(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化３】
0006496731.tif 000158
（ＩＡ）
［式中、
Ａ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ同一または異なり、独立に−Ｎ＝、−ＣＲ５＝または−Ｏ−であり；但し、Ａ、Ａ１およびＡ２は同時に−ＣＲ５＝ではなく、およびＡ１およびＡ２は同時に−Ｏ−ではなく；
Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリール、ベンジル、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１以上有する５員または６員のヘテロシクリル、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１以上有する５員または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１以上有する５員または６員のヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１以上有する５員または６員のヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５は、それぞれ、水素、Ｃ１−５アルキル、またはハロＣ１−５アルキルである］
で示される化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その同位体富化誘導体、またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項２】
式（ＩＡ１）：
【化４】
0006496731.tif 000159
式（ＩＡ１）
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はアリール、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１以上有する５員または６員のヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、フェニルまたは置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１以上有する５員または６員のヘテロシクリルである、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、ピペリジニル、置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである、請求項３〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ１がフェニルまたは置換されたフェニルであり；および
Ｒ２が１−ピペリジン−４−イルまたは置換された１−ピペリジン−４−イルである、請求項２〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＡ２）：
【化５】
0006496731.tif 000160
式（ＩＡ２）
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＡ３）：
【化６】
0006496731.tif 000161
式（ＩＡ３）
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＡ４）：
【化７】
0006496731.tif 000162
式（ＩＡ４）
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１はフェニル、置換されたフェニル、ベンジルまたはシクロプロピルＣ１−３アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１はピリジニル、置換されたピリジニル、ピラジニル、置換されたピラジニル、チアゾリルまたは置換されたチアゾリルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１以上有する５員または６員のヘテロアリール、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１以上有する５員または６員のヘテロシクリルである、請求項１０〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルであり；および
Ｒ２は、ピペリジニルまたは置換されたピペリジニルである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＡ５）：
【化８】
0006496731.tif 000163
式（ＩＡ５）
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＡ６）：
【化９】
0006496731.tif 000164
式（ＩＡ６）
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＢ１）：
【化１２】
0006496731.tif 000165
式（ＩＢ１）
［式中、
Ｒ１、Ａ、Ａ１およびＡ２は請求項１と同意義であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ水素であり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−５アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり；および
Ｒ１０は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはベンジルである］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＢ２）：
【化１３】
0006496731.tif 000166
式（ＩＢ２）
［式中、
Ｒ１、Ａ、Ａ１およびＡ２は請求項１と同意義であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ水素である］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン；
５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニルフラン−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニルフラン−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（１−ドデシルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（１−ドデシルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；または
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２−アミン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物および製薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
白血病およびリンパ腫、子宮内膜症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症／血栓症、乾癬、加齢黄斑変性症または糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、腎臓の移植拒絶、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、白内障、および転移した腫瘍からなる群から選択される疾患の処置において使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物または請求項２０記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、その内容全体が本明細書の一部を構成する、米国仮出願第６１／９０９，８２８号（出願日：２０１３年１１月２７日）および米国仮出願第６１／９０９，８３０号（出願日：２０１３年１１月２７日）を基礎とする35 U.S.C. 119(e)に基づく利益を主張する。
【０００２】
本開示は、タンパク質キナーゼTyro3、AxlおよびMer（ＴＡＭファミリーキナーゼ）を阻害する化合物、該化合物のプロドラッグ、該化合物および／またはプロドラックの中間体および合成方法、該化合物および／またはプロドラックを含有してなる医薬組成物、並びに、ＴＡＭファミリーキナーゼ阻害が奏功する、および／または異常なＴＡＭファミリーキナーゼ活性が少なくとも部分的に介在する、様々な疾患の治療および／または予防を含む、様々な状況において該化合物および／またはプロドラッグを使用する方法を提供する。
【０００３】
関連技術分野の記載
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、膜貫通タンパク質であり、細胞外の媒体から細胞質へシグナルを伝達する細胞外リガンドに対する、センサーとして機能する。これらの活性化は、動員、リン酸化、および最終的に増殖、成長、分化または走化性といった細胞の機能を調節するシグナル伝達経路の下流の活性化へとつながる。ＲＴＫの異常な過剰発現レベルおよび／または増大した活性は、ヒトの様々な癌に関連しており、これらのヒトの癌に対する阻害剤の開発において強い関心が持たれている。Tyro-3、Axl，およびMerは、ＲＴＫのＴＡＭファミリーを構成し、キナーゼドメインおよび接着分子様細胞外ドメイン内の保存配列によって特徴づけられる。特異性および親和性の様々な程度で、ＴＡＭキナーゼは、ビタミンＫ依存リガンドGas6および／またはプロテインＳによって活性化され得る。癌（機能獲得)および自己免疫（機能喪失）の両方に関連を裏付ける強力な証拠がある。ＴＡＭキナーゼシグナル伝達は、無数の細胞応答に関与しており、その多くが、増殖、生存、遊走、侵襲および血管形成を含め、癌の特質である。さらに、ＴＡＭはマクロファージおよび樹状細胞における炎症の阻害およびアポトーシスを起こした細胞の食作用を通じて自然免疫の重要な役割を担っている。ＴＡＭキナーゼの発がん活性はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が介在していると考えられており、免疫応答におけるＴＡＭキナーゼの役割にはＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路が不可欠である。ＴＡＭキナーゼの過剰発現は２０種を超えるヒトの癌で観察されている。それらの発現レベルは、より短い無進行生存および全生存との相関が示されており、それらの上方調節は、細胞毒性薬物や標的化された治療に対する癌の耐性と関連している。
【０００４】
様々なヒト腫瘍細胞系において広く発現しているが、Tyro3、AxlおよびMer はそれぞれ組織に特異的な発現パターンを示す。Tyro-3は神経系で高度に発現し、Axlは遍在的に発現する。Merは、単球／マクロファージ、樹状細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、巨核球および血小板などの造血系の細胞で高い発現レベルが認められることが多い。
【０００５】
TAMファミリーのキナーゼのなかでも、Tyro3はAxlおよびMerと比べ研究が進んでいない。腫瘍形成におけるTyro3の関与は、最近の研究によってごく最近に立証され、メラノーマ細胞に延命効果を与えることにより、BRAFまたはNRASのステータスにかかわらずメラノーマ患者の予後不良と関連している、メラノーマにおける潜在的な癌遺伝子であることが分かった。また、リン−プロテアーゼのスクリーンにより、肺癌において有意に上方調節されるキナーゼの１つとして同定されている。また、高レベルのTyro3発現は甲状腺癌とも関連もしている。
【０００６】
TAMキナーゼファミリーの最初のメンバーとして、Axlは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）におけるトランスフォーミング遺伝子として発見された。以降、Axlの過剰発現は、様々なヒトの悪性腫瘍において報告されており、肺、前立腺、乳房および膵臓癌における侵襲性および転移に関連している。Axlはまた、乳癌転移およびＥＭＴの重要な調節因子でもある。Axlキナーゼの活性化により、肺癌におけるＥＧＦＲを標的とした治療に対する耐性が付与される。Axlの上方調節は、ＣＭＬおよび消化管間質腫瘍ではイマチニブ、乳癌ではラパチニブに対する、耐性のメカニズムとして関係があるとされている。Axl発現はまた、ＡＭＬ、ＮＳＣＬＣおよび卵巣癌における化学耐性と関連している。
【０００７】
Merは、様々な癌において過剰に発現／過剰に活性化され、白血病、非小細胞肺癌、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、下垂体腺腫および横紋筋肉腫を含む、造血器悪性腫瘍および固形腫瘍における治療標的として確立されている。Merの発がん性の潜在性は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼおよびホスホイノシチド３−キナーゼ経路を含む幾つかの正規の発がん性のシグナル伝達経路の活性化、並びに転写ファミリーメンバーのシグナル伝達物質と活性化因子、焦点接着キナーゼおよびミオシン軽鎖２、およびサバイビンおよびBcl-2などのプロサバイバルタンパク質を含む遊走関連タンパク質の調節が介在する。新生物細胞では、これらのシグナル伝達のイベントは、マウスモデルにおいて、減少したアポトーシス、増大した遊走、化学耐性、増大したコロニー形成および増大した腫瘍形成などの機能の表現型をもたらす。反対に、遺伝子的または薬理学的手段によるＭｅｒ阻害は、これらのプロオンコジェニックな（prooncogenic）表現型を逆転することができる。
【０００８】
これまで、以下の文献報告にTyro3、Axlおよび／またはMerの小分子阻害剤が記載されている：Zhang et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 7031-7041; Rho et al., Cancer Res., 2014, 74, 253-262; Traore et al., Euro. J. Med. Chem., 2013, 70, 789-801; Zhang et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 9683-9692; Zhang et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 9693-9700; Liu et al., Euro. J. Med. Chem., 2013, 65, 83-93; Powell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 1051-1055； Powell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 1046-1050; Suarez et al., Euro. J. Med. Chem., 2013, 61, 2-25; M. F. Burbridge et al., Mol. Cancer Ther., 2013, 12, 1749-1762; Powell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 190-193; Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ３，  １２９−１３４；  Ｍｏｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１１，  ２，  ９０７−９１２；  Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２０１０，  ７０（４），  １５４４−１５５４．；  Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｏｓｔｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ  ＭＥＤＩ−３９３，  ２４４ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  & Exposition, Philadelphia, PA, Aug 19-23, 2012; Zhang et al., poster number MEDI-56, 244th ACS National Meeting & Exposition, Philadelphia, PA, Aug 19-23, 2012; Yang et al., poster number MEDI-265, 242nd ACS National Meeting & Exposition, Denver, CO, August 28-September 1, 2011; Zhang et al., poster number MEDI-62, 242nd ACS National Meeting & Exposition, Denver, CO, August 28-September 1, 2011; Wang et al., poster number MEDI-18, 242nd ACS National Meeting & Exposition, Denver, CO, August 28-September 1, 2011; Huang et al., J. Stru. Biol. 2009, 165, 88-96。Axl阻害剤は下記文献にも開示されているUS2008188455A1；WO2007030680A2；WO2008045978A1；WO2008080134A2；WO2008083353A1；WO2008083354A1；WO2008083356A1；WO2008083357A1；WO2008083367A2；WO2008128072A2；WO2009007390A2；WO2009024825A1；WO2009047514A1；WO2009053737A2；WO2009054864A1；WO2009127417A1；WO2010005876A2；WO2010005879A1；WO2010083465A1；WO2010090764A1；WO2011045084A1；WO2011138751A2；WO2012028332A1；WO2012135800A1；WO2013074633A1；WO2013115280A1；WO2013162061A1。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本開示は、ＴＡＭファミリーキナーゼの活性を阻害することができる２−アミノピリジン誘導体を提供する。また、ＴＡＭファミリーキナーゼの活性を阻害するためのこのような誘導体の使用方法およびこのような誘導体を含んでなる医薬組成物を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【化１】
0006496731.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｗは、
【化２】
0006496731.tif 000003
であり、Ａ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ同一または異なり、独立に−Ｎ＝、−ＣＲ５＝または−Ｏ−であり；
Ｌは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１または２）、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；但し、Ｌがヘテロアリールであるとき、Ｌはピリジニル、ピラジニルまたはチエニルではなく；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキル、アルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なり、独立に水素、アルキル、アルアルキル、アルケニル、アルアルケニル、アルキニル、アルアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ、水素、アルキル、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロまたはハロアルキルであり；および
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはハロアルキルである］
で示される化合物、その立体異性体、そのエナンチオマーまたは互変異性体、その同位体富化誘導体、その製薬上許容し得る塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物に関して、ある態様では式（ＩＡ）：
【化３】
0006496731.tif 000004
式（ＩＡ）
［式中、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される、化合物を提供する。
【００１２】
式（ＩＡ）で示される化合物に関して、ある態様では式（ＩＡ１）：
【化４】
0006496731.tif 000005
式（ＩＡ１）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００１３】
式（ＩＡ）で示される化合物に関して、さらなる態様では式（ＩＡ２）：
【化５】
0006496731.tif 000006
式（ＩＡ２）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００１４】
式（ＩＡ）で示される化合物に関して、さらなる態様では式（ＩＡ３）：
【化６】
0006496731.tif 000007
式（ＩＡ３）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００１５】
式（ＩＡ）で示される化合物に関して、さらなる態様では式（ＩＡ４）：
【化７】
0006496731.tif 000008
式（ＩＡ４）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００１６】
式（ＩＡ）で示される化合物に関して、さらなる態様では式（ＩＡ５）：
【化８】
0006496731.tif 000009
式（ＩＡ５）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００１７】
式（ＩＡ）で示される化合物に関して、さらなる態様では式（ＩＡ６）：
【化９】
0006496731.tif 000010
式（ＩＡ６）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００１８】
式（ＩＡ）で示される化合物に関して、さらなる態様では式（ＩＡ７）：
【化１０】
0006496731.tif 000011
式（ＩＡ７）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物に関して、ある態様では式（ＩＢ）：
【化１１】
0006496731.tif 000012
式（ＩＢ）
［式中、
Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義であり；
Ｌはヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｒ７は水素、アルキル、アルコキシまたはハロであり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
Ｒ８は水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０−であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシまたはハロであり；および
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはアルアルキルである］
で示される化合物を提供する。
【００２０】
式（ＩＢ）で示される化合物に関して、ある態様では式（ＩＢ１）：
【化１２】
0006496731.tif 000013
式（ＩＢ１）
［式中、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００２１】
式（ＩＢ）で示される化合物に関して、ある態様では式（ＩＢ２）：
【化１３】
0006496731.tif 000014
式（ＩＢ２）
［式中、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００２２】
式（ＩＢ）で示される化合物に関して、ある態様では式（ＩＢ３）：
【化１４】
0006496731.tif 000015
式（ＩＢ３）
［式中、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００２３】
さらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）のいずれかで示される化合物、または式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示される構造のいずれか、あるいは本明細書に開示された具体的化合物のいずれかの医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、白血病およびリンパ腫の治療方法を提供する。
【００２５】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、子宮内膜症の治療方法を提供する。
【００２６】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、再狭窄の治療方法を提供する。
【００２７】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症／血栓症の治療方法を提供する。
【００２８】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、乾癬の治療方法を提供する。
【００２９】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、加齢性黄斑変性症または糖尿病性網膜症の治療方法を提供する。
【００３０】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、未熟児網膜症の治療方法を提供する。
【００３１】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、腎臓の移植拒絶の治療方法を提供する。
【００３２】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、慢性関節リウマチの治療方法を提供する。
【００３３】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、骨関節炎の治療方法を提供する。
【００３４】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、骨粗鬆症の治療方法を提供する。
【００３５】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、白内障の治療方法を提供する。
【００３６】
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、あるいは式（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＡ４）、（ＩＡ５）、（ＩＡ６）、（ＩＡ７）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）または（ＩＢ３）によって示されるサブ構造のいずれかで示される化合物の薬学的有効量または該化合物を含有してなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、腫瘍転移の予防／治療方法または転移した腫瘍を治療する方法を提供する。
【００３７】
詳細な記載
定義
本明細書において命名したある特定の化学基の前には、その化学基の炭素原子の総数を表す表記および表示を記載する。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、合計７〜１２個の炭素原子を有する下記のアルキル基を表し、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは合計４〜１２個の炭素原子を有する下記シクロアルキルアルキル基を表す。この表記および表示における合計の炭素数には、その記載した基の置換基に存在し得る炭素は含まない。
【００３８】
従って、本明細書および添付の特許請求の範囲において用いているとおり、特に記載しない限り、下記用語の意味は以下のとおりである：
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
「メトキシ」は、−ＯＣＨ３基を意味する。
「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３基を意味する。
「オキソ」は、＝Ｏを意味する。
「チオキソ」は、＝Ｓを意味する。
【００３９】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基（Ｒ１４は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）を意味する。
【００４０】
「アルキル」は、置換されていない場合、炭素および水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、単結合で分子の結合可能な部分と連結している、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等）を意味する。本明細書中で特に記載しない限り、アルキル基は、本明細書において定義した１以上の置換基で置換されていてもよい。「アルケニル」は、置換されていない場合、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、単結合で分子の結合可能な部分と連結している、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基（例えば、エテニル、プロパン−１−エニル、ブタン−１−エニル、ペンタン−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等）を意味する。本明細書中で特に記載しない限り、アルケニル基は本明細書において定義した１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
「アルキニル」は、置換されていない場合、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、場合により少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、単結合で分子の結合可能な部分と連結している、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）を意味する。本明細書中で特に記載しない限り、アルキニル基は、本明細書において定義した１以上の置換基で置換されていてもよい。「アルキレン」および「アルキレン鎖」は、分子の結合可能な部分とラジカルな基とを連結している、炭素および水素のみからなり不飽和を含まない、１〜１２個の炭素原子（好ましくは１〜８個の炭素）を有する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等）を意味する。アルキレン鎖は、その分子とその基を、鎖内の１個の炭素または鎖内のいずれか２個の炭素を介して連結し得る。
【００４２】
