(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式Ｉ：
【化１】
0006573900.tif 000094
［式中、
Ｒ１は、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはＮ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルであり；
【化２】
0006573900.tif 000095
Ｒ３は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＯＣＯＳＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＯＳＣ２Ｈ５である］
で表される構造を有する、タキサン化合物。
【請求項２】
請求項１に記載のタキサン化合物であって、該化合物が、次の構造：
【化３】
0006573900.tif 000096
【化４】
0006573900.tif 000097
【化５】
0006573900.tif 000098
【化６】
0006573900.tif 000099
【化７】
0006573900.tif 000100
を有する化合物から選択される、前記タキサン化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載のタキサン化合物であって、該タキサン化合物がさらに、該化合物のすべての異性体および該異性体の混合物を含む、前記タキサン化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載のタキサン化合物であって、該タキサン化合物が製薬学的に許容される非毒性塩の形をとっている、前記タキサン化合物。
【請求項５】
請求項１または２に記載のタキサン化合物であって、該タキサン化合物が溶媒和物の形態で存在する、前記タキサン化合物。
【請求項６】
抗腫瘍医薬組成物であって、該組成物が、請求項１から５までのいずれか１項に記載の式Ｉによるタキサン化合物、その製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含む、前記組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、該医薬組成物が、式Ｉによるタキサン化合物、その製薬学的に許容される塩または溶媒和物を０．０１％〜９９．９９％の質量比で含み、かつ残分は製薬学的に許容される担体である、前記組成物。
【請求項８】
経口抗腫瘍医薬品の製造における、請求項１から５までのいずれか１項に記載のタキサン化合物、その製薬学的に許容される塩、溶媒和物、および請求項６または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
請求項１または２に記載のタキサン化合物の製造方法であって、該方法が、次のステップ：
ステップ１  タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ７位およびＣ１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＣＤＩの作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
ステップ２  ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：原料として使用するグリコール酸を順にベンジル基およびブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）により保護することにより、Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートを生成し；様々な置換アルデヒドを（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させることにより、対応するエナミン化合物を形成し；このＢｏｃ保護ベンジルグリコラートとエナミン化合物とをリチウム塩の存在下での付加反応により反応させ、その後、酸加水分解後にキラル中間体が得られ、この得られた中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）により触媒されるアルドール縮合反応によって１，１’−（ジメトキシメチル）ｐ−メトキシベンゼンと反応させることによって、縮合化合物を取得し；この縮合化合物のアミノ基を様々な置換基で置換し、かつ最後に接触水素化後に５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を得る；
ステップ３  タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１０】
請求項９に記載のタキサン化合物の製造方法であって、
ステップ１において、Ｃ７−ヒドロキシル基およびＣ１０−ヒドロキシル基を置換基で保護する際に：
（１）Ｒ３およびＲ４が−ＯＲ６である場合には、反応を次のように行う：まず、ヒドロキシル基を、室温〜０℃で溶媒としてのテトラヒドロフランまたはジクロロメタンおよびアルカリとしてのピリジン（Ｐｙ）中でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）と反応させることによりｐ−トルエンスルホナートを得て、これをさらにグリニャール試薬と反応させることにより、対応するエーテル−ＯＲ６を得る；
（２）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＯＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂである場合には、反応を次のように行う：アルカリ条件下に、ヒドロキシル基を室温〜−７０℃で溶媒としてのテトラヒドロフラン中で対応する酸塩化物と反応させる；
（３）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＳＲ６である場合には、反応を次のように行う：ヒドロキシル基を室温で溶媒としてのテトラヒドロフラン中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、かつ得られた生成物をさらに置換反応によりメルカプタンと反応させる；
ステップ１において、ＣＢＳ還元法によるＣ１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元には、次の特定のステップが含まれる：Ｃ１３−オキソを、室温〜−７０℃で溶媒としての無水テトラヒドロフラン、無水ジクロロメタンまたはアルコール、触媒としての（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンおよび還元剤としてのボランを用いて立体選択的に還元させることにより、Ｃ１３−α−ＯＨを形成する；
ステップ２において、前記様々な置換アルデヒドには、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビルアルデヒド、Ｃ１〜Ｃ６置換ヒドロカルビルアルデヒド、芳香族アルデヒド、置換芳香族アルデヒドおよび複素芳香族アルデヒドが含まれ；縮合化合物のアミノ基の置換に関与する反応を、溶媒としてのテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサンを用いて行い、それにより、室温〜−７０℃でアルカリ条件下に対応する酸塩化物と反応させ；接触水素化反応においては、触媒としてパラジウム炭素または水酸化パラジウムを使用し、水素を標準圧力でかまたは加圧条件で導入し、かつこの反応を溶媒としてのアルコール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で行う；
ここで、Ｒ６が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３またはフェニル基；及びＲ７ａとＲ７ｂが、−ＣＨ３である、
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載のタキサン化合物の製造方法であって、
ステップ１において、Ｃ７−ヒドロキシル基およびＣ１０−ヒドロキシル基を置換基で保護する際に：
（１）Ｒ３およびＲ４が−ＯＲ６である場合には、溶媒としてジクロロメタンを使用し、温度は０℃であり、かつグリニャール試薬にはＲ６ＭｇＢｒが含まれる；
（２）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＯＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂである場合には、アルカリとしてリチウムヘキサメチルジシラジドを使用し、かつ温度は−４０℃であり；酸塩化物にはＲ６ＯＣＯＣｌおよびＲ７ａＲ７ｂＮＣＯＣｌが含まれる；
（３）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＳＲ６である場合には、メルカプタンにはＲ６ＳＨが含まれる；
ステップ１において、ＣＢＳ還元法によるＣ１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元を、溶媒として無水テトラヒドロフランを用いて室温で行い；
ステップ２において、縮合化合物のアミノ基の置換に関与する反応において、アルカリとしてリチウムヘキサメチルジシラジドを使用し、かつ溶媒としてテトラヒドロフランを使用し；温度は−４０℃であり、酸塩化物にはＲ６ＣＯＣｌ、Ｒ６ＯＣＯＣｌおよびＲ７ａＲ７ｂＮＣＯＣｌが含まれ；接触水素化反応において、触媒として水酸化パラジウムを使用し、水素を２０ｐｓｉで導入し、かつこの反応をアルコール溶液中で行う；
ここで、Ｒ６が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３またはフェニル基；及びＲ７ａとＲ７ｂが、−ＣＨ３である、
ことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は薬化学の分野に関し、特に新規化合物、特にタキサン化合物に関する。本発明はさらに、該タキサン化合物の製造方法、および経口抗腫瘍医薬品の製造における有効成分としての該タキサン化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
パクリタキセル（ＰＴＸ）は、次式で表される構造を有する：
【化１】
0006573900.tif 000002
【０００３】
パクリタキセルは、１９７１年にイチイ属タイヘイヨウイチイの樹皮から抽出された。これは固有の抗癌機序を有する活性抗腫瘍化合物の一つであり、様々な癌に対して明らかな治療効果を示す。現在、臨床現場では、パクリタキセルは通常は静脈内注射により投与されている。しかしながらその水溶性が低いため、商品名「Ｔａｘｏｌ」あるいは「Ｐａｘｅｎｅ」で販売されているパクリタキセル注射剤の調製に際しては、パクリタキセルを、通常はポリオキシエチル化ヒマシ油（Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）とエタノールとの混合溶媒（１：１、Ｖ／Ｖ）に溶解させている。
【０００４】
臨床応用において大きな成功が収められたものの、パクリタキセルはその間にも多くの要因によっても制約が課されている：（１）まず、パクリタキセル自体が毒性および副作用を有しており、これは例えば正常な組織や細胞に対する用量制限毒性や骨髄抑制（臨床的には、治療のための成長因子と組み合わせて使用することが必要である）であり、かつ血液脳関門等を通過することができない；（２）Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを使用した場合に、次に生じる問題は、パクリタキセルの重篤なアレルギー反応、一次性高脂血症、中枢神経系（ＣＮＳ）毒性および薬物動態の変化である。［ｔｅｎ  Ｔｉｊｅ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ４２，６５５−６８５，２００３；Ｈ．  Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３７（１３），１５９０−１５９８，２００１；ｖａｎ  Ｚｕｙｌｅｎ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １９，１２５−１４１，２００１；Ｒ．Ｂ．Ｗｅｉｓｓ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８（７），１２６３−１２６８，１９９０］；（３）長期投薬に起因して多重的な薬剤耐性が生じる。
【０００５】
上述の課題を解決するために、国内外の多くの学者らがパクリタキセルの構造と活性との関連性について十分な研究を行ってきた。これには例えば、パクリタキセルの医薬投与形の変更、プロドラッグの開発、タキサン誘導体の合成、Ｐ−ｇｐ阻害剤と組み合わせた投薬等が挙げられる。その水溶性を向上させ、治療効果を高め、さらには毒性および副作用を低減するための新たな方法が引き続き模索されている。
【０００６】
経口タキサン誘導体に関する研究の実施は、極めて大きな実用的意義を有する。なぜならば、タキサン化合物自体の性質を変化させることによって、例えば低い水溶性、高い毒性等といったその問題点を根本的に解決することができ、それによってその経口バイオアベイラビリティが向上し、その毒性および副作用が低減し、かつその治療効果が高まるためでる。さらに、補助溶媒によりもたらされる副作用を回避し、かつ治療効果の延長を補助し、かつ注射投与を経口投与に変えることにより患者の耐容性を高めることができるものと考えられる。
【０００７】
研究者らは、パクリタキセル分子の構造変形において、Ｃ７位、Ｃ９位およびＣ１０位での置換基のバリエーションはその活性にほとんど影響を与えないことを見出したが、これらの位置は、Ｐ−ｇｐタンパク質との結合部位である。パクリタキセル分子とＰ−ｇｐタンパク質との親和性は、これらの位置における置換基の大きさ、電気的性質、水素結合形成能により影響を受ける。従って、これらの基の修飾によって、Ｐ−ｇｐ過剰発現により引き起こされる多重的な薬剤耐性を克服し、かつ経口バイオアベイラビリティが低い等の問題を解決することができるものと考えられる。
