(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩と、希釈剤と、甘味剤と、崩壊剤と、滑沢剤と、フレーバー剤と、を含み、
前記希釈剤は、マンニトール、微晶質セルロース、マイクロセラック１００およびそれらの混合物からなる群から選択され、
前記甘味剤は、スクラロースであり、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンであり、
前記甘味剤は、０．１〜５ｗｔ％の量で存在し、
前記崩壊剤は、０．１〜２０ｗｔ％で存在することを特徴とする口腔内崩壊錠。
【請求項２】
前記トファシチニブの薬学的に許容される塩は、クエン酸トファシチニブである請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
ａ）クエン酸トファシチニブと、マンニトールと、微晶質セルロースと、クロスポビドンと、スクラロースと、フレーバー剤とを適切なミキサー中で２０分間混合して、予備滑沢ブレンドを製造する工程と、
ｂ）ステアリン酸マグネシウムを前記工程ａ）で得られた前記予備滑沢ブレンドと３分間混合して、滑沢ブレンドを製造する工程と、
ｃ）前記工程ｂ）で得られた前記滑沢ブレンドを回転圧縮機で圧縮して、口腔内崩壊錠を形成する工程と、
を含むことを特徴とするトファシチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む口腔内崩壊錠を製造する方法。
【請求項４】
前記希釈剤は、５０〜９５ｗ％で存在する請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ベヘン酸グリセリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
前記滑沢剤は、０．１〜５ｗ％で存在する請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
前記フレーバー剤は、ミントフレーバー、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、ペパーミントフレーバー、バニラフレーバー、バブルガムフレーバー、イチゴフレーバー、チェリーフレーバー、カラメルフレーバー、ラズベリーフレーバー、トゥッティフルッティフレーバー、バナナフレーバーおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
前記フレーバー剤は、０．１〜１．０ｗ％で存在する請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トファシチニブの口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）およびその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記に示された３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリル，２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシレートとして化学的に知られ、国際公開第０２／０９６９０９号および米国特許第７３０１０２３号に開示されたようなクエン酸トファシチニブ（Tofacitinib citrate）は、リウマチ様関節炎のためのフィルムコート錠のゼルヤンツ（Xeljanz）という製品名で米国食品医薬品局によって２０１２年１１月に認可された。他の適応症は、ＵＳ２００４／００５３９４７に記載されている。トファシチニブおよびその対応するクエン酸塩は、ＪＡＫ３とも呼ばれる酵素ヤヌスキナーゼ３などのプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。クエン酸トファシチニブの味は、極めて苦い。
【０００３】
【化１】
0006507272.tif 000002
【０００４】
関節リウマチ（ＲＡ）は、自己免疫疾患の一般的な形態の１つである。ＲＡは関節、筋肉、腱、結合組織および線維組織に影響を及ぼす慢性全身性疾患である。痛み、腫れ、赤みは、一般的な関節症である。ＲＡは、世界中の２１００万人以上の人々に影響を与える。ＲＡは、どの年齢でも発症するが、発症のピーク年齢は３０〜５５歳である。ＲＡの影響を受ける女性は、男性より２倍多い。そして、この疾患は、期待される平均寿命にも影響を与え、平均寿命を３〜７年短縮する。１０年後、ＲＡの患者の５０％未満が、日常的に正常に機能し、働くことができる。
【０００５】
ＩＰ.ｃｏｍの記事（タイトル「タソシチニブ経口錠剤組成物」、ＩＰＣＯＭ０００２０２８３０Ｄ）は、２０１１年１月４日にタソシチニブ即放性経口錠剤を開示した。この記事に開示されている錠剤組成物は、乾式造粒製造プロセスで錠剤組成物を被覆したトファシチニブ経口フィルムである。
【０００６】
ＵＳ２０１２／０１９５９３３Ａ１は、タソシチニブ（Tasocitinib）、すなわちトファシチニブ組成物およびそれを調製する方法を開示する。しかし、ＯＤＴ組成物については開示していない。
【０００７】