「アルケニレン」および「アルケニレン鎖」は、分子の結合可能な部分と、ラジカルな基とを連結している、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合および２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖（例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン等）を意味する。アルケニレン鎖は、その分子の結合可能な部分と単結合を介して、そのラジカルな基と二重結合または単結合を介して連結している。アルケニレン鎖がその分子の結合可能な部分およびそのラジカルな基と連結する箇所は、鎖内の１個の炭素またはいずれか２個の炭素でありうる。
【００４３】
「アルコキシ」は、−ＯＲａ（Ｒａは前記と同意義のアルキル基）で示される基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００４４】
「アリール」は、置換されていない場合、水素および炭素のみからなり、６〜１９個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、芳香族の部分飽和または完全飽和であってよい単環系または多環系の炭化水素環を意味する。アリール基としては、フルオレニル、フェニルおよびナフチル等の基が挙げられるがこれに限定されない。本明細書中で特に記載しない限り、用語「アリール」または接頭語「アル」（「アルアルキル」等）は、本明細書において定義した１以上の置換基で置換されていてもよいアリール基を包含することを意味する。「アルアルキル」は式−ＲａＲｂ（Ｒａは前記と同意義のアルキル基であり、Ｒｂは１以上の前記と同意義のアリール基）で示される基（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等）を意味する。アルアルキル基のアリール部分は、アリール基について上記したとおり置換されていてもよい。アルアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００４５】
「アルアルケニル」は、式−ＲｃＲｂ（Ｒｃは前記と同意義のアルケニル基であり、Ｒｂは１以上の前記と同意義のアルキル基であり、上記したとおり置換されていてもよい）で示される基を意味する。アルアルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記したとおり置換されていてもよい。アルアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００４６】
「アルアルキニル」は、式−ＲｄＲｂ（Ｒｄは前記と同意義のアルキニル基であり、Ｒｂは１以上の前記と同意義のアルキル基である）で示される基を意味する。アルアルキニル基のアリール部分は、アリール基について上記したとおり置換されていてもよい。アルアルキニル基のアルキニル部分は、アルキニル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００４７】
「シクロアルキル」は、置換されていない場合、炭素および水素原子のみからなる、３〜１５個の炭素原子を有する、好ましくは３〜１２個の炭素原子を有する、不飽和結合を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、単結合で分子の結合可能な部分と連結している、飽和または不飽和の、安定な非芳香族単環系または二環系炭化水素基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル等）を意味する。本明細書において特に記載しない限り、用語「シクロアルキル」は、本明細書において定義した１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基を包含することを意味する。「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲａＲｄ（Ｒａは前記と同意義のアルキル基であり、Ｒｄは前記と同意義のシクロアルキル基である）で示される基を意味する。シクロアルキル基のシクロアルキル部分は、シクロアルキル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。シクロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００４８】
「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
【００４９】
「ハロアルキル」は、上で定義した１以上のハロ基で置換された、前記と同意義のアルキル基を意味する。アルキル基の１以上の炭素は１以上のハロ基で置換されていてもよい。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロ−プロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル等が挙げられる。ハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００５０】
「ハロアルケニル」は、上で定義した１以上のハロ基で置換された、前記と同意義のアルケニル基（例えば、２−ブロモエテニル、３−ブロモプロパン−１−エニル等）を意味する。ハロアルケニル基のアルケニル部分は、アルキル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００５１】
「ヘテロシクリル」は環原子として少なくとも１つの炭素原子および１〜５個のヘテロ原子からなる群から選択される窒素、酸素および硫黄を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環基を意味する。本開示においては、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋した環系を含んでいてもよい、単環系、二環系、三環系または四環系であってよく；ヘテロシクリル基における窒素、炭素または硫黄原子は酸化されていてもよく；および窒素原子が４級化していてもよく；およびヘテロシクリル基が部分または完全飽和であってよい。このようなヘテロシクリル基の例としては、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるがこれに限定されない。本明細書中で特に記載しない限り、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書において定義した１以上の置換基で置換されていてもよい、上で定義したヘテロシクリル基を包含することを意味する。ヘテロシクリルが別の部分の置換基であるとき、ヘテロシクリルは一価であり、ヘテロシクリルが１個の環原子で他の部分と連結していることを意味する。一価のヘテロシクリルの例としては、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されている、ヘテロシクリルアルキルの基が挙げられる。ヘテロシクリルが式（Ｉ）のリンカー部分（Ｌ）であるとき、ヘテロシクリルは二価の基である。この場合、ヘテロシクリル（Ｌとしての）は、その環原子の２個の原子によって、式（Ｉ）の２−アミノピリジン部分とＲ２とに連結する。二価のヘテロシクリルの例としては、以下に示す、１，４−ピペリジニル：
【化１５】
0006496731.tif 000016
が挙げられる。
【００５２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲａＲｅ（Ｒａは前記と同意義のアルキル基であり、Ｒｅは前記と同意義のヘテロシクリル基であって、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、該ヘテロシクリルは窒素原子でアルキル基と結合していてもよい）で示される基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、環原子として、少なくとも１つの炭素原子および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１８員の芳香族環基を意味する。本開示においては、ヘテロアリール基は、縮合または架橋した環系を含んでいてもよい、単環系、二環系、三環系または四環系であってよく；ヘテロアリール基における窒素、炭素または硫黄原子は酸化されていてもよく；および窒素原子が４級化していてもよい。具体例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾダイオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれに限定されない。本明細書中で特に記載しない限り、用語「ヘテロアリール」は、本明細書において定義した１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を包含することを意味する。本明細書で定義するようにヘテロアリールは一価でも二価でもよい。ヘテロアリールが別の部分の置換基であるとき、ヘテロアリールは一価であり、ヘテロアリールが１個の環原子で他の部分と連結していることを意味する。一価のヘテロアリールの例としては、アルキル基がヘテロアリール基で置換されている、ヘテロアリールアルキルの基が挙げられる。ヘテロアリールが式（Ｉ）のリンカー部分（Ｌ）であるとき、ヘテロアリールは二価の基である。この場合、ヘテロアリール（Ｌとしての）は、その環原子の２個の原子によって、式（Ｉ）の２−アミノピリジン部分とＲ２とに連結する。二価のヘテロアリールの例としては、以下に示す、１Ｈ−ピラゾール−４−イル：
【化１６】
0006496731.tif 000017
が挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲａＲｆ（Ｒａは前記と同意義のアルキル基であり、Ｒｆは前記と同意義のヘテロアリール基である）で示される基を意味する。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００５５】
「ヘテロアリールアルケニル」は、式−ＲｃＲｇ（Ｒｃは前記と同意義のアルケニル基であり、Ｒｇは、前記と同意義のヘテロアリール基である）で示される基を意味する。ヘテロアリールアルケニル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。ヘテロアリールアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上で定義したのと同様に置換されていてもよい。
【００５６】
「Ｎ−ヘテロアリール」はヘテロアリールの一部であって、少なくとも１つの窒素環原子を有するヘテロアリールを意味する。特に断らない限り、ヘテロアリールは本明細書で定義したとおりである。Ｎ−ヘテロアリールの具体例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５７】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリルの一部であって、少なくとも１つの窒素環原子を有するヘテロシクリルを意味する。特に断らない限り、ヘテロシクリルは本明細書で定義したとおりである。Ｎ−ヘテロシクリルの具体例としては、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５８】
「置換基」は、他の分子に結合し得る基（１個の非水素原子または官能基）を意味する。置換基は以下の基のいずれかである：アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（式中、ｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは０〜２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２）であって、Ｒ１４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１以上のハロ基で置換されていてもよい）、アルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；特に記載しない限り上記置換基はそれぞれ置換されていない。
【００５９】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって生物学的に活性な式（Ｉ）の化合物またはその部分構造に変換され得る化合物を意味する。即ち、用語「プロドラッグ」は、製薬的に許容し得る、式（Ｉ）の化合物またはその部分構造（「親化合物」ともいう）の代謝前駆体を意味する。「プロドラッグ」は、それを必要とする対象に投与する時点では不活性であり得るが、生体内で活性な化合物（即ち親化合物）に変換される。プロドラッグは通常、生体内で、例えば血液中の加水分解により、迅速に親化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、溶解度、組織適合性または哺乳動物における遅延した放出において有利なことが多い（Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdamを参照）。
【００６０】
プロドラッグについての考察は、本明細書の一部を構成する、Higuchi, T., et al., “Pro drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている。
【００６１】
また、用語「プロドラッグ」は、哺乳動物の対象に投与したときに生体内で本開示の活性な化合物を放出する任意の共有結合で結合した担体も包含することを意味する。本開示の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物またはその部分構造に存在する官能基を、所定の操作または生体内でその修飾部分が開裂して親化合物に変換されるように修飾することにより調製することができる。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基と結合している本開示の化合物であって、本開示のプロドラッグを哺乳動物の対象に投与したときに開裂し、それぞれ、フリーのヒドロキシ、フリーのアミノ、またはフリーのメルカプト基となるものが挙げられる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）（ＩＡ）、（ＩＢ）の化合物またはその部分構造におけるアルコールまたはアミン官能基の、酢酸、ギ酸および安息香酸およびリン酸エステル誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６２】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し有効な治療剤への製剤化に対して十分堅牢な化合物を指すことを意味する。
【００６３】
「哺乳動物」または「哺乳動物の対象」としては、ヒトや、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ等の飼い慣らされた動物が挙げあれる。
【００６４】
「随意的」または「場合により」とは、この語の後に記載された事項があり得るかまたはそうでないことを意味し、その記載は、当該事項または状況が存在する場合とそうでない場合を包含する。例えば、「場合により置換されたアリール」はアリール基が置換されているまたは置換されていないことを意味し、その記載は置換されたアリール基および置換されていないアリール基の両方を包含する。
【００６５】
「製薬上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤」としては、ヒトまたは飼い慣らされた動物における使用に適した、米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張化剤、溶媒または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「製薬上許容し得る酸付加塩」は、生物学的にまたは別の点で望ましくないとは言えない、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩であって、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるがこれらに限定されない）および有機酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸，４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸，２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸，１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシル酸等が挙げられるがこれらに限定されない）と形成する塩を意味する。
【００６７】
「製薬上許容し得る塩基付加塩」は、生物学的にまたは別の点で望ましくないとは言えない、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を意味する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することにより調製される。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が挙げられるがこれに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム，およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等）の塩が挙げられるがこれに限定されない。特に好ましい有機の塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００６８】
結晶化により、しばしば本開示化合物の溶媒和物が得られる。本明細書において用いられる用語「溶媒和物」は、本開示化合物の１以上の分子と１以上の溶媒分子との集合体を意味する。溶媒は水であって良く、この場合の溶媒和物は水和物である。また、溶媒は有機溶媒であってもよい。本開示化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などが挙げられる）、およびその対応する溶媒和した形態として存在し得る。本開示の化合物は、完全溶媒和物（true solvate）であってもよいし、他の場合には、本開示の化合物は、単に付随的な水を保持していても、あるいは水と付随的な溶媒の混合物であってもよい。
【００６９】
「医薬組成物」は、本開示化合物、および哺乳類（例えばヒト）への生物学的に活性な化合物の送達のための当分野で一般的に知られている媒体の製剤を意味する。このような媒体としては、すべての製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【００７０】
「治療上有効な量」とは、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与される場合に、上記哺乳動物（好ましくは、ヒト）において疾患もしくは状態の処置（以下で定義されるとおり）を行うに十分である本開示化合物の量を意味する。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重篤度、投与様式および処置される哺乳動物の年齢によって変動するが、当業者が自身の知識と本開示を考慮して常套的に決定し得る。
【００７１】
「処置する」もしくは「処置」とは、本明細書において用いられる場合、目的の疾患もしくは状態を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）における、目的の疾患もしくは状態の処置を包含し、以下が挙げられる：
（ｉ）哺乳動物においてその疾患もしくは状態が起こらないように予防すること（特に、このような哺乳動物にその状態の傾向があるが、それを有しているとはまだ診断されてない場合）；
（ｉｉ）その疾患もしくは状態を阻止すること（すなわち、その発生を止めること）；
（ｉｉｉ）その疾患もしくは状態を軽減すること（すなわち、その疾患もしくは状態の退縮を引き起こすこと）。
【００７２】
本明細書において用いられる用語「疾患」と「状態」とは、交換可能に用いられるか、または、特定の疾患もしくは状態が既知の原因因子を有しておらず（その結果、病因が未だ解明されていない）、疾患として未だ認識されてはいないが、多かれ少なかれ特定の症状が臨床医によって同定された望ましくない状態もしくは症候群として認識されているという点で異なっていてもよい。
【００７３】
本開示の化合物またはその製薬上許容される塩は１以上の不斉中心を有し、（Ｒ）−または（Ｓ）−（アミノ酸では（Ｄ）−または（Ｌ）−）の絶対的な立体化学で定義されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生じ得る。本開示は、このような異性体、ならびにラセミ体および光学的に純粋な形態の可能なすべてを包含する。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製し、あるいは慣用技術（キラルカラムを用いるＨＰＬＣ等）を用いて分割することができる。本明細書に記載した化合物がオレフィン系二重結合またはその他の幾何学的に非対称な中心を含む場合は、特に言及しない限り、その化合物はＥおよびＺの両方の異性体を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性体の形態を包含することを意図する。
【００７４】
「立体異性体」は、同一の結合で結合した同一原子により構成されるが、相互に交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、他方の分子と重ね合わせることができない鏡像体である２つの立体異性体を意味する「エナンチオマー」を包含する。
【００７５】
「互変異性体」は、分子内のある原子から同一分子内の別の原子へのプロトン移動を意味する。本開示には、任意の該化合物の互変異性体が包含される。
【００７６】
「同位体富化誘導体」は、１またはそれ以上の原子が、同一の原子番号を有するが自然界において通常見られる原子数または質量数とは異なる原子数または質量数を有する原子で置き換わった化合物を意味する。本開示の化合物に組み入れられるのに適当な同位体の例としては水素（２Ｈおよび３Ｈ等）、炭素（１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ）、塩素（３８Ｃｌ）、フッ素（１８Ｆ）、ヨウ素（１２３Ｉおよび１２５Ｉ）、窒素（１３Ｎおよび１５Ｎ）、酸素（１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ）、リン（３１Ｐ、３２Ｐおよび３３Ｐ）および硫黄（３５Ｓ）が挙げられる。重水素（即ち、２Ｈ）のような重い同位体での置換は、高い代謝安定性から生じる治療上の利点（例えばインビボ半減期の延長または必要用量の減少）がもたらされ、場合によっては好ましいことがある。同位体富化された本開示化合物は一般的に、これまで用いていた同位体富化されていない試薬の代わりに、適当な同位体富化された試薬を用いて、当業者に知られた慣用技術または実施例および製造例に記載したのと同様の方法により調製することができる。
【００７７】
結合が破線で示されている場合、そこが二重結合の可能性があることと理解される。例えば、リンカーＷの構造は以下：
【化１７】
0006496731.tif 000018
（式中、各破線は二重結合の存在を示すことがあるが、必ずしもそうではない）のとおり示される、
例えば、Ａが−ＮＨ＝であるとき、Ａは隣接する２個の炭素原子とそれぞれ単結合および二重結合で連結していてもよい。他方、Ａが−Ｏ−である場合は、Ａは単結合で隣接する２個の炭素原子とそれぞれ連結する。Ｗの所定の環構造における二重結合の位置と数は、当業者が認識するように、原子価を満たすものでなければならない。
【００７８】
本明細書において用いる化学命名法および構造式は、Chemdraw バージョン12.0.2.1076（Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAより入手可能）が利用する化学命名機能を用いこれに依存する。本明細書において用いる複雑な化学名については、置換基はその置換基が結合する基の名称の前に記載する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含んでなる。化学構造式においては、炭素原子の原子価を満たすのに必要な数の水素原子が結合している場合を除いてすべての結合を表示する。
【００７９】
例えば、本開示において上記の発明の要旨に記載した式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｗが２位および５位で２−アミノピリジン部分とＲ１基とを連結する二価のオキサゾリル部分：
【化１８】
0006496731.tif 000019
であり、Ｌが１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が１−（ピペリジン−４−イル）であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である）、即ち、次式：
【化１９】
0006496731.tif 000020
で示される化合物は、本明細書において、３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンと称する。
【００８０】
Ｗの２−アミノピリジン部分とＲ１基との連結は２とおりある、即ち、上記のようにオキサゾリルが２位で２−アミノピリジン部分に結合する場合；あるいは、オキサゾリルが５位で２−アミノピリジン部分と結合する場合である。したがって、以下の化合物：
【化２０】
0006496731.tif 000021
（式中、Ｌは１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり、Ｒ２は１−（ピペリジン−４−イルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である）
もまた式（Ｉ）に包含される。
【００８１】
同様に、二価の基であるリンカーＬもまた２−アミノピリジンとＲ２基との連結に２とおりある。例えば、Ｌがアミドリンカー、即ち−ＣＯＮ（Ｒ６）−、であるとき、式（Ｉ）で示されるある化合物は、２−アミノピリジン部分に直接結合したカルボニル部分を有する。式（Ｉ）で示される別の化合物は、Ｒ２基に直接結合したカルボニル部分を有する。
【００８２】
別の例では、本開示において上記の発明の要旨に記載した式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｗが２位および５位で２−アミノピリジン部分とＲ１基とを連結する二価の１，３，４−オキサジアゾリル部分：
【化２１】
0006496731.tif 000022
であり、Ｌが１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２が１−（ピペリジン−４−イル）であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である）、即ち次式：
【化２２】
0006496731.tif 000023
で示される化合物は、本明細書において、３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンと称する。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
実施形態
本開示では、ＴＡＭファミリーキナーゼ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を提供する。一態様では、式（Ｉ）：
【化２３】
0006496731.tif 000024
式（Ｉ）
［式中、
Ｗは、
【化２４】
0006496731.tif 000025
であり；
Ａ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ同一または異なり、独立に−Ｎ＝、−ＣＲ５＝または−Ｏ−であり；
Ｌは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１または２）、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−；但し、Ｌがヘテロアリールであるとき、Ｌはピリジニル、ピラジニルまたはチエニルではなく；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキル、アルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なり、独立に水素、アルキル、アルアルキル、アルケニル、アルアルケニル、アルキニル、アルアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ，およびハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、それぞれ、水素、アルキル、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはハロアルキルである］
で示される化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その同位体富化誘導体、その製薬上許容し得る塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【００８４】
さらなる態様では、Ｌはヘテロアリールである。
【００８５】
さらに別の態様では、ＬはＮ−ヘテロアリールである。
【００８６】
さらに別の態様では、Ｌは二価のピラゾリル部分である。具体的な態様では、Ｌは１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）：
【化２５】
0006496731.tif 000026
式（ＩＡ）
［式中、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される。
【００８７】
式（ＩＡ）の化合物に関し、ある態様では式（ＩＡ１）：
【化２６】
0006496731.tif 000027
式（ＩＡ１）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【００８８】
式（ＩＡ１）のさらに具体的な態様では、Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００８９】
式（ＩＡ１）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【００９０】
式（ＩＡ１）の他の態様では、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００９１】
式（ＩＡ１）のさらに具体的な態様では、Ｒ２はヘテロシクリルである。
【００９２】
式（ＩＡ１）のさらに具体的な態様では、Ｒ２はＮ−ヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニルである。
【００９３】
式（ＩＡ１）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ２はテトラヒドロピラニルである。
【００９４】
式（ＩＡ１）の別のさらに具体的な態様では、Ｒ２はシクロヘキシルである。
【００９５】
式（ＩＡ１）のある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２はヘテロシクリルである。
【００９６】
式（ＩＡ１）のある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２はヘテロシクリルである。
【００９７】
式（ＩＡ１）のある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニルである。
【００９８】
ある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はフェニル（１以上のハロで置換されたフェニルを包含する）であり、Ｒ２はヘテロシクリルである。さらに具体的な態様では、Ｒ２は１−ピペリジン−４−イル（１位がアルキルまたはアシルで置換された１−ピペリジン−４−イルを含む）である。
【００９９】
