(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006607870.tif 000599
（式中：
Ｘが、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
Ｘ１が、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ５）＝であり；
Ｒ１が、
【化２】
0006607870.tif 000600
であり；
Ｒ１ａが、
【化３】
0006607870.tif 000601
または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化４】
0006607870.tif 000602
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ３ｃ）２であり；
各Ｒ３ａが、独立して、水素またはハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルであり；
Ｒ３ｂが、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ３ｃが、独立して、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｒ、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたは−Ｎ（Ｒ）２である）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｎ＝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ＝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ３ｃ）２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−ＣＦ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）＝である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が−Ｎ＝である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化６】
0006607870.tif 000603
（式中：
Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＣＲ２−であり；
Ｒ１が、
【化７】
0006607870.tif 000604
であり；
Ｒ１ａが、
【化８】
0006607870.tif 000605
、または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化９】
0006607870.tif 000606
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
環Ｂが、
【化１０】
0006607870.tif 000607
、−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるチエニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるフラニルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化１１】
0006607870.tif 000608
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２−環Ａである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａがフェニル、
【化５７６】
0006607870.tif 000609
である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
【化５７７】
0006607870.tif 000610
【化５７８】
0006607870.tif 000611
【化５７９】
0006607870.tif 000612
【化５８０】
0006607870.tif 000613
【化５８１】
0006607870.tif 000614
【化５８２】
0006607870.tif 000615
【化５８３】
0006607870.tif 000616
【化５８４】
0006607870.tif 000617
【化５８５】
0006607870.tif 000618
【化５８６】
0006607870.tif 000619
【化５８７】
0006607870.tif 000620
【化５８８】
0006607870.tif 000621
【化５８９】
0006607870.tif 000622
【化５９０】
0006607870.tif 000623
【化５９１】
0006607870.tif 000624
から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
【化５９２】
0006607870.tif 000625
から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
約０．０１μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
Ｈｓｐ７０阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１９】
前記疾病、疾患、または病態が癌である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、治療有効量の第２の化学療法剤と共に投与されることを特徴とする、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２３】
前記癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
細胞内のカスパーゼを活性化するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２５】
細胞内のアポトーシスを誘導するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２６】
細胞増殖を阻害するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
前記細胞が、Ｈｓｐ９０阻害剤に対して耐性がある、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／９９２，８３８号の優先権を主張するものであり、この仮特許出願の全内容が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）ファミリーメンバーは、アポトーシスの阻害、化学療法に対する耐性の誘発および腫瘍性タンパク質の安定性の調節など、悪性腫瘍において大きな役割を果たす強力なタンパク質である。具体的には、Ｈｓｐ７０の発現は、いくつかのレベルでアポトーシスを遮断し、この点で、シャペロンは、アポトーシス機構の主要なエフェクターを阻害し、また、アポトーシス調節タンパク質のプロテアソームを介した分解を促進する。腫瘍形成へのＨｓｐ７０アイソフォームの関与は主に、いくつかのキナーゼおよび転写因子の形質転換活性を調節することが知られている熱ショックタンパク質である熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）のコシャペロンとしてのそれらの役割による。この過程で、Ｈｓｐ７０は、ＨＳＰ構成タンパク質（ＨＯＰ）と呼ばれる架橋タンパク質（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を介してクライアントタンパク質とＨｓｐ９０との会合を引き起こす。これらの生物学的機能は、阻害または下方制御が、広範囲にわたる癌細胞における著しいアポトーシス、さらには腫瘍形成および転移に関与するシグナル伝達経路の阻害をもたらし得る重要な標的としてＨｓｐ７０を提示している。これらの機能のため、Ｈｓｐ７０が癌において高頻度に過剰発現されることは意外でなく、その場合、高度発現は、化学療法および他の治療に対する耐性の原因であるとさらに考えられる。癌におけるＨｓｐ７０のこれらの二重の役割、すなわち、Ｈｓｐ９０および抗アポトーシス分子のコシャペロンは、Ｈｓｐ７０ノックダウンの研究によって裏付けられるように、Ｈｓｐ７０の阻害が有用な抗癌方法を提供し得ることを示唆する。
【０００３】
最近、Ｈｓｐ７０阻害剤の発見に対して多大な労力が傾けられており、多くの化学的種類の分子が、様々な形態を介してＨｓｐ７０と相互作用することが報告されていることは意外なことではない。これらの過去の取り組みは、ＡＴＰとの直接の競合（細胞活性は限られるが、効力を実現する）、またはアロステリック機構によるものに焦点を当てている。これらの分子がＨｓｐ７０機構を介してそれらの効果を発揮することが報告される一方、それらが、複数の他の無関係のまだ特定されていない機構にも作用することが可能である。さらに、これらの分子では、わずかな変化が活性の大きな変化につながり、扱いにくい（ｎｏｎ−ｔｒａｃｔａｂｌｅ）ＳＡＲが障害になる傾向がある。
【０００４】
Ｈｓｐ７０は、Ｈｓｐ９０より薬剤に対してより難しい標的であることが証明されており、このことは、いくつかの理由に起因し得る。Ｈｓｐ９０と異なり、Ｈｓｐ７０が結合された結晶構造が薬剤設計を導くのに利用可能である薬剤のような天然産物は存在しない。さらに、Ｈｓｐ７０のヌクレオチド結合ポケットは、Ｈｓｐ９０のものと比較してかなり親水性であり、それにより、ＡＴＰが、結合ポケットの奥深くの有極接点で、より拡張された形態で結合する必要がある。可逆的競合阻害剤は、Ｈｓｐ７０の、ＡＤＰに対する高い親和性およびＡＴＰの高い細胞内濃度のため、開発するのが特に難しい。Ｈｓｐ９０が非常に適していることが証明されており、多くの小分子ＡＴＰ競合阻害剤とともに臨床段階に入っている一方、これまで、Ｈｓｐ７０阻害剤は、臨床試験段階に入っていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、特に、Ｈｓｐ７０の調節に使用するための新規な化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006607870.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
【０００６】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
0006607870.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
【０００７】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ７０活性を阻害するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ７０活性を阻害するための方法であって、Ｈｓｐ７０を、式Ｉの化合物またはその組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ７０活性を阻害するための方法であって、Ｈｓｐ７０を、式ＩＩの化合物またはその組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、細胞内のカスパーゼを活性化するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、細胞内のカスパーゼを活性化するための方法であって、式Ｉの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、細胞内のカスパーゼを活性化するための方法であって、式ＩＩの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、細胞死を誘導するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、細胞死を誘導するための方法であって、式Ｉの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、細胞死を誘導するための方法であって、式ＩＩの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、アポトーシスを誘導するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、アポトーシスを誘導するための方法であって、式Ｉの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、アポトーシスを誘導するための方法であって、式ＩＩの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、細胞増殖を阻害するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、細胞増殖を阻害するための方法であって、式Ｉの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、細胞増殖を阻害するための方法であって、式ＩＩの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、提供される方法における細胞は、Ｈｓｐ９０阻害剤に対して耐性がある。
【０００９】
ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ７０阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ７０阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療する方法であって、治療有効量の式ＩＩの化合物またはその組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１０】
ある実施形態において、本発明は、癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩの化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、提供される方法における癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
0006607870.tif 000004
（式中：
Ｘが、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
Ｘ１が、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ５）＝であり；
Ｒ１が、
【化２】
0006607870.tif 000005
であり；
Ｒ１ａが、
【化３】
0006607870.tif 000006
または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化４】
0006607870.tif 000007
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ３ｃ）２であり；
各Ｒ３ａが、独立して、水素またはハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルであり；
Ｒ３ｂが、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ３ｃが、独立して、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｒ、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたは−Ｎ（Ｒ）２である）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
（項目２）
Ｘが−Ｎ＝である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが−ＣＨ＝である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ３ｃ）２である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
各Ｒ３ｃが水素である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４が−ＣＦ３である、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４がハロゲンである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）＝である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５が水素である、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘ１が−Ｎ＝である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
【化５】
0006607870.tif 000008
が、表４から選択される基である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
式ＩＩ：
【化６】
0006607870.tif 000009
（式中：
Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＣＲ２−であり；
Ｒ１が、
【化７】
0006607870.tif 000010
であり；
Ｒ１ａが、
【化８】
0006607870.tif 000011
、または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化９】
0006607870.tif 000012
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
環Ｂが、
【化１０】
0006607870.tif 000013
、−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるチエニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるフラニルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
（項目１４）
Ｒ１が、
【化１１】
0006607870.tif 000014
である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、
【化１２】
0006607870.tif 000015
である、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｒ１ｃが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、
【化１３】
0006607870.tif 000016
である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
各Ｒ１ｃが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１ｄが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、項目１〜１３および１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が、表１から選択される基である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２−環Ａである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
環Ａがフェニルである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
環Ａが、
【化１４】
0006607870.tif 000017
である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
環Ａが、
【化１５】
0006607870.tif 000018
である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
環Ａが、
【化１６】
0006607870.tif 000019
である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
ＲＡ１が−ＯＣＨ３である、項目２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
ＲＡ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
環Ａが、
【化１７】
0006607870.tif 000020
である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
ＲＡ２が−ＯＣＨ３である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
環Ａが、
【化１８】
0006607870.tif 000021
である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＣＨ３である、項目２９または３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２が、表３から選択される基である、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
表５から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
（項目３４）
表６から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
（項目３５）
約０．１μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
約０．０１μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
（項目３８）
Ｈｓｐ７０阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療する方法であって、治療有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記被験体に投与する工程を含む方法。
（項目３９）
前記疾病、疾患、または病態が癌である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
治療有効量の第２の化学療法剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
Ｈｓｐ７０活性を阻害する方法であって、Ｈｓｐ７０を、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物と接触させる工程を含む方法。
（項目４３）
癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法。
（項目４４）
前記癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
細胞内のカスパーゼを活性化するための方法であって、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記細胞に投与する工程を含む方法。
（項目４６）
細胞内のアポトーシスを誘導するための方法であって、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記細胞に投与する工程を含む方法。
（項目４７）
細胞増殖を阻害するための方法であって、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記細胞に投与する工程を含む方法。
（項目４８）
前記細胞が、Ｈｓｐ９０阻害剤に対して耐性がある、項目４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】Ｈｓｐ７０は、いくつかの抗アポトーシスタンパク質複合体を調節し；その効果が化合物３２による治療によって取り消される。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳癌細胞を、Ｈｓｐ７０阻害剤化合物３２またはＨｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１で治療し、タンパク質をウエスタンブロットによって分析した。
【図１Ｂ】化合物３２は、ＰＵ−Ｈ７１に対する誘導耐性を有するびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞における活性を保つ。
【図１Ｃ】ＰＵ−Ｈ７１および化合物３２に感受性のＤＬＢＣＬのスペクトルは、重ならない。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本開示の特定の化合物、および特定の官能基の定義が、以下により詳細に説明される。本開示の趣旨では、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の表紙裏に準拠して同定され、特定の官能基が、一般に、それに記載されるとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能基および反応性が、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載されており、その全内容が、参照により本明細書に援用される。
【００１３】
本明細書において使用される際、特に示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００１４】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用される際、完全に飽和であるかまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有する直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるかまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でなく（本明細書において「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有する単環式、二環式または多環式炭化水素を意味する。特に規定されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜１２個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるかまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でなく、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基としては、限定はされないが、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成物が挙げられる。
【００１５】
「脂環式」という用語は、本明細書において使用される際、３〜１４員を有する、本明細書に記載される飽和または部分的に不飽和の環状脂肪族単環式、二環式、または多環式環系を指し、脂肪族環系は、上に定義され、本明細書に記載されるように任意選択的に置換される。脂環式基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。ある実施形態において、シクロアルキルは、３〜６つの炭素を有する。「脂環式」という用語は、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルなどの、１つまたは複数の芳香環または非芳香環に縮合された脂肪族環も含んでもよく、基または結合点は、脂肪族環上にある。ある実施形態において、炭環式基は二環式である。ある実施形態において、炭環式基は三環式である。ある実施形態において、炭環式基は多環式である。ある実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるかまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でなく、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素、またはＣ８〜Ｃ１０二環式炭化水素、あるいは完全に飽和であるかまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でなく、分子の残りの部分に対する単一の結合点を有するＣ９〜Ｃ１６三環式炭化水素を指す。
【００１６】
本明細書において使用される際、「アルキル」という用語は、当該技術分野におけるその通常の意味を与えられ、直鎖状アルキル基、分枝鎖状アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基を含む、飽和脂肪族基を含み得る。特定の実施形態において、直鎖状または分枝鎖状アルキルは、その主鎖中に約１〜２０個の炭素原子（例えば、直鎖状の場合Ｃ１〜Ｃ２０、分枝鎖状の場合Ｃ２〜Ｃ２０）、あるいは約１〜１０を有する。ある実施形態において、シクロアルキル環は、それらの環構造中に約３〜１０個の炭素原子（その場合、このような環は、単環式または二環式である）、あるいは環構造中に約５、６または７つの炭素を有する。ある実施形態において、アルキル基は、低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む（例えば、直鎖状低級アルキルの場合Ｃ１〜Ｃ４）。
【００１７】
本明細書において使用される際、「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。
【００１８】
本明細書において使用される際、「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００１９】
本明細書において使用される際、「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を有する、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００２０】
「ヘテロアルキル」という用語は、当該技術分野におけるその通常の意味を与えられ、１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄など）で置換される、本明細書に記載されるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、限定はされないが、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）−、アルキル−置換されたアミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態あるいは；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中にあるような）、ＮＨ（ピロリジニル中にあるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニル中にあるような）を含む）のうちの１つまたは複数を意味する。
【００２２】
「不飽和」という用語は、本明細書において使用される際、部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２４】
単独で使用されるかあるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」中にあるようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計で５〜１４環員を有する単環式、二環式または多環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各環が、３〜７環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義的に使用され得る。
【００２５】
本開示の特定の実施形態において、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を有し得る、限定はされないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）などを含む芳香環系を指す。また、「アリール」という用語の範囲内には、それが本明細書において使用される際、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１つまたは複数の非芳香環に縮合された基も含まれる。
【００２６】
単独で使用されるかあるいはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５、６、または９個の環原子を有し；環状配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定はされないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」という用語は、本明細書において使用される際、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合された基も含み、基または結合点は、芳香族複素環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾイル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素環式芳香族」という用語と同義的に使用され得、これらの用語のいずれも、任意選択的に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール部分で置換されるアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、任意選択的に置換される。
【００２７】
本明細書において使用される際、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」、および「複素環」という用語は、同義的に使用され、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは、１〜４個の、上に定義されるヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和のいずれかである、安定した３〜１４員の単環式または７〜１４員の二環式または多環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中にあるような）、ＮＨ（ピロリジニル中にあるような）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換されたピロリジニル中にあるような）であり得る。
【００２８】
複素環は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子におけるそのペンダント基に結合され得、環原子のいずれも、任意選択的に置換され得る。このような飽和または部分的に不飽和の複素環式基の例としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式基」という用語は、本明細書において同義的に使用され、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合された基も含み、基または結合点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されるアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、任意選択的に置換される。
【００２９】
本明細書において使用される際、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、本明細書に定義されるように、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００３０】
別の態様において、本開示は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤化される、治療有効量の本明細書に記載される化合物の１つまたは複数を含む「薬学的に許容できる」組成物を提供する。詳細に記載されるように、本開示の医薬組成物は、以下に適したものを含む、固体または液体形態での投与用に特別に製剤化され得る：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および体内吸収を対象にした錠剤、急速静注薬（ｂｏｌｕｓ）、粉剤、粒剤、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または持続放出性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出性パッチまたはスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとしての、膣内または直腸内投与；舌下投与；眼内投与；経皮投与；または経鼻投与、経肺投与および他の粘膜面への投与。
【００３１】
「薬学的に許容できる」という語句は、妥当なリスク・ベネフィット比に見合い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために、本明細書において用いられる。
【００３２】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる担体」という語句は、１つの器官、または身体の一部から、別の器官、または身体の一部へと対象の化合物を伝送または輸送するのに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容できる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容できる担体として働き得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどの、セルロース、およびその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；および医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
【００３３】
特に記載されない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各立体中心のＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことも意図される。したがって、単一の立体化学的異性体ならびに本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本開示の範囲内である。特に記載されない限り、本開示の化合物の全ての互変異性体は、本開示の範囲内である。
【００３４】
例えば、本開示の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、それは、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、またはキラル補助基による誘導によって調製されてもよく、ここで、得られるジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な所望の鏡像異性体が得られる。あるいは、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩が、適切な光学活性酸または塩基とともに形成され、その後、当該技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフ手段によってこのように形成されるジアステレオマーの分解、次に、純粋な鏡像異性体の回収が続く。
【００３５】
さらに、特に記載されない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示に係る治療剤として有用である。
【００３６】
当業者は、本明細書に記載される合成方法が、様々な保護基を用いることを理解するであろう。「保護基」という用語は、本明細書において使用される際、特定の官能基、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮが、マスクまたはブロックされて、必要に応じて、反応を、多官能性化合物中の別の反応部位で選択的に行わせることを意味する。好ましい実施形態において、保護基は、予測される反応に対して安定した保護された基質が得られるように高収率で選択的に反応し；保護基は、好ましくは、他の官能基を攻撃しない容易に入手可能な好ましくは非毒性の試薬によって選択的に除去可能であり；保護基は、（より好ましくは、新しい立体中心の生成を伴わずに）分離可能な誘導体を形成し；保護基は、好ましくは、さらなる反応部位を回避するために、最小限のさらなる官能基を有する。本明細書に詳述されるように、酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基が用いられ得る。非限定的な例として、ヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキ���フェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシア���テート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
【００３７】
１，２−または１，３−ジオールを保護するための、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチル、およびボロン酸フェニルが挙げられる。
【００３８】
アミノ−保護基としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。例示的な保護基が、本明細書に詳述されるが、本開示は、これらの保護基に限定されることは意図されておらず；むしろ、様々なさらなる同等の保護基が、上記の基準を用���て容易に同定され、本開示の方法に用いられ得ることが理解されよう。さらに、様々な保護基が、当該技術分野において周知であり、全体が参照により本明細書に援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００３９】
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、「任意選択的に置換される」部分を含有し得る。一般に、「置換される」という用語は、「任意選択的に」という用語が前に付くか否かにかかわらず、指定される部分の１つまたは複数の水素が、好適な置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「任意選択的に置換される」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、所定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置で同じであるかまたは異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。「安定した」という用語は、本明細書において使用される際、それらの生成、検出、ならびに、特定の実施形態において、それらの回収、精製、および本明細書に開示される目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件に供されるとき、実質的に変化されない化合物を指す。
【００４０】
特に示されない限り、「任意選択的に置換される」基の置換可能な炭素原子における好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００４１】
化学結合として使用されるとき、
【化３】
0006607870.tif 000022
は、炭素中心において不確定の立体化学を有する単一の炭素−炭素結合を示すものと理解されるべきである。したがって、
【化４】
0006607870.tif 000023
結合で炭素原子に結合された置換基は、置換基が紙面から出て来る実施形態、置換基が紙面の向こう側に行く実施形態、およびそれらの組合せ（すなわち、立体化学的混合物）を指す。
【００４２】
本明細書および特許請求の範囲において使用される際、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上特に明らかに示されない限り、複数形の言及を含む。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のこのような化合物を含む。
【００４３】
本明細書において使用される際の「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、通常、注入による、腸内投与および局所投与以外の投与方法を意味し、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨下注入および点滴を含む。
【００４４】
本明細書において使用される際、「治療有効量」という用語は、治療計画の一環として投与されるとき、所望の生物学的反応を引き起こす物質（例えば、治療剤、組成物、および／または製剤）の量を意味する。ある実施形態において、物質の治療有効量は、疾病、疾患、および／または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体に投与されるとき、疾病、疾患、および／または病態を治療するのに十分な量である。当業者によって理解されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織などの要因に応じて変化し得る。例えば、疾病、疾患、および／または病態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、疾病、疾患、および／または病態の１つまたは複数の症状または特徴を軽減し、改善し、緩和し、抑制し、予防し、その発現を遅らせ、その重症度を減少させ、および／またはその発生率を減少させる量である。ある実施形態において、治療有効量は、単回用量で投与され；ある実施形態において、複数の単位用量が、治療有効量を送達するのに必要とされる。
【００４５】
本明細書において使用される際、「治療する」、「治療」、または「治療すること」という用語は、疾病、疾患、および／または病態の１つまたは複数の症状または特徴を部分的にまたは完全に軽減し、改善し、緩和し、抑制し、予防し、その発現を遅らせ、その重症度を減少させ、および／またはその発生率を減少させるのに使用される任意の方法を指す。治療は、疾病、疾患、および／または病態の兆候を示さない被験体に投与され得る。ある実施形態において、治療は、疾病、疾患、および／または病態に関連する病変を発現するリスクを減少させるために、疾病、疾患、および／または病態の初期兆候を示すに過ぎない被験体に投与され得る。
【００４６】
本明細書において使用される際の「単位用量」という表現は、治療される被験体に適切な製剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の製剤の１日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の被験体または生物のための特定の有効な用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；用いられる特定の活性化合物の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食生活；用いられる特定の活性化合物の投与時期、および排せつ速度；治療の期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたはそれと同時に使用される薬剤および／または追加治療、および医療技術分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に応じて決まり得る。特定の単位用量は、治療有効量の治療剤を含有していてもまたは含有していなくてもよい。
【００４７】
疾病、疾患、および／または病態に「罹患している」個体は、疾病、疾患、および／または病態の１つまたは複数の症状と診断されたか、および／またはそれらを示す。
【００４８】
疾病、疾患、および／または病態に「罹患しやすい」個体は、疾病、疾患、および／または病態と診断されていない。ある実施形態において、疾病、疾患、および／または病態に罹患しやすい個体は、疾病、疾患、および／または病態の症状を示し得る。ある実施形態において、疾病、疾患、および／または病態に罹患しやすい個体は、疾病、疾患、および／または病態の症状を示さなくてもよい。ある実施形態において、疾病、疾患、および／または病態に罹患しやすい個体は、疾病、疾患、および／または病態を発現する。ある実施形態において、疾病、疾患、および／または病態に罹患しやすい個体は、疾病、疾患、および／または病態を発現しない。
【００４９】
特定の実施形態の詳細な説明
本発明は、Ｈｓｐ７０の強力かつ有効なモジュレーターの設計が、Ｈｓｐ７０に結合することが知られている天然産物の欠如、ならびに特に、可逆的Ｈｓｐ７０モジュレーターの場合、候補のモジュレーターが直面する一般的な競合および結合ポケットの問題を考えると困難な試みであるという認識を包含する。
【００５０】
本発明は、特に、Ｈｓｐ７０の調節に使用するための新規な化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ７０の予想外に有効な可逆的阻害剤を提供する。特定の不可逆的ピリミジン系誘導体が、癌細胞中に存在するＨｓｐ７０を選択的に結合することが既に示されており、Ｈｓｐ７０のフィードバック誘導なしにＨｓｐ９０／Ｈｓｐ７０複合体腫瘍性クライアントタンパク質の分解を誘導し、アポトーシスを誘導する（例えば、国際公開第２０１１／０２２４４０号パンフレットを参照）。しかしながら、本発明に先行して、ピリミジン系化合物は、約１．０ｕＭの濃度未満で、特定のＨｓｐ７０モデルシステムにおける活性を示すことが実証されなかった。本発明は、約１．０ｕＭ未満の濃度で、このようなモデルシステムにおける活性を示す化合物を意外にも提供する。ある実施形態において、提供される化合物は、約０．５ｕＭ未満の濃度で、このようなモデルシステムにおける活性を示す。ある実施形態において、提供される化合物は、約０．４ｕＭ未満の濃度で、このようなモデルシステムにおける活性を示す。ある実施形態において、提供される化合物は、約０．２ｕＭ未満の濃度で、このようなモデルシステムにおける活性を示す。ある実施形態において、提供される化合物は、約０．１ｕＭ未満の濃度で、このようなモデルシステムにおける活性を示す。ある実施形態において、提供される化合物は、約０．０１ｕＭ未満の濃度で、このようなモデルシステムにおける活性を示す。ある実施形態において、提供される化合物がこれらの活性を示すモデルシステムは、カスパーゼ切断アッセイである。
【００５１】
ある実施形態において、本発明の提供される化合物は、腫瘍細胞中のＨｓｐ７０を選択的に阻害する。ある実施形態において、提供される化合物は、腫瘍特異的なＨｓｐ７０および／またはＨｓｐ７０複合体を選択的に阻害する。国際公開第２０１１／０２２４４０号パンフレットに記載されるものを含むがこれに限定されない、腫瘍特異的なＨｓｐ７０および／またはＨｓｐ７０複合体の選択的阻害を試験するためのアッセイが、当該技術分野において広く知られている。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化５】
0006607870.tif 000024
（式中：
Ｘが、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
Ｘ１が、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ５）＝であり；
Ｒ１が、
【化６】
0006607870.tif 000025
であり；
Ｒ１ａが、
【化７】
0006607870.tif 000026
または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化８】
0006607870.tif 000027
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ３ｃ）２であり；
各Ｒ３ａが、独立して、水素またはハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルであり；
Ｒ３ｂが、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ３ｃが、独立して、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｒ、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたは−Ｎ（Ｒ）２である）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００５３】
特定の実施形態において、式Ｉの提供される化合物は、約１．０μＭ未満で（例えば、最大カスパーゼ切断の５０％を達成することが必要とされる化合物の濃度として測定される）、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式Ｉの提供される化合物は、約０．５μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式Ｉの提供される化合物は、約０．４μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式Ｉの提供される化合物は、約０．２μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式Ｉの提供される化合物は、約０．１μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式Ｉの提供される化合物は、約０．０１μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化９】
0006607870.tif 000028
（式中：
Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＣＲ２−であり；
Ｒ１が、
【化１０】
0006607870.tif 000029
であり；
Ｒ１ａが、
【化１１】
0006607870.tif 000030
、または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化１２】
0006607870.tif 000031
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
環Ｂが、
【化１３】
0006607870.tif 000032
、−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるチエニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるフラニルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００５５】
特定の実施形態において、式ＩＩの提供される化合物は、約１．０μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式ＩＩの提供される化合物は、約０．５μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式ＩＩの提供される化合物は、約０．４μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式ＩＩの提供される化合物は、約０．２μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式ＩＩの提供される化合物は、約０．１μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。特定の実施形態において、式ＩＩの提供される化合物は、約０．０１μＭ未満で、カスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する。
【００５６】
ある実施形態において、Ｘが−Ｎ＝である。ある実施形態において、Ｘが−ＣＨ＝である。
【００５７】
ある実施形態において、Ｘ１が−Ｎ＝である。ある実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）＝である。ある実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）＝であり、ここで、Ｒ５が水素である。ある実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）＝であり、ここで、Ｒ５がメチルである。ある実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）＝であり、ここで、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）＝であり、ここで、Ｒ５が−ＮＨ２である。
【００５８】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化１４】
0006607870.tif 000033
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化１５】
0006607870.tif 000034
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化１６】
0006607870.tif 000035
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化１７】
0006607870.tif 000036
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化１８】
0006607870.tif 000037
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化１９】
0006607870.tif 000038
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化２０】
0006607870.tif 000039
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化２１】
0006607870.tif 000040
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化２２】
0006607870.tif 000041
である。
【００５９】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化２３】
0006607870.tif 000042
である。ある実施形態において、各Ｒ１ｂが水素である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化２４】
0006607870.tif 000043
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化２５】
0006607870.tif 000044
であり、式中、各Ｒ１ｂが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、２つのＲ１ｂが、一緒になって、オキソ基を形成する。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化２６】
0006607870.tif 000045
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化２７】
0006607870.tif 000046
である。
【００６０】
ある実施形態において、Ｒ１ａが、
【化２８】
0006607870.tif 000047
である。
【００６１】
ある実施形態において、Ｒ１ａが、−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１ａが、−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６直鎖状脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１ａが、−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つの基で任意選択的に置換されるＣ１〜６直鎖状脂肪族である。
【００６２】
ある実施形態において、Ｒ１ａがＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１ａが直鎖状Ｃ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１ａが直鎖状Ｃ１〜６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１ａがメチルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが直鎖状アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。ある実施形態において、Ｒ１ａが直鎖状Ｃ１〜６アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＨであり、ここで、ｎが１〜４である。ある実施形態において、Ｒ１ａが−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）３Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）４Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態において、Ｒ１ａが−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【００６３】
ある実施形態において、Ｒ１ａが分枝鎖状Ｃ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１ａが分枝鎖状アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが、末端−Ｃ≡ＣＨ基を有する分枝鎖状アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態において、Ｒ１ａがイソプロピルである。
【００６４】
ある実施形態において、Ｒ１ａが、−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つの基で置換されるＣ１〜６直鎖状脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１ａが、シクロプロピル基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールで置換されるメチルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが、シクロプロピルで置換されるメチルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールで置換されるメチルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが、
【化２９】
0006607870.tif 000048
で置換されるメチルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが、
【化３０】
0006607870.tif 000049
で置換されるメチルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが、
【化３１】
0006607870.tif 000050
で置換されるメチルである。ある実施形態において、Ｒ１ａが２−ヒドロキシエチルである。
【００６５】
ある実施形態において、Ｒ１ａがＣ１〜６脂環式である。ある実施形態において、Ｒ１ａがシクロプロピルである。
【００６６】
ある実施形態において、Ｒ１ａが、メチル、２−ヒドロキシエチル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）４Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
【化３２】
0006607870.tif 000051
、シクロプロピル、
【化３３】
0006607870.tif 000052
から選択される。ある実施形態において、Ｒ１ａが、メチル、２−ヒドロキシエチル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）４Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
【化３４】
0006607870.tif 000053
、シクロプロピル、
【化３５】
0006607870.tif 000054
から選択される。ある実施形態において、Ｒ１ａが、メチル、２−ヒドロキシエチル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）４Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
【化３６】
0006607870.tif 000055
、シクロプロピル、
【化３７】
0006607870.tif 000056
から選択される。ある実施形態において、Ｒ１ａが、メチル、２−ヒドロキシエチル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）３Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）４Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
【化３８】
0006607870.tif 000057
、シクロプロピル、
【化３９】
0006607870.tif 000058
から選択される。
【００６７】
ある実施形態において、Ｒ１ａが、ピペラジン窒素結合点に隣接して四級炭素を配置しない。
【００６８】
ある実施形態において、各Ｒ１ｂが、独立して、水素であり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成する。ある実施形態において、各Ｒ１ｂが水素である。
【００６９】
ある実施形態において、Ｒ１ｂがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ１ｂがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ１ｂがメチルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４０】
0006607870.tif 000059
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４１】
