(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＫａが７以上である有機塩基と、２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）を接触させる工程を含む、２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（１２２４）の製造方法。
【請求項２】
水存在下で行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
さらに、有機塩基を反応系より回収して接触工程で再使用する、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
有機塩基と２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）を接触させる接触工程を含み、
有機塩基を反応系より回収して前記接触工程で再使用する、
２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（１２２４）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法に関する。２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペンは、洗浄剤、冷媒もしくはヒ−トポンプ用の熱媒体、または高温作動流体等として有用である。
【背景技術】
【０００２】
１９８７年にカナダで採択されたモントリオール議定書において、オゾン層破壊に影響が強い物質として指定された特定フロンに替わり、オゾン層破壊の懸念が少ない代替フロンが種々合成され使われてきた。近年、代替フロンにおいても、さらに大気寿命が短く地球温暖化に対する影響が短いことが求められるようになってきている。
【０００３】
分子内に二重結合を含む２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペンは、二重結合と大気中のＯＨラジカル等とが反応して速やかに大気中で分解するので、地球温暖化係数が低くオゾン層破壊の懸念が少ない。２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペンには、トランス体、シス体の幾何異性体がある。以下、２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペンのトランス体を１２２４Ｅ、シス体を１２２４Ｚ、２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペンのトランス体とシス体の混合物またはシス体トランス体を考慮しない場合は１２２４と呼ぶことがある。
【０００４】
１２２４Ｅの沸点は２３℃であり、１２２４Ｚの沸点は１７℃である。室温（約２０℃）近傍の沸点を有する１２２４Ｅおよび１２２４Ｚは、発泡剤、溶剤、冷媒または作動流体等に使用できる。
【０００５】
１２２４を断熱材用発泡剤に使用する場合、冷凍庫の断熱材には沸点の低い１２２４Ｚの使用が好ましく、住宅用の断熱材には沸点の高い１２２４Ｅの方が取り扱いに優れ、使用するに好ましい。
【０００６】
また、１２２４は沸点が室温近傍なので、ヒ−トポンプ用の熱媒体または高温作動流体として好適に使用される。ヒートポンプ用の高温作動流体に使用する場合、僅かな沸点の違いであっても、消費電力１ｋｗあたりの冷却・加熱能力を表した値である成績係数（ＣＯＰ）、または冷凍サイクル等における熱輸送の能力が異なる。高温作動流体として使用する場合、熱サイクルの条件により適する沸点が異なり、用途に合わせてトランス体（１２２４Ｅ）またはシス体（１２２４Ｚ）を適宜選択することが好ましい。
【０００７】
１２２４の製造方法を開示する文献として、以下の特許文献１〜２および非特許文献１を挙げることができる。
【０００８】
特許文献１には、少なくともフッ化水素と２−クロロ−１，１，１，３，３−ペンタフルオロプロパンを含む（Ｅ）−１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン組成物を弱塩基と接触させる工程を含む（Ｅ）−１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン組成物の精製方法が開示されている。
【０００９】
具体的には、フッ化水素と微量不純物である２−クロロ−１，１，１，３，３−ペンタフルオロプロパン（以下、２３５ｄａと呼ぶことがある）を含むトランス−１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロパン（以下、１２３３Ｅと呼ぶことがある）と弱塩基を接触させることで、フッ化水素と２３５ｄａを除去し精製された１２２４を得る方法である。
【００１０】
非特許文献１には、１２２４の具体的な合成例として、１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（以下、１２３４と呼ぶことがある）の光塩素化によって２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（以下２３４ｄａと呼ぶことがある）を合成し、２３４ｄａを水酸化カリウム溶液中で脱塩化水素すると１２２４が合成できることが記載されている。２３４ｄａは、ＣＦ3ＣＨＣｌＣＨＣｌＦで表されるハイドロクロロフルオロカーボンである。
