(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006478991.tif 000116
［式中：
Ｗは、ＣＲ４であり、
Ｖは、ＣＲ５であり、ならびに
Ｙは、ＣＲ６であり；
【化２】
0006478991.tif 000117
は、適宜置換されていてもよいフェニルまたは適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、または適宜置換されていてもよいテトラゾリルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたは適宜置換されていてもよいＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ重水素化Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであるが、但し、Ｒ７およびＲ８のうちの１つのみがＨであるか；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよい５〜１０員単環式、二環式もしくは三環式ヘテロ環または適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール環を形成しているものであり；
Ｒ９は、
【化３】
0006478991.tif 000118
または−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１０は、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンゾジオキソリル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換された５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールスルホニル、適宜置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルまたは適宜置換されていてもよい１−ヒドロキシベンジルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシまたはジアルキルアミノから選択される１または２個の基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンゾジオキソリルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、ＯＨ、ハロ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２またはアリール−Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシから選択される１または２個の基である］
で示される化合物ならびに／あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化４】
0006478991.tif 000119
（ＩＩ）
［式中：
【化５】
0006478991.tif 000120
は、適宜置換されていてもよいフェニルまたは適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、または適宜置換されていてもよいテトラゾリルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたは適宜置換されていてもよいＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ重水素化Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであるが、但し、Ｒ７およびＲ８のうちの１つのみがＨであるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよい５〜１０員単環式、二環式もしくは三環式ヘテロ環、または適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール環を形成しているものであり；
Ｒ９は、
【化６】
0006478991.tif 000121
または−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１０は、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンゾジオキソリル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換された５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールスルホニル、適宜置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、または適宜置換されていてもよい１−ヒドロキシベンジルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシまたはジアルキルアミノから選択される１または２個の基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンゾジオキソリルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、ＯＨ、ハロ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２またはアリール−Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシから選択される１または２個の基である］
で示される請求項１に記載の化合物ならびに／あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
【化７】
0006478991.tif 000122
が、フェニルである、請求項２に記載の化合物ならびに／あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、テトラゾール−５−イルまたはＣＯＯＨであり；
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり；ならびに
Ｒ３が、Ｈである、請求項３に記載の化合物ならびに／あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ８が、独立して、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化８】
0006478991.tif 000123
を形成しているものであり；ならびに
Ｒ９が、
【化９】
0006478991.tif 000124
、または−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；ならびに
Ｒ１２が、ナフチル、ニトロアリール、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシフェニル、
【化１０】
0006478991.tif 000125
、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ハロ）フェニル、ハロフェニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニルである、請求項１に記載の化合物ならびに／あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化１１】
0006478991.tif 000126
（ＩＩＩ）
［式中：
Ｒ１は、適宜置換されていてもよいテトラゾール−５−イル、またはＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロ、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルである１または２個の基で適宜置換されていてもよい５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環、あるいは５〜７員単環式ヘテロアリール環を形成しているものであり；
Ｒ９は、
【化１２】
0006478991.tif 000127
または−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルフェニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシフェニル、
【化１３】
0006478991.tif 000128
、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（トリハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）フェニル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、アリールスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、５〜７員単環式ヘテロシクロ、フェノキシフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニルオキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ−またはＯＨであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５〜７員単環式ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアリール、ベンゾジオキソリル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）アリール、またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリールから選択される］
で示される化合物ならびに／あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ９が、
【化１４】
0006478991.tif 000129
であり；
Ｒ１１が、ＨまたはＯＨである、請求項６に記載の化合物ならびに／あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ９が、−ＣＯＯＲ１２である、請求項６に記載の化合物ならびに／あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ＨＥＫヒトＩＤＯ−１アッセイにおけるＩＣ５０が、１０ｎＭ以下である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
１つまたはそれ以上の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
癌、ウイルス感染症、うつ病、臓器移植拒絶反応または自己免疫疾患の治療剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記癌が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頚癌、腎癌、頭頚部癌、リンパ腫、白血病およびメラノーマから選択されるものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
治療上の有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩を含む、患者における癌、ウイルス感染症、うつ病、臓器移植拒絶反応または自己免疫疾患の治療剤。
【請求項１４】
前記治療剤の投与前、前記治療剤と同時、または前記治療剤の投与後に、治療上の有効量の抗ウイルス薬、化学療法薬、免疫抑制剤、放射線照射、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法および／またはチロシンキナーゼ阻害剤が前記患者に投与されるように用いられることをさらに特徴とする、請求項１３に記載の治療剤。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ活性の阻害剤であって、前記インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる、２０１３年７月１日に提出の米国仮出願第６１／８４４，８９７号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、一般に、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の酵素学的活性を調節し、または阻害する化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、ならびに本発明の化合物を用いる癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患などの増殖性障害の治療方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
トリプトファンは、細胞増殖および生存に必須なアミノ酸である。これは、神経伝達物質セロトニンの生合成、補助因子ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の合成に必要とされ、腫瘍に対する免疫系応答（「免疫逃避」）における重要な構成成分である。トリプトファンレベルの減少は、細胞増殖およびリンパ球の機能における有害な効果と免疫系応答の減少を伴う。
【０００４】
酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、多くのヒト腫瘍で過剰発現されている。ＩＤＯは、トリプトファンからＮ−ホルミルキヌレニンへの変換における最初の律速段階を触媒する。さらに、ＩＤＯは、神経および精神障害（気分障害を含む）、ならびにＩＤＯ活性化およびトリプトファン分解によって特徴付けられる他の慢性疾患、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、癌（Ｔ細胞白血病および大腸癌を含む）、自己免疫疾患、眼の疾患（白内障など）、細菌感染症（ライム病など）、および連鎖球菌感染症に関連している。
【０００５】
よって、ＩＤＯの機能を阻害するのに安全で、かつ有効な薬剤は、前記酵素の活性の影響を受ける疾患または病気の患者の治療のための重要な選択肢となるであろう。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、ＩＤＯの酵素学的活性を調節し、または阻害する方法、ならびに前記化合物を用いた様々な病状の治療方法を提供する。
【０００７】
本発明はまた、本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を製造するための方法および中間体化合物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の１つまたはそれ以上の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体は、ＩＤＯ阻害の酵素学的活性に関連する複数の疾患または障害、例えば、癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患、および他の疾患の治療および／または予防に用いられてもよい。
【００１０】
本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体は治療に用いられてもよい。
【００１１】
本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体は、ＩＤＯの酵素学的活性に関連する疾患または障害の治療剤および／または予防剤の製造に用いられてもよい。
【００１２】
本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体は、単独で、本発明の他の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００１３】
本発明の他の特徴および有利な点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006478991.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
Ｗは、ＣＲ４またはＮであり、
Ｖは、ＣＲ５またはＮであり、ならびに
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり；
【化２】
0006478991.tif 000003
は、適宜置換されていてもよいフェニルまたは適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
【化３】
0006478991.tif 000004
、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＨＣＯＯＲ２２または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたは適宜置換されていてもよいＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ重水素化Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであるが、但し、Ｒ７およびＲ８のうちの１つのみがＨであり；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよい５〜１０員単環式、二環式または三環式ヘテロ環、または適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール環を形成しているものであり；
Ｒ９は、
【化４】
0006478991.tif 000005
または−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１０は、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンゾジオキソリル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換された５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールスルホニル、適宜置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、または適宜置換されていてもよい１−ヒドロキシベンジルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシまたはジアルキルアミノから選択される１または２個の基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、または−ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンゾジオキソリルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、ＯＨ、ハロ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２またはアリール−Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシから選択される１または２個の基であり；
Ｒ２０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２３は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルである］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内の式（ＩＩ）
【化５】
0006478991.tif 000006
（ＩＩ）
［式中：
【化６】
0006478991.tif 000007
は、適宜置換されていてもよいフェニルまたは適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ＣＯＯＨ、適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
【化７】
0006478991.tif 000008
、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＨＣＯＯＲ２２または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２３であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたは適宜置換されていてもよいＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ重水素化Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであるが、但し、Ｒ７およびＲ８のうちの１つのみがＨであるか；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよい５〜１０員単環式、二環式もしくは三環式ヘテロ環、または適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール環を形成しているものであり；
Ｒ９は、
【化８】
0006478991.tif 000009
または−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１０は、ＣＮ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいベンゾジオキソリル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換された５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいアリールスルホニル、適宜置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、または適宜置換されていてもよい１−ヒドロキシベンジルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシまたはジアルキルアミノから選択される１または２個の基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンゾジオキソリルであって、
前記の任意の置換基は、可能であれば、Ｈ、ＯＨ、ハロ、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２またはアリール−Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシから選択される１または２個の基であり；
