(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0006464171.tif 000063
（式中、
Ｒ１が、−ＮＲ４ＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−（Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２））ｍ−Ｒ６、および−ＮＲ７１Ｒ７２からなる群から選択され；
Ｒ２が、−（Ｃ（Ｒ８１Ｒ８２））ｐ−Ｒ９、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ３が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜１０脂肪族基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ４が、水素原子、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜１０脂肪族基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アリールアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ８１およびＲ８２が、水素原子、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜３脂肪族基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６が、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ７１が、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アリールアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ７２が、水素原子、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜３脂肪族基からなる群から選択され；
Ｒ９が、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され；
ｎが、１、２、または３であり；
ｍが、１、２、または３であり；
ｐが、１、２、または３であり；
式（Ｉ）において定義される前記脂肪族基Ｃ１〜１０、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、置換される場合、Ｃ１〜６アルキル基、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルコキシ基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、各置換基のＲ’およびＲ’’が、独立して、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６−アルキル基を表す）
の化合物、ならびに立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ化合物のうちの１つ、あるいは任意の混合比での前記立体異性体、鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、基−ＮＲ７１Ｒ７２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、基−ＮＲ７１Ｒ７２を表し、ここで、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基であり、かつＲ７２が水素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、基−（Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２））ｍ−Ｒ６を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、基−（Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２））ｍ−Ｒ６を表し、ここで、Ｒ６が、置換または非置換アリール基である、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＮＲ４ＣＯＲ３、および−ＮＨＣＯＮＨＲ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−（Ｃ（Ｒ８１Ｒ８２））ｐ−Ｒ９基であり、ここで、Ｒ８１およびＲ８２がそれぞれ水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
一緒にまたは別々に、ｎが、１または２であり、ｍが１であり、ｐが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
・１−（８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−３−エチル尿素、
・１−（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−エチル尿素、
・１−（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−プロピル尿素、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）尿素、
・７−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−ベンジル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−フェニル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（４−（（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド、
・Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・３−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルアミノ）フェノール、
・７−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド、
・Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド、
・Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（７−フェネチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロピオンアミド、
・７−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・３−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジントリフルオロアセテート、
・３−（４−フルオロベンジル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩、
・７−（シクロヘキシルメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩、
・７−フェネチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−フェニル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・３−（７−フェネチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルアミノ）フェノール、
・７−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−シクロヘキシル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（３−（３−メトキシフェニル）プロピル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・３−（２−（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）フェノール、
・４−（２−（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）フェノール、
・３−（３−（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノール、
・４−（３−（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノール
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化２】
0006464171.tif 000064
（式中、ｎおよびＲ９が、請求項１における意味と同じ意味を有する）
の化合物から出発する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、
前記式（ＩＩ）の化合物が、約−７８℃の低温で、不活性有機溶媒中において有機塩基の存在下でアジド化剤と反応して、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006464171.tif 000065
（式中、ｎおよびＲ９が、請求項１に定義されるとおりである）
の化合物を与え、
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはそれらの２つの混合物などの有機溶媒中で好適な触媒を用いて、または代わりに、ジエチルエーテルなどの有機溶媒中において金属水素化物としての好適な還元剤の存在下で、水素雰囲気下における水素化による還元に供されて、式（ＩＶ）：
【化４】
0006464171.tif 000066
（式中、ｎおよびＲ９が、請求項１に定義されるとおりである）
の化合物を与え、
前記式（ＩＶ）の化合物が、式Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｒ３が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりである）のイソシアネートと反応して、式（Ｖ）：
【化５】
0006464171.tif 000067
（式中、ｎ、Ｒ３およびＲ９が、請求項１に定義されるとおりである）
のビス尿素を与え、
前記式（Ｖ）のビス尿素が、ＭｅＯＨなどの有機極性溶媒の存在下で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基と反応して、式（Ｉａ）：
【化６】
0006464171.tif 000068
の化合物、すなわち、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＨＣＯＮＨＲ３基を表し、かつｎ、Ｒ３およびＲ９が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりである）をもたらすか、
または
上に定義される式（ＩＶ）の化合物が、有機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中において式Ｒ３ＣＯＸ（式中、Ｘがハロゲン原子であり、かつＲ３が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりである）の化合物によってアシル化されて、式（Ｉｂ）：
【化７】
0006464171.tif 000069
の化合物、すなわち、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ４ＣＯＲ３基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、かつｎ、Ｒ３およびＲ９が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりである）をもたらすか、
または
上に定義される式（ＩＶ）の化合物が、パラジウム触媒および有機リン配位子および塩基の存在下で、非プロトン性不活性有機溶媒中において式Ｒ７１Ｘ（式中、Ｘがハロゲン原子であり、かつＲ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される）の化合物と反応して、式（Ｉｃ）：
【化８】
0006464171.tif 000070
の化合物、すなわち、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ７１Ｒ７２基を表し、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｒ７２が水素原子を表し、かつｎおよびＲ９が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりである）をもたらし、
式（Ｉｃ）の化合物が、有機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中において式Ｒ３ＣＯＸ（式中、Ｘがハロゲン原子であり、かつＲ３が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりである）の化合物を用いたアシル化反応に供されて、式（Ｉｄ）：
【化９】
0006464171.tif 000071
の化合物、すなわち、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ４ＣＯＲ３基を表し、ｎ、Ｒ３およびＲ９が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりであり、かつＲ４が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される）をもたらしてもよく、
式（Ｉｃ）の化合物が、塩基の存在下で、非プロトン性極性有機溶媒中において式Ｒ７２Ｘ（式中、Ｘがハロゲン原子であり、かつＲ７２が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜３脂肪族基である）の化合物と反応して、式（Ｉｅ）：
【化１０】
0006464171.tif 000072
の化合物、すなわち、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ７１Ｒ７２基を表し、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、かつＲ７２が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜３脂肪族基を表し、ｎおよびＲ９が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりである）をもたらしてもよく、
式（Ｉｃ）の化合物が、Ｒ９がフェニル基を表す場合、有機溶媒の存在下で、パラジウム触媒反応下における水素化にしたがって脱ベンジル化されて、式（ＶＩ）：
【化１１】
0006464171.tif 000073
（式中、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、かつｎが請求項１に定義されるとおりである）
の化合物を与え、
次に、前記式（ＶＩ）の化合物が、不活性有機溶媒中において還元剤の存在下で、式Ｒ２＝Ｏ（式中、Ｒ２が上に定義されるとおりである）のアルデヒドまたはケトンとの反応による還元的アミノ化プロセスに供されて、式（Ｉｆ）：
