(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１２０】
0006530407.tif 000146
［式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
それにより、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの一つだけは、Ｎであり；
Ｒ１は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、一緒に、＝Ｏであり；
Ｙ１は、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ２は、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ３は、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ４は、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
それにより、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの一つだけは、Ｎであり；
Ｒ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３からなる群より選択され；
ｍは、１、２又は３であり；そして
ｎは、０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ３が、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｘ４が、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
それにより、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの一つだけが、Ｎであり；
Ｒ１が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３が、一緒に、＝Ｏであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ２が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ３が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ４が、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
それにより、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの一つだけが、Ｎであり；
Ｒ４が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
ｍが、１であり；そして
ｎが、１である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、それぞれＣＨであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであり；
ｍ及びｎが、それぞれ１であり；
Ｙ１及びＹ４が、それぞれＣＨであり；そして
Ｙ２及びＹ３が、それぞれＣＦである、
請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれＣＨであり、そしてＸ４がＮであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＣ１−６−アルキルであり； 
ｍ及びｎが、それぞれ１であり；そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、それぞれＣＨである、
請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ’：
【化１２１】
0006530407.tif 000147
［式中、
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｘ３が、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｘ４が、ＮＯであり；
Ｒ１が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３が、一緒に、＝Ｏであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ２が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ３が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ４が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
それにより、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの一つだけが、Ｎであり；
Ｒ４が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３からなる群より選択され；
ｍが、１、２又は３であり；そして
ｎが、０又は１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれＣＨであり、そしてＸ４がＮＯであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＣ１−６−アルキルであり； 
ｍ及びｎが、それぞれ１であり；そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、それぞれＣＨである、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれＣＨであり、そしてＸ４がＮＯであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであり； 
ｍ及びｎが、それぞれ１であり；そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、それぞれＣＨである、
請求項５記載の化合物。
【請求項８】
下記：
（１Ｒ）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
（１Ｓ）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジフルオロ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジメトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジメチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−メトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｒ）−４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｒ）−５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｓ）−４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｓ）−５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（トリメチルシリル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（４−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（５，５−ジメチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１−オキシド−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
２’−スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イルスピロ［インダン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン、
２’−スピロ［７Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルスピロ［インダン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン、
３−（クロロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（ジフルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（フルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
３−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
４−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
４−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジフルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５，６−ジヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジメトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジメチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−ブロモ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−クロロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−フルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、及び
７−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
下記：
（＋）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
（−）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジフルオロ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジメトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジメチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−メトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ、
１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ、
（−）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
（＋）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（トリメチルシリル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（４−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（５，５−ジメチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
２’−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（クロロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（ジフルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（フルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
３−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
４−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
４−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジフルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５，６−ジヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジメトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジメチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−ブロモ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−クロロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−フルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、及び
７−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
からなる群より選択される、請求項１〜４及び８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
下記：
１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジフルオロ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｒ）−５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（５，５−ジメチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
５，６−ジフルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５，６−ジヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、及び
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン
からなる群より選択される、請求項１〜４、８及び９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２’−（６−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、及び
２’−（３−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
からなる群より選択される、請求項１〜４及び８〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オンである、請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１２２】
0006530407.tif 000148
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１２３】
0006530407.tif 000149
［式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１−４及びＹ１−４は、請求項１の式（Ｉ）において定義されるとおりである］で示される化合物と反応させる工程を含む、方法。
【請求項１４】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動、位相シフト睡眠障害、又は時差ぼけの状態において、末梢及び中枢で作用する治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動、位相シフト睡眠障害、又は時差ぼけの状態において、末梢及び中枢で作用するための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動、位相シフト睡眠障害、又は時差ぼけの状態の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用するスピロ−オキサゾロン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医薬としての使用を提供する。本化合物は、バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動及び位相シフト睡眠障害、特に時差ぼけの状態において、末梢及び中枢で作用する治療として有用である。
【０００２】
技術分野
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006530407.tif 000002
［式中、置換基及び変数は、後述及び特許請求の範囲に記載したとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
本化合物は、自閉症スペクトラム障害の処置に有用な、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストである。
【０００４】
背景技術
全てクラスＩのＧタンパク質共役型受容体に属する、三つのバソプレッシン受容体が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣内で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体内で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓内で発現され、そこで水再吸収を調節し、そしてバソプレシンの抗利尿作用を仲介する（Robb, et al.）１。したがって、Ｖ２受容体において活性を有する化合物は、血液恒常性に副作用を引き起こし得る。
【０００５】
オキシトシン受容体は、バソプレシン受容体ファミリーと関連しており、そして脳及び末梢において神経ホルモン、オキシトシンの作用を仲介する。オキシトシンは、中枢抗不安作用を有すると考えられている（Neumann）２。したがって、中枢オキシトシン受容体アンタゴニズムは、不安惹起作用をもたらす恐れがあり、それは望ましくない副作用とみなされている。
【０００６】
脳内で、バソプレシンは、神経モジュレーターとして作用し、そしてストレスの間、扁桃体内で上昇する（Ebner et al.）３。ストレスの多い生活上の出来事が、大うつ病及び不安症を誘起することがあり（Kendler et al.）４、そして両方とも非常に高い同時罹患率を有し、不安症はしばしば大うつ病に先行する（Regier et al.）５ということが公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳内で、特に、不安の調節において重要な役割を果たしている扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において広範囲に発現される。実際、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、開放場及び明暗箱内で、不安行動の減少を示す（Bielsky et al.）６。中隔内へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注射を使用したＶ１ａ受容体の下方制御も、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf et al.）７。バソプレシン又はＶ１ａ受容体は、他の神経心理学的障害にも関与しており：遺伝研究は、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターにおける配列多型を自閉症スペクトラム障害に関連付けており（Yirmiya et al.）８、バソプレシンの鼻腔内投与がヒト男性において攻撃性に影響を及ぼすことが示され（Thompson et al.）９、そしてバソプレシンレベルが統合失調症患者（Raskind et al.）１０及び強迫性障害を患う患者（Altemus et al.）１１において上昇することが見出された。
【０００７】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会性及び言語における欠陥を特徴とする臨床的に多様な病態である。ＡＳＤは、情動的関係を構築することに対する生来の能力欠如、社会的相互交流、言語及び非言語コミュニケーションにおける行動異常、定型化した動作及び繰り返しの動きと関連する周辺環境への乏しい興味を含む、広範囲な異常を含む（Bourreau et al, 2009）１２。現在までの研究は、遺伝的素因が関与し得るが、環境因子も考慮されなければならないことを示している（Bourgeron, 2009）１３。現時点ではＡＳＤへの効果的な生物学的／薬学的処置は存在しない。
【０００８】
視交叉上核（ＳＣＮ）は、概日リズムを調節する体の内因性時計であり、２４時間の概日リズムでバソプレシンを生産及び放出する（Schwartz et al. 1983）１５バソプレシン神経細胞が豊富であることが知られている（Kalseek et al. 2010）１４。概日リズムに対するバソプレシンの主要な調節効果は、従来技術によって実証することができなかった。点突然変異に起因してバソプレシン天然欠損ラット系統である、ブラットルボロー（Brattleboro）ラットは、その概日リズムに明白な欠陥を有していない（Groblewski et al. 1981）１６。ハムスターのＳＣＮへのバソプレシンの直接の注射は、概日性位相変化に影響を及ぼさなかった（Alberts et al. 1984）１７。対照的に、バソプレシン受容体は、より微妙な方法で体内時計を調節することが示された。Yamaguchi et al(2013)１８は、Ｖ１ａノックアウトマウス及びＶ１ａ／Ｖ１ｂダブルノックアウトマウスが、概日位相前進又は概日位相後退（ヒトの時差ぼけを模倣した実験）の後に、新たな明／暗サイクルに対してより迅速に再同調を示すことを実証した。同様の結果が、ＳＣＮに対するミニポンプによる直接的なＶ１ａ及びＶ１ｂの小分子アンタゴニストの混合物の長期投与後に得られた。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上記化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびにＶ１ａ受容体の調節、特にＶ１ａ受容体アンタゴニズムに関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用である。本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤を提供することである。理由は、Ｖ１ａ受容体に対する選択性が、先に論じたような望ましくないオフターゲット関連副作用を引き起こす可能性を低くすると期待されるためである。
【００１０】
本説明で使用される一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１１】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独で又は他の基との組合わせで、直鎖状又は分岐鎖状（単一分岐又は多分岐）であり得る炭化水素基（ここで、該アルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピルなどを表す。特定の「Ｃ１−６アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。具体的な基は、メチルである。
【００１２】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合わせで、１個又は複数個のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特に１〜３個のハロゲン（「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」）、具体的な１個のハロゲン又は３個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、「フルオロ−Ｃ１−６−アルキル」である。例は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３である。
【００１３】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、−ＯＨを指す。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合わせで、直鎖状又は分岐鎖状（単一分岐又は多分岐）であり得る−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基（ここで、該アルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４−アルコキシ」）。具体的な基は、ＯＭｅである。
【００１６】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適している塩を指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン−スルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特定なのは、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００１７】
用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００１８】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む製品、ならびに特定の成分を特定の量で混合することに直接又は間接的に由来する任意の製品を包含する。特にそれは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む製品、ならびに任意の２種以上の成分の組合わせ、複合体形成若しくは凝集に直接又は間接的に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用に由来する、任意の製品を包含する。
【００１９】
用語「最大半量阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−log ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、ここでは、値が高いほど、効力が指数関数的により大きいことを示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば用いる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）等式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を表わす。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、競争リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定の阻害剤が受容体の５０％を占有する濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−log Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここでは、値が高いほど、効力が指数関数的により大きいことを示す。
【００２０】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's“The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.” in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義されているように、別の化合物の作用を減退させるか又は防ぐ化合物を示す。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を弱める化合物を指す。「競合的アンタゴニスト」は、受容体の、アゴニストと同じ部位に結合するが、受容体を活性化せず、こうしてアゴニストの作用を阻止する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック（非アゴニスト）部位に結合して、受容体の活性化を防ぐ。「可逆的アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合し、したがって「ウォッシュアウト」することができる。「不可逆的アンタゴニスト」は、受容体に共有結合し、そして競合リガンド又はウォッシュすることのいずれによっても排除することはできない。
【００２１】
「治療的有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される際、その疾患状態についてかかる処置を有効にするのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置する疾患状態、処置する疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与の経路及び形態、担当医又は獣医の判断ならびに他の要因に依存して変化する。
【００２２】
用語「本明細書において定義されるとおり」及び「本明細書において記載されるとおり」は、変数について言及するとき、変数の広い定義、ならびに、記載がある場合、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義を参照により組み込む。
【００２３】
用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応させること」は、化学反応について言及するとき、２種以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、指定及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。当然のことながら、指定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組合わせから直接的に生じなくてもよく、すなわち、混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在し得、これが最終的に指定及び／又は所望の生成物の形成を導く。
【００２４】
用語「芳香族」は、文献、特にＩＵＰＡＣ１９において定義されるとおり、芳香族性の慣用的概念を示す。
