(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物が、
【化１】
0006573968.tif 000105
【化２】
0006573968.tif 000106
【化３】
0006573968.tif 000107

【化４】
0006573968.tif 000108
【化５】
0006573968.tif 000109
からなる群から選択される化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体を含む混合物中に、請求項1記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、対象におけるTRPC5介在性疾患の処置用医薬組成物。
【請求項３】
抗うつ剤、抗不安薬、抗てんかん薬、抗炎症剤、抗片頭痛剤、鎮痛薬、麻酔薬および／または化学療法剤からなる群から選択される1以上の別の医薬的に活性な剤をさらに含む、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項４】
TRPC5介在性疾患が、精神神経障害、神経変性障害、腎障害および発作性疾患からなる群から選択される、請求項2または3記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(技術分野)
本願は、TRPC5調節因子としての新規チエノおよびフロ[2,3-d]ピリミジン-2,4[1H,3H]-ジオン誘導体およびその使用、前記誘導体を含有する医薬組成物ならびにTRPC5受容体介在性障害または症状の処置のための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(背景)
様々なイオンチャネルタンパク質は、細胞膜を透過するイオン流束を媒介するために存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内情報伝達などの維持に不可欠である。多数の疾患は、膜電位の制御不全または異常なカルシウム輸送に起因する。細胞での膜電位およびイオン流束を調節することにおいてイオンチャネルが最も重要であることを考慮に入れると、特定のイオンチャネルを促進または阻害できる薬物の同定は、研究手段としておよび可能性のある治療薬としてとても興味深い。
【０００３】
TRPC5などの陽イオンチャネルは、細胞膜を横切るカルシウムおよびナトリウムイオンの流量を調節する。ナトリウムおよびカルシウムの流入は、細胞の脱分極を引き起こす。この事は、電位開口型のイオンチャネルが活性化に必要な閾値に達する確率を増加させる。結果として、非選択的陽イオンチャネルの活性化は、電気興奮性を増大させて、電位依存性事象の頻度を増加させることができる。電位依存性事象には、神経活動電位、心臓活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮および骨格筋収縮が挙げられるが、これらに限定しない。
【０００４】
非選択的陽イオンチャネルの活性化、例えばTRPC5の活性化を原因とするカルシウム流入もまた、細胞内遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは、細胞内に偏在する第二のメッセンジャー分子であって、細胞内のカルシウムレベルの変化は、シグナル変換および遺伝子発現に対して広範囲の効果を有する。そのため、非選択的陽イオンチャネル、例えばTRPC5の活性化は、遺伝子発現および細胞表現型の変化をもたらし得る。遺伝子発現事象には、限定するものではないが、細胞表面受容体、イオンチャネルおよびキナーゼをコードするmRNAの産生が挙げられる。これらの遺伝子発現の変化は、その細胞における興奮性亢進をもたらし得る。
【０００５】
一過性受容体電位(TRP)のホモメリックTRPC5イオンチャネルは、ニューロン内で優先的に発現されるシグナル伝達依存性のCa2+-透過性チャネルである。TRPC5は、ホモ多量体構造、例えばテトラマー(即ち、TRPC5ホモマルチマー)、およびヘテロ多量体構造、例えばテトラマー(即ち、TRPC5-TRPC1ヘテロマルチマー)を形成する。別段の記載が無ければ、用語TRPC5が本明細書において使用される場合、例えば、TRPC5アンタゴニストなどのTRPC5の調節因子を識別する場合、用語TRPC5は、TRPC5ホモマルチマーまたはヘテロマルチマー(例えば、TRPC5-TPRC1またはTRPC5-TRPC4ヘテロマルチマー)のいずれかまたは双方を含むように広く用いられる。文献におけるTRPC5の例には、次のものがある：Nature. 2008 Jan. 3；451(7174):69-72；Mol Pharmacol. 2008 January；73(1):42-9；J Biol Chem. 2007 Nov. 16；282(46):33868-78；Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11；365(2):239-45；J Biol Chem. 2006 Nov. 3；281(44):33487-96；Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14；510(3):217-22；J Biol Chem. 2006 Feb. 24；281(8):4977-82；Biochem Soc Trans. 2007 February；35(Pt1):101-4；Handb Exp Pharmacol. 2007；(179):109-23；J Biol Chem. 2005 Mar. 25；280(12):10997-1006；J Physiol. 2006 Jan. 15；570(Pt 2):219-35；およびNat Neurosci.(2003)6：837-45。
【０００６】
TRPC5タンパク質の機能を調節することとは、カルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、膜分極性および／または細胞内カルシウムレベルを調節する手段を提供することであって、TRPC5機能を調節できる化合物は、多くの態様、例えばこれに限定するものではないが、カルシウムホメオスタシスの維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極性の調節、ならびにカルシウムおよび／またはナトリウムのホメオスタシスまたはホメオスタシス不全に関連がある疾患、障害または症状の処置または予防において有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式(I):
【化１】
0006573968.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであり、ここで構成メンバーは、本明細書において提供される。
【０００８】
本発明はさらに、式Iで示される化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、対象、例えばヒト対象においてTRPC5介在性障害を処置する方法を提供し、該方法は、式Iで示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の化合物または組成物を対象に投与して、その結果、対象、例えばヒト対象を治療することを特徴とする。
【００１０】
本発明は、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーC、メンバー5（TRPC5）の活性を調節することにより、精神神経障害、神経変性障害、腎症および発作性障害のような病態を処置するための方法および組成物を提供し、ここでTRPC5は、TRPC1またはTRPC3のような他のイオンチャネルとのホモ多量体形態およびヘテロ多量体形態（すなわち、TRPC5-TRPC1およびTRPC1-TRPC3-TRPC5）で存在することができる。式(I)で示される化合物は、TRPC5-介在性イオン流束を阻害することによるか、またはTRPC5が介在する内向き電流、外向き電流または両方の電流を阻害することによりTRPC5の機能を調節する。特定の電流の阻害により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそのような電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害するか、または減少させることができる。特定の電流の活性化により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を活性化するか、または増加させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I):
【化２】
0006573968.tif 000003
［式中、
Aは、SまたはOであり；
R1は、所望により1〜3つのR5で置換されていてもよいC2-C10ヒドロキシアルキルであり；
R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-C6アルコキシであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロ、シアノであり、この各々は、所望により1〜4つのR5で置換されていてもよい；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロ、シアノであり、この各々は、所望により1〜4つのR5で置換されていてもよい；
各R5は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、ケト、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロ、シアノであり、この各々は、所望により1〜5つのR6で置換されていてもよい；ならびに
各々R6は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ニトロ、またはシアノである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
第二の実施形態においては、一般式Iにおいて、R2、R3、R4、R5、R6およびAは、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R1が、C2-C6ヒドロキシアルキルである化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
別の実施形態においては、一般式Iにおいて、R2、R3、R4、R5、R6およびAは、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R1が、3-ヒドロキシプロピルである化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
別の実施形態においては、一般式Iにおいて、R1、R3、R4、R5、R6およびAは、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R2が、C1-C4アルキルまたはC1-C4ヒドロキシアルキルである化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
別の実施形態においては、一般式Iにおいて、R1、R3、R4、R5、R6およびAは、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、かつR2が、メチルまたは3-ヒドロキシプロピルである化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
別の実施形態においては、一般式Iにおいて、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、AがOである化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
別の実施形態においては、一般式Iにおいて、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、AがSである化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００１８】
別の実施形態においては、一般式Iにおいて、A、R1、R2およびR4は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R3が、C2-C4アルキル、フェニル、ピリジル、フェノキシであり、後者の3つの基は、所望によりフェニル、ハロゲンまたは-OCF3から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
別の実施形態においては、一般式Iにおいて、A、R1、R2およびR3は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R4が、C1-C5アルキル、C2-C5アシルまたはベンジルであり、各基は、所望により1以上のメチル、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
別の実施形態においては、一般式Iにおいて、A、R1、R2およびR4は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R3が、
【化３】
0006573968.tif 000004
である化合物；あるいはその医薬的に許容される塩である。
【００２１】
別の実施形態において、一般式Iにおいて、A、R1、R2およびR3は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R4が、メチル、
【化４】
0006573968.tif 000005
である化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびAは、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、すなわち式IaまたはIbの化合物：
【化５】
0006573968.tif 000006
（式中、
R1は、3-ヒドロキシプロピルであり；
R2は、メチルまたは3-ヒドロキシプロピルであり；
R3は、
【化６】
0006573968.tif 000007
であり；および
R4は、メチル、
【化７】
0006573968.tif 000008
である)；
またはその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
ある実施態様において、式(I)の化合物の例は、表1および実施例に記述された化合物を包含する。
【表１−１】
0006573968.tif 000009
【表１−２】
0006573968.tif 000010
【表１−３】
0006573968.tif 000011
【表１−４】
0006573968.tif 000012
【表１−５】
0006573968.tif 000013
【表１−６】
0006573968.tif 000014
【表１−７】
0006573968.tif 000015
【００２４】
本発明は、式(I)の化合物および医薬的に許容できる担体を含む組成物をさらに提供する。
【００２５】
本発明は、対象、例えばヒト対象におけるTRPC5介在性疾患を処置する方法をさらに提供するものであって、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の化合物または組成物を対象に投与して、これにより対象、例えばヒト対象を治療することを特徴とする、治療方法を提供する。
【００２６】
本発明は、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーC、メンバー5（TRPC5）の活性を調節することにより、精神神経障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害のような病態を治療するための方法および組成物を提供するものであって、ここでTRPC5は、ホモ多量体形態、およびTRPC1またはTRPC3のような他のイオンチャネルとのヘテロ多量体形態（すなわち、TRPC5-TRPC1およびTRPC1-TRPC3-TRPC5）で存在することができる。式(I)の化合物は、TRPC5-介在性イオン流束を阻害することによるか、またはTRPC5が介在する内向き電流、外向き電流、または両方の電流を阻害することによりTRPC5の機能を調節する。特定の電流の阻害により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害または減少させることができる。特定の電流の活性化により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を活性化または増加させることができる。
【００２７】
一態様において、本発明は、TRPC5アンタゴニスト、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する式Iの化合物、を投与することによるTRPC5活性の低下が病態の重症度を低下し得る該病態を処置する方法に関する。式Iの化合物を本明細書により詳細に記載し、該化合物は、10ナノモル濃度以下のTRPC5の阻害に対する実測IC50を有するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、10ナノモル濃度以下のIC50で内向きおよび外向きのTRPC5-介在性電流の一つまたは両方を阻害するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、1ミクロンモル濃度以下で投与されたとき少なくとも95％のTRPC5-介在性電流またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する。
【００２８】
別の一態様において、式Iの化合物は、TRPC5の機能、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害するのに用いられることができるTRPC5アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、インビトロ、例えば培養中の細胞においてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。他の実施態様において、式Iの化合物は、インビボにおいてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、内向きおよび外向きTRPC5-介在性電流の両方を阻害する。
【００２９】
本発明の別の一態様は、ヒトの患者における使用または動物用途のために適切な医薬製剤であって、有効量の式(I)で示される化合物（あるいは、その塩または化合物あるいはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグ）、および1以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬製剤を特徴とする。本発明はさらに、本明細書で提供される任意の疾患または病態の症状を処置または低減させる薬物または医薬製剤の製造における式Iの化合物の使用を企図する。特定の疾患または病態の処置において使用されるための式Iの化合物は、特定の疾患または病態に対して適切な経路により投与するために製剤化することができる。
