(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の小型錠剤を含む放出制御固形製剤であって、前記固形製剤は、カプセルであり、前記カプセルは、複数の小型錠剤を含み、
前記各小型錠剤は、
（ａ）メサラミンを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース、並びに、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される細孔形成剤を含む単層のコーティング層とを含み、
前記コーティング層は、前記コアを囲み、前記小型錠剤の１〜６重量％を占め、
該コアは、その全重量の４０〜９０％でメサラミンを含み、
メサラミンは、前記固形製剤を、３７℃、ｐＨ７．５、０．０５Ｍのリン酸緩衝液９００ｍＬ中で、１０００ｒｐｍで攪拌子を回転させたときに、１時間以内に５〜２５％、２時間以内に３０〜５０％及び４時間以内に６０〜９０％の割合で放出されることを特徴とする放出制御固形製剤。
【請求項２】
前記コアは、希釈剤、結合剤、潤滑剤及び可塑剤の少なくとも１種をさらに含む請求項１の固形製剤。
【請求項３】
前記小型錠剤の数は、３０から１００である請求項１又は２の固形製剤。
【請求項４】
前記小型錠剤の直径は、１ｍｍから５ｍｍである請求項１〜３のいずれか一項の固形製剤。
【請求項５】
前記低粘度エチルセルロースの粘度は、１５ｃＰ未満である請求項１〜４のいずれか一項の固形製剤。
【請求項６】
前記低粘度エチルセルロース対細孔形成剤の比率は、７：３から４：６である請求項１〜５のいずれか一項の固形製剤。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、３ｃＰから１５ｃＰである請求項１〜６のいずれか一項の固形製剤。
【請求項８】
前記メサラミンの重量％は、前記コアの重量に対して、７５％から８５％である請求項１〜７のいずれか一項の固形製剤。
【請求項９】
前記メサラミンの重量％は、前記小型錠剤の重量で４０％から９０％である請求項１〜８のいずれか一項の固形製剤。
【請求項１０】
前記メサラミンの重量は、２００ｍｇから１０００ｍｇである請求項１〜９のいずれか一項の固形製剤。
【請求項１１】
（ａ）前記コアの重量に対して８０％のメサラミンと、前記コアの重量に対して１６％のラクトースと、前記コアの重量に対して３％のヒドロキシプロピルセルロースと、前記コアの重量に対して１％の潤滑油とを含むコアと、  （ｂ）低粘度エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される細孔形成剤及びクエン酸トリエチルを含むコーティングとを含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の１％から６％で含む請求項１〜１０のいずれか一項の放出制御固形製剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項の固形製剤の治療上の有効量を含む炎症性大腸炎の治療、寛解又は寛解を維持する医薬組成物。
【請求項１３】
前記炎症性大腸炎は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項１２の組成物。
【請求項１４】
メサラミンの一日当たりの総量は１ｇから５ｇである請求項１２又は１３の組成物。
【請求項１５】
さらに、ステロイドの治療上の有効量を含む請求項１２〜１４のいずれか一項の組成物。
【請求項１６】
前記固形製剤は、５００ｍｇのメサラミンを含み、２つの前記固形製剤の投与により、３００ｎｇ／ｍＬから７５００ｎｇ／ｍＬのＣmax又は５時間から８時間のＴmaxをもたらす請求項１２〜１５のいずれか一項の組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年３月７日に出願された米国仮特許出願番号61/607,726の優先権の利益を主張し、参照によりその内容を本明細書に取り込む。
【背景技術】
【０００２】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病等の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腹痛、血性下痢及び腸壁炎症によって特定される。約１００万人のアメリカ人は、ＵＣ及びクローン病で苦しんでいる。西ヨーロッパ及びアメリカでは、ＵＣは１０００００人当たり７０〜１５０人に蔓延しており、クローン病は、１０００００人当たり４〜１００人に蔓延している。
【０００３】
ＩＢＤの原因は判明していないが、最近の試験的な臨床の研究によると、クローン病及びＵＣの初期及び発病は、遺伝因子、環境因子及び免疫学的因子を含む多因子性であることが示唆されている。近年、ＩＢＤは、遺伝的に感受性が強い個人の、環境的因子に対する異常応答によるものとされている。有効データによると、慢性胃腸炎は通常の腸管内菌叢の組成物への機能不全免疫反応に起因する可能性があることが示唆されている。人体のＩＢＤの進行に関与している特定のバクテリアはないけれども、ネズミやラットでのＩＢＤの遺伝モデルで、特定のバクテリアは病気を招くことを示されている。加えて、喫煙はＵＣを改善するがクローン病を悪化させる観測で実証されるように、細菌以外の環境因子は、ＩＢＤの発病の役割がある。
【０００４】
患者の大多数が再発病を持つので、ＩＢＤの治療の薬物療法はないし、クローン病の外科的な腸切除でさえ確実な治療法ではない。現在のＩＢＤの治療法は、１）副腎皮質ステロイド、２）アミノサリチル酸、３）免疫抑制剤、４）抗生物剤、５）生物製剤、６）共生細菌の６段階に分類される。
【０００５】
メサラミン（５−アミノサリチル酸又は５−ＡＳＡ）のようなアミノサリチル酸薬は、軽度の病気及び中程度の病気の治療の頼みの綱である。これらの化合物は、抗炎症薬としてメサラミンを放出する結腸細菌酵素によって活性化されるアゾプロドラッグ形で一般的に投与される。炎症性大腸炎の病状を治療するために用いるメサラミンを含むいくつかの市販の薬物がある。しかしながら、これらのいくつかの薬物の製造方法は、必要とされる精度及び確度で再生産することが難しく、特別で高価な製造設備を必要とするというジレンマに悩まされている。それ故、Pentasa（登録商標）の固形製剤と同様の生物学放出特性で、薬物ローディングが高水準で、正確かつ確実に製造し得るメサラミンの固形製剤のニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書で提示されるのは、いくつかの実施形態において、複数の小型錠剤を含む多粒子剤形である。一局面において、本明細書で記述されるのは、複数のコーティングされた小型錠剤を含む小型多粒子剤形であり、各々のコーティングされた小型錠剤は、直径２から５ｍｍの小型錠剤のコアを含み、活性薬剤及び任意の賦形剤を含む。また水溶性ポリマーを含む上述のコアを囲む任意の下塗りと、活性薬剤の放出を調整する、上述の任意の下塗りを囲む上塗りとを含み、上述のコーティングされた小型錠剤の約６５％は、概ね同一の放出特性を示す。
【０００７】
別の一局面において、本明細書で記述されるのは、活性薬剤及び任意の賦形剤の混合物又は粒状化混合物を含む、コーティングされた小型錠剤の製造方法であって、任意で残留の水量が０から５％になるまで混合物を乾燥させる工程と、前記混合物を直接圧縮して直径２から５ｍｍの小型錠剤にする工程と、水溶性ポリマーを含む任意の下塗り成分によって任意で小型錠剤をコーティングする工程と、さらに活性薬剤の放出を調整するポリマーを含む上塗り成分を備えた上塗りによって小型錠剤をコーティングする工程とを含む。
【０００８】
さらに別の一局面において、本明細書で記述されるのは、複数のコーティングされた多粒子剤形であり、各々のコーティングされた小型錠剤は、直径２．２５ｍｍの小型錠剤のコアを含み、メサラミン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び潤滑剤を含む。また水溶性ポリマーを含む上述のコアを囲む任意の下塗りと、活性剤の放出を調整する、上述の任意の下塗りを囲むエチルセルロースを含む上塗りと、上塗りにおける細孔形成剤とを含む。上述のコーティングされた小型錠剤の約６５％は、概ね同一の放出特性を示す。
【０００９】
さらに別の一局面において、本明細書で記述されるのは、複数のコーティングされた多粒子剤形であり、各々のコーティングされた小型錠剤は、直径２．２５ｍｍの小型錠剤のコアを含み、メサラミン、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び潤滑剤を含む。また水溶性ポリマーを含む上述のコアを囲む任意の下塗りと、活性剤の放出を調整する、上述の任意の下塗りを囲むエチルセルロースを含む上塗りと、上塗りにおける細孔形成剤とを含む。上述のコーティングされた小型錠剤の約６５％は、概ね同一の放出特性を示す。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、複数の小型錠剤を含む放出制御固形製剤に関連し、各々の固形製剤は、
（ａ）メサラミンを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース、並びに、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される細孔形成剤を含むコーティングと、を含み、前記コーティングは、前記コアを囲む。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１の固形製剤に関連し、前記コアは、希釈剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１の固形製剤に関連し、前記コアは、結合剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１の固形製剤に関連し、前記コアは、潤滑油をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１の固形製剤に関連し、前記コーティングは、可塑剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１の固形製剤に関連し、当該固形製剤は、カプセルである。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１の固形製剤に関連し、当該固形製剤は、カプセルであり、当該カプセルは、複数の小型錠剤を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）炎症性大腸炎を治療するために有効な量のメサラミンと、
（ｂ）メサラミンの有効量を消化管で局所に運搬する手段と、
を含む放出制御固形製剤に関連する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）炎症性大腸炎を寛解するために有効な量のメサラミンと、
（ｂ）メサラミンの有効量を消化管で局所に運搬する手段と、
を含む放出制御固形製剤に関連する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）炎症性大腸炎の寛解を維持するために有効な量のメサラミンと、
（ｂ）メサラミンの有効量を消化管で局所に運搬する手段と、
を含む放出制御固形製剤に関連する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、複数の小型錠剤を含む放出制御固形製剤に関連し、各々の固形製剤は、
（ａ）前記コアの重量に対して約８０％のメサラミンと、前記コアの重量に対して約１６％のラクトースと、前記コアの重量に対して約３％のヒドロキシプロピルセルロースと、前記コアの重量に対して約１％の潤滑油とを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース、細孔形成剤、及びクエン酸トリエチルを含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の約１％から約６％で含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性大腸炎を治療する方法に関し、前述のいずれか１つの固形製剤の治療上有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与する工程を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性大腸炎の寛解を誘発する方法に関し、前述のいずれか１つの固形製剤の治療上有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与する工程を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性大腸炎の寛解を維持する方法に関し、前述のいずれか１つの固形製剤の治療上有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与する工程を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの方法に関し、前記炎症性大腸炎は、潰瘍性大腸炎である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの方法に関し、前記炎症性大腸炎は、クローン病である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、実施例２０によるコーティングされていない小型錠剤のコアの溶解の分析結果を示している。
【図２】図２は、実施例２０で作製されたコーティングされた小型錠剤を含むカプセルの溶解の分析結果を示している。図２中の２．６％、２．８％、３．０％、３．２％、及び３．４％のコーティングの重量増加は、各コーティングされた小型錠剤の理論的な増加である。実施例２０によると、実際のコーティングの重量増加はそれぞれ、１．９９％、２．２０％、２．４３％、２．７７％、及び２．６２％）である。
【図３】図３は、実施例２１で作製された小型錠剤を含むカプセルの溶解の分析結果を示している。図３に示される３％コーティング重量増加は、各コーティングされた小型錠剤の理論的増加である。実施例２１によると、実際のコーティングの重量増加は約２．６％である。
【図４】図４は、実施例２２で作製された小型錠剤を含むカプセルの溶解の分析結果を示している。図４に示される３％コーティング重量増加は、各コーティングされた小型錠剤の理論的増加である。実施例２２によると、“ＣＴＭ”で表されるバッチの実際のコーティングの重量増加は約２．２％である。
【図５】図５は、平均血漿メサラミン濃度と処置Ａ及び処置Ｂの投与後時間との対比を表す。（ａ）エラーバーなしの折れ線グラフ；（ｂ）エラーバーありの折れ線グラフ；（ｃ）エラーバーなしの片対数グラフ；（ｄ）エラーバーありの片対数グラフ
【図６】図６は、平均血漿メサラミン濃度と処置Ａ及び処置Ｂの投与後時間との対比を表す。
【図７】図７は、平均血漿メサラミン濃度と処置Ａ及び処置Ｂの投与後時間との対比の折れ線グラフを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
便宜的に、本発明の詳細を記す前に、本明細書、実施例及び添付の請求項で用いる用語の定義をここに集約する。これらの定義は、開示の通例の観点に即して読まれ、当業者によって理解されるべきである。定義されていない限り、本明細書で用いられるあらゆる技術用語及び化学的用語は、その分野の当業者によって一般的に理解されるのと同様の意味を有するものとする。
【００２３】
冠詞“a”及び“an”は、冠詞の文法の対象の１又は１以上（つまり、少なくとも１つ）を表している。例として、“an element”は、１のelement又は１以上のelementを意味する。
【００２４】
“含有する”及び“含まれる”の用語は、広がりのある意味を含めて使用され、追加の要素が含まれていてもよいことを意味している。
【００２５】
“含む”の用語は、“限定されずに含む”ことを意味して使用され、“含む”及び“限定されることなく含む”は相互に交換可能に使用される。
【００２６】
“患者”の用語は、特定の治療を必要とする哺乳動物を表す。いくつかの実施形態において、患者は、霊長類、イヌ、ネコ、又はウマである。いくつかの実施形態において、患者は人間である。
【００２７】
“同時投与”及び“同時投与すること”は、複数の治療薬がある程度患者に同時に存在する限り、並列投与（２以上の治療薬の同時投与）及び、時間変化投与（追加の治療薬の投与と異なる時に１以上の治療薬の投与）の両方を表している。
【００２８】
“溶媒和”の用語は、特定の化合物の生物学的効果を維持し、薬学的に許容される１以上の溶媒分子の形態を表している。溶媒和の例としては、例えば、（水和物を形成する）水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、エタノールアミン又はアセトンのような、溶媒と結合した本発明の化合物が挙げられる。溶媒混合物の形態は、２以上の溶媒との結合した本発明の化合物も含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的に許容される組成物を提供するものであり、前記組成物は、治療上有効な量のメサラミンを含み、１以上の薬学的に許容されるキャリア（添加物）及び／又は希釈剤とともに形成される。以下に詳述されるように、本発明の医薬組成物は、経口投与に適用する形態を含み、固形で投与するために特別に調剤されていてもよい（例えば、錠剤及びカプセル化された錠剤）。
【００３０】
本明細書で用いられる“治療上有効量”の用語は、本発明の組成物中の治療薬剤の量が、いかなる治療にも適用できる妥当な利益／リスクの比率で、動物にある細胞の少なくとも亜母集団に対して所望の治療効果を得る上で有効であることを意味する。
【００３１】
“薬学的に許容される”の用語は、その化合物、材料、組成及び／又は投与形態が優れた医療判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、若しくはその他の問題又は合併症なく、人間及び動物の組織に関与する上で適した使用を意図するものとして本明細書で用いられる。
【００３２】
本明細書で用いられる“薬学的に許容されるキャリア”の用語は、液体又は固体フィラー、希釈剤、添加剤、製造助剤（例えば、潤滑油、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、若しくはステアリン酸亜鉛又は立体構造酸）、又は１つの組織から別の組織へと主要化合物を運搬又は移送することに専念する溶媒封入材料等のような、薬学的に許容され得る材料、化合物又は媒体を意味する。各々のキャリアは、患者に有害がなく、製剤の他の原料と相性よく、“受け入れられ”なければならない。薬学的に許容されるキャリアとして提供される材料の例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；（２）コーンスターチ及びポテトスターチのようなでんぷん；（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロース；（４）トラガカント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐薬ワックスのような添加剤；（９）ピーナッツ油、綿の実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）グリシン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）かんてん；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲンフリーの水；（１７）生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物；及び（２２）他の薬学的な製剤化に用いる無毒の相溶性のある材料が挙げられる。レシチン等のコーティング材料の作製によって、分散系で必要な粒子径を維持することによって、及び界面活性剤の作製によって、適した流動性を維持することができる。
【００３３】
経口投薬形態を製剤化するために用いられる薬学的に許容されるキャリア及び添加剤の特定の例は、薬剤添加剤のハンドブック、アメリカ薬剤機構(1986)に記載されている。
【００３４】
本明細書で用いられる“ＬＳＭ”の用語は、“最小二乗平均”を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられる“処置Ａ”の用語は、実施例２１に記載される組成物との放出制御固形製剤を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられる“処置Ｂ”の用語は、米食品・医薬品管理局（ＦＤＡ）によって新薬出願No.020049で承認されたPentasa（登録商標）、５００ｍｇのメサラミンを含むメサラミン放出制御カプセル、Shire U.S. Inc製造を意味する。
【００３７】
メサラミンは、薬学的に許容される塩を調製することができる。この点で“薬学的に許容される塩”の用語は、比較的に毒性を示さない、メサラミンの無機酸及び有機酸添加塩を表している。これらの塩は、投与媒体若しくは製造工程の投与形態で作製され、又は適した有機化合物又は無機化合物と別々にメサラミンによって作製され、このようにして次の浄化中に形成される塩を単離する。
【００３８】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような、湿潤剤、乳化剤及び潤滑油と同様に、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、芳香剤、防腐剤、及び酸化防止剤も組成物中に存在してもよい。
【００３９】
薬学的許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、水溶性酸化防止剤、メタ中亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤；（２）パルチミン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性酸化防止剤；（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が挙げられる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば胆汁酸）、高分子担体（例えばポリエステル及びポリアゼライン）からなる群より選択される添加剤を含む。いくつかの実施形態において、前述の製剤は、経口で本発明の組成物を体内に吸収され、利用されるものを提供する。
【００４１】
抗菌性薬剤及び抗真菌性薬剤、例えば、パラベン、塩化ブタノール、ソルビン酸フェノール等を注入することによって、本化合物の微生物の活性の阻害を確保し得る。例えば、糖、食塩等の等張剤を化合物に含ませることも好ましいかもしれない。
【００４２】
これらの製剤又は組成物を作製する方法は、会合メサラミンにキャリア及び任意で１以上の副成分を導入する工程を含む。一般に、製剤は、会合メサラミンに液体キャリア若しくは微粉化した固体キャリア又はそれらの両方を均一にそして親密に導入することによって作製され、そして、必要があれば製品を形成する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明の製剤は経口投与に適した製剤を含む。製剤は、便宜上単一の投薬形態で存在してもよいし、薬学の分野でよく知られた方法で作製されてもよい。単一の投薬形態を作製するキャリア成分と組み合わせる有効成分の量は、治療されるホスト及び特定の投与形態によって様々である。単一の投薬形態を作製するキャリア材料と組み合わせ得る有効成分の量は、一般的に治療効果を創出する化合物の量である。経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、錠剤、錠剤含有カプゼル又は複数の小型錠剤を含むカプセルの形態であってもよい。一実施形態は、カプセル、複数の小型錠剤を含むカプセルを提供するものであり、各々の小型錠剤は薬用有効成分、例えばメサラミン及び１以上の薬学的に受容可能な添加剤を含むコアを含み、前記コアは疎水性ポリマー及び親水性ポリマーを含むコーティング材料でコートされている。
【００４４】
本明細書に開示されるような複合粒子薬用投与製剤は、活性医薬品及び任意の添加剤とともに小型錠剤のコアを含むコートした小型錠剤を含む。一実施形態において、小型錠剤のコアは、小型錠剤のコアは、圧縮混合を得るためのいずれかの任意の添加剤とともに活性医薬品を第一混合するか又は粒状化することによって作製される。いくつかの実施形態において、小型錠剤のコアは微結晶セルロースベースである。いくつかの実施形態において、小型錠剤のコアはラクトースベースである。混合又は粒状化は、いずれかの公知の方法によってなされ得るし、高せん断（羽根車及びチョッパー）攪拌を含み得る。採用する混合又は粒状化の方法は、活性医薬品と加える添加剤の種類次第である。混合又は粒状化に適した設備は、ボールバグメーター（Bohle Vagumators）、グラル  グラニューラー（Gral Granulators）、キーインターナショナルＫＧ−５ グラニューラー（Key International KG-5 Granulators）等である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、小型錠剤のコアは、コア１つあたり約０．０１ｍｇから約２０ｍｇの活性医薬剤を含む。いくつかの例で、小型錠剤のコアは、コア１つあたり、約１ｍｇから約１５ｍｇの活性医薬剤を含み、他の例で、小型錠剤のコアは、コア１つあたり、約５ｍｇから約１０ｍｇ、約５ｍｇから約９ｍｇ、約５ｍｇから約８ｍｇの活性医薬剤、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ又は約２０ｍｇの活性医薬剤を含む。いくつかの実施形態において、小型錠剤のコアは、コア１つあたり、約７．８ｍｇの活性医薬剤を含む。小型錠剤のコア及びそのコーティングされた製剤は、約１ｍｇから約２０００ｍｇの活性医薬剤、約１００ｍｇから約８００ｍｇの活性医薬剤、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、又は約８００ｍｇの活性医薬剤の投薬形態を提供するために合計で統合され得る。