【００１１】
また、特許文献２には、１２２４の原料である２３５ｄａの合成方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開２０１３−１０３８９０号公報
【特許文献２】米国特許第３４９９０８９号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions:Inorganic Chemistry, Vol.1975, No.21, PP.2292-2294 （1975)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（１２２４）の製造方法において、副生物の生成を抑制し、１２２４を効率的に製造する、１２２４の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
下記の反応式に示すように、２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）と塩基を接触させると、脱塩化水素反応が進行し、２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（１２２４）が合成される。
【００１６】
非特許文献１に記載の方法では、下記の反応式に示すように、水酸化カリウム溶液中で２３４ｄａの脱塩化水素反応により１２２４、脱フッ化水素反応により１，２−ジクロロ-３，３，３−トリフルオロプロペン（ＣＦ3ＣＣｌ＝ＣＨＣｌ、以下、１２２３と呼ぶことがある）が生成する。非特許文献１の２２９４ページには、２３４ｄａの脱塩化水素工程による１２２４の収率は６９％であることが記載され、残部は１２２３が副生したと推測される。製造者が１２２４のみを所望する場合、副生成物となる１２２３の生成は少ないことが好ましい。
【００１７】
【化１】
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【００１８】
本発明者らは鋭意検討した結果、２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）と有機塩基を接触させることで、副生物である１，２−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロプロペン（１２２３）の生成を抑制し、２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（１２２４）を効率的に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１９】
即ち、本発明は、以下の発明１〜５よりなる。
［発明１］
有機塩基と２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）を接触させる工程を含む、２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（１２２４）の製造方法。
［発明２］
有機塩基がｐＫａが７以上の有機塩基である、発明１の製造方法。
［発明３］
有機塩基がｐＫａが１０以上の有機塩基である、発明１の製造方法。
［発明４］
水存在下で行う、発明１〜３の製造方法。
［発明５］
さらに、有機塩基を反応系より回収して接触工程で再使用する、発明１〜４の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（１２２４）の製造方法において、原料化合物である２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）と有機塩基を接触させることによって、脱フッ化水素反応に起因して１，２−ジクロロ-３，３，３−トリフルオロプロペン（１２２３）を副生させることなく、脱塩化水素反応を選択的に進行させ、１２２４を選択率よく得ることができる。その際、特にｐＫａ７以上、好ましくは、ｐＫａ１０以上の有機塩基を用いることで反応は速やかに進行する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の１２２４の製造方法は、２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）とｐＫａが７以上の有機塩基を接触させる工程を含む。尚、本発明の１２２４の製造方法において、有機塩基とは第１〜３級アミンまたは窒素原子を含む複素環式化合物であって塩基性を示すものを言い、無機塩基とは、それ以外の塩基性の化合物を言う。
［有機塩基］