【００３０】
式Iの化合物は、単独または別の治療薬と併用して投与することができる。例えば、式Iの化合物は、1以上の抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症性剤、抗片頭痛剤、角質溶解薬、または育毛阻害剤と併せて投与することができる。
【００３１】
式Iの化合物は、局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経肺、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨内、舌下、または吸入により投与することができる。
【００３２】
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、局所投与することができる。
【００３３】
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、経口投与することができる。
【００３４】
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、非経口投与することができる。
【００３５】
（定義）
本明細書の様々な箇所において、本願に記載の化合物の置換基は、グループまたは範囲をもって開示される。具体的には、本発明は、そうしたグループおよび範囲の構成要素の各々およびすべてのサブコンビネーションを含むことを意図する。例えば、用語「C1-6アルキル」は、具体的にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをそれぞれ開示することを意図する。
【００３６】
可変基が1回以上現れる本願に記載の化合物について、各可変基は、可変基を定義するマーカッシュグループより選択される異なる部分であり得る。例えば、ある化学構造が同一化合物に同時に存在する2個のR基を有すると説明される場合、前記2個のR基は、Rを定義するマーカッシュグループより選択される様々な部分を表すことができる。
【００３７】
本発明のある特定の特徴は、明確性のために別個の実施態様の文中で説明されるが、これらは単一の実施態様における組み合わせで提供され得ることがさらに認められる。反対に、本発明の様々な特徴は、簡潔性のため単一の実施態様の文中において説明されるが、これらは別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供され得る。化合物は、化合物名および構造両方により表されてもよく、また2つの間に矛盾がおこる場合には構造が優先されてもよい。
【００３８】
本明細書で用いる「アシル」は、(C1-C6アルキル)-C(O)-基を意味する。
【００３９】
本明細書で用いる「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、直鎖または分岐鎖を意味し、適宜指定された炭素原子の数を有することができる（すなわち、C1-C6は1〜6個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、それらの同族体および異性体、例えばn-ペンチル、n-ヘキシルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で用いる「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含み、かつ2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であり得る(すなわち、C2-C6アルケニル)。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ-1-エニル（すなわち、アリル）、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で用いる「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含み、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であり得る（すなわち、C2-C6アルキニル）。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で用いる「アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であり得る（すなわち、C1-C6アルコキシ）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で用いる「アミド（amide）」または「アミド（amido）」は、式-C(O)NRa-または-NRaC(O)-で示される化学部分を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
【００４４】
本明細書で用いる「アミノ」または「アミン」は、-NH2基を意味する。
【００４５】
本明細書で用いる「アルキルアミノ」は、式-NH(アルキル)で示される基を意味し、ここで各アルキル基は、1〜6個の炭素を有する。
【００４６】
本明細書で用いる用語「ジアルキルアミノ」は、式-N(アルキル)2で示される基を意味し、ここで2個のアルキル基は、各々独立して1〜6個の炭素を有する。
【００４７】
本明細書で用いる「アリール」は、単環、あるいは一緒に縮合もしくは共有結合した多環（例えば、1〜2個の環）であり得る多価不飽和の芳香族性炭化水素部分を意味し、6〜12個の炭素原子を有する（すなわち、C6-C12アリール）。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルおよび4-ビフェニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で用いる「アリールアルキル」は、(アリール)アルキル基を意味し、ここでアリールおよびアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。アリールアルキルは、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、フェニルアルキル(例えば、ベンジル)として、また非限定的な例の下記構造：
【化８】
0006573968.tif 000016
として表すこともできる。
【００４９】
本明細書で用いる「アリールオキシ」は、-O-(アリール) を意味し、ここでアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。非限定的例において、そのアリール部分は、フェノキシ、例えば下記の例示的な構造：
【化９】
0006573968.tif 000017
であってもよい。
【００５０】
本明細書において使用されるとおり、「アリールアルコキシ」は、-O-(アリールアルキル) を意味し、ここでアリールアルキル部分は、本明細書で定義するとおりであり、例えば-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリールおよび-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-Oである。
【００５１】
本明細書において使用されるとおり、「カルボキシル」は、-(C=O)基を意味する。
【００５２】
本明細書で用いる「シアノ」は、-CN基を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含む単環または多環の基を意味し、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、3〜10個の環内原子を有する基を含む（すなわち、C3-C10シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書において使用されるとおり、「シクロアルキルオキシ」は、-O-(シクロアルキル)を意味し、ここでシクロアルキル部分は、本明細書に定義されたとおりであり、例えば-O-(C3-C10シクロアルキル)である。
【００５５】
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、独立してまたは別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。用語「ハライド」は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物の原子を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロ基またはそのハロ基の組み合わせで置換されている、アルキルおよびアルコキシ構造を含むことができる。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれにおいてハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
【００５７】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より選択される1個以上の環内ヘテロ原子を含む5〜14員の芳香族基（例えば、C2-C13ヘテロアリール）を意味し、これは、単環式または二環式の環系であってもよい。自由電子価を有する原子から1個の水素原子が取れて名称が「-イル（-yl）」で終わる一価のヘテロアリール基から得られる二価の基は、対応する一価の基の名称に「-イデン（-idene）」を足すことにより名付けられ、例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。N-含有の「ヘテロ芳香族の」または「ヘテロアリール」部分は、環内の少なくとも1個の骨格原子が窒素原子である芳香族基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってもよい。ヘテロアリール基中の1つまたは複数のヘテロ原子は、適宜酸化される。1個以上の窒素原子は、存在すれば、適宜四級化される。ヘテロアリールは、任意の環内原子を介して残りの分子に結合される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で用いる「ヘテロアリールアルキル」は、(ヘテロアリール)アルキル基をいい、ここで前記ヘテロアリールおよびアルキル部分は、本明細書において開示されたとおりである。ヘテロアリールアルキルは、ピリジルアルキルなどの名称により5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキルとして示されてもよく、また非限定的な例の以下の構造：
【化１０】
0006573968.tif 000018
のような構造として表されてもよい。
【００５９】
本明細書で用いる「ヘテロアリールオキシ」は、-O-(ヘテロアリール)を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。例えば、かかるヘテロアリールオキシは、以下の構造例：
【化１１】
0006573968.tif 000019
に表されるようなピリジルオキシを包含してもよい。
【００６０】
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」は、2〜12個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄より選択される1〜6個のヘテロ原子を含む、安定な3〜18員の非芳香環基であり得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で用いる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHを意味する。
【００６２】
本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換されている1〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えばヒドロキシプロピルである。
【００６３】
本明細書で用いる「ケト」は、＝O基である。
【００６４】
本明細書で用いる「ニトロ」は、-NO2である。
【００６５】
本明細書で用いる「ウレア」は、-NRa-C(O)-NRa2または-NRa-C(O)NRa-であり、Raは、HまたはC1-C6アルキルである。
【００６６】
本明細書で用いる「スルホニル」は、-S(O)2-Raであり、Raは、C1-C6アルキルである。
【００６７】
本明細書で用いる「スルホニルウレア」は、-S(O)2-NRa-C(O)-NRa-または-NRa-C(O)-NRa-SO2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
【００６８】
本明細書で用いる「スルホンアミジル」は、-S(O)2-NRa-または-NRa-S(O)2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
【００６９】
本明細書で用いる「チオニル」は、-S(O)-Raを意味し、Raは、C1-C6アルキルである。
【００７０】
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、生物活性を減少または抑制する、例えばTRPC5のようなイオンチャネルの活性を抑制する、薬剤を意味するのに区別なく用いられる。本明細書に記載のTRPC5イオンチャネルとしては、ホモ多量体およびヘテロ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5およびヘテロ多量体TRPC5-TRPC1またはTRPC5-TRPC4）が挙げられる。TRPC5アンタゴニストとしては、本明細書に開示の構造的および／または機能的特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が挙げられる。
【００７１】
阻害または処置の対象方法に関して、例えばTRPC5アンタゴニストの「有効量」は、所望の投与計画の一部として適用されたとき所望の臨床的または機能的な結果をもたらす製剤中のアンタゴニストの量を意味する。理論に制限されることなく、本願に記載の方法において使用するためのTRPC5アンタゴニストの有効量は、1以上のインビトロまたはインビボにおけるTRPC5チャネルの機能を減少させるのに効果的であるTRPC5アンタゴニストの量を含む。典型的な機能としては、膜分極（例えば、アンタゴニストは細胞の過分極化を促進させ得る）、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流および内向き電流が挙げられるが、これらに限定されない。TRPC5機能を拮抗する化合物としては、インビトロまたはインビボにいてTRPC5の機能活性を拮抗する化合物が挙げられる。特定の機能活性がインビトロアッセイにおいて容易に観察できるとき、そのインビトロアッセイにおいてTRPC5機能を阻害する化合物の能力は、その化合物の活性に対する適当な代用物として働く。ある特定の実施態様において、有効量とは、TRPC5-介在性電流を阻害するのに十分な量であり、および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害するのに十分な量である。
【００７２】
本願に記載の方法に使用するためのTRPC5アンタゴニストは、1以上の他のイオンチャネルに対するそれらの活性または活性の欠如に従って特徴付けられてもよい。他のイオンチャネルを言及するとき、そうした他のイオンチャネルの機能の阻害は、同様に定義される。例えば、イオンチャネルまたはイオンチャネルの活性の阻害は、アンタゴニストが他のイオンチャネルの1以上の機能活性を阻害することを意味する。そうした機能としては、特定のイオンチャネルが仲介する電流、イオン流束または膜分極が挙げられる。
【００７３】
用語「防止すること」とは、当該技術分野で認知されており、病態、例えば局所再発、疾患、例えば癌、複合症候群、例えば心不全、または任意の別の病態との関係において用いられるとき、当該技術分野で十分理解されており、組成物を受容していない対象と比較して、対象における病状の頻度を減少させるか、または症状の発症を遅らせる組成物の投与を含む。従って、癌の防止には、例えば統計的におよび／または臨床的に十分な量により、未処置のコントロール群と比較して、予防的処置を受けた患者群における検出可能な癌性腫瘍の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群と比較して、処置群における検出可能な癌性腫瘍の発生を遅らせることが挙げられる。例えば、感染症の防止には、未処置のコントロール群に対して、処置群における感染症の診断の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群に対して、処置群において感染の症状の発症を遅らせることが挙げられる。例えば、疼痛の防止には、未処置のコントロール群に対して、処置群における対象が感じる疼痛の感覚の強さを減少させること、またはその代わりに遅らせることが挙げられる。
【００７４】
用語「低分子」は、約2500 amu未満、好ましくは約2000 amu未満、さらに好ましくは約1500 amu未満、さらに一層好ましくは約1000 amu未満、最も好ましくは約750 amu未満の分子量を有する化合物を意味する。
【００７５】
用語「TRPC5」、「TRPC5タンパク質」、および「TRPC5チャネル」は、本願全体にわたって区別なく用いられる。明確に言及しない限り、用語TRPC5には、ホモ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5）およびヘテロ多量体構造（例えば、ヘテロ多量体TRPC5-TRPC1）が含まれる。
【００７６】
用語「酸化代謝産物」は、通常の生理学的条件下で親化合物の代謝により生産される化合物を包含することが意図される。具体的には、酸化代謝産物は、代謝の間に親化合物の酸化により形成される。例えば、チオエーテル基は、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
【００７７】
本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、溶媒和により形成された化合物（例えば、溶質分子またはイオンと溶媒分子の組み合わせにより形成された化合物）を意味する。
【００７８】
本明細書で用いる用語「水和物」は、親化合物と水の結合により形成された化合物を意味する。
【００７９】
用語「処置すること」は、予防的および／または治療的処置を含む。用語「予防的または治療的」処置には、当該技術分野で認知されており、1以上の対象組成物の宿主への投与が含まれる。望ましくない病態の臨床的兆候（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）の前に投与された場合、処置は予防的であり（すなわち、望ましくない病態を発症することに対して宿主を保護する）、一方、望ましくない病態の兆候後に投与された場合、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない病態またはその副作用を弱める、軽減する、または安定させることが意図される）。
【００８０】