様々な具体的な態様では、式（ＩＡ１）の化合物は以下の化合物である：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（６−アミノ−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン；または
５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１００】
式（ＩＡ１）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２はテトラヒドロピラニルである。
【０１０１】
様々な具体的な態様では、式（ＩＡ１）の化合物は以下の化合物である：
３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；または
３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１０２】
式（ＩＡ１）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２はシクロヘキシルである。
【０１０３】
様々な具体的な態様では、式（ＩＡ１）の化合物は以下の化合物である：
３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；または
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１０４】
他の態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はヘテロアリール（例えば、ピリジニル）であり、Ｒ２はヘテロシクリルである。
【０１０５】
さらに具体的な態様では、化合物は５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンである。
【０１０６】
式（ＩＡ）の化合物に関し、別の態様では、式（ＩＡ２）：
【化２７】
0006496731.tif 000028
式（ＩＡ２）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【０１０７】
式（ＩＡ２）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【０１０８】
式（ＩＡ２）の他の態様では、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ２はヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ２はＮ−ヘテロシクリルである。
【０１０９】
式（ＩＡ２）のある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである。
【０１１０】
様々な具体的な態様では、式（ＩＡ２）の化合物は以下の化合物である：
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；または
５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１１１】
式（ＩＡ）の化合物に関し、別の態様では、式（ＩＡ３）：
【化２８】
0006496731.tif 000029
式（ＩＡ３）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【０１１２】
式（ＩＡ３）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【０１１３】
式（ＩＡ３）の他の態様では、Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ２はヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ２はＮ−ヘテロシクリルである。
【０１１４】
式（ＩＡ３）のある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである。
【０１１５】
様々な具体的な態様では、式（ＩＡ３）の化合物は以下の化合物である：
３−（５−フェニルフラン−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリジン−２−アミン；または
３−（５−フェニルフラン−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１１６】
式（ＩＡ）の化合物に関し、別の態様では、式（ＩＡ４）：
【化２９】
0006496731.tif 000030
式（ＩＡ４）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【０１１７】
式（ＩＡ４）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。
【０１１８】
式（ＩＡ４）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【０１１９】
式（ＩＡ４）の別のさらに具体的な態様では、Ｒ１はヘテロアリールである。より具体的には、Ｒ１は、ピリジニル、置換されたピリジニル、ピラジニル、置換されたピラジニル、チアゾリル、置換されたチアゾリルである。
【０１２０】
式（ＩＡ４）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアルアルキルである。より具体的には、Ｒ１はベンジルである。
【０１２１】
式（ＩＡ４）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はシクロアルキルアルキルである。より具体的には、Ｒ１はシクロアルキルアルキルである。
【０１２２】
式（ＩＡ４）の上記態様のいずれかでは、Ｒ２は水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【０１２３】
式（ＩＡ４）のさらに具体的な態様では、Ｒ２はヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ２はＮ−ヘテロシクリルである。
【０１２４】
式（ＩＡ４）のさらに具体的な態様では、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニルである。
【０１２５】
式（ＩＡ４）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ２はテトラヒドロピラニルである。
【０１２６】
式（ＩＡ４）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ２は水素である。
【０１２７】
式（ＩＡ４）のある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２はＮ−ヘテロシクリルを包含するヘテロシクリルである
【０１２８】
式（ＩＡ４）のある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はフェニルまたは１以上のハロまたはアルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニルである。
【０１２９】
様々な具体的な態様では、式（ＩＡ４）の化合物は以下の化合物である：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；または
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（１−ドデシルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１３０】
式（ＩＡ４）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニルである。
【０１３１】
様々な具体的な態様では、式（ＩＡ４）で示される化合物は以下の化合物である：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；または
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１３２】
式（ＩＡ４）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はシクロアルキルアルキルまたはアルアルキルであり、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニルである。
【０１３３】
様々な具体的な態様では、式（ＩＡ４）で示される化合物は以下の化合物である：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−（５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；または
３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１３４】
式（ＩＡ４）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールまたはより具体的にはフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素である。
【０１３５】
様々な具体的な態様では、式（ＩＡ４）で示される化合物は以下の化合物である：
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；または
３−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１３６】
式（ＩＡ４）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールまたはより具体的にはフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２はシクロアルキルである。
【０１３７】
具体的な態様では、式（ＩＡ４）で示される化合物は以下の化合物である：
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１３８】
式（ＩＡ４）のさらなる他のより具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールまたはより具体的にはフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２はテトラヒドロピラニルである。
【０１３９】
具体的な態様では、式（ＩＡ４）で示される化合物は以下の化合物である：
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；または
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１４０】
式（ＩＡ）の化合物に関し、別の態様では、式（ＩＡ５）：
【化３０】
0006496731.tif 000031
式（ＩＡ５）
で示される化合物を提供する。
【０１４１】
式（ＩＡ５）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【０１４２】
式（ＩＡ５）のさらに具体的な態様では、Ｒ２はヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ２はＮ−ヘテロシクリルである。
【０１４３】
式（ＩＡ５）のさらに具体的な態様では、Ｒ２は、ピペリジニル、置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである。
【０１４４】
他の式（ＩＡ５）のさらに具体的な態様では、Ｒ２は水素である。
【０１４５】
式（ＩＡ５）のある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２はＮ−ヘテロシクリルを包含するヘテロシクリルである。
【０１４６】
式（ＩＡ５）のさらなる他のより具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールまたはより具体的にはフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素、ピペリジニル、置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである。
【０１４７】
式（ＩＡ５）のさらなる他のより具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールまたはより具体的にはフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニルである。
【０１４８】
具体的な態様では、式（ＩＡ５）の化合物は以下の化合物である：
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン；
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；または
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（１−ドデシルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１４９】
式（ＩＡ５）のさらなる他のより具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールまたはより具体的にはフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである。
【０１５０】
具体的な態様では、式（ＩＡ５）の化合物は以下の化合物である：
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；または
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１５１】
式（ＩＡ）の化合物に関し、別の態様では、式（ＩＡ６）の化合物：
【化３１】
0006496731.tif 000032
式（ＩＡ６）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。
【０１５２】
式（ＩＡ６）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【０１５３】
式（ＩＡ６）のさらに具体的な態様では、Ｒ２はヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ２はＮ−ヘテロシクリルである。
【０１５４】
式（ＩＡ６）のさらに具体的な態様では、Ｒ２は、ピペリジニルまたは置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである。
【０１５５】
式（ＩＡ６）の他のさらに具体的な態様では、Ｒ２は水素である。
【０１５６】
式（ＩＡ６）のある特定の具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２はＮ−ヘテロシクリルを包含するヘテロシクリルである。
【０１５７】
式（ＩＡ６）のさらなる他のより具体的な態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアリールまたはより具体的にはフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ２は水素、ピペリジニル、置換されたピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである。
【０１５８】
具体的な態様では、式（ＩＡ６）の化合物は以下の化合物である：
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１５９】
式（ＩＡ）の化合物に関し、別の態様では、式（ＩＡ７）の化合物：
【化３２】
0006496731.tif 000033
式（ＩＡ７）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を提供する。式（ＩＡ７）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【０１６０】
式（ＩＡ７）のさらに具体的な態様では、Ｒ２はヘテロシクリルである。より具体的には、Ｒ２はピペリジニルまたは置換されたピペリジニルである。
【０１６１】
具体的な態様では、式（ＩＡ７）の化合物は以下の化合物である：
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物に関し、ある態様では、式（ＩＢ）：
【化３３】
0006496731.tif 000034
式（ＩＢ）
［式中、
Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義であり；
Ｌはヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｒ７は水素、アルキル、アルコキシまたはハロであり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ８−または−Ｃ（Ｒ９）２−であり；
Ｒ８は水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０−であり；
Ｒ９はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシまたはハロであり；および
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはアルアルキルである］
で示される化合物を提供する。
【０１６３】
式（ＩＢ）の化合物に関し、ある態様では、式（ＩＢ１）：
【化３４】
0006496731.tif 000035
式（ＩＢ１）
［式中、
Ａ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ同一または異なり、独立に−Ｎ＝、−ＣＲ５＝、または−Ｏ−であり；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ水素であり；
Ｒ８は水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０−であり；および
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはアルアルキルである］
で示される化合物を提供する。
【０１６４】
式（ＩＢ１）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【０１６５】
式（ＩＢ１）のさらに別の具体的な態様では、Ｒ１はヘテロアリールである。より具体的には、Ｒ１は、ピリジニル、置換されたピリジニル、ピラジニル、置換されたピラジニル、チアゾリル、置換されたチアゾリルである。
【０１６６】
式（ＩＢ１）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアルアルキルである。より具体的には、Ｒ１はベンジルである。
【０１６７】
式（ＩＢ１）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はシクロアルキルアルキルである。より具体的には、Ｒ１はシクロプロピルアルキルである。
【０１６８】
式（ＩＢ）の化合物に関し、ある態様では、式（ＩＢ２）：
【化３５】
0006496731.tif 000036
式（ＩＢ２）
［式中、
Ａ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ同一または異なり、独立に−Ｎ＝、−ＣＲ５＝または−Ｏ−であり；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；および
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ水素である］
で示される化合物を提供する。
【０１６９】
式（ＩＢ２）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【０１７０】
式（ＩＢ）の化合物に関し、ある態様では、式（ＩＢ３）：
【化３６】
0006496731.tif 000037
式（ＩＢ３）
［式中、
Ａ、Ａ１およびＡ２はそれぞれ同一または異なり、独立に−Ｎ＝、−ＣＲ５＝または−Ｏ−であり；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ水素である］
で示される化合物を提供する。
【０１７１】
式（ＩＢ３）のさらに具体的な態様では、Ｒ１はアリールである。より具体的には、Ｒ１はフェニルまたは置換されたフェニルである。
【０１７２】
本開示の化合物の有用性および試験
本開示は、Tyro3、AxlまたはMerのキナーゼ活性が独立に介在するまたはそれらのいずれかの組み合わせが介在する疾患および状態（好ましくは血管形成および／または細胞増殖および遊走よって特徴づけられる、特に癌、炎症性疾患，自己免疫疾患、神経疾患等に関連する疾患または状態）の治療および／または予防のための化合物、医薬組成物、並びに本開示の化合物の有効量を投与することによる該化合物および医薬組成物を用いる方法に関する。
【０１７３】
本開示の化合物は、独立にヒトTyro3、AxlまたはMerの活性をまたはそれらのいずれかの組み合わせを調節、好ましくは阻害する。
【０１７４】
Tyro3、AxlまたはMerの活性の、個別のまたはそれらのいずれかの組み合わせの調節、特に阻害、における、本開示の化合物の一般的な価値は、以下の実施例２１に記載したアッセイを用いて測定することができる。
【０１７５】
本開示の化合物は、Tyro3、AxlまたはMerそれぞれの阻害剤またはそれらのいずれかの組み合わせの阻害剤であり、Tyro3、AxlまたはMerそれぞれのまたはそれらのいずれかの組み合わせの異常なキナーゼ活性の結果である、あるいはTyro3、AxlまたはMerそれぞれまたはそれらのいずれかの組み合わせのキナーゼ活性の調節によって改善し得るヒトの疾患および障害のすべてを含む、ヒトおよび他の生物における疾患及び障害の治療に有用である。
【０１７６】
本明細書で定義するとおり、Tyro3、AxlまたはMerそれぞれのまたはそれらのいずれかの組み合わせの異常なキナーゼ活性が介在する疾患または状態は、Tyro3、AxlまたはMerそれぞれのまたはそれらのいずれかの組み合わせの活性が上昇した、および／またはTyro3、AxlまたはMerそれぞれのまたはそれらのいずれかの組み合わせの活性の阻害が、そのように処置された人の症状の改善をもたらすことを示すことができる、疾患または状態であると定義される。本明細書で定義するとおり、Tyro3、AxlまたはMerそれぞれのまたはそれらのいずれかの組み合わせの異常な活性が介在する疾患または状態には、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患および神経障害またはそれらに関連する疾患または状態が含まれるが、これらに限定されない。本開示において、Tyro3、AxlまたはMerそれぞれのまたはそれらのいずれかの組み合わせの活性の調節によって軽減される疾患および状態として、固形腫瘍（乳癌、腎臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌，および非小細胞肺癌、メラノーマ、前立腺癌、肉腫、胃癌およびぶどう膜メラノーマが挙げられるがこれらに限定されない）；液性腫瘍（白血病、特に骨髄性白血病およびリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない）；子宮内膜症、血管性疾患／傷害（再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症、乾癬が挙げられるがこれらに限定されない）；黄斑変性症による視力障害；糖尿病性網膜症および未熟児網膜症；腎臓病（糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎臓の移植拒絶が挙げられるがこれらに限定されない）、慢性関節リウマチ；骨関節炎、骨粗鬆症および白内障が挙げられるがこれに限定されない。
【０１７７】
上記に加え、本開示の化合物は、以下の生物学的プロセス：癌においてみられる浸潤、遊走、転移または薬物耐性；癌においてみられる幹細胞生物学；子宮内膜症においてみられる浸潤、遊走、癒着または血管形成；心疾患、高血圧または血管傷害においてみられる血管リモデリング；骨粗鬆症または骨関節炎においてみられる骨の恒常性；例えば、エボラウイルス感染においてみられるウイルスの感染；または肥満症においてみられる分化、によって影響を受ける疾患および状態の治療に有用である。本開示の化合物は、ワクチンアジュバントとして作用し、および／または免疫力が低下した患者における免疫応答を増強し、敗血症の処置による炎症プロセスの調節に用いることもできる。
【０１７８】
以下の動物モデルは、記載した疾患または状態の処置における使用に関する本開示の化合物の試験における指針を当業者に提供する。
【０１７９】
本開示の化合物は、Tyro3またはAxlまたはMerを発現する、またはこれら３種のキナーゼのいずれかの組み合わせを共発現する、ヒトがん細胞系（A549、K562、HeLa、MDA-MB-231、SK-OV-3、OVCAR-8、DU145、H1299、ACHN、A498およびCaki-1が挙げられるがこれに限定されない）を用いるＳＣＩＤマウスモデルにおける異種移植において、試験化合物を、それぞれ医薬的有効量を投与する、または試験することにより、白血病およびリンパ腫それぞれの治療に使用する、またはその使用について試験することができる。
【０１８０】
本開示の化合物は、ヒトＡＭＬおよびＣＭＬ白血病セルラインを用い、ＳＣＩＤまたはｎｕ／ｎｕマウスモデルの異種移植における白血病治療における使用について試験することができる。
【０１８１】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、または子宮内膜症の同系マウスモデルを用いることにより、それぞれ、子宮内膜症の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる（Somigliana, E. et al., "Endometrial ability to implant in ectopic sites can be prevented by interleukin-12 in a murine model of endometriosis", Hum. Reprod. 1999, 14(12), 2944-2950参照）。また、化合物を子宮内膜症のラットモデルを用いることにより子宮内膜症の処置における使用について試験することができる（Lebovic, D.I. et al., "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma induces regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis", Fertil. Steril., 2004, 82 Suppl 3, 1008-1013参照）。
【０１８２】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、または頸動脈バルーン傷害モデルを用いることにより、それぞれ、再狭窄の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる（Kim, D.W. et al., "Novel oral formulation of paclitaxel inhibits neointimal hyperplasia in a rat carotid artery injury model", Circulation, 2004, 109(12), 1558-1563参照）。また、化合物を、ApoE欠損マウスモデルにおける経皮経管冠動脈形成術を用いることにより、再狭窄の処置における使用について試験することができる（von der Thusen, J. H. et al., "Adenoviral transfer of endothelial nitric oxide synthase attenuates lesion formation in a novel murine model of postangioplasty restenosis", Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24(2), 357-362参照）。
【０１８３】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、またはApoE欠損マウスモデルにおいて試験することにより、それぞれ、アテローム性動脈硬化症／血栓症の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる（Nakashima, Y. et al., "ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree", Arterioscler. Thromb., 1994, 14(1), 133-140参照）。
【０１８４】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、またはコラーゲン−エピネフリン誘発肺血栓塞栓症モデルおよび血行停止誘発静脈血栓症モデルを用いることにより、それぞれ、血栓症の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる（Angelillo-Scherrer A. et al., "Role of Gas6 receptors in platelet signaling during thrombus stabilization and implications for antithrombotic therapy", J. Clin. Invest., 2005,115, 237-246参照）。
【０１８５】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、またはＳＣＩＤマウスモデルまたは乾癬のヒト皮膚モデルを用いることにより、それぞれ、乾癬の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる（Nickoloff, B.J. et al., "Severe combined immunodeficiency mouse and human psoriatic skin chimeras. Validation of a new animal model", Am. J. Pathol., 1995, 146(3), 580-588参照）。
【０１８６】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、またはラット角膜血管形成モデル（Sarayba MA, Li L, Tungsiripat T, Liu NH, Sweet PM, Patel AJ, Osann KE, Chittiboyina A, Benson SC, Pershadsingh HA, Chuck RS. Inhibition of corneal neovascularization by a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand. Exp. Eye. Res., 2005, 80(3), 435-442参照）またはレーザ誘発マウス脈絡膜新生血管モデル（Bora, P. S., et al., "Immunotherapy for choroidal neovascularization in a laser-induced mouse model simulating exudative (wet) macular degeneration", Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2003, 100(5), 2679-2684参照）を用いることにより、それぞれ、加齢黄斑変性症または糖尿病性網膜症の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる。
