(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
試薬原液を溶媒で希釈混合して所定量の試薬を調製する調製動作を繰り返す試薬調製手段と、
前記試薬調製手段により調製された所定量の試薬の品質特性を測定して評価値を出力する評価手段であって、前記評価値が品質特性の目標値を含む管理範囲内にあるか否かの判定が可能な前記評価手段と、
前記評価手段の評価値に基づいて前記試薬調製手段の動作を制御する制御手段であって、前記評価値の今回値とそれ以前の回の値がともに所定の管理範囲に入らず、かつ今回値がそれ以前の回の値に比べ所定の閾値を超えて目標値に近づいたことが示されない場合は、前記調製動作を中止するように制御する前記制御手段と、
を備えた試薬調製装置。
【請求項２】
それ以前の回の値が、今回値の直前の回の値であることを特徴とする、請求項１の試薬調製装置。
【請求項３】
前記制御手段は、前記評価手段の評価値が所定の管理範囲に入らない場合、調製した試薬を廃棄するように前記試薬調製手段を制御することを特徴とする、請求項１又は２の試薬調製装置。
【請求項４】
試薬原液を溶媒で希釈混合して所定量の試薬を調製する調製動作を繰り返す試薬調製手段と、
前記試薬調製手段により調製された所定量の試薬の品質特性を測定して評価値を出力する評価手段であって、前記評価値が品質特性の目標値を含む管理範囲内にあるか否かの判定が可能な前記評価手段と、
前記評価手段の評価値に基づいて前記試薬調製手段の動作を制御する制御手段であって、前記評価値の今回値とそれ以前の回の値がともに所定の管理範囲に入らず、かつ今回値がそれ以前の回の値に比べ所定の閾値を超えて目標値に近づいたことが示されない場合は、前記調製動作を中止するように制御する前記制御手段と、
前記試薬調製手段で調製した試薬を用いて検体の成分測定を行う分析装置であって、測定しようとする検体を反応容器に分注する検体分注部、試薬を用いた検体の反応処理部、反応処理された目的成分に由来する信号を検出する検出部、および分析状況又は分析結果を表示する表示手段を少なくとも有する前記分析装置と、
を備えた検体分析装置。
【請求項５】
それ以前の回の値が、今回値の直前の回の値であることを特徴とする、請求項４の検体分析装置。
【請求項６】
前記制御手段は、前記評価手段の評価値が所定の管理範囲に入らない場合、その旨のエラーメッセージを前記表示手段に表示させるとともに、前記検体分注部の動作を停止するように制御することを特徴とする、請求項４又は５の検体分析装置。
【請求項７】
前記制御手段は、前記調製動作を中止する場合、その旨のエラーメッセージを前記表示手段に表示させることを特徴とする、請求項４〜６いずれかの検体分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、試薬を自動的に調製し供給先に排出する試薬調製装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
分析装置で使用する試薬のうち多量に消費する共通の液体、たとえば検体と混合する緩衝液ないし希釈液、界面活性剤、塩類等を含む洗浄液をそのまま使用できる形態でユーザーに提供するのは、生産者、輸送業者およびユーザーにとって輸送コストや保管場所等の点で大きな負担となる。そこで、それらの試薬をコンパクトな試薬原液として濃厚液ないし濃縮液の形態でユーザーに提供し、現場の分析装置に併設または内蔵した試薬調製装置によって試薬原液を希釈し、そのように調製した試薬を分析装置に自動的に供給するということが行われてきた（たとえば特許文献１参照）。
【０００３】
このような検体分析に用いられる試薬を自動的に調製する装置においては、１回の調製動作ごとに一定量の試薬を分析装置に供給するように制御されるが、調製された試薬の特性が管理範囲に入らないことが往々にして起こり得る。管理範囲に入らない試薬は通常廃棄し、装置の稼働を止めて不具合に対処することとなる。特許文献２は、調製された試薬の特性が所定の条件に合致しない回数が既定の回数に達しないうちは試薬調製動作を継続することで、装置の稼働効率の低下を抑制し、試薬廃棄量を削減するという試薬調製装置を開示している。この文献は、調製された試薬の品質が所定の条件に合致しない状況には、試薬調製を反復することで回復する可能性がある一過性の不具合と、ハードウェアの故障による、試薬調製を反復しても改善されない（継続性の）不具合があることを指摘している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００９／０３１４６１号パンフレット