0006607870.tif 000060
である。
【００７０】
ある実施形態において、２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成する。
【００７１】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４２】
0006607870.tif 000061
である。
【００７２】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４３】
0006607870.tif 000062
である。
【００７３】
ある実施形態において、各Ｒ１ｃが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１ｃが水素である。ある実施形態において、Ｒ１ｃがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１ｃがメチルである。ある実施形態において、各Ｒ１ｃが水素である。ある実施形態において、一方のＲ１ｃが水素であり、他方のＲ１ｃがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ１ｃが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ１ｃがメチルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４４】
0006607870.tif 000063
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４５】
0006607870.tif 000064
である。
【００７４】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４６】
0006607870.tif 000065
である。
【００７５】
ある実施形態において、Ｒ１ｄが、水素またはＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１ｄが水素である。ある実施形態において、Ｒ１ｄがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１ｄがメチルである。ある実施形態において、各Ｒ１ｃが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、各Ｒ１ｄが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
【００７６】
ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４７】
0006607870.tif 000066
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４８】
0006607870.tif 000067
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化４９】
0006607870.tif 000068
であり、式中、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００７７】
ある実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが水素である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５０】
0006607870.tif 000069
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５１】
0006607870.tif 000070
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５２】
0006607870.tif 000071
である。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ１ｃが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１ｄがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５３】
0006607870.tif 000072
であり、式中、Ｒ１ｃが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１ｄがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５４】
0006607870.tif 000073
であり、式中、Ｒ１ｃが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１ｄがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５５】
0006607870.tif 000074
であり、式中、Ｒ１ｃが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１ｄがＣ１〜４アルキルである。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５６】
0006607870.tif 000075
であり、式中、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５７】
0006607870.tif 000076
であり、式中、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５８】
0006607870.tif 000077
であり、式中、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄがメチルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化５９】
0006607870.tif 000078
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化６０】
0006607870.tif 000079
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化６１】
0006607870.tif 000080
である。
【００８０】
ある実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化６２】
0006607870.tif 000081
であり、式中、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化６３】
0006607870.tif 000082
であり、式中、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化６４】
0006607870.tif 000083
であり、式中、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄがメチルである。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化６５】
0006607870.tif 000084
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化６６】
0006607870.tif 000085
である。ある実施形態において、Ｒ１が、
【化６７】
0006607870.tif 000086
である。
【００８１】
例示的なＲ１基が、以下に示される：
【化６８】
0006607870.tif 000087
【００８２】
ある実施形態において、Ｒ１が、以下の表１中の基から選択される。
【００８３】
表１．例示的なＲ１基
【化６９】
0006607870.tif 000088
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａである。ある実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２−環Ａである。ある実施形態において、Ｒ２が−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａである。ある実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａである。
【００８５】
ある実施形態において、環Ａが非置換フェニルである。ある実施形態において、環Ａが非置換フラニルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化７０】
0006607870.tif 000089
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化７１】
0006607870.tif 000090
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化７２】
0006607870.tif 000091
である。ある実施形態において、環Ａが、ＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルである。
【００８６】
ある実施形態において、環Ａがフェニルである。ある実施形態において、環Ａが−Ｃ６Ｄ５である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化７３】
0006607870.tif 000092
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化７４】
0006607870.tif 000093
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化７５】
0006607870.tif 000094
である。
【００８７】
ある実施形態において、環Ａがフラニルである。ある実施形態において、環Ａが１−フラニルである。ある実施形態において、環Ａが２−フラニルである。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化７６】
0006607870.tif 000095
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化７７】
0006607870.tif 000096
である。
【００８８】
ある実施形態において、環Ａが、
【化７８】
0006607870.tif 000097
である。
【００８９】
ある実施形態において、ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。
【００９０】
特定の実施形態において、一方のＲＡ１が−Ｆであり、他方のＲＡ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、一方のＲＡ１が−Ｆであり、他方のＲＡ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、一方のＲＡ１が−Ｆであり、他方のＲＡ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、一方のＲＡ１が−Ｆであり、他方のＲＡ１が、独立して、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化７９】
0006607870.tif 000098
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化８０】
0006607870.tif 000099
である。
【００９１】
特定の実施形態において、一方のＲＡ１がＲＡ２であり、他方のＲＡ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、一方のＲＡ１がＲＡ２であり、他方のＲＡ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または独立して、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、一方のＲＡ１がＲＡ２であり、他方のＲＡ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、一方のＲＡ１がＲＡ２であり、他方のＲＡ１が、独立して、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化８１】
0006607870.tif 000100
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化８２】
0006607870.tif 000101
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化８３】
0006607870.tif 000102
である。
【００９２】
ある実施形態において、ＲＡ１が、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化８４】
0006607870.tif 000103
であり、式中、ＲＡ１が、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化８５】
0006607870.tif 000104
であり、式中、ＲＡ１が、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化８６】
0006607870.tif 000105
であり、式中、ＲＡ１が、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１がＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、１つまたは複数のハロゲンで置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、１つまたは複数の−Ｆで置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が−ＣＦ３である。ある実施形態において、環Ａが、
【化８７】
0006607870.tif 000106
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化８８】
0006607870.tif 000107
である。
【００９３】
ある実施形態において、ＲＡ１がハロゲンである。ある実施形態において、環Ａが、
【化８９】
0006607870.tif 000108
であり、式中、ＲＡ１がハロゲンである。ある実施形態において、環Ａが、
【化９０】
0006607870.tif 000109
であり、式中、ＲＡ１がハロゲンである。ある実施形態において、環Ａが、
【化９１】
0006607870.tif 000110
であり、式中、ＲＡ１がハロゲンである。ある実施形態において、環Ａが、
【化９２】
0006607870.tif 000111
であり、式中、ＲＡ１がハロゲンである。ある実施形態において、環Ａが、
【化９３】
0006607870.tif 000112
であり、式中、ＲＡ１がハロゲンである。ある実施形態において、ＲＡ１が−Ｆである。ある実施形態において、ＲＡ１が−Ｃｌである。ある実施形態において、ＲＡ１が−Ｂｒである。ある実施形態において、ＲＡ１が−Ｉである。ある実施形態において、一方のＲＡ１が−Ｆであり、他のＲＡ１基のそれぞれが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから選択される。ある実施形態において、環Ａが、
【化９４】
0006607870.tif 000113
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化９５】
0006607870.tif 000114
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化９６】
0006607870.tif 000115
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化９７】
0006607870.tif 000116
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化９８】
0006607870.tif 000117
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化９９】
0006607870.tif 000118
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１００】
0006607870.tif 000119
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１０１】
0006607870.tif 000120
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１０２】
0006607870.tif 000121
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１０３】
0006607870.tif 000122
である。
【００９４】
ある実施形態において、ＲＡ１が−ＣＮである。ある実施形態において、ＲＡ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
【００９５】
ある実施形態において、ＲＡ１が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、ＲＡ１が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが、独立して、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１０４】
0006607870.tif 000123
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１０５】
0006607870.tif 000124
であり、式中、各Ｒが、独立して、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１０６】
0006607870.tif 000125
であり、式中、各Ｒが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１０７】
0006607870.tif 000126
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１０８】
0006607870.tif 000127
であり、式中、ＲＡ１が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１０９】
0006607870.tif 000128
であり、式中、ＲＡ１が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１１０】
0006607870.tif 000129
であり、式中、ＲＡ１が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、ＲＡ１が−ＮＨ２である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１１１】
0006607870.tif 000130
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１１２】
0006607870.tif 000131
である。ある実施形態において、ＲＡ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１１３】
0006607870.tif 000132
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１１４】
0006607870.tif 000133
である。
【００９６】
ある実施形態において、ＲＡ１が−ＯＲである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１１５】
0006607870.tif 000134
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１１６】
0006607870.tif 000135
であり、式中、ＲＡ１が−ＯＲである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１１７】
0006607870.tif 000136
であり、式中、ＲＡ１が−ＯＲである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１１８】
0006607870.tif 000137
であり、式中、ＲＡ１が−ＯＲである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１１９】
0006607870.tif 000138
であり、式中、ＲＡ１が−ＯＲである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１２０】
0006607870.tif 000139
であり、式中、ＲＡ１が−ＯＲである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１２１】
0006607870.tif 000140
であり、式中、ＲＡ１が−ＯＲである。ある実施形態において、ＲＡ１が−ＯＨである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１２２】
0006607870.tif 000141
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１２３】
0006607870.tif 000142
である。ある実施形態において、ＲＡ１が−ＯＲであり、ここで、Ｒが、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が−ＯＲであり、ここで、ＲがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が−ＯＲであり、ここで、Ｒがメチルである。ある実施形態において、ＲＡ１が−ＯＭｅである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１２４】
0006607870.tif 000143
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１２５】
0006607870.tif 000144
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１２６】
0006607870.tif 000145
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１２７】
0006607870.tif 000146
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１２８】
0006607870.tif 000147
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１２９】
0006607870.tif 000148
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１３０】
0006607870.tif 000149
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１３１】
0006607870.tif 000150
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１３２】
0006607870.tif 000151
である。
【００９７】
ある実施形態において、ｎが１〜４である。ある実施形態において、ｎが１〜２である。ある実施形態において、ｎが１〜３である。ある実施形態において、ｎが２〜３である。ある実施形態において、ｎが２〜４である。ある実施形態において、ｎが１である。ある実施形態において、ｎが２である。ある実施形態において、ｎが３である。ある実施形態において、ｎが４である。
【００９８】
ある実施形態において、環Ａが、
【化１３３】
0006607870.tif 000152
であり、式中、ＲＡ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１３４】
0006607870.tif 000153
であり、式中、ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。
【００９９】
ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｃｌである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１３５】
0006607870.tif 000154
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１３６】
0006607870.tif 000155
である。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｉである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１３７】
0006607870.tif 000156
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１３８】
0006607870.tif 000157
である。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｆである。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１３９】
0006607870.tif 000158
である。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｂｒである。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１４０】
0006607870.tif 000159
である。
【０１００】
ある実施形態において、ＲＡ２が−ＣＮである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１４１】
0006607870.tif 000160
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１４２】
0006607870.tif 000161
である。
【０１０１】
ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが水素である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１４３】
0006607870.tif 000162
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１４４】
0006607870.tif 000163
である。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１４５】
0006607870.tif 000164
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１４６】
0006607870.tif 000165
である。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、一方のＲが水素であり、他方のＲがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、一方のＲが水素であり、他方のＲがＣ１〜４シクロアルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１４７】
0006607870.tif 000166
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１４８】
0006607870.tif 000167
である。
【０１０２】
ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが水素である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１４９】
0006607870.tif 000168
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１５０】
0006607870.tif 000169
である。
【０１０３】
ある実施形態において、ＲＡ２が−ＯＲである。ある実施形態において、ＲＡ２が−ＯＲであり、ここで、各Ｒが水素である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１５１】
0006607870.tif 000170
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１５２】
0006607870.tif 000171
である。ある実施形態において、ＲＡ２が−ＯＲであり、ここで、Ｒが、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が−ＯＲであり、ここで、ＲがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１５３】
0006607870.tif 000172
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１５４】
0006607870.tif 000173
である。ある実施形態において、ＲＡ２が−ＯＲであり、ここで、Ｒが、１つまたは複数のハロゲンで置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が−ＯＲであり、ここで、Ｒが、１つまたは複数の−Ｆで置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒが−ＣＦ３である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１５５】
0006607870.tif 000174
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１５６】
0006607870.tif 000175
である。ある実施形態において、Ｒが−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１５７】
0006607870.tif 000176
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１５８】
0006607870.tif 000177
である。
【０１０４】
ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、各ＲがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒがメチルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１５９】
0006607870.tif 000178
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１６０】
0006607870.tif 000179
である。
【０１０５】
ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ３である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１６１】
0006607870.tif 000180
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１６２】
0006607870.tif 000181
である。
【０１０６】
ある実施形態において、ＲＡ２が、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２がＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１つまたは複数のハロゲンで置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１つまたは複数の−Ｆで置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が−ＣＦ３である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１６３】
0006607870.tif 000182
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１６４】
0006607870.tif 000183
である。
【０１０７】
ある実施形態において、ＲＡ２が、ベンジル位において分枝を有さないＣ１〜４アルキルである。
【０１０８】
ある実施形態において、ＲＡ２が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個または２個の窒素原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個または２個の窒素原子を有する５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個または２個の窒素原子を有する任意選択的に置換される５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個または２個の窒素原子を有する５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個または２個の窒素原子を有する任意選択的に置換される５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個または２個の窒素原子を有する５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個の窒素原子を有する任意選択的に置換される５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個の窒素原子を有する５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、２個の窒素原子を有する任意選択的に置換される５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、２個の窒素原子を有する５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個または２個の窒素原子を有する任意選択的に置換される５員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個または２個の窒素原子を有する５員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個の窒素原子を有する任意選択的に置換される５員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、１個の窒素原子を有する５員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、２個の窒素原子を有する任意選択的に置換される５員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、２個の窒素原子を有する５員ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＡ２が、
【化１６５】
0006607870.tif 000184
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１６６】
0006607870.tif 000185
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１６７】
0006607870.tif 000186
である。ある実施形態において、ＲＡ２が、
【化１６８】
0006607870.tif 000187
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１６９】
0006607870.tif 000188
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１７０】
0006607870.tif 000189
である。
【０１０９】
ある実施形態において、ＲＡ２が、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｎ３、−ＣＦ３、
【化１７１】
0006607870.tif 000190
である。
【０１１０】
ある実施形態において、環Ａが、
【化１７２】
0006607870.tif 000191
である。
【０１１１】
ある実施形態において、ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆである。ある実施形態において、ＲＡ３が−Ｈである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１７３】
0006607870.tif 000192
である。ある実施形態において、ＲＡ３が−Ｆである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１７４】
0006607870.tif 000193
である。
【０１１２】
ある実施形態において、ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲである。ある実施形態において、ＲＡ４が−Ｆである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１７５】
0006607870.tif 000194
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１７６】
0006607870.tif 000195
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１７７】
0006607870.tif 000196
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１７８】
0006607870.tif 000197
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１７９】
0006607870.tif 000198
である。ある実施形態において、ＲＡ４が−ＯＲである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１８０】
0006607870.tif 000199
である。ある実施形態において、ＲＡ４が−ＯＲであり、ここで、ＲがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ４が−ＯＭｅである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１８１】
0006607870.tif 000200
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１８２】
0006607870.tif 000201
である。
【０１１３】
ある実施形態において、環Ａが、ＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルである。ある実施形態において、環Ａがピリジニルである。ある実施形態において、環Ａが、ＲＡ５で置換されるピリジニルである。
【０１１４】
ある実施形態において、ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、ＲＡ５が−ＯＲである。ある実施形態において、環Ａが、ＲＡ５で置換されるピリジニルであり、ここで、ＲＡ５が−ＯＲである。ある実施形態において、ＲＡ５が−ＯＲであり、ここで、ＲがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、環Ａが、ＲＡ５で置換されるピリジニルであり、ここで、ＲＡ５が−ＯＲであり、ここで、ＲがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ５が−ＯＭｅである。ある実施形態において、環Ａが、−ＯＭｅで置換されるピリジニルである。ある実施形態において、環Ａが、
【化１８３】
0006607870.tif 000202
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１８４】
0006607870.tif 000203
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１８５】
0006607870.tif 000204
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１８６】
0006607870.tif 000205
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１８７】
0006607870.tif 000206
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１８８】
0006607870.tif 000207
である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１８９】
0006607870.tif 000208
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１９０】
0006607870.tif 000209
である。ある実施形態において、ＲＡ５が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、環Ａが、ＲＡ５で置換されるピリジニルであり、ここで、ＲＡ５が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、ＲＡ５が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが水素である。ある実施形態において、環Ａが、ＲＡ５で置換されるピリジニルであり、ここで、ＲＡ５が−ＮＨ２である。ある実施形態において、環Ａが、
【化１９１】
0006607870.tif 000210
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１９２】
0006607870.tif 000211
である。
【０１１５】
例示的な環Ａ基が、以下の表２に示される。
【０１１６】
表２．例示的な環Ａ基
【化１９３】
0006607870.tif 000212
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒ２が−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａである。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１９４】
0006607870.tif 000213
である。ある実施形態において、Ｒ２が、
【化１９５】
0006607870.tif 000214
である。
【０１１８】
ある実施形態において、Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａである。
【０１１９】
例示的なＲ２基が、以下の表３に示される。
【０１２０】
表３．例示的なＲ２基
【化１９６】
0006607870.tif 000215
【化１９７】
0006607870.tif 000216
【０１２１】
ある実施形態において、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ３ｃ）２である。ある実施形態において、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２である。ある実施形態において、Ｒ３が−ＯＲ３ｂである。ある実施形態において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｈである。ある実施形態において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。ある実施形態において、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ３ｃ）２である。
【０１２２】
ある実施形態において、各Ｒ３ａが、独立して、水素またはハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルである。
【０１２３】
ある実施形態において、Ｒ３ａが水素である。ある実施形態において、各Ｒ３ａが水素である。ある実施形態において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１２４】
ある実施形態において、Ｒ３ａが、ハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３ａが、１−ピロリジニルで任意選択的に置換されるＣ１アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３ａがメチルである。ある実施形態において、Ｒ３ａが、
【化１９８】
0006607870.tif 000217
である。
【０１２５】
ある実施形態において、一方のＲ３ａが水素であり、他方のＲ３ａが、ハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルである。ある実施形態において、一方のＲ３ａが水素であり、他方のＲ３ａが、１−ピロリジニルで任意選択的に置換されるＣ１アルキルである。ある実施形態において、一方のＲ３ａが水素であり、他方のＲ３ａがメチルである。ある実施形態において、Ｒ３が−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）である。ある実施形態において、一方のＲ３ａが水素であり、他方のＲ３ａが、
【化１９９】
0006607870.tif 000218
である。ある実施形態において、Ｒ３が、
【化２００】
0006607870.tif 000219
である。
【０１２６】
ある実施形態において、Ｒ３ｂが、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１２７】
ある実施形態において、Ｒ３ｂが水素である。ある実施形態において、Ｒ３が−ＯＨである。
【０１２８】
ある実施形態において、Ｒ３ｂが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３ｂがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３ｂがメチルである。ある実施形態において、Ｒ３が−ＯＭｅである。ある実施形態において、Ｒ３ｂが−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。ある実施形態において、Ｒ３が−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１２９】
ある実施形態において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｈである。
【０１３０】
ある実施形態において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、ＲがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒがメチルである。ある実施形態において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０１３１】
ある実施形態において、各Ｒ３ｃが、独立して、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。
【０１３２】
ある実施形態において、Ｒ３ｃが水素である。ある実施形態において、各Ｒ３ｃが水素である。ある実施形態において、Ｒ３が−ＮＨ２である。
【０１３３】
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、一方のＲ３ｃが水素であり、他方のＲ３ｃが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、一方のＲ３ｃが水素であり、他方のＲ３ｃが、オキソまたは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１３４】
ある実施形態において、Ｒ４が、Ｒまたはハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ４がＲである。ある実施形態において、Ｒ４が水素である。ある実施形態において、Ｒ４が、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４がＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４がメチルである。ある実施形態において、Ｒ４が、１つまたは複数のハロゲンで置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が−ＣＦ３である。
【０１３５】
ある実施形態において、Ｒ４がハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ４が−Ｆである。ある実施形態において、Ｒ４が−Ｃｌである。ある実施形態において、Ｒ４が−Ｂｒである。ある実施形態において、Ｒ４が−Ｉである。
【０１３６】
ある実施形態において、Ｒ４が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、Ｒ４が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが水素である。ある実施形態において、Ｒ４が−ＮＨ２である。
【０１３７】
ある実施形態において、Ｒ５が、水素、メチルまたは−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、Ｒ５が水素である。ある実施形態において、Ｒ５がメチルである。ある実施形態において、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ）２である。ある実施形態において、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが水素である。ある実施形態において、Ｒ５が−ＮＨ２である。
【０１３８】
ある実施形態において、各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、各Ｒが、独立して、水素または非置換Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数の−Ｆで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。
【０１３９】
ある実施形態において、Ｒが水素である。ある実施形態において、Ｒが、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒが、水素または１つまたは複数の−Ｆで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒが、水素またはＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒがメチルである。ある実施形態において、Ｒが、水素または１つまたは複数のハロゲンで置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒが、水素または１つまたは複数の−Ｆで置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒが−ＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒが−ＣＨＦ２である。
【０１４０】
ある実施形態において、式Ｉの右側
【化２０１】
0006607870.tif 000220
が、
【化２０２】
0006607870.tif 000221
である。ある実施形態において、
【化２０３】
0006607870.tif 000222
が、
【化２０４】
0006607870.tif 000223
である。ある実施形態において、
【化２０５】
0006607870.tif 000224
が、
【化２０６】
0006607870.tif 000225
である。ある実施形態において、
【化２０７】
0006607870.tif 000226
が、
【化２０８】
0006607870.tif 000227
である。ある実施形態において、
【化２０９】
0006607870.tif 000228
が、
【化２１０】
0006607870.tif 000229
である。ある実施形態において、
【化２１１】
0006607870.tif 000230
が、
【化２１２】
0006607870.tif 000231
である。ある実施形態において、
【化２１３】
0006607870.tif 000232
が、
【化２１４】
0006607870.tif 000233
である。ある実施形態において、
【化２１５】
0006607870.tif 000234
が、
【化２１６】
0006607870.tif 000235
である。ある実施形態において、
【化２１７】
0006607870.tif 000236
が、
【化２１８】
0006607870.tif 000237
でない。
【０１４１】
例示的な
【化２１９】
0006607870.tif 000238
部分が、以下の表４に示される。
【０１４２】
表４．例示的な
【化２２０】
0006607870.tif 000239
部分
【化２２１】
0006607870.tif 000240
【０１４３】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａ：
【化２２２】
0006607870.tif 000241
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ１ａが、
【化２２３】
0006607870.tif 000242
または−ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される直鎖状Ｃ１〜６脂肪族である。
【０１４４】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａ−１：
【化２２４】
0006607870.tif 000243
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ１ａが、
【化２２５】
0006607870.tif 000244
または−ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される直鎖状Ｃ１〜６脂肪族である。
【０１４５】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａ−２：
【化２２６】
0006607870.tif 000245
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ１ａが、
【化２２７】
0006607870.tif 000246
または−ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される直鎖状Ｃ１〜６脂肪族である。
【０１４６】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂ：
【化２２８】
0006607870.tif 000247
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
【０１４７】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｃ：
【化２２９】
0006607870.tif 000248
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれがメチルである。ある実施形態において、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄがメチルである。
【０１４８】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｃ−１：
【化２３０】
0006607870.tif 000249
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれがメチルである。ある実施形態において、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｄがメチルである。
【０１４９】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｄ：
【化２３１】
0006607870.tif 000250
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、ＲＡ２が−ＯＭｅである。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｃｌであり、ＲＡ１が−Ｆであり、ｎが１である。
【０１５０】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｅ：
【化２３２】
0006607870.tif 000251
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
【０１５１】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｅ−１：
【化２３３】
0006607870.tif 000252
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
【０１５２】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｆ：
【化２３４】
0006607870.tif 000253
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、ＲＡ２が−ＯＭｅである。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、ＲＡ２が−Ｃｌである。
【０１５３】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｇ：
【化２３５】
0006607870.tif 000254
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
【０１５４】
式Ｉの例示的な化合物が、以下の表５に示される。
【０１５５】
表５．式Ｉの例示的な化合物
【化２３６】
0006607870.tif 000255
【化２３７】
0006607870.tif 000256
【化２３８】
0006607870.tif 000257
【化２３９】
0006607870.tif 000258
【化２４０】
0006607870.tif 000259
【化２４１】
0006607870.tif 000260
【化２４２】
0006607870.tif 000261
【化２４３】
0006607870.tif 000262
【化２４４】
0006607870.tif 000263
【化２４５】
0006607870.tif 000264
【化２４６】
0006607870.tif 000265
【化２４７】
0006607870.tif 000266
【化２４８】
0006607870.tif 000267
【化２４９】
0006607870.tif 000268
【化２５０】
0006607870.tif 000269
【０１５６】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５７】
ある実施形態において、Ｙが−Ｓ−である。ある実施形態において、Ｙが−Ｏ−である。ある実施形態において、式ＩＩの化合物が、
【化２５１】
0006607870.tif 000270
またはその薬学的に許容できる塩である。ある実施形態において、Ｙが−ＣＲ２−である。ある実施形態において、Ｙが−ＣＨ２−である。ある実施形態において、式ＩＩの化合物が、
【化２５２】
0006607870.tif 000271
またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１５８】
ある実施形態において、環Ｂが、
【化２５３】
0006607870.tif 000272
である。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２５４】
0006607870.tif 000273
である。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２５５】
0006607870.tif 000274
である。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２５６】
0006607870.tif 000275
である。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２５７】
0006607870.tif 000276
である。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２５８】
0006607870.tif 000277
である。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２５９】
0006607870.tif 000278
である。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２６０】
0006607870.tif 000279
である。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２６１】
0006607870.tif 000280
である。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２６２】
0006607870.tif 000281
である。ある実施形態において、環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるチエニルである。ある実施形態において、環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅで任意選択的に置換されるチエニルである。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２６３】
0006607870.tif 000282
である。ある実施形態において、環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるフラニルである。ある実施形態において、環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｈで任意選択的に置換されるフラニルである。ある実施形態において、環Ｂが、
【化２６４】
0006607870.tif 000283
である。
【０１５９】
ある実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−ａ：
【化２６５】
0006607870.tif 000284
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
【０１６０】
式ＩＩの例示的な化合物が、以下の表６に示される。
【化２６６】
0006607870.tif 000285
【０１６１】
使用
ある実施形態において、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物は、医学において有用である。ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ７０阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、疾病、疾患、または病態が、増殖性の疾病、疾患、または病態である。ある実施形態において、疾病、疾患、または病態が癌である。
【０１６２】
特定の実施形態において、提供される化合物は、抗増殖作用を有することが分かっているため、癌および制御されない細胞増殖に関連する他の疾患などの増殖性疾患の治療に使用されるものと考えられる。本明細書に定義されるように、本発明の主題の範囲内の抗増殖作用が、非限定的な例として、細胞増殖に特異的な遺伝子標的をインビトロまたはインビボで阻害し、あるいはインビトロ全細胞アッセイ、インビボ動物モデル、またはヒトの臨床的投与において細胞増殖を阻害する能力によって実証され得る。
【０１６３】
提供される化合物は、インビトロまたはインビボで使用され得る。ある実施形態において、提供される化合物は、インビボでの新生物または他の増殖性疾患の治療に特に有用であり得る。しかしながら、上記の提供される化合物はまた、研究または臨床目的（例えば、提供される化合物に対する患者の疾病の感受性の測定、作用機序の研究、細胞経路または過程の解明）のためにインビトロで使用され得る。特定の実施形態において、新生物は良性腫瘍である。他の実施形態において、新生物は悪性腫瘍である。
【０１６４】
特定の実施形態において、悪性腫瘍は悪性血液疾患である。血液悪性疾患は、血液、骨髄、および／またはリンパ節を侵す癌の種類である。提供される化合物を用いて治療され得る血液悪性疾患の例としては、限定はされないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ性Ｔ細胞性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。特定の実施形態において、提供される化合物は、多発性骨髄腫、膠芽細胞腫、上皮癌、子宮頚部腺癌、または高分化型脂肪肉腫を治療するのに使用される。特定の具体的な実施形態において、癌は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。他の実施形態において、提供される化合物は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療するのに使用される。特定の実施形態において、提供される化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するのに使用される。特定の実施形態において、提供される化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するのに使用される。特定の実施形態において、癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。特定の実施形態において、癌は、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫である。他の実施形態において、癌は、末梢Ｔ細胞性リンパ腫である。提供される化合物はまた、難治性または再発性悪性腫瘍を治療するのに使用され得る。特定の実施形態において、癌は、難治性および／または再発性悪性血液疾患である。特定の実施形態において、癌は、多剤耐性である。例えば、癌は、特定の化学療法剤に対して耐性があり得る。
