(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
底面を有するクロマトグラフィーカラムと、
前記クロマトグラフィーカラムに配置され、前記底面と接触しており、前記クロマトグラフィーカラムの内部を満たすセパレータシートの積み重ねを含む剛性スカフォールドと、
前記剛性スカフォールド内に部分的に形成される複数の開放セルと、
前記複数の開放セルの各々に配置された複数の吸着クロマトグラフィービーズを含む充填吸着クロマトグラフィーベッドと、を含む、液体を受け取るクロマトグラフィー吸着ベッドであって、
前記剛性スカフォールドが、前記複数の吸着クロマトグラフィービーズの動きを制限するように配置され、前記充填吸着クロマトグラフィーベッドをサポートし、前記底面に垂直に流れる液体の方向に沿った液圧勾配によって前記複数の吸着クロマトグラフィービーズに生じた圧縮応力を吸収し、前記生じた圧縮応力の一部分を前記クロマトグラフィーカラムの底面に伝達するクロマトグラフィー吸着ベッド。
【請求項２】
前記剛性スカフォールド中のセパレータシートの積み重ねが、複数の層を含む相互接続格子を含み、各々の層は、前記底面に対して垂直な平面で配置される請求項１記載の吸着ベッド。
【請求項３】
前記複数の層の各層が、複数の支柱を含む請求項２記載の吸着ベッド。
【請求項４】
流れ均一性を改善するため、前記複数の支柱を底面に平行な第一方向及び底面に平行な第一方向に垂直な第二方向のいずれか一方に互い違いに配置する請求項３記載の吸着ベッド。
【請求項５】
前記支柱を前記第一方向及び前記第二方向の両方に互い違いに配置する請求項４記載の吸着ベッド。
【請求項６】
前記相互接続格子が、１００ｐｓｉを超える圧縮強さを有する請求項２記載の吸着ベッド。
【請求項７】
前記相互接続格子が、５０００ｐｓｉを超える引張りヤング率を有する請求項２記載の吸着ベッド。
【請求項８】
前記複数の開放セルが、それぞれ複数の吸着ビーズの各々の平均直径より少なくとも１０倍大きい内径を有する請求項１記載の吸着ベッド。
【請求項９】
前記複数の吸着ビーズが、それぞれ１００マイクロメートルより小さい直径を有する請求項１記載の吸着ベッド。
【請求項１０】
前記充填吸着クロマトグラフィーベッドが、３００ｐｓｉを超える圧力で液体流速度をサポートする請求項１記載の吸着ベッド。
【請求項１１】
液体を処理するクロマトグラフィー法であって、
底面を有するクロマトグラフィーカラムと、前記クロマトグラフィーカラムに配置され、前記底面と接触しており、前記クロマトグラフィーカラムの内部を満たすセパレータシートの積み重ねを含む剛性スカフォールドと、前記剛性スカフォールド内に部分的に形成される複数の開放セルと、前記複数の開放セルの各々に配置された複数の吸着クロマトグラフィービーズを含む充填吸着クロマトグラフィーベッドと、を含み、前記剛性スカフォールドが、前記複数の吸着クロマトグラフィービーズの動きを制限するように配置され、前記充填吸着クロマトグラフィーベッドをサポートし、前記底面に垂直に流れる液体の方向に沿った液圧勾配によって前記複数の吸着クロマトグラフィービーズに生じた圧縮応力を吸収し、前記生じた圧縮応力の一部分を前記クロマトグラフィーカラムの底面に伝達する吸着ベッドを提供する段階と、
液体を処理する段階と、を含むクロマトグラフィー法。
【請求項１２】
更に、３００ｐｓｉを超える圧力で前記充填吸着クロマトグラフィーベッドに前記液体を流す段階を含む請求項１１記載のクロマトグラフィー法。
【請求項１３】
更に、
前記充填吸着クロマトグラフィーベッドに標的溶質を吸着させる段階と、
吸着しない溶質を洗浄する段階と、
精製標的溶質を放出する段階と、
後の精製サイクルのため前記充填吸着クロマトグラフィーベッドを調整する段階と、を含み、
前記吸着、洗浄、放出及び調整段階が、３０分未満の高速循環精製プロセス時間を有する請求項１１又は１２記載のクロマトグラフィー法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、例えばクロマトグラフィーの吸着装置及びプロセスに関する。より具体的には、本発明は、浅い吸着ベッドを有する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸着プロセス及び装置は、合成及び天然由来薬剤、血液製剤及び組み換え型タンパク質等の化学物質の分析や精製に広く使用されている。
【０００３】
クロマトグラフィーは、分子分離を行うための固定相と移動相間の対象分子の相対的親和力又は分布に依存する一般的な分離技術である。固定相は、典型的には、溶剤を染み込ませた多孔性媒体を含む。移動相は、固定相によって占有された空間の間に存在する間隙を流れる溶剤（水性又は有機でよい）を含む。
【０００４】
連結されたエンドキャップ、取付具及び配管を有するカラムが、最も一般的な構成であり、管又はカラムに媒体が充填されている。移動相は、カラムを通して圧送される。試料は、カラムの一端（供給端）に導入され、様々な成分が、複数の吸着現象のいずれかによって固定相と相互作用する。成分と媒体の吸着相互作用の差によって、成分は異なる速度でカラムを横切り、その結果、移動相内での成分の物理的分離が起こる。分離成分は、カラムの他端（溶離端）で、移動相内で移動する順序で収集又は検出される。捕捉及び放出プロセスとも呼ばれる一タイプの吸着プロセスでは、プロセスは、最初に媒体を装填し、洗浄し、溶離する複数の段階を含む。
【０００５】
クロマトグラフィー法には、例えば、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、免疫吸着クロマトグラフィー、レクチンアフィニティクロマトグラフィー、イオンアフィニティクロマトグラフィー、及び他のそのような周知のクロマトグラフィー法が挙げられる。
【０００６】
吸着媒体は、多くの形態（最も典型的にはビーズの形態）で提供される。従来、ビーズはカラム内に充填され、カラムの壁面と端部が、ビーズを固定吸着ベッドに固定化し、ベッドは、固定相（この場合はビーズ）と、移動相が流れ／浸透する微細孔空間（ビーズ間の空間）とを含む多孔性三次元構造である。また、吸着媒体は、媒体内での一体化（cohesion）によって形状を保持する一体型（cohesive）ベッドの形に形成されてもよく（ビーズで作成されたベッドのように）、そのようなベッドは、２個の別個の領域、即ち、固定相によって占有される領域と移動相によって占有される別の領域を有し、このタイプの媒体は、モノリシックな媒体、又は単にモノリスと呼ばれる。媒体は、また、吸着ベッドを構成するように積み重ねることができる織物又はウェブの形状で形成されてもよい。モノリスで製作されたベッドは、三次元に亘って一体化され、ウェブで作成されたベッドは、一体化方向が二次元だけであり、一方、ビーズだけで作成されたベッドは、一体性がなく、形状を維持するためにカラムを必要とする。
【０００７】
これまで平面吸着プロセス及び装置が使用されてきた。平面吸着プロセスの例は、ペーパークロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィーである。これらのプロセスでは、吸着ベッドは、従来のクロマトグラフィーベッドの円筒形状と対照的に、平面形状を有する。移動相は、典型的には、多孔性媒体の毛管現象によって固定相内を流れ、溶剤が媒体の多孔性空間に引き込まれる。そのようなプロセスは、流体が圧送されないので流体圧力を閉じ込めなくてもよい。最近になって、流体が圧送される平面クロマトグラフィーの形態が開発され、このプロセスは、過剰圧平面クロマトグラフィー（ＯＰＰＣ）と呼ばれる。ＯＰＰＣは、使用される圧力に関係なくベッドの形状を維持する装置に媒体が収容されることを必要とする。どの場合も、これらのプロセスで使用される平面吸着ベッドは、極めて薄く（通常は１ミリメートル以下の厚さ）、分析用途に適する。
【０００８】
薄膜式吸着装置が開発された。そのような装置では、吸着媒体は、平らな微小多孔（micro-porous）膜によって支持されるかその膜に埋め込まれ、次に濾過装置に組み込まれる。複数のこれらの膜が、より長い流路を有する吸着ベッドを構成するために積み重ねられることがあり、積み重ねることができる層数は、精密濾過膜の低い透過率によって制限される。そのような濾過装置は、処理される流体が、媒体の平面方向（planar dimension）に対して実質的に垂直方向に吸着媒体内を流れることを特徴とする。膜吸着装置の長所は、その早いキネティクスであり、膜吸着装置は、短いベッド深さと高い供給速度を有することができる。しかしながら、早いキネティクスを与える同じ特徴が、その容量を厳しく制限する。更に、既存の膜吸着装置の固有形状はその拡張性を制限し、最大の装置は、典型的には５リットル以下である。
【０００９】
更に、薄膜を利用した装置では、分解能（resolution）を必要とする精製段階で重要なベッド深さ（即ち、吸収通路長）が、微細多孔膜の低い透過率によって制限を受ける。膜吸着媒体は、膜基板の高いコストと膜面を吸収性化学物質で機能化する難しさのために、高価である。最後に、膜を利用した吸着装置は本質的に容量が少なく、その結果、膜吸着装置は、中心となる捕集／精製段階と異なり吸着負荷が無視できるほど小さい「ポリッシング」段階（例えば、ウィルス及びＤＮＡの除去）に主に適用される。
【００１０】
従来のクロマトグラフィー装置では、ビーズがカラムに充填されることを必要とする。この充填の品質が、吸着ベッドの性能を決定する。これは、クロマトグラフィープロセスに別の変動要因を追加することになり、使用前に確認されなければならない。更に、ビーズが充填されたベッドはボイド現象、即ち、ビーズが沈降してより緻密な構造となり、ボイドを作ると共にベッドの充填密度が不均一性になる現象を起こしやすく、これらは全て性能劣化の原因になる。特に、この現象は、ソフトビーズが充填されたカラムで起きる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
医薬製造プロセスに課される特別な必要性のため、そのようなプロセスは容易に規模を拡大できることが極めて望ましい。詳細には、処理条件を再設定又は再開発せずに規模を拡大できるプロセスには多くの利点がある。そのようなプロセスは、業界では線形拡張可能プロセス（linearly-scalable process）と呼ばれ、本質的に、分離プロセスと操作条件を規定するパラメータが、プロセスが実験室作業台（即ち、発見）（カラムが数ミリリットルもの小ささのことがある）から、プロセス開発実験室（例えば、数リットルのカラム）、臨床的製造、大規模製造（クロマトグラフィーカラムが、数百リットルもの大きさのことがある）に移動したときも変更されないままである。既存のクロマトグラフィー装置は、線形的に拡張可能ではなく、その設計と幾何学形状は、装置サイズが大きくなるほど著しい変更を必要とし、それにより、プロセスが、新薬発見から臨床試験、小規模製造及び大規模製造に発展するときに不確実性と望ましくないリスクが導入される。
【００１２】
液体流を受け取る吸着ベッドは、一実施形態によれば、第１表面を有するハウジングと、ハウジング内に配置され第１表面に接するスカフォールド（足場、骨組み）とを有する。スカフォールドは、応力を吸収する実質剛構造と、剛構造内の複数の開放セルとを有する。吸着ベッドは、更に複数の吸着ビーズを有し、この吸着ビーズは複数の開放セルを満たして複数の吸着ビーズから成る充填ベッドを構成し、スカフォールドは、複数の吸着ビーズの動きを制限し、液体流の方向に沿って液圧勾配によって生じた圧縮応力を吸収し、生じた圧縮応力の一部分をハウジングの第１表面に伝達する。そのような装置は、平面方向一体性（planarly cohesive）吸着ベッド内の吸着ビーズ型媒体の使用を可能にする。そのような装置は、プロセス開発実験室規模から、臨床的製造、大規模製造まで動作するように線形的に拡張可能である。
【００１３】
本発明の様相は、高容量のビーズを有するが、ウェブ、特に、剛性の高い形態の天然アガロースの特性を有するウェブの操作上の利点を有する吸収装置に関する。本発明の他の様相は、従来のバッチクロマトグラフィー法を越える新しい精製プロセスを開発するためにフレキシビリティーを提供する線形拡張可能な装置及び吸収装置に関する。
【００１４】
液体を処理するクロマトグラフィー法は、前述のように構成された吸着ベッドを提供すること、高速循環コントローラを使用して液体を処理することと、及び１００ｐｓｉを超える圧力で操作することを含む。クロマトグラフィーシステムは、前述の吸着ベッドを使用する装置を含み、更に、液体供給流を制御する少なくとも１個のポンプと少なくとも１個の弁、及びこれらの少なくとも１個のポンプと少なくとも１個の弁に結合された高速循環コントローラを含む。そのような技術及び対応するシステムは、クロマトグラフィーカラム内に充填された吸着ベッド又はモノリシックなブロック内に密閉された吸着ベッドが、従来の装置で達成できる流量及び圧力よりも高い流量及び圧力で動作することを可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本教示についての上記した様相及びその他の様相、実施形態、目的、特徴及び利点は、添付図面に関連する以下の説明からより完全に理解されうる。図面では、様々な図全体に亘って類似の参照文字が一般に類似の特徴及び構造的要素を指す。図面は、必ずしも一律の縮尺とは限らず、むしろ本教示の原理を示す強調が行われている。以下の図面は、本発明の実施形態の実例であり、特許請求の範囲に含まれるような本発明の範囲を限定するものではない。
【００１６】
【図１】（Ａ）は、本発明の一様相による吸着装置の斜視上面図の概略図であり、（Ｂ）は、吸着装置の下面の概略図である。
【図２】（Ａ）は、図１（Ａ）の装置の断面（断面２Ａ−２Ａに沿った）の概略図であり、（Ｂ）は、図１（Ａ）の装置の断面（断面２Ａ−２Ａに沿った）の概略図である。
【図３】（Ａ）は、本発明の一様相による流体を処理する吸着装置の側面概略図であり、（Ｂ）は、図２（Ａ）の装置の断面（断面３Ｂ−３Ｂに沿った）の概略図であり、エンドプレートとマニホールドの詳細を示し、（Ｃ）は、図２（Ａ）の装置の断面（断面３Ｃ−３Ｃに沿った）の概略図であり、エンドプレートとマニホールドの詳細を示す。
【図４】複合カセットを構成する流れが並列のカセットのスタックの正面図である。
【図５】複合カセットを構成する流れが直列のカセットのスタックの正面図である。
【図６】（Ａ）は、本発明の一様相によるカセット内の流れプロファイルを示す概略図であり、（Ｂ）は、本発明の一様相によるカセット内の流れプロファイルを示す概略図であり、（Ｃ）は、本発明の一様相によるカセット内の流れプロファイルを示す概略図である。
【図７】（Ａ）は、本発明の他の様相によるカセットの代替幾何学形状、媒体タイプ及び流れプロファイルを示す概略図であり、（Ｂ）は、本発明の他の様相によるカセットの代替幾何学形状、媒体タイプ及び流れプロファイルを示す概略図である。
【図８】本発明の他の様相によるカセットの代替幾何学形状、媒体タイプ及び流れプロファイルを示す概略図である。
