(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（３）
【化１】
0006492321.tif 000020
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸又はその塩を含む第１の水溶液から固体を析出させ、下記式（２ａ）
【化２】
0006492321.tif 000021
（式中、Ｍはアルカリ金属を示す）
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸塩三水和物を得る第１単離工程、
前記第１単離工程で得られた前記三水和物を水に溶解した第２の水溶液を酸で処理して固体を析出させ、下記式（１ａ）
【化３】
0006492321.tif 000022
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）］エチリデン］ビスホスホン酸一水和物を得る第２単離工程とを含み、
前記第１単離工程でｐＨを２．０以上６以下にして固体を析出させるものである、
［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の製造方法。
【請求項２】
前記第２単離工程での固体析出時の温度が０〜８０℃である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記第２単離工程で固体が析出した後、この析出物を温度０〜８０℃で熟成する請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記第２単離工程でｐＨを２．０未満にして固体を析出させる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
下記式（５）
【化４】
0006492321.tif 000023
で表される２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸と亜リン酸とを、有機スルホン酸存在下、三ハロゲン化リンと反応させる工程をさらに有し、
この反応工程で得られる反応生成物を用いて、前記第１単離工程の水溶液を調製する請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記反応工程で得られる反応生成物を、水と混合することで下記式（４）
【化５】
0006492321.tif 000024
（式中、Ｘは水素原子又はアルカリ金属を示し、ｎは０〜３の整数を示す）
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸系固体を析出させる固体回収工程をさらに有し、
この固体回収工程で得られた固体を水に溶解して前記第１単離工程の水溶液を調製する請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
前記［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物は、下記式（１ａ）
【０００３】
【化１】
0006492321.tif 000002
【０００４】
で表され（以下、化合物（１ａ）又は一水和物という場合がある）、優れた骨吸収抑制作用、抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有し、例えばＰａｇｅｔ病、高カルシウム血症、癌の骨転移、骨粗鬆症、慢性関節リウマチなどの治療に有用なものとして報告されている（特許文献１）。
化合物（１ａ）（一水和物）の製造方法としては、下記式（５）
【０００５】
【化２】
0006492321.tif 000003
【０００６】
で表される２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（以下、化合物（５）又はイミダゾピリジニル酢酸という場合がある）を原料として下記式（３）
【０００７】
【化３】
0006492321.tif 000004
【０００８】
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸又はその塩（以下、化合物（３）又はビスホスホン酸結合体という）を合成し、この化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）から前記化合物（１ａ）（一水和物）を得る方法が知られている。中でも前記化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）から化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を合成する方法としては、例えば、
（ａ）化合物（５）、亜りん酸、クロルベンゼンの混合液に三塩化リンを滴下する方法（特許文献１）、
（ｂ）化合物（５）、亜りん酸、トルエンの混合物にオキシ塩化リンを滴下する方法（特許文献２）、
（ｃ）化合物（５）、８５％リン酸、ジグリムの混合物に三塩化リンを滴下する方法（特許文献３）、
（ｄ）化合物（５）、亜リン酸、スルホランの混合物に三塩化リンを滴下する方法（特許文献４）、
などが知られている。
【０００９】
また特許文献５にも、前記化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）から化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を合成する方法が開示されており、この化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を化合物（１ａ）（一水和物）として単離する方法が開示されている。さらにこの特許文献５には、前記化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を下記式（２ｃ）
【００１０】
【化４】
0006492321.tif 000005
【００１１】
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸ナトリウム三水和物として単離する事も開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開平２−１３８２８８号公報
【特許文献２】特開平１１−２６９１８４号公報