【化１２】
0006464171.tif 000074
の化合物、すなわち、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ７１Ｒ７２基を表し、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｒ７２が水素原子を表し、かつｎおよびＲ２が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりである）をもたらしてもよい、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の式（ＩＶ）の化合物から出発する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、その際、前記式（ＩＶ）の化合物が、不活性有機溶媒中において還元剤の存在下で、式Ｒ７１＝Ｏのアルデヒド（式中、カルボニル基が、Ｒ７１の任意の炭素原子上に形成され、かつ、Ｒ７１が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜１０脂肪族基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換アリールアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基、または非置換ヘテロアリールアルキル基を表す）、または、式Ｒ７１＝Ｏのケトン（式中、カルボニル基が、Ｒ７１の任意の炭素原子上に形成され、かつ、Ｒ７１が、置換または非置換シクロアルキル基、または、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基を表す）との反応による還元的アミノ化プロセスに供されて、式（Ｉｇ）：
【化１３】
0006464171.tif 000075
の化合物、すなわち、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ７１Ｒ７２基を表し、Ｒ７１が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜１０脂肪族基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換アリールアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基、または非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、Ｒ７２が水素原子を表し、かつｎおよびＲ９が、式（Ｉ）について請求項１に定義されるとおりである）をもたらす、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物から出発する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、前記式（ＩＩ）の化合物が、式Ｒ６−（Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２））（ｍ’）−ＣＨＯ（式中、Ｒ６、Ｒ５１、Ｒ５２が、請求項１に定義されるとおりであり、かつｍ’が、０、１または２である）の化合物と反応して、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
0006464171.tif 000076
（式中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ６、ｍ’およびｎが、上に定義されるとおりであり、かつＲ９が請求項１に定義されるとおりである）
の化合物を与え、
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、オルガノシランおよび酸の存在下で還元されて、式（Ｉｈ）：
【化１５】
0006464171.tif 000077
の化合物、すなわち、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１がＲ６−（Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２））ｍ’−ＣＨ２−を表し、かつＲ５１、Ｒ５２、Ｒ６、Ｒ９、ｍ’およびｎが、上に定義されるとおりである）をもたらす、方法。
【請求項１３】
薬剤として使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
下痢、リポタンパク異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、疼痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質への依存症；遅発性ジスキネジア、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神病状態、うつ病、不安神経症または統合失調症；炎症または自己免疫疾患からなる群から選択される、シグマ受容体媒介性の疾病または病態の治療または予防に使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
神経因性疼痛、炎症性痛覚または異痛症および／もしくは痛覚過敏を含む他の疼痛状態の治療または予防に使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、もしくは溶媒和物と、少なくとも薬学的に許容できる担体、添加剤、補助剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ受容体、特に、シグマ−１受容体に対する高い親和性を有する新規な縮合イミダゾリル誘導体、ならびにその調製のための方法、それらを含む組成物、および薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新しい治療剤の探求が、タンパク質および標的疾病に関連する他の生体分子の構造のさらなる理解により、近年改善されている。これらのタンパク質の１つの重要な種類は、シグマ（σ）受容体であり、これは、オピオイドの不快性作用、幻覚作用および強心剤作用に関連し得る中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが、精神病ならびにジストニアおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害、およびハンチントン舞踏病またはトゥーレット症候群に関連する運動障害ならびにパーキンソン病における運動障害の治療に有用であり得るエビデンスが示されている（Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５）。公知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールが、臨床的に、精神病の治療に効果を示すことが報告されている（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，１，７）。シグマ結合部位は、（＋）−ＳＫＦ−１００４７、（＋）−シクラゾシン、および（＋）−ペンタゾシンなどのある種の鎮静剤であるベンゾモルファンの右旋性異性体に対して、およびハロペリドールなどのいくつかの催眠剤に対しても選択的な親和性を有する。
【０００３】
本出願において使用される「シグマ受容体」は、周知であり、以下の引用を用いて定義される：この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作動性、および他の公知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーと異なる典型的なタンパク質を表す（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９−１５０９（２００１））。
【０００４】
シグマ受容体は、異なる薬剤によって区別され得る少なくとも２つのサブタイプを有する。（＋）−ＳＫＦ−１００４７は、シグマ１（σ１）部位に対するナノモル親和性（ｎａｎｏｍｏｌａｒ  ａｆｆｉｎｉｔｙ）、およびシグマ２（σ２）部位に対するマイクロモル親和性（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ  ａｆｆｉｎｉｔｙ）を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。
【０００５】
σ１受容体は、多くの成体哺乳動物組織（例えば、中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、胃腸管）ならびにその最も初期の段階の胚発生において発現されるシャペロンタンパク質であり、多くの生理的機能に明らかに関与している。（＋）−ＳＫＦ−１００４７、（＋）−ペンタゾシン、ハロペリドールおよびリムカゾール、特に、鎮痛作用、抗不安作用、抗うつ作用、抗健忘作用、抗精神病作用および神経保護作用を有する公知のリガンドなど、様々な医薬品に対するその高い親和性が記載されている。σ１受容体は、無痛覚症、不安神経症、依存症、健忘症、うつ病、統合失調症、ストレス、神経保護および精神病に関連する過程におけるその考えられる生理的な役割を考慮して薬理学において高い関心を集めている［Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７（１）：１−５］、［Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５］および［Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１−２１８］。
【０００６】
σ２受容体も、多くの成体哺乳動物組織（例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）において発現される。σ２受容体は、細胞増殖の制御または細胞発生に重要な役割を果たし得る新しいアポトーシス経路における構成要素であり得る。この経路は、カルシウムを放出する能力も有する小胞体およびミトコンドリアなどのカルシウムを貯蔵する細胞小器官内に位置する、細胞内膜に結合されたσ２受容体からなると思われる。カルシウムシグナルは、正常細胞のためのシグナル伝達経路および／またはアポトーシスの誘導に使用され得る。
【０００７】
σ２受容体のアゴニストは、いくつかのタイプの細胞株における細胞形態の変化、アポトーシスを誘導し、ｐ−糖タンパク質ｍＲＮＡの発現を制御するため、癌の治療のための抗腫瘍薬として潜在的に有用である。実際に、σ２受容体のアゴニストは、ＤＮＡを損傷する一般的な抗腫瘍薬に対して耐性がある乳癌細胞株におけるアポトーシスを誘導することが観察されている。さらに、σ２受容体のアゴニストは、アゴニストが細胞毒性でない濃度でこれらの抗腫瘍薬の細胞傷害効果を促進する。したがって、σ２受容体のアゴニストは、薬剤に対する耐性を抑える（ｒｅｖｅｒｔ）ために、他の抗腫瘍薬と併用して、アポトーシスを誘導する用量でまたは毒性水準下の用量で抗腫瘍薬として使用することができ、それによって、抗腫瘍薬のより低い用量の使用を可能にし、その副作用を大幅に低下させる。
【０００８】
σ２受容体のアンタゴニストは、典型的な神経弛緩薬によって引き起こされる不可逆的な運動に関する副作用（ｍｏｔｏｒ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔ）を防止し得る。実際に、σ２受容体のアンタゴニストが、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬による精神病の慢性的な治療により患者に現れる遅発性ジスキネジアを緩和する効果を改善するための薬剤として有用であり得ることが分かっている。σ２受容体はまた、これらの受容体をブロックすることが有用であろう特定の変性疾患に役割を果たすと思われる。
【０００９】
内因性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンが、それらの１つであることが示唆されている。考えられるシグマ部位を介した薬剤効果としては、グルタミン酸受容体の機能、神経伝達物質応答、神経保護、行動、および認知の調節が挙げられる（Ｑｕｉｒｉｏｎ、Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：８５−８６）。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（受容体）が、シグナル伝達カスケードの細胞膜要素であることを示唆している。選択的なシグマリガンドであることが報告された薬剤は、抗精神病薬として評価されている（Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６，９３：８０７２−８０７７）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系におけるσ受容体の存在は、それがこれらの系の間のリンクとして機能し得る可能性を示唆している。
【００１０】
σ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの治療への応用の可能性を考慮して、選択的リガンドを発見することに多大な労力が向けられている。様々なσ受容体リガンドが報告されている。
【００１１】
例えば、国際特許出願の国際公開第２００８／０５５９３２号パンフレットは、σ受容体に対する良好な活性を有する１，２，４−トリアゾール化合物に言及している。また、国際公開第２００９／０７１６５７号パンフレットには、σ受容体に対する良好な活性を有する三環式トリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｉｃ）化合物が報告されている。ピラゾール化合物は、σ受容体阻害剤として国際出願の国際公開第２０１１／１４７９１０号パンフレットに記載されている。
【００１２】
いくつかの縮合化合物も、σリガンドとして報告されている。例えば、国際公開第２０１３／１２４３４１号パンフレットに記載されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンだけでなく、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンが、国際出願の国際公開第２０１３／０１０９５０号パンフレットに開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
それにもかかわらず、有効で選択的であり、かつ良好な「ドラッガビリティ」特性、すなわち、投与、分配、代謝および排出に関連する良好な医薬品特性を有する、σ受容体に対する薬理学的活性を有する化合物を発見することが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、シグマ関連疾患または疾病の治療に使用され得る、シグマ受容体に対する高い親和性を有する新規な化合物を開示する。
【００１５】
主な態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0006464171.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎが、以下に定義されるとおりである）
の新規な縮合イミダゾリル誘導体に関する。
【００１６】
本発明の別の目的は、一般式（Ｉ）の化合物の様々な調製方法に関する。
【００１７】
