(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４０ｍｇ〜８０ｍｇのアポイクオリン、および担体を含む多発性硬化症治療用経口投与組成物。
【請求項２】
多発性硬化症に伴う痛みを改善する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
対象における多発性硬化症に伴う症状を軽減させる医薬組成物の製造のためのアポイクオリンの使用であって、前記医薬組成物が４０ｍｇ〜８０ｍｇのアポイクオリンおよび担体を含む経口投与形態として製剤化される、使用。
【請求項４】
前記医薬品組成物が、アポイクオリンを４０ｍｇ含む請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に多発性硬化症に伴う症状を軽減するためにアポイクオリンを含有する組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、脳と脊髄に影響を及ぼす自己免疫疾患である。ＭＳでは、個人の免疫系は、神経細胞を保護し絶縁しているミエリン・タンパク質を侵食する。この不適切な「自己」細胞への免疫侵食は、神経のシグナリングが破壊され、遅延し、そして停止を引き起こす炎症、損傷、及び細胞死という結果をもたらす。この神経シグナリングの妨害は、個人の健康と幸福に重大で広範囲にわたる影響を及ぼし、身体と脳はもはや効果的に情報伝達しなくなり、そして、身体に現れる問題を引き起こす。
【０００３】
ＭＳは、米国だけで約４０万人に発症している（国立多発性硬化症協会）。ＭＳはどんな年齢においても発症するが、典型的には２０歳から４０歳の間で診断される。ＭＳは、よりしばしば女性に起こるようであるが、男性と女性どちらにもみられる。病気の発症のはっきりとしたきっかけやはっきりとした原因は不明である。予測不可能で変化しやすい症状と同様に、前述の原因が不明なことも手伝ってＭＳの治療法は明らかではない。ＭＳの症状は、人によっても違い、日によっても変化する。ＭＳは神経中枢を攻撃し、症状は体のすべての部分で見られ複数の組織に影響を与える。たとえば、筋肉組織に影響を及ぼしている症状は、筋力低下、麻痺、痙攣、震え、痛み、バランスの喪失または筋肉支配の損失が含まれる。神経系の症状は、めまい、疲労、聴力と視力の損失または複視が含まれる。呼吸困難と嚥下障害、制御不能な眼球運動、咀嚼及び言語の障害など、組み合わさった症状がみられる。他の症状は、注意持続時間の減少、判断力の低下、記憶喪失、推測や問題解決能力の欠如、及び／または憂鬱の様な脳の機能に、より直接的に関連している。ＭＳは身体の制御を奪うだけでなく、考えてはっきりと伝えるという精神的な能力も奪う。
【０００４】
ＭＳは部分的には管理されるが、治らない病気である。現在ＭＳを治す方法はないが、病気の進行を減速させる、あるいは再発の頻度を減らす可能性のあるいくつかの治療法がある。治療の目標は、症状をコントロールしＭＳと共に生きる個人の生活の質を維持することである。ＭＳ患者は、彼らの病気と症状を管理するためにいくつかの治療法をとる必要がある。生活の質を維持するためにＭＳ患者は疾患修飾薬（ＤＭＤｓ）を使う。現在は、診断されると直ちにこれらの薬の使用を勧められる。ＭＳの進行を減速するのに用いられるＤＭＤｓは、いろいろな免疫モジュレーターと免疫抑制薬を含んでおり長期的に使われる。これらの薬が脳で障害の蓄積を減らすだけでなく、ＭＳ発作の重症度と頻度を軽減するといういくつかの証拠があり、そして、それは病気の進行を減速する可能性がある。ＤＭＤｓ療法は熱性疾患から肝障害にわたる副作用があって、病気の進行を停止したり病気を完治させたりすることはない。
【０００５】
ＭＳが進行すると、その症状や症状の重症度も進行する。症状がＤＭＤｓによって改善されないとき、追加された薬剤がこれらの症状の管理のために用いられる。身体の症状は、患者個人の経験による特定の薬剤の力に加えて、身体的、会話、及び精神的治療により部分的に改善される。療法は個々の患者と継時的な変化に合わせ調節される。
【０００６】
本技術において必要なことは、認知劣化と戦い、神経細胞への免疫系攻撃の影響から心の健康を保護する方法である。また本技術は、特に倦怠と関連するＭＳの症状を広く軽減し、全体的にＭＳ患者の生活の質を改善する治療を必要とする。
【０００７】
本発明は、アポイクオリンの有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、多発性硬化症に伴う症状を緩和するための方法に関する。
【０００８】
発明の方法は、多発性硬化症に伴う、睡眠の質、気力の質、気分の質、痛み、および／または認知機能の混乱を含むがこれらに限定されない多種多様な症状、を治療することに役立つ。方法において、アポイクオリンは好ましくは医薬品組成物の形で対象に投与される。
【０００９】