【特許文献３】国際公開第２００７／１０９５４２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０４４８３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／００４６２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかし、前記化合物（１ａ）（一水和物）を高純度で単離することは難しく、例えば、化合物（１ａ）（一水和物）の晶析を複数回繰り返しても、純度はなかなか向上しない。本発明は上記の様な事情に着目してなされたものであって、その目的は、高純度の化合物（１ａ）（一水和物）を容易に製造することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、純度が向上しない原因の一つとして特定の不純物（以下、ＲＲＴ１．２不純物という）の除去が極めて困難であった事を突き止めた。そして、化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）から直接、化合物（１ａ）（一水和物）を単離するのではなく、前記化合物（３）から一旦、化合物（２ｃ）などの様な三水和物を単離した後、この三水和物を再度水に溶解し、そこから化合物（１ａ）（一水和物）を単離すれば、特定の不純物（以下、ＲＲＴ１．２不純物）を除去可能となり、該一水和物を簡便に高純度で取得できる事を見出し、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明に係る［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の製造方法は、
下記式（３）
【００１６】
【化５】
0006492321.tif 000006
【００１７】
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸又はその塩を含む第１の水溶液から固体を析出させ、下記式（２ａ）
【００１８】
【化６】
0006492321.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｍはアルカリ金属を示す）
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸塩三水和物を得る第１単離工程、
前記第１単離工程で得られた前記三水和物を水に溶解した第２の水溶液を酸で処理して固体を析出させ、下記式（１ａ）
【００２０】
【化７】
0006492321.tif 000008
【００２１】
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）］エチリデン］ビスホスホン酸一水和物を得る第２単離工程とを含む。
【００２２】
前記第２単離工程での固体析出時の温度は、例えば、０〜８０℃である。また前記第２単離工程で固体が析出した後、この析出物を温度０〜８０℃で熟成してもよい。前記第２単離工程では、通常、ｐＨを２．０未満にして固体を析出させる。一方、前記第１単離工程では、通常、ｐＨを２．０以上６以下にして固体を析出させる。
前記第１単離工程の水溶液は、下記式（５）
【００２３】
【化８】
0006492321.tif 000009
【００２４】
で表される２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸と亜リン酸とを、有機スルホン酸存在下、三ハロゲン化リンと反応させて得られる反応生成物を用いて調製してもよい。例えば、前記反応で得られる反応生成物を水と混合することで下記式（４）
【００２５】
【化９】
0006492321.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｘは水素原子又はアルカリ金属を示し、ｎは０〜３の整数を示す）
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸系固体を析出させ、得られた固体を水に溶解して前記第１単離工程の水溶液を調製することができる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）から一旦、化合物（２ａ）（三水和物）を単離した後、この三水和物を再度水に溶解し、そこから化合物（１ａ）（一水和物）を単離している為、該一水和物を簡便に高純度で取得できる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
１．第１単離工程
１．１．溶解段階
本発明は、下記式（１ａ）
【００２９】
【化１０】
0006492321.tif 000011
【００３０】
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）］エチリデン］ビスホスホン酸一水和物を得る第２単離工程に先だって、下記式（２ａ）
【００３１】
【化１１】
0006492321.tif 000012
【００３２】
（式中、Ｍはアルカリ金属を示す。好ましくはナトリウム、カリウムなどであり、特に好ましくはナトリウムである。）
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸塩三水和物を得る第１単離工程を行う点に特徴がある。第１単離工程で得られた三水和物を用いて一水和物を得ることによって、該一水和物を、簡便に高純度で取得できる。
この第１単離工程では、下記式（３）
【００３３】
【化１２】
0006492321.tif 000013
【００３４】
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸又はその塩を含む第１の水溶液から固体を析出させ、前記式（２ａ）の化合物を取得する。
【００３５】
前記化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩の入手方法は特に限定されず、その詳細については後述する。また用いる化合物（３）又はその塩の高速液体クロマトグラフィー上の純度（面積率）も特に限定されず、例えば、８０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上であり、例えば、９９．５％以下、または９９．０％以下、特に９５％以下であってもよい。またＲＲＴ１．２不純物（後述する実施例参照）の量（高速液体クロマトグラフィーによる主ピークに対する面積率）は、例えば、０．０５〜３％程度、或いは０．１〜２％程度、特に０．１５〜１％程度である。