Ｒ２０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２１は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２３は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルである］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１６】
第３の態様において、本発明は、第１および第２の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
【化９】
0006478991.tif 000010
は、フェニルである化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
第４の態様において、本発明は、第１〜第３の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１は、テトラゾール−５−イルまたはＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロであり；ならびに
Ｒ３は、Ｈである、化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１８】
第５の態様において、本発明は、上記に記載の態様の範囲内の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ７およびＲ８は、独立して、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、
【化１０】
0006478991.tif 000011
を形成しているものであり；ならびに
Ｒ９は、
【化１１】
0006478991.tif 000012
、または−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルカノイルであり；ならびに
Ｒ１２は、ナフチル、ニトロアリール、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシフェニル、
【化１２】
0006478991.tif 000013
、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ハロ）フェニル、ハロフェニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシフェニルである化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
第６の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化１３】
0006478991.tif 000014
（ＩＩＩ）
［式中：
Ｒ１は、適宜置換されていてもよいテトラゾール−５−イルまたはＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ６は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、適宜置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアリールＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルコキシアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロ、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルである１または２個の基で適宜置換されていてもよい５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環、あるいは５〜７員単環式ヘテロアリール環を形成しているものであり；
Ｒ９は、
【化１４】
0006478991.tif 000015
または−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１０は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルフェニル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシフェニル、
【化１５】
0006478991.tif 000016
、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（トリハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）フェニル、適宜置換されていてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、アリールスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、５〜７員単環式ヘテロ環、フェノキシフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニルオキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ−またはＯＨであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５〜７員単環式ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、適宜置換されていてもよいアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアリール、ベンゾジオキソリル、適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）アリール、またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリールから選択される］
で示される化合物および／またはその立体異性体、互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の前記態様の範囲内の式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中：
Ｒ９は、
【化１６】
0006478991.tif 000017
であって、
Ｒ１１は、ＨまたはＯＨであり；ならびに
Ｒ１０は、ＣＮ、
【化１７】
0006478991.tif 000018
【化１８】
0006478991.tif 000019
ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、
【化１９】
0006478991.tif 000020
またはｔ−Ｃ４Ｈ９であるか、
あるいは、Ｒ９は、
【化２０】
0006478991.tif 000021
であって、Ｒ１６は、ＣＨ３ＣＯ−またはＨである、化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その互変異性体もしくはその立体異性体を提供する。
【００２１】
なお別の態様において、本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の前記態様の範囲内の式（ＩＩＩ）の化合物であって：
Ｒ９は、−ＣＯＯＲ１２であって、
Ｒ１２は、
【化２１】
0006478991.tif 000022
である化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その互変異性体もしくはその立体異性体を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内の例示される実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内の化合物のいずれかの部分的記載から選択される化合物を提供する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦２５０ｎＭを有する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦５０ｎＭを有する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦２０ｎＭを有する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯのＩＣ５０値≦１０ｎＭを有する。
【００２８】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、本発明の１つまたはそれ以上の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物のうちの少なくとも１つの治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物の製造方法を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、またはその溶媒和物を製造するための中間体化合物を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、様々なタイプの癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患の治療方法および／または予防方法であって、このような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を単独で投与するか、あるいは、適宜、本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤、例えば、化学療法薬またはシグナル伝達因子阻害剤と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする方法を提供する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物、ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を提供する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは連続した使用のための本発明の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の合わせた製造を提供する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素学的活性に関連した複数の疾患または障害の治療および／または予防における同時の、別々のまたは連続した使用のための本発明の化合物、ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、ならびにさらなる治療剤の合わせた製造を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素学的活性に影響を受ける病状に罹っているか、または罹りやすい患者の治療方法を提供する。多くの病状を治療することができる。前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物ならびに／あるいはその医薬的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする。例えば、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患を治療し、または予防するために用いられてもよい。
【００３８】
ＩＩＩ．治療上の適用
本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＤＯの酵素学的活性に影響を受ける疾患または病気のいずれもを治療し、または予防するのに有用である。これらとして、ウイルスおよび他の感染症（例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染症、泌尿生殖器感染症、全身感染症）、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、ループス）が挙げられる。前記化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳類（例えば、家畜動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、より好ましくは、ヒトに投与されてもよい。いずれの投与方法も、前記化合物または医薬組成物を前記患者に送達するために用いられてもよい。ある実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、経口で投与される。他の実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、非経口で投与される。
【００３９】
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を調節することができる。用語「調節する」は、酵素または受容体の活性を高め、または低下させる能力を意味するものとされる。よって、本発明の化合物は、前記酵素を本明細書に記載の化合物または組成物のいずれか１つまたはそれ以上と接触させることによってＩＤＯを調節する方法で用いることができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害剤として作用することができる。さらなる実施態様において、本化合物は、調節する（例えば、阻害する）量の本発明の化合物を投与することによって、前記酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を調節するために用いることができる。
【００４０】
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、阻害する量の本発明の化合物を投与することによって、前記酵素の調節を必要とする細胞または個体におけるＩＤＯ活性を阻害するために用いることができる。
【００４１】
本発明は、ＩＤＯを発現する細胞を含有する系、例えば、組織、生きている生物、または細胞培養物におけるトリプトファン分解を阻害する方法をさらに提供する。ある実施態様において、本発明は、有効な量の本明細書で供される化合物または組成物を投与することによって、哺乳類における細胞外のトリプトファンレベルを変化させる（例えば、増加させる）方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は、当該技術分野で公知である。
【００４２】
本発明は、有効な量の本明細書に記載の化合物または組成物を患者に投与することによって、患者におけるＩＤＯ介在免疫抑制などの免疫抑制を阻害する方法をさらに提供する。ＩＤＯ介在免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍成長、転移、ウイルス感染、およびウイルス複製に関連する。
【００４３】
本発明は、個体（例えば、患者）におけるＩＤＯの活性または発現に関連する疾患（異常な活性および／または過剰発現を含む）の治療方法であって、このような治療を必要とする前記個体に、治療上の有効量もしくは用量の本発明の化合物もしくはその医薬組成物を投与することを特徴とする方法をさらに提供する。疾患の例として、過剰発現または異常な活性などのＩＤＯ酵素の発現または活性に直接または間接に関連する疾患、障害または病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患にはまた、酵素活性を調節することによって予防し、緩和し、または治癒することができる疾患、障害または病気のいずれもが含まれうる。ＩＤＯ関連疾患の例として、癌、ウイルス感染症、例えば、ＨＩＶ感染、ＨＣＶ感染、うつ病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植拒絶反応）、ならびに自己免疫疾患（喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む）が挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いられるように、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボにある細胞を意味するものとされる。ある実施態様において、エクスビボ細胞は、哺乳類のような生物から切除された組織試料の一部でありうる。ある実施態様において、インビトロ細胞は、細胞培養中の細胞でありうる。ある実施態様において、インビボ細胞は、生物、例えば、哺乳類中で生きている細胞である。
【００４５】
本明細書で用いられるように、用語「接触させる」は、示される部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にすることを意味する。例えば、ＩＤＯ酵素を本発明の化合物と「接触させる」は、本発明の化合物を、ＩＤＯを有する個体または患者（例えば、ヒト）に投与すること、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＩＤＯ酵素を含有する細胞もしくは精製調製物を含有する試料に取り込ませることが含まれる。
【００４６】
用語「ＩＤＯ阻害剤」は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害し、それによりＩＤＯ介在免疫抑制を逆転することができる薬剤を意味する。前記ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２（ＩＮＤＯＬ１）を阻害してもよい。ＩＤＯ阻害剤は、可逆的もしくは不可逆的ＩＤＯ阻害剤でありうる。「可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、触媒部位または非触媒部位のいずれかでＩＤＯ酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり、「不可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、前記酵素と共有結合を形成することによってＩＤＯ酵素活性を不可逆的に破壊する化合物である。
【００４７】
本発明の化合物で治療されうる癌のタイプとして、以下に限定されないが、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。このような癌タイプの例として、神経芽細胞腫、腸癌（例えば、直腸癌、大腸癌、家族性大腸腺腫症癌および遺伝性非ポリポーシス大腸癌）、食道癌、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭様癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頭頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、メラノーマ、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
【００４８】
よって、別の実施態様によれば、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、本発明の化合物または組成物をそれを必要する患者に提供することによる方法を提供する。このような自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、コラーゲン疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Sharp's syndrome）、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー病、食道蠕動低下、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（ウェゲナー病）およびシェーグレン症候群、腎臓疾患、例えば、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型、内分泌疾患、例えば、１型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫副甲状腺腫（autoimmune parathyroidism）、悪性貧血、性腺機能不全、突発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫、皮膚疾患、例えば、尋常性天疱瘡、水疱類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および重症型多形紅斑、肝臓疾患、例えば、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性１型肝炎、自己免疫性２型肝炎、原発性硬化性胆管炎、神経疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、後天性神経性筋強直症、ギランバレー症候群（ミラー・フィッシャー症候群）、スティフ・マン症候群、小脳変性、運動失調、オプソクローヌス、感覚運動性ニューロパチーおよび食道アカラシア、血液疾患、例えば、自己免疫溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（ヴェールホーフ病）、自己免疫反応に関する感染症、例えば、ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャガス病が挙げられる。
【００４９】
１つまたはそれ以上のさらなる医薬薬剤または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬または他の抗癌薬、免疫亢進剤、免疫抑制剤、放射線照射、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２およびＧＭ−ＣＳＦ）、および／またはチロシンキナーゼ阻害剤は、必要に応じて、ＩＤＯ関連疾患、障害または病気の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。前記薬剤は、単一製剤中で本化合物と合わせることができ、あるいは前記薬剤は、別々の製剤として同時に、または連続して投与することができる。
【００５０】
適する化学療法薬または他の抗癌薬として、例えば、アルキル化剤（下記に限定されないが、ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼン類が含まれる）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
【００５１】
