(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下（Ｂ）〜（Ｄ）のいずれか１以上の処理を行った、吸入性アレルゲン、食餌性アレルゲン又は薬物アレルゲンからなる抗原を含む、減感作療法用の免疫療法治療剤。
（Ｂ）１．２気圧以上の加圧下における９０℃以上の加圧・加熱処理
（Ｃ）透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理であって、常温（２５℃）から２分以内に９０℃以上に加熱する処理
（Ｄ）凍結乾燥後、溶解前の、１．２気圧以上の加圧下における９０℃以上の加圧・加熱処理
【請求項２】
前記抗原が花粉である、請求項１に記載の免疫療法治療剤。
【請求項３】
前記花粉が、スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉又はシラカンバ花粉である、請求項２に記載の免疫療法治療剤。
【請求項４】
前記抗原が卵白アルブミンである、請求項１に記載の免疫療法治療剤。
【請求項５】
前記免疫療法治療剤が、皮下投与、皮膚投与、舌下投与、鼻腔投与及び経口投与から選ばれるいずれか１以上の態様で投与されるものである、請求項１〜４のいずれかに記載の免疫療法治療剤。
【請求項６】
減感作療法用の免疫療法治療剤の製造における、以下（Ｂ）〜（Ｄ）のいずれか１以上の処理を行った、吸入性アレルゲン、食餌性アレルゲン又は薬物アレルゲンからなる抗原の使用。
（Ｂ）１．２気圧以上の加圧下における９０℃以上の加圧・加熱処理
（Ｃ）透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理であって、常温（２５℃）から２分以内に９０℃以上に加熱する処理
（Ｄ）凍結乾燥後、溶解前の、１．２気圧以上の加圧下における９０℃以上の加圧・加熱処理
【請求項７】
前記抗原が花粉である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記花粉が、スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉又はシラカンバ花粉である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記抗原が卵白アルブミンである、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
前記免疫療法治療剤が、皮下投与、皮膚投与、舌下投与、鼻腔投与及び経口投与から選ばれるいずれか１以上の態様で投与されるものである、請求項６〜９のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規な処理を行ってアレルギー反応を起こし難くした処理抗原を含み、減感作療法に有用な免疫療法治療剤に関する。更に本発明は免疫療法治療剤を用いる減感作療法に関する。更に本発明は免疫療法治療剤の製造における処理抗原の使用に関する。本出願は、２０１３年１０月２９日に出願された日本国特許出願第２０１３−２２４１９７号に基づく優先権を主張するものであり、当該特許出願の全内容は参照により援用される。
【背景技術】
【０００２】
近年、アレルギー疾患であるアレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、食品アレルギー、花粉症等の患者数が増加している。アレルギーは今や「国民病」とも呼ばれ、アレルギー性鼻炎は国民の２．５人当り１人の割合で、スギ花粉症は国民の４人当り１人の割合で罹患している。アレルギーの治療に最も有効な方法はアレルゲンとの接触を避けることであるが、花粉等のアレルゲンとの接触を避けることは、実際には容易ではない。【０００３】
従来のアレルギー治療法の多くは、例えば抗ヒスタミン剤等の抗アレルギー剤やステロイドを患者に投与すると言った、アレルギー反応の下流をターゲットにした対症療法であり、ある程度の一時的な効果は期待できても、根本的な治療効果を期待することはできない。【０００４】
一方、アレルギーの根治療法として、アレルゲンを患者に皮下投与（注射）や経口投与（舌下）することでアレルギー疾患の作用機序に働きかけ、免疫寛容へ誘導する減感作療法（アレルゲン免疫療法）を挙げることができる。下記特許文献１は、免疫制御機構を利用してスギ花粉症に起因するアレルギー疾患の予防・治療を行うため、スギ花粉の主要なアレルゲンタンパク質とされるCryj1とCryj2との融合タンパク質を利用することを提案している。下記特許文献２は、減感作療法においてCryj1やCryj2以外の新規スギ花粉アレルゲンタンパク質を利用することを提案している。下記の非特許文献１も、上記と類似のアレルゲンタンパク質に着目した免疫療法を提案している。更に、他の非特許文献においては、ＵＶ照射によるスギ花粉抗原の不活性化（岡山大学  高島征助ら）等も報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／０８０９７７号公報
【特許文献２】特開２００８−１４１９９３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】坂口雅弘ら「スギ花粉症に対する抗原特異的免疫療法」臨床免疫，39(3), 308-314(2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、従来の各種の減感作療法は必ずしも満足できるレベルの効果が得られていない。又、一般的に、従来のスギ花粉粗抗原等を用いた減感作療法の中には、蕁麻疹、喘息、アナフィラキシーショック等の重篤なアレルギー反応を誘発する可能性を持つものもあった。このような現状において、効果的で副作用の少ない根本的な治療法の開発が望まれている。【０００８】