【００３６】
この様な化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩の水溶液を調製するのに使用される水の量は、化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）１重量部に対して、例えば、２重量部以上、好ましくは５重量部以上、より好ましくは７重量部以上であり、例えば、２０重量部以下、好ましくは１７重量部以下、より好ましくは１３重量部以下である。
【００３７】
化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を水に溶解するには、塩基などを用いて液性を中性又はアルカリ性にすればよい。化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）は、中性又はアルカリ性の水に溶解する。この溶解時のｐＨは、例えば、６超、好ましくは７以上であり、８以上であってもよい。ｐＨの上限は特に限定されないが、例えば、１４以下、好ましくは１０以下、より好ましくは８未満である。ｐＨを高くし過ぎないことで塩基の使用量を低減できる。また化合物（３）を三水和物として析出させるには、後述する様に、酸などを添加してｐＨを例えば６未満にする必要があり、溶解時のｐＨを高くし過ぎないようにすることで、この一水和物析出時の酸の使用量も低減できる。
【００３８】
化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の溶解に使用する塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基が好ましい。アルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどが挙げられ、特に好ましくはナトリウムである。好ましい無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが含まれる。
【００３９】
塩基は、そのまま（例えば、固体のまま）用いてもよく、水溶液に調製してから用いてもよい。また化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）と水とを混合した後、塩基（その水溶液を含む）を添加してもよく、塩基の水溶液を調製してから、この調製液に化合物（３）を添加してもよい。
塩基の量は、溶解時のｐＨが上記の範囲になる範囲で適宜選択できる。
【００４０】
溶解時の温度は特に限定されないが、通常、溶媒（水）の固化温度以上、例えば、０℃以上、好ましくは２０℃以上、より好ましくは５０℃以上であり、通常、溶媒（水）の還流温度以下、例えば、１００℃以下、好ましくは９０℃以下である。
【００４１】
１．２．析出段階
以上の様にして化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を水に溶解した後、この水溶液から固体を析出させ、前記化合物（２ａ）（三水和物）を取得する。固体を析出させるには、例えば、酸によってｐＨを２．０以上、６以下に調整すればよい。ｐＨが低すぎると、一水和物が析出しやすくなる。ｐＨが高すぎると、三水和物の析出量が低下する。前記ｐＨは、２．５以上、特に３．０以上にするのが好ましく、また５．５以下、特に５．０以下にするのが好ましい。
【００４２】
前記固体の析出に使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、クエン酸などの有機酸（特に有機カルボン酸）が例示できる。化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の水溶液にこれら酸を、そのまま（純品のまま）添加してもよく、事前に水溶液にしてから添加してもよい。
【００４３】
酸を添加してｐＨを調整する時の温度は特に制限されず、通常、溶媒（水）の固化温度以上、例えば、０℃以上、好ましくは２０℃以上、より好ましくは５０℃以上であり、通常、溶媒（水）の還流温度以下、例えば、１００℃以下、好ましくは９０℃以下である。
【００４４】
ｐＨ調整後は、そのままの温度で攪拌することで固体を析出してもよく、必要に応じて冷却してもよい。ｐＨ調整後の攪拌温度は、溶媒（水）の固化温度以上、例えば、０℃以上、好ましくは３℃以上、より好ましくは５℃以上であり、通常、溶媒（水）の還流温度以下、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下、特に好ましくは１０℃以下である。
【００４５】
固体の析出時又は析出後には、必要に応じて、濃縮してもよく、水と相溶性のある有機溶媒を共存させてもよい。濃縮したり有機溶媒を共存させることで、析出量を増加できる。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類などが例示できる。
【００４６】
有機溶媒の量は、用いた化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩１重量部に対して、例えば、０重量部以上、好ましくは１重量部以上、より好ましくは２重量部以上であり、例えば、３０重量部以下、好ましくは２０重量部以下、より好ましくは１０重量部以下である。
【００４７】
析出した化合物（２ａ）（三水和物）は、公知の固液分離手段、例えば、濾過、遠心分離などによって単離できる。単離した化合物（２ａ）（三水和物）は、必要に応じて乾燥してもよく、乾燥することなく次の第２単離工程で用いてもよい。なお上記第１単離工程は、通常、１回だけ実施するが、必要により、複数回繰り返してもよい。
【００４８】
以上のようにして第１単離工程で得られる化合物（２ａ）（三水和物）では、所定の不純物が除去される。この不純物は、化合物（１ａ）（一水和物）の単離を繰り返しても除去が困難である。そのため化合物（２ａ）（三水和物）の単離を経て化合物（１ａ）（一水和物）を単離することで、高純度の化合物（１ａ）（一水和物）を簡便に製造できる。具体的には化合物（２ａ）（三水和物）が含有するＲＲＴ１．２不純物の量（高速液体クロマトグラフィーによる主ピークに対する面積率）を、０．１０％以下、好ましくは０．０５％以下、特に０．０４％以下にできる。
