(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化１】
0006573614.tif 000193
（式中、
ｎは、０又は１に等しい整数を表し、
Ｘは、メチレン、−Ｓ（Ｏ）、酸素又は硫黄を表し、
Ｚは、共有結合、酸素、硫黄、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ−（ＳＯ２）−ＣＨ３、Ｎ−（ＣＯ）−ＣＨ３又はＮ−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ３を表し、
Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから選択される１つ、２つ又は３つの置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ１は、アリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ〜６アルキルカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、ヘテロアリール、オキソ、カルボキシ、（シアノ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロ）Ｃ１〜６アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−スルホニル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又は場合によってＣ２〜６アルコキシカルボニルより置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを独立に表し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はシアノ；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを独立に表し、それらの基のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ及び２−オキソ−１−ピロリジニルから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｂは、水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれもＣ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール、若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、いずれの基も１つ又は複数のＣ１〜６アルキル基により場合によって置換されていてもよい）。
【請求項２】
以下の式（ＩＩＢ）により表される、請求項１に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化２】
0006573614.tif 000194
（式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれもハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ〜６アルキルカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、ヘテロアリール、オキソ、カルボキシ、（シアノ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロ）Ｃ１〜６アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−スルホニル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｘ、Ｙ、Ｒ２及びＲ５ａは、請求項１に記載されている通りである）。
【請求項３】
以下の式（ＩＩＣ）により表される、請求項１又は２に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化３】
0006573614.tif 000195
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ１２又はＮを表し、
Ｒ９が水素、ヒドロキシ、オキソ又はカルボキシ；又はＣ１〜６アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニルを表し、それらの基のいずれもハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、オキソ及びカルボキシから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルキルスルホニルを独立に表し、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５ｂは、請求項２に記載されている通りであり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、請求項１に記載されている通りである）。
【請求項４】
以下の式（ＩＩＰ）により表される請求項２に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化４】
0006573614.tif 000196
（式中、
Ｘは、請求項１に記載されている通りであり、
Ｙ、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、請求項２に記載されている通りであり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、請求項３に記載されている通りである）。
【請求項５】
Ｒ５ａが水素又はヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂが水素又はメチルを表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
以下の式（ＩＩＲ）により表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化５】
0006573614.tif 000197
（式中、
Ｚ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載の通りである）。
【請求項７】
以下の式（ＩＩＳ）により表される請求項６に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化６】
0006573614.tif 000198
（式中、
Ｚ、ＹおよびＲ２は、請求項１に記載の通りであり、
Ｖ、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、請求項３に記載の通りである）。
【請求項８】
以下の式（ＩＩＱ）により表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化７】
0006573614.tif 000199
（式中、
Ｚ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載の通りである）。
【請求項９】
Ｘがメチレン基を表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙがクロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が水素又はハロゲンを表す、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒａは、場合によってヒドロキシ、メトキシ、オキソ及び２−オキソ−１−ピロリジニルから選択される１つ又は複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒｂは、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表し、
Ｒｄは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す、
請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療における使用のための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の式（I）の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項１４】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項１５】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項１６】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防のための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防のための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の縮合三環式ベンゾイミダゾール誘導体及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換縮合ベンゾイミダゾール誘導体に関する。特に、本発明は、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール、ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール、ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール、ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール及びジヒドロチアゾロ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾールに関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ、有害な炎症性及び自己免疫性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害の処置における医薬品として有益である。
【０００３】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を共有するタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーの原型的メンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーのすべての公知のメンバーに共通の１つの構造上の特徴は、特定のＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、活性化する三量体複合体の形成である。例として、ＴＮＦαは、可溶性及び膜貫通の形態で存在し、異なる機能エンドポイントを有する、ＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として公知の２つの受容体を介してシグナルを伝達する。
【０００４】
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置に対して承認済みである。すべての現在承認済みの製品は、高分子であり、ヒトＴＮＦαのその受容体への結合を阻害することによって作用する。一般的な高分子ＴＮＦα阻害剤としては、抗ＴＮＦα抗体及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が挙げられる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例としては、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、並びにセルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片などがある。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【０００５】
ＴＮＦα自体を含む、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医学的に著しく重要な一連の状態において役割を果たすと考えられている様々な生理学的及び病理学的機能に関与している（例えば、Ｍ．Ｇ．  Ｔａｎｓｅｙ  ＆  Ｄ．Ｅ．  Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００９、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．  Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．  Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０、７巻、３８２３〜３８３４頁参照）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらの病気は、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害を含む。
【０００７】
さらに、本発明による化合物は、新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の探索に用いる薬理学的基準として有用であり得る。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性配位子として有用であり得る。代替実施形態において、本発明の特定の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）に用いることができる蛍光コンジュゲートを得るために発蛍光団に結合させるのに有用であり得る。
【０００８】
同時係属国際特許出願国際公開第２０１３／１８６２２９号（２０１３年１２月１９日公開）、国際公開第２０１４／００９２９５号（２０１４年１月１６日公開）及び国際公開第２０１４／００９２９６号（これも２０１４年１月１６日公開）は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。
【０００９】
しかし、現在までに利用可能な従来技術のいずれも、本発明により提供するような精密な構造クラスの縮合ベンゾイミダゾール誘導体を開示又は提案していない。本発明による化合物は、本明細書で述べる蛍光偏光アッセイで試験するとき、ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合を強力に阻害する。実際、当アッセイで試験するとき、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。
【００１０】
本発明による特定の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販のＨＥＫ−２９３由来のレポーター細胞系におけるＴＮＦαの活性を強力に中和する。これは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本明細書でレポーター遺伝子アッセイとも呼ぶ、ＨＥＫ−２９３バイオアッセイで試験するとき、本発明による特定の化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（先のように、当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。
【００１１】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【化１】
0006573614.tif 000002
（式中、
ｎは、０又は１に等しい整数を表し、
Ｘ及びＺは、共有結合、又はヘテロ原子、又はカルボニル、又はＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−ＮＣ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ若しくは−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を独立に表し、
Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ若しくは−ＳＯ２Ｒａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを独立に表し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノ；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ若しくは−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノ；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、若しくは−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になって、１つ又は複数の置換基により場合によって置換された、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。）
【００１２】
本発明はまた、治療における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置に有用な医薬品の製造のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【００１６】
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防の方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防の方法を提供する。
【００１８】
上記の式（Ｉ）の化合物における基のいずれも場合によって置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基により置換されていてもよい。一般的に、そのような基は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換される。
【００１９】
医薬に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であるものとする。しかし、他の塩は、本発明で用いる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の製造に有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択及び製造の基礎となる標準的原則は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２に記載されている。本発明で用いる化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、本発明で用いる化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成させることができる酸付加塩を含む。さらに、本発明で用いる化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、並びに適切な有機配位子により形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩及びメグルミン塩を含み得る。
【００２０】
本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、又は酢酸エチルなどのエステル溶媒を用いて形成させることができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水を用いて形成させることができ、その場合、それらは、水和物である。
【００２１】
本発明はまた、その範囲内に共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子成分が結晶性化合物内に限定的な化学量論比で存在する状況を述べるために用いられる。医薬用共結晶の製造は、結晶形の活性医薬成分に修飾を行うことを可能にし、ひいては、その意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させ得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ、Ｊ．  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ＆  Ｌ．  Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２参照）。活性医薬成分と一緒に共結晶中に存在し得る、共結晶形成剤の一般的な例としては、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、尿素及びニコチンアミドなどがある。
【００２２】
本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、必要とする式（Ｉ）の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換できる式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００２３】
本発明で用いる化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分枝Ｃ１〜６アルキル基、例えば、Ｃ１〜４アルキル基を含む。一般的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルを含む。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの派生表現は、それに応じて解釈すべきである。
【００２４】
「Ｃ１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含む二価直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を意味する。一般的な例は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンを含む。
【００２５】
適切なＣ２〜６アルケニル基は、ビニル及びアリルを含む。
【００２６】
適切なＣ２〜６アルキニル基は、エチニル、プロパルギル及びブチニルを含む。
【００２７】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和単環式炭化水素に由来する３〜７個の炭素原子の一価基を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。それらのベンゾ縮合類似体を含み得る、適切なＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２８】
「Ｃ４〜７シクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように部分不飽和単環式炭化水素に由来する４〜７個の炭素原子の一価基を意味する。適切なＣ４〜７シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。
【００２９】
「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和二環式炭化水素に由来する４〜９個の炭素原子の一価基を意味する。一般的なビシクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル及びビシクロ［３．２．２］−ノナニルを含む。
【００３０】
「アリール」という用語は、本明細書で用いているように単芳香環又は多縮合芳香環に由来する一価炭素環式芳香族基を意味する。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。
【００３１】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。
【００３２】
「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、ジヒドロイソインドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロ−チオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル及び（ジオキソ）チアジナニルを含む。
【００３３】
「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価不飽和又は多価不飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なＣ３〜７ヘテロシクロアルケニル基は、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル及び１−Ｈ−ピリジン−２−オンを含む。
【００３４】
「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられたＣ４〜９ビシクロアルキルに対応する。一般的なヘテロビシクロアルキル基は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニル及び３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルを含む。
【００３５】
「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように４〜９個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、２つの環が共通の原子により連結されている飽和二環系を意味する。適切なスピロヘテロシクロアルキル基は、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ−［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルを含む。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で用いているように、１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられた、単環又は多縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含む一価芳香族基を意味する。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。
【００３７】
「アミノ」という用語は、本明細書で用いているように式−ＮＲｂＲｃの基を表し、式中Ｒｂ及びＲｃは、本明細書で定義した通りである。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で用いているようにフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、一般的にフッ素、塩素又は臭素を含めることを目的としている。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明で用いる化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。本発明は、すべてのそのような鏡像異性体及びジアステレオマーの使用に、またラセミ体を含む、任意の割合のその混合物にまで及ぶと理解すべきである。式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の立体異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の互変異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。
【００４０】
式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の原子は、実際にその天然に存在する同位体のどの形態でも存在する可能性があり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことを理解すべきである。したがって、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在する可能性がある。同様に、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在する可能性がある。
【００４１】
第１の実施形態において、ｎは、０に等しい整数を表す。
【００４２】
第２の実施形態において、ｎは、１に等しい整数を表す。
【００４３】
一実施形態において、Ｘは、共有結合、又はヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ若しくは−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｚは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４４】
別の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｚは、共有結合、又はヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ若しくは−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４５】
一般的に、Ｘは、ヘテロ原子−Ｓ（Ｏ）若しくは−Ｎ−Ｒｄ、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４６】
第１の実施形態において、Ｘは、共有結合を表す。
【００４７】
第２の実施形態において、Ｘは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｘは、酸素である。当実施形態の第２の態様において、Ｘは、硫黄である。
【００４８】
第３の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）を表す。
【００４９】
第４の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２を表す。
【００５０】
第５の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）を表す。
【００５１】
第６の実施形態において、Ｘは、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。
【００５２】
第７の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄを表す。
【００５３】
第８の実施形態において、Ｘは、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄを表す。
【００５４】
第９の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｘは、−ＮＨを表す。
【００５５】
第１０の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＸの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｘは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｘは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｘは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００５６】
第１１の実施形態において、Ｘは、カルボニルを表す。
【００５７】
Ｘの特定の意味は、メチレン、−Ｓ（Ｏ）、酸素又は硫黄を含む。
【００５８】
概して、Ｚは、共有結合、又はヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ若しくは−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００５９】
一般的に、Ｚは、共有結合、又はヘテロ原子、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ若しくは−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００６０】
第１の実施形態において、Ｚは、共有結合を表す。第２の実施形態において、Ｚは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、酸素である。第２の態様において、Ｚは、硫黄である。第３の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第６の実施形態において、Ｚは、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第７の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｚは、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄを表す。第９の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。当実施形態の特定の態様において、Ｚは、−ＮＨを表す。
【００６１】
第１０の実施形態において、Ｚは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＺの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｚは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｚは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｚは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００６２】
第１１の実施形態において、Ｚは、カルボニルを表す。
【００６３】
本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の一般的な置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ及び−ＳＯ２ＮＲｂＲｃなどがある。
【００６４】
Ｚの特定の意味は、共有結合、酸素、硫黄、−ＮＨ、−ＮＣＨ３、−Ｎ−（ＳＯ２）−ＣＨ３、−Ｎ−（ＣＯ）−ＣＨ３及び−Ｎ−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ３を含む。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｚは、共有結合、又はヘテロ原子、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ若しくは−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００６６】
別の特定の実施形態において、Ｚは、共有結合、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｘは、ヘテロ原子、−Ｓ（Ｏ）又は−Ｎ−Ｒｄを表す。
【００６７】
一般的に、Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００６８】
一般的に、Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００６９】
第１の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。
【００７０】
第２の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換アリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換アリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換アリールを表す。
【００７１】
第３の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【００７２】
第４の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換ヘテロアリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換ヘテロアリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換ヘテロアリールを表す。
【００７３】
適切には、Ｙは、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００７４】
適切には、Ｙは、フェニル、チエニル又はチアゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００７５】
きわめて適切には、Ｙは、フェニルを表し、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００７６】
Ｙ部分に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【００７７】
Ｙ部分における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチル−スルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルなどがある。Ｙ上の特定の置換基の追加の例としては、ブトキシカルボニルなどがある。
【００７８】
Ｙ部分上の特定の置換基の適切な例としては、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びブトキシカルボニルなどがある。
【００７９】
Ｙ部分上の特定の置換基の一般的な例としては、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシなどがある。
【００８０】
Ｙの一般的な意味は、ベンゾシクロブテニル、フェニル、（メチルスルホニル）フェニル（４−メチルスルホニル−フェニルを含む）、ベンゾニトリル（２−ベンゾニトリル、３−ベンゾニトリル及び４−ベンゾニトリルを含む）、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロ−フェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロ−フェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）−（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び４−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ビス−（ジフルオロメトキシ）フェニル［２，５−（ビス−（ジフルオロメトキシ））−フェニルを含み、２，６−（ビス−（ジフルオロメトキシ））フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル（２−ジフルオロメトキシ−３，５−ジフルオロ−フェニルを含む）、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）［６−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）−フェニルを含む］（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、メチルスルホニルオキシフェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、［３−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニルを含む］、（アミノ）（クロロ）フェニル［５−アミノ−２−クロロ−フェニルを含む］、メチルチエニル［３−メチルチエン−２−イルを含む］、メチルチアゾリル［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル及び４−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む］、（クロロ）チアゾリル［４−クロロ−１，３−チアゾリルを含む］、（クロロ）（メチル）チアゾリル［５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む］、ジメチルチアゾリル［２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを含む］、ピリジニル［ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む］、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル［２−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾリルを含む］、（ジメトキシ）ピリミジニル［４，６−ジメトキシ−ピリジン−５−イルを含む］及び（メトキシ）ピラジニル［５−メトキシピラジニルを含む］を含む。Ｙの追加の特定の意味は、（ジフルオロメトキシ）（ブトキシカルボニル）フェニル［２−ジフルオロメトキシ−６−ブチルオキシカルボニル−フェニルを含む］を含む。
【００８１】
Ｙの決定的な意味は、フェニル、（メチスルホニル）フェニル、ベンゾニトリルクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ビス−（ジフルオロメトキシ））フェニル（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（メチル）チアゾリル、（クロロ）チアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル、（ジメトキシ）ピリミジニル、（メトキシ）ピラジニル及び（ブトキシカルボニル）−（ジフルロメトキシ）フェニルを含む。Ｙの選択される意味は、フェニル、（メチスルホニル）フェニル、ベンゾニトリルクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ビス−（ジフルオロメトキシ））フェニル（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（メチル）チアゾリル、（クロロ）チアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル、（ジメトキシ）ピリミジニル及び（メトキシ）ピラジニルを含む。さらなる選択される意味は、（ブトキシカルボニル）（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む。
【００８２】
Ｙの適切な意味は、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニル、及び（ブトキシカルボニル）（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む。
【００８３】
Ｙの特定の意味は、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル及び（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニルを含む。
【００８４】
Ｙの特定の意味は、２−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−６−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−フェニル、及び２−ジフルオロメトキシ−６−シアノ−フェニルを含む。Ｙの追加の特定の意味は、２−ジフルオロメトキシ−６−ブチルオキシアルボニル（butyloxyarbonyl）−フェニルを含む。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。
【００８６】
適切には、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００８７】
一般的に、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００８８】
一般的に、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；又は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００８９】
一般的に、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００９０】
一般的に、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；又は−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ；又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００９１】
一般的に、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００９２】
概して、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００９３】
概して、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００９４】
適切には、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００９５】
或いは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【００９６】
一般的に、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、若しくは−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００９７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ−（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−オキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ−（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニル及びヘテロアリールから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上の任意の置換基の追加の例としては、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−スルホニル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルなどがある。
【００９８】
「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現は、生体系によりカルボン酸部分と類似していると認識され、したがってそれを模倣することができる、或いは生体系によりｉｎ  ｖｉｖｏでカルボン酸部分に容易に変換され得る、カルボン酸部分と構造的に異なる任意の官能基を意味する。いくつかの一般的なカルボン酸等配電子体の概要がＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に図２５及び２６参照）にＮ．Ａ．  Ｍｅａｎｗｅｌｌによって示されている。代替カルボン酸等配電子体がＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２０１２、３巻、５７４〜５７８頁にＮ  Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらによって記載されている。Ωにより表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の一般的な例としては、以下の式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基などがある。
【化２−１】
0006573614.tif 000003
【化２−２】
0006573614.tif 000004
（式中、
アステリスク（＊）は、分子の残りの部分への結合部位を表し、
ｎは、ゼロ、１又は２であり、
Ｑは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表し、
Ｒｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄは、上で定義した通りであり、
Ｒｊは、水素又はハロゲンを表す）。
【００９９】
一実施形態において、ｎは、ゼロである。別の実施形態において、ｎは、１である。さらなる実施形態において、ｎは、２である。
【０１００】
一実施形態において、Ｑは、酸素を表す。別の実施形態において、Ｑは、硫黄を表す。
【０１０１】
一実施形態において、Ｒｆは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｆは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒｇは、トリフルオロメチルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨＦ２を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒｇは、−ＣＦ２ＣＦ３を表す。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒｈは、水素である。別の実施形態において、Ｒｈは、シアノを表す。さらなる実施形態において、Ｒｈは、−ＣＯ２Ｒｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒｊは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。
【０１０５】
選択される実施形態において、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上で示した式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ結合テトラゾリル部分、特に上で示した式（ｘｘｉｖ）の基を表す。
【０１０６】
別の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｉｉｉ）の部分を表す。
【０１０７】
別の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｘ）の部分を表す。
【０１０８】
さらなる実施形態において、Ωは、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｖ）の部分を表す。
【０１０９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ−エチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチル−アミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリル−メチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノ−カルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル及びトリアゾリルなどがある。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上の特定の置換基の追加の例としては、シアノシソプロピル（cyanosisopropyl）、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピルスルホニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルなどがある。
【０１１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、ヒドロキシ、メチル−スルホニル、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシカルボニル、シクルプロピル、シクロブチル、カルボキシ、メチルスルホキシミニル、アセチル、シアノシオプロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピルスルホニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルなどがある。
【０１１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、ヒドロキシ、メチル−スルホニル、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、カルボキシ、メチルスルホキシミニル及びアセチルなどがある。
【０１１２】
一般的に、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１１３】
適切には、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１１４】
一般的に、Ｒ１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１１５】
適切には、Ｒ１は、アリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１１６】
より一般的には、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１１７】
第１の実施形態において、Ｒ１は、水素を表す。
【０１１８】
第２の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ブロモを表す。
【０１１９】
第３の実施形態において、Ｒ１は、シアノを表す。
【０１２０】
第４の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒｄを表す。
【０１２１】
第５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたエチルを表す。
【０１２２】
第６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたブチニルを表す。
【０１２３】
第７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたフェニルを表す。
【０１２４】
第８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０１２５】
第９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換された１Ｈ−ピリジン−２−オンを表す。
【０１２６】
第１０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の選択される態様において、Ｒ１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１２７】
第１１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルメチルフェニル−を表す。
【０１２８】
第１２の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジニルピペラジニル−を表す。
【０１２９】
第１３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピラゾリル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリミジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロブチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロペンチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリミジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリジニルを表す。
【０１３０】
第１４の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１３１】
第１５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼチジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキサゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第２１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニルを表す。この実施形態の第２３の態様において、Ｒ１は、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２４の態様において、Ｒ１は、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２５の態様において、Ｒ１は、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。
【０１３２】
第１６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルメチルチエニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０１３３】
第１７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１３４】
第１８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換された３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニルを表す。
【０１３５】
第１９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換された２−オキサ−７−アザ−スピロ［３，５］ノナニル−ピリミジニルを表す。
【０１３６】
第２０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。
【０１３７】
第２１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１３８】
きわめて適切には、Ｒ１は、水素、ブロモ、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はエチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシル−ピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニル−ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニル−ピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル又は（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。さらに、Ｒ１は、１つ又は複数の置換基により場合によって置換された１Ｈ−ピリジン−２−オンを表す。
【０１３９】
きわめて適切には、Ｒ１は、フェニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ジアゼパニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、シクロブチピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、又は１Ｈ−ピリジン−２−オンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１４０】
実例として、Ｒ１は、フェニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ジアゼパニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、シクロブチピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル又は（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１４１】
Ｒ１上の場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ１上の場合による置換基の追加の例としては、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−スルホニル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルなどがある。
【０１４２】
Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ〜６アルキルカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、ヘテロアリール、オキソ、カルボキシ、（シアノ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロ）Ｃ１〜６アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−スルホニル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１４３】
Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６アルキルカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、ヘテロアリール、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１４４】
Ｒ１上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル、及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ１上の特定の置換基の追加の例としては、シアノイソプロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピルスルホニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルなどがある。
【０１４５】
Ｒ１上の置換基の特定の例としては、フルオロ、メチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、メチルスルホニルメチル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルスルホニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、メチルスルホキシミニル、オキソ、メトキシアミノ−スルホニル、シアノイソプロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピルスルホニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。
【０１４７】
第２の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、メチルスルホニルより置換されている。
【０１４８】
第３の特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、フルオロにより置換されている。
【０１４９】
第４の特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、メチルスルホキシミニルにより置換されている。
【０１５０】
Ｒ１の選択される意味は、水素、ブロモ、クロロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒｄ、メトキシカルボニル−エチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチル−スルホニルフェニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（ジ−（（トリフルオロメチル）（ヒドロキシ）フェニル、メトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、（メトキシメチル）ピロリジニル、クロロピリジニル、（クロロメチル）ピリジニル、オキソピペリジニル、（カルボキシ）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、メチルスルホニルピラゾリル、メチルスルホニルエチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）−（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）−ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（メチル）シクロブチルジオール-ピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルカルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリ���ジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ−カルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、
（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）−（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、イソプロピルメチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、５−（メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）フェニル、ジヒドロイソインドリル、（メチルスルホニル）ジヒドロイソインドリル（テトラヒドロチオペニル）ピラゾリル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル及び（ジオキソ）チアジナニルを含む。Ｒ１の追加の意味は、シアノイソプロピル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、１Ｈ−ピリジン−２−オン、（メチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、（シクロプロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、（シクロプロピル）スルホニル−フェニル、アミノスルホニル−フェニル、（イソプロピル）スルホニルフェニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニル−フェニルを含む。Ｒ１の適切な意味は、ブロモ、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、フルオロ−オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、イソプロピルピリミジニル、イソプロピルメチルピラゾリル、メチルスルホニルメチルピリジニル、モルホリニルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、（メチル）シクロブチルジオール−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メチル−スルホニルフェニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、ジメチルピリジニル、メチルピラゾリル、オキソジアゼパニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル、（ジオキソ）チアジナニル、テトラヒドロピラニル−ピリミジニル；２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、シアノイソプロピル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）オキセタニル−ピリドミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、１Ｈ−ピリジン−２−オン、（メチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、（シクロプロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、（シクロプロピル）スルホニル−フェニル、（イソプロピル）スルホニルフェニル、アミノスルホニル−フェニル、及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニル−フェニルを含む。
【０１５１】
Ｒ１の実例となる意味は、ブロモ、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、フルオロ−オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、イソプロピルピリミジニル、イソプロピルメチルピラゾリル、メチルスルホニルメチルピリジニル、モルホリニルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、（メチル）シクロブチルジオール−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メチル−スルホニルフェニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、ジメチルピリジニル、メチルピラゾリル、オキソジアゼパニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル及び（ジオキソ）チアジナニルを含む。
【０１５２】
一般的に、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル若しくはトリフルオロメトキシ；又は−ＯＲａ；又は場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【０１５３】