【特許文献２】特開２０１２−１８９５５２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献２の発明においては、調製された試薬品質が所定の条件に合致しない回数を多めに設定すると、調製を反復しても回復の可能性が低い（継続性の）不具合に対して、不必要な試薬調製を行うおそれがある。また、所定の条件に合致しない回数を少なめに設定すると、一過性の不具合が回復するのに必要な反復調製回数が足りないため、装置の動作停止が多くなり稼働効率が低下するおそれがある。
【０００６】
本発明は、試薬調製装置で不具合が発生した場合に、不必要な試薬廃棄を減らしランニングコスト増を抑制するとともに、一過性の不具合に寛容な、稼働効率に考慮した試薬調製装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、回復の可能性が低い（継続性の）不具合が発生した場合に、反復調製した試薬の特性は同程度の水準で推移し改善が見られないことを見出した。本発明は、試薬調製装置で不具合が発生した場合に、反復調製したときの試薬特性の推移から回復の可能性を判断し、反復調製または調製停止を行う。
【０００８】
すなわち、上記課題を解決する本発明の第１の態様に係る試薬調製装置は、試薬原液を溶媒で希釈混合して所定量の試薬を調製する調製動作を繰り返す試薬調製手段と、前記試薬調製手段により調製された所定量の試薬の品質特性を測定して評価値を出力する評価手段であって、前記評価値が品質特性の目標値を含む管理範囲内にあるか否かの判定が可能な前記評価手段と、前記評価手段の評価値に基づいて前記試薬調製手段の動作を制御する制御手段であって、前記評価値の今回値とそれ以前の回の値がともに所定の管理範囲に入らず、かつ今回値がそれ以前の回の値に比べ所定の閾値を超えて目標値に近づいたことが示されない場合は、前記調製動作を中止するように制御する前記制御手段と、を備えたことを特徴とする。
【０００９】
ここで、それ以前の回の値とは、今回値の直前の回の値であることが好ましく、言い換えればこれらは連続した回の値であることが好ましい。また品質特性とは特に限定されるものではないが、例えば導電率、ｐＨ、イオン濃度などがあげられる。さらに、試薬調製手段により調製された所定量の試薬の品質特性を評価する評価手段の評価値が所定の管理範囲に入らない場合、調製した試薬を廃棄するように制御するのがよい。
【００１０】
本発明の第２の態様に係る検体分析装置は、試薬原液を溶媒で希釈混合して所定量の試薬を調製する調製動作を繰り返す試薬調製手段と、前記試薬調製手段により調製された所定量の試薬の品質特性を測定して評価値を出力する評価手段であって、前記評価値が品質特性の目標値を含む管理範囲内にあるか否かの判定が可能な前記評価手段と、前記評価手段の評価値に基づいて前記試薬調製手段の動作を制御する制御手段であって、前記評価値の今回値とそれ以前の回の値がともに所定の管理範囲に入らず、かつ今回値がそれ以前の回の値に比べ所定の閾値を超えて目標値に近づいたことが示されない場合は、前記調製動作を中止するように制御する前記制御手段と、前記試薬調製手段で調製した試薬を用いて検体の成分測定を行う分析装置であって、測定しようとする検体を反応容器に分注する検体分注部、試薬を用いた検体の反応処理部、反応処理された目的成分に由来する信号を検出する検出部、および分析状況又は分析結果を表示する表示手段を少なくとも有する前記分析装置と、を備えたことを特徴とする。
【００１１】
この検体分析装置において、それ以前の回の値とは、今回値の直前の回の値であることが好ましく、言い換えればこれらは連続した回の値であることが好ましい。また品質特性とは特に限定されるものではないが、例えば導電率、ｐＨ、イオン濃度などがあげられる。さらに制御手段は、評価値が所定の管理範囲を外れた場合、その旨のエラーメッセージを表示手段に表示させるとともに、検体分注部の動作を停止するように制御するのが好ましい。また調製動作を中止する場合は、その旨のエラーメッセージを前記表示手段に表示させることが好ましい。
【００１２】