また化合物（２ａ）（三水和物）の高速液体クロマトグラフィー上の純度（面積率）は、例えば、９８％以上、好ましくは９９．０％以上、より好ましくは９９．５％以上、特に９９．８％以上である。
【００４９】
２．第２単離工程
２．１．溶解段階
第２単離工程では、前記第１単離工程で得られた化合物（２ａ）（三水和物）を水に溶解する。水の量は、化合物（２ａ）（三水和物）１重量部に対して、例えば、３重量部以上、好ましくは５重量部以上、より好ましくは７重量部以上であり、例えば、２５重量部以下、好ましくは２０重量部以下、より好ましくは１５重量部以下である。
【００５０】
化合物（２ａ）（三水和物）を水に溶解するには、前記第１単離工程の場合と同様、塩基などを用いて液性を中性又はアルカリ性にすればよい。溶解時のｐＨ、塩基の例、及び塩基の添加手順、溶解温度などは前記第１単離工程の場合と同様である。
【００５１】
２．２．析出段階
以上の様にして化合物（２ａ）（三水和物）を水に溶解した後、この水溶液を酸で処理して固体を析出させる。酸としては、第１単離工程で用いた酸と同様の酸を例示できる。
【００５２】
この析出段階のｐＨは、例えば、２．０未満、好ましくは１．５以下、より好ましくは１．３以下である。ｐＨが高いと、三水和物が析出しやすくなる。また前記ｐＨは、例えば、０．１以上、好ましくは０．５以上、より好ましくは０．８以上である。ｐＨが低すぎると回収率が低下する。
【００５３】
固体の析出時の温度によって驚くべき事に析出固体の水和状態が変化する。析出温度が低いほど化合物（１ａ）（一水和物）が析出しやすく、析出温度が高いほど１／２モルの水が付着した固体が析出し易いことを本発明者らは突き止めた。１／２モル水の付着固体は、特許文献５（国際公開第９４／００４６２号パンフレット）に、化合物（４）（Ｘが水素であり、ｎが０である）としてその存在自体は開示されている。しかし、１／２モルの水が付着した固体が析出した場合、驚くべき事に後述する熟成処理によって、１／２モル水の付着固体を化合物（１ａ）（一水和物）に変えることができることも本発明者らは見いだした。そのため固体の析出時の温度は特に限定されない。この析出時の温度は、通常、溶媒（水）の固化温度以上、例えば、０℃以上、好ましくは２０℃以上、より好ましくは５０℃以上であり、通常、溶媒（水）の還流温度以下、例えば、１００℃以下、好ましくは９０℃以下である。
【００５４】
なお固体析出時の温度が低いほど、熟成処理を短時間化したり、不要にできる。熟成処理の負荷を低減する場合、固体析出時の温度は、例えば、８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下である。８０℃以下にすると、１／２モル水の付着固体は殆ど析出せず、化合物（１ａ）（一水和物）のみが析出する。
【００５５】
前記ｐＨ調整によって固体を析出した後、必要に応じて、さらに攪拌を継続することによって熟成をしてもよい。特に固体析出時の温度が高く（例えば、８０℃超）で１／２水の付着固体の割合が多くなった場合、適切な温度で熟成をすることで、この１／２水付着固体を化合物（１ａ）（一水和物）に変えることができる。熟成の温度は、例えば、０℃以上、８０℃以下であり、好ましくは７０℃以下であり、より好ましくは５０℃以下であり、特に好ましくは２０℃以下である。
【００５６】
なおこの変換には、熟成処理となる析出物が、１／２モル水付着固体と化合物（１ａ）（一水和物）との混合物であることが望ましい。析出物が１／２モル水付着固体のみであると、適切な温度で熟成しても、化合物（１ａ）（一水和物）への変換が極めて遅くなる場合があるが、このような場合は化合物（１ａ）（一水和物）を種晶として添加することで変換を促進させることもできる。種晶として添加する化合物（１ａ）（一水和物）の割合（モル基準）は、熟成前の１／２モル水付着固体に対して、例えば、１〜３０％、好ましくは３〜２０％、より好ましくは５〜１５％である。
【００５７】
固体の析出時又は析出後には、第１単離工程の場合と同様、必要に応じて濃縮してもよく、水と相溶性のある有機溶媒を共存させてもよい。また析出した化合物（１ａ）（一水和物）は、第１単離工程の場合と同様の手段によって単離でき、また必要に応じて乾燥してもよい。なお上記第２単離工程は、通常、１回だけ実施するが、必要により、複数回繰り返してもよい。
この様にして得られる化合物（１ａ）（一水和物）は、該化合物（１ａ）を複数回晶析しても除去し難かった不純物が大幅に低減されている。具体的には化合物（１ａ）（一水和物）が含有するＲＲＴ１．２不純物の量（高速液体クロマトグラフィーによる主ピークに対する面積率）を、０．１０％以下、好ましくは０．０５％以下、より好ましくは０．０４％以下にできる。
【００５８】
また化合物（１ａ）（一水和物）の高速液体クロマトグラフィー上の純度（面積率）は、例えば、９９．５％以上、好ましくは９９．８％以上、より好ましくは９９．９％以上、特に好ましくは９９．９５％以上である。上限は１００％であってもよく、９９．９９％であってもよい。
【００５９】
３．化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の製造方法
上記第１単離工程及び第２単離工程の原料となる化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）は、公知の化合物を水に溶解することで調製してもよく、例えば、前記特許文献１〜５の方法で得られた化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を使用してもよい。しかし、これらの方法では、ビスホスホン酸結合体を生成する段階で、生成物が固化するという問題があった。生成物が固化すると、攪拌が困難となり、工業的規模での製造が難しくなる。本発明者らは、この固化現象を回避可能なより優れた化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の製造方法をも開発しており、こうした方法によって得られるビスホスホン酸結合体を前記第１単離工程の原料に用いることが好ましい。以下、本発明者らが開発した化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の製造方法について説明する。
【００６０】
３．１．反応工程