Ｒ２上の場合による置換基の一般的な例としては、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
【０１５４】
Ｒ２上の特定の置換基の一般的な例としては、エトキシカルボニルなどがある。
【０１５５】
第１の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、フルオロを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ２は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ２は、ニトロを表す。第５の実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第７の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲａを表す。第９の実施形態において、Ｒ２は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、非置換メチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、非置換エチルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒ２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。
【０１５６】
Ｒ２の一般的な意味は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルを含む。
【０１５７】
Ｒ２の特定の意味は、水素及びフルオロを含む。
【０１５８】
一般的に、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１５９】
第１の実施形態において、Ｒ３は、水素を表す。
【０１６０】
第２の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３は、フルオロを表す。
【０１６１】
第３の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ３は、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ３は、メチルを表す。当実施形態の別の特定の態様において、Ｒ３は、エチルを表す。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素を表す。
【０１６３】
一般的に、Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１６４】
第１の実施形態において、Ｒ４は、水素を表す。
【０１６５】
第２の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ４は、フルオロを表す。
【０１６６】
第３の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ４は、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ４は、メチルを表す。当実施形態の別の特定の態様において、Ｒ４は、エチルを表す。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素を表す。別の特定の実施形態において、Ｒ４は、フルオロを表す。
【０１６８】
一般的に、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、若しくは−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１６９】
一般的に、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ、若しくはＯ−（ＣＯ）＿Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも場合によって置換されていてもよい。
【０１７０】
Ｒ５ａ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１７１】
Ｒ５ａ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１７２】
第１の実施形態において、Ｒ５ａは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ａは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ａは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｂＲｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、−ＮＨ２を表す。第６の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ−Ｒａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＲａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒａは、場合によって置換されたアリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３を表す。第１６の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄを表す。第１７の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。
【０１７３】
第２０の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。
【０１７４】
第２２の実施形態において、Ｒ５ａは、シアノを表す。
【０１７５】
一般的に、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、若しくは−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１７６】
一般的に、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ若しくはＯ−（ＣＯ）Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも場合によって置換されていてもよい。
【０１７７】
Ｒ５ｂ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１７８】
Ｒ５ｂ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１７９】
第１の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ｂは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ｂは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ｂは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＮＲｂＲｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、−ＮＨ２を表す。第６の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ−Ｒａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＲａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒａは、アリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒａは、ヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ｂは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３を表す。第１６の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ。第１７の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５ｂは、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ｂは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。第２０の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。第２２の実施形態において、Ｒ５ｂは、シアノを表す。
【０１８０】
特に、Ｒ５ｂは、水素又はメチルを表す。
【０１８１】
代替実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【０１８２】
当代替実施形態の一態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニルを表す。
【０１８３】
当代替実施形態の第２の態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、チオカルボニルを表す。
【０１８４】
当代替実施形態の別の態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【０１８５】
Ｒ５ａの特定の意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル、メトキシ、（ヒドロキシ）エトキシ、（ヒドロキシ）プロポキシ及び２−オキソ−１−ピロリジニル−を含む。
【０１８６】
Ｒ５ａの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル及びメトキシを含む。
【０１８７】
Ｒ５ｂの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル及びメトキシを含む。
【０１８８】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、水素を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０１８９】
別の特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜４アルキル、好ましくはメチルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０１９０】
一般的に、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９１】
一般的に、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。
【０１９２】
特定の実施形態において、Ｒ６は、水素を表す。
【０１９３】
代替実施形態において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜７シクロアルキルを形成している。
【０１９４】
別の代替実施形態において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを形成している。この実施形態による特定の一態様において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロベンゾフランを形成している。この実施形態による特定の第２の態様において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になって３Ｈ−ベンゾフラノンを形成している。この実施形態による特定の第３の態様において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロイソインドールを形成している。この実施形態による特定の第４の態様において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロイソインドロンを形成している。
【０１９５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又はヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の一般的な例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルなどがある。Ｒａ上の場合による置換基の追加の例としては、２−オキソ−１−ピロリジニルなどがある。
【０１９６】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上の、又はヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルなどがある。
【０１９７】
適切には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９８】
Ｒａの選択される意味は、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。Ｒａの追加の意味は、プロピルを含む。
【０１９９】
Ｒａ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソなどがある。Ｒａ上の適切な置換基の追加の例としては、２−オキソ−１−ピロリジニルなどがある。
【０２００】
Ｒａ上の特定の置換基の適切な例としては、メトキシ、オキソ、ヒドロキシ及び２−オキソ−１−ピロリジニルなどがある。
【０２０１】
Ｒａ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ及びオキソなどがある。
【０２０２】
一実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒａは、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒａは、理想的には置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メトキシエチルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒａは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えば、ジオキソイソインドリルプロピルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０２０３】
Ｒａの特定の意味は、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリル−プロピルを含む。Ｒａの追加の特定の意味は、（ヒドロキシ）エチル、（ヒドロキシ）プロピル及び２−オキソ−１−ピロリジニル−エチルを含む。
【０２０４】
特定の態様において、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２０５】
Ｒｂの選択される意味は、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２０６】
Ｒｂの一般的な意味は、水素及びＣ１〜６アルキルを含む。
【０２０７】
実例としては、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２０８】
Ｒｂの代表的な意味は、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２０９】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノなどがある。
【０２１０】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどがある。
【０２１１】
Ｒｂの特定の意味は、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノ−エチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルを含む。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒｂは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０２１３】
Ｒｃの選択される意味は、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２１４】
特定の態様において、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０２１５】
Ｒｃの代表的な意味は、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２１６】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
【０２１７】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択される例としては、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【０２１８】
Ｒｃの特定の意味は、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルを含む。
【０２１９】
適切には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態において、Ｒｃは、水素である。別の実施形態において、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【０２２０】
或いは、−ＮＲｂＲｃ部分は、適切にはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し得、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２２１】
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。
【０２２２】
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択される例としては、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。
【０２２３】
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃの特定の意味は、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル、オキソホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）チアジナン−４−イルを含む。
【０２２４】
適切には、Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２２５】
Ｒｄの適切な意味の選択される例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルなどがあり、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２２６】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノなどがある。
【０２２７】
Ｒｄ上の特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノなどがある。
【０２２８】
一実施形態において、Ｒｄは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｄは、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｄは、理想的には置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む、置換メチル又は置換エチルを表す。
【０２２９】
別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｄは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒｄは、二置換アリール、例えば、ジメトキシフェニルを表す。
【０２３０】
さらなる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたヘテロアリール、例えば、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル又はシクロブチルを表す。
【０２３１】
さらなる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えば、チアゾリジニル又はオキソ−チアゾリジニルを表す。
【０２３２】
Ｒｄの特定の意味の選択される例としては、水素、メチル、アセトキシ−メチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルなどがある。
【０２３３】
Ｒｄの選択される意味の特定の例としては、水素及びメチルなどがある。
【０２３４】
適切には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２３５】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルなどがある。
【０２３６】
一実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキル、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｅは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。
【０２３７】
Ｒｅの選択される意味は、メチル、プロピル及びメチルフェニルを含む。
【０２３８】
本発明による化合物の１つのサブクラスは、以下の式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化３】
0006573614.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、上で定義した通りである）。
【０２３９】
上記の式（ＩＩＡ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＢ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化４】
0006573614.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又は場合によって置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｘは、酸素原子若しくは硫黄原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｎ−Ｒｄ、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）の化合物について上で定義した通りである。）
【０２４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ−（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−オキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ−（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニル及びヘテロアリールから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上の場合による置換基の追加の例としては、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−スルホニル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルなどがある。
【０２４１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ−エチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、シクロプロピル、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチル−アミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリル−メチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノ−カルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル及びトリアゾリルなどがある。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上の特定の置換基の追加の例としては、シアノシソプロピル（cyanosisopropyl）、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピルスルホニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルなどがある。
【０２４２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、ヒドロキシ、メチル−スルホニル、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシカルボニル、シクルプロピル、シクロブチル、カルボキシ、メチルスルホキシミニル、アセチル、シアノシオプロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピルスルホニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルなどがある。
【０２４３】
一般的に、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２４４】
適切には、Ｒ１は、アリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２４５】
より一般的には、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のどちらも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２４６】
第１の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ブロモを表す。
【０２４７】
第２の実施形態において、Ｒ１は、シアノを表す。
【０２４８】
第３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたエチルを表す。
【０２４９】
第４の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたブチニルを表す。
【０２５０】
第５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたフェニルを表す。
【０２５１】
第６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０２５２】
第７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換された１−Ｈ−ピリジン−２−オンを表す。
【０２５３】
第８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の選択される態様において、Ｒ１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２５４】
第９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルメチルフェニル−を表す。
【０２５５】
第１０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジニルピペラジニル−を表す。
【０２５６】
第１１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピラゾリル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリミジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロブチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロペンチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリミジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリジニルを表す。
【０２５７】
第１２の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０２５８】
第１３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼチジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキサゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第２１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニルを表す。当実施形態の第２３の態様において、Ｒ１は、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。当実施形態の第２４の態様において、Ｒ１は、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。当実施形態の第２５の態様において、Ｒ１は、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。
【０２５９】
第１４の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルメチルチエニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０２６０】
第１５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０２６１】
第１６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル−ピリミジニルを表す。
【０２６２】
第１７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換された２−オキサ−７−アザ−スピロ［３，５］ノナニル−ピリミジニルを表す。
【０２６３】
第１８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。
【０２６４】
第１９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０２６５】
きわめて適切には、Ｒ１は、ブロモ若しくはシアノ；又はエチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシル−ピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニル−ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニル−ピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。さらに、Ｒ１は、１−Ｈ−ピリジン−２−オンを表し、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されている。
【０２６６】
きわめて適切には、Ｒ１は、フェニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ジアゼパニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、シクロブチピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、又は１Ｈ−ピリジン−２−オンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２６７】
実例として、Ｒ１は、フェニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ジアゼパニルピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル又はピペリジニルピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２６８】
Ｒ１上の場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル及びヘテロアリールから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ１上の場合による置換基の追加の例としては、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−スルホニル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルなどがある。
【０２６９】
Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ〜６アルキルカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、ヘテロアリール、オキソ、カルボキシ、（シアノ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロ）Ｃ１〜６アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−スルホニル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２７０】
Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、オキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２７１】
Ｒ１上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル及びトリアゾリルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ１上の特定の置換基の追加の例としては、シアノイソプロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピルスルホニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルなどがある。
【０２７２】
Ｒ１上の置換基の特定の例としては、フルオロ、メチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、メチルスルホニルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、メチルスルホニル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、メチルスルホキシミニル、オキソ、メトキシ、アミノ−スルホニル、シアノイソプロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピルスルホニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２７３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。
【０２７４】
第２の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、メチルスルホニルにより置換されている。
【０２７５】
第３の特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、フルオロにより置換されている。
【０２７６】
第４の特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニルにより置換されている。この特定の実施形態の一態様において、Ｒ１は、メチルスルホキシミニルにより置換されている。
【０２７７】
Ｒ１の選択される意味は、ブロモ、シアノ、メトキシカルボニル−エチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチル−スルホニルフェニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）−（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）−ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ−カルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、
（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）−（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、イソプロピルメチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニル、メチルスルホキシミニルフェニル、（メチル）シクロブチルジオール−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミドニル及び（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを含む。Ｒ１の追加の意味は、シアノイソプロピル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、１Ｈ−ピリジン−２−オン、（メチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、（シクロプロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、（シクロプロピル）スルホニル−フェニル、アミノスルホニル−フェニル、（イソプロピル）スルホニルフェニル及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニル−フェニルを含む。Ｒ１の適切な意味は、ブロモ、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、フルオロ−オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、イソプロピルピリミジニル、イソプロピルメチルピラゾリル、メチルスルホニルメチルピリジニル、モルホリニルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、（メチル）シクロブチルジオール−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メチル−スルホニルフェニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、ジメチルピリジニル、メチルピラゾリル、オキソジアゼパニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル、（ジオキソ）チアジナニル、テトラヒドロピラニル−ピリミジニル；２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、シアノイソプロピル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）オキセタニル−ピリドミジニル、フルオロイソプロピルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、１Ｈ−ピリジン−２−オン、（メチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、（シクロプロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、（シクロプロピル）スルホニル−フェニル、（イソプロピル）スルホニルフェニル、アミノスルホニル−フェニル、及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニル−フェニルを含む。
【０２７８】
Ｒ１の実例となる意味は、ブロモ、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、フルオロ−オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、イソプロピルピリミジニル、イソプロピルメチルピラゾリル、メチルスルホニルメチルピリジニル、モルホリニルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メチル−スルホニルフェニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、ジメチルピリジニル、メチルピラゾリル、オキソジアゼパニルピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、ピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、及び（メチルスルホニル）メチルフェニルを含む。
【０２７９】
Ｒ２上の場合による置換基の一般的な例としては、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
【０２８０】
Ｒ２上の特定の置換基の一般的な例としては、エトキシカルボニルなどがある。
【０２８１】
第１の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。
【０２８２】
第２の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、フルオロを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、クロロを表す。
【０２８３】
第３の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。
【０２８４】
第４の実施形態において、Ｒ２は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、非置換メチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、非置換エチルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒ２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ２は、シアノを表す。
【０２８５】
Ｒ２の一般的な意味は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びエトキシカルボニルエチルを含む。
【０２８６】
Ｒ２の特定の意味は、水素及びフルオロを含む。
【０２８７】
第１の実施形態において、Ｘは、酸素原子を表す。第２の実施形態において、Ｘは、硫黄原子を表す。
【０２８８】
第３の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）を表す。
【０２８９】
第４の実施形態において、Ｘは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＸの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｘは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｘは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｘは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【０２９０】
この実施形態の特定の態様において、Ｘは、非置換メチレンを表す。
【０２９１】
第５の実施形態において、Ｘは、−ＮＲｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｘは、−ＮＨを表す。
【０２９２】
第６の実施形態において、Ｘは、カルボニルを表す。
【０２９３】
本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の一般的な置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃなどがある。
【０２９４】
Ｘの特定の意味は、メチレン、−Ｓ（Ｏ）、酸素原子及び硫黄原子を含む。
【０２９５】
第１の実施形態において、Ｒ５ａは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ａは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ａは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｂＲｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、−ＮＨ２を表す。第６の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ−Ｒａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＲａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒａは、場合によって置換されたアリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３を表す。第１６の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ。第１７の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。
【０２９６】
第２０の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。
【０２９７】
第２２の実施形態において、Ｒ５ａは、シアノを表す。
【０２９８】
Ｒ５ａの特定の意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル、メトキシ、（ヒドロキシ）エトキシ、（ヒドロキシ）プロポキシ及び２−オキソ−１−ピロリジニル−を含む。
【０２９９】
Ｒ５ａの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル及びメトキシを含む。
【０３００】
第１の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ｂは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ｂは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ｂは、シアノを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ｂは、トリフルオロメチルを表す。
【０３０１】
第６の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５ｂは、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ｂは、メチルを表す。
【０３０２】
Ｒ５ｂの選択される意味は、水素及びメチルを含む。
【０３０３】
特定の代替実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニルを表す。
【０３０４】
第２の特定の代替実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、チオカルボニルを表す。
【０３０５】
第３の特定の代替実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【０３０６】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、水素を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０３０７】
別の特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜４アルキル、好ましくはメチルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０３０８】
上記の式（ＩＩＢ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＣ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化５】
0006573614.tif 000007
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ１２又はＮを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルを表す、又はＲ９は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。或いはＲ９は、場合によって置換された（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表す。
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを独立に表し、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｘ、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、上で定義した通りである）。
【０３０９】
一実施形態において、Ｖは、Ｃ−Ｒ１２を表す。別の実施形態において、Ｖは、Ｎを表す。
【０３１０】
一般的に、Ｒ９は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−オキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、若しくは（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニルを表し、或いはＲ９は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。さらに、Ｒ９は、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニル又は（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。適切には、Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、オキソ又はカルボキシを表す。或いはＲ９は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル、又はシアノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニル若しくは（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３１１】
適切には、Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、オキソ又はカルボキシを表し；又はＲ９は（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３１２】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３１３】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基を表す場合、一般的な意味は、シクロヘキシルメチルであり、その基は、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３１４】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ４〜７）シクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３１５】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３１６】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル、（ジオキソ）チアジナニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３１７】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、場合によって置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【０３１８】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル基を表す場合、一般的意味は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］ノナニル及び３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３１９】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル基を表す場合、一般的意味は、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］−ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］−デカニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３２０】
Ｒ９が場合によって置換されたヘテロアリールを表す場合、一般的な意味は、トリアゾリル及び（メチル）トリアゾリルを含む。
【０３２１】
実例としては、Ｒ９は、水素、イソプロピル、イソプロピルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、カルボキシ−シクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルアミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ又はエトキシカルボニル−エチルを表し、或いはＲ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］−オクタニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル又は２−アザスピロ−［３．３］ヘプタニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。さらに、Ｒ９は、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、シアノイソプロピル、フルオロイソプロピル、メチルスルホキシミニル、シクロプロピルスルホニル、アミノスルホニル、イソプロピルスルホニル、又は（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルを表す。
【０３２２】
適切には、Ｒ９は、水素、イソプロピル、イソプロピルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチルを表す。或いはＲ９は、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、及び３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。或いはＲ９は、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、シアノイソプロピル、フルオロイソプロピル、メチルスルホキシミニル、シクロプロピルスルホニル、アミノスルホニル、イソプロピルスルホニル、又は（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルを表す。
【０３２３】
きわめて適切には、Ｒ９は、水素、イソプロピル、イソプロピルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチルを表す。或いはＲ９は、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、及び３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３２４】
Ｒ９上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ−（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ−エトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノ−カルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０３２５】
Ｒ９上の場合による置換基の選択される例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、オキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０３２６】
Ｒ９上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、フルオロメチル、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル−アミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、モルホリニル−エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチリデニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０３２７】
Ｒ９上の特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、メチル、アセチル、オキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ９上の特定の置換基の追加の例としては、ヒドロキシなどがある。
【０３２８】
一般的に、Ｒ９は、水素、フルオロ、フルオロイソプロピル、シアノ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、Ｎ−［カルボキシ−エチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、エトキシカルボニルエチル、シクロプロピル、フルオロメチル−シクロプロピル、アセチルアミノメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、エトキシカルボニルシクロヘキシル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、カルボキシシクロヘキシルメチル、カルボキシ−シクロヘキセニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、カルボキシビシクロ−［２．２．２］オクタニル、フルオロオキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）−アゼチジニル、カルボキシアゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、テトラゾリル−アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシ−ピロリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、エトキシカルボニル−ピロリジニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジフルオロ−ピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）−（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）−ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、オキソピペリジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペリジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）−（ヒドロキシ）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシ）−ピペリジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル、カルボキシメチルピペリジニル、メトキシカルボニル−ピペリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）−（フルオロ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロ−メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニル−メチルピペリジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニル、アセチルアミノスルホニル−ピペリジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニル、テトラゾリルピペリジニル、ヒドロキシオキサジアゾリル−ピペリジニル、アミノスルホニルピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチル−ピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、カルボキシピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、テトラゾリルメチルピペラジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ヒドロキシメチル−モルホリニル、カルボキシモルホリニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニル、カルボキシメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アゼパニル、カルボキシオキサゼパニル、オキソジアゼパニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニル、ジオキソ−チアジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ−［２．３］ヘキサニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル、（メチル）シクロブチルジオール、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル又は（ジオキソ）チアジナニルを表す。さらに、Ｒ９は、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、シアノイソプロピル、フルオロイソプロピル、メチルスルホキシミニル、シクロプロピルスルホニル、アミノスルホニル、イソプロピルスルホニル、又は（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルを表す。
【０３２９】
Ｒ９の適切な意味は、フルオロテトラヒドロピラニル、フルオロオキセタニル、テトラヒドロピラニル、イソプロピル、メチルスルホニル、ヒドロキシイソプロピル、モルホリニル、シクロプロピル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、アセチルピペラジニル、オキソジアゼパニル、及び（メチル）（カルボキシ）ピペリジニル、ヒドロキシオキセタニル、メチルスルホキシミニル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３，５］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、シアノイソプロピル、フルオロイソプロピル、メチルスルホキシミニル、シクロプロピルスルホニル、アミノスルホニル、イソプロピルスルホニル、及び（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルを含む。
【０３３０】
Ｒ９の実例となる意味は、フルオロテトラヒドロピラニル、フルオロオキセタニル、テトラヒドロピラニル、イソプロピル、メチルスルホニル、ヒドロキシイソプロピル、モルホリニル、シクロプロピル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、アセチルピペラジニル、オキソジアゼパニル、及び（メチル）（カルボキシ）ピペリジニルを含む。
【０３３１】
一実施形態において、Ｒ１０は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲンを表す。第３の実施形態において、Ｒ１０は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ１０は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１０は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ１０は、−ＮＲｂＲｃを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１０は、−ＮＨ２を表す。第７の実施形態において、Ｒ１０は、−ＯＲａを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１０は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１０は、メチルを表す。第９の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１０は、メチルスルホニルを表す。
【０３３２】
一実施形態において、Ｒ１１は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲンを表す。第３の実施形態において、Ｒ１１は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ１１は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１１は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＲｂＲｃを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１１は、−ＮＨ２を表す。第７の実施形態において、Ｒ１１は、−ＯＲａを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、メチルを表す。第９の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、メチルスルホニルを表す。
【０３３３】
Ｒ１０及びＲ１１の特定の意味は、水素、メチル及びメチルスルホニルを独立に含む。
【０３３４】
概して、Ｒ１２は、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【０３３５】
Ｒ１２の特定の意味は、水素及びメチルを含む。
【０３３６】
上記の式（ＩＩＣ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）及び（ＩＩＮ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化６−１】
0006573614.tif 000008
【化６−２】
0006573614.tif 000009
（式中、
Ｔは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、Ｎ（Ｒ１４）又はＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表し、
−Ｍ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２を表し、
Ｑは、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表し、
Ｒ１３は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ１４は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−スルホニルを表し、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表し、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｖ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）。
【０３３７】
一般的に、Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）又はＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表す。
【０３３８】
一般的に、Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１４）又はＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表す。
【０３３９】
第１の実施形態において、Ｗは、Ｏを表す。第２の実施形態において、Ｗは、Ｓを表す。第３の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態において、Ｗは、Ｎ（Ｒ１４）を表す。第６の実施形態において、Ｗは、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表す。第７の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）を表す。
【０３４０】