【０１６５】
血液悪性疾患以外の他の癌も、提供される化合物を用いて治療され得る。特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍である。提供される化合物を用いて治療され得る例示的な癌としては、いくつか例を挙げると、大腸癌、肺癌、骨肉腫、膵臓癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌、皮膚癌、脳腫瘍、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、神経内分泌癌、乳癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、眼癌、胆嚢癌、喉頭癌、口腔癌、陰茎癌、腺腫瘍、直腸癌、小腸癌、肉腫、癌腫、黒色腫、尿道癌、膣癌が挙げられる。
【０１６６】
ある実施形態において、提供される化合物はまた、治療し、および／またはインビトロで細胞を殺滅するのに使用され得る。特定の実施形態において、細胞毒性濃度の提供される化合物が、細胞を殺滅するために細胞と接触される。他の実施形態において、亜致死濃度の提供される化合物が、細胞を治療するのに使用される。特定の実施形態において、提供される化合物の濃度は、０．０１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲である。特定の実施形態において、提供される化合物の濃度は、０．１ｎＭ〜５０ｎＭの範囲である。特定の実施形態において、提供される化合物の濃度は、１ｎＭ〜１０ｎＭの範囲である。特定の実施形態において、提供される化合物の濃度は、１ｎＭ〜１０ｎＭ、より特に、１ｎＭ〜５ｎＭの範囲である。
【０１６７】
任意のタイプの細胞が、提供される化合物を用いて試験または殺滅され得る。細胞は、任意の分化または発達段階にあり得る。特定の実施形態において、細胞は、動物細胞である。特定の実施形態において、細胞は、脊椎動物細胞である。特定の実施形態において、細胞は、哺乳類細胞である。特定の実施形態において、細胞は、ヒト細胞である。細胞は、任意の発達段階にあるヒト男性または女性に由来し得る。特定の実施形態において、細胞は、霊長類細胞である。他の実施形態において、細胞は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、スナネズミ）に由来する。特定の実施形態において、細胞は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ブタなどの家畜に由来する。細胞はまた、トランスジェニックマウスなどの、遺伝子組み換え動物または植物に由来し得る。
【０１６８】
使用される細胞は、野生型または変異細胞であり得る。細胞は、遺伝子組み換えされ得る。特定の実施形態において、細胞は、正常細胞である。特定の実施形態において、細胞は、血液細胞である。特定の実施形態において、細胞は、白血球細胞である。特定の具体的な実施形態において、細胞は、白血球細胞の前駆体（例えば、幹細胞、前駆細胞、芽細胞）である。特定の実施形態において、細胞は、腫瘍細胞である。特定の実施形態において、細胞は、癌細胞である。特定の実施形態において、細胞は、悪性血液疾患に由来する。他の実施形態において、細胞は、固形腫瘍に由来する。例えば、細胞は、患者の腫瘍（例えば、生検または外科的切除）に由来し得る。特定の実施形態において、細胞は、被験体からの血液試料または骨髄生検に由来する。特定の実施形態において、細胞は、リンパ節生検に由来する。細胞毒性のこのような試験は、患者の疾病が特定の治療法に応答するかどうかを決定するのに有用であり得る。このような試験は、悪性腫瘍を治療するのに必要な投与量を決定するのにも有用であり得る。提供される化合物に対する患者の癌の感受性のこの試験は、患者に効果のない薬剤の不必要な投与を防止するであろう。この試験はまた、患者の癌が本化合物に対して特に感受性である場合、本発明の化合物の低用量の使用を可能にし得る。
【０１６９】
ある実施形態において、細胞は、癌細胞株に由来する。特定の実施形態において、細胞は、本明細書に記載されるものなどの血液悪性疾患に由来する。ヒト白血病細胞株としては、Ｕ９３７、ＨＬ−６０、ＨＬ−６０／ＲＶ＋（ビンカアルカロイドビンクリスチンへの連続曝露によって選択されたＰ−糖タンパク質過剰発現多剤耐性ＨＬ−６０変異体）、ＴＨＰ−１、Ｒａｊｉ、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＡＬＬ３（Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒで治療される患者から単離され、フィラデルフィア染色体陽性として特徴付けられた急性リンパ性白血病）、およびＪｕｒｋａｔが挙げられる。例示的なＣＬＬ細胞株としては、ＪＶＭ−３およびＭＥＣ−２が挙げられる。例示的な骨髄腫細胞株としては、ＭＭ１．Ｓ、ＭＭ１．Ｒ（デキサメタゾン耐性）、ＲＰＭＩ８２２６、ＮＣＩ−Ｈ９２９、およびＵ２６６が挙げられる。例示的なリンパ腫細胞株としては、ＮＣＥＢ１（マントル細胞リンパ腫）、ＪＥＫＯ（Ｂ細胞リンパ腫）、Ｋａｒｐａｓ、ＳＵＤＨ−６、ＳＵＤＨ−１６、Ｌ４２８、ＫＭＨ２、およびＧｒａｎｔａマントルリンパ腫（Ｇｒａｎｔａ  ｍａｎｔｌｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）細胞株が挙げられる。特定の実施形態において、細胞は、ＡＭＬ細胞または多発性骨髄腫（ＣＤ１３８＋）細胞である。特定の実施形態において、細胞は、造血幹細胞または前駆細胞である。例えば、特定の実施形態において、細胞は、ＣＤ３４＋骨髄細胞などの造血前駆細胞である。特定の実施形態において、細胞は、ＭＯＬＴ−３（急性リンパ性Ｔ細胞）、ＳＫＮＬＰ（神経芽細胞腫）、ＰＣ９（腺癌）、Ｈ１６５０（腺癌）、Ｈ１９７５（腺癌）、Ｈ２０３０（腺癌）、Ｈ３２５５（腺癌）、ＴＣ７１（ユーイング肉腫）、ＨＴＰ−１５（膠芽細胞腫）、Ａ４３１（上皮癌）、ＨｅＬａ（子宮頚部腺癌）、またはＷＤ００８２（高分化型脂肪肉腫）細胞である。ある実施形態において、細胞は、ＨＬ−６０／ＲＶ＋細胞である。特定の実施形態において、細胞株は、特定の化学療法剤に対して耐性がある。
【０１７０】
ある実施形態において、癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない。Ｈｓｐ９０阻害剤に耐性の癌は、治療するのが特に難しいことがある。提供される化合物が、Ｈｓｐ９０阻害剤に耐性の細胞に投与されるとき、カスパーゼを活性化し、細胞死を誘導し、および／または細胞増殖を阻害したことが意外にも分かる。ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤に耐性の細胞におけるカスパーゼを活性化するための方法であって、提供される化合物または組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤に耐性の細胞における細胞死を誘導するための方法であって、提供される化合物または組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤に耐性の細胞におけるアポトーシスを誘導するための方法であって、提供される化合物または組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤に耐性の細胞における細胞増殖を阻害するための方法であって、提供される化合物または組成物を細胞に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７１】
特定の実施形態において、提供される化合物は、臨床的寛解状態にある被験体を治療するのに有用であり、ここで、被験体は、外科手術によって治療されたかまたは限られた切除されていない疾病を有する。ある実施形態において、被験体は、Ｈｓｐ９０阻害剤によって既に治療されている。
【０１７２】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤（例えば、担体）と組み合わせて、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７３】
医薬組成物は、本明細書に開示される化合物の光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容できる塩を含む。医薬組成物に含まれる提供される化合物は、上述されるように、担体部分に共有結合され得る。あるいは、医薬組成物に含まれる提供される化合物は、担体部分に共有結合されない。
【０１７４】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる担体」は、活性剤と有害に反応しない、腸内または非経口適用に好適な医薬品賦形剤、例えば、薬学的に、生理学的に、許容できる有機または無機担体物質を指す。好適な薬学的に許容できる担体としては、水、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、およびラクトース、アミロースまたはデンプンなどの糖質、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリジンが挙げられる。このような製剤は、滅菌され得、必要に応じて、本発明の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、および／または芳香剤などの補助剤と混合され得る。
【０１７５】
本発明の化合物は、被験体に単独で投与され得るかまたは併用投与され得る。併用投与は、個別にかまたは組み合わせた（２つ以上の化合物）、化合物の同時または連続投与を含むことが意図される。製剤は、必要に応じて、（例えば、代謝低下を抑えるために）他の活性物質と組み合わせることもできる。
【０１７６】
本発明の化合物は、様々な経口、非経口、および局所剤形で調製および投与され得る。したがって、本発明の化合物は、（例えば、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に）注入によって投与され得る。また、本明細書に記載される化合物は、例えば、鼻腔内に吸入によって投与され得る。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。本発明の化合物を投与するのに複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が使用され得ることも想定される。
【０１７７】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性粒剤が挙げられる。固体担体が、希釈剤、着香剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としても働き得る１つまたは複数の物質であり得る。
【０１７８】
粉剤において、担体は、微粉化した活性成分との混合物中の微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧密化される。
【０１７９】
粉剤および錠剤は、好ましくは、５％〜７０％の活性化合物を含有する。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられる。「製剤」という用語は、他の担体を含むかまたは含まない活性成分が、担体によって囲まれ、それによって担体と結合されたカプセルを提供する担体としての封入材料との活性化合物の配合物を含むことが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
【０１８０】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスが、第１の方法であり、活性成分は、撹拌などによって、その中で均一に分散される。次に、溶融された均一混合物は、好都合なサイズの型に注がれ、冷却され、それによって固化される。
【０１８１】
液体形態製剤としては、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注入では、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤で製剤化され得る。
【０１８２】
非経口適用が、必要とされるかまたは所望されるとき、本発明の化合物に特に好適な混合物は、注射用の滅菌溶液、好ましくは、油性溶液または水溶液、ならびに懸濁剤、乳剤、または坐剤を含む埋め込み剤（ｉｍｐｌａｎｔ）である。特に、非経口投与用の担体としては、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどの水溶液が挙げられる。アンプル剤は、好都合な単位剤形である。本発明の化合物は、リポソームに組み込むか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与することもできる。本発明に使用するのに好適な医薬品混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）および国際公開第９６／０５３０９号パンフレットに記載されているものが挙げられ、これらの両方の教示内容が、参照により本明細書に援用される。
【０１８３】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて、好適な着色剤、香料、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤などの粘性材料とともに、微粉化した活性成分を水中に分散させることによって作製され得る。
【０１８４】
使用の直前に、経口投与用の液体形態製剤に転化されることが意図される固体形態製剤も含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１８５】
医薬品製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、バイアルまたはアンプル剤中に包装された錠剤、カプセル剤、および粉剤などの個別の量の製剤を含む包装された製剤であり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体であり得、または適切な数の、包装された形態のこれらのいずれかであり得る。
【０１８６】
単位用量製剤中の活性成分の量は、具体的な用途および活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的に、１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的に、１０ｍｇ〜５００ｍｇで変化または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の適合性の治療剤も含有し得る。
【０１８７】
いくつかの化合物は、水への限られた溶解度を有することがあるため、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を必要とし得る。このような共溶媒としては、ポリソルベート２０、６０、および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；およびポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。このような共溶媒は、典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
【０１８８】
単純な水溶液の粘度より高い粘度が、製剤を分散する際のむらを減少させるため、製剤の懸濁剤または乳剤の成分の物理的分離を減少させるため、および／または他の方法で製剤を向上させるのに望ましいことがある。このような粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上記のものの組合せが挙げられる。このような剤は、典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
【０１８９】
本発明の組成物は、持続放出および／または快適性を提供するための成分をさらに含み得る。このような成分は、高分子量の、アニオン性ムコミメティック（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類、および微粉化した薬剤担体基質を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号明細書；同第５，４０３，８４１号明細書；同第５，２１２，１６２号明細書；および同第４，８６１，７６０号明細書においてより詳細に説明されている。これらの特許の全内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０１９０】
有効投与量
本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分が、治療有効量、すなわち、その意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。具体的な用途に有効な実際の量は、特に、治療される病態に応じて決まる。例えば、癌を治療するための方法において投与されるとき、このような組成物は、所望の結果（例えば、被験体の癌細胞の数を減少させること）を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。
【０１９１】
投与される化合物の投与量および頻度（単回用量または複数回用量）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、ボディー・マス・インデックス、および食生活；治療される疾病（例えば、Ｈｓｐ７０阻害に応答する疾病）の症状の性質および程度；他の疾病または他の健康関連の問題の存在；併用療法の種類；および任意の疾病の合併症または治療計画を含む、様々な要因に応じて変化し得る。他の治療計画または治療剤が、本発明の方法および化合物と併用され得る。
【０１９２】
本明細書に記載される任意の化合物では、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定され得る。目標濃度は、例えば、記載される方法を用いて測定した際に、酵素活性を低下させることが可能な活性化合物の濃度である。
【０１９３】
ヒトに使用するための治療有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトへの用量は、動物に有効であることが分かっている濃度を達成するように配合され得る。ヒトへの投与量は、上述されるように、阻害を監視し、投与量を上方または下方に調整することによって調整され得る。特定の実施形態において、投与用量は、１日に１回、２回、または３回以上のいずれかで、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。特定の実施形態において、投与用量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／キログラムの範囲である。特定の実施形態において、投与用量は、１日当たり約０．００１〜約１０ｍｇ／キログラムの範囲である。特定の実施形態において、投与用量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／キログラムの範囲である。特定の実施形態において、投与用量は、１日当たり約０．０００１〜約１０ｍｇ／キログラムの範囲である。特定の実施形態において、投与用量は、１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／キログラムの範囲である。
【０１９４】
特定の実施形態において、好ましい治療的に有効な投与量は、限定はされないが、カスパーゼによって示されるアポトーシスの誘導などの、本明細書に記載されるアッセイのいずれかにおいて表現型効果（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）を達成する濃度と同等の、血清中濃度、より好ましくは、腫瘍中濃度を得るのに必要とされる本発明の主題の化合物の量である。ある実施形態において、このような濃度は、２００ｕＭ未満；１００ｕＭ未満；５０ｕＭ未満；２５ｕＭ未満；１５ｕＭ未満；１０ｕＭ未満；５ｕＭ未満；２ｕＭ未満；１ｕＭ未満；５００ｎＭ未満；２００ｎＭ未満；または１００ｎＭ未満からなる群から選択される。ある実施形態において、表現型効果は、アッセイのＩＣ５０値である。
【０１９５】
投与量は、患者の要求および用いられる化合物に応じて変化され得る。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、時間とともに患者における有益な治療反応をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。一般に、治療は、化合物の適量未満のより少ない投与量から開始される。その後、投与量は、種々の状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増加される。ある実施形態において、投与量範囲は、０．００１％〜１０％  ｗ／ｖである。ある実施形態において、投与量範囲は、０．１％〜５％  ｗ／ｖである。
【０１９６】
投与の量および間隔は、治療される具体的な臨床的適応に有効な投与される化合物のレベルを得るために個々に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度に見合った治療計画が提供される。
【０１９７】
ある実施形態において、本明細書に記載される主題に係る医薬組成物は、静脈内形態または経口剤形、例えば、容器または瓶、ブリスターパックを含む、例えば、複数回使用（ｍｕｌｔｉ−ｕｓｅ）または使い捨て（ｓｉｎｇｌｅ−ｕｓｅ）パッケージ中に包装された、例えば、カプセル剤、錠剤、液体、および／または粉剤であり得る。１日１回、または１回の治療につき１回の、医薬組成物の量を含む単回投与キットおよびパッケージが調製され得る。本発明の医薬組成物の単回用量、単位用量、および１日１回の使い捨て容器が、本発明の主題の範囲内であるものと考えられる。
【０１９８】
併用療法
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される疾病、疾患、または病態を治療する際のそれらの有効性を向上させるために、さらなる医薬品剤形と組み合わせて使用され得る。これに関して、本発明の組成物は、本明細書に記載される疾病、疾患、または病態の治療に有効であることが当該技術分野において知られている任意の他の医薬品および／または医薬品剤形をさらに含む計画の一環として投与され得る。同様に、本明細書に規定されるもの以外の薬学的に活性な成分が、本明細書に記載される疾病、疾患、または病態を治療する際のそれらの有効性を向上させるために、本発明の組成物に加えられ得る。したがって、このさらなる薬学的に活性な成分またはさらなる医薬品剤形は、本明細書に記載される組成物と同時にまたは連続して、直接または間接的に、患者に投与され得る。
【０１９９】
例えば、本発明の提供される化合物および組成物と組み合わせて使用され得る他の治療法、医薬品剤形および／または抗癌剤としては、いくつか例を挙げると、外科手術、放射線療法（いくつか例を挙げると、−放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生体応答調節剤（いくつか例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法、何らかの副作用を軽減するための剤（例えば、制吐剤）、ならびにアルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗剤（メトトレキサート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）を含むがこれらに限定されない他の承認された化学療法剤が挙げられる。特定の実施形態において、抗癌剤が、エポチロン、タキソール（ｔａｘｏｌ）、ラジシコールまたはＴＭＣ−９５Ａ／Ｂである。特定の実施形態において、エポチロンは、１２，１３−デスオキシポチロン（ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、（Ｅ）−９，１０−デヒドロ−１２，１３−デスオキシＥｐｏＢおよび２６−ＣＦ３−（Ｅ）−９，１０−デヒドロ−１２，１３−デスオキシＥｐｏＢである。さらに、本発明は、現在臨床試験段階にあり、最終的にＦＤＡによって承認され得る特定の細胞毒性剤または抗癌剤（エポチロンおよびその類似体ならびにゲルダナマイシンおよびその類似体を含むがこれらに限定されない）の使用も包含する。
【０２００】
ある実施形態において、提供される化合物は、１つまたは複数の他の抗癌剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、抗癌剤が、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンならびに多くの化学療法剤などの、化学療法剤、細胞毒性薬、および非ペプチド小分子である。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カリケアミシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルチノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎ）；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．；ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｍｍｉｔ，Ｎ．Ｊ．）、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸または誘導体が挙げられる。組合せのために好適な剤として、抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む、腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害する働きをする抗ホルモン剤；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤などの好適な化学療法細胞調整剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）も含まれる。組合せのためのさらなる抗癌剤としては、クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（ｘｅｌｏｄａ）；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）が挙げられる。ある実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒ��ｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）などの一般的に処方される抗癌剤と組み合わせて使用され得る。
【０２０１】
ある実施形態において、上述される化合物以外の抗癌、抗悪性腫瘍、または抗増殖性疾患剤が、本明細書に記載される併用療法に有用であることがさらに想定される。上記の剤またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは誘導体のいずれかの組合せが、本明細書において想定される。
【０２０２】
ある実施形態において、本発明の組成物およびさらなる医薬品剤形は、患者に同時に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の組成物およびさらなる医薬品剤形のうちの一方が、午前中に投与され得、他方が、夕方に投与され得る。
【０２０３】
ある実施形態において、本発明に記載される化合物は、それを必要とする患者に、複数の医薬品剤形で投与され得る。この併用療法は、癌、悪性腫瘍、または増殖性疾患を治療する際の本発明の組成物の有効性を最大限にし得る。
【０２０４】
以下の番号付けされた実施形態は、限定はされないが、本開示の特定の態様の例示である：
１．式Ｉ：
【化２６７】
0006607870.tif 000286
（式中：
Ｘが、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
Ｘ１が、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ５）＝であり；
Ｒ１が、
【化２６８】
0006607870.tif 000287
であり；
Ｒ１ａが、
【化２６９】
0006607870.tif 000288
または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化２７０】
0006607870.tif 000289
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ３ｃ）２であり；
各Ｒ３ａが、独立して、水素またはハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルであり；
Ｒ３ｂが、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ３ｃが、独立して、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｒ、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたは−Ｎ（Ｒ）２である）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
２．Ｘが−Ｎ＝である、実施形態１の化合物。
３．Ｘが−ＣＨ＝である、実施形態１の化合物。
４．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２である、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
５．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
６．一方のＲ３ａが水素であり、他方のＲ３ａが、ハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルである、実施形態４の化合物。
７．各Ｒ３ａがメチルである、実施形態４の化合物。
８．Ｒ３が−ＯＲ３ｂである、実施形態１〜３のいずれか１つの化合物。
９．Ｒ３ｂが水素である、実施形態８の化合物。
１０．Ｒ３ｂが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである、実施形態８の化合物。
１１．Ｒ３ｂがＣ１〜４アルキルである、実施形態８の化合物。
１２．Ｒ３ｂがメチルである、実施形態１１の化合物。
１３．Ｒ３ｂが−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、実施形態１０の化合物。
１４．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｈである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
１５．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
１６．Ｒ３が−Ｎ（Ｒ３ｃ）２である、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
１７．各Ｒ３ｃが水素である、実施形態１６の化合物。
１８．一方のＲ３ｃが水素であり、他方のＲ３ｃが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである、実施形態１６の化合物。
１９．Ｒ４が、Ｒまたはハロゲンである、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
２０．Ｒ４がＲである、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
２１．Ｒ４が水素である、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
２２．Ｒ４がＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜２０のいずれか１つの化合物。
２３．Ｒ４がメチルである、実施形態２２の化合物。
２４．Ｒ４が、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
２５．Ｒ４が−ＣＦ３である、実施形態２４の化合物。
２６．Ｒ４がハロゲンである、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
２７．Ｒ４が−Ｆである、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
２８．Ｒ４が−Ｃｌである、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
２９．Ｒ４が−Ｂｒである、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
３０．Ｒ４が−Ｉである、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物。
３１．Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）＝である、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
３２．Ｒ５が水素である、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
３３．Ｒ５がメチルである、実施形態１〜３１のいずれか１つの化合物。
３４．Ｒ５が−ＮＨ２である、実施形態１〜３１のいずれか１つの化合物。
３５．Ｘ１が−Ｎ＝である、実施形態１〜３０のいずれか１つの化合物。
３６．
【化２７１】
0006607870.tif 000290
が、表４から選択される基である、実施形態１の化合物。
３７．式ＩＩ：
【化２７２】
0006607870.tif 000291
（式中：
Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＣＲ２−であり；
Ｒ１が、
【化２７３】
0006607870.tif 000292
であり；
Ｒ１ａが、
【化２７４】
0006607870.tif 000293
、または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化２７５】
0006607870.tif 000294
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
環Ｂが、
【化２７６】
0006607870.tif 000295
、−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるチエニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるフラニルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
３８．Ｙが−Ｓ−である、実施形態３７の化合物。
３９．Ｙが−Ｏ−である、実施形態３７の化合物。
４０．Ｙが−ＣＨ２−である、実施形態３７の化合物。
４１．環Ｂが、
【化２７７】
0006607870.tif 000296
である、実施形態３７の化合物。
４２．Ｒ１が、
【化２７８】
0006607870.tif 000297
である、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
４３．Ｒ１が、
【化２７９】
0006607870.tif 000298
である、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
４４．各Ｒ１ｂが、独立して、水素であり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成する、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
４５．Ｒ１ａが、
【化２８０】
0006607870.tif 000299
または−ＯＨまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４直鎖状脂肪族である、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
４６．Ｒ１が、
【化２８１】
0006607870.tif 000300
である、実施形態１〜４１のいずれか１つの化合物。
４７．Ｒ１が、
【化２８２】
0006607870.tif 000301
である、実施形態１〜４１のいずれか１つの化合物。
４８．各Ｒ１ｃが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１〜４１、４６、および４７のいずれか１つの化合物。
４９．各Ｒ１ｃがメチルである、実施形態１〜４１、４６、４７および４８のいずれか１つの化合物。
５０．Ｒ１が、
【化２８３】
0006607870.tif 000302
である、実施形態１〜４１のいずれか１つの化合物。
５１．Ｒ１が、
【化２８４】
0006607870.tif 000303
である、実施形態１〜４１のいずれか１つの化合物。
５２．Ｒ１が、
【化２８５】
0006607870.tif 000304
である、実施形態１〜４１のいずれか１つの化合物。
５３．各Ｒ１ｃが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１ｄが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１〜４１および５１〜５２のいずれか１つの化合物。
５４．Ｒ１が、
【化２８６】
0006607870.tif 000305
である、実施形態５１または５２の化合物。
５５．Ｒ１が、
【化２８７】
0006607870.tif 000306
である、実施形態５１または５２の化合物。
５６．Ｒ１が、表１から選択される基である、実施形態１〜４１のいずれか１つの化合物。
５７．Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２−環Ａである、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
５８．Ｒ２が−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａである、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
５９．Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａである、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
６０．環Ａがフェニルである、実施形態１〜５９のいずれか１つの化合物。
６１．環Ａがフラニルである、実施形態１〜５９のいずれか１つの化合物。
６２．環Ａが１−フラニルである、実施形態１〜５９のいずれか１つの化合物。
６３．環Ａが２−フラニルである、実施形態１〜５９のいずれか１つの化合物。
６４．環Ａが、
【化２８８】
0006607870.tif 000307
である、実施形態１〜５９のいずれか１つの化合物。
６５．環Ａが、
【化２８９】
0006607870.tif 000308
である、実施形態６４の化合物。
６６．環Ａが、
【化２９０】
0006607870.tif 000309
である、実施形態６５の化合物。
６７．ＲＡ１が、−Ｃｌまたは−ＯＲである、実施形態６４〜６６のいずれか１つの化合物。
６８．ＲＡ１が−ＯＲであり、ここで、ＲがＣ１〜４アルキルである、実施形態６４〜６７のいずれか１つの化合物。
６９．ＲＡ１が−ＯＣＨ３である、実施形態６４〜６８のいずれか１つの化合物。
７０．ＲＡ１が−Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１〜６６のいずれか１つの化合物。
７１．ＲＡ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、実施形態１〜６６および７０のいずれか１つの化合物。
７２．環Ａが、
【化２９１】
0006607870.tif 000310
である、実施形態１〜５９のいずれか１つの化合物。
７３．ＲＡ２が、−Ｆ、−Ｂｒ、または−ＯＲである、実施形態７２の化合物。
７４．ＲＡ２が−ＯＲであり、ここで、ＲがＣ１〜４アルキルである、実施形態７２または７３の化合物。
７５．ＲＡ２が−ＯＣＨ３である、実施形態７２〜７４のいずれか１つの化合物。
７６．環Ａが、
【化２９２】
0006607870.tif 000311
である、実施形態１〜５９のいずれか１つの化合物。
７７．ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆである、実施形態７６の化合物。
７８．ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＣＨ３である、実施形態７６または７７の化合物。
７９．環Ａが、ＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルである、実施形態１〜５９のいずれか１つの化合物。
８０．環Ａが、ＲＡ５で置換されるピリジニルである、実施形態１〜５９のいずれか１つの化合物。
８１．ＲＡ５が−Ｎ（Ｒ）２である、実施形態７９または８０の化合物。
８２．ＲＡ５が−ＮＨ２である、実施形態８１の化合物。
８３．ＲＡ５が−ＯＲである、実施形態７９または８０の化合物。
８４．ＲがＣ１〜４アルキルである、実施形態８３の化合物。
８５．Ｒがメチルである、実施形態８３または８４の化合物。
８６．Ｒ２が、表３から選択される基である、実施形態１〜５６のいずれかの化合物。
８７．表５から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
８８．表６から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
８９．約１．０μＭ以下でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
９０．約０．５μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
９１．約０．４μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
９２．約０．２μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
９３．約０．１μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
９４．約０．０５μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
９５．約０．０１μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか１つの化合物。
９６．実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
９７．Ｈｓｐ７０阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物またはその組成物を被験体に投与する工程を含む方法。
９８．疾病、疾患、または病態が、増殖性の疾病、疾患、または病態である、実施形態９７の方法。
９９．疾病、疾患、または病態が癌である、実施形態９８の方法。
１００．癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、実施形態９９の方法。
１０１．治療有効量の第２の化学療法剤を被験体に投与する工程をさらに含む、実施形態９９または１００の方法。
１０２．被験体は、臨床的寛解状態にあるかまたは、被験体が外科手術によって治療された場合、限られた切除されていない疾病を有する、実施形態９９〜１０１のいずれか１つの方法。
１０３．Ｈｓｐ７０活性を阻害する方法であって、Ｈｓｐ７０を、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物またはその組成物と接触させる工程を含む方法。
１０４．Ｈｓｐ７０の生体外阻害のためのものである、実施形態１０３の方法。
１０５．患者におけるＨｓｐ７０の阻害のためのものである、実施形態１０３の方法。
１０６．癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法。
１０７．被験体は、臨床的寛解状態にあるかまたは、被験体が外科手術によって治療された場合、限られた切除されていない疾病を有する、実施形態１０６の方法。
１０８．癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、実施形態１０６または１０７の方法。
１０９．細胞内のカスパーゼを活性化するための方法であって、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法。
１１０．細胞内のアポトーシスを誘導するための方法であって、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法。
１１１．細胞増殖を阻害するための方法であって、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法。
１１２．細胞が、Ｈｓｐ９０阻害剤に対して耐性がある、実施形態１０９〜１１１のいずれか１つの方法。
【０２０５】
本明細書に記載される本発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例が記載されている。これらの実施例が、例示のためのものに過ぎず、本発明を決して限定するものと解釈されるものではないことを理解されたい。
【実施例】
【０２０６】
化学合成および精製
概要。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−ＩＩＩ−５００または６００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計において記録した。化学シフトを、内部標準としてのＴＭＳから低磁場側のδ値（ｐｐｍ）で報告する。１Ｈデータを、以下のとおりに報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重項）、結合定数（Ｈｚ）、積分値。１３Ｃ化学シフトを、内部標準としてのＴＭＳから低磁場側のδ値（ｐｐｍ）で報告する。高分解能質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒシステムにおいて記録した。低分解能質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化およびＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣにおいて得た。分析ＨＰＬＣを、ＰＤＡ、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱおよびＥＬＳＤ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム上で行った。分析薄層クロマトグラフィーを、２５０μＭのシリカゲルＦ２５４プレート上で行った。分取薄層クロマトグラフィーを、１０００μＭのシリカゲルＦ２５４プレート上で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、２３０〜４００メッシュシリカゲルを用いて行った。溶媒はＨＰＬＣグレードであった。全ての試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、ＯａｋｗｏｏｄまたはＭａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、精製せずに使用した。全ての反応をアルゴン保護下で行った。
【０２０７】
実施例１
【化２９３】
0006607870.tif 000312
スキーム２．１０、１１、１３、１４、１８、１９および２２〜２５の合成。
試薬および条件：ａ．アリールチオール、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１２０〜１３０℃、３〜２４時間。
１０、１１、１３、１４、１８、１９および２２〜２５の合成の基本手順。ＤＭＦ中の、ヨウ化アリール９（１当量）と、アリールチオール（１．２当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２当量）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．４当量）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルした。反応混合物を、アルゴン下で、１２０℃で２４時間または１３０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物が得られた。
【０２０８】
【化２９４】
0006607870.tif 000313
４−（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イルチオ）アニリン［１０］。１２０℃で２４時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、７５％の収率で１０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．８、１６２．４、１６１．０、１５８．１、１４５．７、１３６．８、１３２．４、１２８．３、１２７．７、１２７．５、１２３．９、１１５．６、６７．６、５４．８、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５ＯＳに対する計算値、４０８．１８５８；実測値４０８．１８３９．
【０２０９】
【化２９５】
0006607870.tif 000314
５−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−メトキシアニリン［１１］。１２０℃で２４時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、６４％の収率で１１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．６１−６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８．３、１６３．４、１６１．３、１４６．６、１３７．０、１３６．９、１２８．５、１２７．９、１２７．８、１２７．７、１２０．０、１１６．３、１１０．９、１０２．７、６７．８、５５．８、５５．０、４６．４、４４．０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．２．
【０２１０】
【化２９６】
0006607870.tif 000315
３−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１３］。１２０℃で２４時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、２６％の収率で１３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６ＯＳに対する計算値、４０９．１８１１；実測値４０９．１８０４．
【０２１１】
【化２９７】
0006607870.tif 000316
４−（ベンジルオキシ）−５−（（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）チオ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン［１４］。１２０℃で２４時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、６３％の収率で１４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，５Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８．２、１６２．７、１６１．５、１５３．９、１４８．５、１４３．０、１３８．０、１３６．１、１２８．９、１２８．８、１２８．５、１１０．２、１０１．０、６８．５、５４．９、４６．３、４４．０、３８．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値、４６９．１６５８；実測値４６９．１６６２．
【０２１２】
【化２９８】
0006607870.tif 000317
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−３−メチルベンゾニトリル［１８］。１２０℃で２４時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、７６％の収率で１８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．３２（ｍ，６Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６５．２、１６１．８、１４４．７、１３６．３、１３５．７、１３２．８、１２９．６、１２８．４、１２８．０、１２７．６、１２５．４、１１９．２、１０７．８、９６．６、６７．８、５４．８、４６．２、４３．９、１９．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５ＯＳに対する計算値、４３２．１８５８；実測値４３２．１８４０．
【０２１３】
【化２９９】
0006607870.tif 000318
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−メチルベンゾニトリル［１９］。１２０℃で２４時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、７８％の収率で１９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．６、１６５．０、１６１．７、１４５．２、１４２．１、１３６．３、１３２．５、１２８．４、１２８．０、１２７．５、１２７．１、１２３．５、１１８．３、１０８．９、９７．１、６７．８、５４．８、４６．２、４３．９、２０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５ＯＳに対する計算値、４３２．１８５８；実測値４３２．１８４０．
【０２１４】
【化３００】
0006607870.tif 000319
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−ブロモベンゾニトリル［２２］。１２０℃で２４時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、５２％の収率で２２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．８５−７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．９７（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６５．１、１６１．８、１４７．６、１３６．１、１３３．８、１２９．２、１２８．５、１２８．１、１２７．５、１２５．５、１２４．６、１１７．４、１１１．４、９５．９、６８．０、５４．７、４６．１、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ５ＯＳに対する計算値、４９６．０８０７；実測値４９６．０８１６．
【０２１５】
【化３０１】
0006607870.tif 000320
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−クロロベンゾニトリル［２３］。１２０℃で２４時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、３９％の収率で２３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６５．１、１６１．８、１４７．７、１３７．１、１３６．１、１３３．５、１２８．５、１２８．１、１２７．６、１２６．２、１２４．１、１１６．２、１０９．０、９５．９、６８．０、５４．７、４６．１、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ５ＯＳに対する計算値、４５２．１３１２；実測値４５２．１３０３．
【０２１６】
【化３０２】
0006607870.tif 000321
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−フルオロベンゾニトリル［２４］。１３０℃で３時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、９２％の収率で２４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．３．
【０２１７】
【化３０３】
0006607870.tif 000322
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−ヨードベンゾニトリル［２５］。１３０℃で３時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、５７％の収率で２５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４４．２．
【０２１８】
実施例２
【化３０４】
0006607870.tif 000323
スキーム３．２９〜３２、３６、３７、４０、４３〜４５、４７〜４９の合成。
試薬および条件：ａ．（４−メトキシフェニル）メタンチオール、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１３５℃、１８時間；ｂ．ＨｇＯ、ＴＦＡ、室温、１時間；ｃ．ヨウ化アリール、Ｋ２ＣＯ３、ネオクプロイン、ＣｕＩ、ＤＭＦ、１３５℃、１．５時間。
４−（ベンジルオキシ）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン［２６］。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、９（０．４００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．５５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．０７６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０７８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルした。（４−メトキシフェニル）メタンチオール（０．１８５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、０．３４０ｍｇ（７８％）の２６が得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値、４３７．２０１１；実測値４３７．２０２５．
【０２１９】
ビス（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）水銀［２７］。ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の２６（５．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨｇＯ（１．２５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製したところ、４．５ｇ（９５％）の２７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｓ，２Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ，１０Ｈ）、５．３２（ｓ，４Ｈ）、３．８６（ｍ，８Ｈ）、２．６１（ｍ，８Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．１．
【０２２０】
２９〜３２、３６、３７、４０、４３〜４５、４７〜４９の合成の基本手順。ＤＭＦ中の、２７（１当量）と、ヨウ化アリール（１．２当量）と、Ｋ２ＣＯ３（４当量）と、ネオクプロイン（０．５当量）と、ＣｕＩ（１当量）との混合物を、アルゴン下で、１３５℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物が得られた。
【０２２１】
【化３０５】
0006607870.tif 000324
５−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）フラン−２−カルバルデヒド［２９］。上記の基本手順にしたがって、７２％の収率で２９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７６．６、１６８．０、１６３．９、１６１．５、１５５．７、１５３．８、１３６．３、１２８．４、１２８．０、１２７．６、１２２．２、１１３．７、９６．７、６８．０、５４．８、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値、４１１．１４９１；実測値４１１．１５１０．
【０２２２】
【化３０６】
0006607870.tif 000325
１−（５−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）チオフェン−２−イル）エタノン［３０］。上記の基本手順にしたがって、６８％の収率で３０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ，７Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １８９．６、１６８．０、１６４．１、１６１．５、１５０．４、１４３．７、１３６．３、１３３．０、１２８．４、１２７．９、１２７．６、１２７．３、１００．１、６８．０、５４．８、４６．２、４３．９、２６．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｓ２に対する計算値、４４１．１４１９；実測値４４１．１４１８．
【０２２３】
【化３０７】
0006607870.tif 000326
６−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−３−アミン［３１］。上記の基本手順にしたがって、６５％の収率で３１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６ＯＳに対する計算値、４０９．１８１１；実測値４０９．１８０６．
【０２２４】
【化３０８】
0006607870.tif 000327
５−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［３２］。上記の基本手順にしたがって、５９％の収率で３２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６ＯＳに対する計算値、４０９．１８１１；実測値４０９．１８１０．
【０２２５】
【化３０９】
0006607870.tif 000328
１−（４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）フェニル）エタノン［３６］。上記の基本手順にしたがって、５２％の収率で３６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １９７．２、１６８．６、１６５．０、１６１．７、１４５．３、１３６．４、１３４．０、１２８．７、１２８．３、１２７．８、１２７．４、１２５．７、９７．７、６７．８、５４．８、４６．２、４３．９、２６．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値、４３５．１８５５；実測値４３５．１８６６．
【０２２６】
【化３１０】
0006607870.tif 000329
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）フェノール［３７］。上記の基本手順にしたがって、５４％の収率で３７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．９、１６２．３、１６０．９、１５５．８、１３６．５、１３２．３、１２８．３、１２７．８、１２７．５、１２５．９、１１６．２、１０３．６、６７．８、５４．７、４６．０、４３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値、４０９．１６９８；実測値４０９．１６９６．
【０２２７】
【化３１１】
0006607870.tif 000330
４−（ベンジルオキシ）−５−（（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）チオ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン［４０］。上記の基本手順にしたがって、５９％の収率で４０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値、４６８．１７０６；実測値４６８．１６９７．
【０２２８】
【化３１２】
0006607870.tif 000331
３−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアルデヒド［４３］。上記の基本手順にしたがって、５９％の収率で４３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １９１．８、１６８．６、１６４．５、１６１．３、１３９．４、１３０．９、１３６．２、１３２．９、１２９．４、１２８．４、１２８．０、１２７．９、１２７．４、１２６．９、９９．７、６８．０、５４．２、４５．３、４２．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値、４２１．１６９８；実測値４２１．１７０３．
【０２２９】
【化３１３】
0006607870.tif 000332
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［４４］。上記の基本手順にしたがって、７２％の収率で４４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．０、１６５．０、１６１．７、１４５．５、１３６．１、１３２．１、１２８．４、１２８．０、１２７．５、１２６．２、１１８．９、１０８．３、９７．３、６７．９、５４．２、４５．４、４３．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５ＯＳに対する計算値、４１８．１７０２；実測値４１８．１７１３．