本発明の別の目的は、σ受容体媒介性の疾病または病態、特に、σ１媒介性の疾病または病態の治療または予防のための一般式（Ｉ）のこのような化合物の使用に言及している。本発明の化合物が有効であるσ受容体によって媒介される疾病または病態の群において、下痢、リポタンパク異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、疼痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質への依存症；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神病状態、特に、うつ病、不安神経症または統合失調症；炎症または自己免疫疾患が挙げられ得る。本発明の化合物は、非常に良好であり、疼痛、特に、神経因性疼痛、炎症性痛覚または異痛症および／または痛覚過敏を含む他の疼痛状態の治療および予防に特に有効である。
【００１８】
また、本発明の目的は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とともに一般式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を提供することである。本発明に係る医薬組成物は、経口または経肺、経鼻、経直腸および／もしくは静脈内などの非経口のいずれかの投与経路によって投与されるように構成され得る。したがって、本発明に係る製剤は、局所または全身投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、経肺、口腔内、舌下、経鼻、経皮、膣内、経口または非経口投与に適し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、第一に、一般式（Ｉ）：
【化２】
0006464171.tif 000003
（式中、
Ｒ１が、−ＮＲ４ＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−（Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２））ｍ−Ｒ６、および−ＮＲ７１Ｒ７２からなる群から選択され；
Ｒ２が、−（Ｃ（Ｒ８１Ｒ８２））ｐ−Ｒ９、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ３が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜１０脂肪族基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ４が、水素原子、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜１０脂肪族基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アリールアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ８１およびＲ８２が、水素原子、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜３脂肪族基からなる群から独立して選択され；
Ｒ６が、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ７１が、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アリールアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ７２が、水素原子、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜３脂肪族基からなる群から選択され；
Ｒ９が、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され；
ｎが、１、２、または３であり；
ｍが、１、２、または３であり；
ｐが、１、２、または３である）
の化合物、ならびに立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ化合物のうちの１つ、あるいは任意の混合比での立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２０】
本発明において言及される「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２１】
本発明において言及される脂肪族基Ｃ１〜１０は、任意選択的に、一置換または多置換され、分枝鎖状または非分枝鎖状であっても、飽和または不飽和であってもよい。本発明において定義される不飽和脂肪族基としては、アルケニル基およびアルキニル基が挙げられる。本発明に係る好ましい脂肪族基としては、以下に限定はされないが、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。本発明において定義される脂肪族基は、Ｃ１〜６アルキル基、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルコキシ基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって、任意選択的に一置換または多置換され、ここで、各置換基のＲ’および任意選択的にＲ’’が、独立して、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６−アルキル基を表す。
【００２２】
本発明に係る好ましい脂肪族基Ｃ１〜１０は、アルキル基Ｃ１〜１０である。
【００２３】
本発明において言及されるアルキル基Ｃ１〜１０は、飽和脂肪族基Ｃ１〜１０である。それらは、直鎖状または分枝鎖状であっても、置換または非置換であってもよい。アルキル基Ｃ１〜１０の中でも特に、アルキル基Ｃ１〜６が好ましい。本発明において表されるＣ１〜６アルキル基は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの炭素原子のアルキル基を意味する。本発明のより好ましい態様において、アルキル基は非置換である。
【００２４】
本発明において言及されるシクロアルキル基Ｃ３〜９は、任意選択的に、非置換、一置換または多置換であり得る、飽和および不飽和の（ただし、芳香族ではない）環状炭化水素を意味するものと理解される。特に、本発明に係るシクロアルキル基は、飽和Ｃ３〜９シクロアルキル基である。これらの基では、例えばＣ３〜４−シクロアルキルが、Ｃ３−またはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜５−シクロアルキルが、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキルを表すなどである。シクロアルキル基は、一価不飽和または多価不飽和、好ましくは、一価不飽和の（ただし、芳香族ではない）シクロアルキル基も含む。シクロアルキル基の例としては、好ましくは、以下に限定はされないが、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、テトラリニルまたはインダニルが挙げられる。本発明において定義されるシクロアルキル基Ｃ３〜９は、Ｃ１〜６アルキル基、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルコキシ基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって、任意選択的に一置換または多置換され、ここで、各置換基のＲ’および任意選択的にＲ’’が、独立して、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６−アルキル基を表す。本発明のより好ましい態様において、シクロアルキル基Ｃ３〜９は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルから選択される基、特に、シクロヘキシル基を表す。
【００２５】
本発明において言及されるヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、少なくとも１つの炭素原子が、ヘテロ原子、好ましくは、Ｓ、ＮまたはＯによって置換される飽和および不飽和の（ただし、芳香族ではない）環状炭化水素を意味するものと理解される。ヘテロシクロアルキル基は、一価不飽和または多価不飽和、好ましくは、一価不飽和の（ただし、芳香族ではない）ヘテロシクロアルキル基も含む。本発明に係るヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、非置換であるか、Ｃ１〜６アルキル基、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルコキシ基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって一置換または多置換され得、ここで、各置換基のＲ’および任意選択的にＲ’’が、独立して、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６−アルキル基を表す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、好ましくは、以下に限定はされないが、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チアゾリジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンまたはジアゼパンが挙げられる。有利には、本発明に係る化合物のヘテロシクロアルキル基は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される基、特に、モルホリン基を表す。
【００２６】
本発明において言及されるアリール基は、環のうちの１つもヘテロ原子を有さない芳香環系を意味するものと理解される。これらのアリール基は、Ｃ１〜６アルキル基、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルコキシ基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって、任意選択的に一置換または多置換されてもよく、ここで、各置換基のＲ’および任意選択的にＲ’’が、独立して、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６−アルキル基を表す。特に定義されない場合、アリール基の好ましい例としては、以下に限定はされないが、任意選択的に一置換または多置換であり得る、フェニル基、ナフチル基、フルオランテニル基、フルオレニル基、またはアントラセニル基が挙げられる。本発明のより好ましい態様において、アリール基は、フェニル基である。
【００２７】
ヘテロアリール基は、少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換される芳香環系を意味するものと理解され、Ｃ１〜６アルキル基、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって、任意選択的に一置換または多置換されてもよく、ここで、各置換基のＲ’および任意選択的にＲ’’が、独立して、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルキル基を表す。ヘテロアリールの好ましい例としては、以下に限定はされないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾールおよびキナゾリンが挙げられる。本発明のより好ましい態様において、ヘテロアリール基は、ピリジル基である。
【００２８】
本発明の特に好ましい実施形態において、アルキル基Ｃ１〜１０、シクロアルキル基Ｃ３〜９、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル基、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基によって置換される。
【００２９】
本発明に係る「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」または「縮合（ｆｕｓｅｄ）」という用語は、環または環系が、少なくとも別の環または環系に結合され、それによって、環または環系が、少なくとも１つの結合を共有することを意味し、「環状（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）」または「縮環（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）」という用語も、この種の結合を表すのに当業者によって使用される。
【００３０】
本発明に係る「環系」という用語は、任意選択的に、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、任意選択的に、少なくとも一置換される、飽和、不飽和または芳香族炭素環系を含む環系を指す。前記環系は、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基などの他の炭素環系に縮合され得る。
【００３１】
「塩」という用語は、イオン型を取るかまたは帯電しているか、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合されるか、または溶液中の、本発明に係る活性化合物の任意の形態を意味するものと理解されるべきである。また、これによって、活性化合物と他の分子およびイオンとの錯体、特に、イオン相互作用によって錯体化される錯体が理解されるべきである。
【００３２】
「生理学的に許容できる塩」または「薬学的に許容できる塩」という用語は、特に、本発明に関連して、生理学的に許容される酸を用いて形成される塩（上に定義される）、すなわち、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される無機酸または有機酸と、または特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される少なくとも１つの好ましくは無機カチオンと特定の活性化合物との塩として理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、臭化水素酸塩、一臭化水素酸塩、一塩酸塩または塩酸塩、メチオジド、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、馬尿酸、ピクリン酸および／またはアスパラギン酸の塩である。特定の塩基の生理学的に許容される塩の例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ならびにＮＨ４との塩である。
【００３３】
「溶媒和物」という用語は、本発明に係る活性化合物が非共有結合を介して別の分子（おそらく極性溶媒）に結合される、この化合物の任意の形態を意味するものと理解されるべきであり、特に、水和物およびアルコラート、例えば、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）を含む。
【００３４】
本発明の一態様は、上に定義される式（Ｉ）の化合物のプロドラッグに関する。
【００３５】
