(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006496246.tif 000046
［式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ（Ｓ）Ｒ７；である；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望によりハロゲンまたはシクロアルキル（これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよい）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ５はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望によりハロゲンまたはシクロアルキル（これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよい）により１以上置換されていてもよいアルキル；あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ６はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望によりハロゲンまたはシクロアルキル（これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよい）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ７は、独立して、Ｈ；所望によりハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；あるいは
所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和５〜７員複素環を形成している；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和５〜７員複素環を形成している；
Ｒ１３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである；
Ｒ１４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである；
あるいはＲ１３およびＲ１４は一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員炭素環または複素環を形成しており、ここで、Ｒ１３およびＲ１４により形成される環は、所望により１〜３個のＲ１５により置換されていてもよい；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
【化２】
0006496246.tif 000047
は単結合または二重結合である；
ｍは０、１または２である；
ただし、Ｒ１がベンゾイルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルである場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３およびＲ１４の全てが同時に水素となることはできない；
また、単環式ヘテロアリールはテトラゾール環ではない］の化合物またはその医薬上許容される塩、但し、以下の化合物を除く。
【化３】
0006496246.tif 000048
【請求項２】
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｓ）−Ｒ７であり；
Ｒ２はＨである；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はＨである；
Ｒ５はＨまたはハロゲンである；
Ｒ６はＨまたはハロゲンである；
Ｒ７はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはフェニル（これは、所望によりハロゲン、−ＯＨ、アルコキシまたはハロアルコキシにより１または２置換されていてもよい）、またはヘテロアリールである；
Ｒ１１はＨである；
Ｒ１２はアルキル、フェニル、またはフェニル（これはハロゲン、ＯＨ、アルコキシまたはハロアルコキシにより１または２置換されている）である；
Ｒ１３は
ｉ．）Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲ７、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはフェニル（これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい）；または
ｉｉ．）式：
【化４】
0006496246.tif 000049
［式中：
ＲａはＨ、ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである；
ＲｂはＨ、−ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである；
Ｒｃは、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである］の基である；ならびに
Ｒ１４はＨ、アルキルまたはハロアルキルである；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合しているピリジン環と一緒になって、
【化５】
0006496246.tif 000050
（式中、Ｒ１５はアルキルまたはハロゲンであり、ａは０、１または２である）を形成している、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
構造式
【化６】
0006496246.tif 000051
［式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である；
Ｒ６はハロゲンである；
Ｒ７はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル（これはハロゲン、−ＯＨ、アルコキシまたはハロアルコキシにより１または２置換されている）である；
Ｒ１３は
ｉ．）Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲ７、ハロアルキルまたはフェニル（これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい）；または
ｉｉ．）式：
【化７】
0006496246.tif 000052
［式中：
ＲａはＨ、ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである；
ＲｂはＨ、−ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである；
Ｒｃは、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである］の基である；ならびに
Ｒ１４はＨ、アルキルまたはハロアルキルである］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
構造式
【化８】
0006496246.tif 000053
［式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である；
Ｒ５はハロゲンである；
Ｒ７はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル（これはハロゲン、−ＯＨ、アルコキシまたはハロアルコキシにより１または２置換されている）である；
Ｒ１３は
ｉ．）Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＯＲ７、ハロアルキルまたはフェニル（これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい）；または
ｉｉ．）式：
【化９】
0006496246.tif 000054
［式中：
ＲａはＨ、ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである；
ＲｂはＨ、−ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである；
Ｒｃは、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである］の基である；ならびに
Ｒ１４はＨ、アルキルまたはハロアルキルである］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
構造式
【化１０】
0006496246.tif 000055
［式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ここで、
Ｒ７はアルキル、フェニルまたはフェニル（これはハロゲン、−ＯＨ、アルコキシまたはハロアルコキシにより１または２置換されている）である；
Ｒ１１はＨまたはハロアルキルである；
Ｒ１２はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル（これはハロゲン、ＯＨ、アルコキシまたはハロアルコキシにより１または２置換されている）である；
Ｒ１３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ７、ハロアルキルまたはフェニル（これは、所望によりハロゲンまたはハロアルキルにより置換されていてもよい）である；
Ｒ１４はＨまたはアルキルである］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
構造式ＶＩ
【化１１】
0006496246.tif 000056
［式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｃ（Ｓ）Ｒ７であり；
Ｒ７はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニル（これはハロゲンまたはアルコキシにより１または２置換されている）、またはヘテロアリールである；
Ｒ１３はＨ、−ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ置換アルキル、フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−アルキルである；および
Ｒ１４はＨ、アルキルまたはハロゲンである］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
構造式
【化１２】
0006496246.tif 000057
［式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である；
Ｒ６はＨまたはハロゲンである；
Ｒ７はアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニル（これはハロゲン、−ＯＨ、アルコキシまたはハロアルコキシにより１または２置換されている）である；
Ｒ１５はアルキルまたはハロゲンである；および
ａは０、１または２である］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
構造式
【化１３】
0006496246.tif 000058
［式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｃ（Ｓ）Ｒ７であり；
Ｒ７はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニル（これはハロゲンまたはアルコキシにより１または２置換されている）；
Ｒ１５はアルキルまたはハロである；および
ａは０、１または２である］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
１−プロパノイル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−（シクロプロピルカルボニル）−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−（フェニルアセチル）−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
５−ピリジン−３−イル−１−（チオフェン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン；
４−（１−プロパノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン；
４−［１−（２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］イソキノリン；
４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］イソキノリン；
１−（５−（ピリジン−３−イル）インドリン−１−イル）エタンチオン；
１−アセチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン；
１−アセチル−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；
１−アセチル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］エタノン；
１−［５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］エタノール；
１−アセチル−５−（５−フェニルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−アセチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
１−（７−クロロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン−１−イル）エタノン
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量、少なくとも１つの追加的治療用物質の治療的有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含む、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関連した１以上の状態の治療、改善または予防のための医薬組成物であって、
ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害により関連した状態が、高血圧、心不全、うっ血性心不全、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮不全、低カリウム血症、腎不全、再狭窄、シンドロームＸ、腎症、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心疾患、コラーゲンの形成の増加、高血圧および内皮機能不全の後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝疾患、血管疾患、脳血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、内皮機能不全、虚血、心筋および血管線維症、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠状動脈のフィブリノイド壊死である、医薬組成物。
【請求項１４】
式
【化１４】
0006496246.tif 000059
