(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定する方法であって、
（ａ）上位液受入部の底側開口部と下位液受入部の上側開口部との間に前記医薬剤形を置くことと、
（ｂ）前記上位液受入部に液体を適用することと、
（ｃ）前記フィルム状医薬剤形を通る前記液体の浸透を観察することと、
（ｄ）工程（ｂ）と工程（ｃ）の間の時間を決定することとを含む、前記方法。
【請求項２】
前記液体が、水または人工体液である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記人工体液が、人工唾液、人工胃液または人工消化液である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬剤形を通る前記液体の前記浸透が、前記上位液受入部の前記底側開口部と前記下位液受入部の前記上側開口部との間に置かれた前記製剤からの最初の液滴の脱離を観察することによって検出される請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記医薬剤形を通る前記液体の前記浸透が、視覚的に検出されるか、または重量変化センサー、衝撃センサー、画像認識センサー、容量センサー、電気抵抗センサー、運動センサー、振動センサー及び音響センサーの１以上から選択される検出手段によって検出される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）と工程（ｃ）との間の時間が、手動で測定されるか、または時間測定手段によって自動的に測定される請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）と工程（ｃ）との間の時間が、
−前記上位液受入部に前記液体を適用する液体送達手段に連結される、または
−前記医薬剤形を通る前記液体の前記浸透を検出する検出手段に連結される、または
−前記上位液受入部に前記液体を適用する液体送達手段と前記医薬剤形を通る前記液体の前記浸透を検出する検出手段とに連結される
時間測定手段によって測定される請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記医薬剤形が口腔内崩壊フィルムである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
崩壊試験装置であって
（ｉ）底側開口部を有する上位液受入部と
（ｉｉ）上側開口部を有する下位液受入部とを含み、
前記上位液受入部の前記底側開口部と前記下位液受入部の前記上側開口部が、前記上位液受入部と前記下位液受入部との間でフィルム状医薬剤形を保持するように形成され、さらに、前記フィルム状医薬剤形の上側に液体を送達するように配置される液体送達手段を含む、前記崩壊試験装置。
【請求項１０】
前記上位液受入部の前記底側開口部の縁と前記下位液受入部の前記上側開口部の縁がそれぞれ平面を有する請求項９に記載の崩壊試験装置。
【請求項１１】
前記上位液受入部が円筒状の形態を有し；前記下位液受入部が円筒状の形態を有し；前記フィルム状医薬剤形が円筒状の上位液受入部の底部を構成すると同時に円筒状の下位液受入部の上フタを構成し；前記上位液受入部の前記底側開口部と前記下位液受入部の前記上側開口部がほぼ同じサイズを有する請求項９または１０に記載の崩壊試験装置。
【請求項１２】
さらに、前記医薬剤形を通る前記液体の前記浸透を検出するための検出手段を含み、前記検出手段が、重量変化センサー、衝撃センサー、画像認識センサー、容量センサー、電気抵抗センサー、運動センサー、振動センサー及び音響センサーの１以上を含む請求項９〜１１のいずれかに記載の崩壊試験装置。
【請求項１３】
さらに、前記検出手段に、または前記液体送達手段に、または前記検出手段と前記液体送達手段とに連結される時間測定手段を含む請求項９〜１２のいずれかに記載の崩壊試験装置。
【請求項１４】
請求項９〜１３のいずれかに記載の崩壊試験装置の、フィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定する方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬剤形の崩壊時間の決定は、医薬産業における重大な品質管理及び性能試験として重要である。
【０００３】
医薬剤形の崩壊時間は、その医薬剤形の生体内での性能に影響を与えるパラメータの１つである。従って、医薬剤形の崩壊挙動を評価する少なくとも１つの正確で且つ再現可能な分析試験を利用できることは必須である。
【０００４】
