(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る塩。
【化１】
0006515175.tif 000094
式中、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ａは、ＣＲ３又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ１であり、
Ｙは、ＣＲ4又はＮであり、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ、Ｒ６Ｒ６ａＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ６ｂＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又は５から１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｒ６Ｒ６ａＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ又は（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであるか、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換の５から７員の炭素環、５から７員のヘテロ環式環、ベンゼン環又は５から６員のヘテロ芳香族環を形成しており、
Ｒ５は、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ５−８シクロアルキル、５から１２員のヘテロアリール、（３から１２員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（３から１２員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−３アルキレン）−、（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｏ−又は（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｓ−であり、ここで、任意に、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ５−８シクロアルキル、５から１２員のヘテロアリール、（３から１２員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（３から１２員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−３アルキレン）−、（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｏ−及び（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｓ−の各々は、独立に、１、２、３又は４個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又は５から１２員のヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ６及びＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の３から８員の環を形成し、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル又は（５から１２員のヘテロアリール）−（Ｃ１−６アルキレン）−である。
【請求項２】
Ｒ５は、５から６員のヘテロシクリル、（５から６員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ２−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（５から６員のヘテロシクリル）−Ｏ−又は（５から６員のヘテロシクリル）−Ｓ−であり、ここで、任意に、５から６員のヘテロシクリル、（５から６員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ２−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（５から６員のヘテロシクリル）−Ｏ−及び（５から６員のヘテロシクリル）−Ｓ−の各々は、独立に、１、２、３又は４個のＲ７で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る塩。
【化２】
0006515175.tif 000095
式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ７−又は−Ｏ−であり、
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【請求項４】
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３である請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルコキシ又はフェニル−（Ｃ１−４アルキレン）−である請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ３）２、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２又はエトキシである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであるか、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換のベンゼン環を形成している請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であるか、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換のベンゼン環を形成している請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は３から６員のヘテロシクリルである請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造のうち１つを有する請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る塩。
【化３−１】
0006515175.tif 000096
【化３−２】
0006515175.tif 000097
【化３−３】
0006515175.tif 000098
【化３−４】
0006515175.tif 000099
【化３−５】
0006515175.tif 000100
【化３−６】
0006515175.tif 000101
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はそれらの組み合わせを更に含む医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、神経障害又はそれらの組み合わせを治療するために用いられる追加の治療剤を更に含み、前記追加の治療剤は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−２１１、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＲＶｔ−１０１、ナルザートン、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組み合わせである請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療対象体における５−ＨＴ６受容体媒介疾患を予防し、治療し又は軽減することにおいて用いるための請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物又は請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記５−ＨＴ６受容体媒介疾患は、中枢神経系障害、胃腸の障害又は肥満であり、前記中枢神経系障害は、注意欠陥多動性障害、不安神経症、ストレス関連障害、統合失調症、強迫神経症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である請求項１４に記載の化合物又は組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
この出願は、本明細書に具体的にかつ完全に記載されているかのように、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される、中華人民共和国国家知識産権局に２０１４年７月８日に出願された中国特許出願第２０１４１０３２４１７９．６号からの優先権及び利益を主張する。 
【分野】
【０００２】
本発明は、製薬の分野に属し、アルツハイマー病を治療するために用いられる化合物、並びにそのような化合物を含む医薬組成物及びそれらの使用に関する。特に、それらの本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとして用いられる芳香族ヘテロ環誘導体である。
【背景】
【０００３】
不安神経症、鬱病等のような種々の中枢神経系障害は、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）又はセロトニンの障害を伴うと信じられている。脳における主要な調節性の神経伝達物質としての、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７と呼ばれる多くの受容体ファミリーによって媒介される。脳における５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの高い濃度に基づいて、５−ＨＴ６受容体は中枢神経系障害の病理及び治療において役割を果たす可能性があることが述べられてきている。特に、５−ＨＴ６−選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安神経症、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の強化）、睡眠障害、拒食症及び過食症のような摂食障害、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類のような薬物の乱用からの離脱、統合失調症、並びに水頭症のような脊髄外傷及び／又は頭部外傷に関連する障害のような特定の中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療において、潜在的に有用であるものとして認定されている。そのような５−ＨＴ６−選択的リガンドは、機能性腸障害のような特定の胃腸の（ＧＩ）疾患の治療においても有用であることが予想されている。（例えば、Ｂ．Ｌ． ロスら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、１９９４年、２６８、１４０３〜１４１２０；Ｄ．Ｒ．シブリーら、ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９３年、４３、３２０〜３２７；Ａ．Ｊ．スリーテら、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、１９９５年、１１、１〜５；及びＡ．Ｊ．スリーテら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ＩＤ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｌｅｒｔ．、１９９７年、２（３）、１１５−１１８、を参照のこと。これらの全ては、参照により本明細書に援用される）。
【０００４】
研究によって、既知の選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、ノルアドレナリン、ドーパミン又は５−ＨＴの濃度を上昇させることなく、前頭葉におけるグルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩の濃度を有意に増加させ得ることが示されている。この特定の神経化学物質の選択的上昇は、記憶及び認知の間に認められ、認知における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆している（ダウソン Ｌ．Ａ．、グエン Ｈ．Ｑ．、リー Ｐ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年、１３０（１）、２３〜２６）。既知の選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを伴う記憶及びリーミングの動物での研究は、いくつかの肯定的な効果を有する（ロジャーズ Ｄ．Ｃ．、ハッチャー Ｐ．Ｄ．、ハガン Ｊ．Ｊ．、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、要約、２０００年、２６、６８０、これらの全てが参照により本明細書に援用される）。５−ＨＴ６リガンドに関連する潜在的な治療的使用は、小児及び成人における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害又はＡＤＨＤとしても知られる）の治療である。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、黒質線条体ドーパミン経路の活性を高めるために現れ、ＡＤＨＤは尾状核の異常に関連しているため（エルンスト Ｍ．、ザメトキン（Zametkin）Ａ．Ｊ．、マトチク Ｊ．Ｈ．、ジョンズ Ｐ．Ａ．、コーエン Ｒ．Ｍ．、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、１８（１５）、５９０１〜５９０７）、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、注意欠陥障害を軽減する可能性がある。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、肥満の治療に潜在的に有用な化合物としても認定されている。例えば、ベントレイ（Bentley）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９９９年、Ｓｕｐｐｌ１２６；ベントリー（Bently）ら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、ＳｕｐｐｌＡ６４、２５５、ウーリーら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、４１、２１０〜１２９；及びＷＯ０２０９８８７８参照のこと。これらの全てが参照により本明細書に援用される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性及び臨床用途における良好な特性を有する芳香族ヘテロ環誘導体を提供する。既存の化合物と比較して、本明細書に開示される化合物は、５−ＨＴ６受容体に高い親和性を有し、５−ＨＴ６受容体への高い選択性及び拮抗活性を示し、また、より良好な有効性、薬物動態学的特性及び／又は毒物学的特性、例えば、良好な脳血漿比、良好な生物学的利用能、良好な代謝安定性、又はミトコンドリア呼吸の減少した阻害を有する。
【０００６】
本発明の化合物は、半減期、クリアランス、選択性、生物学的利用能、化学的安定性、代謝安定性、膜透過性、溶解性などの優れた特性を有し、それは、軽減された副作用、増大した治療指数又は改善された適合性のような改善をもたらすことができる。
【０００７】
本発明は、アルツハイマー病を治療するために使用される新規の芳香族ヘテロ環誘導体及びアルツハイマー病を治療する方法に関する。本明細書で提供する化合物及びその医薬組成物は、５−ＨＴ６受容体への良好な親和性を有し、特に、アルツハイマー病への良好な治療効果を有する。
【０００８】
１つの側面において、本明細書は、式（Ｉ）を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供し、
【化１】
0006515175.tif 000002
【０００９】
式中、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ａは、ＣＲ３又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ１であり、
Ｙは、ＣＲ4又はＮであり、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ、Ｒ６Ｒ６ａＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ６ｂＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又は５から１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｒ６Ｒ６ａＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ又は（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであるか、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換の５から７員の炭素環、５から７員のヘテロ環式環、ベンゼン環又は５から６員のヘテロ芳香族環を形成しており、
Ｒ５は、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ５−８シクロアルキル、５から１２員のヘテロアリール、（３から１２員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（３から１２員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−３アルキレン）−、（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｏ−又は（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｓ−であり、ここで、任意に、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ５−８シクロアルキル、５から１２員のヘテロアリール、（３から１２員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（３から１２員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−３アルキレン）−、（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｏ−及び（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｓ−の各々は、独立に、１、２、３又は４個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又は５から１２員のヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ６及びＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の３から８員の環を形成し、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル又は（５から１２員のヘテロアリール）−（Ｃ１−６アルキレン）−である。
【００１０】
ある実施形態において、Ｒ５は、５から６員のヘテロシクリル、（５から６員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ２−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（５から６員のヘテロシクリル）−Ｏ−又は（５から６員のヘテロシクリル）−Ｓ−であり、ここで、任意に、５から６員のヘテロシクリル、（５から６員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ２−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（５から６員のヘテロシクリル）−Ｏ−及び（５から６員のヘテロシクリル）−Ｓ−の各々は、独立に、１、２、３又は４個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、本明細書に規定したものである。
【００１１】
ある実施形態において、本明細書は、式（ＩＩ）を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供し、
【化２】
0006515175.tif 000003
【００１２】
式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ７−又は−Ｏ−であり、
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｍ及びｎは、本明細書に規定したものである。
【００１３】
ある実施形態において、各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３である。
【００１４】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルコキシ又はフェニル−（Ｃ１−４アルキレン）−である。
【００１５】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ３）２、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２又はエトキシである。
【００１６】
ある実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであるか、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換のベンゼン環を形成している。
【００１７】
他の実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であるか、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換のベンゼン環を形成している。
【００１８】
ある実施形態において、各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は３から６員のヘテロシクリルである。
【００１９】
他の実施形態において、各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである。
【００２０】
他の側面において、本明細書は、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
ある実施形態において、本明細書に開示する医薬組成物は、更に、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はそれらの組み合わせを含む。
【００２２】
他の実施形態において、本明細書に開示する医薬組成物は、更に、アルツハイマー病、神経障害又はそれらの組み合わせを治療するために用いられる追加の治療剤を含む。
【００２３】
更に他の実施形態において、本明細書に開示される追加の治療剤は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−２１１、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＲＶｔ−１０１、ナルザートン、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組み合わせである。
【００２４】
他の側面において、本明細書は、５−ＨＴ６受容体媒介疾患を予防し、治療し又は軽減するための医薬品の製造における本明細書に開示する化合物又は医薬組成物の使用を提供する。
【００２５】
ある実施形態において、本明細書に開示する５−ＨＴ６受容体媒介疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、胃腸の障害又は肥満である。
【００２６】
他の実施形態において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安神経症、ストレス関連障害、統合失調症、強迫神経症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である。
【００２７】
他の側面において、本明細書は、５−ＨＴ６受容体媒介疾患を予防し、治療し又は軽減するための方法であって、そのような治療を必要とする治療対象体に、治療有効量の本明細書に開示された化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
ある実施形態において、５−ＨＴ６受容体媒介疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、胃腸の障害又は肥満である。
【００２９】
他の実施形態において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安神経症、ストレス関連障害、統合失調症、強迫神経症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である。
【００３０】
他の側面において、本明細書は、治療対象体における５−ＨＴ６受容体媒介疾患を予防し、治療し又は軽減することにおいて用いるための本明細書に開示する化合物又は医薬組成物を提供する。
【００３１】
ある実施形態において、５−ＨＴ６受容体媒介疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、胃腸の障害又は肥満である。
【００３２】
他の実施形態において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安神経症、ストレス関連障害、統合失調症、強迫神経症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である。
【００３３】
他の側面において、本明細書は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物の調製、単離、及び精製のための方法を提供する。
【００３４】
実施形態が、本発明の異なる側面の下で記載されていても、本明細書に開示する何れもの実施形態も、互いに矛盾しない限り、他の実施形態と組み合わせることができる。更に、１つの実施形態における何れもの技術的特徴も、その実施形態が本発明の異なる側面の下で記載されていても、互いに矛盾しない限り、他の実施形態における対応する技術的特徴に適用することができる。
【００３５】
上記は単に本明細書に開示された特定の側面を要約するだけであり、本質的に限定することを意図するものではない。これらの側面並びに他の側面及び実施形態は、以下によりより完全に記載される。この明細書の全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
詳細な説明、定義及び一般的な用語
本明細書に開示されたある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式において説明されている。本発明は、特許請求の範囲によって規定される通りの本明細書に開示される範囲内に含まれ得る全ての代替、修飾及び均等物を包含することを意図している。当業者は、本明細書に開示された手法に使用され得る、本明細書に記載するものと類似又は均等の多くの方法及び物質を認識するであろう。本明細書に記載するものは、その方法及び物質に限定されるものでは全くない。援用する文献、特許及び同様の資料の１つ以上が、限定するものではないが、定義した用語、用語の用法、記載された手法等を含み、本出願と異なるか又は矛盾する場合、この出願が支配する。
【００３７】
更に、明確にするために別々の実施形態に関連して記述された本発明のある特徴が、１つの実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために１つの実施形態に関連して記述された本発明の種々の特徴が、別々に又は何れかの適切なサブコンビネーションにおいても提供され得る。
【００３８】
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書で言及された全ての特許と刊行物は、参照によってその全てが援用される。
【００３９】
本明細書で用いるとき、別段の指示がない限り、以下の定義が適用され得る。本明細書に開示された目的のために、化学元素は、元素の周期表ＣＡＳ版、及び「化学及び物理のハンドブック（the Handbook of Chemistry and Physics）」第７５版、１９９４年に従って特定される。更に、有機化学の一般原理は、ソレルらの「有機化学（Organic Chemistry）」、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス、ソーサリト：１９９９年、及びスミスらの「マーチ有機化学（March’s Advanced Organic Chemistry）」、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク：２００７年に記載されており、その全てが、参照によりその全内容を本明細書に援用する。
【００４０】
文法的な冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、本明細書において使用される場合、明細書で別段の指示がないか、或いは文脈によって明らかに否定されていない限り、「少なくとも１つ」又は「１つ以上の」を含むことを意図している。それゆえ、当該冠詞は、本明細書においては１つ又は１つ以上（即ち、少なくとも１つ）の冠詞の文法的対象を意味するものとして用いられる。例として「一種の化合物」は一種以上の化合物を意味し、従って、２種以上の化合物が考慮され、記載された実施形態の実施において利用又は使用され得るかもしれない。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「治療対象体」は動物をいう。典型的には、動物は哺乳動物である。また、治療対象体は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などをいう。ある実施形態において、治療対象体は、霊長類である。更に他の実施形態において、治療対象体は、人である。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「罹患体」は、ヒト（成人及び子供を含む）又は他の動物をいう。１つの実施形態において、「罹患体」は、ヒトをいう。
【００４３】
「立体異性体」は、同一の化学構造を持つが、空間的な原子又は基の配列に関して異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。
【００４４】
「キラル」は、鏡像のパートナーと重ねることができない特性を持つ分子をいい、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像のパートナーと重ねることができる分子をいう。
【００４５】
「鏡像異性体」は、他方と重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体をいう。
【００４６】
「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、光学活性を欠く鏡像異性体の５０：５０の混合物をいう。
【００４７】
「ジアステレオ異性体」は、２つ以上のキラル中心を持ち、その分子が互いの鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオ異性体は異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、又は生物活性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーのような高分解能の分析手段の下で分離され得る。
【００４８】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、Ｓ．Ｐ．パーカーら、マグローヒル化学用語の辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）（１９８４年）マグローヒル・ブック・カンパニー、ニューヨーク及びエリエルら「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４年に従っており、これらの全てが参照により本明細書に援用される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心に関する絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じる。
【００４９】
本明細書に開示された化合物の何れかの不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ又は鏡像異性体が豊富な状態、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）形態で存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
【００５０】
出発物質及び手順の選択に依存して、化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、可能性のある立体異性体の１つの形態で、又は、ラセミ化合物及びジアステレオ異性体の混合物のような、それらの混合物として存在することができる。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、又は従来の技術を用いて分離することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換のシクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置でり得る。
【００５１】
得られた立体異性体の何れもの混合物も、成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーへと分離することができる。
【００５２】
最終生成物又は中間体の、得られた何れものラセミ化合物も、当業者に知られた方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩の分離によって、光学対掌体へと分離することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィーによって、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分離することができる。好ましいエナンチオ マーは、不斉合成により調製することもできる。例えば、ジャックら、「鏡像異性体、ラセミ化合物及び分解（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１年）；「非対称合成の原理（Principles of Asymmetric Synthesis）」（第２版、ロバートＥ．ガーレイ、ジェフリー・オーベ、エルゼビア、オクスフォード、ＵＫ、２０１２）；エリエルＥ．Ｌ．「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；ウィレンＳ．Ｈ．「分割剤及び光学分解能の表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．エリエル、編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２年）；「キラル分離技術：実践的アプローチ（Chiral Separation Techniques: A Practical Approach）」（サブラマニアンＧ．編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ、ワインハイム、ドイツ、２００７年）を参照のこと。これらの全てが参照により本明細書に援用される。
【００５３】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、異なるエネルギーの構造異性体をいい、低いエネルギーバリヤーを介して相互転換可能なものである。互変異性体化が可能である場合（例えば、溶液中など）、互変異性体の化学平衡に達し得る。例えば、プロトン互変異体（プロトン移動互変異体としても知られる）は、プロトンの移行を介する相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再構築による相互転換を含む。ケトエノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン−２，４−ジオン及び４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン異性体の相互転換である。他の互変異性化の例は、フェノールケト互変異性化である。フェノールケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互転換である。別段の記載がない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。 
用語「任意の」又は「任意に」は、その後に記載された事象又は状況が必要ではないが発生し得、その記述が、事象又は状況が発生する場合及び発生しない場合を含むことをいう。例えば、「任意の結合」は、結合が存在しても又は存在していなくてもよく、その記述が、単一、二重又は三重結合を含むことを意味する。 
用語「含んだ」又は「含む」は、開放式であることを意味しており、示された構成要素を含むが、他の要素を排除するのではない。 
用語「不飽和の」は、１つ以上の不飽和の単位を有する基をいう。 