上記種々のエラーメッセージは、当該試薬調製装置に設けた表示手段に出力してもよいし、分析装置を制御するコンピュータに備えられた表示手段に出力するようにしてもよい。当該試薬調製装置は分析装置の筐体の内部に組み込まれていてもよいし、分析装置とは別体として提供されてもよい。また、本発明の構成要素である制御手段は、試薬調製装置に備えられた専用のプロセッサであってもよいし、分析装置の制御手段と兼用のプロセッサであってもよいし、外部コンピュータを利用することもできる。
【００１３】
本発明において「今回値がそれ以前の回の値に比べ所定の閾値を超えて目標値に近づいたこと」とは、たとえば以前の回の値と目標値との差の絶対値から、今回値と目標値との差の絶対値を差し引き、その値が所定の閾値よりも大きいということを意味するものである。ここで、所定の閾値は、今回値を比べるのに用いられるそれ以前の回の値として、どの回の値を用いるかに応じて、適宜設定することができる。なお閾値を大きめに設定することは、改善のハードルを高めに設定すること、すなわち目標値に大きく近づくことを要求することを意味し、逆に閾値を小さめに設定することは、改善のハードルを低めに設定すること、すなわち目標値に少しでも近づけばよいことを意味する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明においては、試薬調製装置で何らかの不具合により試薬の評価結果が管理範囲を外れた場合に、ただちに試薬調製動作を停止することがないので一過性の不具合を寛容することができる。また、本発明は試薬調製の結果が管理範囲を外れた場合に、再調製した試薬特性の推移から回復の可能性を判断するので、一過性の不具合を寛容するとともに、回復しない不具合を早めに検出することができる。一過性の不具合を寛容することと、回復しない不具合を早めに検出することはトレードオフの関係にあるが、本発明においては、閾値を適切に設定することにより、高いレベルでトレードオフを最適化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明の検体分析装置の構成の一例を示すブロック図である。
【図２】図２は、本発明の制御手段の制御の内容の一例を説明する模式図である。
【図３】図３は、本発明の制御動作の一例を表すフロー図である。
【図４】図４は、本発明において試薬調製中の評価値が管理範囲を外れたときのエラー表示の一例を示す図である。
【図５】図５は、本発明において試薬調製動作を中止するときのエラー表示の一例を示す図である。
【実施例】
【００１６】
本発明に係る試薬調製装置およびそれを備えた検体分析システムの実施態様を図面を用いて説明する。
【００１７】
［自動調製装置の構成と調製方法］
図１に本発明の装置構成の例を示す。試薬調製装置２６は試薬調製手段１９と、評価手段１６と、制御手段２０とを備えている。図１において評価手段１６は、試薬調製手段１９に含まれた構成として描かれている。
【００１８】
試薬調製手段１９は、試薬濃厚液ボトル１１（２本）、一定量の試薬濃厚液を混合容器１２に向けて送液するためのシリンジポンプ１４、希釈用純水の貯液槽１０、その希釈用純水を混合容器１２に向けて送液するための隔膜ポンプ１５、送液する希釈用純水の量を規定するために混合容器１２の中の液面を規定する液面センサ１７、希釈された試薬の濃度を監視するために流路上に設置された評価手段１６としての導電率計、調製済試薬を貯留し分析装置２５に供給するための供給槽１３、供給槽１３に設けられた液面センサ１８、および送液の方向を適宜制御するための電磁弁１〜６を備えている。
【００１９】
試薬調製手段１９で調製した試薬を用いて検体の成分測定を行う分析装置２５は、測定しようとする検体を反応容器に分注する検体分注部２２、試薬を用いた検体の反応処理部２３、反応処理された目的成分に由来する信号を検出する検出部２４、および分析状況や分析結果を表示する表示手段２１を有する。制御手段２０は導電率計の評価値に基づいて試薬調製手段１９の動作、表示手段２１および／または分析装置２５の動作を制御する。制御の仕方の詳細は図面を用いて後述する。
【００２０】