【００４６】
湿式造粒化のために、湿式造粒は、流動層乾燥機、電子レンジ、窒素乾燥、蒸発、真空乾燥又は昇温可能血管壁被覆工程にさらされる。乾燥工程は、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃又は活性治療薬及び／又は添加剤を劣化させずに湿式造粒化乾燥するために有効な温度の熱で組み合わし得る。合成乾燥造粒は、約０．５％から約１０％又は約１％から約１０％の水の残存量である。乾燥した造粒中の水残存量のコントロールは、水の減量を測定しながら、例えば約８０℃から約１２５℃、例えば約９０℃、約９５℃、約１００℃又は約１０５℃のオーブン温度でサンプルを焼きなます。
【００４７】
湿式造粒化及び乾式造粒化において、乾式造粒は例えば＃２０ＵＳ、＃２５ＵＳ、＃３０ＵＳ、＃３５ＵＳ、＃４０ＵＳ、＃４５ＵＳ又は＃７５ＵＳのサイズのメッシュスクリーンを通して、小型錠剤に圧縮して収集される。所望のメッシュサイズを通さない造粒は、任意に振動子（Erweka AMD）若しくは追加のミリング、又は他の追加の１以上のメッシュスクリーンを通す経路にさらされる。
【００４８】
顆粒粉末又は混合粉末は、約１．５ｍｍから約７ｍｍの直径、例えば、約２ｍｍ、約２．２５ｍｍ、約２．５ｍｍ、約２．７５ｍｍ、約３ｍｍ、約３．２５ｍｍ、約３．５ｍｍ、約３．７５ｍｍ、約４ｍｍ、約４．２５ｍｍ、約４．５ｍｍ、約４．７５ｍｍ、約５ｍｍ、約５．２５ｍｍ、約５．５ｍｍ、約５．７５ｍｍ、約６ｍｍ、約６．２５ｍｍ、約６．５ｍｍ、約６．７５ｍｍ、又は約７ｍｍの直径の小型錠剤のコアに圧入される。いくつかの実施形態において、顆粒粉末又は混合粉末は、約２．２５ｍｍ又は約２．５ｍｍの直径の小型錠剤のコアに圧入される。錠剤化の工程で錠剤が錠剤染料及び錠剤孔に結合することを阻止するために潤滑油を加える。潤滑油の濃度範囲は、錠剤の合計質量の１％から約５％であり、例えば約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％又は約５％である。小型錠剤のコアは、球形状、平板状、カプセル状、凸状、凹状、多角形状等に限られず、いかなる形態に圧乳してもよい。適した錠剤化の設備は、ベクター−コルトン２２１６、ストークス／ペンワルト５５５−２又はマネスティベータプレスのような回転式錠剤化機が挙げられる。
【００４９】
本発明の経口投与のための固形製剤（カプセル、複数の小型錠剤を含むカプセル、錠剤等）において、有効成分は、例えばクエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウム等の１以上の薬学上許容されるキャリア、及び／又は、下記のいずれか：（１）でんぷん、微結晶セルロース、ラクトース、セルロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸等の、フィラー又は増量剤；（２）例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース及び／又はアカシアのような結合剤；（３）グリセロールのような保湿材；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもでんぷん、タピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ソーダのような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶解遅延剤；（６）第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、及びポロキサマー及びラウリルスルホン酸ナトリウムのような界面活性剤；（７）例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、及び非イオン性界面活性剤；（８）カオリン、ベントナイト粘度のような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、スルホンラウリル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸及びそれらの混合物のような潤滑油；（１０）着色剤；及び（１１）クロスポビドン又はエチルセルロースのような放出制御薬剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤も含んでいてもよい。ラクトース又は乳糖のような添加剤並びに高分子量ポリエチレングリコール等を用いた、軟膜ゼラチンカプセル及び硬膜ゼラチンカプセル中に、同様のタイプの固形組成物をフィラーとして適用してもよい。いくつかの実施形態において、錠剤、カプセル又は複数の小型錠剤を含むカプセルの製造は、他の粒子ベースの固形製剤の製造方法よりも確実で費用効率がよい。
【００５０】
錠剤は、任意の１以上の付属構成要素とともに圧縮又は成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチン若しくはヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑油、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばでんぷんグリコール酸ナトリウム又は架橋共重合カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて作製されてもよい。成形の錠剤は、不活性薬品希釈剤で湿った粉体化合物の混合物を適した機械内で成形することによって作製されてもよい。
【００５１】
本発明の医薬組成物の、薬剤、カプセル、丸薬及び造粒のような、錠剤、小型錠剤及び他の固形製剤は、任意で腸溶コーティング及び他のコーティングのようなコーティング及びシェルに収めて作製してもよい。それらは、所望の放出特性を得るための割合を変化させて、その中にある有効成分（例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロビルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物）の放出遅延又は放出制御を提供するために他のポリマー構造を用いて製剤化してもよい。それらは例えば微生物保持フィルターを通じて濾過することによって滅菌してもよいし、又は殺菌水若しくは使用直前に他の滅菌注入溶媒に溶解し得る固形組成物の形式で殺菌剤を取り込むことによって滅菌してもよい。これらの組成物は、任意に乳白剤を含んでいてもよいし、任意に遅延させて消化管の特定の部位だけで有効成分を放出する組成物であってもよい。用いられる包含組成物の例は、重合物質が挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いられる“全身投与”、“全体投与される”、“末梢投与”、及び“末梢投与される”の表現は、化合物、薬剤又は直接的に中枢神経系以外で患者の系に取り込まれ、こうして代謝及び他のプロセスに依拠する他の原料を意味する。
【００５３】
本発明の医薬組成物におけるメサラミンの実投与量は、特定の患者、組成物、及び投与形態に対して、患者に毒性を与えずに所望の治療効果を得るために効果的な有効成分量を得るために変更されてもよい。
【００５４】
選択される投与量は、多数の要因に基づいており、その要因としては、メサラミンの活性又はエステル、それらの塩又はそれらのアミド、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出割合又は代謝率、吸収率並びに吸収度、治療期間、他の薬剤、化合物及び／又は特定化合物との組合せで用いる材料、年齢、性別、体重、体調、一般的健康性、患者の以前の医療の治療歴、等の医療分野で公知の要因が挙げられる。
【００５５】
この分野で通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し規定することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を得るため、そして所望の効果を達成するまで投与量を次第に増やすために、必要とされるよりも少ない水準で、医薬組成物中に用いるメサラミンの投与量を開始することができる。
【００５６】
“治療”の用語は、予防、心理療法及び養生も含むものと意図される。
【００５７】
この治療を受ける患者は、必要とするあらゆる動物であり、霊長類、特に人類、及びウマ、ウシ及び羊のような他の哺乳動物；並びに、一般的に家畜やペットが挙げられる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、細孔形成剤として本発明で用いる好適な親水性ポリマーは、容易に水に溶解し、毒性効果なく生体内で許容される（つまり生体適合性がある）。適したポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも言う）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも言う）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、及びポリビニルアルコールが挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリマーは約１００又は約１２０ダルトンから約５０００から約１００００ダルトンまでの分子量又は３００ダルトンから約５０００ダルトンまでの分子量を有する。いくつかの実施形態において、ポリマーは約１００から約５０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールであるか、又は約３００ダルトンから約５０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態において、ポリマーは７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ７５０）である。ポリマーはその中のモノマーの数で定義されていてもよく、本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも約３つのモノマーからなる、例えば３つのモノマーからなるＰＥＧポリマー（約１５０ダルトン）のポリマーを用いる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本発明に用いる好適な他の親水性ポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ポリメトキシアゾリン、ポリエチルアゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、及びヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体が挙げられる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルエステルポリマー及びメタクリルエステルポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びそれらの共重合体、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸及びグリコール酸ポリマー、ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチル酸）、ポリ（バレリアン酸）、ポリ（ラクチド-co-カプロラクトン）、多糖、たんぱく質、ポリヒアルロン、ポリシアノアクリレート、及びそれらの融合、混合物又は共重合体から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本発明の製剤の放出特性は、カプセル化材料、カプセル化薬剤の濃度、及び放出調整因子の存在に依存している。例えば、放出はｐＨ因子に操作され得、例えば低いｐＨだけで放出する感度の高いコーティングは、ｐＨの低い腹部だけで、ｐＨが高い腸内で放出する。腸のコーティングは、腹部を通った後まで放出することを避けるために用いられ得る。異なる材料の複数層コーティング又はカプセル化は、腹部で初めの放出を得るために用いられ得、続く腸内で後に放出される。放出は、塩又は細孔形成剤の注入によっても操作され得、その塩又は細孔形成剤はカプセルからの拡散による水分摂取を増加させ又は薬物放出をすることができる。薬物の溶解性を調整する添加剤は、放出率を制御するためにも用いられ得る。メサラミンの劣化又は放出を促進する薬剤を組み込んでもよい。それらは、薬物に添加され得るし、分離相（つまり粒子）として添加され得る。その量は、あらゆる場合で、０．１から３０％（ｗ／ｗポリマー）であるべきである。劣化促進剤の種類は、スルホン酸アンモニウム及び塩化アンモニウムのような無機塩、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸のような有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛及び水酸化亜鉛のような無機塩基、硫酸プロタミン、スペルミン、クロリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンのような有機塩基、並びに、Tween（登録商標）、Pluronic（登録商標）のような界面活性剤が挙げられる。母体に微細構造を加える細孔形成剤（つまり無機塩及び糖のような水溶性化合物）を微粒子として添加する。
【００６２】
摂取は、消化管内での粒子の滞留時間を変更することによって操作されてもよい。これは、例えば、粘膜粘性ポリマーとともに粒子をコートすることで、又はカプセル化する材料として選択することで達成してもよい。例として、チトサン、セルロース、及び特にポリアクリレート（本明細書で用いる、ポリアクリレートはアクリレート基及び修飾アクリレート基を含む重合体、例えばシアノアクリレート及びメタアクリレートを含む重合体を言う）のような遊離型カルボキシル基とのほとんどの重合体が挙げられる。
【００６３】
固形製剤は、放出持続製剤又は放出制御製剤であってもよい。これらの製剤は、従来の即時放出の薬と同等の一日服用量で、薬の副作用をより低減し、重度をより低減することとしばしば関係しているし；それらは治療活性を維持する間、従来の経口薬よりもより少ない一日投与量で投与されてもよい。
【００６４】
いくつかの実施形態において、“放出制御”製剤は、即座に望ましい治療の効果を生む薬剤(有効成分)を最初に一定量放出し、長時間に渡ってこの水準の治療又は予防効果を保つために徐々にそして継続的に薬剤を放出するように設計される。体内でこの一定水準の薬剤を保つために、薬剤は代謝して体から排出される薬剤の量と交換する速度で錠剤形から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件や化合物などを含む多様な条件によって促進され得るが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
“放出持続”という用語は、約１２時間以上に渡り、血液(例えば、血漿)濃度(水準)が治療域内(最小有効鎮痛濃度又は"MEAC"以上)に保たれるが有毒水準は下回るような速度で製剤から治療薬が放出されることとして、本発明の目的のために定義される。
【００６６】
治療薬は、いかなる適した、錠剤、コートされた錠剤、複数の錠剤を含むカプセル、又はこの分野で通常の技術を有するものに公知のカプセル化した錠剤で、放出制御経口製剤又は放出持続経口製剤として製剤化されていてもよい。
【００６７】
錠剤は、水媒体中において持続又は制御された割合で有効成分を放出し得る材料で薄膜コートされる。薄膜コートはもう一方で述べた特性と組み合わせて、望ましい試験管内放出速度が得られるように選択される。本発明の放出持続又は放出制御されたコーティング製剤は、滑らかで美しく、着色及び他の被覆添加物の添加を可能にし、無毒性、不活性及び不粘着で強く長持ちする薄膜を作製することができる。
【００６８】
小型錠剤のコアに使用される適切な任意の添加剤は、薬剤学で一般に用いる任意の添加剤を含み、有効薬剤及び望ましい剤形の放出挙動特性との適合性に基づいて選択される。賦形剤は、結合剤、充填剤、流助剤、崩壊剤、潤滑剤、ゲル化剤、可塑剤、安定剤、界面活性剤、及び同類のものを含むが、これらに限定されない。本発明で述べる添加剤の概要は、例えばRemingtonにおいて、The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; Pharmaceutical Dosage Forms、及びDrug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999)に記載されており、参照によりそれら全体を本発明に取り込む。
【００６９】
結合剤は、粘着性を付与するものであり、例えばアルギン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、エチルセルロース（例えばEthocel（登録商標））及び微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標））等のセルロース誘導体；微結晶Ｄ型グルコース；アミロース；ケイ酸アルミニウム・マグネシウム；酸性多糖類；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；でんぷん；α化でんぷん；トラガント；デキストリン；スクロース（例えばDipac（登録商標））、グルコース、Ｄ型グルコース、モラス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばXylitab（登録商標））及びラクトース、例えばアカシア、トラガカント、ガッティガム、外皮殻粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Polyvidone CL（登録商標）、Kollidon CL（登録商標）、Polyplasdone XL-10（登録商標））、カラマツアラボガラクタン、Veegum（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等のような天然ゴム又は合成ゴムが挙げられる。
【００７０】
フィラー又は希釈剤は、小型錠剤のコアの圧縮を促進するための体積を増加させる。このような化合物としては、例えばラクトース、でんぷん、マンニトール、ソルビトール、Ｄ型グルコース、Avicel（登録商標）のような微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水ラクトース、スプレー乾燥ラクトース、アルファ化でんぷん、Di-Pac（登録商標）(Amstar)のような圧縮糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースベースの希釈剤、粉砂糖、一塩基スルホン酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、Ｄ型グルコース、加水分解穀物固体、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、塩化ナトリウム、イノシトール、ベントナイト等が挙げられる。
【００７１】
流動補助剤又は流動促進剤は、粉末混合物の流れ特性を向上するものである。このような化合物としては、Cab-o-sil（登録商標）のようなコロイド状の二酸化ケイ素；第三リン酸カルシウム、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、カオリン、及び微結晶アモルファス二酸化ケイ素（Syloid（登録商標））等が挙げられる。
【００７２】
崩壊剤は投与後にコートした小型錠剤の分解又は崩壊を促進する。崩壊剤の例としては、コーンスターチ又はポテトスターチのような天然でんぷん；National 1551又はAmijel（登録商標）のようなアルファ化でんぷん、又はPromogel（登録商標）又はExplotab（登録商標）のようなでんぷんグリコール酸ナトリウム；木材製品のようなセルロース、例えばAvicel（登録商標）, Avicel PH101（登録商標）、Avicel PH102（登録商標）、Avicel PHI 05（登録商標）、Elcema PI 00（登録商標）、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）、及びSolka-Floc（登録商標）のような微結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は、交差架橋カルボキシメチルセルロース(Ac-Di-Sol（登録商標）)、交差架橋カロボキシメチルセルロース若しくは交差架橋クロスカルメロースのような交差架橋セルロース；交差架橋でんぷんグリコール酸ナトリウムのような交差架橋でんぷん；クロスポビドンのような交差架橋ポリマー；交差架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩のようなアルギン酸塩；Veegum HV（登録商標）（マグネシウムアルミニウムシリケート）のような粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、インドゴム、ペクチン又はトラガカントのようなゴム；でんぷんグリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；カチオン交換樹脂のような樹脂；かんきつ類のパルプ；ラウリルスルホン酸ナトリウム；でんぷんと組合せたラウリルスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７３】
潤滑油は、材料の接着又は摩擦を回避、減少又は抑止する化合物である。典型的な潤滑油としては、例えばステアリン酸；水酸化カルシウム、タルク；鉱油のような炭化水素、又は水素添加大豆油（Sterotex（登録商標））、Lubritab（登録商標）、Cutina（登録商標）のような硬化植物油；より高脂肪酸及びそのアルカリ金属、並びにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛のようなアルカリ土類金属、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセロール、タルク、ワックス、Stearowet（登録商標）、ホウ酸、酢酸ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、又は、Carbowax（登録商標）のようなメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘン酸（Compitrol 888（登録商標）)、グリセリルパルミトステアリン酸（Precirol（登録商標）)、Syloid（登録商標）、Carb-O-Sil（登録商標）のようなコロイダルシリカ、コーンスターチ、シリコンオイル、界面活性剤等のでんぷんが挙げられる。親水性の潤滑油としては、例えばステアリンフマル酸ナトリウム（現在ＰＲＵＶ（登録商標）の慣用名称で販売されている）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、マグネシウムラウリルスルホン酸、ラウリルスルホン酸ナトリウム（ＳＬＳ）、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。
【００７４】
ゲル化剤は、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５又はポリビニルピロリドンＫ３０のようなポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコール、例えば約３００から約６０００、約３３５０から約４０００、又は約７０００から約５４００の分子量を有し得るポリエチレングリコール；ポリソルベート−８０；アルギン酸ナトリウム；例えばトラガカントゴム、ローカストビーンガム、アカシアゴム、カラギナンゴム、グアーガムのようなゴム；キサンタンゴムを含むキサンタン；糖；例えばカロボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、カロボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリソルベート８０；アルギン酸ナトリウム；ポリエトキシレートソルビタンラウリン酸モノエステル；ポリエトキシレートソルビタンラウリン酸モノエステル；ポビドン等のような化合物が挙げられる。
【００７５】
安定剤は、あらゆる抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム及びトコフェロールのような化合物；緩衝材、酸等を含む。
【００７６】
界面活性剤は、ラウリルスルホン酸ナトリウム、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共重合体、例えばPluronic（登録商標）(BASF)；等のような化合物が挙げられる。
【００７７】
前述の添加剤は、あらゆる可能性のある選択を含むことを意図しておらず、実施例だけとして挙げたものである。他の適した添加剤の群としては、着色剤、造粒化剤、防腐剤、消泡剤、可塑剤等が挙げられる。さらに、多くの添加剤は、１以上の役割又は機能を有し得るか、又は１以上の群に分類し得る：分類は記述したものに限られ、特定の添加剤のいかなる使用に限定されることを意図しない。
【００７８】
