(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
0006527513.tif 000149
（  式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及びｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−から選択され；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素であり；
Ｒ4は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、前記ヘテロアリール部分は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ4はピラゾールではなく；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5は、水素、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及び−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から選択され、ここで、Ｖは、−Ｎ（Ｒ10）−又は−Ｏ−から選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及び−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から選択され、ここで、Ｖは、−Ｎ（Ｒ10）−又は−Ｏ−から選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される。）
で示される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
ＴＡＭキナーゼの活性を調節することにより影響を受ける疾患、症候群、病態又は障害を治療又は改善するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
ＴＡＭキナーゼの活性を調節することにより影響を受ける疾患、症候群、病態又は障害を治療又は改善するための医薬組成物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
式（ＩＩ）、
【化２】
0006527513.tif 000150
（  式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｏ−、及びｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−から選択され；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、及びＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素であり；
Ｒ4bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから独立に選択されるか、又は一緒になって環構造を形成する隣接する炭素原子の２個の置換基であり、前記環構造は不飽和であっても飽和であってもよく、非芳香族であっても芳香族であってもよく、且つ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−及び−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5は、水素、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及び−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から選択され、ここで、Ｖは、−Ｎ（Ｒ10）−又は−Ｏ−から選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及び−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から選択され、ここで、Ｖは、−Ｎ（Ｒ10）−又は−Ｏ−から選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される。）
で示される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ5が、ヘテロシクリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＴＡＭキナーゼの活性を調節することにより影響を受ける疾患、症候群、病態又は障害を治療又は改善するための医薬組成物であって、請求項４又は５に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
ＴＡＭキナーゼの活性を調節することにより影響を受ける疾患、症候群、病態又は障害を治療又は改善するための医薬組成物の製造における、請求項４又は５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１３年１１月２０日出願の米国仮特許出願第６１／９０６，７７９号の利益を主張するものであり、この出願はその全内容が本明細書の一部として援用される。
【０００２】
本発明は、タンパク質キナーゼＴｙｒｏ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ（ＴＡＭファミリーキナーゼ）を阻害する化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物及び／又はプロドラッグを合成する中間体及び方法、前記化合物及び／又はプロドラッグを含む医薬組成物、並びに例えば、ＴＡＭファミリーキナーゼ阻害に応答性があり、且つ／又は望ましくないＴＡＭファミリーキナーゼ活性により少なくとも部分的に媒介される種々の疾患の治療及び／又は予防を含む様々な状況で前記化合物及び／又はプロドラッグを使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ(receptor tyrosine kinases)（ＲＴＫ）は膜貫通タンパク質であり、細胞外媒体から細胞質へシグナルを伝達する細胞外リガンドのセンサーとして機能する。それらの活性化は下流シグナル伝達経路の動員、リン酸化、及び活性化をもたらし、最終的には増殖、成長、分化及び運動などの細胞機能を調節する。ＲＴＫの異常な過剰発現レベル及び／又は活性の増強は種々のヒト癌と関連付けられており、これらのキナーゼに対する阻害剤の開発における強い興味につながる。
【０００４】
Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒは、キナーゼドメイン及び接着分子様細胞外ドメイン内の保存された配列を特徴とするＲＴＫのＴＡＭファミリーを構成する。特異性及び親和性の程度は様々であるが、ＴＡＭキナーゼはビタミンＫ依存性リガンドＧａｓ６及び／又はプロテインＳによって活性化可能である。それらと癌（機能獲得型）及び自己免疫（機能欠失型）の両方との関連を裏付ける強い証拠がある。ＴＡＭキナーゼシグナル伝達は無数の細胞応答に関連付けられており、増殖、生存、細胞移動、浸潤及び血管新生を含めそれらの多くが癌のホールマークである。更に、ＴＡＭは、マクロファージ及び樹状細胞における炎症の阻害並びにアポトーシス細胞の食作用の促進を介して自然免疫に中枢的役割を果たす。ＴＡＭキナーゼの発癌活性はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路により媒介されると思われるが、免疫応答におけるそれらの役割にはＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路が重要である。ＴＡＭキナーゼの過剰発現は、２０を超えるヒト癌で見られている。それらの発現のレベルは、より短い無進行生存期間及び全生存期間と相関することが示され、それらのアップレギュレーションは、細胞傷害薬及び標的療法に対する癌の耐性に関連付けられている。
【０００５】
種々のヒト腫瘍細胞株で広く発現されるが、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、及びＭｅｒは、それらの個々の組織特異的発現パターンを示す。Ｔｙｒｏ−３は神経系で発現が高いが、Ａｘｌは遍在発現される。高レベルのＭｅｒは単球／マクロファージ、樹状細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、巨核球、及び血小板などの造血系列で見られる場合が多い。
【０００６】
Ａｘｌ及びＭｅｒに比べ、Ｔｙｒｏ３はＴＡＭファミリーのうちで最も研究されていないキナーゼである。腫瘍形成におけるＴｙｒｏ３の関与は、最近になって初めて最近の研究によって実証され、これらの研究は、Ｔｙｒｏ３が、ＢＲＡＦ又はＮＲＡＳの状態とは無関係に、黒色腫細胞に生存の有利さを付与することにより黒色腫患者の転帰の悪さに関連付けられる黒色腫の潜在的癌遺伝子であることを明らかにした。Ｔｙｒｏ３は、ホスホプロテオミクススクリーンによって肺癌で有意にアップレギュレートされるキナーゼの１つとしても同定された。高レベルのＴｙｒｏ３発現は又、甲状腺癌との相関も見出されている。
【０００７】
ＴＡＭキナーゼファミリーの最初のメンバーとして、Ａｘｌは、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia)（ＣＭＬ）においてトランスフォーミング遺伝子として発見された。以来、Ａｘｌの過剰発現は広範囲のヒト悪性腫瘍で報告され、肺癌、前立腺癌、乳癌及び膵臓癌における浸潤性及び転移に関連付けられている。Ａｘｌは又乳癌転移及びＥＭＴの重要なレギュレーターでもある。Ａｘｌキナーゼの活性化は、肺癌のＥＧＦＲ標的療法に耐性を付与する。Ａｘｌのアップレギュレーションは、ＣＭＬ及び消化管間質腫瘍におけるイマチニブ並びに乳癌におけるラパチニブに対する耐性の機構として関連付けられている。Ａｘｌの発現はまた、ＡＭＬ、ＮＳＣＬＣ及び卵巣癌における化学療法耐性と関連付けられている。
【０００８】
Ｍｅｒは多様な癌で過剰発現／過剰活性化され、白血病、非小細胞肺癌、膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、下垂体腺腫、及び横紋筋肉腫を含む造血系悪性腫瘍及び固形腫瘍における治療標的として確立されている。Ｍｅｒの発癌能は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ及びホスホイノシチド３−キナーゼ経路を含むいくつかのカノニカルな発癌シグナル伝達経路の活性化、並びにシグナル伝達兼転写活性化因子ファミリーメンバー、接着斑キナーゼ及びミオシン軽鎖２を含む細胞移動関連タンパク質、並びにサバイビン及びＢｃｌ−２などの生存促進タンパク質の調節により媒介される。新生細胞では、これらのシグナル伝達イベントは、マウスモデルにおいてアポトーシスの低下、細胞移動の増加、化学療法耐性、コロニー形成の増加、及び腫瘍形成の増加などの機能的表現型をもたらす。逆に、遺伝学的又は薬理学的手段によるＭｅｒの阻害は、これらの発癌誘導表現型を逆転させることができる。
【０００９】
以下の文献はＴｙｒｏ３、Ａｘｌ及びＭｅｒの小分子阻害剤を報告している：Ｔｙｒｏ３，Ａｘｌ  ａｎｄ  Ｍｅｒ：  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，７０３１−７０４１；Ｒｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１４，７４，２５３−２６２；Ｔｒａｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，７０，７８９−８０１；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，９６８３−９６９２；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，９６９３-９７００；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，６５，８３−９３；Ｐｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，２３，１０５１−１０５５；Ｐｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，２３，１０４６-１０５０；Ｓｕａｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，６１，２−２５；Ｍ．Ｆ．Ｂｕｒｂｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２０１３，１２，１７４９−１７６２；Ｐｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，１９０−１９３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，３，１２９−１３４；Ｍｏｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，２，９０７-９１２；Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１０，７０（４），１５４４−１５５４．；Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．ｐｏｓｔｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ  ＭＥＤＩ−３９３，２４４ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ａｕｇ  １９−２３，２０１２；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ｐｏｓｔｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ  ＭＥＤＩ−５６，２４４ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ａｕｇ  １９−２３，２０１２；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ｐｏｓｔｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ  ＭＥＤＩ−２６５，２４２ｎｄ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ，Ａｕｇｕｓｔ  ２８−Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １，２０１１；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ｐｏｓｔｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ  ＭＥＤＩ−６２，２４２ｎｄ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ，Ａｕｇｕｓｔ  ２８−Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １，２０１１；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ｐｏｓｔｅｒ  ｎｕｍｂｅｒ  ＭＥＤＩ−１８，２４２ｎｄ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ，Ａｕｇｕｓｔ  ２８−Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １，２０１１；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｓｔｒｕ．Ｂｉｏｌ．２００９，１６５，８８−９６。Ａｘｌ阻害剤は又、ＵＳ２００８１８８４５５Ａ１；ＷＯ２００７０３０６８０Ａ２；ＷＯ２００８０４５９７８Ａ１；ＷＯ２００８０８０１３４Ａ２；ＷＯ２００８０８３３５３Ａ１；ＷＯ２００８０８３３５４Ａ１；ＷＯ２００８０８３３５６Ａ１；ＷＯ２００８０８３３５７Ａ１；ＷＯ２００８０８３３６７Ａ２；ＷＯ２００８１２８０７２Ａ２；ＷＯ２００９００７３９０Ａ２；ＷＯ２００９０２４８２５Ａ１；ＷＯ２００９０４７５１４Ａ１；ＷＯ２００９０５３７３７Ａ２；ＷＯ２００９０５４８６４Ａ１；ＷＯ２００９１２７４１７Ａ１；ＷＯ２０１０００５８７６Ａ２；ＷＯ２０１０００５８７９Ａ１；ＷＯ２０１００８３４６５Ａ１；ＷＯ２０１００９０７６４Ａ１；ＷＯ２０１１０４５０８４Ａ１；ＷＯ２０１１１３８７５１Ａ２；ＷＯ２０１２０２８３３２Ａ１；ＷＯ２０１２１３５８００Ａ１；ＷＯ２０１３０７４６３３Ａ１；ＷＯ２０１３１１５２８０Ａ１及びＷＯ２０１３１６２０６１Ａ１にも開示されている。
【００１０】
キナルゾリン(Quinalzolines)は以下の文献レポートに報告されている：Ｂｅｓｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，６４７５−６４８４；Ｊｉｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，５６１３−５６２２；Ｊｕｎｇ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，９５５−９７０；Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６４６５−６４８８；Ｆｒａｙ  ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６，４７，６３６５−６３６８；Ｊｉｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，５８６４−５８６９；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，２１９３−２１９６；Ｄｕｎｃｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，６３５４−６３５７；Ｇｕｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９，１９，８００−８０２；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１，１７，４４３９−５０；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，３８５２−３８６６；Ｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，２６２−２６６；ＷＯ２００００２１９５５Ａ１；ＷＯ２００１０９４３４１Ａ１；ＷＯ２００３０４０１０９Ａ２；ＷＯ２００３０４５３９５Ａ１；ＷＯ２００３０５５４９１Ａ１；ＷＯ２００３０５５８６６Ａ１；ＵＳ２００４００３８９９２Ａ１；ＷＯ２００４０９４４０１Ａ１；ＷＯ２００６０４０５２６Ａ１；ＷＯ２００６０６７３９１Ａ１；ＷＯ２００６１２９０６４Ａ１；ＷＯ２００７０８３０９６Ａ２；ＷＯ２００７１１７１６１Ａ１；ＷＯ２００９１１７０８０Ａ１；ＷＯ２０１０１３６４７５Ａ１；ＣＮ１０１７４７３２９Ａ；及びＣＮ１０２３８２０６５Ａ。
【発明の概要】
【００１１】
概要
種々の態様において、本開示は、１以上のＴＡＭファミリーキナーゼの活性を阻害することができるキナゾリン化合物を提供する。１又は複数のＴＡＭファミリーキナーゼの活性を阻害するためにこのような化合物を使用する方法及びこのような化合物を含む医薬組成物も又提供される。
【００１２】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
0006527513.tif 000002
【００１４】
式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）t−から選択され、ここで、ｔは０、１、又は２であり；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから独立に選択され；
Ｒ4は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びハロアルキルから選択されるか；又はＲ4は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、前記ヘテロアリール部分は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ4はピラゾールでない；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及びＶが−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択される−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から独立に選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される、
のキナゾリン化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、その薬学上許容される塩、又はそのプロドラッグを提供す。
【００１５】
（００１３）
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００１６】
【化２】
0006527513.tif 000003
【００１７】
式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）t−から選択され、ここで、ｔは０、１、又は２であり；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、及びＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから独立に選択され；
Ｒ4bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル及びＱ−Ｌ−Ｒ4a；又は一緒になって環構造を形成する隣接する炭素原子の２個の置換基から独立に選択され、ここで、前記環構造は不飽和であっても飽和であってもよく、非芳香族であっても芳香族であってもよく、且つ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及び−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から独立に選択され、ここで、Ｖは、−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される、
のキナゾリン化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、その薬学上許容される塩、及びそのプロドラッグを提供する。
【００１８】
（００１４）
本開示は又、本明細書に開示される少なくとも１種類のキナゾリン化合物、すなわち、式のサブセットを含め式（Ｉ）又は（ＩＩ）の範囲内のクニアゾリン(quniazoline)化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００１９】
（００１５）
更に本開示は、ＴＭＡファミリーのキナーゼの１以上のメンバーの阻害により影響を受ける疾患、症候群、病態又は障害を予防、治療又は改善するための方法を対象とする。本方法は、それを必要とする対象に治療上有効な量の本明細書に開示されるキナゾリン化合物、すなわち、式のサブセットを含め式（Ｉ）又は（ＩＩ）の範囲内のキナゾリン化合物を投与することを含む、からなる、及び／又はから本質的になる。
【００２０】
（００１６）
１以上の態様及び実施形態の詳細を以下の説明に示す。他の特徴、目的及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかとなる。加えて、本明細書で参照される全ての特許及び特許出願の開示は、それらの全内容が本明細書の一部として援用される。
【００２１】
（００１７）
発明の詳細な説明
定義
以下の用語は単に本発明の理解を助けるために示される。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、開示の発明が属する技術分野の熟練者が共通に理解しているものと同じ意味を有する。用語「１つの(a)」及び「その(the)」は、本明細書で使用する場合、複数形並びに単数形を包含するものと理解される。「を含む」（及びその文法的変形）は、本明細書で使用する場合、「だけからなる」の排除の意味ではなく、「有する」又は「包含する」の包含の意味で使用される。用語「対象」、「患者」、「哺乳動物」及び「レシピエント」は、本明細書では互換的に使用し得る。本明細書で命名される特定の化学基の前には、示されている化学基に見られる炭素原子の総数を示す略記が付けられる。例えば、Ｃ7−Ｃ12アルキルは、合計７〜１２個の炭素原子を有する、以下で定義されるアルキル基を表し、Ｃ4−Ｃ12シクロアルキルアルキルは、合計４〜１２個の炭素原子を有する、以下で定義されるシクロアルキルアルキル基を表す。略記中の炭素の総数は、記載の基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
【００２２】
（００１８）
従って、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、そうではないことが明示されない限り、以下の用語は示された意味を有する：
【００２３】
（００１９）
「アルケニル」は、炭素原子と水素原子だけからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、又は２〜８個の炭素原子、又は２〜６個の炭素原子を有し、且つ、一重結合により分子の残りの部分と結合している直鎖若しくは分岐炭化水素鎖遊離基、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、及びペンタ−１，４−ジエニルなどを意味する。本明細書においてそうではないことが明示されない限り、アルケニル基は、以下の群：アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14、−Ｎ（Ｒ14）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｎ（Ｒ14）（Ｓ（Ｏ）tＲ16）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲ16（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここで、ｔは０〜２である）、及び−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒ14）2（ここで、ｔは１〜２である）のうち１以上（種々の選択肢において、及びその化合物の各存在において独立に、１個、又は２個、又は３個）で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ14は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；且つ、各Ｒ16は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基のそれぞれは非置換型である。
【００２４】
（００２０）
「アルケニレン」及び「アルケニレン鎖」は、分子の残りの部分を遊離基に連結し、炭素と水素だけからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、且つ、２〜１２個の炭素原子、又は２〜８個の炭素原子、又は２〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐二価炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、及びｎ−ブテニレンなどを意味する。アルケニレン鎖は一重結合を介して分子の残りの部分と、そして二重結合又は一重結合を介して遊離基と結合している。アルケニレン鎖と分子の残りの部分及び遊離基との結合点は、鎖内の１個の炭素又はいずれか２個の炭素を介するものであり得る。
【００２５】
（００２１）
「アルコキシ」は、式−ＯＲXのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキルラジカルである。アルコキシラジカルのアルキル部分は、アルキルラジカルに関して上記に定義されるように置換されてもよい。
【００２６】
（００２２）
「アルコキシアルキル」は、式−ＲX−Ｏ−ＲXのラジカルを意味し、ここで、各ＲXは独立に上記に定義されるアルキルラジカルである。酸素原子はいずれかのアルキルラジカル中のいずれの炭素と結合されてもよい。アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように置換されてもよい。
【００２７】
（００２３）
「アルキル」は、炭素原子と水素原子だけからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有し、且つ、一重結合により分子の残りの部分と結合している直鎖若しくは分岐炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを意味する。本明細書においてそうではないことが明示されない限り、アルキル基は、以下の群：アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14、−Ｎ（Ｒ14）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｎ（Ｒ14）（Ｓ（Ｏ）tＲ16）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲ16（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここで、ｔは０〜２である）、及び−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒ14）2（ここで、ｔは１〜２である）のうち１以上（種々の選択肢において、及びその化合物の各存在において独立に、１個、又は２個、又は３個）で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ14は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１以上のハロ基で置換されていてもよい）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；且つ、各Ｒ16はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、且つ、上記置換基のそれぞれは特に断りのない限り非置換型である。
【００２８】
（００２４）
「アルキルアミノアルキル」は、式−ＲX−Ｎ（Ｒ14）−ＲXのラジカルを意味し、ここで、各ＲXは独立に、上記に定義されるアルキルラジカルである。窒素原子はいずれかのアルキルラジカル中のいずれの炭素と結合されてもよい。アルキルアミノアルキルラジカルの各アルキル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。Ｒ14は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２９】
（００２５）
「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）2ＲXのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキル基である。アルキルスルホニルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００３０】
（００２６）
「アルキレン」及び「アルキレン鎖」は、分子の残りの部分を遊離基に連結し、炭素と水素だけからなり、不飽和を含まず、且つ、１〜１２個の炭素原子、又は１〜８個の炭素、又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、及びｎ−ブチレンなどを意味する。アルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素を介して又は鎖内のいずれか２個の炭素を介して分子の残りの部分及び遊離基と結合されてよい。
【００３１】
（００２７）
「アルキレン橋」は、同じ環構造の２つの異なる炭素を連結し、炭素と水素だけからなり、不飽和を含まず、且つ、１〜１２個の炭素原子、又は１〜８個の炭素、又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐二価炭化水素橋、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、及びｎ−ブチレンなどを意味する。アルキレン橋は環構造内のいずれか２個の炭素を連結し得る。
【００３２】
（００２８）
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子だけからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有してもよく、２〜１２個の炭素原子、又は１〜８個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有し、且つ、一重結合により分子の残りの部分と結合している直鎖若しくは分岐炭化水素鎖遊離基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルなどを意味する。本明細書においてそうではないことが明示されない限り、アルキニル基は、以下の置換基：アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14、−Ｎ（Ｒ14）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）2、−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｎ（Ｒ14）（Ｓ（Ｏ）tＲ16）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）tＯＲ16（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここで、ｔは０〜２である）、及び−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒ14）2（ここで、ｔは１〜２である）の１以上（種々の選択肢において、及びその化合物の各存在において独立に、１個、又は２個、又は３個）で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ14は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；且つ、各Ｒ16は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、且つ、上記置換基のそれぞれは、そうではないことが記載されない限り、非置換型である。
【００３３】
（００２９）
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」は、分子の残りの部分を遊離基に連結し、炭素と水素だけからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、且つ、２〜１２個の炭素原子、又は２〜８個の炭素原子、又は２〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐二価炭化水素鎖、例えば、プロピニレン、及びｎ−ブチニレンなどを意味する。アルキニレン鎖は、一重結合を介して分子の残りの部分と、そして二重結合又は一重結合を介して遊離基と結合している。アルキニレン鎖と分子の残りの部分及び遊離基との結合点は、鎖内の１個の炭素又はいずれか２個の炭素を介するものであり得る。
【００３４】
（００３０）
「アミノ」は、−ＮＨ2ラジカルを意味する。
【００３５】
（００３１）
「アラルキルオキシ」は、式−ＯＲXのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアラルキル基である。アラルキルオキシラジカルのアラルキル部分は、上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００３６】
（００３２）
「アラルキル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、Ｒxは上記に定義されるアルキルラジカルであり、ＲYは上記に定義される１以上のアリールラジカル、例えば、ベンジル、及びジフェニルメチルなどである。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基に関して上記されるように置換されていてもよい。アラルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００３７】