一実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。第３の実施形態において、Ｍは、ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２を表す。当実施形態の一態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）−ＣＨ２を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＨ２を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）−ＣＨ２を表す。
【０３４１】
第１の実施形態において、Ｒ１３は、水素を表す。
【０３４２】
第２の実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１３は、フルオロを表す。
【０３４３】
第３の実施形態において、Ｒ１３は、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１３は、フルオロメチルを表す。
【０３４４】
第４の実施形態において、Ｒ１３は、ヒドロキシを表す。
【０３４５】
第５の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メトキシを表す。
【０３４６】
第６の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルチオを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルチオを表す。
【０３４７】
第７の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルスルフィニルを表す。
【０３４８】
第８の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルスルホニルを表す。
【０３４９】
第９の実施形態において、Ｒ１３は、アミノを表す。
【０３５０】
第１０の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルアミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルアミノを表す。
【０３５１】
第１１の実施形態において、Ｒ１３は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、ジメチルアミノを表す。
【０３５２】
第１２の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、アセチルアミノを表す。
【０３５３】
第１３の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、アセチルアミノメチルを表す。
【０３５４】
第１４の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル−アミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルスルホニルアミノを表す。
【０３５５】
第１５の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルスルホニルアミノメチルを表す。
【０３５６】
第１６の実施形態において、Ｒ１３は、シアノを表す。
【０３５７】
一般的に、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ又は（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【０３５８】
Ｒ１３の選択される意味は、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルアミノメチルを含む。
【０３５９】
Ｒ１３の特定の意味は、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ及びアセチルアミノメチルを含む。
【０３６０】
適切には、Ｒ１３は、水素又はフルオロを表す。
【０３６１】
一般的に、Ｒ１４は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−スルホニルを表す。
【０３６２】
適切には、Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルキルカルボニルを表す。
【０３６３】
Ｒ１４の一般的な意味は、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを含む。
【０３６４】
Ｒ１４の特定の意味は、水素、メチル及びアセチルを含む。
【０３６５】
特定の実施形態において、Ｒ１４は、水素を表す。
【０３６６】
選択される実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ１〜６アルキルを表す。
【０３６７】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ２〜６アルキルカルボニルを表す。
【０３６８】
一般的に、Ｒ１５は、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表す。
【０３６９】
一般的に、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表す。
【０３７０】
Ｒ１５の一般的な意味は、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルを含む。
【０３７１】
選択される実施形態において、Ｒ１５は、カルボキシを表す。
【０３７２】
一般的に、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０３７３】
適切には、Ｒ１６は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０３７４】
Ｒ１６の選択される意味は、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシを含む。
【０３７５】
Ｒ１６の特定の意味は、水素及びメチルを含む。
【０３７６】
第１の実施形態において、Ｒ１６は、水素を表す。
【０３７７】
第２の実施形態において、Ｒ１６は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１６は、フルオロを表す。
【０３７８】
第３の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１６は、メチルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１６は、エチルを表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１６は、イソプロピルを表す。
【０３７９】
第４の実施形態において、Ｒ１６は、トリフルオロメチルを表す。
【０３８０】
第５の実施形態において、Ｒ１６は、ヒドロキシを表す。
【０３８１】
第６の実施形態において、Ｒ１６は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１６は、ヒドロキシメチルを表す。
【０３８２】
第７の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１６は、メトキシを表す。
【０３８３】
第８の実施形態において、Ｒ１６は、アミノを表す。
【０３８４】
第９の実施形態において、Ｒ１６は、カルボキシを表す。
【０３８５】
第１０の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１６は、シクロプロピルを表す。
【０３８６】
上記の式（ＩＩＢ）の化合物の別の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＰ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化７】
0006573614.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである。）
【０３８７】
式（ＩＩＰ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘは、メチレンを表す。
【０３８８】
式（ＩＩＰ）の化合物の特定の実施形態において、Ｙは、２−ジフルオロメトキシ−フェニルを表す。式（ＩＩＮ）の化合物の別の特定の実施形態において、Ｙは、２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニルを表す。
【０３８９】
式（ＩＩＰ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。式（ＩＩＰ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、フッ素を表す。
【０３９０】
式（ＩＩＰ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５ａは、ヒドロキシを表す。
【０３９１】
式（ＩＩＰ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素を表す。
【０３９２】
式（ＩＩＰ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ９は、メチルスルホニルを表す。式（ＩＩＰ）の化合物の別の特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ９は、シクロプロピルスルホニルを表す。式（ＩＩＰ）の化合物のさらなる特定の実施形態において、Ｒ９は、アミノスルホニルを表す。式（ＩＩＰ）の化合物の別のさらなる特定の実施形態において、Ｒ９は、メチルスルホキシミニルを表す。式（ＩＩＰ）の化合物のさらなる特定の実施形態において、Ｒ９は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルアミノスルホニルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ９は、（ヒドロキシ）エチルアミノスルホニルを表す。
【０３９３】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、水素を表す。
【０３９４】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素を表す。
【０３９５】
本発明による式（Ｉ）の化合物の別のサブクラスは、以下の式（ＩＩＱ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化８】
0006573614.tif 000011
（式中、
Ｚは、ヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＹは、上で定義した通りである。）
【０３９６】
一般的に、Ｚは、ヘテロ原子、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。
【０３９７】
一般的に、Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０３９８】
一実施形態において、Ｒｄは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒｄは、メチルを表す。
【０３９９】
第１の実施形態において、Ｚは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、酸素原子である。第２の態様において、Ｚは、硫黄である。第２の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）を表す。
【０４００】
第３の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２を表す。第４の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第５の実施形態において、Ｚは、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第６の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄを表す。第７の実施形態において、Ｚは、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄを表す。第８の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。
【０４０１】
Ｚの一般的な意味は、酸素、硫黄、−ＮＨ、−ＮＣＨ３、−Ｎ−（ＳＯ２）−ＣＨ３、−Ｎ−（ＣＯ）−ＣＨ３及び−Ｎ−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ３を含む。
【０４０２】
Ｚの特定の意味は、硫黄である。
【０４０３】
本発明による式（Ｉ）の化合物の別のサブクラスは、以下の式（ＩＩＲ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化９】
0006573614.tif 000012
（式中、
Ｚは、ヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上で定義した通りである。）
【０４０４】
一般的に、Ｚは、ヘテロ原子、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。
【０４０５】
一般的に、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０４０６】
一実施形態において、Ｒｄは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒｄは、メチルを表す。
【０４０７】
第１の実施形態において、Ｚは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、酸素原子である。第２の態様において、Ｚは、硫黄である。第２の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）を表す。
【０４０８】
第３の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２を表す。第４の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第５の実施形態において、Ｚは、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第６の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄを表す。第７の実施形態において、Ｚは、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄを表す。第８の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。
【０４０９】
Ｚの一般的な意味は、酸素、−ＮＨ、−ＮＣＨ３、−Ｎ−（ＳＯ２）−ＣＨ３、−Ｎ−（ＣＯ）−ＣＨ３及び−Ｎ−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ３を含む。
【０４１０】
上記の式（ＩＩＲ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＳ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化１０】
0006573614.tif 000013
（式中、
Ｚは、ヘテロ原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｖ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである。）
【０４１１】
一般的に、Ｚは、ヘテロ原子、又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。
【０４１２】
一般的に、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０４１３】
一実施形態において、Ｒｄは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒｄは、メチルを表す。
【０４１４】
第１の実施形態において、Ｚは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、酸素原子である。第２の態様において、Ｚは、硫黄である。第２の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）を表す。
【０４１５】
第３の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２を表す。第４の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第５の実施形態において、Ｚは、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第６の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄを表す。第７の実施形態において、Ｚは、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄを表す。第８の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。
【０４１６】
Ｚの一般的な意味は、酸素、−ＮＨ、−ＮＣＨ３、−Ｎ−（ＳＯ２）−ＣＨ３、−Ｎ−（ＣＯ）−ＣＨ３及び−Ｎ−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ３を含む。
【０４１７】
上記の式（ＩＩＲ）の化合物の別の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＴ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化１１】
0006573614.tif 000014
（式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである。）
【０４１８】
本発明による特定の新規化合物は、その製造が添付の実施例で述べられているそれぞれの化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにその共結晶を含む。
【０４１９】
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらの病気としては、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害などがある。
【０４２０】
炎症性及び自己免疫性障害としては、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異性自己免疫性障害などがある。全身性自己免疫性障害としては、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節障害、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異性炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節及び多関節型を含む）、慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）、スティル病（若年及び／又は成人発症）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群などがある。自己免疫性内分泌障害としては、甲状腺炎などがある。臓器特異性自己免疫性障害としては、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎障害（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路障害（シスプラチン誘発性閉塞性尿路障害を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーヴス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎及び回腸嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発性不妊、骨粗鬆症、骨減少症、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性及び／又は破壊、線維化障害（様々な種類の肝及び肺線維症）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸促迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェーヌ型筋ジストロフィーを含む）並びに臓器移植拒絶反応（腎同種移植片拒絶反応を含む）などがある。
【０４２１】
神経及び神経変性障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、発作及びてんかんなどがある。
【０４２２】
心血管障害としては、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則収縮（例えば、心不全時）及び性的障害（勃起機能不全及び女性性機能不全を含む）などがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、心筋梗塞の処置及び／又は予防にも有用であり得る（Ｊ．Ｊ．  Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３、３０９巻、２０４３〜２０４４頁参照）。
【０４２３】
代謝障害としては、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病を含む）、脂質異常症及び代謝症候群などがある。
【０４２４】
眼障害としては、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜血管新生及び新血管形成を含む）、網膜静脈閉塞並びに様々な種類のブドウ膜炎及び角膜炎などがある。
【０４２５】
急性又は慢性であり得る、腫瘍学的障害としては、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）などがある。がんの特定のカテゴリーは、血液系悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）並びに非血液系悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）を含む。慢性白血病は、骨髄性又はリンパ性であり得る。白血病の変種としては、Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛状細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病などがある。リンパ腫の変種としては、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫などがある。非血液系悪性腫瘍の変種としては、前立腺、肺、乳腺、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんなどがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を増大させるためにも用いることができる（Ｆ．Ｖ．  Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３、１２３巻、２５９０〜２６０３頁参照）。
【０４２６】
本発明はまた、上述の本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を１つ又は複数の薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【０４２７】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、鼻腔内、局所、点眼若しくは直腸投与に適する形態、又は吸入若しくは吹送による投与に適する形態をとり得る。
【０４２８】
経口投与のために、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン若しくはグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて通常の手段により調製される、例えば、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法により被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、水剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとり得る。或いは、それらは、使用前に水又は他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥製剤として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体又は保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて通常の手段により調製することができる。製剤は、適宜、緩衝塩、着香料、着色剤又は甘味料も含み得る。
【０４２９】
経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出を示すように適切に製剤化することができる。
【０４３０】
口腔内投与のために、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
【０４３１】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えば、ガラスアンプル又は多回投与容器、例えば、ガラスバイアル入りの単位剤形で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性媒体中懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとり得、懸濁化、安定化、保存及び／又は分散剤のような製剤化剤を含み得る。或いは、有効成分は、使用前に適切な媒体、例えば、滅菌済みの発熱物質不含有水を用いて構成するための粉末の形態であり得る。
【０４３２】
上述の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ製剤としても製剤化することができる。そのような長時間作用性製剤は、埋植又は筋肉内注射により投与することができる。
【０４３３】
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガスの混合物を用いることにより、加圧パック又は噴霧器用のエアロゾール噴霧製剤の形態で好都合なことに送達することができる。
【０４３４】
組成物は、所望の場合、有効成分を含む１つ又は複数の単位剤形を含み得るパック又は小出し装置で提供することができる。パック又は小出し装置に投与指示書を添付することができる。
【０４３５】
局所投与のために、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切な軟膏剤として好都合に製剤化することができる。個別の担体は、例えば、鉱油、流動パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水などである。或いは、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切なローション剤として製剤化することができる。個別の担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水などがある。
【０４３６】
点眼のために、本発明に用いる化合物は、殺菌若しくは殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル第二水銀、塩化ベンジルアルコニウム若しくは酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含む又は含まない滅菌済み等張性ｐＨ調整生理食塩水中微細化懸濁液として好都合に製剤化することができる。或いは、点眼のために、化合物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化することができる。
【０４３７】
直腸投与のために、本発明で用いる化合物は、坐剤として好都合に製剤化することができる。これらは、有効成分を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような物質としては、例えば、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールなどがある。
【０４３８】
個別の状態の予防又は処置に必要な本発明で用いる化合物の量は、選択される化合物及び処置を受ける患者の状態によって異なる。しかし、一般的に、１日投与量は、経口又は口腔内投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、一般的に１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、鼻腔内投与又は吸入若しくは吹入による投与については約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にあり得る。
【０４３９】
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば、メトトレキサート又はプレドニゾロンなどの抗炎症分子と併用投与することができる。
【０４４０】
本発明による化合物をもたらし得る種々の合成経路が存在することは、当業者には明らかであろう。以下の方法は、これらの合成経路の一部を例示することを目的とするものであるが、本発明による化合物をどのようにして製造するかについての制限と解釈すべきではない。
【０４４１】
合成経路は、式（Ｉ）の化合物のサブクラスによって異なり得ることも当業者には明らかであろう。
【０４４２】
上記の式（ＩＩＡ）の化合物は、以下のスキーム１に示すように式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｘ及びＹが式（ＩＩＡ）の化合物について上で定義した通りである、式（Ｖ）の化合物を得ることを含む方法により製造することができる。
【化１２】
0006573614.tif 000015
【０４４３】
反応は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在下で有利に行わせる。反応は、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で室温で行わせる。
【０４４４】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されていない場合、実施例で述べる方法と同様の方法又は当業者に公知の他の方法により製造することができる。
【０４４５】
そのような方法は、式（ＩＶ）の化合物に存在する一部の基の性質によって異なり得る。
【０４４６】
例えば、
（ｉ）Ｒ６が水素である、式（ＩＶ）の化合物は、式Ｙ−（ＣＯ）−Ｈの化合物から数ステップで調製することができる。前記化合物は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中でＴｉＣｌ４の存在下でＣ１〜４アルコキシシクロプロポキシ−トリメチルシランにより好都合に処理することができる。それにより得られた中間体を適切な溶媒、例えば、トルエン中で保護アミンと高温で反応させる。
（ｉｉ）或いは、式（ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、エタノール中、ラネーＮｉの存在下での以下の式（ＶＩ）の中間体の環化とその後の脱カルバルコキシルにより製造することができる。
【化１３】
0006573614.tif 000016
（ｉｉｉ）或いは、式（ＩＶ）の化合物は、スクシンイミドを、酸及びＲがＣ１〜４アルキルであるＲ−ＯＨの存在下で還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより調製することができる。それにより得られた５−アルコキシピロリジン−２−オンを適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でＹ−Ｂｒの存在下でマグネシウムと反応させる。
（ｉｖ）或いは、Ｒ６が水素であり、Ｘが−Ｓである、式（ＩＶ）の化合物は、式Ｙ−（ＣＯ）−Ｈの化合物をアンモニウム塩、例えば、炭酸アンモニウムの存在下で２−スルファニル酢酸と反応させることにより調製することができる。反応は、適切な溶媒、例えば、トルエン中で高温で行わせる。
スキーム１に示した調製の方法の代替法として、式（Ｖ）の化合物は、以下のスキーム３に従って、適切な溶媒、例えば、トルエン中で酸、例えば、硫酸の存在下で高温で以下の中間体（ＶＩＩ）を中間体（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びＹは、上で定義した通りであり、Ｌ１は、脱離基である。脱離基の例は、アルコキシである。
【化１４】
0006573614.tif 000017
式（Ｖ）の化合物の調製について上述したことと同様に、式（ＩＩＮ）の化合物の調製は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｙ及びＺが式（ＩＩＮ）の化合物について上で定義した通りである以下の式（ＩＸ）の中間体の調製を含み得る。
【化１５】
0006573614.tif 000018
Ｚが−ＮＲｄであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８が上で定義した通りである、式（ＩＩＫ）の化合物の調製は、以下のスキーム４による以下の式（ＸＶ）の中間体の調製を含み得る。
【化１６】
0006573614.tif 000019
ステップ（ｉ）は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミン塩と反応させることにより一般的に達成される。
ステップ（ｉｉ）は、適切な溶媒、例えば、メタノール中で、高圧下でＰｄ／Ｃの存在下で実施する中間体（ＸＩＩＩ）の接触水素化を含む。
ステップ（ｉｉｉ）は、中間体（ＸＩＶ）を適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で保護剤、例えば、炭酸ジ−ｔｅｒ−ブチルと反応させた後、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で１，１’−カルノニルジイミダゾールの存在下での環化することを含む。
ＸがＣ１〜４アルキレン鎖又は硫黄原子である式（Ｖ）の化合物は、鉄粉末の存在下で、式（ＩＩＡ）の対応する化合物に変換することができる。好都合には、この反応は、酢酸中で高温で行わせる。或いは、Ｘが窒素である場合、同様の変換をＰ２Ｓ５の存在下で行わせることができる。
ＸがＮ−Ｒｄである式（Ｖ）の化合物は、酸、例えば、酢酸の存在下での鉄粉末によるニトロ基の最初の還元とそれに続く、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でＰ２Ｓ５の存在下で高温で行わせる環化により、式（ＩＩＡ）の対応する化合物に好都合に変換することができる。
上記のＲ５ａがヒドロキシであり、Ｒ５ｂが水素である式（ＩＩＡ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩ）の中間体を反応させることを含む方法により調製することができる。
【化１７】
0006573614.tif 000020
有利には、前記中間体を適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中でトリメチルシランシアニドと反応させる。それにより得られた中間体は、その後、上記の化合物（Ｖ）と同様に酢酸中で鉄粉末と、或いは高温で塩化スズ（ＩＩ）と反応させて、式（ＩＩＡ）の所望の化合物を得ることができる。ヒドロキシ基は、実施例と同様の方法又は当業者に公知の方法によりさらに官能基化して、様々なＲａ基を得ることができる。
【０４４７】
式（ＸＶＩ）の中間体は、上文で定義した式（ＩＩＩ）の中間体とＹ及びＲｄが上文で定義した通りである式ＮＨ２−ＣＨ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＯＯＲｄの化合物との反応により得ることができる。反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中で塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で高温で好都合に行わせる。得られた化合物をその後に還元剤、例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈにより処理する。
【０４４８】
それらが市販されていない場合、出発物質（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）は、添付の実施例で述べるのと同様の方法により、又は当技術分野で周知の標準的方法により調製することができる。
【０４４９】
以下の式（Ｉ）の化合物への言及は、上文で言及したすべての可能なサブクラス及びサブグループを含むと理解されよう。
【０４５０】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は酸化銀の存在下で適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。ヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば、二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られたカルボニル含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２ステップ法により対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
【０４５１】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、一般的にアセトニトリルなどの有機溶媒中で高温で、又は適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン溶媒中で塩基、例えば、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で室温で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下で適切なトシル酸アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。
【０４５２】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドにより処理することにより、メチル化することができる。
【０４５３】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な酸塩化物、例えば、塩化アセチルにより、又は適切なカルボン酸無水物、例えば、無水酢酸により処理することにより、アシル化することができる。
【０４５４】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えば、無水メタンスルホン酸により処理することにより、窒素原子がＣ１〜６アルキル−スルホニル、例えば、メチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０４５５】
アミノ（−ＮＨ２）により置換された式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えば、メチルスルホニル−アミノ、又はビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換された対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）により置換された式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルオキシ、例えば、メチルスルホニルオキシにより置換された対応する化合物に変換することができる。
【０４５６】
−Ｓ−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。或いは、−Ｓ−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４５７】
芳香族性窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
【０４５８】
カルボニルを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で適切な水素化ホウ素、例えば、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより処理することにより、対応するアルコールに変換することができる。
【０４５９】
式（Ｉ）のブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン若しくはオキサゾリジン−２−オン、又はその適切に置換された類似体により処理することにより、対応する、場合によって置換された２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で高温で好都合に行わせる。
【０４６０】
式（Ｉ）のクロロフェニル誘導体は、高圧のＣＯのもとで高温でブタノールにより処理することにより対応するブチルオキシカルボニルフェニル誘導体に変換することができる。反応は、ジクロロ［ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］Ｐｄ（ＩＩ）及び炭酸ナトリウムの存在下で好都合に行わせる。
【０４６１】
式（Ｉ）のクロロフェニル誘導体は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で亜鉛シアニドにより処理することにより対応するシアノフェニル誘導体に変換することができる。反応は、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で、高温でマイクロ波技術を用いて好都合に行わせることができる。Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたアリール若しくはヘテロアリールボロン酸又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて生成したその環状エステルにより処理することにより、Ｒ１が場合によって置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。
【０４６２】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）二ホウ素又はビス（ネオペンチルグリコラト）二ホウ素との反応、及び（ｉｉ）それにより得られた化合物と適切に官能基化されたハロ若しくはトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む２ステップ法により、Ｒ１が場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で好都合に実施される。ステップ（ｉｉ）は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で好都合に実施される。
【０４６３】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下での対応する場合によって置換された４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン誘導体との反応、並びに（ｉｉ）（トリス）（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びトリ−ｔｒｅｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートの添加を含む２ステップ法により、Ｒ１が場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニルを表す対応する化合物に変換することができる。反応は、マイクロ波技術を用いて高温で好都合に行わせる。
【０４６４】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたアルキン誘導体、例えば、２−ヒドロキシブタ−３−インとの処理により、Ｒ１が場合によって置換されたＣ２〜６アルキニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的にヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で遷移金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。
【０４６５】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、一般的に酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下で適切に置換されたイミダゾール誘導体により処理することにより、Ｒ１が場合によって置換されたイミダゾール−１−イル部分を表す対応する化合物に変換することができる。
【０４６６】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）それにより得られたアルケニル誘導体の、一般的に水素ガスの雰囲気下での水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムによる処理による、接触水素化を含む２ステップ法により、Ｒ１が２−（メトキシカルボニル）−エチルを表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、一般的に遷移金属触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で実施される。
【０４６７】
ヒドロキシ−フェニル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中で適切な塩基、例えば、水酸化カリウムの存在下でジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナートにより処理することにより、ジフルオロメトキシ−フェニル部分を含む式（Ｉ）の対応する化合物に変換することができる。
【０４６８】
一般的に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、一般的に水素ガスの雰囲気下で、場合によって、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で、水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムにより処理することによる接触水素化により−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４６９】
Ｒ１が６−メトキシピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、ピリジン塩酸塩により処理することにより、又は塩酸などの鉱酸とともに加熱することにより、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。同様な方法を用いることにより、Ｒ１が６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物をＲ１が４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができ、Ｒ１が６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物をＲ１が３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０４７０】
Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、一般的に酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下での気体水素による処理による接触水素化により、Ｒ１が２−オキソピペリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０４７１】
エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４７２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸により処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４７３】
エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物は、別法として、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドなどの有機塩基により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４７４】
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤の存在下で適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４７５】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、ニトロメタンにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４７６】
ヒドロキシメチル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤により処理することにより、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、テトラプロピルアンモニウムペルルテナートなどの酸化剤により処理することにより、カルボキシ部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４７７】
Ｒ１が少なくとも１個の窒素原子を含む置換基を表し、その置換基が窒素原子を介して分子の残りの部分に結合している、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物を式Ｒ１−Ｈの適切な化合物［例えば、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン又はモルホリン］と反応させることにより製造することができる。反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）などのアミノ化リガンド及び塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基の存在下で、遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。或いは、反応は、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファンなどの試薬及び塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、二酢酸パラジウムを用いて行わせることができる。
【０４７８】
オキソ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でトリエチルホスホノアセタートにより処理することにより、エトキシカルボニルメチリデン部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４７９】
Ｒ９がエテニルを表す式（ＩＩＣ）、（ＩＩＰ）、（ＩＩＳ）又は（ＩＩＴ）の化合物は、Ｒ９がハロゲン、例えば、クロロを表す式（ＩＩＣ）、（ＩＩＰ）、（ＩＩＳ）又は（ＩＩＴ）の化合物をビニルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させることにより、製造することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行わせる。
【０４８０】
Ｒ９がハロゲン、例えば、クロロを表す式（ＩＩＣ）、（ＩＩＰ）、（ＩＩＳ）又は（ＩＩＴ）の化合物は、適切に置換されたシクロアルケニルボロン酸又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて生成させたその環状エステルにより処理することにより、Ｒ９が場合によって置換されたＣ４〜７シクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。
【０４８１】
Ｒ９が少なくとも１個の窒素原子を含む置換基を表し、その置換基が窒素原子を介して分子の残りの部分に結合している、式（ＩＩＣ）、（ＩＩＰ）、（ＩＩＳ）又は（ＩＩＴ）の化合物は、Ｒ９がハロゲン、例えば、クロロを表す式（ＩＩＣ）、（ＩＩＰ）、（ＩＩＳ）又は（ＩＩＴ）の化合物を、場合によって、塩基、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び／又は１−メチル−２−ピロリドン、又はピリジンなどの有機塩基、或いは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、適切な式Ｒ９−Ｈの化合物［例えば２−メトキシエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸、３−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸、メチルアゼチジン−３−カルボキシラート、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−３−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−３−カルボン酸、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、ピペラジン、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、２−（ピペラジン−１−イル）プロパン酸、モルホリン、モルホリン−２−カルボン酸、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−５−オン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は適切に置換されたアザスピロアルカン］と反応させることにより製造することができる。
【０４８２】
合成が上文で詳述されていない、特定のＲ１及びＲ９基又は特定の置換基を有する式（Ｉ）の化合物の合成は、下文の実施例に記載されている特定のプロトコールに従って準備することができることは、当業者には明らかであろう。
【０４８３】
生成物の混合物が本発明による化合物の製造について上述した方法のいずれかにより得られる場合、所望の生成物は、例えば、シリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系とともに用いる分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法により適切な段階にそれから分離することができる。
【０４８４】
本発明による化合物の上述の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、通常の技術により分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像異性体を分割するための適切な通常の手順を用いて鏡像異性体の対応する混合物から得ることができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば、塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物、例えば、キラル塩基との反応により製造することができる。ジアステレオマーは、次に通常の手段により、例えば、結晶化により分離し、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸により処理することにより、所望の鏡像異性体を回収することができる。別の分割法において、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上述の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を用いることによって得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的な酵素による生体内変換、例えば、エステラーゼを用いるエステル加水分解を実施し、次に鏡像異性的に純粋な加水分解酸のみを未反応エステル対掌体から精製することにより、得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の通常の分離法も中間体又は最終生成物について用いることができる。
【０４８５】
上記の合成シーケンスのいずれかの実施中、関係するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要且つ／又は望ましいことがあり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年及びＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものなどの、通常の保護基により達成することができる。保護基は、後の都合のよい段階において当技術分野で公知の方法を用いて除去することができる。
【０４８６】
以下の実施例は、本発明による化合物の製造を例示するものである。
【０４８７】
本発明による化合物は、下記の蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、ＴＮＦαに対する蛍光コンジュゲートの結合を強力に阻害する。さらに、本発明による特定の化合物は、下記のレポーター遺伝子アッセイにおいてＴＮＦα誘導ＮＦ−κＢ活性化を強力に阻害する。
【０４８８】
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の製造
下文で「化合物（Ａ）」と呼ぶ１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、国際公開第２０１３／１８６２２９号（２０１３年１２月１９日公開）の例４９９に記載されている手順又はそれと同様の手順により製造することができる。
【０４８９】
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシンイミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、鮮黄色の溶液を得た。２つの溶液を室温で混合したところ、混合物が赤色になった。混合物を室温で撹拌した。混合直後に２０μＬのアリコートを除去し、１２００ＲＲ−６１４０  ＬＣ−ＭＳシステムによるＬＣ−ＭＳ分析のためにＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物で希釈した。クロマトグラムは、両方が５−及び６−置換カルボキシフルオレセイン基を有する、形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）−＝８６０．８ａｍｕを有する、１．４２及び１．５０分の保持時間の２つの近接して溶出したピークを示した。２．２１分の保持時間のさらなるピークは、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応の５（−６）カルボキシフルオレセインスクシンイミルエステルについてはピークは観察されなかった。ピーク面積は、３つのシグナルについて２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、その時点における所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体への変換が６１．６％であったことがわかる。さらなる２０μＬのアリコートを数時間後に、次いで一夜撹拌した後に抜き出し、前のように希釈し、ＬＣ−ＭＳ分析にかけた。変換百分率は、これらの時点にそれぞれ７９．８％及び８８．６％と測定された。混合物は、ＵＶ指向性分取ＨＰＬＣシステムにより精製した。プールした精製画分を凍結乾燥して、過剰の溶媒を除去した。凍結乾燥後、０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに相当し、反応及び分取ＨＰＬＣ精製の５３％の総収率に対応する、橙色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
【０４９０】
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合の阻害
化合物は、蛍光コンジュゲートの添加及び室温での２０時間のさらなるインキュベーションの前に、２０ｍＭ  トリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０中で室温で６０分間ＴＮＦαとともにプレインキュベートすることにより、２５μＭから始まる５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度での１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、２５μＬの総アッセイ容積でそれぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することができるプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。
【０４９１】
蛍光偏光アッセイで試験した場合、添付の実施例（例）の化合物はすべて、５０μＭ又はより良好なＩＣ５０値を示すことが見いだされた。
【０４９２】
レポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘導性ＮＦ−κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激は、ＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらす。ＴＮＦα活性を測定するために用いたレポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαのＥＣ５０は、０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液から希釈して（最終アッセイ濃度０．３％ＤＭＳＯ）、１０ポイント３倍連続希釈曲線（例えば、３００００ｎＭ〜２ｎＭ最終濃度）を得た。希釈化合物は、３８４ウエルマイクロタイタープレートに加え、１８時間インキュベートする前に、ＴＮＦαとともに６０分間プレインキュベートした。アッセイプレートにおける最終ＴＮＦα濃度は、０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、例えば、比色基質ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出媒体（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を用いて上清において測定した。化合物希釈物の阻害百分率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰の対照化合物による）とから計算し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。
【０４９３】
レポーター遺伝子アッセイで試験した場合、添付の実施例(例)の特定の化合物が５０μＭ又はより良好なＩＣ５０値を示すことが見いだされた。
【実施例】
【０４９４】
命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１２．０又はＡｃｃｅｌｙｒｓ  Ｄｒａｗ  ４．０を用いて化合物を命名した。
【０４９５】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＳｉＯ２：シリカ
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈ：時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ：酢酸
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間
ｂｒ．：幅広
Ｍ：質量
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラート
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ｂｓ．：幅広一重線
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｓａｔ．  飽和
Ｈｅｘ  ヘキサン
ａｑ．  水性
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
メタノール性アンモニア溶液は、３７重量／重量％のＮＨ４ＯＨの１００ｍＬの水溶液を９００ｍＬのＭｅＯＨ中で混合することにより作製する。
【０４９６】
分析条件
全てのＮＭＲは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかで得た。
空気感受性又は水分感受性の試薬を伴う全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下で実施した。
全ての化合物ＧＣＭＳデータは、以下の方法を用いることにより測定した：
方法１：
ＧＣ−ＭＳ分析には、ＩＴＱ９００イオントラップＦｉｎｎｉｇａｎ質量分析計を用いる。この分析計は、スプリット／スプリットレス注入器を備えた型式Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  ｕｌｔｒａ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）のガスクロマトグラフを装備している。分離物は、Ｖａｒｉａｎ社製ＦａｃｔｏｒＦＯＵＲ溶融シリカカラム（ＶＦ−５ＭＳ  １５ｍ×０．２５  ３３  Ｉ．Ｄ．、１μｍ）上で運ばれる。キャリアガスとしてヘリウム（純度９９．９９９％）を用いる。試料（１μＬ）をスプリットレスモードで注入し、オーブン温度を以下のようにプログラムする：５０℃で５分間、２８０℃に上昇させ（２３℃／分）、１０分間保持する。ＩＴＱ９００分析計は電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（Ｃｌ−ＣＨ４）で操作する。ソース温度は１５０℃に設定する。
全ての化合物ＬＣＭＳデータは、以下の方法を用いることにより測定した。
方法２：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：９５％ＭｅＣＮ＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％アンモニア
勾配プログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間      Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５      ５
０．５０  ９５      ５
１．７５  ５      ９５
２．００  ５      ９５
２．２５  ９５      ５
方法１ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＤＳ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．５％ギ酸
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０３５％ギ酸
勾配プログラム（流速０．９ｍＬ／分、カラム温度５５℃）：
時間      Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５      ５
２．００  ５      ９５
２．６０  ５      ９５
２．７０  ９５      ５
３．００  ９５      ５
分取ＨＰＬＣ
方法２ｂ：
カラム：周囲温度のＭｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ−ＲＰ１８；２５ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μ
溶離液：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（流速２５ｍｌ／分）
勾配：５：９５（０分）→９５：５（４５分）、
方法２ｄ：
カラム：周囲温度のＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μ
溶離液：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（流速７５ｍｌ／分）
勾配：１０：９０（０分）→９０：１０（１２．５分）→９０：１０（１５分）
使用する分析条件が異なる場合、ＧＣＭＳ及びＬＣＭＳデータについて異なる保持時間（ＲＴ）を得る可能性があることは、当業者には明らかであろう。
【０４９７】
（中間体１）
エチル４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−ブタノアート
−７８℃のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の２，５−ジメチルベンズアルデヒド（５．００ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（４１．０ｍＬ、４０．９９ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を添加した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（７．７９ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に１８時間加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（８．２５ｇ、９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 5.26 (m, 1 H), 4.15 (m, 3 H), 2.57 (m, 2 H), 2.39 (m, 8 H), 1.28 (m, 3 H). GC-MS m/z 218.1 (M-18).