［式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ（Ｓ）Ｒ７である；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望によりハロゲンまたはシクロアルキル（これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよい）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ５はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望によりハロゲンまたはシクロアルキル（これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよい）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ６はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望によりハロゲンまたはシクロアルキル（これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよい）より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより１または２置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ７は、独立して、Ｈ；所望によりハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；あるいは
所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和５〜７員複素環を形成している；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和５〜７員複素環を形成している；
Ｒ１３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである；
Ｒ１４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−
ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである；
あるいはＲ１３およびＲ１４は一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員炭素環または複素環を形成しており、ここで、Ｒ１３およびＲ１４により形成される環は、所望により１〜３個のＲ１５により置換されていてもよい；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである；
【化１５】
0006496246.tif 000060
は単結合または二重結合である；
ｍは０、１または２である；
ただし、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）アルキルである場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３およびＲ１４の全てが同時に水素となることはできない；
また、単環式ヘテロアリールはテトラゾール環ではない］の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含む、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤、
但し、以下の化合物を除く。
【化１６】
0006496246.tif 000061
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年１０月５日付け出願の米国仮特許出願第６１／７１０，１９７号（それを参照により本明細書に組み入れることとする）の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、低い阻害でアルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を選択的に阻害する又はステロイド−１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）インヒビターに影響を及ぼすインドリン化合物に関する。本発明化合物は、心血管疾患、例えば高血圧または心不全の治療において潜在的に有用である。本発明はまた、本発明化合物を含む医薬組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルドステロンは、副腎皮質において分泌されるステロイドホルモンである。腎臓の遠位尿細管および集合管の一次細胞において、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に結合するアルドステロンはナトリウムおよび水の保持ならびにカリウムの排泄をもたらし、そしてそれらは血圧上昇を招く。アルドステロンは、心臓、脈管系および腎臓の線維症およびリモデリングを招く炎症をも引き起こす。この炎症はＭＲ依存的およびＭＲ非依存的メカニズムにより進行しうる（Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｋ．Ｃ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．，ｖｏｌ．１７，２０１０，ｐｐ．１９９−２０４）。
【０００４】
メネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、例えばスピロノラクトンおよびエプレレノンは、ＭＲに結合するアルドステロンの効果を遮断するために既に使用されている。非選択的ＭＲＡスピロノラクトンおよび選択的ＭＲＡエプレレノンは、標準的な療法、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよびループ利尿薬と共に投与された場合、心不全または心筋梗塞の患者における罹患率および死亡率を有意に減少させた（Ｐｉｔｔ，Ｂ．ら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３４１，１９９９，ｐｐ．７０９−７１７；Ｐｉｔｔ，Ｂ．ら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３４８，２００３，ｐｐ．１３８２−１３９０）。しかし、非選択的ＭＲＡスピロノラクトンは他のステロイド受容体にも結合し、それにおいて作用することが可能であり、その結果、その使用は女性化乳房、月経困難およびインポテンスのような性的副作用を伴う（Ｐｉｔｔ，Ｂ．ら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３４１，１９９９，ｐｐ．７０９−７１７；ＭａｃＦａｄｙｅｎ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．３５，１９９７，ｐｐ  ３０−３４；Ｓｏｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ｒｅｐ．，ｖｏｌ．２，２０００，ｐｐ  ４５１−４５６）。また、スピロノラクトンおよびエプレレノンは共に、血漿カリウムレベルの上昇（高カリウム血症）およびアルドステロンレベルの上昇を引き起こすことが公知である。
【０００５】
アルドステロンの効果を遮断する代替方法はその生合成を阻害することである。ＣＹＰ１１Ｂ２は、ステロイド前駆体である１１−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの変換における最終的な酸化段階を触媒するミトコンドリアシトクロムＰ４５０酵素である（Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８９，１９９２，ｐｐ．１４５８−１４６２）。したがって、ＣＹＰ１１Ｂ２を阻害する化合物はアルドステロンの形成を阻害するはずである。そのような化合物、特に、非ステロイド構造の化合物は、ステロイド受容体結合またはＭＲ非依存的炎症経路に由来する有害な影響を伴うことなく、ＭＲＡの有益な効果をもたらすはずである。アルドステロンシンターゼを阻害することによりアルドステロンレベルを低下させることは、患者におけるストレスホルモンレベルの増加および／またはアンドロゲンホルモンレベルの減少により特徴づけられる障害または疾患の治療に有用でありうる新規医薬戦略となりうる、と当技術分野は認識している（Ｎｏｖａｒｉｔｉｓ，ＷＯ２０１１／０８８１８８）。この活性を有する化合物は、心不全、悪液質、急性冠状動脈症候群またはメタボリックシンドロームのような病態を治療すると予想されうるであろう。
【０００６】
ＣＹＰ１１Ｂ１は、糖代謝の重要な調節因子であるコルチゾールのようなグルココルチコイドの形成を触媒する関連酵素である。ヒトＣＹＰ１１Ｂ２とＣＹＰ１１Ｂ１とは９３％以上相同であるため、非選択的化合物は両方の酵素を阻害する可能性がある（Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８９，１９９２，ｐｐ  １４５８−１４６２；Ｔａｙｍａｎｓ，Ｓ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，ｖｏｌ．８３，１９９８，ｐｐ  １０３３−１０３６）。しかし、治療用物質は、ＣＹＰ１１Ｂ１およびコルチゾール産生に対する低い阻害または影響を伴ってＣＹＰ１１Ｂ２およびアルドステロン形成を選択的に阻害することが好ましいであろう。
【０００７】
ＥｌｅｘｏｐｈａｒｍのＷＯ  ２００９／１３５６５１はＣＹＰ１１Ｂ２インヒビターとしての６−ピリジン−３イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン誘導体を記載している。それに記載されている２つの化合物は以下の式： 
【化１】
0006496246.tif 000002
【０００８】
のラクタム誘導体である。構造的に類似しているラクタムおよびチオラクタム化合物がＬｕｃａｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，８０７７−８０８７により開示されており、それらの化合物はＣＹＰ１１Ｂ２の潜在的インヒビターであると言われている。ＬｕｃａｓらはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２３０７−２３０９において、ＣＹＰ１１Ｂ２の選択的インヒビターとして非常に強力なものとして或るピリジン置換３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを記載している。ある論文の要旨は、一連の新規複素環置換４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］キノロンがそのアルドステロンシンターゼ活性に関して評価されたことを報告しており、該化合物の１つが、ＣＹＰ１１Ｂ１と比較して、ＣＹＰ１１Ｂ２の優れた選択性を示すと報告されている。
【０００９】
ベンゾイミダゾール誘導体は種々の病態を治療することが当技術分野において公知である。例えば、Ａｖｅｎｔｉｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＵＳ  ６，８９７，２０８は式：
【化２】
0006496246.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、Ａ５はＨまたはアルキルである）の化合物を記載している。これらの化合物はキナーゼインヒビターだと記載されている。他のベンゾイミダゾール誘導体も当技術分野で公知である。例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＷＯ２００２／４６１６８  Ａ１は、アルツハイマー病、不安障害、うつ障害、骨粗鬆症、心血管疾患、関節リウマチまたは前立腺癌の治療または予防において有用であるベンゾイミダゾール誘導体を記載している。Ｖｅｒｔｅｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＵＳ２００７／０２７０４２０  Ａ１は、ＧＳＫ−３およびＬｃｋプロテインキナーゼのインヒビターとして有用であるベンゾイミダゾール化合物を記載している。ＭｅｒｃｋのＷＯ２０１２／０１２４７８は、ＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害するのに有効であるベンゾイミダゾール化合物を記載している。他のベンゾイミダゾール誘導体はＵＳ  ２００９／００１８１２４  Ａ１、ＷＯ２００４／０８２６３８  Ａ１、ＷＯ２００８／０７３４５１  Ａ１およびＵＳ  ２００５／０２７２７５６  Ａ１に記載されている。
【００１１】
ＮｏｖａｒｔｉｓはＵＳ  ２０１０／０２６１６９８  Ａ１において、式：
【化３】
0006496246.tif 000004
【００１２】
のインドール誘導体を記載している。Ｎｏｖａｒｔｉｓは、これらの化合物がアルドステロンシンターゼを阻害し、心不全および高血圧のような病態の治療において有用でありうることを示している。ＷＯ２０１０／  １３０，７９６  Ａ１およびＷＯ２０１１／０６１１６８において、Ｎｏｖａｒｔｉｓは、アルドステロンシンターゼを阻害すると記載されているアリール−ピリジン誘導体を開示している。
【００１３】
また、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ  ｄｅｓ  ＳａａｒｌａｎｄｅｓのＵＳ  ２００９／０２２１５９１  Ａ１は、ＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２を阻害する化合物を開示している。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ  ｄｅｓ  ＳａａｒｌａｎｄｅｓのＷＯ  ２００９／１３５６５１は、式：
【化４】
0006496246.tif 000005
【００１４】
の化合物が、アルドステロンシンターゼを阻害する能力を有すると教示している。
【００１５】
ＷＯ１９９９／４０００９４（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）は、アゾール含有三環を含有するオキサゾリジノンを、抗細菌活性を有するものとして開示している。
【００１６】
ＴａｋｅｄａのＵＳ  ７，３８１，８２５は、式
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
のヒストンデアセチラーゼインヒビターを記載しており、ここで、Ｑは、置換された又は置換されていない芳香環であり、Ｌは、Ｍと該化合物の残部との間に原子０〜１０個の間隙を与える置換基であり、Ｍは、金属イオンおよび／またはデアセチラーゼ触媒部位と複合体形成しうる置換基であり、Ｚは、
【化５】
0006496246.tif 000006
【００１７】
（これらに限定されるものではない）を含む種々の二環式基であり、ここで、ＸはＣＲ１２またはＮである。これらの化合物は、細胞増殖性疾患、例えば白血病、メラノーマ、膀胱癌などの治療に有用であると記載されている。
【００１８】
Ｄｅｌａｌａｎｄｅ  ＳＡのＦＲ  ２  ５３０  ２４６は、式：
【化６】
0006496246.tif 000007
【００１９】
（Ｒは、Ｈ、−ＣＯＣＨ３およびベンジルのような基でありうる）のピリジル置換インドリン化合物を、心血管有用性を有するものとして記載している。
【００２０】
他の複素環置換インドリン誘導体はＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＷＯ  ２０１１／１１９６６３、Ａｂｂｏｔｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＷＯ１９９８／４６６０５およびＷＯ  ２０００／２３４４４、Ｍｅｒｃｋ  ＧｍｂＨのＷＯ  ２０１１／０９５１９６、Ｖｅｒｔｅｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＵＳ  ７，８７２，０３１に記載されている。これらの公開出願に開示されている化合物はいずれもアルドステロンシンターゼのインヒビターであるとは教示されていない。
【発明の概要】
【００２１】
発明の概括