固化現象が回避可能な新しい製造方法では、下記式（５）
【００６１】
【化１３】
0006492321.tif 000014
【００６２】
で表される２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸と亜リン酸とを、有機スルホン酸存在下、三ハロゲン化リンと反応させる。有機スルホン酸を存在させる事で、生成物であるビスホスホン酸結合体の固化現象を回避できる。
【００６３】
前記化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）は、市販品を購入してもよく、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１２巻、１２２〜１２６頁、１９６９ 年などに記載された公知の方法を利用することで入手してもよい。化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）はフリー体で使用してもよく、酸または塩基との塩の形態で使用してもよい。
【００６４】
前記亜リン酸の量は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１モルに対して、例えば、１モル以上、好ましくは２モル以上であり、例えば、１０モル以下、好ましくは５モル以下である。
【００６５】
前記三ハロゲン化リンとしては、三フッ化リン、三塩化リン、三臭化リンなどが例示でき、好ましくは三塩化リンである。三ハロゲン化リンの量は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１モルに対して、例えば、１モル以上、好ましくは２モル以上、より好ましくは２．５モル以上であり、例えば、２０モル以下、好ましくは１５モル以下、より好ましくは１０モル以下である。
なお亜リン酸と三ハロゲン化リンの使用量の合計量（モル数の合計値）は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１モルに対して、２モル以上となる必要がある。
【００６６】
前記有機スルホン酸は、溶媒としての機能を有し、生成物の固化を抑制するのに有効である。この有機スルホン酸としては、メタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸などの芳香族スルホン酸などが例示でき、好ましくは脂肪族スルホン酸である。また有機スルホン酸の融点は、例えば、１２０℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。
有機スルホン酸の量は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１重量部に対して、例えば、０．５重量部以上、好ましくは１重量部以上、より好ましくは３重量部以上であり、例えば、２０重量部以下、好ましくは１０重量部以下、より好ましくは７重量部以下である。
【００６７】
また前記反応では、有機スルホン酸が溶媒の機能を有するため、別の溶媒の使用は必須ではないが、必要に応じて別の溶媒を使用してもよい。別の溶媒としては、反応に対して不活性である限り特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒； ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応速度の点から、有機スルホン酸のみを溶媒として使用するのが特に好ましい。
【００６８】
別の溶媒の量は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１重量部に対して、例えば、０．５重量部以上、好ましくは１重量部以上、より好ましくは２重量部以上であり、例えば、１０重量部以下、好ましくは６重量部以下、より好ましくは５重量部以下である。
【００６９】
前記化合物（５）、亜リン酸、有機スルホン酸、及び三ハロゲン化リンは適当な順で混合でき、例えば、化合物（５）と亜リン酸と有機スルホン酸を混合して溶解した後、三ハロゲン化リンを添加してもよい。またこれらを混合して反応した後、さらに三ハロゲン化リンを追加してもよい。三ハロゲン化リンの添加時間は、特に制限されず、例えば、０．５〜１００時間の範囲で設定できる。また三ハロゲン化リンは、連続的に添加してもよく、複数回に分けて添加してもよい。反応温度は、通常２０〜１２０℃の範囲であり 、好ましくは３０〜１１５℃の範囲である。反応時間は通常１〜１００時間の範囲であり、好ましくは１０〜５０時間の範囲である。さらに薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの適当な分析手段を利用して反応の進行状況をモニタリングしてもよい。
【００７０】
３．２．固体回収工程
上記の様にして得られた反応生成物は、前記化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩の構造を有しており、このまま又は適当に精製した後、水に溶解することで前記第１単離工程の水溶液を調製してもよい。好ましくは精製した後で水に溶解する。精製方法としては公知の種々の精製方法を適宜採用できるが、化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩を固体として析出させ、固液分離によって固体を回収することで不純物を液相側に除去する事が望ましい。
【００７１】
この固体回収工程では、前記反応工程で得られる反応生成物を、水中、ｐＨを調整することで下記式（４）
【００７２】
【化１４】
0006492321.tif 000015
（式中、Ｘは水素原子又はアルカリ金属を示し、ｎは０〜３の整数を示す）
【００７３】
【化１５】
0006492321.tif 000016
（式中、Ｍはアルカリ金属を示す）
【００７４】
ビスホスホン酸系固体が析出するのに適したｐＨは、ｐＨ計の表示値で−１．５以上６以下程度の範囲から適宜設定できる。ｐＨが１．５以下の場合は化合物（１ｂ）（一水和物）が析出し易く、ｐＨが１．５超の場合は化合物（２ｂ）が析出し易い。また化合物（１ｂ）や（２ｂ）以外の水和形態の固体が析出することもあり、これらはいずれも化合物（４）（ビスホスホン酸系固体）に該当する。好ましいｐＨは、１．５超、より好ましくは２．０以上、特に好ましくは２．５以上であり、また５．５以下、より好ましくは５．０以下である。