「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用され、生体内で本発明の化合物に転化されるそれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易に想到されるものであり、分子中に存在する官能基に応じて、限定はされないが、本発明の化合物の以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート、およびアミドを含む。所与の作用化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例が、当業者に公知であり、例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月）に見出すことができる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物が、本発明の範囲内である。特に好ましいプロドラッグは、本発明の化合物が患者に投与されるとき、このような化合物のバイオアベイラビリティを増大し（例えば、経口投与される化合物を血液中により容易に吸収させることによって）、または親種と比べて親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を促進するものである。
【００３７】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１が、基−ＮＲ７１Ｒ７２を表す。
【００３８】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の特に好ましい実施形態において、Ｒ１が、基−ＮＲ７１Ｒ７２を表し、ここで、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基であり、かつＲ７２が水素原子である。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、基−（Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２））ｍ−Ｒ６を表し、ここで、Ｒ６が、好ましくは、置換または非置換アリール基である。
【００４０】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の実施形態において、Ｒ１が、−ＮＲ４ＣＯＲ３、および−ＮＨＣＯＮＨＲ３からなる群から選択される。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、特に、本発明に係る式（Ｉ）（式中、Ｒ２が、−（Ｃ（Ｒ８１Ｒ８２））ｐ−Ｒ９基である）の化合物に関する。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、本発明に係る式（Ｉ）（式中、Ｒ２が、−（Ｃ（Ｒ８１Ｒ８２））ｐ−Ｒ９基であり、ここで、Ｒ８１およびＲ８２がそれぞれ水素原子を表す）の化合物に関する。本発明に係る式（Ｉ）の化合物のさらに他の特定の態様において、基Ｒ９は、置換または非置換シクロアルキル基を表す。本発明に係る式（Ｉ）の化合物の別のさらなる特定の態様において、基Ｒ９は、置換または非置換アリール基を表す。本発明に係る式（Ｉ）の化合物の別のさらなる特定の態様において、基Ｒ９は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基を表す。本発明に係る式（Ｉ）の化合物の別のさらなる特定の態様において、基Ｒ９は、置換または非置換ヘテロアリール基を表す。
【００４３】
本発明のさらに他の態様は、本発明に係る式（Ｉ）（式中、一緒にまたは別々に、ｎが、１または２、好ましくは１であり、ｍが１であり、ｐが１である）の化合物に関する。
【００４４】
本発明のより好ましい変形形態において、式（Ｉ）のシグマリガンドは、以下のものから選択される：
・１−（８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−３−エチル尿素、
・１−（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−エチル尿素、
・１−（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−プロピル尿素、
・１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）尿素、
・７−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−ベンジル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−フェニル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（４−（（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド、
・Ｎ−（３−メトキシフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・３−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルアミノ）フェノール、
・７−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン、
・Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド、
・Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド、
・Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（７−フェネチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロピオンアミド、
・７−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・３−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジントリフルオロアセテート、
・３−（４−フルオロベンジル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩、
・７−（シクロヘキシルメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩、
・７−フェネチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−フェニル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−フェニル−７−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・３−（７−フェネチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルアミノ）フェノール、
・７−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−シクロヘキシル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（３−（３−メトキシフェニル）プロピル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・７−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン、
・３−（２−（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）フェノール、
・４−（２−（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）フェノール、
・３−（３−（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノール、
・４−（３−（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノール、
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【００４５】
本明細書において言及される任意の化合物は、このような特定の化合物ならびに特定の変形例または形態を表すことが意図される。特に、本明細書において言及される化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性体またはジアステレオマー形態として存在し得る。このように、本明細書において言及される任意の所与の化合物は、ラセミ化合物、１つまたは複数の鏡像異性体、１つまたは複数のジアステレオマー形態、およびそれらの混合物のいずれか１つを表すことが意図される。同様に、二重結合を軸とした立体異性または幾何異性も可能であり、したがって、場合によっては、分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体（トランスおよびシス異性体）として存在し得る。分子が、いくつかの二重結合を含有する場合、各二重結合は、分子の他の二重結合の立体異性と同じであるかまたは異なり得るそれ自体の立体異性を有する。さらに、本明細書において言及される化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。本明細書において言及される化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体およびアトロプ異性体、およびそれらの混合物を含む全ての立体異性体が、本発明の範囲内であるものとみなされる。
【００４６】
さらに、本明細書において言及される任意の化合物は、互変異性体として存在し得る。具体的に、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、１つの異性体から別の異性体へと容易に転化される、化合物の２つ以上の構造異性体の１つを指す。一般的な互変異性体対は、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００４７】
特に記載しない限り、本発明の化合物はまた、同位体標識した形態、すなわち、１つまたは複数の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による少なくとも１つの水素原子の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による少なくとも１つの炭素の置換、または１５Ｎ−濃縮窒素による少なくとも１つの窒素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容できる形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容できる形態とは、特に、希釈剤および担体などの通常の医薬品添加剤を除いて、通常の投与レベルで毒性であると考えられる材料を含まず、薬学的に許容できるレベルの純度を有することを意味する。薬剤原料の純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは、７０％超、最も好ましくは、９０％超である。好ましい実施形態において、薬剤原料の純度レベルは、９５％超の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００４９】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法に言及する。
【００５０】
上に定義される式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
0006464171.tif 000004
（式中、ｎおよびＲ９が、上記と同じ意味を有する）
の化合物から出発して調製され、
式（ＩＩ）の化合物が、低温で、好ましくは、約−７８℃で、特に、ＴＨＦとしての不活性有機溶媒中において、例えばｎＢｕＬｉなどの有機塩基の存在下でアジド化剤（ａｚｉｄａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばｐ−Ｃ１２（Ｃ６Ｈ４）ＳＯ２Ｎ３と反応して、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006464171.tif 000005
（式中、ｎおよびＲ９が、上に定義されるとおりである）
の化合物を与え、
式（ＩＩＩ）の化合物が、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはそれらの２つの混合物などの有機溶媒中の好適な触媒、好ましくはパラジウムを用いて、または代わりに、ジエチルエーテルなどの有機溶媒中において金属水素化物、好ましくは水素化アルミニウムリチウムとしての好適な還元剤の存在下で、水素雰囲気下における水素化による還元に供されて、式（ＩＶ）：
【化５】
0006464171.tif 000006
（式中、ｎおよびＲ９が、上に定義されるとおりである）
の化合物を与え、
式（ＩＶ）の化合物が、式Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｒ３が、式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）のイソシアネートと反応して、式（Ｖ）：
【化６】
0006464171.tif 000007
（式中、ｎ、Ｒ３およびＲ９が、上に定義されるとおりである）
のビス尿素を与えてもよく、
式（Ｖ）のビス尿素が、有機溶媒、好ましくは、ＭｅＯＨなどの極性溶媒の存在下で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基と反応して、式（Ｉａ）：
【化７】
0006464171.tif 000008
の化合物、すなわち、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＨＣＯＮＨＲ３基を表し、かつｎ、Ｒ３およびＲ９が、上記の式（Ｉ）について定義されるとおりである）をもたらすか、
または
上に定義される式（ＩＶ）の化合物が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下で、好ましくは、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において式Ｒ３ＣＯＸ（式中、Ｘがハロゲン原子であり、かつＲ３が、式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）の化合物によってアシル化されて、式（Ｉｂ）：
【化８】
0006464171.tif 000009
の化合物、すなわち、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ４ＣＯＲ３基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、かつｎ、Ｒ３およびＲ９が、式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）をもたらすか、
または
上に定義される式（ＩＶ）の化合物が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、およびキサントホスまたはＢｒｅｔｔＰｈｏｓなどの有機リン配位子、およびＫＯｔＢｕまたはＮａＯｔＢｕなどの塩基の存在下で、トルエンまたはジオキサンなどの非プロトン性不活性有機溶媒中において式Ｒ７１Ｘ（式中、Ｘがハロゲン原子であり、かつＲ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される）の化合物と反応して、式（Ｉｃ）：
【化９】
0006464171.tif 000010