本発明の他の目的、特徴および利点は、明細書および特許請求の範囲を参照した後明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間の多発性硬化症インパクトスケール（ＭＳＩＳ）のスコアの違いを示す図である。
【図２】図２はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間の多発性硬化症の生活の質の身体的健康のサブスケール（ＭＳＱＯＬ）スコアの違いを示す図である。
【図３】図３はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬの身体的健康のサブスケールの違いを示す図である。
【図４】図４はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬの身体的役割制限サブスケールの違いを示す図である。
【図５】図５はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬの感情的役割制限サブスケールの違いを示す図である。
【図６】図６はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬの痛みサブスケール（Ｐａｉｎ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）の違いを示す図である。
【図７】図７はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間の改変疲労インパクトスケール（ＭＦＩＳ）複合スコアの違いを示す図である。
【図８】図８はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＦＩＳ身体的サブスケール複合スコアの違いを示す図である。
【図９】図９はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＦＩＳ認知サブスケール複合スコアの違いを示す図である。
【図１０】図１０はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬ身体的健康の複合スコアの違いを示す図である。
【図１１】図１１はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬ精神的健康の複合スコアの違いを示す図である。
【図１２】図１２はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬ身体的役割制限のサブスケールの違いを示す図である。
【図１３】図１３はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬ認知機能サブスケール（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）の違いを示す図である。
【図１４】図１４はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間の多発性硬化症インパクトスケール（ＭＳＩＳ）スコアの違いを示す図である。
【図１５】図１５はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間ＭＦＩＳ複合スコアの違いを示す図である。
【図１６】図１６はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＦＩＳ身体的な健康サブスケールの違いを示す図である。
【図１７】図１７はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＦＩＳ認知サブスケールの違いを示す図である。
【図１８】図１８はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＦＩＳ心理社会的サブスケールの違いを示す図である。
【図１９】図１９はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬ身体的な健康複合スコアの違いを示す図である。
【図２０】図２０はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬ身体的な健康サブスケールの違いを示す図である。
【図２１】図２１はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬ身体的な役割制限のサブスケールの違いを示す図である。
【図２２】図２２はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬ痛みサブスケールの違いを示す図である。
【図２３】図２３はアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間のＭＳＱＯＬ社会的機能サブスケールの違いを示す図である。
