(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
0006564771.tif 000158
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉａ）において
Ｒ１は、
【化２】
0006564771.tif 000159
からなる群より選択され、Ｒａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ２〜４アルキルであり、ここでｑは１〜４であり、またはＲａは、Ｒ８ＣＯであり、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルであり、そしてＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでｑは１〜４であり；
Ｒ２は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルコキシ；またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で必要に応じて置換された、Ｃ２アルケニルであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり；
Ａは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ２〜４アルキルであり、ここでｑは１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａは、Ｒ８ＣＯであり、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂは、Ｈ、または必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでｑは１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３はＣ１〜４アルコキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５はＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６はＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７はＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９はＨである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０はＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は非置換Ｃ２アルケニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ＹはＣである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ＡはＣである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
【化３】
0006564771.tif 000160
【化４】
0006564771.tif 000161
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合された、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項１６】
医薬の製造のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患、または狼瘡を処置または予防するための医薬の製造における有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または請求項１５に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１８】
被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および／または予防するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに有効量の、被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および／または予防するための第二の予防剤または治療剤を含有する、組み合わせ物。
【請求項１９】
増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置または予防するための医薬の製造における有効量の請求項１８に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項２０】
前記増殖性障害は、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頚部がん、胃癌腫、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、頭頸部がん、および膵がんからなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物は、
【化５】
0006564771.tif 000162
【化６】
0006564771.tif 000163
からなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
【化７】
0006564771.tif 000164
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮特許出願第６１／８４５，３４２号（２０１３年７月１１日出願、発明の名称「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」）、および米国仮特許出願第６１／９２３，１７９号（２０１４年１月２日出願、発明の名称「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」）の優先権の利益を主張し、これらの両方の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。本願はまた、特定の局面において、米国仮特許出願第６１／５８６，７１８号（２０１２年１月１３日出願、発明の名称「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ」）、米国特許出願第１３／７４０，１８２号（２０１３年１月１２日出願、発明の名称「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＡＳ  ＡＮＴＩＣＡＮＣＥＲ  ＡＧＥＮＴＳ」）、米国仮出願第６１／６８０，２３１号（２０１２年８月６日出願、発明の名称「ＮＯＶＥＬ  ＥＧＦＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」）、米国仮出願第６１／８１４，１４７号（２０１３年４月１９日出願、発明の名称「ＮＯＶＥＬ  ＰＹＲＲＯＬＯＰＹＲＩＭＩＤＩＮＥ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＳ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＫＩＮＡＳＥＳ」）、米国特許出願第１３／８４３，５５４号（２０１３年３月１５日出願、発明の名称「ＮＯＶＥＬ  ＥＧＦＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」）、および米国特許出願第１３／９１７，５１４号（２０１３年６月１３日出願、発明の名称「ＮＯＶＥＬ  ＥＧＦＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ）に関する。上で参照された出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明の分野は、化合物、薬学的組成物および方法であり、特に、増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患、ならびにいくつかの実施形態において、例えばＥＧＦＲ（ＨＥＲを含めて）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３）、ＴＥＣおよびＴＸＫ、ならびにそのそれぞれの経路が挙げられるがこれらに限定されないキナーゼ、およびそのそれぞれの経路の調節異常に関連する疾患または障害の処置のための、組成物および方法である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
プロテインキナーゼは、多様で重要な生物学的プロセス（細胞の成長、増殖、生存、侵入および分化、器官形成、組織の修復および再生などが挙げられる）を制御する酵素群である。プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、それにより細胞活動をモジュレートすることによってその生理学的機能を果たす。プロテインキナーゼは細胞に対して重要な効果を有するので、その活性は高度に制御されている。キナーゼは、リン酸化によって（時には自己リン酸化によって）、アクチベータタンパク質もしくは阻害剤タンパク質または小分子の結合によって、または細胞内でのその基質に対する位置の制御によって活性化されるかまたは遮断される。キナーゼの活性の機能異常は、遺伝的異常または環境因子に起因し、多くの疾患と関連していることが知られている。いくつかの重度の病的状態（がんおよび慢性炎症が挙げられる）は細胞内シグナル伝達の刺激と関連しており、キナーゼはシグナル伝達事象を積極的に中継するので、その阻害により、シグナル伝達カスケードを阻害または制御するための強力な道筋がもたらされる。
【０００４】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ；ＥｒｂＢ−１；ヒトのＨＥＲ１）は、４種類の近縁受容体であるチロシンキナーゼ：ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ２／ｃ−ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ−３）およびＨｅｒ４（ＥｒｂＢ−４）のサブファミリーであるＥｒｂＢ受容体ファミリーの構成員である。ＥＧＦＲは、細胞外タンパク質リガンドの上皮増殖因子ファミリー（ＥＧＦ−ファミリー）の構成員に対する細胞表面受容体である。ＥＧＦＲの発現または活性に影響を及ぼす変異によってがんが生じることがあり得る。ＥＧＦＲは、ほとんどの充実性腫瘍型、すなわち、肺がん、乳がんおよび脳腫瘍において無秩序であることが報告されている。ＥＧＦＲまたはファミリー構成員の変異、増幅または誤制御は、全上皮がんの約３０％に関与していると推定されている。抗体薬物または小分子阻害剤薬物（ゲフィチニブおよびエルロチニブなど）のいずれかによるＥＧＦＲの阻害に基づいた治療アプローチが開発されてきた。非小細胞肺がんの場合、ゲフィチニブおよびエルロチニブは患者の１０〜４０％に有益であることが示されている。しかしながら、処置期間後のゲフィチニブまたはエルロチニブに対する獲得耐性が大きな臨床問題となっている。研究により、耐性が発現される１つの主な理由はＥＧＦＲのゲートキーパーであるＴ７９０Ｍの新たな変異の存在（ｐｒｅｓｅｎｔ）によるものであることが確認されている。その後、このＴ７９０Ｍに打ち勝つことが可能な阻害剤が開発され、臨床試験で好結果を示している（ＢＩＢＷ２９９２など）。しかしながら、このようなＴ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲ阻害剤は、依然として野生型ＥＧＦＲに対する相対的阻害活性を有し、これにより臨床応用が制限されている。変異のみを標的化して野生型タンパク質を標的化しない、より効率的な型のＥＧＦＲ阻害剤のさらなる開発が必要とされている。
【０００５】
低分子医薬品の有用な標的である他のプロテインキナーゼとしては、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）、Ｘ染色体上の骨髄キナーゼ（ＢＭＸ／ＥＴＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、肝細胞癌腫で発現されるチロシンキナーゼ（ＴＥＣ）、休止リンパ球キナーゼ（ＴＸＫ、ＲＬＫとしても公知である）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、およびＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）が挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の開示
１つの局面において、本開示は、式Ｉ：
【化１】
0006564771.tif 000002
による構造を有する複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは３員〜７員の環式環であり、そしてＲｄは、Ｈ、必要に応じてＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒａで置換された３員〜７員の環式環であって、ここでＲａは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；そして
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｙは、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり、
ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない。
【０００７】
別の局面において、本開示は、式ＩＩ：
【化２】
0006564771.tif 000003
による構造を有する複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは３員〜７員の環式環であり、そしてＲｄは、必要に応じてＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
ＮＲｅＲｆであって、ここでＲｅはＣ１〜４アルキルであり、そしてＲｆは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であるか；あるいは
ＯＲｇであって、ここでＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化３】
0006564771.tif 000004
で置換された、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；そして
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｙは、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮである。
【０００８】
さらに別の局面において、本開示は、式Ｉａ：
【化４】
0006564771.tif 000005
による構造を有する複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉａにおいて、
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここで
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、もしくは３員〜７員の環式環であり、このＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、もしくは３員〜７員の環式環は、ＯＺもしくはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、このＣ１〜４アルキルはさらに、ＯＺもしくはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環は、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４であるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、このＣ１〜４アルキルはさらに、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４であるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルであり、そして
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、または３員〜７員の環式環であり、このＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニルまたは３員〜７員の環式環は、ＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒａで置換された３員〜７員の環式環であって、ここでＲａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４であるか；あるいは
Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｎＨであって、ここでｍは１〜４であり、そしてｎは１〜４であり；
Ｒ２は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ；またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、３員〜７員の環式環の一部分であり、この３員〜７員の環式は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式は、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、このＣ１〜４アルキルはさらに、ハロ、ＯＺ、もしくはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環の１つもしくは複数のメンバーは必要に応じて、カルボニル基もしくはスルホニル基の一部分であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｙは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり；
Ａは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり；そして
ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない。
【０００９】
なお別の局面において、本開示は、式ＩＩａ：
【化５】
0006564771.tif 000006
による構造を有する複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩａにおいて
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルもしくは３員〜７員の環式環であり、この３員〜７員の環式環は、必要に応じてＯＺもしくはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環は、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４であり、そしてＲｄは、Ｈ、必要に応じてＯＺもしくはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
ＮＲｅＲｆであって、ここでＲｅはＣ１〜４アルキルであり、そしてＲｆは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であるか；あるいは
ＯＲｇであって、ここでＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化６】
0006564771.tif 000007
で置換された、Ｃ１〜４アルキルであるか、あるいは
Ｒａで置換された３員〜７員の環式環であって、ここでＲａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシもしくはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４であるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じてＯＺまたはＲ１０およびＲ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、必要に応じてＯＺまたはＲ１０およびＲ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｙは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり；
Ａは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり；そして
Ｂは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮである。
【００１０】
上記化合物は、任意の適切な目的で使用され得る。いくつかの実施形態において、上記化合物は、治療において使用され得る。
【００１１】
さらに別の局面において、本開示は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合された上記化合物を含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１２】
なお別の局面において、本開示は、増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患、または狼瘡を処置および／または予防する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の上記化合物または上記薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１３】
なお別の局面において、本開示は、医薬の製造のための、上記化合物の使用を提供する。
【００１４】
なお別の局面において、本開示は、被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および／または予防するための組み合わせ物を提供し、この組み合わせ物は、有効量の上記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに被験体において増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および／または予防するための有効量の第二の予防剤または治療剤を含有する。
【００１５】
なお別の局面において、本開示は、被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および／または予防する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の上記組み合わせ物を投与する工程を包含する。
【００１６】
なお別の局面において、本開示は、細胞または被験体において、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢｔｋもしくはＢＴＫ）またはヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ＥＧＦＲ（ＨＥＲを含めて）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＴＸＫ、およびそのそれぞれの経路の活性を阻害する方法を提供し、この方法は、その必要がある細胞または被験体に、有効量の上記化合物、または上記薬学的組成物、または上記組み合わせ物を投与する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１  は、Ｒａｍｏｓ細胞における、例示的化合物によるＢｔｋ  Ｔｙｒ２２３リン酸化の減少を示す。図１Ａ  は、Ｒａｍｏｓ細胞における、ＰＣＩ−３２７６５（イブルチニブ）によるＢｔｋ  Ｔｙｒ２２３リン酸化の減少を示す。図１Ｂ  は、Ｒａｍｏｓ細胞における、化合物番号Ｉ−１によるＢｔｋ  Ｔｙｒ２２３リン酸化の減少を示す。図１Ｃ  は、Ｒａｍｏｓ細胞における、化合物番号Ｉ−２によるＢｔｋ  Ｔｙｒ２２３リン酸化の減少を示す。
【００１８】
【図２Ａ】図２は、化合物Ｉ−１およびＩ−２が、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＴＫリン酸化を不可逆的に阻害したことを示す。
【図２Ｂ】図２は、化合物Ｉ−１およびＩ−２が、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＴＫリン酸化を不可逆的に阻害したことを示す。
【００１９】
【図３】図３は、Ｒａｍｏｓ細胞における、化合物Ｉ−１によるＢＴＫリン酸化の用量依存性阻害を示す。
【００２０】
【図４−１】図４Ａ〜４Ｎは、数種の化合物から得られた例示的なウェスタンブロッティング画像のＩＣ５０曲線を示す。ここでＰＣＩ−３２７６５は、陽性Ｂｔｋ阻害剤として働いた。
【図４−２】図４Ａ〜４Ｎは、数種の化合物から得られた例示的なウェスタンブロッティング画像のＩＣ５０曲線を示す。ここでＰＣＩ−３２７６５は、陽性Ｂｔｋ阻害剤として働いた。
【図４−３】図４Ａ〜４Ｎは、数種の化合物から得られた例示的なウェスタンブロッティング画像のＩＣ５０曲線を示す。ここでＰＣＩ−３２７６５は、陽性Ｂｔｋ阻害剤として働いた。
【００２１】
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、化合物Ｉ−１およびＩ−２が、除去の８時間後にＲａｍｏｓ細胞におけるＢｔｋリン酸化を不可逆的に阻害したことを示す。
【図５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂは、化合物Ｉ−１およびＩ−２が、除去の８時間後にＲａｍｏｓ細胞におけるＢｔｋリン酸化を不可逆的に阻害したことを示す。
【００２２】
【図６−１】図６Ａ〜６Ｌは、数種の化合物から得られた、例示的なＢｔｋ標的部位占有ＥＬＩＳＡアッセイ結果を示す。
【図６−２】図６Ａ〜６Ｌは、数種の化合物から得られた、例示的なＢｔｋ標的部位占有ＥＬＩＳＡアッセイ結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
選択された実施形態の説明
一般定義：
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で言及した特許、特許出願、公開特許出願および他の刊行物はすべて、参考としてその全体が本明細書において援用される。このセクションに示す定義が、参考として本明細書において援用される特許、特許出願または他の刊行物に示された定義と反対であるか、あるいは矛盾する場合、このセクションに示す定義が、参考として本明細書において援用される定義よりも優先される。
【００２４】
本明細書で用いる場合、「ａ」または「ａｎ」は「少なくとも１つ」または「１つもしくは複数」を意味する。
【００２５】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、直鎖、分枝鎖もしくは環状の構成またはその任意の組み合わせの飽和炭化水素基をいい、具体的に想定されるアルキル基としては、１０個もしくはそれ未満の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を有するもの、および１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基が挙げられる。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチルなどである。
【００２６】
アルキル基は非置換のものであってもよく、または当該置換が化学的に理にかなう限りにおいて置換されているものであってもよい。典型的な置換基としては、限定されないが、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲａ、＝ＮＲａ、−ＯＲａ、−ＮＲａ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣＯＮＲａ２、−ＮＲａＣＯＯＲａ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａ２、−ＯＯＣＲａ、−ＣＯＲａおよび−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリル（ｃｙｃｌｙｃｌ）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒａは、任意選択で、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｂ、＝ＮＲｂ、ＯＲｂ、ＮＲｂ２、ＳＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲｂ２、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、ＮＲｂＣＯＮＲｂ２、ＮＲｂＣＯＯＲｂ、ＮＲｂＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮＲｂ２、ＯＯＣＲｂ、ＣＯＲｂおよびＮＯ２で置換されており、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。また、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基がＣ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール（これらの各々は、具体的な基に適した置換基によって置換されていてもよい）によって置換されていてもよい。置換基に２つのＲａ基またはＲｂ基が同じ原子上または隣接している原子上に含まれている場合（例えば、−ＮＲｂ２、または−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ）、この２つのＲａ基またはＲｂ基は、任意選択で、これらが結合している置換基内の該原子と一体となって５〜８個の環員を有する環を形成していてもよく、該環はＲａまたはＲｂ自体に対して許容されているとおりに置換されていてもよく、さらなるヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）が環員として含まれていてもよい。
【００２７】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、上で定義したアルキルをいう。したがって、具体的に想定されるアルケニル基としては、２〜１０個の炭素原子（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなど）（または環状アルケニル基では５〜１０個の原子）を有する直鎖、分枝鎖または環状のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基は、任意選択で、本明細書に示したようなアルキル基に適した基によって置換されている。
【００２８】
同様に、用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも２個の（好ましくは、３個の）炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、上で定義したアルキルまたはアルケニルをいう。特に、想定されるアルキニルとしては、総数が２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状のアルキン（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、シクロプロピルエチニルなど）が挙げられる。アルキニル基は、任意選択で、本明細書に示したようなアルキル基に適した基によって置換されている。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、環状アルカン、好ましくは３〜８個の炭素原子を含む環状アルカン（すなわち、炭化水素の炭素原子鎖が環を形成しているもの）をいう。したがって、例示的なシクロアルカンとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。また、シクロアルキルは１つまたは２つの二重結合を含むものであり、これは、「シクロアルケニル」基を形成している。シクロアルキル基は、任意選択で、本明細書に示したようなアルキル基に適した基によって置換されている。
【００３０】
用語「アリール」または「芳香族部分」は、本明細書で用いる場合、１個もしくは複数の非炭素原子をさらに含んでいてもよい芳香環系をいう。これらは、典型的には５〜６員の単独の環または８〜１０員の二環式の基であり、置換されていてもよい。したがって、想定されるアリール基としては（例えば、フェニル、ナフチルなど）およびピリジルが挙げられる。さらに想定されるアリール基は、１つまたは２つの５員または６員のアリールまたは複素環式基と縮合している（すなわち、第１の芳香環上の２個の原子と共有結合している）ものであり得、したがって「縮合アリール」または「縮合芳香族」と称される。
【００３１】
１個もしくは複数のヘテロ原子（典型的には、Ｎ、ＯまたはＳ）を環員として含む芳香族基は、ヘテロアリールまたは複素芳香族基と称され得る。典型的な複素芳香族基としては、単環式のＣ５〜Ｃ６芳香族基、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびイミダゾリル、ならびにこのような単環式の基のうちの１つと、フェニル環または単環式複素芳香族基のいずれかとが縮合してＣ８〜Ｃ１０の二環式の基が形成されることによって形成される縮合二環式部分、例えば、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、およびシンノリニルなどが挙げられる。環系全体わたる電子の分布という点で芳香族性の特徴を有する任意の単環式の系または二環式の縮合環系がこの定義に包含される。また、少なくとも分子の残部に直接結合している環が芳香族性の特徴を有する二環式の基も包含される。典型的には、該環系は５〜１２個の環員原子を含むものである。
【００３２】
また、本明細書で用いる場合、用語「複素環」、「シクロヘテロアルキル」および「複素環式部分」は、本明細書において互換的に用いており、複数の原子が複数の共有結合によって環を形成しており、該環が炭素原子以外の少なくとも１個の原子を環員として含む、任意の化合物をいう。具体的に想定される複素環式環としては、窒素、イオウまたは酸素を非炭素原子として有する５員および６員の環（例えば、イミダゾール、ピロール、トリアゾール、ジヒドロピリミジン、インドール、ピリジン、チアゾール、テトラゾールなど）が挙げられる。典型的には、このような環は、０〜１個の酸素またはイオウ原子、少なくとも１個、典型的には２〜３個の炭素原子、および４個までの窒素原子を環員として含むものである。さらに想定される複素環は、１つまたは２つの炭素環式環または複素環と縮合している（すなわち、第１の複素環式環上の２個の原子と共有結合している）ものであり得、したがって、本明細書で用いる場合、「縮合複素環」または「縮合複素環式環」または「縮合複素環式部分」と称される。該環が芳香族である場合、これらを本明細書において「ヘテロアリール」または複素芳香族基と称していることがあり得る。
【００３３】
芳香族でない複素環式基は、上に示したとおりのアルキル基置換基に適した基で置換されていてもよい。
【００３４】
アリールおよびヘテロアリール基は、許容される場合は置換されていてもよい。好適な置換基としては、限定されないが、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣＯＮＲａ２、−ＮＲａＣＯＯＲａ、−ＮＲａＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａ２、−ＯＯＣＲａ、−ＣＯＲａおよび−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒａは、任意選択で、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｂ、＝ＮＲｂ、ＯＲｂ、ＮＲｂ２、ＳＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲｂ２、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、ＮＲｂＣＯＮＲｂ２、ＮＲｂＣＯＯＲｂ、ＮＲｂＣＯＲｂ、ＣＮ、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮＲｂ２、ＯＯＣＲｂ、ＣＯＲｂおよびＮＯ２で置換されており、ここで、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。また、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基がＣ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール（これらの各々は、具体的な基に適した置換基によって置換されていてもよい）によって置換されていてもよい。置換基に２つのＲａ基またはＲｂ基が同じ原子上または隣接している原子上に含まれている場合（例えば、−ＮＲｂ２、または−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ）、この２つのＲａ基またはＲｂ基は、任意選択で、これらが結合している置換基内の該原子と一体となって５〜８個の環員を有する環を形成していてもよく、該環はＲａまたはＲｂ自体に対して許容されているとおりに置換されていてもよく、さらなるヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）が環員として含まれていてもよい。
【００３５】
また、本明細書で用いる場合、用語「イミダゾピリジン」または「イミダゾピリミジン」または「チアゾピリジン」または「チアゾピリミジン」は、本明細書において、２つの表示された複素環式環が該２つの複素環式環上の隣接している任意の２個の原子によって縮合された任意の化合物をいう。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、酸素原子を介して連結される炭化水素基、例えば−Ｏ−Ｈｃをいい、ここで、炭化水素部分Ｈｃは、任意の数の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素原子を有するものであり得、さらに二重結合または三重結合を含んでいてもよく、アルキル鎖内に１個または２個の酸素、イオウまたは窒素原子を含んでいてもよく、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル基で置換されていてもよい。例えば、好適なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ、ベンジルオキシ、およびアリルオキシなどが挙げられる。同様に、用語「アルキルチオ」は、一般式−Ｓ−Ｈｃのアルキルスルフィドをいい、式中、炭化水素部分Ｈｃはアルコキシ基について記載のとおりである。例えば、想定されるアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メトキシエチルチオ、ベンジルチオ、およびアリルチオなどが挙げられる。
【００３７】
用語「アミノ」は、本明細書で用いる場合、基−ＮＨ２をいう。用語「アルキルアミノ」は、一つまたは両方の水素原子が上記の炭化水素基Ｈｃで置き換えられているアミノ基をいい、ここで、アミノ窒素「Ｎ」は、上記のアルコキシ基について示したとおりの１つまたは２つのＨｃ基によって置換されていてもよい。例示的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。また、用語「置換アミノ」は、一つまたは両方の水素原子が上記の炭化水素基Ｈｃで置き換えられているアミノ基をいい、ここで、アミノ窒素「Ｎ」は、上記のアルコキシ基について示したとおりの１つまたは２つのＨｃ基によって置換されていてもよい。
【００３８】
用語「アシル」は、本明細書で用いる場合、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（式中、Ｄは、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を表す）の基をいう。典型的な例は、ＤがＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはアルキニルまたはフェニル（これらは各々、任意選択的に置換されていてもよい）である基である。一部の実施形態では、Ｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、プロピル、ブチル、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ハロフェニル、およびアルキルフェニルなどであり得る。
【００３９】
用語「アリールオキシ」は、本明細書で用いる場合、酸素原子に結合しているアリール基をいい、該アリール基はさらに置換されていてもよい。例えば、好適なアリールオキシ基としてはフェニルオキシなどが挙げられる。同様に、用語「アリールチオ」は、本明細書で用いる場合、イオウ原子に結合しているアリール基をいい、該アリール基はさらに置換されていてもよい。例えば、好適なアリールチオ基としてはフェニルチオなどが挙げられる。
【００４０】
アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノおよびアリールオキシなどの各々の炭化水素部分は、該当する炭化水素部分に適切であるように置換されていてもよい。
【００４１】
用語「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。置換基として存在している場合、ハロゲンまたはハロは、典型的にはＦまたはＣｌまたはＢｒ、より典型的にはＦまたはＣｌを示す。
【００４２】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基上の１個もしくは複数の水素原子がハロ基で置き換えられた上記のアルキル基をいう。かかる基の例としては、限定されないが、フルオロアルキル基、例えば、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００４３】
用語「ハロアルコキシ」は、アルキル基上の１個もしくは複数の水素原子がハロ基で置き換えられたアルキル−Ｏ−基をいい、一例として、例えばトリフルオロメトキシなどの基が挙げられる。
【００４４】
用語「スルホニル」は、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２置換ヘテロアリール、ＳＯ２−複素環式およびＳＯ２置換複素環式基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は各々、本明細書において定義したとおりである。スルホニルとしては、一例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−が挙げられる。
【００４５】
用語「スルホニルアミノ」は基−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２をいい、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、これらが結合している原子と一緒になって複素環式基または置換複素環式基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書において定義したとおりである。
【００４６】
用語「アミノスルホニル」は基−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２をいい、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環式基または置換複素環式基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書において定義したとおりである。
【００４７】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環式および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環式基（式中、Ｒ２０は水素またはアルキルである）をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書において定義したとおりである。
【００４８】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲをいい、式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書において定義したとおりである。
【００４９】
用語「アミノカルボニルアミノ」は基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２をいい、式中、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で、これらが結合している窒素と一緒になって複素環式基または置換複素環式基を形成しており、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書において定義したとおりである。
【００５０】
さらに、上で定義した基のすべてが、１つもしくは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、該置換基が、さらに、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで置換されていてもよいことを認識されたい。例えば、アルキルまたはアリール内の水素原子はアミノ、ハロまたはＣ１〜４ハロアルキルもしくはアルキル基によって置き換えられ得る。
【００５１】
用語「置換されている」は、本明細書で用いる場合、非置換型の基の水素原子の、官能基での置き換えをいい、具体的に想定される官能基としては、求核基（例えば、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮなど）、求電子基（例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｘ）ＯＨなど）、極性基（例えば、−ＯＨ）、無極性基（例えば、複素環、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルなど）、イオン性基（例えば、−ＮＨ３＋）、およびハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ）、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＣＨ２−複素環、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、アミノ酸ならびにそれらの化学的に妥当なすべての組み合わせが挙げられる。さらに、用語「置換されている」はまた多重置換度も包含しており、多数の置換基が開示または特許請求の範囲に記載されている場合、置換されている化合物は、独立して、開示または特許請求の範囲に記載された該置換基部分のうちの１つもしくは複数によって置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書における開示に加え、ある特定の実施形態では、置換されている基は、１、２、３もしくは４つの置換基、１、２もしくは３つの置換基、１もしくは２つの置換基、または１つの置換基を有するものである。
【００５３】
上で定義したすべての置換されている基において、それら自体に対してさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達した化合物（例えば、置換アリール基を置換基として有する置換アリールであって、該置換基自体が置換アリール基で置換されており、この置換アリール基が置換アリール基でさらに置換されているものなど）は本明細書への包含が意図されないことは理解されよう。かかる場合において、かかる置換の最大回数は３回である。例えば、本明細書において具体的に想定される置換アリール基の連続置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに制限される。
【００５４】
特に記載のない限り、本明細書において明示的に規定していない置換基の命名は、官能部の末端部分の名称を記載した後、隣接している官能部の名称を結合点の方向に記載することにより定められる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００５５】
１つもしくは複数の置換基を含有している本明細書に開示の任意の基に関して、もちろん、かかる基に、立体的に非現実的かつ／または合成上実現不可能な置換または置換パターンはいずれも含有されていないことは理解されよう。また、主題の化合物は、このような化合物の置換により生じるすべての立体化学異性体を包含している。
【００５６】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、患者、例えば哺乳類、例えばヒトに対する投与が許容され得る塩（所与の投薬レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）での、許容され得る哺乳類への安全性を有する対イオンとの塩）を意味する。かかる塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基から、および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導され得る。「薬学的に受容可能な塩」は化合物の薬学的に受容可能な塩をいい、該塩は、当該技術分野で周知のさまざまな有機および無機対イオンから誘導され、一例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムなど；ならびに、分子が塩基性官能基を含むものである場合は、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などが挙げられる。
【００５７】
用語「その塩」は、酸のプロトンがカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）で置き換えられた場合に形成される化合物を意味する。適用可能な場合、該塩は薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者への投与が意図されない中間化合物の塩には必要とされない。一例として、本発明の化合物の塩としては、該化合物が無機または有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成し、該無機または有機酸の共役塩基を該塩のアニオン性成分として有するものが挙げられる。
【００５８】
本明細書に記載の化合物および組成物は、細胞増殖障害、例えば、がん、特に、白血病、リンパ腫、肺がん、結腸がん、ＣＮＳのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、頭頸部がんおよび膵がんから選択されるがんに対する処置を必要とする被験体に投与され得る。上記被験体は、典型的には、かかる増殖性障害のうちの１つもしくは複数に対する処置を必要とすると診断された哺乳類であり、多くの場合、被験体はヒトである。該方法は、有効量の、本発明の少なくとも１種類の化合物を投与することを含むものであり；任意選択で、該化合物は、１種もしくは複数種のさらなる治療剤、特に、具体的な被験体が罹患しているがんまたは増殖性障害の処置に有用であることが公知である治療剤と併用して投与され得る。
例示的な化合物
式Ｉ
【００５９】
１つの局面において、本開示は、式（Ｉ）：
【化７】
0006564771.tif 000008
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは３員〜７員の環式環であり、そしてＲｄは、必要に応じてＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒａで置換された３員〜７員の環式環であって、ここでＲａは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；そして
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｙは、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり、
ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２およびＲ６は、必要に応じてＯＺで置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。この３員〜７員の環式環は、３員、４員、５員、６員、または７員の環式環であり得る。これは、炭素環式環であっても複素環式環であってもよい。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃはメチルである。他の実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは３員〜７員の環式環である。この３員〜７員の環式環は、３員、４員、５員、６員、または７員の環式環であり得る。これは、炭素環式環であっても複素環式環であってもよい。例えば、この３員〜７員の環式環は、Ｃ３環式環であり得る。Ｒｄは、ＯＺで置換されたＣ２アルキルであり得、そしてＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒａで置換された３員〜７員の環式環である。この３員〜７員の環式環は、３員、４員、５員、６員、または７員の環式環であり得る。これは、炭素環式環であっても複素環式環であってもよい。例えば、Ｒ１は、
【化８】
0006564771.tif 000009
であり得る。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化９】
0006564771.tif 000010
である。Ｒａは、必要に応じてハロまたはＣ１〜４アルコキシで置換された、Ｃ１〜４アルキルであり得る。例えば、Ｒａは、フルオロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはフルオロで置換されたＣ１〜８アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０】
0006564771.tif 000011
である。Ｒａは、必要に応じてハロまたはＣ１〜４アルコキシで置換された、Ｃ１〜４アルキルであり得る。例えば、Ｒａは、フルオロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはフルオロで置換されたＣ１〜８アルキルであり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ２はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ５はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ６はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。さらに他の実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。この３員〜７員の環式環は、３員、４員、５員、６員、または７員の環式環であり得る。これは、炭素環式環であっても複素環式環であってもよい。例えば、この３員〜７員の環式環は、５員環式環であり得る。この５員環式環は、複素環式環（例えば、Ｎ原子を含む５員複素環式環）であり得る。このＣ１〜４アルキルは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキルであり得る。例えば、Ｚはメチルであり得る。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ３はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、またはＲ６は、Ｈまたはハロであり、そしてＲ３は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２アルケニルであり得る。他の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり得る。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ＸはＯであり得る。他の実施形態において、Ｘは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。例えば、Ｘは、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＨ２）であり得る。別の例において、Ｘは、ハロで置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、ＣＦ２）であり得る。さらに他の実施形態において、ＸはＮＲｂであり得、そしてＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり得る。例えば、ＲｂはＨであり得る。別の例において、ＲｂはＣ１〜８アルキルであり得る。さらに別の例において、Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキル）である。このＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜８アルキルは、ハロ（例えば、フルオロ）で置換され得る。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＹはＣＨであり得る。他の実施形態において、Ｙは、ＣＦまたはＮであり得る。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本開示は、以下の構造
