(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルリスタットとアカルボースとを含む放出調節組成物であって、異なる放出パターンを有する個々に異なる部分：
ａ)アカルボースと、疎水性ポリマー、脂質及びろうの１又は２以上とを含む第１の部分G1であって、アカルボースの全用量の約５〜約70％ w/wを含む部分；
ｂ)アカルボースとオルリスタットと腸溶性ポリマーと界面活性剤とを含む第２の部分G2であって、アカルボースの全用量の約30〜約95％ w/wを含み、オルリスタットの全用量の約10〜約90％ w/wを含む部分；及び
ｃ)オルリスタットと、界面活性剤及び水溶性ポリマーの１又は２以上とを含む第３の部分G3であって、オルリスタットの全用量の約10〜約80％ w/wを含む部分
を含み、当該組成物中のアカルボース及びオルリスタットの濃度の和がそれぞれ100％ w/wである放出調節組成物。
【請求項２】
ａ) G1が、アカルボースを延長様式で放出するように設計されているDRDC-PRGASTRIC部分であり、
ｂ) G2が、アカルボース及びオルリスタットを近位小腸で放出するように設計されているDREC-RRPROX SI部分であり、
ｃ) G3が、オルリスタットを空腸端部までの小腸近位部分で放出するように設計されているDRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL部分である、
請求項１に記載の放出調節組成物。
【請求項３】
G1部分が顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又はG1部分が二層錠剤に組み込まれており、該二層錠剤中でG1部分は一方の層に含まれている、請求項１又は２に記載の放出調節組成物。
【請求項４】
G1部分を含む層が遅延放出コーティングを備える、請求項３に記載の放出調節組成物。
【請求項５】
G2部分が、腸溶性ポリマーを含みそして/若しくは腸溶性コーティングを備えた顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又はG2部分が二層錠剤に組み込まれており、該二層錠剤中でG2部分は一方の層に含まれ、G2部分を含む層が腸溶性コーティングを備える、請求項１〜４のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項６】
G3部分が顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又はG3部分が二層錠剤に含まれており、該二層錠剤中でG3部分は一方の層に含まれている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項７】
G1がアカルボースと疎水性ポリマーとを含み、疎水性ポリマーが、エチルセルロース、アクリレート又はアクリル酸誘導体、ゼラチン、ポリメタクリル酸とメタクリレート、アクリル酸エチル又はアクリル酸メチルとに基づくコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーからなる群から選択されるコーティング剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項８】
疎水性ポリマーがエチルセルロースである、請求項７に記載の放出調節組成物。
【請求項９】
G1が、アカルボースと脂質、脂肪とを含み、脂質が、脂肪酸及び/若しくはエステル、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鉱油、硬化植物油、植物油、アセチル化硬化大豆油グリセリド、ひまし油、硬化植物油又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項１０】
疎水性ポリマー、脂質又はろうがG1の全重量の約10％〜約50％ w/wの濃度で存在する、請求項７〜９のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項１１】
G2部分が、アクリレート、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート及びそれらの混合物からなる群から選択される腸溶性ポリマーを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項１２】
腸溶性ポリマーが、ポリメタクリル酸と、メタクリレート、アクリル酸エチル、アクリル酸メチルとに基づくコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー並びにそれらの混合物から選択される、請求項１１に記載の放出調節組成物。
【請求項１３】
腸溶性ポリマーがG2部分の全重量に基づいて約15〜約50％ w/wの濃度で存在する、請求項１１又は１２に記載の放出調節組成物。
【請求項１４】
G2が、アニオン性、カチオン性及び非イオン性界面活性剤並びにそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項１５】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリル及びポリビニルアルコール並びにそれらの混合物から選択され、アニオン性界面活性剤が、ドクサートナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム並びにそれらの混合物から選択され、カチオン性界面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びセトリミド並びにそれらの混合物から選択される、請求項１４に記載の放出調節組成物。
【請求項１６】
界面活性剤の濃度がG2の全重量の約0.5％〜約30％ w/wである、請求項１４又は１５に記載の放出調節組成物。
【請求項１７】
G3が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース並びにそれらの混合物から選択される水溶性ポリマーを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項１８】
水溶性ポリマーがG3の全重量に基づいて約70〜約90％ w/wの濃度で存在する、請求項１７に記載の放出調節組成物。
【請求項１９】
マルチプルユニット錠剤、二層マルチプルユニット錠剤、被覆錠剤、マルチプルユニットカプセル剤又はマルチプルユニット経口散剤の形態である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項２０】
G1部分、G2部分及びG3部分がペレット、顆粒、スフェアなどの形態である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項２１】
マルチプルユニット錠剤、カプセル剤、サシェ又は散剤の形態である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項２２】
胃腸ブレーキの誘引に用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【請求項２３】
必要とする対象に、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の放出調節組成物を投与することを含む体重を低下させる美容法に用いるための放出調節組成物。
【請求項２４】
過体重及び肥満症；２型糖尿病；血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群；リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症)；非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)；非アルコール性脂肪性肝炎；又はメタボリックシンドロームの治療又は予防に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の放出調節組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬物質たるオルリスタット及びアカルボースを含む放出調節経口医薬組成物に関する。本組成物は、経口経路により投与され、個々の医薬物質をその薬理活性の場である胃腸(GI)管の特定領域へ送達するように設計されている。本組成物は、様々な代謝疾患、例えば肥満症、過体重及び２型糖尿病の治療に用いるに適切である。別の態様では、本発明はまた、ｉ)アカルボースを含む放出調節経口医薬組成物、及びii)オルリスタットを含む放出調節経口医薬組成物に関する。
更なる態様では、本発明は、美容品、特に体重を減らすための美容品における上記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界的な有病率は、過体重については1.5十億人と、肥満については500百万人と見積もられている1。全体として、世界の成人人口の10人に１人より多くが肥満である。2010年には、40百万人を超える５歳以下の子供が過体重であった2。過体重及び肥満症は、かつては高所得国の問題であると考えられていたが、現在では低所得国及び中所得国で、特に都市環境で増えている3。過体重及び肥満症は、世界的に見て、死亡の危険性が５番目に高い1。世界的に毎年少なくとも2.8百万人の成人が過体重又は肥満の結果として死亡している。更に、糖尿病を有する人の44％、虚血性心臓疾患を有する人の23％、並びに或る種の癌を有する人の７％〜41％が過体重及び肥満症に帰せられる2,4。2013年６月には、米国医師会は、肥満症を公式に疾患とみなした5。
【０００３】
この深刻な健康問題について世界的に大きな懸念があるが、世界人口における肥満傾向を後退させる様々な方策は成功していない。より健康な食餌を意識することも、身体活動を増やすことも特に効果的ではないことがわかってきた。幾つかの可能性のある説明として、例えば、特に低所得の地域及びコミュニティーにおいて健康で手が届く価格の食物又は身体活動のための安全な場所がないこと、保存、携帯性及び嗜好性の点で、ファストフード又は包装済み食物に対して調理したての食物が劣ること、飲食品業界がほぼ不健康な製品を市販していること、並びに座ったままであることが増え、摂食リズム及び場所を悪化させ、過剰なストレスレベル及び睡眠不足を生じさせる近代的な文化習慣などが存在する1,3。摂食及びエネルギー消費に影響する生活様式への介入が重要であるが、多くの場合に十分でない。肥満を、治療成功にはよりよい医薬品を必要とする不治の慢性疾患であるとみなすべきであることが明らかである6。よって、新規な安全で効率的な医療的処置が必要とされている。
【０００４】
２型糖尿病は、流行として増加しており、この上昇は、肥満と密接に関連している。２型糖尿病は、複数の発現形態があり、次善(suboptimal)処置は、進行性ベータ細胞欠如と関連する。摂食習慣及び身体活動を含む生活様式対策が第一選択処置であるべきであるが、成功することは難しく、医薬的介入がほぼ常に必要とされる7。顕在性２型糖尿病が診断される前に、患者は、通常、耐糖能障害の期間を有する。耐糖能障害(その前後に体重増加があり得る)を正しく治療すると、糖尿病への進行が止まるか又は回避できる可能性がある8。現在の治療選択肢は、生活様式の変更又は二次的にはメトホルミンに限られている。よって、新規な安全で効率的な医療的処置が必要とされている。
【０００５】
本発明についてのなお別の兆候は、多のう胞性卵巣症候群(PCOS)に関連する過体重/肥満の治療である。多のう胞性卵巣症候群(PCOS)は、女性に最も一般的な内分泌障害の１つであり、生殖年齢の女性の５％(控えめに見積もった数字9)において症状を生じる。最も一般的な直接的な症状の１つは、インスリン抵抗性である。インスリン抵抗性は、肥満症、２型糖尿病及び高コレステロールレベルとしばしば関連する9。肥満及び/又は糖障害PCOS患者の現在推奨されている(避妊薬に加えての)薬理学的処置は、メトホルミンに限られている10。しかし、現在のガイドラインは、根拠となる証拠が強くないことを示している10。他のインスリン増感剤、例えばチアゾリジンジオンは、望ましくないリスク対効果比を有し、推奨されない10。PCOS患者にとって、体重を減らし、耐糖能を改善する安全な薬剤が臨床的に必要とされている。
【０００６】
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、肝臓における脂肪の蓄積を原因とする肝臓の炎症及び損傷である。NASHは、米国人の２〜５パーセントが罹患している。米国人の更に10〜20パーセントは、肝臓に脂肪を有しているが、炎症又は肝臓損傷がなく、「脂肪肝」又はNAFLDとよばれる状態である11。NASH及びNAFLDは共に、より一般的になってきている。これは、おそらく、より多数の米国人が肥満になっているからであろう11。現在、生活様式介入以外にNASHについての具体的治療法は存在しないので、まだ対応されていない臨床的必要性が存在する。
【０００７】
国際糖尿病連合(IDF)の新しい定義によると、メタボリックシンドロームであると定義されるためには、以下を有することが必要である：
中心性肥満と、次の４つの因子のうちのいずれか２つ：
・  トリグリセリド(TG)レベルの上昇又はこの脂質異常の具体的治療
・  高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの低減又はこの脂質異常の具体的治療
・  血圧の上昇又は以前に診断された高血圧症の治療
・  空腹時血糖値の上昇又は以前に診断された２型糖尿病。
【０００８】
本発明は、提案される製品が、メタボリックシンドロームの要素のほとんど、主に、トリグリセリド濃度の減少と共に肝臓脂肪代謝の改善を導く体重減少、糖管理の改善に直接的又は間接的に影響することを前提とする。製品は、トリグリセリド濃度に対して直接的な影響も有することが期待される。
【０００９】
肥満及び過体重の現行治療選択肢
エネルギー消費の増加(刺激薬)、カロリー取り込みの抑制(食欲低下薬)、栄養吸収の制限並びにインスリン生成及び/又は作用の調節を含む幾つかの薬理学的成分は、肥満症又は過体重の治療に検討されてきた7,10,12。４つの中枢性ノルアドレナリン作動薬(フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン)は、肥満症の通常12週未満の管理用にFDA承認を受けている。全て、肥満症についての長期間の治療の必要性が確立される前に承認された。更に、これらはいずれも、プラシーボに対する体重減少についての現在の有効性のベンチマーク(プラシーボ群のものより≧５％多い平均体重減少、又は当初体重の≧５％を減少する薬剤治療対象の割合が≧35％であり、プラシーボ群において≧５％減少した人の割合のおよそ２倍である)に合致する必要がなかった13。長期について承認されている体重管理のための薬剤は、通常、平均して、１年間で、オルリスタット及びロルカセリンについてのおよそ３％からフェンテルミン/トピラマート-ERについての９％の更なる体重減少をもたらす14。2005年には既に、ジニトロフェノール、アンフェタミン及びマオウを含む刺激薬が廃止された。食欲低下薬のうちで、シブトラミンは、数年間上市されていたが、その後、短命だった食欲抑制薬リモナバンと共に、有害作用のために撤去された。ロルカセリンは、選択的セロトニン2C(5HT2c)受容体アゴニストであり、フェンフルラミンの体重減少効果を、心臓への有害な影響なしで反復すると期待されていた15。ロルカセリンは、プラシーボよりも3.2 kg(当初体重のおよそ3.2％)多く、穏やかに体重を減少した。糖尿病患者において、ロルカセリン治療は、より低い体重及び糖化ヘモグロビン濃度の改善を導いた17。リラグルチド(Saxenda(登録商標)；リラグルチド注射)は、低カロリー食餌及び身体活動に追加される、慢性の体重管理のための治療選択肢として(EMA及びFDAの両方により)承認された。この薬剤は、30以上(肥満症)のボディマスインデックス(BMI)の成人、又は少なくとも１つの体重関連状態、例えば高血圧症、２型糖尿病若しくは高コレステロール(脂質異常症)を有する27以上(過体重)のBMIの成人における使用のために承認されている。GLP-1類似体(例えばリラグルチド及びエキセナチド)は、２型糖尿病医薬として最初は用いられていたが、体重減少試験が成功し、この試験では、２kgの減少だったプラシーボ群と比較して、患者は、最高用量のリラグルチドで１年後に８kg以上体重が減少した18。422名の非糖尿病性過体重及び肥満患者(72％保持率)における体重維持についてリラグルチド3.0 mg/日 対 プラシーボを評価した第３相試験が最近終了した19。患者は、４〜12週の食餌のならし(run-in)中に≧５％の当初体重の減少に成功し、その後56週にわたって、有効治療群において6.2％の更なる体重低減が観察され、−6.1％のプラシーボとの差をもたらした19。しかし、膵癌発生のリスクの増加が示唆されること20に主に関して、これらの薬剤について安全性の懸念が存在する。FDAは、リラグルチドの使用を依然として承認したままであるが、可能性のある副作用を報告することを処方者及び患者の両方に奨励している20。
【００１０】
リラグルチドの話は、多くの以前の抗肥満医薬の話とよく似ている。過去20年間に、約10種の異なる医薬が市場に出回り、数年以内に退場している21。現在の代替物は、栄養(脂質)吸収を制限し(オルリスタット)、可能であればインスリンに影響する化合物(以下を参照されたい)を用いる試みを含む。結論として、この患者群のためにプラスのリスク対効果比を有する単一単位に基づく利用可能な薬学的製品は、非常に限られている。
【００１１】
薬剤の組合せが成功の可能性があることが示唆されている。例えば、FDAは、最近、フェンテルミン及びトピラマートの最初の抗肥満組合せ薬を承認した6。抗てんかん薬であるトピラマートは、穏やかな体重減少をもたらすが、肥満症治療用の単一薬剤としてのFDAの承認は、製造者が求めなかった14。トピラマートをフェンテルミンと組み合わせて広範な臨床試験を行うと、組合せの安全プロフィールが確認されたため、FDAの市販承認が得られた。体重減少は、２年にわたって平均でおよそ13％である6。ブプロピオン及びナルトレキソン(Mysimba(登録商標))の別の組合せは、臨床試験においておよそ６％の体重減少をもたらし14、幾つかの国で承認されている。その他の単一薬剤及び組合せは、臨床試験中であるが、全て、上で論じたものと同様の結果をもたらすようである6。
【００１２】
現在、オルリスタット(Xenical(登録商標))は、世界的に利用可能な唯一の抗肥満症薬剤である。これは、処方箋薬の強度(120mg)及び一般医薬品の強度(60mg)の両方で入手可能であり、経口経路で投与される。オルリスタットは、GI管における胃及び膵リパーゼの半可逆的局所阻害剤であり、食物脂肪の腸管吸収を妨げる(すなわちエネルギー摂取を低減する)ことによる抗肥満症薬として作用する。高度親油性オルリスタット(log P 8.5)の経口吸収率は低く(＜３％)、よって血漿曝露量は低い(＜５ng/ml)22。現在、オルリスタットは、従来の相対的迅速放出経口剤形で利用可能である。しかし、オルリスタットは、安全であるが、服薬遵守を著しく妨げる幾つかの副作用と関連している。臨床試験では、約25％以上の患者が、下痢、油の染み出し(oily spotting)及び切迫便意を含むGI副作用を訴えている22。このことが、体重に対するむしろ控えめな効果(最良のシナリオ：プラシーボの６％の相対的体重減少に対して10％の相対的体重減少23)と併せて、従来の相対的迅速放出剤形でのオルリスタットを、大多数の肥満患者にとって魅力ないものとしている。しかし、最近の報告では、FDAは、オルリスタットは安全で、臨床的効果があると明確に述べている24。
【００１３】
アカルボース(Glucobay(登録商標))は、競合的α-グルコシダーゼ及び膵α-アミラーゼ阻害剤であり、食事のGI管腔消化の間にオリゴ糖の加水分解を阻害する25。アカルボースは、親水性特性(log P -8.1)を有し、その結果として、アカルボースの腸管透過性、経口吸収率(＜５％)、バイオアベイラビリティ及び全身曝露は低い。従来の即時放出剤形で入手可能なアカルボースは、現在、糖尿病薬として、主にアジアで用いられているが、西洋諸国ではほとんど用いられていない。これは、肥満治療について承認されていない。
オルリスタットと同様に、アカルボースを用いた患者の多くがGI許容性の問題(主に鼓腸、下痢、並びにGI痛及び腹痛)を報告し25、このことにより、西洋諸国で、現在、臨床使用は制限されている。
【００１４】
現在、２つのその他のα-グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール及びボグリボースが上市されている。ミグリトールは、FDA承認を受けており、幾つかの国で入手可能であるが、ボグリボースは、日本でのみ承認されている26。アカルボース、ミグリトール及びボグリボースは、ほぼ同程度までHbA1cを低下させ、副作用がわずかに異なる26。ミグリトールは、100％まで吸収され、腎臓を通して排泄されるが、ボグリボースは、アカルボースと同様に、僅かに吸収される。ボグリボースは、おそらく低用量(食事あたり0.2 mgボグリボースが通常の用量である)のために、アカルボースと比べてGI副作用の頻度が低いが、胃内容排出時間を短縮しない27。現在までに入手可能な研究は、３つ全てのα-グルコシダーゼ阻害剤は安全で、全身性の影響がないことを示す26 27。また、様々なα-グルコシダーゼ阻害効果を示す植物化合物が多数(＞1200化合物)同定されている28。アカルボースは、最も臨床的に用いられ、研究された化合物であり、世界的に承認され、特許も消滅しているので、突出してる。
【００１５】
肥満症の治療用に現在承認されている他のリパーゼ阻害剤は、おそらくセチリスタット以外にない。セチリスタットは、オルリスタットと同様の体重低減を導くことが示されているが、副作用の頻度がかなり低い29。セチリスタットは、現在、日本でのみ承認されており、FDAの承認待ちである。幾つかの植物由来リパーゼ阻害剤があるが30、OTC薬として購入できるものは僅かである。よって、可能性のあるリパーゼ阻害剤は多くない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上の議論から明らかになるように、今日市場にある製品、特にXenical(登録商標)錠と比較してより効果的であるが、副作用が低減され、耐容性が改善された、肥満又は過体重の治療用経口医薬組成物の開発が必要とされている。このような経口製品は、効果：安全性比率が改善され、好ましい健康経済的プロフィールを有することが期待される。
【００１７】
本発明者らは、アカルボースとオルリスタットとを含み、GI管の特定部分において特定の量及び放出速度にてアカルボース及び/又はオルリスタットを放出して、消化酵素阻害及び栄養誘発満腹フィードバック機構を最適化するように設計された、放出調節剤形の組成物を開発した。このように設計した剤形により、腸の受容体を、摂取した食餌に由来するリガンド(例えば遊離脂肪酸及びヘキソース)に曝露させた後に、胃腸ブレーキ(GIブレーキ、下記でより詳細に記載する)と本願において命名する食欲調節系を標的して、改善された治療効果を得て、同時に、副作用を低減することが可能である。よって、放出調節経口剤形を用いてこの２つの医薬物質の相乗効果を得ることが可能である。更に、Xenical(登録商標)(開始用量120 mg)及びGlucobay(登録商標)(開始用量50 mg)においてそれぞれ用いられている用量と比較して、オルリスタット及びアカルボースの量を低減して、適切な効果を得ることができることが期待される。
【００１８】
この２つの医薬物質が胃腸管の適切な部分で放出されるように該医薬物質の放出に関して適切な特性を有し、既知の組成物と比較して副作用が低減されている、オルリスタット又はアカルボースのいずれかを含む組成物を提供することも必要とされている。
【００１９】
経口医薬品におけるオルリスタットとアカルボースとの組合せは、CN 2011 1195582 (Luan Pharm Group Corp)において提案されている。この組合せは錠剤の形態で提供される。この製剤は、GIブレーキ機構を標的できるようにいずれの化合物(すなわちアカルボース又はオルリスタット)についての放出速度を改変することなく、従来の錠剤として設計されている。本明細書の実施例から分かるように、CN 2011 1195582の組成物と本発明との間の比較を行い、著しく異なる溶解プロフィールが得られている(例えば図11及び12を図22と比較されたい)。
【００２０】
オルリスタットとアカルボースとの組合せは、EP 0 638 317(Hoffmann-La Roche)でも提案されている。本明細書の実施例から分かるように、EP 0 638 317の組成物と本発明との間の比較を行い、著しく異なる溶解プロフィールが得られている(例えば図11及び12を図21と比較されたい)。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、過体重及び/又は肥満の治療に経口で用いる放出調節(MR)医薬又は美容組成物を提供する。本組成物は、活性医薬成分(API)としてオルリスタットとアカルボースとを含み、各活性成分をGI管の異なる部分において異なる量で様々な放出速度(量/時間)にて放出するように設計されている。本組成物は、一方で効果的な酵素阻害と栄養誘発胃腸ブレーキとの間のバランスが、他方で副作用が最適化されて、オルリスタット若しくはアカルボースが単独で従来の組成物で用いられる場合に得られるものと比較して、又はオルリスタット及びアカルボースの組合せが１つの相対的迅速放出速度を有する従来の組成物で用いられる場合に得られるものと比較して、改善された効果/安全性比が得られるように設計されている。個々のAPI(アカルボース及びオルリスタット)は、それ自体でもGIブレーキに対する効果を有するが、組合せよりも程度が低い。本発明者らは、驚くべきことに、アカルボースがpH依存的に分解するをすることを見出した。同様の傾向がオルリスタットについても観察された。図1A〜Bを参照されたい。このことを、腸溶性コーティング原理を用いることにより、このMR剤形の設計において考慮した。