【０１８７】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、またはマウス未熟児網膜症モデルを用いることにより、それぞれ、未熟児の網膜症の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる（Smith, L.E. et al., "Oxygen-induced retinopathy in the mouse", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1994, 35(1), 101-111参照）。本開示の化合物は、ラット抗Thyl.1誘発メサンギウム増殖性糸球体腎炎実験モデルにおいて、糸球体腎炎または糖尿病性腎症の処置における使用について試験することができる（Smith, L.E. et al.（前掲）参照）。
【０１８８】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、または慢性の腎臓移植拒絶のラットモデルを用いることにより、それぞれ、腎臓移植拒絶の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる（Yin, J. L. et al., "Expression of growth arrest-specific gene 6 and its receptors in a rat model of chronic renal transplant rejection", Transplantation, 2002, 73(4), 657-660）。
【０１８９】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、またはＣＡＩＡマウスモデルを用いることにより、それぞれ、慢性関節リウマチの処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる（Phadke, K. et al., "Evaluation of the effects of various anti-arthritic drugs on type Il collagen-induced mouse arthritis model", lmmunopharmacology, 1985, 10(1), 51-60）。
【０１９０】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、またはＳＴＲ／ＯＲＴマウスモデルを用いることにより、それぞれ、骨関節炎の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる（Brewster, M. et al., "Ro 32-3555, an orally active collagenase selective inhibitor, prevents structural damage in the STR/ORT mouse model of osteoarthritis", Arthritis. Rheum., 1998, 41(9), 1639-1644参照）。
【０１９１】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、または卵巣切除ラットモデル（Wronski, TJ. et al., "Endocrine and pharmacological suppressors of bone turnover protect against osteopenia in ovariectomized rats", Endocrinology, 1989, 125(2), 810-816参照）または卵巣切除マウスモデル（Alexander, J. M. et al., "Human parathyroid hormone 1-34 reverses bone loss in ovariectomized mice", J Bone Miner Res., 2001, 16(9), 1665-1673; Fujioka, M. et al., "Equol, a metabolite of daidzein, inhibits bone loss in ovariectomized mice", J. Nut., 2004, 134(10), 2623-2627参照）を用いることにより、それぞれ、骨粗鬆症の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる。
【０１９２】
本開示の化合物は、医薬的有効量をそれを必要とする対象に投与することにより、またはＨ２Ｏ２誘発モデル（Kadoya, K. et al., "Role of calpain in hydrogen peroxide induced cataract", Curr. Eye Res., 1993, 12(4), 341-346参照）またはEmory マウスモデル（Sheets, N. L. et al., "Cataract- and lens-specific up-regulation of ARK receptor tyrosine kinase in Emory mouse cataract", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2002, 43(6), 1870-1875参照）を用いることにより、それぞれ、白内障の処置に使用することができ、またはその使用について試験することができる。
【０１９３】
Tyro3、AxlまたはMerそれぞれのまたはそれらのいずれかの組み合わせの活性を阻害する治療剤が功を奏するには、典型的には、下記の基準の幾つかまたはすべてを満たしている。経口アベイラビリティーが２０％以上。動物モデルの有効性が、約２０ｍｇ／Ｋｇ、２ｍｇ／Ｋｇ，１ｍｇ／Ｋｇ、または０．５ｍｇ／Ｋｇ未満、および目的のヒトでの用量は１０〜２５０ｍｇ／７０Ｋｇであるが、この範囲外の用量も可能である（「ｍｇ／Ｋｇ」は、投与対象の体重１キログラムあたりの化合物のミリグラム数を意味する）。必要な投与回数は、好ましくは１日１回または２回を超えないか食事時である。治療指数（即ち、治療用量に対する毒性用量の比）は１０を超える。ＩＣ５０（「５０％阻害濃度」）は、キナーゼ活性アッセイにおいて特定の時間の間で、キナーゼ活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の測定値である。Tyro3、AxlまたはMer、好ましくはヒトTyro3、AxlまたはMer、のキナーゼ活性を測定するためのあらゆる方法が、該Tyro3、AxlまたはMer活性の阻害における本開示の方法において有用な化合物の活性をアッセイするために用いることができる。１５〜６０分の組換えヒトキナーゼで示される本開示の化合物のＩＣ５０は、好ましくは１０ｍＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、およびより好ましくは２０ｎＭ未満である。本開示の化合物は可逆的阻害（即ち、競合阻害）または不可逆的阻害を示し得、好ましくは他のタンパク質キナーゼを阻害しない。
【０１９４】
Tyro3、AxlまたはMer阻害剤としての本開示化合物の同定は、組換えヒトTyro3、AxlおよびMerタンパク質を使用し、その手順が当業者に知られているか、または実施例１８にも記載した、３３Ｐ標識リン酸塩トランスファーアッセイを用いて容易に行った。このアッセイで試験を行った場合、本開示化合物は、１０μＭの試験化合物濃度で５０％を超える阻害活性を有し、好ましくは１０μＭの試験化合物濃度で５０％を超える阻害活性を有し、より好ましくは１０μＭの試験化合物濃度で７０％を超える阻害活性を有し、およびさらにより好ましくは１０μＭの試験化合物濃度で８０％を超える阻害活性を有し、および最も好ましくは１０μＭの試験化合物濃度で９０％を超える阻害活性を有し、これにより、本開示の化合物がTyro3、AxlおよびMerのキナーゼ活性の強力な阻害剤であることが示される。
【０１９５】
これらの結果は、試験化合物とTyro3、AxlおよびMerのキナーゼ活性との間の構造活性相関（ＳＡＲ）の解析の基礎となる。ある種の群はより強力な阻害化合物を提供する傾向を示す。ＳＡＲ解析は、治療薬剤として使用するための本開示化合物の好ましい態様を同定するのに用いることができる当業者のツールの一つである。本明細書に記載した化合物の他の試験方法もまた、当業者には容易に実施可能である。即ち、さらにTyro3、AxlおよびMer活性を阻害する化合物の能力の測定はインビボで行うことができる。そのような態様の１つでは、ある種の腫瘍移植モデル動物にこの化合物を投与した後、その動物における腫瘍増殖速度の変化を検出することにより、そのような腫瘍の治療において有用な治療薬剤が同定される。このような態様では、動物は、そのような障害に苦しんでおりそのような障害の治療が必要なヒト患者のようなヒトであり得る。
【０１９６】
このようなインビボ法の具体的な態様において、動物におけるTyro3、AxlまたはMer活性の変化は活性の減少であり、Tyro3、AxlまたはMer阻害剤が他のキナーゼの生物学的活性を実質的に阻害しないことが好ましい。
【０１９７】
本開示の化合物は、他の治療薬剤と組み合わせて用いることができる。組み合わせて用いることができるアルキル化剤の例としては以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはさらにロイコボリンと組み合わせて；他のピリミジン類縁体（ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン等）、アルキルスルホネート（ブスルファン（慢性顆粒球性白血病の治療に用いられる）、インプロスルファンおよびピポスルファン等）；アジリジン（ベンゾデパ、カルボクオネ、メツレデパおよびウレデパ等）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン等）；およびナイトロジェンマスタード（クロラムブチル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の治療に用いられる）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に用いられる）、エストラムスチン、イフォスファミド、ノブエンブリチン、プレドニムスチンおよびウラシルマスタード（原発性血小板増加症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣癌の治療に用いられる）等）；およびトリアジン（ダカルバジン（軟組織肉腫の治療に用いられる）等）。
【０１９８】
組み合わせて用いることができる代謝拮抗化学療法剤の例としては以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：葉酸類縁体（メトトレキセート（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭頸部癌および骨肉腫の治療に用いられる）およびプテロプテリン等）；およびプリン類縁体（メルカプトプリンおよびチオグアニン（急性顆粒球性、急性リンパ性および慢性顆粒球性白血病の治療に用いられる）等）。天然物ベースの化学療法剤の例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：ビンカアルカロイド（ビンブラスチン（乳癌および精巣癌の治療に用いられる）、ビンクリスチンおよびビンデシン等）；エピポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニポシド（いずれも精巣癌およびカポジ肉腫の治療に有効）等）；抗生物質化学療法剤（ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃癌、子宮頸管癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌および膵臓癌の治療に用いられる）、ダクチノマイシン、テモゾロマイド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌および尿路癌の治療に用いられる）等）；および酵素化学療法剤（Ｌ−アスパラギナーゼ等）。
【０１９９】
組み合わせて実施することができるシグナル伝達阻害剤の他の例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ハーセプチン、イマチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、クリゾチニブ、ルクソリニチブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブおよびアファチニブが挙げられるがこれに限定されない。
【０２００】
本開示の化合物と組み合わせて用いることができる他の薬剤としては、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤（Vioxx、Celebrex（セレコキシブ）、バルデコキシブ、パラコキシブ、ロフェコキシブが挙げられるがこれに限定されない）；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０等が挙げられるがこれに限定されない）が挙げられるがこれに限定されない。
【０２０１】
本開示の医薬組成物および投与
本開示は、また、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）で示される化合物または本明細書に開示したそのサブ構造を含有する医薬組成物に関する。一態様では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）またはそのサブ構造を、製薬的に許容し得る担体において、Tyro3、AxlおよびMerを個々の活性またはそれらのいずれかの組み合わせの活性を調節するのに、または動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトの患者に投与したときに血管形成および／または細胞増殖および遊走、および特に癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経疾患、に関連する疾患を治療するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物のある態様では、患者は、本開示化合物の投与前、過剰増殖性疾患、および特に癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経疾患等、を有しており、本開示の化合物は脂質レベルを減少するのに有効な量で存在する。
【０２０２】
本開示で有用な医薬組成物はまた、その組成物を投与した個体に対してそれ自身が有害な抗体の産生を引き起こさない薬剤を含み、過度の毒性なしに投与することができる、製薬的に許容し得る担体（例えば、任意の適当な希釈剤または賦形剤が挙げられる）を含有する。製薬上許容し得る担体としては、水、生理食塩水、グリセリンおよびエタノール等の液体が挙げられるがこれに限定されない。製薬的に許容し得る担体、希釈剤および他の賦形剤についてはREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES（Mack Pub. Co., N.J. current edition）において詳細に考察されている。
【０２０３】
当業者はまた、投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下など）、剤形、適当な医薬添加物、およびそれを必要とする対象への化合物の送達に関するその他の事項の決定に関して精通している。
【０２０４】
本開示の別の用途として、本開示の化合物を、インビトロまたはインビボ試験において、本明細書に記載した様々な疾患の治療またはそのような疾患からの保護に有用な他の化合物を見出すための比較を目的とした薬剤例として用いることができる。
【０２０５】
純粋な形態または適当な医薬組成物としての、本開示化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与は、同様の有用性をもたらす薬剤の投与の許容される任意の投与形式によって投与することができる。本開示の医薬組成物は、本開示化合物と適当な製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせることにより調製することができ、固体、半固体、液体または気体の調製物に製剤化（錠剤、カプセル、粉末、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入剤、ジェル、マイクロスフェアおよびエアロゾル等）することができる。このような医薬組成物の投与経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、経膣および鼻内が挙げられるがこれに限定されない。本明細書に用いられる用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸注の方法が含まれる。本開示の医薬組成物は、患者へ投与することによって生物学的に利用可能になるように活性成分が含有されるよう、製剤化される。対象または患者へ投与される組成物は、１以上の投与形態をとり得、例えば、 錠剤では単位投与形態であってよく、エアロゾルでは本開示化合物の容器は複数の用量単位を保持し得る。このような投与形態の実際の調製方法は、知られているか、あるいは当業者には明らかなものであろう；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000参照）。いずれにしても、投与される組成物は、本開示の教示に従い目的とする疾患または状態の治療のための有効な量の本開示化合物またはその製薬上許容し得る塩を含有する。
【０２０６】
本開示の医薬組成物は、固体または液体の形態であってよい。
一態様では、担体は粒子状であり、組成物は、例えば錠剤または粉末の形態である。組成物が、例えば、経口の油、注射可能な液体または、例えば吸入投与に有用なエアロゾルの場合、担体は液体であってよい。
【０２０７】
経口投与を意図する場合、医薬組成物は、好ましくは固体または液体の形態であり、ここで半固体、半液体、懸濁液およびジェルの形態は、固体または液体のいずれかとして本明細書で考慮した形態に包含される。
【０２０８】
経口投与のための固形組成物として、医薬組成物を粉末、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューイングガム、ウエハ等の形態に製剤化することができる。このような固形組成物は典型的に１以上の不活性な希釈剤または食用の担体を含有する。さらに、１以上の以下のものが存在していてもよい：結合剤（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン等）；賦形剤（デンプン、ラクトースまたはデキストリン等）、崩壊剤（アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモジェル、コーンスターチ等）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムまたはSterotex等）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）；甘味料（スクロースまたはサッカリン）；香味剤（ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料な等）；および着色剤。
【０２０９】
医薬組成物がカプセル（例えばゼラチンカプセル）の形態である場合、上記のタイプの材料に加えてポリエチレングリコールまたは油のような液状担体を含んでいても良い。
【０２１０】
医薬組成物は、液体の形態（例えば、エリキシル剤、シロップ，溶液、乳剤または懸濁液）であってもよい。２つの例として、経口投与または注射による送達のための液体があり得る。経口投与を意図する場合、好ましい組成物は、本発明化合物に加えて、１以上の甘味料、保存剤、染料／着色剤および調味料を含有する。注射による送達を意図する場合、１以上の界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤および等張化剤を含有し得る。
【０２１１】
本開示の液体の医薬組成物は、それが溶液、懸濁液または他の形態であれ、１以上の以下の補助剤を含有し得る：滅菌された希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水、好ましくは生理学的生理食塩水、Ringer液、塩化ナトリウム等張液、溶媒または懸濁媒体として利用可能な合成モノまたはジグリセリド溶媒等の不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒等）；抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等）；抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸等）；緩衝化剤（酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等）および等張化剤（塩化ナトリウムまたはデキストロース等）。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製の、アンプル、使い捨て注射器または多用量バイアルに入れることができる。生理学的生理食塩水は好ましい補助剤である。注射可能な医薬組成物は好ましくは滅菌されている。非経口または経口投与を目的とした本開示の液体の医薬組成物は、本開示化合物の量を適当な投与量が得られるよう含有する。典型的には、組成物中の本開示化合物は少なくとも０．０１％の量である。経口投与を目的とする場合、組成物中の本開示化合物の量は組成物重量の０．１〜約７０％の範囲で変更することができる。好ましい経口医薬組成物は約４％〜約７５％の本開示化合物を含有する。本開示による好ましい医薬組成物および調製物は、本開示の希釈前で、非経口用量単位が０．０１〜１０％重量の化合物を含有するように調製する。
【０２１２】
本開示の医薬組成物は局所的投与用とすることができ、その場合、担体は溶液、乳剤、軟膏またはジェル基剤を安定に含んでなる。基剤としては、例えば、１以上の以下のものを含んでなる：流動パラフィン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（水およびアルコール等）および乳化剤および安定化剤を安定に含んでなる。局所投与用の医薬組成物には増稠剤が存在していてもよい。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスを含んでいてもよい。局所製剤は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（体積あたりの重量）の濃度の本開示の化合物を含有し得る。本開示の医薬組成物は、例えば、直腸投与を目的として、直腸で融解し薬物を放出する坐薬の形態にすることができる。直腸投与用の組成物は、適当な刺激性の少ない賦形剤として油性の塩基を含有することができる。このような塩基としては、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられるがこれに限定されない。本開示の医薬組成物は、固体または液体の投与単位の物理的形状に変化を加える様々な物質を含んでいてもよい。例えば、組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する物質を含んでいてもよい。コーティングシェルを形成する物質は、典型的には不活性なものであって、例えば、糖、シェラック、や他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは活性成分をゼラチンカプセルで包み込むこともできる。
【０２１３】
固体または液体の本開示の医薬組成物は、本開示の化合物と結合しそれにより化合物の送達を補助する物質を含んでいてもよい。このような働きをする適当な物質としては、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。本開示の医薬組成物は、エアロゾル剤として投与することが可能な投与単位から構成されていてもよい。用語「エアロゾル剤」は、コロイド的性質のものから加圧容器から構成されるシステムまで様々なシステムを意味するものとして用いられる。送達は、活性成分を分配する、液化または圧縮ガスによる、あるいは適当なポンプシステムによるものであってよい。本開示化合物のエアロゾルは、有効成分を送達するために、１相、２相または３相の系で送達することができる。エアロゾルの送達は、一緒になってキットを形成し得る、必要な容器、アクティベーター、バルブ、サブ容器等を含む。当業者は、過度の実験を行うことなく、好ましいエアロゾルを決定することができる。本開示の医薬組成物は、製薬分野でよく知られた方法によって調製することができる。例えば、注射により投与するための医薬組成物は、本開示化合物を、滅菌蒸留水と組み合わせて溶液とすることにより調製することができる。界面活性剤を添加して均一な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性のデリバリーシステムにおいて化合物の溶解または均一な懸濁を促進するよう本開示の化合物と非共有結合で相互作用する化合物である。
【０２１４】
本開示の化合物またはその製薬上許容される塩は、治療上有効な量で投与するが、この量は、用いる具体的な化合物の活性を含めた様々な因子：代謝安定性および化合物の作用時間；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与の形式と回数；排出速度；薬物の組み合わせ；具体的な障害または状態の重篤度；および患者が受けている治療、によって変更し得る。一般的に、治療上有効な日用量（７０ｋｇの哺乳類につき）は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（即ち、０．７ｍｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（即ち、７．０ｇｍ）；好ましくは、治療上有効な用量（７０ｋｇの哺乳類につき）は約０．０１ｍｇ／ｋｇ（即ち、７ｍｇ）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（即ち、３．５ｇ）；より好ましくは、治療上有効な用量（７０ｋｇの哺乳類につき）は、約１ｍｇ／ｋｇ（即ち、７０ｍｇ）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（即ち、１．７５ｇ）である。
【０２１５】
また、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）の化合物若しくはそのサブ構造、またはその製薬的に許容し得る誘導体は、１以上の他の治療薬剤の投与と同時、その投与の前またはその投与の後に投与することもできる。そのような組み合わせ治療には、本開示の化合物および１またはそれ以上のさらなる活性成分を含有する単一の医薬製剤の投与、並びに、本開示の化合物および各活性成分をそれぞれ別個の医薬製剤として投与することが含まれる。例えば、本開示化合物を他の活性成分と共に単一の経口投与組成物（錠剤またはカプセル等）で、あるいは、それぞれを別々の経口投与組成物で患者に投与することができる。別々の製剤で投与する場合、本開示の化合物および１以上の他の活性成分を本質的に同時に、即ち一斉に（concurrently）、または時間的にずらして、即ち順次に、投与することができ；組み合わせ治療には、これらすべての投与法が包含されると理解される。
【０２１６】
化合物の同位体富化
同位体富化は、ある元素の同位体の相対的な存在量がそれによって変化し、ある特定の同位体が豊富になりその他の同位体が減少した形態となるプロセスである。薬物の同位体豊富化は以下の応用に用いられる：
望ましくない代謝物の減少または除去；親薬物の半減期の増大；所望の効果を達成するのに必要な投与回数の減少；所望の効果を達成するのに必要な投与量の減少；活性な代謝物が形成する場合、その形成の増大；および／または特定の組織における有害な代謝物の産生の減少および／またはより有効な薬物の創出および／または組み合わせ治療（その組み合わせ治療が意図的か否かにかかわらず）のためのより安全な薬物。
【０２１７】
原子の同位体の置き換えは、しばしば、化学反応の反応速度の変化を生じる。この現象は、速度論的同位体効果として知られている。例えば、化学反応の律速段階でＣ−Ｈ結合が開裂する場合（即ち、最も高い遷移状態エネルギーを有する段階）、重水素による水素の置換は反応速度の減少をもたらし、その反応プロセスは遅くなる。この現象は、重水素速度論的同位体効果として知られている（Foster et. al., Adv. Drug Res., 1985, 14, 1-36; Kushner et. al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79-88）。
【０２１８】
重水素等の同位体豊富化による、医薬の、代謝、薬物動態、薬力学，および毒性プロファイルの改善については、以下の例によって示されている：Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 1982, 69, 1127-1133; Gately et. al., J. Nucl. Med., 1986, 27, 388-394; Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 1987, 15, 589-594; Mangold et. al., Mutation Res., 1994, 308, 33-42; Zello et. al., Metabolism, 1994, 43, 487-491; Wade D., Chem. Biol. Interact., 1999, 117, 191-637。
【０２１９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の製造
以下の記載において、示された式の置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容されると理解される。
【０２２０】
当業者はまた、以下に記載する反応プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適当な保護基で保護する必要があり得ると認識する。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの適当な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適当な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。メルカプトの適当な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（（Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等が挙げられる。カルボン酸の適当な保護基としてはアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０２２１】
保護基は、当業者によく知られた標準的な技術および本明細書の記載に従って、付加または脱離することができる。
【０２２２】
保護基の使用については、Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に記載されている。保護基はWang樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂等のポリマー樹脂であってよい。
【０２２３】
当業者はまた、本開示の化合物のこのような保護された誘導体が薬理学的活性を有しないこともあるが、それを哺乳類に投与することにより、体内で代謝され薬理学的に活性な本開示化合物を形成し得ることも認識している。したがって、このような誘導体を「プロドラッグ」として記載することができる。本開示の化合物のすべてのプロドラッグは本開示の範囲内に包含される。
【０２２４】