【化１１】
0006564771.tif 000012
【化１２】
0006564771.tif 000013
【化１３】
0006564771.tif 000014
を有する、化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５およびＩ−４１からなる群より選択される化合物を提供する。
式ＩＩ
【００７４】
別の局面において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化１４】
0006564771.tif 000015
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（ＩＩ）において
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは３員〜７員の環式環であり、そしてＲｄは、必要に応じてＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
ＮＲｅＲｆであって、ここでＲｅはＣ１〜４アルキルであり、そしてＲｆは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であるか；あるいは
ＯＲｇであって、ここでＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化１５】
0006564771.tif 000016
で置換された、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；そして
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｙは、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり得、そしてＲ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。この３員〜７員の環式環は、３員、４員、５員、６員、または７員の環式環であり得る。これは、炭素環式環であっても複素環式環であってもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり得、そしてＲｃはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）であり得る。他の実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり得、そしてＲｃは３員〜７員の環式環であり得る。この３員〜７員の環式環は、３員、４員、５員、６員、または７員の環式環であり得る。これは、炭素環式環であっても複素環式環であってもよい。例えば、この３員〜７員の環式環はＣ３環式環であり得る。Ｒｄは、ＯＺで置換されたＣ２アルキルであり得、そしてＺはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）であり得る。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｅＲｆであり得、ＲｅはＣ１〜４アルキルであり得、そしてＲｆは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であり得る。この３員〜７員の環式環は、３員、４員、５員、６員、または７員の環式環であり得る。これは、炭素環式環であっても複素環式環であってもよい。例えば、この３員〜７員の環式環は、５員環式環であり得る。別の例において、この５員環式環は、複素環式環（例えば、Ｎ原子を含む５員複素環式環）であり得る。この３員〜７員の環式環は、ＦＣＨ２ＣＨ２−で置換され得る。このＣ１〜４アルキルは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキルであり得る。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯＲｇであり、そしてＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化１６】
0006564771.tif 000017
で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。このＣ１〜４アルキルは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキル（例えば、Ｃ２アルキル）であり得る。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ２はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ５はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ６はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。さらに他の実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。この３員〜７員の環式環は、３員、４員、５員、６員、または７員の環式環であり得る。これは、炭素環式環であっても複素環式環であってもよい。例えば、この３員〜７員の環式環は、５員環式環であり得る。この５員環式環は、複素環式環（例えば、Ｎ原子を含む５員複素環式環）であり得る。このＣ１〜４アルキルは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキルであり得る。例えば、Ｚはメチルであり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ３はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、またはＲ６は、Ｈまたはハロであり、そしてＲ３は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２アルケニルであり得る。他の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ＸはＯであり得る。他の実施形態において、Ｘは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。例えば、Ｘは、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＨ２）であり得る。別の例において、Ｘは、ハロで置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、ＣＦ２）であり得る。さらに他の実施形態において、ＸはＮＲｂであり得、そしてＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり得る。例えば、ＲｂはＨであり得る。別の例において、ＲｂはＣ１〜８アルキルであり得る。さらに別の例において、Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキル）である。このＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜８アルキルは、ハロ（例えば、フルオロ）で置換され得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＹはＣＨであり得る。他の実施形態において、Ｙは、ＣＦまたはＮであり得る。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯＲｇであり、ここでＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化１７】
0006564771.tif 000018
で置換された、Ｃ１〜４アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨである。１つの例において、Ｒｇは、ＣＨ３Ｏ−で置換されたＣ２アルキルであり得る。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの１つ、２つ、３つ、４つまたは５つは、Ｈではない。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本開示は、以下の構造
【化１８】
0006564771.tif 000019
【化１９】
0006564771.tif 000020
【化２０】
0006564771.tif 000021
を有する、化合物Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、およびＩ−４０からなる群より選択される化合物を提供する。
式ＩＩＩ
【００９１】
別の局面において、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化２１】
0006564771.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（ＩＩＩ）において
Ｒ１は、
【化２２】
0006564771.tif 000023
であり、ここでＲａは、ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル−Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−（検出可能な標識）であり、ｍは、整数１〜４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；そして
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｙは、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒａにおいて、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキルであり得る。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３または４であり得る。
【００９４】
任意の適切な検出可能な標識が使用され得る。いくつかの実施形態において、この検出可能な標識はビオチンである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ２はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ５はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ６はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。さらに他の実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり得、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。この３員〜７員の環式環は、３員、４員、５員、６員、または７員の環式環であり得る。これは、炭素環式環であっても複素環式環であってもよい。例えば、この３員〜７員の環式環は、５員環式環であり得る。この５員環式環は、複素環式環（例えば、Ｎ原子を含む５員複素環式環）であり得る。このＣ１〜４アルキルは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキルであり得る。例えば、Ｚはメチルであり得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ３はハロ（例えば、フルオロ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり得る。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、またはＲ６は、Ｈまたはハロであり、そしてＲ３は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜４アルコキシである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ２アルケニルであり得る。他の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり得る。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ＸはＯであり得る。他の実施形態において、Ｘは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。例えば、Ｘは、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えばＣＨ２）であり得る。別の例において、Ｘは、ハロで置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、ＣＦ２）であり得る。さらに他の実施形態において、ＸはＮＲｂであり得、そしてＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり得る。例えば、ＲｂはＨであり得る。別の例において、ＲｂはＣ１〜８アルキルであり得る。さらに別の例において、Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキル）である。このＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜８アルキルは、ハロ（例えば、フルオロ）で置換され得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＹはＣＨであり得る。他の実施形態において、Ｙは、ＣＦまたはＮであり得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本開示は、以下の構造
【化２３】
0006564771.tif 000024
を有する、化合物Ｉ−４２を提供する。
式Ｉａ
【０１０５】
さらに別の局面において、本開示は、式（Ｉａ）：
【化２４】
0006564771.tif 000025
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉａ）において
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここで
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、または３員〜７員の環式環であり、このＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、または３員〜７員の環式環は、ＯＺもしくはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、このＣ１〜４アルキルはさらに、ＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環は、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４であるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、このＣ１〜４アルキルはさらに、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４であるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルであり、そして
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、または３員〜７員の環式環であり、このＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニルまたは３員〜７員の環式環は、ＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒａで置換された３員〜７員の環式環であって、ここでＲａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４であるか；あるいは
Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｎＨであって、ここでｍは１〜４であり、そしてｎは１〜４であり；
Ｒ２は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ；またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、３員〜７員の環式環の一部分であり、この３員〜７員の環式は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式は、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、このＣ１〜４アルキルはさらに、ハロ、ＯＺ、もしくはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環の１つもしくは複数のメンバーは必要に応じて、カルボニル基もしくはスルホニル基の一部分であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｙは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり；
Ａは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり；そして
ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、このＣ１〜４アルキルは、ＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換されており、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃはＨである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換された、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）であり、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換された、Ｃ１〜４アルケニルであり、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換された、３員〜７員の環式環であり、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であり、このＣ１〜４アルキルはさらに、ＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であり、ここでｑは１〜４である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、この３員〜７員の環式環は、Ｎ原子を含む５員環式環であり、このＮ原子に結合しているＨは、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置き換えられており、ここでｑは１〜４であり、例えば、ｑは１である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であり、このＣ１〜４アルキルはさらに、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４である。この３員〜７員の環式環は、Ｎ原子を含む５員環式環であり、このＮ原子に結合しているＨは、Ｃ１〜４アルキルで置き換えられており、このＣ１〜４アルキルは、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨでさらに置換されており、ここでｑは１〜４である。このＮ原子に結合しているＨは、Ｃ２アルキルで置き換えられており、このＣ２アルキルは、ＳＯ２ＣＨ３でさらに置換されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であり、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルである。Ｒ１はＮＲｃＲｄであり得、そしてＲｃは、Ｎ原子を含む５員環式環であり、このＮ原子に結合しているＨは、Ｒ８ＣＯで置き換えられており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルである。このＮ原子に結合しているＨは、ＣＨ３ＣＯで置き換えられ得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ＲｄはＨである。他の実施形態において、Ｒｄは、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換された、Ｃ１〜４アルキルであり、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒｄは、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換された、Ｃ１〜４アルケニルであり、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒｄは、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換された、３員〜７員の環式環であり、ここでＺ、Ｒ１１、Ｒ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、Ｎ原子を含む５員環式環であり、このＮ原子に結合しているＨは、Ｃ１〜４アルキルで置き換えられており、このＣ１〜４アルキルは、ＯＺでさらに置換されており、ここでＺは独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、そしてＲｄは、３員〜７員の環式環（例えば、Ｃ３環式環）である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒａで置換された３員〜７員の環式環であり、ここでＲａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４である。この３員〜７員の環式環は、Ｎ原子を含み得る。このＮ原子に結合しているＨは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置き換えられ得、ここでｑは１〜４である。
【０１１９】
Ｒ１は、任意の適切な３員〜７員の環式環であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１２０】
【化２５】
0006564771.tif 000026
からなる群より選択され、Ｒａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４であり、そしてＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換されたＣ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４である。他の実施形態において、Ｒ１は、
【化２６】
0006564771.tif 000027
からなる群より選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ１は、
【化２７】
0006564771.tif 000028
であり、そしてＲａは、メトキシでさらに置換されたＣ２アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ１は、
【化２８】
0006564771.tif 000029
であり、そしてＲａは、ＳＯ２ＣＨ３でさらに置換されたＣ２アルキルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｎＨであり、ここでｍは１〜４であり、そしてｎは１〜４である。例えば、Ｒ１はＯ（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３であり得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は存在しないか、またはＨもしくはハロである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、そしてＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ１は、
【化２９】
0006564771.tif 000030
であり、そしてＲａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は存在しないか、またはＨである。他の実施形態において、Ｒ５はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜４アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ５はアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。他の実施形態において、Ｒ６はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜４アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ６はアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。他の実施形態において、Ｒ７はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）である。なお他の実施形態において、Ｒ７はアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。他の実施形態において、Ｒ９はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜４アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜４アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ９はアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。他の実施形態において、Ｒ１０はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ１０はＣ１〜４アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ１０はアルキルアミン（ＮＲ１１Ｒ１２）であり、ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、３員〜７員の環式環の一部分であり、この３員〜７員の環式は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、３員〜７員の環式環の一部分であり、この３員〜７員の環式は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルである。例えば、この３員〜７員の環式環はＣＨ３ＣＯで置換されている。さらに他の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、３員〜７員の環式環の一部分であり、この３員〜７員の環式は、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４である。例えば、この３員〜７員の環式は、ＳＯ２ＣＨ３で置換されている。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、このＣ１〜４アルキルはさらに、ハロ、ＯＺ、またはＮＲ１１Ｒ１２で必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、３員〜７員の環式環の一部分であり、そしてこの３員〜７員の環式環の１または複数のメンバーは必要に応じて、カルボニル基またはスルホニル基の一部分である。このカルボニル基は、アミドまたはエステル基であり得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１１Ｒ１２で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は非置換Ｃ２アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ２アルケニルである。例えば、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、Ｘは、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＨ２）、またはハロで置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、ＣＦ２）である。さらに他の実施形態において、ＸはＮＲｂであり、そしてＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、ＹはＣである。他の実施形態において、Ｙは、ＣＨであるか、またはハロで置換されたＣＨ（例えば、ＣＦ２）である。さらに他の実施形態において、ＹはＮである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、ＡはＣである。他の実施形態において、Ａは、ＣＨであるか、またはハロで置換されたＣＨ（例えば、ＣＦ２）である。さらに他の実施形態において、ＡはＮである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、この３員〜７員の環式環は３員環式環である。他の実施形態において、この３員〜７員の環式環は４員環式環である。さらに他の実施形態において、この３員〜７員の環式環は５員環式環である。さらなる実施形態において、この３員〜７員の環式環は６員環式環である。さらなる実施形態において、この３員〜７員の環式環は７員環式環である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、この３員〜７員の環式環は、炭化水素の３員〜７員の環式環である。他の実施形態において、この３員〜７員の環式環は複素環式環である。例えば、この複素環式環は、１個または複数のＮ原子を含み得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−４１、Ｉ−２３ａ、Ｉ−２５ａ、Ｉ−２８ａ、Ｉ−２９ａ、Ｉ−３０ａ、Ｉ−３１ａ、Ｉ−３２ａ、Ｉ−３３ａ、Ｉ−３４ａ、Ｉ−３５ａ、Ｉ−３８ａ、Ｉ−３９ａ、Ｉ−４２ａ、Ｉ−４３ａ、Ｉ−４４ａ、Ｉ−４５ａ、Ｉ−５０ａ、Ｉ−５１ａ、Ｉ−５２ａ、Ｉ−５３ａ、Ｉ−５４ａ、Ｉ−５５ａ、Ｉ−５６ａ、Ｉ−５７ａ、Ｉ−５８ａ、Ｉ−５９ａ、Ｉ−６０ａ、Ｉ−６６ａ、Ｉ−７０ａ、およびＩ−７２ａからなる群より選択される化合物を提供する。
式ＩＩａ
【０１３９】
さらに別の局面において、本開示は、式（ＩＩａ）：
【化３０】
0006564771.tif 000031
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（ＩＩａ）において
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは３員〜７員の環式環であり、この３員〜７員の環式環は、必要に応じてＯＺもしくはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルであるか、またはこの３員〜７員の環式環は、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４であり、そしてＲｄは、Ｈ、必要に応じてＯＺもしくはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
ＮＲｅＲｆであって、ここでＲｅはＣ１〜４アルキルであり、そしてＲｆは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であるか；あるいは
ＯＲｇであって、ここでＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化３１】
0006564771.tif 000032
で置換された、Ｃ１〜４アルキルであるか、あるいは
Ｒａで置換された３員〜７員の環式環であって、ここでＲａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシもしくはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４であるか、またはこの３員〜７員の環式環は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は、存在しないか、あるいはＨ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ、またはアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、必要に応じてＯＺまたはＲ１０およびＲ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、必要に応じてＯＺまたはＲ１０およびＲ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｙは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり；
Ａは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり；そして
Ｂは、Ｃ、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２およびＲ６は、必要に応じてＯＺまたはＲ１０およびＲ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃはＨである。他の実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃはＣ１〜４アルキルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、３員〜７員の環式環であり、この３員〜７員の環式環は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されており、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。この３員〜７員の環式環は、メトキシで置換されたＣ２アルキルで置換され得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、３員〜７員の環式環であり、この３員〜７員の環式環は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルである。この３員〜７員の環式環は、ＣＨ３ＣＯで置換され得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは、３員〜７員の環式環であり、この３員〜７員の環式環は、ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで必要に応じて置換されており、ここでｑは１〜４である。例えば、この３員〜７員の環式環は、ＣＨ３ＳＯ２で置換され得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、ＲｄはＨである。他の実施形態において、Ｒｄは、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＲｅＲｆであり、そしてＲｅはＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はＮＲｅＲｆであり、そしてＲｆは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯＲｇであり、ここでＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化３２】
0006564771.tif 000033
で置換された、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒａで置換された３員〜７員の環式環であり、ここでＲａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４である。例えば、Ｒａは、メトキシで置換されたＣ２アルキルであり得る。別の例において、ＲａはＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、３員〜７員の環式環であり、この３員〜７員の環式環は、Ｒ８ＣＯで必要に応じて置換されており、ここでＲ８はＣ１〜４アルキルである。例えば、この３員〜７員の環式環は、ＣＨ３ＣＯで置換され得る。
【０１５０】
Ｒ１は、任意の適切な３員〜７員の環式環であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１５１】
【化３３】
0006564771.tif 000034
からなる群より選択され、Ｒａは、必要に応じてハロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨで置換された、Ｃ１〜８アルキルであり、ここでｑは１〜４であり、そしてＲｂは、Ｈまたは必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｑＨであり、ここでｑは１〜４である。他の実施形態において、Ｒ１は、
【化３４】
0006564771.tif 000035
からなる群より選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ１は、
【化３５】
0006564771.tif 000036
であり、そしてＲａは、メトキシでさらに置換されたＣ２アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ１は、
【化３６】
0006564771.tif 000037
であり、そしてＲａは、ＳＯ２ＣＨ３でさらに置換されたＣ２アルキルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は存在しないか、またはＨである。他の実施形態において、Ｒ２はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ２はアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は存在しない。他の実施形態において、Ｒ３はＨである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はハロである。さらなる実施形態において、Ｒ３はＣ１〜４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３はアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は存在しない。他の実施形態において、Ｒ５はＨである。さらに他の実施形態において、Ｒ５はハロである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜４アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ５はアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。他の実施形態において、Ｒ６はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ６はＣ１〜４アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ６はアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。他の実施形態において、Ｒ７はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ７はＣ１〜４アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ７はアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。他の実施形態において、Ｒ９はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ９はＣ１〜４アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ９はアルキルアミン（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここでＲ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、必要に応じてＯＺまたはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じてＯＺまたはＲ１０およびＲ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、必要に応じてＯＺまたはＲ１０およびＲ１１で置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺ、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、Ｘは、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＨ２）、またはハロで置換されたＣ１〜４アルキル（例えば、ＣＦ２）である。さらに他の実施形態において、ＸはＮＲｂであり、そしてＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ＹはＣである。他の実施形態において、ＹはＣＨであるか、またはハロで置換されたＣＨ、例えばＣＦである。さらに他の実施形態において、ＹはＮである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ＡはＣである。他の実施形態において、ＡはＣＨであるか、またはハロで置換されたＣＨ、例えばＣＦである。さらに他の実施形態において、ＡはＮである。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ＢはＣである。他の実施形態において、ＢはＣＨであるか、またはハロで置換されたＣＨ、例えばＣＦである。さらに他の実施形態において、ＢはＮである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、この３員〜７員の環式環は３員環式環である。他の実施形態において、この３員〜７員の環式環は４員環式環である。さらに他の実施形態において、この３員〜７員の環式環は５員環式環である。さらなる実施形態において、この３員〜７員の環式環は６員環式環である。さらなる実施形態において、この３員〜７員の環式環は７員環式環である。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、この３員〜７員の環式環は、炭化水素の３員〜７員の環式環である。他の実施形態において、この３員〜７員の環式環は複素環式環である。例えば、この複素環式環は、１個または複数のＮ原子を含み得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−２４ａ、Ｉ−２６ａ、Ｉ−２７ａ、Ｉ−３６ａ、Ｉ−３７ａ、Ｉ−４０ａ、Ｉ−４１ａ、Ｉ−４６ａ、Ｉ−４７ａ、Ｉ−４８ａ、Ｉ−４９ａ、Ｉ−６１ａ、Ｉ−６２ａ、Ｉ−６３ａ、Ｉ−６４ａ、Ｉ−６５ａ、Ｉ−６７ａ、Ｉ−６８ａ、Ｉ−６９ａ、およびＩ−７１ａからなる群より選択される化合物を提供する。
薬学的組成物、組み合わせ物、および他の関連する使用
【０１６８】
さらに別の局面において、本開示は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合された、上記化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１６９】
上記化合物は、任意の適切な目的で使用され得る。例えば、本化合物は、治療および／または試験において使用され得る。
【０１７０】
なお別の局面において、本開示は、増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患、または狼瘡を処置および／または予防する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の上記化合物または上記薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１７１】
なお別の局面において、本開示は、医薬の製造のための、上記化合物の使用を提供する。
【０１７２】
なお別の局面において、本開示は、被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および／または予防するための組み合わせ物を提供し、この組み合わせ物は、有効量の上記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに有効量の被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および／または予防するための第二の予防剤または治療剤を含有する。
【０１７３】
なお別の局面において、本開示は、被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および／または予防する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の上記組み合わせ物を投与する工程を包含する。
【０１７４】
なお別の局面において、本開示は、細胞または被験体において、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢｔｋもしくはＢＴＫ）またはヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ＥＧＦＲ（ＨＥＲを含めて）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＴＸＫ、およびそのそれぞれの経路の活性を阻害する方法を提供し、この方法は、その必要がある細胞または被験体に、有効量の上記化合物、または上記薬学的組成物、または上記組み合わせ物を投与する工程を包含する。
【０１７５】
本発明の方法は、任意の適切なＢｔｋ、ＢＴＫまたはＪＡＫの活性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３の活性を阻害するために使用され得る。
【０１７６】
本発明の方法は、任意の適切な目的で使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患、または狼瘡を処置および／または予防するために使用され得る。本発明の方法は、任意の適切な増殖性障害を処置および／または予防するために使用され得る。例示的な増殖性障害としては、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頚部がん、胃癌腫、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、頭頸部がん、および膵がんが挙げられる。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−４１、Ｉ−２３ａ、Ｉ−２５ａ、Ｉ−２８ａ、Ｉ−２９ａ、Ｉ−３０ａ、Ｉ−３１ａ、Ｉ−３２ａ、Ｉ−３３ａ、Ｉ−３４ａ、Ｉ−３５ａ、Ｉ−３８ａ、Ｉ−３９ａ、Ｉ−４２ａ、Ｉ−４３ａ、Ｉ−４４ａ、Ｉ−４５ａ、Ｉ−５０ａ、Ｉ−５１ａ、Ｉ−５２ａ、Ｉ−５３ａ、Ｉ−５４ａ、Ｉ−５５ａ、Ｉ−５６ａ、Ｉ−５７ａ、Ｉ−５８ａ、Ｉ−５９ａ、Ｉ−６０ａ、Ｉ−６６ａ、Ｉ−７０ａ、Ｉ−７２ａ、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−２４ａ、Ｉ−２６ａ、Ｉ−２７ａ、Ｉ−３６ａ、Ｉ−３７ａ、Ｉ−４０ａ、Ｉ−４１ａ、Ｉ−４６ａ、Ｉ−４７ａ、Ｉ−４８ａ、Ｉ−４９ａ、Ｉ−６１ａ、Ｉ−６２ａ、Ｉ−６３ａ、Ｉ−６４ａ、Ｉ−６５ａ、Ｉ−６７ａ、Ｉ−６８ａ、Ｉ−６９ａ、およびＩ−７１ａからなる群より選択される化合物の任意のものが、上記薬学的組成物、組み合わせ物、および他の関連する用途または方法において使用され得る。
【０１７８】
製剤
本明細書に記載の化合物の任意の適切な製剤が調製され得る。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（２０００）Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊ．Ｅ．編，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第７８０〜８５７頁を参照のこと。製剤は、適切な投与経路に適するように選択される。化合物が安定な無毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに充分に塩基性または酸性である場合、該化合物の塩としての投与が適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。また、好適な無機塩（塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が挙げられる）を形成させてもよい。薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、充分に塩基性の化合物（アミンなど）と適切な酸によって生理学的に許容され得るアニオンを得ることにより得られる。また、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製される。
【０１７９】
想定される化合物が薬理学的組成物で投与される場合、該化合物は、薬学的に受容可能な賦形剤および／またはキャリアとの混合物で製剤化され得ることが想定される。例えば、想定される化合物は、中性化合物もしくは薬学的に受容可能な塩として経口投与され得るか、または生理食塩水溶液で静脈内投与され得る。慣用的なバッファー、例えば、リン酸塩、重炭酸塩、またはクエン酸塩がこの目的で使用され得る。もちろん、当業者によって本明細書の教示の範囲内で該製剤が改変され、具体的な投与経路に対して数多くの製剤が提供され得る。特に、想定される化合物は、水または他のビヒクル中でより可溶性となるように改変され得、これは、例えば、当該技術分野における通常の技能の充分に範囲内である軽微な改変（塩製剤、エステル化など）によって容易に達成され得る。また、患者における最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、具体的な化合物の投与経路および投薬レジメンを改変することも、当該技術分野の通常の技能の充分に範囲内である。
【０１８０】
本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物は、一般的に、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、グリセロール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｅｙｌａｃｅａｔｍｉｄｅ）、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に可溶性である。一実施形態において、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物を薬学的に受容可能なキャリアと混合することにより調製される製剤を提供する。一態様において、製剤は、ａ）記載の化合物を水溶性有機溶媒、非イオン性溶媒、水溶性脂質、シクロデキストリン、トコフェロールなどのビタミン、脂肪酸、脂肪酸エステル、リン脂質またはその組み合わせに溶解させて溶液を得る工程；およびｂ）生理食塩水または１〜１０％の炭水化物溶液を含有するバッファーを添加する工程を含む方法を用いて調製され得る。一例において、上記炭水化物はデキストロースを含むものである。本発明の方法を用いて得られる医薬組成物は安定であり、動物への応用および臨床応用に有用である。
【０１８１】
本発明の方法における使用のための水溶性有機溶媒の実例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルコール、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。アルコールの例としては、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロールまたはプロピレングリコールが挙げられる。
【０１８２】
本発明の方法における使用のための水溶性の非イオン性界面活性剤の実例としては、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ、ポリエチレングリコール修飾ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート（ｔｒｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔ）３５）、水素化ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０、水素化ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ６０、ＰＥＧ−スクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ（ポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート）、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）（エトキシ化杏仁油）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）（カプリル−カプロイルマクロゴール−８−グリセリド）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）（グリセロールエステル）、ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）（ＰＥＧ  ６カプリル酸グリセリド）、グリセリン、グリコール−ポリソルベートまたはその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
本発明の方法における使用のための水溶性脂質の実例としては、限定されないが、植物性油、トリグリセリド、植物油またはその組み合わせが挙げられる。脂質油の例としては、限定されないが、ヒマシ油、ポリオキシルヒマシ油、コーン油、オリーブ油、綿実油、ピーナッツ油、はっか油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物性油、水素化ダイズ油、ココナッツ油のトリグリセリド、パーム核油（ｐａｌｍ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ）およびその水素化型、またはその組み合わせが挙げられる。
【０１８４】
本発明の方法における使用のための脂肪酸および脂肪酸エステルの実例としては、限定されないが、オレイン酸、モノグリセリド、ジグリセリド、ＰＥＧのモノ脂肪酸エステルもしくはジ脂肪酸エステル、またはその組み合わせが挙げられる。
【０１８５】
本発明の方法における使用のためのシクロデキストリンの実例としては、限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが挙げられる。
【０１８６】
本発明の方法における使用のためのリン脂質の実例としては、限定されないが、ダイズホスファチジルコリン、もしくはジステアロイルホスファチジルグリセロールおよびその水素化型、またはその組み合わせが挙げられる。
【０１８７】
当業者により本明細書の教示の範囲内で該製剤が改変され、具体的な投与経路のための数多くの製剤が提供され得る。特に、該化合物は、水または他のビヒクル中でより可溶性となるように改変され得る。また、患者における最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、具体的な化合物の投与経路および投薬レジメンを改変することも当該技術分野の通常の技能の充分に範囲内である。
【０１８８】
薬物の併用
これらの実施形態の方法は、有効量の少なくとも１種の本開示の例示的化合物を投与する工程を包含する。必要に応じて、この化合物は、１つまたは複数のさらなる治療剤（特に、その被験体を苦しめている増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置するために有用であることが既知である治療剤）と併用されて投与され得る。
【０１８９】
このさらなる活性成分は、少なくとも１種の本開示の例示的化合物とは別の薬学的組成物内で投与され得るか、または少なくとも１種の本開示の例示的化合物と一緒に単一の薬学的組成物に含まれ得る。このさらなる活性成分は、少なくとも１種の本開示の例示的化合物の投与と同時にか、その投与前にか、またはその投与後に、投与され得る。
