(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0006515035.tif 000049
（上式中、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ２は、フェニル、ベンジル、直鎖状又は分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルによって置換されたフェニル、直鎖状又は分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルによって置換されたベンジル、フッ素によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルによって置換されているフェニル、フッ素によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルによって置換されているベンジル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３及びＯＨから選択される１以上の基で置換されているフェニル、並びに１個、２個又は３個の窒素原子を含む６員複素環からなる群から選択される）
の化合物。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨである、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフェニル又はベンジルである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｘとの結合に対してメタ位でＣｌ、Ｆ、ＣＦ３及びＯＣＨ３から選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、フッ素で置換されているフェニルである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｘとの結合に対してパラ位でフッ素で置換されているフェニルである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が：
0006515035.tif 000050
から選択される、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
0006515035.tif 000051
0006515035.tif 000052
0006515035.tif 000053
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
細菌及びマイコバクテリア感染症の治療に使用するための、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
結核、ハンセン病及び非定型マイコバクテリア感染症の治療に使用するための、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
活性成分として請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含む、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質の活性を増強するための薬学的組成物。
【請求項１５】
活性成分として請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含む、エチオナミド、プロピオンアミド、イソキシルおよびチアセタゾンから選択される抗生物質の活性を増強するための薬学的組成物。
【請求項１６】
活性成分として、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及びＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
活性成分として、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及びチオアミドファミリーから選択される抗生物質を含む薬学的組成物であって、前記抗生物質がＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能である、薬学的組成物。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及びエチオナミド又はプロチオナミドを含む薬学的組成物。
【請求項１９】
ＥｔｈＡ経路を介して活性化可能な抗生物質を含む、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物と組み合わせて結核、ハンセン病又は非定型マイコバクテリア感染症を治療するための医薬。
【請求項２０】
請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物を含む、ＥｔｈＡ経路を介して活性化可能な抗生物質と組み合わせて結核、ハンセン病又は非定型マイコバクテリア感染症を治療するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば結核、ハンセン病及び非定型マイコバクテリア感染症のような、細菌及びマイコバクテリア感染症の治療に使用される化合物に関する。
本発明は、また、医薬として、特に例えば結核、ハンセン病及び非定型マイコバクテリア感染症のような細菌及びマイコバクテリア感染症の治療における医薬として、使用することができる新規化合物に関する。
本発明は、また、活性成分として上記化合物の少なくとも一つと、場合によっては細菌及び／又はマイコバクテリアに対して活性な少なくとも一つの抗生物質、特にＥｔｈＡ経路を介して活性化可能な抗生物質、より特定的にはチオアミドファミリー、例えば、エチオナミド又はプロチオナミドから選択される抗生物質を含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