メラノーマの治療において、本発明の化合物と組み合わせて用いるために適する薬剤として、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンなどの他の化学療法薬と適宜併用されてもよい）；「ダートマウスレジメン（Dartmouth regimen）」（ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる）；シスプラチン、ビンブラスチン、およびＤＴＩＣ、テモゾロミド、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）またはニボルマブの組み合わせが挙げられる。本発明による化合物はまた、メラノーマ治療において、免疫治療薬（インターフェロンアルファ、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む）と組み合わされてもよい。
【００５２】
本発明の化合物はまた、メラノーマ治療においてワクチン治療と組み合わせて用いられてもよい。抗メラノーマワクチンは、いくつかの点において、ポリオ、麻疹、およびムンプスなどのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために用いられる抗ウイルスワクチンに類似する。弱体化したメラノーマ細胞またはメラノーマ細胞の部分（抗原と呼ばれる）が患者に注入されて、体の免疫系を刺激してメラノーマ細胞を破壊する。
【００５３】
腕または脚に限定されるメラノーマはまた、温熱単離四肢灌流療法（hyperthermic isolated limb perfusion technique）を用いて、本発明の１つまたはそれ以上の化合物を含む薬剤の組み合わせで処理されてもよい。この治療プロトコールは、関連する四肢の血液循環を体の残りの部分から分離し、高用量の化学療法薬を動脈に注入して四肢に供給し、それにより高用量を、重篤な副作用を引き起こす可能性のある内部臓器に曝すことなく腫瘍領域に提供するものである。通常、前記流体は、１０２〜１０４°Ｆに温める。メルファランは、この化学療法において最も頻繁に用いられる薬である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる別の薬剤で付与することができる。
【００５４】
適する化学療法薬または他の抗癌薬として、例えば、代謝拮抗剤（下記に限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤が含まれる）、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【００５５】
適する化学療法薬または他の抗癌薬として、例えば、一定の天然生成物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
【００５６】
他の細胞毒性剤として、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、およびドロロキシフェンが挙げられる。
【００５７】
例えば、エピドフィロトキシン；抗悪性腫瘍薬酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；生物学的応答調節物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；ならびに造血成長因子などの細胞毒性剤も適する。
【００５８】
他の抗癌薬として、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１ＯまたはＴＧＦ−β）に対する抗体が挙げられる。
【００５９】
他の抗癌薬としてはまた、ケモカイン受容体（ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む）に対するアンタゴニストなどの免疫細胞の遊走を妨げる薬が挙げられる。
【００６０】
他の抗癌薬としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、補助剤または養子Ｔ細胞伝達が挙げられる。
【００６１】
抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組み換えウイルスが挙げられる。
【００６２】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）が含まれていてもよい。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の正常な機能において、シグナル伝達経路の１つまたはそれ以上の必須な段階を選択的に阻害し、それによりアポトーシスを誘導する薬剤である。適するＳＴＩとしては、以下に限定されないが、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ５７１（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；（ｉｉ）上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＳＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)］およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、例えば、Ｌ−７４４、８３２（Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)）；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシン（例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)を参照）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドールおよびＵＣＮ−Ｏ１（例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)を参照）；ならびに（ｖｉ）フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、例えば、ＬＹ２９４００２（例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)を参照）が挙げられる。あるいは、少なくとも１つのＳＴＩおよび少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤は、別々の医薬組成物中にあってもよい。本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩは、同時に、または連続して患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つのＳＴＩが最初に投与されてもよく、あるいは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／またはＳＴＩが用いられる場合、前記化合物は、いずれの順序で投与されてもよい。
【００６３】
本発明は、医薬的に許容される担体中に少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤を含み、適宜、少なくとも１つの化学療法薬を含んでいてもよく、ならびに適宜、少なくとも１つの抗ウイルス薬を含んでいてもよい、患者における慢性ウイルス感染症の治療のための医薬組成物をさらに提供する。前記医薬組成物には、少なくとも１つの確立された（公知の）ＩＤＯ阻害剤に加えて、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤が含まれていてもよい。特定の実施態様において、前記医薬組成物の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるものである。
【００６４】
上記医薬組成物を投与することによる患者における慢性ウイルス感染症の治療方法もまた提供される。
【００６５】
本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法薬は、同時に、または連続して前記患者に投与されてもよい。すなわち、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤が最初に投与されてもよく、少なくとも１つの化学療法薬が最初に投与されてもよく、あるいは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩが同時に投与されてもよい。また、１つ以上のＩＤＯ阻害剤および／または化学療法薬が用いられる場合、前記化合物はいずれの順序で投与されてもよい。同様に、いずれの抗ウイルス薬またはＳＴＩも、ＩＤＯ阻害剤の投与と比較していずれの時点で投与されてもよい。
【００６６】
本組み合わせ治療を用いて治療されうる慢性ウイルス感染症として、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる疾患が挙げられる。特に、寄生虫感染（例えば、マラリア）はまた、寄生状態の治療が公知の化合物が、抗ウイルス薬の代わりに適宜加えられる上記方法によって治療されてもよい。
【００６７】
さらに別の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含む医薬組成物は、バルーン内視鏡またはステント留置後などに動脈再狭窄を予防するために患者に投与されてもよい。特定の実施態様において、前記医薬組成物は、少なくとも１つのタキサンをさらに含む（例えば、パクリタキセル（タキソール）；例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)を参照））。
【００６８】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるために適する抗ウイルス薬には、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬が含まれうる。
【００６９】
適するＮＲＴＩの例として、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２U８９）；アデホビルピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−Ｉ０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと称される）；ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適するＮＮＲＴＩとして、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビルジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。典型的な適するプロテアーゼ阻害剤として、サクイナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１W９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗ウイルス薬として、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
【００７０】
本発明にはまた、治療上の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１つまたはそれ以上の容器を含む、例えば、ＩＤＯ関連疾患もしくは障害、肥満症、糖尿病および本明細書に示される他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットが含まれる。このようなキットは、必要であれば、１つまたはそれ以上の様々な従来の医薬キット構成成分、例えば、当業者に自明であるような、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、さらなる容器をさらに含みうる。説明書は、封入物または表示として、投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分の混合のためのガイドラインを示すものであって、キットに含まれうる。
【００７１】
組み合わせ治療は、連続した方法、すなわち、各治療剤が異なる時に投与される方法でのこれらの治療剤の投与、ならびに実質的に同時の方法でのこれらの治療剤または少なくとも２つの治療剤の投与を含むものとされる。実質的に同時の投与は、例えば、各治療剤を固定した割合で含む単一製剤または治療剤の各々の複数の単一製剤を前記対象に投与することによって行うことができる。各治療剤の連続した投与、または実質的に同時の投与は、以下に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収を含むいずれもの適当な経路によって行うことができる。治療剤は、同一経路または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組み合わせの最初の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい一方で、前記組み合わせの他の治療剤は、経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は、経口で投与されてもよく、あるいは全ての治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよい。前記組み合わせ治療にはまた、他の生物的に活性な成分および非薬物治療（例えば、外科手術または放射線治療）とさらに組み合わせた上記に記載される治療剤の投与が含まれうる。組み合わせ治療が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤と非薬物治療との組み合わせの相互作用から有益な効果が達成される限りいずれの適切な時に行われてもよい。例えば、適当な場合において、有益な効果は、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に（場合によっては、数日から数週間まで）外されている時にすでに達成される。
【００７２】
医薬組成物および投薬
本発明はまた、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤を含み、適宜、１つまたはそれ以上の上記に記載のさらなる治療剤と共に製剤化した治療上の有効量の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含んでいてもよい医薬的に許容される組成物を提供する。
【００７３】
本発明の化合物は、いずれの適する方法、例えば、経口で、例えば、錠剤、カプセル剤（持続放出または時限放出性剤の各々を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、スプレー乾燥分散液を含む）、シロップ剤、および乳濁液；舌下；頬側；非経口、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入技術（例えば、滅菌注射用水もしくは非水溶液もしくは懸濁液として）；経鼻（鼻粘膜への投与を含む）、吸入スプレーによるなど；局所、例えば、クリーム剤または軟膏剤の形態；あるいは直腸、例えば、坐剤の形態によって本明細書に記載の使用ののために投与することができる。それらは単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な医療行為に基づいて、選択される医薬担体と共に投与される。
【００７４】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味するために本明細書で用いられる。
【００７５】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される担体」は、医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクルを意味し、例えば、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、またはステアリン酸）、または目的の化合物を１つの臓器または体の部分から別の臓器または体の部分に運搬するか、もしくは輸送する際に関連する溶媒封入物質である。各担体は、製剤の他の成分と適合可能であり患者に有害でない意味で「許容可能」でなければならない。
【００７６】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に、哺乳類に対する生物学的に活性な薬剤の送達のために当該技術分野で一般に許容される媒体を意味し、すなわち、投与様式および製剤の性質に応じて、補助剤、賦形剤またはベヒクル、例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌薬、抗真菌薬、滑沢剤および分散剤（dispensing agent）が含まれる。
【００７７】
医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内で多くの因子に従って製剤化される。これらには、以下に限定されないが、製剤化される活性薬剤のタイプおよび性質；薬剤を含有する組成物が投与される対象；組成物の目的とする投与経路；および標的とされる治療症状が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体、ならびに様々な固形および半固形製剤が含まれる。このような担体には、活性薬剤に加えて多くの異なる成分および添加剤が含まれ得、このようなさらなる成分には、様々な理由、例えば、活性薬剤、結合剤などの安定化のために製剤に含まれ、当業者に周知である。適する医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関する因子の説明は、例えば、Allen, L. V. Jr. et al.  Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Pressなどの容易に利用可能な情報源で見出される。
【００７８】
本発明の化合物のための投薬計画は、当然、具体的な薬剤の薬力学的特徴およびその投与様式および経路；レシピエントの人種、年齢、性別、健康、病状、および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、および所望される効果などの公知の因子によって変動する。
【００７９】
一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、示される効果に用いられる場合、１日あたり約０．００１〜約５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇの範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の点滴で約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、あるいは合計の１日用量は、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与されてもよい。
【００８０】
前記化合物は、典型的に、目的の投与形態について適切に選択された適する医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、医薬担体と総称される）、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤と混合して投与され、従来の薬務と一致する。
【００８１】
投与に適する製剤（医薬組成物）は、１用量単位あたり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物中に、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０．１−９５重量％の量で存在する。
【００８２】
経口投与のための典型的なカプセル剤には、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）が含まれる。該混合物を６０メッシュのシーブスに通し、ゼラチンカプセルＮｏ．１に包装する。
【００８３】
典型的な注射製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌で入れ、無菌で凍結乾燥させ、密封することによって生産する。使用するために、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して、注射製剤を作り出す。
【００８４】
本発明には、活性成分として、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、または医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物がその範囲内に含まれる。必要に応じて、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上の他の治療剤、例えば、抗癌薬または他の医薬的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。
【００８５】
選択される投与経路に関わらず、適する水和物の形態で用いられうる本発明の化合物、、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって医薬的に許容される製剤に製剤化される。
【００８６】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に毒性を示すことなく所望される治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変動されてもよい。
【００８７】
選択される用量レベルは、用いられる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出もしくは代謝速度、吸収の速度および程度、治療期間、用いられる特定の化合物と併用される他の薬、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康および過去の病歴、ならびに医薬分野で周知の因子を含む様々な因子に依存する。
【００８８】
当該技術分野の通常の知識を有する医師もしくは獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師もしくは獣医は、所望される効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから医薬組成物中に用いられる本発明の用量を開始し、所望される効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。
【００８９】
一般に、本発明の化合物の適切な１日の用量は、治療効果を生じるのに有効で最も低い用量の化合物の量である。このような有効な用量は、一般に、上記に記載の因子に依存する。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下の用量は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５０ｍｇの範囲である。