【図９】本発明の他の様相によるカセットの代替幾何学形状、媒体タイプ及び流れプロファイルを示す概略図である。
【図１０】（Ａ）は、本発明の他の様相によるカセットの代替幾何学形状、媒体タイプ及び流れプロファイルを示す概略図であり、（Ｂ）は、本発明の他の様相によるカセットの代替幾何学形状、媒体タイプ及び流れプロファイルを示す概略図であり、（Ｃ）は、本発明の他の様相によるカセットの代替幾何学形状、媒体タイプ及び流れプロファイルを示す概略図である。
【図１１】（Ａ）は、本発明の他の様相によるカセットの代替幾何学形状、媒体タイプ及び流れプロファイルを示す概略図であり、（Ｂ）は、本発明の他の様相によるカセットの代替幾何学形状、媒体タイプ及び流れプロファイルを示す概略図である。
【図１２】（Ａ）は、本発明による装置の代替製造方法を示す概略図であり、（Ｂ）は、本発明による装置の代替製造方法を示す概略図であり、（Ｃ）は、本発明による装置の代替製造方法を示す概略図であり、（Ｄ）は、本発明による装置の代替製造方法を示す概略図であり、（Ｅ）は、本発明による装置の代替製造方法を示す概略図である。
【図１３】（Ａ）は、本発明による装置の代替製造方法を示す概略図であり、（Ｂ）は、本発明による装置の代替製造方法を示す概略図である。
【図１４】（Ａ）は、本発明の一様相によるカセット組立体を示す概略図であり、（Ｂ）は、本発明の一様相によるカセット組立体を示す概略図であり、（Ｃ）は、本発明の一様相によるカセット組立体を示す概略図である。
【図１５】（Ａ）は、本発明の様相による多重カセットを示す概略図であり、（Ｂ）は、本発明の様相による多重カセットを示す概略図である。
【図１６】（Ａ）は、本発明の様相による多重カセットを示す概略図であり、（Ｂ）は、本発明の様相による多重カセットを示す概略図である。
【図１７】（Ａ）は、本発明の様相による吸着ビーズを支持するのに適したバイプラナー（bi-planar）プラスチック網を利用した平面方向一体性セパレータシートを示す概略図であり、（Ｂ）は、図１７（Ａ）の断面１７Ｂ−１７Ｂに沿う平面方向一体性セパレータシートの断面図である。
【図１８】（Ａ）は、本発明の様相による平織の織布スクリーンに基づく平面方向一体性セパレータシートを示す概略図であり、（Ｂ）は、図１８（Ａ）の断面１８Ｂ−１８Ｂに沿う平面方向一体性セパレータシートの断面図である。
【図１９】（Ａ）は、本発明の様相による成形プレートを利用した平面方向一体性セパレータシートを示す概略図であり、（Ｂ）は、図１９（Ａ）の断面１９Ｂ−１９Ｂに沿う平面方向一体性セパレータシートの断面図であり、（Ｃ）は、図１９（Ａ）の断面１９Ｃ−１９Ｃに沿う平面方向一体性セパレータシートの断面図である。
【図２０】（Ａ）は、本発明の様相による押出シートを利用した平面方向一体性セパレータシートを示す概略図であり、（Ｂ）は、図２０（Ａ）の断面２０Ｂ−２０Ｂに沿う平面方向一体性セパレータシートの断面図である。
【図２１】（Ａ）は、本発明の様相による穿孔プレート又はシートを利用した平面方向一体性セパレータシートを示す概略図であり、（Ｂ）は、図２１（Ａ）の断面２１Ｂ−２１Ｂに沿う平面方向一体性セパレータシートの断面図であり、（Ｃ）は、図２１（Ａ）の断面２１Ｃ−２１Ｃに沿う平面方向一体性セパレータシートの断面図である。
【図２２】（Ａ）は、本発明の様相による不規則に充填されたロッド又は繊維の焼結シートを利用した平面方向一体性セパレータシートを示す概略図であり、（Ｂ）は、図２２（Ａ）の断面２２Ｂ−２２Ｂに沿う平面方向一体性セパレータシートの断面図である。
【図２３】（Ａ）は、本発明の様相による隣接シートと位置合わせされ密接した平面方向一体性セパレータシートを積み重ねることによって形成されたスカフォールドの概略図であり、（Ｂ）は、本発明の様相による互い違いにされ隣接シートと密接した平面方向一体性セパレータシートを積み重ねることによって形成されたスカフォールドの概略図である。
【図２４Ａ】本発明の様相によるクロマトグラフィーカラムに充填された複数の不規則充填ラシヒリングを有する剛構造を有する吸着ベッドを示す概略図である。
【図２４Ｂ】本発明の様相によるクロマトグラフィーカラムに充填された複数の不規則充填フィラメントを有する剛構造を有する吸着ベッドを示す概略図である。
【図２５】（Ａ）は、従来のクロマトグラフィーカラムを示す概略図であり、（Ｂ）は、従来のクロマトグラフィーカラムを示す概略図である。
【図２６】（Ａ）は、本発明の様相による、高速循環コントローラに結合されたクロマトグラフィーカラムに充填された積み重ね平面方向一体性セパレータシートの剛構造スカフォールドを有する吸着ベッドを示す概略図であり、（Ｂ）は、図２６（Ａ）の断面２６Ｂ−２６Ｂに沿うクロマトグラフィーカラムの断面を示す概略図である。
【図２７】本発明の一様相によるＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置の斜視図である。
【図２８】（Ａ）は、図２７のＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置の概略側面図であり、（Ｂ）は、図２７のＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置の概略側面図である。
【図２９】（Ａ）は、図２７のＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置の第１端の拡大図であり、（Ｂ）は、図２７のＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置の第２端の拡大図である。
【図３０】（Ａ）は、図２７のＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置の第１の平面分配器の上面図であり、（Ｂ）は、図２７のＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置の第２の平面分配器の下面図である。
【図３１】単一の吸着装置組立体内に積み重ねられた図２７の複数のＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置を有するＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置組立体の断面側面図である。
【図３２】図３１と同一のＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置組立体の断面側面図であり、矢印は、使用中の流体流の方向を表わす。
【図３３】（Ａ）は、ＩＩ型平面分配器の概略図であり、（Ｂ）は、図３３（Ａ）のＩＩ型平面分配器と類似しているが第１と第２の分配路の数が少ないＩＩ型平面分配器の概略図である。
【図３４】例示的な平面等流速分配器の平面図である。
【図３５】（Ａ）は、本明細書に開示された実施形態による周辺シールの接着性と密封性が改善された装置を示す概略図であり、（Ｂ）は、本明細書に開示された実施形態による周辺シールの接着性と密封性が改善された装置を示す概略図であり、（Ｃ）は、本明細書に開示された実施形態による周辺シールの接着性と密封性が改善された装置を示す概略図である。
【図３６】（Ａ）は、本明細書に開示された実施形態による三次元プリンティングで製造されたモノリシックなスカフォールドの等角投影図であり、（Ｂ）は、上プレートと下プレートのない図３６（Ａ）のモノリシックなスカフォールドの供給端の拡大図である。
【図３７】（Ａ）は、図３６（Ａ）のモノリシックなスカフォールドの断面上面図であり、（Ｂ）は、図３６（Ａ）のモノリシックなスカフォールドの断面側面図であり、（Ｃ）は、図３６（Ａ）のモノリシックなスカフォールドに含まれる相互接続格子の拡大断面側面図である。
【図３８】本明細書に開示された実施形態による互い違いパターンを有する代替の相互接続格子の拡大断面側面図である。
【図３９】押し出し成型工程によって製造されたモノリシックなスカフォールドの等角投影図である。
【図４０】（Ａ）は、図３９のモノリシックなスカフォールドを使用する本発明の装置の断面側面図であり、（Ｂ）は、図３９のモノリシックなスカフォールドを使用する本発明の装置の断面上面図である。
【図４１】（Ａ）は、図３９のモノリシックなスカフォールドを使用する本発明の装置の別の実施形態の断面側面図であり、（Ｂ）は、図３９のモノリシックなスカフォールドを使用する本発明の装置の別の実施形態の断面上面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、一般に、準備及び製造プロセス、より具体的には、医薬又は治療薬を生産するための製薬産業における製造で使用されるプロセスに適した装置及びプロセスに関する。
【００１８】
従来の装置と対照的に、出願人は、吸着媒体を線形拡張可能で自立式の構成で支持する方法を発見した。本発明の実施形態は、平面方向一体性媒体を利用する。例えばＭａｃｒｏ−ＩＰＮ媒体のような吸着媒体のウェブは、平面方向一体性である。この媒体は、引張力によって引き離されたときでもその形状を維持する。また、モノリスは、ベッドよりかなり厚い場合以外、平面方向一体性である。平面方向一体性媒体の一体化平面は、吸着装置の平面に平行に向けられる。一体化平面に沿った媒体の一体性が、後述するような吸着媒体ブロックの製造を可能にする。
【００１９】
吸着媒体、クロマトグラフィー媒体及び媒体という用語は、本明細書において、吸着装置の固定相を指すために交換可能に使用され、媒体は、単一タイプの媒体を指すこともできる。本明細書で使用されるとき、密接とは、一般に、隣接層の間に残ったボイド空間の大きさを指し、そのようなボイド空間が、ベッド内で移動相によって占有された間隙空間の規模とほぼ同じであることを意味する。溶剤と移動相という用語は、本明細書で固定相を指すために交換可能に使用される。横方向流という用語は、一体化平面に沿った媒体内の流体流を指し、例えば、ウェブ型吸着媒体では、横方向流は、ウェブの平面に垂直な流れと対比して、ウェブの平面に沿った流れを意味する。吸着ブロック、吸着装置及びカセットという用語は、本明細書で開示された装置内で使用される吸着媒体の平面方向一体性ベッドを指すために交換可能に使用される。等方性という用語は、流体が通って流れる多孔性媒体が、流れ方向に垂直な均質多孔性構造を有し、それにより、固有の流れ抵抗が、流れ方向に垂直な平面での媒体内の位置に依存しないことを意味し、等方性媒体の重要性については後で詳しく述べる。実質的には記述される特性の値の変動は十分に小さいので、吸着装置を想定通りに動作させることができる。
【００２０】
図１Ａ〜図１Ｂを参照すると、吸着装置１０は、平面方向一体性で実質的に等方性の吸着媒体２１を有する少なくとも１個のブロック２０を含み、このブロックは、第１端１２、第２端１６、第１の実質的平面表面２２、第２の実質的平面表面２３、第１と第２の平面表面２２，２３に実質的に垂直な少なくとも１個の側壁２６を有する。ブロックは、更に、少なくとも１個のブロック２０内に配置され、第１端１２に隣接し第１と第２の平面表面２２及び２３に実質的に垂直な第１の複数の分配路１４ａ〜１４ｎ（集合的に分配路１４と呼ばれる）と、少なくとも１個のブロック２０内に配置され、第２端に隣接し第１と第２の平面表面２２及び２３に実質的に垂直な第２の複数の分配路１８ａ〜１８ｎ（集合的に分配路１８と呼ばれる）と、平面表面部分２４を有する少なくとも１個の側壁２６を密閉する周辺シール２８とを有する。
【００２１】
分配路１４及び１８の互いに対する整合と位置、並びに第１と第２の平面表面２２及び２３の幾何学形状（フットプリントとも呼ばれる）は、ブロック２０内の第１端１２から第２端１６への流体の実質的に均一な横方向流を生じるように設計されている。ブロック２０は、様々なフットプリント、例えば角形、円形、台形等を有しもよい。フットプリントの形状は、分配路１４及び１８の位置と共に、所望の均一な流れを発生させる役割をする設計因子である。
【００２２】
ブロック２０は、長さ３２、高さ３０及び幅３４によって特徴付けられた三次元装置である。流体流の方向は、長さ座標と合わされ、平面表面２２及び２３の幅は、幅３４を定義し、ブロック２０の高さ３０は、平面表面２２及び２３に垂直な寸法である。
【００２３】
動作において、流体が、分配路１４に導入され分配され、分配路１８から収集され除去される。吸着装置１０は、平面表面２２及び２３に平行な、平面方向一体性で実質的に等方性の吸着媒体２１の一体化平面によって規定された側壁２６の封入によって「自立」される。吸着装置１０のブロック２０は、使用中に生じる液圧を閉じ込めるために追加の支持構造を必要とせず、ブロック２０を、図２Ａと関連して後で示すエンドプレートの間に容易に脱着することができる。この性質は、更に、エンドプレートの交換なしにブロック２０の積み重ねを可能にし、拡張が極めて容易となる。
【００２４】
吸着装置１０内に、分配路１４と１８の間に多数の経路（即ち、流線）があることが分かる。各流線の流体は、第１端１２から第２端１６まで軌跡を完了するのに特定長さの時間がかかり、この時間は、典型的には滞留時間と呼ばれる。高性能吸着装置は、全ての流線の滞留時間の変動ができるだけ小さいことを必要とする。この性能特性を達成するために、吸着ブロックは、長さが実質的に均一な流線を有することに加えて、流れの方向に垂直な平面に沿って実質的に等方性の吸着媒体を有していなければならない。流れ均一性は、この特性の組み合わせの最終的な結果である。
【００２５】
一実施形態では、吸着媒体の層は、ウェブ型吸着媒体（例えば、ウェブ形状で作成されブロック２０に適合するよう切断されたマクロ多孔性ＩＰＮ媒体）から形成される。マクロ多孔性ＩＰＮ媒体は、２０１０年２月１９日に出願され、参照によりその全体が援用される「POROUS INTERPENETRATING POLYMER NETWORKS WITH IMPROVED PROPERTIES」と題するＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４８０４に記載されている。他の実施形態では、吸着媒体層は、Ｅｍｐｏｒｅディスク（ミネソタ州セントポールの３Ｍ  Ｃｏｒｐ．）とワットマンクロマトグラフィー紙（マサチューセッツ州ウェストボローのＧＥ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含むことができる。
【００２６】
図２Ａは、ブロック２０の第１端の分配路１４の拡大断面図（図１Ａの断面２Ａ−２Ａを通る図）を示す。図２Ａは、４個のウェブ層２９を有するブロック２０の断面を示す。図２Ｂは、より多くのウェブ層２９を有し、従って図１Ａに示されたブロック２０より高さが高いブロック２０’を示す。ブロック２０は、平面方向一体性で実質的に等方性の吸着媒体２１の複数のウェブ層２９ａ〜２９ｎ（集合的にウェブ層２９と呼ばれる）を有してもよい。
【００２７】
供給流（図示せず）は、マニホールド１２０（図３Ｂに関連して以下に示されている）によってブロック２０の幅方向に沿って分配されて、供給液副流として幾つかの流路１４ａ〜１４ｎのそれぞれに入り、更に分配され、方向転換されて、各ウェブ層２９内に横方向流が生じる。濾過装置と対照的に、横方向流８は、ウェブ層２９を規定する平面に沿って流れる（即ち、これらの流れは、ウェブ層２９の平面に垂直ではなく横方向に流れる）。