（００３３）
「アラルケニル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルケニルラジカルであり、ＲYは上記に定義される１以上のアリールラジカルであり、上記のように置換されていてもよい。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基に関して上記されるように置換されていてもよい。アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００３８】
（００３４）
「アラルキニル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキニルラジカルであり、ＲYは上記に定義される１以上のアリールラジカルである。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基に関して上記されるように置換されていてもよい。アラルキニルラジカルのアルキニル部分は、アルキニル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００３９】
（００３５）
「アリール」は、水素と炭素だけからなり、且つ、６〜１９個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を意味し、ここで、前記環系は部分的又は完全に飽和していてもよい。アリール基としては、限定されるものではないが、フルオレニル、フェニル及びナフチルなどの基が含まれる。本明細書においてそうではないことが明示されない限り、用語「アリール」又は接頭辞「アル−」（例えば、「アラルキル」）は、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ15−ＯＲ14、Ｒ15−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）2、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）2、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）（Ｓ（Ｏ）tＲ16）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＯＲ16（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここで、ｔは０〜２である）、及び−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒ14）2（ここで、ｔは１〜２である）からなる群から選択される１以上（種々の選択肢において、及びその化合物の各存在において独立に、１個、又は２個、又は３個）の置換基で置換されていてもよいアリールラジカルを含むものとし、ここで、各Ｒ14は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ15は独立に、直接結合又は直鎖若しくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり；且つ、各Ｒ16は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の置換基のそれぞれは、そうではないことが記載されない限り、非置換型である。
【００４０】
（００３６）
「アリールオキシ」は、式−ＯＲXのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアリール基である。アリールオキシラジカルのアリール部分は、上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００４１】
（００３７）
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを意味する。
【００４２】
（００３８）
「シクロアルキル」は、炭素原子と水素原子だけからなり、３〜１５個の炭素原子を有するか、３〜１２個の炭素原子を有するか、又は３〜６個の炭素原子を有し、且つ、飽和又は不飽和であり、一重結合により分子の残りの部分と結合している非芳香族単環式又は二環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びデカリニルなどを意味する。本明細書にそうではないことが特に記載されない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ15−ＯＲ14、−Ｒ15−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）2、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）2、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）（Ｓ（Ｏ）tＲ16）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＯＲ16（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここで、ｔは０〜２である）、及び−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒ14）2（ここで、ｔは１〜２である）からなる群から選択される１以上（種々の選択肢において、及びその化合物の各存在において独立に、１個、又は２個、又は３個）の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルラジカルを含むものとし、ここで、各Ｒ14は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ15は独立に、直接結合又は直鎖若しくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり；且つ、各Ｒ16は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の置換基は、そうではないことが記載されない限り、非置換型である。
【００４３】
（００３９）
「シクロアルキルアルケニル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルケニルラジカルであり、ＲYは上記に定義されるシクロアルキルラジカルである。アルケニルラジカル及びシクロアルキルラジカルの一方又は両方は、上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００４４】
（００４０）
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキルラジカルであり、ＲYは上記に定義されるシクロアルキルラジカルである。シクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、シクロアルキルラジカルに関して上記に定義されるように置換されていてもよい。シクロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキルラジカルに関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００４５】
（００４１）
「シクロアルキルアルキニル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキニルラジカルであり、ＲYは上記に定義されるシクロアルキルラジカルである。アルキニルラジカル及びシクロアルキルラジカルの一方又は両方は、上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００４６】
（００４２）
「疾患」及び「病態」は互換的に使用可能であるか、又は特定の疾病又は病態が既知の病原体を持たないと思われ（従って、病因論がまだ解明されていない）、従って、まだ疾患とは認識されていないが望ましくない病態又は症候群と認識されているという点で異なると言え、この場合、多かれ少なかれ特定の一連の症状が臨床家によって確認されている。
【００４７】
（００４３）
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ及び／又はヨードを意味する。
【００４８】
（００４４）
「ハロアルケニル」は、上記に定義される１以上のハロラジカルで置換された上記に定義されるアルケニルラジカル、例えば、２−ブロモエテニル、及び３−ブロモプロプ−１−エニルなどを意味する。ハロアルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように更に置換されていてもよい。
【００４９】
（００４５）
「ハロアルキル」は、上記に定義される１以上のハロラジカルで置換された上記に定義されるアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロ−プロピル、及び１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを意味する。ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように更に置換されていてもよい。
【００５０】
（００４６）
「ハロアルキニル」は、上記に定義される１以上のハロラジカルで置換された上記に定義されるアルキニルラジカルを意味する。ハロアルキルラジカルのアルキニル部分は、アルキニル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００５１】
（００４７）
「ヘテロアリール」は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる５〜１８員芳香環ラジカルを意味する。所望により、ヘテロアリールは５〜１２員環、又は５〜８員環、又は５員環、又は６員環であり得る。本発明の目的では、ヘテロアリールラジカルは単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得、縮合又は架橋環系も含み得；且つ、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されていてもよく；窒素原子は第四級化されていてもよい。限定されるものではないが、例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニルが挙げられる。本明細書においてそうではないことが明示されない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ15−ＯＲ14、−Ｒ15−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）2、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）2、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）（Ｓ（Ｏ）tＲ16）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＯＲ16（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここで、ｔは０〜２である）、及び−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒ14）2（ここで、ｔは１〜２である）からなる群から選択される１以上（種々の選択肢において、及びその化合物の各存在において独立に、１個、又は２個、又は３個）の置換基で置換されていてもよい、上記に定義されるヘテロアリールラジカルを含むものとし；ここで、各Ｒ14は独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ15は独立に、直接結合又は直鎖若しくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり；且つ、各Ｒ16は、��ルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の置換基のそれぞれは、そうではないことが記載されない限り、非置換型である。
【００５２】
（００４８）
「ヘテロアリールアルケニル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルケニルラジカルであり、ＲYは上記に定義されるヘテロアリールラジカルである。ヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニル部分は、アルケニル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００５３】
（００４９）
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキルラジカルであり、ＲYは上記に定義されるヘテロアリールラジカルである。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００５４】
（００５０）
「ヘテロアリールアルキニル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキニルラジカルであり、ＲYは上記に定義されるヘテロアリールラジカルである。ヘテロアリールアルキニルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキニルラジカルのアルキニル部分は、アルキニル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００５５】
（００５１）
「ヘテロアリールシクロアルキル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるシクロアルキルラジカルであり、ＲYは上記に定義されるヘテロアリールラジカルである。ヘテロアリールシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、シクロアルキル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリールシクロアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００５６】
（００５２）
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる３〜１８員非芳香環ラジカルを意味する。所望により、ヘテロシクリル(heteroyclyl)は、３〜１２員環、又は３〜８員環、又は５員環、又は６員環であり得る。本発明の目的では、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得、縮合又は架橋環系も含み得；且つ、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されていてもよく；窒素原子は第四級化されていてもよく；且つ、ヘテロシクリルラジカルは部分的又は完全に飽和されていてもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書においてそうではないことが明示されない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ15−ＯＲ14、−Ｒ15−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ14、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）2、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｒ15−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）2、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）Ｒ16、−Ｒ15−Ｎ（Ｒ14）（Ｓ（Ｏ）tＲ16）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＯＲ16（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここで、ｔは０〜２である）、及び−Ｒ15−Ｓ（Ｏ）tＮ（Ｒ14）2（ここで、ｔは１〜２である）からなる群から選択される１以上（種々の選択肢において、及びその化合物の各存在において独立に、１個、又は２個、又は３個）の置換基で置換されていてもよい上記に定義されるヘテロシクリルラジカルを含むものとし、ここで、各Ｒ14は独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ15は独立に、直接結合又は直鎖若しくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり；且つ、各Ｒ16は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の置換基のそれぞれは、そうではないことが記載されない限り、非置換型である。
【００５７】
（００５３）
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲXＲYのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキルラジカルであり、ＲYは上記に定義されるヘテロシクリルラジカルであり、且つ、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、そのヘテロシクリルは窒素原子においてアルキルラジカルと結合していてよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００５８】
（００５４）
「ヒドロキシアルケニル」は、式−ＲX−ＯＨのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルケニルラジカルである。ヒドロキシ基は、アルケニルラジカル内の任意の炭素においてアルケニルラジカルと結合してよい。ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００５９】
（００５５）
「ヒドロキシアルキル」は、式−ＲX−ＯＨのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキルラジカルである。ヒドロキシ基は、アルキルラジカル内の任意の炭素においてアルキルラジカルと結合してよい。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００６０】
（００５６）
「ヒドロキシアルキニル」は、式−ＲX−ＯＨのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるアルキニルラジカルである。ヒドロキシ基は、アルキニルラジカル内の任意の炭素においてアルキニルラジカルと結合してよい。ヒドロキシアルキニル基のアルキニル部分は、アルキニル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００６１】
（００５７）
「同位体濃縮誘導体」は、１以上の原子が、同じ原子番号であるが自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている化合物を意味する。本発明の化合物に包含するために好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、2Ｈ及び3Ｈ、炭素の同位体、例えば、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃ、塩素の同位体、例えば、38ＣＩ、フッ素の同位体、例えば、18Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、123Ｉ及び125Ｉ、窒素の同位体、例えば、13Ｎ及び15Ｎ、酸素の同位体、例えば、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏ、リンの同位体、例えば、31Ｐ、32Ｐ及び33Ｐ、及び硫黄の同位体、例えば、35Ｓが挙げられる。重水素、すなわち、2Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は用量要求の低減から得られる特定の治療利益を与えるので、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体濃縮化合物は一般に、当業者に公知の従来技術によって又は従前に使用していた非濃縮試薬の代わりに適当な同位体濃縮試薬を用いた、添付の実施例及び製造の節に記載されたものと類似の方法によって製造することができる。
【００６２】
（００５８）
「哺乳動物」としては、ヒト及び飼育動物、例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、及びウサギなどが含まれる。
【００６３】
（００５９）
「メトキシ」は、−ＯＣＨ3ラジカルを意味する。
【００６４】
（００６０）
「多環構造」は、２〜４環から構成される多環式環系を意味し、ここで、これらの環は、上記に定義されるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから独立に選択される。各シクロアルキルは、シクロアルキル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。各アリールは、アリール基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。各ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。各ヘテロアリールは、ヘテロアリール基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。これらの環は直接結合を介して互いに結合してもよく、又はそれらの環の一部又は全部が互いに縮合していてもよい。例としては、限定されるものではないが、アリール基で置換されたシクロアルキルラジカル；アリール基で置換されたシクロアルキル基が挙げられ、これが次に別のアリール基で置換されるなどである。
【００６５】
（００６１）
「ニトロ」は、−ＮＯ2ラジカルを意味する。
【００６６】
（００６２）
「任意の」又は「てもよい」は、続いて記載される事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいこと、及びその記載が前記事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。本開示は任意の事象が起こる状況を提供する。更に、本開示は、任意の事象が起こらない状況を提供する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリールラジカルは置換されていても又はされていなくてもよいこと、及びその記載が置換アリールラジカルと置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００６７】
（００６３）
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を意味する。
【００６８】
（００６４）
「医薬組成物」は、本明細書に開示されるキナゾリン化合物と哺乳動物、例えばヒトに対する生物活性化合物の送達に関して当技術分野において一般に受け入れられている媒体の製剤を意味する。このような媒体には、そのためのあらゆる薬学上許容される担体、希釈剤又は賦形剤が含まれる。
【００６９】
（００６５）
「薬学上許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又はそれ以外の点で望ましくないものではなく、且つ、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸、又は限定されるものではないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン酸などの有機酸を伴って形成される塩を意味する。
【００７０】
（００６６）
「薬学上許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又はそれ以外の点で望ましくないものではない塩を意味する。これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することから作製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩などが含まれる。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミンを含む置換アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂などの塩が含まれる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００７１】
（００６７）
「薬学上許容される担体、希釈剤又は賦形剤」には、限定されるものではないが、ヒト又は飼育動物での使用に関して認可されている米国食品医薬品局により承認されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、沈殿防止剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が含まれる。
【００７２】
（００６８）
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で又は溶媒分解によって本発明の生物活性化合物に変換され得る化合物を示すものとする。よって、用語「プロドラッグ」は、薬学上許容される本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与した際には不活性であり得るが、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは一般に、ｉｎ  ｖｉｖｏで例えば血中での加水分解により本発明の親化合物を生じるように急速に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物生物体内での溶解度、組織適合性又は遅延放出の利点を与える場合が多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ参照）。用語「プロドラッグ」には、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本発明の活性化合物を放出するいずれの共有結合担体も含まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基を、通常の操作又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいてその修飾が開裂した本発明の親化合物が生じるように修飾することによって製造され得る。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された際に開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基又は遊離メルカプト基を形成するいずれかの基に結合されている、本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、本発明の化合物中のアルコール官能基又はアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体及び安息香酸誘導体などが挙げられる。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４（１９８７）、および“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されており、これら両者は全内容が本明細書の一部として援用される。
【００７３】
（００６９）
「ラジカル」及び「基」は本明細書では互換的に使用される。ラジカル又は基は、原子の安定な配置である。
【００７４】
（００７０）
「溶媒和物」は、１以上の本発明の化合物の分子を１以上の溶媒分子とともに含む凝集物を意味する。多くの場合、結晶化が本発明の化合物の溶媒和物をもたらす。溶媒は水であり得、この場合には、溶媒和物は水和物であり得る。或いは、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、及び四水和物などを含む水和物、並びに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、他の場合では、本発明の化合物は単に偶発水を保持してもよく、又は水と少量の偶発溶媒の混合物であってもよい。
【００７５】
（００７１）
「安定な化合物」及び「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離、及び効能のある治療薬への調剤を耐えるに十分ロバストな化合物を示すものとする。同様に、「安定な原子配置」は、反応混合物から有用な純度までの単離、及び効能のある治療薬への調剤を耐えるに十分ロバストな原子配置を示すものとする。
【００７６】
（００７２）
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子からなるが、三次元構造が異なり互換性のない化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体及びこれらの混合物を企図し、分子が互いに重ね合わせることのできない鏡像である２つの立体異性体を意味する「鏡像異性体」を含む。
【００７７】
（００７３）
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを意味する。本発明は、本明細書に開示されるキナゾリン化合物の互変異性体を含む。
【００７８】
（００７４）
「治療上有効な量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与した際に哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患又は病態の、以下に定義されるような治療を果たすために十分な本発明の化合物の量を意味する。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病態及びその重篤度、並びに処置する哺乳動物の齢によって異なるが、当業者ならば自分の知識及び本開示を考慮して通常決定することができる。
【００７９】
（００７５）
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を意味する。
【００８０】
（００７６）
「処置する」又は「処置」は、本明細書で使用する場合、対象とする疾患又は障害を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける対象とする疾患又は病態の処置を包含し、
（ｉ）哺乳動物において、特に、このような哺乳動物にその病態の素因があるがそれに罹患しているとはまだ診断されていない場合に、その疾患又は病態が生じないように予防すること；
（ｉｉ）疾患又は病態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；又は
（ｉｉｉ）疾患又は病態を軽減すること、すなわち、疾患又は病態を退縮させること
を含む。
【００８１】
（００７７）
「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ3ラジカルを意味する。
【００８２】
（００７８）
「トリハロアルコキシ」は、式−ＯＲXのラジカルを意味し、ここで、ＲXは上記に定義されるトリハロアルキル基である。トリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、トリハロアルキル基に関して上記に定義されるように置換されていてもよい。
【００８３】
（００７９）
「トリハロアルキル」は、上記に定義される３個のハロラジカルで置換された、上記に定義されるアルキルラジカル、例えば、好ましいトリハロアルキルであるトリフルオロメチルを意味する。トリハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基に関して上記に定義されるように更に置換されていてもよい。
【００８４】
（００８０）
本発明の化合物、又はそれらの薬学上許容される塩は１以上の不斉中心を含んでよく、従って、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学について（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又はアミノ酸に関しては（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性形を生じ得る。本発明は、このような存在し得る全ての異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むものとする。光学的に活性な（＋）及び（−）異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラル合成素子又はキラル試薬を用いて作製することができるか、又はキラルカラムを用いるＨＰＬＣなどの従来技術を用いて分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、そうではないことが明示されない限り、それらの化合物はＥ及びＺ両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形も又、含まれることが意図される。
【００８５】
（００８１）
本明細書で使用する化学命名プロトコール及び構造図は、Ｃｈｅｍｄｒａｗバージョン１２．０．２．１０７６（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、ＭＡから入手可能）により利用されているような化学命名を使用及び依拠する。本明細書で使用する複合体の化学名については、置換基が結合している基の前にその置換基の名称がくる。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。化学構造図では、価数を満たすために十分な水素原子と結合されることを仮定する一部の炭素原子を除き、全ての結合が示される。例えば、上記の本発明の概要に示される式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−Ｎ（Ｒ10）−であり、Ｙ及びＺが−Ｏ−であり、−Ｒ1、−Ｒ2及び−Ｒ3が水素であり、−Ｒ4が４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルであり、−Ｒ5がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、−Ｒ6が（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルであり、且つ、−Ｒ10が水素である場合、すなわち、下式の化合物：
【００８６】
【化３】
0006527513.tif 000004
【００８７】
は、本明細書では、Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと命名される。
【００８８】
（００８２）
発明の実施形態
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【００８９】
【化４】
0006527513.tif 000005
【００９０】
式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）t−から選択され、ここで、ｔは０、１、又は２であり；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから独立に選択され；
Ｒ4は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びハロアルキルから選択されるか；又はＲ4は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、前記ヘテロアリール部分は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ4はピラゾールでなく；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及びＶが−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択される−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から独立に選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される、