そこで本発明は、アレルギー疾患（スギ花粉症その他の花粉症など）に関して、特定の新規な処理を行ってアレルギー反応を起こし難くした処理抗原を含み、減感作療法に有用な免疫療法治療剤を提供することを、解決すべき課題とする。更に本発明は、このような免疫療法治療剤を用いる減感作療法を提供することを、解決すべき課題とする。更に本発明は、前記免疫療法治療剤の製造における処理抗原の使用方法を提供することを、解決すべき課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、食品アレルギー等のアレルギー疾患は、外界から侵入したアレルゲンに特異的なイムノグロブリンＥ抗体（IgE）が結合することで引き起こされるアレルギーである。IgEの産生には、免疫応答調節機能を有するヘルパーＴ細胞であるTh2細胞が産生するサイトカイン（Th2サイトカイン）であるIL-4、IL-5等が関与する。一方、Th2サイトカインに対してはIL-10、IL-12等のTh1サイトカインが拮抗し、アレルギー反応を抑制することが知られている。【００１０】
本願発明者は、スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉の花粉粗抗原に対して（Ａ）アルコール処理、（Ｂ）加圧・加熱処理、（Ｃ）透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理、のいずれか１以上の処理を行うことにより、IgEとの結合能が有意に低下し、アナフィラキシーショック等のアレルギー反応が起こり難くなることを見出した。【００１１】
更に本願発明者は、上記（Ａ）〜（Ｃ）のいずれか１以上の処理を行った花粉処理抗原は、Th2サイトカインであるIL-4、IL-5の産生を抑制すると共に、Th1サイトカインであるIL-10の産生を増加させることを見出した。IL-10の産生は制御性T細胞を誘導してアレルギー反応を抑制することが報告されている。なお、Th1サイトカインであるIL-12に関しては、無処理の花粉粗抗原との比較において、（Ａ）のアルコール処理を行った花粉処理抗原では産生が増加し、（Ｂ）の加圧・加熱処理あるいは（Ｃ）の透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理を行った花粉処理抗原では産生が抑制された。【００１２】
従って、（Ａ）〜（Ｃ）のいずれか１以上の処理を受けた花粉処理抗原を含む免疫療法治療剤は、安全で有効な減感作療法を可能にする。とりわけ、（Ａ）のアルコール処理を受けた花粉処理抗原を含む免疫療法治療剤が、特に好ましい。【００１３】
本願発明者は更に検討を進めた。その結果、（Ｄ）凍結乾燥後、溶解前の加圧・加熱処理が極めて有効であることを見出した。また、上記の各処理が花粉に限らず、他の抗原に対しても有効であることが明らかとなった。更に、凍結乾燥後に溶解させると、高濃度の抗原液を調製可能であり、より効果の高い免疫療法を実現できることが判明した。更には、加圧・加熱処理を組み合わせると、抗原の溶解度が更に高まることも判明した。【００１４】
以上の知見及び考察に基づき、以下の発明が提供される。
［１］以下（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１以上の処理を行った抗原を含む免疫療法治療剤。
（Ａ）アルコール処理
（Ｂ）加圧・加熱処理
（Ｃ）透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理
（Ｄ）凍結乾燥後、溶解前の加圧・加熱処理
［２］前記抗原が、吸入性アレルゲン、食餌性アレルゲン、薬物アレルゲン又は寄生虫である、［１］に記載の免疫療法治療剤。
［３］前記抗原が花粉である、［１］に記載の免疫療法治療剤。
［４］前記花粉が、スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉又はシラカンバ花粉である、［３］に記載の免疫療法治療剤。
［５］前記抗原が卵白アルブミンである、［１］に記載の免疫療法治療剤。
［６］前記（Ａ）アルコール処理が、炭素数５以下の低級アルコールによる処理である、［１］〜［５］のいずれかに記載の免疫療法治療剤。
［７］前記（Ｂ）加圧・加熱処理が、１．２気圧を超える加圧下における９０℃以上の加熱処理である、［１］〜［５］のいずれかに記載の免疫療法治療剤。
［８］前記（Ｃ）透析後の急速加熱処理が、抽出した粗抗原を透析処理に供した後、常温（２５℃）から２分以内に９０℃以上に加熱する処理である、［１］〜［５］のいずれかに記載の免疫療法治療剤。
［９］前記（Ｄ）の加圧・加熱処理が、１．２気圧を超える加圧下における９０℃以上の加熱処理である、［１］〜［５］のいずれかに記載の免疫療法治療剤。
［１０］前記免疫療法治療剤が、皮下投与、皮膚投与、舌下投与、鼻腔投与及び経口投与から選ばれるいずれか１以上の態様で投与されるものである、［１］〜［９］のいずれかに記載の免疫療法治療剤。
［１１］［１］〜［１０］のいずれかに記載の免疫療法治療剤を、アレルギー疾患の予防又は治療のために投与する減感作療法。
［１２］免疫療法治療剤の製造における、以下（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１以上の処理を行った抗原の使用。
（Ａ）アルコール処理
（Ｂ）加圧・加熱処理
（Ｃ）透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理
（Ｄ）凍結乾燥後、溶解前の加圧・加熱処理
［１３］前記抗原が、吸入性アレルゲン、食餌性アレルゲン、薬物アレルゲン又は寄生虫である、［１２］に記載の使用。
［１４］前記抗原が花粉である、［１２］に記載の使用。
［１５］前記花粉が、スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉又はシラカンバ花粉である、［１４］に記載の使用。
［１６］前記抗原が卵白アルブミンである、［１２］に記載の使用。
［１７］前記（Ａ）アルコール処理が、炭素数５以下の低級アルコールによる処理である［１２］〜［１６］のいずれかに記載の使用。
［１８］前記（Ｂ）加圧・加熱処理が、１．２気圧を超える加圧下における９０℃以上の加熱処理である［１２］〜［１６］のいずれかに記載の使用。
