(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被乾燥物を収容する乾燥室と、
前記乾燥室に接続され、前記被乾燥物から昇華した水分を凝結させて捕集することが可能な第１の温度に冷却されることが可能な第１の捕集手段を有する第１の脱水部と、
前記第１の脱水部と独立に前記乾燥室に接続され、前記第１の温度より低い第２の温度に冷却されることが可能な第２の捕集手段を有する第２の脱水部と、
スチームを供給する洗浄・滅菌手段と、
を有し、
前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを洗浄した後に、前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通するとともに前記第２の脱水部を閉塞して第１の凍結乾燥をおこない、その後、前記乾燥室と前記第２の脱水部とを連通するとともに前記第１の脱水部を閉塞して第２の凍結乾燥をおこなう切り替え手段として、
前記乾燥室と前記第１の脱水部とを選択的に連通・脱離可能とする第１仕切部と、
前記乾燥室と前記第２の脱水部とを選択的に連通・脱離可能とする第２仕切部と、
を具備し、
前記切り替え手段が、
前記洗浄・滅菌手段から供給した１２２℃以上のスチームに２０分以上曝して前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを滅菌する際に、
前記第１の脱水部を駆動運転させることで７０℃以下を保つとともに、
前記第２の脱水部を駆動運転させることで７０℃以下を保ち、
前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを連通させることを特徴とする真空乾燥装置。
【請求項２】
前記第２の脱水部には、前記第２仕切部を閉塞した際に開閉可能な状態とされる第２排気手段が接続されることを特徴とする請求項１記載の真空乾燥装置。
【請求項３】
前記第２の捕集手段がクライオトラップとされ、クライオトラップの表面が、ＳＵＳ、ＳＵＳ３１６、Ａｕ、Ｐｔから選択される金属で覆われた構成とされることを特徴とする請求項１記載の真空乾燥装置。
【請求項４】
前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とが、それぞれ洗浄可能かつ密閉可能とされていることを特徴とする請求項１から３のいずれか記載の真空乾燥装置。
【請求項５】
前記被乾燥物に含まれる水分を昇華させることが可能な所定の設定温度に設定する調温手段が設けられることを特徴とする請求項１から４のいずれか記載の真空乾燥装置。
【請求項６】
前記被乾燥物が医薬製剤またはその材料とされることを特徴とする請求項１から５のいずれか記載の真空乾燥装置。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか記載の真空乾燥装置において真空乾燥する方法であって、
前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して、前記第１の脱水部と前記第２の脱水部を駆動運転させた状態で、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とにスチームを供給して滅菌する滅菌工程と、
前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを洗浄する洗浄工程と、
前記乾燥室に前記被乾燥物を収容する収容工程と、
前記第１仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通するとともに、前記第２仕切部を閉塞して前記第２の脱水部を閉塞して第１の凍結乾燥をおこなう第１乾燥工程と、
前記第２仕切部を開放して前記乾燥室と前記第２の脱水部とを連通するとともに、前記第１仕切部を閉塞して前記第１の脱水部を閉塞して第２の凍結乾燥をおこなう第２乾燥工程と、
を有することを特徴とする真空乾燥方法。
【請求項８】
前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを予備乾燥する予備乾燥工程を有することを特徴とする請求項７記載の真空乾燥方法。
【請求項９】
前記被乾燥物に含まれる水分を昇華させることが可能な所定の設定温度に設定する調温手段が設けられ、
前記第１乾燥工程において、前記調温手段により加熱する工程を有することを特徴とする請求項７または８記載の真空乾燥方法。
【請求項１０】
前記第２乾燥工程において、前記第１仕切部を閉塞した状態で前記第１の脱水部に接続された第１排気手段により排気をおこなう工程を有することを特徴とする請求項７から９のいずれか記載の真空乾燥方法。
【請求項１１】
前記第２の脱水部には、前記第２仕切部を閉塞した際に開閉可能な状態とされる第２排気手段が接続され、
前記洗浄工程、前記滅菌工程、前記収容工程、前記第１乾燥工程において、
前記第２排気手段が閉塞された状態とされることを特徴とする請求項７から１０のいずれか記載の真空乾燥方法。
【請求項１２】
前記第２乾燥工程において、前記第２仕切部を閉塞した状態で被乾燥物を密閉する密閉工程を有することを特徴とする請求項７から１１のいずれか記載の真空乾燥方法。
【請求項１３】
被乾燥物を収容する乾燥室と、
前記乾燥室に接続され、前記被乾燥物から昇華した水分を凝結させて捕集することが可能な第１の温度に冷却されることが可能な第１の捕集手段を有する第１の脱水部と、
前記第１の脱水部と独立に前記乾燥室に接続され、前記第１の温度より低い第２の温度に冷却されることが可能な第２の捕集手段と、
スチームを供給する洗浄・滅菌手段と、
を有し、
前記乾燥室と前記第１の脱水部を洗浄した後に、前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通して第１の凍結乾燥をおこない、その後、前記第１の脱水部を閉塞して前記第２の捕集手段を冷却して第２の凍結乾燥をおこない、その後前記被乾燥物を密閉して前記第２の捕集手段を昇温し前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通して前記第２の捕集手段から昇華する水を捕集する捕集工程をおこなう切り替え手段として、
前記乾燥室と前記第１の脱水部とを選択的に連通・脱離可能とする第１仕切部と、
前記被乾燥物を密閉する密閉手段と、
を具備し、
前記切り替え手段が、
前記洗浄・滅菌手段から供給した１２２℃以上のスチームに２０分以上曝して前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の捕集手段とを滅菌する際に、
前記第１の脱水部を駆動運転させることで７０℃以下を保つとともに、
前記第２の捕集手段を駆動運転させることで７０℃以下を保ち、
前記第１仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通させることを特徴とする真空乾燥装置。
【請求項１４】
請求項１３記載の真空乾燥装置において真空乾燥する方法であって、
前記第１の脱水部と前記第２の捕集手段を駆動運転させた状態で、前記第１仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の捕集手段とにスチームを供給して滅菌する滅菌工程と、
前記第１仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の捕集手段とを洗浄する洗浄工程と、
前記乾燥室に前記被乾燥物を収容する収容工程と、
前記第１仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通し第１の凍結乾燥をおこなう第１乾燥工程と、
前記第１仕切部を閉塞して前記第１の脱水部を閉塞するとともに前記第２の捕集手段を冷却して第２の凍結乾燥をおこなう第２乾燥工程と、
前記被乾燥物を密閉して前記第２の捕集手段を昇温し前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通して前記第２の捕集手段から昇華する水を捕集する捕集工程と、
を有することを特徴とする真空乾燥方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はコールドトラップを備えた真空乾燥装置および真空乾燥方法にかかり、特に、医薬品製造に用いて好適な技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、食品、化粧品又は化学品等の原料液を凍結して真空乾燥するための、コールドトラップを備えた真空乾燥装置が提案されている（例えば、特許文献１）。
【０００３】
従来の真空乾燥装置によれば、被乾燥物を収容する乾燥室に排気経路を介して真空ポンプが接続され、この排気経路の途中に、コールドトラップが設けられる。乾燥室内の被乾燥物から昇華した水蒸気を、コールドトラップにて凝結させて捕集することにより、被乾燥物を乾燥させることができる。
【０００４】
また、医薬品向けの凍結乾燥装置における最近の流れとして、『抗体医薬』や『バイオ医薬』のニーズが高まっている。
これらの薬剤は、従来の化学物質よりも水分活性が高いため、より含水率を低く製造しなければならないという背景があり、非特許文献１においては、液体窒素を用いた熱交換器を追加して低温を作り出し、凍結乾燥槽内圧力を低くしてこれらの薬剤製造に対応している。
これらの薬剤の場合、治験薬の作り方を「全くそのままの製法で実現」することが求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５５７４３１８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】大陽日酸技報 No. 33(2014) p1-p2 森公哉 米倉正浩 「バイオ医薬品向け液化窒素式真空凍結乾燥機」インターネット（ＵＲＬ；  https://www.tn-sanso-giho.com/pdf/33/tnscgiho33_06.pdf  ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、非特許文献１に示す技術であると、液体窒素を用いることにより、極めて装置が大がかりとなり、小型化、省スペース化したいという要求があった。さらに、液体窒素を用いることにより、メンテナンスの手間やランニングコストが増大するため、このようなコストがかからずに作業性のよい装置・方法が要求されている。
さらに、医薬品製造においては、厳密な基準があり、装置内部の滅菌洗浄が必要なため、従来の冷凍能力の高いコンパクトな装置をそのまま適用することができなかった。
【０００８】