【０００８】
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（１４β−ＯＨ−ＤＡＢ）は、次式で表される構造を有する：
【化２】
0006573900.tif 000003
【０００９】
これは、ヒマラヤイチイの針葉から抽出された天然のタキサン誘導体である。これは十分な水溶性を有するが、これは主にそのＣ１４位にヒドロキシ基が導入されているためである。この目的のために、このような１４β−ＯＨ−ＤＡＢから誘導された化合物は、水溶性の向上および経口バイオアベイラビリティの向上を示すことが予想される（Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ，１，２９２５−２９２９，１９９２）。
【００１０】
そこで本発明者らは、１４β−ＯＨ−ＤＡＢ誘導体の研究に従事し、遂に、経口バイオアベイラビリティの向上を示す一連の新規化合物を見出した。薬理学的実験において示されるように、従来技術と比較して、本発明において合成された１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの構造を含むこれらのタキサンの誘導体は、様々なヒト癌細胞株に対する強力な細胞毒性と、広範な様々な抗腫瘍効果とを示す。このことは、細胞毒性が維持されたＭＣＦ−７乳癌細胞株のインビトロ活性のデータから判明した。一方でさらに、いくつかの誘導体は従来技術のものよりも良好な細胞毒性を示す。タキサン誘導体の生体内吸収および輸送は、ヒト由来の結腸直腸腺癌細胞株Ｃａｃｏ−２細胞単層モデルを用いて予測される。このことは、従来技術と比較してこれらの誘導体のほとんどが経口バイオアベイラビリティの向上を示すという実験結果から判明した。従って、１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの構造を含むこれらのタキサン誘導体の細胞毒性は維持（あるいはさらには増大）され、さらにその経口バイオアベイラビリティも大幅に向上する。
【００１１】
発明の内容
本発明は、次の一般式Ｉ：
【化３】
0006573900.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６または−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり；
Ｒ３は、−ＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＳＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ４は、−ＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＳＲ６、−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ、ＨまたはＯＨであり；
ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル基、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり；Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ、水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である］
で表される構造を有するタキサン化合物を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、本発明のタキサンの化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
前述の本発明のタキサンの化合物の製造方法は、次のステップ：
ステップ１  タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ７位およびＣ１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
ステップ２  ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、保護基の導入、付加縮合、酸加水分解、アルドール縮合、接触水素化等を含む一連の反応により製造する；
ステップ３  タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
を含む。
【００１４】
より具体的には、本発明のタキサン化合物の製造方法は、次のステップ：
ステップ１  タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ７位およびＣ１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＣＤＩの作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
ステップ２  ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：原料として使用するグリコール酸を順にベンジル基およびブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）により保護することにより、Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートを生成し；様々な置換アルデヒドを（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させることにより、対応するエナミン化合物を形成し；このＢｏｃ保護ベンジルグリコラートとエナミン化合物とをリチウム塩の存在下での付加反応により反応させ、その後、酸加水分解後にキラル中間体が得られ、この得られた中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）により触媒されるアルドール縮合反応によって１，１’−（ジメトキシメチル）ｐ−メトキシベンゼンと反応させることによって、縮合化合物を取得する。この縮合化合物のアミノ基を様々な置換基で置換し、かつ最後に接触水素化後に５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を得る；
ステップ３  タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
を含む。
【００１５】
さらに本発明は、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物、および経口抗腫瘍医薬品の製造におけるその使用を提供する。
【００１６】
本発明は、次の利点を有する：
１．本発明において、Ｃ１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元においてＣＢＳ還元法が選択される。水素化ホウ素金属を用いる従来の還元法と比較して、ＣＢＳ還元法は高立体選択的な還元が可能であり、それによりｅｅ値＞９９．９％でかつ収率９０％以上でＣ１３にα配置を有するヒドロキシル基を得ることができる。
【００１７】
２．パクリタキセルのＣ７位、Ｃ１０位、Ｃ１４位、Ｃ３’Ｎ位およびＣ３’位という複数の位置で置換基を同時に変化させることにより、１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを含む一連のタキサンの誘導体を合成した。様々な癌細胞株に関するインビトロ細胞毒性アッセイにおいて、これらは良好な抗腫瘍活性を示した。このようなタキサン誘導体のインビトロでの経口バイオアベイラビリティは、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜輸送アッセイを用いて予測され、かつ、このような誘導体のほとんどの膜透過性がパクリタキセルの場合よりも高かったという実験結果によって示され、かつその経口バイオアベイラビリティが様々なレベルで向上することが予想された。双方向輸送アッセイにおける流出率の結果の分析によって、このような誘導体はＰ−ｇｐの流出効果を様々なレベルで示しうることが判明し、かつさらに、これらの化合物の経口吸収能力が向上したことが確認された。さらに、ラットを用いた生体内経口バイオアベイラビリティの実施に際して、インビトロアッセイで最も高い膜透過性を示した化合物ＰＣＭＩ−０８を選択した。このことは、その絶対経口バイオアベイラビリティが６５．８％に増加したという実験結果から判明した。このことは、そのインビボでの経口吸収能力がパクリタキセルのそれと比較して有意なレベルで向上したことを示す。従って、本発明の１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを含むタキサン誘導体は、潜在的な経口抗腫瘍医薬品であった。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ＰＣＭＩ−０８の血漿中濃度−時間曲線である。
【図２】図２は、ＰＣＭＩ−０１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３】図３は、ＰＣＭＩ−０１の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４は、ＰＣＭＩ−０１のＭＳスペクトルである。
【図５】図５は、ＰＣＭＩ−０２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６】図６は、ＰＣＭＩ−０２の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７は、ＰＣＭＩ−０３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図８】図８は、ＰＣＭＩ−０３の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図９】図９は、ＰＣＭＩ−０４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１０】図１０は、ＰＣＭＩ−０４の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】図１１は、ＰＣＭＩ−０４のＭＳスペクトルである。
【図１２】図１２は、ＰＣＭＩ−０４のＩＲスペクトルである。
【図１３】図１３は、ＰＣＭＩ−０５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１４】図１４は、ＰＣＭＩ−０５の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１５】図１５は、ＰＣＭＩ−０５のＭＳスペクトルである。
【図１６】図１６は、ＰＣＭＩ−０５のＩＲスペクトルである。
【図１７】図１７は、ＰＣＭＩ−０６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１８】図１８は、ＰＣＭＩ−０６の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１９】図１９は、ＰＣＭＩ−０６のＭＳスペクトルである。
【図２０】図２０は、ＰＣＭＩ−０７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２１】図２１は、ＰＣＭＩ−０７の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２２】図２２は、ＰＣＭＩ−０７のＭＳスペクトルである。
【図２３】図２３は、ＰＣＭＩ−０８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２４】図２４は、ＰＣＭＩ−０８の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２５】図２５は、ＰＣＭＩ−０８のＭＳスペクトルである。
【図２６】図２６は、ＰＣＭＩ−０９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２７】図２７は、ＰＣＭＩ−０９の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２８】図２８は、ＰＣＭＩ−０９のＭＳスペクトルである。
【図２９】図２９は、ＰＣＭＩ−１０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３０】図３０は、ＰＣＭＩ−１０の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３１】図３１は、ＰＣＭＩ−１０のＭＳスペクトルである。
【図３２】図３２は、ＰＣＭＩ−１１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３３】図３３は、ＰＣＭＩ−１１の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３４】図３４は、ＰＣＭＩ−１２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３５】図３５は、ＰＣＭＩ−１２の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３６】図３６は、ＰＣＭＩ−１２のＭＳスペクトルである。
【図３７】図３７は、ＰＣＭＩ−１３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３８】図３８は、ＰＣＭＩ−１３の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３９】図３９は、ＰＣＭＩ−１４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４０】図４０は、ＰＣＭＩ−１４の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４１】図４１は、ＰＣＭＩ−１４のＭＳスペクトルである。