本明細書で用いられるコーティング層は、小型錠剤のコアを薬学的に許容されるコーティングで完全に包み込むか又はコートするものを言う。加えて、コーティング層は、コートされた小型錠剤を含むか又はカプセル化した錠剤又はカプセルのような単一の投与形態を完全に包み込むか又はコートするものも言う。下側コート、上方コート、内側コート、外側コートは、コーティング層の様々な種類である。
【００７９】
コーティング層を塗布する工程は、流動床装置、有孔板、通常の薬剤学のパン、圧縮コーティング、継続スプレー法又は短期スプレー法を用いることによって、又は、高せん断攪拌若しくは投薬によって、等のようにいかなる公知の方法によって成し遂げられてもよい。例えば、コーティング重合体の流動化分散は、当分野で公知のいかなる適したスプレー装置を使用してスプレーすることで、活性薬剤を含む小型錠剤のコアに塗布されてもよい。コートされた小型錠剤のサンプルを回収することで、及びサンプルの放出率を決定することで、コーティング工程の結果を定期的に確認してもよい。もし所望の放出量が達成されなければ、コーティング工程は所望の結果を得られるまで繰り返してもよい。コートされた剤形を作製するための材料、設備及び工程に関する詳細情報は、錠剤eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989),及びAnsel et al, Pharmaceutical Dosage Forms及びDrug Delivery Systems, 6.sup.th Ed. (Media, Pa.: Williams & Wilkins, 1995)の薬学的投薬形態で発見され得る。
【００８０】
コーティング層は、胃液の侵入を許容するような小孔及びクラックが形成されるのを防止するために任意に可塑剤を含んでいてもよい。適した可塑剤としては、クエン酸トリエチル、チリアセチン（グリセリルトリアセテート）、クエン酸アセチルトリエチル、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８００のようなポリエチレングリコール、Carbowax 400（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、ステアリン酸、オレイン酸、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルが挙げられるが、これらに限定されない。コーティング層は、コーティング材料を可溶化するか又は分散するために、そして、コートされた小型錠剤のコーティング性能を改善するために、粘着抑制剤、消泡剤、潤滑油（例えばステアリン酸マグネシウム）及び安定化剤（例えば酸性及び塩基性のヒドロキシプロピルセルロース）のような他のコーティング添加剤を含んでいてもよい。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本発明の薬剤形態は、放出を調整するか又は製剤を保護するために好適な１以上の材料でコートされてもよい。一実施形態において、例えば胃腸液にさらされたときに、ｐＨ依存又はｐＨ非依存の放出をさせるためにコーティングを作製する。ｐＨ依存コーティングは、胃腸（ＧＩ）の管、例えば胃腸又は小腸の所望の領域で、患者への治療効果を提供できる吸収特性が提供されるようにいずれかの活性薬剤を放出することができる。ｐＨ独立コーティングが望まれるとき、コーティングは環境流体中（例えばＧＩ管中）のｐＨ変化にかかわらず、最適の放出ができるように設計される。ＧＩ管の例えば腹部中の所望の一領域で投与の一部を放出し、ＧＩ管の例えば小腸中の別の領域で投与の残りを放出する組成物を製剤化することもできる。
【００８２】
いくつかの実施形態において、１以上の治療薬剤を含む基質（例えば小型錠剤のコア）は、（i）アルキルセルロース；（ii）アクリル重合体；及び（iii）それらの混合物からなる群より選択される疎水性材料でコートされる。当該コーティングは、有機溶媒又は水溶液又は分散の形式で塗布されてもよい。コーティングは、所望の放出保持特性又は放出制御特性を得るために基質の約１％から約２５％の増量となるように塗布されてもよい。このような製剤は例えば、米国特許第5,273,760号及び米国特許5,286,49号に詳細に記載されており、両文献を参照により取り込む。放出制御製剤及び放出保持製剤並びに本発明にしたがって用いられてもよいコーティングの他の具体例としては、米国特許第5,324,351号；米国特許第5,356,467号、及び米国特許第5,472,712号が挙げられ、参照により全てを取り込む。
【００８３】
アルキルセルロースを含むセルロース誘導体材料及び重合体は、本発明によれば、製剤をコートするために適した疎水性材料として提供される。実施例によって単純に、１つのアルキルセルロース誘導重合体はエチルセルロースであるが、当業者は他のセルロース又はアルキルセルロース重合体を、疎水性コーティングの全部又は一部として単一で又は組合せて容易に使用し得ると理解するだろう。
【００８４】
本発明の実施形態において、コーティングは、エチルセルロースのような疎水性材料を含むものであり、可塑剤の有効量を、水中又は疎水性材料を分散した溶媒ベースの分散中に添加することで、コーティングの物理的特性がさらに改善される。可塑剤を分散され得る典型的な溶媒としては、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、及びイソプロピルアルコールのようなアルコールベースの溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、かつ通常のコーティング条件下で柔軟な塗膜を形成しないので、コーティング材料と同様のものを用いる前に、エチルセルロースコーティング混合物に可塑剤を添加してもよい。一般に、コーティング溶媒に含まれる可塑剤の量は、塗膜形成剤の濃度に基づいており、例えば、コーティング混合物の重量で約１から約５０％が頻出である。しかしながら、可塑剤の濃度は特定のコーティング混合物及び塗布方法とともに注意深く実験された後で適切に決定されるべきものである。
【００８５】
エチルセルロースに適した可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンのような水不溶性可塑剤が挙げられるが、他の不溶性可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、キャスターオイル）を用いてもよい。本明細書に記載される実施形態によると、クエン酸トリエチルは、エチルセルロース及び細孔形成剤の混合物の可塑剤であり得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、低粘度エチルセルロース、細孔形成剤及び可塑剤の混合物は、本発明の小型錠剤を被覆するために用いられる。いくつかの実施形態において、細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、細孔形成剤はヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態において、細孔形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、複数のコーティングされた小型錠剤は、環境流体、つまり胃液又は溶解媒体に取り込まれて接触したとき、有効な投与量の放出制御を提供するために十分な量でゼラチンカプセル中に配置される。いくつかの実施形態において、可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ゼラチンカプセルは、３０個から１００個の小型錠剤、３２個から７０個の小型錠剤、３２個から６８個の小型錠剤、３２個から６４個の小型錠剤、５０個から１００個の小型錠剤、６０個から１００個の小型錠剤、又は、７０個から１００個の小型錠剤を含む。いくつかの実施形態において、ゼラチンカプセルは、３２個の小型錠剤、４０個の小型錠剤、４５個の小型錠剤、５０個の小型錠剤、５５個の小型錠剤、６０個の小型錠剤、６１個の小型錠剤、６２個の小型錠剤、６３個の小型錠剤、６４個の小型錠剤、６５個の小型錠剤、６６個の小型錠剤、６７個の小型錠剤、６８個の小型錠剤、６９個の小型錠剤、７０個の小型錠剤、７１個の小型錠剤、７２個の小型錠剤、７３個の小型錠剤、７４個の小型錠剤、７５個の小型錠剤、７６個の小型錠剤、７７個の小型錠剤、７８個の小型錠剤、７９個の小型錠剤、８０個の小型錠剤、８１個の小型錠剤、８２個の小型錠剤、８３個の小型錠剤、８４個の小型錠剤、８５個の小型錠剤、８６個の小型錠剤、８７個の小型錠剤、８８個の小型錠剤、８９個の小型錠剤、９０個の小型錠剤、９１個の小型錠剤、９２個の小型錠剤、９３個の小型錠剤、９４個の小型錠剤、９５個の小型錠剤、９６個の小型錠剤、９７個の小型錠剤、９８個の小型錠剤、９９個の小型錠剤、又は１００個の小型錠剤を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、各々の小型錠剤は、メサラミンのような薬用有効成分を約２ｍｇから約１０ｍｇ、約３ｍｇから約１０ｍｇ、約３．５ｍｇから約１０ｍｇ、約３．５ｍｇから約１０ｍｇ、約３．５ｍｇから約１０ｍｇ、約３．５ｍｇから約９ｍｇ、又は約３．５ｍｇから約８ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、各々の小型錠剤は、メサラミンのような薬用有効成分を約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、又は約１０ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、各々の小型錠剤は、メサラミンのような薬用有効成分を約７．８ｍｇ含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、各々のコーティングされた小型錠剤は、小型錠剤の重量に対して、約４０重量％から約９０重量％、約４５重量％から約９０重量％、約５０重量％から約９０重量％、約５５重量％から約９０重量％、約６０重量％から約９０重量％、約６５重量％から約９０重量％、約７０重量％から約９０重量％、約７５重量％から約９０重量％、約８０重量％から約９０重量％のメサラミンを含む。
【００９０】
いくつかの実施形態において、各々の小型錠剤は、小型錠剤の重量に対して、約４０重量％から約９０重量％、約４５重量％から約９０重量％、約５０重量％から約９０重量％、約５５重量％から約９０重量％、約６０重量％から約９０重量％、約６５重量％から約９０重量％、約７０重量％から約９０重量％、約７５重量％から約９０重量％、約８０重量％から約９０重量％のメサラミンを含む。
【００９１】
本発明の放出制御固形製剤は、例えば胃液そして腸液に取り込まれて接触したとき、メサラミンのような治療活性剤をゆっくりと放出する。例えば、可塑剤をコーティング混合物に添加する方法を変えることによって、他のコーティング組成物に関連して可塑剤の量を変えることによって、追加の材料又は添加剤の添加によって、製造方法の変更によって、又は当分野における通常の知識を有するものに公知の他のプロセス変更によって、本発明の製剤の放出持続特性を変えることができる。最終生成物の溶解特性は、例えばコーティングの厚みを増やすか減らすことによって変更してもよい。
【００９２】
本発明の製剤の放出制御特性は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような１以上の疎水性ポリマーの量及び比率、並びに、例えば、コーティングを含むエチルセルロースのような１以上の疎水性ポリマーの量及び比率を変更することによって変えることができる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本発明のコーティング混合物は、低粘度エチルセルロース、細孔形成剤及び可塑剤に加え、審美性と特性を付加するための着色剤を含んでいてもよい。
【００９４】
本分野で公知の適したいずれかのスプレー装置を用いてスプレーすることによって、１以上の治療活性薬剤（例えば錠剤コア）を含む基板上にコーティングを塗布してもよい。いくつかの実施形態において、ウルスター流動床システムは、下部から注入され、コーティング材料を流動化し、コーティングをスプレーされている間に乾燥する効果がある空気ジェットを用いる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、本発明の放出制御製剤からの治療活性薬剤の放出は、さらに影響を受けることもあり、つまり、１以上の放出調整剤を添加することによって、又はコーティングを通じた別の通路を提供することによって、所望の割合に調整されることもある。疎水性材料と細孔形成材料の比率は、他の因子、必要とされる放出率及び選ばれた材料の溶解特性の中で決定される。
【００９６】
細孔形成剤として機能する放出調整剤は、有機材料であってもよいし、無機材料であってもよく、使用環境において、コーティングから溶解、抽出又は浸出され得る材料が挙げられる。細孔形成は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような１以上の親水性材料を含んでいてもよい。
【００９７】
本発明のコーティングは、でんぷん及びガムのような崩壊促進剤を含んでいてもよい。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明のコーティングは、ポリマー鎖で再発生する炭酸塩中で炭酸の線状ポリエステルを含むポリカーボネートのように、微小孔薄膜を作製するために有用な材料を含み得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、放出調整剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸金属及び前述のいずれかの混合物から選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本発明のコーティングは、少なくとも１つの通路、穴等を含む出口手段を含んでいてもよい。前記通路は、参照によって取り込まれる米国特許第3,845,770号；米国特許第3,916,889号; 米国特許第4,063,064号;及び米国特許第4,088,864号に開示された方法によって形成されていてもよい。通路は丸形、三角形、四角形、円形、楕円形又は不規則形のようないずれの形であってもよい。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本発明の放出持続製剤又は放出制御製剤は、例えば胃液そして腸液に取り込まれて接触したとき、治療活性剤をゆっくりと放出してもよい。例えば、遅延剤、つまり疎水性材料の量を変えることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変えることによって、追加の材料又は添加剤の封入によって、製造方法の変更によって、放出持続特性又は放出制御特性を変えてもよい。
【０１０２】
一実施形態において、コーティングされた小型錠剤は、固体単位投薬形態に包含される。「固体単位投薬形態」の用語は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤から選択される単一の単位として服用される投薬形態を意味する。一実施形態において、固体単位投薬形態は、あらゆるサイズ又は形状の軟カプセル剤又は硬カプセル剤から選択される。適したカプセルは、特に限定されないが、球形又は楕円形の弾性ゼラチンカプセル；Ｖａｐｉｌｌ（登録商標）のような、でんぷん、セルロース又はゼラチンの硬カプセル等が挙げられる。適したカプセルサイズは、包含されるコーティング小型錠剤の数及びサイズに基づいて選択され、カプセルサイズ０００、００ＥＬ、００、０ＥＬ、０、１、２、３、４又は５が挙げられる。いくつかの実施形態において、カプセルは、３０個から１００個の小型錠剤、３２個から７０個の小型錠剤、３２個から約６４個の小型錠剤、約５０個から約１００個の小型錠剤、約６０個から約１００個の小型錠剤、又は、約７０個から約１００個の小型錠剤を含む。いくつかの実施形態において、ゼラチンカプセルは、３２個の小型錠剤、４０個の小型錠剤、４５個の小型錠剤、５０個の小型錠剤、５５個の小型錠剤、６０個の小型錠剤、６１個の小型錠剤、６２個の小型錠剤、６３個の小型錠剤、６４個の小型錠剤、６５個の小型錠剤、６６個の小型錠剤、６７個の小型錠剤、６８個の小型錠剤、６９個の小型錠剤、７０個の小型錠剤、７１個の小型錠剤、７２個の小型錠剤、７３個の小型錠剤、７４個の小型錠剤、７５個の小型錠剤、７６個の小型錠剤、７７個の小型錠剤、７８個の小型錠剤、７９個の小型錠剤、８０個の小型錠剤、８１個の小型錠剤、８２個の小型錠剤、８３個の小型錠剤、８４個の小型錠剤、８５個の小型錠剤、８６個の小型錠剤、８７個の小型錠剤、８８個の小型錠剤、８９個の小型錠剤、９０個の小型錠剤、９１個の小型錠剤、９２個の小型錠剤、９３個の小型錠剤、９４個の小型錠剤、９５個の小型錠剤、９６個の小型錠剤、９７個の小型錠剤、９８個の小型錠剤、９９個の小型錠剤、又は１００個の小型錠剤を含む。
【０１０３】
いくつかの実施例において、コーティングされた小型錠剤を含むカプセルは、それ自体が、本明細書に記述されるように、遅延放出でコーティングされるか、又は腸溶コーティングされる。
【０１０４】
いくつかの実施例において、小型錠剤それ自体は、本明細書で記述されるように、腸溶コーティングをさらに含んでいてもよい。
【０１０５】
本発明の一側面は、併用療法に関連する。有効成分の同時投与は、単一だけの治療薬の投与によって得られる治療効果よりも優れた治療効果を得ることができるので、この種の治療法は有効である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、潰瘍性大腸炎又はクローン病のような炎症性大腸炎で苦しむ患者は、このような炎症性大腸炎を治療するため、又はその再発を避けるため、追加の治療薬剤と組合せて本発明によるメサラミンを含む固形製剤を投与されてもよい。いくつかの実施形態において、追加の治療薬剤は、メサラミン又はステロイド、例えばブデソニドを含む他の投薬形態を含む。追加の治療薬剤がメサラミンを含み、炎症性大腸炎の治療に用いることが、米国特許第6,551,620号、米国特許第6,773,720号、米国特許第5,541,170号、米国特許第5,541,171号及び米国特許第6,893,662号に記載されており、それら全てを参照により本明細書に取り込む。追加の治療薬剤はブデソニドのようなステロイドを含み、炎症性大腸炎の治療に用いることが、米国特許第6,551,620号、米国特許第6,773,720号、米国特許第6,423,340号、米国特許第5,643,602号、米国特許第7,431,943号、米国特許第7,410,651号及び米国特許第8,029,823号に記載されており、それら全てを参照により本明細書に取り込む。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、２以上の治療薬剤の併用投与は、単一の治療薬剤の投与によって得られる治療効果よりも優れた治療効果を得ることができる。この点において、併用療法は有効である。治療薬剤の治療効果は別の治療薬剤の投与によって増大する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、２以上の治療薬の同時投与は、各々単一の治療薬剤を投与して得られる治療効果の合計と概ね同じ治療効果を得る。これらの実施形態において、併用療法は、”加法的”と言われる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、２以上の治療薬の同時投与は、相乗効果、つまり組合せの個々の組成物の治療効果の合計より優れた治療効果が得られる。
【０１１０】
治療薬を別々の組成物として投与してもよい。他の活性薬剤と同時に１以上の活性薬剤を投与してもよいし、複数の活性薬剤を間欠的に投与してもよい。治療薬の投与の間の長さは、所望の治療効果を得るために調整してもよい。いくつかの例で、他の治療薬の投与から僅か数分（例えば、約１分、２分、５分、１０分、３０分又は６０分）後に、１以上の治療薬を投与してもよい。あるいは、他の治療薬の投与から数時間（例えば、約２時間、約４時間、約６時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間又は約３６時間）後に、１以上の治療薬を投与してもよい。いくつかの実施形態において、残りの治療薬の投与の間に、１回以上の投薬量の１以上の治療薬を投与することは有効かもしれない。例えば、他の治療薬の投与後、１つの治療薬を２時間で投与し、その後、１０時間で再び投与してもよい。重要なこととして、併用療法の全ての治療効果が、併用療法の複合作用又は相乗作用に部分的に起因するように、各々の有効成分の治療効果が、各々の治療薬剤の持続時間の少なくとも一部で重複する必要がある。
【０１１１】
活性薬の投与量は、一般的に各々の薬剤の組合せの薬理学的特性、活性薬剤の投与形態及び投与経路、治療する患者の健康状態、望まれる治療の程度、併用療法のあり方及び種類、場合によっては、治療頻度及び所望の効果のあり方をも含む多数の因子に依存している。一般に活性薬剤の投与範囲は、１日あたり約０．００１から約２５０ｍｇ／ｋｇの母体の範囲である。約７０ｋｇの体重の正常な成人にとって、投薬量は約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。しかし、この一般的な投与範囲での変動は、治療される対象の年齢及び体重、投与の意図する経路、投与される特定の薬剤等に依存している必要があってもよい。併用療法では２以上の異なる活性薬剤を一緒に使用するので、各同時に用いて達成される薬剤の効能及び相互作用効果を考慮しなければならない。重要なこととして、特定の哺乳動物に対する投与範囲及び最適投与量の決定は、即時の開示の便益を有する当分野で通常の知識を有する人の能力の範囲でも適切になされるべきである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、調剤の組合せは、第１組成物が第２組成物と比較して比較的多量であることが有利かもしれない。いくつかの実施例において、第１活性薬剤対第２活性薬剤の比率は、約２００：１、１９０：１、１８０：１、１７０：１、１６０：１、１５０：１、１４０：１、１３０：１、１２０：１、１１０：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１５：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、又は５：１である。いくつかの実施形態において、より均一に医薬品を分配することが好ましいかもしれない。いくつかの実施例において、第１活性薬剤対第２活性薬剤の比率は、約４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３又は１：４である。いくつかの実施形態において、第２組成物が第１組成物と比較して比較的多量であることが有利かもしれない。いくつかの実施例において、第２活性薬剤対第１活性薬剤の比率は、約３０：１、２０：１、１５：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、又は５：１である。いくつかの実施例において、第２活性薬剤対第１活性薬剤の比率は、約１００：１、９０：１、８０：１、７０：１、６０：１、５０：１又は４０：１である。いくつかの実施例において、第２活性薬剤対第１活性薬剤の比率は、約２００：１、１９０：１、１８０：１、１７０：１、１６０：１、１５０：１、１４０：１、１３０：１、１２０：１又は１１０：１である。
【０１１３】
それぞれの調整因子又は最小の有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分な特定の活性部位の血漿レベルを提供する個々の基準又はグループ基準で、投与量及び間隔を調整してもよい。ＭＥＣは各々の化合物及び個々で様々であるが、生体外データから見積もることもできる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路次第である。しかしながら、ＨＰＬＣ検定又は生物検定が血漿濃度を決定するために用いることができる。
【０１１４】
“相乗”の用語は、いずれか２以上の単独薬剤の付随効果よりも治療上により有効な組合せをいうものである。相乗効果は、個々の治療よりも少ない（投与）量で病気を有効に治療する。より少ない投与量により、効き目が減らず、毒性が少なくなる。結局、相乗作用はいかなる単独治療と比べても、効果を改善するか又は病気を減らすことになる。
【０１１５】
併用療法は、各薬剤を単独で使用した場合に通常必要とされるよりも、第一治療薬剤又は第二治療薬剤のいずれかがより少ない用量（本明細書で“明白な一方向相乗効果”と言う）の製品であってもよいし、第一治療薬剤又は第二治療薬剤の両方がより少ない用量（本明細書で“明らかな一方向相乗効果”と言う）の製品であってもよい。
【０１１６】
併用療法は、いずれの薬剤を単独で使用した場合に通常必要とされるよりも、いずれか１つの薬剤がより少ない用量（本明細書で“明白な一方向相乗効果”と言う）の製品であってもよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、１以上の治療薬剤及びそれ以外の治療薬剤の間で発現する相乗作用は、もし他の治療薬剤の投薬なく１以上の治療薬剤の用量が投与されるなら、その治療薬剤が代替治療薬剤となる。
【０１１８】