［１９］前記（Ｃ）透析後の急速加熱処理が、抽出した粗抗原を透析処理に供した後、常温（２５℃）から２分以内に９０℃以上に加熱する処理である［１２］〜［１６］のいずれかに記載の使用。
［２０］前記（Ｄ）の加圧・加熱処理が、１．２気圧を超える加圧下における９０℃以上の加熱処理である、［１２］〜［１６］のいずれかに記載の使用。
［２１］前記免疫療法治療剤が、皮下投与、皮膚投与、舌下投与、鼻腔投与及び経口投与から選ばれるいずれか１以上の態様で投与されるものである、［１２］〜［２０］のいずれかに記載の使用。
［２２］抗原を凍結乾燥後に溶解させることを特徴とする、免疫療法用抗原液の調製法。
［２３］溶解前に加圧・加熱処理を行うことを特徴とする、［２２］に記載の調製法。
［２４］抗原が、花粉から抽出した粗抗原である、［２２］又は［２３］に記載の調製法。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】スギ花粉に由来するアルコール処理抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を示す。
【図２】スギ花粉に由来する加圧・加熱処理抗原と透析後の急速加熱処理抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を示す。
【図３】スギ花粉に由来するアルコール処理抗原、加圧・加熱処理抗原及び透析後の急速加熱処理抗原によるIL-4産生の測定結果を示す。
【図４】スギ花粉に由来するアルコール処理抗原によるIL-5産生の測定結果を示す。
【図５】左側のグラフはスギ花粉に由来する各種花粉処理抗原によるIL-10産生の測定結果を示し、右側のグラフは花粉粗抗原によるIL-10産生の測定結果を示す。
【図６】スギ花粉に由来する各種花粉処理抗原によるIL-12産生の測定結果を示す。
【図７】スギ花粉に由来する各種花粉処理抗原によるアナフィラキシー反応の誘導についての試験結果を示す。
【図８】カモガヤ花粉に由来する各種花粉処理抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を示す。
【図９】ブタクサ花粉に由来する各種花粉処理抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を示す。
【図１０】スギ花粉に由来する各種処理抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を示す。
【図１１】各種処理Cryj1抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を示す。
【図１２】各種処理シラカンバ花粉抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を示す。
【図１３】各種処理ブタクサ花粉抗原によるIL-10産生の測定結果を示す。
【図１４】各種処理卵白アルブミン抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を示す。
【図１５】各種処理卵白アルブミン抗原のアレルギー反応の抑制効果を示す。アレルギー性鼻炎モデルを用い、くしゃみの回数で評価した。
【図１６】各種処理卵白アルブミン抗原のアレルギー反応の抑制効果を示す。アレルギー性鼻炎モデルを用い、鼻掻きの回数で評価した。
【図１７】各種処理卵白アルブミン抗原によるIL-10産生の測定結果を示す。
【図１８】各種処理ハウスダスト抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に本発明の実施形態を、その最良の形態を含めて説明する。本発明の技術的範囲は、以下の実施形態によって限定されない。
【００１７】
［免疫療法治療剤］
本発明の免疫療法治療剤は、以下（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１以上の処理を行った抗原を含む。
【００１８】
（Ａ）アルコール処理
（Ｂ）加圧・加熱処理
（Ｃ）透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理
（Ｄ）凍結乾燥後、溶解前の加圧・加熱処理
従って、（Ａ）〜（Ｄ）のいずれかの処理のみを行った抗原の他、例えば、（Ａ）アルコール処理と（Ｂ）加圧・加熱処理とを行った抗原、（Ｃ）における急速加熱処理として（Ｂ）の加圧・加熱処理を急速な加熱下に行った抗原等のように、（Ａ）〜（Ｃ）の内の任意の２種類の処理、あるいは（Ａ）〜（Ｃ）の３種類全部の処理を行った抗原等が包含される。
【００１９】
本発明の免疫療法治療剤は、各種抗原に関連する各種のアレルギー疾患の予防又は治療のために用いることができる他、当該アレルギー疾患の診断薬としても用いることができる。免疫療法治療剤の適応疾患として、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、食品アレルギー、花粉症、口腔アレルギー、咳喘息、アトピー咳嗽、喉頭アレルギー、アレルギーが関与する副鼻腔炎・中耳炎等を挙げることができる。
【００２０】
［抗原］
本発明に用いる抗原は特に限定されない。抗原の例を挙げると、花粉（スギ花粉、ブタクサ花粉、ヒノキ花粉等）、室内塵（ハウスダスト）、ダニ（ヤケヒョウヒダニ、コナヒョウヒダニ、アシブトコナダニ、サヤアシニクダニ、ケナガコナダニ等）、真菌（アルテルナアリア、カンジダ、アスペルギルス、クラドスポリウム、ペニシリウム、ムコール、ヘルミントスポリウム、ピティロスポリウム等）等の吸入性アレルゲン、食餌性アレルゲン（大豆、卵、卵白アルブミン、牛乳、魚類、甲殻類、肉類、豆類、果物など）、薬物アレルゲン（インスリン、ゼラチン等）、寄生虫（アニサキス、回虫、包虫等）である。好ましい抗原の一つは花粉（花粉粗抗原又は花粉アレルゲンタンパク質）である。
【００２１】
［花粉粗抗原と花粉症］