【００９０】
必要であれば、活性な化合物の有効な１日の用量は、適宜、単位製剤中において、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の部分用量として投与されてもよい。本発明のある態様において、投薬は、１日あたり１回で投与される。
【００９１】
本発明の化合物を単独で投与することができるが、当該化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【００９２】
定義
本明細書で特に異なって記載されていなければ、単数形でなされた記載は、複数形をも含みうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つであるか、または１つもしくはそれ以上を意味するものであってよい。
【００９３】
特に示されていない限り、原子価が満たされていないヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
【００９４】
本明細書および特許請求の範囲全体を通して、所定の化学式または化学名は、全ての立体および光学異性体ならびにそれらのラセミ体（このような異性体が存在する場合）を包含するものである。特に断りがなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環基などの多くの幾何異性体が化合物中に存在し得、全てのこのような安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体型として単離されてもよい。本化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離されうる。光学的に活性な形態は、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成によって調製されてもよい。本発明の化合物およびそこで作り出される中間体化合物を調製するために用いられる全ての方法は、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーが調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分割されうる。処理条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内である。所望されれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、各異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体型で存在していてもよく、その形態において、水素原子が前記分子の他の部分に置き換わり、その結果、前記分子の原子間の化学結合が再構成される。全ての互変異性体型は、それらが存在しうる限り、本発明の範囲内に含まれるものと理解されるべきである。
【００９５】
置換基が「適宜置換されていてもよい」と記載される場合、前記置換基は、他で定義されていない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（２個のアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、−ＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えば、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素上にアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される２つの置換基が存在する場合）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、ならびに置換ヘテロサイクリルなどの置換基から選択されるものである。
【００９６】
明確にするため、および当該技術分野の標準的な慣例に従い、記号
【化２２】
0006478991.tif 000023
は、部分または置換基の構造のコア／核の結合点である結合を示すために式および表で用いられる。
【００９７】
さらに、明確にするため、置換基が２つの文字もしくは記号の間ではないダッシュ（−）を有する場合、これは、置換基の結合点を示すために用いられており、例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【００９８】
また、明確にするため、実線の末端に示される置換基が存在しない場合、これは、その結合に連結されたメチル（ＣＨ３）基が存在することを示す。
【００９９】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
【０１００】
用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の二重結合、および典型的に２〜２０個の炭素原子の長さを含有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基として、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【０１０１】
用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の三重結合および典型的に２〜２０個の長さの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を示す。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基として、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【０１０２】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとされる。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合している示された数の炭素原子を有する上記に定義されるアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。
【０１０３】
用語「アリール」は、単独で、あるいは「アラルキル」、「アルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部として、合計５〜１５個の環員を有する単環式、二環式および三環式環基であって、この基の少なくとも１つの環は、芳香族であり、この基の各環は、３〜７個の環員を有する基を意味する。本発明のある実施態様において、「アリール」は、芳香族環基を意味し、下記に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香族環上の適する位置で別の基に連結していてもよい。例えば、
【化２３】
0006478991.tif 000024
である。
【０１０４】
前記環基から引かれた矢印の線は、適する環原子のいずれとも結合してよい結合を示す。
【０１０５】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基を意味する。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとされる。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。分岐シクロアルキル基、例えば、１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルは、「シクロアルキル」の定義に含まれる。用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むものとされる。シクロアルケニル基の例として、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０１０６】
用語「シクロアルキルアルキル」は、化合物のカルバゾールコアに連結したアルキル基に結合したシクロアルキルもしくは置換シクロアルキルを意味する。
【０１０７】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる「フルオロアルキル」が挙げられる。
【０１０８】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した示される数の炭素原子を有する上記に定義されるハロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとされる。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロオキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合する示される数の炭素原子を有する上記に定義されるハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【０１０９】
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子のうちの１つがフェニル基に置換されているメチル基を意味する。
【０１１０】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する安定な３、４、５、６、または７員単環式もしくは二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員多環式ヘテロ環を意味するものとされ；ならびに上記で定義されたヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合している多環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p（式中、ｐは、０、１または２である））。前記窒素原子は、置換されていてもよく、あるいは置換されていてなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、Ｒは、定義されるならば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合して安定な構造を生じうる。本明細書に記載のヘテロ環は、得られた化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環中の窒素は、適宜、四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接するものではないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むものとされる。
【０１１１】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【０１１２】
本明細書で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる安定な９もしくは１０員ヘテロ環基を意味するものとされる。２つの縮合環のうち１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環（各環は、第２の環に縮合されている）を含む５もしくは６員単環式芳香族環である。第２の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５もしくは６員単環式環であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第１の環は、第２の環が炭素環である場合にベンゾ環ではないものとする）
【０１１３】
二環式ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合して、安定な構造を生じうる。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られた化合物が安定であれば、炭素もしくは窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。
【０１１４】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【０１１５】
本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子環員（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとされる。ヘテロアリール基として、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されているか、または置換されていない。前記窒素原子は、置換されているか、または置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲ（式中、Ｒは、定義されれば、Ｈまたは別の置換基である）。前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p（式中、ｐは、０、１または２である））。
【０１１６】
架橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。架橋環は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接しない炭素もしくは窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意すべきである。環が架橋される場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在していてもよい。
【０１１７】
用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、化合物のカルバゾールコアに連結したアルキル基に結合したヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを意味する。
【０１１８】
用語「対イオン」は、負の電荷を有する種類、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸および硫酸、あるいは正の電荷を有する種類、例えば、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋（式中、ｎ＝０−４であり、ｍ＝０−４である））を示すために用いられる。
【０１１９】
用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、結合を極性化し、それ自身に対して電子密度を引き出し、他の結合した原子から引き離す置換基を意味する。ＥＷＧの例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｏ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２H、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
【０１２０】
本明細書で用いられるように、用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダード（hindered）アミン塩基および環化剤に対して安定であるアミン基の保護のための有機合成分野で公知の基のいずれかを意味する。これらの基準に適合するこのようなアミン保護基には、出典明示により本明細書に取り込まれるWuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)が含まれる。アミン保護基の例として、以下に限定されないが、下記のものが含まれる：（１）アシル型、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えば、トリメチルシラン；（７）チオール含有型、例えば、フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキル型、例えば、トリフェニルメチル、メチル、およびベンジル；ならびに置換アルキル型、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチル；ならびにトリアルキルシラン型、例えば、トリメチルシラン。
【０１２１】
本明細書で示されるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置換されていることを意味するが、但し、正常な原子価が保たれ、当該置換基が安定な化合物を生じることを条件とする。環二重結合は、本明細書で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【０１２２】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。よって、示され、請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するものと考えられる。
【０１２３】
変数が化合物についての構造または式中に１回以上出てくる場合、その定義は各々、他の全てに存在するその定義とは独立している。よって、例えば、１つの基が、０〜３個のＲで置換されていることを示す場合、前記基は、３個までのＲ基で適宜置換されていてもよく、各Ｒは、Ｒの定義から独立して選択されるものである。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【０１２４】
置換基に対する結合が環中の２つの原子を連結させる結合を交差するように示される場合、このような置換基は、環状のいずれかの原子に結合されていてもよい。置換基が残りの所定の式の化合物に結合している原子を示さずに記載される場合、このような置換基は、このような置換基のいずれかの原子により結合されていてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【０１２５】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味するように本明細書で用いられる。
【０１２６】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸もしくは塩基塩を作り出すことによって改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸もしくは有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。前記医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩として、無機酸から生じる塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；ならびに有機酸から調製した塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、およびイセチオン酸などが挙げられる。
【０１２７】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学方法によって塩基性もしくは酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸もしくは塩基形態を、水もしくは有機溶媒、または前記２つの混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中の化学量論量の適当な塩基もしくは酸と反応させることによって調製することができる。適する塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)で見出される。
【０１２８】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態であってもよい。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を供する化合物のいずれもが本発明の範囲内および精神内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は当該技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については、
ａ）Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309 396, Academic Press (1985)；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113 191, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1 38 (1992)；
ｄ）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；および
ｆ）Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
を参照のこと。
【０１２９】
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式Ｉ化合物自体を生じるプロドラッグとして機能を果たす生理学的な加水分解性エステルを形成することができる。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じることから、好ましくは経口で投与される。非経口投与は、エステル自体が活性であるか、または加水分解が血中で生じる場合に用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的な加水分解性エステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野で用いられる他の周知の生理学的な加水分解性エステルが挙げられる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の従来技術によって調製されてもよい。プロドラッグの製造は、当該技術分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
【０１３０】
本発明は、本化合物で生じる原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例示であって、限定ではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識した本発明の化合物は、一般に用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を用いて、当業者に公知の従来技術または本明細書に記載の方法に類似の方法によって調製することができる。