【図４２】図４２は、ＰＣＭＩ−１５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４３】図４３は、ＰＣＭＩ−１５の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４４】図４４は、ＰＣＭＩ−１５のＭＳスペクトルである。
【図４５】図４５は、ＰＣＭＩ−１６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４６】図４６は、ＰＣＭＩ−１６の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４７】図４７は、ＰＣＭＩ−１６のＭＳスペクトルである。
【図４８】図４８は、ＰＣＭＩ−１７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４９】図４９は、ＰＣＭＩ−１７の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５０】図５０は、ＰＣＭＩ−１７のＭＳスペクトルである。
【図５１】図５１は、ＰＣＭＩ−１７のＩＲスペクトルである。
【図５２】図５２は、ＰＣＭＩ−１８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５３】図５３は、ＰＣＭＩ−１８の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５４】図５４は、ＰＣＭＩ−１８のＭＳスペクトルである。
【図５５】図５５は、ＰＣＭＩ−１９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５６】図５６は、ＰＣＭＩ−１９の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５７】図５７は、ＰＣＭＩ−１９のＭＳスペクトルである。
【図５８】図５８は、ＰＣＭＩ−２０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５９】図５９は、ＰＣＭＩ−２０の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６０】図６０は、ＰＣＭＩ−２０のＭＳスペクトルである。
【図６１】図６１は、ＰＣＭＩ−２１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６２】図６２は、ＰＣＭＩ−２１の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【００１９】
発明の詳細な説明
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、（例えば二重結合、三重結合または環といった）不飽和度を全く有しない炭素原子および水素原子のみからなる基を指し、これには、その可能な幾何異性体および立体異性体の全ての種類が含まれる。これらの基には、単結合により分子の残りが結合している。本明細書において使用される「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６の炭素数を有する上記で定義されたアルキルを指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの非限定的な例としては、直鎖または分岐鎖を有する次の基が挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびその異性体、並びにｎ−ヘキシルおよびその異性体。
【００２０】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する上記のアルキル基（メチル以外）から形成される基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルケニル」という用語は、１〜６の炭素数を有する上記で定義したアルケニルを指す。
【００２１】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する上記のアルキル基（メチル以外）から形成される基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルキニル」という用語は、１〜６の炭素数を有する上記で定義したアルキニル基を指す。
【００２２】
本明細書において使用される「炭化水素基」という用語は、炭素および水素原子のみからなる基を指す。「置換炭化水素基」という用語は、置換基を有する上記で定義されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基等を意味する。この置換基は、ヒドロキシル基、アミノ基等であることができる。
【００２３】
本明細書において使用される「複素環式基」という用語は、芳香族の５員〜１４員の環か、または独立してＮ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子と炭素とからなる非芳香族の３員〜１５員の環を指す。芳香環は単環式であっても二環式であっても多環式であってもよく、その際、二環式基および多環式基は、単環式基から相互に単結合により結合することによって、または縮合法によって形成される。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、次の基が挙げられる：オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル、クマリニル、ピラゾロピリジニル、ピリジノピリダジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリダジニル；および上記のヘテロアリール基から相互に単結合により結合することよって、または縮合法によって形成される基。非芳香環は、単環式であっても二環式であっても多環式であっても縮合環であっても架橋した環であってもスピロ環であってもよく、これらは場合により１つ以上の二重結合を含むことができる。複素環式基の非限定的な例としては、次の基が挙げられる：アゼピニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソ−ピペラジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−アゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリジニル、チアゾリンイル、チアゾリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンスルホキシドおよびチオモルホリニルスルホン。
【００２４】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、少なくとも６個の炭素原子からなる芳香環を指し、これは、単環式であっても二環式であっても多環式であってもよく、その際、二環式環および多環式環は、単環式環から相互に単結合により結合することによって、または縮合法によって形成される。アリール基の非限定的な例としては、次の基が挙げられる：フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニル、ピレニル、ペリレニル、アズレニル、アセナフテニル、フルオレニル、ベンゾアセトナフテニル、トリフェニレニル、クリセニル、ビフェニル、ビナフチル等。
【００２５】
本明細書において使用される「置換芳香族基」という用語は、置換基を有する上記で定義された芳香族基を指す。この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ等であることができる。
【００２６】
本発明は、次の一般式Ｉ：
【化４】
0006573900.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６または−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり；
Ｒ３は、−ＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＳＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ４は、−ＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＳＲ６、−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ、ＨまたはＯＨであり；
ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル基、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり；Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ、水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である］
で表される構造を有するタキサン化合物を提供する。
【００２７】
好ましくは、
Ｒ１は、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはＮ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルであり；
【化５】
0006573900.tif 000006
Ｒ３は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＯＣＯＳＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＳＣ２Ｈ５、ＨまたはＯＨである。
【００２８】
最も好ましくは、本発明のタキサン化合物は、次の構造を有する化合物から選択される：
【表１】
0006573900.tif 000007
【００２９】
【表２】
0006573900.tif 000008
【００３０】
【表３】
0006573900.tif 000009
【００３１】
【表４】
0006573900.tif 000010
【００３２】
本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物には、該化合物のすべての異性体および該異性体の混合物も含まれる。
【００３３】
必要であれば、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物は、製薬学的に許容される非毒性塩の形をとっていてもよい。
【００３４】
本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物は、場合により、溶媒和物（例えば水和物）の形態で存在してもよい。従って、これらの溶媒和物（例えば水和物）も本発明の化合物の範囲に含まれる。
【００３５】
さらに本発明は、上記で定義された一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、その製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物、および経口抗腫瘍医薬品の製造におけるその使用を提供する。
【００３６】
本発明の医薬組成物において、本発明の化合物の質量比は０．０１％〜９９．９９％であり、かつ残分は製薬学的に許容される担体である。本医薬組成物は、適切な製剤の形態である。この製剤としては、次のものが挙げられる：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、スラリー剤、懸濁剤、注射剤、粉末注射剤、坐剤、クリーム剤、滴剤またはパッチ剤。その際、錠剤とは、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶コーティング錠または徐放錠であり；カプセル剤とは、硬カプセル剤、軟カプセル剤または徐放カプセル剤であり；粉末注射剤とは、凍結乾燥粉末注射剤である。
【００３７】
本発明の医薬組成物の剤形においては、各剤形は本発明の化合物の０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの有効量を含有する。ここで、各剤形とはその各単位を指し、例えば錠剤においては各錠剤を、カプセル剤においては各カプセルを指す。また、これは各回の投与用量を指す場合もある（例えば各回当たり１００ｍｇの用量）。
【００３８】
本発明の医薬組成物が、例えば、散剤、錠剤、分散性散剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および軟膏剤といった固体または半固体の製剤へと調製される場合には、固体担体を使用することができる。使用可能な固体担体は、好ましくは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤等のうちの１つ以上の物質から選択され、また、材料をカプセル化することもできる。散剤においては、これは、担体中の微粉化された有効成分５〜７０質量％を含有する。適切な固体担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、スクロース、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低沸点ワックス、ココアバター等が挙げられる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は投与が容易であるため、これらは極めて有利な経口固体製剤の代表物である。
【００３９】