【００２８】
図２Ｂは、図２Ａの吸着装置１０と比較して追加のウェブ層２９を有する吸着装置１０’を示す。
【００２９】
次に図３Ａ〜図３Ｃを参照すると、流体を処理するための吸着装置１００は、１対のエンドプレート１０２ａ及び１０２ｂ（エンドプレート１０２とも呼ばれる）を有する。各エンドプレート１０２は、供給端１０５と溶離端１０７とを有する。１対のエンドプレート１０２の少なくとも一方は、供給端１０５に配置された供給液入口１０６を有し、１対のエンドプレート１０２の少なくとも一方は、溶離端１０７に配置された溶離液出口１０８を有する。吸着装置１００は、更に、積み重ね構成の複数のカセット２００（この図では、図３、図４及び図５に関連して後述される積み重ね構成の単一カセット２００として示されている）を有する。
【００３０】
各カセット２００は、図１Ａのブロック２０と類似している。前述のように、カセット２００の幾何学形状と流路の位置は、ブロック内で供給端１０５から溶離端１０７までの実質的に均一な横方向流を発生させ、均一な横方向流は、第１と第２のと実質的に平面表面に平行である。ここで、１対のエンドプレートの一方１０２ａは、カセット２００の第１表面２２に隣接し、１対のエンドプレートの他方１０２ｂは、カセット２００の第２面２３に隣接している。
【００３１】
図３Ａ〜図３Ｃを更に参照すると、カセット２００は、更に、シーラントを使用してウェブ形状の不浸透性シール２９（「シール」及び「周辺シール」とも呼ばれる）を形成する周辺シール２８を有する。シールを形成するために、一実施形態では熱硬化性樹脂が使用され、別の実施形態では熱可塑性樹脂が使用される。当該技術分野で既知の他のシーラントも使用することができる。周辺シール２８は、ウェブ２９に付着されて、カセット内にある高圧力を閉じ込める構造境界を形成する。カセット２００は、更に、供給端と溶離端の両方でその幅方向に沿って分配された通路１４及び１８を有し、流路１４及び１８は、カセット２００の幅の方向に供給流を導入し溶離流を収集するために使用される。流路１４（分配路とも呼ばれる）は、カセット２００をその高さ方向に沿って上から下に貫通し、高さＨに沿った流体の分配を可能にする。
【００３２】
図３Ｂは、エンドプレート１０２ａ内に配置されたマニホールド１２０ａの断面側面図を示す。マニホールド１２０ａは、供給流１３０ａを導入するために使用され、一方、エンドプレート１０２ａの反対端に配置されたマニホールド１２０ｂは、図３Ｃに示されたように、溶離流１３０ｂを回収するために使用される。マニホールド１２０ａ内の流れ通路１２４ａは、供給流をカセット２００内の分配路１４に分配するために使用される。マニホールド１２０ｂ内の流路１２４ｂは、溶離流をカセット２００内の分配路１８から収集するために使用される。エンドプレート１０２ａ及び１０２ｂ内のマニホールド１２０ａ及び１２０ｂの幾つかの異なる動作構成があることを理解されたい。
【００３３】
特定の実施形態では、カセット２１０ａ〜２１０ｎは、図４に示されたように液体流が並列になるように積み重ねられる（以下では、「並列構成」と呼ばれる）。この場合、カセット２１０は、各カセット２１０の高さの合計と等しい高さを有する複合カセット２５０を構成する。マニホールド１２０ａ及び１２０ｂ（図３Ａ）は、積み重ねカセット２１０を支持構造（図示せず）によって支持するために使用され、供給流をカセット２１０の供給端で分配路に分配し、溶離流をカセット２１０の溶離端から収集する流路（図示せず）を有する。支持構造は、連結棒又は何らかの外部プレスによって作ることができる。マニホールド１２０は、カセット２１０の供給端及び溶離端と一致する供給端及び溶離端を有する。
【００３４】
供給液及び溶離液分配路１４及び１８は、エンドプレート内の幾つかの位置に構成されうる。両方の分配路は、上側マニホールド内だけにあってもよく、下側マニホールド内だけにあってもよい。或いは、上エンドプレートに供給液分配路だけが配置され下エンドプレートに溶離液分配路だけが配置されてもよく、エンドプレート内に配置された上側又は下側マニホールドのいずれかに少なくとも１組の供給液分配路と１組の溶離液分配路がある限り、これらの任意の組み合わせでよい。隣接するカセット２１０の間及びカセット２１０とマニホールドと間を確実に封止するために、ガスケット１１０が使用されてもよい。ガスケット１１０は、各カセット２１０に組み込まれ（また接着され）てもよく、カセット２１０のスタックの一部として追加されてブロックを構成する別個の構成要素でもよい。カセット２１０を、図４に示したように積み重ねることができるようにするため、これらのカセットは、ほぼ同じ長さと幅のものでなければならず、分配路は、整列し流体連通するように同様に配置されなければならない。しかしながら、図４は、同じ高さのカセット２１０を示すが、カセットは異なる高さのものでよいことを理解されたい。
【００３５】
或いは、他の実施形態では、カセットは、図５に示されたように液体流が直列になるように積み重ねられる。この場合、カセット３１０ａ〜３１０ｎは、複合カセット３５０を構成し、その液体流の長さは、分流器プレート３２０のおかげで各カセット３１０の長さの合計と等しい。マニホールド（図示せず）は、積み重ねカセット３１０を支持構造物（図示せず）によって支持するために使用され、供給流を供給端の分配路３１４に分配し、溶離流をカセット３１０の溶離端から収集する分配路を含む。エンドプレートは、カセット３１０の供給端及び溶離端と一致する供給端及び溶離端を有する。図４に示された並列構成と対照的に、供給流路と溶離流路は、別個のマニホールド内になければならない。隣接するカセット３１０の間、カセット３１０と分流器プレート３２０との間、及びカセット３１０とエンドプレートとの間を確実な封止するためにガスケット１１０が使用されてもよい。ガスケット１１０は、各カセット３１０に組み込まれ（また接着され）てもよく、カセットのスタックの一部として追加されてブロックを構成する別個の構成要素でもよい。カセット３１０を図５に示されたように積み重ねることができるように、これらのカセットは、ほぼ同じ長さと幅のものでなければならず、分配路は、整列し流体連通するように同様に配置されなければならない。しかしながら、図５は、同じ高さのカセット３１０を示すが、カセットが、異なる高さのものでもよく、更に、複数のカセットが直列に配置されてもよいことを理解されたい。
【００３６】
分流器プレート３２０をカセット３１０のスタック内の所望の位置に導入することによって、図４と図５に示されたような並列構成と直列構成の組み合わせを利用した複合カセットを作成できることを理解されたい。
【００３７】
図６Ａは、ブロック２０の供給端の分配路１４ｆの拡大断面図（図１Ｂの断面２Ａを通る断面図）を示し、各ウェブ２１ａ〜２１ｎ内の供給流の流れプロファイルを示す。供給流（図示せず）は、マニホールド（図示せず）によってブロックの幅方向に沿って分配されて、供給液副流１７として幾つかの分配路１４のそれぞれに入り、更に分配され方向転換されて、各ウェブ層内の横方向流２５ａ〜２５ｎとなる。濾過装置と対照的に、横方向流２５ａ〜２５ｎは、ウェブ２１を規定する平面に沿って流れる（即ち、これらの横方向流は、ウェブ２１の平面に対して垂直にではなく横方向に流れる）。図６Ｂは、ウェブ２１上の流線２１ａ〜２１ｎを平面図で示し、供給端から溶離端に向けて移動する流体を示す。図６Ｃは、ブロック２０の溶離端の分配路１８ｆの拡大断面図（図１Ｂで断面２Ａを通る断面図）を示し、更に、各ウェブ層２１内の横方向流３３ａ〜３３ｎがどのように収集されて分配路１８ｆ内で溶離液副流３９となるかを示す。マニホールド（図示せず）によってカセットの幅方向に沿って収集されてブロック２０からの完全な溶離流（図示せず）となる複数の溶離液副流３９がある。
【００３８】
図７は、カセットが、図１Ａに示されたような角形の代わりに円形に構成された別の実施形態を示す。円形ウェブ４１２が、分配路４０４ａ〜４０４ｎと共に周辺シール４１０を有する。この場合、供給液分配路４０４は、ウェブ４１２の周囲に配置され、一方、溶離液分配路４０２は、ウェブ４１２の中心の単一チャネルでよい（円形ウェブの中心の分配路４０２が、複数の分配路４０２を含んでもよいことを理解されたい）。
或いは、中心の流路４０２が供給液分配器であり、周囲近くの流路４０４が溶離液分配器である。この場合、流体流れ通路は半径方向であり、通路の長さは、円形ウェブ４１２の半径とほぼ等しくなる。
【００３９】
図８は、リブ４０８ａ〜４０８ｎを有する円形カセットの別の実施形態を示し、リブ４０８ａ〜４０８ｎは、流体を螺旋通路に流して図７に示された実施形態の通路よりも長い通路を形成する。
【００４０】
図９は、ほぼ「パイスライス」又は台形の形状のウェブ４５２を有するカセット４４０の別の実施形態を示す。ウェブ４５２が平坦で、周辺シール４４８と分配路４４４及び４４６を有する限り、任意の形状が可能であり、最も有益な形状は用途によって決まる。また、一般に、円形や角形等の任意の形状のリブ（図示せず）を利用して、ウェブ４５２内で流体が移動する自然な通路と異なる通路で流体を流すことができることを理解されたい。
【００４１】
図１０は、複数のウェブ層の代わりにモノリス（単一体）５２２の形態の吸着媒体によって作成され本明細書に開示された一実施形態装置によるカセット５００を示し、重要な違いは、モノリス５２２がウェブよりはるかに厚く、その結果、単一モノリスがかなりの高さになることである（ウェブを使用するときは複数層による場合のみ可能）。この実施形態によれば、モノリス５２２は、周辺シール５０６と分配路５０８を有し、図１０Ｂは、図１０Ｃに示されたものより薄いモノリスで作成されたカセットを示す。図１〜図７で述べたように、平らな上面と下面を有し、使用中に生じた流体力に対応するのに十分な引張及び圧縮強度を有する限り、同じ形状と機能のカセットをモノリス５２２で作成することができる。モノリスでは、使用中に生じた流体力を抑制できるシールを平らな上面と下面に追加する選択肢ができる。この場合、上側及び下側プレートは、カセットが自立するので必須ではなく、更に、エンドプレートは、カセット５００内の供給液分配器と溶離液分配器に取り付けるだけでよい。
【００４２】
図１１Ａは、カセットが「両側型」である角形カセットの別の実施形態の平面図を示す。この実施形態では、カセットは、カセット５００の２端にある１組の分配路５０４及び５０８に加えて、ウェブ５１２の長さ寸法の中央点に別の組の分配路５１６を有する。図１１Ａを参照すると、カセット５５０は、周辺シール５１３を有するウェブ５１２を有し、ウェブ５１２は、ウェブ５１２の長さ寸法の中央点に１組の中央分配路５１６と、ウェブ５１２の２端に２組の分配路５０４及び５０８とを有する。この特定の実施形態では、中央流路５１６が供給流を分配し、端流路５０４及び５０８が溶離流を収集する。この実施形態の流れプロファイルを図１１Ｂに示す。両側型カセット（図示せず）の代替実施形態では、分配路５０４及び５０８が供給流を分配し、中央流路５０６が溶離流を収集する。
【００４３】
図１２Ａ〜図１２Ｅは、図１Ａに示されたカセットを製造する例示的プロセスを概略的に表わす。複数のウェブ６００が、図１２Ａに示されたように所望の寸法に切断され、図１２Ｂに示されたように積み重ねられる。周辺シール６０６は、当業者に知られた多くの方法のうちの一方法によって、図１２Ｃに示されたように作成される（例えば、熱硬化性樹脂、熱可塑性樹脂、又は当業者に知られた他の密封材を使用することができる）。硬化後、ウェブ６００のスタックが、（ドリル加工、打抜き、レーザー切断、又は当業者に知られた他の方法によって）穿孔されて、図１２Ｄに示されたように高さ方向に実質的に真っ直ぐな分配路６０４及び６０８が形成され、その結果、図１２Ｅのカセット６２０が完成する。
【００４４】
この製造方法には多くの変形物がある。例えば、分配路は、積み重ねられる前にそれぞれ個々のウェブ６５０上で穿孔されてもよい。この方法によって、各ウェブ６５０内に同一に配置されない分配路を形成することができ、この同一さは、図１３Ａと図１３Ｂに示されたように、隣接ウェブ６５０及び６６０が積み重ねられたときに分配路６５４及び６５８がある程度重なって流体連通する限り許容可能である。図１３Ａを参照すると、ウェブ６５０には長楕円形分配路６５８が穿孔されているが、この長楕円形分配路６５８は、幅寸法の中央に位置しておらず、ウェブ６５０の他方の縁に比べ一方の縁により近い位置に設けられている。図１３Ｂに示されたウェブ６６０にも長楕円形分配路６５８が穿孔されるているが、この長楕円形分配路６５８も、（オフセット６５５により）中央に位置しておらず、ウェブ６６０の反対側の縁の方にずらされている。隣接ウェブ６５０及びウェブ６６０が積み重ねられたとき、分配路６５４及び６５８は、上下に完全には整列しないが、重なり合って流体連通する分配器を作成する。ウェブを積み重ねる前にウェブ６５０に分配器通路６５４を穿孔することにより、分配器の形成において大きなフレキシビリティーが提供され、これが、幾つかの用途では利点となることを理解されたい。同様に、ウエブを積み重ねる前に周辺シール６６２を各ウェブに個々に追加すると有利であろう。
【００４５】
分配器は、バンドスプレッディング（クロマトグラフィー分離の有効性を劣化させる現象）を増加させ、劣化は、分離媒体の容積に対して分配器のホールドアップ容積が大きくなるほど増加する。従って、分配器は、容積が最小になるように設計されなければならない。しかしながら、この容積は、分配器によって生じる圧力降下と釣り合わなければならず、この圧力降下は、分配路の直径が小さいほど大きくなる。多くの場合、分配器容積は、吸着媒体の残りの部分より小さく維持することができ、その場合、分配器内の供給流と溶離流の正確な分配パターンは、装置の分離性能にほとんど影響を及ぼさない。そのような場合、流体がカセットに入って出る場所はあまり重要ではない。
【００４６】
分配器によって生じた劣化を少なくする別の手法は、分配器容積が小さくないときでもバンドが歪まないように分配器を設計することである。これは、流路分離装置（エンドプレート内に含まれる通路／分配器を含む分離媒体と分配器）内の全ての流線が、同じ滞留時間を有することを必要とする。供給流が点状供給源から来て溶離流が点状供給源に戻る本明細書に開示された装置の場合には、供給流と溶離流がそれぞれ出入りする位置が、重要なことがあり、分配器設計に好ましい実施形態をもたらす。本明細書に開示された角形装置の場合（例えば、図１〜図４に示したような）、分配器に大きなホールドアップ容積がある状態で全ての流線の滞留時間をできるだけ均一に維持するには次の設計原理に従わなければならない。即ち、何れかの方向でカセットを二分する平面に沿って供給流と溶離流がカセットに出入りするとき、供給流と溶離流の流れパターンが鏡像対称でなければならない。具体的には、これは、第１に、供給流と溶離流が、対向するエンドプレート内に位置していなければならないことと、第２に、供給流が上側（又は下側）エンドプレートに入る側は、溶離流が反対側のエンドプレートから出る側と反対側でなければならないことを意味する。