崩壊は、錠剤及びカプセル剤に関する欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．８．０；２.９．１章）では、試験装置の篩上に残っている、または使用されるのであればディスクの下面に付着している構成単位の残留物（不溶性コーティングまたはカプセル剤シェルの断片を除く）が明らかに堅い芯を有さない軟らかな塊である状態として定義されている。坐薬及びペッサリーについては欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．８．０；２.９.２章）は、以下の場合：
（ａ）溶解が完全である、
（ｂ）坐薬またはペッサリーの成分が分離している；溶解した脂肪物質が液体の表面に集まる、調製の種類に応じて不溶性の粉が底に落ち、可溶性の成分が溶解する、成分がこれらの方法の１以上で分配されてもよい、
（ｃ）成分を完全に分離することなく感知できるほどの形状の変化を伴ってもよい試料の軟化があり、その軟化は坐薬またはペッサリーが、ガラス棒の圧力に耐性を示す固形の芯をもはや有さない程度のものである、
（ｄ）直腸用または膣用のカプセル剤のゼラチンシェルの破裂が生じ、内容物の放出を可能にする、
（ｅ）穿孔ディスク上に残留物が残っていない、またはもし残留物が残っていれば、それはガラス棒の圧力に耐性を示す固形の芯を有さない軟らかいまたは泡状の塊のみから成る（膣用錠剤）
に、達成される崩壊を検討する。
【０００５】
欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．８．０）は、上述した錠剤、カプセル剤、坐薬及びペッサリー以外の医薬剤形の崩壊が達成されることを検討する場合を設定していない。特に、フィルム状医薬剤形の崩壊は欧州薬局方では対処されていない。同じことが米国薬局方（ＵＳＰ３６）に当てはまる。
【０００６】
欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．８．０：２.９.１章）及び米国薬局方（ＵＳＰ３６＜７０１＞）は、錠剤、カプセル剤、坐薬及びペッサリーの崩壊時間を決定する方法及び装置を定義している。しかしながら、たとえば、口腔内崩壊フィルムのようなフィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定する方法及び装置は記載されていない。さらに、特定の医薬剤形についての欧州及び米国の薬局方に記載されているような方法及び装置は、そのようなフィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定するのに好適に使用することができない。たとえば、フィルム状医薬剤形は装置に接着する傾向がある、及び／または剤形もしくはその一部が、崩壊の評価を不正確に且つ再現不能にする崩壊液の表面に留まる。さらに、欧州及び米国の薬局方に従った方法は、むしろ大量の崩壊液を使用する。たとえば、フィルム状医薬剤形が崩壊に利用できる液体の量がむしろ少ない口腔にて崩壊するように意図される場合、このことは自然環境における状態に従っているとは限らない。
【０００７】
欧州及び米国の薬局方に記載されている方法及び装置に加えて、それに基づいて改善された装置及び方法ならびに代替の装置及び方法が以下で要約されるように従来技術から既知である。
【０００８】
ＤＥ９４１９２４５Ｕ１は、錠剤及びコーティング錠の崩壊時間を測定するための自動測定装置を記載している。
【０００９】
ＥＰ０９７５９４９Ａは、錠剤及びカプセル剤のような圧縮薬物の減衰時間を決定するための装置及び相当する方法を記載している。
【００１０】
ＷＯ９８／５７１４４Ａ１は、圧縮薬形状体（たとえば、錠剤及びカプセル剤）の減衰時間を決定するための装置及び相当する方法を記載している。
【００１１】
ＤＥ１０２００５０４９２２０Ａは、液体における固形試料、特に錠剤及び坐薬の崩壊時間を測定するための方法及び装置を記載している。
【００１２】
ＪＰ２００８０３２４８２Ａは、錠剤、特に口腔内崩壊錠剤の崩壊時間を測定するための錠剤崩壊試験法及び崩壊試験器を指向している。
【００１３】
ＷＯ２００７／０８４７０Ａ１は、口腔内での錠剤の崩壊を調べる装置を記載している。
【００１４】
ＷＯ２０１０／０９４３４１Ａ１は、固形物質試料の減衰時間を自動で決定するための減衰時間測定装置を記載している。
【００１５】
フィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定するのに好適な方法の非存在下で、本発明者らは以前以下の方法を使用していた：少量の崩壊媒体でペトリ皿を満たし、フィルム状医薬剤形を崩壊媒体の表面上に置いた。次いでフィルム状医薬剤形の崩壊を視覚的に観察した。普通、フィルム状医薬剤形は縁の１つで崩壊し始め、穴だらけになり、その穴構造がバラバラになり、次いで単一部分がさらに小さくなり、互いに離れる。或いは、フィルム状医薬剤形は２以上の大きな部分に分かれ、その１つが崩壊媒体の表面に留まり、一方が無傷のままかなり長く表面に留まりながら、他方は沈み、崩壊し始める。これを考慮して、１人の同じ人が崩壊を決定したとしても、試料の崩壊時間を測定するための正確な終点を定義するのは非常に難しい。幾人かの人が終点を決定するならば、変動はさらに大きくなるであろう。同一試料についての崩壊時間の差異は、１人の同じ人で３０秒を超え得るし、異なる人が関与すれば１分を優に超え得る。この差異は、数分と短い、場合によっては１分より短い可能性がある崩壊時間を測定するには受け入れがたい。