本発明の液体製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、非経口投与のための注射剤は、等張性、ｐＨ等を調整して生体の生理的状態に適合させるために用いられる水溶液または水−プロピレングリコール溶液の形態であってもよい。あるいは、液剤は、ポリエチレングリコールまたは水の溶液の形態で調製されてもよい。経口水性液剤は、水中に有効成分を溶解させて、その中に適量の着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。また、経口水性懸濁剤は、例えば天然ゴム、合成ゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の公知の懸濁化剤といった粘性材料に微粉化した有効成分を分散させることにより調製することができる。
【００４０】
投与および用量の均一性の便宜上、前述の医薬製剤を製剤単位の形態で調製することが特に有利である。この製剤単位とは、単回用量を含む物理的に分離可能な単位を指す。各単位は所望の治療効果が得られるように十分に計算された所定量の有効成分を含む。この製剤単位は包装された形態であってもよく、例えば、小さなチューブ若しくは瓶中の錠剤、カプセル剤、散剤、またはチューブ若しくは瓶中の軟膏剤、ゲル剤またはクリーム剤であってもよい。
【００４１】
この製剤単位中の有効成分の量は様々であることができるが、一般には、選択された有効成分の有効性に基づいて１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内である。
【００４２】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物が抗腫瘍剤として使用される場合には、その用量は、患者の要求、疾患の状態、選択された化合物等に応じて様々であることができる。
【００４３】
本発明によれば、タキサン化合物は、次のステップ：
ステップ１  タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ７位およびＣ１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＣＤＩの作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
ステップ２  ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、保護基の導入、付加縮合、酸加水分解、アルドール縮合、接触水素化等を含む一連の反応により製造する；
ステップ３  タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
を含む方法により製造される。
【００４４】
好ましくは、本発明のタキサン化合物の製造方法は、次のステップ：
ステップ１  タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ７位およびＣ１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＣＤＩの作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
ステップ２  ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：原料として使用するグリコール酸を順にベンジル基およびｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）により保護することにより、Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートを生成し；様々な置換アルデヒドを（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させることにより、対応するエナミン化合物を形成し；このＢｏｃ保護ベンジルグリコラートとエナミン化合物とをリチウム塩の存在下での付加反応により反応させ、その後、酸加水分解後にキラル中間体が得られ、この得られた中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）により触媒されるアルドール縮合反応によって１，１’−（ジメトキシメチル）ｐ−メトキシベンゼンと反応させることによって、縮合化合物を取得する。この縮合化合物のアミノ基を様々な置換基で置換し、かつ最後に接触水素化後に５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を得る。この反応経路は次の通りである：
【化６】
0006573900.tif 000011
ステップ３  タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
を含む。
【００４５】
ここで、ステップ１において、Ｃ７位およびＣ１０位のヒドロキシル基を置換基で保護する際に：
（１）Ｒ３およびＲ４が−ＯＲ６である場合には、反応を次のように行う：まず、ヒドロキシル基を、室温〜０℃で溶媒としてのテトラヒドロフランまたはジクロロメタンおよびアルカリとしてのピリジン（Ｐｙ）中でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）と反応させることによりｐ−トルエンスルホナートを得て、これをさらにグリニャール試薬と反応させることにより、対応するエーテル−ＯＲ６を得る；
（２）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＯＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂである場合には、反応を次のように行う：アルカリ条件下に、ヒドロキシル基を室温〜−７０℃で溶媒としてのテトラヒドロフラン中で対応する酸塩化物と反応させる；
（３）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＳＲ６である場合には、反応を次のように行う：ヒドロキシル基を室温で溶媒としてのテトラヒドロフラン中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、かつ得られた生成物をさらに置換反応によりメルカプタンと反応させる。
【００４６】
ステップ１において、ＣＢＳ還元法によるＣ１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元には、次の特定のステップが含まれる：Ｃ１３−オキソを、室温〜−７０℃で溶媒としての無水テトラヒドロフラン、無水ジクロロメタンまたはアルコール、触媒としての（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンおよび還元剤としてのボランを用いて立体選択的に還元させることにより、Ｃ１３−α−ＯＨを形成する。
【００４７】
ステップ２において、前述の様々な置換アルデヒドには、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビルアルデヒド、Ｃ１〜Ｃ６置換ヒドロカルビルアルデヒド、芳香族アルデヒド、置換芳香族アルデヒドおよび複素芳香族アルデヒド等が含まれ；キラル中間体のアミノ基の置換に関与する反応を、溶媒としてのテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサンを用いて行い、それにより、室温〜−７０℃でアルカリ条件下に対応する酸塩化物と反応させ；接触水素化反応においては、触媒としてパラジウム炭素または水酸化パラジウムを使用し、水素を標準圧力でかまたは加圧条件で導入し、かつこの反応を好ましくは溶媒としてのアルコール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等中で行う。
【００４８】
好ましくは、ステップ１においてＣ７位およびＣ１０位のヒドロキシル基を置換基で保護する際に：
（１）Ｒ３およびＲ４が−ＯＲ６である場合には、好ましくは溶媒としてジクロロメタンを使用し、温度は０℃であり、かつグリニャール試薬にはＲ６ＭｇＢｒが含まれる；
（２）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＯＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂである場合には、好ましくはアルカリとしてリチウムヘキサメチルジシラジドを使用し、かつ好ましくは温度は−４０℃であり；酸塩化物にはＲ６ＯＣＯＣｌおよびＲ７ａＲ７ｂＮＣＯＣｌが含まれる；
（３）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＳＲ６である場合には、メルカプタンにはＲ６ＳＨが含まれる。
【００４９】
ステップ１において、ＣＢＳ還元法によるＣ１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元を、好ましくは溶媒として無水テトラヒドロフランを用いて室温で行い；
ステップ２において、中間体のアミノ基の置換に関与する反応において、好ましくはアルカリとしてリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）を使用し、かつ溶媒としてテトラヒドロフランを使用し；好ましくは温度は−４０℃であり、酸塩化物にはＲ６ＣＯＣｌ、Ｒ６ＯＣＯＣｌおよびＲ７ａＲ７ｂＮＣＯＣｌが含まれ；接触水素化反応において、好ましくは触媒として水酸化パラジウムを使用し、水素を２０ｐｓｉで導入し、かつ好ましくはこの反応をアルコール溶液中で行う。
【００５０】
本発明のタキサン化合物は、経口抗腫瘍活性を示す。本発明の薬効を以下に実験データにより示す。
【００５１】
１．ヒト腫瘍細胞株を用いた細胞毒性アッセイ
パクリタキセルを陽性の薬物として使用した。１６の癌細胞株（ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６乳癌細胞；Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞性肺癌；Ａ２７８０卵巣癌；Ａ３７５、Ｂ１６黒色腫；ＨＣＴ１１６、ＨＴ−２９結腸癌；Ｈｅｌａ子宮頸癌；ＨＬ−６０、Ｋ５６２白血病；ＬＮＣａＰ、Ｄｕ１４５前立腺癌；ＬＮ−１８、ＢＧＣ−８２３胃癌を含む）に対する、１μＭの濃度での本発明の１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを含むタキサン誘導体の増殖抑制率を調べるために、ＭＴＴアッセイを用いた。実験結果を第１表に示す。
【００５２】
【表５】
0006573900.tif 000012
【００５３】
予備活性評価によって、このようなタキサン誘導体がほとんどの癌細胞株に対して陽性対照薬と類似またはより強い細胞毒性を示すことが判明した。Ａ５４９およびＢ１６の双方の癌細胞株においてのみ、タキサン誘導体の細胞毒性は陽性対照薬のそれをわずかに下回っている。実験結果によって、このような本発明のタキサン誘導体が優れた腫瘍抑制活性を示すことが判明した。
【００５４】
上述の予備スクリーニングの活性評価データから、本発明において合成された一連のタキサン誘導体が活性を示すことが判明した。その後、これらの化合物を、乳癌細胞株ＭＣＦ−７に対するそのＩＣ５０値を調べるために試験する。パクリタキセルを陽性対照薬として使用した。各化合物についての実験を独立して３回繰り返し、かつ各実験においてマルチウェルを使用した。薬物の曝露時間は７２時間であった。半数致死量（ＩＣ５０）を平均値±ＳＤとして表し、かつ実験データを第２表に示す。
【００５５】
【表６】
0006573900.tif 000013
【００５６】
第２表から明らかであるように、陽性対照薬パクリタキセルのＩＣ５０値は７．０５ｎＭである。本発明の１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの構造を含むタキサン誘導体のＩＣ５０値はパクリタキセルのそれと全く同等であり、オーダーは同一のままである。一方で、いくつかの誘導体のＩＣ５０値はパクリタキセルのそれよりも良好である。従って、本発明の誘導体のインビトロ活性は、パクリタキセルと比較して変わらないかまたはさらには改善されていることが判明した。
【００５７】
２．Ｃａｃｏ−２細胞単層膜輸送アッセイ
ヒト由来の結腸直腸腺癌細胞株Ｃａｃｏ−２細胞単層モデルを用いて、頂端（ＡＰ）側から側底（ＢＬ）側へ、およびＢＬ側からＡＰ側への標的化合物の双方向性輸送を試験した。輸送パラメータ、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）および流出率を算出する定量分析のために、ＨＰＬＣを使用した。陽性対照薬としてパクリタキセルを使用し、これらのタキサン誘導体の生体内経口バイオアベイラビリティおよびＰ−ｇｐとのその親和性を予測するための参照体として、Ｐ−ｇｐの基質のエリスロマイシンを使用した。
【００５８】
【表７】
0006573900.tif 000014
【００５９】
【表８】
0006573900.tif 000015
【００６０】
実験結果を第３表に示す。本発明のタキサン誘導体のほとんどのＡ−ｔｏ−ＢのＰａｐｐ値は、パクリタキセルのそれ（Ｐａｐｐ  Ａ−ｔｏ−Ｂ＝０．９７）よりも高いことが判明した。特にＰＣＭＩ−０８に関してはそのＡ−ｔｏ−Ｂ値は＞１０×１０−６ｃｍ／ｓであり、これは高透過性基質に属する。これらのデータは、１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの構造を含むこれらのタキサン誘導体が良好な膜透過能力を有することを示しており、従って、これらはパクリタキセルよりも良好に生体内に吸収されるものと予測される。
【００６１】
これらのタキサン誘導体の膜透過回収率を第４表に示す。２１種のタキサン誘導体から選択された１０種の化合物の双方向性輸送を評価し、かつ結果を第５表に示す。流出比から、パクリタキセルと比較して本発明のこれらの誘導体の流出比が様々なレベルで低減していることが判明した。従って、生体内経口吸収が改善されることが予想される。
