(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）振動可能ふるいを含むエアロゾル生成器と、
（b）噴霧化される液体のための容器であって、前記振動可能ふるいと流体接続する容器と、
（c）管継手として形作られるガス入口開口と、
（d）ケーシング、
エアロゾル入口開口、
患者接触面、および
0．5から5mbarの範囲から選択される呼出過大圧力抵抗を有する前記ケーシング内の1方向呼出弁または2方向吸入／呼出弁
を含む、顔マスクと、
（e）前記ガス入口開口から前記顔マスクの前記エアロゾル入口開口まで延びた流路であって、
横開口であって、前記横開口を経て前記エアロゾル生成器が少なくとも部分的に前記流路内に挿入される、横開口、および
1から20L／分の流量において前記ガス入口開口と前記顔マスクの前記エアロゾル入口開口との間における一定の流れ抵抗
を含む、流路と、
を備え、
前記流路が、ガスを受け入れるための別の入口開口を含まない、患者に噴霧化エアロゾルを送達するための吸入装置。
【請求項２】
前記流路が、前記横開口のすぐ上流の位置において、2L／分の流量において少なくとも4m／sの平均ガス速度を達成するように寸法決めされ、形作られ、かつ／または前記横開口の上流における前記流路は、ガスが1から20L／分の流量で前記流路を通って搬送されるときに層流をもたらすように形作られる、
請求項1に記載の吸入装置。
【請求項３】
前記エアロゾル生成器が、前記流路の長軸に対して約90°の角度で、前記流路内に噴霧化エアロゾルを放出するように向けられる、
請求項1または請求項2に記載の吸入装置。
【請求項４】
前記吸入装置が、前記エアロゾル生成器の動作を開始および停止するためのスイッチを備え、
前記エアロゾル生成器の前記動作が、前記振動可能ふるいの継続振動を含む、
請求項3に記載の吸入装置。
【請求項５】
前記顔マスクが、90mL以下、または70mL以下、または約50mL以下の公称内部容量をもつ、
請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の吸入装置。
【請求項６】
前記顔マスクが、両方向において3mbar以下の抵抗を有する2方向吸入呼出弁を含み、
前記顔マスクの公称内部容量が、約50mL以下である、
請求項1から請求項5のいずれか一項に記載の吸入装置。
【請求項７】
前記横開口と前記顔マスクの前記エアロゾル入口開口との間における前記流路の内部容積が、30mL以下である、
請求項1から請求項6のいずれか一項に記載の吸入装置。
【請求項８】
請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の前記吸入装置と、1から5L／分の範囲内における一定の流量でガスを提供するガス源と、を備え、
前記ガス源は、前記ガス入口開口を通して前記ガスが前記流路に入るように前記吸入装置に接続され、
前記ガスが、酸素、空気、酸素富化空気、酸素と窒素との混合物、およびヘリウムと酸素との混合物から選択される、
組立体。
【請求項９】
（a）請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の前記吸入装置、または、請求項8に記載の前記組立体と、（b）吸入用法のための薬剤組成物と、
を備える、組み合わせまたはキット。
【請求項１０】
前記薬剤組成物は、抗生物質、抗ウイルス物質、気管支拡張薬、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、高張食塩液、抗体、抗体断片、および免疫グロブリン単一可変領域から選択される活性薬を含む、
請求項9に記載の組み合わせまたはキット。
【請求項１１】
前記活性薬が、抗RSV剤であり、
前記抗RSV剤が、任意選択で、1つまたは複数の抗RSV免疫グロブリン単一可変領域を含むか、または、実質的に1つまたは複数の抗RSV免疫グロブリン単一可変領域からなるポリペプチドである、
請求項10に記載の組み合わせまたはキット。
【請求項１２】
（a）前記抗RSV免疫グロブリン単一可変領域が、配列番号：46のアミノ酸配列を含むCDR1と、配列番号：49〜50の1つのアミノ酸配列を含むCDR2と、配列番号：61のアミノ酸配列を含むCDR3とを含み、
（b）前記抗RSV免疫グロブリン単一可変領域が、配列番号：1〜34のアミノ酸配列の1つから選択され、および／または、
（c）前記ポリペプチドが、配列番号：65〜85のアミノ酸配列の1つから選択される、
請求項11に記載の組み合わせまたはキット。
【請求項１３】
請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の吸入装置の動作方法であって、
（a）ガス源を提供するステップと、
（b）前記吸入装置に前記ガス源を接続するステップと、
（c）1から5L／分の範囲内における一定の流量で、前記ガス入口開口を通してガスを前記流路に入れるステップと、
を含む、方法。
【請求項１４】
呼吸器系に影響する疾患を患う患者の治療において使用するための、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の吸入装置。
【請求項１５】
前記患者が、
（a）新生児、乳児、幼児、または就学児などの小児患者、
（b）管理下の経口吸入が不可能であるか、またはかなり妨げられる成人患者、および／または、
（c）呼吸器感染症を患う患者であり、
前記呼吸器感染症が、任意選択で、RSV下気道感染症などのRSV感染症である、
請求項14に記載の吸入装置。
【請求項１６】
呼吸器系に影響する疾患を患う患者の治療において使用するための、請求項8に記載の組立体。
【請求項１７】
前記患者が、
（a）新生児、乳児、幼児、または就学児などの小児患者、
（b）管理下の経口吸入が不可能であるか、またはかなり妨げられる成人患者、および／または、
（c）呼吸器感染症を患う患者であり、
前記呼吸器感染症が、任意選択で、RSV下気道感染症などのRSV感染症である、
請求項16に記載の組立体。
【請求項１８】
呼吸器系に影響する疾患を患う患者の治療において使用するための、請求項9から請求項12のいずれか一項に記載の組み合わせまたはキット。
【請求項１９】
前記患者が、
（a）新生児、乳児、幼児、または就学児などの小児患者、
（b）管理下の経口吸入が不可能であるか、またはかなり妨げられる成人患者、および／または、
（c）呼吸器感染症を患う患者であり、
前記呼吸器感染症が、任意選択で、RSV下気道感染症などのRSV感染症である、
請求項18に記載の組み合わせまたはキット。
【請求項２０】
前記エアロゾル生成器を制御するための電子制御装置、および
前記ガス入口開口を含む前記流路の上流部
を備える基体ユニットと、
前記横開口を含む前記流路の下流部
を備える混合路ユニットと、
を備え、
前記下流部が、前記流路が下流方向に広がる区域を備え、前記区域が、前記横開口の下流に配置される、
請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の吸入装置。
【請求項２１】
前記患者が、小児患者である、
請求項11または請求項12に記載の組み合わせまたはキット。
【請求項２２】
前記患者が、2歳以下である、
請求項21に記載の組み合わせまたはキット。
【請求項２３】
前記組み合わせまたはキットが、約1から2mg／体重kgの1日の投与量で前記抗RSV剤を投与することを指示する表示部を含む、
請求項11、請求項12、請求項21、または請求項22に記載の組み合わせまたはキット。
【請求項２４】
気管支拡張薬をさらに含む、
請求項11、請求項12、請求項21、請求項22または請求項23に記載の組み合わせまたはキット。
【請求項２５】
前記気管支拡張薬が、ベータ2ミメティックのクラスに属するか、または
前記気管支拡張薬が、抗コリン作動薬のクラスに属する、
請求項24に記載の組み合わせまたはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患のエアロゾル療法において使用するための吸入装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、ウイルスまたは細菌による肺感染症、および多くの他の呼吸器疾患などの呼吸器系の疾患は、全身に、すなわち、非経口または経口投与により、または吸入により患者に投与される様々な治療薬を使用して治療され得る。吸入療法の概念は、体の罹患対象位置への活性薬の直接的な送達を伴うという点で興味深いが、これは、特定の品質のエアロゾルが生成されて患者に送達されることだけでなく、多くの場合、特定の呼吸法を実行する必要があり得る患者の協力が必要であるので、肺への効果的な薬物送達を達成することは困難でもある。
【０００３】
原理的には、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、および噴霧器を含む、固体または液体の薬剤配合物を吸入可能なエアロゾルに変換することが可能な様々な種類の吸入装置が利用可能である。噴霧器は、非加圧の液体配合物を呼吸可能なエアロゾル化液滴に変換することを含むという共通点がある。エアロゾル液滴を生成する機構に応じて、様々な異なる種類の噴霧器が、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、および振動ふるい噴霧器などに区別され得る。
【０００４】
一部の患者群は、吸入療法の関する特定の課題を提起する。このような患者は、小さな子供など、特定のエアロゾルパラメータを必要とする特別な解剖学的または生理学的特徴をもつ患者、または、いくつかの定量吸入器および粉末吸入器の場合に必要とされるような、薬物投与量の放出を手動で開始することと組み合わせた吸入法など、特定の方法を実行可能でない患者を含む。この点で困難を伴う患者は、深刻に悪い症状の患者、鎮静状態にある患者、または精神障害を患う患者を含む。
【０００５】
したがって、これらの特別な患者の一部、特に子供に関し、現在利用可能な吸入装置ならびに薬物および配合物を使用して、吸入療法の効果的な使用を行うことは、いくぶん困難である。それにもかかわらず、このような患者が吸入療法の恩恵を受けることを可能にする明確な要求が存在する。大人または年長児にはほとんど発生しないが、例えば、新生児、乳児、および幼児など、特定の幼い子供が患う呼吸器疾患がある。一例は、呼吸器合胞体ウイルス(RSV: respiratory syncytial virus)、より具体的には、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(hRSV: human respiratory syncytial virus)による感染症である。RSVは、乳児および非常に幼い子供における、深刻な気道感染症の再発原因である。これは、毎年、特に、冬期中の流行を引き起こす。RSV感染症は、典型的には、軽度の一過性の症状を伴う上気道系に影響し得るか、または、気管支肺炎および細気管支炎など、より重篤な症状を伴う深刻な下気道感染症(LRTI: lower respiratory tract infection)を構成し得る。
【０００６】
子供の場合、治療用エアロゾルの効果的な送達における問題は、子供の年齢が下がるにつれて大きくなる。典型的には、新生児、乳児、および幼児は、まだ、呼吸始動型吸入装置または粉末吸入器を使用するために必要な吸入流を生成することができない。同時に、こういった子供は、噴霧器のマウスピースを適切に使用することができない。実際、歳が18か月以下の乳児は、管理下の経口吸入法をいずれも可能でない場合さえあり得る。
【０００７】
さらに、幼い子供の気道は、成人の気道の数分の一であり、気道が狭く、呼吸抵抗が高く、したがって、上気道におけるエアロゾルの詰まりの危険性が高い。さらに、幼い子供の一回呼吸量は、成人の場合よりはるかに少なく、より変化しやすく、このことが、小児吸入療法の課題をさらに大きくする。そのため、呼吸器疾患を患う小児患者における療法の改善を必要とするかなりの需要が存在する。同様に、呼吸器疾患または異常を患った、特別な制約のある他の患者における療法の改善を必要とする需要が存在する。
【０００８】
RSV治療に関連して、唯一、承認されて現在市場に出回っている薬物製品は、非経口投与により投与される、ヒト化単クローン抗体のSynagis(登録商標)である。さしあたり他の適切な治療法の選択肢がないため、感染した乳児の標準的な処置法は、主に支持療法(例えば、流体/栄養の補給、観察、および必要な呼吸補助)である。したがって、この疾患を患う患者、特に小児患者における療法の改善を必要とする需要が明らかに存在する。
【０００９】
WO 2010/139808は、RSV患者のための新規な療法の候補として、ヒト呼吸器合胞体ウイルスの融合タンパク質に向けられた免疫グロブリン単一可変領域を開示する。例えば、この出願は、配列番号:65〜85を含む特定のポリペプチドについて、生体外および生体内におけるそれらのいくつかの特性と共に説明する。これらのポリペプチドは、フレキシブルリンカーにより遺伝子組み換えにより結合された3つの抗hRSV免疫グロブリン単一可変領域を含む。ポリペプチドの有効性が、ラットにおいて示された。しかし、ラットの試験において観測された生物学的効果から、簡単にヒトの場合を推定することはできず、特に、特定のヒト患者集団の場合について推定することはできないことが知られている。
【００１０】
さらに、WO 2011/098552では、噴霧器を用いる解決策の形態で、これらのポリペプチドの配合物が説明される。しかし、このような配合物を、その必要性に応じて効果的に患者に送達する装置および方法の需要が依然存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO 2010/139808
【特許文献２】WO 2011/098552
【特許文献３】EP 2724741
【特許文献４】WO 2013/132056 A1
【特許文献５】WO 2013/132056 A1
【特許文献６】EP 0368684 A1
【特許文献７】WO 2004/068820 A2
【特許文献８】WO 2006/030220 A1
【特許文献９】WO 2006/003388 A2
【特許文献１０】WO 2006/059108 A2
【特許文献１１】WO 2007/049017 A2
【特許文献１２】WO 2007/085815 A2
【特許文献１３】WO 2005/18629 A1
【特許文献１４】WO 2008/101985 A2
【特許文献１５】WO 2008/142164 A2
【特許文献１６】WO 99/42077 A2
【特許文献１７】WO 94/04678 A1
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Wardら、1989 (Nature 341: 544-546)
【非特許文献２】Holtら、2003 (Trends Biotechnol. 21: 484-490)
【非特許文献３】2001年のMuyldermansによる総説(Reviews in Molecular Biotechnology 74: 277-302)
【非特許文献４】DaviesおよびRiechmann、1994 (FEBS 339: 285-290)
【非特許文献５】1995 (Biotechnol. 13: 475-479)
【非特許文献６】1996 (Prot. Eng. 9: 531-537)
【非特許文献７】RiechmannおよびMuyldermans、1999 (J. Immunol. Methods 231: 25-38)
【非特許文献８】Janssensら; J Aerosol Med. 2001 Winter;14(4):433-41.