本発明は、また、上記化合物の少なくとも一つと、細菌及び／又はマイコバクテリアに対して活性な少なくとも一つの抗生物質、特にＥｔｈＡ経路を介して活性化可能な抗生物質、より特定的にはチオアミドファミリー、例えば、エチオナミド又はプロチオナミドから選択される抗生物質を、結核、ハンセン病又は一般的なマイコバクテリア感染症の治療において、同時に、別々に、又は時間的に広がりをもって使用される併用品として含む製品（キット）に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中で毎年２００万の人々が結核で死亡する。エイズの流行や抗生物質多剤耐性株の出現がこの病気の影響の深刻化をもたらしており、世界保健機関は、危険性が増している世界的流行病の原因であり、世界的な規模での健康の異常事態としてとらえている。
ますます増加する結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクローシス）株は、イソニアジド（ＩＮＨ）やリファンピシン（ＲＩＦ）等の第一選択抗生物質に対して多耐性であることが今や特徴となっている。そこで、これらの抗生物質は、株が耐性ではないが、低い治療指数（活性成分の治療指数は、毒性用量に対する治療用量の比である）であるという欠点があるエチオナミド（ＥＴＨ）等の第二選択抗生物質と置き換えられなければならない。
【０００４】
特定の化合物と組み合わせることによってエチオナミド（ＥＴＨ）の活性を増大させることからなる一方策は既に検討されている。実際、ＥＴＨはＥｔｈＡ酵素によって治療的に活性な形にインビボ（in vivo）で変換されるプロドラッグである（文献“Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria”, A.R. Baulardら, Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331を参照）。ＥＴＨに対して観察される耐性は、結核菌の転写抑制因子ＥｔｈＲがＥｔｈＡ酵素の発現を制御し、治療的に活性な物質へのＥＴＨの転換を制限するという事実から生じている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一つの目的は、結核菌に対して活性な抗生物質、特に例えばエチオナミド又はプロチオナミドのようなチオアミドファミリーから選択される抗生物質の活性を特に増強する可能性が高い新規化合物を提案することである。
本発明の他の目的は、チオアミドファミリー、特にエチオナミド及び／又はプロチオナミドから選択される、結核に対して活性な抗生物質と組み合わせて、同一の抗生物質の投薬量で、より高い効力を達成することを可能にし、あるいは上述の抗生物質投薬量を低減させて所与の効力を達成することを可能にする、先に述べられたような化合物を提案することである。
本発明の他の目的は、製造が簡単で安価である先に述べられたような化合物を提案することである。
本発明の他の目的は、生体液に満足できる程度に可溶性である先に述べられたような化合物を提案することである。
本発明の他の目的は、特に経口的に、活性であり、及び／又は引き起こす副作用がより少ない、先に述べられたような化合物を提供することである。
【０００６】
上記の目的の少なくとも一つを達成するために、本発明は、一般式（Ｉ）：
0006515035.tif 000002
（上式中、
ｎ＝０又は１；  
Ｒ１は、
特に少なくとも一つのフッ素原子（Ｆ）で置換された直鎖状又は分枝状の置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル鎖；
少なくとも一つのフッ素原子（Ｆ）によって又はＣ３−Ｃ６飽和もしくは不飽和の環式基によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル鎖；及び
基ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３
から選択される基を表し；
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ２は、次の基：フェニル、ベンジル、少なくとも一つの直鎖状又は分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖によって置換されたフェニル又はベンジル基、少なくとも一つの直鎖状又は分枝状の置換された（特に、少なくとも一つのフッ素原子（Ｆ）によって置換された）Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖によって置換されたフェニル又はベンジル基、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＨから選択される少なくとも一つの基で置換されたフェニル基、及び１個、２個又は３個の窒素原子を含む飽和又は不飽和で６の頂点を有する複素環から選択される）
の化合物をこのように提案する。
【０００７】
有利には、ｍ＝ｎ＝１である。エチオナミドと組み合わせたこのような成分は、特にマイコバクテリア、特に結核菌に活性があることが証明されている。
Ｒ１は、次の基から選択できる：−ＣＨ２−イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、及び−ＣＨ２−シクロペンチル。
有利には、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＦ３基である。このような成分は、特に結核菌に対する、エチオナミドの良好な増強活性を示す。
有利には、Ｘ＝ＣＨである。このような成分は、特に結核菌に対して、エチオナミドとの併用でより効果的であることが証明された。
第一の実施態様によれば、Ｒ２はフェニル基である。
第二の実施態様によれば、Ｒ２はベンジル基である。
第三の実施態様によれば、Ｒ２は、少なくとも一つのＦ原子で置換されたフェニル基である。
第四の実施態様によれば、Ｒ２は、Ｘとの結合に対してメタ位がＣｌ、Ｆ、ＣＦ３又はＣＨ３によって置換されたフェニル基である。
有利には、Ｒ２はＸへの結合に対してパラ位がフッ素原子Ｆによって置換されたフェニル基である。
【０００８】
他の実施態様によれば、Ｒ２は、次の群から選択される基である。
0006515035.tif 000003