「花粉粗抗原」とは花粉に含まれるアレルゲンを抽出したものであり、凍結乾燥品のような粉末状のものや、水溶液等の溶液状のものを利用できる。市販の花粉粗抗原を購入することもできるが、花粉から任意の抽出手段や精製手段を利用して調製することもできる。花粉抽出物を得るに当たって、抽出溶媒の種類は限定されないが、例えば水、各種の有機溶媒、水と各種の有機溶媒との混液等が例示される。
【００２２】
花粉粗抗原の種類は限定されないが、スギ花粉粗抗原、ブタクサ花粉粗抗原、カモガヤ花粉・ハルガヤ花粉・オオアワガエリ花粉等のイネ科花粉粗抗原が代表的であり、その他にも、ヒノキ花粉等のヒノキ科花粉粗抗原、ヨモギ花粉等のキク科花粉粗抗原、カナムグラ花粉粗抗原、シラカバ花粉・ハンノキ花粉・オオバヤシャブシ花粉等のカバノキ科粗抗原、オリーブ花粉粗抗原等が例示される。
【００２３】
スギ花粉症は、往時のスギ植林政策の関係で、我が国では最も多い花粉症である。スギ花粉の飛散量は２月下旬から３月にかけてピークとなる。スギ花粉のアレルゲン性が比較的低いため、スギ花粉症の主な症状は、くしゃみ、鼻水、鼻詰まり、目のかゆみ等であって、アナフィラキシーショック等の重篤な症状は余り見られない。ブタクサ花粉症は、外来種であるキク科ブタクサ属ブタクサの花粉が原因となるものであり、秋季の花粉症の代表的なアレルゲンである。カモガヤ花粉症は、イネ科カモガヤ属カモガヤの花粉が原因となるものであり、スギ花粉症のピークが過ぎた５月〜７月頃の花粉症の主因である。
【００２４】
［アルコール処理］
（Ａ）のアルコール処理とは、抗原（例えば花粉粗抗原）をアルコールと混合し、あるいはアルコールに接触させることをいう。用いるアルコールとしては、高純度のアルコールでも良いが、例えばエタノール／水混合液等も用いることができる。アルコール処理時の温度、圧力等の雰囲気条件や処理時間は特段に限定されず、例えばアルコール処理を加圧・加熱条件下で行うことも可能である。
【００２５】
アルコールの種類は特段に限定されないが、常温で液体であるアルコールが好ましく、具体的には、炭素数が５以下である低級アルコールが特に好ましい。このようなアルコールとして、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールの他、イソブタノール等の炭素鎖が分岐状であるアルコールも例示できる。これらの内、メタノールについては、本発明の効果を期待できる一方で、中毒性があるため、その利用にあたり、注意が必要である。
【００２６】
（Ａ）のアルコール処理を受けた抗原（例えば花粉処理抗原）は、限定はされないが、通常は透析等の適宜な手段によりアルコールを除いておくことが好ましい。
【００２７】
［加圧・加熱処理］
（Ｂ）の加圧・加熱処理とは、抗原（例えば花粉粗抗原）を加圧下で加熱することをいう。加圧・加熱の具体的条件は、１．２気圧を超える加圧下で９０℃以上の温度で加熱する限りにおいて限定されないが、より好ましくは１．５気圧以上、特に２気圧以上の加圧下で、９０℃以上、特に好ましくは１０１℃以上の温度で加熱する。
【００２８】
加圧・加熱処理の継続時間は限定されないが、好ましくは加圧・加熱処理を５分間以上、より好ましくは２５分間以上、特に好ましくは５０分間以上（例えば５０分〜３００分）継続する。
【００２９】
加圧・加熱処理を行う手段は限定されないが、例えばオートクレーブや圧力鍋、圧力容器等の各種の加圧用器械を用いて行うことができる。
【００３０】
［透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理〕
まず、「透析後の急速加熱処理」とは、用意した抗原（例えば花粉から抽出した花粉粗抗原）を透析処理に供したもとで、急速加熱処理を行うことをいう。
【００３１】
透析処理に用いる透析液は限定されず、蒸留水等の水、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、炭酸水素ナトリウム水溶液等の任意の透析液を用いることができるが、特に、ＰＢＳ及び炭酸水素ナトリウム水溶液が好ましい。なぜなら、例えば蒸留水等の水を用いて透析した後に急速加熱処理を行うと、往々にして沈殿が生じ本発明に係る処理抗原の収量が低下するからである。又、沈殿した処理抗原は再溶解が難しいので、沈殿が生じるような方法で透析処理を行うと、得られる処理抗原の濃度が一定しない。但し、本発明の処理抗原が得られる点では変わりがない。ＰＢＳや炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて透析した後に急速加熱処理を行うと、かかる沈殿を生じない。
【００３２】
次に、「凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理」とは、用意した抗原（例えば花粉から抽出した花粉粗抗原。通常はＮＨ３ＨＣＯ３の水溶液を用いて抽出され、硫酸アンモニウム等にて分画される）を、一旦は凍結乾燥させた後に一定の液に溶解させ、次いで急速加熱処理を行うことをいう。「一定の液」とは、必ずしも限定されないが、ＰＢＳや炭酸水素ナトリウム水溶液が好ましい。
【００３３】
更に、「急速加熱処理」に関しては、従来、花粉粗抗原を徐々に加熱して加熱処理抗原を作製したという報告は見られる。このような加熱は、例えば数十分程度の時間をかけて、花粉粗抗原を室温程度から１００℃前後までゆっくりと昇温させるものである。しかし、花粉粗抗原を急速に加熱した場合の花粉粗抗原に対する影響は著しく異なったものになると考えられる。本発明の場合、「急速加熱処理」とは、昇温速度が急速である限りにおいて限定されないが、好ましくは、常温（２５℃）から２分以内に９０℃以上に加熱する処理をいう。具体的には、例えば、少量の抗原（例えば花粉粗抗原）を収容したチューブを９０℃又はそれ以上に加熱した比較的多量の水に漬ける、等の手段を例示できる。
【００３４】
［凍結乾燥後、溶解前の加圧・加熱処理］
「凍結乾燥後、溶解前の加圧・加熱処理」とは、用意した抗原（例えば花粉から抽出した花粉粗抗原）を一旦は凍結乾燥させ、次いで加熱・加圧処理を行い、その後に溶解させることをいう。溶解に使用する液、加圧・加熱処理の条件等は、上記の処理（Ｂ）又は（Ｃ）に準ずる。
【実施例】
【００３５】