【００２２】
下記では、オルリスタットとアカルボースとの組合せ製品に焦点を当てて記載する。しかし、当該記載は、ｉ)オルリスタット成分を含まない組成物(この場合、本発明はアカルボースのみの組成物に関する)、又はii)アカルボース成分を含まない組成物(この場合、本発明はオルリスタットのみの組成物に関する)についても妥当であると理解されるべきである。このような組成物は、本明細書で述べる治療のための単独療法において用いることができるか、又は本明細書で述べる治療のための二重療法において組み合わせることができる。医薬物質としてアカルボースのみを含む組成物からのアカルボースの放出は、本明細書に示す放出パターンに従い、医薬物質としてオルリスタットのみを含む組成物からのオルリスタットの放出は、本明細書に示すオルリスタットの放出パターンに従う。
【００２３】
APIの放出速度は、アカルボースが、規定された異なる製剤原理により、胃と小腸の幾つかの部分との両方で放出される一方、オルリスタットは空腸端部までの小腸にわたって、異なる速度で放出されるように設計されている。変わらないAPIを異なる速度で放出することにより、消化酵素の十分な阻害が達成され、適切な量の未消化の炭水化物及び脂質が小腸の遠位領域に達する。その後、局所消化により局所的に形成された消化代謝産物(脂肪酸、モノアシルグリセロール及びヘキソース)がリガンドとして作用して、いわゆる胃腸ブレーキ効果を刺激する。
【００２４】
本発明に関しては、用語「RR」は迅速放出をいい、「DR」は遅延放出をいい、「PR」は延長放出をいう。遅延放出は、放出が遅延されるが、開始すると、放出は迅速であっても長期間であってもよいことを意味する。下付き「DC」は遅延コーティングを示し、下付き「GASTRIC」は、放出が胃で開始するが、小腸への通過後、空腸端部までの小腸にわたって依然として医薬物質の放出があり得ることを示し、下付き「EC」は、腸溶性コーティング、すなわち約４のpHカットオフを有する(すなわち酸性pHで溶解せず、約pH4にて徐々に溶解し始める)或る種のポリマーでのコーティングを示す。本明細書の実施例からわかるように、約5.5のpKa値を有する(すなわちpH約5.5にて溶解し始める)ポリマーを用いる。したがって、医薬物質は４未満のpHで放出されないので、「PROX-SI」は、近位小腸において放出が開始して主に生じることを示し、「INTESTINAL」は、放出が空腸端部までの小腸の最初の部分で生じることを示す。
【００２５】
本発明は：
ｉ)アカルボースを含む粒子が食後の胃の中の食物成分及び糜粥と確実に十分に混合されるように、アカルボースの全用量の一部を胃において遅延様式で放出し、
ii)アカルボースの全用量の一部とオルリスタットの全用量の一部とを十二指腸及び空腸において放出し(この放出は、アカルボースとオルリスタットとが共にその効果を十二指腸及び空腸において発揮するように利用可能になるように比較的迅速である)
iii)オルリスタットの全用量の一部を十二指腸及び空腸において放出する
ように設計された、放出調節(MR)経口医薬組成物を提供する。
【００２６】
単独療法のために、本発明は：
ｉ)アカルボースを含む粒子が食後の胃の中の食物成分及び糜粥と確実に十分に混合されるように、アカルボースの一部を胃において遅延様式で放出し、
ii)アカルボースの一部を比較的迅速に放出して、アカルボースが十二指腸及び空腸において利用可能になるようにする
ように設計された、アカルボースを含む放出調節経口医薬組成物を提供する。
単独療法のために、本発明は：
ｉ)オルリスタットの一部を比較的迅速に放出して、オルリスタットが十二指腸及び空腸において利用可能になるようにし、
ii)オルリスタットの一部を十二指腸及び空腸において放出する
ように設計された、オルリスタットを含む放出調節経口医薬組成物を提供する。
【００２７】
上記の組成物は、本明細書で後述するように、多くの異なる方法で経口剤形として製剤できる。難題の１つは、十分な用量の個々の医薬物質がGI管の同定された部分に達することを確実にすることである。
本発明者らは、適切な医薬組成物に到達するために、以下のことが重要であることを見出している。
アカルボース：
ｉ)アカルボースの全用量の５〜70％ w/wが、延長様式であるが、約30〜60分の遅延後に胃において既に開始し、十二指腸及び空腸において継続するように放出されるべきであり、
ii)アカルボースの全用量の30〜95％ w/wが、小腸の近位部分において放出され、この放出は十二指腸において既に効果を得るように比較的迅速であるべきであり、
iii)アカルボースの全用量の０〜20％ w/w、好ましくは０〜10％ w/w、例えば０〜５％ w/wが、延長放出様式で、GI管の他の部分において放出されてもよい。
【００２８】
オルリスタット：
iv)オルリスタットの全用量の０〜10％ w/w、好ましくは０〜２％ w/w又は０％ w/wが、胃において放出されてもよい。幾らかのオルリスタットが胃において放出される場合、放出は約０〜60分間又は30〜60分間遅延すべきである。
ｖ)オルリスタットの全用量の10〜90％ w/wが、十二指腸及び近位空腸において放出され、この放出は十二指腸及び近位空腸において既に効果を得るように比較的迅速であるべきであり、
vi)オルリスタットの全用量の10〜80％ w/wが、十二指腸及び空腸において延長放出様式で放出されるべきであり、
vii)オルリスタットの全用量の０〜５％ w/wが、GI管の他の部分において放出されてもよい。
【００２９】
適切な組成物は、ｉ)、ii)、ｖ)及びvi)を満足するように設計された個々の部分を含んでよい。GI管における生理的状態は、本明細書に記載するように、複雑で、非常に動的であるので、組成物は、iii)、iv)及び/又はvii)に記載されるように医薬物質を放出してもよい。
【００３０】
よって、本発明の組成物は、アカルボースとオルリスタットとを含む放出調節(MR)経口組成物であって、個々に異なる部分を含む組成物であってよく、３又は４つの異なる部分を含んでいてもよい：
ａ)アカルボースの全用量の約５〜約70％ w/wを含む第１の部分G1、
ｂ)アカルボースの全用量の約30〜約95％ w/wを含む第２の部分G2A、
ｃ)オルリスタットの全用量の約10〜約90％ w/wを含む第３の部分G2B、及び
ｄ)オルリスタットの全用量の約10〜約80％ w/wを含む第４の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100％ w/wであり、
本組成物が３つの部分だけを含む場合、部分ｂ)とｃ)とが組み合わされる。組み合わせた部分はG2と称する。個々の部分は、アカルボース及びオルリスタットを胃腸管の異なる部分において放出するように設計されているので、異なる部分の放出パターンは異なる。
【００３１】
放出調節部分は、以下の３又は４つの異なる部分を含んでよい：
ａ)アカルボースの全用量の約５〜約60％ w/wを含む第１の部分G1、
ｂ)アカルボースの全用量の約40〜約95％ w/wを含む第２の部分G2A、
ｃ)オルリスタットの全用量の約30〜約85％ w/wを含む第３の部分G2B、及び
ｄ)オルリスタットの全用量の約15〜約70％ w/wを含む第４の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100％ w/wであり、
本組成物が３つの部分だけを含む場合、部分ｂ)及びｃ)を部分G2として組み合わせ、
或いは、以下の３又は４つの異なる部分を含んでよい：
ａ)アカルボースの全用量の約５〜約50％ w/wを含む第１の部分G1、
ｂ)アカルボースの全用量の約50〜約95％ w/wを含む第２の部分G2A、
ｃ)オルリスタットの全用量の約30〜約80％ w/wを含む第３の部分G2B、及び
ｄ)オルリスタットの全用量の約20〜約70％ w/wを含む第４の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100％ w/wであり、
本組成物が３つの部分だけを含む場合、部分ｂ)及びｃ)を部分G2として組み合わせ、
或いは、組成物は、以下の３又は４つの異なる部分を含んでよい：
ａ)アカルボースの全用量の約５〜約40％ w/wを含む第１の部分G1、
ｂ)アカルボースの全用量の約60〜約95％ w/wを含む第２の部分G2A、
ｃ)オルリスタットの全用量の約30〜約75％ w/wを含む第３の部分G2B、及び
ｄ)オルリスタットの全用量の約25〜約70％ w/wを含む第４の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100％ w/wであり、
本組成物が３つの部分だけを含む場合、部分ａ)及びｃ)を部分G2として組み合わせる。
【００３２】
上で述べたように、十二指腸、及び空腸近位部分におけるアカルボース及びオルリスタットの両方の放出は、迅速であるべきであり、したがって、上記の部分ｂ)及びｃ)の製剤は１つだけの部分に組み合わせてよい。この場合、本発明による組成物は、アカルボースとオルリスタットとを含む組成物であって、３つの異なる部分：
ａ)アカルボースの全用量の約５約〜70％ w/wを含む第１の部分G1、
ｂ)アカルボースの全用量の約30〜約95％ w/wと、オルリスタットの全用量の約10〜約90％ w/wとを含む第２の部分G2、及び
ｃ)オルリスタットの全用量の約10〜約80％ w/wを含む第３の部分G3、
を含み、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100％ w/wである、
組成物であってもよい。
【００３３】
本組成物は、以下の３つの異なる部分を含んでよい：
ａ)アカルボースの全用量の約５〜約60％ w/wを含む第１の部分G1、
ｂ)アカルボースの全用量の約40〜約95％ w/wと、オルリスタットの全用量の約30〜約85％ w/wとを含む第２の部分G2、及び
ｃ)オルリスタットの全用量の約15〜約70％ w/wを含む第３の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100％ w/wである。
本組成物は、以下の３つの異なる部分を含んでよい：
ａ)アカルボースの全用量の約５〜約50％ w/wを含む第１の部分G1、
ｂ)アカルボースの全用量の約50〜約95％ w/wと、オルリスタットの全用量の約30〜約70％ w/wとを含む第２の部分G2、及び
ｃ)オルリスタットの全用量の約30〜約70％ w/wを含む第３の部分G3
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100％ w/wである。
本組成物は、以下の３つの異なる部分を含んでよい：
ａ)アカルボースの全用量の約５〜約40％ w/wを含む第１の部分G1、
ｂ)アカルボースの全用量の約60〜約95％ w/wと、オルリスタットの全用量の約30〜約75％ w/wとを含む第２の部分G2、及び
ｃ)オルリスタットの全用量の約25〜約70％ w/wを含む第３の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全濃度はそれぞれ100％ w/wである。
【００３４】
よって、本発明は、オルリスタットとアカルボースとを含むMR経口医薬組成物であって、GI管に沿った異なる部分での放出のために異なる放出特性を有するコンポーネントを含む組成物を提供する：
ｉ) DRDC-PRGASTRICアカルボース部分G1(アカルボースを胃で開始される遅延様式及び延長様式で放出するように設計されている)。このことは、約20〜40分間の放出の遅延を導き、その後、APIの放出は、製剤を小腸へ排出した後も継続する。組成物のこの部分は、例えば、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよい。この部分は、典型的には、アカルボースの全用量の約５〜約70％ w/wを含む。遅延放出は、典型的には、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などに遅延コーティングを施すことにより得られる。
ii) DREC-RRPROX SI部分G2又はG2A及びG2B(アカルボース及びオルリスタットの放出を近位小腸で開始するように設計されている)。組成物のこの部分は、例えば顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよい。これは、アカルボースの全量の約30〜約95％ w/w(G2及びG2A)と、オルリスタットの全量の10〜90％ w/w(G2及びG2B)とを含む。放出は、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの周囲に形成された腸溶性コーティングにより遅延する。すなわち、コーティングの溶解はpH依存性であり、腸溶性コーティングポリマーは、コーティングがpH４以下で溶解しないように選択される。顆粒、ペレット及び/又はミニ錠剤は、十二指腸に入ると考えられる時点にて、およそ２mm未満、例えば好ましくは1.5 mm未満の平均直径を有するように設計されている。放出は、一旦開始すると、アカルボース及びオルリスタットが十二指腸及び空腸において効果を発揮するように、迅速である(すなわち遅延がない)。GI管のこのセグメントでは、アカルボース及びオルリスタットの延長放出も生じるが、これは、上記のｉ)に記載するDRDC-PRGASTRICアカルボース部分と、下記のiii)に記載するDRDC-PRGASTRIC又はDREC-PRINTESTINALオルリスタット部分の放出に由来する。
iii) DRDC-PRGASTRIC又はDREC-PRINTESTINALオルリスタット部分G3(オルリスタットを、主に、空腸端部までの小腸近位部分で放出するように設計されている)。胃においてオルリスタットの放出がないことが望ましいが、少量(０〜10％ w/w、特に０〜５％ w/w)のオルリスタットが胃において既に放出されていることが許容される。組成物のこの部分は、例えば、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよい。これは、オルリスタットの全量の約10〜約80％ w/wを含む。GI管のこの部分では、アカルボースの放出も生じるが、これは、上記のｉ)に記載するDRDC-PRGASTRICアカルボース部分の放出に由来する。
組成物中のアカルボース及びオルリスタットの全量はそれぞれ100％ w/wである。
【００３５】
望ましい放出パターンは、別の様式、例えば本明細書に記載する４つの異なる部分の使用、又は他の製剤原理の使用、例えば医薬物質の延長放出を有するマトリックス組成物(DRDC-PRGASTRIC又はDREC-PRINTESTINAL部分の代わり)の使用により得ることができる。当業者は、代わりの解決策をどのようにして見出すかを理解している。
用量の大部分(アカルボースの＞40％及びオルリスタットの＞85％)は、小腸の近位及び中位部分(空腸の中部)における中性条件の間に放出され、食事済みの胃の或る領域におけるpH依存性分解を回避する。食事済みの胃だけが、非常に酸性が高い(すなわちpH３未満)領域を有することを認識することが重要である。そうでなければ、食事済みの胃の中のpHは、pH２〜６の間で変動する。
【００３６】
本発明の組成物の個別部分G1、G2及びG3中のアカルボース及びオルリスタットの含量
G1 - アカルボース含量：G1部分中のアカルボースの含量は、組成物中のアカルボースの全含量の約５％〜約75％ w/wに相当する。特に、G1中のアカルボースの含量は、組成物中のアカルボースの全含量の約10〜約70％ w/wに相当する。本明細書の実施例から明らかであるように、G1は、組成物中のアカルボースの全量の約15％〜約70％ w/wを含んでよいか、又は組成物中のアカルボースの約30％〜約70％ w/wを含んでよい。本明細書の実施例から、G1部分の多くが、組成物中のアカルボースの全量の約55％〜約70％ w/wを含むことがわかる。
G1 - オルリスタット含量：組成物のG1部分中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の０％〜約10％ w/wに相当する。好ましくは、G1中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の０％ w/wである。
【００３７】
G2 - アカルボース含量：組成物のG2部分中のアカルボースの含量は、組成物中のアカルボースの全含量の約30％〜約95％ w/wに相当する。特に、G2中のアカルボースの含量は、組成物中のアカルボースの全含量の約25％〜約85％ w/wに相当する。本明細書の実施例から明らかであるように、G2は、組成物中のアカルボースの全量の約25％〜約70％ w/wを含んでよいか、又は組成物中のアカルボースの約30％〜約60％ w/wを含んでよい。本明細書の実施例から、G2部分の多くが、組成物中のアカルボースの全量の約30％〜約45％ w/wを含むことがわかる。
G2 - オルリスタット含量：G2部分中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の10％〜約95％ w/wに相当する。好ましくは、G2中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の約40％〜約85％ w/wである。本明細書の実施例から明らかであるように、G2は、組成物中のオルリスタットの全量の約60％〜約85％ w/wを含んでよいか、又は組成物中のオルリスタットの約70％〜約80％ w/wを含んでよい。
本明細書において上述したように、G2は、一方がアカルボース成分を含み、他方がオルリスタット成分を含む２つの別個の部分に分けてよい。
【００３８】
G3 - アカルボース含量：G3部分中のアカルボースの含量は、組成物中のアカルボースの全含量の０％〜約10％ w/wに相当する。好ましくは、G3中のアカルボースの含量は、組成物中のアカルボースの全含量の０％ w/wである。しかし、本明細書の実施例から明らかであるように、G3中のアカルボースの含量がより高い、例えば組成物中のアカルボースの全量の約40％ w/wまでである状況があり得る(実施例３を参照されたい)。
G3 - オルリスタット含量：G3部分中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の10％〜約80％ w/wに相当する。好ましくは、G3中のオルリスタットの含量は、組成物中のオルリスタットの全含量の約15〜約50％ w/wである。本明細書の実施例から明らかであるように、G3は、組成物中のオルリスタットの全量の約15％〜約40％ w/wを含んでよいか、又は組成物中のオルリスタットの約15％〜約30％ w/wを含んでよい。
組成物中のアカルボースの全含量は100％ w/wであり、組成物中のオルリスタットの全含量は100％ w/wである。
【００３９】
以下の表により詳細を示す。
【表１】
0006607955.tif 000002
【００４０】
胃腸ブレーキ
本発明の要旨は、胃腸ブレーキ(GIブレーキ)の機能を最適化することに基づく。(本願で定義する)GIブレーキは、GI管全体にわたって存在する様々な栄養誘導性管腔内フィードバック系の合計である。GIブレーキは、栄養の消化及び吸収を最適化するために食事の胃腸管通過を制御する主な阻害フィードバック機構である。GIブレーキの開始は、一連の神経ホルモンプロセスにより、満腹感の増加を導き、食物摂取の低減に貢献する。GIブレーキは、４つの異なる細胞タイプ(GI管全体にわたって存在する)で構成されると定義され、これらが本発明の主な標的である。以下に、関与する細胞タイプとホルモン(より詳細には本明細書を参照されたい)について簡単に記載する。
１．X/A様細胞は、胃底領域で見出される。刺激により、グレリンの分泌が減少する。グレリンは、食物がその分泌を減らし、高いグレリンレベルが食欲を増すという点で、他のホルモンとは異なる。提案する製品は、X/A細胞の活性を減少させる(換言すればグレリンの分泌を減少させる)ことを狙いとする。
２．Ｉ細胞は、十二指腸及び空腸に存在する。刺激により、コレシストキニン(CCK)が放出される。CCKは、胃内容排出及び胃酸分泌を阻害し、膵臓を刺激して消化酵素を放出させる。CCKはまた満腹を増す。提案する製品は、Ｉ細胞の活性を増すことを狙いとする。
３．Ｋ細胞は、十二指腸に主に存在するが、空腸にも存在する。刺激により、GIPが放出されるが、これは、インスリン分泌を増やし、脂肪細胞でリポタンパク質リパーゼ活性を刺激する。提案する製品は、Ｋ細胞の活性を減少することを狙いとする。
４．Ｌ細胞は、小腸の遠位部分に主に存在し、近位結腸にも存在する。刺激により、GLP-1、PYY及びオキシントモジュリンが放出される。なかでも、GLP-1は、グルコース恒常性を改善する。GLP-1及びPYYは、GI運動性を減少し、管腔への消化酵素の分泌を阻害する。GLP-1、PYY及びオキシントモジュリンは、食物摂取を低減する。Ｌ細胞は、より知られた回腸ブレーキを構成する。提案する製品は、Ｌ細胞の活性を増すことを狙いとする。Ｌ細胞は、提案する製品の最も重要な標的である。
【００４１】
Ｌ細胞又は回腸ブレーキは、GIブレーキの最も重要な部分であるので、これについてもう少し深く論ずる。回腸ブレーキ系は、上述のように、食欲を減らし、より緩徐なGI運動性及び糜粥通過時間を導く33。この効果は、主に、脂肪酸、モノアシルグリセロール及びヘキソースにより小腸において局所的に誘導される。これらのエネルギー含有栄養分は、受容体と結合し、Ｌ細胞とよばれる腸細胞上(内)の機構に影響する(模式的概要について、図２を参照されたい)。このＬ細胞からシグナルが生じ、これが満腹感を亢進し、飢餓を抑制し、食物摂取にブレーキをかける。GLP-1、ペプチドYY(PYY)及びオキシントモジュリンが回腸ブレーキの主なホルモン性メディエータである31,32,34。これら３種の腸ホルモンは、しばしばインクレチンとよばれ、食後のインスリン分泌に影響する腸ペプチドである。これらホルモン、特にGLP-1及びPYYの分泌及び濃度は、局所的栄養刺激に応答してGIバイパス手術(GBP)後に増加する。別の重要なインクレチンは、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP、胃抑制ポリペプチドとして以前は知られていた)である。局所的インクレチン媒介効果は、食後インスリン全分泌の50〜70％を占めると見積もられ、経口グルコースに主に応答すると考えられるが、脂質摂取後に生理的役割も演じるとみられる(胃腸ブレーキに関与する細胞タイプ及びホルモンについて以下を更に参照されたい)。
図２に、主要な食物成分たる脂肪、炭水化物及びタンパク質が、消化中に、GI管において、最も重要な胃腸(GI)ブレーキ細胞、すなわちＬ細胞上の化学センサにどのように影響するかを模式的に示す。食物成分は、化学センサと結合し、ある種の腸ホルモンが放出される。消化された食物成分がGI管のどこで化学受容体と結合するかに依存して、異なるホルモンが放出される35。
【００４２】
現在、回腸ブレーキにより引き起こされるGLP-1増加を模倣する幾つかの薬剤、例えば注射用薬剤であるリラグルチド及びエキセナチドがある。エキセナチドは、抗肥満治療として臨床試験の後期フェーズにあり(Novo Nordisk、National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)、Saxenda(登録商標)は、最近承認された(以下を参照されたい)。これら薬剤は、当初は２型糖尿病薬として用いられたが、体重減少試験が成功し、この試験では、２kgの体重減少であったプラシーボ群と比較して、患者の体重が、最高用量のリラグルチドで１年後に８kgより多く減少した18。422名の非糖尿病性過体重及び肥満患者(72％保持率)における体重維持についてリラグルチド3.0 mg/日 対 プラシーボを評価する最近完了した第III相試験では、患者は、４〜12週の食餌のならし中に≧５％の初期体重の減少に成功し、確保された56週にわたって、有効治療群において6.2％の更なる体重低減が観察され、-6.1％の対プラシーボ差をもたらした19。リラグルチド(Saxenda(登録商標))は、30以上(肥満症)の肥満度指数(BMI)の成人、又は少なくとも１つの体重関連状態、例えば高血圧症、２型糖尿病若しくは高コレステロール(脂質異常症)を有する27以上(過体重)のBMIの成人における使用のために2014年の後半(FDA)及び2015年の初め(EMEA)に承認された。
【００４３】
オルリスタット(テトラヒドロリプスタチン)
オルリスタット((S)-((S)-1-((2S,3S)-3-ヘキシル-4-オキソオキセタニ-2-イル)トリデカニ-2-イル)2-ホルムアミド-4-メチルペンタノエート)の化学構造：
【化１】
0006607955.tif 000003
【００４４】
オルリスタットは、生物学的材料(ストレプトマイセス・トキシトリシン(Streptomyces toxytricin))から製造できるか、又は合成的若しくは半合成的に製造できる。
文献によると、オルリスタットは、２つの異なる結晶形、Ｉ形及びII形で生じる。Ｉ形及びII形の融点は、それぞれ44℃及び43℃である。RocheによりXenical(登録商標)カプセルの名称でスウェーデンにおいて販売されている製品は、II形を含む。塩形態のオルリスタットは存在しないようである。これは、水にほとんど溶けない。
本発明に関して、用語「オルリスタット」は、上記の化学構造並びにその任意の光学異性体及びその任意の結晶形、任意の多形、任意の水和物、任意の薬学的に許容される又は任意のプロドラッグをカバーする。
【００４５】