【０１３１】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の溶媒分子（有機または無機）との物理学的結合を意味する。この物理学的結合には、水素結合が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれる場合に単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または不規則的配列で存在していてもよい。溶媒和物は、化学量論量もしくは非化学量論量のいずれの溶媒分子を含んでいてもよい。「溶媒和物」には、液相および分離可能な溶媒和物の両方が包含される。典型的な溶媒和物には、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが含まれる。溶媒和の方法は、当該技術分野で一般に公知である。
【０１３２】
本明細書で用いられるように、用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物を意味する。このような生物として、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくは、ヒトである。
【０１３３】
本明細書で用いられるように、用語「有効量」は、例えば、研究者もしくは医師によって、標的とされる組織、系、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を引き起こす薬または医薬品（すなわち、本発明の化合物）の量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または緩和、あるいは疾患または障害の進行速度の減少を生じる量を意味する。有効量は、１回またはそれ以上の投与、適用または用量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。前記用語にはまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量がその範囲に含まれる。
【０１３４】
本明細書で用いられるように、用語「治療する」には、病気、疾患、障害などを改善させるいずれかの効果、例えば、減少、低下、調節、緩和、排除、またはそれらの症状の緩和などが含まれる。
【０１３５】
本明細書で用いられるように、用語「医薬組成物」は、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断用または治療用途に特に適するものとした活性な薬剤と不活性もしくは活性な担体との組み合わせを意味する。
【０１３６】
塩基の例として、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルである）の化合物などが挙げられる。
【０１３７】
治療用途のために、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容されるものとされる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容される化合物の製造または精製における用途が見出されうる。
【０１３８】
ＶＩ．製造方法
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームに例示される方法などの方法によって調製されうる。溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易に調製される。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書で開示される化合物を製造するために用いてもよい可能な技術を限定するものではない。異なる方法が当業者にとって自明でありうる。また、合成の様々なステップは、所望される化合物を取得するための代替的な手順または順序で行われてもよい。さらに、別々のステップとしてのこれらのスキームにおける反応の表示は、複数のステップを同一反応管で行うことによって、または複数のステップで中間体化合物を精製し、または特徴付けすることなく行うことによって一気に行われることを除くものではない。さらに、下記の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学方法を用いてさらに改変されうる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１３９】
本明細書で用いられる多くのこれらの化学変換への言及は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)、または合成有機化学をテーマとした他の標準的な教科書中に見出される。一定の変換は、反応性官能基が保護基によってマスクされることが必要とされうる。これらの基の導入のための条件、除去、および反応条件に対する相対的な感受性について供する便利な文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
【０１４０】
下記のスキームを見ると、化合物（ｉ）（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ならびにＱは、ハロである）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサンなど）中にて、アミン化合物ＨＮＲ７Ｒ８（スキーム１）および適当な塩基で処理して、中間体化合物（ｖｉｉ）を生成する。一般に、加熱が必要とされる。適する塩基としては、下記に限定されないが、脂肪族第三級アミン、ナトリウムまたは炭酸カリウム、あるいは過剰量の反応する第一級または第二級アミン化合物HＮＲ７Ｒ８が挙げられる。アニリン化合物（ｖｉｉｉ）を生成するための化合物（ｖｉｉ）におけるニトロ基の還元は、それらの様々な形態における接触水素化および溶解金属還元の両方を含む様々手法によって達成することができる。House, H.O., Modern Synthetic Reactions, Second Edition, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, publ. (1972)を参照のこと。ハロゲン置換基Ｘが除去されることなくこの反応を達成するための好ましい方法には、湿ったアルコール溶媒中のニトロ芳香族化合物の溶液を、塩化アンモニウムなどの酸および微粉化した亜鉛と共に攪拌することが含まれる。化合物（ｖｉｉｉ）を、アリールボロン酸化合物もしくはエステル化合物と、好ましくは、スズキ条件下でカップリングさせて（Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002)を参照のこと）、本発明の化合物ＩＡ（Ｒ９＝Ｈ）を得る。典型的には、この反応は、前記ハライド化合物およびボロン酸化合物もしくはエステル化合物を、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ））を用いて、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰ）中の塩基（例えば、リン酸三ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウム水溶液）と共に約９０〜約９８℃に加熱することによって行う。異なる温度、溶媒、塩基、無水条件、触媒、ボロネート誘導体、およびハライドサロゲート物質（例えば、トリフラートなど）の使用に関するこの反応についての多くの変動は、有機化学／医薬品化学の当業者に公知である。最近、緩和した条件が、反応しやすいボロン酸誘導体のカップリングについて報告された。Kinzel, T. et al., J. Am. Chem. Soc., 132(40):14073-14075 (2010)を参照のこと。後半のスキームに記載の化合物（ｖｉｉｉ）および他のアリールハライド中間体化合物の本発明化合物への変換のための関連するカップリング反応として、ヘック（オレフィン）（J. Am. Chem. Soc., 96(4):1133-1136 (1974)）、スティル（有機スタンナン）（Synthesis, 803-815 (1992)）、ソノガシラ（アセチレン）（Sonogashira, K. et al., Tetrahedron Lett., 16(50):4467-4470 (1975)）、およびネギシ（有機亜鉛）（Aldrichimica Acta., 38(3):71-78 (2005)）カップリング反応が挙げられる。
【０１４１】
スキーム１で下記に示されるように、化合物ＩＡは、カルボン酸化合物（
【化２４】
0006478991.tif 000025
）とカップリングして、本発明の化合物ＩＢ（Ｒ９＝
【化２５】
0006478991.tif 000026
）を形成することができるか、あるいはクロリデート化合物（Ｒ１２ＯＣＯＣｌ）と反応して、本発明の化合物ＩＣ（Ｒ９＝
【化２６】
0006478991.tif 000027
）を形成することができる。
スキーム１
【化２７】
0006478991.tif 000028
【０１４２】
スキーム２は、本発明の化合物Ｉへの経路を示すものであって、スズキもしくは関連するカップリングが中間体化合物（ｖｉｉ）において実施されて、中間体化合物（ｘｉ）を生じる。上記に記載の条件下で還元して、本発明のアニリン化合物ＩＡが供され、これをカルボン酸または適当なクロリデート化合物とカップリングさせて、本発明の化合物ＩＢまたはＩＣを得る。
スキーム２
【化２８】
0006478991.tif 000029
【０１４３】
スキーム３は、
【化２９】
0006478991.tif 000030
基のボロン酸／エステルもしくは関連する誘導体が、カップリング反応を容易に進行できないか、あるいは市販品として入手可能もしくは容易に入手可能ではない本発明の化合物の製造に適する方法を示す。誘導体化合物（ｖｉｉｉ）を、塩基（例えば、酢酸カリウム）および触媒（例えば、Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ））の存在下にて溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエンまたはＤＭＦ）中で加熱することによって、ボロネートエステル２量体（例えば、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン）とカップリングして、ボロン酸アリールエステル化合物（ｘｉｉｉ）を生成することができる。これらのエステル化合物は、上記に記載されるようなスズキもしくは関連するカップリングを経て、本発明の化合物ＩＡを生成することができる。カルボン酸化合物
【化３０】
0006478991.tif 000031
またはクロリデート化合物Ｒ１２ＯＣＯＣｌを用いる処理による上記のような官能基付加により、本発明の各化合物ＩＢまたはＩＣが生じる。
スキーム３
【化３１】
0006478991.tif 000032
【０１４４】
スキーム４において、合成ステップの順序をスキーム３に示すものから変更する。よって、ボロン酸アリールエステル化合物（ｘｉｉｉ）を、カルボン酸化合物Ｒ１０Ｒ１１ＣＨＣＯ２Ｈまたは酸クロリド化合物Ｒ１０Ｒ１１ＣＨＣＯＣｌまたはクロロギ酸化合物Ｒ１２ＯＣＯＣｌとカップリングさせて官能基付加して、アミドまたはカルバメート化合物（ｘｖ）を得て、上記に記載されるようなスズキもしくは関連カップリングを経て、本発明の化合物ＩＢまたはＩＣが生じる。あるいは、化合物（ｘｖ）は、化合物ｖｉｉｉについてのスキーム３に示される条件によって化合物ｖｉｉｉまたはｘｘｘｖｉ（スキーム１１）から調製してもよい。これらの誘導体化合物は、スズキもしくは関連するカップリング反応を経て、本発明の化合物ＩＡ、ＩＢまたはＩＣを生じる。
スキーム４
【化３２】
0006478991.tif 000033
【０１４５】
スキーム５は、本発明の化合物Ｉのさらなる製造方法を記載する。化合物（ｘｖｉ）は、高温において、適する塩基（例えば、脂肪族第三級アミン）の過剰量もしくは存在中にて、必要に応じて溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）の存在中で、第一級または第二級アミン化合物ＨＮＲ７Ｒ８と反応して、付加物（ｘｖｉｉ）を供することができる。エステル化合物（ｘｖｉｉ）は、当業者に公知の様々な条件下でその対応するカルボン酸化合物に変換されてもよい。一般に、これは、水溶液中のアルカリ金属水酸化物（ＭＯＨ）を用いて、好ましくは、有機共溶媒（例えば、メタノールまたはＴＨＦ）と共に行われる。カルボン酸化合物（ｘｖｉｉｉ）を（ＤＰＰＡおよび第三級アミン塩基による処理によって）アシルアジドに変換し、これを加熱によって転移させて（クルチウス転位）、イソシアネート化合物を形成することができ、アルコール化合物Ｒ’ＯＨによって捕捉して、カルバメート化合物（ｘｉｘ）を供することができる。クルチウス転位における多くの変更は、有機化学／医薬品化学の当業者に公知であり、化合物（ｘｖｉｉｉ）などのカルボン酸化合物をカルバメート化合物（ｘｉｘ）または関連するアミン化合物（ｖｉｉｉ）に変換するために有用である。カルバメート化合物（ｘｉｘ）から対応するアニリン化合物（ｖｉｉｉ）への変換は、Ｒ’基の特徴に応じた方法で行う。典型的には、酸性条件（ジオキサン中の〜４Ｍ ＨＣｌまたは〜１：１ ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２）が、酸に不安定なカルバメート化合物（Ｒ’＝ｔ−Ｂｕ）のために用いられる。ベンジルカルバメート化合物は、一般に、貴金属触媒（例えば、ＰｄまたはＰｔ）の存在下で水素ガスに曝すことによって、あるいは相間移動水素化分解によってその対応するアニリン化合物に切断される（Synthesis, 685 (1976).）。カルバメート化合物（ｘｉｘ）およびアニリン化合物（ｖｉｉｉ）から本発明の化合物Ｉへの変換方法は、他のスキームに記載される。
スキーム５
【化３３】
0006478991.tif 000034
【０１４６】
本発明の化合物ＩＡは、スキーム６に示されるような本発明のさらなる化合物の製造に有用である。化合物ＩＡを一般的な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にてクロロギ酸フェニル誘導体および適する塩基で処理して、カルバミン酸フェニル誘導体（ＩＣ）を供する。アナログ化合物（式中、Ｒは、ｐ−ニトロ基である）は、極めて高い求電子性を有し、塩基性条件下でフェノール化合物と反応して、本発明のさらなる化合物（ＩＣ）を生じる。適する塩基としては、下記に限定されないが、ピリジンおよび脂肪族第三級アミンが挙げられる。これらの誘導体は、単離されてもよく、あるいは単離されることなく次の反応に用いられてもよい。
スキーム６
【化３４】
0006478991.tif 000035
【０１４７】
上記スキームで調製された中間体化合物は、本発明の化合物に変換するためにさらなる詳細が必要とされうる。この例を下記のスキームで提供する。
【０１４８】
スキーム７は、ニトリル化合物（ＩＤ）の本発明のテトラゾール化合物（ＩＥ）への変換を示す。典型的には、ニトリル化合物（ＩＤ）は、上記に記載の化学反応（多くの場合、化合物（ｖｉｉｉ）などの中間体化合物に対するスズキカップリング）、および溶媒（例えば、トルエン）中でアジド（例えば、トリブチルスズアジド）と共に沸点またはその付近で加熱されることによって調製される。この方法は、示されるフェニル誘導体に加えて、脂肪族またはヘテロ芳香族テトラゾール誘導体を調製するために用いられうる。
スキーム７
【化３５】
0006478991.tif 000036
【０１４９】
スキーム８は、官能基相互変換による本発明の中間体または化合物から本発明のさらなる中間体または化合物への変換を示す。よって、アルキルエーテル化合物（ｘｘｖ）は、好ましくは、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ）中において、ルイス酸（例えば、ＢＢｒ３）で処理することによってフェノール化合物に変換することができる。再アルキル化により、新規なエーテル誘導体化合物（ｘｘｘ）を得て、該カルボン酸化合物がアルキル化される。あるいは、フェノール化合物は、ミツノブ反応（Kumara Swamy, K.C. et al., "Mitsunobu and Related Reactions: Advances and Applications", Chem. Rev., 109:2551-2651 (2009)で総説されている）を用いてアルキル化されてもよい。さらなる変換により、基Ｒ’に応じて本発明の化合物Ｉまたは保護された中間体化合物であってもよいカルボン酸誘導体化合物（ＩＦ）を得て、本発明の化合物Ｉにさらに変換されうる。鹸化反応は、一般に、水性または混合した水性／有機溶媒中でアルカリ金属水酸化物を用いることによって行われる。この方法は、示されるフェニル誘導体化合物に加えて、ヘテロ芳香族カルボキシレート誘導体を調製するために用いられうる。
スキーム８
【化３６】
0006478991.tif 000037
【０１５０】
カルボン酸化合物（ＩＦ）は、下記のスキーム９に示されるように、誘導体化されて、基Ｒに応じた式Ｉの化合物であってもよく、または上記スキームに記載の化学反応を用いて式Ｉの化合物に変換されてもよい、アシルスルホンアミド化合物（ＩＣ）を供することができる。一般に、カルボン酸化合物のアシルスルホンアミド化合物への変換は、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中でカップリング試薬（例えば、ＣＤＩ）および塩基（例えば、ＤＢＵ）を用いて行う。この方法は、示されるフェニル誘導体化合物に加えて、ヘテロ芳香族アシルスルホンアミド誘導体を調製するために用いられうる。
スキーム９
【化３７】
0006478991.tif 000038
【０１５１】
上記スキームに記載の方法は、アミン誘導体化合物（ＩＪ）を製造するために用いることができ、この化合物は、塩基および求電子剤、例えば、アシルもしくはスルホニルクロリドまたはカルボン酸もしくはスルホン酸無水物または活性化エステルなどで処理することによってさらに変換させて、本発明のカルボキサミドまたはスルホンアミド化合物Ｉ（スキーム１０）が製造されてもよい。あるいは、この誘導体化を上記スキームに記載の反応を用いて最初の中間体化合物について行って、本発明の化合物Ｉに変換されうる。この方法は、示されるアニリン誘導体に加えて、ヘテロ芳香族アミン誘導体化合物を調製するために用いられうる。
スキーム１０
【化３８】
0006478991.tif 000039
【０１５２】
化合物（ｖｉｉｉ）（上記に記載の方法によって調製）は、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中でペプチドカップリング試薬（例えば、Ｂｏｐ、Ｐｙｂｏｐ、ＨＡＴＵまたは類似試薬）および適する塩基を用いて、カルボン酸化合物とカップリングさせて、中間体化合物（ｘｘｘｖｉ）を生じる（スキーム１１）。このようなペプチドカップリング試薬の使用は、Han, S.-Y. et al., Tetrahedron, 60:2447-2467 (2004)によって考察されている。適する塩基として、下記に限定されないが、脂肪族第三級アミン化合物が挙げられる。あるいは、アミン化合物（ｖｉｉｉ）を、式Ｒ１０ＣＨ２ＣＯＣｌの酸クロリド化合物と反応させて、上記のように、または二層系（ショッテン−バウマン）条件下でアミド化合物（ｘｘｘｖｉ）を得ることができる。化合物（ｘｘｘｖｉ）から本発明の化合物ＩＭへの変換は、上記に記載されるようなスズキもしくは関連する条件下でカップリングさせることによって行う。
スキーム１１
【化３９】
0006478991.tif 000040
【０１５３】
実施例
本発明は、下記の実施例に関して記載する。これらの実施例は、例示のみのために提供され、本発明は、これらの実施例に限定されるものと一切解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で供される教示の結果として明らかとなるいずれか全ての変形をも包含するものと解釈されるべきである。
【０１５４】
一般的な実験
空気もしくは水分感受性反応は、一般に、無水溶媒（ＥＭＤ ＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標））中にて窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行った。ニトロ基の還元のための亜鉛（−３２５メッシュ）は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから入手した。表および手順に示される反応濃度は、モル単位で付与し、概算である。温度は摂氏温度で示す。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはタンデム液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）によって完了をモニターした。ＴＬＣに関して、シリカ６０／Ｆ２５４でコーティングした０．２５ｍｍプレートは、〜２５４ｎＭでのＵＶ光、ヨウ素蒸気への曝露、あるいはＰＭＡ（リンモリブデン酸溶液）、エタノール中のニンヒドリン、アニスアルデヒド溶液、またはモリブデン酸アンモニウムセリウム溶液との加熱による視覚化で使用した。
【０１５５】
特に断りがなければ、「乾燥させる」は、無水ＭｇＳＯ４を加え、続いて濾過し、残った固形物を適当な有機溶媒ですすぐことを意味する。「揮散させる」は、一般に、ロータリーエバポレーターによる減圧下での濃縮を意味する。「シリカゲルクロマトグラフィー」、「フラッシュクロマトグラフィー」、または「シリカゲル上でクロマトグラフに付する」は、スティル（J. Org. Chem., 43:2923 (1978)）に記載される方法と同様の方法で行うガラスカラムクロマトグラフィーを意味する。典型的に、シリカゲル６０（ＥＭＤ，２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）は、ＪＴ ＢａｋｅｒまたはＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔから入手した溶媒と共に用いる。ＨＰＬＣは、一般に、示される移動相を用いるＣ１８カラムにおける逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を意味する。ＨＰＬＣ分析は、示されるカラム、流速、および移動相を用いて流動した。分析ＨＰＬＣ保持時間（Ｔｒ）は分単位で報告し、温度、ｐＨ、および他の因子に依存しうるものと理解される。ＩＳＣＯは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏから販売されている自動システムを用いた充填済みシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーを意味する。全てのクロマトグラフ精製において、周囲気圧またはそれ以下で蒸発させることによる適当なフラクションの濃縮による生成物の単離を意味する。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ Ｕｎｉ−Ｍｅｌｔ装置で測定し、補正していない。一般に、質量スペクトルの結果は、（Ｍ＋Ｈ）＋値として記載する。２つまたはそれ以上のピークが顕著であるハロゲン化化合物については、クラスター中の１つのピーク、一般に、最強度についてのｍ／ｚを記載する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、示される溶媒中のＶＡＲＩＡＮ（登録商標）またはＪＥＯＬ（登録商標）装置における４００または５００ＭＨｚでの希釈溶液について記録した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から、または重水素化ＮＭＲ溶媒によって推定されるＴＭＳ位置からの１００万分の１（ｐｐｍ）低磁場で記録する。見掛け多重度（Apparent multiplicities）は、一重項−ｓ、二重項−ｄ、三重項−ｔ、四重項−ｑ、または多重項−ｍとして記載する。広域を示すピークは、ｂｒとさらに表示する。積分値は概算である。積分強度、ピーク形状、化学シフトおよび結合定数は、溶媒、濃度、温度、pH、および他の因子に依存しうることに留意すべきである。さらに、ＮＭＲスペクトルで水または溶媒ピークと重複し、または交換するピークは、信頼できる積分強度を供し得ない。