の化合物、すなわち、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ７１Ｒ７２基を表し、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｒ７２が水素原子を表し、かつｎおよびＲ９が、式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）をもたらし、
式（Ｉｃ）の化合物が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下で、好ましくは、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において式Ｒ３ＣＯＸ（式中、Ｘがハロゲン原子であり、かつＲ３が、式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）の化合物を用いたアシル化反応に供されて、式（Ｉｄ）：
【化１０】
0006464171.tif 000011
の化合物、すなわち、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ４ＣＯＲ３基を表し、ｎ、Ｒ３およびＲ９が、式（Ｉ）について上に定義されるとおりであり、かつＲ４が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される）をもたらしてもよく、
式（Ｉｃ）の化合物が、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性有機溶媒中において式Ｒ７２Ｘ（式中、Ｘがハロゲン原子であり、かつＲ７２が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜３脂肪族基である）の化合物と反応して、式（Ｉｅ）：
【化１１】
0006464171.tif 000012
の化合物、すなわち、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ７１Ｒ７２基を表し、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、かつＲ７２が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜３脂肪族基を表し、ｎおよびＲ９が、式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）をもたらしてもよく、
式（Ｉｃ）の化合物が、Ｒ９がフェニル基を表す場合、エチルアルコールなどの有機溶媒の存在下で、パラジウム触媒反応下における水素化などの当該技術分野において公知の方法にしたがって脱ベンジル化され、式（ＶＩ）：
【化１２】
0006464171.tif 000013
（式中、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、かつｎが上に定義されるとおりである）
の化合物を与えてもよく、
次に、式（ＶＩ）の化合物が、ＴＨＦまたはアセトニトリルなどの不活性有機溶媒中においてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤の存在下で、式Ｒ２＝Ｏ（式中、Ｒ２が上に定義されるとおりである）のアルデヒドまたはケトンとの反応による還元的アミノ化プロセスに供されて、式（Ｉｆ）：
【化１３】
0006464171.tif 000014
の化合物、すなわち、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ７１Ｒ７２基を表し、Ｒ７１が、置換または非置換アリール基および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｒ７２が水素原子を表し、かつｎおよびＲ２が、式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）をもたらす。
【００５１】
上に定義される式（Ｉ）の化合物はまた、上に定義される式（ＩＶ）の化合物から出発して調製されてもよく、その際、式（ＩＶ）の化合物が、ＴＨＦまたはアセトニトリルなどの不活性有機溶媒中においてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤の存在下で、式Ｒ７１＝Ｏ（式中、Ｒ７１が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜１０脂肪族基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換アリールアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基、または非置換ヘテロアリールアルキル基を表す）のアルデヒドまたはケトンとの反応による還元的アミノ化プロセスに供されて、式（Ｉｇ）：
【化１４】
0006464171.tif 000015
の化合物、すなわち、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１が−ＮＲ７１Ｒ７２基を表し、Ｒ７１が、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換Ｃ１〜１０脂肪族基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換シクロアルキルアルキル基、置換または非置換アリールアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基、または非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、Ｒ７２が水素原子を表し、かつｎおよびＲ９が、式（Ｉ）について上に定義されるとおりである）をもたらす。
【００５２】
あるいは、上に定義される式（Ｉ）の化合物は、上に定義される式（ＩＩ）の化合物から出発して調製されてもよく、式（ＩＩ）の化合物が、式Ｒ６−（Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２））（ｍ’）−ＣＨＯ（式中、Ｒ６、Ｒ５１、Ｒ５２が、上に定義されるとおりであり、かつｍ’が、０、１または２である）の化合物と反応して、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
0006464171.tif 000016
（式中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ６、Ｒ９、ｍ’およびｎが、上に定義されるとおりである）
の化合物を与え、
式（ＶＩＩ）の化合物が、トリエチルシランなどのオルガノシランおよびトリフルオロ酢酸などの酸の存在下で還元されて、式（Ｉｈ）：
【化１６】
0006464171.tif 000017
の化合物、すなわち、本発明の式（Ｉ）の化合物の特定の例（式中、Ｒ１がＲ６−（Ｃ（Ｒ５１Ｒ５２））ｍ’−ＣＨ２−を表し、かつＲ５１、Ｒ５２、Ｒ６、Ｒ９、ｍ’およびｎが、上に定義されるとおりである）をもたらす。
【００５３】
上述される方法において、式Ｒ２＝ＯまたはＲ７１＝Ｏのアルデヒドまたはケトンは、カルボニル基が、上記の式（Ｉ）においてそれぞれＲ２およびＲ７１について定義される基の任意の炭素原子上に形成されることを意味する。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法によって、特に、式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
0006464171.tif 000018
の化合物から出発して調製され、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、ＴＨＦまたはアセトニトリルなどの不活性有機溶媒中においてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤の存在下で、式ＨＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ９（式中、Ｒ９およびｎが、上記の式（Ｉ）に定義されるとおりである）の化合物と反応して、式（ＩＸａ）：
【化１８】
0006464171.tif 000019
（式中、Ｒ９およびｎが、上に定義されるとおりである）
の化合物を与えるか、
または代わりに、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、同じ条件で、式ＨＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２の化合物と反応して、式（ＩＸｂ）：
【化１９】
0006464171.tif 000020
（式中、ｎが、上に定義されるとおりである）
の化合物を与え、
次に、式（ＩＸｂ）の化合物が、Ｒ９−ＣＨＯ（式中、Ｒ９が上に定義されるとおりである）の存在下で、第２の還元的アミノ化に供されて、上に定義される式（ＩＸａ）の化合物を与え、
式（ＩＸａ）の化合物が、塩化チオニルと反応して、対応する化合物（Ｘａ）：
【化２０】
0006464171.tif 000021
を与え、化合物（Ｘａ）が、約２５℃から還流までの温度の範囲で、アセトニトリルなどの有機溶媒中においてトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、環化反応に供されて、上に定義される式（ＩＩ）：
【化２１】
0006464171.tif 000022
（式中、ｎが上に定義されるとおりである）
の化合物をもたらす。
【００５５】
上記の合成方法の出発化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって容易に調製される。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）の化合物の治療的使用に関する。上述されるように、一般式（Ｉ）の化合物は、σ受容体に対する強い親和性を示し、そのアゴニスト、アンタゴニスト、逆作動薬、部分拮抗薬または部分作動薬として作用し得る。好ましくは、それらは、アンタゴニスト、特に、σ１受容体のアンタゴニストとして作用する。したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、薬剤として有用である。
【００５７】
それらは、σ受容体、特に、σ１受容体によって媒介される疾患および疾病の治療および予防に好適である。この意味で、式（Ｉ）の化合物は、非常に優れた精神安定剤および免疫抑制剤であり、下痢、リポタンパク異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、疼痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質への依存症；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神病状態、特に、うつ病、不安神経症または統合失調症；炎症または自己免疫疾患の治療および予防に非常に有用である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に、神経因性疼痛、炎症性痛覚または異痛症および／もしくは痛覚過敏を含む他の疼痛状態の治療に特に適している。疼痛は、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）（ＩＡＳＰ）によって、「実際のまたは潜在的組織損傷に関連する不快な感覚的および感情的体験として定義され、またはこのような損傷に関して説明されている」（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。疼痛は常に主観的であるが、その原因または症候群は分類することができる。
【００５９】
好ましい実施形態において、疼痛は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏（好ましくは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏も含む）から選択される。
【００６０】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、異痛症、より詳細には、機械的異痛症または温熱性異痛症の治療および予防に使用される。
【００６１】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、痛覚過敏の治療および予防に使用される。
【００６２】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療および予防、より詳細には、痛覚過敏の治療および予防に使用される。
【００６３】
本発明の関連する態様は、前に説明されるような、σ受容体によって媒介される疾患および疾病の治療および予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に言及する。
【００６４】
特に、本発明は、下痢、リポタンパク異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、疼痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質への依存症；遅発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神病状態、特に、うつ病、不安神経症または統合失調症；炎症または自己免疫疾患の治療および予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に言及する。
【００６５】
特に、本発明は、疼痛、特に、神経因性疼痛、炎症性痛覚または異痛症および／もしくは痛覚過敏を含む他の疼痛状態、より好ましくは、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏（好ましくは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏も含む）の治療および予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に言及する。
【００６６】
本発明のさらなる関連する態様は、σ受容体によって媒介される疾患および疾病を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的有効量の上に定義される化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。好ましくは、σ受容体によって媒介される疾患および疾病は、疼痛症候群、特に、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏の中から選択されるが、これは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏も含み得る。
【００６７】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物と、少なくとも薬学的に許容できる担体、添加剤、補助剤または賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、シグマ受容体に結合する少なくとも化合物と、任意選択的に少なくとも１つのさらなる活性物質および／または任意選択的に少なくとも１つの補助物質とを含む様々な医薬品形態の薬剤として製剤化され得る。補助物質または添加剤は、担体、賦形剤、担体材料、潤滑剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、糖などの香味調整剤、酸化防止剤および／または接着剤の中から選択され得る。