【発明の概要】
【００１１】
Ｉ．一般に
本発明の材料および方法に言及する前に、本発明は特定の方法に限定されないこと、記載された材料は変化し得ることが理解されるべきである。また本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。
【００１２】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数形を含むことに留意しなければならない。同様に、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、互換的に使用され得ることにも留意されたい。  
【００１３】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般的に本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法と材料は本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書に具体的に言及される全ての刊行物および特許は、記述および本発明に関連して使用され得る刊行物に報告されている化学物質、計器、統計的分析および方法論を開示するなど、すべての目的のために参考として援用される。本明細書で引用した全ての参考文献は、当業者のレベルを示すと解釈されるべきである。本明細書において、本発明が先行発明によるそのような開示に先行する資格がないことの承認として解釈されるべきではない。
【００１４】
ＩＩ．発明
アポイクオリンは、神経細胞におけるカルシウム調節のプロセスのために必要である「カルシウム結合タンパク質」として分類される。アポイクオリンはカルシウム過負荷のダメージから細胞を保護する神経保護能力を持つことが証明されている。カルシウムは細胞間コミュニケーションの重要な部分である。細胞に「電気」を提供するカルシウムがなければ、私たちは、思うこと、動くこと、または感情を経験することができない。過剰のカルシウムは細胞の過剰刺激を引き起こし、細胞機能の崩壊につながる他のメカニズムのトリガーとなりうる。脳と身体でのアポイクオリンの影響に関する研究は、記憶を促進し改善すること、睡眠の質を改善すること、脳細胞の生存を増加させること、及び認知機能を改善することに対して有望であることを示した。
【００１５】
本発明はＭＳに罹患している個人が経験する症状の範囲を緩和するため、対象へのアポイクオリン含有組成物の投与に関する。血漿及び体液中のカルシウムイオン濃度の維持は、神経細胞の興奮性、筋肉収縮、悪い睡眠の質、気力の低下、気分の低下、記憶破壊、及び痛みに限定されるものではない多種多様な身体機能のために重要であると理解される。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明の方法は多発性硬化症の症状の再発を減少または症状を緩和するためにアポイクオリンを単独で又は疾患修飾薬（ＤＭＤｓ）と組み合わせて投与することを含む。他の実施形態において、本発明は１つあるいはそれ以上の追加の治療薬または栄養補助食品と組み合わせたアポイクオリンの投与を含む方法を提供する。アポイクオリンの特に好ましい用途は、１つあるいはそれ以上の睡眠、気力、気分、認知機能、または痛みのようなＭＳに関連するよく知られた症状と障害の治療である。
【００１７】
本明細書で用いられる「治療する」という語は疾患の弛張性の治療と同じように予防を含む。本明細書で用いられる「還元」「軽減」「改善」「抑制」及び「阻害」という語は、「緩和」または「減少」と一般的に理解される意味を有する。本明細書で用いられる「進行」という語は、範囲または重症度が増加、前進、成長又は悪化することを意味する。本明細書で用いられる「再発」という語は、寛解後の疾患の復帰を意味する。
【００１８】
本明細書で用いられる「投与」という語は、患者をアポイクオリンに接触させることを意味する。好ましい実施形態において、本発明は患者または対象に本発明において有用な組成物を投与することを包含する。同等に本明細書中で用いられる「患者」または「対象」は、多発性硬化症と診断された、好ましくはＭＳのＲＲＭＳまたはＳＰＭＳ形態のいずれかと診断された人をいう。
【００１９】
本明細書で用いられる「有効量」および「治療有効量」は、毒性、刺激、またはアレルギー反応などの過度の有害な副作用なしに所望の治療応答をもたらすのに十分な活性薬剤の量を指す。具体的な「有効量」は、病気の段階、または個人がＭＳの寛解にあるかどうか、治療される特定の症状、患者の身体状態、治療期間、併用療法の性質（もしあれば）、および使用される特定の製剤および化合物またはその誘導体の構造によって明らかに異なるであろう。この場合、量は、以下の一つ以上が生じれば、治療上有効とみなされる：（１）標準的な試験およびアンケートによって測定される、症状の軽減または改善、（２）疾患の安定化／寛解の維持、（３）個人によって決められた改善された生活の質、（４）重症度の低減および／または症状の発生。最適な有効量は容易に日常的な実験を用いて当業者によって決定することができる。