【０４９８】
（中間体２）
５−（２，５−ジメチルフェニル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン
トルエン（３５ｍＬ）中の中間体１（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１１．６１ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封管内で１５０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (m, 4 H), 6.92 (s, 1 H), 6.82 (d, J 8.6 Hz, 2 H), 5.12 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 3.79 (m, 3 H), 3.48 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.37 (m, 5 H), 2.10 (m, 3 H). LCMS (ES+) 310.3 (M+H)+.
【０４９９】
（中間体３）
５−（２，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン
中間体２（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（４Å、１．５ｇ）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）及びアニソール（２ｍＬ）の溶液中に懸濁させた。反応混合物を密封管内１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．１２ｇ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.57 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.99 (m, 1 H). LCMS (ES+) 190.2 (M+H)+.
【０５００】
（中間体４（方法Ａ））
１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−５−（２，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体３（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ブロモ−ニトロベンゼン（０．１８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、表題化合物（０．１１ｇ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.06 (m, 4 H), 5.47 (m, 1 H), 2.72 (m, 3 H), 2.35 (m, 3 H), 2.28 (m, 3 H). LCMS (ES+) 389.2 / 391.2 (M+H)+.
【０５０１】
（中間体５）
２−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２’−（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン（２．００ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の臭素（１．７２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２．５８ｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 4.54 (m, 2 H). GC-MS m/z 265.0 / 267.0 (M+H)+.
【０５０２】
（中間体６）
ジエチル２−［２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソ−エチル］プロパンジオアート
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体５（２．５０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．５６ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（１．８１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５２ｇ、４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (dd, J 7.8 Hz, J 1.7 Hz, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 4.14 (m, 6 H), 3.93 (t, J 7.1 Hz, 1 H), 3.54 (d, J 7.1 Hz, 2 H), 1.19 (m, 4 H). LCMS (ES+) 345.2 (M+H)+.
【０５０３】
（中間体７）
ジエチル２−［２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシイミノ−エチル］プロパンジオアート
ピリジン（１０ｍＬ）中の中間体６（１．３０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２０時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、定量的収率）を得た。LCMS (ES+) 360.3 (M+H)+.
【０５０４】
（中間体８）
エチル５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体７（２．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎｉラネー（１０％ｍｏｌ）を添加した。オートクレーブを密封し、１０ｂａｒの水素下６０℃で１８時間加熱した。反応物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．３６ｇ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (m, 4 H), 6.34 (m, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.06 (m,1 H), 1.39 (m, 1 H), 1.02 (m, 3 H). LCMS (ES+) 300.2 (M+H)+.
【０５０５】
（中間体９）
５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体８（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄し、水性層を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した；有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．６４ｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 6.18 (m, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.46 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H). LCMS (ES+) 228.1 (M+H)+.
【０５０６】
（中間体１０）
１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン
表題化合物は、中間体９（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ブロモ−ニトロベンゼン（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した（０．０９ｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 2.71 (m, 3 H), 2.16 (m, 1H). LCMS (ES+) 427.2 / 429.2 (M+H)+.
【０５０７】
（中間体１１及び１２）
エナンチオマー１  （５Ｓ又はＲ）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン及びエナンチオマー２  （５Ｒ又はＳ）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５０×２２６、３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋１０％ＭｅＯＨ、濃度：２０ｇ／ｌ）上での精製により、以下の表題化合物を中間体９（０．４７ｇ）から単離して、中間体１１（ＲＴ３．９分、０．２０ｇ）及び中間体１２（ＲＴ５．４分、０．２２ｇ）をそれぞれ得た。
【０５０８】
（中間体１３）
エナンチオマー１  （５Ｓ又はＲ）−１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン
表題化合物は、中間体１１（０．２０ｇ）及び２−フルオロ−４−ブロモ−ニトロベンゼンから、方法Ａにより調製した（０．４０ｇ、定量的収率）。LCMS (ES+) 427.2 / 429.2 (M+H)+.
【０５０９】
（中間体１４）
エナンチオマー２  （５Ｒ又はＳ）−１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン
表題化合物は、中間体１２（０．２２ｇ）及び２−フルオロ−４−ブロモ−ニトロベンゼンから、方法Ａにより調製した（０．４０ｇ、９１％）。LCMS (ES+) 427.2 / 429.2 (M+H)+.
【０５１０】
（中間体１５）
エチル４−ヒドロキシ−４−（ｏ−トリル）ブタノアート
−７８℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２−メチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（４０．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を添加した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（８．７０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に１８時間加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物（４．４０ｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1 H), 7.20-7.10 (m, 3 H), 5.22 (m, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H).
【０５１１】
（中間体１６）
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−オン
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体１５（４．４０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２７．１ｇ、１９８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封管内で１５０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体（３．２０ｇ、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.1 (m, 4 H), 6.95 (d, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 5.1 (d, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 5.8 (s, 3 H), 3.4 (d, 2 H), 2.45-2.3 (m, 4 H), 2.1 (s, 3 H). LCMS (ES+) 296.0 (M+H)+.
【０５１２】
（中間体１７）
５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−オン
ＴＦＡ（２５ｍＬ）中の中間体１６（３．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管内１５０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色固体（１．５ｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.10 (m, 4 H), 4.85 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.20 (m, 2 H). LCMS (ES+) 176.0 (M+H)+.
【０５１３】
（中間体１８）
１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−オン
表題化合物は、中間体１７（０．７５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ブロモ−ニトロベンゼンから、方法Ａにより調製した（０．５０ｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.05 (s, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 2.60-2.70 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H). LCMS (ES+) 375.0/377.0 (M+H)+.
【０５１４】
（中間体１９）
エチル４−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノアート
表題化合物は、中間体１５と同様の方法で調製した。−７８℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を添加した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（２．９０ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に１８時間加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物（１．６０ｇ、８４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 5 H), 4.95 (m, 1 H), 4.10 (q, 2 H), 2.45-2.30 (m, 4 H), 1.25 (t, 3 H).
【０５１５】
（中間体２０）
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体１９（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１３．２０ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封管内で１５０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（２．０ｇ、７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.40 (m, 3 H), 7.15 (d, 2 H), 7.00 (d, 2 H), 6.80 (d, 2 H), 5.05 (d, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.40 (d, 1 H), 2.50-2.35 (m, 3 H), 1.9 (m, 1H). LCMS (ES+) 282.0 (M+H)+.
【０５１６】
（中間体２１）
５−フェニルピロリジン−２−オン
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の中間体２０（２．００ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管内１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色固体（０．８０ｇ、７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1 H), 7.30-7.40 (m, 5 H), 4.65 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.20 (m, 2 H), 1.75 (m, 1 H). LCMS (ES+) 162.0 (M+H)+.
【０５１７】
（中間体２２）
１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
表題化合物は、中間体２１（０．５０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ブロモ−ニトロベンゼンから、方法Ａにより調製した（０．２５ｇ、２３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1 H), 7.30-7.40 (m, 6 H), 7.10 (s, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 2.60-2.70 (m, 3 H), 2.20 (m, 1 H). LCMS (ES+) 361.0/362.0 (M+H)+.
【０５１８】
（中間体２３（方法Ｂ））
７−ブロモ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１８】
0006573614.tif 000021
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２２（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．３９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間加熱還流した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．３８ｇ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 1 H), 7.45-7.40 (m, 4 H), 7.35-7.30 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 3.20-3.05 (m, 3 H), 2.50 (m, 1 H). LCMS (ES+) 312.0/314.0 (M+H)+.
【０５１９】
（中間体２４）
（Ｅ／Ｚ）−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロメタン（７．０５ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（１．７３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応の完了後、氷冷水を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色固体（１１ｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.18 (d, J 13.6 Hz, 1 H), 7.49-7.71 (m, 3 H), 7.22-7.31 (m, 2 H), 6.45-6.81 (t, 1 H).
【０５２０】
（中間体２５）
Ｎ−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ニトロエチル）ヒドロキシルアミン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体２４（１１．５ｇ、５３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３８ｍｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４．６１ｍＬ、１０６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物（９ｇ、７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.41 (m, 2 H), 7.16-7.25 (m, 2 H), 6.41-6.77 (t, 1 H), 5.12 (q, J 8.0 Hz, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.71 (q, J 12.8 Hz, 1 H).
【０５２１】
（中間体２６）
１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジアミン
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体２５（６ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上１０％パラジウム（１．５ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を水素雰囲気（圧力１００ｐｓｉ）下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物（４．７ｇ、８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 4.03 (q, J 11.2 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J 16.4 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J 12.4 Hz, 1 H), 1.80 (bs, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.31分, 203 (M+H)+.
【０５２２】
（中間体２７）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバマート
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体２６（４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体（３．１ｇ、５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 7.19-7.28 (m, 2 H), 7.07 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 6.38-6.75 (t, 1 H), 4.85 (bs, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.36 (m, 2 H), 1.80 (bs, 2 H), 1.39 (s, 9 H). LCMS (ES+) RT 2.09分, 303 (M+H)+.
【０５２３】
（中間体２８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体２７（６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．８ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物（４．２ｇ、６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.50 (t, J 7.2 Hz, 1 H), 7.36-7.24 (m, 2 H), 7.10 (d, J 8 Hz, 1 H), 6.76-6.39 (t, 1 H), 5.08 (dd, J 16 Hz, 1 H), 4.27 (t, J 10 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J 10.8 Hz, 1 H), 1.60 (s, 9 H).
【０５２４】
（中間体２９）
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシラート
表題化合物は、方法Ａと同様の方法で調製した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体２８（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−４−ブロモニトロベンゼン（１．７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を密封管内６０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷水でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラム（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（２．６ｇ、７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J 8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 7.24-7.38 (m, 3 H), 7.14 (d, J 8 Hz, 1 H), 6.76-6.39 (t, 1 H), 5.61 (t, J 16.8 Hz, 1 H), 4.38 (t, J 20 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J 10 Hz, 1 H), 1.60 (s, 9 H).
【０５２５】
（中間体３０）
１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−［２−ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の中間体２９（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２５２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間１００℃にした。反応物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２１０ｍｇ、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J 10 Hz, 1 H), 7.54 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 7.26-7.10 (m, 3 H), 7.08 (t, J 16 Hz, 1 H), 6.69-6.32 (t, 1 H), 5.76 (q, J 17 Hz, 1 H), 5.00 (bs, 2 H), 4.08 (t, J 18 Hz, 1 H), 3.44 (t, J 16.8 Hz, 1 H). LCMS ( ES+) RT 2.17分, 416.1 (M+H)+.
【０５２６】
（中間体３１）
６−ブロモ−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール
【化１９】
0006573614.tif 000022
表題化合物は、方法Ｂの変形例により調製した。トルエン（５ｍＬ）中の中間体３０（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（５０ｍｇ、３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J 14.4 Hz, 1 H), 7.26-7.10 (m, 4 H), 6.84-6.46 (t, 1 H), 5.86 (t, J 15 Hz, 1 H), 5.60 (bs, 1 H), 4.58 (t, J 18 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J 9.6 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 2.06分, 398/400.0 (M+H)+.
【０５２７】
（中間体３２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシラート
表題化合物は、方法Ａと同様の方法で調製した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２８（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼン（１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管内６０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷水の添加によりクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（２５０ｍｇ、７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.21 (m, 4 H), 7.14 (d, J 8.4 Hz, 1 H), 6.77-6.41 (t, 1 H), 5.66 (t, J 17.2 Hz, 1 H), 4.38 (t, J 20 Hz, 1 H), 3.76 (t, J 10.4 Hz, 1 H), 1.56 (s, 9 H).
【０５２８】
（中間体３３）
１−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３２（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２６０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いることによりｐＨを７に調整した。混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３００ｍｇ、８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J 8.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J 18 Hz, 1 H), 7.42-7.11 (m, 4 H), 6.90 (m, 1 H), 6.62 (d, J 8.8 Hz, 1 H), 5.71 (t, J 15.6 Hz, 1 H), 3.86 (t, J 16.4 Hz, 1 H), 3.15 (t, J 15.2 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 2.12分, 398.2 (M+H)+.
【０５２９】
（中間体３４）
６−ブロモ−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール
【化２０】
0006573614.tif 000023
表題化合物は、方法Ｂの変形例により調製した。トルエン（５ｍＬ）中の中間体３３（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（２７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（５５ｍｇ、１１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J 14.4 Hz, 1 H), 7.30-7.15 (m, 5 H), 7.09 (t, J 7.2 Hz, 1 H), 6.86-6.45 (t, 1 H), 5.86 (t, J 14.8 Hz, 1 H), 5.10 (bs, 1H), 4.56 (t, J 18 Hz, 1 H), 3.87 (t, J 14.8 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 2.48分, 380.0/382.0 (M+H)+.
【０５３０】
（中間体３５）
（５Ｒ又はＳ）−１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン
表題化合物は、方法Ａと同様の方法で調製した。ＭｅＣＮ（４８ｍＬ）中の中間体１２（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（５．７６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５．７７ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をブラインで処理し、ＥｔＯＡｃで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 5.0分, 445.0/447.0 (M+H)+.
【０５３１】
（中間体３６）
１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン
方法Ａにより、中間体９（３．３６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（７．０４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に（３．３１ｇ、５０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.10 (d, J  8.3 Hz, 1 H), 7.60 (m, 2 H),  7.35 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 5.84 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.52分, 445.0/447.0 (M+H)+.
【０５３２】
（中間体３７）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
エチルＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシラート（１０．００ｇ、３６．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（４７ｍｍｏｌ、２３ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（８１．２５ｍｍｏｌ、５．０８ｍＬ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した後、冷浴を取り外し、反応物を室温に３０分間加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分配し、有機物を抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した（定量的収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 4.11 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 3.61 (dt, J  13.4 Hz, J  4.5 Hz, 2 H), 2.95 (d, J  0.3 Hz, 2 H), 1.91 (d, J  13.6 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.31 (m, 2 H), 1.19 (m, 3 H), 1.15 (s, 3 H).
【０５３３】
（中間体３８）
エチル４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート；塩酸塩
０〜５℃の１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ）に溶解した中間体３７（１１．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１５．２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を橙色固体（５．０２ｇ、５９．６％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.00 (m, 1 H), 4.14 (q, J 6.8 Hz, 2 H),  3.16 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.08 (d, J 14.4 Hz, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.22 (m, 6 H).
【０５３４】
（中間体３９）
［２−（４−エトキシカルボニル−４−メチル−１−ピペリジル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（３．９５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、中間体３８（５．０３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０．６ｍｍｏｌ、８．５０ｍＬ）の混合物を、７０℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、さらなるＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色泡状物（定量的収率）として得た。LCMS (ES+) RT 1.23分 294.0 (M+H)+.
【０５３５】
（中間体４０）
［２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリミジン−５−イル］ボロン酸
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（９．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中２．２５Ｍ）中に懸濁させ、反応物を４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮して、白色固体を得た。（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（５．５８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（９．９０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水を添加した（３０ｍＬ）。反応混合物を約１／３の容量にまで濃縮し、次いでさらなる水を添加した（１００ｍＬ）。オフホワイトの固体が析出し、これを濾過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（８．９ｇ、収率８６％）をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm  8.59 (2H, s), 8.02 (2H, s), 4.45 (2H, dd, J  13.1, 3.4 Hz), 3.62 (3H, s), 2.98 (2H, br d, J  12.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.59 (2H, br s), 1.66-1.63 (2H, m), 1.38-1.33 (2H, m). LCMS (ES+) RT 0.97分 292.0 (M+H)+.
【０５３６】
（中間体４１及び４２）
エナンチオマー１：（５Ｒ又はＳ）−５−フェニルピロリジン−２−オン及びエナンチオマー２：（５Ｓ）−５−フェニルピロリジン−２−オン
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（５０×２６４  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＥｔＯＨ、１００ｇ／Ｌの濃度の７．６ｍＬ溶液の注入）上での中間体２０の精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ６．２分）を収集し、画分を蒸発させて、エナンチオマー１  （５Ｒ又はＳ）−５−フェニルピロリジン−２−オン（任意に（５Ｒ）エナンチオマーとして帰属させた、５．３４ｇ）を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ９．０分）を収集し、画分を蒸発させて、エナンチオマー２  （５Ｓ又はＲ）−５−フェニルピロリジン−２−オン（任意に（５Ｓ）エナンチオマーとして帰属させた、５．５８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 5H), 6.34 (m, 1 H), 4.75 (t, 1 H, J  7.0 Hz), 2.49 (m, 3 H), 1.97 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 3.14分, 162.2 (M+H).
【０５３７】
（中間体４３）
エナンチオマー１：（５Ｒ又はＳ）−１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
表題化合物は、方法Ａと同様の方法で調製した。ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の中間体４２（５．３４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（８．７５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２３．７ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７５℃で２０時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１１．９ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J  8.7 Hz), 7.41 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H, J  1.6 Hz), 5.16 (t, 1 H, J  7.4 Hz), 2.68 (m, 3 H), 2.22 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 4.74分, 361/363 (M+H).
【０５３８】
（中間体４４）
エナンチオマー１：（１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化２１】
0006573614.tif 000024
表題化合物は、中間体４３（３３．１ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（８．２ｇ、８４％）。LCMS (ES+) RT 4.84分, 313.0/315.0 (M+H)+.
【０５３９】
（中間体４５）
２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チアゾリジン−４−オン
トルエン（３０ｍＬ）に溶解した２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（９．８７ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−スルファニル酢酸（６．８７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（２８．６６ｇ、２９８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとすり混ぜた。得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を白色固体（８．０７ｇ、５７％）として得た。LCMS (ES+) RT 3.34分, 246.1 (M+H).
【０５４０】
（中間体４６及び４７）
エナンチオマー１：（２Ｒ又はＳ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チアゾリジン−４−オン；エナンチオマー２  （２Ｓ又はＲ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チアゾリジン−４−オン
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×２１６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＥｔＯＨを１．７分間、次いで４０％ＥｔＯＨを３分間、１００ｇ／Ｌの濃度の４．４５ｍＬ溶液の注入）上での中間体４５の精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ１．７分）を収集し、画分を蒸発させて、化合物（任意に（２Ｒ）エナンチオマーとして帰属させた）を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ２．７分）を収集し、画分を蒸発させて、化合物（任意に（２Ｓ）エナンチオマーとして帰属させた）を得た。
【０５４１】
（中間体４８）
３−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チアゾリジン−４−オン
表題化合物は、中間体４５（３．０３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（５．４４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した（３．７６ｇ、６８．０％）。LCMS (ES+) RT 4.5分, 445.0/447.0 (M+H)+.
【０５４２】
（中間体４９）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロチアゾロ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール
【化２２】
0006573614.tif 000025
表題化合物は、中間体４８（３．０１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）及び鉄（１．８９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した。残渣をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 4.54分, 397.1/399.1 (M+H)+.
【０５４３】
（中間体５０）
５−エトキシピロリジン−２−オン
ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中のスクシンイミド（５０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４８ｇ、１．３ｍｏｌ）を０℃で添加し、ＥｔＯＨ中の１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（１００ｍＬ）を３時間かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を−５０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４の６Ｍ溶液を用いることによりｐＨ２に酸性化した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＨ中２Ｍ  ＫＯＨ溶液を用いることにより中和した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム（１．０Ｌ）中で３０分間撹拌し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（２５ｇ、３８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.8 (bs, 1H), 4.9 (d, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2-2.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H). LCMS (ES+) (M+H)+ 130.
【０５４４】
（中間体５１）
［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
エタノール（２５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．１９ｍＬ、２５．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加すると、沈殿物が形成され、これを濾過により収集して、表題化合物をクリーム色固体（９５０ｍｇ、７０％）として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 3.68 (ddd, J 23.4, 5.7, 3.9 Hz, 8H). LCMS(ES+) 210 (M+H)+.
【０５４５】
（中間体５２）
５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
不活性雰囲気下で、乾燥金属マグネシウム（５４０ｍｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させた。７０℃で、１，２−ジブロモエタン（０．１ｍＬ）及び２−ブロモアニソール（２．９ｍＬ、２３．２５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５０（１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を慎重に添加した。撹拌を室温で３０分間続け、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体（６００ｍｇ、４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.90 (bs, 1H), 5.10 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.70-2.32 (m, 3H), 2 (m, 1H).
【０５４６】
（中間体５３）
１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
表題化合物は、方法Ａと同様の方法で調製した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体５２（６００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．０６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（７４７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、９０℃で１８時間加熱した。室温で、スラリーを氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を氷冷水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンを黄色固体（６００ｇ、４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 7.40-7.22 (m, 3H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.60 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H). LCMS (ES+) 409.0/411.0 (M+H)+.
【０５４７】
（中間体５４）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化２３】
0006573614.tif 000026
表題化合物は、中間体５３（３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（１．５ｇ、５７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.90 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H). LCMS (ES+) 361.0/363.0 (M+H)+.