【００１６】
ペトリ皿を使用する方法は、崩壊試験の間にフィルム状医薬剤形の一方の表面しか観察できないという短所にさらに関連付けられる。しかしながら、上面と下面を観察することは、崩壊挙動に関してフィルム状医薬剤形を最適化する過程で重要であり得る。
【００１７】
上記を考慮して、正確で且つ再現でき、使いやすい崩壊試験法及び明瞭に定義された終点と低い変動性を提供する対応する装置に対するニーズがある。特に、方法及び装置は、たとえば、口腔内崩壊フィルムのようなフィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定するための標準的な方法及び装置として好適であるべきである。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、フィルム状医薬剤形、たとえば、口腔内崩壊フィルムの崩壊時間を決定する有利な方法を提供し、該方法は、明瞭に定義された終点を特徴とし、高度に正確であり且つ再現でき、使用し易く且つ標準化し易く、フィルム状医薬剤形の開発及び最適化に有利に使用することができ、その際、崩壊液の量は広範囲にわたって選択することができ、既知の方法の短所、たとえば、装置での剤形の付着または崩壊媒体の表面上での剤形の浮遊が回避される。さらに、本発明は本発明の方法を実施するための装置を提供する。
【００１９】
第１の態様によれば、本発明は、
（ａ）上位液受入部の底側開口部と下位液受入部の上側開口部との間にフィルム状医薬剤形を置くことと、
（ｂ）上位液受入部に液体を適用することと、
（ｃ）フィルム状医薬剤形を通る液体の浸透を観察することと、
（ｄ）工程（ｂ）と工程（ｃ）との間の時間を決定することとを
含む、フィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定する方法に関する。
【００２０】
第２の態様によれば、本発明は、
（ｉ）底側開口部を有する上位液受入部と
（ｉｉ）上側開口部を有する下位液受入部とを含み、
上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部が、上位液受入部と下位液受入部との間でフィルム状医薬剤形を保持するように形成される崩壊試験装置に関する。
【００２１】
第３の態様によれば、本発明は、
（ｉ）底側開口部を有する上位液受入部と
（ｉｉ）上側開口部を有する下位液受入部とを含み、
上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部が、上位液受入部と下位液受入部との間でフィルム状医薬剤形（好ましくは、口腔内崩壊フィルム）を保持するように形成される装置の、フィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定するための使用に関する。
【００２２】
本発明を以下で詳細に記載する前に、本発明は、本明細書に記載されている特定の方法論、プロトコール及び試薬に限定されず、それらが変化してもよいことが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、本発明の特定の態様及び実施形態のみを記載する目的ためのものであり、添付のクレームによってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。特に定義されない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はすべて当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。
【００２３】
本明細書及びそれに続くクレームの全体を通して、文脈が別のものを要求しない限り、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のような変形は、言及される整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の包含を意味するが、他のどんな整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除を意味しないことが理解されるであろう。
【００２４】
本明細書の本文全体を通して幾つかの文書が引用されている。本明細書で引用されている文書のそれぞれは、上記であれ、以下であれ、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【００２５】