【０００９】
本発明の化合物は次の化合物から選択され得る：
0006515035.tif 000004
0006515035.tif 000005
【００１０】
本発明は、また、医薬としての使用のため、特に細菌及びマイコバクテリア感染症の治療、特に結核、ハンセン病又は非定型マイコバクテリア感染症の治療におけるその使用のための上記化合物にも関する。
本発明は、また、活性成分として、先に述べた一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物と一種の薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的組成物に関する。
【００１１】
本発明に係る薬学的組成物において、活性成分（類）として使用される化合物又は化合物群は、およそ０．３ｍｇから１ｇの間に含まれる単位用量の投与を可能にする量で使用され得る。本発明に係る薬学的組成物中において、マイコバクテリアに対して活性な抗生物質又は抗生物質群は、存在する場合、世界保健機関（ＷＨＯ、結核の治療：国家プログラムのためのガイドライン２００３；ＷＨＯ／ＣＤＳ／ＴＢ２００３．３１３．）、国立又は非政府保健機関又は適格な製薬研究所によって通常推奨される用量に等しいか又はそれよりも少ない単位用量の投与を可能にする量で有利には使用される。
【００１２】
当業者は、薬学的組成物の投与経路に応じて、一つ又は数種の薬学的に許容される賦形剤を選択することができる。当業者は、勿論、使用される賦形剤が、本発明に係る組成物に付与される固有の性質と適合性があるようにするであろう。更に、医薬又は薬学的組成物の形態（例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル剤、坐剤等々）は選択される投与経路に依存するであろう。
【００１３】
従って、本発明の意味において、医薬又は薬学的組成物は、任意の適切な経路によって、例えば経口、肛門、局所（例えば、外用）、全身、静脈内、筋肉内又は粘膜経路によって、あるいは他にパッチを使用することによって、あるいは他にリポソーム、マイクロパーティクル、マイクロカプセルにカプセル化された形態で、あるいはこれらに固定されて、ナノ粒子と類似物に結合されて、投与され得る。経口経路による投与に適した賦形剤の非限定的な例として、特にタルク、ラクトース、デンプンとその誘導体、セルロースとその誘導体、ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリマー、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、動物、植物又は合成脂肪、パラフィン誘導体、グリコール類、安定剤、保存料、抗酸化剤、湿潤剤、固結防止剤、分散剤、乳化剤、味覚修飾剤、浸透剤、可溶化剤等々を挙げることができる。医薬及び薬学的組成物のための製剤化及び投与技術は、当該技術分野でよく知られており、当業者は、特にＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版）を参照することができる。
【００１４】
本発明は、また、細菌感染症、好ましくはマイコバクテリア感染症、より詳細には結核、ハンセン病又は非定型マイコバクテリア感染症の予防及び／又は治療を意図する医薬の製造のために本発明に係る少なくとも一つの化合物を使用することを目的とする。
有利には、薬学的組成物は、活性成分として、細菌及び／又はマイコバクテリアに対して活性な少なくとも一つの抗生物質、特にＥｔｈＡ経路を介して活性化可能な抗生物質、より具体的には特にチオアミドファミリー、特にエチオナミド及びプロチオナミドから選択される抗生物質を更に含む。
しかし、本発明は、これらの抗生物質に限定されるものではない。
【００１５】
本発明の化合物は、ＥｔｈＡ経路を介して活性化可能な抗生物質を増強する化合物であることが証明される；しかし、本発明の化合物はまた前述のもの以外の他の生理活性化経路又は経路群を介して生理活性化されうる抗生物質の抗菌活性の増強剤としても使用され得る。
【００１６】
本発明は、また、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物と、特に細菌及び／又はマイコバクテリアに対して活性な少なくとも一つの抗生物質、特にＥｔｈＡ経路を介して活性化可能な少なくとも一つの抗生物質、より特定的にはチオアミドファミリーから選択される抗生物質、特にエチオナミドとプロチオナミドから選択される抗生物質を、結核、ハンセン病又は一般的マイコバクテリア感染症の治療において、同時に、別個に又は時間をあけて使用される併用品として含むキット又は製品に関する。
【００１７】
定義
本出願の全体において、ある基が何であれ置換されることが示されていない場合、後者は置換されない。
本発明の意味において、置換されたフェニル基は、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル基として定義される。置換基又は置換基群の位置は、それが示されていない場合、本発明においては限定されない。置換基又は置換基群が示される場合、フェニル基はまた記載されるものとは異なる一つ又は数個の他の置換基を含みうる。
好ましくは、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＨ３で置換されたフェニル基はモノ置換であり、置換基（Ｃｌ、ＣＦ３又はＣＨ３）は、Ｘに結合しているベンゼン環の炭素に対してメタ位にあることが好ましい。好ましくは、ＸはＣＨである。
【００１８】
フッ素原子で置換されたフェニル基の場合、フッ素原子によってモノ−、ジ−、又はトリ−置換される全ての基が本発明に含まれる。有利には、一つ又は数個のフッ素原子で置換されたフェニル基は他の基又はＦ以外の他の原子によって置換されない。よって、少なくとも一つのフッ素原子で置換されたフェニル基は、本発明の意味において、Ｘに結合しているベンゼン環の炭素のオルト、メタ又はパラ位に位置するフッ素原子によってモノ−置換されたフェニル基、２個のフッ素原子によって置換されたフェニル基、特にＸとのベンゼン環の結合のオルト及びパラ位に位置させられた２個のフッ素原子によって置換されたフェニル基、それぞれフッ素原子によって置換された３個の炭素原子を有するフェニル基、特に２個のフッ素原子がＸとのベンゼン環の結合のオルト位にあり１個のフッ素原子がこの結合に対してパラ位にある３個のフッ素原子によってトリ−置換されたフェニル基を含む。