本発明は、その多数の実施形態において、ＣＹＰ１１Ｂ２のインヒビターである新規インドリン化合物またはその代謝産物、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは多形、そのような化合物の製造方法、１以上のそのような化合物を含む医薬組成物、１以上のそのような化合物を含む医薬組成物の製造方法、そして潜在的に、本発明のインドリン化合物の少なくとも１つの有効量を必要な患者に投与することによる、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関連した１以上の病態の治療、抑制または改善方法を提供する。
【００２２】
１つの態様において、本出願は、以下の式Ｉに示す一般構造を有する化合物または該化合物の医薬上許容される塩、代謝産物、溶媒和物、プロドラッグもしくは多形を開示する。
【化７】
0006496246.tif 000008
【００２３】
［式中、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ（Ｓ）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；所望によりハロゲンにより１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；アリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよい、アリールアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリール；あるいはアリール環が、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上置換されていてもよい、アリールアルキルカルボニルである；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望によりハロゲンまたはシクロアルキル（これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより１回または２回置換されていてもよい）により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ５はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望によりハロゲンまたはシクロアルキル（これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより１回または２回置換されていてもよい）により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ６はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望によりハロゲンまたはシクロアルキル（これは、所望によりアルキルまたはハロゲンにより１回または２回置換されていてもよい）により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；あるいは所望によりアルキルまたはハロゲンにより１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ７は、独立して、Ｈ；所望によりハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０  −ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０  −ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和５〜７員複素環を形成している；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和５〜７員複素環を形成している；
Ｒ１３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである；
Ｒ１４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである；
あるいはＲ１３およびＲ１４は一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員炭素環または複素環を形成しており、ここで、Ｒ１３およびＲ１４により形成される環は、所望により１〜３個のＲ１５により置換されていてもよい；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望によりハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
【化８】
0006496246.tif 000009
は単結合または二重結合である；
ｍは０、１または２である；
ただし、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）アルキルである場合には、Ｒ５、Ｒ６  Ｒ１３およびＲ１４の全てが同時に水素となることはできない；
また、単環式ヘテロアリールはテトラゾール環ではない］。
【００２４】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物である。
【００２５】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量、少なくとも１つの追加的治療用物質の治療的有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。
【００２６】
本発明のもう１つの態様は潜在的に、ＣＰＹ１１Ｂ２の阻害に関連した１以上の病態の予防であり、これは、本発明のイミダゾピリジル化合物の少なくとも１つの有効量を、それを要する患者に投与することによるものである。
【００２７】
更に、本発明の組合せは、医薬組成物中の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも１つの別の医薬組成物、例えば、治療用物質を含む別の医薬組成物とを、単一のパッケージ内に含むキットとして提供されうる、と想定される。
【００２８】
本発明の化合物は、治療を要する哺乳動物に式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することによる、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関連した１以上の状態の治療、改善または予防において有用でありうるであろう。ＣＹＰ１１Ｂ２を阻害することにより治療または予防されうる状態には、高血圧、心不全、例えばうっ血性心不全、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、心不全（うっ血性心不全を含む）、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮不全、低カリウム血症、腎不全（慢性腎不全を含む）、再狭窄、シンドロームＸ、腎症、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心疾患、コラーゲンの形成の増加、高血圧および内皮機能不全の後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝疾患、血管疾患、脳血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、内皮機能不全、虚血、心筋および血管線維症、心筋壊死病変、血管損傷、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠状動脈のフィブリノイド壊死が含まれる。
【００２９】
本発明の化合物はまた、哺乳動物におけるストレスホルモンレベルの増加および／またはアンドロゲンホルモンレベルの減少により特徴づけられる１以上の状態の治療において有用でありうるであろう。該治療は、そのような治療を要する哺乳動物に式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することによるものである。哺乳動物におけるストレスホルモンレベルの増加および／またはアンドロゲンホルモンレベルの減少により特徴づけられる状態には、例えば、心不全（例えば、急性心不全、急性非代償性心不全、慢性心不全、運動耐性障害を伴う慢性心不全または筋力低下を伴う慢性心不全）、悪液質（例えば、心臓性悪液質、ＣＯＰＤ誘発性悪液質、肝硬変誘発性悪液質、腫瘍誘発性悪液質またはウイルス（ＨＩＶ）誘導性悪液質）、急性冠状動脈症候群、クッシング症候群またはメタボリックシンドロームが含まれる。
【００３０】
本発明のもう１つの態様は、患者におけるＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関連した１以上の状態の治療、改善または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用でありうるであろう。
【００３１】
本発明のもう１つの態様は、患者におけるＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関連した１以上の状態の治療、改善または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用でありうるであろう。
【００３２】
本発明は更に、式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩の製造方法に関する。更に、本発明はまた、例えば、本出願に後記に記載されているＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２およびＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ１のようなインビトロアッセイの妥当性評価（検証）のための、式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩の使用に関する。
【００３３】
これらの及び他の目的は、本明細書に含まれている本発明の説明から明らかであろう。
【００３４】
詳細な説明
１つの実施形態において、本発明は、種々の部分が前記のとおりである構造式Ｉにより表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３５】
本発明のもう１つの実施形態は、
【化９】
0006496246.tif 000010
が単結合である、式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００３６】
本発明のもう１つの実施形態は、
【化１０】
0006496246.tif 000011
が二重結合である、式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００３７】
本発明のもう１つの実施形態は、構造式ＩＩ
【化１１】
0006496246.tif 000012
【００３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１３およびＲ１４は式Ｉにおいて定義されているとおりである）により表される、式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００３９】
本発明のもう１つの実施形態は、構造式ＩＩＩ
【化１２】
0006496246.tif 000013
【００４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１３およびＲ１４は式Ｉにおいて定義されているとおりである）により表される、式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４１】
本発明のもう１つの実施形態は、構造式ＩＶ
【化１３】
0006496246.tif 000014
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ１３およびＲ１４は式Ｉにおいて定義されているとおりである）により表される、式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４３】
本発明のもう１つの実施形態は、構造式Ｖ
【化１４】
0006496246.tif 000015
【００４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ１５は式Ｉにおいて定義されているとおりであり、ａは０、１または２である）により表される、式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４５】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が式Ｉにおいて定義されているとおりであり、ａが０である（すなわち、Ｒ１５が存在しない）、あるいはａが１または２であり、Ｒ１５がアルキルまたはハロである、式Ｖの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４６】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ここで、Ｒ７、Ｒ１１またはＲ１２は式Ｉにおいて定義されているとおりである、式Ｉ〜Ｖの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４７】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１がアリールアルキルカルボニルであり、ここで、該アリール環（例えば、フェニル）は、所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９  −Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により１回以上置換されていてもよく、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｍは式Ｉにおいて定義されているとおり（例えば、アルキル）である、式Ｉ〜Ｖの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４８】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ここで、Ｒ７はアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはアリール（例えば、フェニル）であるか、あるいはハロゲン、−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）により１回または２回置換されているアリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはアリール（例えば、フェニル）であるか、あるいはハロゲン、−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）により１回または２回置換されているアリール（例えば、フェニル）である、式Ｉ〜Ｖの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００４９】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７がヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニルまたはピラゾリル環）である、式Ｉ〜Ｖの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５０】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１が−Ｃ（Ｓ）Ｒ７であり、Ｒ７がアルキルである、式Ｉ〜Ｖの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５１】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１が、所望によりアルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲンまたはアルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）により１回または２回置換されていてもよいベンゾイル、あるいはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である、式Ｉ〜Ｖの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５２】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、式Ｉ〜Ｖの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５３】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ５がハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）である、前記式ＩまたはＩＩＩの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５４】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ６がハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）である、前記式Ｉ、ＩＩまたはＶの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５５】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１４がＨ、ハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＣＮ、−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである））、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である、前記式Ｉ〜ＩＶの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５６】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１４がＨ、アルキルまたはハロアルキルである、前記式Ｉ〜ＩＶの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５７】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１３がＨ、ハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＣＮ、アルキル（例えば，メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、または所望によりハロゲン、−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）により置換されていてもよいフェニルである、前記式Ｉ〜ＩＶの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５８】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１３がＨ、ハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＣＮ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はアルキル、フェニル、あるいは所望によりハロゲン、−ＯＨ、アルコキシまたはハロアルコキシにより１回または２回置換されていてもよいフェニルである）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）あるいは所望によりハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）またはハロアルキル（例えば、ＣＦ３）により１回または２回置換されていてもよいフェニルである、前記式Ｉ〜ＩＶの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００５９】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１４がＨ、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり、Ｒ１３がＨ、ハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＣＮ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル，またはｔｅｒｔ−ブチル）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）あるいは所望によりハロゲン、−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）により置換されていてもよいフェニルである、前記式Ｉ〜ＩＶの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００６０】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１４がＨまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ１３が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、アセチル）、アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、ヒドロキシル置換アルキルまたはフェニルである、前記式Ｉ〜ＩＶの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００６１】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１４がＨ、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり、Ｒ１３が式：
【化１５】
0006496246.tif 000016
【００６２】
［式中：
ＲａはＨ、ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば、−ＣＦ３）である；
ＲｂはＨ、−ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば、−ＣＦ３）である；
Ｒｃは、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＯＣ１−Ｃ３−アルキル、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば、−ＣＦ３）、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば、−ＣＦ３）である］の基である、前記式Ｉ〜ＩＶの実施形態のいずれかの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００６３】
本発明のもう１つの実施形態は、構造式ＶＩ
【化１６】
0006496246.tif 000017
【００６４】
［式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、またはベンゾイルであり、これは所望によりアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい；Ｒ７はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロアルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、フェニル、フェニル（ハロゲンまたはアルコキシにより１回または２回置換されているもの）、またはヘテロアリール（例えば、チエニル）である；Ｒ１３はＨ、−ＣＮ、アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、ヒドロキシ置換アルキル、ハロゲン、フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、アセチル）である；Ｒ１４はＨ、アルキルまたはハロゲンである］により表される式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００６５】
本発明のもう１つの実施形態は、構造式ＶＩＩ
【化１７】
0006496246.tif 000018
【００６６】
［式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、またはベンゾイルであり、これは所望によりアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい；Ｒ７はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロアルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、フェニル、フェニル（ハロゲンまたはアルコキシにより１回または２回置換されているもの）である；ａは０である（すなわち、Ｒ１５は存在しない）、あるいはａは１または２であり、Ｒ１５はアルキルまたはハロである］により表される式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩である。
【００６７】
本発明のもう１つの実施形態は以下の化合物またはそれらの医薬上許容される塩である：
１−プロパノイル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−（３−クロロプロパノイル）−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−（シクロプロピルカルボニル）−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−（ペンチルアセチル）−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
５−ピリジン−３−イル−１−（チオフェン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン；
４−（１−プロパノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン；
４−［１−（２−メチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］イソキノリン；
４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］イソキノリン；
１−（５−（ピリジン−３−イル）インドリン−１−イル）エタンチオン；
１−アセチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリン；
１−アセチル−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；
１−アセチル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
１−［５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］エタノン；
１−［５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］エタノール；
１−アセチル−５−（５−フェニルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；または
１−アセチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。
【００６８】
本発明のもう１つの実施形態は以下の化合物またはそれらの医薬上許容される塩である：
１−（７−クロロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；または
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン−１−イル）エタノン。
【００６９】
前記および本開示の全体において用いる以下の用語は、特に示されていない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００７０】
「哺乳動物（哺乳類）」はヒトおよび他の哺乳動物である。
【００７１】
以下の定義は、特に示されていない限り、用語が単独で用いられるか又は他の用語と組合せて用いられるかに無関係に適用される。したがって、「アルキル」の定義は「アルキル」、および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００７２】
「アルキル」は、鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状でありうる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝状は、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状でありうる鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。
【００７３】
「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素残基を意味する。具体例としては、フルオロ、クロロまたはブロモが挙げられる。
【００７４】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００７５】
「ハロアルキル」は、アルキル基が既に記載されているとおりである、ハロ−アルキル−基を意味する。親部分への結合は該アルキルを介したものである。適当なハロアルキル基の非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、またはハロゲン（例えば、−Ｆ）でトリ置換された１以上の末端炭素を有するアルキル基、例えば、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、−ＣＨ（ＣＦ３）２などが含まれる。
【００７６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、所望により、前記で定義されたとおりの同じ又は異なりうる１以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、および部分飽和種、例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。
【００７７】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキル」は、環系内の原子の１以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独体または組合せである、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。隣接酸素および／または硫黄原子は該環系内に存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルキルの基本名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキル環内のいずれかの−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在することが可能であり、そのような保護も本発明の一部とみなされる。該ヘテロシクロアルキル環の窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されていてもよい。適当な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。
【００７９】
