
【０１０８】
【表１】
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【表２】
0006607924.tif 000020
【０１０９】
ＨＰＬＣ分析条件：
条件Ａ：カラム：ウォーターズ（Waters）アクウィティ（Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
【０１１０】
条件Ｂ：カラム：１-ウォーターズ  Ｃ１８  ２.１ｘ３０ｍｍ  ３.５μｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ
【０１１１】
条件Ｃ：カラム：ＹＭＣコンビスクリーン（CombiScreen）  Ｓ５  ５０ｘ４.６ｍｍ（４分；溶媒Ａ＝水  ９０％／ＭｅＯＨ  １０％／Ｈ３ＰＯ４  ０.２％；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ  ９０％／水  １０％／Ｈ３ＰＯ４  ０.２％
【０１１２】
条件Ｇ：カラム：ウォーターズ・アクウィティ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ  １.７μｍ；３分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとする線形勾配に付し、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；溶媒Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム；温度＝５０℃；生成物を２２０ｎｍの波長／陽イオン化モードで検出した
【０１１３】
条件Ｈ：カラム：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８  （１５０ｘ３.０ｍｍ）、３.５μｍ；２５分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとする線形勾配に付し、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；緩衝液：希アンモニアを用いてｐＨを２.５に調整した水中０.５％ＴＦＡ；溶媒Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９５：５）；溶媒Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（５：９５）；生成物を２２０ｎｍで検出した
【０１１４】
条件Ｉ：カラム：エックスブリッジ（Xbridge）フェニル（Phenyl）（１５０ｘ３.０ｍｍ）、３.５μｍ；２５分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとする線形勾配に付し、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；緩衝液：希アンモニアを用いてｐＨを２.５に調整した水中０.５％ＴＦＡ；溶媒Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９５：５）；溶媒Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（５：９５）；生成物を２２０ｎｍで検出した
【０１１５】
条件Ｊ：カラム：クロモリス（Chromolith）スピード（Speed）ＲＯＤ（４.６ｘ５０ｍｍ）；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとする線形勾配に付し、次に１００％Ｂで１分間保持する；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；流速：４ｍＬ／分；生成物を２２０ｎｍで検出した
【０１１６】
条件Ｋ：カラム：ＹＭＣ  プロＣ１８  Ｓ５  ＯＤＳ（５０ｘ４.６ｍｍ）；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとする線形勾配に付し、次に１００％Ｂで１分間保持する；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４；流速：４ｍＬ／分；生成物を２２０ｎｍで検出した
【０１１７】
条件Ｌ：カラム：サンファイア  Ｃ１８  ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；１２分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとする線形勾配に付し、次に１００％Ｂで３分間保持する；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（９５：５）；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（５：９５）；流速：１ｍＬ／分；生成物を２２０ｎｍおよび２５６ｎｍで検出した
【０１１８】
条件Ｍ：ウォーターズ・アクウィティ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ  １.７μｍ；１.５分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとする線形勾配に付して１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；溶媒Ａ：１０：９０  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度＝４０℃；生成物を２２０ｎｍの波長／陽イオン化モードで検出した
【０１１９】
条件ジェミニ：カラム：フェノメネックス・ジェミニ（Phenomenex Gemini）Ｃ１８、３μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；勾配時間：１０分間；流速：１.０ｍＬ／分.；溶媒の勾配：３０−１００％Ｂ；波長：２２０ｎｍ（Ａ＝５％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）
【０１２０】
実施例
以下の実施例は、本発明の特に好ましい実施態様を説明しており、本発明の範囲を限定するものではない。化学的な略語および記号ならびに科学的な略語および記号は、特記されない限り、それらのお決まりで慣習的な意義を有する。本明細書の実施例および他の箇所で使用されるさらなる略語は上記されるとおりである。共通の中間体は、一般に、２以上の実施例の化合物の調製に有用であり、連番で特定される（例えば、中間体１、中間体２等はInt.１、Int.２等という形に省略される）。実施例の化合物は、実施例と、その化合物を調製する工程により（例えば、「１−Ａ」は実施例１の工程Ａを意味する）、あるいは実施例だけ（その場合、化合物はその実施例の標記化合物である（例えば、「１」は実施例１の標記化合物を意味する））で特定される。ある場合には、中間体または実施例の別の調製法を記載する。当業者であれば、より短い反応時間、あまり高価でない出発物質、操作の容易性、触媒作用との適合性、毒性試薬の回避、特殊器具の入手性、およびリニアーな工程数の減少などの１または複数の検討事項に基づいて、望ましい別の調製を考え出すことも多い。別の調製法を記載する意図は本発明の実施例の調製をさらに可能とするためである。ある場合には、実施例および特許請求の範囲に記載の官能基のいくつかは、当該分野にて知られる周知のバイオステリック（biosteric）置換、例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはホスファート部分との置換により置き換えられてもよい。
【０１２１】
マイクロ波オーブンにて行われたとするそれらの実験は、パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）社製のスミスシンセサイザー（SmithSynthesizer）（登録商標）オーブンまたはＣＥＭ社製のディスカバー（Discover）（登録商標）マイクロ波オーブンで実施されてもよい。マイクロ波オーブンは６０と２５０℃との間にあるように選択され得る温度を生じさせる。マイクロ波オーブンは０−３００ＰＳＩにある圧力を自動的にモニター観察する。反応の保持時間および温度のセットポイントを報告する。
【０１２２】
中間体１
（１Ｒ,３Ｓ）-メチル  １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート
【化１８】
0006607924.tif 000021
【０１２３】
中間体１Ａ：（Ｓ）-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタノン
【化１９】
0006607924.tif 000022
【０１２４】
４-ブロモフェニルボロン酸（２０ｇ、１００ミリモル）の１,４-ジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液を５００ｍｌのフラスコ中にて窒素で５分間パージした。Ｓ−ＢＩＮＡＰ（０.９９２ｇ、１.５９３ミリモル）およびビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（０.５５９ｇ、１.４９４ミリモル）を窒素の陽圧下で該溶液に順番に添加した。室温で２時間かき混ぜた後、水（２０ｍＬ）を加え、つづいてシクロペンタ-２-エノン（８.０６ｍＬ、１００ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１３.８８ｍＬ、１００ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１６時間攪拌させた。得られた暗色の固体を濾過で取り除き、濾液を２５０ｍｌの酢酸エチル中に注いだ。溶液を水で２回洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２つのバッチに分け、各々を３３０ｇのシリカカラム、ヘキサン中０％−２５％酢酸エチルを用いて溶出した）に付して精製し、１２.１グラムの（Ｓ）-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタノンを得た。ＨＰＬＣ純度は＞９８％であり、キラルＨＰＬＣ分析はおよそ９０％のｅｅを示した。その材料を次の条件を用いてキラルＳＦＣの下でさらに精製した：機器：ベルガー（Berger）ＳＦＣ  ＭＧＩＩＩ；調製条件：カラム：キラルパック（ChiralPak）ＡＤ−Ｈ  ２５ｘ５ｃｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；流速：２００ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０；検出器の波長：２２５ｎｍ；分析条件：注入容量  １.０ｍｌ；試料調製：２１０ｍＬのＭｅＯＨ中に１２.１ｇ（濃度：６０ｍｇ／ｍＬ）；カラム：キラルパックＡＤ  ２５ｘ０.４６ｃｍ、１０μｍ；カラム温度：４０℃；流速：２.０分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０；検出器の波長：２２０ｎｍ；注入容量：５ｍＬ
【０１２５】
所望のエナンチオマー（主たる異性体）を単離し、溶離した順に「ＰＫ２」と名付けた。その単離した異性体のエナンチオマー純度は、ＳＦＣ／ＵＶ（２２０ｎｍでの面積％）で９９.６％よりも高いと測定された。濃縮した後、１０.５グラムの所望のエナンチオマーを回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝８.１９分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２４０.０８；１Ｈ  ＮＭＲ（（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７.４３−７.５１（２Ｈ，ｍ）、７.１０−７.１９（２Ｈ，ｍ）、３.３２−３.４６（１Ｈ，ｍ）、２.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８.２７、７.４８Ｈｚ）、２.３９−２.５４（２Ｈ，ｍ）、２.２３−２.３９（２Ｈ，ｍ）、１.９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２.９８、１１.００、９.０２Ｈｚ）
【０１２６】
中間体１Ｂ：（７Ｓ）-７-（４-ブロモフェニル）-１,３-ジアザスピロ［４.４］ノナン-２,４-ジオン
【化２０】
0006607924.tif 000023
【０１２７】
合計９.８ｇの（Ｓ）-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタノンを用い、２つのバッチ（その各々が４,９ｇを含有する）に分けた。その２つのバッチは、後記されるように同じ条件下で処理された。
【０１２８】
（Ｓ）-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタノン（４.９ｇ、２０.４９ミリモル）およびシアン化カリウム（１.９３５ｇ、２９.７ミリモル）のガラス製圧力容器に入れたＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物に、炭酸アンモニウム（４.９２ｇ、５１.２ミリモル）を添加した。その反応容器を密封し、８０℃に加熱した油浴に２４時間置き、白色の固体を形成させた。その反応容器を氷浴で冷却した後、該容器を開封し、３０ｍｌの水を加えて、さらなる固体を形成させた。固体を濾過で集め、５ｍｌの水で２回洗浄し、次に高真空下で乾燥させた。２つのバッチを合わせ（合計で１３.９ｇの（７Ｓ）-７-（４-ブロモフェニル）-１,３-ジアザスピロ［４.４］ノナン-２,４-ジオンを合わせ）、その材料をさらに精製することなくその後の工程に用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８２分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３１.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７.４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、７.２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４、６.２Ｈｚ）、２.３１−２.４３（１Ｈ，ｍ）、２.１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ）、１.７９−２.０６（３Ｈ，ｍ）
【０１２９】
中間体１Ｃ：（３Ｓ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸
【化２１】
0006607924.tif 000024
【０１３０】
丸底フラスコに入れた（７Ｓ）-７-（４-ブロモフェニル）-１,３-ジアザスピロ［４.４］ノナン-２,４-ジオン（１３.９ｇ、４５.０ミリモル）／１,４-ジオキサン（４０ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１００ｍＬ、２００ミリモル）を添加した。混合物を９５℃に加熱し、２４時間攪拌した。さらにＮａＯＨ（２５ｍＬ、５０ミリモル）を加え、加熱をさらに２日間続けた。溶液を氷浴で冷却し、５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを略７にまで中和し、白色の沈殿物の形成がもたらされた。固体を濾過で集め、高真空下で２日間乾燥させ、１４ｇの（３Ｓ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸を白色の固体として得た。その材料をさらに精製することなくその後の工程に直接用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２８４.１／２８６.１
【０１３１】
中間体１Ｄ：（３Ｓ）-メチル  １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート
【化２２】
0006607924.tif 000025
【０１３２】
（３Ｓ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸（１４ｇ、４９.３ミリモル）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の不均一な混合物に、塩化チオニル（３６.０ｍＬ、４９３ミリモル）を滴下漏斗を通して室温で２０分間にわたって滴下して加えた（発熱反応）。反応混合物を７０℃に設定した油浴に４時間入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１０.８ｇの（３Ｓ）-メチル １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラートを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６８分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２９８／３００
【０１３３】
中間体１：（１Ｒ,３Ｓ）-メチル  １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート
【化２３】
0006607924.tif 000026
【０１３４】
ジアステレオマー（Ｉ−１Ｄ、９.５ｇ）の混合物をキラルＳＦＣで分離した。中間体１およびそのジアステレオマーの絶対立体化学帰属はこれまでに記載されている（Wallace,G.A.ら、J. Org. Chem. 2009, 74, 4886-4889）。実験の詳細な内容は次のとおり：機器：プレパラティブ（Preparative）：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ３５０；分析：ベルガー分析用ＳＦＣ；プレパラティブ条件：カラム：ラックス−セルロース（Lux-Cellulose）−４  ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；カラム温度：３５℃；流速：２００ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ）＝８７／１３；検出器の波長：２２０ｎｍ；注入容量：０.６ｍｌ；試料調製：４００ｍｌのＭｅＯＨ中９.５ｇ（濃度：２３.７ｍｇ／ｍｌ）；分析条件：カラム：ラックス−セルロース−４  ２５ｘ０.４６ｃｍ、５μｍ；カラム温度：３５℃；流速：３ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ）＝８５／１５；検出器の波長：２２０ｎｍ；注入容量：５ｍＬである。中間体１は、ピーク２（４.０６ｇ；上記のキラルＳＦＣ分析条件に基づいて保持時間＝６.６４分間；光学純度：９８.２％；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２９８／３００）；ピーク１（３.９６g；上記のキラルＳＦＣ分析条件に基づいて保持時間＝５.４７分間；光学純度：９９.４％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.８９（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０−１.９４（ｍ，５Ｈ）；ピーク１：３.９６ｇ；上記のキラルＳＦＣ分析条件に基づいて保持時間＝５.４７分間；光学純度：９９.４％
【０１３５】
別の調製法：中間体１のＨＣｌ塩
【化２４】
0006607924.tif 000027
【０１３６】
（３Ｓ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸（１０.２ｇ、３５.９ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を氷浴中にて冷却し、つづいてＳＯＣｌ２（１５.７２ｍＬ、２１５ミリモル）を滴下して加えた。添加の終了後、その溶液を３時間還流させ、ＥＡ−ＨＰＬＣによってその時点で反応は完了していると決定された。溶液を濃縮してメタノールを除去し、固体を得た。その固体を５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中３％Ｈ２Ｏに溶かし、３０分間にわたって十分に攪拌した。形成した白色固体を濾過で集め、その湿った白色の固体を５０ｍｌの１,２-ジメトキシエタン中４％Ｈ２Ｏに溶かし、５０℃で３時間加熱し、次に室温で一夜攪拌した。得られた白色の固体を濾過で集め、乾燥させて生成物の（１Ｒ,３Ｓ）-メチル １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート・塩酸塩（３.５ｇ、１０.３５ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝６.６分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２９８／３００；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.９５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）７.５０−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３７（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.１７−３.２８（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１４、７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０−２.２８（ｍ，５Ｈ）
【０１３７】
中間体２
（１Ｒ,３Ｒ）-メチル  １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート
【化２５】
0006607924.tif 000028
【０１３８】
中間体２Ａ：（Ｒ）-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタノン
【化２６】
0006607924.tif 000029
【０１３９】
４-ブロモフェニルボロン酸（２０ｇ、１００ミリモル）の１,４-ジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液に窒素を１０分間パージした。（Ｒ）-ＢＩＮＡＰ（０.９９２ｇ、１.５９３ミリモル）およびビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（０.５５９ｇ、１.４９４ミリモル）を順に添加し、その懸濁液を５分間超音波処理に付した。混合物を２０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を均一にした。１０分後、シクロペンタ-２-エノン（８.０６ｍＬ、１００ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、反応は進行したけれども、生成物よりもさらに多くの出発物質が残っていることを示唆した。反応混合物をセライト（Celite）のパッドを通して濾過し、そのセライトを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）でさらに希釈し、水（２ｘ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その生成物の混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合液を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｒ）-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタノン（６.０９ｇ、２５.５ミリモル）を白色の固体として得た。生成物はＨＰＬＣによれば純度が９８％であり、保持時間＝２.１１分間（条件Ｊ）であった。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２４１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.５７−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.０６（ｍ，２Ｈ）、３.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.９、６.８、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１８.２、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７−２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.８５（ｍ，１Ｈ）
【０１４０】
キラルＨＰＬＣは該化合物が９０−９５％のエナンチオピュアーであることを示した。その化合物（６.０３ｇ）を下記に列挙される条件を用いるキラルＳＦＣに付してさらに精製した。所望のエナンチオマーを単離し、溶離した順に「ＰＫ１」と名付けた。その単離した異性体のエナンチオマー純度は、ＳＦＣ／ＵＶ（２２０ｎｍでの面積％）で９９.９％よりも高いと測定された。所望のエナンチオマー（５.４５ｇ）は濃縮した後に回収された。実験の詳細な内容は以下のとおり：機器：ベルガー  ＳＦＣ  ＭＧＩＩＩ；プレパラティブ（Prep.）条件；カラム：キラルパック（ChiralPak）ＡＤ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；流速：１８０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８７／１３；検出器の波長：２２５ｎｍ；注入容量：０.５ｍｌ；試料調製：１００ｍＬのＭｅＯＨ中に６.０３ｇ（濃度：６０ｍｇ／ｍｌ）；分析条件：カラム：キラルパックＡＤ  ２５ｘ０.４６ｃｍ、１０μｍ；カラム温度：４０℃；流速：２.０分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０；検出器の波長：２２０ｎｍ；注入容量：５ｍＬであった。
【０１４１】
中間体２Ｂ：（７Ｒ）-７-（４-ブロモフェニル）-１,３-ジアザスピロ［４.４］ノナン-２,４-ジオン
【化２７】
0006607924.tif 000030
【０１４２】
ガラス製圧力容器中の（Ｒ）-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタノン（５.４ｇ、２２.５８ミリモル）およびシアン化カリウム（２.１３２ｇ、３２.７ミリモル）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物に、炭酸アンモニウム（５.４２ｇ、５６.５ミリモル）を添加した。該反応容器を密封し、８０℃に加熱した油浴に２０時間入れた。多量の白色で自由流動性の固体が淡黄色の溶液中に形成した。ＬＣＭＳによる分析は、反応がさらに２４時間続くくらいに出発物質が残っていることを示した。変換が終わっていないため、油浴の温度を１２０℃に上げた。白色の固体はその高温で完全に溶解した。３時間後、該溶液を室温まで冷やした。該溶液を氷浴にてさらに冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、得られた白色の固体を濾過で集め、水で洗浄し、風乾させ、次に高真空下に置き、標的となる化合物（６.９ｇ、２２.３２ミリモル）を得、それをさらに精製することなくその後の反応に用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８１分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３０９／３１１；２Ｍ＋Ｈ＝６１９
【０１４３】
中間体２Ｃ：（３Ｒ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸
【化２８】
0006607924.tif 000031
【０１４４】
（７Ｒ）-７-（４-ブロモフェニル）-１,３-ジアザスピロ［４.４］ノナン-２,４-ジオン（６.８０ｇ、２２ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ水溶液）（１２０ｍＬ、２４０ミリモル）の溶液を９５℃に設定した油浴にて加熱した。得られた透明で、淡黄色の溶液を週末にわたって放置して攪拌させた。その溶液を氷浴中で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌを用いて沈殿物の形成をもたらすｐＨを約７に中和した。固体を集め、放置して一夜風乾させた。その白色固体を熱エタノール（約１００ｍＬ）中でスラリーにし、濾過により再び集め、その固体を風乾させ、次に高真空下に置いた（５.８ｇ、２０.４１ミリモル）。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２８４／２８６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.５２−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.１７（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ（単一のジアステレオマーから由来））、２.５８−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９８-１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、１１.８Ｈｚ，１Ｈ（単一のジアステレオマーから由来））
【０１４５】
中間体２Ｄ：（３Ｒ）-メチル  １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート
【化２９】
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【０１４６】
攪拌棒を入れた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、（３Ｒ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸（５.４ｇ、１９.００ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、白色のスラリーを得た。塩化チオニル（１３.８７ｍＬ、１９０ミリモル）を含む滴下漏斗を装着し、混合物が還流温度に達しない速度で試薬を滴下して加えた。添加が終了した後、淡黄色の乳状の溶液を７０℃に設定した油浴に入れ、空冷式復水器を取り付けた。溶液を数時間加熱し、次に室温に一夜冷却させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）で洗浄し、水で洗浄し、次に濾過する前にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた黄色の固体を加温した酢酸エチル中にて超音波処理に付してスラリー状にし、ついで濾過した。固体を風乾させ、真空下に置き、濾液を蒸発させて固体１（白色の固体、４.２８ｇ）を得た。ＬＣＭＳは＞９８％ＡＰを示す。濾液を蒸発させて黄色の固体（１.８９ｇ）を得た。その濾液からの固体を最少量の熱酢酸エチル中にて超音波処理に付してスラリー状にし、次に冷却（氷浴）し、冷濾過に供した。固体を風乾させ、真空下に置き、固体２（１.４４ｇ、白色固体）を得た。固体を合わせた（５.７ｇ）。
【０１４７】
中間体２：（１Ｒ,３Ｒ）-メチル  １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート
【化３０】
0006607924.tif 000033
【０１４８】
（３Ｒ）-メチル １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート（４ｇ）の固体を合わせ、そのジアステレオマーをキラルＳＦＣ分離操作を用いて分離した。中間体２およびそのジアステレオマーの絶対立体化学帰属はこれまでに記載されている（Wallace,G.A.ら、J. Org. Chem. 2009, 74, 4886-4889）。実験の詳細な内容は次のとおり：機器：プレパラティブ：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ３５０；分析：Ｔｈａｒ分析ＭＤＳ；プレパラティブ条件：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ  ２５ｘ５ｃｍ、５μｍ；カラム温度：３５℃；流速：３００ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ）＝８２／１８；検出器の波長：２３０ｎｍ；注入容量：０.４−０.５ｍｌ；試料調製：１２０ｍｌのＭｅＯＨ中４ｇ（濃度：３３ｍｇ／ｍｌ）；分析条件：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ  ２５ｘ０.４６ｃｍ、５μｍ；カラム温度：３５℃；流速：３ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ）＝８０／２０；検出器の波長：２２２ｎｍ；注入容量：５ｍＬであった。中間体２はピーク１（１.５６ｇ（２２２ｎｍで９９.３％の光学純度）；キラルＳＦＣ分析で保持時間＝７.１８分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.４５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.１７（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.４８（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０、８.９、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８-１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.７０（ｍ，１Ｈ）であり；ピーク２：１.８ｇ（２２２ｎｍで９７.２％の光学純度）；キラルＳＦＣ分析分析で保持時間＝７.７１分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.４５−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.２８-３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.８、１１.０、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、１１.１Ｈｚ，１Ｈ）であった。
【０１４９】
中間体３−Ｉおよび３−ＩＩ
（１Ｒ,３Ｓ）-メチル  １-アミノ-３-（４-ヨードフェニル）シクロペンタンカルボキシラート・塩酸塩（Ｉ−３Ｉ）および（１Ｒ,３Ｒ）-メチル  １-アミノ-３-（４-ヨードフェニル）シクロペンタンカルボキシラート・塩酸塩（Ｉ−３ＩＩ）
【化３１】
0006607924.tif 000034
【０１５０】
中間体３Ａ：３-（４-ヨードフェニル）シクロペンタノン
【化３２】
0006607924.tif 000035
【０１５１】
シクロペンタ-２-エノン（３.３９ｇ、０.０４０７モル）、酢酸ナトリウム（６.６５９ｇ、０.０８１３モル）および（４-ヨードフェニル）ボロン酸（１０ｇ、０.０４０７モル）の酢酸（３２５ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.９７２８ｇ、０.００４０６モル）および塩化アンチモン（ＩＩＩ）（０.９２７９ｇ、０.００４０６モル）を窒素雰囲気下で添加した。２５℃で２時間攪拌した後、黒色の沈殿物を濾過し、その濾液をブラインで希釈し、次にジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和液と一緒に３０分間攪拌し、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して黄色の油を得た。さらなる精製（フラッシュカラム、クロロホルム溶出液）に付して、６.５ｇの３-（４-ヨードフェニル）シクロペンタノンを白色の固体として得た。
【０１５２】
工程Ｂ：メチル  １-アミノ-３-（４-ヨードフェニル）シクロペンタンカルボキシラート
【化３３】
0006607924.tif 000036
【０１５３】
３-（４-ヨードフェニル）シクロペンタノン（１０ｇ、０.０３４９６モル）のメタノール性アンモニア（７Ｍ、１０５ｍＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム（３.４２ｇ、０.０６９９３ミリモル）および塩化アンモニウム（３.７４ｇ、０.０６９９３ミリモル）を添加した。その混合物を室温で７２時間攪拌させた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空蒸留しながら硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その得られた粗混合物をその後の反応にそのまま用いた。１-アミノ-３-（４-ヨードフェニル）シクロペンタンカルボニトリルの粗混合物を濃塩酸に溶かし、７０℃で一夜還流させた。反応混合物を蒸留させ、次に水と共蒸留させた。アセトンを該反応物に添加し、それを３０分間攪拌し、得られた固体（７ｇ）を濾過した。その固体をその後の工程に直接用いた。固体をメタノール（１４０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（１９.９ｇ、０.１６９１８４モル）を氷浴で冷却しながら窒素下で添加した。次に反応混合物を７０℃で一夜攪拌させた。メタノールを蒸留により除去し、水性炭酸水素ナトリウムを添加した。該溶液を酢酸エチルで抽出した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して生成物（４.５ｇ）を褐色の油として得た。
【０１５４】
工程Ｃ：中間体３Ｉおよび３ＩＩ
メチル  １-アミノ-３-（４-ヨードフェニル）シクロペンタンカルボキシラート（およそ５ｇ）を下記の条件下でキラルＳＦＣを用いて精製した。４種の異性体を単離し、その溶離した順に「Ｐｋ１」、「Ｐｋ２」、「Ｐｋ３」および「Ｐｋ４」と名付けた。単離した各異性体のジアステレオアイソマー純度をＳＦＣ／ＵＶ／２２０ｎｍでの面積％で測定し、それを以下に要約する。メタノールを蒸発させ、４種の個々の異性体を赤みがかった褐色の油として得た。プロトンＮＭＲデータに基づき、ピーク１と４が鏡像異性的であり、ピーク２と３が鏡像異性的であった。絶対配置は、共通する生成物に変換した後に、中間体１Ａおよび中間体１Ｂに対する相関性を通して確立された。機器：ベルガー  ＳＦＣ  ＭＧＩＩＩ；プレパラティブ条件：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ  ２５ｘ５ｃｍ、５μｍ；カラム温度：３５℃；流速：１３５ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０.５％ＤＥＡ）＝６５／３５；注入容量：０.７ｍＬ；検出器の波長：２２０ｎｍ；試料濃度（ｍｇ／ｍＬ）  ３０ｍｇ／ｍＬ
【０１５５】
【表３】
0006607924.tif 000037
【０１５６】
中間体３Ｉ（Ｐｋ１）：ＨＰＬＣ保持時間＝１０.６２分（条件Ｉ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.７１−７.５５（ｍ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６−７.０２（ｍ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.２８-３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８８-１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、１１.３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１５７】
中間体３ＩＩ（Ｐｋ３）：ＨＰＬＣ保持時間＝１０.６４分（条件Ｉ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.７１−７.５６（ｍ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８−７.０１（ｍ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.４９−３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.８、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９−２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.１０−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.６９（ｍ，２Ｈ）
【０１５８】
中間体４
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（４-ブロモフェニル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化３４】
0006607924.tif 000038
【０１５９】
中間体４Ａ：（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンチル）メタノール
【化３５】
0006607924.tif 000039
【０１６０】
（１Ｒ,３Ｓ）-メチル １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート・ＨＣｌ（１５ｇ、４４.８ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ、１０６ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、ＨＰＬＣ分析により反応が完了したと決定されるまで、水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加した。水を加えて反応をクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。水層を数回逆抽出に供した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物（１１ｇ）を濃縮した後に回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６５分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２７２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.５１−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２−３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.０９−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｑｄ，Ｊ＝１１.１、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、７.９、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、１０.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６１】
中間体４：
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンチル）メタノール（１１ｇ、４０.７ミリモル）およびピリジン（３.２９ｍＬ、４０.７ミリモル）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物に、１,１’-カルボニルジイミダゾール（１９.８１ｇ、１２２ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。混合物を数回逆抽出に供した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１０.５ｇの所望の生成物を灰白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８７分（条件Ｇ） ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２９７.９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.４２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.４１−４.２１（ｍ，２Ｈ）、３.１７−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.３４（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３−２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７４（ｍ，１Ｈ）
【０１６２】
中間体５
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（４-ブロモフェニル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化３６】
0006607924.tif 000040
中間体５Ａ：（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンチル）メタノール
【化３７】
0006607924.tif 000041
【０１６３】
（１Ｒ,３Ｒ）-メチル  １-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンタンカルボキシラート（３.８８ｇ、１３.０１ミリモル）をＭｅＯＨ（６５.１ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１.４７７ｇ、３９.０ミリモル）を少しずつ添加した。さらなる水素化ホウ素ナトリウムを、ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したと決定されるまで、少しずつ添加した（１時間毎に０.５当量）。２時間後に反応が完了していることが判明した。反応混合物を水でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出に供した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンチル）メタノール（３.１９ｇ、１１.８１ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ  保持時間＝０.６８分（ｃｏｎｄ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２７２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９（ｓ，２Ｈ）、３.３２−３.４１（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.９８−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.６０（ｍ，１Ｈ）
【０１６４】
中間体５：
（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（４-ブロモフェニル）シクロペンチル）メタノール（３.１９ｇ、１１.８１ミリモル）をＴＨＦ（５９.０ｍｌ）に溶かした。ピリジン（０.９５５ｍｌ、１１.８１ミリモル）および１,１’-カルボニルジイミダゾール（５.７４ｇ、３５.４ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を４時間攪拌し、ＬＣＭＳで追跡した。完了後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出に付した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム；溶出液：ヘキサンで２カラム容量（ＣＶ）、つづいて１５ＣＶで１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付した後に、（５Ｒ,７Ｒ）-７-（４-ブロモフェニル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２.５ｇ、８.４４ミリモル）を得た。
【０１６５】
ＨＰＬＣ  保持時間＝０.９１分（ｃｏｎｄ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２９８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.７２−５.８１（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈz、８Ｈz、２Ｈ）、３.１９−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.９９−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.７２（ｍ，１Ｈ）
【０１６６】
中間体６
メチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）シクロペンタ-３-エンカルボキシラート
【化３８】
0006607924.tif 000042
【０１６７】
（Ｎ,Ｎ-ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（４ｇ、１４.９６ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６.４６ｍＬ、１６.４６ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。３０分間攪拌した後、次に得られた溶液をシス-１,４-ジクロロ-２-ブテン（１.８２３ｍＬ、１６.４６ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）に滴下して加えた。１時間後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４.９６ｍＬ、１４.９６ミリモル）を０℃で添加した。混合物を室温で８時間攪拌し、その後でＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチさせた。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。その粗材料をシリカのショートプラグを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ＨＰＬＣ保持時間＝５.０６分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.２３−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.１０（ｍ，２Ｈ）、３.７２−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.２４−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、２.０３−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.７５（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.５６（ｍ，４Ｈ）、１.４５−１.２７（ｍ，２Ｈ）
【０１６８】
中間体７
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化３９】
0006607924.tif 000043
【０１６９】
中間体７Ａ：tert-ブチル  ２-（４-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）フェニル）アセタート
【化４０】
0006607924.tif 000044
【０１７０】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（４-ブロモフェニル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１ｇ、３.３８ミリモル）の室温でのジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３.７１ｍＬ、３.７１ミリモル）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、ついで１,２,３,４,５-ペンタフェニル-１’-（ジ-ｔ-ブチルホスフィノ）フェロセン（０.１２１ｇ、０.１６９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.１５５ｇ、０.１６９ミリモル）および（２-（tert-ブトキシ）-２-オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（８.１０ｍＬ、４.０５ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）に付して精製し、９５０ｍｇのtert-ブチル  ２-（４-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）フェニル）アセタートを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９３分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２
【０１７１】
中間体７Ｂ：２-（４-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）フェニル）酢酸
【化４１】
0006607924.tif 000045
【０１７２】
tert-ブチル  ２-（４-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）フェニル）アセタート（１ｇ、３.０２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。２時間後、溶液を真空下で濃縮し、その後の工程のためにさらに精製することなくそのままで使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６５分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２７６
【０１７３】
中間体７：
２-（４-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）フェニル）酢酸（８００ｍｇ、２.９１ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、塩化オキサリル（１ｍｌ、１１.４２ミリモル）および２，３滴のＤＭＦを添加した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をガラス製圧力容器中にてＤＣＭ（２０ｍＬ）に再び溶かした。粒状の塩化アンモニウム（１５５０ｍｇ、１１.６２ミリモル）を添加し、反応混合物を−７８℃に低客した。エチレンを該溶液に５分間通気し、ついで該反応容器を密封した。反応混合物を室温にまでゆっくりと加温させ、４時間攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１３ＣＶで０−１０％ＭｅＯＨとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、真空下で乾燥させ、７７０ｍｇの（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２８６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.２０−７.００（ｍ，３Ｈ）、５.４９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.４５−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.７４（ｍ，１Ｈ）
【０１７４】
中間体８
６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化４２】
0006607924.tif 000046
【０１７５】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３４０ｍｇ、１.１９２ミリモル）およびＤＭＰＵ（０.４３１ｍＬ、３.５７ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（１.４５６ｍＬ、２.６２ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次に１,１,１-トリフルオロ-Ｎ-フェニル-Ｎ-（トリフルオロメチル）スルホニル  メタンスルホンアミド（６３９ｍｇ、１.７８７ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃までの加温に付した。１時間後、反応物を水でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）に付して精製し、４００ｍｇの６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル  トリフルオロメタンスルホナートを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０１分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４１８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.１７−６.９５（ｍ，３Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、４.４８−４.２０（ｍ，２Ｈ）、３.１７−２.９５（ｍ，３Ｈ）、２.８１−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４−２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.７４（ｍ，３Ｈ）
【０１７６】
中間体９
６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化４３】
0006607924.tif 000047
【０１７７】
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２５０ｍｇ、０.８７６ミリモル）およびＤＭＰＵ（３１７μｌ、２.６３ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（１０７１μｌ、１.９２８ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次に１,１,１-トリフルオロ-Ｎ-フェニル-Ｎ-（トリフルオロメチル）スルホニル  メタンスルホンアミド（４７０ｍｇ、１.３１４ミリモル）／ＴＨＦ（４３８１μｌ）を添加した。反応混合物を０℃までの加温に供し、１時間攪拌した。ＬＣＭＳは変換の完了を示した。反応物を水でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１２ＣＶで０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）に供して精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させ、６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル  トリフルオロメタンスルホナート（２００ｍｇ、０.４７９ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１２分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４１８.３
【０１７８】
中間体１０
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化４４】
0006607924.tif 000048
【０１７９】