本明細書に記載するように、本明細書に開示された化合物は、上に一般的な式によって示した化合物、或いは本明細書の特定のクラス、サブクラス、及びスピーシーズで例示された化合物のような１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。語句「任意に置換されていてもよい」は、語句「置換又は無置換の」と互換的に使われることが理解されるであろう。一般に、用語「置換の」は、ある構造中の１つ以上の水素基の特定の置換基の基による置き換えをいう。特に指示がない限り、任意に置換されていてもよい基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を持つことができる。ある構造中の２つ以上の位置が特定の群の中から選ばれた２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は各位置で同じであっても、異なっていてもよい。本明細書に記載される置換基は、限定されないが、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、シアノ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル、ヒドロキシ置換ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシ置換アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ置換アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシ等を含む。
【００５４】
本明細書中で別段に定義されない限り、何れかの置換基において、又は本発明の化合物若しくは本明細書の他の何れかの式中に２度以上出現する変数については、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは無関係である。置換基の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離できる化合物である。
【００５５】
更に、本発明における記述「各…は独立に、」「各…及び…は独立に、」及び「…は独立に」は、別段指定がない限り、本明細書において互換可能に用いられ得る。それは、中の具体的な選択肢を表す同じ記号が互いに影響を及ぼさない異なる群、及び中の具体的な選択肢を表す同じ記号が互いに影響を及ぼさない同じ群の両方で表され得ることが、広く理解されるべきである。例えば、式「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ」及び式「Ｒ６Ｒ６ａＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−」中のＲ６及びＲ６ａの具体的な選択肢は、互いに影響を与えない。
【００５６】
本明細書の様々な箇所に、本明細書で開示された化合物の置換基が群又は範囲で開示される。本発明は、それらの群及び範囲の構成要素の各全ての個々の部分的組み合わせを含むことを明確に意図している。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル基」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルの個々の開示を意味する。
【００５７】
本明細書の様々な箇所に、連結用置換基が説明されている。構造が明確に連結基を要求している場合、その基について掲げられたマーカッシュ選択肢は連結基であると解釈される。例えば、もし構造が、連結基を要求し、その選択肢についてのマーカッシュグループの定義が「アルキル」、又は「アリール」をリストしていたら、そのとき、「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結用のアルキレン基又はアリレン基を表すと解釈される。
【００５８】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１個から２０個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基をいい、アルキル基は、任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、アルキル基は１個〜１２個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は１個〜８個の炭素原子を含む。
【００５９】
他の実施形態において、アルキル基は１個〜６個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキル基は１個〜４個の炭素原子を含み、更に他の実施形態において、アルキル基は１個〜３個の炭素原子を含む。幾つかの特定の構造において、アルキル基は連結基として働き、アルキル基は連結アルキレン基を表すことが理解されるべきである。例えば、（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−６アルキル）−におけるＣ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキレンとして理解されるべきである。 
アルキル基の幾つかの限定されない例は、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅt、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−ｌ−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等を含む。 
用語「アルキレン」２個の水素原子の除去によって直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素から生じる飽和二価炭化水素基をいう。別段の指定がない限り、アルキレン基は、１個〜１２個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルキレン基は、１個〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキレン基は、１個〜４個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキレン基は、１個〜３個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキレン基は、１個〜２個の炭素原子を含む。また、アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等によって例示される。ここで、アルキレン基は、１つ以上の本明細書に記載の置換基で任意に置換されていてもよい。 
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する２個から１２個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状の一価の炭化水素基をいい、ここで、アルケニル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、そして「シス」及び「トランス」配置、或いは代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、２個から８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニル基は、２個から６個の炭素原子を含み、更に他の実施形態において、アルケニル基は、２個から４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、限定されないが、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含む。 
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２個から１２個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状の一価の炭化水素基をいい、ここで、アルキニル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、アルキニル基は、２個から８個の炭素原子を含み、他の実施形態において、アルキニル基は、２個から６個の炭素原子を含み、更に他の実施形態において、アルキニル基は、２個から４個の炭素原子を含む。そのような基の例は、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）等を含む。 
用語「Ｄ」又は「２Ｈ」は、単一の重水素原子をいう。 
用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、又はリン（Ｐ）の何れもの酸化型、何れかの塩基性窒素の四級化形態、或いはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）又はＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む１つ以上の酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）、又はケイ素（Ｓｉ）をいう。 
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）をいう。 
用語「ハロアルキル」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）又は臭素（Ｂｒ）から独立に選択される１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルをいい、ここで、アルキル基は、本明細書に規定したものである。ハロアルキル基の例は、限定されないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル等を含む。幾つかの実施形態において、「ハロアルキル」は、低級のＣ１−４ハロアルキルであり、ここで、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、Ｆで置換されたＣ１−２アルキル、Ｆで置換されたＣ３−４アルキル、Ｃｌで置換されたＣ１−２アルキル、Ｃｌで置換されたＣ３−４アルキル、Ｂｒで置換されたＣ１−２アルキル、Ｂｒで置換されたＣ３−４アルキル等を含む。具体的には、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＨＢｒＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＢｒＣＦ２ＣＨＦ２等を含む。また、ハロアルキル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。 
用語「アルコキシ」は、前で規定した、酸素原子を介して親分子基に結合したアルキル基をいう。別段の指定がない限り、アルコキシ基は、１個〜１２個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルコキシ基は、１個〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は、１個〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基任意に置換されていてもよい。 
アルコキシ基の幾つかの限定されない例は、メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ３）、エトキシ（ＥtＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−ｌ−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ３）３）、１−ペントキシ（ｎ−ペントキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）等を含む。 
用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基をいい、ここで、アルコキシ基は、本明細書に規定したものである。そのような基の例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ等を含む。ハロアルコキシ基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。 
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子を介して分子の残りに結合した直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基をいい、ここで、アルキル基は、本明細書に規定したものである。幾つかの実施形態において、アルキルチオ基は、１個から４個の炭素原子を有する低級のアルキルチオ基である。「アルキルチオ」の幾つかの限定されない例は、メチルチオ（ＣＨ３ｓ−）を含む。アルキルチオ基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。 
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を含み、それは、１つ又は２つのアルキル基でで独立に置換されたアミノ基であり、ここで、アルキル基は、本明細書に規定したものである。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり得る。アルキルアミノ基の例は、限定されないが、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を含む。また、アルキルアミノ基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。 
用語「環」は、「炭素環式」、「ヘテロ環式」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」等をいい、ここで、「炭素環式」、ヘテロ環式」、「芳香族」及び「ヘテロ芳香族」は、本明細書に記載に規定したものである。 
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、又は「炭素環式環」は、一環、二環又は三環式環系として、３個〜１２個の環炭素原子を有する一価の又は多価の環をいい、それは、飽和であるか、又は１つ以上の不飽和の単位を含み、しかし、芳香族環は、カルボシクリル基中に存在し得ない。適切なカルボシクリル基は、限定されないが、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。更に、カルボシクリル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−ｌ−エニル、ｌ−シクロペント−２−エニル、ｌ−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−ｌ−エニル等を含み、ここで、カルボシクリル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。 
用語「シクロアルキル」は、一環、二環又は三環式環系として、３個から１２個の環炭素原子を有する一価の又は多価の飽和環をいい、ここで、二環式又は三環式環系は、縮合環、架橋環及びスピロ環を含み得る。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個から１０個の環炭素原子を含むＣ３−１０シクロアルキルである。他の実施形態において、シクロアルキル基は、３個から８個の環炭素原子を含むＣ３−８シクロアルキルである。更に他の実施形態において、シクロアルキル基は、３個から６個の環炭素原子を含むＣ３−６シクロアルキルである。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。具体的には、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。シクロアルキル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。
【００６０】
本明細書で互換可能に用いられる用語「ヘテロ環式」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロ環式環」は、一環、二環又は三環式環系として３個から１２個の原子を有する一価又は多価の環をいい、１つ以上の環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、それは、完全に飽和であるか、又は１つ以上の不飽和の単位を含み、しかし、芳香族環は、ヘテロシクリル基中に存在し得ない。ヘテロシクリル基は、炭素基又はヘテロ原子基であり得、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられていてもよい。環硫黄原子は、任意に酸化されてＳ−オキシドを形成し得、環窒素原子は、任意に酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。ヘテロシクリル基の幾つかの限定されない例は、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル（オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル等を含む。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられたヘテロシクリル基の幾つかの限定されない例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオニル等を含む。環硫黄原子が酸化されたヘテロシクリル基の幾つかの限定されない例は、スルホラニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル等を含む。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。 
１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、４から７員のヘテロシクリルであり得、それは、４個から７個の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の一環式環をいい、少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択される。４から７員のヘテロシクリル基の幾つかの限定されない例は、アゼチジニル、オキセタニル（オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル等を含む。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられたヘテロシクリル基の幾つかの限定されない例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオニル等を含む。環硫黄原子が酸化されたヘテロシクリル基の幾つかの限定されない例は、スルホラニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル等を含む。４から７員のヘテロシクリル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。
【００６１】
他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３から６員のヘテロシクリルであり得、ここで、３から６員のヘテロシクリルは、３員のヘテロシクリル、４員のヘテロシクリル、５員のヘテロシクリル及び６員のヘテロシクリルを含む。
【００６２】
他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、５から６員のヘテロシクリルであり得、ここで、５から６員のヘテロシクリルは、５員のヘテロシクリル及び６員のヘテロシクリルを含む。 
他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４員のヘテロシクリルであり得、それは、４つの環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の一環式環をいい、少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択される。４員のヘテロシクリルの例は、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル（オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、チエタニル等を含む。４員のヘテロシクリル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。
【００６３】
他の実施形態において、ヘテロシクリルは５員のヘテロシクリルをいい、それは、５つの環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の一環式環をいい、少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択される。５員のヘテロシクリルの例は、限定されないが、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル等を含む。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられたヘテロシクリル基の幾つかの限定されない例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル等である。環硫黄原子が酸化されたヘテロシクリルの限定されない例は、スルホラニル等である。５員のヘテロシクリル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。
【００６４】
更に他の実施形態において、ヘテロシクリルは、６員のヘテロシクリルであり得、それは、６個の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の一環式環をいい、少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択される。６員のヘテロシクリルの例は、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル等を含む。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられたヘテロシクリルの幾つかの限定されない例は、２−ピペリジノニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオニル等である。環硫黄原子が酸化されたヘテロシクリルの限定されない例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル等である。６員のヘテロシクリル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。
【００６５】
用語「アリール」は、合計６から１４環員、好ましくは、６から１２環員、より好ましくは６から１０環員を有する一環式、二環式、又は三環式の炭素環系をいい、ここで、系中の少なくとも１つの環は、芳香族である。アリール基は、必要ではないが一般的に、アリール基の芳香族環を介して、親分子に結合している。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香族」と互換可能に用いられ得る。アリール環の例は、フェニル、ナフチル及びアントラセンを含み得る。アリール基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。
【００６６】
用語「ヘテロアリール」は、合計５から１２環員、好ましくは、５から１０環員、より好ましくは５から６環員を有する一環式、二環式又は三環式環系をいい、ここで、系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、系中の少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、必要ではないが一般的に、ヘテロアリール基の芳香族環を介して親分子に結合している。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「芳香族ヘテロ環式」又は用語「ヘテロ芳香族化合物」と互換可能に用いられ得る。ヘテロアリール基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。
【００６７】
ヘテロアリール環の幾つかの限定されない例は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、並びに、限定されないが、以下の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、又は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル等を含む。
【００６８】
本明細書に記載のように、置換基Ｒから環系内の１つの環の中心へ描かれた結合（図ｆに示すような）は、環の何れかの置換可能な又は適切な位置（図ｆの環Ａのような）での置換基Ｒの置換を表す。例えば、図ｆは、図ｆ１〜ｆ４：
【化３】
0006515175.tif 000004
【００６９】
に示すように、環Ａの置換可能な何れかの位置での置換基Ｒを表す。
【００７０】
本明細書に記載のように、別段の指定がない限り、環における置換基は、環の何れかの結合可能な部位で、分子の残りに結合することができる。例えば、オキセタニルは、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル等を含み、ピペリジルは、ピペリド−１−イル、ピペリド−２−イル、ピペリド−３−イル、ピペリド−４−イル等を含み、ピペラジニルは、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル等を含む。
【００７１】
用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）から式（Ｖ）の化合物へとインビボで変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血中での加水分解又は血液又は組織中でのプロドラッグ形態の元の形態への酵素的な変換によって影響を受ける可能性がある。本明細書で開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明におけるプロドラッグとして用いられ得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルボメート、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示された化合物は、この位置でアシル化されてそのプロドラッグが生成され得る。他のプロドラッグ形態は、親化合物のヒドロキシ基のリン酸化から得られるホスフェートのようなホスフェートを含む。プロドラッグの徹底的な議論は、Ｔ．ヒグチ及びＶ．ステラ、「新規の送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、エドワード Ｂ．ローチェ、編、「医薬品設計におけるバイオリバーシブルキャリア（Bio reversible Carriers in Drug Design）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年、Ｊ．ラウテオら「プロドラッグ：設計と臨床応用（Prodrug：Design and Clinical Applications）」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８年、７、２５５〜２７０、及びＳ．Ｊ．ヘッカーら、「リン酸塩及びホスホネートのプロドラッグ（Prodrug of Phosphates and Phosphonates）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、５１、２３２８〜２３４５で提供され、これらの各々は、参照により本明細書に援用される。
【００７２】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝により生産された生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて決定される。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成する化合物を含む、本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。
【００７３】
「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示した化合物の有機又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．バーグ（Berge）らは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、１９７７、６６、１−１９において、薬学的に許容され得る塩を詳しく説明しており、それを、参照により本明細書に援用する。薬学的に許容され得る塩のいくつかの非限定的な例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸とともに、或いはイオン交換のような当該分野で使用されている他の方法によって、生成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。この発明は、本明細書に開示した化合物の何れもの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油溶性或いは分散性生成物は、そのような四級化により得えられ得る。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらに、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ１−８スルホナート又はアリールスルホナートのような対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【００７４】
「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子及び本明細書に開示した化合物の会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む溶媒和物を形成する溶媒和物である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体をいう。
【００７５】
用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられ得る。１つの実施形態において、１つの溶媒分子は、一水和物のように、本明細書に開示された化合物の１つの分子に関連付けられる。他の実施形態において、１つ以上の溶媒分子は、二水和物のように、本明細書に開示された化合物の１つの分子に関連付けられ得る。更に他の実施形態において、１つ未満の溶媒分子は、半水化物のように、本明細書に開示された化合物の１つの分子に関連付けられ得る。更に、本発明の全ての溶剤和物は、本明細書に開示された化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持する。
【００７６】
用語「保護基」又は「ＰＧ」は、化合物の他の官能基と反応する間に、特定の官能性をブロック又は保護するために普通に採用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基のいくつかの非限定的例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ、Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。好適なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、トリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイル及びベンジルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。普通のカルボキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な記述及びその使用については、グリーン（Greene）らの「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９１年、及びコシエンスキー（Kocienski）らの「保護基（Protecting Groups）」、ティーメ、シュツットガルト、２００５年を参照のこと。
【００７７】
本明細書で使用される場合、用語、疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、１つの実施形態において、疾患又は障害を改善する（即ち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の発達を遅延させ又は止め又は低減する）ことをいう。他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、罹患体によって認識されないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和し又は改善することを言う。更に他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）か、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）かのどちらか、又は両方で調節することを言う。更に他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発現又は発達若しくは進行を予防し又は遅延することをいう。
【００７８】
用語「予防すること」又は「予防」は、疾患又は障害を得る危険性を減らす（即ち、疾患に曝露されているか又は罹りやすいが、疾患の症状をまだ経験していないか又は示していない治療対象体において、少なくとも１つの疾患の臨床症状が発達しないようにする）ことをいう。
【００７９】
用語「ＡＤＨＤ」は、「注意欠陥多動性障害」の略語であり、それは、一般に小児期に発現する精神障害である。この疾患は、世界保健機関の「疾病マニュアルの一般分類（The General Classification of Disease Manual）」第１０編（ＩＣＤ−１０、ＷＨＯ、１９９２年）に従って「多動性障害」と呼ばれ、分類番号は、Ｆ９０である。「ＡＤＨＤ」は、「過活動児」としても一般に知られている。
【００８０】
用語「統合失調症」は、統合失調症、統合失調症障害、統合失調感情障害及び精神疾患をいう。ここで、用語「精神病」は、参照により全てが本明細書に援用される「精神障害の診断及び統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder）」第４編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントンＤ．Ｃ．に従って、妄想、明らかな幻覚、混乱した言語又は挙動、或いは堅い挙動の行動をいう。
【００８１】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸、オレイン酸、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩 、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩で生成することができる。
【００８２】
塩が誘導され得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。
【００８３】
塩が誘導され得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を含む。
【００８４】
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機又は有機塩基で生成することができる。
【００８５】
塩が誘導され得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表の第１〜第１２族の金属を含む。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
【００８６】
塩が誘導され得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む。特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリン酸、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
【００８７】
本発明の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性基から合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、又は遊離塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中又は有機溶媒中で、或いはその２つの混合物中で行われる。一般的に、実行可能な場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、参照により全てが本明細書に援用される「レミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」、第２０編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州（１９８５年）、及び「医薬品塩のハンドブック：性質、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection, and Use）」スタールとワームースによる（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ワインハイム、ドイツ、２００２年）内に見つけることができる。
【００８８】
さらに、本明細書で開示される化合物は、その塩を含め、それらの水和物の形態でも得ることができ、又はそれらの結晶化のために使用されるエタノール、ＤＭＳＯなどの他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本質的に又は意図的に医薬的に許容され得る溶媒（水を含む）と一緒に溶媒和物を生成し得、それ故、本発明が溶媒和及び非溶媒和型の両方を含むことを意図している。
【００８９】
本明細書に記載された何れもの式も、同位体富化されていない形態及び同位体富化された形態の化合物を表すことも意図している。同位体富化化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に記載された式によって表される構造を有する。本発明の化合物に含まれ得る同位体の例は、それぞれ、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。
