(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006492354.tif 000029
の化合物の製造方法であって、有機溶媒の存在下、ならびに
少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物および５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸
または
５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物もしくはその分子内塩
のいずれかの存在下において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールとを反応させる工程
【化２】
0006492354.tif 000030
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、水素またはフェノール保護基を表し、
Ｒ５は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したＣ６〜２５アルキル基または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のＣ６〜２５アルキル基のいずれかを表し、
Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
【化３】
0006492354.tif 000031
［式中、Ｒ６は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表し、
Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
【化４】
0006492354.tif 000032
（式中、Ｒ７は、
少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ１〜１２アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す）のいずれかを表す］のいずれかを表し、および
Ａは、ブレンステッド酸官能基を備えた置換基を表し、および点線は、前記対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表し、
式中、＊は、式（Ｉ）のキラル異性体のキラル中心を表す、
方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化５】
0006492354.tif 000033
の化合物の製造方法であって、有機溶媒の存在下、ならびに
少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物および５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸
または
５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物もしくはその分子内塩
のいずれかの存在下において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールとを反応させる工程
【化６】
0006492354.tif 000034
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、水素またはフェノール保護基を表し、
Ｒ５は、式（ＩＩＩ）
【化７】
0006492354.tif 000035
（式中、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜５の値を表すが、但し、ｍとｐとの合計は、１〜５であり、
ここで、ｓ１およびｓ２で表される式（ＩＩＩ）中の部分構造は、任意の順序であり得、および
点線は、式（ＩＩＩ）の置換基を式（ＩＩ−Ｂ）または式（Ｉ）の前記化合物の残部に結合している結合を表し、
式中、＃は、キラル中心を表すが、但し、前記中心が２個のメチル基に連結されている場合は明らかにこの限りではない）
のものであり、
Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
【化８】
0006492354.tif 000036
［式中、Ｒ６は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表し、
Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
【化９】
0006492354.tif 000037
（式中、Ｒ７は、
少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ１〜１２アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す）のいずれかを表す］のいずれかを表し、および
Ａは、ブレンステッド酸官能基を備えた置換基を表し、および点線は、前記対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表し、
式中、＊は、式（Ｉ）のキラル異性体のキラル中心を表す、
方法。
【請求項３】
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
または
Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ
または
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
または
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３
を特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ−Ｃ）の前記化合物が、
【化１０】
0006492354.tif 000038
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ブレンステッド酸が、トリフルオルメタンスルホンアミド、ｐ−ニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸および３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ブレンステッド酸と式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物とのモル量比が、１：２〜４：１の範囲内であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）の前記化合物が、式（ＩＶ）
【化１１】
0006492354.tif 000039
の化合物であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ｉ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の製造方法の工程と、
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の還元の工程と
を含む、式（Ｖ）
【化１２】
0006492354.tif 000040
の化合物の製造方法。
【請求項９】
式（Ｉ）または（Ｖ）中の＊の付いた前記キラル中心においてＲ配置を有する異性体が、前記キラル中心においてＳ配置を有する対応する異性体と比較して選択的に生成されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ａ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ａ）の化合物、および
ｂ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｂ）のケトンまたはそのケタール、および
ｃ）少なくとも１種の有機溶媒、および
ｄ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物と、
ｅ）５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸と
の混合物もしくは反応生成物
または
ｅ）５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物もしくはその分子内塩
のいずれか
【化１３】
0006492354.tif 000041
を含む組成物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ２’は、水素またはフェノール保護基を表し、
Ｒ５は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したＣ６〜２５アルキル基または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のＣ６〜２５アルキル基のいずれかを表し、
Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
【化１４】
0006492354.tif 000042
［式中、Ｒ６は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表し、
Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
【化１５】
0006492354.tif 000043
（式中、Ｒ７は、
少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ１〜１２アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す）のいずれかを表す］のいずれかを表し、および
Ａは、ブレンステッド酸官能基を備えた置換基を表し、および点線は、前記対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表す、
組成物。
【請求項１１】
ａ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ａ）の化合物、および
ｂ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｂ）のケトンまたはそのケタール、および
ｃ）少なくとも１種の有機溶媒、および
ｄ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物と、
ｅ）５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸と
の混合物もしくは反応生成物
または
