(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アセチルサリチル酸、（Ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の界面活性剤、（Ｃ）二酸化ケイ素及び（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物と、前記造粒物中とは別に（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形医薬組成物であって、
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比が０.００９〜０．０７であることを特徴とする固形医薬組成物。
【請求項２】
前記質量比が、０.０１〜０.０２である請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の質量比が０.００３〜０.０３である請求項１又は２記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
（Ａ）アセチルサリチル酸、（Ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の界面活性剤、（Ｃ）二酸化ケイ素及び（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物と、前記造粒物中とは別に（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形医薬組成物の製造方法であって、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比が０.００９〜０．０７となるように上記（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合して造粒する造粒工程を含むことを特徴とする固形医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
造粒が乾式造粒である請求項４記載の固形医薬組成物の製造方法。
【請求項６】
造粒工程が、（Ａ）成分と（Ｄ）成分とを共粉砕した後に、（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合機で混合し、乾式造粒する工程である請求項５記載の固形医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形医薬組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルサリチル酸は水難溶性の薬物であり、体内において良好な溶出性を確保することが求められる。このような水難溶性の薬物の溶出性を高めるために、界面活性剤との共溶融で溶解性を高める方法が提案されている（特許文献１）。しかし、界面活性剤はアセチルサリチル酸の溶出性を向上させることができるが、一方で長期保存後のアセチルサリチル酸の経時劣化も顕著になるという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００３−５０８４３４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、前記問題点に鑑みなされたもので、アセチルサリチル酸の溶出性及び経時安定性に優れた固形医薬組成物、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、アセチルサリチル酸、所定の界面活性剤及び二酸化ケイ素を含有する造粒物を含有する組成物によって、アセチルサリチル酸の溶出性及び経時安定性が更に向上することを知見し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記固形医薬組成物及びその製造方法を提供する。
１．（Ａ）アセチルサリチル酸、（Ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の界面活性剤、（Ｃ）二酸化ケイ素及び（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物と、前記造粒物中とは別に（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形医薬組成物であって、
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比が０.００９〜０．０７であることを特徴とする固形医薬組成物。
２．前記質量比が、０.０１〜０.０２である１の固形医薬組成物。
３．（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の質量比が０.００３〜０.０３である１又は２の固形医薬組成物。
４．（Ａ）アセチルサリチル酸、（Ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の界面活性剤、（Ｃ）二酸化ケイ素及び（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒物と、前記造粒物中とは別に（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形医薬組成物の製造方法であって、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比が０.００９〜０．０７となるように上記（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合して造粒する造粒工程を含むことを特徴とする固形医薬組成物の製造方法。
５．造粒が乾式造粒である４記載の固形医薬組成物の製造方法。