【０２３０】
【化３１４】
0006607870.tif 000333
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアルデヒド［４５］。上記の基本手順にしたがって、５２％の収率で４５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１−７．２８（ｍ，７Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．９６（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １９１．２、１６８．７、１６５．１、１６１．７、１４７．４、１３６．３、１３３．５、１３０．０、１２８．３、１２７．９、１２７．５、１２５．８、９７．２、６７．８、５４．８、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値、４２１．１６９８；実測値４２１．１６９０．
【０２３１】
【化３１５】
0006607870.tif 000334
３−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［４７］。上記の基本手順にしたがって、７０％の収率で４７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６４．９、１６１．６、１４０．５、１３６．２、１３０．８、１２９．５、１２９．２、１２８．７、１２８．４、１２８．０、１２７．４、１１８．５、１１２．９、９７．４、６７．９、５４．８、４６．２、４３．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
【化３１６】
0006607870.tif 000335
６−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ニコチノニトリル［４８］。上記の基本手順にしたがって、６５％の収率で４８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．９４（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６６．９、１６４．９、１６１．８、１５２．１、１３８．４、１３６．３、１２８．４、１２８．０、１２７．６、１１９．８、１１６．９、１０４．９、９５．７、６７．８、５４．８、４６．２、４３．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３３】
【化３１７】
0006607870.tif 000336
メチル４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾエート［４９］。上記の基本手順にしたがって、７２％の収率で４９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，４Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，７Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．６、１６６．８、１６５．０、１６１．７、１４４．９、１３６．４、１２９．９、１２８．３、１２７．８、１２７．４、１２６．８、１２５．６、９７．９、６７．８、５４．８、５２．０、４６．２、４３．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３４】
実施例３
【化３１８】
0006607870.tif 000337
スキーム５．５６の合成。
試薬および条件：ａ．アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間。
Ｎ−（５−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド［５６］。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３２（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３、１５：１）によって精製したところ、１５．９ｍｇ（７０％）の５６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．３、１６３．８、１６３．４、１６１．４、１４９．５、１４８．０、１３９．２、１３６．３、１３０．９、１２９．４、１２８．６、１２８．４、１２８．０、１２７．６、１１４．１、１００．１、６８．０、５４．７、４６．１、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４６３．１９１６；実測値４６３．１９３０．
【０２３５】
実施例４
【化３１９】
0006607870.tif 000338
スキーム６．５８の合成。
試薬および条件：ａ．Ｂｏｃ−グリシン、ＤＣＣ、ＴＨＦ、室温、一晩、次にＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（４：１）、室温、４５分間。
２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）フェニル）アセトアミド［５８］。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１０（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−グリシン（９．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１０．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、ＴＨＦを蒸発させ、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（４：１）を加えた。溶液を４５分間撹拌し、次に、減圧下で濃縮乾固させたところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、１３．５ｍｇ（６２％）の５８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，４Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．６、１６８．４、１６３．９、１６１．３、１３６．６、１３５．９、１３２．２、１２９．１、１２８．３、１２７．７、１２７．４、１１９．９、１０１．０、６７．７、５４．８、４６．２、４５．１、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４６５．２０７３；実測値４６５．２０７６．
【０２３６】
実施例５
【化３２０】
0006607870.tif 000339
スキーム７．６２〜６３の合成。
試薬および条件：ａ．Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；ｂ．ハイドロサルファイトナトリウム、ジオキサン、室温、１時間。
２−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−５−メトキシアニリン［６２］。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、４０（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（５０μＬ）と、Ｚｎ粉末との混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製したところ、４４ｍｇ（８２％）の６２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．２、１６１．７、１６０．５、１６０．３、１４９．８、１３７．９、１３６．４、１２８．５、１２８．１、１２８．０、１０８．２、１０５．０、１０４．８、１００．３、６８．１、５５．２、５３．７、４４．７、４２．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４３８．１９６４；実測値４３８．１９６３．
【０２３７】
５−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−メトキシピリジン−３−アミン［６３］。２ｍＬの乾燥ジオキサン中の１４（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１２ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）のハイドロサルファイトナトリウムを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、５．８ｍｇ（６２％）の６３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ，７Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４３９．１９１６；実測値４３９．１９０９．
【０２３８】
実施例６
【化３２１】
0006607870.tif 000340
スキーム８．６４および６５の合成。
試薬および条件：ａ．２−ブロモプロパン酸メチル、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、１時間；ｂ．ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、室温、１２時間。
メチル２−（４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）フェノキシ）プロパノエート［６４］。アセトニトリル（１ｍＬ）中の、３７（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）と、２−ブロモプロパン酸メチル（１０２ｍｇ  ０．６１３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３との混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製したところ、４２ｍｇ（６９％）の６４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５、１６８．２、１６３．５、１６１．２、１５６．４、１３６．６、１３０．８、１２８．９、１２８．３、１２７．７、１２７．５、１１５．７、１０１．９、７２．８、６７．７、５４．８、５２．４、４６．２、４３．８、１８．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値、４９５．２０６６；実測値４９５．２０６２．
【０２３９】
２−（４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）フェノキシ）プロパンアミド［６５］。３ｍＬのＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）中の６４（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、２６ｍｇ（８９％）の６５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．６、１６８．２、１６３．６、１６１．３、１５５．６、１３６．６、１３０．７、１２９．７、１２８．３、１２７．８、１２７．４、１１６．０、１０３．５、７５．０、６７．７、５４．８、４６．２、４３．８、１８．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４８０．２０６９；実測値４８０．２０７５．
【０２４０】
実施例７
【化３２２】
0006607870.tif 000341
スキーム９．６６〜６８、７０、７２、７３、７４、７７〜８０の合成。
試薬および条件：ａ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
６６〜８０の合成の基本手順。ｔ−ＢｕＯＨ中の、ニトリル（１当量）と、ＫＯＨ（２５当量）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製したところ、所望の生成物が得られた。
【０２４１】
【化３２３】
0006607870.tif 000342
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［６６］。上記の基本手順にしたがって、８３％の収率で６６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ，４Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４３６．１８０７；実測値４３６．１８０１．
【０２４２】
【化３２４】
0006607870.tif 000343
３−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［６７］。上記の基本手順にしたがって、７８％の収率で６７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０、１６８．５、１６４．５、１６１．５、１３８．８、１３６．４、１３４．１、１３０．７、１２９．０、１２８．４、１２７．９、１２７．４、１２６．１、１２４．７、９９．１、６７．８、５４．７、４６．１、４３．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
【化３２５】
0006607870.tif 000344
５−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−フルオロベンズアミド［６８］。上記の基本手順にしたがって、７６％の収率で６８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．４、１６４．３、１６４．２、１６１．５、１５９．３（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ）、１３６．４、１３４．５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、１３３．０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１３１．２、１２８．３、１２７．８、１２７．５、１２０．５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１１６．５（ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ）、９９．５、６７．８、５４．８、４６．２、４３．９．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
【化３２６】
0006607870.tif 000345
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［７０］。上記の基本手順にしたがって、７０％の収率で７０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
【化３２７】
0006607870.tif 000346
６−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ニコチンアミド［７２］。上記の基本手順にしたがって、８４％の収率で７２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
【化３２８】
0006607870.tif 000347
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−３−メチルベンズアミド［７３］。上記の基本手順にしたがって、８８％の収率で７３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８０−４．００（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．２．
【０２４７】
【化３２９】
0006607870.tif 000348
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−メチルベンズアミド［７４］。上記の基本手順にしたがって、８１％の収率で７４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０．
【０２４８】
【化３３０】
0006607870.tif 000349
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−ブロモベンズアミド［７７］。上記の基本手順にしたがって、４９％の収率で７７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．５５−４．１５（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．７５（ｍ，７Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５１４．０９１２；実測値５１４．０９０２．
【０２４９】
【化３３１】
0006607870.tif 000350
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−クロロベンズアミド［７８］。上記の基本手順にしたがって、５６％の収率で７８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １６９．２、１６９．１、１６５．２、１６２．０、１４３．７、１３６．８、１３１．８、１３１．４、１３０．５、１２８．８、１２８．３、１２７．８、１２７．５、１２５．０、９８．１、６８．５、５４．８、４５．７、４３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４７０．１４１７；実測値４７０．１４２２．
【０２５０】
【化３３２】
0006607870.tif 000351
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−フルオロベンズアミド［７９］。上記の基本手順にしたがって、５３％の収率で７９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｂｓ，１Ｈ）、５．８９（ｂｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８、１６５．３、１６４．６、１６１．９、１４６．９、１３６．４、１３２．６、１２８．６、１２８．２、１２７．７、１２２．２、１１６．６、１１３．２、１１２．９、９７．３、６８．１、５４．９、４６．３、４４．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４５４．１７１３；実測値４５４．１７１３．
【０２５１】
【化３３３】
0006607870.tif 000352
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−ヨードベンズアミド［８０］。上記の基本手順にしたがって、５２％の収率で８０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＩＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５６２．０７７４；実測値５６２．０７８７．
【０２５２】
実施例８
【化３３４】
0006607870.tif 000353
スキーム１０．８３〜８４の合成。
試薬および条件：ａ．ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１．５時間；ｂ．塩化オキサリル、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、５時間；ｃ．アミン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間。
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）安息香酸［８１］。３ｍＬのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の、４９（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製したところ、９３ｍｇ（９６％）の８１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値、４３７．１６４７；実測値４３７．１６５４．
【０２５３】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾイルクロリド［８２］。ＣＨ２Ｃｌ２中の８１（９０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（３５μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させたところ、定量的収率の８２が得られ、それをさらに精製せずに使用した。
【０２５４】
８３〜８４の合成の基本手順。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の８２（１当量）の溶液に、アミン（３当量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、分取ＴＬＣによって精製した。
【０２５５】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−Ｎ−メチルベンズアミド［８３］。上記の基本手順にしたがって、９３％の収率で８３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６７．６、１６４．８、１６１．５、１４２．５、１３６．３、１３１．４、１２８．４、１２７．８、１２７．４、１２７．２、１２６．３、９８．８、６７．９、５４．４、４５．６、４３．３、２６．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド［８４］。上記の基本手順にしたがって、８８％の収率で８４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．２、１６８．６、１６４．８、１６１．５、１４０．２、１３６．４、１３３．１、１２９．８、１２８．３、１２７．７、１２７．４、１２６．３、９８．６、６７．８、６１．３、５４．８、４６．２、４３．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
実施例９
【化３３５】
0006607870.tif 000354
スキーム１１．９２および９３の合成。
試薬および条件：ａ．ｔ−ＢｕＯＨ、ピロリジン、ホルマリン、室温で１時間、次に２時間にわたって還流；ｂ．ｔ−ＢｕＯＨ、ピペリジン、ホルマリン、室温で１時間、次に２時間にわたって還流。
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−Ｎ−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド［９２］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の６６（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（８．３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１０μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、２時間にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３、２０：１）によって精製したところ、８．６ｍｇ（３６％）の９２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．６９−２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．６、１６７．０、１６４．９、１６１．６、１４３．１、１３６．４、１３１．０、１２８．５、１２７．４、１２７．２、１２６．３、１２６．０、９８．１、６７．８、５８．８、５４．８、５１．０、４６．２、４３．９、２３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５１９．２５４２；実測値５１９．２５４９．
【０２５８】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−Ｎ−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミド［９３］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の６６（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１０μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、２時間にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３、２０：１）によって精製したところ、９．１ｍｇ（３７％）の９３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ，４Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．５６−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．４５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．６、１６７．２、１６４．９、１６１．６、１４３．１、１３６．４、１３０．９、１２８．４、１２７．４、１２７．２、１２６．３、１２６．０、９８．１、６７．６、６２．５、５４．８、５１．５、４６．２、４３．９、２５．８、２４．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３７Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５３３．２６９９；実測値５３３．２６８６．
【０２５９】
実施例１０
【化３３６】
0006607870.tif 000355
スキーム１２．９９ａ〜ｊ、ｍ〜ｏ、およびｑ〜ｘならびに１００ａ〜ｊ、ｍ〜ｏ、およびｑ〜ｘの合成。
試薬および条件：ａ．４−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１２０℃、２０時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間；ｃ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１２時間；ｄ．ＰＯＣｌ３、７５℃、１時間；ｅ．ＲＯＨ、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、３時間。
４−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イルチオ）ベンゾニトリル［９５］。ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の、９４（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．６２８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．１７３ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルした。４−メルカプトベンゾニトリル（０．４９６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１〜４０：１）によって精製したところ、０．８６７ｇ（８５％）の９５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．６、１６５．０、１６１．８、１５９．５、１４５．７、１３２．１、１２９．４、１２８．２、１２６．１、１１９．０、１１３．７、１０８．１、９６．９、６７．７、５５．３、５４．８、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４４８．１８０７；実測値４４８．１８２３．
【０２６０】
４−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［９６］。ｔ−ＢｕＯＨ（５００μＬ）中の、９５（１１．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、９．８ｍｇ（８４％）の９６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．５、１６８．８、１６４．９、１６１．７、１５９．５、１４３．７、１３０．０、１２９．５、１２８．５、１２７．９、１２６．２、１１３．９、９８．５、６７．８、５５．４、５４．９、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４６６．１９１３；実測値４６６．１９２４．
【０２６１】
４−（（４−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９７］。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の９５（０．８００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を５分間にわたって滴下して加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１〜７：１）によって精製したところ、０．５４６ｇ（９３％）の９７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １５５．５、１４５．８、１３２．３、１３１．２、１２９．０、１２６．０、１１９．０、１０８．１、１０１．７、５４．３、４５．８、４４．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５ＯＳに対する計算値、３２８．１２３２；実測値３２８．１２３４．
【０２６２】
４−（（４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９８］。９７（０．４１９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を７５℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１〜４０：１）によって精製したところ、０．４２６ｇ（８６％）の９８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．０／３４８．０．
【０２６３】
９９ａ〜ｊ、ｍ〜ｏおよびｑ〜ｘの合成の基本手順。ＣＨ３ＣＮに溶解されたアルコール（４．２５当量）に、ＮａＨ（４当量）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、９８（１当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物が得られた。
【０２６４】
【化３３７】
0006607870.tif 000356
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ａ］。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された９９ａが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．２．
【０２６５】
【化３３８】
0006607870.tif 000357
４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（（３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｂ］。上記の基本手順にしたがって、８９％の収率で９９ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１−６．４６（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．２．
【０２６６】
【化３３９】
0006607870.tif 000358
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｃ］。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された９９ｃが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７９．２．
【０２６７】
【化３４０】
0006607870.tif 000359
４−（（４−（１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）エトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｄ］。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された９９ｄが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５．１．
【０２６８】
【化３４１】
0006607870.tif 000360
４−（（４−（（３−（シクロプロピルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｅ］。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された９９ｅが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３．３．
【０２６９】
【化３４２】
0006607870.tif 000361
４−（（４−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｆ］。上記の基本手順にしたがって、９８％の収率で９９ｆが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４．３．
【０２７０】
【化３４３】
0006607870.tif 000362
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｇ］。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された９９ｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．３．
【０２７１】
【化３４４】
0006607870.tif 000363
４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネトキシピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｈ］。上記の基本手順にしたがって、８９％の収率で９９ｈが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．２．
【０２７２】
【化３４５】
0006607870.tif 000364
４−（（４−（フラン−２−イルメトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｉ］。上記の基本手順にしたがって、９６％の収率で９９ｉが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１−６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．２．
【０２７３】
【化３４６】
0006607870.tif 000365
４−（（４−（フラン−３−イルメトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｊ］。上記の基本手順にしたがって、７６％の収率で９９ｊが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．２．
【０２７４】
【化３４７】
0006607870.tif 000366
４−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｍ］。上記の基本手順にしたがって、７０％の収率で９９ｍが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．０７（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６５．２、１６１．７、１４５．６、１３２．１、１２９．４、１２９．３、１２６．０、１１８．９、１１５．４、１１５．２、１０８．３、９６．８、６７．２、５４．７、４６．１、４３．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．０．
【０２７５】
【化３４８】
0006607870.tif 000367
（Ｓ）−４−（（４−（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｎ］。上記の基本手順にしたがって、５５％の収率で９９ｎが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ，４Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．０１−６．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．０、１６４．９、１６１．７、１４５．８、１３７．９、１３２．１、１２７．４、１２６．２、１１８．９、１１５．３、１１５．１、１０８．２、９７．０、７３．６、５４．７、４６．２、４３．９、２２．７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．１．
【０２７６】
【化３４９】
0006607870.tif 000368
（Ｒ）−４−（（４−（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｏ］。上記の基本手順にしたがって、５２％の収率で９９ｏが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．９９−６．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．０、１６４．９、１６１．７、１４３．８、１３７．９、１３２．１、１２７．５、１２６．２、１１８．９、１１５．３、１１５．１、１０８．２、９７．０、７３．７、５４．７、４６．２、４３．９、２２．７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．１．
【０２７７】
【化３５０】
0006607870.tif 000369
４−（（４−（（３−アセチルベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｑ］。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された９９ｑが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２．
【０２７８】
【化３５１】
0006607870.tif 000370
４−（（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｒ］。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された９９ｒが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．２．
【０２７９】
【化３５２】
0006607870.tif 000371
４−（（４−（（３−ヨードベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｓ］。上記の基本手順にしたがって、９２％の収率で９９ｓが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２．
【０２８０】
【化３５３】
0006607870.tif 000372
４−（（４−（ベンジルオキシ−ｄ５）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｔ］。上記の基本手順にしたがって、８２％の収率で９９ｔが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２３．４．
【０２８１】
【化３５４】
0006607870.tif 000373
４−（（４−（ベンジルオキシ−ｄ２）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｕ］。上記の基本手順にしたがって、７８％の収率で９９ｕが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２０．４．
【０２８２】
【化３５５】
0006607870.tif 000374
４−（（４−（（４−ヨードベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｖ］。上記の基本手順にしたがって、７２％の収率で９９ｖが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４４．２．
【０２８３】
【化３５６】
0006607870.tif 000375
３−（（（５−（（４−シアノフェニル）チオ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル［９９ｗ］。上記の基本手順にしたがって、６３％の収率で９９ｗが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２．
【０２８４】
【化３５７】
0006607870.tif 000376
４−（（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［９９ｘ］。上記の基本手順にしたがって、９６％の収率で９９ｘが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．１．
【０２８５】
１００ａ〜ｊ、ｍ〜ｏおよびｑ〜ｘの合成の基本手順。ｔ−ＢｕＯＨ中の、ニトリル（１当量）と、ＫＯＨ（２５当量）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製したところ、アミドが得られた。
【０２８６】
【化３５８】
0006607870.tif 000377
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ａ］。上記の基本手順にしたがって、９４％の収率で１００ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．４６−６．６２（ｍ，３Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｍ，６Ｈ）、２．４１−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．９、１６８．７、１６５．０、１６１．７、１５０．６、１４３．８、１３７．１、１２９．７、１２９．０、１２７．７、１２５．７、１１５．８、１１２．１、１１１．７、９７．７、６８．３、５４．８、４６．２、４３．９、４０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４７９．２２２９；実測値４７９．２２３４．
【０２８７】
【化３５９】
0006607870.tif 000378
４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（（３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｂ］。上記の基本手順にしたがって、９２％の収率で１００ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．０３−３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．９４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．９、１６８．６、１６５．０、１６１．８、１４８．０、１４３．９、１３７．２、１２９．６、１２９．０、１２８．０、１２５．７、１１４．５、１１１．２、１１０．６、９７．７、６８．４、５４．８、４７．５、４６．２、４３．９、２５．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５０５．２３８６；実測値５０５．２３６２．
【０２８８】
【化３６０】
0006607870.tif 000379
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｃ］。上記の基本手順にしたがって、７７％の収率で１００ｃが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１−６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，６Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．７、１６５．１、１６１．７、１５４．６（ｄ，Ｊ＝２４５Ｈｚ）、１４３．６、１４０．５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１３２．４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２９．９、１２７．７、１２５．６、１２０．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１１７．８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１１５．９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ）、９７．７、６７．５、５４．８、４６．２、４３．９、４２．６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４９７．２１３５；実測値４９７．２１５２．
【０２８９】
【化３６１】
0006607870.tif 000380
４−（（４−（１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）エトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｄ］。上記の基本手順にしたがって、８５％の収率で１００ｄが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．５４−６．５８（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７５−３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，６Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．４、１６４．８、１６１．７、１５０．５、１４４．０、１４３．２、１３０．０、１２９．０、１２８．０、１２６．０、１１４．２、１１１．８、１１０．０、９８．１、７４．８、５４．８、４６．２、４３．８、４０．５、２２．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４９３．２３８６；実測値４９３．２３９４．
【０２９０】
【化３６２】
0006607870.tif 000381
４−（（４−（（３−（シクロプロピルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｅ］。上記の基本手順にしたがって、７５％の収率で１００ｅが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８０−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ）、０．６２−０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．４１−０．４５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７５、１６８．７２、１６４．９、１６１．７、１４８．８、１４３．８、１３７．３、１２９．８、１２９．０、１２７．７、１２６．０、１１６．８、１１２．５、１１２．２、９７．９、６８．０、５４．８、４６．２、４３．８、２５．２、７．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４９１．２２２９；実測値４９１．２２４３．
【０２９１】
【化３６３】
0006607870.tif 000382
４−（（４−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｆ］。上記の基本手順にしたがって、７０％の収率で１００ｆが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６８．５、１６５．０、１６１．６、１４３．４、１４１．２、１４０．２、１３８．０、１３０．０、１２９．５、１２７．８、１２６．９、１２５．９、１２５．４、１１８．７、１１８．３、１０７．８、９７．９、６７．３、５４．７、４６．１、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値、５０２．２０２５；実測値５０２．２０２２．
【０２９２】
【化３６４】
0006607870.tif 000383
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｇ］。上記の基本手順にしたがって、６０％の収率で１００ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．６、１６５．０、１６１．７、１６０．０、１４３．６、１３７．９、１２９．９、１２９．４、１２７．８、１２５．９、１１９．８、１１３．３、１１３．２、９７．９、６７．７、５５．２、５４．８、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４６６．１９１３；実測値４６６．１９０４．
【０２９３】
【化３６５】
0006607870.tif 000384
４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェネトキシピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｈ］。上記の基本手順にしたがって、９９％の収率で１００ｈが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ，４Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．２、１６８．９、１６５．２、１６２．０、１４４．０、１３８．１、１３０．０、１２９．２、１２８．６、１２７．９、１２６．６、１２５．８、９７．７、６７．４、５５．０、４６．４、４４．０、３５．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４５０．１９６４；実測値４５０．１９５１．
【０２９４】
【化３６６】
0006607870.tif 000385
４−（（４−（フラン−２−イルメトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｉ］。上記の基本手順にしたがって、７６％の収率で１００ｉが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６−６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．９、１６８．７、１６５．３、１６１．７、１５０．０、１４３．７、１４３．１、１３０．０、１２７．９、１２６．２、１１０．６、１１０．４、９８．２、６０．１、５５．０、４６．４、４４．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４２６．１６００；実測値４２６．１５９８．
【０２９５】
【化３６７】
0006607870.tif 000386
４−（（４−（フラン−３−イルメトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｊ］。上記の基本手順にしたがって、８２％の収率で１００ｊが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．８、１６８．７、１６４．９、１６１．６、１４３．５、１４３．３、１４１．１、１２９．９、１２７．９、１２６．０、１２０．７、１１０．３、９８．４、６０．０、５４．８、４６．０、４３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４２６．１６００；実測値４２６．１５９６．
【０２９６】
【化３６８】
0006607870.tif 000387
４−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｍ］。上記の基本手順にしたがって、８５％の収率で１００ｍが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．８０−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．６、１６８．５、１６４．９、１６１．６、１４３．６、１３２．１、１２９．９、１２９．３、１２７．７、１２６．０、１１５．３、１１５．２、９８．０、６７．１、５４．８、４６．２、４３．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．１．
【０２９７】
【化３６９】
0006607870.tif 000388
（Ｓ）−４−（（４−（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｎ］。上記の基本手順にしたがって、８３％の収率で１００ｎが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．９８−６．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６８．０、１６４．７、１６１．６、１４３．８、１３８．０、１２９．９、１２７．７、１２７．５、１２６．２、１１５．２、１１５．１、９８．２、７３．６、５４．７、４６．２、４３．８、２２．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．２．
【０２９８】
【化３７０】
0006607870.tif 000389
（Ｒ）−４−（（４−（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｏ］。上記の基本手順にしたがって、７８％の収率で１００ｏが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．９８−６．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６８．０、１６４．７、１６１．５、１４３．８、１３８．０、１２９．９、１２７．７、１２７．４、１２６．２、１１５．２、１１５．０、９８．３、７３．６、５４．７、４６．２、４３．８、２２．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．２．
【０２９９】
【化３７１】
0006607870.tif 000390
４−（（４−（（３−アセチルベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｑ］。上記の基本手順にしたがって、５５％の収率で１００ｑが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４７８．１９１３；実測値４７８．１９１１．
【０３００】
【化３７２】
0006607870.tif 000391
４−（（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｒ］。上記の基本手順にしたがって、４８％の収率で１００ｒが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２、１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １６９．３、１６８．２、１６４．９、１６１．７、１５８．７、１４７．８、１４７．６、１４３．６、１３０．４、１２７．９、１２６．５、１１２．１、９８．２、６６．２、５４．９、４６．３、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値、４５２．１８６９；実測値４５２．１８６０．
【０３０１】
【化３７３】
0006607870.tif 000392
４−（（４−（（３−ヨードベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｓ］。上記の基本手順にしたがって、３５％の収率で１００ｓが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７、１６８．３、１６５．０、１６１．６、１４３．４、１３８．７、１３６．９、１３６．３、１３０．１、１３０．０、１２７．９、１２６．６、１２５．９、９７．８、９４．２、６６．８、５４．８、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＩＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５６２．０７７４；実測値５６２．０７５８．
【０３０２】
【化３７４】
0006607870.tif 000393
４−（（４−（ベンジルオキシ−ｄ５）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｔ］。上記の基本手順にしたがって、６７％の収率で１００ｔが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８７−３．８９（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７、１６８．６、１６４．９、１６１．６、１４３．７、１３６．２、１２９．８、１２７．８、１２７．７、１２７．３、１２７．０、１２６．０、９７．９、６７．７、５４．８、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２１Ｄ５Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４４１．２１２１；実測値４４１．２１２２．
【０３０３】
【化３７５】
0006607870.tif 000394
４−（（４−（ベンジルオキシ−ｄ２）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｕ］。上記の基本手順にしたがって、７７％の収率で１００ｕが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８６−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７、１６８．６、１６４．９、１６１．６、１４３．７、１３６．２、１２９．８、１２８．３、１２７．９、１２７．７、１２７．５、１２６．０、９７．９、６７．６、５４．８、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２４Ｄ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４３８．１９３３；実測値４３８．１９２８．
【０３０４】
【化３７６】
0006607870.tif 000395
４−（（４−（（４−ヨードベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｖ］。上記の基本手順にしたがって、６８％の収率で１００ｖが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，４Ｈ）、２．５１（ｓ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  １６９．２、１６８．４、１６４．９、１６１．４、１４３．４、１３７．４、１３６．０、１２９．９、１２９．２、１２７．８、１２６．０、９３．４、６７．２、５４．５、４５．９、４３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＩＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５６２．０７７４；実測値５６２．０７９７．
【０３０５】
【化３７７】
0006607870.tif 000396
３−（（（５−（（４−カルバモイルフェニル）チオ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンズアミド［１００ｗ］。上記の基本手順にしたがって、５３％の収率で１００ｗが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値、４７９．１８６５；実測値４７９．１８５５．
【０３０６】
【化３７８】
0006607870.tif 000397
４−（（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１００ｘ］。上記の基本手順にしたがって、６４％の収率で１００ｘが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．５７（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  １６９．６、１６８．７、１６４．７、１６１．６、１４６．５、１４３．５、１３７．５、１３０．２、１２９．３、１２７．９、１２６．３、１１８．０、１１５．０、１１４．２、９８．６、６８．０、５４．７、４５．９、４３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４５１．１９１６；実測値４５１．１９０８．
【０３０７】
実施例１１
【化３７９】
0006607870.tif 000398
スキーム１３．１０１の合成。
試薬および条件：ａ．ＮａＮＯ２、ＮａＮ３、ｐ−ＴｓＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、室温、４時間。
４−（（４−（（３−アジドベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１０１］。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２滴）中の、１００ｘ（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（２２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１５ｍｇ、０．２３１）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させたところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、５．５ｍｇ（２６％）の１０１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８、１６８．７、１６５．２、１６１．６、１４３．４、１４０．４、１３８．５、１３０．３、１３０．０、１２８．１、１２６．２、１２４．０、１１８．７、１１８．１、９８．９、６７．５、５４．６、５３．７、４３．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ８Ｏ２Ｓに対する計算値、４７７．１８２１；実測値４７７．１８１１．
【０３０８】
実施例１２
【化３８０】
0006607870.tif 000399
スキーム１４．１０２の合成。
試薬および条件：ａ．ベンジルアミン、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、２時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（４−（ベンジルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１０２］。アセトニトリル（５００μＬ）中の、９８（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と、ベンジルアミン（１８．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、残渣が得られた。これに、ｔ−ＢｕＯＨ（６５０μＬ）およびＫＯＨ（８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、１６．４ｍｇ（６５％）の１０２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ，４Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６３．５、１６２．０、１６１．８、１４２．８、１３８．８、１３０．２、１２８．６、１２８．０、１２７．３０、１２７．２９、１２５．３、９３．８、５４．９、４６．２、４４．５、４３．７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５．０．
【０３０９】
実施例１３
【化３８１】
0006607870.tif 000400
スキーム１６．１０８〜１１８および１２１〜１２６の合成。
試薬および条件：ａ．２−クロロ−４−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１２０℃、１７時間；ｂ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１２時間；ｃ．ＰＯＣｌ３、７５℃、１時間；ｄ．ＲＯＨ、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、３時間；ｅ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