【００６９】
坐剤の場合、これは、ワックスまたは脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤および／または非経口投与用の担体を示唆し得る。これらの補助材料および／もしくは添加剤の選択および使用量は、医薬組成物の適用の形態に応じて決まる。
【００７０】
本発明に係る医薬組成物は、経口、または例えば経肺、経鼻、経直腸および／もしくは静脈内などの非経口のいずれかの投与形態に適し得る。
【００７１】
好ましくは、組成物は、経口または非経口投与、より好ましくは、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、髄腔内、経直腸、経皮、経粘膜または経鼻投与に好適である。
【００７２】
本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、チューインガム、粉剤、ドロップ、ジェル、ジュース、シロップ、溶液および懸濁液からなる群から選択される任意の形態で、経口投与用に製剤化され得る。
【００７３】
経口投与用の本発明の組成物はまた、任意選択的に、錠剤へと圧縮され、カプセル剤へと充填され、または好適な液体中で懸濁される、多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）、好ましくは、微粒子、微小錠剤、ペレットまたは顆粒の形態であり得る。好適な液体は、当業者に公知である。
【００７４】
非経口投与に好適な製剤は、溶液、懸濁液、水などで戻すことができる乾燥製剤またはスプレーである。
【００７５】
本発明の化合物は、経皮適用のために、溶解された形態の沈殿物としてまたは貼付剤として製剤化され得る。
【００７６】
皮膚適用としては、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、懸濁液またはエマルションが挙げられる。
【００７７】
直腸適用の好ましい形態は、坐剤によるものである。
【００７８】
それぞれの薬剤は、その投与経路に応じて、当業者に公知の１つまたは複数の補助物質も含有し得る。本発明に係る薬剤は、当業者に公知の標準的な手順にしたがって製造され得る。
【００７９】
ヒトおよび動物の１日投与量は、それぞれの種に基づいた要因または年齢、性別、体重もしくは病気の重症度などの他の要因に応じて変化し得る。ヒトの１日投与量は、好ましくは、１日に１回または数回の摂取の際に投与される、１〜２０００、好ましくは、１〜１５００、より好ましくは、１〜１０００ミリグラムの範囲の活性物質であり得る。
【００８０】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を示すに過ぎず、決して本発明を限定するものとみなすことはできない。
【実施例】
【００８１】
調製Ａ：８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン
Ａ．１．３−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール
【化２２】
0006464171.tif 000023
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（２．９６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）中で懸濁させ、３−アミノプロパン−１−オール（２．３６ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、プロトンＮＭＲによって判定した際にイミン形成が完了していた。混合物を０℃に冷ました後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、追加のエタノール（７５ｍＬ）を加えた。冷却浴を除去し、混合物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳが、完全な還元を示し、表題化合物に対応する混合物を、次の工程に直接用いた。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８２】
Ａ．２．３−（（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）−プロパン−１−オール
【化２３】
0006464171.tif 000024
３−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール（１２５ｍＬの無水エタノール中の約３０．８ｍｍｏｌ）の粗混合物を、シクロヘキサンカルボアルデヒド（１０．４０ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。次に、混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた後、さらなる３０ｍＬの無水エタノールを加えた。混合物を室温に温め、次に、１時間撹拌した。水でクエンチした後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて混合物を中性にした。エタノールを、ロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出して、いくらかの不純物を除去した。水層を、ｐＨが約１４になるまでさらに塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ほぼ無色の油として得られた粗表題化合物（５．７３ｇ）は、次の工程に用いるのに十分な純度を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．３０−１．０５（ｍ，４Ｈ）、０．９４−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８３】
Ａ．３．Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−プロパン−１−アミン二塩酸塩
【化２４】
0006464171.tif 000025
３−（（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロパン−１−オール（５．７３ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解させた。約０℃に冷却した後、塩化チオニル（５．７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に、混合物を室温で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、次に、さらなる４当量のＳＯＣｌ２を２回に分けて加え、反応を完了させた。ジクロロメタンを用いてストリッピングした後、粗表題化合物（約６．２ｇ）が、黄色の発泡体として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０＆２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８４】
Ａ．４．８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化２５】
0006464171.tif 000026
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）プロパン−１−アミン二塩酸塩（１９．８ｍｍｏｌ、６．８０ｇ）を、アセトニトリル（乾燥、１３０ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液を窒素雰囲気下に置き、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約５時間にわたって還流状態で加熱し、次に、室温で一晩撹拌した。濃縮の後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（１．７３ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．０８（変形ｄｄ，Ｊ＝６．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．０７（ｍ，３Ｈ）、０．８９−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８５】
調製Ｂ：７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
Ｂ．１．２−（（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）（ベンジル）アミノ）エタノール
【化２６】
0006464171.tif 000027
１リットルのフラスコに、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（１４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）および無水エタノール（２４０ｍＬ）を充填した。次に、２−（ベンジルアミノ）エタノール（２０．８ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、白色の懸濁液が、３時間後に黄色の溶液にゆっくりと変化した。次に、混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を部分的に濃縮した。１ＭのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨが約７になるまで中和した後、水相を酢酸エチルで２回すすぎ、次に、それを、ｐＨ１４になるまでさらに塩基性化した。次に、水層を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させたところ、表題化合物（２６．９ｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．１８（ｍ，６Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ，５Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８６】
Ｂ．２  Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ベンジル−２−クロロエタンアミン二塩酸塩
【化２７】
0006464171.tif 000028
２−（（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）（ベンジル）アミノ）エタノール（約１１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解させ、溶液を窒素雰囲気下に置いた。氷浴中で冷却した後、塩化チオニル（３３ｍＬ、４５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了したら、混合物を３日間にわたって室温で撹拌させた。次に、それを濃縮し、ジクロロメタンと同時蒸発させたところ、表題化合物が暗黄色の固体（４７ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．６７−４．２０（ｍ，５Ｈ）、３．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０＆２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８７】
Ｂ．３．７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【化２８】
0006464171.tif 000029
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ベンジル−２−クロロエタンアミン二塩酸塩（４６．２ｇ、約９５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（９００ｍＬ）中で懸濁させ、溶液を窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（４６．１ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流させた。暗色の反応混合物を冷まし、濃縮し、次に、ジクロロメタンおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。抽出により粗生成物が得られ、それを、酢酸エチル中のメタノールの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物がオレンジ色の固体（１２．７ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８８】
調製Ｃ：７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
Ｃ．１．５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【化２９】
0006464171.tif 000030
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４．８９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、１０％のパラジウム炭素（４．８８ｇ）を溶液に加えた。混合物を１バールの水素雰囲気下に置き、一晩激しく撹拌した。次に、それをエタノールですすぎながらセライトに通してろ過し、濃縮し、ジクロロメタンと同時蒸発させた。表題化合物が、オフホワイトの油（２．５２ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８９】
Ｃ．２．７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０】
0006464171.tif 000031
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を窒素雰囲気下に置いた。シクロヘキサンカルボアルデヒド（１．８６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｅ）（６．５４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。撹拌を室温で一晩続けて、その後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと水とに分離した。層の分離の後、水層をｐＨが約１４になるまで塩基性化し、それをジクロロメタンで３回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノールの勾配）により、表題化合物が淡黄色の固体（１．８２ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．１０（ｍ，３Ｈ）、０．９８−０．８２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９０】
実施例１：１−（８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−３−エチル尿素
１．１  ３−アジド−８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化３１】
0006464171.tif 000032