【００６２】
３．生体内経口バイオアベイラビリティアッセイ
材料
化合物ＰＣＭＩ−０８を、本発明において提供される方法に従って合成し、かつ検出した。内部標準パクリタキセルを、中国薬品生物製品検定所（ＮＩＣＰＢＰ）より購入した。クロマトグラフィーグレードのアセトニトリルをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．より購入し、Ｔｗｅｅｎ  ８０および酢酸エチルをＡｌａｄｄｉｎ  ｒｅａｇｅｎｔ  Ｉｎｃ．より購入した。雄のＳ．Ｄ．ラットをＢｅｉｊｉｎｇ  Ｗｅｉｔｏｎｇｌｉｈｕａ  Ｉｎｃ．より購入し、動物小屋内で２週間で飼育した。
【００６３】
装置
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１３Ａオートサンプラー、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ四重極質量分析計（米国カリフォルニア州サンノゼ）、Ｘｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）（バージョン１．３）ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）データ解析ソフトウェア。
【００６４】
実験手順：
ＰＣＭＩ−０８  ２００ｍｇをＴｗｅｅｎ  ８０と無水エタノールとの混合溶液（１：１）４ｍｌ中に溶解することにより５０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を調製し、かつ生理食塩水を添加して適切な濃度に調整した。１２匹の雄のＳ．Ｄ．ラット（体重３００ｇ）を捕獲し、一晩絶食後に２群に分けた。一方の群を静脈内注射（５ｍｇ／ｋｇ）で処理し、他方の群を経口（６０ｍｇ／ｋｇ）で処理した。血液を、静脈内群では０分後、５分後、１０分後、２０分後、４０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に採取し、一方で経口群では５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に採取した。血漿を４５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上澄み血清を採取し、かつアッセイのために−４０℃の冷凍庫内に置かれた対応するＥＰチューブに移した。
【００６５】
ＰＣＭＩ−０８の標準曲線の作成
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズの構成：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１３Ａ  ＨＰＬＣオートサンプラー装置、１５０ｍｍ×２．１ｍｍＣ１８サーモカラム（粒径３μｍ）逆相カラム、検出波長２３０ｎｍ、カラム温度３０℃、移動相アセトニトリル／水（７：３）、流量０．２ｍｌ／分、注入体積２０μｌ。組み合わせられた質量分析（ＭＳ）は、ポジティブイオンモードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて構成されたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅであった。ＭＳ分析のパラメータは次の通りであった：スプレーチャンバ電圧４．０ｋｖ；加熱キャピラリー温度３５０℃；保護ガス（窒素）：２０ｐｓｉ；補助ガス（窒素）：５ｐｓｉ；衝突ガス（アルゴン）；圧力１．５ｍｍＴｏｒｒ；衝突エネルギー：ＣＡ  １７ｅＶ；  ＦＡおよびＩＦＡは１９ｅＶであった；ＩＳは１５ｅＶであった。
【００６６】
３．０７分の保持時間を有する内部標準として、パクリタキセルを選択した。ＰＣＭＩ−０８の保持時間は５．１３分であった。ＰＣＭＩ−０８のＭＳ検出条件を次のように設定した：９５７→９０１ｍ／ｚ；内部標準としてのパクリタキセル。検出条件：８７６→３０８ｍ／ｚ。ＰＣＭＩ−０８の標準曲線の濃度範囲は、５〜１０，０００ｎｇ／ｍｌ（γ２＞０．９９）であり、かつ最小検出限界は５ｎｇ／ｍｌであった。
【００６７】
血漿試料の抽出および分析
血漿試料１００μＬを採取し、これに内部標準（パクリタキセル、５００ｎｇ／ｍｌのアセトニトリル溶液）１００μＬを添加し、次いでボルテックスにより十分に均質化下後に酢酸エチル３ｍｌを添加し、５分間振とうした後に４５００ｒｐｍの回転速度で８分遠心分離した。上清を、ブロー用の窒素を含む清浄なＥＰチューブに移し、加熱条件下に乾燥させた。移動相（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝７：３）１２０μｌで再構成した後、溶液を１２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清１００μｌを採取してオートサンプラーバイアルに移した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出後、統計データおよび薬物動態学的パラメータをＸｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）（バージョン１．３）ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）で処理した。
【００６８】
結果
経口投与または静脈内投与による化合物ＰＣＭＩ−０８の薬物濃度−時間曲線を図１に示す。ＰＣＭＩ−０８の関連薬物動態学的パラメータを以下の表に示す。ＰＣＭＩ−０８の半減期は比較的長く、総じて１０ｈであり、従ってその平均滞留時間は相対的に最高で１０ｈ以上延長される。絶対経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）は最高で６５．８％である。報告された６％未満のパクリタキセルの絶対経口バイオアベイラビリティと比較して、動物内でのＰＣＭＩ−０８の経口バイオアベイラビリティは有意なレベルで向上した。
【００６９】
【表９】
0006573900.tif 000016
【００７０】
実施例
以下の実施例は本発明を詳説するために提供されるものであり、決して本発明の限定を意図したものではない。
【００７１】
実施例１  ＰＣＭＩ−０１の製造
【化７】
0006573900.tif 000017
【００７２】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
【化８】
0006573900.tif 000018
【００７３】
ａ．ベンジルグリコラートの製造
【化９】
0006573900.tif 000019
【００７４】
グリコール酸（７．６０ｇ、０．１０モル）をアセトニトリル１０ｍｌ中に溶解させ、これに臭化ベンジル（１３．６０ｇ、０．０８モル）を添加し、均一に撹拌した。ＤＢＵ（１２．１６ｇ、０．０８モル）をゆっくりと０℃でこの反応液に滴加した。その後、この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合一したものを１Ｍ塩酸水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ回転蒸発により濃縮することにより、前記化合物が黄色の油状物として得られた（１２．５０ｇ、９４％）。
【００７５】
ｂ．Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートの製造
【化１０】
0006573900.tif 000020
【００７６】
ベンジルグリコラート（３０ｇ、０．２５モル）およびＢｏｃ無水物（３９．１ｇ、０．１９モル）をジクロロメタン３０ｍｌ中に溶解させた。ジクロロメタン溶液中のＤＭＡＰ  ５ｍｌ（４．６２ｇ、０．０３８モル）を得られたこの反応液に８０℃で滴加した。その後、この反応液を１５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、この反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合一したものを順に水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、１０：１の比率での石油エーテル／酢酸エチルで再結晶させることにより、白色の固体（３２．５ｇ、６６％）を得た。
【００７７】
ｃ．Ｎ−ｔ−ブチルスルフィニルベンジレンアンアミンの製造
【化１１】
0006573900.tif 000021
【００７８】
（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．２２ｇ、０．０４３モル）およびベンズアルデヒド（５．５１ｇ、０．０５２モル）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解させ、この溶液に硫酸マグネシウム（２５．９０ｇ、０．２２モル）およびＰＰＴＳ（０．５４ｇ、２．２０ミリモル）を添加した。この反応液を室温で２４時間撹拌し、濾過し、得られたフィルターケーキをジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）すすぎ、濃縮後に粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製することにより、無色の油状物（７．７１ｇ、８５．８％）を得た。
【００７９】
ｄ．ベンジル２Ｒ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３Ｓ−ｔ−ブチルスルフィンアミド−フェニルプロピオナートの製造
【化１２】
0006573900.tif 000022
【００８０】
Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラート（３２．５ｇ、０．１２モル）をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解させ、ＬＨＭＤＳ（１２０ｍｌ、０．１２モル）をゆっくりと−７０℃でこの反応液に滴加した。その後、この反応液を０．５時間撹拌し、次いでゆっくりとＴＨＦ溶液中のＮ−ｔ−ブチルスルフィニルベンジレンアミン（５．０２ｇ、ＴＨＦ  ８ｍｌ中の０．０２４モルの溶液）を滴加し、４時間後に反応を終了させた。この反応液を飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで３回（３０ｍｌ×３）抽出した。合一した有機相を、乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、白色の固体（５．２５ｇ、４６％）を得た。
【００８１】
ｅ．ベンジル２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノフェニルプロピオナートの製造
【化１３】
0006573900.tif 000023
【００８２】
前のステップで得られた生成物（５．２５ｇ、０．０１１モル）を２ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液２０ｍｌ中に溶解させ、室温で１０時間反応させた。反応完了後、この反応液を濃縮し、得られた濃縮物をジクロロメタン／水（５０ｍｌ／１００ｍｌ）で抽出した。水相を集め、ジクロロメタンで抽出し、かつそのｐＨ値を２８％アンモニア水で９〜１０に調整した。最後に、この水相をジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）抽出した。合一した有機相を乾燥させ、濾過し、かつ濃縮することにより、白色の固体（２．８５ｇ、９５．７％）を得た。
【００８３】
ｆ．ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの製造
【化１４】
0006573900.tif 000024
【００８４】
ベンジル２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−フェニルプロピオナート（２．６６ｇ、９．８４ミリモル）および触媒ＰＰＴＳ（０．２４ｇ、０．９３ミリモル）を、トルエン１０ｍｌ中に溶解させ、かつ１，１−ジメトキシメチル−４−メトキシベンゼン（２．１５ｇ、１１．７９ミリモル）を１００℃でゆっくりとこの反応液に滴加した。その後、反応を９０〜１００℃の温度で２時間保持し、これを継続するために１−ジメトキシメチル−４−メトキシベンゼン２．４ｇを補充し、次いで約２時間反応させ、その後反応を終了させた。得られたこの反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により分離および精製することにより、黄色の油状物（３．５２ｇ、９２％）を得た。この黄色の油状物は、少量のｐ−メトキシベンズアルデヒドを含有していた。
【００８５】
ｇ．ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの製造
【化１５】
0006573900.tif 000025
【００８６】
前のステップで得られた油状物（４．０７ｇ、１０．４７ミリモル）、ｔ−ブチルオキシホルミルクロリド（１．５６ｇ、１２．５７ミリモル）およびトリエチルアミン（２．６４ｇ、２６．１７モル）をジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解させ、室温で一晩撹拌した。この反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により分離および精製することにより、黄色の油状物（４．８３ｇ９４．４％）を得た。
【００８７】
ｈ．（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
【化１６】
0006573900.tif 000026
【００８８】
前のステップで得られた生成物（４．８３ｇ、９．８８ミリモル）をメタノール１０ｍｌ中に溶解させ、これに水酸化パラジウム１．０ｇを添加した。室温で水素を導入し（２０ｐｓｉ）、約１時間反応させ、反応の完了をＴＬＣによってモニターした。この反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により分離および精製することにより、最終生成物を白色の固体（２．６８ｇ、６７．９％）として得た。