「ヘテロアリール」は、環原子の１以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独体または組合せである、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。ただし、該環は隣接酸素および／または硫黄原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドも含まれ、また、環窒素がアルキル基により置換されていて第四級アミンを形成している化合物も含まれる。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロアリールの基本名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、所望により、対応するＮ−オキシドへと酸化されていてもよい。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、ピリド［２，３］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、７−アザインドリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」なる語はまた、部分飽和ヘテロアリール基、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを意味する。全ての可能な異性体、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが想定される。
【００８０】
本発明のヘテロシクロアルキル環系においては、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子上にヒドロキシル基が存在しないこと、および別のヘテロ原子に隣接した炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。したがって、例えば、環：
【化１８】
0006496246.tif 000019
【００８１】
においては、２および５と表示された炭素に直接結合している−ＯＨは存在しない。
【００８２】
Ｒ１３とＲ１４とが一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員炭素環を形成している場合、「炭素環」は、炭素の２つが該縮合環間で共有されている５〜７個の炭素原子から構成されるシクロアルキル、アリールまたは部分不飽和環を意味する。Ｒ１３とＲ１４とが一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員複素環を形成している場合、「複素環」は、炭素の２つが該縮合環間で共有されている、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子および炭素原子から構成される完全飽和、部分飽和または芳香族環を意味する。代表的な環には、
【化１９】
0006496246.tif 000020
【００８３】
が含まれる。
【００８４】
ある部分が所望により置換されていてもよい場合、それは、与えられた部分における置換に利用可能な各炭素およびヘテロ原子（存在する場合）が、独立して、置換されていない、または置換されていることが可能であることを意味し、ここで、置換されている場合には、該各炭素およびヘテロ原子は、当業者により合理的だと理解される安定な構造の生成をもたらす、各存在において同じ又は異なる、特定されている数の置換基により置換されている。
【００８５】
明示的に示されていない限り、またはそれ以外であると示されていない限り、「浮遊（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」結合と共に構造式に示されている可変基、例えば、構造式ＶにおけるＲ１５は、それぞれが結合している環内のいずれかの利用可能な炭素原子上に存在することが可能である。
【００８６】
Ｒ８およびＲ９またはＲ１１およびＲ１２が、それが結合している窒素と一緒になって、飽和５〜７員複素環を形成している場合、これは、その１個の窒素原子に加えて、炭素原子、および所望により用いられうる、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個の追加的なヘテロ原子から構成される飽和複素環を意味する。代表例には、
【化２０】
0006496246.tif 000021
【００８７】
が含まれる。
【００８８】
また、互変異性体、例えば、
【化２１】
0006496246.tif 000022
【００８９】
なる部分は本発明の或る実施形態においては等価だとみなされることにも注目すべきである。
【００９０】
本発明は式Ｉの化合物の全ての立体異性体を含む。式Ｉの化合物内に存在する不斉中心は全て、お互いから独立して、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置を有しうる。キラル炭素への結合が本発明の構造式において直線として示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、したがって両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物が、該式内に含まれる、と理解される。同様に、化合物名が、キラル炭素に関するキラル表示を伴わずに示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、したがって個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物が、該名称に含まれる、と理解される。特定の立体異性体またはそれらの混合物の製造が、そのような立体異性体または混合物が得られた実施例において特定されているかもしれないが、これは、全ての立体異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることを決して制限するものではない。
【００９１】
本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに全ての比率における２以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、エナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な形態、左旋性鏡像体および右旋性鏡像体の両方、ラセミ化合物の形態、ならびに全ての比率におけるそれらの２つのエナンチオマーの混合物の形態としての本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本発明はシス形態およびトランス形態ならびに全ての比率におけるこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望により、通常の方法による、例えばクロマトグラフィーまたは晶出による混合物の分離により、合成のための立体化学的に均一な出発物質の使用により、あるいは立体選択的合成により行われうる。所望により、立体異性体の分離の前に誘導体化が行われうる。立体異性体の混合物の分離は式Ｉの化合物の合成中の中間工程で行われることが可能であり、あるいはそれは最終的なラセミ生成物に対して行われることが可能である。絶対的立体化学は、既知立体配置の立体生成性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を含有する試薬で必要に応じて誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学的方法により決定されうる。本発明の化合物が互変異性化を受けうる場合には、全ての個々の互変異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明は、全てのそのような異性体、ならびにそのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体およびそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）および溶媒和塩を含む。
【００９２】
本明細書に記載されている又は本発明において特許請求されている特定の式または実施形態、例えば式Ｉ（これは式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物を含む）またはいずれかの他の一般構造式の化合物あるいは特定の化合物としての本発明の化合物に対する言及は、特に示されていない限り、該式または実施形態の範囲内に含まれる特定の化合物、およびその塩、特に医薬上許容される塩、そのような化合物の溶媒和物およびその溶媒和塩形態（そのような形態が可能な場合）を含むと意図される。
【００９３】
式Ｉの化合物においては、原子はそれらの自然同位体存在度を示すことが可能であり、あるいは、同じ原子番号を有するが、天然で優勢に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に関して、該原子の１以上が人工的に濃縮されることが可能である。本発明は式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変異を含むと意図される。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である。ジュウテリウムに関する濃縮は、ある治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与要件の緩和をもたらすことが可能であり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのための標準として有用な化合物を与えうる。式Ｉに含まれる同位体濃縮化合物は、過度な実験を伴うことなく、当業者によく知られた通常の技術により、あるいは適当な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用する本明細書中のスキームおよび実施例に記載されている方法に類似した方法により製造されうる。
【００９４】
式Ｉの化合物が１以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明は、対応する生理的または毒物学的に許容される塩、特に、医薬上利用可能な塩をも含む。したがって、酸性基を含有する式Ｉの化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として、本発明において使用されうる。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸）との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。１以上の塩基性基、すなわち、プロトン化されうる基を含有する式Ｉの化合物は、無機または有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸など（これらに限定されるものではない）との塩として、本発明において使用されうる。式Ｉの化合物が分子内に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合には、本発明は、挙げられている塩形態に加えて、内部塩またはベタイン（両性イオン）をも含む。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と一緒にすることにより、あるいは他の塩からのアニオン交換またはカチオン交換により、式Ｉの化合物から得られうる。本発明はまた、低い生理的適合性ゆえに医薬における使用に直接的には適していないが例えば化学反応のための又は医薬上許容される塩の製造のための中間体として使用されうる、式Ｉの化合物の全ての塩を含む。
【００９５】
更に、本発明の化合物は無定形形態および／または１以上の結晶形態で存在することが可能であり、したがって、式Ｉの化合物の全ての無定形形態および結晶形態ならびにそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれると意図される。また、本発明の化合物の幾つかは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。本化合物のそのような溶媒和物および水和物、特に医薬上許容される溶媒和物および水和物は、同様に、非溶媒和物および無水形態と共に、本発明の範囲内に含まれる。
【００９６】
本発明の範囲内の化合物へインビボで変換をもたらす、本発明の化合物の任意の医薬上許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内である。例えば、所望により、利用可能なカルボン酸基のエステル化により、または化合物中の利用可能なヒドロキシ基上のエステルの形成により、エステルが製造されうる。同様に、不安定なアミドが製造されうる。本発明の化合物の医薬上許容されるエステルまたはアミドは、特にインビボにおいて酸（または変換が生じる流体もしくは組織のｐＨに応じて−ＣＯＯ−）またはヒドロキシ形態へと再び加水分解されうるプロドラッグとして作用するように製造されることが可能であり、それ自体が本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容されるプロドラッグ修飾の例には、フェニルエステルで置換された−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルキルエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
したがって、該一般構造式に含まれる化合物、本明細書に記載されている及び特許請求されている実施形態および特定の化合物は、特に示されていない限り、それらの塩、全ての可能な立体異性体および互変異性体、物理的形態（例えば、無定形および結晶形態）、溶媒和および水和形態、およびこれらの形態の任意の組合せ、ならびにそれらの塩、それらのプロドラッグ形態、およびそれらのプロドラッグ形態の塩（そのような形態が可能な場合）を包含する。
【００９８】
本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）を阻害することにより、アルドステロンの合成を阻害するのに有効であり、したがって、それらは、アルドステロンレベルの上昇に関連した障害の治療および予防に有用な物質でありうるであろう。したがって、本発明の目的は、アルドステロンシンターゼの阻害を要する哺乳動物においてアルドステロンシンターゼを阻害するための、より詳しくは、ＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害するための方法であって、該哺乳動物においてアルドステロン合成を阻害するのに有効な、より詳しくは、ＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供することである。ＣＹＰ１１Ｂ２の選択的インヒビターは、ＣＹＰ１１Ｂ１と比較してＣＹＰ１１Ｂ２を優先的に阻害する化合物を意味すると意図される。式Ｉの化合物によるＣＹＰ１１Ｂ２の阻害およびＣＹＰ１１Ｂ１の阻害は、例えば、後記の阻害アッセイにおいて調べられうる。
【００９９】
一般に、アルドステロンシンターゼインヒビターとしての活性を有する化合物は、後記のＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイにおいて、約１０μＭ以下、好ましくは約２５０ｎＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下ののＩＣ５０を有する化合物として特定されうる。一般に、ＣＹＰ１１Ｂ１と比較してＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に対して選択的であるアルドステロンシンターゼインヒビターは、Ｖ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ１アッセイと比較した場合のＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイにおいて、ＣＹＰ１１Ｂ１に対する場合と比較してＣＹＰ１１Ｂ２に対する少なくとも３倍大きな阻害、好ましくは、ＣＹ１１Ｂ１に対する場合と比較してＣＹＰ１１Ｂ２に対する少なくとも２０倍の阻害、より好ましくは、ＣＹ１１Ｂ１に対する場合と比較してＣＹＰ１１Ｂ２に対する少なくとも１００倍の阻害を示すものである。