【０５４８】
（中間体５５及び５６）
エナンチオマー１  （１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール；エナンチオマー２  （１Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化２４】
0006573614.tif 000027
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×２１６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２５％ＭｅＯＨ、１０ｇ／Ｌの濃度の２５ｍＬ溶液の注入）上での２ｇの中間体５４のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ３．４分）を収集し、画分を蒸発させて、８６３ｍｇの中間体５５を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ５．３分）を収集し、画分を蒸発させて、８３４ｍｇの中間体５６を得た。
【０５４９】
（中間体５７）
エチル４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブタノアート
表題化合物は、中間体１と同様の方法により調製した。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２−クロロベンズアルデヒド（１．５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（１１．８ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）及び［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン（２．６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温に１８時間加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物（１．４ｇ、６０％）として得た。LCMS (ES+) 243.0 (M+H)+.
【０５５０】
（中間体５８）
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロアニリン
メタノール性アンモニア（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管内６０℃で１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（１．４ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.90 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.98 (bs, 2H).
【０５５１】
（中間体５９）
１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン
密封管内で、トルエン中の中間体５７（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、中間体５８（２８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び３滴の濃Ｈ２ＳＯ４を１６０℃で１０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（７５ｍｇ、２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.25 (m, 4)), 5.78 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.15 (m, 1H). LCMS (ES+) 412.0/414.0 (M+H)+.
【０５５２】
（中間体６０）
７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化２５】
0006573614.tif 000028
表題化合物は、中間体５９（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び鉄粉（２０３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（３００ｍｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.92 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.56 (m, 1H). LCMS (ES+) 366.0/368.0 (M+H)+.
【０５５３】
（中間体６１及び６２）
エナンチオマー１：（１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール；エナンチオマー２  （１Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化２６】
0006573614.tif 000029
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５０×２６６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ、３０ｇ／Ｌの濃度の５．３３ｍＬ溶液の注入）上での４７８ｍｇの中間体６０のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー１（ＲＴ６．３分）を収集し、画分を蒸発させて、中間体６１を得た。第２溶出エナンチオマー２（ＲＴ８．２分）を収集し、画分を蒸発させて、中間体６２を得た。
【０５５４】
（中間体６３）
５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
表題化合物は、中間体５２について示した手順と同様の方法により調製した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の金属マグネシウム（１．１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の触媒の１，２−ジブロモエタン及び４−フルオロブロモベンゼン（５．１ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を６０℃で１５分間かけて添加した。反応混合物を１時間還流させた。反応物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体５０の溶液を滴下添加した（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）。反応混合物を０℃で１時間、室温で撹拌し、次いで５時間還流させた。反応混合物を冷却し、水（４ｍＬ）、続いてＡｃＯＨ（６ｍＬ）を慎重に添加した。撹拌を室温で３０分間続け、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体（１．３ｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dd, J  8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.05 (t, J  8.5 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.74 (t, J  7.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.33 (m, 3H), 1.94 (dq, J  11.9, 8.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) (M+H)+ 180.
【０５５５】
（中間体６４）
１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
表題化合物は、方法Ａと同様の方法で調製した。乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体６３（２．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９．９８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（３．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（２．３ｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J  8.7, 5.1, 2.4 Hz, 2H), 7.19 (dd, J  6.2, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (tt, J  9.7, 2.9 Hz, 2H), 5.17 - 5.00 (m, 1H), 2.88 - 2.54 (m, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 1H).
【０５５６】
（中間体６５）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化２７】
0006573614.tif 000030
表題化合物は、中間体６４（２．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（９７５ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（１．５ｇ、７４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J  9.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 4H), 6.93 (d, J  6.0 Hz, 1H), 5.40 (t, J  6.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.01 (m, 3H), 2.54 (ddt, J  14.4, 11.7, 5.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) 349.0/351.0 (M+H)+.
【０５５７】
（中間体６６及び６７）
エナンチオマー１：（１Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール；エナンチオマー２  （１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化２８】
0006573614.tif 000031
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×２１６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋４０％ＥｔＯＨ、５０ｇ／Ｌの濃度の１０ｍＬ溶液の注入）上での２ｇの中間体６５のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー１（ＲＴ１．９分）を収集し、画分を蒸発させて、１．２３ｇの中間体６６を得た。第２溶出エナンチオマー２（ＲＴ３分）を収集し、画分を蒸発させて、１．１９の中間体６７を得た。
【０５５８】
（中間体６８）
１−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ベンゼン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．７ｇ、４２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモチオフェノール（５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を氷水で処理し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色油状物（４．６ｇ、８６％）として得た。LCMS (ES+) 203.0/205.0 (M+H)+.
【０５５９】
（中間体６９）
５−［２−（メチルスルファニル）フェニル］ピロリジン−２−オン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の金属マグネシウム（２２３ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の触媒の１，２−ジブロモエタン及び中間体６８（１．８７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を６０〜６５℃で１５分間かけて添加した。反応混合物を１時間還流させた。反応物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体５０の溶液を滴下添加した（４００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）。反応混合物を０℃で１時間、室温で撹拌し、次いで５時間還流させた。反応混合物を冷却し、水（１ｍＬ）、続いてＡｃＯＨ（１ｍＬ）を慎重に添加した。撹拌を室温で３０分間続け、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（３００ｍｇ、４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20 (m, 4H), 5.95 (bs, 1H), 5.20 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.95 (m, 1H). LCMS (ES+) (M+H)+208.0.
【０５６０】
（中間体７０）
１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−［２−（メチルスルファニル）フェニル］ピロリジン−２−オン
表題化合物は、方法Ａの同様の変形例により調製した。乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体６９（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（３７６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（３０５ｍｇ、４９％）として得た。LCMS (ES+) 425.0/427.0 (M+H)+.
【０５６１】
（中間体７１）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−［２−（メチルスルファニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化２９】
0006573614.tif 000032
表題化合物は、中間体７０（３００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１１８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（２０５ｍｇ、７７％）。LCMS (ES+) 377.0/379.0(M+H)+.
【０５６２】
（中間体７２）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化３０】
0006573614.tif 000033
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体７１（１．９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．５８ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（１．２５ｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 6.82-6.9 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.5 (m, 1H). LCMS (ES+) 409.0/411.0 (M+H)+.
【０５６３】
（中間体７３及び７４）
エナンチオマー１：（１Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール；エナンチオマー２  （１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化３１】
0006573614.tif 000034
ＬＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（１００×５００  ｍｍ×ｍｍ、流速３００ｍＬ／分、３０℃、ＣＯ２＋ヘプタン−ｉ−ＰｒＯＨ（１：１）、１ｇ／Ｌの濃度の９７２ｍＬ溶液の注入）上での２．３５ｇの中間体７２のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー１（ＲＴ２５分）を収集し、画分を蒸発させて、中間体７３を得た。第２溶出エナンチオマー２（ＲＴ４７分）を収集し、画分を蒸発させて、中間体７４を得た。
【０５６４】
（中間体７５）
５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン
表題化合物は、中間体５２について先に記載した方法と同様の方法により調製した。乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の金属マグネシウム（２．７８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の触媒の１，２−ジブロモエタン及び２−ブロモベンゾトリフルオリド（２６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を６０〜６５℃で２０分間かけて添加した。反応混合物を１時間還流させた。反応物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体５０の溶液を滴下添加した（５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）。反応混合物を０℃で１時間、室温で撹拌し、次いで５時間還流させた。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）、続いてＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を慎重に添加した。撹拌を室温で３０分間続け、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色固体（１．１ｇ、１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.60 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 5.94 (bs, 1H), 5.18 (m, 1H), 2.70-2.40 (m, 3H), 1.95 (m, 1H). LCMS (ES+) 230.0 (M+H)+.
【０５６５】
（中間体７６）
１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン
表題化合物は、方法Ａの同様の変形例により調製した。乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体７５（２．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９．５７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）の添加で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（２．５ｇ、４７％）として得た。LCMS (ES+) 447.0/449.0 (M+H)+.
【０５６６】
（中間体７７）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化３２】
0006573614.tif 000035
表題化合物は、中間体７６（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び鉄粉（９４１ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（２ｇ、８９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 2.50 (m, 1H). LCMS (ES+) 399.0/401.0 (M+H)+.
【０５６７】
（中間体７８及び７９）
エナンチオマー１：（１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール；エナンチオマー２  （１Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化３３】
0006573614.tif 000036
ＬＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（１００×５００  ｍｍ×ｍｍ、流速３００ｍＬ／分、３０℃、ＣＯ２＋ＭｅＯＨ  １００％、６５ｇ／Ｌの濃度の１２．５ｍＬ溶液の注入）上での１．９５ｇの中間体７７のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー１（ＲＴ１２分）を収集し、画分を蒸発させて、８８０ｍｇの中間体７８を得た。第２溶出エナンチオマー２（ＲＴ２１分）を収集し、画分を蒸発させて、８８０ｍｇの中間体７９を得た。
【０５６８】
（中間体８０）
７−ブロモ−１−（ｏ−トリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化３４】
0006573614.tif 000037
表題化合物は、中間体１８（０．３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．２４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（０．２０ｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 1H), 7.30 -7.25 (m, 3 H), 7.10 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 3.15-3.05 (m, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H). LCMS (ES+) 327.0/329.0 (M+H)+.
【０５６９】
（中間体８１）
メチル５−（２，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−ペンタノアート
ｐ−キシレン（２１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）及びメチル５−クロロ−５−オキソ−ペンタノアート（２３．５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（２４．９ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと添加した。反応は発熱性であった。１時間後、反応混合物の固化を回避するためにｐ−キシレン（４０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を氷及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液上に注いだ。アルミニウム塩を濾過し、濾液をデカントした。水性層をＤＣＭで抽出し、有機物を０．１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣（２７．８ｇ、７０％）を精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 3.67 (m, 3 H), 2.95 (m, 2 H), 2.46 (m, 5 H), 2.39 (m, 3 H), 2.06 (m, 2 H).GC-MS(CI) MH+ 235.18.
【０５７０】
（中間体８２）
メチル（５Ｚ）−５−（２，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシイミノ−ペンタノアート
ピリジン（５ｍＬ）中の中間体８１（１．５０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封管内で６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して、表題化合物を定量的収率で得た（２．０ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (m, 1 H), 6.96 (m, 2 H), 3.66 (m, 3 H), 2.73 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2.38 (m, 2 H), 2.30 (m, 3 H), 2.21 (m, 3 H), 1.84 (m, 2 H). LC-MS : MH+ 250.3.
【０５７１】
（中間体８３）
６−（２，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
中間体８２（２．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、オートクレーブに入れた。Ｎｉラネー（１．０ｇ）を混合物に添加した。オートクレーブに水素（１０ｂａｒ）を充填し、６０℃で４８時間加熱した。反応混合物をセライト越しに濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭを添加し、有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．２５ｇの表題化合物（２ステップで１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (m, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 6.04 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 2.47 (m, 2 H), 2.27 (m, 6 H), 2.09 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H). LC-MS MH+ 204.2.
【０５７２】
（中間体８４）
１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−６−（２，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
表題化合物は、中間体８３（０．２５ｇｒ、１．２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。LCMS (ES+) 403.2/405.2 (M+H)+.
【０５７３】
（中間体８５）
２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキシラン
ＤＣＭ（９００ｍｌ）及びＮａＯＨ水溶液（５０％、６００ｍｌ）中の２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１１０ｇ、６３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２．３６０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホニウムヨージド（１５６ｇ、７６７ｍｍｏｌ）の混合物を、６日間激しく撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｍ×２）、水（×２）及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、表題化合物を黄色油状物（１３５．８ｇ、９６％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 7.31 (ddd, J  8.0, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J  8.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J 73.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J  4.1, 2.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J  5.6, 4.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J  5.7, 2.6 Hz, 1H).
【０５７４】
（中間体８６）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバマート
アジ化ナトリウム（１３．９７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１１．４９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を、水（８０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３２０ｍｌ）の混合物中の中間体８５（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。フラスコを密封し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をアルゴンでフラッシュし、パラジウム（活性炭上１０重量％、２．２８７ｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌し、アルゴンでパージし、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ越しに濾過し、メタノールですすいだ。濾液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４６．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。形成された沈殿物を濾過し、水で連続的に洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶かし、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を白色固体（２７．２ｇ、４０％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 7.19 (t, J  74.0 Hz, 1Hz), 7.12 (dd, J  7.9, 1.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.80 (m, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 1.45 - 1.10 (m, 9H). LCMS (ES+) RT1.962分, 248 [M-tBuOCO+H]+.
【０５７５】
（中間体８７）
２−アミノ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノール塩酸塩．
中間体８６（８４．７ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（超乾燥、５００ｍｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、８８０ｍｍｏｌ、２２０ｍｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体（５５．８ｇ、７９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 3H), 7.73 (dd, J  7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J  8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 7.29 (t, J  73.6 Hz, 1H), 5.59 (t, J  5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J  6.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H). LCMS (ES+): RT 2.33分, 204 [M-Cl]+.
【０５７６】
（中間体８８）
（Ｒ）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６．６７ｇ、１６７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散、４．０当量）の懸濁液に、中間体８７（１０ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ、１０ｇ）及びクロロ酢酸エチル（１．２当量、５０．０７ｍｍｏｌ、６．１４ｇ）を添加した。反応混合物を７５℃で１４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔ２Ｏに溶かし、水及びブラインで３回洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をイソ−ヘキサンで洗浄して、表題化合物を黄色固体（８．４ｇ）として得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (d, J  7.7 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.59 (dd, J  11.8 Hz, J  6.3 Hz, 1 H), 3.40 (q, J  7.0 Hz, 1 H). LCMS (ES+) 244.0 (M+H)+.
【０５７７】
（中間体８９）
４−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
表題化合物は、中間体８８（１０．１４ｇ、４１．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３５ｍＬ）、水素化ナトリウム（１．２当量、５０．０ｍｍｏｌ、２．００ｇ、鉱油中６０％分散）及び４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（１．０当量、４１．６９ｍｍｏｌ、９．９２ｇ）により、方法Ａによって調製した（５．６２ｇ、２９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (m, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 7.00 (m, 2 H), 6.35 (m, 1 H), 4.37 (m, 4 H), 3.96 (m, 1 H).  LCMS (ES+) 461/463 (M+H)+.
【０５７８】
（中間体９０）
６−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−２−オン
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の中間体２６（７．３ｇ、３６．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９８ｇ、３６．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロ酢酸エチル（４．４０ｇ、３６．１３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（３．２ｍｇ、３６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 7.35-7.23 (m, 2 H), 7.10 (d, J 8 Hz, 1 H), 6.75-6.38 (t, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.30 (d, J 17.6 Hz, 1 H), 2.86 (d, J 19.6 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.29分, 243.1 (M+H)+.
【０５７９】
（中間体９１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボキシラート
乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体９０（３．２ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．６ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（３．４５ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（３．２ｍｇ、７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (bs, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.24 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.42 (d, J 17.6 Hz, 1 H), 3.84 (d, J 12.4 Hz, 1 H), 3.77 (d, J 18 Hz, 1 H), 3.63 (d, J 11.2 Hz, 1 H), 1.10-1.29 (s, 9 H). LCMS (ES+) RT 2.19分, 287.1 (M+H-tBu)+.
【０５８０】
（中間体９２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物は、方法Ａの変形例により調製した。乾燥ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の中間体９１（５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、３当量）及び４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（３．４ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を密封管内９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（１．５ｇ、１８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1 H), 7.66 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 7.27-7.45 (m, 5 H), 5.14 (m, 1 H), 4.56 (d, J 16.4 Hz, 1 H), 4.03 (d, J 15.2 Hz, 2 H), 3.18 (d, J 16 Hz, 1 H), 1.08-1.34 (s, 9 H).
【０５８１】
（中間体９３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボキシラート．
表題化合物は、方法Ａの変形例により調製した。乾燥ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体９１（２．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、３当量）及び４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（５１１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を密封管内９０℃で加熱した。２６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体（２２５ｍｇ、１５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.27-7.63 (m, 6 H), 5.43 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 3 H), 4.03 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 1.07-1.23 (s, 9 H).
【０５８２】
（中間体９４）
２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−モルホリノ−アセトニトリル
２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４４ｇ、２５５．６ｍｍｏｌ）を、冷（０℃）モルホリン（２００ｇ、２．３モル）に滴下添加した（温度は２５℃未満に保った）。２５ｍＬの水に溶解したＫＣＮ（２０ｇ、３０７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。冷却した後、固化した反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、有機相を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色がかった油状物（６５ｇ）として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ: 7.60 (dd, J  7.6 Hz, J  1.0 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.50 (dd, J 79.0 Hz, J  70.2 Hz, 1 H), 3.68 (m, 5 H), 2.62 (m, 4 H).
【０５８３】
（中間体９５）
２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−モルホリノ−ペンタンジニトリル
メタノール性ＫＯＨ溶液（３０％、３ｍＬ）を、５００ｍＬのＴＨＦ中の中間体９４（６７ｇ、２４９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、アクリロニトリル（２０ｇ、３７３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水を添加し（５０ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色油状物（６１ｇ）として得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (dd, J 7.7 Hz, J 1.1 Hz, 1 H), 7.47 (td, J 7.9 Hz, J 1.4 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 6.54 (dd, J 76.0 Hz, J 71.3 Hz, 1 H), 3.74 (t, J  4.5 Hz, 4 H), 2.80 (ddd, J 13.7 Hz, J 10.5 Hz, J 6.1 Hz, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 2.55 (ddd, J 13.8 Hz, J 10.2 Hz, J 5.3 Hz, 1 H), 2.47 (m, 2 H), 2.27 (ddd, J 17.0 Hz, J 10.3 Hz, J 5.3 Hz, 1 H), 2.05 (ddd, J 17.1 Hz, J 10.3 Hz, J 6.0 Hz, 1 H).
【０５８４】
（中間体９６）
４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−オキソ−ブタンニトリル
中間体９５（８２ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（６００ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、橙色残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶かし、ｐＨ８になるまでＮａＯＨの１Ｎ水溶液で洗浄し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物（４５ｇ、８０％）として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   δ: 7.83 (dd, J  7.8 Hz, J  1.4 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.20 (d, J  8.2 Hz, 1 H), 6.65 (t, J  72.9 Hz, 1 H), 3.37 (t, J  7.0 Hz, 2 H), 2.75 (t, J 7.0 Hz, 2 H).
【０５８５】
（中間体９７）
５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
中間体９６（２０ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。１２ｇのＮｉラネー（ＥｔＯＨで１回洗浄した）を添加し、得られた混合物を１ｂａｒにて室温で５．５時間水素化した。混合物をアルゴンで脱気し、セライトのベッド上で濾過した。次いで、緑色がかった濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を薄緑色油状物（１８．５ｇ、９８％）として得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)   δ: 7.82 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 6.55 (m, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 2.3分, 212.0 (M+H)+.
【０５８６】
（中間体９８）
２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン
水素化ホウ素ナトリウム（３．７１ｇ、９７．１ｍｍｏｌ、１当量）を、２００ｍＬのＭｅＯＨ中の中間体９７（２０．５ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。１時間の反応後、追加分の水素化ホウ素ナトリウム（１．８５ｇ、０．５当量、４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を水（１×）で、次いでブライン（１×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を薄橙色油状物として得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（１９．４ｇ）。LCMS (ES+) RT 2.5分, 214.0 (M+H)+.
【０５８７】
（中間体９９）
１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン
中間体９８（１９．４１ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２１．６６ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１５．２５ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。この残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（１×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色油状物（３７ｇ、９４％）として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 5.7分, 431.0/433.0 (M+H)+.
【０５８８】
（中間体１００）
１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−２−フェニル−ピロリジン
表題化合物は、中間体９９について記載した方法に従って、２−フェニルピロリジン及び４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンから調製した。LCMS (ES+) RT 5.68分, 347.1/349.2 (M+H)+.
【０５８９】
（中間体１０１）
（Ｓ）−Ｎ−［［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（３．４４ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４．７ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５．６２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を添加した。二塩基性二リン酸カリウム（０．２当量）及びＫ３ＰＯ４（０．８当量）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭを添加し、反応混合物を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（７ｇ、９６％）として得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０５９０】
（中間体１０２）
エチル（３Ｒ）−３−［［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
ＴＨＦ（１Ｌ）中の活性化亜鉛粉末（３５６．４ｇ、１０当量）及び乾燥塩化銅（５３．９５ｇ、１当量）を３０分間加熱還流した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（２２７．５ｇ、２．５当量）の溶液を、僅かで一定の還流を維持しながら添加した。添加完了後、混合物を１時間加熱還流した。０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１０１（１５０ｇ、１当量）の溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、セライト上で濾過した。水（３００ｍＬ）を添加すると、固体が沈殿し、沈殿物が完全に溶解するまで１Ｍ  ＨＣｌ（１Ｌ）を添加した。混合物をＮａＣｌの添加によりデカントした。有機相をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５００ｍＬ）により溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート（１９２ｇ、９７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０５９１】
（中間体１０３）
エチル（３Ｒ）−３−アミノ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の中間体１０２（１．２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。水を反応混合物に添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水性相をＮａ２ＣＯ３で塩基性ｐＨにし、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物、０．８ｇ（９０％）を得た。LCMS (ES+)  2.83 分, 260(M+H)+.エチル（３Ｒ）−３−アミノ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアートの絶対配置を、Ｍｏｓｈｅｒ試薬（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオルメチルフェニル酢酸及び（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオルメチルフェニル酢酸による誘導体化、続いてＮＭＲ分光法によって確認した。
【０５９２】
（中間体１０４）
（３Ｒ）−３−アミノ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オール
ＬｉＢＨ４（１．９ｇ、２．２当量）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を５５〜６０℃で加熱した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１０３（１０．２８ｇ、１当量）の溶液を滴下添加した。反応混合物を６５℃で１．５時間撹拌し、追加量のＬｉＢＨ４（２当量）を添加し、加熱を３時間続けた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨ４になるまでＨＣｌ  ５Ｎを添加した。混合物をＤＣＭで洗浄し、水性相を０℃の５０％ＮａＯＨで塩基性ｐＨにし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの（８．５：１．５）混合物で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＵＶ指向分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７９ｇ、２１％）を得た。LCMS (ES+)  3.34分  218 (M+H)+.
【０５９３】
（中間体１０５）
（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−１−オール
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１０．４１ｇ）の溶液に、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の中間体１０４（１当量）を添加し、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水の（１：１）混合物に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで中性ｐＨにした。有機相を（ＭｇＳＯ４）で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１１．６ｇ，６１％）を得た。
【０５９４】
（中間体１０６）
（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパナール
中間体１０５（８．８６５ｇ、１．０当量）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解した。ＴＥＭＰＯ（０．０１当量）を添加し、混合物を０℃に冷却し、１ｍＬの水中のＫＢｒ（０．１当量）の溶液、続いて８ｍＬの水中のＮａＨＣＯ３（０．４当量）の溶液を添加した。ＮａＯＣｌ（２当量）を反応混合物に滴下添加した。０．１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、混合物をＤＣＭにより２回抽出し、合わせた有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物（８．５７ｇ、９７％）を得た。
【０５９５】
（中間体１０７）
（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−トリメチルシリルオキシ−ブタンニトリル
中間体１０６（３５，９２ｇ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．１当量）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解する。トリメチルシリルシアニド（１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を油状物（４０．０５ｇ，９１％）として得る。
【０５９６】
（中間体１０８）
ジアステレオ異性体１：（１Ｒ，３Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化３５】
0006573614.tif 000038
中間体１０７（４０．５ｇ、１．０当量）及び鉄粉（３当量）をＡｃＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温で、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＳＦＣ条件を用いるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（５０×２６１  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ、３０ｇ／Ｌの濃度の３．６６ｍＬ溶液の注入）上でのキラルクロマトグラフィーにより精製した。第１溶出ジアステレオマー（ＲＴ５．１５分）を収集し、画分を蒸発させて、１Ｒ、３Ｒ又はＳジアステレオ異性体（５５０ｍｇ、６４．４％）を得た。第２溶出ジアステレオマー（ＲＴ７．９５分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物（９０ｍｇ、１０．５％）を得た。LCMS (ES +) RT 4.49分, 413.0/415.0 (M+H)+.
【０５９７】
（中間体１０９）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化３６】
0006573614.tif 000039
中間体３１（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を５００μＬのＤＭＦに可溶化した。０℃で、水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、６０質量％）を添加した。反応を２時間続けた後、ヨードメタン（１０μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間続けた後、水（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加した。有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６ｍｇ、４４％）を得た。LCMS (ES+) RT 4.96分, 412.0/414.0 (M+H)+.
【０５９８】
（中間体１１０）
（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化３７】
0006573614.tif 000040
乾燥ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の中間体１０３（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２，３−ジフルオロニトロベンゼン（４．８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体（６．２ｇ、７７％）を得た。
−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の該中間体（６．２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、３ｇ（収率５７％）の黄色油状物を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の前記中間体（３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＩ２（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（１．６ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、３．２５ｇの粗物質を得、これを精製することなく次のステップに使用した。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の前記中間体（３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（５ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ  ＫＯＨ（１００ｍＬ）を用いてｐＨ８に塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡褐色固体（０．８５ｇ、３６％）として得た。LCMS (ES+) RT 2.42分, 413.0/415.1 (M+H)+.
【０５９９】
（中間体１１１及び１１２）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール及び（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化３８】
0006573614.tif 000041
中間体１１０を調製するために記載した手順に従うが、第１ステップにおいて４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを試薬として使用して、（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールを調製した。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物、（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（０．０４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、褐色油状物（３０ｍｇ、３０％）を得た。LCMS (ES+) 397 (M+H)+.