【００８９】
２）７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
【化１７】
0006573900.tif 000027
【００９０】
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに０℃で３当量のピリジンを添加した。次いで、得られたこの反応液に３当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１を８５〜９０％の収率で得た。
【００９１】
化合物１（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に室温で３時間臭化メチルマグネシウム（２．５当量）と反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物２を得た。
【００９２】
化合物２（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３を８５％の収率で得た。
【００９３】
化合物３（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４を７５％の収率で得た。
【００９４】
化合物４（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物５を９５％の収率で得た。
【００９５】
化合物５（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して室温で８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物６である７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８６％の収率で最終生成物として得た。
【００９６】
【化１８】
0006573900.tif 000028
【００９７】
３）ＰＣＭＩ−０１の製造
７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩ（１当量）および（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸（４当量）を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに０．５当量のＤＭＡＰおよび２．０当量のＤＣＣを順次添加して、室温で一晩反応させた。得られた生成物を２当量の塩化アセチル／メタノール溶液中で反応させることにより、タキサン誘導体ＰＣＭＩ−０１を最終生成物として得た。２ステップの全体の収率は７１％であり、最終生成物の純度は９５％以上であった。
【００９８】
【化１９】
0006573900.tif 000029
【００９９】
【化２０】
0006573900.tif 000030
【０１００】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
【化２１】
0006573900.tif 000031
【０１０１】
ステップｇ以外は実施例１に示したのと実質的に同一の方法で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸を製造した。他のステップは、実施例１の反応において見ることができる。
【０１０２】
ｇ）ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの製造
【化２２】
0006573900.tif 000032
【０１０３】
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラート（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを−４０℃で添加した。１時間の反応の後に、この反応液に２当量の塩化ベンゾイルを滴加し、３時間反応させ、かつ反応を終了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理後、生成物を８５％の収率で得た。
【０１０４】
ステップ２）における７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造およびステップ３）におけるＰＣＭＩ−０２の製造は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同一の手順であった。これらの手順は個々に実施例１のステップ２）およびステップ３）において見ることができ、かつ最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１０５】
【化２３】
0006573900.tif 000033
【０１０６】
実施例３  ＰＣＭＩ−０３の製造
【化２４】
0006573900.tif 000034
【０１０７】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
【化２５】
0006573900.tif 000035
【０１０８】
ステップｇ以外は実施例１に示したのと実質的に同一の方法で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸を製造した。他のステップは、実施例１の反応において見ることができる。
【０１０９】
ｇ．ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの製造
【化２６】
0006573900.tif 000036
【０１１０】
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラート（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを−４０℃で添加した。１時間の反応の後、この反応液に２当量の塩化ジメチルカルバモイルを滴加し、３時間反応させ、反応を終了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理の後に、生成物を８０％の収率で得た。
【０１１１】
ステップ２）における７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造およびステップ３）におけるＰＣＭＩ−０３の製造は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同一の手順であった。これらの手順は個々に実施例１のステップ２）およびステップ３）において見ることができ、かつ最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１１２】
【化２７】
0006573900.tif 000037
【０１１３】
実施例４  ＰＣＭＩ−０４の製造
【化２８】
0006573900.tif 000038
【０１１４】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
【化２９】
0006573900.tif 000039
【０１１５】
ステップｃ以外は実施例１に示したのと実質的に同一の方法で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸を製造した。他のステップは、実施例１の反応において見ることができる。
【０１１６】
ｃ．Ｎ−ｔ−ブチルスルフィニル−２−ピリジニルカルボキサエナミンの製造
【化３０】
0006573900.tif 000040
【０１１７】
（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．２２ｇ、０．０４３モル）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．４７ｇ、０．０５２モル）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解させ、これに硫酸マグネシウム（２５．９０ｇ、０．２２モル）およびＰＰＴＳ（０．５４ｇ、２．２０ミリモル）を添加した。この反応液を室温で２４時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）すすぎ、かつ濃縮することにより粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製することにより、無色の油状物（７．１３ｇ、８０．２％）を得た。
【０１１８】
ステップ２）における７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造およびステップ３）におけるＰＣＭＩ−０４の製造は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同一の手順であった。これらの手順は個々に実施例１のステップ２）およびステップ３）において見ることができ、かつ最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１１９】
【化３１】
0006573900.tif 000041
【０１２０】
実施例５  ＰＣＭＩ−０５の製造
【化３２】
0006573900.tif 000042
【０１２１】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
【化３３】
0006573900.tif 000043
【０１２２】
ステップｃ以外は実施例１に示したのと実質的に同一の方法で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸を製造した。他のステップは、実施例１の反応において見ることができる。
【０１２３】
ｃ．Ｎ−ｔ−ブチルスルフィニルイソブチルカルボキサエナミンの製造
【化３４】
0006573900.tif 000044
【０１２４】
（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．２２ｇ、０．０４３モル）およびイソバレルアルデヒド（５．５１ｇ、０．０５２モル）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解させ、これに硫酸マグネシウム（２５．９０ｇ、０．２２モル）およびＰＰＴＳ（０．５４ｇ、２．２０ミリモル）を添加した。この反応液を室温で２４時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）すすぎ、かつ濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製することにより、無色の油状物（７．２６ｇ、８９．３％）を得た。
【０１２５】
ステップ２）における７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造およびステップ３）におけるＰＣＭＩ−０５の製造は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同一の手順であった。これらの手順は個々に実施例１のステップ２）およびステップ３）において見ることができ、かつ最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１２６】
【化３５】
0006573900.tif 000045
【０１２７】
実施例６  ＰＣＭＩ−０６の製造
【化３６】
0006573900.tif 000046
【０１２８】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１において見られる。
【０１２９】
２）１０−メトキシル−７−トリエチルシリカン−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
【化３７】
0006573900.tif 000047
【０１３０】
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。
【０１３１】
化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を８５〜９０％の収率で得た。
【０１３２】
化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。
【０１３３】
化合物９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを添加して室温で４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１０を７５％の収率で得た。
【０１３４】
化合物１０（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１１を７５％の収率で得た。
【０１３５】
化合物１１（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物１２を９５％の収率で得た。
【０１３６】
化合物１２（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１３である１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。
【０１３７】
【化３８】
0006573900.tif 000048
【０１３８】
３）ＰＣＭＩ−０６の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１３９】
【化３９】
0006573900.tif 000049
【０１４０】
実施例７  ＰＣＭＩ−０７の製造
【化４０】
0006573900.tif 000050
【０１４１】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１において見られる。
【０１４２】
２）１０−メトキシル−７−ジヒドロ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
【化４１】
0006573900.tif 000051
【０１４３】
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。
【０１４４】
化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を８５〜９０％の収率で得た。
【０１４５】
化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。
【０１４６】
化合物９（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応後、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１４を９２％の収率で得た。
【０１４７】
化合物１４（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに８当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を室温で添加した。２時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１５を７８％の収率で得た。
【０１４８】
化合物１５（１当量）をジオキサン／テトラヒドロフラン（１０：１）の溶液中に溶解させた。０．２当量のアゾビスイソブチロニトリルを触媒として１００℃で添加して、ラジカル反応を生じさせた。その後、この反応液に４当量のｎ−ブチルスズヒドリド（Ｂｕ３ＳｎＨ）を添加して１時間反応させ、室温で一晩冷却させた。カラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物１６を５２％の収率で得た。
【０１４９】
化合物１６（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに室温で１０当量の二酸化マンガンを添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１７を７５％の収率で得た。
【０１５０】
化合物１７（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１８を７５％の収率で得た。
【０１５１】
化合物１８（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物１９を９５％の収率で得た。
【０１５２】
化合物１９（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２０である１０−メトキシル−７−ジヒドロ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。
【０１５３】
【化４２】
0006573900.tif 000052
【０１５４】
３）ＰＣＭＩ−０７の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１５５】
【化４３】
0006573900.tif 000053
【０１５６】
実施例８  ＰＣＭＩ−０８の製造
【化４４】
0006573900.tif 000054
【０１５７】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。
【０１５８】
２）１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
【化４５】
0006573900.tif 000055
【０１５９】
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。
【０１６０】
化合物７（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを０℃で添加した。１時間の反応の後に、２当量の塩化ジメチルカルバモイルをゆっくりとこの反応液に滴加し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２１を８７％の収率で得た。
【０１６１】
化合物２１（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２２を７５％の収率で得た。
【０１６２】
化合物２２（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２３を９０％の収率で得た。
【０１６３】
化合物２３をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより、化合物２４を得た。
【０１６４】
化合物２４（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素の保護下で臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物２５を得た。
【０１６５】
化合物２５（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２６を７５％の収率で得た。
【０１６６】
化合物２６（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物２７を９５％の収率で得た。
【０１６７】
化合物２７（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２８である１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。
【０１６８】
【化４６】
0006573900.tif 000056
【０１６９】
３）ＰＣＭＩ−０８の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１７０】
【化４７】
0006573900.tif 000057
【０１７１】
実施例９  ＰＣＭＩ−０９の製造
【化４８】
0006573900.tif 000058
【０１７２】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例４のステップ１）において見られる。
【０１７３】
２）１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例８のステップ２）において見られる。
【０１７４】
３）ＰＣＭＩ−０９の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１７５】
【化４９】
0006573900.tif 000059
【０１７６】
実施例１０  ＰＣＭＩ−１０の製造
【化５０】
0006573900.tif 000060
【０１７７】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例５のステップ１）において見られる。
【０１７８】
２）１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例８のステップ２）において見られる。
【０１７９】
３）ＰＣＭＩ−１０の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１８０】
【化５１】
0006573900.tif 000061
【０１８１】
実施例１１  ＰＣＭＩ−１１の製造
【化５２】
0006573900.tif 000062
【０１８２】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例３のステップ１）において見られる。
【０１８３】
２）１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例８のステップ２）において見られる。
【０１８４】
３）ＰＣＭＩ−１１の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０１８５】
【化５３】
0006573900.tif 000063
【０１８６】
実施例１２  ＰＣＭＩ−１２の製造
【化５４】
0006573900.tif 000064
【０１８７】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。
【０１８８】
２）１０−メトキシホルミル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
【化５５】
0006573900.tif 000065
【０１８９】
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。
【０１９０】
化合物７（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを０℃で添加した。１時間の反応の後に、２当量の塩化メトキシルホルミルをゆっくりとこの反応液に滴加し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２９を６２％の収率で得た。
【０１９１】
化合物２９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３０を７５％の収率で得た。
【０１９２】
化合物３０（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３１を９０％の収率で得た。
【０１９３】
化合物３１をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより、化合物３２を得た。
【０１９４】
化合物３２（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素の保護下で臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物３３を得た。
【０１９５】
化合物３３（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３４を７５％の収率で得た。
【０１９６】
化合物３４（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物３５を９５％の収率で得た。
【０１９７】
化合物３５（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３６である１０−メトキシホルミル−７−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。
【０１９８】
【化５６】
0006573900.tif 000066
【０１９９】
３）ＰＣＭＩ−１２の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２００】
【化５７】
0006573900.tif 000067
【０２０１】
実施例１３  ＰＣＭＩ−１３の製造
【化５８】
0006573900.tif 000068
【０２０２】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。
【０２０３】
２）１０−エチルチオホルミル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
【化５９】
0006573900.tif 000069
【０２０４】
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。
【０２０５】
化合物７（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これをまず２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと室温で２時間反応させた。その後、この反応液に２当量のエタンチオールを添加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３７を７２％の収率で得た。
【０２０６】
化合物３７（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３８を８６％の収率で得た。
【０２０７】
化合物３８（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３９を９０％の収率で得た。
【０２０８】
化合物３９をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより、化合物４０を得た。
【０２０９】
化合物４０（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素の保護下で臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物４１を得た。
【０２１０】
化合物４１（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４２を７５％の収率で得た。
【０２１１】
化合物４２（１当量）を無水ＴＨＦ中で２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物４３を９５％の収率で得た。
【０２１２】
化合物４３（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４４である１０−エチルチオホルミル−７−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。
【０２１３】
【化６０】
0006573900.tif 000070
【０２１４】
３）ＰＣＭＩ−１３の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２１５】
【化６１】