本発明は、上記の事情に鑑みてなされたもので、以下の目的を達成しようとするものである。
１．    医薬品の製造に適応可能な高性能な凍結乾燥を可能とすること。
２．    メンテナンスの手間やランニングコストの増大を伴わずに、作業性のよい凍結乾燥方法を可能とすること。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の真空乾燥装置は、被乾燥物を収容する乾燥室と、
前記乾燥室に接続され、前記被乾燥物から昇華した水分を凝結させて捕集することが可能な第１の温度に冷却されることが可能な第１の捕集手段を有する第１の脱水部と、
前記第１の脱水部と独立に前記乾燥室に接続され、前記第１の温度より低い第２の温度に冷却されることが可能な第２の捕集手段を有する第２の脱水部と、
スチームを供給する洗浄・滅菌手段と、
を有し、
前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを洗浄した後に、前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通するとともに前記第２の脱水部を閉塞して第１の凍結乾燥をおこない、その後、前記乾燥室と前記第２の脱水部とを連通するとともに前記第１の脱水部を閉塞して第２の凍結乾燥をおこなう切り替え手段として、
前記乾燥室と前記第１の脱水部とを選択的に連通・脱離可能とする第１仕切部と、
前記乾燥室と前記第２の脱水部とを選択的に連通・脱離可能とする第２仕切部と、
を具備し、
前記切り替え手段が、
前記洗浄・滅菌手段から供給した１２２℃以上のスチームに２０分以上曝して前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを滅菌する際に、
前記第１の脱水部を駆動運転させることで７０℃以下を保つとともに、
前記第２の脱水部を駆動運転させることで７０℃以下を保ち、
前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを連通させることにより上記課題を解決した。
本発明の真空乾燥装置は、前記第２の脱水部には、前記第２仕切部を閉塞した際に開閉可能な状態とされる第２排気手段が接続されることができる。
本発明の真空乾燥装置は、前記第２の捕集手段がクライオトラップとされ、クライオトラップの表面が、ＳＵＳ、ＳＵＳ３１６、Ａｕ、Ｐｔから選択される金属で覆われた構成とされることができる。
本発明の真空乾燥装置は、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とが、それぞれ洗浄可能かつ密閉可能とされていることができる。
本発明の真空乾燥装置は、前記被乾燥物に含まれる水分を昇華させることが可能な所定の設定温度に設定する調温手段が設けられることができる。
本発明の真空乾燥装置は、前記被乾燥物が医薬製剤またはその材料とされることができる。
本発明の真空乾燥方法は、上記のいずれか記載の真空乾燥装置において真空乾燥する方法であって、
前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して、前記第１の脱水部と前記第２の脱水部を駆動運転させた状態で、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とにスチームを供給して滅菌する滅菌工程と、
前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを洗浄する洗浄工程と、
前記乾燥室に前記被乾燥物を収容する収容工程と、
前記第１仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通するとともに、前記第２仕切部を閉塞して前記第２の脱水部を閉塞して第１の凍結乾燥をおこなう第１乾燥工程と、
前記第２仕切部を開放して前記乾燥室と前記第２の脱水部とを連通するとともに、前記第１仕切部を閉塞して前記第１の脱水部を閉塞して第２の凍結乾燥をおこなう第２乾燥工程と、
を有することができる。
本発明の真空乾燥方法は、前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを予備乾燥する予備乾燥工程を有することができる。
本発明の真空乾燥方法は、前記被乾燥物に含まれる水分を昇華させることが可能な所定の設定温度に設定する調温手段が設けられ、
前記第１乾燥工程において、前記調温手段により加熱する工程を有することができる。
本発明の真空乾燥方法は、前記第２乾燥工程において、前記第１仕切部を閉塞した状態で前記第１の脱水部に接続された第１排気手段により排気をおこなう工程を有することができる。
本発明の真空乾燥方法は、前記第２の脱水部には、前記第２仕切部を閉塞した際に開閉可能な状態とされる第２排気手段が接続され、
前記洗浄工程、前記滅菌工程、前記収容工程、前記第１乾燥工程において、
前記第２排気手段が閉塞された状態とされることができる。
本発明の真空乾燥方法は、前記第２乾燥工程において、前記第２仕切部を閉塞した状態で被乾燥物を密閉する密閉工程を有することができる。
本発明の真空乾燥装置は、被乾燥物を収容する乾燥室と、
前記乾燥室に接続され、前記被乾燥物から昇華した水分を凝結させて捕集することが可能な第１の温度に冷却されることが可能な第１の捕集手段を有する第１の脱水部と、
前記第１の脱水部と独立に前記乾燥室に接続され、前記第１の温度より低い第２の温度に冷却されることが可能な第２の捕集手段と、
スチームを供給する洗浄・滅菌手段と、
を有し、
前記乾燥室と前記第１の脱水部を洗浄した後に、前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通して第１の凍結乾燥をおこない、その後、前記第１の脱水部を閉塞して前記第２の捕集手段を冷却して第２の凍結乾燥をおこない、その後前記被乾燥物を密閉して前記第２の捕集手段を昇温し前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通して前記第２の捕集手段から昇華する水を捕集する捕集工程をおこなう切り替え手段として、
前記乾燥室と前記第１の脱水部とを選択的に連通・脱離可能とする第１仕切部と、
前記被乾燥物を密閉する密閉手段と、
を具備し、
前記切り替え手段が、
前記洗浄・滅菌手段から供給した１２２℃以上のスチームに２０分以上曝して前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の捕集手段とを滅菌する際に、
前記第１の脱水部を駆動運転させることで７０℃以下を保つとともに、
前記第２の捕集手段を駆動運転させることで７０℃以下を保ち、
前記第１仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通させることにより上記課題を解決した。
本発明の真空乾燥方法は、上記の真空乾燥装置において真空乾燥する方法であって、
前記第１の脱水部と前記第２の捕集手段を駆動運転させた状態で、前記第１仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の捕集手段とにスチームを供給して滅菌する滅菌工程と、
前記第１仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の捕集手段とを洗浄する洗浄工程と、
前記乾燥室に前記被乾燥物を収容する収容工程と、
前記第１仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通し第１の凍結乾燥をおこなう第１乾燥工程と、
前記第１仕切部を閉塞して前記第１の脱水部を閉塞するとともに前記第２の捕集手段を冷却して第２の凍結乾燥をおこなう第２乾燥工程と、
前記被乾燥物を密閉して前記第２の捕集手段を昇温し前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通して前記第２の捕集手段から昇華する水を捕集する捕集工程と、
を有することができる。
【００１０】
本発明の真空乾燥装置は、被乾燥物を収容する乾燥室と、
前記乾燥室に接続され、前記被乾燥物から昇華した水分を凝結させて捕集することが可能な第１の温度に冷却されることが可能な第１の捕集手段を有する第１の脱水部と、
前記第１の脱水部と独立に前記乾燥室に接続され、前記第１の温度より低い第２の温度に冷却されることが可能な第２の捕集手段を有する第２の脱水部と、
を有し、
前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを洗浄した後に、前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通するとともに前記第２の脱水部を閉塞して第１の凍結乾燥をおこない、その後、前記乾燥室と前記第２の脱水部とを連通するとともに前記第１の脱水部を閉塞して第２の凍結乾燥をおこなう切り替え手段として、
前記乾燥室と前記第１の脱水部とを選択的に連通・脱離可能とする第１仕切部と、
前記乾燥室と前記第２の脱水部とを選択的に連通・脱離可能とする第２仕切部と、
を具備することにより、従来から知られている真空乾燥装置に対して、第２の脱水部として、必要な第２の捕集手段を追加することで−８０℃〜−１００℃程度まで温調を実現可能とすることができ、液体窒素を用いるような大がかりな設備なしに装置製造コストを低減して、医薬製剤等の極めて条件の厳しい冷却乾燥処理においても必要な含水率まで真空乾燥をおこなうことが可能な装置を提供することができる。また、水蒸気の凝縮負荷を第１の脱水部および第２の脱水部で分割しているので、第１の脱水部にて真空度の低い乾燥初期の大きな水分凝縮負荷に対応でき、第２の脱水部にて低負荷ではあるが真空度の高い乾燥末期にも対応するとともに、これらを切り替えて対応することができる。これにより、簡単な設備で被乾燥物の最終的な乾燥度を上げる（含水率を下げる）ことができる。
【００１１】
本発明の真空乾燥装置は、前記第２の脱水部には、前記第２仕切部を閉塞した際に開閉可能な状態とされる第２排気手段が接続されることにより、第２排気手段として、たとえばターボポンプ等とされる排気手段を設けかつ乾燥室から遮断可能な構成とすることで、乾燥室と切り離した状態で前記第２の脱水部における排気をおこなうとともに、前記第２の脱水部が乾燥室と連通した状態では、排気手段を乾燥室から遮断しておくことが可能となる。
【００１２】
本発明の真空乾燥装置は、前記第２の捕集手段がクライオトラップとされることにより、従来に比べて低い含水率まで被乾燥物を凍結乾燥することが可能となる。または、極低温対応の冷凍機による水分吸着を行う方法も可能である。
【００１３】
