(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと硫酸とを反応させてミルタザピンを製造する方法において、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒及びエステル系溶媒から選択される良溶媒と、ヘプタン及びヘキサンから選択される貧溶媒との混合溶媒を用いて、ミルタザピンを結晶化することを特徴とするミルタザピンの製造方法。
【請求項２】
前記良溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン及びジイソプロピルケトンから選択されるケトン系溶媒である請求項１に記載のミルタザピンの製造方法。
【請求項３】
前記良溶媒が酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ブチルから選択されるエステル系溶媒である請求項１に記載のミルタザピンの製造方法。
【請求項４】
前記良溶媒がジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンから選択されるエーテル系溶媒である請求項１に記載のミルタザピンの製造方法。
【請求項５】
２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと硫酸とを反応させてミルタザピンを製造する方法において、良溶媒がアセトニトリル、貧溶媒が水である、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いて、ミルタザピンを結晶化することを特徴とするミルタザピンの製造方法。
【請求項６】
良溶媒と貧溶媒との混合比率が容量比１：１〜１：１０である、請求項１又は請求項５に記載のミルタザピンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬として有用なミルタザピンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピン）は、一般名でミルタザピンと呼ばれる医薬品原薬化合物であり、うつ病、うつ状態の患者に処方される極めて有用な抗うつ剤として利用されている。
【０００３】
【化１】
0006571497.tif 000002
【０００４】
このミルタザピンの製造方法として、下記式（２）で示されるように、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール（以下、「ピリジンメタノール化合物」ともいう。）と濃硫酸とを反応させる方法が、最も簡便で効率的であることから広く用いられている。当該反応のメカニズムとして、ピリジンメタノール化合物と硫酸との反応により、脱水を伴い、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール硫酸水素塩（以下、「硫酸付加体」ともいう。）が反応中間体として生成する。次いで、硫酸付加体の分子内環化反応により、ミルタザピンが生成すると考えられる。
【０００５】
【化２】
0006571497.tif 000003
【０００６】
特許文献１において、上記方法の具体的な方法が開示されている。濃硫酸にピリジンメタノール化合物を添加し、３０〜４０℃で８時間撹拌し反応させる。反応混合物を水に滴下した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、ミルタザピンをトルエンで抽出する。このトルエン溶液とヘプタンによりミルタザピンを結晶化させることにより、ミルタザピンの粗体を取得する。ミルタザピンの粗体をメタノールに溶解し、活性炭を加えて脱色し、活性炭をろ過後、該メタノール溶液に水を滴下し、室温で熟成、その後、０〜５℃に冷却後、ろ過しミルタザピンを取得する方法が開示されている。
【０００７】
特許文献２においては、特許文献１と同様に濃硫酸中で反応した後、反応物に氷を滴下し、濃アンモニア溶液又は水酸化ナトリウムで中和する。分離した沈殿物を塩化メチレン中に抽出し、溶媒を濃縮し、ミルタザピンの粗体を取得する。ミルタザピンの粗体をメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等に懸濁させ、加熱環流下、水を滴下し、１０℃まで冷却後、ろ過し、ミルタザピンを取得する方法が開示されている。
【０００８】
特許文献３においては特許文献１と同様に濃硫酸中で反応した後、反応物に水を滴下後、水酸化ナトリウム溶液を加えて中和し、続いて活性炭を加えて脱色し、活性炭をろ過する。得られたろ液にプロパノール又はイソプロパノールを加え、水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを塩基性とした後、加熱、分液を行い、有機層にプロパノール又はイソプロパノールを加えて、アルミナ、活性炭を加えて精製後、有機層を濃縮した。これにプロパノール又はイソプロパノールを加えて加熱し、ヘプタンを投入後、種晶を加えて熟成、冷却、ろ過し、ミルタザピンを取得する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第３６９９６８０号公報