次に本発明の実施例を説明する。本発明の技術的範囲は、以下の実施例によって限定されない。【００３６】
［実施例１：花粉処理抗原の作製］
（花粉粗抗原の準備）
スギ花粉、ブタクサ花粉及びカモガヤ花粉をそれぞれ潰して水で抽出し、これらの花粉粗抗原を調製した。【００３７】
以下の記載及び各図において、「ネイティブ」と記載した場合は、これらの花粉粗抗原を意味する。【００３８】
（アルコール処理抗原の作製）
上記の各花粉粗抗原を前記（Ａ）のアルコール処理に供して、本発明に係るアルコール処理抗原を作製した。このアルコール処理では、一定量の各花粉粗抗原に対して、それぞれ特定濃度のエタノール水溶液を一定量注加した後、透析してエタノールを除いた。【００３９】
（加圧・加熱処理抗原の作製）
上記の各花粉粗抗原を前記（Ｂ）の加圧・加熱処理に供して、本発明に係る加圧・加熱処理抗原を作製した。この加圧・加熱処理では、実際にはオートクレーブを用いて、各花粉粗抗原に対して約２気圧の加圧下で１２１℃の加熱を２５分間継続した。【００４０】
（透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理抗原の作製）
上記の各花粉粗抗原を前記（Ｃ）の透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理に供して、本発明に係る急速加熱処理抗原を作製した。【００４１】
この急速加熱処理では、まず、透析後の急速加熱処理においては上記の各花粉粗抗原をＰＢＳを用いて透析した後に急速加熱処理を行った。その急速加熱処理においては沈殿を生じなかった。又、凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理においては、上記の各花粉粗抗原を一旦は凍結乾燥させてからＰＢＳに溶解させ、次いで急速加熱処理を行った。なお、以下の「評価」の項では「透析後の急速加熱処理抗原」を用いた場合のデータを示している。但し、実際には、「凍結乾燥後に溶解させた後の急速加熱処理抗原」についても同様の評価を行っており、「透析後の急速加熱処理抗原」の場合とほぼ同等の評価結果が得られている。【００４２】
そして、急速加熱処理としては、上記の透析後の、又は凍結乾燥後に溶解させた後の各花粉粗抗原を、チューブ入りの状態で、既に９０℃まで加熱された湯の中に漬けることにより、花粉粗抗原の温度を２分以内に急速に９０℃に上げた。【００４３】
［実施例２：花粉処理抗原の評価］
以下において、単に「花粉処理抗原」というときは、上記のようにして得た、スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉に由来し、本発明の（Ａ）〜（Ｃ）の処理を行った花粉処理抗原を一括して指している。花粉処理抗原について、以下の評価を行った。【００４４】
（IgE抗体との結合抑制）
抗マウス特異的IgE抗体をELISAプレートにコートした後、ブロッキングバッファーを加え非特異的結合を防いだ。スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉のそれぞれの花粉アレルギーモデルマウスの血清を加えて３７℃で２時間インキュベイトした後、３回洗浄した。スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉にそれぞれ由来する各花粉粗抗原及び花粉処理抗原に係るビオチン化抗原を加え、洗浄した。花粉処理抗原と比較するために、各花粉粗抗原をX20、X200、X2000もしくはX20000倍に希釈したものを加えた。ビジン−パーオキシダ−ゼを加えインキュベイトした後、洗浄した。TMB Microwell Peroxidase Substrate systemを用いて発色させた。ＯＤは450nmで測定した。【００４５】
なお、下記に示すIgE抗体結合性の評価結果はマウスの血清を用いてのものであるが、他に、本明細書でデータとしては示さないが、ヒト血清を用いての花粉処理抗原のIgE抗体結合性の評価も行っており、その場合も本発明の効果を確認している。【００４６】
（産生されるサイトカイン）
スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉にそれぞれ由来する各花粉粗抗原の刺激後、又は各花粉処理抗原の刺激後において、抗原特異的Ｔ細胞反応から産生されるサイトカインであるIL-4、IL-5、IL-10、IL-12の産生をそれぞれ測定した。【００４７】
即ち、スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉のそれぞれの花粉アレルギーモデルマウスより採取した脾臓からFicoll-Paqueを用いてＴ細胞を分離した。分離したＴ細胞をコンプリートミディアムに溶かし、プレートに入れ、抗原（１００μｇ／ｍｌ）の存在下で７２時間培養した。培養後上清を採取し、上清中のサイトカインをELISAにて測定した。【００４８】
なお、下記に示すサイトカイン産生の評価結果はマウスＴ細胞を用いてのものであるが、他に、本明細書でデータとしては示さないが、ヒトＴ細胞を用いての花粉処理抗原のサイトカイン産生の評価もおこなっており、その場合も本発明の効果を確認している。【００４９】
（アナフィラキシー反応の誘導）
スギ花粉、ブタクサ花粉、カモガヤ花粉のそれぞれの花粉アレルギーモデルマウスに大量の各花粉粗抗原又は各花粉処理抗原を投与することによってアナフィラキシー反応（Active systemic anaphylaxis）を誘導し、体温を測定した。体温が低下した場合はアナフィラキシー反応が誘導されており、体温が低下しなかった場合はアナフィラキシー反応が誘導されていないことが知られている。【００５０】
〔実施例３：花粉処理抗原の評価結果］
以上の花粉処理抗原の評価の内、主要な評価結果を図１〜図９に基づいて、以下、順次に説明する。【００５１】
（アルコール処理抗原のIgE抗体結合性の評価）