本発明の真空乾燥装置は、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とが、それぞれ洗浄可能かつ密閉可能とされていることにより、医薬製剤等の極めて条件の厳しい洗浄・滅菌処理をおこなっても従来に比べて低い含水率まで被乾燥物を凍結乾燥して作業時間を短縮するか、または、省スペース化を図ることが可能となる。
【００１４】
本発明の真空乾燥装置は、前記被乾燥物に含まれる水分を昇華させることが可能な所定の設定温度に設定する調温手段が設けられることにより、被乾燥物を凍結乾燥時に処理時間を短縮して含水率を低減することができる。
【００１５】
本発明の真空乾燥装置は、前記被乾燥物が医薬製剤またはその材料とされることにより、クライオトラップを第２の捕集手段として含水率を効率的に低下させるとともに、必要な洗浄・滅菌等の条件を満足することができる。
【００１６】
本発明の真空乾燥方法は、上記のいずれか記載の真空乾燥装置において真空乾燥する方法であって、
前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを滅菌する滅菌工程と、
前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを洗浄する洗浄工程と、
前記乾燥室に前記被乾燥物を収容する収容工程と、
前記第１仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通するとともに、前記第２仕切部を閉塞して前記第２の脱水部を閉塞して第１の凍結乾燥をおこなう第１乾燥工程と、
前記第２仕切部を開放して前記乾燥室と前記第２の脱水部とを連通するとともに、前記第１仕切部を閉塞して前記第１の脱水部を閉塞して第２の凍結乾燥をおこなう第２乾燥工程と、
を有することにより、必要な第２の脱水部として必要な捕集手段を追加した状態で、−８０℃〜−１００℃程度まで温調を実現可能とすることができ、液体窒素を用いるような大がかりな設備なしに装置製造コストを低減して、医薬製剤等の極めて条件の厳しい洗浄・滅菌処理工程をおこなう必要のある冷却乾燥処理においても、含水率を充分低減させるまでの真空乾燥をおこなうことを可能とすることができる。また、水蒸気の凝縮負荷を第１の脱水部および第２の脱水部で分割しているので、第１の脱水部にて真空度の低い乾燥初期の大きな水分凝縮負荷に対応でき、第２の脱水部にて低負荷ではあるが真空度の高い乾燥末期にも対応するとともに、これらを切り替えて処理を継続することができる。これにより、必要な条件を維持したまま被乾燥物の最終的な乾燥度を上げる（含水率を下げる）ことができる。
【００１７】
本発明の真空乾燥方法は、前記第１仕切部および前記第２仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを予備乾燥する予備乾燥工程を有することにより、洗浄工程における前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とに残留した洗浄水を容易に除去することが可能となる。特に、滅菌工程で使用する高温蒸気の水分を必要な状態まで容易に除去することができる。
【００１８】
本発明の真空乾燥方法は、前記被乾燥物に含まれる水分を昇華させることが可能な所定の設定温度に設定する調温手段が設けられ、
前記第１乾燥工程において、前記調温手段により加熱する工程を有することにより、凍結乾燥時における昇華効率を向上させることができる。
【００１９】
本発明の真空乾燥方法は、前記第２乾燥工程において、前記第１仕切部を閉塞した状態で前記第１の脱水部に接続された第１排気手段により排気をおこなう工程を有することにより、凍結乾燥工程の終盤である第２乾燥工程において、第１の脱水部内に捕集された水分を排気して、次サイクルにかかる準備を第２乾燥工程と同時におこなって、医薬製造等における作業効率を向上することができる。または、第１の脱水部を連続使用する必要がなくなるため、第１の脱水部の能力を過剰に設定する必要がなくなり、装置の小型化、省スペース化を図ることが可能となる。
【００２０】
本発明の真空乾燥方法は、前記第２の脱水部には、前記第２仕切部を閉塞した際に開閉可能な状態とされる第２排気手段が接続され、
前記洗浄工程、前記滅菌工程、前記収容工程、前記第１乾燥工程において、
前記第２排気手段が閉塞された状態とされることにより、前記第２仕切部を閉塞した際に第２の脱水部を開放状態として第２排気手段で排気するとともに、前記第２仕切部を開放した際に第２の脱水部を閉塞状態として第２排気手段を分離して、第２の脱水部の洗浄・滅菌を可能とするとともに、乾燥室と第２排気手段とが連通している状態がないようにすることが可能になる。
【００２１】
本発明の真空乾燥方法は、前記第２乾燥工程において、前記第２仕切部を閉塞した状態で被乾燥物を密閉する密閉工程を有することにより、含水率が低い状態で、被乾燥物を密閉することができる。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、大がかりな設備を用いることなく、製造条件の厳しい医薬製剤等の凍結乾燥において、含水率を充分に減少させることが可能な真空乾燥装置および真空乾燥方法を提供することができるという効果を奏することが可能となる。
【００２３】
本発明の真空乾燥装置は、被乾燥物を収容する乾燥室と、
前記乾燥室に接続され、前記被乾燥物から昇華した水分を凝結させて捕集することが可能な第１の温度に冷却されることが可能な第１の捕集手段を有する第１の脱水部と、
前記第１の脱水部と独立に前記乾燥室に接続され、前記第１の温度より低い第２の温度に冷却されることが可能な第２の捕集手段と、
を有し、
前記乾燥室と前記第１の脱水部を洗浄した後に、前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通して第１の凍結乾燥をおこない、その後、前記第１の脱水部を閉塞して前記第２の捕集手段を冷却して第２の凍結乾燥をおこない、その後前記被乾燥物を密閉して前記第２の捕集手段を昇温し前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通して前記第２の捕集手段から昇華する水を捕集する捕集工程をおこなう切り替え手段として、
前記乾燥室と前記第１の脱水部とを選択的に連通・脱離可能とする第１仕切部と、
前記被乾燥物を密閉する密閉手段と、
を具備することにより、従来から知られている真空乾燥装置に対して、第２の捕集手段を追加することで−８０℃〜−１００℃程度まで温調を実現可能とすることができ、液体窒素を用いるような大がかりな設備なしに装置製造コストを低減して、医薬製剤等の極めて条件の厳しい冷却乾燥処理においても必要な含水率まで真空乾燥をおこなうことが可能な装置を提供することができる。また、水蒸気の凝縮負荷を第１の脱水部および第２の捕集手段で分割しているので、第１の脱水部にて真空度の低い乾燥初期の大きな水分凝縮負荷に対応でき、第２の捕集手段にて低負荷ではあるが真空度の高い乾燥末期にも対応するとともに、これらを切り替えて対応することができる。これにより、簡単な設備で被乾燥物の最終的な乾燥度を上げる（含水率を下げる）ことができる。
【００２４】
本発明の真空乾燥方法は、上記の真空乾燥装置において真空乾燥する方法であって、
前記第１仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを滅菌する滅菌工程と、
前記第１仕切部を開放して、前記乾燥室と前記第１の脱水部と前記第２の脱水部とを洗浄する洗浄工程と、
前記乾燥室に前記被乾燥物を収容する収容工程と、
前記第１仕切部を開放して前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通し第１の凍結乾燥をおこなう第１乾燥工程と、
前記第１仕切部を閉塞して前記第１の脱水部を閉塞するとともに前記第２の捕集手段を冷却して第２の凍結乾燥をおこなう第２乾燥工程と、
前記被乾燥物を密閉して前記第２の捕集手段を昇温し前記乾燥室と前記第１の脱水部とを連通して前記第２の捕集手段から昇華する水を捕集する捕集工程と、
を有することにより、必要な第２の捕集手段を追加した状態で、−８０℃〜−１００℃程度まで温調を実現可能とすることができ、液体窒素を用いるような大がかりな設備なしに装置製造コストを低減して、医薬製剤等の極めて条件の厳しい洗浄・滅菌処理工程をおこなう必要のある冷却乾燥処理においても、含水率を充分低減させるまでの真空乾燥をおこなうことを可能とすることができる。また、水蒸気の凝縮負荷を第１の脱水部および第２の捕集手段で分割しているので、第１の脱水部にて真空度の低い乾燥初期の大きな水分凝縮負荷に対応でき、第２の捕集手段にて低負荷ではあるが真空度の高い乾燥末期にも対応するとともに、これらを切り替えて処理を継続することができる。これにより、必要な条件を維持したまま被乾燥物の最終的な乾燥度を上げる（含水率を下げる）ことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明に係る真空乾燥装置の第１実施形態を示す模式図である。
【図２】本発明に係る真空乾燥方法の第１実施形態における工程を示すフローチャートである。
【図３】本発明に係る真空乾燥装置の第２実施形態を示す模式図である。
【図４】本発明に係る真空乾燥方法の第２実施形態における工程を示すフローチャートである。
【図５】本発明の実施例に係る真空乾燥結果を示すグラフである。
【図６】本発明の実施例に係る真空乾燥結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明に係る真空乾燥装置および真空乾燥方法の第１実施形態を、図面に基づいて説明する。
図１は、本実施形態における真空乾燥装置を示す模式図であり、図において、符号１０は、真空乾燥装置である。
【００２７】
本実施形態に係る真空乾燥装置１０は、例えば医薬品、医薬製剤、およびその原材料などを製造するために、その原料液を凍結して真空乾燥するためのものである。被乾燥物Ｆ１は医薬製剤またはその材料とされて、上記原料液を容器に収容した液体状態であってもよいし、前工程で真空凍結させた固体状態（例えば塊状、粉末状）であってもよい。本実施形態は、前者の例で説明する。
【００２８】
本実施形態に係る真空乾燥装置１０は、図１に示すように、被乾燥物を収容する乾燥室１１と、乾燥室１１に接続され、被乾燥物Ｆ１から昇華した水分を凝結させて捕集することが可能な第１の温度に冷却されることが可能な第１の捕集手段１７を有する第１の脱水部１２と、第１の脱水部１２と独立に乾燥室１１に接続され、第１の温度より低い第２の温度に冷却されることが可能な捕集手段１８を有する第２の脱水部１３と、切り替え手段として乾燥室１１と第１の脱水部１２とを選択的に連通・脱離可能とする第１仕切部２１と、同じく切り替え手段として乾燥室１１と第２の脱水部１３とを選択的に連通・脱離可能とする第２仕切部２３と、制御部１４と、を有するものとされる。