【特許文献２】特表２００４−５００３２４号公報
【特許文献３】特開２００８−２３１０６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１、特許文献２及び特許文献３に記載の方法では、反応時に副生した多数の不純物を反応後の後処理や精製操作によって除去するのは困難であり、医薬品原薬として許容される品質とするためには、低収率での精製或いは複数回の精製が必要であることが判明した。当該不純物群の中でも、実施例に記載の、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）において保持時間が２０．３分付近を示す特定不純物１と２６．６分付近を示す特定不純物２は、反応時の副生量が比較的多く、後処理や精製操作における除去効率が極めて低い不純物である。これら２種の不純物は、下記に示す液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）において、いずれも分子量が５３０であったことから、下記式（３）で示されるミルタザピンの二量体構造（ダイマー）の構造異性体であると推測される（以下、保持時間が２０．３分付近を示す特定不純物１は「ダイマー１」、２６．６分付近を示す特定不純物２は「ダイマー２」ともいう。）。
【００１１】
【化３】
0006571497.tif 000004
【００１２】
（ＬＣ−ＭＳの測定条件）
装置：液体クロマトグラフ装置及び質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
製）
検出器：紫外吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
測定波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラ
フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相ａ：酢酸アンモニウム０．３９ｇを水１０００ｍＬに添加し溶解させた混合液。
移動相ｂ：アセトニトリル。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
【００１３】
【表１】
0006571497.tif 000005
【００１４】
流量：毎分０．３ｍＬ。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）。
検出モード：正イオンモード。
【００１５】
従って、非効率な精製操作を必要とせず、医薬品原薬として許容される品質のミルタザピンを製造する方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、特定の有機溶媒から選択される良溶媒と炭化水素系溶媒又は水から選択される貧溶媒との混合溶媒を用いて、粗ミルタザピンの結晶化を実施することで、反応時に生成した不純物群を大幅に低減でき、特にダイマー１及び２を顕著に低減できることを見出した。
【００１７】
すなわち本発明は、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと硫酸とを反応させてミルタザピンを製造する方法において、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びアセトニトリルから選択される良溶媒と、ヘプタン及びヘキサンから選択される貧溶媒との混合溶媒を用いて、結晶化することを特徴とするミルタザピンの製造方法である。
【００１８】
また、他の本発明は、良溶媒がアセトニトリル、貧溶媒が水である、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いて、ミルタザピンを結晶化することを特徴とするミルタザピンの製造方法である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、従来の方法と比較して、反応で副生する不純物群、特に、ダイマー１及びダイマー２を、ミルタザピンの収量を低下させることなく効果的に低減することができる。その結果、医薬品原薬として好適に使用できる高品質なミルタザピンを収率良く製造することができる。つまり、ミルタザピンの品質及びコストの観点において、本発明は優れている。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、ピリジンメタノール化合物と濃硫酸を反応させることで得られたミルタザピンを種々の有機溶媒と炭化水素系溶媒或いは水との混合溶媒を用いて結晶化する結晶化工程を含むことを特徴とするミルタザピンの製造方法である。
【００２１】
（ピリジンメタノール化合物）