スギ花粉に由来するアルコール処理抗原のIgE抗体との結合性の評価結果を図１に示す。図１の各グラフに示すアルコール処理抗原は、スギ花粉粗抗原に９９％のエタノールを注加することにより、それぞれ１０％、２５％、５０％、７５％及び９９％のエタノール水溶液とした後、それらを１２時間放置し、次いで透析してアルコールを除いたアルコール処理抗原を示す。なお、図１右端にある「９０℃・加熱」のグラフは、無加圧下に１分間当たり１℃ずつゆっくりと昇温させるという加熱処理を行ったスギ花粉粗抗原についての評価結果である。【００５２】
一方、図１のグラフの縦軸の目盛りはIgE抗体との結合抑制率を示し、「Ｘ倍」とは、コントロール（抗原を使用しない場合）に対する結合抑制率の倍率を示す。例えば、「７５％」のアルコール処理抗原のグラフはほぼ２５０の目盛りに達するので、コントロールに対して約２５０倍の結合抑制率を示したことが分かる。【００５３】
図１から分かるように、アルコール処理抗原、特に２５％以上の濃度のエタノールで処理したアルコール処理抗原は、通常のゆっくりと昇温させる加熱処理を行ったスギ花粉抗原に比較して、IgE抗体結合性が有意に抑制され、とりわけ、５０％以上の濃度のエタノールで処理したアルコール処理抗原は、IgE抗体結合性が顕著に抑制されている。【００５４】
（加圧・加熱処理抗原と透析後の急速加熱処理抗原のIgE抗体結合性の評価）
共にスギ花粉に由来する、加圧・加熱処理抗原と、透析後の急速加熱処理抗原との、IgE抗体との結合性の評価結果を図２に示す。【００５５】
図２のグラフにおいて、「s50」、「s70」、「s90」、「s98」、「s100」とは、チューブ入りのスギ花粉粗抗原を、４０℃から開始して、１分間当たり１℃ずつゆっくりと昇温させることにより、それぞれ５０℃、７０℃、９０℃、９８℃、１００℃に到達させるという加熱処理を行った花粉粗抗原の評価結果である。一方、「r90」、「r100」とは、花粉粗抗原を予めＰＢＳで透析した後に、これをチューブに収容し、既に９０℃又は１００℃に加熱された湯の中に漬けて温度を２分以内に９０℃又は１００℃に昇温させるという透析後の急速加熱処理を行った花粉処理抗原の評価結果である。【００５６】
又、図２右端にある「加熱・加圧」のグラフは、上記のようにオートクレーブを用いて約１．２気圧の加圧下で９０℃の加熱を２５分間継続した、加圧・加熱処理抗原の評価結果である。図２のグラフの縦軸の目盛りは図１の場合と同じ意味である。【００５７】
図２から分かるように、加圧・加熱処理抗原においては、IgE抗体結合性が顕著に抑制されている。又、「r90」と「r100」についても、ネイティブとの比較においてIgE抗体結合性が大幅に抑制されていることが分かる。「s90」と「r90」の対比及び「s100」と「r100」の対比では、IgE抗体結合性に余り差異がなかった。【００５８】
（IL-4産生の評価）
それぞれスギ花粉に由来するネイティブ、図１に関して述べたアルコール処理抗原、図２に関して述べた加圧・加熱処理抗原、及び図２に関して述べた「r90」である透析後の急速加熱処理抗原について、上記の「産生されるサイトカイン」の項に記載の通りにIL-4の産生を測定した。その結果を図３に示す。【００５９】
図３においては、上記のアルコール処理抗原を「アルコール」と表記し、上記の加圧・加熱処理抗原を「加圧・加熱」と表記し、上記の透析後の急速加熱処理抗原を「90℃」と表記した。【００６０】
図３から分かるように、いずれの花粉処理抗原も、ネイティブに比較して、アレルギー反応を促進するTh2サイトカインであるIL-4の産生を顕著に抑制している。【００６１】
（IL-5産生の評価）
それぞれスギ花粉に由来するネイティブ、及び図１に関して述べたアルコール処理抗原について、上記の「産生されるサイトカイン」の項に記載の通りにIL-5の産生を測定した。その結果を図４に示す。図４では、図３の場合と同様の表記としている。【００６２】
図４から分かるように、アルコール処理抗原は、ネイティブに比較して、アレルギー反応を促進するTh2サイトカインであるIL-5の産生を顕著に抑制している。【００６３】
（IL-10産生の評価）
上記した「IL-4産生の評価」の場合と同様の、それぞれスギ花粉に由来するネイティブ、アルコール処理抗原、加圧・加熱処理抗原、及び透析後の急速加熱処理抗原について、上記「産生されるサイトカイン」の項に記載の通りにIL-10の産生を測定した。その結果を図５の左側のグラフに示す。表記の要領は、図３の場合と同様である。【００６４】
図５の左側のグラフから分かるように、アルコール処理抗原、加圧・加熱処理抗原、透析後の急速加熱処理抗原のいずれもが、特にアルコール処理抗原と加圧・加熱処理抗原が、ネイティブに比較して、アレルギー反応を抑制するTh1サイトカインであるIL-10の産生を顕著に増進している。【００６５】
なお、図５の右側のグラフは、ネイティブにおけるIL-10の産生を、コントロール（抗原を使用しない場合）と対比して示したものである。【００６６】
（IL-12産生の評価）
上記した「IL-4産生の評価」の場合と同様の、それぞれスギ花粉に由来するネイティブ、アルコール処理抗原、加圧・加熱処理抗原、及び透析後の急速加熱処理抗原について、上記「産生されるサイトカイン」の項に記載の通りにIL-12の産生を測定した。その結果を、コントロール（抗原を使用しない場合）における測定結果と共に、図６に示す。表記の要領は、図３の場合と同様である。【００６７】
図６のグラフから分かるように、ネイティブとの比較において、アルコール処理抗原が、アレルギー反応を抑制するTh1サイトカインであるIL-12の産生を顕著に増進している。加圧・加熱処理抗原、及び透析後の急速加熱処理抗原については、IL-12の産生の増進がネイティブよりも劣った。【００６８】
（アナフィラキシー反応の誘導）
上記した「IL-5産生の評価」の場合と同様のスギ花粉に由来するネイティブ及び各種の花粉処理抗原を、それぞれスギ花粉アレルギーモデルマウスに５ｍｇ  ２００μｌ腹腔内注射により投与した。そして投与後２時間、４時間、６時間及び８時間を経過した時点で当該モデルマウスの体温を測定した。その結果を図７に示す。図７では、「アルコール」はアルコール処理抗原を示し、「加圧・加熱」は加圧・加熱処理抗原を示し、「100」は前記の「r100」である透析後の急速加熱処理抗原を示す。【００６９】