【０１００】
本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２を阻害するその能力により、高血圧、低カリウム血症、腎不全（例えば、慢性腎不全）、再狭窄、シンドロームＸ、腎症、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心疾患、コラーゲンの形成の増加、高血圧および内皮機能不全の後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝疾患、血管疾患、脳血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、内皮機能不全、心不全（例えば、うっ血性心不全）、拡張機能障害、左室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮機能障害、虚血、心筋および血管線維症、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠状動脈の壊死のリスクを治療および／または改善するのに有用でありうる。
【０１０１】
投与すべき化合物の投与量は個々の場合に左右され、通常どおり、最適な効果を得るために個々の状況に適合化される。したがって、それは、治療される障害の性質および重症度、そしてまた、治療されるヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、使用される化合物の作用の効力および持続時間、治療が急性であるか慢性であるか予防的であるか、あるいは式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物が投与されるかどうかに左右される。これらの要因の考慮は、病態の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な治療的に有効または予防的に有効な投与量を決定する目的のための通常の技量の臨床家の認識範囲内に十分に含まれる。該化合物は、患者に問題とされる医学的状態を治療または予防するのに適当な時間の長さ（数日間、数か月間、数年間または患者の余生にわたって継続する治療経過を含む）にわたって毎日、慢性的に投与されると予想される。
【０１０２】
一般に、所望の結果を得るためには、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（各場合においてｍｇ／ｋｇ体重）の１日量が体重約７５ｋｇの成体への投与に適している。１日量は、好ましくは、単一用量で投与され、あるいは、特に、より大きな量が投与される場合には、幾つかの、例えば２つ、３つ又は４つの個別の用量に分割されることが可能であり、あるいは、限定的なものではないが例えば、１日量として０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇなどでありうる。幾つかの場合には、個々の応答に応じて、与えられた１日量から増加または減少させることが必要かもしれない。
【０１０３】
「患者」なる語は、医学的状態の予防または治療のために本活性物質を使用する動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。患者への該薬物の投与は、自己投与、および別人による患者への投与を含む。患者は、既存の疾患または医学的状態の治療を要する者であることが可能であり、あるいは該疾患または医学的状態のリスクを予防または軽減するための予防的治療を望む者でありうる。
【０１０４】
「治療的有効量」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する、薬物または医薬物質の量を意味すると意図される。「予防的有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが求められている生物学的または医学的事象の発生のリスクを予防または軽減する医薬の量を意味すると意図される。本明細書中で用いる「予防」なる語は、臨床徴候の発現の前の、化合物の投与を意味する。
【０１０５】
特定の１日量は、例えば高血圧の治療のための治療的有効量であると同時に、例えば心筋梗塞の予防のための予防的有効量でもありうると理解される。
【０１０６】
本発明の治療方法においては、該化合物は、通常の無毒性の医薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤中で、例えば経口、非経口または直腸のようないずれかの適当な投与経路により投与されうる。本明細書中で用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。経口製剤、特に固体経口投与単位、例えば丸剤、錠剤またはカプセル剤が好ましい。
【０１０７】
したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。経口使用の場合、有効成分を含有する本発明の医薬組成物は、例えば丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤のような形態でありうる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれかの方法により製造されることが可能であり、そのような組成物は、薬学的に優美で風味のある製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の物質を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでありうる。医薬組成物は、他の通常の添加剤、例えば湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯留効果を達成するための物質、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤または抗酸化剤をも含有しうる。
【０１０８】
経口即時放出および時間制御放出剤形ならびに腸溶経口剤形が使用されうる。錠剤はコーティングされていないことが可能であり、あるいは美的目的、風味を消すために、または他の理由で、公知技術によりコーティングされていることが可能である。また、胃腸管内の崩壊および吸収を遅らせ、それにより、より長期にわたって徐放作用を得るために、コーティングが用いられうる。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートが使用されうる。
【０１０９】
経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水もしくは混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油媒体、例えばラッカセイ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤としても提供されうる。
【０１１０】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。油性懸濁剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、例えば液体パラフィン中に有効成分を懸濁させることにより製剤化されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。風味のある経口製剤を得るために、甘味剤および香味剤が加えられうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存されうる。シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースが配合されうる。
【０１１１】
本発明はまた、式Ｉの化合物を医薬上許容される担体と一緒にすることを含む、医薬組成物の製造方法を含む。また、式Ｉの化合物を医薬上許容される担体と一緒にすることにより製造される医薬組成物が含まれる。該担体は１以上の医薬上許容される賦形剤から構成される。更に、本発明の化合物の治療的有効量は、本明細書に記載されている投与量での、アルドステロンシンターゼの阻害、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害、アルドステロンバランスの乱れの正常化または本明細書に記載されている医学的状態のいずれかの治療もしくは予防に有用な医薬の製造のために使用されうる。
【０１１２】
該医薬組成物中の式Ｉの活性化合物およびその医薬上許容される塩の量は、限定的なものではないが例えば、遊離酸／遊離塩基の重量に基づいた場合に１用量当たり０．１〜２００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇでありうるが、医薬組成物のタイプおよび有効成分の効力に応じて、それはより低く又はより高くなりうるであろう。医薬組成物は、通常、遊離酸／遊離塩基の重量に基づいた場合に０．５〜９０重量％の該活性化合物を含む。
【０１１３】
式Ｉの化合物はアルドステロンシンターゼを阻害するため、ヒト用医薬および獣医用医薬における医薬上活性な化合物としての使用のほかに、それらは、アルドステロンシンターゼおよびアルドステロンレベルに対するそのような効果が意図される科学的手段として又は生化学的研究のための補助として、そしてまた、診断目的に、例えば、細胞サンプルまたは組織サンプルのインビトロ診断においても使用されうる。式Ｉの化合物は他の医薬上活性な化合物の製造のための中間体としても使用されうる。
【０１１４】
１以上の追加的な医薬上活性な物質（または治療用物質）が、式Ｉの化合物と組合せて投与されうる。追加的な活性物質（単数または複数）は、式Ｉの化合物とは異なる医薬上活性な物質（単数または複数）を意味すると意図される。一般に、抗高血圧物質、抗アテローム性動脈硬化物質、例えば脂質改変化合物、抗糖尿病物質および／または抗肥満物質を含むいずれかの適当な追加的な活性物質（単数または複数）が、単一投与製剤中で、式Ｉの化合物とのいずれかの組合せ（一定の用量の薬物の組合せ）で使用されることが可能であり、あるいは、活性物質の同時または連続的投与を可能にする、１以上の別々の投与製剤として患者に投与されうる（別々の活性物質の共投与）。使用されうる追加的な活性物質の例には、以下のもの、それらの医薬上許容される塩、代謝産物、溶媒和物、プロドラッグまたは多形が含まれるが、それらに限定されるものではない：アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モエキセプリル（ｍｏｅｘｅｐｒｉｌ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）またはトランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および神経エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の二重インヒビター、例えばオマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、サムパトリラート（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）およびファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ））、中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、チオファン（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）およびホスホラミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ））、アルドステロンアンタゴニスト、レニンインヒビター（例えば、エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミドヘミフマラート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張物質、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルジピン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）ベラパルミル（ｖｅｒａｐａｒｍｉｌ））、カリウムチャネルアクチベーター（例えば、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、クロマカリム（ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム（ｌｏｐｒａｚｏｌａｍ））、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ））、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）およびトルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、交換神経遮断薬、ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、酒石酸メトプロロール、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）；アルファ遮断薬（例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｃｉｎ）、プラゾシンまたはアルファメチルドーパ）、中枢性アルファアドレナリンアゴニスト、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ））、脂質低下物質（例えば、ラクトンプロドラッグ形態でＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として販売されており、投与後にインヒビターとして機能するシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）およびロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、ジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの医薬上許容される塩、例えばアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）、およびフルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）；コレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）（ＺＥＴＩＡ（登録商標）、およびいずれかの他の脂質低下剤、例えば前記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組合された、特にシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）と組合された（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））またはアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）カルシウムと組合されたエゼチミブ；即時放出または制御放出形態におけるナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）、特に、ＤＰアンタゴニスト、例えばラロピプラント（ｌａｒｏｐｉｐｒａｎｔ）（ＴＲＥＤＡＰＴＩＶＥ（登録商標））および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組合されたナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモクス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）およびアシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）；ナイアシン受容体半アゴニスト；代謝改変物質、例えばインスリン感作物質および関連化合物（例えば、ムラグリタザル（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、ジペプチジルペプチダーゼ４インヒビター（例えば、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、デゥトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）およびゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ））；または前記疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬物、例えばニトロプルシド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）およびジアゾキシド（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ）。