本発明の１２２４の製造方法に使用する有機塩基としては、第１〜３級アミンまたは窒素原子を含む複素環式化合物が挙げられるが、好ましくは、炭素数１〜６のカルボン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくは、炭素数３〜１８の３級アミンである。具体的に例示すると、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−イソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、トリ−イソアミルアミン、トリ−ｓｅｃ−アミルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−アミルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン、テトラメチルグアニジン、Ｎ−メチルジエチルアミン、Ｎ−メチルジ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−メチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルジイソブチルアミン、Ｎ−メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルブチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジメチル−ｎ−オクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルノニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルウンデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンまたはＮ−メチルジヘキシルアミンから選ばれる３級アミンを例示ことができる。環式のアミンには、テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルピペラジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］-７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはビス（２−ジメチルアミノエチル）エ−テルを例示することができる。
【００２２】
これらの塩基において、ｐＫａが１０以上の有機塩基を本発明の１２２４の製造方法に使用することが、好ましくない副生物である１２２３の副生が少なく反応速度も速いので好ましい。ｐＫａが７以上、１０未満の有機塩基は反応速度が低下するが１２２３の発生が少ない。ｐＫａが７未満の有機塩基は反応速度が遅い。
【００２３】
これら化合物のｐＫａの値は、例えば「化学便覧  改訂５版  日本化学会編」等に記載されている。尚、酸解離定数（ｐＫａ）は、ブレンステッド酸のプロトン供与能力を、水分子を標準のプロトン受容体（塩基）として比較表現した定数である。本発明の１２２４の製造方法において、共役酸である有機塩基のアルカリ強度を、酸解離定数（ｐＫａ）を用いて表している。
【００２４】
本発明の１２２４の製造方法における、有機塩基の使用量は、原料である２３４ｄａの１当量に対して、好ましくは１当量以上が好ましい。１当量未満の場合は反応が完結しないことがある。液体の有機塩基を反応剤兼溶媒として過剰に用いることも可能である。
［相間移動触媒］
本発明の１２２４の製造方法は、反応系に相間移動触媒を添加し、相間移動触媒の存在下で行うことも可能である。相間移動触媒とは、一般的には、水に不溶の有機化合物と有機溶媒に不溶の試薬を反応させるために使用される少量の試薬のことを指し、本発明においては、２３４ｄａと有機塩基の接触を促進する化合物の事を指す。
【００２５】
相間移動触媒を具体的に示せば、アンモニウムフルオリド、アンモニウムクロリド、アンモニウムブロミド、アンモニウムヨ−ジドまたはアンモニウムヒドロキシド等の第四級アンモニウム化合物類、クラウンエ−テル類、カリックスアレ−ン類、シクロファン類、シクロデキストリン類、ホスホニウム化合物類、あるいはピリジニウム化合物類を例示することができる。
【００２６】
具体的には、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ベンジルジメチルアルキルアンモニウムクロリド、１−ブチル−１−メチルピロリジニウムクロリド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド、１−ブチル−１−メチルピペリジニウムブロミド、トリメチル−３−トリフルオロメチルフェニルアンモニウムブロミド、 トリメチル−α,α,α−トリフルオロ−ｍ−トリルアンモニウムヒドロキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムヒドロキシド 、トリメチルフェニルアンモニウムヨ−ジド、２，３−ベンゾ−１，４，７，１０−テトラオキサドデカ−２−エン、２４−クラウン ８−エ−テル、トリフェニル（２−クロロベンジル)ホスホニウムクロリド、あるいは４−（ジメチルアミノ)−１−（トリフェニルメチル)ピリジニウムクロリドを例示することができる。
【００２７】
相間移動触媒の添加量は、２３４ｄａの全量に対して、０.０１モル％以上、１０モル％以下が好ましい。０．０１モル％よりも添加量が少ないときは、十分な添加効果が認められないことがある。１０モル％より多く添加しても、さらなる効果は期待できず、相間移動触媒が無駄となるばかりでなり反応後の反応器の清掃等の煩雑な作業が増えるので、１０モル％より多く添加する必要はない。