【００４７】
図１４Ａ、図１４Ｂ及び図１４Ｃは、本明細書に開示された一様相によるカセット組立体を有する装置７００を示し、装置７００は、前節で述べた設計原理に従って設計されたエンドプレートを有する。図１４Ａは、上エンドプレート７０６ａ、第１のガスケット７０５ａ、カセット７０２、第２のガスケット７０５ｂ及び下エンドプレート７０６ｂを有するカセット組立体７００の断面側面図を示す。この概略図では、上エンドプレート７０６ａは、供給流を導入するために使用され、下エンドプレート７０６ｂは、溶離流を回収するために使用される。上エンドプレート７０６ａ内の通路７１６ａは、供給流をカセット７０２内の分配器通路７０４ａに分配するために使用される。下エンドプレート７０６ｂ内の通路７１６ｂは、溶離流をカセット７０２内の分配器通路７０４ｂから回収するために使用される。図１４Ｂは、図１４Ａの断面１４Ｂに沿うカセット組立体７００の正面図である。図１４Ｂを参照すると、供給流７０７は、供給液口７１７からエンドプレート７０６ａに入り、次に流路７１６ａを利用して装置の幅方向に沿って更に分配される。次に図１４Ｃを参照すると、溶離流７０９は、通路７１６ｂを利用して装置の幅方向に沿って収集された後で、溶離液口７１９からエンドプレート７０６ｂを出る。図１４Ａ、図１４Ｂ及び図１４Ｃは、エンドプレート７０６ａ及び７０６ｂ内の供給液通路と溶離液通路が、前節で述べたように互いに鏡像対称であることを明示し、本明細書に開示された装置内の分配器通路７０４ａ及び７０４ｂの容積によって分離性能が低下するときの好ましい実施形態を表わす。更に、この実施形態では、供給流と溶離流の流れ方向が、カセット組立体７０２内の全ての点で同じであることに注意されたい。
【００４８】
図１５Ａと図１５Ｂは、本明細書に開示された別の実施形態を示し、この実施形態によれば、複数のカセット８１０ａ〜８１９ｎが、単一の多重カセット８００に一体化される。ブロック８２２は、周辺シール８２３を有し、更にカセット間シール８２５によって多重カセット８１０ａ〜８１０ｎに分割される。分配路８２４は、図１５Ａに示されたようにブロック８２２の両端でブロック８２２の高さ方向に沿って穿孔される。この実施形態では、多重カセット８００のブロック８２２は、複数ウェブ層のスタック（図示せず）から構成される。周辺シール８２３とカセット間シール８２５は、使用中にカセット８１０ａ〜８１０ｎ内に生じる内圧を維持できるようにウェブに接着される。別の実施形態では、吸着ブロック８２２を構成するために使用される媒体は、ウェブの代わりにモノリス（図示せず）の形態でもよい。
【００４９】
図１６Ａは、多重カセット組立体９００を構成するエンドプレート９２６ａ及び９２６ｂと組み合わせた多重カセット８００の正面図である。図１６Ｂは、多重カセット組立体９００の概略流れ図である。エンドプレート９２６ａは、複数の供給流９３０ａ〜９３０ｎを導入するための複数の流路９３４ａと、各供給流をカセット８１０ａ〜８１０ｎのそれぞれのマニホールド９２４ａに分流するための弁９３５ａ〜９３５ｎのアレイとを有する。エンドプレート９２６ｂは、カセット８１０ａ〜８１０ｎのそれぞれから複数の溶離流９３４ｂを収集するための複数の流路と、各溶離流を溶離液分配器９２４ｂから生成液流９３１、廃液流９３２に分流し、又は場合によって、供給流９３３ａ〜９３３ｎをカセット８１０ａ〜８１０ｎのうちの別のものに分流するための弁９３５ｂのアレイとを有する。流路と弁は、エンドプレート内に含まれ、それにより、ユーザは、個々のカセット８１０ａ〜８１０ｎに個別接続を行わなくてもよい。プロセス設計は、弁を開閉する制御システム（図示せず）によってどの弁が開閉されるかを決定する。幾つかの実施形態では、エンドプレート９２６ａ及び９２６ｂは、再利用可能である。他の実施形態では、エンドプレート９２６ａ及び９２６ｂが、カセットと一体化されて完全に使い捨て組立体９００を構成してもよく、その場合、弁９３５ａ及び９３５ｂは、空気圧で動作されてもよく、空気圧流は、当業者に知られた簡単な接続手段によって使い捨てカセット組立体９００に接続された再利用可能な弁アレイ（図示せず）によって動作される。この実施形態は、バッチ間の相互汚染を許容できない用途、洗浄及び洗浄サイクルを確認することがコスト面又は時間的にできない用途、操作者の安全のために流体流の暴露がないことが必要な用途に適する。
【００５０】
他の実施形態では、図１７Ａ〜図２３と関連して後述されるような液体流を受け取るように設計された吸着ベッドは、平面方向一体性吸着ブロックを形成するために使用されてもよく、クロマトグラフィーカラム内で使用されてもよい。そのような実施形態では、複合吸着ベッドは、開放セル（ボイド空間とも呼ばれる）を有するスカフォールドと、スカフォールドによって作られたボイド空間を埋める吸着ビーズとを含む。スカフォールドは、平面吸着装置によって必要とされる平面方向一体性を提供し、吸着ビーズは、所望の吸着特性を提供する。クロマトグラフィーカラムを利用する実施形態では、スカフォールドは、ビーズが粉砕されるのを防ぐための構造支持を提供し、吸着ビーズは、所望の吸着特性を提供する。図１７Ａ〜図２２Ｂは、後述するような、平面吸着装置とクロマトグラフィーカラムの両方のためのスカフォールドに適した平面方向一体性セパレータシートの例を示す。
【００５１】
次に図１７Ａを参照すると、平面方向一体性セパレータシート１０００は、複数の開放セル１０１４を規定するように配置された複数の剛構造部材１０１０ａ〜１０１０ｎ（全体的に部材１０１０と呼ばれる）と剛構造部材１０１２ａ〜１０１２ｍ（全体的に部材１０１２と呼ばれる）とを有する。平面方向一体性セパレータシート１０００は、積み重ねられたとき、図２３Ａと図２３Ｂに示されたように、スカフォールドの、応力を吸収する実質剛構造を構成する。平面方向一体性セパレータシート１０００は、図２６に示されたように、クロマトグラフィーカラム内に積み重ねられてもよい。一実施形態では、平面方向一体性セパレータシート１０００は、バイプラナープラスチック網１０００を含む。バイプラナー網１０００は、互いに平行で単一平面内に第１の直線部材アレイを構成するように配列された部材１０１０と、互いに平行で単一平面内に第２の直線部材アレイを構成するように配列された部材１０１２とから構成され、第１と第２のアレイは、図１７Ａに示されたように互いに垂直である。ここで、剛構造部材は、高分子モノフィラメントである。
【００５２】
図１７Ｂは、平面方向一体性セパレータシート１０００の断面図を示す。一実施形態では、部材１０１０と部材１０１２は、高分子モノフィラメントであり、例えばフィラメントを接点１０１５で溶融させることによって接点で融着される。部材１０１０と部材１０１２の構成（ここでは融着された高分子モノフィラメント）が、吸着ビーズの充填を可能にする開放セル１０１４を作成する。平面方向一体性セパレータシート１０００は、圧縮応力と引張応力に耐えることができる、応力を吸収する実質剛構造を作成するために使用され、この両方の応力は、流体が圧送されてクロマトグラフィーカラム内の平面方向一体性吸着ベッド又は複合吸着ベッド内への液体流が生じたときに存在する。
【００５３】
本明細書で使用される実質剛性とは、一般に、用途において生じた応力負荷による剛構造部材とスカフォールド全体の変形が、吸着ベッドの性能において気付かないほど十分に小さいことを意味する。機能的には、これは、一般に、吸着ベッドが、加わった応力で移動せず、従って、ビーズの破砕によるボイドやチャネルの生成がなく流体力学的抵抗が増大しないことを意味する。実質剛構造部材及びその対応するスカフォールドは、ベッドに流れる液体によって作成された圧力勾配によって複合吸着ベッド内に生じた応力を吸収し、それにより、そのような応力が、積み重ね平面吸着装置内の周辺シールを破壊したり、従来のクロマトグラフィーカラム内のビーズを破砕したりするのを防ぐ。以下で、構造部材、セパレータシート又はスカフォールドを参照するとき、「剛性」は、「応力を吸収する実質剛性」を意味する。
【００５４】
次に図１８Ａを参照すると、図１７Ａの平面方向一体性セパレータシート１０００と類似の平面方向一体性セパレータシート１１００は、複数の開放セル１１１４を規定するように複数の剛構造部材１１１０ａ〜１１１０ｎ（全体的に部材１０１０と呼ばれる）と複数の剛構造部材１１１２ａ〜１１１２ｍ（全体的に部材１０１２と呼ばれる）が編まれた織布スクリーン１１０４を有する。ここで、織布スクリーン１１０４は、並列高分子モノフィラメントの２個のアレイによって構成され、各アレイのフィラメントは、他方のアレイのフィラメントと直行する方向に延びており、互いに織り込まれている。
【００５５】
図１８Ｂは、平面方向一体性セパレータシート１１００の断面図を示す。平面方向一体性セパレータシート１０００と対照的に、部材１１１０及び１１１２は、互いに織り込まれてられており融着されていない。他の実施形態では、部材１１１０と部材１１１２の選択的融着を使用してセパレータシート１１００の剛性を高めることができる。
【００５６】
次に図１９Ａを参照すると、平面方向一体性セパレータシート１２００（ここでは成形プレート１２００）は、下平面１２２０、上平面（図示せず）、縁シール１２０６（周辺シールとも呼ばれる）、及びスペーサ１２１０ａ〜１２１０ｍ（全体的にスペーサ１２１０と呼ばれる）を有する。成形プレート１２００は、また、複合平面方向一体性吸着ベッドに供給された液体を導入し収集する供給液分配路１２０２ａ〜１２０２ｎと溶離液分配路１２０４ａ〜１２０４ｍと、複合吸着ベッドに晒された後の液体を収集する溶離液分配路１２０４ａ〜１２０４ｆとを有する。
【００５７】
図１９Ｂと図１９Ｃは、成形プレート１２００の断面図であり、平坦底部１２２０、縁シール１２０６及びスペーサ１２１０を含む剛構造によって構成された開放セルに充填されたビーズ１２１４を示す。スペーサ１２１０は、積み重ねられて剛構造を構成するときに成形プレート１２００と隣接成形プレート（図示せず）の間隔を維持する。成形された平面方向一体性セパレータシート１２００の開放セルは、供給液通路１２０２から導入された液体が、複合吸着ベッドを通って溶離液通路１２０４によって収集されることを可能にする。
【００５８】
次に図２０Ａを参照すると、平面方向一体性セパレータシート１３００（ここでは押出シート１３００）は、平坦底部１３１２とスペーサ１３１０ａ〜１３１０ｍ（全体的にスペーサ１３１０と呼ばれる）とを有する。図２０Ｂは、押出シート１３００の断面図であり、押出シート１３００の平坦底部１３１２とスペーサ１３１０の剛構造によって構成された開放セルに充填されたビーズ１３１４を示す。スペーサ１３１０は、積み重ねられて剛構造を構成するときの押出シート１３００と隣接押出シート（図示せず）との間隔を維持する。吸着ビーズ１３１４は、押出シート１３００の開放セルを満たす。
【００５９】
次に、図２１Ａを参照すると、平面方向一体性セパレータシート１４００（ここでは穿孔プレート１４００）は、平坦底部１４２０と、スペーサ１４１０ａ〜１４１０ｍ（全体的にスペーサ１４１０と呼ばれる）とを有する。スペーサ１４１０ａ〜１４１０ｍは、薄板を穿孔することによって作成され、穿孔時に除去された材料は、穿孔プレートの平坦底部１４２０に取り付けられたままとなっているが、穿孔プレートの平面に対して曲がっている。図２１Ｂは、穿孔プレート１４００の断面側面図であり、穿孔プレート１４００の平坦下面１４２０とスペーサ１４１０との剛構造によって構成された開放セルに充填された吸着ビーズ１４１４を示す。スペーサ１４１０は、積み重ねられて剛構造を形成するときに、穿孔プレート１４００と隣接穿孔プレート（図示せず）との間隔を維持する。穿孔プレート１４００の開放セルは、穿孔プレート１４００を通っての液体の流れを可能にする。図２１Ｃは、図２１Ｂに示された側面図に垂直な方向の穿孔プレート１４００の断面側面図であり、それにより、スペーサ１４１０を構成する穿孔が、その平坦方向（flat dimension）に沿って見られる。穿孔によって作成されたスペーサ１４１０は、整列されてもよく、この例に示されたように流れ均一性を改善するために互い違いにされてもよい。
【００６０】
次に図２２Ａを参照すると、平面方向一体性セパレータシート１５００（ここでは多孔性不織布ウェブ１５００）は、接合により剛構造とされた、不規則に充填された繊維１５１０ａ〜１５１０ｎを含む。不織布ウェブ１５００の剛構造は、複合平面方向一体性吸着ベッドを構成する吸着ビーズ１５１４で満たされた複数の開放セルを有する。図２２Ｂは、不織布ウェブ１５００の拡大断面図であり、ビーズの動きを制限する剛構造によって構成された開放セルに充填されたビーズ１５１４を示す。不織布ウェブ１５００は、長さＬと厚さＨを有する。不織布ウェブ１５００の厚さＨが、極めて大きい場合（例えば、１ｃｍを超え、更に５ｃｍを超える）、不織布ウェブ１５００は、複数のセパレータシート１５００を積み重ねる必要なしに吸着ベッドを提供する多孔性モノリスとなる。
【００６１】
他の実施形態では、平面方向一体性セパレータシートは、接合により平面方向一体性シート（図示せず）とされた、不規則に充填された充填片によって形成される。適切な充填片は、開放セルの形のボイド空間を有する剛性スカフォールドを形成する限り、任意の形状とサイズを有することができる。適切な充填片の例には、充填式蒸留及び抽出カラム内で使用される充填片（例えば、ラシヒリング（Rashig ring）；スプラインリング（Splined Ring）；ポールリング（Pall Ring）；バールサドル（Berl Saddle）；ガラスショット；ヘリックス（Helices）；ナッターリング（Nutter Rings）；スーパープラスチック球（Super Plastic Sphere））、蒸留及び抽出の業者に既知の任意の他の充填片があるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、蒸留及び抽出カラム内で使用される同じ充填片は、本明細書に開示されたスカフォールドに適した充填片となり、充填片を必要とする他の実施形態では、類似の形状であるがもっと小さい寸法の充填片が使用される。
【００６２】
これらの実施形態では、ボイド空間の開放セルは、ビーズがこれらのボイド空間に流れ込めるようにし、それらを密に詰め込むことを可能にするのに十分な大きさでなければならない。開放セルのサイズは、開放セル内に内接されうる最大球の直径によって特徴付けられる。ボイド空間によって作り出された複数の開放セルの全てが同一とは限らないので、開放セルの総数は、それらの平均径によって特徴付けられる（以下では、特徴径と呼ばれる）。本明細書で開示された複合吸着ベッドの開放セルは、ボイド空間の開放セルの均一で効果的な充填を可能にするために、吸着ビーズの平均直径の少なくとも約１０倍の大きさの代表粒子径（characteristic diameter）を有していなければならない。
【００６３】