本発明に使用するピリジンメタノール化合物は、特に制限されることなく、公知の方法により製造することができる。公知の方法の一例として、特公昭５９−０４２６７８号公報等に記載されているように、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸を有機溶媒中、金属水素化物と反応させて還元する方法が挙げられる。具体的には、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸とテトラヒドロフランとの溶液を得る。次いで、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムとテトラヒドロフランとの懸濁液に、当該溶液を徐々に加える。還流温度まで加温し、ＨＰＬＣ等により２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸の消失が確認されるまで反応させる。反応終了後、水を加え、析出した固体を濾別し、ピリジンメタノール化合物を含む溶液を得る。当該溶液を濃縮する、或いは、濃縮残渣をエーテル等の溶媒による再結晶で精製することでピリジンメタノール化合物を単離することができる。単離後、乾燥することにより、残留する有機溶媒や水等を除去でき、高純度なピリジンメタノール化合物を製造できる。
【００２２】
上記方法における金属水素化物として、水素化リチウムアルミニウムの他に、ソジウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートやジイソブチルアルミニウムヒドリド等を使用することもできる。反応温度は、使用する金属水素化物の種類や量により適宜決定すれば良いが、通常、−３０℃以上８０℃以下である。また、反応溶媒や再結晶溶媒は、上記の限りではなく、反応を阻害しない、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸やピリジンメタノール化合物を溶解することができる等の観点から決定すれば良く、トルエン等の芳香族炭化水素類や酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類等も使用できる。
【００２３】
このようにして製造されるピリジンメタノール化合物は、通常、その純度が９７．０％以上１００．０％以下であるが、再結晶による精製を実施した場合は、９８．５％以上１００．０％以下であり、より好適に使用することができる。
【００２４】
（反応条件）
ピリジンメタノール化合物を硫酸中で環化してミルタザピンとする方法としては、特許文献１、特許文献２又は特許文献３等に記載されている公知の方法を用いることができる。具体的にはピリジンメタノール化合物と閉環試薬である濃硫酸とを混合した後、得られた混合物を所定の温度範囲で反応させる。当該混合操作は、ガラス製容器、ステンレス製容器、テフロン（登録商標）製容器、グラスライニング容器等の容器にて実施し、さらに、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて撹拌下で実施することが、操作性や均一性の点から好ましい。
【００２５】
また、上記閉環試薬としては濃硫酸以外に硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸、p-トルエンスルホニルクロライド及びメタンスルホニルクロライドを使用することができる。
【００２６】
使用する硫酸の量は反応を円滑に進行させる観点から、ピリジンメタノール化合物に対し５〜15容量部が好ましく、６〜１４容量部がより好ましく、７〜１２容量部がさらに好ましい。また、ピリジンメタノール化合物と硫酸とを混合する際、ピリジンメタノール化合物は溶解せずに固液混合物が得られる。反応の進行に伴い、ピリジンメタノール化合物は溶解するが、上記混合時に場合によってはピリジンメタノール化合物が塊状を形成し、溶解するまでに時間がかかり、反応時間が長くなる場合がある。また、混合時は発熱を伴うことから、塊の形成状況や反応液の温度を確認しながら、ピリジンメタノール化合物を硫酸に分割しながら添加して混合することが好ましい。
【００２７】
混合操作の温度は、上記の通り、発熱を伴うため、反応液の温度を０℃以上２５℃以下とし冷却下で実施することが好ましい。また、当該操作の時間は、製造スケール等により異なるため、一概に規定できないが、通常、１０分以上３時間以下である。
【００２８】
上記のようにして得られた混合物は、反応液の温度を２５℃以上８０℃以下で反応させることが好ましい。２５℃以上とすることで反応を完結することができ、高いミルタザピンの製造収率を得ることができる。一方、８０℃以下とすることで不純物群の副生量を抑制することができる。上記範囲の中でも、反応性や不純物の副生量の観点から、３０℃以上７５℃以下が好ましく、３５℃以上７０℃以下がより好ましい。
【００２９】