【００１９】
非定型マイコバクテリア感染は、結核菌以外の少なくとも一つのマイコバクテリアによって引き起こされるマイコバクテリア感染症、特にマイコバクテリウム・カンサシ（M. Kansasii）に関与するマイコバクテリア感染症としてここでは定義される。
本発明によれば、「治療」という用語は、上述の感染症の治癒的処置及び／又は予防的処置を指す。「治療」という用語は、患者の状態のあらゆる改善、特に患者の少なくとも一つの感染部位に存在する細菌の数の何らかの削減を含む。
本発明の意味において、細菌及び／又はマイコバクテリアに対して活性な抗生物質とは、細菌及び／又はマイコバクテリウム、特に結核菌の増殖を少なくともインビトロで制限するか又は減少させることができる任意の薬剤として定義される。マイコバクテリウム、特に結核菌を少なくともインビトロ（in vitro）で破壊することができる薬剤はまた本発明の意味においてマイコバクテリアに対して活性な抗生物質である。マイコバクテリアに対して活性で、ＥｔｈＡ酵素経路を介して活性化可能な抗生物質のなかで、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン及びこれらの抗生物質の少なくとも２種の混合物を挙げることができる。
【００２０】
本発明において、ＥｔｈＡ経路を介して活性化可能な抗生物質は、ＥｔｈＡ酵素と少なくともインビトロで反応して抗菌性を有する物質を生成する任意の物質と定義される。当業者は、例えば次の刊行物に記載された方法を適用することによって、ある抗生物質が、ＥｔｈＡ経路によって活性化可能であるかどうかを決定することができる：“Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria” A.R. Baulardら, Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331。
本発明の意味における抗生物質はまた上記のもの以外の他の生理活性化経路を介して活性化可能な抗生物質であり得る。
【実施例】
【００２１】
実験セクション
合成法
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）１Ｈ及び１３Ｃを３００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒＴＭのＤＰＸ３００分光計で、周囲温度で実施した。ケミカルシフトは百万分率（ｐｐｍ）で表される。帰属は、１Ｈ及び１３Ｃ一次元（１Ｄ）又は二次元（２Ｄ）ＨＳＱＣ−ＣＯＳＹ実験を用いて実施された。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００システムで実施された。市販の試薬及び溶媒は、後で精製することなく使用された。
【００２２】
ピペリジノ及びピロリジノ誘導体の合成法の一般的フロー図：
0006515035.tif 000006
【００２３】
プロトコル：
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍの溶液、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、先にオーブン乾燥し、アルゴン下に置かれたフラスコに５ｍＬの無水ＴＨＦと共に加える。溶液を−７８℃に冷却する。５ｍＬのＴＨＦに溶解させたＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（又はＮ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノン）（３ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加え、次いで、反応媒体を−７８℃で２０分間撹拌する。５ｍＬのＴＨＦに溶解させたＮ−フェニル−トリフルオロメタン−スルホンイミド（３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物を９：１のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物に溶解し、次いでアルミナで濾過する。生成物（トリフレート）を精製することなく次の工程で使用する。
トリフレート（１当量）を含み、アルゴン下に置かれたフラスコに、ボロン酸（１．１当量）、ＬｉＣｌ（３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４当量）の２Ｎ溶液、ＤＭＥ（０．３４Ｍ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加える。溶液を還流下で１時間から１６時間加熱した後、蒸発させる。残留物をＡｃＯＥｔに取り、次いで水を使用して一回、ＮａＣｌを飽和させた溶液を使用して一回洗浄する。有機相を乾燥させ、次いで蒸発させる。残留物をＡｃＯＥｔに取り、次いで焼結ガラスで濾過する。溶媒を蒸発させ、次いで生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）を使用して精製する。
【００２４】
不飽和誘導体（１当量）をＰｔＯ２（０．１当量）又はＰｄ／Ｃ（０．１当量）と共にエタノール（０．１Ｍ）に溶解する。反応混合物を水素下に置き、入れた生成物が消失するまで周囲温度で撹拌する。溶液をセライトで濾過し、次いで蒸発させる。
別法：不飽和誘導体（１当量）をギ酸アンモニウム（５当量）及びＰｄ／Ｃ（１０質量％）と共にメタノール（０．１Ｍ）に溶解する。反応混合物を、入れた生成物が消失するまで還流下で加熱する。溶液をセライトで濾過し、次いで蒸発させる。保護アミン（１当量）をジオキサン（１Ｍ）と共にフラスコに添加し、次いでジオキサン（５当量）中の４ＮのＨＣｌ溶液を添加する。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物を軽油に取り、その後、焼結ガラスで濾過する。