【０１１５】
一般に、本発明の化合物は、当業者に公知の種々の方法により、およびそれらに類似した公知方法により製造されうる。本明細書中に開示されている本発明は以下の製造例および実施例により例示されるが、それらは本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似構造は当業者に明らかであろう。実施者はこれらの方法には限定されず、当業者は、具体的な化合物の代替的製造方法の案出を補助するために、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＡｂｓｔｒａｃｔｓまたはＢｅｉｌｓｔｅｉｎのような資料を自由に利用するであろう。
【０１１６】
本発明の化合物は、適当な物質を使用する以下のスキームの方法により製造されることが可能であり、後記の具体的な実施例により更に例示される。更に、本明細書に記載されている方法を用いることにより、当業者は、本出願において特許請求されている本発明の追加的な化合物を容易に製造することが可能である。
【０１１７】
該合成スキームの全体においては、特に示されていない限り、以下の意味を有する略語を用いる。
【０１１８】
ＡｃＣＮ＝アセトニトリル；ａｑ＝水性；Ａｒ＝アリール；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、Ｂｕ＝ブチル，ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ｃｏｎｃ，ｃｏｎｃ．＝濃縮；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ＝ジメチルエーテル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｅｑ．＝等量；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ｈ，ｈｒ＝時間；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；ＨＴＲＦ＝均一系時間分解蛍光；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ，ｍｉｎ．＝分；ＭＳ＝質量分析；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム−活性炭；Ｐｈ＝フェニル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｙ＝ピリジル；ＯＡｃ＝アセタート；ＲＴ，ｒｔ＝室温；ｓａｔ．＝飽和；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１１９】
当業者に知られるとおり、全てのスキームにおいて、式Ｉの生成物および全ての合成中間体は、再結晶、トリチュレーション、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３に記載されているとおり）または逆相ＨＰＬＣにより、望ましくない副生成物、試薬および溶媒から精製されうる。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として単離されうる。
【０１２０】
また、幾つかの場合には、式Ｉの最終化合物および合成中間体はシスおよびトランス異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物に含まれうる。当業者に知られるとおり、そのようなシスおよびトランス異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、結晶化（晶出）、ホモキラル固定相を使用するクロマトグラフィー、ならびにシス／トランス異性体およびジアステレオマーの場合には順相および逆相クロマトグラフィーを含む種々の方法により分離されうる。
【０１２１】
化学反応はＬＣＭＳによりモニターされ、反応生成物の純度および同一性はＬＣＭＳ（エレクトロスプレーイオン化）およびＮＭＲによりアッセイされた。１Ｈ  ＮＭＲに関するデータは、ケミカルシフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ  ｓ＝幅広一重線、ｂｒ  ｍ＝幅広多重線）、カップリング定数（Ｈｚ）および積分と共に示されている。特に示されていない限り、挙げられている全てのＬＣＭＳイオンは［Ｍ＋Ｈ］である。全ての温度は、特に示されていない限り、摂氏度である。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明が更に詳細に理解されうるように記載されている。それらは、本発明とみなされる唯一の属概念を構成するものと解釈されるべきではなく、また、いかなる点においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２３】
実施例１
【化２２】
0006496246.tif 000023
【０１２４】
工程Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル  ５  ブロモインドリン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の商業的に入手可能な５−ブロモインドリン（８ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＣ２Ｏ（９．７０ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％，１．７Ｌ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ  ２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）２９９。
【０１２５】
工程Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３：１，１２ｍＬ）中の５  ブロモインドリン−１−カルボキシラート（１．０ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．８９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９４ｇ，０．１７ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．６０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、窒素を流し、８０℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％，１．２Ｌ）で溶出するｂｉｏｔａｇｅ  ４５Ｍカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ  ８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）３１５。
【０１２６】
工程Ｃ  ５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン 
塩化メチレン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（１−３，８６０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％，１．４Ｌ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ４５Ｍカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）２１５。
【０１２７】
工程Ｄ  １−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン−１−イル）エタノン
塩化メチレン（５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．０７８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０３０ｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）中の５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン（１−４  ０．０４０ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に該反応混合物を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、逆相Ｇｌｉｓｏｎ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム，１２分間で水／ＡｃＣＮ  ５〜４０％で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ）；４．２４−４．１１（ｍ，２Ｈ）；３．３９−３．２７（ｍ，２Ｈ）；２．４９（ｓ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）２５７。
【０１２８】
表１の化合物の全てを、実施例１工程Ｂに記載されている化学的方法を用いて製造した。
【表１】
0006496246.tif 000024
0006496246.tif 000025
0006496246.tif 000026
0006496246.tif 000027
0006496246.tif 000028
0006496246.tif 000029
【０１２９】
実施例３５
【化２３】
0006496246.tif 000030
【０１３０】
ＴＥＡ（０．０７８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）およびイソシアナトメタン（０．０２１ｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロピリジン−３−イル）インドリン（０．０４０ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、逆相Ｇｌｉｓｏｎ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム，１２分間で水／ＡｃＣＮ  ５〜４０％で溶出）により精製して、５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルインドリン−１−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄｔ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．２９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）２７２。
【０１３１】
表２の化合物の全てを、実施例３５に記載されている化学的方法を用いて製造した。
【表２】
0006496246.tif 000031
0006496246.tif 000032
【０１３２】
実施例４３
【化２４】
0006496246.tif 000033
【０１３３】
工程Ａ  １−（５−ブロモ−７−クロロインドリン−１−イル）エタノン
３００ｍＬのアセトニトリル中の商業的に入手可能な１−アセチル−５−ブロモインドリン（４３−１，７．０ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（４．２８ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２４時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラム上のクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５（ｓ，０Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）２７５．５。
【０１３４】
工程Ｂ：１−（７−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）インドリン−１−イル）エタノン
出発物質としてブロモインドリン−１−カルボキシラートの代わりに１−（５−ブロモ−７−クロロインドリン−１−イル）エタノンを使用して、実施例１工程Ｂの方法に従い、表題化合物を製造した。生成物を、逆相Ｇｌｉｓｏｎ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム，１２分間で水／ＡｃＣＮ  ５〜５０％で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ）；９．５３（ｓ，１Ｈ）；９．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；５．４５−５．３８（ｍ，２Ｈ）；４．３７−４．３１（ｍ，２Ｈ）；３．５６−３．４８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）２７３。
【０１３５】
実施例４４
【化２５】
0006496246.tif 000034
【０１３６】
工程Ａ  ６−クロロインドリン
窒素雰囲気下、１５℃の氷酢酸（９３ｍｌ）中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（６．２２ｇ，９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、該混合物を氷浴内で冷却し、水酸化ナトリウムペレットでゆっくりと強塩基性にした。該混合物をエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。該エーテル抽出物を水（４００ｍｌ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．５４（ｓ，１Ｈ）；３．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）１４．３。
【０１３７】
工程Ｂ  １−（６−クロロインドリン−１−イル）エタノン
塩化メチレン（２５ｍＬ）中の０℃の６−クロロインドリン（４４−１，４．０ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（１４．５ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４．１ｇ，５３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で撹拌し（１時間）、塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２１−３．０７（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）１８０．１７。