ｅ）５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物もしくはその分子内塩
のいずれか
【化１６】
0006492354.tif 000044
を含む組成物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ２’は、水素またはフェノール保護基を表し、
Ｒ５は、式（ＩＩＩ）
【化１７】
0006492354.tif 000045
（式中、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜５の値を表すが、但し、ｍとｐとの合計は、１〜５であり、
ここで、ｓ１およびｓ２で表される式（ＩＩＩ）中の部分構造は、任意の順序であり得、および
点線は、式（ＩＩＩ）の置換基を式（ＩＩ−Ｂ）の化合物の残部に結合している結合を表し、
式中、＃は、キラル中心を表すが、但し、前記中心が２個のメチル基に連結されている場合は明らかにこの限りではない）
のものであり、
Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
【化１８】
0006492354.tif 000046
［式中、Ｒ６は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表し、
Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
【化１９】
0006492354.tif 000047
（式中、Ｒ７は、
少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ１〜１２アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す）のいずれかを表す］のいずれかを表し、および
Ａは、ブレンステッド酸官能基を備えた置換基を表し、および点線は、前記対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表す、
組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩ−Ｃ）の前記化合物が、
【化２０】
0006492354.tif 000048
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ブレンステッド酸が、トリフルオルメタンスルホンアミド、ｐ−ニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸および３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸からなる群から選択されることを特徴とする、先行する請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ブレンステッド酸と式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物とのモル量比が、１：２〜４：１の範囲内であることを特徴とする、先行する請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、トコフェロールおよびトコトリエノールの合成の分野に関する。
【０００２】
［発明の背景］
クロマン化合物は、キラル天然物および生物活性化合物の重要なクラスを代表する。クロマン化合物の１つの重要なクラスは、ビタミンＥおよびそのエステルである。多くの場合、ビタミンＥは、そのエステルの形態で商品化されており、なぜなら後者は向上した安定性を示すからである。
【０００３】
一方において、ビタミンＥの典型的な技術的合成は、異性体の混合物をもたらす。他方において、分子の環中のエーテル原子の隣に位置しているキラル中心（本明細書において後で用いられる式の中で＊で示される）においてＲ配置（すなわち、２Ｒ配置）を有するトコフェロールおよびトコトリエノールによって、一般的に、Ｓ配置を有する対応する異性体と比較してより高い対生物活性（生物作用能）が生じることが示されている。特に活性があるのは、例えばＨ．ＷｅｉｓｅｒらによりＪ．Ｎｕｔｒ．１９９６，１２６（１０），２５３９−４９において開示されているように、全てのキラル中心において天然の配置を有するトコフェロールの異性体、例えば、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トコフェロールである。このことは、この異性体を分離するための効率的な方法に対する強い要求に繋がる。したがって、ビタミンＥの、またそれのみならずそのエステル、特にその酢酸エステルの、およびその前駆体の、異性体分離に主要な関心がある。
【０００４】
クロマトグラフィー法による全ての異性体の分離は、極めて難しく費用がかかる。
【０００５】
こうした固有の問題を克服するために、所望の異性体のみの選択的生成を可能にする立体特異的合成を提供することが試みられてきた。しかしながら、こうした方法は、異性体混合物をもたらす従来からの工業的合成と比較して、非常に費用がかかり、複雑で、かつ／または珍しい。
【０００６】
したがって、所望の異性体をもたらす立体特異的合成経路を提供することに大きな関心が存在する。
【０００７】
特に困難であるのは、クロマン環の２位におけるキラル炭素中心において所望のキラリティを特異的に達成することである。
【０００８】
クロマン類の合成経路は、それらの対応するクロマノン類を介するものである。α−トコフェロールは、ピロリジンの存在下において２−アセチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンおよびファルネシルアセトンから入手可能である４−オキソ−α−トコトリエノールからα−トコトリエノールを介して合成され得ることが、Ｋａｂｂｅ  ａｎｄ  Ｈｅｉｔｚｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７８；（１２）：８８８−８８９から知られている。しかしながら、この手順は、クロマン環またはクロマノン環の２位における配置から考えてラセミ混合物をもたらす。
【０００９】
［発明の概要］
したがって、本発明が解決しようとする課題は、クロマノン環またはクロマン環における２位から考えて立体特異的な状態でのクロマノン類またはクロマン類（すなわち、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物）の合成のための方法を提供することである。
【００１０】
驚くべきことに、請求項１に記載の製造方法が、この課題を解決することができることが見出された。
【００１１】
特に、特定のキラル化合物と特定のブレンステッド酸またはブレンステッド酸基との組み合わせが、所望の生成物の生成および所望の立体選択的生成をもたらすことが見出された。詳しく言えば、所望の異性体が所望されない異性体よりも選択的に生成され、ゼロより大きいエナンチオマー比、または１より大きい［２Ｒ］立体異性体と［２Ｓ］立体異性体との比が得られる。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、さらなる独立請求項の主題である。特に好ましい実施形態は、従属請求項の主題である。
【００１３】
［発明の詳細な説明］
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006492354.tif 000002
の化合物の製造方法であって、有機溶媒の存在下、ならびに
少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物および５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸
または
５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物もしくはその分子内塩
のいずれかの存在下において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールとを反応させる工程
【化２】
0006492354.tif 000003
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、水素またはフェノール保護基を表し、
Ｒ５は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したＣ６〜２５アルキル基または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のＣ６〜２５アルキル基のいずれかを表し、
Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
【化３】
0006492354.tif 000004
［式中、Ｒ６は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表し、
Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
【化４】
0006492354.tif 000005
（式中、Ｒ７は、
少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ１〜１２アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す）のいずれかを表す］のいずれかを表し、および
Ａは、ブレンステッド酸官能基を備えた置換基を表し、および点線は、対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表し、
式中、＊は、式（Ｉ）のキラル異性体のキラル中心を表す、
方法に関する。
【００１４】
本明細書における用語「互いに独立して」とは、置換基、部分または基に関連して、同様に示された置換基、部分または基が、同じ分子内において異なる意味を持って同時に存在し得ることを意味している。
【００１５】
「Ｃｘ〜ｙアルキル」基または「Ｃｘ〜ｙアシル」基は、それぞれ、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基またはアシル基であり、すなわち、例えば、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基またはアシル基は、直鎖でも分岐でもよい。例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３は、Ｃ４アルキル基と見なさる。
【００１６】
「Ｃｘ〜ｙアルキレン」基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキレン基であり、すなわち、例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン基は、２〜６個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキレン基は、直鎖でも分岐でもよい。例えば、基−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−は、Ｃ３アルキレン基と見なされる。