中間体１０Ａ：tert-ブチル  ２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）フェニル）アセタート
【化４５】
0006607924.tif 000049
【０１８０】
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（４-ブロモフェニル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（中間体４、２.１ｇ、７.０９ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２５.３ｍｌ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７.８０ｍｌ、７.８０ミリモル）を添加した。該溶液を１５分間攪拌した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.１９５ｇ、０.２１３ミリモル）、１,２,３,４,５-ペンタフェニル-１’-（ジ-ｔ-ブチルホスフィノ）フェロセン（０.１５１ｇ、０.２１３ミリモル）および（２-（tert-ブトキシ）-２-オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド、テトラヒドロフラン（７.０７ｇ、２１.２７ミリモル）を連続して添加した。スラリーを２４℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を２５ＣＶでヘキサン：アセトン  １００：０〜０：１００とするシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）に付して精製した。Tert-ブチル  ２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）フェニル）アセタート（２.３５ｇ、７.０９ミリモル）を単離した。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９５分（条件Ｉ）：ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.２７−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，２Ｈ）、５.１１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.４０−４.２６（ｍ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、３.２２−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０１８１】
中間体１０：
褐色の液体のtert-ブチル  ２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）フェニル）アセタート（２.３５ｇ、７.０９ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、つづいてトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その際に溶媒を減圧下で除去した。得られた材料をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、酸／塩基抽出で精製し、真空下に１時間置いた。褐色のガム状物を得、その２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）フェニル）酢酸（１.９５２ｇ、７.０９ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、つづいて塩化オキサリル（１.８６２ｍＬ、２１.２７ミリモル）およびＤＭＦ（０.０２７ｍＬ、０.３５５ミリモル）を添加した。得られた溶液を、ガスの発生が止むまで（約３０分間）、室温で攪拌した。ＭｅＯＨでクエンチしたアリコートをＬＣＭＳに付し、それは酸の完全な消費（ＲＴ＝０.６５分間、条件Ｉ）、およびメタノールでのクエンチにより唯一の生成物としての推定メチルエステルの出現（ＲＴ＝０.７７分間、条件Ｉ）を示した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を真空下に置いた。褐色のガム状物をＤＣＭ（６０ｍＬ）を入れた密封した管に移した（完全に溶解するわけではないが、褐色の懸濁液が得られた）。反応混合物を−７８℃に冷却し、つづいて粒状の塩化アルミニウム（２.８４ｇ、２１.２７ミリモル）を添加した。エチレンを該溶液に７分間通気し、該管を密封した。沈殿物が形成され、反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、ついで室温に到達させた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで減圧操作に付した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消失、およびテトラロン生成物の出現を示した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＤＣＭで希釈し、氷が溶けて無くなるまで攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で精製し、（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１.０５ｇ、３.６８ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７４分（条件Ｉ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２８６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.２３−７.１１（ｍ，３Ｈ）、５.６８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.４５−４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、３.３１−３.１８（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.０９−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ，１Ｈ）
【０１８２】
中間体１２
６-ブロモ-２-ヘキシル-３,４-ジヒドロイソキノリン-１（２Ｈ）-オン
【化４６】
0006607924.tif 000050
【０１８３】
６-ブロモ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン（０.６ｇ、２.６５ミリモル）および１-ヨードヘキサン（０.７８３ｍＬ、５.３１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の攪拌した混濁溶液に、水素化ナトリウム（０.２１２ｇ、５.３１ミリモル）の６０％鉱油分散液を２０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を窒素下の室温で１時間、および６５℃で３時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（０.２５ｇ）および１-ヨードヘキサン（１ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃で１時間攪拌した。無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を室温で添加した後、混合物を室温で２.５日間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチさせた。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加した。有機溶液を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を合わせ、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、６-ブロモ-２-ヘキシル-３,４-ジヒドロイソキノリン-１（２Ｈ）-オン（６６７ｍｇ、２.１５０ミリモル）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３１０、３１２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.９４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.４６（ｍ，４Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６８−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｂｒ.ｓ.，６Ｈ）、０.９３−０.８３（ｍ，３Ｈ）
【０１８４】
中間体１３
６-ブロモ-２-（ペンチルオキシ）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン
【化４７】
0006607924.tif 000051
【０１８５】
工程Ａ：６-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-オール
【化４８】
0006607924.tif 000052
【０１８６】
６-ブロモ-３,４-ジヒドロナフタレン-２（１Ｈ）-オン（２.００ｇ、８.８９ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.３３６ｇ、８.８９ミリモル）を窒素下の室温で少しずつ添加した。混合物を室温で一夜攪拌した。反応物をアセトン（２ｍＬ）でクエンチさせた。室温で１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中５〜１００％酢酸エチルからの勾配溶出）に付して精製し、６-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-オール（１.５５ｇ、６.８３ミリモル）を液体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋１＝２０９、２１１；キラルＳＦＣ分離（ＡＤ−Ｈ（５ｘ２５ｃｍ）、ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨ、３００ ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３５℃）に付し、ＰＫ１（５６０ｍｇ）およびＰＫ２（５８０ｍｇ）を黄色の液体として得た。異性体は両方共に、下記されるように、それらのアミルエーテルに変換された。
【０１８７】
工程Ｂ：中間体１３
６-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-オール（０.５８ｇ、２.５５ミリモル）（ＰＫ２）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ナトリウムの６０％鉱油分散液（０.５１１ｇ、１２.７７ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、その後でヨウ化ｎ−アミル（１.３４０ｍＬ、１０.２２ミリモル）を添加した。混合物を窒素下の室温で２日間攪拌した。さらなる量の水素化ナトリウムの６０％鉱油分散液（０.５１１ｇ、１２.７７ミリモル）、ヨウ化ｎ−アミル（１.３４０ｍＬ、１０.２２ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で２日間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（９ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を濃縮した。水性残渣を酢酸エチル（４ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧下で濃縮して液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（１２０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜５％酢酸エチルの勾配溶出）に付し、６-ブロモ-２-（ペンチルオキシ）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン（０.６１ｇ、２.０５２ミリモル）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.２４−７.１８（ｍ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.０４−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.０８−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.２５（ｍ，４Ｈ）、０.９５−０.８５（ｍ，３Ｈ）
【０１８８】
中間体１４
６-ブロモ-２-ヘキシルクロマン
【化４９】
0006607924.tif 000053
【０１８９】
工程Ａ：６-ブロモ-２-ヘキシルクロマン-４-オン
【化５０】
0006607924.tif 000054
【０１９０】
５’-ブロモ-２’-ヒドロキシアセトフェノン（３.２ｇ、１４.８８ミリモル）およびｎ−ヘプトアルデヒド（２.１９９ｍＬ、１６.３７ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ピロリジン（２.４８４ｍＬ、２９.８ミリモル）を窒素下の室温で添加した。混合物を７０℃で２時間および室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３３０ｇシリカゲルカラム；ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配溶出）に付し、６-ブロモ-２-ヘキシルクロマン-４-オン（３.５８ｇ、１１.５０ミリモル）を液体として得た。
【０１９１】
工程Ｂ：中間体１４
６-ブロモ-２-ヘキシルクロマン-４-オン（１.８ｇ、５.７８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.１０９ｇ、２.８９ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素下の室温で２時間攪拌し、その後で濃縮した。残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）および酢酸エチル（６ｍＬ）と混合した。水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して液体を得た。
【０１９２】
その液体をトリエチルシラン（４.６２ｍＬ、２８.９ミリモル）と混合した。トリフルオロ酢酸（２.２２８ｍＬ、２８.９ミリモル）を窒素下の室温で滴下して加えた。混合物を室温で２時間激しく攪拌し、その後で水（１０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチルとヘキサンの混合液（１：１；３ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、水で、ついでそれが塩基性になるまで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲルカラム、１５分間にわたってヘキサン中０％〜３０％酢酸エチルとする）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６-ブロモ-２-ヘキシルクロマン（１.４ｇ、４.７１ミリモル）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.１８−７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９.８、７.３、５.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５−２.６６（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、５.９、３.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９−１.２１（ｍ，１１Ｈ）、０.９３−０.８５（ｍ，３Ｈ）；その液体をキラルＳＦＣ分離（キラルセル（Chiralcel）ＯＪ−Ｈ  ３ｘ２５０ｃｍ、５μｍ；ＣＯ２／ＩＰＡ＝９５／５；１８０ｍＬ／分；２２０ｎｍ）に付し、異性体１（０.３７ｇ）および異性体２（０.４ｇ）を黄色の液体として得た。
【０１９３】
中間体１５
メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート
【化５１】
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【０１９４】
中間体１５Ａ：メチル  ４-オキソ-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート
【化５２】
0006607924.tif 000056
【０１９５】
炭酸カリウム（５２３ｍｇ、３.７８ミリモル）、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（４-ブロモフェニル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（８００ｍｇ、２.７０ミリモル）、イタコン酸（４５７ｍｇ、３.５１ミリモル）およびアセトニトリル（８ｍＬ）の混合物に、水（２.４ｍＬ）を添加した。二酸化炭素の放出が止むまで、その混合物を攪拌し、次に窒素を３分間通気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０.３ｍｇ、０.１３５ミリモル）およびトリ-ｏ-トリルホスフィン（８２ｍｇ、０.２７０ミリモル）を添加し、その混合物に窒素をさらに３分間通気した。混合物を８０℃で２０時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）で混合し、炭酸カリウムで塩基性にし、濾過した。濾液をジエチルエーテル（２ｘ１５）で洗浄し、ついで６Ｎ水性塩酸でｐＨを約２の酸性にした。固体を分離し、水溶液をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃの混合液（３：１）（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。固体と抽出液を合わせ、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋１＝３２８
【０１９６】
残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、０.３７６ミリモル）と混合し、水素バルーンの下で一夜水素添加に供した。触媒を膜フィルターを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、凍結乾燥させて固体を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋１＝３３０
【０１９７】
固体を９８％硫酸（１５ｍＬ、２８１ミリモル）と混合した。透明な溶液を室温で４時間攪拌した。メタノール（８ｍＬ、１９８ミリモル）を水浴で冷却しながらゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後で氷（１５０ｇ）上に注いだ。混合物を酢酸エチル（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、メチル  ４-オキソ-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（４４０ｍｇ、１.２８１ミリモル）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４４
【０１９８】
中間体１５：
メチル  ４-オキソ-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（４４０ｍｇ、１.２８１ミリモル）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、酢酸（１.５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０.１８８ミリモル）の混合物を水素バルーンの下で週末にわたって水素添加に供した。混合物を膜フィルターを通して濾過した。濾液を濃縮し、メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（３３７ｍｇ、１.０２３ミリモル）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０
【０１９９】
中間体１６−Ｉおよび１６−ＩＩ
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（Ｉ−１６−Ｉ）および（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（Ｉ−１６−ＩＩ）
【化５３】
0006607924.tif 000057
【０２００】
メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（３３７ｍｇ、１.０２３ミリモル）、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水素化ホウ素リチウムの２Ｎ  ＴＨＦ溶液（２.５６ｍＬ、５.１２ミリモル）の混合物を７０℃で４時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を０℃でゆっくりと添加し、反応物をクエンチさせた。水および酢酸エチルを加えた。その水溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３００ｍｇ、０.９９５ミリモル）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３０２
【０２０１】
キラルＳＦＣ分離（ＡＤ−Ｈ（.４６ｘ２５ｃｍ）、ＣＯ２中４５％ＭｅＯＨ、３ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３５℃）に付し、エナンチオマー１および２を白色の固体として得た。異性体１：中間体１６−Ｉ（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン；ＨＰＬＣ保持時間＝２.８７分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.２２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.３８−４.１８（ｍ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.０７−２.９１（ｍ，３Ｈ）、２.８９−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.７８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.７６（ｍ，４Ｈ）；異性体２：中間体１６−ＩＩ（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン；ＨＰＬＣ保持時間＝２.８８分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.０５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.３５−４.２４（ｍ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.０８−２.９２（ｍ，３Ｈ）、２.９０−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.７８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.０６（ｍ，３Ｈ）、２.０１−１.７４（ｍ，４Ｈ）
【０２０２】
中間体１７−Ｉおよび１７−ＩＩ
（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（Ｉ−１７−Ｉ）および（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（Ｉ−１７−ＩＩ）
【化５４】
0006607924.tif 000058
【０２０３】
Ｉｎｔ−１７−ＩＩ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（エナンチオマー２；６９０ｍｇ、２.２８９ミリモル）を乾燥ピリジン（５ｍＬ）に溶かし、塩化ｐ-トルエンスルホニル（１３０９ｍｇ、６.８７ミリモル）を一度に添加した。得られた混合物を室温で４時間反応させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンおよびメタノールに溶かした。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（８６０ｍｇ、１.８８８ミリモル）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５６
【０２０４】
Ｉｎｔ−１７−Ｉは、中間体１７−ＩＩと同様に一般的操作に従って、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを用いて調製され、（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナートを得た。
【０２０５】
実施例１〜４
（１-アミノ-３-（（Ｒ）-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル）シクロペンチル）メタノール
【化５５】
0006607924.tif 000059
【０２０６】
調製例１Ａ：（Ｓ）-１-（４-ブロモ-２-（オキシラン-２-イルメトキシ）フェニル）エタノン
【化５６】
0006607924.tif 000060
【０２０７】
４-ブロモ-２-ヒドロキシアセトフェノン（２.５４ｇ、１１.８１ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.５２０ｇ、１２.９９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４０分間攪拌し、その後で（２Ｓ）-グリシジル-３-ニトロベンゼンスルホナート（３.３７ｇ、１２.９９ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を窒素下の室温で滴下して加えた。該混合物を７０℃で３.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、残渣を１０％水性クエン酸でクエンチさせてｐＨを約３とした。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、（Ｓ）-１-（４-ブロモ-２-（オキシラン-２-イルメトキシ）フェニル）エタノン（２.６８ｇ、９.８９ミリモル）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋２３＝２９３、２９５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.６４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.００−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）
【０２０８】
調製例１Ｂ：（Ｓ）-４-ブロモ-２-（オキシラン-２-イルメトキシ）フェニル  アセタート
【化５７】
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【０２０９】
（Ｓ）-１-（４-ブロモ-２-（オキシラン-２-イルメトキシ）フェニル）エタノン（０.７６ｇ、２.８０ミリモル）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（１.６ｇ、１９.０５ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（１.２５７ｇ、５.６１ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で５時間、そして室温で一夜攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの混合水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、（Ｓ）-４-ブロモ-２-（オキシラン-２-イルメトキシ）フェニル アセタート（０.７２ｇ、２.５０８ミリモル）を無色の液体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋２３＝３０９、３１１
【０２１０】
調製例１Ｃ：（Ｒ）-（６-ブロモ-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-２-イル）メタノール
【化５８】
0006607924.tif 000062
【０２１１】
（Ｓ）-４-ブロモ-２-（オキシラン-２-イルメトキシ）フェニル アセタート（０.７２ｇ、２.５０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（１.４４２ｍＬ、２.８８ミリモル）を添加した。混合物を室温で２.５日間激しく攪拌した。ヘキサン（７ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、（Ｒ）-（６-ブロモ-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-２-イル）メタノール（０.５４ｇ、２.２０３ミリモル）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８０（ｍ，２Ｈ）
【０２１２】
調製例１Ｄ：（Ｒ）-６-ブロモ-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン
【化５９】
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【０２１３】
（Ｒ）-（６-ブロモ-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-２-イル）メタノール（０.３８ｇ、１.５５１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.３１０ｇ、７.７５ミリモル）を窒素下の室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、その後でヨウ化ｎ-アミル（１.０１７ｍＬ、７.７５ミリモル）を添加した。混合物を室温で２日間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（４ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、（Ｒ）-６-ブロモ-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン（０.３９ｇ、１.２３７ミリモル）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.０７−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.５８（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６４−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.２７（ｍ，４Ｈ）、０.９３−０.８６（ｍ，３Ｈ）
【０２１４】
調製例１Ｅ：エチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）-４-（（Ｒ）-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル）シクロペンタ-２-エンカルボキシラート
【化６０】
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【０２１５】
攪拌棒の入ったオーブン乾燥したマイクロ波バイアルに（Ｒ）-６-ブロモ-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン（３９０ｍｇ、１.２３７ミリモル）、エチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）シクロペンタ-３-エンカルボキシラート（５９３ｍｇ、１.８５６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６４.９ｍｇ、０.２４７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７.８ｍｇ、０.１２４ミリモル）、酢酸カリウム（２４３ｍｇ、２.４７５ミリモル）およびＤＭＡ（３ｍＬ）を入れた。該混合液に窒素を３分間拡散させた。混合物をパーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）にてマイクロ波を用いて処理した（１４０℃で６０分間）。混合物を水（６０ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（５ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中５〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、エチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）-４-（（Ｒ）-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル）シクロペンタ-２-エンカルボキシラート（３００ｍｇ、０.５４２ミリモル）を粘着性の液体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝５５４
【０２１６】
実施例１
エチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）-４-（（Ｒ）-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル）シクロペンタ-２-エンカルボキシラート（３００ｍｇ、０.５４２ミリモル）および水（０.２７ｍＬ）のジエチルエーテル（８ｍＬ）中攪拌溶液に、６Ｎ水性塩酸（０.５４２ｍＬ、３.２５ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に炭酸カリウム固体および水（１ｍＬ）で塩基性にした。その混合物を酢酸エチル（４ｘ４ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して液体を得た。その液体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、３.２５ミリモル）を加えた。その混合物を室温で一夜攪拌した。次に、６Ｎ水性塩酸（２ｍＬ）をゆっくりと添加し、ｐＨを約２にした。混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを約１２の塩基性にした。室温で３０分間攪拌した後、該混合物を濃縮した。水性残渣を酢酸エチル（４ｘ４ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得た。
【０２１７】
その固体材料をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶かした。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０.０９４ミリモル）を窒素下で添加した。混合物を水素バルーンの下で一夜水素添加に供した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を水（３ｍＬ）で混合し、固形炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチル（５ｘ３ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ中０→２０％のメタノール中２Ｍアンモニア溶液の勾配溶出）に付して精製し、（１-アミノ-３-（（Ｒ）-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル）シクロペンチル）メタノール（１８０ｍｇ、０.５１５ミリモル）を半固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５０
【０２１８】
その半固体をキラルＳＦＣ（セル（Cell）−４（２５ｘ３ｃｍ、５μｍ）、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０.５％ＤＥＡ）＝６０／４０、１３０ｍＬ／分、２８４ｎｍ、３５℃）を用いて３つのフラクションに分けた。フラクション１および３が個々に濃縮され、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ（Axia）、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製された。濃縮し、炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出して対応する化合物を得た。フラクション２が濃縮され、キラルＳＦＣ（セル（Cell）−２−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ）、４０％ＩＰＡｗ０.１％ＤＥＡおよび０.１％水／ＣＯ２、１５０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、５０℃）を用いて分離され、フラクション２−Ａおよびフラクション２−Ｂをガラス状の固体として得た。４種の異性体はすべて同じ分子量であった。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５０
【０２１９】
実施例１（フラクション１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５−６.７３（ｍ，２Ｈ）、４.３０−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０４−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.５３−３.４０（ｍ，４Ｈ）、２.９７（ｔｔ，Ｊ＝１１.３、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.６３−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２９（ｍ，４Ｈ）、０.９６−０.８７（ｍ，３Ｈ）
【０２２０】
実施例２（フラクション３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５−６.７３（ｍ，２Ｈ）、４.２９−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０３−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.４０（ｍ，４Ｈ）、２.９７（ｔｔ，Ｊ＝１１.３、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.６３−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.３０（ｍ，４Ｈ）、０.９５−０.８７（ｍ，３Ｈ）
【０２２１】
実施例３（フラクション２−Ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ６.７７−６.６８（ｍ，３Ｈ）、４.２９−４.２０（ｍ，２Ｈ）、４.０３−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.５３−３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.２６−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.５３（ｍ，４Ｈ）、１.４１−１.２３（ｍ，５Ｈ）、０.９５−０.８８（ｍ，３Ｈ）
【０２２２】
実施例４（フラクション２−Ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６.７８−６.６８（ｍ，３Ｈ）、４.２９−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０４−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.５６−３.４６（ｍ，４Ｈ）、３.２２（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.７５−１.５３（ｍ，４Ｈ）、１.４１−１.２３（ｍ，５Ｈ）、０.９７−０.８６（ｍ，３Ｈ）
【０２２３】
実施例１ないし４を調製する一般的操作を用い、以下の化合物を対応する臭化アリール中間体より調製した。化合物はＨＰＬＣ（条件Ｃ）を用いて分析された。
【０２２４】
【表４】
0006607924.tif 000065
【０２２５】
【表５】
0006607924.tif 000066
【０２２６】
【表６】
0006607924.tif 000067
【０２２７】
【表７】
0006607924.tif 000068
【０２２８】
実施例２８および２９
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（ペンチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化６１】
0006607924.tif 000069
【０２２９】
調製例２８Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ペンチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化６２】
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【０２３０】
１-ペンタノール（１０ｍＬ、９２ミリモル）、ｐ-トルエンスルホン酸・一水和物（８.００ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびトリメトキシメタン（０.６１３ｍＬ、５.６１ミリモル）の混合物を窒素をゆっくりと流しながら１００℃で２時間攪拌し、メタノールの副生成物を除去した。残りの液体を（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４００ｍｇ、１.４０２ミリモル）と混合し、窒素下の１００℃で２.５時間攪拌した。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を室温で添加し、つづいて酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた。混合物を水素バルーンの下で４時間激しく攪拌した。該混合物を膜フィルターを通して濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ペンチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３５０ｍｇ、０.９７９ミリモル）を粘着性の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５８；該固体をキラル分離（ラックス−アミ−２（Lux-Amy-２）（３ｘ２５ｃｍ）、２５％ＭｅＯＨ、１２０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４５℃）に付し、２種の異性体を得た。各異性体を次の方法で加水分解に付した。
【０２３１】
実施例２８（異性体１）
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ペンチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１１０ｍｇ、０.３０８ミリモル）、水酸化リチウム・一水和物（１５５ｍｇ、３.６９ミリモル）、ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を窒素下の９０℃で１５時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（４ｘ１ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ（Axia）；８分間にわたって３０〜１００％溶媒Ｂの勾配；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（ペンチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６１ｍｇ、０.１７３ミリモル）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０３−６.９５（ｍ，３Ｈ）、３.７３−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４２（ｍ，４Ｈ）、３.０９−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.４６（ｍ，７Ｈ）、１.３７−１.２９（ｍ，４Ｈ）、０.９４−０.８７（ｍ，３Ｈ）
【０２３２】
実施例２９（異性体２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０３−６.９５（ｍ，３Ｈ）、３.７３−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.０９−２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.９５−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.５５（ｍ，５Ｈ）、１.４８（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７−１.２９（ｍ，４Ｈ）、０.９３−０.８７（ｍ，３Ｈ）
【０２３３】
実施例３０および３１
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（ヘプチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化６３】
0006607924.tif 000071
【０２３４】
調製例３０Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ヘプチルオキシ）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化６４】
0006607924.tif 000072
【０２３５】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１００ｍｇ、０.３５０ミリモル）および１-ヘプタノール（５００μｌ、３.５４ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５ｍｇ、０.０２６ミリモル）を添加した。オーブン乾燥した３Åのモレキュラーシーブを添加し、混合物を還流温度で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）に付して精製し、５５ｍｇの（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ヘプチルオキシ）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２６分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.００−６.８６（ｍ，３Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，１Ｈ）、４.４１−４.２４（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.９４−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０７（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.２１（ｍ，１０Ｈ）、０.９８−０.８３（ｍ，３Ｈ）
【０２３６】
調製例３０Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ペンチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化６５】
0006607924.tif 000073
【０２３７】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ヘプチルオキシ）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（５３ｍｇ、０.１３８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、パールマン（Pearlman）触媒（１９.４１ｍｇ、０.１３８ミリモル）を添加した。反応混合物をＨ２のバルーン下で２時間水素添加に供した。触媒を濾去し、次に真空下で濃縮した。個々の異性体をキラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ）下で分離した。
【０２３８】
異性体１（３０−Ｂ−ｉ、９ｍｇ）キラルＨＰＬＣ保持時間＝８.５５分間；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.１０−７.０３（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.９１（ｍ，２Ｈ）、５.２９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.４０−４.２６（ｍ，２Ｈ）、３.７８−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｑｄ，Ｊ＝６.６、２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３−２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.９８−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３−２.０４（ｍ，３Ｈ）、１.９６（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、１０.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，４Ｈ）、１.４３−１.２１（ｍ，６Ｈ）、０.９５−０.８５（ｍ，３Ｈ）
【０２３９】
異性体２（３０−Ｂ−ｉｉ、９ｍｇ）キラルＨＰＬＣ保持時間＝９.８１分間；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０９−７.０３（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.９０（ｍ，２Ｈ）、５.２５（ｓ，１Ｈ）、４.４０−４.２４（ｍ，２Ｈ）、３.８０−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｑｄ，Ｊ＝６.６、２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４−２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.９８−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−２.０４（ｍ，３Ｈ）、２.０２−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.４３−１.２０（ｍ，６Ｈ）、０.９５−０.８５（ｍ，３Ｈ）；それら異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
【０２４０】
実施例３０：（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（ヘプチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化６６】
0006607924.tif 000074
【０２４１】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ヘプチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（異性体１）（３０Ｂ−ｉ、９ｍｇ、０.０２３ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物に、１ＮＮａＯＨを添加した。反応混合物を１００℃で一夜加熱し、次に冷却してＴＦＡで酸性にした。混合物を真空下で濃縮し、次にＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過した。濾液をＨＰＬＣに供して精製した。ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配；３０ｍＬ／分。正しい質量のフラクションを単離し、一夜凍結乾燥させた。５ｍｇの（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（ヘプチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（実施例３０）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝９.３１分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０７−６.９８（ｍ，３Ｈ）、３.８３−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.５１（ｍ，４Ｈ）、３.１８−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.１、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７−２.０１（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.８８−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５−１.２２（ｍ，８Ｈ）、０.９６−０.８６（ｍ，３Ｈ）
【０２４２】
実施例３１：（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（ヘプチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ヘプチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（異性体２）（３０−Ｂ−ｉｉ、８ｍｇ、０.０２１ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。混合物を１００℃で一夜加熱し、次に冷却してＴＦＡで酸性にした。混合物を真空下で濃縮し、次にＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過した。濾液をＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分。正しい質量のフラクションを単離し、一夜凍結乾燥させた。正しい質量のフラクションを単離し、一夜凍結乾燥させた。５ｍｇの（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（ヘプチルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（実施例３１）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝９.３４分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０３（ｓ，２Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、３.８３−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.６１−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.１８−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９−２.０１（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.８８−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４−１.２３（ｍ，８Ｈ）、０.９７−０.８７（ｍ，３Ｈ）
【０２４３】
次の化合物は実施例２８および２９の一般的操作に従って調製された。
【０２４４】
【表８】
0006607924.tif 000075
【０２４５】
実施例３８
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（Ｚ）-ヘキサ-２-エン-１-イルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化６７】
0006607924.tif 000076
【０２４６】
調製例３８Ａ：２-（（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）オキシ）アセトアルデヒド
【化６８】
0006607924.tif 000077
【０２４７】
ジ塩化オキサリル（６８.９ｍｇ、０.５４３ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液をＮ２下で攪拌し、−７８℃に冷却した。次にＤＭＳＯ（６４.２μｌ、０.９０５ミリモル）を滴下して加え、その温度で１時間攪拌し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（２-ヒドロキシエトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１５０ｍｇ、０.４５３ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を滴下して加え（数滴のＤＭＳＯを添加し、この化合物の溶解を助成し）、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次にＴＥＡ（２５２μｌ、１.８１０ミリモル）を滴下して加え、該混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、室温への加温に供し、１５分間攪拌した。混合物を０℃で水（１ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して２-（（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）オキシ）アセトアルデヒド（１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０
【０２４８】
調製例３８Ｂ（異性体１）（条件１）：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（（Ｚ）-ヘキサ-２-エン-１-イルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化６９】
0006607924.tif 000078
【０２４９】