２−クロロ−４−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１０５］。ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の、９４（０．９２０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．８６６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．１５９ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルした。２−クロロ−４−メルカプトベンゾニトリル（０．４２５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、０．５０４ｇ（５０％）の１０５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６５．０、１６１．８、１５９．５、１４７．６、１３７．０、１３３．４、１２９．５、１２８．０、１２６．２、１２４．１、１１６．２、１１３．８、１０８．９、９６．０、６７．８、５５．３、５４．７、４６．１、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４８２．１４１７；実測値４８２．１４０６．
【０３１０】
２−クロロ−４−（（４−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１０６］。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１０５（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を５分間にわたって滴下して加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、０．３５４ｇ（９４％）の１０６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−４．２８（ｍ，４Ｈ）、３．０９−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２．２／３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１１】
２−クロロ−４−（（４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１０７］。１０６（０．３５４ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を７５℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、０．３３７ｇ（９１％）の１０７が得られ、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０．１／３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
１０８〜１１８および１２１〜１２６の合成の基本手順。ＣＨ３ＣＮに溶解されたアルコール（４．２５当量）に、ＮａＨ（４当量）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、１０７（１当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、中間体ニトリルが得られた。ｔ−ＢｕＯＨ中の、ニトリル（１当量）と、ＫＯＨ（２５当量）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製したところ、所望のアミドが得られた。
【０３１３】
【化３８２】
0006607870.tif 000401
２−クロロ−４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１０８］。上記の基本手順にしたがって、２６％の収率で１０８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６７．５、１６４．９、１６１．７、１５９．５、１４３．９、１３７．８、１３１．３、１３１．１、１２９．８、１２９．４、１２７．０、１２４．５、１１９．８、１１３．２３、１１３．２０、９７．１、６７．７、５５．２、５４．７、４６．２、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５００．１５２３；実測値５００．１５１０．
【０３１４】
【化３８３】
0006607870.tif 000402
２−クロロ−４−（（４−（（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１０９］。上記の基本手順にしたがって、５０％の収率で１０９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５４−６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９１−４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５１８．１４２９；実測値５１８．１４３２．
【０３１５】
【化３８４】
0006607870.tif 000403
２−クロロ−４−（（４−（（３−フルオロ−５−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１１０］。上記の基本手順にしたがって、４３％の収率で１１０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２−６．４６（ｍ，２Ｈ）、６．３６−６．３９（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５１８．１４２９；実測値５１８．１４２３．
【０３１６】
【化３８５】
0006607870.tif 000404
２−クロロ−４−（（４−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１１１］。上記の基本手順にしたがって、６２％の収率で１１１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １６８．９、１６８．５、１６５．５、１６２．１、１５２．４（ｄ，Ｊ＝２４４Ｈｚ）、１４７．９３、１４７．８６、１４４．０、１３３．２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１３１．８、１３１．０、１３０．７、１２７．１、１２４．６、１２０．４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１１６．１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、１１３．３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６７．９、５６．４、５４．９、４６．０、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５１８．１４２９；実測値５１８．１４１８．
【０３１７】
【化３８６】
0006607870.tif 000405
２−クロロ−４−（（４−（（２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１１２］。上記の基本手順にしたがって、６２％の収率で１１２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．６８−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．９７（ｍ，７Ｈ）、２．４７−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．３、１６７．４、１６５．０、１６１．５、１５５．６（ｄｄ，Ｊ＝２４７．８、４．９Ｈｚ）、１５３．８（ｄｄ，Ｊ＝２４８．４、５．５Ｈｚ）、１４３．６、１３６．３（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、１３１．３、１３１．１、１３０．１、１２７．１、１２４．７、１２２．８、１２０．４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、３．４Ｈｚ）、１１２．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．４、３．５Ｈｚ）、９７．５、６２．０、６１．２、５４．６、４５．８、４３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５３６．１３３５；実測値５３６．１３３７．
【０３１８】
【化３８７】
0006607870.tif 000406
２−クロロ−４−（（４−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１１３］。上記の基本手順にしたがって、４８％の収率で１１３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０７（ｍ，４Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８７−４．０２（ｍ，４Ｈ）、２．５３−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６７．３、１６５．３、１６１．７、１５７．９（ｄ，Ｊ＝２４８．１Ｈｚ）、１４３．８、１３３．５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１３１．７、１３０．２、１３０．０、１２７．５、１２７．４３、１２７．３７、１２４．９、１２１．２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、１１６．９（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、９７．９、６６．８、５４．７、４５．９、４３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５２２．０９３４；実測値５２２．０９２０．
【０３１９】
【化３８８】
0006607870.tif 000407
４−（（４−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−クロロベンズアミド［１１４］。上記の基本手順にしたがって、４７％の収率で１１４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０８（ｍ，４Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８９−４．０５（ｍ，４Ｈ）、２．５３−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６７．３、１６５．３、１６１．７、１５８．９（ｄ，Ｊ＝２４６．６Ｈｚ）、１４３．８、１３３．８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１３３．０、１３１．６９、１３１．６６、１３０．２、１２８．３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１２７．４、１２４．９、１１６．８（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ）、１０９．２（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、９８．０、６６．７、５４．６、４５．８、４３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５６６．０４２８；実測値５６６．０４１３．
【０３２０】
【化３８９】
0006607870.tif 000408
２−クロロ−４−（（４−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１１５］。上記の基本手順にしたがって、５２％の収率で１１５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．９９（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．３、１６７．３、１６５．２、１６１．５、１５９．３（ｄ，Ｊ＝２５５．５Ｈｚ）、１４３．７、１３３．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１３２．５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１３１．４、１３１．３、１３０．０、１２７．０、１２６．４、１２４．５、１２２．４（ｑ，Ｊ＝２７０．８Ｈｚ）、１１８．２、１１７．３（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ）、９７．２、６６．５、５４．５、４５．９、４３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５５６．１１９７；実測値５５６．１１８２．
【０３２１】
【化３９０】
0006607870.tif 000409
２−クロロ−４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１１６］。上記の基本手順にしたがって、６７％の収率で１１６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．９７（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）、２．４９−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０、１６７．６、１６５．２、１６１．９、１５０．８、１４４．３、１３７．２、１３１．５、１３１．４、１２９．８、１２９．３、１２７．０、１２４．６、１１５．９、１１２．４、１１１．８、９７．４、６８．７、５４．８、４６．１、４３．８、４０．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５１３．１８３９；実測値５１３．１８３３．
【０３２２】
【化３９１】
0006607870.tif 000410
４−（（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−クロロベンズアミド［１１７］。上記の基本手順にしたがって、２９％の収率で１１７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ，４Ｈ）、６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １６８．８、１６７．９、１６３．８、１６１．０、１４６．３、１４２．３、１３６．７、１３０．８、１３０．６、１２９．０、１２８．５、１２６．４、１２３．９、１１７．０、１１４．３、１１３．４、９７．１、６７．５、５３．８、４４．８、４２．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４８５．１５２６；実測値４８５．１５２７．
【０３２３】
【化３９２】
0006607870.tif 000411
４−（（４−（（３−アミノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−クロロベンズアミド［１１８］。上記の基本手順にしたがって、５３％の収率で１１８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．４３−６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．３５−６．４１（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５０３．１４３２；実測値５０３．１４３０．
【０３２４】
【化３９３】
0006607870.tif 000412
２−クロロ−４−（（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１２１］。上記の基本手順にしたがって、４６％の収率で１２１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５３６．１３３５；実測値５３６．１３２４．
【０３２５】
【化３９４】
0006607870.tif 000413
２−クロロ−４−（（４−（（３−ヒドロキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１２２］。１２１の合成からの副生成物として、５２％の収率で１２２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．０７−６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．２、１６７．９、１６３．６、１６１．６、１５６．５、１４３．５、１３７．３、１３１．０、１３０．５、１３０．１、１２９．３、１２８．０、１２５．７、１２０．１、１１６．１、１１４．８、９８．４、６８．２、５４．７、４６．１、４３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４８６．１３６７；実測値４８６．１３６１．
【０３２６】
【化３９５】
0006607870.tif 000414
２−クロロ−４−（（４−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１２３］。上記の基本手順にしたがって、４９％の収率で１２３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７６−３．８３（ｍ，７Ｈ）、２．３６−２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６７．４、１６５．２、１６３．５、１６１．７、１５４．１、１４４．１、１３９．１、１３１．４、１３１．３、１２９．８、１２７．０、１２４．６、１１３．２、１０９．４、９６．８、６８．３、５４．７、５３．４、４６．２、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値、５０１．１４７６；実測値５０１．１４７２．
【０３２７】
【化３９６】
0006607870.tif 000415
２−クロロ−４−（（４−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１２４］。上記の基本手順にしたがって、４６％の収率で１２４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．１、１６７．５、１６５．１、１６４．４、１６１．６、１４８．２、１４７．０、１４３．６、１３１．５、１３１．２、１３０．２、１２７．２、１２４．７、１１４．８、１０８．４、９７．２、６６．０、５４．７、５３．５、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値、５０１．１４７６；実測値５０１．１４６２．
【０３２８】
【化３９７】
0006607870.tif 000416
２−クロロ−４−（（４−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１２５］。上記の基本手順にしたがって、４９％の収率で１２５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．８７−３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．３、１６７．８、１６４．３、１６１．４、１５５．４、１４２．４、１４１．１、１３６．５、１３２．４、１３１．８、１３１．４、１３０．２、１２７．８、１２５．４、１２０．４、９８．９、６５．１、５５．６、５４．５、４５．８、４３．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値、５０１．１４７６；実測値５０１．１４６７．
【０３２９】
【化３９８】
0006607870.tif 000417
２−クロロ−４−（（４−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１２６］。上記の基本手順にしたがって、３９％の収率で１２６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．３、１６６．２、１６５．４、１６４．２、１６０．６、１５７．１、１４９．３、１４２．９、１３０．５、１３０．４、１２８．９、１２５．９、１２３．４、１０７．５、１０５．６、９６．０、６７．３、５４．０、５３．５、４４．７、４２．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓに対する計算値、５０１．１４７６；実測値５０１．１４８７．
【０３３０】
実施例１４
【化３９９】
0006607870.tif 000418
スキーム１７．１２７の合成。
試薬および条件：ａ．ＢＣｌ３・Ｓ（ＣＨ３）２、１，２−ジクロロエタン、８０℃、一晩。
２−クロロ−４−（（４−（（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１２７］。１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の、１１１（１９ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）と、三塩化ホウ素・硫化メチル錯体（２６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、２．８ｍｇ（１５％）の１２７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５０４．１２７２；実測値５０４．１２６３．
【０３３１】
実施例１５
【化４００】
0006607870.tif 000419
スキーム１８．１３１〜１３９の合成。
試薬および条件：ａ．４−メルカプト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１２０℃、２３時間；ｂ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、５時間；ｃ．ＰＯＣｌ３、７５℃、１時間；ｄ．ＲＯＨ、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、３時間；ｅ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［１２８］。ＤＭＦ（４４ｍＬ）中の、９４（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．２５９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルした。４−メルカプト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８２９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、１．６６ｇ（９５％）の１２８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ，７Ｈ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３２】
４−（（４−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［１２９］。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１２８（１．６６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を５分間にわたって滴下して加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、１．２１ｇ（９５％）の１２９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３３】
４−（（４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［１３０］。１２９（０．８２６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を７５℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、０．７０７ｇ（８２％）の１３０が得られ、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
１３１〜１３９の合成の基本手順。ＣＨ３ＣＮに溶解されたアルコール（４．２５当量）に、ＮａＨ（４当量）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、１３０（１当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、中間体ニトリルが得られた。ｔ−ＢｕＯＨ中の、ニトリル（１当量）と、ＫＯＨ（２５当量）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製したところ、所望のアミドが得られた。
【０３３５】
【化４０１】
0006607870.tif 000420
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１３１］。上記の基本手順にしたがって、４７％の収率で１３１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．９７（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１、１６８．４、１６５．０、１６１．５、１４１．９、１３８．２、１３４．２、１３１．６、１２９．９、１２９．２１、１２９．１８、１２８．１、１２７．８（ｄ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２７．５、１２５．４、１２３．９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．４Ｈｚ）、９７．５、６７．１、５４．５、４５．７、４３．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５３８．１２９１；実測値５３８．１２８７．
【０３３６】
【化４０２】
0006607870.tif 000421
４−（（４−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１３２］。上記の基本手順にしたがって、４８％の収率で１３２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１、１６８．３、１６５．１、１６１．５、１５８．５、１５６．９、１４１．９、１３３．２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１３１．６、１２９．８、１２９．２、１２７．６（ｑ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ）、１２７．３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、１２０．９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、１１６．７（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ）、９７．４、６６．６、５４．５、４５．８、４３．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５５６．１１９７；実測値５５６．１２００．
【０３３７】
【化４０３】
0006607870.tif 000422
４−（（４−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１３３］。上記の基本手順にしたがって、５３％の収率で１３３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８８−４．０６（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５５６．１１９７；実測値５５６．１１９９．
【０３３８】
【化４０４】
0006607870.tif 000423
４−（（４−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１３４］。上記の基本手順にしたがって、５１％の収率で１３４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８３−４．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１、１６８．３、１６５．１、１６１．５、１５９．５、１５７．９、１４１．８、１３３．６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１３２．７、１３１．６、１２９．２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１２８．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１２７．８（ｑ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、１１６．６（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ）、１０８．９（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ）、９７．５、６６．６、５４．４、４５．７、４３．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、６００．０６９２；実測値６００．０６９７．
【０３３９】
【化４０５】
0006607870.tif 000424
４−（（４−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１３５］。上記の基本手順にしたがって、５７％の収率で１３５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６７−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．８０−４．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．３８（３、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１、１６８．３、１６５．０、１６２．８（ｄｄ，Ｊ＝２４８．３、１１．９Ｈｚ）、１６１．５、１６０．６（ｄｄ，Ｊ＝２４８．９、１２．０Ｈｚ）、１４１．９、１３１．６、１３０．７（ｄｄ，Ｊ＝９．７、５．４Ｈｚ）、１２９．５、１２９．１、１２７．７（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２４．２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、１１９．３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、３．８Ｈｚ）、１１１．５（ｄｄ，Ｊ＝２１．１、３．５Ｈｚ）、１０３．８（ｔ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ）、９７．７、６１．２、５４．５、４５．７、４３．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５４０．１４９３；実測値５４０．１４７６．
【０３４０】
【化４０６】
0006607870.tif 000425
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１３６］。上記の基本手順にしたがって、５２％の収率で１３６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．３、１６８．４、１６４．８、１６１．６、１５９．４、１４２．５、１３７．７、１３１．５、１２９．５、１２９．１、１２９．０、１２７．７（ｑ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ）、１２４．０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．４Ｈｚ）、１１９．９、１１３．５、１１３．１、９７．６、６７．８、５５．２、５４．５、４５．８、４３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５３４．１７８７；実測値５３４．１７８７．
【０３４１】
【化４０７】
0006607870.tif 000426
４−（（４−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１３７］。上記の基本手順にしたがって、６３％の収率で１３７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｍ，４Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．９５（ｂｓ，２Ｈ）、６．７４−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４３．９、４６．２、５４．９、５６．５、６７．６、９７．２、１１３．４、１１６．１、１２０．６、１２３．９、１２７．９、１２８．９、１２９．２、１３１．７、１３２．７、１４２．３、１４７．６、１５１．５、５３．１、１６１．９、１６５．３、１６８．７、１６９．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２６Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５５２．１６９２；実測値５５２．１６８７．
【０３４２】
【化４０８】
0006607870.tif 000427
４−（（４−（（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１３８］。上記の基本手順にしたがって、６０％の収率で１３８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．４１−６．４４（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５５２．１６９２；実測値５５２．１６９９．
【０３４３】
【化４０９】
0006607870.tif 000428
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１３９］。上記の基本手順にしたがって、６８％の収率で１３９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．４７−６．５２（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．９６（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｓ，６Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５４７．２１０３；実測値５４７．２０９０．
【０３４４】
実施例１６
【化４１０】
0006607870.tif 000429
スキーム１９．１４１の合成。
試薬および条件：ａ．３−クロロベンジルアミン、ＣＨ３ＣＮ、７５℃、３時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（４−（（３−クロロベンジル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１４０］。ＣＨ３ＣＮ（５００μＬ）中の１３０（１５ｍｇ、０．０３６２４５ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアミン（２２．１μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、６ｍｇ（３２％）の１４０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．８９（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４５】
４−（（４−（（３−クロロベンジル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［１４１］。ｔ−ＢｕＯＨ（４００μＬ）中の、１４０（６ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（４９ｍｇ、０．ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、４．６ｍｇ（７４％）の１４１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．９０−５．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６ＯＳに対する計算値、５３７．１４５１；実測値５３７．１４５９．
【０３４６】
実施例１７
【化４１１】
0006607870.tif 000430
スキーム２０．１４６ｃ、ｅ、ｇ、ｈの合成。
試薬および条件：ａ．（４−メトキシフェニル）メタンチオール、ＣｕＩ、ネオクプロイン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１３５℃、１８時間；ｂ．ＨｇＯ、ＴＦＡ、６０℃、１時間；ｃ．ＣｕＩ、ネオクプロイン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１４０℃、１時間。
５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピリジン−２−アミン［１４３］。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、１４２（０．２２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．５５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０７８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、ネオクプロイン（０．０９０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。（４−メトキシフェニル）メタンチオール（０．１８５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、１８５ｍｇ（７５％）の１４３が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４７．１．
【０３４７】
ビス（（６−アミノピリジン−３−イル）チオ）水銀［１４４］。ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の１４３（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨｇＯ（０．４５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製したところ、０．８５ｇ（９２％）の１４４が得られた。
【０３４８】
１４６ｃ／ｅ／ｇ／ｈの合成の基本手順。ＤＭＦ中の、１４５ｃ／ｅ／ｇ／ｈ（１当量）と、１４４（１．２当量）と、Ｋ２ＣＯ３（４当量）と、ＣｕＩ（１．０当量）と、ネオクプロイン（０．２当量）との混合物を、アルゴン下で、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製した。
【０３４９】
【化４１２】
0006607870.tif 000431
５−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１４６ｃ］。上記の基本手順にしたがって、６３％の収率で１４６ｃが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ）、２．２７−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７．０．
【０３５０】
【化４１３】
0006607870.tif 000432
５−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１４６ｅ］。上記の基本手順にしたがって、５２％の収率で１４６ｅが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．７０（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．５、１６２．８、１６０．９、１５７．５、１５１．１、１４１．５、１３５．４、１３２．１、１２８．０、１２７．５、１２６．９、１２５．７、１２０．７、１０８．８、６３．６、５４．７、４６．２、４３．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．０．
【０３５１】
【化４１４】
0006607870.tif 000433
５−（（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１４６ｇ］。上記の基本手順にしたがって、６８％の収率で１４６ｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．９．
【０３５２】
【化４１５】
0006607870.tif 000434
５−（（４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１４６ｈ］。上記の基本手順にしたがって、４７％の収率で１４６ｈが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４５．０．
【０３５３】
実施例１８
【化４１６】
0006607870.tif 000435
スキーム２１．１５１〜１５８の合成。
試薬および条件：ａ．６−ニトロピリジン−３−チオール、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１３０℃、３時間；ｂ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、一晩；ｃ．ＰＯＣｌ３、８０℃、１時間；ｄ．鉄、ＡｃＯＨ、室温、２時間；ｅ．ＲＯＨ、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、３時間。
４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（（６−ニトロピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン［１４７］。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、９４（０．７６０ｇ、１．７２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．７１４ｇ、５．１７８ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．１３２ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルした。６−ニトロピリジン−３−チオール（０．３５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、０．６００ｇ（７４％）の１４７が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．０．
【０３５４】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（（６−ニトロピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４−オール［１４８］。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１４７（０．６００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を５分間にわたって滴下して加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、０．２８０ｇ（６３％）の１４８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．５１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．１．
【０３５５】
４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（（６−ニトロピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン［１４９］。１４８（０．２４０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を８０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、０．１８０ｇ（７１％）の１４９が得られ、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．１．
【０３５６】
５−（（４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１５０］。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の、１４９（１４０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）と、鉄（１０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、７０ｍｇ（５４％）の１５０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３７．１．
【０３５７】
１５１〜１５８の合成の基本手順。ＣＨ３ＣＮに溶解されたアルコール（４．２５当量）に、ＮａＨ（４当量）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、１５０（１当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製したところ、所望の生成物が得られた。
【０３５８】
【化４１７】
0006607870.tif 000436
５−（（４−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１５１］。上記の基本手順にしたがって、８１％の収率で１５１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，７Ｈ）、２．４９−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．０、１６２．７、１６１．２、１５７．７、１５１．３、１４７．８、１４１．７、１３３．０、１２０．７、１２０．３、１１６．１、１１５．９、１１３．１、１０８．９、１０３．４、６７．６、５６．４、５４．９、４６．２、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４５７．１８２２；実測値４５７．１８０９．
【０３５９】
【化４１８】
0006607870.tif 000437
３−（（（５−（（６−アミノピリジン−３−イル）チオ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル［１５２］。上記の基本手順にしたがって、７０％の収率で１５２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６７．６、１６２．８、１６１．０、１５７．９、１５１．３、１４１．５、１３８．４、１３１．９、１３１．７、１３１．１、１２９．４、１２０．４、１１８．８、１１２．８、１０９．２、１０３．２、６６．６、５４．８、４６．１、４３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値、４３４．１７６３；実測値４３４．１７５１．
【０３６０】
【化４１９】
0006607870.tif 000438
５−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１５３］。上記の基本手順にしたがって、７５％の収率で１５３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．６６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、２．４７−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．２、１６２．６、１６１．２、１５７．７、１５１．４、１５０．９、１４１．９、１３７．５、１２９．３、１２０．９、１１６．１、１１２．２、１１１．９、１０８．９、１０３．４、６８．７、５４．９、４６．２、４３．８、４０．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ７ＯＳに対する計算値、４５２．２２３３；実測値４５２．２２１５．
【０３６１】
【化４２０】
0006607870.tif 000439
５−（（４−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１５４］。上記の基本手順にしたがって、８０％の収率で１５４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．８２（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６７．７、１６２．８、１６１．１、１５７．８、１５６．９、１５１．３、１４１．６、１３３．９、１３０．２、１２７．７、１２０．７、１１６．８、１１６．７、１０８．９、１０３．２、６６．５、５５．０、４６．４、４４．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ６ＯＳに対する計算値、４６１．１３２７；実測値４６１．１３１６．
【０３６２】
【化４２１】
0006607870.tif 000440
５−（（４−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１５５］。上記の基本手順にしたがって、７３％の収率で１５５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６７．７、１６２．７、１６１．０、１５７．９、１５７．８、１５１．４、１４１．７、１３４．２、１３３．１、１２８．６、１２８．５、１１６．７、１１６．６、１０９．２、１０９．１、６６．５、５４．８、４６．１、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＦＮ６ＯＳに対する計算値、５０５．０８２１；実測値５０５．０８２１．
【０３６３】
【化４２２】
0006607870.tif 000441
５−（（４−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１５６］。上記の基本手順にしたがって、６８％の収率で１５６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ６ＯＳに対する計算値、４９５．１５９０；実測値４９５．１５７７．
【０３６４】
【化４２３】
0006607870.tif 000442
５−（（４−（（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１５７］。上記の基本手順にしたがって、９６％の収率で１５７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６７．９、１６２．８、１６１．１、１５７．８、１５５．９、１５１．４、１４１．８、１２４．６、１２０．７、１１６．０、１１５．９、１１４．９、１１４．３、１０９．０、１０３．３、６１．７、５６．０、５４．９、４６．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４５７．１８２２；実測値４５７．１８１７．
【０３６５】
【化４２４】
0006607870.tif 000443
５−（（４−（（２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［１５８］。上記の基本手順にしたがって、９５％の収率で１５８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４７５．１７２８；実測値４７５．１７１８．
【０３６６】
実施例１９
【化４２５】
0006607870.tif 000444
スキーム２３．１６６〜１６８の合成。
試薬および条件：ａ．４−メルカプトベンゾニトリル、ＣｕＩ、ネオクプロイン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１２０℃、２０時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間；ｃ．無水酢酸、ＤＭＡＰ、１１０℃で２時間。
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１６６］。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、１６２（７５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５２．２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）と、ネオクプロイン（１１．８ｍｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１０．８ｍｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）と、４−メルカプトベンゾニトリル（３１．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）との混合物を１２０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、２４．６ｍｇ（３２％）の１６６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８４−２．８９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．６、１６５．１、１６１．８、１４５．７、１３６．３、１３２．１、１２８．４、１２８．０、１２７．５、１２６．１、１１９．０、１０８．２、９６．７、６７．８、４５．９、４５．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５ＯＳに対する計算値、４０４．１５４５；実測値４０４．１５３７．
【０３６７】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１６７］。ｔ−ＢｕＯＨ（５００μＬ）中の、１６６（１８．５ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（５６．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、１５ｍｇ（７８％）の１６７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ，４Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．６、１６４．９、１６１．７、１４３．７、１３６．４、１２９．９、１２８．３、１２７．８、１２７．７、１２７．４、１２６．１、９７．９、６７．８、４５．９、４５．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４２２．１６５１；実測値４２２．１６４４．
【０３６８】
４−（（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１６８］。２ｍＬの無水酢酸中の１６７（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００１ｍｍｏｌ、２ｍｇ）の溶液を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、４：４：２：１）によって精製したところ、６．８ｍｇ（６１％）の１６８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０５−７．０７（ｍ，４Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．３、１６８．７、１６８．６、１６４．８、１６１．５、１４３．３、１３６．２、１３０．０、１２８．４、１２７．９、１２７．８、１２７．３、１２６．２、９９．０、６８．０、４５．９、４３．７、４１．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４６４．１７２１；実測値４６４．１７２８．
【０３６９】
実施例２０
【化４２６】
0006607870.tif 000445
スキーム２５．１７９ａおよびｃの合成。
試薬および条件：ａ．４−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ、１３０℃、１６時間；ｂ．ＰＯＣｌ３、ＤＩＥＡ、１００℃、１時間；ｃ．ＢｎＯＨ、ＫＯＨ、１８−クラウン−６、室温、１２時間、トルエン；ｄ．アミン、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｅ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１７５］。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、５−ヨードピリミジン−２，４−ジオール１７４（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、４−メルカプトベンゾニトリル（０．６８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．３２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルし、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ、２５：１：０．３）によって精製したところ、０．６５ｇ（６３％）の１７５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６２．６、１５１．６、１５０．８、１４４．９、１３２．４、１２５．７、１１８．８、１０７．２、９９．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ６Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値、２４４．０１８１；実測値２４４．０１７８．
【０３７０】
４−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１７６］。０．６５ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の１７５を含む１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１２．１ｍＬのＰＯＣｌ３（２０．３４ｇ、１３２．６５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。この混合物に、１．１５ｍＬのＤＩＥＡ（０．８５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×７５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって精製したところ、０．５６ｇ（８６％）の１７６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６３．５、１６１．９、１５９．９、１３７．９、１３３．５、１３１．１、１２８．８、１１８．０、１１２．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８２．１．
【０３７１】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１７７］。トルエン（１０ｍＬ）に溶解された１７６（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、ベンジルアルコール（５９μＬ、６１．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＯＨ（３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた後、１８−クラウン−６（７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それに、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。これを分液漏斗に移し、０．１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜８０：２０）によって精製したところ、６７ｍｇ（３４％）の１７７が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５４．２．
【０３７２】
【化４２７】
0006607870.tif 000446
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１７８ａ］。１７７（１５．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のモルホリン（４．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７５：２５）によって精製したところ、７．８ｍｇ（４５％）の１７８ａが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．５．
【０３７３】
【化４２８】
0006607870.tif 000447
（Ｓ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１７８ｃ］。１７７（１０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（３．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、５．８ｍｇ（４８％）の１７８ｃが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．３．
【０３７４】
【化４２９】
0006607870.tif 000448
４−（（４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１７９ａ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、１７８ａ（７．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２３．８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７５：２５、２回）によって精製したところ、４．７ｍｇ（５９％）の１７９ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０４−７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．６９−３．７０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．９、１６８．８、１６５．１、１６１．９、１４３．８、１３６．５、１３０．１、１２８．６、１２８．１、１２７．９、１２７．６、１２６．３、９８．８、６８．１、６６．９、４４．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値、４２３．１４９１；実測値４２３．１４８１．
【０３７５】
【化４３０】
0006607870.tif 000449
（Ｓ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド（１７９ｃ）。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、１７８ｃ（５．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１６．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、４．１ｍｇ（６３％）の１７９ｃが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、７．１１（Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ  ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．６、１６８．５、１６４．９、１６０．２、１４３．９、１３６．６、１３６．５、１２９．７、１２８．３、１２７．８、１２７．７、１２７．６、１２５．８、９７．４、６７．８、６５．４、５１．３、４６．１、４４．４、３０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４５０．１９６４；実測値４５０．１９５６．
【０３７６】
実施例２１
【化４３１】
0006607870.tif 000450
スキーム２６．１８２の合成。
試薬および条件：ａ．トランス−２，５−ジメチルピペラジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｂ．ホルムアルデヒド、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＨ、５０℃、５時間；ｃ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８０］。１７７（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−２，５−ジメチルピペラジン（８ｍｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、２０ｍｇ（８２％）の１８０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ，４Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．３９（ｍ，３Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．０．