以下の反応式は、本開示の化合物の製造方法を記載する。当業者は、同様の方法によってまたは当分野において知られた方法によって、これらの化合物の製造が可能であることを理解する。一般的に、出発物質は供給業者（Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USAなど）から入手可能であるか、または当業者に知られた方法（例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)参照）にしたがって合成することができ、あるいは本明細書に記載されるように調製することができる。
【０２２５】
代表的な例として、
Ｗが
【化３７】
0006496731.tif 000038
（即ち、Ａは−Ｏ−であり、Ａ１は−Ｃ（Ｒ５）＝であり、Ａ２は−Ｎ＝である）であり、
Ｒ５が水素である、式（ＩＡ１）の化合物は、反応式１に記載する一般的手順に従って合成することができる。
反応式１
【化３８】
0006496731.tif 000039
【０２２６】
上記反応式の出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に知られた方法に従って、または本明細書に記載した方法によって調製することができる。一般的に、上記反応式で式（Ｉ）または（ＩＡ１）の化合物を以下に記載するとおり調製する。
出発物質のα−ブロモケトン１０１を、デレピン反応条件下、ヘキサメチレンテトラミンで処理してα−アミノケトン１０２を塩酸塩として得る。アミド形成条件下、カップリング剤（ＥＤＣＩが挙げられるがこれに限定されない）の存在下で、２−アミノ−５−ブロモニコチン酸１０３が化合物１０２と反応して化合物１０４が得られる。オキサゾール化合物１０５は、酸環化条件下で得られる。このオキサゾール化合物は、ホウ素試薬１０６と鈴木カップリング反応条件下でカップリングして、
Ｗが
【化３９】
0006496731.tif 000040
であり、Ｒ５が水素である、式（ＩＡ１）の化合物が得られる。
【０２２７】
Ｗが
【化４０】
0006496731.tif 000041
（即ち、ＡはＣ（Ｒ５）＝であり、Ａ１は−Ｏ−であり、Ａ２は−Ｎ＝である）であり、Ｒ５が水素である、式（ＩＡ２）の化合物は、反応式２に記載する一般的手順に従って合成することができる。
反応式２
【化４１】
0006496731.tif 000042
【０２２８】
上記反応式の出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に知られた方法に従って、または本明細書に記載した方法によって調製することができる。一般的に、上記反応式で式（ＩＡ２）の化合物を以下に記載するとおり調製する。
出発物質の適当に置換された２−アミノ−５−ブロモニコチン酸アルデヒド２０１が塩酸ヒドロキシルアミン塩と還流下で反応し、ニコチン酸アルドキシム中間体２０２が得られる。このオキシム化合物はＮ−クロロスクシンイミドと反応してクロロ化したオキシム化合物２０３が生じ、これをアセチレン化合物２０４で環化させてイソキサゾール化合物２０５が得られる。このイソキサゾール化合物をホウ素試薬２０６と鈴木カップリング反応条件下でカップリングし、式（ＩＡ２）の化合物が得られる。
【０２２９】
あるいは、Ｗが
【化４２】
0006496731.tif 000043
（即ち、ＡはＯ−であり、Ａ１およびＡ２はそれぞれ−Ｃ（Ｒ５）＝である）であり、
Ｒ５が水素である、式（ＩＡ３）の化合物は、反応式３に記載する一般的手順に従って合成することができる。
反応式３
【化４３】
0006496731.tif 000044
【０２３０】
上記反応式の出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に知られた方法に従って、または本明細書に記載した方法によって調製することができる。一般的に、上記反応式で式（ＩＡ３）の化合物を以下に記載するとおり調製する。
Ｓｔｅｔｔｅｒ反応条件下、チアゾリウム触媒（例えば、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリドが挙げられるがこれに限定されない）の存在下で、出発物質のα−ケトアルケン３０１をアルデヒド化合物３０２（例えば、適当に置換された２−アミノ−５−ブロモニコチン酸アルデヒド）と反応させて、１，４−ジオン化合物３０３を得、これをＰａａｌ−Ｋｎｏｒｒフラン合成条件下で環化してフラン化合物３０４を得る。このフラン化合物を鈴木カップリング反応条件下でさらにホウ素試薬３０６とカップリングして式（ＩＡ３）の化合物を得る。
【０２３１】
一般に
Ｗが、
【化４４】
0006496731.tif 000045
（即ち、Ａは−Ｏ−であり、Ａ１およびＡ２はそれぞれ−Ｎ＝である）
である式（ＩＡ４）の化合物は、反応式４に記載する一般的手順に従って合成することができる。
反応式４
【化４５】
0006496731.tif 000046
【０２３２】
上記反応式の出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に知られた方法に従って、または本明細書に記載した方法によって調製することができる。一般的に、本開示の化合物は上記反応式で以下に記載するとおり調製する。
カップリング剤（ＨＡＴＵ等が挙げられるがこれに限定されない）および塩基（トリエチルアミン等が挙げられるがこれに限定されない）の存在下で、出発物質のカルボン酸４０１とヒドラジド４０２を反応させて１，２−ジアシルヒドラジン化合物４０３を得る。脱水剤（トリフェニルホスフィン／四臭化炭素等が挙げられるがこれに限定されない）の存在下で化合物４０３を脱水環化し、１，３，４−オキサジアゾール４０４を得る。このオキサジアゾール化合物を、鈴木カップリング反応条件下でホウ素試薬４０６とカップリングして式（ＩＡ４）で示される化合物を得る。
【０２３３】
Ｗが
【化４６】
0006496731.tif 000047
（即ち、ＡはＮ＝であり、Ａ１は−Ｎ＝であり、Ａ２は−Ｏ−である）である、式（ＩＡ５）の化合物は、反応式５に記載する一般的手順に従って合成することができる。
反応式５
【化４７】
0006496731.tif 000048
【０２３４】
上記反応式の出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に知られた方法に従って、または本明細書に記載した方法によって調製することができる。一般的に、本開示の化合物は以下に記載するとおり上記反応式で調製する。
塩基（トリエチルアミン等が挙げられるがこれに限定されない）の存在下、還流下でニトリル化合物５０１を塩酸ヒドロキシルアミンで処理し、アミドオキシム化合物５０２を得る。カップリング剤（ＥＤＣＩ等が挙げられるがこれに限定されない）の存在下、このアミドオキシム化合物６０２と適当に置換されたニコチン酸５０３の縮合反応により、化合物５０４を得る。ピリジンの存在下、化合物５０４を還流下で環化して１，２，４−オキサジアゾール化合物５０５を得る。鈴木カップリング反応条件下、このオキサジアゾール化合物をホウ素試薬５０６とカップリングさせて式（ＩＡ５）の化合物を得る。
【０２３５】
Ｗが
【化４８】
0006496731.tif 000049
（即ち、Ａは−Ｎ＝であり、Ａ１は−Ｏ−であり、Ａ２は−Ｎ＝である）
である本開示の式（ＩＡ６）の化合物は、反応式６に記載した一般的手順に従って合成することができる。
反応式６
【化４９】
0006496731.tif 000050
【０２３６】
上記反応式の出発物質は商業的に入手可能であるか、または当業者に知られている方法もしくは本明細書に記載された方法に従って調製することができる。一般に、本開示の化合物は上記反応式で以下のとおり調製される：
ニトリル化合物６０１を、塩基（トリエチルアミンなどが挙げられるがこれに限定されない）の存在下、還流下で塩酸ヒドロキシルアミンで処理しアミドオキシム化合物６０２を得る。アミドオキシム６０２とカルボン酸３０３をカップリング剤（ＥＤＣＩ等が挙げられるがこれに限定されない）の存在下で縮合させて化合物６０４を得る。ピリジンの存在下、還流下で化合物６０４を環化して１，２，４−オキサジアゾール化合物６０５を得る。このオキサジアゾール化合物を鈴木カップリング反応条件下でホウ素試薬６０６とカップリングさせて式（Ｉ）の本開示化合物を得る。
【０２３７】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物およびそれらのサブ構造の合成方法に関するより具体的な詳細については本明細書に記載する。特に記載しない限り、合成に用いるすべての試薬および反応条件は、当業者に知られており、一般的な商業的供給元から入手可能である。
【０２３８】
製  造  例
製造例１
２−アミノ−１−フェニルエタノン塩酸塩の製造
【化５０】
0006496731.tif 000051
クロロホルム（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液に、クロロホルム（１５ｍＬ）中のヘキサメチレンテトラミン（３．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。得られた混合物を常温で１時間攪拌して白色の固体を得た。濾過により集めたこの白色の固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、濃塩酸１０ｍＬを加えた。混合物を３時間還流して白色の沈殿を得た。この沈殿を濾過により集め、テトラヒドロフランで洗浄して２−アミノ−１−フェニルエタノン塩酸塩を白色の固体として得（収率６６％、２．８０ｇ）、更に精製することなく次の工程の反応に直接用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.49(br s, 3H), 8.00-7.96(m, 2H), 7.72-7.66(m,1H), 7.56-7.50(m, 2H), 4.54(s, 2H).
【０２３９】
製造例１．１
２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノン塩酸塩の製造
【化５１】
0006496731.tif 000052
製造例１に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノンを２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに用い、２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノン塩酸塩を白色の固体として得た（化学量論的収率）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.52(br s, 3H), 8.02-7.97(m, 2H), 7.65-7.60(m, 2H), 4.53(s, 2H).
【０２４０】
製造例１．２
２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノン塩酸塩の製造
【化５２】
0006496731.tif 000053
製造例１に記載の手順に従い、２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノンを２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに用い、２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノン塩酸塩を白色の固体として得た（収率９６％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.54(br s, 3H), 8.02-7.98(m,1H), 7.96-7.92(m,1H), 7.78-7.74(m,1H), 7.62-7.56(m,1H), 4.57(s, 2H).
【０２４１】
製造例２
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ニコチンアミドの製造
【化５３】
0006496731.tif 000054
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（０．４３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−フェニルエタノン塩酸塩（０．５１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（１．１９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温にて３時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ニコチンアミドを黄色の固体として得た（収率７２％、０．４８ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.21(d, J = 2.0 Hz,1H), 8.13-8.02(m, 2H), 8.03(d, J = 2.0 Hz,1H), 7.70-7.65(m,1H), 7.58-7.52(m, 2H), 7.24(t, J = 4.4 Hz,1H), 6.57(br s, 2H), 4.91(d, J = 4.4 Hz, 2H).
【０２４２】
製造例２．１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ニコチンアミドの製造
【化５４】
0006496731.tif 000055
製造例２に記載の手順に従い、２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノン塩酸塩を２−アミノ−１−フェニル−エタノン塩酸塩の代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−ニコチンアミドを黄色の固体として得た（収率５５％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.12(s,1H), 8.11(s,1H), 7.90(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.80(d, J = 4.8 Hz,1H), 7.44(d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.58(br s, 2H), 4.77(d, J = 4.8 Hz, 2H).
【０２４３】
製造例３
５−ブロモ−３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化５５】
0006496731.tif 000056
濃硫酸（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ニコチンアミド（４５０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を常温にて１８時間攪拌した。混合物を２０ｍＬの氷冷水と混合し、アンモニア水で中和して黄色の沈殿を得た。吸引濾過した後、黄色の沈殿を水で洗浄して５−ブロモ−３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを黄色味がかった固体として得た（収率８８％、３７５ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ 8.28(s,1H), 8.18(s,1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.54-7.34(m, 4H), 6.85(br s, 2H).
【０２４４】
製造例３．１
５−ブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化５６】
0006496731.tif 000057
製造例３に記載の手順に従い、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ニコチンアミドを２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ニコチンアミドの代わりに用い、５−ブロモ−３−（５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た（８６％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.24(s,1H), 8.19(s,1H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.38(m, 3H), 6.75(br s, 2H).
【０２４５】
製造例４
５−ブロモ−３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化５７】
0006496731.tif 000058
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１．７５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノン塩酸塩（２．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．１９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温にて一晩攪拌し、黄色の沈殿を得た。濾過後、黄色の沈殿をジクロロメタンで洗浄して黄色の固体を得、これを濃硫酸（１０ｍＬ）と混合し、常温にて２０時間攪拌した。反応混合物を４０ｍＬの氷冷水と混合し、アンモニア溶液で中和して黄色の沈殿を得た。吸引濾過した後、黄色の沈殿を水で洗浄して５−ブロモ−３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを橙色の固体として得た（７７％、２．００ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.27(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.19(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.71(s,1H), 7.65-7.57(m,1H), 7.55-7.45(m,1H), 7.45-7.33(m, 2H), 6.78(br s, 2H).
【０２４６】
製造例５
５−ブロモ−３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化５８】
0006496731.tif 000059
Ａ．２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド（１０．１ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１５．１ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。集めた固体をメタノールで洗浄し、真空乾燥して２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルバルデヒドを褐色の固体として得た（収率７９％、１２．９ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 9.81(s,1H), 8.30(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.89(d, J = 2.4 Hz,1H), 6.78(br s, 2H).
【０２４７】
Ｂ．９５％エタノール（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（８．９０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．７２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４．３６ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解し、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせてブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濾過した。濾液の溶媒を真空留去し、残留物を真空乾燥して２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルバルデヒドオキシムを黄色の固体として得た（収率９０％、８．６０ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ11.4(s,1H), 8.19(s,1H), 7.98(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.77(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.10(br s, 2H).
【０２４８】
Ｃ．２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（４．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．９９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃にて一晩攪拌した後、室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、フェニルアセチレン（２．２４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×３００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１×３００ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を合わせてブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濾過した。濾液の溶媒を真空留去し、残留物をヘキサン：酢酸エチル（１０：１〜５：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモ−３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た（収率６％、３６６ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.19(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.89(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.87-7.82(m, 2H), 7.55-7.48(m, 3H), 6.87(s,1H), 6.40-6.25(br s, 2H).
【０２４９】
製造例６
５−ブロモ−３−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化５９】
0006496731.tif 000060
Ａ．クロロホルム中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ塩酸溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空乾燥して１−フェニルプロパン−２−エン−１−オンを黄色の液体として得た（収率９１％、１．４２ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.97-7.92(m, 2H), 7.61-7.54(m,1H), 7.51-7.44(m, 2H), 7.16(dd, J =17.2,10.8 Hz,1H), 6.44(dd, J =17.2,1.6 Hz,1H), 5.93(dd, J =10.8,1.6 Hz,1H)。
【０２５０】
Ｂ．５ｍＬのジオキサン中の１−フェニルプロパン−２−エン−１−オン（１．４０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（１．７０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの混合物を１００℃で１０分間加熱した後、２０ｍＬのジオキサン中の３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド（０．４９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０．５時間で滴加した。得られた混合物を１００℃に一晩加熱した後、濃縮した。残留物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フェニルブタン−１，４−ジオンを黄色の固体として得た（収率１３％、３００ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.25(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.21(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.08-8.02(m, 2H), 7.62-7.56(m,1H), 7.52-7.46(m, 2H), 3.47-3.36(m, 4H)。
【０２５１】
Ｃ．１０ｍＬのトルエン中の１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フェニルブタン−１，４−ジオン（３００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．８６０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に２時間加熱した後、濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液の溶媒を真空留去し、残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモ−３−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た（収率４８％、１３６ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.08(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.89(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.73-7.68(m, 2H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.35-7.28(m,1H), 6.80(d, J = 3.6 Hz,1H), 6.76(d, J = 3.6 Hz,1H), 5.23(br s, 2H).
【０２５２】
製造例７
５−ブロモ−３−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化６０】
0006496731.tif 000061
Ａ．１−（ピリジン−３−イル）エタノン（１０．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、酢酸中の４８％（ｗ／ｖ）臭化水素酸溶液（２１．８ｍＬ，１２３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、臭素を滴加した。得られた混合物を６０℃に２時間加熱して白色の沈殿物を得た。濾過後、固体をエーテルで洗浄して白色の固体を得、これを２００ｍＬのアセトニトリルと混合し、ジホルミルアミドナトリウム（１６．９ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に３時間加熱した。溶媒を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−ホルミル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ホルムアミドを黄色味がかったワックス状物質として得た（収率２３％、１．６ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 9.23(m,1H), 9.05(s, 2H), 8.89-8.83(m,1H), 8.27-8.22(m,1H), 7.52-7.45(m,1H), 5.10(s, 2H).
【０２５３】
Ｂ．Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ホルムアミド（１．６０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０．０ｍＬの濃塩酸を加えた。混合物を５０℃に一晩加熱して白色の沈殿物を得、これを濾過により集め、氷冷エタノールで洗浄して２−アミノ−１−（ピリジン−３−イル）エタノン塩酸塩を白色の固体として得た（収率８１％、１．１７ｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 9.25-9.22(m,1H), 8.93-8.90(m,1H), 8.62-8.53(br s, 3H), 8.63-8.49(m,1H), 7.78-7.75(m,1H), 4.65-4.58(m, 2H).
【０２５４】
Ｃ．４０ｍＬのジクロロメタン中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（０．５６６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（ピリジン−３−イル）エタノン塩酸塩（０．５００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．９７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌して白色の沈殿物を得た。濾過後、白色の沈殿物を水で洗浄して２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（収率６９％、０．６０ｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 9.17-9.14(m,1H), 9.00(t, J = 5.6 Hz,1H), 8.82-8.78(m,1H), 8.35-8.28(m,1H), 8.18-8.13(m, 2H), 7.60-7.53(m,1H), 7.21(br s, 2H), 4.74(d, J = 5.6 Hz, 2H).
【０２５５】
Ｄ．ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−３−カルボキサミド（０．５６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液（０℃）にトリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフェニルホスフィン（０．５５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン（０．６９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて５時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル：ジクロロメタン（３：２）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体を得、これをさらにメタノール中で再結晶して５−ブロモ−３−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを明黄色の固体として得た（収率３５％、０．１８５ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 9.02-8.98(m,1H), 8.64-8.60(m,1H), 8.27(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.21(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.04-7.99(m,1H), 7.56(s,1H), 7.44-7.40(m,1H), 6.75(br s, 2H).