【００２８】
尚、前記［有機塩基］のハロゲン化水素塩を反応系に添加することも、２３４ｄａと有機塩基の接触を促進させる効果があり、本発明の範疇である。
［溶媒］
本発明の１２２４の製造方法において、２３４ｄａの全量に対し１当量以上の有機塩基を加えた場合、反応により生成した有機塩基のハロゲン化物塩が析出することがあるので、溶媒を用いることが好ましい。一般的な有機溶媒を使用することが可能であるが、水が特に好ましい溶媒である。例えばトリエチルアミンと水は相溶するがトリブチルアミンと水は二層分離する。本発明の１２２４の製造方法においては、完全に相溶する有機塩基でも二層分離する有機塩基でもよく、どちらでも使用可能である。
［反応条件］
本発明の１２２４の製造方法において。２３４ｄａと有機塩基を接触させる際の温度は−５℃以上、１００℃以下、好ましくは０℃以上、５０℃以下である。−５℃未満では反応速度が遅く、十分な量の１２２４を得るまで時間がかかることがある。
【００２９】
反応は加圧、減圧または常圧でも進行するが、常圧が、工業的規模、即ち、工業プラントにおける工業生産において簡便である。２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペンのシス体（１２２４Ｚ）の沸点は１７℃であり、トランス体（１２２４Ｅ）の沸点は２３℃であり、これらよりも高い反応温度で操業する場合は、加圧反応か、生成物を蒸留により抜き出しつつ反応させる反応蒸留を用い分離することが好ましい。
【００３０】
有機塩基と２３４ｄａの接触方法は、任意である。すなわち、反応器に同時に仕込んでもよく、２３４ｄａに有機塩基を添加してもよく、有機塩基に２３４ｄａを添加してもよい。
【００３１】
生成物は必要に応じて水洗、乾燥、蒸留および吸着精製等の通常の工程を通して、２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペンのシス体（１２２４Ｚ）またはトランス体（１２２４Ｅ）に分離することができる。
【００３２】
本発明の１２２４の製造方法において、蒸留精製によって分離された目的化合物以外の留分は、原料としてリサイクルしたり、医農薬中間体またはポリマー原料として活用したり、異性化、不均化反応等を行って活用することが望ましい。
［有機塩基のリサイクル］
本発明の１２２４の製造方法の特徴として、反応に係る有機塩基をリサイクルすることが可能である。例えば、水溶性有機塩基であるトリエチルアミンの水溶液を用いた場合、反応終了後、１２２４を分離した残りのトリエチルアミン塩酸塩水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液等の無機塩基水溶液を中性（ＰＨ＝７）から塩基性（ＰＨ＝１４）になるまで添加し、攪拌後、加熱すると二層分離する。分離した有機物層を回収して、次回の反応に使用することができる。非水溶性のトリブチルアミンの場合も同様に無機塩基水溶液を添加し、攪拌すると、トリブチルアミンの塩酸塩がトリブチルアミンに再生される。トリブチルアミンの場合は加熱しなくても容易に二層分離する。
［原料化合物２３４ｄａの製造］
本発明の１２２４の製造方法において、１２２４の原料化合物である２３４ｄａの製造方法は特に限定されない。例えば、非特許文献１に記載のように、２３４ｄａは、マグネシウム溶解炉のカバ−ガス等として市販されている１２３４を光塩素化することによって合成可能であり、光塩素化法によって、２３４ｄａを得ることができる。また、２３４ｄａは、商業的に生産されている１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（１２３４）を光塩素化することにより容易に製造可能である。原料の１２３４はシス体、トランス体またはシス体およびトランス体の混合物であってもよい。１２３４に高圧水銀灯で紫外線を照射し、２３４ｄａとする光塩素化法が簡便であるが、光塩素化以外の方法、例えば、ラジカル開始剤または触媒を用いる塩素化方法を行ってもよい。
【００３３】
本明細書の［調製例］の（２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）の調製）の項で示した様に、−７８℃でトランス−１，３，３，３−テトラフルオロ−１−プロペン（１２３４）を光塩素化すると、２３４ｄａが生成する。
【実施例】
【００３４】
以下実施例により、本発明を具体的に示すが、本発明の実施態様はこれに限定されない。尚、有機物の組成は、別途断りのない限り、ガスクロマトグラフィ法を用い、水素炎イオン化型検出器（ＦＩＤ検出器）により測定し、記録された「面積％」を「ＧＣ％」と表示した。
［調製例］