のキナゾリン化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、その薬学上許容される塩、又はそのプロドラッグを提供する。
【００９１】
（００８３）
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００９２】
【化５】
0006527513.tif 000006
【００９３】
式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）t−から選択され、ここで、ｔは０、１、又は２であり；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、及びＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから独立に選択され；
Ｒ4bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル及びＱ−Ｌ−Ｒ4a；又は一緒になって環構造を形成する隣接する炭素原子の２個の置換基から独立に選択され、ここで、前記環構造は不飽和であっても飽和であってもよく、非芳香族であっても芳香族であってもよく、且つ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及び−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から独立に選択され、ここで、Ｖは、−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される、
のキナゾリン化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、その薬学上許容される塩、及びそのプロドラッグを提供する。
【００９４】
（００８４）
式（Ｉ）及び（ＩＩ）のそれぞれに関して、本開示は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の範囲内の化合物のサブセットを提供する。例えば、式（Ｉ）の化合物に関して、本開示は以下の特定の実施形態を提供し、本開示の化合物のサブセットを表すためにこれらの実施形態のいずれか１つ又は２つ又は３つ又は４つ又は５つ又は６つ又はそれを超える数を組み合わせてもよい。例えば、Ｘに関する以下の選択肢のいずれか１以上をＹに関する以下の選択肢のいずれか１以上と組み合わせてもよく、それをＺに関する以下の選択肢のいずれか１以上と組み合わせてもよいなどである。種々の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ9）2−であるか、又はＸは−Ｎ（Ｒ10）−であるか、又はＸは−Ｏ−であるか、又はＸは−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは０、１、又は２である）である。種々の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ9）2−であるか、又はＹは−Ｎ（Ｒ10）−であるか、又はＹは−Ｏ−であるか、又はＹは−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは０、１、又は２である）であるか、又はＹは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１若しくは２若しくは３若しくは１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分である。種々の実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒ9）2−であるか、又はＺは−Ｎ（Ｒ10）−であるか、又はＺは−Ｏ−であるか、又はＺは−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは０、１、又は２である）であるか、又はＺは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１若しくは２若しくは３若しくは１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分である。種々の実施形態では、Ｒ1は水素であるか、又はＲ1はアルキルであるか、又はＲ1はシクロアルキルであるか、又はＲ1はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ1はハロアルキルであるか、又はＲ1はアリールであるか、又はＲ1はヘテロシクリルであるか、又はＲ1はヘテロアリールであるか、又はＲ1はシアノであるか、又はＲ1はアミノであるか、又はＲ1はアルコキシであるか、又はＲ1はヒドロキシルである。種々の実施形態では、Ｒ2は水素であるか、又はＲ2はアルキルであるか、又はＲ2はアラルキルであるか、又はＲ2はシクロアルキルであるか、又はＲ2はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ2はハロアルキルであるか、又はＲ2はハロであるか、又はＲ2はヘテロシクリルであるか、又はＲ2はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ2はアルコキシであるか、又はＲ2はアルコキシアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ3は水素であるか、又はＲ3はアルキルであるか、又はＲ3はアラルキルであるか、又はＲ3はシクロアルキルであるか、又はＲ3はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ3はハロアルキルであるか、又はＲ3はハロであるか、又はＲ3はヘテロシクリルであるか、又はＲ3はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ3はアルコキシであるか、又はＲ3はアルコキシアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ4はアルキルであるか、又はＲ4はアラルキルであるか、又はＲ4はアルケニルであるか、又はＲ4はアラルケニルであるか、又はＲ4はアルキニルであるか、又はＲ4はアラルキニルであるか、又はＲ4はシクロアルキルであるか、又はＲ4はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ4はハロアルキルであるか、又はＲ4は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール部分���あり、ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ4はピラゾールでない。種々の実施形態では、Ｑは直接結合であるか、又はＱは直鎖アルキレン鎖であるか、又はＱは分岐アルキレン鎖である。種々の実施形態では、Ｌは−Ｎ（Ｒ10）−であるか、又はＬは−Ｏ−であるか、又はＬは−Ｃ（Ｏ）−であるか、又はＬは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるか、又はＬは−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは０、１、又は２である）であるか、又はＬは−ＣＯＮ（Ｒ10）−であるか、又はＬは−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−であるか、又はＬは−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−であるか、又はＬは−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−であるか、又はＬは−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−である。種々の実施形態では、Ｒ4aはアルキルであるか、又はＲ4aはアラルキルであるか、又はＲ4aはアルケニルであるか、又はＲ4aはアラルケニルであるか、又はＲ4aはアルキニルであるか、又はＲ4aはアラルキニルであるか、又はＲ4aはシクロアルキルであるか、又はＲ4aはシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ4aはハロアルキルであるか、又はＲ4aはアリールであるか、又はＲ4aはヘテロアリールであるか、又はＲ4aはヘテロシクリルである。種々の実施形態では、Ｒ5は水素であるか、又はＲ5はアルキルであるか、又はＲ5はアラルキルであるか、又はＲ5はアルケニルであるか、又はＲ5はアラルケニルであるか、又はＲ5はアルキニルであるか、又はＲ5はアラルキニルであるか、又はＲ5はシクロアルキルであるか、又はＲ5はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ5はヘテロアリールであるか、又はＲ5はヘテロアラルキルであるか、又はＲ5はヘテロシクリルであるか、又はＲ5はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ5はアルコキシアルキルであるか、又はＲ5はアルキルアミノアルキルであるか、又はＲ5は−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8（ここで、Ｖは−Ｎ（Ｒ10）−である）であるか、又はＲ5は−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8（ここで、Ｖは−Ｏ−である）である。種々の実施形態では、Ｒ6は水素であるか、又はＲ6はアルキルであるか、又はＲ6はアラルキルであるか、又はＲ6はアルケニルであるか、又はＲ6はアラルケニルであるか、又はＲ6はアルキニルであるか、又はＲ6はアラルキニルであるか、又はＲ6はシクロアルキルであるか、又はＲ6はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ6はヘテロアリールであるか、又はＲ6はヘテロアラルキルであるか、又はＲ6はヘテロシクリルであるか、又はＲ6はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ6はアルコキシアルキルであるか、又はＲ6はアルキルアミノアルキルであるか、又はＲ6は−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8（ここで、Ｖは−Ｎ（Ｒ10）−である）であるか、又はＲ6は−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8（ここで、Ｖは−Ｏ−である）である。種々の実施形態では、Ｒ7は直鎖アルキレン鎖であるか；又はＲ7は非置換型である直鎖アルキレン鎖であるか；又はＲ7は分岐アルキレン鎖であるか、又はＲ7は非置換型である分岐アルキレン鎖である。種々の実施形態では、Ｒ8は水素であるか、又はＲ8はアルキルで���るか、又はＲ8はアラルキルであるか、又はＲ8はアルケニルであるか、又はＲ8はアラルケニルであるか、又はＲ8はアルキニルであるか、又はＲ8はアラルキニルであるか、又はＲ8はシクロアルキルであるか、又はＲ8はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ8はヘテロアリールであるか、又はＲ8はヘテロアラルキルであるか、又はＲ8はヘテロシクリルであるか、又はＲ8はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ8はアルコキシアルキルであるか、又はＲ8はアルキルアミノアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ9は水素であるか、又はＲ9はアルキルであるか、又はＲ9はハロであるか、又はＲ9はハロアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ10は水素であるか、又はＲ10はアルキルであるか、又はＲ10はシクロアルキルであるか、又はＲ10はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ10はハロアルキルである。種々の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体、特定の鏡像異性体、特定の互変異性体セット、同位体濃縮化合物、薬学上許容される塩、プロドラッグである。
【００９５】
（００８５）
一態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
【００９６】
【化６】
0006527513.tif 000007
【００９７】
式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）t−から選択され、ここで、ｔは０、１、又は２であり；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、及びＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから独立に選択され；
Ｒ4bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル及びＱ−Ｌ−Ｒ4a；又は一緒になって環構造を形成する隣接する炭素原子の２個の置換基から独立に選択され、ここで、前記環構造は不飽和であっても飽和であってもよく、非芳香族であっても芳香族であってもよく、且つ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及び−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から独立に選択され、ここで、Ｖは、−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される、
のキナゾリン化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、その薬学上許容される塩、及びそのプロドラッグを提供する。
【００９８】
（００８６）
従前に述べたように、式（Ｉ）及び（ＩＩ）のそれぞれに関して、本開示は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の範囲内の化合物のサブセットを提供する。例えば、式（ＩＩ）の化合物に関して、本開示は以下の特定の実施形態を提供し、本開示の化合物のサブセットを表すためにこれらの実施形態のいずれか１つ又は２つ又は３つ又は４つ又は５つ又は６つ又はそれを超える数を組み合わせてもよい。例えば、Ｘに関する選択肢のいずれか１以上をＹに関する選択肢のいずれか１以上と組み合わせてもよく、それをＺに関する選択肢のいずれか１以上と組み合わせてもよいなどである。種々の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｒ9）2−であるか、又はＸは−Ｏ−であるか、又はＸは−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは０、１、又は２である）である。種々の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ9）2−であるか、又はＹは−Ｎ（Ｒ10）−であるか、又はＹは−Ｏ−であるか、又はＹは−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは０、１、又は２である）であるか、又はＹはＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１又は２又は３又は１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分である。種々の実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒ9）2−であるか、又はＺは−Ｎ（Ｒ10）−であるか、又はＺは−Ｏ−であるか、又はＺは−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは０、１、又は２である）であるか、又はＺは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１又は２又は３又は１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分である。種々の実施形態では、Ｒ1は水素であるか、又はＲ1はアルキルであるか、又はＲ1はシクロアルキルであるか、又はＲ1はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ1はハロアルキルであるか、又はＲ1はアリールであるか、又はＲ1はヘテロシクリルであるか、又はＲ1はヘテロアリールであるか、又はＲ1はシアノであるか、又はＲ1はアミノであるか、又はＲ1はアルコキシであるか、又はＲ1はヒドロキシルである。種々の実施形態では、Ｒ2は水素であるか、又はＲ2はアルキルであるか、又はＲ2はアラルキルであるか、又はＲ2はシクロアルキルであるか、又はＲ2はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ2はハロアルキルであるか、又はＲ2はハロであるか、又はＲ2はヘテロシクリルであるか、又はＲ2はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ2はアルコキシであるか、又はＲ2はアルコキシアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ3は水素であるか、又はＲ3はアルキルであるか、又はＲ3はアラルキルであるか、又はＲ3はシクロアルキルであるか、又はＲ3はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ3はハロアルキルであるか、又はＲ3はハロであるか、又はＲ3はヘテロシクリルであるか、又はＲ3はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ3はアルコキシであるか、又はＲ3はアルコキシアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ4bはアルキルであるか、又はＲ4bはシクロアルキルであるか、又はＲ4bはシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ4bはハロアルキルであるか、又はＲ4bはハロであるか、又はＲ4bはシアノであるか、又はＲ4bはアミノであるか、又はＲ4bはアルコキシであるか、又はＲ4bはヒドロキシルであるか、又はＲ4bはＱ−Ｌ−Ｒ4aであるか；又はＲ4bは隣接する炭素原子における２つの置換基が一緒になって環構造を形成することを示し、この環構造は不飽和であっても飽和であっても���く、非芳香族であっても芳香族であってもよく、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る。種々の実施形態では、ｎは０であるか、又はｎは１であるか、又はｎは２であるか、又はｎは３であるか、又はｎは４であるか、又はｎは５である。種々の実施形態では、Ｑは直接結合であるか、又はＱは直鎖アルキレン鎖であるか、又はＱは分岐アルキレン鎖である。種々の実施形態では、Ｌは−Ｎ（Ｒ10）−であるか、又はＬは−Ｏ−であるか、又はＬは−Ｃ（Ｏ）−であるか、又はＬは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるか、又はＬは−Ｓ（Ｏ）t−（ここで、ｔは０、１、又は２である）であるか、又はＬは−ＣＯＮ（Ｒ10）−であるか、又はＬは−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−であるか、又はＬは−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−であるか、又はＬは−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−であるか、又はＬは−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−である。種々の実施形態では、Ｒ4aはアルキルであるか、又はＲ4aはアラルキルであるか、又はＲ4aはアルケニルであるか、又はＲ4aはアラルケニルであるか、又はＲ4aはアルキニルであるか、又はＲ4aはアラルキニルであるか、又はＲ4aはシクロアルキルであるか、又はＲ4aはシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ4aはハロアルキルであるか、又はＲ4aはアリールであるか、又はＲ4aはヘテロアリールであるか、又はＲ4aはヘテロシクリルである。種々の実施形態では、Ｒ5は水素であるか、又はＲ5はアルキルであるか、又はＲ5はアラルキルであるか、又はＲ5はアルケニルであるか、又はＲ5はアラルケニルであるか、又はＲ5はアルキニルであるか、又はＲ5はアラルキニルであるか、又はＲ5はシクロアルキルであるか、又はＲ5はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ5はヘテロアリールであるか、又はＲ5はヘテロアラルキルであるか、又はＲ5はヘテロシクリルであるか、又はＲ5はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ5はアルコキシアルキルであるか、又はＲ5はアルキルアミノアルキルであるか、又はＲ5は−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8（ここで、Ｖは−Ｎ（Ｒ10）−である）であるか、又はＲ5は−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8（ここで、Ｖは−Ｏ−である）である。種々の実施形態では、Ｒ6は水素であるか、又はＲ6はアルキルであるか、又はＲ6はアラルキルであるか、又はＲ6はアルケニルであるか、又はＲ6はアラルケニルであるか、又はＲ6はアルキニルであるか、又はＲ6はアラルキニルであるか、又はＲ6はシクロアルキルであるか、又はＲ6はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ6はヘテロアリールであるか、又はＲ6はヘテロアラルキルであるか、又はＲ6はヘテロシクリルであるか、又はＲ6はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ6はアルコキシアルキルであるか、又はＲ6はアルキルアミノアルキルであるか、又はＲ6は−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8（ここで、Ｖは−Ｎ（Ｒ10）−である）であるか、又はＲ6は−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8（ここで、Ｖは−Ｏ−である）である。種々の実施形態では、Ｒ7は直鎖アルキレン鎖であるか；又はＲ7は非置換型の直鎖アルキレン鎖であるか；又はＲ7は分岐アルキレン鎖であるか、又はＲ7は非置換型の分岐アルキレン鎖である。種々の実施形態では、Ｒ8は水素であるか、又はＲ8はアルキルであるか、又はＲ8はアラルキルであるか、又はＲ8はアルケニルであるか、又はＲ8はアラルケニルであるか、又はＲ8はアルキニルであるか、又はＲ8はアラルキニルであるか、又はＲ8はシクロアルキルであるか、又はＲ8はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ8はヘテロアリールであるか、又はＲ8はヘテロアラルキルであるか、又はＲ8はヘテロシクリルであるか、又はＲ8はヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ8はアルコキシアルキルであるか、又はＲ8はアルキルアミノアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ9は水素であるか、又はＲ9はアルキルであるか、又はＲ9はハロであるか、又はＲ9はハロアルキルである。種々の実施形態では、Ｒ10は水素であるか、又はＲ10はアルキルであるか、又はＲ10はシクロアルキルであるか、又はＲ10はシクロアルキルアルキルであるか、又はＲ10はハロアルキルである。種々の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の特定の立体異性体、特定の鏡像異性体、特定の互変異性体セット、同位体濃縮化合物、薬学上許容される塩、プロドラッグである。
【００９９】
（００８７）
従前に述べたように、本開示は、１以上の原子に同位体濃縮を有するキナゾリン化合物を提供する。同位体濃縮は、所与の元素の同位体の相対的存在量が変更される、従って、ある特定の同位体が濃縮され、その他の同位体形態が低減された元素の一形態を生成する方法である。薬物の同位体濃縮は以下の適用に使用される：望まない代謝産物の低減又は除去；親薬物の半減期の延長；所望の効果を達成するために要される用量数の低減；所望の効果を達成するために必要な用量の低減；生成される場合には活性代謝物の生成の増加；及び／又は特定の組織における有害な代謝産物の生産の低減及び／又は併用療法（この併用療法は意図的なものであってもなくてもよい）用のより効果的な薬物及び／又はより安全な薬物の作出。
【０１００】
（００８８）
ある原子をその同位体の１つで置換すると、化学反応の反応速度に変化が起こる。この現象は、反応速度同位体効果として知られる。例えば、Ｃ−Ｈ結合は、化学反応の律速段階（すなわち、最高遷移状態エネルギーを有する段階）の際に切断され、この水素を重水素で置換すると反応速度の低下が起こり、この工程は緩慢となる。この現象は重水素化学反応同位体効果として知られる（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９８５，１４，１−３６；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，７７，７９−８８）。
【０１０１】
（００８９）
重水素化などの同位体濃縮による医薬の代謝、薬物動態、薬力学、及び毒性プロファイルの改良が以下の例により示されている：Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１９８２，６９，１１２７−１１３３；Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９８６，２７，３８８−３９４；Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１９８７，１５，５８９−５９４；Ｍａｎｇｏｌｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．，１９９４，３０８，３３−４２；Ｚｅｌｌｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９９４，４３，４８７−４９１；Ｗａｄｅ  Ｄ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，１９９９，１１７，１９１−２１７。
【０１０２】
（００９０）
よって、本開示は、以下の符番した実施形態を提供し、これらは本明細書で提供される実施形態の例である。
【０１０３】
１．式（Ｉ）：
【０１０４】
【化７】
0006527513.tif 000008
【０１０５】
式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）t−から選択され、ここで、ｔは０、１、又は２であり；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから独立に選択され；
Ｒ4は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びハロアルキルから選択されるか；又はＲ4は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、前記ヘテロアリール部分は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ4はピラゾールでない；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及びＶが−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択される−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から独立に選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される、
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、その薬学上許容される塩、又はそのプロドラッグ。
【０１０６】
２．式（ＩＩ）：
【０１０７】
【化８】
0006527513.tif 000009
【０１０８】
式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）t−から選択され、ここで、ｔは０、１、又は２であり；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、及びＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから独立に選択され；
Ｒ4bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル及びＱ−Ｌ−Ｒ4a；又は一緒になって環構造を形成する隣接する炭素原子の２個の置換基から独立に選択され、ここで、前記環構造は不飽和であっても飽和であってもよく、非芳香族であっても芳香族であってもよく、且つ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及び−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から独立に選択され、ここで、Ｖは、−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される、
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、その薬学上許容される塩、及びそのプロドラッグ。
【０１０９】
３．Ｘが−Ｃ（Ｒ9）2−である、実施形態１又は２の化合物。
４．Ｘが−Ｎ（Ｒ10）−である、実施形態１の化合物。
５．Ｘが−Ｏ−である、実施形態１又は２の化合物。
６．Ｘが−Ｓ（Ｏ）t−であり、ここで、ｔは０、１、又は２である、実施形態１又は２の化合物。
７．Ｙが−Ｃ（Ｒ9）2−である、実施形態１又は２の化合物。
８．Ｙが−Ｎ（Ｒ10）−である、実施形態１又は２の化合物。
９．Ｙが−Ｏ−である、実施形態１又は２の化合物。
１０．Ｙが−Ｓ（Ｏ）t−であり、ここで、ｔは０、１、又は２である、実施形態１又は２の化合物。
１１．Ｙが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分である、実施形態１又は２の化合物。
１２．Ｚが−Ｃ（Ｒ9）2−である、実施形態１又は２の化合物。
１３．Ｚが−Ｎ（Ｒ10）−である、実施形態１又は２の化合物。
１４．Ｚが−Ｏ−である、実施形態１又は２の化合物。
１５．Ｚが−Ｓ（Ｏ）t−であり、ここで、ｔは０、１、又は２である、実施形態１又は２の化合物。
１６．Ｚが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分である、実施形態１又は２の化合物。
１７．Ｒ1が水素である、実施形態１又は２の化合物。
１８．Ｒ1がアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１９．Ｒ1がシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
２０．Ｒ1がシクロアルキルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
２１．Ｒ1がハロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
２２．Ｒ1がアリールである、実施形態１又は２の化合物。
２３．Ｒ1がヘテロシクリルである、実施形態１又は２の化合物。
２４．Ｒ1がヘテロアリールである、実施形態１又は２の化合物。
２５．Ｒ1がシアノである、実施形態１又は２の化合物。
２６．Ｒ1がアミノである、実施形態１又は２の化合物。
２７．Ｒ1がアルコキシである、実施形態１又は２の化合物。
２８．Ｒ1がヒドロキシルである、実施形態１又は２の化合物。
【０１１０】
２９．Ｒ2が水素である、実施形態１又は２の化合物。
【０１１１】
３０．Ｒ2がアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
３１．Ｒ2がアラルキルである、実施形態１又は２の化合物。
３２．Ｒ2がシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
３３．Ｒ2がシクロアルキルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
３４．Ｒ2がハロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
３５．Ｒ2がハロである、実施形態１又は２の化合物。
３６．Ｒ2がヘテロシクリルである、実施形態１又は２の化合物。
３７．Ｒ2がヘテロシクリルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
３８．Ｒ2がアルコキシである、実施形態１又は２の化合物。
３９．Ｒ2がアルコキシアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
４０．Ｒ3が水素である、実施形態１又は２の化合物。
４１．Ｒ3がアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
４２．Ｒ3がアラルキルである、実施形態１又は２の化合物。
４３．Ｒ3がシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
４４．Ｒ3がシクロアルキルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
【０１１２】
４５．Ｒ3がハロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
４６．Ｒ3がハロである、実施形態１又は２の化合物。
４７．Ｒ3がヘテロシクリルである、実施形態１又は２の化合物。
４８．Ｒ3がヘテロシクリルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
４９．Ｒ3がアルコキシである、実施形態１又は２の化合物。
５０．Ｒ3がアルコキシアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
５１．Ｒ4がアルキルである、実施形態１の化合物。
５２．Ｒ4がアラルキルである、実施形態１の化合物。
５３．Ｒ4がアルケニルである、実施形態１の化合物。
５４．Ｒ4がアラルケニルである、実施形態１の化合物。
５５．Ｒ4がアルキニルである、実施形態１の化合物。
５６．Ｒ4がアラルキニルである、実施形態１の化合物。
５７．Ｒ4がシクロアルキルである、実施形態１の化合物。
５８．Ｒ4がシクロアルキルアルキルである、実施形態１の化合物。
５９．Ｒ4がハロアルキルである、実施形態１の化合物。
【０１１３】
６０．Ｒ4が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ4はピラゾールでない、実施形態１の化合物。
６１．Ｒ4bがアルキルである、実施形態２の化合物。
６２．Ｒ4bがシクロアルキルである、実施形態２の化合物。
６３．Ｒ4bがシクロアルキルアルキルである、実施形態２の化合物。
６４．Ｒ4bがハロアルキルである、実施形態２の化合物。
６５．Ｒ4bがハロである、実施形態２の化合物。
６６．Ｒ4bがシアノである、実施形態２の化合物。
６７．Ｒ4bがアミノである、実施形態２の化合物。
６８．Ｒ4bがアルコキシである、実施形態２の化合物。
６９．Ｒ4bがヒドロキシルである、実施形態２の化合物。
７０．Ｒ4bがＱ−Ｌ−Ｒ4aである、実施形態２の化合物。
７１．Ｒ4bが、一緒になって環構造を形成する隣接する炭素原子の２個の置換基であり、ここで、この環構造は不飽和であっても飽和であってもよく、非芳香族であっても芳香族であってもよく、且つ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る、実施形態２の化合物。
【０１１４】
７２．ｎが０である、実施形態２の化合物。