図１８〜図２２で前述したようなビーズに適した平面吸着装置の特定の実施形態は、構造的スカフォールドのボイド空間内にビーズを保持する充填リテーナを含んでいる。充填リテーナは、一般に、ビーズの充填層と溶離液コレクタとの間の吸着ベッドの流出端に配置される。幾つかの実施形態では、供給液分配器と溶離液コレクタとの間の供給端と溶離端の両方に充填リテーナがある。このように、吸着ビーズが保持されて固定ベッドが形成される。
【００６４】
一実施形態では、充填リテーナは、吸着ビーズのサイズより小さい孔サイズを有するロッド、ディスク又はシート状に形成された焼結セラミック又はガラス多孔性媒体で作成される。他の実施形態では、多孔性媒体は、プラスチック（例えば、ジョージア州アトランタのＰｏｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって作成された多孔性高分子材料）、金属（例えば、コネチカット州ファーミントンのＭｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって作成された多孔性金属）、又は微多孔性（microporous）膜（例えば、マサチューセッツ州ビルリカのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。
【００６５】
充填リテーナは、別々に製造されて装置に挿入されてもよく、その場で装置内に形成されてもよく、重要な様相は、ビーズ使用装置で充填リテーナを使用することである。
【００６６】
他の実施形態では、充填リテーナは、プラスチック部品内に細いチャネルを成形することによって形成され、細いチャネルは、吸着ビーズのサイズより小さい寸法を有する。これは、詳細には、図１９Ａに示されたような成形プレートを使用して平面方向一体性スカフォールドを形成する実施形態に有効である。更に別の実施形態では、充填リテーナは、細いチャネルと、吸着ビーズより大きい補助ビーズ又は粒子の組み合わせによって形成される。細いチャネルは、（大きい）補助ビーズを保持し、このビーズは更に小さい吸着ビーズを保持する。例えば、細い成形チャネルは、約１００μｍのチャネル深さを有し、補助ビーズは、約１５０μｍの直径を有し、吸着ビーズは、約３０μｍの直径を有する。より大きい補助ビーズのベッドの孔サイズは、約２０μｍであり、吸着ビーズを効果的に保持する。より大きい補助ビーズは、プラスチック、金属、セラミック又はガラスで作成されてもよい。細いチャネルとより大きい補助ビーズの組み合わせは、より小さい吸着ビーズを保持しながらより大きいチャネルの成形を可能にする。別の実施形態では、充填リテーナは、平面方向一体性ウェブの各層の間に挿入されるか各層に成形される。他の実施形態では、充填リテーナは、後で図３６、図３７、図４０及び図４１でより詳しく述べるように、周辺シール及び供給端と溶離端の分配路及び収集路を有する完成した構造スカフォールドに挿入又は成形される。
【００６７】
図２３Ａと図２３Ｂは、図１７に示されたタイプのセパレータシートを積み重ねることによって形成された剛性スカフォールドと、スカフォールドの剛構造によって作成された開放セルに充填された吸着ビーズを有する複合ベッドの概略図である。ここで図２３Ａを参照すると、吸着ベッド１６００は、第１表面１６０４を有するハウジング１６０２と、第１表面１６０４に接してハウジング内に配置されたスカフォールド１６０６とを有する。スカフォールド１６０６は、応力を吸収する実質剛構造１６０８と、剛構造１６０８内に配置された複数の開放セル１６１４ａ〜１６１４ｎ（集合的に開放セル１６１４と呼ばれる）とを有する。吸着ベッド１６００は、更に、複数の開放セル１６１４を満たして複数の吸着ビーズから成る充填ベッドを構成する複数の吸着ビーズ１６１６を含む。
【００６８】
ここで、応力を吸収する実質剛構造１６０８は、複数の積み重ね平面方向一体性セパレータシート１０００ａ〜１０００ｎ（集合的にセパレータシート１０００と呼ばれる）を含み、複数の積み重ね平面方向一体性セパレータシート１０００はそれぞれ、複数の積み重ね平面方向一体性セパレータシート１０００の内の隣接するものと密接しており、複数の積み重ね平面方向一体性セパレータシート１０００はそれぞれ、複数の開放セル１６１４を規定するように配置された複数の剛構造部材を含む。
【００６９】
一実施形態では、セパレータシート１０００は、スカフォールド１６００の剛構造を構成する部材が整列するように積み重ねられる。スカフォールド１６００は、ベッドに充填された吸着ビーズによって満たされた開放セルの形態のボイド空間を有する。図２３Ｂは、本明細書に開示されたスカフォールドの別の実施形態の概略である。スカフォールド１７００は、図１７に示されたタイプのセパレータシートを積み重ねることによって構成される。セパレータシート１０００は、スカフォールド１６００の剛構造を構成するフィラメントが互い違いになるように積み重ねられる。スカフォールド１７００は、ベッドに充填された吸着ビーズによって満たされた開放セルの形態のボイド空間を有する。図２３Ａと同じように開放セルが実質的に整合されるようにセパレータシートが積み重ねられてもよく、或いは、図２３Ｂに示されたように開放セルが繰り返し順序で互い違いになるか、又は開放セルが種々のずれ方向で互い違いになるようにセパレータシートが積み重ねられてもよいことを理解されたい。積み重ねの重要な様相は、作成されたスカフォールドが実質的に剛性であり、スカフォールドの剛構造のボイド空間が複数の開放セルを作成することである。
【００７０】
動作において、吸着ベッド１６００が液体流を受け取り、スカフォールド１６０６が、複数の吸着ビーズ１６１４の運動を制限し、液体流の方向の液圧勾配によって生じた圧縮応力を吸収し、生じた圧縮応力の一部分をハウジング１６０２の第１表面１６０４に伝達する。
【００７１】
図１７Ａ〜図２３Ｂで述べた平面方向一体性スカフォールドとセパレータシートは、積み重ね可能な平面吸着装置（平面方向一体性吸着媒体を必要とする）に適した複合吸着ベッドを作成するために使用することができ、或いはクロマトグラフィーカラムに適した複合吸着ベッドを作成するために使用することができる。クロマトグラフィーカラムに使用されるとき、本明細書に開示された複合吸着ベッドは、従来のクロマトグラフィーカラムに充填され、従来の操作での圧力より実質的により高い圧力で操作されるソフトビーズの使用を可能にする。例えば１００ｐｓｉを超える高い圧力での動作は、剛性スカフォールドによって提供される構造的支持がないと不可能である。そのような実施形態では、複合吸着ベッドの剛性スカフォールドは、液体流によって発生された圧縮応力を吸収し、剛構造のボイド空間に充填された比較的柔軟な吸着ビーズは、分離のための吸着媒体を提供する。剛性スカフォールドがない場合、高圧時には大きいサイズのソフトビーズ（例えば、アガロースビーズとセファロースビーズ（sepharaose bead））を使用できず、カラムの
長さ及び／又はクロマトグラフィー分離で使用される移動相の速度、及び／又は使用できる吸着ビーズのサイズが制限される。一実施形態では、吸着ベッドは、１５０ｃｍ／時間を超える液体流速度に対応する。
【００７２】
平坦な積み重ね式装置では、吸着媒体は、装置内の流体圧並びに液体流によって作られた圧力勾配に耐える平面方向一体性を持たなければならない。液体流によって作られた全ての応力は装置を破壊するため、引張応力に耐える平面方向一体性の吸着媒体が必要になる。これと対照的に、従来のクロマトグラフィーカラムは、圧力に耐えることができる剛性ハウジングを有するが、液体流によって生じた圧力勾配は、吸着ベッドが耐えなければならない圧縮応力を作り出す。
【００７３】
図２４Ａは、複数の不規則に充填された充填片１７１０ａ〜１７１０ｎ（集合的に充填片１７１０と呼ばれる）を含む剛構造を有するスカフォールド１７０２を有する複合ベッド１７００の一部分を示す。複数の不規則に充填された充填片１７１０はそれぞれ、剛構造材から作成され、複数の不規則に充填された充填片１７１０は、充填片１７１０によって構成された複数の開放セル１７１２ａ〜１７１２ｍ（集合的に開放セル１７１２と呼ばれる）を規定するように配列される。ここで、充填片１７１０は、ラシヒリングである。充填片１７１０には、レッシグリング、スプラインリング、ポールリング、ベルルサドル、ガラスショット、ヘリックス、ナッターリング及びスーパープラスチック球が挙げられるが、これらに限定されない。様々なタイプの充填片１７１０を混合できることを理解されたい。一実施形態では、複数の不規則に充填された充填片１７１０は、クロマトグラフィーカラム内に積み重ねられて不規則に充填され、ビーズ１７１４が、スカフォールドの剛構造によって構成された開放セル１７１２のボイド空間に充填される。クロマトグラフィーカラム内の充填片は、カラム底部１７０６とカラム側壁１７０２によって支持された剛構造を構成する。剛性スカフォールドは、ビーズの動きを制限し、液体流によって生じた圧縮応力を吸収してビーズが破砕されるのを防ぐ。
【００７４】
図２４Ｂは、スカフォールドとビーズ１８１４を含む複合ベッド１８００を示す。スカフォールドは、クロマトグラフィーカラム内に積み重ねられて不規則に充填された充填片１８１０ａ〜１８１０ｎ（全体的に充填片１８１０と呼ばれる）（本実施形態ではフィラメント）によって構成されており、ビーズ１８１４は、スカフォールドの剛構造によって構成されたボイド空間に充填されている。クロマトグラフィーカラム内の充填片は、カラム底部１８０６とカラム側壁１８０２とによって支持された剛構造を構成する。剛性スカフォールドは、ビーズの動きを制限し、液体流により生じる圧縮応力を吸収してビーズが破砕されるのを防ぐ。幾つかの実施形態では、複合吸着ベッド１７００又は１８００の充填片１７１０及び１８１０は、吸着ビーズ（図示せず）を開放セルに充填する前に、融着、接合、又は焼結されてもよい。
【００７５】
ビーズは、当業者に知られた乾燥充填法又はスラリ充填法によってボイド空間に導入することができる。幾つかの実施形態では、ビーズは、セパレータシートが積み重ねられるときにスカフォールドに徐々に導入される。他の実施形態では、ビーズは、スカフォールド全体が平面方向に一体化された装置に製造されるかクロマトグラフィーカラム内に配置された後で導入される。更に別の実施形態では、吸着ビーズを個別のセパレータシートに導入してもよい。
【００７６】
図２５Ａは、ワイヤーフレーム形式の先行技術のクロマトグラフィーカラムの斜視図である。クロマトグラフィーカラム２０００は、側壁２００８、底部平坦表面２００４及び上面２００２を有する。クロマトグラフィーカラム２０００は、吸着ビーズ（図示せず）が充填されて高さＨの吸着ベッドが構成される。図２５Ｂは、カラム２０００の断面図であり、側壁２００８によって支持された吸着ビーズ２０１４を示す。動作において、カラム２０００は、上面２００２で分配器（図示せず）に液体が供給される。吸着ビーズ２０１４の充填によって形成された吸着ベッドの液圧抵抗により、流体は、圧力下で圧送されなければならず、これにより、カラム２０００内に静圧と圧力勾配が生じる。静圧によって生じた力は、側壁２００８、上面２００２及び下面２００４によってそれぞれ制限される。充填ベッド内に各ビーズ層によって生じた圧力勾配は、充填ベッド上に液体の流れ方向に沿って大きくなる圧縮応力を作成する。その結果、底面２００４に隣接した充填ベッドの底部のビーズは、上面から下面への液圧勾配（以下では圧力降下と呼ばれる）によって圧縮される。生体分子精製に一般に使用される柔軟なアガロースビーズとセファロースビーズは、約２５〜５０ｐｓｉの圧縮力に晒されたときに変形し始める。この理由のため、そのようなタイプのソフトビーズが充填されたクロマトグラフィーカラムは、５０ｐｓｉ、好ましくは３０ｐｓｉを超える圧力降下をカラム内で生成する流量では動作できない。ソフトビーズの圧縮応力に対しての制限は、そのようなクロマトグラフィーカラムが動作できる条件を著しく制限する。より具体的には、そのようなカラムは、比較的短くなければならず（例えば、典型的には５０ｃｍ未満）、比較的低い流速で作動されなければならず（例えば、典型的には１５０ｃｍ／時間未満）、比較的大きいビーズを利用しなければならない（例えば、典型的には直径が少なくとも９０〜１００μｍ）。その結果、クロマトグラフィーカラムは拡張が困難となり、このプロセスは、生産性が低く、カラムが大きくなりかつ／又は処理時間が長くなる。
【００７７】
次に図２６Ａを参照すると、クロマトグラフィーシステム２１００は、この実施形態ではハウジングとして働くクロマトグラフィーカラム２１０３に充填されたスカフォールド２１０１を含む吸着ベッド２１０５を有する。クロマトグラフィーシステム２１００は、更に、高速循環コントローラ２１６０、少なくとも１個のポンプ２１５０及び少なくとも１個の弁２１３０ａを有し、液体供給流を制御する。高速循環コントローラ２１６０は、制御線２１５２を介してポンプ２１５０に結合され、制御線２１４０ａを介して弁２１３０ａに結合されて、液体供給流を制御する。対応する制御線２１４０ａ〜２１４０ｎを有する複数のポンプと弁２１３０ａ〜２１３０ｎを使用してシステムを制御できることを理解されたい。
【００７８】
クロマトグラフィーカラム２１０３は、側壁２１０８、底面２１０４及び上面２１０２を有する。カラム２１０３には複合吸着ベッド２１０５が充填されている。この複合吸着ベッド２１０５は、図１７〜図２４に記載された実施形態に示されたように、開放セル形状のボイド空間を有する剛性スカフォールド２１０１と、開放セルに充填された吸着ビーズ（図示せず）とを含む。クロマトグラフィーカラムハウジング２１０３内に配置されたスカフォールド２１０１は、底面２１０４（第１表面とも呼ばれる）と接する。スカフォールド２１０１は、吸着ベッド上に液体流の方向（「Ｈ」と示された両矢印の方向）に生じた圧縮応力を吸収する剛構造として働く。スカフォールド２１０１は、複数の吸着ビーズの動きを制限し、液体流の方向の液圧勾配によって生じた圧縮応力を吸収し、応力の一部分をハウジングの第１表面（ここでは、クロマトグラフィーカラムハウジング２１０３の底面２１０４）に伝達する。
【００７９】
一実施形態では、剛性スカフォールド２１０１は、クロマトグラフィーカラムの内径と同じ形状（即ち、直径）に切断されたセパレータシート２１０６ａ〜２１０６ｎ（集合的にセパレータシート２１０６と呼ばれる）のスタックを有する。セパレータシート２１０６のスタックは、クロマトグラフィーカラムの内部を満たして高さＨの剛性スカフォールドを作り、開放セル形状のボイド空間は吸着ビーズ（図示せず）が充填されている。図２６Ｂは、カラム２１０３の断面図であり、側壁２１０８と複合吸着ベッド２１１０とを示し、複合吸着ベッド２１１０は、セパレータシート２１０６によって作られた開放セルを含む剛性スカフォールドと、開放セルに充填された吸着ビーズ（図示せず）とを含む。他の実施形態では、スカフォールド２１０１は、図２４Ａと図２４Ｂに示されたスカフォールドと類似している。
【００８０】
先行技術のクロマトグラフィーカラムとは対照的に、剛性スカフォールドは、吸着ビーズの動きを制限し、吸着ベッドによって作られた圧力勾配によって生成された圧縮応力を吸収し、１００ｐｓｉを超える圧力降下を有するカラム内でソフトビーズの利用を可能にする。そのような圧力は、１００μｍ未満のビーズが、５０ｃｍより長いカラム内に充填されかつ／又は１５０ｃｍ／時間を超える移動相速度で操作されたときに生成される。幾つかの実施形態では、３００ｐｓｉを超える圧力降下が生成され、これは、直径が５０μｍ未満のソフトビーズを利用するときに必要であろう。更に他の実施形態では、３００ｐｓｉを超える圧力降下が生成され、これは、直径が２５μｍ未満のソフトビーズを利用するときに必要であろう。