【００１７】
用語「水素」とは、本明細書において、Ｈ２ではなくＨを意味する。
【００１８】
分子の式中の符号＊は、本明細書において、前記分子中のキラル中心を表す。
【００１９】
本明細書において、一重の点線はいずれも、置換基を分子の残部に結合している結合を表す。
【００２０】
個々のキラル炭素中心のキラリティは、Ｒ．Ｓ．Ｃａｈｎ、Ｃ．Ｋ．ＩｎｇｏｌｄおよびＶ．Ｐｒｅｌｏｇにより定義された規則に従ってＲまたはＳという表示で示される。立体化学におけるこのＲ／Ｓ概念および絶対配置の決定のための規則は、当業者に知られている。
【００２１】
「ｐＫａ」は、酸解離定数の１０を底とする負の対数として一般的に知られている（ｐＫａ＝−ｌｏｇ１０Ｋａ）。有機酸がいくつかのプロトンを有する場合は、本明細書で使用される場合のｐＫａは、第１のプロトンの解離定数（Ｋａ１）に関する。ｐＫａは、ＤＭＳＯ中で２５℃で測定される。ＤＭＳＯ中で２５℃でｐＫａを測定する方法は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７５，９７，７００６−７０１４に詳細に記載されている。本明細書に示される全てのｐＫａ値は、前記方法に従って決定されるべきである。
【００２２】
残基Ｒ５は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したＣ６〜２５アルキル基または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のＣ６〜２５アルキル基のいずれかを表す。
【００２３】
好ましくは、基Ｒ５は、式（ＩＩＩ）のものである。
【化５】
0006492354.tif 000006
【００２４】
式（ＩＩＩ）において、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜５の値を表すが、但し、ｍとｐとの合計は、１〜５である。さらに、ｓ１およびｓ２で表される式（ＩＩＩ）中の部分構造は、任意の順序であり得る。点線は、式（ＩＩＩ）の置換基を式（ＩＩ−Ｂ）または式（Ｉ）の化合物の残部に結合している結合を表す。さらに、＃は、キラル中心を表すが、但し、前記中心が２個のメチル基に連結されている場合は明らかにこの限りではない。
【００２５】
基Ｒ５は、式（ＩＩＩ−ｘ）のものであることが好ましい。
【化６】
0006492354.tif 000007
【００２６】
上述のように、ｓ１およびｓ２で表される式（ＩＩＩ）中の部分構造は、任意の順序であり得る。したがって、末端基が部分構造ｓ２を有している場合は、この末端部分構造がキラル中心を有さないことは明らかである。
【００２７】
１つの好ましい実施形態において、ｍは３を表し、ｐは０を表す。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、ｐは３を表し、ｍは０を表す。
【００２９】
したがって、Ｒ５は、好ましくは、式（ＩＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩＩ−ＡＲＲ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）のものである。
【化７】
0006492354.tif 000008
【００３０】
好ましいのは、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の以下の組み合わせである。
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
または
Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ
または
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
または
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３
【００３１】
Ｒ２およびＲ２’は、水素またはフェノール保護基のいずれかを表す。
【００３２】
フェノール保護基は、フェノール基（式（Ｉ）または（ＩＩ−Ａ）中のＯＨ）を保護する基であって、容易に（すなわち、従来技術の方法により）脱保護されて再びフェノール基とし得る基である。
【００３３】
フェノール保護基は、分子の残部と共に、特にエステル、エーテルまたはアセタールからなる群から選択される、化学官能基を形成している。この保護基は、当業者に知られている標準的な方法によって容易に除去され得る。
【００３４】
フェノール保護基が分子の残部と共にエーテルを形成する場合、置換基Ｒ２またはＲ２’は、特に、直鎖または分岐のＣ１〜１０アルキル基またはシクロアルキル基またはアラルキル基である。好ましくは、置換基Ｒ２またはＲ２’は、ベンジル基または置換ベンジル基であり、特に好ましくは、ベンジル基である。
【００３５】
フェノール保護基が分子の残部と共にエステルを形成する場合、このエステルは、有機酸または無機酸のエステルである。
【００３６】
エステルが有機酸のエステルである場合、この有機酸は、モノカルボン酸またはポリカルボン酸（すなわち、２個以上のＣＯＯＨ基を有する酸）であり得る。ポリカルボン酸は、好ましくは、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸またはフマル酸である。
【００３７】
好ましくは、この有機酸は、モノカルボン酸である。
【００３８】
したがって、置換基Ｒ２またはＲ２’は、好ましくはアシル基である。このアシル基は、特に、Ｃ１〜７アシル基、好ましくは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、もしくはベンゾイル基、または置換ベンゾイル基である。
【００３９】
エステルが無機酸のエステルである場合、この無機酸は、好ましくは、硝酸または特にリン酸、ピロリン酸、亜リン酸、硫酸および亜硫酸からなる群から選択される多塩基酸（すなわち、酸分子１個当たり２個以上のプロトンを供与することができる酸）である。
【００４０】
フェノール保護基が分子の残部と共にアセタールを形成する場合、置換基Ｒ２またはＲ２’は、好ましくは、
【化８】
0006492354.tif 000009
であり、ｎ＝０または１である。
【００４１】
したがって、そのように形成されたアセタールは、好ましくは、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭエーテル）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭエーテル）またはテトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰエーテル）である。この保護基は、酸によって容易に除去され得る。
【００４２】
保護基は、ＨであるＲ２またはＲ２’を有する対応する分子と保護剤との反応によって導入される。
【００４３】
対応するフェノール保護基をもたらす保護剤、ならびにこの反応の化学プロセスおよび条件は、当業者に知られている。例えばフェノール保護基が分子の残部と共にエステルを形成する場合、好適な保護剤は、例えば酸、無水物またはハロゲン化アシルである。
【００４４】
保護剤との上記の反応によってエステルが形成され、前記エステルが有機ポリカルボン酸または無機多塩基酸のエステルである場合において、必ずしも全ての酸基が本明細書の意味において保護されたと認められるようにエステル化されているとは限らない。無機多塩基酸の好ましいエステルは、リン酸エステルである。
【００４５】
保護基Ｒ２またはＲ２’は、ベンゾイル基またはＣ１〜４アシル基、特に、アセチル基またはトリフルオロアセチル基であることが好ましい。Ｒ２またはＲ２’がアシル基、特にアセチル基を表す分子は、対応する未保護の分子からエステル化により容易に調製され得、それぞれ、フェノール化合物は、対応するエステルからエステル加水分解により得られ得る。
【００４６】
保護剤と反応させる工程は、式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物（これらの調製は、本明細書において後でより詳細に説明される）の製造の異なる段階で行われ得る（すなわち、この反応は、例えば、式（ＩＩ−Ａ）の化合物のレベルで、または化合物（Ｉ）もしくは化合物（Ｖ）の調製の前もしくは後に行われ得る）ということを認識することが重要である。
【００４７】
Ｒ２およびＲ２’は、Ｈであることが特に好ましい。
【００４８】
本発明の方法は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールとを反応させる工程を含む。
【００４９】
（ＩＩ−Ａ）の対応する化合物および式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールは、容易に入手可能である。例えば、（ＩＩ−Ａ）の化合物は、Ｇ．Ｍａｎｅｃｋｅ，Ｇ．Ｂｏｕｒｗｉｅｇ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６２，９５，１４１３−１４１６に開示されている方法から合成され得る。
【００５０】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールとの間の上述の反応は、第１の実施形態において、少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物および５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸の存在下において行われる。
【化９】
0006492354.tif 000010
【００５１】
基Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
【化１０】
0006492354.tif 000011
のいずれかを表す。
【００５２】
Ｒ６は、第１の例において、直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表す。特に好適な直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基およびオクチル基である。
【００５３】
Ｒ６は、第２の例において、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基をさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表す。この実施形態に好適な式（ＩＩ−Ｃ）の化合物の例は、