反応時間は、原料であるピリジンメタノール化合物、及び、中間体である硫酸付加体の残存量を、ＨＰＬＣ等で確認しながら、反応転化率が９０．０％以上１００．０％以下となることを確認して決定すれば良い。ここで、反応転化率とは、生成したミルタザピンのＨＰＬＣ面積値の、ピリジンメタノール化合物、及び、硫酸付加体、ミルタザピンのＨＰＬC面積値の合計値に対する百分率で示される。当該反応転化率は、より高い方がミルタザピンの製造収率が向上し、概ね９０．０％以上であれば十分な製造収率を得ることができる。
【００３０】
（後処理操作）
本発明において、上記のようにして得られた反応終了後の混合物から、公知の方法による後処理操作を行うことにより、粗体のミルタザピンを得ることができる。例えば、特許文献１のように、反応終了後の反応混合物を冷却し、水を加え希釈した後、水酸化ナトリウムを加え中和する。さらに、トルエンを加え、析出したミルタザピンをトルエン中に溶解させ抽出する。当該トルエン層を水層と分離し、ヘプタンを加えて結晶化させ、結晶を固液分離により単離し、粗体のミルタザピンを得ることができる。
【００３１】
上記方法における各操作方法は、一般的な公知の方法を採用すれば良い。また、水酸化ナトリウムやトルエン等の有機溶媒の種類は、上記したものに限られず、例えば、中和に用いる水酸化ナトリウムは、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類の水酸化物を代わりに使用しても良い。ただし、その使用量は、使用する硫酸１．０モルに対して、１．５モル以上５．０モル以下である。当該範囲を使用することで、十分に中和することができ、結果、ミルタザピンを有機溶媒に十分に抽出することができる。中でも、有機溶媒への抽出効率や中和操作の操作性を考慮すると、１．７モル以上４．０モル以下が好ましく、１．８モル以下３．５モル以下がより好ましい。また、中和する際の温度は、発熱を伴うため、反応液温度を４０℃以下で実施することが好ましいが、有機溶媒層と水層を分層する際の温度は、反応で副生するタール成分を有機層へ溶解させる目的から、３０℃以上８０℃以下が好ましい。
【００３２】
また、上記のようにして得られたミルタザピンは色調向上の観点からメタノールに溶解させた後、活性炭による脱色操作を実施しても良い。加える活性炭量は、粗ミルタザピン１質量部に対し０．０１質量部以上０．３質量部以下が好ましく。０．０５質量部以上０．２質量部以下がより好ましい。また、メタノールは、エタノール等の低級アルコール、ジオキサンやテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、トルエン等の炭化水素を代わりに使用しても良い。活性炭をろ別した後、溶液を減圧濃縮し、粗体のミルタザピンを得ることができる。
【００３３】
（結晶化操作）
上記のようにして得られた粗体のミルタザピンを、本発明による精製操作を行うことにより、高純度のミルタザピンを得ることができる。具体的には、ミルタザピンを、良溶媒としてエタノール等のアルコール系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、及びテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒から選択される良溶媒に加熱溶解後、ヘプタン及びヘキサンから選択される貧溶媒を添加し、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒の溶液とする、または良溶媒としてアセトニトリルを用いて粗体のミルタザピンを加熱溶解後、貧溶媒として水を添加し、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒の溶液とし、その後混合溶媒の溶液を冷却し、スラリー状態とする。該スラリーをろ別し、ろ別したスラリーを必要に応じて上記良溶媒と貧溶媒の混合溶媒で洗浄することで、ダイマー１及び２が効果的に低減されたミルタザピンを取得することができる。
【００３４】
アルコール系溶媒とはエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール及びイソブタノールである。エタノール、プロパノール及びイソプロパノールの使用量は、特に限定されるものではないが、粗ミルザピタンの精製効果及び収率向上を考慮した場合、粗ミルタザピン１質量部に対して、３〜２０容量部が好ましく（ここで粗ミルタザピン１質量部に対して３〜２０容量部とは、例えば粗ミルタザピン１ｇに対しエタノール３〜２０ｍＬを意味する。以下も同様である。）、３〜１８容量部がより好ましく、３〜１５容量部が特に好ましい。ブタノール、２−ブタノール及びイソブタノールの使用量は、特に限定されるものではないが、粗ミルザピタンの精製効果及び収率向上を考慮した場合、粗ミルタザピン１質量部に対して、１〜２０容量部が好ましく、２〜１８容量部がより好ましく、３〜１５容量部が特に好ましい。
【００３５】