【０２５６】
製造例８
２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドの製造
【化６１】
0006496731.tif 000062
１．酢酸（１００ｍＬ）中の２−アミノニコチン酸１（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭素（５．７０ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加した。混合物を常温にて１時間攪拌し、溶媒留去し、エーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートした。固体を濾過により集め、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。生成物２−アミノ−５−ブロモニコチン酸臭化水素酸塩を褐色の固体として得た（収率９３％、２７．８ｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.28(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.15(d, J = 2.4 Hz,1H), 5.00(br s, 4H).
【０２５７】
２．１５０ｍＬのメタノール中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸臭化水素酸塩（１８．８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃硫酸（６ｍＬ）を加えた。混合物を７５℃に２日間加熱し、溶媒留去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、固体の炭酸水素ナトリウムで塩基性（ｐＨ７〜８）にし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空乾燥し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチルを白色の固体として得た（収率３６％、５．０ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.26(d, J = 2.8 Hz,1H), 8.23(d, J = 2.8 Hz,1H), 3.92(s, 3H).
【０２５８】
３．２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（４．９５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（３０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に５．２ｍＬのヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ・Ｈ２Ｏ）を加えた。混合物を７５℃にて１８時間攪拌し、冷却した。固体を濾過により集め、メタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドを白色の固体（３．６ｇ）として得た。この濾液を溶媒留去し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製してさらに１．１ｇの２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドを白色の固体として得た（計４．７ｇ、９５％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 9.74(s,1H), 8.09(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.95(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.13(s, 2H), 4.42(s, 2H).
【０２５９】
製造例９
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドの製造
【化６２】
0006496731.tif 000063
ピリジン（１８ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジド（０．７１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリド（粗製物、３．２４ｍｍｏｌ、２，６−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（０．６８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と塩化オキサリルから調製）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を常温に一晩加温し、溶媒留去した。残留物をジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドを白色の固体として得た（収率２６％、０．３４ｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ10.8(s,1H), 10.7(s,1H), 8.24-8.18(m, 2H), 7.62-7.52(m, 2H), 7.24(br s, 2H).
【０２６０】
製造例９．１
２−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−５−ブロモニコチノヒドラジドの製造
【化６３】
0006496731.tif 000064
製造例９に記載の手順に従い、ベンゾイルクロリドを２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、２−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−５−ブロモニコチノヒドラジドを白色の固体として得た（収率７２％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ10.5(s, 2H), 8.20-8.15(m, 2H), 7.89-7.85(m, 2H), 7.59-7.46(m, 3H), 7.22(br s, 2H).
【０２６１】
製造例９．２
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）ニコチノヒドラジドの製造
【化６４】
0006496731.tif 000065
製造例９に記載の手順に従い、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドを２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）−ニコチノヒドラジドを白色の固体として得た（化学量論的収率）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ10.5(s,1H), 10.4(s,1H), 8.20-8.15(m, 2H), 7.84-7.78(m, 2H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.22(br s, 2H), 1.23(s, 9H).
【０２６２】
製造例９．３
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，５−ジフルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドの製造
【化６５】
0006496731.tif 000066
製造例９に記載の手順に従い、２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−ニコチノヒドラジドを白色の固体として得た（収率９４％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ10.6(s,1H), 10.4(s,1H), 8.19(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.15(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.48-7.34(m, 3H), 7.23(br s, 2H).
【０２６３】
製造例９．４
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロベンゾイル）ニコチノヒドラジドの製造
【化６６】
0006496731.tif 000067
製造例９に記載の手順に従い、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドを２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロベンゾイル）ニコチノヒドラジドを白色の固体として得た（収率９７％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ10.7(s,1H), 10.6(s,1H), 8.25-8.17(m, 2H), 7.55-7.43(m, 3H), 7.23(br s, 2H).
【０２６４】
製造例９．５
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（４−フルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドの製造
【化６７】
0006496731.tif 000068
製造例９に記載の手順に従い、４−フルオロベンゾイルクロリドを２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（４−フルオロベンゾイル）ニコチンヒドラジドを白色の固体として得た（収率７１％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ10.5(s, 2H), 8.19(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.15(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.98-7.82(m, 2H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.21(br s, 2H).
【０２６５】
製造例９．６
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（シクロヘキサンカルボニル）ニコチノヒドラジドの製造
【化６８】
0006496731.tif 000069
製造例９に記載の手順に従い、シクロヘキサンカルボニルクロリドを２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（シクロヘキサンカルボニル）ニコチノヒドラジドを白色の固体として得た（収率１６％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ10.26(br s,1H), 9.75(br s,1H), 8.16(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.08(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.18(br s, 2H), 2.26-2.17(m,1H), 1.75-1.66(m, 4H), 1.64-1.56(m,1H), 1.42-1.30(m, 2H), 1.39-1.11(m, 3H).
【０２６６】
製造例１０
５−ブロモ−３−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化６９】
0006496731.tif 000070
ピコリン酸（１４９ｍｇ、９９％，１．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−ニコチノイルニコチノヒドラジド（２３１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩（５７６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．２８２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を常温にて一晩攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒の留去後、残留物を真空下で乾燥してＮ’−（２−アミノ−５−ブロモニコチノイル）ピコリノヒドラジドを黄色の固体として得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した後、トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３３１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（４１９ｍｇ、９９％，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を常温にて３時間攪拌した後、濃縮した。残留物をメタノール（５．０ｍＬ）で処理し、濾過した。集めた固体をメタノールで洗浄し、真空乾燥して５−ブロモ−３−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た（収率５９％、１８８ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.84(d, J = 4.8 Hz,1H), 8.40(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.33(d, J = 8.0 Hz,1H), 8.28(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.98-7.90(m,1H), 7.68-7.64(m,1H), 6.90-6.70(br s, 2 H).
【０２６７】
製造例１０．１
５−ブロモ−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化７０】
0006496731.tif 000071
製造例１０に記載の手順に従い、ニコチン酸をピコリン酸の代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、５−ブロモ−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た（収率６２％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 9.38(s,1H), 8.84(d, J = 4.8 Hz,1H), 8.42(d, J = 4.8 Hz,1H), 8.30(s,1H), 8.22(s,1H), 7.53(m,1H), 6.85-6.55(br s, 2H).
【０２６８】
製造例１０．２
５−ブロモ−３−（５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化７１】
0006496731.tif 000072
製造例１０に記載の手順に従い、ピラジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、５−ブロモ−３−（５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを黄色味がかった固体として得た（収率５７％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 9.33(s,1H), 8.64-8.60(m, 2H), 8.18(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.10(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.20-7.05(br s, 2H).
【０２６９】
製造例１０．３
３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ブロモピリジン−２−アミンの製造
【化７２】
0006496731.tif 000073
製造例１０に記載の手順に従い、２−フェニル酢酸をピコリン酸の代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ブロモピリジン−２−アミンを白色の固体として得た（収率４９％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.21(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.02(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.41-7.29(m, 5H), 6.80-6.55(br s, 2H), 4.28(s, 2H).
【０２７０】
製造例１０．４
５−ブロモ−３−（５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化７３】
0006496731.tif 000074
製造例１０に記載の手順に従い、２−シクロプロピル酢酸をピコリン酸の代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、５−ブロモ−３−（５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−アミンを黄色味がかった固体として得た（収率３８％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.24(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.10(d, J = 2.4 Hz,1H), 6.85-6.60(br s, 2H), 2.85(d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27-1.16(m,1H), 0.71-0.65(m, 2H), 0.39-0.36(m, 2H).
【０２７１】
製造例１０．５
５−ブロモ−３−（５−（チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化７４】
0006496731.tif 000075
製造例１０に記載の手順に従い、チアゾール−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、５−ブロモ−３−（５−（チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た（収率５３％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.90(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.87(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.73(d, J = 3.2 Hz,1H), 7.46(d, J = 3.2 Hz,1H), 7.00-6.85(br s, 2H).
【０２７２】
製造例１０．６
５−ブロモ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化７５】
0006496731.tif 000076
製造例１０に記載の手順に従い、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジドと反応させて、５−ブロモ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た（収率３５％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.37(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.32(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.07(s,1H), 6.85-6.55(br s, 2H).
【０２７３】
製造例１１
５−ブロモ−３−（５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化７６】
0006496731.tif 000077
２０ｍＬのジクロロメタン中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイル）−ニコチノヒドラジド（０．３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン（ＣＢｒ４）（０．３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチル／ジクロロメタン（１／２０）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモ−３−（５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを淡褐色の固体として得た（収率３８％、０．１２５ｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.32(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.20(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.53(br s, 2H).
【０２７４】
製造例１１．１
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化７７】
0006496731.tif 000078
製造例１１に記載の手順に従い、２−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−５−ブロモニコチノヒドラジドを２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドの代わりに用い、５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを白色の固体として得た（収率８９％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.44(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.28(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.21-8.16(m, 2H), 7.65-7.57(m, 3H), 7.48(br s, 2H).
【０２７５】
製造例１１．２
５−ブロモ−３−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化７８】
0006496731.tif 000079
製造例１１に記載の手順に従い、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）ニコチノヒドラジドを２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドの代わりに用い、５−ブロモ−３−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを白色の固体として得た（収率８２％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.42(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.27(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.12-8.08(m, 2H), 7.64-7.59(m, 2H), 7.49(br s, 2H), 1.31(s, 9H).
【０２７６】
製造例１１．３
５−ブロモ−３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化７９】
0006496731.tif 000080
製造例１１に記載の手順に従い、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，５−ジフルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドを２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドの代わりに用い、５−ブロモ−３−（５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として得た（収率８７％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.47(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.29(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.23-8.17(m,1H), 7.59-7.53(m, 2H), 7.49(br s, 2H).
【０２７７】
製造例１１．４
５−ブロモ−３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化８０】
0006496731.tif 000081
製造例１１に記載の手順に従い、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロベンゾイル）ニコチノヒドラジドを２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドの代わりに用い、５−ブロモ−３−（５−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを白色の固体として得た（収率７０％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.31(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.20(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.78-7.70(m, 3H), 7.53(br s, 2H).
【０２７８】
製造例１１．５
５−ブロモ−３−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−アミンの製造
【化８１】
0006496731.tif 000082
製造例１１に記載の手順に従い、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（４−フルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドを２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−３−フルオロベンゾイル）ニコチノヒドラジドの代わりに用い、５−ブロモ−３−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として得た（収率８３％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.47(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.28(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.27-8.23(m, 2H), 7.48(br s, 2H), 7.48-7.42(m, 2H).
【０２７９】
製造例１２
１−シクロヘキシル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化８２】
0006496731.tif 000083
１．ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のシクロヘキサノール（２．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）にトリエチルアミン（７．００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（２．９１ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温にて２０時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、粗製のシクロヘキシルメタンスルホネートを淡黄色の油状物として得た（４．４７ｇ、１００％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 4.75-4.67(m,1H), 3.00(s, 3H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.70-1.59(m, 2H), 1.57-1.49(m,1H), 1.46-1.25(m, 3H).
【０２８０】
２．ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２．２１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に６０％水素化ナトリウム（０．９００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。３０分後、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のシクロヘキシルメタンスルホネート（２．８４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１０５℃に２０時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。溶媒留去後の残留物をヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して４−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾールを白色の固体として得た（収率３３％、１．１４ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.45(s,1H), 7.44(s,1H), 4.13-4.05(m,1H), 2.18-2.10(m, 2H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.75-1.62(m, 3H), 1.48-1.36(m, 2H), 1.31-1.19(m,1H).
【０２８１】
３．ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール（１．１３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ピナコールジボロン（１．５２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３００ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間脱気し、９０℃に２０時間加熱し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。溶媒留去後の残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１−シクロヘキシル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを白色の固体として得た（収率２０％、０．２６５ｇ）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.80(s,1H), 7.75(s,1H), 4.21-4.11(m,1H), 2.21-2.14(m, 2H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.77-1.65(m, 3H), 1.48-1.34(m, 3H), 1.32(s,12H).
【０２８２】
製造例１３
Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジンの製造
【化８３】
0006496731.tif 000084
ベンゾニトリル（５．００ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（８．４２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）の混合物を３０ｍＬのエタノール中で７時間還流した。溶媒を真空留去後、残留物を（白色の懸濁液）を水と混合し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。集めた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空留去した後、Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジンを灰色のガム状物として得た（収率７０％、４．６０ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.65-7.60(m, 2H), 7.46-7.35(m, 3H), 4.95(br s, 2H).
【０２８３】
製造例１３．１
（Ｚ）−２，６−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジンの製造
【化８４】
0006496731.tif 000085
製造例１３に記載の手順に従い、２，６−ジクロロベンゾニトリルをベンゾニトリルの代わりに用い、（Ｚ）−２，６−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジンを白色の固体として得た（収率３７％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.38(s,1H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.41-7.35(m,1H), 5.88(br s, 2H).
【０２８４】
製造例１４
Ｎ’−（（２−アミノ−５−ブロモニコチノイル）オキシ）ベンズイミダミドの製造
【化８５】
0006496731.tif 000086
３０ｍＬのジクロロメタン中のＮ’−ヒドロキシベンズアミジン（０．５０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（０．８３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を常温にて一晩攪拌した。溶媒を真空留去後、残留物をジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の油状物を得、これをジクロロメタンおよびエチルエーテルで処理し、Ｎ’−（（２−アミノ−５−ブロモニコチノイル）オキシ）−ベンズイミダミドを黄色の固体として得た（収率３２％、０．２５ｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ8.61(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.25(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.52-7.42(m, 3H), 7.34(br s, 2H), 7.04(br s, 2H).
【０２８５】
製造例１４．１
（Ｚ）−Ｎ’−（（２−アミノ−５−ブロモニコチノイル）オキシ）−２，６−ジクロロベンズイミダミドの製造
【化８６】
0006496731.tif 000087
製造例１４に記載の手順に従い、（Ｚ）−２，６−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジンをＮ’−ヒドロキシベンズアミジンの代わりに用い、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸と反応させて、（Ｚ）−Ｎ’−（（２−アミノ−５−ブロモニコチノイル）オキシ）−２，６−ジクロロベンズイミダミドを黄色味がかった固体として得た（収率４１％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.67(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.25(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.56-7.46(m, 3H), 7.34(br s, 4H).
【０２８６】
製造例１５
５−ブロモ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化８７】
0006496731.tif 000088
５ｍＬのピリジン中のＮ’−（（２−アミノ−５−ブロモニコチノイル）オキシ）ベンズイミダミド（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流した。冷却後、沈殿が形成した。重力濾過によりピリジンを除去した後、沈殿物を水で洗浄して５−ブロモ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを黄色味がかった固体として得た（収率９２％、０．２５ｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ8.35(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.32(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.15-8.10(m, 2H), 7.66(br s, 2H), 7.60-7.54(m, 3H).
【０２８７】
製造例１５．１
５−ブロモ−３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化８８】
0006496731.tif 000089
製造例１５に記載の手順に従い、Ｎ’−（（２−アミノ−５−ブロモニコチノイル）オキシ）−２，６−ジクロロベンズイミダミドをＮ’−（（２−アミノ−５−ブロモニコチノイル）オキシ）ベンズイミダミドの代わりに用い、５−ブロモ−３−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを黄色味がかった固体として得た（収率６７％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.43(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.33(d, J = 2.0 Hz,1H), 7.50-7.42(m, 3H), 6.80(br s, 2H).
【０２８８】
製造例１６
（Ｚ）−２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミダミドの製造
【化８９】
0006496731.tif 000090
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボニトリル（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および２４ｍＬのトリエチルアミンのエタノール（４０ｍＬ）溶液を３時間還流した。得られた混合物を氷水に投入して白色の固体を得た。この固体を濾過により分離し、水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液の溶媒を留去して白色の固体を得、これを先に得た白色の固体と一緒にして、（Ｚ）−２−アミノ−Ｎ’−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモニコチンイミダミドを得た（化学量論的収率、２．３０ｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ9.95(s,1H), 7.96(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.89(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.20(br s, 2H), 5.93(s, 2H).
【０２８９】
製造例１７
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化９０】
0006496731.tif 000091
Ａ．ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の安息香酸（３１９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシアミジン（４００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６２７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物を常温にて５時間攪拌すると白色の固体が沈殿した。この固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して（Ｚ）−２−アミノ−Ｎ’−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモニコチンイミダミドを白色の固体として得た（収率７３％、４２２ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.18(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 8.10(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.00(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.66(t, J = 8.0 Hz,1H), 7.52(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29(br s, 2H), 7.04(br s, 2H).
【０２９０】
Ｂ．ピリジン（６．０ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）中の（Ｚ）−２−アミノ−Ｎ’−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−ニコチンイミダミド（４０５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０〜１１５℃で一晩攪拌した。常温まで冷却した後、反応混合物を高真空下で濃縮した。残留物をトルエン（４×１０ｍＬ）と共沸させ、真空下で３０分乾燥した。乾燥した残留物をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、沈殿物を得た。この沈殿物を濾過により集め、メタノール（約２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た（２８５ｍｇ、７４％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.56(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.27(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.25-8.20(m, 2H), 7.68-7.63(m,1H), 7.62-7.56(m, 2H), 6.30-6.17(br s, 2H).
【０２９１】
製造例１８
５−ブロモ−３−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化９１】
0006496731.tif 000092
Ａ．２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシアミジン（７４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロ安息香酸（７２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（９８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）および１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。混合物を常温にて一晩攪拌した後、水を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒の留去後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｚ）−２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（（２，５−ジクロロベンゾイル）オキシ）−ニコチンイミダミドを白色の固体として得た（収率７２％、９６ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ8.12(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11(d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.97(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(br s, 2H), 7.08(br s, 2H).
【０２９２】
Ｂ．（Ｚ）−２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（（２，５−ジクロロベンゾイル）オキシ）−ニコチンイミダミド（１７０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ピリジンを真空留去した。得られた白色の固体を水で洗浄し、濾過により集めた。集めた白色の固体を酢酸エチル：ジクロロメタン（１：１０）の混合物で洗浄して残存する出発物質を除去し、純粋な５−ブロモ−３−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た（収率３４％、６０ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.35(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.31-8.28(m, 2H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.12(br s, 2H).
【０２９３】
製造例１９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化９２】
0006496731.tif 000093
Ａ．７５０ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１７５ｇ、０．８７ｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（２３７ｍＬ，１．７４ｍｏｌ）を滴加した後、メシルクロリド（１０１ｍＬ，１．３１ｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温にて２時間攪拌した後、４００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×７５０ｍＬ）、水（１×６００ｍＬ）およびブライン（１×６００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を留去してｔｅｒｔ−ブチル ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（９６．８％、２３５ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.90-4.82(m,1H), 3.73-3.64(m, 2H), 3.34-3.25(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.00-1.92(m, 2H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.44(s, 9H).