（２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）の調製）ガス導入口を備えた容積２０００ｍｌのガラス製反応器の底部を、ドライアイスを入れた温度−７８℃のアセトン浴に漬けて冷やし、原料としてのトランス−１，３，３，３−テトラフルオロプロペン９０１．８６ｇ（７．９０モル）を反応器内に仕込んだ。−７８℃のアセトン浴に漬けた状態で、塩素（Ｃｌ2）を、１．７０ｇ／ｍｉｎの供給速度で反応器内へ吹き込み、反応を開始した。次いで、反応器の外側から高圧水銀灯による紫外光照射を行いつつ、反応器内の原料および塩素を磁気攪拌子を用い撹拌し、５時間３０分攪拌後、反応を終了させた。塩素の導入量の計は５６０．５ｇ（７．９０モル）であった。反応器内内容物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、目的生成物である２３４ｄａを含む反応物（１４２７．０ｇ）を得た。反応物の組成をガスクロマトグラフで測定したところ、組成は、２３４ｄａが９８．７ＧＣ％であり、２３４ｄａの収率は９６．３ＧＣ％であった。
実施例１
有機塩基として酸解離定数（ｐＫａ）が１０．８のトリエチルアミンを用い、前記［調製例］で得た２３４ｄａを原料化合物とし、本発明の１２２４の製造方法に準拠し脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００３５】
圧力計、ニードルバルブおよび攪拌翼を備えた容量５０ｍＬのステンレス鋼製オートクレーブ内を、真空ポンプを用いて減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部をドライアイスの入ったアセトン浴に浸けて冷却した。四フッ化エチレン−パーフルオロアルコキシエチレン共重合体（以下、ＰＦＡと呼ぶことがある）製のチューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、前記［調製例］に示した手順で得た２，３−ジクロロ−１，１，１，３−テトラフルオロプロパン（２３４ｄａ）、１０．５５ｇ（５７ｍｍｏｌ＝ミリｍｏｌ）、次いで、ｐＫａが１０．８の有機塩基であるトリエチルアミン、１７．４８ｇ（１７３ｍｍｏｌ）を、ＰＦＡチューブを介してオートクレーブ内に注入し、ニードルバルブを閉じた。室温下（約２０℃）で３０分攪拌した後、オートクレーブの底部を４０℃に温調したオイルバスに浸けて１時間、次いで、オイルバスを７０℃に昇温し、さらに３時間攪拌した。７０℃にて攪拌時、圧力計は０．１０ＭＰａＧを示していた。次いで、オートクレーブの底部を氷の入った水浴に浸けて冷却した。
【００３６】
オートクレーブ内の反応液を取り出し、ポリテトラフルオロエチレン（以下、ＰＴＦＥと呼ぶことがある）製の濾過サイズ０．５ミクロンのシリンジフィルターを通した後、ガスクロマトグラフィ分析した結果、組成は、目的物である２−クロロ−１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（１２２４）が９６．１０ＧＣ％、好ましくない副生物である１，２−ジクロロ-３，３，３−トリフルオロプロペン（１２２３）が０．０５ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが０．３３ＧＣ％であった。
実施例２
有機塩基として酸解離定数（ｐＫａ）が１２．５のトリｎ−ブチルアミンを用い、前記［調製例］で得た２３４ｄａを原料化合物とし、本発明の１２２４の製造方法に準拠し脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００３７】
圧力計、ニードルバルブおよび攪拌翼を備えた容量５０ｍＬのステンレス鋼製オートクレーブ内を、真空ポンプを用い減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部をドライアイスの入ったアセトン浴に浸けて冷却した。ＰＦＡ製チューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、前記［調製例］に示した手順で得た２３４ｄａ、９．０４ｇ（４９ｍｍｏｌ）次いで、次いで、ｐＫａが１２．５の有機塩基であるトリｎ−ブチルアミン、２７．２２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）を、ＰＦＡチューブを介してオートクレーブ内に注入し、ニードルバルブを閉じた。室温（２０℃）下で３０分攪拌した後、オートクレーブの底部を４０℃に温調したオイルバスに浸けて一時間、次いで、オイルバスを７０℃に昇温し、さらに３時間攪拌した。７０℃にて攪拌時、圧力計は０．０９ＭＰａＧを示していた。オートクレーブの底部を、氷の入った水浴に浸けて冷却した。
【００３８】
オートクレーブ内の反応液を取り出し、ＰＴＦＥ製の濾過サイズ０．５ミクロンのシリンジフィルターを通した後、ガスクロマトグラフィ分析した結果、組成は目的物である１２２４が９６．２０ＧＣ％、好ましくない副生物である１２２３が０．０９ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが０．１２ＧＣ％であった。
実施例３
有機塩基として酸解離定数（ｐＫａ）が１０．８のトリエチルアミンを水に溶解させた水溶液を用い、前記［調製例］で得た２３４ｄａを原料化合物とし、本発明の１２２４の製造方法に準拠し脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００３９】