【非特許文献９】Totapallyら; Critical Care 2002, 6:160-165
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
小児患者など、従来の吸入療法において必要とされる呼吸法を簡単に実行できない患者への治療用エアロゾルの送達を改善することが本発明の目的である。
【００１４】
呼吸器疾患、特に、RSV感染症などの呼吸器感染症の療法を改善することが本発明の別の目的である。
【００１５】
別の目的は、本分野の吸入療法におけるいずれかの欠点を解決することである。
【００１６】
別の目的は、特許請求の範囲と説明とに基づいて明解となる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の目的は、請求項1に記載の吸入装置と、請求項8に記載の組立体と、発明である吸入装置または組立体を備える組み合わせまたはキットと、請求項9に記載の吸入用法のための薬剤組成物と、請求項13に記載の噴霧化エアロゾルを患者に送達する方法とにより達成される。本発明は、さらに、請求項14に記載の、呼吸器系に影響する疾患を患う患者の治療において使用するための吸入装置、組立体、および/または組み合わせもしくはキットを提供する。従属請求項において、有益な実施形態が提供される。
【００１８】
特に、(a)振動可能ふるいを含むエアロゾル生成器と、(b)噴霧化される液体のための容器であって、振動可能ふるいと流体接続する容器と、(c)ガス入口開口と、(d)ケーシング、エアロゾル入口開口、患者接触面、および0.5から5mbarの範囲から選択される呼出抵抗を有するケーシング内の1方向呼出弁または2方向吸入/呼出弁を含む顔マスクと、(e)ガス入口開口から顔マスクのエアロゾル入口開口まで延びた流路であって、エアロゾル生成器が通って少なくとも部分的に流路内に挿入される横開口、および1から20L/分の流量においてガス入口開口と顔マスクのエアロゾル入口開口との間における一定の流れ抵抗を有する、流路と、を備える、患者に噴霧化エアロゾルを送達するための吸入装置が提供される。
【００１９】
横開口の上流において、流路は、例えば、ガスが1から20L/分の流量において流路を通して搬送されたとき、層流をもたらすように形作られ得る。さらに、流路は、横開口のすぐ上流の位置において、2L/分の流量における高速を達成するように寸法決めされ、形作られ得る。
【００２０】
一実施形態において、流路は、ガスを受け入れるための別の入口開口をもたない。ガス入口開口は、管継手として形作られ得る。
【００２１】
吸入装置のエアロゾル生成器は、例えば、流路の長軸に対して約90°の角度で流路内に噴霧化エアロゾルを放出するように向けられ得る。本発明の一実施形態において、本発明の吸入装置は、エアロゾル生成器の動作を開始および停止するためのスイッチを備え得、エアロゾル生成器の動作は、振動可能ふるいの継続振動を含み得る。
【００２２】
吸入装置の振動可能ふるいは、1,000から4,000個の開口を備え得、開口の最小直径は、主として、1.5から3.0μmの範囲内である。
【００２３】
一実施形態において、吸入装置は、1から5L/分の範囲内における一定の流量でガスを提供するガス源に接続され得、ガス源は、ガス入口開口を通してガスが流路に入るように吸入装置に接続される。したがって、本発明の吸入装置と、このようなガス源とを備える組立体が、さらに、本発明の範囲に入ると考えられる。ガス源により提供されるガスは、酸素、空気、酸素富化空気、酸素と窒素との混合物、およびヘリウムと酸素との混合物から選択され得る。ガス源に吸入装置を接続することを目的として、ガス入口開口は、上述のとおり、管継手として形作られ得る。
【００２４】
任意選択の実施形態において、または、1から5L/分の範囲内における一定の流量でガスを提供するガス源の代替例として、吸入装置は、ガス入口開口を加圧ガス源に接続したとき、流路を通るガスの流れを1から5L/分の範囲内における一定の流量に制限することが可能な流量制限器を備え得る。
【００２５】
特定の実施形態において、吸入装置は、a)エアロゾル生成器を制御するための電子制御装置とガス入口開口を含む流路の上流部とを備える基体ユニットと、b)横開口を含む流路の下流部を備える混合路ユニットと、を備え得、下流部は、流路が下流方向に広がる区域を含み、その区域が、横開口の下流に配置される。
【００２６】
本発明の別の一態様において、組立体、すなわち吸入システムは、吸入装置と、1から5L/分の範囲内における一定の流量でガスを提供するガス源とを備えるように提供される。ガス源は、ガス入口開口を通してガスが流路に入るように、吸入装置に接続される。ガスは、好ましくは、酸素、空気、酸素富化空気、酸素と窒素との混合物、およびヘリウムと酸素との混合物から選択される。任意選択で、一定のガス流量は、約2L/分など、約1から3L/分の範囲内である。
【００２７】
本発明の別の一態様は、(a)吸入装置または組立体と、(b)吸入用法のための薬剤組成物とを備える組み合わせまたはキットに関する。薬剤組成物は、抗生物質、抗ウイルス物質、気管支拡張薬、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、高張食塩液、抗体、抗体断片、および免疫グロブリン単一可変領域から選択される活性薬を含み得る。
【００２８】
特定の実施形態において、薬剤組成物は、1つまたは複数の抗RSV免疫グロブリン単一可変領域を含むか、または、実質的に1つまたは複数の抗RSV免疫グロブリン単一可変領域からなるポリペプチドなどの抗RSV剤を含み得る。抗RSV免疫グロブリン単一可変領域は、配列番号:46のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:49〜50の1つのアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号:61のアミノ酸配列を含むCDR3を含み得る。特に、抗RSV免疫グロブリン単一可変領域は、配列番号:1〜34のアミノ酸配列の1つから選択され得る。抗RSV剤として機能する適切なポリペプチドは、配列番号:65〜85のアミノ酸配列の1つから選択されるポリペプチドである。
【００２９】
任意選択で、抗RSV剤を含有する吸入用法のための薬剤組成物を含む組み合わせまたはキットは、抗RSV剤も含有する同じ組成物内、または独立した別の薬剤組成物内の気管支拡張薬をさらに含む。気管支拡張薬は、ホルモテロールまたはその溶媒和物、サルメテロールまたはその塩、およびその混合物から選択される気管支拡張薬などの長時間作用型ベータ2ミメティック、または、サルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、フェノテロール、ツロブテロール、レボサブタモール、およびその混合物から選択される気管支拡張薬などの短時間作用型ベータ2ミメティック、を含むベータ2ミメティックというクラスに属し得る。特定の実施形態において、気管支拡張薬は、サルブタモールであり、200マイクログラムの投与量で投与され得る。代替的に、気管支拡張薬は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム臭化物、およびその混合物から選択される気管支拡張薬などの抗コリン作動薬というクラスに属し得る。
【００３０】
本発明の別の一態様において、(a)本発明に従った、吸入装置、または組み合わせもしくはキットを提供するステップと、(b)ガス源を提供するステップと、(c)1から5L/分の範囲内における一定の流量でガス入口開口を通してガスが流路に入るように、吸入装置にガス源を接続するステップとを含む、患者に噴霧化エアロゾルを送達する方法が提供される。
【００３１】
本発明は、さらに、それを必要とする患者の吸入治療のため、吸入装置の、もしくは組立体の、またはキットもしくは組み合わせの使用法を提供する。患者は、新生児、乳児、幼児、または就学児などの小児患者であり得る。代替的に、患者は、認知症、他の精神的機能障害、COPD、重い喘息、嚢胞性線維症、筋萎縮性側索硬化症、肺気腫、または心不全を患う患者、または、鎮静状態または麻酔下の患者など、管理下の経口吸入が不可能であるか、またはかなり妨げられる成人患者である。
【００３２】
任意選択で、患者は、呼吸器系に影響する疾患を患い得る。例えば、患者は、呼吸器感染症を患う。特定の実施形態において、患者は、RSV下気道感染症など、RSVに感染しており、その使用法は、吸入経路を介した患者への抗RSV剤の送達を伴う。
【００３３】
さらに有益な実施形態、特徴、有益な効果、および装置の使用法が、以下でさらに詳細に説明される。
【００３４】
定義
本明細書で使用される以下の表現は、説明が特定の場合において異なる意味を提供する場合を除き、この説明において、通常は概説であると解釈されなければならない。
【００３５】
「エアロゾル」は、空気などの連続した気相中の小さな、典型的には吸入可能な固体粒子または液滴の分散したものである。本明細書において、「エアロゾル」という用語は、吸入装置内のエアロゾル生成器から放出された発生期エアロゾル、または、吸入装置から放出されて吸入可能とされた、吸入可能なガス内におけるこのような発生期エアロゾルの分散によりもたらされるエアロゾルを指し得る。厳密な意味は、文脈により導かれる。
【００３６】
「エアロゾル生成器」は、液体配合物、例えば、吸入用法のための薬剤組成物からエアロゾルを生成することが可能な装置または装置要素である。同義語として、「噴霧器」または「噴霧化手段」という用語が使用され得る。
【００３７】
別段の指定がない限り、「ガス」は、吸入に適したあらゆるガスまたはガスの混合物を指す。
【００３８】
別段の指定がない限り、「幼い子供(young children)」は、6歳以下の子供を指す。「新生児(neonates)」は、1か月以下の歳の子供を意味し、「乳児(infant)」は、1か月から12か月の歳を意味し、「幼児(toddlers)」は、1歳から3歳を意味する。しかし、実用的な理由から、これらのグループへの帰属は、子供の年齢だけというよりは、子供の生理学的および認知発展段階に基づかなければならない。
【００３９】
「横方向」または「横方向に」は、装置または装置要素の中央、中心、または中心軸から離れることを意味する。
【００４０】