【０２９４】
Ｂ．８０ｍＬのジクロロメタン中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１４．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に水素化ナトリウム（８．１３ｇ、０．２０ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃にて１時間攪拌した後、３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油状物として得た（収率５８％、１９．５ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.48(s,1H), 7.44(s1H), 4.35-4.20(m, 3H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.15-2.05(m, 2H), 1.92-1.81(m, 2H), 1.48(s, 9H).
【０２９５】
Ｃ．５０ｍＬのジメチルスルホキシド中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３０．８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７．８ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．５５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を窒素ガスでさらに１０分間パージし、窒素雰囲気下で８０℃にて一晩加熱し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒の留去後、残留物をヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物を得、これをヘキサンから再結晶してｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た（収率４４％、１０ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.79(s,1H), 7.72(s,1H), 4.32-4.13(m, 3H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.15-2.05(m, 2H), 1.93-1.82(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.31(s,12H).
【０２９６】
製造例２０
５−ブロモ−３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【化９３】
0006496731.tif 000094
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ’−（シクロヘキサンカルボニル）−ニコチノヒドラジド（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモ−３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを白色の固体として得た（収率７７％、０．１４ｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.23(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.07(d, J = 2.4 Hz,1H), 6.61(br s, 2H), 3.04-2.95(m,1H), 2.20-2.10(m, 2H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.80-1.60(m, 3H), 1.50-1.30(m, 3H).
【０２９７】
製造例２１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化９４】
0006496731.tif 000095
Ａ．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピロール（６１１ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（３６４ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）をゆっくりと加えた。室温にて１時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメタンスルホナートをゆっくりと加えた。次いで、混合物を１１０℃まで加熱し、一晩攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート無色の油状物として得た（収率２１％、３１７ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 6.75-6.71(m, 2H), 6.18-6.15(m, 2H), 4.32-4.20(m, 2H), 4.02-3.93(m,1H), 2.90-2.76(m, 2H), 2.07-2.03(m, 2H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.48(s, 9H).
【０２９８】
Ｂ．３０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液（−７８℃）に、順次、三臭化リン（６０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（６６３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、フリーザー（−１５℃）に一晩放置した。トリエチルアミン（０．４２ｇ、１当量）およびヘキサン（４０ｍＬ）を混合物に加えた後、白色の固体が沈殿した。懸濁液をニュートラルな酸化アルミニウムパッドで濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液の溶媒を留去してｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２３ｇ）を黄色味がかった油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 6.71-6.69(m,1H), 6.63-6.61(m,1H), 6.16-6.13(m,1H), 4.35-4.20(m, 2H), 3.95-3.85(m,1H), 2.89-2.76(m, 2H), 2.06-1.98(m, 2H), 1.89-1.76(m, 2H), 1.47(s, 9H).
【０２９９】
Ｃ．２０ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、シールした試験管中、窒素ガスで１０分間脱気した後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間脱気した。試験管をシールし、８０℃に一晩加熱した。得られた溶液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、溶媒を留去し、残留物をヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た（収率１４％、７０ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.19-7.17(m,1H), 6.76-6.74(m,1H), 6.51-6.49(m,1H), 4.28-4.19(m, 2H), 4.02-3.92(m,1H), 2.86-2.78(m, 2H), 2.04-2.01(m, 2H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.32(s,12H).
【０３００】
製造例２２
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化９５】
0006496731.tif 000096
Ａ．ジクロロメタン（８５ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５．００ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）にトリエチルアミン（５．９５ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（６．７４ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、ジクロロメタン（８５ｍＬ）で希釈した後、０．５Ｎ塩酸溶液（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を溶媒留去して、粗製物テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（８．６ｇ、９７．４％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(400 Hz, CDCl3)：δ 4.95-4.85(m,1H), 3.97-3.90(m, 2H), 3.57-3.51(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.93-1.84(m, 2H).
【０３０１】
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に６０％水素化ナトリウム（０．９０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、３０分後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホナート（５．５２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１１０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）と混合した。得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９０ｇ、６２％）を褐色の固体として得た。
1H NMR(400 Hz, CDCl3)：δ 7.47(s,1H), 7.46(s,1H), 4.35-4.30(m,1H), 4.12-4.08(m, 2H), 3.55-3.48(m, 2H), 2.15-2.00(m, 4H).
【０３０２】
Ｃ．ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（４．９４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．４０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．９２２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間脱気し、９０℃に一晩加熱し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濾過した。濾液の溶媒を留去し、残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６６ｇ、１９％）を白色の固体として得た。
1H NMR(400 Hz, CDCl3)：δ 7.81(s,1H), 7.76(s,1H), 4.42-4.32(m,1H), 4.14-4.06(m, 2H), 3.58-3.50(m, 2H), 2.16-1.98(m, 4H), 1.32(s,12H).
【実施例】
【０３０３】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化９６】
0006496731.tif 000097
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１１２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１４０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスで５分間脱気し、溶媒留去し、１００℃に２０時間加熱し、冷却し、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空乾燥し、残留物をヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を淡褐色の固体として得た（収率２４％、４２ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.40(d, J = 2.0 Hz,1H), 8.19-8.15(m, 3H), 7.78(d, J = 0.8 Hz,1H), 7.68(d, J = 0.8 Hz,1H), 7.62-7.55(m, 3H), 6.63(br s, 2H), 4.38-4.23(m, 3H), 3.00-2.87(m, 2H), 2.23-2.16(m, 2H), 2.06-1.83(m, 2H), 1.50(s, 9H)。
【０３０４】
上記製法に従って製造した、式（ＩＡ４）で示される化合物のさらなる例を以下の表に示す。
【表１】
0006496731.tif 000098
【０３０５】
【表２】
0006496731.tif 000099
【０３０６】
【表３】
0006496731.tif 000100
【０３０７】
実施例２
３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化９７】
0006496731.tif 000101
ジオキサン：水（１０：１）（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、シールした試験管中で１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間脱気し、１００℃で一晩加熱した。溶媒を真空留去した後、残留物を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色味がかった固体として得た（収率２０％、２５ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.48(s,1H), 8.35(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.20-8.14(m, 2H), 7.79(s,1H), 7.71(s,1H), 7.58-7.50(m, 3H), 6.66(br s, 2H), 4.48-4.38(m,1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.62-3.55(m, 2H), 2.22-2.10(m, 4H);MS(ES+):m/z 389.3(M +1).
【０３０８】
上記製法に従って製造した、式（ＩＡ５）で示される化合物のさらなる例を以下の表に示す。
【表４】
0006496731.tif 000102
【０３０９】
【表５】
0006496731.tif 000103
【０３１０】
【表６】
0006496731.tif 000104
【０３１１】
【表７】
0006496731.tif 000105
【０３１２】
【表８】
0006496731.tif 000106
【０３１３】
【表９】
0006496731.tif 000107
【０３１４】
実施例３
３−（５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化９８】
0006496731.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル中の２Ｎ塩酸溶液（１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温にて一晩攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して標題の化合物を淡褐色の固体として得た（収率９２％、２３ｍｇ）。
1H NMR(400 Hz, CDCl3)：δ 8.43(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.11(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.74(d, J = 0.8 Hz,1H), 7.66(d, J = 0.8 Hz,1H), 7.53-7.48(m,1H), 7.41-7.36(m,1H), 6.61(br s, 2H), 4.30-4.21(m,1H), 3.30-3.23(m, 2H), 2.83-2.75(m, 2H), 2.23-2.17(m, 2H), 1.98-1.87(m, 2H);MS(ES+):m/z 474.2, 475.2および476.3(M+1).
【０３１５】
上記製法に従って製造した、式（ＩＡ４）で示される化合物のさらなる例を以下の表に示す。
【表１０】
0006496731.tif 000109
【０３１６】
【表１１】
0006496731.tif 000110
【０３１７】
【表１２】
0006496731.tif 000111
【０３１８】
【表１３】
0006496731.tif 000112
【０３１９】
【表１４】
0006496731.tif 000113
【０３２０】
実施例４
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
【化９９】
0006496731.tif 000114
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（６２．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０１３ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を常温にて３時間攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を淡褐色の固体として得た（収率８１％、５５ｍｇ）。
1H NMR(400 Hz, CDCl3)：δ 8.35(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.19(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.41(s,1H), 7.65(s,1H), 7.53-7.50(m, 3H), 7.10(br s, 2H), 4.79-4.72(m,1H), 4.43-4.33(m,1H), 4.02-3.94(m,1H), 3.30-3.21(m,1H), 2.82-2.73(m,1H), 2.30-2.16(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.04-1.90(m, 2H);MS(ES+):m/z 498.3, 499.3および500.3(M +1).
【０３２１】
実施例４．１
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
【化１００】
0006496731.tif 000115
実施例４に記載した手順に従い、３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに用い、無水酢酸と反応させて標題の化合物を淡黄色の固体として得た（収率６０％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.46(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.33(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.18-8.13(m, 2H), 7.78(s,1H), 7.68(s,1H), 7.57-7.50(m, 3H), 6.67(br s, 2H), 4.82-4.74(m,1H), 4.44-4.35(m,1H), 4.04-3.96(m,1H), 3.32-3.22(m,1H), 2.85-2.76(m,1H), 2.32-2.19(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.90-1.74(m, 2H);MS(ES+):m/z 430.5(M +1).
【０３２２】
実施例５
３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０１】
0006496731.tif 000116
ジクロロメタン／メタノール（２ｍＬ／２ｍＬ）中の、３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（６２．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０１１０ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１時間攪拌した後、常温にて１時間攪拌し、溶媒留去した。残留物をジクロロメタン中の３〜５％メタノール（０．１％水酸化アンモニウム含有）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（収率８１％、５２ｍｇ）。
1H NMR(400 Hz, CDCl3)：δ 8.41(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.11(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.22(s,1H), 7.66(s,1H), 7.53-7.48(m, 3H), 6.62(br s, 2H), 4.25-4.15(m,1H), 3.22-3.03(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.34-2.20(m, 4H), 2.20-2.08(m, 2H);MS(ES+):m/z 470.3, 471.3および472.4(M +1).
【０３２３】
上記製法に従って製造した、式（ＩＡ４）で示される化合物のさらなる例を以下の表に示す。
【表１５】
0006496731.tif 000117
【０３２４】
【表１６】
0006496731.tif 000118
【０３２５】
【表１７】
0006496731.tif 000119
【０３２６】
実施例６
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オンの合成
【化１０２】
0006496731.tif 000120
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した、３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（６３．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、４−メチルペンタン酸（０．０２１ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（７８．７ｍｇ、９９％、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を常温にて一晩攪拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒の留去後、残留物をジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（２００：６：１〜２００：８：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色の固体として得た（収率３９％、３０．０ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.38(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.12(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.73(s,1H), 7.64(s,1H), 7.51-7.49(m, 3H), 6.86-6.60(br s, 2H), 4.80-4073(m,1H), 4.40-4.35(m,1H), 4.04-3.98(m,1H), 3.25-3.18(m,1H), 2.80-2.71(m,1H), 2.38-2.32(m, 2H), 2.30-2.14(m, 2H), 2.03-1.88(m, 2H), 1.67-1.49(m, 3H), 0.91(d, J = 6.4 Hz, 6H)。MS:(ES+):m/z 554.4, 555.3,および556.3(M +1), 576.3, 577.3および578.3(M + Na).
【０３２７】
実施例７
（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの合成
【化１０３】
0006496731.tif 000121
１ｍＬのピリジン中の３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド（２８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を常温にて２時間攪拌した後、２０ｍＬの水を加えて黄色の沈殿を得た。沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色の固体として得た（収率６６％、４５ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.46(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.33(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.18-8.13(m, 2H), 7.79(s,1H), 7.70(s,1H), 7.57-7.50(m, 3H), 6.69(br s, 2H), 4.85-4.73(m,1H), 4.48-4.35(m, 2H), 3.39-3.25(m,1H), 2.90-2.76(m,1H), 2.38-2.20(m, 2H), 2.15-1.95(m, 2H), 1.84-1.76(m,1H), 1.05-0.98(m, 2H), 0.84-0.78(m, 2H);MS(ES+):m/z 456.5(M +1).
【０３２８】
実施例７．１
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの合成
【化１０４】
0006496731.tif 000122
実施例７に記載した手順に従い、３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−アミンを３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに用い、シクロプロパンカルボニルクロリドと反応させて、標題の化合物を黄色味がかった固体として得た（収率４１％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.40(d, J = 2.0 Hz,1H), 8.14(d, J = 2.0 Hz,1H), 7.74(s,1H), 7.65(s,1H), 7.54-7.47(m, 3H), 6.82(br s, 2H), 4.82-4.69(m,1H), 4.46-4.32(m, 2H), 3.38-3.22(m,1H), 2.88-2.74(m,1H), 2.36-2.14(m, 2H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.82-1.74(m,1H), 1.04-0.96(m, 2H), 0.82-0.75(m, 2H);MS(ES+):m/z 524.3, 525.3および526.3(M +1).
【０３２９】
実施例７．２
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノンの合成
【化１０５】
0006496731.tif 000123
実施例７に記載した手順に従い、３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−アミンを３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに用い、ベンゾイルクロリドと反応させて、標題の化合物を黄色味がかった固体として得た（収率８３％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.42(s,1H), 8.12(s,1H), 7.75(s,1H), 7.67(s,1H), 7.53-7.49(m, 3H), 7.46-7.39(m, 5H), 6.74(br s, 2H), 4.95-4.75(m,1H), 4.47-4.37(m,1H), 4.05-3.78(m,1H), 3.25-1.95(m, 2H), 2.35-2.18(m, 2H), 2.18-1.98(m, 2H);MS(ES+):m/z 560.3, 561.3および562.3(M +1).
【０３３０】
実施例８
５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０６】
0006496731.tif 000124
１，４−ジオキサン／水（２．０ｍＬ、４：１）中の５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（７０．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキシル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６１．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物を、シールした試験管中、窒素で１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．０ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間脱気し、得られた混合物をシールし、１００℃で一晩加熱した。常温まで冷却した後、反応混合物をセライトケーキで濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノールで処理して、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタン：メタノール（１００：１〜５０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を白色の固体として得た（収率４１％、３５ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.52(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.40(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.28-8.23(m, 2H), 7.79(s,1H), 7.70(s,1H), 7.68-7.63(m,1H), 7.62-7.56(m, 2H), 6.25-6.10(br s, 2H), 4.21-4.12(m,1H), 2.27-2.20(m, 2H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.85-1.74(m, 3H), 1.54-1.40(m, 2H), 1.37-1.25(m,1H)。MS(ES+):m/z 387.3(M +1), 409.4(M + Na).
【０３３１】
実施例９
３−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０７】
0006496731.tif 000125
Ａ．５ｍＬのジオキサン：水（１０：１）中の５−ブロモ−３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、シールした試験管中、窒素で１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間脱気した後シールし、１１０℃で一晩加熱した。溶媒を留去した後、残留物をヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーおよび分取薄層クロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色味がかった固体として得た（収率３０％、３３ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.48(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.40(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.19(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.80(s,1H), 7.69(s,1H), 7.57(d, J = 8.8 Hz,1H), 7.53(dd, J = 8.8, 2.4 Hz,1H), 6.19(br s, 2H), 4.38-4.20(m,1H), 3.30-3.27(m, 2H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.23-2.18(m, 2H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.48(s, 9H).
【０３３２】
Ｂ．ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エーテル中の２Ｍ塩酸３ｍＬを加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空留去した後、残留物を水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン（１：１０：８９）で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を白色の固体として得た（収率６８％、１１ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.49(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.41(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.19(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.79(s,1H), 7.71(s,1H), 7.57(d, J = 8.8 Hz,1H), 7.52(dd, J = 8.8, 2.4 Hz,1H), 6.19(br s, 2H), 4.28(m,1H), 3.30-3.27(m, 2H), 2.85-2.75(m, 2H), 2.26-2.20(m, 2H), 2.02-1.91(m, 2H);MS(ES+):m/z 456.3および458.3(M +1).
【０３３３】
実施例１０
３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０８】
0006496731.tif 000126
３ｍＬのジオキサン：水（１０：１）中の５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、シールした試験管中、窒素ガスで１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間パージし、１１０℃で一晩加熱した。溶媒を留去した後、残留物をジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーおよび分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を白色の固体として得た（収率３９％、２５ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.52(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.40(d, J = 2.0 Hz,1H), 8.28-8.23(m, 2H), 7.81(s,1H), 7.72(s,1H), 7.68-7.63(m,1H), 7.62-7.56(m, 2H), 6.20(br s, 2H), 4.47-4.37(m,1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.63-3.54(m, 2H), 2.23-2.10(m, 4H);MS(ES+):m/z 389.2(M +1).
【０３３４】
実施例１１
３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０９】
0006496731.tif 000127
Ａ．５ｍＬのジオキサン：水（１０：１）中の５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、シールした試験管中、窒素ガスで１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間パージした後、１１０℃で一晩加熱した。溶媒を留去した後、残留物をジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色味がかった固体として得た（収率６３％、１００ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.51(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.39(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.28-8.23(m, 2H), 7.81(s,1H), 7.70(s,1H), 7.68-7.63(m,1H), 7.62-7.57(m, 2H), 6.19(br s, 2H), 4.47-4.20(m, 3H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.24-2.10(m, 2H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.48(s, 9H).
【０３３５】
Ｂ．ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エーテル中の２Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌した後、２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を集め無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒を真空留去した後、残留物を水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン（１：１０：８９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色の固体として得た（収率５０％、４０ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.52(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.39(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.28-8.23(m, 2H), 7.80(s,1H), 7.72(s,1H), 7.68-7.63(m,1H), 7.62-7.57(m, 2H), 6.19(br s, 2H), 4.33-4.24(m,1H), 3.33-3.24(m, 2H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.26-2.18(m, 2H), 2.02-1.90(m, 2H);MS(ES+):m/z 388.4(M +1).
【０３３６】
実施例１２
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノンの合成
【化１１０】
0006496731.tif 000128
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にてトリエチルアミン（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、フェニルアセチルクロリド（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物を希釈していない酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーおよび分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色の固体として得た（収率３４％、２１ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.40(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.10(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.72(s,1H), 7.56(s,1H), 7.53-7.49(m, 3H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.29-7.24(m, 3H), 6.64(br s, 2H), 4.83-4.73(m,1H), 4.48-4.38(m,1H), 4.07-3.97(m,1H), 3.78(s, 2H), 3.22-3.11(m,1H), 2.86-2.75(m,1H), 2.25-2.15(m,1H), 2.15-2.05(m,1H), 2.00-1.86(m,1H), 1.76-1.60(m,1H);MS(ES+):m/z 596.2, 597.2および598.2(M + Na).