【００２５】
酸（１．３当量）を、ＤＥＩＡ（４当量）の存在下で、ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中のＥＤＣｌ（１．３当量）及びＨＯＢｔ（０．４当量）を使用して活性化させ、次いでアミン（１当量）を加える。溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を使用して２回、１ＮのＨＣｌを使用して２回、飽和ＮａＣｌを使用して１回、洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製する。
【００２６】
ピペラジン類の合成法の一般的フロー図：
0006515035.tif 000007
【００２７】
プロトコル：
酸（１．３当量）を、ＤＩＥＡ（４当量）の存在下、ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中のＥＤＣｌ（１．３当量）及びＨＯＢｔ（０．４当量）を使用して活性化させ、その後、市販のピペラジン（１当量）を添加する。溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物をＡｃＯＥｔに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３を使用して２回、１ＮのＨＣｌを使用して２回、飽和ＮａＣｌを使用して１回、洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製する。
【００２８】
ＢＤＭ＿４４６４７
４−フェニルピペリジンは市販されている。カップリングのみが実施された。
0006515035.tif 000008
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.84-2.48 (m, 6H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 286。
【００２９】
ＢＤＭ＿４４６４８
４−フェニルピペリジンは市販されている。カップリングのみが実施された。
0006515035.tif 000009
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.70-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300。
【００３０】
ＢＤＭ＿４４８０８
0006515035.tif 000010
1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 3H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 2.68-2.49 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 287。
【００３１】
ＢＤＭ＿４４８０９
0006515035.tif 000011
1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 301.
【００３２】
ＢＤＭ＿７０６６６  
0006515035.tif 000012
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.74-2.48 (m, 5H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 304.
【００３３】
ＢＤＭ＿７０５３１
0006515035.tif 000013
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.27-7.20 (m, 2H), 7.16-7.02 (m, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.75-2.49 (m, 5H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 304.
【００３４】
ＢＤＭ＿４４７５１
0006515035.tif 000014
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.33-7.19 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.77-4.72 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.83-2.49 (m, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ 167.64, 161.45 (d, J = 244 Hz), 141.20, 127.42 (q, J = 274 Hz), 128.16 (d, J = 8 Hz), 115.11 (d, J = 21 Hz), 45.83, 42.40, 41.91, 33.81, 32.96, 29.53 (q, J = 29 Hz), 25.79. MS [M + H]+ m/z 304.
【００３５】
ＢＤＭ＿７１１４８
0006515035.tif 000015
1H NMR (CD2Cl2) δ 6.69 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.68-2.48 (m, 5H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 340.
【００３６】
ＢＤＭ＿４４８１９
0006515035.tif 000016
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.04-6.98 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 4H), 2.61-2.46 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 305.