【化１１】
0006492354.tif 000012
である。
【００５４】
Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
【化１２】
0006492354.tif 000013
のいずれかを表す。
【００５５】
Ｒ７は、第１の例において、直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表す。特に好適な直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基およびオクチル基である。
【００５６】
Ｒ７は、第２の例において、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基をさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表す。
【００５７】
Ｒ７は、第３の例において、アリール基または置換アリール基またはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。このアリール基または置換アリール基またはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基は、特に、
【化１３】
0006492354.tif 000014
である。
【００５８】
式（ＩＩ−Ｃ）の化合物は、
【化１４】
0006492354.tif 000015
からなる群から選択されることが好ましい。
【００５９】
式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、対応する前駆体から合成され得、例えば、国際公開第２００９／０１９１３２号パンフレットに記載されているように、化合物（Ｅ，Ｅ）−ファルネシルアセトンが、ネロリドールから鎖延長反応により合成され得る。
【００６０】
１つの好ましい実施形態において、基Ｒ５は、キラル中心を何ら含まない。（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンおよび（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、特に、（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンからなる群からの式（ＩＩ−Ｂ）の化合物が好ましい。
【００６１】
基Ｒ５がキラル中心を含む場合は、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、純粋なキラル異性体の形態であることが好ましい。
【００６２】
これは、立体特異的合成経路によるか、または天然に存在する化合物もしくはその誘導体の単離によるか、またはキラル立体異性体の混合物からの分離により達成され得る。
【００６３】
例えば、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンは、Ｔｈｏｍａｓ  ＥｌｔｚらによりＪ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．（２０１０）３６：１３２２−１３２６において開示されているように、ＮａＩＯ４および触媒量のＲｕＣｌ３を用いた酸化により、天然に存在する（Ｒ，Ｒ）−フィトールから得られ得る。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は炭素−炭素二重結合を少なくともケト基に対してγ，δ位に有するメチルケトンである。好ましくは、これは、６−メチルヘプタ−５−エン−２−オン、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン、（Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン、（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン；（Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，１３−ジエン−２−オン、（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，１３−ジエン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン；（Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５−エン−２−オン、（Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５−エン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９−ジエン−２−オン；（５Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３−ジエン−２−オン、（５Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３−ジエン−２−オン、（５Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３−ジエン−２−オン、（５Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３−ジエン−２−オン；（Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１７−ジエン−２−オン、（Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１７−ジエン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１��，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン；（５Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３，１７−トリエン−２−オン、（５Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３，１７−トリエン−２−オン、（５Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３，１７−トリエン−２−オン、（５Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３，１７−トリエン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１７−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１７−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１７−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１７−トリエン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（ＺＥ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンからなる群から選択される。
【００６５】
基Ｒ５中にキラル中心が存在する場合において、特にＲ５が式（ＩＩＩ−ＡＲＲ）を有する場合、式（ＩＩ−Ｂ）の対応する化合物は、国際公開第２００６／０６６８６３Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２０１２／１５２７７９Ａ１号パンフレット（これらの全内容が参照により本明細書に援用される）に開示されているように、そのオレフィン不飽和前駆体を、キラルイリジウム錯体を用いて不斉水素化することにより調製され得る。
【００６６】
今記述したばかりの化合物がキラル炭素中心を有する場合において、前記キラル中心は、式（ＩＩＩ−ｘ）に示されるとおりの配置を有することが好ましい。
【００６７】
好ましくは、この実施形態における式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン（ゲラニルアセトン）または（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン（ネリルアセトン）または（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（Ｅ，Ｅ−ファルネシルアセトン）または（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（Ｚ，Ｚ−ファルネシルアセトン）または（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンであり、好ましくは、ゲラニルアセトンまたはＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンまたは（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンであり、より好ましくは、ゲラニルアセトンまたはＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンである。
【００６８】
より好ましくは、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンである。
【００６９】
最も好ましくは、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、（６Ｒ），１０−ジメチルウンデカン−２−オンまたは（６Ｒ，１０Ｒ），１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのいずれかである。
【００７０】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、
少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物および５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸
または
５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物もしくはその分子内塩
のいずれかの存在下において、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物（すなわち、ケトン）のケタールと反応させられる。
【００７１】
ケトンからのケタールの生成それ自体は、当業者に知られている。
【００７２】