“増強”又は“増加”は、１つの化合物が、患者に投与する別の化合物の治療効果を増強するか高める場合の組合せを言う。いくつかの例において、増強は、特定の治療における有効性、許容性、安全性又はこれらの組合せを改善する結果となる。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、１以上の治療薬剤の治療効果を増強する上で有効な別の治療薬剤の用量とともに、１以上の治療薬剤の治療効果のある用量を含む医薬組成物に関連する。他の実施形態において、本発明は、患者に別の治療薬剤を投与することによって、患者における１以上の治療薬剤の治療効果を増強する方法に関連する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、残りの治療薬剤とともに治療効果を得るために十分な量で１以上の治療薬剤の相乗的な組合せに部分的に関連する。例えば、いくつかの実施形態において、治療効果は、１以上の治療薬剤の単独投与量で得られる効果より、少なくとも約２倍（又は少なくとも約４倍、６倍、８倍又は１０倍）以上大きい効果である。いくつかの実施形態において、相乗的な組合せは１以上の治療薬剤の単独投与量で得られる効果より約２０倍、約３０倍又は約４０倍以上優れた治療効果を得る。このような実施形態において、相乗的な組合せは、本明細書において“明らかな一方向相乗効果”と言うものであり、他の治療薬剤の投与が１以上の治療薬剤の作用を相乗的に増強するが、１以上の治療薬剤の投与が他の治療薬剤の作用を顕著に増強しないであろうことを意味する。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、活性薬剤の組合せは、２つの相乗効果を表す。つまり第２治療薬剤が第１治療薬剤の効果を高めることと第１治療薬剤が第２治療薬剤の効果を高めることを意味する。このため、本発明の他の実施形態は、第２治療薬剤と第１治療薬剤の組合せに関連し、各医薬の投与量は医薬間の相乗のために減少されるし、減少した投与量でも各医薬の組合せによる治療効果は高められる。２つの相乗効果は、第１治療薬剤と第２治療薬剤の潜在的な比率によって実際の投与量は即座に明白であるとは限らない。例えばある治療薬剤が他の治療薬剤と比べて極めて優れた治療能力を表しているとき、２つの相乗を特定することは困難であり得る。
【０１２２】
治療の組合せの相乗効果は、生物学的活性検査によって評価されてもよい。例えば、ＥＣ９０値に基づく治療効果とおおよそ等しい治療効果を得るために治療薬剤を所定のモル比で混合する。そして、３つの異なるモル比が、相対的効能の予測で多様に許容される各組合せに使用される。これらのモル比は、希釈系を通じて維持される。関連する単独の治療効果も、基準の主要な試験フォーマットを用いて組合せ治療と並行して評価される。
組合せの治療効果を、単独の治療効果と比較して、相乗効果を測定する。組合せ分析の設計のさらなる詳細は、B E Korba (1996) Antiviral Res. 29:49に記載されている。相乗的な、追加の、又は拮抗作用は、CalcuSyn（登録商標）プログラム(Biosoft, Inc.)を用いて前述のデータの分析で決定され得る。このプログラムは、モンテカルロ統計パッケージを用いた統計学的な評価と組合せたChou及びTalalayの広く認められている方法を用いて薬物相互作用を評価する。データは、メジアン硬化及び投与効果のグラフ、アイソボログラム、及び［ＣＩ］値グラフを標準偏差と組合せを含むいくつかの異なる形式で表示される。後者の分析において、１．０を超えるＣＩは対抗作用を示しており、１．０未満のＣＩは相乗作用を示す。
【０１２３】
本発明の組成物は、中程度の病気から深刻な病気までを軽減する機会がある。第１治療薬剤及び第２治療薬剤の発明の組合せによって得られる相乗効果又は追加効果又は増大効果によれば、各治療薬剤の投与量を減らし得る。第１治療薬剤、第２治療薬剤及び第３治療薬剤の発明の組合せによって得られる相乗効果又は追加効果又は増大効果によれば、各治療薬剤の投与量を減らし得る。薬剤をより少ない量にすることで、それぞれに関連する副作用の数及び程度を減少させることができる。さらに本発明の組合せは、患者にとって特に敏感である副作用を避けている。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、複数の小型錠剤を含む放出制御固形製剤であって、各々の固形製剤は、
（ａ）メサラミンを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース、並びに、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される細孔形成剤を含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲む、放出制御固形製剤である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤であって、前記コアは希釈剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤であって、前記コアは結合剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤であって、前記コアは潤滑油をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤であって、前記コーティングは可塑剤をさらに含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本発明は、複数の小型錠剤を含む放出制御固形製剤に関連し、各々の小型錠剤は、
（ａ）メサラミン；希釈剤；結合剤；及び潤滑油を含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース、可塑剤、並びに、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される細孔形成剤を含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲む。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、基本的に複数の小型錠剤からなる放出制御固形製剤に関連し、各々の小型錠剤は、
（ａ）基本的に、メサラミン；希釈剤；結合剤；及び潤滑油からなるコアと、
（ｂ）基本的に、低粘度エチルセルロース、可塑剤、並びに、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される細孔形成剤からなるコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、小型錠剤の個数は、約３０個から約１００個である。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、小型錠剤の個数は、約５０個から約８０個である。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、小型錠剤の個数は、約６０個から約７０個である。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、小型錠剤の個数は、約６４個である。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、小型錠剤の直径は、約１ｍｍから約５ｍｍである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記小型錠剤の直径は、約１．５ｍｍ、約２．０ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３．０ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４．０ｍｍ、約４．５ｍｍ又は約５．０ｍｍである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記複数の小型錠剤の全てが実質的に同一の直径である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、いずれかの組成物の粘度が特定の範囲内にある。特定の組成物の粘度は、当業者に公知の方法を用いて測定される。例えば、特定の組成物の粘度は、粘度を測定するための米国薬局方（ＵＳＰ）試験番号９１１に記載された方法を用いて測定し得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、低粘度エチルセルロースの粘度は、約１５ｃＰ未満である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、低粘度エチルセルロースの粘度は、約１２ｃＰ未満である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、低粘度エチルセルロースの粘度は、約７ｃＰ未満である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、低粘度エチルセルロースの粘度は、約１ｃＰを超える。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、低粘度エチルセルロース対細孔形成剤の比率は、約７：３から約４：６である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、低粘度エチルセルロース対細孔形成剤の比率は、約６：４から約４：６である。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、低粘度エチルセルロース対細孔形成剤の比率は、約１：１である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、約３ｃＰから約１５ｃＰである。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、約１５ｃＰである。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は、アクリル重合体を含まない。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コーティングは、アニオン重合体を含まない。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コアは、脂肪親和性原料を含まない。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コアは、ポリビニルピロリドンを含まない。
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記希釈剤をさらに含み、前記希釈剤は、ラクトース；微結晶セルロース；でんぷん；マンニトール；ソルビトール；Ｄ型グルコース；リン酸水素カルシウム；リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム；リン酸カルシウム；無水ラクトース；スプレー乾燥ラクトース；α型でんぷん；圧縮砂糖；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；セルロースベースの希釈剤；粉砂糖；単一タイプの硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；加水分解されたシリアル固形物；アミロース；粉末セルロース；炭酸カルシウム；グリシン；カオリン；塩化ナトリウム；イノシトール；及びベントナイトからなる群より選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は、希釈剤をさらに含み、前記希釈剤は、ラクトース；微結晶セルロース；でんぷん；マンニトール；ソルビトール；Ｄ型グルコース；無水ラクトース；スプレー乾燥ラクトース；α型でんぷん；圧縮砂糖；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；セルロースベースの希釈剤；粉砂糖；乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；加水分解されたシリアル固形物；アミロース；粉末セルロース；及びイノシトールからなる群より選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は、希釈剤をさらに含み、前記希釈剤は、ラクトース；微結晶セルロース；Ｄ型グルコース；無水ラクトース；スプレー乾燥ラクトース；セルロースベースの希釈剤；粉砂糖；及びアミロースからなる群より選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は、希釈剤をさらに含み、前記希釈剤は、ラクトース又は微結晶セルロースである。いくつかの実施形態において、固形製剤は、ラクトースを含む。いくつかの実施形態において、固形製剤は、微結晶セルロースを含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は、結合剤をさらに含み、前記結合剤は、アルギン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及び微結晶セルロース等のセルロース誘導体；微結晶Ｄ型グルコース；アミロース；珪酸マグネシウム・アルミニウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルプロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；でんぷん；アルファでんぷん；トラガント；デキストリン；セルロース、グルコース、Ｄ型グルコース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール及びラクトースのような糖；アカシア、トラガント、ギャッチガム、イザベル皮の樹液、ポリビニルピロリドン、ラーチアラボガラクタン、ポリエチレングリコール及びアルギン酸ナトリウム等の天然ガム又は合成ガムからなる群より選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は、結合剤をさらに含み、前記結合剤は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及び微結晶セルロース等のセルロース誘導体；微結晶Ｄ型グルコース；アミロース；多糖酸；でんぷん；及びデキストリンからなる群より選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は、結合剤をさらに含み、前記結合剤は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及び微結晶セルロース等のセルロース誘導体からなる群より選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は、結合剤をさらに含み、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記潤滑油は、ステアリン酸；水酸化カルシウム；タルク；鉱油；水素添加大豆油等の硬化植物油；高級脂肪酸及びそのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸亜鉛等；グリセロール；ホウ酸；酢酸ナトリウム；ロイシン；ポリエチレングリコール又はメタオキシポリエチレングリコール；オレイン酸ナトリウム；グリセリルベヘネート；グリセリルパルミトステアレート；コロイダルシリカ；コーンでんぷん等のでんぷん；シリコーン油；ステアリルフマル酸ナトリウム；界面活性剤；ラウリル硫酸マグネシウム；ラウリル酸ナトリウム；安息香酸ナトリウム；及び塩化ナトリウムからなる群より選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記潤滑油は、ステアリン酸；高級脂肪酸及びそのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸亜鉛等；オレイン酸ナトリウム；ステアリルフマル酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウム；及びラウリル酸ナトリウムからなる群より選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記潤滑油は、ステアリン酸；高級脂肪酸及びそのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、又はステアリン酸亜鉛等からなる群より選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、希釈剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの重量％は、前記コアの重量に基づいて約４０％から約９０％である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの重量％は、前記コアの重量をベースとして約７５％から約８５％である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、コアの重量をベースとして約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの重量％は、コアの重量をベースに約８０％である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの重量％は、小型錠剤の重量に対して約４０％から約９０％である。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの重量％は、小型錠剤の重量で、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％又は約９０％である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は希釈剤を含み、前記希釈剤の重量％は、コアの重量をベースとして約１０重量％から約４０重量％である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は希釈剤を含み、前記希釈剤の重量％は、コアの重量をベースとして約１０重量％から約２５重量％である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は希釈剤を含み、前記希釈剤の重量％は、コアの重量をベースとして約１０重量％から約２０重量％である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は希釈剤を含み、前記希釈剤の重量％は、コアの重量をベースとして、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％又は約２０重量％である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は結合剤を含み、前記結合剤の重量％は、コアの重量をベースとして、約１重量％から約１０重量％である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は結合剤を含み、前記結合剤の重量％は、コアの重量をベースとして、約１重量％から約５重量％である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は結合剤を含み、前記結合剤の重量％は、コアの重量をベースとして、約１％、約２％、約３％、約４％又は約５％である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は潤滑油を含み、前記潤滑油の重量％は、コアの重量をベースとして、約０．５重量％から約５重量％である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は潤滑油を含み、前記潤滑油の重量％は、コアの重量をベースとして、約０．５重量％から約３重量％である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は潤滑油を含み、前記潤滑油の重量％は、コアの重量をベースとして、約０．５重量％から約１重量％である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は潤滑油を含み、前記潤滑油の重量％は、コアの重量をベースとして、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％である。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コーティングの重量％は、小型錠剤の重量をベースとして、約１重量％から約１０重量％である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コーティングの重量％は、小型錠剤の重量をベースとして、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％又は約１重量％である。前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コーティングの重量％は、約３重量％である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コーティングの重量％は、小型錠剤の重量をベースとして、約３重量％である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コーティングの重量％は、小型錠剤の重量をベースとして、約２重量％である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コーティングの重量％は、小型錠剤の重量をベースとして、約１重量％である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記子固形製剤はカプセルである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記子固形製剤はカプセルであり、前記カプセルは複数の小型錠剤を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの合計量は約２００ｍｇから約１０００ｍｇである。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの合計量は約２５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約８００ｍｇである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの合計重は約２５０ｍｇである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの合計量は、約３７５ｍｇである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの合計量は、約４００ｍｇである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの合計量は、約５００ｍｇである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、メサラミンの合計量は、約８００ｍｇである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、小型錠剤は、ワックスを含まない。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記コアは、約２０℃から約４０℃の温度において、ｐＨ約１から約１４、ｐＨ約１から約７、及び、ｐＨ約１から約５の液体に実質的に溶解する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、細孔形成剤は、約２０℃から約４０℃の温度において、ｐＨ約１から約５の液体に実質的に溶解する。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、希釈剤は、約２０℃から約４０℃の温度において、ｐＨ約１から約５の液体に実質的に溶解する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、コーティングを含む１以上の細孔形成剤は、約２０℃から約４０℃の温度において、ｐＨ約１から約１４、ｐＨ約１から約７、及びｐＨ約１から約５の液体に実質的に溶解する。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、コアは、実質的に胃液に溶解する。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、細孔形成剤は、実質的に胃液に溶解する。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、希釈剤は、実質的に胃液に溶解する。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、コーティングを含む細孔形成剤は、実質的に胃液に溶解する。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、胃液に接触すると、メサラミンが実質的に即時にコアから放出される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、小型錠剤からメサラミンの放出制御は、コーティングによって実質的に制御される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、約３７℃、約ｐＨ７．５、約０．０５Ｍのリン酸緩衝液約９００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍで攪拌子を回転させたときのメサラミンの溶解特性は、約１時間で約５％と約２５％の間；約２時間で約３０％と約５０％の間；約４時間で約６０％と約９０％の間；及び約８時間で約８５％と約１００％の間である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、約３７℃、約ｐＨ６、約０．０５Ｍのリン酸緩衝液約９００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍで攪拌子を回転させたときのメサラミンの溶解特性は、約１時間で少なくとも約５％；約２時間で少なくとも約１０％；約４時間で少なくとも２０％；約８時間で少なくとも約５０％である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、約３７℃、約ｐＨ１．２、約０．０５Ｍのリン酸緩衝液約９００ｍＬ中で、約１００ｒｐｍで攪拌子を回転させたときのメサラミンの溶解特性は、約１時間で少なくとも約５％；約２時間で少なくとも約２５％；約４時間で少なくとも５０％；約８時間で少なくとも約８０％である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、小型錠剤のコーティングの不具合は、メサラミンの溶解度に実質的に影響しない。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は、