上記化合物の予期される均等物は、他にそれに対応する化合物およびその同じ一般的特性（例えば、TRPC5活性を拮抗する能力）をもつ化合物を含み、ここで、置換基の1以上の単純な変更が為され、この変更は化合物の効能に悪影響を与えることはない。一般的に、本願に記載の化合物は、一般的な反応スキームで例示された、例えば以下に記載された方法により、またはその改良された方法により、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて製造され得る。これらの反応において、本明細書で言及されていないが、それ自体知られている変形物を使用することもまた可能である。
【００８１】
本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙に従って同定される。また本発明の目的で、用語「炭化水素」には、少なくとも1個の水素および1個の炭素原子を有するすべての許容される化合物を含むと考えられる。広い態様において、許容される炭化水素は、非環式および環式、分岐鎖および直鎖、炭環式および複素環式、芳香族性および非芳香族性の、置換または非置換であり得る有機化合物を含む。
【００８２】
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る（例えば、1以上の立体中心を有する）。すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーを、別段の記載が無ければ対象とする。不斉置換されている炭素原子を含む本願に記載の化合物は、光学活性体またはラセミ体で分離され得る。光学活性出発物質から光学活性体を製造する方法は、当該技術分野において公知であり、例えばラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体はまた、本明細書に記載の化合物に存在し得て、全てのそうした安定な異性体が本発明で企図される。本願に記載の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離されてもよい。
【００８３】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知かつ任意の多数の方法により実施することができる。方法の例としては、光学活性で塩を形成する有機酸である「キラル分割用酸」を用いた分別結晶が挙げられる。分別結晶法のための適切な分割試薬は、例えば、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のDおよびL体、または様々な光学活性なカンファースルホン酸、例えばβ-カンファースルホン酸である。分別結晶法のための適切な他の分割用試薬としては、α-メチルベンジルアミン（例えば、SおよびR体、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性として純粋な形態が挙げられる。
【００８４】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割用試薬（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出により実施することもできる。適切な抽出溶媒組成は、当業者によって決定することができる。本願に記載の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体も含む。
【００８５】
本願に記載の化合物は、非溶媒和物の形態および水和物の形態を含む溶媒和物の形態で存在し得る。一般的に、溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲内に含包される。
【００８６】
用語「医薬的に許容される塩」は、比較的無毒性な酸または塩基を用いて製造される式(I)の化合物の塩を含む。塩基添加塩は、式(I)の化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、溶媒不含でまたは適切な不活性溶媒中いずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される塩基添加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。酸添加塩は、式(I)の化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸と溶媒不含でまたは適切な不活性溶媒中いずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される酸添加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性な有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
【００８７】
式(I)の化合物の中性形態は、好ましくは従来の方法で該塩を塩基または酸に接触させて、親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は、ある特定の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度における様々な塩の形態とは異なるが、それ以外は、該塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
【００８８】
医薬製剤に関連して用語「十分に低い発熱物質活性」は、製剤が投与された対象で有害作用（例えば、刺激、熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシンショックなど）をもたらすであろう量の発熱物質を含まない製剤を意味する。例えば、該用語は、エンドトキシ、例えばリポ多糖体（LPS）を含まないか、または実質的に含まない製剤を包含することを意味する。
【００８９】
TRPC5機能に関連した疾患、障害、または病態
ある特定の実施態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいてTRPC5チャネルの機能を拮抗するための方法および組成物を提供する。典型的な機能としては、TRPC5-介在性電流が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施態様において、本発明は、本願に記載の化合物を投与することにより疾患、障害または病態を処置する方法を提供する。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質の発現レベルおよび／または活性を選択的に阻害する。言い換えると、ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1以上の他のイオンチャネルの活性と比較してTRPC5タンパク質の活性を選択的に阻害する。
【００９０】
不安および恐怖に関連した障害の処置
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、不安および恐怖に関連した障害を防止または処置するために用いられ得る（例えば、Riccio et al. (2009) Cell 137:761-72参照）。そうした障害の例としては、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安が挙げられる。
【００９１】
記憶、運動および気分障害
式Iの化合物は、パーキンソン病、癲癇、記憶障害、卒中、発作および気分障害の処置にも有用である。気分障害としては、うつ病（例えば、大うつ、精神的うつ病、気分変調症および産後うつ病）および双極性障害（例えば、双極性Ｉ、双極性ＩＩ、および気分循環症）が挙げられる。記憶障害は、任意の記憶欠如に関連する病態であり、アルツハイマー病、健忘症、失語症、アテローム性動脈硬化症、脳傷害または障害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、うつ病、徘徊性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツでの怪我、卒中、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群により生じ得る。
【００９２】
疼痛、疼痛および接触に対する感受性、または疼痛に関連した疾患もしくは障害の処置
ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、疼痛を処置または軽減するために用いられる。式(I)で示される化合物を用いて処置され得る疼痛の典型的な分類としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。該疼痛は、慢性または急性であり得る。
【００９３】
式Iの化合物は、癌、骨関節症、リウマチ性関節炎、ヘルペス後神経痛、火傷および上記の詳細な他の兆候に関連した疼痛の処置において特に有用であり得る。さらに例示すると、式Iの化合物が用いられ得る更なる典型的な適応症としては、口腔内疼痛、骨盤痛、ファブリー病、複合性局所疼痛症候群、膵炎および線維筋痛症候群が挙げられる。
【００９４】
式Iの化合物は、疼痛および接触に対する感受性の予防または処置にも関連して用いられ得る。疼痛、または疼痛および接触に対する感受性は、様々な疾患、障害または病態において示されることがあり、これらには、糖尿病性ニューロパシー、乳房痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、やけど、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、侵害受容性疼痛、末梢神経および中枢神経障害性疼痛、慢性疼痛、癌および腫瘍痛、脊髄損傷、圧挫損傷および心的外傷による疼痛、片頭痛、脳血管および血管痛、鎌状細胞疾患疼痛、リウマチ性関節炎痛、筋骨格痛（例えば、骨関節症およびリウマチ性関節炎の兆候および症状を処置することを含む)、口腔顔面および顔面痛(例えば、歯、顎関節症および癌関連を含む)、腰または骨盤痛、外科的切開に関連する疼痛、炎症性および非炎症性疼痛、内臓痛、心因性疼痛、軟組織炎症性疼痛、線維筋痛症に関連した疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、並びに腎臓結石または尿路感染により生じる疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
前述したものは、炎症、損傷、潰瘍または口腔内疼痛の別の病因を引き起こすか、または生じる疾患および病態の例に過ぎない。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口、顎、唇、歯茎または歯の傷害による。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口腔外科手術、例えば癌、抜歯、または顎の再形成のための手術による。口腔内潰瘍ひいては口腔内疼痛を生じ得る他の病態としては、水痘、帯状疱疹、伝染性単核球症、梅毒、結核、急性潰瘍性歯肉炎および口腔灼熱症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
線維筋痛症（FMS；線維筋痛症候群）は、幅広い筋骨格痛および疲労障害である。線維筋痛症は、筋肉、靭帯および腱における疼痛により特徴付けられる。該病態は、男性より女性に影響を及ぼし、すべての年代の人においておこる。全体としては、FMSは、人口の3〜6％が罹患していると推定される。患者は、深部筋肉の痛み、鈍痛、疼痛が走る、およびキリキリ痛むといった線維筋痛症に関連した疼痛を説明する。疼痛は、激しい灼熱感を伴うときもある。疼痛および筋肉強直は、朝にまたは特定の筋肉群を繰り返し使用した後に酷くなることが多い。
【００９７】
さらに、軽度から動けないほどの範囲の疲労のレベルが変化することは、線維筋痛症にしばしば関連する。線維筋痛症の他の症状としては、消化管症状が挙げられる。過敏性腸症候群ならびにIBS様症状、例えば便秘、下痢、頻発する腹痛、腹部ガス、および悪心、は、FMS患者のおよそ40〜70％で生じる。酸の逆流または胃食道逆流性疾患（GERD）は同様の頻度で生じる。
【００９８】
複合性局所疼痛症候群（CRPS；慢性局所疼痛症候群としても知られる）は、慢性疼痛病態である。CRPSは、以前は反射性交感神経性ジストロフィー（RSD）として知られていた。CRPSは、皮膚、筋肉、関節および骨に影響する慢性、有痛性および進行性の神経学的病態である。該症候群は、通常、手足の怪我、例えば脚の骨折およびその手術後に発症する。しかしながら、多くの場合は、小さな怪我、例えば捻挫などに関するのみで、傷害事象を引き起こすものが特定できないこともある。CRPSは、傷害の重症度に不相応である継続的な激しい痛みを含む。疼痛は、時間に従い改善するというよりもむしろ悪化する。
【００９９】
CRPSは、体の様々な部位に影響し得るが、腕、脚、手または足に最も影響を及ぼす。しばしば疼痛が手足の一部で始まるが、時間とともに広がり、手足全体を含むか、または異なる手足を含むようになる。典型的な特徴としては、患部の手足または体の部分にわたる皮膚の色および温度における劇的な変化が挙げられ、これには激しい焼けるような痛み、皮膚の過敏性、発汗および腫れが付随する。
【０１００】
本明細書に開示の化合物はまた、子宮内膜症およびこれに関連した痛みを処置するのに用いられることもできる。
【０１０１】
神経学的または神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および心的外傷または他の加齢を含む損傷によって生じる他の脳障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
カルシウムシグナル伝達に関連するメカニズムは、多くの神経変性疾患において、および脳傷害により生じる障害において変動し得る。例えば、AD患者の線維芽細胞またはT-リンパ球は、コントロールと比較して、細胞内の貯蔵物からのCa2+放出の増加を一貫して示す(Ito et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:534-538; Gibson et al. (1996) Biochem. Biophys. ACTA 1316:71-77; Etchenberrigaray et al. (1998) Neurobiology of Disease, 5:37-45)。これらの観察結果と一致して、家族性AD（FAD）に関連するプレセニリン遺伝子の突然変異（PS1またはPS2）により、内部貯蔵からのInsP3-介在性Ca2+放出の増加が示された（Guo et al. (1996) Neuro Report, 8:379-383; Leissring et al. (1999) J. Neurochemistry, 72:1061-1068; Leissring et al. (1999) J. Biol. Chem. 274 (46):32535-32538; Leissring et al. (2000) J. Cell Biol. 149 (4):793-797; Leissring et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (15):8590-8593）。さらに、ADにおけるアミロイド生成性アミロイドβペプチドの生成の増加に関連するPS1またはPS2の突然変異により、細胞内カルシウムレベルの減少に関連することが報告されている（Yoo et al. (2000) Neuron, 27 (3):561-572）。
【０１０３】
実験的な心的外傷の脳傷害は、脳内のCa2+濃度に大規模な障害を引き起こし、更なる神経損傷に関与し得ることが示されている。細胞内Ca2+は、多くの様々なイオンチャネルにより上昇され得る。さらに、チャネルブロッカーは、急性外傷期に投与されたとき、神経学的運動機能障害の処置に有益であり得ると示されている（Cheney et al. (2000) J. Neurotrauma, 17 (1):83-91）。
【０１０４】
発作
様々な起源の興奮毒性は、発作を引き起こす。通常の過剰なニューロン発火は、発作活動を生じさせる。関連する神経集団の過剰興奮性を減少させる化合物は、発作活動を減少させることについて大きな可能性を有する。
【０１０５】
タンパク尿腎臓疾患
TRPC5は、腎臓の糸球体足細胞(podocyte)内でも発現している。糸球体足細胞においてTRPC5およびTRPC6によるアクチン動態および細胞の拮抗的制御があると提示されている（Tian et al., (2010) Science Signaling）。したがって、TRPC5を阻害することは、傷害に対する糸球体足細胞の反応に影響を与え得る。
【０１０６】
併用治療
本発明は、インビトロおよびインビボにおいて使用するための式Iの化合物を提供する。本発明は、TRPC5活性を阻害する式(I)の化合物を含む組成物および医薬組成物も提供する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、選択的である。言い換えると、ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を他のイオンチャネルの活性に比べて優先的に阻害する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、および／またはTRPM8活性よりも優先的に阻害する。例えば、ある特定の実施態様においては、式(I)の化合物は、TRPC5の活性を阻害し、また1以上のTRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、およびTRPM8の活性を阻害する。
【０１０７】
式Iの化合物は、単独または他の医薬的に活性な薬物と組み合わせて用いられ得る。そうした他の医薬的に活性な薬物の例としては、抗うつ剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗炎症剤（例えば、NSAIDS、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ホルモン類およびオータコイド類、例えばコルチコステロイド）、または抗片頭痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の活性な薬物は、1以上のカテゴリーに属する。
【０１０８】
ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、鎮痛剤と配合して投与される。適切な鎮痛剤としては、オピオイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ-アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチレート、フェナメート、フェナム酸誘導体、ピロゾール、およびピロゾール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。そうした鎮痛剤化合物の例としては、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール（levorpharnol）、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症薬およびオピオイド（好ましくはモルヒネ）である。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、その投与により疼痛を引き起こす治療薬と組み合わせて投与することができる。例えば、式(I)で示される化合物は、麻酔薬と併せて投与して、麻酔の投与を原因とする疼痛を軽減することができる。式(I)で示される化合物はまた、化学療法剤と併せて投与して、化学療法剤の投与を原因とする疼痛を軽減することができる。