式（ＩＩ−Ｂ）のケトンのケタールは、好ましくは、式（ＩＩ−Ｂ）のケトンおよびアルコールから生成され得る。
【００７３】
ケタールのための代替的な合成経路があることが当業者に知られている。原理上は、このケタールは、ケトンをオルトエステルで処理することによって、または、例えばＰｅｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８（４５），７８６７−７８７０もしくはＬｏｒｅｔｔｅ  ａｎｄ  Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０，５２１−５２５（両方の全内容が参照により本明細書に援用される）に開示されているような、トランスケタール化によっても生成され得る。
【００７４】
好ましくは、ケタールは、上述の式（ＩＩ−Ｂ）のケトンおよびアルコールから生成される。
【００７５】
アルコールは、１個以上のヒドロキシル基を含み得る。アルコールは、フェノールアルコールまたは脂肪族もしくは脂環式アルコールであり得る。好ましくは、アルコールは、１個または２個のヒドロキシル基を有する。
【００７６】
アルコールが１個のヒドロキシル基を有する場合、アルコールは、好ましくは、１〜１２個の炭素原子を有するアルコールである。特に、１個のヒドロキシル基を有するアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、ペンタン−１−オール、３−メチルブタン−１−オール、２−メチルブタン−１−オール、２，２−ジメチルプロパン−１−オール、ペンタン−３−オール、ペンタン−２−オール、３−メチルブタン−２−オール、２−メチルブタン−２−オール、ヘキサン−１−オール、ヘキサン−２−オール、ヘキサン−３−オール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−メチル−３−ペンタノール、２，２−ジメチル−１−ブタノール、２，３−ジメチル−１−ブタノール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、３，３−ジメチル−２−ブタノール、２−エチル−１−ブタノール、ならびにヘプタノール、オクタノールおよびハロゲン化Ｃ１〜８アルキルアルコール（特に、２，２，２−トリフルオロエタノール）の全ての構造異性体からなる群から選択される。特に好適なものは、第１級または第２級アルコールである。好ましくは、第１級アルコールが、１個のヒドロキシル基を有するアルコールとして使用される。
【００７７】
別の実施形態において、アルコールはジオールであり、したがって、２個のヒドロキシル基を有する。好ましくは、ジオールは、エタン−１，２−ジオール、プロパン−１，２−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−２，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，２−ジオール、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、１，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、ベンゼン−１，２−ジオールおよびシクロヘキサン−１，２−ジオールからなる群から選択される。２つのシクロヘキサン−１，２−ジオールからの好ましい立体異性体は、ｓｙｎ−シクロヘキサン−１，２−ジオール（＝ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジオール）である。
【００７８】
２個のヒドロキシル基は、一実施形態において、２個の隣接する炭素原子に結合しており、したがって、これらのジオールは、ビシナルジオールである。ビシナルジオールは、ケタール中で５員環を形成する。
【００７９】
特に好適なものは、エタン−１，２−ジオール、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，２−ジオール、ブタン−２，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，２−ジオール、ベンゼン−１，２−ジオールおよびｓｙｎ−シクロヘキサン−１，２−ジオールからなる群から選択されるビシナルジオール、特に、エタン−１，２−ジオールである。
【００８０】
他の特に好適なものは、ヒドロキシル基が３個の炭素原子で隔てられている、したがって、ケタール中で非常に安定な６員環を形成するジオールである。この種類の特に好適なジオールは、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，３−ジオール、２−メチルブタン−１，３−ジオール、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、１，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール、３−メチルペンタン−２，４−ジオールおよび２−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサノールである。
【００８１】
好ましくは、第１級アルコールがジオールとして使用される。
【００８２】
ケタール生成のために使用される反応条件および化学量論は、当業者に知られている。
【００８３】
式（ＩＩ−Ｃ）の化合物は、
【化１５】
0006492354.tif 000016
からなる群から選択されることがより好ましい。
【００８４】
５〜１０．５のｐＫａを有するブレンステッド酸のｐＫａは、ＤＭＳＯ中で２５℃で測定され得、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物と組み合わせて使用される。
【００８５】
好適なブレンステッド酸は、特に、５〜１０．５のｐＫａを有するＢｏｒｄｗｅｌｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８８，２１，４５６−４６３の表ＩＩに記述されているものである。
【００８６】
ブレンステッド酸は、トリフルオルメタンスルホンアミド、ｐ−ニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸および３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸からなる群から、より好ましくは、トリフルオルメタンスルホンアミドおよびｐ−ニトロ安息香酸からなる群から選択されることが好ましい。
【００８７】
最も好ましくは、トリフルオルメタンスルホンアミドまたはｐ−ニトロ安息香酸のいずれかのブレンステッド酸である。
【００８８】
ブレンステッド酸と式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物とのモル量比は、１：２〜４：１、好ましくは１：１〜２：１の範囲内であることが好ましい。さらに、ブレンステッド酸と式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物との比は、ブレンステッド酸からの１個より僅かに多い酸プロトンが式（ＩＩ−Ｃ）の化合物のＮＨ基１個当たりに利用可能であるように選択されることが好ましい。
【００８９】
本発明の第２の実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールとの間の反応は、５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物またはその分子内塩の存在下において行われる。
【００９０】
本明細書の式中の置換基Ａは、ブレンステッド酸官能基を備えた置換基を表す。ブレンステッド酸官能基を備えた置換基は、特に、ブレンステッド酸官能基を備えた、アルキレン鎖中に１〜６個の炭素原子および任意選択で酸素原子を有するアルキレン基である。好ましくは、そのような置換基Ａは、ブレンステッド酸官能基を備えた、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基、最も好ましくはメチレン基である。
【００９１】
置換基Ａは、１個のブレンステッド酸官能基を備えていることが好ましい。
【００９２】
式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）の化合物は、最も好ましくは、式（ＩＶ）
【化１６】
0006492354.tif 000017
の化合物である。
【００９３】
式（ＩＩ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｃ−Ａ）の化合物は、キラル化合物である。これらの化合物は、純粋な立体異性体として直接使用されるか、または知られている技術によって本発明のための使用の前にＲ立体異性体とＳ立体異性体とに分離される。
【００９４】
式（ＩＩ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｃ−Ａ）で示される異性体は、＊で示されたキラル中心においてＲ配置を示す式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物の異性体を選択的にもたらすことが見出された。
【００９５】
したがって、式（ＩＩ−Ｃ）または式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）の化合物のキラリティは、生成される化合物のキラリティに、すなわち、式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物に、重要な影響を及ぼすことが見出された。
【００９６】
したがって、上記の方法により、式（Ｉ）中の＊の付いたキラル中心においてＲ配置を有する異性体が、前記キラル中心においてＳ配置を有する対応する異性体と比較して選択的に生成される。
【００９７】
他方において、式（ＩＩ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｃ−Ａ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−Ｃ’）または（ＩＩ−Ｃ−Ａ’）で示される立体異性体を用いた場合は、＊で示されたキラル中心においてＳ配置を示す式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物の異性体が選択的に得られることが見出された。
【化１７】
0006492354.tif 000018
【００９８】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールとは、少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物および５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸の存在下、または５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物もしくはその分子内塩の存在下のいずれかにおいて反応させられる。