トファシチニブの基本分子特許であるＵＳＲＥ４１７８３は、医薬組成物が従来の手段によって調製された錠剤またはカプセル剤の形態をとることを開示する。また、それは、結合剤などを含む組成物を開示する。その文献は、結合剤なしで錠剤を製造するための具体的な動機付けを提供していない。米国特許第６９５６０４１号および米国特許第７２６５２２１号は、一般化された言語で、発明を開示する。すなわち、それは、経口分散性錠剤組成物を製造するための動機付けを提供することなく、トファシチニブが１つ以上の薬学的に許容される担体を使用する従来の方法で形成されることを開示する。これらは、トファシチニブの味について開示していない。トファシチニブの味は、極めて苦い。
【０００８】
可能性として、その極端な苦い味は、フィルムコーティング組成物をもたらす。
【０００９】
先行技術は、経口分散性錠剤組成物またはそれを調製する方法については何も言及していない。
【００１０】
米国特許第７３０１０２３号は、トファシチニブの多形体の１つを報告する。多形体を呈する活性成分の可能性は、組成物の受容性において安定性の問題を生じる。その安定性は予測できない。造粒中の加熱、および、湿式造粒または圧縮プロセス中の水分接触は、活性成分の物理化学的性質の変化を何度ももたらす。分子構造および分子配列の変化は、多形的変化をもたらす。これらの変化は、製剤の性能に悪影響を与える。活性成分またはその多形体の安定性は、極めて重要である。製剤は、導入された形態を保持することが必要である。
【００１１】
ＯＤＴの調製を試みた場合、先行技術で利用可能なトファシチニブ組成物は、ＯＤＴを調製することができない。いくつかのプロセス上の問題が発生した。製造された錠剤は、経口分散性錠剤の基準に適合しなかった。トファシチニブは、錠剤に形成しようとしたとき、固着の問題が生じることも観察された。このような問題は、従来の手段が錠剤を調製しようとしたときにも経験された。
【００１２】
従来の製剤にはいくつかの欠点があり、患者のコンプライアンスを促進できないことが主な欠点の１つである。従来の組成物は、患者に優しいものではない。従来の製剤の欠点は、水で嚥下しなければならないことである。丸薬（pills）または錠剤（tablets）を水で摂取することの困難性は知られている。その結果、高齢者、子供および移動中の人々は、しばしば遵守することに困難性を感じる。ＲＡ患者は、通常、３５歳以上の年齢層に認められる。年齢が上がるにつれて、重要性は増大する傾向がある。高齢者では、患者のコンプライアンスは、既知の問題である。従来の組成物は、コンプライアンスをさらに悪化させる。トファシチニブの既存の組成物は、トファシチニブが非常に苦いので、経口分散可能または咀嚼可能な組成物として消費されるために適していない。
【００１３】
トファシチニブの味が苦いとしても、患者に優しいトファシチニブの組成物を提供する必要がある。トファシチニブを水で嚥下する困難さや苦労なしに、それを摂取することができるトファシチニブ組成物が必要である。
【００１４】
トファシチニブが粉々に砕け、崩壊し、これらの望ましくない性質により、分散性錠剤（dispersible tablet）に形成することが困難になる。
【００１５】
トファシチニブの苦味は、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）製剤の開発にとって、大きな課題となっている。苦味のほか、ＯＤＴの開発は簡単ではない。
【００１６】
すべての活性医薬成分が、ＯＤＴに形成されることはできない。活性成分の安定性、その加工性、錠剤から溶液になる能力、欠陥のない錠剤形成を支持する能力、および、不快な味または苦い味を隠すために甘味剤と組み合わせ、安定した口腔内崩壊組成物を製造するすべての能力のような、いくつかの制限がある。時には甘味剤が加えられるが、後味が悪い苦味がある。これらは、制限の一部に過ぎない。同様に、活性成分特有である、推測または予測することができないいくつかの他の制限が存在する。従って、ＯＤＴを形成することは困難である。通常、錠剤の重量が減少した場合、いくつかのプロセス上の問題は、例えば、混合フロー不良（blend flow）、錠剤の採集（picking）、固着および他のすべての圧縮性の問題に直面する。したがって、重量が減少した口腔内崩壊錠を製造することは、さらなる課題である。
【００１７】
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）は、特に小児、高齢者、精神医学的患者、ならびに、吐き気、嘔吐および乗り物酔いの複雑な要因を有する患者のためのよりよい患者のコンプライアンスのために、従来の錠剤およびカプセルの好ましい代替物としてかなり注目されている。ＯＤＴは、舌の上に置かれたときに、通常数秒以内に迅速に崩壊する医薬物質を含有する固形剤である。口腔内崩壊錠は、特に嚥下の困難な人々の重要な部分によって評価される。良好な味および風味を有するＯＤＴは、様々なグループの人々によって、苦い薬物の受容性を高める。
【００１８】
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）は、口腔内で急速に崩壊または溶解する。結果として生じる口腔内の液体は、容易に飲み込むことができる。追加の水を投与する必要はない。ＯＤＴのこの特別な性質は、錠剤製剤の利便性を提供し、また、取り扱いの容易さは、液体製剤によって提供される嚥下の容易さを提供する。投与の容易さのほかに、ＯＤＴは、心地良い口当たりを与える。ＯＤＴは、患者（特に、従来の錠剤を飲み込むことが困難な高齢の患者および子供）が投薬を忠実に守ることを後押しする。ＯＤＴは、経口液体よりもよい正確な投薬を保証する。口中で液化された錠剤を嚥下する容易性は、錠剤を飲み込むためだけでなく特定の状態で水を利用できないとき、または、患者が水を使用して従来の錠剤を飲み込む状態にないとき、非常に重要である。