オルリスタットは、GI管における胃及び膵リパーゼの局所的阻害剤であり、管腔消化の阻害により食物脂肪の腸吸収を妨げることにより作用する。胃の中及び小腸に沿った物理化学的状態は、非常に動的であり、オルリスタットのこの活性及び阻害動態は、著しく異なる。この動的なGI状態を、本発明の固定経口MR剤形の設計において考慮する。従来の剤形(Xenical(登録商標))からのオルリスタットの経口吸収率は低く(＜３％)、したがって血漿曝露量は低い(＜５ng/ml)35b。しかし、オルリスタットは、安全であるが、服薬遵守を著しく妨げる幾つかの副作用と関連している。臨床試験では、約25％以上の患者が、下痢、油の染み出し及び切迫便意を含むGI副作用を訴えている35c。このことが、体重に対するむしろ控えめな効果(最良のシナリオ：プラシーボ６％の相対的体重減少に対して10％の相対的体重減少)23と併せて、Xenical(登録商標)を、大多数の肥満患者にとって魅力ないものとしている。しかし、最近の報告では、FDAは、Xenical(登録商標)は安全で、臨床的効果があると明確に述べている24。放出調節(MR)経口剤形でのオルリスタットの臨床的使用は、トリグリセリドが遊離脂肪酸及びモノアシルグリセロールに分解されることを妨げることにより脂肪GI吸収を減少させるだけでなく、オルリスタットは、GI通過時間を変えて、上記及び下記の細胞タイプの多くを通じて満腹にも影響する36。
【００４６】
胃では、オルリスタットにより引き起こされる脂質消化の低減は、胃内容排出を増す(食物は、より早く十二指腸に送られる)37。食事が脂肪を多く含む場合、食事の開始から30分以内に下痢が生じる可能性がある。この下痢は、おそらく、胃内の食物が、通常、結腸内容排出を引き起こすという事実による。このシグナルは、以前の食事に由来する糞便中の脂肪の量が通常を超える(これにより、結腸通過の間の水の吸収がより少なくなる)こととの組合せで、下痢を引き起こす可能性がある。おそらく、高脂肪食は、胃から結腸へのシグナルを更に増やし、そのことにより状況を悪化させる。脂肪酸はGI管における受容体のリガンドであり、インタクトなトリグリセリドはそうでないので、上記のホルモンの多くは、胃で通常生じる脂質の消化が阻害されると、分泌レベルが低下する。注目すべきことは、以下のとおりである：
１)十二指腸では、CCKへの脂肪酸シグナルは弱くなり、分泌される胆汁は少なくなり36、このことが脂肪消化を更に低減する。
２)食事によって通常引き起こされる食欲刺激ホルモンであるグレリンの減少が、減弱される36,38。
３)Ｌ細胞(インクレチンを分泌する)が分泌するGLP-1も少なくなり、回腸ブレーキも小さくなる36。
【００４７】
未消化トリグリセリドは結腸に入り、上述のように、少量の脂肪のみが結腸に入る。脂肪の量が多くなると、結腸の通過が早くなり、水分吸収が少なくなる。要約すると、従来の剤形でのオルリスタットのGI管への現行の送達様式(胃での薬剤放出を含む)は、一方では、インタクトな未消化トリグリセリドの形態のカロリーを取り除くが、他方で、多くの副作用を引き起こし、GI管における食欲調節系の多くを迂回し、胃内容排出速度も増加させ、このことにより、実際、満腹感が低減し食欲が増す36。
【００４８】
アカルボース
アカルボース(O-4,6-ジデオキシ-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキセ-2-ニル]アミノ]-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-O-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-D-グルコピラノースの化学構造：
【化２】
0006607955.tif 000004
【００４９】
アカルボースは、生物学的材料(アクチノプラネス(Actinoplanes))から製造できるか、又は合成的若しくは半合成的に製造できる。
アカルボースの結晶形についての情報は文献から見出すことはできなかった。しかし、幾つかの情報源は、アカルボースが非晶質であり得ることを示し、塩形態のアカルボースは存在しないようである。欧州薬局方によると、これは、水に極めて溶けやすい。
本発明に関して、用語「アカルボース」は、上記の化学構造並びにその任意の光学異性体及びその任意の結晶形、任意の多形、任意の水和物、任意の薬学的に許容される又は任意のプロドラッグをカバーする。
【００５０】
アカルボース(Glucobay(登録商標))は、競合的α-グルコシダーゼ及び膵α-アミラーゼ阻害剤であり、食事のGI管腔消化の間にオリゴ糖の加水分解を阻害する25。アカルボースは、現在、糖尿病薬として、主にアジアで用いられているが、西洋諸国ではほとんど用いられていない。管腔消化と続く炭水化物吸収とを阻害することにより、食後の血中グルコース濃度の増加は緩徐となり、患者のインスリン必要量が低減する40。アカルボースは(その親水性特性により)腸透過性が低いので、経口投与後に５％未満が吸収される41。低いGI吸収及びバイオアベイラビリティにより、血漿曝露量が非常に低く、このことにより、アカルボースは、全身性副作用のない安全な薬剤であると考えられている25。オルリスタットと同様、アカルボースを用いる患者の大部分がGI耐容性の問題(主に鼓腸、下痢、並びにGI痛及び腹痛)を報告し25、このことにより、現在、西洋諸国での臨床使用は制限されている。GI副作用の大きさは、経口用量の強さに段階的な様式で直接関連している42。更に、アカルボース副作用は、「食餌駆動性」であるようでもある。アジア諸国では、炭水化物の消費がより多いこと、そしておそらくは「耐性」炭水化物が僅かに多い(消化が僅かに遅い)ことが、副作用の率を低減させているようである4344。更に、患者は、１〜３週間の間は１日50 mgを用いることによりアカルボースをゆっくり導入し、次いで経口用量を食事あたり100 mgにゆっくりと増やすことを推奨される45。より多くの未消化炭水化物がGI管に達するので、未消化炭水化物に対処するためにより多くの酵素が遠位小腸において局所的に生成される46。アカルボースはGI管全体にわたって様々な細胞タイプからリガンドを取り除くが、注目に値する幾つかの差が観察される。アカルボースは、おそらく、近位小腸のGIP分泌性Ｋ細胞に送られるリガンドを少なくして、遠位GLP-1分泌性Ｌ細胞に送られるリガンドを多くすることにより、胃内容排出速度を低減させる。アカルボースはまた、より多くの未消化多糖の近位結腸への進入を引き起こし、そこで細菌が多糖を発酵させる。得られる短鎖脂肪酸は、Ｌ細胞と結合して回腸ブレーキを増強させ得る。
【００５１】
オルリスタット及びアカルボース - GIブレーキに対する現在の影響
特にXenical(登録商標)が、しかしGlucobay(登録商標)もまた、ある程度、GI管の様々な食欲調節系のリガンドを取り除くにも関わらず、共に、食事後にインクレチン応答を増すことが示されている46。注目すべきことは、この結果はGlucobay(登録商標)を用いた場合により一貫性があることである37 47。このもっともらしい理由の１つは、高用量のオルリスタットが胃及び膵リパーゼを半可逆的に阻害し48、このことによりインタクトなトリグリセリドの回腸通過が導かれるというものである。この未消化トリグリセリドは、Ｌ細胞上の受容体(FFA1-3)の弱いリガンドであるので、回腸ブレーキ応答は非常に低いか又は存在しない49。オルリスタットの不可逆性は、脂肪小滴の組成及びサイズに影響され、次いで、内因性に分泌された胆汁塩により大きく影響される。
【００５２】
他方で、アカルボースは、より低い程度でしか酵素と結合せず、酵素を阻害しないので、GI管全体にわたって炭水化物が消化され、グルコースが形成される50。副作用は、結腸における未消化炭水化物の細菌発酵に由来するが、この発酵はまた短鎖脂肪酸(SCFA)を生じる50。この形成は、複数の正の栄養的価値を有し、SCFAは結腸のＬ細胞のリガンドとして作用する(上を参照されたい)。
臨床研究はまた、主にアジア人集団において43,44、１日あたり600 mgのアカルボースでの12ヶ月間の治療後の僅かな体重減少(すなわち約１％の相対的体重減少)を示している51。
【００５３】
オルリスタット及びアカルボースを用いてGIブレーキを最適化する方法
本発明の放出調節(MR)経口医薬組成物に関する主な思想は、両APIのpH依存性分解を低減し、GI通過時間を緩徐にし、満腹感を増して体重を低下させるというものである。このことを達成するために、オルリスタット及びアカルボースは、GI管における酸性管腔pH、消化酵素活性及び上皮細胞タイプに対して放出されなければならない。全体的な医療上の目的は、臨床的に有意義な量のヘキソース(特にグルコース)及び遊離脂肪酸/モノアシルグリセロールを、GI管の特定地点で生成させ、遠位回腸で吸収させることである。オルリスタットは胃内容排出を増すので(上記の機構)、胃で開始するにしても、そこでの全体的なオルリスタット放出は非常に低くあるべきか又はあってはならない。他方、アカルボースは、全用量の或る部分が、腸で迅速に放出されるが、(胃で確実に胃内容物とできるだけ徹底的に混合されるように)胃では緩徐にのみ放出されるように設計される。このことは、効果の増加と副作用の低減とをもたらすと期待される52。オルリスタット及びアカルボースの両方を含む製剤成分は、薬剤がどこで放出されるかに関係なく、食物とできるだけ適切に混合されるべきであることが期待される。なぜなら、このことにより、効果が最適化され、副作用が低減するからである。pH依存性分解は、両APIの腸溶性コーティングされたペレットとして設計する主な理由の１つであった。本剤形の大部分(アカルボースの＞60％及びオルリスタットの＞90％)は、小腸の近位部分及び中間部分(空腸端部)の中性条件の間に放出され、食物が供給された胃の或る領域におけるpH依存性分解を回避する。胃は、食物が供給されたときのみ、非常に酸性が高い(すなわちpH３未満の)領域を有することを認識することが重要である。食物が供給された胃の中のpHは、pH２〜６の間で変動する。
【００５４】
この経口MR製剤が適切に混合された食物(糜粥)が十二指腸に入ると、膵リパーゼの甚大な分泌及び活性に対抗するように全用量オルリスタットの大きい部分が放出されるように設計されている。アカルボースも、十分な量で放出されて、Ｋ細胞(以下を参照されたい)に達するグルコースの量を最小限にすることにより、GIP放出を最小限にするように設計されている。次いで、食物(糜粥)が空腸を通過すると、オルリスタット及びアカルボースのより低い放出速度が新規な経口MR製剤において設計されている。遠位空腸及び近位回腸で、Ｌ細胞の密度は高くなり、Ｋ細胞の密度は低くなる。以後、トリグリセリド及び多糖の消化は最適になり、この腸領域においてオルリスタット又はアカルボースは更に放出されることはない。Ｌ細胞は、遠位回腸及び近位結腸において最高濃度になり、この細胞が、この抗肥満製品の主要機構の概念上の標的である。目的は、経口摂取した脂肪及び炭水化物の１〜20％又は５〜20％を回腸における消化に利用可能とし、結果として、臨床的に意味のある回腸ブレーキに十分なリガンドを利用可能とすることである。
【００５５】
上記からわかるように、オルリスタットとアカルボースとを経口MR製品において組み合わせて、GIブレーキを確実に引き起こすことが有利であると考えられるが、成功するためには、多くの因子、なかでも２つのAPIの物理化学的特性、GI管の異なる部分における関連する酵素の存在、様々な部分における阻害機構及び動態、食後状態における胃糜粥の排出速度に対する２つのAPIの影響、GIブレーキを引き起こす物質の存在に対する２つのAPIの影響などを考慮する必要がある。GIブレーキに対する影響は、アカルボースとオルリスタットとの組合せで強くなると仮定されるが、アカルボース及びオルリスタットの放出調節は、GIブレーキに対して、それ自体で、より小さい程度に影響を有するはずである。
【００５６】
腸内分泌系は、食後生理機能を統制する基本的役割を演じ、グルコース恒常性及び満腹の調節の中心である。現在のGLP-1に基づく療法の成功、並びにインスリン分泌及び食欲に対する肥満学的手術の劇的な影響は、腸内分泌性分泌の上流の標的を２型糖尿病及び肥満症の新規な治療として活用する療法方策の今後の開発を大きく支持する。刺激と連結した腸内分泌性分泌の機構を解明することにおいて今日までになされた著しい進歩に関わらず、内因性腸内分泌細胞を直接標的する臨床的に承認された薬剤は現在のところない。２型糖尿病の治療における肥満学的手術の予想外の成功は、しかし、腸に基づく治療アプローチにより達成され得る効果を強調する。
以下の項では、脂肪及び炭水化物の通常の消化並びに関与する細胞タイプについて簡単に説明する。
【００５７】
ヒトGI(GI)消化
摂取された食物のヒトGI消化は、吸収のための大過剰な能力と内蔵された冗長性とを特徴とする。適当なエネルギーが確実に摂取及び消化されるように幾つかの異なる系がGIに併存する。この項では、脂肪及び炭水化物(CHO)の通常の消化について簡単に説明する。
【００５８】
脂肪消化
口内で既に幾らかの限定的な脂質消化が開始するが、全体的な脂質消化に対する貢献度は低いと考えられる。トリグリセリドは、舌リパーゼにより脂肪酸及びジアシルグリセロールに加水分解される。食物が嚥下されると、舌リパーゼは、そこでは胃リパーゼに支援されて、トリグリセリドを脂肪酸及びジアシルグリセロールに加水分解し続ける。摂取されたトリグリセリドの15〜30％までが、この２つの酵素により部分的に消化された後、近位小腸に排出され得る。大きな脂肪小滴は、胃による撹拌により、より小さな小滴に壊される。胃から十二指腸に排出される最初の脂肪酸は、Ｉ細胞とよばれる特別な腸細胞上の受容体と結合する。このＩ細胞は、次いで、コレシスチンキナーゼ(CCK、以下を参照されたい)とよばれる専門の局所GIホルモンを放出する。CCKは、次いで、肝臓への胆嚢からの胆汁分泌を刺激すると同時に膵酵素を放出する。胆汁酸は、大きな脂肪小滴を小さな小滴に壊し、小さな小滴が癒着しないようにする(乳化)。膵臓から大量に放出される膵リパーゼは、胃から排出されたトリグリセリドを迅速に消化する。小さな脂肪小滴のトリグリセリドは、壊れ続ける。胆汁酸は、遊離脂肪酸とモノアシルグリセロールとを含む小さなミセルを形成する。この小さなミセルは腸細胞と結合でき、脂肪酸及びモノアシルグリセロールは、モノマーとして吸収される。十二指腸及び近位空腸では、ほとんど全ての脂肪酸がモノマーとして放出され、吸収される。幾つかの脂肪酸は、腸に沿ってＫ及びＭ細胞と結合し、このことによりホルモン性応答が導かれる(上記及び下記の細胞タイプを参照されたい)。食物が回腸に入ると、ほとんどの脂肪酸は吸収されており、非常にわずか(約５％)の未消化脂肪が近位結腸に入る。いずれの未吸収脂肪酸も、Ｌ細胞上の受容体と結合でき、強力なホルモン性応答(回腸ブレーキ)をもたらす(上記を参照されたい)。いずれの未消化トリグリセリドも、変化せずに結腸を通過し、通常、摂取された脂肪の３〜５％程度である。
【００５９】
炭水化物(CHO)消化
炭水化物の限定的な消化は、α-アミラーゼが多糖をオリゴ糖に加水分解することにより、口内で開始する(摂取デンプンの約５％)。この多糖消化は、食物が嚥下された後、α-アミラーゼが低い胃pHによりブロックされるまで継続する。摂取デンプンの約30％はこの間に消化され得る。糜粥が十二指腸に入ると、膵α-アミラーゼが放出され、ほとんど全ての多糖がオリゴ糖に加水分解される(マルトースが優勢なオリゴ糖である)。食餌CHOが未精製CHO(難消化性デンプン)を優勢に含む場合、加水分解は幾らか遅れる。オリゴ糖は、次いで、腸細胞を裏打ちするオリゴ糖分解酵素により単糖(グルコースが優勢な単糖である)に加水分解される。単糖の主要部分は小腸において吸収される(ナトリウムと共に輸送される)。単糖はＫ及びＭ細胞と結合し、このことによりホルモン性応答が導かれる(細胞タイプの説明について以下を参照されたい)。小腸管腔におけるオリゴ糖のピーク濃度は、十二指腸の遠位部分及び近位空腸で生じる。多糖は、アミラーゼにより単糖に切断され続ける。大部分のCHOは、食物が空腸を出る前に吸収されている。単糖は、空腸においてＬ及びＭ細胞(以下を参照されたい)と結合することができる。より難消化性のCHOが食餌に大量に含まれていない限り、回腸で吸収されるべき単糖はごく僅かしか残っていない。未吸収単糖は、Ｌ及びＭ細胞上の受容体と結合して、インクレチン応答を上昇させ得る。未消化の難消化性デンプン及び繊維は近位結腸に入る。幾つかの難消化性デンプン及び可溶性繊維は、単糖まで壊されるが、ほとんどは発酵して短鎖脂肪酸になっている。短鎖脂肪酸は、Ｌ細胞上の受容体と結合して、インクレチン応答を上昇させ得る。
【００６０】
関与する細胞タイプ及びそれらのホルモンの幾つかについての簡単な説明
X/A様細胞は、胃底部で見出される。主にグルコース、そしてより小さい程度で脂肪酸からの刺激により、グレリンの分泌が減少する。グレリンは、食物がその分泌を減らし、高いグレリンレベルが食欲を増すという点で、他のホルモンとは異なる。X/A細胞は、胃腸ブレーキのアンタゴニストであり、提案する製品は、X/A細胞の活性を減少する、言い換えるとグレリンの分泌を減少することを狙いとする。
Ｄ細胞は胃に存在するが、GI系の他の部分にも存在する。刺激によりソマトスタチンが放出される。ソマトスタチンは阻害「ホルモン」であり、GIホルモン、例えばガストリン、モチリン、VIP、GIP及びGLP-1、並びにインスリン及びグルカゴンの放出を抑制する。ソマトスタチンの増加は、胃内容排出時間の減少を導き、平滑筋収縮及び腸内の血流を低減する。
Ｉ細胞は、十二指腸及び空腸に存在する。脂肪酸及びアミノ酸からの刺激により、CCKが放出される。CCKは、胃内容排出及び胃酸分泌を阻害し、膵臓を刺激して消化酵素を放出させる。また、CCKは満腹感を増す。CCKの放出を刺激する物質のレベルが低下すると、CCKの濃度も低下する。CCKの放出は、ソマトスタチン及び膵ペプチド(PP)によっても阻害される。Ｉ細胞は、GIブレーキの一部であり、提案する製品は、Ｉ細胞の活性を増すことを狙いとする。
Ｋ細胞は、十二指腸に主に存在するが、空腸にも存在する。主にグルコース、そしてより小さい程度で脂肪酸からの刺激により、インスリン分泌を増大させるGIPが放出される
GIPは、脂肪細胞におけるリポタンパク質リパーゼ活性を刺激する。幾つかの研究は、GIP濃度が肥満症と正に関係することを示す。GIPノックアウトマウスは、「肥満耐性」である。Ｋ細胞は、胃腸ブレーキのアンタゴニストであり、提案する製品は、Ｋ細胞の活性を減少することを狙いとする。
Ｓ細胞は、主に十二指腸に存在するが、空腸にも存在する。糜粥が十二指腸に入ると、pHが低下し、セクレチンが放出される。セクレチンは、重炭酸塩分泌、並びに胃酸分泌、結腸収縮及び運動性の阻害を刺激する。
Ｍ細胞は、主に十二指腸に存在する。ここでモチリンが分泌される。モチリンは、GI運動性を増やし、ペプシンの生成を刺激する。食間に血液中に分泌された高レベルのモチリンは、胃底及び幽門洞の収縮を刺激し、胃内容排出を加速させる。モチリンは、胆嚢内容排出を刺激し、下部食道括約筋の圧搾圧を増す。モチリンは、膵ポリペプチド及びソマトスタチンの放出を刺激する。
【００６１】
Ｌ細胞は、小腸の遠位部分及び近位結腸に主に存在する。単糖、遊離脂肪酸及びアミノ酸からの刺激により、GLP-1、PYY及びオキシントモジュリンが放出される。また、結腸では、未消化オリゴ糖の細菌発酵による短鎖脂肪酸がＬ細胞を刺激し得る。GLP-1は、食事中にインスリン分泌を増加することによりグルコース恒常性を増す。GLP-1は、グルカゴン分泌も抑制する。GLP-1及びPYYは、GI運動性を減少させ、消化酵素の管腔への分泌を阻害する。血漿GLP-1は、おそらくＬ細胞への神経反射を開始する舌の上にある甘味受容体の刺激により、脂肪摂取中よりも炭水化物摂取中により早く増加する。GLP-1、PYY及びオキシントモジュリンは、食物摂取を低減する。Ｌ細胞は、GIブレーキの一部(回腸ブレーキの主な要素)であり、提案する製品は、Ｌ細胞の活性を増すことを狙いとする。Ｌ細胞は、提案する製品の最も重要な標的である。
【００６２】
GI管全体にわたって見出すことができる上記の細胞タイプに加えて、ホルモンが膵臓から分泌される。グルカゴン及びインスリン以外に、２つのその他のホルモン、血管作動性腸ペプチド(VIP)及び膵ポリペプチド(PP)が重要であるので挙げておく。VIPは、重要な免疫調節の役割を有する。GI管では、VIPが糜粥への水及び電解質の分泌を刺激し、腸平滑筋の収縮を刺激し、膵重炭酸塩分泌を刺激し、ガストリンにより刺激される胃酸分泌を阻害する。これらの効果は全て一緒に働いて、GI運動性を増す。PPは、ランゲルハンス島にあるPPにより分泌される。血漿濃度は、食事の後に、消費されたエネルギー量に比例して最大になる。PPは、CCKの分泌を下方制御し、高濃度は食欲を減少する。
【００６３】
本発明の組成物
上述のように、本発明は、以下を提供する。
ｉ)オルリスタットとアカルボースとの両方を含む組成物。この組成物は、異なる部分、例えば顆粒、コーティング層、ミニ錠剤などで構成されていてよい。
ii)オルリスタットを含むが、アカルボースを含まない組成物。この組成物は、異なる部分、例えば顆粒、コーティング層、ミニ錠剤などで構成されていてよい。
iii)アカルボースを含むが、オルリスタットを含まない組成物。この組成物は、異なる部分、例えば顆粒、コーティング層、ミニ錠剤などで構成されていてよい。
【００６４】
以下の記載は、オルリスタットとアカルボースとの両方を含む組成物に焦点を当てる。しかし、オルリスタットを含むが、アカルボースを含まない組成物は、一般には、アカルボースを除外することにより達成され、オルリスタットが存在しない特定部分にアカルボースが存在する場合には、該部分を除外すべきである。同じことが、アカルボースを含むが、オルリスタットを含まない本発明の組成物に当てはまる。そのような組成物は、一般には、オルリスタットを除外することにより達成され、アカルボースが存在しない特定部分にオルリスタットが存在する場合には、該部分を除外すべきである。
【００６５】
本発明の組成物は、オルリスタット及びアカルボースを異なる速度及びGI管に沿った異なる位置で放出することにより、代謝制御(例えば体重管理並びにグルコース及び脂質恒常性)に対する十分な効果を達成し、副作用を低減して耐容性を増すように設計されている。更に、上述のように、GIブレーキが確実に引き起こされること、すなわちオルリスタット及びアカルボースが食後の胃における酸性領域で分解されず、GIブレーキを引き起こすために利用可能なグルコース及び脂肪酸の量が限定される程度にまで消化を妨げることがないようにすることが重要である。
【００６６】
本組成物のG1、G2及びG3部分の製剤化
本組成物のG1部分は、アカルボースを延長様式で放出するように設計されている。延長放出は、アカルボースと延長放出ポリマー又は脂質とを含むG1部分を提供することにより得られる。延長放出ポリマーは、典型的には、水溶性が乏しく、すなわち疎水性ポリマーであり、エチルセルロース、アクリレート又はアクリル酸誘導体、ゼラチン、ポリメタクリル酸とメタクリレート、アクリル酸エチル又はアクリル酸メチルとに基づくコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーからなる群から選択されるコーティング剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート又はそれらの混合物からなる群から選択できる。脂質は、脂肪酸及び/又はエステル、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鉱油、硬化植物油、植物油、アセチル化硬化大豆油グリセリド、ひまし油から選択でき、好ましくは室温にて固体であり、最も好ましくは硬化植物油である。
【００６７】
疎水性ポリマー又は脂質は、典型的には、G1中に、G1の全重量の約10％〜約50％ w/w、例えば約15％〜約45％ w/w又は約20〜約40％ w/wの濃度で存在する。
疎水性ポリマー又は脂質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はろう、例えばモノステアリン酸グリセロール、白ろう、カルナウバろう、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ポリエチレングリコール及びトリグリセリド又はそれらの混合物で置換されるか又はそれらが補充されていてもよい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はろうは、典型的には、G1中に、G1の全重量の約10％〜約50％ w/w、例えば約15％〜約45％ w/w又は約20〜約40％ w/wの濃度で存在する。
【００６８】
本組成物のG2部分は、アカルボース及びオルリスタットが遅延放出されるが、一旦放出が開始すると比較的迅速に放出されるように設計されている。この放出パターンは、医薬物質を１又は２以上の界面活性剤(特にオルリスタットの溶解性を増加させるため)及び腸溶性ポリマー、すなわち低pH(通常pH４以下)では可溶性でないが、中性/アルカリ性pHにて可溶性であるようなpH依存性の溶解性を有するポリマーと組み合わせることにより得られる。ポリマーは、G2の製剤に組み込むことができるか、又はG2製剤を被覆するためのコーティング材として用いることができる。
界面活性剤は、典型的には、アニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤からなる群から選択される。非イオン性界面活性剤は、例えばポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリル及びポリビニルアルコールである。アニオン性界面活性剤としては、ドクサートナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びセトリミドが挙げられる。
界面活性剤の合計濃度は、典型的には、G2中に、G2の全重量の約0.5％〜約30％ w/wの濃度で存在する。好ましくは、濃度は、約１％〜約10％ w/w、例えば約１％〜約８％ w/wである。
【００６９】
腸溶性ポリマーは、典型的には、アクリレート又はアクリル酸のポリマー又はコポリマーである。アクリル系ポリマーは、１又は２以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでよい。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当該技術分野において公知であり、第４級アンモニウム基の含量が低いアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとしてNF XVIIに記載されている。