例示的化合物およびその薬学的組成物を使用する方法
【０１９０】
本発明はまた、増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患の処置および／または予防のための薬学的組成物を提供し、この薬学的組成物は、式ＩもしくはＩＩを有する任意の化合物、またはＩ−１〜Ｉ−４１の化合物のいずれかを含有する。
【０１９１】
本発明の方法を実施するために、式を有する化合物およびその医薬組成物は、経口、非経口、吸入、経表面、経直腸、経鼻、口腔内、経膣、埋め込み型レザーバまたは他の薬物投与方法によって投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内および頭蓋内注射または輸注手法を包含している。
【０１９２】
滅菌された注射用組成物、例えば、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤は、当該技術分野で公知の手法に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、無毒性の非経口で許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤であってもよい。中でも、使用されてもよい許容され得るビヒクルおよび溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。好適なキャリアおよび他の医薬組成物の成分は、典型的には滅菌されている。
【０１９３】
また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている（例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド）。脂肪酸（オレイン酸およびそのグリセリド誘導体など）は注射可能物質の調製において有用であり、同様に、薬学的に受容可能な油、例えばオリーブ油またはヒマシ油（特に、そのポリオキシエチル化型）も有用である。また、このような油性の液剤または懸濁剤には、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散媒、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散化剤も含有され得る。また、薬学的に受容可能な固形、液状または他の剤形の製造において一般的に使用されている種々の乳化剤またはバイオアベイラビリティ向上剤も製剤化の目的で使用することができる。
【０１９４】
経口投与のための組成物は、任意の経口で許容され得る剤形（錠剤、カプセル剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤および液剤を含むが、これらに限定されない）であり得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。また、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を添加してもよい。カプセル剤の形態での経口投与では、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤または乳剤を経口投与する場合、活性成分を、乳化剤または懸濁化剤と合わせられた油相中に懸濁または溶解させてもよい。必要な場合は、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤を添加してもよい。経鼻用のエアロゾルまたは吸入組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の手法に従って調製され得、当該技術分野で公知の適切な保存料（例えば、ベンジルアルコール）、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤および／または他の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、例えば生理食塩水の液剤として調製され得る。
【０１９５】
さらに、式ＩもしくはＩＩを有する化合物、またはＩ−１〜Ｉ−４１の化合物の任意のものは、種々の増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼または免疫学的に関連する疾患の処置のために、単独で投与され得るか、または他の治療剤（例えば、抗がん剤）との併用で投与され得る。本発明による併用療法は、少なくとも１種の本開示の例示的化合物と、少なくとも１種の他の薬学的に活性な成分との投与を包含する。この活性成分および薬学的に活性な剤は、別々に投与されても一緒に投与されてもよい。この活性成分および薬学的に活性な剤の量、ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用療法効果を達成する目的で、選択される。
【０１９６】
生物学的スクリーニングおよび抗がん活性：
本発明の例示的化合物の治療効果（例えば、抗がん効果）を評価するためのいくつかの例示的なアッセイおよび例が、以下に記載される。
【０１９７】
リアルタイム細胞計測（ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｃｅｌｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｓｅｎｓｉｎｇ）（ＲＴ−ＣＥＳ）システムを用いたインビトロ細胞系スクリーニング
本発明における例示的複素環式化合物のうちのいくつかは、特定の分子標的、すなわちＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）を有するがん細胞に対する抗がん活性のために開発したものである。このような複素環式化合物および上記のその類似体の抗がん効能は、一群のＥＧＦＲがん細胞系を用いてインビトロで、抗がん剤への曝露後の動的細胞応答情報が得られるＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のリアルタイム細胞計測（ＲＴ−ＣＥＳ）システム（またはＲｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／ＡＣＥＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．製のｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅシステム）によって予備スクリーニングされ得る。
【０１９８】
リアルタイム細胞計測（ＲＴ−ＣＥＳ（登録商標））と称されるこの細胞電子計測技術ならびに関連デバイス、システムおよび使用方法の詳細は、米国特許第７，７３２，１２７；同特許第７，１９２，７５２号；同特許第７，４５９，３０３号；同特許第７，４６８，２５５号；同特許第７，４７０，５３３号；同特許第７，５６０，２６９号；米国仮出願番号６０／３９７，７４９（２００２年７月２０日出願）；米国仮出願番号６０／４３５，４００（２００２年１２月２０日出願）；米国仮出願番号６０／４６９，５７２（２００３年５月９日出願）、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２２５５７（２００３年７月１８日出願）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２２５３７（２００３年７月１８日出願）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／３７６９６（２００４年１１月１２日出願）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０４４８１（２００５年２月９日出願）；米国特許出願番号１０／７０５，４４７（２００３年１１月１０日出願）；米国特許出願番号１０／７０５，６１５（２００３年１１月１０日出願）；米国特許出願番号１０／９８７，７３２（２００４年１１月１２日出願）；米国特許出願番号１１／０５５，６３９（２００５年２月９日出願）に記載されており、これらの各々は参考として援用される。ＲＴ−ＣＥＳ技術のさらなる詳細は、米国仮出願番号６０／５１９，５６７（２００３年１１月１２日出願）、および米国仮出願番号６０／５４２，９２７（２００４年２月９日出願）、米国仮出願番号６０／５４８，７１３（２００４年２月２７日出願）、米国仮出願番号６０／５９８，６０８（２００４年８月４日出願）；米国仮出願番号６０／５９８，６０９（２００４年８月４日出願）；米国仮出願番号６０／６１３，７４９（２００４年９月２７日出願）；米国仮出願番号６０／６１３，８７２（２００４年９月２７日出願）；米国仮出願番号６０／６１４，６０１（２００４年９月２９日出願）；米国仮出願番号６０／６３０，０７１（２００４年１１月２２日出願）；米国仮出願番号６０／６３０，１３１（２００４年１１月２２日出願）にさらに開示されており、これらの各々は参考として本明細書において援用される。
【０１９９】
ＲＴ−ＣＥＳ技術を用いて細胞−基質間または細胞−電極間のインピーダンスを測定するために、適切な幾何学的構造を有する微細電極を、マイクロタイタープレートまたは同様のデバイスの底面上に、ウェル内に対向して装着する。細胞をデバイスのウェル内に導入し、電極表面と接触させて接着させる。細胞の存在、非存在またはその性質の変化は電極センサー表面上における電子およびイオンの通過に影響を及ぼす。電極間または電極同士のインピーダンスを測定すると、センサー上に存在している細胞の生物学的状態に関する重要な情報が得られる。細胞類似体の生物学的状態に変化があった場合、読出し電子信号が自動的にリアルタイムで測定され、処理および解析のためにデジタル信号に変換される。
【０２００】
ＲＴ−ＣＥＳシステムでは、測定された電極インピーダンス値に基づいて、セルインデックスが自動的に導かれ、提供される。所与のウェルで得られたセルインデックスは、１）どれだけ多くの細胞がこのウェル内の電極表面に接着しているか；２）どれだけ良好に細胞がこのウェル内の電極表面に接着しているかを反映している。したがって、電極表面に接着している同様の生理学的状態の同じ型の細胞が多いほど、セルインデックスが大きくなる。そして、細胞が電極表面に良好に接着しているほど（例えば、細胞がより大きな接触面積を有するようにより広がっているほど、または細胞が電極表面により強固に接着しているほど）、セルインデックスが大きくなる。本発明者らは、ｃＭｅｔ依存性細胞系を陽性対照ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤で処理すると一過性のインピーダンス応答プロフィールがもたらされることを見出した。
【０２０１】
ＲＴ−ＣＥＳシステムの使用により、上記の実施例に記載の複素環式化合物が、ＲＴ−ＣＥＳシステムにおいて、陽性対照阻害剤によって生成される細胞応答インピーダンスプロフィールと同様の細胞応答インピーダンスプロフィールをもたらすことが示された。また、このような化合物は、いくつかの細胞系においてＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）誘導性細胞遊走を阻害することが示された。また、このような化合物は、非ｃＭｅｔ依存性がん細胞系の処置に使用した場合、効果を示さなかったか、または無視できる程度の効果を示した。
【０２０２】
ＲＴ−ＣＥＳシステム（またはｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡシステム）は、３つの構成要素、電子センサー解析装置、デバイスステーションおよび１６Ｘまたは９６Ｘマイクロタイタープレートデバイス（すなわち、Ｅ−Ｐｌａｔｅ  １６またはＥ−Ｐｌａｔｅ  ９６）を備えている。微細電極センサーアレイをガラススライド上に、リソグラフィーによる微細加工方法を用いて製作し、この電極内包スライドがプラスチックトレイへと集められ、電極内包ウェルを形成する。ＲＴ−ＣＥＳシステムに使用される各１６Ｘ（または９６Ｘ）マイクロタイタープレートデバイスは、１６（または９６）個までのかかる電極内包ウェルを備えている。デバイスステーションは、１６Ｘまたは９６Ｘマイクロタイタープレートデバイスを受容し、インピーダンス測定のためのセンサー解析装置に、ウェルのいずれか１つを電子的に交換し得る。作動中は、ウェル内で細胞を培養しているデバイスを、インキュベータ内部に置いたデバイスステーション（ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡ  ＳＰステーションまたはＲＴ−ＣＥＳ  ＳＰステーション）内に入れる。電気ケーブルによって上記デバイスステーションを上記センサー解析装置（ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡ解析装置またはＲＴ−ＣＥＳ解析装置）に接続する。ＲＴ−ＣＥＳまたはｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ  ＲＴＣＡソフトウェアの制御下で、センサー解析装置により、測定対象のウェルが自動的に選択され得、インピーダンス測定が連続的に実施され得る。解析装置からのインピーダンスデータはコンピュータに転送され、組み込まれたソフトウェアによって解析および処理される。
【０２０３】
個々のウェル内の電極間で測定されるインピーダンスは、電極の幾何学的構造、ウェル内のイオン濃度、および電極に接着している細胞があるかどうかに依存する。細胞がない場合、電極インピーダンスは、主に、電極／溶液界面におけるイオン環境およびバルク溶液中のイオン環境の両方によって決定される。細胞が存在する場合は、電極センサー表面に接着している細胞により電極／溶液界面の局所イオン環境が変化し、インピーダンスの増大がもたらされることになる。電極上に存在する細胞が多いほど、細胞−電極間インピーダンスの増大が大きくなる。さらに、インピーダンスの変化は、細胞の形態および細胞が電極に接着している程度にも依存する。
【０２０４】
測定された細胞−電極間インピーダンスに基づいて細胞の状態を定量するために、セルインデックスと称されるパラメータが
【数１】
0006564771.tif 000038
に従って得られ、式中、Ｒｂ（ｆ）およびＲｃｅｌｌ（ｆ）は、それぞれ、細胞なしの場合、または細胞が存在する場合の周波数依存性電極抵抗（インピーダンスの一成分）である。Ｎは、インピーダンスを測定した周波数点の数である。したがって、セルインデックスは、電極内包ウェル内の細胞の状態の定量的測定値である。同じ生理学的条件下では、電極上に接着している細胞が多いほど、より大きなＲｃｅｌｌ（ｆ）値がもたらされ、セルインデックスの値も大きくなる。さらに、ウェル内に存在する細胞数が同じ場合では、細胞の状態（形態など）の変化によりセルインデックスの変化がもたらされることになる。例えば、細胞接着または細胞拡延の増大によって細胞−電極間の接触面積がより大きくなり、これによりＲｃｅｌｌ（ｆ）の増大がもたらされ、したがってセルインデックスの値が大きくなる。また、セルインデックスは、本明細書に記載の式と異なる式を用いても計算され得る。インピーダンス測定値に基づいてセルインデックスを計算するための他の方法は、米国特許第７，７３２，１２７号；同特許第７，１９２，７５２号；同特許第７，４５９，３０３号；同特許第７，４６８，２５５号；同特許第７，４７０，５３３号；同特許７，５６０，２６９号；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／３７６９６（２００４年１１月１２日出願）、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／０４４８１（２００５年２月９日出願）、ＵＳ特許出願番号１０／９８７，７３２（２００４年１１月１２日出願）、およびＵＳ特許出願番号１１／０５５，６３９（２００５年２月９日出願）において見出され得る。
試験用の対照化合物
【０２０５】
以下の化合物は、本開示における化合物を試験するための比較化合物として使用され得る。
【０２０６】
ＷＺ４００２は、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍに対する不可逆的阻害剤である（Ｎａｔｕｒｅ  ２００９  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２４；４６２（７２７６）：１０７０−１０７４）。ＷＺ４００２の構造を以下に示す。
【化３７】
0006564771.tif 000039
【０２０７】
ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）は不可逆的ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤である（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００８；２７：４７０２−４７１１）。ＢＩＢＷ２９９２の構造を以下に示す。
【化３８】
0006564771.tif 000040
【０２０８】
エルロチニブは、ＥＧＦＲに作用する可逆的チロシンキナーゼ阻害剤である（Ｄｒｕｇｓ  ２０００，６０補遺１：１５−２３；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ４１−２）。エルロチニブの構造を以下に示す。
【化３９】
0006564771.tif 000041
【実施例】
【０２０９】
実施例１
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１）およびＮ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２）の合成
化合物Ｉ−１およびＩ−２についての合成スキームを以下に示す：
【化４０】
0006564771.tif 000042
工程１：２−クロロ−５−メトキシ−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン（３）の合成
【化４１】
0006564771.tif 000043
【０２１０】
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン１（１３０．０ｇ，７２６．３ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェノール２（１０６．７ｇ，７６７．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１９３ｇ，１．４０ｍｏｌ）のＤＭＦ（６２５ｍＬ）中の混合物を３０℃で２４時間撹拌した。次いで、水（３．１２Ｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を約１０分間撹拌した。その沈殿物を集め、水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、そして一晩乾燥させて、化合物３（１９６．０ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝２８２．６）を白色固体として得た。
工程２：５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−アミン（５ａ）の合成
【化４２】
0006564771.tif 000044
【０２１１】
化合物３（８０．０ｇ，２８４．０ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン４（５４．３ｇ，２８４．０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８．０ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．０ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８．５ｇ，５６８．１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１．０Ｌ）中の混合物を還流しながら４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣に、水（４００ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、そして活性炭（脱色のため）で処理し、次いで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して体積を減らした。その粗製物質を酢酸エチルからの結晶化によりさらに精製して、黄色結晶６（９２．０ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝４３７．５）を得た。
工程３：４−（３−アミノフェノキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（６ａ）の合成
【化４３】
0006564771.tif 000045
【０２１２】
５ａ（６５．０ｇ，１４３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液および１０％のＰｄ／Ｃ（３．４ｇ，５％）を、２５ＭＰＡの水素ガスで８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を冷却して濾過し、そしてその有機溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質を酢酸エチルからの結晶化によりさらに精製して、６ａ（４２．０ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝４０７．５）を得た。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１）の合成
【化４４】
0006564771.tif 000046
【０２１３】
６ａ（４２．０ｇ，１０３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２．４ｇ，１７３．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、塩化アクリロイル（１５．７ｇ，１７３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を１時間撹拌した。その有機溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）に再度溶解させ、そして飽和水性重炭酸ナトリウム（４００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１０）からの結晶化によりさらに精製して、化合物Ｉ−１（２５．０ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝４６１．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.34  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.64  -  7.59  (m,  2H),  7.43  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  7.28  (d,  J=9.0  Hz,  2H),  6.95  (m,  1H),  6.64  (d,  J=9.1  Hz,  2H),  6.44  (dd,  J=17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.35  -  6.19  (m,  1H),  5.78  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.02  -  2.91  (m,  4H),  2.48  -  2.39  (m,  4H),  2.23  (s,  3H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.32  (s),  161.43  (s),  155.79  (s),  154.79  (s),  147.52  (s),  145.95  (s),  142.27  (s),  136.62  (s),  135.09  (s),  133.70  (s),  131.87  (s),  129.25  (s),  121.10  (s,  2C),  118.76  (s),  118.17  (s),  117.71  (s,  2C),  114.94  (s),  59.63  (s),  56.65  (s,  2C),  50.92  (s,  2C),  47.71  (s)。
【０２１４】
化合物（Ｉ−２）Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドを、化合物Ｉ−１と類似の手順を使用して、類似の収率で合成した。化合物（Ｉ−２）：Ｍ＋Ｈ＋＝４７９．５。1H  NMR  (500  MHz,  MeOD)  δ  8.07  (s,  1H),  7.69  (t,  J=2.0  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J=8.2,  1.0  Hz,  1H),  7.43  (t,  J=8.2  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J=15.2,  2.5  Hz,  1H),  7.03  -  6.88  (m,  2H),  6.78  (t,  J=9.5  Hz,  1H),  6.45  (dd,  J=17.0,  9.9  Hz,  1H),  6.37  (dd,  J=17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.78  (dd,  J=9.9,  2.0  Hz,  1H),  3.94  (s,  3H),  2.99  (br  s,  4H),  2.62  (br  s,  4H),  2.35  (s,  J=6.2  Hz,  3H)。13C  NMR  (126  MHz,  MeOD)  δ  166.29  (s),  162.07  (s),  158.04  (s),  156.11  (s),  155.29  (s),  154.60  (s),  144.75  (s),  141.44  (s),  138.09  (d,  J=11.1  Hz),  137.15  (s),  134.70  (d,  J=9.8  Hz),  132.55  (s),  131.07  (s),  128.26  (s),  120.31  (d,  J=4.1  Hz),  118.88  (s),  118.28  (s),  115.45  -  115.14  (m),  107.96  (d,  J=26.4  Hz),  58.81  (s),  56.19  (s,  2C),  51.83  (d,  J=2.6  Hz,  2C),  46.25  (s)。
実施例２
主要な中間体（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ）の合成
【０２１５】
中間体Ｉ（その合成スキームを以下に示す）：
【化４５】
0006564771.tif 000047
工程１：３−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）アニリンの合成
【０２１６】
化合物３（３５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、水（３０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１７ｇ）およびＦｅ（１５ｇ）を添加した。この反応混合物を撹拌しながら３時間加熱還流した。この反応混合物を冷却して濾過し、そしてそのＴＨＦ層を減圧下で濃縮した。その粗製物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解させ、そしてそのｐＨを重炭酸ナトリウム水溶液で調整し、次いで水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、表題生成物（１３ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝２５２．５）を得た。
工程２：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ）の合成
【０２１７】
３−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）アニリン（７．５ｇ）およびＤＩＥＡ（６ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２．７ｇ，）を氷浴を用いて０℃で２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を一晩撹拌した後に、水性ＮａＯＨ（１Ｍ，４０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。そのＴＨＦ層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解させ、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、所望の中間体Ｉ（４ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝３０６．５）を得た。
【０２１８】
中間体ＩＩ（その合成スキームを以下に示す）：
【化４６】
0006564771.tif 000048
工程１：２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジンの合成
【０２１９】
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１０．２０ｇ）、３−ニトロフェノール（８．６ｇ）、およびＫ２ＣＯ３（１５．３０ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。その沈殿物を集め、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、そして乾燥させた。その固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解させ、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質を、酢酸エチル／石油エーテル（２０ｍＬ）からの結晶化によりさらに精製して、黄色結晶３（９．８ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝２７０．６）を得た。
工程２：３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）アニリンの合成
【０２２０】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−ニトロフェノキシ）ピリミジン（６．８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、水（２０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．５ｇ）およびＦｅ（６．５ｇ）を添加した。この反応混合物を還流しながら５時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解させ、そしてそのＰＨを重炭酸ナトリウム水溶液で調整した。この混合物を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を６６．２％の収率で得た（４ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝２４０．５）。
工程３：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（ＩＩ）の合成
【０２２１】
３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）アニリン（３．９ｇ）およびＤＩＥＡ（３ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１．６ｇ）を０℃（氷浴）で１５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を４時間撹拌した後に、水性重炭酸ナトリウム水性（５０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物をさらに０．５時間撹拌した。その有機層を分離した。その水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して体積を減らした。その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解させ、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、所望の中間体ＩＩ（４ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝２９４．５）を得た。
【０２２２】
中間体ＩＩＩ（その合成スキームを以下に示す）：
【化４７】
0006564771.tif 000049
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（ＩＩＩ）の合成
【０２２３】
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン１（２．５５ｇ）およびＮ−（３−アミノフェニル）アクリルアミド（２．３２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、この反応の完了を示した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、所望の生成物ＩＩＩ（３．５ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝３０５．７）を得た。
【０２２４】
中間体ＩＶ（その合成スキームを以下に示す）：
【化４８】
0006564771.tif 000050
工程１：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成
【０２２５】
丸底フラスコ内で、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２３ｇ，１４４．５７ｍｍｏｌ）を、ピペラジン（２１．６６ｇ，２５１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の溶液に添加した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により判断してこの反応が完了するまで、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、その後、水（３００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の粗製生成物（３０ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝２２６．５）を得た。
工程２：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエチル）ピペラジンの合成
【０２２６】
１−ブロモ−２−フルオロエタン（５．４ｇ，４２．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４８ｍＬ）、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（８ｇ，３５．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５．２ｇ，７７．３４ｍｍｏｌ）を順番にフラスコに加えた。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により判断してこの反応が完了するまで、この反応混合物を８０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を濾過した。その濾液を激しく撹拌しながら水（７００ｍＬ）に注いだ。その沈殿物を集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、粗製生成物（９ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝２７２．５）を得た。
工程３：３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（ＩＶ）の合成
【０２２７】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエチル）ピペラジン（１．１ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０．２ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４）により判断してこの反応が完了するまで、室温で１２時間水素化した。この混合物をセライト床で濾過し、そして１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物ＩＶ（１ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝２４２．５）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２８】
中間体Ｖ（その合成スキームを以下に示す）：
【化４９】
0006564771.tif 000051
【０２２９】
中間体ＩＶについてと類似の化学を使用して、中間体（Ｖ）４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）アニリンを合成した。
実施例３
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３）の合成
【０２３０】
化合物Ｉ−３についての合成スキームを以下に示す：
【化５０】
0006564771.tif 000052
【０２３１】
Ｎ−（２−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３００ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（２３６．８ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）を、磁鉄鉱付きの１０ｍＬの丸底フラスコに順番に加えた。このフラスコを油浴上に置き、そしてＮ２下で撹拌した。ＴＬＣ（溶出液として酢酸エチル／石油エーテル／ＴＥＡ＝１／１／０．１）により示される反応が完了するまで、この反応混合物を５〜７時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および活性炭（０．１ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後に、この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル／石油エーテル＝１／１％から１００％のＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、表題化合物Ｉ−３（１２０ｍｇ，収率２６％，純度９７．３５％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１１．５）を白色固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  (s,  1H),  9.28  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.67  (t,  J=2.1  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J=8.2,  1.0  Hz,  1H),  7.43  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.35  (dd,  J=15.5,  1.9  Hz,  1H),  7.11  (dd,  J=8.7,  1.9  Hz,  1H),  6.97  (m,  1H),  6.79  -  6.71  (m,  1H),  6.43  (dd,  J=17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.26  (dd,  J=17.0,  1.9  Hz,  1H),  5.77  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  4.61  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  4.51  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  2.93  -  2.81  (m,  4H),  2.69  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.63  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.57  (br  s,  4H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.32  (s),  161.39  (s),  157.66  (s),  155.73  (s),  154.92  (d,  J=65.0  Hz),  145.45  (s),  142.39  (s),  138.17  (d,  J=11.0  Hz),  137.16  (s),  135.13  (d,  J=9.3  Hz),  133.71  (s),  131.94  (s),  129.23  (s),  120.92  (s),  118.70  (s),  118.25  (s),  115.73  (s),  114.68  (s),  107.96  (d,  J=26.1  Hz),  83.84  (d,  J=164.5  Hz),  59.62  (s),  59.46  (s),  55.05  (s,  2C),  52.54  (s,  2C)。
実施例４
Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４）の合成
【０２３２】
化合物Ｉ−４についての合成スキームを以下に示す：
【化５１】
0006564771.tif 000053
【０２３３】
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（８７８ｍｇ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）シクロヘキシル）アニリン（７３０ｍｇ）およびＴＦＡ（０．７ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流しながら２４時間撹拌した。ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は、この反応の完了を示した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再度溶解させ、重炭酸トリウムの水溶液でそのｐＨを８に調整し、そして水（１００ｍＬ×３）により洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物Ｉ−４（４８０ｍｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝４９８．５収率３２％）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  MeOD)  δ  8.08  (s,  1H),  7.93  (d,  J=3.8  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J=15.1,  2.5  Hz,  1H),  7.48  -  7.39  (m,  2H),  7.32  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.23  -  7.13  (m,  1H),  6.90  (t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.46  (dd,  J=17.0,  9.9  Hz,  1H),  6.38  (dd,  J=17.0,  1.9  Hz,  1H),  5.79  (dd,  J=9.9,  1.9  Hz,  1H),  4.68  (t,  J=4.5  Hz,  1H),  4.58  (t,  J=4.5  Hz,  1H),  3.11  -  3.03  (m,  4H),  2.81  (t,  J=4.5  Hz,  1H),  2.76  -  2.70(m,  5H)。13C  NMR  (126  MHz,  MeOD)  δ  166.30  (s),  158.11  (s),  157.14  (s),  156.17  (s),  152.12  (d,  J=10.7  Hz),  143.43  (s),  141.61  -  140.82  (m),  140.37  (d,  J=35.4  Hz),  138.06  (d,  J=10.8  Hz),  135.17  (d,  J=9.7  Hz),  132.75  (s),  130.22  (s),  128.07  (s),  120.36  (d,  J=4.0  Hz),  119.38  (s),  117.04  (s),  116.11  (s),  115.41  (s),  108.84  (d,  J=25.9  Hz),  82.71  (d,  J=166.3  Hz),  59.44  (d,  J=19.8  Hz),  54.75  (s,  2C),  51.95  (d,  J=2.6  Hz,  2C)。
実施例５
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５）の合成
【０２３４】
化合物Ｉ−５についての合成スキームを以下に示す：
【化５２】
0006564771.tif 000054
【０２３５】
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（１．０８９ｇ，）、４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．８００ｇ）、炭酸カリウム（１．２３１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３００ｇ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３００ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を、磁鉄鉱付きの１００ｍＬの丸底フラスコに順番に加えた。このフラスコを油浴上に置き、そしてＮ２気流下で撹拌した。ＴＬＣ（溶出液として酢酸エチル／石油エーテル／ＴＥＡ＝１／１／０．１）により示される反応が完了するまで、この反応混合物を５〜７時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および活性炭（０．５ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後に、この混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのフィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル／石油エーテル＝１／１％から１００％の酢酸エチル）によりさらに精製して、表題化合物Ｉ−５（７５０ｍｇ，収率４２．６５％，純度９５．８％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９２．５）を白色固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.09  (s,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  7.98  (t,  J=1.8  Hz,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.55  -  7.49  (m,  3H),  7.42  (d,  J=8.6  Hz,  1H),  7.26  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  6.77  (d,  J=9.1  Hz,  2H),  6.47  (dd,  J=17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J=17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.76  (dd,  J=10.1,  2.0  Hz,  1H),  4.65  -  4.59  (m,  1H),  4.56  -  4.50  (m,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.05  -  2.95  (m,  4H),  2.70  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.64  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.62  -  2.54  (m,  4H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.06  (s),  156.09  (s),  153.81  (s),  147.29  (s),  141.66  (s),  140.88  (s),  139.29  (s),  136.26  (s),  135.95  (s),  134.03  (s),  130.53  (s),  128.76  (s),  121.28  (s),  119.17  (s),  118.00  (s),  116.38  (s),  115.43  (s),  83.91  (d,  J=164.3  Hz),  59.58  (d,  J=19.5  Hz),  59.00  (s),  55.05  (s,  2C),  51.30  (s,  2C)。
実施例６
Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−（４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６）の合成
【０２３６】
化合物Ｉ−６についての合成スキームを以下に示す：
【化５３】
0006564771.tif 000055
【０２３７】
Ｎ−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（２．０１０ｇ，６．８４９ｍｍｏｌ）、４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（２．００８ｇ，８．９６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８８０ｇ，１３．６９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６３０ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（６２７ｍｇ，１．３７０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を、磁鉄鉱付きの１００ｍＬの丸底フラスコに順番に加えた。このフラスコを油浴上に置き、そしてＮ２気流下で撹拌した。ＴＬＣ（溶出液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＴＥＡ＝３／１／０．１）により示される反応が完了するまで、この反応混合物を５〜７時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および活性炭（０．５ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後に、この混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのフィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝３／１からＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、表題化合物Ｉ−６（１．８５ｇ，収率５６．２３％，純度９５％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８０．２）を明黄色固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  MeOD)  δ  8.07  (s,  1H),  7.88  (d,  J=3.7  Hz,  1H),  7.50  -  7.39  (m,  4H),  7.29  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  6.92  -  6.85  (m,  2H),  6.46  (dd,  J=17.0,  9.8  Hz,  1H),  6.39  (dd,  J=17.0,  2.1  Hz,  1H),  5.80  (dd,  J=9.8,  2.1  Hz,  1H),  4.71  -  4.65  (m,  1H),  4.61  -  4.55  (m,  1H),  3.17  -  3.10  (m,  4H),  2.84  -  2.78  (m,  1H),  2.78  -  2.69  (m,  5H)。13C  NMR  (126  MHz,  MeOD)  δ  166.25  (s),  157.72  (s),  152.10  (d,  J=10.7  Hz),  148.08  (s),  143.16  (s),  141.20  (s),  141.12  (s),  140.96  (s),  140.66  (s),  140.07  (s),  135.13  (s),  132.74  (s),  130.13  (s),  128.15  (s),  122.40  (s),  119.20  (s),  118.27  (s),  116.94  (s),  115.33  (s),  82.76  (d,  J=166.4  Hz),  59.42  (d,  J=19.7  Hz),  54.71  (s,  2C),  51.15  (s,  2C)。
実施例７
Ｎ−（２−（２−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７）の合成
【０２３８】
化合物Ｉ−７についての合成スキームを以下に示す：
【化５４】
0006564771.tif 000056
【０２３９】
