(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006492071.tif 000078
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ４であり（但し、Ｘ及びＹ両方ともがＮではない）；
Ａは、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及びベンゾ［ｄ］オキサゾリルからなる群より選択され、ここで、各々は、１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよく；
Ｂは、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピペラジニル及びピペリジニルからなる群より選択され、ここで、各々は、１、２又は３個のＲ６で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシであり；
各Ｒ５は独立に、ハロ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−ハロアルキルより選択され；
各Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａが、２個のＣ１−７−アルキルで置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、１又は２個のＣ１−７−アルキルで置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１個のＣ１−７−アルキル及び１個のハロで置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１個のＣ１−７−アルキル及び１個のＣ１−７−ハロアルキルで置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１個のＣ１−７−アルキルで置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、及び１個のＣ１−７−アルキル及び１個のハロで置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａが、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル及び８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルからなる群より選択される、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
各Ｒ５が独立に、メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルより選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｂがさらに、１個の環窒素原子が塩基性であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｂが、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル及び３，３−ジメチルピペラジン−１−イルより選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
各Ｒ６が独立に、メチル及びエチルより選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
ＸがＣＲ３であり、かつＹがＣＲ４であるか、若しくはＸがＮであり、かつＹがＣＲ４であるか、又はＸがＣＲ３であり、かつＹがＮである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
ＸがＣＲ３であり、かつＹがＣＲ４である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
ＸがＮであり、かつＹがＣＲ４である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロエトキシである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素、ハロ又はＣ１−７−アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、水素、フルオロ又はメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、水素又はフルオロである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
Ｒ４が、水素、ハロ又はＣ１−７−アルコキシである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｒ４が、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロエトキシである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
Ｒ４が、水素又はフルオロである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
以下：
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
rac−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−４−（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−５−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−３−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；及び
rac−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
からなる群より選択される請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
以下：
rac−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−３−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；及び
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
からなる群より選択される請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩と１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）を治療又は予防するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）を治療又は予防するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
導入部
本発明は、ＳＭＮ２遺伝子スプライシングモジュレーターである化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）の処置のための医薬としてのそれらの使用を提供する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006492071.tif 000002
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において記載されるとおりである］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
背景
脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）は、その最も広い意味において、筋力低下及び筋萎縮を引き起こす脊髄及び脳幹における進行性の運動ニューロン損失によって特徴付けられる遺伝性及び後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の集合を説明するものである。ＳＭＡの最も一般的な型は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子における突然変異によって引き起こされ、そして幅広い重症度で現れて大人を介して乳児に影響する（Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97）。
【０００４】
乳児性ＳＭＡは、この神経変性障害の最重症型である。症状は、筋力低下、筋緊張低下、弱い泣き声、弱々しさ又は倒れる傾向、吸啜又は嚥下困難、肺又は咽頭における分泌物の蓄積、摂食困難、及び気道感染に対する増加された易罹患性を含む。脚は、腕よりもより弱い傾向があり、そして頭部を持ち上げること又は起き上がることなどの発達の重要な段階は、到達され得ない。一般に、症状が現れるのが早ければ早いほど、寿命はより短くなる。運動ニューロン細胞が劣化すると、症状はその後間もなく現れる。この疾患の重症型は、致死的であり、そして全ての型が、既知の治療法を有しない。ＳＭＡの経過は、運動ニューロン細胞劣化の率、及び結果として生じる虚弱の重症度と直接関係している。ＳＭＡの重症型を有する乳児はしばしば、呼吸を支持する筋肉における弱さに起因して呼吸器疾患に屈する。ＳＭＡの軽症型を有する小児は、はるかに長く生存するが、彼らは、特にそのスペクトルの中でもより重症な末期にある者は、広範囲の医療支援を必要とする場合がある。ＳＭＡ障害の臨床スペクトルは、以下の５つのグループに分けられている。
【０００５】
（ａ）  ０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、この疾患の最重症型であり、そして出生前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状はまず、妊娠３０週から３６週の間に観察され得る胎児の減少された動きである。出生後、これらの新生児は、ほとんど動かず、嚥下及び呼吸が困難である。
（ｂ）  １型ＳＭＡ（乳児性ＳＭＡ又はウェルドニッヒ・ホフマン病）は、０ヶ月から６ヶ月の間に症状を呈する。このＳＭＡの型も非常に重症である。患者は、座る能力を達成することは決してなく、そして換気補助がなければ、通常、最初の２年間以内に死が訪れる。
（ｃ）  ２型ＳＭＡ（中間ＳＭＡ）は、７〜１８ヶ月での発症年齢を有する。患者は、支えられずに座る能力を達成するが、助けを受けずに立つ又は歩くことは決してない。このグループにおける予後は、呼吸器障害の程度に大きく依存する。
（ｄ）  ３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡ又はクーゲルベルグ・ヴェランダー病）は、一般に、１８ヶ月後に診断される。３型ＳＭＡの個人は、彼らの疾患経過の間のある時点では独力で歩くことができるが、青春期又は成人期の間に、車椅子に束縛された状態になることが多い。
（ｅ）  ４型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。虚弱は通常、青年期後期に舌、手又は足で始まり、そのあと身体の他の領域に進行する。成人ＳＭＡの経過は、はるかにゆっくりであり、そして平均余命にほとんど又は全く影響を及ぼさない。
【０００６】
ＳＭＮ遺伝子は、染色体５ｑ内の複合体領域に対して連鎖解析によって位置付けられている。ヒトでは、この領域は、ＳＭＮ遺伝子のほぼ同一の２つのコピーをもたらす約５００，０００塩基対（ｋｂ）逆位重複を含有する。ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子機能の損失をもたらす、両染色体における遺伝子（ＳＭＮ１）のテロメアコピーの不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる。しかしながら、全ての患者は、遺伝子（ＳＭＮ２）のセントロメアコピーを保持し、そしてＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は、一般に、疾患重症度と逆の相関関係がある；すなわち、より低い重症度のＳＭＡの患者は、ＳＭＮ２のより多くのコピーを有する。それにもかかわらず、ＳＭＮ２は、エクソン７における翻訳サイレントなＣからＴへの突然変異によって引き起こされるエクソン７の選択的スプライシングに起因して、ＳＭＮ１機能の損失を完全に補うことはできない。結果として、ＳＭＮ２から生成された転写物の大部分は、エクソン７を欠き（Δ７ ＳＭＮ２）、そして機能障害を有し、かつ迅速に分解される切断型ＳＭＮタンパク質をコードする。
【０００７】
ＳＭＮタンパク質は、ＲＮＡプロセシング及び代謝において役割を果たすと考えられ、ｓｎＲＮＰｓと称される特定クラスのＲＮＡタンパク質複合体の構築を仲介する、よく特徴付けられた機能を有する。ＳＭＮは、運動ニューロンにおいて他の機能を有し得るが、しかしながら運動ニューロンの選択的変性を防ぐそれの役割は、よく確立されていない。
【０００８】
大抵の場合、ＳＭＡは、臨床症状に基づいて、かつＳＭＮ１遺伝子検査の少なくとも１個のコピーの存在によって、診断される。しかしながら、ＳＭＡがＳＭＮ１の不活性化以外の遺伝子の突然変異によって引き起こされるケースの約５％において、いくつかは知られているが、他は未だ定義されていない。いくつかの場合には、ＳＭＮ１遺伝子検査が実行可能ではないか、又はいかなる異常性も示さない場合、筋電図検査（ＥＭＧ）又は筋生検などの他の検査が指示され得る。
【０００９】
現在のＳＭＡ患者のための医学的ケアは、呼吸、栄養及びリハビリテーションケアを含む支持療法に限定されている；この疾患の根本原因に取り組むことが知られている薬剤はない。ＳＭＡのための現在の処置は、慢性的な運動単位の損失の二次的影響の予防及び管理からなる。１型ＳＭＡにおける主要な管理問題は、大部分のケースにおける死亡原因である肺疾患問題の予防及び初期治療である。ＳＭＡに苦しめられている乳児の中には成長して成人になるものもいるが、１型ＳＭＡを患うものは、２年未満の平均余命を有する。
【００１０】
幾つかのＳＭＡのマウスモデルが開発されている。特に、ＳＭＮデルタエクソン７（Δ７ ＳＭＮ）モデル（Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845）は、ＳＭＮ２遺伝子及びΔ７ ＳＭＮ２ ｃＤＮＡの幾つかのコピーの両方を保有し、そして１型ＳＭＡの表現型特性の多くを繰り返す。Δ７ ＳＭＮモデルは、ＳＭＮ２発現研究ならびに運動機能及び生存の評価の両方のために使用され得る。Ｃ／Ｃ対立遺伝子マウスモデル（Jackson Laboratory strain #008714, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）は、より低い重症度のＳＭＡ疾患モデルを提供し、マウスは、低下したレベルのＳＭＮ２全長（ＦＬ ＳＭＮ２）ｍＲＮＡ及びＳＭＮタンパク質の両方を有する。Ｃ／Ｃ対立遺伝子マウス表現型は、ＳＭＮ２遺伝子及び選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳＭＮ１−ＳＭＮ２遺伝子を有するが、顕性筋力低下を有しない。Ｃ／Ｃ対立遺伝子マウスモデルは、ＳＭＮ２発現研究のために使用される。
【００１１】
ＳＭＡの遺伝学的基礎及び病態生理学の改善された理解の結果として、処置のための幾つかの戦略が調査されているが、クリニックにおいて成功を示したものは未だない。
【００１２】
ウイルス送達ベクターを使用するＳＭＮ１の遺伝子置換及び分化型ＳＭＮ１＋／＋幹細胞を使用する細胞置換は、ＳＭＡの動物モデルにおいて有効性を示している。安全性及び免疫応答を証明するため、そしてこれらのアプローチをヒトに適用できるより前に新生児期での処置の開始のための必須要件に取り組むために、さらなる調査が必要とされる。
【００１３】
培養細胞におけるＳＭＮ２の選択的スプライシングの補正はまた、以下の治療薬としての合成核酸を使用して達成されている：（ｉ）ＳＭＮ２ ｍＲＮＡ前駆体における配列因子を標的にし、そしてスプライシング反応の結果を全長ＳＭＮ２ ｍＲＮＡの生成に向けてシフトするアンチセンスオリゴヌクレオチド（Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18; and, Hua et al., Nature, 2011, 478:123）、及び（ｉｉ）スプライシングの間に変異フラグメントを置換し、そして全長ＳＭＮ１ ｍＲＮＡを生成する完全に機能的なＲＮＡ配列を提供する、トランススプライシングＲＮＡ分子（Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126）。
【００１４】
調査中の他のアプローチは、ＳＭＮレベルを上昇させるか、残留ＳＭＮ機能を向上させるか、又はその損失を補う、薬物を探索することを含む。アミノグリコシドは、異常終止コドンの翻訳リードスルーを促進することによってΔ７ ＳＭＮ２ ｍＲＮＡから生成される安定化ＳＭＮタンパク質の発現を向上させることが示されているが、乏しい中枢神経系浸透を有し、そして反復投与後に有毒になる。アクラルビシンなどの化学療法剤は、細胞培養においてＳＭＮタンパク質を増加させることが示されている；しかしながら、これらの薬剤の毒性特性は、ＳＭＡ患者での長期使用を禁止する。ＳＭＡの処置のための臨床研究中のいくつかの薬剤は、転写活性化剤、例えばヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、酪酸塩、バルプロ酸及びヒドロキシ尿素）及びｍＲＮＡ安定剤（RepligenからのｍＲＮＡデキャッピング阻害剤RG3039）を含み、その目標は、ＳＭＮ２遺伝子から転写される総ＲＮＡ量を増加させることである。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤又はｍＲＮＡ安定剤の使用は、ＳＭＡの根本原因に取り組んでおらず、ヒトにおいて潜在的な安全性の問題がある転写及び遺伝子発現の全体的増加をもたらし得る。
【００１５】
代替的アプローチにおいて、Olesoximeなどの神経保護薬が、研究のために選択されている。そのような戦略は、ＳＭＡの処置のためにＳＭＮに狙いを定めているのではなく、それよりむしろＳＭＮ欠損運動ニューロンを神経変性から保護するために探求されている。
【００１６】
ＳＭＮ２遺伝子から転写されるＲＮＡ中へのＳＭＮのエクソン７の包含を高める化合物を同定するように設計されたシステム、及びそれによって同定される特定のベンゾオキサゾール及びベンゾイソオキサゾール化合物は、国際特許出願ＷＯ２００９／１５１５４６Ａ１に記載されている。リボソームのフレームシフトを引き起こしてΔ７ ＳＭＮ２ ｍＲＮＡから安定化ＳＭＮタンパク質を生成する化合物を同定するように設計されたシステム、及びそれにより同定された特定のイソインドリノン化合物は、国際特許出願ＷＯ２０１０／０１９２３６Ａ１に記載されている。