【００２９】
乾燥室１１は、被乾燥物たる原料Ｆ１を真空乾燥させるための空間である。乾燥室１１内の真空度は、例えば５〜３００Ｐａの範囲で調整可能とされている。乾燥室１１は、それぞれ試料Ｆ１が載置されたトレー（図示略）を支持する複数の棚１１ａを多段に有する。
【００３０】
乾燥室１１における複数の棚１１ａには、それぞれヒータ（調温手段）１１ｂが設けられている。ヒータ１１ｂは、コントロールユニット（制御部）１４に制御され、棚１１ａに載置された試料Ｆ１を加熱可能および冷却可能とされる。ヒータ１１ｂとしては、例えば、棚１１ａの内部に温媒を循環させる機構や、シーズヒータなどの抵抗加熱式のヒータ等で構成することができる。加熱時におけるヒータ１１ｂの設定温度は特に限定されず、例えば２０℃とすることができる。
【００３１】
少なくともいずれか１つの棚１１ｂには、温度センサ１１ｃが設けられている。温度センサ１１ｃは、ヒータ１１ｂにより加熱される棚３上に載置された試料Ｆ１の温度を検知し、これを検知信号としてコントロールユニット１４に出力する。温度センサ１１ｃは、棚１１ａの上側から温度を測定する物とすることができ、各棚１１ａに対してそれぞれ設けることが好ましい。
【００３２】
乾燥室１１には、それぞれ独立して第１の脱水部１２と第２の脱水部１３とが接続され、乾燥室１１はこの第１の脱水部１２および第２の脱水部１３を介して真空ポンプ（第１排気手段）１５およびポンプ（第２排気手段）１６に連通される。真空ポンプ１５は、乾燥室１１内を所定の真空度に排気するためのポンプである。真空ポンプ１５としては、ロータリーポンプやドライポンプ等の各種の真空ポンプを採用することができる。
【００３３】
乾燥室１１には、後述するように、乾燥室１１、第１の脱水部１２、および、第２の脱水部１３内を、洗浄、滅菌するための、洗浄・滅菌手段１９が設けられ、コントロールユニット１４により制御されて、滅菌工程用に１２２℃程度のスチーム、あるいは、洗浄工程用に所定の基準を満たした純水を乾燥室１１、第１の脱水部１２、および、第２の脱水部１３内部に供給可能とされている。
【００３４】
乾燥室１１には、乾燥室１１内部の圧力を測定するための圧力計２６，２７が設けられる。圧力計２６は、測定ガスの種類による測定指示値の影響を受けない全圧測定可能な第１の真空計とされ、例えば、バラトロン真空計、隔膜圧力計であるキャパシタンスマノメータとされる。圧力計２７は、熱伝導を利用する全圧測定可能な真空計で、かつ、測定ガスの種類によって測定指示値に差が生ずる第２の真空計とされ、例えば、ピラニ真空計とされる。
【００３５】
第１の脱水部１２による第１乾燥工程Ｓ０９または加熱乾燥工程Ｓ１０中に、前記第１の真空計２６による乾燥室１１における測定指示値と、第２の真空計２７による乾燥室１１における測定指示値とを比較し、測定指示値の差が極小に収束する時点を第１乾燥工程Ｓ０９または加熱乾燥工程Ｓ１０の終点時と判断する。これが後述する判別工程Ｓ１２となる。
つまり、これら圧力計２６，２７の測定値が離間した状態から一致した状態に変化した際に、乾燥室１１内部の水分が、第１の脱水部１２の能力限界まで除去されたと判断し、第２の脱水部１３による第２可能工程Ｓ１４へと切り替え可能とされている。圧力計２６，２７の計測値は、コントロールユニット１４に出力される。
【００３６】
第１の脱水部１２は、乾燥室１１と真空ポンプ（第１排気手段）１５とを連通させる一方の排気経路となるとともに、第１の脱水部１２には、第１のコールドトラップ１７が設けられている。第１のコールドトラップ１７は、水蒸気を凝結させて捕集することが可能な捕集面（第１の捕集面）を構成する。第１のコールドトラップ１７は、後に説明する第２のコールドトラップ１８よりも例えば大型とされ、より大量の水蒸気を捕集することが可能な主乾燥用のコールドトラップとして用いられる。
【００３７】
第１の脱水部１２における第１のコールドトラップ１７は、冷却媒体が流通するチューブがコイル状に巻回されて構成されている。これ以外にも、第１のコールドトラップは、平板（プレート）状に構成されていてもよい。第１のコールドトラップ１７は、チューブの両端に冷媒の導入部１７ａ及び導出部１７ｂを有する。これら冷媒の導入部１７ａ及び導出部１７ｂは、第１のコールドトラップ１７内に冷媒を供給し流通させる第１の冷却ユニット１７ｃに接続されている。
【００３８】
第１の冷却ユニット１７ｃは、コントロールユニット１４により制御され、第１のコールドトラップ１７内に冷媒を流通させる。第１の冷却ユニット１７ｃは、冷媒を圧縮する圧縮機と、圧縮された高温高圧冷媒を液化する凝縮器と、液体冷媒を断熱膨張させる膨張弁と、液体冷媒を気化する蒸発器とを有し、第１のコールドトラップ１７は上記蒸発器に相当する。冷媒は、導入部１７ａより第１のコールドトラップ１７内に導入され、第１のコールドトラップ１７を流通し、導出部１７ｂより導出されることにより循環する。なお、冷媒としては例えばフロンガスＲ４０４Ａや、シリコンオイル等を用いることができる。
【００３９】
第１の冷却ユニット１７ｃは、第１のコールドトラップ１７の表面（第１の捕集面）を第１の温度に冷却する。第１の温度とは、第１のコールドトラップ１７が乾燥室１１内の試料Ｆ１から昇華した水蒸気の殆どを凝結させて捕集できることが可能な温度であり、その値は、乾燥対象物である試料Ｆ１の種類、乾燥室の到達圧力等に応じて設定され、本実施形態では、−４０℃程度、−２０℃〜−６０℃程度の範囲である。
【００４０】
第１の脱水部１２において、乾燥室１１と第１のコールドトラップ１７との間には、切替弁となる第１仕切部２１が設けられ、第１のコールドトラップ１７と真空ポンプ（第１排気手段）１５との間には、切り替え手段としての第１の切替弁２２が設けられている。第１仕切部２１および第１の切替弁２２は、コントロールユニット１４により開閉制御される。
【００４１】
第１仕切部２１は、乾燥室１１壁面に開口した部分を閉塞可能な仕切体２１ａと、この仕切体２１ａを壁面に接触する閉塞状態と壁面から離脱する開放状態とで移動させる駆動部２１ｂと、駆動部２１ｂを駆動する駆動源２１ｃとを有する。駆動源２１ｃがコントロールユニット１４により駆動制御されることで、第１仕切部２１の開閉制御がおこなわれる。仕切体２１ａおよび駆動部２１ｂは、後述するように、第１の脱水部１２および乾燥室１１を洗浄・滅菌する際に、洗浄可能な構成とされている。
【００４２】
第１仕切部２１を開放することにより、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを互いに連通することができる。第１仕切部２１および第１の切替弁２２をともに開放することにより、乾燥室１１と真空ポンプ１５とを互いに連通することができる。第１仕切部２１を閉塞し第１の切替弁２２を開放することにより、第１の脱水部１２内を排気することができる。第１仕切部２１および第１の切替弁２２をともに閉塞することにより、第１の脱水部１２を介しての乾燥室１１内の排気を制限することができる。
真空ポンプ１５と第１の切替弁２２とは、第１排気手段を構成している。
【００４３】
一方、乾燥室１１に連通する他方の排気経路である第２の脱水部１３には、第２のコールドトラップ１８が設けられている。第２のコールドトラップ１８は、水蒸気を凝結させて捕集することが可能な捕集面（第２の捕集面）を構成する。第２のコールドトラップ１８は、第１のコールドトラップ１７における第１の捕集面よりも低い第２の温度に冷却されることが可能に構成されている。
【００４４】
本実施形態において、第1のコールドトラップ１７の冷凍機１７ｃに要求される能力は、−５０〜−６０℃近辺の温度で、大きな熱容量を持つことであるのに対し、第２のコールドトラップ１８は二次乾燥であり、この場合には一次乾燥で水分を吸着した後の処理であるため、より低温（例えば−８０℃〜−１００℃）であるが熱容量は小さくてよい。このため、第２のコールドトラップ１８は、第１のコールドトラップ１７よりも小型とされ、捕集可能な水蒸気量は第１のコールドトラップ１７よりも少量であり、仕上げ乾燥用のコールドトラップとして用いられる。例えば、被乾燥物における５００ｋｇ程度の水分のうち、最後の１％を第２のコールドトラップ１８によって乾燥するものとして設けられる。
【００４５】
第２のコールドトラップ１８は、コントロールユニット１４により制御され、機械式冷凍機１８ｂにより冷却された低温パネル１８ａを槽壁から離隔させてクライオトラップとして設置したものとされる。
【００４６】
第２のコールドトラップ１８は、第２の脱水部１３内に機械式冷凍機１８ｂにより冷凍された低温パネル１８ａを設け、第２の脱水部１３内において低温パネル１８ａに水分子や二酸化炭素分子等を凝縮させることにより第２の脱水部１３内に維持して、乾燥室１１内部における水分子や二酸化炭素分子等を減少させるものである。
【００４７】
低温パネル１８ａは、機械式冷凍機１８ｂがヘリウムガスをサイモン膨張させることにより例えば８０Ｋの超低温にまで冷却することができるものであり、これに気体分子を凝縮することで排気ポンプ１６等では到達できない高真空にまで乾燥室１１内の真空度を高めることができるものである。
排気ポンプ１６は、第２の脱水部１３内を真空に排気するものとされ、ターボ分子ポンプとされることができる。
【００４８】
第２のコールドトラップ１８は、低温パネル１８ａの表面（第２の捕集面）を、第１のコールドトラップ１７の表面よりも低い、例えば、およそ−７０℃〜−１００℃、−８５℃程度に冷却する。低温パネル１８ａの表面温度をあまり低く設定しすぎると、必要な機械式冷凍機１８ｂの能力が大きすぎるため好ましくなくまた、低温パネル１８ａの表面温度をあまり高く設定しすぎると、被乾燥物Ｆ１の含水率を必要なレベルまで低減できないため好ましくない。
【００４９】
なお、第２のコールドトラップ１８は、もともと上記のように、高性能なクライオトラップを用いるものであるが、通常使用される条件よりも極めて異なった条件で使用されるものである。
【００５０】
第２の脱水部１３において、乾燥室１１と第２のコールドトラップ１８との間には、切替弁となる第２仕切部２３が設けられ、第２のコールドトラップ１８と排気ポンプ（第２排気手段）１６との間には、切り替え手段としての第２の切替弁２４が設けられている。第２仕切部２３および第２の切替弁２４は、コントロールユニット１４により開閉制御される。
【００５１】
第２仕切部２３は、乾燥室１１壁面に開口した部分を閉塞可能な仕切体２３ａと、この仕切体２３ａを壁面に接触する閉塞状態と壁面から離脱する開放状態とで移動させる駆動部２３ｂと、駆動部２３ｂを駆動する駆動源２３ｃとを有する。駆動源２３ｃがコントロールユニット１４により駆動制御されることで、第２仕切部２３の開閉制御がおこなわれる。仕切体２３ａおよび駆動部２３ｂは、後述するように、第２の脱水部１３および乾燥室１１を洗浄・滅菌する際に、洗浄可能な構成とされている。