Ｎ−（２−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（１．５２１ｇ，５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１．２１０ｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（４７５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を、磁鉄鉱付きの１００ｍＬの丸底フラスコに順番に加えた。このフラスコを油浴上に置き、そしてＮ２気流下で撹拌した。ＴＬＣ（溶出液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＴＥＡ＝１／１／０．１）により判断してこの反応が完了するまで、この反応混合物を５〜７時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および活性炭（０．５ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後に、この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてその粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１からＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、表題化合物Ｉ−７（１．５３７ｇ，収率６０．２％，純度９５．３３％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１０．３）を明黄色固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.08  (s,  1H),  8.89  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  7.96  (t,  J=1.8  Hz,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.67  (dd,  J=15.7,  2.4  Hz,  1H),  7.51  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.44  (d,  J=8.7  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J=8.7,  2.0  Hz,  1H),  7.27  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J=9.8,  9.1  Hz,  1H),  6.46  (dd,  J=17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.25  (dd,  J=17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.75  (dd,  J=10.1,  2.0  Hz,  1H),  4.61  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  4.52  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  3.87  (s,  3H),  2.97  -  2.86  (m,  4H),  2.70  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.64  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.59  (s,  4H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.07  (s),  157.89  (s),  155.97  (s),  155.49  (s),  153.84  (s),  141.51  (s),  141.07  (s),  139.06  (d,  J=11.0  Hz),  138.82  (s),  136.67  (s),  134.63  (d,  J=9.4  Hz),  134.06  (s),  130.60  (s),  128.67  (s),  121.06  (d,  J=4.0  Hz),  119.34  (s),  116.48  (s),  115.75  -  115.32  (m),  107.95  (d,  J=26.1  Hz),  83.85  (d,  J=164.4  Hz),  59.57  (d,  J=19.6  Hz),  58.89  (s),  55.11  (s,  2C),  52.65  (s,  2C)。
実施例８
Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−８）の合成
【０２４０】
化合物Ｉ−８についての合成スキームを以下に示す：
【化５５】
0006564771.tif 000057
【０２４１】
Ｎ−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１．４６１ｇ，５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１．２１０ｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（４７５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を、磁鉄鉱付きの１００ｍＬの丸底フラスコに順番に加えた。このフラスコを油浴上に置き、そしてＮ２気流下で撹拌した。ＴＬＣ（溶出液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＴＥＡ＝１／１／０．１）により示される反応が完了するまで、この反応混合物を５〜７時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および活性炭（０．５ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後に、この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１からＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、表題化合物Ｉ−８（１．７２ｇ，収率６９．１％，純度９８．６７％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９９．３）を明黄色固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.35  (s,  1H),  9.60  (s,  1H),  8.49  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.74  (t,  J=2.0  Hz,  1H),  7.61  -  7.55  (m,  1H),  7.46  (t,  J=8.2  Hz,  1H),  7.32  (d,  J=15.1  Hz,  1H),  7.10  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.04  (m,  1H),  6.77  (t,  J=9.4  Hz,  1H),  6.44  (dd,  J=17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J=17.0,  1.9  Hz,  1H),  5.78  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  4.61  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  4.51  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.94  -  2.83  (m,  4H),  2.69  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.63  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.57  (s,  4H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.36  (s),  159.02  (d,  J=11.0  Hz),  157.52  (s),  156.87  (d,  J=3.4  Hz),  155.59  (s),  153.97  (s),  147.89  (d,  J=22.1  Hz),  142.88  (s),  142.47  (s),  140.90  (s),  137.36  (d,  J=10.9  Hz),  135.82  (d,  J=9.3  Hz),  133.67  (s),  132.04  (s),  129.30  (s),  120.86  (d,  J=3.9  Hz),  118.70  (s),  116.34  (s),  114.68  (s),  108.54  (d,  J=26.0  Hz),  83.83  (d,  J=164.4  Hz),  59.53  (d,  J=19.5  Hz),  55.01  (s,  2C),  52.46  (d,  J=2.4  Hz,  2C)。
実施例９
Ｎ−（２−（２−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−９）の合成
【０２４２】
化合物Ｉ−９についての合成スキームを以下に示す：
【化５６】
0006564771.tif 000058
【０２４３】
Ｎ−（２−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１．３６０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン１（１．００２ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（４７５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を、磁鉄鉱付きの１００ｍＬの丸底フラスコに順番に加えた。このフラスコを油浴上に置き、そしてＮ２気流下で撹拌した。ＴＬＣ（溶出液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＴＥＡ＝１／１／０．１）により示される反応が完了するまで、この反応混合物を５〜７時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および活性炭（０．５ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後に、この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてその粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１からＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、表題化合物Ｉ−９（８４０ｍｇ，収率３８％，純度９６．９３％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９３．５）を白色固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  (s,  1H),  9.00  (s,  J=24.8  Hz,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.59  -  7.63  (m,  2H),  7.43  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  7.29  (d,  J=9.0  Hz,  2H),  7.03  -  6.89  (m,  1H),  6.65  (d,  J=9.1  Hz,  2H),  6.44  (dd,  J=17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.28  (dd,  J=17.0,  1.9  Hz,  1H),  5.78  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  4.62  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  4.52  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  3.87  (s,  J=15.8  Hz,  3H),  3.05  -  2.89  (m,  4H),  2.69  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.63  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.61  -  2.53  (m,  4H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.32  (s),  161.44  (s),  155.80  (s),  154.79  (s),  147.56  (s),  145.97  (s),  142.27  (s),  136.63  (s),  135.12  (s),  133.70  (s),  131.88  (s),  129.26  (s),  121.13  (s,  2C),  118.76  (s),  118.16  (s),  117.74  (s,  2C),  114.95  (s),  83.90  (d,  J=164.3  Hz),  59.64  (s),  59.48  (s),  54.99  (s,  2C),  51.13  (s,  2C)。
実施例１０
Ｎ−（３−（２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０）の合成
【０２４４】
化合物Ｉ−１０についての合成スキームを以下に示す：
【化５７】
0006564771.tif 000059
工程１：１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（３）の合成
【化５８】
0006564771.tif 000060
【０２４５】
４−ニトロフェノール（１８．２ｇ，１３０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（２０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５〜７０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。水（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（３）を白色固体（２５ｇ，収率９７．６％）として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程２：４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（４）の合成
【化５９】
0006564771.tif 000061
【０２４６】
化合物３（２５ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の溶液に、水（６０ｍＬ）を添加した。約５分間撹拌した後に、ＮＨ４Ｃｌ（２８ｇ，５２３ｍｍｏｌ）およびＦｅ（３６ｇ，６３５ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を加熱還流し、そして４時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、所望の生成物４（１２ｇ，収率５６．７％，Ｍ＋Ｈ＋＝１６８．５）を得た。
工程３：ピバル酸（２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（６）の合成
【化６０】
0006564771.tif 000062
【０２４７】
ピバル酸（２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、化合物４（１．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５００ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（５００ｍｇ）を順番に添加した。この反応混合物をＮ２気流下で撹拌し、そして加熱還流した。３〜４撹拌した後に、ＴＬＣ（溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、この反応の完了を示した。この混合物を４０〜５０℃まで冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。そのフィルターケーキをｔ−ＢｕＯＨで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解させ、水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、所望の生成物６（５．９ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝５３６．５）を得た。
工程４：Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７）の合成
【化６１】
0006564771.tif 000063
【０２４８】
反応器（２５０ｍＬ）に、６（５．９ｇ，０．０１ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を入れた。６が完全に溶解したら、この溶液を氷浴で約１０℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，８ｍＬ）を４５分間かけて添加し、この添加の間中、その温度を１６℃未満に維持した。添加が完了したら、この反応混合物を約１６℃で４〜５時間撹拌した。この反応の完了をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより監視し、これらは、６の消費および低い含有量（８％未満）の中間体（ＭＷ：４９３）を示した。水（３００ｍＬ）を、その温度を２０℃未満に維持しながら９０分間かけてこの反応物に添加した。この水の添加中に、所望の生成物８が沈殿した。水の添加後、この混合物をさらに１５分間撹拌した。その沈殿物（粗製）を集め、そして水（２００ｍＬ）で洗浄した。その粗製物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解させ、水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。この混合物をセライト（登録商標）に通して、不溶性固体を除去した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５：４）からの再結晶によりさらに精製して、所望の生成物７（３ｇ，収率７１．２％，Ｍ＋Ｈ＋＝４２２．５）を得た。
工程５：４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８）の合成
【化６２】
0006564771.tif 000064
【０２４９】
化合物７（３ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、水（１５ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再度溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質を酢酸エチル／ＰＥ（１：１）からの再結晶によりさらに精製して、所望の生成物８（２．４ｇ，収率８６．２％，Ｍ＋Ｈ＋＝３９２．５）を得た。
工程６：Ｎ−（３−（２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１０）の合成
【化６３】
0006564771.tif 000065
【０２５０】
化合物８（３２８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、氷浴を用いて−２０℃で、塩化アクリロイル（７９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、この添加の間中、その温度をおよそ−１０℃に維持した。添加後、この反応混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌した。室温まで温めた後に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その有機溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、所望の生成物Ｉ−１０（３５０ｍｇ，収率９４．６％，Ｍ＋Ｈ＋＝４４６．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.51  (s,  J=26.7  Hz,  1H),  10.31  (s,  1H),  8.92  (s,  J=7.3  Hz,  1H),  7.66  (t,  J=2.1  Hz,  1H),  7.61  -  7.56  (m,  1H),  7.51  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  7.43  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.06  (dd,  J=3.5,  2.3  Hz,  1H),  7.00  (m,  1H),  6.70  (d,  J=9.0  Hz,  2H),  6.44  (dd,  J=17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.30  -  6.23  (m,  2H),  5.77  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  4.02  -  3.96  (m,  2H),  3.66  -  3.60  (m,  2H),  3.31  (s,  J=2.3  Hz,  3H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.33  (s),  163.90  (s),  157.42  (s),  157.35  (s),  155.32  (s),  154.64  (s),  142.24  (s),  136.59  (s),  133.71  (s),  131.81  (s),  129.26  (s),  123.61  (s),  121.74  (s),  118.97  (s),  117.98  (s),  116.07  (s),  114.95  (s),  100.28  (s,  2C),  72.53  (s),  69.00  (s),  60.17  (s)。
実施例１１
Ｎ−（３−（２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１）の合成
【０２５１】
化合物Ｉ−１１についての合成スキームを以下に示す：
【化６４】
0006564771.tif 000066
工程１：ピバル酸（２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（２）の合成
【化６５】
0006564771.tif 000067
【０２５２】
ＮａＨ（８０％，３．５４ｇ，０．１１７ｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１（２０．０３ｇ，０．１０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加し、そしてその温度を０〜−５℃の間に維持した。この混合物を水素の発生が止むまでさらに１５分間撹拌した。ＰＯＭＣｌ（１８．９６ｇ，０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を３０分間かけて添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして３〜４時間撹拌した。ＨＰＬＣが、１が消費されたことを示したら、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に再度溶解させ、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物２を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程２：ピバル酸（４−（３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（３）の合成
【化６６】
0006564771.tif 000068
【０２５３】
ピリミジン２（６．１ｇ，０．０２ｍｏｌ）および３−アミノフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ，０．０１９ｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を加熱還流し、そして１２〜１８時間撹拌した。ＨＰＬＣが、化合物２が消費されたことを示したら、この混合物を室温まで冷却した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）をこの混合物に添加し、これを撹拌し、そして層を分離した。その有機層を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、次いで５％のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機溶媒を減圧下で除去して軽い油を得、これにヘキサン（６０ｍＬ）を添加し、そして２〜３時間撹拌した。その沈殿物を集め、そして乾燥させて、所望の生成物（３．９２ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝４７４．５）を白色固体として得た。
工程３：ピバル酸（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ）−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（４）の合成
【化６７】
0006564771.tif 000069
【０２５４】
ｔ−ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）を、磁気撹拌機を備え付けたＲＢＦ（２５０ｍＬ）に加えた。化合３（３．９２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（１．５ｇ，９ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そして５〜１０分間撹拌した。炭酸カリウム（２．２８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（７５０ｍｇ，１８ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてさらなるｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。このフラスコを油浴上に置き、そしてＮ２気流下で撹拌した。この反応混合物を加熱還流した。３〜４時間撹拌した後に、この反応は、ＴＬＣ（溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により示されると、完了した。この混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのフィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。次いで、この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：３）で精製して、所望の生成物４（１．７４ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝６０５．５）を褐色固体として得た。
工程４：３−（２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５）
【化６８】
0006564771.tif 000070
【０２５５】
化合物４（１．７４ｇ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、氷浴中で、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，２．３ｍＬ）を５分間かけて添加した（この添加の間中、その温度をおよそ６〜１０℃に維持した）。この反応混合物を同じ温度で４〜５時間撹拌した後に、ＮＨ３（気体）をこの反応物に２〜３時間吹き込んだ。一旦、この反応が、４の消費および低い含有量（２％未満）の中間体（ＭＷ＝５２１）により、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって示される場合に完了したら、水（１００ｍＬ）、および酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加した。この混合物を撹拌した。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物５（１．３５ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝４９１．５）を褐色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程５：Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（６）の合成
【化６９】
0006564771.tif 000071
【０２５６】
５のＤＣＭ（４９ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５．６ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。この時点で、この反応は、化合物５が消費されたことを示すＨＰＬＣによって、完了したことが示された。その有機溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質を冷（０℃）飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）で処理した。この混合物を撹拌した。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質（褐色油状物）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）によりさらに精製して、所望の生成物（９１８ｍｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝３９１．５）を褐色固体として得た。
工程６：Ｎ−（３−（２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１１）の合成
【化７０】
0006564771.tif 000072
【０２５７】
氷浴（約−１０℃）で冷却した、６（９１８ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（２２６ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を２０分間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）は、この反応の完了を示した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。ＴＨＦを除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に再度溶解させた。この混合物を撹拌した。その有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質（橙色油状物）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル）によりさらに精製して、所望の生成物Ｉ−１１（６５２ｍｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５．５）を白色固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.15  (s,  3H),  10.07  (s,  3H),  9.18  (s,  3H),  8.51  (s,  3H),  8.13  (s,  3H),  7.77  (d,  J=8.0  Hz,  3H),  7.73  -  7.66  (m,  6H),  7.33  (d,  J=8.5  Hz,  3H),  7.27  (t,  J=8.0  Hz,  3H),  6.88  (dd,  J=3.4,  2.2  Hz,  3H),  6.85  -  6.79  (m,  6H),  6.67  (dd,  J=3.5,  2.0  Hz,  3H),  6.48  (dd,  J=17.0,  10.2  Hz,  3H),  6.29  (dd,  J=17.0,  2.0  Hz,  3H),  5.77  (dd,  J=10.1,  2.0  Hz,  3H),  4.04  -  4.01  (m,  7H),  3.67  -  3.63  (m,  6H),  3.32  (s,  9H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.08  (s),  157.81  (s),  155.89  (s),  154.61  (s),  154.48  (s),  142.86  (s),  140.98  (s),  137.20  (s),  134.07  (s),  130.62  (s),  128.71  (s),  121.86  (s,  2C),  120.80  (s),  118.30  (s),  116.24  (s,  2C),  115.39  (s),  114.09  (s),  101.24  (s),  100.12  (s),  72.59  (s),  69.08  (s),  60.19  (s)。
実施例１２
Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−（（４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１２）の合成
【０２５８】
化合物Ｉ−１２についての合成スキームを以下に示す：
【化７１】
0006564771.tif 000073
【０２５９】
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１．３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４００ｍｇ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（４００ｍｇ）を順番に添加した。この反応混合物を加熱還流し、そしてＮ２気流下で２時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、この反応の完了を示した。この混合物を４０〜５０℃まで冷却し、セライト（登録商標）で濾過し、そしてｔ−ＢｕＯＨで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再度溶解させ、水で洗浄した。その有機溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、所望の生成物Ｉ−１２（１．２ｇ，収率５６．８％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８１．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.36  (s,  1H),  9.33  (s,  1H),  8.43  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.68  (t,  J=2.1  Hz,  1H),  7.63  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.45  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.27  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.02  (m,  1H),  6.66  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.45  (dd,  J=17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.28  (dd,  J=17.0,  1.9  Hz,  1H),  5.79  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  4.66  -  4.58  (m,  1H),  4.56  -  4.49  (m,  1H),  3.04  -  2.93  (m,  4H),  2.69  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.63  (t,  J=4.9  Hz,  1H),  2.60  -  2.54  (m,  4H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.37  (s),  158.94  (s),  158.86  (s),  157.34  (s),  157.31  (s),  154.09  (s),  148.11  (s),  142.33  (s),  134.28  (s),  133.65  (s),  131.99  (s),  129.34  (s),  121.74  (s),  118.76  (s),  118.63  (s),  117.59  (s),  114.94  (s),  83.90  (d,  J=164.4  Hz),  59.55  (d,  J=19.5  Hz),  54.96  (s,  2C),  50.96  (s,  2C)。
中間体（Ｓ−１およびＲ−１）の合成：
中間体Ｓ−１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン
【０２６０】
その合成スキームを以下に示す：
【化７２】
0006564771.tif 000074
工程１
【０２６１】
冷却器を備え付けた３つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、ジメチルスルホキシド（５８ｍＬ）中の４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（７．３ｇ）、（３Ｓ）−（−）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン（１１．２ｇ）およびＴＥＡ（１９ｇ）を入れた。この反応物を１００℃で一晩加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を水に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製生成物（２２．７５ｇ）をさらに精製せずに次の工程の反応に直接使用した。
工程２
【０２６２】
３つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）内の、工程１から得た粗製生成物（２２．７ｇ）に、ＴＦＡ（７４ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、未反応ＴＦＡを除去した。その残渣をＭｅＯＨに再度溶解させ、次いでＫ２ＣＯ３を使用して０℃未満で塩基性にした。未反応Ｋ２ＣＯ３および溶媒の除去後、粗製生成物（２９．９５ｇ）を得た。
工程３
【０２６３】
ＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）中の工程２から得た粗製物質（２７ｇ）に、ＴＥＡ（３５ｍＬ）および１，２−ブロモフルオロエタン（１２ｇ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２５時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を水に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１１．３ｇ，３工程にわたり収率８６％）を黄色固体として得た。
工程４
【０２６４】
工程３から得た上記生成物（２．１８３ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．７９８ｇ）の１，４−ジオキサン（４３ｍＬ）中の溶液を室温で２２時間水素化した。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過した。このセライト床を１，４−ジオキサンで洗浄した。その濾液を濃縮して所望のアミン（２．０２２ｇ）を暗色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程の反応に直接使用した。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（Ｒ−１）
【化７３】
0006564771.tif 000075
【０２６５】
表題化合物を、上記と類似の化学および手順を使用して、（３Ｒ）−（＋）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンから出発して合成した。
【０２６６】
実施例ＸＩＩＩ〜ＸＸについての合成スキームを以下に示す：
【化７４】
0006564771.tif 000076
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１３）の合成
【化７５】
0006564771.tif 000077
【０２６７】
上記２ａ（８２８ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、Ｓ−１（６３０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７９ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（８４ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５８ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（２６ｍＬ）中の混合物をアルゴン下還流温度で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過した。このセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、表題化合物（１．０７ｇ，収率８１％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９３．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  (s,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.65  -  7.53  (m,  2H),  7.41  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.13  (d,  J=8.7  Hz,  2H),  6.94  (m,  1H),  6.44  (dd,  J=17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.35  -  6.20  (m,  3H),  5.78  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.23  (d,  J=7.0  Hz,  1H),  4.56  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  4.46  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.79  -  3.71  (m,  1H),  2.82  (dd,  J=9.2,  6.9  Hz,  1H),  2.77  -  2.60  (m,  3H),  2.55  -  2.47  (m,  2H),  2.36  (dd,  J=9.3,  4.6  Hz,  1H),  2.20  -  2.10  (m,  1H),  1.57  -  1.43  (m,  1H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.30  (s),  161.44  (s),  156.14  (s),  154.83  (s),  146.15  (s),  145.00  (s),  142.28  (s),  136.28  (s),  133.69  (s),  132.06  (s),  131.79  (s),  129.28  (s),  122.07  (s),  118.79  (s),  117.96  (s),  114.70  (s),  114.33  (s),  84.85  (d,  J=164.4  Hz),  62.73  (s),  59.70  (s),  57.21  (d,  J=19.5  Hz),  55.14  (s),  53.86  (s),  33.88  (s)。
実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１４）の合成
【化７６】
0006564771.tif 000078
【０２６８】
上記２ａ（１．５ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）、Ｒ−１（１．１ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４００ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（４００ｍｇ，５．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３６ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下還流温度で５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過した。このセライトを酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０／１）により精製して、表題化合物（０．９４ｇ，４０％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９３．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  (s,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.65  -  7.53  (m,  2H),  7.41  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.13  (d,  J=8.7  Hz,  2H),  6.94  (m,  1H),  6.44  (dd,  J=17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.35  -  6.20  (m,  3H),  5.78  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.23  (d,  J=7.0  Hz,  1H),  4.56  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  4.46  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.79  -  3.71  (m,  1H),  2.82  (dd,  J=9.2,  6.9  Hz,  1H),  2.77  -  2.60  (m,  3H),  2.55  -  2.47  (m,  2H),  2.36  (dd,  J=9.3,  4.6  Hz,  1H),  2.20  -  2.10  (m,  1H),  1.57  -  1.43  (m,  1H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.30  (s),  161.44  (s),  156.14  (s),  154.83  (s),  146.15  (s),  145.00  (s),  142.28  (s),  136.28  (s),  133.69  (s),  132.06  (s),  131.79  (s),  129.28  (s),  122.07  (s),  118.79  (s),  117.96  (s),  114.70  (s),  114.33  (s),  84.85  (d,  J=164.4  Hz),  62.73  (s),  59.70  (s),  57.21  (d,  J=19.5  Hz),  55.14  (s),  53.86  (s),  33.88  (s)。
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１５）の合成
【化７７】
0006564771.tif 000079
【０２６９】
上記２ｄ（８１２ｍｇ）、Ｓ−１（６２７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６２ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２７１ｍｇ，）および炭酸カリウム（８１８ｍｇ，）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下還流温度で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてこのセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＥｔＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ，収率７．４％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８０．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (s,  J=14.4  Hz,  1H),  9.30  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.02  (d,  J=3.7  Hz,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.55  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.42  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.31  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  7.24  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  6.53  -  6.39  (m,  3H),  6.28  (dd,  J=17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.84  -  5.69  (m,  1H),  5.30  (d,  J=7.1  Hz,  1H),  4.56  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  4.47  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  3.87  -  3.74  (m,  1H),  2.84  (dd,  J=9.2,  6.9  Hz,  1H),  2.77  -  2.71  (m,  1H),  2.71  -  2.62  (m,  2H),  2.57  -  2.48  (m,  2H),  2.40  (dd,  J=9.3,  4.5  Hz,  1H),  2.22  -  2.11  (m,  1H),  1.61  -  1.48  (m,  1H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  163.53  (s),  156.57  (s),  150.06  (d,  J=10.5  Hz),  143.84  (s),  141.73  -  141.13  (m),  139.74  (s),  139.55  (s),  139.48  (s),  132.41  (s),  130.46  (s),  129.00  (s),  127.25  (s),  121.71  (s),  117.51  (s),  114.88  (s),  113.42  (s),  112.86  (s),  83.31  (d,  J=164.4  Hz),  61.21  (s),  55.66  (d,  J=19.5  Hz),  53.60  (s),  52.33  (s),  32.35  (s)。
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１６）の合成
【化７８】
0006564771.tif 000080
【０２７０】
上記２ｃ（８７３ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、Ｓ−１（６４０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２５０ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７９５ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下還流温度で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてこのセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、表題化合物（４０７ｍｇ，収率２８．８９％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９２．６）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.06  (s,  1H),  8.63  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.78  (s,  J=5.0  Hz,  1H),  7.59  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.40  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  7.35  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  7.23  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  6.53  -  6.38  (m,  3H),  6.27  (dd,  J=17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.76  (dd,  J=10.1,  2.0  Hz,  1H),  5.21  (d,  J=6.2  Hz,  1H),  4.57  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  4.47  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.81  (br  s,  1H),  2.84  (dd,  J=9.2,  6.9  Hz,  1H),  2.77  -  2.71  (m,  1H),  2.71  -  2.62  (m,  2H),  2.56  -  2.47  (m,  2H),  2.40  (dd,  J=9.3,  4.6  Hz,  1H),  2.16  (qd,  J=13.4,  7.9  Hz,  1H),  1.55  (dq,  J=7.7,  6.3  Hz,  1H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.06  (s),  156.50  (s),  153.76  (s),  144.87  (s),  141.82  (s),  140.91  (s),  139.47  (s),  136.04  (s),  134.03  (s),  132.85  (s),  130.46  (s),  128.74  (s),  122.60  (s,  2C),  118.91  (s),  116.05  (s),  114.92  (s),  114.56  (s,  2C),  84.88  (d,  J=164.4  Hz),  62.81  (s),  59.08  (s),  57.24  (d,  J=19.5  Hz),  55.16  (s),  53.98  (s),  33.94  (s)。
実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１７）の合成
【化７９】
0006564771.tif 000081
【０２７１】