【００３７】
ＢＤＭ＿４４８２０
0006515035.tif 000017
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.04-6.98 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 319.
【００３８】
ＢＤＭ＿７０６６９
0006515035.tif 000018
1H NMR (CD2Cl2) δ 6.99-6.82 (m, 3H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.67-2.48 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 323.
【００３９】
ＢＤＭ＿７０５３４
0006515035.tif 000019
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.41-7.39 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.76-2.49 (m, 5H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 320.
【００４０】
ＢＤＭ＿７０６６８
0006515035.tif 000020
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.32-7.21 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.83-2.48 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 320.
【００４１】
ＢＤＭ＿７０５３５
0006515035.tif 000021
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.82-2.48 (m, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 320.
【００４２】
ＢＤＭ＿４４８１１
0006515035.tif 000022
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.28-7.23 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 4H), 2.67-2.46 (m, 4H). MS [M + H]+ m/z 321.
【００４３】
ＢＤＭ＿４４８１２
0006515035.tif 000023
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.27-7.22 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 335.
【００４４】
ＢＤＭ＿７０７１６
0006515035.tif 000024
1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.79-2.48 (m, 6H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) δ 167.99, 145.10, 132.60, 130.58, 128.84, 127.11 (q, J = 275 Hz), 126.11, 45.74, 42.40, 41.90, 33.48, 32.53, 29.69 (q, J = 29 Hz), 25.95. MS [M + H]+ m/z 354.
【００４５】
ＢＤＭ＿７０５３６
0006515035.tif 000025
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 354.
【００４６】
ＢＤＭ＿７０５４６
0006515035.tif 000026
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.51-7.46 (m, 4H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 5H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ 167.72, 146.30, 130.56 (q, J = 32 Hz), 130.37, 129.09, 127.44 (q, J = 275 Hz), 124.35 (q, J = 275 Hz), 123.51 (q, J = 4 Hz), 123.25 (q, J = 4 Hz), 45.73, 42.48, 42.29, 33.46, 32.63, 29.52 (q, J = 28 Hz), 25.83. MS [M + H]+ m/z 354.
【００４７】
ＢＤＭ＿７０６６７
0006515035.tif 000027
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.73-2.48 (m, 5H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 354.
【００４８】
ＢＤＭ＿７０６６５
0006515035.tif 000028
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.19-7.09 (m, 4H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.74-2.47 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.
【００４９】
ＢＤＭ＿７０６６４
0006515035.tif 000029
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.23-7.20 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.79-2.46 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.
【００５０】
ＢＤＭ＿７０６６３
0006515035.tif 000030
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.16-7.10 (m, 4H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.77-2.47 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 300.
【００５１】
ＢＤＭ＿７０５４０
0006515035.tif 000031
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.25-7.15 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.75-2.47 (m, 5H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ 167.59, 156.89, 133.37, 127.49 (q, J = 275 Hz), 127.18, 126.35, 120.56, 110.44, 55.23, 46.16, 42.73, 35.54, 32.31, 31.48, 29.59 (q, J = 29 Hz), 25.81.
MS [M + H]+ m/z 316.
【００５２】
ＢＤＭ＿７０５３８
0006515035.tif 000032
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 3H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.81-2.47 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 316
【００５３】
ＢＤＭ＿７０５３７
0006515035.tif 000033
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.17-7.14 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 6H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H).
13C NMR (CD2Cl2) δ 168.38, 158.58, 138.06, 127.49 (q, J = 275 Hz), 127.56, 113.81, 55.16, 45.97, 42.53, 41.76, 34.06, 33.12, 29.56 (q, J = 29 Hz), 25.80. MS [M + H]+ m/z 316.
【００５４】
ＢＤＭ＿７０５３９
0006515035.tif 000034
1H NMR (MeOD) δ 7.08 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.58-2.47 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 302.
【００５５】
ＢＤＭ＿４５５７２
0006515035.tif 000035
1H NMR (MeOD) δ 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 4H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 302.
【００５６】
ＢＤＭ＿７０５４２
0006515035.tif 000036
1H NMR (CD2Cl2) δ 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.84-2.48 (m, 6H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). MS [M + H]+ m/z 287.