【０１５６】
特に断りがなければ、本明細書で用いられる化合物の様々な置換基は、式（Ｉ）の本発明の化合物と同一の方法で定義される。
【０１５７】
容易に参照できるように、下記の略語が本明細書で用いられる。
略語
【表１】
0006478991.tif 000041
0006478991.tif 000042
【０１５８】
ＨＰＬＣ分析条件：
ａＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水  ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１５分にわたるグラジエント。
ｂＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水  ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１０分にわたるグラジエント。
ｃＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水  ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１２分にわたるグラジエント。
ｄＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ フェニル ４．６ｘ１５０ｍｍ ３．５μ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水  ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１０分にわたるグラジエント。
ｅＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水  ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，４分にわたるグラジエント。
ｆＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，１ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水  ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１５分にわたるグラジエント。
ｇＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．０ｘ１５０ｍｍ  ３．５μ，０．５ｍＬ／分，１４−９５％ アセトニトリル−水，０．０５％ ＴＦＡ，１２分にわたるグラジエント。
ｈＹＭＣ ｐｒｏ ｃ１８ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水 ０．２％ Ｈ３ＰＯ４，１２分にわたるグラジエント。
ｉＳＵＰＥＬＣＯ（登録商標） Ａｓｃｅｎｔｉｓ ４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μ  Ｃ１８，４ｍＬ／分，５−９５％ アセトニトリル−水，１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，４分にわたるグラジエント。（カラム温度＝３５℃）
ｊＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
ｋＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
ｌＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相で０．１％ ＴＦＡを含有）グラジエントで５分間。流速：４ｍＬ／分。
ｍＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８，４．６ｘ７５ｍｍ，５０−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相中で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで８分間。流速：２．５ｍＬ／分。
ｎＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ，４．６ｘ５０ｍｍ，４ｍＬ／分，１０−９０％ メタノール−水（０．０５％ ＴＦＡ）グラジエントで４分間。
ｏＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−８６％ ＣＨ３ＣＮ−水（両方の相中で１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）グラジエントで２分間。流速：４ｍＬ／分。
ｐＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−８５．５％ ＭｅＯＨ−水（両方の相中で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで２分間。流速：４ｍＬ／分。
ｑＬｕｎａ Ｃ１８，４．６ｘ３０ｍｍ，３μｍ粒子；１０−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで３．５分間。流速：４ｍＬ／分。
ｒＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標），２．０ｘ３０ｍｍ，２．５μｍ粒子；２６−９０％ ＭｅＯＨ−水（両方の相で０．１％ ＴＦＡ）グラジエントで３分間。流速：１ｍＬ／分。
ｓＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．１１ｍＬ／分。
ｔカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），３．５μ；方法：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５；移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９５：５）移動相Ｂ：アセトニトリル：緩衝液（９５：５） 流速Ｆｌｏｗ：１．０ｍｌ／分。
ｕカラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（１５０ｘ４．６ｍｍ），方法：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５  移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９５：５）  移動相Ｂ：アセトニトリル：緩衝液（９５：５）  流速：１．０ｍｌ／分。
ｖカラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８（５ｘ２．１ｍｍ）  ２．７μＭ粒子，ギ酸アンモニウム中で１０ｍＭ，９８：２〜２：９８ 水−アセトニトリルのグラジエントで１．５分間。流速：１．０ｍｌ／分。
【０１５９】
本発明の化合物のスキーム製造に示される最初の合成ステップは、一般に、アミンをハロベンゼン誘導体に加えることである。これらの変換に用いられるアミン化合物の多くは、市販されているか、または文献で公知である。他に、新規なアミン化合物は、本明細書で示される変換によって調製される。
【０１６０】
中間体実施例１ａ：Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）シクロヘキサンアミン
【化４０】
0006478991.tif 000043
ＭｅＯＨ（３１．５ｍｌ）中の４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミン（１．８０２ｍＬ，１５．７３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（１．７１２ｍＬ，１６．５２ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷ました。水素化ホウ素ナトリウム（０．８９３ｇ，２３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。留意点：発熱。該反応物を室温で終夜攪拌させた。該溶媒を蒸発させ、粗物質をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に入れた。層を分離した。該水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）シクロヘキサンアミン（３．０３ｇ，１３．７６ｍｍｏｌ，収率８７％）を無色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 210 [M+H]+.
【０１６１】
中間体実施例１ｂ：Ｎ−（３−メトキシ−３−メチルブチル）シクロヘキサンアミン
【化４１】
0006478991.tif 000044
ＭｅＯＨ（２．１３３ｍｌ）中の３−メトキシ−３−メチルブタン−１−アミン（０．５ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で３０分間温め、次いで室温に冷ました。この溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．２４２ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。該反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、溶媒を窒素気流下で留去して、Ｎ−（３−メトキシ−３−メチルブチル）シクロヘキサンアミン（０．７４ｇ，３．５３ｍｍｏｌ，収率８３％）を無色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 200 [M+H]+.
【０１６２】
中間体実施例２ａ：Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−メチルプロパン−１−アミン
【化４２】
0006478991.tif 000045
ジクロロメタン（２５．００ｍｌ）中の２−イソプロポキシエタンアミン（３．３８ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８３ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、続いて１−２分にわたり塩化イソブチリル（２．６２ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）で処理した。生じたスラリーを室温に温め、続いてＨＯＡｃ溶液、次いで炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、揮散して、Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）イソブチルアミドを無色の油状物として得た。＞９５％の純度で想定されたアミド化合物と一致するスペクトルであった。LCMS: 174 ((M + H)+）。５ｍＬのＴＨＦ中のＮ−（２−イソプロポキシエチル）イソブチルアミド（３．９８ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）で２〜３分にわたり処理した。生じた溶液を、還流状態で６時間、続いて室温で終夜攪拌し、次いで還流状態で６時間以上攪拌した。該反応物をフィーザーの方法によりクエンチし、濾過し、揮散して、Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−メチルプロパン−１−アミン（３．２ｇ，１９．０９ｍｍｏｌ，収率８３％）を無色の油状物として得た。LCMS: 160((M + H)+).
【０１６３】
中間体実施例２ｂ：Ｎ−イソブチルペンタン−３−アミン
【化４３】
0006478991.tif 000046
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のペンタン−３−アミン（２．８０ｍＬ，２４．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３５ｍＬ，２４．００ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（０℃）溶液を、５分にわたり塩化イソブチリル（２．１１２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温にし、１時間攪拌した。該反応物を、１：１ エーテル−ヘキサンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散して、Ｎ−（ペンタン−３−イル）イソブチルアミド（３．１ｇ，１８．７３ｍｍｏｌ，収率９４％）を無色の固形物として得た。LCMS: 158 (M + H)+. ＴＨＦ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（２０．００ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ペンタン−３−イル）イソブチルアミド（１．９４ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を還流状態にし、終夜攪拌した。該反応物を室温に冷まし、フィーザーのクエンチを行った。生じたスラリーを濾過し、揮散して、Ｎ−イソブチルペンタン−３−アミン（１．５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ，収率８１％）を無色の油状物として得た。LCMS:  144 (M + H)+.
【０１６４】
実施例１
４’−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロ−３’−（２−ｐ−トリルアセトアミド）ビフェニル−２−カルボン酸
【化４４】
0006478991.tif 000047
１Ａ．４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン
【化４５】
0006478991.tif 000048
ジイソブチルアミン（０．２８４ｇ，２．２００ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．２２０ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で６時間加熱した。該反応物を冷まし、酢酸エチルで希釈した。この溶液を、ＨＣｌ溶液、続いて食塩水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、０．３ｇ（８７％）の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１Ａ）を橙色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90(d, 1 H, J = 2.6 Hz); 7.60(dd, 1 H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.32(d, 1 H, J = 9.0 Hz); 2.89(d, 4H, J = 7.3 Hz); 1.76-1.86(m, 2H); 0.77(d, 12H, J = 6.4 Hz).  MS(ES): m/z = 331 [M+H]+.
【０１６５】
１Ｂ．４−ブロモ−Ｎ１，Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化４６】
0006478991.tif 000049
エタノール（体積：１０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−ニトロアニリン（１Ａ）（０．９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２ｍＬの水、続いて塩化アンモニウム（１．４６ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、そして亜鉛（１．７９ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間攪拌し、室温に冷まし、続いてジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、揮散して、油状物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い（エーテル−ヘキサンによるグラジエント溶出）、溶媒を除去し、０．６６ｇ（７７％）の４−ブロモ−Ｎ１，Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１Ｂ）を薄い紫色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 301 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92(d, 1 H, J = 8.4 Hz); 6.81(d, 1 H, J = 2.2 Hz); 6.63(dd, 1 H, J = 8.1, 2.2 Hz); 2.53(d, 4H, J = 7.0 Hz); 1.59-1.69(m, 2H); 0.84(d, 12H, J = 6.6 Hz).
【０１６６】
１Ｃ．Ｎ−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−２−ｐ−トリルアセトアミド
【化４７】
0006478991.tif 000050
ＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１，Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１Ｂ）（０．１ｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ｐ−トリル酢酸（０．０６０ｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を、トリエチルアミン（０．０９３ｍＬ，０．６６８ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（０．１７７ｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。該溶液をエーテルで希釈し、ＨＯＡｃ水溶液で洗浄し、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、揮散して、Ｎ−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−２−ｐ−トリルアセトアミド（１８Ａ）（０．１５ｇ，収率９９％）を薄い琥珀色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63(s, 1H), 8.38(d, 1H, J = 2.0 Hz); 7.12-7.23(m, 6H); 3.69(s, 2H); 2.27(s, 3H), 1.46-1.56(m, 2H), 0.73(d, 12H, J = 6.6 Hz) (〜2.5での１つのシグナルが溶媒から十分に決定できなかった).  MS(ES): m/z = 433 [M+H]+.
【０１６７】
１．４’−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロ−３’−（２−ｐ−トリルアセトアミド）ビフェニル−２−カルボン酸
【化４８】
0006478991.tif 000051
脱気したＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の２−ボロノ−４−フルオロ安息香酸（０．０２６ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモ−２−（ジイソブチルアミノ）フェニル）−２−ｐ−トリルアセトアミド（１Ｃ）（０．０３ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０４ｍｇ，６．９５μｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム水溶液（０．２３２ｍＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を窒素下に置き、８５℃で１時間攪拌した。該反応物を冷まし、ＨＯＡｃでｐＨ３にし、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，アセトニトリル−水 グラジエント、ＮＨ４ＯＡｃで１０ｍＭ）。適当なフラクションを遠心蒸発により濃縮して、４’−（ジイソブチルアミノ）−５−フルオロ−３’−（２−ｐ−トリルアセトアミド）ビフェニル−２−カルボン酸（０．０１７ｇ，収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71(s, 1H), 8.26(d, 1H, J = 2.0 Hz); 7.74(br. t, 1H, J = 6.9 Hz); 7.30(d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.26(td, 1H, J = 8.4, 2.5 Hz); 7.22(d, 2H, J = 7.9 Hz); 7.14-7.19(m, 3H); 7.02(dd, 1H, J = 7.9, 2.0 Hz); 3.69(s, 2H); 2.56(d, 4H, J = 7.4 Hz); 2.29(s, 3H), 1.54-1.64(m, 2H), 0.79(d, 12H, J = 6.4 Hz).  MS(ES): m/z = 491 [M+H]+.