上記２ｃ（１４１２ｍｇ）、Ｒ−１（１０４８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１２ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３２４ｍｇ，）および炭酸カリウム（１２４６ｍｇ，）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下還流温度で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてこのセライトをＥＡで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＥｔＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ，収率３４．６％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９２．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.06  (s,  1H),  8.63  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.78  (s,  J=5.0  Hz,  1H),  7.59  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.40  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  7.35  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  7.23  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  6.53  -  6.38  (m,  3H),  6.27  (dd,  J=17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.76  (dd,  J=10.1,  2.0  Hz,  1H),  5.21  (d,  J=6.2  Hz,  1H),  4.57  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  4.47  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.81  (br  s,  1H),  2.84  (dd,  J=9.2,  6.9  Hz,  1H),  2.77  -  2.71  (m,  1H),  2.71  -  2.62  (m,  2H),  2.56  -  2.47  (m,  2H),  2.40  (dd,  J=9.3,  4.6  Hz,  1H),  2.16  (qd,  J=13.4,  7.9  Hz,  1H),  1.55  (dq,  J=7.7,  6.3  Hz,  1H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.06  (s),  156.50  (s),  153.76  (s),  144.87  (s),  141.82  (s),  140.91  (s),  139.47  (s),  136.04  (s),  134.03  (s),  132.85  (s),  130.46  (s),  128.74  (s),  122.60  (s,  2C),  118.91  (s),  116.05  (s),  114.92  (s),  114.56  (s,  2C),  84.88  (d,  J=164.4  Hz),  62.81  (s),  59.08  (s),  57.24  (d,  J=19.5  Hz),  55.16  (s),  53.98  (s),  33.94  (s)。
実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１８）の合成
【化８０】
0006564771.tif 000082
【０２７２】
上記２ｄ（８７０ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、Ｒ−１（６６０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７２ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１７２ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８００ｍｇ，５．７９ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下還流温度で５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてこのセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１０／１）により精製して、表題化合物（０．５８ｇ，収率４１％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８０．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (s,  J=14.4  Hz,  1H),  9.30  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.02  (d,  J=3.7  Hz,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.55  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.42  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.31  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  7.24  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  6.53  -  6.39  (m,  3H),  6.28  (dd,  J=17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.84  -  5.69  (m,  1H),  5.30  (d,  J=7.1  Hz,  1H),  4.56  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  4.47  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  3.87  -  3.74  (m,  1H),  2.84  (dd,  J=9.2,  6.9  Hz,  1H),  2.77  -  2.71  (m,  1H),  2.71  -  2.62  (m,  2H),  2.57  -  2.48  (m,  2H),  2.40  (dd,  J=9.3,  4.5  Hz,  1H),  2.22  -  2.11  (m,  1H),  1.61  -  1.48  (m,  1H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  163.53  (s),  156.57  (s),  150.06  (d,  J=10.5  Hz),  143.84  (s),  141.73  -  141.13  (m),  139.74  (s),  139.55  (s),  139.48  (s),  132.41  (s),  130.46  (s),  129.00  (s),  127.25  (s),  121.71  (s),  117.51  (s),  114.88  (s),  113.42  (s),  112.86  (s),  83.31  (d,  J=164.4  Hz),  61.21  (s),  55.66  (d,  J=19.5  Hz),  53.60  (s),  52.33  (s),  32.35  (s)。
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−１９）の合成
【化８１】
0006564771.tif 000083
【０２７３】
上記２ｂ（１４０８ｍｇ）、Ｒ−１（１０６２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５３ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３５９ｍｇ，）および炭酸カリウム（１２６０ｍｇ，）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（３５ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下還流温度で４．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてこのセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＥｔＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（９８７ｍｇ，収率４２．９％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８１．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.35  (s,  1H),  9.13  (s,  1H),  8.38  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.67  (t,  J=1.9  Hz,  1H),  7.61  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.43  (t,  J=8.2  Hz,  1H),  7.12  (d,  J=7.8  Hz,  2H),  7.02  (m,  1H),  6.45  (dd,  J=17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.35  -  6.24  (m,  3H),  5.79  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.32  (d,  J=6.8  Hz,  1H),  4.56  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  4.46  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  3.83  -  3.69  (m,  1H),  2.82  (dd,  J=9.1,  7.0  Hz,  1H),  2.77  -  2.71  (m,  1H),  2.71  -  2.60  (m,  2H),  2.55  -  2.47  (m,  2H),  2.37  (dd,  J=9.2,  4.5  Hz,  1H),  2.19  -  2.10  (m,  1H),  1.59  -  1.45  (m,  1H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.35  (s),  158.84  (d,  J=11.0  Hz),  157.58  (d,  J=2.8  Hz),  154.14  (s),  147.88  (d,  J=21.9  Hz),  145.58  (s),  142.35  (s),  140.31  (s),  133.66  (s),  131.90  (s),  131.24  (s),  129.34  (s),  122.68  (s),  118.78  (s),  118.43  (s),  114.69  (s),  114.23  (s),  84.84  (d,  J=164.5  Hz),  62.69  (s),  57.19  (d,  J=19.5  Hz),  55.13  (s),  53.80  (s),  33.85  (s)。
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２０）の合成
【化８２】
0006564771.tif 000084
【０２７４】
上記２ｂ（７９１ｍｇ）、Ｓ−１（６０７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９３ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２００ｍｇ，）および炭酸カリウム（７５８ｍｇ，）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下還流温度で７時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてこのセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＥｔＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（４４１ｍｇ，収率３４．１％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８１．５）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.35  (s,  1H),  9.13  (s,  1H),  8.38  (d,  J=3.0  Hz,  1H),  7.67  (t,  J=1.9  Hz,  1H),  7.61  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.43  (t,  J=8.2  Hz,  1H),  7.12  (d,  J=7.8  Hz,  2H),  7.02  (m,  1H),  6.45  (dd,  J=17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.35  -  6.24  (m,  3H),  5.79  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.32  (d,  J=6.8  Hz,  1H),  4.56  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  4.46  (t,  J=5.0  Hz,  1H),  3.83  -  3.69  (m,  1H),  2.82  (dd,  J=9.1,  7.0  Hz,  1H),  2.77  -  2.71  (m,  1H),  2.71  -  2.60  (m,  2H),  2.55  -  2.47  (m,  2H),  2.37  (dd,  J=9.2,  4.5  Hz,  1H),  2.19  -  2.10  (m,  1H),  1.59  -  1.45  (m,  1H)。13C  NMR  (126  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.35  (s),  158.84  (d,  J=11.0  Hz),  157.58  (d,  J=2.8  Hz),  154.14  (s),  147.88  (d,  J=21.9  Hz),  145.58  (s),  142.35  (s),  140.31  (s),  133.66  (s),  131.90  (s),  131.24  (s),  129.34  (s),  122.68  (s),  118.78  (s),  118.43  (s),  114.69  (s),  114.23  (s),  84.84  (d,  J=164.5  Hz),  62.69  (s),  57.19  (d,  J=19.5  Hz),  55.13  (s),  53.80  (s),  33.85  (s)。
実施例２１
ビオチン置換化合物（Ｉ−４２）の合成
【化８３】
0006564771.tif 000085
工程１：
【化８４】
0006564771.tif 000086
【０２７５】
撹拌棒を備える丸底フラスコに、ビオチン（２．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加した。加熱して固体を溶解させた後に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．９４４ｇ，８．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２．２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その白色固体を濾過し、そしてそのＤＭＦを減圧下でエバポレートした。得られた残渣をイソプロパノールからの再結晶によりさらに精製して、所望の生成物２（２．７ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝３４２．５）を白色結晶として得た。
工程２：
【化８５】
0006564771.tif 000087
【０２７６】
４，７，１０−トリオキソドデカン１，１３−ジアミン（６．７ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、２（２．０ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を３０分間かけてＮ２下で滴下により添加した。得られた粘着性白色懸濁物を３０分間撹拌した。その沈殿物を濾過し、そしてＤＭＦで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そしてジエチルエステルを添加した。その沈殿物（粘着性固体）を集め、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、所望の化合物３（２．４４ｇ，収率９３％，Ｍ＋Ｈ＋＝４４８．５）を得た。
工程３：
【化８６】
0006564771.tif 000088
【０２７７】
３（２．４４ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール／ＤＣＭ（１：１，６０ｍＬ）中の溶液に、グルタル酸無水物（０．６１ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）および無水ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、所望の化合物４（１．３ｇ，収率４３％，Ｍ＋Ｈ＋＝５６１．５）を得た。
工程４：
【化８７】
0006564771.tif 000089
【０２７８】
４（２９０ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール／ＤＣＭ（３：５，１６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（８９ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１６０ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで５（別に合成した）の乾燥メタノール／ＤＣＭ（１：１，６ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１から１５／１）により精製して、所望の生成物Ｉ−４２（１７４ｍｇ，収率４４％，Ｍ＋Ｈ＋＝１０１７．６）を得た。
実施例２２
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２３ａ）の合成
【化８８】
0006564771.tif 000090
【０２７９】
ＡｌＢｒ３（２．７３３ｇ）のクロロベンゼン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．４３４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、化合物Ｉ−２（０．５１８ｇ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で４．５時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、所望の生成物Ｉ−２３ａ（０．０７ｇ，１３．８８％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６５．５）を得た。
実施例２３
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４ａ）の合成
【化８９】
0006564771.tif 000091
２−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（１）の合成
【０２８０】
２−フルオロ−４−ニトロフェノール（７．９４０ｇ，５０．５７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（７．６５６ｇ，５５．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．８８０ｇ，１００．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、７０〜７５℃で３時間、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）がこの反応の完了を示すまで撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで氷水（１８０ｍＬ）に注いだ。その黄色沈殿物を集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で５時間乾燥させて、２−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン１（１０．３３ｇ，９５．８１％）を得た。
３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（２）の合成
【０２８１】
１（５．１５ｇ，２３．９３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．１４３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層をＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに２（４ｇ，９１％，Ｍ＋Ｈ＋＝１８６．５）を得た。
ピバル酸（２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（４）の合成
【０２８２】
化合物２（４．４３２ｇ，２３．９５ｍｍｏｌ）、化合物３（９．７５２ｇ，２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．６５９ｇ，４８．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０２７ｇ，１．１２ｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．１２１ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を順番に丸底フラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３〜４時間反応させた後に、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル：石油エーテル＝５０％から１００％）により精製して、４（９．６１ｇ，７２．３９％，Ｍ＋Ｈ＋＝５５４．５）をわずかに黄色の固体として得た。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５）の合成
【０２８３】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物４（９．６０８ｇ，１７．３６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を入れた。化合物４が完全に溶解した後に、この溶液を氷浴を用いて約１０℃まで冷却した。ＮａＯＨ  ａｑｕ溶液（２．５Ｍ，２０ｍＬ）をゆっくりとこのフラスコに添加し、この添加中、その温度をおよそ１６℃に維持した。この混合物をこの温度でさらに２時間撹拌し続けた。水（１５０ｍＬ）を、このフラスコに４５分間かけてゆっくりと添加し、この水の添加中、その温度を２０℃未満に維持した。その沈殿物を集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の生成物５（４．２３２ｇ，５５％，Ｍ＋Ｈ＋＝４４０．６）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（６）の合成
【０２８４】
５（４．２３２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．１０１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物６（３．３５ｇ，８５％，Ｍ＋Ｈ＋＝４１０．５）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２４ａ）の合成
【０２８５】
化合物６（２．０５ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３４１ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化アクリロイル（０．４３４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。ＮａＯＨ  ａｑ．溶液（１Ｍ，４ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加して、この反応をクエンチした。得られた混合物をさらに１０分間撹拌し続けた。上のＴＨＦ相を分離し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル：石油エーテルを５０％から１００％）により精製して、Ｉ−２４ａ（１．４２０ｇ，７６．６７％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６４．６）を白色固体として得た。
実施例２４
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５ａ）の合成
【化９０】
0006564771.tif 000092
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１）の合成
【０２８６】
４−ニトロフルオロベンゼン（７０．７ｇ）、ピペラジン（４９．８ｇ）およびアセトニトリル（４００ｍＬ）の混合物を還流させながら一晩撹拌した。この反応をＴＬＣにより監視した。この反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン２（８８．４ｇ，８５．１％，Ｍ＋Ｈ＋＝２０８．５）を黄色固体として得た。
１−（２−メトキシエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２）の合成
【０２８７】
１−ブロモ−２−メトキシエタン（６０．５ｇ）および１（７８．５ｇ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（６５．６ｇ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃まで加熱し、そして４．５時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷水（１Ｌ）に注いだ。その黄色沈殿物を集め、そして酢酸エチルで溶解させた。この溶液を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で再度溶解させ、次いで石油エーテル（２５０ｍＬ）を添加した。生じた沈殿物を除去した（所望でない生成物）。その濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物２（６５．４ｇ，６５．１％，Ｍ＋Ｈ＋＝２６６．６）を黄色固体として得た。
４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（３）の合成
【０２８８】
２（６３．４ｇ）およびＰｄ／Ｃ（４．６３４ｇ，炭素担持１０％活性化）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を、水素バルーンを用いて室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。このセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに粗製化合物３（５４．０ｇ，９６．０％，Ｍ＋Ｈ＋＝２３６．６）を得た。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２５ａ）の合成
【０２８９】
化合物３（０．８３５ｇ）、化合物４（１．１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９６４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１６４ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１５７ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番に丸底フラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３〜４時間反応させた後に、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝２０：１）によりさらに精製して、Ｉ−２５ａ（０．９２３ｇ，９８．３７％，Ｍ＋Ｈ＋＝５０５．６）を白色固体として得た。
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２６ａ）の合成
【化９１】
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（Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（２）の合成
【０２９０】
１（先の中間体Ｓ−１の節を参照，２．５７２ｇ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（０．３５ｇ，鉱油中８０％の分散物）およびＣＨ３Ｉ（１．６５ｇ）を順番に添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物２（２．５０１ｇ，９１．１％，Ｍ＋Ｈ＋＝２６８．５）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（３）の合成
【０２９１】
２（２．５０１ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．４９５ｇ，炭素担持１０％活性化）のＭｅＯＨ（３９ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で４．５時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、暗色油状物を得た。この油状残渣を酢酸エチルに再度溶解させた。得られた混合物を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機溶媒を減圧下で除去して、粗製化合物３（１．４ｇ，６３．１％，Ｍ＋Ｈ＋＝２３８．５）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２６ａ）の合成
【０２９２】
化合物３（１．４０１ｇ）、化合物４（１．９８５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４６０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６５ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．６５ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３２ｍＬ）を順番に丸底フラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で３〜４時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、この反応が完了したことを示した。この混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ−２６ａ（４１５ｍｇ，１３．１６％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１６．６）を得た。
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２７ａ）の合成
【化９２】
0006564771.tif 000094
【０２９３】
化合物１（先の中間体Ｓ−１の節を参照，１．０１０ｇ）、化合物２（１．４１５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６０２ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．６０１ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２８ｍＬ）を順番に丸底フラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で３〜４時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ−２７ａ（４００ｍｇ，１７．８１％，Ｍ＋Ｈ＋＝５０２．６）を灰色固体として得た。
実施例２７
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２８ａ）の合成
【化９３】
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１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（１）の合成
【０２９４】
４−ニトロ−１Ｈ−インドール（５．１ｇ，３０．７７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（５．１３４ｇ，３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．６１０ｇ，鉱油中８０％の分散物，４０ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。ＴＬＣ（移動相として石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）がこの反応の完了を示すまで、この混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで水（６０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル／石油エーテルを１／１０から１／３）により精製して、化合物１（４．７７８ｇ，２１．５ｍｍｏｌ，６９％）を黄色固体として得た。
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（２）の合成
【０２９５】
１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール１（４．７７８ｇ，２１ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．０９１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層をＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、化合物２（３．６７ｇ，９１％，Ｍ＋Ｈ＋＝１９１．２）を得、これをさらに精製せずに次の工程の反応に使用した。
１−（２−メトキシエチル）インドリン−４−アミン（３）の合成
【０２９６】
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン２（１．５９０ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（１．２８６ｇ，２０．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を、ＴＬＣ（移動相として石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）がこの反応が完了したことを示すまで、３時間撹拌した。その溶媒を除去した後に、その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で塩基性にし、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル／石油エーテルを１／３から３／１）により精製して、化合物３（０．９６ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，６１％，Ｍ＋Ｈ＋＝１９３．５）を黄色固体として得た。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２８ａ）の合成
【０２９７】
化合物３（０．４３０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、化合物４（０．９３６ｇ，３．０６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６６０ｇ，４．７８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２７０ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２４３ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５〜７時間後、ＴＬＣ（移動相として酢酸エチル：石油エーテル：ＴＥＡ＝１：１：０．１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル：石油エーテルを５０％から１００％）により精製して、Ｉ−２８ａ（７７３ｍｇ，７９．８９％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６２．５）を白色固体として得た。
【０２９８】
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.48  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.36  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.04  (t,  J=14.6  Hz,  1H),  6.97  (d,  J=7.8  Hz,  1H),  6.84  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  6.57  (s,  1H),  6.42  (d,  J=16.8  Hz,  1H),  6.23  (dd,  J=16.8,  10.2  Hz,  1H),  6.16  (d,  J=7.8  Hz,  1H),  5.74  (d,  J=10.8  Hz,  1H),  3.94  (s,  3H),  3.60  (t,  J=5.7  Hz,  2H),  3.42  (s,  3H),  3.36  (t,  J=8.3  Hz,  2H),  3.23  (t,  J=5.7  Hz,  2H),  2.74  (t,  J=8.3  Hz,  2H)。
実施例２８
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−２９ａ）の合成
【化９４】
0006564771.tif 000096
【０２９９】
化合物１（０．４０３ｇ，２．０９９ｍｍｏｌ）、化合物２（０．８８０ｇ，２．８９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６４３ｇ，４．６５９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２３３ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２４３ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５〜７時間後、ＴＬＣ（移動相として酢酸エチル：石油エーテル：ＴＥＡ＝１：１：０．１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル：石油エーテルを５０％から１００％）により精製して、Ｉ−２９ａ（６４６ｍｇ，６２．７％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６１．５）を白色固体として得た。
【０３００】
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  8.24  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.57  (d,  J=7.0  Hz,  H),  7.26  (dt,  J=10.6,  4.1  Hz,  3H),  7.13  (d,  J=6.8  Hz,  1H),  7.08  (t,  J=7.9  Hz,  1H),  6.68  (s,  1H),  6.45  (d,  J=16.9  Hz,  1H),  6.32  -  6.19  (m,  2H),  5.78  (d,  J=10.3  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.62  (t,  J=5.8  Hz,  2H),  3.45  (t,  J=8.3  Hz,  2H),  3.41  (s,  3H),  3.30  (t,  J=5.7  Hz,  2H),  2.95  (t,  J=8.3  Hz,  2H)。
実施例２９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０ａ）の合成
【化９５】
0006564771.tif 000097
（Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（２）の合成
【０３０１】
ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ）に、Ｅｔ３Ｎ（６．５ｇ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（６．５ｇ）を添加した。この反応物を８０℃で２８時間撹拌した。一旦、この反応が完了したら、有機溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、そして少量の飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加した。数分間撹拌した後に、その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２（６．２１３ｇ，４８％，Ｍ＋Ｈ＋＝２６６．５）を黄色固体として得た。
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（３）の合成
【０３０２】
２（６．２１３ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．５８４ｇ，炭素担持１０％活性化）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた層を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに所望の生成物３（４．８ｇ，８７．３％，Ｍ＋Ｈ＋＝２３６．５）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３０ａ）の合成
【０３０３】
化合物３（０．７８６ｇ）、化合物４（１．０８３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１５４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１１７ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１２０ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。６時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、Ｉ−３０ａ（１．２ｇ，７２．５６％，Ｍ＋Ｈ＋＝５０５．６）を得た。
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３１ａ）の合成
【化９６】
0006564771.tif 000098
【０３０４】
化合物１（０．７８９ｇ）、化合物２（１．０４１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６８６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１４８ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１５６ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。１８時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｉ−３１ａ（０．２ｇ，１２％，Ｍ＋Ｈ＋＝５０４．６）を得た。
実施例３１
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２ａ）の合成
【化９７】
0006564771.tif 000099
Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，４−ジアミン（２）の合成
【０３０５】
化合物１（１．４９６ｇ）およびＰｔＯ２（０．０６０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた層を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに所望の生成物２（１．２０１ｇ，９４．４３％，Ｍ＋Ｈ＋＝２３６．５）を得た。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３２ａ）の合成
【０３０６】
化合物２（０．５３２ｇ）、化合物３（０．９２５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９３１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１４５ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１５０ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。２時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｉ−３２ａ（０．６７２ｇ，４８．２％，Ｍ＋Ｈ＋＝４３６．２）を得た。
【０３０７】
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.96  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.58  (d,  J=7.7  Hz,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.36  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.11  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.97  (d,  J=7.0  Hz,  1H),  6.78  (s,  1H),  6.47  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.43  (dd,  J=16.9,  1.0  Hz,  1H),  6.23  (dd,  J=16.8,  10.2  Hz,  1H),  5.75  (dd,  J=10.3,  1.0  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.58  (t,  J=5.2  Hz,  2H),  3.39  (s,  3H),  3.22  (t,  J=5.2  Hz,  2H)。
実施例３２
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３３ａ）の合成
【化９８】
0006564771.tif 000100
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（１）の合成
【０３０８】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．５７８ｇ）、２−メトキシエチルアミン（１．５２２ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２．０７０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、この混合物を加熱し、そして還流させながらさらに２時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を添加し、そして一晩還流させた。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合１（１．８６８ｇ，９５％，Ｍ＋Ｈ＋＝１９８．２）を得た。
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（２）の合成
【０３０９】
１（１．６４８ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、氷浴を用いて、ＮａＨ（０．３０２ｇ，鉱油中８０％の分散物）およびＣＨ３Ｉ（１．４１８ｇ）を順番に添加した。次いで、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物２（２．０ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝２１２．２）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジアミン（３）の合成
【０３１０】
２（２．０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ，炭素担持１０％活性化）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を４０℃で一晩ハロゲン化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに所望の生成物３（１．６８７ｇ，９８％，Ｍ＋Ｈ＋＝１８２．３）を得た。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３３ａ）の合成
【０３１１】
化合物３（１．６８７ｇ）、化合物４（２．８２７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５７０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．６ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３時間後、ＴＬＣ（移動相として酢酸エチル：ＥｔＯＨ＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル）により精製して、Ｉ−３３ａ（２．５９１ｇ，６２．４％，Ｍ＋Ｈ＋＝４５１．５）を得た。
実施例３３
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３４ａ）の合成
【化９９】
0006564771.tif 000101
１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロインドリン（１）の合成
【０３１２】
５−ニトロインドリン（５．７１８ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．３４８ｇ，鉱油中６０％の分散物）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（５．３６８ｇ）を順番に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで温め、そしてさらに３時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷水に注いだ。その沈殿物を集め、そして酢酸エチルに再度溶解させた。その有機層を水、ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物１（７．２９２ｇ，９４％，Ｍ＋Ｈ＋＝２２３．３）を黄色固体として得た。
１−（２−メトキシエチル）インドリン−５−アミン（２）の合成
【０３１３】
１（７．２７２ｇ）およびＰｔＯ２（０．２０２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物２（６．２４７ｇ，９９．３％，Ｍ＋Ｈ＋＝１９３．５）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３４ａ）の合成
【０３１４】
化合物２（１．０５９ｇ）、化合物３（１．８１３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０３７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１４６ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１５２ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相として酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製して、所望の生成物Ｉ−３４ａ（１．３６８ｇ，５３．９％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６２．６）を得た。
実施例３４
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３５ａ）の合成
【化１００】
0006564771.tif 000102
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ニトロアニリン（１）の合成
【０３１５】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．８２０ｇ）、２−メトキシエチルアミン（３．００ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４．０４ｇ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、所望の化合物１（３．９ｇ，９９％，Ｍ＋Ｈ＋＝１９７．３）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（２）の合成
【０３１６】
１（１．０４７ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、氷浴を用いて、ＮａＨ（０．２００ｇ）およびＣＨ３Ｉ（０．９０６ｇ）を順番に添加した。次いで、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製の２（１．０ｇ，８９％，Ｍ＋Ｈ＋＝２１１．３）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（３）の合成
【０３１７】
１（１．０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ，炭素担持１０％活性化）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を４０℃で一晩ハロゲン化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに所望の生成物３（１．０５８ｇ，Ｍ＋Ｈ＋＝１８１．３）を得た。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３５ａ）の合成
【０３１８】
化合物３（１．０５８ｇ）、化合物８０（４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６３０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相として酢酸エチル：エタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル）により精製して、所望の生成物Ｉ−３５ａ（１．８ｇ，６８．７％，Ｍ＋Ｈ＋＝４５０．６）を得た。
実施例３５
Ｎ−（３−（２−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６ａ）の合成
【化１０１】
0006564771.tif 000103
ピバル酸（２−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−５−イルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（３）の合成
【０３１９】
化合物１（０．７ｇ）、化合物２（１．７８０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４０１ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１６ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３．５時間後、ＴＬＣ（移動相として酢酸エチル：エタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３（０．７ｇ，３４．２％）を得た。