（ａ）炎症性大腸炎を治療するために有効な量のメサラミンと、
（ｂ）メサラミンの有効量を消化管で局所に運搬する手段と、を含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は、基本的に、
（ａ）炎症性大腸炎を治療するために有効な量のメサラミンと、
（ｂ）メサラミンの有効量を消化管で局所に運搬する手段と、からなる。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は、
（ａ）炎症性大腸炎の寛解を誘発するために有効な量のメサラミンと、
（ｂ）メサラミンの有効量を消化管で局所に運搬する手段と、を含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は、基本的に
（ａ）炎症性大腸炎の寛解を誘発するために有効な量のメサラミンと、
（ｂ）メサラミンの有効量を消化管で局所に運搬する手段と、からなる。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は、
（ａ）炎症性大腸炎の寛解を維持するために有効な量のメサラミンと、
（ｂ）メサラミンの有効量を消化管で局所に運搬する手段と、を含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は、基本的に、
（ａ）炎症性大腸炎の寛解を維持するために有効な量のメサラミンと、
（ｂ）メサラミンの有効量を消化管で局所に運搬する手段と、からなる。
【０２００】
いくつかの実施形態において、放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は複数の小型錠剤を含み、各々の小型錠剤は、
（ａ）前記コアの重量に対して約８０％のメサラミンと；前記コアの重量に対して約１６％のラクトースと；前記コアの重量に対して約３％のヒドロキシプロピルセルロースと；前記コアの重量に対して約１％の潤滑油とを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース；細孔形成剤；及びクエン酸トリエチルを含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の約１％から約６％で含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は複数の小型錠剤を含み、各々の小型錠剤は、
（ａ）前記コアの重量に対して約８０％のメサラミンと；前記コアの重量に対して約１６％の微結晶セルロースと；前記コアの重量に対して約３％のヒドロキシプロピルセルロースと；前記コアの重量に対して約１％の潤滑油とを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース；細孔形成剤；及びクエン酸トリエチルを含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の約１％から約６％で含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は複数の小型錠剤を含み、各々の小型錠剤は、
（ａ）前記コアの重量に対して約８０％のメサラミンと；前記コアの重量に対して約１６％のラクトースと；前記コアの重量に対して約３％のヒドロキシプロピルセルロースと；前記コアの重量に対して約１％の潤滑油とを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される細孔形成剤；並びにクエン酸トリエチルを含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の約１％から約６％で含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は複数の小型錠剤を含み、各々の小型錠剤は、
（ａ）前記コアの重量に対して約８０％のメサラミンと；前記コアの重量に対して約１６％のラクトースと；前記コアの重量に対して約３％のヒドロキシプロピルセルロースと；前記コアの重量に対して約１％の潤滑油とを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；及びクエン酸トリエチルを含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の約１％から約６％で含む。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は複数の小型錠剤を含み、各々の小型錠剤は、
（ａ）前記コアの重量に対して約８０％のメサラミンと；前記コアの重量に対して約１６％のラクトースと；前記コアの重量に対して約３％のヒドロキシプロピルセルロースと：前記コアの重量に対して約１％の潤滑油とを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及びクエン酸トリエチルを含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の約１％から約６％で含む。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は複数の小型錠剤を含み、各々の小型錠剤は、
（ａ）前記コアの重量に対して約８０％のメサラミンと；前記コアの重量に対して約１６％の微結晶セルロースと；前記コアの重量に対して約３％のヒドロキシプロピルセルロースと、前記コアの重量に対して約１％の潤滑油とを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される細孔形成剤；並びにクエン酸トリエチルを含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の約１％から約６％で含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は複数の小型錠剤を含み、各々の小型錠剤は、
（ａ）前記コアの重量に対して約８０％のメサラミンと；前記コアの重量に対して約１６％の微結晶セルロースと；前記コアの重量に対して約３％のヒドロキシプロピルセルロースと、前記コアの重量に対して約１％の潤滑油とを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；及びクエン酸トリエチルを含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の約１％から約６％で含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本発明は放出制御固形製剤に関連し、前記放出制御固形製剤は複数の小型錠剤を含み、各々の小型錠剤は、
（ａ）前記コアの重量に対して約８０％のメサラミンと；前記コアの重量に対して約１６％の微結晶セルロースと；前記コアの重量に対して約３％のヒドロキシプロピルセルロースと、前記コアの重量に対して約１％の潤滑油とを含むコアと、
（ｂ）低粘度エチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及びクエン酸トリエチルを含むコーティングと、を含み、
前記コーティングは、前記コアを囲み、前記コーティングは、前記小型錠剤の重量の約１％から約６％で含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は経口固形製剤である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み；健康な成人への２つの固形製剤の経口投与が、約７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約８００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約９００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１１００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１２００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１３００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１４００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１６００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１８００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１９００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約２０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約２５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約３０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約３５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約４０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約４５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約５０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約５５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約６０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約６５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約７０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約７５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約８０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約８５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約９０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約９５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１００００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１０５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、又は約１１０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超えるＡＵＣ0-tをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み；健康な成人への２つの固形製剤の経口投与が約７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬから約１５０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬのＡＵＣ0-tをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み；健康な成人への２つの固形製剤の経口投与が、約７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約８００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約９００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１１００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１２００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１３００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１４００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１６００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１８００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１９００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約２０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約２５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約３０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約３５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約４０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約４５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約５０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約５５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約６０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約６５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約７０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約７５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約８０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約８５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約９０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約９５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１００００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１０５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１１０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１１５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１２０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１２５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１３０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１３５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、又は約１４０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬのＡＵＣ0-tをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与が約１１１３２＋１３９(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬのＡＵＣ0-tをもたらす。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ0-tは実施例２３に記載されるように算出される。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ0-tは相乗平均である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約８００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約９００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１１００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１２００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１３００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１４００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１６００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１８００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１９００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約２０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約２５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約３０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約３５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約４０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約４５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約５０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約５５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約６０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約６５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約７０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約７５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約８０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約８５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約９０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約９５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１００００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１０５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１１０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１１５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１２０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１２５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、約１３０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超える、又は約１３５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬを超えるＡＵＣ0-infをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬから約１８０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬのＡＵＣ0-infをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約８００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約９００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１１００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１２００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１３００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１４００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１６００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１７００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１８００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１９００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約２０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約２５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約３０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約３５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約４０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約４５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約５０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約５５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約６０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約６５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約７０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約７５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約８０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約８５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約９０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約９５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１００００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１０５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１１０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１１５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１２０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１２５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１３０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１３５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１４０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１４５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１５０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１５５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１６０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１６５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１７０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、約１７５００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ、又は約１８０００(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬのＡＵＣ0-infをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約１３７４１＋１１８(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬのＡＵＣ0-infをもたらす。