図７のグラフから分かるように、ネイティブの場合は経時的に体温が低下しアナフィラキシー反応が誘導されていたが、各種の花粉処理抗原の場合は体温が低下せずアナフィラキシー反応が誘導されていなかった。【００７０】
（カモガヤ花粉に由来する花粉処理抗原のIgE抗体結合性の評価）
カモガヤ（orchard grass）花粉に由来する花粉抗原であって、前記図２に関して述べた「s90」に相当するゆっくりと昇温させた加熱抗原と、「r100」に相当する透析後の急速加熱処理抗原を用い、更に、カモガヤ花粉に由来する前記加圧・加熱処理抗原と前記アルコール処理抗原を用いて、図２の場合と同様にIgE抗体との結合性を評価した。その結果を図８に示す。図８において、加圧・加熱処理抗原は「加圧・加熱」と表記し、アルコール処理抗原は「アルコール」と表記している。【００７１】
図８のグラフから分かるように、透析後の急速加熱処理抗原、加圧・加熱処理抗原、アルコール処理抗原のいずれもが、特に加圧・加熱処理抗原とアルコール処理抗原は、ゆっくりと昇温させた加熱抗原との比較において、IgE抗体結合性が顕著に抑制されている。【００７２】
（ブタクサ花粉に由来する花粉処理抗原のIgE抗体結合性の評価）
ブタクサ（ragweed）花粉に由来する花粉抗原であって、前記図２に関して述べた「s90」に相当するゆっくりと昇温させた加熱抗原と、「r100」に相当する透析後の急速加熱処理抗原を用い、更に、ブタクサ花粉に由来する前記加圧・加熱処理抗原と前記アルコール処理抗原を用いて、図２の場合と同様にIgE抗体との結合性を評価した。その結果を図９に示す。図９において、各抗原の表記の要領は、図８の場合と同様である。【００７３】
図９のグラフから分かるように、透析後の急速加熱処理抗原、加圧・加熱処理抗原、アルコール処理抗原のいずれもが、特に加圧・加熱処理抗原とアルコール処理抗原は、ゆっくりと昇温させた加熱抗原との比較において、IgE抗体結合性が顕著に抑制されている。【００７４】
［実施例４：花粉処理抗原の評価２］
（１）スギ花粉粗抗原
スギ花粉粗抗原を以下の各処理に供し、IgE抗体との結合性を比較評価した。
（ａ）アルコール処理：スギ花粉粗抗原に９９％のエタノールを注加して９９％エタノール水溶液とした後、１２時間放置し、次いで透析、乾燥させてアルコールを除いた。
（ｂ）加圧・加熱処理：ＰＢＳに溶解したスギ花粉粗抗原をオートクレーブ（約１．２気圧の加圧下で９０℃の加熱。５０分間（短時間）又は２４０分間（長時間）処理した）
（ｃ）凍結乾燥後に加熱・加圧処理：花粉粗抗原を一旦は凍結乾燥させてから加熱・加圧処理し、次いでＰＢＳに溶解させた。【００７５】
評価結果を図１０に示す。アルコール処理に比較して加圧・加熱処理がIgEとの結合抑制に一層有効であり、且つ、処理時間を長くすると効果が高まることがわかる。また、凍結乾燥後、溶解前に加熱・加圧処理を行うことにより、IgEとの結合抑制率が更に向上する。【００７６】
（２）スギアレルゲンタンパク質Cryj1
スギアレルゲンタンパク質Cryj1を以下の各処理に供し、IgE抗体との結合性を比較評価した。
（ａ）ゆっくり加熱処理（s100）：ＰＢＳに溶解したCryj1をチューブに収容し、４０℃から開始して、１分間当たり１℃ずつゆっくりと昇温させることにより、１００℃に到達させた。
（ｂ）加圧・加熱処理：ＰＢＳに溶解したCryj1をオートクレーブ（約１．２気圧の加圧下で９０℃の加熱。２５分間処理した）
（ｃ）アルコール処理：Cryj1に９９％のエタノールを注加して９９％エタノール水溶液とした後、１２時間放置し、次いで透析、乾燥させてアルコールを除いた。【００７７】
評価結果を図１１に示す。加熱、加圧・加熱処理及びアルコール処理が、スギアレルゲンタンパク質Cryj1に対しても有効であることがわかる。【００７８】
（３）シラカンバ花粉抗原
シラカンバ花粉抗原を以下の各処理に供し、IgE抗体との結合性を比較評価した。
（ａ）ゆっくり加熱処理（s98）：ＰＢＳに溶解したシラカンバ抗原をチューブに収容し、４０℃から開始して、１分間当たり１℃ずつゆっくりと昇温させることにより、９８℃に到達させた。
（ｂ）急速加熱処理（r98、r100）：ＰＢＳに溶解したシラカンバ花粉抗原をチューブに収容し、既に９８℃又は１００℃に加熱された湯の中に漬けて温度を２分以内に９８℃又は１００℃に昇温させた。
（ｃ）加圧・加熱処理：ＰＢＳに溶解したシラカンバ花粉抗原をオートクレーブ（約１．２気圧の加圧下で９０℃の加熱。２５分間処理した）
（ｄ）アルコール処理：シラカンバ花粉抗原に９９％のエタノールを注加して９９％エタノール水溶液とした後、１２時間放置し、次いで透析、乾燥させてアルコールを除いた。【００７９】
評価結果を図１２に示す。急速加熱処理、加圧・加熱処理及びアルコール処理が、シラカンバ花粉抗原についても有効であることがわかる。加圧・加熱処理及びアルコール処理による効果は特に高い。【００８０】
（４）ブタクサ花粉抗原
ブタクサで感作したブタクサアレルギーモデルマウスの脾臓Ｔ細胞を、以下の処理を施した抗原で刺激し、産生されるＩＬ−１０を測定した。尚、未処理の抗原を使用した場合と比較した。
（ａ）急速加熱処理（r98）：ＰＢＳに溶解したブタクサ花粉抗原をチューブに収容し、既に９８℃に加熱された湯の中に漬けて温度を２分以内に９８℃に昇温させた。
（ｂ）アルコール処理：ブタクサ花粉抗原に９９％のエタノールを注加して９９％エタノール水溶液とした後、１２時間放置し、次いで透析、乾燥させてアルコールを除いた。
（ｃ）加圧・加熱処理：ＰＢＳに溶解したブタクサ花粉抗原をオートクレーブ（約１．２気圧の加圧下で９０℃の加熱。２４０分間処理した）した後、粉砕し、粗抗原液とした。【００８１】
評価結果を図１３に示す。急速加熱処理抗原、アルコール処理抗原、加圧・加熱処理抗原のいずれもが、アレルギー反応を抑制する制御性サイトカインであるIL-10の産生を顕著に増進している。加圧・加熱処理抗原のIL-10増進効果は特に高い。【００８２】