【０３７７】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８１］。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１８０（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルマリン（２０μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、１６ｍｇ（７７％）の１８１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．４．
【０３７８】
【化４３２】
0006607870.tif 000451
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１８２］。ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の、１８１（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製したところ、９ｍｇ（５４％）の１８２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０６−７．０８（ｍ，４Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．７、１６８．６、１６５．０、１６２．１、１４３．８、１３６．５、１２９．８、１２８．３、１２７．８、１２７．７、１２７．３、１２６．０、９７．４、６７．７、５４．３、５２．０、４６．９、４４．０、４２．８、１５．７、７．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４６４．２１２０；実測値４６４．２１０４．
【０３７９】
実施例２２
【化４３３】
0006607870.tif 000452
スキーム２７．１８５ａ、ｂ、ｄおよびｅの合成。
試薬および条件：ａ．３−ジメチルアミノベンジルアルコール、ＫＯＨ、１８−クラウン−６、トルエン、室温、１２時間；ｂ．アミン、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｃ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（２−クロロ−４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８３］。トルエン（１２ｍＬ）に溶解された１７６（０．２６ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）に、３−ジメチルアミノベンジルアルコール（１３４μＬ、１４１．０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＯＨ（７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１８−クラウン−６（１２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それに、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。これを分液漏斗に移し、０．１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜８０：２０）によって精製したところ、０．１１ｇ（３０％）の１８３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．２．
【０３８０】
【化４３４】
0006607870.tif 000453
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８４ａ］。１８３（１０．０ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のモルホリン（２．６４ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製したところ、６．２ｍｇ（６４％）の１８４ａが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．３．
【０３８１】
【化４３５】
0006607870.tif 000454
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８４ｂ］。１８３（１０．０ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−イソプロピルピペラジン（４．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．４．
【０３８２】
【化４３６】
0006607870.tif 000455
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８４ｄ］。１８３（１０．０ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（４．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．４．
【０３８３】
【化４３７】
0006607870.tif 000456
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８４ｅ］。１８３（１０．０ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピペラジン（５．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７．１．
【０３８４】
【化４３８】
0006607870.tif 000457
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１８５ａ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、１８４ａ（６．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１７．１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製したところ、４．１ｍｇ（６３％）の１８５ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．６９−３．７１（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．９、１６８．６、１６４．９、１６１．８、１５０．６、１４３．６、１３７．１、１２９．７、１２９．０、１２７．７、１２５．７、１１５．７、１１２．１、１１１．６、９８．２、６８．４、６６．７、４４．４、４０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４６６．１９１３；実測値４６６．１９０１．
【０３８５】
【化４３９】
0006607870.tif 000458
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１８５ｂ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、１８４ｂと、ＫＯＨ（３１．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、９．２ｍｇ（７２％）の１８５ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，６Ｈ）、２．６６−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．９、１６８．８、１６４．９、１６１．６、１５０．６、１４３．８、１３７．１、１２９．７、１２８．９、１２７．７、１２５．７、１１５．８、１１２．１、１１１．７、９７．６、６８．３、５４．７、４８．５、４４．２、４０．５、１８．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５０７．２５４２；実測値５０７．２５４３．
【０３８６】
【化４４０】
0006607870.tif 000459
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１８５ｄ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、１８４ｄと、ＫＯＨ（３１．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、１０．２ｍｇ（８０％）の１８５ｄが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．６２−３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，６Ｈ）、２．５３−２．５７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１、１６８．９、１６４．９、１６１．６、１５０．６、１４３．７、１３７．１、１２９．７、１２８．９、１２７．７、１２５．７、１１５．８、１１２．２、１１１．７、９７．９、６８．４、５９．６、５７．７、４３．８、４０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値、５０９．２３３５；実測値５０９．２３３６．
【０３８７】
【化４４１】
0006607870.tif 000460
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１８５ｅ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８４ｅ（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、５．７ｍｇ（４６％）の１８５ｅが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１−６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，６Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８、１６５．０、１６１．６、１５０．５、１４３．８、１３７．１、１２９．５、１２９．０、１２７．７、１２５．５、１１５．８、１１２．０、１１１．６、９７．４、８４．２、６８．６、６８．２、５８．０、５２．９、４３．８、４０．５、２６．３、２５．８、１８．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３７Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５４５．２６９９；実測値５４５．２７０１．
【０３８８】
実施例２３
【化４４２】
0006607870.tif 000461
スキーム２８．１８７の合成。
試薬および条件：ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート、ＮａＨＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、９０℃、１６時間；ｂ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２０時間；ｃ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（４−シアノフェニル）チオ）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート［１８６］。丸底フラスコ中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１８３（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１８．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨＣＯ３（９．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、真空を反応混合物にかけた後、フラスコをアルゴンでバックフィルした。この真空−アルゴンサイクルをさらに２回行った。次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．３ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、および０．１ｍＬの脱気した蒸留Ｈ２Ｏを反応混合物に加えた。次に、反応混合物を真空−アルゴンサイクルにさらに２回かけ、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製したところ、１０ｍｇ（７１％）の１８６が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８．１．
【０３８９】
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１８７］。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解された１８６（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）に、１４０μＬのＴＦＡを加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、残渣（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．２０）が得られ、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）を加えた後、ＫＯＨ（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、５．３ｍｇ（６１％）の１８７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．５、１６８．９、１６７．９、１６３．６、１６２．６、１５０．６、１４１．４、１３６．８、１２９．１、１２７．８、１２７．１、１２３．９、１２１．５、１１９．２、１１６．４、１１２．４、１１２．３、１０８．９、１０８．５、６８．７、４０．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４４６．１６５１；実測値４４６．１６４７．
【０３９０】
実施例２４
【化４４３】
0006607870.tif 000462
スキーム２９．１９０ａ、ｂ、ｄ〜ｈ、ｊ、ｋ、およびｍ〜ｖの合成。
試薬および条件：ａ．３−メトキシベンジルアルコール、ＫＯＨ、１８−クラウン−６、トルエン、室温、１２時間；ｂ．アミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｃ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（２−クロロ−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８８］。トルエン（１８ｍＬ）に溶解された１７６（０．３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に、３−メトキシベンジルアルコール（１３３μＬ、１４７．３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＯＨ（６８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、１８−クラウン−６（１４．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それに、１２０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。これを分液漏斗に移し、０．１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜８０：２０）によって精製したところ、０．１３ｇ（３２％）の１８８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．６、１６２．７、１６０．８、１５９．７、１４０．７、１３５．９、１３２．７、１２９．７、１２８．８、１２０．６、１１８．５、１１４．４、１１３．７、１１３．４、１１０．４、６９．９、５５．３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．２．
【０３９１】
【化４４４】
0006607870.tif 000463
４−（（４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ａ］。１８８（１０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のモルホリン（２．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５．３７．
【０３９２】
【化４４５】
0006607870.tif 000464
４−（（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｂ］。１８８（１０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−イソプロピルピペラジン（４．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．２．
【０３９３】
【化４４６】
0006607870.tif 000465
４−（（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｄ］。１８８（９．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．２．
【０３９４】
【化４４７】
0006607870.tif 000466
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｅ］。１８８（９．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（３．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、９．７ｍｇ（８９％）の１８９ｅが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．１．
【０３９５】
【化４４８】
0006607870.tif 000467
（Ｓ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｆ］。１８８（９．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（３．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、９．５ｍｇ（８８％）の１８９ｆが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．２．
【０３９６】
【化４４９】
0006607870.tif 000468
４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｇ］。１８８（９．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（３．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、７ｍｇ（６６％）の１８９ｇが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．２．
【０３９７】
【化４５０】
0006607870.tif 000469
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｈ］。１８８（９．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−メチル−１，４−ジアゼパン（３．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、１０．１ｍｇ（９３％）の１８９ｈが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．１．
【０３９８】
【化４５１】
0006607870.tif 000470
４−（（２−（４−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｊ］。１８８（２０ｍｇ、０．０５２１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピペラジン（１７．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、２４．６ｍｇ（９２％）の１８９ｊが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．３．
【０３９９】
【化４５２】
0006607870.tif 000471
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（ペンタ−４−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｋ］。１８８（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（ペンタ−４−イン−１−イル）ピペラジン（７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）によって精製したところ、１８ｍｇ（９２％）の１８９ｋが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．３．
【０４００】
【化４５３】
0006607870.tif 000472
４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｍ］。１８８（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）によって精製したところ、１８９ｍが定量的収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．４、１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．４、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．４、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．０．
【０４０１】
【化４５４】
0006607870.tif 000473
４−（（２−（４−（ブタ−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｎ］。１８８（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（ブタ−３−イン−２−イル）ピペラジン（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）によって精製したところ、１２ｍｇ（９４％）の１８９ｎが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．４、１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．３．
【０４０２】
【化４５５】
0006607870.tif 000474
４−（（２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｏ］。１８８（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−アリルピペラジン（１６．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３０：１）によって精製したところ、１１ｍｇ（８９％）の１８９ｏが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．８６−５．９３（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、５．１７−５．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．１．
【０４０３】
【化４５６】
0006607870.tif 000475
４−（（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｐ］。１８８（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、１−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩（２６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製したところ、１２ｍｇ（９７％）の１８９ｐが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．２．
【０４０４】
【化４５７】
0006607870.tif 000476
４−（（２−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｑ］。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１８８（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン（１９．３μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、９．６ｍｇ（７６％）の１８９ｑが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．３．
【０４０５】
【化４５８】
0006607870.tif 000477
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｒ］。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１８８（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンジトリフルオロアセテート（１８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および最後にＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、４０：１）によって精製したところ、１０ｍｇ（５７％）の１８９ｒが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９０．０．
【０４０６】
【化４５９】
0006607870.tif 000478
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｓ］。１８８（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、１，２，２−トリメチルピペラジン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、７．４ｍｇ（６０％）の１８９ｓが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．２．
【０４０７】
【化４６０】
0006607870.tif 000479
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｔ］。ＤＭＦ（８００μＬ）中の１８８（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、１−メチルピペラジン−２−オン（１４．８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１０ｍｇ（８３％）の１８９ｔが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．１．
【０４０８】
【化４６１】
0006607870.tif 000480
４−（（２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｕ］。１８８（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、１−（フラン−２−イルメチル）ピペラジンジトリフルオロアセテート（３６．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製したところ、１０ｍｇ（７５％）の１８９ｕが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．３．
【０４０９】
【化４６２】
0006607870.tif 000481
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１８９ｖ］。１８８（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、２−（ピペリジン−４−イルメチル）チアゾールジトリフルオロアセテート（３８．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ，０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）、によって精製したところ、１２ｍｇ（８７％）の１８９ｖが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３１．１．
【０４１０】
【化４６３】
0006607870.tif 000482
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ａ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、中間体１８９ａ（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（３２．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、９．４ｍｇ（８０％）の１９０ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．６、１６４．８、１６１．７、１５９．５、１４３．４、１３７．８、１２９．９、１２９．４、１２７．７、１２５．９、１１９．７、１１３．２、１１３．１、９８．４、６７．７、６６．７、５５．２、４４．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値、４５３．１５９７；実測値４５３．１５９９．
【０４１１】
【化４６４】
0006607870.tif 000483
４−（（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｂ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、１８９ｂと、ＫＯＨ（３２．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、８．１ｍｇ（６４％）の１９０ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８７−３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４、１Ｈ）、２．５７−２．５９（ｍ，４Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０、１６８．８、１６５．２、１６１．８、１５９．７、１４３．９、１３８．１、１３０．１、１２９．５、１２７．９、１２６．０、１１９．９、１１３．５、１１３．３、９７．７、６７．８、５５．４、５４．８、４８．６、４４．５、１８．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４９４．２２２６；実測値４９４．２２１５．
【０４１２】
【化４６５】
0006607870.tif 000484
４−（（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｄ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、中間体１８９ｄと、ＫＯＨ（２６．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１×２）によって精製したところ、５．３ｍｇ（５３％）の１９０ｄが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．９３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．２、１６８．６、１６４．９、１６１．４、１５９．５、１４３．６、１３７．９、１２９．８、１２９．３、１２７．７、１２５．８、１１９．７、１１３．２、１１３．１、９７．６、６７．６、６２．５、５５．１、４３．４、４１．３、２７．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４９４．２２２６；実測値４９４．２２３２．
【０４１３】
【化４６６】
0006607870.tif 000485
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｅ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、１８９ｅ（９．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２４．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、７．０ｍｇ（７０％）の１９０ｅが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．５、１６４．９、１６０．２、１５９．５、１４３．８、１３８．２、１２９．８、１２９．３、１２７．７、１２５．７、１１９．９、１１３．３、１１３．２、９７．３、６７．６、６５．４、５５．２、５１．３、４６．１、４４．４、３０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４８０．２０６９；実測値４８０．２０７９．
【０４１４】
【化４６７】
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（Ｓ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｆ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、１８９ｆ（９．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２４．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、６．４ｍｇ（６４％）の１９０ｆが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．９３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．４、１６４．９、１６０．２、１５９．５、１４３．８、１３８．２、１２９．８、１２９．３、１２７．７、１２５．７、１１９．９、１１３．３、１１３．２、９７．３、６７．６、６５．５、５５．１、５１．３、４６．１、４４．４、３０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４８０．２０６９；実測値４８０．２０６３．
【０４１５】
【化４６８】
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４−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｇ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、１８９ｇ（７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２２．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１、次に１５：１）によって精製したところ、４．７ｍｇ（６４％）の１９０ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．６３−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．９、１６８．７、１６５．０、１６２．２、１５９．８、１４３．８、１３８．２、１３０．１、１２９．６、１２７．９、１２６．１、１１９．４、１１３．３、１１３．２、９７．９、６７．７、５６．１、５５．４、４５．４、４５．０、３６．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４６８．２０６９；実測値４６８．２０７４．
【０４１６】
【化４６９】
0006607870.tif 000488
（４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｈ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、１８９ｈ（１０．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２４．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１、次に１５：１）によって精製したところ、６．５ｍｇ（６２％）の１９０ｈが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．０、１６９．８、１６６．４、１６３．１、１６０．９、１４４．４、１３９．８、１３１．７、１３０．７、１２９．３、１２６．５、１２０．９、１１４．５、１１４．１、９８．２、６８．９、５８．５、５７．９、５６．０、４７．３、４７．１、４６．８、２７．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４８０．２０６９；実測値４８０．２０６９．
【０４１７】
【化４７０】
0006607870.tif 000489
４−（（２−（４−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｊ］。ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の、１８９ｊ（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（４８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１７．２ｍｇ（８３％）の１９０ｊが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．６１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６９．１、１６８．７、１６５．１、１６１．７、１５９．６、１４３．７、１３８．０、１３０．０、１２９．５、１２７．９、１２５．９、１１９．９、１１３．４、１１３．３、９７．８、８４．４、６８．８、６７．８、５８．２、５５．３、５３．１、４４．０、２６．５、２６．０、１８．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３４Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５３２．２３８２；実測値５３２．２３６６．
【０４１８】
【化４７１】
0006607870.tif 000490
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（ペンタ−４−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｋ］。ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の、１８９ｋ（１８ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（４４ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１２．４ｍｇ（６７％）の１９０ｋが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．０、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６９．０、１６８．８、１６５．１、１６１．８、１５９．８、１４３．７、１３８．１、１３０．２、１２９．６、１２８．０、１２６．１、１２０．０、１１３．５、１１３．４、８４．０、６９．０、６７．９、５７．４、５５．４、５３．６、５３．１、４３．９、１６．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５１８．２２２６；実測値５１８．２２３３．
【０４１９】
【化４７２】
0006607870.tif 000491
４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｍ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８９ｍ（１１．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、７．１ｍｇ（５９％）の１９０ｍが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．１９−４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０４−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６９．０３、１６８．９８、１６５．１、１６２．７、１５９．７、１４３．６、１３８．０、１３０．１、１２９．５、１２８．０、１２６．０、１２０．３、１１３．７、１１３．５、９８．８、６７．９、５６．０、５５．４、５４．３、４２．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４６６．１９１３；実測値４６６．１９２７．
【０４２０】
【化４７３】
0006607870.tif 000492
４−（（２−（４−（ブタ−３−イン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｎ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８９ｎ（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、８．６ｍｇ（６８％）の１９０ｎが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８、１６８．６、１６４．９、１６１．５、１５９．５、１４３．６、１３７．９、１２９．９、１２９．３、１２７．７、１２５．８、１１９．８、１１３．３、１１３．１、９７．７、８１．８、７３．１、６７．６、５５．１、５１．８、４８．７、４３．９、１９．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５０４．２０６９；実測値５０４．２０９０．
【０４２１】
【化４７４】
0006607870.tif 000493
４−（（２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｏ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８９ｏ（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２８．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１０．２ｍｇ（９０％）の１９０ｏが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、５．１９−５．２４（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．５３（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８、１６８．６、１６４．９、１６１．６、１５９．６、１４３．６、１３７．９、１３４．６、１３０．０、１２９．３、１２７．７、１２５．９、１１９．８、１１８．５、１１３．３、１１３．１、９７．８、６７．６、６１．８、５５．２、５２．８、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４９２．２０６９；実測値４９２．２０５２．
【０４２２】
【化４７５】
0006607870.tif 000494
４−（（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｐ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８９ｐ（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２８．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、８．２ｍｇ（６７％）の１９０ｐが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．４８−０．５２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６８．５、１６４．９、１６１．６、１５９．５、１４３．６、１３７．９、１２９．８、１２９．３、１２７．７、１２５．８、１１９．７、１１３．２、１１３．１、９７．６、６７．６、５５．１、５３．１、４３．９、３８．５、５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４９２．２０６９；実測値４９２．２０５１．
【０４２３】
【化４７６】
0006607870.tif 000495
４−（（２−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｑ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８９ｑ（９．６ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、８．０ｍｇ（８１％）の１９０ｑが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ  ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６８．５、１６４．９、１６１．５、１５９．５、１４３．５、１３７．８、１２９．８、１２９．３、１２７．７、１２５．８、１１９．７、１１３．２、１１３．１、９７．７、６７．６、６３．７、５５．１、５２．９、４３．８、８．２、４．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５０６．２２２６；実測値５０６．２２０９．
【０４２４】
【化４７７】
0006607870.tif 000496
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｒ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８９ｒ（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２２．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、４．５ｍｇ（４４％）の１９０ｒが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ  ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １７１．７、１７０．１、１６５．９、１６２．９、１６１．１、１４４．６、１３９．４、１３１．７、１３０．４、１２９．２、１２６．８、１２０．６、１１４．３、１１３．９、９９．８、７６．５、６８．９、６０．３、５５．６、５０．４、４４．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値、５０８．２０１９；実測値５０８．２０１４．
【０４２５】
【化４７８】
0006607870.tif 000497
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｓ］。ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、１８９ｓ（７．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１６．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、６．９ｍｇ（９３％）の１９０ｓが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４．１．
【０４２６】
【化４７９】
0006607870.tif 000498
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｔ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８９ｔ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２４．２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で４５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、３．０ｍｇ（３０％）の１９０ｔが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １７１．６、１７０．２、１６８．４、１６５．９、１６２．２、１６１．２、１４４．３、１３９．３、１３１．８、１３０．４、１２９．３、１２６．９、１２０．６、１１４．５、１１３．８、１００．９、６９．１、５５．６、４１．７、３４．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値、４８０．１７０６；実測値４８０．１７０２．
【０４２７】
【化４８０】
0006607870.tif 000499
４−（（２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｕ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８９ｕ（１０ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、８．８ｍｇ（８５％）の１９０ｕが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ  ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ  ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６８．５、１６４．９、１６１．５、１５９．５、１４３．５、１４２．４、１３７．８、１２９．８、１２９．３、１２７．７、１２５．８、１１９．７、１１３．２、１１３．１、１１０．１、１０９．１、９７．７、６７．６、５５．１、５４．８、５２．８、４３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値、５３２．２０１９；実測値５３２．２０２０．
【０４２８】
【化４８１】
0006607870.tif 000500
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９０ｖ］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、１８９ｕ（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２５．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、９．６ｍｇ（７６％）の１９０ｖが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．４、１６８．７、１６８．５、１６４．９、１６１．５、１５９．５、１４３．５、１４２．５、１３７．８、１２９．９、１２９．３、１２７．７、１２５．８、１１９．７、１１３．２、１１３．１、９７．８、６７．６、５９．５、５５．１、５２．８、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ６Ｏ３Ｓ２に対する計算値、５４９．１７４３；実測値５４９．１７６１．
【０４２９】
実施例２５
【化４８２】
0006607870.tif 000501
スキーム３０．１９３の合成。
試薬および条件：ａ．（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン、ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ、９０℃、２時間；ｂ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、４時間；ｃ．ホルマリン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＭｅＯＨ、５０℃、５時間；ｄ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
（Ｒ）−４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１９１］。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１８８（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（９．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、Ｂｏｃ保護された中間体が定量的収率で得られた。これに、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（７：３）の１ｍＬの溶液を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１７ｍｇ（９８％）の１９１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．７、１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．３．
【０４３０】
（Ｒ）−４−（（２−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１９２］。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１９１（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルマリン（２０μＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、１５ｍｇ（８６％）の１９２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．２．
【０４３１】
（Ｒ）−４−（（２−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９３］。ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の、１９２（１５ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１２．２ｍｇ（７８％）の１９３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６９．１、１６８．８、１６５．２、１６１．５、１５９．８、１４３．８、１３８．２、１３０．１、１２９．５、１２８．０、１２６．１、１１９．９、１１３．４、１１３．２、９７．８、６７．８、６０．１、５５．４、５５．３、４７．１、４６．７、３９．３、１５．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４８０．２０６９；実測値４８０．２０５４．
【０４３２】
実施例２６
【化４８３】
0006607870.tif 000502
スキーム３１．１９５の合成。
試薬および条件：ａ．（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ＤＭＦ、９０℃、２時間；（ｉｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；ｂ．３７％のホルムアルデヒド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、ＣＨ３ＯＨ、５０℃、５時間；ｃ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１９４］。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１８８（１５．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１．６ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を、５分間にわたって滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。この残渣を、ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中に取り込み、これに、３７％のホルムアルデヒド（４０μＬ、１５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、１６．２ｍｇ（９１％）の１９４が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．１８．
【０４３３】
【化４８４】
0006607870.tif 000503
４−（（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９５］。ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の、１９４（１６．２ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（３９．５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１０．０ｍｇ（６０％）の１９５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、４．７３−４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４７８．１９１３；実測値４７８．１８９７．
【０４３４】
実施例２７
【化４８５】
0006607870.tif 000504
スキーム３２．１９８の合成。
試薬および条件：ａ．（ｉ）ピペラジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、２時間。（ｉｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；ｂ．プロパルギルブロミド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、１時間；ｃ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１９６］。１８８（７５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のピペラジン（４７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、Ｂｏｃ保護された中間体が定量的収率で得られた。これに、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（７：３）の５ｍＬの溶液を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、５８ｍｇ（６９％）の１９６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．３．
【０４３５】
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［１９７］。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、１９６（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と、プロパルギルブロミド（トルエン中８０％；８．２ｍｇ、０．０５５ｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、３０：１）によって精製したところ、１４ｍｇ（６３％）の１９７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．３．
【０４３６】
【化４８６】
0006607870.tif 000505
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［１９８］。ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の、１９７（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、３．６ｍｇ（３５％）の１９８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４９０．１９１３；実測値４９０．１８９９
【０４３７】
実施例２８
【化４８７】
0006607870.tif 000506
スキーム３３．２０５〜２０８の合成。
試薬および条件：ａ．（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｂ．ＮＩＳ、ＴＦＡ、ＡＣＮ、室温；ｃ．４−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１２０℃、２０時間；ｄ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１２時間；ｅ．ＰＯＣｌ３、１００℃、１時間；ｆ．ＲＯＨ、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、３時間；ｇ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
（Ｒ）−１−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン［２００］。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン（１９９；０．９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．６７ｍＬ、０．６２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、５０：１）によって精製したところ、１．１２ｇ（８６％）の油２００が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝５．７、２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．４、１６０．３、１５９．６、１５８．２、１３０．１、１２９．２、１１４．０、９６．４、６７．２、６５．７、５５．５、５１．１、４５．９、４４．６、３０．６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２９．２．
【０４３８】
（Ｒ）−１−（５−ヨード−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン［２０１］。アセトニトリル（１７ｍＬ）中の２００（１．１２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．９１７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０２ｍＬ、１．５６ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し（ｐＨ約８）、濃縮乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に取り込み、１０％のチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）および塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、５０：１）によって精製したところ、１．１３ｇ（７６％）の２０１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．１．
【０４３９】
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［２０２］。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２０１（０．７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と、４−メルカプトベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．６４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルし、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、１０：１）によって精製したところ、０．４２ｇ（５８％）の２０２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．１．
【０４４０】
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［２０３］。３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および４ｍＬのＴＦＡを、２０２（０．４２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、１０：１）によって精製したところ、０．３０ｇ（９７％）の２０３が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４２．１．
【０４４１】