７３．ｎが１である、実施形態２の化合物。
７４．ｎが２である、実施形態２の化合物。
７５．Ｑが直接結合である、実施形態１又は２の化合物。
７６．Ｑが直鎖若しくは分岐アルキレン鎖である、実施形態１又は２の化合物。
７７．Ｌが−Ｎ（Ｒ10）−である、実施形態１又は２の化合物。
７８．Ｌが−Ｏ−である、実施形態１又は２の化合物。
７９．Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である、実施形態１又は２の化合物。
８０．Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、実施形態１又は２の化合物。
８１．Ｌが−Ｓ（Ｏ）t−であり、ここで、ｔは０、１、又は２である、実施形態１又は２の化合物。
８２．Ｌが−ＣＯＮ（Ｒ10）−である、実施形態１又は２の化合物。
８３．Ｌが−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−である、実施形態１又は２の化合物。
８４．Ｌが−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−である、実施形態１又は２の化合物。
８５．Ｌが−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−である、実施形態１又は２の化合物。
８６．Ｌが−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−である、実施形態１又は２の化合物。
８７．Ｒ4aがアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
８８．Ｒ4aがアラルキルである、実施形態１又は２の化合物。
【０１１５】
８９．Ｒ4aがアルケニルである、実施形態１又は２の化合物。
９０．Ｒ4aがアラルケニルである、実施形態１又は２の化合物。
９１．Ｒ4aがアルキニルである、実施形態１又は２の化合物。
９２．Ｒ4aがアラルキニルである、実施形態１又は２の化合物。
９３．Ｒ4aがシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
９４．Ｒ4aがシクロアルキルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
９５．Ｒ4aがハロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
９６．Ｒ4aがアリールである、実施形態１又は２の化合物。
９７．Ｒ4aがヘテロアリールである、実施形態１又は２の化合物。
９８．Ｒ4aがヘテロシクリルである、実施形態１又は２の化合物。
９９．Ｒ5が水素である、実施形態１又は２の化合物。
１００．Ｒ5がアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１０１．Ｒ5がアラルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１０２．Ｒ5がアルケニルである、実施形態１又は２の化合物。
１０３．Ｒ5がアラルケニルである、実施形態１又は２の化合物。
１０４．Ｒ5がアルキニルである、実施形態１又は２の化合物。
１０５．Ｒ5がアラルキニルである、実施形態１又は２の化合物。
１０６．Ｒ5がシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１０７．Ｒ5がシクロアルキルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１０８．Ｒ5がヘテロアリールである、実施形態１又は２の化合物。
１０９．Ｒ5がヘテロアラルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１１０．Ｒ5がヘテロシクリルである、実施形態１又は２の化合物。
【０１１６】
１１１．Ｒ5がヘテロシクリルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１１２．Ｒ5がアルコキシアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１１３．Ｒ5がアルキルアミノアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１１４．Ｒ5が−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8であり、ここで、Ｖは−Ｎ（Ｒ10）−である、実施形態１又は２の化合物。
１１５．Ｒ5が−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8であり、ここで、Ｖは−Ｏ−である、実施形態１又は２の化合物。
１１６．Ｒ8が水素である、実施形態１又は２の化合物。
１１７．Ｒ8がアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１１８．Ｒ8がアラルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１１９．Ｒ8がアルケニルである、実施形態１又は２の化合物。
１２０．Ｒ8がアラルケニルである、実施形態１又は２の化合物。
１２１．Ｒ8がアルキニルである、実施形態１又は２の化合物。
１２２．Ｒ8がアラルキニルである、実施形態１又は２の化合物。
１２３．Ｒ8がシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１２４．Ｒ8がシクロアルキルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１２５．Ｒ8がヘテロアリールである、実施形態１又は２の化合物。
１２６．Ｒ8がヘテロアラルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１２７．Ｒ8がヘテロシクリルである、実施形態１又は２の化合物。
【０１１７】
１２８．Ｒ8がヘテロシクリルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１２９．Ｒ8がアルコキシアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１３０．Ｒ8がアルキルアミノアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１３１．Ｒ9が水素である、実施形態１又は２の化合物。
１３２．Ｒ9がアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１３３．Ｒ9がハロである、実施形態１又は２の化合物。
１３４．Ｒ9がハロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１３５．Ｒ10が水素である、実施形態１又は２の化合物。
１３６．Ｒ10がアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１３７．Ｒ10がシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１３８．Ｒ10がシクロアルキルアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１３９．Ｒ10がハロアルキルである、実施形態１又は２の化合物。
１４０．化合物が単離された立体異性体である、実施形態１又は２の化合物。
１４１．化合物が単離された鏡像異性体である、実施形態１又は２の化合物。
１４２．化合物が同位体濃縮化合物である、実施形態１又は２の化合物。
１４３．化合物が式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の薬学上許容される塩である、実施形態１又は２の化合物。
１４４．化合物が式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物のプロドラッグである、実施形態１又は２の化合物。
【０１１８】
（００９１）
例えば、本開示は、符番した実施形態を提供する。
１）Ｒ1が水素である、実施形態１の化合物。
２）Ｒ2が水素である、実施形態１及び１）の化合物。
３）Ｒ2がアルコキシである、実施形態１及び１）の化合物。
４）Ｒ3が水素である、実施形態１及び１〜３）の化合物。
５）Ｒ4がアルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びハロアルキルから選択される、実施形態１及び１〜４）の化合物。
６）Ｒ4が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、前記ヘテロアリール部分は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ4はピラゾールでない、実施形態１及び１〜４）の化合物。
７）Ｘが−Ｏ−である、実施形態１及び１〜６）の化合物。
８）Ｙが−Ｏ−である、実施形態１及び１〜７）の化合物。
９）Ｒ5がヘテロシクリルである、実施形態１及び１〜８）の化合物。
１０）Ｒ6が−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8であり、ここで、Ｖは−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択される、実施形態１及び１〜９）の化合物。
１１）実施形態１及び１〜１０）の化合物を含む医薬組成物。
１２）ＴＡＭキナーゼの活性を調節することにより影響を受ける疾患、症候群、病態又は障害を治療又は改善する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の実施形態１〜１０）の化合物又は実施形態１１）の組成物を投与することを含む、方法。
【０１１９】
（００９２）
加えて、本開示は符番した実施形態を提供する。
１３）Ｒ1が水素である、実施形態２の化合物。
１４）Ｒ2が水素である、実施形態２及び１３）の化合物。
【０１２０】
１５）Ｒ2がアルコキシである、実施形態２及び１３）の化合物。
１６）Ｒ3が水素である、実施形態２及び１３〜１５）の化合物。
１７）Ｒ4bがハロであり、且つ、ｎが１又は２又は３又は４又は５である、実施形態２及び１３〜１６）の化合物。
１８）ｎがゼロである、実施形態２及び１３〜１７）の化合物。
１９）Ｘが−Ｏ−である、実施形態２及び１３〜１８）の化合物。
２０）Ｙが−Ｏ−である、実施形態２及び１３〜１９）の化合物。
２１）Ｒ5がヘテロシクリルである、実施形態２及び１３〜２０）の化合物。
２２）Ｒ6が−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8であり、ここで、Ｖは−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択される、実施形態２及び１３〜２１）の化合物。
２３）実施形態２及び１３〜２２）の化合物を含む、医薬組成物。
２４）ＴＡＭキナーゼの活性を調節することにより影響を受ける疾患、症候群、病態又は障害を治療又は改善する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の実施形態２及び１３〜２２）の化合物又は実施形態２３）の組成物を投与することを含む。
【０１２１】
（００９３）
本発明の化合物の製造
以下の説明では、示されている式の置換基及び／又は変数の組合せは、そのような寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されると理解される。下記の方法において、中間化合物の官能基は好適な保護基により保護される必要のある場合があることを当業者ならば認識するであろう。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに対する好適な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、及びベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに対する好適な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに対する好適な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”はアルキル、アリール又はアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、及びトリチルなどが含まれる。カルボン酸に対する好適な保護基としては、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが含まれる。
【０１２２】
（００９４）
保護基は、標準技術に従って付加又は除去することができ、それらは当業者に周知であり、本明細書に記載の通りである。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。保護基は又、Ｗａｎｇ樹脂又は２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。又、本発明の化合物のこのような保護誘導体はそれら自体、薬理活性を持たない場合があるが、それらの保護誘導体は哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝を受けて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることも、当業者ならば理解するであろう。従って、このような誘導体は「プロドラッグ」と言える。本発明の化合物の全てのプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。
【０１２３】
（００９５）
以下の反応スキームは、本開示のキナゾリン化合物を作製するための方法を示す。当業者は類似の方法又は当業者に公知の方法によりこれらの化合物を作製できると理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＴＣＩ及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給者から入手可能であるか、又は当業者に公知の情報源に従って合成され得るか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）参照）、又は本明細書に記載の通りに作製され得る。
【０１２４】
（００９６）
一般に、Ｘが−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−であり、Ｙ及びＺが−Ｏ−である式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム１に記載の通りの一般法に従って合成できる。
反応スキーム１
【０１２５】
【化９】
0006527513.tif 000010
【０１２６】
（００９７）
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、又は当業者に公知の方法に従い、又は本明細書に開示される方法によって作製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて次のように作製される。
【０１２７】
（００９８）
出発アルコール１０２をナトリウム金属又は水素化ナトリウムで処理してアルコキシ陰イオンを生成し、これを５，７−ジフルオロキナゾリノン１０１と反応させて５−Ｆ基を置換すると、化合物１０３が生成する。アルコール１０４を限定されるものではないがカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基で処理した後、１０３と反応させて７−Ｆ基を置換するとキナゾリノン１０５が得られる。化合物１０５をＰＯＣｌ3で処理すると、クロリド１０６が生成する。次に、このクロロ基を限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物１０７で置換すると、Ｘが−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−であり、Ｙ及びＺが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物が得られる。或いは、化合物１０６を化合物１０８と反応させると、Ｘが−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−であり、Ｙ及びＺが−Ｏ−である式（ＩＩ）の化合物が生成する。
【０１２８】
（００９９）
或いは、Ｘが−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ10）−である式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム２に記載の通りの一般法に従って合成することができる。
【０１２９】
反応スキーム２
【０１３０】
【化１０】
0006527513.tif 000011
【０１３１】
（０１００）
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、又は当業者に公知の方法に従い、又は本明細書に開示される方法によって作製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて次のように作製される。
【０１３２】
（０１０１）
アミン２０１は、限定されるものではないがカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基で処理した後、化合物１０３で処理して７−Ｆ基を置換すると、キナゾリノン２０２が得られる。化合物２０２をＰＯＣｌ3で処理すると、クロリド２０３が生成する。次に、このクロロ基を、限定されるものではないがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物１０７で置換すると、Ｘが−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ10）−である式（Ｉ）の化合物が得られる。或いは、化合物２０３を化合物２０４と反応させると、Ｘが−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ10）−である本発明の式（ＩＩ）の化合物が生成する。
【０１３３】
（０１０２）
当業者ならば上記に開示された一般技術に従って本発明の化合物を作製することができるが、本発明の化合物の合成技術についてのより具体的な詳細を、便宜のため本明細書の他所に示す。この場合にも、合成に使用される全ての試薬及び反応条件は当業者に公知であり、通常の商業ソースから入手可能である。
【０１３４】
（０１０３）
医薬組成物及び投与
本開示は又、本明細書に開示されるキナゾリン化合物を含有する医薬組成物に関する。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を薬学上許容される担体中にＴｙｒｏ３、Ａｘｌ及びＭｅｒの活性を調節するために有効な量で個々に又はそれらの任意の組合せで、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与した際に血管新生及び／又は細胞増殖及び移動に関連する疾患、特に、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び神経障害などを処置するために含む組成物に関する。このような組成物の一実施形態では、患者は、前記本発明の化合物の投与の前に過剰増殖性疾患、特に、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び神経障害などを有し、本発明の化合物は、前記脂質レベルを低減するために有効な量で存在する。
【０１３５】
（０１０４）
本明細書で有用な医薬組成物は又、任意の好適な希釈剤又は賦形剤を含む薬学上許容される担体を含有し、これには、組成物を受容する個体に有害な抗体の産生をそれ自体誘導しない、及び過度な毒性なく投与できる任意の製薬剤が含まれる。薬学上許容される担体としては、限定されるものではないが、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールなどの液体が含まれる。薬学上許容される担体、希釈剤、及びその他の賦形剤の詳細な考察はＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．最新版）に示されている。
【０１３６】
（０１０５）
当業者は又、投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下など）、投与形、好適な医薬賦形剤及び必要とする対象への化合物の送達に関連する他の事項の決定にも精通している。
【０１３７】
（０１０６）
本発明の別の使用では、本発明の化合物は、本明細書に開示される種々の疾患の処置、又は疾患からの保護に有用な他の化合物を見出すための比較目的で、例示的薬剤としてｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ研究に使用することができる。
【０１３８】
（０１０７）
本発明の化合物、又はそれらの薬学上許容される塩の、純粋な形態又は適当な医薬組成物としての投与は、同等の有用性を提供するために許容される薬剤の投与様式のいずれによって行うこともできる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適当な薬学上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることによって作製することができ、固体、半固体、液体又は気体形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、及びエアロゾルの剤形に調剤され得る。このような医薬組成物を投与する典型的な経路としては、限定されるものではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口内、直腸、膣、及び鼻腔内が含まれる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、組成物を患者に投与した際に中に含有される有効成分を生体利用可能とするように調剤される。対象又は患者に投与される組成物は、１以上の用量単位の形態を採り、例えば、錠剤は単一用量単位であり得、エアロゾル形態中の本発明の化合物の容器は複数の用量単位を保持し得る。このような投与形を作製する実際の方法は既知であるか、又は当業者には自明である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）参照。投与される組成物はいずれにせよ、本発明の教示に従って対象とする疾患又は病態を処置するために治療上有効な量の本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩を含有する。
【０１３９】
（０１０８）
本発明の医薬組成物は固体又は液体の形態であり得る。一態様において、担体は、それらの組成物が、例えば、錠剤又は粉末形態となるように粒状である。担体は液体であってもよく、この場合にはこれらの組成物は、例えば、吸入投与に有用な、例えば、経口オイル、注射液又はエアロゾルとなる。
【０１４０】
（０１０９）
経口投与用に意図される場合、医薬組成物は、好ましくは、固体又は液体形態のいずれかであり、本明細書において固体又は液体のいずれかとして考慮される形態の範囲内に半固体、半液体、懸濁液及びゲル形態が含まれる。
【０１４１】
（０１１０）
経口投与用の固体組成物として、本医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウエハース又は同様の形態に調剤することができる。このような固体組成物は一般に１以上の不活性希釈剤又は可食担体を含有する。加えて、以下のもののうち１以上は存在してよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース又はデキストリンなどの賦形剤；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、及びコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロテックスなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバーなどの香味剤；及び着色剤。
【０１４２】
（０１１１）
医薬組成物がカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態である場合、それは上記タイプの材料に加え、ポリエチレングリコール又はオイルなどの液体担体を含有してよい。
【０１４３】
（０１１２）
医薬組成物は液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液、エマルション又は懸濁液の形態であり得る。液体は、２つの例として経口投与又は注射による送達のためのものであり得る。経口投与用に意図される場合、好ましい組成物は、本化合物に加え、甘味剤、保存剤、色素／着色剤及び香味剤のうち１以上を含有する。注射による投与が意図される組成物では、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、沈殿防止剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤のうち１以上が含まれてよい。
【０１４４】
（０１１３）
本発明の液体医薬組成物は、溶液であれ、懸濁液であれ、又は他の同様の形態であれ、以下のアジュバントのうち１以上を含み得る：注射水、生理食塩水、好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウムなどの無菌希釈剤、溶媒又は懸濁媒として働き得る合成モノ又はジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒などの硬化油；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、並びに塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張力調整のための薬剤。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジ又は複数用量バイアルに封入することができる。生理食塩水が好ましいアジュバントである。注射医薬組成物は好ましくは無菌である。非経口投与用又は経口投与用のいずれかに意図される本発明の液体医薬組成物は、好適な用量が得られるような量の本発明の化合物を含有すべきである。一般に、この量は、組成物中少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与用に意図される場合、この量は組成物の質量の０．１％〜約７０％の間となるように変更可能である。好ましい経口医薬組成物は、約４％〜約７５％の間の本発明の化合物を含有する。好ましい医薬組成物及び本発明による製剤は、非経口用量単位が、希釈前に本発明の化合物を０．０１〜１０質量％の間で含有するように調製される。
【０１４５】
（０１１４）
本発明の医薬組成物は局所投与用に意図されてもよく、この場合、担体は適切には溶液、エマルション、軟膏又はゲル基剤を含み得る。基剤は、例えば、以下のうち１以上を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールなどの希釈剤、及び乳化剤及び安定剤。局所投与用医薬組成物中には増粘剤が存在してよい。経皮投与用に意図される場合、本組成物は経皮パッチ又はイオン泳動デバイスを含み得る。局所用製剤は約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（質量／単位容量）の濃度の本発明の化合物を含有し得る。本発明の医薬組成物は、直腸投与用には、例えば直腸内で融解して薬物を放出する坐剤の形態で意図され得る。直腸投与用組成物は好適な非刺激性賦形剤として油性基剤を含有し得る。このような基剤としては、限定されるものではないが、ラノリン、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。本発明の医薬組成物は、固体又は液体投与単位の物理的形態を改質する種々の材料を含み得る。例えば、本組成物は、有効成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は一般に不活性であり、例えば、糖、セラック、及び他の腸溶コーティング剤から選択され得る。或いは、有効成分は、ゼラチンカプセル剤に封入してもよい。
【０１４６】
（０１１５）
固体又は液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合しそれによりその化合物の送達を助ける薬剤を含み得る。この能力で作用し得る好適な薬剤としては、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが含まれる。本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる用量単位からなってもよい。エアロゾルという用語は、コロイド的性質のものから与圧パッケージからなるシステムまで様々なシステムを表して使用される。送達は液化若しくは圧縮ガスによるか、又は有効成分を分配する好適なポンプシステムによるものであり得る。本発明の化合物のエアロゾルは、１又は複数の有効成分を送達するために単相系、二相系、又は三相系で送達してもよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベーター、バルブ、及びサブ容器などを含み、これらは一緒にキットを形成してもよい。当業者ならば、過度な実験なく、好ましいエアロゾルを決定することができる。本発明の医薬組成物は製薬分野で周知の方法によって作製することができる。例えば、注射による投与が意図される医薬組成物は、本発明の化合物を無菌蒸留水と合わせて溶液を形成することにより作製することができる。界面活性剤は、均質な溶液又は懸濁液の形成を助けるために加えることができる。界面活性剤は、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用して水性送達系における化合物の溶解又は均質な懸濁を助ける化合物である。
【０１４７】
（０１１６）
本発明の化合物、又はそれらの薬学上許容される塩は、使用する特定の化合物の活性；代謝安定性及び化合物の作用の長さ；患者の齢、体重、健康状態、性、及び食餌；投与の様式及び時機；排泄速度；薬物の組合せ；特定の障害又は病態の重篤度；及び対象とする実施中の療法を含む様々な因子によって異なる治療上有効な量で投与される。一般に、治療上有効な一日用量は（７０ｋｇの哺乳動物で）約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．７ｍｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち７．０ｇｍ）であり；好ましくは、治療上有効な用量は（７０ｋｇの哺乳動物で）約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち７ｍｇ）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち３．５ｇ）であり；より好ましくは、治療上有効な用量は（７０ｋｇの哺乳動物で）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち７０ｍｇ）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち１．７５ｇ）である。
【０１４８】
（０１１７）
本発明の化合物、又はこれらの薬学上許容される誘導体は又、１以上の他の治療薬の投与と同時、投与前、又は投与後に投与され得る。このような併用療法は、本発明の化合物と１以上の付加的活性薬剤を含有する単一の医薬投与剤形の投与、並びにその固有の独立した医薬投与剤形での本発明の化合物と各活性薬剤の投与を含む。例えば、本発明の化合物と他の活性薬剤は、錠剤若しくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与することもできるし、又は各薬剤を独立した経口投与剤形で投与することもできる。独立した投与剤形を使用する場合、本発明の化合物と１以上の付加的活性薬剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に、又は時間差で別に、すなわち逐次に投与することができ、併用療法はこれらの投与計画の全てを含むと理解される。
【０１４９】
（０１１８）
本開示は、薬学上許容される担体を、治療上有効な量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）により定義される化合物又はそのサブセットと緊密に混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１５０】
（０１１９）
本発明の化合物は他の治療薬と併用することができる。併用実施が可能なアルキル化剤としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独又はロイコボリンとの更なる併用；ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビンなどの他のピリミジン類似体；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン（慢性顆粒球性白血病の処置に使用）、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ及びウレデパ；エチレンイミン及びメチルメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミン；並びにナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル（慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症及び非ホジキンリンパ腫の処置に使用）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の処置に使用）、エストラムスチン、イフォスファミド、ノベムブリチン(novembrichin)、プレドニムスチン及びウラシルマスタード（原発性血小板増多症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病及び卵巣癌の処置に使用）；並びにトリアジン、例えば、ダカルバジン（軟組織肉腫の処置に使用）が含まれる。
【０１５１】
（０１２０）
併用実施が可能な代謝拮抗物質系化学療法薬の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似体、例えば、メトトレキサート（急性リンパ球性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭頸部癌及び骨原性肉腫の処置に使用）及びプテロプテリン；並びに急性顆粒球性、急性リンパ性及び慢性顆粒球性白血病の処置に使用が見出せるメルカプトプリン及びチオグアニンなどのプリン類似体が含まれる。併用実施が可能な天然物系化学療法薬の例としては、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン（乳癌及び精巣癌の処置に使用）、ビンクリスチン及びビンデシン；エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びテニポシド、両方とも精巣癌及びカポジ肉腫の処置に有用；抗生物質系化学療法薬、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃癌、子宮頚癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌及び膵臓癌の処置に使用）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌及び尿生殖路癌の処置において使用）；並びにＬ−アスパラギナーゼなどの酵素系化学療法薬が含まれる。
【０１５２】
（０１２１）
併用実施が可能な他のシグナル伝達阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ハーセプチン、イマチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、及びアファチニブが含まれる。
【０１５３】
（０１２２）
本発明の化合物と併用可能な他の薬剤としては、限定されるものではないが、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、Ｖｉｏｘｘ、セレブレックス（セレコキシブ）、バルデコキシブ、パラコキシブ、ロフェコキシブ；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、及びＲＳ  １３−０８３０が含まれる。