圧力計、ニードルバルブおよび攪拌翼を備えた容量５０ｍＬのステンレス鋼製オートクレーブ内を、真空ポンプを用い減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部を氷の入った水浴に浸けて冷却した。ＰＦＡ製チューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、ｐＫａが１０．８の有機塩基であるトリエチルアミンを水に溶解させた濃度２５質量％の水溶液、２６．８３ｇ（６６ｍｍｏｌ）、次いで、前記［調製例］に示した手順で得た２３４ｄａ、１０．２１ｇ（５５ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ内に注入し、ニードルバルブを閉じた。室温下（２０℃）で３０分攪拌した後、オートクレーブの底部を４０℃に温調したオイルバスで１９時間攪拌した。４０℃にて攪拌時、圧力計は０．１０ＭＰａＧを示していた。次いでオートクレーブ底部を氷の入った水浴に浸けて冷却した。冷却しつつ、オートクレーブ内の減圧を解き、反応液に濃度３５質量％の塩酸、１．２０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を滴下した。
【００４０】
予め冷蔵庫で冷却しておいた分液ロートへ反応液を移液し、２層分離させて回収した有機層をガスクロマトグラフィ分析した結果、組成は目的物である１２２４が９７．８４ＧＣ％、好ましくない副生物である１２２３が０．０４ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが０．２５ＧＣ％であった。
実施例４
有機塩基として酸解離定数（ｐＫａ）が１２．０のジアザビシクロウンデセンを水に溶解させた水溶液を用い、前記［調製例］に示した手順で得た２３４ｄａを原料化合物とし、本発明の１２２４の製造方法に準拠し脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００４１】
ジムロート、温度計、滴下ロートおよび攪拌翼を備えた容量２００ｍｌの三つ口フラスコ内に、前記［調製例］で得た２３４ｄａ（２５．０３ｇ，０．１４ｍｏｌ）を仕込み、フラスコ底部を氷の入った水浴に漬け、−１５℃の冷媒をジムロートに流し内容物を還流させつつ、フラスコ内の内容物の攪拌を開始した。滴下ロートより、ｐＫａが１２．０の有機塩基であるジアザビシクロウンデセンを水に溶解させた濃度３０質量％の水溶液、７５．４０ｇ（０．１５ｍｏｌ）を１１９分かけて徐々にフラスコ内に滴下した。次いで、水、３０．３４ｇを１１分かけて徐々にフラスコ内に滴下した後、濃度３５質量％の塩酸、１５．５３ｇ（０．１５ｍｏｌ）を５分かけて徐々に滴下した。フラスコ内の内容物を予め冷蔵庫で冷やした分液ロートに移し２層分離し、１８．２９ｇの有機層を得た。
【００４２】
有機層をガスクロマトグラフィ分析した結果、組成は目的物である１２２４が９７．２７ＧＣ％、好ましくない副生物である１２２３が０．１６ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが１．４２ＧＣ％であった。
［実施例５］
有機塩基として酸解離定数（ｐＫａ）が５．３のピリジンを用い、前記［調製例］で得た２３４ｄａを原料化合物とし、本発明の１２２４の製造方法に準拠し脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００４３】
圧力計、ニードルバルブ、攪拌翼を備えた容量５０ｍＬのステンレス鋼製オートクレーブ内を、真空ポンプを用い減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部をドライアイスアセトン浴で冷却した。ＰＦＡ製チューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、前記［調製例］に示した手順で得た２３４ｄａ、１０．３３ｇ（５６ｍｍｏｌ）次いで、ｐＫａが５．３の有機塩基であるピリジン、１３．３１ｇ（１６８ｍｍｏｌ）をＰＦＡチューブを介して、オートクレーブ内に注入し、ニードルバルブを閉じた。室温（２０℃）下で３０分攪拌した後、オートクレーブ底部を４０℃に温調したオイルバスに浸けて１時間、次いで、オイルバスを７０℃に昇温し、さらに３時間攪拌した。７０℃にて攪拌時、圧力計は０．０２ＭＰａＧを示していた。次いで、オートクレーブの底部を氷の入った水浴に浸けて冷却した。
【００４４】
オートクレーブ内の反応液をＰＴＦＥ製の濾過サイズ０．５ミクロンのシリンジフィルターを通した後、ガスクロマトグラフィ分析した結果、組成は目的物である１２２４が１．１８ＧＣ％、好ましくない副生物である１２２３が未検出、未反応の２３４ｄａが９７．２４ＧＣ％であった。
実施例６
有機塩基として酸解離定数（ｐＫａ）が６．２のα−ピコリンを水に溶解させた水溶液を用い、前記［調製例］で得た２３４ｄａを原料化合物とし、本発明の１２２４の製造方法に準拠し脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００４５】