ケトン系溶媒とはアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトンである。これらの使用量は、特に限定されるものではないが、粗ミルザピタンの精製効果及び収率向上を考慮した場合、粗ミルタザピン１質量部に対して、１〜２０容量部が好ましく、２〜１８容量部がより好ましく、４〜１５容量部が特に好ましい。
【００３６】
エステル系溶媒とは酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ブチルであり、これらの使用量は、特に限定されるものではないが、粗ミルザピタンの精製効果及び収率向上を考慮した場合、粗ミルタザピン１質量部に対して、１〜２０容量部が好ましく、２〜１８容量部がより好ましく、３〜１５容量部が特に好ましい。
【００３７】
エーテル系溶媒とはジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンであり、これらの使用量は、特に限定されるものではないが、粗ミルザピタンの精製効果及び収率向上を考慮した場合、粗ミルタザピン１質量部に対して、１〜２０容量部が好ましく、２〜１８容量部がより好ましく、３〜１５容量部が特に好ましい。
【００３８】
アセトニトリルの使用量は、特に限定されるものではないが、粗ミルザピタンの精製効果及び収率向上を考慮した場合、粗ミルタザピン１質量部に対して、２〜２０容量部が好ましく、３〜１８容量部がより好ましく、４〜１５容量部が特に好ましい。
【００３９】
上記良溶媒は結晶化操作において、各々を単独で用いても良く、また、各々を混合して用いても良い。
【００４０】
粗ミルタザピンと上記良溶媒との溶液に貧溶媒としてヘプタン、ヘキサン又は水を加えて結晶化を行い、ミルタザピンを得る。なお、良溶媒としてアセトニトリルを用いる場合には、貧溶媒として水を用いる。
【００４１】
アルコール系溶媒とヘプタンまたはヘキサンとの混合比率としては、特に限定はないが、粗ミルタザピンの精製効果及び収率を考慮した場合、エタノール、ブタノール、２−ブタノールまたはイソブタノールとヘプタンまたはヘキサンとを１：１〜１：１０の比率（容量比）で混合することが望ましく、１：１〜１：８の比率で混合することがより望ましく、１：１〜１：５の比率で混合することが特に望ましい。アルコール系溶媒がプロパノールまたはイソプロパノールの場合、貧溶媒はヘキサンであり、プロパノールまたはイソプロパノールとヘキサンとは、１：１〜１：１０の比率（容量比）で混合することが望ましく、１：１〜１：８の比率で混合することがより望ましく、１：１〜１：５の比率で混合することが特に望ましい。
【００４２】
ケトン系溶媒とヘプタンまたはヘキサンとの混合比率としては、特に限定はないが、粗ミルタザピンの精製効果及び収率を考慮した場合、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンまたはジイソプロピルケトンとヘプタンまたはヘキサンとを１：１〜１：１０の比率（容量比）で混合することが望ましく、１：１〜１：８の比率で混合することがより望ましく、１：１〜１：５の比率で混合することが特に望ましい。
【００４３】
エステル系溶媒とヘプタンまたはヘキサンとの混合比率としては、特に限定はないが、粗ミルタザピンの精製効果及び収率を考慮した場合、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルとヘプタンまたはヘキサンとを１：１〜１：１０の比率（容量比）で混合することが望ましく、１：１〜１：８の比率で混合することがより望ましく、１：１〜１：５の比率で混合することが特に望ましい。
【００４４】
エーテル系溶媒とヘプタンまたはヘキサンとの混合比率としては、特に限定はないが、粗ミルタザピンの精製効果及び収率を考慮した場合、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンとヘプタンまたはヘキサンとを１：１〜１：１０の比率（容量比）で混合することが望ましく、１：１〜１：８の比率で混合することがより望ましく、１：１〜１：５の比率で混合することが特に望ましい。
【００４５】
アセトニトリルと水との混合比率としては、特に限定はないが、粗ミルタザピンの精製効果及び収率を考慮した場合、アセトニトリルと水とを１：１〜１：１０の比率（容量比）で混合することが望ましく、１：１〜１：８の比率で混合することがより望ましく、１：１〜１：５の比率で混合することが特に望ましい。
【００４６】
粗ミルタザピンの上記良溶媒と貧溶媒との混合溶媒への溶解方法としては、得られた粗ミルタザピンを良溶媒に加熱溶解し、その後、貧溶媒を加えて混合溶媒に加熱溶解させても良く、粗ミルタザピンをあらかじめ、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒に加熱溶解させても良いが、加熱時間短縮の観点から、粗ミルタザピンを良溶媒に加熱溶解し、その後、貧溶媒を加えて混合溶媒に加熱溶解させるのが望ましい。
【００４７】