【００２５】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、医薬製品を処方する際に使用される、治療活性を有さず、かつ非毒性である任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、又は滑沢剤を示す。
【００２６】
用語「自閉症スペクトラム症」及び「自閉症スペクトラム障害」は、広汎性発達障害として分類される状態を集約する。これには、非限定的に、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ／pervasive developmental disorder not otherwise specified）、小児期崩壊性障害、レット症候群及び脆弱Ｘ（特に自閉症）が含まれる。これらの障害は、一般的に、社会的欠損、コミュニケーションの難しさ、ステレオタイプ又は反復的な行動及び興味、ならびに認知遅延によって特徴付けられる。
【００２７】
用語「位相シフト睡眠障害」は、概日リズムにおける、すなわち、生物、例えばヒトによって生成される約２４時間のサイクルにおける乱れとして分類される状態を集約する。位相シフト睡眠障害には、非限定的に、時差ぼけのような一過性障害、又は仕事、社会的責任、若しくは病気に起因する変更された睡眠スケジュール、ならびに睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ／delayed sleep-phase syndrome）、睡眠相後退タイプ（ＤＳＰＴ／delayed sleep-phase type）、睡眠相前進症候群（ＡＳＰＳ／advanced sleep-phase syndrome）、及び不規則な睡眠−覚醒サイクルのような慢性障害が含まれる。
【００２８】
語句「それにより、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの一つだけは、Ｎである」とは、Ｘ１−４の最大一つは、Ｎであり、そして残りの基は、それぞれ個々にＣ−Ｒ１であるか、又は、全てのＸ１−４は、それぞれ個々にＣ−Ｒ１であることを意味する。
【００２９】
語句「それにより、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの一つだけは、Ｎである」とは、Ｙ１−４の最大一つは、Ｎであり、そして残りの基は、それぞれ個々にＣ−Ｒ４であるか、又は、全てのＹ１−４は、それぞれ個々にＣ−Ｒ４であることを意味する。
【００３０】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【化２】
0006530407.tif 000003
［式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
それにより、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの一つだけは、Ｎであり；
Ｒ１は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３は、一緒に、＝Ｏであり；
Ｙ１は、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ２は、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ３は、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ４は、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
それにより、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの一つだけは、Ｎであり；
Ｒ４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３からなる群より選択され；
ｍは、１、２又は３であり；そして
ｎは、０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００３１】
本発明の特定の実施態様は、
Ｘ１が、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１又はＮであり；
Ｘ３が、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｘ４が、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
それにより、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの一つだけが、Ｎであり；
Ｒ１が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３が、一緒に、＝Ｏであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ２が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ３が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ４が、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
それにより、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの一つだけが、Ｎであり；
Ｒ４が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
ｍが、１であり；そして
ｎが、１である、
本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００３２】
本発明の特定の実施態様は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、それぞれＣＨであり；
Ｒ２が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３が、一緒に、＝Ｏであり；
ｍ及びｎが、それぞれ１であり；
Ｙ１及びＹ４が、それぞれＣＨであり；そして
Ｙ２及びＹ３が、それぞれＣＦである、
本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００３３】
本発明の特定の実施態様は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、それぞれＣＨであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであり；
ｍ及びｎが、それぞれ１であり；
Ｙ１及びＹ４が、それぞれＣＨであり；そして
Ｙ２及びＹ３が、それぞれＣＦである、
本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００３４】
本発明の特定の実施態様は、
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｘ３が、Ｃ−Ｒ１であり；
Ｘ４が、Ｃ−Ｒ１又はＮＯであり；
Ｒ１が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ２及びＲ３が、一緒に、＝Ｏであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ２が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ３が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
Ｙ４が、Ｃ−Ｒ４又はＮであり；
それにより、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの一つだけが、Ｎであり；
Ｒ４が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３からなる群より選択され；
ｍが、１、２又は３であり；そして
ｎが、０又は１である、
本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物の中間体又はその薬学的に許容し得る塩に言及する。
【００３５】
本発明の特定の実施態様は、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれＣＨであり、そしてＸ４がＮＯであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＣ１−６−アルキルであり； 
ｍ及びｎが、それぞれ１であり；そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、それぞれＣＨである、
本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物の中間体に言及する。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれＣＨであり、そしてＸ４がＮＯであり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれＨであり； 
ｍ及びｎが、それぞれ１であり；そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、それぞれＣＨである、
本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物の中間体に言及する。
【００３７】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ１が、ＣＨ又はＣ−ハロゲンである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ１が、ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ又はＣ−Ｆである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ１が、ＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４０】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ２が、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ−Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ−ＯＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ２が、ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３又はＣ−ＯＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ２が、ＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ３が、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ−Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ−ＯＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４４】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ３が、ＣＨ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３又はＣ−ＯＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ３が、ＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ４が、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＣ−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ４が、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ又はＣ−Ｆである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４８】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ４が、ＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００４９】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、それぞれＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、それぞれＣＨであり、そしてＸ１が、Ｎである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４が、それぞれＣＨであり、そしてＸ２が、Ｎである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４が、それぞれＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれＣＨであり、そしてＸ４が、Ｎである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｈ又はＭｅである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｈである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｈ又はＭｅである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｈである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、一緒に、＝Ｏである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、ｍが、１であり、そしてｎが、０又は１である、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、ｍが、１であり、そしてｎが１である、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、ｍが、２であり、そしてｎが、０又は１である、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、ｍが、３であり、そしてｎが、０である、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ１が、ＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ２が、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ−Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ−ＯＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ２が、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３又はＣ−ＯＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ２が、ＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００６９】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ３が、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ−ＯＨ又はＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３である、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７０】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ３が、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ２Ｆ、Ｃ−ＣＨＦ２、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＯＨ又はＣ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７１】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ３が、ＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７２】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ４が、ＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、それぞれＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、Ｙ１、Ｙ３及びＹ４が、それぞれＣＨであり、そしてＹ２が、Ｎである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれＣＨであり、そしてＸ４が、Ｎであり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれＣ１−６−アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれＣ１−６−アルキルであり、ｍ及びｎが、それぞれ１であり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、それぞれＣＨである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、下記：
（１Ｒ）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
（１Ｓ）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジフルオロ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジメトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジメチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−メトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｒ）−４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｒ）−５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｓ）−４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｓ）−５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（トリメチルシリル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（４−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（５，５−ジメチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１−オキシド−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
２’−スピロ［５Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イルスピロ［インダン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン、
２’−スピロ［７Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルスピロ［インダン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン、
３−（クロロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（ジフルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（フルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
３−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
４−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
４−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジフルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５，６−ジヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジメトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジメチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−ブロモ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−クロロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−フルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、及び
７−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
からなる群より選択される、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、下記：
（＋）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
（−）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジフルオロ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジメトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジメチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−メトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ、
１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ、
（−）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
（＋）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（トリメチルシリル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（２−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（４−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（５，５−ジメチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
２’−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（クロロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（ジフルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−（フルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
３−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
４−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
４−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジフルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５，６−ジヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジメトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５，６−ジメチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−ブロモ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−クロロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−フルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、及び
７−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
からなる群より選択される、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、下記：
１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジフルオロ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５，６−ジヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−（５−ヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（２Ｒ）−５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（５，５−ジメチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（６−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン、
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン、
５，６−ジフルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
５，６−ジヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
５−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
６−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、及び
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン
からなる群より選択される、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００７９】
本発明の特定の実施態様は、下記：
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２’−（６−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、
２’−（３−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン、及び
２’−（３−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
からなる群より選択される、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オンである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００８１】
本発明の特定の実施態様は、５，６−ジフルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オンである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オンである、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００８３】
特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
0006530407.tif 000004
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006530407.tif 000005
［式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１−４及びＹ１−４は、式（Ｉ）について本明細書において先に定義されるとおりである］で示される化合物と反応させる工程を含む、方法に関する。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において定義されるとおりの方法により調製される、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニズムに関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動及び位相シフト睡眠障害、特に時差ぼけの状態において、末梢及び中枢で作用する治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物に言及する。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物に言及する。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動及び位相シフト睡眠障害、特に時差ぼけの状態において、末梢及び中枢で作用するための医薬の製造のための、本明細書において記載されるとおりの式Ｉの化合物の使用に言及する。
【００９０】
本発明の特定の実施態様は、バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動及び位相シフト睡眠障害、特に時差ぼけの状態において末梢及び中枢で作用する、本明細書において記載されるとおりの化合物の使用のための方法であって、該式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に言及する。
【００９１】
更に、本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体ならびにそれらの溶媒和物を包含する。