【００９０】
他の側面において、本発明の化合物は、本明細書に規定した同位体富化化合物、例えば、中に３Ｈ、１４Ｃ及び１８Ｆのような放射性同位体が存在するもの、或いは中に２Ｈ及び１３Ｃのような非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体富化化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いた）、反応速度論的研究（例えば２Ｈ若しくは３Ｈを用いた）、検出又は、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような画像化技術において、或いは患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ−濃縮化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの研究に特に望ましい可能性がある。式（Ｉ）から式（Ｖ）の同位体富化化合物は、一般に、当業者に知られた慣用の技術によって、又は添付の例に記載されたものに類似の方法及び前で使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた調製物によって調製することができる。
【００９１】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝安定性の増加、例えばインビボ半減期の増加又は投与必要量の減少或いは治療指数の改善からもたらされる一定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）から式（Ｖ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化因子によって定義され得る。本明細書で使用される用語「同位体富化因子」は、特定同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と示される場合、そのような化合物は、指定された各重水素原子に対して少なくとも３５００（各重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（重水素取り込み６０％）、少なくとも４５００（重水素取り込み６７．５％）、少なくとも５０００（重水素取り込み７５％）、少なくとも５５００（重水素取り込み８２．５％）、少なくとも６０００（重水素取り込み９０％）、少なくとも６３３３．３（重水素取り込み９５％）、少なくとも６４６６．７（重水素取り込み９７％）、少なくとも６６００（重水素取り込み９９％）、又は少なくとも６６３３．３（重水素取り込み９９．５％）である。本発明に従う薬学的に許容され得る溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体的に置換されて得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６を含む。
【００９２】
本発明の化合物の説明
本明細書は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有し、特にアルツハイマー病の治療に潜在的に影響を与える、芳香族ヘテロ環誘導体、その薬学的に許容され得る塩、医薬品及び医薬組成物を提供する。
【００９３】
１つの側面において、本明細書は、式（Ｉ）を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供し、
【化４】
0006515175.tif 000005
【００９４】
ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ａ、Ｙ、ｍ及びｎは、本明細書に規定したものである。
【００９５】
ある実施形態において、ｍは、０、１又は２である。
【００９６】
ある実施形態において、ｎは、０、１、２、３又は４である。
【００９７】
ある実施形態において、Ａは、ＣＲ３又はＮであり、Ｒ３は、本明細書に規定したものである。
【００９８】
ある実施形態において、Ｘは、ＣＲ１であり、Ｒ１は、本明細書に規定したものである。
【００９９】
ある実施形態において、Ｙは、ＣＲ４又はＮであり、Ｒ４は、本明細書に規定したものである。
【０１００】
ある実施形態において、各Ｒ１は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ、Ｒ６Ｒ６ａＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ６ｂS（＝Ｏ）２−、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又は５から１２員のヘテロアリールであり、各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、本明細書に規定したものである。
【０１０１】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｒ６Ｒ６ａＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ又は（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、各Ｒ６及びＲ６ａは、本明細書に規定したものである。
【０１０２】
ある実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであり、各Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、本明細書に規定したものである。
【０１０３】
ある実施形態において、各Ｒ４は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであり、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換の５から７員の炭素環、５から７員のヘテロ環式環、ベンゼン環又は５から６員のヘテロ芳香族環を形成している。
【０１０４】
ある実施形態において、Ｒ５は、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ５−８シクロアルキル、５から１２員のヘテロアリール、（３から１２員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（３から１２員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−３アルキレン）−、（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｏ−又は（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｓ−であり、ここで、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ５−８シクロアルキル、５から１２員のヘテロアリール、（３から１２員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（３から１２員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−３アルキレン）−、（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｏ−及び３から１２員のヘテロシクリル）−Ｓ−の各々は、任意に、１、２、３又は４個のＲ７で独立に置換されていてもよく、各Ｒ７は、本明細書に規定したものである。
【０１０５】
ある実施形態において、各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立にＨ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又は５から１２員のヘテロアリールであるか、又はＲ６及びＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の３から８員の環を形成している。
【０１０６】
ある実施形態において、各Ｒ７は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル又は（５から１２員のヘテロアリール）−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、本明細書に規定したものである。
【０１０７】
ある実施形態において、Ｒ５は、５から６員のヘテロシクリル、（５から６員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ２−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（５から６員のヘテロシクリル）−Ｏ−又は（５から６員のヘテロシクリル）−Ｓ−であり、ここで、５から６員のヘテロシクリル、（５から６員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ２−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（５から６員のヘテロシクリル）−Ｏ−及び（５から６員のヘテロシクリル）−Ｓ−の各々は、任意に、１、２、３又は４個のＲ７で独立に置換されていてもよく、各Ｒ７は、本明細書に規定したものである。
【０１０８】
ある実施形態において、本明細書は、式（ＩＩ）を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供し、
【化５】
0006515175.tif 000006
【０１０９】
ここで、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ７−又は−Ｏ−であり、
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、及び
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ、Ａ、ｍ及びｎは、本明細書に規定したものである。
【０１１０】
他の実施形態において、本明細書は、式（ＩＩＩ）を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供し、
【化６】
0006515175.tif 000007
【０１１１】
ここで、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ７−又は−Ｏ−であり、
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、及び
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びｎは、本明細書に規定したものである。
【０１１２】
他の実施形態において、本明細書は、式（ＩＶ）を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供し、
【化７】
0006515175.tif 000008
【０１１３】
ここで、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ７−又は−Ｏ−であり、及び
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びｎは、本明細書に規定したものである。
【０１１４】
他の実施形態において、本明細書は、式（Ｖ）を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供し、
【化８】
0006515175.tif 000009
【０１１５】
ここで、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ７−又は−Ｏ−であり、
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、及び
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びｎは、本明細書に規定したものである。
【０１１６】
ある実施形態において、各Ｒ１は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３である。
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルコキシ又はフェニル−（Ｃ１−４アルキレン）−である。
【０１１８】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ３）２、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２又はエトキシである。
【０１１９】
ある実施形態において、各Ｒ４は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであり、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換のベンゼン環を形成している。
【０１２０】
他の実施形態において、各Ｒ４は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換のベンゼン環を形成している。
【０１２１】
ある実施形態において、各Ｒ７は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は３から６員のヘテロシクリルである。
【０１２２】
他の実施形態において、各Ｒ７は、独立にＨ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである。
【０１２３】
ある実施形態において、本明細書は、以下の構造のうち１つを有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを提供する。
【化９−１】
0006515175.tif 000010
【０１２４】
【化９−２】
0006515175.tif 000011
【０１２５】
【化９−３】
0006515175.tif 000012
【０１２６】
【化９−４】
0006515175.tif 000013
【０１２７】
【化９−５】
0006515175.tif 000014
【０１２８】
【化９−６】
0006515175.tif 000015
【０１２９】
本明細書は、アルツハイマー病及び本明細書に記載の疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書中に開示される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用も提供する。本明細書中に開示される化合物はまた、患者における５−ＨＴ６受容体媒介疾患、特にアルツハイマー病を軽減し、予防し、処置し又は治療するための医薬の製造において有用である。本明細書は、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は希釈剤を伴う、治療有効量の式（Ｉ）から式（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【０１３０】
別段の記載がない限り、本明細書に開示される化合物の全ての適切な同位体変化、全ての立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学的に許容され得るプロドラッグは、本明細書の開示の範囲内である。
【０１３１】
別段の記載がない限り、本明細書に描写した構造はまた、当該構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何（又は配座））の形態を含むことを意味し、例えば、それは、各不斉中心のＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体である。従って、本化合物の単一立体化学異性体並びに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は幾何（又は配座）混合物は、本明細書に開示した範囲内にある。
【０１３２】
別段の記載がない限り、本明細書に開示した化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。更に、別段の記載がない限り、本明細書に描写した構造もまた、１つ以上の同位体富化原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことを意味する。
【０１３３】
本明細書中に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性形態で存在する。式（Ｉ）〜式（Ｖ）の化合物の全ての立体異性体形態は、限定されないが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体、幾何（配座）異性体、並びにラセミ混合物のようなそれらの混合物が、本発明の部分を形成するものであることが意図されている。
【０１３４】
何れもの特定のキラル原子の立体化学が特定されていない本明細書に示される構造においては、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す実線のくさび又は破線で規定される場合、その立体異性体はそのように特定され定義される。
【０１３５】
本明細書中に開示される化合物のＮ−オキシドもまた本発明の範囲内であり、高温で、酢酸などの酸の存在下で、過酸化水素のような慣用の酸化剤を用いた対応する窒素塩基の酸化によって、或いは、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル中、又は３−クロロペルオキシ安息香酸を伴うクロロホルム若しくはジクロロメタン中における、過酢酸等の過酸との反応によって調整され得る。
【０１３６】
他の側面において、本明細書は、式（Ｉ）から式（Ｖ）によって表される化合物の調整のための中間体を提供する。
【０１３７】
他の側面において、本明細書は、式（Ｉ）から式（Ｖ）によって表される化合物の調製、分離、精製のための方法を提供する。
【０１３８】
１つの実施形態において、塩は、薬学的に許容され得る塩である。語句「薬学的に許容され得る」は、処方物を構成する他の成分及び／又は治療される哺乳類に、化学的に及び／又は毒物学的に適合性であるべき物質若しくは組成物をいう。
【０１３９】
他の実施形態において、塩は、必ずしも薬学的に許容され得る塩ではなく、式（Ｉ）から式（Ｖ）の化合物を調製する及び／又は生成するため、及び／又は式（Ｉ）から式（Ｖ）の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る。
【０１４０】
本明細書に開示した化合物が塩基である場合、所望の塩は、当技術分野で利用可能な何れかの適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸を伴う遊離塩基の処理によって調製することができる。又は、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸等の有機酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸等のアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸等。
【０１４１】
本明細書に開示される化合物が酸である場合、所望の塩は、何れか適切な方法、例えば、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等の無機又は有機塩基を伴う遊離酸の処理によって調整され得る。適切な塩のいくつかの非限定的な例は、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア（第一級、第二級又は第三級アミン）、並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミン由来の有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等に由来する有機塩と等を含む。
【０１４２】
化合物、医薬組成物、医薬品及び投与
式（Ｉ）から式（Ｖ）を有する化合物及びその薬学的に許容され得る塩の治療有効量が、化学粗製薬剤として罹患体に投与され得、また、医薬組成物中の活性成分として提供され得る。それゆえ、本明細書は、式（Ｉ）から式（Ｖ）を有する化合物、又はその立体異性体、又はラセミ混合物若しくは非−ラセミ混合物、又は薬学的に許容され得る塩、又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、更に、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は希釈剤、任意に、他の治療及び／又は予防用の成分を含む。
【０１４３】
当業者によく知られた適切な担体、アジュバント及び希釈剤は、例えば、アンセル（Ansel）ら、「アンセルの薬学的投与量及び薬剤送達システム（Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」、２００４、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、フィラデルフィア；ジェナロ（Gennaro）ら、「レミントン：薬学の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」、２０００、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、フィラデルフィア；ロウ（Rowe）ら、「製薬希釈剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」、２００５、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、シカゴに記載されている。
【０１４４】
本明細書は、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を罹患体に投与することを含み、更に、追加の抗−アルツハイマー病薬剤を投与すること（併用療法）を含む治療方法を提供する。幾つかの実施形態において、追加の抗−アルツハイマー病薬剤は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−２１１、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＲＶＴ−１０１、ナルザートン、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組み合わせである。
【０１４５】
用語「治療有効量」は、疾患を治療するのに十分に効果的な、活性成分の総量を意味する。罹患体に単一の活性成分を投与する場合、用語「治療有効量」は、この活性成分の量を意味する。併用剤を投与する場合、用語「治療有効量」は、活性組成物の投与量が、組み合わせられているか、同時に又は連続的に投与されるかに関わらず、所定の疾患の治療効果をもたらすのに十分な活性組成物の総量を意味する。式（Ｉ）から式（Ｖ）を有する化合物、又はその薬学的に許容され得る塩は上述したものである。他の成分との相溶性、及び治療対象体にたいして無害であることを考慮して、担体、希釈剤、又は賦形剤は、許容可能でなければならない。本明細書に記載の他の側面によれば、本明細書は、式（Ｉ）から式（Ｖ）を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を１種類以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、又は賦形剤と一様に混合することを含む医薬品を調製する方法も提供する。用語「薬学的に許容され得る」は、医学的判断の合理的な範囲内にある化合物、物質、組成物及び/又は投与形態をいい、罹患体の組織に適用可能であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は妥当な利益／リスク及び合併症に関連する他の問題を伴わず、意図された用途において効果的に使用されなければならない。
【０１４６】
一般に、本発明の化合物は、何れかの同様の有用性を提供する薬剤において許容される投与様式によって治療有効量で投与されるであろう。適切な投与量の範囲は、治療される疾患の重症度、治療対象体の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が指示された目的の徴候、及び関係する医師の好み及び経験等の多くの因子に依存して、典型的には1日当たり１〜５００ｍｇ、好ましくは1日当たり１〜１００ｍｇ、最も好ましくは1日当たり１〜３０ｍｇである。そのような疾患を治療する当業者は、過度の実験をすることなく、また個人の知識及び本出願の開示に依拠して、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができるであろう。
【０１４７】
一般に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として又は吸入又は通気による投与に適した形態で投与されるであろう。好ましい投与様式は、一般的に、苦痛の程度に従って調整することができる便利な1日投与計画を用いた経口投与である。
【０１４８】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用的なアジュバント、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位投薬形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用的な割合の慣用的な成分からなり、追加の活性化合物若しくは成分を含んでも含まなくてもよく、単位投薬形態は、使用される意図された1日の投与量の範囲に相応する何れかの適切な有効量の活性成分を含み得る。医薬組成物は、経口使用のための、錠剤又は充填カプセル、半固体、散剤、徐放性製剤のような固体、又は、溶液、懸濁液、乳液、エリキシル若しくは充填カプセルなど液体として、或いは直腸又は膣投与のための坐剤の形態で、或いは非経口使用のための滅菌注射溶液の形態で使用することができる。錠剤あたり約１ミリグラムの活性成分、又はより一般的には約０．０１〜約１００ミリグラムを含む製剤は、結果的に適切な代表的な単位投薬形態である。
【０１４９】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の投薬形態で製剤化することができる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み得る。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のどちらかである。固形製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として働き得る１種類以上の物質であり得る。散剤では、担体は一般に、細かく分割された活性成分と混合されて混合物を形成する細かく分割された固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは約１〜７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどを含む。用語「製剤」は、中に担体を含むか又は含まない活性成分がそれに関連する担体によって取り囲まれたカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態であってもよい。
【０１５０】
経口投与に適した他の形態は、乳剤、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることを意図した固体形態の製剤を含む液体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されるか、或いは、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、又はアカシア等の乳化剤を含むことができる。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味料、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁液は、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁化剤等の粘性材料と一緒に、細かく分割された活性成分を水中に分散させることにより調製することができる。液体形態の調製物は、溶液、懸濁液及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含む。
【０１５１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入、例えば、ボーラス注入又は連続注入による）のために製剤化され得、アンプル、プレフィルド型シリンジ、小容量注入における、或いは複数回投与用の防腐剤を加えた容器における単位投薬形態によって提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳剤、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態を取ることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）及び注入可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含み、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような調合剤を含み得る。或いは、有効成分は、散剤形態であってもよく、滅菌された固体の無菌的な単離によって、又は適切なビヒクル、例えば、無菌の、発熱物質を含まない水による、使用前の化学構造を目的とした、溶液からの凍結乾燥によって得ることができる。
【０１５２】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与のために製剤化することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加を伴う水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口腔内での局所投与に適した製剤は、香味付けされた基剤中に活性剤を含むロゼンジ、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント、不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬を含む。
【０１５３】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を例えば撹拌によって均一に分散させる。溶融した均質な混合物を、次いで、便利な大きさの型に注ぎ、冷却を許容し、固化する。
【０１５４】
本発明の化合物は、膣内投与のために製剤化することができる。有効成分に加えて、当該技術分野において知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切である。
【０１５５】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。溶液又は懸濁液は、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーを用いる慣用的な手段によって鼻腔に直接に適用される。製剤は、単回又は多回投薬形態で提供することができる。点滴器又はピペットの後者の場合において、これは罹患体が適切な、所定量の溶液又は懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。
【０１５６】
本発明の化合物は、エアロゾル投与、特に、鼻腔内投与を含む気道への投与のために、製剤化することができる。化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当技術分野で知られた手段、例えば微粒子化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤と伴に、加圧パックにおいて提供される。エアロゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤を含むこともできる。薬剤の投与量は、メーターバルブによって制御することができる。或いは、活性成分は、乾燥散剤の形態、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のようなデンプン誘導体等の適切な散剤基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。散剤キャリアは鼻腔にゲルを形成するであろう。散剤の組成物は、単位投薬形態で、例えば、ゼラチン又はブリスターパック等のカプセル又はカートリッジに入れて提供され、それから散剤を吸入器によって投与することができる。
【０１５７】
必要に応じて、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合した腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイスにおいて処方することができる。これらの送達系は、化合物の持続的な放出が必要である場合、及び罹患体の治療計画の遵守が重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、しばしば、皮膚接着性固体支持体に結合される。目的の化合物は、浸透増強剤、例えば、Αｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムは、外科手術又は注射によって皮下層に皮下に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物をカプセル化する。
【０１５８】
医薬品は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位投薬量に細分される。単位投薬形態は、包装された製剤であってもよく、包装は、パケット化錠剤、カプセル及びバイアル又はアンプル中の散剤のような別個の量の製剤を含む。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤自体であってもよく、又はこれらのいずれかの適切な数の包装形態であってもよい。
【０１５９】
他の適切な医薬的な担体及びそれらの製剤は、参照により本明細書に援用される「レミントン：薬学の科学と実践１９９５年（Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995）」、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１９編、イーストン、ペンシルバニア州に記載されている。
【０１６０】
化合物及び医薬組成物の使用
本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、アルツハイマー病を予防し、治療し又は軽減するための医薬品の製造のために用いられ、また、５−ＨＴ６受容体−媒介疾患を予防し、治療し又は軽減するための医薬品の製造のためにも用いられる。
【０１６１】
本明細書は、本明細書に記載の化合物、特に式（Ｉ）から式（Ｖ）によって表される化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤又はアジュバントを含む医薬組成物を提供しする。本明細書に記載の組成物に含まれる化合物の量は、５−ＨＴ６受容体への拮抗によるＣＮＳ障害、胃腸の疾患及び肥満を治療するために効果的かつ検知可能な量であり、ここで、ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安神経症、ストレス関連障害、統合失調症、強迫神経症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病等である。
【０１６２】
化合物又は薬学的に許容され得る組成物の「効果的な量」又は「効果的な投薬量」は、前述の障害又は疾患の１種類以上を治療し又はその重症度を軽減するのに効果的な量である。本発明の方法によれば、治療対象体への化合物又は組成物の投与における何れの投薬量及び投与経路も、前記障害又は疾患を治療し又は重症度を軽減するために効果的である。正確な投与量は、治療対象体の相対的な健康状態によって変化し、それは、人種、年齢、罹患体の一般的な状態、感染の重症度、特別な因子、投与の経路等の多数の因子に依存する。本明細書に記載の化合物又は組成物は、本発明で検討された１種類以上の追加の治療剤と一緒に治療対象体に投与されることができる。
【０１６３】
これらの化合物及び組成物は、ヒトの治療に有用であることに加えて、伴侶動物、外来動物及び家畜の哺乳動物の獣医学的治療にも有用である。他の実施形態において、動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。本明細書で使用される場合、本明細書に開示された化合物は、その薬学的に許容され得る誘導体を含む。
【０１６４】
一般的な合成手順
本発明を説明するために、以下の実施例を説明する。本発明はこれらの実施形態に限定されるものではなく、単に、本発明を実施する方法を提供するものであることが理解されるべきである。
【０１６５】
一般に、本明細書に開示した化合物は、本明細書に記載した方法により調製することができ、置換基は、さらに言及されている場合を除き、上記の式（Ｉ）から式（Ｖ）について定義した通りである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明をさらに例示するために提供される。
【０１６６】
当業者は、記述した化学反応を、本明細書に開示した多くの他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、そして本明細書に開示した化合物を調製するための代替の方法が本明細書に開示した範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明に従う、例示していない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾、例えば妨害性基を適切に保護することにより、記述したもの以外の当該分野で知られている他の適切な試薬を用いることにより、及び／又は反応条件の慣習的な修飾を行うことにより、成功裏に行うことができる。或いは、本明細書に開示した、又は当該分野で知られている他の反応は、本明細書に開示した他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
【０１６７】