例えば、左(left)、右(right)、前(front)、後(rear)、後(back)、上(top)、底(bottom)、上(up)、下(down)などの位置、姿勢、または方向を表すすべての用語は、通常の動作状態下における吸入装置またはその構成要素の方向を基準として、および、典型的にはユーザの視点から理解されなければならない。あらゆる誤解を回避するため、ユーザは、さらに、通常の動作姿勢からの何らかのずれがあるような方法で、装置を保持し得ることが明らかである。例えば、装置は、装置内の空気流が軸に沿って発生する場合のその軸に対して略水平姿勢に保持されるように設計される一方で、ユーザは、装置の機能に悪影響を与えず、水平姿勢から最大45°ずれた何らかの角度でも装置を保持し得る。同様に、ユーザは、この場合も、装置性能の大幅な低下を一切伴わずに、軸の周りで何らかの程度で装置を回転させ得る。
【００４１】
何らかの特徴に関して「備える(comprise)」または「備える(comprising)」は、それぞれの特徴が存在しなければならないが、他の特徴の存在を排除しないことを意味する。
【００４２】
「1つ(a)」または「1つ(an)」は、複数を排除しない。
【００４３】
特性または値との関連における「実質的に(Essentially)」、「約(about)」、「約(approximately)」などは、厳密な特性または値そのものに加えて、典型的には、関連する技術分野において容認される通常の範囲またはばらつき内に入ると考えられるあらゆる特性または値を含む。
【００４４】
特定のエピトープ、抗原、またはタンパク質(または、その少なくとも1つの部分、断片、またはエピトープ)「に対する親和性をもち」および/または「に対する特異性をもち」、「に結合」または「に特異的に結合」し得る(免疫グロブリン、抗体、免疫グロブリン単一可変領域、または広くは抗原結合分子もしくはその断片、などの)ポリペプチドは、エピトープ、抗原またはタンパク質「に対抗する」または「に対抗するように向けられた」か、もしくは、このようなエピトープ、抗原、またはタンパク質に対して「結合する」分子であると理解され、または、「抗」エピトープ、「抗」抗原、または「抗」タンパク質(例えば、「抗」hRSV)であると呼ばれる。
【００４５】
請求項における参照符号はいずれも、いずれかの図面に示された実施形態への限定と解釈されてはならない。
【００４６】
単一のユニットが、請求項に記載されるいくつかの特徴の機能を満たし得る。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】本発明に従った特定の実施形態の吸入装置の断面側面図である。
【図２】本発明に従った特定の実施形態の吸入装置の斜視図である。
【図３】本発明に従った特定の実施形態の吸入装置の上面図である。
【図４】本発明に従った特定の実施形態の吸入装置の側面図である。
【図５】本発明に従った特定の実施形態の吸入装置の底面図である。
【図６】本発明に従った特定の実施形態の吸入装置の正面図である。
【図７】本発明に従った特定の実施形態の吸入装置の背面図である。
【図８】SAINTモデルに接続された本発明に従った特定の実施形態の吸入装置を使用した実験構成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明の第1の態様において、(a)振動可能ふるいを含むエアロゾル生成器と、(b)噴霧化される液体のための容器であって、振動可能ふるいと流体接続する容器と、(c)ガス入口開口と、(d)ケーシング、エアロゾル入口開口、患者接触面、および0.5から5mbarの範囲から選択される呼出抵抗を有するケーシング内の1方向呼出弁または2方向吸入/呼出弁を含む顔マスクと、(e)ガス入口開口から顔マスクのエアロゾル入口開口まで延びた流路であって、エアロゾル生成器が通って少なくとも部分的に流路内に挿入される横開口、および1から20L/分の流量においてガス入口開口と顔マスクのエアロゾル入口開口との間における一定の流れ抵抗を有する、流路と、を備える吸入装置が、患者に噴霧化エアロゾルを送達するために提供される。
【００４９】
このような吸入装置の例示的な一実施形態の断面側面図が、図1に示される。図1は、吸入装置(100)と、振動可能ふるい(102)を含むエアロゾル生成器(101)と、振動可能ふるい(102)と流体接続する容器(103)と、ガス入口開口(104)と、ケーシング(106)とエアロゾル入口開口(107)と患者接触面(108)と1方向呼出弁または2方向吸入/呼出弁(109)とを含む顔マスク(105)と、ガス入口開口(104)から顔マスク(105)のエアロゾル入口開口(107)まで延びた流路(110)とを示す。流路(110)は、横開口(111)を含み、横開口(111)を通して、エアロゾル生成器(101)がその下流端部において部分的に挿入される。図示された実施形態において、容器は、ねじ式の蓋(114)により覆われ、ガス入口開口(104)は、管継手(113)として形作られるか、または、管継手(113)が装備される。
【００５０】
図1に示す例示的な吸入装置は、図2に示す斜視側面図、ならびに、図3から図5のそれぞれに示す上面図、側面図、および底面図においてさらに描かれる。この例示的な吸入装置の正面図と背面図とが、それぞれ、図6と図7とにおいて提供される。参照される特徴が、以下で詳細に扱われる。以下、特徴の全体的な説明の文脈において参照符号が使用される場合、これは、特徴の例示的な実施形態への例示的な参照として理解されなければならず、およびその実施形態への本発明の限定として理解されてはならない。
【００５１】
本発明者らは、請求項1において規定される振動ふるいエアロゾル生成器と組み合わせた、顔マスクと一定の流れ抵抗を有する流路とを含む発明である吸入装置が、一回呼吸量の低い患者、小児患者、高齢患者、空気に加えて酸素を吸入することにより恩恵を受ける患者、および/または、例えば、RSV感染症といった気道の感染症など、特定の呼吸器疾患を患う患者など、特定の種類の患者に治療用エアロゾルを送達するために特に効果的であることを思いがけず発見した。特に、これは、患者の吸入能力とはほとんど関係ない方法による治療用エアロゾルの送達を可能にする。さらに、これは、発生期エアロゾルを受け入れて、吸入装置内に発生期エアロゾルを分散させるための単独の搬送ガスとして使用されて、吸入のため患者に発生期エアロゾルを提供し得る、非常に低流量(1から5L/分など)で外部供給源から供給されたガス(酸素、または酸素富化空気など)の効果的な使用を可能にする。
【００５２】
本明細書で使用される場合、吸入装置は、患者により吸入可能な治療用エアロゾルを生成および送達することが可能な装置である。吸入可能なエアロゾルは、吸入可能なエアロゾルの粒子または液滴寸法が、約10μmより実質的に小さく、すなわち、約10μmより圧倒的に小さく、肺に入るのに適しているという点で、例えば、鼻用または経口噴霧器と異なる。
【００５３】
本発明に従った装置は、振動ふるい(102)を含むエアロゾル生成器(101)を備える。本発明の場合において、振動ふるい噴霧器が特に有益なことがわかった。それらは、一回の投与量を投与するのに必要な時間を短く維持するために役立つ高出力量をもつ。小児患者は、長い吸入期間に対してかなり耐性が低いので、患者が小児患者である場合にこれが特に役立つ。さらに、例えば、振動ふるい噴霧器は、ジェット噴霧器のように、エアロゾル生成のために高ガス流量を必要とせずに、高密度エアロゾルを生成することが可能である。加えて、振動ふるい吸入器は、他の種類のエアロゾル生成器より静かであり、したがって、小児患者による不安の発生が少ないことが観測される。それらは、子供が眠っている間であっても使用され得、このことが、深くて穏やかな呼吸パターンを確実なものにできる。
【００５４】
任意選択で、吸入装置の振動可能ふるい(102)は、最小直径が主に1.5から3.0μmの範囲内である1,000から4,000個の開口を備える。これは、特に微小なエアロゾルの霧を提供する。好ましくは、2から5μm、または2から4μm、または2から3μmの範囲の、レーザー回折により測定された体積中央値としての液滴寸法をもつエアロゾルを生成するなどのために、振動可能ふるいが選択される。このような微小なエアロゾルは、新生児、乳児、および幼児の場合に特に有益である。
【００５５】
吸入装置は、噴霧化される液体のための容器(103)をさらに備え、容器は、振動可能ふるい(102)と流体接続する。容器は、典型的には、活性成分を含む薬剤組成物である液体を収容するため、0.1から10mL、または0.5から5mLの容量をもち得る。好ましくは、容器(103)は、エアロゾル生成器(101)の本体より上の位置に位置する。これは、ねじ式またはスナップ式の蓋により閉鎖可能であり得、例えば、図1に示されたねじ式の蓋(114)を参照されたい。これは、エアロゾル生成器が使用中、概ね垂直姿勢をとり、振動可能ふるいが、その下端に位置し、概ね水平姿勢をとる場合に特に有用である。このような構成は、こぼれる危険性を減らし、エアロゾル生成中に振動可能ふるいが液体で覆われた状態を維持することを確実にすることにより、より均一なエアロゾル出力量を可能にするので有用である。
【００５６】
任意選択で、エアロゾル生成器(101)および/または容器(103)は、吸入装置の流路に対して取り外し可能な方法において提供され得る。例えば、吸入装置の流路要素から取り外し可能であり得るエアロゾル生成器(101)と容器(103)との両方のためのケーシング要素が存在し得る。これは、構成要素が、より簡単に洗浄され得るという利点、および/または、異なるエアロゾル生成器が同じ流路に結合されて、同じ流路を使用して動作され得るという利点を提供する。
【００５７】
装置は、ガス入口開口(104)をさらに備える。ガス入口開口は、好ましくは、直接的に、または、管または他の搬送部材を介して間接的に外部ガス源に接続可能である。ガス入口開口(104)は、例えば、図1と図2とに示され得るように、ガス源の装着をしやすくするため、管継手(113)として形作られ得るか、または、管継手(113)を装備し得る。取り付け部材は、その形状と寸法とに関して標準的な取り付け部材であり得、好ましくは、ステンレス鋼などの不活性材料により形成され得る。ガスの層流を可能にするなどのため、滑らかで、通常の円柱形として形作られた内壁をもつ管継手を使用することも有益である。例示的な実施形態に関する図1から図5、および図7に示されるように、ガス入口開口(104)は、吸入装置(100)の後部位置に収容され得る。
【００５８】
好ましい実施形態において、ガス入口開口(104)は、エアロゾル生成器、またはエアロゾル生成器に接続された容器を除いて、ガスが流路(110)内に流れることを可能にする唯一の入口開口であり、ガス入口開口(104)を通して、非常に小量のガス(典型的には、空気)が装置に入り、噴霧化された液体を置換し得る。本実施形態において、装置により患者に送達された気相の治療用エアロゾルは、主に、ガス入口開口に供給された、および、患者の必要性に応じて選択され得るガスである。
【００５９】