アクリル系ポリマーは、水性分散液の形態で用いられるアクリル系樹脂ラッカーの形態で、例えばRohm PharmaからEudragit(登録商標)の商品名で、又はColorconからAcryl-EZE(登録商標)の商品名で市販されているものを用いてよい。アクリル系コーティングは、EvonikからEudragit(登録商標) RL 30 D及びEudragit(登録商標) RS 30 Dの商品名でそれぞれ市販されている２つのアクリル系樹脂ラッカーの混合物を含んでよい。Eudragit(登録商標) RL 30 D及びEudragit(登録商標) RS 30 Dは、第４級アンモニウム基の含量が低いアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基 対 残りの中性(メタ)アクリル酸エステルのモル比は、Eudragit(登録商標) RL30 Dにおいて１：20であり、Eudragit(登録商標) RS 30 Dにおいて1：40である。
【００７０】
Eudragit(登録商標) RL/RS混合物は、水及び消化液に不溶性である、しかし、これから形成されたコーティングは、水溶液及び消化液に膨潤性で透過性である。Eudragit(登録商標) RL/RS分散液は、任意の所望の比率で一緒に混合して、最終的に所望の溶解プロフィールを有する放出調節製剤を得ることができる。
腸溶性ポリマーは、ポリメタクリル酸及びメタクリレート、アクリル酸エチル又はアクリル酸メチルに基づくコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート又はそれらの混合物からなる群から選択されるコーティング剤であってもよい。
G2部分において、腸溶性ポリマーは、典型的には、G2製剤の全重量に基づいて約15〜約50％ w/wの濃度で存在する。濃度は、約15％〜約40％ w/w又は約20％〜約40％ w/wであることが好ましい。実施例1E、2D、4F、4Q、5Dから具体的にわかるように、多くのその他の薬学的に許容される賦形剤をG1、G2又はG3製剤に含めてよい。
【００７１】
G3部分は、オルリスタットを延長様式で放出するように設計されている。オルリスタットは、胃において既に、低い程度で放出されていてよい。オルリスタットは、水溶性が極めて乏しく、所望の放出を達成するために、オルリスタットを１又は２以上の界面活性剤と組み合わせる。界面活性剤は、G2について上述したものの１又は２以上であってよい。界面活性剤は、G3中に、G3製剤の全重量の約１％〜約30％ w/wの濃度で存在する。好ましくは、界面活性剤は、約２％〜約20％ w/w又は約３％〜約20％ w/w存在する。
【００７２】
代替的に又は追加的に、G3からのオルリスタットの放出は、水溶性又は水膨張性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその他のセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを組み込むことにより得ることができる。
このような水溶性ポリマーは、典型的には、G3製剤中に、G3の全重量に基づいて約70〜約90％ w/wの濃度で組み込まれる。好ましくは、濃度は、約80〜約90％ w/wである。
【００７３】
G1、G2(又はG2A、G2B)及びG3部分は、本明細書で述べるものから選択される、その他の薬学的に許容される成分も含んでよい。更に、最終組成物を製造するために、G1、G2(又はG2A、G2B)及び/又はG3は、１又は２以上の薬学的に許容される賦形剤と混合してよいか、或いはG1、G2(又はG2A、G2B)及び/又はG3は、例えばフィルムコーティング又は或る部分が別の部分に与える負の影響を妨げるか若しくは低減するコーティングで被覆されてよい。
本組成物のG1部分は、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよいか、又はG1部分は、G1部分が一方の層に含まれる二層錠剤に組み込まれる。G1部分を含む層には、遅延放出コーティングが施されていてよい。
【００７４】
本組成物のG2(又はG2A及びG2B)部分は、腸溶性ポリマーを含むか若しくは腸溶性コーティングが施された顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよいか、又はG2(又はG2A及びG2B)は、G2(又はG2A及びG2B)部分が一方の層に含まれ、G2(又はG2A及びG2B)部分を含む層に腸溶性コーティングが施された二層錠剤に組み込まれる。
G3部分は、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であってよいか、又はこれは、G3部分が一方の層に含まれる二層錠剤に含まれる。
【００７５】
本発明による最終放出調節組成物は、マルチプルユニット錠剤、二層マルチプルユニット錠剤、被覆錠剤、マルチプルユニットカプセル剤又はマルチプルユニット経口散剤の形態であってよい。典型的には、G1、G2(又はG2A及びG2B)及びG3は、ペレット、顆粒、スフェアなどの形態であり、本発明による放出調節組成物は、マルチプルユニット錠剤、カプセル剤、サシェ又は散剤の形態である。
いつ、そしてGI管のどこでオルリスタット及びアカルボースが本発明のMR組成物から放出されるかの設計を支援するために、インシリコ(in silico)シミュレーションモデルを理論予測において用いるが、これを以下において説明する。
【００７６】
組成及び用量分布を選択する手引きとなるGI管からの吸収プロセスのインシリコシミュレーション
新規な活性医薬成分(API)のGI吸収の正確で信頼できるインシリコ予測は、大きな挑戦であり、創薬及び医薬製品開発において非常に重要である。(コンピュータシミュレーションにより行う)半生理学的インシリコモデルを、両API(オルリスタット及びアカルボース)、GI生理学及び生化学についての臨床的及び文献データに基づいて開発した(本明細書の記載を参照されたい)。GI管におけるモデリング及びシミュレーションの原理を図３に示す。
GIプロセスの生物薬剤学的シミュレーションは、GI管についてのコンパートメント吸収及び移動モデル(Compartmental Absorption and Transit；CAT)の改変版を、１コンパートメント薬物動態モデルとともに採用して、２つのAPI(オルリスタット及びアカルボース)のいずれかの局所的なGI濃度-時間プロフィールを記述する。胃及び小腸は、直列に繋がったコンパートメントとしてモデル化される。元々、CATは、小腸(SI)を７つのコンパートメントとして描くが、採用したGIモデルは、胃について１コンパートメント、小腸通過について６コンパートメントをそれぞれ採用する53。異なる領域の生理的パラメータ、例えば体積、面積、通過時間及び腸媒体中のpHを、提案されているとおりに採用した54。食事済み状態における生理学的胃内容排出をより良好に表すために、胃通過を、30分間の遅滞期とその後の１分間あたり初期体積の0.5％に等しい胃内容排出速度により表した55(ゼロ次プロセス)。管腔内容物(すなわち溶解したAPI、製品成分)は、或るコンパートメントから次のコンパートメントに流れ、溶解した物質、粒子及び製剤を運ぶ。これとは対照的に、胆汁酸塩ミセル並びに局所的な消化酵素活性及び阻害を、各コンパートメントにおける時定数濃度でモデル化する。各コンパートメントは、理想的、すなわち濃度、pHなどがいずれの場所でも同じ値であると仮定する。コンパートメントは、様々なpH値を有し、よって、イオン化され得る薬剤の溶解度はGI管に沿って変化する。
通過時間ｔを有する理想的GIコンパートメントについて、単位時間の間にGIコンパートメントを離れる物質の量は、
Ｆoutflow = Ｘ/ｔ    (式１)
(式中、Ｘは、GIコンパートメントに存在する各APIの量である)である。１つのコンパートメントから流出した薬剤は、次のコンパートメントに直接入る。しかし、各タンクで水の取り込みは内在するので、流量はGI管に沿って低減する。次のコンパートメントへの流出に加え、各GIコンパートメントにおいて生じるその他の動的プロセスがある。粒子は溶解又は成長することがあり、溶解した薬剤は脂質粒子及び/又は胆汁酸塩ミセルに分配されるか、酵素と結合するか、酵素から放出されるか又は腸壁を通して吸収され得る。このモデルでは、分散される系をシミュレーションした。しかし、モデルは、腸壁からの逆流はない、すなわち、腸上皮壁に一旦吸収されると、薬剤は、腸コンパートメントに戻って分配されることはない、と仮定した。
【００７７】
GIコンパートメントにおける吸収に利用可能な面積は、それぞれの体積及び1.15 cmの平均半径(セグメント長で重み付け)から算出した。このアプローチは、GI管中の流体が、吸収が生じる小さいセグメントとして分配される、すなわち、吸収が生じない、流体が存在しない部分が腸に沿って存在するとの仮定に基づいた。また、腸は管のように描くことができるとしても、或る種の構造、例えば折り畳み、絨毛及び微絨毛は吸収に利用可能な面積に影響する。このことは、生理学的に適切であると以前に述べられたように54、小腸において近位から遠位に３から１の範囲の面積増幅係数を用いることにより、このGIモデルにおいて勘案した。
頂端膜上の腸コンパートメント(すなわちコンパートメント２〜７)からの流れは、腸透過性、バルクでの遊離モノマー濃度及び吸収に利用可能な表面積に比例する。
【００７８】
製剤のGIプロセシングのインビトロ観察データ及びシミュレーションデータの分析、並びに異なるGIコンパートメントにおける２つのAPI(アカルボース及びオルリスタット)の濃度-時間プロフィールの各々を、図４及び５に示す。観察されたインビトロ放出データは、固定用量の放出調節経口剤形が、アカルボース及びオルリスタットの設計された放出プロフィールを示すことを証明する。観察されたインビトロ放出に基づいて記述された数学モデルを用いて行ったシミュレーションは、固定用量の放出調節経口剤形が、GI管に沿ってアカルボース及びオルリスタットの目標とする濃度-時間プロフィール(これは、この設計された放出調節経口剤形における固定用量のアカルボース及びオルリスタットの組合せの安全性及び効果特性を最適化する)を示すことを証明する。アカルボース又はオルリスタットのそれそれの曲線のみを考慮する場合、これら曲線は、本発明のアカルボース含有組成物(すなわちオルリスタットなし)又は本発明のオルリスタット含有組成物(すなわちアカルボースなし)の数学モデリングである。
【００７９】
組成物
本発明の組成物は、GI吸収、バイオアベイラビリティ、消化の生理学及び局所効果に対する２つのAPIの物理的形態(ｉ)と製剤技術(ii)との両方の影響の特徴付け及び同定に関わる研究に基づいて開発された。これら因子は、GI管に沿っての両APIの局所濃度-時間プロフィールを決定し、このプロフィールは効果及び副作用の概要を決定する。GI管腔組成、GI流体の体積及びGI運動性により生じる流体力学的状態(これは、内分泌及び神経因子により制御される)も、薬剤放出及び溶解(dissolution)に影響する。しかし、GI吸収に対する溶解の影響は、Sjogrenらにより2014年に記載されるように56、薬剤吸収プロセスに関与する多くの他の因子によっても調節される。例えば、GI薬剤吸収に対する溶解の全体的な影響は、おそらくシンク状態の改善により媒介される可能性が高い有効腸透過率(Peff)により強く影響を受ける57,58。同様に、容量制限プロセス、例えば腸分解及び/又は複合体形成、腸壁を介するキャリア媒介輸送及び/若しくは流出プロセス、腸粘膜における代謝、並びにリンパ性輸送は全て、吸収及びバイオアベイラビリティに対する薬剤の形態及び製剤の影響を決定するとみなされなければならない。更に、これらの重要なプロセスの多くは、GI領域特異的である。食後の胃の酸性領域におけるオルリスタット及びアカルボースの両方のpH依存性分解は、腸溶性コーティングポリマーを有するマルチプルペレットの設計により著しく低減されている。MR製剤のマルチプルユニット設計は、胃での混合を最適化し、胃内容排出の個体内及び個体間変動を低減する。
【００８０】
よって、GI薬剤吸収に対するAPIの物理的形態(ｉ)及び製剤技術(ii)の影響を予測するために、記載する全ての因子を考慮する必要がある。本発明の組成物は、統合されたアプローチに基づき、このアプローチは、上記の因子のうちで相互作用を考慮して、胃、十二指腸、空腸、回腸及び結腸における炭水化物及び脂質の管腔消化に影響することによってGIブレーキ(及びその後の代謝制御管理)に対する影響を最大限にするために、最適用量及び薬剤放出特性を確立する。
各APIの生物薬剤学的特性は、GIブレーキ機構を最適化するという主要な目的を有する固定の放出調節(MR)経口組合せ製品の設計の中心である。これらの適応症(すなわち肥満症、体重低減及び２型糖尿病の治療)のために最適な臨床特性を与える製品設計の選択、標的患者群における規定された局所的曝露-時間プロフィールの維持、低い全身曝露時間の生成(局所的効果を意図するこの固定経口組合せ製品にとって、低くあるべきである)は、この場合の製品開発の成功にとって重要である59。最後に、製剤及び製造を臨床性能と結びつける必要性は、クオリティ・バイ・デザイン(QbD)原則60 61の導入とともにだんだんと強調されている。
【００８１】
厄介な生物薬剤学的特性(例えば、時に限定的な腸Peffと組み合わされる、酸性条件でのpH依存性分解、親油性の大きな相違、低い水溶性)を示すこれら２つのAPI(アカルボース及びオルリスタット)は、GIブレーキ機構、副作用の強度及び頻度、臨床的効力並びに患者服薬遵守を最適化し得るGI管における局所濃度時間プロフィールの成功を可能にするために複雑な製剤ストラテジをしばしば必要とする。医薬品の開発は、局所GI濃度時間プロフィールと、胃及び小腸、そして幾らかの程度で大腸における消化酵素阻害とを最適化することを狙いとした。開発の成功への鍵は、十分な量の脂質及び炭水化物が消化され、回腸においてヘキソース及び遊離脂肪酸として吸収されて、強い回腸ブレーキ機構を刺激することである。アカルボースが唯一の医薬物質である場合では、成功への鍵は、十分な量の炭水化物が消化され、回腸においてヘキソースとして吸収されて強い回腸ブレーキ機構を刺激することであり、オルリスタットが唯一の医薬物質である場合では、脂質が脂肪酸に消化されなければならない。このことは、薬剤放出、胃安定性、溶解性、沈殿、酵素阻害及び薬剤吸収の間のバランスを確立することによってのみ達成できる。経口MR剤形は、APIの高エネルギー固体状態の形態、API粒径の低減(時にナノスケールまで)、脂質製剤又は可溶性薬剤複合体に基づくことができる62。
【００８２】
このような経口MR製剤の設計及び開発は、生物薬剤学的、薬学的及びGI生理学的因子の間の動的相互作用の生物薬剤学的シミュレーションを用いることにより支持されてきた。図4a、4b、5a及び5bでは、オルリスタット及びアカルボースのそれぞれの全管腔モノマー濃度は、投与後５時間及び10時間のそれぞれにわたる、最もありそうな、局所的腸内モノマー薬剤量-時間プロフィールを示す。管腔バルクでの薬剤モノマーの出現率は、これらシミュレーションでの製剤からの設計された薬剤放出速度により決定した。
本明細書で既述したように、本発明は、オルリスタットとアカルボースとを含む経口MR組成物であって、異なる放出パターンを有する個々の異なる部分を含む組成物を提供する。本組成物は、典型的には、３又は４つの異なる部分を含む：
ｉ)胃での遅延放出及び小腸での延長放出を目標とし、アカルボースの全量の５〜70％ w/wを含む第１の部分G1、
ii)近位小腸での放出を目標とし、オルリスタットの全量の10〜90％ w/w及びアカルボースの全量の30〜95％ w/wを含む第２の部分G2又はG2A及びG2B、及び
iii)近位小腸における放出を目標とし、オルリスタットの全量の 約10〜約80％ w/wを含む第３の部分G3、
ここで、アカルボース及びオルリスタットの全量はそれぞれ組成物において100％ w/wである。
【００８３】
本明細書での開示からわかるように、部分ii)は、一方がオルリスタット(G2B)を含み、他方がアカルボース(G2A)を含む２つの別個の部分に分けることができる。
本明細書の開示及び実施例からわかるように、本組成物の様々な部分は、様々な方法で得ることができる。全ての可能性は、本発明の範囲内である。
目標とする放出プロフィールは、アカルボース若しくはオルリスタット又は両APIを含む３つの異なる顆粒(又はペレット又はミニ錠剤)により達成してよい。
アカルボースを含む組成物の顆粒又は部分
１．DRDC-PRGASTRIC(「遅延コーティング」(DC)による遅延放出、胃で開始する延長放出)。顆粒１又はG1と称する。
２．DREC-RRPROX SI(腸溶性コーティング(EC)による遅延放出、近位小腸における迅速放出)。顆粒２又はG2又はG2Aと称する。
オルリスタットを含む組成物の顆粒又は部分
３．DREC-RRPROX SI(腸溶性コーティング(EC)による遅延放出、近位小腸における迅速放出)。顆粒２又はG2又はG2Bと称する。
４．DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL(「遅延コーティング」(DC)又は腸溶性コーティング(EC)による遅延放出、主に近位腸での延長放出)。顆粒３又はG3と称する。
【００８４】
最終組成物が異なる顆粒、ペレット、ミニ錠剤などで構成されていないが、組成物が被覆錠剤の形態である場合では、G1部分は、典型的には、比較的緩徐な放出のためのアカルボースを含むコーティングであり、G2部分は、典型的には、アカルボースとオルリスタットとを含む、小腸におけるアカルボース及びオルリスタットの迅速放出のための腸溶性コーティングであり、G3部分は、小腸におけるオルリスタットの緩徐放出のためのものである。本明細書の実施例からわかるように、或る量のアカルボースは、G3に含まれていてもよい。よって、この組成物は、典型的には、G3部分であるコアを有する。このコアは、G2部分である腸溶性コーティングで被覆され、この腸溶性コーティングの上に、G1部分である更なるコーティングを備える。コア及び/又はコーティング層の間に、更なるコーティングを備えて、G2部分に含まれる腸溶性コーティング材が引き起こし得る分解効果からコア又はトップコーティングを保護してよい。
G1及びG3は、所望により40分間までの遅延、例えば好ましくは20〜40分間の遅延を有して胃で開始するオルリスタット及び/又はアカルボースの延長放出(PR)を有するように設計されている。G2は、アカルボース及びオルリスタットの両方の組合せであり、胃耐性であり(腸溶性コーティングされており)、胃での酸性条件から小腸での中性条件へのpH変化により十二指腸及び近位小腸に入った後に迅速にオルリスタット及びアカルボースを放出するように設計されている。G1及びG3は、回腸ブレーキフィードバック機構が存在する十二指腸及び遠位空腸でオルリスタット及びアカルボースの放出を得ることを意図する延長様式で、オルリスタット及び/又はアカルボースを放出するように設計されている。図６を参照されたい。
【００８５】
２つのAPIの各々についてのG1〜G3の３つの分割用量(sub-doses)により得られる目標放出プロフィールを、図7aに示す。所望の臨床結果を得るために、MR組成物の個別部分におけるオルリスタット及びアカルボースの量のバランスをとることが重要である。
【００８６】
本発明の組成物は、米国薬局方、装置２(HPLC装置と連結されたSAM SOTAX自動サンプラー又はフラクションコレクターAT7 SMART SOTAX)を用いる「溶解についての一般試験法の章<711>」63に記載されるインビトロ溶解試験に従って試験した場合に、下記の溶解パターンを満足することを狙いとする。次の条件を用いる：900 ml容器体積、75 rpmでのパドル、ミニ顆粒をカプセルサイズT00白色/白色で調製し、カプセルをらせん形ステンレス鋼シンカー25〜27×11 mmに入れる。ｔ＝０からｔ＝３時間までについては、25 mM KH2PO4及びpH=3.2(インビボの胃の食事済み状態の条件に相当する)、ｔ＝３時間からｔ＝８時間までについては、25 mM KH2PO4及びpH=6.5(NaOH 5Mにより調整)及び合計濃度0.5％ w/wまでのドデシル硫酸ナトリウムの添加(インビボの腸の食事済み状態の条件に相当する)の二相溶解媒体(900 ml、37.0±0.5℃)を用いる。
試料を時系列で回収する。放出されたAPI(オルリスタット及び/又はアカルボース)の量は、HPLC(DAD検出器を有するHPLC Agilent Technologies 1100又は1200型；OpenLabソフトウェア[Agilent Technologies]によりモニタリング)により以下のようにして決定する。２つの直列のHPLCカラム：Hibar、Purosphere、RP-8(L=150 mm、内径4.6 mm、粒径５μm)及びAPS-2-Hypersyl(L=250 mm、内径４mm、粒径５μm)、流速２mL/分、注入体積50μL、試料温度25℃、カラム温度40℃、運転時間15分間。溶出緩衝液：水１L中に0.6g KH2PO4及び0.35g Na2HPO4, 2H2O、移動相緩衝液：28％ v/v；アセトニトリル：72％ v/v。UV分光計により210 nmにて検出。３つの外部較正点を有する水/アセトニトリル50/50 v/v中のアカルボース及びオルリスタットの標準調製物を用いた。試料を調製して、琥珀色のバイアルに入れたか、又はHPLC装置に直接注入した。
【００８７】
本発明の完全組成物は、アカルボース及びオルリスタットが、インビトロ溶解の間の異なる時点にて以下の量で溶解することを狙いとする。
【００８８】
【表２】
0006607955.tif 000005
【００８９】
マルチプルユニットカプセル剤(すなわち実施例4H)についてのインビトロ溶解データを、図11(アカルボース)及び図12(オルリスタット)に示す。
G1顆粒単独の組成物は、アカルボースが、インビトロ溶解の間の異なる時点にて以下の量で溶解することを狙いとする。
【００９０】
【表３】
0006607955.tif 000006
【００９１】
実施例4Hに含まれるG1顆粒についてのインビトロ溶解データを図13(アカルボース)に示す。％での溶解量は、G1顆粒の％放出と関係する。
G2顆粒単独の組成物は、アカルボース及びオルリスタットが、インビトロ溶解の間の異なる時点にて以下の量で溶解することを狙いとする。
【００９２】
【表４】
0006607955.tif 000007
【００９３】
マルチプルユニットカプセル剤(すなわち実施例4H)についてのインビトロ溶解データを図14(アカルボース)及び図15(オルリスタット)に示す。％での溶解量は、G2顆粒の％放出と関係する。
G3顆粒単独の組成物は、アカルボース及びオルリスタットが、インビトロ溶解の間の異なる時点にて以下の量で溶解することを狙いとする。
【００９４】
【表５】
0006607955.tif 000008
【００９５】
マルチプルユニットカプセル剤(すなわち実施例4H)についてのインビトロ溶解データを図16(オルリスタット)に示す。％での溶解量は、G3顆粒の％放出と関係する。
本発明は、同時に経口投与することを意図する(少なくとも)３つの個別組成物として提供されてよいし、又は１つの経口MR剤形(顆粒１〜３、上を参照されたい)の形態であってよい。よって、本組成物は、例えば、３つの固体剤形の形態であってよく、ここで、第１の剤形(G1に相当)は、アカルボースの放出を胃で開始して、GI管を通って遠位空腸に達するまでの移動の間にアカルボースを徐々に放出することを意図される延長放出(DRDC-PRGASTRIC)剤形である。この第１の遅延・延長放出DRDC-PRGASTRIC組成物は、遅延コーティングを用いて押出/球形化(spheronization)などにより作製されたペレット、錠剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、ミニ錠剤として製剤化してよく、ここで、コーティングは、APIの放出をおよそ０〜40分間遅延させるように適用される。第２の組成物(G2に相当)は、腸溶性コーティング(EC)され、十二指腸及び近位小腸に入るとAPIを迅速放出(RR)することを意図される。この第２のDREC-RRPROX SI組成物は、ECコーティングを用いて押出/球形化などにより作製された１つの(APIを組み合わせて含む)又は異なる２つの(APIを別々に含む)ペレット、錠剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、ミニ錠剤であってよい。第３の組成物(G3に相当)も、およそ０〜40分間遅延して、すなわち理想的には当該組成物が十二指腸及び小腸の近位部分に達する直前に主にオルリスタットの放出を開始し、その後GI管を通って遠位空腸に達するまでの移動の間にオルリスタットを徐々に放出することを意図される固体剤形であってよい。この第３の遅延・延長放出DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL組成物は、放出をおよそ０〜40分間遅延させる遅延コーティング及び/又は放出の開始を更に遅延させる腸溶性コーティングを用いて押出/球形化などにより作製されたペレット、錠剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、ミニ錠剤として製剤化できる。よって、組成物が、遠位空腸に達するまでオルリスタット及びアカルボースを放出し、回腸ブレーキフィードバック機構が存在する回腸ではいずれの薬剤も放出されないことが狙いである。これは、第１期として、アカルボース及びオルリスタットの両方の放出を、少なくともおよそ20分間までの遅延させ、その後、遠位空腸まで延長され持続する様式で放出させ(ベースライン放出)、第２期として、十二指腸及び近位小腸で、アカルボース及びオルリスタットの両方を迅速に放出させ、第３期として、延長放出の最終部で、中位空腸にて全放出を完了させるというものである。このことは、様々な技術を用いて、例えば、剤形を、必要に応じて延長放出をもたらすコーティング及び/又は腸溶性コーティングを備えるMR錠剤、MRカプセル剤、MR顆粒、MRペレット、MRミニ錠剤などとして製剤化するか、或いはMR剤形を、延長放出を可能にする賦形剤と共に製剤化する(例えばマトリクス製剤を調製する)ことにより得ることができる。以下の段落では、様々な製剤原理について述べるが、これらは全て本発明の範囲内である。更に、実験部では、適切な組成物の多数の例を示す。