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ0-infは、実施例２３で記載されたように算出される。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ0-infは、相乗平均である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約２００ｎｇ/ｍＬを超える、約３００ｎｇ/ｍＬを超える、約４００ｎｇ/ｍＬを超える、約５００ｎｇ/ｍＬを超える、約６００ｎｇ/ｍＬを超える、約７００ｎｇ/ｍＬを超える、約８００ｎｇ/ｍＬを超える、約９００ｎｇ/ｍＬを超える、約１０００ｎｇ/ｍＬを超える、約１１００ｎｇ/ｍＬを超える、約１２００ｎｇ/ｍＬを超える、約１３００ｎｇ/ｍＬを超える、約１４００ｎｇ/ｍＬを超える、約１５００ｎｇ/ｍＬを超える、約１６００ｎｇ/ｍＬを超える、約１７００ｎｇ/ｍＬを超える、約１８００ｎｇ/ｍＬを超える、約１９００ｎｇ/ｍＬを超える、約２０００ｎｇ/ｍＬを超える、約２５００ｎｇ/ｍＬを超える、約３０００ｎｇ/ｍＬを超える、約３５００ｎｇ/ｍＬを超える、約４０００ｎｇ/ｍＬを超える、又は約４５００ｎｇ/ｍＬを超える、Ｃmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約３００から約７５００ｎｇ/ｍＬのＣmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約３００ｎｇ/ｍＬ、約４００ｎｇ/ｍＬ、約５００ｎｇ/ｍＬ、約６００ｎｇ/ｍＬ、約７００ｎｇ/ｍＬ、約８００ｎｇ/ｍＬ、約９００ｎｇ/ｍＬ、約１０００ｎｇ/ｍＬ、約１１００ｎｇ/ｍＬ、約１２００ｎｇ/ｍＬ、約１３００ｎｇ/ｍＬ、約１４００ｎｇ/ｍＬ、約１５００ｎｇ/ｍＬ、約１６００ｎｇ/ｍＬ、約１７００ｎｇ/ｍＬ、約１８００ｎｇ/ｍＬ、約１９００ｎｇ/ｍＬ、約２０００ｎｇ/ｍＬ、約２５００ｎｇ/ｍＬ、約３０００ｎｇ/ｍＬ、約３５００ｎｇ/ｍＬ、約４０００ｎｇ/ｍＬ、約４５００ｎｇ/ｍＬ、約５０００ｎｇ/ｍＬ、約５５００ｎｇ/ｍＬ、約６０００ｎｇ/ｍＬ、約６５００ｎｇ/ｍＬ、約７０００ｎｇ/ｍＬ、約７５００ｎｇ/ｍＬのＣmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約４９０１＋２０７ｎｇ／ｍＬのＣmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、Ｃmaxは実施例２３に記載されるように算出される。いくつかの実施形態において、Ｃmaxは相乗平均である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約５時間を超える、約５．５時間を超える、約６時間を超える、ｔmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約２０時間未満、約１９時間未満、約１８時間未満、約１７時間未満、約１６時間未満、約１５時間未満、約１４時間未満、約１３時間未満、約１２時間未満、約１１時間未満、又は約１０時間未満のｔmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約２時間から約９時間の、約３時間から約９時間の、約４時間から約９時間の、約５時間から約９時間の、約６時間から約９時間の、約７時間から約９時間の、又は約８時間から約９時間のｔmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、又は約８時間のｔmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約６時間のメジアンｔmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、ｔmaxは実施例２３に記載されるように算出される。いくつかの実施形態において、ｔmaxはメジアンである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約７．０時間未満、約６．０時間未満、約５．０時間未満、又は約４．０時間未満のｔ1/2をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約０．５から７．０時間のｔ1/2をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間又は約７時間のｔ1/2をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約３．６０＋３．４４時間のｔ1/2をもたらす。いくつかの実施形態において、ｔ1/2は実施例２３に記載のように算出される。いくつかの実施形態において、ｔ1/2は算術平均である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約９８％を超えるか、又は約９９％を超えるＡＵＣ0-t／ＡＵＣ0-infの比率をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約９８．０％から約９９．９％のＡＵＣ0-t／ＡＵＣ0-infの比率をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、約９８．０％、約９８．２％、約９８．４％、約９８．６％、約９８．８％、約９９．０％、約９９．２％、約９９．４％、約９９．６％又は約９９．８％のＡＵＣ0-t／ＡＵＣ0-infの比率をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への固形製剤２つの経口投与は、９９．７＋０．６４７％のＡＵＣ0-t／ＡＵＣ0-infの比率をもたらす。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ0-t／ＡＵＣ0-infの比率は、実施例２３に記載のように算出される。いくつかの実施形態において、ＡＵＣ0-t／ＡＵＣ0-infの比率は算術平均である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与は、処置Ｂの１０００ｍｇの投与と比較して、約１５から約２５、約１６から約２５、約１７から約２５、約１７から約２０、約１８から約２０、約１９から約２０のＡＵＣ0-t値の比率となる。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、前記固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与は、処置Ｂの１０００ｍｇの投与と比較して、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４又は約２５のＡＵＣ0-t値の比率となる。いくつかの実施形態において、本発明は、前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与は、処置Ｂの１０００ｍｇの投与と比較して、約１９のＡＵＣ0-t値の比率となる。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与は、処置Ｂの１０００ｍｇの投与と比較して、約２０から約３０、約２２から約３０、約２３から約２８、約２３から約２５又は約２４から約２５のＡＵＣ0-inf値の比率となる。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は、約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与は、処置Ｂの１０００ｍｇの投与と比較して、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９又は約３０のＡＵＣ0-inf値の比率となる。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与は、処置Ｂの１０００ｍｇの投与と比較して、約２４．６又は約２５のＡＵＣ0-inf値の比率となる。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与は、処置Ｂの１０００ｍｇの投与と比較して、約２５から約３５、約２６から約３５、約２７から約３５、約２８から約３５、約２８から約３４、約２８から約３３、約２９から約３４、約２９から約３３、約３０から約３３、約３０から約３２、約３１から約３２のＣmax値の比率となる。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与は、処置Ｂの１０００ｍｇの投与と比較して、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４又は約３５のＣmax値の比率となる。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの固形製剤に関連し、固形製剤は約５００ｍｇのメサラミンを含み、健康な成人への２つの固形製剤の経口投与は、処置Ｂの１０００ｍｇの投与と比較して、約３１．６又は約３２のＣmax値の比率となる。
【０２１８】
一実施形態において、本発明は炎症性大腸炎を治療するために使用する前述のいずれか１つの固形製剤に関連する。
【０２１９】
一実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を誘発するために使用する前述のいずれか１つの固形製剤に関連する。
【０２２０】
一実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を維持するために使用する前述のいずれか１つの固形製剤に関連する。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本発明は炎症性大腸炎を治療する方法に関連し、前記方法は、前述のいずれか１つの固形製剤の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与する工程を含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を誘発する方法に関連し、前記方法は、前述のいずれか１つの固形製剤の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、（臨床的又は内視鏡的）寛解は、直腸出血及び排便回数の両方で０のスコアで、１以下の潰瘍性大腸炎活性度数（ＵＣＤＡＩ）のスコアで、内視鏡検査で正常粘膜（摩損度なく）であり、内視鏡的度数（ＥＩ）のスコアで１ポイント以上の減少があることと定義される。ＵＣＤＡＩはSutherland et al、Gastroenterology 1987, 92, 1894-98及びWalmsley, et al. Gut 1998, 43, 29-32.でより詳細に説明されている。あるいは、寛解は内視鏡的な終点の改善（例えば内視鏡的構成（粘膜血管のパターン、紅斑、粒度又はもろさ）の１つで“1”スコア、そして他の内視鏡的構成で“０”スコア）に加え、病状の完全な解決と定義される。代替又は追加の測定は、Sigmoidoscopic Index(SI)であり、粘膜血管パターン、紅斑、もろさ、粒度／潰瘍、及び基準値を超える改善として膿様粘液を含む１５点範囲基準によて割り当てられた疾病活動性の客観的尺度である。寛解の表示でもある二次的有効パラメータは、本発明による経口固形製剤の投与前の測定値と対比して、トイレに行く頻度の減少、便の硬さ、直腸出血の減少、腹部痛／直腸痛の減少、及び切迫感の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を維持する方法に関連し、前記方法は、前述のいずれか１の固形製剤の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与する工程を含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、本発明は第一期間に、前述のいずれか１の固形製剤の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与する工程と；第二期間に、ステロイドの治療上の有効量及び前述のいずれか１の固形製剤の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に同時経口投与し、それによって炎症性大腸炎の寛解を誘発する工程と；を含む方法に関連する。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、本発明は第一期間に、前述のいずれか１の固形製剤の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与する工程と；第二期間に、ステロイドの治療上の有効量及び前述のいずれか１の固形製剤の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に同時経口投与し、それによって炎症性大腸炎の寛解を誘発する工程と；第三期間に、前述のいずれか１の固形製剤の治療上の有効量を、前記哺乳動物に経口投与し、それによって炎症性大腸炎の寛解を維持する工程とを含む方法に関連する。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１の方法に関連し、第一期間は約３週間から約９週間である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１の方法に関連し、第一期間は約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間又は約９週間である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１の方法に関連し、第二期間は、約４週間から約１２週間である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１の方法に関連し、第二期間は約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間又は約１２週間である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１の方法に関連し、第三期間は約３週間から約９週間である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１の方法に関連し、第三期間は約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間又は約９週間である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１の方法に関連し、前記ステロイド及び前記固体製剤は、第二期間に投与されるときに炎症性大腸炎の寛解を効果的に誘発する。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、
第四期間に、ステロイドの治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与し、それによって炎症性大腸炎の寛解を誘導する工程と；
第五期間に、前述のいずれか１つの固形製剤の治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与し、それによって炎症性大腸炎の寛解を維持する工程と；を含む方法に関連する。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドの治療上の有効量は、第四期間で投与されたときに、炎症性大腸炎の寛解を効果的に誘導する。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記第四期間は、約４週間から約１２週間である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記第四期間は約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間又は約１２週間である。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記第五期間は、約３週間から約９週間である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記第五期間は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間又は約９週間である。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を維持する方法に関連し、前記方法は、第六期間に、前述のいずれか１つの固形製剤の治療上の有効量及びステロイドの治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に同時投与し、それによって炎症性大腸炎の寛解を維持する工程と；を含む方法である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記第六期間は約４週間から約１２週間である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記第六期間は約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間又は約１２週間である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を維持する方法に関連し、前記方法は、第七期間に、ステロイドの治療上の有効量を、それを必要とする哺乳動物に経口投与し、それによって炎症性大腸炎の寛解を維持する工程と；を含む方法である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれかの方法に関連し、前記第七期間は約４週間から約１２週間である。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記第七期間は約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間又は約１２週間である。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記方法は潰瘍性大腸炎を治療するか又は寛解を誘発する方法であり、前記潰瘍性大腸炎は穏やかに活性がある。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記方法は、潰瘍性大腸炎を治療する方法又は寛解を誘発する方法であり、潰瘍性大腸炎は適度に活性がある。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記方法は、潰瘍性大腸炎の寛解を維持する方法であり、潰瘍性大腸炎は、鎮静の前に穏やかに活性があった。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記方法は、潰瘍性大腸炎の寛解を維持する方法であり、潰瘍性大腸炎は、鎮静の前に適度に活性があった。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、哺乳動物は、霊長類、イヌ又はネコである。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、哺乳動物はヒトである。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、固形製剤は、１日に１回、２回、３回又は４回投与される。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、固形製剤は、１日に１回投与される。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、固形製剤は、１日に２回投与される。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、固形製剤は、１日に３回投与される。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、固形製剤は、１日に４回投与される。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、メサラミンの１日用量合計は約１ｇから約５ｇである。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、メサラミンの１日用量合計は約１．５ｇ、約１．６ｇ、約２．４ｇ又は約４ｇである。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、メサラミンの１日用量合計は約１．５ｇである。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、メサラミンの１日用量合計は約１．６ｇである。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、メサラミンの１日用量合計は約２．４ｇである。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、メサラミンの１日用量合計は約４ｇである。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、固形製剤は１日に４回投与され、各々の固形製剤は約１ｇのメサラミンを含み、メサラミンの１日用量合計は約４ｇである。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、小型錠剤は、胃の幽門括約筋を実質的に自由に通過する。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、治療上有効な量のステロイドを、それを必要とする哺乳動物に同時投与する工程をさらに含む。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドは、ブデソニド、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロンからなる群より選択される。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドは、ブデソニドである。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、ステロイドはブデソニドであり、ステロイドは経口投与される。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、ブデソニドの１日用量合計は約３ｍｇから約１２ｇ、又は約６ｍｇから約９ｍｇである。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、ブデソニドの１日用量合計は約３ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１２ｍｇである。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、ブデソニドの１日用量合計は約６ｍｇであり、前記方法は炎症性大腸炎の寛解を維持する方法である。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、ブデソニドの１日用量合計は約６ｍｇであり、前記方法は炎症性大腸炎の寛解を維持する方法であり、ブデソニドは約１週間から約１２ヶ月間投与される。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、ブデソニドの１日用量合計は約９ｍｇである。