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×２１６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋３０％ｉ−ＰｒＯＨ、４５ｇ／Ｌの濃度の１１ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製による上記中間体のキラル精製により、表題中間体を得た。第１溶出ジアステレオ異性体（ＲＴ６．００分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物である中間体１１１（１５０ｍｇ、３３％）を得た。第２溶出ジアステレオ異性体（ＲＴ９．７７分）を収集し、画分を蒸発させて、中間体１１２（２４０ｍｇ、５３％）を得た。
単結晶Ｘ線回折により、両キラル中心の絶対配置を決定することができた。
【０６００】
（中間体１１３）
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロピラン−４−オール
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（２０．０２ｇ、７０．２８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１２．５ｍＬ）に溶解した。−７８℃で、ヘキサン中２．７ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（２８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）、続いて無水トルエン（３．５ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７．３９ｇ、７３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。０℃で、反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブラインの飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中７〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色固体（５．２ｇ、１８％）として得た。LCMS塩基性 (ES+) 241.27 (M+H)+.
【０６０１】
（中間体１１４）
５−ブロモ−２−（４−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン
アルゴン雰囲気下で、中間体１１３（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．０９３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（８３ｍｇ、５６％）として得た。LCMS酸性 (ES+) 261.00 (M+H)+
【０６０２】
（中間体１１５）
２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２０ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）に、水（５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７１．７ｇ、１２８２ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナート（３６．４ｍＬ、２０５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１３．９ｇ、５３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 7.49 (t, J 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J  8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.61 (t, 1H).
【０６０３】
（中間体１１６）
Ｎ−［［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
０℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１５（２０ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（−）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（１２．９２ｇ、１０６．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６１．７３ｇ、２９１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＨＰＯ４（５０．６ｇ、２９１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２０ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 6.82 - 6.34 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 2.73分, 309.90 (M+H)+
【０６０４】
（中間体１１７）
エチル（３Ｒ）−３−［［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
この手順では、活性化亜鉛及びナトリウムで乾燥させたＴＨＦ及びベンゾフェノン錯体を使用した。活性化亜鉛は、以下の手順を用いて調製した：１５０ｇの亜鉛粉末を１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に入れ、１０分間撹拌し、デカントした。亜鉛粉末を水（３×５００ｍＬ）でさらに洗浄し、デカントした。粉末をアセトン（３×５００ｍＬ）でさらに洗浄し、デカントし、真空下で乾燥させて、１０５ｇの活性化亜鉛を得た。
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の活性化亜鉛末（１０５ｇ、１６１８ｍｍｏｌ）に、ＣｕＣｌ（１９．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ブロモ酢酸エチル（ＴＨＦ１００ｍＬ中４５ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、中間体１１６（ＴＨＦ１００ｍＬ中５０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（７００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎクエン酸（５００ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５９ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J  7.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.34 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.25 (dd, J  15.6, 7.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J  15.3, 7.5 Hz, 1H),  1.31 - 1.11 (m, 12H).
【０６０５】
（中間体１１８）
エチル（３Ｒ）−３−アミノ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート塩酸塩
エーテル：ＥｔＯＨ（７５ｍＬ、２：１）混合物中の中間体１１７（３２ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を黄色固体（２２ｇ、９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J  6.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.10 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.08 (q, J  7.0 Hz, 2H), 3.36 (dd, J  16.5, 7.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J  16.5, 7.8 Hz, 1H), 1.34 (t, J  7.1 Hz, 3H).
【０６０６】
（中間体１１９）
エチル（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の中間体１１８（５ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．０６ｇ、５１．１８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（４．８６ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６ｇ、６９％）を黄色粘性液体として得た。
LCMS (ES+) RT 3.42分, 510.90/512.90/514.90 (M+H)+
【０６０７】
（中間体１２０）
（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパナール
−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体１１９（６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（３ｇ、５７％）を黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０６０８】
（中間体１２１）
（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）−４−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−トリメチルシリルオキシ−ブタンニトリル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１２０（３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＩ２（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（１．６ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．２５ｇの粗物質）を得、これを精製することなく次のステップに使用した。
【０６０９】
（中間体１２２）
（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１２１（３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（５ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ  ＫＯＨ（１００ｍＬ）を用いてｐＨ８に塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率４７％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 2H), 7.04 - 6.67 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.24 - 5.91 (m, 1H), 5.79 - 5.52 (m, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 1H), 3.19 (m, 2H). LCMS (ES+) RT 2.39分, 447.0/449.0/451.0 (M+H)+
【０６１０】
（中間体１２３及び１２４）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール及び（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化３９】
0006573614.tif 000042
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｐａｋ  ＡＤ（カラムサイズ：５０×２１６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、３００ｍｇ／注入／頻度：８．５分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ）上での中間体１２２（１５ｇ）のキラル精製により、表題化合物を単離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、０．１％ＤＥＡを含有する８０／２０  ヘプタン／酢酸エチルを用いて３０℃で流速１ｍＬ／分）上でキラル分析を行った。分析条件下、第１溶出ジアステレオ異性体（５．８及び９．５分）は、（１Ｒ，３Ｓ）及び（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールの混合物であった。
（１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールを１２．５分及び２１．５分で単離した。
（１Ｒ，３Ｓ）及び（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールの混合物の混合物を、ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ（カラムサイズ：５０×２６６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、８０ｍｇ／注入／頻度：４分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ）上でのキラル分離により分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、０．１％ＤＥＡを含有する７０／３０  ヘプタン／酢酸エチルを用いて３０℃で流速１ｍＬ／分）上でキラル分析を行った。分析条件下、第１溶出ジアステレオ異性体（４．９分）は、トランス異性体である（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールであった。合わせた画分を蒸発させて、中間体１２４（１２．７ｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 3 H), 7.23 (d, J 8.0 Hz, 0.4 H), 6.97 (m, 1.2 H), 6.85 (d, J 5.8 Hz, 0.4 H), 6.73 (t, J 72.3 Hz, 0.4 H), 6.41 (m, 1 H), 5.95 (dd, J 74.2, 70.8 Hz, 0.6 H), 5.71 (m, 0.6 H), 5.62 (d, J 7.4 Hz, 0.4 H), 3.22 (m, 2 H). 回転異性体の6/4混合物. LCMS塩基性 (ES+) 2.50分, 446.96/448.95/450.95 (M+H)+.
分析条件下、第２溶出ジアステレオ異性体（６．６分）は、シス異性体である（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールであった。合わせた画分を蒸発させて、中間体１２３（６．６ｇ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J  8.5 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1.8 H), 7.20 (m, 0.6 H), 7.08 (d, J  7.9 Hz, 0.6 H), 6.88 (d, J 5.5 Hz, 0.6 H), 6.74 (d, J 5.2 Hz, 0.4 H), 6.61 (t, J 72.5 Hz, 0.4 H), 6.15 (t, J 72.0 Hz, 0.6 H), 6.08 (m, 1 H), 5.63 (m, 1 H), 3.56 (m, 0.6 H), 3.43 (m, 0.4 H), 2.98 (m, 0.4 H), 2.80 (m, 0.6 H),回転異性体の6/4混合物. LCMS酸性 (ES+) 2.20分, 446.96/448.95/450.91 (M+H)+.
分取条件下、溶出の順序を逆転させた。
【０６１１】
（中間体１２５）
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化４０】
0006573614.tif 000043
表題化合物はまた、以下の手順により調製した：中間体１２３（３．６５ｇ、８．１４６ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、９．７７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素不活性雰囲気下で８ｍＬの乾燥ＴＨＦに可溶化した。酢酸（５１３μＬ、８．９６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＤＩＡＤ（２．４２ｍＬ、１２．２２０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下添加した。反応物をゆっくりと室温に加温し、反応をこの温度で２時間続けた。２０ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に添加した後、３×１０ｍＬのＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、４．８ｇ（収率９４％）の転化したアセタート中間体を得、これを次のステップにおいて直接使用した。［（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］アセタート（４．８ｇ、９．８００ｍｍｏｌ、１当量）を、４８ｍＬのメタノールに可溶化した。炭酸カリウム（１．４ｇ、９．８００ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応を室温で１時間続けた。反応物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶かした。有機層を水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、４．７ｇの粗製の表題化合物を僅かにベージュ色の固体として得た。
【０６１２】
（中間体１２６）
エチル（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
中間体１２６は、中間体１１９の調製について記載した手順と同じ手順を用いて、中間体１１８（９．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼン（７．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）から調製した。反応物を８０℃終夜撹拌し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。中間体１２６を黄色油状物（１２．５ｇ、９０％）として得た。
LCMS (ES+) 493.0/495.0 (M+H)+
【０６１３】
（中間体１２７）
（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパナール
中間体１２７は、中間体１２０の調製について記載した手順と同じ手順を用いて、中間体１２６（１２．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）から調製した。後処理後、粗製の中間体１２７をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体１２７（９ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (d, J  1.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J  9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J 3.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 1H), 6.81 - 6.66 (m, 2H), 5.93 (m,1H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.12 (dd, J 17.9, 5.2 Hz, 1H).
【０６１４】
（中間体１２８）
（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−ニトロ−アニリノ）−４−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−トリメチルシリルオキシ−ブタンニトリル
中間体１２８は、中間体１２１の調製について記載した手順と同じ手順を用いて、中間体１２７（９ｇ、２０ｍｍｏｌ）から調製した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニターした）の完了後、水（２００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層の蒸発後、黄色油状物（９ｇ）として得た粗生成物を、精製することなく次のステップに直接使用した。
【０６１５】
（中間体１２９）
（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化４１】
0006573614.tif 000044
中間体１２９は、中間体１２２の調製について記載した手順と同じ手順を用いて、中間体１２８（９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いでヘキサン：酢酸エチルとすり混ぜて、表題化合物（３ｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。LCMS (ES+)  429.0/431.0 (M+H)+
【０６１６】
（中間体１３０及び１３１）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール及び（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化４２】
0006573614.tif 000045
連続する２回のキラル分離による中間体１２９（１２．５ｇ）のキラル精製により、表題化合物を単離した。
第１のキラル分離：
Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ（カラムサイズ：５０×２６６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２０ｍｇ／注入／頻度：４分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ）上でのＳＦＣ条件下。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、０．１％ＤＥＡを含有する１００％メタノールを用いて３０℃で流速１ｍＬ／分）上でキラル分析を行った。分析条件下、第１溶出ジアステレオ異性体（３．９分）は、（１Ｓ，３Ｒ）又は（１Ｓ，３Ｓ）７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールのいずれかであった。第２溶出ジアステレオ異性体（４．７分）は、（１Ｒ，３Ｓ）と、（１Ｓ，３Ｒ）又は（１Ｓ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールのいずれかとの混合物であり、第３溶出ジアステレオ異性体（５．４分）は、（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールであった。第３溶出ジアステレオマーの合わせた画分を蒸発させて、中間体１３０（３．６３ｇ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (m, 2.3 H), 7.45 (m, 0.8 H), 7.35 (d, J  8.0 Hz, 0.6 H), 7.26 (m, 1 H), 7.17 (m, 0.3 H), 6.83 (t, J 72.5 Hz, 1 H), 6.69 (bs, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H) 回転異性体の7/3混合物. LCMS酸性 (ES+) RT 4.31分, 429.10/431.08/433.05 (M+H)+.
第２のキラル分離：
Ｗｈｅｌｋｏ  ０１（Ｒ，Ｒ）（カラムサイズ：５０×２２７  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、６９０ｍｇ／注入／頻度：５．５分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＥｔＯＨ）上でのＳＦＣ条件下。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、０．１％ＤＥＡを含有する５０／５０  ヘプタン／イソプロピルアルコールを用いて３０℃で流速１ｍＬ／分）上でキラル分析を行った。
分析条件下、第１溶出ジアステレオマー（４．１分）は、（１Ｓ，３Ｒ）又は（１Ｓ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールのいずれかであった。
分析条件下、第２溶出ジアステレオマー（５．９分）は、トランス異性体である（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールであった。合わせた画分を蒸発させて、中間体１３１（４．４６ｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 (m, 3.4 H), 7.31 (m, 1.4 H), 7.12 (d, J 7.8 Hz, 0.6 H), 7.03 (t, J 73.0 Hz, 0.6 H), 6.89 (s, 0.6 H), 6.81 (s, 0.4 H), 6.32 (dd, J 8.4, 5.9 Hz, 1 H), 6.10 (d, J 6.6 Hz, 1 H), 5.32 (m, 0.6 H), 5.26 (t, J 6.9 Hz, 0.4 H), 3.13 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H). 回転異性体の6/4混合物. LCMS酸性 (ES+) RT 4.40分, 429.05/431.08/433.05 (M+H)+.
分取条件下、溶出の順序を逆転させた。
【０６１７】
（中間体１３２）
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化４３】
0006573614.tif 000046
中間体１３０（３．６３ｇ、８．４５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２，６６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ、９．２９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３４ｍＬ）、５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のＤＩＡＤ（２．６２ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１２５の調製について記載した手順と同じ手順から表題化合物を調製して、３．６ｇ（９１％）の転化したアセタート中間体を得、これを次のステップにおいて直接使用した。以下の条件を用いた。
［（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］アセタート（４．０ｇ、８．４８０ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのメタノールに可溶化した。炭酸カリウム（１．１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応を室温で１時間続けた。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶かした。有機層を水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、４．９ｇの粗製の表題化合物を褐色油状物として得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ES+) RT 2.46分, 428.94 / 430.96/433.16 (M+H)+.
【０６１８】
（中間体１３３）
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキセタン−３−オール
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（２０．０２ｇ、７０．２８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２６０ｍＬ）に溶解した。−７８℃で、ヘキサン中１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（４４ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、続いて無水乾燥トルエン（４０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（４．５ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。０℃で、反応混合物を蒸留水（５００ｍＬ）上への添加によりクエンチし、４×２００ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をアスコルビン酸の２．５Ｍ溶液、ＮａＣｌの飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをセライト上で濾過した。セライトをＤＣＭ、熱ジイソプロピルエーテルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をイソプロピルエーテル及びトルエンの混合物中で結晶化させて、表題化合物を黄色固体（１．８ｇ、１１％）として得た。LCMS (ES+) 231.03 (M+H)+.
【０６１９】
（中間体１３４）
［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキセタン−３−イル］オキシ−トリメチル−シラン
中間体１３３（２．７ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で混合した。クロロトリメチルシラン（１．５２ｍＬ、１６．７１、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。クロロトリメチルシラン（１ｍＬ）を添加し、撹拌を３時間続けた。次いで、イミダゾール（０．４５０ｍｇ）を添加し、反応混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸留水（２×１００ｍＬ）、ＮａＣｌの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（３．７ｇ、９６％）として得た。LCMS (ES+) 303.17 (M+H)+.
【０６２０】
（中間体１３５）
５−ブロモ−２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン
中間体１３４（３．５３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．２ｍＬ）に溶解した。−７８℃で、ＤＡＳＴ（１．８１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。ＤＡＳＴ（０．５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３時間撹拌した。次いで、ＤＡＳＴ（１．０ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間再度撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、デカンテーション後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜２０％ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．８０１ｇ、２９％）を得た。LCMS (ES+) 233.0 (M+H)+.
【０６２１】
（中間体１３６）
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化４４】
0006573614.tif 000047
中間体１３６は、中間体１２４（４．６１ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（３．００ｇ、１１．３３０ｍｍｏｌ）から、方法Ｃにより調製した（３．６ｇ、６９％）。LCMS (ES+) RT 1.91分 505.15 / 507.15 (M+H)+.
【０６２２】
（中間体１３７方法Ｉ）
（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化４５】
0006573614.tif 000048
中間体１１０（１．０ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＤＡＳＴ（０．３８４ｍＬ、２．９０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．９４ｇ、８３％）を得た。LCMS酸性 (ES+) 415.0/417.0 (M+H)+.
【０６２３】
（中間体１３８及び１３９）
（１Ｒ，３Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール及び（１Ｒ，３Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化４６】
0006573614.tif 000049
中間体１３７をキラルクロマトグラフィーにより精製し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５０×２６６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２／２−ＰｒＯＨ  ８０／２０、６６ｇ／Ｌの濃度の９ｍＬ溶液の注入）上でのＳＦＣ条件下、表題化合物を単離した。
第１溶出エナンチオマー（ＲＴ６分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー１）（中間体１３８）を得た。
第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１２．１９分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー２）（中間体１３９）を得た。LCMS (ES+) 417.19 (M+H)+.
【０６２４】
（中間体１４０）
９−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．６１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、残っている出発物質を濾別した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２９７ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.33 (s, 2H),4.48 (s, 2H), 4.11 (d, J  11.2 Hz, 4H), 3.93 (d, J  11.8 Hz, 4H). LCMS (ES+) 286 MH+.
【０６２５】
（中間体１４１）
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メタンスルフィニルベンゼン（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（３．６８ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（アセタト−κＯ）ジロジウム（Ｒｈ−Ｒｈ）（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．１６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ３−ヨーダン（１１．０３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト越しに濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を薄黄色油状物（５．７ｇ、９７％）として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 - 7.75 (m, 4H), 3.45 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.27分, 330.0 / 332.0 (M+H)+.
【０６２６】
（中間体１４２）
（４−ブロモフェニル）−イミノ−メチル−オキソ−λ６−スルファン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１４１（５．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１．６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（４．００ｇ、９６％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.65 (s,1H). LCMS (ES+) RT 0.81分, 234.0 / 236.0 (M+H)+.
【０６２７】
（中間体１４３）
イミノ−メチル−オキソ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−λ−６−スルファン
無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の中間体１４２（４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．６９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．５３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素気流下で１０分間十分に脱気した後、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（０．６３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で７５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンとすり混ぜて、表題化合物を褐色固体（３．０５ｇ、６０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 - 7.98 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
【０６２８】
（中間体１４４）
５−ブロモ−２−メタンスルフィニルピリジン
ＮａＩＯ４（９．５６ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）中のスラリーとして、酢酸（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリジン（２．４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、無色の沈殿物が形成されていた。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、そこで沈殿物が溶解した。水性酸性混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加により塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で減量して、粗生成物を琥珀色ガラス状物（２．５２ｇ）として得、これは静置すると固化した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物（２．０４ｇ、７９％）として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.68 (d, J  2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J  8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J  8.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).
【０６２９】
（中間体１４５〜１４７）
以下の中間体は、列挙した中間体から又は市販の出発物質から、記載した方法に類似する方法を用いて調製した。
【表１】
0006573614.tif 000050
【０６３０】
（中間体１４８及び１４９）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール及び（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化４７】
0006573614.tif 000051
中間体１１０について記載した手順に従うが、第１ステップにおいて４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを試薬として使用して、（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールを調製した。
ＳＦＣ条件下におけるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（５０×２９１  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２／ＥｔＯＨ  ７５／２５、３３ｇ／Ｌの濃度の９．１ｍＬ溶液の注入）上での（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オールの精製により、表題化合物を単離した。
第１溶出エナンチオマー（ＲＴ３分）を収集し、画分を蒸発させて、（ジアステレオ異性体１）（中間体１４８）を得た。
第２溶出エナンチオマー（ＲＴ５分）を収集し、画分を蒸発させて、（ジアステレオ異性体１）（中間体１４９）を得た。
【０６３１】
（中間体１５０）
２−［（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イルオキシ］−エタノール
【化４８】
0006573614.tif 000052
ＮａＨ（５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体１４８（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２７９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を水（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。蒸発させ、凍結乾燥し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ−Ｃ１８シリカゲル、ＭｅＣＮ／水：３０／７０から７０／３０の勾配）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、７５．６％）を得た；LCMS (ES+) RT 1.71分,  438.99 (M+H)+.
【０６３２】
（中間体１５１）
３−［（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イルオキシ］−プロパン−１−オール
【化４９】
0006573614.tif 000053
表題化合物は、中間体１５０の合成について記載した方法に類似する方法により、中間体１４８（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン（３３９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から調製した（４２０ｍｇ、６１％）。LCMS (ES+) RT 1.73分, 453.02 (M+H)+.
【０６３３】
（中間体１５２）
２−［［（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］オキシ］エタノール
【化５０】
0006573614.tif 000054
表題化合物は、中間体１５０の合成について記載した通りにして、中間体１６１（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から調製した（３００ｍｇ、７７．７％）。LCMS (ES+) RT 1.77分,  473.04 (M+H)+.
【０６３４】
（中間体１５３）
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン
【化５１】
0006573614.tif 000055
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１４８（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。１−（２−ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（１５３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ＮａＨ（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、１−（２−ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（１５３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間再度撹拌した。この手順を５回繰り返した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配し、相を分離し、有機相を水（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、２６％）を得た。LCMS (ES+) RT 0.816分, 506.05 (M+H)+.
【０６３５】
（中間体１５４）
Ｎ−［［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
表題化合物は、中間体１１６の調製について記載した方法に従って、５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド及び（Ｓ）−（−）−ｔ−ブチルスルフィンアミドから調製した。
【０６３６】
（中間体１５５）
エチル（３Ｒ）−３−［［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
表題化合物は、中間体１１７の調製について記載した方法に従って、中間体１５４から調製した。
【０６３７】
（中間体１５６）
エチル（３Ｒ）−３−アミノ−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート塩酸塩
表題化合物は、中間体１１８の調製について記載した方法に従って、中間体１５５から調製した。
【０６３８】
（中間体１５７）
（Ｒ）−エチル−３−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパノアート
表題化合物は、中間体１１９の調製について記載した方法に従って、中間体１５６及び４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンから調製した。
【０６３９】
（中間体１５８）
（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ニトロ−アニリノ）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパナール
−７８℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１５７（１０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４０．５ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で撹拌した。−７８℃で３時間後、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（４０．５ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を添加した。−７８℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液でクエンチし、室温まで加温した。塩化アンモニウムの水溶液でさらに希釈した後、ＤＣＭを添加した。ＮａＣｌを水性相に添加した後、有機相を分離し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、表題生成物（９．９９ｇ、定量的）を得、これを精製することなく次のステップに使用した。
【０６４０】
（中間体１５９）
（４Ｒ）−４−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−４−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）ブタンニトリル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１５８（９．９９ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＩ２（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３１３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（６．０８ｍｌ、４４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、有機相を分離した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、表題生成物（１１ｇ、９０％）を得た。
【０６４１】
（中間体１６０）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−オール
【化５２】
0006573614.tif 000056
ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中の中間体１５９（１１ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（１９．３９ｇ、１００．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、２Ｍ  ＫＯＨを用いてｐＨ８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。濾過した後、有機相を分離し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３ステップにわたって４．５ｇ、収率５２％）を得た。
【０６４２】
（中間体１６１及び１６２）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール及び（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化５３】
0006573614.tif 000057
中間体１６０をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、４００×１００ｍｍ、２０μＭ、ヘプタン／エタノール＝３／１、流速＝３００ｍｌ／分）により分離した。第１溶出ジアステレオ異性体１（９分）：中間体１６１（１．７５ｇ、２０％）。LCMS (ES+) RT 1.75分, 429 (M+H)+.
第２溶出ジアステレオ異性体（１６．３分）：中間体１６２（１．９８ｇ、２３％）。LCMS (ES+) RT 1.74分,  428.96 (M+H)+.
【０６４３】
（中間体１６３）
メチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−［５−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
【化５４】
0006573614.tif 000058
表題化合物は、例１６０（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び中間体４０（４９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）から、方法Ｃにより調製した（５０１ｍｇ、７１％）。LCMS (ES+) RT 1.49分, 580.0 (M+H)+
【０６４４】
（中間体１６４）
（１Ｒ，３Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化５５】
0006573614.tif 000059
中間体１０７（４０．５ｇ、１．０当量）及び鉄粉（３当量）をＡｃＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温で、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（５０×２６１  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ、３０ｇ／Ｌの濃度の３．６６ｍＬ溶液の注入）上でのＳＦＣ条件を用いるキラルクロマトグラフィーにより精製した。第１溶出ジアステレオマー（ＲＴ５．１５分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物である１Ｒ、３Ｒ又はＳジアステレオ異性体（５５０ｍｇ、６４．４％）を得た。
【０６４５】
（中間体１６５方法Ｋ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシラート
【化５６】
0006573614.tif 000060
マイクロ波容器（２０ｍｌ）内で、例１２（３００ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンでパージした。次いで、炭酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（１８６ｍｇ、７０３μｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を添加した。この混合物をアルゴンで再度パージした後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）錯体（５４ｍｇ、５９μｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（５ｍｇ、１８μｍｏｌ）を添加した。マイクロ波オーブン内１００℃で１５分間加熱し、室温に冷却した後、ブライン及びＥｔＯＡｃを添加し、相分離後、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍ２ｄ）により精製して、表題化合物（２１１ｍｇ、６３％）を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.82分, 570.3 (M+H)+.
【０６４６】
（例１）
７−ブロモ−１−（２，５−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化５７】
0006573614.tif 000061
表題化合物は、鉄粉（０．０６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とともにＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の中間体４（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液から、方法Ｂにより調製した（０．０９ｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (m, 1 H), 7.35 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 6.48 (m, 1 H), 5.65 (m, 1 H), 3.21 (m, 3 H), 2.53 (m, 1 H), 2.39 (m, 3 H), 2.22 (m, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.65分, 341.0 / 343.0 (M+H)+.
【０６４７】
（例２（方法Ｃ））
１−（２，５−ジメチルフェニル）−７−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化５８】
0006573614.tif 000062
１，４−ジオキサン／水（６ｍＬ、１０：１）中の例１（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６−メトキシピリジン３−イルボロン酸（０．０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０１ｇ、１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J 2.3 Hz, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.43 (dd, J 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 3.97 (m, 3 H), 3.26 (m, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 2.43 (m, 3 H), 2.18 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.62分, 370.0 (M+H)+.