【０１５４】
（０１２３）
本発明の化合物の有用性及び試験
本発明は、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々、又はそれらの任意の組合せのキナーゼ活性により媒介される疾患及び病態、好ましくは、血管新生及び／又は細胞増殖及び移動に関連する又はそれらを特徴とする疾患及び病態、特に、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び神経障害などに関連する疾患及び病態の治療及び／又は予防のためのキナゾリン化合物、医薬組成物、並びに有効量のキナゾリン化合物を投与することによる前記化合物及び医薬組成物を使用する方法に関する。
【０１５５】
（０１２４）
本キナゾリン化合物は、ヒトＴｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々、又はそれらの任意の組合せの活性を調節する、好ましくは、阻害するために使用され得る。キナゾリン化合物がＴｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々、又は任意の組合せの活性を調節又は阻害し得る程度は、実施例９に記載のアッセイを用いて決定することができる。
【０１５６】
（０１２５）
本明細書に開示されるキナゾリン化合物は、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々の阻害剤又はそれらの任意の組合せの阻害剤として有用であり、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ若しくはＭｅｒの個々若しくはそれらの任意の組合せの異常なキナーゼ活性の結果である、又はＴｙｒｏ３、Ａｘｌ若しくはＭｅｒの個々若しくはそれらの任意の組合せのキナーゼ活性の調節により改善され得る全てのヒト疾患及び障害を含む、ヒト及び他の生物における疾患及び障害を処置するために有用である。
【０１５７】
（０１２６）
本明細書で定義されるように、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々又はそれらの任意の組合せの異常なキナーゼ活性により媒介される疾患又は病態は、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々又はそれらの任意の組合せの活性が上昇しており、且つ／又はＴｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々又はそれらの任意の組合せの活性の阻害がそのように処置された個体に症状改善をもたらすことが実証され得る任意の疾患又は病態として定義される。本明細書で定義されるように、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々又はそれらの任意の組合せの異常な活性により媒介される疾患又は病態としては、限定されるものではないが、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び神経障害である、又はそれらに関連する疾患又は病態が含まれる。
【０１５８】
（０１２７）
本開示の目的では、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々又はそれらの任意の組合せの活性の調節（例えば、阻害）により緩和又は改善される疾患、症候群、障害及び病態としては、限定されるものではないが；限定されるものではないが、乳癌、腎臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、及び非小細胞肺癌、黒色腫、前立腺癌、肉腫、胃癌及びブドウ膜黒色腫を含む固形腫瘍；限定されるものではないが、白血病、特に、骨髄性白血病及びリンパ腫を含む液性腫瘍；子宮内膜症；限定されるものではないが、再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び血栓症を含む血管疾患／損傷；乾癬；黄斑変性による視力障害；糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症；限定されるものではないが、糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び腎移植拒絶を含む腎臓疾患、関節リウマチ；骨関節炎、骨粗鬆症及び白内障が含まれる。
【０１５９】
（０１２８）
以上に加え、本開示のキナゾリン化合物は、以下の生物学的過程：癌で発現される浸潤、細胞移動、転移、又は薬剤耐性；癌で発現される幹細胞生物学；子宮内膜症で発現される浸潤、細胞移動、接着、又は血管新生；心血管疾患、高血圧症又は血管損傷で発現される血管再構築；骨粗鬆症又は骨関節炎で発現される骨の恒常性(homeostatasis)；例えばエボラウイルス感染で発現されるウイルス感染；又は肥満で発現される分化、により影響を受ける疾患及び病態の処置に使用可能である。本明細書に開示されるキナゾリン化合物は又、敗血症を処置すること、ワクチンアジュバントとして作用すること、及び／又は免疫不全患者において免疫応答を増強することによって炎症過程を調節するために使用することもできる。
【０１６０】
（０１２９）
以下の動物モデルは、示されている疾患又は病態を処置する上で本発明の化合物を使用するために、当業者に本発明の化合物の試験の指針を与える。
【０１６１】
（０１３０）
本発明の化合物は、ＳＣＩＤマウスモデルにおいて、限定されるものではないが、Ａ５４９、Ｋ５６２、ＨｅＬａ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫ−ＯＶ−３、ＯＶＣＡＲ−８、ＤＵ１４５、Ｈ１２９９、ＡＣＨＮ、Ａ４９８及びＣａｋｉ−１を含む、Ｔｙｒｏ３又はＡｘｌ若しくはＭｅｒを発現するか、又はこれら３つのキナーゼの任意の組合せを共発現するヒト癌細胞株を用い、異種移植片において化合物を試験することにより、白血病及びリンパ腫の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１６２】
（０１３１）
本発明の化合物は、ＳＣＩＤ又はｎｕ／ｎｕマウスモデルにおいて、ヒトＡＭＬ及びＣＭＬ白血病細胞株を用い、異種移植片で、白血病の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１６３】
（０１３２）
本発明の化合物は、子宮内膜症の同系マウスモデル（Ｓｏｍｉｇｌｉａｎａ，  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｉｎ  ｅｃｔｏｐｉｃ  ｓｉｔｅｓ  ｃａｎ  ｂｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ”，Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９９９，１４（１２），２９４４−２９５０参照）を使用することにより、子宮内膜症の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。本化合物は又、子宮内膜症のラットモデル（Ｌｅｂｏｖｉｃ，Ｄ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｅｘｐｌａｎｔｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ”，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，２００４，８２  Ｓｕｐｐｌ  ３，１００８−１０１３参照）を使用することにより、子宮内膜症の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１６４】
（０１３３）
本発明の化合物は、バルーン損傷ラット頚動脈モデル（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ”，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９（１２），１５５８−１５６３参照）を使用することにより、再狭窄の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。本発明の化合物は又、ａｐｏＥ欠損マウスモデル（ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｔｈｕｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，“Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｌｅｓｉｏｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｏｓｔａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ”，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４（２），３５７−３６２参照）において経皮経管冠動脈形成術を使用することにより、再狭窄の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１６５】
（０１３４）
本発明の化合物は、ＡｐｏＥ欠損マウスモデル（Ｎａｋａｓｈｉｍａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，“ＡｐｏＥ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｄｅｖｅｌｏｐ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｌｌ  ｐｈａｓｅｓ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ  ｔｈｅ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｒｅｅ”，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．，１９９４，１４（１），１３３−１４０参照）において、アテローム性動脈硬化症／血栓症の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１６６】
（０１３５）
本発明の化合物は又、コラーゲン−エピネフリン誘発肺血栓塞栓症モデル及び鬱血誘発静脈血栓症モデル（Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｇａｓ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００５，１１５，２３７−２４６参照）を使用して、血栓症の処置におけるそれらの使用に関して試験することもできる。
【０１６７】
（０１３６）
本発明の化合物は、ＳＣＩＤマウスモデル又は乾癬のヒト皮膚モデル（Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ｓｋｉｎ  ｃｈｉｍｅｒａｓ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ”，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１４６（３），５８０−５８８参照）を使用することにより、乾癬の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１６８】
（０１３７）
本発明の化合物は、ラット角膜血管新生モデル（Ｓａｒａｙｂａ  ＭＡ，Ｌｉ  Ｌ，Ｔｕｎｇｓｉｒｉｐａｔ  Ｔ，Ｌｉｕ  ＮＨ，Ｓｗｅｅｔ  ＰＭ，Ｐａｔｅｌ  ＡＪ，Ｏｓａｎｎ  ＫＥ，Ｃｈｉｔｔｉｂｏｙｉｎａ  Ａ，Ｂｅｎｓｏｎ  ＳＣ，Ｐｅｒｓｈａｄｓｉｎｇｈ  ＨＡ，Ｃｈｕｃｋ  ＲＳ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ  ｌｉｇａｎｄ．Ｅｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．，２００５，８０（３），４３５−４４２参照）又はレーザー誘発マウス脈絡膜新血管形成モデル（Ｂｏｒａ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｌａｓｅｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｅｘｕｄａｔｉｖｅ（ｗｅｔ）ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００３，１００（５），２６７９−２６８４参照）を使用することにより、加齢黄斑変性又は糖尿病性網膜症の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１６９】
（０１３８）
本発明の化合物は、マウス未熟児網膜症モデル（Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｘｙｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ”，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，１９９４，３５（１），１０１−１１１参照）において、未熟児網膜症の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。本発明の化合物は、ラット抗Ｔｈｙｌ．１誘導実験的メサンギウム増殖性糸球体腎炎モデル（Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．上記参照）において、糸球体腎炎又は糖尿病性腎症の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１７０】
（０１３９）
本発明の化合物は、ラット慢性腎移植拒絶モデル（Ｙｉｎ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ６  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ”，  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，７３（４），６５７−６６０参照）を使用することにより、腎移植拒絶の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１７１】
（０１４０）
本発明の化合物は、ＣＡＩＡマウスモデル（Ｐｈａｄｋｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ａｎｔｉ−ａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｔｙｐｅ  Ｉｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｍｏｄｅｌ”，ｌｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８５，１０（１），５１−６０参照）を使用することにより、関節リウマチの処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１７２】
（０１４１）
本発明の化合物は、ＳＴＲ／ＯＲＴマウスモデル（Ｂｒｅｗｓｔｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏ  ３２−３５５５，ａｎ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＳＴＲ／ＯＲＴ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．，１９９８，４１（９），１６３９−１６４４参照）を使用することにより、骨関節炎の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１７３】
（０１４２）
本発明の化合物は、卵巣切除ラットモデル（Ｗｒｏｎｓｋｉ，  ＴＪ．ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ”，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９８９，１２５（２），８１０−８１６参照）又は卵巣切除マウスモデル（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  １−３４  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｍｉｃｅ”，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，１６（９），１６６５−１６７３；Ｆｕｊｉｏｋａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｑｕｏｌ，  ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｏｆ  ｄａｉｄｚｅｉｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｍｉｃｅ”，Ｊ．Ｎｕｔ．，２００４，１３４（１０），２６２３−２６２７参照）を使用することにより、骨粗鬆症の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１７４】
（０１４３）
本発明の化合物は、Ｈ２Ｏ２誘発モデル（Ｋａｄｏｙａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｔａｒａｃｔ”，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，１９９３，１２（４），３４１−３４６参照）又はＥｍｏｒｙマウスモデル（Ｓｈｅｅｔｓ，Ｎ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｔａｒａｃｔ−  ａｎｄ  ｌｅｎｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＲＫ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  Ｅｍｏｒｙ  ｍｏｕｓｅ  ｃａｔａｒａｃｔ”，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２００２，４３（６），１８７０−１８７５参照）を使用することにより、白内障の処置におけるそれらの使用に関して試験することができる。
【０１７５】
（０１４４）
一般に、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒの個々又はそれらの任意の組合せの活性の、結果が得られる阻害的治療薬は、以下の基準の一部又は全てを満たす。経口アベイラビリティは２０％以上であるべきである。動物モデル有効性は約２０ｍｇ／Ｋｇ、２ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇ、又は０．５ｍｇ／Ｋｇ未満であり、標的ヒト用量は１０〜２５０ｍｇ／７０Ｋｇの間であるが、この範囲外の用量も許容される（「ｍｇ／Ｋｇ」は、それが投与される対象の体重キログラム当たりの化合物のミリグラムを意味する）。必要用量は、好ましくは、１日１回又は２回を超えないか、又は食事時であるべきである。治療係数（すなわち、治療用量に対する毒性用量の比）は、１０を超えるべきである。ＩＣ50（「阻害濃度−５０％」）は、キナーゼ活性アッセイにおいて特定の時間にキナーゼ活性の５０％阻害を達成するために要される化合物の量の尺度である。Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒ、好ましくは、ヒトＴｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒのキナーゼ活性を測定するためのいずれの方法も、前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒ活性を阻害する上で本発明の方法において有用な化合物の活性をアッセイするために使用可能である。本発明の化合物は、１５〜６０分の組換えヒトキナーゼアッセイにおいて、好ましくは１０ｍＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、最も好ましくは２０ｎＭ未満のＩＣ50を示す。本発明の化合物は、可逆的阻害（すなわち、競合的阻害）又は不可逆的阻害を示す場合があり、他のタンパク質キナーゼを阻害しないことが好ましい。
【０１７６】
（０１４５）
本発明の化合物のＴｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒ阻害剤としての同定は、組換えヒトＴｙｒｏ３、Ａｘｌ及びＭｅｒタンパク質を用い、且つ、33Ｐ放射性標識リン酸転移アッセイ（その手順は当業者に公知であるか又は実施例９に記載の通りである）を使用して容易に達成された。このアッセイで試験した場合、本発明の化合物は、１０μＭ濃度の試験化合物で５０％を超える阻害活性を、好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で６０％を超える阻害活性を、より好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で７０％を超える阻害活性を、いっそうより好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で８０％を超える阻害活性を、最も好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で９０％を超える阻害活性を示し、これにより、本発明の化合物はＴｙｒｏ３、Ａｘｌ及びＭｅｒのキナーゼ活性の強力な阻害剤であることが実証される。
【０１７７】
（０１４６）
これらの結果は、試験化合物とＴｙｒｏ３、Ａｘｌ及びＭｅｒのキナーゼ活性との間の構造−活性関係(structure-activity relationship)（ＳＡＲ）の分析の基礎を提供する。特定の群がより強力な阻害化合物を提供する傾向がある。ＳＡＲ分析は、治療薬として使用するための本発明の化合物の好ましい具体例を同定するために当業者が使用できるツールの１つである。本明細書に開示される化合物を試験する他の方法も当業者に容易に利用できる。よって、加えて、Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ及びＭｅｒ活性を阻害する化合物の能力の決定は、ｉｎ  ｖｉｖｏで達成可能である。このような１つの実施形態では、これは、特定の腫瘍移植モデルで障害を受けた動物に前記化学薬剤を投与すること、及び次に前記動物において腫瘍成長速度の変化を検出すること、それにより前記腫瘍の処置に有用な治療薬を同定することによって達成される。このような実施形態では、動物はヒト、例えば、このような障害を受けた及び前記障害の処置を必要とするヒト患者であり得る。
【０１７８】
（０１４７）
このようなｉｎ  ｖｉｖｏ法の特定の実施形態では、前記動物におけるＴｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒ活性の変化は活性の低下であり、ここで、前記Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ又はＭｅｒ阻害薬剤は他のキナーゼの生物活性を実質的に阻害しないことが好ましい。
【０１７９】
（０１４８）
一態様において、本開示は、ＴＡＭキナーゼの活性を調節することにより影響を受ける、上記のもののような疾患、症候群、病態又は障害を治療又は改善する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の範囲内の化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、ＴＡＭキナーゼにより媒介される、上記のもののような疾患、障害又は医学的状態に罹患している又はその素因がある対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から選択される少なくとも１つの化学実体を投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【０１８０】
例及び製造
製造１
２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エタノールの製造
【０１８１】
【化１１】
0006527513.tif 000012
【０１８２】
（０１４９）
０℃にて５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−（（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ）エタノール（１．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウムを少量ずつ加えた。この混合物を室温まで温め、１０分間撹拌した後、０℃に冷却した。ヨウ化メチル滴下した。添加が完了した後、この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（（２−メトキシエチル）−（メチル）−アミノ）エタノールを淡黄色オイルとして３２％の収率で得た（０．４０ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４．０８（ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０１８３】
製造２
７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１８４】
【化１２】
0006527513.tif 000013
【０１８５】
（０１５０）
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．９０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少量ずつ加えた。この混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し、淡黄色スラリーを得た。このスラリーを０℃に冷却し、５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加の完了後、この混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで、氷冷水に注ぎ、酢酸でｐＨ６〜７まで中和し、淡褐色沈澱を得た。これらの沈澱を濾取し、冷水（２×２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色粉末として７３％の収率で得た（１．０５ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１０．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０１８６】
製造２．１
７−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１８７】
【化１３】
0006527513.tif 000014
【０１８８】
（０１５１）
製造２に記載の手順に従い、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを２−メトキシエタノールに置き換えて５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを白色固体として７０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０１８９】
製造３
７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１９０】
【化１４】
0006527513.tif 000015
【０１９１】
（０１５２）
メタノール（３．５２ｇ、０．１１モル）の冷（０℃）溶液にナトリウム（５．０６ｇ、０．２２モル）を窒素雰囲気下で少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．００ｇ、０．２２モル）を加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した後、氷冷水に注ぎ、溶液を酢酸（２５ｍＬ）でｐＨ６〜７に中和し、淡褐色沈澱を得た。これらの沈澱を吸引濾過により回収し、冷水（３×２０ｍＬ）、エチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、７−フルオロ−５−メトキシ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色固体として９４％の収率で得た（４．０２ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０１９２】
製造４
５−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１９３】
【化１５】
0006527513.tif 000016
【０１９４】
（０１５３）
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９５℃で１時間加熱し、真空乾燥させた。残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを白色泡沫固体として７０％収率で得た（０．１２ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０１９５】
製造５
７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１９６】
【化１６】
0006527513.tif 000017
【０１９７】
（０１５４）
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と２−（ピペリジン−１−イル）エタノール（０．１８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．７８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１００℃で２時間加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−（２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色粉末として４０％の収率で得た（０．１７ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０１９８】
（０１５５）
以下に挙げた中間体は製造５に記載の手順に従って製造した。
【０１９９】
製造５．１
７−（２−モルホリノエトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２００】
【化１７】
0006527513.tif 000018
【０２０１】
（０１５６）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを２−モルホリノエタノールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−（２−モルホリノエトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色固体として３４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ）．
【０２０２】
製造５．２
７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２０３】
【化１８】
0006527513.tif 000019
【０２０４】
（０１５７）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタノールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色固体として３９％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．９２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．２０（ｍ，３Ｈ）．
【０２０５】
製造５．３
７−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２０６】
【化１９】
0006527513.tif 000020
【０２０７】
（０１５８）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを２−（２−ジメチルアミノエトキシ）エタノールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−（２−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色固体として４７％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０２０８】
製造５．４
７−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２０９】
【化２０】
0006527513.tif 000021
【０２１０】
（０１５９）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを２−（（２−メトキシエチル）（メチル）−アミノ）エタノールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させるために必要な変更を行い、７−（２−（（２−メトキシ−エチル）（メチル）−アミノ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色固体として２０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０２１１】
製造５．５
７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２１２】
【化２１】
0006527513.tif 000022
【０２１３】
（０１６０）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを２−（（２−メトキシエチル）メチル−アミノ）エタノールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色固体として４０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０２１４】
製造５．６
７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２１５】
【化２２】
0006527513.tif 000023
【０２１６】
（０１６１）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを白色固体として３５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０２１７】
製造５．７
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２１８】
【化２３】
0006527513.tif 000024
【０２１９】
（０１６２）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色固体として５５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０２２０】
製造５．８
（Ｓ）−７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２２１】
【化２４】
0006527513.tif 000025
【０２２２】
（０１６３）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを（Ｓ）−（＋）−１，２−イソプロピリデングリセロールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、（Ｓ）−７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色泡沫固体として１９％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０２２３】
製造５．９
５−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２２４】
【化２５】
0006527513.tif 000026
【０２２５】
（０１６４）