【００７５】
前記ビスホスホン酸系固体の析出に使用される水の量は、例えば、仕込んだ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））１重量部に対して、例えば、３重量部以上、好ましくは５重量部以上であり、例えば、３０重量部以下、好ましくは２０重量部以下、より好ましくは１０重量部以下である。水と反応混合物との混合手順は特に限定されず、水を反応混合物に加えてもよく、水に反応混合物を加えてもよい。
【００７６】
前記ｐＨ調整には、通常、塩基が使用される。反応混合物が強い酸性を示す為である。塩基としては、第１単離工程で例示の塩基と同様のものが使用できる。また塩基を過剰に使用して液性を中性又は塩基性にした後、酸を加えて所定のｐＨに調整してもよい。酸としては、前記第１単離工程で例示の酸が適宜使用できる。前記塩基又は酸は、そのまま使用してもよく、水溶液にして使用してもよい。塩基又は酸を水溶液として使用する場合、この水溶液は、必要により、塩を含んでいてもよい。塩としては、ｐＨ調整に使用される前記酸と前記塩基とから生成し得る各種塩がいずれも使用でき、好ましくは塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムなどのナトリウム塩が挙げられる。
【００７７】
反応混合物と水とｐＨ調整剤（前記酸、塩基、またはこれらを含む水溶液）の混合手順は特に限定されず、例えば、水全量とｐＨ調整剤とを予め混合した後、この混合液と反応混合物とを混合してもよいが、反応混合物と水とを先に混合した後、この水希釈反応混合物をｐＨ調整剤と混合するのが好ましい。反応混合物と水とを先に混合すると、目的化合物であるビスホスホン酸結合体が溶解したまま、不溶性の不純物を析出させる事ができ、固液分離によってこの不溶物（不純物）を簡便に除去できる。
【００７８】
反応混合物と水とを先に混合する場合、混合温度は特に限定されないが、例えば、０℃以上、好ましくは１０℃以上であり、例えば、１２０℃以下、好ましくは１１５℃以下である。ビスホスホン酸結合体の溶解状態を維持したまま、不溶物を除去するには、混合温度は、２０℃以上、好ましくは４０℃以上であり、９０℃以下、好ましくは７０℃以下にすることが推奨される。
【００７９】
ｐＨ調整によって固体を析出させる時の温度は、例えば、０℃以上、好ましくは３℃以上であり、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２０℃以下である。
【００８０】
固体の析出時又は析出後には、第１単離工程の場合と同様、必要に応じて水と相溶性のある有機溶媒を共存させてもよい。また析出した化合物（４）（ビスホスホン酸系固体）は、第１単離工程の場合と同様の手段によって単離でき、また必要に応じて乾燥してもよい。
【００８１】
上記のようにして得られた化合物（４）（ビスホスホン酸系固体）を水と混合し、適切なｐＨに調節することで前記化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩を含む水溶液を調製でき、この水溶液は前記第１単離工程の原料として使用できる。
【実施例】
【００８２】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００８３】
１．分析
以下の実施例、比較例において、分析は以下の分析条件を用いて行なった。
（１）ＨＰＬＣ分析条件
機種  ：（株）島津製作所製「ＬＣ−２０Ａ」シリーズ
カラム：野村化学製ＯＤＳカラム
Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−５（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ）
溶離液：メタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ６．７）＝９５／５（ｖ／ｖ）
リン酸緩衝液：１ｍＭリン酸二水素テトラブチルアンモニウム、１０ｍＭピロリン酸ナトリウム水溶液
流速  ：  １．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出  ：  ２２６ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度  ：  ２５℃
ピーク保持時間：ＲＲＴ１．２不純物（相対保持時間約１．２）
【００８４】
（２）粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）測定条件
装置          ：リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ
使用エックス線：Ｃｕ−Ｋα線
強度          ：３０ｋＶ、１５ｍＡ
角度          ：２θ＝２〜４０°
走査速度      ：２°／分
発散スリット（ＤＳ）：１．２５°
散乱スリット（ＳＳ）：１．２５°
受光スリット（ＲＳ）：０．３ｍｍ
【００８５】
（３）ｐＨ測定条件
装置：堀場製作所  ｐＨメータ  Ｄ−７１
【００８６】
２．化合物（４）（ビスホスホン酸系固体）の製造工程
製造例１
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））１６．２ｇ（分子量１７６．２；０．０９２ｍｏｌ）と亜リン酸２２．５６ｇ（モル質量８２．０ｇ／ｍｏｌ；０．２７５ｍｏｌ；３倍モル）にメタンスルホン酸６４．０ｇ（４倍重量）を添加し、内温７０℃に加熱、撹拌して溶解させた。この混合物に、三塩化リン６９．８ｇ（分子量１３７．３；０．５ｍｏｌ；５．５倍モル）をゆっくりと添加した。内温７０℃で１９時間反応させた後の反応液は、少量の固体を含む液体であり、撹拌可能であった。
【００８７】
反応液を内温４０℃まで冷却した後に、水１６０ｇ（９．９倍重量）をゆっくりと添加し、内温５０℃で３０分撹拌した。室温まで冷却し、濾過により反応液から不溶物を除去した後に、内温２０℃で３０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨ３．５に調製すると結晶が析出した。得られたスラリーを内温５℃に冷却して終夜熟成した後に、結晶を濾別して、水（１６ｇ）で結晶を洗浄した。
【００８８】