【００１９】
したがって、患者に優しいクエン酸トファシチニブＯＤＴ製剤の必要性がある。従来の錠剤を製造するために使用される方法の欠点を回避する、クエン酸トファシチニブＯＤＴ製剤を製造する方法の必要性がある。本発明は、そのような方法およびＯＤＴ組成物のいくつかを開示する。本発明はまた、直接圧縮製造方法を開示する。第２に、より小さい錠剤の形態で、経口分散性の形態であるトファシチニブ組成物を有する差し迫った必要性がある。本発明のＯＤＴは、口腔内で急速に崩壊し、内容物を分散させ、滑らかでクリーミーな口当たりを有する快適な味を有する。それは、水なしで取ることができるので、患者のより良いコンプライアンスを保証する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩、より具体的にはクエン酸トファシチニブの口腔内崩壊錠を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、患者のより良好なコンプライアンスのためにクエン酸トファシチニブＯＤＴを提供することである。
【００２２】
本発明のさらに別の目的は、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩の味をマスクした経口分散性錠剤（orally dispersible tablet）を製造することである。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は、重量を減らしたトファシチニブＯＤＴを提供することである。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩のＯＤＴ組成物を調製するための簡易かつ費用効果の高いプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、クエン酸トファシチニブＯＤＴを提供する。本発明は、患者のより良好なコンプライアンスのために、クエン酸トファシチニブＯＤＴを提供する。本発明は、クエン酸トファシチニブのＯＤＴ組成物を調製するための、簡易で、費用効果が高く、かつ効率的な方法を提供する。
【００２６】
本発明は、甘味剤（例えば、スクラロースおよびアスパルテーム）および崩壊剤を有する、トファシチニブおよびその薬学的に許容される塩の特定のＯＤＴ組成物を教示する。
【００２７】
本発明はまた、２００ｍｇまたは２００ｍｇ未満の重量のＯＤＴ組成物を製造する方法を教示する。
【００２８】
クエン酸トファシチニブは、少なくとも１つの甘味剤と、少なくとも１つの崩壊剤と、任意に、他の賦形剤と混合され、満足に均一化された内容物を有する予備滑沢ブレンド（pre-lubricated blend）を製造する。混合時間は、使用されるミキサー（blender）の種類およびミキサー内の内容物の量に依存する。十分な滑沢を確保するために、滑沢剤が予備滑沢ブレンドと混合される。この滑沢ブレンド（lubricated belnd）は、圧縮されて、経口分散性錠剤を製造する。
【発明の効果】
【００２９】
クエン酸トファシチニブは、少なくとも１つの甘味剤と、少なくとも１つの崩壊剤と、任意に、他の賦形剤と混合され、満足に均一化された内容物を有する予備滑沢ブレンドを製造する。混合時間は、使用されるミキサーの種類およびミキサー内の内容物の量に依存する。十分な滑沢を確保するために、滑沢剤が予備滑沢ブレンドと混合される。この滑沢ブレンドは、圧縮されて、２００ｍｇ未満の重量を有する経口分散性錠剤を製造する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、クエン酸トファシチニブＯＤＴを提供する。本発明は、患者のより良好なコンプライアンスのために、クエン酸トファシチニブＯＤＴを提供する。本発明は、クエン酸トファシチニブのＯＤＴ組成物を調製するための、簡易で、費用効果が高く、かつ効率的なプロセスを提供する。本発明はまた、２００ｍｇまたは２００ｍｇ未満の重量のＯＤＴ組成物を製造するプロセスを教示する。
【００３１】
クエン酸トファシチニブは、少なくとも１つの甘味剤と、少なくとも１つの崩壊剤と、任意に、他の賦形剤と混合され、圧縮されて、経口分散性錠剤を製造する。
【００３２】
クエン酸トファシチニブは、少なくとも１つの甘味剤と、少なくとも１つの崩壊剤と、任意に、他の賦形剤と混合され、圧縮されて、２００ｍｇ未満の錠剤重量を有する経口分散性錠剤を製造する。
【００３３】
本発明は、甘味剤、少なくとも１つの崩壊剤、および任意に他の賦形剤とトファシチニブとの組み合わせで存在し、経口分散性錠剤を製造するために圧縮に供される。
【００３４】
トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩のＯＤＴを製造する方法は、以下のように記載される。
１．クエン酸トファシチニブと、希釈剤と、崩壊剤と、甘味剤と、フレーバーとを適切なミキサー中で混合した。内容物の均一性を保証するために、内容物を混合して、予備滑沢ブレンドを製造した。