【００９２】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じることができる。分子上のさまざまな置換基の性質に応じて、追加的な不斉中心が存在する場合もある。こうしたそれぞれの不斉中心により、２つの光学異性体が独立的に生成され、また可能性のあるすべての光学異性体及びジアステレオマーが、混合物として、また純粋であるか又は部分的に精製した化合物として、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのこのような異性体型を含むことを意図する。これらのジアステレオマーの個別の合成、又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野で知られているとおり、本書で開示する方法論の適切な修正により達成され得る。これらの絶対的な立体化学は、必要に応じて、公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定され得る。所望であれば、化合物のラセミ混合物は、それぞれのエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、当技術分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成し、それに続いて、分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準方法により個々のジアステレオマーを分離することにより実施することができる。
【００９３】
式１の化合物は、以下の方法に従って調製することができる。
【００９４】
方法は、以下の一般スキームＡ〜Ｈ及び一般手順Ｉ〜ＸＸＩＩＩにより詳細に説明される。
【化５】
0006530407.tif 000006
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の第二級アミンと式（ＩＩＩ）の２−アミノ−オキサゾール−４−オンとの熱縮合により調製することができる。式（ＩＩ）の第二級アミンは、市販されているか、又は当技術分野の公知の方法若しくは本明細書に後述される方法により調製することができるのいずれかである。式（ＩＩＩ）の２−アミノ−オキサゾール−４−オンは、当技術分野の公知の方法又は本明細書に後述される方法により調製することができる。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の合成は、本明細書に後述される一般スキームＤ〜Ｉに概説される。一般スキーム１は、一般手順ＸＸＩにより本明細書において以下に更に例証される。
【００９６】
【化６】
0006530407.tif 000007
【００９７】
式（Ｖ）の化合物は、ジクロロメタン中、式（ＩＩ）の第二級アミンとクロロアセチルイソシアナート（ＩＶ）との反応により、その後、テトラヒドロフラン中、室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンでのウレア−中間体の処理により、調製することができる。
【００９８】
【化７】
0006530407.tif 000008
【００９９】
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、当技術分野における公知の方法に従って、例えば、式（Ｖ）の化合物を有機塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）及び３−ブロモプロパ−１−イン（ＶＩ）で連続処理することにより、式（Ｖ）の化合物から調製することができる。式（Ｉ−ａ）の化合物は、溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、触媒（例えば、クロロ（ペンタメチル−シクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ））を用い、０℃〜７５℃の間の温度で、式（ＩＸ）のアルキンでの式（ＶＩＩＩ）の化合物の環化により調製することができる。式（ＸＩ）の化合物は、当技術分野における公知の方法に従って、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を有機塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）及びブロモアセトニトリル（Ｘ）で連続処理することにより、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。式（Ｉ−ｂ）の化合物は、溶媒（例えば、トルエン）中、触媒（例えば、シクロペンタジエニルコバルトジカルボニル）を用い、０℃〜７５℃の間の温度で、式（ＩＸ）のアルキンでの式（ＸＩ）の化合物の環化により調製することができる。一般スキーム３は、一般手順ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩにより本明細書において以下に更に例証される。
【０１００】
【化８】
0006530407.tif 000009
【０１０１】
式（ＩＩＩ）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体は、アルコール（例えば、tert−ブタノール）中、塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）及び乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブ４Ａ）を用い、グアニジウム塩酸塩（ＸＩＩＩ）での式（ＸＩＩ）のα−ヒドロキシエステルの環化により調製することができる。一般スキーム４は、一般手順ＸＸにより本明細書において以下に更に例証される。
【０１０２】
【化９】
0006530407.tif 000010
【０１０３】
式（ＸＩＩ）のα−ヒドロキシエステル中間体は、溶媒（メタノール又はエタノールのような）と濃塩酸との混合物中、撹拌することのような標準条件下、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）のシアノヒドリン中間体、又は該両方の混合物（これらは、当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って調製する）の処理により調製することができる。代替的に、式（ＸＩＩ）の中間体は、Pinnerタイプ条件下、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）の化合物、又は該両方の混合物の処理により、続いて水でのイミド酸中間体の処理により得ることができる。式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）のシアノヒドリンは、当技術分野において周知の方法及び出発物質により、例えば、ジクロロメタン中、室温で、触媒（例えば、銅トリフラート）を使用して、トリメチルシリルシアニドでの式（ＸＩＶ）のケトンの処理により、調製することができる。代替的に、式（ＸＶ）の中間体は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、室温で、触媒（例えば、ランタン（ＩＩＩ）トリイソプロポキシド）を使用し、アセトンシアノヒドリンを用いて又はシアン化水素［これは、シアン化物の塩（例えば、シアン化カリウム又はシアン化ナトリウム）及び酸（例えば、塩酸）からその場で調製することができる］を用いて、式（ＸＩＶ）のケトンの処理により調製することができる。式（ＸＶＩＩ）のα−ヒドロキシ酸中間体は、酸（例えば、濃塩酸）中、式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）のシアノヒドリン、又は該両方の混合物を処理することにより調製することができる。式（ＸＩＩ）のα−ヒドロキシエステル中間体は、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）中、触媒量の酸（例えば、濃硫酸）でのエステル化による式（ＸＶＩＩ）のα−ヒドロキシ酸中間体の処理により調製することができる。一般スキーム５は、一般手順ＸＶ〜ＸＶＩＩＩにより本明細書において以下に更に例証される。
【０１０４】
【化１０】
0006530407.tif 000011
【０１０５】
式（ＸＸ）のマロン酸ジ−エステル中間体は、式（ＸＩＸ）（式中、ＬＧは、ハロゲン又はスルホニルのような脱離基である）の中間体（これは、市販されているか又は当技術分野において公知の方法により調製する）での市販のマロン酸エステルのアルキル化により調製することができる。式（ＸＸＩ）のマロン酸モノ−エステル中間体は、当技術分野において公知の方法、例えば、ジクロロメタン中、室温で、トリフルロ酢酸での処理による、式（ＸＸ）の中間体の脱保護により調製することができる。式（ＸＸＩＩ）のインダン−２−カルボン酸中間体は、溶媒（ジメチルスルホキシドのような）中、水及びリチウムクロリドの存在下、１８０℃で、式（ＸＸＩ）の中間体の脱炭酸反応により調製する。式（ＸＩＩ）のα−ヒドロキシエステル中間体は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、塩基（リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような）での式（ＸＸＩＩ）の中間体の処理により、続いてカンファースルホニルオキサジリジンでのα−ヒドロキシル化により、得ることができる。一般スキーム６は、一般手順ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＩＸにより本明細書において以下に更に例証される。
【０１０６】
【化１１】
0006530407.tif 000012
【０１０７】
式（ＸＩＶ）のインダン−２−オン中間体は、式（ＸＸＩＶ）のジアゾケトン中間体（これは、アセトニトリル中、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタンでの式（ＸＸＩＩＩ）の酸クロリドの処理により調製することができる）の、ロジウム（Rhodium）触媒分子内環化により得ることができる。一般スキーム７は、一般手順Ｘにより本明細書において以下に更に例証される。
【０１０８】
【化１２】
0006530407.tif 000013
【０１０９】
式（ＩＩ）のアミン中間体は、本明細書において以下に記載されるように調製することができる：  パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンからその場で形成される）及び無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、式（ＸＸＶ）の芳香族ハライド（これは、市販されているか又は当技術分野において公知の方法により調製する）と、式（ＸＸＶＩ）のボロン酸エステルとのクロスカップリング反応により、式（ＸＸＶＩＩ）のテトラヒドロピリジン誘導体を与える。１，４−ジオキサン／水の混合物中、ヨウ素及び酸化銀（Ｉ）を用いるか、又は水／アセトニトリルの混合物中、ヨウ素及びヨウ化カリウムを用いて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を環化させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）のスピロヨード−ピペリジンを与えることができる。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、水素化分解条件［例えば、パラジウム担持炭及び有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で水素ガスを使用するか、又は水素化トリ−ｎ−ブチルスズ及びラジカル開始剤（例えば、アゾビスイソブチロニトリル）を使用する］下で、得ることができる。酸性条件（例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）下で、式（ＸＸＩＸ）の化合物のＮ−ＢＯＣ−脱保護により、式（ＩＩ）のアミン中間体を与える。一般スキーム８は、一般手順Ｉ〜ＩＶ及びＶＩＩＩ〜ＩＸにより本明細書において以下に更に例証される。
【０１１０】
【化１３】
0006530407.tif 000014
【０１１１】
式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）及び（ＩＩ−ｂ）のアミン中間体は、本明細書において以下に記載されるように調製することができる：  式（ＸＸＸＩＩＩ）の２−ブロモ安息香酸誘導体を、アルキルリチウム試薬を用いる脱プロトン化及び臭素−リチウム交換により二重リチオ化し、その後、１−ベンジルピペリジン−４−オン（ＸＸＸ）に付加して、式（ＸＸＸＩＶ）のスピロラクトン誘導体を導く。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、ボランで直接的にか、又は、段階的手順（水素化ジイソプロピルアルミニウム、ピリジン及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンの存在下での無水酢酸、及び三フッ化ホウ素の存在下のトリエチルシランを用いる連続処理）を使用するかのいずれかで還元して、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を生成することができる。式（ＸＸＸＶ）の２−ブロモアリール置換ベンジル酸アルコール誘導体（これは、市販されているか、又は当技術分野において公知の方法により調製される）を、マグネシウム、又はグリニャール試薬若しくはアルキルリチウム試薬を用いるＯ−脱プロトン化及び臭素−金属交換により二重メタル化し、その後、１−ベンジルピペリジン−４−オン（ＸＸＸ）に付加して、式（ＸＸＸＶＩ）のジオール誘導体を導く。塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用し、メタンスルホニルクロリドでの式（ＸＸＸＶＩ）のジオール誘導体の環化により、式（ＸＸＸＶＩＩ）のスピロ誘導体を導く。イソプロピルマグネシウムクロリドで式（ＸＸＸＩ）の化合物（これは、市販されているか、又は当技術分野において公知の方法により調製される）の処理により、グリニャール試薬の形成を導き、これを１−ベンジルピペリジン−４−オン（ＸＸＸ）のカルボニル部分に付加して、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を形成する。パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンからその場で形成される）及びアミン塩基の存在下、一酸化炭素での式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の処理により、式（ＸＸＸＩＶ）のスピロラクトン化合物を形成する。式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）及び（ＩＩ−ｂ）のアミン誘導体は、それぞれ式（ＸＸＸＩＶ）及び（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の、パラジウム触媒水素化分解によりＮ−脱ベンジル化することで得られる。一般スキーム９は、一般手順ＶＩ〜ＶＩＩにより本明細書において以下に更に例証される。
【０１１２】
【化１４】
0006530407.tif 000015
【０１１３】
式（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）の化合物は、本明細書において以下に記載されるように調製することができる：  式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＮ−オキシド中間体は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、室温で、適切な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）での式（Ｉ−ｃ）の化合物の処理により得ることができる。その結果としての式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＮ−オキシド中間体を、２，４，６−トリメチルピリジンの存在下、過剰量の無水酢酸中で加熱し、続いて、室温で、メタノール中の触媒量のナトリウムメトキシドでの処理により、式（Ｉ−ｄ）の化合物と式（Ｉ−ｅ）の化合物との混合物を与えることができ、これは、クロマトグラフィー又は結晶化のような適切な方法により分離されることができる。代替的に、式（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）の化合物のＯ−アセチル化前駆体は、メタノール中のナトリウムメトキシドでの処理の前に、クロマトグラフィー又は結晶化のような適切な方法により分離されることができる。
【０１１４】
酸との対応する薬学的に許容し得る塩は、当業者には公知の標準法により、例えば、式Ｉの化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦ）に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、濾過によるか、又はクロマトグラフィーにより、通常単離することができる。塩基との薬学的に許容し得る塩への式Ｉの化合物の変換は、かかる塩基でのかかる化合物の処理により実施できる。かかる塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の化合物の溶液への１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である］）の添加、そして、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することである。
【０１１５】
その調製法が実施例に記載されない限り、式Ｉの化合物、更には全ての中間体生成物は、類似法によるか、又は本明細書に記載される方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において公知であるか、又は当該分野において公知の方法によるか、若しくはそれと同様に調製することができる。
【０１１６】
当然のことながら、本発明における一般式Ｉの化合物は、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供するために、官能基で誘導体化され得る。
【０１１７】
薬理学的試験
ヒトＶ１ａ受容体は、全ヒト肝臓ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローン化した。コード配列は、増幅配列の同一性を確認するための配列決定後に発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体への本発明の化合物の親和性を証明するために、結合試験を実施した。発現ベクターで一過性トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から細胞膜を調製して、以下のプロトコールにより２０リットル発酵槽で増殖させた。
【０１１８】
５０ｇの細胞を３０mlの新たに調製した氷冷Lysis緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２（ｐＨ＝７．４に調整）＋プロテアーゼインヒビターのコンプリートカクテル（Roche Diagnostics））に再懸濁する。Polytronで１分間ホモジナイズして、氷上で２×２分間８０％の強度で超音波処理する（Vibracell超音波発生装置）。この調製物を５００ｇで２０分間４℃にて遠心分離し、ペレットを廃棄し、上清を４３，０００ｇで１時間４℃にて遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットを、１２．５mlのLysis緩衝液＋１２．５mlショ糖２０％に再懸濁して、Polytronを用いて１〜２分間ホモジナイズする。タンパク質濃度を、Bradford法により求めて、使用まで−８０℃でアリコートを保存する。結合試験には、６０mgのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）を結合緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中で膜のアリコートとミキシングにより１５分間混合する。次に５０μLのビーズ／膜混合物を９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて５０μLの４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）を加える。全結合測定には１００μLの結合緩衝液をそれぞれのウェルに加え、非特異的結合には１００μLの８．４mM冷バソプレシンを、そして化合物試験には１００μLの２％ＤＭＳＯ中の各化合物の連続希釈液を加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離して、Packard Top-Countでカウントする。非特異的結合のカウントを各ウェルから差し引き、そしてデータは１００％と設定した最大特異的結合に対して正規化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線をフィットさせ、そしてＫｉはCheng-Prussoff方程式を用いて算出する。
【０１１９】
以下の代表的データは、本発明の化合物のヒトＶ１ａ受容体に対する拮抗作用を示す：
【表１】
0006530407.tif 000016
0006530407.tif 000017
0006530407.tif 000018
0006530407.tif 000019
0006530407.tif 000020
0006530407.tif 000021
0006530407.tif 000022
0006530407.tif 000023
0006530407.tif 000024
0006530407.tif 000025
0006530407.tif 000026
0006530407.tif 000027
0006530407.tif 000028
0006530407.tif 000029
0006530407.tif 000030
【０１２０】
医薬組成物
式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば、製剤の形で使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的に達成することができる。
【０１２１】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１２２】
本製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝化剤、マスキング剤又は酸化防止剤のような、薬学的に許容し得る補助物質を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１２３】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、本発明により提供され、同様に、１種以上の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩、及び所望であれば１種以上の他の治療有用物質を、１種以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを含むこれらの製造方法も提供される。
【０１２４】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然、各特定例における個々の要求で調整されなければならない。経口投与の場合に、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変化させることができる。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして投与してもよく、そして更に、上限はまた、適応があると認められるときにはこれを超えることができる。
【０１２５】
以下の実施例は、本発明を限定することなく例証するものであるが、単にその代表例として役立つ。本製剤は、好都合には約１〜５００mg、特に１〜１００mgの式Ｉの化合物を含有する。本発明の組成物の例は以下である：
【０１２６】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
【０１２７】
【表２】
0006530407.tif 000031
【０１２８】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥する。
３．  顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．  成分５を加えて、３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。
【０１２９】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【０１３０】
【表３】
0006530407.tif 000032
【０１３１】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１３２】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをそこに加え、充分に混合する。この混合物を機械で適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３３】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【０１３４】
【表４】
0006530407.tif 000033
【０１３５】
【表５】
0006530407.tif 000034
【０１３６】
製造手順
式Ｉの化合物を他の成分の温溶融液に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルは、常法により処理する。
【０１３７】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【０１３８】
【表６】
0006530407.tif 000035
【０１３９】
製造手順
坐剤基剤はガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合して、４５℃に冷却する。その後すぐに、微粉化した式Ｉの化合物をそこに加えて、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ入れ、冷却させる；次に坐剤を成形型から取り出し、個々にロウ紙又は金属箔に包装する。
【０１４０】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
【０１４１】
【表７】
0006530407.tif 000036
【０１４２】
製造手順
式Ｉの化合物をポリエチレングリコール400及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
【０１４３】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：
【０１４４】
【表８】
0006530407.tif 000037
【０１４５】
製造手順
式Ｉの化合物を乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合してサッシェに充填する。
【０１４６】
以下の表は、本文書内に使用される略語を列挙している。
【０１４７】
【表９】
0006530407.tif 000038
【０１４８】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例証のために提供される。これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に本発明を代表するものと考えるべきである。
【０１４９】
式（ＸＸＶ）のピリジン中間体
ピリジン中間体  １
（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノール
【化１５】
0006530407.tif 000039
テトラヒドロフラン（２４ml）中の２−クロロ−５−メチルニコチン酸（１．５ｇ、８．６mmol）及びトリエチルアミン（０．９２ｇ、１．３ml、９．１mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．９８ｇ、０．８７ml、９．１mmol）を０〜５℃で加えた。５分後、氷浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。固体を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗混合無水物を与えた。テトラヒドロフラン（１８ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ、９．１mmol）の溶液に、上記からの混合無水物をテトラヒドロフラン（９ml）中の溶液として−７８℃で約２０分間で加えた。撹拌を２時間続けた。反応混合物を、水（０．３４ml）、２M 水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ml）及び再び水（１．０２ml）の−７０℃での添加によりクエンチした。ドライアイス／アセトン浴を取り除き、撹拌を１時間続けた。沈殿物を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１．１ｇ、８２％）を白色の固体として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ： １５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５０】
ピリジン中間体  ２
２−（３−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１６】
0006530407.tif 000040
テトラヒドロフラン（１１６ml）中のメチル ３−ブロモピコリナート（５．０ｇ、２３mmol）の溶液に、約１５分間で、メチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中３M、１６ml、４９mmol）を０〜５℃で滴下した。３０分後、氷浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を２M 塩化水素水溶液（２３ml、４６mmol）でクエンチし、５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル（１００ml）と飽和塩化アンモニウム溶液（１００ml）とに分配した。層を分離した。水層をtert−ブチルメチルエーテル １００-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン５０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（４．２ｇ、７６％）を、ＮＭＲにより純度９０％を有する明黄色の油状物として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１６、２１８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５１】