【００８１】
動作において、クロマトグラフィーシステム２１００は、ポンプ２１５０を使用してクロマトグラフィーカラム２１０３に供給する。一実施形態では、ポンプ１５０が、１００ｐｓｉを超える圧力を生成することができる。高速循環コントローラ２１６０は、制御線２１４０ａ〜２１４０ｍ（集合的に制御線２１４０と呼ばれる）によってポンプ２１５０と弁２１３０ａ〜２１３０ｍ（集合的に弁アレイ２１３０と呼ばれる）を制御する。弁アレイ２１３０は、マルチステップクロマトグラフィー法を実施するために、必要に応じて幾つかの供給流２１２０ａ〜２１２０ｍ（集合的に供給流２１２０と呼ばれる）のうちの１個を選択する。マルチステップクロマトグラフィー法は、典型的には、少なくとも４個の供給流２１２０を利用し、これらの供給流は、連続供給されて少なくとも４個のステップ、即ち装填、洗浄、溶離、再生に影響を及ぼす。これらの流れは、高速循環コントローラ２１６０によって選択された条件に従う様々な移動相速度と異なる時間で供給される。一実施形態では、精製プロセスは、吸着ベッドに標的溶質を吸着し、吸着されなかった溶質を洗浄し、精製された標的溶質を放出し、次の精製サイクルのために吸着ベッドを調整することを有する。一実施形態では、高速循環精製プロセスは、約１０分未満の高速精製プロセス循環時間を有し、別の実施形態では、約２０分未満の高速精製プロセス循環時間を有し、別の実施形態では、約３０分未満の精製プロセス循環時間を有する。
【００８２】
そのようなマルチステップクロマトグラフィー法における一連のステップは、所望の精製溶質を得るために必要とされ、従って、精製溶質を得るために複数ステップシーケンスが少なくとも１回実施されなければならない。全てのバッチを１ステップで吸着できないクロマトグラフィーカラムを利用してより大量の供給流を処理するために、所定の生産バッチのためにマルチステップシーケンスを２回以上実行することができる。そのようにして、より小さいクロマトグラフィーカラムを使用して、より大きいカラムを必要とする量を処理することができる。そのようなマルチサイクルクロマトグラフィー法はますます一般的になっており、典型的には２〜５回繰り返される。サイクル数が多いほどカラムが小さくなり、コストが減少するので、クロマトグラフィーカラムを単一生産バッチで数十回、更に有利にはカラムを１００回以上繰り返すことが特に有利である。そのような高速循環プロセスは、クロマトグラフィーのカラムのコスト、特に吸着媒体のコストを削減するのに明らかに有利であるが、高速循環は、より小さい直径のビーズが高い移動相速度で操作される場合のみ可能である。前述のような剛構造を有するスカフォールドを有する吸着ベッドは、吸着ビーズの動きを制限し吸着ビーズを支持して、ソフトビーズを利用する高速循環クロマトグラフィー法を可能にする。
【００８３】
用語「ビーズ」は、一般に、小さい球形の粒子を指すが、本発明において使用される吸着ビーズという用語は、球状であってもなくてもよい吸着性粒子を指す。スカフォールドを構成する材料は、プラスチック、金属又はセラミックス材料を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
図２６Ａを再び参照すると、幾つかの実施形態では、ポンプ２１５０が、３００ｐｓｉを超える圧力で液体を圧送することができ、また吸着ベッドは、約５０μｍの直径を有する吸着ビーズを含むことができる。更に他の実施形態では、ポンプ２１５０は、５００ｐｓｉを超える圧力で液体を圧送することができ、吸着ベッドは、約２５μｍの直径を有する吸着ビーズを含むことができる。幾つかの実施形態では、セパレータシート２１０６は、底面２１０４から上面２１０２まで積み重ねられて剛性スカフォールドを作成してもよい。スカフォールドが十分な剛性を有するように、セパレータシート２１０６のスタックは、カラム２１０３が動作されるときの予想圧力降下を超える圧縮応力に事前に圧縮されてもよく、その後で上面２１０２がカラム側壁２１０８に取り付けられる。当業者に知られた方法を利用して吸着ビーズのスラリをカラム２１０３を通して圧送することによって、剛性スカフォールドによって作成された開放セルに吸着ビーズを充填してもよい。そのようなスラリ充填プロセスでは、複合吸着ベッドが完全に満たされるまでスラリがカラムを通して圧送されるので、ビーズは、底面２１０４から上面２１０２まで層内のボイド空間を徐々に満たす。
【００８５】
吸着装置（本明細書ではＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ又はＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓｈａｌｌｏｗベッドと呼ばれる）の他の代替実施形態は、吸着媒体内の流体流の方向（即ち、流線）が、平面方向一体性媒体の平面表面に（平行ではなく）垂直である点が前述の実施形態と異なる。そのような実施形態は、前述のＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅの実施形態と極めて類似しており、即ち、Ｃｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置は、Ｃｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ吸着装置のように、積み重ね可能で線形拡張可能なように平らなカセットの形態と形状を有し、更に、ちょうどＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ吸着装置のようにウェブ型又はビーズ型吸着媒体と共に使用されうる。Ｃｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ吸着装置とＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置には２つの明確な違いがあり、その違いは、Ｃｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置は、本発明の吸着装置の平面表面を横切って流体を分配し、平面表面から流体を収集する追加の第１と第２の平面分配器をそれぞれ有することと、吸着媒体を通る流れの向きが、平面方向一体性吸着媒体の平面方向に垂直であることである。Ｃｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ実施形態は、特に、吸着ベッドの深さを制限する低い液体透過率を有する吸着媒体に適する。これらの装置は、本明細書では、浅いベッド構成を有する実施形態と呼ばれる。
【００８６】
後述する吸着装置は、平面方向一体性吸着媒体（又は単に、平面方向一体性媒体）の使用を必要し、この媒体は、その平面方向の方向に著しい引張強さを有し、従って、媒体は、吸着装置内で処理される流体によって生成される液圧に対応することができる。本発明の吸着装置は、更に、平面方向一体性媒体の周縁又は周囲に付着され、吸着装置内の液圧によって生成された力に耐えることができる縁シール（以下は、周辺シール）を有する。従って、これらの装置の一特徴は、使用中に吸着装置内の液圧力に耐えるのに十分な引張強さを有する平面方向一体性媒体と、周辺シールが吸着媒体から剥がれるのを防ぐのに十分な接着力を有する吸着媒体の周囲に接着された周辺シールとの組み合わせを含むことである。平面方向一体性媒体の平面方向一体性の程度と、平面方向一体性媒体の周囲に対する周辺シールの接着の程度は、装置が動作する液圧によって決定される。
【００８７】
一般に、平面吸着媒体の一体性の程度と、吸着媒体に対する周辺シールのその境界における接着の程度は、その引張強さによって特徴付けることができ、引張強さは、力／単位断面積の単位、又は英国単位ではポンド／平方インチ（又は、ｐｓｉ）で測定することができる。そのような要素の引張強さは、引張強さ試験装置（例えば、Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって作成された試験装置）に吸着媒体の角形試験片を入れることによって容易に測定することができる。これらの試験では、試験片は、クランプによってその両端が保持され、２個のクランプ間の距離と試験片によって生じる抑制力とを測定しながら、試験片をクランプによってゆっくり引きちぎる。更に、材料の固有引張強さは、単位歪当たりの引張り強さと等しいヤング率又は引張り係数（又は、弾性係数）によって最もよく特徴付けられる（ヤング率は、材料がフックの法則に従って挙動し、即ち応力・歪み曲線が線形となる範囲内の応力と歪み応答の勾配として定義される）。本発明の装置の平面方向一体性媒体は、５００ｐｓｉ、好ましくは１，５００ｐｓｉ、最も好ましくは５，０００ｐｓｉを超えるヤング率を有していなければならず、本発明の周辺シールは、５０ｐｓｉ、好ましくは１５０ｐｓｉ、最も好ましくは５００ｐｓｉを超える接着強さを有していなければならない（接着強さは、吸着ベッドと周辺シールの界面の引張強さとして定義される）。
【００８８】
図２７は、Ｃｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置の斜視図である。吸着装置３０００は、吸着装置３０００の第１端３０１５にある第１の分配路３００５ａ〜３００５ｎ（集合的に分配路３００５）と、吸着装置３０００の第２の端３０１７にある第２の分配路３００７ａ〜３００７ｎ（集合的に分配路３００７）と周辺シール３００４とを有する。吸着ブロック（図示せず）は、吸着装置３０００の上平面表面に配置された（又は、積層された）第１の平面分配器３００１と、吸着装置３０００の下平面表面に配置された（又は、積層された）第２の平面分配器との間に挟まれる。第１の平面分配器３００１は、第１の分配路３００５と流体連通しているが、第２の分配路３００７とは流体連通していない。
【００８９】
次に図２８Ａと図２８Ｂを参照すると、吸着装置３０００は、吸着ブロック３０１０、第１と第２の平面分配器３００１及び３００３、並びに周辺シール３００４を有する。
【００９０】
吸着ブロック３０１０は、互いに積み重ねられた複数の平面方向一体性吸着媒体３００２ａ〜３００２ｎ（集合的に吸着媒体３００２）を有し、この場合、吸着ブロック３０１０は、５個の平面方向一体性媒体層を有する。吸着ブロック３０１０は、更に、吸着ブロック３０１０の上面に隣接した第１の平面分配器３００１と、吸着ブロック３０１０の下面に隣接した第２の平面分配器３００３とによって上下の境界が定められる。平面分配器３００１及び３００３は、吸着ブロック３０１０と密接している。周辺シール３００４は、より詳しく後述するように、吸着ブロックの周囲並びに第１と第２の平面分配器３００１及び３００３の周囲を密閉する。吸着装置３０００は、更に、それぞれ第１と第２の平面表面３０１１及び３０１３と、それぞれ第１と第２の端３０１５及び３０１７を有することにより特徴付けられる。
【００９１】
吸着装置３０００は、更に、第１のマニホールドを構成する第１組の分配路３００５（例えば、互いに積み重ねられた多数の吸着装置３０００を横切って供給流を分配するため）と、第２のマニホールドを構成する第２組の分配路３００７（例えば、互いに積み重ねられた多数の吸着装置３０００からの排出液流を収集するため）を有する。分配路３００５及び３００７は、吸着装置３０００の平面表面に実質的に垂直である。図２８Ｂは、吸着ブロック３０１０’がより厚いこと以外の全ての点において図２８Ａの吸着装置３０００と同一で、５層ではなく１０層の平面方向一体性媒体３００２を有する吸着装置３０００’を示す。
【００９２】
用語「上」及び「下」は、本明細書で使用されるとき、純粋に記述的なものであり、明細書全体に亘って発明の記述を単純化するために使用され、重要な様相は、吸着装置３０００と吸着ブロック３０１０が、２個の平面表面（第１の平面表面及び第２の平面表面）を有することと、これらの２個の平面表面が吸着ブロックの両側にあることである。２個の平面表面は、図２８Ａに示されたように水平に向けられてもよく、この場合、一方の平面表面が吸着ブロック３０１０の上側にあり他方が下側にあり、他の実施形態では、第１と第２の平面表面が垂直に向けられてもよく、その場合、一方の平面表面が吸着ブロック３０１０の左側にあり他方が右側にあり、他の実施形態では、２個の平面表面は、重力の方向に合っていない他の任意の向きでよい。更に、この説明は、第１の平面表面３０１１が上側にあるという取り決めを採用し、その場合、第２の平面表面３０１３が下側にあるが、平面表面及びそれに対応する平面分配器が反対位置にあることを理解されたい。
【００９３】
周辺シール３００４は、吸着装置３０００の外側を完全に密閉する。図２８Ａと図２８Ｂに示されたように、周辺シール３００４のシール領域３００４’は、吸着ブロック３０１０と第２の平面分配器３００３を第１の分配路３００５から分離する。同様に、周辺シール３００４のシール領域３００４”は、第２の分配路３００７から吸着ブロック３０１０と第１の平面分配器３００１を分離する。これと対照的に、第１の平面分配器３００１は、境界３００６において第１の分配路３００５と流体連通しており、この流体連通は、周辺シール３００４による境界３００６のシーリングを選択的に妨げることによって達成される。同様に、第２の平面分配器３００３は、境界３００８において第２の分配路３００７と流体連通しており、この流体連通は、周辺シール３００４による境界３００８のシーリングを選択的に妨げることによって達成される。図２９Ａ〜図２９Ｄにおいて、このシーリング構成が、本発明の吸着装置に望ましいフローパターンを作成することを理解されたい。後述するように、周辺シール３００４は、次に記載するもの内の何れかである：
吸着装置３０００用の単一連続密閉媒体を含むモノリシック；
ペリキュラ（pellicular）（個別の層又は薄膜にあるような）（吸着ブロック３０１０を構成する複数の平面方向一体性媒体３００１の個別の層又はウェブと２個の平面分配器がそれぞれ、自体の周辺シールを有し、その結果、これらの層が積み重ねられ各隣接層と密接したときに、複数の個別周辺シールが周辺シール３００４を構成する）; 及び
平面方向一体性媒体３００１の２つ以上の層が最初に一緒にシールされ、各平面分配器が個々にシールされ、その結果、これらの層（自体の周辺シールを有する）が積み重ねられ各隣接層と密接したときに、複数の個別周辺シールが周辺シール３００４を構成する。
【００９４】
一実施形態では、吸着装置３０００及び３０００’は、第１と第２の平面表面３０１１及び３０１３をそれぞれ有しており、同じフットプリントを有し（即ち、長方形フットプリントを有する吸着装置の場合は、図２９Ｂに示されたような長さＬと幅Ｗによって特徴付けられる同じ平面寸法を有する）、分配路３００５及び３００７の位置が同じ他の吸着装置の上に吸着装置３０００及び３０００’を積み重ねることを可能にする。吸着装置３０００は、同一の吸着装置又は異なる厚さか高さ（図２８ＢのＨ）を有する吸着装置と積み重ねられてもよいが、良好な吸着のためには、図３１に示されたように同一の吸着装置３０００だけが積み重ねられなければならない。