【０１１０】
ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬と配合して投与される。適切な非ステロイド性抗炎症薬化合物としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトララック（ketoralac）、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するための適切な製品は、当業者には明らかであろうが、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、トローチ、液剤、シロップ、エリキシル剤、サシュ、注射剤、吸入剤、散剤などを包含する。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物中の0.1〜95 重量%、好ましくは5.0〜90重量%の範囲内であるべきである。
【０１１２】
適切な錠剤は、本発明の1以上の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバンド、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することにより得られ得る。錠剤は、複数層から構成されてもよい。
【０１１３】
用量
1日あたり適用できる本発明の化合物の用量範囲は、通常、1〜1000 mg、好ましくは5〜800 mg、より好ましくは25〜500 mgである。各投薬単位は、好都合には1〜1000 mg、好ましくは25〜500 mgを含有してもよい。
【０１１４】
実際の医薬的に有効な量または治療用量は、当然、当業者には既知のファクター、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度に拠る。いずれかの場合において、この組合せは、患者の特定の症状に基づいて医薬的に有効な量を送達できる様式で投与される。
【０１１５】
疾患および傷害モデル
TRPC5機能を拮抗する式Iの化合物は、任意の前述した傷害、疾患、障害または病態の予防および処置において有用であり得る。式Iの化合物の活性のインビトロアッセイに加えて、その有効性は、1以上の動物モデルで容易に試験され得る。例として、多くのよく知られた動物モデルが存在する。1以上の適切な動物モデル(例えば、特定の適応を考慮して適切なモデル)を選択できる。
【０１１６】
恐怖に関連した行動を、例えばRiccioらの文献に記載の通り測定できる。疼痛行動を、傷害、疾患または他の病態により生じる疼痛を擬似化するための様々な薬剤または手順を用いて試験できる（Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305）。その後、チャレンジされている動物の行動特性を観察できる。動物において疼痛を軽減し得る化合物または手順は、1つまたは複数の化合物または手順の非存在下に対する存在下でチャレンジされる動物の行動特性を観察することにより容易に試験をすることができる。
【０１１７】
慢性疼痛を試験するのに用いられる典型的な行動試験の例としては、自発痛、異痛、および痛覚過敏の試験が挙げられる。自発痛を評価するために、姿勢、歩き方、防衛兆候（例えば、前脚をなめる、過剰に見繕いする、過剰に探索的行動をする、けがをした体の部位を守る、および自傷する）が観察され得る。誘発疼痛を評価するために、行動反応は、熱への曝露後に検証することができる（例えば熱傷モデル）。
【０１１８】
疼痛の典型的な動物モデルの例としては、チャンモデル、カラギーナン誘発痛覚過敏モデル、フロイント完全アジュバント誘発痛覚過敏モデル、熱傷モデル、ホルマリンモデルおよびベネットモデルが挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛（炎症無し）のチャンモデルは、1以上の脊髄神経を結紮することを含む(Chung et al. (2004) Methods Mol Med 99: 35-45; Kim and Chung (1992) Pain 50: 355-363)。脊髄神経の結紮は、動物における熱痛覚過敏、冷感異痛および持続性疼痛を含む行動変化の多様性を生じる。TRPC5を拮抗する化合物を、結紮された動物に投与し、化合物を投与していないものと比較して、これらの結紮誘発行動変化が減少するか評価できる。
【０１１９】
有用な不安およびうつ病モデルとしては、母子分離モデル、高架十字迷路モデル、強制水泳試験、尾懸垂試験、明暗選好モデル、光増強性驚愕モデル、および超音波発生モデルが挙げられる。
【０１２０】
有用な発作モデルとしては、最大電気ショック（MES）、感受性動物（例えばDBAマウス）における聴覚性驚愕、および化学物質誘発発作（ピロカルピン、ペンタレンテトラゾール、カイニン酸、N-メチル-D-アスパラギン酸のような痙攣誘発化合物を用いる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
腎機能の有用なモデルとしては、LPS誘発タンパク尿（他を参照に待つ）が挙げられる。
【実施例】
【０１２２】
実施例1：ハイスループットスクリーニングアッセイ
このアッセイは、TRPC5チャネルを誘導発現する細胞において、細胞内Ca2+濃度([Ca2+]i)の上昇後のチャネル活性化を検出することによる。Ca2+の上昇は、蛍光Ca2+インディケーターを使用して定量されるが、この蛍光Ca2+インディケーターは細胞内にロードされ、その後[Ca2+]i Ca2+流入に続くTRPC5チャネルの活性化を示す。[Ca2+]iの上昇を阻害する化合物を、更なる調査のためのヒット化合物と考えた。
【０１２３】
購入可能なHEK293/TREx 系統(Invitrogen)を、TRPC5 コンストラクトを用いて安定してトランスフェクトして、従来のカルシウムイメージングによりスクリーニングして、1 μg/ml テトラサイクリンによる刺激後のTRPC5発現を伴うクローンを見出した。これらの細胞を、100 μg /ml ヒグロマイシンを加えた製造者推奨の成長培地内で維持して、TRPC5コンストラクトの保持を促進する。ほぼコンフルエンシーまで増殖させた後に、細胞を、〜35,000 細胞/ウェルの密度で、l μg/ml テトラサイクリンの存在下で384ウェルの細胞結合プレート(Corning)に播種して、20〜30時間増殖させた。ほぼコンフルエントな単層が得られた。次いで、細胞を、Ca2+染料と共にロードした：Fura-2/AMまたはFluo4/AMを、各々4 μMまたは0.5 μMの最終濃度としてこのウェルに加えて、室温で、各々80分間または60分間インキュベートした。次いでプレートをタップして逆にし、上清を細胞から除去して、次いで25 μl ハンクス緩衝溶液(HBSS；0.185 g/1 D-グルコース, 0.9767 g/1 MgS04(無水), 0.4 g/1 KCl, 0.06 g/l KH2PO4(無水), 0.35 g/1 NaHCO3, 8.0 g/1 NaClおよび0.04788 g/1 Na2HPO4(無水)；pH 7.4)を各ウェルに加えた。ローディングから回収するために〜0.5時間後に、細胞を、Hamamatsu FDSS 6000 系を用いてアッセイして、これをFura-2 試験のために340 nm および380 nmで、あるいはFluo4 試験のために485 nmで交互に照射した。フレームを、0.2 Hzの速度で得た。アッセイ中に、プレートを、連続してボルテックスに供して、各試薬を添加して後にピペットにより混合した。スクリーニングアッセイのために、希釈された化合物ストック(50 μMで)(26μl)を、各ウェルに加えて、2分後に短時間の(4 フレーム)ベースラインを集めた。13 μl  62 mM 高Ca2+リンガー溶液(4.17 mLの通常のリンガー溶液(2mM Ca2+を含む)＋5.83 mLの等張カルシウムリンガー溶液(105mM Ca2+；このリンガー溶液では、全てのナトリウムはカルシウムで置換される))を、次いで各ウェルに加えて、14 mM Ca2+および10 μM 試験化合物の終濃度を達成した。データを、高Ca2+リンガー溶液添加後の〜3分間に集めた：この場合、蛍光強度(Fluo4に対する)およびF340/F380の割合(Fura-2に対する)は、化合物を含まない高Ca2+溶液に暴露されたHEK293/TREx TRPC5 細胞からなる[Ca2+]i ネガティブコントロールに比例する。陽性コントロールの条件は、TRPC5および他のチャネルの無差別ブロッカーである2-APBを添加して、「ヒット」とは、少なくとも40%まで蛍光応答を阻害するそれらの化合物として定義した。IC50 値を、「ヒット」として定義した化合物について決定した。Fluo4 細胞を基にした蛍光アッセイを使用して、存在する薬剤濃度を変化させて、細胞内Ca2+濃度を決定した。試験した化合物の最終濃度は、20 μM、6.667 μM、2.222 μM、0.741 μM、0.247 μM、0.082 μMおよび0.027 μMであった。化合物を、全濃度にて3回試験した。標準ソフトウェアを使用して、IC50曲線を適合した。
【０１２４】
追加として、または別法として、効力を、コントロール化合物との比較、あるいは化合物の存在下(化合物の所定濃度)対非存在下における%阻害として示し得る。例えば、効力を、化合物の存在対化合物の非存在において、イオン流量の%阻害として示し得る。例示した化合物は、下記表2に示される。
【０１２５】
【表２】
0006573968.tif 000020
【０１２６】
実施例2:パッチクランプ実験
パッチクランプ実験は、上記の細胞株におけるTRPC5チャネルを通る電流の測定を可能にする。通常の全細胞パッチクランプの記録においては、ガラス電極を単一細胞に接触させ、高抵抗（ギガオーム）シールを細胞膜に設置する。その後、膜を断裂して、全細胞配置を得て、細胞膜電位のコントロールおよび電極に接続した増幅器を用いる膜を通る電流の測定が可能となり、ピペット溶液による細胞質の置換をもたらす。潅流システムにより、電流のブロッカーおよびアクティベーターの添加を含めた細胞外溶液のコントロールが可能となる。電流を、ピペット（細胞内）溶液中に1.4 μMの遊離Ca2+および細胞外溶液中に80 μMのLaCl3を含有させることにより活性化できる。
【０１２７】
TRPC5細胞を、20〜48時間誘導し、増殖プレートから取り出して（良好な単一細胞の物理的分離を達成するため）、測定用ガラスカバーストリップ上に低密度で再プレート化した。いくつかの場合において、細胞を、低密度にてガラスカバーストリップ上で一晩増殖させた。パッチクランプの記録を、-40 mVの保持電位にて全細胞方法で作成した。5秒ごとに、電圧ランプを-120から+100 mVまで、400 ms間持続して適用する。誘発電流を、-80 mVおよび+80 mVで測定する。内部溶液は、1,400 nMに計算された遊離Ca2+を含む140 mMアスパラギン酸セシウム、10 mM HEDTA、2 mM CaCl2、2.27 mM MgCl2および10 mM HEPES、pH 7.2からなる。外部溶液は、150 mM NaCl、4.5 mM KCl、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM HEPES、10 mMグルコース、1 mM EGTA、pH 7.4からなる。LaCl3を添加して、TRPC5電流を、TRPC5発現細胞のみに誘導し、親のHEK293 TREx細胞には誘導させない。LaCl3刺激を除去すると、殆どの電流が消失するようになる。潜在的ブロッカーを、内向きおよび外向き両方の電流をブロックする能力についてLaCl3の継続的な存在下において、試験した。
【０１２８】
式Iの化合物のIC50を、5 μMおよび500 nMで化合物を試験することにより推定した。5 μMの化合物がブロックを示さないとき、IC50を＞10 μMとして推定した。5 μMの化合物が50％以下のブロックを示したとき、5〜10 μMの範囲の概算IC50とした。500 nMから5 μM間の式Iの化合物のIC50を、同様に推定した。例示した化合物は、以下の表3に示される。 
【０１２９】
【表３】
0006573968.tif 000021
【０１３０】
実施例3：一般的な実験手順
一般的な手順
すべての試薬を、市販業者から購入し、別段の記載がない限り、さらに精製することなく用いた。反応を、薄層シリカゲルプレート（TLC）により追跡し、UVライト（254 nmまたは365 nm）を用いて可視化し、および／またはDNP溶液(12 g、2,4-ジニトロフェニルヒドラジン、60 mL濃H2SO4、80 ml H2O、200 mLエタノール)で染色し、その後加熱するか、またはLCMSにより追跡した。使用した分取TLCプレートは、Analtech Uniplate Silica Gel GFプレートまたはShanghia SANPONT PLC プレート SGF254 20 x 20 cmサイズおよび2000 um 厚みであった。
【０１３１】
全ての反応を、アルゴンまたは窒素を用いる不活性雰囲気下で行なった。全ての非水溶液反応を、無水溶媒を用いて実施した。全ての反応を、マグネチックスターラーバーまたはオーバーヘッド機械攪拌器を用いて攪拌した。全ての飽和抽出溶液を水性であると想定した(例えば、NH4Cl)。全ての乾燥剤は無水である。乾燥剤を含む乾燥有機溶液は、その乾燥剤が濾過により有機溶液から除去されることを暗示する。クロマトグラフィーは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーをいう。反応混合物の濃度は、ロータリーエバポレーター用具を用いる減圧下での濃縮をいう。最終生成物を乾燥することとは、高真空条件下にて乾燥することをいう。(MW)は、マイクロウェーブ機器を用いることを意味し、この反応は、密封したマイクロウェーブバイアル内で実施される。マイクロウェーブ反応を、Biotage Smith Synthesizerを用いて実施した。
【０１３２】
LCMSを、SHIMADZU製LCMS-2010EV装置で2セットある条件のうちの1つを用いて実施した。LCMS条件1：(Chromolith SpeedROP、RP-18eカラム、50 x 4.6 mm、移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05、溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05、0.8分間＠10％B、2.7分間グラジエント(10〜95％B)、その後0.8分間95％B、流量：3 mL/分、温度：40℃）。LCMS条件2：(Zorbax、3.5ミクロン、2.1 x 50 mm C18カラム、移動相：溶媒A：0.1％HCOOH/CH3CN、溶媒B：0.1％HCOOH/H2O、グラジエント：5分または8分のランタイムを用いて5％〜95％B）。
【０１３３】
分取HPLCを、SHIMADZU製LC-8A装置でいずれかにより実施した（カラム：YMC Pack ODS-A（150 x 30 mm、10μm））またはLC-6AD（カラム：Shim=Pack PREP-ODS-H（250 x 20 mm、10μm））、LCソリューションケミステーションソフトウェアによりコントロールしたUV検出器を用いる。表示された流量で、移動相としてH2O（0.1％ HCOOH）およびメタノール（CH3OH）。
【０１３４】
分析的HPLCを、SHIMADZU製LCMS-2010EV(Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50×4.6 mm, 移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05, 溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05, 0.8min＠ 10% B, 2.7分間 グラジエント(10〜95% B)、次いで0.8分間＠95%B, 流量： 3mL/分, 温度：40℃)で実施した。
【０１３５】
1H-NMRスペクトルを、Bruker製Avance II 400MHz装置またはVarian製Unity Inova 400 MHz装置のいずれかで報告した。化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（δ = 0.00 ppm）に対するppmで報告し、スペクトルをクロロホルム（δ = 7.26）、ジメチルスルホキシド（δ = 2.52）、メタノール（δ = 3.34）の残留溶媒シグナルにキャリブレートした。1H-NMRスペクトルのデータを、以下の通り説明する：化学シフト（多重度, J 値, 水素数)。略語は以下の通りである：s(一重項)、d（2重線）、t（3重線）、td(二重の三重線)、q（4重線）、quint（5重線）、m（多重線）、br（ブロード）。
【０１３６】
0006573968.tif 000022
0006573968.tif 000023
【０１３７】
化合物の製造
化合物1
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１２】
0006573968.tif 000024
工程1．3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート
【化１３】
0006573968.tif 000025
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照.化合物21, 工程2, 30 mg, 0.047 mmol)/TFA(2 mL)の溶液に、トリエチルシラン(1 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで3時間攪拌して、次いでDCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル2,2,2-トリフルオロアセテート(25 mg, 83.9% 収率)を油状物として得た。LCMS：MH＋ 637 および TR = 2.274 分。
【０１３８】
工程2．5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１４】
0006573968.tif 000026
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート(25 mg, 0.039 mmol)/THF(4 mL)および水(4 mL)の溶液に、LiOH/H2O(3.29 mg, 0.079 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分攪拌して、次いでDCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 47.1% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.49(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 18.8, 8.6 Hz, 4H), 7.17-7.07(m, 2H), 7.03(s, 1H), 4.50(t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.99-3.86(m, 2H), 3.51-3.42(m, 2H), 3.41(s, 3H), 1.69(s, 2H). LCMS：MH+ 541 および TR = 3.317 分。