臭化ブチルトリフェニルホスホニウム（１１６ｍｇ、０.３６４ミリモル）の−７８℃の窒素下でのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ｎ-ブチルリチウム／ヘキサン（２３９μｌ、０.３８３ミリモル）をゆっくりと添加した。溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次に０℃で３０分間攪拌した（明橙色）。該溶液に、２-（（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）オキシ）アセトアルデヒド（６０ｍｇ、０.１８２ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して所望の生成物の（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（（Ｚ）-ヘキサ-２-エン-１-イルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７０
【０２５０】
調製例３８Ｂ（異性体２）（条件２）：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-２-エン-１-イルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化７０】
0006607924.tif 000079
【０２５１】
ＫＨＭＤＳ（６８３μｌ、０.６８３ミリモル）を５-（ブチルスルホニル）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（８０ｍｇ、０.３０１ミリモル）および２-（（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）オキシ）アセトアルデヒド（９０ｍｇ、０.２７３ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、室温までの加温に付し、１６時間攪拌した。次に、水（１ｍｌ）をアセトン−ドライアイスで冷却しながら添加し、該混合物を室温への加温に供し、つづいて水（１０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１５ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して所望の生成物を得、それをＩＳＣＯカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％−４０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-２-エン-１-イルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７０
【０２５２】
実施例３８：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（（Ｚ）-ヘキサ-２-エン-１-イルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（９０ｍｇ、０.２４４ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（５８.３ｍｇ、２.４３６ミリモル）／水（１ｍＬ）を添加し、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロタベイパー（rotavapor）上で濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・ルナ  Ｃ１８  ５μ  ２１.２ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配時間＝１５分間；開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％；停止時間＝２５分間）に付して精製し、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（Ｚ）-ヘキサ-２-エン-１-イルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノールを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４４；ＨＰＬＣ保持時間＝８.２０分間（条件Ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１０−６.９０（ｍ，３Ｈ）、５.７０−５.６０（ｍ，２Ｈ）、４.２（ｍ，２Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.２５−２.７２（ｍ，５Ｈ）、２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｍ，３Ｈ）、２.１０−１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.４４（ｍ，３Ｈ）、０.９２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５３】
実施例３８の一般的操作を用いて、次の化合物が調製された。
【０２５４】
【表９】
0006607924.tif 000080
【０２５５】
実施例４３
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（４-エチルベンジル）オキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化７１】
0006607924.tif 000081
【０２５６】
調製例４３Ａ：（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒド
【化７２】
0006607924.tif 000082
【０２５７】
塩化オキサリル（２６１μｌ、２.９９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液をＮ２下で攪拌し、−７８℃に冷却した。次にＤＭＳＯ（４２４μｌ、５.９７ミリモル）を滴下して加え、その温度で１時間攪拌し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（調製例５１Ｃ、６００ｍｇ、１.９９１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）／ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液を滴下して加え、該混合物をその同じ温度で３０分間攪拌した。次にＴＥＡ（１１１０μｌ、７.９６ミリモル）を滴下して加え、その混合物を１５分間攪拌し、室温への加温に供し、さらに１５分間攪拌した。混合物を０℃にて水（１ｍｌ）でクエンチさせ（１ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−１００％、勾配時間＝１５分間）に付して精製し、５００ｍｇの所望の生成物、（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒド（５００ｍｇ）を回収した。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３００
【０２５８】
調製例４３Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｓ）-１-ヒドロキシエチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化７３】
0006607924.tif 000083
【０２５９】
（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒド（５００ｍｇ、１.６７０ミリモル）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の攪拌混合物に、臭化メチルマグネシウムの溶液（２２２７μｌ、６.６８ミリモル）（ジエチルエーテル中３Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。その溶液を室温にまで徐々に加温させ、窒素下で一夜攪拌した。反応物を０℃にて水でクエンチさせた。その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ３０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−１００％、勾配時間＝１２.５分間）に付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｓ）-１-ヒドロキシエチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４６０ｍｇ）を回収した。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３１６
【０２６０】
調製例４３Ｃ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-アセチル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化７４】
0006607924.tif 000084
【０２６１】
塩化オキサリル（５１１μｌ、５.８３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液をＮ２下で攪拌し、−７８℃に冷却した。次にＤＭＳＯ（６２１μｌ、８.７５ミリモル）を滴下して加え、該混合物を−７８℃で１時間攪拌した。（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｓ）-１-ヒドロキシエチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４６０ｍｇ、１.４５８ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を滴下して加え、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ついでＴＥＡ（１２２０μｌ、８.７５ミリモル）を滴下して加え、該混合物を１５分間攪拌し、室温までの加温に供し、１５分間攪拌した。混合物を０℃にて水（１ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−１００％、勾配時間＝１５分間）に付して精製し、所望の化合物（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-アセチル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２３９ｍｇ）を回収した。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３１４
【０２６２】
調製例４３Ｄ：（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル  アセタート
【化７５】
0006607924.tif 000085
【０２６３】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-アセチル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２２０ｍｇ、０.７０２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、７７％ｍ-ＣＰＢＡ（３１５ｍｇ、１.４０４ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で６０時間攪拌し、その後でそれを０.２Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。その洗浄液をＤＣＭ（２ｘ１５ｍｌ）で逆抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−６０％、勾配時間＝１５分間）に付して精製し、所望の生成物である（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル  アセタート（２２０ｍｇ）を回収した。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０
【０２６４】
調製例４３Ｅ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化７６】
0006607924.tif 000086
【０２６５】
（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル アセタート（２００ｍｇ、０.６０７ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１８２２μｌ、１.８２２ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して所望の生成物である（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１６５ｍｇ）を得、それをそのまま次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２８８
【０２６６】
調製例４３Ｆ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（４-エチルベンジル）オキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化７７】
0006607924.tif 000087
【０２６７】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１５ｍｇ、０.０５２ミリモル）を乾燥した８ｍｌの管中にて無水ニトロメタン（１.５ｍｌ）に溶かした。無水塩化第二鉄（ＩＩＩ）（２ｍｇ、０.０１２ミリモル）、４-エチルベンズアルデヒド（１４.０１ｍｇ、０.１０４ミリモル）およびトリエチルシラン（１２.１４ｍｇ、０.１０４ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次に、１０ｍｌの水を加え、水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。混合物を濾過して濃縮した。その残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃ、ＩＳＣＯカラム１２ｇ）を介して精製し、所望の生成物である（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（４-エチルベンジル）オキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０６
【０２６８】
実施例４３：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（４-エチルベンジル）オキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２０ｍｇ、０.０４９ミリモル）を水酸化リチウム・水和物（３１.０ｍｇ、０.７４０ミリモル）と１,４-ジオキサン（２ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）中にて混合し、その混合物 をＮ２下の１００℃で一夜攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶かし、水（１５ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。固体をＭｅＣＮ（２ｍｌ）と混合し、溶媒を除去し、その固体を真空下で一夜にわたって乾燥させて粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）Ｃ１８  ５μ（２１.２ｘ１５０ｍｍ）、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、開始Ｂ％＝０、最終％Ｂ＝１００；勾配時間＝１５分間、停止時間＝２０分間）を用いて精製し、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（４-エチルベンジル）オキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０；ＨＰＬＣ  ＲＴ＝７.６１（条件Ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.３５−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.０６−６.９４（ｍ，３Ｈ）、４.６６−４.５５（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.１２−２.８８（ｍ，３Ｈ）、２.８４−２.５９（ｍ，４Ｈ）、２.２６−１.６６（ｍ，７Ｈ）、１.５９−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.２９−１.１７（ｍ，３Ｈ）
【０２６９】
表４に列挙される実施例は実施例４３の一般的操作に従って調製された。
【０２７０】
【表１０】
0006607924.tif 000088
【０２７１】
【表１１】
0006607924.tif 000089
【０２７２】
実施例５０および５１
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（（ベンジルオキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化７８】
0006607924.tif 000090
【０２７３】
調製例５０Ａ：メチル  ４-オキソ-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート
【化７９】
0006607924.tif 000091
【０２７４】
炭酸カリウム（５２３ｍｇ、３.７８ミリモル）、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（４-ブロモフェニル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（８００ｍｇ、２.７０ミリモル）、イタコン酸（４５７ｍｇ、３.５１ミリモル）およびアセトニトリル（８ｍＬ）の混合物に、水（２.４ｍＬ）を添加した。その混合物を二酸化炭素の放出が止むまで攪拌し、次に窒素を３分間通気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０.３ｍｇ、０.１３５ミリモル）およびトリ-ｏ-トリルホスフィン（８２ｍｇ、０.２７０ミリモル）を添加した後、該混合物に窒素をさらに３分間通気した。混合物を８０℃で２０時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）と混合し、炭酸カリウムで塩基性にし、濾過した。濾液をジエチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ水性塩酸でそのｐＨを約２の酸性にした。固体を分離し、水溶液をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３：１）の混合液（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。固体と抽出液を合わせ、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋１＝３２８
【０２７５】
残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、０.３７６ミリモル）と混合し、水素バルーンの下で一夜水素添加に付した。触媒を膜フィルターを通して濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、凍結乾燥させて固体を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋１＝３３０
【０２７６】
その固体を９８％硫酸（１５ｍＬ、２８１ミリモル）と混合した。その透明な溶液を室温で４時間攪拌した。メタノール（８ｍＬ、１９８ミリモル）を水浴で冷却しながらゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後で氷（１５０ｇ）上に注いだ。混合物を酢酸エチル（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、メチル  ４-オキソ-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（４４０ｍｇ、１.２８１ミリモル）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４４
【０２７７】
調製例５０Ｂ：メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート
【化８０】
0006607924.tif 000092
【０２７８】
メチル  ４-オキソ-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（４４０ｍｇ、１.２８１ミリモル）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、酢酸（１.５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０.１８８ミリモル）の混合物を水素バルーンの下で２日間にわたって水素添加に供した。混合物を膜フィルターを通して濾過した。濾液を濃縮し、メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（３３７ｍｇ、１.０２３ミリモル）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０
【０２７９】
調製例５０Ｃおよび５１Ｃ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化８１】
0006607924.tif 000093
【０２８０】
メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（３３７ｍｇ、１.０２３ミリモル）、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水素化ホウ素リチウムの２Ｎ  ＴＨＦ溶液（２.５６ｍＬ、５.１２ミリモル）の混合物を７０℃で４時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を０℃でゆっくりと添加し、その反応物をクエンチさせた。水および酢酸エチルを添加した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３００ｍｇ、０.９９５ミリモル）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３０２；キラルＳＦＣ分離（ＡＤ−Ｈ（.４６ｘ２５ｃｍ）、ＣＯ２中４５％ＭｅＯＨ、３ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３５℃）に付し、エナンチオマー５０Ｃおよび５１Ｃを白色の固体として得た。異性体５０Ｃ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン；異性体５１Ｃ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン；エナンチオマーは、各々独立して、以下に記載されるように誘導体に変換された。
【０２８１】
調製例５１Ｄ：（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート
【化８２】
0006607924.tif 000094
【０２８２】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（エナンチオマー ５１Ｃ；６９０ｍｇ、２.２８９ミリモル）を乾燥ピリジン（５ｍＬ）に溶かし、ｐ-トルエンスルホニルクロリド（１３０９ｍｇ、６.８７ミリモル）を一度に添加した。得られた混合物を室温で４時間反応させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンおよびメタノールに溶かした。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（８６０ｍｇ、１.８８８ミリモル）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５６
【０２８３】
実施例５１：
ベンジルアルコール（０.０３１ｍＬ、０.２９６ミリモル）およびカリウムtert-ブトキシドの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（０.２６３ｍＬ、０.２６３ミリモル）の攪拌混合物に、（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素下の７０℃で一夜攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を水（０.５ｍＬ）、水酸化リチウム・一水和物（２８ｍｇ、０.６６ミリモル）およびジオキサン（１ｍＬ）と混合した。得られた混合物を窒素下の１００℃で７時間および室温で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチル（４ｘ１ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥させて濃縮した。粗材料を以下の条件を用いるプレパラティブＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５-μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５-μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって１５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、乾燥させて（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（ベンジルオキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（８.０ｍｇ、０.０２２ミリモル）を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６６分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.３８−７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.０３−６.９６（ｍ，３Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、３.５６−３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.０８−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.８７（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−１.９８（ｍ，３Ｈ）、１.９８−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４０（ｍ，１Ｈ）
【０２８４】
実施例５０：
実施例５０は工程Ｄおよび工程Ｅの操作を用いて異性体５０Ｃ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンより調製された。ＨＰＬＣ保持時間＝１.６５分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３４−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄｑ，Ｊ＝８.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−６.９６（ｍ，３Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、３.６１−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７−１.９９（ｍ，３Ｈ）、１.９９−１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.６６（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）
【０２８５】
表５に列挙される実施例は実施例５０および５１の一般的操作に従って調製された。
【０２８６】
【表１２】
0006607924.tif 000095
【０２８７】
【表１３】
0006607924.tif 000096
【０２８８】
【表１４】
0006607924.tif 000097
【０２８９】
【表１５】
0006607924.tif 000098
【０２９０】
【表１６】
0006607924.tif 000099
【０２９１】
【表１７】
0006607924.tif 000100
【０２９２】
【表１８】
0006607924.tif 000101
【０２９３】
【表１９】
0006607924.tif 000102
【０２９４】
【表２０】
0006607924.tif 000103
【０２９５】
【表２１】
0006607924.tif 000104
【０２９６】
【表２２】
0006607924.tif 000105
【０２９７】
表６に列挙される実施例は実施例５０および５１の一般的操作に従って調製された。
【０２９８】
【表２３】
0006607924.tif 000106
【０２９９】
表７に列挙される実施例は実施例３０および３１の一般的操作に従って調製された。
【０３００】
【表２４】
0006607924.tif 000107
【０３０１】
表８に列挙される実施例は実施例５０および５１の一般的操作に従って調製された。
【０３０２】
【表２５】
0006607924.tif 000108
【０３０３】
【表２６】
0006607924.tif 000109
【０３０４】
【表２７】
0006607924.tif 000110
【０３０５】
【表２８】
0006607924.tif 000111
【０３０６】
【表２９】
0006607924.tif 000112
【０３０７】
【表３０】
0006607924.tif 000113
【０３０８】
実施例１７６
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-（イソブチルチオ）エチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化８３】
0006607924.tif 000114
【０３０９】
調製例１７６Ａ：２-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）エチル  ４-メチルベンゼンスルホナート
【化８４】
0006607924.tif 000115
【０３１０】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（２-ヒドロキシエチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１３０ｍｇ、０.４１２ミリモル）を乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶かし、塩化ｐ-トルエンスルホニル（２３６ｍｇ、１.２３６ミリモル）を一度に添加した。得られた混合物を室温で２時間反応させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭに溶かし、カラム上にロードさせた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１００％酢酸エチル）に付して精製し、２-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）エチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（１６９ｍｇ、０.３６０ミリモル）を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３.４６分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４７０
【０３１１】
実施例１７６：
イソブチルメルカプタン（０.０２１ｍＬ、０.１９２ミリモル）、２-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）エチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（３０ｍｇ、０.０６４ミリモル）およびジオキサン（０.５ｍＬ）の攪拌混合物に、２Ｎ水性ＮａＯＨ（０.０９６ｍＬ、０.１９２ミリモル）を窒素下の０℃で添加した。得られた混合物をその同じ温度で１５分間および６０℃で６時間攪拌した。次に、２Ｎ水性ＮａＯＨ（０.６３９ｍＬ、１.２７８ミリモル）を添加し、得られた混合物を窒素下の９０℃で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチル（４ｘ１ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ（Axia）；８分間にわたって３０〜１００％の溶媒Ｂの勾配；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、２Ｎ水性ＮａＯＨを用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-（イソブチルチオ）エチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（２２ｍｇ、０.０５７ミリモル）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３.３９分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.１０−６.８７（ｍ，３Ｈ）、３.５７−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.１５−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.７５（ｍ，３Ｈ）、２.６８−２.５８（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.３７（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０２（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.３７（ｍ，１０Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
【０３１２】
表９に列挙される実施例は実施例１７６の一般的操作に従って調製された。
【０３１３】
【表３１】
0006607924.tif 000116
【０３１４】
【表３２】
0006607924.tif 000117
【０３１５】
実施例１８４
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-イソブトキシエチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化８５】
0006607924.tif 000118
【０３１６】
２-メチルプロパン-１-オール（０.３ｍＬ、３.２５ミリモル）および２-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）エチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（４０ｍｇ、０.０８５ミリモル）の攪拌混合物に、カリウムtert-ブトキシドの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（０.８５２ｍＬ、０.８５２ミリモル）を窒素下の０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で６時間攪拌し、その後で２Ｎ水性ＮａＯＨ（０.４２６ｍＬ、０.８５２ミリモル）を添加した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。ジオキサン（０.５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素下の９０℃で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチル（４ｘ１ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ（Axia）；８分間にわたって３０〜１００％の溶媒Ｂの勾配；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-イソブトキシエチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（２７ｍｇ、０.０７６ミリモル）を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３.４１分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.００−６.９４（ｍ，３Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５（br、２Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７５（ｍ，３Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.３４（ｍ，１０Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
【０３１７】
表１０に列挙される実施例は実施例１８４の一般的操作に従って調製された。
【０３１８】
【表３３】
0006607924.tif 000119
【０３１９】
【表３４】
0006607924.tif 000120
【０３２０】
実施例１９５
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（４-メトキシ-２-メチルベンジル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化８６】
0006607924.tif 000121
【０３２１】
調製例１９５Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（４-メトキシ-２-メチルベンジル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化８７】
0006607924.tif 000122
【０３２２】
（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル ４-メチルベンゼンスルホナート（３５ｍｇ、０.０７７ミリモル）および臭化銅（Ｉ）（３３.１ｍｇ、０.２３０ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、臭化（４-メトキシ-２-メチルフェニル）マグネシウム（４６１０μｌ、２.３０５ミリモル）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で攪拌し、１６時間にわたって室温にまで加温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロトベーパー上で濃縮し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（４-メトキシ-２-メチルベンジル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０６
【０３２３】
実施例１９５：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（４-メトキシ-２-メチルベンジル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２０ｍｇ、０.０４９ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１１.８１ｍｇ、０.４９３ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌して粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（２１.２ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって０％−１００％の勾配；２０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離して集め、一夜において凍結乾燥させた。１０ｍｇの（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（４-メトキシ-２-メチルベンジル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.２０−６.３５（ｍ，６Ｈ）、３.６（ｓ，３Ｈ）、３.５（ｍ，２Ｈ）、３.２−２.６（ｍ，５Ｈ）、２.４（ｍ，１Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｍ，１Ｈ）、２.２−１.５（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０
【０３２４】
表１１に列挙される実施例は実施例１９５の一般的操作に従って調製された。
【０３２５】
【表３５】
0006607924.tif 000123
【０３２６】
【表３６】
0006607924.tif 000124
【０３２７】
【表３７】
0006607924.tif 000125
【０３２８】
【表３８】
0006607924.tif 000126
【０３２９】
【表３９】
0006607924.tif 000127
【０３３０】
実施例２２６および２２７
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（２-ヘキシル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-５-イル）シクロペンチル）メタノール
【化８８】
0006607924.tif 000128
【０３３１】
調製例２２６Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-フェニル-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化８９】
0006607924.tif 000129
【０３３２】
６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル トリフルオロメタンスルホナート（７５ｍｇ、０.１８０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０.０３８ミリモル）およびアセチルアセトンコバルト（ＩＩＩ）塩（４ｍｇ、０.０１１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、臭化フェニルマグネシウム（０.５３９ｍＬ、０.５３９ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、この間に室温まで加温させた。反応物を水でクエンチさせ、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１３ＣＶで０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で精製し、５５ｍｇの（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-フェニル-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０６分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６
【０３３３】
調製例２２６Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化９０】
0006607924.tif 000130
【０３３４】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-フェニル-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（５５ｍｇ、０.１５９ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（２２.３６ｍｇ、０.１５９ミリモル）を添加した。その混合物をＨ２のバルーン下で１時間水素添加に供した。混合物を濾過して触媒を除去し、濃縮して３８ｍｇの（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。個々の異性体は、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中５０％ＭｅＯＨ）下でキラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用いて分離された。異性体１（２２６Ｂ、１２ｍｇ）にてキラルＨＰＬＣでの保持時間は１０.３分間であり；ＭＳ（ｍ＋１）＝３４８であった。異性体２（２２７Ｂ、１２ｍｇ）にてキラルＨＰＬＣでの保持時間は１３.３分間であり；ＭＳ（ｍ＋１）＝３４８であった。異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
【０３３５】
実施例２２６および２２７：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１２ｍｇ、０.０３５ミリモル、２２６Ｂ、異性体１）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。反応混合物を１００℃で一夜加熱し、冷却し、次にＴＦＡを用いて酸性にした。溶媒を、ＭｅＯＨ（１.８ｍＬ）を添加し、混合物を濾過して固体を取り除き、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配；３０ｍＬ／分）に付して精製した。８ｍｇの（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（異性体１、実施例２２６）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝８.２２分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.４０−７.２５（ｍ，４Ｈ）、７.２５−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１１−６.９７（ｍ，３Ｈ）、３.８１−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.２４−３.０６（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.７９（ｍ，５Ｈ）、２.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３−２.０６（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.７５（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３２２
【０３３６】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１２ｍｇ、０.０３５ミリモル、２２７Ｂ、異性体２）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。反応混合物を１００℃で一夜加熱し、冷却し、次にＴＦＡを用いて酸性にした。溶媒を除去し、ＭｅＯＨ（１.８ｍＬ）を添加し、その混合物を濾過して固体を取り除き、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とし；３０ｍＬ／分）に付して精製した。４.５ｍｇの（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（実施例２２７、異性体２）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝８.２４分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.３６−７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.２４−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７３−３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０５−２.８２（ｍ，５Ｈ）、２.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−２.０７（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.７５（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３２２
【０３３７】
表１２に列挙される実施例は実施例２２６および２２７の一般的操作に従って調製された。
【０３３８】
【表４０】
0006607924.tif 000131
【０３３９】
実施例２３８および２３９
（（１Ｒ,３Ｓ）-３-（６-（２-（アリルオキシ）エトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-１-アミノシクロペンチル）メタノール
【化９１】
0006607924.tif 000132
【０３４０】
調製例２３８Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（３’,４’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ［［１,３］ジオキソラン-２,２’-ナフタレン］-６’-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化９２】
0006607924.tif 000133
【０３４１】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２００ｍｇ、０.７０１ミリモル）およびエタン-１,２-ジオール（８７０ｍｇ、１４.０２ミリモル）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）中混合物に、ｐ-トルエンスルホン酸（２６.７ｍｇ、０.１４０ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して２０５ｍｇの粗（５Ｒ,７Ｓ）-７-（３’,４’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ［［１,３］ジオキソラン-２,２’-ナフタレン］-６’-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２.５８分（条件Ｂ）；ＬＣ-ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０
【０３４２】
調製例２３８Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-ヒドロキシエトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化９３】
0006607924.tif 000134
【０３４３】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（３’,４’-ジヒドロ-１’Ｈ-スピロ［［１,３］ジオキソラン-２,２’-ナフタレン］-６’-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（５０ｍｇ、０.１５２ミリモル）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（１９２μｌ、１.５２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物に、ＮａＣＮＢＨ４（７６ｍｇ、１.２１ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を０℃にて水（１ｍｌ）でクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して５０ｍｇの（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-ヒドロキシエトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２.４２分（条件Ｂ）；ＬＣ-ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２
【０３４４】
調製例２３８Ｃ：２-（（６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）オキシ）エチル  ４-メチルベンゼンスルホナート
【化９４】
0006607924.tif 000135
【０３４５】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-ヒドロキシエトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３００ｍｇ、０.９０５ミリモル）の乾燥ピリジン（５ｍｌ）中混合物に、塩化４-メチルベンゼン-１-スルホニル（５１８ｍｇ、２.７２ミリモル）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（４０分間にわたって０−６５％のＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）で精製し、３６０ｍｇの２-（（６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）オキシ）エチル  ４-メチルベンゼンスルホナートを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３.３３分（条件Ｂ）；ＬＣ-ＭＳ  Ｍ＋１＝４８６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４−６.９４（ｍ，３Ｈ）、４.４２−４.２６（ｍ，２Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｄｔ，Ｊ＝９.５、４.５Ｈｚ，３Ｈ）、３.０８−２.８１（ｍ，３Ｈ）、２.７４−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３４−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，２Ｈ）、１.９５（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.７５（ｍ，２Ｈ）
【０３４６】
調製例２３８Ｄおよび２３９Ｄ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-（アリルオキシ）エトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化９５】
0006607924.tif 000136
【０３４７】
２-（（６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）オキシ）エチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（８０ｍｇ、０.１６５ミリモル）およびプロパ-２-エン-１-オール（２８.７ｍｇ、０.４９４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物に、ＫＯｔＢｕ（９２ｍｇ、０.８２４ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１６時間、次に６５℃で１.５時間攪拌した。混合物を０℃にて水（１ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して６０ｍｇの（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-（アリルオキシ）エトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。個々の異性体を、キラルＯＤ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ）下で分離した。
【０３４８】
調製例２３８Ｄ：異性体１（１０ｍｇ）、ＨＰＬＣ保持時間＝３.２０分間（条件Ｂ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３７２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０５−６.９４（ｍ，３Ｈ）、６.００−５.８２（ｍ，１Ｈ）、５.３３−５.０８（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.２６（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｄｔ，Ｊ＝５.６、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９−３.５８（ｍ，５Ｈ）、３.１２−２.８５（ｍ，３Ｈ）、２.８３−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８−２.０２（ｍ，３Ｈ）、２.０１−１.７４（ｍ，４Ｈ）
【０３４９】
調製例２３９Ｄ：異性体２（８ｍｇ）、ＨＰＬＣ保持時間＝３.１９分間（条件Ｂ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３７２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１１−６.９４（ｍ，３Ｈ）、６.０１−５.８４（ｍ，１Ｈ）、５.３５−５.１１（ｍ，２Ｈ）、４.４７−４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｄｔ，Ｊ＝５.６、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８−３.５６（ｍ，５Ｈ）、３.１３−２.８７（ｍ，３Ｈ）、２.８３−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７−１.７１（ｍ，７Ｈ）；該異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
【０３５０】
実施例２３８および２３９：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-（アリルオキシ）エトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（調製例２３８Ｄ、１０ｍｇ、０.０２７ミリモル）およびＬｉＯＨ-Ｈ２Ｏ（１３.６ｍｇ、１５当量）のジオキサン（１.５ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）中混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、該混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、水層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）に添加し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ混合液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮してプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・ルナ  Ｃ１８  ５μ  ２１.２ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配時間＝１５分間；開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％；停止時間：２５分間）に付して精製した。所望のピークを集め、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約８の塩基性にし、溶媒を減圧下で除去し、水層をＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に再び溶かし、一夜にわたって凍結乾燥させ、実施例２３８（６ｍｇの異性体１）（（１Ｒ,３Ｓ）-３-（６-（２-（アリルオキシ）エトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-１-アミノシクロペンチル）メタノールを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝８.０分（条件Ｌ）；ＬＣ-ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０８−６.９４（ｍ，３Ｈ）、５.９２（ｄdt、Ｊ＝１７.２、１０.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４−５.１２（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｄｔ，Ｊ＝５.６、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９−３.５８（ｍ，７Ｈ）、３.２１−２.８６（ｍ，３Ｈ）、２.８２−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.０２（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.７２（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５１】