図2と図5と図7とに示される小さな開口(117)は、流路と流体接続しないことに留意されたい。それらは、任意選択で、あらゆる電子要素の空冷を可能にするため、装置のケーシング内に提供され得る。
【００６０】
装置の重要な特徴は、顔マスク(105)である。これは、ケーシング(106)と、エアロゾル入口開口(107)と、患者接触面(108)と、ケーシング内の1方向呼出弁または2方向吸入/呼出弁(109)とを含む。弁は、0.5から5mbarの範囲から選択される呼出抵抗を有する。
【００６１】
このような顔マスクは、流路を介して装置内で生成されたエアロゾルを受け入れ、患者によりエアロゾルが吸入されるまで、エアロゾルが貯蔵されることを可能にする。これは、さらに、鼻吸入を可能にする手段として機能する。したがって、患者は、口または鼻を通してエアロゾルを吸入し得る。これは、小さな子供または睡眠中の患者など、経口吸入法を実行できない患者でも、吸入療法を受け得るという点で有益である。これは、呼吸頻度の非常に変わりやすく、一回呼吸量が小さく変わりやすい小児患者の場合に特に有益である。
【００６２】
任意選択で、顔マスクは、また、吸入装置とは別に、または本明細書で説明される吸入装置と対応する顔マスクとを備えるキット内において提供され、吸入装置は、顔マスクに接続可能であり、逆も同様であり、顔マスクは、吸入装置と係合するように適応されたエアロゾル入口開口を含む。
【００６３】
顔マスクは、マスクを通した患者による呼出を可能にするように構成される。これは、呼出抵抗のいくぶん低い弁により達成される。弁、または弁の呼出抵抗は、上記のように特定される範囲内において、患者を考慮して選択され得る。小さな子供の場合、約3mbar未満、または、約0.5mbarから約2mbarの範囲内のいくぶん低い呼出抵抗が、今のところ好ましい。このような抵抗は、通常の呼吸を大きく妨げずに容易な呼出を可能にするには十分低く、その一方で、抵抗は、エアロゾル生成器が動作するときに、装置内で生成されたエアロゾルを顔マスクが連続的に受け入れながら、顔マスク内におけるわずかな過大圧力を達成するのに十分である。このようなわずかな過大圧力は、患者が治療用エアロゾルをより効果的に吸入することを補助することが知られており、呼吸器系のより深い気道内への、より効果的な薬物堆積に寄与し得る。
【００６４】
説明されるように、顔マスクは、エアロゾルを吸入するためのマウスピースを使用することに困難を伴う患者に特に適する。これは、新生児、乳児、幼児、または年少の就学児などの小児患者の場合によく当てはまる。しかし、顔マスクは、さらに、例えば、認知症、精神的機能障害、COPD、心不全、重い喘息発作、嚢胞性線維症、筋萎縮性側索硬化症、肺気腫を患う成人患者、または鎮静状態または麻酔下にある患者に有益である。顔マスクは、介護者により定位置に保持され得、または、配置される。
【００６５】
顔マスクは、流路に接続可能であり得るか、または流路と一体的な部分を構成し得、流路の下流端部を形成する。接続可能な顔マスクは、洗浄および/または置換の容易さという利点を提供する可能性がある。本発明は、さらに、一体となって請求項1の特徴をもつ吸入装置と顔マスクと組み合わせに関し、さらに、吸入装置と顔マスクとが一体となって同じ特徴をもつ、別個の顔マスクに接続されるように適応された吸入装置に関する。その一方で、顔マスクが流路と一体的な部分を構成する場合、構成要素の数が減り、例えば、洗浄後、様々な患者の流路と顔マスクとの組み合わせ間違いが防止され、これは、病院での準備において有益であり得る
【００６６】
顔マスクは、さらに、可動な形態で提供され得、例えば、エアロゾル入口開口付近に回転継手を備える。このような継手は、マスクの一部として流路の下流部のたわみを可能にし得、吸入装置の主本体を介護者が顔マスクの角度とは異なる角度で保持することを可能にする。
【００６７】
また、回転継手がなくても、顔マスクは、特に装置寸法がいくぶん小さな場合には適切である。介護者が、装置の主本体を保持するのではなく、患者の顔により近い顔マスクにおいて、または顔マスク付近で吸入装置を保持する傾向があることがわかった。
【００６８】
好ましくは、エアロゾルの霧、ならびに、患者の顔および呼吸活動を親または介護者が見ることを可能にするため、マスクは、例えば、ポリプロピレンなどの透明で壊れにくい材料により形成される。
【００６９】
患者接触面は、好ましくは、フタラート、ビスフェノールAまたはラテックスといった添加物または混入物質を含まない、柔らかく鋳造可能な抗アレルギー性で適切に許容される材料により製造され得る。患者接触面は、患者の快適さを高めるため、柔らかなシリコーンリップまたは膨らませることができるクッションを含み得る。
【００７０】
好ましくは、顔マスクの公称内部容量は、約120mL以下である。本明細書で使用される場合、公称内部容量は、患者接触面が平らな面上に位置するときの、エアロゾル入口開口から患者接触面までケーシングにより囲まれた内部容量と理解される。この容量は、患者の顔に配置されたときマスクにより囲まれた、したがって、患者の顔の寸法と形状とに応じて決まる容量である有効内部容量、すなわち、いわゆるデッドスペースよりわずかに大きい。患者が就学児である場合、公称内部容量は、患者の顔の寸法に応じて、それぞれ、好ましくは、約90mL以下、または、さらには、約80mL以下、または約70mL以下、または約60mL以下、または約50mL以下、または約40mL以下である。患者が新生児である場合、約40または50mL以下の公称内部容量をもつマスクを選択することが、現時点では好ましい。
【００７１】
患者の平均一回呼吸量に応じて、顔マスクの公称内部容量を選択することがさらに好ましい。有益には、公称内部マスク容量は、一回呼吸量より小さい。例えば、患者が、通常の呼吸中における平均一回呼吸量が約80mLである小児患者である場合、公称内部顔マスク容量は、これより小さくなければならない。特に、それぞれの容量は、平均一回呼吸量の約10%から約80%の範囲内であり得る。別の実施形態において、公称内部顔マスク容量は、患者の平均一回呼吸量の約60%以下、または、さらには、約50%以下である。
【００７２】
一実施形態において、顔マスクは、両方向において3mbar以下の抵抗を有する2方向吸入呼出弁を含み、顔マスクの公称内部容量は、約50mL以下である。本実施形態は、新生児、乳児、および幼児などの小さな小児患者に特に適する。他の一実施形態において、顔マスクは、1つまたは複数の吸入弁と1つまたは複数の呼出弁とを含み、呼出弁は、3mbar以下の抵抗をもち、マスクの公称内部容量は、約70mL以下である。本実施形態は、幼児と子供とに特に適する。
【００７３】
本発明者らは、このような最小化された顔マスク容量が、患者による噴霧化エアロゾルの取り込み量の増加と、患者の呼吸器系内におけるエアロゾル化された活性化合物のより良好な堆積とに寄与することを見出した。
【００７４】
上述のとおり、顔マスクは、そのケーシング内に、1方向呼出弁または2方向吸入呼出弁であり得る少なくとも1つの弁を備え、弁の呼出抵抗は、約0.5から5mbarの範囲内である。この特徴の効果は、特に、装置のガス入口開口が、ガス源に接続されたとき、顔マスク内における軽度の過大圧力の発生を可能にすることであり、そのガス源から、ガスが1から5L/分の流量で装置内に受け入れられる。わずかな過大圧力は、通常の呼吸パターンを実質的に妨害せずに、装置内で生成された噴霧化エアロゾルの患者の吸入を促進し、したがって、効果的な薬物送達を可能にする。
【００７５】
任意選択で、顔マスクは、さらに吸入および/または呼出弁を備え得る。その場合、一体化された弁の有効呼出圧力は、依然、特定の範囲内、すなわち約0.5から5mbarの間でなければならない。任意選択で、呼出圧力は、また、約0.5mbarから約3mbar、例えば、それぞれ、約1mbarまたは約2mbarから選択され得る。顔マスク内に提供される弁、この呼出抵抗を提供するのに適した、例えば、一例に過ぎないがスリット弁、ダックビル弁、または膜弁といった、あらゆる構造をもち得る。例えば、弁は、十字の切り込みと、上にあるシリコーン膜などの膜とをもつ1方向弁であり得る。十字の切り込みから膜に向かう一方向において、弁が開くのに対し、逆方向において、膜が十字部上に密に押圧されることにより弁を遮断する。弁がどちら向きで顔マスク内に挿入されるかに応じて、弁は、吸入弁または呼出弁の両方として機能し得る。
【００７６】
本発明の吸入装置の重要な特徴は、ガス入口開口(104)から顔マスク(105)のエアロゾル入口開口(107)まで延びた流路(110)である。流路は、図1に示された装置により例示された横開口(111)を含み、横開口(111)を通して、エアロゾル生成器は、少なくとも部分的に流路内に挿入される。さらに、流路は、1から20L/分の流量においてガス入口開口と顔マスクのエアロゾル入口開口との間における一定の流れ抵抗を有する。
【００７７】
流路は、外部ガス源から、流路の上流端部を構成するガス入口開口を通してガスを受け入れるように構成される。流路の上流部、すなわちガス入口開口(104)から横開口(111)までの(および、これを含む)区域であって、この横開口(111)を通してエアロゾル生成器(101)が少なくとも部分的に挿入されるこの区域は、好ましくは、1から20L/分の範囲内において選択された一定の流量、特に、約1L/分から約5L/分の範囲内の一定の流量で、流路を通って搬送されるガスの層流を達成するように寸法決めされ、形作られる。
【００７８】
流路内のガスの層流を可能にするため、どういった種類の形状が使用(または、回避)されなければならないかについては、一般的に知られている。例えば、急激な直径の変化は、回避されなければならず、滑らかな内壁が、粗面をもつ材料により形成された内壁より好ましい。例示的な適切な上流区域は、研磨されたステンレス鋼、または滑面をもつ不活性ポリマー材料で作られた標準的な円筒管である。
【００７９】
さらに、上述のようにガス源の装着をしやすくするため管継手として形作られ得るガス入口開口は、ガスの実質的な層流を可能にするなどのため、好ましくは、ステンレス鋼などの不活性で滑らかな材料により形成され得る。ガスの実質的な層流をさらに促進するなどのため、滑らかで、通常の円柱形として形作られた内壁をもつ管継手を使用することがさらに有益である。実質的な層流は、約2300以下のレイノルズ数を意味する。好ましくは、流路の上流区域は、上記のように特定される流量で、2000以下のレイノルズ数を達成するように寸法決めされ、形作られる。
【００８０】
本発明によると、さらに、流路は、ガス入口開口と顔マスクのエアロゾル入口開口との間における一定の流れ抵抗を有する。この点で、これは、例えば、マウスピースにおいて患者により生成される過小圧力に関わらず、患者-特に成人患者-の吸入流量を、約15L/分などの所望の低流速に制限する可変流量制限器を備えるEP 2724741の吸入装置とは実質的に異なる。