結晶を室温で減圧乾燥することで、黄褐色の結晶（化合物（４））２４．９４ｇを取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．４６％であり、ＲＲＴ１．２不純物は０．１８％であった。
【００８９】
製造例２
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））３ｇ（０．０１７ｍｏｌ）と亜リン酸４．１９ｇ（０．０５１ｍｏｌ；３倍モル）にメタンスルホン酸９ｍｌ（１３．３ｇ；４．４倍重量）を添加し、内温８０℃に加熱、撹拌して溶解させた。この混合物に、内温７０〜８０℃で三塩化リン１０．７６ｇ（０．０７８ｍｏｌ；４．６倍モル）を２２分で添加し、内温７０〜７５℃で２４時間反応させた。内温７０℃で三塩化リン２．３４ｇ（０．０１７ｍｏｌ；１倍モル）を追加添加し、更に６時間反応させた。得られた反応液は、少量の固体を含む液体であり、撹拌可能であった。反応液を３０℃まで冷却した後に、水（１５ｇ）を１５分で添加した。内温８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過により反応液から不溶物を除去し、水溶液（水溶液１）を得た。
【００９０】
得られた水溶液１の１／５量を採取し、ｐＨを測定すると−１．４７の表示であった。この水溶液に室温で水１０．０ｇ（１７倍重量）を添加し、０℃で終夜撹拌した。析出した結晶を濾別して、水（２ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）で結晶を洗浄した。得られた結晶を４０℃で減圧乾燥して、白色の結晶（化合物（４））０．４７ｇを得た。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した（ＨＰＬＣ純度：９９．１１％、ＲＲＴ１．２不純物：０．３７％）。
【００９１】
製造例３〜５
製造例２と同様にして水溶液１を調製した。その後、３０％水酸化ナトリウムを加えて下記表１のｐＨに調製した後、下記表１に示す量の水を加える以外は、製造例２と同様にして結晶（（化合物（４））を得た。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、いずれも［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。その他の結果を製造例２の結果と共に下記表１に示す。
【００９２】
【表１】
0006492321.tif 000017
【００９３】
なお製造例４及び５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（化合物（２ｂ）でＭ＝Ｎａ）のものと一致した。
【００９４】
反応工程例１
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））０．５ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）と亜リン酸０．７ｇ（８．５２ｍｍｏｌ；３倍モル）にメタンスルホン酸１．５ｍＬ（２．２２ｇ；４．４倍重量）を添加し、内温８０℃に加熱、撹拌して溶解させた。この混合物に、三塩化リン１．８１ｇ（１３．１５ｍｍｏｌ；４．６倍モル）をゆっくりと添加した。内温８０℃で１６時間、内温１０５℃で９時間反応させた後の反応液は、少量の固体を含む液体であり、撹拌可能であった。
【００９５】
反応液を内温８０℃まで冷却した後に、６Ｎ塩酸（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、内温１０５℃で１時間撹拌した。濾過により反応液から不溶物を除去した後に濾液をＨＰＬＣで分析し、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））の生成を確認した。
【００９６】
反応工程例２〜８ｄ
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））の量、亜リン酸量、メタンスルホン酸量、三塩化リン量、反応温度、反応時間、反応後の後処理条件を下記表２の通りに変更する以外は、反応工程例１と同様にした。結果を反応工程例１の結果と共に表２に示す。
【００９７】
【表２】
0006492321.tif 000018
【００９８】
参考製造例１
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））１０．０ｇと亜リン酸１３．８ｇにトルエン１３０．０ｇを添加し、内温８０℃に加熱した。この混合物に、三塩化リン３６．１ｇをゆっくりと添加した。内温８０℃で１６時間反応させた後、更に内温１００℃に加熱して５時間反応させた。この反応液は、橙色の固体と無色液体の層に分離しており、固体部分の撹拌は不可能な状態であった。
【００９９】
反応液を内温４６℃まで冷却した後に、無色液体の層をデカンテーションにて除去し、６Ｎ塩酸１８０ｇを添加し、内温９０℃まで加温した後に３０分撹拌した。室温まで冷却後、活性炭０．５ｇを添加して３０分撹拌し、濾過により反応液から不溶物を除去した後の濾液を濃縮し、黄色油状物３２．１ｇを得た。この油状物に水５１．３ｇを加え、内温３２℃に加温して撹拌すると結晶が析出した。得られたスラリーを内温５℃に冷却して２時間３０分熟成した後に、結晶を濾別して、水３０．０ｇで結晶を洗浄した。
結晶を室温で減圧乾燥することで、黄褐色の結晶（化合物（４））１２．０ｇを取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．５％であり、ＲＲＴ１．２不純物量は０．１６％であった。
【０１００】
３．第１単離工程
第１単離工程例１
製造例１で得られた結晶（化合物（４））２３．０ｇに水２５３．３ｇ（１１倍重量）を加え、内温８０℃に加温した後に、撹拌しながら３０％水酸化ナトリウム１０．８２ｇを添加してｐＨ７．１に調整し、水溶液とした。
【０１０１】
この水溶液に内温８０℃で１２Ｎ塩酸８．２２ｇを添加して、ｐＨ４．５に調整すると結晶が析出した。得られたスラリーを内温２５℃まで冷却し、メタノール１１５．４ｇを添加した。更にスラリーを５℃まで冷却して、終夜熟成した後に、結晶を濾別して、水（４６ｍＬ）及びメタノール（４６ｍＬ）で結晶を洗浄した。
【０１０２】