２．予備滑沢ブレンドに、滑沢剤を添加して混合し、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドを適切な圧縮機で圧縮して、錠剤を形成した。
【００３５】
トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩（より詳しくは、クエン酸塩）のＯＤＴを製造するプロセスは、以下の工程を含む。
１．クエン酸トファシチニブと、マンニトールと、微晶質セルロースと、クロスポビドンと、スクラロースと、フレーバーとを、１リットル容量の二重円錐形ミキサー(double cone blender)中で混合した。内容物を２０分間混合し、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮し、錠剤を形成した。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、クエン酸トファシチニブＯＤＴは、以下のように調製される。
１．クエン酸トファシチニブと、マンニトールと、微晶質セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、スクラロースと、フレーバーとを、１リットル容量の二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を２０分間混合し、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮し、錠剤を形成した。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、クエン酸トファシチニブＯＤＴは、以下のように調製される。
１．クエン酸トファシチニブと、マイクロセラック１００と、クロスカルメロースナトリウムと、スクラロースと、フレーバーとを、１リットル容量の二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を混合し、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮し、錠剤を形成した。
【００３８】
上述されているように、錠剤の重量が減少すると、活性剤は、錠剤に形成される間に問題を引き起こす。驚くべきことに、クエン酸トファシチニブが活性成分である本発明の組成物では、錠剤重量を実質的に２５％減少させることができ、それでも好都合に、ＯＤＴを形成することが可能であることが観察された。錠剤のさらなる重量減少を達成するために、充填剤または希釈剤の量をさらに減らすことができる。
【００３９】
２００ｍｇ未満の錠剤重量を有するクエン酸トファシチニブＯＤＴは、以下のように製造される。
１．クエン酸トファシチニブと、マンニトールと、微晶質セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、スクラロースと、フレーバーとを、二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を２０分間混合し、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。内容物の均一性は、満足のいくものだった。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮し、錠剤を形成した。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、２００ｍｇ未満の錠剤重量を有するクエン酸トファシチニブＯＤＴは、以下のように調製される。
１．クエン酸トファシチニブと、マンニトールと、微晶質セルロースと、クロスポビドンと、スクラロースと、フレーバーとを、二重円錐形ミキサー中で混合した。少なくとも２０分間混合し、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。内容物の均一性は、満足のいくものだった。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮し、錠剤を形成した。
【００４１】
２００ｍｇ未満の錠剤重量を有するクエン酸トファシチニブＯＤＴは、以下のようにして製造される。
１．クエン酸トファシチニブと、マイクロセラック１００と、クロスカルメロースナトリウムと、スクラロースと、フレーバーとを、二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を２０分間混合し、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。内容物の均一性は、満足のいくものだった。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮し、錠剤を形成した。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、２００ｍｇ未満の錠剤重量を有するクエン酸トファシチニブＯＤＴは、以下のように調製される。
１．クエン酸トファシチニブと、マイクロセラック１００と、クロスポビドンと、スクラロースと、フレーバーとを、二重円錐形ミキサー中で混合した。少なくとも２０分間混合し、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。内容物の均一性は、満足のいくものだった。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮し、錠剤を形成した。