0006573900.tif 000071
【０２１６】
実施例１４  ＰＣＭＩ−１４の製造
【化６２】
0006573900.tif 000072
【０２１７】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。
【０２１８】
２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
【化６３】
0006573900.tif 000073
【０２１９】
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。
【０２２０】
化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を８５〜９０％の収率で得た。
【０２２１】
化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。
【０２２２】
化合物９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１０を７５％の収率で得た。
【０２２３】
化合物１０（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４５を９０％の収率で得た。
【０２２４】
化合物４５（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを０℃で添加した。１時間の反応の後に、２当量の塩化ジメチルカルバモイルをゆっくりとこの反応液に滴加し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４６を８７％の収率で得た。
【０２２５】
化合物４６（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４７を７５％の収率で得た。
【０２２６】
化合物４７（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物４８を９５％の収率で得た。
【０２２７】
化合物４８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４９である７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。
【０２２８】
【化６４】
0006573900.tif 000074
【０２２９】
３）ＰＣＭＩ−１４の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２３０】
【化６５】
0006573900.tif 000075
【０２３１】
実施例１５  ＰＣＭＩ−１５の製造
【化６６】
0006573900.tif 000076
【０２３２】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例４のステップ１）において見られる。
【０２３３】
２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１４のステップ２）において見られる。
【０２３４】
３）ＰＣＭＩ−１５の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２３５】
【化６７】
0006573900.tif 000077
【０２３６】
実施例１６  ＰＣＭＩ−１６の製造
【化６８】
0006573900.tif 000078
【０２３７】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例５のステップ１）において見られる。
【０２３８】
２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１４のステップ２）において見られる。
【０２３９】
３）ＰＣＭＩ−１６の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２４０】
【化６９】
0006573900.tif 000079
【０２４１】
実施例１７  ＰＣＭＩ−１７の製造
【化７０】
0006573900.tif 000080
【０２４２】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。
【０２４３】
２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
【化７１】
0006573900.tif 000081
【０２４４】
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。
【０２４５】
化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を８５〜９０％の収率で得た。
【０２４６】
化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。
【０２４７】
化合物９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１０を７５％の収率で得た。
【０２４８】
化合物１０（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４５を９０％の収率で得た。
【０２４９】
化合物４５（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを０℃で添加した。１時間の反応の後に、２当量の塩化メトキシホルミルをゆっくりとこの反応液に滴加し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５０を７１％の収率で得た。
【０２５０】
化合物５０（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５１を７５％の収率で得た。
【０２５１】
化合物５１（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物５２を９５％の収率で得た。
【０２５２】
化合物５２（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５３である７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。
【０２５３】
【化７２】
0006573900.tif 000082
【０２５４】
３）ＰＣＭＩ−１７の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２５５】
【化７３】
0006573900.tif 000083
【０２５６】
実施例１８  ＰＣＭＩ−１８の製造
【化７４】
0006573900.tif 000084
【０２５７】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例４のステップ１）において見られる。
【０２５８】
２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１７のステップ２）において見られる。
【０２５９】
３）ＰＣＭＩ−１８の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２６０】
【化７５】
0006573900.tif 000085
【０２６１】
実施例１９  ＰＣＭＩ−１９の製造
【化７６】
0006573900.tif 000086
【０２６２】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例３のステップ１）において見られる。
【０２６３】
２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１７のステップ２）において見られる。
【０２６４】
３）ＰＣＭＩ−１９の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２６５】
【化７７】
0006573900.tif 000087
【０２６６】
実施例２０  ＰＣＭＩ−２０の製造
【化７８】
0006573900.tif 000088
【０２６７】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例５のステップ１）において見られる。
【０２６８】
２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１７のステップ２）において見られる。
【０２６９】
３）ＰＣＭＩ−２０の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２７０】
【化７９】
0006573900.tif 000089
【０２７１】
実施例２１  ＰＣＭＩ−２１の製造
【化８０】
0006573900.tif 000090
【０２７２】
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。
【０２７３】
２）７−エチルチオホルミル−１０−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
【化８１】
0006573900.tif 000091
【０２７４】
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。
【０２７５】
化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を９０％の収率で得た。
【０２７６】
化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。
【０２７７】
化合物９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１０を７５％の収率で得た。
【０２７８】
化合物１０（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４５を９０％の収率で得た。
【０２７９】
化合物４５（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、まず２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと室温で２時間反応させた。その後、この反応液に２当量のエタンチオールを添加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５４を７８％の収率で得た。
【０２８０】
化合物５４（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５５を７５％の収率で得た。
【０２８１】
化合物５５（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物５６を９５％の収率で得た。
【０２８２】
化合物５６（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５７である７−エチルチオホルミル−１０−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。
【０２８３】
【化８２】
0006573900.tif 000092
【０２８４】
３）ＰＣＭＩ−２１の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。
【０２８５】
【化８３】
0006573900.tif 000093
【図１】
0006573900.tif 000101
【図２】
0006573900.tif 000102
【図３】
0006573900.tif 000103
【図４】
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【図５】
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【図６】
0006573900.tif 000106
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
0006573900.tif 000125
【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
0006573900.tif 000130
【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
0006573900.tif 000140
【図４１】
0006573900.tif 000141
【図４２】
0006573900.tif 000142
【図４３】
0006573900.tif 000143
【図４４】
0006573900.tif 000144
【図４５】
0006573900.tif 000145
【図４６】
0006573900.tif 000146
【図４７】
0006573900.tif 000147
【図４８】
0006573900.tif 000148
【図４９】
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【図５０】
0006573900.tif 000150
【図５１】
0006573900.tif 000151
【図５２】
0006573900.tif 000152
【図５３】
0006573900.tif 000153
【図５４】
0006573900.tif 000154
【図５５】
0006573900.tif 000155
【図５６】
0006573900.tif 000156
【図５７】
0006573900.tif 000157
【図５８】
0006573900.tif 000158
【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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