以下では、本明細書で使用される用語の定義が提供される。本明細書でのその使用の各例では、これらの用語はそれぞれ定義された意味及び好ましい意味を有するであろう。
【００２６】
用語、医薬剤形、医薬品、医薬製剤及び薬剤は本明細書では相互交換可能に使用され、活性のある医薬成分（ＡＰＩ）を含む任意の製品を意味する。
【００２７】
用語、フィルム状医薬剤形は、薄膜（「ウエハー」、「ストリップ」または「ディスク」とも呼ばれる）、たとえば、５０〜２０００μｍの厚さを有するフィルム、特に５０〜２０００μｍの厚さを有し、且つ２つの平面を有するフィルムを含むが、その崩壊時間が本発明の崩壊装置または崩壊方法によって決定することができる限り、２０００μｍを超える厚さと２つの凸面（たとえば、卵形または楕円形の錠剤、特に口腔内崩壊錠剤）または１つの平面及び１つの凸面または不規則面（たとえば、ペレット）とを有する剤形も含む。フィルム状医薬剤形は、たとえば、５０〜２０００μｍの厚さを有する物質（たとえば、少なくとも１つのポリマーを含む物質）の柔軟性のまたは非柔軟性のシートであることができる。
【００２８】
フィルム状医薬剤形は、経口、粘膜、頬内、舌上、舌下、局所、膣または直腸の経路にて投与することができる。
【００２９】
本発明のフィルム状医薬剤形は、口腔内崩壊フィルム（経口で崩壊するフィルムとも呼ばれる）を含む。口腔内崩壊フィルムは口腔内で崩壊し、口腔粘膜を介したＡＰＩの吸収を可能にし、または崩壊したフィルム成分が飲み込まれた後、消化管を介した吸収を可能にする。
【００３０】
普通、そのような口腔内崩壊フィルムは、口腔で、たとえば、舌の上または下（舌上または舌下）にて、または口腔内にて迅速に（普通、５秒〜１０分以内に）溶解する親水性ポリマーを用いることによって調製される。
【００３１】
本発明のフィルム状医薬剤形は、１つのＡＰＩまたは２以上のＡＰＩの混合物と好適な賦形剤とを含む。賦形剤は、たとえば、効率的な製造を保証するための安定剤、希釈剤、結合剤、増粘剤または造粒剤、流動促進剤（流動助剤）及び潤滑剤；口腔を含む消化管での崩壊を促進するための崩壊剤；機械的な特性を改善するための可塑剤；味覚を向上させるための甘味剤または風味剤；ならびに剤形を視覚的に魅力的にするための色素のような薬学上許容できる添加剤を含むことができる。
【００３２】
用語「薬学上許容できる」は、動物及びさらに詳しくはヒトにおける使用について欧州連合またはその参加国の１つの規制当局、または米国の連邦政府または州政府の当局によって認可されている、またはＥＵもしくはＵＳの薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に載せられていることを意味する。
【００３３】
「崩壊」及び「崩壊時間」は相互交換可能に使用され、本発明の方法について、液体（崩壊媒体）が医薬剤形を通って浸透する時点として定義される。さらに具体的には、本発明の意味では、崩壊時間は、工程（ｂ）と工程（ｃ）の間の時間、または液体の上位液受入部への適用から、医薬剤形の底面からの最初の液滴の脱離もしくは落下までの時間によって定義される。
【００３４】
本発明の方法以外の方法については、「崩壊」及び「崩壊時間」は、本明細書では、フィルム状医薬剤形の一次粒子への完全な分解として定義される。崩壊が溶解から区別されるべきであることは注目に値する。溶解は、医薬剤形に存在し、医薬剤形の崩壊によって及び所与の媒体における活性のある医薬成分（ＡＰＩ）の溶解性によって影響を受ける活性のある医薬成分を参照する。
【００３５】
本発明は今やさらに説明されるであろう。以下の推移では、本発明の異なる態様がさらに詳細に定義される。そのように定義された各態様は、その反対に明瞭に示されない限り、任意の他の態様（単数）または態様（複数）と組み合わせられてもよい。特に、好ましいまたは有利であると示される任意の特徴は、好ましいまたは有利であると示される他の特徴（単数）または特徴（複数）と組み合わせられてもよい。
【００３６】
本発明の第１の態様に従ってフィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定する方法は、
（ａ）上位液受入部の底側開口部と下位液受入部の上側開口部との間に医薬剤形を置くことと、
（ｂ）上位液受入部に液体を適用することと、
（ｃ）フィルム状医薬剤形を通る液体の浸透を観察することと、
（ｄ）工程（ｂ）と工程（ｃ）との間の時間を決定することとを
含む。
【００３７】
医薬剤形は好ましくは口腔内崩壊フィルムである。
【００３８】
本発明の方法では、上位液受入部及び医薬剤形は液状容器を形成するように隙間なく取り付けられる。
【００３９】