調製Ａに記載されている８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン（１．８８３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解させ、窒素の雰囲気下で−７８℃に冷却した。次に、Ｎ−ブチルリチウム（４．８８ｍＬの、ヘキサン中１．６Ｍの溶液、７．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、４−メチルベンゼンスルホニルアジド（９．５７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、トルエン中１５重量％の溶液）を滴下して加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、混合物を水でクエンチし、室温で一晩撹拌させた。混合物を、希釈された炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカ（ジクロロメタン中のメタノールの勾配）上で精製したところ、表題化合物がオレンジ色の油（０．９２ｇ）として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９１】
１．２．８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン
【化３２】
0006464171.tif 000033
３−アジド−８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン（１．０７８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との混合物に溶解させた。溶液を、２時間にわたって６０℃で、１バールの水素下で１０％のパラジウム炭素を用いて水素化分解に供した。次に、混合物をセライトに通してろ過し、蒸発乾固させた。シリカゲルにおけるフラッシュカラム（ジクロロメタン中７Ｎのメタノールアンモニアの勾配）により、表題化合物が黄色の固体（０．６９ｇ）として得られた。
ＬＣ／ＭＳ質量２４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９２】
１．３  １−（８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−３−エチル尿素
【化３３】
0006464171.tif 000034
８−（シクロヘキシルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−アミン（０．２７９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下でジクロロメタン（乾燥、１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を、ジクロロメタン（乾燥、１ｍＬ）中のイソシアナトエタン（０．０９５ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応の進行を制御しながら、室温で２日間撹拌した。次に、混合物をメタノールでクエンチした。まず順相カラムクロマトグラフィー、次に逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物が白色の固体（８６ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．１８−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．３８−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．９、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．５６（ｍ，７Ｈ）、１．４８−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．０８（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｑｄ，Ｊ＝１３．７、１２．７、３．５Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９３】
実施例２．１−（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−エチル尿素
２．１  ３−アジド−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【化３４】
0006464171.tif 000035
調製Ｃに記載されている７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．１２０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン（３．０８ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムを滴下して加え、１時間後、４−ドデシルベンゼンスルホニルアジド（異性体の混合物、１．８８６ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、混合物を、２時間にわたって撹拌しながら室温に温めた。次に、混合物を水でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、次に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、まずヘプタン中の酢酸エチル、次に酢酸エチル中のメタノールの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物が褐色の油（０．５５ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．６０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｑｄ，Ｊ＝１２．０、４．４Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９４】
２．２  ７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
【化３５】
0006464171.tif 000036
３−アジド−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．１４４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、１０％のパラジウム炭素（０．２３１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で３時間にわたって１バールの水素下で水素化分解に供した。次に、混合物をセライトに通してろ過し、褐色のろ液を濃縮乾固させ、残渣をジクロロメタンで２回ストリッピングした。粗表題化合物（０．９５ｇ）を次の工程にそのまま用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．３４（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．８４−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．１０（ｍ，３Ｈ）、０．９７−０．８０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９５】
２．３  １−（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−エチル尿素
【化３６】
0006464171.tif 000037
７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン（０．１１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中で懸濁させ、イソシアナトエタン（０．０４７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を室温で一晩続けた。次に、混合物を数滴のメタノールでクエンチし、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノールの勾配）によって精製したところ、表題化合物が淡黄色の固体（４８ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１３−８．２１（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｑｄ，Ｊ＝７．２、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．０８（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｑｄ，Ｊ＝１１．８、３．０Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９６】
実施例３．１−（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−プロピル尿素
【化３７】
0006464171.tif 000038
実施例２．２に記載されている７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。イソシアン酸ｎ−プロピル（７３μｌ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加え、オレンジ色の溶液を、室温で１時間撹拌して、モノ尿素（ｍｏｎｏ−ｕｒｅａ）誘導体とジ尿素（ｄｉ−ｕｒｅａ）誘導体との混合物へとほぼ完全に転化させた。反応混合物を濃縮し、次に、残渣をメタノール（１ｍＬ）に再溶解させた。過剰な固体炭酸カリウムを加えたところ、反応の２時間後、ほぼ所望のモノ尿素生成物のみが得られた。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥、ろ過および溶媒蒸発の後に得られた粗生成物を、ジクロロメタン中の酢酸エチル、次に酢酸エチル中のメタノールアンモニアの勾配を用いて、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。表題化合物の純粋なバッチが得られた（２３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５３−８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．３１−１．０８（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．８０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９７】
適切なイソシアネートを用いて、実施例３における方法と同じ方法にしたがって、実施例４を調製した。
【００９８】
【表１】
0006464171.tif 000039
【００９９】
実施例５：７−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
【化３８】
0006464171.tif 000040
実施例２．２．に記載されている７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（６３μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１６ｍｇ、６ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．９ｍｇ、１．５ｍｏｌ％）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのバイアル中で組み合わせて、１，４−ジオキサン（乾燥抽出物（ｅｘｔｒａ  ｄｒｙ）、１ｍＬ）中で懸濁させ、アルゴンを、しばらくの間、混合物に通した。バイアルに蓋をし、１００℃で３時間撹拌した。次に、混合物を冷まし、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通してろ過した。濃縮されたろ液を、シリカゲルカラム（ジクロロメタン中１０％のメタノール／酢酸エチル混合物の勾配）において精製したところ、表題化合物がオフホワイトの固体（９４ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．１１（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｑｄ，Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１００】
適切な臭化アリールを用いて、実施例５における方法と同じ方法にしたがって、実施例６〜２２を調製した。
【０１０１】
【表２】
0006464171.tif 000041
【０１０２】
【表３】
0006464171.tif 000042
【０１０３】
【表４】
0006464171.tif 000043
【０１０４】
【表５】
0006464171.tif 000044
【０１０５】
【表６】
0006464171.tif 000045
【０１０６】
実施例２３：Ｎ−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド
【化３９】
0006464171.tif 000046
実施例１０に記載されている７−ベンジル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４３μｌ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化プロピオニルを加えた（４８μｌ、０．５６０ｍｍｏｌを３回に分けて加えた）。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を３滴のメタノールでクエンチし、それを、シリカゲル（ジクロロメタン中１０％のメタノール酢酸エチルの勾配）上で直接精製した。いくらかの他の不純物および分解生成物を、分取ＬＣ／ＭＳによって除去した。表題化合物が、白色の固体（４１ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．２６（ｍ，１０Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、３．７８−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０７】
適切な塩化アシルを用いて、実施例２３における方法と同じ方法にしたがって、実施例２４〜２５を調製した。
【０１０８】
【表７】
0006464171.tif 000047
【０１０９】
実施例２６：７−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
【化４０】
0006464171.tif 000048