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−５−イル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４）の合成
【０３２０】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物３（７００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を入れた。化合物３が完全に溶解したら、この反応混合物を、氷浴を用いて約１０℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，２ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加し、この添加の間中、その温度を約１６℃に維持した。この混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４（３２０ｍｇ，５７．４％，Ｍ＋Ｈ＋＝４４７．６）を得た。
４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５）の合成
【０３２１】
４（３２０ｍｇ）およびＰｔＯ２（８ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物５（０．２５ｇ，８３．７５％）を得た。
Ｎ−（３−（２−（１−（２−メトキシエチル）インドリン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３６ａ）の合成
【０３２２】
化合物５（０．２５ｇ）およびＤＩＥＡ（１２５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、０℃で塩化アクリロイル（８２ｍｇ）を５分間かけて滴下により添加した。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｍ，２ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。この混合物を３０分間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３６ａ（１８６ｍｇ，６５．８５％，Ｍ＋Ｈ＋＝４７１．６）を得た。
実施例３６
Ｎ−（３−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７ａ）の合成
【化１０２】
0006564771.tif 000104
１，３−ジフルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロベンゼン（１）の合成
【０３２３】
１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（２．６２５ｇ，１４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．８１５ｇ，鉱油中８０％の分散物）を添加した。ＴＬＣ（移動相として石油：酢酸エチル＝１：６）がこの反応が完了したことを示すまで、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（４０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを１／７から１／３）により精製して、１（２．６０９ｇ，８０％）を暗黄色固体として得た。
３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（２）の合成
【０３２４】
１（３．８８ｇ）およびＰｔＯ２（０．０８９ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに所望の生成物２（２．７ｇ，９５％）を得た。
ピバル酸（２−（３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（４）の合成
【０３２５】
化合物２（２．７ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、化合物３（６．０７５ｇ，１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４０ｇ，３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０６４ｇ，０．０７ｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０６５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３〜４時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを５０％から１００％）により精製して、化合物４（４．９３２ｇ，６５％）をわずかに黄色の固体として得た。
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５）の合成
【０３２６】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物４（４．９３２ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を入れた。化合物４が完全に溶解したら、この溶液を氷浴を用いて約１０℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，１０ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加し、この添加の間、その温度を約１６℃に維持した。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を、その温度を２０℃未満に維持しながらこのフラスコに１５分間かけて添加した。この混合物を続けてさらに１５分間撹拌した。その沈殿物を集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、化合物５（１．５７９ｇ，４０％）を得た。
４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（６）の合成
【０３２７】
５（１．５７９ｇ，３．４５６ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の化合物６（１．４０１ｇ，９５％）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３７ａ）の合成
【０３２８】
化合物６（１．４０１ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４６４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（０．３０７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加した。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｍ，３ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。この混合物をさらに１０分間撹拌し、そして上のＴＨＦ相を分離し、そして減圧下でエバポレートした。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを５０％から１００％）により精製して、Ｉ−３７ａ（１．０９０ｇ，６３％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８２．２）を白色固体として得た。
実施例３７
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（（２−メトキシエチル）（プロピル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３８ａ）の合成
【化１０３】
0006564771.tif 000105
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ニトロアニリン（２）の合成
【０３２９】
化合物１（１．００１ｇ）、シクロプロピルブロミド（２．３００ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３２ｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１００ｇ）および炭酸カリウム（１．０７０ｇ）のｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下で還流させながら一晩撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物２（７００ｍｇ，５８．１３％）を得た。
Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，４−ジアミン（３）の合成
【０３３０】
２（０．５５６ｇ）およびＰｔＯ２（０．０６０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩水素化した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物３（０．５５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（（２−メトキシエチル）（プロピル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３８ａ）の合成
【０３３１】
化合物３（０．５５０ｇ）、化合物４（０．５７１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０７５ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０７１ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３時間後、ＴＬＣ（移動相として酢酸エチル：エタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを５０％から１００％）により精製して、化合物Ｉ−３８ａ（０．１８２ｇ，２１．２％，Ｍ＋Ｈ＋＝４７８．６）を得た。
【０３３２】
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (s,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.54  -  7.46  (m,  2H),  7.36  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.12  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  6.96  ((dd,  J=7.9,  1.0  Hz,  1H),  6.61  (s,  1H),  6.50  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  6.42  (dd,  J=16.8,  1.2  Hz,  1H),  6.22  (dd,  J=16.8,  10.2  Hz,  1H),  5.75  (dd,  J=10.2,  1.1  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.48  (t,  J=5.8  Hz,  2H),  3.42  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.35  (s,  3H),  3.19  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  1.58  -  1.49  (m,  2H),  0.88  (t,  J=7.4  Hz,  3H)。
実施例３８
Ｎ−（３−（２−（４−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３９ａ）の合成
【化１０４】
0006564771.tif 000106
Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，４−ジアミン（２）の合成
【０３３３】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ，１７：７）中の化合物１（０．５８０ｇ）を鉄（０．６２ｇ）で処理し、その後、塩化アンモニウム（２．０９２ｇ）で処理した。この混合物を還流させながら２時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液をＮａＨＣＯ３（ａｑ，３０ｍＬ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物２（０．５４５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｎ−（３−（２−（４−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−３９ａ）の合成
【０３３４】
化合物２（０．５ｇ）、化合物３（０．７４５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８９０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２３２ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２４０ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。４時間後、ＴＬＣ（移動相として酢酸エチル：エタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−３９ａ（０．２２８ｇ，１７．４％，Ｍ＋Ｈ＋＝４７６．６）を得た。
【０３３５】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO)  δ  10.33  (s,  1H),  8.86  (s,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.59  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  7.39  (dd,  J=26.8,  18.9  Hz,  1H),  7.18  (d,  J=8.3  Hz,  2H),  6.94  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  6.44  (dd,  J=19.2,  9.1  Hz,  3H),  6.27  (d,  J=17.0  Hz,  1H),  5.76  (dd,  J=17.6,  7.7  Hz,  2H),  5.09  (d,  J=13.0  Hz,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.89-3.80  (m,  2H),  3.47  -  3.32  (m,  4H),  3.25  (s,  3H)。
【０３３６】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO)  δ  165.31  (s),  161.44  (s),  156.04  (s),  154.80  (s),  146.07  (s),  144.92  (s),  142.28  (s),  136.95  (s),  136.35  (s),  133.67  (s),  132.17  (s),  131.82  (s),  129.29  (s),  121.98  (s),  118.79  (s),  118.01  (s),  117.82  (s),  114.78  (s),  114.05  (s),  71.98  (s),  60.24  (s),  59.67  (s),  55.20  (s),  51.87  (s)。
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０ａ）の合成
【化１０５】
0006564771.tif 000107
ピバル酸（Ｓ）−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（３）の合成
【０３３７】
化合物１（１．００８ｇ，４．２８９ｍｍｏｌ）、化合物２（２．１４３ｇ，５．００７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４５５ｇ，１０．５４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４３２ｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４３４ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５〜７時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてその後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および活性炭（０．５ｇ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の３（１．７２３ｇ，６４％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４０ａ）の合成
【０３３８】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物３（０．５５０ｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。化合物３が完全に溶解した後に、この混合物を氷浴を用いて約１０℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，２ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加し、この添加の間、その温度を１６℃未満に維持した。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）をこのフラスコに１５分間かけてゆっくりと添加した（その温度を２０℃未満に維持しながら）。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル／石油エーテル＝１０％から１００％）により精製して、Ｉ−４０ａ（０．１７ｇ，２９％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１４．５）を黄色固体として得た。
実施例４０
Ｎ−（３−（２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１ａ）の合成
【化１０６】
0006564771.tif 000108
ピバル酸（２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（３）の合成
【０３３９】
化合物１（３．０ｇ）、化合物２（７．１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．２ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．２ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物３（６．０１０ｇ，６５．８％）を得た。
Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチル−Ｎ４−（４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（４）の合成
【０３４０】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物３（６．０１ｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。化合物３が完全に溶解したら、この溶液を氷浴を用いて約１０℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，１０ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加し、この添加の間、その温度を１６℃未満に維持した。この混合物をこの温度で２．５時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を１５分間かけてゆっくりとこのフラスコに添加し、この添加の間、その温度を２０℃未満に維持した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１，５０ｍＬ）に再度溶解させ、そして得られた溶液に室温でＮＨ３（ｇ）を吹き込んだ。７時間後、ＬＣ−ＭＳは、この反応が完了したことを示した。その有機溶媒を減圧下で除去して、４（４．５ｇ，９４．７％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｎ１−（４−（３−アミノフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（５）の合成
【０３４１】
４（４．５ｇ）およびＰｔＯ２（５０ｍｇ）のＴＨＦ（５２ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で４４時間水素化した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、ヒドロキシルアミンからアミンへのゆっくりとした転換に起因して、この反応が不完全であることを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を濃縮した。その残渣を鉄／ＮＨ４Ｃｌ  ａｑ／ＥｔＯＨ系で２４時間処理した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物５（２．１ｇ，５０％）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−（２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４１ａ）の合成
【０３４２】
化合物５（２．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．０１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化アクリロイル（０．８１０ｇ）を滴下により５分間かけて添加した。この混合物をこの温度で３時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（１Ｍ，３ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加して、この反応をクエンチした。得られた混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、化合物Ｉ−４１ａ（０．６０５ｇ，９５．９％，Ｍ＋Ｈ＋＝４５９．５）を得た。
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２ａ）の合成
【化１０７】
0006564771.tif 000109
（Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（２）の合成
【０３４３】
１（２．７ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．６１１ｇ，鉱油中８０％の分散物）およびＣＨ３Ｉ（１．５ｇ）を順番に添加した。得られた混合物をこの温度で３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の２（２．３ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（３）の合成
【０３４４】
２（２．３ｇ）およびＰｔＯ２（０．０５７ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で４１時間水素化した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに粗製化合物３（１．７ｇ）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４２ａ）の合成
【０３４５】
化合物３（０．７ｇ）、化合物４（０．９０５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２７５ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２７１ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−４２ａ（０．６６ｇ，４５．４％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１９．６）を得た。
【０３４６】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO)  δ  10.36  (s,  1H),  8.94  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.74  -  7.53  (m,  2H),  7.42  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  7.23  (d,  J=8.9  Hz,  2H),  7.09  -  6.85  (m,  1H),  6.55  (d,  J=9.0  Hz,  2H),  6.45  (dd,  J=16.9,  10.1  Hz,  1H),  6.28  (dd,  J=17.0,  1.8  Hz,  1H),  5.78  (dd,  J=10.1,  1.8  Hz,  1H),  4.24  -  4.08  (m,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.47  -  3.37  (m,  2H),  3.24  (s,  3H),  2.71  (td,  J=8.5,  4.3  Hz,  1H),  2.65  (s,  3H),  2.58  (dt,  J=8.1,  6.0  Hz,  2H),  2.55  -  2.45  (m,  2H),  2.33  (q,  J=7.7  Hz,  1H),  2.05  -  1.90  (m,  1H),  1.57  (td,  J=13.4,  7.8  Hz,  1H)。
【０３４７】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO)  δ  165.32  (s),  161.43  (s),  155.90  (s),  154.78  (s),  147.40  (s),  145.98  (s),  142.28  (s),  136.44  (s),  133.57  (d,  J=18.4  Hz),  131.87  (s),  129.30  (s),  121.49  (s),  118.77  (s),  118.09  (s),  116.72  (s),  114.93  (s),  72.92  (s),  60.02  (s),  59.79  (s),  59.62  (s),  59.30  (s),  56.79  (s),  55.89  (s),  35.77  (s),  29.76  (s)。
実施例４２
Ｎ−（３−（２−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４３ａ）の合成
【化１０８】
0006564771.tif 000110
１−（２−フルオロエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１）の合成
【０３４８】
５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．６１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．８０５ｇ，鉱油中６０％の分散物）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．３２ｇ）を順番に添加した。ＴＬＣ（移動相として石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）がこの反応が完了したことを示すまで、この混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを１／１０から１／３）により精製して、１（１．７６７ｇ，８．５ｍｍｏｌ，８５％）を黄色固体として得た。
１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２）の合成
【０３４９】
１（１．７６７ｇ，８．５ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．０４６ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして少量のエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２（１．３４７ｇ，８９％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｎ−（３−（２−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４３ａ）の合成
【０３５０】
化合物２（０．８７７ｇ，４．８６７ｍｍｏｌ）、化合物３（１．９０２ｇ，６．３２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３４７ｇ，９．７４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４５５ｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４７１ｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＴＥＡ＝１：１：０．１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−４３ａ（１．６６ｇ，７４％，Ｍ＋Ｈ＋＝４４８．６）を明黄色固体として得た。
実施例４３
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４ａ）の合成
【化１０９】
0006564771.tif 000111
メチル（２−（４−ニトロフェノキシ）エチル）スルファン（１）の合成
【０３５１】
４−ニトロフェノール（１．４１３ｇ）、２−（メチルチオ）エタノール（０．９４８ｇ）およびＰＰｈ３（３．２１６ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを１：２０から１：１０）により精製して、化合物１（１．８７９ｇ，８６．７％）を黄色油状物として得た。
１−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−４−ニトロベンゼン（２）の合成
【０３５２】
１（１．４９０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃で３−クロロ過安息香酸（２．５１１ｇ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物２（４．５４２ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）アニリン（３）の合成
【０３５３】
２（４．５４２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を鉄（５．８２３ｇ）および飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）で処理した。この混合物を還流させながら２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物３（２．７８５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４４ａ）の合成
【０３５４】
化合物３（２．３０４ｇ）、化合物４（２．２７０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．２７０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５１７ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．５１２ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３．５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＴＥＡ＝１：１：０．１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−４４ａ（１．８ｇ，２９．１％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８５．５）を明黄色固体として得た。
【０３５５】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO)  δ  10.37  (s,  1H),  9.14  (s,  1H),  8.19  (s,  1H),  7.63  (t,  J=2.0  Hz,  1H),  7.56  (d,  J=9.1  Hz,  1H),  7.44  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.37  (d,  J=9.0  Hz,  2H),  6.96  (ddd,  J=8.1,  2.3,  0.8  Hz,  1H),  6.69  (d,  J=9.1  Hz,  2H),  6.44  (dd,  J=17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J=17.0,  1.9  Hz,  1H),  5.78  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  4.23  (t,  J=5.6  Hz,  2H),  3.87  (s,  3H),  3.57  (t,  J=5.6  Hz,  2H),  3.05  (s,  3H)。
実施例４４
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５ａ）の合成
【化１１０】
0006564771.tif 000112
１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１）
【０３５６】
５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．６２０ｇ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．４１２ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、室温でＮａＨ（０．４２０ｇ，鉱油中８０％の分散物）を添加した。この混合物を６０℃で６時間撹拌した。さらなる１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．３０１ｇ）を添加し、そしてこの混合物を続けて６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして氷水に注いだ。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、１（２．１０ｇ，９５．４５％）を黄色固体として得た。
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２）の合成
【０３５７】
１（２．０５２ｇ）およびＰｔＯ２（０．０６２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、２（１．６００ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４５ａ）の合成
【０３５８】
化合物２（１．００１ｇ）、化合物３（１．６２４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４９５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４５６ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４８０ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。６時間後、ＴＬＣ（移動相としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＴＥＡ＝１：１：０．１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−４５ａ（１．５ｇ，６２．５％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６０．５）を白色固体として得た。
【０３５９】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO)  δ  10.37  (s,  1H),  9.06  (s,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.70  -  7.66  (m,  2H),  7.64  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.51  -  7.36  (m,  1H),  7.22  -  7.16  (m,  2H),  7.10  (dd,  J=8.8,  1.9  Hz,  1H),  6.99  (ddd,  J=8.1,  2.3,  0.7  Hz,  1H),  6.44  (dd,  J=17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J=17.0,  1.9  Hz,  1H),  6.11  (d,  J=2.9  Hz,  1H),  5.77  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  4.21  (t,  J=5.3  Hz,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.59  (t,  J=5.4  Hz,  2H),  3.19  (s,  3H)。
【０３６０】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO)  δ  165.36  (s),  161.45  (s),  156.17  (s),  154.90  (s),  146.13  (s),  142.38  (s),  136.38  (s),  134.91  (s),  133.62  (d,  J=14.8  Hz),  131.92  (s),  130.87  (s),  129.95  (s),  129.31  (s),  118.93  (s),  118.06  (s),  116.55  (s),  114.68  (s),  111.23  (s),  111.10  (d,  J=27.6  Hz),  102.25  (s),  73.05  (s),  60.05  (s),  59.67  (s),  47.31  (s)。
実施例４５
Ｎ−（３−（２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６ａ）の合成
【化１１１】
0006564771.tif 000113
ピバル酸（２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（３）の合成
【０３６１】
化合物１（３．１ｇ）、化合物２（１０．０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（５．２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．２ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．２ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３．５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物３（６．８７５ｇ，６２．５）を得た。
Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチル−Ｎ５−（４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（４）の合成
【０３６２】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物３（６．８５７ｇ）およびＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を入れた。化合物３が完全に溶解したら、この溶液を氷浴でおよそ１０℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，１０ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加し、この添加の間、その温度を１６℃未満に維持した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。１．５時間後、水（１００ｍＬ）を、その温度を２０℃未満に維持しながら１５分間かけてこのフラスコに添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。溶媒（５０ｍＬ，酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）をこの粗製生成物に添加し、そして２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、そして乾燥させて、４（５．１３ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ５−（４−（３−アミノフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジアミン（５）の合成
【０３６３】
４（５．１３ｇ）およびＰｔＯ２（１１７ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて４０℃で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物５（４．６９ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４６ａ）の合成
【０３６４】
化合物５（３．７３４ｇ）およびＤＩＥＡ（１．４８０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（１．１３３ｇ）を５分間かけて滴下により添加した。この混合物をこの温度で１撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加して、この反応をクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−４６ａ（１．２ｇ，２８．４％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６０．５）を得た。
【０３６５】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO)  δ  11.48  (s,  1H),  10.31  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.72  (dd,  J=9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.63  (t,  J=2.0  Hz,  1H),  7.58  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.41  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.03  (dd,  J=3.4,  2.3  Hz,  1H),  6.99  (dd,  J=8.1,  1.5  Hz,  1H),  6.43  (dd,  J=16.9,  10.1  Hz,  2H),  6.27  (dd,  J=17.0,  1.9  Hz,  1H),  6.22  (dd,  J=3.4,  1.9  Hz,  1H),  5.82  -  5.75  (m,  1H),  3.62  (t,  J=5.8  Hz,  2H),  3.46  (t,  J=5.8  Hz,  2H),  3.24  (s,  3H),  2.95  (s,  3H)。
実施例４６
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４７ａ）の合成
【化１１２】
0006564771.tif 000114
ピバル酸（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（３）の合成
【０３６６】
化合物１（２．４４５ｇ）、化合物２（４．３２５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８０１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４１６ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４０４ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物３（４．６ｇ，７２．７％）を得た。
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４７ａ）の合成
【０３６７】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物３（４．５ｇ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れた。化合物３が完全に溶解したら、この溶液を氷浴を用いておよそ１０℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，６ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加し、この添加の間中、その温度を１６℃未満に維持した。この混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）をこのフラスコに、その温度を２０℃未満に維持しながら１５分間かけて添加した。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ−４７ａ（２．９６ｇ，８０．４％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１４．６）を白色固体として得た。
実施例４７
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４８ａ）の合成
【化１１３】
0006564771.tif 000115
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１）の合成
【０３６８】
１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１５．９ｇ）、ピペラジン（１０．３９ｇ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を還流しながら７時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。冷却後、この混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶媒（４０ｍＬ，石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）をこの粗製物質に添加し、そして一晩撹拌した。生じた沈殿物を集め、そして乾燥させて、所望の生成物１，（１３．５ｇ）を黄色固体として得た。
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン（２）の合成
【０３６９】
１−ブロモ−２−メトキシエタン（８．７ｇ）および１（１１．４ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（８．２ｇ）を添加した。この混合物を５４℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注いだ。その沈殿物を集め、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解させた。その有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物２（１４．０ｇ，９８％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（３）の合成
【０３７０】
２（７．０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．５８６ｇ，炭素担持１０％活性化）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、３（６．３ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
ピバル酸（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（３−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（５）の合成
【０３７１】
化合物３（１．０５１ｇ）、化合物４（１．８０６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９３６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１６６ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１９５ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。６時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、この反応が完了したことを示した。この混合物を４０〜５０℃まで冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５（２．３１６ｇ，９０．９％）を得た。
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４８ａ）の合成
【０３７２】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物５（２．３ｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。化合物５が完全に溶解したら、この溶液を、氷浴を用いておよそ１０℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，３．５ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加し、この添加の間中、その温度を１６℃未満に維持した。この混合物を続けてこの温度でさらに１時間撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）をこのフラスコに、その温度を２０℃未満に維持しながら１５分間かけて添加した。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４８ａ（０．８１４ｇ，４２．５％，Ｍ＋Ｈ＋＝５３２．６）を得た。
【０３７３】
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  9.81  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.51  -  7.37  (m,  2H),  7.33  (t,  J=8.0  Hz,  1H),  7.26  (s,  1H),  6.99  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  6.84  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  6.71  (t,  J=9.1  Hz,  1H),  6.67  (s,  1H),  6.40  (d,  J=16.8  Hz,  1H),  6.29  -  6.17  (m,  2H),  5.70  (d,  J=10.2  Hz,  1H),  3.56  (dd,  J=15.9,  11.0  Hz,  2H),  3.38  (s,  3H),  3.00  (s,  4H),  2.66  (d,  J=4.7  Hz,  6H)。
【０３７４】
13C  NMR  (126  MHz,  CDCl3)  δ  171.28  (s),  163.75  (s),  162.68  (s),  156.59  (s),  155.11  (d,  J=9.0  Hz),  154.65  (s),  153.45  (s),  138.98  (s),  135.62  (d,  J=11.0  Hz),  134.26  (d,  J=9.3  Hz),  130.98  (s),  129.75  (s),  128.04  (s),  120.68  (s),  119.07  (s),  117.96  (s),  116.88  (s),  114.53  (s),  114.08  (s),  107.60  (d,  J=26.0  Hz),  99.56  (s),  99.39  (s),  69.91  (s),  58.91  (s),  57.96  (s),  53.63  (s),  50.69  (s)。
実施例４８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４９ａ）の合成
【化１１４】
0006564771.tif 000116
ピバル酸（Ｓ）−（２−（４−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（３）の合成
【０３７５】
化合物１（１．０１０ｇ）、化合物２（１．６４２ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２６２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３７１ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３６７ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。２２．５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０：１）によりさらに精製して、化合物３（１．７４ｇ，７０．２４％）を褐色油状物として得た。
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ１−メチル−Ｎ４−（４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（４）の合成
【０３７６】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物３（１．７４ｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。化合物３が完全に溶解した後に、この溶液を、氷浴を用いて約１０℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，３ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加し、この添加の間、その温度を１６℃未満に維持した。この混合物をこの温度で５．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）をこのフラスコに１５分間かけてゆっくりと添加し、この添加の間、その温度を２０℃未満に維持した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、化合物４（１．２ｇ）を得た。