液体は好ましくは、水または人工体液のいずれかから選択される。用語「人工体液」は、唾液、胃液または消化液のような、ヒトまたは動物の身体の体液の１以上の成分の水溶液を含む液体を意味する。好ましくは、人工体液は人工唾液、人工胃液及び／または人工消化液から選択される。
【００４０】
上位液受入部に適用され、フィルム状医薬剤形の上側に適用される液体の量は好ましくは、調べられる医薬剤形のサイズに適合させる。例として、１ｃｍ２の表面積と１５０μｍの厚さを有するフィルム状医薬剤形を調べるために２５０μｌの液体が上位液受入部に適用されてよい。フィルム状医薬剤形のための液体の適量は当業者が容易に決定することができる。
【００４１】
液体は、たとえば、ピペットもしくは弁のついた容器を用いる、好ましくはピペットを用いることによって手動で、または半自動装置もしくは自動装置、たとえば、ポンプ、電磁シャッター装置もしくはＥｐｐｅｎｄｏｒｆもしくはＨａｍｉｌｔｏｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓから市販されている自動液体取扱装置のような自動液体取扱装置によって適用することができる。
【００４２】
医薬剤形を通る液体の浸透は好ましくは、上位液受入部の底を構成する面から下位液受入部の上フタを構成する面への医薬剤形を通る液体の流出を検出することによって観察される。さらに好ましくは、医薬剤形を通る液体の浸透は、上位液受入部の底側開口部と下位液受入部の上側開口部との間に置かれた医薬剤形からの最初の液滴の脱離を観察することによって検出される。
【００４３】
医薬剤形を通る液体の浸透は視覚的に検出することができる。或いは、医薬剤形を通る液体の浸透は、たとえば、重量変化センサー（好ましくは電子天秤）、衝撃センサー、画像認識センサー（好ましくは光センサー）、容量センサー、電気抵抗センサー、運動センサー、振動センサー及び音響センサーの１以上から選択される検出手段によって検出することができる。
【００４４】
工程（ｂ）と工程（ｃ）との間の時間は、好ましくはストップウォッチ用いて手動で測定することができる。或いは、工程（ｂ）と工程（ｃ）との間の時間は、時間測定手段によって自動的に測定することができる。時間測定手段は好ましくは、上位液受入部に液体を適用する液体送達手段に連結される。本発明の別の好ましい態様では、時間測定手段は、医薬剤形を通る液体の浸透を検出する検出手段に連結される。特に好ましい態様では、工程（ｂ）と工程（ｃ）との間の時間は、上位液受入部に液体を適用する液体送達手段と医薬剤形を通る液体の浸透を検出する検出手段とに連結される時間測定手段によって測定される。
【００４５】
上位液受入部に適用される液体の温度は１５〜４０℃の範囲、好ましくは１５〜２５℃の範囲、さらに好ましくは２０〜２５℃の範囲であることができる。代わりの好ましい態様では、上位液受入部に適用される液体の温度は３０〜４０℃の範囲、さらに好ましくは３２℃±２℃または３７℃±２℃であることができる。
【００４６】
さらに好ましい態様では、本発明の方法はさらに、
（ｅ）下位液受入部から液体を取り除く工程を含む。
【００４７】
さらに一層好ましい態様では、本発明の方法はさらに、
（ｆ）下位液受入部から液体を取り除く工程と
（ｇ）下位液受入部を清掃する工程とを含む。
【００４８】
好ましくは、医薬剤形は、経口、粘膜、頬内、舌上、舌下、局所、膣または直腸用の剤形である。医薬剤形はさらに好ましくは口腔内崩壊フィルムである。
【００４９】
特に口腔内崩壊フィルムでは、崩壊時間を測定する以前の標準試験は、数ある因子の中で特に、口腔内崩壊フィルムの粘着性及び速い崩壊のために誤りを起こし易い。従って、現在の方法はさらに信頼できる結果を提供する。
【００５０】
本発明は、１０分未満の、好ましくは５分未満の、さらに好ましくは２分未満の崩壊時間を特徴とする医薬剤形に関するものであり、その際、崩壊時間は本発明に係る上述の方法によって決定される。
【００５１】
本発明の第２の態様に係る崩壊試験装置は、
（ｉ）底側開口部を有する上位液受入部と
（ｉｉ）上側開口部を有する下位液受入部とを含み、
上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部は、上位液受入部と下位液受入部との間でフィルム状医薬剤形を保持するように形成される。
【００５２】
本発明に係る崩壊試験装置では、上位液受入部及び医薬剤形は液状容器を形成するように好ましくは隙間なく取り付けられる。特に、医薬剤形は、本発明に係る崩壊試験装置にて上位液受入部の底面と同時に下位液受入部の上フタを構成する。
【００５３】
本発明に係る崩壊試験装置では、上位液受入部の底側開口部の縁及び下位液受入部の上側開口部の縁は好ましくはそれぞれ平面を有する。さらに好ましくは、上位液受入部の底側開口部の縁及び下位液受入部の上側開口部の縁はそれぞれ、すり合わせの相補う部分を形成する。
【００５４】