【００８１】
エアロゾル生成器(101)を受容する横開口(111)は、例えば、図1と図2とに図示されるように、使用時における装置の通常の姿勢において、好ましくは、流路(110)の上側位置に位置する。エアロゾル生成器が受容されたときに、開口が完全に固く閉じるように、開口は、好ましくは、エアロゾル生成器の寸法に適合するように寸法決めされる。好ましくは、エアロゾル生成器は、使用中、部分的に挿入された位置にあり、エアロゾル生成器の下流端部は、流路の長手中心軸に向けて(または、さらには、到達するまで)突出する。
【００８２】
エアロゾル生成器が、吸入装置(100)の流路要素から取り外し可能な構成要素内において提供される任意選択の例において、例えば、図2または図4に示され得るように、流路内におけるその意図される位置内に少なくとも部分的に挿入されたエアロゾル生成器を固定、または取り付けるため、キーロック(115)などの取り付け手段が提供され得る。
【００８３】
一実施形態において、エアロゾル生成器は、流路の長軸に対して約90°の角度で流路内に噴霧化エアロゾルを放出するように向けられる。この場合、エアロゾル生成器は、略垂直姿勢で構成され、振動ふるいは、略水平である。
【００８４】
このような構成は、容器の手動充填をしやすくすること、および、振動可能ふるいへの液体の連続供給などのいくつかの利点を提供する一方で、これは、かなりの程度の融合またはエアロゾルの堆積を一切伴わずに、発生期エアロゾルの柱状体が約90°分屈曲されることを必要とする。これは、エアロゾル生成器が高効率であり、およびは、エアロゾル生成の速度が速い場合に特に問題となり、この場合、薬物投与量分の投与に必要な吸入期間を念頭におくことが望ましい。
【００８５】
任意選択で、エアロゾル生成器は、少なくとも約0.1mL/分、または少なくとも0.2mL/分のエアロゾル生成速度(または、噴霧化速度)をもつなどのために選択および動作される。いくつかの実施形態において、エアロゾル生成器は、少なくとも0.3mL/分、0.4mL/分、0.5mL/分、0.6mL/分、または、さらには、少なくとも0.7mL/分の噴霧化速度をもつ。
【００８６】
本発明者らは、思いがけず、本明細書で規定される振動可能ふるいエアロゾル生成器と流路とを含む吸入装置が、実際、約2L/分の一定の流量などの1から5L/分の低ガス流量でも、発生期エアロゾルを分散させることと、流路内におけるかなりの堆積を一切伴わずに、エアロゾルを顔マスク内に搬送することとが可能であることを見出した。このような効果は、治療吸入装置に関して初めて示されると考えられる。
【００８７】
効果は、横開口のすぐ上流の位置において、所与のガス流量で比較的速いガス速度を達成するように流路が寸法決めされ、形作られる場合に、特に顕著である。特に、2L/分の流量における平均ガス速度は、少なくとも約4m/sであることが好ましい。任意選択で、これは、それぞれ、少なくとも約5.5m/sであるか、または、少なくとも約8m/sである。本明細書で使用される場合、特定の位置における流路内の平均ガス速度は、横開口のすぐ上流など、この位置に対する計算流体力学分析(CFD: Computational Fluid Dynamics)により得られる平均速度値として規定される。
【００８８】
装置内における著しい液滴の堆積を伴わずに、流れるガス内に発生期エアロゾルを分散させるための大きな混合チャンバを必要としないことを見出したことも想定外であった。特に、上述のような好ましい層流と好ましい速度とが使用される場合、流路の実際の寸法は、いくぶん小さなものであり得る。実際、比較的小さな寸法は、いくぶん速いガス速度を可能にし、本発明者らは、これらが、少なくとも、装置内の堆積を通したエアロゾル損失を避けるため、一部の他の装置において使用される大きな混合チャンバと同様に有用であることを見出した。好ましくは、流路の寸法は、横開口と顔マスクのエアロゾル入口開口との間における流路の総内部容積が約30mL以下となるものである。任意選択で、これは、それぞれ、約25mL以下であるか、または約20mL以下である。場合によっては、流路の内部容積は、約18mL未満であり得るか、または、さらには、約15mL未満である。
【００８９】
特定の実施形態において、流路は、横開口のすぐ上流の位置において、任意選択で、約6mmから約8mmの総直径をもつ振動可能ふるいと組み合わせて、約10mmから約13mmの内径をもつ。ふるいのうち開口または穴を含む領域の直径は、総直径より、例えば、約1から3mm分、小さなものであり得ることに留意されたい。
【００９０】
特定の実施形態において、振動可能ふるいの直径に対する、横開口のすぐ上流における流路の内径の比は、それぞれ、約1から約2.5であるか、または,約1.2から約2である。さらに、振動可能ふるいの穴領域の直径に対する、横開口のすぐ上流における流路の内径の比は、約1.6から約3など、約1.2から約4である。
【００９１】
これらすべての実施形態において、流路が混合路として効果的に機能することにより、有益なことに、広い空間を占める混合チャンバの必要性をなくす。
【００９２】
横開口のすぐ下流の位置における流路の内径をさらに小さくすることにより、すなわち、WO 2013/132056 A1においてさらに詳細に説明されるように、例えば、流路の内径を約50%まで小さくする「ステップ」を提供することにより、混合の有効性がさらに高められ得る。
【００９３】
別の実施形態において、本発明の吸入装置(100)は、例えば、図2に示されるように、エアロゾル生成器(101)の動作を開始および停止するためのスイッチ(112)を備える。この場合において、エアロゾル生成器の動作は、振動可能ふるいの継続振動を含む。言い換えると、吸入装置がスイッチオンされている間、エアロゾルが連続的に生成される。これは、エアロゾル生成器をオンにスイッチングするため、呼吸をきっかけとして使用する多くの吸入装置とは対称的である。エアロゾル生成器の手動制御が、典型的な吸入装置を始動するために必要な吸入流量または圧力を容易には達成できない場合があり得る患者も一部に含む、小児患者などの比較的弱い患者に対する効果的な吸入療法を可能にすることが見出された。
【００９４】
患者の呼出段階中に生成されたエアロゾルの多くが、典型的には失われるので、連続エアロゾル生成は、一般的に、効果的なエアロゾルの送達には不都合と考えられるが、このことは、後でより詳細に説明されるように、顔マスクと顔マスクに関連する特徴とを理由として、本発明に従った装置には当てはまらない。
【００９５】
任意選択で、患者または患者に吸入療法を施す介護者による簡単で利便性の高い制御を確実なものとするため、吸入装置は、吸入装置の両側に位置する2つのスイッチなど、エアロゾル生成器を動作させるための1つを上回るスイッチを含み得る。1つを上回るスイッチ(112)を使用したこのような吸入装置の例示的な一実施形態は、例えば、図2または図7に示され得る。
【００９６】
特定の実施形態において、吸入装置(100)は、a)エアロゾル生成器(101)を制御するための電子制御装置と、ガス入口開口(104)を含む流路の上流部と、を備える基体ユニット(118)と、b)横開口(111)を含む流路の下流部を備える混合路ユニット(119)と、を備え、下流部が、流路が下流方向に広がる区域を備え、その区域が、横開口の下流に配置される。
【００９７】
このような一実施形態は、例えば、図1に示され得る。そこで理解され得るように、混合路ユニット(119)は、空気および/またはエアロゾルの流れに向いて、顔マスク(105)に向けて流れを誘導する内部または内側壁と、ユーザに向いた外部または外側壁との二重壁により形成される。外部または外側壁は、基体ユニット(118)から顔マスク(105)まで略一定の直径をもち、ユーザの手の中に安全に、および快適に適合するのに適する。対称的に、混合路ユニット(119)の内部または内側壁は、下流方向に、すなわち顔マスク(105)に向けて広がる。流路の下流部におけるこの広がりは、エアロゾル・ガス混合物の流速を、顔マスクのエアロゾル入口開口に向けて有益に減速させる。このことが、WO 2013/132056 A1において説明されるように、口および/または咽頭領域内で液滴が衝突する危険性を低減する。
【００９８】
任意選択で、電子制御装置を含む基体ユニットは、例えば、図7に示されるような、電池(例えば、充電式電池)、データ記憶手段、および/または充電およびデータ回収のためのUSBポート(116)をさらに備え得るか、または収容し得る。
【００９９】
さらに任意選択で、熱を生成し得る、例えば、電子制御装置および基体ユニット(118)の他のいずれかの部分の空冷を可能にするため、例えば、図2と図7とに示されるように吸入装置(100)の後部に、および/または図5に示されるように吸入装置(100)の底側に、小さな孔(117)が任意選択で提供され得る。しかし、これらの小さな孔(117)は、流路(110)と流体接続しない。
【０１００】
任意選択で、振動ふるい(102)と噴霧化される液体のための容器(103)とを含むエアロゾル生成器(101)は、分離可能でないか、または簡単には分離可能でない組み合わせ構成要素の形態で提供され得る。これは、装置の紛失しやすい構成要素の数を減らし、いくぶん小さなエアロゾル生成器の洗浄をしやすくし得る。この組み合わせ構成要素は、さらに、キーロック(115)などの取り付け手段を備え得、取り付け手段は、吸入装置への組み合わせ構成要素の非常に容易な装着を可能にすると同時に、エアロゾル生成器-および、特に、振動ふるいを装備した端部-が、適切に、少なくとも部分的に流路(110)の横開口(111)を通して挿入されることを確実にする。これは、例えば、図2と図4とに示される。さらに、本発明に適した吸入装置のいくつかの構成要素の例示的な構成が、EP 2724741 A1において説明される。
【０１０１】
本明細書において説明されない実施形態の1つにおいて、装置は、流路内におけるガスの流れを、1から5L/分の範囲内において選択された一定の流量に制限するように適応された横開口の上流において流路内に流量制限器を備え得る。
【０１０２】
説明されるように、本発明の吸入装置は、患者に治療用エアロゾルを送達するのに特に有用である。好ましくは、使用法は、さらに、装置のガス入口開口まで低流量で供給されるガスを伴う。装置のこのような使用法は、本発明の一態様である。
【０１０３】