【０１３９】
化合物2
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１５】
0006573968.tif 000027
【０１４０】
工程1．1,5-ジメチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１６】
0006573968.tif 000028
DCM(90 mL)中の3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(9 g, 35.4 mmol)およびPPTS(900 mg, 3.54 mmol)の溶液に、0℃で、DHP(8.96 g, 0.106 mol)を滴加した。この反応溶液を、RTで18時間攪拌して、水(30 mL)に注ぎ入れて、DCM(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、PE/EA(4:1)で溶出して、1,5-ジメチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(11.2 g, 93.4% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS:  [MH+-THP]255およびTR = 1.473 分。
【０１４１】
工程2．6-ブロモ-5-(ブロモメチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１７】
0006573968.tif 000029
1,5-ジメチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(11.2 g, 33.1 mmol)/CHCl3(100 mL)の撹拌した溶液に、0℃で、NBS(23.6 g, 0.132 mol)を少量づつ滴下した。反応混合物を、0℃で2時間攪拌して、水(30 mL)に注ぎ入れて、DCM(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-(ブロモメチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.5 g, 18.5% 収率)を黄色固体として得た。
【０１４２】
工程3．6-ブロモ-5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)チエノ-[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化１８】
0006573968.tif 000030
DCM(25 mL)中の6-ブロモ-5-(ブロモメチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.5 g, 6.1 mmol)およびPPTS(153 mg, 0.61 mmol)の溶液に、0℃で、DHP(2.00 g, 24.5 mmol)を滴加した。この反応溶液を、RTで18時間攪拌して、水(30 mL)に注ぎ入れて、DCM(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(4:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.7 g, 56.7% 収率)を、黄色油状物として得た。
【０１４３】
工程4．6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド
【化１９】
0006573968.tif 000031
6-ブロモ-5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.7 g, 3.43 mmol)/DMSO(20 mL) の溶液に、IBX(1.92 g , 6.85 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(80 mL)および水(50 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(500 mg, 33.8% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS：MH+ 431およびTR = 1.313 分。
【０１４４】
工程5．6-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド
【化２０】
0006573968.tif 000032
6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(100 mg, 0.23 mmol)、K2CO3(159 mg, 1.15 mmol)/DMF(3 mL)の混合物に、3-クロロフェノール(90 mg , 0.70 mmol)を加えた。反応混合物を、65℃で1時間加熱して、RTに冷却して、EA(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、PE/EA(5:1)で溶出して、6-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(65 mg, 58.6% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS：MH+ 479 および TR = 1.836 分。
【０１４５】
工程6．6-(3-クロロフェノキシ)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２１】
0006573968.tif 000033
6-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(65 mg, 0.136 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、(3-クロロフェニル)マグネシウムブロミド(35 mg, 0.163 mmol)を加えた。反応溶液を、RTで15分間攪拌して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(4:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(3-クロロフェノキシ)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(45 mg, 56.3% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS：MH+ 591 および TR = 2.138 分。
【０１４６】
工程7．3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート
【化２２】
0006573968.tif 000034
6-(3-クロロフェノキシ)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(45 mg, 0.076 mmol)/TFA(0.9 mL)の溶液に、Et3SiH(0.3 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート(40 mg, 89.5% 収率)を油状物として得た。LCMS：MH+ 587 および TR = 2.308 分。
【０１４７】
工程8．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２３】
0006573968.tif 000035
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート(40 mg, 0.068 mmol)/THF(3 mL)および水(3 mL)の溶液に、LiOH・H2O(8.6 mg, 0.20 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物とし、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(13 mg , 38.9% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.26-7.24(m, 2H), 7.23(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.20(s, 3H), 7.16(d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93(dd, J = 19.3, 5.2 Hz, 4H), 4.18(dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 9H), 3.60-3.44(m, 1H), 3.23(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96-1.85(m, 4H). LCMS：MH+ 491 および TR = 3.276 分。
【０１４８】
化合物3
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２４】
0006573968.tif 000036
【０１４９】
工程1．3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ-[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート
【化２５】
0006573968.tif 000037
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照, 化合物 22, 工程3, 40 mg, 0.070 mmol)/TFA(2 mL)の溶液に、トリエチルシラン(1 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで48時間攪拌して、次いでDCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート(35 mg, 88.1% 収率)を油状物として得た。LCMS：MH+ 567 および TR = 2.383 分。
【０１５０】
工程2．3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２６】
0006573968.tif 000038
3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロ チエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート(35 mg, 0.062 mmol)/THF(4 mL)および水(4 mL)の溶液に、LiOH・H2O(5.19 mg, 0.123 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでDCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 51.6 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.65(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 12.5, 8.3 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 4.49(s, 1H), 4.02-3.89(m, 2H), 3.47(s, 5H), 2.91-2.78(m, 2H), 1.78-1.63(m, 2H), 1.51(dd, J = 12.4 および 6.0 Hz, 1H), 1.48-1.37(m, 2H), 0.81(d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS：MH+ 471 および TR = 3.347 分。
【０１５１】
化合物4
6-(3-クロロフェニル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１５２】
0006573968.tif 000039
工程1．6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２７】
0006573968.tif 000040
6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(参照, 化合物 2, 工程4, 185 mg, 0.428 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、(4-クロロフェニル)マグネシウム ブロミド(0.77 mL， 0.772 mmol)を加えた。反応溶液を、5分間攪拌して、水(10mL)で希釈して、DCM(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されりクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 51.4 % 収率)を固体として得た。LCMS：[M+-THP-OH]441 および TR = 2.021 分。
【０１５３】
工程2．6-(3-クロロフェニル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２８】
0006573968.tif 000041
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.091 mmol)、(3-クロロフェニル)ボロン酸(28.7 mg, 0.183 mmol)および2M K3PO4水溶液(0.4 mL)/ジオキサン(2 mL)の溶液に、Pd(PPh3)4(10 mg)を加えた。反応溶液を、85℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過して、濾液を、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜3:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(3-クロロフェニル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(40 mg, 75.6% 収率)を固体として得た。LCMS：[M+-THP-OH]473 および TR = 2.215 分。
【０１５４】
工程3：6-(3-クロロフェニル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化２９】
0006573968.tif 000042
6-(3-クロロフェニル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラ ヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 0.052 mmol)/2N HCl/MeOH(5 mL)の溶液を、RTで1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、6-(3-クロロフェニル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(12 mg, 46.8% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.53 -7.36(m, 3H), 7.29(t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47(t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.92(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.51(s, 3H), 3.42(dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 2H), 1.68(d, J = 6.4 Hz, 2H). LCMS：[M+-OH]473 および TR = 3.107 分。
【０１５５】
パラレル合成の標的
中間体1
6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３０】
0006573968.tif 000043
工程1．6-ブロモ-3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３１】
0006573968.tif 000044
3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.0 g, 8.14 mmol)/DCM(30 mL)の溶液に、0℃で、NBS(1.6 g, 8.95 mmol)を加えた。この反応溶液を、0℃で2時間攪拌して、次いでDCM(100 mL)で希釈して、水(2X50 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)によるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-3-(3-(tert-ブチルジメチル-シリルオキシ)プロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.4 g , 93.4% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：MH+ 448 および TR = 2.917 分
【０１５６】
工程2．6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３２】
0006573968.tif 000045
6-ブロモ-3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.4 g , 4.39 mmol)を、6N HCl水溶液(15 mL)およびMeOH(15 mL)に溶解した。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、DCM(20 mL)で希釈して、水(2x20 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.7 g, 95.5% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：MH+ 334 および TR = 1.049 分。さらなる精製をせずに使用した。
【０１５７】
化合物5
6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３３】