【００９５】
図２９Ａと図２９Ｂは、吸着装置３０００の第１端３０１５と第２端３０１７の拡大図をそれぞれ示し、矢印は、吸着装置３０００に供給され吸着装置３０００から回収される流体の流れを表わす。主供給流３０２０は、上エンドプレート（図示せず）によって第１の分配路３００５の入口内に分配される。主供給流３０２０の一部分（副供給流３０２２）は、第１の平面分配器３００１が第１の分配路３００５と流体連通しているため、第１の平面分配器３００１内に分流され９０°方向転換される。供給流３０２２は、更に、第１の平面分配器３００１によって、吸着ブロック３０２６ａ〜３０２６ｎ（集合的に流体流３０２６）の上で複数の流体流に分割され、分配され、９０°方向転換され、流体流は、吸着ブロック３０１０に侵入し、更に、吸着ブロック３０１０を構成する平面方向一体性媒体層の平面に実質的に垂直方向に流線３０２８ａ〜３０２８ｎ（集合的に流線３０２８）を作成する。流線３０２８は、吸着ブロック３０１０の上平面表面から流れて吸着ブロック３０１０の深さＤを横切り、９０°方向転換され、吸着ブロック３０１０の底部平面表面の下で第２の平面分配器３００３によって収集され、副排出液流３０２３ａ〜３０２３ｎ（集合的に副排出液流３０２３）となる。この副排出液流３０２３が組み合わされて排出液流３０２５となる。排出液流３０２５は、更に、吸着装置３０１０（図示せず）の上の積み重ねられた吸着装置から出る主排出液流３０２１と合流して主排出液流３０２９となり、主排出液流３０２９は、更に、後の吸着装置（図示せず）に導かれる。第１の平面分配器３００１におけるポイント３０１８は、第１の平面分配器３００１と第２の分配路３００７の間の流体連通を妨げる周辺シール３００４”によって作られる供給流３０２６のよどみ点である。同様に、第２の平面分配器３００３におけるポイント３０１９は、第２の平面分配器３００３と第１の分配路３００５の間の流体連通を妨げる周辺シール３００４’によって作られる排出液流３０２５のよどみ点である。
【００９６】
図３０Ａと図３０Ｂはそれぞれ、第１と第２の平面分配器３００１及び３００３の上面図と下面図であり、矢印は、平面分配器内の流体流の方向と大きさを表わす。図３０Ａを参照すると、第１の平面分配器３００１は、分配器内の加圧流体を密閉する周辺シール３００４を有する。第１の分配路３００５ａ〜３００５ｎ（集合的に分配路３００５）は、吸着装置の第１端３０１５で第１の平面分配器３００１と流体連通しており、供給流３０２２が第１の平面分配器３００１を入ることを可能にし、供給流３０２２は、分配路３００５に流れる主供給流（図示せず）の一部分である。供給流３０２２は、吸着ブロック３０１０（図示せず）との密接によって第１の平面分配器３００１内において吸着装置の第１端３０１５から吸着装置の第２の端３０１７に横切るときに大きさが徐々に減少し、吸着ブロック３０１０に流れ込む複数の流れ（図２９Ａ及び図２９Ｂの流線３０２８）となる。供給流３０２６は、第１の平面分配器３００１の端に近づくときまでに、矢印３０２６ｎによって表わされたように極めて小さくなり、よどみ点３０１８に達するまでには完全に消費される。図３０Ｂを参照すると、第２の平面分配器３００３は、分配器内で加圧流体を密閉する周辺シール３００４を有する。第２の分配路３００７ａ〜３００７ｎ（集合的に分配路３００７）は、吸着装置の第２の端３０１７で第２の平面分配器３００３と流体連通し、排出液流３０２５が、第２の平面分配器３００３から出ることを可能にする。排出液流３０２５は、吸着ブロック３０１０（図示せず）との密接によって第２の平面分配器３００３内において吸着装置の第１端３０１５から吸着装置の第２の端３０１７の方に横切るときに徐々に大きさが増大し、吸着ブロック３０１０から流れ出る複数の流れ（図２９Ａと図２９Ｂの流線３０２８）が集められる。同様に、第２の平面分配器３００３の第１端にあるよどみ点３０１９では流れがない。
【００９７】
図３１は、上エンドプレート３２０２、下エンドプレート３２０４及び吸着装置３０００ａ〜３０００ｎ（集合的に吸着装置３０００）のスタックを有する吸着装置組立体３２００の断面側面図である。吸着装置３０００は、上エンドプレート３２０２と下エンドプレート３２０４それぞれによって適所に保持され、上エンドプレート３２０２と下エンドプレート３２０４は、連結棒（図示せず）、又は当業者に周知の吸着装置３０００内に生成された液圧に対応する何らかの他の手段（例えば、液圧シリンダ、クランプ（図示せず））によって互いに接続される。ガスケット３２１０は、上エンドプレート３２０２と第１の吸着装置３０００ａの上平面表面との間の境界を密閉し、ガスケット３２１１は、下エンドプレート３２０４と最後の吸着装置３０００ｎの下平面表面との間の境界を密閉し、ガスケット３２１２ａ〜３２１２ｎ（集合的に、ガスケット３２１２）は、吸着装置組立体３２００内で積み重ねられた隣接する吸着装置３０００の上平面表面と下平面表面との間の境界を密閉する。ガスケット３２１０は、第１の分配路３００５と整列された開口を吸着装置３０１５の第１端に有し、吸着装置の第２端３０１７には開口がなく、一方、ガスケット３２１１は、第２の分配路３００７と整列された開口を吸着装置３０１７の第２端に有し、吸着装置３０１５の第１端には開口がなく、この実施形態では、これらのガスケットは、同一であるが対称的でなく、互いに１８０°回転させて取り付けられなければならない。これと対照的に、ガスケット３２１２は、吸着装置３０１５及び３０１７の第１端と第２端の両方に第１と第２の分配路３００５及び３００７とそれぞれ整列された開口をそれぞれ有し、この実施形態では、これらのガスケットは対称的であり、従って、取り付けられ方は重要でない。上エンドプレート３２０２は、主供給流を第１の分配路３００５の各流路に分配する内部分配器３２０５を有し、同様に、下エンドプレート３２０４は、第２の分配路３００７の各流路からの主排出液流を収集する内部分配器３２０５を有する。第１の分配路の下部の死容積をなくすために、吸着装置３０００ｎの第１の分配路にオプションの充填材３２０６が挿入されてもよく、同様に、第２の分配路の上部の死容積をなくすために、吸着装置３０００ａの第２の分配路に任意選択の充填剤３２０８が挿入されてもよい。他の実施形態では、ガスケット３２１２は、積み重ねに都合のよいように各吸着装置３０００に組み込まれてもよく、或いはこの実施形態に示されたように積み重ねの際に追加される別個の個別部品でもよい。
【００９８】
図３２は、動作中の吸着装置組立体３２００の断面側面図であり、矢印は、供給流と排出液流の流れの向きと大きさを概略的に表わす。主供給流３２２０ａ〜３２２０ｎ（集合的に主供給流３２２０）は、上エンドプレート３２０２から下エンドプレート３２０４に移動するときに大きさが徐々に減少し、同様に、主排出液流３２２１ａ〜３２２１ｎ（集合的に主排出液流３２２１）が、上エンドプレート３２０２から下エンドプレート３２０４に移動するときに大きさが徐々に増大する。主供給流３２２０は、上エンドプレート３２０２の供給液分配器３２０５によって吸着装置３０００のスタックに送られる。供給流３２２０は、各吸着装置の第１の平面分配器に入って供給流３２２２を各吸着装置の第１の分配路に送り、各吸着装置の流線３２２８を作成し、流線３２２８は、各吸着装置の第２の平面分配器によって集められて各吸着装置の排出液流３２２３となり、排出液流３２２３は、各吸着装置の第２の分配路に流れ込んで主排出液流３２２１になる。排出液流３２２１ｎは、下エンドプレート３２０４の排出液コレクタ３２０７によって収集される。
【００９９】
２種類の平面分配器
一般に、実施形態は、２つの型の平面分配器を含む。第１の型（Ｉ型平面分配器と呼ばれる）は、厚さ、液体透過率、及び気孔率が均一な多孔性シートと、複数の相互接続された通路とを有する。図３０Ａと図３０Ｂは、Ｉ型平面分配器の例である。流体は、分配器の多孔性構造に浸透し、流体を分配するための第１の平面分配器として使用されるときは流速が徐々に連続的に減少し（例えば、図２９〜図３１の実施形態に示されたように）、これと反対に、流れを集めるための第２の平面分配器として使用されるときには流速が徐々に連続的に増大する（例えば、図２９〜図３１の実施形態に示されたように）。Ｉ型平面分配器は、不織布ウェブ、織布ウェブ、穿孔又はエンボス加工されたプラスチックシート又は金属シート／フィルム、焼結プラスチック又は金属粒子から製作されてもよく、重要な様相は、平面方向に沿って均一な流れ特性と適度な液体透過率を有することである。適度な液体透過率とは、一般に、平面分配器内の流体流によって生じた圧力降下が十分に小さくなるような十分に低い透過率である。
【０１００】
第２の型の平面分配器（ＩＩ型分配器と呼ばれる）は、相互接続されたチャネル即ち流路のアレイを有し、このチャネルが、チャネルの寸法及びアレイのトポロジーに従った規定の方式で流体の向きを変え分配する。
【０１０１】
図３３Ａは、周辺シール３３０４、第１の分配路３３０５ａ〜３３０５ｎ（集合的に第１の分配路３３０５）、第２の分配路３３０７ａ〜３３０７ｎ（集合的に第２の分配路３３０７）、及びチャネルアレイ３３０２ａ〜３３０２ｎ（集合的にチャネルアレイ３３０２）を有するＩＩ型平面分配器３３１０を示す。
【０１０２】
図３３Ｂは、図３３Ａの平面分配器３３１０よりそれぞれ少ない第１と第２の分配路３３１５及び３３１７と、小数であるがより手の込んだチャネルアレイ３３１２を有する、ＩＩ型平面分配器３３１０’の代替実施形態を示す。平面分配器３３０１及び３３１０は、比較的薄く、吸着ブロック（図示せず。）の上面又は底面と密接している。ＩＩ型平面分配器は、当業者に知られた多くの方法のうちの１つによって、例えば、プラスチック成形法、金属板又はプラスチックフィルムの穿孔、金属フィルムのエッチング等によって作成されうる。重要な様相は、平面分配器が実質的に均一の厚さのものであることと、流体が均一に吸着ブロックに分配されそこから収集されることである。
【０１０３】
特殊なクラスのＩＩ型平面分配器は、チャネルアレイによって構成された全ての通路が同じ長さを有するので均一な分配を促進する。そのような分配器は、米国特許出願公開２０１２／００９７５９１号に詳細に述べられており、平面等流速分配器と呼ばれるものとする。
【０１０４】
図３４は、例示的な平面等流速分配器の平面図である。平面分配器３４０１は、周辺シール３４０４、第１の分配路３４０５ａ〜３４０５ｎ（集合的に第１の分配路３４０５）、第２の分配路３４０７ａ〜３４０７ｎ（集合的に第２の分配路３４０７）、及びチャネルアレイ３４０２ａ〜３４０２ｎ（集合的にチャネルアレイ３４０２）を有する。チャネルアレイ３４０２内の全ての流路は、分岐構造を有し、チャネルアレイ３４０２の全ての流路における流れ経路の長さは同じ長さを有する。これは、各支路を２個の同一の副支路に分岐（この例では、合計５個の分岐）することによって達成され、合計３２個の分配又は収集点ができる。この実施形態では、チャネルアレイは、正方形のフットプリントを有し、他の実施形態では、長方形のフットプリントを有してもよく、更に別の実施形態では、円形のフットプリントを有してもよい。等流速チャネルアレイの重要な様相は、これらのチャネルアレイが、分岐され、各支路が２個の副支路に分岐し、全ての分岐レベルで、各副支路が他の副支路と互いに実質的に同一であることである。
【０１０５】
一般に、良好なクロマトグラフィーを実施するには、平面分配器のホールドアップ容積が、流体を分配又は収集する吸着ブロックの容積より小さくなければならない。
【０１０６】
その他の実施形態
良好な吸着及びクロマトグラフィーを実施するには、吸着ベッドの分散を減らすために全ての流線が同じ長さと滞留時間を有することを必要とし、これは、等流速条件と呼ばれことがある。図２８Ａ〜図３１に示された実施形態において供給流と排出液流との間に存在する幾何学的対称性は、同じ長さの流線を生成する条件に資する。具体的には、第１と第２の分配路は、吸着装置の両端にあり、第１と第２の平面分配器内の流体流は同じ方向であり、第１と第２の分配路内の流体流は同じ方向である。そのような幾何学的及び流れ構成は、通路、平面分配器及び吸着ブロック全ての均一な液体特性と共に、吸着装置内の全ての流線が同じ長さと滞留時間を有することを保証する。
【０１０７】
他の実施形態では、上エンドプレート又は下エンドプレート内で全ての流れを供給し収集し、接続をより単純でより好都合にすることが有利なことがある。更に別の実施形態では、吸着装置の隣接端（両端ではなく）と場合によっては同一端に第１と第２の分配路を有することが好都合なことがある。これらの状況は、等流速条件を作り出す対称性と適合せず、従って、クロマトグラフィー分散には最適でないことがある。しかしながら、分散に対するこれらの非最適構成の好ましくない影響は、分配器の合計流体体積（即ち、平面分配器の流体体積と分配路の流体体積を合わせたもの）は、吸着ブロックの合計流体体積より小さく、幾つかの実施形態では、分配器の合計流体体積が、吸着ブロックの流体体積の１０％未満であり、他の実施形態では、分配器の合計流体体積は、吸着ブロックの流体体積の５％未満である。従って、そのような実施形態も有用であろう。
【０１０８】
図１１Ａと図１１Ｂに示されたように、吸着ブロック内で垂直流を生成するために平面分配器を有する吸着装置は、両面構成で製造されてもよく、その場合、第１の分配路が、吸着装置の中心にあって吸着ベッドの両側（この場合は、左側と右側）に流体を供給し、第２の分配路は、両端にあって流体を収集する。当然ながら、図１１Ａと図１１Ｂは、この実施形態に必要な、第１の平面分配器内に分配路を密閉する周辺シールを示していない。
【０１０９】
図１５Ａと図１５Ｂに示されたような多重吸着装置は、前の図の幾つかに示されたような非角形フットプリントと同様に可能である。
【０１１０】
図３５Ａ〜図３５Ｃは、周辺シールの接着及び密封性能が改善された装置を示す。図３５Ａは、カレンダ加工縁３５１４を有する平面方向一体性媒体３５０２の平面図を示し、このカレンダ加工縁３５１４では、加熱下又非加熱下でカレンダ加工縁３５１４を機械的にプレスすることによって媒体３５０２の気孔率が実質的に減少させられている。図３５Ｂは、吸着媒体３５１２に取り付けられたままのカレンダ加工縁３５１４の拡大断面を示し、カレンダ加工縁の厚さが実質的に減少したことを示す。図３５Ｃは、カレンダ加工縁３４１４に接着された周辺シール３５０４の断面図を示し、周辺シール３５０４は、当業者に知られた適切な方法によって適所に成形することができる。周辺シール３５０４とカレンダ加工縁３５１４との間の領域の表面積が増加しているため、周辺シール３５０４の接着及び密閉特性が改善される。カレンダ加工縁３５１４と吸着媒体３５１２の間に作成された段は、更に、周辺シールが貼り付けられる領域を制限するための明確な境界を作成する。この実施形態では、周辺シールが、各平面方向一体性層に貼り付けられ、続いて平面方向一体性層が、積み重ねられて吸着ブロックが構成される。他の実施形態では、カレンダ加工縁をそれぞれ有する複数の平面方向一体性媒体層３５０２が積み重ねられ、周辺シール３５０４が、全ての層に同時に貼り付けられ、その結果、モノリシックな周辺シールを有する吸着ブロックが得られる。