さらに、本発明は、(a)本発明に従った吸入装置、または組み合わせもしくはキットを提供するステップと、(b)ガス源を提供することと、(c)1から5L/分の範囲内における一定の流量でガス入口開口を通してガスが流路に入るように、吸入装置にガス源を接続するステップとを含む、患者に噴霧化エアロゾルを送達する方法を提供する。本方法の好ましいおよび/または任意選択の特徴は、吸入装置自体、または、以下でさらに説明される吸入使用のための薬剤組成物と吸入装置との組み合わせもしくはキットの設計および動作の説明における前述のすべての好ましいおよび/または任意選択の特徴を含む。
【０１０４】
別の一態様において、本発明は、吸入システムとも呼ばれ得る組立体を提供する。本発明の吸入装置と、1から5L/分の範囲内における一定の流量でガスを提供するガス源とを備え、ガス入口開口を通してガスが流路に入るように、ガス源が吸入装置に接続される。
【０１０５】
ガス源により提供されるガスは、酸素、空気、酸素富化空気、酸素と窒素との混合物、およびヘリウムと酸素との混合物から選択され得る。ガス源に吸入装置を接続することを目的として、ガス入口開口は、上述のように管継手として、例えば、ガス管がガス源と吸入装置とを接続するために使用され得るようにステンレス鋼取り付け部材として形作られ得る。
【０１０６】
この場合も、吸入装置自体の開示に関して説明されるような、好ましいおよび/または任意選択の特徴は、吸入装置を備える組立体、すなわち吸入システムにも適用される。さらに、吸入装置自体と同様に、吸入使用のための薬剤組成物を含む組立体が組み合わせまたはキットの形態で提供され得る。
【０１０７】
吸入装置内に発生期エアロゾルを分散させるための、酸素からなる、または酸素富化されたガスを使用することは、認知症、COPD、重い喘息発作、嚢胞性線維症、筋萎縮性側索硬化症、肺気腫、または心不全を患う患者、または鎮静状態または麻酔下にある患者など、管理下の経口吸入が不可能であるか、または、かなり妨げられる、小児患者、呼吸器系の重い疾患を患う患者、鎮静状態の患者、睡眠中の患者、または成人患者などの、特定の患者の治療において特に有用である。小児患者は、新生児、乳児、幼児、子供、および就学児を含む。
【０１０８】
特に、RSVによる下気道感染症(細気管支炎および気管支肺炎を含む、LRTI)を患う小児患者は、吸入療法中、別の空気および/または酸素の流れにより恩恵を受け得る。加えて、本発明者らは、以下の実施例1において説明されるように、別のガス流量(例えば、2L/分)が、吸入装置内におけるエアロゾルの堆積を有益に低減することを観測した。
【０１０９】
本発明の別の一態様は、本発明に従った吸入装置または本発明に従った組立体と、吸入用法のための薬剤組成物とを備える組み合わせまたはキットに関する。
【０１１０】
組み合わせまたはキットにおいて、両方の構成要素、すなわち吸入装置と薬剤組成物とが、キットとして一緒に販売される別々のユニットとして組み合わされ得る。同じことが、必要な変更を加えた上で、上記の組立体と薬剤組成物との組み合わせまたはキットに適用される。
【０１１１】
しかし、本明細書で使用される場合、組み合わせは、キットの場合に典型的に当てはまる、物理的に組み合わされて一緒に販売される2つの特定の構成要素を必要としないだけでなく、組み合わせの構成要素の一方に、他方の構成要素を具体的に指定した指示を提供することにより形成される組み合わせをさらに含む。さらに、本発明に従った組み合わせは、各薬剤組成物を含むか、または、各薬剤組成物で充填された特定の吸入装置または組立体をさらに含む。疑念が生じないように、薬剤組成物で充填された吸入装置または組立体という説明は、吸入装置の容器が組成物で少なくとも部分的に充填されることを意味する。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、薬剤組成物は、少なくとも1つの活性化合物と少なくとも1つの薬学的に容認された賦形剤、希釈剤、または担体を含む組成物である。活性化合物は、活性薬、活性成分、生体活性化合物、原薬などとも呼ばれ得る。本発明の場合において、薬剤組成物は吸入用法のためのものであり、このことは、薬剤組成物が、例えば、薬局方と規制機関により発行された手引書とにおいて指定されるとおり、吸入用法に対して一般的に容認される要求を満たすように調合および製造されることを意味する。例えば、吸入のための薬剤組成物は、この使用法に対して容認された、比較的等張で、比較的中性のpH(特に、約4から約8の範囲内のpH)を示し、無菌である賦形剤のみを含有する。
【０１１３】
薬剤組成物は、バイアル瓶、アンプル、またはボトルに入れて提供される噴霧器用液剤の形態で、または、例えば、吸入療法の前に吸入装置の容器内に移される、事前充填された使い捨てカートリッジの形態で提供され得る。
【０１１４】
薬剤組成物は、抗生物質、抗ウイルス物質、気管支拡張薬、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、高張食塩液、抗体、抗体断片、および免疫グロブリン単一可変領域から選択される活性薬を含み得る。任意選択で、薬剤組成物は、このグループから選択される1つを上回る活性薬を含み得る。
【０１１５】
特定の実施形態において、薬剤組成物は、1つまたは複数の免疫グロブリン単一可変領域を含む、または、1つまたは複数の免疫グロブリン単一可変領域からなるポリペプチドを含み得る。
【０１１６】
「単一可変領域」と同義で使用される「免疫グロブリン単一可変領域」という用語は、抗原結合部位が単一免疫グロブリン領域上に存在し、単一免疫グロブリン領域により形成される分子を定義する。これは、2つの免疫グロブリン領域、特に2つの可変領域が相互作用して抗原結合部位を形成する、「従来の」免疫グロブリンまたはそれらの断片から離れた免疫グロブリン単一可変領域を設定する。典型的には、従来の免疫グロブリンにおいて、重鎖可変領域(VH)と軽鎖可変領域(VL)とが相互作用して抗原結合部位を形成する。この場合、VHとVLとの両方の相補性決定領域(CDR: complementarity determining region)が、抗原結合部位に寄与、すなわち、全部で6つのCDRが抗原結合部位の形成に関与する。
【０１１７】
対称的に、免疫グロブリン単一可変領域の結合部位は、単一のVHまたはVL領域により形成される。そのため、免疫グロブリン単一可変領域の抗原結合部位は、3つ以下のCDRにより形成される。
【０１１８】
したがって、「免疫グロブリン単一可変領域」および「単一可変領域」という用語は、抗原結合部位の形成のために少なくとも2つの可変領域の相互作用を必要とする従来の免疫グロブリンまたはそれらの断片を含まない。しかし、これらの用語は、抗原結合部位が単一可変領域により形成される従来の免疫グロブリンの断片を含む。
【０１１９】
免疫グロブリン単一可変領域のアミノ酸配列と構造とは、本分野および本明細書において、それぞれ、「フレームワーク領域1」または「FR1」、「フレームワーク領域2」または「FR2」、「フレームワーク領域3」または「FR3」、および、「フレームワーク領域4」または「FR4」と呼ばれる4つのフレームワーク領域または「FR」により構成される-しかし、それに限定されない-と考えられ得、フレームワーク領域は、本分野において、それぞれ、「相補性決定領域1」または「CDR1」、「相補性決定領域2」または「CDR2」、および、「相補性決定領域3」または「CDR3」と呼ばれる3つの相補性決定領域または「CDR」により中断される。このような単一可変領域は、最も好ましくは、免疫グロブリンフォールドを含むか、または、適切な条件下で、免疫グロブリンフォールドを形成することが可能なものである。したがって、単一可変領域は、単一抗原結合ユニット(すなわち、例えば、機能抗原結合領域を形成するため、例えば、他の可変領域と-例えば、VH/VL相互作用により-相互作用することを必要とする従来の抗体およびscFv断片内に存在する可変領域の場合に当てはまるように、単一抗原結合領域が、機能性抗原結合ユニットを形成するため他の可変領域と相互作用することを必要としないように、実質的に単一可変領域からなる機能性抗原結合ユニット)を形成することが可能である限り、例えば、軽鎖可変領域配列(例えば、VL配列)、または重鎖可変領域配列(例えば、VH配列またはVHH配列)を含み得る。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、免疫グロブリン単一可変領域は、軽鎖可変領域配列(例えば、VL配列)、または重鎖可変領域配列(例えば、VH配列)であり、より具体的には、免疫グロブリン単一可変領域は、従来の4鎖抗体に由来する重鎖可変領域配列、または重鎖抗体に由来する重鎖可変領域配列であり得る。
【０１２１】
例えば、単一可変領域または免疫グロブリン単一可変領域は、(単一)領域抗体、「dAb」もしくはdAb、またはNanobody(限定はされないが、VHHを含む)、他の単一可変領域、または、そのいずれか1つのあらゆる適切な断片であり得る。
【０１２２】
(単一)領域抗体の一般的な説明については、さらに、本明細書で引用される従来技術に加えて、EP 0368684 A1を参照する。「dAb」という用語については、例えば、Wardら、1989(Nature 341: 544-546)、Holtら、2003(Trends Biotechnol. 21: 484-490)に加えて、例えば、WO 2004/068820 A2、WO 2006/030220 A1、WO 2006/003388 A2、WO 2006/059108 A2、WO 2007/049017 A2、WO 2007/085815 A2を参照する。それらが哺乳動物由来ではないので、本発明の場合において好ましさでは劣るが、単一可変領域は、特定の種のサメに由来し得ることにも注意しなければならない(例えば、いわゆる「IgNAR領域」であり、例えば、WO 2005/18629 A1を参照されたい)。
【０１２３】
特に、免疫グロブリン単一可変領域は、(本明細書で規定されるように)Nanobody(登録商標)またはその適切な断片であり得る(注記: Nanobody(登録商標)、Nanobodies(登録商標)、およびNanoclone(登録商標)は、Ablynx N.V.の登録商標である)。VHHとNanobodiesとに関する詳細な説明については、2001年のMuyldermansによる総説(Reviews in Molecular Biotechnology 74: 277-302)、WO 2008/101985 A2、およびWO 2008/142164 A2を参照する。これらの文献において説明されるように、Nanobodies(特に、VHH配列と、部分ヒト化VHH配列)は、特に、1つまたは複数のフレームワーク配列における1つまたは複数の「ホールマーク残渣」の存在により特徴付けられ得る。Nanobodiesのヒト化および/またはラクダ化に加え、他の修飾、部分または断片、誘導体または「Nanobody融合」、多価構築物(リンカー配列のいくつかの非限定的な例を含む)、およびNanobodiesおよびそれらの調整物の半減期を延ばすための様々な修飾体を含む、Nanobodiesの詳細な説明は、例えば、WO 2008/101985 A2およびWO 2008/142164 A2に示され得る。