【００２０】
対象への経口投与のための特定の好ましい組成物として、アポイクオリンは少なくとも一つの許容される担体と共に、約１０〜８０ｍｇの容量で、好ましくは、カプセルで１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇの容量で処方され、対象のための推奨用量は一日当たり約１０〜８０ｍｇで、毎日単回投与（すなわち、好ましくは、朝の時間帯に一日あたり１カプセル）または複数回投与（すなわち、２４時間の間でいくつかの等しいまたは異なる用量に分割して）される。
【００２１】
アポイクオリンを含有する本明細書に記載の組成物は、アポイクオリンがＭＳの発症を防ぎ、ＭＳの発生または持続時間を減少させる、またはＭＳに関連する様々な症状を安定させる医薬組成物の形態で提供することができる。本発明の医薬組成物は、活性成分としてアポイクオリンのみを含むか、あるいは、さらにビタミン、補酵素、鉱物、ハーブ、アミノ酸など、その物質の総摂取量を増やすことによって治療を補うような栄養補助食品を混合物として含んでも良い。
【００２２】
したがって、本発明は、患者にアポイクオリンを含有する医薬組成物を投与する工程を含む、患者への薬学的利点を与える方法を提供する。そのような組成物は一般に「薬学的に許容される担体」を含む、すなわち本明細書で言及されるようなデリバリー、好ましくは経口デリバリーに適している、前述の薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態では、本発明による医薬組成物はさらに、機能性に基づいて定義された栄養補助食品、すなわち免疫増強剤、抗炎症剤、抗酸化剤、抗ウイルス剤、またはそれらの混合物を含む。
【００２３】
本発明は、以下の非限定的な実施例を考慮することにより、さらに深く理解される。
【実施例】
【００２４】
三つの異なる定性的な評価手段やツールが、多発性硬化症に対するアポイクオリンの影響を調べるために使用された。これらは、多発性硬化症インパクトスケール（ＭＳＩＳ）、改変疲労インパクトスケール（ＭＦＩＳ）、そして多発性硬化症における生活の質（ＭＳＱＯＬ）であった。本研究において特に断らない限り、アポイクオリンの容量は経口で１日４０ｍｇを投与した。
【００２５】
多発性硬化症インパクトスケール（ＭＳＩＳ）は、２９項目あり患者の視点からＭＳの身体的および心理的な影響を計測する自己報告スケールである。  ＭＳＩＳは広くＭＳ患者における治療結果を測定するために使用される。
【００２６】
改変疲労インパクトスケールは、疲労が自分たちの生活にどのような影響を与えるかについてのＭＳ患者へのインタビューに基づいた疲労インパクトスケールの、改変された形態（フィスクら、１９９４ｂ）である。疲労は、一般的に頻繁に発生する、身体的能力を損なわせるＭＳの症状である。ＭＳを患っている個人において、疲労が日々の活動のために機能する能力を著しく害する。ＭＦＩＳは日常生活に影響を与えているＭＳに関連する疲労に焦点を当てている。ＭＦＩＳはリッカートスケールの２１項目で構成される。ＭＦＩＳは身体的、認知的、および心理社会的機能の３つのサブスケールを含む。それらのサブスケールは、それらの異なる機能領域に関連する疲労の特定の干渉の影響を評価する。
【００２７】
多発性硬化症における生活の質（ＭＳＱＯＬ）は、一般的およびＭＳ固有の両方の項目を組み合わせた５４項目からなる多次元な健康に関連する生活の質の尺度である。（ビックレイら、１９９５）（ビックレイら、１９９７）この手段は、いくつかのことなるサブスケールから成り、そのサブスケールは異なった生活の質測定で個々のＭＳの影響を調べる。ＭＳＱＯＬのサブスケールは：身体機能、身体的な役割制限、感情的な役割制限、痛み、感情的な幸福、気力、健康の認識、社会的機能、認知機能、健康苦痛、全体的な生活の質、および性機能を含む。要約されたスコアは、身体の健康の複合的な要約と精神の健康の複合的な要約である。
【００２８】
個体集団は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を含め研究された。アポイクオリンの効果を調べるためにこの集団はいくつかの異なる方法で、ＲＲＭＳのみ及びＲＲＭＳとＳＰＭＳの両方、ＤＭＤｓの投与の有無、または試験開始時の疾病の状態、すなわち寛解か再発かにより階層に分けられた。
【００２９】