６．造粒工程が、（Ａ）成分と（Ｄ）成分とを共粉砕した後に、（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合機で混合し、乾式造粒する工程である５記載の固形医薬組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の固形医薬組成物によれば、アセチルサリチル酸の溶出性及び経時安定性を更に向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
［固形医薬組成物］
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）アセチルサリチル酸、（Ｂ）界面活性剤及び（Ｃ）二酸化ケイ素を含有する造粒物を含有するものであって、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の質量比が０.２以下であるものである。
【０００９】
［（Ａ）アセチルサリチル酸］
（Ａ）成分であるアセチルサリチル酸は、解熱鎮痛成分である。アセチルサリチル酸は、結晶状でも粉末状でも造粒物でもよいが、粉末状又は造粒物であることが好ましい。造粒物である場合、造粒方法としては乾式造粒でも湿式造粒でもよいが、アセチルサリチル酸の安定性の観点から、乾式造粒が好ましい。アセチルサリチル酸が粉末状又は造粒物である場合、アセチルサリチル酸の粒子径の下限は、長期保存後の溶出性の観点から、１０μｍが好ましく、１５μｍがより好ましい。一方、その上限は、溶出性の観点から、５００μｍが好ましく、３００μｍがより好ましく、２００μｍが更に好ましい。また、造粒顆粒の粒子径の下限は、製造性（製造効率）の観点から５００μｍが好ましく、８００μｍがより好ましい。その上限としては、含量均一性保障の観点から２０００μｍが好ましく、１５００μｍがより好ましい。
【００１０】
（Ａ）成分の配合量は、内服薬への配合許容範囲内（医薬品承認基準量）であれば、特に限定されない。例えばＯＴＣ医薬品とする場合、配合量の下限は、２５０ｍｇが好ましく、３００ｍｇがより好ましく、３３０ｍｇが更に好ましい。一方、その上限は、４００ｍｇが好ましく、３９０ｍｇがより好ましく、３８０ｍｇが更に好ましい。（Ａ）成分の配合量が２５０ｍｇ以上とすることで、十分な解熱鎮痛効果が得られる。一方、（Ａ）成分の配合量が４００ｍｇ以下とすることで、溶出性の低下と製造性の悪化が抑制される。
【００１１】
［（Ｂ）界面活性剤］
（Ｂ）成分である界面活性剤は、（Ａ）成分の溶出性を向上させる効果がある。（Ｂ）界面活性剤としては、医薬品添加剤として使用され、粉体でハンドリングできるものであれば特に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等が好ましい。ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。界面活性剤は、１種単独でも２種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。
【００１２】
（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する質量比（（Ｂ）／（Ａ））で０.２以下である。前記質量比が０.２を超えると、（Ａ）成分の経時安定性が低下する。（Ａ）成分の溶出性向上効果の観点から、前記質量比の下限は、０.００１が好ましく、０.００３がより好ましく、０.００９がより一層好ましく、０.０１が更に好ましい。一方、その上限は、（Ａ）成分の長期保存後の溶出性及び経時安定性の観点から、０.０７が好ましく、０.０５がより好ましく、０.０３がより一層好ましく、０.０２が更に好ましい。
【００１３】
［（Ｃ）二酸化ケイ素］
（Ｃ）成分である二酸化ケイ素は、（Ａ）成分の溶出性を向上させる効果がある。特に、長期保存後の（Ａ）成分の溶出性を向上させることができる。（Ｃ）二酸化ケイ素としては、医薬品添加剤として使用されているものであれば特に限定されないが、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が好ましい。
【００１４】
（Ｃ）二酸化ケイ素の嵩密度の下限は、０.０１ｇ／ｍＬが好ましく、０.０２ｇ／ｍＬがより好ましく、０.０３ｇ／ｍＬが更に好ましい。一方、その上限は、０.５ｇ／ｍＬが好ましく、０.４ｇ／ｍＬがより好ましく、０.３ｇ／ｍＬが更に好ましい。
【００１５】
また、（Ｃ）成分の配合量の下限は、長期保存後の溶出性の観点から、（Ａ）成分に対する質量比（（Ｃ）／（Ａ））で０.００３が好ましく、０.００５がより好ましく、０.００７が更に好ましい。一方、その上限は、粉体の混合性、含量均一性、顆粒回収率等の観点から、０.０３が好ましく、０.０２がより好ましく、０.０１５が更に好ましい。
【００１６】
［（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース］
本発明の固形医薬組成物は、更に、（Ｄ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことで、（Ａ）成分の溶出性を更に向上させることができる。
【００１７】
（Ｄ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、乾燥製品中のヒドロキシプロポキシル基比率が５.０〜１６.０質量％であるものが好ましい。
【００１８】
（Ｄ）成分は、前記造粒物中に含まれていてもよく、前記造粒物とは別に本発明の固形医薬組成物中に含まれていてもよい。前記造粒物に含まれる場合、その配合量の下限は、（Ａ）成分に対する質量比で０.０１が好ましく、０.０５がより好ましい。一方、その上限は、０.３が好ましく、０.２がより好ましい。前記造粒物とは別に本発明の固形医薬組成物中に含まれる場合、その配合量の下限は、前記造粒物に対する質量比で０.００５が好ましく、０.０１がより好ましい。一方、その上限は、０.１が好ましく、０.０６がより好ましい。どちらの場合においても、配合量が下限以上とすることで、（Ａ）成分の溶出性が向上し、上限以内とすることで、錠剤にした場合の服用性が良好になる。