【０６４８】
（例３〜１３）
以下の例は、指定した前駆体から方法Ｂにより調製した。
【表２−１】
0006573614.tif 000063
【表２−２】
0006573614.tif 000064
【表２−３】
0006573614.tif 000065
【０６４９】
（例１４〜１０２）
以下の例は、市販の又は上記中間体に記載した通りに調製した適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、指定した前駆体から、方法Ｃを用いて調製した。
【表３−１】
0006573614.tif 000066
【表３−２】
0006573614.tif 000067
【表３−３】
0006573614.tif 000068
【表３−４】
0006573614.tif 000069
【表３−５】
0006573614.tif 000070
【表３−６】
0006573614.tif 000071
【表３−７】
0006573614.tif 000072
【表３−８】
0006573614.tif 000073
【表３−９】
0006573614.tif 000074
【表３−１０】
0006573614.tif 000075
【表３−１１】
0006573614.tif 000076
【表３−１２】
0006573614.tif 000077
【表３−１３】
0006573614.tif 000078
【表３−１４】
0006573614.tif 000079
【表３−１５】
0006573614.tif 000080
【表３−１６】
0006573614.tif 000081
【表３−１７】
0006573614.tif 000082
【表３−１８】
0006573614.tif 000083
【表３−１９】
0006573614.tif 000084
【表３−２０】
0006573614.tif 000085
【表３−２１】
0006573614.tif 000086
【表３−２２】
0006573614.tif 000087
【表３−２３】
0006573614.tif 000088
【表３−２４】
0006573614.tif 000089
【表３−２５】
0006573614.tif 000090
【表３−２６】
0006573614.tif 000091
【表３−２７】
0006573614.tif 000092
【表３−２８】
0006573614.tif 000093
【表３−２９】
0006573614.tif 000094
【０６５０】
（例１０３（方法Ｄ））
５−［１−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５９】
0006573614.tif 000095
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の例１８（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応物を９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（０．０６ｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.85 (s, 1H), 7.77 (d, J  8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.44 (d, J  2.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.01 (m, 4H), 6.85 (d, J  1.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J  16.2, 8.6 Hz, 2H), 5.70 (dd, J  7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.03 (m, 3H), 2.61 - 2.36 (m, 4H). LCMS (ES+) RT 1.35分, 342.1 (M+H)+.
【０６５１】
（例１０４）
５−（１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６０】
0006573614.tif 000096
表題化合物は、例２０（０．１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ水溶液から、方法Ｄにより調製した（０．０７ｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J  8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 4H), 7.33 - 7.06 (m, 3H), 6.82 (d, J  1.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J  9.4 Hz, 1H), 5.48 (t, J  6.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.06 (m, 3H), 2.70 - 2.51 (m, 1H). LCMS (ES+) RT 1.21分, 328.1 (M+H)+.
【０６５２】
（例１０５）
エナンチオマー１：（１Ｓ又はＲ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化６１】
0006573614.tif 000097
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５０×２６６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ、８ｇ／Ｌの濃度の５ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製により、表題化合物を例２２から単離した。第１溶出エナンチオマー（６．８８分）。
【０６５３】
（例１０６）
エナンチオマー２：（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化６２】
0006573614.tif 000098
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５０×２６６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ、８ｇ／Ｌの濃度の５ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製により、表題化合物を例２２から単離した。第２溶出エナンチオマー（９．０６分）。
【０６５４】
（例１０７）
エナンチオマー１：（１Ｓ又はＲ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化６３】
0006573614.tif 000099
ＬＣ条件下におけるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−２（７６×３７０  ｍｍ×ｍｍ、流速２００ｍＬ／分、３０℃、ＥｔＯＨ  １００％、１．８ｇ／Ｌの濃度の１０ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製により、表題化合物を例２３から調製して、表題化合物（９ｍｇ、５０％、第１溶出エナンチオマー、ＲＴ１５分）及び第２溶出エナンチオマー（ＲＴ２４分）を得た。LCMS (ES+) RT 3.4分, 456.3 (M+H)+.
【０６５５】
（例１０８（方法Ｆ））
エナンチオマー２：（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化６４】
0006573614.tif 000100
例２４（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン  ４Ｍ（０．４３６ｍＬ、１当量）、続いて水（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を廃棄し、水性層をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を泡状物（６５０ｍｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1 H), 7.64 (dt, J  8.8 Hz, J  2.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J  11.2 Hz, 1 H), 7.35 (td, J  7.7 Hz, J 1.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J  8.1 Hz, 1 H), 7.13 (t, J  7.3 Hz, 1 H), 6.84 (d, J  7.6 Hz, 1 H), 6.80 (d, J 6.7 Hz, 1 H), 6.66 (d, J  8.8 Hz, 1 H), 6.61 (t, J  73.2 Hz, 1 H), 5.84 (dd, J  7.5 Hz, J  4.8 Hz, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 3.19 (m, 3 H), 3.00 (m, 4 H), 2.55 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 2.99分, 480 (M+H)+.
【０６５６】
（例１０９）
エナンチオマー２：５−［（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化６５】
0006573614.tif 000101
表題化合物を、例２５（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）から、方法Ｄにより調製して、表題化合物を無色ガラス状固体（１７ｍｇ、６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J 9.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J  11.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J  1.6 Hz, 1 H), 7.37 (t, J  7.4 Hz, 1 H), 7.24 (t, J  8.6 Hz, 1 H), 7.14 (t, J  7.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J  7.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J  6.8 Hz, 1 H), 6.65 (t, J  73.4 Hz, 1 H), 6.60 (d, J  9.4 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 3.21 (m, 3 H), 2.56 (m, 1 H). LCMS (条件#AC, ES+) RT 3.13分, 412.3 (M+H)+, 96.3 %純度. LCMS (ES+) RT 3.71分, 412.1 (M+H)+.
【０６５７】
（例１１０）
エナンチオマー２：１−［４−［５−［（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン
【化６６】
0006573614.tif 000102
ＤＣＭ（５ｍＬ／ｇ）中の例１０８（０．０３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＰＳ−ＤＩＰＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｎ°８００２８０、３．５３ｍｍｏｌ／ｇ、０．０３５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の塩化アセチル（５．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.50 (d, J  11.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.21 (d, J  8.0Hz, 1 H), 7.13 (t, J  7.5 Hz, 1 H), 6.64 (m, 4 H), 5.85 (m, 1 H), 3.74 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.20 (m, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 3.4分, 522.2 (M+H)+.
【０６５８】
（例１１１）
エナンチオマー２：（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化６７】
0006573614.tif 000103
ＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｇ）中の例１０８（０．０３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、７当量）の溶液を、４時間撹拌した。ＭＰ−ＣＮＢＨ３（Ｂｉｏｔａｇｅ、製品番号８００４０６、負荷量２．４９ｍｍｏｌ／ｇ、７０．５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、２．７当量）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。ホルムアルデヒド（０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１８当量）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２３当量）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。混合物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1 H), 7.63 (dt, J  8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J  11.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.21 (d, J  8.2 Hz, 1 H), 7.12 (t, J  7.6 Hz, 1 H), 6.64 (m, 4 H), 5.84 (m, 1 H), 3.59 (m, 4 H), 3.19 (m, 3 H), 2.55 (m, 5 H), 2.35 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 2.9分, 494.3 (M+H)+.
【０６５９】
（例１１２）
エナンチオマー２：（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化６８】
0006573614.tif 000104
ＤＣＭ（５ｍＬ／ｇ）中の例１０８（０．０３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＰＳ−ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｎ°８００２８０、負荷量３．５３ｍｍｏｌ／ｇ、７０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１６．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J  0.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J  9.1 Hz, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.22 (d, J  8.3 Hz, 1 H), 7.13 (t, J  7.4 Hz, 1 H), 6.66 (m, 4 H), 5.90 (m, 1 H), 3.70 (m, 4 H), 3.26 (m, 7 H), 2.80 (s, 3 H), 2.55 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 3.8分, 558.3 (M+H)+.
【０６６０】
（例１１３）
エナンチオマー１：（１Ｒ又はＳ）−７−［６−（クロロメチル）−３−ピリジル］−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化６９】
0006573614.tif 000105
ＣＨＣｌ３（０．２ｍＬ）中の例３３（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０２１ｍＬ、３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を６０℃で３時間加熱した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ）を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 4.58分, 360.2 / 362.1 (M+H)+.
【０６６１】
（例１１４）
エナンチオマー１：（１Ｒ又はＳ）−７−［６−（メチルスルホニルメチル）−３−ピリジル］−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化７０】
0006573614.tif 000106
例１１３（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４当量）、ＮａＩ（１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を、マイクロ波照射（３００ワット）下ＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）中１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜５％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J  1.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J  8.3 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J 7.9 Hz, J  1.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J  8.0 Hz, 1 H), 7.35-7.44 (m, 4 H), 7.21 (d, J  2.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J  1.4 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 5.51 (t, J  6.4 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.29 (ddd, J  14.3 Hz, J  8.1 Hz, 1 H), 3.12-3.24 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.63 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 3.7分, 404.3 (M+H)+.
【０６６２】
（例１１５）
（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（６−メチルスルホニル−３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化７１】
0006573614.tif 000107
溶液Ａを４００μＬのＭｅＣＮ中の例３２（１．０７ｍｇ、０．００２２６ｍｍｏｌ、１当量）で調製し、１．６ｍＬの水で希釈して０．５ｍｇ／ｍＬにした。６９ｍＬのリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ＝７．４）中のＤ−グルコース６−リン酸二ナトリウム塩水和物（２．１１３ｇ、１００ｍＭ）、Ｂ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（５３３．５ｍｇ、１０ｍＭ）及び７００μＬのＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１Ｍ）の溶液から、溶液Ｂを調製した。ガラス管内で、５．５ｍＬのリン酸塩緩衝液、１ｍＬのマウスミクロソーム（１０４２の２０ｍｇ／ｍＬオスＣＤ１プール、Ｍ１０００）、１ｍＬの溶液Ａ、２．５ｍＬの溶液Ｂ、１２μＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを、膨潤下３７℃で３０分間インキュベートした。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）の添加によりインキュベーションを停止し、管を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。表題化合物を上清から分取２Ｄ  ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を白色固体（１１６μｇ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. 8.81 (s, 1 H), 8.19 (d, J  8.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J  8.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J  11.7 Hz, 1 H), 7.40 (d, J  7.3 Hz, 1 H), 7.36 (t, J  74.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J  7.9 Hz, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 6.96 (d, J  7.6 Hz, 1 H), 6.21 (bs, 1 H), 5.87 (dd, J  7.9 Hz, J  4.8 Hz, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 3.49 (dt, J 13.6 Hz, J 7.8 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.30 (dt, J1 13.3 Hz, J24.3 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 3.83分, 490.2 (M+H)+.
【０６６３】
（例１１６）
［７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］アセタート
【化７２】
0006573614.tif 000108
中間体９９（３７ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１６０ｍＬ）に溶解した。ＺｎＣｌ２（１１．７ｇ、８５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌し、次いで９０℃で４５分間加熱した。混合物を０℃に冷却し、次いで水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を、５０ｍＬの水の添加後にゆっくりとデカントした。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨの水溶液（１Ｎ、２×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黒色油状物を残渣（５２ｇ）として得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製した。所望の化合物を含有する合わせた画分を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題化合物（８．３ｇ、２１％、４つの異性体の混合物として）を得た。LCMS (ES+) RT 4.9分, 455.1/457.1.1 (M+H)+.
【０６６４】
（例１１７）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化７３】
0006573614.tif 000109
例３４（９００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。水（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をデカントし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を無色油状物（８８６ｍｇ、８９％）として得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 3.9分, 489.2 (M+H)+.
【０６６５】
（例１１８、１１９、１２０及び１２１）
（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）（ジアステレオ異性体１）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール、（１Ｒ又はＳ，３Ｓ又はＲ）（ジアステレオ異性体２）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール、（１Ｒ又はＳ，３Ｓ又はＲ）（ジアステレオ異性体３）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール及び（１Ｓ又はＲ，３Ｓ又はＲ）（ジアステレオ異性体４）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化７４】
0006573614.tif 000110
ＬＣ条件下におけるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（７６×２６５  ｍｍ×ｍｍ、流速２００ｍＬ／分、３０℃、ＥｔＯＨ／ヘプタン  １／１、１．８ｇ／Ｌの濃度の８３ｍＬ溶液の注入）上での例１１７の精製により、表題化合物を単離した。
第１溶出エナンチオマー（ＲＴ１２．８９分）を収集し、画分を蒸発させて、（ジアステレオ異性体１）（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール（１１５ｍｇ、１４％、例１１８）を得た。1H NMR δ: 7.97 (d, J  8.4 Hz, 2 H), 7.67 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.07 (d, J  6.9 Hz, 1 H), 6.99 (d, J  7.7 Hz, 1 H), 6.14 (d, J  4.8 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J 8.0 Hz, J 4.8 Hz, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.30 (dt, J  13.5 Hz, J  4.4 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 3.9分, 489.2 (M+H)+.
第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１４．９５分）を収集し、画分を蒸発させて、（ジアステレオ異性体２）（１Ｒ又はＳ，３Ｓ又はＲ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール（１１０ｍｇ、１３％、例１１９）を得た。LCMS (ES+) RT 3.9分, 489.2 (M+H)+.
第３溶出エナンチオマー（ＲＴ２１．６１分）を収集し、画分を蒸発させて、（ジアステレオ異性体３）（１Ｓ又はＲ，３Ｓ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール（１３５ｍｇ、１６％、例１２０）を得た。LCMS (ES+) RT 3.9分, 489.2 (M+H)+.
第４溶出エナンチオマー（ＲＴ２９．５６分）を収集し、画分を蒸発させて、（ジアステレオ異性体４）（１Ｓ又はＲ，３Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール（１３５ｍｇ、１６％、例１２１）を得た。LCMS (ES+) RT 3.9分, 489.2 (M+H)+.
【０６６６】
（例１２２）
エナンチオマー１：（１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロチアゾロ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール
【化７５】
0006573614.tif 000111
表題化合物は、中間体４６（５ｇ）から出発して、中間体４８及び４９について記載した方法に従って調製して、表題化合物（１．９ｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 1 H, J  8.6 Hz), 7.28 (m, 2 H), 7.13 (d, J  8.1 Hz, 1 H), 7.06 (t, J  7.5 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.85 (d, J 7.5 Hz, 1 H), 6.53 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 4.8分, 397.0/399.0 (M+H)+.
【０６６７】
（例１２３）
エナンチオマー２：（１Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロチアゾロ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール
【化７６】
0006573614.tif 000112
表題化合物は、中間体４７（５ｇ）から出発して、中間体４８及び４９について記載した方法に従って調製して、表題化合物（１．７ｇ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J  8.6 Hz, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.22 (d, J  8.1 Hz, 1 H), 7.15 (t, J  7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J  1.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J  7.6 Hz, 1 H), 6.62 (m, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H). LCMS ( ES+) RT 4.8分, 397 (M+H)+.
【０６６８】
（例１２４）
エナンチオマー２：（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化７７】
0006573614.tif 000113
表題化合物は、例３５（０．３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）から、方法Ｆにより調製した（０．０８５ｇ、３４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J  2.2 Hz, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.22 (d, J  7.9 Hz, 1 H), 7.12 (t, J  7.7 Hz, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 6.63 (m, 2 H), 5.86 (m, 1 H), 3.51 (m, 4 H), 3.20 (m, 3 H), 3.00 (m, 4 H), 2.55 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 2.7分, 462 (M+H)+.
【０６６９】
（例１２５）
エナンチオマー１：（１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール２−オキシド
【化７８】
0006573614.tif 000114
例１２２（１．０ｇ、１．０当量）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。過酸化水素（０．５６ｍＬ、２．２当量、水中３０〜３７％）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物をベージュ色固体（６ｍｇ、０．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.10 (m, 1H). LCMS (ES+) RT 5.85分, 413.0/415.0 (M+H)+.
【０６７０】
（例１２６）
エナンチオマー２：（１Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール２−オキシド
【化７９】
0006573614.tif 000115
表題化合物は、例１２５について記載した手順に従って、例１２３（１．５０ｇ、１．０当量）から調製した。表題化合物を褐色油状物（２１ｍｇ、１．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ .70 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.10 (m, 1H). LCMS (ES+) RT 5.85分, 413.0/415.0 (M+H)+.
【０６７１】
（例１２７）
７−ブロモ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル）アセタート
【化８０】
0006573614.tif 000116
例１１６について記載した方法に従って、中間体１００から、表題化合物を（２つのジアステレオ異性体の混合物として）調製した。LCMS (ES+) RT 4.82及び4.77分, 371.1/373.1 (M+H)+(比: 49/51).
【０６７２】
（例１２８）
７−ブロモ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化８１】
0006573614.tif 000117
例１１７について記載した方法に従って、例１２７から、表題化合物を（２つのジアステレオ異性体の混合物として）調製した。LCMS (ES+) RT 4.06及び4.12分, 329.1/331.1 (M+H)+ (比 27/72).
【０６７３】
（例１２９）
７−ブロモ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オン
【化８２】
0006573614.tif 000118
ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の例１２８（１．８５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン（１０当量、５６．２ｍｍｏｌ）の存在下、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのベッド上で濾過し、固体をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）、次いでＭｅＣＮ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、褐色油状物（１．４４ｇ）を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J  8.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J  8.8 Hz, J 1.8 Hz, 1 H), 7.41 (m, 5 H), 7.26 (d, J  1.5 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J  7.3 Hz, J  3.6 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J  18.9 Hz, J  7.4 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J  18.9 Hz, J 3.6 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 4.62分, 327.1/329.1 (M+H)+.
【０６７４】
（例１３０）
（３Ｚ）−７−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イミン
【化８３】
0006573614.tif 000119
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中の例１２９（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を６５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×３０ｍＬ）、次いでブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１５：５）の溶液とすり混ぜ、固体を濾過し、真空中で乾燥させて、オフホワイトの粉末（２２０ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J  8.7 Hz, 1 H), 7.39 (m, 6 H), 7.24 (m, 3 H), 7.16 (d, J  1.4 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J  8.3 Hz, J  3.5 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J  18.5 Hz, J  8.4 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J  18.6 Hz, J  3.6 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 4.45分, 342.0/344.0 (M+H)+.
【０６７５】
（例１３１）
エナンチオマー１：（１Ｒ又はＳ）−１−フェニル−７−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化８４】
0006573614.tif 000120
表題化合物は、例４２（２５０ｍｇ、１．０当量）、及びＤＣＭ−ＴＦＡの（１：１）混合物（２ｍＬ）から、方法Ｆにより調製した（１５７ｍｇ、３９．７％）。LCMS (ES+) RT 2.5分, 396 (M+H)+.
【０６７６】
（例１３２及び１３３）
エナンチオマー１：（４Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール；エナンチオマー２：（４Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール
【化８５】
0006573614.tif 000121
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×２１６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨを２．１分間、次いで４０％ＭｅＯＨを３．３分間、１５ｇ／Ｌの濃度の１６ｍＬ溶液の注入）上での例１０のキラル分離により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ２．１分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー１）（４Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール（例１３２）を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ３．４分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー２）（４Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾール（例１３３）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J  8.9 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 7.05 (t, J  7.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J 5.8 Hz, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.71 (t, J  3.9 Hz, 1 H), 5.02 (m, 2 H), 4.16 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 4.76分, 413.0/415.0 (M+H)+.
【０６７７】
（例１３４〜１４４）
以下の例は、指定した前駆体から方法Ｆにより調製した。
【表４−１】
0006573614.tif 000122
【表４−２】
0006573614.tif 000123
【表４−３】
0006573614.tif 000124
【表４−４】
0006573614.tif 000125
【０６７８】
（例１４５及び１４６）
エナンチオマー１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシラート；エナンチオマー２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシラート
【化８６】
0006573614.tif 000126
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５０×２１６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、１５℃、ＣＯ２＋２０％ｉ−ＰｒＯＨ、２０ｇ／Ｌの濃度の５ｍＬ溶液の注入）上での例１２のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ３．９分）を収集し、画分を蒸発させて、エナンチオマー１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシラート（例１４５）を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ５．９分）を収集し、画分を蒸発させて、エナンチオマー２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシラート（例１４６）を得た。
【０６７９】
（例１４７及び１４８）
エナンチオマー１：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−（４Ｓ又はＲ）−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；エナンチオマー２：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−（４Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化８７】
0006573614.tif 000127
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（５０×２６４  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ｉ−ＰｒＯＨ、２０ｇ／Ｌの濃度の１５．５ｍＬ溶液の注入）上での例１３のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ６．６分）を収集し、画分を蒸発させて、エナンチオマー１：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−（４Ｒ又はＳ）−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（例１４７）を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１１．３分）を収集し、画分を蒸発させて、エナンチオマー２：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−（４Ｓ）−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（例１４８）を得た。
【０６８０】
（例１４９）
エナンチオマー１：１−［（４Ｓ又はＲ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−イル］エタノン
【化８８】
0006573614.tif 000128
ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｇ）中の例１３６（０．１５０ｇ、１当量）の溶液に、ＰＳ−ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｎ°８００２８０、２６１ｍｇ、３．０当量、３．５３ｍｍｏｌ／ｇ）、塩化アセチル（１．２当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１当量）を順次添加し、混合物を室温で撹拌した。２０時間後、ＤＩＰＥＡ（２滴）及び塩化アセチル（０．５当量）を混合物に添加し、これを、出発物質が消失するまで室温でさらに３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（９４ｍｇ、５８％）として得た。LCMS (ES+) RT 3.9分, 530.3 (M+H)+.
【０６８１】
（例１５０）
エナンチオマー１：（４Ｓ又はＲ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−２−メチルスルホニル−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化８９】
0006573614.tif 000129
ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｇ）中の例１３６（０．１５０ｇ、１当量）の溶液に、ＰＳ−ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｎ°８００２８０、２６１ｍｇ、３．０当量、３．５３ｍｍｏｌ／ｇ）、メタンスルホニルクロリド（４３ｍｇ、１．２当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍｇ、０．１当量）を順次添加した。混合物を室温で撹拌した。２０時間後、ＤＩＰＥＡ（２滴）及びメタンスルホニルクロリド（０．５当量）を混合物に添加し、これを、出発物質が消失するまで室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（５１ｍｇ、収率２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J  8.3 Hz, 2 H), 7.56 (m, 3 H), 7.41 (t, J  8.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J  6.7 Hz, 1 H), 7.13 (t, J  7.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J 8.4 Hz, 1 H), 6.67 (t, J  68.2 Hz, 1 H), 6.66 (d, J  18.7 Hz, 1 H), 5.97 (t, J  4.1 Hz, 1 H), 5.03 (d, J  16.8 Hz, 1 H), 4.78 (d, J  16.6 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J  13.5 Hz, J  4.2 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J  13.7 Hz, J  4.3 Hz, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 4.2分, 566.3 (M+H)+.
【０６８２】
（例１５１）
エナンチオマー１：（４Ｓ又はＲ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−２−メチル−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化９０】
0006573614.tif 000130
ＭｅＯＨ（０．６７３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）中の例１３６（０．１５０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２４４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：９０ＤＣＭ／１０メタノール性アンモニア）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、８％）を得た。LCMS (ES+) RT 4分, 502 (M+H)+.
【０６８３】
（例１５２及び１５３）
エナンチオマー１：（（４Ｓ又はＲ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール；エナンチオマー２  （４Ｒ又はＳ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化９１】
0006573614.tif 000131
ＬＣ条件下におけるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（７６×２６５  ｍｍ×ｍｍ、流速２００ｍＬ／分、３０℃、ＥｔＯＨ  １００％、５．７ｇ／Ｌの濃度の１０ｍＬ溶液の注入）上での例１４０のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ１３分）を収集し、画分を蒸発させて、エナンチオマー１（例１５２）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J  8.4 Hz, 2 H), 7.81 (d, J  8.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J  8.4 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J  8.4 Hz, J  1.4 Hz, 1 H), 7.36 (td, J  7.9 Hz, J  1.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J  6.3 Hz, 1 H), 7.09 (t, J 7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J 1.0 Hz, 1 H), 6.72 (t, J  72.9 Hz, 1 H), 6.66 (d, J  8.1 Hz, 1 H), 5.88 (t, J  4.0 Hz, 1 H), 4.44 (q, J  17.4 Hz, 2 H), 3.68 (dd, J  13.9 Hz, J  4.6 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J  13.4 Hz, J  3.6 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.30分, 470.0 (M+H)+.
第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１８分）を収集し、画分を蒸発させて、エナンチオマー２（例１５３）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J  8.4 Hz, 2 H), 7.82 (d, J  8.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J  8.4 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J 8.5 Hz, J  1.2 Hz, 1 H), 7.36 (t, J  7.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J  5.9 Hz, 1 H), 7.09 (t, J  6.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J  0.3 Hz, 1 H), 6.71 (t, J  73.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J  7.2 Hz, 1 H), 5.88 (t, J 4.0 Hz, 1 H), 4.44 (q, J  17.0 Hz, 2 H), 3.68 (dd, J  13.7 Hz, J  4.6 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J  13.7 Hz, J  3.6 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.30分, 470.0 (M+H)+.
【０６８４】
（例１５４）
（７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル）アセタート
【化９２】
0006573614.tif 000132
例１１６について記載した方法に従って、１−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−２−フェニル−ピロリジンから、表題化合物を（２つのジアステレオ異性体の混合物として）調製した。LCMS (ES+) RT 4.85及び4.90分, 389.1/391.1 (M+H)+.