有益な効果は、母集団のすべてのセグメントにわたって見られたが、最大の全体的な効果はアポイクオリンを開始する以前の再発状態にある個体で見られる。認知機能に対する最大の効果は、ＭＦＩＳの認知サブスケールによって測定されるようにＲＲＭＳの再発状態にあった個体において見られた。疲労に対する最も大きな効果もまた、ＭＦＩＳ複合スケールによって測定されるように再発を経験した個体群で見られた。重要で有益な効果は、いずれの疾患修飾薬（ＤＭＤ）も投与していなかった集団で、ＭＳＩＳにおいて見られた。この効果は、アポイクオリンの投与開始時に個体の疾患状態とは無関係に見られた。追加的な有効な効果は、身体の健康、身体的な役割制限、感情的な役割制限、痛み、感情的幸福、気力、健康の認識、社会的機能、認知機能、健康苦痛、そして全体的な生活の質の測定において見られた。
【００３０】
試験開始時に寛解していて、いずれの疾患修飾薬（ＤＭＤ）も投与していなかったＲＲＭＳの個体群では、０日目と比較してアポイクオリン投与によって９０日目で、ＭＳＩＳにおいて１１．６％の改善を示した。プラセボ群では０日目と９０日目では４．５１％の改善を示した。９０日目と０日目の値の違いはアポイオクオリン群では統計学的に有意であったが（ｐ＝＜０．０５）プラセボ群では優位性を示さなかった。（図１）
【００３１】
前述のグループは、ＭＳＱＯＬ身体的健康サブスケールでもアポイクオリン投与群（ｐ＜０．０５）は統計的に有意な改善（０日目対９０日目）を示した。プラセボ群では優位性は見られなかった。ＭＳＱＯＬの身体的健康サブスケールのスコアでアポイクオリン投与群は１２．３８％の改善を示したが、プラセボ群では４．９６％減少していた。（図２）
【００３２】
試験開始時に寛解の状態にありＤＭＤを投与していたＲＲＭＳの個体では、アポイクオリン投与群はＭＳＱＯＬのいくつかの部分に統計的に有意な改善（０日目対９０日目）を示した。これらは、身体的健康サブスケール（アポイクオリン１４．１２％対プラセボ１２．２４％）（図３）、身体的な役割制限サブスケール（アポイクオリン４１．３８％対プラセボ３３．３３％）（図４）、感情的な役割制限サブスケール（アポイクオリン３１．５０％対プラセボ２８．９５％）（図５）、痛みサブスケール（アポイクオリン１０．９３％対プラセボ６．４４％）（図６）を含む。プラセボの値はいずれも統計的に有意ではなかったが、すべてのアポイクオリンの値は少なくともｐ＜０．０５で統計的に有意である。
【００３３】
試験開始時に再発の状態にありＤＭＤを投与していなかったＲＲＭＳの個体では、いくつかの評価で改善が見られた。ＭＦＩＳ複合スコアは、プラセボ投与群では９．４６％改善したが、アポイクオリン投与群（０日目対９０日目）では１３．１６％改善した（図７）。ＭＦＩＳ身体的サブスケールスコアは、プラセボ群では０日目と９０日目との比較では９．２６％の改善を示したが、アポイクオリン投与群では１１．８３％の改善を示した（図８）。ＭＦＩＳ認知サブスケールでは、プラセボ群は８．９６％の改善を示し、アポイクオリン投与群では１５．５１％の改善を示した（図９）。すべてのアポイクオリン投与群の値はｐ＝＜０．０５で統計的に有意か、またはほぼ統計的に有意であった。前述のプラセボ投与群の値はいずれも統計的有意性を示さなかった。
【００３４】
前述のグループ内の個体では、ＭＳＱＯＬ身体の健康複合スコア（アポイクオリン投与群２９．０８％対プラセボ群−１．１５％）（図１０）、ＭＳＱＯＬ精神の健康複合スコア（３３．３９％対−２．６８％）（図１１）、ＭＳＱＯＬ身体物理的な役割制限（１７５％対−２０％）（図１２）、ＭＳＱＯＬ認知サブスケール（２０．１３％対２．３８％）（図１３）においても統計的に有意な改善が見られた。
【００３５】
ＲＲＭＳの再発の状態にありＤＭＤを投与していた個人では統計的に有意な改善がいくつかの異なる測定で見られた。アポイクオリン投与群のＭＳＩＳスコアは、プラセボ投与群より１３．４６％大きな改善を示した（図１４）。ＭＦＩＳ複合スコアは、アポイクオリン投与群では２４．８％の改善を示し、プラセボ投与群では１１．５７％の改善を示した（９０日目対０日目）（図１５）。ＭＦＩＳ身体的な健康サブスケールは、９０日目でのアポイクオリン投与群は０日目より２５．３６％良好であったが、プラセボ投与群では同期間で１１．６９％の改善を示した（図１６）。ＭＦＩＳ認知サブスケールでは、アポイクオリン投与群はプラセボ投与群よりも大きな改善を示した（２３％対２０．１２％）（図１７）。ＭＦＩＳ心理社会的サブスケールでは、アポイクオリン投与群はプラセボ投与群に見られるよりも５０％大きな改善を示した（図１８）。プラセボの値はいずれも統計的に有意ではなかったが、すべてのアポイクオリンの値は、ｐ＜０．０５で統計的に有意であった。ＭＳＱＯＬ身体的な健康複合スコア（３１．５６％対３．５８％）（図１９）、ＭＳＱＯＬ身体的な健康サブスケール（３１．１７％対−７．５９％）（図２０）、ＭＳＱＯＬ身体的な役割制限サブスケール（図２１）、ＭＳＱＯＬ痛みサブスケール（３７．３２％対０．６８％）（図２２）、ＭＳＱＯＬ社会的機能サブスケール（３９．３４％対２６．７８％）（図２３）のアポイクオリン投与群では、統計的に有意な改善が見られたが、プラセボ投与群では見られなかった。
【００３６】