以下に記載する例において、別段の言及がない限り、全ての温度は、セルシウス度（℃）で記載されている。試薬は、シャンハイ・リンクチェム社、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、アルコ・ケミカル・カンパニー及びアルファ・ケミカル・カンパニーのような供給業者から購入し、別段の言及がない限り、更なる精製なしに使用した。共通溶媒は、シャントウ・シーロン・ケミカル・ファクトリー、ガンドン・グアンフア・リージェント・ケミカル・ファクトリー社、グワンジョウ・リージェント・ケミカル・ファクトリー、ティエンジン・ユウユウ・ファイン・ケミカル社、チンタオ・テンロン・リージェント・ケミカル社及びチンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーのような供給業者から購入した。
【０１６８】
無水テトラヒドロフランを、テトラヒドロフランを還流条件下でナトリウムを加えて乾燥することにより得た。無水ジクロロメタン及び無水クロロホルムを、ジクロロメタン及びクロロホルムを、水素化カルシウムを具備する還流条件下で独立に乾燥することにより得た。酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び石油エーテルを、使用前に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１６９】
一般に、窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気、或いは乾燥管（別段の言及がない限り）を備えた無水溶媒中において後述の反応が起こり、反応フラスコは、適切なゴム栓で塞ぎ、基質をシリンジで加えた。全てのガラス器具は使用前に乾燥した。
【０１７０】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）は、チンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーから購入した。ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ又はアセトン−ｄ６（ｐｐｍ単位で報告）、及び参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いて得られた。ピークの多重性を報告する場合、以下の略語を用いている：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数が与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１７１】
低分解能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで測定した。分析には、Ｇ１３２９Ａ オートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーター上で使用した。
【０１７２】
低解像能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データは、Ｇ１３１１Ａ クォータナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーター上で測定した。分析には、Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーター上で使用した。
【０１７３】
両スペクトログラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、５μｍ）を備えていた。注入体積は、試料の濃度によって決定した。流量は、０．６ｍＬ／分であった。ＨＰＬＣクロマトグラムは、２１０／２５４ｎｍでのＵＶ−Ｖｉｓ波長検出器を用いて記録された。移動相は、（移動相Ｂとして超高純度水中の０．１％ギ酸）中の（移動相ＡとしてＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）であった。勾配溶離の条件は、表１に記載されている。
【表１】
0006515175.tif 000016
【０１７４】
化合物の純度は、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４μｍ）、１０分、０．６ｍＬ／分の流量、５％〜９５％（Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸）中の（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）において、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により評価した。カラムは、４０℃で動作させた。
【０１７５】
本明細書を通じて、以下の略号を用いている：
ＨＯＡｃ    酢酸
ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
ＣＨＣｌ３     クロロホルム
ＣＤＣ１３    クロロホルム−ｄ、重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＯＣｌ３    塩化ホスホリル
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ    酢酸エチル
ＨＣｌ    塩酸
ＭｇＳＯ４    硫化マグネシウム
ＭｇＣｌ２    塩化マグネシウム
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ    メタノール
ＨＣＨＯ     ホルムアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ    ジクロロメタン
ｍＬ、ｍＬ    ミリリットル
Ｍ    ｍｏｌ／Ｌ
ＰＥ    石油エーテル（６０〜９０℃）
Ｎａ２ＣＯ３    炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＫＯＨ    水酸化カリウム
ＲＴ     室温
Ｒｔ    保持時間
ｈ、ｈｒ    時間
ｍｉｎ    分
ＮａＢＨ３ＣＮ   シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ    塩化ナトリウム
ＮａＨ    水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ    トリエチルアミン
Ｈ２Ｏ    水
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＰＥＩ     ポリエチレンイミン
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−塩酸
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム炭素
Ｂｏｃ２Ｏ   二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｐ−ＴｓＣｌ    塩化ｐ−トルエンスルホニル
以下のスキームは本明細書に開示された化合物の調製法を表しており、別段の指示がない限り、各Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、ｍ及びｎは、本明細書に規定したものである。
【化１０】
0006515175.tif 000017
【０１７６】
化合物（７）は、スキーム１に示した手順によって調整することができ、具体的な合成工程は例を参照することができ、ここで、Ｒは、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基である。最初に、化合物（１）をビス（２−クロロエチル）アミンヒドロクロリドと反応させて化合物（２）を得ることができ、保護基の導入によって化合物（２）から化合物（３）を調整することができる。次いで、化合物（３）をオキシ塩化リンと反応させて、化合物（４）を得ることができる。化合物（４）を塩基（例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の存在下で化合物（Ｍ）と反応させて、化合物（５）を得ることができ、化合物（５）をフッ素化試薬（例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄等）と反応させて、化合物（６）を得ることができる。化合物（６）は、脱保護反応を経て、目的物である化合物（７）を得ることができる。次いで、化合物（７）をアルキル化させて他の目的物である化合物（７−Ａ）を得ることができる。
【化１１】
0006515175.tif 000018
【０１７７】
化合物（１４）は、スキーム２に示した手順によって調整することができ、具体的な合成工程は例を参照することができ、ここで、Ｒは、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基である。最初に、保護基を化合物（１）に導入し、化合物（８）を得ることができる。化合物（８）をオキシ塩化リンと反応させて、化合物（９）を得ることができる。化合物（９）を塩基（例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の存在下で化合物（Ｍ）と反応させて、化合物（１０）を得ることができ、化合物（１０）をフッ素化試薬（例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄等）と反応させて、化合物（１１）を得ることができる。化合物（１１）は、脱保護反応を経て化合物（１２）を得ることができる。化合物（１２）を４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて化合物（１３）を得ることができ、化合物（１３）は、脱保護反応を経て目的物の化合物（１４）を得ることができる。
【化１２】
0006515175.tif 000019
【０１７８】
化合物（１４）は、スキーム３に示した手順によって調整することができ、具体的な合成工程は例を参照することができる。最初に、化合物（１５）をオキシ塩化リンと反応させて化合物（１６）を得ることができる。化合物（１６）を塩基（例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の存在下で化合物（Ｍ）と反応させて化合物（１７）を得ることができ、化合物（１７）をフッ素化試薬（例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄等）と反応させて化合物（１８）を得ることができる。化合物（１８）は、還元反応を経て、化合物（１２）を得ることができる。化合物（１２）を４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて化合物（１３）を得ることができ、化合物（１３）は、脱保護反応を経て、目的物である化合物（１４）を得ることができる。
【化１３】
0006515175.tif 000020
【０１７９】
化合物（２５）は、スキーム４に示した手順によって調整することができ、具体的な合成工程は例を参照することができる。最初に、化合物（１９）は、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルとカップリング反応して、化合物（２０）を得ることができる。化合物（２０）を還元して化合物（２１）を得ることができる。次いで、化合物（２１）をオキシ塩化リンと反応させて化合物（２２）を得ることができる。化合物（２２）を塩基（例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の存在下で化合物（Ｍ）と反応させて化合物（２３）を得ることができ、化合物（２３）をフッ素化試薬（例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄等）と反応させて化合物（２４）を得ることができる。化合物（２４）は、脱保護反応を経て化合物（２５）を得ることができる。
【０１８０】
本明細書に記載の化合物、医薬組成物及びその適用は、更に、以下の例によって示される。
【０１８１】
例
例１ ３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化１４】
0006515175.tif 000021
【０１８２】
工程１）  ４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
３０ｍＬのｉ−プロパノールに、４−アミノインドール（２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミンヒドロクロリド（３．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２．７８ｇ、９０．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、８Ｈ）。
【０１８３】
工程２）  １−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（２．７５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリクロロアセチルクロリド（２．２８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと少しずつ添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（１．３７ｇ、２８．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１０−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０１８４】
工程３）  ４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
１５ｍＬのＤＭＦに、１−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（１．０２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、溶液にオキシ塩化リン（５４０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと少しずつ添加した。得られた混合物を２５℃へと加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水でクエンチし、次いで、得られた混合物を炭酸ナトリウム固体でｐＨ約８〜９へと中和した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（７２９ｍｇ、６６．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０１８５】
工程４）  １−（フェニルスルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
８ｍＬのジクロロメタンに、４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（１０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順番に添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を灰色の固体として得た（２１９ｍｇ、８５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０１８６】
工程５）  ２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を灰色の固体として得た（１７６ｍｇ、８２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０１８７】
工程６）  ３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を２５℃でゆっくりと添加した。混合物を２４時間撹拌した。反応混合物に３０ｍＬのＤＣＭを添加し、得られた混合物を分割した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（８３ｍｇ、７１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１５−８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４７．８、１３７．１、１３５．７、１３５．６、１３０．６、１２７．６、１２７．１、１２６．１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１２３．４（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１１６．８、１１１．９（ｔ、Ｊ＝２３２．１Ｈｚ）、１１０．４、５２．８、４５．１。
【０１８８】
例２ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化１５】
0006515175.tif 000022
【０１８９】
工程１）１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（１０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２６７ｍｇ、９９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２１（ｍ、８Ｈ）。
【０１９０】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１３１ｍｇ、５９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０１９１】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（７８ｍｇ、７９．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１５９．２（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ）、１４７．１、１３６．９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１３５．８、１３０．４、１２６．１、１２５．８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１２４．８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２３．８（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、１１７．８（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、１１６．５、１１６．１（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、１１１．３（ｔ、Ｊ＝２３３．５Ｈｚ）、１１０．６、５３．０、４５．５。
【０１９２】
例３ １−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化１６】
0006515175.tif 000023
【０１９３】
工程１）１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（１９９ｍｇ、７２．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．８５（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０１９４】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１３２ｍｇ、６３．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０１９５】
工程３）１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（７８ｍｇ、７９．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．００（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０１９６】
例４ １−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化１７】
0006515175.tif 000024
【０１９７】
工程１）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（１５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２４４ｍｇ、８２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．８５（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０１９８】
工程２）１−（４−（１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン
１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１８９ｍｇ、７５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０１９９】
工程３）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（１８９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（１１８ｍｇ、８１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４８．７、１３７．２、１３６．８、１３６．２、１３５．４、１３２．９、１２９．５、１２７．５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１２６．９、１２３．１、１２０．２、１１６．６、１１５．４（ｔ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ）、１１１．８（ｔ、Ｊ＝２３２．１Ｈｚ）、１０９．６、５４．４、４６．１。
【０２００】
例５ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化１８】
0006515175.tif 000025
【０２０１】
工程１）１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（１１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２１３ｍｇ、８０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２０２】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１７５ｍｇ、８１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｔ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．０（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２０３】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（７１ｍｇ、５６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｔ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１６２．３（ｄ、Ｊ＝２５０．７Ｈｚ）、１４８．７、１３８．８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１３５．６、１３３．０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１２７．２、１２６．０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１２４．０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２３．３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１２３．０（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、１１７．３（ｔ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、１１６．７、１１５．０（ｄ、Ｊ＝２５．７Ｈｚ）、１１１．８（ｔ、Ｊ＝２３４．１Ｈｚ）、１１０．０、５４．７、４６．２。
【０２０４】
例６ １−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化１９】
0006515175.tif 000026
【０２０５】
工程１）１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２１４ｍｇ、７８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２０６】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１８８ｍｇ、８９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝５８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ、４Ｈ）。
【０２０７】
工程３）１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（６７ｍｇ、４９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４８．６、１３８．８、１３５．７、１３５．６、１３５．１、１３２．５、１２７．２、１２７．１、１２６．４、１２６．１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１２３．３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１１７．３（ｔ、Ｊ＝２４．６Ｈｚ）、１１６．８、１１１．８（ｔ、Ｊ＝２３４．１Ｈｚ）、１１０．０、５４．６、４６．１。
【０２０８】
例７ ３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
【化２０】
0006515175.tif 000027
【０２０９】
工程１）１−トシル−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｐ−メチル塩化ベンゼンスルホニル（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２０６ｍｇ、７８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２１０】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−トシル−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１３２ｍｇ、６３．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝５５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２１１】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（７５ｍｇ、８０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝５５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４７．６、１４５．７、１３６．０、１３４．８、１３０．２、１２７．２、１２６．２、１２５．４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１２３．８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１１６．７（ｔ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ）、１１６．１、１１１．４（ｔ、Ｊ＝２３３．１Ｈｚ）、１１０．５、５４．０、４６．１、２１．８。
【０２１２】
例８ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化２１】
0006515175.tif 000028
【０２１３】
工程１）１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシ塩化ベンゼンスルホニル（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（１６４ｍｇ、６０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．７７（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２１４】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１０７ｍｇ、６５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９２−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０２１５】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（７６ｍｇ、９５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝５５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６４．３、１４７．５、１３６．０、１２９．５、１２９．２、１２６．１、１２５．４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１２３．８、１１６．５（ｔ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、１１６．０、１１４．８、１１１．４（ｔ、Ｊ＝２３３．１Ｈｚ）、１１０．６、５５．８、４６．０４、２２．８。
【０２１６】
例９ ３−（ジフルオロメチル）−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化２２】
0006515175.tif 000029
【０２１７】
工程１）１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１−ナフタレンスルホニルクロリド（１３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２４０ｍｇ、８５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２１８】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１８２ｍｇ、７２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６６−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝５４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２１９】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（７１ｍｇ、５２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４８．３、１３７．３、１３５．４、１３４．３、１３１．９、１３１．８、１３０．２、１２９．９、１２８．１、１２７．４、１２６．９、１２６．５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１２５．３、１２３．４、１２３．１（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１１６．５、１１６．０（ｔ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、１１１．８（ｔ、Ｊ＝２３４．１Ｈｚ）、１０９．９、５３．８、４５．７。
【０２２０】
例１０ ３−（ジフルオロメチル）−１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化２３】
0006515175.tif 000030
【０２２１】
工程１）１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−ナフタレンスルホニルクロリド（１３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（１９５ｍｇ、６９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２２２】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１６２ｍｇ、８１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２２３】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（８８ｍｇ、７１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．００−８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４８．０、１３５．７、１３５．５、１３３．９、１３２．０、１３０．８、１３０．６、１３０．２、１２９．９、１２８．７、１２８．４、１２７．０、１２６．１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１２３．４（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１２１．８、１１６．７、１１１．９（ｔ、Ｊ＝２３３．７Ｈｚ）、１１０．４、５３．３、４５．４。
【０２２４】
例１１ ３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化２４】
0006515175.tif 000031
【０２２５】
工程１）１−（フェニルスルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（２８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（５７０ｍｇ、８３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ、４Ｈ）。
【０２２６】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（フェニルスルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４４ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３５２ｍｇ、５９．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９１−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．１２（ｍ、４Ｈ）。
【０２２７】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、７２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．８９−２．７８（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４９．７、１３７．２、１３５．４０、１３０．５、１２８．６、１２７．８（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、１２７．６、１２７．３、１１７．０、１１６．８（ｔ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１１４．３、１１２．８（ｔ、Ｊ＝２２９．４Ｈｚ）、１０５．５、５０．７、４６．０。
【０２２８】
例１２ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化２５】
0006515175.tif 000032
【０２２９】
工程１）１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（２８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（３１０ｍｇ、７２．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２３０】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４５ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２８０ｍｇ、４４．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１１−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、、Ｊ＝８．２、４．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝５５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、４Ｈ）。