【００１７】
ＳＭＡの遺伝学的基礎及び病態生理学の理解が進んでいるにもかかわらず、最も深刻な小児期神経疾患の一つである脊髄性筋萎縮の経過を変える化合物を同定する必要性が残ったままである。
【００１８】
発明の詳細な説明
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと類似又は同等の方法及び材料が、本発明の実践又は試験において使用され得るが、適切な方法及び材料が、以下に記載される。
【００１９】
本明細書において述べられる全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み入れられる。
【００２０】
本願において使用される命名法は、特に断りない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００２１】
本明細書中の構造における炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素の存在を示す。
【００２２】
本明細書において記載される定義は、問題になっている用語が単独で又は組み合わされて出現するかどうかに関わらず適用される。本明細書において記載される定義は、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組合せを形成するために付け加えられ得ることが企図される。組み合わせの最後の構成要素は、残りの分子に結合している基である。組合せのその他の構成要素は、文字通りの配列に対して逆順で結合基に結合されている。例えば、組合せアリールアルキルヘテロシクロアルキルは、アリールによって置換されているアルキルによって置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。
【００２３】
用語「部分」は、１個以上の化学結合によって別の原子もしくは分子に結合され、それによって分子の一部分を形成する、原子又は化学的に結合された原子の一群を指す。例えば、式（Ｉ）の変形（変数）Ｒ１及びＲ２は、共有結合によって式Ｉのコア構造に結合されている部分を指す。
【００２４】
置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の最大可能数までの範囲、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを指す。
【００２５】
用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合も起こらない場合も包含するということを示す。
【００２６】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える原子又は一群の原子を示す。
【００２７】
用語「置換されている」は、特定された基が１個以上の置換基を有することを示す。任意の基が、複数の置換基を保持することができ、かつ種々の可能性のある置換基が提供されている場合、それら置換基は、独立に選択され、かつ同じである必要はない。用語「非置換の」は、特定された基が置換基を有しないということを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定された基が非置換であるか又は可能性のある置換基の群から独立に選択される１個以上の置換基で置換されているということを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の最大可能数まで、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
【００２８】
用語「本発明の化合物」は、本明細書において開示されたとおりの式（Ｉ）の化合物、及びその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
本発明の化合物が固体であるとき、これらの化合物、及びそれらの溶媒和物及び塩は、異なる固形、特に異なる結晶型で存在し得、その全ては、本発明及び特定の式の範囲内であることが意図されることが、当業者によって理解される。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又は他の面も不所望でない塩を示す。薬学的に許容しうる塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
【００３０】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸）、及び有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸クラスより選択される有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸（salicyclic acid））を用いて形成される薬学的に許容しうる塩を示す。
【００３１】
本発明の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、二塩酸塩又は三塩酸塩を生成する塩酸で形成される塩である。
【００３２】
本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、全般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用される。検討中のキラル中心に結合されている置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位付けされる（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭文字Ｄ及びＬ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）又はＬは、その化合物が左旋性であることを示す。接頭文字（＋）又はＤが付けられた化合物は右旋性である。
【００３３】
化合物の「塩基性」は、本明細書において、共役酸の酸性度定数の１０を底とする負の対数（ｐＫａ＝−ｌｏｇ Ｋａ）によって表される。共役酸のｐＫａが大きければ大きいほど、より強い塩基である（ｐＫａ＋ｐＫｂ＝１４）。本願において、原子又は官能基は、それが陽子を受け取るのに適している場合、及びその共役酸の計算したｐＫａが少なくとも７である場合、より特定には、その共役酸の計算したｐＫａが少なくとも７．８である場合、最も特定には、その共役酸の計算したｐＫａが少なくとも８である場合、「塩基性」と示される。ｐＫａ値は、F. Milletti et al., J. Chem. Inf. Model (2007) 47:2172-2181に記載されているようにコンピューターシミュレーションにより計算された。
【００３４】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において互換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。ハロの特定例は、フルオロ及びクロロ、最も特にはフルオロである。
【００３５】
用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜４個の炭素原子、より特定の実施態様においては、１〜２個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを含む。アルキルの特定の例は、メチル及びエチルである。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシを含む。アルコキシの特定の例は、メトキシ及びエトキシである。
【００３７】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの特定例は、トリフルオロメチルである。
【００３８】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特定にはフルオロ原子によって置き換えられているアルコキシ基を示す。ハロアルコキシルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを含む。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を示す。ハロアルコキシの特定例は、２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００３９】
用語「二環式環系」は、互いに縮合している２個の環を示し、これは、共通の単結合もしくは二重結合を介する（縮環した（annelated）二環式環系）か、連続した３個以上の共通の原子を介する（架橋した二環式環系）か、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合している。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。シクロアルキルの特定例は、シクロプロピルである。
【００４１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単又は二環式環系を示す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子の一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定例は、１又は２個の環窒素原子を含み、残りの環原子は炭素である、飽和又は部分不飽和の単又は二環式４〜９員ヘテロシクロアルキルである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの特定例は、ピペリジニル及びピペラジニルである。単環式部分不飽和ヘテロシクロアルキルの特定例は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの特定例は、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル及び２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルである。ヘテロシクロアルキルの最も特定の例は、ピペラジニルである。
【００４２】
用語「結合部位の反対側に位置する」は、環式環系における原子の位置を示す。分子骨格の残部への単環式環の結合点が、位置１と呼ばれる場合、「結合部位の反対側に位置する」は、単環式（monocylic）４員環では位置３を、単環式５員環では位置３又は４を、単環式６員環では位置４を、そして単環式７員環では位置４又は５を示す。二環式環系では、「結合部位の反対側に位置する」は、第二の縮合環の環原子（橋頭原子を含む）を示す。
【００４３】
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されるような芳香族性の従来の概念を示す。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式の単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。ヘテロアリールの特定例は、Ｎ又はＯより選択される２又は３個のヘテロ原子を含む二環式９員ヘテロアリールである。ヘテロアリールのより特定の例は、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル及びベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルである。最も特定のヘテロアリールは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルである。
【００４５】
用語「アルキレン」は、２〜７個の炭素原子の直鎖飽和二価の炭化水素基、又は３〜７個の炭素原子の二価の分岐飽和二価炭化水素基を示す。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを含む。アルキレンの特定例は、メチレン及びエチレンである。
【００４６】
用語「保護基」は、合成化学において従来それと関連付けられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。
【００４７】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することが意図される基を示し、そしてベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。特定のアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。用語「保護されたアミノ基」は、アミノ保護基によって置換されているアミノ基を指す。
【００４８】
用語「脱保護」又は「脱保護する」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去する方法を示す。脱保護試薬は、酸、塩基又は水素、特に、炭酸カリウム又はナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、又は三臭化ホウ素を含む。最も特定の脱保護試薬は、塩酸である。
【００４９】
用語「活性医薬成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物活性を有する、医薬組成物中の化合物又は分子を示す。
【００５０】
用語「医薬組成物」は、それに含まれた活性成分の生物活性が効果的となることができるような形態であり、かつその組成物が投与されるだろう対象に許容できないほどに有毒な追加成分を含有しない、製剤を指す。
【００５１】
用語「薬学的に許容しうる」は、概して安全で非毒性で、かつ生物学的にも他の面でも不所望ではなく、そしてヒトに対する薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容しうる医薬組成物を調製するのに有用である物質の特性を示す。
【００５２】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ非毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を配合する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００５３】
「薬学的に許容しうる担体」は、対象に非毒性である、活性成分以外の医薬組成物中の成分を指す。薬学的に許容しうる担体は、緩衝液、賦形剤、安定剤又は保存剤を非限定的に含む。
【００５４】
「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物は、飼育動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を非限定的に含む。特定の実施態様では、個体又は対象は、ヒトである。発明の特定の実施態様において、対象は、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）を有するヒトである。別の具体的な実施態様においては、対象は、ＳＭＮ１遺伝子機能の損失をもたらす、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされるＳＭＡを有するヒトである。
【００５５】
用語「脊髄性筋萎縮」（又はＳＭＡ）は、ＳＭＮ１遺伝子機能の損失をもたらす、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる、疾患に関する。
ＳＭＡの症状は、筋力低下、筋緊張低下、弱い泣き声、弱い咳、弱々しさ又は倒れる傾向、吸啜又は嚥下困難、呼吸困難、肺又は咽頭における分泌物の蓄積、汗ばんだ手での握り拳、舌のピクつき（flicker）／震え、しばしば片側に傾けられる頭部（たとえ横になっていたとしても）、腕よりも弱い傾向がある脚、たびたび「カエル脚」姿勢をとる脚、摂食困難、気道感染に対する増加された易罹患性、腸／膀胱衰弱、正常未満の低体重、支持なしで座れないこと、歩けないこと、はい歩きができないこと、及び前角細胞（anterior hom cells）の損失に関連する筋緊張低下、反射消失及び多発性先天性拘縮（multiple congenital contractures）（関節拘縮症）を含む。
【００５６】
用語「脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）を処置する」又は「脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）の処置」は、以下の効果の１個以上を含む：（ｉ）ＳＭＡの重症度の低下又は改善；（ｉｉ）ＳＭＡの発症の遅延；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進行の阻害；（ｉｖ）対象の入院加療の減少；（ｖ）対象の入院期間の短縮；（ｖｉ）対象の生存時間の増加；（ｖｉｉ）対象の生活の質の改善；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症状の数の減少；（ｉｘ）ＳＭＡに関連する１つ以上の症状の重症度の低下又は改良；（ｘ）ＳＭＡに関連する症状の持続期間の短縮；（ｘｉ）ＳＭＡに関連する症状の再発の予防；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の発生又は発症の阻害；及び／又は（ｘｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症状の進行の阻害。
【００５７】
より特には、「ＳＭＡを処置する」は、以下の有益な効果の１個以上を示す：（ｉ）筋力の低下の減少；（ｉｉ）筋力の増加；（ｉｉｉ）筋萎縮の減少；（ｉｖ）運動機能の低下の減少；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの損失の減少；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損運動ニューロンの変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の上昇；（ｘ）肺機能の上昇；及び／又は（ｘｉ）肺機能の低下の減少。
【００５８】
詳細には、「ＳＭＡを処置する」は、ヒト乳児もしくはヒト幼児が助けなしで起き上がる機能的能力、又はヒト乳児、ヒト幼児、ヒト小児もしくはヒト成人が助けなしで立ち上がるか、助けなしで歩くか、助けなしで走るか、助けなしで呼吸するか、助けなしで寝ている間に寝返りをうつ（tum）か、もしくは助けなしで嚥下する機能的能力を、もたらすか又は保持するのを助ける。
【００５９】
薬剤、例えば医薬組成物の「有効量」は、所望の治療的又は予防的結果を達成するために必要な期間及び投薬量で有効な量を指す。
【００６０】
用語、病態を「予防する」又は病態の「予防」は、病態に曝されるか又は罹患しやすくなっている可能性があるが、まだ病態の症状を経験又は呈していない対象において、病態の臨床症状を発生させないことを示す。
【００６１】