【００９６】
本発明の組成物が上記のように３又は４つの個別の組成物で作られている場合、本発明はまた、第１の組成物、第２の組成物及び第３の組成物、そして存在するならば第４の組成物と、所望によりその使用説明書とを含むキットに関する。このキットは、パッケージの形態又はブリスターパッケージの形態であってよい。
しかし、３又は４つの部分を単一の放出調節(MR)組成物で提供することが有利であろう。或いは、一方がアカルボースを含む単一組成物(G1及びG2A部分に相当)であり、他方がオルリスタットを含む単一組成物(G2B及びG3部分に相当)である、２つの放出調節組成物として提供する。
このような組成物は、各分割用量の放出パターンを制御するように個別に設計された個別部分にAPIの全量が分割用量で分割されたMR組成物である。
【００９７】
この経口の固定用量組合せ製品における２つのAPIの放出パターンを達成するために、少なくとも５つの主な設計原理を用いることができる。これらの原理を以下で説明する。しかし、同様の結果を導く他の製剤原理は、本発明の範囲内であることを意図する。
本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、ミニ錠剤などを含む経口剤形の形態にある。説明の目的にのみ、マルチプルユニット錠剤、二層錠剤、被覆錠剤、カプセル剤及び経口散剤を以下に記載するが、他の型の固体剤形又は剤形の組合せのいずれかであってもよい。
異なるユニットからのAPIの好ましい放出プロフィールのために、本発明は、アカルボース又はオルリスタットのみを含む製剤として提供することもできる。そのような組成物を製造する方法は、１つの顆粒(G1又はG3)を除外し、G2において該活性物質部分を充填剤に交換し、２つの顆粒を以下に述べるマルチプルユニット剤形に組み合わせることである(実施例4Q、実施例4R及び実施例4Sも参照されたい)。このことは、以下の全ての剤形に当てはめることができるが、マルチプルユニットカプセル剤についてのみ示す。
【００９８】
本発明の組成物は、適切には、マルチプルユニット錠剤又はカプセル剤又は層状錠剤、例えば二層錠剤、又は組み合わされたマルチプルユニット及び単一ユニット(モノリシック)錠剤の形態の被覆錠剤の形態であってよい。
５つの例示的な設計原理は、以下のとおりである：
１．マルチプルユニット錠剤
２．二層マルチプルユニット錠剤
３．被覆錠剤
４．マルチプルユニットカプセル剤
５．マルチプルユニット経口散剤
剤形は、本明細書の図８に模式的に示す。
【００９９】
１．マルチプルユニット錠剤
マルチプルユニット錠剤は、異なる設計原理を有する(少なくとも)３つの異なるタイプの顆粒(顆粒１〜３又はG1〜3、上記を参照されたい)、ペレット若しくはミニ錠剤又は押出/球形化により作製されたペレットを製造した後、更なる医薬賦形剤と一緒に均質混合物にブレンドし、その後、標準的な粉体圧縮操作により錠剤に成形することにより製剤化される。マルチプルユニット錠剤の設計原理を本明細書の図８及び９に示す。図８及び９において、３つのタイプのサブユニットは、アカルボース及びオルリスタットの遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC)(それぞれG1及びG3)、並びにアカルボース及びオルリスタットの両方を含む腸溶性コーティングされた迅速放出顆粒(DREC-RRPROX SI)(G2)に相当する。
好ましい設計原理は、マルチプルユニットMR剤形である。すなわちAPIは、各ユニットがAPIと適切な医薬賦形剤とからなるマルチプルユニットとして製剤化される。この結論の背後にある理論的根拠は、以下のとおりである。
１．理想的には、近位小腸に排出される前には、主にアカルボースが胃内に効果的に分散し、胃の内容物(食物)と混合され、該内容物中に均質に分配されると考えられる。食物糜粥との混合は、小腸全体にわたって維持されると仮定される。このことは、約0.5 mm以下(例えば100〜500μm)のサイズのDRDC-PRGASTRIC顆粒(G1)又は約1.5 mmのサイズのミニ錠剤にアカルボースを分散させることにより達成される。このような顆粒又はミニ錠剤は、投与及び錠剤崩壊の後に、およそ40分間までの遅延の後に胃の食物内容物中に分散し始め、近位小腸において分散し続けることができる。
２．マルチプルユニット形態は、腸溶性コーティングされた迅速放出顆粒(DREC-RRPROX SI又はG2)の投与について生物薬剤学的及び規制の観点から必要とされる。腸溶性コーティングは、弱酸性、中性、アルカリ性pHまでのpHシフトがあるまでAPIが放出されないように保護することを述べておく。換言すれば、放出は胃では生じないが、小腸に一旦送られると、放出は迅速である。
３．錠剤の半分についての薬剤放出パターンとほぼ同じである錠剤全体についての薬剤放出パターンは、おそらくは、単一ユニット錠剤よりマルチプルユニット錠剤で簡単に得られる(破壊により薬剤放出に影響し得る新たな表面の形成を生じない)。
【０１００】
２．二層マルチプルユニット錠剤
二層マルチプルユニット錠剤は、上述の製剤アプローチの代替とみなすべきである。しかし、錠剤のDREC-RRPROX SI(G2)含有部分は、腸溶性保護及び近位腸でのオルリスタットのできるだけ迅速な放出を達成するために、依然として、マルチプルユニット錠剤として設計されなければならない。よって、結果として、マルチプルユニットと単一ユニット(モノリシック)錠剤との組合せからなる二層となる。PR層は、溶解時間を増すためにより高い圧縮力で圧縮してよいが、DREC-RRPROX SI顆粒(G2)含有層は、顆粒の破壊を防ぎ、近位小腸に入る前の急速な崩壊及び分配を可能にすることができるようにより小さい力で圧縮してよい。或いは、二層錠剤は、二重圧縮二層錠剤プレス、例えば第２の層フィーダーを備えたKorschモデルXM 12を用いて製剤できる。
二層錠剤の設計原理を、本明細書の図８に示す。
【０１０１】
３．被覆錠剤
被覆錠剤は、近位小腸における薬剤放出を意図される、オルリスタット及びアカルボースを含む錠核を製造することにより製剤化される。錠核はまた、API(主にオルリスタット)の延長放出顆粒、ペレット又はミニ錠剤(図８におけるDRDC-PRGASTRIC又は「G3」)を含んでよい。その後、錠核は腸溶性コーティングで被覆される。腸溶性コーティングの上に、胃での放出のためのAPI(主にアカルボース)の更なる層がある。この層は、最終的に、およそ０〜40分間の遅延コーティングにより保護されていてよい。
被覆錠剤は、本明細書の実施例に記載されるように、すなわち、アカルボース及びオルリスタットを含む延長放出のための錠核であって、(腸溶性コーティングが溶解すると迅速に放出される)アカルボース及びオルリスタットを含む腸溶性コーティングを備え、腸溶性コーティングの上にアカルボースの延長放出をもたらす更なるコーティングを備える錠核として製剤化されてもよい。錠核と腸溶性コーティングの間及び/又は腸溶性コーティングとトップコーティングの間には、腸溶性コーティング層からの負の影響から１又は２以上の物質を保護するために、更なるコーティング層があってよい。
【０１０２】
４．マルチプルユニットカプセル剤
マルチプルユニットカプセル剤は、異なる設計原理の(少なくとも)３つの顆粒、ペレット又はミニ錠剤を製造した後、更なる医薬賦形剤と一緒に均質混合物にブレンドし、その後、標準的なカプセル剤充填操作によりカプセル剤に充填することにより製剤化される。マルチプルユニットカプセル剤の設計原理は、マルチプルユニット錠剤について上述したもの同じであり、図８及び９に示すように、３つのタイプのサブユニットは、２つのタイプの遅延・延長放出顆粒：アカルボース遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC)及びオルリスタット遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL)と、アカルボース及びオルリスタットの両方を含む腸溶性コーティングされた迅速放出顆粒(DREC-RRPROX SI)に相当する。インビトロ溶解の結果を、ハードゼラチンカプセル剤からの３つの顆粒(G1＋G2＋G3)の組合せについて示す(アカルボース放出については図11、オルリスタットについては図12)。別途、単一顆粒も試験した。すなわち、G1アカルボース放出を図13、G2アカルボース放出を図14、G2オルリスタット放出を図15、そしてG3オルリスタット放出を図16に示す。エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)で被覆したG1顆粒の代替物として、エチルセルロース/HPMCを含むG1押出ペレット及びハードファット/GMSを含むG1押出ペレットを試験し、それぞれとして図17及び図18に示す。
エチルセルロース/HPMCで被覆したG2顆粒の代替物として、G2押出ペレットコアを試験し、アカルボース放出については図19に、オルリスタット放出については図20に示す。
【０１０３】
５．マルチプルユニット経口散剤
本発明の組成物は、適切には、経口投与用散剤が組合せのマルチプルユニット散剤の形態で充填された単一ユニットサシェの形態であり得る。マルチプルユニット散剤は、異なる設計原理の(少なくとも)３つの顆粒、ペレット又はミニ錠剤を製造し、更なる医薬賦形剤と一緒に均質混合物にブレンドした後、標準的なサシェ充填操作により単一ユニットサシェに充填することにより製剤化される。マルチプルユニット経口散剤の設計原理は、マルチプルユニット錠剤及びカプセル剤について上述したものと同じであり、図８に示すように、３つのタイプのサブユニットは、２つのタイプの遅延・延長放出顆粒：アカルボース遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC)及びオルリスタット遅延・延長放出顆粒(DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL)と、アカルボース及びオルリスタットの両方を含む腸溶性コーティングされた迅速放出顆粒(DREC-RRPROX SI)に相当する、
【０１０４】
アカルボースとオルリスタットとの組合せを含む、放出調節を狙いとする２つの他の組成物は、HPMC被覆錠剤として特許EP 0638317 A1及び二層錠剤として特許出願CN 102872062 Aにおいて以前に記載されている。これら組成物は、以下の実施例7A(EP 0638317)及び実施例7B(CN 102872062)に示す。製造された組成物は、インビトロ溶解について試験しており、結果を図21(EP 063831)及び図22(CN 102872062)に示す。
【０１０５】
全般的な製剤化の問題点
上述の送達観点に加え、製剤は、以下の全般的な製品特性を示すべきである。
・  組成物の異なる部分の間での用量及び用量分布の許容可能な変動
・  良好な機械的強度及び低い破砕性を有する組成物
・  APIと医薬賦形剤との間で不適合性がないこと
・  安定製剤
・  許容可能な風味(理想的には無味)
・  良好な薬学的仕上がり(均一な色を含む)
・  組成物が錠剤の形態である場合、２つに簡単に割れること
・  組成物が錠剤の形態である場合、薬剤放出特性が錠剤の全体及び半分で同じであること
・  GI管において安定なAPI
・  顆粒は、インビボでの崩壊後に生物(粘膜)付着性であってはならない
【０１０６】
腸溶性コーティングされた迅速放出(DREC-RRPROX SI)顆粒(G2) - 製剤化の問題点
・  腸溶性コーティングされた顆粒は、胃内の条件により影響されるべきではなく、腸の上部で迅速に溶解すべき、すなわちAPIの完全な溶解は約30〜60分間以内にあるべきである。製剤は、以下の性能を示すべきである：
・  錠剤又はカプセル剤の迅速な濡れ及び錠剤又はカプセル剤中への液体の迅速な浸透と、その後の短時間での錠剤又はカプセル剤の崩壊(インビトロ試験中の目標時間約１〜５分)。
・  崩壊した顆粒/ペレット/ミニ錠剤は、胃で分散し、その後、物理的に原形を保って徐々に腸に移動する(プロセスは約30分間生じる)。
・  腸の上部に入った後に、腸溶性コーティングが迅速に溶解する(約５〜30分)。
・  残る腸溶性コーティングされた顆粒/ペレット/ミニ錠剤の迅速な濡れ及び液体の迅速な浸透と、その後のAPIの迅速な濡れ。
・  APIの迅速な溶解(約５〜30分)。
【０１０７】
本発明の組成物を製造するために、１又は２以上の薬学的に許容される賦形剤を用いてよい。薬学的に許容される賦形剤の選択は、それが組成物のDRDC-PRGASTRIC(G1)、DRDC-PRGASTRIC及び/若しくはDREC-PRINTESTINAL(G3)、DREC-RRPROX SI(G2)又は顆粒外部分のいずれに用いられるかに依存し得る。よって、腸溶性コーティング以外の、活性成分の放出を遅らせるように機能する薬学的に許容される賦形剤は、通常、組成物のDREC-RRPROX SI(G2)部分に用いるには適切でない。同様に、活性成分を迅速に放出させる可能性がある薬学的に許容される賦形剤は、通常、組成物のDRDC-PRGASTRIC(G1)又はDRDC-PRGASTRIC及び/若しくはDREC-PRINTESTINAL(G3)部分に用いるには適切でない。以下では、本発明に従って用いるための薬学的に許容される賦形剤の概要を示す。当業者は、どの賦形剤が組成物の異なる部分において用いるために適切であるかを理解している。
【０１０８】
本発明に関しては、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、それ自体では治療及び/又は予防的効果を実質的に有さないという意味で不活性である任意の物質をいうものとする。薬学的に許容される賦形剤は、許容できる技術的特性を有する医薬製剤を得ることを可能にする目的で、活性医薬物質に加えることができる。固体剤形に関しては、薬学的に許容される賦形剤は、通常、充填剤、希釈剤、結合剤、湿潤剤、pH調整剤、可溶化剤、安定剤、界面活性剤、放出調節剤、着色剤、香味剤などを含む。
組成物の１又は２以上の部分がマルチプルユニットの形態である場合、ユニットは、被覆されてよい。最終組成物もコーティングを施してよい。
薬学的に許容される賦形剤の機能に関して、通常、幾らかのオーバーラップがある。つまり、例えば結晶セルロースは、結合剤としても充填剤としても機能でき、デンプンは、結合剤としても崩壊剤としても機能できる。したがって、以下に示す具体例は、具体的に述べるもの以外の群に属することがある。
上述のように、充填剤/希釈剤/結合剤は、本発明による薬学的製剤中にあることができる。例は、デキストリン、マルトデキストリン(例えばLodex(登録商標)５及びLodex(登録商標) 10)、ブドウ糖、果糖、グルコース、イノシトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、タガトース、トレハロース、キシリトール、ラクトース(例えば噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、Tablettose(登録商標)、様々なグレードのPharmatose(登録商標)、Microtose又はFast-Floc(登録商標))、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例えばShin-Etsu Chemical Co.から入手可能なLH 11、LH 20、LH 21、LH 22、LH 30、LH 31、LH 32)、Ｌ-ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度)(例えばL-HPC-CH31及びL-HPC-LH11)、結晶セルロース(例えば様々なグレードのAvicel(登録商標)、例えばAvicel(登録商標) PH101、Avicel(登録商標) PH102又はAvicel(登録商標) PH105、Elcema(登録商標) P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tai(登録商標)及びSolka-Floc(登録商標))、デキストリン、マルトデキストリン(例えばLodex(登録商標)５及びLodex(登録商標) 10)、デンプン若しくは加工デンプン(例えばバレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプンアルファ化デンプン)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、アガー(例えばアルギン酸ナトリウム)、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム(例えば塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム)、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルボキシアルキルセルロース、デキストレート、二塩基性リン酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、多糖、例えばデキストラン、大豆多糖、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム。
【０１０９】
滑剤及び滑沢剤、例えばステアリン酸、金属ステアリン酸、タルク、高融点のろう及びグリセリド、硬化植物油、コロイド状シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール及び硫酸アルキルを組み込んでよい。
適切な滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油などを含む。
脂肪酸、脂肪アルコール及び脂肪酸エステル、例えば：
オレイン酸エチル、オレイン酸ナトリウム、ラウリン酸、ラウリン酸メチル、オレイン酸、カプリン酸ナトリウム
ジオクチルカルシウムスルホスクシネート、ジオクチルカリウムスルホスクシネート、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンエーテル(ポリオキシエチレン-９-ラウリルエーテル)、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、５-メトキシサリチル酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム；
胆汁酸塩、例えば：
デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、コール酸ナトリウム、コール酸、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム。
【０１１０】
可溶化剤、例えばシクロデキストリン、例えば：
ベータ-シクロデキストリン、ジメチル-ベータ-シクロデキストリン、ガンマ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン、メチルシクロデキストリン及びジメチル-ベータ-シクロデキストリン。
可溶化剤は、アルコールを含むことができる。可溶化剤として用いることができるアルコールの非限定的な例は、トコフェロール、エチルアルコール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物を含む。一実施形態では、可溶化剤は、エチルアルコール、ベンジルアルコール、トコフェロール及びそれらの混合物であり得る。
放出調節剤、例えば脂肪酸及びエステル、脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、鉱油、硬化植物油、植物油、アセチル化硬化大豆油グリセリド、ひまし油、リン酸エステル、アミド、フタル酸エステル、グリセリルココエートオレイルアルコール、ミリスチルアルコール、スクロースオクタアセテート、ジアセチル化モノグリセリド、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、マクロゴールエステル、ステアリン酸マクロゴール400、ステアリン酸マクロゴール2000、ステアリン酸ポリオキシエチレン50、マクロゴールエーテル、セトマクロゴール1000、ラウロマクロゴール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、硝酸セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群から選択されるセルロース誘導体、セルロースアセテートフタレート、結晶セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシメチルプロピルセルロース、酢酸セルロース、ポリ乳酸又はポリグリコール酸及びそれらのコポリマー、メタクリレート、メタクリレート-ガラクトマンナンなどのコポリマー、ポリビニルアルコール、グリセリンゼラチン及びカカオ脂を用いてよい。
【０１１１】
上述のように、個々の部分、個々のマルチプルユニット又は最終組成物は、被覆されてよい。コーティング材は、コーティングの機能に依存する。コーティングが放出の遅延又は延長の目的で施されるものでない場合、コーティングは、フィルムコーティングであってよい。
そのようなコーティング(すなわち放出を遅延又は延長しないコーティング)に用いるに適切な親水性フィルム形成物質  フィルム形成物質は、水溶性又は水分散性ポリマー、例えばデンプン若しくは加工デンプン、ゴム、変性セルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンイミン又はそれらの混合物から選択してよい。フィルム形成物質は、典型的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(例えばHPMC E5、HPMC E15)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリデキストロース及びマルトデキストリン、Seppic S.A.から入手可能なSepifilm(商標)及びSepifilm(商標)、Shin-Etsu Chemical Co.から入手可能なPharmacoat(登録商標)であってよい。その他の適切なポリマーは、ビニル、例えばポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール、又はグリコール、例えばポリエチレングリコール、又はアクリル、例えばメタクリル酸コポリマーであってよい。
【０１１２】
フィルムの特性を最適化するために、１又は２以上のフィルム添加剤、例えば可塑剤を用いてよい。適切なフィルム添加剤は、アセチル化モノグリセリド、アセチルトリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、ひまし油、セタノール、クロロブタノール、コロイド状シリカジオキシド、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、マレイン酸エチル、マロン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、コハク酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、グリセリン、三酪酸グリセロール、三酢酸グリセロール、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、硬化植物油、レシチン、ロイシン、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベート、シリコーン、ステアリン酸、タルク、二酸化チタン、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸亜鉛、ろうを含む。
【０１１３】
フィルム形成剤は、付着防止剤、例えばコロイド状シリカ、不活性充填剤、色素とそれ自体公知の方法で混合してもよい。
水分散性フィルム形成物質の粘着性は、単に、コーティングに付着防止剤を組み込むことにより克服できる。付着防止剤は、好ましくは、コーティング中で付着防止特性を有する微粉化された、実質的に不溶性の薬学的に許容される非湿潤粉末である。付着防止剤の例は、金属ステアリン酸、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、微結晶セルロース又は鉱物、例えば方解石、実質的に水不溶性のリン酸カルシウム若しくは実質的に水不溶性の硫酸カルシウム、コロイド状シリカ、二酸化チタン、硫酸バリウム、水素化ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カリウムアルミニウム水和物及びタルクを含む。好ましい付着防止剤は、タルクである。
上記のフィルム添加剤は、遅延又は延長放出を意図されるコーティングにおいて用いてもよい。
【０１１４】
腸溶性コーティングは、典型的には、胃耐性であり、このことは、胃のpHに相当するpH(すなわち４未満のpH)では不溶性であるが、pHが中性/アルカリ性pHにシフトすると溶解する材料でコーティングが構成されていることを意味する。この腸溶性コーティング材は、典型的には、メタクリル酸コポリマー、すなわちメタクリレート-ガラクトマンナンのコポリマーである。腸溶性コーティングの溶解プロセスは、用いるポリマーのpKaに依存する。
延長放出を得るために用いるに適切なフィルム形成剤の例は、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース、吉草酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース；アクリルポリマー、例えばポリメチルメタクリレート、；ビニルポリマー、例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチリル、塩化ビニル-酢酸ビニルコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、塩化ビニル-プロピレン-酢酸ビニルコポリマー；シリコンポリマー、例えばセスキフェニルシロキサンのはしご型ポリマー及びコロイド状シリカ；ポリカーボネート；ポリスチレン；ポリエステル；クマロン-インデンポリマー；ポリブタジエン；及びその他の高分子合成ポリマーからなる群から選択される剤である。