【０２３１】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（８３ｍｇ、７５．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１５８．６（ｄ、Ｊ＝２５５．０Ｈｚ）、１４９．６、１３８．７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１３０．９、１３０．１、１２８．４、１２７．４、１２６．３、１２４．９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１１８．５（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、１１６．９、１１４．０、１１２．８（ｔ、Ｊ＝２２９．５Ｈｚ）、１０５．８、５０．２、４５．６。
【０２３２】
例１３ １−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化２６】
0006515175.tif 000033
【０２３３】
工程１）１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（３０４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４３２ｍｇ、６５．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、４Ｈ）。
【０２３４】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２５０ｍｇ、５８．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ、４Ｈ）。
【０２３５】
工程３）１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１９８ｍｇ、７５．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４９．７、１３７．１、１３４．７、１３３．２、１３２．３、１３１．７、１２９．４（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、１２９．０、１２８．２、１２７．３、１１６．８、１１５．２（ｔ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１１３．７、１１２．９（ｔ、Ｊ＝２２８．０Ｈｚ）、１０５．７、５０．７、４６．１。
【０２３６】
例１４ １−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化２７】
0006515175.tif 000034
【０２３７】
工程１）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（３６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（６９２ｍｇ、９７．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、４Ｈ）。
【０２３８】
工程２）１−（４−（１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン
１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４５ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（４１０ｍｇ、５９．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、４Ｈ）。
【０２３９】
工程３）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２２０ｍｇ、７２．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９２−２．９１（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４９．３、１３６．９、１３６．７、１３６．５、１３２．５、１２９．６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１２９．５、１２８．５、１２７．３、１２０．１、１１６．８、１１５．１（ｔ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１１３．８、１１２．９（ｔ、Ｊ＝２２８．０Ｈｚ）、１０５．９８、４９．９、４５．４。
【０２４０】
例１５ ３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
【化２８】
0006515175.tif 000035
【０２４１】
工程１）１−トシル−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＣｌ（３０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（５９３ｍｇ、８４．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．７１（ｍ、６Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０２４２】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−トシル−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４４ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３６３ｍｇ、５９．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒ、４Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４３】
工程３  ３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２１７ｍｇ、８０．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４６．３、１３４．３、１３０．９、１２８．７、１２７．９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１２７．５、１２７．３、１１６．９、１１６．６（ｔ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１１４．３、１１２．８（ｔ、Ｊ＝２２９．５Ｈｚ）、１０５．６、５０．６、４５．９、２１．５。
【０２４４】
例１６ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化２９】
0006515175.tif 000036
【０２４５】
工程１）１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシ塩化ベンゼンスルホニル（３３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（６１８ｍｇ、８５．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２４６】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−５−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３６７ｍｇ、５７．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、４Ｈ）。
【０２４７】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリクロロ−１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．９４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２１１ｍｇ、７７．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｂｒ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１６４．５ １４９．６、１２９．８、１２８．６、１２８．５、１２７．８（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１２７．５、１１６．９、１１６．４（ｔ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１１５．６、１１４．３、１１２．８（ｔ、Ｊ＝２２９．５Ｈｚ）、１０５．５、５６．４、５０．８、４６．０。
【０２４８】
例１７ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３０】
0006515175.tif 000037
【０２４９】
工程１）４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（２．７５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、例１の工程２に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（５．６６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝５／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２．０６ｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０２５０】
工程２）４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、例１の工程３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のオキシ塩化リン（１．０８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）と反応させ、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．５５ｇ、７１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０２５１】
工程３）４−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（２８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（３４０ｍｇ、８７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２５２】
工程４）４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２３６ｍｇ、７０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２５３】
工程５）３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル中の塩化水素の溶液（２ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空濃縮した。残分に、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ約８〜９へと中和した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１５５ｍｇ、９７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒ、４Ｈ）、２．８５（ｂｒ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４９．３、１３８．４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１３２．５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１３１．６（ｔ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ）、１２７．９（ｔ、Ｊ＝１０１．３Ｈｚ）、１２７．４（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１２３．２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１２２．３（ｄ、J ＝２１．１Ｈｚ）、１１６．６（ｔ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ）、１１６．５、１１４．２、１１４．１、１１３．９、１１２．２（ｔ、Ｊ＝２３１．２Ｈｚ）、１０５．１、５０．１、４５．５。
【０２５４】
例１８ １−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３１】
0006515175.tif 000038
【０２５５】
工程１）４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（３３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（３７５ｍｇ、９３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２５６】
工程２  ４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２８ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２３６ｍｇ、６５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８９−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝５５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２５７】
工程３）１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、例１７の工程５に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（２ｍＬ、２Ｍ）と反応させ、標題の化合物を黄色の固体として得た（１４３ｍｇ、８０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．８３（ ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４９．４、１３８．４、１３４．９、１３４．５、１３２．０、１３１．６（ｔ、Ｊ＝２２．５Ｈｚ）、１２７．９（ｔ、Ｊ＝１０９．９Ｈｚ）、１２７．４（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、１２６．３、１２５．６、１１６．７（ｔ、Ｊ＝２５．８Ｈｚ）、１１６．５、１１３．８、１１２．２（ｔ、Ｊ＝２３１．３Ｈｚ）、１０５．０、５０．２、４５．６。
【０２５８】
例１９ １−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３２】
0006515175.tif 000039
【０２５９】
工程１）  ４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（４０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４１２ｍｇ、９４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２６０】
工程２）  ４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２９ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２５０ｍｇ、６０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２６１】
工程３）１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、例１７の工程５に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の酢酸エチル中の塩化水素の溶液（２ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、標題の化合物を黄色の固体として得た（１８８ｍｇ、９５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４９．３、１３８．５、１３７．９、１３２．２、１３１．６（ｔ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ）、１２９．０、１２７．９（ｔ、Ｊ＝１０８．３Ｈｚ）、１２７．４（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、１２５．９、１２２．７、１１６．７（ｔ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ）、１１６．５、１１３．８、１１２．２（ｔ、Ｊ＝２３１．２Ｈｚ）、１０５．１、５０．１、４５．５。
【０２６２】
例２０ １−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３３】
0006515175.tif 000040
【０２６３】
工程１）  ４−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（３３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２６２ｍｇ、６５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２６４】
工程２）  ４−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１３７ｍｇ、５２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２６５】
工程３）１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４−（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、例１７の工程５に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（２ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、標題の化合物を黄色の固体として得た（８２ｍｇ、８４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４９．７、１４０．６、１３５．８、１３２．１（ｔ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、１３０．７、１２９．２、１２８．５（ｔ、Ｊ＝９９．９Ｈｚ）、１２７．８（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、１１７．１（ｔ、Ｊ＝２８．９Ｈｚ）、１１７．０、１１４．３、１１２．７（ｔ、Ｊ＝１８９．９Ｈｚ）、１０５．５５。５０．１、４５．５。
【０２６６】
例２１ １−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３４】
0006515175.tif 000041
【０２６７】
工程１）  ４−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（４１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（３５１ｍｇ、８０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２６８】
工程２）  ４−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１７７ｍｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝５５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２６９】
工程３）１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、例１７の工程５に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（２ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、標題の化合物を黄色の固体として得た（９８ｍｇ、８０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４８．９、１３５．８、１３３．１、１２９．３、１２８．７、１２８．１、１２７．４（ｔ、Ｊ＝１０．１２Ｈｚ）、１２７．２、１１６．７、１１３．８、１１２．２（ｔ、Ｊ＝２２９．４Ｈｚ）、１０５．３、４９．３、４４．９。
【０２７０】
例２２ ３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化３５】
0006515175.tif 000042
【０２７１】
工程１）４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１７３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチル塩化ベンゼンスルホニル（４８８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（７８０ｍｇ、９５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２７２】
工程２）１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５７ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（７５０ｍｇ、９２．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２７３】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（７５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１５１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（３５０ｍｇ、５６．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４８．８、１３６．１、１３６．０、１３５．９、１３４．８、１３１．３、１２９．９（q、Ｊ＝６．１５Ｈｚ）、１２７．３、１２６．７（q、Ｊ＝３３．１５Ｈｚ）、１２６．４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２３．１（ｔ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ）、１２２．８（q、Ｊ＝２７２．２５Ｈｚ）、１１６．８、１１６．７（ｔ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、１１１．７（ｔ、Ｊ＝２３２．３５Ｈｚ）、１０９．８、５４．８、４６．２。
【０２７４】
例２３ ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化３６】
0006515175.tif 000043
【０２７５】
工程１）６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
５０ｍＬのイソプロパノールに、４−アミノ−６−クロロインドール（５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミンヒドロクロリド（８．０３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．１２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４８時間撹拌し、次いで、反応混合物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（３．４ｇ、４８．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣD３ＯD）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、４Ｈ）。
【０２７６】
工程２）１−（４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（３．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物の溶液（３．１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと少しずつ添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３．２ｇ、６７．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２７７】
工程３）６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１．１５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと少しずつ添加した。混合物を２５℃へと加温し、２４時間撹拌した。反応混合物をで水（３０ｍＬ）クエンチし、得られた混合物を炭酸ナトリウム固体でｐＨ約８〜９へと中和し、次いで、濾過した。濾過ケーキを真空乾燥し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（２．６５ｇ、７６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１６（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２７８】
工程４）６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチル塩化ベンゼンスルホニル（２４８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（３５５ｍｇ、８０．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２７９】
工程５）１−（４−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３４０ｍｇ、９３．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９７−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ 、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．０２（ｍ、８Ｈ）。
【０２８０】
工程６）６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１４０ｍｇ、４９．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９４（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．６、１３７．０、１３６．２、１３４．４、１３２．９、１３２．１、１３０．４、１２９．１（q、Ｊ＝６．３Ｈｚ ）、１２８．５（q、Ｊ＝３３．７５Ｈｚ ）、１２６．６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ ）、１２２．１（ｔ、Ｊ＝４．３５Ｈｚ ）、１２２．０（q、Ｊ＝２７２．７Ｈｚ ）、１１７．４、１１６．４（ｔ、Ｊ＝２４．４５Ｈｚ ）、１１０．８（ｔ、Ｊ＝２３３．８５Ｈｚ ）、１１０．３、５４．６、４６．２。
【０２８１】
例２４ ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３７】
0006515175.tif 000044
【０２８２】
工程１）６−クロロ−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（２１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４１５ｍｇ、９６．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２８３】
工程２）１−（４−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−クロロ−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４１５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．３２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（４２０ｍｇ、９７．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１６−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ，、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−２．７８（ｍ、８Ｈ）。
【０２８４】
工程３）６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（８７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２００ｍｇ、５７．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１３−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９２（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１５９．１（ｄ、Ｊ＝２５８．３Ｈｚ）、１４８．４、１３７．２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１３５．８、１３１．８、１３０．４、１２６．３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、２．４Ｈｚ）、１２５．７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１２５．０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２２．２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１１７．８（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ）、１１７．３、１１６．３（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、１１０．９（ｔ、Ｊ＝２３３．７Ｈｚ）、１００．３、５４．４、４６．２。
【０２８５】
例２５ ６−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３８】
0006515175.tif 000045
【０２８６】
工程１）６−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４２０ｍｇ、９４．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２８７】
工程２）１−（４−（６−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．３１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３７０ｍｇ、８４．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−２．７５（ｍ、８Ｈ）。
【０２８８】
工程３）６−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ、３９．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．６、１３５．７、１３５．８、１３５．３、１３３．１、１３２．７、１３１．７、１２７．６、１２７。４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２２．２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１１７．１、１１５．５（ｔ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、１１０．９（ｔ、Ｊ＝２３３．６Ｈｚ）、１１０．０、５４．６、４６．３。
【０２８９】
例２６ １−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化３９】
0006515175.tif 000046
【０２９０】
工程１）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（２５８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４００ｍｇ、８８．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２９１】
工程２）１−（４−（１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２８ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３２５ｍｇ、７８．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−２．７６（ｍ、８Ｈ）。
【０２９２】
工程３）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１００ｍｇ、３７．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．６、１３７．０、１３６．３、１３５．８、１３５．５、１３１．９、１３１．６、１２８．６、１２７．８（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ）、１２２．２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１２１．０、１１７．１、１１５．４（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、１１０．９（ｔ、Ｊ＝２３３．４Ｈｚ）、１１０．０、５４．５、４６．３。
【０２９３】
例２７ ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４０】
0006515175.tif 000047
【０２９４】
工程１）６−クロロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（２１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（３８０ｍｇ、８８．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝８．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１１（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２９５】
工程２）１−（４−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−クロロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２９ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３５０ｍｇ、８８．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝８．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−２．９０（ｍ、８Ｈ）。
【０２９６】
工程３）６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１０２ｍｇ、３４．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６２．４（ｄ、Ｊ＝２５２．３Ｈｚ）、１４８．８、１３９．４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１３６．４、１３１．６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２５．３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１２２．９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２２．８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１２１．９（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、１２０．２、１１９．８、１１７．５（ｔ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ）、１１４．４（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ）、１１３．２、１１０．７（ｄ、Ｊ＝２３３．９Ｈｚ）、５４．６、４６．２。
【０２９７】
例２８ ６−クロロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４１】
0006515175.tif 000048
【０２９８】
工程１）６−クロロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４２０ｍｇ、９４．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２９９】