［実施例５：花粉以外の抗原に対する効果］
（１）卵白アルブミン（Ovalbumin, ＯＶＡ)抗原
（１−１）IgEとの結合性
卵白アルブミンを以下の各処理に供し、IgE抗体との結合性を比較評価した。
（ａ）ゆっくり加熱処理（s100）：ＰＢＳに溶解した卵白アルブミン抗原をチューブに収容し、４０℃から開始して、１分間当たり１℃ずつゆっくりと昇温させることにより、１００℃に到達させた。
（ｂ）急速加熱処理（r100）：ＰＢＳに溶解した卵白アルブミン抗原をチューブに収容し、既に１００℃に加熱された湯の中に漬けて温度を２分以内に１００℃に昇温させた。
（ｃ）加圧・加熱処理：ＰＢＳに溶解した卵白アルブミン抗原をオートクレーブ（約１．２気圧の加圧下で９０℃の加熱。２５分間処理した）
（ｄ）アルコール処理：卵白アルブミン抗原に９９％のエタノールを注加して９９％エタノール水溶液とした後、１２時間放置し、次いで透析、乾燥させてアルコールを除いた。【００８３】
評価結果を図１４に示す。急速加熱処理、加圧・加熱処理及びアルコール処理が、卵白アルブミン抗原についても有効であることがわかる。アルコール処理による効果は特に高い。【００８４】
（１−２）アレルギー性鼻炎モデルでの評価
卵白アルブミン抗原をアジュバントと一緒に腹腔内投与及び点鼻してアレルギー性鼻炎モデルマウスを作製した。以下の処理を施した卵白アルブミン抗原（1mg）を１週間投与し、１５分間のくしゃみ回数及び鼻掻き回数をカウントした。尚、未処理の卵白アルブミン抗原を投与したマウスは５匹のうち３匹が死亡した。
（ａ）アルコール処理：卵白アルブミン抗原に９９％のエタノールを注加して９９％エタノール水溶液とした後、１２時間放置し、次いで透析してアルコールを除いた。
（ｂ）加圧・加熱処理：ＰＢＳに溶解した卵白アルブミン抗原をオートクレーブ（約１．２気圧の加圧下で９０℃の加熱。２５分間処理した）【００８５】
評価結果を図１５及び１６に示す。アルコール処理抗原、加圧・加熱処理抗原のいずれもがアレルギー反応、アレルギー症状を抑制した。【００８６】
（１−３）ＩＬ−１０の産生
卵白アルブミンに対するアレルギーモデルマウスの脾臓Ｔ細胞を、以下の処理を施した抗原で刺激し、産生されるＩＬ−１０を測定した。尚、未処理の抗原を使用した場合と比較した。
（ａ）急速加熱処理（r100）：ＰＢＳに溶解した卵白アルブミン抗原をチューブに収容し、既に１００℃に加熱された湯の中に漬けて温度を２分以内に１００℃に昇温させた。
（ｂ）凍結乾燥後に加熱・加圧処理：卵白アルブミン抗原を一旦は凍結乾燥させてからオートクレーブ（約１．２気圧の加圧下で９０℃の加熱。１分間又は２４０分間処理した）に供し、次いでＰＢＳに溶解させた。
（ｃ）アルコール処理：卵白アルブミン抗原に９９％のエタノールを注加して９９％エタノール水溶液とした後、１２時間放置し、次いで透析、乾燥させてアルコールを除いた。【００８７】
評価結果を図１７に示す。急速加熱処理抗原、凍結乾燥後に加熱・加圧処理した抗原、アルコール処理抗原のいずれもが、アレルギー反応を抑制する制御性サイトカインであるIL-10の産生を顕著に増進している。凍結乾燥後に加熱・加圧処理した抗原とアルコール処理抗原加圧・加熱処理抗原のIL-10増進効果は特に高い。また、加圧・加熱処理の処理時間を長くすれば、効果が高まることがわかる。【００８８】
（２）ハウスダスト（ＨＤ）抗原
ハウスダスト抗原を以下の各処理に供し、IgE抗体との結合性を比較評価した。尚、患者血清を用いて評価した。
（ａ）ゆっくり加熱処理（s90）：ＰＢＳに溶解したハウスダスト抗原をチューブに収容し、４０℃から開始して、１分間当たり１℃ずつゆっくりと昇温させることにより、９０℃に到達させた。
（ｂ）急速加熱処理（r100）：ＰＢＳに溶解したハウスダスト抗原をチューブに収容し、既に１００℃に加熱された湯の中に漬けて温度を２分以内に１００℃に昇温させた。
（ｃ）加圧・加熱処理：ＰＢＳに溶解したハウスダスト抗原をオートクレーブ（約１．２気圧の加圧下で９０℃の加熱。２５分間処理した）
（ｄ）アルコール処理：ハウスダスト抗原に９９％のエタノールを注加して９９％エタノール水溶液とした後、１２時間放置し、次いで透析、乾燥させてアルコールを除いた。【００８９】
評価結果を図１８に示す。急速加熱処理、加圧・加熱処理及びアルコール処理が、ハウスダスト抗原についても有効であることがわかる。加圧・加熱処理及びアルコール処理による効果は特に高い。【００９０】
［実施例６：高濃度抗原溶液の調製］
スギ花粉粗抗原は、３０ｍｇ／ｍｌ（ＰＢＳ中）の濃度では完全に溶解しなかったが、加圧・加熱処理（オートクレーブ）に供したところ、完全に溶解した。また、２０ｍｇ／ｍｌ（ＰＢＳ中）の濃度では粘調であったものが、加圧・加熱処理（オートクレーブ）によってさらっとした溶液に変化した。一方、卵白アルブミン抗原は、５ｍｇ／ｍｌ（ＰＢＳ中）の濃度では、ゆっくり加熱した場合、凝固、沈殿、白濁等が観察された。対照的に、加圧・加熱処理（オートクレーブ）を行うと、完全に溶解し、凝固、沈殿、白濁等は認めなかった。【００９１】
また、スギ花粉より抽出したスギ花粉粗抗原の濃度は１．３７ｍｇ／ｍｌだったが、凍結乾燥して一度粉状にした後に溶解することにより、高濃度（例えば２０ｍｇ／ｍｌ）のスギ花粉粗抗原液を調製可能であった。【００９２】
以上の結果より、高濃度の抗原液を調製するための方法として、加圧・加熱処理（オートクレーブ）及び凍結乾燥処理が有効であることが示された。高濃度の抗原液によれば、より効果の高い免疫療法が可能となる。
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明により、特定の新規な処理を行ってアレルギー反応を起こし難くした処理抗原を含み減感作療法に有用な免疫療法治療剤、その利用方法及び免疫療法治療剤の製造における処理抗原の使用方法が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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