アクリル系ポリマーは、１又は２以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含んでよい。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当該技術において公知であり、第４級アンモニウム基の含量が低いアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとしてNF XVIIに記載されている。
【０１１５】
アクリル系コーティングは、水性分散液の形態で用いられるアクリル系樹脂ラッカー、例えばRohm PharmaからEudragit(登録商標)の商品名で、又はColorconからAcryl-EZE(登録商標)の商品名で市販されているものであってよい。アクリル系コーティングは、EvonikからEudragit(登録商標) RL 30 D及びEudragit(登録商標) RS 30 Dの商品名でそれぞれ市販されている２つのアクリル系樹脂ラッカーの混合物を含んでよい。Eudragit(登録商標) RL 30 D及びEudragit(登録商標) RS 30 Dは、第４級アンモニウム基の含量が低いアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基 対 残りの中性(メタ)アクリル酸エステルに対するモル比は、Eudragit(登録商標) RL30 Dにおいて１：20であり、Eudragit(登録商標) RS 30 Dにおいて1：40である。
Eudragit(登録商標) RL/RS混合物は、水及び消化液に不溶性である、しかし、これから形成されたコーティングは、水溶液及び消化液に膨潤性で透過性である。Eudragit(登録商標) RL/RS分散液は、任意の所望の比率で一緒に混合して、最終的に所望の溶解プロフィールを有する放出調節製剤を得ることができる。
施す腸溶性コーティングの量は、組成物の当該画分の近位小腸における所定の溶解特性、すなわち本発明の「第２の部分」の放出が得られるように適応させる。
【０１１６】
迅速放出(RR)経口剤形は、典型的には、崩壊剤又は超崩壊剤を含む。用いることができる崩壊剤又は崩壊性物質は、本発明の組成物の崩壊/分散を測定可能な程度に加速できる任意の物質と定義できる。崩壊剤は、よって、例えば標準的な米国薬局方(USP)崩壊試験法64に従って測定した場合に、１〜５分間未満のインビトロ崩壊時間を示すことがある。このことは、例えば、水及び/又は粘液(例えば腸液)と接触したときに膨潤、湿潤及び/又は変形できる、つまり濡れたときに顆粒/ペレット/ミニ錠剤の崩壊を引き起こすことができる材料により達成できる。適切な崩壊剤65は、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、低置換度HPC、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、変性セルロースガム；デンプン誘導体、例えば適度に架橋されたデンプン、加工デンプン、ヒドロキシルプロピルデンプン及びアルファ化デンプン；並びにその他の崩壊剤、例えばアルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、キトサン、ドクサートナトリウム、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム及びポリビニルピロリドンを含む。２種以上の崩壊剤の組み合わせを用いてよい。好ましい崩壊剤は、いわゆる「超崩壊剤」66、例えば架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムを含む。２種以上の超崩壊剤の組み合わせを用いてよい。
【０１１７】
崩壊剤は、本発明の組成物において、超崩壊剤と組み合わせてもよい。崩壊剤及び/又は超崩壊剤は、好ましくは、組成物の全重量に基づいて0.5〜15重量％の間の量(例えば総量)で用いる。好ましい範囲は、約0.1〜約５％、例えば約0.2〜約３重量％(例えば約0.5％、例えば約２％)である。微粒子の形態で用いる場合、崩壊剤及び/又は超崩壊剤の粒子は、約0.1〜約100μm(例えば約１〜約50μm)の間の粒径(重量及び/又は体積基準の平均径、上記を参照されたい)を有してよい。或いは、崩壊剤及び/又は超崩壊剤は、複合賦形剤中の構成要素であってもよい。複合賦形剤は、共同加工賦形剤混合物と定義できる。超崩壊剤を含む複合賦形剤の例は、Parteck(登録商標) ODT、Ludipress(登録商標)及びProsolv(登録商標) EASYtabである。
近位小腸での分散速度を容易にするために、オルリスタットは、本発明の組成物において、マイクロ粒子の形態であってよい。マイクロ粒子は、好ましくは、約0.5μm〜約30μmの間、例えば約15μm、例えば約１μm〜約10μmの間の重量基準の平均径、数基準の平均径、面積基準の平均径及び/又は体積基準の平均径を有する。本明細書で用いる場合、用語「重量基準の平均径」は、平均粒径が、重量基準の粒径分布、すなわち、各径級に存在する割合(相対量)が、例えばふるい分け(例えば湿潤ふるい分け)により得られるような重量割合として規定される分布から特徴付けられ規定されるものと当業者により理解される。本明細書で用いる場合、用語「数基準の平均径」は、平均粒径が、数基準の粒径分布、すなわち、各径級に存在する割合(相対量)が、例えば顕微鏡観察により測定されるような個数割合として規定される分布から特徴付けられ規定されるものと当業者により理解される。本明細書で用いる場合、用語「体積基準の平均径」は、平均粒径が、体積基準の粒径分布、すなわち、各径級に存在する割合(相対量)が、例えばレーザ回折により測定されるような体積割合として規定される分布から特徴付けられ規定されるものと当業者により理解される。本明細書で用いる場合、用語「面積基準の平均径」は、平均粒径が、面積基準による(すなわち、例えば沈降光透過法(photosedimentation)により測定されるような面積を基準とする)粒径分布から特徴付けられ規定されるものと当業者により理解される。
オルリスタットのマイクロ粒子は、標準的な微細化技術、例えば粉砕、ジェットミルでの摩砕、乾燥摩砕、湿潤摩砕、沈殿などにより調製してよい。風簸プロセスは、その後、必要であれば、特定のサイズ画分を調製するために用いてよい。
【０１１８】
追加的に又は代替的に、１μm未満の平均粒径を有するナノ粒子を生成するための粒子サイズの低減、例えば高圧ホモジナイゼーション、再結晶化、粉砕、ふるい分け及び/又は遠心分離の任意のその他の方法を含むか又は更に含むプロセスにより、オルリスタットナノ粒子を作製できる。
オルリスタットナノ粒子は、例えば摩砕プロセスが摩砕助剤又はその他の賦形剤の使用なしで影響される場合に、オルリスタットのみからなってよい。オルリスタットナノ粒子は、例えば摩砕プロセスが摩砕助剤の使用を含む場合に、オルリスタット及び摩砕助剤からなってよい。オルリスタットナノ粒子中の摩砕助剤に対するオルリスタットの重量/重量比率は、およそ10:１〜20:１であってよい。オルリスタットナノ粒子は、担体を含まなくてよい。オルリスタットナノ粒子は、結合剤を含まない場合もある。よって、オルリスタットナノ粒子は、１μm未満の平均粒径を有し、担体又は結合剤物質を含まないオルリスタットナノ粒子を得るために、いずれの担体又は結合剤も用いずに調製してよい。
オルリスタットナノ粒子は、0.01μm、0.05μm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、１μm未満の平均粒径、又はこれらの値の任意の２つの間の平均粒径を有してよい。オルリスタットナノ粒子は、0.1μmより大きく1.0μm未満の平均粒径を有してよい。オルリスタットナノ粒子は、0.2μmの平均粒径を有してよい。オルリスタットナノ粒子の10％までは、0.1μm以下の平均サイズ径を有してよい。幾らかの場合では、オルリスタットナノ粒子の少なくとも90％は、0.8μmまでの平均サイズ径を有する。幾らかの場合では、オルリスタットナノ粒子の少なくとも80％は、0.1μm〜0.8μmの間の粒径を有する。オルリスタットナノ粒子は、0.2μmの平均粒径を有してよく、ここで、オルリスタットナノ粒子の約10％までは、0.1μm以下の粒径を有し、オルリスタットナノ粒子の90％は、0.8μmまでの粒径を有するか、又はオルリスタットナノ粒子の少なくとも80％は、0.1μm〜0.8μmの間の粒径を有する。
【０１１９】
オルリスタットの疎水性の凝集体若しくはクラスタを防ぐため、又は例えば溶解のような特性を改善するために、本発明の組成物には界面活性剤が存在してよい。用いてよい界面活性剤は、典型的に、非イオン(例えばポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリル及びポリビニルアルコール)、アニオン(例えばドクサートナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム)又はカチオン(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びセトリミド)である。
本発明から放出されるオルリスタット及びアカルボースがそれらの作用を奏する複雑な環境を理解するために、以下の段落では、本発明の生理的背景を述べる。
【０１２０】
経口投与医薬品の胃腸(GI)吸収 - 薬剤吸収の定義
医薬品(即時放出、制御放出、持続放出又は調節放出製品)の経口投与は、医薬品の大多数の好ましい経路である。経口投与薬剤及び剤形のインビボ性能を評価するための最も一般的なアプローチは、変化していない薬剤及び/又はその代謝産物の測定した血漿濃度の薬物動態(PK)分析を行うことである。このPKデータ分析は、薬剤/剤形のGI管通過を同時にモニターするイメージング技術(例えば磁気共鳴イメージング、MRI)の使用と組み合わされることもある。経口バイオアベイラビリティ(Ｆ)は、本発明に関して最も有用なPKパラメータの１つであり、Ｆは、経口経路により投与された全身作用性医薬品の薬理学的効果及び安全性と強く関連する。Ｆは、以下で論じる幾つかのプロセスに影響される。Ｆは、３つの一般的プロセス、すなわち、腸細胞の頂部細胞膜を横切る細胞腔への経口吸収率(fa)、腸初回通過代謝(EG)及び肝臓初回通過代謝(EH)の結果である(式１) 67,68。
Ｆ=＝fa・(１−EG)・(１−EH)        (式１)
【０１２１】
最も関連するプロセスの模式的概要を、本明細書の図10にも示す。
腸細胞(小腸及び大腸の両方)の頂端上皮膜を横切る経口吸収率(fa)(すなわちGI管腔から消滅する)は、様々な生理的及び生化学的要因に影響される。これら因子は、様々な程度で薬剤溶解性(solubility)、薬剤放出、溶解(dissolution)、管腔分解/複合体形成及び有効腸壁透過性に影響する。全般的に、これらの因子は、３つの範疇、(ｉ)薬剤分子自体(すなわち活性医薬成分；API)の物理化学的因子、(ii)薬学的因子、例えば医薬賦形剤の選択及び最終製品中のAPIの物理的/固体状態の形態を含む製剤の設計、並びに(iii)GI系における生理的及び病態生理学的因子に群分けできる。
【０１２２】
本発明の組成物は、薬剤の放出、溶解(dissolution)及び腸有効透過性(Peff)が胃及び小腸の大部分で、更に或る程度は大腸で生じる、経口の放出調節(MR)型固定用量組合せ製剤である。生物薬剤学的シミュレーションは、このMR製剤の設計及び開発を支援するモデルを提供している。このことにより、GI因子の間の領域的変動が更により重要になる。この固定経口組合せ製品は、その薬理学的活性部位がGI管に沿って存在する。効果は、よって、GI管に沿って両方の薬剤の濃度-時間プロフィールの影響を直接受ける。この局所固定組合せの副作用の発生及び程度並びに安全性の問題は、両APIについてのGI管における局所濃度-時間プロフィールと関連する。
【０１２３】
胃腸(GI)生理学及び薬剤吸収におけるその役割
一般に、胃からの薬剤吸収は、主に胃上皮の低表面積及び好ましくないpHにより制限される。代わりに、小腸は、主な吸収器官であり、大腸は、APIのBCSクラスに依存して様々な程度で貢献する69。腸は、食餌の消化及び貯蔵が生じる専門領域を有する長い筋肉質の管である。これら腸領域は、異なる度合で動脈から供給を受け、静脈及びリンパ路により排出される。動脈、静脈及びリンパ路は全て、腸間膜とよばれる胸郭下の結合組織の鞘の中で支持されている。GI系は、機能的に、準備及び一次貯蔵領域(口腔及び胃)、分泌及び吸収領域(小腸)、水再利用系(上行結腸)及び最後に廃棄物貯蔵系(下行及びＳ字結腸)に分けられる。GI管に沿う管腔状態及び組織変化の性質に基づいて、小腸だけが、食餌からの栄養及び医薬物質の両方の最大吸収を可能にするよう構造を有している。効率的な局所的薬物療法を確立するための重要な因子は、APIの遊離管腔濃度、有効面積、化学的安定性、管腔粒子(コロイド状脂質関連など)との相互作用及び異なる領域の通過時間を含む。
【０１２４】
摂取、並びに絶食状態及び摂食状態の胃生理
口腔内での摂食食物のプロセシングは、局所作用性医薬品が曝露される食後の胃における糜粥の初期状態を規定し理解するために必須である。本発明の局所固定組合せ組成物の成分と摂取された食餌との初期混合は、効率及び副作用の俯瞰に重要である。食物のテクスチャは、サイズ、形状、表面積及び機械的耐性が異なる粒子を導き、周囲の媒体の物理化学的特性(pH値、表面張力又は粘度を含む)を変動させる咀嚼及び唾液分泌により著しく変化する。これらパラメータは全て、溶解性(solubility)及び溶解(dissolution)特性に影響し、したがって、食事と一緒(食事の直前、食事と同時及び/又は食事の直後であり得る)に摂取された本固体経口剤形中の両APIの局所的濃度に影響する。咀嚼及び唾液分泌は、消化の最初の工程であり、その相互作用は、胃内容排出及びGIプロセシングのための準備に必須である。食物が口腔に入った後、個々の粒子は粉砕され、同時に、滑らかにして凝集結合させるために唾液と混合されて、嚥下可能な塊(咀嚼された食物と唾液との混合物)が形成される。
胃は、一般には、３つの機能的部分に分けられる。底領域は、胃の中間部(体部)と共に貯蔵区画として働く。遠位部分(幽門洞)で、食物粒子は摩砕され、ふるい分けされ、最終的に胃幽門を通して近位小腸(十二指腸)に排出される。胃の体積は、充満状態に大きく依存する。絶食状態で、胃は、小量の胃液(約30〜80 ml)及び幾らかの気体のみを含みほぼ空の状態である。摂食状態で、胃の充満体積は、摂取した食物及び飲料並びに個々の生理学的状態に依存して、1000 ml以上にまで増えることがある70-72。この動的体積は、本局所作用性製品の設計に必須の因子である。
内容物の実際の胃内体積は、動的であり、絶食時胃体積、摂取した食事の体積、蓄積唾液及び胃分泌に依存し、胃内容排出により低減する73,74。総胃体積は、軽い食事の摂取後３時間まで、消費された食事の体積より大きいことが示されている75。消化の間、１日の総分泌量約2000〜3000 mlで胃液が生成される。絶食状態では、約１mL/分の非刺激分泌速度であり、摂食後には10 mL/分から50 mL/分まで増える76。動的な胃充満体積は、動的流速が10 mL/分までの唾液プロセスである。１日の総分泌量は、1000〜1600 ml/日である77,7874,75。穏やかな蠕動混合のため、胃の内容物は均質に分配されず、このことは、GI管に沿った局所的効果が必須である本発明の固定MR組合せ経口組成物の設計に主要な重要性を有する。典型的には、脂肪の密度が水の密度より低いため、脂質層が胃液の上部にある。しかし、患者の姿勢及び食事の摂取順序が脂質層の胃内での位置に影響する79,80。固体粒子は、重力がより高いため、胃のより遠位部分に蓄積し、そこで洞性摩砕により粉砕される。胃内容排出は、小さい懸濁粒子及びエマルジョン液滴を含む水性相のデカンテーションプロセスとして生じる81。この不均一な胃分布は、効率及び副作用の全体像を最適化するために、本経口剤形の設計において考慮されている。
【０１２５】
胃内容の流動特性は、純水のニュートン流動から、固体粒子の存在下でのずれ揺変を有する非ニュートン偽塑性流動挙動までの範囲にわたる82-84。胃内容の粘度の推定値は、10〜2000 mPa・sの範囲である85。
胃運動性は、体部の大弯に位置するペースセッター細胞に由来する２つの異なる胃運動パターンを特徴とする。絶食状態では、空腹期伝播性運動群(IMMC)が生じ、IMMCは、幽門領域の最大圧力が300 mbarとなる高収縮期の間に胃管腔から消化不能物質の排出を可能にする85b,c。１〜２時間ごとに１回、IMMCの先頭が近位胃から回腸に移動する86。IMMCは摂食により中断される。なぜならば、消化運動活動が開始されるからである。胃圧波の強度は、典型的には、摂食状態で、絶食状態の高強度期より低い87。
胃流動についてのインビボデータの不足は、インビボ測定の実験が困難であることによる。しかし、Boulbyらは、２〜８cm/sのピーク速度を観察した88。コンピュータによる流体力学に基づくコンピュータシミュレーションも行われたが、かなり広範囲の推定値を報告した89,90。食後状態では、液体は、「胃道」とよばれる機構により、おそらく、胃から数分以内に排出される可能性もある91。
水力学について、胃内の機械的条件に関するデータは、高度に可変である。洞性粉砕力は、食物が供給された胃における固形物に作用する最高の剪断力を表し、粉砕力の値は、0.2〜1.89Ｎの範囲である92。
【０１２６】
消化の間に、液体及び小さな懸濁粒子のみが小腸に送られる一方、より大きな粒子は、幽門が媒介する胃でのふるい分けにより保持される93。関係する食物パラメータの多様性のために、幽門を通しての内容排出についての明確なカットオフサイズを規定することは不可能である94,95。
液体は、一次速度論に従って排出され、その排出速度は、カロリー含量及び食事組成の両方に影響される。範囲は２〜４mL/分と報告され、初期内容排出速度は、10〜40 mL/分に達し得る74,96,97。匹敵する高い胃内容排出速度は、絶食条件下で水(ノンカロリー液)を摂取した後にも観察される98。固体粒子は、二相パターンに従って排出される。
【０１２７】
腸表面積及び有効透過性
腸の表面積は、一般には、長い筋肉質の管とみなされ、折り畳み並びに小腸絨毛及び微絨毛により増大している。静的形態学に基づいて、幾人かの研究者が、摘出し、固定し、染色した後の小腸の見かけの粘膜表面積を2.2ｍ2と算出した99。栄養摂取に関して、過剰能力であるようであり、絨毛頂部のみが栄養吸収に利用されるとみられる。絨毛折り畳みは、食物の通過とともに動的に変化し、微絨毛は、折れて外れ、頂端境界の近くで混合ミセル相を形成する。有効上皮表面積は、非常に動的であり、栄養状態、有害物質への曝露及び管腔粘度により影響される。最近の概説100によれば、全長は約５ｍ(口から肛門まで)であり、その約70％が小腸(栄養摂取の主領域)であることが示されている。かなりの個体間変動が存在する。小腸の内径は、平均2.5 cmであり、大腸の内径は平均4.8 cmである。小腸の粘膜は、輪状ひだにより約1.6倍大きくなる。絨毛及び微絨毛は一緒になって、小腸の表面積を60〜120倍増幅させていると推測される。結腸における微絨毛による表面増幅は約6.5倍である。消化管内部の全粘膜表面積は、平均で約32 m2であり、このうち約２m2が大腸とされる100。
【０１２８】
有効ヒト小腸透過性(Peff)は、複数の並行する輸送プロセスに基づくことが多い。空腸(インビボ)Peffが＞1.5×10-4 cm/sの薬剤は、利用する輸送機構に関わらず完全に吸収される。インビトロで顕著に流出する多くの薬剤は、受動的な経細胞拡散により媒介される迅速で完全な腸吸収(すなわち＞85％)を有する。ヒト腸上皮は、大きな親水性化合物に対して大きい耐性(すなわち低いPeff)を有する。更に、傍細胞経路は、分子量が約200より大きい化合物についての貢献度が低い。
【０１２９】
GI管のpH
GI管全体を通しての管腔内pHは、医薬賦形剤、APIの放出、溶解(dissolution)及び溶解性(solubility)並びに食餌の消化に影響し、本局所作用性製品の活性に強く影響し得る。絶食状態で、健常な成人の胃pH値は、pH１〜pH３内と報告されており、性差はない101-103。老齢患者で、また人種差としても、様々な度合の胃酸欠乏が報告されている104。毎日の食物摂取がpHの上昇を引き起こし、脂肪の多い食事は、近位腸pHの持続性上昇を引き起こす。このことは、おなかにたまる食事を夜に摂る場合に重要となり得る。高脂肪の朝食の後、最初の５分間で最大胃ピークpHに達し、pHは１〜２時間後にpH３未満の値まで徐々に下がる。酸分泌腺の存在の領域差のため、胃内容物中でのpH勾配が観察される103100。データもまた、胃において、底部のpHが、典型的には、幽門洞より１pH単位高くなるとの観察結果を反映する。摂食後の胃では、サンプリングデバイスは、酸のポケットに存在したり、食物の塊の中に存在したりすることがある105。
【０１３０】
GI管通過及び運動性
正常なGI管生理では、推進性蠕動運動と混合性収縮との間にバランスが存在し、これらは、外部神経(特に迷走神経)間のシグナル伝達により、腸の短距離経路により、及び神経叢(plexii)により制御されている。局所応答も生じ、攣縮を引き起こすことがある。これら異なる状態(すなわち絶食状態及び摂食状態)は、GI管の様々な生理的状態と一緒になって、高度の個体内及び個体間変動の両方を引き起こし、これが、様々な経口投与医薬品の吸収速度及び吸収程度に強く影響する。局所作用性製品について、これら因子は、効果及び副作用に対して強い影響を有する。
絶食時及び摂食時のGI運動性は、明確に異なる106。摂食時には、収縮は、胃底の下方に発して、胃壁に沿って下方へ進み、環状輪である幽門円柱(pyloric cylinder)を形成する。壁が幽門に向かって潰れ、内容物は、部分的に閉じた括約筋を通って圧搾され、大きな粒子は胃へ逆戻りする。この機構は、内容物をふるい分けして、大きな物体(例えば腸溶性コーティングされた粒子及び/又はその他の医薬関連粒子)を摩砕のために保持するものであり、胃内容排出及び任意の固体の医薬剤形の薬剤吸収の開始の主要な決定因子である。括約筋近くで崩壊している物体は、連続パルスとして排出される。その後、この収縮の波は、胃から回腸終端部まで進んだ後、減衰して消滅する。
【０１３１】
管腔状態は、GI管に沿って変わり、インビボ放出、溶解(dissolution)、溶解性(solubility)及び透過性、よって任意の医薬投薬のインビボ性能(すなわち吸収の全体的な速度及び程度)に強く影響する107-109。幽門括約筋及び回盲弁の通過後の管腔内圧は、300 mbarまでに達することがある110。更に、同様の圧力の大きさが結腸にも存在すると報告されている111。これら高圧の事象は、MR剤形からの放出機構に影響し得る。小腸通過時間は、３〜５時間の範囲であり、剤形に非依存性であるようである112。しかし、この値は、おそらく、この特定の臨床試験で用いられた典型的な食餌計画を反映している。なぜなら、小腸通過は、摂食によって、胃回盲反射として知られる機構を介して引き起こされるからである113,114。小腸を通る剤形の移動は、典型的には、ピーク速度が50 cm/sに達し得る短い輸送エピソード(ジェット推進力)及び休止期によって特徴付けられる115。典型的には、剤形は、小腸(典型的には回腸終端部)において、全通過時間のほとんどを静止して費やす。絶食条件下では、剤形は、腸内の水と必ずしも継続的に接触していない113。
【０１３２】
GI流体の存在
GI流体は、上記のように、唾液、胃及び小腸分泌物、膵臓分泌物並びに水により生成される。小腸は、非常に効率的な水の吸収体であり、空腸においてインビボでおよそ２×10-4 cmの高い有効透過性(Peff)を有する116 117。絶食状態の胃からの水の胃内容排出速度(ハーフタイムとして記載される)は、およそ10〜15分間以下である。小腸への排出後、水は全身循環に迅速に吸収される。イメージング研究(磁気共鳴イメージング；MRI)では、残存水分は、小腸に沿った幾つかのポケットで見られるにすぎない113。遊離水分は、結腸ではほとんど見られない113。
【０１３３】
摂食状態でのGI吸収
２つのAPI(オルリスタット及びアカルボース)及び本発明による製剤化された経口MR剤形は、体重及び心血管リスク因子の両方の低減に対して治療効果をもたらす局所機構により作用するように設計されている。この新規な経口MR製剤におけるこれら２つのAPIのいずれも、小腸及び大腸(特に回腸)に存在する局所機構により治療効果を媒介する。主な作用機構は２工程原理であり、特異的酵素阻害が第１工程であり遅延消化を引き起こし、食餌を起源として形成されたリガンドがGI管全体にわたって受容体に作用する。更に、オルリスタットのエネルギー阻害特性は依然として存在するが、程度は低い。これら治療効果に加えるべき全身循環における薬理学的効果はなく、このことは、GI管全体にわたる局所濃度-時間プロフィール及び酵素との相互作用が、効果及び副作用の両方の全体像に重要であることを意味する。したがって、これらAPIは、低いGI吸収速度及び程度を導く生物薬剤学的及び薬学的特性を有する。例えば、アカルボースは、非常に親水性の特性(log P - 8.1)を有し、生物薬剤分類システム(BCS)のクラスIII薬剤と分類される68,118。腸吸収(fa)及びバイオアベイラビリティは５％未満であるとも報告されている119。オルリスタットは、非常に親油性の特性(log P 8.4)を有し、これにより、このAPIは、生物薬剤学分類システム(BCS)クラスII又はIV薬剤と分類される68,118。腸吸収(fa)及びバイオアベイラビリティは５％未満であるとも報告されている24。オルリスタットは、非常に親油性の特性から、有効小腸透過性が「低」から「高」の間であろうことが予測されるが、低い腸吸収速度及び程度は、GI流体における低い溶解性(solubility)及び低い溶解(dissolution)速度により説明される。本発明の組成物は、異なる物理化学的特性と２つのAPIの異なる作用機序とを考慮して設計されている。
【０１３４】
本発明の他の態様