本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部はガラスまたは透明なプラスチック材で作ることができる。本発明に係る崩壊試験装置の下位液受入部はガラスまたは透明なプラスチック材で作ることができる。好ましくは、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部及び下位液受入部は双方ともガラスで作られる。代わりの好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部及び下位液受入部は双方とも透明なプラスチック材で作られる。
【００５５】
別の好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部及び下位液受入部はガラスで作られ、且つ、上位液受入部の底側開口部の縁及び下位液受入部の上側開口部の縁はそれぞれ、すり合わせの相補う部分を形成する。
【００５６】
さらなる好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部はほぼ同じサイズを有する。「ほぼ同じサイズ」は、上位液受入部の底側開口部の表面積が、下位液受入部の上側開口部の表面積と比べて、０〜２０％、好ましくは０〜１０％、さらに好ましくは０〜５％小さいまたは大きいことを意味する。さらに一層好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部は同じサイズを有する。
【００５７】
さらなる好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部はほぼ同じサイズを有し、且つ、上位液受入部の底側開口部の縁及び下位液受入部の上側開口部の縁はそれぞれ、すり合わせの相補う部分を形成する。
【００５８】
特に好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部及び下位液受入部はガラスで作られ、且つ、上位液受入部の底側開口部の縁及び下位液受入部の上側開口部の縁はそれぞれ、すり合わせの相補う部分を形成し、且つ、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部はほぼ同じサイズを有する。
【００５９】
本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部は好ましくは、円筒状、立方体状、または角柱状の形態を有し、さらに好ましくは円筒状の形態を有する。さらに、本発明に係る崩壊試験装置の下位液受入部は好ましくは、円筒状、立方体状、または角柱状の形態を有し、さらに好ましくは円筒状の形態を有する。特に好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部及び下位液受入部は双方とも円筒状の形態を有する。さらに好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部及び下位液受入部は双方とも円筒状の形態を有し、且つ医薬剤形は、円筒状の上位液受入部の底面と同時に円筒状の下位液受入部の上フタを構成する。さらに好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部及び下位液受入部は双方とも円筒状の形態を有し、且つ上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部はほぼ同じサイズを有し、且つ医薬剤形は、円筒状の上位液受入部の底面と同時に円筒状の下位液受入部の上フタを構成する。丸い上と下の表面領域を伴う円筒状の形態は、他の形態に比べてそれらが上位液受入部と下位液受入部の迅速で且つ容易な配置を提供するので、好ましい。
【００６０】
本発明に係る崩壊試験装置は、医薬剤形の上側に液体を送達するように配置される液体送達手段をさらに含んでもよい。液体送達手段は好ましくは、一定量の液体の送達を可能にする投薬装置、たとえば、弁もしくはピペットが設けられている液体分配器、または半自動装置もしくは自動装置、たとえば、ポンプ、電磁シャッター装置もしくはＥｐｐｅｎｄｏｒｆもしくはＨａｍｉｌｔｏｎ  Ｒｏｂｏｔｉｃｓから市販されている自動液体取扱装置のような自動液体取扱装置である。液体送達手段は上位液受入部の上または中に配置することができる。
【００６１】
本発明に係る崩壊試験装置の上位液受入部は、上位液受入部によって受け取られる液体の容量を決定させる段階的変化を含んでもよい。
【００６２】