0006573968.tif 000046
6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.15 mmol)/ジオキサン(2 mL)の溶液に、3,4-ジクロロフェニルボロン酸(57.3 mg, 0.3 mmol)、Pd(PPh3)4(17.3 mg, 0.015 mmol)および2M K3PO4水溶液(0.4 mL)を加えた。反応溶液を、85℃で1時間加熱して、RTに冷却して、次いでEA(20 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(20 mL)、NH4Cl水溶液(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15.0 mg, 27.4% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.55-7.48(m, 2H), 7.24(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27-4.14(m, 2H), 3.60-3.50(m, 5H), 3.27(t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.00-1.85(m, 2H). LCMS：MH+ 399 および TR = 3.000 分。
【０１５８】
以下の化合物6〜19を、化合物5と実質的に同じ方法により製造した。
【０１５９】
化合物6
6-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３４】
0006573968.tif 000047
LCMS：MH+ 417 および TR = 2.832 分。
【０１６０】
化合物7
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチル-6-(ナフタレン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３５】
0006573968.tif 000048
LCMS：MH+ 381 および TR = 2.887 分。
【０１６１】
化合物8
6-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３６】
0006573968.tif 000049
LCMS：MH+ 366 および TR = 2.227 分。
【０１６２】
化合物10
6-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３７】
0006573968.tif 000050
LCMS：MH+ 367 および TR = 2.528 分。
【０１６３】
化合物11
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチル-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３８】
0006573968.tif 000051
LCMS：MH+ 399 および TR = 2.849 分。
【０１６４】
化合物12
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチル-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化３９】
0006573968.tif 000052
LCMS：MH+ 415 および TR = 2.917 分。
【０１６５】
化合物13
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチル-6-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４０】
0006573968.tif 000053
LCMS：MH+ 415 および TR = 2.776 分。
【０１６６】
化合物14
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４１】
0006573968.tif 000054
LCMS：MH+ 415 および TR = 2.903 分。
【０１６７】
化合物15
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４２】
0006573968.tif 000055
LCMS：MH+ 367 および TR = 2.656 分。
【０１６８】
化合物16
6-(2-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４３】
0006573968.tif 000056
LCMS：MH+ 365 および TR = 2.627 分。
【０１６９】
化合物17
6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４４】
0006573968.tif 000057
LCMS：MH+ 400 および TR = 2.820 分。
【０１７０】
化合物18
6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４５】
0006573968.tif 000058
LCMS：MH+ 349 および TR = 2.473 分。
【０１７１】
化合物19
6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４６】
0006573968.tif 000059
LCMS：MH+ 365 および TR = 2.678 分。
【０１７２】
化合物20
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-(3-メチルブタノイル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４７】
0006573968.tif 000060
工程1．1-メチル-5-(3-メチルブタノイル)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４８】
0006573968.tif 000061
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照, 化合物 22, 工程3, 50 mg, 0.088 mmol)/DMSO(5 mL)の溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(49.1 mg, 0.176 mmol)を加えた。反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、水(20 mL)で希釈して、EA(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、NH4Cl水溶液(5 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-5-(3-メチルブタノイル)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 60.2% 収率)を油状物として得た。LCMS：MH+ 569 および TR = 2.186 分。
【０１７３】
工程2．3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-(3-メチルブタノイル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化４９】
0006573968.tif 000062
1-メチル-5-(3-メチルブタノイル)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 0.053 mmol)/濃HCl(1 mL)およびMeOH(5 mL)の溶液を、RTで1時間攪拌して、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-(3-メチルブタノイル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6 mg, 23.4% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ：7.48-7.37(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 4.18(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.55(dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 2H), 3.04(t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.54(d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.14(dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.97-1.85(m, 2H), 0.84(d, J = 6.7 Hz, 7H). LCMS：MH+ 485 および TR = 3.100 分。
【０１７４】
化合物21
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化５０】
0006573968.tif 000063
工程1．1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド
【化５１】
0006573968.tif 000064
6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(参照, 化合物 2, 工程4, 100 mg, 0.232 mmol)/DMSO(2 mL)の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(82.6 mg, 0.464 mmol)およびK2CO3(96.1 mg, 0.696 mmol)を加えた。反応溶液を、80℃に18時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、1N LiCl水溶液(3 x 5 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜3:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(50 mg, 40.8% 収率)を固体として得た。LCMS：[MH+-THP]445 および TR = 1.834 分。
【０１７５】
工程2．5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化５２】
0006573968.tif 000065
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(50 mg, 0.095 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、(4-クロロフェニル)マグネシウムブロミド(0.19 mL， 0.190 mmol)を加えた。反応溶液を、2分間攪拌して、次いでDCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜3:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 49.5% 収率)を固体として得た。LCMS：[M+-THP-OH]539 および TR = 2.159 分。
【０１７６】
工程3．5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化５３】
0006573968.tif 000066
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 0.047 mmol)/濃HCl(1 mL)およびMeOH(5 mL)の溶液を、RTで1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6 mg, 23.0% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.47(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10(dd, J = 28.1, 8.2 Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 6.33(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.16(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51(t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.45(d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 1.71(s, 2H). LCMS：[M+-OH]539 および TR = 3.084 分。
【０１７７】
化合物22
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化５４】
0006573968.tif 000067
工程1．エチル 6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-1,2,3,4 テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド 
【化５５】
0006573968.tif 000068
6-ブロモ-5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照, 化合物 2, 工程3, 800 mg, 1.61 mmol)/DMSO(10 mL)の溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(541.7 mg, 1.93 mmol)を加えた。反応溶液を、50℃で1.5時間加熱して、RTに冷却して、水(20 mL)で希釈して、EA(3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、NH4Cl水溶液(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、エチル 6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(400 mg, 57.5% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：[MH+-THP]347 および TR = 1.665 分。
【０１７８】
工程2．6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化５６】
0006573968.tif 000069
6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(400 mg, 0.92 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、イソブチルマグネシウムブロミド(0.92 mL，0.92 mmol)を滴加した。この反応溶液を、RTで5分間攪拌して、次いでDCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(70 mg, 15.4%  収率)を、固体として得た。LCMS：MH+ 405 および TR = 1.922 分。
【０１７９】
工程3．5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化５７】
0006573968.tif 000070
6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(70 mg, 0.143 mmol)/ジオキサン(2 mL)の溶液に、(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(58.9 mg, 0.286 mmol)、Pd(PPh3)4(10 mg)および2M K3PO4水溶液(0.4 mL)を加えた。反応溶液を、85℃で2時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 61.2% 収率)を、固体として得た。LCMS：[MH+-THP]487 および TR = 2.079 分。
【０１８０】
工程4．5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化５８】
0006573968.tif 000071
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 0.026 mmol)/濃HCl(1 mL)およびMeOH(5 mL)の溶液を、RTで1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6 mg, 46.9% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.49(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.85-4.65(m, 1H), 4.26(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70-3.49(m, 5H), 2.89(s, 1H), 2.06-1.89(m, 3H), 1.76(dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.43-1.33(m, 1H), 0.80(dd, J = 9.3および6.7 Hz, 6H). LCMS：MH+ 487 および TR = 2.971 分。
【０１８１】
化合物23
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化５９】
0006573968.tif 000072
工程1．3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート
【化６０】
0006573968.tif 000073
6-(3-クロロフェニル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照, 化合物 4, 工程2, 50 mg, 0.078 mmol)/TFA(1 mL)の溶液に、トリエチルシラン(0.5 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで2時間攪拌して、DCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート(40 mg, 80.5% 収率)を油状物として得た。LCMS：MH+ 571 および TR = 2.327分。さらなる精製をせずに使用した。