結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶（化合物（２ｃ））（１６．６４ｇ）を取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．９７％であり、ＲＲＴ１．２不純物は０．０３％であった。得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（化合物（２ｃ））のものと一致した。
【０１０３】
第１単離工程例２
［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ｂ））１．０ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．３９％）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｇ（８倍重量）を加えｐＨ７．３に調整し、内温８０℃に加温し、水溶液とした。
【０１０４】
この水溶液に１Ｎ塩酸４．９ｇを添加して、ｐＨ２．７に調整すると結晶が析出した。得られたスラリーを内温２５℃まで冷却し、メタノール１０ｇを添加した。更にスラリーを５℃まで冷却し、結晶を濾別して、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）で結晶を洗浄した。
【０１０５】
結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶（０．９３ｇ）を取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．８９％であり、ＲＲＴ１．２不純物は０．０２％であった。また、得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（化合物（２ｃ））のものと一致した。
【０１０６】
第１単離工程例３〜６及び第１単離工程比較例１
原料化合物、水溶液調製時に使用する水や水酸化ナトリウムの量とｐＨ及び内温、水溶液調製後に加える塩酸の量とｐＨを下記表３の通りに変更する以外は、前記第１単離工程例２と同様にした。結果を前記第１単離工程例１〜２の結果と共に表３に示す。
【０１０７】
【表３】
0006492321.tif 000019
【０１０８】
第１単離工程比較例２
［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ｂ））０．６６ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．８５％、ＲＲＴ１．２不純物０．０５％）を用い、第１単離工程比較例１と同様の操作を繰り返して［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の結晶０．５５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．８５％、ＲＲＴ１．２不純物０．０５％）を取得した。精製効果は認められなかった。
【０１０９】
４．第２単離工程
実施例１
前記第１単離工程例１で得られた結晶１５．０ｇに水２２５ｇ（１５倍重量）を加え、内温９０℃に加温して、撹拌しながら３０％水酸化ナトリウムを添加してｐＨ７．０に調整し、水溶液とした。
【０１１０】
この水溶液を除塵濾過し、内温６５℃に温調し、１Ｎ塩酸（３８．２ｇ）を添加して、ｐＨ１．１に調整すると結晶が析出した。得られたスラリーをゆっくりと内温５℃まで冷却して、1時間熟成した後に、結晶を濾別して、水（３０ｍＬ）で結晶を洗浄した。
【０１１１】
結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶（９．２ｇ）を取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．９８％であり、ＲＲＴ１．２不純物は０．０２％であった。得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ａ））のものと一致した。
【０１１２】
実施例２
第１単離工程例１と同様にして得られた結晶５．０ｇに水７５ｇ（１５倍重量）を加え、内温１００℃に加温して、撹拌しながら３０％水酸化ナトリウムを添加してｐＨ７．０に調整し、水溶液とした。
【０１１３】
この水溶液を内温１００℃に温調し、１Ｎ塩酸を添加して、ｐＨ１．０に調整して結晶を析出させた。得られたスラリーの一部を濾別し、室温で減圧乾燥させて得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の、１／２モルの付着水を有する［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸のものと一致した。
【０１１４】
このスラリーをゆっくりと内温５℃まで冷却して、終夜熟成した後に、結晶を濾別して、水で結晶を洗浄した。結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶を取得した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ａ））のものと一致した。
【０１１５】
参考例１
国際公開第第９４／００４６２号パンフレットに記載の、１／２モルの付着水を有する［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸の結晶１．８ｇ及び［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の結晶０．２ｇを混合し、水２０ｍｌを加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した後に、結晶を濾別した。結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶を取得した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ａ））のものと一致した。
【産業上の利用可能性】
【０１１６】
本発明によって製造される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物は、骨吸収抑制作用、抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有し、Ｐａｇｅｔ病、高カルシウム血症、癌の骨転移、骨粗鬆症、慢性関節リウマチなどの治療に有用である。