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、ブデソニドの１日用量合計は約９ｍｇであり、前記方法は炎症性大腸炎の寛解を維持する方法である。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、ブデソニドの１日用量合計は約９ｍｇであり、前記方法は炎症性大腸炎の寛解を誘発する方法であり、ブデソニドは約１週間から約８週間投与される。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドである。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは放出持続錠剤の形態をとる。いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは実施例２４に記載のような放出持続錠剤の形態をとる。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは、基本的に、ブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、第一アクリレート／メタクリレート共重合体、第二アクリレート／メタクリレート共重合体、タルク、二酸化チタン、クエン酸トリエチル、及びアルコールからなる固体製剤の形態をとる。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは、基本的に、錠剤コアとコーティングからなる固形製剤の形態をとる。いくつかの実施形態において、ブデソニド錠剤コアは、基本的に、ブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、二酸化珪素、及びステアリン酸マグネシウムからなる。いくつかの実施形態において、ブデソニド錠剤コーティングは、基本的に、第一アクリレート／メタクリレート共重合体、第二アクリレート／メタクリレート共重合体、タルク、二酸化チタン、クエン酸トリエチル、及びアルコールからなる。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは、基本的に、錠剤コアとコーティングからなる固形製剤の形態をとり、前記ブデソニド錠剤コアは、基本的に、ブデソニド、ステアリン酸、レシチン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、二酸化珪素、及びステアリン酸マグネシウムからなり、前記ブデソニド錠剤コーティングは、基本的に、第一アクリレート／メタクリレート共重合体、第二アクリレート／メタクリレート共重合体、タルク、二酸化チタン、クエン酸トリエチル、及びアルコールからなる。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは錠剤コアとコーティングを含む固形製剤の形態をとり、ブデソニド錠剤コアは、約６ｍｇのブデソニド、約１０ｍｇのステアリン酸、約１０ｍｇのレシチン、約１５６ｍｇの微結晶セルロース、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５３ｍｇのラクトース一水和物、約２ｍｇの二酸化珪素、及び約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、ブデソニド錠剤コーティングは、約８ｍｇの第一アクリレート／メタクリレート共重合体、約８ｍｇの第二アクリレート／メタクリレート共重合体、約１．６ｍｇのクエン酸トリエチル及びアルコールを含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは錠剤コアとコーティングを含む固形製剤の形態をとり、ブデソニド錠剤コアは、９ｇのブデソニド、約１０ｍｇのステアリン酸、約１０ｍｇのレシチン、約１５６ｍｇの微結晶セルロース、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５０ｇのラクトース一水和物、約２ｍｇの二酸化珪素、及び約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、錠剤コアは、約８ｍｇの第一アクリレート／メタクリレート共重合体、約８ｍｇの第二アクリレート／メタクリレート共重合体、約７．９ｍｇのタルク、約４．５ｍｇの二酸化チタン、約１．６ｍｇのクエン酸トリエチル及びアルコールを含むコーティングで覆われている。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは、基本的に錠剤コア及びコーティングからなる固形製剤の形態をとり、ブデソニド錠剤コアは、基本的に約６．０ｍｇのブデソニド、約１０．０ｍｇのステアリン酸、約１０．０ｍｇのレシチン、約１５６ｍｇの微結晶セルロース、約６０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５３．０ｇのラクトース一水和物、約２．０ｍｇの二酸化珪素、及び約３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み；前記ブデソニド錠剤コーティングは、約８．０ｍｇの第一アクリレート／メタクリレート共重合体、約８ｍｇの第二アクリレート／メタクリレート共重合体、約７．９ｍｇのタルク、約４．５ｍｇの二酸化チタン、約１．６ｍｇのクエン酸トリエチル及びアルコールを含む。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは、米国特許7,431,943号、米国特許7,410,651、米国特許RE43,799号、若しくは米国特許8,293,273号、又は米国特許出願2012/0021052 Al（それらの内容の全記載を参照によりここに取り込む）に記載された固体製剤の形態をとる。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記ステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは固体製剤の形態をとり、ブデソニド固形製剤はUCERIS（登録商標）ブデソニド放出延長錠剤である。
【０２８６】
一実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記方法は治療期間に使用される。一実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記治療期間は約１週間から約３６ヶ月である。一実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記治療期間は約１、２、３、４、５、６、７又は８週間である。一実施形態において、本発明は前述のいずれか１つの方法に関連し、前記治療期間は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５又は３６ヶ月である。
【０２８７】
一実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の治療のための薬剤の製造にメサラミンを用いることに関連する。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２８８】
一実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を誘発するための薬剤の製造にメサラミンを用いることに関連する。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２８９】
一実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を維持するための薬剤の製造にメサラミンを用いることに関連する。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２９０】
一実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の治療のための固形製剤の製造にメサラミンを用いることに関連する。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２９１】
一実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を誘発するための固形製剤の製造にメサラミンを用いることに関連する。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２９２】
一実施形態において、本発明は炎症性大腸炎の寛解を維持するための固形製剤の製造にメサラミンを用いることに関連する。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎はクローン病である。
【０２９３】
以下の実施例は典型的な多層被覆薬の投与形態の有効性を作製及び試験する実例の方法を提供するものである。これらの実施例は本明細書に提供された特許請求の範囲に限定されるものではなく、例示的な目的として提供する。本明細書に開示され又はクレームされたあらゆる方法は、本開示に基づいて過度の試行錯誤なく為し得、かつ実行し得る。当技術分野における通常の知識を有する人は、特許請求の範囲の概念、趣旨及び範囲から離れることなく、本明細書に記載された方法の各工程又は工程のシークエンスで、その方法に変化を適用し得ることが明らかであろう。当分野の通常の知識を有する者に明白な、このような同様の置換及び改変は、付属のクレームの趣旨、範囲及び概念の範囲内で行い得る。
【０２９４】
本発明の好ましい実施形態は、本明細書に示され、記載されているが、このような実施形態は実施例のみによって提供され、当業者に自明になるだろう。多数のバリエーション、改変及び置換は、本発明から外れることなく当業者に起こり得るだろう。本明細書に記載された本発明の実施形態への様々な変更は、本発明を実施するときに採用されてもよい。以下の請求項は、これらの請求項の範囲内及びそれによってカバーされる均等物の範囲内の方法及び構造を定義するものと意図される。
【０２９５】
実施例１：無コートの小型錠剤のコアを調剤するための一般的な過程
本発明にしたがって無コートの小型錠剤のコアを調剤するための例となる一般的な過程を以下に提供する。本実施例は実例の目的だけのために提供され、ここで提供される諸々の主張の範囲を制限することは意図されていない。ここで開示及び説明される方法は全て、本開示に照らすと不適当な実験方法なしに為され、遂行され得る。この分野における通常の技術を有する人にとっては、これらの主張の構想、精神、及び範囲から外れることなしに、ここで記述される方法の諸工程又は一連の諸工程において、諸々のバリエーションがこれらの方法に適用され得ることは明白であるだろう。この分野における通常の技術を有する人にとっては明白であるそのような類似の代用及び変更はすべて、付け加えられる主張の精神、範囲及び構想の内にあるとみなされる。
【０２９６】
メサラミンＵＳＰ、ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（Klucel EXF）、及び結晶セルソースＮＦ（ＰＨＩ０２）又はラクトースがグラニュレーターの中で二分間混合されるが、その際インペラーの速度は毎分５００回転であり、チョッパーの速度は毎分３０００回転である。浄水ＵＳＰに溶解した７．５％のヒドロキシプロピルセルロースＮＦ溶液が、混合中に混合物へとゆっくり添加される。次に添加の浄水ＵＳＰが混合物へと添加される。続いて混合物は粒状化が完全になるまで混合される。
【０２９７】
グラニュールは粗目スクリーン（#8 or #10 US MESH）を通過し、流動層乾燥装置の中で、最終的な乾燥減量（LOD）が１％以下から２％になるまで、約６０℃で乾燥させる。乾燥したグラニュールは#30 US MESHスクリーンを通過して、最終混合物を形成するためにステアリン酸マグネシウムＮＦのような潤滑剤と混合される。
【０２９８】
例となる小型錠剤のコアは、最終混合物を、先端のパンチを多数備えたRimekの回転式錠剤成形機の中に入れて、直径２．２５ｍｍの小型錠剤のコアを作製することによって最終混合物から調剤される。その結果として生じる小型錠剤のコアは、おおよそ１１．３ｍｇの平均重量で２．５１ｍｍの厚さ及び１．６７ｋｐの平均硬度で圧縮され、摩損度は０である。
【０２９９】
この分野における通常の技術を有する人は、異なるサイズの、異なる形の、及び異なる量のメサラミンを含む小型錠剤のコアが、この分野における通常の技術を有する人に知られている方法と同じく、ここで記述される方法に従って調剤されることができることを理解するだろう。
【０３００】
実施例２：医薬製剤
無コートの小型錠剤のコアは実施例１に従って次の処方で製造された。
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【０３０１】
実施例３：医薬製剤
無コートの小型錠剤のコアは実施例１に従って次の処方で製造された。
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【０３０２】
実施例４：医薬製剤
無コートの小型錠剤のコアは実施例１に従って次の処方で製造された。
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【０３０３】
実施例５ａ：医薬製剤
無コートの小型錠剤のコアは実施例１に従って次の処方で製造された。
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【０３０４】
実施例６：小型錠剤のコアをコーティングするための一般的な工程
以下において、実施例１から５において記述されたような、本発明に従って調剤された小型錠剤のコアをコーティングするための例となる過程を開示する。本実施例は実例の目的だけのために提供され、ここで提供される諸々の主張の範囲を制限することは意図されていない。ここで開示及び説明される方法は全て、本開示に照らすと不適当な実験方法なしに為され、遂行され得る。この分野における通常の技術を有する人にとっては、これらの主張の構想、精神、及び範囲から外れることなしに、ここで記述される方法の諸工程又は一連の諸工程において、諸々のバリエーションがこれらの方法に適用され得ることは明白であるだろう。この分野における通常の技術を有する人にとっては明白であるそのような類似の代用及び変更はすべて、付け加えられる主張の精神、範囲及び構想の内にあるとみなされる。
【０３０５】
例となるコーティング溶液は、約４．５％の固形物量を１％伴う２ｋｇのバッチサイズに調剤される。表６−１は例となるコーティング溶液の製剤の成分を識別したものである。
表６−１：コーティング溶液製剤
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注：クエン酸トリエチルは全ポリマー量の10％である
【０３０６】
例となるコーティング過程は、40100抗ベアディングチップ・ノズルを備えた噴射システムのスプレーガンから１/４JAUを使用する。例となるコーティング過程のための例となるパラメータは表６−２で特定される。
表６−２：コーティングの全パラメータ
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【０３０７】
小型錠剤のコアは２５℃から３０℃の範囲になるまで皿の上で予熱され、小型錠剤のコアにコーティング溶液を噴射する。望ましい溶解特性に適切な重量増加を識別するために、コーティング過程の間に特定の理論上の重量増加に応じて錠剤のサンプルを取り出す。例えば、約２．６％、約２．８％、約３．０％及び約３．２％の重量増加でサンプルを取り出す。指定された重量増加に達した後で、入り口温度を４５℃まで上昇させ、皿の上で約３０分間錠剤を乾燥させる。
【０３０８】
実施例７：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
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【０３０９】
実施例８：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
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【０３１０】
実施例９：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
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【０３１１】
実施例１０：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
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【０３１２】
実施例１１：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
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【０３１３】
実施例１２：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
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【０３１４】
実施例１３：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
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【０３１５】
実施例１４：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
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【０３１６】
実施例１５：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
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【０３１７】
実施例１６：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
0006566638.tif 000017
【０３１８】
実施例１７：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
0006566638.tif 000018
【０３１９】
実施例１８ａ：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
0006566638.tif 000019
【０３２０】
実施例１８ｂ：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
0006566638.tif 000020
【０３２１】
実施例１８ｃ：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
0006566638.tif 000021
【０３２２】
実施例１８ｄ：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
0006566638.tif 000022
【０３２３】
実施例１８ｅ：医薬製剤
コーティングされた小型錠剤は、実施例６に従って次の処方で製造される。
0006566638.tif 000023
【０３２４】
実施例１９：医薬製剤
本発明に従った医薬製剤を以下の通りに調剤した。表１９−１は、製剤の調剤に使用する機器の識別を示している。表１９−２は、製剤を調剤するために使用される材料の供給源を示している。表１９−３は、小型錠剤のコアを構成する成分を示している。本分野の技術を有する人は、表１９−１及び表１９−２に記載された特定の機器と材料の供給源が、この分野の通常の技術を有する人々によって本発明の実施形態を調剤するために使用され得る機器や供給源の代表的なものでしかなく、いかなる仕方でも本発明を制限することを意図していないことが理解される。
表１９−１
0006566638.tif 000024
表１９−２
0006566638.tif 000025
表１９−３
0006566638.tif 000026
【０３２５】
グラニュレーターに原料を適切に注入するために、２０％を超える（約７６９．３gの水の中に約５９．９gのKlucel）までヒドロキシプロピルセルロース溶液（水で割ったKlucel）を調剤した。ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel）に水を添加し、浮遊物の原料がなくなるまで混合した。これは約１時間かかった。この１時間の間に、グラニュレーターの中で二分間メサラミンと、ラクトース(Pharmatose 200M)と、乾燥したヒドロキシプロピルセルロース（Klucel）とを混合し、最初の乾燥減量の測定を行なった。次に、グラニュレーターが運転している間に粒状化溶液を注入したが、その際インペラーの速度は毎分２８０回転であり、チョッパーの速度は毎分１５００回転であった。添加は２．５分後に完了し、粒状化をさらに１分間続けた。粒状化は凝集性で評価され、さらに水が必要であると判定された。１分間の混合に加えて、水が三回添加された（各々の添加の後に粒状化を評価した）。合計で３７８ｇの水を添加した。粒状化が凝集性のあるものであったために粒状化が完了しているように見えたが、まだ遊離してばらばらになっており、凝集体は小さく柔らかかった。粒状化されたものは排出され、５００Q（正方形）のスクリーンを備えた製粉機を通過した。このスクリーンの穴はあまりに大きく、意義のある製粉作用ではなかった。これに近いサイズの使用可能なスクリーンが他になく、大きな凝集体がなかったので、この工程を乾燥に続けた。
【０３２６】
Vector FLM3の中で乾燥工程を実施した。入口温度は６０℃に設定し、空気流を１分間５０立方フィートに設定した。乾燥減量（LOD）がそれぞれ１％以下の値（０．５７％）になるまで原料を乾燥させたが、この値は開始時のLODに類似していた。これはおおよそ30分かかった。排出の際に、かなりの量の原料が乾燥機の側面及び上面に付着しているのが認められた。このことは、乾燥機の上面に付く原料の量を減少させるために、空気流を減少させることができたことを示唆している。また乾燥機の予熱は、側壁に付着した原料を最小限度にすることに役立つだろう。
【０３２７】
製粉工程を規定するのを助けるため、そして微粉の生成を最小限にするために、スクリーンのサイズを徐々に小さくすることで製粉を実施した。バッチ全体は、まず３０メッシュを通って手でふるいにかけられ、網の目を超える大きさの原料はすべて９４R（丸型）スクリーンを備えた製粉機を通して送られた。製粉機の後、原料は３０メッシュを通って手でふるいにかけられた。大きさの超えたものは全て７５Rスクリーンを備えた製粉機をとって送られた。すべての原料が再び手でふるいにかけられた。再び、大きさの超えたものは４５Rスクリーンを備えた製粉機を通って送られた。原料は再び手でふるいにかけられ、大きさの超えたものは２４Rスクリーンを備えた製粉機を通って送られた。原料はもう一度だけ手でふるいにかけられ、大きさの超えたものはすべて廃棄物と考えた。諸部分の全ては結合され混合された。次に結果として生じた原料は約４０．３ｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせ、最終混合物と考えられた。粒子のサイズ及び密度の試験を実施した。表１９−４及び表１９−５参照。
【０３２８】
表１９−４：粒状化のための粒子サイズのデータ
0006566638.tif 000027
表１９−５：粒状化のための密度データ
0006566638.tif 000028
※  カー指数＝(TD-BD)/TD×１００
【０３２９】
データが示すところによれば、混合物の内には多くの細かな原料（２００及びすべて）があった。またコンテナ内の原料の理想的な流動よりも少ない流動を視覚的に観察する間に、微粉の高レベルの衝突を見ることができた。原料の流動性についての一般的な見解を与えるカー指数が２０よりもかなり高い。製粉の間に多くの微粉の生成を最小限度にするために諸工程をとったにもかかわらず、微粉が生成された。回転式製粉機の使用が考えられてもよい。
【０３３０】
実施例２０：医薬製剤
実施例１０の手順にしたがって実施例２０の医薬製剤を調剤したが、変更点は以下の通りである。空練りが２分間行われたが、その際インペラーの速度は毎分２８０回転であり、チョッパーの速度は毎分１５００回転であった。粒状化溶液約６９７ｇの全部が、毎分２８０回転のインペラー及び毎分１５００回転のチョッパーを合計で４分間使用することによって混合中に添加された。次にチョッパーの速度を毎分３０００回転に上げ、混合をさらに１分間続けた。グラニュレーターの側面と底面は廃棄され、次に、毎分２８０回転のインペラー及び毎分１５００回転のチョッパーを２分間使用して混合を続ける間に、約３７４ｍLの水を添加した。チョッパーの速度を上げることは必要ない可能性がある。また、粒状化が完了した後で、原料が少し過度に粒状化している（過度に凝集している）と判定された。この結果はおそらく、チョッパーの速度を上げたこと若しくは添加された水の量を増やしたこと、又はその両方の組み合わせが原因であった。しかしながら原料はなお受容可能であり、乾燥工程まで手順を続けた。
【０３３１】
原料を添加する前に乾燥機を約６０℃まで予熱し、空気流を１分間約５０立方フィートから１分間約３５立方フィートまで減らした。１％以下の乾燥減量に達するために必要とされる乾燥時間は一貫しており、約３０分であった。次に、結果として生じたグラニュールは３０メッシュを通って手でふるいにかけた。大きさの超えたものは３０メッシュ（５８５ｇ）又は２０メッシュ（２６０４ｇ）スクリーンを備えた回転式製粉機を通って送られた。製粉されたグラニュールを一緒に混合し、次に約４７．６ｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせた。混合物の粒子サイズと密度が分析された。
【０３３２】
表２０−１：粒子サイズの分布