製造５に記載の手順に従い、７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−フルオロ−５−メトキシ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えて２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールと反応させ、５−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを泡沫固体として４５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０２２６】
製造５．１０
５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２２７】
【化２６】
0006527513.tif 000027
【０２２８】
（０１６５）
製造５に記載の手順に従い、７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えて２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールと反応させ、５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを泡沫固体として３７％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．２．７０−２．４５（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０２２９】
製造５．１１
７−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２３０】
【化２７】
0006527513.tif 000028
【０２３１】
（０１６６）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）エタノールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−（２−（（２−（ジメチル−アミノ）エチル）−（メチル）アミノ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを泡沫固体として６０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０２３２】
製造５．１２
５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２３３】
【化２８】
0006527513.tif 000029
【０２３４】
（０１６７）
製造５に記載の手順に従い、７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−フルオロ−５−メトキシ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えて３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オールと反応させ、５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを白色固体として３６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０２３５】
製造５．１３
７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２３６】
【化２９】
0006527513.tif 000030
【０２３７】
（０１６８）
製造５に記載の手順に従い、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノールに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを泡沫固体として５０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０２３８】
製造６
７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２３９】
【化３０】
0006527513.tif 000031
【０２４０】
（０１６９）
１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、７−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．２２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。粗生成物を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色オイルとして１８％の収率で得た（６５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０２４１】
製造６．１
７−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２４２】
【化３１】
0006527513.tif 000032
【０２４３】
（０１７０）
製造６に記載の手順に従い、１−（２−メトキシエチル）ピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）エタンアミンに置き換えて７−フルオロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと反応させ、７−（４−（２−（ジメチル−アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色泡沫として４７％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０２４４】
製造７
４−クロロ−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの製造
【０２４５】
【化３２】
0006527513.tif 000033
【０２４６】
（０１７１）
５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（０．０３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させ、溶媒及び過剰なＰＯＣｌ3を真空下で除去した。残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロ−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンを褐色オイルとして１９％の収率で得た（１７ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０２４７】
製造７．１
４−クロロ−７−メトキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの製造
【０２４８】
【化３３】
0006527513.tif 000034
【０２４９】
（０１７２）
製造７に記載の手順に従い、７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−メトキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えて、４−クロロ−７−メトキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンを白色固体として３６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０２５０】
製造７．２
４−クロロ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの製造
【０２５１】
【化３４】
0006527513.tif 000035
【０２５２】
（０１７３）
製造７に記載の手順に従い、７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えて、４−クロロ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリンを白色泡沫固体として１３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，７Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０２５３】
製造８
４−クロロ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの製造
【０２５４】
【化３５】
0006527513.tif 000036
【０２５５】
（０１７４）
１２ｍＬのジクロロエタン中、７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、四塩化炭素（０．４３ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリンを淡黄色固体として９０％の収率で得た（０．２７ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０２５６】
製造８．１
４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンの製造
【０２５７】
【化３６】
0006527513.tif 000037
【０２５８】
（０１７５）
製造８に記載の手順に従い、７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えて、４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンを泡沫固体として７４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０２５９】
製造９
５−モルホリノ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２６０】
【化３７】
0006527513.tif 000038
【０２６１】
（０１７６）
２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．２９ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、３−モルホリノプロパン−１−オール（０．２６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（０．７４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で６時間還流した。真空下で溶媒を除去した後、黄色固体残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−モルホリノ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色泡沫固体として３２％の収率で得た（０．２０ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０２６２】
製造９．１
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２６３】
【化３８】
0006527513.tif 000039
【０２６４】
（０１７７）
製造９に記載の手順に従い、モルホリンを１−メチルピペラジンに置き換えて、５−モルホリノ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色泡沫固体として４７％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０２６５】
製造１０
５−メトキシ−７−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２６６】
【化３９】
0006527513.tif 000040
【０２６７】
（０１７８）
３ｍＬのモルホリン中、７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２０、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩還流した。過剰なモルホリンを除去した後、残渣を、５：９５  メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−メトキシ−７−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを帯黄色泡沫として９７％の収率で得た（０．２６ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，４Ｈ）．
【０２６８】
製造１１
５−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０２６９】
【化４０】
0006527513.tif 000041
【０２７０】
（０１７９）
２ｍＬの１−メチルピペラジン中、７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で一晩還流した。過剰な１−メチルピペラジンを除去した後、残渣を、５：９５  メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色オイルとして７５％の収率で得た（０．１５ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０２７１】
製造１２
３−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
【０２７２】
【化４１】
0006527513.tif 000042
【０２７３】
（０１８０）
５０ｍＬのメタノール中、３−ヒドロキシル安息香酸（３．４５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を１ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4とともに１５時間還流下で加熱し、メタノールを真空下で除去した。残渣を１００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮し、３−ヒドロキシ安息香酸メチルを無色のオイルとして９５％の収率で得た（３．６０ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７４】
製造１２．１
２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルの製造
【０２７５】
【化４２】
0006527513.tif 000043
【０２７６】
（０１８１）
製造１２に記載の手順に従い、３−ヒドロキシ安息香酸メチルを２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸に置き換えて、２−（３−ヒドロキシフェニル）−酢酸メチルを無色のオイルとして９３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．５０−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）．
【０２７７】
製造１３
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシベンズアミドの製造
【０２７８】
【化４３】
0006527513.tif 000044
【０２７９】
（０１８２）
１００ｍＬのジクロロメタン中、３−ヒドロキシ安息香酸（３．４５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（２．６８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を加えた後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７．２０ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、カラム（１：１から１：２へのヘキサン／酢酸エチル）により精製し、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシベンズアミドを白色固体として６０％の収率で得た（３．４３ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８０】
製造１３．１
Ｎ−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造
【０２８１】
【化４４】
0006527513.tif 000045
【０２８２】
（０１８３）
製造１３に記載の手順に従い、３−ヒドロキシ−安息香酸を２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸に置き換えて、Ｎ−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−アセトアミドを白色固体として３０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，  Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）．
【０２８３】
製造１４
４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−チオールの製造
【０２８４】
【化４５】
0006527513.tif 000046
【０２８５】
（０１８４）
５００ｍｌの３つ口丸底フラスコにガス散布管、温度計、塩化水素スクラバーユニットへの接続及び磁気撹拌子を装備した。このフラスコに二硫化炭素（８．７５ｇ）及びテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を装填し、撹拌内容物を５〜１０℃に冷却した。アンモニア（５．２５ｇ）をこの反応混合物に５〜１０℃で１．５時間かけてバブリングさせた。その後、アンモニアがスクラバー溶液を通ってバブリングするのが見られ、これは反応の終了を示す。反応の過程で、反応フラスコ内に黄色固体が生じた。この反応混合物を３０分かけて室温まで温め、固体を濾取し、ジエチルエーテル（２×７０ｍＬ）で洗浄した。黄色固体をビュッヒフラスコに入れ、ロータリーエバポレーターにて４０℃で乾燥させ、生成物ジチオカルバミン酸アンモニウムを淡黄色固体として得た（１０．５ｇ、収率８２．９％）。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．
【０２８６】
（０１８５）
ｔｅｒ−ブタノール（１０ｍＬ）中、１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパン−２−オン（２．５０ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）をジチオカルバミン酸アンモニウム（１．４５ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル  容量として１７：３から７：３）で溶出するクロマトグラフィーにより精製して水和物（１．０８ｇ）を得た。この水和物を、ｐ−トルエンスルホン酸（０．００２５ｇ）を含有するトルエン（１０ｍＬ）に加え、還流下で４時間加熱した。ディーン・スターク装置を用いて水を除去した。溶液を周囲温度まで冷却し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−チオールを８％の収率で得た（３５５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．１０（ｓ，１Ｈ）．
【０２８７】
製造１５
４−メチルチアゾール−２−チオールの製造
【０２８８】
【化４６】
0006527513.tif 000047
【０２８９】
（０１８６）
ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中、１−クロロプロパン−２−オン（２．１０ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）をジチオカルバミン酸アンモニウム（１．４５ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル  容量として１７：３から７：３で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−チオールを５２％の収率で得た（１．５６ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ６．２２（ｑ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９０】
実施例１
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０２９１】
【化４７】
0006527513.tif 000048
【０２９２】
（０１８７）
０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４−クロロ−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−フルオロフェノール（１２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（７．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間加熱し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで展開する分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として７４％の収率で得た（１４ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９−−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０２．４及び５０４．４（Ｍ＋１）．
【０２９３】
実施例２
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０２９４】
【化４８】
0006527513.tif 000049
【０２９５】
（０１８８）
５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（０．０９ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流し、溶媒及び過剰なＰＯＣｌ3を真空下で除去した。残渣を５ｍＬのジクロロエタンに溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フルオロフェノール（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として８％の収率で得た（１３ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１６．４及び５１８．４（Ｍ＋１）．
【０２９６】
以下に挙げた化合物は実施例２に記載の手順に従って製造した。
【０２９７】
実施例２．１
４−（２−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）モルホリンの合成
【０２９８】
【化４９】
0006527513.tif 000050
【０２９９】
（０１９０）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−モルホリノエトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を白色固体として３７％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０４．４及び５０６．４（Ｍ＋１）．
【０３００】
実施例２．２
２−（２−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−７−イル）オキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの合成
【０３０１】
【化５０】
0006527513.tif 000051
【０３０２】
（０１９１）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を白色固体として２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．４（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０６．４及び５０８．４（Ｍ＋１）．
【０３０３】
実施例２．３
２−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−７−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
【０３０４】
【化５１】
0006527513.tif 000052
【０３０５】
（０１９２）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を白色固体として６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０６．４及び５０８．４（Ｍ＋１）．
【０３０６】
実施例２．４
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０３０７】
【化５２】
0006527513.tif 000053
【０３０８】
（０１９３）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を淡黄色固体として１５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１５．３及び５１７．３（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３０９】
実施例２．５
４−（３−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリンの合成
【０３１０】
【化５３】
0006527513.tif 000054
【０３１１】
（０１９４）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次に、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を淡黄色固体として１４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１８．３及び５２０．４（Ｍ＋１）．
【０３１２】
実施例２．６
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０３１３】
【化５４】
0006527513.tif 000055
【０３１４】
（０１９５）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を白色固体として２７％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．４９（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８５．５（Ｍ＋１）．
【０３１５】
実施例２．７
４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０３１６】
【化５５】
0006527513.tif 000056
【０３１７】
（０１９６）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、１Ｈ−イミダゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を淡黄色固体として４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７１．５（Ｍ＋１）．
【０３１８】
実施例２．８
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−（（５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０３１９】
【化５６】
0006527513.tif 000057
【０３２０】
（０１９７）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールと反応させ、標題化合物を黄色固体として４８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．４０（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５４９．５（Ｍ＋１）．
【０３２１】
実施例２．９
（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０３２２】
【化５７】
0006527513.tif 000058
【０３２３】
（０１９８）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（Ｓ）−７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を黄色泡沫固体として１５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０４−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０５．４及び５０７．４（Ｍ＋１）．
【０３２４】
実施例２．１０
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０３２５】
【化５８】
0006527513.tif 000059
【０３２６】
（０１９９）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を黄色泡沫固体として１５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１７．４及び５１９．４（Ｍ＋１）．
【０３２７】
実施例２．１１
４，５−ジメチル−２−（（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）オキサゾールの合成
【０３２８】
【化５９】
0006527513.tif 000060
【０３２９】
（０２００）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４，５−ジメチルオキサゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を黄色固体として３１％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．５３（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５００．５（Ｍ＋１）．
【０３３０】
実施例２．１２
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンの合成
【０３３１】
【化６０】
0006527513.tif 000061
【０３３２】
（０２０１）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を白色固体として２２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．７４（ｍ，８Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４７．４及び４４９．４（Ｍ＋１）．
【０３３３】
実施例２．１３
Ｎ−（５−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０３３４】
【化６１】
0006527513.tif 000062
【０３３５】
（０２０２）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾールと反応させ、標題化合物を白色固体として１３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５４．５（Ｍ＋１）．
【０３３６】
実施例２．１４
Ｎ−（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チアゾール−２−アミンの合成
【０３３７】
【化６２】
0006527513.tif 000063
【０３３８】
（０２０３）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−アミノチアゾールと反応させ、標題化合物を白色固体として１４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ）．２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．４３（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７１．５（Ｍ＋１）．
【０３３９】
実施例２．１５
Ｎ1−（２−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）−Ｎ1，Ｎ2，Ｎ2−トリメチルエタン−１，２−ジアミンの合成
【０３４０】
【化６３】
0006527513.tif 000064
【０３４１】
（０２０４）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を白色固体として１８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１９．４及び５２１．４（Ｍ＋１）．
【０３４２】
実施例２．１６
２−（２−（（４−メトキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−７−イル）オキシ）エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの合成
【０３４３】
【化６４】
0006527513.tif 000065
【０３４４】
（０２０５）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、メタノールと反応させ、標題化合物を淡黄色固体として３１％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，２Ｈ）．
【０３４５】
実施例２．１７
４−（３−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリンの合成
【０３４６】
【化６５】
0006527513.tif 000066
【０３４７】
（０２０６）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を白色固体として８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４７．１及び４４９．１（Ｍ＋１）．
【０３４８】
実施例２．１８
Ｎ−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０３４９】
【化６６】
0006527513.tif 000067
【０３５０】
（０２０７）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルアミンと反応させ、白色固体として５％の収率で標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５４０．２（Ｍ＋１）．
【０３５１】
実施例２．１９
Ｎ−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【０３５２】
【化６７】
0006527513.tif 000068
【０３５３】
（０２０８）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、１，３，４−チアジアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を無色のオイルとして４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，  ２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７３．５（Ｍ＋１）．
【０３５４】
実施例２．２０
５−メチル−Ｎ−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【０３５５】