【００４３】
トファシチニブおよびクエン酸トファシチニブは、交換可能に使用される。口腔内崩壊錠および経口分散性錠は、同じ意味を有する。本発明の組成物は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒および押出／溶融造粒のような当該分野で公知の一般的な錠剤化法の慣用技術を用いて調製されることができる。直接圧縮は、本発明を実施するためのに、単純で、費用効果が高く、効率的で、最も便利な方法である。本発明の錠剤形態の組成物は、楕円形、六角形、三角形、平行四辺形、アーモンド形、ピーナッツ形、円形、五角形および台形のような形状であってもよい。好ましい形状は、円形、楕円形である。
【００４４】
８０ｍｇ〜１６００ｍｇの範囲の重量を有する本発明の組成物は、満足のいくように形成されることができる。先に述べたように、より軽い重量の錠剤組成物を形成することが可能である。８０ｍｇ未満の重量を有する組成物は、充填剤、崩壊剤または他の賦形剤の調整を行った後、形成されることができる。
【００４５】
本発明の組成物は、所定の形状を有する固体を形成するために、組成物を圧縮または他の方法で形成することによって得られる、錠剤と、圧縮または押圧された粉末組成物とを含む。トファシチニブまたはその薬学的に許容される塩、甘味剤および崩壊剤に関し、使用される他の賦形剤は、希釈剤または充填剤または増量剤、着色剤、香味剤（フレーバー）、酸味剤、安定剤、粘度ビルダー、唾液分泌剤、界面活性剤、膠質剤、可溶化滑沢剤および風味剤（フレーバー）などである。
【００４６】
多くの場合、活性成分の粒度分布は、規制基準に適合し、体内で所望の効果を生み出す錠剤を形成する重要な役割を果たす。また、それは、内容物の均一性にも影響を与える。Ｄ９０の粒度分布（ＰＳＤ）を有する５０μｍ以下のクエン酸トファシチニブは、より良い結果を与える。しかしながら、Ｄ９０のＰＳＤを有する５０μｍを超えるクエン酸トファシチニブも使用することができる。粒子サイズが増加するにつれて、それに応じてプロセスを修正する必要がある。修正メカニズムは、流動促進剤または流動性向上剤の量を粉砕または調整する工程、または崩壊剤の量または可溶化剤の添加または適切な造粒（内容物の湿式造粒または乾式造粒など）の使用を調節する工程を含む。トファシチニブおよびその薬学的に許容される塩の高い溶解度は、より大きな粒子サイズの使用を可能にする。したがって、Ｄ９０のＰＳＤを有する５０μｍを超えるクエン酸トファシチニブは、ＯＤＴを形成するために使用される。
【００４７】
本発明に従って使用される好適な希釈剤は、約５０〜９５％ ｗ／ｗの範囲で、マンニトール、ラクトース、微晶質セルロース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、デンプン等、または、マイクロセラック１００のような混合物または共処理混合物またはそれらの混合物から選択される。炭水化物、すなわち、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖は、使用される有用な希釈剤である。炭水化物は、特に限定されないが、グルコース、フルクトース、マルトースまたはキシリトールなどの単糖、トレハロース、グルコース、ガラクトースなどの二糖、およびデキストレートおよびマルトデキストリンなどのオリゴ糖および多糖などを含む。所望により、共処理された賦形剤または複合賦形剤もまた、本発明の組成物に組み込むことができる。共処理された賦形剤または複合賦形剤は、少なくとも１種の水溶性賦形剤を含み、水不溶性無機賦形剤（例えば、ケイ酸カルシウム）が使用される。水溶性賦形剤は、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖から選択される炭水化物である。炭水化物は、特に限定されないが、ソルビトール、グルコース、デキストロース、フルクトース、マルトースまたはキシリトールなどの単糖、スクロース、トレハロース、ラクトース、グルコース、ガラクトースまたはマンニトールなどの二糖、およびデキストレートおよびマルトデキストリンなどのオリゴ糖および多糖などを含む。好ましくは、水溶性賦形剤は、マンニトールである。水不溶性賦形剤と水溶性賦形剤との市販されている混合物もまた使用することができる。これらの混合物は、実験室または製造現場で、マニュアルで調製されてもよい。
【００４８】
本発明の組成物は、少なくとも１つの崩壊剤も含む。用語「崩壊剤」は、超崩壊剤も含む。組成物に使用される崩壊剤は、特に限定されないが、０．１〜２０％ｗ／ｗの範囲で、天然デンプン、変性デンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロース、デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど、またはこれらの混合物などを含む。発泡性の崩壊系を用いることもできる。崩壊剤は単独で使用してもよく、または２つ以上の崩壊剤を使用してもよい。より高濃度の崩壊剤は、同様に使用することもできる。
【００４９】