ＲＲＭＳとＳＰＭＳを有する個体群では、ＭＳＱＯＬ身体的な健康サブスケールとＭＳＱＯＬ健康の認識サブスケールでアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間に統計的に有意な差が見られた。統計的に有意な差は、９０日目のＭＳＱＯＬ痛みサブスケールとＭＳＱＯＬ気力サブスケールで見られた。
【００３７】
ＲＲＭＳ及びＳＰＭＳを有する個体集団では、アポイクオリンを摂取した個体とＤＭＤを服用せずにプラセボを摂取した個体の間に統計的に有意な差が見られた。統計的に有意な差は、ＭＳＩＳ複合スコア、ＭＳＱＯＬ気力サブスケール、ＭＳＱＯＬ認知機能サブスケール、およびＭＳＱＯＬ全体の生活の質複合スコアに見られた。
【００３８】
ＲＲＭＳ及びＳＰＭＳを有し、ＤＭＤを服用していた個体では、アポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間にＭＳＱＯＬ身体的な健康サブスケール及びＭＳＱＯＬ身体的な役割制限サブスケールにおいて統計的に有意な差が見られた。ＭＳＱＯＬ気力サブスケールにおいても統計的に有意な差が見られた。
【００３９】
アポイクオリンの投与を開始する前に再発の状態にあった、ＲＲＭＳを有する個体集団ではＭＳＩＳ複合、ＭＦＩＳ認知サブスケール、ＭＳＱＯＬ身体的な健康、ＭＳＱＯＬ感情的な役割制限サブスケール、ＭＳＱＯＬ身体的な役割制限サブスケール、ＭＳＱＯＬ痛みサブスケール、ＭＳＱＯＬ気力サブスケール、ＭＳＱＯＬ社会的機能サブスケール、ＭＳＱＯＬ認知機能サブスケール、およびＭＳＱＯＬ健康苦痛サブスケールにおいて、アポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間に統計的に有意な差が見られた。
【００４０】
試験の開始前に寛解の状態にあったＲＲＭＳを有する個体群では、アポイクオリン投与群はＭＳＩＳ複合スコアで０日目から９０日目で、１１．６％の改善を示し（Ｐ＝０．０００）、プラセボ投与群では４．５の減少であった。これらの個体群では、ＭＳＱＯＬ身体的な健康サブスケールにおいてもアポイクオリン投与群とプラセボ投与群の間で統計的に有意な差が見られた。
【００４１】
試験の開始前に寛解の状態ではなかった、ＲＲＭＳを有する個体では、アポイクオリン投与群はプラセボ投与群（９０日目対０日目）と比較して２１％以上の改善（９０日目対０日目）を示した。９０日目と０日目のアポイクオリンのスコアの違いは、９０日目では有意に近く（ｐ＝．０７０）（ｐ＝．０７０）、他のすべての時点では有意であった（ｐ＜０．０５）。このグループではＭＦＩＳ身体的なサブスケール、ＭＦＩＳ認知サブスケール、ＭＳＱＯＬ身体的な健康サブスケール、ＭＳＱＯＬ精神的な健康複合サブスケール、ＭＳＱＯＬ認知機能サブスケールにおいて、プラセボ投与群と比較してアポイクオリン投与群は、ほとんどの時点で統計的に有意な改善を示した。
【００４２】
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示のみを目的とするものであり、その範囲内で種々の改変や変更が当業者に示唆され、そして本願の趣旨及び範囲内、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれると理解される。本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のためにその全体が参考として引用される。
【図１】
0006607782.tif 000002
【図２】
0006607782.tif 000003
【図３】
0006607782.tif 000004
【図４】
0006607782.tif 000005
【図５】
0006607782.tif 000006
【図６】
0006607782.tif 000007
【図７】
0006607782.tif 000008
【図８】
0006607782.tif 000009
【図９】
0006607782.tif 000010
【図１０】
0006607782.tif 000011
【図１１】
0006607782.tif 000012
【図１２】
0006607782.tif 000013
【図１３】
0006607782.tif 000014
【図１４】
0006607782.tif 000015
【図１５】
0006607782.tif 000016
【図１６】
0006607782.tif 000017
【図１７】
0006607782.tif 000018
【図１８】
0006607782.tif 000019
【図１９】
0006607782.tif 000020
【図２０】
0006607782.tif 000021
【図２１】
0006607782.tif 000022
【図２２】
0006607782.tif 000023
【図２３】
0006607782.tif 000024