【００５２】
第２仕切部２３を開放することにより、乾燥室１１と第２の脱水部１３とを互いに連通することができる。第２仕切部２３および第２の切替弁２４をともに開放することにより、乾燥室１１と排気ポンプ（第２排気手段）１６とを互いに連通することができる。第２仕切部２３を閉塞し第２の切替弁２４を開放することにより、第２の脱水部１３内を排気することができる。第２仕切部２３および第２の切替弁２４をともに閉塞することにより、第２の脱水部１３および乾燥室１１内を独立に閉塞することができる。
排気ポンプ１６と第２の切替弁２４とは、第２排気手段を構成している。
【００５３】
本実施形態に係る真空乾燥装置１０は、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３とを洗浄した後に、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通するとともに第２の脱水部１３を閉塞して第１の凍結乾燥工程をおこない、その後、乾燥室１１と第２の脱水部１３とを連通するとともに第１の脱水部１２を閉塞して第２の凍結乾燥工程をおこなうものとされる。
このため、本実施形態に係る真空乾燥装置１０においては、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３とが、それぞれ洗浄可能かつ密閉可能とされている。
【００５４】
具体的には、第１の脱水部１２と第２の脱水部１３とにおいて、滅菌時の熱対策、医薬製剤製造用として、仕切体２１ａと駆動部２１ｂ、仕切体２３ａと駆動部２３ｂ、クライオトラップ１８ａの表面が、ＳＵＳ、ＳＵＳ３１６、Ａｕ、Ｐｔ等の金属で覆われた構成とされることができる。なお、洗浄されない面、つまり、脱水部１２，１３の内側表面と接しない部分は電熱が良好であるＣｕを使用してもよい。
【００５５】
同様に、第１の切替弁２２および、第１の切替弁２２よりも真空ポンプ１５側と、第２の切替弁２４および、第２の切替弁２４よりも排気ポンプ１６側とは、いずれも、乾燥室１１側へ逆流しない構成とされている。
【００５６】
クライオトラップは、通常、冷凍機とパネルの接続部に伝熱を向上させるために、この部分にＩｎ箔が挟んであるが、これをＩｎ箔から金メッキ、金箔等へ変更している。
また、第２の脱水部１４において、後述する本実施形態における真空乾燥方法では、滅菌工程Ｓ０３、洗浄工程Ｓ０４、収容工程Ｓ０７、第１乾燥工程Ｓ０９において、第２排気手段の第２の切替弁２４よりも排気ポンプ１６側が閉塞された状態とされている。
【００５７】
以下、本実施形態における真空乾燥方法について説明する。
図２は、本実施形態における真空乾燥方法を示すフローチャートである。
【００５８】
本実施形態の真空乾燥方法は、図２に示すように、準備工程Ｓ０１と、開閉工程Ｓ０２と、滅菌工程０３と、洗浄工程０４と、予備乾燥工程Ｓ０５と、開閉工程Ｓ０６と、収容工程Ｓ０７と、開閉工程Ｓ０８と、第１乾燥工程Ｓ０９と、加熱乾燥工程Ｓ１０と、第２排気工程Ｓ１１と、判別工程Ｓ１２と、開閉工程Ｓ１３と、第２乾燥工程Ｓ１４と、第１排気工程Ｓ１５と、密閉工程Ｓ１６と、開閉工程Ｓ１７と、取出工程Ｓ１８とを有するものとされる。
【００５９】
本実施形態の真空乾燥方法は、図２に示す準備工程Ｓ０１として、必要な被乾燥物Ｆ１を棚１１ａに搬入可能なように準備しておく。またコントロールユニット１４において、必要な製造条件情報を準備する。
【００６０】
次いで、図２に示す開閉工程Ｓ０２として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１開
第１仕切部２１開
第２仕切部２３開
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４閉
【００６１】
次いで、図２に示す滅菌工程０３として、開閉工程Ｓ０２で設定した状態、つまり、第１仕切部２１および第２仕切部２３を開放して乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３とを連通させ、コントロールユニット１４の制御により洗浄・滅菌手段１９からスチームを供給することにより乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３との内部を滅菌する。
【００６２】
被乾燥物Ｆ１である医薬製剤が暴露される部分は、完全に無菌が担保されなければならず、このため、薬剤生産工程を開始するごとにその前工程として、蒸気滅菌工程Ｓ０３を有する。医薬品向けの凍結乾燥装置において必要な滅菌とは１２２℃以上のスチームに２０分以上曝すことにより菌を死滅させるものである。
【００６３】
この蒸気滅菌工程における圧力は、２１０ｋＰａ程度。２２０ｋｐａ〜２４０ｋｐａ程度とされている。実際には、蒸気滅菌工程Ｓ０３として、３時間程度装置内部を高温に維持することになる。
【００６４】
このとき、第１のコールドトラップ１７の、冷却媒体が流通するチューブ側は、この温度に耐えるために、冷却ユニット１７ｃを駆動運転させることで７０℃以下を保つように構成されている。
同様に、第２のコールドトラップ１８の低温パネル１８ａ側は、この温度に耐えるために、加熱されている時に機械式冷凍機１８ｂを駆動運転させることで機械式冷凍機１８ｂ側が７０℃以下を保つように構成されている。従来使用されるクライオトラップは、低温パネル１８ａからの伝熱を受けた際、機械式冷凍機１８ｂの耐熱温度が７０℃であるが、これにより、機械式冷凍機１８ｂの耐熱温度以下に保持する。また機械式冷凍機１８ｂの耐熱も向上させる。
【００６５】
次いで、図２に示す洗浄工程０４として、開閉工程Ｓ０２で設定した状態、つまり、第１仕切部２１および第２仕切部２３を開放して乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３とを連通させ、コントロールユニット１４の制御により洗浄・滅菌手段１９から洗浄用に所定の基準を満たした純水を供給することにより乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３との内部を洗浄する。半導体など他の製造分野における真空装置では想定外であるが、装置内部に水をかけて洗浄する。このため、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３との内部はできるだけ水が溜まらない構造が望ましい。
【００６６】
次いで、図２に示す予備乾燥工程０５として、開閉工程Ｓ０２で設定した状態、つまり、第１仕切部２１および第２仕切部２３を開放して乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３とを連通させ、コントロールユニット１４の制御により、第１のコールドトラップ１７を駆動して、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３とを予備乾燥し、洗浄水を除去する。この際、棚１１ａの調温手段により、乾燥室１１内を加温することができる。
【００６７】
予備乾燥工程０５においては、コントロールユニット１４が、第１の冷却ユニット１７ｃを駆動して第１のコールドトラップ１７中に冷媒を流通させ、第１仕切部２１、第２仕切部２３および第１の切替弁２２を開、かつ、第２の切替弁２４を閉とし、真空ポンプ１５を駆動して、乾燥室１１を第１の排気経路となる第１の脱水部１２を介して排気する。これにより、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３との圧力が低下することで、内部の水分が蒸発する。真空ポンプ１５は、水蒸気を含む乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３との内部の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。水蒸気は、第１のコールドトラップ１７で捕集される。
【００６８】
なお、予備乾燥工程０５においては、第２のコールドトラップ１８は駆動させない方が好ましいが、後述する第２排気行程Ｓ１１により第２の脱水部１３内部の水分を後工程で排気する場合などでは、この限りではない。
【００６９】
次いで、図２に示す開閉工程Ｓ０６として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１開
第１仕切部２１開
第２仕切部２３閉
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４閉
【００７０】
次いで、図２に示す収容工程Ｓ０７として、開閉工程Ｓ０６で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させるとともに、第２仕切部２３を閉塞して第２の脱水部１３を独立させた状態で、乾燥室１１に被乾燥物Ｆ１を搬入する。
【００７１】
次いで、図２に示す開閉工程Ｓ０８として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１閉
第１仕切部２１開
第２仕切部２３閉
第１の切替弁２２開
第２の切替弁２４閉
【００７２】
次いで、図２に示す第１乾燥工程０９として、開閉工程Ｓ０８で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させるとともに、第２仕切部２３を閉塞して第２の脱水部１３を独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、第１のコールドトラップ１７を駆動して、乾燥室１１と第１の脱水部１２の内部、特に乾燥室１１を凍結乾燥する。これにより、乾燥室１１と第１の脱水部１２との圧力が低下することで、内部の水分が蒸発する。真空ポンプ１５は、水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。水蒸気は、第１のコールドトラップ１７で捕集される。
【００７３】
乾燥室１１より汲み出された気体のうち窒素等の非凝結気体は、第１のコールドトラップ１７で凝結せず真空ポンプ１５により汲み出される。棚１１ａに載置された試料Ｆ１は、水分から蒸発潜熱を奪われることによって凍結する。
第１乾燥工程０９における第１のコールドトラップ１７は、−４０℃程度に温度設定される。
【００７４】