用語「全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの生成のためのＥＣ１．５ｘ濃度」（又は「ＥＣ１．５ｘミニ遺伝子」）は、全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの量を、ビヒクル処理細胞中のその量に対して１．５倍多いレベルまで増加するのに効果がある、試験化合物の濃度として定義されている。
【００６２】
用語「ＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度」（又は「ＥＣ１．５ｘＳＭＮタンパク質」）は、ビヒクル対照から生成された量と比較して１．５倍のＳＭＡ患者の線維芽細胞中のＳＭＮタンパク質の量を生成するのに効果がある、試験化合物の濃度として定義されている。
【００６３】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0006492071.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ４であり（但し、Ｘ及びＹ両方ともがＮではないという条件で）；
Ａは、Ｎ又はＯより独立に選択される２又は３個のヘテロ原子を含む二環式９員ヘテロアリールであり、ここで、Ａは、１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよく；
Ｂは、１又は２個の環窒素原子を含み、残りの環原子は炭素である、飽和又は部分不飽和の単又は二環式４〜９員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｂは、１、２又は３個のＲ６で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシであり；
各Ｒ５は独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキルより選択され；
各Ｒ６は独立に、Ｃ１−７−アルキルより選択されるか、又は２個のＲ６が一緒に、Ｃ２−７−アルキレンを形成する］
で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００６５】
さらに、本明細書において開示されるとおりの特定のＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６に関連するあらゆる実施態様は、本明細書において開示されるとおりの別のＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６に関連する任意の他の実施態様と組み合されてもよいことが理解されるべきである。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及びベンゾ［ｄ］オキサゾリルの群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル及びベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルの群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、２個のＣ１−７−アルキルで置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、１又は２個のＣ１−７−アルキルで置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１個のＣ１−７−アルキル及び１個のハロで置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１個のＣ１−７−アルキル及び１個のＣ１−７−ハロアルキルで置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１個のＣ１−７−アルキルで置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、ならびに１個のＣ１−７−アルキル及び１個のハロで置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルの群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６９】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、１又は２個のＲ５で場合により置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７０】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、１個のＣ１−７−アルキル及び１個のハロで置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル及び８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７２】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル及び８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ５が独立に、ハロ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−ハロアルキルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ５が独立に、メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、２個のＲ５によって置換されており、一方のＲ５がメチルであり、そして他方のＲ５がフルオロ又はクロロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、以下：
【化３】
0006492071.tif 000004
［式中、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３が独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル及びＣ３−７−シクロアルキルの群より選択される］
の群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３が独立に、水素、メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルの群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５１が、水素及びＣ１−７−アルキルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７９】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ５１が、水素及びＣ１−２−アルキルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ５２が独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８１】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ５２が独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル及びシクロプロピルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ５２が独立に、水素及びフルオロより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ５３が独立に、水素、クロロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ５３が独立に、水素、クロロ、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル及びシクロプロピルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりのＢがさらに、１個の環窒素原子が塩基性であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりのＢがさらに、その１、２又は３個の任意の置換基Ｒ６が塩基性の環窒素原子に結合されている、及び／又は直接隣接することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、Ｂが、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピペラジニル及びピペリジニルより選択され、各々が、１、２又は３個のＲ６で場合により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、Ｂが、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジン−４−イルより選択され、各々が、１、２又は３個のＲ６で場合により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、Ｂが、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及びピペラジン−１−イルより選択され、各々が、１、２又は３個のＲ６で場合により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９０】
本発明の特定の実施態様は、Ｂが、１、２又は３個のＲ６で場合により置換されているピペラジン−１−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９１】
本発明の特定の実施態様は、Ｂが、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル及び３，３−ジメチルピペラジン−１−イルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９２】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ６が、Ｃ１−７アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９３】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ６が独立に、メチル及びエチルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、各Ｒ６が独立に、メチルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９５】
本発明の特定の実施態様は、Ｂが、以下：
【化４】
0006492071.tif 000005
［式中、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は独立に、水素又はＣ１−７−アルキルより選択されるか、あるいはＲ６１、Ｒ６２及びＲ６３のうちの２つが一緒に、Ｃ２−７−アルキレンを形成する］
の群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４が独立に、水素、メチル及びエチルより選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９７】
本発明の特定の実施態様は、ＸがＣＲ３であり、かつＹがＣＲ４であるか、又はＸがＮであり、かつＹがＣＲ４であるか、又はＸがＣＲ３であり、かつＹがＮである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９８】
本発明の特定の実施態様は、ＸがＣＲ３であり、そしてＹがＣＲ４である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９９】
本発明の特定の実施態様は、ＸがＮであり、そしてＹがＣＲ４である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１００】
本発明の特定の実施態様は、ＸがＣＲ３であり、そしてＹがＮである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−ハロアルコキシである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロエトキシである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、水素、ハロ又はＣ１−７−アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、水素、フルオロ又はメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、水素又はハロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、水素又はフルオロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、水素、ハロ又はＣ１−７−アルコキシである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、水素又はハロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロエトキシである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、水素又はフルオロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１４】
本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、以下：
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
rac−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−４−（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−５−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−３−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
rac−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
からなる群より選択されるもの及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１１５】
本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、以下：
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩：
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：
rac−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−４−（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩；
rac−Ｎ−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド二塩酸塩；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド二塩酸塩；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド二塩酸塩；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド二塩酸塩；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド二塩酸塩；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド二塩酸塩；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド二塩酸塩；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩；
rac−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩；
rac−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩；
rac−５−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩；
rac−３−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド塩酸塩；
rac−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩；
rac−Ｎ−（２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド二塩酸塩；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド二塩酸塩；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド二塩酸塩；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド二塩酸塩；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド三塩酸塩；
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド二塩酸塩；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミド二塩酸塩；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド二塩酸塩；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩；
rac−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
からなる群より選択されるもの及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１１６】
本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、以下：
rac−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−３−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