つぎに、装置構成と試薬調製の方法をさらに詳しく説明する。たとえば、水で３６倍希釈するための濃厚な洗浄液（試薬原液）のボトル１１を図１の設置位置に置く。図１には試薬濃厚液ボトル１１が２台設置できるようになっており、一方のボトルが空になったことを光センサ（不図示）が検知したら他方のボトルに自動的に切り替える機構（不図示）を備えている。純水タンクには、いずれも不図示の空センサおよび満水センサを備えており、常に一定範囲の液位を維持するように制御されている。
【００２１】
一例として、濃厚液５．５５ｍＬに純水を加えて３６倍希釈する場合の動作を説明する。希釈混合を促進するため、濃厚液をたとえば６分割した一定量と純水の一定量（約２０ｍＬ）を交互に６回ずつ混合容器側に送液し、最後に混合液の全量が２００ｍＬとなるように純水を添加する。全量２００ｍＬの位置に設置された液面センサ１７を０．２秒間隔で監視し、液面が２００ｍＬに達したら隔膜ポンプ１５の動作を停止する。
【００２２】
濃厚液および純水の送液終了後は導電率の測定を行う。まず電磁弁４，５，６を切り替えて、混合容器１２、導電率計（評価手段１６）、隔膜ポンプ１５を含むループ流路を構成する。隔膜ポンプ１５を所定時間（数十秒）起動して、ループ流路内で液を循環させ撹拌する。撹拌中は１秒程度の間隔で導電率センサ（評価手段１６）の値を監視しており、撹拌終了直前の３点の導電率信号の平均をこの希釈液の導電率とみなす。また、導電率センサは温度の影響を受けるため、混合容器１２に設置した不図示のサーミスタの温度を用いて導電率を２５℃基準の値に補正する。補正した導電率は、予め装置に記憶した基準値との比較を行う。基準値を１００％として希釈液の濃度比較値（％）を計算する。基準値とは、参照すべき目標濃度に調製された液体（この場合は洗浄液）を装置の導電率センサで測定した導電率信号である。濃度比較値が管理範囲内（たとえば１００±１０％以内）であれば、調製した希釈液を調製済試薬の供給槽１３に送液する。すなわち、電磁弁６の混合容器１２側の流路を供給槽１３側に切り替え、隔膜ポンプ１５を起動して、混合容器１２の中の希釈液（調製済試薬）を導電率センサ（評価手段１６）−電磁弁４−隔膜ポンプ１５−電磁弁５−電磁弁６の流路を経て供給槽１３に送液する。空気の混入を導電率センサ（評価手段１６）が検知した時点で、希釈液の送液がほぼ完了したことがわかる。一方、濃度比較値が管理範囲外であれば、電磁弁５を切り替えて隔膜ポンプ１５により希釈液を廃液タンクに送液する。廃棄が終了したら試薬の再調製を行う。再調製以降は、濃度比較値が管理範囲かどうかに加えて前回値比較の制御を行う。詳細は後述する。
【００２３】
調製済試薬の供給槽１３には少なくとも液面センサ１８が備えられ、５秒間隔で常時稼働している。供給槽１３に試薬が十分残っている状態では試薬調製手段は待機状態にあるが、分析装置の稼働につれて供給槽１３の中の試薬が消費され液面が一定程度まで低下すると、試薬の調製を再び開始する。液面センサ１８の設置位置は、次の試薬調製に要する時間と、調製失敗による再調製に要する時間とを考慮し、試薬調製の動作を停止せざるを得ない状況でも、それまでに分析装置上に残って反応処理を待っている検体が分析結果を出力するまでは、必要な試薬が供給槽１３に残っているような位置とするのが好ましい。
【００２４】
なお、図１には自動調製手段として１種類の試薬を調製するための構成を示したが、同様の構成で、異なる試薬を２系列以上同時に調製するようにすることもできる。
【００２５】
［調製失敗時の制御処理］
試薬調製の評価結果が管理範囲外となる場合を含んだ制御処理の詳細を、フロー図（図３）および制御内容を説明する模式図（図２）を中心に説明する。
【００２６】
濃厚液と純水とを混合して試薬を調製する試薬調製動作Ｓ１に続いて導電率センサにより試薬の濃度測定が行われる（Ｓ２）。試薬の濃度は目標濃度に対応する基準値との濃度比較値（％）で表すことができる。たとえば管理範囲が１００±１０％として、濃度比較値がその管理範囲内か否かを判定する（Ｓ３）。もし管理範囲内（ＹＥＳ）であれば調製済試薬を供給槽に移送する（Ｓ１３）。検体分注停止中でなければ（Ｓ１４ＮＯ）ステップ１６に進み、分析装置の稼働につれて供給槽内の試薬が消費され液面が一定程度低下するまで待機し（Ｓ１６ＮＯ）、液面が低下したことを検知すると（Ｓ１６ＹＥＳ）試薬の調製を再び開始する（Ｓ１）。
【００２７】