【００５７】
ＢＤＭ＿７０６７０
４−ベンジルピペリジンは市販されている。カップリングのみが実施された。
0006515035.tif 000037
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 7H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.24-1.07 (m, 2H).
MS [M + H]+ m/z 300.
【００５８】
ＢＤＭ＿７０７１９
0006515035.tif 000038
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.61-2.41 (m, 8H). MS [M + H]+ m/z 301.
【００５９】
ＢＤＭ＿７０７１７
0006515035.tif 000039
1H NMR (CDCl3) δ 7.24-7.18 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4-09-3.99 (m, 0.5H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 0.5H), 3.60-3.31 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 1H). MS [M + H]+ m/z 290.
【００６０】
ＢＤＭ＿４４８１０
0006515035.tif 000040
1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 3H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 261.
【００６１】
ＢＤＭ＿４４８１３
0006515035.tif 000041
1H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.22 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 295.
【００６２】
ＢＤＭ＿４４８２１
0006515035.tif 000042
1H NMR (CDCl3) δ 7.04-6.98 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 4H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS [M + H]+ m/z 279.
【００６３】
ＢＤＭ＿４４６４９
４−フェニルピペリジンは市販されている。カップリングのみが実施された。
0006515035.tif 000043
1H NMR (CD2Cl2) δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H),  1.94-1.85 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 5H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H).  MS [M + H]+ m/z 260.
【００６４】
化合物の活性の評価
エチオナミド増強の細胞試験
使用される試験は、これらの化合物が結核菌に対するエチオナミドの殺菌活性を増強することができることを確認することを可能にする。この試験は「ハイコンテントスクリーニング」（ＨＣＳ）又は高密度コンテントスクリーニング試験である。ＨＣＳ試験は、与えられた環境において微生物（例えば細菌）の所定の表現型の特徴を研究することを可能にする細胞培養上で実施される。観察される表現型の変化は、所定の標識タンパク質の産生の増加（又は減少）から検討中の微生物の形態の変形までの範囲でありうる。該方法は次の刊行物に記載されている：“Ethionamide Boosters: Synthesis, Biological Activity, and Structure-Activity Relationships of a Series of 1,2,4-Oxadiazole EthR Inhibitors”, M. Flipoら, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54(8), 2994-3010。
【００６５】
この試験は、エチオナミド（ＥＴＨ）の活性を１０倍増強するために必要なリガンド濃度を決定することを目的とする。
ＥＴＨの活性を１０倍増強するために必要なリガンド濃度を測定するために、一定濃度のエチオナミド（そのＣＭＩ９９の１／１０に相当する０．１μｇ／ｍＬ）が選択される。リガンド濃度を変化させることにより、細菌増殖を５０％阻害するのに必要な濃度、すなわち、エチオナミドの活性を１０倍増強するために必要な濃度を決定することができる。この濃度はＥＣ５０で示される。
【００６６】
溶解度の測定
サンプルのＤＭＳＯ中の１０ｍＭの溶液４０μＬをｐＨ７．４の１．９６ｍＬのＭｅＯＨ又はＰＢＳに添加する。次いで、サンプルを室温で２４時間攪拌し、５分間遠心分離し、その後、０．４５μｍサイズのフィルターで濾過する。次いで２０μＬの各溶液を１８０μＬのＭｅＯＨに添加し、次いでＬＣ−ＭＳにより分析する。溶解度は、質量シグナルＰＢＳ／ＭｅＯＨの表面の比として決定される。
【００６７】
測定された生物学的活性
以下の表ＩからＩＩＩは、試験された本発明の化合物の化学式と上述のプロトコルに従って実験的に測定されたＥＣ５０の値をまとめたものである。
0006515035.tif 000044
表Ｉの結果では、ＣＨ２ＣＦ３基が、化合物の溶解度にマイナスの影響を与えることなく、エチオナミドの活性を大きく増強できていることが観察される。
結果は、同じ基Ｒ１と同じ基Ｒ２に対しては、本発明の化合物の増強活性はｎ＝１の場合に改善されることを示している。
0006515035.tif 000045
【００６８】
以下の表ＩＩＩは、試験された全ての本発明の化合物に対してＥＣ５０で表された活性をまとめたものである。
0006515035.tif 000046
0006515035.tif 000047
0006515035.tif 000048