（Ｒ）−４−（（４−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［２０４］。２０３（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１〜２０：１）によって精製したところ、０．１２ｇ（９５％）の２０４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）、２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．１０．
【０４４２】
【化４８８】
0006607870.tif 000507
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［２０５］。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解された（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（６．３μＬ、８．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、２０４（１０ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって部分的に精製したところ、８．２ｍｇの中間体ニトリルが得られた（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６．２）。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、これとＫＯＨ（２０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、６．６ｍｇ（７８％）の２０５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  １６８．６、１６８．２、１６５．１、１６０．２、１４９．１、１４３．７、１３８．９、１２９．９、１２９．７、１２７．８、１２５．７、１２５．６、１２５．５、１２１．９（ｑ，Ｊ＝２５５．６Ｈｚ）、１２０．２、１１９．９、９７．３、６６．７、６５．４、５１．１、４５．９、４４．３、３０．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５３４．１７８７；実測値５３４．１７８２．
【０４４３】
【化４８９】
0006607870.tif 000508
（Ｒ）−４−（（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［２０６］。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解された（（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（５．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、２０４（１０ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、８．０ｍｇの中間体ニトリルが得られた（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．２）。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、これとＫＯＨ（２２．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、４．８ｍｇ（５８％）の２０６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｍ，１Ｈ）、２Ｈ）、５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏ２Ｓに対する計算値、４６６．２０２５；実測値４６６．２０２０．
【０４４４】
【化４９０】
0006607870.tif 000509
（Ｒ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［２０７］。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解されたベンジルアルコール（４．３４μＬ、４．５４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、２０４（１０ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、８．０ｍｇの中間体ニトリルが得られた（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．２）。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、これとＫＯＨ（２２．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、５．２ｍｇ（６３％）の２０７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ０、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．１９−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４５０．１９６４；実測値４５０．１９６２．
【０４４５】
【化４９１】
0006607870.tif 000510
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［２０８］。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解された（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール（５．５２μＬ、６．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、２０４（１０ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、７．２ｍｇの中間体ニトリルが得られた（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．２）。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の、これとＫＯＨ（１８．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、４．１ｍｇ（５５％）の２０８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６５．１、１６０．３、１５２．８、１５１．２、１４７．５、１４３．９、１３２．８、１２９．７、１２７．７、１２５．４、１２０．６、１１５．６、１１３．０、９７．１、６７．３、６５．３、５６．１、５１．１、４５．９、４４．３、３０．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４９８．１９７５；実測値４９８．１９８０．
【０４４６】
実施例２９
【化４９２】
0006607870.tif 000511
スキーム３４．２１２〜２１４の合成。
試薬および条件：ａ．２−クロロ−４−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１３０℃、１６時間；ｂ．ＰＯＣｌ３、ＤＩＥＡ、１００℃、４時間；ｃ．（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、２．５時間；ｄ．アミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｅ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
２−クロロ−４−（（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［２０９］。ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の、５−ヨードピリミジン−２，４−ジオール（１７４；２．７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−メルカプトベンゾニトリル（２．５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（４．７１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．８６５ｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルし、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ、１５：１：０．１）によって精製したところ、２．０ｇ（６５％）の２０９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８．０［Ｍ−Ｈ］−．
【０４４７】
２−クロロ−４−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［２１０］。２０９（２．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（３．１１ｍＬ、２．３１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって精製したところ、０．９３５ｇ（４１％）の２１０が得られた。
【０４４８】
２−クロロ−４−（（２−クロロ−４−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［２１１］。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解された（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール（７５．９μＬ、９０．７ｍｇ、０．５８０９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１７．０ｍｇ、０．６９７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、２１０（１８３ｍｇ、０．５８０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製したところ、５９．２ｍｇの２１１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６３．７、１６１．５、１５３．７、１５１．７、１４７．７、１４２．８、１３４．１、１３０．６、１２８．４、１２６．１、１２１．５、１１６．４、１１５．７、１１４．３、１１２．１、１１１．１、７０．０、５６．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．０．
【０４４９】
【化４９３】
0006607870.tif 000512
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［２１２］。２１１（１０．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１１μＬ、１０．５ｍｇ、０．０９１９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、８．７ｍｇ（７４％）の中間体ニトリルが得られた（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．１）。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、これとＫＯＨ（１８．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、７．２ｍｇ（８０％）の２１２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６  （ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ  １６８．８、１６５．６、１６０．９、１５３．２、１５１．２、１４７．８、１４４．５、１３３．４、１３１．７、１３１．１、１３０．６、１２６．９、１２４．５、１２０．６、１１６．１、１１３．４、９６．５、６７．７、６５．６、５６．５、５１．３、４６．４、４４．３、３０．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５３２．１５８５；実測値５３２．１５９２．
【０４５０】
【化４９４】
0006607870.tif 000513
（Ｒ）−４−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−クロロベンズアミド［２１３］。２１１（３０．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１８．１μＬ、１７．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、２８．０ｍｇ（８４％）の中間体ニトリルが得られた（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．１）。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の、これとＫＯＨ（６４．６ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、２５．７ｍｇ（８６％）の２１３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．９２（ｍ，３Ｈ）、６．６７−６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １６８．５、１６４．７、１６０．３、１５２．８、１５１．２、１４７．４、１４３．７、１３２．５、１３１．４、１３０．４、１３０．２、１２６．６、１２４．１、１２０．２、１１５．７、１１２．９、９６．７、６７．４、５６．１、５４．５、５０．５、４５．１、３３．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５０４．１２７２；実測値５０４．１２７５．
【０４５１】
【化４９５】
0006607870.tif 000514
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（４−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［２１４］。２１１（１２．０ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（９．７μＬ、９．１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１１．６ｍｇ（８４％）の中間体ニトリルが得られた（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．１）。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、これとＫＯＨ（２６．０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、７．６ｍｇ（６４％）の２１４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２／  ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５１８．１２７８；実測値５１８．１２８０．
【０４５２】
実施例３０
【化４９６】
0006607870.tif 000515
スキーム３５．２１８および２２５〜２２９の合成。
試薬および条件：ａ．４−メルカプト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１３０℃、１６時間；ｂ．ＰＯＣｌ３、ＤＩＥＡ、１００℃で４時間；ｃ．３−クロロベンジルアルコール、ＣＨ３ＣＮ、ＮａＨ、室温で４時間；ｄ．アミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｅ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
４−（（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［２１５］。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、５−ヨードピリミジン−２，４−ジオール１７４（３．７７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、４−メルカプト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．８６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６．５５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１．２１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルし、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ、２５：１：０．３）によって精製したところ、２．５４ｇ（５１％）の２１５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２．０［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５３】
４−（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［２１６］。０．３２０ｇ（１．０２２ｍｍｏｌ）の２１５に、７ｍＬのＰＯＣｌ３（４ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。この混合物に、４５０μＬのＤＩＥＡ（０．３３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×７５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって精製したところ、０．２５ｇ（７０％）の２１６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３．８／３８５．８［Ｍ＋Ｃｌ］−．
【０４５４】
４−（（２−クロロ−４−（（３−クロロベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［２１７］。ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解された３−クロロベンジルアルコール（１０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２２ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、２１６（０．２５０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２、４０：６０）によって精製したところ、１１０ｍｇ（３４％）の２１７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１．
【０４５５】
２１８および２２５〜２２９の合成の基本手順。２１７（１当量）に、ＤＭＦ中のアミン（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製したところ、中間体ニトリルが得られた。ｔ−ＢｕＯＨ中の、ニトリル（１当量）と、ＫＯＨ（２５当量）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製したところ、所望のアミドが得られた。
【０４５６】
【化４９７】
0006607870.tif 000516
（Ｒ）−４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［２１８］。上記の基本手順にしたがって、５１％の収率で２１８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２９−５．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８１−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、６Ｈ）、２．２３−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５５２．１４４８；実測値５５２．１４５７．
【０４５７】
【化４９８】
0006607870.tif 000517
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［２２５］。上記の基本手順にしたがって、３６％の収率で２２５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ  １６９．２、１６９．１、１６５．７、１６３．２、１４２．５、１３９．１、１３４．４、１３２．３、１３０．３、１２９．６、１２９．５、１２８．５、１２８．４、１２８．２（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２６．４、１２４．４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、９８．０、６７．７、５６．４、５４．６、４２．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５３８．１２９１；実測値５３８．１３０６．
【０４５８】
【化４９９】
0006607870.tif 000518
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［２２６］。上記の基本手順にしたがって、４８％の収率で２２６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６９．４、１６８．５、１６５．３、１６１．７、１４２．２、１３８．５、１３４．３、１３１．６、１３０．０、１２９．３、１２９．１、１２８．３、１２８．０（ｑ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ）、１２７．７、１２５．６、１２４．０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１２３．４（ｑ，Ｊ＝２７１．３Ｈｚ）、９６．９、８４．４、６８．８、６７．２、５８．２、５３．０、４４．１、２６．５、２５．９、１８．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、６０４．１７６１；実測値６０４．１７８６．
【０４５９】
【化５００】
0006607870.tif 000519
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［２２７］。上記の基本手順にしたがって、６９％の収率で２２７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．７９−５．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．４８−０．５２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６９．１、１６８．３、１６５．１、１６１．６、１４２．１、１３８．３、１３４．１、１３１．４、１２９．８、１２９．２、１２９．０、１２８．１、１２７．８（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２７．５、１２５．４、１２３．８（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、９６．７、６７．０、５３．０、４４．０、３１．０、５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５６４．１４４８；実測値５６４．１４５６．
【０４６０】
【化５０１】
0006607870.tif 000520
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［２２８］。上記の基本手順にしたがって、４７％の収率で２２８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０２−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．５３−２．５５（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６９．１、１６８．３、１６５．１、１６１．６、１５１．０、１４２．５、１４２．１、１３８．３、１３４．１、１３１．４、１２９．８、１２９．２、１２９．０、１２８．１、１２７．８（ｑ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ）、１２７．５、１２５．４、１２３．８（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．６Ｈｚ）、１１０．１、１０９．２、９６．８、６７．０、５４．９、５２．４、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、６０４．１３９７；実測値６０４．１４０４．
【０４６１】
【化５０２】
0006607870.tif 000521
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［２２９］。上記の基本手順にしたがって、４８％の収率で２２９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０２−７．０３（ｍ，１Ｈ）、５．７８−５．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．６５−２．６７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６９．４、１６９．０、１６８．３、１６５．１、１６１．６、１４２．５、１４２．０、１３８．３、１３４．１、１３１．５、１２９．８、１２９．２、１２９．１、１２８．１、１２７．８（ｑ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ）、１２７．４、１２５．４、１２３．８（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．６Ｈｚ）、１１９．７、９７．０、６７．０、５９．５、５２．８、４４．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２Ｓ２に対する計算値、６２１．１１２１；実測値６２１．１１３９．
【０４６２】
実施例３１
【化５０３】
0006607870.tif 000522
スキーム４４．２８２の合成。
試薬および条件：ａ．ブロモ酢酸エチル、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、１２時間；ｂ．ギ酸エチル、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃から室温、２０時間；ｃ．エタノール、チオ尿素、還流、１８時間、次に１ＭのＨＣｌ（水溶液）；ｄ．Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、０℃から室温、一晩；ｅ．ＰＯＣｌ３、７５℃、１時間；ｆ．ＢｎＯＨ、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、２．５時間；ｇ．ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温で３時間；ｈ．Ｎ−メチルピペラジン、ＤＭＦ、８０℃、１時間；ｉ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
エチル２−（４−シアノフェノキシ）アセテート［２７６］。アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、４−シアノフェノール（２７５；４．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸エチル（５．０５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５．８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）との混合物を１２時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、４．７ｇ（７５％）の２７６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．９、１６１．０、１３４．１、１１８．９、１１５．４、１０５．２、６５．２、６１．７、１４．１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０５．９．
【０４６３】
４−（（４−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル［２７７］。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２７６（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（２．７０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。その後、氷浴を除去し、撹拌を室温で２０時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、チオ尿素（０．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）と組み合わせて、反応物を１８時間にわたって還流させた。次に、１ＭのＨＣｌ（水溶液）を加え、沈殿した固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄したところ、１．６６ｇ（７１％）の２７７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．４、１６０．５、１５７．２、１３４．４、１３４．２、１３２．６、１１８．８、１１６．４、１０４．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］−  ２４４．１．
【０４６４】
４−（（４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル［２７８］。０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２７７（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）との混合物に、ヨウ化メチル（２８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、氷浴を除去し、撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製したところ、４６１ｍｇ（８９％）の２７８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．０．
【０４６５】
４−（（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル［２７９］。２７８（０．２００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を７５℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１〜４０：１）によって精製したところ、０．１７３ｇ（８１％）の２７９が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７７．９／２７９．９．
【０４６６】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル［２８０］。ＣＨ３ＣＮ（５００μＬ）に溶解されたベンジルアルコール（４６．７ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１０．４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、２７９（３０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ  ０．０２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって部分的に精製したところ、２８．５ｍｇの２８０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．２、１６０．９、１４９．８、１４０．９、１３５．３、１３４．１、１３３．８、１２８．６、１２８．５、１２８．４、１２７．９、１２７．７、１２７．０、１１８．６、１１６．６、１０６．４、６８．６、１４．７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５０．０．
【０４６７】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル［２８１］。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２８０（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、１時間にわたって８０℃でＮ−メチルピペラジン（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１００：１〜５０：１）によって精製したところ、２６ｍｇ（６５％）の２８１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６２．１、１６１．３、１５８．９、１５０．８、１３６．１、１３３．９、１２８．４、１２８．１、１２７．６、１２７．４、１２７．０、１１８．８、１１６．１、１０５．６、６７．７、５４．９、４６．２、４３．１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．２．
【０４６８】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド［２８２］。ｔ−ＢｕＯＨ（５００μＬ）中の、２８１（１０ｍｇ、０．０２５ｍｏｌ）と、ＫＯＨ（３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、８．８ｍｇ（８４％）の２８２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６１．７、１６１．５、１５８．６、１５０．８、１３６．３、１２９．２、１２８．３、１２８．１、１２８．０、１２７．５、１２７．０、１１５．４、６７．６、５４．８、４６．１、４４．０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２０．２．
【０４６９】
スキーム４４に示される２８２と同様の方法で、化合物２８３および２８４を合成した。
【０４７０】
【化５０４】
0006607870.tif 000523
４−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド［２８３］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．６、１６１．７、１６１．６、１５９．４、１５８．６、１５０．７、１２９．４、１２９．２、１２８．３、１２８．１、１２７．０、１１５．４、１１３．７、６７．４、５５．３、５４．９、４６．２、４４．１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．２．
【０４７１】
【化５０５】
0006607870.tif 000524
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアミド［２８４］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ，２Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｓ，６Ｈ）、２．３９−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５、１６１．７、１６１．５、１５８．７、１５０．７、１５０．６、１３７．０、１２９．２、１２９．０、１２７．９、１２６．９、１１５．７、１１５．３、１１２．１、１１１．６、６８．１、５４．９、４６．３、４４．２、４０．５．
【０４７２】
実施例３２
【化５０６】
0006607870.tif 000525
スキーム４５．２９９の合成。
試薬および条件：ａ．ピリジン、ピペリジン、１１０℃、２時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、３時間；ｃ．Ｈ２ＳＯ４、ＥｔＯＨ、８０℃、１２時間；ｄ．ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ（１０％）、室温、１２時間；ｅ．ＨＣＯＯＥｔ、ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃から室温、２４時間；ｆ．チオ尿素、ＥｔＯＨ、還流、８時間；ｇ．ＣＨ３Ｉ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、室温、２時間；ｈ．ＰＯＣｌ３、８０℃、１時間；ｉ．ＢｎＯＨ、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、２．５時間；ｊ．ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流、８時間；ｋ．塩化オキサリル、ＤＭＦ、室温、５時間；ｌ．ＮＨ３（ｇ）、−７８℃から室温、３０分間；ｍ．ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、撹拌、２時間；ｎ．Ｎ−メチルピペラジン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、１時間。
（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）アクリル酸［２８７］。マロン酸（２８５；２．０２ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）と、４−ホルミルベンゾニトリル（２８６；２．５５ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）と、ピリジンとの混合物に、ピペリジン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１〜１０：１）によって精製したところ、３．２ｇ（９５％）の２８７が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １７４．３。
【０４７３】
（Ｅ）−３−（４−カルバモイルフェニル）アクリル酸［２８８］。ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の、２８７（３．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（６．０ｇ、１０７．１４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ、１５：１：０．１）によって精製したところ、２．５ｇ（７２％）の２８８が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １９２．３。
【０４７４】
（Ｅ）−エチル４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンゾエート［２８９］。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、２８８（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と、Ｈ２ＳＯ４（６．０ｇ、１０７．１４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に取り込み、水（５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、油が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１：１）によって精製したところ、０．７２ｇ（２３％）の２８９が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４９．１。
【０４７５】
エチル４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾエート［２９０］。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２８９（０．７２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（８０ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１〜１０：１）によって精製したところ、０．７１ｇ（９７％）の２９０が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５１．４。
【０４７６】
エチル４−（３−エトキシ−２−ホルミル−３−オキソプロピル）ベンゾエート［２９１］。３ｍＬのＴＨＦ中の、２９０（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）と、ギ酸エチル（０．６７ｇ、９ｍｍｏｌ）との混合物を、３０分間の期間にわたって、０℃で２ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（０．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。添加の終了時に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製したところ、０．４３ｇ（７８％）の２９１が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７９．２。
【０４７７】
エチル４−（（４−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート［２９２］。４０ｍＬのＥｔＯＨ中の、２９１（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、チオ尿素（０．１１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）との混合物を８時間にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ、４０：１：０．１〜１０：１：０．１）によって精製したところ、０．１３ｇ（３０％）の２９２が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９１．１。
【０４７８】
エチル４−（（４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート［２９３］。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２９２（０．１２ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を加え、１０分間撹拌させた。次に、反応混合物に、ヨウ化メチル（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製したところ、６０ｍｇ（４９％）の２９３が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０５．１。
【０４７９】
エチル４−（（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート［２９４］。２９３（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製したところ、５６ｍｇ（８８％）の２９４が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２３．０／３２５．０．
【０４８０】
エチル４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート［２９５］。ＣＨ３ＣＮ（５００μＬ）に溶解されたベンジルアルコール（１０．７μＬ、１１．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、２９４（２８ｍｇ、０．０８６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、３１．２ｍｇ（９１％）の２９５が得られた。（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．２．
【０４８１】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）安息香酸［２９６］。１０ｍＬのＥｔＯＨ中の、２９５（３１ｍｇ、０．０７８６ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（９．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）との混合物を８時間にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．１。
【０４８２】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンズアミド［２９７］。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２９６（２８ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）に、室温で塩化オキサリル（６．６μＬ、９．６ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌させて、酸塩化物を得た。次に、反応混合物に、ＮＨ３（ｇ）を−７８℃でバブリングし、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、２４ｍｇ（８６％）の２９７が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．２。
【０４８３】
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンズアミド［２９８］。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２９７（２４ｍｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２２．６ｍｇ、０．１３１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られたスルホンをさらに精製せずにさらに反応させた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９８．１。
【０４８４】
【化５０７】
0006607870.tif 000526
４−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンズアミド［２９９］。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２９８（２６ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（２０．５μＬ、１８．１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．３ｍｇ、０．１３１２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、２０ｍｇ（６９％）の２９９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−  ７．２３（ｍ，７Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ，６Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１、１６７．１、１６０．９、１５７．５、１４４．９、１３６．８、１３１．０、１２８．９、１２８．４、１２７．９、１２７．７、１２７．４、１０８．４、６７．３、５４．９、４６．２、４３．９、３２．８；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．１．
【０４８５】
実施例３３
【化５０８】
0006607870.tif 000527
スキーム４６．３０４の合成。
試薬および条件：ａ．４−ＣＮＢｎＯＨ、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、２．５時間；ｂ．ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流、８時間；ｂ．塩化オキサリル、ＤＭＦ、室温、５時間；ｃ．ＮＨ３（ｇ）、−７８℃から室温、３０分間；ｄ．ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；ｅ．Ｎ−メチルピペラジン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、１時間。
エチル４−（（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾエート［３００］。ＣＨ３ＣＮ（５００μＬ）に溶解された４−シアノベンジルアルコール（１１．９μＬ、１３．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、２９４（２８ｍｇ、０．０８６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、２９．２ｍｇ（８１％）の３００が得られた（ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２０．２．
【０４８６】
４−（（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）安息香酸［３０１］。１０ｍＬのＥｔＯＨ中の、３００（２９ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（８．３ｍｇ、０．２０７６ｍｍｏｌ）との混合物を８時間にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９２．１。
【０４８７】
４−（（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンズアミド［３０２］。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３０１（２７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）に、室温で塩化オキサリル（５．９μＬ、８．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌させて、酸塩化物を得た。次に、反応混合物に、ＮＨ３（ｇ）を−７８℃でバブリングし、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、２３ｍｇ（８５％）の３０２が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９１．２。
【０４８８】
４−（（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンズアミド［３０３］。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３０２（２３ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０．２ｍｇ、０．１１７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られたスルホンをさらに精製せずにさらに反応させた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２３．１。
【０４８９】
４−（（４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンズアミド［３０４］。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３０３（２５ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（１９．７μＬ、１７．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．６ｍｇ、０．１１８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１７ｍｇ（６５％）の３０４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．１．
【０４９０】
実施例３４
【化５０９】
0006607870.tif 000528
スキーム４７．３０６〜３０８の合成。
試薬および条件：ａ．Ａｃ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、３０分間；ｂ．ＥｔＭｇＢｒ、ＭｅＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３、ＴＨＦ、−７８℃から室温；ｃ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２４時間。
ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレート［３０６］。０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３０５（１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２分間の期間にわたって無水酢酸（５５７μＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を濃縮したところ、０．８６ｇ（７０％）の３０６が透明の油として得られ、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２５１．５．
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルシクロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート［３０７］。３０６（８５０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下で−７８℃に冷却した。これに、３分間の期間にわたってＭｅＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３（ＴＨＦ中４．５ｍＬの１Ｍ）の溶液、続いて、７分間の期間にわたってＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中４．８ｍＬの３Ｍ）を加えた。反応混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）およびロッシェル塩の溶液（３０ｍＬ、２０％水溶液）で注意深く希釈した。混合物を１５分間にわたって激しく撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出し、組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、３０７（０．３５８ｇ、４０％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４１．１．
【０４９２】
１−（１−メチルシクロプロピル）ピペラジン［３０８］。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３０７（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８００μＬ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を濃縮したところ、３０８がそのジＴＦＡ塩として定量的収率で得られ、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  １４１．８．
【０４９３】
実施例３５
【化５１０】
0006607870.tif 000529
スキーム４８．３１０〜３２５の合成
試薬および条件：ａ．アミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、２時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
【化５１１】
0006607870.tif 000530
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（１−メチルシクロプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３１０］。３０９（８．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３０８（１０６．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）を加え、９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製したところ、８．６ｍｇ（８４％）の３１０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．２．
【０４９４】
【化５１２】
0006607870.tif 000531
４−（（２−（４−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３１２］。３０９（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）ピペラジン（８．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製したところ、６ｍｇ（４５％）の３１２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６．２．
【０４９５】
【化５１３】
0006607870.tif 000532
（Ｓ）−４−（（２−（４−（１−シクロプロピルエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３１４］。３０９（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−シクロプロピルエチル）ピペラジン（２０．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製したところ、１２ｍｇ（９２％）の３１４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．２．
【０４９６】
【化５１４】
0006607870.tif 000533
（Ｒ）−４−（（２−（４−（１−シクロプロピルエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３１６］。３０９（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１−シクロプロピルエチル）ピペラジン（２０．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製したところ、８．５ｍｇ（６５％）の３１６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．２．
【０４９７】
【化５１５】
0006607870.tif 000534
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３１８］。３０９（１１．１ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジン−２−オン（１４．５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製したところ、９．７ｍｇ（７５％）の３１８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．０．
【０４９８】
【化５１６】
0006607870.tif 000535
４−（（２−（４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３２０］。３０９（９．９ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−２−オン（３６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製したところ、１０．３ｍｇ（８０％）の３２０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．０．
【０４９９】
【化５１７】
0006607870.tif 000536
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３２２］。３０９（１３．８ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（ピペラジン−１−イルメチル）オキサゾール（３０．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製したところ、１５．５ｍｇ（８４％）の３２２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１５．１．
【０５００】
【化５１８】
0006607870.tif 000537
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３２４］。３０９（１４．９ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン（３７．１ｍｇ、０．１９９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：４）によって精製したところ、１２．３ｍｇ（５４％）の３２４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８６．１．
【０５０１】
【化５１９】
0006607870.tif 000538
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（１−メチルシクロプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３１１］。ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、３１０（８．６ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１９．７ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、６．１ｍｇ（６８％）の３１１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．０、１６８．８、１６４．４、１６１．４、１６０．８、１５９．６、１４３．３、１３７．５、１２９．５、１２７．９、１２６．４、１１９．６、１１３．３、１１３．１、１００．５、６８．２、５５．２、４９．２、４３．８、４０．８、１５．８、１２．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５０６．２２２６；実測値５０６．２２０８．
【０５０２】
【化５２０】
0006607870.tif 000539
４−（（２−（４−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３１３］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３１２（６ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、５．８ｍｇ（９４％）の３１３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｓ，６Ｈ）、０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．２５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５３４．２５３９；実測値５３４．２５３７．
【０５０３】
【化５２１】
0006607870.tif 000540
（Ｓ）−４−（（２−（４−（１−シクロプロピルエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３１５］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３１４（１２ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２７ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１２ｍｇ（９７％）の３１５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３−０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．４６−０．５３（ｍ，１Ｈ）、０．２７−０．３４（ｍ，１Ｈ）、０．０１−０．０８（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３４Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５２０．２３８２；実測値５２０．２３６０．
【０５０４】
【化５２２】
0006607870.tif 000541