【０１６８】
実施例２
Ｎ−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−ｐ−トリルアセトアミド
【化４９】
0006478991.tif 000052
Ｎ−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−ｐ−トリルアセトアミド
【化５０】
0006478991.tif 000053
表題化合物は、下記のように化合物１Ｃおよび２−テトラゾリルフェニルボロン酸から調製した。脱気したＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸（０．０２６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および化合物１Ｃ（０．０３ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ｇ，０．００７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム水溶液（０．２３ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下に置き、８５℃で２時間加熱した。該反応物を冷まし、ＨＯＡｃ溶液で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μm粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒs ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２５−１００％ Ｂで２５分間、次いで１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望化合物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。MS(ES): m/z = 497 [M+H]+.  HPLC Tr:  3.27q.
【０１６９】
実施例３
Ｎ，Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化５１】
0006478991.tif 000054
３Ａ．Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン
【化５２】
0006478991.tif 000055
乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のＮ−ベンジル−２−メチルプロパン−１−アミン（３．０ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１．８８ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−２−メチルプロパン−１−アミン（２．６７ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で終夜加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗半固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（０％〜１５％ 酢酸エチル／ヘキサングラジエント）、Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（４．４７ｇ，収率９０％）を半固形物として供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.25 (s, 2H), 2.82 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.82-1.89 (m, 1H), 0.82 (d, 6H, J = 6.8 Hz). MS(ES): m/z = 365. [M+H]+.
【０１７０】
３Ｂ．Ｎ１−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化５３】
0006478991.tif 000056
表題化合物は、化合物１Ａから化合物１Ｂへの変換のために用いられる一般的な手順によって、Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22-7.31 (m, 5H), 6.85(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.58 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.61-1.68 (m, 1H), 0.81 (d, 6H, J = 6.8 Hz). MS(ES): m/z = 335.2 [M+H]+.
【０１７１】
３Ｃ．Ｎ１−ベンジル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化５４】
0006478991.tif 000057
表題化合物は、化合物１Ｂから化合物４９Ａへの変換のために用いられる一般的な手順によって、Ｎ，Ｎ１−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26-7.29 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.03 (brs, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 2.69 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.01 (s, 6H), 0.82 (d, 6H, J = 6.8 Hz).  MS(ES): m/z = 299.（この質量は、遊離ボロン酸の［M+H］+に相当する。親化合物について目立った［M+H］+は観察されない）
【０１７２】
３Ｄ．Ｎ４−ベンジル−Ｎ４−イソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン
【化５５】
0006478991.tif 000058
トルエン／水混合液中のＮ１−ベンジル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１−イソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１．４２ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモフェニル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール（１．３０ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム（５９０ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間脱気し、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９３ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、再び５分間脱気した。反応混合液を８０℃で終夜加熱した。反応混合液を真空下で濃縮し；生じた残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。中性アルミナカラムにおいてフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して（０％〜１０％，ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）、Ｎ４−ベンジル−Ｎ４−イソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（７５０ｍｇ）を供した。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 7.85 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 8H), 7.18-7.25 (m, 6H), 6.92-6.95 (m, 6H), 6.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.39 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.53 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.54-1.64 (m, 1H), 0.76 (d, 6H, J = 6.4 Hz). MS(ES): m/z = 641.4 [M+H]+.
【０１７３】
３Ｅ．Ｎ，Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化５６】
0006478991.tif 000059
ＤＭＦ中のＮ４，Ｎ４−ベンジル−Ｎ４−イソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（０．０３０ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（０．０１１ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．０２７ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２２ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４９ｍＬ，０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を２時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（０％〜５％ 酢酸エチル／ヘキサングラジエント）、Ｎ，Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３５ｍｇ，９０％）を供した。MS(ES): m/z = 826.9 [M+H]+.  HPLC Tr:  2.81v.
【０１７４】
３．Ｎ，Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化５７】
0006478991.tif 000060
ＤＣＭ中のＮ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２９６ｍｇ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ，Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ，４８．４％）を供した。MS(ES): m/z = 585.2 [M+H]+, HPLC Tr: 2.10v.
【０１７５】
実施例４〜１０
本明細書に記載の方法を用いて、下記の本発明の化合物（表１）は、カルボキサミド中間体化合物（ｘｘｘｖｉ）および適当なアリールボロン酸化合物から調製した。
表１
【化５８】
0006478991.tif 000061
【表２】
0006478991.tif 000062
0006478991.tif 000063
【０１７６】
実施例１１〜２０
本明細書に記載の方法を用いて（実施例３の手順が代表的である）、表２に示される下記の化合物は、化合物１Ｂから調製した。
【化５９】
0006478991.tif 000064
表２
【表３】
0006478991.tif 000065
0006478991.tif 000066
【０１７７】
実施例２１
Ｎ−（４−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（ｐ−トリル）アセトアミド
【化６０】
0006478991.tif 000067
【化６１】
0006478991.tif 000068
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（実施例３３Ｄと同様の方法で調製）（５９ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｐ−トリル）酢酸（１５．００ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を、ＴＥＡ（０．０２８ｍＬ，０．２００ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（５３．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１５０ｍＬ，０．５９８ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。反応混合液を５０℃で１０分間加熱した。該反応物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；グラジエント：２０−１００％ Ｂで２５分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−（４−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（ｐ−トリル）アセトアミド（３２．５ｍｇ，収率６８％）を得た。LC/MS.  LC/MS, m/z 481.5(M + H)+.  HPLC Rt = 1.94j.
【０１７８】
実施例２２
Ｎ−（４−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化６２】
0006478991.tif 000069
表題化合物は、実施例２１に記載される手順を用いて、ｐ−フルオロフェニル酢酸から調製した。LC/MS. LC/MS, m/z 485.4(M + H)+.  HPLC Rt = 1.83j.
【０１７９】
実施例２３〜４４
下記で説明される手順に従って、下記の化合物を調製した。
【化６３】
0006478991.tif 000070
出発物質は、化合物３Ｃおよび３Ｄの調製のための手順を用いて、化合物１Ｂから調製した。
【０１８０】
一般的な方法
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のＮ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（３２．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（２４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０１ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）および対応する酸（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、ＴＦＡ：ＤＣＭ（０．２ｍｌ：０．５ｍｌ）と５分間攪拌した（反応をＬＣＭＳによりモニターした）。粗製物質を下記条件を用いて逆相プレパレティブＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １９Ｘ１００ｍｍ，５μｍ，移動相：Ａ＝水中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ）。流速＝１５ｍｌ／分。
グラジエント
【表４】
0006478991.tif 000071
【０１８１】
Ｘは、最初のＬＣＭＳ分析で観察される各生成物の保持時間によって変動した。
【０１８２】
同一試料の複数のフラクションを収集し、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて乾燥するまで蒸発させた。
【０１８３】
各試料の一定分量を２．０ｍＬのバイアルに入れ、０．６ｍＬのメタノールで希釈し、最終分析についての下記条件を用いてＬＣＭＳにより分析した：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍカラム；４ｍｌ／分の流速；０％ Ｂ〜１００％ Ｂの４分グラジエント；Ａ＝５％ ＡＣＮ−９５％ Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）、Ｂ＝９５％ ＡＣＮ−５％ Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）、ＵＶ検出（２２０ｎｍ）；およびカラムヒーター設定（４５℃）。
表３
【表５】
0006478991.tif 000072
0006478991.tif 000073
0006478991.tif 000074
0006478991.tif 000075
【０１８４】
実施例４５
４−クロロフェニル （４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート
【化６４】
0006478991.tif 000076
パートＡ：４−ニトロフェニル ４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イルカルバメート
【化６５】
0006478991.tif 000077
窒素下にて乾燥ＤＣＭ中のＮ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（０．７００ｇ，１．９２１ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（０℃）溶液を、ＤＣＭ中に溶解させた４−ニトロフェニル カルボノクロリデート（０．３８７ｇ，１．９２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を４５℃に加熱し、３０分間維持し、続いて濃縮して、４−ニトロフェニル ４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イルカルバメート（１．０ｇ，収率９８％）を得た。MS(ES): m/z = 530.2 [M+H]+.
【０１８５】
実施例４５：４−クロロフェニル （４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート
【化６６】
0006478991.tif 000078
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−ニトロフェニル（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート（０．０５ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．０２３ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．０２０ｍＬ，０．１４２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。続いて、これを濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、４−クロロフェニル （４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバメート（８ｍｇ，１４％）を得た。MS(ES): m/z = 519 [M+H]+.  HPLC Tr:  2.15v.
【０１８６】
実施例４６
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−［２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］アセトアミド
【化６７】
0006478991.tif 000079
４６Ａ：１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化６８】
0006478991.tif 000080
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１００ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（３７．１ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、周囲温度で炭酸カリウム（１８８ｍｇ，１．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、反応混合液を８０℃で終夜加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１２０ｍｇの黄色の液体を得た。HPLC Tr:  1.84v.
【０１８７】
４６Ｂ：５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
【化６９】
0006478991.tif 000081
エタノール（３５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ，１３．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（７．０ｍＬ）、続いて亜鉛（８．５４ｇ，１３１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６．９８ｇ，１３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液をゆっくり室温にし、３時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（２３０−４００メッシュ，１０％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥを溶媒とした）。適当なフラクションを濃縮して、２．５ｇの５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを、オフイエロー色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 238 [M+H]+.
【０１８８】
４６Ｃ：５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
【化７０】
0006478991.tif 000082
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（２．２５ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（３．８４ｇ，１７．０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３４７ｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４．１７ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＲＢ中で合わせて、ＤＭＳＯ（２２．５ｍＬ）を加えた。Ｎ２の排気と脱気をし、続いて８０℃で終夜加熱した。ワークアップ：反応混合液を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（２３０−４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して（４０−５５％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥを溶媒とした）、純粋な生成物を得た。該溶媒を濃縮し、濃縮後、１．７ｇの５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを褐色の固形物として得た。HPLC Tr:  1.35v.
【０１８９】
４６Ｄ：３’−アミノ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル
【化７１】
0006478991.tif 000083
５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（０．９ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゾニトリル（０．７２５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．１１４ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５４２ｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＲＢ中で合わせて、ジオキサン（９ｍＬ）を加えた。該フラスコを、Ｎ２の排気と脱気を行い、続いて８０℃で終夜加熱した。該溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび溶媒としての２０％ 酢酸エチル／ヘキサンにより精製して、３’−アミノ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（５５０ｍｇ，２．１１３ｍｍｏｌ，収率６３．７％）を橙色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 261 [M+H]+.  HPLC Tr:  1.83v.
【０１９０】
４６Ｅ：４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
【化７２】
0006478991.tif 000084
トルエン（９ｍＬ）中の３’−アミノ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（８２０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルスズアジド（６．０４ｍＬ，２２．０５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この混合物を２４時間還流させ、冷ました。該溶媒を完全に留去し、得られた残渣を酢酸エチル中に溶解させ、１０％ＫＦ溶液、食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製した。該溶媒を濃縮して、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３８６ｍｇ，１．２７３ｍｍｏｌ，収率４０．４％）を黄色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 304 [M+H]+.  HPLC Tr:  1.54v.
【０１９１】
４６．２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−［２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］アセトアミド
【化７３】
0006478991.tif 000085
酢酸エチル（２．０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３０．０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）および２−（ｐ−トリル）酢酸（２９．７ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ，０．１９８ｍｍｏｌ）、続いて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（９４ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で１回洗浄し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。続いて、粗製物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（ｐ−トリル）アセトアミド（１７．５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，収率４０．６％）をオフホワイト色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 434.2 [M-H]-.  HPLC Tr:  1.74v.