【０１１１】
図２７〜図３５は、Ｃｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置について述べ、具体的には一体性ウェブ媒体を利用する実施形態について述べたが、ビーズ型吸着媒体を利用する実施形態も可能である。ビーズ型媒体を利用するＣｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ実施形態では、図１７〜図２３による平面方向一体性ウェブから成る構造的スカフォールドは、ボイド空間にビーズが充填された状態で使用される。そのようなビーズ型Ｃｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置は、平面方向一体性ウェブから成る構造的スカフォールドが、周辺シール（又は、周辺シールの前身）と共に製造された後でビーズが充填されて吸着ブロックが構成され、その後で第１と第２の平面分配器が適用されることを必要とする。前述したように、本明細書に開示されたビーズ型装置は、好ましくは装置の供給液端と溶離端の両方で充填リテーナを利用してビーズのベッドを固定又は静止する。これと対照的に、ウェブ型Ｃｈｒｏｍａｓｓｅｔｔｅ−Ｓ吸着装置は、その周辺シールを一度に（即ち、吸着ブロックと第１と第２の平面分配器に一度に）付着させることによって製造されてもよい。
【０１１２】
ビーズ型吸着媒体に適した装置の他の実施形態は、モノリシックなスカフォールドを利用する。モノリシックなスカフォールドは、３つの次元方向の全てで相互接続された平面方向一体性スカフォールドであり、構造要素（即ち、支柱）を有する三次元相互接続格子（以下では、「相互接続格子」）を構成し、相互接続されたボイド空間を構成する。換言すると、２つの次元は、平面方向一体性媒体の一体化平面（「ｘｙ平面」と呼ばれる）を定義し、第３の次元はｚ座標であり、モノリシックなスカフォールドは、一体化平面が全てｚ座標方向で相互接続されたものである。
【０１１３】
モノリシックなスカフォールドを用いて製造された実施形態は、平面方向一体性ウェブで構成されたスカフォールドを用いて製造された装置を上回る幾つかの利点を有する。モノリシックなスカフォールドは、吸着装置がホルダに取り付けられる前に吸着ビーズがｚ方向に移動しないようにする。また、モノリシックなスカフォールドを用いて製造された吸着装置は、それを支持するエンドプレートを有するホルダなしにそのような装置を動作させることを可能にする。更に、モノリシックなスカフォールドは、例えば、他の要素（例えば、周辺シール、分配路、充填リテーナ）の一体化を可能にする方法を使用して製造されてもよく、それにより、例えば三次元プリンティング法を使用することで、ビーズ型吸着装置の製造が単純化される。
【０１１４】
次に図３６Ａを参照すると、例示的なモノリシックなスカフォールド３６００は、周辺シール３６０１、相互接続格子３６０３（図３６Ｂ）、上プレート３６０５、及び上プレートの反対側の下プレート（図示せず）を有する。モノリシックなスカフォールド３６００は、更に、供給流の分配と溶離流の収集をそれぞれ提供する流路３６０２ａ〜３６０２ｎ（集合的に流路３６０２）と流路３６０６ａ〜３６０６ｎ（集合的に流路３６０６）、及び供給端と溶離端の充填リテーナ（図示せず）の挿入をそれぞれ提供する通路３６０４ａ〜３６０４ｎ（集合的に通路３６０４）と通路３６０８ａ〜３６０８ｎ（集合的に通路３６０８）を有する。この実施形態では、充填リテーナは、通路３６０４及び３６０８の直径とほぼ等しい直径と通路の深さと等しい長さとを有し、通路に挿入される円筒状多孔性ロッドであり、充填リテーナは、プラスチック、金属、セラミック又はガラスで製造することができる。挿入された後、充填リテーナは、通路の内径と多孔性ロッドの外径の間のわずかな干渉によって適所に留まる。充填リテーナが適所に配置された後で、上プレート３６０５上の通路３６０９を使用して、スラリ充填又は吸着ベッドを充填する技術分野で知られた他の方法によって相互接続格子内のボイド空間に吸着ビーズが挿入されてもよい。或いは、分配路３６０２が、ビーズを挿入するために使用され、流路３６０４が開いたまま、相互接続格子内のボイド空間に吸着ビーズが完全に充填された後で円筒状多孔性ロッドが挿入される。
【０１１５】
図３６Ｂに示されたように、流路３６０２は、流路３６０４と流体連通しており、通路３６０４は、相互接続格子３６０３とも流体連通している。使用の準備として、通路３６０４は、相互接続格子３６０３のボイド空間（吸着ビーズが充填された）と分配路３６０２との間に配置されるため、充填リテーナを構成する円筒状多孔性ロッド（図示せず）を受け入れる。多孔性ロッドが一旦挿入されると、吸着ビーズが保持され、ボイド空間内に充填された吸着ベッドは動くことができず、固定吸着相が提供される。図３７Ａは、相互接続格子３６０３と周辺シール３６０１の相対的配置を含むモノリシックなスカフォールド３６００の更なる詳細を示す。ここで、モノリシックなスカフォールド３６００は、全長Ｌと全幅Ｗを有する。
【０１１６】
図３７Ｂを参照すると、モノリシックなスカフォールド３６００は、上プレート３５０５と下プレート３５０７をそれぞれ有し、周辺シール３６０１と共に、相互接続格子３６０３を収容する。動作において、流路３６０２は、供給流の分配に使用され、流路３６０４は、溶離流の収集に使用される。流路３６０４及び３６０８は、モノリシックなスカフォールド３６００の供給端と溶離端の両方に充填リテーナを構成する多孔性円筒状ロッド（図示せず）をそれぞれ受け入れる。
【０１１７】
図３７Ｃを参照すると、相互接続格子３６０３は、モノリシックなスカフォールドの長さ方向、即ちｘ座標に沿ったフィラメント又は支柱の形態の構造要素３６１１ａ〜３６１１ｎ（集合的に支柱３６１１）と、モノリシックなスカフォールド３６００の幅方向、即ちｙ座標に沿ったフィラメント又は支柱の形態の構造要素３６１３ａ〜３６１３ｍ（集合的に支柱３６１３）とを有する。一実施形態では、支柱３６１１及び３６１３が互いに結合され、平面方向一体性スカフォールドが作成され、更に、ｚ座標方向の一体性をスカフォールドに付与し、それによりモノリシックなスカフォールドが作成される。この実施形態では、支柱３６１１及び３６１３は、角形断面を有するが、例えば円形、楕円、又はそれを組み合わせた他の断面が可能である。更に、相互接続格子３６０３は、規則的な「正方形」パターンを有し、支柱１３６１は、互いに対して同じ垂直位置に積み重ねられる。しかしながら、支柱が規則的パターンで配置されない他のパターンが可能であることを理解されたい。
【０１１８】
図３８を参照すると、代替の相互接続された格子３６０３’は、ｙ方向の支柱３６１３を有し、この支柱３６１３は層間で互い違いにされて、「互い違い」構造を構成する。同様に、ｘ方向の支柱３６１１が互い違いにされてもよい（図示せず）。相互接続格子３６０３’は、また、格子３６０３と類似の規則的パターンを有する。
【０１１９】
相互接続格子３６０３のための様々なパターンを使用することができ、重要な特徴は、相互接続格子３６０３が、吸着ビーズを受け入れる相互接続されたボイド空間を有することと、支柱３６１１及び３６１３のサイズと密度が、動作中の液体力に耐えるのに十分な強度をモノリシックなスカフォールド３６００に提供できるように十分に大きいものでなければならないことであることを理解されたい。例示的なモノリシックなスカフォールドは、２５％を超え、好ましくは５０％を超え、最も好ましくは６５％を超える空隙率を有し、同時に、ｘｙ平面において５００ｐｓｉを超え、好ましくは１，５００ｐｓｉを超え、最も好ましくは５，０００ｐｓｉを超えるヤング率を有する。更に、充填リテーナは、装置の幅方向（ｚ座標方向ではなくｙ座標方向）に挿入されてもよく、この場合、充填リテーナを受け入れる流路３６０４及び３６０８は、上下方向ではなく左右方向に穴開けされる。
【０１２０】
ビーズ型媒体に適したモノリシックなスカフォールドは、押し出し成形法によって作成されてもよい。図３９を参照すると、モノリシックなスカフォールド３９００は、押し出し成形法によって作成され、押し出し成形軸（この場合はｘ軸）方向に向けられたチャネル３９１０ａ〜３９１０ｎのアレイ（集合的にチャネル３９１０）を収容する構造的外殻３９０３を有する。チャネル３９１０のアレイは、（垂直）ｘｚ平面３９１５ａ〜３９１５ｍ（集合的にプレート３９１３）と交差する（水平）ｘｙ平面３９１３ａ〜３９１３ｎ（集合的にプレート３９１３）のプレートを有する構造格子を構成する。シェル３９０３、プレート３９１３、及びプレート３９１５は、押し出し成型法によってモノリシックなスカフォールドとして共に融着された相互接続格子を構成する。この実施形態では、チャネル３９１０は、正方形断面を有し、チャネルアレイは、規則的に積み重ねられた配置を有する。他の規則的又は不規則的断面（例えば、円形、三角形、長方形、六角形）、並びに他の配置（例えば、互い違い及び不規則配置）も可能であることを理解されたい。押し出し成形したチャネル３９００は、ビーズ型吸着媒体が充填されるボイド空間を構成する。また、図３９に示されたモノリシックなスカフォールドは、三次元プリンティング法によって製造することもできるが、押し出し成型法は、速度、コスト及び拡張性の利点を提供し、また多くのプラスチック、金属及びセラミックス材料を含む多くの他の材料の選択を提供することを理解されたい。
【０１２１】
図４０Ａを参照すると、図３９に示された押し出し成形モノリシックなスカフォールドによって製造された吸着装置４０００は、外殻４００３、チャネル４０１０、ｘｙ平面に沿ったプレート４０１３、ｘｚ平面に沿ったプレート（図示せず）、装置の供給端と溶離端のそれぞれに設けられた充填リテーナ４００４及び４００８、供給液の分配と溶離液の収集のための流路４００２及び４００６、供給端と溶離端にそれぞれ設けられた周辺シール４００１及び４００９を有する。吸着装置４０００を製造する一方法は、図３９に示されたような押し出し成形モノリシックなスカフォールドを所望の長さに切断する段階から始まり、その後、以下のステップが順番に行われる。即ち、充填リテーナ４００８を装置４０００の溶離端に挿する；周辺シール４００９を装置４０００の溶離端に付着させて、充填リテーナ４００８と装置４０００の溶離端の間においてチャネル４０１０を埋める；当業者に知られた方法によって所望の吸着ビーズ（図示せず）をチャネル４０１０に充填する；充填リテーナ４００４を装置４０００の供給端に挿する；周辺シール４００１を装置４０００の供給端に付着させ、充填リテーナ４００２と装置４０００の供給端の間においてチャネル４０１０を充填する。最後に、図４０Ｂに示されたように、流路４００２及び４００６が装置４０００の上から下に穴開けてされて供給液分配器と溶離液コレクタが作成される。
【０１２２】
ビーズを保持する手段の変形例も可能である。例えば、図４１Ａと図４１Ｂは、代替実施形態４１００を示し、この形態では、充填リテーナは中空管である。この中空管は、充填リテーナと分配／収集路の両方を含む多孔性壁４１１４及び４１１８を有している。この実施形態では、装置の端の周辺シール４１０１と４１０９が、中空管４１１４及び４１１８を挿入する前にに付着され、その後で中空管４１１４及び４１１８を受け入れるのに十分な大きさの通路が穴開けされてもよく、或いは、最初に中空管４１１４及び４１１８を受け入れる通路が穴開けされ、その後で中空管４１１４及び４１１８が挿入され、次に中空管と装置の端部の間においてチャネルを埋めるために周辺シールが付着される。
【０１２３】
更に別の実施形態では、モノリシックなスカフォールドは、図１９Ａ〜図１９Ｃに例証されたような成形プレートによって製造される。図１９Ａ〜図１９Ｃを再び参照すると、充填リテーナ（図示せず）を挿入し吸着ビーズ１２１４を追加した後で、プレートが積み重ねられ互いに接合される。モノリシックなスカフォールドを得るために、各プレート上の周辺シール１２０６が、その上に積み重ねられたプレート上の周辺シール１２０６に接合され、スペーサ１２１４が、その上に積み重ねられたプレートの平坦底部１２２０に接合される。
【０１２４】
本発明の装置の製造方法の変形例も可能である。例えば、ビーズが、溶離端から充填されてもよく、その場合、供給端の密閉が、溶離端の密閉前に行われ、或いは、吸着ビーズを充填する前に吸着装置４０００及び４１００の両端が密閉されてもよく、その場合、ビーズを導入するためにチャネルの真中に新しい通路が作成される。モノリシックなスカフォールドを有する装置の要素には、動作圧に耐えるのに十分なｘｙ平面における平面方向一体性、ビーズが充填されたチャネル、装置の供給端と溶離端の両方における充填リテーナと周辺シール、及び供給流を分配し溶離流を収集するための装置の両端の流路が含まれる。
【０１２５】
本明細書で述べた実施形態は、特に生体分子の用途に関するが、本明細書で述べた原理、実施及び設計が、ワクチンと生物医薬品の製造を含む他の用途でも役立つことが理解される。特許、特許出願、物品、書籍、論文、学位論文及びウェブページを含む本出願で引用された全ての文献及び類似資料は、そのような文献及び類似資料の形式にかかわらず、参照により全体が明確に援用される。援用される文献及び類似資料の一以上が、定義された用語、用語使用法、記述した技術等を含め本出願と異なるか又は本出願と矛盾する場合は、本出願が規定する。
【０１２６】
本明細書で使用される節見出しは、単に編成のためであり、記載された内容をいかなる形でも限定するように解釈されるべきでない。本発明は、様々な実施形態及び例と関連して述べられたが、この教示がそのような実施形態又は例に限定されるものではない。それどころか、当業者によって理解されるように、本発明は、様々な代替物、変形例及び等価物を含む。特定の例示的実施形態を参照して教示を特定的に示し記述したが、形態と詳細の様々な変更が、教示の精神と範囲から逸脱することなく行なわれうることを理解されたい。従って、教示の範囲と精神に含まれる全ての実施形態とその均等物が請求される。この教示の方法の説明と図は、その旨が記載されていない限り、要素の記述された順序に限定されるように読解されるべきでない。
【０１２７】
特許請求の範囲は、その旨が記載されていない限り、記述された順序又は要素に限定されるように読解されるべきでない。添付の請求項の範囲から逸脱することなく形態と細部の様々な変更が可能であることを理解されたい。従って、以下の請求項の範囲と精神に含まれる全ての実施形態及びその均等物が請求される。
【符号の説明】
【０１２８】
１６００  吸着ベッド
１６０２  ハウジング
１６０４  第１表面
１６０６  スカフォールド
１６０８  剛構造
１６１４  開放セル
１６１６  吸着ビーズ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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