工程２）１−（４−（６−クロロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−クロロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．３１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（４００ｍｇ、９１．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−２．８５（ｍ、８Ｈ）。
【０３００】
工程３）６−クロロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−クロロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１３０ｍｇ、３９．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．７、１３９．２、１３６．０、１３５．９、１３４．７、１３２．３、１３０．９、１２７．１、１２５．４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２５．１、１２２．３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１１７．５（ｔ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、１１７．４、１１０．８（ｔ、Ｊ＝２３３．８Ｈｚ）、１１０．３、５４．６、４６．３。
【０３０１】
例２９ １−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４２】
0006515175.tif 000049
【０３０２】
工程１）１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（２７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４４０ｍｇ、９１．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７７．７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３０３】
工程２）１−（４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．３０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（４１０ｍｇ、９０．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６００．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−２．８０（ｍ、８Ｈ）。
【０３０４】
工程３）１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、５２．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．７、１３９．３、１３７．７、１３６．０、１３２．３、１３１．１、１２９．９、１２５．６、１２５．４（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、１２３．６、１２２．４（ｔ、Ｊ＝４．３５Ｈｚ）、１１７．５、１１７．４（ｔ、Ｊ＝２４．４５Ｈｚ）、１１０．８（ｔ、Ｊ＝２３３．８５Ｈｚ）、１１０．３、５４．６、４６．３。
【０３０５】
例３０ ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４３】
0006515175.tif 000050
【０３０６】
工程１）６−クロロ−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−クロロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１０１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ塩化ベンゼンスルホニル（２４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４００ｍｇ、８２．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３０７】
工程２）１−（４−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−クロロ−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２２３ｍｇ、８６．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｂｒ、８Ｈ）。
【０３０８】
工程３）６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１７５ｍｇ、７７．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８７−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９２（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６４．４、１４８．２、１３６．０、１３１．８、１２９．５、１２８．９、１２５．７（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ）、１２２．２（ｔ、Ｊ＝４．３５Ｈｚ）、１１７．０、１１６．５（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ ）、１１４．９、１１１．０（ｔ、Ｊ＝２３３．４Ｈｚ ）、１１０．４、５５．８、５４．２、４６．１。
【０３０９】
例３１ ６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化４４】
0006515175.tif 000051
【０３１０】
工程１）６−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
５０ｍＬのイソプロパノールに、６−ブロモ−４−アミノインドール（４．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミンヒドロクロリド（５．７１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．４８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４８時間撹拌し、次いで、混合物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２．５ｇ、４２．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣD３ＯD）δ（ｐｐｍ）：７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、８Ｈ）。
【０３１１】
工程２）１−（４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物の溶液（１．９ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で低温浴中で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３．０ｇ、８９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。
【０３１２】
工程３）６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１−（４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．９５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと少しずつ添加した。混合物を２５℃へと加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を炭酸ナトリウム固体でｐＨ約８〜９へと中和した。混合物を濾過し、濾液を真空乾燥し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（１．９５ｇ、６０．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１６（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３１３】
工程４）６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８０．５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチル塩化ベンゼンスルホニル（２２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（３３０ｍｇ、７５．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３１４】
工程５）１−（４−（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２１ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３００ｍｇ、８９．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９７−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ 、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．０２（ｍ、８Ｈ）。
【０３１５】
工程６）６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ、４７．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．８、１３７．０、１３６．５、１３４．４、１３３．０、１３０．４、１２９．１（q、Ｊ＝６．０Ｈｚ ）、１２８．５（q、Ｊ＝３３．６Ｈｚ ）、１２６．５（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ ）、１２２．５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、１２２．１（q、Ｊ＝２７２．５５Ｈｚ ）、１２０．２、１１９．６、１１６．５（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ ）、１１３．２、１１０．８（ｔ、Ｊ＝２３３．８５Ｈｚ ）、５４．６、４６．３。
【０３１６】
例３２ ６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４５】
0006515175.tif 000052
【０３１７】
工程１）６−ブロモ−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（１８９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４００ｍｇ、９５．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔｄ、Ｊ＝８．４、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３１８】
工程２）１−（４−（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−ブロモ−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２８ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（４００ｍｇ、９６．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６８−２．６９（ｍ、８Ｈ）。
【０３１９】
工程３）６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ、３５．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１３−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９２（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１５９．２（ｄ、Ｊ＝２５８．４５Ｈｚ）、１４８．６、１３７．２（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、１３６．１、１３０．４、１２６．３（ｔｄ、Ｊ＝７．３５、２．２５Ｈｚ）、１２５．６（ｄ、Ｊ＝１３．３５Ｈｚ）、１２５．０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２２．７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１２０．０、１１９．３、１１７．８（ｄ、Ｊ＝２０．５５Ｈｚ）、１１６．４（ｔ、Ｊ＝２４．１５Ｈｚ）、１１３．２、１１０．９（ｔ、Ｊ＝２３３．７Ｈｚ）、５４．５、４６．２。
【０３２０】
例３３ ６−ブロモ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４６】
0006515175.tif 000053
【０３２１】
工程１）６−ブロモ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（２０４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（３２０ｍｇ、７４．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１１（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３２２】
工程２）１−（４−（６−ブロモ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−ブロモ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３２０ｍｇ、８８．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．０４（ｍ、８Ｈ）。
【０３２３】
工程３）６−ブロモ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−ブロモ−１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、５９．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．７、１３６．１、１３５．７、１３５．２、１３３．１、１３２．７、１３１．７、１２７．６、１２７．４（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ）、１２２．６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１１９．９、１１９．２、１１５．５（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、１１２．９、１１０．９（ｔ、Ｊ＝２３３．７Ｈｚ）、５４．５、４６．２。
【０３２４】
例３４ ６−ブロモ−１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４７】
0006515175.tif 000054
【０３２５】
工程１）６−ブロモ−１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（２４７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（３８０ｍｇ、７８．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３２６】
工程２）１−（４−（６−ブロモ−１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−ブロモ−１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３２６ｍｇ、８７．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．０５（ｍ、８Ｈ）。
【０３２７】
工程３）６−ブロモ−１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−ブロモ−１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１５０ｍｇ、５５．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９２（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．７、１３７．０、１３６．３、１３６．１、１３５．５、１３１．９、１２８．２、１２７．７（ｔ、J ＝７．８Ｈｚ）、１２２．６（ｔ、J ＝７．８Ｈｚ）、１２１．０、１１９．９、１１９．２、１１５．４（ｔ、J ＝２４．６Ｈｚ）、１１３．０、１１０．９（ｔ、J ＝２３３．７Ｈｚ）、５４．６、４６．３。
【０３２８】
例３５ ６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４８】
0006515175.tif 000055
【０３２９】
工程１）６−ブロモ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（１９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４００ｍｇ、９２．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３３０】
工程２）１−（４−（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−ブロモ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２８ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３８０ｍｇ、９１．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝７．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−２．９０（ｍ、８Ｈ）。
【０３３１】
工程３）６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、５６．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６２．４（ｄ、Ｊ＝２５１．４Ｈｚ）、１４８．６、１３９．４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１３６．１、１３２．３、１３１．６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２５．４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１２２．９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１２２．３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１２１．９（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、１１７．５（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、１１７．４、１１４．５（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ）、１１０．８（ｄ、Ｊ＝２３３．９Ｈｚ）、１１０．３、５４．６、４６．２。
【０３３２】
例３６ ６−ブロモ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化４９】
0006515175.tif 000056
【０３３３】
工程１）６−ブロモ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び３−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（２０４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（３００ｍｇ、６９．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３３４】
工程２）１−（４−（６−ブロモ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−ブロモ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３００ｍｇ、８２．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ、、Ｊ＝８．０、１．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．０１（ｍ、８Ｈ）。
【０３３５】
工程３）６−ブロモ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−ブロモ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ、４７．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．８、１３９．１、１３６．３、１３６．０、１３４．８、１３１．０、１２７．０、１２５．３（ｔ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ）、１２５．１、１２２．８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１２０．２、１１９．８、１１７．５（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、１１３．２、１１０．８（ｔ、Ｊ＝２３３．７Ｈｚ）、５４．６、４６．２。
【０３３６】
例３７ ６−ブロモ−１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化５０】
0006515175.tif 000057
【０３３７】
工程１）６−ブロモ−１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（２４７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（４００ｍｇ、９０．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１１（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３３８】
工程２）１−（４−（６−ブロモ−１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−ブロモ−１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３６１ｍｇ、８７．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．０３（m ８Ｈ）。
【０３３９】
工程３  ６−ブロモ−１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−ブロモ−１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（６２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１８３ｍｇ、６０．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４８．８、１３９．３、１３７．７、１３６．３、１３１．１、１２９．９、１２５．６、１２５．３（ｔ、J ＝７．５Ｈｚ）、１２３．６、１２２．８（ｔ、J ＝４．３５Ｈｚ）、１２０．２、１１９．８、１１７．４（ｔ、J ＝２４．３Ｈｚ）、１１３．２、１１０．８（ｔ、J ＝２３３．８５Ｈｚ）、５４．６、４６．２。
【０３４０】
例３８ ６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化５１】
0006515175.tif 000058
【０３４１】
工程１）６−ブロモ−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ塩化ベンゼンスルホニル（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（２５０ｍｇ、７３．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０３４２】
工程２）１−（４−（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
６−ブロモ−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（２２３ｍｇ、８６．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｂｒ、８Ｈ）。
【０３４３】
工程３）６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、例１の工程６に記載の手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、水（１ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１４８ｍｇ、８０．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６４．４、１４８．５、１３６．３、１２９．５、１２８．９、１２５．５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１２２．７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、１１９．７、１１９．３、１１６．５（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ ）、１１４．９、１１３．３、１１１．０（ｔ、Ｊ＝２３３．５５Ｈｚ ）、５５．８、５４．４、４６．２。
【０３４４】
例３９ １−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化５２】
0006515175.tif 000059
【０３４５】
工程１）  ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物に、４−ブロモインドール（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３６ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＮ−ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５．４７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で２４時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（３．２８ｇ、６８．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９７．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４６】
工程２）  ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１５ｍＬのメタノールに、４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２９８ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間水素雰囲気下（１ａｔｍ）で撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をＰＥ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２．１２ｇ、７０．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｑｄ、Ｊ＝１２．８、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。
【０３４７】
工程３）  ４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、オキシ塩化リン（２１０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと少しずつ添加した。混合物を２５℃へと加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を炭酸ナトリウム固体でｐＨ約８〜９へと中和した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た（５４３ｍｇ、８２．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２９．０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０３４８】
工程４）  ４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（４２２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（４９０ｍｇ、７９．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３４９】
工程５）  ４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５１ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（３５４ｍｇ、６９．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３５０】
工程６）１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
４−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、例１７の工程５に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４ｍＬ、２Ｍ）と反応させ、標題の化合物を白色の固体として得た（２５０ｍｇ、８７．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝５０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４１．３、１３８．７、１３５．７、１３５．３、１３５．１、１３２．６、１２９．１（ｔ、Ｊ＝１２．７５Ｈｚ）、１２７．１、１２６．８、１２６．４、１２４．６、１２２．５、１１６．５（ｔ、Ｊ＝２４．９Ｈｚ）、１１２．８（ｔ、Ｊ＝２２０．８５Ｈｚ）、１１１．４、４７．１、３９．３、３４．３。
【０３５１】
例４０ １−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
【化５３】
0006515175.tif 000060
【０３５２】
工程１）  ４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（４１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（６２０ｍｇ、９３．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４５．０［Ｍ−Ｈ］−、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９−３．９２（ ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３５３】
工程２）  ４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５９ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（５７０ｍｇ、８９．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３５４】
工程３）１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
４−（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、例１７の工程５に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４ｍＬ、２Ｍ）と反応させ、標題の化合物を白色の固体として得た（４４４ｍｇ、９４．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４１．２、１３８．８、１３８．６、１３５．３、１３２．７、１２９．８、１２９．２（ｔ、Ｊ＝１１．８５Ｈｚ）、１２６．８、１２６．７、１２４．６、１２３．３、１２２．４、１１６．５（ｔ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ）、１１２．８（ｔ、Ｊ＝２３１．４５Ｈｚ）、１１１．５、４６．９、３９．１、３４．１。
【０３５５】
例４１ ３−（ジフルオロメチル）−４−（ピぺリジン−４−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化５４】
0006515175.tif 000061
【０３５６】
工程１）  ４−（３−ホルミル−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチル塩化ベンゼンスルホニル（３８８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（５７４ｍｇ、８７．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３７．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３５７】
工程２）  ４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ホルミル−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５６ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（５２０ｍｇ、８７．０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ−Ｈ］−、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０３５８】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−４−（ピぺリジン−４−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
４−（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、例１７の工程５に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４ｍＬ、２Ｍ）と反応させ、標題の化合物を白色の固体として得た（３８５ｍｇ、９０．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４１．５、１３６．２、１３５．８、１３５．５、１３４．８、１３１．６、１２９．９（q、Ｊ＝６．１５Ｈｚ）、１２９．８（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１２９．１、１２６．７（q、Ｊ＝３３．１５Ｈｚ）、１２６．６、１２４．０、１２２．８（q、Ｊ＝２７２．２５Ｈｚ）、１１５．８（ｔ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１１２．９（ｔ、Ｊ＝２３０．４Ｈｚ）、１１１．２、４７．１、３９．３、３４．４。
【０３５９】
例４２ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化５５】
0006515175.tif 000062
【０３６０】
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴の酢酸を添加した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、２５℃へと加温し、５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（９０ｍｇ、４３．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６２．３（ｄ、Ｊ＝２５１．８Ｈｚ）、１４７．７、１３９．６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１３５．９、１３１．３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２６．４、１２５．０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２３．９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１２２．８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２１．６（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、１１７．７（ｔ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ）、１１６．２、１１４．４（ｄ、Ｊ＝２４．７Ｈｚ）、１１１．１（ｔ、Ｊ＝２３３．５Ｈｚ）、１１０．２、５５．５、５３．３、４６．０。