本発明に従って使用される適切な甘味剤は、スクラロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウムなど、またはそれらの混合物から選択される。０．１％ｗ／ｗ未満の濃度が使用されるが、甘味剤が０．１〜５％ｗ／ｗの濃度で存在すると、より良好な結果が得られる。
【００５０】
本発明に従って使用される好適なフレーバー剤（flavoring agents）は、ミント、オレンジ、レモン、ペパーミント、バニラ、バブルガム、イチゴ、チェリー、カラメル、ラズベリー、トゥッティフルッティ（totti-fruity）、バナナなど、またはそれらの混合物から選択される。フレーバー剤は、０．１〜１．０％ｗ／ｗの濃度で存在し、満足のいくものである。０．１％ｗ／ｗよりも低い濃度または１％ｗ／ｗより高い濃度のフレーバー剤を使用することができるが、０．４％ｗ／ｗ付近の濃度のフレーバー剤の使用は、良好な組成物を与える。フレーバー剤の濃度は、特有の風味であり、使用される風味に依存して調整される。
【００５１】
本発明に従って使用される適切な流動促進剤は、約０〜１０％ｗ／ｗの範囲で、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、沈降シリカ、タルクなどまたはそれらの混合物から選択される。
【００５２】
本発明に従って使用される好適な滑沢剤は、特に限定されないが、約０．１〜５％ｗ／ｗの範囲で、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ベヘン酸グリセリルなど、またはそれらの混合物を含む。
【００５３】
本発明の組成物はまた、唾液分泌剤（例えば、特に限定されないが、塩化ナトリウム、微粉化ポリエチレングリコールまたは沈降微粉化シリカ）を任意に含む。唾液分泌剤は、組成物の崩壊特性を改善する。
【００５４】
本発明の組成物に任意に含まれる可溶化剤は、特に限定されないが、セトステアリルアルコール、レシチン、コレステロール、中鎖グリセリド、ジエタノールアミン、オレイン酸エチル、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンひまし油グリコシド、ミリスチン酸イソプロピル、モノエタノールアミン、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ヒマワリ油、トリエタノールアミン、およびそれらの混合物を含む。これらは任意である。
【００５５】
本発明の組成物に任意に含まれる安定化剤は、特に限定されないが、クエン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウムなどを含む。
【００５６】
界面活性剤は、口中で錠剤が速やかに濡れることを助ける。本発明において任意に使用できる界面活性剤は、特に限定されないが、モノオレイン酸グリセリル、ポリエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ドキュセートナトリウム（sodium docusate）、ソルビン酸、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含む。
【００５７】
酸味は、少数によって好まれている。酸味剤は、味を改善する。したがって、本発明の組成物に含まれる任意の酸味剤は、特に限定されないが、クエン酸、酒石酸、フマル酸一ナトリウムなどを含む。
【００５８】
ビスコライザーは、唾液に起因する錠剤の液化の結果として生じる溶液の粘度を増加させる。必要に応じて、本発明の組成物に含まれる粘度ビルディング剤は、特に限定されないが、ポリアルキレンオキシド、ポリオール、デンプンおよびデンプン系ポリマー、キトサン、多糖類ガム、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸、アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンガム、グアーガムおよびポリビニルアルコールならびにこれらのコポリマーおよび混合物などを含む。
【００５９】
本発明および本発明の上記説明は、トファシチニブおよびその薬学的に許容される塩の経口分散錠剤を製造するための適切な方向性を提供する。
【００６０】
トファシチニブの薬学的に許容される塩は、酸付加塩である。酸付加塩は、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、過リン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酸性酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパモ酸塩のトファシチニブの塩から選択される。
【００６１】
簡易かつ費用対効果の高い方法は、実行が簡単な方法を意味し、現在利用可能な非ＯＤＴ製剤を製造する際に既知の工程数よりも少ない工程数を伴う。本発明の方法は工程数が少ないので、費用効果が高い。
【実施例】
【００６２】
以下、本発明のクエン酸トファシチニブＯＤＴ製剤を詳細に説明する。
【実施例１】
【００６３】
0006507272.tif 000003
＊クエン酸トファシチニブの８．０７８ｍｇは、トファシチニブ５．０ｍｇに相当する。トファシチニブの量は、微晶質セルロースとのアッセイおよび含水量に基づいて調整される。
【００６４】
製造方法：