0006566638.tif 000029
【０３３３】
表２０−２：粒状化のための密度データ
0006566638.tif 000030
【０３３４】
コンテナ内を視覚的に評価する間に、当該バッチがかなり流動し、錠剤圧縮工程において使用された。Korsch XL 100錠剤成形機に、各々の２．２５ｍｍの先端が６つ付いた多先端パンチを６セット取り付けた。各々の小型錠剤のコアの標的薬物負荷は約７．８ｍｇのメサラミンである。プレスの速度を毎分７０回転に設定し、重量と硬度が規格値になるまで設定を調整した。このセットアップ期間は短い運転時間、おおよそ１０分かかり、次に使用可能な原料が集められた。５ｋｇのバッチ全体を完了するために２時間必要とした。運転中、設定には何も変更を加えず、錠剤は規格値内にとどまった。次に製造工程はコーティングを続けた。
【０３３５】
約４．５％の固形物量を１％伴う２ｋｇのバッチサイズにコーティング溶液を調剤した。表２０−３はコーティング溶液の製剤成分を表記したものである。
【０３３６】
表２０−３：コーティング溶液の製剤
0006566638.tif 000031
注：クエン酸トリエチルは全ポリマー量の１０％である
【０３３７】
コーティング過程は40100抗ベアディングチップ・ノズルを備えた噴射システムのスプレーガンから１／４ＪＡＵを使用した。コーティング過程のパラメータを表２０−４に表示している。
【０３３８】
表２０−４：コーティングの全パラメータ
0006566638.tif 000032
【０３３９】
約２５℃から約３０℃の温度になるまで小型錠剤のコアを皿の上で予熱し、小型錠剤のコアにコーティング溶液を噴射した。固着した錠剤はなく、スプレーの先端にベアディングはなかった。望ましい溶解特性に適切な重量増加を識別するために、コーティング工程の間に特定の理論上の重量増加に応じて錠剤のサンプルを取り出した。約２．６％、約２．８％、約３．０％及び約３．２％の重量増加でサンプルを取り出した。重量増加が約３．４％になった後で、その工程は完了したと考えた。その時点で、入口温度は４５℃まで上げられ、皿の上で約３０分間錠剤を乾燥した。表２０−５は、理論上の重量増加と、それに続いて算出した実際の重量増加を記載している。コーティング実行中の全体の効率は７７％と算出された。
【０３４０】
表２０−５：理論上及び実際のコーティング重量増加
0006566638.tif 000033
＊この重量は、このサンプルが曝された乾燥工程が原因で、前の値より低くなっている。この値も全体効率を算出するために使用した。
【０３４１】
これらの重量増加サンプル全てと無コートの小型錠剤のコアを溶解試験した。各々のサンプルにつき６４錠の錠剤でサイズＯＯＬＬのカプセルシェルを満たした。メサラミンのカプセルの放出を拡張するためにＵＳＰのモノグラフに従って、コーティングされた小型錠剤で満たされたカプセルを８時間試験した（３７℃、ｐＨ７．５、リン酸塩媒体、パドル装置、毎分１００回転）が、同じ方法を使用して無コートコアを１時間だけ試験した。作成された溶解特性は図１に示されている。溶解データが示すところによれば、無コートのコアは自然状態では即時放出である。
【０３４２】
実施例１９に従って種々のコーティングされた小型錠剤で構成されるカプセルを調剤したが、各々のカプセルは６４錠の小型錠剤（つまり全部で約５００ｍｇのメサラミン）を含んでいた。これらのカプセルは、サンプルがメサラミンのカプセルの放出を拡張するためにＵＳＰのモノグラフに従って８時間受けた溶解試験を受けた(３７℃、ｐＨ７．５、リン酸塩媒体、パドル装置、毎分１００回転)。作成した溶解特性を図２に示している。これらのデータが証明するところによれば、取り上げられた重量増加のサンプルは全てＵＳＰの要求（黒い点線の内側）に合致している。またデータが示すところでは、さらなるコーティングの重量が加わるにつれて、想定通り溶解特性の割合が減少した。結果に依拠すれば、３．０％という標的の理論上の重量増加が優れた実施形態であることが示された。
【０３４３】
実施例２１：医薬製剤
実施例２０の順序に従って実施例２１の医薬製剤を調剤したが、以下のような変更点があった。粒状化工程は毎分１５００回転という速度のチョッパーを用い、おおよそ３５０ｍＬの追加の水を粒状化混合物に添加し、湿性粒状化の製粉のために回転式製粉機を使用し、約３．０％という理論上の重量増加になるまで無コートの小型錠剤をコーティングした。粒状化されたものの成分は下記の表２１−１に示している。
【０３４４】
表２１−１
0006566638.tif 000034
【０３４５】
実施例１９に従って、本バッチのための粒状化手順を実施したが、以下のような変更点があった。乾燥混合工程は、毎分２８０回転の速度のインペラー及び毎分１５００回転の速度のチョッパーを使って約２分間行われ、毎分２８０回転の速度のインペラー及び毎分１５００回転の速度のチョッパーを使って合計５分間混合が行なわれる間におおよそ６８９ｇの粒状化溶液を添加した。グラニュレーターの側面は廃棄され、次に、毎分２８０回転の速度のインペラー及び毎分１５００回転の速度のチョッパーで5分間混合を続ける間に約３５０ｍＬの水を添加した。グラニュレーターの側面と底面を廃棄し、次に粒状化されたものをさらに１分間混合した。結果として生じた湿性の原料は、８メッシュスクリーンを備えた回転式製粉機を通過した。スクリーンを通過しなかった原料は全て、次に８メッシュスクリーンを通して手でふるいにかけた。乾燥過程は実施例１９と同じ方法で行なった。約６０℃まで乾燥器を予熱し、１分間に約３５立方フィートの空気量であった。１％以下の乾燥減量に達するために必要な時間は約３０分であった。結果として生じた乾燥グラニュールは、３０メッシュを通って手でふるいにかけられた。大きさの超えたものは全て２０メッシュスクリーンを備えた回転式製粉機を通って送られた。次にグラニュールを全て約４７．９ｇのステアリン酸マグネシウムと結合させて混ぜ合わせた。結果として生じた混合物の粒子サイズと密度を分析し、それぞれ表２１−２及び表２１−３に示している。
【０３４６】
表２１−２：粒子サイズ
0006566638.tif 000035
【０３４７】
表２１−３：密度データ
0006566638.tif 000036
【０３４８】
サンプル２１の粒子サイズ特性は実施例１９及び実施例２０の粒子サイズ特性の中間であり、コンテナ内を視覚的に評価する間にかなりの流動特性を示した。本実施例に従って調剤された粒状化されたものは、実施例２０で使用されたのと同じ手順に従って小型錠剤に圧縮された。各々の小型錠剤のコアの標的薬物負荷は、約７．８ｍｇのメサラミンである。
【０３４９】
結果として、約３％の重量増加を示すコーティングされた小型錠剤を作製するために、実施例２０で記述した工程を用いて生じた小型錠剤をコーティングした。標的重量増加が約３．０％に達するとすぐに、入り口温度を４５℃に上げ、結果として生じた小型錠剤を約３０分乾燥する。乾燥するとすぐに、コーティングされた小型錠剤の実際の重量増加が約２．６％であり、コーティング効率は約８７％と測定された。次に小型錠剤のサンプルをカプセル封入し（各々のカプセルは６４錠の小型錠剤（全部で約５００ｍｇのメサラミン）を含む）、実施例２０で記述された方法に従って溶解試験した。作成した溶解特性は図３に示される。
【０３５０】
実施例２２：医薬製剤
以下の変更点を除いて、実施例２０の手順に従って実施例２２の医薬製剤を調剤した。粒状化されたものの混合物は、毎分約２９０回転の速度のインペラー及び毎分約１７６０回転の速度のチョッパーを使用することによって２分間乾燥混合し、毎分約２８０回転の速度のインペラー及び毎分約１７６０回転の速度のチョッパーを使用することによって合計約５分間混合を続ける間、約６９０ｇの粒状化溶液を混合物に添加した。グラニュレーターの側面及び底面は廃棄され、毎分約２９０回転の速度のインペラー及び毎分約１７６０回転の速度のチョッパーを使用することによって約２分間混合を続ける間に、約３９０．７ｇの水を添加した。次に結果として生じた湿性の粒状化素材は、8メッシュスクリーンを備えた回転式製粉機を通過した。乾燥過程を実施する前に、６０℃まで乾燥機を予熱し、１分間約３５立方フィートに空気流を設定し、約１％以下の乾燥減量になるまで原料を乾燥した。
【０３５１】
結果として生じた乾燥粒状化原料を、３０メッシュを通って手でふるいにかけた。大きさの超えたものは全て２０メッシュスクリーンを備えた回転式製粉機を通って送られ、次に２０メッシュを通って手でふるいにかけた。手でふるいにかけたものよりも大きなサイズのものは全て、製粉機を通って送り返され、この工程は全ての原料が２０メッシュを通過するまで繰り返された。結果として生じたグラニュールは、ステアリン酸マグネシウムと結合され混ぜ合わせられた。結果として生じた混合物の粒子サイズと密度が分析され、そのデータはそれぞれ表２２−１及び表２２−２に示されている。
【０３５２】
表２２−１：粒子サイズ
0006566638.tif 000037
【０３５３】
表２２−２：密度データ
0006566638.tif 000038
【０３５４】
実施例２０における手順に従って、グラニュールを圧縮して小型錠剤にすることを実施した。各々の小型錠剤のコアの標的薬物負荷は約７．８ｇのメサラミンである。
【０３５５】
実施例２０における手順に従って、小型錠剤のコーティングを実施した。コーティング時の小型錠剤の実際の重量は約２．２％であり、約７３％のコーティング効率であった。コーティングされた小型錠剤はカプセル封入され（各々のカプセルは６４錠の小型錠剤（全部で約５００ｍｇのメサラミン）を含む）、実施例２０で記述された手順に従って溶解を試験し、作成された溶解特性は図４に示される。
【０３５６】
６４個のタブレットをホワイトOOELカプセルシェルの中に配置することによって、残りのコーティングされた小型錠剤をカプセル封入した。次に、詰められた５０個のカプセルは１００立法センチメートルの高密度ポリエチレンボトルの中に配置されて熱溶着され、全部で６１本のボトルを包装した。
【０３５７】
実施例２３：薬物動態のトップライン結果
概要
満腹時の健康な成人ボランティアへの１０００ｍｇの服用量に続く処置Ａ及び処置Ｂに関する、比較の、無作為化された、一回投与の、二方向クロスオーバー生物学的利用能の研究
【０３５８】
目的
第一の目的は、満腹時の１０００ｍｇの服用量に続く処置Ａ及び処置Ｂに関する、一回投与の相対的な生物学的利用能を評価することであった。
【０３５９】
処置の詳細
試験処置
処置Ａ＝実施例２１で記述された成分を有する、５００ｍｇのメサラミンの放出が制御されたカプセル
参照処置
処置Ｂ＝Shire US Manufacturing, Inc., (Pentasa（登録商標）)５００ｍｇのメサラミンの放出が制御されたカプセル
Pentasa（登録商標） (メサラミン) ５００ｍｇの放出が制御されたカプセル
Shire US, Incによる製造
区分番号: A74595A
有効期日: 03/2015
【０３６０】
研究の概要及び方法
これは、非盲検の無作為化された、二方向クロスオーバーの、2連続の、比較の、満腹時における生物学的利用能の研究であった。処置と処置の間の洗い出し期間は７日であった。
【０３６１】
２４人の非喫煙の健康な成人の男性及び女性の被験者を登録した。
【０３６２】
薬物投与の少なくとも１０時間前から３６時間後の採血まで被験者を室内に入れた。被験者は４８、６０、７２時間後の採血のために戻ることになった。
【０３６３】
被験者は無作為化スケジュールに従って各々の処置に一度、薬物投与された。標準的な高脂肪の朝食を摂取してから３０分後の朝時間０に、単一の１０００ｍｇの経口服用量（２×５００ｍｇのカプセル）を２４０ｍｇの水とともに投与した。
【０３６４】
表２３−１：処置の順序
0006566638.tif 000039
【０３６５】
メサラミンの血漿濃度を評価するための連続的な血液サンプル(１×３ｍｌ)を、投与前（０時）及び次の時間：０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、２０、２４、３６、４８、６０、及び７２時間の投与後に、K2EDTAを含む採血管に採血した。
【０３６６】
正確さ、精密さ、直線性、鋭敏性及び特殊性に関して確証されたLC/MS/MS方法を使用することによって、メサラミンの血漿濃度をCelerion (Lincoln, NE)で測定した。メサラミンの分析に使用された分析範囲は、３．００-１０００ｎｇ/ｍＬであった。
【０３６７】
PhAST（登録商標）２．３-００１を使用することによって、以下の表に上げられている薬物動態(PK)のパラメータを個々の血漿濃度-時間のデータから計算した。
【０３６８】
各種の略記は下記のように定義される。
0006566638.tif 000040
【０３６９】
Ｃmaxの後で３以上のデータ点を使用することによってＫelの測定の線形回帰を実施した。Ｋelは、最終排出相が明白でない場合、又はＲ2の値が０．８以下の場合、与えられなかった。Ｋelの区間が与えられなかった場合では、ＡＵＣ0-inf、ＡＵＣ0-t／ＡＵＣ0-inf、及びｔ1/2の値は与えられなかった。
【０３７０】
統計計画
分散の分析
自然対数化したＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、及びＣmax並びに部分的ＡＵＣsに基づいて、分散の分析（ANOVA）を実施する。ANOVAのモデルは、順序、処方及び期間を固定因子として含み、順序内にある被験者をランダム因子として含む。１０％の有意性のレベルで、順序内にある被験者を使用することによって誤差項として順序を試験した。各々のANOVAは最小二乗平均（ＬＳＭ）の計算、製剤ＬＳＭ間の差異、及びこの差異と関係付けられた標準誤差を含む。上述の統計分析は、ＳＡＳ（登録商標）Version 6.12においてPROC GLMの手順を使用することによってなされた。
【０３７１】
比率及び信頼区間
自然対数化したＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、及びＣmax並びに部分的ＡＵＣsに基づく分析から、製剤ＬＳＭ間の差異の冪乗を使用することによって、ＬＳＭの比率を計算した。これらの比率は、参照製剤に相関的なパーセンテージとして表示した。
【０３７２】
生物学的同等性に関する二つの片側試験と一致して、比率の９０％の信頼区間（Cis）は、自然対数化したＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、及びＣmax並びに部分的ＡＵＣsに基づく分析から結果する製剤ＬＳＭ間の差異のために得られたＣＩsの冪乗から導出された。ＣＩsは参照製剤に相関的なパーセンテージとして表示した。
【０３７３】
主要終点は、自然対数化したＰＫパラメータであるＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、及びＣmaxに基づく、参照製剤への試験分析から導出されたＬＳＭの比率の９０％のＣＩsであった。探査終点は、自然対数化された部分的なＡＵＣsに基づく、参照製剤への試験分析から導出されたＬＳＭの比率の９０％のＣＩsであった。
【０３７４】
結果
２４人の非喫煙の健康な成人の被験者が薬物投与され、２３人の被験者が研究を完了させ、各々の処置に対してメサラミンの評価可能なＰＫデータをもった。被験者２０は個人的な理由のために期間１と期間２の間に研究を離脱した。
【０３７５】
処置Ａ及びＢに従った血漿メサラミンの平均濃度-時間の詳細は、図５に提示されている。
【０３７６】
単一の１０００ｍｇの経口服用量（２×５００ｍｇのカプセル）に続いて、メサラミンの血漿濃度の露出の平均ピーク及び範囲に関しては、５００ｍｇのメサラミンの放出が制御されたカプセルによる処置Ｂと比較すると、処置Ａは比較することができなかった。
【０３７７】
薬物投与の後、迅速にメサラミンを吸収した。中央ピーク血漿濃度には、処置Ａ及び処置Ｂの投与後、それぞれおおよそ６及び４時間で達した。平均メサラミン濃度は他指数関数的な仕方で低下し、ほとんどの被験者において投与後１４時間まで定量下限(LLOQ)より上にとどまった。
【０３７８】
各々の処置におけるメサラミンのＰＫパラメータはすべて表２３−２及び表２３−３に要約されている。
【０３７９】
表２３−２：処置Ａ及びＢの投与に続く血漿メサラミンの薬物動態パラメータの要約
0006566638.tif 000041
【０３８０】
表２３−３：処置Ａ及びＢの投与に続く血漿メサラミンの薬物動態パラメータの要約
0006566638.tif 000042
*算術平均及びCV
【０３８１】
全体的にみれば、分析評価のＬＬＯＱ（３．００ｎｇ/ｍＬ）は２％以下のメサラミン平均Cmaxを示した。一般的に、血漿中のメサラミンを特徴づけるために使用されたサンプリングスケジュールは、両方の製剤にわたるＡＵＣ0-tからＡＵＣ0-infの平均比率が93%より大きなものであったため、健全なものであるようである。メサラミン濃度-時間のデータの視覚的精査に基づくと、処置Ａを投与された８人の被験者及び処置Ｂを投与された１５人の被験者はそれらのデータの終わりに排出相の内にあるようには見えなかった。従って、ＰＫパラメータであるＡＵＣ0-inf、ＡＵＣ0-t/ＡＵＣ0-inf、ｔ1/2及びＫelを評価することができず、これらの被験者の欠損を被った。それゆえこれらの結果は、多くの被験者の排出特性はうまく特徴づけられなかったと考えて、慎重に解釈されるべきである。
【０３８２】
単一の１０００ｍｇの経口服用量（２×５００ｍｇのカプセル）のメサラミンの、放出制御されたカプセルの後、メサラミンへの幾何平均ピークの露出に関して、処置Ａは処置Ｂに対しかなりの程度高く、Ｃmaxの値はそれぞれ４９０１及び１５５ｎｇ/ｍＬであった。メサラミンへの露出の相乗平均範囲は、ピーク露出とともに、また１１１３２及び５７８(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ(ＡＵＣ0-t)、並びに１３７４１及び５５７(ｎｇ)(ｈ)/ｍＬ(ＡＵＣ0-inf)という観察された値とともに見られる傾向と類似の傾向を示した。患者間の変動性は極めて高く、その範囲は１１８から２０７％であった。
【０３８３】
メサラミンの見かけ上の平均排出半減期(ｔ1/2)は、両方の製剤の投与の後では同等であるようには見えず、その範囲は健康な被験者において３．６０時間と８．６１時間との間である。処置Ｂの半減期は一般に、処置Ａの半減期よりも長いように見えた。排出半減期が多くの被験者で評価されることができなかったということは注視すべきである。それゆえ結果は慎重に解釈されるべきである。この研究において観察されたｔ1/2は、おそらく適正な排出ｔ1/2を表さない。処置Ｂの経口投与に続くメサラミンの適正な排出は、消化管の至るところでメサラミンが連続的に放出され吸収されるので、測定されることができない。
【０３８４】
メサラミンのＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、Ｃmax及び部分的ＡＵＣsの統計的比較の結果を表２３−４及び表２３−５に示す。
【０３８５】
表２３−４：血漿メサラミンの薬物動態パラメーターであるＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、Ｃmaxの統計的比較の要約：処置Ｂと対比した処置A（主要分析）
0006566638.tif 000043
※最終排出相を多くの被験者で評価することができなかった（ＡＵＣ0-infを計算することができなかった）、それゆえＡＵＣの結果に大きな差異が生じた。
【０３８６】
表２３−５：血漿メサラミンの薬物動態パラメータ-部分的ＡＵＣsの統計的比較の要約：処置Ｂと対比した処置Ａ（探査分析）
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【０３８７】
血漿中のメサラミンの参照製剤への試験の、自然対数化されたＰＫパラメータであるＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、Ｃmax及び部分的ＡＵＣsの分析から導出されたＬＳＭの比率の９０％ＣＩは、８０-１２５％の内にはなかった。これらの結果に基づくと、処置Ａ及び処置Ｂは満腹時で生物学的同等ではない。
【０３８８】
安全性
有害事象
研究の間中ずっと解決まで有害事象（ＡＥs）を監視した。重大さ、深刻さ、結果、作用、頻度、処置との関係等の点から有害事象を記述した。
【０３８９】
全体的にみれば、全部で１８のＡＥsが６人の被験者（研究対象集団の２５％を超える）によって経験された。ＰＩによって判断されたように、４つのＡＥsは処置Ａに関連している可能性があると考えられ（期間１における被験者２及び２３、並びに期間２における被験者８）、４つのＡＥsは処置Ｂに関連している可能性があると考えられた（期間２における被験者６及び２３、並びに期間１における被験者８）。研究の処置に関連している可能性があると考えら得たＡＥsは全て重大さにおいて軽度であった。
【０３９０】
議論及び結論
・処置Ａへの露出のピークと全範囲は処置Ａで観察されたよりもかなり高かった。
・両方のメサラミン製剤の露出のピークと全範囲は互いに比較できず、Ｃmax、ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、及び部分的ＡＵＣsのＬＳＭsの９０％ＣＩsは、８０-１２５％の範囲内に含まれなかった。
・メサラミン濃度のピークには、処置Ａ及び処置Ｂの薬物投与の後で、それぞれ３．６０及び８．６１時間の半減期とともに、６及び４時間後に達した。
・メサラミン濃度-時間データの視覚的精査に基づくと、処置Ａを投与された８人の被験者及び処置Ｂを投与された１５人の被験者は、データの最後で排出相にあるようには見えなかった。従って、ＰＫパラメータであるＡＵＣ0-inf、AUC0-t/AUC0-inf、ｔ1/2及びＫelを評価することはできず、これらの被験者の欠損を被った。それゆえ、これらの結果は、多くの被験者の排出特性はうまく特徴づけられなかったと考えて、慎重に解釈されるべきである。
【０３９１】
実施例２４：併用処置
概要及びプロトコール
現行の経口メサラミン療法に加えられたときにブデソニドＭＭＸの増分利益を確立するために、ブデソニドＭＭＸ９ｍｇ錠剤（「ブデソニドの放出が拡張された錠剤（９ｍｇ）」はUceri（登録商標）としても知られている）の、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照のフェーズ３ｂ臨床研究は、軽度又は中等の活発な潰瘍性大腸炎（UC）を持ち、ここで記述される固形剤（たとえば処置Ｂ）のような背景経口メサラミン(５−ASA)治療に関して適切に制御されていない患者において行われる。
【０３９２】
このフェーズ３ｂの研究は、ここで記述されるような（たとえば処置Ｂ）現行の５−ＡＳＡ処置レジメンを使用し続けており、８週間という期間にわたって一日に一度ブデソニドMMX９ｍｇ又は偽薬投与を加える、軽度又は中等の活発な潰瘍性大腸炎を持った患者を評価する。おおよそ５００人の患者が登録されるが、各処置の部門に２５０人である。患者は、無作為化前の最低６週間、経口の５−ＡＳＡの治療量（この研究では、一日２．４ｇ以上のメサラミン、又はもう一つの承認された５−ＡＳＡと定義される）（「背景治療」）を受けてきており、背景治療にもかかわらず、活発な軽度から中等のＵＣ（１以上の粘膜外見スコアを伴い、ＵＣＤＡＩスコアが４以上１０以下）の兆候及び症状を提示している。研究は５６日（８週間）にわたって二つの処置集団を比較する。患者は、研究の間中ずっと、経口５−ＡＳＡの同一の調剤薬及び薬量強度を受け続ける。適格な患者が、次の二つの処置の部門の内の一つに無作為化される。一つ目はブデソニドMMX９ｇ（一錠）で、二つ目はプラセボ（ブデソニドMMX ９ｍｇ錠剤とは区別がつかない錠剤）である。割り当てられた研究薬物は毎朝朝食後に摂取される。診療センターへの６度の訪問が予定される。１度は検診で、４度は二重盲検処置期間（１日目、１４日目、２８日目、及び５６日目）で、１度は５６日目の訪問後２８日（４週間）の安全追跡訪問である。検診及び５度目の訪問の際に、患者は、内視検査法手順の間に視覚化された、最も激しく冒された結腸の（複数）患部から撮られた１枚の写真及び３枚の粘膜生検とともに、軟性Ｓ状結腸鏡検査（臨床的に示せば、又は大腸内視鏡検査）を受けることが要求される。第５６日目以前に研究から早期に離脱する患者は、最終評価が行われることができるために、可能な限り早く研究センターを訪問することが要求される。
【０３９３】
研究の主要終点は8週間目の緩解期であり、１以下又は１に等しい潰瘍性大腸炎指数(ＵＣＤＡＩ)スコア、また０スコア直腸出血、排便回数及び粘膜外見して定義される。９ｍｇのブデソニドMMXと、ここで記述されたような（例えば処置Ｂ）メサラミンを含む固形剤との組み合わせを受けた患者は、プラセボを受けた患者よりも高い確率でＵＣの緩解期を経験するだろう。
【０３９４】
９ｍｇのブデソニドを含み次のような成分を有する錠剤が調剤された。各々の錠剤の重量は約３３０ｍｇであり、米国特許出願公開第２０１２−００２１０５２Ａ１で記述されている手順を使用することによって調剤されることができ、これは参照によって全趣旨が組み込まれる。
【０３９５】
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それぞれ約330mgのコーティングされた錠剤が得られた。
【０３９６】
放出が拡張されたブデソニド錠剤の成分（６ｍｇ）
６ｍｇのブデソニドを含み次のような成分を有する錠剤を、それぞれ約３３０ｍｇの重量をもつように調剤した。
【０３９７】
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【０３９８】
この分野における通常の技能をもった人々は、通常の実験だけを使用することで、本明細書で記述された発明の特定の実施形態の多くの均等物を認め、又は確認することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図６】
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【図７】
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