実施例２３９（５ｍｇの異性体２）（（１Ｒ,３Ｓ）-３-（６-（２-（アリルオキシ）エトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-１-アミノシクロペンチル）メタノールが、８ｍｇの調製例２３９Ｄの（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-（アリルオキシ）エトキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンより同様にして調製された。ＨＰＬＣ保持時間＝７.９９分（条件Ｌ）；ＬＣ-ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０８−６.９５（ｍ，３Ｈ）、６.０２−５.８２（ｍ，１Ｈ）、５.３３−５.１２（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｄｔ，Ｊ＝５.５、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８−３.５４（ｍ，７Ｈ）、３.１４−２.８７（ｍ，３Ｈ）、２.８２−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８０（ｍ，４Ｈ）、１.６５（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５２】
表１３に列挙される実施例は実施例２３８および２３９の一般的操作に従って調製された。
【０３５３】
【表４１】
0006607924.tif 000137
【０３５４】
【表４２】
0006607924.tif 000138
【０３５５】
【表４３】
0006607924.tif 000139
【０３５６】
【表４４】
0006607924.tif 000140
【０３５７】
【表４５】
0006607924.tif 000141
【０３５８】
実施例２６８および２６９
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（４-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化９６】
0006607924.tif 000142
【０３５９】
６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル  トリフルオロメタンスルホナート（１００ｍｇ、０.２４０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４.５６ｍｇ、０.０２４ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６.８２ｍｇ、０.０２４ミリモル）のＴＥＡ（３ｍＬ）中混合物に、１-エチニル-４-メトキシベンゼン（６３.３ｍｇ、０.４７９ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１３ＣＶで０−１００％のＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（（４-メトキシフェニル）エチニル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６８ｍｇ、０.１７０ミリモル）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０２
【０３６０】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（（４-メトキシフェニル）エチニル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６２ｍｇ、０.１５５ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（１０.９０ｍｇ、０.０７８ミリモル）を添加した。フラスコを水素で充満させ、バルーン下で２時間水素添加に供した。触媒を濾去し、混合物を真空下で濃縮し、４５ｍｇの（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（４-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。２つのジアステレオマーをキラルＡＳ-Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ  カラム上で、６０／４０  ＣＯ２／ＭｅＯＨで８５.０ｍＬ／分にて溶出するＳＦＣ条件下で分離した。各異性体は次の工程に適用された。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０６
【０３６１】
実施例２６８：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（４-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１８ｍｇ、０.０４４ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で一夜加熱した。その混合物をＴＦＡを用いて酸性にし、つづいて大部分の溶媒を除去した。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５μ  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（４-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（１４ｍｇ、０.０２６ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ in ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.９５−２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.７３−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.８０−１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.４３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.８、１０.５、６.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３８０；ＨＰＬＣピークＲＴ＝１０.１６分間（条件Ｌ）；純度＝９２％
【０３６２】
実施例２６９：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（４-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１７ｍｇ、０.０４４ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を９０℃で一夜加熱した。その混合物をＴＦＡを用いて酸性にし、つづいて大部分の溶媒を除去した。該混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（４-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（１４ｍｇ、０.０２６ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７０−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.７４（ｍ，３Ｈ）、２.７３−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.８１−１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.４３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.７、１０.６、５.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３８０；ＨＰＬＣピークＲＴ＝１０.１６分間（条件Ｌ）；純度＝９９％
【０３６３】
表１４に列挙される実施例は実施例２６８および２６９の一般的操作に従って調製された。
【０３６４】
【表４６】
0006607924.tif 000143
【０３６５】
【表４７】
0006607924.tif 000144
【０３６６】
実施例２７８
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-イソプロポキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化９７】
0006607924.tif 000145
【０３６７】
調製例２７８Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ブタ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化９８】
0006607924.tif 000146
【０３６８】
臭化アリルマグネシウム（４.３９ｍＬ、４.３９ミリモル）のジエチルエーテル溶液（１Ｍ）を臭化銅（Ｉ）（６３.０ｍｇ、０.４３９ミリモル）、（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（１００ｍｇ、０.２２０ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）の窒素下の−７８℃での攪拌溶液に添加した。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、その後で温度を室温にまでゆっくりと昇温させた。混合物を室温で１６時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物をクエンチさせた。酢酸エチル（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ブタ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（９０ｍｇ、０.２７７ミリモル）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２６
【０３６９】
調製例２７８Ｂ：３-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロパナール
【化９９】
0006607924.tif 000147
【０３７０】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ブタ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.０９ｇ、０.２７７ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中の透明な溶液に、水中５０％ＮＭＯ（０.１１５ｍＬ、０.５５３ミリモル）および水中４％四酸化オスミウム（０.０５１ｍＬ、８.３０マイクロモル）を室温で添加した。該溶液を室温で一夜激しく攪拌した。さらなる水中５０％ＮＭＯ（０.０６ｍＬ）を添加した。その溶液を室温で一日激しく攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（０.２３７ｇ、１.１０６ミリモル）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、その混合物を窒素下の室温で３０分間激しく攪拌した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中１５〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、３-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロパナール（６３ｍｇ、０.１９２ミリモル）を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２.９２分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２８
【０３７１】
調製例２７８Ｃ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-イソプロポキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１００】
0006607924.tif 000148
【０３７２】
３-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロパナール（２１ｍｇ、０.０６４ミリモル）、イソプロポキシトリメチルシラン（０.０５７ｍＬ、０.３２１ミリモル）およびトリエチルシラン（０.０５１ｍＬ、０.３２１ミリモル）のニトロメタン（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化第二鉄（１.０４０ｍｇ、６.４１マイクロモル）を窒素下の０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間および室温で３０分間攪拌し、その後でクエンチさせた。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（３ｘ１ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-イソプロポキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２３ｍｇ、０.０６２ミリモル）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７２
【０３７３】
実施例２７８：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-イソプロポキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２３ｍｇ、０.０６２ミリモル）、２Ｎ水性ＮａＯＨ（０.６１９ｍＬ、１.２３８ミリモル）およびジオキサン（０.５ｍＬ）の混合物を窒素下の９０℃で一夜攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（４ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ（Axia）；８分間にわたって３０〜１００％の溶媒Ｂの勾配；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、２Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-イソプロポキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（２１ｍｇ、０.０５２ミリモル）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３.０４分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０３−６.９３（ｍ，３Ｈ）、３.５５（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.３７（ｍ，４Ｈ）、３.０８−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.７１（ｍ，３Ｈ）、２.３８（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.９８−１.６０（ｍ，７Ｈ）、１.５６−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３２（ｍ，３Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７４】
実施例２７９
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（３-（オキセタン-３-イルオキシ）プロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１０１】
0006607924.tif 000149
【０３７５】
調製例２７９Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（３-ヒドロキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１０２】
0006607924.tif 000150
【０３７６】
３-（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロパナール（１６２ｍｇ、０.４９５ミリモル）（実施例２７８、工程Ｂ）の１００％エタノール（８ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８.７２ｍｇ、０.４９５ミリモル）を窒素下の室温で添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）でクエンチさせ、該混合物を酢酸エチル（４ｍＬ、２ｘ１ｍＬ）で抽出した。その有機溶液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（３-ヒドロキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１７０ｍｇ、０.５１６ミリモル）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３.０３分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０
【０３７７】
調製例２７９Ｂ：３-（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロピル ４-メチルベンゼンスルホナート
【化１０３】
0006607924.tif 000151
【０３７８】
上記の中間体は調製例１７６Ａと同じ操作を用いて調製された。
【０３７９】
実施例２７９
３-（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロピル  ４-メチルベンゼンスルホナート（３０ｍｇ、０.０６２ミリモル）およびオキセタン-３-オール（０.０６ｍＬ、１.０１６ミリモル）の攪拌混合物に、カリウムtert-ブトキシドの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（０.６２０ｍＬ、０.６２０ミリモル）を窒素下の０℃で添加した。得られた混合物を室温で５時間および６０℃で１時間攪拌し、その後で２Ｎ水性ＮａＯＨ（０.３１０ｍＬ、０.６２０ミリモル）を添加した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。ジオキサン（０.５ｍＬ）を加え、その混合物を窒素下の７０℃で１５時間および１００℃で５時間攪拌した。該混合物を冷却し、酢酸エチル（４ｘ１ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ（Axia）；９分間にわたって２０〜１００％の溶媒Ｂとする；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（３-（オキセタン-３-イルオキシ）プロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１９ｍｇ、０.０４５ミリモル）を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２.７８分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０５−６.８７（ｍ，３Ｈ）、４.８１−４.７０（ｍ，２Ｈ）、４.６１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５７−４.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.９０−２.７２（ｍ，３Ｈ）、２.４５−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.１３−１.６１（ｍ，１０Ｈ）、１.５６−１.３１（ｍ，４Ｈ）
【０３８０】
表１５に列挙される実施例は実施例２７８および２７９の一般的操作に従って調製された。
【０３８１】
【表４８】
0006607924.tif 000152
【０３８２】
実施例２８６
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-（ピリジン-２-イル）エチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１０４】
0006607924.tif 000153
【０３８３】
調製例２８６Ａ：６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒド
【化１０５】
0006607924.tif 000154
【０３８４】
調製例２８６Ｂおよび２８６Ｃ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-エチニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンおよび（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-エチニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１０６】
0006607924.tif 000155
【０３８５】
６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒド（７１８ｍｇ、２.４ミリモル）および炭酸カリウム（９９５ｍｇ、７.２０ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、ジメチル  （１-ジアゾ-２-オキソプロピル）ホスホナート（０.５４０ｍＬ、３.６０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１２ＣＶで２０−１００％のＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製し、５８０ｍｇの（５Ｒ,７Ｓ）-７-６-エチニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。ジアステレオマー混合物をキラルパック  ＩＣ、２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍカラムを用い、９０／１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨにて８５.０ｍＬ／分で溶出するＳＦＣに付して精製した。ピーク１を単離し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-エチニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２２５ｍｇ、０.７６２ミリモル）を得た。ピーク２を単離し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-エチニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２４５ｍｇ、０.８２９ミリモル）を得た。絶対立体化学は調製例２８６Ｂを調製例６７７Ｂに変換することにより決定された。キラルＨＰＬＣ分析は、化合物が同一であり、２８６Ｂがアルキニル中心でＳ立体化学に帰属することを示した、次に調製例２８６ＣはＲ配置に帰属された。
【０３８６】
実施例２８６：
オーブン乾燥した丸底フラスコを、窒素下にて、炭酸セシウム（６６.２ｍｇ、０.２０３ミリモル）およびビス（ジ-tert-ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、４.２４マイクロモル）で充満させた。混合物を真空下で３回脱気処理に供し、つづいて２-ブロモピリジン（１０μｌ、０.１０５ミリモル）、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-エチニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２０ｍｇ、０.０６８ミリモル）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を段階的に添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。パールマン触媒（５ｍｇ、０.０３６ミリモル）を添加し、その混合物をＨ２のバルーン下で１時間水素添加に供した。触媒を濾過で除去した。次に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を該濾液に添加し、混合物を９５℃で６時間加熱した。混合物をＴＦＡで酸性にし、次に濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させて（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-（ピリジン-２-イル）エチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１３ｍｇ、０.０３３ミリモル）を得た。ＨＰＬＣピークＲＴ＝３.６６分間（条件Ｌ）；純度＝９０％；ＭＳ（ｍ＋１）＝３５１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.４４（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、５.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，３Ｈ）、３.６２−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.１４−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.８７−１.７２（ｍ，４Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.８、１０.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８７】
表１６に列挙される実施例は実施例２８６の一般的操作に従って調製された。
【０３８８】
【表４９】
0006607924.tif 000156
【０３８９】
【表５０】
0006607924.tif 000157
【０３９０】
【表５１】
0006607924.tif 000158
【０３９１】
【表５２】
0006607924.tif 000159
【０３９２】
実施例３０５
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-（ピリジン-２-イル）エチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１０７】
0006607924.tif 000160
【０３９３】
調製例３０５Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（（１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）スルホニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１０８】
0006607924.tif 000161
【０３９４】
（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、２.１９５ミリモル）および炭酸カリウム（０.９１０ｇ、６.５９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-チオール（０.７８２ｇ、４.３９ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１３ＣＶで０−１００％のＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（（１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）チオ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.９４ｇ、２.０３６ミリモル）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４６２
【０３９５】
０℃での過酸化水素（８.３２ｍＬ、８１ミリモル）に、モリブデン酸アンモニウム・四水和物（０.５０３ｇ、０.４０７ミリモル）を添加した。得られた溶液を（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（（１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）チオ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.９４ｇ、２.０３６ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（（１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）スルホニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オノン（１ｇ、２.０２６ミリモル）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４９４
【０３９６】
調製例３０５Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-２-フルオロ-５-メトキシスチリル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１０９】
0006607924.tif 000162
【０３９７】
２-フルオロ-５-メトキシベンズアルデヒド（３０.０ｍｇ、０.１９４ミリモル）および（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（（１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）スルホニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３２ｍｇ、０.０６５ミリモル）のＴＨＦ中混合物に、ＫＨＭＤＳ（０.２５９ｍＬ、０.２５９ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応物をＭｅＯＨでクエンチさせた。反応混合物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量のフラクションを集め、一夜にわたって凍結乾燥させた。（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-２-フルオロ-５-メトキシスチリル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６ｍｇ、０.０１４ミリモル）を回収した。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４２２
【０３９８】
実施例３０５：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-２-フルオロ-５-メトキシスチリル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６ｍｇ、０.０１４ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（０.５ｍｇ、３.５６マイクロモル）を添加した。該混合物を水素バルーンの下で１時間水素添加に供した。触媒を濾過で除去した。次に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その混合物を加熱して一夜還流させた。混合物を冷却し、ＴＦＡで酸性にし、次にＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させ、（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-フルオロ-５-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（４ｍｇ、７.６６マイクロモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０３−６.９８（ｍ，３Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝６.２、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.１７−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５−２.６８（ｍ，４Ｈ）、２.５２−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.２０−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.８２−１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.４４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.８、１０.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３９８；ＨＰＬＣ  ピークＲＴ＝８.０１分間（条件Ｌ）；純度＝９８％
【０３９９】
表１７に列挙される実施例は実施例３０５の一般的操作に従って調製された。
【０４００】
【表５３】
0006607924.tif 000163
【０４０１】
【表５４】
0006607924.tif 000164
【０４０２】
実施例３１４
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（５-メトキシ-５-メチルヘキシル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１１０】
0006607924.tif 000165
【０４０３】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（５-メチルヘキサ-４-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２０ｍｇ、０.０５４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、酢酸第二水銀（２６.０ｍｇ、０.０８２ミリモル）を添加した。１時間後、ＬＣＭＳはＨｇアダクツとして所望の生成物の質量を有する新たなピークに略完全に変換されたことを示した。水素化ホウ素ナトリウム（１０.２９ｍｇ、０.２７２ミリモル）の水酸化ナトリウム（０.５ｍＬ、０.５００ミリモル）中溶液を反応混合物に加え、Ｈｇを取り除いた。混合物を濾過し、固体を除去した。次に、さらなる１Ｎ  ＮａＯＨを該濾液に加え、その混合物を９５℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、ＴＦＡを用いて酸性にし、ついでＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（５-メトキシ-５-メチルヘキシル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（１０ｍｇ、０.０１９ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ  ピークＲＴ＝７.６２分（条件Ｌ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０３−６.９６（ｍ，３Ｈ）、３.７２−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.１５−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.４８−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.８１−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.２９（ｍ，７Ｈ）、１.１７（ｓ，６Ｈ）
【０４０４】
実施例３１５
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（４-イソプロポキシブチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１１１】
0006607924.tif 000166
【０４０５】
４-（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）butanal（２７ｍｇ、０.０７９ミリモル）、イソプロポキシトリメチルシラン（０.０７０ｍＬ、０.３９５ミリモル）およびトリエチルシラン（０.０６３ｍＬ、０.３９５ミリモル）のニトロメタン（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化第二鉄（１.２８３ｍｇ、７.９１マイクロモル）を窒素下の０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間および室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（３ｘ１ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１）に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨを用いて９５℃で一夜にわたって処理した。ＬＣＭＳは加水分解の完了を示す。混合物をＴＦＡを用いて酸性にし、ついで濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（４-イソプロポキシブチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（２５ｍｇ、０.０４８ミリモル）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６０；ＨＰＬＣ ピークＲＴ＝７.４８分（条件Ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０３−６.９５（ｍ，３Ｈ）、３.７４−３.５６（ｍ，３Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.９３−２.７１（ｍ，３Ｈ）、２.４９−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.２０−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０４０６】
実施例３１６
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（６Ｓ）-６-（５-メトキシヘキシル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１１２】
0006607924.tif 000167
【０４０７】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（ヘキサ-５-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３８ｍｇ、０.１０７ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、酢酸第二水銀（３４.３ｍｇ、０.１０７ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次にＬＣＭＳによりチェックした。ＬＣＭＳによりＨｇを付加した所望の生成物の質量が確認された。水素化ホウ素ナトリウム（２０.３３ｍｇ、０.５３７ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウム（１.０７５ｍＬ、１.０７５ミリモル）中溶液を添加した。混合物を１時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を取り除いた。次に濾液を１Ｎ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ中９５℃にて一夜にわたって加熱し、冷却し、ＴＦＡを用いて酸性にし、ついでＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（６Ｓ）-６-（５-メトキシヘキシル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（１８ｍｇ、０.０３７ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ  ピークＲＴ＝７.６９／分（条件Ｌ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０３−６.９６（ｍ，３Ｈ）、３.７２−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.３９−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.１８−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.７４（ｍ，３Ｈ）、２.４９−２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.１８−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.８０−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.２７（ｍ，８Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０８】
実施例３１７〜３２２
（１-アミノ-３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１１３】
0006607924.tif 000168
【０４０９】
調製例３１７Ａ：８-ヘキシリデン-１,４-ジオキサスピロ［４.５］デカン
【化１１４】
0006607924.tif 000169
【０４１０】
ヘキシルトリフェニルホスホニウム・ヨーダイド塩（２５.６ｇ、５４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（６０ｍＬ、６０.０ミリモル）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次に１,４-ジオキサスピロ［４.５］デカン-８-オン（８.４３ｇ、５４.０ミリモル）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（４ＣＶでは１００％ヘキサンで、６ＣＶにわたって０−３０％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（１２０ｇ）上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを単離し、濃縮して真空下で乾燥させた。３.５ｇの８-ヘキシリデン-１,４-ジオキサスピロ［４.５］デカンを回収した。
【０４１１】
調製例３１７Ｂ：４-ヘキシルシクロヘキサノン
【化１１５】
0006607924.tif 000170
【０４１２】
８-ヘキシリデン-１,４-ジオキサスピロ［４.５］デカン（３.５ｇ、１５.６０ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（０.２１９ｇ、１.５６０ミリモル）を添加した。反応混合物を５０ｐｓｉで２時間水素添加に供した。混合物を濾過して濃縮した。残渣をアセトンに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ（各２０ｍｌ）で処理した。１時間攪拌した後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４-ヘキシルシクロヘキサノン（２.８ｇ、１５.３６ミリモル）を得た。
【０４１３】
調製例３１７Ｃ：６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-オール
【化１１６】
0006607924.tif 000171
【０４１４】
４-ヘキシルシクロヘキサノン（２.８ｇ、１５.３６ミリモル）、ピロリジン（１.３９７ｍＬ、１６.８９ミリモル）およびｐ-トルエンスルホン酸・一水和物（０.０８８ｇ、０.４６１ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に、モレキュラーシーブを添加した。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。この材料をステンレススチール製の圧力容器中でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした。該容器を−７８℃に冷却し、アンモニアを１０分間通気した。プロピオール酸メチル（３.８７ｍＬ、４６.１ミリモル）を添加し、該容器を密封し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を氷浴にて冷却し、ついで通気口を開けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：ＤＣＭの勾配（１５ＣＶにわたって０−５０％２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-オール（２.５ｇ、１０.７１ミリモル）を得た。
【０４１５】
調製例３１７Ｄ：２-ブロモ-６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン（異性体１および２）
【化１１７】
0006607924.tif 000172
【０４１６】
６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-オール（５８０ｍｇ、２.４８６ミリモル）および三臭化リン（４.９７ｍＬ、４.９７ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に、オキシ臭化リン（７１３ｍｇ、２.４８６ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で３日間加熱した。混合物を０℃に冷却し、次に氷上に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１２ＣＶにわたって０−５０％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して真空下で乾燥させ、２-ブロモ-６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン（３００ｍｇ、１.０１３ミリモル）を得た。
【０４１７】
調製例３１７Ｅ１および３１７Ｅ２：３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタ-２-エノン（異性体１および２）
【化１１８】
0006607924.tif 000173
【０４１８】
２-ブロモ-６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン（８８５ｍｇ、２.９９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２.８０ｍＬ、４.４８ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。次に、３-エトキシシクロペンタ-２-エノン（１.７７４ｍＬ、１４.９４ミリモル）および塩化ランタン（１４６５ｍｇ、５.９７ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃までの加温に供した。３時間後、反応物を水でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０ＣＶにわたって０−３０％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して真空下で乾燥させ、４４０ｍｇの３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタ-２-エノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７.５７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝５.０、２.５Ｈｚ，３Ｈ）、３.０７−２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｄｔ，Ｊ＝５.０、２.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.５４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.２、１１.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒ.ｓ.，４Ｈ）、１.３３（ｂｒ.ｓ.，６Ｈ）、１.００−０.８２（ｍ，３Ｈ）；異性体をＳＦＣによりキラルパックＡＤ−Ｈ、２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ  カラムを用い、７０／３０  ＣＯ２／ＭｅＯＨにて８５.０ｍＬ／分で溶出して分離した。２つのフラクションを回収し、濃縮して真空下で乾燥させた。異性体１：３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタ-２-エノン（２１０ｍｇ、０.７０６ミリモル）を回収した。異性体２：３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタ-２-エノン（２１０ｍｇ、０.７０６ミリモル）を回収した。
【０４１９】
調製例３１７Ｆ１および３１７Ｆ２：
【化１１９】
0006607924.tif 000174
【０４２０】
３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタ-２-エノン（２１０ｍｇ、０.７０６ミリモル）（異性体１；調製例３１７Ｅ１）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（５０ｍｇ、０.３５６ミリモル）を添加した。反応混合物をＨ２のバルーン下で水素添加に供した。３時間後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。異性体をＳＦＣによりキラルパックＩＡ−Ｈ、２５ｘ２.１ｃｍ  ＩＤ、５μｍ  カラムを用い、９５／５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ−ＡＣＮ１−１で５０.０ｍＬ／分にて溶出して分離した。２つのフラクションを回収し、それらを濃縮し、真空下で乾燥させた。異性体１Ａ；４５ｍｇを回収した；ＮＭＲは所望する生成物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.３７−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.７６（ｍ，３Ｈ）、２.７４−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.５２−２.２１（ｍ，４Ｈ）、２.２１−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.２１（ｍ，９Ｈ）、１.０１−０.８１（ｍ，３Ｈ）；異性体１Ｂ；３３ｍｇを回収した；ＮＭＲは所望する生成物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.３１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.７５（ｍ，３Ｈ）、２.７１−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.５４−２.３４（ｍ，３Ｈ）、２.３４−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.２３（ｍ，９Ｈ）、０.９７−０.８６（ｍ，３Ｈ）
【０４２１】
調製例３１７Ｇ１および３１７Ｇ２：
メチル  １-アミノ-３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタンカルボキシラート（異性体１および２）
３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタノン（４５ｍｇ、０.１５０ミリモル）、塩化アンモニウム（４０.２ｍｇ、０.７５１ミリモル）およびシアン化ナトリウム（３６.８ｍｇ、０.７５１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、アンモニア／ＭｅＯＨ（０.４２９ｍＬ、３.０１ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、３日間攪拌した。反応はＬＣＭＳ分析により示されるように未完了であった。シアン化ナトリウム（３６.８ｍｇ、０.７５１ミリモル）および塩化アンモニウム（４０.２ｍｇ、０.７５１ミリモル）をさらに加え、反応混合物をもう一日攪拌した。ＬＣＭＳで反応の完了を確認した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をジオキサン（１ｍＬ）に、ついで酢酸（１ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、ついで粗材料をＭｅＯＨに溶かした。ＨＣｌ（ｇ）を５分間通気した。混合物を７０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは所望するメチルエステルへの変換を示した。混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量のフラクションを単離し、一夜凍結乾燥させた。メチル  １-アミノ-３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタンカルボキシラート・ＴＦＡ（３７ｍｇ、０.０７８ミリモル）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.３３−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.９１−７.６２（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.９０−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.２８−２.９８（ｍ，３Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９−２.４０（ｍ，４Ｈ）、２.３８−２.０８（ｍ，３Ｈ）、１.８５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１.６９−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.２４（ｍ，１０Ｈ）、１.０６−０.８３（ｍ，３Ｈ）；異性体をＳＦＣによりキラルパックＯＺ−Ｈ、２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ  カラムを用い、６５／３５  ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０.１％ＤＥＡで８５.０ｍＬ／分にて溶出して精製した。２つのフラクションを回収し、それを濃縮して真空下で乾燥させた。異性体１：メチル  １-アミノ-３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタンカルボキシラート・ＴＦＡ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）；異性体２：メチル  １-アミノ-３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタンカルボキシラート（１８ｍｇ、０.０５０ミリモル）
【０４２２】
実施例３１７：
メチル  １-アミノ-３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンタンカルボキシラート・ＴＦＡ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）（異性体１；調製例３１７G１）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７.２１ｍｇ、０.１９０ミリモル）を添加した。２時間後、反応物を水でクエンチさせた。反応混合物を濃縮し、残渣をＴＦＡ／ＭｅＣＮ中でトリチュレートし、ついで濾過した。濾液をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって１０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させ、（１-アミノ-３-（６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・２ＴＦＡ（１２.６ｍｇ、０.０２１ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤは所望の生成物と一致した（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.２１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.７、７.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５−３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.０１（ｍ，３Ｈ）、２.５６（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.２５（ｍ，３Ｈ）、２.２２−２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０７−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.３、１１.０、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，６Ｈ）、１.００−０.８８（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝６.８１分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３１.