１．クエン酸トファシチニブ、マンニトール、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、スクラロースおよびフレーバーを１リットル容量の二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を２０分間混合して、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮して、錠剤を形成した。
【実施例２】
【００６５】
0006507272.tif 000004
＊クエン酸トファシチニブの８．０７８ｍｇは、トファシチニブ５．０ｍｇに相当する。トファシチニブの量は、微晶質セルロースとのアッセイおよび含水量に基づいて調整される。
【００６６】
製造方法：
１．クエン酸トファシチニブ、マンニトール、微晶質セルロース、クロスポビドン、スクラロースおよびフレーバーを１リットル容量の二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を２０分間混合して、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮して、錠剤を形成した。
【実施例３】
【００６７】
0006507272.tif 000005
＊クエン酸トファシチニブの８．０７８ｍｇは、トファシチニブ５．０ｍｇに相当する。トファシチニブの量は、微晶質セルロースとのアッセイおよび含水量に基づいて調整される。
【００６８】
製造方法：
１．クエン酸トファシチニブ、マンニトール、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、スクラロースおよびフレーバーを二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を２０分間混合して、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。内容物の均一性は、満足のいくものだった。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮して、錠剤を形成した。
【実施例４】
【００６９】
0006507272.tif 000006
＊クエン酸トファシチニブの８．０７８ｍｇは、トファシチニブ５．０ｍｇに相当する。トファシチニブの量は、微晶質セルロースとのアッセイおよび含水量に基づいて調整される。
【００７０】
製造方法：
１．クエン酸トファシチニブ、マンニトール、微晶質セルロース、クロスポビドン、スクラロースおよびフレーバーを二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を２０分間混合して、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。内容物の均一性は、満足のいくものだった。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮して、錠剤を形成した。
【実施例５】
【００７１】
0006507272.tif 000007
＊クエン酸トファシチニブの８．０７８ｍｇは、トファシチニブ５．０ｍｇに相当する。トファシチニブの量は、微晶質セルロースとのアッセイおよび含水量に基づいて調整される。
【００７２】
製造方法：
１．クエン酸トファシチニブ、マイクロセラック１００、クロスカルメロースナトリウム、スクラロースおよびフレーバーを二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を２０分間混合して、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。内容物の均一性は、満足のいくものだった。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮して、錠剤を形成した。
【実施例６】
【００７３】
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＊クエン酸トファシチニブの８．０７８ｍｇは、トファシチニブ５．０ｍｇに相当する。トファシチニブの量は、微晶質セルロースとのアッセイおよび含水量に基づいて調整される。
【００７４】
製造方法：
１．クエン酸トファシチニブ、マイクロセラック１００、クロスカルメロースナトリウム、スクラロースおよびフレーバーを二重円錐形ミキサー中で混合した。内容物を２０分間混合して、予備滑沢ブレンドを製造した。ミキサーの約５０％の容積が占有された。内容物の均一性は、満足のいくものだった。
２．予備滑沢ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を３分間行った。これにより、滑沢ブレンドを製造した。
３．滑沢ブレンドをＲｉｍｅｋ ８ステーションの単一回転圧縮機で圧縮して、錠剤を形成した。
【実施例７】
【００７５】
上記の実施例１〜６で製造された錠剤は、味があり、苦い味がなかった。
【実施例８】
【００７６】
実施例１〜６で製造した錠剤をＨＤＰＥボトルおよびＡｌｕ−Ａｌｕパックに充填した。これらのパックを４０℃、７５％ＲＨで、３ヶ月間試験した。錠剤の、描写、平均重量、３０分での溶解性、不純物、アッセイ、崩壊時間および硬度に関し、有意な変化はなかった。錠剤は、３０秒未満で崩壊した。