【０１３８】
工程Ｃ  １−（５−ブロモ−６−クロロインドリン−１−イル）エタノン
０℃の酢酸（２００ｍＬ）中の１−（６−クロロインドリン−１−イル）エタノン（４４−２，４．２ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に臭素（１．１ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で撹拌し（４時間）、生成物（ｐｐｔ．）を濾過して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）２７５．２。
【０１３９】
工程Ｄ  １−（６−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）インドリン−１−イル）エタノン
出発物質としてブロモインドリン−１−カルボキシラートの代わりに１−（５−ブロモ−６−クロロインドリン−１−イル）エタノンを使用して、実施例１工程Ｂの方法に従い、表題化合物を製造した。生成物を、逆相Ｇｌｉｓｏｎ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム，１２分間で水／ＡｃＣＮ  ５〜５０％で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｂｓ，１Ｈ）；７．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；４．２４−４．１６（ｍ，２Ｈ）；３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）２７３．０３。
【０１４０】
表３の化合物を、実施例４４に記載されている化学的方法を用いて製造した。
【表３】
0006496246.tif 000035
【０１４１】
実施例５０
【化２６】
0006496246.tif 000036
【０１４２】
工程Ａ  ５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５−ブロモインドール（２５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１８６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６６７ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下、９０℃で２時間撹拌した。該反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、ついで水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空中で蒸発させた後、得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン，１：１００〜１：２）により精製して、淡黄色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４３】
工程Ｂ  １−アセチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の５０−１（１６３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下でトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．３０ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を順次加えた。該溶液を６０℃に８時間加熱した。室温に冷却した後、該反応物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン，１：５０〜１：２）により精製して、淡黄色結晶を得た。ｍｐ  １３８〜１４０℃，Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン，１：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６７（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２３．９，１０９．２，１１７．１，１１９．４，１２３．６，１２４．４，１２６．１，１３１．１，１３３．４，１３４．７，１３５．４，１３７．０，１４８．０，１４８．３，１６８．５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
表４の化合物を、実施例５０に記載されている化学的方法を用いて製造した。
【表４】
0006496246.tif 000037
【０１４５】
実施例５２
【化２７】
0006496246.tif 000038
【０１４６】
工程Ａ  １−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモインドリン（１．８０ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）、塩化アシル（０．６２ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１０ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）を使用して粗生成物を灰色固体として得ることにより、表題化合物を合成した。該粗生成物を、更に精製することなく、次工程で直接使用した。
【０１４７】
工程Ｂ  １−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
ジオキサン（３１ｍＬ）中の５２−１（１．８６ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（３．９３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄＰＰｆ）２Ｃｌ２（０．５７ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（３．８０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該反応混合物を１０５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン，１：５０〜１：２）により精製して、淡黄色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４（ｓ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４８】
工程Ｃ  １−アセチル−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ジメトキシエタン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の５２−２（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ），３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１１１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７７ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下、９０℃で２時間撹拌した。該反応混合物をゆっくりと室温に冷却し、ついで水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空中で蒸発させた後、得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，０〜２％）およびアセトンからの結晶化により精製して、無色結晶を得た。ｍｐ  １７８〜１８０℃，Ｒｆ＝０．２６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，１：２０）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２４．２，２７．９，４９．０，１１７．４，１１８．１，１２０．７（ｄ，２ＪＣ，Ｆ＝１８．６Ｈｚ），１２３．２，１２６．８，１３１．５，１３２．３，１３６．０（ｄ，２ＪＣ，Ｆ＝２３．３Ｈｚ），１３８．１（ｄ，４ＪＣ，Ｆ＝３．６Ｈｚ），１４３．６（ｄ，４ＪＣ，Ｆ＝３．２Ｈｚ），１５９．７（ｄ，１ＪＣ，Ｆ＝２５７Ｈｚ），１６８．９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５７．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
表５の化合物を、実施例５２に記載されている化学的方法を用いて製造した。
【表５】
0006496246.tif 000039
0006496246.tif 000040
【０１５０】
アッセイの説明および結果
Ｖ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２およびＶ−７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ１アッセイのための方法：
ヒトＣＹＰ１１Ｂ２またはヒトＣＹＰ１１Ｂ１酵素を安定に発現するＶ７９細胞系を、標準的なトランスフェクション法を用いて作製した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００試薬を使用して、Ｖ７９細胞をプラスミドｐＴｒｉＥｘ３−Ｈｙｇｒｏ−ｈＣｙｐ１１Ｂ２またはｐＴｒｉＥｘ３−Ｈｙｇｒｏ−ｈＣｙｐ１１Ｂ１でトランスフェクトした。ヒトＣＹＰ１１Ｂ２またはヒトＣＹＰ１１Ｂ１酵素を安定に発現するＶ７９細胞を選択し、１０％  ＦＢＳおよび４００μｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンで補足されたＤＭＥＭ内で〜２週間維持した。１０％  ＦＢＳおよび４００μｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンで補足されたＤＭＥＭ内の、単一コロニーが得られるまでの無限希釈により、単細胞クローンを作製した。クローンＶ７９−ｈＣＹＰ１１Ｂ２−ＣＬＥ９およびＶ７９−ｈＣＹＰ１１Ｂ１−ＣＬ８Ｃ７は、それぞれ、最も多くのアルドステロンおよびコルチゾールを産生すると判定された。それらはインヒビタースクリーニングのために選択された。インヒビターの試験のために、細胞を、８０％コンフルエンシーで、０．５％  トリプシン−ＥＤＴＡで集め、ＰＢＳ中で１回洗浄し、ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイに関しては６００，０００細胞／ｍＬおよびＣＹＰ１１Ｂ１アッセイに関しては２８０，０００細胞／ｍＬの細胞濃度で、ＤＭＥＭ＋０．１％  ＢＳＡ培地内で再構成させた。２５μｌの細胞を３８４ウェル組織培養処理プレートに加え、０．３μＬのインヒビターまたはＤＭＳＯ（１％  最終ＤＭＳＯ濃度）と３７℃、５％  ＣＯ２で１時間混合した。インヒビターの存在下のプレインキュベーションの後、５μＬの基質（ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイには１２５ｎＭの最終濃度の１１−デオキシコルチコステロン、またはＣＹＰ１１Ｂ１アッセイには２５０ｎＭ  １１−デオキシコルチゾール）を加えることにより該反応を開始させた。該反応を３７℃、５％  ＣＯ２で３時間行い、上清の回収により停止させた。ＨＴＲＦに基づくアッセイキット（Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ＨＴＲＦ−ＣｉｓＢｉｏ＃６４ＡＬＤＰＥＢ，Ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ＨＴＲＦ−ＣｉｓＢｉｏ＃６３ＩＤＣ００２−ＣＯＲＴ）を使用して、該上清中の産物（ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイにはアルドステロン、およびＣＹＰ１１Ｂ１アッセイにはコルチゾール）の量を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄにおけるＳ字形用量反応曲線（可変勾配）フィットを用いて、生成した産物の量をインヒビターの濃度に対してプロットすることにより、該インヒビターに関するＩＣ５０を決定した。
【０１５１】
実施例１〜２０および３５〜４９の化合物をＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２細胞アッセイにおいて試験したところ、それらは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して、１００００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。一部の化合物は２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、他の一部の化合物は５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有していた。
【０１５２】
実施例１〜２０および３５〜４９の化合物をＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ１細胞アッセイにおいて試験した。一部の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１の場合と比較してＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して少なくとも１０倍選択的であり、他の一部の化合物はＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して少なくとも３０倍選択的であった。本発明の化合物に関して収集されたデータの代表例を以下の表６に示す。
【表６】
0006496246.tif 000041
0006496246.tif 000042
0006496246.tif 000043
【０１５３】
化合物２１〜３４および５０〜５８を前記方法の変法によりアッセイしたところ、それらはヒトＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して１００００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイのために、細胞を６００，０００細胞／ｍＬの細胞濃度でＤＭＥＭ＋０．１％  ＢＳＡ培地内で再構成させ、ＣＹＰ１１Ｂ１アッセイのために、細胞を２８０，０００細胞／ｍＬの細胞濃度でＤＭＥＭ＋０．１％  ＢＳＡ培地内で再構成させた。２５μＬの細胞を３８４ウェル組織培養処理プレートに加え、０．３０μｌのインヒビターまたはＤＭＳＯ（１％  最終ＤＭＳＯ濃度）と３７℃、５％  ＣＯ２で１時間混合した。
【０１５４】
この変法を用いて本発明の化合物の幾つかに関して収集されたデータの代表例を以下の表７に示す。
【表７】
0006496246.tif 000044
0006496246.tif 000045
【０１５５】
本発明はその或る特定の実施形態に関して記載されているが、本明細書に記載されている教示から多数の代替実施態様が当業者に明らかであろう。特定の立体配置の表示を伴わない、または一部のキラル中心に関するそのような表示を伴う、特許請求の範囲における特定の化合物（すなわち、種）の列挙または表示は、１以上の不斉中心の存在により可能となる化合物形態であるラセミ化合物、ラセミ混合物、各エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および各ジアステレオマーを包含すると意図される。本明細書中で引用されている全ての特許、特許出願および刊行物の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。