【０３３７】
実施例１２．１
（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノンの合成
【化１１１】
0006496731.tif 000129
実施例１２に記載した手順に従い、３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに用い、ベンゾイルクロリドと反応させて、標題の化合物を淡黄色がかった固体として得た（収率４５％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.47(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.35(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.19-8.15(m, 2H), 7.80(s,1H), 7.71(s,1H), 7.57-7.53(m, 3H), 7.47-7.43(m, 5H), 6.68(br s, 2H), 4.98-4.82(m,1H), 4.50-4.41(m,1H), 4.10-3.95(m,1H), 3.25-3.00(m, 2H), 2.38-2.20(m, 2H), 2.20-2.03(m, 2H);MS(ES+):m/z 492.4(M +1).
【０３３８】
実施例１２．２
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノンの合成
【化１１２】
0006496731.tif 000130
実施例１２に記載した手順に従い、３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを３−（５−（２，６−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに用い、フェニルアセチルクロリドと反応させて標題の化合物を淡黄色がかった固体として得た（収率４９％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.43(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.31(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.19-8.13(m, 2H), 7.75(s,1H), 7.59(s,1H), 7.56-7.49(m, 3H), 7.39-7.24(m, 5H), 6.68(br s, 2H), 4.85-4.75(m,1H), 4.40-4.28(m,1H), 4.08-3.98(m,1H), 3.80(s, 2H), 3.25-3.12(m,1H), 2.88-2.78(m,1H), 2.28-2.17(m,1H), 2.17-2.06(m,1H), 2.02-1.89(m,1H), 1.78-1.65(m,1H);MS(ES+):m/z 506.4(M +1).
【０３３９】
実施例１３
３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１３】
0006496731.tif 000131
５ｍＬのジオキサン：水（１０：１）中の５−ブロモ−３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、シールした試験管中、１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに１０分間脱気した。得られた混合物をシールし、１００℃で一晩加熱した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を黄色の固体として得た（収率１８％、１４ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.32(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.24(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.79(s,1H), 7.77-7.72(m, 2H), 7.69(s,1H), 7.50-7.44(m, 3H), 7.42-7.36(m,1H), 6.68(br s, 2H), 4.50-4.38(m,1H), 4.20-4.13(m, 2H), 3.63-3.53(m, 2H), 2.22-2.15(m, 4H);MS(ES+):m/z 388.3(M +1).
【０３４０】
上記製法に従って製造した、式（ＩＡ１）で示される化合物のさらなる例を以下の表に示す。
【表１８】
0006496731.tif 000132
【０３４１】
【表１９】
0006496731.tif 000133
【０３４２】
【表２０】
0006496731.tif 000134
【０３４３】
【表２１】
0006496731.tif 000135
【０３４４】
【表２２】
0006496731.tif 000136
【０３４５】
実施例１４
３−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１４】
0006496731.tif 000137
４ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−アミノ−５−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にエチルエーテル中の２Ｍ塩酸（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を常温にて一晩攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を水層から分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。有機層の溶媒を留去した後、残留物を水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン（１：１０：８９）で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色の固体として得た（収率５６％、２６ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)：δ 8.38(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.27(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.10(s,1H), 7.86(s,1H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.63(s,1H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.39-7.33(m,1H), 4.42-4.32(m,1H), 3.30-3.25(m, 2H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.22-2.14(m, 2H), 2.10-1.95(m, 2H);MS(ES+):m/z 387.4(M +1).
【０３４６】
上記製法に従って製造した、式（ＩＡ１）で示される化合物のさらなる例を以下の表に示す。
【表２３】
0006496731.tif 000138
【０３４７】
【表２４】
0006496731.tif 000139
【０３４８】
実施例１５
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
【化１１５】
0006496731.tif 000140
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて無水酢酸（１３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（９９μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、常温に温め３時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残留物をジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した後、メタノールから再結晶して、標題の化合物を黄色味がかった固体として得た（収率５１％、３３ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.37(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.27(s,1H), 7.96-7.92(m, 4H), 7.57-7.54(m, 2H), 7.34(br s, 2H), 4.49-4.37(m, 2H), 3.95-3.87(m,1H), 3.25-3.16(m,1H), 2.75-2.67(m,1H), 2.12-2.03(m, 2H), 2.02(s, 3H), 1.94-1.85(m,1H), 1.81-1.70(m,1H);MS(ES+):m/z 463.4および465.4(M +1).
【０３４９】
実施例１５．１
１−（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
【化１１６】
0006496731.tif 000141
実施例１５に記載した手順に従い、３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに用い、無水酢酸と反応させて標題の化合物を黄色の固体として得た（収率６５％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.32(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.22(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.80(s,1H), 7.74-7.71(m,1H), 7.69(s,1H), 7.64-7.60(m,1H), 7.50(s,1H), 7.45-7.39(m,1H), 7.37-7.33(m,1H), 6.70(br s, 2H), 4.84-4.76(m,1H), 4.47-4.37(m,1H), 4.06-3.97(m,1H), 3.32-3.22(m,1H), 2.85-2.76(m,1H), 2.35-2.20(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.10-1.98(m, 2H);MS(ES+):m/z 485.3および487.3(M + Na).
【０３５０】
実施例１６
（４−（４−（６−アミノ−５−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの合成
【化１１７】
0006496731.tif 000142
１ｍＬのピリジン中の３−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を常温にて２時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残留物をジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した後、メタノールおよび水の混合溶媒から再結晶して標題の化合物を橙色の固体として得た（収率６３％、４３ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.31(s,1H), 8.21(s,1H), 7.78(s,1H), 7.70-7.63(m, 3H), 7.48-7.40(m, 3H), 6.72(br s, 2H), 4.85-4.70(m,1H), 4.50-4.35(m, 2H), 3.40-3.22(m,1H), 2.91-2.75(m,1H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.15-1.90(m, 2H), 1.85-1.75(m,1H), 1.05-0.95(m, 2H), 0.85-0.74(m, 2H);MS(ES+):m/z 511.4および513.4(M + Na).
【０３５１】
上記製法に従って製造した、式（ＩＡ１）で示される化合物のさらなる例を以下の表に示す。
【表２５】
0006496731.tif 000143
【０３５２】
【表２６】
0006496731.tif 000144
【０３５３】
【表２７】
0006496731.tif 000145
【０３５４】
【表２８】
0006496731.tif 000146
【０３５５】
実施例１７
３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１８】
0006496731.tif 000147
４ｍＬのジクロロメタンおよびメタノール（１：１）中の３−（５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてホルムアルデヒド（１０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を常温に温め、さらに１時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残留物を水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン（１：１０：８９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色の固体として得た（収率８３％、４３．２ｍｇ）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.32(d, J = 2.4 Hz,1H), 8.21(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.78(s,1H), 7.73-7.68(m, 2H), 7.63-7.58(m,1H), 7.49(s,1H), 7.43-7.38(m,1H), 7.38-7.32(m,1H), 6.67(br s, 2H), 4.26-4.16(m,1H), 3.09-3.00(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.30-2.10(m, 6H);MS(ES+):m/z 435.3および437.3(M +1).
【０３５６】
上記製法に従って製造した、式（ＩＡ４）で示される化合物のさらなる例を以下の表に示す。
【表２９】
0006496731.tif 000148
【０３５７】
【表３０】
0006496731.tif 000149
【０３５８】
生物学的実施例
実施例１８
キナーゼ酵素活性アッセイ
活性な組換えキナーゼタンパク質の製造：
組換えヒトTyro3（455-end、遺伝子アクセッション番号NM_006293）、ヒトAxl（473-end、遺伝子アクセッション番号NM_021913)およびヒトMer（578-872、遺伝子アクセッション番号NM_006343)をそれぞれ独立して、Ｎ末端にＧＳＴタグを用い、Ｓｆ９昆虫細胞においてバキュロウイルスにより発現させた。この組換えタンパク質を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ グルタチオン、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＰＭＳＦおよび２５％グリセリンを含む培地にて−７０℃で保存した。組換えタンパク質は、遠心した後、最良の結果が得られるよう、複数回の操作および凍結／解凍を回避するため少量のアリコートに分けた。
【０３５９】
アッセイ試薬の調製：
キナーゼアッセイ緩衝液：この緩衝液は以下の成分からなる：
25 mM MOPS, pH 7.2、12.5 mM β−グリセリン−リン酸塩、25 mM MgCl2、5 mM EGTA、2 mM EDTAおよびDTT 0.25 mM（使用前に添加）。
キナーゼ希釈緩衝液：キナーゼアッセイ緩衝液を水で１：４の比（５倍希釈）に希釈
［３３Ｐ］−ＡＴＰアッセイカクテル：指定された放射能作業領域において、２５０μＭ［３３Ｐ］−ＡＴＰアッセイカクテルを以下の成分を添加して調製した：１５０μＬの１０ｍＭＡＴＰストック溶液、１００μＬ［３３Ｐ］−ＡＴＰ（１ｍｃｉ／１００μＬ）、５．７５ＭＬのキナーゼアッセイ緩衝液。この溶液を１ｍＬのアリコートにして−２０℃で保存した。
ＡＴＰストック溶液（１０ｍＭ）：ＡＴＰストック溶液は、５５ｍｇのＡＴＰを１０ｍＬのキナーゼアッセイ緩衝液に溶解することにより調製した。２００μＬのアリコートにして−２０℃で保存した。
活性なキナーゼストック溶液：活性な組換えキナーゼタンパク質（０．１μｇ／μＬ）をキナーゼ希釈緩衝液で希釈し、活性を連続希釈法で測定した。非活性はnmoL/min/mgで表する。
基質：ポリ(4:1 glu:tyr) は、キナーゼTyro3、AxlおよびMerそれぞれについて用いた基質である：ペプチド基質を水に溶解して終濃度１ｍｇ／ｍＬとした。
試験化合物溶液：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ溶液とした。この溶液５μＬを９５５μＬの１０％ＤＭＳＯ／水に加え終濃度５０μＭとすることによりアッセイ溶液を調製した。
【０３６０】
アッセイ法：
これら３種のキナーゼの酵素活性はいずれも以下のとおりに測定した。９６ウェルプレートを用い、ウェルをブランクウェル、バックグラウンドウェルおよび試験ウェルの３つのカテゴリーに分けた。試験ウェルには、５μＬの試験化合物溶液および５μＬの基質溶液を加えた。コントロールウェルには、５μＬの１０％ ＤＭＳＯ／水と５μＬの基質溶液を加えた。ブランクウェルには、１０μＬの１０％ ＤＭＳＯ／水を加えた。各ウェルに１０μＬの活性なキナーゼストック溶液を加えて、各ウェルにおける体積を２０μＬとした。試験サンプル、コントロールおよびブランクはすべて試験を２回行った。５μＬの［３３Ｐ］−ＡＴＰアッセイカクテルを加えることにより反応を開始し、各ウェルにおける体積は２５μＬまでとした。混合物を室温にて３０分間インキュベーションした。１０μＬの反応混合物をMillipore マルチスクリーンフィルタープレート（カタログ番号 MSPHN6B50）に移すことにより反応を終了した。フィルタープレートを１％ リン酸溶液中で１５分間一定に振盪しながら洗浄し、このステップを１回繰り返した。プレートを空気中で乾燥後、シンチレーション液を各ウェルに加え、各ウェルの放射線量（ＣＰＭ）をMicrobeta TriLuxにより計測した。各試験ウェルの正確なＣＰＭは、ブランクウェルの平均値を差し引くことにより求めた。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害率（％）は次式を用いて求めた：
【数１】
0006496731.tif 000150
【０３６１】
試験化合物を連続希釈して、同様にＩＣ５０値を求めた。各濃度での阻害率は上記の式に従って計算した。Prism 5、version 5.01.を用い、濃度（単位ｌｏｇ）対阻害率（％）曲線からＩＣ５０を推定した。
【０３６２】
Tyro3、AxlおよびMerに対する本開示の化合物の阻害活性は、以下の表のとおりである。
＋：ＩＣ５０＞１０μＭ；
＋＋：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；
＋＋＋：０．５μＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ；および
＋＋＋＋：ＩＣ５０＜０．５μＭ
【表３１】
0006496731.tif 000151
【０３６３】
【表３２】
0006496731.tif 000152
【０３６４】
【表３３】
0006496731.tif 000153
【０３６５】
【表３４】
0006496731.tif 000154
【０３６６】
【表３５】
0006496731.tif 000155
【０３６７】
【表３６】
0006496731.tif 000156
【０３６８】
実施例１９
細胞生存アッセイ
セルラインおよび試薬：Ａ５４９細胞を、１０％ウシ胎児血清（FBS、Life technologies）を含有するDulbecco修飾Eagle培地（DMEM、HyClone）にて培養し、加湿インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中で維持した。
細胞生存アッセイプロトコル：０．５％ＦＢＳを含有する１８０μＬのＤＭＥＭ中、５×１０３のＡ５４９細胞を９６ウェル平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し、加湿インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中で２４時間インキュベーションした。
連続希釈した種々の濃度の試験化合物溶液（２０μＬ）をウェルに加えた（最終の体積：２００μＬ／ウェル）。化合物濃度０のウェルをコントロールウェルとし、種々の濃度の試験化合物を含むウェルを試験ウェルとした。ブランクウェルには培地のみを加えた。４８時間インキュベーションした後、４０μＬのＭＴＳ（Promega）を各ウェルに加え、プレートを３７℃で１０分〜１時間インキュベーションした。マイクロプレートリーダー（Molecular Devices）を用い、４９０ｎｍでの吸光度から細胞の生存率を推定した。
【０３６９】
実施例２０
チミジン取り込みアッセイ
０．５％ＦＢＳを含有する１８０μＬのＤＭＥＭ中１×１０４のＡ５４９細胞を、９６ウェル白色Isoplate（PerkinElmer）に播種し、加湿インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中２４時間インキュベーションした。連続希釈した種々の濃度の試験化合物溶液をウェルに加えた（最終の体積：２００μＬ／ウェル）。化合物濃度０のウェルをコントロールウェルとし、種々の濃度の試験化合物を含むウェルを試験ウェルとした。ブランクウェルには水のみを加えた。２４時間インキュベーションした後、各ウェルを１μＣｉの［３Ｈ］チミジン（比活性、２６．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、PerkinElmer）で標識し、プレートを３７℃で一晩インキュベーションした。インキュベーション後、５０μＬの冷却トリクロロ酢酸を各ウェルに加え、プレートを４℃にて１〜２時間インキュベーションした。次いで、プレートを蒸留水で５回洗浄し、室温にて空気乾燥した。シンチレーション液を各ウェルに加え、MicroBeta TriLux（PerkinElmer）カウンターを用いて放射線量（ＣＰＭ）を計測した。各ウェルの正確なＣＰＭは、ブランクウェルの平均値を差し引くことにより求めた。次式を用い、試験した濃度での試験化合物によるチミジン取り込みの阻害率（％）を求めた。
【数２】
0006496731.tif 000157
【０３７０】
次に、Prism 5、version 5.01.を用い、濃度（単位ｌｏｇ）対阻害率（％）曲線からＩＣ５０を推定した。
【０３７１】
実施例２１
コロニー形成アッセイ（方法＃１）
Ａ５４９細胞を、０．５％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中、種々の濃度（５、１および０．２μＭ）の試験化合物で３７℃にて１時間処理した。処理した後、６ウェルプレートにて、上記のとおり試験化合物を種々の濃度で含有する寒天に細胞を播種し、プレートを３７℃にて２週間インキュベーションした。試験化合物を種々の濃度で含有するＤＭＥＭを寒天の上部に加え２〜３日毎に交換した。生存するコロニーをクリスタルバイオレットで染色し、計数した。本実施例は、コロニー形成を阻止する試験化合物の能力を測定するものである。
【０３７２】
実施例２２
コロニー形成アッセイ（方法＃２）
６ウェルプレートの各ウェルにおいて、１７，５００のＡ５４９細胞を寒天に播種し、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中３７℃にて６日間培養し、コロニーを形成させた。試験化合物を種々の濃度で溶解したＤＭＥＭをプレートの試験ウェルに加え、試験化合物を含まないＤＭＥＭまたは希釈したＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭをコントロールウェルに加えた。プレートを３７℃にて１８〜２０日間インキュベーションし、その間、１０％ＦＢＳおよび種々の濃度の試験化合物を含有するＤＭＥＭを２〜３日毎に交換した。生存するコロニーをクリスタルバイオレットで染色し、計数した。本実施例は、確立後のコロニー形成を阻害するおよび／または確立したコロニーを除去する試験化合物の能力を測定するものである。
【０３７３】
実施例２３
ウェスタンブロットアッセイ
６ウェルプレートにおいて、５×１０５のＡ５４９細胞を、ＦＢＳを含まないＤＭＥＭで一晩飢餓状態にし、血清不含培地中の種々の濃度の試験化合物で３７℃にて３０分間処理した。次いで、Ｇａｓ６（４００ｎｇ／ｍＬ）あり又はなしで、細胞を３７℃にて３０分間刺激した。氷冷ＲＩＰＡ緩衝液（50 mMトリスHCl、pH 7.5，150 mM NaCl、1 mM EDTA、１%(v/v) Triton-X100、0.1(w/v) SDS、プロテアーゼ阻害剤カクテルおよびホスファターゼ阻害剤を添加）を用い、試験化合物で処理した細胞から総タンパク質を抽出した。Bradfordアッセイを用いてタンパク濃度を測定した。総タンパク質２０μgを10% SDS-PAGEゲル上に分画し、ニトロセルロースメンブレン（Bio-rad）に転写した。タンパク質の転写後、転写効率及びローディングを、ポンソーＳ染色液（MP Biomedicals)でメンブレンを可逆的に染色することにより確認した。メンブレンは、０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０（ＴＢＳＴ）を含有するトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）中の５％脱脂粉乳で常温にて１時間ブロックし、Axl、Tyro3、phospho-AKT（Ser473）、total AKTまたはβアクチンに対する一次抗体と４℃にてインキュベーションした。一晩インキュベーションした後、メンブレンをＴＢＳＴで洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識した二次抗体（Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.)と常温にて１時間インキュベーションした。二次抗体とインキュベーションした後、メンブレンをＴＢＳＴ中で洗浄した。Luminata Classico Western HRP substrate（Millipore）を用いて、結合した抗体複合体を検出・可視化した。
【０３７４】
本明細書において参照および／またはApplication Data Sheetに記載したすべての米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献は、その全体が本明細書の一部を構成する。
【０３７５】
上記のとおり、説明のため本開示の具体的な態様を本明細書に記載したが、様々な変更が本開示の精神と範囲から逸脱することなく可能であることは理解されよう。したがって、添付の特許請求の範囲を除き、本開示は限定されるものではない。