からなる群より選択されるもの及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１１７】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）：
【化５】
0006492071.tif 000006
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において記載されるとおりである］
で示される化合物に関する。
【０１１８】
本発明の式（Ｉ’）の特定の化合物は、以下：
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−４−（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
からなる群より選択されるもの及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１１９】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ''）：
【化６】
0006492071.tif 000007
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、本明細書において記載されるとおりである。］
で示される化合物に関する。
【０１２０】
本発明の式（Ｉ''）の特定の化合物は、以下：
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−５−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
rac−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
からなる群より選択されるもの及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ'''）：
【化７】
0006492071.tif 000008
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において記載されるとおりである］
で示される化合物に関する。
【０１２２】
本発明の式（Ｉ'''）の特定の化合物は、以下：
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−３−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミド；
からなる群より選択されるもの及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２３】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉａ）：
【化８】
0006492071.tif 000009
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５１及びＲ５２は、本明細書において記載されるとおりである］
で示される化合物に関する。
【０１２４】
本発明の式（Ｉａ）の特定の化合物は、以下：
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
からなる群より選択されるもの及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２５】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｂ）：
【化９】
0006492071.tif 000010
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、本明細書において記載されるとおりである］
で示される化合物に関する。
【０１２６】
本発明の式（Ｉｂ）の特定の化合物は、以下：
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−５−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−３−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
rac−Ｎ−（８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチンアミド；
rac−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−メトキシ−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
rac−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド；
からなる群より選択されるもの及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２７】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｃ）：
【化１０】
0006492071.tif 000011
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５１及びＲ５２は、本明細書において記載されるとおりである］
で示される化合物に関する。
【０１２８】
本発明の式（Ｉｃ）の特定の化合物は、以下：
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
rac−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−４−（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド；
rac−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
からなる群より選択されるもの及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２９】
製造方法
先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩を、当技術分野において公知の標準的方法に従って調製する。
【０１３０】
特定の実施態様において、本発明はさらに、以下を含む、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の製造のための方法に関する：
ａ）  触媒（例えば、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））及びリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ））及び塩基（例えば、炭酸セシウム）及び溶媒（例えば、トルエン）の存在下での、式（ＩＩ）：
【化１１】
0006492071.tif 000012
で示される化合物と式Ｂ−Ｈの化合物とのブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応［ここで、式Ｂ−Ｈの化合物の水素Ｈは、Ｂの環窒素原子に結合し、Ｖは、クロロ又はブロモであり、そしてＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、先に定義されたとおりである］；又は
ｂ）  溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、加熱（例えば、Ｔ＝１２０℃〜２００℃）することによる、式（ＩＩ）の化合物と式Ｂ−Ｈの化合物との間の芳香族求核置換反応［ここで、式Ｂ−Ｈの化合物の水素Ｈは、Ｂの環窒素原子に結合し、ＸがＣＲ３である場合、Ｖはフルオロであるか、又はＸがＮである場合、Ｖはクロロであり、そしてＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義されたとおりである］；又は
ｃ）  塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）及び触媒（例えば、ＰｄＣｌ２）の存在下での、式（ＩＩ）の化合物と式ＰＧ−Ｂ−ｐｉｎＢの化合物との鈴木カップリング反応、続くＰＧの除去［ここで、ｐｉｎＢは、Ｂの環炭素原子に結合しているピナコールボラニル（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）であり、ＰＧは、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などのアミノ保護基であり、Ｖは、フルオロ又はクロロであり、そしてＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、先に定義されたとおりである］；又は
ｄ）  第三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ））及びカップリング試薬（例えば、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ））の存在下での、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0006492071.tif 000013
で示される化合物と式Ａ−ＮＨ２の化合物とのアミド化反応、場合により続くＰＧの除去［ここで、ＰＧは、tert−ブトキシカルボニル（ＰＧ）などの任意のアミノ保護基であり、そしてＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、先に定義されたとおりである］。
【０１３１】
特に、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、本明細書において実施例に記載される方法に従って調製され得る。
【０１３２】
医薬組成物
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、並びにかかる組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１３３】
組成物は、好適な医療行為に一致する方法で、配合、投薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。
【０１３４】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与されてもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０１３５】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてもよい。かかる組成物は、医薬製剤における従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料（flavorant）、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤、そしてさらなる活性化剤を含んでもよい。それらは、他の治療上有益な物質もさらに含むことができる。
【０１３６】
典型的な配合物は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に記載されている。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含んでもよい。
【０１３７】
本発明の化合物が投与され得る投薬量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら、各々特定の症例における個々の要求に適合されるだろう。一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の１人当たり約０．０１〜１０００mgの１日投薬量が適切であるはずだが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１３８】
適切な経口剤形の一例は、約３０〜９０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムと調合した、約１００mg〜５００mgの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。
【０１３９】
エアゾール配合物の一例は、本発明の化合物、例えば１０〜１００mgを、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることにより調製され得る。この溶液は、例えば、０．２μmフィルターを使用して濾過されて、不純物及び汚染物質を除去してもよい。
【０１４０】
用途
先に記載したように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を有し、そしてＳＭＮ１及び／又はＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡ中へのＳＭＮ１及び／又はＳＭＮ２のエクソン７の包含を高め、それによりそれを必要としているヒト対象中のＳＭＮタンパク質の発現を増加することが見出された。
【０１４１】
本発明の化合物は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠損によって引き起こされる、及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の損失又は欠損に関連する、疾患の治療又は予防のために、単独又は他の薬物との組み合わせのいずれかで使用され得る。これらの疾患は、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）を非限定的に含む。
【０１４２】
本発明の特定の実施態様は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又は先に定義されたとおりのそれらの薬学的に許容しうる塩、及び１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１４３】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる、及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の損失もしくは欠損に関連する、疾患の治療又は予防のため、特に脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）の治療又は予防のための、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及び１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１４４】
本発明の特定の実施態様は、治療上活性な物質としての使用のため、特に、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる、及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の損失又は欠損に関連する、疾患の治療又は予防のため、特に脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）の治療又は予防のための、治療上活性な物質としての使用のための、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１４５】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる、及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の損失又は欠損に関連する、疾患の治療又は予防における使用のため、特に、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）の治療又は予防における使用のための、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１４６】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる、及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の損失又は欠損に関連する、疾患の治療又は予防のため、特に、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）の治療又は予防のための方法に関し、この方法は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩を対象に投与することを含む。
【０１４７】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる、及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の損失又は欠損に関連する、疾患の治療又は予防のため、特に、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）の治療又は予防のための、先に定義されたとおりの式（Ｉ）化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０１４８】
本発明の特定の実施態様は、ＳＭＮ１遺伝子における不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされる、及び／又はＳＭＮ１遺伝子機能の損失又は欠損に関連する、疾患の治療又は予防のため、特に、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）の治療又は予防のための、医薬の調製のための、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩の使用に関する。かかる医薬は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１４９】
実施例
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに十分に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１５０】
中間体の調製
実施例Ａ．１
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミドの調製
【化１３】
0006492071.tif 000014