【０１８２】
工程2．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化６１】
0006573968.tif 000074
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピル-2,2,2-トリフルオロアセテート(40 mg, 0.070 mmol)/THF(4 mL)および水(4 mL)の溶液に、LiOH・H2O(5.88 mg, 0.14 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでDCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(16 mg, 48.1% 収率)を、白色の固形物として得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.49(d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.29(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.97- 3.82(m, 2H), 3.52(d, J = 14.8 Hz, 3H), 3.42(dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 2H), 1.67(dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 2H). LCMS：MH+ 475 および TR = 3.252 分。
【０１８３】
化合物24
5-(4-クロロベンジル)-6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化６２】
0006573968.tif 000075
【０１８４】
工程1．メチル 2-(3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ウレイド)-4-メチルチオフェン-3-カルボキシレート
【化６３】
0006573968.tif 000076
4-エトキシ-4-オキソブタン酸(713 mg, 5.4 mmol)/トルエンの溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.48 g, 5.4 mmol)に続いてTEA(600 mg, 5.94 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、メチル 2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキシレート (500 mg, 2.7 mmol)を加えた。この反応溶液を、4時間還流加熱して、RTに冷却して、次いでEA(20 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、DCM/MeOH(50:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ウレイド)-4-メチルチオフェン-3-カルボキシレート(470 mg, 55.3% 収率)を黄色固体として得た。LCMS：MH+ 315 および TR = 1.589 分。
【０１８５】
工程2．3-(5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸 
【化６４】
0006573968.tif 000077
2-(3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ウレイド)-4-メチルチオフェン-3-カルボキシレート(470 mg, 1.5 mmol)/EtOH(10 mL)の溶液に、ナトリウムエトキシド(203 mg, 2.19 mmol, 新規に調製)を加えた。この反応溶液を、4時間還流加熱して、1N HClを用いてPH = 1となるまで酸性化して、次いでEA(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、エチル 3-(5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(330 mg, 82% 収率)を、黄色の粘性油状物として得た。LCMS：MH+ 255 および TR = 0.718 分。さらなる精製をせずに使用した。
【０１８６】
工程3．メチル 3-(1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-プロパノエート
【化６５】
0006573968.tif 000078
3-(5-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパン酸(330 mg, 1.17 mmol)/DMF(6 mL)の溶液に、CH3I(332 mg, 2.33 mmol)に続いてK2CO3(322 mg, 2.33 mmol)を加えた。反応溶液を、40℃で4時間、密封管内で加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、DCM/MeOH(50:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3-(1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(210 mg, 63.6% 収率)を黄色固体として得た。LCMS：MH+ 283 および TR = 1.253 分。
【０１８７】
工程4．3-(6-ブロモ-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート
【化６６】
0006573968.tif 000079
メチル 3-(1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(150 mg, 0.53 mmol)/CCl4(5 mL)の溶液に、NBS(95 mg, 0.53 mmol) を加えた。この反応溶液を、1時間還流加熱して、RTに冷却して、DCM(10 mL)および水(10 mL) で希釈した。有機層を、NaHCO3水溶液(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、DCM/MeOH(80:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3-(6-ブロモ-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ [2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(180 mg, 94% 収率)を黄色固体として得た。LCMS：MH+ 361 および TR = 1.609 分。
【０１８８】
工程5．メチル 3-(6-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート
【化６７】
0006573968.tif 000080
メチル 3-(6-ブロモ-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(180 mg, 0.498 mmol)/トルエン(5 mL)の溶液に、4-クロロフェニルボロン酸(78 mg, 0.498 mmol)およびCs2CO3水溶液(1 M, 1 mL)を加えた。反応溶液を、窒素ガス下にて脱気して(3x)、次いでPd(PPh3)4(10 mg)を加えた。この反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、DCM/MeOH(80:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3-(6-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(91 mg, 46.5% 収率)を黄色固体として得た。LCMS：MH+ 393 および TR = 1.956 分。
【０１８９】
工程6．メチル 3-(5-(ブロモメチル)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート
【化６８】
0006573968.tif 000081
メチル 3-(6-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(25 mg, 0.0636 mmol)/CCl4(1 mL)の溶液に、NBS(11.3 mg, 0.0636 mmol)に続いて過酸化ベンゾイル(2 mg)を加えた。この反応溶液を、4時間還流加熱して、RTに冷却して、DCM(10 mL)で希釈した。混合物を、NaHCO3水溶液(5 mL)および食塩水(10 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、メチル 3-(5-(ブロモメチル)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(30 mg, 100% 収率)を得た。LCMS：MH+ 473 および TR = 1.907 分。さらなる精製をせずに使用した。
【０１９０】
工程7．メチル 3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート
【化６９】
0006573968.tif 000082
メチル 3-(5-(ブロモメチル)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(30 mg, 0.064 mmol)/トルエン(2 mL)の溶液に、(4-クロロフェニル)ボロン酸(9.94 mg, 0.064 mmol)およびCs2CO3水溶液(1 M, 0.5 mL)を加えた。この反応溶液を、窒素ガス下にて脱気して(3x)、次いでPd(PPh3)4(3 mg)を加えた。この反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(5 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、メチル 3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(13 mg, 40.6% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：MH+ 503 および TR = 2.145 分。
【０１９１】
工程8．5-(4-クロロベンジル)-6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化７０】
0006573968.tif 000083
メチル 3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(13 mg, 0.0258 mmol)/EtOH(1 mL)の溶液に、NaBH4(2.9 mg, 0.0775 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で18時間攪拌して、RTに冷却して、HCl水溶液(0.1 N, 2 mL)でクエンチして、次いで濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8.6 mg, 70.1% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.43(d, J = 8.4 Hz,  2H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.4 Hz,  2H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 2H)4.32(S, 2H), 4.05(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55-3.58(m, 5H), 1.84-1.82(m, 2H). LCMS：MH+ 475 および TR = 3.131 分。
【０１９２】
化合物25
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化７１】
0006573968.tif 000084
メチル 3-(6-(4-クロロフェニル)-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(参照, 化合物 24, 工程3, 25 mg, 0.064 mmol)/EtOH(1 mL)の溶液に、NaBH4(7.2 mg, 0.19 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で18時間攪拌して、RTに冷却して、希HCl(0.1N, 2 mL)でクエンチして、次いで濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、6-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 43.0% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.46-7.45(m, 4H), 4.10(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.89-1.86(m, 2H). LCMS：MH+ 365 および TR = 2.742 分。
【０１９３】
化合物26
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化７２】
0006573968.tif 000085
工程1．エチル 3-(1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート
【化７３】
0006573968.tif 000086
エチル 3-(6-ブロモ-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(参照, 化合物 24, 工程4, 150 mg, 0.415 mmol)/トルエン(3 mL)の溶液に、(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(102 mg, 0.498 mmol) およびCs2CO3水溶液(1 M , 0.5 mL)を加えた。反応溶液を、窒素ガス下にて脱気して(3x)、次いでPd(PPh3)4(24 mg)を加えた。反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(4:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、エチル 3-(1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(120 mg, 63.8% 収率)を黄色固体として得た。LCMS：MH+ 457 および TR = 2.045 分。
【０１９４】
工程2．エチル 3-(5-(ブロモメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート
【化７４】
0006573968.tif 000087
エチル 3-(1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(120 mg, 0.22 mmol)/CCl4(3 mL)の溶液に、NBS(39 mg, 0.22 mmol)に続いて過酸化ベンゾイル(5 mg)を加えた。この反応溶液を、4時間還流加熱して、RTに冷却して、DCM(10 mL)で希釈した。混合物を、NaHCO3水溶液(10 mL)および食塩水(10 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、エチル 3-(5-(ブロモメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(100 mg, 85.7% 収率)を油状物として得た。LCMS：MH+ 535 および TR = 2.087 分。さらなる精製をせずに使用した。
【０１９５】
工程3．エチル 3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート
【化７５】
0006573968.tif 000088
エチル 3-(5-(ブロモメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(100 mg, 0.187 mmol)/トルエン(5 mL)の溶液に、(4-クロロフェニル)ボロン酸(32.1 mg, 0.205 mmol)およびCs2CO3水溶液(1 M , 0.28 mL)を加えた。この反応溶液を、窒素ガス下にて脱気して(3x)、Pd(PPh3)4(10 mg)を加えた。反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(4:1〜2:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、エチル 3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(51 mg, 48.1% 収率)を黄色固体として得た。LCMS：MH+ 567 および TR = 1.710 分。
【０１９６】
工程4．5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化７６】
0006573968.tif 000089
エチル 3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(51 mg, 0.09 mmol)/EtOH(2 mL)の溶液に、NaBH4(10.2 mg, 0.27 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で18時間加熱して、RTに冷却して、HCl水溶液(0.1N, 2 mL)でクエンチして、次いで濃縮して、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8.9 mg, 29.7% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.54-7.50(m, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.04(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58-3.55(m, 5H), 1.84-1.80(m, 2H). LCMS：MH+ 525 および TR = 3.382 分。
【０１９７】
化合物27
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化７７】
0006573968.tif 000090
工程1．1-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン 
【化７８】
0006573968.tif 000091