【０１２４】
したがって、本発明の意味において、「免疫グロブリン単一可変領域」または「単一可変領域」という用語は、ヒト以外の免疫動物、好ましくは、ラクダ科の動物に由来するポリペプチド、好ましくは、ラクダ科の動物の重鎖抗体を含む。それらは、前述のようにヒト化され得る。さらに、この用語は、例えば、DaviesおよびRiechmann、1994(FEBS 339: 285-290)、1995(Biotechnol. 13: 475-479)、1996(Prot. Eng. 9: 531-537)、および、RiechmannおよびMuyldermans、1999(J. Immunol. Methods 231: 25-38)において説明されるような、「ラクダ化」された、例えば、マウスまたはヒトといったラクダ科の動物以外の免疫動物に由来するポリペプチドを含む。
【０１２５】
この場合も、このようなNanobodiesは、あらゆる適切な方法で、および、あらゆる適切な免疫動物に由来し得、限定はされないが、部分または完全「ヒト化」VHH、「ラクダ化」免疫グロブリン配列(および、特に、ラクダ化VH)に加えて、(例えば、VHH配列などの、合成の、ランダムな、または天然の免疫グロブリン配列を起点とする)親和性亢進、CDR移植、ベニアリング、異なる免疫グロブリン配列に由来する断片を組み合わせること、オーバーラップしたプライマーを使用したPCRアセンブリ、および、当業者によく知られた免疫グロブリン配列を操作するための同様の技術、または、前述のあらゆる事項の何らかの適切な組み合わせなどの技術により得られたNanobodiesおよび/またはVHHを含む、例えば、天然に存在する(すなわち、適切な種のラクダ科の動物からの)VHH配列、または、合成または半合成のアミノ酸配列であり得る。
【０１２６】
特定の実施形態において、薬剤組成物の強さは、小児患者に適応される。
【０１２７】
特定の実施形態において、薬剤組成物は抗RSV剤を含む。本明細書で使用される場合抗RSV剤は、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)による感染を治療または制御することが可能な活性薬である。抗RSV剤は、小分子抗ウイルス化合物、または、抗体または抗体断片などの生物製剤であり得る。本発明に従って使用され得る例示的な抗体は、パリビズマブであり、パリビズマブは、RSV表面融合タンパク質を対象とした単クローン抗体である。
【０１２８】
別の特定の実施形態において、抗RSV剤は、例えば、1つまたは複数の抗RSV免疫グロブリン単一可変領域を含むか、または、実質的に1つまたは複数の抗RSV免疫グロブリン単一可変領域からなるポリペプチドであり得る。このような薬剤を含む薬剤組成物が、新生児、乳児、および、さらには、幼児を含む小児患者に効果的に送達され得ることが本発明者らにより見出された。従来は、既知の吸入装置を使用して、これらのポリペプチドがこのような患者に効果的に送達されることがなかったと考えられる。
【０１２９】
本発明に従って使用される抗RSV剤は、特に、1つまたは複数の抗RSV免疫グロブリン単一可変領域を含むか、または、実質的に1つまたは複数の抗RSV免疫グロブリン単一可変領域からなるポリペプチドであり得、抗RSV免疫グロブリン単一可変領域は、配列番号:46のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:49〜50の1つのアミノ酸配列を含むCDR2、および、配列番号:61のアミノ酸配列を含むCDR3を含む(Table A-1(表2)も参照)。
【０１３０】
好ましい実施形態において、抗RSV免疫グロブリン単一可変領域は、配列番号:1〜34のアミノ酸配列の1つから選択される(Table A-2(表3))。
【０１３１】
好ましい実施形態において、ポリペプチドは、上で概説したように、単一可変領域の形態で、3つ以上の抗原結合ユニットを含む構築物を包含する。例えば、hRSVを結合する3つ以上の免疫グロブリン単一可変領域(さらに本明細書で、「抗hRSV免疫グロブリン単一可変領域」とも呼ばれる)が結合されて、三価または多価構築物を形成し得る。好ましくは、本発明のポリペプチドは、3つの抗hRSV免疫グロブリン単一可変領域からなる。
【０１３２】
前述のポリペプチドにおいて、抗hRSV免疫グロブリン単一可変領域は、互いに、および/または、1つまたは複数の適切なリンカーまたはスペーサを介して直接結合され得る。多価ポリペプチドにおいて使用するための適切なスペーサまたはリンカーが当業者には明らかとなり、一般的に、アミノ酸配列を結合するために本分野で使用されるあらゆるリンカーまたはスペーサであり得る。好ましくは、このようなリンカーまたはスペーサは、薬剤使用を意図されるタンパク質またはポリペプチドを構築することに用いるのに適する。
【０１３３】
いくつかの特に好ましいスペーサは、抗体断片または抗体領域を結合するために本分野で使用されるスペーサとリンカーとを含む。これらは、上で引用される一般的な背景技術において言及されるリンカーに加えて、例えば、ダイアボディまたはScFv断片を構築するために本分野で使用されるリンカーを含む(しかし、この点で、ダイアボディにおいて、および、ScFv断片において、使用されるリンカー配列は、関係するVHおよびVL領域が一緒になって完全抗原結合部位を形成することを可能にする長さ、ある程度の柔軟性、および他の性質をもたなければならないのに対し、各免疫グロブリン単一可変領域が単独で完全抗原結合部位を形成するので、本発明のポリペプチドにおいて使用されるリンカーの長さまたは柔軟性については特に制限はないことに注意が必要である)。
【０１３４】
例えば、リンカーは、適切なアミノ酸配列、および、特に、1から50の間、好ましくは、1から20の間または1から10の間などの1から30の間のアミノ酸残渣のアミノ酸配列であり得る。広く使用されるペプチドリンカーは、例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれより多くの繰り返しにおける(Gly)4-Ser、または、例えば、WO 99/42077 A2において説明される(gly4ser)3または(gly3ser2)3などの(glyxsery)z型のグリシン(Gly)とセリン(Ser)との繰り返し、または、(例えば、WO 94/04678 A1において説明される)天然に存在する重鎖抗体または同様の配列のヒンジ領域などのヒンジ様領域を含む。いくつかの他の特に好ましいリンカーは、(AAAなどの)ポリアラニン、および、Table A-4(表5)に記載されるリンカーである。
【０１３５】
別の好ましい実施形態において抗RSV剤は、例えば、配列番号:71のアミノ酸配列(Table A-3(表4))などの、配列番号:65〜85のアミノ酸配列の1つから選択されるポリペプチドである。
【０１３６】
好ましい実施形態の1つにおいて、薬剤組成物は、濃度が、50mg/mL以上などの約10から100mg/mLであり、および/または、薬剤の一回の投与量が、約0.15mLから約0.40mLの容量である抗RSVポリペプチドを含む。
【０１３７】
好ましくは、組み合わせまたはキットは、特に、患者が小児患者、好ましくは、2歳以下、または3歳以下年である場合、1日の投与量約1から2mg/体重kgを使用して、例えば、配列番号:65〜85の1つなどの1つまたは複数のこれらの抗RSV免疫グロブリン単一可変領域に基づいて、このような活性薬を投与する指示を含む。
【０１３８】
これらの化合物を使用した、小児集団に関する本発明者らによる以前のモデリング研究により、一回の投与量の決定は、主に、肺送達、分布、および発育中の子供の肺と成人の肺との間における薬物吸収の差により影響を受けることが明らかとなった。RSVに感染した子供における全身の、および、局所的な薬物動態に関して主に影響を与えるパラメータは、肺胞の吸収空間内における薬物の量であると考えられた。
【０１３９】
上記のポリペプチド、および、特に、配列番号:65〜85のアミノ酸配列の1つから選択されるポリペプチドは、hRSVのFタンパク質を(免疫学的検定により測定された)5×10-10M以下のKDに結合し、hRSVを(マイクロ中和試験において測定された)90ng/mL以下のIC90で中和する。臨床的に意味のあるRSV活動性の低下が、9μg/mLの目標濃度において得られる。
【０１４０】
この9μg/mLの濃度は、1日0.020から0.040mg/kg、好ましくは、例えば、1日0.024mg/kgなどの1日0.020から0.035mg/kgの堆積された投与量を使用して、肺胞腔内において達成され得る。この目的において、ポリペプチドは、1日1.00から2.00mg/kg、好ましくは、例えば、1日1.20mg/kgなどの1日1.00から1.75mg/kgの公称投与量で、吸入により子供に投与され得る。
【０１４１】
この推定は、例えば、配列番号:71のポリペプチドが、2L/分の一定の流量におけるさらなる空気または酸素を伴った本発明に従った吸入装置、より具体的には、振動ふるい噴霧器を使用して投与されたソフィア解剖学的乳児鼻喉(SAINT: Sophia Anatomical Infant Nose Throat)モデルを使用して実行されるエアロゾルの堆積試験に基づく(実施例1を参照)。結果は、噴霧器の容器内に充填された総投与量から、約20%が吸入されると予想されることを示した。
【０１４２】
任意選択で、抗RSV剤を含む吸入用法のための薬剤組成物を含む吸入装置または組立体の組み合わせまたはキットは、気管支拡張薬をさらに備える。気管支拡張薬は、抗RSV剤も含有した薬剤組成物に含有され得る。代替的に、これは抗RSV剤を含む組成物とは別に、または、抗RSV剤を含む組成物と共に吸入装置の容器内に充填され得る別の薬剤組成物中において提供され得る。
【０１４３】
気管支拡張薬の2つの主なクラス、すなわち、短時間作用型および長時間作用型ベータ2ミメティックを含む交感神経様作用剤と、抗コリン作動薬とがある。
【０１４４】
一実施形態において、気管支拡張薬は、ベータ2ミメティックのクラスに属する。任意選択で、ベータ2ミメティックは、長時間作用型ベータ2ミメティック、および、特に、ホルモテロール、サルメテロール、または、塩および/もしくはその混合物から選択される気管支拡張薬である。
【０１４５】