ジオキサン（２．０mL）中の６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−アミン三塩酸塩（実施例Ｂ．１）（１３４mg、４９４μmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３２０mg、４２０μL、２．４７mmol）の混合物に、室温で、ジオキサン（０．５mL）中の４−フルオロベンゾイルクロリド（８０mg、６０．３μL、４９４μmol）の溶液を滴下した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。固体を水に取り、そして懸濁液を１５分間撹拌した。固体を濾過し、そして乾燥させて、標記化合物 １２５mg（８９％）をオフホワイトの固体として与えた。MS (m/e): 285.4 (M+H+)
【０１５１】
実施例Ａ．１と同様にして、以下の表の実施例Ａ．２〜Ａ．７を、塩化アシル及びアミン誘導体から調製した：
【０１５２】
【表１】
0006492071.tif 000015
【０１５３】
実施例Ａ．８
６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−８−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−ニコチンアミドの調製
【化１４】
0006492071.tif 000016
アルゴン下、室温で、ＤＭＦ（４mL）中の６−クロロニコチン酸（３３２mg、２．１１mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）（１．２ｇ、３．１６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４mL、８．４２mmol）を加えた。５分間撹拌後、２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン塩酸塩（実施例Ｂ．２）（５３０mg、２．１１mmol）を加えた。混合物を、室温で２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を重炭酸塩水溶液に取った。水層を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗混合物を、ジクロロメタン及びメタノール（０〜５％）から形成される勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を与えた。
【０１５４】
実施例Ａ．８と同様にして、以下の表の実施例Ａ．９〜Ａ．１０を、酸及びアミン誘導体から調製した：
【０１５５】
【表２】
0006492071.tif 000017
【０１５６】
実施例Ｂ．１
６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−アミン三塩酸塩の調製
【化１５】
0006492071.tif 000018
【０１５７】
ａ）工程１：６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル臭化水素酸塩
ＤＭＥ（６．００mL）中の３，５−ジメチルピラジン−２−アミン（２００mg、１．６２mmol）の溶液に、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸エチル（３８０mg、２４５μL、１．９５mmol）を０℃で加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そしてジメトキシエタンで洗浄した。濾液を、エタノール（４mL）に取り、そして１．５時間還流した。反応混合物を、室温に冷やし、濾過し、そしてエタノールで洗浄して、標記化合物 ３２３mg（６６．３％）を明黄色の固体として与えた。MS (m/e): 220.1 (M+H+)
【０１５８】
ｂ）工程２：６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩
エタノール（６mL）及び水（３mL）中の６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（３００mg、０．９９９mmol）の溶液に、窒素下、室温で２M 水酸化ナトリウム（１．０５mL、２．１mmol）を加えた。反応混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷やし、そしてＨＣｌ溶液（２M） １mLで酸性化した。得られた懸濁液を、０℃に冷却し、濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物 １２８mg（５６．３％）を明褐色の固体として与えた。MS (m/e): 192.1 (M+H+)
【０１５９】
ｃ）工程３：６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル
tert−ブタノール（５０．９mL）中の６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩（５ｇ、２２．０mmol）の懸濁液に、窒素下、室温でトリエチルアミン（９．１７mL、６５．９mmol）を加えた。１０分間撹拌後、ジフェニルホスホリルアジド（４．８５mL、２２．０mmol）を加えた。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。
【０１６０】
溶媒を真空下で除去した。残留物を重炭酸塩水溶液に取った。水層を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。橙色の粗油状物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜６０％）から形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 ３．５７ｇ（収率：６２．０％）を白色の泡状物として与えた。MS(m/e): 263.5 (M+H+)
【０１６１】
ｄ）工程４：６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−アミン三塩酸塩
メタノール（３５．７mL）中の６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルバミン酸tert−ブチル（３．５７ｇ、１３．６mmol）の黄色の溶液に、窒素下、室温で、塩化水素（３４．０mL、１３６mmol、ジオキサン中４M）を滴下した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させて、標記化合物 ３．６６ｇ（９９％）を黄色の固体として与えた。MS(m/e): 163.2 (M+H+) 
【０１６２】
実施例Ｂ．２
２−メチル−８−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩の調製
【化１６】
0006492071.tif 000019
【０１６３】
ａ）工程１：６−ブロモ−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
３０mL容量の密閉した反応器内で、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（CAS:79456-34-1）（２．５ｇ、１０．４mmol）を、アセトニトリル（２５mL）中の１−クロロプロパン−２−オン（１．０４mL、１２．４mmol）と合わせ、そして１３０℃で２日間加熱した。反応混合物を、室温に冷やし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 １００mLでクエンチした。反応物を、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜２５％）から形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 １．２ｇ（収率：４１．５％）を桃色の固体として与えた。
【０１６４】
ｂ）工程２：Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン
２５０mL容量のナシ型フラスコ内で、６−ブロモ−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．７９ｇ、１０．０mmol）、rac ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（６２３mg、１．００mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４mg、１．００mmol）、炭酸セシウム（８．１４ｇ、２５．０mmol）及びジフェニルメタンイミン（２．４８ｇ、２．３mL、１３．０mmol）を、ＴＨＦ（７０mL）と合わせて、橙色の懸濁液を与えた。反応混合物を、７０℃に加熱し、そして２３時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜２５％）から形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 ２．３３ｇ（収率：６１．０％）を黄色の油状物として与えた。MS(m/e): 380.5 (M+H+).
【０１６５】
ｃ）工程３：２−メチル−８−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中のＮ−（ジフェニルメチレン）−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン（２．３ｇ、６．０６mmol）の溶液に、１N ＨＣｌ（７．５８mL、７．５８mmol）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトニトリル中でトリチュレートした。白色の固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして乾燥させて、目的化合物 １．０８ｇ（７１％）を白色の固体として与えた。MS (m/e): 216.5 (M+H+)
【０１６６】
実施例Ｂ．３
４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン塩酸塩の調製
【化１７】
0006492071.tif 000020
【０１６７】
ａ）工程１：６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２５mL）中の４’−ブロモ−２’，６’−ジフルオロアセトアニリド（４．０ｇ、１５．６mmol、CAS:658072-14-1）の溶液に、炭酸セシウム（１０．３ｇ、３１．６mmol）を加え、そして混合物を、１５０℃に１時間加熱した。次に、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（２０％〜５０％）から形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 １．５ｇ（４２％）を明褐色の固体として与えた。MS (m/e): 273.1 (M+H+MeCN).
【０１６８】
ｂ）工程２：４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン塩酸塩
実施例Ｂ．２（工程：２〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾールから調製した。MS (m/e): 216.5 (M+H+).
【０１６９】
実施例Ｂ．４
８−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩の調製
【化１８】
0006492071.tif 000021
実施例Ｂ．２（工程：１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（CAS:748812-37-5）から調製した。MS (m/e): 166.2 (M+H+).
【０１７０】
実施例Ｂ．５
８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン塩酸塩の調製
【化１９】
0006492071.tif 000022
実施例Ｂ．２（工程：１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（CAS:38185-55-6）から調製した。MS (m/e): 182.1 (M+H+).
【０１７１】
実施例Ｃ．１
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【化２０】
0006492071.tif 000023
【０１７２】
ａ）工程１：（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）安息香酸メチル
トルエン（１．５mL）を、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（２００mg、８３２μmol）及び（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１３０mg、９９９μmol）の混合物に加えた。混合物を、完全な溶解まで撹拌した。次に、炭酸セシウム（４０７mg、１．２５mmol）を加えた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．９mg、２５．０μmol）及びＢＩＮＡＰ（４６．７mg、７４．９μmol）を加えた。反応混合物を、１１０℃で２４時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷やした。水及び酢酸エチルを加えた。層を分離した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。橙色の粗油状物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜８０％）から形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 １２１mg（収率：５２．２％）を黄色の油状物として与えた。
MS (m/e): 279.5 (M+H+)
【０１７３】
ｂ）工程２：（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）安息香酸
テトラヒドロフラン（５１３μL）、メタノール（２５６μL）及び水（２５６μL）中の（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）安息香酸メチル（１００mg、３５９μmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４５．２mg、１．０８mmol）を加えた。混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を蒸発させた。２N ＨＣｌを、ｐＨ３〜４まで滴下した。ジクロロメタンを加え、そして水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。
【０１７４】
ｐＨ６に達するように、５N ＮａＯＨを水相に加えた。溶液を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン及びメタノールに懸濁し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物 ８２mg（８６．４％）を無色の油状物として与えた。MS (m/e): 265.5 (M+H+) 
【０１７５】
実施例Ｃ．２
（Ｒ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【化２１】
0006492071.tif 000024
実施例Ｃ．１（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸及び（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンから調製した。
【０１７６】
実施例Ｃ．３
rac−４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化２２】
0006492071.tif 000025
【０１７７】
ａ）工程１：rac−４−（４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＡ（２mL）中の２，４−ジフルオロ安息香酸エチル（２００mg、１．０７mmol）及び２−メチルピペラジン（５３８mg、５．３７mmol）の溶液を、マイクロ波反応器内で１００℃に１５分間加熱した。
【０１７８】
酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ジクロロメタン（２．００mL）中のこの粗物質及びトリエチルアミン（１３１mg、１８０μL、１．２９mmol）の溶液を、０℃に冷却した。ジクロロメタン（０．５mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（３５２mg、１．６１mmol）を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加えた。層を分離した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜２０）で精製して、標記化合物 １５５mg（３４％）を明黄色の油状物として与えた。
【０１７９】
ｂ）工程２：rac−４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸
実施例Ｃ．１（工程：２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−４−（４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルから調製した。
【０１８０】
実施例Ｃ．４
rac−４−（６−カルボキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピペラジン−１カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化２３】
0006492071.tif 000026
ＤＭＡ（２．００mL）中の５−フルオロピコリン酸（０．４７ｇ、３．３３mmol）及び２−メチルピペラジン Ｎ１ Ｂｏｃ（１．００ｇ、５．００mmol）の溶液を、マイクロ波反応器内で１６０℃に１時間加熱した。溶媒を高真空下で蒸発させた。残留物を水に取り、そしてｐＨ３に酸性化した。水相を、酢酸エチルで３回抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜２０）で精製して、標記化合物 １．１７ｇ（１００％）を与えた。
【０１８１】
実施例Ｃ．５
rac−４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジフルオロ安息香酸の調製
【化２４】
0006492071.tif 000027
実施例Ｃ．３（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，３，４−トリフルオロ−安息香酸エチルエステル及びrac−２−メチルピペラジンから調製した。
【０１８２】
実施例Ｃ．６