【０４２３】
表１８に列挙される実施例３１８−３２２は実施例３１７の一般的操作に従って調製された。
【０４２４】
【表５５】
0006607924.tif 000175
【０４２５】
実施例 ３２６〜３２９
５-（３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オン
【化１２０】
0006607924.tif 000176
【０４２６】
調製例３２６Ａ：６-ブロモ-２-（ペンチルオキシ）キノリン
【化１２１】
0006607924.tif 000177
【０４２７】
メチル  ４-ブロモ-２-（ブロモメチル）ベンゾアート（２.０００ｇ、６.４９ミリモル）および３-フェニル-１-プロピルアミン（１.０１６ｍＬ、７.１４ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１.３４６ｇ、９.７４ミリモル）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗油状物を３０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて８０ｇのシリカゲルカートリッジ上で精製し、５-ブロモ-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オン（１.４３ｇ、４.３３ミリモル）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.７７−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.１５（ｍ，３Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.１３−１.９６（ｍ，２Ｈ）
【０４２８】
実施例３２６〜３２９：
攪拌棒を入れたオーブン乾燥したマイクロ波バイアルを５-ブロモ-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オン（７５０ｍｇ、２.２７１ミリモル）、エチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）シクロペンタ-３-エンカルボキシラート（１２３３ｍｇ、３.８６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ、０.４５４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２３８ｍｇ、０.９０８ミリモル）、酢酸カリウム（４４６ｍｇ、４.５４ミリモル）およびＤＭＡ（２０ｍＬ）で満たした。混合物に窒素を１０分間散布した。溶液をＣＥＭマイクロ波にて６０分間１４０℃で加工処理に供した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）上で精製し、８２５ｍｇの材料を得た。この残渣をエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、６Ｎ  ＨＣｌで３０分間処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（８５９ｍｇ、２２.７１ミリモル）を、残りの出発物質が無くなるまで、数時間にわたって滴下して加えた。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をＭｅＯＨに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物をＨ２のバルーン下で１時間水素添加に供した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１０分間にわたって３０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２７５ｍｇの５-（３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オンを得た。個々の異性体をキラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ＋０.５％ＤＥＡ）下で分離した。 
【０４２９】
実施例３２６（３３ｍｇ）ＨＰＬＣ保持時間＝５.５５分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝Ｘ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.２７（ｍ，５Ｈ）、７.２５−７.１６（ｍ，３Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６−１.８７（ｍ，８Ｈ）、１.８３−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，１Ｈ）
【０４３０】
実施例３２７（１０５ｍｇ）ＨＰＬＣ保持時間＝５.６１分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝Ｘ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１６（ｍ，３Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７−２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.６５（ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３１】
実施例３２８（２５ｍｇ）ＨＰＬＣ保持時間＝５.４７分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝Ｘ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.２６（ｍ，４Ｈ）、７.２５−７.１７（ｍ，３Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.１４−１.９１（ｍ，５Ｈ）、１.８８−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、５.２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３２】
実施例３２９（１００ｍｇ）ＨＰＬＣ保持時間＝５.６０分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝Ｘ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.７７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.１４（ｍ，３Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−１.８８（ｍ，６Ｈ）、１.８７−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３３】
異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
【０４３４】
実施例３３０〜３３２
５-（３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-３,３-ジメチル-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オン
【化１２２】
0006607924.tif 000178
【０４３５】
調製例３３０Ａ：５-メトキシ-３,３-ジメチルイソインドリン-１-オン
【化１２３】
0006607924.tif 000179
【０４３６】
２-（３-メトキシフェニル）-２-メチルプロパン酸（１３.０１ｇ、６７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（９.３４ｍＬ、６７.０ミリモル）の０℃でのトルエン（２００ｍＬ）中混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１４.４０ｍＬ、６７.０ミリモル）を添加した。０℃で３０分経過した後、反応混合物を室温までの加温に供し、ついで一夜還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗残渣をＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶かし、塩化鉄（ＩＩＩ）（２３.９１ｇ、１４７ミリモル）の０℃でのＤＣＥ（３００ｍＬ）中スラリーに滴下して加えた。混合物を２時間攪拌し、室温までの加温に供した。反応混合物を１Ｍ酒石酸溶液で希釈し、３０分間攪拌した。有機層を分離し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１１ＣＶにわたって４０−１００％ＥｔＯＡｃとし、ついで生成物が溶出し終わるまで１００％ＥｔＯＡｃで保持する）を用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製し、４.９ｇの５-メトキシ-３,３-ジメチルイソインドリン-１-オンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８７分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝１９２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ）、７.４０（１Ｈ，ｂｒｓ）、６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４８Ｈｚ）、６.８７（１Ｈ，ｂｒｓ）、３.９０（３Ｈ，ｂｒｓ）、１.５５（６Ｈ，ｂｒｓ）
【０４３７】
調製例３３０Ｂ：５-メトキシ-３,３-ジメチル-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オン
【化１２４】
0006607924.tif 000180
【０４３８】
５-メトキシ-３,３-ジメチルイソインドリン-１-オン（１.８ｇ、９.４１ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（０.５６５ｇ、１４.１２ミリモル）を少しずつ添加した。添加終了後、反応混合物を８０℃で１時間加熱し、つづいて３-ヨードプロピルベンゼン（３.０３ｍＬ、１８.８３ミリモル）を添加した。２時間後、反応は完了していなかった。さらに水素化ナトリウム（０.５６５ｇ、１４.１２ミリモル）を加え、反応混合物を一夜加熱した。反応はまだ完了しなかった。水素化ナトリウム（０.５６５ｇ、１４.１２ミリモル）をさらに加え、加熱を４時間以上続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１３ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製し、８５０ｍｇの５-メトキシ-３,３-ジメチル-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.００分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３１０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.１４（ｍ，５Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｔｄ，Ｊ＝７.８、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６−２.０２（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ） ＭＳ（ｍ＋１）＝３１０
【０４３９】
調製例３３０Ｃ：５ ５-ヒドロキシ-３,３-ジメチル-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オン
【化１２５】
0006607924.tif 000181
【０４４０】
５-メトキシ-３,３-ジメチル-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オン（８５０ｍｇ、２.７５ミリモル）のＤＣＭ（容量：１０ｍＬ）中混合物に、ＢＢｒ３／ＤＣＭ（５.４９ｍＬ、５.４９ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＤＣＭを添加し、固形材料を沈殿させた。混合物を１時間冷蔵室に入れた。固体を濾過で集め、乾燥させて４５０ｍｇの５-ヒドロキシ-３,３-ジメチル-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オンを黄褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８７分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２９６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０.０８（１Ｈ，s）、７.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１４Ｈｚ）、７.１３−７.３５（５Ｈ，ｍ）、６.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）、６.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２５、２.０９Ｈｚ）、３.３６−３.４１（２Ｈ，ｍ）、２.６０−２.７３（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９８（２Ｈ，ｍ）、１.３９（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝２９５
【０４４１】
調製例３３０Ｄ：３,３-ジメチル-１-オキソ-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-５-イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化１２６】
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【０４４２】
５-ヒドロキシ-３,３-ジメチル-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オン（４４０ｍｇ、１.４９０ミリモル）およびピリジン（３６１μｌ、４.４７ミリモル）のＤＣＭ中混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）（３７７μｌ、２.２３４ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６００ｍｇの３,３-ジメチル-１-オキソ-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-５-イル  トリフルオロメタンスルホナートを得、それを次の工程に直接用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０９分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４２８
【０４４３】
調製例３３０Ｅ：エチル  ４-（３,３-ジメチル-１-オキソ-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-５-イル）-１-（ジフェニルメチレンアミノ）シクロペンタ-２-エンカルボキシラート
【化１２７】
0006607924.tif 000183
【０４４４】
攪拌棒を入れたオーブン乾燥したマイクロ波バイアルに、３,３-ジメチル-１-オキソ-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-５-イル  トリフルオロメタンスルホナート（６６２ｍｇ、１.５５０ミリモル）、エチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）シクロペンタ-３-エンカルボキシラート（３３０ｍｇ、１.０３３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６.４ｍｇ、０.２０７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１０８ｍｇ、０.４１３ミリモル）、酢酸カリウム（２０３ｍｇ、２.０６６ミリモル）およびＤＭＡ（４ｍＬ）で満たした。混合物に窒素を１０分間散布した。該溶液をＣＥＭマイクロ波にて１４０℃で６０分間加工処理に供した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）上で精製し、３３０ｍｇのエチル  ４-（３,３-ジメチル-１-オキソ-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-５-イル）-１-（ジフェニルメチレンアミノ）シクロペンタ-２-エンカルボキシラートを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０５分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝５９７
【０４４５】
実施例３３０〜３３２：
エチル  ４-（３,３-ジメチル-１-オキソ-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-５-イル）-１-（（ジフェニルメチレン）アミノ）シクロペンタ-２-エンカルボキシラート（３３０ｍｇ、０.５５３ミリモル）のエーテル（１０ｍＬ）中混合物に、６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ（１０.００ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、２.７６ミリモル）を添加した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、２.７６ミリモル）を、ＬＣＭＳが出発物質すべての変換を示すまで、添加した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、次に該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残渣をＭｅＯＨに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（５８.８ｍｇ、０.５５３ミリモル）を添加した。反応混合物をＨ２のバルーン下で１時間水素添加に供し、ついで濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。１００ｍｇの５-（３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-３,３-ジメチル-２-（３-フェニルプロピル）イソインドリン-１-オンを回収した。個々の異性体をキラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨ／ＩＰＡ（１：１）＋０.５％ＤＥＡ）下で分離した。
【０４４６】
実施例３３０：フラクション１（４ｍｇ、２つの異性体の混合物）；ＨＰＬＣ保持時間＝６.９８分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３９３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.７７−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２３（ｍ，４Ｈ）、７.２２−７.１４（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.４５（ｍ，３Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，３Ｈ）、１.９９−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）
【０４４７】
実施例３３１：フラクション２（１３ｍｇ、ホモキラル）；ＨＰＬＣ保持時間＝７.０２分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３９３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４８−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.２４（ｍ，４Ｈ）、７.２３−７.１１（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.４２（ｍ，４Ｈ）、３.２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２、７.１、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.９２−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ（ｍ＋１）＝３９３
【０４４８】
実施例３３２：フラクション３（１７ｍｇ、ホモキラル）ＨＰＬＣ保持時間＝６.９９分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３９３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２３（ｍ，４Ｈ）、７.２２−７.１５（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.９、７.４、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.８９−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ（ｍ＋１）＝３９３
【０４４９】
異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
【０４５０】
実施例３３３〜３３５
１-（６-（３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-３,４-ジヒドロイソキノリン-２（１Ｈ）-イル）ヘキサン-１-オン
【化１２８】
0006607924.tif 000184
【０４５１】
調製例３３３Ａ：３-（イソキノリン-６-イル）シクロペンタノン
【化１２９】
0006607924.tif 000185
【０４５２】
６-ブロモイソキノリン（２ｇ、９.６１ミリモル）、シクロペンタ-２-エノール（２.０２１ｇ、２４.０３ミリモル）および酢酸カリウム（２.８３ｇ、２８.８ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に、テトラブチル塩化アンモニウム（２.６７ｇ、９.６１ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.２１６ｇ、０.９６１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素で脱気処理に供し、次に８０℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０ＣＶにわたって２０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）上で精製し、７５０ｍｇの３-（イソキノリン-６-イル）シクロペンタノンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.５２分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２１２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ８.９２（ｄｄ，Ｊ＝４.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｔｔ，Ｊ＝１０.７、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄ，Ｊ＝１８.３、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６−２.３０（ｍ，４Ｈ）、２.２０−２.０２（ｍ，１Ｈ）
【０４５３】
調製例３３３Ｂ：７-（イソキノリン-６-イル）-１,３-ジアザスピロ［４.４］ノナン-２,４-ジオン
【化１３０】
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【０４５４】
３-（イソキノリン-６-イル）シクロペンタノン（８２０ｍｇ、３.８８ミリモル）およびシアン化カリウム（３７９ｍｇ、５.８２ミリモル）の圧力容器中のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物に、シアン化カリウム（３７９ｍｇ、５.８２ミリモル）を添加した。該容器を密封し、９０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、通気口を開けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して８９０ｍｇの７-（イソキノリン-６-イル）-１,３-ジアザスピロ［４.４］ノナン-２,４-ジオンを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６５分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３９３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６５（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６（ｄｄ，Ｊ＝４.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３６−８.２５（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.５、８.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.３９（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１−２.０８（ｍ，３Ｈ）、２.０３−１.７８（ｍ，２Ｈ）
【０４５５】
調製例３３３Ｃ：メチル  １-アミノ-３-（イソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラート
【化１３１】
0006607924.tif 000187
【０４５６】
７-（イソキノリン-６-イル）-１,３-ジアザスピロ［４.４］ノナン-２,４-ジオン（８９０ｍｇ、３.１６ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。２日間加熱した後、反応混合物を真空下で濃縮し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨに懸濁させた。ＨＣｌ（ｇ）を１５分間にわたって通気させ、次に反応混合物を８０℃に加熱した。溶媒を真空下で一部除去し、次に該混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  Ｃ１８  ５ミクロン  カラム（２５０ｘ３０ｍｍ）；１０−１００％ＭｅＣＮ／水（０.１％ＴＦＡ）；２５分間の勾配；３０ｍＬ／分）に付して精製した。７５０ｍｇのメチル  １-アミノ-３-（イソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラートを回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝０.４３分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２７１
【０４５７】
調製例３３３Ｄ：メチル  １-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（イソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラート
【化１３２】
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【０４５８】
メチル  １-アミノ-３-（イソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラートおよびＤＩＥＡ（１.０２２ｍＬ、５.８５ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１.３５９ｍＬ、５.８５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１２ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で精製した。３８０ｍｇのメチル  １-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（イソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラートを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７２分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ８.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝１８.３、８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６−５.０２（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，３Ｈ）、３.６８−３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.２５（ｍ，３Ｈ）、２.２１−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，９Ｈ）
【０４５９】
調製例３３３Ｅ：メチル  １-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラート
【化１３３】
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【０４６０】
メチル  -（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-３-（イソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラート（２８０ｍｇ、０.７５６ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）中混合物に、酸化白金（ＩＶ）（１７.１６ｍｇ、０.０７６ミリモル）を添加した。反応混合物をパール（Parr）震盪器を用いて４０ＰＳＩの水素で２時間水素添加に供した。触媒を濾過で除去し、該混合物を濃縮し、２００ｍｇのメチル  １-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラートを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７０分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７５
【０４６１】
調製例３３３Ｆ：メチル  １-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（２-ヘキサノイル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラート
【化１３４】
0006607924.tif 000190
【０４６２】
メチル  １-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-３-（１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラート（２００ｍｇ、０.５３４ミリモル）およびＤＩＥＡ（２００μｌ、１.１４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、塩化ヘキサノイル（７４.７μｌ、０.５３４ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１３ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で精製した。１４０ｍｇのメチル  １-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（２-ヘキサノイル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラートを回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１２分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４７３
【０４６３】
実施例３３３〜３３５：
メチル  １-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-３-（２-ヘキサノイル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-６-イル）シクロペンタンカルボキシラート（１４０ｍｇ、０.２９６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。ＬＣＭＳはＢｏｃ基が完全に外れていることを示した。混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、つづいて水素化ホウ素ナトリウム（５６.０ｍｇ、１.４８１ミリモル）を少しずつ加えた。１時間後、さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１１２.０ｍｇ、３.５ミリモル）を添加した。反応物を水でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＨＰＬＣ条件（フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって１０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）；４４ｍｇの１-（６-（３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-３,４-ジヒドロイソキノリン-２（１Ｈ）-イル）ヘキサン-１-オンを回収した。個々の異性体をキラルパック（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ）下で分離した。
【０４６４】
実施例３３３：異性体１（９ｍｇ、ラセミ体）；ＨＰＬＣ保持時間＝６.６０分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３９３. １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１７（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、３.７７（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５８−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｔｔ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.８９−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５３（ｍ，３Ｈ）、１.４２−１.１６（ｍ，５Ｈ）、０.９７−０.８１（ｍ，３Ｈ）
【０４６５】
実施例３３４：異性体２（１０ｍｇ、ホモキラル）；ＨＰＬＣ保持時間＝６.５４分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３９３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１３（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ）、３.７６（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.４３−３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.５１（ｍ，５Ｈ）、１.４５−１.１０（ｍ，６Ｈ）、０.８９（ｂｒ.ｓ.，３Ｈ） 
【０４６６】
実施例３３５：異性体３（８.５ｍｇ、ホモキラル）；ＨＰＬＣ保持時間＝６.５４分（条件Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３９３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２３（ｍ，４Ｈ）、７.２２−７.１５（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.９、７.４、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.８９−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ（ｍ＋１）＝３９３
【０４６７】
異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
【０４６８】
実施例３３６
（（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（６Ｓ）-６-（（フェニルスルフィニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１３５】
0006607924.tif 000191
【０４６９】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（フェニルチオ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６ｍｇ、０.０１６ミリモル）、ＤＭＳＯ（０.０３５ｍＬ、０.４９０ミリモル）およびＬ-１０-（−）-カンフルスルホン酸（１８.９６ｍｇ、０.０８２ミリモル）のドライアイスで冷却したジクロロメタン（０.５ｍＬ）およびメタノール（０.２ｍＬ）中の攪拌した透明な溶液に、７７％ｍ−ＣＰＢＡ（３.６６ｍｇ、０.０１６ミリモル）を添加した。温度を３０分間にわたって０℃に上げた。混合物を０℃で３０分間、そして室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８  １９x１００ｍｍ；８分間にわたって２０〜１００％の溶媒Ｂとする勾配；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（６Ｓ）-６-（（フェニルスルフィニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６ｍｇ、０.０１５ミリモル）をガラス状の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８４. １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.６８−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.０３−６.９４（ｍ，３Ｈ）、３.５０−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.１８−２.９０（ｍ，３Ｈ）、２.８７−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、１１.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７０】
実施例３３７
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（フェニルスルホニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１３６】
0006607924.tif 000192
【０４７１】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（フェニルチオ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（２ｍｇ、５.４４マイクロモル）およびＬ-１０-（−）-カンフルスルホン酸（６.３２ｍｇ、０.０２７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、７７％ｍ−ＣＰＢＡ（３.１３ｍｇ、１０.８８マイクロモル）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８  １９ｘ１００ｍｍ；８分間にわたって３０〜１００％の溶媒Ｂの勾配；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（フェニルスルホニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（２ｍｇ、４.７６マイクロモル）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４００；ＨＰＬＣ保持時間＝７.０４分（条件Ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.９９−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.０１−６.８７（ｍ，３Ｈ）、３.５３−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｄｄ，Ｊ＝６.３、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７−２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.８０−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.０９−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.６４−１.４９（ｍ，２Ｈ）
【０４７２】
表１９に列挙される実施例は実施例３３６および３３７の一般的操作に従って調製された。
【０４７３】
【表５６】
0006607924.tif 000193
【０４７４】
実施例３４３
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-ヘキシル-３-ヨード-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ
【化１３７】
0006607924.tif 000194
【０４７５】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-ヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１７５３４を参照のこと）（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル）のＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（１５.２２ｍｇ、０.０６８ミリモル）を室温で添加した。１時間後、ＬＣＭＳは出発物質がすべて消費されたことを示した。溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ上での精製を行った。ＨＰＬＣ：条件＝２ｍＬの注入、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、カラム＝ルナ（LUNA）、２２０ｎｍの波長；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-ヘキシル-３-ヨード-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（３.５ｍｇ、５.７８マイクロモル）を＞９５％純度で単離した。ＨＰＬＣ保持時間＝１２.３分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、３.５４−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｔｔ，Ｊ＝１１.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７−２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.３４（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.８３−１.６０（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.２５（ｍ，１１Ｈ）、１.００−０.８８（ｍ，３Ｈ）
【０４７６】
表２０に列挙される実施例は実施例３４３の一般的操作に従って調製された。
【０４７７】
【表５７】
0006607924.tif 000195
【０４７８】
実施例３４６
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-ヘキシル-３-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ
【化１３８】
0006607924.tif 000196
【０４７９】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-ヘキシル-３-ヨード-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（９０ｍｇ、０.１５８ミリモル）（トルエンとの蒸発で乾燥させる）および鉄アセチルアセトナート（１１.１６ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＮ-メチル-２-ピロリジノン（.３ｍＬ）の混合液中の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０.２６３ｍＬ、０.７９０ミリモル）を室温で添加した。ＬＣＭＳはＳＭおよびデスヨード生成物と一緒に所望の生成物の存在を示した。その混合物がＨＰＬＣを通して注入された。ＨＰＬＣ：条件＝注入量：２ｍＬ、勾配時間：５分間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、停止時間：１５分間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ、波長：２２０ｎｍ；（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-ヘキシル-３-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（１５ｍｇ、０.０３１ミリモル）が＞９５％純度で単離された。ＨＰＬＣ保持時間＝１１.６分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０５−６.９９（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、３.５４−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｔｔ，Ｊ＝１１.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７−２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.３４（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.８３−１.６０（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.２５（ｍ，１１Ｈ）、１.００−０.８８（ｍ，３Ｈ）
【０４８０】
実施例３４７
６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル  ヘキサノアート・ＴＦＡ
【化１３９】
0006607924.tif 000197
【０４８１】
調製例３４７Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１４０】
0006607924.tif 000198
【０４８２】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２００ｍｇ、０.７０１ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（７００９μｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５３.０ｍｇ、１.４０２ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に室温までの加温に供した。ＬＣＭＳは完了を示した。溶媒を除去し、スラリーをＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２０１ｍｇ、０.６９９ミリモル）を得た。該材料をさらなる反応に直接用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７５分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２８８
【０４８３】
調製例３４７Ｂ：６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-オール
【化１４１】
0006607924.tif 000199
【０４８４】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２００ｍｇ、０.６９６ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（６.９６ｍＬ、６.９６ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。ＬＣＭＳは出発物質の消費が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-オール（１８０ｍｇ、０.６８９ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝４.９分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０６−６.９５（ｍ，３Ｈ）、４.１０−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.１６−３.０７（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.８３−１.６７（ｍ，２Ｈ）
【０４８５】
調製例３４７Ｃ：（（１Ｒ,３Ｓ）-３-（６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-１-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバマート
【化１４２】
0006607924.tif 000200
【０４８６】
６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-オール（１８２ｍｇ、０.６９６ミリモル）のＤＣＭ（６９６４μｌ）中溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（２４３μｌ、１.０４５ミリモル）およびトリエチルアミン（１４６μｌ、１.０４５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜にわたって攪拌し、ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert-ブチル  （（１Ｒ,３Ｓ）-３-（６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-１-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバマート（２５０ｍｇ、０.６９２ミリモル）を油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８９分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６４
【０４８７】
調製例３４７Ｄ：（５Ｒ,７Ｓ）-tert-ブチル  ７-（６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-２,２-ジメチル-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-１-カルボキシラート
【化１４３】
0006607924.tif 000201
【０４８８】
tert-ブチル  （（１Ｒ,３Ｓ）-３-（６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-１-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバマート（２５０ｍｇ、０.６９２ミリモル）のアセトン（６９１６μｌ）中溶液に、２,２-ジメトキシプロパン（１７０μｌ、１.３８３ミリモル）を、つづいてＢＦ３・ＯＥｔ２（１７５μｌ、１.３８３ミリモル）を添加した。反応をＬＣＭＳでモニター観察し、１時間後には相当な量の所望の生成物（ＲＴ＝１.１４分間）が形成された。反応物を０.５ｍＬのＥｔ３Ｎでクエンチさせ、ＢＦ３と錯形成させた。溶媒を減圧下で除去し、真空下に置いて（５Ｒ,７Ｓ）-tert-ブチル  ７-（６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-２,２-ジメチル-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-１-カルボキシラート（２７８ｍｇ、０.６９２ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１６分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０２
【０４８９】
（５Ｒ,７Ｓ）-tert-ブチル  ７-（６-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-２,２-ジメチル-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-１-カルボキシラート（０.０４０ｇ、０.１ミリモル）のＤＣＭ（１.０００ｍｌ）中溶液に、ピリジン（０.０２４ｍｌ、０.３００ミリモル）および塩化ヘキサノイル（０.０２８ｍｌ、０.２００ミリモル）を室温で添加した。ＬＣＭＳは１.４１分間で所望の生成物に迅速に変換したことを示した。ＨＰＬＣ保持時間＝１.４１分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝５００.４；この溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、ＬＣＭＳで反応を追跡した。ＬＣＭＳは所望の化合物に迅速に変換したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：条件＝２ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ（LUNA）、２２０ｎｍの波長）に付して精製した。６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル ヘキサノアート・ＴＦＡ（１６ｍｇ、０.０３０ミリモル）を、純度＞９５％で無色の油として単離した。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８９分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１１−６.９２（ｍ，３Ｈ）、５.２４−５.１３（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２５（ｍ，２Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.７４（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.４３−１.２２（ｍ，４Ｈ）、０.９６−０.８３（ｍ，３Ｈ）
【０４９０】
表２１に列挙される実施例は実施例３４７の一般的操作に従って調製された。
【０４９１】
【表５８】
0006607924.tif 000202
【０４９２】
【表５９】
0006607924.tif 000203
【０４９３】
実施例３４９および３５０の分離操作：
プレパラティブクロマトグラフィー条件：機器：ベルガーＳＦＣ  ＭＧＩＩ；カラム：キラルＡＤ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：８５.０ｍＬ／分；移動相：８５／１５  ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０.１％ＤＥＡ；検出器の波長：２２０ｎｍ；試料調製および注入容量：２０ｍｇをＭｅＯＨ／ＡＣＮ（６ｍＬ）に溶かした２５００μＬ；クロマトグラフィー分析条件：機器：ベルガー分析ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ−Ｈ  ２５０ｘ４.６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：２.０ｍＬ／分；移動相：８０／２０  ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０.１％ＤＥＡ
【０４９４】
実施例３５４
６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル ブチル（メチル）カルバマート・ＴＦＡ
【化１４４】
0006607924.tif 000204
【０４９５】
調製例３５４Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-tert-ブチル  ７-（６-（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-２,２-ジメチル-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-１-カルボキシラート
【化１４５】
0006607924.tif 000205
【０４９６】
（５Ｒ,７Ｓ）-tert-ブチル  ７-（６-（（ブチルカルバモイル）オキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-２,２-ジメチル-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-１-カルボキシラート（０.０５０ｇ、０.１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、カリウムtert-ブトキシド（０.０４５ｇ、０.４００ミリモル）を、つづいてＭｅＩ（０.０２５ｍＬ、０.４００ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時にＬＣＭＳは完全な消費を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料を次の反応に直接用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝１.９５分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝５１５
【０４９７】
実施例３５４：
（５Ｒ,７Ｓ）-tert-ブチル  ７-（６-（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-２,２-ジメチル-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-１-カルボキシラート（５１.５ｍｇ、０.１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３０分間攪拌し、その時にＬＣＭＳは完全な消費を示した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をＭｅＯＨに溶かした。該溶液をＨＰＬＣに注入した。条件（２ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ（LUNA）、２２０ｎｍの波長）に付し、６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル  ブチル（メチル）カルバマート・ＴＦＡ（１２ｍｇ、０.０２３ミリモル）を＞９５％純度で得た。ＨＰＬＣ保持時間＝７.３１分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１２−６.９７（ｍ，３Ｈ）、５.１５−４.９９（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０−３.０１（ｍ，４Ｈ）、３.０１−２.７５（ｍ，６Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.８９（ｍ，５Ｈ）、１.７３（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.２５−１.０７（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１.５Ｈ）、０.８７−０.７２（ｍ，１.５Ｈ）；回転異性体の１：１の混合物 
【０４９８】
実施例３５５
Ｎ-（６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）ヘキサンアミド・ＴＦＡ
【化１４６】
0006607924.tif 000206
【０４９９】
調製例３５５Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-アミノ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１４７】
0006607924.tif 000207
【０５００】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（５０ｍｇ、０.１７５ミリモル）のＭｅＯＨ（１７５２μｌ）中溶液に、酢酸アンモニウム（１３５ｍｇ、１.７５２ミリモル）を、つづいてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６.５２ｍｇ、０.２６３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜にわたって攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。次に、４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加え、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭを添加し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥させ濃縮して、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-アミノ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４４ｍｇ、０.１５４ミリモル）を褐色の油として得た。該材料をさらなる反応に直接用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝０.５５分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２８７
【０５０１】
調製例３５５Ｂ：（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-アミノ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１４８】
0006607924.tif 000208
【０５０２】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-アミノ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４４ｍｇ、０.１５４ミリモル）のバイアル中のジオキサン（１５３６μｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（１５３６μｌ、１.５３６ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、１００℃への加温に１時間供した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。次に、４ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-アミノ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（２０ｍｇ、０.０７７ミリモル）を油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.４２分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２６１
【０５０３】
実施例３５５：
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-アミノ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１０ｍｇ、０.０３８ミリモル）のＤＣＭ（３８４μｌ）中溶液に、塩化ヘキサノイル（６.４４μｌ、０.０４６ミリモル）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間攪拌し、その反応物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＭｅＯＨに溶かした。溶液をプレパラティブＨＰＬＣ（条件＝２ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ、２２０ｎｍの波長）
に注入した。Ｎ-（６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）ヘキサンアミド・ＴＦＡ（３.７ｍｇ、７.４４マイクロモル）が＞９５％の純度で得られた。ＨＰＬＣ保持時間＝６.５９分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１０−６.９８（ｍ，３Ｈ）、４.１３−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０−３.０７（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.０、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７−２.０１（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.７９−１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.４４−１.２７（ｍ，４Ｈ）、０.９４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０５０４】
表２２における実施例３５６は実施例３５５の一般的操作に従って調製された。
【０５０５】
【表６０】
0006607924.tif 000209
【０５０６】
実施例３５７
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６’-ブチル-３,３’,４,４’,５’,６’-ヘキサヒドロ-１Ｈ-スピロ［ナフタレン-２,２’-ピラン］-６-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１４９】
0006607924.tif 000210
【０５０７】