【００９９】
この反応は、有機溶媒中で行われる。一実施形態において、反応は、炭化水素である有機溶媒中、好ましくは芳香族炭化水素中、特にトルエン中で、特に、好ましくは８０℃〜１５０℃の温度、より好ましくは９０℃〜１４０℃の温度、最も好ましくは１００〜１１０℃の温度において、周囲圧力で行われる。反応温度は、溶媒の沸点よりも約５〜１０℃低いことが好ましい。
【０１００】
別の実施形態において、反応は、アルコール、エーテル、エステル、カルボニトリル、ハロゲン化炭化水素およびラクタムからなる群から選択される有機極性溶媒中で行われる。特に好適な極性溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびイソプロパノールである。一方、無機極性溶媒である水は、転化が検出されなかったことから、溶媒として適さないことが認められた。
【０１０１】
さらに、有機溶媒の量は、少なくとも、式（ＩＩ−Ａ）の化合物の４重量％溶液が得られるように選択されることが好ましいということが明らかになった。好ましい実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と有機溶媒との間の重量比は、２：９８〜８０：２０、特に３：９７〜５０：５０、好ましくは４：９６〜３０：７０である。
【０１０２】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールとの反応のための温度が低ければ低いほど、＊で示されたキラル中心におけるキラリティから考えて式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物のキラル純度が高くなることが見出された。このキラル純度は、Ｒ異性体の量とＳ異性体の量との差を両異性体の量の合計で除した値の絶対値により決定されるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で表され、通常、％で表される。
【数１】
0006492354.tif 000019
【０１０３】
本発明者らは、０℃の反応温度を用いることにより、この方法が、２．３の［Ｒ］／［Ｓ］の比に相当する４０％までのエナンチオマー過剰率を有する生成物の生成をもたらすことを明らかにすることができた。しかしながら、反応速度はかなり遅かった。
【０１０４】
反応速度の点から見れば、０℃を上回るより高い温度で反応を起こさせることが好ましい。
【０１０５】
さらに、特に、低い反応温度が使用される場合においては、反応媒体中に分子篩を用いることが役立ち得るであろう。
【０１０６】
エナンチオマー比は、反応条件を最適化することによりさらに高められ得る。エナンチオマー比は、大きければ大きいほどよい。しかしながら、より低いエナンチオマー比においても、本発明は、異性体の（例えば、クロマトグラフィーによる、特にキラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる）完全な分離がラセミ混合物と比較してはるかにより少ない労力を必要とするため、有利であり得る。したがって、エナンチオマー比は、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％であるべきである。
【０１０７】
さらなる態様において、本発明は、
ｉ）上に詳細に説明されたとおりの式（Ｉ）の製造方法の工程と、
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の還元の工程と
を含む、式（Ｖ）
【化１８】
0006492354.tif 000020
の化合物の製造方法に関する。
【０１０８】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５については、既に上で詳細に述べられている。
【０１０９】
最も好ましくは、式（Ｖ）のキラル異性体は、
・α−トコフェロール（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩ−ＡＲＲ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・β−トコフェロール（Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝（ＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩ−ＡＲＲ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・γ−トコフェロール（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩ−ＡＲＲ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・δ−トコフェロール（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩ−ＡＲＲ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・α−トコトリエノール（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ｂ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・β−トコトリエノール（Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝（ＩＩ−Ｂ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・γ−トコトリエノール（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ｂ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・δ−トコトリエノール（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ｂ）、Ｒ２＝Ｈ）、
およびそれらのエステル、特に、酢酸エステル（Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）、またはリン酸エステル
からなる群から選択される異性体である。
【０１１０】
特に好ましい式（Ｖ）の化合物は、有機酸および無機酸のエステルである。有機酸のエステルの例は、酢酸エステルおよびコハク酸エステルであり、無機エステルのエステルは、リン酸トコフェリル、リン酸ジトコフェリル、特に、リン酸α−トコフェリルおよびリン酸α−ジトコフェリルである。
【０１１１】
最も好ましい式（Ｖ）の化合物は、トコフェロールおよび酢酸トコフェリルである。
【０１１２】
工程ｉｉ）における還元は、様々な方法で行われ得る。典型的に、これは、還元手段を用いることにより還元される。
【０１１３】
好ましくは、還元は、例えば米国特許第６，０９６，９０７号明細書または欧州特許出願公開第０９８９１２６号明細書（これらの全開示内容が参照により本明細書に援用される）に開示されているように、酸または酸混合物の存在下において金属亜鉛により行われる。
【０１１４】
還元工程ｉｉ）は、典型的に、不活性雰囲気下において撹拌容器中で行われる。工程ｉｉ）は、３０〜９０℃の範囲内、特に４０〜６５℃の温度で行われることがさらに好ましい。
【０１１５】
反応完了後、式（Ｖ）の化合物は、特に抽出によって、精製される。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への還元は、式（Ｉ）または（Ｖ）中の＊で示されたキラル中心のキラリティを変更しないことが認められた。
【０１１７】
式（ＩＩ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｃ−Ａ）で示される異性体が、＊で示されたキラル中心においてＲ配置を示す式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物の異性体を選択的にもたらすことが見出された。
【０１１８】
したがって、式（Ｖ）中の＊の付いたキラル中心においてＲ配置を有する異性体が、前記キラル中心においてＳ配置を有する対応する異性体と比較して選択的に生成される。
【０１１９】
他方において、式（ＩＩ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｃ−Ａ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−Ｃ’）または（ＩＩ−Ｃ−Ａ’）で示される立体異性体を用いた場合は、＊で示されたキラル中心においてＳ配置を示す式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物の異性体が選択的に得られることが見出された。
【化１９】
0006492354.tif 000021
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、
ａ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ａ）の化合物、および
ｂ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｂ）のケトンまたはそのケタール、および
ｃ）少なくとも１種の有機溶媒、および
ｄ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物と、
ｅ）５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸と
の混合物もしくは反応生成物
または
ｅ）５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物もしくはその分子内塩
のいずれか
【化２０】
0006492354.tif 000022
を含む組成物に関する。
【０１２１】
置換基Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＡについては、既に上で詳細に述べた。
【０１２２】
さらに、式（ＩＩ−Ａ）の化合物について、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはそのケタールについて、式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物について、および式（ＩＩ−Ｃ−Ａ）のキラル化合物についての詳細、ならびにそれらの好ましい実施形態およびそれらの比についても、既に上で詳細に述べた。