（Ｓ）−Ｎ１−（４−（３−アミノフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（５）の合成
【０３７７】
４（１．２ｇ）およびＰｔＯ２（３３ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて５０℃で４０時間水素化した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、この反応が完了していないことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を鉄／ＮＨ４Ｃｌ  ａｑ／ＥｔＯＨ系で４時間処理した。この時点で、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製生成物５（１．１ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−４９ａ）の合成
【０３７８】
化合物５（１．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．００１ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１，２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（０．４６２ｇ）を５分間かけて滴下により添加した。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−４９ａ（０．７ｇ，５７．１％，Ｍ＋Ｈ＋＝５２８．６）を得た。
実施例４９
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（２−（２−メトキシエチル）イソインドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５０ａ）の合成
【化１１５】
0006564771.tif 000117
５−ニトロイソインドリン（１）の合成
【０３７９】
濃硫酸（３ｍＬ）に、１０℃でイソインドリン塩酸塩（１．５６９ｇ）を添加した。この混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。発煙硝酸（３ｍＬ）を滴下により添加した。得られた混合物を室温で３５分間撹拌し、次いで加熱し、そして５０℃で３５分間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、そして氷水に注いだ。生じた沈殿物を集め、少量の酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させて、５−ニトロイソインドリンハイドロサルフェート１（１．６４４ｇ，６２．７％）を得た。
２−（２−メトキシエチル）−５−ニトロイソインドリン（２）の合成
【０３８０】
１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５ｇ）および１（０．５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８ｇ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で加熱し、そして７時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物２（６５０ｍｇ，９６％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
２−（２−メトキシエチル）イソインドリン−５−アミン（３）の合成
【０３８１】
２（６５０ｍｇ）およびＰｔＯ２（０．０２５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物３（０．５０ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（２−（２−メトキシエチル）イソインドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５０ａ）の合成
【０３８２】
化合物３（０．５ｇ）、化合物４（０．８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７８７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１１６ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１２６ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。１９時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５０ａ（０．５１２ｇ，４２．７％，Ｍ＋Ｈ＋＝４６２．５）を得た。
実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（エチル（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５１ａ）の合成
【化１１６】
0006564771.tif 000118
（Ｓ）−Ｎ−エチル−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（２）の合成
【０３８３】
１（１．９６９ｇ，７．４２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．３１８ｇ，鉱油中８０％の分散物，１３．２５ｍｍｏｌ）およびＣ２Ｈ５Ｉ（１．３３０ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル／石油エーテルを３３．３％から１００％）によりさらに精製して、２（０．２８０ｇ，０．９ｍｍｏｌ，１３％）を黄色油状物として得た。
（Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（３）の合成
【０３８４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物２（０．２８０ｇ，０．９ｍｍｏｌ）に、鉄（０．２８０ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．５３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流させながら２時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物を濾過した。その濾液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物３（０．１９１ｇ，８１％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（エチル（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５１ａ）の合成
【０３８５】
化合物３（０．１９１ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、化合物４（０．３１５ｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０９６ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０９４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５１ａ（０．１５０ｇ，３２％，Ｍ＋Ｈ＋＝４３３．６）を得た。
【０３８６】
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  8.33  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.47  (d,  J=7.7  Hz,  1H),  7.33  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.16  (d,  J=8.7  Hz,  2H),  7.01  -  6.91  (m,  2H),  6.69  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.41  (d,  J=16.7  Hz,  1H),  6.28  (dd,  J=16.8,  10.2  Hz,  1H),  5.71  (d,  J=10.4  Hz,  1H),  4.21  -  4.00  (m,  1H),  3.93  (d,  J=16.2  Hz,  3H),  3.51  (t,  J=5.6  Hz,  2H),  3.37  (s,  3H),  3.20  -  3.11  (m,  2H),  2.85  (d,  J=10.0  Hz,  1H),  2.79  -  2.67  (m,  2H),  2.67  -  2.52  (m,  2H),  2.43  (dd,  J=9.0,  7.3  Hz,  1H),  2.17  -  2.01  (m,  1H),  1.80  -  1.63  (m,  1H),  0.99  (t,  J=7.0  Hz,  3H)。
【０３８７】
13C  NMR  (126  MHz,  CDCl3)  δ  163.73  (s),  160.38  (s),  154.20  (s),  152.97  (s),  144.59  (s),  142.94  (s),  139.24  (s),  135.36  (s),  131.91  (s),  131.07  (s),  129.61  (s),  127.97  (s),  120.12  (s),  118.43  (s),  117.96  (s),  116.76  (s),  114.05  (s),  71.14  (s),  58.87  (s),  58.60  (s),  58.53  (s),  58.06  (s),  55.76  (s),  53.89  (s),  44.13  (s),  29.32  (s),  13.36  (s)。
実施例５１
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソインドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５２ａ）の合成
【化１１７】
0006564771.tif 000119
１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロインドリン−２−オン（１）の合成
【０３８８】
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１．００１ｇ）および２−メトキシエタンアミン（１．８９２ｇ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を４５℃で一晩撹拌した。過剰な２−メトキシエタンアミンを減圧下で除去し、その後、ＨＣｌ（２Ｍ，３ｍＬ）をこの混合物に添加した。この混合物を４５℃で１時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（移動相としてＤＣＭ／ｐｅｔｒｕ＝５／１（数滴のＡｃＯＨを含む））により精製して、１（０．７２０ｇ，収率６０．７％）を黄色固体として得た。
５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン（２）の合成
【０３８９】
１（０．４０１ｇ）およびＰｔＯ２（０．０１９ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。この反応の完了後、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルで再度溶解させた。この溶液を水で洗浄した。その水層を分離し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物２（０．３４５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソインドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５２ａ）の合成
【０３９０】
化合物２（０．３６０ｇ）、化合物３（０．６５０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６１０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１１ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１３ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。６時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５２ａ（０．４７ｇ，５６．６％，Ｍ＋Ｈ＋＝４７６．５）を得た。
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（シクロプロピル（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５３ａ）の合成
【化１１８】
0006564771.tif 000120
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（２）の合成
【０３９１】
化合物１（１．０９０ｇ）、シクロプロピルブロミド（１．８２５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２００ｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２０１ｇ）および炭酸カリウム（２．０３２ｇ）のｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下で還流させながら一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物２（２６０ｍｇ，２１．８５％）を得た。
（Ｓ）−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（３）の合成
【０３９２】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：２，１４ｍＬ）中の化合物２（２６０ｍｇ）に、鉄（２０１ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（８００ｍｇ）を添加した。この混合物を還流させながら２時間撹拌した。この反応物を濾過した。その濾液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物３（２００ｍｇ，８５．４７％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（シクロプロピル（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５３ａ）の合成
【０３９３】
化合物３（０．１８８ｇ）、化合物４（０．２３５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０７６ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０８５ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５３ａ（７０ｍｇ，１８．８％，Ｍ＋Ｈ＋＝５４５．６）を得た。
実施例５３
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５４ａ）の合成
【化１１９】
0006564771.tif 000121
１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン（１）の合成
【０３９４】
２−（メチルスルホニル）エタノール（２．５ｇ）およびピリジン（０．１ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＰＢｒ３（６．３ｇ）を添加した。この混合物を温め、そして室温で４時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物を０℃まで冷却し、そして水を添加してこの反応をクエンチした。その有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物１（０．８４１ｇ，２２％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（３）の合成
【０３９５】
１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン１（０．８４１ｇ）および２（１．２１２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を加熱し、そして７０℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル、ＴＨＦおよび水で洗浄した。生じた固体を集め、そして乾燥させて、粗製化合物３（１．２ｇ，８５％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
４−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）アニリン（４）の合成
【０３９６】
３（１．２ｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５ｍＬ）中の溶液を鉄（２．１ｇ）および塩化アンモニウム（１．０ｇ）で処理した。この混合物を還流させながら２時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物４（０．３８０ｇ，３５％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５４ａ）の合成
【０３９７】
化合物４（０．３８ｇ）、化合物５（０．４６３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４４０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．９１３ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．８６０ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５４ａ（０．５６４ｇ，７４．１％，Ｍ＋Ｈ＋＝５５３．６）を得た。
実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（２−メトキシ−４−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５５ａ）の合成
【化１２０】
0006564771.tif 000122
（Ｓ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成
【０３９８】
還流冷却器を備え付けた３つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（４．５９４ｇ）および（３Ｓ）−（−）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン（５．０ｇ）、ＴＥＡ（３．０３０ｇ）を入れた。この反応物を加熱し、そして８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣがこの反応が完了したことを示した後に、この反応混合物を水でクエンチし、そして室温で０．５時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、粗製化合物１（１０．０ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（２）の合成
【０３９９】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の粗製化合物１（１０．０ｇ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣがこの反応が完了したことを示した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮した（ほとんどのＴＦＡを除去した）。その残渣を酢酸エチルで希釈し、そして０℃での飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の添加により塩基性にした。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物２（１２ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（３）の合成
【０４００】
２−ブロモエチルメチルエーテル（４．５００ｇ）および２（３．５１２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（６．０ｇ）を添加した。この混合物を加熱し、そして還流させながら２．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再度溶解させ、そして得られた溶液を水で洗浄し、その水層を分離し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を溶媒（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で洗浄して、所望の化合物３（８．５９ｇ，５７．５％）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（４）
【０４０１】
化合物３（８．５９０ｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．１ｇ，鉱油中８０％の分散物）およびＣＨ３Ｉ（５．５５ｇ）を順番に添加した。次いで、得られた混合物を０．５時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質４（３．８０ｇ，４２．２％）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ１−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（５）の合成
【０４０２】
４（３．８ｇ）およびＰｔＯ２（０．１３０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。ＴＬＣにより判断して、一旦、この反応が完了したら、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル／ＥｔＯＨ＝８／２（０．５％のＴＥＡを含む））により精製して、所望の化合物５（２．３２３ｇ，６７．７％）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（２−メトキシ−４−（（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５５ａ）の合成
【０４０３】
化合物５（２．３２３ｇ）、化合物６（３．０３６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２８９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３８０ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３８０ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５５ａ（２．８４５ｇ，６２．４％，Ｍ＋Ｈ＋＝５４９．６）を得た。
実施例５５
Ｎ−（３−（２−（１−アセチルインドリン−５−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６ａ）の合成
【化１２１】
0006564771.tif 000123
１−（５−ニトロインドリン−１−イル）エタノン（１）の合成
【０４０４】
５−ニトロインドリン（１．０１０ｇ，６．１５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８１０ｇ，８．０２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化アセチル（０．６１０ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を温め、そして室温で０．５時間撹拌した。この反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２５ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１（１．０１５ｇ，４．９２７ｍｍｏｌ，８５％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−（５−アミノインドリン−１−イル）エタノン（２）の合成
【０４０５】
１（１．０１５ｇ，４．９２７ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．０２８ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。ＴＬＣにより判断して、一旦、この反応が完了したら、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物２（０．７９８ｇ，９２％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（２−（１−アセチルインドリン−５−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５６ａ）の合成
【０４０６】
化合物２（０．７９８ｇ，４．５３１ｍｍｏｌ）、化合物３（１．９５６ｇ，６．７７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５５３ｇ，１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３１３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３６０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５６ａ（１．７１ｇ，８４．８％，Ｍ＋Ｈ＋＝４４６．６）を得た。
実施例５６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（メチル（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７ａ）の合成
【化１２２】
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（Ｓ）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（３）の合成
【０４０７】
１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン（２，３．８２４ｇ）および１（３．５１２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（３．４９０ｇ）を添加した。この混合物を加熱し、そして還流させながら５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿物を集め、洗浄し、そして乾燥させて、所望の化合物３（３．４８４，６５．８３％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（４）
【０４０８】
３（１．５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（０．３９９ｇ，鉱油中８０％の分散物）およびＣＨ３Ｉ（０．９２４ｇ）を順番に添加した。次いで、得られた混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質４（１．６６４ｇ）をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
（Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（５）の合成
【０４０９】
４（１．６６４ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液を鉄（１．１４３ｇ）および塩化アンモニウム（４．５１２ｇ）で処理した。この混合物を還流させながら２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そしてセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物５（０．７５８ｇ，５０％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（メチル（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５７ａ）
【０４１０】
化合物５（０．６５４ｇ）、化合物６（０７２１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７０２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８２ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１９１ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。４．５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５７ａ（６６２ｍｇ，５３．１３％，Ｍ＋Ｈ＋＝５６７．６）を得た。
実施例５７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５８ａ）の合成
【化１２３】
0006564771.tif 000125
（Ｓ）−３−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）の合成
【０４１１】
（Ｓ）−３−（４−ニトロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１，０．９９５ｇ，３．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（０．１６５ｇ，鉱油中８０％の分散物）およびＣＨ３Ｉ（０．７０５ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を順番に添加した。得られた混合物を０．５時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質２（０．８９４ｇ，２．９３１ｍｍｏｌ，９０％）を集め、洗浄し、乾燥させ、そしてさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（３）の合成
【０４１２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗製化合物２（０．８９４ｇ，２．９３１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。ＴＬＣ（移動相として石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）がこの反応が完了したことを示すまで、この反応混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのＴＦＡを除去した。その残渣をＮａＨＣＯ３（ａｑ，３０ｍＬ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の３（０．５０４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，７８％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
（Ｓ）−１−（３−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（４）の合成
【０４１３】
３（０．５０４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３０３ｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化アセチル（０．６１０ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を温め、そして室温で０．５時間撹拌した。この反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２５ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の４（０．４９２ｇ，１．８７ｍｍｏｌ，８２％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−１−（３−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（５）の合成
【０４１４】
４（０．３２０ｇ，１．２１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／３ｍＬ）中の溶液を鉄（０．２８０ｇ，５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流させながら２時間撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液をＮａＨＣＯ３（ａｑ，３０ｍＬ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物５（０．２３０ｇ，１ｍｍｏｌ，８２％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５８ａ）の合成
【０４１５】
化合物５（０．２３０ｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物６（０．３６８ｇ，１．２１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３７６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５８ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０６０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。４．５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５８ａ（０．１５ｇ，３０％，Ｍ＋Ｈ＋＝５０３．６）を得た。
【０４１６】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO)  δ  10.35  (s,  1H),  8.99  (d,  J=4.3  Hz,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.67  -  7.56  (m,  2H),  7.49  -  7.37  (m,  1H),  7.28  (dd,  J=9.0,  2.1  Hz,  2H),  6.95  (dd,  J=8.0,  1.6  Hz,  1H),  6.65  (dd,  J=9.1,  3.4  Hz,  2H),  6.44  (dd,  J=16.9,  10.1  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J=17.0,  1.2  Hz,  1H),  5.77  (dd,  J=10.1,  1.9  Hz,  1H),  4.24  -  3.99  (m,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.63  -  3.46  (m,  2H),  3.33  -  3.07  (m,  2H),  2.63  (d,  J=15.0  Hz,  3H),  1.93  (d,  J=1.6  Hz,  3H),  2.06  -  1.80  (m,  2H)。
【０４１７】
13C  NMR  (126  MHz,  DMSO)  δ  168.77  (d,  J=6.8  Hz),  163.80  (s),  159.89  (s),  154.25  (d,  J=1.6  Hz),  153.24  (s),  145.45  (d,  J=7.3  Hz),  144.39  (s),  140.70  (s),  135.05  (d,  J=2.5  Hz),  133.41  (s),  133.13  (s),  132.07  (s),  130.33  (s),  127.75  (s),  119.79  (d,  J=4.9  Hz),  117.23  (s),  116.62  (d,  J=5.8  Hz),  113.41  (s),  59.72  (s),  58.58  (s),  58.07  (s),  48.76  (s),  47.70  (s),  45.94  (s),  44.16  (s),  35.59  (s),  34.90  (s),  29.04  (s),  27.37  (s),  22.73  (s),  22.19  (s)。
実施例５８
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（メチルスルホニル）インドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５９ａ）の合成
【化１２４】
0006564771.tif 000126
１−（メチルスルホニル）−５−ニトロインドリン（１）の合成
【０４１８】
５−ニトロインドリン（１．０３３ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８２７ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でメチルスルホニルクロリド（０．８６８ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を温め、そして室温で０．５時間撹拌した。この反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２５ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１（１．４２７ｇ，５．９ｍｍｏｌ，収率９５％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−（メチルスルホニル）インドリン−５−アミン（２）の合成
【０４１９】
１（１．４２７ｇ，５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／３ｍＬ）中の溶液を鉄（１．３７２ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．６２１ｇ，４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流させながら２時間撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液をＮａＨＣＯ３（ａｑ，３０ｍＬ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物２（０．７４２ｇ，３．５ｍｍｏｌ，５９．３％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（１−（メチルスルホニル）インドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−５９ａ）の合成
【０４２０】
化合物２（０．４２０ｇ，２ｍｍｏｌ）、化合物３（０．６６０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４９４ｇ，３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０９３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１１５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−５９ａ（０．２４ｇ，２５％，Ｍ＋Ｈ＋＝４８２．５）を得た。
実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（メチル（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６０ａ）の合成
【化１２５】
0006564771.tif 000127
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（２）の合成
【０４２１】
１（０．５０４ｇ，３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４０４ｇ，４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でメチルスルホニルクロリド（０．４０２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を温め、そして室温で０．５時間撹拌した。この反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２５ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の２（０．７６２ｇ，２．５５ｍｍｏｌ，収率８５％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（３）
【０４２２】
２（０．７６２ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／３ｍＬ）中の溶液を鉄（０．５６０ｇ，１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流させながら２時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液をＮａＨＣＯ３（ａｑ，３０ｍＬ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物３（０．５１１ｇ，１．９ｍｍｏｌ，７５％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−（４−（メチル（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６０ａ）の合成
【０４２３】
化合物３（０．３４０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、化合物４（０．５５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１４ｇ，３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１３７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１４３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物Ｉ−６０ａ（０．３３ｇ，４１％，Ｍ＋Ｈ＋＝５３９．６）を得た。
【０４２４】
1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  8.48  (s,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.48  (d,  J=7.8  Hz,  1H),  7.33  (t,  J=8.1  Hz,  1H),  7.22  (s,  J=14.5  Hz,  1H),  7.16  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.92  (d,  J=7.1  Hz,  1H),  6.68  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.38  (dd,  J=16.8,  1.3  Hz,  1H),  6.29  (dd,  J=16.9,  10.0  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J=10.1,  1.3  Hz,  1H),  4.07  -  3.97  (m,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.51  -  3.41  (m,  2H),  3.37  -  3.26  (m,  1H),  3.17  (dd,  J=10.2,  6.7  Hz,  1H),  2.84  (s,  3H),  2.70  (s,  3H),  2.14  -  2.05  (m,  1H),  2.03  -  1.94  (m,  1H)。
【０４２５】
13C  NMR  (126  MHz,  CDCl3)  δ  163.90  (s),  160.47  (s),  153.91  (s),  152.97  (s),  145.41  (s),  142.83  (s),  139.37  (s),  135.46  (s),  133.38  (s),  131.13  (s),  129.61  (s),  127.92  (s),  119.96  (s,  ×2),  118.61  (s,  ×2),  117.87  (s),  116.88  (s),  114.16  (s),  60.56  (s),  58.04  (s),  49.98  (s),  46.60  (s),  37.28  (s),  34.79  (s),  29.24  (s)。
実施例６０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−アセチルピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６１ａ）の合成
【化１２６】
0006564771.tif 000128
（Ｓ）−１−（３−（４−ニトロフェニルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（２）の合成
【０４２６】
化合物１（２．１３９ｇ）、ＴＥＡ（１．５６８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、−１０℃で塩化アセチル（０．８０６ｇ，４ｍＬのＴＨＦに溶解させた）をゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で４時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の２（１．８８ｇ，７３．２％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノフェニルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（３）の合成
【０４２７】
２（１．８８ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．１９８ｇ，炭素担持１０％活性化）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。ＴＬＣにより判断して、一旦、この反応が完了したら、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに３（１．６５ｇ）を得、これを次の工程に使用した。
ピバル酸（Ｓ）−（２−（４−（１−アセチルピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（５）の合成
【０４２８】
化合物３（１．６ｇ）、化合物４（３．１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物５（２．４ｇ，５４．２％）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−アセチルピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６１ａ）の合成
【０４２９】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物５（２．４ｇ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。化合物５が完全に溶解した後に、この溶液を−５℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ，３．１ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、水（８０ｍＬ）を添加して、この反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ−６１ａ（１．４ｇ，７１．８％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９８．６）を得た。
実施例６１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６２ａ）
【化１２７】
0006564771.tif 000129
（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（２）の合成
【０４３０】
化合物１（４．１５８ｇ）、ＴＥＡ（３．０２６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、−１０℃でメチルスルホニルクロリド（２．３ｇ，５ｍＬのＴＨＦに溶解させた）をゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で３時間撹拌した。この反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の２（４．３ｇ，７５．２％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（３）の合成
【０４３１】
２（４．３ｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ／３０ｍＬ）中の溶液を鉄（３．３ｇ）で処理し、その後、塩化アンモニウム（４．８ｇ）で処理した。この混合物を還流させながら４．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液をＮａＨＣＯ３（ａｑ，３０ｍＬ）で塩基性にし、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物３（３．１ｇ，８０．７％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
ピバル酸（Ｓ）−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（４−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル（５）の合成
【０４３２】
化合物３（３．１ｇ）、化合物４（５．２ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．６ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。４時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物５（４．１ｇ，５２．２％）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６２ａ）の合成
【０４３３】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物５（２．１ｇ）、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れた。化合物５が完全に溶解した後に、この溶液を−５℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，３ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで水（４０ｍＬ）を添加して、この反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−６２ａ（１．０ｇ，５７．８％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９８．６）を得た。
実施例６２
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（メチル（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６３ａ）
【化１２８】
0006564771.tif 000130
炭酸（Ｓ）−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−２−（４−（メチル（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルｔｅｒｔ−ブチル（３）の合成
【０４３４】
化合物１（０．５ｇ）、化合物２（０．８７６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５１２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１０２ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１０４ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。３．５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物３（０．８ｇ，５９．３％）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（メチル（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６３ａ）の合成
【０４３５】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物３（０．８ｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。化合物３が完全に溶解した後に、この溶液を−５℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，１．５ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加して、この反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−６３ａ（０．２５ｇ，３７．８％，Ｍ＋Ｈ＋＝５４８．６）を得た。
実施例６３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６４ａ）の合成
【化１２９】
0006564771.tif 000131
炭酸（Ｓ）−（２−（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−４−（３−アクリルアミドフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルｔｅｒｔ−ブチル（３）の合成
【０４３６】
化合物１（０．９ｇ）、化合物２（１．６５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３５ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３５ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。４時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物３（１．２４ｇ，５１．７％）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６４ａ）の合成
【０４３７】
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物３（１．２４ｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。化合物３が完全に溶解したら、この溶液を−５℃まで冷却した。次いで、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，１．６ｍＬ）をこのフラスコにゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加して、この反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、Ｉ−６４ａ（０．２６５ｇ，２６．２％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１２．６）を得た。