【０３６１】
例４３ ３−（ジフルオロメチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化５６】
0006515175.tif 000063
【０３６２】
アセトン（１０ｍＬ）に３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（１１０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０時間撹拌し、次いで、４０ｍＬのジクロロメタンを添加した。混合物を４０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を透明な油として得た（７０ｍｇ、３２．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．３６（q、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６２．３（ｄ、Ｊ＝２５１．８Ｈｚ）、１４７．８、１３９．７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１３５．９、１３１．３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２６．４、１２５．０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１２３．９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１２２．８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２１．６（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、１１７．７（ｔ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ）、１１６．２、１１４．５（ｄ、Ｊ＝２４．７Ｈｚ）、１１１．１（ｔ、Ｊ＝２３３．５Ｈｚ）、１１０．１、５３．４、５３．２、５２．４、１２．０。
【０３６３】
例４４ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール 
【化５７】
0006515175.tif 000064
【０３６４】
３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（６０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、６９．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｔｄ、Ｊ＝８．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１６２．３（ｄ、Ｊ＝２４８．８Ｈｚ）、１４８．２、１３８．８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１３５．６、１３３．０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１２７．１、１２６．０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１２３．９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２３．３（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１２２．９（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、１１７．２（ｔ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ）、１１６．７、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ）、１１１．７（ｔ、Ｊ＝２３２．６Ｈｚ）、１１０．１、５４．２、５３．８、４８．８、１８．８。
【０３６５】
例４５ ４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化５８】
0006515175.tif 000065
【０３６６】
３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．９４ｍｍｏｌ、４２０μＬ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（１２０ｍｇ、３６．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．６９（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．４３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．３２（ｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１６２．３（ｄ、Ｊ＝２４８．７Ｈｚ）、１４８．２、１３８．８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１３５．６、１３３．０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２７．１、１２６．１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２４．０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２３．３（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１２２．９（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、１１７．３（ｔ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、１１６．８、１１４．９（ｄ、Ｊ＝２５．０Ｈｚ）、１１１．８（ｔ、Ｊ＝２３２．５Ｈｚ）、１１０．２、５３．４、３８．４、６．１。
【０３６７】
例４６ ４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化５９】
0006515175.tif 000066
【０３６８】
３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（１６２μＬ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（３１０ｍｇ、９１．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔｄ、Ｊ＝８．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１６２．３（ｄ、Ｊ＝２４８．８Ｈｚ）、１４８．１、１３８．８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１３５．６、１３３．０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２７．１、１２６．１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２４．０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１２３．３（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２２．９（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ）、１１７．２（ｔ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、１１６．８、１１４．９（ｄ、Ｊ＝２５．０Ｈｚ）、１１１．７（ｔ、Ｊ＝２３２．５Ｈｚ）、１１０．２、６０．１、５３．２、４９．６、２７．０、１４．４。
【０３６９】
例４７ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール 
【化６０】
0006515175.tif 000067
【０３７０】
３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、酢酸（９０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び３−オキセタノン（１０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１９０ｍｇ、８３．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ、、Ｊ＝７．８、１．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔｄ、Ｊ＝８．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（p、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｂｒｓ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１６２．３（ｄ、Ｊ＝２４８．８Ｈｚ）、１４８．０、１３８．８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１３５．６、１３３．０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１２７．２、１２６．１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２４．０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２３．４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１２２．９（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ）、１１７．２（ｔ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ）、１１６．９、１１４．９（ｄ、Ｊ＝２５．０Ｈｚ）、１１１．８（ｔ、Ｊ＝２３２．４Ｈｚ）、１１０．３、７４．０、５９．０、５３．１、４９．８。
【０３７１】
例４８ ３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化６１】
0006515175.tif 000068
【０３７２】
工程１）４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロインドール（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、例１の工程３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のオキシ塩化リン（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と反応させて、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．９５ｇ、８３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７３】
工程２）４−ニトロ−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１９２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４７０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（０．７８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３２ｇ、９０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７４】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
４−ニトロ−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．４９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．１６ｇ、７３．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４３．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１８−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７５】
工程４）３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（１．１５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物に鉄粉（０．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で３０分撹拌し、次いで、室温へと冷却し、真空濃縮して大部分の溶媒を除去した。残分に、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を炭酸ナトリウム固体でｐＨ約９〜１０へと中和した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を透明な油として得た（９６８ｍｇ、９０．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７６】
工程５）  ４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８４ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、酢酸（１５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（４３９ｍｇ、５９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝５５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０３７７】
工程６）３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を２５℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液に酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し大部分の溶媒を除去した。残分に、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を炭酸ナトリウム固体でｐＨ約８〜９へと中和した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（１６１ｍｇ、４６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝５５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４０．６、１３７．２、１３７．１、１３４．１、１３２．７、１３０．５、１２８．９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１２７．４、１２６．５（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１２２．２（q、Ｊ＝２７４．４Ｈｚ）、１１４．５（ｔ、Ｊ＝２６．１Ｈｚ）、１１４．１、１１２．６（ｔ、Ｊ＝２３１．９Ｈｚ）、１０５．１、１０２．３、４８．４、４３．４、３１．２。
【０３７８】
例４９ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化６２】
0006515175.tif 000069
【０３７９】
工程１）１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１９２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４７０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（０．６７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３４ｇ、９２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８０】
工程２）３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．３２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．０ｇ、７１．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝５６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８１】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、例４８の工程４に記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（０．７６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（０．６６ｇ、７２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８２（q、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８２】
工程４）  ４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（７７９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８６６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、酢酸（２６０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物を、標題の化合物を淡黄色の油として得た（５２６ｍｇ、４３．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１３−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、３．８９−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３８３】
工程５）３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（１４１ｍｇ、３５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１１−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０３８４】
例５０ １−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化６３】
0006515175.tif 000070
【０３８５】
工程１）１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９４０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２２６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６０ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（０．８１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３４ｇ、８９．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８６】
工程２）１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡褐色の固体として得た（１．０９ｇ、６４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０８．６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝５６．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８７】
工程３）１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、例４８の工程４に記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（０．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の油として得た（１３８ｍｇ、４３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝５５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８８】
工程４）  ４−（（１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１３０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（４２７ｍｇ、６６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３８９】
工程５）１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（１−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（１００ｍｇ、３２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝５５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３５−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４０．２、１３６．５、１３５．３、１３５．２、１３２．９、１３２．５、１３１．９、１２７．６（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１２７．３、１２７．１、１１４．３、１１３．４（ｔ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ）、１１２．７（ｔ、Ｊ＝２３２．３Ｈｚ）、１０５．０、１０２．５、４７．０、４２．２、２９．１。
【０３９０】
例５１ １−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化６４】
0006515175.tif 000071
【０３９１】
工程１）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９４０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２２６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５６０ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３６ｇ、６７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９２】
工程２）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．２９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（９８３ｍｇ、７２．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５２．６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３９−８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝５６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９３】
工程３）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、例４８の工程４に記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（０．４５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の油として得た（３２６ｍｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９４】
工程４）  ４−（（１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（３０６ｍｇ、７０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３９５】
工程５）１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（１１４ｍｇ、４９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０３９６】
例５２ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化６５】
0006515175.tif 000072
【０３９７】
工程１）  １Ｈ−インドール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に、４−アミノインドール（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（４．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。混合物を１３時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を灰色の固体として得た（９９８ｍｇ、２８．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０３９８】
工程２）（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−インドール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、例１の工程３に記載の手順に従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）と反応させて、標題の化合物を淡紅色の固体として得た（１．１２ｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６１．２［Ｍ＋Ｈ−１００］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
【０３９９】
工程３）（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２１５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ塩化ベンゼンスルホニル（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（７８６ｍｇ、９９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１８．９［Ｍ＋Ｈ−１００］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｔ、Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【０４００】
工程４）（３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．７５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（２５１ｍｇ、３０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ−Ｈ］−、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０４０１】
工程５）３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
（３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（１７７ｍｇ、８７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０２】
工程６）  ４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（５ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（５０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１９７ｍｇ、８０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０４０３】
工程７）３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（５０ｍｇ、３２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝５４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１６２．２（ｄ、Ｊ＝２５０．６Ｈｚ）、１４１．０、１３８．７（ｄ、Ｊ＝２７．３Ｈｚ）、１３６．６、１３３．０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２８．０、１２７．５（ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、１２３．９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１２２．９（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ）、１１５．５（ｔ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ）、１１４．７（ｄ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ）、１１３．８、１１３．２（ｔ、Ｊ＝２２９．６Ｈｚ）、１０５．６、１０１．９、４９．０、４４．２、３２．３。
【０４０４】
例５３ １−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン 
【化６６】
0006515175.tif 000073
【０４０５】
工程１）１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１９２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４７０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（０．７１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（１．３７ｇ、９０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０６】
工程２）１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．３８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．４５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（１．０５ｇ、７２．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０７】
工程３）１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．０５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、例４８の工程４に記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（０．７６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（８７４ｍｇ、９０．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０８】
工程４）  ４−（（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（２１１ｍｇ、３５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８９−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０４０９】
工程５）１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（７９ｍｇ、４１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝５５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４０．６、１３９．２、１３７．０、１３５．７、１３４．４、１３０．７、１２７．６、１２７．１、１２５．２（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１２５．１、１１５．６（ｔ、Ｊ＝２６．１Ｈｚ）、１１４．４（ｔ、Ｊ＝２３３．１Ｈｚ）、１０５．１、１０２．４、４８．４、４３．６、３１．２。
【０４１０】
例５４ １−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール ４−アミン
【化６７】
0006515175.tif 000074
【０４１１】
工程１）（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２１５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（５８４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（８１７ｍｇ、９０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７８．９［Ｍ＋Ｈ−１００］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【０４１２】
工程２）（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．６５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡褐色の固体として得た（２８１ｍｇ、３４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９８．９［Ｍ−Ｈ］−、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝５３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０４１３】
工程３）１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た（１９１ｍｇ、９０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝５４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０４１４】
工程４）  ４−（（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（５ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（４６６ｍｇ、８０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２１−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝５４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．６４−６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０４１５】
工程５）１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（１−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（６５ｍｇ、１８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝５４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４１．０、１３８．７、１３８．４、１３６．６、１３２．６、１２９．５、１２８．０、１２７．５（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１２６．５、１２３．２、１１５．５（ｔ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ）、１１３．７、１１３．１（ｔ、Ｊ＝２２９．５Ｈｚ）、１０５．６、１０１．７、４９．２、４４．４、３２．６。