rac−４−（４−カルボキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化２５】
0006492071.tif 000028
実施例Ｃ．３（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチルエステル及びrac−２−メチルピペラジンから調製した。
【０１８３】
実施例Ｃ．７
rac−６−（４−（tertブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸の調製
【化２６】
0006492071.tif 000029
実施例Ｃ．３（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル及びrac−２−メチルピペラジンから調製した。
【０１８４】
実施例Ｃ．８
rac−５−（４−（tertブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロピコリン酸の調製
【化２７】
0006492071.tif 000030
実施例Ｃ．３（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル及びrac−２−メチルピペラジンから調製した。
【０１８５】
実施例Ｃ．９
rac−４−（４−（tertブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ安息香酸の調製
【化２８】
0006492071.tif 000031
実施例Ｃ．３（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，４，６−トリフルオロ−安息香酸メチルエステル及びrac−２−メチルピペラジンから調製した。
【０１８６】
実施例Ｃ．１０
（Ｓ）−４−（４−（tertブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化２９】
0006492071.tif 000032
実施例Ｃ．１（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル及び（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルから調製した。
【０１８７】
実施例Ｃ．１１
（Ｒ）−４−（４−（tertブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化３０】
0006492071.tif 000033
実施例Ｃ．１（工程：１〜２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル及び（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルから調製した。
【０１８８】
実施例Ｃ．１２
４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化３１】
0006492071.tif 000034
【０１８９】
ａ）工程１：４−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
ジオキサン（２mL）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（９４mg、３９５μmol）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（１７９．３mg、５８０μmol）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．８mg、１９．８μmol、Eq：０．０５）及びリン酸三カリウム（１７０．１mg、８０１μmol）を加えた。不活性雰囲気下、混合物を、１００℃で１８時間加熱した。反応物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた褐色の油状物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜２０）によって精製して、標記化合物 １２１mg（９１％）を明黄色の油状物として与えた。MS (m/e): 280.4 (M+H-56)
【０１９０】
ｂ）工程２：４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロ安息香酸
実施例Ｃ．１（工程：２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルから調製した。
【０１９１】
実施例Ｃ．１３
６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチン酸の調製
【化３２】
0006492071.tif 000035
脱水ＤＭＦ（２．５mL）中の６−クロロニコチン酸（２００mg、１．２６mmol）の溶液に、窒素下、室温で４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（４６６mg、１．５１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４７mg、１２６μmol）及び無水炭酸カリウム（５２１mg、３．７７mmol）を加えた。反応混合物を、窒素で１０分間脱気した。次に、混合物を、マイクロ波中、１２５℃で４５分間撹拌した。混合物をＤＭＦで希釈した。水を懸濁液に加え、そして混合物を、０℃に冷却した。１N ＨＣｌを、ｐＨ３〜４までゆっくり加えた。懸濁液を濾過し、そして固体を、水、そして次に酢酸エチルで洗浄して、標記化合物 １５８mg（４１．３％）を白色の固体として与えた。MS (m/e): 305.5 (M+H+)
【０１９２】
実施例Ｃ．１４
５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリン酸の調製
【化３３】
0006492071.tif 000036
【０１９３】
ａ）工程１：５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリン酸メチル
ＤＭＦ（２mL）中の５−ブロモピコリン酸メチル（２０５mg、９３０μmol）の溶液に、窒素下、室温で４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（３００mg、９７０μmol）、続いて２M 炭酸ナトリウム水溶液（６５０μL、１．３mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴンで１０分間脱気した。最後に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３０．５mg、４１．７μmol）を加え、そして次に、混合物を、マイクロ波中、６０℃で１０分間、そして次に７０℃で７０分間撹拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加えた。両方の層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。
【０１９４】
粗褐色の油状物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜２０）で精製して、標記化合物 ２０２mg（６８％）を白色の固体として与えた。MS (m/e): 319.5 (M+H-56)
【０１９５】
ｂ）工程２：４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロ安息香酸
実施例Ｃ．１（工程：２）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピコリン酸メチルから調製した。
【０１９６】
実施例Ｃ．１５
６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸の調製
【化３４】
0006492071.tif 000037
【０１９７】
ａ）工程１：４−（６−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＦ（１０mL）中の２，６−ジフルオロニコチン酸メチル（２．０ｇ、１１．６mmol、CAS 11767-02-0）及びトリエチルアミン（１．６mL、１１．６mmol）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（５mL）中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．２ｇ、１１．６mmol）の溶液を滴下した。反応物を、０℃で０．５時間撹拌し、その後、それを酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル １０〜２０％）で精製して、標記化合物 ２．７ｇ（６８％）を白色の固体として与えた。MS (m/e): 340.2 (M+H).
【０１９８】
ｂ）工程２：４−（６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
メタノール（５mL）中の４−（６−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．４０ｇ、１．２mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（０．１３ｇ、１．２mmol）を加え、そして混合物を加熱還流した。４時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、標記化合物 ０．４ｇ（９２％）を白色の固体として与えた。MS (m/e): 352.4 (M+H).
【０１９９】
ｃ）工程３：６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸
メタノール（５mL）中の４−（６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．３８ｇ、１．１mmol）の溶液に、６N 水酸化ナトリウム（０．３６mL、２．２mmol）を加え、そして反応物を、８０℃に１６時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、５％ クエン酸水溶液を加え、そして得られた沈殿物を濾過により単離して、標記化合物 ０．３１ｇ（８６％）を白色の固体として与えた。MS (m/e): 338.3 (M+H).
【０２００】
実施例Ｃ．１６
６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−フルオロニコチン酸の調製
【化３５】
0006492071.tif 000038
tert−ブタノール（２mL）中の４−（６−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．１ｇ、０．３mmol）−実施例Ｃ．１５（工程１）の懸濁液に、６N 水酸化ナトリウム（０．１mL、０．６mmol）を加え、そして混合物を、１００℃に３時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、５％ クエン酸水溶液を加え、そして得られた沈殿物を濾過により単離し、標記化合物 ０．０８ｇ（８７％）を白色の固体として与えた。MS (m/e): 326.4 (M+H).
【０２０１】
実施例Ｃ．１７
６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−フルオロニコチン酸の調製
【化３６】
0006492071.tif 000039
【０２０２】
ａ）工程１：４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
実施例Ｃ．１（工程１）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−フルオロピリジン及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルから調製した。MS (m/e): 282.5 (M+H).
【０２０３】
ｂ）工程２：４−（４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＦ（０．５mL）中の４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６７mg、０．２mmol）の溶液に、Ｎ−ヨード−スクシンアミド（８２mg、０．４mmol）を加え、そして混合物を２４時間撹拌した。次に、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜３０％）で精製して、標記化合物 ７３mg（７５％）を明黄色の固体として与えた。MS (m/e): 408.5 (M+H).
【０２０４】
ｃ）工程３：６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−フルオロニコチン酸
テトラヒドロフラン（０．２mL）中の４−（４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６３mg、０．２mmol）の氷冷懸濁液に、アルゴン下、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（０．１３mL、ＴＨＦ中１．３M、０．２mmol）を加えた。混合物を、周囲温度になるにまかせ、そして４５分間撹拌し、その後、二酸化炭素ガスを反応物中にバブリングした。１時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、次に、水層を５％ クエン酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで再抽出した。次に、その酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、標記化合物 ２９mg（５８％）をオフホワイトの泡状物として与えた。MS (m/e): 326.5 (M+H).
【０２０５】
実施例Ｃ．１８
６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシニコチン酸の調製
【化３７】
0006492071.tif 000040
実施例Ｃ．１７（工程：１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−メトキシピリジンから調製した。MS (m/e): 338.6 (M+H).
【０２０６】
実施例Ｃ．１９
６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−エトキシニコチン酸の調製
【化３８】
0006492071.tif 000041
実施例Ｃ．１７（工程：１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−エトキシピリジンから調製した。MS (m/e): 352.5 (M+H).
【０２０７】
実施例Ｃ．２０
６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の調製
【化３９】
0006492071.tif 000042
【０２０８】
ａ）工程１：２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−クロロ−４−ニトロピリジン（０．５ｇ、３．２mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．２５mL、３．５mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（０．４ｇ、３．５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉した容器内で、６０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜３０％）で精製して、標記化合物 ０．６ｇ（９１％）を無色の液体として与えた。MS (m/e): 212.2 (M+H).
【０２０９】
ｂ）６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸
実施例Ｃ．１７（工程：１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンから調製した。MS (m/e): 406.6 (M+H).
【０２１０】
実施例Ｃ．２１
６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−エトキシニコチン酸の調製
【化４０】
0006492071.tif 000043
工程２において溶媒としてメタノールの代わりにエタノールを使用することを除いて、実施例Ｃ．１５（工程：１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を与えた。MS (m/e): 352.5 (M+H).
【０２１１】
実施例Ｃ．２２
６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の調製
【化４１】
0006492071.tif 000044
工程２において溶媒としてメタノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタノールを使用することを除いて、実施例Ｃ．１５（工程：１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を与えた。MS (m/e): 404.7 (M-H).
【０２１２】
実施例Ｃ．２３
rac−６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸の調製
【化４２】
0006492071.tif 000045
実施例Ｃ．１５（工程：１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２，６−ジフルオロニコチン酸メチルから調製した。MS (m/e): 350.5 (M-H).
【０２１３】
実施例Ｃ．２４
６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸の調製
【化４３】
0006492071.tif 000046
実施例Ｃ．１５（工程：１〜３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び２，６−ジフルオロニコチン酸メチルから調製した。MS (m/e): 364.5 (M-H).
【０２１４】
実施例Ｃ．２５
rac−６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシニコチン酸の調製
【化４４】
0006492071.tif 000047
実施例Ｃ．１８の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２−クロロ−４−メトキシピリジンから調製した。MS (m/e): 352.5 (M+H).