調製例３５７Ａ：５Ｒ,７Ｓ）-７-（６’-ブチル-４’-クロロ-３,３’,４,４’,５’,６’-ヘキサヒドロ-１Ｈ-スピロ［ナフタレン-２,２’-ピラン］-６-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１５０】
0006607924.tif 000211
【０５０８】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２００ｍｇ、０.７０１ミリモル）およびオクタ-１-エン-４-オール（１８０μｌ、１.４０２ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（７００９μｌ）中溶液に、塩化スズ（ＩＶ）（８４１μｌ、０.８４１ミリモル）を添加した。ＣＭＳは反応が２時間以内に完了していることを示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせ、水層をＤＣＭで３回逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件＝２ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ、２２０ｎｍの波長）に付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６’-ブチル-４’-クロロ-３,３’,４,４’,５’,６’-ヘキサヒドロ-１Ｈ-スピロ［ナフタレン-２,２’-ピラン］-６-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１４９ｍｇ、０.３４５ミリモル）を褐色の固体として得、それをさらなる反応に直接用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１８分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４３２／４３４
【０５０９】
調製例３５７Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６’-ブチル-３,３’,４,４’,５’,６’-ヘキサヒドロ-１Ｈ-スピロ［ナフタレン-２,２’-ピラン］-６-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１５１】
0006607924.tif 000212
【０５１０】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６’-ブチル-４’-クロロ-３,３’,４,４’,５’,６’-ヘキサヒドロ-１Ｈ-スピロ［ナフタレン-２,２’-ピラン］-６-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３００ｍｇ、０.６９４ミリモル）のｉ−ＰｒＯＨ（３４７２μｌ）中溶液に、ＨＣｌ（６９４５μｌ、４１.７ミリモル）を、つづいて亜鉛（４５４０ｍｇ、６９.４ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃までの加温に供し、ＬＣＭＳで追跡した。３日後に＞９０％の変換が観測された。不均一な混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。減圧下で濃縮した後に得られた油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件＝２ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ、２２０の波長）に付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６’-ブチル-３,３’,４,４’,５’,６’-ヘキサヒドロ-１Ｈ-スピロ［ナフタレン-２,２’-ピラン］-６-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１００ｍｇ、０.２５２ミリモル）を白色の固体として得、それをさらなる反応に直接用いた。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２１分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３９８.３；次に立体異性体の分離を行った。約１１０ｍｇの試料を分割した。４種の異性体を集めた。プレパラティブクロマトグラフィー条件：機器：ベルガーＳＦＣ  ＭＧＩＩ；カラム：キラルＯＪ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：８５.０ｍＬ／分；移動相：８５／１５  ＣＯ２／１：１  ＭｅＯＨ：ＣＡＮ；検出器の波長：２２０ｎｍ；試料調製および注入容量：１１００ｍｇを７ｍＬのＭｅＯＨ／ＡＣＮに溶かした１０００μＬ；分析クロマトグラフィー条件：機器：ベルガー分析ＳＦＣ；カラム：キラルＯＪ−Ｈ  ２５０ｘ４.６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：２.０ｍＬ／分；移動相：８７／１３  ＣＯ２／１：１  ＭｅＯＨ：ＣＡＮ
【０５１１】
実施例３５７：（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６’-ブチル-３,３’,４,４’,５’,６’-ヘキサヒドロ-１Ｈ-スピロ［ナフタレン-２,２’-ピラン］-６-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（異性体１）
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６’-ブチル-３,３’,４,４’,５’,６’-ヘキサヒドロ-１Ｈ-スピロ［ナフタレン-２,２’-ピラン］-６-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンの異性体Ｉ（１７ｍｇ、０.０４３ミリモル）のジオキサン（４２８μｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（４２８μｌ、０.４２８ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃までの加温に供した。ＬＣＭＳは２時間後に完全な変換を示した。反応混合物を室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた油状物をＭｅＯＨに希釈し、ＨＰＬＣ（条件＝２ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ、２２０の波長）に注入し、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６’-ブチル-３,３’,４,４’,５’,６’-ヘキサヒドロ-１Ｈ-スピロ［ナフタレン-２,２’-ピラン］-６-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（異性体１）（１５ｍｇ、０.０３１ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝９.０９分（条件Ｌ）ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０８−６.９３（ｍ，３Ｈ）、３.７２−３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.２１−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.５５−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.２０−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.９０−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.６８−１.４５（ｍ，４Ｈ）、１.４４−１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.０９（ｍ，５Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０５１２】
表２３に列挙される実施例は実施例３５７の一般的操作に従って調製された。
【０５１３】
【表６１】
0006607924.tif 000213
【０５１４】
実施例３６２〜３６３
６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-２-ブチル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-オール・ＴＦＡ
【化１５２】
0006607924.tif 000214
【０５１５】
調製例３６２Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ブチル-５-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１５３】
0006607924.tif 000215
【０５１６】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ブチル-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.５ｇ、１.５３６ミリモル）のＴＨＦ（１５.３６ｍｌ）中溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（０.３０７ｍｌ、１.５３６ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発材料の不存在を示した。反応混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１.５６９ｍｌ、１５.３６ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次に水（２ｘ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＩＳＣＯに付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ブチル-５-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.３４ｇ、０.９９０ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.４５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.２２−６.０８（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.２３（ｍ，２Ｈ）、３.１１−２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.８４−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.３７−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０２（ｍ，３Ｈ）、２.０２−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.５７−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.２５（ｍ，４Ｈ）、１.０３−０.８６（ｍ，３Ｈ）
【０５１７】
実施例３６２および３６３：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ブチル-５-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２２ｍｇ、０.０６４ミリモル）のジオキサン（３２０μｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（６４１μｌ、０.６４１ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃までの加温に供し、満足のいく変換が観察されるまで（２時間）、攪拌した。反応混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出に付した。有機層を合わせ、乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた油状物をＭｅＯＨ中に可溶化させ、ＨＰＬＣ（条件＝２ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ、２２０ｎｍの波長）に付して精製した。６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-２-ブチル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-１-オール・ＴＦＡ（９ｍｇ、０.０２ミリモル）を＞９５％の純度で得た。プレパラティブクロマトグラフィー条件：機器：ベルガーＳＦＣ  ＭＧＩＩ；カラム：キラルＯＤ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：８５.０ｍＬ／分；移動相：７５／２５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器の波長：２２０ｎｍ；試料の調製および注入容量：５２ｍｇを２ｍＬのＭｅＯＨに溶かした７００μＬ−１０００μＬ；分析クロマトグラフィー条件：機器：ベルガー分析ＳＦＣ；カラム：キラルＯＤ-Ｈ  ２５０ｘ４.６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：２.０ｍＬ／分；移動相：８０／２０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ
【０５１８】
実施例３６２：異性体１：ＨＰＬＣ保持時間＝０.７７分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３１８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.４１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２１−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８−２.０４（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.５９−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.３０−１.１７（ｍ，１Ｈ）、１.０２−０.９０（ｍ，３Ｈ）
【０５１９】
実施例３６３：異性体２：ＨＰＬＣ保持時間＝０.７８分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３１８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.４１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２１−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８−２.０４（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.５９−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.３０−１.１７（ｍ，１Ｈ）、１.０２−０.９０（ｍ，３Ｈ）
【０５２０】
実施例３６４〜３６６
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ブチル-５-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１５４】
0006607924.tif 000216
【０５２１】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ブチル-５-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１５０ｍｇ、０.４３７ミリモル）のＤＣＭ（２１８４μｌ）中溶液に、ＤＭＰ（３７０ｍｇ、０.８７３ミリモル）を室温で添加した。ＬＣＭＳは１時間後に完全な変換を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および１Ｎ  ＮａＯＨで抽出し、減圧下で濃縮した後に油状の化合物を得た。得られた油状物をＭｅＯＨに可溶化させ、ＨＰＬＣ（条件＝２ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ、２２０の波長）に付して精製した。（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-ブチル-５-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１２８ｍｇ、０.３７５ミリモル）は＞９５％の純度で得られた。ＨＰＬＣ保持時間＝１.２４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１５−３.０２（ｍ，１Ｈ）、３.０２−２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.５２−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１−２.０９（ｍ，３Ｈ）、２.０７−１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.６０−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３１（ｍ，４Ｈ）、１.０２−０.８６（ｍ，３Ｈ）；プレパラティブクロマトグラフィー条件：機器：ベルガーＳＦＣ  ＭＧＩＩ；カラム：キラルＯＤ-Ｈ ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：８０.０ｍＬ／分；移動相：７５／２５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器の波長：２２０ｎｍ；試料調製および注入容量：５２ｍｇを２ｍＬのＭｅＯＨに溶かした７００μｌ−１０００μｌ；分析クロマトグラフィー条件：機器：ベルガー分析ＳＦＣ；カラム：キラルＯＤ−Ｈ  ２５０ｘ４.６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：２.０ｍＬ／分；移動相：７５／２５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ
【０５２２】
実施例３６５：異性体１：ＨＰＬＣ保持時間＝１.２４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８９−（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.１６（ｍ，２Ｈ）、３.６０−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２、７.０、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０−２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.７５（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.３４（ｍ，４Ｈ）、１.０１−０.８９（ｍ，３Ｈ）
【０５２３】
実施例３６６：異性体２：ＨＰＬＣ保持時間＝１.２４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.１６（ｍ，２Ｈ）、３.６０−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２、７.０、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０−２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.７５（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.３４（ｍ，４Ｈ）、１.０１−０.８９（ｍ，３Ｈ）
【０５２４】
実施例３６７
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-１-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１５５】
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【０５２５】
調製例３６７Ａ：５-（ペンチルスルホニル）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール
【化１５６】
0006607924.tif 000218
【０５２６】
ＤＥＡＤ（７２７μｌ、４.５９ミリモル）をペンタン-１-オール（３００ｍｇ、３.４０ミリモル）、１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-チオール（７４０ｍｇ、４.１５ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１０８９ｍｇ、４.１５ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下して加えた。混合物を０℃から室温の範囲にある温度で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３９ｍＬ）で希釈し、それをブライン（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラム（２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−５０％、勾配時間＝２５分間）用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５-（ペンチルチオ）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（６５０ｍｇ） ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２４９を得た。モリブデン酸アンモニウム・四水和物（６７９ｍｇ、０.５５０ミリモル）を３０％Ｈ２Ｏ２（４０６４μｌ、３９.８ミリモル）に０℃にて加え、得られた溶液を５-（ペンチルチオ）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（６５０ｍｇ、２.６２ミリモル）の０℃でのＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に滴下して加え、該混合物を室温までの加温に供し、室温で１６時間攪拌した。次に、３０ｍｌのブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出し、それをブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して所望の生成物：５-（ペンチルスルホニル）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（７００ｍｇ）を得、それをそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２８１
【０５２７】
調製例３６７Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-１-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１５７】
0006607924.tif 000219
【０５２８】
ＫＨＭＤＳ（４１８μｌ、０.２０９ミリモル）を５-（ペンチルスルホニル）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（２５.８ｍｇ、０.０９２ミリモル）および（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０.０８４ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に滴下して加え、得られた溶液をその温度で１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、混合物を室温までの加温に供し、３０ｍｌのブラインを加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出し、それをブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-１-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５４
【０５２９】
実施例３６７：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-１-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（５ｍｇ、０.０１４ミリモル）／１,４-ジオキサン（２ｍｌ）を水（０.５ｍｌ）と混合し、水酸化リチウム・水和物（５.９４ｍｇ、０.１４１ミリモル）を添加した。混合物をＮ２下の１００℃で１６時間攪拌した。冷却した後、混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶液を合わせて蒸発させ、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・ルナＣ１８  ５μ  ２１.２ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配時間＝１５分間；開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％；停止時間＝２０分間）に付して精製した。フラクションを集め、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、真空下で濃縮し、水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、それを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-１-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２８；ＨＰＬＣ  ＲＴ＝８.５２（条件Ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０５−６.８８（ｍ，３Ｈ）、５.５９−５.３０（ｍ，２Ｈ）、３.６０−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.１０−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.７４（ｍ，３Ｈ）、２.６４−２.１８（ｍ，３Ｈ）、２.１１−１.７４（ｍ，８Ｈ）、１.６９−１.４６（ｍ，３Ｈ）、１.０２−０.８５（ｍ，５Ｈ）
【０５３０】
表２４に列挙される実施例は実施例３６７の一般的操作に従って調製された。
【０５３１】
【表６２】
0006607924.tif 000220
【０５３２】
【表６３】
0006607924.tif 000221
【０５３３】
【表６４】
0006607924.tif 000222
【０５３４】
次のオレフィンは当該表に列挙される方法に従って製造された。
【０５３５】
【表６５】
0006607924.tif 000223
【０５３６】
【表６６】
0006607924.tif 000224
【０５３７】
実施例３８１
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１５８】
0006607924.tif 000225
【０５３８】
調製例３８１Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヘキサ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１５９】
0006607924.tif 000226
【０５３９】
トランス-３-ヘキセン（５.８ｍＬ、４６.７ミリモル）、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ブタ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１.５ｇ、４.６１ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に−７８℃で窒素を３分間通気し、その後で第２世代のグラブス（Grubbs）触媒（０.２５ｇ、０.２９４ミリモル）を添加した。通気を２分間続けた。次に混合物を窒素下の４０℃で３.５時間攪拌した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜４０％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヘキサ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１.２ｇ、３.３９ミリモル）を固体として得た。ＳＦＣ分離（ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ、ＡＤＨカラム；４０℃；１４０バールＢＰＲ）に付してＰＫ１：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.８ｇ、２.２６３ミリモル）（ＨＰＬＣ保持時間＝４.１１分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５４）を；そしてＰＫ２：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｚ）-ヘキサ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.１ｇ、０.２８３ミリモル）（ＨＰＬＣ保持時間＝４.０８分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５４）を固体として得た。
【０５４０】
実施例３８１：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.４１ｇ、１.１６０ミリモル）、ジオキサン（５ｍＬ）、ＮａＯＨ（０.９２８ｇ、２３.２０ミリモル）および水（７ｍＬ）の混合物を窒素下の９０℃で１.５日間にわたって攪拌した。混合物を酢酸エチル（４ｘ４ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍ（Axia）；６分間にわたる勾配で４０〜１００％の溶媒Ｂとし、１００％の溶媒Ｂで６分間保持する；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、２Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-ヘキサ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（０.３４ｇ、１.０２７ミリモル）を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３.６５分（条件Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０５−６.９３（ｍ，３Ｈ）、５.５６−５.３６（ｍ，２Ｈ）、３.５３−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.０９−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７４（ｍ，３Ｈ）、２.３８（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−１.８５（ｍ，８Ｈ）、１.８３−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３２（ｍ，３Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０５４１】
表２６に列挙される実施例は実施例３８１の一般的操作に従って調製された。
【０５４２】
【表６７】
0006607924.tif 000227
【０５４３】
【表６８】
0006607924.tif 000228
【０５４４】
【表６９】
0006607924.tif 000229
【０５４５】
実施例３９８〜４００
（Ｅ）-６-（３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-３,４-ジヒドロナフタレン-１（２Ｈ）-オンＯ-フェネチルオキシム
【化１６０】
0006607924.tif 000230
【０５４６】
調製例３９８Ａ：エチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）-４-（５-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンタ-２-エンカルボキシラート
【化１６１】
0006607924.tif 000231
【０５４７】
混合物が、６-ブロモ-３,４-ジヒドロナフタレン-１（２Ｈ）-オン（２００ｍｇ、０.８８９ミリモル）、エチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）シクロペンタ-３-エンカルボキシラート（４２６ｍｇ、１.３３３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.２４８ｍＬ、１.７７７ミリモル）および１,１’-ビス（ジ-tert-ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２９.０ｍｇ、０.０４４ミリモル）を窒素下の反応バイアル中のＤＬ-トコフェロールメトキシポリエチレングリコールスクシナート溶液（Ｈ２Ｏ中２重量％）に合わせることで調製された。該バイアルを密封し、５０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を２００ｍｌの酢酸エチルに注いだ。溶液を水で洗浄した。次に有機層を濃縮し、粗材料を２４ｇのシリカカラム（ヘキサン中０−３０％の勾配の酢酸エチル）に付して精製し、２６０ｍｇの標記化合物（ＬＣ−ＭＳ  保持時間：１.６９；ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝４６４.２；ＬＣ-ＭＳ条件：カラム：ルナ（Luna）Ｃ１８  ４.６ｘ３０ｍｍ  ３μ  Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分間で０％−９５％Ｂとし；４ｍＬ／分の流速）を得た。生成物は２２０ｎｍの波長で検出された。
【０５４８】
調製例３９８Ｂ：エチル  １-アミノ-３-（５-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンタンカルボキシラート
【化１６２】
0006607924.tif 000232
【０５４９】
エチル  １-（（ジフェニルメチレン）アミノ）-４-（５-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンタ-２-エンカルボキシラート（２９０ｍｇ、０.６２６ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、１.５ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。ＬＣ−ＭＳは変換の完了を示した。混合物を５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２７０ｍｇの粗材料を黄色の油状物として得た。得られた上記の材料を酢酸エチルに溶かした。その溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（１０７ｍｇ、０.０５０ミリモル）を添加した。混合物をＨ２下で１時間攪拌させた。ＬＣ−ＭＳは反応が完了していることを示した。Ｐｄ触媒を濾過で取り除いた。溶媒を除去し、２６０ｍｇの材料を得た。該材料を４０ｇのシリカカラム（１０分間にて０％−３０％の勾配のヘキサン中酢酸エチル）上で精製し、１７０ｍｇの標記化合物を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２.１９分（条件Ｋ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３０２
【０５５０】
調製例３９８Ｃ：（Ｅ）-エチル  １-アミノ-３-（５-（フェネトキシイミノ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンタンカルボキシラート
【化１６３】
0006607924.tif 000233
【０５５１】
エチル  １-アミノ-３-（５-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンタンカルボキシラート（１６０ｍｇ、０.５３１ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）に溶かした。ピリジン（０.１２９ｍＬ、１.５９３ミリモル）を加え、つづいてＯ-フェネチルヒドロキシルアミン（１２４ｍｇ、０.９０３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌させた。ＬＣ−ＭＳは反応物の不在を示した。温度を７４℃に上げ、混合物を９時間攪拌させた。ＬＣ−ＭＳは＜１０％の変換を示した。温度を８５℃に上げ、１８時間攪拌させた。ＬＣ−ＭＳは５０％の変換を示した。８５℃での加熱を４０時間以上維持した。ＬＣ−ＭＳは＞９０％の変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。それを酢酸エチルで２回抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して２９０ｍｇの材料（ＨＰＬＣ純度は７５％である）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９７分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４２１
【０５５２】
実施例３９８〜４００：
（Ｅ）-エチル  １-アミノ-３-（５-（フェネトキシイミノ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンタンカルボキシラート（２９０ｍｇ、０.６９０ミリモル）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かした。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１７ｍｇ、３.１０ミリモル）を少しずつ加えた。その混合物を３時間攪拌させた。ＬＣ−ＭＳは一部の変換を示した。反応混合物を室温で１８時間以上攪拌させた。ＬＣ−ＭＳは変換の完了を示した。反応物を３Ｎ  ＨＣｌ（水性）でクエンチさせた。混合物を室温で３０分間攪拌させた。粗材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、１５５ｍｇの生成物を白色固体として得た（ジアステレオマー混合物）。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７９
【０５５３】
異性体のキラルＳＦＣ分離：
約１００ｍｇの試料を分割した。フラクション（「ピーク−１」、「ピーク−２」、「ピーク−３」および「ピーク−４」）をＭｅＯＨｗ／０.１％ＤＥＡ中に集めた。各フラクションの異性体純度はプレパラティブＳＦＣクロマトグラムに基づいて９５％よりも高いと推定された。実験の詳細な内容は次のとおり：プレパラティブクロマトグラフィー条件：機器：ベルガーＳＦＣ  ＭＧＩＩ；カラム：フェノメネックス（Phenomenex）ラックス・セルロース（LUX Cellulose）２  ２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍ；流速：８５.０ｍＬ／分；移動相：６５／３５  ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０.１％ＤＥＡ；検出器の波長：２８０ｎｍ；試料調製および注入容量：１００ｍｇを４.５ｍＬのＭｅＯＨに溶かした５００μＬ；分析クロマトグラフィー条件：機器：ベルガー分析ＳＦＣ；カラム：フェノメネックス・ラックス・セルロース２  ２５０ｘ４.６ｍｍ  ＩＤ、５μｍ；流速：２.０ｍＬ／分；移動相：６５／３５  ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０.１％ＤＥＡ；３つのフラクションを、１つのマイナーピークと、２つのメジャーピークとで１：１０：１０の割合で単離した。実施例３９８：マイナーフラクション、分析ＳＦＣ保持時間：１２.５８分間；実施例３９９：メジャーフラクション１、分析ＳＦＣ保持時間：１３.８７分間；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８８分間（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２２（ｍ，４Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.０６（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.１２−３.０４（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.６０−１.５１（ｍ，１Ｈ）；実施例４００：メジャーフラクション２、分析ＳＦＣ保持時間：１５.５６分間；ＨＰＬＣ保持時間＝０.８８分間（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，４Ｈ）、７.２０−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.０３（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.１０−３.０３（ｍ，１Ｈ）、３.０２−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.５５（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）
【０５５４】
実施例４０１
（Ｅ）-１-（（Ｒ）-６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）エタノン  Ｏ-（２-メトキシベンジル）オキシム
【化１６４】
0006607924.tif 000234
【０５５５】
調製例４０１Ａ：１-（（Ｒ）-６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）エタノン
【化１６５】
0006607924.tif 000235
【０５５６】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-アセチル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２００ｍｇ、０.６３８ミリモル）／ＤＣＭ（５ｍｌ）と水酸化リチウム・水和物（４０２ｍｇ、９.５７ミリモル）の溶液をＴＨＦ（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）と混合し、１００℃で一夜攪拌した。その混合物をプレパラティブＨＰＬＣ：フェノメネックス・ルナ  Ｃ１８  ５μ（２１.２ｘ１５０ｍｍ）、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、開始Ｂ％＝０、最終％Ｂ＝１００に付して精製した。勾配時間  １５分間、停止時間  ２２分間（１４０ｍｇ）、ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝２８８
【０５５７】
実施例４０１：
１-（（Ｓ）-６-（（１Ｓ,３Ｒ）-３-アミノ-３-（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）エタノン（１５ｍｇ、０.０５２ミリモル）およびＯ-（２-メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン（４０.０ｍｇ、０.２６１ミリモル）のＥｔＯＨ（１.５ｍｌ）中混合物に、１Ｎ  ＨＣｌを２滴加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ-ＭＳは変換が完了したことを示した。該混合物をプレパラティブＨＰＬＣ：フェノメネックス・ルナ  Ｃ１８  ５μ（２１.２ｘ１５０ｍｍ）、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ -０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、開始Ｂ％＝０、最終％Ｂ＝１００に付して精製した。勾配時間  １５分間、停止時間  ２５分間（ＴＦＡ塩として１５ｍｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４２３；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.５０分（条件Ｌ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.３６−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.１０−６.８６（ｍ，５Ｈ）、５.１８−５.０５（ｍ，２Ｈ）、３.９０−３.７９（ｍ，３Ｈ）、３.７２−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９３−２.７５（ｍ，４Ｈ）、２.６４−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−１.８３（ｍ，８Ｈ）、１.８０−１.６３（ｍ，２Ｈ）
【０５５８】
表２７に示される実施例は実施例４０１の一般的操作に従って調製された。
【０５５９】
【表７０】
0006607924.tif 000236
【０５６０】
【表７１】
0006607924.tif 000237
【０５６１】
リン酸化の例
実施例４１２
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート
【化１６６】
0006607924.tif 000238
【化１６７】
0006607924.tif 000239
【０５６２】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル）シクロペンチル）メタノール（２.６ｍｇ、７.４４マイクロモル）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）中攪拌尿液に、塩化ピロホスホリル（０.０１１ｍＬ、０.０８２ミリモル）を窒素下の０℃で添加した。得られた透明な溶液をその同じ温度で５分間、そして室温で２時間攪拌した。さらに塩化ピロホスホリル（０.０４０ｍＬ）を添加し、水（０.３ｍＬ）を添加する前に該混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を室温で一夜攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア（Phenomenex AXIA）  ５μ  ２１.２ｘ１００ｍｍ；８分かけて２０から１００％の勾配の溶媒Ｂとする；溶媒Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥させて（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-２-（（ペンチルオキシ）メチル）-２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート（１.５ｍｇ、３.３２マイクロモル）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４３０；ＨＰＬＣ保持時間＝６.８１分（条件Ｌ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６.８４−６.６９（ｍ，３Ｈ）、４.３２−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０６−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９６−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.６４−３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.１５−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.６７（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.３２（ｍ，４Ｈ）、０.９５−０.８８（ｍ，３Ｈ）
【０５６３】
表２８のリン酸エステルの実施例（Ｒ１＝−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）は実施例４１２の一般的操作に従って調製された。
【０５６４】
【表７２】
0006607924.tif 000240
【０５６５】
【表７３】
0006607924.tif 000241
【０５６６】
【表７４】
0006607924.tif 000242
【０５６７】
【表７５】
0006607924.tif 000243
【０５６８】
【表７６】
0006607924.tif 000244
【０５６９】
【表７７】
0006607924.tif 000245
【０５７０】
【表７８】
0006607924.tif 000246
【０５７１】
【表７９】
0006607924.tif 000247
【０５７２】
【表８０】
0006607924.tif 000248
【０５７３】
実施例６６７
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（６Ｓ）-６-（（フェニルスルフィニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート
【化１６８】
0006607924.tif 000249
【０５７４】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（フェニルチオ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート（４ｍｇ、８.９４マイクロモル）、ＤＭＳＯ（０.０１３ｍＬ、０.１７９ミリモル）およびＬ-１０-（−）-カンフルスルホン酸（１０.３８ｍｇ、０.０４５ミリモル）のドライアイスで冷却したジクロロメタン（０.５ｍＬ）およびメタノール（０.２ｍＬ）中の攪拌した透明な溶液に、７７％ｍ−ＣＰＢＡ（２.００３ｍｇ、８.９４マイクロモル）を添加した。温度を５０分間にわたって０℃に上げた。混合物を０℃で３０分間、そして室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８  １９ｘ１００ｍｍ；８分間にわたって２０〜１００％の勾配の溶媒Ｂ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（６Ｓ）-６-（（フェニルスルフィニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート（３.６ｍｇ、７.３８マイクロモル）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４６４；ＨＰＬＣ保持時間＝６.４３分（条件Ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.７３−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.０８−６.９６（ｍ，３Ｈ）、３.９９−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.１８−３.０９（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.３、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.７９（ｍ，３Ｈ）、２.７３−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１−２.１１（ｍ，３Ｈ）、２.０７−１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.７８−１.５８（ｍ，２Ｈ）
【０５７５】
表２９に示される実施例は実施例６６７の一般的操作に従って調製された。
【０５７６】
【表８１】
0006607924.tif 000250
【０５７７】
実施例６６９
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（フェニルスルホニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート
【化１６９】
0006607924.tif 000251
【０５７８】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（フェニルチオ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート（４ｍｇ、８.９４マイクロモル）およびＬ-１０-（−）-カンフルスルホン酸（１０.３８ｍｇ、０.０４５ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）およびメタノール（０.２ｍＬ）中の攪拌した透明溶液に、７７％ｍ-ＣＰＢＡ（４.０１ｍｇ、０.０１８ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８  １９ｘ１００ｍｍ；８分間にわたって２０〜１００％の勾配の溶媒Ｂ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥に付し、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（フェニルスルホニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート（３.３ｍｇ、６.８８マイクロモル）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４８０；ＨＰＬＣ保持時間＝６.９８分（条件Ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.９８−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.５９（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｑ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、３.９８−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｄｄ，Ｊ＝６.４、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.０３−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.１８−１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.７６−１.５６（ｍ，２Ｈ）
【０５７９】
実施例６７２および６７３
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７２）および（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７３）
【化１７０】
0006607924.tif 000252
【０５８０】
調製例６７２Ａ：５-メトキシペンタ-１-イン
【化１７１】
0006607924.tif 000253
【０５８１】
ペンタ-４-イン-１-オール（２ｍＬ、２１.４９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（１０３２ｍｇ、２５.８ミリモル）を１５分間にわたって少しずつ加えた。添加後に、反応混合物を３０分間攪拌し、ついでヨウ化メチル（２.６９ｍＬ、４３.０ミリモル）を添加した。反応混合物を４０℃で６時間加熱した。アリコートを取り出し、濃縮してＮＭＲでチェックした。反応は完了していなかった。さらなる水素化ナトリウム（１０３２ｍｇ、２５.８ミリモル）およびヨウ化メチル（２.６９ｍＬ、４３.０ミリモル）を添加し、反応混合物を４０℃で一夜攪拌した。アリコートのチェックは反応が完了したことを示す。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を９０〜１００℃で蒸留し、５-メトキシペンタ-１-イン（９５０ｍｇ、９.６８ミリモル）を透明な液体として得た。
【０５８２】
調製例６７２Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（５-メトキシペンタ-１-イン-１-イル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１７２】
0006607924.tif 000254
【０５８３】
６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル トリフルオロメタンスルホナート（１.３５ｇ、３.２３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０６２ｇ、０.３２３ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.２２７ｇ、０.３２３ミリモル）のＴＥＡ（３ｍＬ）中混合物に、５-メトキシペンタ-１-イン（１.５８７ｇ、１６.１７ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１２ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃ）を用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製した。フラクション２８−３３を単離し、濃縮し、真空下で乾燥させて（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（５-メトキシペンタ-１-イン-１-イル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１ｇ、２.７４ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.００分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０８−６.８９（ｍ，３Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｓ，１Ｈ）、４.４４−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.１４−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０５８４】
調製例６７２Ｃおよび６７３Ｃ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６７２Ｃ−異性体１）および（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６７３−異性体２）
【化１７３】
0006607924.tif 000255
【０５８５】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（５-メトキシペンタ-１-イン-１-イル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１０５ｍｇ、０.２８７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（２０.１７ｍｇ、０.１４４ミリモル）を添加した。反応混合物ををＨ２のバルーン下で１時間水素添加に供した。ＬＣＭＳは水素添加を完了を示す。触媒を濾過で除去した。混合物を真空下で濃縮し、１０５ｍｇの所望の生成物を得た。個々の異性体をキラルパックＡＤ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ）下で分離した。２つのフラクションが得られ、濃縮乾固させた。ピーク１：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４０ｍｇ、０.１０８ミリモル）を回収した；ピーク２：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３８ｍｇ、０.１０２ミリモル）を回収した。
【０５８６】
実施例６７２：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４０ｍｇ、０.１０８ミリモル）のＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。該反応混合物を９５℃で２時間加熱した。次に、該混合物を冷却し、ついでＴＦＡを用いて酸性にした。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配とする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させた。（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（３２ｍｇ、０.０６７ミリモル）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝８.１５分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０５−６.９４（ｍ，３Ｈ）、３.７２−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.１９−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.７０（ｍ，３Ｈ）、２.５０−２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.２０−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.７９−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３−１.２３（ｍ，７Ｈ）
【０５８７】
実施例６７３：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４０ｍｇ、０.１０８ミリモル）のＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。該反応混合物を９５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、次にＴＦＡを用いて酸性にした。該混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させた。（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（２６ｍｇ、０.０５５ミリモル）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝８.１６分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０２−６.９６（ｍ，３Ｈ）、３.７１−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.１８−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.９０−２.７１（ｍ，３Ｈ）、２.４９−２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.７９−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.３２（ｍ，７Ｈ）
【０５８８】
実施例６７４および６７５
（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１７４】
0006607924.tif 000256
【０５８９】
調製例６７４Ａ：（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（５-メトキシペンタ-１-イン-１-イル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１７５】
0006607924.tif 000257
【０５９０】
６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル  トリフルオロメタンスルホナート（１３０ｍｇ、０.３１１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（５.９３ｍｇ、０.０３１ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１.８６ｍｇ、０.０３１ミリモル）のＴＥＡ（３１１μｌ）中混合物に、５-メトキシペンタ-１-イン（１５３ｍｇ、１.５５７ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは変換の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１２ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製し、（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（５-メトキシペンタ-１-イン-１-イル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（７０ｍｇ、０.１９２ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９９分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６６.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０６−６.９８（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、７.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.６３（ｍ，４Ｈ）
【０５９１】
調製例６７４Ｂ：（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１７６】
0006607924.tif 000258
【０５９２】
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（５-メトキシペンタ-１-イン-１-イル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（７０ｍｇ、０.１９２ミリモル）のＥｔＯＨ（１５９６μｌ）およびＥｔＯＡｃ（３１９μｌ）中溶液に、炭素上の水酸化パラジウム（２６.９ｍｇ、０.０３８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは変換の完了を示した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濃縮して（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（７０ｍｇ、０.１８８ミリモル）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１２分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４１８.３；個々の異性体をキラルＯＪ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ）下で分離した。２つのフラクションを得、濃縮乾固させた。