【化６８】
0006527513.tif 000069
【０３５６】
（０２０９）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、５−メチル−（１，３，４）−チアジアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を無色のオイルとして６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８７．４（Ｍ＋１）．
【０３５７】
実施例２．２１
Ｎ−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チアゾール−２−アミンの合成
【０３５８】
【化６９】
0006527513.tif 000070
【０３５９】
（０２１０）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７２．５（Ｍ＋１）．
【０３６０】
実施例２．２２
Ｎ−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【０３６１】
【化７０】
0006527513.tif 000071
【０３６２】
（０２１１）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として１７％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５４１．４（Ｍ＋１）．
【０３６３】
実施例２．２３
Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０３６４】
【化７１】
0006527513.tif 000072
【０３６５】
（０２１２）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として２３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２４．４（Ｍ＋１）．
【０３６６】
実施例２．２４
Ｎ−（５−メトキシ−７−モルホリノキナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０３６７】
【化７２】
0006527513.tif 000073
【０３６８】
（０２１３）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１３．４（Ｍ＋１）．
【０３６９】
実施例２．２５
Ｎ−（５−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０３７０】
【化７３】
0006527513.tif 000074
【０３７１】
（０２１４）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を帯黄色固体として１８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４２５．３（Ｍ＋１）．
【０３７２】
実施例２．２６
３−（（５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）安息香酸メチルの合成
【０３７３】
【化７４】
0006527513.tif 000075
【０３７４】
（０２１５）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、３−ヒドロキシ安息香酸メチルと反応させ、標題化合物を粘着性固体として５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋１）．
【０３７５】
実施例２．２７
２−（３−（（５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸メチルの合成
【０３７６】
【化７５】
0006527513.tif 000076
【０３７７】
（０２１６）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えて２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルと反応させ、標題化合物を粘着性固体として１６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋１）．
【０３７８】
実施例２．２８
Ｎ−ベンジル−３−（（５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【０３７９】
【化７６】
0006527513.tif 000077
【０３８０】
（０２１７）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシベンズアミドと反応させ、標題化合物を粘着性固体として２３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２９．５（Ｍ＋１）．
【０３８１】
実施例２．２９
Ｎ−ベンジル−２−（３−（（５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミドの合成
【０３８２】
【化７７】
0006527513.tif 000078
【０３８３】
（０２１８）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、Ｎ−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドと反応させ、標題化合物を粘着性固体として３２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．３０（ｍ，８Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５４３．５（Ｍ＋１）．
【０３８４】
実施例２．３０
３−（（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）安息香酸メチルの合成
【０３８５】
【化７８】
0006527513.tif 000079
【０３８６】
（０２１９）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、３−ヒドロキシ安息香酸メチルと反応させ、標題化合物を粘着性固体として１６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２３．４（Ｍ＋１）．
【０３８７】
実施例２．３１
２−（３−（（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸メチルの合成
【０３８８】
【化７９】
0006527513.tif 000080
【０３８９】
（０２２０）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルと反応させ、標題化合物を粘着性固体として５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，７Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３７．５（Ｍ＋１）．
【０３９０】
実施例２．３２
Ｎ−ベンジル−３−（（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【０３９１】
【化８０】
0006527513.tif 000081
【０３９２】
（０２２１）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシベンズアミドと反応させ、標題化合物を粘着性固体として１２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５９８．５（Ｍ＋１）．
【０３９３】
実施例２．３３
Ｎ−ベンジル−２−（３−（（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミドの合成
【０３９４】
【化８１】
0006527513.tif 000082
【０３９５】
（０２２２）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、Ｎ−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドと反応させ、標題化合物を粘着性固体として１４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ６１２．５（Ｍ＋１）．
【０３９６】
実施例２．３４
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリンの合成
【０３９７】
【化８２】
0006527513.tif 000083
【０３９８】
（０２２３）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを５−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を白色固体として２８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，５Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４３２．３及び４３４．３（Ｍ＋１）．
【０３９９】
実施例２．３５
３−メチル−Ｎ−（７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）イソキサゾール−５−アミンの合成
【０４００】
【化８３】
0006527513.tif 000084
【０４０１】
（０２２４）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、３−メチルイソキサゾール−５−アミンと反応させ、標題化合物を淡黄色固体として１１％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７０．４（Ｍ＋１）．
【０４０２】
実施例２．３６
５−メチル−Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【０４０３】
【化８４】
0006527513.tif 000085
【０４０４】
（０２２５）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として１２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７１．３（Ｍ＋１）．
【０４０５】
実施例２．３７
Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【０４０６】
【化８５】
0006527513.tif 000086
【０４０７】
（０２２６）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として１２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），６９３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２５．２（Ｍ＋１）．
【０４０８】
実施例２．３８
Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【０４０９】
【化８６】
0006527513.tif 000087
【０４１０】
（０２２７）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、１，３，４−チアジアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．３０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，  １Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋１）．
【０４１１】
実施例２．３９
Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４１２】
【化８７】
0006527513.tif 000088
【０４１３】
（０２２８）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として７％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５６．３（Ｍ＋１）．
【０４１４】
実施例２．４０
３−メチル−Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）イソキサゾール−５−アミンの合成
【０４１５】
【化８８】
0006527513.tif 000089
【０４１６】
（０２２９）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、３−メチルイソキサゾール−５−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として２４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５４．４（Ｍ＋１）．
【０４１７】
実施例２．４１
Ｎ−（７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４１８】
【化８９】
0006527513.tif 000090
【０４１９】
（０２３０）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として２２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３９．４（Ｍ＋１）．
【０４２０】
実施例２．４２
４−メチル−Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４２１】
【化９０】
0006527513.tif 000091
【０４２２】
（０２３１）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−メチルチアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として１３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７０．４（Ｍ＋１）．
【０４２３】
実施例２．４３
５−メチル−Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４２４】
【化９１】
0006527513.tif 000092
【０４２５】
（０２３２）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−メチルチアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を帯黄色固体として２４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７０．４（Ｍ＋１）．
【０４２６】
実施例２．４４
Ｎ−（７−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４２７】
【化９２】
0006527513.tif 000093
【０４２８】
（０２３３）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を帯黄色泡沫として８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５５１．４（Ｍ＋１）．
【０４２９】
実施例２．４５
Ｎ−（７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４３０】
【化９３】
0006527513.tif 000094
【０４３１】
（０２３４）
実施例２に記載の手順に従い、２−クロロ−４−フルオロフェノールを４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンに置き換えて、標題化合物を白色固体として１５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３８．４（Ｍ＋１）．
【０４３２】
実施例２．４６
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０４３３】
【化９４】
0006527513.tif 000095
【０４３４】
（０２３５）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を白色固体として１１％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７０．４（Ｍ＋１）．
【０４３５】
実施例２．４７
２−（（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）−１，３，４−チアジアゾールの合成
【０４３６】
【化９５】
0006527513.tif 000096
【０４３７】
（０２３６）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、１，３，４−チアジアゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を白色固体として６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋１）．
【０４３８】
実施例２．４８
２−メチル−５−（（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）−１，３，４−チアジアゾールの合成
【０４３９】
【化９６】
0006527513.tif 000097
【０４４０】
（０２３７）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を白色固体として５０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８８．４（Ｍ＋１）．
【０４４１】
実施例２．４９
４，５−ジメチル−２−（（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）オキサゾールの合成
【０４４２】
【化９７】
0006527513.tif 000098
【０４４３】
（０２３８）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４，５−ジメチルオキサゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を白色固体として５０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８５．４（Ｍ＋１）．
【０４４４】
実施例２．５０
２−（（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾールの合成
【０４４５】
【化９８】
0006527513.tif 000099
【０４４６】
（０２３９）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を白色固体として４８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５４１．３（Ｍ＋１）．
【０４４７】
実施例２．５１
４−メチル−２−（（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）チアゾールの合成
【０４４８】
【化９９】
0006527513.tif 000100
【０４４９】
（０２４０）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−メチルチアゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を白色固体として４８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８７．３（Ｍ＋１）．
【０４５０】
実施例２．５２
２−（（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）チアゾールの合成
【０４５１】
【化１００】
0006527513.tif 000101
【０４５２】
（０２４１）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、チアゾール−２−チオールと反応させ、標題化合物を白色固体として１８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，７Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７３．３（Ｍ＋１）．
【０４５３】
実施例２．５３
Ｎ−（７−（２−モルホリノエトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４５４】
【化１０１】
0006527513.tif 000102
【０４５５】
（０２４２）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−モルホリノエトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として１８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２６．３（Ｍ＋１）．
【０４５６】
実施例２．５４
Ｎ−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４５７】
【化１０２】
0006527513.tif 000103
【０４５８】
（０２４３）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として１６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．１４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９８．４（Ｍ＋１）．
【０４５９】
実施例２．５５
（Ｒ）−３−（（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−（（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−１，２−ジオールの合成
【０４６０】
【化１０３】
0006527513.tif 000104
【０４６１】
（０２４４）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを（Ｓ）−７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として２２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋１）．
【０４６２】
実施例２．５６
Ｎ−（７−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４６３】
【化１０４】
0006527513.tif 000105
【０４６４】
（０２４５）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を帯黄色固体として９％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２８．４（Ｍ＋１）．
【０４６５】
実施例２．５７
Ｎ−（７−（４−（２−（ジメチル−アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−アミンの合成
【０４６６】
【化１０５】
0006527513.tif 000106
【０４６７】
（０２４６）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を帯黄色固体として５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５５２．４（Ｍ＋１）．
【０４６８】
実施例２．５８
Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−アミンの合成
【０４６９】
【化１０６】
0006527513.tif 000107
【０４７０】
（０２４７）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−アミンと反応させ、標題化合物を白色固体として１２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０８．４（Ｍ＋１）．
【０４７１】
実施例２．５９
Ｎ7−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）−Ｎ7−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ4−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）キナゾリン−４，７−ジアミンの合成
【０４７２】
【化１０７】
0006527513.tif 000108
【０４７３】
（０２４８）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を帯黄色固体として９％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１１．４（Ｍ＋１）．
【０４７４】
実施例２．６０
Ｎ−（７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの合成
【０４７５】
【化１０８】
0006527513.tif 000109
【０４７６】
（０２４９）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンと反応させ、標題化合物を帯黄色固体として１１％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２４．３（Ｍ＋１）．
【０４７７】
実施例２．６１
Ｎ−（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４−イル）イソキサゾール−３−アミンの合成
【０４７８】
【化１０９】
0006527513.tif 000110
【０４７９】
（０２５０）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、イソキサゾール−３−アミンと反応させ、標題化合物を帯黄色固体として１４％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４０．４（Ｍ＋１）．
【０４８０】
実施例２．６２
３−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−７−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの合成
【０４８１】
【化１１０】
0006527513.tif 000111
【０４８２】
（０２５１）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を白色固体として５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）４７６．４及び４７８．４（Ｍ＋１）．
【０４８３】
実施例２．６３
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０４８４】
【化１１１】
0006527513.tif 000112
【０４８５】
（０２５２）
実施例２に記載の手順に従い、７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンに置き換えてＰＯＣｌ3と反応させ、対応するクロリドを生成し、次いで、２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を帯黄色オイルとして１２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，１０Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）５３１．４及び５３３．４（Ｍ＋１）．
【０４８６】
実施例３
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０４８７】
【化１１２】
0006527513.tif 000113
【０４８８】
（０２５３）
２ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中、４−クロロ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−フルオロフェノール（０．１０ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０時間還流下で加熱し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をガムとして１２％の収率で得た（１５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１７．４及び５１９．４（Ｍ＋１）．
【０４８９】
以下に挙げた化合物は実施例３に記載の手順に従って製造した。
【０４９０】
実施例３．１
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−メトキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０４９１】
【化１１３】
0006527513.tif 000114
【０４９２】
（０２５５）
実施例３に記載の手順に従い、４−クロロ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンを４−クロロ−７−メトキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリンに置き換えて２−クロロ−４−フルオロフェノールと反応させ、標題化合物を白色固体として８２％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０５．３及び４０７．３（Ｍ＋１）．
【０４９３】
実施例３．２
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−４−フェノキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０４９４】
【化１１４】
0006527513.tif 000115
【０４９５】
（０２５６）
実施例３に記載の手順に従い、２−クロロ−４−フルオロフェノールをフェノールに置き換えて４−クロロ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンと反応させ、標題化合物をガムとして３６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．５４（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４６５．５（Ｍ＋１）．
【０４９６】
実施例３．３
４−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０４９７】
【化１１５】
0006527513.tif 000116
【０４９８】
（０２５７）
実施例３に記載の手順に従い、２−クロロ−４−フルオロフェノールを２−クロロ−４−フルオロチオフェノールに置き換えて４−クロロ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンと反応させ、標題化合物をガムとして８６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３３．４及び５３５．４（Ｍ＋１）．
【０４９９】
実施例３．４
４−（シクロヘキシルオキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０５００】
【化１１６】
0006527513.tif 000117
【０５０１】
実施例３に記載の手順に従い、２−クロロ−４−フルオロフェノールをシクロヘキサノールに置き換えて４−クロロ−７−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンと反応させ、標題化合物をガムとして１０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．３８（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７１．５（Ｍ＋１）．
【０５０２】
実施例３．５
２−（（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）−４−フェニルチアゾールの合成
【０５０３】
【化１１７】
0006527513.tif 000118
【０５０４】
（０２５９）
実施例３に記載の手順に従い、２−クロロ−４−フルオロフェノールを４−フェニルチアゾール−２−チオールに置き換えて４−クロロ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンと反応させ、標題化合物を白色固体として３６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７０  （ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．４１（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．０６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５６４．４（Ｍ＋１）．
【０５０５】
実施例３．６
４−（４−ブロモフェニル）−２−（（７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）チアゾールの合成
【０５０６】
【化１１８】
0006527513.tif 000119
【０５０７】
（０２６０）
実施例３に記載の手順に従い、２−クロロ−４−フルオロフェノールを４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−チオールに置き換えて４−クロロ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンと反応させ、標題化合物を白色固体として３０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．４３（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．０４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ６４２．３及び６４４．３（Ｍ＋１）．
【０５０８】
実施例４
４−（（４−クロロフェニル）チオ）−５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンの合成
【０５０９】
【化１１９】
0006527513.tif 000120
【０５１０】
（０２６１）
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）及びＰＯＣｌ3（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）に溶かし、次いで、４−クロロ−ベンゼンチオール（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間還流下で撹拌し、真空乾燥させた。残渣を、１％ＮＨ4ＯＨを含むジクロロメタン中、１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として５％の収率で得た（７．５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８９．４及び４９１．４（Ｍ＋１）．
【０５１１】
実施例４．１
４−（（４−フルオロフェニル）チオ）−５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンの合成
【０５１２】
【化１２０】
0006527513.tif 000121
【０５１３】
（０２６２）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを４−フルオロベンゼンチオールに置き換えて５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を白色固体として８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７３．５（Ｍ＋１）．