本発明の崩壊試験装置はさらに、医薬剤形を通る液体の浸透を検出する検出手段を含んでもよい。検出手段は好ましくは、下位液受入部の上側開口部の下に配置される。検出手段は好ましくは、たとえば、重量変化センサー（好ましくは電子天秤）、衝撃センサー、画像認識センサー（好ましくは光センサー）、容量センサー、電気抵抗センサー、運動センサー、振動センサー及び音響センサーのような電子測定装置である。検出手段は、下位液受入部の壁の上、中もしくは外側、及び／またはその底面の上、中もしくは外側、または下位液受入部の内部に配置することができる。電子測定装置を使用することはさらに、特に長期の及び短期の事象について時間測定を基準化することを改善して再現できる且つ感度のよい測定を提供する。
【００６３】
本発明に係る崩壊試験装置は好ましくはさらに時間測定手段を含む。時間測定手段は好ましくは、
−上位液受入部に液体を入れることと
−医薬剤形を通る液体の浸透との間、しかし、さらに好ましくは医薬剤形からの最初の液滴の脱離及び落下の瞬間との間の時間を測定するように適合させる。
【００６４】
本発明に係る崩壊試験装置では、時間測定手段は好ましくは検出手段または液体送達手段に連結される。さらに好ましくは、時間測定手段は液体送達手段及び検出手段に連結される。
【００６５】
本発明に係る崩壊試験装置は好ましくはさらに温度調整手段を含む。好ましい態様の１つでは、温度調整手段は、上記で定義されたような崩壊試験装置の少なくとも一部を取り囲む温度制御媒体を含有する容器であってもよい。
【００６６】
さらに好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の温度調整手段は、上位液受入部の内壁を取り囲む外壁を含み、前記外壁は、温度制御媒体を挿入し、且つ引き出すための少なくとも１つの開口部を有する。代わりの好ましい態様では、本発明に係る崩壊試験装置の温度調整手段は上位液受入部の内壁を取り囲む外壁を含み、前記外壁は、温度制御媒体を挿入するための流入口１つと温度制御媒体を引き出すための流出口１つの２つの開口部を有する。上位液受入部の内壁を取り囲む外壁は上位液受入部の底側開口部の縁を含んでもよく、または排除してもよい。本発明に係る崩壊試験装置では、温度制御媒体は好ましくは内壁と外壁の間で循環される。
【００６７】
本発明に係る崩壊試験装置では、温度調整手段は好ましくはまた、上位液受入部の内壁を取り囲む外壁と下位液受入部の内壁を取り囲む外壁とを含み、その際、前記外壁のそれぞれは温度制御媒体を挿入する及び引き出すための少なくとも１つの開口部を有する。本発明に係る崩壊試験装置では、温度調整手段はまた好ましくは、上位液受入部の内壁を取り囲む外壁と下位液受入部の内壁を取り囲む外壁とを含み、その際、前記外壁のそれぞれは温度制御媒体を挿入するための流入口１つと温度制御媒体を引き出すための流出口１つの２つの開口部を有する。上位液受入部及び下位液受入部の内壁を取り囲む外壁は好ましくは、上位液受入部の底側開口部の縁及び下位液受入部の上側開口部の縁を包含する、または排除する。本発明に係る崩壊試験装置では、温度制御媒体は好ましくは、内壁と外壁との間で循環される。
【００６８】
本発明に係る崩壊試験装置の温度調整手段は好ましくはさらに、液体送達手段の温度を調整するための手段を含む。
【００６９】
好ましくは本発明に係る崩壊試験装置で使用される温度制御媒体は加熱液または冷却液である。温度制御媒体は水、有機溶媒、または水と有機溶媒の混合物から選択することができる。
【００７０】
本発明に係る崩壊試験装置では、上位液受入部の底側開口部のサイズ及び下位液受入部の上側開口部のサイズは好ましくはフィルム状医薬剤形のサイズに合わせられる。「合わせられる」は、上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部が、上位液受入部と下位液受入部の間でフィルム状医薬剤形をしっかりと保持するのにそれが必要なのでフィルム状医薬剤形に比べてはるかに小さいサイズを有することを意味する。言い換えれば好ましくは、フィルム状医薬剤形の最大領域が上位液受入部の底面と同時に下位液受入部の上フタを構成する。従って、フィルム状医薬剤形の最大領域は上位液受入部に適用される液体によって接触される。好ましくは、上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部はそれぞれ、フィルム状医薬剤形の表面積の少なくとも７０％、さらに好ましくは少なくとも８０％、さらに一層好ましくは少なくとも９０％の表面積を有する。しかしながら、一般に、上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部はそれぞれ好ましくは、医薬剤形の表面積に比べて約１０〜９０％、好ましくは２０〜９０％、さらに好ましくは３０〜９０％の表面積を有する。
【００７１】