【０５９３】
実施例６７４および６７５：（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１７７】
0006607924.tif 000259
【０５９４】
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２１ｍｇ、０.０５７ミリモル）のジオキサン（５６５μｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（５６５μｌ、０.５６５ミリモル）を添加した。温度を９８℃に上げ、ＬＣＭＳは２時間後に変換の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。プレパラティブＨＰＬＣ精製（ＨＰＬＣ：条件＝２ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ、２２０ｎｍの波長）に供した。次に生成物を抽出操作（ＤＣＭ／１Ｎ  ＮａＯＨ）に付して遊離塩基とし、（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１０ｍｇ、０.０２８ミリモル）を得た。
【０５９５】
異性体１：ＨＰＬＣ保持時間＝８.１８分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０４−６.９２（ｍ，３Ｈ）、３.７１−３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.３１−３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７２（ｍ，３Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６−２.１１（ｍ，３Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.７３−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.３２（ｍ，７Ｈ）
異性体２：ＨＰＬＣ保持時間＝８.１７分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６.４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.０４−６.９２（ｍ，３Ｈ）、３.７１−３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.３１−３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７２（ｍ，３Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６−２.１１（ｍ，３Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.７３−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.３２（ｍ，７Ｈ）
【０５９６】
実施例６７６および６７７
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７６）および（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７７）
【化１７８】
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【０５９７】
調製例６７６Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（（３-メトキシフェニル）エチニル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１７９】
0006607924.tif 000261
【０５９８】
６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル トリフルオロメタンスルホナート（１００ｍｇ、０.２４０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４.５６ｍｇ、０.０２４ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６.８２ｍｇ、０.０２４ミリモル）のＴＥＡ（３ｍＬ）中混合物に、１-エチニル-３-メトキシベンゼン（０.０９１ｍＬ、０.７１９ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（１２ｇ）上で精製した。フラクション１５−１７を単離し、濃縮して真空下で乾燥させ、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（（３-メトキシフェニル）エチニル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６８ｍｇ、０.１７０ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０９分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４００；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.３０−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１４−６.９７（ｍ，５Ｈ）、６.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.４、２.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、６.４２−６.０１（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，３Ｈ）、４.４１−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｄｔ，Ｊ＝３.２、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.０６（ｔｔ，Ｊ＝１１.０、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｔｄ，Ｊ＝８.１、１.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.７４（ｍ，３Ｈ）
【０５９９】
調製例６７６Ｂおよび６７７Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６７６Ｂ）および（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６７７Ｂ）
【化１８０】
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【０６００】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（（３-メトキシフェニル）エチニル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６８ｍｇ、０.１７０ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（２３.９０ｍｇ、０.１７０ミリモル）を添加した。反応混合物をＨ２のバルーン下で１時間水素添加に供した。混合物を濾過し、触媒を除去し、真空下で濃縮した。個々の異性体をキラルＡＳ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中３７％ＭｅＯＨ）下で分離した。得られた２つのフラクションを濃縮乾固させた。異性体１：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１７ｍｇ、０.０４２ミリモル）を回収した。異性体２；（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１６ｍｇ、０.０３９ミリモル）を回収した。
【０６０１】
実施例６７６：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（異性体１、１７ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で一夜加熱し、次に冷却してＴＦＡを用いて酸性にした。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させた。（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（１４ｍｇ、０.０２８ミリモル）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝８.９１分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０；１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.８５−６.７６（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３−２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.２０−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.８２−１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.５３−１.３６（ｍ，１Ｈ）
【０６０２】
実施例６７７：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（異性体２、１６ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で一夜にわたって加熱し、次に冷却してＴＦＡを用いて酸性にした。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させた。（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（１４ｍｇ、０.０２８ミリモル）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝８.８９分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０；１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−６.９７（ｍ，３Ｈ）、６.８５−６.７７（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３−２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.７５−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.３６（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.８１−１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.４４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.８、１０.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０６０３】
実施例６７８および６７９
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７８）および（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６７９）
【化１８１】
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【０６０４】
調製例６７８Ａ：３-（６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロピル  ４-メチルベンゼンスルホナート
【化１８２】
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【０６０５】
６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル  トリフルオロメタンスルホナート（３３０ｍｇ、０.７９１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５.０６ｍｇ、０.０７９ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５５.５ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＴＥＡ（３ｍＬ）中混合物に、ベンジルプロパルギルエーテル（０.５７２ｍＬ、３.９５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１２ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いるシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製した。フラクション２８−３１を単離し、濃縮して真空下で乾燥させた。その固体材料をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、パールマン触媒（１１１ｍｇ、０.７９１ミリモル）を添加した。反応混合物をバルーン圧の下で１８時間水素添加に供した。混合物を濾過し、触媒を取り除き、真空下で濃縮した。その固体をピリジン（５ｍＬ）に溶かし、次に塩化ｐ−トルエンスルホニル（４５２ｍｇ、２.３７２ミリモル）を加えた。２時間後、さらなる塩化ｐ−トルエンスルホニル（４５２ｍｇ、２.３７２ミリモル）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製した。フラクション２０−２２を濃縮し、真空下で乾燥させ、３-（６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロピル  ４-メチルベンゼンスルホナート（２００ｍｇ、０.４１４ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５−６.８９（ｍ，３Ｈ）、５.５４（ｓ，１Ｈ）、４.４１−４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｔｄ，Ｊ＝１０.０、５.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.４０−２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.２１−２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.７０−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３２（ｍ，２Ｈ）
【０６０６】
調製例６７８Ｂおよび６７９Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６７８Ｂ）および（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６７９Ｂ）
【化１８３】
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【０６０７】
エタノール（０.５ｍＬ、０.２４８ミリモル）にナトリウム（１１４ｍｇ、４.９６ミリモル）を添加した。その混合物を、ナトリウム金属が消費されるまで、攪拌した。３-（６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロピル  ４-メチルベンゼンスルホナート（１２０ｍｇ、０.２４８ミリモル）のＤＭＦ中溶液を加え、反応混合物を室温で攪拌した。該反応混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２１ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（１２ｇ）上で精製した。６５ｍｇの異性体の混合物を回収した。個々の異性体をキラルＡＳ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中２７％ＭｅＯＨ）下で分離した。得られた２つのフラクションを濃縮乾固させた。異性体１：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３０ｍｇ、０.０８４ミリモル）を回収した。異性体２：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３１ｍｇ、０.０８７ミリモル）を回収した。
【０６０８】
実施例６７８：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３０ｍｇ、０.０８４ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。該反応混合物を９５℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、ＴＦＡを用いて酸性にした。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させた。該材料を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に注ぎ、１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（２１ｍｇ、０.０６０ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝６.５７分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２；１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１０−６.７８（ｍ，３Ｈ）、３.６１−３.４０（ｍ，６Ｈ）、３.０２（ｔｔ，Ｊ＝１１.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０−２.７０（ｍ，３Ｈ）、２.３７（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.８５−１.６４（ｍ，５Ｈ）、１.６１−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３１（ｍ，３Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０６０９】
実施例６７９：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３０ｍｇ、０.０８４ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。反応混合物を９５℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、ＴＦＡを用いて酸性にし、濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させた。該材料を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に注ぎ、１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（  ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１８ｍｇ、０.０４９ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝６.５７分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２；１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.２０−６.７６（ｍ，３Ｈ）、３.５９−３.４３（ｍ，６Ｈ）、３.０３（ｔｔ，Ｊ＝１１.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０−２.６７（ｍ，３Ｈ）、２.３６（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.８８−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６４（ｍ，３Ｈ）、１.５９（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.２８（ｍ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０６１０】
実施例６８０
（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１８４】
0006607924.tif 000266
【０６１１】
調製例６８０Ａ：（５Ｒ,７Ｒ）-７-（（Ｒ）-６-（ブタ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１８５】
0006607924.tif 000267
【０６１２】
（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル ４-メチルベンゼンスルホナート（２５０ｍｇ、０.５４９ミリモル）および臭化銅（Ｉ）（１５７ｍｇ、１.０９８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、臭化アリルマグネシウム（１１００μｌ、１０.９８ミリモル）を室温で添加し、室温にて１６時間にわたって攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ３Ｃｌおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロタベーパーで濃縮し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（４-（ジメチルアミノ）ベンジル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２６
【０６１３】
調製例６８０Ｂ：３-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロパナール
【化１８６】
0006607924.tif 000268
【０６１４】
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（（Ｒ）-６-（ブタ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２２０ｍｇ、０.６７６ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮＭＯ（１５８ｍｇ、１.３５２ミリモル）および四酸化オスミウム（６.３７μｌ、０.０２０ミリモル）を室温で添加し、室温にて１６時間にわたって攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（５７８ｍｇ、２.７０ミリモル）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、沈殿物が形成した。混合物を窒素下の室温で３０分間激しく攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロタベーパー上で濃縮し、３-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロパナールを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２８
【０６１５】
調製例６８０Ｃ：（５Ｒ,７Ｒ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１８７】
0006607924.tif 000269
【０６１６】
３-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロパナール（２００ｍｇ、０.６１１ミリモル）、エトキシトリメチルシラン（３６１ｍｇ、３.０５ミリモル）、トリエチルシラン（３５５ｍｇ、３.０５ミリモル）のニトロメタン（２ｍＬ）中溶液に、塩化鉄（ＩＩＩ）（９.９１ｍｇ、０.０６１ミリモル）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（５Ｒ,７Ｒ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５８
【０６１７】
実施例６８０：
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン粗製物（前工程より誘導された）のジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１５.７７ｍｇ、０.６５９ミリモル）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロタベーパー上で濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・ルナ  Ｃ１８  ５μ  ２１.２ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配時間＝１５分間；開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％；停止時間＝２５分間）に付して精製した。（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（Ｚ）-ヘキサ-２-エン-１-イルオキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノールを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）；ＨＰＬＣ保持時間  ６.８６（分間）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.００−６.９０（ｍ，３Ｈ）、３.６０−３.５０（ｍ，６Ｈ）、２.８０−２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.４１−１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.７８−１.３０（ｍ，９Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０６１８】
実施例６８１および６８２
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６８１）および（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（６８２）
【化１８８】
0006607924.tif 000270
【０６１９】
調製例６８１Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（（２-メトキシフェニル）エチニル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１８９】
0006607924.tif 000271
【０６２０】
６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-３,４-ジヒドロナフタレン-２-イル  トリフルオロメタンスルホナート（６４ｍｇ、０.１５３ミリモル）、（２.９２ｍｇ、０.０１５ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０.７６ｍｇ、０.０１５ミリモル）のＴＥＡ（３ｍＬ）中混合物に、１-エチニル-２-メトキシベンゼン（０.０５９ｍＬ、０.４６０ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１２ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で精製した。フラクション２０−２３を単離し、濃縮して真空下で乾燥させ、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（（２-メトキシフェニル）エチニル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４５ｍｇ、０.１１３ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０７分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４００
【０６２１】
調製例６８１Ｂおよび６８２Ｂ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１９０】
0006607924.tif 000272
【０６２２】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（（２-メトキシフェニル）エチニル）-７,８-ジヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４５ｍｇ、０.１１３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（１５.８２ｍｇ、０.１１３ミリモル）を添加した。反応混合物をＨ２のバルーン下で一夜水素添加に供した。混合物を濾過し、触媒を除去し、次に真空下で濃縮して４５ｍｇの異性体の混合物を得た。個々の異性体をキラルＯＪ−Ｈ  ２５ｘ３ｃｍ  ＩＤ、５μｍを用い、ＳＦＣ条件（ＣＯ２中３５％ＭｅＯＨ）下で分離した。得られた２つのフラクションを濃縮乾固させた。異性体１：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１４ｍｇ、０.０３５ミリモル）を回収した。異性体２：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１４ｍｇ、０.０３５ミリモル）を回収した。
【０６２３】
実施例６８１：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４０ｍｇ、０.１０８ミリモル）のＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃で４時間加熱し、冷却し、ついでＴＦＡを用いて酸性にした。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（２６ｍｇ、０.０５５ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝８.８７分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０；１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.２１−７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.０５−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｔｄ，Ｊ＝７.４、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.９７−２.６９（ｍ，５Ｈ）、２.４８−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.２１−１.８６（ｍ，５Ｈ）、１.８０−１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.５２−１.３６（ｍ，１Ｈ）
【０６２４】
実施例６８２：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（４０ｍｇ、０.１０８ミリモル）のＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。該反応混合物を９５℃で４時間加熱し、冷却し、ＴＦＡを用いて酸性にした。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションを単離し、一夜にわたって凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（２６ｍｇ、０.０５５ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝８.９７分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０；ＭＳ（ｍ＋１）＝３８０；１Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.２１−７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.０４−６.９７（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｔｄ，Ｊ＝７.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.７０（ｍ，５Ｈ）、２.４９−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.２０−１.８７（ｍ，５Ｈ）、１.８２−１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.４３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.８、１０.５、６.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０６２５】
実施例６８３
（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１９１】
0006607924.tif 000273
【０６２６】
調製例６８３Ａ：（５Ｒ,７Ｒ）-７-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１９２】
0006607924.tif 000274
【０６２７】
グリニャール試薬の塩化（２-メトキシベンジル）マグネシウム（２１９５μｌ、０.５４９ミリモル）を（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル ４-メチルベンゼンスルホナート（５０ｍｇ、０.１１０ミリモル）および臭化銅（Ｉ）（３１.５ｍｇ、０.２２０ミリモル）の−７８℃の窒素下でのＴＨＦ（１０ｍｌ）中の攪拌した混合物に添加した。該混合物を−７８℃で攪拌し、室温にまでゆっくりと昇温させ、２日間攪拌した。その混合物を６０℃でさらに６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。次に、１ｍｌの水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）と混合した。有機相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。ＩＳＣＯ（２４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、（５Ｒ,７Ｒ）-７-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０６
【０６２８】
調製例６８３Ｂ：（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１９３】
0006607924.tif 000275
【０６２９】
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを１,４-ジオキサン（２ｍｌ）、水（０.５ｍｌ）および水酸化リチウム水和物（６９.１ｍｇ、１.６４６ミリモル）と混合した。その混合物をＮ２下の１００℃で一夜攪拌した。混合物を冷却して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かし、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（２工程にわたって２５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０；ＨＰＬＣ（条件Ｌ）；ＨＰＬＣ保持時間：７.８４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.２４−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.０３−６.８０（ｍ，５Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.５９−３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.９８−２.６７（ｍ，５Ｈ）、２.４０（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６−１.８３（ｍ，４Ｈ）、１.７９−１.５４（ｍ，６Ｈ）、１.５０−１.２５（ｍ，２Ｈ）
【０６３０】
実施例６８４
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１９４】
0006607924.tif 000276
【０６３１】
調製例６８４Ａ：（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化１９５】
0006607924.tif 000277
【０６３２】
３-メトキシフェノール（１２３ｍｇ、０.９８８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物に、カリウムtert-ブトキシド（７９０μｌ、０.７９０ミリモル）／ｔ-ＢｕＯＨ（１Ｍ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（９０ｍｇ、０.１９８ミリモル）／ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、該混合物を６５℃で４時間攪拌した。反応物を０℃で水（５ｍｌ）でクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配溶出、勾配時間＝１８分間、４５％ＥｔＯＡｃで溶出）に供し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（３−メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（７０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０８
【０６３３】
実施例６８４：
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２５ｍｇ、０.０６１ミリモル）／ジオキサン（２ｍｌ）を水（０.５ｍｌ）と混合し、水酸化リチウム水和物（２５.７ｍｇ、０.６１３ミリモル）を添加し、混合物をＮ２下の１００℃で１６時間攪拌した。冷却した後、該混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を合わせて蒸発させ、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・ルナ  Ｃ１８  ５μ  ２１.２ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配時間＝１５分間；開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％；停止時間  ２０分間）に付して精製した。フラクションを集め、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、真空下で濃縮し、水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、それを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８２；ＨＰＬＣ保持時間＝７.１９分間（条件Ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.２５−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.０７−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.５９−６.４７（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.１５−２.８０（ｍ，４Ｈ）、２.５９（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−１.７９（ｍ，７Ｈ）、１.７０−１.５１（ｍ，２Ｈ）
【０６３４】
実施例６８５
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１９６】
0006607924.tif 000278
【０６３５】
実施例６８５は（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンを用い、実施例６８４の一般的操作に従って調製された。ＭＷ  ３８１.２；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８２；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）、ＨＰＬＣ保持時間：８.２０分間
【０６３６】
実施例６８６および６８７
（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化１９７】
0006607924.tif 000279
【０６３７】
調製例６８６Ａ：（Ｅ）-２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）ベンジリデン）コハク酸
【化１９８】
0006607924.tif 000280
【０６３８】
Ｋ２ＣＯ３（０.９８０ｇ、７.０９ミリモル）、（５Ｒ,７Ｒ）-７-（４-ブロモフェニル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１.５ｇ、５.０６ミリモル）およびイタコン酸（０.８５７ｇ、６.５８ミリモル）のアセトニトリル（１４.９８ｍｌ）中混合物に、水（４.５０ｍｌ）をゆっくりと添加した。その混合物を、ＣＯ２の放出が止むまで、攪拌し、次に窒素を５分間通気した。ついで酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０５７ｇ、０.２５３ミリモル）およびトリ-ｏ-トリルホスフィン（０.１５４ｇ、０.５０６ミリモル）を添加した。窒素をその反応混合物に１０分間以上にわたって通気した。反応混合物を還流冷却器を用いて８５℃で一夜加熱した。ＬＣＭＳによれば反応は完了した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄した。水層を合わせ、濃ＨＣｌでｐＨを１−２の酸性にした。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｅ）-２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）ベンジリデン）コハク酸（１.９０７ｇ、５.５２ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６３分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６.３
【０６３９】
調製例６８６Ｂ：２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）ベンジル）コハク酸
【化１９９】
0006607924.tif 000281
【０６４０】
（Ｅ）-２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）ベンジリデン）コハク酸（１.７５ｇ、５.０７ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（０.３５６ｇ、０.５０７ミリモル）を添加した。反応混合物をＨ２の雰囲気下で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは変換の完了を示した。触媒をセライトを介する濾過で除去し、２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）ベンジル）コハク酸（２ｇ、５.７６ミリモル）を減圧下で濃縮した後に得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６３分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４８.３
【０６４１】
調製例６８６Ｃ：メチル  ４-オキソ-６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート
【化２００】
0006607924.tif 000282
【０６４２】
硫酸（３０ｍＬ）に２-（４-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）ベンジル）コハク酸（１.７６１ｇ、５.０７ミリモル）を添加した。該溶液を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは変換の完了を示した。溶液を０℃に冷却し、つづいてＭｅＯＨ（２５.４ｍｌ）を滴下して加えた。２時間後、ＬＣＭＳのよる判断に従えば、反応は完了した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＬＣＭＳにより判断した場合に水層が所望の生成物の存在を示さなくなるまで、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。得られた固体を溶出液として１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるＩＳＣＯによって精製し、メチル  ４-オキソ-６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（１.５４ｇ、４.４８ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４４.３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.８９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.４５−４.３２（ｍ，３Ｈ）、３.７９−３.７１（ｍ，３Ｈ）、３.３７−３.１６（ｍ，４Ｈ）、３.０５−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７０（ｍ，１Ｈ）
【０６４３】
調製例６８６Ｄ：メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート
【化２０１】
0006607924.tif 000283
【０６４４】
メチル  ４-オキソ-６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（１.５４ｇ、４.４８ミリモル）のＥｔＯＨ（４４.８ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０.６３０ｇ、０.４４８ミリモル）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に一夜置いた。ＬＣＭＳは変換の完了を示した。混合物をセライトを通して濾過し、触媒を除去し、その溶液を減圧下で濃縮した。メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（１.４５ｇ、４.４０ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.８７分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０.３
【０６４５】
調製例６８６Ｅ：（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化２０２】
0006607924.tif 000284
【０６４６】
メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（１.３５ｇ、４.１０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素リチウム／ＴＨＦ（４.１０ｍｌ、８.２０ミリモル）を添加した。該反応混合物を６０℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、反応物を水でクエンチさせた。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１ｇ、３.３２ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.７４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３０２.１
【０６４７】
異性体の分離：
機器：ベルガーＳＦＣ  ＭＧＩＩＩ；ＳＦＣプレパラティブ条件  カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ  ３ｘ２５ｃｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；流速：２００ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６０／４０；注入プログラム：スタックド（Stacked）（２.５分間／サイクル）；サンプル濃度（ｍｇ／ｍＬ）：４０ｍｇ／ｍＬ；検出器の波長：２２０ｎｍ
【０６４８】
異性体１：ＨＰＬＣ保持時間＝０.７４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３０２.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.０７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９−６.９０（ｍ，２Ｈ）、５.５０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.３５（ｑ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.９５−２.７７（ｍ，３Ｈ）、２.５０（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.１０−１.９３（ｍ，３Ｈ）、１.８７（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３８（ｍ，２Ｈ）
異性体２：ＨＰＬＣ保持時間＝０.７４分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３０２.１
【０６４９】
調製例６８６Ｆおよび６８７Ｆ：（６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート
【化２０３】
0006607924.tif 000285
【０６５０】
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（調製例６８６Ｅの異性体１、４１０ｍｇ、１.３６０ミリモル）を乾燥ピリジン（１３６０μｌ）に溶かし、塩化ｐ-トルエンスルホニル（５１９ｍｇ、２.７２ミリモル）を一度に添加した。得られた混合物を室温で３時間反応させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭに溶かし、（カラムでの生成物の結晶化を防止するために）多量のＤＣＭでカラムにロードした。ＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中２０→１００％酢酸エチル）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、（６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（５５０ｍｇ、１.２０７ミリモル）を得た。
【０６５１】
調製例６８６Ｆ（異性体１）：ＨＰＬＣ保持時間＝１.００分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５６.１
【０６５２】
調製例６８７Ｆ（異性体２）：ＨＰＬＣ保持時間＝０.９９分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４５６.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.８８−７.７８（ｍ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７−６.９８（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、５.２０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.４１−４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.０２（ｄｄ，Ｊ＝６.６、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３−３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.１０（ｍ，３Ｈ）、２.０６−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３６（ｍ，１Ｈ）
【０６５３】
実施例６８６および６８７：
（６-（（５Ｒ,７Ｒ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（調製例６８６Ｆ、０.０３０ｇ、０.０６６ミリモル）のジオキサン（０.５ｍＬ）中懸濁液に、３-メトキシフェノール（０.１０８ｍｌ、０.９８８ミリモル）を、つづいてカリウムtert-ブトキシド（０.０７４ｇ、０.６５９ミリモル）を室温にて添加した。次に該混合物を７０℃で２時間加熱し、その際にＬＣＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。この溶液にＮａＯＨ（０.５ｍＬ、０.５００ミリモル）を室温で添加した。混合物を１００℃で一夜加熱した。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。該溶液をプレパラティブＨＰＬＣ（条件＝ｍＬの注入量、５分間の勾配時間、開始Ｂ＝２０％〜１００％、１５分間の停止時間、溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ、カラム＝ルナ、２２０ｎｍの波長）に注入した。（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（２１ｍｇ、０.０４０ミリモル）を＞９５％の純度で白色の固体として得た。
【０６５４】
実施例６８７は、実施例６８６の一般的操作に従って、調製例６８７Ｆより調製された。
【０６５５】
実施例６８６（異性体１）：ＨＰＬＣ保持時間＝８.１９分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８２.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.２２−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.０３（ｍ，１Ｈ）、７.０３−６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.５９−６.４８（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.１４（ｍ，４Ｈ）、２.１１（ｓ，１Ｈ）、１.９０−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，１Ｈ）
【０６５６】
実施例６８７（異性体２）：ＨＰＬＣ保持時間＝８.１７分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８２.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.２２−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.０３（ｍ，１Ｈ）、７.０３−６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.５９−６.４８（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.１４（ｍ，４Ｈ）、２.１１（ｓ，１Ｈ）、１.９０−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，１Ｈ）
【０６５７】
リン酸化の例
実施例６８８
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファート
【化２０４】
0006607924.tif 000286
【０６５８】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１.５ｍｇ、３.９３マイクロモル）のＭｅＣＮ（１ｍｌ）中混合物に、ピリジン（１５.９０μｌ、０.１９７ミリモル）および塩化ピロホスホリル（１４.８５ｍｇ、０.０５９ミリモル）を室温で添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。水（０.５ｍｌ）を０℃で添加し、該混合物を室温で１.５分間攪拌した。混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・ルナ  Ｃ１８  ５μ  ２１.２ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；勾配時間＝１５分間；開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％；停止時間  ２５分間）に付して精製し、１ｍｇの（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｒ）-６-（（３-メトキシフェノキシ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスファートを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４６２；ＨＰＬＣ  ＲＴ＝７.０７分間（条件Ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.１７（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）、６.６０−６.４６（ｍ，３Ｈ）、４.０４−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｓ，１Ｈ）、３.００−２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.４８（ｍ，２Ｈ）、２.３３−１.９０（ｍ，８Ｈ）、１.８２−１.６８（ｍ，１Ｈ）
【０６５９】
次の化合物は実施例６８８の一般的操作に従って調製された。
【０６６０】
【表８２】
0006607924.tif 000287
【０６６１】
【表８３】
0006607924.tif 000288
【０６６２】
実施例６７２の別の調製例
マグネシウム（１.８１４ｇ、７４.６ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）の攪拌した混合物に、数滴の１,２-ジブロモエタンを窒素下の室温で添加した。混合物を１５分間攪拌し、つづいて１-ブロモ-４-メトキシブタン（９.７６ｍＬ、７４.６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（４７ｍＬ）中溶液を、その反応混合物を加温状態を維持するも、沸騰させることなく、滴下して加えた。添加後、該混合物を窒素下の６０℃で３時間攪拌した。該溶液を分離し、臭化銅（Ｉ）（１.０７１ｇ、７.４６ミリモル）、（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（１.７ｇ、３.７３ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の窒素下での−７８℃の攪拌した混合物に添加した。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、つづいて温度を室温にまでゆっくりと上げた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加して反応物をクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１.３ｇ、３.５０ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０９分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３７２.５
【０６６３】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（５-メトキシペンチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６８０ｍｇ、１.８３０ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃で加熱した。２日間攪拌した後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４５０ｍｇの実施例６７２を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝７.１分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４６
【０６６４】
実施例６７７の別の調製例
（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（４４０ｍｇ、０.９６６ミリモル）および臭化銅（Ｉ）（２７７ｍｇ、１.９３２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、塩化（３-メトキシベンジル）マグネシウム（３５ｍｌ、８.７５ミリモル）を添加した。混合物０℃で攪拌し、室温にまでゆっくりと昇温させ、一夜攪拌した。
【０６６５】
反応混合物を０℃に冷却し、１ｍｌの水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）と混合した。有機相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｘ３０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲルカラム、１３ＣＶで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含むフラクションを単離した。（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３７０ｍｇ、０.９１２ミリモル）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１４分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０６
【０６６６】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（３-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３７０ｍｇ、０.９１２ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。反応混合物を９５℃で一夜加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた固体をＭｅＣＮ中でトリチュレートし、一夜攪拌させた。混合物を濾過し、得られた固体の材料を真空下で乾燥させ、２５５ｍｇの実施例６７７を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝７.７３分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０
【０６６７】
実施例６７９の別の調製例１
臭化アリルマグネシウムの１.０Ｍ  ＴＨＦ溶液（８.７８ｍＬ、８.７８ミリモル）を臭化銅（Ｉ）（１２６ｍｇ、０.８７８ミリモル）、（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（２００ｍｇ、０.４３９ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の−７８℃の窒素下での攪拌した混合物に添加した。該混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、その後で温度を２０分間にわたって室温にまで昇温させた。混合物を室温で５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物をクエンチさせた。ヘキサン（７ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ３ｍＬ）で抽出させた。有機溶液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯ（４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ブタ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（９０ｍｇ、０.２７７ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１４分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２６
【０６６８】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ブタ-３-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（５６０ｍｇ、１.７２１ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の透明な溶液に、５０％ＮＭＯ（４０３ｍｇ、３.４４ミリモル）および四酸化オスミウム／ｔ−ＢｕＯＨ（０.６４７ｍＬ、０.０５２ミリモル）を室温で連続して添加した。溶液を室温で一夜にわたって激しく攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１４７２ｍｇ、６.８８ミリモル）／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下の室温で３０分間激しく攪拌した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。ＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロパナール（４４０ｍｇ、１.３４４ミリモル）を得た。ＮＭＲは所望の生成物と一致した。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９１分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２８
【０６６９】