【０６８５】
（例１５５）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化９３】
0006573614.tif 000133
例１１７について記載した方法に従って、例１５４から、表題化合物を（６７／３３  トランス／シスの２つのジアステレオ異性体の混合物として）無色油状物（８９％）として調製した。化合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 1 H), 7.40 (m, 4 H), 7.18 (m, 2 H), 7.00 (m, 1 H), 5.69 (t, J  6.8 Hz, 1 H), 5.53 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), LCMS (ES+) RT 4.82及び4.76分, 347.1/349.1 (M+H)+.
【０６８６】
（例１５６）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オン
【化９４】
0006573614.tif 000134
ＭｎＯ２（１．０６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の例１５５（０．５０７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で５時間加熱した。ＭｎＯ２（４０５ｍｇ）及びＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに２時間加熱した。残渣を室温に冷却し、セライトのベッド上で濾過し、固体をＤＣＭで洗浄する。濾液を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を得、精製することなく次のステップにおいて使用した（３７０ｍｇ、７４％）。LCMS (ES+) RT 4.67分, 345/347 (M+H)+.
【０６８７】
（例１５７）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化９５】
0006573614.tif 000135
リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（１Ｍ、１．７ｍＬ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の例１５６（３０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に滴下添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで溶液を０℃に達するようにした。０℃で０．５時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。２０分後、ＮａＯＨの水溶液（３ｍＬ）、続いて水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％メタノール性アンモニア／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を２つのシスジアステレオ異性体の混合物（２７０ｍｇ、７２％）として得た。LCMS (ES+) RT 4.27分, 347.08/349.07 (M+H)+.
【０６８８】
（例１５８及び１５９）
ジアステレオ異性体１  （１Ｓ又はＲ，３Ｓ又はＲ）−６−フルオロ−７−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール；ジアステレオ異性体２  （１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−６−フルオロ−７−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化９６】
0006573614.tif 000136
ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（５０×２６６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ、３．６ｇ／Ｌの濃度の１７ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ８．９分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物であるジアステレオ異性体１（例１５８）をオフホワイトの固体（３６ｍｇ、１１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.39 (m, 6 H), 6.85 (s, 1 H), 5.59 (m, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.75 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.24分, 424.0 (M+H)+.第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１２．９分）を収集して、第２エナンチオマージアステレオ異性体２（例１５９）を白色固体（６ｍｇ、１１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J  0.5 Hz, 1 H), 8.10 (d, J  8.6 Hz, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.40 (m, 7 H), 6.87 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.75 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.24分, 424.0 (M+H)+.
【０６８９】
（例１６０）
ジアステレオ異性体１  ［（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］アセタート
【化９７】
0006573614.tif 000137
ＬＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（１００×５００  ｍｍ×ｍｍ、流速３００ｍＬ／分、３０℃、ヘプタン−ｉ−ＰｒＯＨ（１：１）、２５ｇ／Ｌの濃度の１０ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製による、例１１６の４つのジアステレオ異性体の精製により、表題中間体を単離した。第１溶出ピーク（ＲＴ１３分）は、２つのジアステレオ異性体（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）及び（１Ｓ又はＲ，３Ｒ又はＳ）を含有していた。第２ピーク（ＲＴ２２分）は第３のジアステレオ異性体（１Ｒ又はＳ，３Ｓ又はＲ）を含有しており、第３ピーク（ＲＴ３０分）は第４のジアステレオ異性体（１Ｓ又はＲ，３Ｓ又はＲ）を含有していた。
２つのジアステレオ異性体（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）及び（１Ｓ又はＲ，３Ｒ又はＳ）の混合物を、ＬＣ条件下におけるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（７８×２６５  ｍｍ×ｍｍ、流速２００ｍＬ／分、３０℃、ヘプタン−ｉ−ＰｒＯＨ（７：３）、１００ｇ／Ｌの濃度の２．５ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製により分離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ９分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物を無色泡状物として得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１２分）を収集し、画分を真空中で濃縮して、ジアステレオ異性体（１Ｓ又はＲ，１Ｒ又はＳ）を得た。1H NMR δ: 7.75 (d, J  9.6 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.21 (t, J  7.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J  7.0 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J  7.9 Hz, J  3.6 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J  8.2 Hz, J  4.3 Hz, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 2.41 (dt, J  14.3 Hz, J  4.0 Hz, 1 H), 2.03 (s, 3 H).
【０６９０】
（例１６１）
ジアステレオ異性体１：（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化９８】
0006573614.tif 000138
Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１当量）を、ＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）中の例１６０（７４３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ブライン（１×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題中間体をオフホワイトの固体（７１０ｍｇ、８９％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.50分, 413.0/ 415.0 (M+H)+.
【０６９１】
（例１６２）
ジアステレオ異性体１：（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化９９】
0006573614.tif 000139
水素化ナトリウム（５０ｍｇ、鉱油中に分散、１．２５ｍｍｏｌ、８０重量／重量％）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の例１６１（４１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を５分間超音波処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２８７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で１８時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題中間体を無色油状物（３５０ｍｇ、８２％）として得た。LCMS (ES+) RT 5.24分, 427.0/429.0 (M+H)+.
【０６９２】
（例１６３）
ジアステレオ異性体４  ［（１Ｓ又はＲ，３Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−イル］アセタート
【化１００】
0006573614.tif 000140
例１６０に記載した例１１６の４つのジアステレオ異性体の混合物の精製により、表題中間体を第４のジアステレオ異性体（ＲＴ３０分）として単離した。1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.75 (d, J  9.6 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.21 (t, J  7.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J  7.6 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J  7.9 Hz, J  3.6 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J  8.3 Hz, J  4.3 Hz, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 2.41 (dt, J   14.3 Hz, J  3.9 Hz, 1 H), 2.03 (s, 3 H).
【０６９３】
（例１６４）
ジアステレオ異性体４：（１Ｓ又はＲ，３Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化１０１】
0006573614.tif 000141
Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１当量）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の例１６３（４３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ブライン（１×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（３４６ｍｇ、８８％）として得た。LCMS (ES+) RT 4.62分, 413.1/415.1 (M+H)+.
【０６９４】
（例１６５）
ジアステレオ異性体４：（１Ｓ又はＲ，３Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１０２】
0006573614.tif 000142
水素化ナトリウム（５０ｍｇ、鉱油中に分散、１．２５ｍｍｏｌ、８０重量／重量％）を、無水ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の例１６４（３４８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を５分間超音波処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２４１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で１８時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、表題中間体を無色油状物（２９０ｍｇ、８０％）として得た。LCMS (ES+) RT 5.24分, 427.1/429.1 (M+H)+.
【０６９５】
（例１６６）
ジアステレオ異性体４：２−（５−｛（１Ｓ又はＲ，３Ｓ又はＲ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１０３】
0006573614.tif 000143
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、０．２ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の例７８（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液上に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜた。得られた粉末を濾過により収集し、真空中で濃縮して、表題化合物を淡橙色粉末（５ｍｇ、２３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1 H), 8.48 (d, J  8.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J  8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J  11.4 Hz, 1 H), 7.36 (m, 6 H), 6.82 (d, J  7.5 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J  8.3 Hz, J  3.4 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J  7.4 Hz, J2 2.6 Hz, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 2.42 (m, 1 H), 1.59 (s, 6 H). LCMS (ES+) RT 1.45分, 484.0 (M+H)+.
【０６９６】
（例１６７）
ジアステレオ異性体１：２−（５−｛（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１０４】
0006573614.tif 000144
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の例７９（１６８ｍｇ）の溶液上に添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ中で、次いでＥｔＯＡｃ中ですり混ぜた。得られた粉末を濾過により収集し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの粉末（１３５ｍｇ、１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1 H), 8.48 (d, J  8.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J  8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J  11.4 Hz, 1 H), 7.36 (m, 6 H), 6.82 (d, J  7.5 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J  8.3 Hz, J  3.4 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J  7.4 Hz, J2 2.6 Hz, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 2.42 (m, 1 H), 1.59 (s, 6 H). LCMS (ES+) RT 1.45分, 484.0 (M+H)+.
【０６９７】
（例１６８）
（１Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１０５】
0006573614.tif 000145
表題化合物は、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した中間体１６１（２００ｍｇ、１．０当量）の溶液から調製した。０℃で、０．５ｍＬのＤＣＭ中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２当量）の溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いてＵＶ指向分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をベージュ色固体ガラス状物（１０２ｍｇ、５１％）として得た。LCMS (ES+) RT1.60分, 415.0/417.0 (M+H)+.
【０６９８】
（例１６９）
エナンチオマー２：２−（５−｛（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩
【化１０６】
0006573614.tif 000146
４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の例７８（０．３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物をベージュ色粉末（３５５ｍｇ、９６％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.45分, 454.0 (M+H)+.
【０６９９】
（例１７０及び１７１）
ジアステレオ異性体１：（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール；ジアステレオ異性体２：（１Ｒ又はＳ，３Ｓ又はＲ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１０７】
0006573614.tif 000147
ＳＦＣ条件下におけるＷｈｅｌｋｏ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（５０×２２７  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ｉ−ＰｒＯＨ、１１．６ｇ／Ｌの濃度の２２．５ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製による、例１６８（ジアステレオマー比６０／４０）のキラル精製により、表題化合物を得た。第１溶出ジアステレオ異性体（ＲＴ４．９分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物であるジアステレオ異性体１（例１７０）（９６ｍｇ、１９％）を得た。第２溶出ジアステレオ異性体（ＲＴ７．９分）を収集し、画分を蒸発させて、他方のジアステレオ異性体であるジアステレオ異性体２（例１７１）（１５４ｍｇ、３１％）を得た。
【０７００】
（例１７２）
（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−３−アジド−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１０８】
0006573614.tif 000148
トルエン（０．５ｍＬ）中の中間体１０８（０．１ｇ、１．０当量）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．３当量）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４当量）を０℃で滴下添加する。反応混合物を０℃で１時間及び室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより溶かし、水で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１１０ｍｇ（１００％）の橙色油状物を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 5.20分, 438.0/440.0 (M+H)+.
【０７０１】
（例１７３）
（１Ｒ又はＳ，３Ｒ又はＳ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−アミン
【化１０９】
0006573614.tif 000149
例１７２（０．１１０ｇ、１．１当量）を１ｍＬのトルエンに溶解した。トリフェニルホスフィン（３当量）及び０．５ｍＬの水を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ  １Ｎで抽出した。水性相をＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（８７、８４％）を得た。LCMS (ES+) RT 3.51分, 412.0/414.0 (M+H)+ .
【０７０２】
（例１７４（方法Ｇ））
１−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【化１１０】
0006573614.tif 000150
例９４（０．３８４ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）及び２ｍＬの水に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．１０２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃に１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を最少量のＴＨＦに溶解し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、有機層を抽出した。水性物をＡｃＯＨで滴下処理してｐＨ７にし、溶液を撹拌した。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をクリーム色固体（０．０８４ｇ、２３％）として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (d, J  1.7 Hz, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.18 (td, J  7.6 Hz, J 0.9 Hz, 1 H), 6.98 (d, J 7.1 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J  7.7 Hz, J 1.4 Hz, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 4.24 (m, 2 H), 3.15 (m, 6 H), 1.97 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.57分, 538.0 (M+H)+.
【０７０３】
（例１７５）
１−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【化１１１】
0006573614.tif 000151
表題化合物は、例１００（０．２１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．０５５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から、方法Ｇにより調製した（０．０４１ｇ、２１％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 8.36 (d, J 1.6 Hz, 2 H), 7.42 (m, 2H), 7.31 (m, 2 H), 7.21 (td, J 7.7 Hz, J 1.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J 11.8 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J 7.8 Hz, J 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J 7.1 Hz, 1H), 5.89 (dd, J 8.8 Hz, J 4.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J 9.6 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.76 (dd, J 9.8 Hz, 2 5.2 Hz, 1 H), 3.26 (m, 4 H), 1.98 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.11 (s, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.96分, 539.8 (M+H)+.
【０７０４】
（例１７６）
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−［１−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化１１２】
0006573614.tif 000152
表題化合物は、例１０１（０．１９７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．１０８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、方法Ｇにより調製した（０．０７７ｇ、４０％）。1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.48 (s, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.29 (m, 3 H), 7.19 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 5.90 (dd, J1  8.8 Hz, J2 4.7 Hz, 1 H), 4.47 (t, J 9.3 Hz, 1 H), 4.37 (d, J 12.3 Hz, 2 H), 3.75 (dd, J1 9.7 Hz, J2 4.9 Hz, 1 H), 2.96 (d, J 12.0 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 1.67 (m, 2 H), 1.35 (d, J 7.5 Hz, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.55分, 533.8 (M+H)+.
【０７０５】
（例１７７）
エナンチオマー２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−［（１Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化１１３】
0006573614.tif 000153
表題化合物は、例１０２（０．１６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．０８９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から、方法Ｇにより調製した（０．０８３ｇ、５２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.29 (m, 1 H), 8.50 (s, 2 H), 7.65 (d, J 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (m, 3 H), 7.31 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.85 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 4.40 (d, J 12.4 Hz, 2 H), 3.14 (m, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 2.62 (d, J 25.7 Hz, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.37 (d, J 8.2 Hz, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.20分, 532.2 (M+H)+.
【０７０６】
（例１７８）
エナンチオマー１：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−［（４Ｓ又はＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化１１４】
0006573614.tif 000154
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の例９９（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１０重量／容量％水溶液、２８６μＬ）及び水（１ｍＬ）で処理し、７０℃に９時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）の添加により酸性化し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、無色ガム状物を得た。LCMS (ES+) RT 1.30分, 665.0 (M+H)+.
【０７０７】
（例１７９）
エナンチオマー１：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−［（４Ｓ又はＲ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸二塩酸塩
【化１１５】
0006573614.tif 000155
例１７８（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮し、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中に懸濁させ、真空中で濃縮した。粗残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（９４ｍｇ）を黄色固体（１００％）として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.2 (brs, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.63 (d, J  11.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (tr, J  74.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.49 (d, J 6.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J  9.6, 4.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.37 (dd, J  12.9, 3.3 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.00 (d, J  11.9 Hz, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (d, J  7.8 Hz, 2H), 1.04 (d, J  6.1 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 0.90分, 565.0 (M+H)+.
【０７０８】
（例１８０〜１８６）
以下の例は、市販の又は上記中間体において調製した適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、指定した前駆体から、方法Ｃを用いて調製した。
【表５−１】
0006573614.tif 000156
【表５−２】
0006573614.tif 000157
【表５−３】
0006573614.tif 000158
【０７０９】
（例１８７方法Ｈ）
２−（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【化１１６】
0006573614.tif 000159
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチル−プロパンニトリル（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２３５ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５３ｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの脱気した無水ジオキサン中に懸濁させた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに５分間脱気し、１０５℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、中間体１１０（０．２００ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８７ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、水（０．３１５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらＮａ２ＳＯ４及び４５μＭフィルター越しに濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を褐色固体（１７５ｍｇ、７５％）として得た。LCMS (ES+) RT 4.39分, 480.2 (M+H)+.
【０７１０】
（例１８８）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−７−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化１１７】
0006573614.tif 000160
表題化合物は、方法Ｈに従って、中間体１１４（２００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）及び中間体１１０を使用して調製して、化合物を褐色固体（１０８ｍｇ、４３％）として得た。LCMS (ES+) RT 4.15分, 515.3 (M+H)+.
【０７１１】
（例１８９）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−７−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化１１８】
0006573614.tif 000161
表題化合物は、方法Ｈに従って、中間体１３５（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び中間体１１０を使用して調製した。LCMS (ES+) RT 1.32分, 487.2 (M+H)+.
【０７１２】
（例１９１）
ブチル３−（ジフルオロメトキシ）−２−［（１Ｒ，３Ｓ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］ベンゾアート
【化１１９】
0006573614.tif 000162
１０ｍＬの１−ブタノール中の例１８２（９００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏＬ）、炭酸ナトリウム（９４４ｍｇ、８．９１３ｍｍｏＬ）、ジクロロ［ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）（５４．７ｍｇ、０．０８９１３ｍｍｏｌ）の溶液を、４ａｔｍのＣＯガス下１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、３×２０ｍＬのＮａＯＨ  ０．１Ｍで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（４９０ｍｇ、４８．２％）を得た。LCMS (ES+) RT 2.66分 571.25 (M+H)+.
【０７１３】
（例１９２）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（４−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化１２０】
0006573614.tif 000163
表題化合物は、方法Ｈに従って、中間体１１４（０．５０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び例１６１（０．３００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用して調製して、化合物（１９５ｍｇ、５２％）を得た。LCMS (ES+) RT 1.39分, 515.0 (M+H)+.
【０７１４】
（例１９３）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジフルオロ−７−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１２１】
0006573614.tif 000164
表題化合物は、方法Ｉに従って、例１９２（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（０．０１７ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、４２％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.45分 517.0 (M+H)+.
【０７１５】
（例１９４）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化１２２】
0006573614.tif 000165
表題化合物は、例１６１及び中間体１３５から、方法Ｈにより調製した。LCMS (ES+) RT 1.36分,  487.0 (M+H)+.
【０７１６】
（例１９５）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジフルオロ−７−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１２３】
0006573614.tif 000166
表題化合物は、方法Ｉに従って、例１９４（０．１７０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（０．０６１ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を白色固体（１０２ｍｇ、６２％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.46分,  489.0 (M+H)+.
【０７１７】
（例１９６及び１９７）
（１Ｒ，３Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジフルオロ−７−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール及び（１Ｒ，３Ｓ又はＲ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジフルオロ−７−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１２４】
0006573614.tif 000167
表題化合物は、中間体１３５とともにそれぞれ例１７０及び例１７１から、方法Ｈにより調製した。LCMS (ES+) RT 1.46分, 489.0 (M+H)+.
【０７１８】
（例１９８）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化１２５】
0006573614.tif 000168
表題化合物は、中間体１４８及び中間体１３５から、方法Ｈにより調製した。LCMS (ES+) RT 1.33分,  469.0 (M+H)+.
【０７１９】
（例１９９）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルオロ−７−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１２６】
0006573614.tif 000169
表題化合物は、方法Ｉに従って、例１９８（００．１７０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物を白色固体（５０ｍｇ、２９％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.39分,  471.0 (M+H)+.
【０７２０】
（例２００及び２０１）
（１Ｒ，３Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルオロ−７−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール及び（１Ｒ，３Ｓ又はＲ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルオロ−７−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１２７】
0006573614.tif 000170
表題化合物は、中間体１３５とともにそれぞれ中間体１１１及び１１２から、方法Ｈにより調製した。LCMS (ES+) RT 1.40分, 471.0 (M+H)+.
【０７２１】
（例２０２）
２−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【化１２８】
0006573614.tif 000171
表題化合物は、方法Ｈに従って、中間体１１１（０．０６８ｇ、０．３０２１６ｍｍｏｌ）及び２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチル−プロパンニトリル（０．１０８ｇ、９２％）を使用して調製した。LCMS (ES+) RT 1.55分, 464.0 (M+H)+.
【０７２２】
（例２０３）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルオロ−７−［２−（４−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１２９】
0006573614.tif 000172
表題化合物は、方法Ｈに従って、中間体１１１（１２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び中間体１１４（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して調製した（０．０２５ｇ、１３％）。LCMS (ES+) RT 1.47分, 499.0 (M+H)+.
【０７２３】
（例２０４）
３−［５−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル］オキセタン−３−オール
【化１３０】
0006573614.tif 000173
表題化合物は、方法Ｈに従って、中間体１１１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体１３３（１１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して調製して、褐色固体（０．０７２ｇ、６１％）を得た。LCMS (ES+) RT 1.32分, 469.0 (M+H)+.
【０７２４】
（例２０５）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
【化１３１】
0006573614.tif 000174
表題化合物は、方法Ｉに従って、例１６９（０．３１５ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１．３９ｍｍｏｌ）から調製して、白色固体（０．２２０ｇ、６６％）を得た。LCMS (ES+) RT 1.64分, 456.0 (M+H)+.
【０７２５】
（例２０６）
９−［５−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル］ピリミジン−２−イル］−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【化１３２】
0006573614.tif 000175
表題化合物は、方法Ｈに従って、中間体１１１（２１６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び中間体１４０（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して調製して、褐色固体（０．２０６ｇ、５８％）を得た。LCMS (ES+) RT 1.43分, 524.0 (M+H)+.
【０７２６】
（例２０７）
３−（ジフルオロメトキシ）−２−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル
【化１３３】
0006573614.tif 000176
例１８１（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（８７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の混合物（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０．５〜１％ＭｅＯＨ）により精製し、Ｅｔ２Ｏ中で再結晶して、表題化合物を白色固体（７６ｍｇ、４３％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.22分, 478.0 (M+H)+.
【０７２７】
（例２０８）
３−（ジフルオロメトキシ）−２−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル
【化１３４】
0006573614.tif 000177
表題化合物は、例２１０の調製に類似する手順により、例１８２（１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）から調製した（１４ｍｇ、９．５％）。LCMS (ES+) RT 1.76分, 478.0 (M+H)+.
【０７２８】
（例２０９及び２１０−方法Ｊ）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−（（Ｒ又はＳ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−オール及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−（（Ｓ又はＲ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−オール
【化１３５】
0006573614.tif 000178
脱気したジオキサン（４ｍＬ）中の中間体１６１（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体１４３（１６４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴンでフラッシュした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びホスホニウムテトラフルオロボラート（１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内１００℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＮａＣｌ溶液（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により、及び溶離液として水／ＭｅＣＮ（勾配３０／７０から７０／３０まで）を用いるＳｉＯ２（Ｐｒｅｐ−Ｃ１８）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。真空中で濃縮し、凍結乾燥した後、（１４７ｍｇ、５０％）の所望の生成物を２つのジアステレオ異性体の混合物として得、これをキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、５μＭ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、２／１／１、流速＝３０ｍｌ／分）により分離した。第１溶出異性体（８．４分）を収集し、画分を蒸発させて、例２０９（５７ｍｇ、１９．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J  8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J  8.4 Hz, 1H),  7.77 (d, J  8.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J  8.4, 1.77 Hz, 1H), 7.48 (dd, J 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J  73.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 2 H), 7.01 (d, J  2.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J 5.5 Hz, 1H),  5.88 (dd, J  8.4, 4.0 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.34 (m, 1H).  LCMS (ES+) RT 1.39分, 504.14 (M+H)+
第２溶出異性体（１３．９分）を収集し、画分を蒸発させて、例２１０（５６ｍｇ、１９％）を得た。LCMS (ES+) RT 1.39分, 504.14 (M+H)+.
スルホキシイミン残渣での絶対配置は帰属を行わなかった。
【０７２９】
（例２１１及び２１２）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−（（Ｒ又はＳ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−オール及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−（４−（（Ｓ又はＲ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−オール
【化１３６】
0006573614.tif 000179
表題化合物は、中間体１４８（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３５６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）から、例２１２及び２１３に記載した通りに調製して、３３０ｍｇ（５５．６％）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得、これをクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ、２３０×１００ｍｍ、２０μｍ、溶離液：ヘプタン／エタノール  １／１、流速＝４００ｍｌ／分）により分離した。第１溶出異性体（９．６分）を収集し、画分を蒸発させて、例２１１（１４６ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, J  8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J  8.4 Hz, 1H),  7.72 (d, J  8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, J  8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J  73.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J  7.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (dd, J 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J  7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (d, J 5.5 Hz, 1H),  5.88 (dd, J  8.2, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.31 (m, 1H). LCMS (ES+) RT 1.28分, 470.22 (M+H)+.
第２溶出異性体（１２．９分）を収集し、画分を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、例２１２（１１５ｍｇ、１９％）を得た。LCMS (ES+) RT 1.28分, 470.17 (M+H)+.
スルホキシイミン残渣での絶対配置は帰属を行わなかった。
【０７３０】
（例２１３〜２３５）
以下の例は、市販の又は上記中間体に記載した通りに調製した適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、指定した前駆体から、方法Ｊを用いて調製した。
【表６−１】
0006573614.tif 000180
【表６−２】
0006573614.tif 000181
【表６−３】
0006573614.tif 000182
【表６−４】
0006573614.tif 000183
【表６−５】
0006573614.tif 000184
【表６−６】
0006573614.tif 000185
【表６−７】
0006573614.tif 000186
【表６−８】
0006573614.tif 000187
【０７３１】
（例２３６）
（８−ａｎｔｉ）−３−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化１３７】
0006573614.tif 000188
表題化合物は、中間体１６３（５０１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、方法Ｇにより調製した（４１８ｍｇ、８５％）。LCMS (ES+) RT 1.08分, 566.0 (M+H)+.
【０７３２】
（例２３７方法Ｌ）
（１Ｒ，３Ｒ又はＳ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
【化１３８】
0006573614.tif 000189
マイクロ波容器（２０ｍｌ）内で、中間体１６４（５０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５２ｍｇ、４８４μｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（４９ｍｇ、２４２μｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）と混合した。１００℃で１５分間加熱し、室温に冷却した後、水を添加し、水性相をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＨ）により精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍ２ｂ）によりさらに精製して、表題化合物（４２ｍｇ、７１％）を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.57分, 489.1 (M+H)+.
【０７３３】
（例２３８〜２３９）
以下の例は、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Ｌにより調製した。
【表７】
0006573614.tif 000190
【０７３４】
（例２４０）
例２４０は、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Ｌにより調製した。
【表８】
0006573614.tif 000191
【０７３５】
（例２４１）
２−（５−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１３９】
0006573614.tif 000192
中間体１６５（２１０ｍｇ、３６９μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素溶液（１ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、混合物を１８時間静置し、６０℃に１．５時間加熱した。追加量のＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、１．２５時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。相分離後、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｍ２ｄ）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、６１％）を得た。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.31分, 470.3 (M+H)+.