【０２１５】
実施例の説明：
実施例１
Ｎ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの調製
【化４５】
0006492071.tif 000048
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００μL）中のＮ−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド（実施例Ａ．１）（２０mg、７０．４μmol）の溶液に、窒素下、室温でピペラジン（６０．６mg、７０４μmol）を加えた。反応混合物を、１６０℃で９０分間マイクロ波照射した。混合物を、室温に冷やした。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、そして乾燥させて、標記化合物 ４mg（１６．２％）をオフホワイトの固体として与えた。MS (m/e): 351.4 (M+H+)
【０２１６】
実施例１と同様にして、以下の表の化合物２〜３０を、示された温度で、ハロ置換アミド誘導体をアミノ置換誘導体と反応させることによって調製した：
【０２１７】
【表３】
0006492071.tif 000049
0006492071.tif 000050
0006492071.tif 000051
0006492071.tif 000052
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【０２１８】
実施例３１
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
【化４６】
0006492071.tif 000054
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μL）中の（Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）安息香酸（実施例Ｃ．１）（８０mg、３０３μmol）の溶液に、窒素下、室温でＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）（１７３mg、４５４μmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１５６mg、２０６μL、１．２１mmol）を加えた。室温で５分間撹拌後、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン臭化水素酸塩（市販）（６９．０mg、３０３μmol）を加えた。混合物を、６０℃で５．５時間、そして次に室温で２日間振盪した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、重炭酸塩の飽和水溶液に取った。酢酸エチルを加えた。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルですすぎ、そして乾燥させた。固体を、酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、冷酢酸エチル及びｎ−ヘキサンですすぎ、そして乾燥させて、標記化合物 １１mg（９％）を明褐色の固体として与えた。MS (m/e): 394.6 (M+H)
【０２１９】
実施例３１と同様にして、以下の表の化合物３２〜３５を、酸及びアミン誘導体から調製した：
【０２２０】
【表４】
0006492071.tif 000055
【０２２１】
実施例３６
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の調製
【化４７】
0006492071.tif 000056
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００mL）中の４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（市販）（１０９mg、３５７μmol）の溶液に、窒素下、室温でＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）（２０４mg、５３６μmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１８５mg、２４３μL、１．４３mmol）を加えた。室温で５分間撹拌後、８−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩（実施例Ｂ．４）（７２mg、３５７μmol）を加えた。混合物を、室温で２１時間、そして次に６０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、重炭酸塩の飽和水溶液に取り、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、シリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜１０％）で精製して、４−（４−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル ７８mgを与えた。メタノール（４００μL）中のこの化合物（４０mg、８８．２μmol）の懸濁液に、ジオキサン中４M ＨＣｌ（２２１μL、８８２μmol）を加えた。明黄色の懸濁液を、室温で１７時間撹拌した。固体を濾過し、エーテル及びヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物 ２５mg（７２．７％）を明黄色の固体として与えた。MS(m/e): 354.5 (M+H). 
【０２２２】
実施例３６と同様にして、以下の表の化合物３７〜６３を、酸及びアミン誘導体から調製し、続いてＨＣｌ又はＴＦＡで処理した。
【０２２３】
【表５】
0006492071.tif 000057
0006492071.tif 000058
0006492071.tif 000059
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0006492071.tif 000062
【０２２４】
実施例６４
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの調製
【化４８】
0006492071.tif 000063
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００mL）中の６−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシニコチン酸（実施例Ｃ．１５）（１００mg、２９６μmol）及び８−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩（実施例Ｂ．４）（６０mg、２９６μmol）の溶液に、アルゴン下、室温でＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１４mg、５３６μmol）及びトリエチルアミン（１２４μL、０．８９mmol）を加えた。混合物を、５５℃で１６時間、そして次に９０℃で３時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、シリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ５０〜１００％）で精製して、４−（５−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル ７６mgを与えた。次に、この化合物を、ジオキサン中４M ＨＣｌ（２mL）に溶解し、そして混合物を、０．５時間撹拌した。混合物を、真空下で蒸発乾固させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムに溶解し、そしてジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、乾燥させて、標記化合物 ３９mg（６３％）をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/e): 385.4 (M+H). 
【０２２５】
実施例６４と同様にして、以下の表の化合物６５〜７６を、酸及びアミン誘導体から調製し、続いてＨＣｌで処理した。
【０２２６】
【表６】
0006492071.tif 000064
0006492071.tif 000065
【０２２７】
実施例７７
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩の調製
【化４９】
0006492071.tif 000066
【０２２８】
ａ）工程１：４−（５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
１，２−ジメトキシエタン（１．２５mL）、エタノール（６２５μL）及び水（１．２５mL）の混合物中の６−クロロ−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド（実施例Ａ５）（１００mg、３４９μmol）の溶液に、窒素下、室温で４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（１２９mg、４１９μmol）、Ｋ２ＣＯ３（１２２mg、８７５μmol）及びＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（２５．２mg、３５．９μmol、Eq：０．１０３）を加えた。反応混合物を、油浴内で、１００℃で４０分間加熱した。室温に冷やした後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そしてブラインで洗浄した。水相を、塩化メチレンで３回抽出し、そして合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固して、暗褐色の固体 ２８５mgを得た。この固体を、酢酸エチルに懸濁し、濾過し、そして乾燥させて、標記化合物 ８６mg（５６．９％）を明褐色の固体として与えた。MS (m/e): 434.5 (M+H+).
【０２２９】
ｂ）工程２：Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩
メタノール（２００μL）中の４−（５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（２０mg、４６．１μmol）の溶液に、窒素下、室温で塩化水素（ジオキサン中４M）（１１５μL、４６１μmol）を滴下した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、そして乾燥させて、目的化合物 １２．６mg（７３．８％）を灰色の固体として与えた。MS(m/e): 334.5 (M+H+).
【０２３０】
実施例７８
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミドの調製
【化５０】
0006492071.tif 000067
【０２３１】
ａ）工程１：４−（５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
メタノール（７mL）及びテトラヒドロフラン（３．５mL）中の４−（５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（実施例７７、工程１）（１２３mg、２８４μmol）の溶液に、窒素下、室温でパラジウム担持活性炭（５４．３mg、５１．０μmol）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗油状物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１００％）、そして酢酸エチル及びメタノール（０〜１５％）から形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 ８６mg（６９．６％）をオフホワイトの固体として与えた。MS (m/e): 436.6 (M+H)
【０２３２】
ｂ）工程２：Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
メタノール（１７０μL）中の４−（５−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１７mg、３９．０μmol）の懸濁液に、ジオキサン中４M ＨＣｌ（９７．６μL、３９０μmol）を加えた。明黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物 １４mg（８７．８％）を灰色の固体として与えた。MS(m/e): 336.3 (M+H)
【０２３３】
ｃ）工程３：Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミド
１，２−ジクロロエタン（２５０μL）中のＮ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（２５mg、７４．５μmol）の懸濁液に、窒素下、５〜１０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．３mg、１１２μmol）を加え、続いてホルムアルデヒド溶液（水中３７％）（１８．１mg、１６．６μL、２２４μmol）を滴下した（５分間にわたって）。温度を５〜１０℃に保ち、そして反応混合物を４０分間撹拌した。反応物を、２N 炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた沈殿物を、室温で３０分間撹拌し、濾過し、すすぎ、そして乾燥させて、標記化合物 １７mg（６５．３％）をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/e): 350.5 (M+H+)
【０２３４】
実施例７９
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド二塩酸塩の調製
【化５１】
0006492071.tif 000068
メタノール（１．７mL）及びテトラヒドロフラン（８５０μL）中のＮ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ニコチンアミド二塩酸塩（実施例６２）（３０mg、７０．７μmol）の溶液に、窒素下、室温でパラジウム担持活性炭（２０mg、１８．８μmol、Eq：０．２６６）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、標記化合物 ２８mg（９２．９％）を黄色の固体として与えた。MS (m/e): 354.5 (M+H+).
【０２３５】
実施例８０
Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ニコチンアミドの調製
【化５２】
0006492071.tif 000069
実施例７８（工程：３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド二塩酸塩（実施例７９）から調製した。MS (m/e): 368.5 (M+H+).
【０２３６】
実施例８１
２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩の調製
【化５３】
0006492071.tif 000070
実施例７９の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−フルオロ−Ｎ−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド（実施例６１）から調製した。MS (m/e): 371.5 (M+H+).
【０２３７】
実施例８２
rac−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミドの調製
【化５４】
0006492071.tif 000071
実施例７８（工程３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（実施例１２）から調製した。MS (m/e): 365.6 (M+H+).