３-（（Ｓ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）プロパナール（７００ｍｇ、２.１３８ミリモル）、エトキシトリメチルシラン（１.６７０ｍＬ、１０.６９ミリモル）およびトリエチルシラン（１.７０７ｍＬ、１０.６９ミリモル）のニトロメタン（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、塩化第二鉄（３４.７ｍｇ、０.２１４ミリモル）を窒素下の０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間、そして室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１２ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製した。（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６６０ｍｇ、１.８４６ミリモル）を回収した。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０６分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５６
【０６７０】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２５０ｍｇ、０.６９９ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。該反応混合物を還流温度で４８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該材料をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２５％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付してバッチで精製した。適切な質量を有するフラクションを単離し、１Ｎ  ＮａＯＨ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、ついでそのプールしたＥｔＯＡｃ層を１Ｎ  ＮａＯＨでもう一回洗浄した。該溶液を乾燥させ、真空下で濃縮して（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１８６ｍｇ、０.５５４ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝７.０８分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２
【０６７１】
実施例６７９の別の調製例２
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンの調製
【化２０５】
0006607924.tif 000289
【０６７２】
（Ｒ）-メチル  ６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシラート（４０.９ｇ、１２４ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に、塩化カルシウム（１１.１ｇ、１００ミリモル）のＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中明懸濁液を添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７.７ｇ、１９９ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で２.０時間攪拌した。この時点で、該混合物を室温まで加温させ、３６.５時間攪拌した。ついで、該混合物を０℃まで冷却し、リン酸緩衝液（１.５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４＋Ｈ３ＰＯ４、ｐＨ３、５００ｍＬ、最初はゆっくりとした添加、気体の放出）でクエンチさせた。その水性混合物を室温で３.０時間攪拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）と分離漏斗中で混合した。その水層のｐＨを６Ｍ  ＨＣｌを添加することで３に調整し、その二相混合液を震盪した。有機層を集め、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、懸濁液を焼結ガラスフィルターを通して濾過した。固体をＥｔ２Ｏで濯ぎ、吸引により乾燥させ、集め、真空下で乾燥させて（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３７.３ｇ）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ分析（ジェミニ（Gemini）方法）：ＲＴ＝４.８１分間、面積％：１００；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３０２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.０４（ｄ，J＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｍ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｍ，３Ｈ）、２.５１（ｄｄ，Ｊ＝ １６.３、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝ １３.３、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｍ，４Ｈ）１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.３６（ｍ，２Ｈ）
【０６７３】
（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒドの調製
【化２０６】
0006607924.tif 000290
【０６７４】
２Ｍ塩化オキサリル／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５.０ｍｌ、５０.０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、攪拌しながら−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（７.１ｍｌ、１００ミリモル）をその得られた溶液にゆっくりと添加し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（ヒドロキシメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１０.０ｇ、３３.３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（８.０ｍｌ）中混濁溶液を２５分間にわたって添加した。添加終了後、−７８℃での攪拌を３０分間続け、この期間の経過後、トリエチルアミン（１４.０ｍｌ、１００ミリモル）を１５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１.５時間攪拌し、０℃への加温に供しながら３０分間攪拌した。その反応物を０℃で１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（１５０ｍＬ）を用いてクエンチさせた。二相混合物を分離漏斗中で震盪した。有機層を水（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。さらに真空下で乾燥させて（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒド（１０.６ｇ、３１.５ミリモル）を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ分析（ジェミニ方法）：ＲＴ＝５.７７分間、面積％：８９；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３００；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ９.８１（ｄ，J＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，J＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，J＝７.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１−２.７９（ｍ，５Ｈ）、２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝ １３.４、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７６（ｍ，２Ｈ）
【０６７５】
臭化（２-エトキシエチル）トリフェニルホスホニウムの調製
【化２０７】
0006607924.tif 000291
【０６７６】
機械的攪拌機を装着した３つ口丸底フラスコをトリフェニルホスフィン（４１.７ｇ、１５９ミリモル）およびトルエン（５５０ｍＬ）で満たした。その溶液に１-ブロモ-２-エトキシエタン（２２.１１ｍＬ、１７６ミリモル）をＮ２下の室温で添加した。反応混合物を９５℃で１８時間加熱した。反応の間に固体を形成した。１８時間後、反応混合物を室温にまで冷却し、３０分間攪拌した。そのスラリーを濾過し、トルエン（２ｘ１００ｍｌ）で濯ぎ、高真空下で乾燥させて（２-エトキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６０.１ｇ、１４５ミリモル）を灰白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３６
【０６７７】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｚ）-３-エトキシプロパ-１-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンの調製
【化２０８】
0006607924.tif 000292
【０６７８】
１Ｍのカリウムtert-ブトキシド（４８.６ｍＬ、４８.６ミリモル）を２０分間にわたって（２-エトキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２０.８ｇ、５０.１ミリモル）の−７８℃のＡｒ下でのＴＨＦ（２０５ｍＬ）中懸濁液に添加した。添加終了後、該混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒド（１０.６ｇ、３１.５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６９ｍｌ）中溶液を４０分間にわたって滴下して加えた。その混合物を１９℃までゆっくりとした加温に供しながら１７.５時間攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却した後、１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）を添加した。得られた水性混合物を室温で３０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ７５０ｇのゴールド・レジセプ（Gold RediSep）カラム、０〜４０％アセトン／ヘキサン）に付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｚ）-３-エトキシプロパ-１-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（８.９３ｇ）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ分析（ジェミニ方法）：ＲＴ＝８.６５分間、面積％：９７；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.０４（ｄ，J＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｍ，２Ｈ）、５.５９（ｍ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，J＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄ，J＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２（ｑ，J＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｄｄ，Ｊ＝ ８.３、４.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.３４（ｄｄ，Ｊ＝ １３.４、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｔ，J＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
【０６７９】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オンの調製
【化２０９】
0006607924.tif 000293
【０６８０】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｚ）-３-エトキシプロパ-１-エン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１０.８ｇ、２８.９ミリモル）のＴＨＦ（２７５ｍｌ）中の攪拌溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０.４０８ｇ、１.７９７ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を水素（１ａｔｍ、バルーン）下で１０.０時間攪拌した。該懸濁液をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で濯いだ。濾液と濯ぎ液を合わせ、蒸発させて粗（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１０.６ｇ）を褐色がかった固体として得た。ＨＰＬＣ分析（ジェミニ方法）：ＲＴ＝９.２９分間、面積％：９２
【０６８１】
上記の粗材料をＳｉＯ２（２３０−４００メッシュ）のショートパッドを通して濾過し、４／１〜７／３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出し、１０.０ｇの材料（水素化分解副生成物およびエピマー不純物（上記のＨＰＬＣ条件で分割されない）を含有する）を得た。この後者の材料はＳＦＣにより精製され、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（７.３ｇ）を灰白色の固体として得た。ＨＰＬＣ分析（ジェミニ方法）：ＲＴ＝９.３９分間、面積％：９９；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５８
【０６８２】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノールの調製
【化２１０】
0006607924.tif 000294
【０６８３】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２０.５ｇ、５６.８ミリモル）の２-メチルテトラヒドロフラン（６０.０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中の攪拌溶液に、水酸化リチウム（６.２ｇ、２５４ミリモル）の水（６０.０ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を９０℃に加熱し、この温度で１６.０時間攪拌した。次に、該反応混合物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。その焼結ガラス漏斗に残った白色固体をトリチュレートし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で、次に水（１５０ｍＬ）で、最後にさらにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で濯いだ。濾液および濯ぎ液を合わせ、分離漏斗に移した。二相混合物を震盪し、層を分けた。有機層を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮し、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１８.８ｇ）を褐色がかった泡沫体として得た。ＨＰＬＣ（ジェミニ方法）：ＲＴ＝４.７４分間、面積％：９９；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２
【０６８４】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・塩酸塩の調製
【化２１１】
0006607924.tif 000295
【０６８５】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（１７.０ｇ、５０.８ミリモル）の室温でのＥｔＯＨ（１１５ｍｌ）中攪拌溶液に、１.２５ＭＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５０.０ｍｌ、６２.４ミリモル）を添加した。得られた溶液を２.４時間攪拌し、懸濁液が形成され始めた。形成した固体をを濾過で集め、ジエチルエーテルで濯ぎ、ついでＭｅＯＨに溶かし、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。メタノール性溶液を蒸発させ、真空下で乾燥させて１３.９ｇの白色固体を得た。濾過した溶液およびエーテル濯ぎ液を合わせ、沈殿物が観察されるまで真空下で蒸発させた。形成した固体を上記されるように単離し、さらに２.３３ｇの白色固体を得た。上記の固体を合わせ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（３-エトキシプロピル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・塩酸塩（１６.２ｇ）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（ジェミニ方法）：ＲＴ＝４.７７分間、面積％：９９；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３３２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７.００（ｍ，３Ｈ）、３.６６（ｄ，J＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｔ，J＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｑ，J＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９（ｔ，J＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.９０−２.７１（ｍ，３Ｈ）、２.４０（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.７７−１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.５０−１.３３（ｍ，３Ｈ）、１.２１（ｔ，J＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０６８６】
実施例６８１の別の調製例−１
【化２１２】
0006607924.tif 000296
【０６８７】
ビス（ジ-tert-ブチル（４-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３.９７ｍｇ、０.０３４ミリモル）、炭酸セシウム（３３１ｍｇ、１.０１６ミリモル）および（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-エチニル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１００ｍｇ、０.３３９ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、１-ヨード-２-メトキシベンゼン（０.１３２ｍＬ、１.０１６ミリモル）を添加した。反応混合物に窒素を５分間にわたって散布し、ついで７０℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で精製した。フラクション１４−１５を単離し、濃縮し、真空下で乾燥させて（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（２-メトキシフェニル）エチニル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（７０ｍｇ、０.１７４ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０７分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０２
【０６８８】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（２-メトキシフェニル）エチニル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６５ｍｇ、０.１６２ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（５ｍｇ、０.０３６ミリモル）を加えた。反応混合物をＨ２のバルーン下で１時間水素添加に供した。該混合物を濾過して触媒を除去した。次に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、該混合物を９５℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：フェノメネックス・ルナ  ５ミクロン  Ｃ１８ カラム（３０ｘ１００ｍｍ）；ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）；１５分間にわたって２０％−１００％の勾配にする；３０ｍＬ／分）に付して精製した。正しい質量を有するフラクションをプールし、次に１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を２回以上洗浄し、次に水層を１回逆抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＭｅＣＮ／水より凍結乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（５５ｍｇ、０.１３８ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝８.２６分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０
【０６８９】
実施例６８１の別の調製例−２
（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、２.１９５ミリモル）および炭酸カリウム（０.９１０ｇ、６.５９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-チオール（０.７８２ｇ、４.３９ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１３ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（（１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）チオ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.９４ｇ、２.０３６ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.０２分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４６２
【０６９０】
０℃での過酸化水素（８.３２ｍＬ、８１ミリモル）に、モリブデン酸アンモニウム・四水和物（０.５０３ｇ、０.４０７ミリモル）を添加した。得られた溶液を（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（（１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）チオ）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（０.９４ｇ、２.０３６ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（（１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）スルホニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１ｇ、２.０２６ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９６分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４９４
【０６９１】
２-メトキシベンズアルデヒド（４９７ｍｇ、３.６５ミリモル）および（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（（１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）スルホニル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（６００ｍｇ、１.２１６ミリモル）のＴＨＦ中混合物に、ＫＨＭＤＳ（４.８６ｍＬ、４.８６ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応物をＭｅＯＨでクエンチさせた。混合物をＨＰＬＣに付して精製した。粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１２ＣＶにわたって０−１００％ＥｔＯＡｃとする）を用いてシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で精製した。フラクション１８−２０を単離し、濃縮し、真空下で乾燥させて（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-２-メトキシスチリル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１８２ｍｇ、０.４５１ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１.１３分（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝４０４
【０６９２】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-２-メトキシスチリル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１８２ｍｇ、０.４５１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、パールマン触媒（５ｍｇ、０.０３６ミリモル）を添加した。反応混合物をＨ２のバルーン下で１時間水素添加に供した。混合物を濾過して触媒を除去し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。固体材料をＭｅＣＮ中でトリチュレートし、一夜攪拌した。固体を濾過で集め、乾燥させて（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（９０ｍｇ、０.２３５ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝７.９３分（条件Ｌ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３８０
【０６９３】
実施例６８１の別の調製例−３
（（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル）メチル  ４-メチルベンゼンスルホナート（７００ｍｇ、１.５３７ミリモル）および臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体（９４８ｍｇ、４.６１ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、塩化（２-メトキシベンジル）マグネシウム（５８ｍｌ、１４.５０ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ３Ｃｌおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して５８０ｍｇの所望の生成物、Ｍ＋Ｈ＝４０６を得た。この材料をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ロタベーパー上で濃縮した。該固体材料をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中でトリチュレートし、次に数時間攪拌した。その固体材料を濾過で集め、真空下で乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール（３５０ｍｇ、０.８７６ミリモル）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３８０；ＨＰＬＣ：ピークＲＴ＝９.０６分（条件Ｌ）純度＝９７％
【０６９４】
実施例６８１の別の調製例−４
５-（（２-メトキシベンジル）チオ）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾールの調製
【化２１３】
0006607924.tif 000297
【０６９５】
炭酸ナトリウム（１３５ｇ、１２７７ミリモル）を１-（クロロメチル）-２-メトキシベンゼン（２００ｇ、６３９ミリモル）および１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール-５-チオール（１２５ｇ、７０２ミリモル）の無水ＤＭＦ（６３９ｍｌ）中溶液に少しずつ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下の室温で２日間攪拌させ、つづいて水（１０００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。次に有機液を合わせ、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下で蒸発させ、該粗製物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いる）に付して精製し、５-（（２-メトキシベンジル）チオ）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（１６７ｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（サンファイアー（Sunfire）Ｃ１８  ５μｍ  ４.６ｘ５０（４分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４）＝３.３４分間；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.７３−７.４８（ｍ，５Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｔｄ，Ｊ＝７.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）
【０６９６】
５-（（２-メトキシベンジル）スルホニル）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール
【化２１４】
0006607924.tif 000298
【０６９７】
５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、過酸化水素（０.２７４Ｌ、２６８１ミリモル）を添加した。フラスコの中身を０−５℃に冷却した。モリブデン酸アンモニウム・四水和物（６６.３ｇ、５３.６ミリモル）を、その温度を５℃未満に維持しながら、１０分間少しずつ加えた。機械的攪拌機を付けた５Ｌの分離式三ツ口丸底フラスコに、５-（（２-メトキシベンジル）チオ）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（８０ｇ、２６８ミリモル）／アセトニトリル（２Ｌ）を添加した。過酸化物の溶液を、添加する間、温度を３０℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。黄色の懸濁液が形成された。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷浴で５℃に冷却し、水（２.７Ｌ）で希釈し、１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空吸引により乾燥させ、スルホンとスルホキシドの混合物（約８０ｇ）を得、それを上記の酸化条件に再び供して粗生成物（約８０ｇ）を得、次にそれを溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５-（（２-メトキシベンジル）スルホニル）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（７１ｇ、２１５ミリモル）を白色の結晶固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ  １.７μｍ、２分間の勾配、溶媒名Ａ：１００％Ｈ２Ｏｗ／０.０５％ＴＦＡ；溶媒名Ｂ：１００％ＡＣＮｗ／０.０５％ＴＦＡ）０.９１分間；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.６２−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、７.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，３Ｈ）、６.９６（ｔｄ，Ｊ＝７.５、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）
【０６９８】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-２-メトキシスチリル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化２１５】
0006607924.tif 000299
【０６９９】
ＬｉＨＭＤＳ（４６.８ｍｌ、７０.１ミリモル）を５-（（２-メトキシベンジル）スルホニル）-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（２３.１７ｇ、７０.１ミリモル）の無水ＴＨＦ（８４ｍｌ）およびＤＭＦ（５５.９ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下の−７８℃で滴下して加えた。添加に約５分間を費やし、その反応混合物の温度は−６０℃より昇温しなかった。得られた溶液は橙色に変色した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌させ、つづいて（Ｒ）-６-（（５Ｒ,７Ｓ）-２-オキソ-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-７-イル）-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-カルボアルデヒド（１０ｇ、３３.４ミリモル）／無水ＤＭＦ（３９.９ｍｌ）［１４ｍＬ＋６ｍＬの洗浄液として］を滴下して加えた。温度は、添加の間、−７０℃より上に上がらなかった。反応混合物を一夜にわたって室温までの加温にゆっくりと供した。ＨＰＬＣは所望の生成物を指摘した。反応混合物を−７８℃に冷却し、つづいて反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチさせた。混合物を室温にまで加温させた。反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。次に有機液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。有機層を蒸発させ、次にカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル：ヘキサンを使用）に付して精製し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-２-メトキシスチリル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（１２.１ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（ＢＥＨ  Ｃ１８  ２.１ｘ５０ｍｍ  １.７μｍ、２分間の勾配、溶媒名Ａ：１００％Ｈ２Ｏｗ／０.０５％ＴＦＡ；溶媒名Ｂ：１００％ＡＣＮｗ／０.０５％ＴＦＡ）：１.２７および１.２８分間（二重結合異性体の１：２の混合物として）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.１８（ｍ，５Ｈ）、７.１３−７.０２（ｍ，２Ｈ）、７.０１−６.８７（ｍ，６Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６９（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.４０−４.２５（ｍ，３Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，５Ｈ）、３.１３−２.７８（ｍ，７Ｈ）、２.７６−２.５８（ｍ，３Ｈ）、２.４１−２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.０５（ｍ，４Ｈ）、２.０４−１.９１（ｍ，４Ｈ）、１.８９−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｓ，４Ｈ）
【０７００】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化２１６】
0006607924.tif 000300
【０７０１】
（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｒ）-６-（（Ｅ）-２-メトキシスチリル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２４ｇ、５９.５ミリモル）をジクロロメタン（２９７ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２９７ｍｌ）に溶かした。窒素ガスを該溶液に約１０分間にわたって通気した。次に、Ｐｄ／Ｃ（６.３３ｇ、５.９５ミリモル）を一度に添加した。水素を満たしたバルーンを該反応フラスコ上に設置し、つづいて該フラスコを約２分間エバキュエートに供した。次に水素ガスを導入し、この工程を２回以上繰り返した。室温で一夜攪拌した後、ＨＰＬＣは所望の生成物への変換を示したが、出発材料は有意な量で残ったままであった。反応混合物をセライトを通して濾過し、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を上記されるように構成し、一夜にわたって再び水素添加に供した。ＨＰＬＣはなおも出発材料が残っていることを示す。３回目の水素添加で所望の生成物にすべて変換された。反応混合物をセライトを通して濾過した。ＳＦＣを行って少量の不要の異性体を除去し、（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（２４.６７ｇ、６０.８ミリモル）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（サンファイアＣ１８  ５μｍ  ４.６ｘ５０（４分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４）＝４.１５分間
【０７０２】
（（１Ｒ,３Ｓ）-１-アミノ-３-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化２１７】
0006607924.tif 000301
【０７０３】
ＬｉＯＨ（２１.９１ｇ、９１５ミリモル）を（５Ｒ,７Ｓ）-７-（（Ｓ）-６-（２-メトキシフェネチル）-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（５３ｇ、１３１ミリモル）のジオキサン（５２３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１３１ｍｌ）中溶液に一度に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で７２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却させ、つづいて水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機液を合わせ、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で蒸発させた。残渣をＩＰＡから再結晶させて白色の固体（２７ｇ）を得た。該材料の残りが乾燥剤とキレートを形成した。この材料を熱エタノールで処理し、得られたスラリーを濾過して乾燥剤を除去した。濾液を真空下で蒸発させて酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて残渣を得、それをＩＰＡからの再結晶に供して白色固体（１３ｇ）を得た。該材料の残り（上記の２回の操作からの濾液）をＳＦＣに付して精製し、１０ｇの白色固体を得た。ＨＰＬＣ保持時間（サンファイアＣ１８  ５μｍ  ４.６ｘ５０（４分間の勾配）溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４）＝３.２１分間
【０７０４】
比較例の化合物７０３
（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（６-（ペンチルオキシ）ナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール
【化２１８】
0006607924.tif 000302
【０７０５】
比較例の化合物７０３は、ＷＯ２００８／０７９３８２、実施例Ｑ.１に開示された。
【０７０６】
中間体７０３Ａ：（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（ペンチルオキシ）ナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン
【化２１９】
0006607924.tif 000303
【０７０７】
１-ペンタノール（６.１３ｍＬ、５６.４ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（４.６０ｍｇ、０.０２４ミリモル）およびトリメトキシメタン（０.３５３ｍＬ、３.２２ミリモル）の混合物を、該混合物の上にゆっくりと空気を流しながら、１００℃で３時間攪拌し、メタノールおよび多少のペンタノールを除去した。得られた残りの液体を（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（中間体７、２３０ｍｇ、０.８０６ミリモル）と混合し、窒素下の１００℃で２.５時間攪拌した。該溶液を室温にまで冷却させ、炭素上パラジウム（１７２ｍｇ、０.０８１ミリモル）を加え、つづいて酢酸エチル（４ｍＬ）を添加した。該混合物を放置して水素のバルーン圧の下で室温にて一夜攪拌させた。得られた混合物を膜フィルターを通して濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜７０％酢酸エチルの勾配溶出）に付して精製し、１８０ｍｇの材料（さらなる精製を要する）を得た。超臨界液体クロマトグラフィーに付して分離し、ＵＶ分析により（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（ペンチルオキシ）ナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３６ｍｇ）と同定されるメジャーフラクションを固体として得た。機器：Ｔｈａｒ３５０Ｔｈａｒ分析ＳＦＣ-ＭＳ；条件：分析条件：分析カラム：ＡＤ−Ｈ（０.４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ圧力：１００バール；温度：４５℃；流速：３.０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（７０／３０）；検出器の波長：ＵＶ２００−４００ｎｍ；プレパラティブ条件：プレパラティブカラム：ＡＤ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ圧力：１００バール；温度：３５℃；流速：１２０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（７０／３０）；検出器の波長：２２０ｎｍ；分離プログラム：スタック（Stack）注入；注入量：４８０秒のサイクル時間で２.５ｍＬ（分析ＳＦＣ保持時間＝１１.６８分間、純度＞９９.５％）；ＨＰＬＣ保持時間＝１.１１分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.６８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.４８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、４.５０−４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９−３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.００（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.５８−１.３０（ｍ，４Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０７０８】
比較例の化合物７０３：
（５Ｒ,７Ｒ）-７-（６-（ペンチルオキシ）ナフタレン-２-イル）-３-オキサ-１-アザスピロ［４.４］ノナン-２-オン（３６mｇ、０.１０２ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０.８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３６.６ｍｇ、１.５２８ミリモル）を添加した。溶液を９０℃で加熱し、１５時間攪拌させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に注ぎ、水で洗浄した。次に粗材料を逆相ＨＰＬＣ［カラム：ルナ・アキシア（Luna Axia）３０ｘ１００ｍｍ；勾配時間：１０分間；流速＝４０ｍＬ／分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝１００］に付して精製した。生成物を含むフラクションを集め、高真空下で乾燥させ、（（１Ｒ,３Ｒ）-１-アミノ-３-（６-（ペンチルオキシ）ナフタレン-２-イル）シクロペンチル）メタノール・ＴＦＡ（３１ｍｇ）を固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０.９０分（条件Ｇ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３２８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.７５−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.０８（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.５９−３.４１（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２２（ｍ，３Ｈ）、２.０４−１.８０（ｍ，５Ｈ）、１.５５−１.３４（ｍ，４Ｈ）、１.０１−０.８９（ｍ，３Ｈ）
【０７０９】
生物学的アッセイ
式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）の化合物またはその塩は、アルコールのリン酸化を通して活性化され、式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）および（Ｖｂ）の活性なリン酸エステル化合物またはその塩が得られた後に、その生物学的目的（例、Ｓ１Ｐ１）を請け合う。実施例の化合物の生物学的活性のインビトロでの特徴付けが、合成により調製されたリン酸化化合物の試料に対してなされた。
【０７１０】
Ｓ１Ｐ１結合アッセイ：
膜をヒトＳ１Ｐ１を発現するＣＨＯ細胞より調製した。細胞ペレット（１ｘ１０９細胞／ペレット）を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４-（２-ヒドロキシエチル）-１-ピペラジンエタンスルホン酸）、ｐＨ７.５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）およびプロテアーゼ・インヒビター・カクテル（Roche）を含有する緩衝液に懸濁させ、ポリトロンホモジナイザーを用いて氷上で破砕した。ホモジネートを２０,０００ｒｐｍ（４８,０００ｇ）で遠心分離に付し、上澄みを捨てた。膜ペレットを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する緩衝液中に再び懸濁させ、タンパク質濃度を測定した後に−８０℃でアリコートにて貯蔵した。
【０７１１】
膜（２μｇ／ウェル）および０.０３ｎＭの最終濃度の３３Ｐ−Ｓ１Ｐリガンド（１ｍＣｉ／ｍｌ、Perkin ElmerまたはAmerican Radiolabeled Chemicals）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０.５％脂肪酸不含ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１ｍＭ  ＮａＦ）に希釈し、該化合物のプレート（３８４ファルコン（Falcon）ｖ字型底プレート）に加えた（０.５μｌ／ウェル、１１点にて３倍希釈）。室温で４５分間結合させ、膜を３８４−ウェルのミリポアー（Millpore）ＦＢフィルタープレート上に集めることで終えらせ、放射活性をＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）を用いて測定した。試験化合物の一連の濃度にわたる競合データを、放射性リガンドの特異的結合を阻害する割合としてプロットした。ＩＣ５０は、特異的結合を５０％まで減らすのに必要とされる競合するリガンドの濃度として定義される。実施例６８９のＩＣ５０は１.７ｎＭであると決定された。
【０７１２】
【表８４】
0006607924.tif 000304
【０７１３】
受容体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ：（Ｓ１Ｐ１ＧＴＰγＳ／Ｓ１Ｐ３ＧＴＰγＳ）
化合物を３８４ファルコンのｖ字型底プレートに負荷した（０．５μｌ／ウェル、１１点で３倍希釈）。Ｓ１Ｐ１／ＣＨＯ細胞またはＥＤＧ３−Ｇａｌ５−ｂｌａＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＥＤＧ３はＳ１Ｐ３に相当する）より調製した膜を該化合物プレートにＭＵＬＴＩＤＲＯＰ（登録商標）を用いて加えた（４０μｌ／ウェル、最終タンパク質３μｇ／ウェル）。［３５Ｓ］ＧＴＰ（１２５０Ｃｉ／ミリモル、Perkin Elmer）をアッセイ緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、１０μＭ  ＧＤＰ、０.１％脂肪酸不含ＢＳＡ、および１０μｇ／ｍｌサポニン中で０.４ｎＭに稀釈した。４０μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰ溶液を該化合物プレートに０.２ｎＭの最終濃度で加えた。反応物を室温で４５分間保持した。インキュベーションの終わりに、該化合物プレートにあるすべての混合物をベロシティ１１（VELOCITY11）（登録商標）Ｖｐｒｅｐ液体ハンドラーを通してミリポアー（Millipore）３８４ウェルのＦＢフィルタープレートに移した。該フィルタープレートは多様性エンブラ（Embla）プレート洗浄機を用いて水で４回洗浄され、６０℃で４５分間乾燥させた。パッカード（Packard）のトップカウント（TOPCOUNT）（登録商標）で計数するのに、３０μｌのミクロシント（MicroScint）２０シンチレーション流体を各ウェルに加えた。ＥＣ５０は、試験した各々個々の化合物について得られるＹｍａｘ（最大応答）の５０％に対応するアゴニスト濃度として定義される。実施例６８９についてのＥＣ５０はＳ１Ｐ１／ＣＨＯ細胞より調製される膜を利用するアッセイにて５.７ｎＭであると測定された。実施例６８９についてのＥＣ５０はＥＤＧ３−Ｇａｌ５−ｂｌａＨＥＫ２９３Ｔ細胞より調製される膜を利用するアッセイにて＞２０００ｎＭであると測定された。
【０７１４】
ＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ１  ＥＣ５０値の値が小さいほど、ＧＴＰγＳ  Ｓ１ｐ１結合アッセイにおいて化合物の活性が大きいことを示した。ＧＴＰγＳ  Ｓ１Ｐ３  ＥＣ５０値の値が大きいほど、ＧＴＰγＳ  Ｓ１ｐ３結合アッセイにおいて活性が小さいことを示した。実施例６７２のリン酸エステルである、実施例６８９はＳ１Ｐ１のアゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ３に比べて選択的であった。実施例６８１のリン酸エステルである、実施例６９７はＳ１Ｐ１のアゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ３に比べて選択的であった。このように本発明の化合物は、種々のＳ１Ｐ１受容体関連の症状を治療、予防または治癒するのに用いられてもよく、その一方でＳ１Ｐ３活性による副作用を減らすか、または最小限とする。本発明の化合物の選択性は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループス、乾癬または血管性疾患などの自己免疫疾患および炎症性疾患を治療、予防または治癒するのにそれらが潜在的な用途を有し、その一方でＳ１Ｐ３活性による副作用の可能性を減らすか、または最小限とすることを示す。本発明の化合物の別の潜在的使用は、移植臓器の拒絶反応を最小限とするか、または減らし、その一方でＳ１Ｐ３活性による副作用を減らすか、最小限とすることを包含する。
【０７１５】
【表８５】
0006607924.tif 000305
【０７１６】
ｈＳ１Ｐ１  ＥＲＫリン酸化（Ｓ１Ｐ１  ｐＥＲＫ）
ｈＳ１Ｐ１／ＣＨＯ細胞をアッセイを行う前日にＢＤアミン３８４−ウェルプレートに置いた。アッセイの日に、成長培地を取り除き、血清不含培地（ハムＦ−１２インビトロゲン（Hams F-12 Invitrogen）と置き換え、２時間インキュベートした。ＨＢＳＳ（ギブコ（Gibco）／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ギブコ）に希釈した試験化合物を細胞プレートに移し、３７℃で７分間インキュベートした。細胞を細胞溶解緩衝液（パーキン・エルマー）に溶かし、製造業者により記載されるようにホスホ−ＥＲＫをシュアファイアー（SureFire）ｐＥＲＫキットを用いて測定した。データは試験化合物のＳ１Ｐ（１０μＭ）の効能に対する活性化％としてプロットされた。ＥＣ５０は最大応答の５０％を生じさせる試験化合物の濃度として定義され、データを適合するのに４パラメーターロジスティック式を用いて定量した。このアッセイにおけるリン酸エステルの実施例のデータを表Ｉに示す。
【０７１７】
齧歯動物における血中リンパ球減少（ＢＬＲ）アッセイ：
ルイス系（Lewis）ラットまたはＢＡＬＢ／ｃマウスにベヒクル（ポリエチレングリコール３００「ＰＥＧ３００」だけを、または試験化合物と一緒に経口投与した。化合物はベヒクルの溶液または懸濁液として投与され、塩の形態で利用される事象では試験物質の遊離した量を反映するように調整された。採血を２４時間で行い、血中リンパ球の数をアドビア（ADVIA）（登録商標）１２０ヘマトロジー・アナライザー（Hematology Analyzer）（Siemens Healthcare Diagnostics）で測定した。結果は、ベヒクル処理群と比べて、測定の際の循環リンパ球の減少割合として測定された。その結果は、各処理群にあるすべての動物（ｎ＝２〜４）の平均結果を表す。上記の血中リンパ球減少アッセイ（ＢＬＲ）の結果を表Ｃに示す。
【０７１８】
本発明の化合物の立体化学的配向は齧歯動物のＢＬＲアッセイにおいてその活性に影響を及ぼすことが判明した。例えば、実施例６７２、６７３、６７４および６７５の化合物の対のジアステレオマーを０.１ｍｇ／ｋｇの同じレベルの投与量で評価し、投与の２４時間後に示されるリンパ球減少は、実施例６７４の３０％から実施例６７５の６３％の範囲にあることが見出された。実施例６７８と６７９のジアステレオマー化合物を、各々、０.１ｍｇ／ｋｇで評価し、その得られるリンパ球の減少は、各々、１６％および６５％であることが見出された。同様に、実施例６８１と６８２のジアステレオマー化合物を、各々、０.１ｍｇ／ｋｇで評価し、その得られるリンパ球の減少は、各々、５３％および１７％であることが見出された。
【０７１９】
【表８６】
0006607924.tif 000306
【０７２０】
実施例６７９、６８１および６８４などの本発明の化合物を、ＷＯ２００８／０７９３８２に開示される比較例の化合物７０３と比べ、有利であることが判明した。表Ｃ−２に示されるように、０.５ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに投与された実施例６７９、６８１および６８４は、この実験にて投与した２４時間後に、各々、５９％、８５％および７９％のリンパ球の減少を示した。比較するのに、比較例の化合物７０３を１.０ｍｇ／ｋｇの用量で投与すると、投与した２４時間後に５２％のリンパ球の減少を示した。
【０７２１】
【表８７】
0006607924.tif 000307
【０７２２】
本発明の化合物は、循環リンパ球の減少をもたらす、Ｓ１Ｐ１のアゴニストとしての活性を有し、そのためにＳ１Ｐ１受容体関連の種々の症状の治療、予防または治癒に使用され得る可能性がある。本発明の化合物の意外な選択性は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループス、乾癬または血管性疾患などの自己免疫疾患および炎症性疾患を治療、予防または治癒するのにそれらが潜在的な用途を有することを示す。本発明の化合物の潜在的な他の用途は、移植臓器の拒絶反応を最小限とすること、または減少させることを包含する。
【０７２３】
ラットアジュバント誘発性関節炎アッセイ（ＡＡ）
ラットアジュバント誘発性の関節炎実験はヒト関節リウマチのための動物実験である。
【０７２４】
雄ルイス系ラット（Lewis rat）（１５０−１７５ｇ；ハーラン（Harlan）、ｎ＝８の処理群）を１００μｌの不完全フロイントアジュバント（シグマ（Sigma））中１０ｍｇ／ｍｌの新たに粉砕されたマイコバクテリウム・ブチリカム（Mycobacterium butyricum）（ジフコ・ラボラトリー（Difco Laboratories）を用いて尾の付け根に免疫処理を施した。動物に試験物質（ベヒクル中溶液または懸濁液として）またはベヒクル（ポリエチレングリコール３００、「ＰＥＧ３００」）だけを免疫処理の日から開始して毎日１回投与した。その後肢の体積を水置換プレチスモメーター（Ugo Basile、Italy）にて測定した。基線となる肢の測定は疾患を発症する前（７日目と１０日目の間）に行われた。次に肢の測定を２０日目ないし２１日目の実験を終えるまでに週に３回行った。動物に関するすべての操作を再検討し、ジ・インスティテューショナル・アニマル・ケア・ユース・コミッティー（the Institutional Animal Ｃare Use Ｃommittee）により承認された。
【０７２５】
本発明の実施例６７２を上記のラットＡＡアッセイにて試験し、その結果を表Ｄに示す。その試験にて報告の実施例６７２で例示される本発明の化合物は、経口投与による予防治療計画を用いるルイスラットにおいて、肢の腫れの減少により測定されるような疾患の進行の阻害を示した。
【０７２６】
【表８８】
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【０７２７】
実施例６７９を上記のラットＡＡアッセイにて試験し、その結果を表Ｅに示す。その試験にて報告の実施例６７９で例示される本発明の化合物は、経口投与による予防治療計画を用いるルイスラットにおいて、肢の腫れの減少により測定されるような疾患の進行の阻害を示した。
【０７２８】
【表８９】
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【０７２９】
マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎アッセイ（ＥＡＥ）
マウス（雌Ｃ５７ＢL／６、６−８週齢、カールス・リバー（Charles River）、ｎ＝１０の処理群）を１５０μｇのマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）Ｈ３７ＲＡ（ジフコ・ラボラトリー）を補足した不完全フロイントアジュバント（シグマ）と１：１で乳化させた１５０μｇのＭＯＧ３５−５５で皮下的に免疫処理を施した。４００ｎｇの百日咳トキシン（カルバイオケム（CalBiochem））を免疫処理を施した日およびその２日後に腹腔内注射を行った。臨床評点付けおよび体重測定を週に３回行った。臨床評点化システム：０.５：尾の部分的脱力；１：肢の引きずれまたは尾の緊張を伴う動揺歩行；１.５：尾の部分的脱力を伴う動揺歩行；２：肢の引きずれを伴う動揺歩行（運動失調）；２.５：部分的な肢の麻痺を伴う運動失調；３：１本の肢の完全な麻痺；３.５：１本の肢の完全な麻痺、もう一方の肢の部分的な麻痺；４：２本の肢の完全なまひ；４.５：瀕死状態；５：死亡を用いた。臨床平均評点は各群のマウス全体の評点を平均化することにより算定した。動物に関するすべての操作を再検討し、ジ・インスティテューショナル・アニマル・ケア・ユース・コミッティーにより承認された。
【０７３０】
本発明の実施例６８１を上記のマウスＥＡＥアッセイにて試験し、その結果を表Ｆに示す。その試験にて報告の実施例６８１で例示される本発明の化合物は、経口投与による予防治療計画を用いるＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、臨床評点により測定されるような疾患の進行の阻害を示した。
【０７３１】
【表９０】
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【０７３２】
本発明の実施例６７９を上記のマウスＥＡＥアッセイにて試験し、その結果を表Ｇに示す。その試験にて報告の実施例６７９で例示される本発明の化合物は、経口投与による予防治療計画を用いるＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、臨床評点により測定されるような疾患の進行の阻害を示した。
【０７３３】
【表９１】
0006607924.tif 000311
【０７３４】
多発性硬化症の動物実験である、マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験において、実施例６７９および６８１は、経口投与による予防治療計画を用いるＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、臨床評点により測定されるような疾患の進行を阻害する。
【０７３５】
ラット実験的自己免疫性脳脊髄炎アッセイ（ＥＡＥ）：
雌ルイス系ラット（１５０−２００ｇ；ハーラン）を０.５ｍｇ／ｍＬのモルモットミエリン塩基性タンパク質（ゲネメド・シンセシス（Genemed Synthesis））および２ｍｇ／ｍＬのマイコバクテリウム・ブチリカム（ジフコ）を含有する０.１ｍｌの完全フロイントアジュバント乳化液を用いて尾の付け根に免疫処理を施した。７日目に開始し、ラット（ｎ＝１１／群）を以下のスキームに従って少なくとも週に３回（３Ｘ／ｗｋ）個々に評点付けした。
【０７３６】
【表９２】
0006607924.tif 000312
【０７３７】
平均臨床評点は評価した各日に各処理群について計算した。
【０７３８】
本発明の実施例６７９を上記のラットＥＡＥアッセイにて試験し、その結果を表Ｈに示す。その試験にて報告の実施例６７９で例示される本発明の化合物は、経口投与による予防治療計画を用いるルイスラットにおいて、臨床評点の減少により測定されるような疾患の進行の阻害を示した。
【０７３９】
【表９３】
0006607924.tif 000313
【０７４０】
ＭＲＬ／１ｐｒループス実験：
ＭＲＬ／１ｐｒはループスの自発的実験である。１２−１４週齢の雄ＭＲＬ／１ｐｒマウス（ジャクソン・ライブラリー（Jackson Laboratory））をこの実験に登録した（Ｎ＝１２）。マウスにベヒクル（１３.８ｍＭクエン酸中１８.４％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル-ｂ-シクロデキストリン）または実施例６８１を０.０６、０.３、１.５ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与した。マウスを隔週毎に採血に供し、各アッセイにおいて陽性コンパレータとして罹患したＭＲＬ／１ｐｒマウスから由来のプールした血清を用い、ＥＬＩＳＡにより抗ｄｓＤＮＡ抗体について測定した。データは、試験血清の力価のプールしたＭＲＬ／１ｐｒ免疫血清の力価に対する割合として、任意単位で表された。
【０７４１】
実験の終わりに、１の腎臓を１０％中性緩衝ホルマリンおよび亜鉛トリス固定液中に集めた。組織を固定し、加工処理してパラフィンブロックにし、３μｍの薄片にし、Ｈ＆ＥまたはＰＡＳＨで染色した。腎臓の薄片を以下の基準：糸球体損傷：１．メサンギウム基質の肥大化、細胞増殖、２．半月体形成、ボーマン隙における細胞付着／円柱、３．細胞浸潤、糸球体係蹄における単核細胞、４．ボーマン嚢の線維形成；尿細管損傷：１．単核細胞の浸潤、２．尿細管損傷の重篤度、３．タンパク質円柱；尿細管間質性損傷：１．線維形成、２．単核細胞の浸潤を用いて各付けした。下位カテゴリーには、各々、腎臓当たり平均で２０の糸球体で表される糸球体インデックスの評点が割り当てられた。各マウスの総合評点は、上記の９種の下位カテゴリーの合計で、可能性のある最大評点＝３６であった。
【０７４２】
実施例６８１が、本明細書にて上記されるＭＲＬ／ｌｐｒ実験にて試験され、その結果が抗ｄｓＤＮＡ抗体価については表Ｉ−１に、そして腎臓の組織学的分析については表Ｉ−２に示される。その試験にて報告の実施例６８１で例示される本発明の化合物は、抗ｄｓＤＮＡ抗体力価および腎臓組織学により測定されるような疾患の進行の阻害を示した。
【０７４３】
【表９４】
0006607924.tif 000314
【０７４４】
【表９５】
0006607924.tif 000315
【０７４５】
表Ｊにおいて、１または複数の以下のアッセイ：ＳｌＰ１結合アッセイ、受容体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ（Ｓ１Ｐ１  ＧＴＰγＳ／Ｓ１Ｐ３  ＧＴＰγＳ）またはｈＳ１Ｐ１  ＥＲＫリン酸化アッセイ（Ｓ１Ｐ１  ｐＥＲＫ）は、本発明の代表的なリン酸エステルの実施例について示される。
【０７４６】
【表９６】
0006607924.tif 000316
【０７４７】
【表９７】
0006607924.tif 000317
【０７４８】
【表９８】
0006607924.tif 000318
【０７４９】
【表９９】
0006607924.tif 000319
【０７５０】
【表１００】
0006607924.tif 000320
【０７５１】
【表１０１】
0006607924.tif 000321
【０７５２】
【表１０２】
0006607924.tif 000322
【０７５３】
【表１０３】
0006607924.tif 000323
【０７５４】
【表１０４】
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