【０１２３】
上に記載したように、この組成物は、式（Ｖ）の化合物に変換され得る式（Ｉ）の化合物の合成に非常に適している。
【０１２４】
上に非常に詳細に示したように、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造に関する。
【０１２５】
６−ヒドロキシ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−４−オン。式（ＶＩ）で表されるこの化合物は、まだ知られていないため、これは、本発明のさらなる態様となる。
【化２１】
0006492354.tif 000023
【０１２６】
式（ＶＩ）の化合物はクロマノン環中の２位から考えて立体特異的な状態で製造され得るということ、およびこれはγ−トコフェロールに容易に転化され得るということが明らかになった。
【０１２７】
したがって、式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物は、これも上で非常に詳細に述べたように、トコフェロールまたはトコトリエノールの調製のために使用され得る。この使用は、特に、式（Ｖ）の化合物への変換が後に続く式（Ｉ）の化合物の調製のための式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物の使用を含む。この使用が５〜１０．５のＤＭＳＯ中で２５℃で測定されるｐＫａを有する少なくとも１種のブレンステッド酸の存在下において行われる場合に、式（Ｉ）または（Ｖ）中の＊の付いたキラル炭素中心においてＲ配置を有する式（Ｉ）または（Ｖ）の立体異性体の生成が、Ｓ配置を有する対応する立体異性体に関して過剰に得られる。
【０１２８】
式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物について、式（Ｉ）の化合物について、式（Ｖ）について、およびあるブレンステッド酸についての詳細、ならびにそれらの好ましい実施形態およびそれらの比については、既に上で詳細に述べた。
【０１２９】
［実施例］
本発明を、以下の実験によりさらに説明する。
【０１３０】
［種々の酸の使用］
０．５ｍｍｏｌの２−アセチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンおよび０．７９５ｍｍｏｌの表１に示す酸を、磁気撹拌棒、加熱デバイス、水分離器およびアルゴン供給源を備えた２０ｍＬ丸底フラスコ中で、２３℃にて、２．５ｍＬ（２３．５ｍｍｏｌ）のトルエンに懸濁させた。次いで、０．５１４ｍｍｏｌのＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンを添加し、最後に０．７９５ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを添加した。この反応混合物を、表１に示すとおりの温度で表１に示すとおりの時間にわたり撹拌した。１２０℃まで加熱する間に、水が留去され、反応混合物が褐色になってきた。示される時間後に、反応混合物を、２３℃まで冷却した。次いで、１ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、十分に振盪した。トルエン相を分離し、中性の水相が得られるまで１０ｍＬの水複数回分で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃および１０ミリバールで濃縮する。
【０１３１】
生成された、ＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより単離された生成物は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）クロマン−４−オンであると同定された。
【化２２】
0006492354.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｓ，６Ｈ）；１．５２（ｓ，３Ｈ）；１．５４−１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．６７−２．１０（ｍ，１０Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；４．９９−５．０５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）δ１２．１；１２．８；１３．３；１５．９；１６．０；１７．７；２２．２；２３．７；２５．１；２６．６；２６．８；３９．４；３９．７（２Ｃ）；４９．５；７９．４；１１６．７；１２０．４；１２３．５；１２４．０；１２４．１；１２４．４；１３１．３；１３２．０；１３５．１；１３５．７；１４５．８；１５２．８；１９５．２ｐｐｍ．
【０１３２】
エナンチオマー比の決定：ＨＰＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１０ｍＬのＥｔＯＨ、９９０ｍＬのｎ−ヘキサン、１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍでの検出。
【０１３３】
【表１】
0006492354.tif 000025
【０１３４】
［種々のピロリジン類の使用］
０．５ｍｍｏｌの２−アセチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンおよび０．７９５ｍｍｏｌのｐ−ニトロ安息香酸を、磁気撹拌棒、加熱デバイス、水分離器およびアルゴン供給源を備えた２０ｍＬ丸底フラスコ中で、２３℃にて、２．５ｍＬのトルエンに懸濁させた。次いで、０．５１４ｍｍｏｌのＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンを添加し、最後に０．７９５ｍｍｏｌの表２に示す塩基を添加する。この反応混合物を、２３℃で１６時間撹拌し、続いて１２０℃で２時間撹拌した。１２０℃まで加熱する間に、水が留去され、反応混合物が褐色になってきた。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却し、１ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、十分に振盪した。トルエン相を分離し、中性の水相が得られるまで１０ｍＬの水複数回分で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃および１０ミリバールで濃縮する。
【０１３５】
生成された生成物は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）クロマン−４−オンであると同定された（特性決定は「種々の酸の使用」の項目を参照されたい）。
【０１３６】
【表２】
0006492354.tif 000026
【０１３７】
［ブレンステッド酸官能基を備えたキラルピロリジン類の使用］
０．５ｍｍｏｌの２−アセチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンおよび０．７９５ｍｍｏｌの（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドを、磁気撹拌棒、加熱デバイス、水分離器およびアルゴン供給源を備えた２０ｍＬ丸底フラスコ中で、２３℃にて、２．５ｍＬのトルエンに懸濁させた。次いで、０．５１４ｍｍｏｌのＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンを添加する。この反応混合物を、２３℃で１６時間撹拌し、続いて１２０℃で２時間撹拌した。１２０℃まで加熱する間に、水が留去され、反応混合物が褐色になってきた。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却し、１ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、十分に振盪した。トルエン相を分離し、中性の水相が得られるまで１０ｍＬの水複数回分で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃および１０ミリバールで濃縮する。
【０１３８】
生成された生成物は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）クロマン−４−オンであると同定された。この生成物は、５８％の収率で得られ、６１：３９のエナンチオマー比（２２％のｅｅに相当）を示した。
【０１３９】
［種々の縮合されるべき基質の使用］
基Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３を有しかつ表３に示すとおりのＲ１およびＲ２’を有する０．５ｍｍｏｌの式（ＩＩ−Ａ）の化合物ならびに０．７９５ｍｍｏｌの３，５−ジニトロ安息香酸を、磁気撹拌棒、加熱デバイス、水分離器およびアルゴン供給源を備えた２０ｍＬ丸底フラスコ中で、２３℃にて、２．５ｍＬのトルエンに懸濁させた。次いで、表３に示すとおりの基Ｒ５を有する０．５１４ｍｍｏｌの式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を添加し、最後に０．７９５ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを添加した。この反応混合物を、２３℃で１６時間にわたり撹拌した。１２０℃まで加熱する間に、水が留去され、反応混合物が褐色になってきた。示される時間後に、反応混合物を、２３℃まで冷却した。次いで、１ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、十分に振盪した。トルエン相を分離し、中性の水相が得られるまで１０ｍＬの水複数回分で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃および１０ミリバールで濃縮する。
【０１４０】
生成された生成物が何であるかをＮＭＲにより確かめ、［２Ｒ］立体異性体と［２Ｓ］立体異性体との比をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１０ｍＬのＥｔＯＨ、９９０ｍＬのｎ−ヘキサン、１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍでの検出）により決定した。
【０１４１】
【表３】
0006492354.tif 000027
【０１４２】
［６−ヒドロキシ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−４−オン（１５）（式（ＶＩ）の化合物の合成］