【０２３８】
生物学的アッセイ
より詳細に説明し、そして本説明を理解するのを助けるために、以下の非限定的な生物学的実施例は、説明の範囲をより完全に例示するために提供され、そしてその範囲を具体的に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者が突き止める範囲内であろう、現在公知であるか又は後に開発される可能性のある本説明の変形は、本説明の範囲内に入り、そして以下で特許請求されるとおりであるとみなされる。これらの実施例は、本明細書において記載される特定の化合物のインビトロ及び／又はインビボでの試験を例示し、そしてＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡ中へのＳＭＮ２のエクソン７の包含を高めることによるＳＭＡの処置のための、本化合物の有用性を証明するものである。式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡ中へのＳＭＮ２のエクソン７の包含を高め、そしてＳＭＮ２遺伝子から生成されるＳＭＮタンパク質のレベルを上昇させ、したがってそれを必要としているヒト対象においてＳＭＡを処置するために使用され得る。これらの実施例はさらに、本明細書において記載される特定の化合物のインビトロ及び／又はインビボでの試験を例示し、そしてＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡ中へのＳＭＮＩのエクソン７の包含を高めるための化合物の有用性を証明する。したがって、式（Ｉ）の化合物はまた、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡ中へのＳＭＮ１のエクソン７の包含を高め、そしてＳＭＮ１遺伝子から生成されるＳＭＮタンパク質のレベルを上昇させる。
【０２３９】
実施例Ｄ．１
培養細胞におけるＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡスプライシングＲＴ−ｑＰＣＲアッセイ
逆転写−定量ＰＣＲベースの（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイを使用して、全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子（本明細書において用語「ＦＬ ＳＭＮ２ミニ」と呼ばれる）ＳＭＮ２エクソン７を含有するｍＲＮＡの、前記ミニ遺伝子で安定にトランスフェクトし、かつ試験化合物で処理したＨＥＫ２９３Ｈ細胞株中における、レベルを定量化する。
【０２４０】
【表７】
0006492071.tif 000072
【０２４１】
ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトを、国際特許出願ＷＯ２００９／１５１５４６Ａ１、１４５頁段落［００４００］〜１４７頁段落［００４１２］（該出願における図１及び図３を含む）に記載されているようにして調製した。
【０２４２】
ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトで安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１０，０００個の細胞／ウェル）を、９６ウェル平底プレート内、細胞培養培地 ２００μL（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、２００μg／mLヒグロマイシンを含む）に播種し、そしてプレートをすぐに旋回させて、細胞の適切な分散及び細胞の均一の単層の形成を確実にする。細胞を６時間付着させる。試験化合物を、１００％ ＤＭＳＯ中に３．１６倍段階希釈して、７点濃度曲線を生成する。試験化合物（１μL、ＤＭＳＯ中２００倍）の溶液を、各細胞含有ウェルに加え、そしてプレートを、細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ Ｃ０２、１００％相対湿度）内で、２４時間インキュベートする。各試験化合物濃度について、２つの複製を調製する。次に、細胞をCells-To-Ct溶解緩衝液に溶解して、そして溶解物を−８０℃で保管する。
【０２４３】
全長ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子及びＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡを、表１に言及されているプライマー及びプローブを使用して定量化する。プライマーＳＭＮフォワードＡ（SEQ ID NO.1）は、エクソン７中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４０）にハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（SEQ ID NO.2）は、ホタルルシフェラーゼのコード配列内のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、ＳＭＮプローブＡ（SEQ ID NO.3）は、エクソン７中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド５０〜ヌクレオチド５４）及びエクソン８中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド２１）にハイブリダイズする。これら３つのオリゴヌクレオチドの組合せは、ＳＭＮ１又はＳＭＮ２ミニ遺伝子（ＲＴ−ｑＰＣＲ）のみを検出するものであり、内在性ＳＭＮ１又はＳＭＮ２遺伝子を検出しないであろう。
【０２４４】
【表８】
0006492071.tif 000073
【０２４５】
ＳＭＮフォワード及びリバースプライマーを、０．４μMの最終濃度で使用する。ＳＭＮプローブを、０．１５μMの最終濃度で使用する。ＧＡＰＤＨプライマーを、０．２μMの最終濃度で、そしてプローブを０．１５μMで使用する。
【０２４６】
ＳＭＮ２−ミニ遺伝子ＧＡＰＤＨ混合物（総容積 １５μL）を、２倍ＲＴ−ＰＣＲ緩衝液 ７．５μL、２５倍ＲＴ−ＰＣＲ酵素混合物 ０．４μL、２０倍ＧＡＰＤＨプライマー−プローブ混合物 ０．７５μL、水 ４．００７５μL、１０倍希釈した細胞溶解物 ２μL、１００μM ＳＭＮフォワードプライマー ０．０６μL、１００μM ＳＭＮリバースプライマー ０．０６μL、及び１００μM ＳＭＮプローブ ０．２２５μLを混ぜ合わせることによって調製する。
【０２４７】
ＰＣＲを以下の温度で示された時間、実施する：工程１：４８℃（１５分）；工程２：９５℃（１０分）；工程３：９５℃（１５秒）；工程４：６０℃（１分）；次に、合計４０サイクル、工程３及び４を繰り返す。
【０２４８】
各反応混合物は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子及びＧＡＰＤＨプライマー／プローブセットの両方を含有し（多重デザイン）、２つの転写物のレベルの同時測定を可能にする。
【０２４９】
ＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡの存在量の、ビヒクル対照で処理された細胞のそれと比べた増加を、改変ΔΔＣｔ方法（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8に記載されているような）を使用したリアルタイムＰＣＲデータから決定する。増幅効率Ｅを、ＦＬ ＳＭＮ２ミニ及びＧＡＰＤＨの個々について、増幅曲線の勾配から計算する。次に、ＦＬ ＳＭＮ２ミニ及びＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡの存在量を、（１＋Ｅ）−Ｃｔ［式中、Ｃｔは各アンプリコンのための閾値である］として計算する。ＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡの存在量を、ＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡ存在量に対して標準化する。次に、試験化合物で処理したサンプルから標準化したＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡ存在量を、ビヒクル処理した細胞から標準化したＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡ存在量で割って、ビヒクル対照に対するＦＬ ＳＭＮ２ミニｍＲＮＡのレベルを決定する。
【０２５０】
表２は、本発明の特定の化合物について上記手順に従って生成された７点濃度データから得た全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの生成のためのＥＣ１．５ｘ濃度を提供する。
【０２５１】
本発明の特定の化合物は、£１μMの全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの生成ためのＥＣ１．５ｘ濃度を示す。
【０２５２】
本発明のより特定の化合物は、£０．１μMの全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの生成のためのＥＣ１．５ｘ濃度を示す。
【０２５３】
本発明の最も特定の化合物は、£０．０２μMの全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡの生成のためのＥＣ１．５ｘ濃度を示す。
【０２５４】
【表９】
0006492071.tif 000074
【０２５５】
実施例Ｄ．２
培養細胞におけるＳＭＮタンパク質アッセイ
ＳＭＮ ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光（homogeneous time resolved fluorescence））アッセイを使用して、試験化合物で処理したＳＭＡ患者の線維芽細胞中のＳＭＮタンパク質のレベルを定量化する。
【０２５６】
【表１０】
0006492071.tif 000075
【０２５７】
細胞を解凍し、そして７２時間、ＤＭＥＭ−１０％ ＦＢＳ中で培養する。細胞をトリプシン処理して、計数し、そしてＤＭＥＭ−１０％ ＦＢＳ中、２５，０００細胞／mLの濃度に再懸濁する。細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて１ウェル当たり５，０００細胞で蒔き、そして３〜５時間インキュベートする。試験化合物を、１００％ ＤＭＳＯ中に３．１６倍に段階希釈して、７点濃度曲線を生成する。試験化合物溶液 １μLを、細胞含有ウェルに移し、そして細胞を、細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ Ｃ０２、１００％ 相対湿度）内で４８時間インキュベートする。三つ組サンプルを各試験化合物濃度について用意する。４８時間後、上澄みをウェルから取り除き、そしてプロテアーゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液 ２５μLをウェルに加え、そして室温で１時間振盪しながらインキュベートする。希釈液 ２５μLを加え、そして次に、得られた溶解物 ３５μLを３８４ウェルプレートに移し、そこでは各ウェルは、抗体溶液 ５μLを含有する（ＳＭＮ再構成緩衝液中、抗ＳＭＮ ｄ２及び抗ＳＭＮクリプタートの１：１００希釈）。プレートを１分間遠心分離して、溶液をウェルの底に持ってきて、次に室温で一晩インキュベートする。プレートの各ウェルについての６６５nm及び６２０nmでの蛍光を、EnVisionマルチラベルプレートリーダー（Perkin-Elmer）で測定する。
【０２５８】
各サンプル、ブランク及びビヒクル対照ウェルについて、６６５nmでのシグナルを６２０nmでのシグナルで割ることによって、標準化された蛍光シグナルを計算する。シグナルを標準化することは、溶解物のマトリクス効果に起因した起こり得る蛍光消光を説明する。各サンプルウェルについてのΔＦ値（パーセント値としてのＳＭＮタンパク質存在量の測定値）を、各サンプルウェルについての標準化蛍光からブランク対照ウェルについての標準化平均蛍光を引き、次にこの差をブランク対照ウェルについての標準化平均蛍光で割り、そして得られた値を１００倍することによって計算する。各サンプルウェルについてのΔＦ値は、試験化合物で処理したサンプルからのＳＭＮタンパク質存在量を表す。各サンプルウェルについてのΔＦ値を、ビヒクル対照ウェルについてのΔＦ値で割って、ビヒクル対照に対するＳＭＮタンパク質存在量の増加倍率を計算する。表３は、本発明の特定の化合物について上記手順に従って生成された７点濃度データから得たＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度を提供する。
【０２５９】
本発明の特定の化合物は、£２μMのＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度を示す。
【０２６０】
本発明のより特定の化合物は、£０．３μMのＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度を示す。
【０２６１】
本発明の最も特定の化合物は、£０．１μMのＳＭＮタンパク質発現のためのＥＣ１．５ｘ濃度を示す。
【０２６２】
表４は、本発明の特定の化合物について上記手順に従って生成された７点濃度データから得たＳＭＮタンパク質の最大増加倍率を提供する。
【０２６３】
本発明の特定の化合物は、＞１．４の最大増加倍率を示す。
【０２６４】
本発明のより特定の化合物は、＞１．７の最大増加倍率を示す。
【０２６５】
本発明の最も特定の化合物は、＞１．８の最大増加倍率を示す。
【０２６６】
【表１１】
0006492071.tif 000076
【０２６７】
【表１２】
0006492071.tif 000077
【配列表】
0006492071000001.app