【０４１６】
例５５ ３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン 
【化６８】
0006515175.tif 000075
【０４１７】
工程１）４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４１３ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（７８０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（６０７ｍｇ、５０％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、３Ｈ）。
【０４１８】
工程２）３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．６９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（０．５７ｇ、９０．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１９】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、例４８の工程４に記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（４４５ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の油として得た（３５３ｍｇ、６８．９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２０】
工程４）  ４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（０．３４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、）メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、酢酸（１３０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ、３．１７ｍｍｏｌと反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（１９６ｍｇ、３７．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０４２１】
工程５）３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン １−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（４６ｍｇ、２９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４０．６、１３９．３、１３７．８、１３７．１、１３４．２、１２９．５、１２７．３、１２７．１、１２５．４（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１１４．４、１１４．１、１１２．６（ｔ、Ｊ＝２２９．５Ｈｚ）、１０４．９、１０２．５、５３．４、４３．７、３１．９。
【０４２２】
例５６ ３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化６９】
0006515175.tif 000076
【０４２３】
工程１）４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４１３ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及びｐ−メチル塩化ベンゼンスルホニル（１．２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（８６２ｍｇ、６８．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０４２４】
工程２）３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール
４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８６３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．９７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（６９４ｍｇ、７５．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ），７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０４２５】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン
３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（６８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、例４８の工程４に記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（５２０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の油として得た（６２０ｍｇ、９９．３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０４２６】
工程４）  ４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（ジフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（１８０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（５２８ｍｇ、６７．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０４２７】
工程５）３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（２２７ｍｇ、５５．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４５．５、１４０．６、１３７．１、１３４．８、１３０．１、１２７．２、１２７．１、１２５．４（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１１４．９（ｔ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１１４．３、１１２．７（ｔ、Ｊ＝２３１．０Ｈｚ）、１０４．７、１０２．４、４８．９、４４．２、３２．２、２１．６。
【０４２８】
例５７ ３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール ４−アミン
【化７０】
0006515175.tif 000077
【０４２９】
工程１）１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３５４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシ塩化ベンゼンスルホニル（７８２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（９０４ｍｇ、８１．４％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０４３０】
工程２）３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．８９ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（６６９ｍｇ、７５．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０４．８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０４３１】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、例４８の工程４に記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（４７５ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を褐色の油として得た（４７８ｍｇ、７９．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝５６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０４３２】
工程４）  ４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）メタノール（１０ｍＬ）中のと反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の油として得た（４５０ｍｇ、８７．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝５２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０４３３】
工程５）３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（９５ｍｇ、２５．７％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１６４．２、１４０．３、１３７．０、１２９．５、１２９．０、１２７．２、１２５．７（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１１４．７，１１２．７（ｔ、Ｊ＝２３１．０Ｈｚ）、１０４．８、１０２．８、５５．７、４７．８、４３．１、３０．５。
【０４３４】
例５８ １−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール ４−アミン
【化７１】
0006515175.tif 000078
【０４３５】
工程１）１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３５４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ塩化ベンゼンスルホニル（１．３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（７５１ｍｇ、３９％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８７．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、３Ｈ）。
【０４３６】
工程２）１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．０３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．９５ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（６０１ｍｇ、５５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝５６．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４３７】
工程３）１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（５３４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、例４８の工程４に記載の手順に従って、）テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（４００ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬと反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（４９０ｍｇ、９９．５％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝５５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）。
【０４３８】
工程４）  ４−（（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（２０１ｍｇ、３３％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２５（m，２Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０４３９】
工程５）１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１４９ｍｇ、４７．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４１．１、１４１．０、１３７．０、１３６．０、１２９．８、１２８．５、１２７．５、１２５．０（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１１５．７（ｔ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１１４．２、１１２．５（ｔ、Ｊ＝２３１．０Ｈｚ）、１０５．０、１０１．９、４９．６、４４．９、３３．３。
【０４４０】
例５９ １−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール ４−アミン
【化７２】
0006515175.tif 000079
【０４４１】
工程１）１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、例１の工程４に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３５４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ塩化ベンゼンスルホニル（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．８４ｇ、８５．６％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０８．７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４２】
工程２）１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、例１の工程５に記載の手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．９５ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（７４０ｍｇ、８７．８％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝５６．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４３】
工程３）１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（７４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、例４８の工程４に記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で、鉄粉（４８０ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び濃塩酸（０．１ｍＬ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（５３８ｍｇ、７８．１％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝５５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）。
【０４４４】
工程４）  ４−（（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、例４２に記載の手順に従って、メタノール（１０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−オキソピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（４２１ｍｇ、７２．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０４４５】
工程５）１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、例４８の工程６に記載の手順に従って、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１ｍＬ、２Ｍ）と反応させて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た（１９８ｍｇ、６５．２％）。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４０．９、１３７．０、１３６．６、１３２．８、１２９．７、１２８．５、１２７．５、１２５．０（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１１５．７（ｔ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ）、１１４．３、１１２．５（ｔ、Ｊ＝２２９．５Ｈｚ）、１０５．１、１０２．０、４９．４、４４．６、３２．８。
【０４４６】
生物学的試験
以下ような生物学的試験においてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析方法を用いた：
分析のためのＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムは、アジレント１２００シリーズの真空脱ガス装置、バイナリシリンジポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、恒温カラム、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えたアジレントＧ６４３０Ａ三連四重極型質量分光計から構成される。定量分析はＭＲＭモードにおいて行った。ＭＲＭの変換パラメータは表２に掲げられている。
【表２】
0006515175.tif 000080
【０４４７】
分析は、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５μＭカラム、５μＬのサンプルを注入した）水上で行った。分析の条件は、移動相Ａ（水、２ｍＭのギ酸アンモニウム及び０．１％のギ酸）及び移動相Ｂ（メタノール、２ｍＭのギ酸アンモニウム及び０．１％のギ酸）からなる移動相、０．４ｍＬ／分の流速、表３に掲げた勾配溶出の条件を含む。
【表３】
0006515175.tif 000081
【０４４８】
本発明は、本発明の式（Ｉ）から式（Ｖ）を有する化合物の生物学的活性を測定するための以下の方法を提供する。
【０４４９】
例Ａ：本発明の化合物の、ＣＨＯ細胞に発現されたヒト５−ＨＴ６受容体との結合親和性を以下の放射性リガンド結合アッセイによって評価した。
【０４５０】
ヒト５−ＨＴ６受容体を発現しているＣＨＯ細胞の３２μｇの膜タンパク質、２ｎＭの放射性マーカー［３Ｈ］ＬＳＤ、異なる試験濃度を有する本発明の化合物、１００μＭの５−ＨＴ（５−ＨＴは、非特異的結合部位を除去するために用いた）及び緩衝溶液を均一に混合した。次いで、得られた混合物を３７℃で１２０分間インキュベーションし、ここで、緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０μＭのパルジリン及び２０Ｍｇ／Ｌのプロテアーゼ阻害剤を含む。
【０４５１】
インキュベーションの後、得られた混合物を、真空中でファイバーグラス（fiberglass）フィルター（ＧＦ／Ｂ、パッカード）によって濾過し、ファイバーグラスフィルターの濾過膜は、濾過前に０．３％のＰＥＩに予め含浸させ、濾過後に５０ｍＭのトリス−ＨＣｌで数回洗浄した。濾過膜を乾燥させた後、シンチロメーター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、パッカード）を用いて液体シンチレーション計数によって濾過膜の放射能を測定した。参照標準は５−ＨＴであり、幾つかの抑制率及び対応する化合物濃度に基づいて競合阻害曲線をプロットした。ヒル式曲線を用いた非線形回帰分析によりＩＣ５０値を算出し、チェン−プルソフ式を用いてＩＣ５０からＫｉ値を算出した。
【０４５２】
ＣＨＯ細胞に発現されたヒト５−ＨＴ６受容体に対する本発明の化合物のＫｉ値を表Ａにまとめた。
【表Ａ】
0006515175.tif 000082
【０４５３】
本発明の化合物は、一般に、ヒト５−ＨＴ６受容体に対する結合親和性試験において良好な活性を示すことが表Ａに示されている。
【０４５４】
例Ｂ：ある量の本発明の化合物を静脈内又は胃管栄養法によりイヌ及びサルに投与した後の薬物動態学的評価
１）実験動物
実験動物は、表４に示す特徴を有するイヌ及びサルである。
【表４】
0006515175.tif 000083
【０４５５】
２）実験方法：
本明細書に開示された化合物のイヌ及びカニクイザルにおけるインビボ薬物動態アッセイは、以下の工程によって実施された。
【０４５６】
実験は、２つのグループに分け、一方のグループは静脈内薬物送達によって投与し、他方のグループは胃管栄養法によって投与した。本明細書に開示された化合物を５％のＤＭＳＯ、５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５、２％（２％のＨＣｌ）及び８８％の塩水を含む塩水溶液、又は１０％のＤＭＳＯ、１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５及び８０％の生理食塩水を含む溶液の形態で投与した。静脈内投与においては、動物に１ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、薬剤投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０及び２４時間の時点（薬剤投与時点を０ｈとして設定した）で、０．３ｍＬの静脈血を採取し、次いで、各血液試料を３０００ｒｐｍ又は４０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって処理して血漿を分離し、血漿を回収し、上述のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析にかけるまで−２０℃又は−７０℃保存した。胃管栄養法での投与においては、動物に２．５ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、薬剤投与後の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０及び２４時間の時点（薬剤投与時点を０ｈとして設定した）で、０．３ｍＬの静脈血を採取し、次いで、各血液試料を３０００ｒｐｍ又は４０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって処理して血漿を分離し、血漿を回収し、上述のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析にかけるまで−２０℃又は−７０℃保存した。
【０４５７】
上記血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって分析した。分析結果は、本発明の化合物がイヌにおいて良好な薬物動態特性を有することを示し、例２、例３及び例５で提供される化合物の薬物動態パラメーターを表Ｂに列挙した。同様に、本発明の化合物はまた、サルにおいて良好な薬物動態特性を有していた。
【表Ｂ】
0006515175.tif 000084
【０４５８】
試験結果は、本発明の化合物がイヌ及びサルの両方において良好な薬物動態特性を有することを示した。
【０４５９】
例Ｃ：ラット及びヒト肝ミクロソームにおける本発明の化合物の安定性の評価
本発明の化合物並びにラット肝ミクロソーム及びヒト肝ミクロソームを３７℃で０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（１．０ｍＭのＥＤＴＡを含み、ｐＨ＝７．４）に入れ、混合物を３７℃でインキュベーションした。異なるインキュベーション時点での化合物の濃度を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０１を用いて、化合物の相対含量及び対応するインキュベーション時間に基づいて曲線プロットすることによって、化合物の半減期を計算した。次に、固有クリアランスを計算した。実験系を表５に示す。
【表５】
0006515175.tif 000085
【０４６０】
試料対内部標準のピーク面積比をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって分析した。０分での化合物の含量は１００％であり、異なる時点での化合物の相対含量を計算した。化合物の相対含量及び対応するインキュベーション時間に基づいてプロットした曲線によって化合物の半減期を計算し、固有クリアランスを計算した。例２〜６の化合物の半減期及び固有クリアランスを表Ｃに示す。
【表Ｃ】
0006515175.tif 000086
【０４６１】
注：Ｎ／Ａは、化合物の安定性のために半減期が計算できないことを示す。
【０４６２】
試験結果は、本発明の化合物がラット及びヒトの肝ミクロソームにおいて良好な安定性を有することを示した。特に、インビトロでのヒト肝ミクロソームにおける例５及び例６の化合物は、６０分でほとんど分解がなく、優れた安定性を示した。
【０４６３】
本明細書を通して、「一つの実施形態」、「ある実施形態」、「幾つかの実施形態」、「例示的な実施形態」、「例」、「特定の例」又は「幾つかの例」は、その実施形態又は例に関連して説明される特定の特徴、構造、材料又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態又は例に含まれることを意味する。したがって、本明細書の様々な箇所における「幾つかの実施形態において」、「一つの実施形態において」、「ある実施形態において」、「他の例において」、「ある例において」、「特定の例において」、又は「幾つかの例において」のような語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例を指しているとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、材料又は特性は、１つ以上の実施形態又は例において何れかの適切な方法で組み合わせることができる。さらに、当業者は、互いに矛盾しない限り、異なる実施形態、例又はそれらの特徴を統合し及び組み合わせることができる。
【０４６４】
例示的な実施形態が示され、説明されたが、上記実施形態は本開示を限定するものではなく、本開示の意図、原理、及び範囲から逸脱することなく、実施形態の変更、代替及び修飾が可能であることが、当業者によって理解されるであろう。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグ。
【化７３】
0006515175.tif 000087
式中、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ａは、ＣＲ３又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ１であり、
Ｙは、ＣＲ4又はＮであり、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ、Ｒ６Ｒ６ａＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ６ｂＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又は５から１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｒ６Ｒ６ａＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ又は（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであるか、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換の５から７員の炭素環、５から７員のヘテロ環式環、ベンゼン環又は５から６員のヘテロ芳香族環を形成しており、
Ｒ５は、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ５−８シクロアルキル、５から１２員のヘテロアリール、（３から１２員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（３から１２員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−３アルキレン）−、（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｏ−又は（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｓ−であり、ここで、任意に、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ５−８シクロアルキル、５から１２員のヘテロアリール、（３から１２員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（３から１２員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−３アルキレン）−、（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｏ−及び（３から１２員のヘテロシクリル）−Ｓ−の各々は、独立に、１、２、３又は４個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール又は５から１２員のヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ６及びＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換又は無置換の３から８員の環を形成し、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、３から１２員のヘテロシクリル又は（５から１２員のヘテロアリール）−（Ｃ１−６アルキレン）−である。
［２］
Ｒ５は、５から６員のヘテロシクリル、（５から６員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ２−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（５から６員のヘテロシクリル）−Ｏ−又は（５から６員のヘテロシクリル）−Ｓ−であり、ここで、任意に、５から６員のヘテロシクリル、（５から６員のヘテロシクリル）−ＮＨ−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ２−、（５から６員のヘテロシクリル）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（５から６員のヘテロシクリル）−Ｏ−及び（５から６員のヘテロシクリル）−Ｓ−の各々は、独立に、１、２、３又は４個のＲ７で置換されていてもよい［１］に記載の化合物。
［３］
式（ＩＩ）を有する［１］に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグ。
【化７４】
0006515175.tif 000088
式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ７−又は−Ｏ−であり、
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
［４］
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３である［１］〜［３］何れか１つに記載の化合物。
［５］
Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルコキシ又はフェニル−（Ｃ１−４アルキレン）−である［１］〜［３］何れか１つに記載の化合物。
［６］
Ｒ２は、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ３）２、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ２、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２又はエトキシである［５］に記載の化合物。
［７］
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであるか、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換のベンゼン環を形成している［１］〜［３］何れか１つに記載の化合物。
［８］
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であるか、或いは、２つのＲ４は、それらが結合している隣接する環炭素原子と一緒に、置換又は無置換のベンゼン環を形成している［７］に記載の化合物。
［９］
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は３から６員のヘテロシクリルである［１］〜［３］何れか１つに記載の化合物。
［１０］
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである［９］に記載の化合物。
［１１］
以下の構造のうち１つを有する［１］〜［３］何れか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグ。
【化７５−１】
0006515175.tif 000089
【化７５−２】
0006515175.tif 000090
【化７５−３】
0006515175.tif 000091
【化７５−４】
0006515175.tif 000092
【化７５−５】
0006515175.tif 000093
［１２］
［１］〜［１１］何れか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
［１３］
更に、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はそれらの組み合わせを含む［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］
更に、アルツハイマー病、神経障害又はそれらの組み合わせを治療するために用いられる追加の治療剤を含む［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］
前記追加の治療剤は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−２１１、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＲＶｔ−１０１、ナルザートン、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組み合わせである［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
５−ＨＴ６受容体媒介疾患を予防し、治療し又は軽減するための医薬品の製造における［１］〜［１１］何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１５］の何れか１つに記載の医薬組成物の使用。
［１７］
前記５−ＨＴ６受容体媒介疾患は、中枢神経系障害、胃腸の障害又は肥満である［１６］に記載の使用。
［１８］
前記中枢神経系障害は、注意欠陥多動性障害、不安神経症、ストレス関連障害、統合失調症、強迫神経症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である［１７］に記載の使用。
［１９］
５−ＨＴ６受容体媒介疾患を予防し、治療し又は軽減するための方法であって、そのような治療を必要とする治療対象体に、治療有効量の［１］〜［１１］何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１５］の何れか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［２０］
前記５−ＨＴ６受容体媒介疾患は、中枢神経系障害、胃腸の障害又は肥満である［１９］に記載の方法。
［２１］
前記中枢神経系障害は、注意欠陥多動性障害、不安神経症、ストレス関連障害、統合失調症、強迫神経症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である［２０］に記載の方法。
［２２］
治療対象体における５−ＨＴ６受容体媒介疾患を予防し、治療し又は軽減することにおいて用いるための［１］〜［１１］何れか１つに記載の化合物又は［１２］〜［１５］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［２３］
前記５−ＨＴ６受容体媒介疾患は、中枢神経系障害、胃腸の障害又は肥満である［２２］に記載の化合物又は組成物。
［２４］
前記中枢神経系障害は、注意欠陥多動性障害、不安神経症、ストレス関連障害、統合失調症、強迫神経症、躁鬱病、神経学的障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である［２３］に記載の化合物又は組成物。