２．５ｍｍｏｌの１−（２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル）エタノンおよび４．０ｍｍｏｌの４−ニトロ安息香酸を、磁気撹拌棒、加熱デバイス、水分離器およびアルゴン供給源を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中で、２３℃にて、１２．５ｍＬのトルエンに懸濁させた。この褐色懸濁液に、２．５８ｍｍｏｌのＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンを添加し、その後、４．０ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを添加した。反応混合物の温度が２５℃に上昇し、次いで、２３℃で１７．５時間にわたり撹拌を続けた。次いで、この混合物を加熱して還流させ（１５０℃の油浴温度、内部温度１１６℃）、水を留去した（水分離器を先にトルエンで満たしておいた）。反応混合物を、２３℃まで冷却した。次いで、５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を１５分間撹拌し、分液漏斗に移し、十分に振盪した。トルエン相を分離し、中性の水相が得られるまで各々１５ｍＬずつの水４回分で連続的に洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、５０℃および２０ミリバールで濃縮し、２３℃および０．０２ミリバールで２時間乾燥させた。
【０１４３】
粗生成物（固形分を含む１．２７１ｇの黒色油状物）を、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル６０、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した。エバポレーション（４０℃および２０ミリバール）ならびに２４℃および０．０２２ミリバールでの２時間にわたる乾燥後に、６−ヒドロキシ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−４−オン（１５）を得た（０．６７２ｇの黒色油状物、純度  ＮＭＲで９１．７重量％、ＧＣで９７．１面積％、収率５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．８０−０．９０（ｍ，４ＣＨ３）；０．９８−１．８３（ｍ，２１脂肪族Ｈ）；１．３７（ｓ，ＣＨ３）；２．１６（ｓ，１芳香族ＣＨ３）；２．２２（ｓ，１芳香族ＣＨ３）；２．５９０および２．５９６（ｄ，Ｊ＝１６．５および１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．７２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，ＯＨ）；７．１２（ｓ，１Ｈａｒｏｍ）ｐｐｍ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）δ１１．９；１３．０；１９．５２；１９．５８；１９．６７；１９．７３；２１．０；２２．６２；２２．７１；２３．８８；２３．９０；２４．４；２４．８；２８．０；３２．６；３２．８；３７．０８；３７．１７；３７．２２；３７．２８；３７．３８；３７．４３；３９．４；３９．５４；３９．６４；４７．６０；４７．６４；８０．６；１０７．２；１１７．６；１２７．３；１２８．２；１２９．０；１３３．９；１４７．７；１５２．４；１９３．６ｐｐｍ．
ＭＳ（トリメチルシリル誘導体）：ｍ／ｅ＝５０２（Ｍ＋），４８７（［Ｍ−１５］＋），２７７（１００％），２３７．
【０１４４】
［２Ｒ］立体異性体と［２Ｓ］立体異性体との比の決定：ＨＰＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、１０ｍＬのＥｔＯＨ、９９０ｍＬのｎ−ヘキサン、１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍでの検出；［２Ｒ］：［２Ｓ］＝５７：４３。
【０１４５】
［種々の溶媒の使用］
０．５ｍｍｏｌの２−アセチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンおよび０．７９５ｍｍｏｌのｐ−ニトロ安息香酸を、磁気撹拌棒、加熱デバイス、４Å分子篩およびアルゴン供給源を備えた２０ｍＬ丸底フラスコ中で、２３℃にて、２．５ｍＬの表４に示す溶媒に懸濁させた。次いで、０．５１４ｍｍｏｌのＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンを添加し、最後に０．７９５ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを添加した。この反応混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２３℃まで冷却した。次いで、１ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、十分に振盪した。トルエン相を分離し、中性の水相が得られるまで１０ｍＬの水複数回分で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃および１０ミリバールで濃縮する。
【０１４６】
生成された生成物は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）クロマン−４−オンであると同定された（特性決定は「種々の酸の使用」の項目を参照されたい）。
【０１４７】
【表４】
0006492354.tif 000028
【０１４８】
［クロマノン類のクロマン類への転化］
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）クロマン−４−オンを、Ｂａｌｄｅｎｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（欧州特許出願公開第０９８９１２６Ａ１号明細書）により詳細に記載されているように、亜鉛末および塩酸水での処理により、α−トコトリエノールに変換した。
【０１４９】
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）クロマン−４−オン（５．０ｍｍｏｌ）（実施例２）を、２５ｍＬのトルエンに、アルゴン雰囲気下で溶解させ、２５％ＨＣｌ水（４１．７ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を添加した。この機械的に撹拌した２相混合物に、４時間にわたり、亜鉛末（６５ｍｍｏｌ）を少量（約０．５ｇ）ずつ添加した。撹拌を、４０℃で１６時間、そして６５℃で１時間続けた。反応（ＴＬＣ制御）の完了後に、混合物を室温まで冷却し、Ｄｉｃａｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。フィルター残留物を１００ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、合わせた濾液を５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃および１０ミリバールで濃縮し、２３℃にて０．００３ミリバールで２時間乾燥させた。２．２２ｇの黄色がかった褐色の油状物を、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＳｉＯ２シリカゲル６０、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した。エバポレーション（４０℃／２０ミリバール）および乾燥（０．０２１ミリバール／２３℃）後に、α−トコトリエノールを黄色がかった褐色の油状物として得た（１．２９１ｇ、純度９３．９重量％、収率５７％）。
【０１５０】
得られた化合物は、天然の（Ｒ，Ｅ，Ｅ）−α−トコトリエノールの基準試料と比較して同一の保持時間を示し、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）を測定することにより得られた値は、例えばＰ．Ｓｃｈｕｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９６３，４６，２５１７−２５２６により報告されているような、α−トコトリエノールについての値と同一であった。
【０１５１】
エナンチオマー比の決定：ＨＰＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、ｎ−ヘキサン中０．５％のＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍでの検出。
【０１５２】
上に示した実施例と同様に、６−ヒドロキシ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−４−オン（実施例１５）を、Ｂａｌｄｅｎｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（欧州特許出願公開第０９８９１２６Ａ１号明細書）により記載されているように、亜鉛末および塩酸水での処理により、γ−トコフェロールに変換した。得られた化合物は、γ−トコフェロールの基準試料と比較して同一の保持時間を示し、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）を測定することにより得られた値は、例えばＪ．Ｋ．Ｂａｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｍｙｅｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９１，８，７６３−７７０により報告されているような、γ−トコフェロールについての値と同一であった。
【０１５３】
上に示した実施例と同様に、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）クロマン−４−オン（実施例１３）を、Ｂａｌｄｅｎｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（欧州特許出願公開第０９８９１２６Ａ１号明細書）により記載されているように、亜鉛末および塩酸水での処理により、α−トコフェロールに変換した。得られた化合物は、α−トコフェロールの基準試料と比較して同一の保持時間を示し、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）を測定することにより得られた値は、例えばＪ．Ｋ．Ｂａｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｍｙｅｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９１，８，７６３−７７０により報告されているような、α−トコフェロールについての値と同一であった。