本発明の他の態様は、添付の特許請求の範囲から明らかになる。上記の詳細は、他の態様にも必要な変更を加えて当てはまる。
特に、本発明は、以下にも関する。
Ａ．本明細書に規定する放出調節組成物を投与することを含む、過体重及び肥満；２型糖尿病；血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群；リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症)；非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)；非アルコール性脂肪性肝炎；又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法。
Ｂ．G2B及びG3部分を除く、本明細書に記載の放出調節組成物。
Ｃ．G1及びG2A部分を除く、本明細書に記載の放出調節組成物。
Ｄ．本願において規定する胃腸ブレーキの誘引に用いるための、本明細書に記載の放出調節組成物。
Ｅ．本明細書に規定する放出調節組成物を投与することを含む、過体重及び肥満；２型糖尿病；血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群；リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症)；非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)；非アルコール性脂肪性肝炎；又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法。
Ｆ．過体重及び肥満；２型糖尿病；血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群；リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症)；非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)；非アルコール性脂肪性肝炎；又はメタボリックシンドロームの治療に用いるための、本明細書に記載の放出調節組成物。
Ｇ．必要とする対象に、本明細書に記載の放出調節組成物を投与することを含む、体重を低下させる美容法。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】図1a〜b。粉末からの溶解性を37℃にて調べたときのオルリスタット(ORL)及びアカルボース(ACA)のpH依存性分解。分解生成物もクロマトグラムで観察した。
【図２】消化された栄養が様々な機構により作用して胃腸運動及び満腹35に影響する様式を示す模式図。
【図３】胃腸シミュレーションモデルの模式図。左側：胃腸管の７つの理想的タンク。右側：一般的な生物薬剤学的プロセスと酵素阻害との間の相互作用。
【図４】図4a〜b。上の２セットの図に、アカルボースについての(ａ)理想放出プロフィール及び(ｂ)測定したインビトロ放出プロフィールに基づくインビボ放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。ａ．上の２つの図に、アカルボースについてのインビボ放出プロフィール及び理想放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。下の４つの図に、異なるGIセグメントにおける投与５及び10時間後の経時的なアカルボースの局所胃腸量(モノマー及び製剤)。未吸収薬剤の最高管腔濃度(GI管腔セグメントに残された量)が、近位小腸で最も高く、胃下部及び遠位小腸でより低いことが明らかである。ｂ．上の２つの図に、アカルボースについて測定したインビトロ放出プロフィールに基づくインビボ放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。下の４つの図に、異なるGIセグメントにおける投与５及び10時間後の経時的なアカルボースの局所胃腸量(モノマー及び製剤)を、インビトロ放出データに基づいて示す。未吸収薬剤の最高管腔濃度(GI管腔セグメントに残された量)が、近位小腸及び胃で最も高く、遠位小腸でより低いことが明らかである。このことが、この経口MR製品に、計画したような作用機序の標的を与える。アカルボース又はオルリスタットのそれぞれの曲線のみを考慮する場合、これら曲線は、本発明のアカルボース含有組成物(すなわちオルリスタットを含まない)又は本発明のオルリスタット含有組成物(すなわちアカルボースを含まない)について測定したインビトロ放出プロフィールに基づくインビボ放出プロフィールのモデル及びシミュレーションである。
【図５】図5a〜b。上の２セットの図に、オルリスタットについての(ａ)理想放出プロフィール及び(ｂ)測定したインビトロ放出プロフィールに基づくインビボ放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。ａ．上の２つの図に、オルリスタットについてのインビボ放出プロフィール及び理想放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。下の４つの図に、異なるGIセグメントにおける投与５及び10時間後の経時的なオルリスタットの局所胃腸量(モノマー及び製剤)。未吸収薬剤の最高管腔濃度(GI管腔セグメントに残された量)が、近位小腸で最も高く、胃及び遠位小腸でより低いことが明らかである。ｂ．上の２つの図に、オルリスタットについて測定したインビトロ放出プロフィールに基づくインビボ放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。下の４つの図に、異なるGIセグメントにおける投与５及び10時間後の経時的なオルリスタットの局所胃腸量(モノマー及び製剤)を、インビトロ放出データに基づいて示す。未吸収薬剤の最高管腔濃度(GI管腔セグメントに残された量)が、近位小腸で最も高く、胃の及び遠位小腸でより低いことが明らかである。このことが、この経口MR製品に、計画したような作用機序の標的を与える。アカルボース又はオルリスタットのそれぞれの曲線のみを考慮する場合、これら曲線は、本発明のアカルボース含有組成物(すなわちオルリスタットを含まない)又は本発明のオルリスタット含有組成物(すなわちアカルボースを含まない)について測定したインビトロ放出プロフィールに基づくインビボ放出プロフィールのモデル及びシミュレーションである。
【図６】GI管における目標薬剤放出及び細胞/ホルモン配置
【図７】図7a〜b。アカルボース(ACAR)及びオルリスタット(ORL)の目標放出プロフィールであって、０〜３時間が胃の平均保持時間(第１の部分の放出)、3.0〜3.5時間が近位小腸の平均保持時間(第２の部分の放出)、3.5〜5.0時間が空腸の平均保持時間(第３の部分の放出)に相当する。ｂ．剤形の調べた各画分(アカルボースについてG1及びG2、オルリスタットについてG2及びG3)について、放出モデルを、観察したインビトロデータにフィットさせた(プロット7b.1〜4)。観察結果は点で表し、モデルフィッティング曲線は実線で示す。下の２つのプロット(7b.5及び7b.6)は、アカルボース(G1及びG2)及びオルリスタット(G2及びG3)のそれぞれについて観察したインビトロ放出データに基づくシミュレートした全体の組合せ放出(実線)を示す。アカルボース又はオルリスタットのそれぞれの曲線のみを考慮する場合、これら曲線は、本発明のアカルボース含有組成物(すなわちオルリスタットを含まない)又は本発明のオルリスタット含有組成物(すなわちアカルボースを含まない)について測定したインビトロ放出プロフィールに基づくインビボ放出プロフィールのモデル及びシミュレーションである。
【図８】５つの剤形設計原理。Ｇ＝顆粒。
【図９】食事と共に経口投与後、APIは、GI管の３つの異なる領域に送達される。
【図１０】薬剤の放出、吸収及びバイオアベイラビリティに関与する最も適切なプロセスの模式図。
【図１１】25 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、180分に0.5％ SDSを添加して＞180分はpH 6.5にての、実施例4HのG1＋G2＋G3マルチプルユニットカプセル剤について、アカルボースの個々の溶解プロフィール。
【図１２】25 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、180分に0.5％ SDSを添加して＞180分はpH 6.5にての、実施例4HのG1＋G2＋G3マルチプルユニットカプセル剤について、オルリスタットの個々の溶解プロフィール。
【図１３】25 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、180分に0.5％ SDSを添加して＞180分はpH 6.5にての、実施例4Hのマルチプルユニットカプセル剤からのアカルボース(G1エチルセルロース/HPMC被覆MCCスフェア(G1 346670))の平均溶解プロフィール。
【図１４】25 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、180分に0.5％ SDSを添加して＞180分はpH 6.5にての、実施例4Hのマルチプルユニットカプセル剤からのアカルボース(G2腸溶性コーティングしたMCCスフェア(346626))の平均溶解プロフィール。
【図１５】25 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、180分に0.5％ SDSを添加して＞180分はpH 6.5にての、実施例4Hのマルチプルユニットカプセル剤からのオルリスタット(G2腸溶性コーティングしたMCCスフェア(346626))の平均溶解プロフィール。
【図１６】25 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、180分に0.5％ SDSを添加して＞180分はpH 6.5にての、実施例4Hのマルチプルユニットカプセル剤からのオルリスタット(G3湿潤造粒)の個々の溶解プロフィール。
【図１７】50 mMリン酸緩衝液中、pH 6.8にての、実施例1Jのマルチプルユニット錠剤からのアカルボース(G1押出エチルセルロース/HPMC(SG150313:1))の平均溶解プロフィール。
【図１８】50 mMリン酸緩衝液中、pH 3.5及び3.0％ SDSにての、実施例1Mのマルチプルユニット錠剤からのアカルボース(G1押出ハードファット/GMS)の溶解プロフィール。
【図１９】100 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、＞180分はpH 6.5にての、実施例1Kのマルチプルユニット錠剤からのアカルボース(G2腸溶コート押出ペレットコア)の溶解プロフィール。
【図２０】25 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、180分に0.5％ SDSを添加して＞180分はpH 6.5にての、実施例1Kｌのマルチプルユニット錠剤からのオルリスタット(G2腸溶コート押出ペレットコア)の溶解プロフィール。
【図２１】ロシュの特許製剤(EP 0638317 A1)。ａ：組成物からのアカルボースの放出。ｂ：組成物からのオルリスタットの放出。ａ及びｂは共に、25 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、180分に0.5％ SDSを添加して＞180分はpH 6.5にてである。
【図２２】中国特許製剤(CN 102872062 A)。ａ：完全製剤の半分のアカルボースを含有する別個の調製物からのアカルボースの放出。ｂ：完全製剤の半分のオルリスタットを含有する別個の調製物からのオルリスタットの放出。ａ及びｂは共に、25 mMリン酸緩衝液中、時間０〜180分の間pH 3.2にて、180分に0.5％ SDSを添加して＞180分はpH 6.5にてである。
【図２３】図23a〜d。ａ．上の２セットの図に、(左)放出プロフィールのシミュレーション及び(右)測定したインビトロ放出プロフィールに基づく、特許EP 0638317 A1による経口固体剤形からのオルリスタットのインビボ放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。下の４つの図に、異なるGIセグメントにおける投与５及び10時間後の経時的なオルリスタットの局所胃腸量(モノマー及び製剤)。未吸収薬剤の最高管腔濃度(GI管腔セグメントに残された量)が、胃で最も高く、遠位小腸でより低いことが明らかである。この経口剤形は、本発明とは大きく異なるインビトロ放出プロフィールを有する。ｂ．上の２つの図に、測定したインビトロ放出プロフィールに基づく、特許EP 0638317 A1による経口固体剤形からのアカルボースのインビボ放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。下の４つの図に、異なるGIセグメントにおける投与５及び10時間後の経時的なアカルボースの局所胃腸量(モノマー及び製剤)を、インビトロ放出データに基づいて示す。未吸収薬剤の最高管腔濃度(GI管腔セグメントに残された量)が胃で最も高く、遠位小腸でより低いことが明らかである。この経口剤形は、本発明とは大きく異なるインビトロ放出プロフィールを有する。ｃ．上の２セットの図に、(左)放出プロフィールのシミュレーション及び(右)測定したインビトロ放出プロフィールに基づく、特許CN 102872062 Aによる経口固体剤形からのアカルボースのインビボ放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。下の４つの図に、異なるGIセグメントにおける投与５及び10時間後の経時的なアカルボースの局所胃腸量(モノマー及び製剤)。未吸収薬剤の最高管腔濃度(GI管腔セグメントに残された量)が胃で最も高く、遠位小腸でより低いことが明らかである。この経口剤形は、本発明とは大きく異なるインビトロ放出プロフィールを有する。ｄ．上の２つの図に、測定したインビトロ放出プロフィールに基づく、特許CN 102872062 Aによる経口固体剤形からのオルリスタットのインビボ放出プロフィールのモデリング及びシミュレーションを示す。下の４つの図に、異なるGIセグメントにおける投与５及び10時間後の経時的なオルリスタットの局所胃腸量(モノマー及び製剤)を、インビトロ放出データに基づいて示す。未吸収薬剤の最高管腔濃度(GI管腔セグメントに残された量)が胃で最も高く、遠位小腸でより低いことが明らかである。この経口剤形は、本発明とは大きく異なるインビトロ放出プロフィールを有する。
【実施例】
【０１３６】
本発明を、以下の非限定的な実施例により説明する。
材料及び方法
材料
アカルボース(Bayer Shering Pharma AG、Germany及びZhejiang Hisun, China)、オルリスタット(Biocon、India、Chongqing、China、Zhejiang Hisun, China及びRanbaxy、India)、微結晶セルロース(MCC、Avicel(登録商標) PH-101、FMC, Ireland)、ラクトース(α-ラクトース一水和物、Inhalose(登録商標) 230及びSuperTab(登録商標) SD噴霧乾燥、DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co.KG、The Netherlands)、マンニトール(Parteck(登録商標) M 200、Merck、KGaA、Germany)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M)、エチルセルロース(２つの異なる粘度；Ethocel(商標) 10FP及びEthocel(商標) 100FP、Dow Chemical Company、USA)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(Blanose(商標)、Ashland、USA)モノステアリン酸グリセリン(Alfa Aesar GmbH & Co KG、Germany)、ラウリルモノステアリン酸ナトリウム(フマル酸ステアリルナトリウム、Pruv(登録商標)、JRS Pharma、Germany)、エタノール(99.7％ w/w、Solveco Chemicals and Kemetyl AB、Sweden)滅菌水(Fresenius AB、Sweden)、塩化ナトリウム(Sigma-Aldrich、Germany)、リン酸一カリウム(Sigma-Aldrich、Germany)、水酸化ナトリウム(Fixanal Fluka Analytical、Sigma-Aldrich、Germany)、塩酸(Titripur、Merck KGaA、Germany)、ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム又は「SDS」、Sigma-Aldrich、Germany)、硬化植物油II型(「ハードファット」、Dynasan(登録商標) P60、Sasol GmbH、Germany)、ポリソルベート80(Tween(商標) 80、Alfa Aesar GmbH & Co KG、Germany)、ポリビニルピロリドンK25(Povidone(登録商標) K25、BASF SE、Germany)及びクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol(登録商標)、SD-711、FMC、Ireland)。コーティング組成物Opadry(登録商標)(HPMCベース) 03K19229クリア(Colorcon Ltd.、UK)及びAcryl-EZE(登録商標) II 493Z120005イエロー(Colorcon Ltd., UK)。
【０１３７】
インビトロ溶解法
方法Ａ、HPLC検出
本発明の組成物は、米国薬局方、装置２(HPLC装置と連結されたSAM SOTAX自動サンプラー又はフラクションコレクターAT7 SMART SOTAX)を用いる溶解についての一般試験法の章<711> 63に記載されるインビトロ溶解試験に従って試験した場合に、以下の溶解パターンを満足することを狙いとする。以下の条件を用いる。900 ml容器体積、75 rpmでのパドル、ミニ顆粒をサイズT00白色/白色のカプセル中で調製し、カプセルをらせん形ステンレス鋼シンカー25〜27×11 mmに入れる。、ｔ＝０時間からｔ＝３時間まで、25 mM KH2PO4及びpH=3.2(インビボの胃の摂食後状態の条件に相当する)、並びにｔ＝３時間からｔ＝８時間まで、25 mM KH2PO4及びpH=6.5(NaOH 5Mにより調整)及び合計濃度0.5％ w/wまでのドデシル硫酸ナトリウムの添加(インビボの腸の摂食後状態の条件に相当する)の二相溶解媒体(900 ml、37.0±0.5℃)を用いる。
試料を時間系で回収する。放出されたAPI(オルリスタット及び/又はアカルボース)の量は、HPLC (DAD検出器を有し、OpenLabソフトウェア、Agilent TechnologiesによりモニタリングするHPLC Agilent Technologies 1100又は1200型)により以下のようにして決定する。２つの一連のHPLCカラム：Hibar、Purosphere、RP-8(L=150 mm、内径4.6 mm、粒子径５μm)及びAPS-2-Hypersyl(L=250 mm、内径４mm、粒径５μm)、流速２mL/分、注入体積50μL、試料温度25℃、カラム温度40℃、運転時間15分間。溶出緩衝液：水１L中に0.6g KH2PO4及び0.35g Na2HPO4, 2H2O、移動相緩衝液：28％ v/v；アセトニトリル：72％ v/v。UV分光計により210 nmにて検出。３つの外部較正点とともに水/アセトニトリル50/50 v/v中のアカルボース及びオルリスタットの標準調製物を用いた。試料を調製して、琥珀色のバイアルに入れたか、又はHPLC装置に直接注入した。
【０１３８】
方法Ｂ、UV検出
この溶解試験は、1000 ml容器を備えたUSPかご(USP装置Ｉ)溶解装置(PTWS 310、Hainburg、Germany)を用いて行った。500 mLの標準体積、37±２℃、試料の量150 mg及び撹拌速度100 rpmを用いた。アカルボース吸光度は210 nmにて最大である。緩衝溶解媒体は、250 mLの0.2 Mリン酸二水素カリウムと112 mLの0.2 M(23.31 g 1 M)水酸化ナトリウムとを混合し、脱イオン水で1000 mLに希釈することにより調製した。pHはおよそ6.8±0.1と測定された。容器を充填する前に、公定媒体(compendial media)を、欧州薬局方に記載される方法に従って、すなわち加熱(およそ41℃)とその後の真空ろ過(フィルタの多孔度0.22μm)により脱気した。試験の間、溶解媒体の温度は37±0.5℃に維持した。各溶解試験(ｎ≧２)は、最長で約３時間先行した。撹拌は、かごを媒体中に降ろすと直ぐに開始し、パドルの撹拌は、顆粒の添加前に開始した。かごを用いる場合、顆粒は、かごの底に置く網目の細かいプラスチック製網袋に直接秤量した。パドルを用いる場合、顆粒を媒体に直接加え、そのことにより、粒子の直接分散が可能になった。顆粒の重量は、20 mg薬剤に相当するように選択した。
【０１３９】
方法Ｂは、アカルボースを含む球形化G1ペレット及び溶解速度制限賦形剤、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はハードファット/モノステアリン酸グリセリンについてのみ用いた。図17及び図18を参照されたい。他の全てのインビトロ溶解試験は、上記の方法Ａに従って、又はイオン強度のわずかの違い及び展開の間のラウリル硫酸ナトリウムの添加を加えてHPLC検出で行った。
【０１４０】
実施例１．マルチプルユニット錠剤
【表６】
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【０１４１】
【表７】
0006607955.tif 000010
【０１４２】
【表８】
0006607955.tif 000011
【０１４３】
【表９】
0006607955.tif 000012
【０１４４】
実施例1A〜Dのマルチプルユニット錠剤は、以下のようにして調製する。
0.5L造粒ボウルを有する小規模高剪断ミキサDiosna P1/6をブレンド及び造粒のために用いた。賦形剤及びAPIは、最初に５分間乾式ブレンドした(MM-act 690 rpm、CM-set 200 rpm、CM-set 4,4 rpm)。３つ全ての顆粒について、造粒液(精製水)を、ゲル化及び/又は塊の形成を回避するように、混合物に滴下した。コーティング分散液は、層ごとに調製した。分散液を調製する場合、コーティング液バケツの底の近くに羽根を配置した。撹拌速度は、深い渦が形成されるまで増加させた。粉末を穏やかに加えて、渦の中に分散させる。その後、攪拌速度を調整して、沈殿及び泡立ちを回避する。顆粒を標準的なペレット被覆機の中で被覆する。コーティングは、工程を管理しつつ、乾燥後の最終目標平均重量増加まで進める(105℃にて決定される乾燥損失約２％ w/w未満が達成されるまで乾燥する)。顆粒が乾燥して固化したときに、イソマルト、マンニトール、キシリトール及び凝結した顆粒を回転ミキサに加える。ミキサに応じて10〜30分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを100〜250μmのふるいを用いてふるい分けし、このステアリン酸マグネシウムを回転ミキサに加え、ミキサに応じて更におよそ２分間混合する。最終ブレンドをロータリー式錠剤プレスに移し、800 mgの全重量の錠剤を圧縮する。
【０１４５】
【表１０】
0006607955.tif 000013
【０１４６】
【表１１】
0006607955.tif 000014
【０１４７】
錠剤は、良好な機械的耐性及び溶解挙動を有する。
【０１４８】
【表１２】
0006607955.tif 000015
【０１４９】
錠剤は、良好な機械的耐性及び溶解挙動を有する。
【０１５０】
実施例1H、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
本実施例では、マルチプルユニット錠剤を調製する。これは、実施例1Fと同一であるが、G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０１５１】
【表１３】
0006607955.tif 000016
【０１５２】
実施例1I、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を用いて球形化される。
【０１５３】
【表１４】
0006607955.tif 000017
【０１５４】
実施例1J、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を用いて球形化される。
【０１５５】
【表１５】
0006607955.tif 000018
【０１５６】
実施例1K、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０１５７】
【表１６】
0006607955.tif 000019
【０１５８】
G1の溶解プロフィールを図17に示し、アカルボース放出における所望の遅延が得られていることを示す。
実施例1L、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
【０１５９】
【表１７】
0006607955.tif 000020
【０１６０】
実施例1M、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
【０１６１】
【表１８】
0006607955.tif 000021
【０１６２】
図16は、G3の溶解プロフィールを示す。
実施例1N、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０１６３】
【表１９】
0006607955.tif 000022
【０１６４】
実施例1E〜Nのマルチプルユニット錠剤は、以下のようにして調製する。