ピリジン中間体  ３
２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化１７】
0006530407.tif 000041
テトラヒドロフラン（７７ml）中の２，３−ジブロモピリジン（５．５ｇ、２３mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２M、１５ml、３０mmol）を室温で加えた。反応混合物を４５分間撹拌した。アセトン（２．７ｇ、３．４ml、４６mmol）を室温で迅速なやり方で加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、２M 塩化水素水溶液（１５ml）でクエンチした。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１００ml）と水（１００ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル１００-mlの１回量×１で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液５０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（２．４ｇ、４８％）を明褐色の粘性油状物として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１６、２１８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５２】
式（ＸＸＶＩＩ）のtert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート中間体
一般手順Ｉ：  鈴木カップリング
１，２−ジメトキシエタン／水（４：１）中の式（ＸＸＶ）の芳香族複素環化合物、tert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．１〜１．５当量）及び炭酸カリウム（３当量）の溶液（０．２M ）に、酢酸パラジウム（II）（０．０５当量）及びトリフェニルホスフィン（０．１当量）を加える。反応混合物を９０℃で加熱し、６〜２４時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＸＶＩＩ）のtert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを与える。
【０１５３】
tert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート  １
tert−ブチル ４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１８】
0006530407.tif 000042
標記化合物を、一般手順ＸＸＶＩＩに従い、（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノール及びtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから、明黄色の粘性油状物として収率８９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５４】
tert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート  ２
tert−ブチル ４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化１９】
0006530407.tif 000043
標記化合物を、一般手順Ｉに従い、２−（３−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール及びtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから、無色の粘性油状物として収率３５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５５】
tert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート  ３
メチル ２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルニコチナート
【化２０】
0006530407.tif 000044
標記化合物を、一般手順Ｉに従い、メチル ２−クロロ−５−メチルニコチナート及びtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから、明褐色の油状物として収率７８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５６】
tert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート  ４
メチル ３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピコリナート
【化２１】
0006530407.tif 000045
標記化合物を、一般手順Ｉに従い、メチル ３−ブロモ−５−メチルピコリナート及びtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから、黄色の固体として収率７４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５７】
tert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート  ５
２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルニコチン酸
【化２２】
0006530407.tif 000046
１，４−ジオキサン（３８ml）中のメチル ２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルニコチナート（２．５ｇ、７．５mmol）と２M 水酸化ナトリウム水溶液（３８ml、７５mmol）との混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１２５ml）と水（１０ml）とに分配した。層を分離した。水層を２M 塩酸水溶液（３８ml、７５mmol）の添加により酸性化し、酢酸エチル １２５-mlの１回量×５で抽出した。酸性抽出物からの合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン（５０ml）及び酢酸エチル（５ml）中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（１．５ｇ、６４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５８】
tert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート  ６
３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピコリン酸
【化２３】
0006530407.tif 000047
１，４−ジオキサン（１５ml）中のメチル ３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピコリナート（１．０ｇ、３．１mmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（１５ml、３１mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、イソプロピルアセタート（５０ml）と水（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を２M 塩酸水溶液（１５ml、３１mmol）の添加により酸性化し、酢酸エチル ７５-mlの１回量×５で抽出した。酸性抽出物からの合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン（２０ml）及び酢酸エチル（２ml）中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（１．０ｇ、定量的）を白色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５９】
tert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート  ７
２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−メチルニコチン酸
【化２４】
0006530407.tif 000048
標記化合物を、一般手順Ｉに従い、２−クロロ−６−メチルニコチン酸及びtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから、白色の泡状物として収率３０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６０】
式（ＸＸＶＩＩＩ）のヨード−スピロピペリジン中間体
一般手順ＩＩ：  ヨウ素及び酸化銀（Ｉ）での環化
１，４−ジオキサン／水（７：１）中の式（ＸＸＶＩＩ）のtert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの溶液（０．０５〜０．１M ）に、ヨウ素（１．５当量）を室温で加える。反応混合物を３０分間撹拌する。少しずつの酸化銀（Ｉ）（１．５当量）の添加に続いて、２〜１６時間撹拌する。固体を濾過により除去し、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は酢酸エチル）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と無機塩基水溶液（例えば、１M 炭酸ナトリウム水溶液）とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブライン（５〜１０容量％の４０％重亜硫酸ナトリウム水溶液を含有）の１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＸＶＩＩＩ）のヨード−スピロピペリジンを与える。
【０１６１】
一般手順ＩＩＩ：  ヨウ素及びヨウ化カリウムでの環化
アセトニトリル中の式（ＸＸＶＩＩ）のtert−ブチル ４−アリール−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの溶液（０．３M ）及び１M 重炭酸ナトリウム水溶液（０．１M ）に、ヨウ素（１．５当量）を、次いで１M ヨウ化カリウム水溶液を室温で加える。反応混合物を２〜２４時間撹拌し、次に有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）の１回量×３で抽出する。合わせた有機層をブライン（５〜１０容量％の４０％重亜硫酸ナトリウム水溶液を含有）の１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＸＶＩＩＩ）のヨード−スピロピペリジンを与える。
【０１６２】
ヨード−スピロピペリジン中間体  １
tert−ブチル ３’−ヨード−７，７−ジメチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化２５】
0006530407.tif 000049
標記化合物を、一般手順ＩＩに従い、tert−ブチル ４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから、明黄色の固体として収率９４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４４５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６３】
ヨード−スピロピペリジン中間体  ２
tert−ブチル ３’−ヨード−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化２６】
0006530407.tif 000050
標記化合物を、一般手順ＩＩＩに従い、２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルニコチン酸から、オフホワイトの固体として収率８５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３８９［（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋］。
【０１６４】
ヨード−スピロピペリジン中間体  ３
tert−ブチル ３’−ヨード−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化２７】
0006530407.tif 000051
標記化合物を、一般手順ＩＩＩに従い、３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−メチルピコリン酸から、白色の固体として収率７５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４４５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６５】
ヨード−スピロピペリジン中間体  ４
tert−ブチル ３’−ヨード−３−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化２８】
0006530407.tif 000052
標記化合物を、一般手順ＩＩに従い、tert−ブチル ４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから、白色の固体として収率１４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４３１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６６】
ヨード−スピロピペリジン中間体  ５
tert−ブチル ３’−ヨード−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化２９】
0006530407.tif 000053
標記化合物を、一般手順ＩＩＩに従い、２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−メチルニコチン酸から、白色の固体として収率７７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３８９［（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋］。
【０１６７】
式（ＸＸＩＸ）のスピロピペリジン中間体
一般手順ＩＶ：  水素化分解（hydrogenolytic）脱ヨウ素化
式（ＸＸＶＩＩＩ）のヨード−スピロピペリジン中間体（１当量）を、溶媒（例えば、酢酸エチル）に溶解する（０．１M ）。溶媒が穏やかに泡立ち始めるまでフラスコを排気し、１０〜３０秒後にアルゴンで充填し戻す。この手順を２回繰り返す。有機塩基（例えば、トリエチルアミン）（１．５当量）及び触媒（例えば、１０％パラジウム担持活性炭）（０．１〜０．５当量）の添加の後、溶媒が泡立ち始めるまでフラスコを排気し、水素で充填し戻す。反応混合物を、水素ガス１barの雰囲気下、２４〜７２時間撹拌する。触媒をDecaliteでの濾過により除去し、溶媒（例えば、酢酸エチル）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＸＩＸ）のスピロピペリジン中間体を与える。
【０１６８】
一般手順Ｖ：  水素化トリブチルスズでの脱ヨウ素化
トルエン中の式（ＸＸＶＩＩＩ）のヨード−スピロピペリジン中間体（１当量）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．０５当量）の溶液（０．１M ）に、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３当量）を８５℃で滴下する。反応混合物を２４〜４８時間撹拌する。反応混合物を１M フッ化カリウム水溶液（５当量）で室温にてクエンチし、撹拌を２４時間続ける。層を分離する。水層をトルエンの１回量×１で抽出する。合わせた有機層をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（ＸＸＩＸ）のスピロピペリジンを与える。
【０１６９】
スピロピペリジン中間体１
tert−ブチル ３−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０１７０】
ａ）  tert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０】
0006530407.tif 000054
エタノール（８．０ml）中のtert−ブチル ３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（０．５１ｇ、１．６１mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．５３mmol）を少しずつ室温で加えた。撹拌を６時間続けた。反応混合物を水（６ml）でクエンチし、酢酸エチル（５０ml）と水（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチル ５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン ３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．３８ｇ、７３％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７１】
ｂ）  tert−ブチル ３−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化３１】
0006530407.tif 000055
テトラヒドロフラン（４．７ml）中のtert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３８ｇ、１．２mmol）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（０．００７ｇ、０．０５９mmol）及びトリエチルアミン（０．３５ml、２．５mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０９２ml、１．２mmol）を０〜５℃で加えた。５分後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で５時間続けた。反応混合物を５０℃で加熱し、３時間撹拌した。固体を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。水素化ナトリウム（０．０６２ｇ、１．４mmol）を濾液に０〜５℃で加えた。氷浴を取り外し、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水（１ml）でクエンチし、酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．２１ｇ、５７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７２】
スピロピペリジン中間体  ２
tert−ブチル ３−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化３２】
0006530407.tif 000056
標記化合物を、一般手順Ｖに従い、tert−ブチル ３’−ヨード−３−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、無色の粘性油状物として収率７７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７３】
スピロピペリジン中間体  ３
tert−ブチル ２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０１７４】
ａ）  tert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３３】
0006530407.tif 000057
テトラヒドロフラン（３．６ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．０６７ｇ、１．８mmol）の溶液に、１’−ベンジル−２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン（０．５４ｇ、１．８mmol）をテトラヒドロフラン（１．８ml）中の溶液として０〜５℃で加えた。１０分後、氷浴を取り外し、撹拌を１５時間続けた。反応混合物を、水（０．０６６ml）、２M 水酸化ナトリウム水溶液（０．０６６ml）、そして再び水（０．２ml）の添加により０〜５℃でクエンチした。反応混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンジル−ジ−オールとデス−ベンジル−ジ−オール中間体との混合物を与えた。エタノール（１７ml）中の該混合物及びジ−tert−ブチルジカルボナート（０．５５ｇ、２．５mmol）の溶液を、アルゴンでパージした。１０％パラジウム担持活性炭（０．１８ｇ、０．１７mmol）を加えた。フラスコを水素で充填し、１５時間撹拌した。触媒をDecaliteによる濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、ジ−ＢＯＣ中間体の混合物を与えた。１，４−ジオキサン（２ml）中のジ−ＢＯＣ中間体の混合物の溶液に、１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素溶液（２．１ｇ、２．０ml、８．０mmol）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン（３．６ml）中の粗 ４−（２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４５ml、３．２mmol）を室温で加えた。１０分間の撹拌に続き、室温でジ−tert−ブチル−ジカルボナート（０．２４ｇ、１．１mmol）を添加した。反応混合物を室温１５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（４０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン ４０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン ３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色の泡状物（０．１４ｇ、４０％）として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３２７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７５】
ｂ）  tert−ブチル ２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化３４】
0006530407.tif 000058
テトラヒドロフラン（２．２ml）中のtert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１４ｇ、０．４３mmol），触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン及びトリエチルアミン（０．１３ml、０．９１mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３４ml、０．４３mmol）を０〜５℃で加えた。５分後、氷浴を取り外し、反応混合物を７０℃に１５時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０１５ｇ、１１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７６】
スピロピペリジン中間体  ４
tert−ブチル ２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０１７７】
ａ）  tert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３５】
0006530407.tif 000059
エタノール（５．７ml）中のtert−ブチル ２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（０．３６ｇ、１．１３mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９４ｇ、２．４９mmol）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を１９時間撹拌した。反応混合物を水（３ml）でクエンチし、１時間撹拌し、酢酸エチル（４０ml）と水（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル ３０-mlの１回量×３で抽出した。合わせた有機層をブライン ３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．１６ｇ、４３％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７８】
ｂ）  tert−ブチル ２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化３６】
0006530407.tif 000060
テトラヒドロフラン（１．９ml）中のtert−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、０．４７mmol）、触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン及びトリエチルアミン（０．１４ml、０．９９mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３７ml、０．４７mmol）を０〜５℃で加えた。５分後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル（４０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル４０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．１１ｇ、７５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７９】
スピロピペリジン中間体  ５
tert−ブチル ７，７−ジメチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化３７】
0006530407.tif 000061
標記化合物を、一般手順ＩＶに従い、tert−ブチル ３’−ヨード−７，７−ジメチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として収率２４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８０】
スピロピペリジン中間体  ６
tert−ブチル ３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化３８】
0006530407.tif 000062
標記化合物を、一般手順Ｖに従い、tert−ブチル ３’−ヨード−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、白色の固体として収率８３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８１】
スピロピペリジン中間体  ７
tert−ブチル ２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化３９】
0006530407.tif 000063
標記化合物を、一般手順Ｖに従い、tert−ブチル ３’−ヨード−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、白色の固体として収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２６３［（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋］。
【０１８２】
スピロピペリジン中間体  ８
tert−ブチル ３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化４０】
0006530407.tif 000064
標記化合物を、一般手順Ｖに従い、tert−ブチル ３’−ヨード−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、白色の固体として収率７８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２６３［（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋］。
【０１８３】
式（ＸＸＸＩＶ）のＮ−ベンジルスピロピペリジン中間体
一般手順ＶＩ：
テトラヒドロフラン中の式（ＸＸＸＩＩＩ）のハロゲンカルボン酸（１当量）の溶液（０．５M ）に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M 溶液（２．０５当量）を−７８℃で加える。５〜３０分後、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１．０当量）を加える。反応混合物を３０〜６０分間撹拌し、次に２M 塩化水素水溶液でクエンチする。冷却浴を取り外し、撹拌を１〜２時間続ける。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×1又は２で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物の混合物をアセトンに溶解し（０．１〜０．３M ）、１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素溶液（２当量）を室温で滴下する。沈殿物を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋なスピロラクトン塩酸塩を与える。該塩を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と０．５〜１．０水酸化ナトリウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、式（ＸＸＸＩＶ）のＮ−ベンジルスピロピペリジン中間体を与える。
【０１８４】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  １
１’−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【化４１】