粗ミルタザピンを加熱溶解させる温度は特に限定されるものではないが、粗ミルタザピンが良溶媒或いは良溶媒と貧溶媒との混合溶液に完全に溶解する温度が好ましい。具体的には５０℃〜９５℃で溶解させることが好ましい。なお、粗ミルタザピンを良溶媒に加熱溶解した後に貧溶媒を添加する場合には、粗ミルタザピンの良溶媒溶液の温度を５０℃以上に保ちながら添加するのが好ましい。
【００４８】
混合溶媒への加熱溶解後、冷却することにより結晶が析出する。結晶の析出においては、得られるミルタザピンの品質を一定に保つために種晶を添加しても良い。種晶の添加温度は特に限定はないが、精製効果を考慮した場合、４０℃〜８０℃で添加することが好ましく、４５℃〜８０℃で添加することがより好ましく、５０℃〜８０℃で添加することが特に好ましい。
【００４９】
種晶の添加量は特に限定はないが、ミルタザピンの結晶を確実に析出させる観点から、粗ミルタザピン１質量部に対し０．００１質量部以上０．０５質量部以下が好ましく、０．００１質量部以上０．０３質量部以下がより好ましく、０．００１質量部以上０．０１質量部以下が特に好ましい。
【００５０】
結晶の析出においては、種晶の添加終了後、結晶が析出したスラリー溶液を熟成させることが望ましい。熟成温度としては、特に限定されるものではないが、50℃〜70℃が好ましい。また、スラリー溶液を熟成させる時間としては、精製効果及び操作時間短縮の観点より、１時間〜２４時間が好ましく、１時間〜１０時間がより好ましく、１時間〜５時間が特に好ましい。
【００５１】
その後、スラリー溶液を冷却する。冷却温度としては、特に限定されるものではないが、収率向上の観点より−５〜１５℃が好ましく、−５〜１０℃がより好ましく、−５〜５℃が特に好ましい。冷却速度は純度向上及び時間効率の観点より１℃毎時間〜４０℃毎時間が好ましく、２℃毎時間〜３５℃毎時間がよりこのましく、５℃毎時間〜３０℃毎時間が特に好ましい。冷却後、収率向上の観点より、スラリー溶液を熟成することが望ましい。熟成させる時間としては、１時間〜２４時間が好ましく、１時間〜１０時間がより好ましく、１時間〜５時間が特に好ましい。
【００５２】
熟成後、結晶をろ過し、必要に応じて洗浄を行う。ろ過温度は特に限定されるものではないが、−１０〜１５℃が好ましく、−１０〜１０℃がより好ましく、−１０〜５℃が特に好ましい。
【００５３】
洗浄溶媒としては、各結晶化操作で使用した混合溶液と同一の混合比率の溶液を用いて行うことができる。洗浄溶媒の温度は、−１０〜１５℃が好ましく、−１０〜１０℃がより好ましく、−１０〜５℃が特に好ましい。洗浄溶媒の量は、特に限定されるものではないが、粗ミルタザピン１質量部に対して、１〜３容量部であることが好ましい。また、ミルタザピンの純度をさらに高めるために、上記結晶化操作を繰り返し行っても良い。
【００５４】
ミルタザピンの乾燥については、ろ過後、０．５〜５ｋＰａの減圧下、３０℃〜６０℃で乾燥することが望ましい。
【００５５】
かくして、本発明の方法により、反応時のダイマー１及び２の含有量を従来の方法と比較して低減した高品質のミルタザピンを得ることができる。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例及び比較例における各種測定および評価方法は以下の通りである。
【００５７】
（ミルタザピンの純度及びダイマー不純物の含有量の評価）
ＨＰＬＣによるミルタザピンの純度及びダイマー不純物の含有量は、下記の装置、条件により測定した。当該条件によるＨＰＬＣ分析において、ミルタザピンの保持時間は１４．０分付近、ダイマー１は２０．３分付近、ダイマー２は２６．６分付近である。なお、ミルタザピンの純度とは、得られたクロマトグラムにおけるミルタザピンのピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、ダイマー１及び２の含有量は、各不純物のピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。
【００５８】
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリカゲルが充填されたもの。
移動相及び送液方法：以下に示す移動相Ａ及びＢを用い、試料注入後の経過時間に従い、両者の混合比を下記表２に示す様に制御し、送液した。
移動相Ａ：リン酸水素二ナトリウム１２水和物７．２ｇを水１０００ｍＬに溶解し、リン酸を加えてｐＨ７．４とした。
移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：毎分１．０ｍＬ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
【００５９】
【表２】
0006571497.tif 000006
【００６０】