圧力計、ニードルバルブおよび攪拌翼を備えた容量５０ｍＬのステンレス鋼製オートクレーブ内を、真空ポンプを用い減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部をドライアイスの入ったアセトン浴に浸けて冷却した。ＰＦＡ製チューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、前記［調製例］に示した手順で得た２３４ｄａ、１０．０２ｇ８５４ｍｍｏｌ）、次いで、ｐＫａが６．２の有機塩基であるα−ピコリン、（１５．７４ｇ，１６９ｍｍｏｌ）を、ＰＦＡチューブを介してオートクレーブ内に注入し、ニードルバルブを閉じた。室温下（２０℃）で３０分間攪拌した後、オートクレーブ底部を４０℃に温調したオイルバスに浸けて１時間、次いで、オイルバスを７０℃に昇温し、さらに３時間攪拌した。７０℃で攪拌時、圧力計は０．０２ＭＰａＧを示していた。次いで、オートクレーブ底部を氷の入った水浴に浸けて冷却した。
【００４６】
オートクレーブ内の反応液を取り出し、ＰＴＦＥ製の濾過サイズ０．５ミクロンのシリンジフィルターを通した後、ガスクロマトグラフィ分析した結果、組成は目的物である１２２４が２．８７ＧＣ％、好ましくない副生物である１２２３が０．００３ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが９２．６８ＧＣ％であった。
実施例７
有機塩基として酸解離定数（ｐＫａ）が７．０の２，６−ルチジンを用い、前記［調製例］で得た２３４ｄａを原料化合物とし、本発明の１２２４の製造方法に準拠し脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００４７】
圧力計、ニードルバルブおよび攪拌翼を備えた容量５０ｍＬのステンレス鋼製オートクレーブ内を、真空ポンプを用い減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部をドライアイスの入ったアセトン浴に浸けて冷却した。ＰＦＡ製チューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、前記［調製例］で得た２３４ｄａ、１０．５４ｇ（５７ｍｍｏｌ）、次いで、ｐＫａが７．０の有機塩基である２，６−ルチジン、１８．５２ｇ（１７３ｍｍｏｌ）をＰＦＡチューブを介してオートクレーブ内に注入し、ニードルバルブを閉じた。室温（２０℃）下で３０分間攪拌した後、オートクレーブ底部を４０℃に温調したオイルバスに浸けて１時間、次いで、オイルバスを７０℃に昇温し、さらに３時間攪拌した。７０℃で攪拌時、圧力計は０．０２ＭＰａＧを示していた。次いで、オートクレーブ底部を氷の入った水浴に浸けて冷却した。
【００４８】
オートクレーブ内の反応液を取り出し、ポリテトラフルオロエチレン（以下、ＰＴＦＥと呼ぶことがある）製の濾過サイズ０．５ミクロンのシリンジフィルターを通した後、ガスクロマトグラフィ分析した結果、目的物である１２２４が７．２４ＧＣ％、副生物である１２２３が０．００４ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが８６．７５ＧＣ％であった。
実施例８
有機塩基として酸解離定数（ｐＫａ）が１０．８のトリエチルアミンを水に溶解させた水溶液を用い、前記［調製例］で得た２３４ｄａを原料化合物とし、本発明の１２２４の製造方法に準拠し脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００４９】
攪拌機、温度計、圧力計およびＰＦＡ製チューブを取り付けニードルバルブを備えた容量１０００ｍＬのステンレス鋼製オートクレーブ内を、真空ポンプを用い減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部を氷の入った水浴に浸けて冷却した。ＰＦＡ製チューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、ｐＫａが１０．８の有機塩基であるトリエチルアミンの濃度２５質量％水溶液、４８４．７９ｇ（１．２０ｍｏｌ）、次いで前記［調製例］に示した手順で得た２３４ｄａ、１８５．０２ｇ（１．００ｍｏｌ）を、ＰＦＡチューブを介してオートクレーブ内に注入しニードルバルブを閉じた。回転数５００ｒｐｍで攪拌を開始し、室温（２０）で１時間攪拌した後、オートクレーブ底部を４０℃に温調したオイルバスに浸けて加温し、４０℃に保ったまま２０時間攪拌を継続した後、オートクレーブ底部を氷の入った水浴に浸けて、５℃以下になるまで冷却した。予め冷蔵庫で冷却した１Ｌ分液ロートに反応液を移液し、二層分離させ下層側の有機層１３３．５５ｇを回収した。
【００５０】
有機層をガスクロマトグラフィ分析した結果、組成は目的物である１２２４が９５．６３ＧＣ％、副生物である１２２３が０．０９ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが１．０２ＧＣ％であった。
実施例９
［トリエチルアミンアミンの回収］