0006530407.tif 000065
標記化合物を、一般手順ＶＩに従い、２−ブロモ−６−メチル安息香酸及び１−ベンジルピペリジン−４−オンから、無定形の無色の固体として収率１０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３０８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８５】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  ２
１’−ベンジル−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【化４２】
0006530407.tif 000066
標記化合物を、一般手順ＶＩに従い、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸及び１−ベンジルピペリジン−４−オンから、白色の泡状物として収率２４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３５４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８６】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  ３
１’−ベンジル−２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン
【化４３】
0006530407.tif 000067
標記化合物を、一般手順ＶＩに従い、３−ブロモ−６−メチルピコリン酸及び１−ベンジルピペリジン−４−オンから、オフホワイトの固体として収率２１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８７】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  ４
１’−ベンジル−６−メチル−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【化４４】
0006530407.tif 000068
標記化合物を、一般手順ＶＩに従い、４−ブロモ−６−メチルニコチン酸及び１−ベンジルピペリジン−４−オンから、白色の固体として収率７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８８】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  ５
１’−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン
【化４５】
0006530407.tif 000069
標記化合物を、一般手順ＶＩに従い、５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸及び１−ベンジルピペリジン−４−オンから、黄色の油状物として収率１１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３２９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８９】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  ６
１’−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン
【化４６】
0006530407.tif 000070
テトラヒドロフラン（３．１ml）中の１’−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン（０．６０ｇ、１．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０１当量）の懸濁液に、０〜５℃で、トルエン中のジメチル亜鉛２M 溶液（０．５０ml、０．５５当量）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、褐色の固体として収率８７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９０】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  ７
１’−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１９１】
ａ）  １−ベンジル−４−（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール
【化４７】
0006530407.tif 000071
テトラヒドロフラン（１４ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２７ｇ、７．２mmol）の溶液に、１’−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２．２ｇ、７．２mmol）をテトラヒドロフラン（７ml）中の溶液として、０〜５℃で加えた。１０分後、氷浴を取り外し、撹拌を３日間続けた。反応混合物を、水（０．２７ml）、２M 水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ml）及び再び水（０．８１ml）の添加によりクエンチし、１時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（２．２ｇ、定量的）を白色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９２】
ｂ）  １−ベンジル−４−（２−（クロロメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール
【化４８】
0006530407.tif 000072
テトラヒドロフラン（２９ml）中の１−ベンジル−４−（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール（２．２ｇ、７．２mmol）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（０．０４４ｇ、０．３６mmol）及びトリエチルアミン（１２ml、１５mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５６ml、７．２mmol）を０〜５℃で加えた。５分後、氷浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン ３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（１．９ｇ、６４％）を、ＮＭＲにより純度約８０％を有する明黄色の粘性油状物として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９３】
ｃ）  １’−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【化４９】
0006530407.tif 000073
テトラヒドロフラン（２０ml）中の水素化ナトリウム（０．３３ｇ、６．９mmol）の混合物に、１−ベンジル−４−（２−（クロロメチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール（１．９ｇ、５．７mmol）を、テトラヒドロフラン（５ml）中の溶液として０〜５℃で加えた。氷浴を取り外し、撹拌を２０時間続けた。反応混合物を水（１ml）で０〜５℃にてクエンチし、酢酸エチル（５０ml）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル ５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン ３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．８ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ２９４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９４】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  ８
１’−ベンジル−５，５−ジメチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【０１９５】
ａ）  １−ベンジル−４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【化５０】
0006530407.tif 000074
テトラヒドロフラン（３７ml）中の２−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（２．４ｇ、１１mmol）の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム（１５ml、２３mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。１−ベンジルピペリジン−４−オン（２．５ｇ、１３mmol）を迅速なやり方でテトラヒドロフラン（５ml）中の溶液として加えた。３０分後、ドライアイス／アセトン浴を取り外し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を水（５ml）でクエンチし、酢酸エチル（１００ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル １００-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン ３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いるフラッシュにより、ＮＭＲによると純度１０〜２０％を有する標記化合物を与えた。クーゲルロール（Kugelrohr）蒸留（１〜２mbar、１２０℃）による精製により、標記化合物（０．５８ｇ、１１％）を、ＮＭＲによると純度約７０％を有する褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３２７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９６】
ｂ）  １’−ベンジル−５，５−ジメチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【化５１】
0006530407.tif 000075
テトラヒドロフラン（９．０ml）中の１−ベンジル−４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（０．５８ｇ、１．８mmol）及びトリエチルアミン（０．５２ml、３．８mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１５ml、１．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間、そして還流下で５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル ５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン ３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．２２ｇ、４０％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９７】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  ９
１’−ベンジル−６−メチル−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］
【化５２】
0006530407.tif 000076
ジクロロメタン（７ml）中の１’−ベンジル−６−メチル−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．２０ｇ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．３ml、２．０当量）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にピリジン（０．１６ml、３．０当量）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（０．１６ｇ、２．０当量）及び無水酢酸（０．３７ml、６．０当量）を加えた。混合物を−７８℃で１２時間撹拌し、次に室温に温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液 ７．５mlと飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液 ５mlとに分配し、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたアシル−ヘミアセタールを次の工程でそのまま使用した。ジクロロメタン（１０ml）中のアシル−ヘミアセタール中間体（０．２８ｇ、１．０当量）の溶液に、室温で、トリエチルシラン（０．９５ml、７．５当量）及びトリフルオロボランジエチルエーテラート（０．７６ml、７．５当量）を加えた。混合物を４０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーの後、白色の固体として収率３９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９８】
Ｎ−ベンジルピペリジン中間体  １０
１’−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
【化５３】
0006530407.tif 000077
ジクロロメタン（７ml）中の１’−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン（０．２０ｇ、１．００当量）の溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．３ml、２．０当量）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にピリジン（０．１６ml、３．０当量）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（０．１６ｇ、２．０当量）及び無水酢酸（０．３７ml、６．０当量）を加えた。混合物を−７８℃で１２時間撹拌し、次に室温に温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液 ７．５mlと飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液 ５mlとに分配し、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたアシル−ヘミアセタールを、シリカのプラグを通して濾過し、次の工程でそのまま使用した。ジクロロメタン（４．７ml）中のアシル−ヘミアセタール中間体（０．０９ｇ、１当量）の溶液に、室温で、トリエチルシラン（０．３１ml、７．５当量）及びトリフルオロボランジエチルエーテラート（０．２４ml、７．５当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーの後、明黄色の油状物として収率３２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９９】
式（ＩＩ）のスピロピペリジン
一般手順ＶＩＩ：  水素化分解（hydrogenolytic）Ｎ−脱ベンジル化
式（ＸＸＸＩＶ）又は（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体（１当量）を、溶媒（例えば、エタノールに溶解する（０．１〜０．３M ）。溶媒が穏やかに泡立ち始めるまでフラスコを排気し、１０〜３０秒後にアルゴンで充填し戻す。この手順を２回繰り返す。触媒（例えば、１０％パラジウム担持活性炭）（０．０５〜０．１当量）の添加の後、溶媒が泡立ち始めるまでフラスコを排気し、水素で充填し戻す。反応混合物を、水素ガス１barの雰囲気下、２〜４８時間撹拌する。触媒をDecaliteによる濾過により除去し、溶媒で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、式（ＩＩ）のスピロピペリジンを与える。
【０２００】
一般手順ＶＩＩＩ：  塩化水素でのＮ−ＢＯＣ脱保護
１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素溶液（ＨＣｌ１０〜２０当量）中の式（ＸＸＩＸ）の中間体（１当量）の溶液を、６〜２４時間撹拌する。反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）とに分配する。層を分離し、水層を有機溶媒の１回量×２で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、式（ＩＩ）のスピロピペリジンを与える。
【０２０１】
一般手順ＩＸ：  トリフルオロ酢酸でのＮ−ＢＯＣ脱保護
ジクロロメタン中の式（ＸＸＩＸ）の中間体（１当量）及びトリフルオロ酢酸（１０〜２０当量）の溶液（０．１〜１．０M ）を、６〜２４時間撹拌する。反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）とに分配する。層を分離し、水層を有機溶媒の１回量×２で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、式（ＩＩ）のスピロピペリジンを与える。
【０２０２】
スピロピペリジン  １
４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【化５４】
0006530407.tif 000078
標記化合物を、一般手順ＶＩＩに従い、１’−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、白色の固体として収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０３】
スピロピペリジン  ２
５，６−ジメトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【化５５】
0006530407.tif 000079
標記化合物を、一般手順ＶＩＩに従い、１’−ベンジル−５，６−ジメトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、白色の固体として収率９７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２６４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０４】
スピロピペリジン  ３
３−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン
【化５６】
0006530407.tif 000080
標記化合物を、一般手順ＩＸに従い、tert−ブチル ３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、白色の固体として収率８６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０５】
スピロピペリジン  ４
３−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン
【化５７】
0006530407.tif 000081
標記化合物を、一般手順ＩＸに従い、tert−ブチル ３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、白色の固体として収率７２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０６】
スピロピペリジン  ５
２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン
【化５８】
0006530407.tif 000082
標記化合物を、一般手順ＩＸに従い、tert−ブチル ２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、白色の固体として収率７３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２０７】
スピロピペリジン  ６
２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン
【化５９】
0006530407.tif 000083
標記化合物を、一般手順ＶＩＩに従い、１’−ベンジル−２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オンから、白色の固体として収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０８】
スピロピペリジン  ７
６−メチル−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【化６０】
0006530407.tif 000084
標記化合物を、一般手順ＶＩＩに従い、１’−ベンジル−６−メチル−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、黄色の油状物として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
スピロピペリジン  ８
６−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン
【化６１】
0006530407.tif 000085
標記化合物を、一般手順ＶＩＩに従い、１’−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オンから、黄色の油状物として収率８２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１０】
スピロピペリジン  ９
６−クロロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン及び４−クロロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン
【化６２】
0006530407.tif 000086
５０mlの丸底フラスコ中、５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（１．０ｇ、４．２mmol、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（１８ml）と合わせて、褐色の溶液を与えた。−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 １．６M、５．３ml、２．０当量）を１０分以内に加えた。−７８℃で１０分間の撹拌の後、tert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．８４ｇ、１．０当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に温めた。水２５ml及び酢酸エチル２５mlを加えた。層を分離し、水層を濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却し、固体の重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、約１０％の位置異性体 ４−クロロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オンを含有している、収率４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１１】
スピロピペリジン  １０
４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【化６３】
0006530407.tif 000087
標記化合物を、一般手順ＶＩＩに従い、１’−ベンジル−４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、白色の固体として収率６０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１２】
スピロピペリジン  １１
３−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
【化６４】
0006530407.tif 000088
標記化合物を、一般手順ＩＸに従い、tert−ブチル ３−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、白色の固体として収率８８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１３】
スピロピペリジン  １２
３−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【化６５】
0006530407.tif 000089
標記化合物を、一般手順ＩＸに従い、tert−ブチル ３−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、粘性油状物として収率８８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１４】
スピロピペリジン  １３
２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【化６６】
0006530407.tif 000090
標記化合物を、一般手順ＩＸに従い、tert−ブチル ２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、無色の油状物として収率８５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１５】
スピロピペリジン  １４
２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］二塩酸塩
【化６７】
0006530407.tif 000091
標記化合物を、一般手順ＶＩＩＩに従い、tert−ブチル ２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、白色の固体として収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１６】
スピロピペリジン  １５
６−メチル−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］
【化６８】
0006530407.tif 000092
標記化合物を、一般手順ＶＩＩに従い、１’−ベンジル−６−メチル−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジンから、白色のゴム状物として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１７】
スピロピペリジン  １６
６−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
【化６９】
0006530407.tif 000093
標記化合物を、一般手順ＶＩＩに従い、１’−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジンから、黄色の油状物として収率９６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１８】
スピロピペリジン  １７
５，５−ジメチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【化７０】
0006530407.tif 000094
標記化合物を、一般手順ＶＩＩに従い、１’−ベンジル−５，５−ジメチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］から、明褐色の固体として収率８５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１９】
スピロピペリジン  １８
７，７−ジメチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
【化７１】
0006530407.tif 000095
標記化合物を、一般手順ＩＸに従い、tert−ブチル ７，７−ジメチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから、白色の固体として収率９２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２０】
式（ＸＸＩＶ）のジアゾケトン中間体
一般手順Ｘ：
アセトニトリル中の式（ＸＸＩＩＩ）の酸クロリド中間体の溶液（０．５M ）に、ｎ−ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン（２．１当量）の２．０M 溶液を０〜５℃で滴下する。１０分後、氷浴を取り外し、完全な反応が観察されるまで（２〜１５時間）、撹拌を続ける。過剰量のトリメチルシリルジアゾメタンを、室温での酢酸（１当量）のゆっくりな添加によりクエンチする。反応混合物を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＸＩＶ）のジアゾケトン中間体を与える。
【０２２１】
ジアゾケトン  １
１−ジアゾ−３−（４−メチルフェニル）プロパン−２−オン
【化７２】
0006530407.tif 000096
標記化合物を、一般手順Ｘに従い、ｐ−トリル酢酸クロリド及び（トリメチルシリル）−ジアゾメタンから、白色の固体として収率９２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： １７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２２】
ジアゾケトン  ２
１−ジアゾ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オン
【化７３】
0006530407.tif 000097
標記化合物を、一般手順Ｘに従い、３−メトキシフェニル酢酸クロリド及び（トリメチルシリル）−ジアゾメタンから、褐色の油状物として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： １９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２３】
ジアゾケトン  ３
１−ジアゾ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オン
【化７４】
0006530407.tif 000098
標記化合物を、一般手順Ｘに従い、３，４−ジメトキシフェニル酢酸クロリド及び（トリメチルシリル）−ジアゾメタンから、橙色の液体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２４】