次いで、図２に示す加熱乾燥工程Ｓ１０として、開閉工程Ｓ０８で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させるとともに、第２仕切部２３を閉塞して第２の脱水部１３を独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、各棚１１ａに設けられた調温手段１１ｂを駆動する。
【００７５】
ヒータ（調温手段）１１ｂは、乾燥室１１内の棚１１ａを２０℃に加熱することにより棚１１ａに載置された試料Ｆ１を加熱することで、試料Ｆ１の乾燥を促進する。加熱された試料Ｆ１に含まれる氷は、この試料Ｆ１から潜熱を取り込み、昇華して水蒸気になる。
【００７６】
真空ポンプ１５は、この水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。真空ポンプ１５により汲み出された気体のうち、水蒸気は第１のコールドトラップ１７の表面で潜熱を放出し、凝結して氷になることで、第１のコールドトラップ１７により捕集される。乾燥室１１より汲み出された気体のうち窒素等の非凝結気体は、第１のコールドトラップ１７で凝結せず真空ポンプ１５により汲み出される。
【００７７】
真空ポンプ１５による乾燥室１１の排気動作が継続することで、乾燥室１１は真空ポンプ１５のもつ到達圧力に達する。また、乾燥室１１内の水蒸気の凝結点が下がることで、第１のコールドトラップ１７の捕集能力が劣化し、乾燥室１１内の真空度の上昇が停止する。乾燥室１１内の真空度の上昇が停止すると、試料Ｆ１に含まれる氷は昇華することができなくなる。その結果、昇華が行われない以上試料Ｆ１に含まれる氷は固体原料から潜熱を取り込むことがないので、ヒータ１１ｂの加熱作用により試料Ｆ１の温度が上昇する。棚１１ａに設けられた温度センサ１１ｃは、ヒータ１１ｂにより加熱される試料Ｆ１の表面温度を検知し、これを検知信号としてコントロールユニット１４に出力する。
【００７８】
同時に、真空ポンプ１５による乾燥室１１の排気動作が継続することで、乾燥室１１内の真空度の上昇が停止する。このとき、測定ガスの種類による測定指示値の影響を受けない全圧測定可能な第１の真空計とされる圧力計２６の測定指示値と、熱伝導を利用する全圧測定可能な真空計で、かつ、測定ガスの種類によって測定指示値に差が生ずる第２の真空計とされる圧力計２７の測定指示値と、をコントロールユニット１４に出力する。
【００７９】
コントロールユニット１４は、前記第１の真空計２６による乾燥室１１における測定指示値と、第２の真空計２７による乾燥室１１における測定指示値とを比較し、測定指示値の差が極小に収束する時点を検知する。これら第１及び第２の真空計における測定指示値の差を比較し、当該測定指示値の差が極小に収束する時点を乾燥終点確認時と判断することによって、又は第２の真空計の測定指示曲線における下降曲線の変曲点の時刻を乾燥終点確認時として検知する。
同時に、コントロールユニット１４は、温度センサ１１ｃからの検知信号に基き、試料Ｆ１の表面温度がヒータ１１ｂの加熱温度と等しくなって上限に達したことを検知する。
【００８０】
次いで、図２に示す判別工程Ｓ１２として、コントロールユニット１４は、圧力計２６，２７からの測定指示値比較により離検知した乾燥終点確認時、および／または、温度センサ１１ｃからの検知信号に基いて検知した試料Ｆ１の表面温度とヒータ１１ｂの温度とが等しくなった上限時になったと判断すると、これが加熱乾燥工程Ｓ１０の終点時であると判断して、まず第１仕切部２１を閉塞し、その後、第１のコールドトラップ１７の駆動を停止する。なお、第１仕切部２１の閉塞後であれば、第１の切替弁２２の開閉状態はどちらでもかまわない。
【００８１】
次いで、図２に示す開閉工程Ｓ１３として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１閉
第１仕切部２１閉
第２仕切部２３開
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４開
【００８２】
次いで、図２に示す第２乾燥工程Ｓ１４として、開閉工程Ｓ１３で設定した状態、つまり、第２仕切部２３を開放して、乾燥室１１と第２の脱水部１３とを連通させるとともに、第１仕切部２１を閉塞して第１の脱水部１２を独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、第２のコールドトラップ１８を駆動して、乾燥室１１と第２の脱水部１３の内部、特に乾燥室１１を凍結乾燥する。
【００８３】
これにより、乾燥室１１と第２の脱水部１３との圧力が低下することで、内部の水分が蒸発する。ターボ分子ポンプ１６は、水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第２の排気経路を介して汲み出す。水蒸気は、第２のコールドトラップであるクライオトラップ１８によって捕集される。
【００８４】
なお、ヒータ１１ｂおよびターボポンプ１６は、加熱乾燥工程Ｓ１０から引き続き駆動状態とされている。また、第２仕切部２３が開放される前に、クライオトラップ１８の駆動が開始されてもよい。
クライオトラップ１８は第１のコールドトラップ１７よりも低い温度、例えば−１００℃程度に設定されている。
【００８５】
−１００℃に冷却された第２のコールドトラップ１８は、第１のコールドトラップ１７で捕集できなかった水蒸気を捕集する。これに伴い乾燥室１１の圧力が低下する。これにより、試料Ｆ１に残存する氷の昇華が再開される。試料Ｆ１に残存する氷は、試料Ｆ１から潜熱を取り込んで昇華し、発生した水蒸気は第２のコールドトラップ１８の表面で潜熱を放出して凝結して氷になって第２のコールドトラップ１８により捕集される。この仕上げ乾燥により、加熱乾燥工程Ｓ１０が行われた試料Ｆ１をさらに乾燥させることができ、試料Ｆ１の最終的な乾燥度を上げて、含水率を２桁低下することができる。なお、第１の脱水部１２を用いた第１乾燥工程Ｓ０９および加熱乾燥工程Ｓ１０で除去する水分に対しいて、第２の脱水部１３を用いた第２乾燥工程Ｓ１４で除去する水分は１％程度、つまり５ｋｇ程度とされることができる。
【００８６】
次いで、図２に示す密閉工程Ｓ１６として、開閉工程Ｓ１３で設定した状態、つまり、第２仕切部２３を開放して、乾燥室１１と第２の脱水部１３とを連通させるとともに、第１仕切部２１を閉塞して第１の脱水部１２を独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、図示しない密閉手段を用いて、被乾燥物Ｆ１にアルミシール等を施して密閉する。
【００８７】
次いで、図２に示す開閉工程Ｓ１７として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１開
第１仕切部２１閉
第２仕切部２３閉
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４閉
【００８８】
次いで、図２に示す取出工程Ｓ１８として、乾燥室１１から、所望の状態まで含水率が低減されて乾燥処理の終了した被乾燥物Ｆ１を取り出して、このバッチにおける乾燥処理を終了する。
【００８９】
なお、図２に示すように、第１乾燥工程０９および加熱乾燥工程Ｓ１０の一部または全部において、第２排気行程Ｓ１１として、開閉工程Ｓ０８で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させるとともに、第２仕切部２３を閉塞して第２の脱水部１３を独立させた状態で、第２の切替弁２４を開として、この独立状態となっている第２の脱水部１３を排気して、第２のコールドトラップ１８で捕集した水分を外部に排気しておくことができる。これにより、次バッチの凍結乾燥工程に遅滞なく取りかかることが可能となる。
【００９０】
同様に、図２に示す第２乾燥工程Ｓ１４の一部または全部において、第１排気行程Ｓ１５として、開閉工程Ｓ１３で設定した状態、つまり、第２仕切部２３を開放して、乾燥室１１と第２の脱水部１３とを連通させるとともに、第１仕切部２１を閉塞して第１の脱水部１２を独立させた状態で、第１の切替弁２２を開として、この独立状態となっている第１の脱水部１２を排気して、第１のコールドトラップ１７で捕集した水分を外部に排気しておくことができる。これにより、次バッチの凍結乾燥工程に遅滞なく取りかかることが可能となる。
【００９１】
本実施形態においては、２つの切り替え可能なコールドトラップ１７，１８のうち、片方を独立したクライオトラップ１８としたことで、従来は到達できなかった２桁低い含水率まで被乾燥物を凍結乾燥することが可能となった。
また、従来提案されていた液体窒素により極低温を得る方法よりもランニングコストが安く、また温度の条件も可変とできるため様々な乾燥条件に対応することができる。
【００９２】
クライオトラップ１８を起動する際には、第１仕切部２１または第２仕切部２３を閉塞状態とすることにより、第１のコールドトラップ１７よりも処理温度の低いクライオトラップ１８に、第１のコールドトラップ１７に付着した氷が吸着する可能性を防止することができる。
【００９３】
なお、クライオトラップ１８と乾燥室１１との間に第２仕切部２３以外にも他の仕切りバルブを付けることもできる。
【００９４】
または、被乾燥物Ｆ１の種類、または被乾燥物Ｆ１による制約によっては、乾燥室１１の中にクライオトラップ１８の低温パネル１８ａを直付けすることもできる。これは、例えば、被乾燥物Ｆ１が密閉されて取り出されるような製品である場合など、クライオトラップ１８に付着した氷が製品出庫時に問題にならないケースで可能である。
【００９５】
また、まず、既設の凍結乾燥装置に第１のコールドトラップ１７と同様に穴をあけてバルブを追加し、クライオトラップ１８を追加することもできる。この場合には、洗浄・滅菌工程に対応可能なように、上述した仕様とすること、または、これに準じた構成とすることが必要である。
【００９６】
被乾燥物Ｆ１が暴露される乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部１３との内部は、乾燥処理において完全に無菌が担保されなければならず、このため、薬剤生産工程を開始するごとに前工程として、蒸気滅菌工程、洗浄工程をおこなうことが必須となる。医薬品向け、特に、注射用水(ＷＦＩ：water for injection)製造等に適用される凍結乾燥装置において必要な滅菌処理とは、１２２℃以上のスチームに２０分以上曝すことにより菌を死滅させるものである。
【００９７】
この蒸気滅菌工程における乾燥室１１内部の圧力は、２１０ｋＰａ程度、２２０ｋｐａ〜２４０ｋｐａ程度とされている。実際には、３時間程度蒸気滅菌工程として、装置内部を高温に維持することになる。このとき、第１のコールドトラップ１７および、クライオトラップ１８のトラップ側は、この温度に耐えるために、冷却ユニット１７ｃ、機械式冷凍機１８ｂ側は、スチーム加熱されている時にコンプレッサーを動かして運転させることで７０℃以下を保つように構成される。