実施例８で二層分離させた上層側の水層の全量を、ジムロート、温度計、５００ｍＬ滴下ロートおよび攪拌翼を備えた容量１Ｌの四つ口フラスコ内に移し変えた。ジムロート内に２℃の冷媒を流し、氷に入った水浴中にフラスコ底部を浸し、内容物を攪拌しながら内容物が５℃以下まで冷却した。滴下ロートより、濃度２５質量％の水酸化ナトリウム、８９．４２ｇ（１．８１ｍｏｌ）を、内容物の温度が１５℃を超えないよう注意しつつ、徐々に１２２分間かけて滴下した。３０分間攪拌を継続した後、オイルバスにフラスコ底部をつけて内容物の温度が８０℃となるように加熱した。予め、オーブンで６０℃に加熱した分液ロートに、内容物の全量を移液し、二層分離させ、上層からトリエチルアミン、９８．２１ｇ（ほぼ全量）を回収した。
実施例１０
［トリエチルアミンの再使用］
圧力計、ニードルバルブおよび攪拌翼を備えた容量１０００ｍＬのステンレス鋼製オートクレーブ内を、真空ポンプを用いて減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部を氷の入った水浴に浸けて冷却した。ＰＦＡ製チューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、ＰＦＡ製チューブより、実施例９で回収したトリエチルアミンを用い調製した、濃度２５質量％のトリエチルアミン水溶液、３７２．４５ｇ（水溶液中トリエチルアミン、０．９２ｍｏｌ）、不足分として市販の試薬を用いた濃度２５質量％のトリエチルアミン水溶液、１１３．１３ｇ（水溶液中のトリエチルアミン、０．２８ｍｏｌ）を加え、前記［調製例］に示した手順で得た２３４ｄａ、１８５．００ｇ（１．００ｍｏｌ）を、ＰＦＡチューブを介してオートクレーブ内に注入し、ニードルバルブを閉じた。回転数５００ｒｐｍで攪拌を開始し、室温（２０）で１時間攪拌した後、オートクレーブ底部を４０℃に温調したオイルバスに浸けて加温し、４０℃に保ったまま２０時間攪拌を継続した後、オートクレーブ底部を氷の入った水浴に浸けて、５℃以下になるまで冷却した。予め冷蔵庫で冷却した１Ｌ分液ロートに反応液を移液し、二層分離させ下層側の有機層１３２．８２ｇを回収した。
【００５１】
有機層をガスクロマトグラフィ分析した結果、組成は目的物である１２２４が９６．３５ＧＣ％、好ましくない副生物である１２２３が０．０９ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが０．８４ＧＣ％であった。
比較例１
酸解離定数（ｐＫａ）が１５以上の無機塩基である水酸化カリウム（ＫＯＨ）を用い、２３４ｄａの脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００５２】
圧力計およびニードルバルブを備えた容量５０ｍｌのガラス製オートクレーブ内を、真空ポンプを用い減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部を氷の入った水浴に漬けて冷却した。ＰＦＡ製チューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、前記［調製例］に示した手順で得た２３４ｄａ、１０．５９ｇ（ｍｍｏｌ）次いで、濃度２５質量％の水酸化カリウム水溶液、３８．３３ｇ（１７１ｍｍｏｌ）をオートクレーブ内に注入後、ニードルバルブを閉じ、引き続き氷冷した状態で内容物を３時間攪拌しつつ反応させた。反応中、圧力計は０．０３ＭＰａＧを示していた。予め冷蔵庫で冷やした分析ロートに移し２層分離させ、７．６９ｇの有機層を得た。
【００５３】
有機層をガスクロマトグラフィで分析した結果、目的物である１２２４が６７．５ＧＣ％、好ましくない副生物である１２２３が２９．７ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが０．２ＧＣ％であった。
比較例２
酸解離定数（ｐＫａ）が１５以上の無機塩基である水酸化カリウム（ＫＯＨ）を用い、２３４ｄａの脱塩化水素反応を行い、１２２４を得た。以下、具体的に示す。
【００５４】
圧力計およびニードルバルブを備えた容量５０ｍｌのガラス製オートクレーブ内を、真空ポンプを用い減圧した後、ニードルバルブを閉じ、オートクレーブの底部を氷の入った水浴に漬け冷却した。ＰＦＡ製チューブをオートクレーブのニードルバルブに接続しニードルバルブを開け、前記［調製例］に示した手順で得た２３４ｄａ、１０．２１ｇ（５５ｍｍｏｌ）、次いで、濃度２５質量％の水酸化カリウム水溶液、３５．８１ｇ（１６０ｍｍｏｌ）をオートクレーブに注入後、ニードルバルブを閉じ、室温（２５℃）下で３０分攪拌した後、オートクレーブの底部を５０℃に調整したオイルバスに漬け、３時間攪拌し反応させた。反応中、圧力計は０．１２ＭＰａＧを示していた。オートクレーブの底部を氷の入った水温０〜５℃の水浴に漬けて冷却し、オートクレーブ内の反応物を予め冷蔵庫で冷やした分析ロートに移し２層分離させ、７．２１ｇの有機層を得た。
【００５５】
有機層をガスクロマトグラフィで分析した結果、目的物である１２２４が６２．６ＧＣ％、好ましくない副生物である１２２３が３６．２ＧＣ％、未反応の２３４ｄａが０．１ＧＣ％であった。
以上、実施例１~８、実施例１０、比較例１、２の結果を表１に示す。
【００５６】
【表１】
0006597954.tif 000003
【００５７】
表１において、ＧＣ％を足して１００％に満たない残部は、複数のピークを含む全未同定物質（ｕｎｋｎｏｗｎ）によるものである。