実施例１０に記載されている７−ベンジル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に置き、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（２２ｍｇの、油中６０％の分散体、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、ヨードメタン（３７μｌ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のメタノールの勾配）によって精製したところ、表題化合物が油（５６ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｔｔ，Ｊ＝７．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１−６．６３（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１０】
実施例２７：Ｎ−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
【化４１】
0006464171.tif 000049
実施例２．２．に記載されている７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素雰囲気下に置き、粉状の分子篩（約１００ｍｇ、３Å）を加えた。次に、ベンズアルデヒド（１７μｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流状態で４時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷まし、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（７２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、次に、ＭｅＣＮを追い出した。１ＭのＮａＯＨ水溶液をｐＨが約１４になるまで加えた後、ジクロロメタンを加えた。抽出、乾燥および溶媒蒸発の後、粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製したところ、表題化合物（１３．５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．０９（ｍ，３Ｈ）、０．９６−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１１】
実施例２８：３−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジントリフルオロアセテート
２８．１  （７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）（フェニル）メタノール
【化４２】
0006464171.tif 000050
調製Ｃに記載されている７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．１４２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン（０．２４０ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムで処理した。１時間撹拌した後、ベンズアルデヒド（０．０７１ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去した。混合物を、一晩、室温に温めた。次に、それを、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。乾燥され、濃縮された抽出物を、シリカゲル（ジクロロメタン中１０％のメタノール／酢酸エチル混合物の勾配）において精製したところ、表題化合物がほぼ無色のガラス（１３８ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、３．７０（変形ｄｔ，Ｊ＝１１．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（変形ｄｔ，Ｊ＝１２．０、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．１０（ｍ，３Ｈ）、０．８５（変形ｑ，Ｊ＝約１０．５Ｈｚ、２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１２】
２８．２  ３−ベンジル−７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンビス−トリフルオロアセテート
【化４３】
0006464171.tif 000051
（７−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）（フェニル）メタノール（０．１３８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、約２０時間にわたって１００℃でトリエチルシラン（１．０１７ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．４６８ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）との混合物で処理した。次に、混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製したところ、表題化合物が無色油（１９４ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．６１−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．０８（ｍ，３Ｈ）、１．０１−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１３】
適切なアルデヒドを用いて、実施例２８における方法と同じ方法にしたがって、実施例２９〜３０を調製した。
【０１１４】
【表８】
0006464171.tif 000052
【０１１５】
実施例３１：７−フェネチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
３１．１  Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
【化４４】
0006464171.tif 000053
実施例１０に記載されている７−ベンジル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン（０．４５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合物に溶解させた。１０％のパラジウム炭素（６００ｍｇ）を、まず室温で、次に５０℃で撹拌しながら、ＴＬＣによって監視した際に反応が完了するまで、溶液に数回に分けて加えた。次に、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルおよびメタノールですすぎ、ろ液を蒸発乾固させた。シリカにおけるフラッシュカラム（ジクロロメタン中７Ｎのメタノールアンモニアの勾配）により、表題化合物が白色の発泡体（１５９ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１６】
３１．２  ７−フェネチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
【化４５】
0006464171.tif 000054
Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン（０．０５３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、２−フェニルアセトアルデヒド（０．０３７ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１５３ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通してろ過し、濃縮乾固させた。シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノールの勾配）により、表題化合物が黄色のガラス（５８ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．９３−６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１７】
適切なアルデヒドまたはケトンを用いて、実施例３１におけるのと同じ方法にしたがって、実施例３２〜４０を調製した。
【０１１８】
【表９】
0006464171.tif 000055
【０１１９】
【表１０】
0006464171.tif 000056
【０１２０】
【表１１】
0006464171.tif 000057
【０１２１】
実施例４１：７−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
【化４６】
0006464171.tif 000058
Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、エタノール中のＨＣｌを用いて実施例３１．１から調製された）を、窒素雰囲気下で、無水エタノール（１０ｍＬ）中で懸濁させた。トリエチルアミン（１４６μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、２−（３−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（１．４０ｍｍｏｌ）および１滴のＡｃＯＨを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３２ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。水でクエンチした後、エタノールを追い出し、残渣をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。抽出、乾燥、ろ過および溶媒蒸発の後に得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノールの勾配）および分取ＬＣ／ＭＳによって精製したところ、表題化合物が白色の固体（８１ｍｇ）として得られた。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２２】
適切なアルデヒドを用いて、実施例４７におけるのと同じ方法にしたがって、実施例４２〜４４を調製した。
【０１２３】
【表１２】
0006464171.tif 000059
【０１２４】
実施例４５：３−（２−（３−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）フェノール
【化４７】
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実施例４７に記載されている７−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン（０．８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、それを過剰なトリブロモボラン（０．７６６ｍＬ、１．５３２ｍｍｏｌ）で処理した。白色の懸濁液としての反応混合物を室温に温めた。次に、混合物を水およびメタノールでクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液からジクロロメタンで抽出した。粗生成物を、まず、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中７Ｎのメタノールアンモニアの勾配）を用いて精製し、次に、分取ＴＬＣによってさらに精製した。表題化合物が、アセトニトリル（５８ｍｇ）からの凍結乾燥の後、白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ−Ｈ］−．
【０１２５】
対応する実施例４８〜５０から出発して、実施例５１における方法と同じ方法にしたがって、実施例４６〜４８を調製した。
【０１２６】
【表１３】
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【０１２７】
生物学的活性
薬理学的試験
脳膜の準備およびσ１−受容体の結合アッセイを、若干の修正を除いて記載されるとおりに行った（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｌ．Ｃ．Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ，ａｎｄ  Ｆ．Ｙ．Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ，１９９２，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ［３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ  ｔｏ  σ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２７，３７１−３７８）。モルモットの脳を、１０倍量（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭの０．３２Ｍスクロース（ｐＨ７．４）中で、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ３０００を用いて、１５０００ｒ．ｐ．ｍ．で３０秒間均質化した。ホモジネートを、４℃で１０分間にわたって１０００ｇで遠心分離し、上清を回収し、４℃で１５分間にわたって４８０００ｇで再度遠心分離した。ペレットを、１０倍量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で再懸濁させ、３７℃で３０分間インキュベートし、４℃で２０分間にわたって４８０００ｇで遠心分離した。この後、ペレットを、新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で再懸濁させ、使用するまで氷上で保存した。
【０１２８】
使用される放射性リガンドは、５．０ｎＭの［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであり、最終的な体積は２００μｌであった。約５ｍｇの組織正味重量／ｍＬの最終組織濃度の１００μｌの膜の添加により、インキュベーションを開始し、インキュベーション時間は、３７℃で１５０分間であった。インキュベーションの後、膜を、０．１％のポリエチレンイミンで前処理されたガラス繊維フィルタプレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＣ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に収集した。フィルタを、２００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ  Ｃｌ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、次に、２５μｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液体シンチレーションカクテルを加えた。マイクロプレートを、数時間静置し、次に、液体シンチレーション分光分析（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）によって定量化した。非特異的な結合を、１μＭのハロペリドールを用いて測定した。
【０１２９】
得られた結果の一部が、表（Ｉ）に示される。
【０１３０】
【表１４】
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