EtOH(25 mL)中の1-(3-クロロフェニル)エタノン(1.54 g, 10 mmol)、4-クロロベンズアルデヒド(1.4 g, 10 mmol)の溶液に、KOH水溶液(50重量%, 10 mmol, 0.56 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで2時間攪拌して、濾過して、不溶性の白色固形物を得た。この固体を、乾燥させて、PE/ EA(5:1, 10 mL)で洗い、1-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(2.3 g, 83% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：MH+ 277 および TR = 2.050 分。さらなる精製をせずに使用した。
【０１９８】
工程2．1-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン 
【化７９】
0006573968.tif 000092
1-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(1.38 g, 5 mmol)、Zn粉(1.95 g, 30 mmol)、NH4Cl(2.67 g, 50 mmol)を、MeOH(10 mL)および水(5 mL)中で合わせた。この反応溶液を、4時間還流して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物として、これを、PE/EA(5:1)によるクロマトグラフィーにより精製して、1-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン(1.15 g, 83% 収率)を褐色固体として得た。MH+ 279 および TR = 2.025 分。
【０１９９】
工程3．2-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン 
【化８０】
0006573968.tif 000093
1-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン(1.39 g, 5 mmol)/HOAc(15 mL)の溶液に、0℃で、Br2(800 mg, 5 mmol)を滴加した。この反応溶液を、8時間還流して、RTに冷却して、濃縮して、EA(25 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(5 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(50:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、2-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン(358 mg, 20% 収率)を褐色固体として得た。LCMS：MH+ 359 および TR = 2.029 分。
【０２００】
工程4．エチル 3-(4-クロロベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-2-シアノ-4-オキソブタノエート
【化８１】
0006573968.tif 000094
2-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン(358 mg, 1 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、エチル 2-シアノアセテート(226 mg, 2 mmol)に続いてK2CO3(276 mg, 2 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで2時間攪拌して、EA(10 mL)および水(3 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(3 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、エチル 3-(4-クロロベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-2-シアノ-4-オキソブタノエート(300 mg, 77% 収率)を黄色固体として得た。LCMS：MH+ 390 および TR = 2.334 分。さらなる精製をせずに使用した。
【０２０１】
工程5．エチル 2-アミノ-4-(4-クロロベンジル)-5-(3-クロロフェニル)フラン-3-カルボキシレート
【化８２】
0006573968.tif 000095
エチル 3-(4-クロロベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-2-シアノ-4-オキソブタノエート(1.945 g, 5 mmol)/TFA(20 mL)の溶液を、100℃で3時間攪拌した。この反応溶液を、RTに冷却して、濃縮して、残留物をEA(40 mL)および水(8 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1)で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2-アミノ-4-(4-クロロベンジル)-5-(3-クロロフェニル)フラン-3-カルボキシレート(1.4 g, 72% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：MH+ 390 および TR = 2.503 分。
【０２０２】
工程6．エチル 2-(3-ベンゾイルウレイド)-4-(4-クロロベンジル)-5-(3-クロロフェニル)フラン-3-カルボキシレート
【化８３】
0006573968.tif 000096
エチル 2-アミノ-4-(4-クロロベンジル)-5-(3-クロロフェニル)フラン-3-カルボキシレート(38.9 mg, 0.1 mmol)/トルエン(5 mL)の溶液に、ベンゾイルイソシアネート(14.7 mg, 0.1 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで2時間攪拌して、EA(5 mL)および水(2 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、エチル 2-(3-ベンゾイルウレイド)-4-(4-クロロベンジル)-5-(3-クロロフェニル)フラン-3-カルボキシレート(12 mg, 22% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 12.41(s, 1H), 11.51(s, 1H), 8.10(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.75(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60-7.51(m, 3H), 7.48(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.28(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23(t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS：MH+ 537 および TR = 2.962 分。
【０２０３】
工程7．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化８４】
0006573968.tif 000097
エチル 2-(3-ベンゾイルウレイド)-4-(4-クロロベンジル)-5-(3-クロロフェニル)フラン-3-カルボキシレート(53.6 mg, 0.1 mmol)/EtOH(2 mL)の溶液に、ナトリウムエトキシド(13.6 mg, 0.2 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃(MW)で20分間加熱して、RTに冷却して、NH4Cl水溶液(2 mL)を用いてクエンチした。この反応溶液を、濃縮して、残留物を得て、これを、水(3 mL)で希釈して、EA(3x8 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.3 g, 83% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.70(brd s, 1H), 7.38(m, 3H), 7.33(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30- 7.21(m, 3H), 4.24(s, 2H). LCMS：MH+ 387 および TR = 2.685 分。さらなる精製をせずに使用した。
【０２０４】
工程8．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化８５】
0006573968.tif 000098
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(38.7 mg, 0.1 mmol)およびK2CO3(13.8 mg, 0.1 mmol)/DMF(1 mL)の混合物に、0℃で、クロロメチル-2-トリメチルシリルエチルエーテル(33.4 mg, 0.2 mmol)を加えた。この反応溶液を、0℃で1時間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(3 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(3 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1)で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(31 mg, 60.7% 収率)を、無色油状物として得た。LCMS：MH+ 517 および TR = 2.196 分。
【０２０５】
工程9．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化８６】
0006573968.tif 000099
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(25.88 mg, 0.01 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(11.2 mg, 0.05 mmol)およびK2CO3(6.9 mg, 0.05 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で2時間攪拌して、RTに冷却して、次いでEA(12 mL)および水(4 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(3 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 30.7% 収率)を油状物として得た。LCMS:(M++Na)681 および TR = 2.289 分。
【０２０６】
工程10．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化８７】
0006573968.tif 000100
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 0.03 mmol)/DCM(0.8 mL)の溶液に、TFA(0.8 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで2時間攪拌して、DCM(5 mL)および水(2 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3 mg, 23% 収率)を油状物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.43(d, J = 3.4 Hz, 3H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.26(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.85(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 1.71-1.58(m, 2H). LCMS：MH+ 445 および TR = 2.803 分。
【０２０７】
工程11．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルフロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化８８】
0006573968.tif 000101
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(22.25 mg, 0.05 mmol)、K2CO3(13.8 mg, 0.1 mmol)/DMF(1 mL)の混合物に、CH3I(8.5 mg, 0.06 mmol)を加えた。この反応溶液を、密封管内において65℃で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)および水(3mL)で希釈した。有機層を、食塩水(3 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルフロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3 mg, 13% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.62(s, 1H), 7.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.47(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.97-3.81(m, 2H), 3.53(s, 3H), 3.43(dd, J = 11.8, 6.4 Hz, 2H), 1.75-1.60(m, 2H). LCMS：MH+ 459 および TR = 3.047 分。
【０２０８】
化合物28
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1,3-ビス（3-ヒドロキシプロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 
【化８９】
0006573968.tif 000102
工程1．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1,3-ビス（3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【化９０】
0006573968.tif 000103
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1,3-ビス（3-ヒドロキシプロピル)フロ[2,3-d]-ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(化合物27, 工程7, 77.4 mg, 0.2mmol)/DMF(4 mL)の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(88.8 mg, 0.4 mmol)およびK2CO3(55.2 mg, 0.24 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで2時間攪拌して、EA(10 mL)および水(3 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(3 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1,3-ビス（3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(86.4 mg, 64% 収率)を黄色固体として得た。LCMS：MH+ 671 および TR = 2.435 分。さらなる精製をせずに使用した。
【０２０９】
工程2．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1,3-ビス（3-ヒドロキシプロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 
【化９１】
0006573968.tif 000104
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1,3-ビス（3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル オキシ)プロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(67 mg, 0.1 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、TFA(1 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで1時間攪拌して、濃縮して、残留物を得て、EA(10 mL)および水(2 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1,3-ビス（3-ヒドロキシプロピル)フロ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(29 mg, 58% 収率)を油状物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.61(s, 1H), 7.54(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28(s, 4H), 4.35(s, 2H), 4.29(t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.09(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.62(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16-2.02(m, 2H), 1.94-1.80(m, 2H). LCMS：MH+ 503 および TR = 2.826 分。
【０２１０】
参照による組み込み
個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により組み込まれると示されているように、本明細書で言及したすべての公報および特許は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１１】
均等物
当業者は、本明細書に記載された発明の具体的な実施態様に対する多くの均等物を単なる通常の実験を用いて認識または確認できるであろう。そうした均等物を以下の請求の範囲に含包することを意図する。