【０５１４】
実施例４．２
４−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンの合成
【０５１５】
【化１２１】
0006527513.tif 000122
【０５１６】
（０２６３）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを３，５−ジクロロベンゼンチオールに置き換えて、５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を白色固体として１６％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２３．４，５２５．４及び５２７．４（Ｍ＋１）．
【０５１７】
実施例４．３
４−（（３，５−ジフルオロフェニル）チオ）−５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンの合成
【０５１８】
【化１２２】
0006527513.tif 000123
【０５１９】
（０２６４）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを３，５−ジフルオロベンゼンチオールに置き換えて、５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を白色固体として９％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９１．４（Ｍ＋１）．
【０５２０】
実施例４．４
４−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンの合成
【０５２１】
【化１２３】
0006527513.tif 000124
【０５２２】
（０２６５）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを２，４−ジクロロベンゼンチオールに置き換えて、５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を白色固体として８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２３．４，５２５．４，及び５２７．４（Ｍ＋  １）．
【０５２３】
実施例４．５
４−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）チオ）−５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンの合成
【０５２４】
【化１２４】
0006527513.tif 000125
【０５２５】
（０２６６）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオールに置き換えて、５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を白色固体として８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，４Ｈ），  ．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５５１．３及び５５３．３（Ｍ＋１）．
【０５２６】
実施例４．６
４−（（５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）チオ）安息香酸の合成
【０５２７】
【化１２５】
0006527513.tif 000126
【０５２８】
（０２６７）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを４−メルカプト安息香酸に置き換えて、５−（２−メトキシエトキシ）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を白色固体として２７％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９９．４（Ｍ＋１）．
【０５２９】
実施例４．７
４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０５３０】
【化１２６】
0006527513.tif 000127
【０５３１】
（０２６８）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを２−クロロ−４−フルオロフェノールに置き換えて、７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を白色固体として８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ  ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．８２（ｍ，９Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５０２．４及び５０４．４（Ｍ＋１）．
【０５３２】
実施例４．８
４−（３−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−モルホリノキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリンの合成
【０５３３】
【化１２７】
0006527513.tif 000128
【０５３４】
（０２６９）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを２−クロロ−４−フルオロフェノールに置き換えて、５−モルホリノ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を白色固体として１０％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６６−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０３．３及び５０５．３（Ｍ＋１）．
【０５３５】
実施例４．９
４−（３−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）モルホリンの合成
【０５３６】
【化１２８】
0006527513.tif 000129
【０５３７】
（０２７０）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを２−クロロ−４−フルオロフェノールに置き換えて、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を黄色オイルとして１８％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１６．４及び５１８．４（Ｍ＋１）．
【０５３８】
実施例４．１０
７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）キナゾリンの合成
【０５３９】
【化１２９】
0006527513.tif 000130
【０５４０】
（０２７１）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを３−（トリフルオロメチル）フェノールに置き換えて、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を無色の泡沫固体として５％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１８．４（Ｍ＋１）．
【０５４１】
実施例４．１１
７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）キナゾリンの合成
【０５４２】
【化１３０】
0006527513.tif 000131
【０５４３】
（０２７２）
実施例４に記載の手順に従い、４−クロロ−ベンゼンチオールを４−（トリフルオロメチル）フェノールに置き換えて、７−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから生成した対応するクロリドと反応させ、標題化合物を帯黄色泡沫固体として３％の収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１８．４（Ｍ＋１）．
【０５４４】
実施例５
（Ｒ）−３−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−１，２−ジオールの合成
【０５４５】
【化１３１】
0006527513.tif 000132
【０５４６】
（０２７３）
５ｍＬのメタノール中、（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、１：１水／メタノール混合物中、２ｍＬの１５％ｐ−トルエンスルホン酸を加えた。この混合物を５０℃で１０分間加熱した。揮発性物質を真空下で除去した後、残渣を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空乾燥させ、粗生成物を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として５０％の収率で得た（１５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４６４．１及び４６６．１（Ｍ＋１）．
【０５４７】
実施例６
４−イソプロポキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリンの合成
【０５４８】
【化１３２】
0006527513.tif 000133
【０５４９】
（０２７４）
５ｍＬのイソプロパノール中、７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ  ０．１ｍＬを加えた。この混合物を２時間還流した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色泡沫として３９％の収率で得た（２１ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（３Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０５５０】
実施例７
Ｎ7−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ4−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）キナゾリン−４，７−ジアミンの合成
【０５５１】
【化１３３】
0006527513.tif 000134
【０５５２】
（０２７５）
２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、７−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＰＯＣｌ3（０．３５ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流した。溶媒及び過剰なＰＯＣｌ3を真空下で除去した後、残渣を５ｍＬのジクロロエタンに溶かし、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（０．４７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間還流した。溶媒を除去した後、残渣を、３０：７０  酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミンを白色固体として１９％の収率で得た（０．１４ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３４−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０５５３】
（０２７６）
１ｍＬのＮ1，Ｎ1−ジエチルエタン−１，２−ジアミン中、７−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を帯黄色固体として３５％の収率で得た（２５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８６−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，４Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１１．４（Ｍ＋１）．
【０５５４】
実施例８
７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
【０５５５】
【化１３４】
0006527513.tif 000135
【０５５６】
（０２７７）
５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＰＯＣｌ3（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流した。溶媒及び過剰なＰＯＣｌ3を真空下で除去した後、残渣を５ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶かし、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ  ０．１ｍＬを加えた。この混合物を一晩還流した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を、０．５：５：９４．５  ＮＨ4ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を帯黄色固体として２９％の収率で得た（３４ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４０．４（Ｍ＋１）．
【０５５７】
（０２７８）
生物学的実施例
実施例９
キナーゼ酵素活性アッセイ
活性組換えキナーゼタンパク質の作製：
組換えヒトＴｙｒｏ３（４５５末端、遺伝子受託番号ＮＭ＿００６２９３）、ヒトＡｘｌ（４７３末端、遺伝子受託番号ＮＭ＿０２１９１３）及びヒトＭｅｒ（５７８−８７２、遺伝子受託番号ＮＭ＿００６３４３）を、Ｎ末端ＧＳＴタグを用い、Ｓｆ９昆虫細胞でバキュロウイルスによって独立に発現させた。これらの組換えタンパク質は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭグルタチオン、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ及び２５％グリセロールを含有する媒体中、−７０℃で保存した。これらの組換えタンパク質は、最も有利な性能が得られるよう、取り扱いの繰り返しおよび何回もの冷凍／解凍サイクルを避けるために、遠心分離後に少量ずつのアリコートに分けた。
【０５５８】
（０２７９）
アッセイ試薬の調製：
キナーゼアッセイバッファー：このバッファー溶液は、以下の成分からなった：２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、１２．５ｍＭ  β−グリセロール−リン酸、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ及びＤＴＴ  ０．２５ｍＭ（使用前に添加）。
【０５５９】
（０２８０）
キナーゼ希釈溶液バッファー：キナーゼアッセイバッファーは、蒸留水にて１：４比（５倍希釈）で希釈した。
【０５６０】
（０２８１）
［33Ｐ］−ＡＴＰアッセイカクテル：示された放射性検量領域で、以下の成分の添加によって２５０μＭ［33Ｐ］−ＡＴＰアッセイカクテルを作製した：１５０μＬの１０ｍＭ  ＡＴＰ保存溶液、１００μＬ［33Ｐ］−ＡＴＰ（１ｍｃｉ／１００μＬ）、及び５．７５ｍＬのキナーゼアッセイバッファー。この溶液を１ｍＬアリコートで−２０℃にて保存した。
【０５６１】
（０２８２）
ＡＴＰ保存溶液（１０ｍＭ）：ＡＴＰ保存溶液は、５５ｍｇのＡＴＰを１０ｍＬのキナーゼアッセイバッファーに溶かすことにより作製した。それを２００μＬアリコートで−２０℃にて保存した。
【０５６２】
（０２８３）
活性キナーゼ保存溶液：活性組換えキナーゼタンパク質（０．１μｇ／μＬ）をキナーゼ希釈バッファーで希釈し、連続希釈法を用いて活性をアッセイした。比活性をｎｍｏＬ／分／ｍｇで表す。
【０５６３】
（０２８４）
基質：ポリ（４：１  ｇｌｕ：ｔｙｒ）は各キナーゼＴｙｒｏ３、Ａｘｌ及びＭｅｒに用いた基質である。ペプチド基質を水に溶かして終濃度１ｍｇ／ｍＬとした。
【０５６４】
（０２８５）
試験化合物溶液：試験化合物は、ＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭ溶液とした。アッセイ溶液は、５μＬのこの溶液を９５５μＬの１０％ＤＭＳＯ／水に加えて終濃度５０μＭとすることにより作製した。
【０５６５】
（０２８６）
アッセイ手順：
３つ全てのキナーゼの酵素活性を次のように測定した。９６ウェルプレートを用い、それらのウェルを、ブランクウェル、バックグラウンドウェル及び試験ウェルの３つのカテゴリーに分けた。試験ウェルには、５μＬの試験化合物溶液と５μＬの基質溶液を加えた。対照ウェルには、５μＬの１０％ＤＭＳＯ／水と５μＬの基質溶液を加えた。ブランクウェルには、１０μＬの１０％ＤＭＳＯ／水を加えた。各ウェルに１０μＬの活性キナーゼ保存溶液を加えて各ウェルの容量を２０μＬとした。試験サンプル、対照及びブランクの全てを二反復で実施した。反応は全てのウェルにおいて５μＬの［33Ｐ］−ＡＴＰアッセイカクテルを加えて、最終容量を２５μＬとすることにより開始した。この混合物を室温で３０分間インキュベートした。反応は、１０μＬの反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎフィルタープレート（カタログ番号ＭＳＰＨＮ６Ｂ５０）に移すことにより終了させた。このフィルタープレートを１％リン酸溶液中で絶えず穏やかに振盪しながら１５分間洗浄し、この工程を一度繰り返した。プレートを風乾した後、シンチレーション液を各ウェルに加え、各ウェルの放射活性（ＣＰＭ）をＭｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘにより計数した。ブランクウェル値の平均値を差し引くことにより、各試験ウェルの補正ＣＰＭを決定した。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害パーセンテージを、下式を用いて求めた。
【０５６６】
【数１】
0006527513.tif 000136
【０５６７】
（０２８７）
ＩＣ50値は、試験化合物の連続希釈後に同様にして決定した。各濃度での阻害パーセンテージを上式に従って計算した。ＩＣ50は、Ｐｒｉｓｍ  ５、バージョン５．０１を用い、濃度（ｌｏｇ単位）に対する％阻害の曲線から見積もった。
【０５６８】
（０２８８）
下表に本発明の化合物のＴｙｒｏ３、Ａｘｌ及びＭｅｒに対する阻害活性をまとめる。「＋」は、ＩＣ50＞１０μＭを示し；「＋＋」は、１μＭ＜ＩＣ50＜１０μＭを示し；「＋＋＋」は、０．５μＭ＜ＩＣ50＜１μＭを示し、「＋＋＋＋」は、ＩＣ50＜０．５μＭを示す。
【０５６９】
【表１】
0006527513.tif 000137
0006527513.tif 000138
0006527513.tif 000139
0006527513.tif 000140
0006527513.tif 000141
0006527513.tif 000142
0006527513.tif 000143
0006527513.tif 000144
0006527513.tif 000145
【０５７０】
（０２８９）
実施例１０
細胞生存アッセイ
細胞株及び試薬：Ａ５４９細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、ＨｙＣｌｏｎｅ）で培養し、３７℃、５％ＣＯ2の加湿インキュベーターで維持した。
【０５７１】
（０２９０）
細胞生存アッセイプロトコール：０．５％ＦＢＳを含有する１８０μＬのＤＭＥＭ中、５×１０3のＡ５４９細胞を９６ウェルの平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し、加湿インキュベーター内、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。連続希釈後の種々の濃度の試験化合物（２０μＬ）をこれらのウェルに最終容量２００μＬ／ウェルとなるように加えた。ゼロ化合物濃度のウェルを対照ウェルとして使用し、試験ウェルは種々の濃度の試験化合物を含んだ。ブランクウェルには培地のみを加えた。４８時間のインキュベーション後、４０μＬのＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、これらのプレートを３７℃１０分〜１時間インキュベートした。細胞生存率は、マイクロプレート分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い、４９０ｎｍでの光学密度を測定することにより推定した。
【０５７２】
（０２９１）
実施例１１
チミジン組み込みアッセイ
０．５％ＦＢＳを含有する１８０μＬのＤＭＥＭ中、１×１０4のＡ５４９細胞を９６ウェル白色Ｉｓｏｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に播種し、加湿インキュベーター内、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。連続希釈後の種々の濃度の試験化合物をこれらのウェルに最終容量２００μＬ／ウェルとなるように加えた。ゼロ化合物濃度のウェルを対照ウェルとして使用し、種々の濃度の試験化合物を含有するウェルを試験ウェルとして使用した。ブランクウェルには水のみを加えた。２４時間のインキュベーション後、各ウェルを１μＣｉの［3Ｈ］チミジン（比活性２６．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で標識し、プレートを再び３７℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、５０μＬの冷トリクロロ酢酸を各ウェルに加え、これらのプレートを４℃で１〜２時間インキュベートした。その後、プレートを蒸留水で５回洗浄し、室温で風乾した。シンチレーション液を各ウェルに加え、放射活性（ＣＰＭ）を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）カウンターを用いて計数した。ブランクウェル値の平均値を差し引くことにより、各試験ウェルの補正ＣＰＭを決定した。試験化合物による、供試濃度でのチミジン組み込みの阻害パーセンテージを、下式を用いて求めた。
【０５７３】
【数２】
0006527513.tif 000146
【０５７４】
（０２９２）
次に、ＩＣ50を、Ｐｒｉｓｍ  ５、バージョン５．０１を用い、濃度（ｌｏｇ単位）に対する％阻害の曲線から見積もった。
【０５７５】
（０２９３）
実施例１２
コロニー形成アッセイ（方法＃１）
Ａ５４９細胞を、０．５％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中、種々の濃度（５、１及び０．２μＭ）の試験化合物で、３７℃にて１時間処理した。処理後、細胞を６ウェルプレートで、上記で概略を示したように種々の濃度の試験化合物を含有する寒天に播種し、これらのプレートを３７℃で２週間インキュベートした。種々の濃度の試験化合物を含有するＤＭＥＭを寒天の上に加え、２〜３日ごとに交換した。生存コロニーをクリスタルバイオレットで染色し、計数した。本実施例は、コロニーの形成を妨げる試験化合物の能力を示すためのものである。
【０５７６】
実施例１３
コロニー形成アッセイ（方法＃２）
１７，５００のＡ５４９細胞を６ウェルプレートの各ウェルの寒天に播種し、コロニーを形成させるために１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中、３７℃で６日間培養した。種々の濃度でＤＭＥＭに溶かした試験化合物をこれらのプレートの試験ウェルに加え、試験化合物を含まないＤＭＥＭ又は希釈したＤＭＳＯを対照ウェルに加えた。これらのプレートを３７℃で１８〜２０日間インキュベートし、この期間、１０％ＦＢＳおよび種々の濃度の試験化合物を含有するＤＭＥＭを２〜３日ごとに交換した。生存コロニーをクリスタルバイオレットで染色し、計数した。本実施例は、コロニーが確立された後にコロニー成長を阻害する及び／又は確立されたコロニーを排除する試験化合物の能力を示すためのものである。
【０５７７】
（０２９５）
実施例１４
ウエスタンブロットアッセイ
５×１０5のＡ５４９細胞を、６ウェルプレートで一晩、ＦＢＳ不含ＤＭＥＭ中で飢餓状態にし、血清不含培地中、３７℃で３０分間、種々の濃度の試験化合物で処理した。次に、細胞を３７℃にて３０分間Ｇａｓ６（４００ｎｇ／ｍＬ）で刺激するか、又は無刺激とした。試験化合物処理細胞から、プロテアーゼ阻害剤カクテル及びホスファターゼ阻害剤を添加した氷冷ＲＩＰＡバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００、０．１（ｗ／ｖ）ＳＤＳ）を用いて全タンパク質を抽出した。タンパク質濃度は、ブラッドフォードアッセイを用いて決定した。２０マイクログラムの全タンパク質を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分画し、ニトロセルロース膜（Ｂｉｏ−ｒａｄ）に転写した。転写効率及び添加量をタンパク質転写後のＰｏｎｓｅａｕ  Ｓ溶液（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を用いた膜の可逆的染色により確認した。膜を室温で０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＴＢＳＴ）を含有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）中、５％脱脂ドライミルクで１時間ブロッキングし、Ａｘｌ、Ｔｙｒｏ３、ホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ473）、全ＡＫＴ又はβ−アクチンに対する一次抗体とともに４℃でインキュベートした。一晩のインキュベーション後、膜をＴＢＳＴで洗浄し、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）とともに室温で１時間インキュベートした。二次抗体とのインキュベーション後、膜をＴＢＳＴ中で洗浄した。結合した抗体複合体を検出し、Ｌｕｍｉｎａｔａ  Ｃｌａｓｓｉｃｏ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ＨＲＰ基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて可視化した。
【０５７８】
（０２９６）
本明細書に参照される及び／又は出願データシートに挙げられている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許文献は全て、その全内容が本明細書の一部として援用される。
【０５７９】
（０２９７）
以上から、本発明の特定の実施形態を例示のために本明細書に記載してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更をなし得ると認識される。従って、本発明は添付の特許請求の範囲による以外に限定されない。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）、
【化１】
0006527513.tif 000147
（  式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）t−から選択され、ここで、ｔは０、１、又は２であり；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ及びＲ3は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから独立に選択され；
Ｒ4は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びハロアルキルから選択されるか；又はＲ4は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、前記ヘテロアリール部分は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ4はピラゾールでなく；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及びＶが−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択される−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から独立に選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される。）
で示される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、その薬学上許容される塩、又はそのプロドラッグ。
〔２〕Ｒ1が、水素である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ｒ2が、水素である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔４〕Ｒ2が、アルコキシである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔５〕Ｒ3が、水素である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔６〕Ｒ4が、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びハロアルキルから選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔７〕Ｒ4が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、前記ヘテロアリール部分が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びＱ−Ｌ−Ｒ4aから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｒ4が、ピラゾールでない、前記〔１〕に記載の化合物。
〔８〕Ｘが、−Ｏ−である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔９〕Ｙが、−Ｏ−である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１０〕Ｒ5が、ヘテロシクリルである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１１〕Ｒ6が、−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8であり、ここで、Ｖは−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１２〕前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
〔１３〕ＴＡＭキナーゼの活性を調節することにより影響を受ける疾患、症候群、病態又は障害を治療又は改善する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物又は前記〔１２〕に記載の組成物を投与することを含む、方法。
〔１４〕式（ＩＩ）、
【化２】
0006527513.tif 000148
（  式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）t−から選択され、ここで、ｔは０、１、又は２であり；
Ｙ及びＺは、−Ｃ（Ｒ9）2−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、及びＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環式部分から独立に選択され；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから独立に選択され；
Ｒ4bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシル及びＱ−Ｌ−Ｒ4a；又は一緒になって環構造を形成する隣接する炭素原子の２個の置換基から独立に選択され、ここで、前記環構造は不飽和であっても飽和であってもよく、非芳香族であっても芳香族であってもよく、且つ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｑは、直接結合、又は直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｔが０、１、又は２である−Ｓ（Ｏ）t−、−ＣＯＮ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2−、及び−Ｎ（Ｒ10）ＣＯＮ（Ｒ10）−から選択され；
Ｒ4aは、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ5及びＲ6は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及び−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8から独立に選択され、ここで、Ｖは、−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択され；
Ｒ7は、直鎖若しくは分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、アルキニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、及びアルキルアミノアルキルから選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロ、及びハロアルキルから選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びハロアルキルから選択される。）
で示される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、その同位体濃縮誘導体、その薬学上許容される塩、及びそのプロドラッグ。
〔１５〕Ｒ1が、水素である、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔１６〕Ｒ2が、水素である、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔１７〕Ｒ2が、アルコキシである、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔１８〕Ｒ3が、水素である、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔１９〕Ｒ4bが、ハロであり、且つ、ｎが、１又は２又は３又は４又は５である、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔２０〕ｎが、ゼロである、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔２１〕Ｘが、−Ｏ−である、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔２２〕Ｙが、−Ｏ−である、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔２３〕Ｒ５が、ヘテロシクリルである、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔２４〕Ｒ6が、−Ｒ7−Ｖ−Ｒ8であり、ここで、Ｖが、−Ｎ（Ｒ10）−、又は−Ｏ−から選択される、前記〔１４〕に記載の化合物。
〔２５〕前記〔１４〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
〔２６〕ＴＡＭキナーゼの活性を調節することにより影響を受ける疾患、症候群、病態又は障害を治療又は改善する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の前記〔１４〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物又は前記〔２５〕に記載の組成物を投与することを含む、方法。