製造例１（ピリジンメタノール化合物の製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた１Ｌの四口フラスコに、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸４８０ｇ（１．６１ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２１６０ｍＬを加え懸濁させ、１０℃に冷却した。窒素雰囲気下にて、７０％ソジウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートのトルエン溶液１９２０ｇ（５．６５ｍｏｌ）を滴下した後、４０℃で５時間反応させた。反応終了後、水２２００ｍＬを加え、生じた沈殿をろ過により除去し、有機層と水層を分液した。有機層に２５ｗｔ％食塩水９６０ｍＬを加えて洗浄後、分液を行い、得られた有機層を減圧下、濃縮した。得られた残査にトルエン１９２０ｍＬを加えた後、６０〜６５℃に加熱し、不溶物を濾別した。トルエン層を減圧濃縮した後にピリジンメタノール化合物の粗体を得た。
【００６１】
ピリジンメタノール化合物の粗体に対し、酢酸イソプロピル３３６０ｍＬを加え、６０℃に加熱し、該粗体を溶解させた後、ヘプタン３３６０ｍＬを内温５０℃以上で滴下した。該溶液を５℃まで冷却をおこない、ピリジンメタノール化合物のスラリー液を５℃付近で２時間程熟成した。熟成後、該スラリー溶液をろ過し、得られた白色結晶を４０℃で５時間減圧乾燥し、白色結晶としてピリジンメタノール化合物４０８ｇ（１．４４ｍｏｌ）を得た（製造収率：８９．４％）。
【００６２】
参考例１（ミルタザピンの製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの四口フラスコに、窒素雰囲気下、濃硫酸１７．６ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）を入れ、１５℃付近に冷却した。次いで、製造例１で得られたピリジンメタノール化合物５．０ｇ（１７．６４ｍｍｏｌ）を、３５℃以下で２０分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を３５℃に加温し、９時間反応させた（反応転化率：９９．６％、ダイマー１：０．２０％、ダイマー２：０．１９％）。
【００６３】
反応終了後、５℃付近まで冷却し、水３５ｍＬを３５℃以下で少しずつ加えた。次いで、２３％水酸化ナトリウム水溶液４１．２ｇを３５℃以下で少しずつ加えた後、トルエン１８ｍＬを加えた。さらに、２３％水酸化ナトリウム水溶液１２．２ｇを加え中和した。６０℃付近で１５分間撹拌した後、水層を分液した。有機層に水１０ｍＬを加え、６０℃付近で１５分間撹拌した後、水層を分液し、ミルタザピンのトルエン溶液として有機層を得た。この有機層に５５℃付近でヘプタン２５ｍＬを加えて結晶化させ、５５℃付近で１時間撹拌した。さらに、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間撹拌した後、減圧ろ過により、結晶をろ別した。ろ別した結晶をトルエン２．５ｍＬとヘプタン２．５ｍＬの混合液により洗浄した後、６０℃で減圧下、１５時間乾燥した。該結晶に２０℃〜３０℃でメタノール２０ｍＬを加え溶解させた、５℃付近に冷却下後、活性炭０．７５ｇを加え、５℃付近で３０分間撹拌した。減圧ろ過により、活性炭をろ別し、得られた溶液を減圧濃縮し、粗体のミルタザピン４．０５ｇ（１５．２６ｍｍｏｌ）を得た（純度：９８．７６％、ダイマー１：０．１９％、ダイマー２：０．１８％）。
【００６４】
得られた粗体のミルタザピンにエタノール１２．２ｍＬを加え、７５℃付近で加熱溶解し、ヘプタン１２１．５ｍＬを加えた（粗体のミルタザピン１質量部に対する容量比３：３０）。６０℃に冷却後、種晶４０ｍｇを加えて析出した結晶を１時間熟成させた。さらに、約３時間かけて、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間撹拌した後、減圧ろ過により、結晶をろ別した。ろ別した結晶を６０℃で減圧下、１５時間乾燥し、ミルタザピン３．９３ｇ（１４．８３ｍｍｏｌ、製造収率：８３．９％）を得た（純度：９９．７５％、ダイマー１：０．０７％、ダイマー２：０．０７％）。
【００６５】
実施例２〜１００
良溶媒の種類又は貧溶媒の種類を変えた以外は参考例１と同様の方法でミルタザピンを得た。製造結果を表３〜６に示した。なお、表３中、実施例１〜２４は参考例である。
【００６６】
【表３】
0006571497.tif 000007
【００６７】
【表４】
0006571497.tif 000008
【００６８】
【表５】
0006571497.tif 000009
【００６９】
【表６】
0006571497.tif 000010
【００７０】
実施例１０１、１０２
良溶媒としてアセトニトリル、貧溶媒として水を用いたこと以外は実施例１と同様の方法でミルタザピンを得た。製造結果を表７に示した。
【００７１】
【表７】
0006571497.tif 000011
【００７２】
比較例１〜５
良溶媒をメタノールに、貧溶媒を水に変えたこと以外は実施例１と同様の方法でミルタザピンを得た。製造結果を表８に示した。
【００７３】
【表８】
0006571497.tif 000012