【００９８】
クライオトラップ１８においては、機械式冷凍機１８ｂが７０℃を超える環境で長時間保持できないため、滅菌工程Ｓ０３中は機械式冷凍機１８ｂを運転状態として冷却しながらの殺菌処理をおこなうことが好ましい。この場合、機械式冷凍機１８ｂの冷却能力が勝り、トラップパネル１８ａの温度が、殺菌に十分な温度まで達しないことのないように機械式冷凍機１８ｂの出力設定をおこなうことが必要である。
【００９９】
また、本実施形態のように医薬製剤製造向け装置であれば、機械式冷凍機１８ｂと低温パネル１８ａの接続部に伝熱を向上させるための箔体を金メッキ、金箔等とすることができる。
【０１００】
−５０℃〜−７０℃での第１のコールドトラップ１７による水のトラップをおこなう第１乾燥工程Ｓ０９および加熱乾燥工程Ｓ１０が終わった後、さらに総仕上げとして−９０℃〜−１００℃でのクライオトラップ１８による残った水分を搾り取る第２乾燥工程Ｓ１４をおこなう。このため、第１のコールドトラップ１７とクライオトラップ１８とは切り離した部屋（空間）に設置することが好ましい。また、低温パネル１８ａにおける融氷にヒータ１１ｂは用いないことが好ましい。
【０１０１】
クライオトラップ１８においては、機械式冷凍機１８ｂのシリンダー部の材質はＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌからなる。また、低温パネル（トラップパネル）１８ａ部分の材質は、ＳＵＳ３１６で伝熱部には金箔など耐食性の高い金属で構成したものとされる。
【０１０２】
極低温で水分をトラップして被乾燥物Ｆ１の含水率を下げる第２乾燥工程Ｓ１４は、通常の運転で凍結乾燥を行った第１乾燥工程Ｓ０９後の仕上げ工程として、残されたわずかな水分を吸着するという運転になる。したがって、処理速度を上昇して処理時間を短縮させることが必要とされておらず、含水率の到達度を２桁程度改善することを目的として、従来には、半導体やＦＰＤ（flat panel display）の製造装置で用いられていたクライオトラップ１８を選択して構成したものである。
【０１０３】
なお第２の脱水部１３を格別に設けず、第２の捕集手段１８及び排気ポンプ１６を直接乾燥室１１に設けることもできる。この場合密閉工程Ｓ１６が完了した後、第１の捕集手段１７を冷却した状態で第１仕切部２１を開放し、第２の捕集手段１８を昇温して前記第２の捕集手段１８から昇華する水を第１の捕集手段１７で捕集する捕集工程をおこなえばよい。
【０１０４】
以下、本発明に係る真空乾燥装置および真空乾燥方法の第２実施形態を、図面に基づいて説明する。
図３は、本実施形態における真空乾燥装置を示す模式図であり、図において、符号１０Ａは、真空乾燥装置である。
本実施形態において上述した第１実施形態と異なるのは第２の脱水部１３に関する点であり、これ以外の対応する構成要素に関しては、同一の符号を付してその説明を省略する。
【０１０５】
本実施形態に係る真空乾燥装置１０Ａは、クライオトラップ（第２の捕集手段）１８が乾燥室１１内部に直接設けられるとともに、排気ポンプ１６が第２の切替弁２４を介して乾燥室１１に直接接続されており、また、第２仕切部２３が設けられていない構成とされている。
なお、図３においては、制御部１４、複数の棚１１ａ等を省略するとともに、図１に示した第１実施形態における真空乾燥装置１０Ａに対応する構成には同一の符号を付してその説明を省略して図示するものである。
【０１０６】
以下、本実施形態における真空乾燥方法について説明する。
図４は、本実施形態における真空乾燥方法を示すフローチャートである。
【０１０７】
本実施形態の真空乾燥方法は、図４に示すように、準備工程Ｓ２１と、開閉工程Ｓ２２と、滅菌工程２３と、洗浄工程２４と、予備乾燥工程Ｓ２５と、開閉工程Ｓ２６と、収容工程Ｓ２７と、開閉工程Ｓ２８と、第１乾燥工程Ｓ２９と、加熱乾燥工程Ｓ３０と、判別工程Ｓ３２と、開閉工程Ｓ３３と、第２乾燥工程Ｓ３４と、密閉工程Ｓ３６と、開閉工程Ｓ３７と、後脱水工程Ｓ３９と、開閉工程Ｓ４０と、取出工程Ｓ３８とを有するものとされる。
【０１０８】
本実施形態の真空乾燥方法は、図４に示す準備工程Ｓ２１として、準備工程Ｓ０１と同様に、必要な被乾燥物Ｆ１を棚１１ａに搬入可能なように準備しておく。またコントロールユニット１４において、必要な製造条件情報を準備する。
【０１０９】
次いで、図４に示す開閉工程Ｓ２２として、各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１開
第１仕切部２１開
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４閉
【０１１０】
次いで、図４に示す滅菌工程２３として、開閉工程Ｓ２２で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させ、コントロールユニット１４の制御により洗浄・滅菌手段１９からスチームを供給することにより乾燥室１１と第１の脱水部１２との内部を滅菌する。
【０１１１】
被乾燥物Ｆ１である医薬製剤が暴露される部分は、完全に無菌が担保されなければならず、このため、薬剤生産工程を開始するごとにその前工程として、蒸気滅菌工程Ｓ２３を有する。医薬品向けの凍結乾燥装置において必要な滅菌とは１２２℃以上のスチームに２０分以上曝すことにより菌を死滅させるものである。
【０１１２】
この蒸気滅菌工程における圧力は、２１０ｋＰａ程度。２２０ｋｐａ〜２４０ｋｐａ程度とされている。実際には、蒸気滅菌工程Ｓ２３として、３時間程度装置内部を高温に維持することになる。
【０１１３】
このとき、第１のコールドトラップ１７の、冷却媒体が流通するチューブ側は、この温度に耐えるために、冷却ユニット１７ｃを駆動運転させることで７０℃以下を保つように構成されている。
同様に、第２のコールドトラップ１８の低温パネル１８ａ側は、この温度に耐えるために、加熱されている時に機械式冷凍機１８ｂを駆動運転させることで機械式冷凍機１８ｂ側が７０℃以下を保つように構成されている。従来使用されるクライオトラップは、低温パネル１８ａからの伝熱を受けた際、機械式冷凍機１８ｂの耐熱温度が７０℃であるが、これにより、機械式冷凍機１８ｂの耐熱温度以下に保持する。また機械式冷凍機１８ｂの耐熱も向上させる。
【０１１４】
次いで、図４に示す洗浄工程２４として、開閉工程Ｓ２２で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させ、コントロールユニット１４の制御により洗浄・滅菌手段１９から洗浄用に所定の基準を満たした純水を供給することにより乾燥室１１と第１の脱水部１２との内部を洗浄する。半導体など他の製造分野における真空装置では想定外であるが、装置内部に水をかけて洗浄する。このため、乾燥室１１と第１の脱水部１２との内部はできるだけ水が溜まらない構造が望ましい。
【０１１５】
次いで、図４に示す予備乾燥工程２５として、開閉工程Ｓ２２で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させ、コントロールユニット１４の制御により、第１のコールドトラップ１７を駆動して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを予備乾燥し、洗浄水を除去する。この際、棚１１ａの調温手段１１ｂにより、乾燥室１１内を加温することができる。
【０１１６】
予備乾燥工程２５においては、コントロールユニット１４が、第１の冷却ユニット１７ｃを駆動して第１のコールドトラップ１７中に冷媒を流通させ、第１仕切部２１および第１の切替弁２２を開、かつ、第２の切替弁２４を閉とし、真空ポンプ１５を駆動して、乾燥室１１を第１の排気経路となる第１の脱水部１２を介して排気する。これにより、乾燥室１１と第１の脱水部１２との圧力が低下することで、内部の水分が蒸発する。真空ポンプ１５は、水蒸気を含む乾燥室１１と第１の脱水部１２との内部の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。水蒸気は、第１のコールドトラップ１７で捕集される。
【０１１７】
なお、予備乾燥工程２５においては、第２のコールドトラップ１８は駆動させない方が好ましい。
【０１１８】
次いで、図４に示す開閉工程Ｓ２６として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１開
第１仕切部２１開
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４閉
【０１１９】
次いで、図４に示す収容工程Ｓ２７として、開閉工程Ｓ２６で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させた状態で、乾燥室１１に被乾燥物Ｆ１を搬入する。
【０１２０】
次いで、図４に示す開閉工程Ｓ８８として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１閉
第１仕切部２１開
第１の切替弁２２開
第２の切替弁２４閉
【０１２１】
次いで、図４に示す第１乾燥工程２９として、開閉工程Ｓ２８で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、第１のコールドトラップ１７を駆動して、乾燥室１１と第１の脱水部１２の内部、特に乾燥室１１を凍結乾燥する。これにより、乾燥室１１と第１の脱水部１２との圧力が低下することで、内部の水分が蒸発する。真空ポンプ１５は、水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。水蒸気は、第１のコールドトラップ１７で捕集される。
【０１２２】
乾燥室１１より汲み出された気体のうち窒素等の非凝結気体は、第１のコールドトラップ１７で凝結せず真空ポンプ１５により汲み出される。棚１１ａに載置された試料Ｆ１は、水分から蒸発潜熱を奪われることによって凍結する。
第１乾燥工程２９における第１のコールドトラップ１７は、−４０℃程度に温度設定される。
【０１２３】
次いで、図４に示す加熱乾燥工程Ｓ３０として、開閉工程Ｓ２８で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、各棚１１ａに設けられた調温手段１１ｂを駆動する。
【０１２４】
ヒータ（調温手段）１１ｂは、乾燥室１１内の棚１１ａを２０℃に加熱することにより棚１１ａに載置された試料Ｆ１を加熱することで、試料Ｆ１の乾燥を促進する。加熱された試料Ｆ１に含まれる氷は、この試料Ｆ１から潜熱を取り込み、昇華して水蒸気になる。
【０１２５】