他方、ステップＳ３において管理範囲内にない場合は（ＮＯ）、分析装置において新たに検体を反応容器に分注する検体分注部の動作（サンプリング）を停止する（Ｓ４）。そしてたとえば図４に示すような濃度範囲外に関するエラー表示を行う（Ｓ５）。管理範囲外の濃度となった調製済試薬は廃棄し（Ｓ６）、試薬の再調製と濃度測定を行う（Ｓ７）。ステップＳ７はステップＳ１とＳ２とを併せた動作である。再調製した試薬は、ステップＳ８において濃度の評価・判定が行われる。ここで管理範囲に入っていれば（Ｓ８ＹＥＳ）、ステップＳ１３に進み、調製済試薬を供給槽に移送する。ステップＳ１４で検体分注停止中であれば（Ｓ１４ＹＥＳ）ステップＳ１５で検体分注停止を解除し、ステップ１６に移行して供給槽の液位低下まで待機する。
【００２８】
もし、ステップＳ８において再度管理範囲を外れた場合は（ＮＯ）、今回ステップＳ７で測定した濃度と、前回ステップＳ２で測定した濃度とを比較する（Ｓ９）。すなわち、前回値と目標値との差の絶対値から、今回値と目標値との差の絶対値を差し引き、その値と所定の閾値との大小を比較する。
【００２９】
この辺りの事情を図２を用いて一例をあげて詳細に説明する。上記ステップＳ２において測定した濃度比較値（前回値に相当）を図２のプロット１ａ（１０％）で表すとすると、再調製したステップＳ７の濃度比較値（今回値に相当）は例えばプロット２ｃ（４５％）または２ｂ（２５％）によって表される。プロット１ａと２ｂの濃度比較値を用いて、前回値（１ａ）と目標値（１００％）との差の絶対値から今回値（２ｂ又は２ｃ）と目標値との差の絶対値を差し引いた値は、今回値２ｂの場合１５％、今回値２ｃの場合３５％となる。閾値を３０％に設定すると、今回値２ｂの改善は閾値３０％を超えるものではなく不十分であり（Ｓ９ＮＯ）、調製した試薬を廃棄し（Ｓ１０）、図５に示すような調液動作停止のエラー表示（Ｓ１１）を行う。他方、今回値２ｃの場合は前回値１ａに比べて閾値３０％を超えた３５％分の改善を示しているので（ステップＳ９ＹＥＳ）、ステップＳ６にもどり、先に調製した試薬を廃棄後、試薬の再再調製を行う（Ｓ７）。ステップＳ７において得られた評価値（濃度比較値）を図２のプロット３ｂ（５５％）又は３ｃ（７６％）とすると、両者ともに管理範囲外であり（Ｓ８ＮＯ）、再びステップＳ９の評価判定を行う。今度は、今回値がプロット３ｂ又は３ｃであり、前回値がプロット２ｃとなる。濃度比較値３ｂと２ｃについて、目標値との差の絶対値を比較すると１０％分の改善であり、閾値３０％を超えるものではなくステップＳ９ＮＯとなる。他方、濃度比較値３ｃについては３１％分の改善となりＳ９ＹＥＳとなり、ステップＳ６にもどり、先に調製した試薬を廃棄後、試薬の再再再調製を行う（Ｓ７）。ステップＳ７において得られた評価値（濃度比較値）を図２のプロット４ａ（９５％）、４ｂ（７８％）とすると、プロット４ａの方は管理範囲内に入ったためステップＳ８ＹＥＳとなり、ステップＳ１３に進み、調製済試薬を供給槽に移送する。ステップＳ１４で検体分注停止中であれば（Ｓ１４ＹＥＳ）ステップＳ１５で検体分注停止を解除し、ステップ１６に移行して供給槽の液位低下まで待機する。他方、プロット４ｂの方はステップＳ９において２％程度の改善にとどまり閾値３０％を超えるものではないため、ステップＳ９ＮＯとなり試薬廃棄（Ｓ１０），エラー表示（Ｓ１１）そして調液動作の停止（Ｓ１２）に進む。
【００３０】
ステップ１２の調製動作を停止した後は、調製済試薬の供給槽１３に備えた液面センサ１８の監視を停止して、液がなくなっても調液動作は開始されない。そして、現在処理中の検体の測定が終了した時点で分析装置も停止する。また、試薬調製装置が復帰しない限り、次の測定を開始することはできない制御となっており、測定開始ボタンを押すと自動調製が停止している旨のエラー（不図示）が出力される。
【符号の説明】
【００３１】
１〜７  電磁弁
１０  希釈用純水の貯液槽
１１  濃厚液ボトル
１２  混合容器
１３  調製済試薬の供給槽
１４  シリンジポンプ
１５  隔膜ポンプ
１６  評価手段
１７、１８  液面センサ
１９  試薬調製手段
２０  制御手段
２１  表示手段
２２  検体分注部
２３  反応処理部
２４  検出部
２５  分析装置
２６  試薬調製装置
２７  検体分析装置
【図１】
0006507883.tif 000002
【図２】
0006507883.tif 000003
【図３】
0006507883.tif 000004
【図４】
0006507883.tif 000005
【図５】
0006507883.tif 000006