ジアゾケトン  ４
１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−ジアゾプロパン−２−オン
【化７５】
0006530407.tif 000099
ジクロロメタン（８３ml）中の２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）酢酸（５．０ｇ、２４．９mmol）の溶液に、塩化チオニル（２．７３ml、３７．４mmol）及び触媒量のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミドを０〜５℃で加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、撹拌を１６時間続けた。溶媒を蒸発させて、粗 ２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）酢酸クロリド中間体を与えた。標記化合物を、一般手順Ｘに従い、２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）酢酸クロリド及び（トリメチルシリル）−ジアゾメタンから、黄色の固体として収率６３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２５】
式（ＸＩＶ）の２−インダノン中間体
一般手順ＸＩ：
ジクロロメタン中のロジウム（II）アセテートダイマー（０．０１当量）の溶液（０．００２M ）に、ジクロロメタン中の式（ＸＸＩＶ）のジアゾケトン中間体の溶液（０．２M ）を０〜５℃で滴下する。反応混合物を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー又はKugelrohr蒸留による精製により、式（ＸＩＶ）の２−インダノン中間体を与える。
【０２２６】
２−インダノン中間体  １
５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン
【化７６】
0006530407.tif 000100
標記化合物を、一般手順ＸＩに従い、１−ジアゾ−３−（４−メチルフェニル）プロパン−２−オンから、オフホワイトの固体として収率２９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： １４６（Ｍ＋）。
【０２２７】
２−インダノン中間体  ２
５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン
【化７７】
0006530407.tif 000101
標記化合物を、一般手順ＸＩに従い、１−ジアゾ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−オンから、オフホワイトの固体として収率２９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： １６３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２２８】
２−インダノン中間体  ３
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン
【化７８】
0006530407.tif 000102
標記化合物を、一般手順ＸＩに従い、１−ジアゾ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オンから、橙色の半固体として収率４５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： １９２（［Ｍ］＋）。
【０２２９】
２−インダノン中間体  ４
５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン
【化７９】
0006530407.tif 000103
ジクロロメタン（５４ml）中の５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（２．６ｇ、１６mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（８．５ｇ、２０mmol）を室温で加えた。反応混合物を７時間撹拌した。ジエチルエーテル（２５０ml）を反応混合物に加え、撹拌を１５分間続けた。沈殿物を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を飽和重炭酸水溶液 １５０-mlの１回量×１で洗浄した。層を分離した。水層をジエチルエーテル １５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン １５０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（１．８ｇ、６９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： １６７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２３０】
２−インダノン中間体  ５
４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン
【化８０】
0006530407.tif 000104
標記化合物を、一般手順ＸＩに従い、１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−ジアゾプロパン−２−オンから、明黄色の固体として収率２１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： １９５（［Ｍ−Ｈ）−］）。
【０２３１】
式（ＸＶ）のシアノヒドリン中間体及び式（ＸＶＩ）のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体
一般手順ＸＶ：  銅触媒作用
ジクロロメタン中の式（ＸＩＶ）の２−インダノン中間体、トリメチルシリルシアニド（２．６当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（II）（０．０１当量）の溶液（０．５〜１．０M ）を、室温で１５〜２４時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固して、式（ＸＶＩ）のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体を与える。式（ＸＶＩ）の粗化合物を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）と水とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、式（ＸＶＩ）の中間体を与える。後処理の間に、得られたトリメチルシリルシアノヒドリンのトリメチルシリル基は、部分的又は完全に開裂されて、式（ＸＶ）のシアノヒドリン中間体を与え得る。
【０２３２】
一般手順ＸＶＩ：  ランタン触媒作用
テトラヒドロフラン中の式（ＸＩＶ）の２−インダノン中間体、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（１．５当量）及びランタン（III）イソプロポキシド（０．１当量）の溶液（０．５〜１．０M ）を、室温で１５〜２４時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＶ）のシアノヒドリン中間体を与える。
【０２３３】
シアノヒドリン  １
２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
【化８１】
0006530407.tif 000105
標記化合物を、一般手順ＸＶに従い、２−インダノン及びトリメチルシリルシアニドから、明褐色の油状物として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２３１（Ｍ＋）。
【０２３４】
シアノヒドリン  ２
５−メチル−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
【化８２】
0006530407.tif 000106
標記化合物を、一般手順ＸＶに従い、５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン及びトリメチルシリルシアニドから、黄色の油状物として収率９５％で得た。
【０２３５】
シアノヒドリン  ３
５−メトキシ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
【化８３】
0006530407.tif 000107
標記化合物を、一般手順ＸＶに従い、５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン及びトリメチルシリルシアニドから、褐色の油状物として収率９７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２６１（Ｍ＋）。
【０２３６】
シアノヒドリン  ４
５，６−ジフルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
【化８４】
0006530407.tif 000108
標記化合物を、一般手順ＸＶに従い、５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン及びトリメチルシリルシアニドから、純度約７０％（ＮＭＲによる）を有する黄色の油状物として収率６６％で得た。
【０２３７】
シアノヒドリン  ５
５，６−ジメトキシ−２−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
【化８５】
0006530407.tif 000109
標記化合物を、一般手順ＸＶに従い、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン及びトリメチルシリルシアニドから、暗赤色の油状物として収率１００％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２９１（［Ｍ＋］＋）。
【０２３８】
シアノヒドリン  ６
１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
【化８６】
0006530407.tif 000110
標記化合物を、一般手順ＸＶに従い、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン及びトリメチルシリルシアニドから、黄色の油状物として収率７４％で得た。
【０２３９】
シアノヒドリン  ７
２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
【化８７】
0006530407.tif 000111
標記化合物を、一般手順ＸＶＩに従い、３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルから、明褐色の油状物として収率２０％で得た。
【０２４０】
シアノヒドリン  ８
１−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル
【化８８】
0006530407.tif 000112
標記化合物を、一般手順ＸＶＩに従い、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、トリメチルシランカルボニトリル及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（II）から、黄色の油状物として収率７２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４１】
シアノヒドリン  ９
４−クロロ−７−メトキシ−２−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
【化８９】
0006530407.tif 000113
標記化合物を、一般手順ＸＶに従い、４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン及びトリメチルシリルシアニドから、褐色の油状物として定量的収率で得た。
【０２４２】
式（ＸＸ）のマロン酸エステル中間体
一般手順ＸＩＩ：
テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（２．１当量）の混合物（１．０M ）に、式（ＸＶＩＩＩ）のマロン酸誘導体（１．１当量）を加える。反応混合物を１時間撹拌する。式（ＸＩＸ）のアルキル化試薬（１．０当量）の溶液をテトラヒドロフラン中の溶液（１．０M ）として滴下する。反応混合物を１〜２４時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液で室温にてクエンチする。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＸ）の中間体を与える。
【０２４３】
マロン酸エステル中間体  １
２−tert−ブチル ２−エチル ５，６−ジメチル−１Ｈ−インデン−２，２（３Ｈ）−ジカルボキシラート
【化９０】
0006530407.tif 000114
標記化合物を、一般手順ＸＩＩに従い、１，２−ビス（クロロメチル）−４，５−ジメチルベンゼン及びマロン酸tert−ブチルエチルから、無色の油状物として収率８６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２６３（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋）。 
【０２４４】
式（ＸＸＩ）のマロン酸中間体
一般手順ＸＩＩＩ：
溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式（ＸＸ）の化合物の溶液（０．１〜０．５M ）に、トリフルオロ酢酸（１０〜２０当量）を０〜５℃で加える。１０〜３０分後、冷却浴を取り外し、撹拌を１６〜２４時間続ける。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、式（ＸＸＩ）の化合物を与える。
【０２４５】
マロン酸  １
２−（エトキシカルボニル）−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【化９１】
0006530407.tif 000115
標記化合物を、一般手順ＸＩＩＩに従い、２−tert−ブチル ２−エチル ５，６−ジメチル−１Ｈ−インデン−２，２（３Ｈ）−ジカルボキシラートから、灰色の固体として収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２６１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２４６】
式（ＸＸＩＩ）の２−インダンカルボン酸エステル中間体
一般手順ＸＩＶ：
ジメチルスルホキシド中の式（ＸＸＩ）の化合物、リチウムクロリド（２．１当量）及び水（１．０５当量）の溶液（０．５M ）を、１８０℃で６時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と０．５M 塩化水素水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。アルコール（例えば、エタノール又はメタノール）中の粗反応混合物の溶液を、触媒量の硫酸と一緒に還流下で６〜２４時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＸＩＩ）の中間体を与える。
【０２４７】
２−インダンカルボン酸エステル１
エチル ５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化９２】
0006530407.tif 000116
標記化合物を、一般手順ＸＩＶに従い、２−（エトキシカルボニル）−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸から、明褐色の油状物として収率８５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１８（［Ｍ］＋）。
【０２４８】
式（ＸＩＩ）及び（ＸＶＩＩ）のα−ヒドロキシエステル中間体
一般手順ＸＶＩＩ：  塩化水素水溶液でのシアノヒドリン加水分解
アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）中の式（ＸＶ）のシアノヒドリン中間又は式（ＸＶＩ）のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体と濃塩酸（２０当量）との溶液（０．３M ）を、６〜２４時間還流する。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＩＩ）のα−ヒドロキシエステル中間体を与える。
【０２４９】
一般手順ＸＶＩＩＩ：  ピンナー（Pinner）−タイプのシアノヒドリン加水分解
１，４−ジオキサン中の４M 塩酸（４〜１０当量）中の、式（ＸＶ）のシアノヒドリン中間体又は式（ＸＶＩ）のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体及びアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）（１当量）の溶液を、フリーザー中に一晩保持するか、あるいは、−１０〜−５℃で一晩撹拌する。水を反応混合物に加え、撹拌を１〜４時間続ける。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＩＩ）のα−ヒドロキシエステル中間体を与える。
【０２５０】
一般手順ＸＩＸ：  ２−インダンカルボン酸エステルのα−ヒドロキシル化
テトラヒドロフラン中の式（ＸＸＩＩ）の２−インダンカルボン酸エステル中間体の溶液（０．５〜１．０M ）に、テトラヒドロフラン中の１．０M リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．１当量）を−７８℃で加える。冷却浴を取り外し、撹拌を０〜５℃で４５分間続ける。テトラヒドロフラン中の溶液（０．６５M ）としての（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（１．０５当量）の溶液を、最高温度−５５℃で加える。反応混合物を１〜２時間撹拌する。冷却浴を取り外し、−２０℃で反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチする。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と０．５M 塩化水素水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＩＩ）のα−ヒドロキシエステル中間体を与える。
【０２５１】
α−ヒドロキシエステル  １
エチル ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
ａ）  ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化９３】
0006530407.tif 000117
２−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（２１．０ｇ、９０．８mmol）及び濃塩酸（７５．６ml、９０８mmol）のスラリーを、室温で１時間、そして１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水 ５０-mlの１回量×１で希釈した。加熱浴を取り外し、撹拌を１５時間続けた。沈殿物を濾過により回収し、１M 塩化水素水溶液 ５０-mlの１回量×２で洗浄した。湿潤沈殿物を、酢酸エチル（１５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（１５０ml）とに分配した。層を分離した。有機層を０．５M 水酸化ナトリウム水溶液 ２００-mlの１回量×２で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル１５０-mlの１回量×１で抽出した。合わせた水層を濃塩酸（３５ml）の添加により酸性化した。水層を酢酸エチル１５０-mlの１回量×２で抽出した。酸性抽出物からの合わせた酢酸エチル層を、ブライン５０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ml）中、室温で３時間トリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。高温の酢酸エチル（９０ml）からの結晶化により、標記化合物（７．０ｇ、４３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： １７７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２５２】
ｂ）  エチル ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化９４】
0006530407.tif 000118
エタノール（７４．８ml）中の２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（４．０ｇ、２２．４mmol）の溶液に、触媒量の硫酸（３滴）を室温で加えた。反応混合物を４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１５０ml）と１M 炭酸ナトリウム（５０ml）とに分配した。層を分離した。有機層をブライン５０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（４．５ｇ、９７％）を白色の固体として与えた。
【０２５３】
α−ヒドロキシエステル  ２
エチル ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【０２５４】
ａ）  ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化９５】
0006530407.tif 000119
トルエン（１２ml）中の５−メトキシ−２−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（４．９８ｇ、１９．１mmol）の溶液を、激しく撹拌した２５％塩化水素酸水溶液（１３．９ｇ、１２．４ml、９５．３mmol）に８５〜９０℃で滴下した。反応混合物を２０時間撹拌し、次に室温に冷えるにまかせた。混合物を、イソプロピルアセタート（５０ml）と水（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層をイソプロピルアセタート５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５０ml）中でトリチュレートした。固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）とに分配した。層を分離した。有機層を１M 水酸化ナトリウム水溶液５０-mlの１回量×２で抽出した。水層をtert−ブチルメチルエーテル１００-mlの１回量×１で抽出した。合わせた水層を、２M 塩化水素水溶液 ８０mlの添加により酸性化し、酢酸エチル ５０-mlの１回量×３で抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（２．３７ｇ、６０％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２５５】
ｂ）  エチル ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化９６】
0006530407.tif 000120
エタノール（３７．１ml）中の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（２．３２ｇ、１１．１mmol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５０ml）と１M 炭酸ナトリウム（５０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×３で抽出した。合わせた有機層をブライン３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（１．５７ｇ、６０％）を明黄色の粘性油状物として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ２３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５６】
α−ヒドロキシエステル  ３
メチル２−ヒドロキシ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化９７】
0006530407.tif 000121
標記化合物を、一般手順ＸＶＩＩに従い、５−メチル−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルから、褐色の油状物として収率４５％で得た。
【０２５７】
α−ヒドロキシエステル  ４
エチル ２−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化９８】
0006530407.tif 000122
標記化合物を、一般手順ＸＩＸに従い、エチル ５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、黄色の油状物として収率３０％で得た。
【０２５８】
α−ヒドロキシエステル  ５
メチル ５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化９９】
0006530407.tif 000123
標記化合物を、一般手順ＸＶＩＩに従い、５，６−ジフルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルから、明褐色の固体として収率４６％で得た。
【０２５９】
α−ヒドロキシエステル  ６
メチル ２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化１００】
0006530407.tif 000124
標記化合物を、一般手順ＸＶＩＩＩに従い、５，６−ジメトキシ−２−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリルから、橙色の固体として収率３５％で得た。
【０２６０】
α−ヒドロキシエステル  ７
メチル １−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート
【化１０１】
0006530407.tif 000125
標記化合物を、一般手順ＸＶＩＩＩに従い、１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリルから、褐色の油状物として収率９１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： １９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
α−ヒドロキシエステル  ８
メチル ２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラート
【化１０２】
0006530407.tif 000126
標記化合物を、一般手順ＸＶＩＩＩに従い、２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルから、無色の油状物として収率８４％で得た。
【０２６２】
α−ヒドロキシエステル  ９
メチル １−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート
【化１０３】
0006530407.tif 000127
標記化合物を、一般手順ＸＶＩＩＩに従い、１−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルから、黄色の油状物として収率８７％で得た。
【０２６３】
α−ヒドロキシエステル  １０
エチル ４−クロロ−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化１０４】
0006530407.tif 000128
トルエン（６．９ml）中の４−クロロ−７−メトキシ−２−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル（１．０１ｇ、３．４１mmol）の溶液に、水中の２５％塩酸（２．２２ml、１７．１mmol）を９０℃で加えた。反応混合物を１５時間撹拌した。加熱浴を取り外し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）とブライン（２０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン２０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗α−ヒドロキシ酸中間体（１．３ｇ、暗褐色）を与えた。エタノール（１４ml）中のα−ヒドロキシ酸中間体と触媒量の硫酸との混合物を、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５０ml）と１M 重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン３０-mlの１回量×１で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（０．１６９ｇ、１８％）を褐色の粘性油状物として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ２７０（［Ｍ］＋）。
【０２６４】
α−ヒドロキシエステル  １１
エチル ２−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【化１０５】
0006530407.tif 000129
５０-mlの２口丸底フラスコに、エチル４−クロロ−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート（０．１６９ｇ、０．６２４mmol）及びエタノール（６．２ml）を入れた。溶媒が穏やかに泡立ち始めるまで、フラスコを約１１０mbarまで排気し、１０秒後、アルゴンで充填し戻した。この手順を２回繰り返した。１０％パラジウム担持活性炭（１３３mg、１２５μmol，当量：０．２）の添加の後、フラスコを１１０mbarまで排気し、水素で充填し戻し、水素ガス１bar雰囲気下、２０時間撹拌した。触媒をDecaliteでの濾過により除去し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５０ml）と水／ブライン（１：１）（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン２０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（０．１４７ｇ、定量的）を明褐色の粘性油状物として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ２３６（［Ｍ］＋）。