真空ポンプ１５は、この水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。真空ポンプ１５により汲み出された気体のうち、水蒸気は第１のコールドトラップ１７の表面で潜熱を放出し、凝結して氷になることで、第１のコールドトラップ１７により捕集される。乾燥室１１より汲み出された気体のうち窒素等の非凝結気体は、第１のコールドトラップ１７で凝結せず真空ポンプ１５により汲み出される。
【０１２６】
真空ポンプ１５による乾燥室１１の排気動作が継続することで、乾燥室１１は真空ポンプ１５のもつ到達圧力に達する。また、乾燥室１１内の水蒸気の凝結点が下がることで、第１のコールドトラップ１７の捕集能力が劣化し、乾燥室１１内の真空度の上昇が停止する。乾燥室１１内の真空度の上昇が停止すると、試料Ｆ１に含まれる氷は昇華することができなくなる。その結果、昇華が行われない以上試料Ｆ１に含まれる氷は固体原料から潜熱を取り込むことがないので、ヒータ１１ｂの加熱作用により試料Ｆ１の温度が上昇する。棚１１ａに設けられた温度センサ１１ｃは、ヒータ１１ｂにより加熱される試料Ｆ１の表面温度を検知し、これを検知信号としてコントロールユニット１４に出力する。
【０１２７】
同時に、真空ポンプ１５による乾燥室１１の排気動作が継続することで、乾燥室１１内の真空度の上昇が停止する。このとき、測定ガスの種類による測定指示値の影響を受けない全圧測定可能な第１の真空計とされる圧力計２６の測定指示値と、熱伝導を利用する全圧測定可能な真空計で、かつ、測定ガスの種類によって測定指示値に差が生ずる第２の真空計とされる圧力計２７の測定指示値と、をコントロールユニット１４に出力する。
【０１２８】
コントロールユニット１４は、前記第１の真空計２６による乾燥室１１における測定指示値と、第２の真空計２７による乾燥室１１における測定指示値とを比較し、測定指示値の差が極小に収束する時点を検知する。これら第１及び第２の真空計における測定指示値の差を比較し、当該測定指示値の差が極小に収束する時点を乾燥終点確認時と判断することによって、又は第２の真空計の測定指示曲線における下降曲線の変曲点の時刻を乾燥終点確認時として検知する。
同時に、コントロールユニット１４は、温度センサ１１ｃからの検知信号に基き、試料Ｆ１の表面温度がヒータ１１ｂの加熱温度と等しくなって上限に達したことを検知する。
【０１２９】
次いで、図４に示す判別工程Ｓ３２として、コントロールユニット１４は、圧力計２６，２７からの測定指示値比較により離検知した乾燥終点確認時、および／または、温度センサ１１ｃからの検知信号に基いて検知した試料Ｆ１の表面温度とヒータ１１ｂの温度とが等しくなった上限時になったと判断すると、これが加熱乾燥工程Ｓ１０の終点時であると判断して、まず第１仕切部２１を閉塞し、その後、第１のコールドトラップ１７の駆動を停止する。なお、第１仕切部２１の閉塞後であれば、第１の切替弁２２の開閉状態はどちらでもかまわない。
【０１３０】
次いで、図４に示す開閉工程Ｓ３３として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１閉
第１仕切部２１閉
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４開
【０１３１】
次いで、図４に示す第２乾燥工程Ｓ３４として、開閉工程Ｓ３３で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を閉塞して乾燥室１１を独立させるとともに、第１の脱水部１２を独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、第２のコールドトラップ１８およびターボポンプ１６を駆動して、乾燥室１１を凍結乾燥する。
【０１３２】
これにより、乾燥室１１の圧力が低下することで、内部の水分が蒸発する。ターボ分子ポンプ１６は、水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第２の排気経路を介して汲み出す。水蒸気は、第２のコールドトラップであるクライオトラップ１８によって捕集される。
【０１３３】
なお、ヒータ１１ｂおよびターボポンプ１６は、加熱乾燥工程Ｓ３０から引き続き駆動状態とされている。
クライオトラップ１８は第１のコールドトラップ１７よりも低い温度、例えば−１００℃程度に設定されている。
【０１３４】
−１００℃に冷却された第２のコールドトラップ１８は、第１のコールドトラップ１７で捕集できなかった水蒸気を捕集する。これに伴い乾燥室１１の圧力が低下する。これにより、試料Ｆ１に残存する氷の昇華が再開される。試料Ｆ１に残存する氷は、試料Ｆ１から潜熱を取り込んで昇華し、発生した水蒸気は第２のコールドトラップ１８の表面で潜熱を放出して凝結して氷になって第２のコールドトラップ１８により捕集される。この仕上げ乾燥により、加熱乾燥工程Ｓ３０が行われた試料Ｆ１をさらに乾燥させることができ、試料Ｆ１の最終的な乾燥度を上げて、含水率を２桁低下することができる。なお、第１の脱水部１２を用いた第１乾燥工程Ｓ２９および加熱乾燥工程Ｓ３０で除去する水分に対しいて、第２のコールドトラップ１８およびターボポンプ１６を用いた第２乾燥工程Ｓ４４で除去する水分は１％程度、つまり５ｋｇ程度とされることができる。
【０１３５】
次いで、図４に示す密閉工程Ｓ３６として、開閉工程Ｓ３３で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を閉塞して乾燥室１１と第１の脱水部１２とを独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、図示しない密閉手段を用いて、被乾燥物Ｆ１にアルミシール等を施して密閉する。
【０１３６】
次いで、図４に示す開閉工程Ｓ３７として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１閉
第１仕切部２１開
第１の切替弁２２開
第２の切替弁２４閉
【０１３７】
次いで、図４に示す後脱水工程３９として、開閉工程Ｓ３７で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、第２のコールドトラップ１８の動作を停止するとともに、第１のコールドトラップ１７を駆動して、低温パネル１８ａにおける融氷を第１のコールドトラップ１７で捕集する。このとき、低温パネル１８ａに捕集された水分を融氷するためにヒータ１１ｂは駆動しておくことが好ましい。同時に、水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。
【０１３８】
次いで、図４に示す開閉工程Ｓ４０として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１開
第１仕切部２１閉
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４閉
【０１３９】
次いで、図４に示す取出工程Ｓ３８として、乾燥室１１から、所望の状態まで含水率が低減されて乾燥処理の終了した被乾燥物Ｆ１を取り出して、このバッチにおける乾燥処理を終了する。
【０１４０】
本実施形態においては、上記の第１実施形態と同様の効果をそうすることができるとともに、従来の真空乾燥装置に対して、新たに第２の脱水部１３となるチャンバを設けることなく、装置構成をより簡略化できる。
【実施例】
【０１４１】
以下、本発明にかかる実施例を説明する。
この実施例では、図３に示す真空乾燥装置１０Ａによって実証をおこなった。
【０１４２】
図３に示した真空乾燥装置１０Ａにおける諸元を次のように示す。
【０１４３】
・第１のコールドトラップ１７の仕様
実際の配管温度  −６５℃以下
冷媒直膨方式  仕様冷媒  Ｒ４０４ａ
表面処理、材質  ＳＵＳ３０４  バフ４００研磨
乾燥室１１の圧力変化：大気圧から１３Ｐａまで２０分以内
【０１４４】
・クライオトラップ１８の仕様
実際の配管温度、−８０℃〜−１００℃以下
機械式冷凍機１８ｃ方式；Ｈｅを使用した冷凍機
表面処理、材質  ＳＵＳ３１６Ｌ  バフ４００＋電解研磨
乾燥室１１の圧力変化：大気圧から１３Ｐａまで３０分以内
【０１４５】
・乾燥室１１に搬入する被乾燥物Ｆ１が含有する水分；５００ｋｇ程度。
・第１のコールドトラップ１７からクライオトラップ１８に切り替える際の乾燥室１１内における圧力；約１Ｐａ
【０１４６】
このような真空乾燥装置において真空乾燥処理をおこない、その処理における乾燥室内の圧力Ｐおよび、棚１１ａの温度Ｔを測定した。これらの結果を図５〜図６に示す。
図において、予備乾燥工程Ｓ０５と、第１乾燥工程Ｓ０９と、加熱乾燥工程Ｓ１０と、第２乾燥工程Ｓ１４と、に対応して、それぞれ、横軸を処理時間として示している。
【０１４７】
なお、図のＳ０、Ｓ０９、Ｓ１０、Ｓ１４はそれぞれ、
・予備乾燥工程Ｓ０５；予備凍結２〜３時間
・第１乾燥工程Ｓ０９；恒率乾燥、−４５℃、２４時間
・加熱乾燥工程Ｓ１０；減率乾燥、棚２０℃  ２時間
・第２乾燥工程Ｓ１４；仕上げ乾燥、−１００℃  
である。
【０１４８】
第２乾燥工程Ｓ１４最終の含水率が、３×１０−２％であった。
なお、加熱乾燥工程Ｓ１０までで終了した際の含水率が、３×％であった。
【０１４９】
図５〜図６に示した結果から、このような変曲点を有するグラフが描画できる処理をおこなうことで、含水率を２桁程度改善できるとともに、再現性良く温度の変化させることにより様々な乾燥条件に対応することを可能にできることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１５０】
本発明の活用例として、バイオ医薬や抗体医薬などの含水率を低く抑えることが求められる凍結乾燥に対する適用を挙げることができる。
【符号の説明】
【０１５１】
１０…真空乾燥装置
１１…乾燥室
１１ａ…棚
１１ｂ…ヒータ（調温手段）
１１ｃ…温度センサ
１２…第１の脱水部
１３…第２の脱水部
１４…制御部（コントロールユニット）
１５…真空ポンプ（第１排気手段）
１６…排気ポンプ（第２排気手段）
１７…第１の捕集手段（第１のコールドトラップ）
１７ａ…導入部
１７ｂ…導出部
１７ｃ…冷却ユニット
１８…第２の捕集手段（クライオトラップ）
１８ａ…低温パネル
１８ｂ…機械式冷凍機
１９…洗浄・滅菌手段
２１…第１仕切部
２１ａ…仕切体
２１ｂ…駆動部
２１ｃ…駆動源
２２…第１の切替弁（第１排気手段）
２３…第２仕切部
２３ａ…仕切体
２３ｂ…駆動部
２３ｃ…駆動源
２４…第２の切替弁（第２排気手段）
２６…圧力計
２７…圧力計
Ｆ１…被乾燥物
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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