代替的に、気管支拡張薬は、サルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、フェノテロール、ツロブテロール、レボサブタモール、ならびに、塩およびその混合物から選択される気管支拡張薬などの短時間作用型ベータ2ミメティック物質であり得る。特定の実施形態において、気管支拡張薬は、サルブタモールであり、200マイクログラムの投与量で投与される。
【０１４６】
別の代替的な実施形態において、気管支拡張薬は、例えば、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム臭化物、およびその混合物から選択される抗コリン作動薬といった抗コリン作動薬のクラスに属する。
【０１４７】
限定するわけではないが、本発明の製品および方法において使用するための別の気管支拡張薬は、アルブテロール、ビトルテロール、エフェドリン、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、ピルブテロール、ラセピネフリン、リトドリン、テルブタリン、レボサブタモール、レバブテロール、クレンブテロール、アンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン、テオフィリン、カフェイン、テオブロミン、テトラヒドロカナビノール(THC)、およびメチレンジオキシピロバレロン(MDPV)を含む。
【０１４８】
説明されるように、本発明に従った吸入装置、もしくは、上述のようなガス源を含むこの吸入装置の組立体、または、吸入使用のための薬剤組成物を含む各キットまたは組み合わせが、呼吸器系に影響する疾患を患う患者の治療において使用するために使用され得る。
【０１４９】
疾患は、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、および、より具体的には、RSV下気道感染症などの呼吸器感染症(気道の感染症)であり得る。
【０１５０】
呼吸器疾患を患う患者は、新生児、乳児、幼児、または就学児などの小児患者であり得る。一実施形態において、患者は、24か月より歳の小さい子供であり得、一実施形態において、患者は、36か月より歳の小さい子供、より具体的には、1か月から24か月未満まで、1か月から36か月未満まで、5か月から24か月未満まで、または5か月から36月未満までの歳の子供であり得る。特定の実施形態において、子供は、RSV下気道感染症で入院している。
【０１５１】
代替的に、患者は、認知症、精神的機能障害、COPD、重い喘息発作、嚢胞性線維症、筋萎縮性側索硬化症、肺気腫、または心不全を患う患者、または、鎮静状態または麻酔下にある患者などの、管理下の経口吸入が不可能であるか、または、かなり妨げられる成人であり得る。
【０１５２】
別の一態様において、本発明は、(a)本発明に従った吸入装置を提供するステップと、(b)ガス源を提供するステップと、(c)1から5L/分の範囲内における一定の流量、特に、2L/分で、ガス入口開口を通してガスが流路に入るように、吸入装置にガス源を接続するステップと、(d)配列番号:65〜85のアミノ酸配列の1つから選択される少なくとも抗RSV剤を含む噴霧器用液剤を提供するステップと、を含む、RSV感染症を患う新生児、乳児、または幼児などの幼い子供に噴霧化エアロゾルを送達する方法に関する。
【実施例１】
【０１５３】
本発明に従った吸入システムを使用した抗RSV Nanobody製剤の堆積試験
吸入された薬物量について、空気の供給がある状態とない状態とにおいてシミュレーションされた吸入とエアロゾル投与との効果を評価する実験において、配列番号:71(Table A-3(表4))が使用された。
【０１５４】
吸入された投与量の判定は、ステレオリソグラフィー技術を使用して構築された、幼い子供におけるエアロゾルの堆積を試験するために使用される、歳が9か月の子供の上気道を解剖学的に正しく表した、ソフィア解剖学的乳児鼻喉(SAINT)モデルを使用して実行された。(例えば、Janssensら; J Aerosol Med. 2001 Winter;14(4):433-41.を参照)。
【０１５５】
実験構成が、容器(103)と、ガス入口開口(104)と、流路または混合路(110)と、1方向呼出弁または2方向吸入/呼出弁(109)を含む顔マスク(105)と、を備える吸入装置(100)を示す図8に示される。図8は、SAINTモデル(200)の顔/喉部(201)に密に接触した患者接触面(108)と、SAINTモデルの鼻部(202)と、下気道を表すガラス繊維フィルタ組立体(300)とをさらに示す。ガラス繊維フィルタ組立体(300)は、呼吸シミュレータに接続され、さらに、呼吸シミュレータは、コンピュータに接続され、コンピュータにより管理され、いずれも図8に示されない。
【０１５６】
噴霧器は、モデルの鼻と口とを覆う、装着された顔マスクを介してSAINTモデルに接続された。SAINTモデルの後方で(空気またはエアロゾル流の方向に)、下気道を表すガラス繊維フィルタが接続された。呼吸速度、一回呼吸量、および吸入/呼出比などの典型的な呼吸パラメータを模倣する呼吸シミュレータ(ASL 5000、IngMar Medical、USA)を使用して、製剤の噴霧化およびシミュレーションされた投与の間、エアロゾルが収集された。
【０１５７】
5か月の歳の乳児における苦しい呼吸パターンを表す、例えば、乳児に共通する1:3の吸入/呼出比、ならびに、45mLの一回呼吸量、および、1分当たり40呼吸の呼吸速度といった、様々な呼吸パラメータプロトコルが使用された(例えば、Totapallyら; Critical Care 2002, 6:160-165を参照)。
【０１５８】
吸入装置の容器は、1mL注射器(すなわち、充填投与量)を使用して、400μLの配列番号:71の製剤で充填された。吸入装置は、充填投与量を決定するため、充填の前と後とに重さを計測された。次に、3つの異なる追加的な空気供給設定で、連続的な噴霧化が始動された。
1)追加的な空気供給なし。ガス入口開口が開口される。
2)追加的な空気供給なし。ガス入口開口が遮断される。
3)ガス入口開口を介して2L/分で追加的な空気供給あり。
【０１５９】
装置の自動停止まで、噴霧化期間が記録された。噴霧化後、サンプルを収集して、堆積された配列番号:71をすべて測定するため、装置要素(すなわち、容器、混合路、顔マスク)、ならびに、SAINTモデルの部位(すなわち、鼻咽頭エアウェイ、および顔/口腔)、および、下気道ガラス繊維フィルタが、規定容量の適切な溶剤(本例では、蒸留水)で洗い流された。校正曲線を使用して導電率計により、濃度についてサンプルが分析された(これは、収集されたサンプル内で希釈された配列番号:71の濃度を理由として、配列番号:71の製剤内に存在する塩化ナトリウムおよびリン酸塩の導電率を測定することに関してより高感度であった)。
【０１６０】
記録された堆積データ(下記のTable 1(表1)を参照)が、例えば、(いずれも、ミリグラムおよび/または充填投与量のパーセントで)放出された投与量、送達された投与量、吸入された投与量、肺投与量、残留投与量を決定または算出するために使用された。
【０１６１】
充填投与量は、理論的に、吸入のために噴霧化および提供され得る薬物の量であり、例えば、周辺空気中へのあらゆる損失、呼出段階中に噴霧化された量、または装置内の損失は無視する。
【０１６２】
呼出された投与量は、周辺環境内に消散された、または周辺環境に向けて失われた薬物量であり、総投与量から、顔マスクを含まない装置内(すなわち、主に、エアロゾル生成器および流路、または混合路内)、顔マスク内、SAINTモデル要素(鼻と顔/喉との両方)、および、ガラス繊維フィルタ内に堆積された累積薬物量を減算した差分として算出される。
【０１６３】
放出された投与量は、混合路の下流端部において装置により放出された薬物量であり、呼出された投与量に送達された投与量を加算した合計として算出される。放出された投与量は、さらに、総投与量から、噴霧器およびその混合路内(ただし、顔マスクを除く)に堆積された薬物量を減算したものと理解され得る。
【０１６４】
送達された投与量は、吸入のために利用可能な薬物量であり、顔マスク、SAINTモデル要素(鼻と顔/喉との両方)、およびガラス繊維フィルタ内に堆積された薬物の累積量(後者の累積量は、「肺投与量」とも呼ばれる)から算出される。
【０１６５】
吸入された投与量は、実際に吸入された薬物量であり、すなわち、鼻SAINTモデル要素とガラス繊維フィルタとの中に堆積された薬物の累積量である。
【０１６６】
肺投与量は、下気道を表すガラス繊維フィルタ内に堆積された薬物量である。
【０１６７】
Table 1(表1)は、説明される実験において測定された薬物の分布と、充填投与量のパーセントで算出されたいくつかの投与量とを示す。
【０１６８】
【表１】
0006617151.tif 000002
【０１６９】
これらのデータは、吸入された投与量およびガラス繊維フィルタ/下気道内に堆積された投与量(「肺」投与量)が、空気供給があるときに、より高いことを示す。さらに、装置要素内に堆積された投与量は、追加的な空気供給により、大幅に低減される。
【０１７０】
【表２Ａ】
0006617151.tif 000003
【０１７１】
【表２Ｂ】
0006617151.tif 000004
【０１７２】
【表３Ａ】
0006617151.tif 000005
【０１７３】
【表３Ｂ】
0006617151.tif 000006
【０１７４】
【表４Ａ】
0006617151.tif 000007
【０１７５】
【表４Ｂ】
0006617151.tif 000008
【０１７６】
【表４Ｃ】
0006617151.tif 000009
【０１７７】
【表４Ｄ】
0006617151.tif 000010
【０１７８】
【表５】
0006617151.tif 000011
【符号の説明】
【０１７９】
100  吸入装置
101  エアロゾル生成器
102  振動可能ふるい、振動ふるい
103  容器
104  ガス入口開口
105  顔マスク
106  ケーシング
107  エアロゾル入口開口
108  患者接触面
109  弁(1方向呼出または2方向吸入/呼出弁)
110  流路、混合路
111  横開口
112  スイッチ
113  管継手
114  蓋
115  キーロック
116  USBポート
117  開口、孔
118  基体ユニット
119  混合路ユニット
200  SAINTモデル
201  SAINTモデルの顔/喉部
202  SAINTモデルの鼻部
300  ガラス繊維フィルタ組立体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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