【０２６５】
式（ＩＩＩ）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体
一般手順ＸＸ：
tert−ブタノール中のモレキュラーシーブ４Ａ、グアニジン塩酸塩（１．６〜７当量）及びカリウムtert−ブトキシドの混合物を、室温で２〜２４時間撹拌する。式（ＸＩＩ）のα−ヒドロキシエステル中間体の添加に続いて、２〜２４時間の撹拌を行う。反応混合物を溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／２−プロパノール（４：１）又はイソプロピルアセタート／２−プロパノール（４：１））で希釈する。固体を濾過により除去する。濾液を水で洗浄する。層を分離する。水層を有機溶媒混合物の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。溶媒（例えば、酢酸エチル又はイソプロピルアセタート）からのトリチュレーションにより、式（ＩＩＩ）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体を与える。
【０２６６】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  １
２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化１０６】
0006530407.tif 000130
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、エチル ２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、白色の固体として収率７５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６７】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  ２
２’−アミノ−５−メチル−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化１０７】
0006530407.tif 000131
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、エチル ２−ヒドロキシ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、明褐色の固体として収率８６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６８】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  ３
２’−アミノ−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン
【化１０８】
0006530407.tif 000132
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、エチル２−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６９】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  ４
２’−アミノ−５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化１０９】
0006530407.tif 000133
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、エチル ２−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、白色の固体として収率７３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７０】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  ５
２’−アミノ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化１１０】
0006530407.tif 000134
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、エチル ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、白色の固体として収率６８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７１】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  ６
２’−アミノ−５，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン
【化１１１】
0006530407.tif 000135
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、メチル ２−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、明褐色の固体として収率３５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７２】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  ７
２’−アミノ−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化１１２】
0006530407.tif 000136
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、メチル １−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラートから、褐色の固体として収率８５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７３】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  ８
２’−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化１１３】
0006530407.tif 000137
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、メチル ２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として収率７１％で得た。
【０２７４】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  ９
２’−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【化１１４】
0006530407.tif 000138
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、メチル １−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として収率６１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７５】
２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体  １０
２’−アミノ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン
【化１１５】
0006530407.tif 000139
標記化合物を、一般手順ＸＸに従い、エチル ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として収率６９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ２３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７６】
式（Ｖ）の中間体
２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
【化１１６】
0006530407.tif 000140
ジクロロメタン（２５０ml）中の３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（７．９ｇ、４２mmol）の溶液に、２−クロロアセチルイソシアナート（５．０ｇ、４１．８mmol）を室温で加えた。混合物を２２℃で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応混合物を水２５０mlに注ぎ、ジクロロメタン（２×２００ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５００ml）で溶解して、無色の溶液を与えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３ml、８３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１M 塩化水素水溶液４００mlに注ぎ、酢酸エチル（１×５００ml）及びジクロロメタン（２×３００ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。明黄色の粗固体を、酢酸エチルを含むジクロロメタンからの沈殿により精製して、標記化合物（５．７ｇ、収率５０％）を白色の固体として生成した。ＭＳ ｍ／ｅ： ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７７】
式（ＶＩＩＩ）の中間体
５，５−ジ（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
【化１１７】
0006530407.tif 000141
テトラヒドロフラン（１０７ml）中の２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（４．０ｇ、１５mmol、１．０当量）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９ml、２９mmol、２．０当量）を−７８℃で加えた。混合物を−３０℃に温まるにまかせた。３０分後、３−ブロモプロパ−１−イン（４．９ml、４４mmol、３．０当量）を−７８℃で加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温に温まるにまかせた。反応混合物を１M 塩化水素水溶液２５mlに注ぎ、ジクロロメタン ２５-mlの１回量×３で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（２．７ｇ、５２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７８】
式（ＶＩＩ）の中間体
５−（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン
【化１１８】
0006530407.tif 000142
シュレンク（schlenk）管中、２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（５．０ｇ、１８mmol、１．０当量）をテトラヒドロフラン（１８３ml）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１８ml、１８mmol、１．０当量）を−３０℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。Ｌｉ−中間体を、テトラヒドロフラン（３３ml）中の３−ブロモプロパ−１−イン（５．５ｇ、４．１ml、３７mmol、２．０当量）の溶液に０〜５℃で加えた。撹拌を３０分間続けた。反応混合物を１M 塩化水素水溶液１０mlに注ぎ、ジクロロメタン １０-mlの１回量×３で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（１．３ｇ、２２％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７９】
式（ＸＩ）の中間体
２−（４−オキソ−５−（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）アセトニトリル
【化１１９】
0006530407.tif 000143
テトラヒドロフラン（３ml）中の５−（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．３２mmol、１．０当量）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３９ml、０．３９mmol、１．２当量）を−７８℃で加えた。撹拌を５分間続け、次に２−ブロモアセトニトリル（０．０３４ml、０．４８mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、飽和塩化アンモニウム水溶液１０mlの添加によりクエンチし、ジクロロメタン２０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（０．０４２ｇ、３７％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８０】
実施例
一般手順ＸＸＩ：  アミノリシス
溶媒（例えば、エタノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中の遊離塩基としての式（ＩＩ）のスピロピペリジンと式（ＩＩＩ）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体との混合物（０．１〜０．３M ）を、７８〜１２５℃で６〜７２時間加熱する。代替的に、溶媒（例えば、エタノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中の塩酸塩としての式（ＩＩ）のスピロピペリジン（１〜１．５当量）、有機塩基（例えば、Huenig’s 塩基又はトリエチルアミン）（１〜１．５当量）及び式（ＩＩＩ）の２−アミノ−オキサゾール−４−オン中間体の混合物（０．１〜０．３M ）を、７８〜１２５℃で６〜７２時間加熱する。混合物は、代替的に、マイクロ波照射下、１３０〜１６０℃で１０〜３０分間加熱することができる。室温に冷やした後、反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の１回量×１又は２で抽出する。合わせた有機層をブラインの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によるか、又は適切な溶媒からの結晶化により、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０２８１】
一般手順ＸＸＩＩ：  ルテニウム触媒による２＋２＋２環化
１，２−ジクロロエタン中の式（ＶＩＩ）の化合物の溶液（０．２M ）に、式（ＩＸ）のアルキン中間体（１．５当量）を室温で加える。クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（II）（０．０３当量）を、１，２−ジクロロエタン中の溶液として加える。反応混合物を２０〜６０分間撹拌し、引き続き、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０２８２】
一般手順ＸＸＩＩＩ：  コバルト触媒による２＋２＋２環化
トルエン中の式（ＸＩ）の化合物及びシクロペンタジエンコバルトジカルボニル（０．３当量）の溶液（０．０４M ）を、エチンで３回パージし、陽圧を１．５barに維持する。容器を３００Ｗタングステン電球（約５cm）の前に置き、１時間照射する。反応の間、温度を約８０℃に上昇させ、圧力を２．５barに増やす。反応混合物を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０２８３】
実施例１
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、白色の泡状物として収率２８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８４】
実施例２
１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、明褐色の固体として収率４４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８５】
実施例３
２’−（３，３−ジメチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３，３−ジメチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、明褐色の固体として収率２３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８６】
実施例４
２’−（４−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、明褐色の固体として収率５２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３８９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８７】
実施例５
４−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び４−メチル−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、明褐色の固体として収率５５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８８】
実施例６
５−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
５mlの梨型フラスコ中、５−ブロモ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（５０mg、１．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．２mg、０．０５０当量）を、テトラヒドロフラン（１ml）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。トルエン中のジメチル亜鉛、２M （０．０５４ml、１．０当量）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を５％炭酸ナトリウム溶液 ２mlに注ぎ、酢酸エチル（３×５ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として収率６５％で生成した。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８９】
実施例７
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
５mlのマイクロ波用バイアル中、６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（５０mg、１．０当量）及びメチルボロン酸（１１mg、１．５当量）を、トルエン（０．５ml）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。酢酸パラジウム（II）（０．５３mg、０．０２当量）、リン酸カリウム一水和物（５５mg、２．０当量）及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．９mg、０．０４当量）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を５％炭酸ナトリウム溶液 ２mlに注ぎ、酢酸エチル（３×５ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を収率８％で生成した。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９０】
実施例８
５−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、白色の固体として収率２５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９１】
実施例９
５−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
ジクロロメタン（２．０ml）中の５−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．０１３ｇ、０．０３１mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素、１M （０．０９３ml、０．０９３mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を取り外し、撹拌を３０分間続けた。更にジクロロメタン中の三臭化ホウ素、１M （０．０９３ml、０．０９３mmol）を０〜５℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。氷浴を取り外し、撹拌を１５時間続けた。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３０ml）と飽和重炭酸水溶液（１０ml）とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン１０-mlの１回量×３で抽出した。合わせた有機層をブライン５-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてメタノール／水を用いるGemini NX 3u 50x4.6mm カラムでの分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製により、標記化合物（０．００５ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９２】
実施例１０
６−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び６−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、オフホワイトの固体として収率７４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９３】
実施例１１
６−ヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
ジクロロメタン（０．７２ml）中の６−メトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（６０mg、１．０当量）の懸濁液に、０〜５℃で、ジクロロメタン中の１M 三臭化ホウ素溶液（０．４３ml、３．０当量）を加えた。混合物を０〜５℃で２時間、次に２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１５分間撹拌し、次にジクロロメタンを加えた。相を分離した。水層をジクロロメタン（２×５ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、白色の固体として収率２６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９４】
実施例１２
５，６−ジメトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び５，６−ジメトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、白色の固体として収率５３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９５】
実施例１３
５，６−ジヒドロキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
ジクロロメタン（２．４ml）中の５，６−ジメトキシ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．２２ｇ、０．４８mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の１M 三臭化ホウ素溶液（１．４ml、１．４mmol）を０〜５℃で加えた。反応混合物を０〜５℃で１０分間撹拌した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を氷／水で０〜５℃にてクエンチし、５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５０ml）と水（１０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×３で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてメタノール／水を用いるGemini NX 3u 50x4.6mm カラムでの分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製により、標記化合物（０．００７ｇ、３％）を赤色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９６】
実施例１４
４−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、白色のゴム状物として収率１９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９７】
実施例１５
５−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、白色の固体として収率１７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
実施例１６
７−フルオロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、オフホワイトの固体として収率５１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９９】
実施例１７
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び６−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、褐色の泡状物として収率４７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３００】
実施例１８
５−ブロモ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、明褐色の泡状物として収率２０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０１】
実施例１９
（−）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
及び
実施例２０
（＋）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いるChiralpak AD カラムでのキラルＨＰＬＣ分離に従って得た。化合物は、溶離順に記載している：
（−）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン：オフホワイトの固体、収率７％。ＭＳ ｍ／ｅ： ３７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（＋）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン：明黄色の固体、収率８％。ＭＳ ｍ／ｅ： ３７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０２】
実施例２１
５−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−５−メチル−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、オフホワイトの固体として収率６２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０３】
実施例２２
１’−（５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−５−メチル−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩から、トリエチルアミンを用いて、オフホワイトの固体として収率７４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０４】
実施例２３
（＋）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
及び
実施例２４
（−）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
（＋）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン及び（−）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、１’−（５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いるLux Amylose カラムでのキラルＨＰＬＣ分離により得た。
（＋）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．０５０ｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ＝＋２３．１０（ｃ＝１．０００、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
（−）−１’−［５−メチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．０４９ｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ＝−２１．００（ｃ＝１．０００、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
【０３０５】
実施例２５
５，６−ジメチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、オフホワイトの固体として収率３８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０６】
実施例２６
１’−（５，６−ジメチル−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩から、トリエチルアミンを用いて、白色の固体として収率１２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
実施例２７