【００１９】
［その他の成分］
本発明の固形医薬組成物は前記造粒物を含むものであるが、物性、保存安定性、製造性を損なわない範囲で、更に、賦形剤、制酸剤、滑沢剤、結合剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤等のその他の成分を含んでもよい。
【００２０】
賦形剤としては、コーンスターチ等のスターチ、乳糖、結晶セルロース、タルク、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースやポリビニルピロリドン等の水溶性高分子化合物等が挙げられる。制酸剤としては、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネートが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。結合剤としては、デンプン、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。その他の成分は、１種単独でも２種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
［固形医薬組成物の製造方法］
（Ａ）〜（Ｃ）成分を含む造粒物は、乾式造粒でも湿式造粒でもよいが、（Ａ）成分の経時安定性や長期保存後の溶出性を確保する観点から、乾式造粒が好ましい。
【００２２】
乾式造粒の場合、例えば、（Ａ）〜（Ｃ）成分を混合機で混合し、ローラーコンパクター等の圧縮造粒機等で、ローラー圧縮することにより製造することができる。この場合、ロール圧力は適宜選定されるが、２〜１１ＭＰａが好ましく、粉体供給スクリュー回転速度は１〜１０ｒｐｍの範囲が好ましい。ロール圧力を調整することで、目的とするゆるめ嵩密度のものを得ることができる。前記ローラー圧縮により得られたフレークを、解砕・整粒機等を用いて、解砕・整粒し、目的とする平均粒径のものを得ることができる。更に、乾式造粒顆粒の平均粒子径が８５０μｍ以上であると、打錠障害や含量均一性の点で好ましい。
【００２３】
また、前記造粒物が更に（Ｄ）成分を含む場合、（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合機で混合した後に前記方法で造粒してもよいが、（Ａ）成分と（Ｄ）成分とを共粉砕した後に、（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合機で混合し、前記方法で乾式造粒を行うことが好ましい。これによって、速溶性を向上させることができる。なお、共粉砕後のアセチルサリチル酸の平均粒径は、１０〜３０μｍであることが好ましい。
【００２４】
前記造粒物を製造後、必要に応じて更に（Ｄ）成分や前述したその他の成分を混合することによって、本発明の固形医薬組成物を得ることができる。
【００２５】
［医薬製剤］
本発明の固形医薬組成物を、そのまま医薬製剤としたり、粒状剤（顆粒剤、細粒剤、散剤）、錠剤、カプセル剤等の医薬製剤にすることができる。医薬製剤中の固形医薬組成物の含有量は１００質量％でもよく、後述するように任意成分を含む場合は、３０〜９５質量％が好ましく、４０〜９０質量％がより好ましい。
【００２６】
本発明の固形医薬組成物を医薬製剤にする方法としては、特に限定されず、従来公知の方法を採用することができる。例えば、錠剤とする場合、打錠は公知の打錠成型機、例えばＬＩＢＲＡ（（株）菊水製作所製）、ＨＰ−ＡＰ−ＭＳ型（（株）畑鐵工所製）等のロータリー式の打錠成型機等を用いることができる。この場合、打錠圧は、錠剤の引っ張り強度が７５〜２５０Ｎ／ｃｍ2となるように調整するとよい。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例、参考例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されない。なお、下記例において用いた原材料及び装置は、以下のとおりである。なお、表の組成は質量部である。
・アセチルサリチル酸：「ＲＨＯＤＩＮＥ３２２０」日局（ローディア社製）
・軽質無水ケイ酸：「サイリシア３５０」日局（（有）ワイ・ケイ・エフ製）（嵩密度参考値：０.０７ｇ／ｍＬ）
・含水二酸化ケイ素：「アドソリダー−１０２」薬添規（フロイント産業（株）製）（嵩密度参考値：０.２５ｇ／ｍＬ）
・ラウリル硫酸ナトリウム：「ＮＩＫＫＯＬ ＳＬＳ」規格不明（日光ケミカルズ（株）製）
・ショ糖脂肪酸エステル：「Ｊ−１８１６」日局（三菱化学フーズ（株）製）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：「ＬＨ−３１」日局（信越化学工業（株）製）
・乾燥水酸化アルミニウムゲル：「乾燥水酸化アルミニウムゲルＳ１００」日局（協和化学工業（株）製）
・ステアリン酸マグネシウム：「ステアリン酸マグネシウム・軽質品」日局（太平化学産業（株）製）
・混合機：ボーレコンテナミキサー（コトブキ技研工業（株）製）
・圧縮造粒機：ローラーコンパクター（ターボ工業（株）製）
・振動篩い：（株）ダルトン製
・打錠機：ＬＩＢＲＡ（（株）菊水製作所製）
・ピンミル：ＫＯＬＬＯＰＬＥＸ（ホソカワミクロン（株）製）
・流動層造粒機：フローコーター（フロイント産業（株）製）
【００２８】
［参考例１、実施例２〜６、８〜９］
表１記載の組成に従って、（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合機で２０分間混合し、この乾式混合物を圧縮造粒機にて、ロール圧力７.０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３.０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩いで整粒し、平均粒径１,０００μｍの乾式造粒顆粒を得た。