【０１９２】
実施例４７
Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【化７４】
0006478991.tif 000086
表題化合物は、実施例化合物３の合成のために用いられる一般的な手順を用いて、化合物３Ｄおよび３，３−ジメチル酪酸から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 8.63 (s, 1H), 8.0 (brs, 1 H), 7.53-7.68 (m, 4H), 7.17-7.32 (m, 5H), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.95 (s, 2H), 2.68 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.12 (s, 2H), 1.64-1.71 (m, 1H), 0.96 (s, 9 H), 0.85 (d, 1H, J = 6.4 Hz).  MS(ES): m/z = 497 [M+H]+, HPLC Tr: 2.08v.
【０１９３】
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【化７５】
0006478991.tif 000087
４８Ａ．（Ｒ）−２−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル酢酸エチル
【化７６】
0006478991.tif 000088
前記化合物は、化合物３Ｅの合成のために用いられる一般的な手順によって、Ｎ４−ベンジル−Ｎ４−イソブチル−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（３Ｄ）から調製した。MS(ES): m/z = 817.72 [M+H]+, HPLC Tr: 2.76v.
【０１９４】
４８Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【化７７】
0006478991.tif 000089
（Ｒ）−２−（（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニル酢酸エチル（０．０３ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の攪拌した冷却（０℃）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．５４ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌで中性ｐＨまで酸性にした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、該有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（２５ｍｇ，収率８８％）を得た。MS(ES): m/z = 776 [M+H]+.  HPLC Tr:  1.33k.
【０１９５】
４８．（Ｒ）−Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【化７８】
0006478991.tif 000090
前記化合物は、実施例化合物３の合成のために用いられる一般的な手順によって、（Ｒ）−Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドから（Ｒ）−Ｎ−（４−（ベンジル（イソブチル）アミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドを調製した。MS(ES): m/z = 533.2 [M+H]+, HPLC Tr:  2.07v.
【０１９６】
実施例４９
Ｎ−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）アセトアミド
【化７９】
0006478991.tif 000091
４９Ａ．４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化８０】
0006478991.tif 000092
４−ブロモ−Ｎ１，Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１５．０ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（２０．３８ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．８４２ｇ，２．２５６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２２．１４ｇ，２２６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＲＢフラスコ中で合わせて、ＤＭＳＯ（体積：１５０ｍＬ）を加えた。該反応管を、アルゴンの排気と充填を３回繰り返し、続いて８０℃で１６時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗固形物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラジエント）、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（１３．０ｇ，収率７８％）を白色の固形物として得た。MS(ES): m/z = 265, (これらの質量は、遊離ボロン酸についての[M+H]+に相当する。親化合物について目立った[M+H]+は観察されていない)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 6.92-6.96 (m, 2H), 4.66 (brs, 2 H), 3.70 (s, 4H), 2.57 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 1.66-1.69 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.84 (d, 12H, J = 6.8 Hz).
【０１９７】
４９Ｂ．３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル
【化８１】
0006478991.tif 000093
化合物４９Ｂは、下記に説明される手順によって、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。
【０１９８】
４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジイソブチルベンゼン−１，２−ジアミン（７．５ｇ，２２．５７ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゾニトリル（４．９３ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．６９ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１４．３７ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＲＢフラスコに加え、アルゴンの排気と充填を３回繰り返し、７５ｍＬのジオキサンを加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラジエント）、３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（６．２ｇ，収率８５．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.50 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 4.12 (2H, brs), 2.65 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 1.77-1.84 (m, 2H), 0.92 (d, 12H, J = 6.4 Hz). MS(ES): m/z = 322.2 [M+H]+.
【０１９９】
４９Ｃ．Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン
【化８２】
0006478991.tif 000094
トルエン（６０ｍＬ）中の３’−アミノ−４’−（ジイソブチルアミン）ビフェニル−２−カルボニトリル（５１Ｄ）（３．０ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）およびトリブチルスズアジド（１７．９０ｍＬ，６５．３３ｍｍｏｌ）を、１１０℃で４０時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、１０％ ＫＦ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗液体生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより（ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラジエント）、Ｎ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３，４−ジアミン（３．５ｇ）を黄色の油状物として得た。MS(ES): m/z = 365.2 [M+H]+.
【０２００】
４９．Ｎ−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）アセトアミド
【化８３】
0006478991.tif 000095
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４−ジイソブチル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジアミン（０．１ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ，０．５４９ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（０．１３３ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で３時間攪拌し、続いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによるグラジエント溶出）。適当なフラクションを濃縮して、Ｎ−（４−（ジイソブチルアミノ）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（４−ヨードフェニル）アセトアミドをオフホワイト色の粉末として得た。LCMS (M + H)+:  609  HPLC Trk:  1.20.
【０２０１】
中間体実施例３
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−アミン
Ａ．１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３，３−ジフルオロピロリジン
【化８４】
0006478991.tif 000096
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２．９４ｇ，２０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．６５ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３，３−ジフルオロピロリジン（４．０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.44-3.55 (m, 4H), 2.43-2.53 (m, 2H). MS(ES): m/z = 307 [M+H]+.
【０２０２】
Ｂ．５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アニリン
【化８５】
0006478991.tif 000097
化合物１Ａから化合物１Ｂへの変換のために用いられる一般的な手順によって、１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３，３−ジフルオロピロリジンから調製した。MS(ES): m/z = 277. [M+H]+.  HPLC Tr:  1.95v
【０２０３】
Ｃ．２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）アニリン
【化８６】
0006478991.tif 000098
化合物１Ｂから化合物４９Ａへの変換のために用いられる一般的な手順によって、５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アニリンから調製した。MS(ES): m/z = 243.  (この質量は、遊離ボロン酸についての[M+H]+に相当する。親化合物についての目立った[M+H]+は観察されていない)  HPLC Tr:  1.58v
【０２０４】
Ｄ．３’−アミノ−４’−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
【化８７】
0006478991.tif 000099
化合物４９Ａから化合物４９Ｂへの変換のために用いられる一般的な手順によって、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）アニリンから調製した。MS(ES): m/z = 300. [M+H]+.  HPLC Tr:  0.91k
【０２０５】
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−アミン
【化８８】
0006478991.tif 000100
表題化合物は、化合物４９Ｂから化合物４９Ｃへの変換のために用いられる一般的な手順によって、３’−アミノ−４’−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルから調製した。MS(ES): m/z = 343. [M+H]+.
［M+H］+.
【０２０６】
中間体実施例４
４−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−アミン
Ａ．２−ベンジル−５−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化８９】
0006478991.tif 000101
ＮＭＰ（４０．５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．７ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）および２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ジヒドロブロミド（４．７３ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．６３ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗半固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（２０％〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサングラジエント）、２−ベンジル−５−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５．０ｇ）が供された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.22-7.31 (m, 5H), 6.72 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.26 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 2.93 (dd,1H, J = 10.0, 2.0 Hz), 2.83 (dd, 1H, J = 10.0, 1.2 Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 9.4, 1.6 Hz), 2.03-2.06 (m, 1H), 1.93 (d, 1H, J = 10.0 Hz). MS(ES): m/z = 388 [M+H]+.
【０２０７】
Ｂ．２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−ブロモアニリン
【化９０】
0006478991.tif 000102
化合物１Ａから化合物１Ｂへの変換のために用いられる一般的な手順によって、２−ベンジル−５−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−ブロモアニリンを調製した。MS(ES): m/z = 360 [M+H]+.
【０２０８】
Ｃ．３’−アミノ−４’−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
【化９１】
0006478991.tif 000103
２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−ブロモアニリン（２ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（１．４４ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．５５ｇ，１６．７５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８１ｇ，１．１１６ｍｍｏｌ）を合わせて、窒素で３回脱気した。ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、該反応混合物を再度脱気した。反応混合液を８０℃で２日間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（２０％〜８０％ 酢酸エチル／ヘキサングラジエント）、３’−アミノ−４’−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１．２ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）が供された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (dd, 1H, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 0.80, 8.0 Hz), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92-6.96 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 9.8, 2.8 Hz), 2.88 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 1.97 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.87 (d, 1H, J = 9.2 Hz). MS(ES): m/z = 381 [M+H]+.
【０２０９】
４−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−アミン
【化９２】
0006478991.tif 000104
トルエン（１１ｍｌ）中の３’−アミノ−４’−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（１．１ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）およびトリブチルスズアジド（５．５４ｍＬ，２０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を２日間還流させた。反応混合液を室温に冷まし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１０％ ＫＦ溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物をクロマトグラフィーフラッシュカラムで精製して（０％〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３グラジエント）、表題化合物４−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−アミン（５２０ｍｇ）が供された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16-7.50 (m, 9H), 6.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.40 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 3.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.80 (s, 2H), 1.90(d, 1H, J = 9.2 Hz), 1.79(d, 1H, J = 9.2 Hz).  MS(ES): m/z = 424 [M+H]+.
【０２１０】
実施例５０〜５３
実施例４５の手順を用いて、表５に示される下記の化合物を化合物４５Ａおよび適当なフェノールから調製した：
【化９３】
0006478991.tif 000105
表４
【表６】
0006478991.tif 000106
【０２１１】
実施例５４〜９０
本明細書に記載の方法を用いて、表５における下記の本発明のさらなる化合物を調製した。
表５
【表７】
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【０２１２】
生物学的活性の評価
典型的な化合物は、ＩＤＯ活性の阻害について試験した。実験手順および結果を下記に供する。
【０２１３】
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞によるＩＤＯキヌレニンアッセイ
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞は、３８４ウェルの黒壁で透明な底の組織培養プレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）内においてＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ ＦＢＳを含有）中にて１ウェルにつき５０μＬあたり１０，０００細胞で播いた。次いで、１２５ｎＬの一定濃度の化合物を、ＥＣＨＯ液体ハンドリングシステムを用いて各ウェルに加えた。該細胞を３７℃のインキュベーター（５％ ＣＯ２）内で２０時間インキュベートした。
【０２１４】
化合物の処理は、トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）を最終濃度０．２％で加えることによって停止した。該細胞プレートを５０℃で３０分間さらにインキュベートした。氷酢酸中の同等体積の上澄み（２０μＬ）および０．２％（ｗ／ｖ）エールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。次いで、このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍでの吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
【０２１５】
化合物ＩＣ５０値は、１００％阻害としての５００ｎＭの参照標準処理の数値、および０％阻害としての化合物なしのＤＭＳＯ処理の数値を用いて算出した。
【０２１６】
Ｈｅｌａ細胞によるＩＤＯキヌレニンアッセイ
Ｈｅｌａ細胞は、３８４ウェルの黒壁で透明な底の組織培養プレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）内の４０μｌのＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ ＦＢＳを含有）中に１ウェルにつき３０，０００細胞で播いた。次いで、２７０ｎＬの一定濃度の化合物を、ＥＣＨＯ液体ハンドリングシステムを用いて各ウェルに加えた。１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で４０μｌのＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ，２８５−ＩＦ−１００）を培地と共にカラム２−２４に、対照としてカラム１に加えた。該細胞を３７℃のインキュベーター（５％ ＣＯ２）内で２０時間インキュベートした。
【０２１７】
化合物の処理は、トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）を最終濃度０．２％で加えることによって停止した。該細胞プレートを５０℃で３０分間さらにインキュベートした。氷酢酸中の同等体積の上澄み（２０μＬ）および０．２％（ｗ／ｖ）エールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。次いで、このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍでの吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
【０２１８】
化合物ＩＣ５０値は、１００％阻害としてＩＦＮγ対照なしの数値、および０％阻害として化合物なしのＤＭＳＯ処理の数値を用いて算出した。
【０２１９】
ＩＤＯアッセイの結果を下記の表に示す。
【表８】
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