製剤は３つの異なる活性顆粒で構成されるので、これらをG1〜G3とよぶことができ、すなわちDRDC-PRGASTRIC顆粒はG1(顆粒１)とよぶことができ、DREC-RRPROX SI顆粒は、G2(顆粒２)とよぶことができ、DRDC-PRGASTRIC顆粒は、G3(顆粒３)とよぶことができる。
コーティングされたG1顆粒は、底部スプレー(Wurster)構成の流動床塗工機、例えばベンチサイズGlatt GPCG-1などで製造する(実施例1E〜H)。およそ250μmの初期サイズの微結晶セルロース又は糖アルコールベースのスフェアを、コーティングにおいてコアとして用いる。コーティングは、２工程で行う。工程１はアカルボースと結合剤/コーティングフィルム、例えばHPMCとのミックスを用いるコーティング水溶液を含み、工程２は、エチルセルロースとHPMCとのミックス、すなわちアカルボース含有被覆コアへの更なるコーティングを用いる放出遅延コーティング層で構成される。最終顆粒は、およそ400μmのサイズである。
球形化されたG1顆粒は、標準的な高剪断ミキサ、例えば0.5L造粒ボウルを有するDiosna P1/6での標準的な湿潤造粒(実施例1I〜K)又は溶融造粒プロセス(実施例1L〜N)のいずれかと、その後の標準的な装置、例えばNICAモデルE140及びNICA S320-450における押出及び球形化とを用いて製造する。80℃にて同時融解された溶解性が乏しいハードファットとろう様モノステアリン酸グリセリンの調節された組み合わせにより、固化の前に、球形化の間に十分長い時間軟物質を得ることができる。エチルセルロース/HPMCを用いて湿潤造粒されたG1スフェアは、40℃の標準的な加熱キャビネットで乾燥させて、仕上げる。最終顆粒は、およそ１mmのサイズである。
【０１６５】
腸溶コートG2顆粒は、コア全体にAPIが分配された球形化されたペレットコアを用いるか、又は活性成分が表面層に被覆されたおよそ250μmの初期サイズの結晶セルロース若しくは糖アルコールのコアスフェアを用いることにより製造する。球形化ペレットコアは、標準的な高剪断ミキサ、例えば0.5L造粒ボウルを有するDiosna P1/6での標準的な湿潤造粒手順(実施例1H、1K及び1N)と、その後の標準的な装置、例えばNICAモデルE140及びNICA S320-450における押出及び球形化とを用いることにより生成する。腸溶性コーティングは、底部スプレー(Wurster)構成の流動床塗工機、例えばベンチサイズGlatt GPCG-1などで行う。コーティング懸濁液は、羽根を備え、標準的な蠕動ポンプを付加したオーバーヘッド撹拌機を用いることにより調製する。Eudragit L30 D-55(メタクリル酸-酢酸エチルコポリマー(1:1)分散体30パーセント)を用いる場合、分散体は、エタノール99.5％中にあり、Acryl-EZE(メタクリル酸コポリマーC型、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール、タルク、重炭酸ナトリウム及びコロイド状シリカ無水物)を用いる場合、分散体は、水中にある。コーティングされたコア及びポリソルベート80の添加について、更なる量のタルクをコーティング層に用いて、凝集を回避する。微結晶スフェアの最終顆粒は、およそ500μmのサイズであり、押出ペレットコアはおよそ１mmである。
湿潤造粒G3顆粒は、湿潤造粒により調製する。これは、高剪断ミキサ、例えば側部チョッパを有する0.5L造粒ボウルを有するDiosna P1/6で調製する。羽根速度は0.5Lボウル内で690 rpmであり、すなわち、4.0 m/sの先端速度に相当し、チョッパ速度は1200 rpmである。水/エタノール造粒液は、ポリソルベート80(Tween(商標) 80)と２分間、100 mLグラスビーカー中でマグネティックスターラーを用いて室温にて混合する。溶液を、次いで、50 mLプラスチックシリンジに吸い上げ、カニューレを装着する。造粒手順は、３工程で行い、それぞれの工程の間に視覚検査のためにおよそ30秒間の短い中断をはさむ。
１．30秒 - 乾燥粉末混合
２．30秒 - 第１液添加；シリンジ及びカニューレを介して一様な圧力での17 mL(およそ1/2)の添加
３．30秒 - 第２液添加 − 上記と同様にして17 mLの添加(残りのおよそ1/2)
液体含量が高いバッチについて、30秒間の第４工程「塊形成(Massing)時間」(湿潤混合)を用いる。液体含量が低いバッチについて、更なる塊形成は必要でない。塊形成の直後に、湿潤顆粒を、1.0 mmのふるい(ふるい分け分析のための標準ふるい、200 mm径、１mmメッシュサイズ、Retsch GmbH、Germany)に、ステンレス鋼スプーンを用いて穏やかに通過させ、乾燥トレイ上に一様に分配する。トレイを35℃、すなわちオルリスタットの融点未満の加熱チャンバに入れ、少なくとも12時間乾燥して、G3を仕上げる。最終顆粒は、およそ500μmのサイズである。
【０１６６】
顆粒が乾燥して固化したときに、イソマルト、マンニトール、キシリトール及び凝結した顆粒を回転ミキサに入れる。ミキサに応じて10〜30分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを100〜250μmのふるいを用いてふるい分けし、回転ミキサに加え、ミキサに応じて更におよそ２分間混合する。最終ブレンドをロータリー式錠剤プレスに移し、400 mg、600 mg又は800 mgのいずれかの全重量の錠剤を圧縮する。
特に、実施例1E、1F、1Gの組成物は、優れた特性を有する。全てのその他の実施例は、良好/許容できる特性を有する。
【０１６７】
実施例２．二層マルチプルユニット錠剤
【表２０】
0006607955.tif 000023
【０１６８】
【表２１】
0006607955.tif 000024
【０１６９】
【表２２−１】
0006607955.tif 000025
【０１７０】
【表２２−２】
0006607955.tif 000026
【０１７１】
実施例2A〜Cの二層マルチプルユニット錠剤は、以下のようにして調製する。
顆粒(G1、G2、G3)と顆粒外成分とを含む粉末ブレンドを、２つの別個のブレンダー(各層について１つ)を用いる以外は上の実施例1A〜Dに記載するようにして調製する。ブレンドを、PR/D-PRを450 mgに、そして更にEC-BR 350 mgで、全錠剤重量が800 mgの２工程での二層錠剤形成のために調節された２つの充填部を備えた回転錠剤機に移す。
【０１７２】
【表２３】
0006607955.tif 000027
【０１７３】
【表２４】
0006607955.tif 000028
【０１７４】
【表２５】
0006607955.tif 000029
【０１７５】
実施例2G、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
実施例2Eと同様であるが、G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０１７６】
【表２６】
0006607955.tif 000030
【０１７７】
実施例2H、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
【０１７８】
【表２７】
0006607955.tif 000031
【０１７９】
実施例2I、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
【０１８０】
【表２８】
0006607955.tif 000032
【０１８１】
実施例2J、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０１８２】
【表２９】
0006607955.tif 000033
【０１８３】
実施例2K、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
【０１８４】
【表３０】
0006607955.tif 000034
【０１８５】
実施例2L、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
【０１８６】
【表３１】
0006607955.tif 000035
【０１８７】
実施例2M、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０１８８】
【表３２】
0006607955.tif 000036
【０１８９】
実施例2D〜Mの二層マルチプルユニット錠剤は、以下のようにして調製する。
顆粒(G1、G2、G3)及び顆粒外成分を含む粉末ブレンドを、２つの別個のブレンダー(各層について１つ)を用いる以外は上の実施例１に記載するようにして調製する。ブレンドを、まずDRDC-PR層(G1、G3層)、次いで更にDREC-RRPROX SI層(G2層)で、全錠剤重量が400 mg、600 mg又は800 mgのいずれかの２工程での二層錠剤形成のために調節された２つの充填部を備えた回転錠剤機に移す。
特に、実施例2D〜Fの組成物は、優れた結果を示した。その他の組成物は、良好/許容できる特性を有した。
実施例３．被覆錠剤
【０１９０】
【表３３】
0006607955.tif 000037
【０１９１】
【表３４】
0006607955.tif 000038
【０１９２】
【表３５】
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【０１９３】
【表３６】
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【０１９４】
実施例３の被覆錠剤は、以下のようにして調製する。
オルリスタット及びアカルボースを、エチルセルロース及び糖アルコール、例えばラクトース又はマンニトールと、回転ブレンダー中でおよそ10〜30分間予備混合する。粉末ミックスを乾燥造粒(ローラー圧縮)し、２mmスクリーンを用いてスクリーンでふるい分けする。微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状シリカ無水物を加え、ミキサに応じて更に10〜30分混合する。ステアリン酸マグネシウムを100〜250μmのふるいを用いてふるい分けし、回転ミキサに加え、ミキサに応じて更におよそ２分間混合する。粉末ミックスをロータリー式錠剤プレスに移して、200 mg又は300 mgの錠剤コアを圧縮する。コーティング分散体は、400 mg又は600 mgの錠剤あたりの最終目標平均乾燥重量まで、底部スプレーを有する流動床被覆機などで層ごとに調製する。
特に、実施例3Dの組成物は、優れた特性を有した。その他の組成物は、良好/許容できる特性を有した。
【０１９５】
実施例４．マルチプルユニットカプセル剤
【表３７】
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【０１９６】
【表３８】
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【０１９７】
【表３９】
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【０１９８】
【表４０】
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【０１９９】
【表４１】
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【０２００】
【表４２】
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【０２０１】
【表４３】
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【０２０２】
【表４４】
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【０２０３】
インビトロ溶解挙動は、図11〜16からわかる。これらの図から、所望の溶解プロフィールが個別の顆粒G1、G2及びG3並びにG1、G2及びG3が組み合わされた最終組成物について得られることがわかる。
実施例4I(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
4Gと同様であるが、G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０２０４】
【表４５】
0006607955.tif 000049
【０２０５】
実施例4J(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
【０２０６】
【表４６】
0006607955.tif 000050
【０２０７】
実施例4K(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
【０２０８】
【表４７】
0006607955.tif 000051
【０２０９】
実施例4L(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０２１０】
【表４８】
0006607955.tif 000052
【０２１１】
実施例4M(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
【０２１２】
【表４９】
0006607955.tif 000053
【０２１３】
実施例4N(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
【０２１４】
【表５０】
0006607955.tif 000054
【０２１５】
実施例4O(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０２１６】
【表５１】
0006607955.tif 000055
【０２１７】
実施例4P(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
4Gと同様であるが、G3が流動床で被覆されている。
【０２１８】
【表５２】
0006607955.tif 000056
【０２１９】
実施例4Q(サイズ00、ハードゼラチン)、オルリスタット60 mg又はアカルボース20 mg
アカルボースのみを含む組成物(オルリスタットを含まないG1及びG2)、又はオルリスタットのみを含む組成物(アカルボースを含まないG2)及びG3。
【０２２０】
【表５３】
0006607955.tif 000057
【０２２１】
【表５４】
0006607955.tif 000058
【０２２２】
【表５５】
0006607955.tif 000059
【０２２３】
実施例４のマルチプルユニットカプセル剤は、以下のようにして調製する。
顆粒を、実施例4PのG3顆粒以外は上の実施例１に記載するようにして調製し、実施例4PのG3顆粒は、湿潤造粒ではなく流動床塗工機でのコーティングにより調製する。顆粒が乾燥したときに、全ての成分を回転ミキサに加える。これらをミキサに応じておよそ45分間混合するか、又は顆粒をカプセル剤充填機のホッパーに、別々に、複数の充填部を用いて加える。ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いる場合、これをブレンドの最後の２分の間にふるい分けの後に加える。最終ブレンド又は別個の顆粒を標準的なカプセル剤充填機に移し、粉末密度及びカプセル剤あたりの充填重量について調節した粉末含量に従って、適当なサイズのHPMCベース又はハードゼラチンのカプセル剤を充填する。
実施例4G、4H、4Q、4R及び4Sの組成物は、優れた特性を有する。
実施例５．マルチプルユニット経口散剤
【表５６】
0006607955.tif 000060
【０２２４】
【表５７】
0006607955.tif 000061
【０２２５】
【表５８】
0006607955.tif 000062
【０２２６】
実施例5A〜Cのマルチプルユニット経口散剤は、以下のようにして調製する。
顆粒を、上の実施例１に記載するようにして調製する。顆粒が乾燥したときに、全ての成分を回転ミキサに加える。ミキサに応じておよそ45分間混合する。最終ブレンドをサシェ充填及び密封機に移し、サシェあたり600 mgの散剤含量でサシェを充填する。
【０２２７】
【表５９】
0006607955.tif 000063
【０２２８】
【表６０】
0006607955.tif 000064
【０２２９】
【表６１】
0006607955.tif 000065
【０２３０】
実施例5G(サシェに充填)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
5Eと同様であるが、G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０２３１】
【表６２】
0006607955.tif 000066
【０２３２】
実施例5H(サシェに充填)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
【０２３３】
【表６３】
0006607955.tif 000067
【０２３４】
実施例5I(サシェに充填)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。
【０２３５】
【表６４】
0006607955.tif 000068
【０２３６】
実施例5J(サシェに充填)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０２３７】
【表６５】
0006607955.tif 000069
【０２３８】
実施例5K(サシェに充填)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
【０２３９】
【表６６】
0006607955.tif 000070
【０２４０】
実施例5L(サシェに充填)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。
【０２４１】
【表６７】
0006607955.tif 000071
【０２４２】
実施例5M(サシェに充填)、オルリスタット60 mg/アカルボース20 mg
G1は、押し出され、ハードファットを用いて球形化される。G2は押し出され、ペレットコアが球形化されている。
【０２４３】
【表６８】
0006607955.tif 000072
【０２４４】
実施例5D〜Mのマルチプルユニット経口散剤は、以下のようにして調製する。
顆粒を、上の実施例１に記載するようにして調製する。顆粒が乾燥したときに、全ての成分を回転ミキサに加える。それらをミキサに応じておよそ45分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いる場合、これをブレンドの最後の２分の間にふるい分けの後に加える。最終ブレンドをサシェ充填及び密封機に移し、粉末密度及びサシェあたりの充填重量について調節した粉末含量に従って、適当なサイズのサシェを充填する。
実施例６
予備的インビボデータ(臨床的調査)
予備的インビボデータを、２名の男性対象から得たが、２名の対照は、２つの別々の検査日に調査され、本発明による組成物(90 mgオルリスタット/30 mgアカルボース、バッチ番号326222)を朝食及び昼食時に摂取したか、又は本発明による組成物を付随して取り込むことなく食事だけを摂取した。組成物は、食事開始後５分で摂取して、食物と確実に最適に混合されるようにした。血液試料を30分おきに研究開始(食事取り込みの開始時)後300分まで回収した。耐容性及び食欲を、質問票を用いてその日の間モニタリングした。対象は、提案する製品を食物と一緒に摂取した場合に、提案する製品なしの場合よりも実質的に高い満腹感を研究日の間に報告した(製品ありの満腹スコア：10のうち８〜７付近、製品なしで３付近)。このより高い満腹は、本発明の主な標的であるGIブレーキ機構と関連するようであった。一時的な軽い悪心及び胃部膨満以外は、副作用には気付かなかった。0.05 ng/mLの感度の検出法を用いて、血漿中にオルリスタットは観察できなかった。
【０２４５】
実施例７．特許参考例
【表６９】
0006607955.tif 000073
インビトロ放出プロフィールを図21a及び21bに示す。
【０２４６】
【表７０】
0006607955.tif 000074
インビトロ溶解プロフィールを図22a及び22bに示す。
錠剤の特許参考例は、特許に記載されることにしたがって標準的な薬学的製造設備を用いることにより生成した。
【０２４７】
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【０２５５】
具体的な実施形態
１．オルリスタットとアカルボースとを含む放出調節組成物であって、
ａ)アカルボースの全用量の約５〜約70％ w/wを含む第１の部分、
ｂ)アカルボースの全用量の約30〜約95％ w/wを含む第２の部分、
ｃ)オルリスタットの全用量の約10〜約90％ w/wを含む第３の部分、及び
ｄ)オルリスタットの全用量の約10〜約80％ w/wを含む第４の部分
を含み、アカルボース及びオルリスタットの全濃度がそれぞれ100％ w/wであり、前記個別部分が異なる、放出調節組成物。
２．部分ｂ)と部分ｃ)とが組み合わされて、３つの異なる部分のみを含む、項目１に記載の放出調節組成物。
３．３つの異なる部分：
ａ)アカルボースの全用量の約５〜約70％ w/wを含む第１の部分、
ｂ)アカルボースの全用量の約30〜約95％ w/wと、オルリスタットの全用量の約10〜約90％ w/wとを含む第２の部分、及び
ｃ)オルリスタットの全用量の約10〜約80％ w/wを含む第３の部分
を含み、アカルボース及びオルリスタットの全濃度がそれぞれ100％ w/wである、項目２に記載の放出調節組成物。
４．オルリスタットとアカルボースとを含む放出調節組成物であって、GI管に沿って異なる部分で放出するための異なる放出特性を有する成分：
ｉ)アカルボースを遅延され延長された様式で放出するように設計されているDRDC-PRGASTRIC部分、
ii)アカルボース及びオルリスタットを、近位小腸で放出するように設計されているDREC-RRPROX SI部分、
iii)オルリスタットを空腸端部までの小腸近位部分で放出するように設計されているDRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL部分
を含む、放出調節組成物。
５．部分ｉ)が顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又は部分ｉ)が二層錠剤に組み込まれており、該部分ｉ)は一方の層に含まれ、該部分ｉ)を含む層が遅延放出コーティングを備える、項目４に記載の放出調節組成物。
【０２５６】
６．部分ｉ)がアカルボースの全用量の約５〜約70％ w/wを含む、項目４又は５に記載の放出調節組成物。
７．部分ii)が腸溶性コーティングを備える顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又は部分ii)が二層錠剤に組み込まれており、該部分ii)は一方の層に含まれ、該部分ii)を含む層が腸溶性コーティングを備える、項目４〜６のいずれか１つに記載の放出調節組成物。
８．部分ii)がアカルボースの全量の約30〜約95％ w/wとオルリスタットの全量の30〜90％ w/wとを含む、項目４〜７のいずれか１つに記載の放出調節組成物。
９．部分iii)が顆粒、ペレット、ミニ錠剤などの形態であるか、又は部分iii)が二層錠剤に含まれており、該部分iii)は一方の層に含まれる、項目４〜８のいずれか１つに記載の放出調節組成物。
10．部分iii)がオルリスタットの全量の約10〜約70％ w/wを含む、項目４〜９のいずれか１つに記載の放出調節組成物。
【０２５７】
11．項目１〜３のいずれか１つで規定する特性を有する、項目４〜９のいずれか１つに記載の放出調節組成物。
12．マルチプルユニット錠剤、二層マルチプルユニット錠剤、被覆錠剤、マルチプルユニットカプセル剤又はマルチプルユニット経口散剤の形態である、項目１〜11のいずれか１つに記載の放出調節組成物。
13．ｉ)アカルボースを含む顆粒DRDC-PRGASTRIC(顆粒１又はG1と呼ぶ)
ii)アカルボース及びオルリスタットを含む顆粒DREC-RRPROX SI(顆粒２又はG2と呼ぶ)、並びに
iii)オルリスタットを含む顆粒DRDC-PRGASTRIC及び/又はDREC-PRINTESTINAL(顆粒３又はG3と呼ぶ)
を含む、項目１〜12のいずれか１つに記載の放出調節組成物。
14．本願において規定する胃腸ブレーキの誘引に用いるための、項目１〜13のいずれか１つに記載の放出調節組成物。
15．アカルボースとオルリスタットとの組合せを、本明細書において規定する様式で、又は単独療法として投与することを含む、過体重及び肥満症；２型糖尿病；血糖値の上昇(例えば耐糖能障害)、多のう胞性卵巣症候群；リポタンパク質代謝の障害及びその他の脂質血症(例えば高トリグリセリド血症)；非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)；非アルコール性脂肪性肝炎；又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
0006607955.tif 000089
【図１３】
0006607955.tif 000090
【図１４】
0006607955.tif 000091
【図１５】
0006607955.tif 000092
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
0006607955.tif 000096
【図２０】
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【図２１】
0006607955.tif 000098
【図２２】
0006607955.tif 000099
【図２３Ａ】
0006607955.tif 000100
【図２３Ｂ】
0006607955.tif 000101
【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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