実施例６４
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６５ａ）の合成
【化１３０】
0006564771.tif 000132
Ｎ−（３−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３）の合成
【０４３８】
プリン１（２．７ｇ）およびフェノール２（１．６ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ）を添加した。この反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。一旦、ＴＬＣがこの反応が完了したことを示したら、この混合物を水（１５０ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿物を集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の化合物３（３．２ｇ，８０％）を白色固体として得た。
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（５）の合成
【０４３９】
化合物３（１．６ｇ）、化合物４（０．８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１１５ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１２６ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。２３時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によりさらに精製して、化合物５（１．１ｇ，５４．２％，Ｍ＋Ｈ＋＝５９９）をわずかに黄色の固体として得た。
【０４４０】
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６５ａ）の合成。化合物５（０．６ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ  ａｑ．（２ｍＬ，１Ｎ）。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、さらなるＨＣｌ  ａｑ．（０．５ｍＬ，約１２Ｍ）を添加し、そしてこの反応物をさらに３．５時間撹拌し、その後、クエンチし、そしてＫ２ＣＯ３（１０ｍＬの水中１．３ｇ）で塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質（６００ｍｇ）に、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、そして１．５時間撹拌した。この溶液を、その体積が１０ｍＬに減るまで濃縮した。生じた沈殿物を集め、洗浄し、そして乾燥させて、所望の化合物Ｉ−６５ａ（２５０ｍｇ，４８．５％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１５．６）を得た。
実施例６５
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６６ａ）の合成
【化１３１】
0006564771.tif 000133
【０４４１】
Ｉ−６６を、上記合成スキームを使用して合成し得る。我々は、Ｉ−６６ａを、副生成物（非メチル化）として、Ｉ−５８ａの合成から単離した。
実施例６６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６７ａ）の合成
【化１３２】
0006564771.tif 000134
Ｎ−（３−（２−（４−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３）の合成
【０４４２】
化合物１（０．９９ｇ）、化合物２（１．５３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２１ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２３ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。２０時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１０：１）によりさらに精製して、化合物３（１．０ｇ，４３．７％）をわずかに黄色の固体として得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６７ａ）の合成
【０４４３】
化合物３（１．０ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ  ａｑ．（３ｍＬ，４Ｎ）。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応をクエンチし、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物Ｉ−６７ａ（０．４１ｇ，４７．７％，Ｍ＋Ｈ＋＝５１５．６）を得た。
実施例６７
Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６８ａ）の合成
【化１３３】
0006564771.tif 000135
１−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２）の合成
【０４４４】
化合物１（１０ｇ）、ＴＥＡ（５．８９１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化アセチル（４．６０５ｇ）をゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した。得られた残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（飽和，２０ｍＬ）で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物２（１０．２ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３）の合成
【０４４５】
２（９．０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．７００ｇ，炭素担持１０％活性化）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。一旦、ＴＬＣがこの反応が完了したことを示したら、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、化合物３（９．７ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（５）
【０４４６】
化合物３（０．７９８ｇ）、化合物４（１．６０５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１６７ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１７２ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５．５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝２５：１）によりさらに精製して、化合物５（１．４ｇ，６６．０％）を褐色固体として得た。
Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６８ａ）の合成
【０４４７】
化合物５（１．４ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ  ａｑ．（４．６ｍＬ，４Ｎ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。さらなるＨＣｌ  ａｑ．（１ｍＬ，約１２Ｍ）を添加し、そしてこの反応物をさらに１８時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応をクエンチし、そしてＫ２ＣＯ３  ａｑ．で塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１５／１）によりさらに精製して、化合物Ｉ−６８ａ（０．２５４ｇ，２１．２％，Ｍ＋Ｈ＋＝４９９．６）を得た。
実施例６８
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６９ａ）の合成
【化１３４】
0006564771.tif 000136
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３）の合成
【０４４８】
化合物１（１．０３３ｇ）、化合物２（１．６１６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１７０ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１８５ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。６時間後、ＴＬＣ（移動相としてＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＝５：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１５：１）によりさらに精製して、化合物５（１．４ｇ，５９．３％，Ｍ＋Ｈ＋＝６４７）をわずかに黄色の固体として得た。
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−６９ａ）の合成
【０４４９】
化合物３（１．４ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ  ａｑ．（４．５ｍＬ，４Ｎ）。この混合物を室温で５時間撹拌した。さらなるＨＣｌ  ａｑ．（１ｍＬ，約１２Ｍ）を添加し、そしてこの反応物をさらに６０時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応をクエンチし、そしてＫ２ＣＯ３  ａｑ．で塩基性にした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝２０／１）により精製して、化合物Ｉ−６９ａ（０．２２ｇ，１８％，Ｍ＋Ｈ＋＝５６３．５）を得た。
実施例６９
Ｎ−（３−（（２−（（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７０ａ）の合成
【化１３５】
0006564771.tif 000137
５−アミノ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（２）の合成：
【０４５０】
１（１８０ｍｇ，ＷＯ２００５／１２２９５に従って合成した）およびＰｔＯ２（１０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、２（０．１１ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−（３−（（２−（（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７０ａ）の合成
【０４５１】
化合物２（０．１１ｇ）、化合物３（０．２１９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０４ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。７．５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によりさらに精製して、化合物Ｉ−７０ａ（２６ｍｇ，１１．１％，Ｍ＋Ｈ＋＝４５４．５）をわずかに黄色の固体として得た。
実施例７０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（メチル（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７１ａ）の合成
【化１３６】
0006564771.tif 000138
Ｎ−（３−（２−（４−（メチル（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３）
【０４５２】
化合物１（０．３５ｇ）、化合物２（０．５３２ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３６２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０６４ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０６３ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、化合物３（６６４ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（メチル（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７１ａ）の合成
【０４５３】
化合物３（１．４ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ  ａｑ．（６ｍＬ，３Ｎ）。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応をクエンチし、そしてＫ２ＣＯ３  ａｑ．で塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によりさらに精製して、化合物Ｉ−７１ａ（０．３１ｇ，５３．８８％，Ｍ＋Ｈ＋＝５４９．６）を得た。
実施例７１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７２ａ）の合成
【化１３７】
0006564771.tif 000139
（Ｒ）−３−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）の合成
【０４５４】
（Ｒ）−３−（４−ニトロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１，５．１ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（０．６ｇ，鉱油中８０％の分散物）およびＣＨ３Ｉ（２．７ｇ）を順番に添加した。次いで、得られた混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製の２（５．３８ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン（３）の合成
【０４５５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこの粗製の２（５．３ｇ）に、ＴＦＡ（６．８ｍＬ）を添加した。ＴＬＣ（移動相として石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）がこの反応が完了したことを示すまで、この反応混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのＴＦＡを除去した。得られた残渣をＮａＨＣＯ３（ａｑ，３０ｍＬ）で塩基性にし、そしてＥＡ（３０ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の３（４．５４ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｒ）−１−（３−（メチル（４−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（４）
【０４５６】
３（４．０ｇ）、ＴＥＡ（２．３１ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化アセチル（１．８４ｇ）をゆっくりと添加した。この混合物を温め、そして室温で０．５時間撹拌した。この反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２５ｍＬ×４）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして濃縮して、粗製の４（３．７２ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｒ）−１−（３−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン（５）の合成
【０４５７】
４（３．５６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（３１０ｍｇ，炭素担持１０％活性化）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物を、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。ＴＬＣにより判断して、この反応が完了した後に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、５（３．２１ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（Ｉ−７２ａ）の合成
【０４５８】
化合物５（３．２１ｇ）、化合物６（４．２６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６４ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．６５ｇ）およびｔ−ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）を順番にフラスコに加えた。この反応混合物を還流させながらＮ２気流下で撹拌した。１７時間後、ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。そのセライト層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチル／ＥｔＯＨ＝２０：１）によりさらに精製して、化合物Ｉ−７２ａ（１．５ｇ，２２％，Ｍ＋Ｈ＋＝５０３．６）を得た。
【０４５９】
実施例７２
Ｂｔｋ  Ｔｙｒ２２３リン酸化阻害アッセイ
材料および方法
細胞培養および試薬
Ｒａｍｏｓ細胞系統をアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手し、そして１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を補充した培地中で、３７℃で５％のＣＯ２で維持した。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ−ＵＮＬＢを、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈから入手した。
【０４６０】
ウェスタンブロッティングアッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞を、示される用量の化合物で、室温で４５分間処理し、その後、１２μｇ／ｍＬのＩｇＭで３０分間で刺激し、次いで溶解させた。ウェスタンブロットを、この細胞溶解物に対して、ホスホ−Ｂｔｋ（Ｔｙｒ２２３）、ホスホ−Ｂｔｋ（Ｔｙｒ５５１）、Ｂｔｋ、ホスホ−ＰＬＣγ２（Ｔｙｒ１２１７）、ＰＬＣγ２、ホスホ−ｐ４４／４２  ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）およびｐ４４／４２  ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して実施した。ブロッティング帯の密度をＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して獲得し、そしてＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）リン酸化のＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０によって、非線形回帰モデルを使用して当てはめた。
【０４６１】
化合物の不可逆性評価のためのパルスチェイスウェスタンブロッティングアッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞を、１００ｎＭの化合物Ｉ−１で４５分間処理した。次いで、細胞を、化合物を含まない培地に再度懸濁させ、そして６μｇ／ｍｌのＩｇＭで、化合物除去の０時間後、４時間後、６時間後または８時間後に刺激した。次いで、細胞を、３０分間のＩｇＭ刺激の後に溶解させた。次いで、ウェスタンブロッティング分析を実施した。
【０４６２】
Ｂｔｋ標的部位占有ＥＬＩＳＡアッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞を、示される濃度の化合物Ｉ−１で１時間処理し、その後、６μｇ／ｍＬのＩｇＭで３０分間刺激し、次いで溶解させた。溶解物を、ＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、１％のＢＳＡ溶液中１μＭの最終濃度の化合物Ｉ−２１（ビオチン標識したもの）と一緒に、振盪しながら室温で１時間インキュベートした。サンプルを、ストレプトアビジンでコーティングした９６ウェルのＥＬＩＳＡプレートに移し、そして室温で１時間振盪しながら混合した。次いで、Ｂｔｋ抗体（ＢＤ  ６１１１１６，ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０＋０．５％のＢＳＡ中１：１０００の希釈）を適用し、そして室温で１時間インキュベートした。洗浄後、ヤギ抗マウス−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ  ３１４３２，ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０＋０．５％のＢＳＡ中１：１０００の希釈）を添加し、そして室温で１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡを、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、その後、停止溶液の添加により現像し、そしてＯＤ  ４５０ｎＭで読み取った。
【０４６３】
結果
化合物はＲａｍｏｓ細胞におけるＢｔｋ  Ｔｙｒ２２３リン酸化を有意に減少させた
このアッセイから得られた結果を、以下の表１に示した。「Ａ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え；「Ｂ」で示される活性を有する化合物は、１０〜１００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｃ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞１００ｎＭを与えた。
【表１】
0006564771.tif 000140
【０４６４】
Ｒａｍｏｓ細胞を、示される濃度の化合物で４５分間処理し、そしてＢＴＫのリン酸化、ならびに潜在的な下流エフェクターＰＬＣγ２およびＥｒｋを監視した。ほとんどの化合物は、ＢＴＫタンパク質のリン酸化を用量依存的に阻害し、化合物Ｉ−１は、１．１ｎＭの阻害ＩＣ５０を達成し、そして化合物Ｉ−２は、５．０ｎＭの阻害ＩＣ５０を達成した。
【０４６５】
化合物Ｉ−１およびＩ−２は、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＴＫリン酸化を不可逆的に阻害した
Ｒａｍｏｓ細胞を、１００ｎＭの化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２で４５分間処理し、そしてＢＴＫリン酸化の阻害を、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２の除去後４時間、６時間および８時間監視した。ＢＴＫは、共有結合した化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２での処理後８時間まで阻害されたままであり、このことは、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２が、ＢＴＫタンパク質の強力な不可逆的阻害剤であることを示す。
【０４６６】
化合物Ｉ−１およびＩ−２は、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＴＫのリン酸化を不可逆的に阻害した
ＢＴＫ標的部位占有ＥＬＩＳＡを使用して、次第に増大する濃度の化合物Ｉ−１で処理されたＲｏｍａｓ細胞から遊離したＢＴＫタンパク質を検出した。表２および図３に示されるように、化合物Ｉ−１によるＢＴＫタンパク質の用量依存的占有は、ＢＴＫキナーゼのその阻害活性（０．５ｎＭのＩＣ５０を達成する）と相関付けられる。
【表２】
0006564771.tif 000141
【０４６７】
実施例７３
材料および方法
細胞培養および試薬
全ての細胞系統をアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手し、そして３７℃で５％のＣＯ２で維持した。Ｒａｍｏｓ細胞系統を、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を補充した培地中で維持した。ＮＫ−９２細胞系統を、１０％のウシ胎仔血清および１０％のウマ血清、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００／ｍＬ）、ＩＬ−２  １０ｎｇ／ｍＬを補充した培地中で維持した。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ−ＵＮＬＢを、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈから入手した。ＩＬ−２を、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈから入手した。
【０４６８】
Ｂｔｋについてのウェスタンブロッティングアッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞を、示される用量の化合物で、室温で４５分間処理し、その後、６μｇ／ｍＬの抗ＩｇＭで３０分間刺激し、次いで溶解させた。ウェスタンブロットを、この細胞溶解物に対して、ホスホ−Ｂｔｋ（Ｔｙｒ２２３）、ホスホ−Ｂｔｋ（Ｔｙｒ５５１）、Ｂｔｋ、ホスホ−ＰＬＣγ２（Ｔｙｒ１２１７）、ＰＬＣγ２、ホスホ−ｐ４４／４２  ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）およびｐ４４／４２  ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して実施した。ブロッティング帯の密度をＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して獲得し、そしてＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）リン酸化のＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍによって、非線形回帰モデルを使用して当てはめた。
【０４６９】
Ｊａｋ３およびＳｔａｔ５についてのウェスタンブロッティングアッセイ
ＮＫ−９２細胞を、示される用量の化合物で、インキュベーター内で１時間処理し、その後、ＩＬ−２刺激を１５分間行った。次いで、細胞を集め、そして溶解させて、細胞抽出物を調製した。ウェスタンブロットを細胞溶解物に対して、ホスホ−Ｊａｋ３、Ｊａｋ３、ホスホ−Ｓｔａｔ５、Ｓｔａｔ５抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して実施した。ブロッティング帯の強度をＩｍａｇｅ  Ｌａｂ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ソフトウェアを使用して獲得し、そして標的のＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて生成した。
【０４７０】
化合物の結合特性を評価するためのパルスチェイスウェスタンブロッティングアッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞を、１００ｎＭの化合物で４５分間処理した。次いで、細胞を、化合物を含まない培地に再度懸濁させ、そして６μｇ／ｍｌの抗ＩｇＭで、化合物除去の０時間後、４時間後、６時間後または８時間後に刺激した。次いで、細胞を、３０分間の抗ＩｇＭ刺激の後に溶解させた。次いで、ウェスタンブロッティング分析を実施した。
【０４７１】
Ｂｔｋ標的部位占有ＥＬＩＳＡアッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞を、示される濃度の化合物で１時間処理し、その後、６μｇ／ｍＬの抗ＩｇＭで３０分間刺激し、次いで溶解させた。溶解物を、ＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、１％のＢＳＡ溶液中１μＭの最終濃度の化合物Ｉ−２１（ビオチン標識したもの）と一緒に、振盪しながら室温で１時間インキュベートした。サンプルを、ストレプトアビジンでコーティングした９６ウェルのＥＬＩＳＡプレートに移し、そして室温で１時間振盪しながら混合した。次いで、Ｂｔｋ抗体（ＢＤ  ６１１１１６，ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０＋０．５％のＢＳＡ中１：１０００の希釈）を適用し、そして室温で１時間インキュベートした。洗浄後、ヤギ抗マウス−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ  ３１４３２，ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０＋０．５％のＢＳＡ中１：１０００の希釈）を添加し、そして室温で１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡを、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、その後、停止溶液の添加により現像し、そしてＯＤ  ４５０ｎＭで読み取った。
【０４７２】
結果
１．化合物はＲａｍｏｓ細胞におけるＢｔｋ  Ｔｙｒ２２３リン酸化を有意に減少させた
Ｂｔｋについてのウェスタンブロッティングアッセイから得られた結果を、以下の表３に示した。「Ａ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを与え；「Ｂ」で示される活性を有する化合物は、１０〜１００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｃ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１００ｎＭを与えた。「Ｎ／Ａ」とは、その化合物を試験しなかったことを意味する。ＰＣＩ−３２７２６５を、陽性対照として使用した。
【表３−１】
0006564771.tif 000142
【表３−２】
0006564771.tif 000143
【０４７３】
上記化合物のうちの数個から得られた例示的なウェスタンブロッティング画像を、以下の図４の左のパネルに列挙する。ここでＰＣＩ−３２７６５は、陽性Ｂｔｋ阻害剤として働く。ＩＣ５０曲線を、図４の右のパネルに示す。
【０４７４】
２．化合物はＮＫ−９２細胞におけるＪａｋ３リン酸化を減少させた
Ｊａｋ３についてのウェスタンブロッティングアッセイから得られた結果を、以下の表４に示した。「Ａ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦２００ｎＭを与え；「Ｂ」で示される活性を有する化合物は、２００〜４００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｃ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧４００ｎＭを与えた。
【表４】
0006564771.tif 000144
【０４７５】
３．化合物はＮＫ−９２細胞におけるＳｔａｔ５リン酸化を減少させた
Ｓｔａｔ５についてのウェスタンブロッティングアッセイから得られた結果を、以下の表５に示した。「Ａ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦２００ｎＭを与え；「Ｂ」で示される活性を有する化合物は、２００〜４００ｎＭのＩＣ５０を与え；「Ｃ」で示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧４００ｎＭを与えた。
【表５−１】
0006564771.tif 000145
【表５−２】
0006564771.tif 000146
【０４７６】
４．化合物の結合特性を評価するためのパルスチェイスウェスタンブロッティングアッセイ
図５Ａおよび５Ｂに示されるように、化合物Ｉ−１およびＩ−２での処理および除去の後の結果（阻害の長期間にわたる効果）が、化合物除去後の８時間まで観察された。標的酵素に対するこの化合物のこの強い結合は、Ｂｔｋタンパク質に特異的な位置で共有結合するように化学的に設計された化合物Ｉ−１およびＩ−２の、強い結合を示す。
【０４７７】
図５Ａおよび５Ｂに示されるように、化合物Ｉ−１およびＩ−２は、除去の８時間後に、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢｔｋリン酸化を阻害した。Ｒａｍｏｓ細胞を、１００ｎＭの化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２で４５分間処理し、そしてＢｔｋリン酸化の阻害を、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２の除去後４時間、６時間および８時間監視した。Ｂｔｋは、共有結合した化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２での処理後８時間まで阻害されたままであり、このことは、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２が、Ｂｔｋタンパク質の強力な不可逆的阻害剤であることを示す。
【０４７８】
５．Ｂｔｋ標的部位占有ＥＬＩＳＡアッセイ
Ｂｔｋ標的部位占有ＥＬＩＳＡを使用して、次第に増大する濃度の数種の化合物で処理されたＲｏｍａｓ細胞から遊離したＢｔｋタンパク質を検出した。以下の表６および図６Ａ〜６Ｌに示されるように、化合物によるＢｔｋタンパク質の用量依存的占有は、Ｂｔｋキナーゼのその阻害活性と相関付けられる。
【表６】
0006564771.tif 000147
【０４７９】
本発明は、以下の例示的な実施形態によってさらに説明される：
１．式（Ｉ）：
【化１３８】
0006564771.tif 000148
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは３員〜７員の環式環であり、そしてＲｄは、Ｈ、必要に応じてＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒａで置換された３員〜７員の環式環であって、ここでＲａは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；そして
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｙは、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮであり、
ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
２．Ｒ１はＨであり、そしてＲ２およびＲ６は、必要に応じてＯＺで置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺはＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃはメチルである、実施形態１に記載の化合物。
４．Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは３員〜７員の環式環である、実施形態１に記載の化合物。
５．前記３員〜７員の環式環はＣ３環式環である、実施形態４に記載の化合物。
６．Ｒｄは、ＯＺで置換されたＣ２アルキルであり、そしてＺはメチルである、実施形態３〜５のいずれかに記載の化合物。
７．Ｒ１は、Ｒａで置換された３員〜７員の環式環である、実施形態１に記載の化合物。
８．Ｒ１は、
【化１３９】
0006564771.tif 000149
である、実施形態７に記載の化合物。
９．Ｒ１は、
【化１４０】
0006564771.tif 000150
である、実施形態８に記載の化合物。
１０．Ｒａは、必要に応じてハロまたはＣ１〜４アルコキシで置換された、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態９に記載の化合物。
１１．Ｒａは、フルオロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはフルオロで置換されたＣ１〜８アルキルである、実施形態９または１０に記載の化合物。
１２．Ｒ１は、
【化１４１】
0006564771.tif 000151
である、実施形態８に記載の化合物。
１３．Ｒａは、必要に応じてハロまたはＣ１〜４アルコキシで置換された、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１２に記載の化合物。
１４．Ｒａは、フルオロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはフルオロで置換されたＣ１〜８アルキルである、実施形態１２または１３に記載の化合物。
１５．Ｒ２はＨである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
１６．Ｒ２はハロである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
１７．Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
１８．Ｒ５はＨである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
１９．Ｒ５はハロである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
２０．Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
２１．Ｒ６はＨである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
２２．Ｒ６はハロである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
２３．Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
２４．Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
２５．Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
２６．Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
２７．前記３員〜７員の環式環は５員環式環である、実施形態２４〜２６のいずれかに記載の化合物。
２８．前記５員環式環は複素環式環である、実施形態２７に記載の化合物。
２９．前記５員複素環式環はＮ原子を含む、実施形態２８に記載の化合物。
３０．前記Ｃ１〜４アルキルはＣ２アルキルである、実施形態２４〜２９のいずれかに記載の化合物。
３１．Ｚはメチルである、実施形態３０に記載の化合物。
３２．Ｒ３はＨである、実施形態１〜３１のいずれかに記載の化合物。
３３．Ｒ３はハロである、実施形態１〜３１のいずれかに記載の化合物。
３４．Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態１〜３１のいずれかに記載の化合物。
３５．Ｒ２、Ｒ５、またはＲ６は、Ｈまたはハロであり、そしてＲ３は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態１〜３４のいずれかに記載の化合物。
３６．Ｒ４は非置換Ｃ２アルケニルである、実施形態１〜３５のいずれかに記載の化合物。
３７．Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルである、実施形態１〜３５のいずれかに記載の化合物。
３８．ＸはＯである、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物。
３９．Ｘは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物。
４０．Ｘは非置換Ｃ１〜４アルキルである、実施形態３９に記載の化合物。
４１．ＸはＣＨ２である、実施形態４０に記載の化合物。
４２．Ｘは、ハロで置換されたＣ１〜４アルキルである、実施形態３９に記載の化合物。
４３．ＸはＣＦ２である、実施形態４２に記載の化合物。
４４．ＸはＮＲｂであり、そしてＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルである、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物。
４５．ＲｂはＨである、実施形態４４に記載の化合物。
４６．ＲｂはＣ１〜８アルキルである、実施形態４４に記載の化合物。
４７．ＲｂはＣ１〜４アルキルである、実施形態４６に記載の化合物。
４８．Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜８アルキルは、ハロで置換されている、実施形態４６または４７に記載の化合物。
４９．ＹはＣＨである、実施形態１〜４８のいずれかに記載の化合物。
５０．Ｙは、ＣＦまたはＮである、実施形態１〜４８のいずれかに記載の化合物。
５１．化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５およびＩ−４１からなる群より選択される、実施形態１に記載の化合物。
５２．式（ＩＩ）：
【化１４２】
0006564771.tif 000152
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（ＩＩ）において
Ｒ１は、Ｈであるか、あるいは
ＮＲｃＲｄであって、ここでＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは３員〜７員の環式環であり、そしてＲｄは、Ｈ、必要に応じてＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
ＮＲｅＲｆであって、ここでＲｅはＣ１〜４アルキルであり、そしてＲｆは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環であるか；あるいは
ＯＲｇであって、ここでＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化１４３】
0006564771.tif 000153
で置換された、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；そして
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｙは、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
５３．Ｒ１はＨであり、そしてＲ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、Ｈまたはメチルである、実施形態５２に記載の化合物。
５４．Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃはメチルである、実施形態５２に記載の化合物。
５５．Ｒ１はＮＲｃＲｄであり、そしてＲｃは３員〜７員の環式環である、実施形態５２に記載の化合物。
５６．前記３員〜７員の環式環はＣ３環式環である、実施形態５５に記載の化合物。
５７．Ｒｄは、ＯＺで置換されたＣ２アルキルであり、そしてＺはメチルである、実施形態５４〜５６のいずれかに記載の化合物。
５８．Ｒ１はＮＲｅＲｆであり、ＲｅはＣ１〜４アルキルであり、そしてＲｆは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環である、実施形態５２に記載の化合物。
５９．前記３員〜７員の環式環は５員環式環である、実施形態５８に記載の化合物。
６０．前記５員環式環は複素環式環である、実施形態５９に記載の化合物。
６１．前記５員複素環式環はＮ原子を含む、実施形態６０に記載の化合物。
６２．前記３員〜７員の環式環はＦＣＨ２ＣＨ２−で置換されている、実施形態５８〜６１のいずれかに記載の化合物。
６３．Ｒ１はＯＲｇであり、そしてＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化１４４】
0006564771.tif 000154
で置換された、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態５２に記載の化合物。
６４．前記Ｃ１〜４アルキルはＣ２アルキルである、実施形態６３に記載の化合物。
６５．Ｒ２はＨである、実施形態５２〜６４のいずれかに記載の化合物。
６６．Ｒ２はハロである、実施形態５２〜６４のいずれかに記載の化合物。
６７．Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態５２〜６４のいずれかに記載の化合物。
６８．Ｒ５はＨである、実施形態５２〜６４のいずれかに記載の化合物。
６９．Ｒ５はハロである、実施形態５２〜６４のいずれかに記載の化合物。
７０．Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態５２〜６４のいずれかに記載の化合物。
７１．Ｒ６はＨである、実施形態５２〜６４のいずれかに記載の化合物。
７２．Ｒ６はハロである、実施形態５２〜６４のいずれかに記載の化合物。
７３．Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態５２〜６４のいずれかに記載の化合物。
７４．Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態５２に記載の化合物。
７５．Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態５２に記載の化合物。
７６．Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態５２に記載の化合物。
７７．前記３員〜７員の環式環は５員環式環である、実施形態７４〜７６のいずれかに記載の化合物。
７８．前記５員環式環は複素環式環である、実施形態７７に記載の化合物。
７９．前記５員複素環式環はＮ原子を含む、実施形態７８に記載の化合物。
８０．前記Ｃ１〜４アルキルはＣ２アルキルである、実施形態７４〜７９のいずれかに記載の化合物。
８１．Ｚはメチルである、実施形態８０に記載の化合物。
８２．Ｒ３はＨである、実施形態５２〜８１のいずれかに記載の化合物。
８３．Ｒ３はハロである、実施形態５２〜８１のいずれかに記載の化合物。
８４．Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態５２〜８１のいずれかに記載の化合物。
８５．Ｒ２、Ｒ５、またはＲ６は、Ｈまたはハロであり、そしてＲ３は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態５２〜８４のいずれかに記載の化合物。
８６．Ｒ４は非置換Ｃ２アルケニルである、実施形態５２〜８５のいずれかに記載の化合物。
８７．Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルである、実施形態５２〜８５のいずれかに記載の化合物。
８８．ＸはＯである、実施形態５２〜８７のいずれかに記載の化合物。
８９．Ｘは、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキルである、実施形態５２〜８７のいずれかに記載の化合物。
９０．Ｘは非置換Ｃ１〜４アルキルである、実施形態８９に記載の化合物。
９１．ＸはＣＨ２である、実施形態９０に記載の化合物。
９２．Ｘは、ハロで置換されたＣ１〜４アルキルである、実施形態８９に記載の化合物。
９３．ＸはＣＦ２である、実施形態９２に記載の化合物。
９４．ＸはＮＲｂであり、そしてＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルである、実施形態５２〜８７のいずれかに記載の化合物。
９５．ＲｂはＨである、実施形態９４に記載の化合物。
９６．ＲｂはＣ１〜８アルキルである、実施形態９４に記載の化合物。
９７．ＲｂはＣ１〜４アルキルである、実施形態９６に記載の化合物。
９８．Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜８アルキルは、ハロで置換されている、実施形態９６または９７に記載の化合物。
９９．ＹはＣＨである、実施形態５２〜９８のいずれかに記載の化合物。
１００．ＹはＣＦである、実施形態５２〜９８のいずれかに記載の化合物。
１０１．ＹはＮである、実施形態５２〜９８のいずれかに記載の化合物。
１０２．Ｒ１はＯＲｇであり、ここでＲｇは、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（Ｏ）２Ｓ−、ＣＦ３Ｏ−、
【化１４５】
0006564771.tif 000155
で置換された、Ｃ１〜４アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨである、実施形態５２に記載の化合物。
１０３．Ｒｇは、ＣＨ３Ｏ−で置換されたＣ２アルキルである、実施形態１０２に記載の化合物。
１０４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない、実施形態５２〜１０３のいずれかに記載の化合物。
１０５．化合物Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、およびＩ−４０からなる群より選択される、実施形態５２に記載の化合物。
１０６．少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合された実施形態１〜１０５のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
１０７．治療において使用するための、実施形態１〜１０５のいずれかに記載の化合物。
１０８．増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および／または予防する方法であって、該方法は、該処置および／または予防を必要とする被験体に、有効量の実施形態１〜１０５のいずれかに記載の化合物または実施形態１０６に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
１０９．医薬の製造のための、実施形態１〜１０５のいずれかに記載の化合物の使用。
１１０．被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および／または予防するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、有効量の実施形態１〜１０５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および／または予防するための、有効量の第二の予防剤または治療剤を含有する、組み合わせ物。
１１１．被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および／または予防する方法であって、該方法は、該処置および／または予防を必要とする被験体に、有効量の実施形態１１０に記載の組み合わせ物を投与する工程を包含する、方法。
１１２．細胞または被験体において、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢｔｋもしくはＢＴＫ）またはヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性を阻害する方法であって、該方法は、該活性の阻害を必要とする細胞または被験体に、有効量の実施形態１〜１０５のいずれかに記載の化合物、または請求項１０６に記載の薬学的組成物、または実施形態１１０に記載の組み合わせ物を投与する工程を包含する、方法。
１１３．前記ＪＡＫは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３である、実施形態１１２に記載の方法。
１１４．被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および／または予防するために使用される、実施形態１１２または１１３に記載の方法。
１１５．前記増殖性障害は、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頚部がん、胃癌腫、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、頭頸部がん、および膵がんからなる群より選択される、実施形態１１４に記載の方法。
１１６．前記化合物は、化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、およびＩ−４１からなる群より選択される、実施形態１１２〜１１５のいずれかに記載の方法。
１１７．式（ＩＩＩ）：
【化１４６】
0006564771.tif 000156
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（ＩＩＩ）において
Ｒ１は、
【化１４７】
0006564771.tif 000157
であり、ここでＲａは、ＣＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル−Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−（検出可能な標識）であり、ｍは、整数１〜４であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ５は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ６は、ＯＺで置換されたＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換された３員〜７員の環式環の一部分であり、ここでＺは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４は、必要に応じてＣ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換された、Ｃ２アルケニルであり；そして
Ｘは、Ｏ、必要に応じてハロで置換されたＣ１〜４アルキル、またはＮＲｂであり、ここでＲｂは、Ｈ、または必要に応じてハロで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｙは、必要に応じてハロで置換されたＣＨ、またはＮである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
１１８．Ｒａにおいて、Ｃ１〜４アルキルはＣ２アルキルである、実施形態１１７に記載の化合物。
１１９．ｍは３である、実施形態１１７または１１８に記載の化合物。
１２０．前記検出可能な標識はビオチンである、実施形態１１７〜１１９のいずれかに記載の化合物。
１２１．化合物Ｉ−４２である、実施形態１１７に記載の化合物。
１２２．試験において使用するための、実施形態１１７〜１２１のいずれかに記載の化合物。
【０４８０】
上記詳細な説明は、当業者が本発明を実施することを補助するために提供される。しかし、本明細書中に記載および特許請求される本発明は、本明細書中に開示される具体的な実施形態によって、範囲を限定されるべきではない。なぜなら、これらの実施形態は、本発明の数個の局面の説明であることが意図されるからである。任意の等価な実施形態は、本発明の範囲内であることが意図される。実際に、本発明の種々の改変は、本明細書中に図示および記載されるものに加えて、上記説明から当業者に明らかになり、これらの改変は、本発明の新規発見の趣旨および範囲から逸脱しない。このような改変もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０４８１】
本願において引用された全ての刊行物、特許、特許出願および他の参考文献は、各個々の刊行物、特許、特許出願または他の参考文献が、全ての目的でその全体が参考として援用されることが具体的に個々に示されると同程度まで、全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。本明細書中での参考としての援用は、このような文献が本発明に対する先行技術であることの承認であるとは解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６−１】
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【図６−２】
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