１’−（５−メトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、白色の固体として収率４８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０８】
実施例２８
１’−（５−ヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
ジクロロメタン（６．５ml）中の１’−（５−メトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．２７ｇ、０．６５mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の１M 三臭化ホウ素溶液（１．９ml、１．９mmol）を０〜５℃で加えた。５分後、氷浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をメタノール（１ml）で０〜５℃にてクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）と飽和重炭酸溶液（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を温かい酢酸エチル（６ml）中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（０．２３ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０９】
実施例２９
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（トリメチルシリル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩＩに従い、５，５−ジ（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及びトリメチルシリルアセチレンから、触媒としてクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（II）用いて、オフホワイトの固体として収率４８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１０】
実施例３０
５−フルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
１０mlの丸底フラスコ中、２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（トリメチルシリル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン（３０mg、１．０当量）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．９０ｇ、２００当量）を合わせて、黄色の溶液を与えた。酢酸水銀（２．１mg、０．１当量）及び四酢酸鉛（３６mg、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlに注ぎ、ジクロロメタン（４×２５ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーの後、明褐色の固体として収率８０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１１】
実施例３１
５−クロロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
５mlの丸底フラスコ中、２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−（トリメチルシリル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン（４５mg、１．０当量）及び次亜塩素酸tert−ブチル（１６mg、１．５当量）を、ジクロロメタン（１ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。標記化合物を、ＨＰＬＣによる精製の後、無色の油状物として収率１８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１２】
実施例３２
１’−（５，６−ジメトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−５，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、白色の固体として収率５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１３】
実施例３３
１’−（５，６−ジヒドロキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
ジクロロメタン（０．７２ml）中の１’−（５，６−ジメトキシ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．０６４ｇ、１．０当量）の懸濁液に、０〜５℃で、ジクロロメタン中の１M 三臭化ホウ素溶液（０．４３ml、３．０当量）を加えた。混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１５分間撹拌し、次にジクロロメタンを加えた。相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより明褐色の固体として収率１３％で得た。４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１４】
実施例３４
５，６−ジフルオロ−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、白色の固体として収率１０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１５】
実施例３５
１’−（５，６−ジフルオロ−４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩から、トリエチルアミン用いて、白色の固体として収率５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１６】
実施例３６
２’−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］塩酸塩及び２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オンから、Huenig’s 塩基を用いて、無色の油状物として収率４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３７６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１７】
実施例３７
２’−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］及び２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オンから、白色の固体として収率２５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１８】
実施例３８
２’−（５，５−ジメチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び５，５−ジメチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］から、白色の固体として収率２５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
実施例３９
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び７，７−ジメチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］から、白色の固体として収率２３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２０】
実施例４０
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン及び７，７−ジメチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］から、明褐色の固体として収率４７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
実施例４１
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
ジクロロメタン（６．２ml）中の２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン（０．２７ｇ、０．６２mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の１M 三臭化ホウ素溶液（１．９ml、１．９mmol）を０〜５℃で加えた。５分後、氷浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をメタノール（１ml）で０〜５℃にてクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）と飽和重炭酸溶液（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を温かい酢酸エチル（６ml）中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（０．２４ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２２】
実施例４２
２’−（２−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］から、白色の泡状物として収率４９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２３】
実施例４３
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オンから、オフホワイトの固体として収率４６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２４】
実施例４４
２’−（３−メチル−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］から、明褐色の固体として収率４６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２５】
実施例４５
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オンから、明黄色の固体として収率２８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
実施例４６
２’−（６−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び６−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］から、オフホワイトの固体として収率５６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２７】
実施例４７
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び６−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オンから、褐色の固体として収率１６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２８】
実施例４８
２’−（２−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］二塩酸塩から、Huenig’s 塩基を用いて、明褐色の固体として収率４１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２９】
実施例４９
２−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び２−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オンから、明褐色の固体として収率１６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
実施例５０
２’−（６−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び６−メチル−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］から、明褐色の固体として収率１６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３１】
実施例５１
６−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び６−メチル−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、明褐色の固体として収率１５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３２】
実施例５２
２’−（３−メチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］から、白色の固体として収率２７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３３】
実施例５３
３−メチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３−メチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オンから、白色の固体として収率５４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３４】
実施例５４
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン
実施例５５
４−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び６−クロロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オンと４−クロロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オンとの混合物から得た。ＨＰＬＣによる精製により下記を生成した：
６−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン：明褐色の固体、収率１２％。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４−クロロ−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オン：明褐色の固体、収率１％。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３５】
実施例５６
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩＩＩに従い、２−（４−オキソ−５−（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）アセトニトリル及びエチンから、触媒としてシクロペンタジエニルコバルトジカルボニルを用いて、無色の油状物として収率４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３６】
実施例５７
３−（クロロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩＩに従い、５，５−ジ（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２−クロロアセトニトリルから、触媒としてクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（II）を用いて、オフホワイトの固体として収率５４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
実施例５８
３−メチル−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
２５mlの丸底フラスコ中、３−（クロロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−（０．０３ｇ、１当量）及び酢酸ナトリウム（０．０１５ｇ、２．５当量）を、メタノール（３ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。１０％パラジウム担持炭（０．０２３ｇ、０．３当量）を加えた。水素ガスを反応混合物中に５分間泡立て入れ、撹拌を水素ガス１bar雰囲気下、１時間続けた。反応混合物をCeliteのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、明褐色の固体として収率４４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３８】
実施例５９
３−（フルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩＩに従い、５，５−ジ（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２−フルオロアセトニトリルから、触媒としてクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（II）を用いて、明褐色の油状物として収率２８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
実施例６０
３−（ジフルオロメチル）−２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩＩに従い、５，５−ジ（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２，２−ジフルオロアセトニトリルから、触媒としてクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（II）を用いて、明黄色の固体として収率８５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４０】
実施例６１
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩＩに従い、５，５−ジ（プロパ−２−イニル）−２−（３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）オキサゾール−４（５Ｈ）−オン及び２，２，２−トリフルオロアセトニトリルから、触媒としてクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（II）を用いて、オフホワイトの固体として収率１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４１】
実施例６２
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から、明褐色の固体として３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４２】
実施例６３
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、明黄色の固体として３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４３】
実施例６４
２’−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］及び２’−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−オキサゾール］−４’−オンから、白色の固体として収率９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ３８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４４】
実施例６５
１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、オフホワイトの固体として３７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４５】
実施例６６
１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ
及び
実施例６７
１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ
１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ及び１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢを、１’−（４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル）−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンから、溶離剤としてｎ−ヘプタン／エタノールを用いるReprosil Chiral-NR カラムでのキラルＨＰＬＣ分離により得た。化合物を溶離順に下記に記載する：
１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＡ（０．０１１ｇ、１１％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１’−［４’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−２’−イル］−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  エナンチオマーＢ（０．０１１ｇ、１１％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４６】
実施例６８
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
標記化合物を、一般手順ＸＸＩに従い、２’−アミノ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−４’−オン及び７，７−ジメチル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］から、オフホワイトの固体として収率４１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４７】
実施例６９
２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
ジクロロメタン（１．５ml）中の２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン（０．０６６ｇ、０．１５２mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の１M 三臭化ホウ素溶液（０．４５７ml、０．４５７mmol）を０〜５℃で加えた。５分後、氷浴を取り外し、撹拌を５分間続けた。過剰量の三臭化ホウ素をメタノール（０．２５ml）で０〜５℃にてクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル ４０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層をブライン ２５-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１ml）からの結晶化により、標記化合物（０．０４１ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４８】
実施例７０
２’−（７，７−ジメチル−１−オキシド−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
ジクロロメタン（７．４４ml）中の２’−（７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン（０．３００ｇ、０．７４４mmol）の混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．１９２ｇ、１．１２mmol）を加えた。撹拌を７２時間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン（３０ml）と飽和重炭酸溶液（３０ml）とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン ３０-mlの１回量×３で抽出した。合わせた有機層をブライン ３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水／アセトニトリル／トリエチルアミンを用いるGemini NX 3u 50x4.6mm カラムでの分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製により、標記化合物（０．２０ｇ、６５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４９】
実施例７１
２’−（３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
及び
実施例７２
２’−（２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
【０３５０】
ａ）  ７，７−ジメチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−３−イルアセタート及び７，７−ジメチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−２−イルアセタート
無水酢酸（３．１５ml、３３．４mmol）中の２’−（７，７−ジメチル−１−オキシド−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン（０．１４０ｇ、０．３３４mol）及び２，４，６−トリメチルピリジン（０．０８９ml、０．６６８mmol）の溶液を、１４０℃で加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）と飽和重炭酸溶液（７５ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル ５０-mlの１回量×２で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液 ３０-mlの１回量×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水／アセトニトリル／ギ酸を用いるGemini 5um C18 100x30mm カラムでの分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製により、７，７−ジメチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−３−イルアセタート及び７，７−ジメチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−２−イルアセタートを与えた。
７，７−ジメチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−３−イルアセタートを、オフホワイトの固体として収率６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
７，７−ジメチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−２−イルアセタートを、オフホワイトの固体として収率１０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ： ４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５１】
ｂ）  ２’−（３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
メタノール（１ml）中の７，７−ジメチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−３−イルアセタート（０．０１０ｇ、０．０２１７mmol）の溶液に、メタノール中の５．４M ナトリウムメトキシド溶液（０．０００４０１ml、２．１７μmol，当量：０．０９９９）を加えた。撹拌を３０分間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ml）と飽和塩化アンモニウム溶液（１０ml）とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン ２０-mlの１回量×３で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．００９ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５２】
ｃ）  ２’−（２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−［１，３］オキサゾール］−４’−オン
メタノール（１ml）中の７，７−ジメチル−１’−（４’−オキソ−１，３−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［インデン−２，５’−オキサゾール］−２’−イル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−２−イルアセタート（０．０１５ｇ、０．０３２５mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．０００６０２ml、０．００３２５mmol）を加えた。撹拌を３０分間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ml）と飽和塩化アンモニウム溶液（１０ml）とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン ２０-mlの１回量×３で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．０１２ｇ、８８％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｅ： ４２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５３】
【表１０】
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