（Ｒ）−４−（（２−（４−（１−シクロプロピルエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３１７］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３１６（８．５ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、８ｍｇ（９１％）の３１７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．６３（ｍ，１Ｈ）、０．４９（ｍ，１Ｈ）、０．３１（ｍ，１Ｈ）、０．０５（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３４Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５２０．２３８２；実測値５２０．２３９６．
【０５０５】
【化５２３】
0006607870.tif 000542
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３１９］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３１８（９．７ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２４．３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、６．６ｍｇ（６５％）の３１９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９４−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：１７１．７、１７０．６、１７０．２、１６５．９、１６２．３、１６１．２、１４４．３、１３９．３、１３１．８、１３０．４、１２９．３、１２６．９、１２０．７、１１４．５、１１３．８、１００．９、６９．２、５５．６、４９．６、４１．６、４１．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値、４６６．１５４９；実測値４６６．１５５０．
【０５０６】
【化５２４】
0006607870.tif 000543
４−（（２−（４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３２１］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３２０（１０．３ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２３．１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、６．６ｍｇ（６２％）の３２１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．１０−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．２７−０．３１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８．７、１６８．６、１６５．５、１６４．８、１６０．６、１５９．６、１４３．１、１３７．９、１３０．１、１２９．４、１２７．８、１２６．１、１１９．７、１１３．５、１１２．９、９９．４、６７．９、５５．２、５１．１、４８．２、４５．９、４０．９、９．１、３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値、５２０．２０１９；実測値５２０．１９９４．
【０５０７】
【化５２５】
0006607870.tif 000544
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３２３］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３２２（１５．５ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１６．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、１０ｍｇ（６３％）の３２３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．６４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８．８、１６８．６、１６４．９、１６１．５、１６０．９、１５９．５、１４３．５、１３９．２、１３９．８、１２９．９、１２９．３、１２７．７、１２７．２、１２５．９、１１９．７、１１３．２、１１３．１、９７．９、６７．６、５５．１、５４．７、５２．６、４３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値、５３３．１９７１；実測値５３３．１９７９．
【０５０８】
【化５２６】
0006607870.tif 000545
４−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）−２−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３２５］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３２４（１２．３ｍｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１１．８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、７．６ｍｇ（６０％）の３２５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．１．
【０５０９】
実施例３６
【化５２７】
0006607870.tif 000546
スキーム４９．３２６の合成。
試薬および条件：ａ．ＰＰＴＳ、ＥｔＯＨ、６０℃、一晩。
４−（（２−（４−（４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３２６］。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３２５（７．６ｍｇ、０．０１２６）の混合物に、ＰＰＴＳ（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、３．７ｍｇ（５７％）の３２６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．６８（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：１７１．７、１７０．２、１６６．１、１６２．９、１６１．１、１４４．７、１３９．４、１３１．５、１３０．６、１２９．３、１２６．９、１２０．９、１１４．６、１１３．９、９９．９、８５．７、７９．９、６９．１、５５．９、５２．９、５１．０、４８．１、４４．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値、５２０．２０１９；実測値５２０．２００３．
【０５１０】
実施例３７
【化５２８】
0006607870.tif 000547
スキーム５０．３２８〜３３３の合成。
試薬および条件：ａ．ＲＯＨ、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、３時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１時間。
【化５２９】
0006607870.tif 000548
４−（（４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３２８］。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のｍ−トリルメタノール（２０．５μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、３２７（１５．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、７．５ｍｇ（４１％）の３２８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．０．
【０５１１】
【化５３０】
0006607870.tif 000549
４−（（４−（（３−イソプロピルベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３３０］。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の（３−イソプロピルフェニル）メタノール（１７．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、３２７（１１ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１３．５ｍｇ（９７％）の３３０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８．２．
【０５１２】
【化５３１】
0006607870.tif 000550
４−（（４−（（３−エチルベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３３２］。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解された（３−エチルフェニル）メタノール（１６．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、３２７（１１ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、９．４ｍｇ（６９％）の３３２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．２．
【０５１３】
【化５３２】
0006607870.tif 000551
４−（（４−（（３−メチルベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３２９］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３２８（７．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１６．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、４．７ｍｇ（６１％）の３２９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８−５．８０（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０、１６８．６、１６４．９、１６１．７、１４２．３、１３８．０、１３６．１、１３１．３、１２９．２、１２９．１、１２８．７、１２８．３２、１２８．２８、１２７．６（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２３．９（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．５Ｈｚ）、９７．０、６８．０、５４．７、４６．２、４３．８、２１．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５１８．１８３８；実測値５１８．１８３４．
【０５１４】
【化５３３】
0006607870.tif 000552
４−（（４−（（３−イソプロピルベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３３１］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３３０（１３．５ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２８．６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、７．８ｍｇ（５６％）の３３１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１、１６８．７、１６５．０、１６１．８、１４９．０、１４２．４、１３６．２、１３１．３、１２９．２、１２９．０、１２８．４、１２７．７（ｑ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ）、１２６．０、１２５．５、１２４．８、１２３．８（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、９６．９、６８．２、５４．７、４６．２、４３．８、３４．０、２３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５４６．２１５１；実測値５４６．２１５９．
【０５１５】
【化５３４】
0006607870.tif 000553
４−（（４−（（３−エチルベンジル）オキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３３３］。ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の、３３２（９．４ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、５ｍｇ（５２％）の３３３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０、１６８．７、１６５．０、１６１．７、１４４．４、１４２．３、１３６．２、１３１．３、１２９．１４、１２９．０８、１２８．４、１２７．７（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２７．５、１２７．０、１２４．７、１２３．８（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、９７．０、６８．１、５４．７、４６．１、４３．８、２８．７、１５．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５３２．１９９４；実測値５３２．１９９４．
【０５１６】
実施例３８
【化５３５】
0006607870.tif 000554
スキーム５１．３３５および３３６の合成。
試薬および条件：ａ．１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、１時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１．５時間。
【化５３６】
0006607870.tif 000555
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３３５］。３３４（１６．５ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン（４６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７５μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製したところ、１４．４ｍｇ（７１％）の３３５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．１．
【０５１７】
【化５３７】
0006607870.tif 000556
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３３６］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３３５（１４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（３３．３ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１０．９ｍｇ（７３％）の３３６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，６Ｈ）、２．６３−２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．７、１６４．９、１６１．７、１５０．６、１４３．７、１３７．１、１２９．６、１２９．０、１２７．７、１２５．７、１１５．７、１１２．１、１１１．７、９７．８、７８．４、７３．７、６８．３、５１．６、４７．０、４３．９、４０．６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．１．
【０５１８】
実施例３９
【化５３８】
0006607870.tif 000557
スキーム５２．３３８〜３４５の合成。
試薬および条件：ａ．アミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、１時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１．５時間。
【化５３９】
0006607870.tif 000558
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３３８］。３３７（２３．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン（８８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製したところ、１９．７ｍｇ（７２％）の３３８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５３．０．
【０５１９】
【化５４０】
0006607870.tif 000559
４−（（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３４０］。３３７（２８．６ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−シクロプロピルピペラジン（６１．２ｍｇ、０．３０７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製したところ、２５．７ｍｇ（７５％）の３４０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５５．１．
【０５２０】
【化５４１】
0006607870.tif 000560
４−（（２−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３４２］。３３７（２４．５ｍｇ、０．０５２７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン（３６．９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製したところ、２３．７ｍｇ（７９％）の３４２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６９．１．
【０５２１】
【化５４２】
0006607870.tif 000561
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３４４］。３３７（３１．８ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチルピペラジン−２−オン（５１．５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０  μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製したところ、３１．８ｍｇ（８６％）の３４４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４３．１．
【０５２２】
【化５４３】
0006607870.tif 000562
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３３９］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３３８（１９．７ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（４０ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、７．８ｍｇ（３８％）の３３９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．５８（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）、２．６４−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６９．２、１６８．７、１６４．９、１６１．７、１５０．６、１４２．２、１３６．９、１３１．２、１２９．１、１２９．０、１２８．８、１２７．６（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２３．７（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、１１６．１、１１２．４、１１１．９、９７．０、７８．３、７３．６、６８．４、５１．６、４６．９、４３．８、４０．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５７１．２１０３；実測値５７１．２０８６．
【０５２３】
【化５４４】
0006607870.tif 000563
４−（（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３４１］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３４０（２５．７ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（５２ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１９ｍｇ（７２％）の３４１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．５９（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．４６−０．５３（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．３、１６８．７、１６４．９、１６１．７、１５０．６、１４２．３、１３７．０、１３１．２、１２９．０５、１２８．９９、１２８．８、１２７．６（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２３．７（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ）、１１６．１、１１２．４、１１２．０、９６．７、６８．３、５３．１、４３．９、４０．６、３８．５、５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５７３．２２６０；実測値５７３．２２６４．
【０５２４】
【化５４５】
0006607870.tif 000564
４−（（２−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３４３］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３４２（２３．７ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（４６．８ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１５．４ｍｇ（６３％）の３４３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．５９（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８−０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．１３−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．３、１６８．７、１６４．９、１６１．７、１５０．６、１４２．２、１３７．０、１３１．２、１２９．１、１２９．０、１２８．８、１２７．６（ｑ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ）、１２３．７（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．４Ｈｚ）、１１６．１、１１２．４、１１２．０、９６．７、６８．３、６３．８、５３．０、４３．９、４０．６、８．３、４．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、５８７．２４１６；実測値５８７．２４１６．
【０５２５】
【化５４６】
0006607870.tif 000565
４−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）オキシ）−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３４５］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３４４（３１．８ｍｇ、０．０５８６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（６５．８ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、２２．７ｍｇ（６９％）の３４５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値、５６１．１８９６；実測値５６１．１９０２．
【０５２６】
実施例４０
【化５４７】
0006607870.tif 000566
スキーム５３．３４７および３４８の合成。
試薬および条件：ａ．１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、１時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１．５時間。
【化５４８】
0006607870.tif 000567
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３４７］。３４６（２４．２ｍｇ、０．０６２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン（６８．９ｍｇ、０．３１１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製したところ、１７．５ｍｇ（５９％）の３４７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．０．
【０５２７】
【化５４９】
0006607870.tif 000568
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３４８］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３４７（１７．５ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（４１．３ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、９．４ｍｇ（５２％）の３４８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６８．３、１６４．９、１６１．５、１４３．４、１３８．４、１３４．２、１２９．９、１２９．６、１２８．０、１２７．８、１２７．４、１２５．９、１２５．４、９７．９、７８．４、７３．７、６６．９、５１．６、４６．８、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４９４．１４１７；実測値４９４．１４１１．
【０５２８】
実施例４１
【化５５０】
0006607870.tif 000569
スキーム５４．３５０および３５１の合成。
試薬および条件：ａ．１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、１時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１．５時間。
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３５０］。３４９（１２．５ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン（３０．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製したところ、１２．５ｍｇ（８４％）の３５０が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４４．０．
【０５２９】
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３５１］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３５０（１２．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、６．２ｍｇ（４８％）の３５１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．６２−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１、１６８．３、１６５．１、１６１．６、１４２．０、１３８．２、１３４．２、１３１．４、１２９．８、１２９．２、１２９．１、１２８．１、１２７．７（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２７．５、１２５．４、１２３．８（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．３  Ｈｚ）、９６．９、７８．３、７３．６、６７．０、５１．５、４６．９、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５６２．１２９１；実測値５６２．１２９８．
【０５３０】
実施例４２
【化５５１】
0006607870.tif 000570
スキーム５５．３５３および３５４の合成。
試薬および条件：ａ．１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、１時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１．５時間。
４−（（４−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３５３］。３５２（２４．７ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン（６７．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製したところ、２４．５ｍｇ（８２％）の３５３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４．０．
【０５３１】
４−（（４−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３５４］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３５３（２４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（５６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１９．１ｍｇ（７５％）の３５４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．６２−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．４（ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ）、１６５．０、１６１．４、１５８．４、１５６．８、１４３．４、１３３．４、１３０．１、１２９．７、１２７．９、１２７．２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１２５．９、１２０．９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、１１６．４（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ）、９８．０、７８．３、７３．８、６６．５、５１．７、４７．２、４３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５１２．１３２３；実測値５１２．１３３０．
【０５３２】
実施例４３
【化５５２】
0006607870.tif 000571
スキーム５６．３５６および３５７の合成。
試薬および条件：ａ．１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、１時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、８０℃、１．５時間。
４−（（４−（（３−ヨードベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３５６］。３５５（４６．７ｍｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン（９４．３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製したところ、３７．５ｍｇ（６９％）の３５６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．２．
【０５３３】
４−（（４−（（３−ヨードベンジル）オキシ）−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３５７］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３５６（３７．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（６６．２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、２１．７ｍｇ（５６％）の３５７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．６３−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０、１６８．４、１６５．１、１６１．６、１４２．１、１３８．６、１３６．９、１３６．４、１３１．４、１３０．３、１２９．３、１２８．９、１２７．７（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２６．５、１２３．８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．６Ｈｚ）、９６．９、９４．１、７８．３、７３．６、６６．９、５１．５、４６．９、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３ＩＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、６５４．０６４８；実測値６５４．０６４４．
【０５３４】
実施例４４
【化５５３】
0006607870.tif 000572
スキーム５７．３５８〜３６０の合成。
試薬および条件：ａ．１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、１時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、７０℃、１．５時間；ｃ．ＰＰＴＳ、ＥｔＯＨ、６０℃、一晩。
４−（（４−（（３−ヨードベンジル）オキシ）−２−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［３５８］。３５５（４５．８ｍｇ、０．０８３６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン（７９．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：４）によって精製したところ、４５．９ｍｇ（７３％）の３５８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７５０．２．
【０５３５】
４−（（４−（（３−ヨードベンジル）オキシ）−２−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３５９］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３５８（４５．９ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（６８．７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、２２．９ｍｇ（４９％）の３５９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７６８．１．
【０５３６】
４−（（２−（４−（４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（（３−ヨードベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド［３６０］。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３５９（２２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰＴＳ（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、１２．０ｍｇ（５９％）の３６０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０、１６８．４、１６５．１、１６１．６、１４２．１、１３８．５、１３６．９、１３６．４、１３１．４、１３０．３、１２９．３、１２９．０、１２７．７（ｑ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ）、１２６．６、１２３．８（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．４Ｈｚ）、９６．９、９４．１、８３．７、８０．５、６６．９、５１．７、５１．２、４７．３、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３ＩＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、６８４．０７５３；実測値６８４．０７５３．
【０５３７】
実施例４５
【化５５４】
0006607870.tif 000573
スキーム５８．３６２〜３６９の合成。
試薬および条件：ａ．（３−フルオロフェニル）メタノール、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、３時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、７０℃、１時間。
【化５５５】
0006607870.tif 000574
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３６２］。ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解された（３−フルオロフェニル）メタノール（３４μＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、３６１（２６．３ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、４０：１）によって精製したところ、２４．８ｍｇ（７７％）の３６２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０．
【０５３８】
【化５５６】
0006607870.tif 000575
（Ｒ）−４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３６４］。ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解された（３−クロロフェニル）メタノール（３５μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、３６１（２５．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、４０：１）によって精製したところ、２２．６ｍｇ（６９％）の３６４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．０．
【０５３９】
【化５５７】
0006607870.tif 000576
（Ｒ）−４−（（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３６６］。ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解された（３−ブロモフェニル）メタノール（３５μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、３６１（２５．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、４０：１）によって精製したところ、２９．３ｍｇ（８２％）の３６６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．０／５１２．０．
【０５４０】
【化５５８】
0006607870.tif 000577
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−ヨードベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３６８］。ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（３−ヨードフェニル）メタノール（４０μＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、３６１（２６．３ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、４０：１）によって精製したところ、３３．８ｍｇ（８３％）の３６８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５８．１．
【０５４１】
【化５５９】
0006607870.tif 000578
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３６３］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３６２（２４．８ｍｇ、０．０５５２ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（６１．９１ｍｇ、１．１０３３ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、２１．１ｍｇ（８２％）の３６３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．２、１６４．９、１６３．５、１６１．９、１６０．２、１４３．６、１３９．２、１２９．８（ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ）、１２７．８、１２５．９、１２２．９、１１４．６（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ）、１１４．２（ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ）、９７．６、６６．８、６５．３、５１．３、４５．９、４４．３、３０．１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．１．
【０５４２】
【化５６０】
0006607870.tif 000579
（Ｒ）−４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３６５］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３６４（２２．６ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（５４．４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、１７．４ｍｇ（７４％）の３６５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．２１−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．８、１６８．２、１６４．９、１６０．２、１４３．６、１３８．７、１３４．２、１２９．９、１２９．６、１２７．９、１２７．８、１２７．６、１２５．８、１２５．６、９７．４、６６．９、６５．３、５１．２、４５．９、４４．３、３０．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４８４．１５７４；実測値４８４．１５８８．
【０５４３】
【化５６１】
0006607870.tif 000580
（Ｒ）−４−（（４−（（３−ブロモベンジル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３６７］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３６６（２９．３ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（６４．４ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、１５．９ｍｇ（５２％）の３６７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ，４Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．７、１６８．２、１６４．９、１６０．２、１４３．６、１３８．９、１３０．９、１３０．６、１３０．５、１２９．９、１２７．８、１２６．１、１２５．７、１２２．３、９７．３、６６．８、６５．３、５１．２、４５．９、４４．３、３０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５２８．１０６９；実測値５２８．１０５２．
【０５４４】
【化５６２】
0006607870.tif 000581
（Ｒ）−４−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−ヨードベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３６９］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３６８（３３．８ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（６８．０４ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、１８．８ｍｇ（５４％）の３６９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２７ＩＮ５Ｏ２Ｓに対する計算値、５７６．０９３０；実測値５７６．０９５２．
【０５４５】
実施例４６
【化５６３】
0006607870.tif 000582
スキーム５９．３７１〜３７５の合成。
試薬および条件：ａ．６−ニトロピリジン−３−チオール、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１２０℃、２０時間；ｂ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１６時間；ｃ．ＰＯＣｌ３、ＤＩＥＡ、７５℃、１時間；ｄ．Ｆｅ粉末、ＡｃＯＨ、室温、一晩；ｅ．（３−メトキシフェニル）メタノール、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、３時間。
【化５６４】
0006607870.tif 000583
（Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−５−（（６−ニトロピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン［３７１］。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３７０（０．７６８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．７０１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）との混合物を排気し、アルゴンで３回バックフィルした。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．１２９ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を加え、排気し、アルゴンで２回バックフィルした。６−ニトロピリジン−３−チオール（０．３４３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２００：１〜４０：１）によって精製したところ、０．６４９ｇ（８０％）の３７１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．２．
【０５４６】
【化５６５】
0006607870.tif 000584
（Ｒ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−（（６−ニトロピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４−オール［３７２］。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３７１（０．６４９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を５分間にわたって滴下して加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１〜８：２）によって精製したところ、０．３５１ｇ（７２％）の３７２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．２．
【０５４７】
【化５６６】
0006607870.tif 000585
（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−（（６−ニトロピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン［３７３］。３７２（０．３５１ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（３．４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．４２３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を７５℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。ＰＯＣｌ３の完全なクエンチの後、固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが約９になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）によって精製したところ、１３９．５ｍｇ（３８％）の３７３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．０．
【０５４８】
【化５６７】
0006607870.tif 000586
（Ｒ）−５−（（４−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［３７４］。酢酸（１ｍＬ）中の、３７３（１３９．５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）と、鉄粉末（８２ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）によって精製したところ、７８．１ｍｇ（６１％）の３７４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５１．１．
【０５４９】
【化５６８】
0006607870.tif 000587
（Ｒ）−５−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［３７５］。ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）メタノール（４２μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９．５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、３７４（３９．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、１２ｍｇ（２３％）の３７５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｓ，１Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４５３．２０７３；実測値４５３．２０５１．
【０５５０】
実施例４７
【化５６９】
0006607870.tif 000588
スキーム６０．３７６の合成。
試薬および条件：ａ．（３−クロロフェニル）メタノール、ＮａＨ、ＣＨ３ＣＮ、室温、３時間。
【化５７０】
0006607870.tif 000589
（Ｒ）−５−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ピリジン−２−アミン［３７６］。ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（３−クロロフェニル）メタノール（４１μＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９．８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、３７４（４１．１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、９ｍｇ（１７％）の３７６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ６ＯＳに対する計算値、４５７．１５７７；実測値４５７．１５６１．
【０５５１】
実施例４８
【化５７１】
0006607870.tif 000590
スキーム６１．３７７〜３７９の合成。
試薬および条件：ａ．１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃、１時間；ｂ．ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、７０℃、１．５時間；ｃ．ＰＰＴＳ、ＥｔＯＨ、６０℃、一晩。
【化５７２】
0006607870.tif 000591
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンゾニトリル［３７７］。３４６（２４．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン（５５．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を加え、９０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：４）によって精製したところ、２８．２ｍｇ（７３％）の３７７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９０．１．
【０５５２】
【化５７３】
0006607870.tif 000592
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３７８］。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の、３７７（２８．２ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（２６．８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、２２ｍｇ（４６％）の３７８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０８．３．
【０５５３】
【化５７４】
0006607870.tif 000593
４−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−（４−（４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）チオ）ベンズアミド［３７９］。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３７８（１３．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰＴＳ（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、６．２ｍｇ（５４％）の３７９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  １７１．３、１６９．４、１６５．４、１６２．３、１４４．０、１３９．６、１３５．０、１３１．２、１３０．５、１２９．０、１２８．６、１２８．１、１２６．６、１２６．２、９９．５、８５．３、７９．４、６７．９、５２．３、５０．６、４７．６、４４．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに対する計算値、５２４．１５２３；実測値５２４．１５０８．
【０５５４】
実施例４９  カスパーゼ切断アッセイ
カスパーゼ３、７活性化。ＭＯＬＭ−１３細胞（３０，０００個の細胞／ウェル）を、４０μＬのＲＰＭＩ培地中の黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃａｔ．＃３６０３）において平板培養し、最大で２４時間にわたって培養器（３７℃、５％のＣＯ２）に入れておいた。細胞を、５０μＬの培地中所望の濃度で、化合物またはＤＭＳＯ（対照）で１６時間にわたって処理した。薬剤を３連のウェルに加えた。Ｈｓｐ７０阻害剤への細胞の曝露の後、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＣＨＡＰＳおよび２５μＭのカスパーゼ基質Ｚ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０を含有する５０μＬの緩衝液を、各ウェルに加えた。シグナルが安定化するまでプレートをインキュベートし、次に、各ウェルの蛍光シグナルを、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴマイクロプレートリーダーにおいて測定した。アポトーシスを起こした細胞の増加率を、対照細胞に対する、処理細胞から得られた蛍光読取り値（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅａｄｉｎｇ）の比較によって計算した。
【０５５５】
例示的な結果が、以下の表７に記載される。
【０５５６】
【表７Ａ】
0006607870.tif 000594
【０５５７】
【表７Ｂ】
0006607870.tif 000595
【０５５８】
【表７Ｃ】
0006607870.tif 000596
【０５５９】
【表７Ｄ】
0006607870.tif 000597
【０５６０】
実施例５０  Ｈｓｐ  ９０阻害剤に対する耐性を有する細胞に対するＨｓｐ７０阻害剤の効果。
細胞株：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手した。ＤＬＢＣＬ細胞は、Ｃｅｒｃｈｉｅｔｔｉ  ＬＣ，ｅｔ  ａｌ．ＢＣＬ６  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＥＰ３００  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｃ  １，２０１０；１２０（１２）：４５６９−４５８２；およびＣｅｒｃｈｉｅｔｔｉ  ＬＣ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｐｕｒｉｎｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  Ｈｓｐ９０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  ＢＣＬ−６  ａｎｄ  ｈａｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＢＣＬ−６−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００９  Ｄｅｃ；１５（１２）：１３６９−７６に記載されるものであった。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＤＭＥ／Ｆ１２中で成長させた。ＯＣＩ−ＬＹ１Ｒ細胞を、準最適濃度のＰＵ−Ｈ７１（以下に示される）によるＯＣＩ−ＬＹ１細胞の連続インキュベーションによって成長させ、その後、耐性クローンの選択を行った。ＯＣＩ−ＬＹ１、ＯＣＩ−ＬＹ１ＲおよびＯＣＩ−ＬＹ７細胞を、２０％のＦＢＳ、１％のグルタマックス（ｇｌｕｔａｍａｘ）および１％のペニシリンおよびストレプトマイシンが補充されたＩＭＤＭ中で培養した。ＯＣＩ−ＬＹ３、ＦＡＲＡＧＥ、ＨＢＬ１、Ｋａｒｐａｓ４２２、ＭＤ９０１、Ｕ２９３２、ＳＵ−ＤＨＬ４、ＳＵ−ＤＨＬ６、ＲＣＫ８およびＴＭＤ８細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のグルタマックス（ｇｌｕｔａｍａｘ）および１％のペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ中で成長させた。
【０５６１】
【化５７５】
0006607870.tif 000598
ウエスタンブロット：細胞を平板培養し、翌日、２４時間にわたって指示された薬剤濃度で処理した。細胞を収集し、タンパク質を、２０ｍＭのトリスｐＨ７．４、２５ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ−４０緩衝液中で抽出した。３０〜５０μｇの総タンパク量をＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、ニトロセルロース膜上に移し、指示された抗体を用いてインキュベートした。Ｐ−Ａｋｔ、ＢＩＤ、Ｍｃｌ１、カスパーゼ９、カスパーゼ３、カスパーゼ７およびＢｃｌ−ＸＬ抗体をＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入し；Ｂａｘ抗体をＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入し；切断ＰＡＲＰ  ＡｂをＰｒｏｍｅｇａから購入し；β−アクチンＡｂをＳｉｇｍａから購入した。ブロットを、ＴＢＳ−０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０で洗浄し、適切なＨＲＰコンジュゲート二次抗体を用いてインキュベートした。製造業者の説明書にしたがって、Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて化学発光シグナルを検出した。
【０５６２】
増殖阻害：ウェル当たり５，０００個の細胞を、黒色の９６ウェルマイクロタイタープレート中で平板培養し、翌日、１／２連続希釈で、指示された化合物で処理した。プレートを７２時間インキュベートし、その後、製造業者の説明書にしたがって、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて増殖を測定した。対照細胞に対して、処理細胞から得られた発光読取り値（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅａｄｉｎｇ）を比較し、初期の細胞集団を計数することによって、細胞増殖阻害率を計算した。各ウェル中の発光シグナルを、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。
【０５６３】
本発明の提供される化合物が、カスパーゼを活性化し、細胞死を誘導し、Ｈｓｐ９０阻害剤に対して耐性がある癌細胞における細胞増殖を阻害することができることが意外にも分かった（図１）。
【０５６４】
本発明のいくつかの実施形態が、本明細書に記載され、示されているが、当業者は、機能を果たし、および／または本明細書に記載される結果および／または利点の１つまたは複数を得るための様々な他の手段および／または構造を容易に想定し、このような変形および／または変更のそれぞれが、本発明の範囲内であると見なされる。より一般に、当業者は、本明細書に記載される全ての変数、寸法、材料、および形態が、例示的なものであることが意図され、実際の変数、寸法、材料、および／または形態が、本発明の教示が使用される１つまたは複数の特定の用途に応じて決まることを容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を、単なる日常的な実験を用いて認識し、またはそれを確認することができるであろう。したがって、上記の実施形態が、あくまでも例として示され、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、本発明が、具体的に記載され、権利請求されるもの以外の方法で実施され得ることが理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載されるそれぞれの個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法に関する。さらに、このような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が互いに矛盾しない場合、２つ以上のこのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組合せが、本発明の範囲内に含まれる。
【図１Ａ】
0006607870.tif 000626
【図１Ｂ】
0006607870.tif 000627
【図１Ｃ】
0006607870.tif 000628