得られた乾式圧縮造粒顆粒と、表１中の顆粒外添加物を混合機で２０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ９.０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ2となるように打錠圧を調整した。
【００２９】
［参考例７］
表１記載の組成に従って、（Ａ）〜（Ｃ）成分を混合機で２０分間混合し、この乾式混合物を圧縮造粒機にて、ロール圧力７.０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３.０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩いで整粒し、平均粒径１,０００μｍの乾式造粒顆粒を得た。
得られた乾式圧縮造粒顆粒と、表中の顆粒外添加物を混合機で２０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ９.０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ2となるように打錠圧を調整した。
【００３０】
［実施例１０〜１３］
（Ａ）及び（Ｄ）成分をピンミルにて共粉砕（１４,１８５ｒｐｍ）後、表２記載の組成に従って、（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合機で２０分間混合し、この乾式混合物を圧縮造粒機にて、ロール圧力７.０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３.０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩いで整粒し、平均粒径１,０００μｍの乾式造粒顆粒を得た。なお、ピンミルで共粉砕後のアセチルサリチル酸の平均粒子径は、２０μｍであった。
得られた乾式圧縮造粒顆粒と、表２中の顆粒外添加物を混合機で２０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ９.０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ2となるように打錠圧を調整した。
【００３１】
［実施例１４〜１５］
表３記載の組成に従って、（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合機で２０分間混合し、この乾式混合物を流動層造粒機にて、水をバインダーとして給気温度７０℃にて１０分間造粒し、給気温度８０℃乾燥させた後、振動篩いで整粒し、平均粒径２５０μｍの湿式造粒顆粒を得た。
得られた湿式造粒顆粒と、表３中の顆粒外添加物を混合機で２０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ９.０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ2となるように打錠圧を調整した。
【００３２】
［比較例１〜５］
表４記載の組成に従った以外は、実施例１と同様の方法で錠剤を得た。
【００３３】
［比較例６〜７］
表５記載の組成に従って、（Ａ）、（Ｃ）及び（Ｄ）成分（比較例６）又は（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分（比較例７）を混合機で２０分間混合し、この乾式混合物を圧縮造粒機にて、ロール圧力７.０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３.０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕し、振動篩いで整粒し、平均粒径１,０００μｍの乾式造粒顆粒を得た。
得られた乾式圧縮造粒顆粒と、表５中の顆粒外添加物と（Ｂ）成分又は（Ｃ）成分を混合機で２０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて打錠して錠剤を得た。錠剤径はφ９.０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ2となるように打錠圧を調整した。
【００３４】
実施例、参考例及び比較例で得られた各錠剤について、下記方法で評価を行った。結果を表１〜５に示す。
【００３５】
＜溶出率＞
製造直後品、又は４０℃、６箇月保存品のアセチルサリチル酸について、ｐＨ１.２の試験液で溶出試験を行った。具体的には、３７℃±１℃の試験液９００ｍＬにサンプルを１錠入れ、パドル法５０ｒｐｍにて攪拌した。５、３０分時点で採取した試験液を孔径０．４５μｍのメンブレンフィルターにてろ過し、液体クロマトグラフィーを用いて定量した。
判定基準
◎：溶出率 ８０％以上１００％
○：溶出率 ６０％以上８０％未満
△：溶出率 ４０％以上６０％未満
×：溶出率 ４０％未満
【００３６】
＜安定性＞
４０℃、６箇月保存品のアセチルサリチル酸を液体クロマトグラフィーを用いて定量し、残存率を算出した。
アセチルサリチル酸残存率（％）＝（保存後のアセチルサリチル酸含量／製造直後のアセチルサリチル酸含量）×１００
判定基準
◎：残存率 ９５％以上１００％
○：残存率 ９０％以上９５％未満
△：残存率 ８５％以上９０％未満
×：残存率 ８５％未満
【００３７】
【表１】
0006451310.tif 000002
【００３８】
【表２】
0006451310.tif 000003
【００３９】
【表３】
0006451310.tif 000004
【００４０】
【表４】
0006451310.tif 000005
【００４１】
【表５】
0006451310.tif 000006