本発明に係る崩壊試験装置では、上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部は好ましくは、円形、楕円形、長方形、四角形または多角形（たとえば、六角形）の形状、さらに好ましくは円形の形状を有する。さらに好ましくは、上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部は円形であり、ほぼ同じサイズを有する。さらに一層好ましくは、上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部は、円形であり、ほぼ同じサイズを有し、上位液受入部の底側開口部及び下位液受入部の上側開口部がそれぞれ医薬剤形の表面積よりも約１０〜９０％、好ましくは２０〜９０％、さらに好ましくは３０〜９０％小さい表面積を有するように医薬剤形のサイズに合わせられる。
【００７２】
たとえば、フィルム状医薬剤形は０．１〜１０ｃｍ２、好ましくは０．２５〜８ｃｍ２、さらに好ましくは１〜６ｃｍ２のサイズを有してもよい。
【００７３】
本発明に係る崩壊試験装置では、フィルム状医薬剤形は好ましくは固定装置によって上位液受入部と下位液受入部の間に取り付けられる。固定装置は好ましくは、クランプ、クリップ、ブラケット、バネ及び／またはバイスから成る群から選択することができる。
【００７４】
本発明に係る崩壊試験装置の下位液受入部は、下位液受入部の内側部（下位液受入部自体によって取り囲まれた部分とフィルム状医薬剤形が上フタとして形を成す）を崩壊試験装置の外側の環境に接続する圧力平衡開口部を含む。圧力平衡開口部は、上位液受入部と下位液受入部の間で望ましくない圧力差がないことを保証する。
【００７５】
本発明に係る崩壊試験装置は好ましくは、データの記録及び保存のシステムに接続することができ、該システムは、
−上位液受入部に液体を入れることと
−医薬剤形を通る液体の浸透との間、しかし、さらに好ましくは医薬剤形からの最初の液滴の脱離及び落下の瞬間との間の時間を記録する。好ましい変異形では、データの記録及び保存のシステムはさらに、温度調整手段によって調整されたような温度を記録する。
【００７６】
本発明の特に好ましい態様では、崩壊試験装置は完全に自動で作動する装置であり、自動液体送達手段によって液体が自動的に上位液受入部の中に、従ってフィルム状医薬剤形の上側に適用され、自動検出手段によってフィルム状医薬剤形を通る液体の浸透が検出され、自動時間測定手段によって上位液受入部への液体の適用とフィルム状医薬剤形を通る液体の浸透との間の時間が自動的に測定され、測定された時間がデータの記録及び保存のシステムによって自動的に記録される。
【００７７】
第３の態様では、本発明は、フィルム状医薬剤形の崩壊時間を決定するための、
（ｉ）底側開口部を有する上位液受入部と
（ｉｉ）上側開口部を有する下位液受入部とを含む装置の使用に関するものであり、その際、上位液受入部の底側開口部と下位液受入部の上側開口部は、上位液受入部と下位液受入部の間でフィルム状医薬剤形を保持するように形成される。医薬剤形は好ましくは口腔内崩壊フィルムである。装置は、本発明の第２の態様について上述されたような好ましい特徴及び態様を特徴としてもよい。
【００７８】
本発明はさらに、１０分未満、好ましくは５分未満、さらに好ましくは２分未満の崩壊時間を特徴とするフィルム状医薬剤形に関するものであり、その際、崩壊時間は本発明の第２の態様に係る装置を用いて決定される。医薬剤形は好ましくは経口、粘膜、頬内、舌上、舌下、局所、膣または直腸用の剤形である。医薬剤形はさらに好ましくは口腔内崩壊フィルムである。
【００７９】
以下の図面は本発明の特定の実施形態を説明するものであって、添付のクレームによって示されるような本発明の範囲を限定するようには決して解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】本発明に係る崩壊試験装置の第１の実施形態の断面図を示す。
【図２】本発明に係る崩壊試験装置の第２の実施形態の断面図を示す
【図２ａ】本発明に係る崩壊試験装置の第３の実施形態の断面図を示す。
【図３】本発明に係る崩壊試験装置の第２の実施形態の上面図を示す。
【図４】本発明に係る崩壊試験装置の第４の実施形態の断面図を示す。
【図５】本発明に係る崩壊試験装置の第４の実施形態の好ましい態様を示す図である。
【図５ａ】本発明に係る崩壊試験装置の第４の実施形態の代わりの好ましい変形を示す図である。
【図６−１１】比較例１ａで観察されたような崩壊挙動を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
図１は本発明に係る崩壊試験装置の例を説明している。装置は、底側開口部１ａを有する上位液受入部１と上側開口部２ａを有する下位液受入部２とを含む。医薬剤形８は上位液受入部１と下位液受入部２の間に置かれる。
【００８２】
上位液受入部１の底側開口部１ａと下位液受入部２の上側開口部２ａは互いに軸方向アライメントの状態にある。
【００８３】
上位液受入部１の底側開口部１ａは、下位液受入部２の上側開口部２ａと同じ形状及びサイズを有する。
【００８４】
好ましい実施形態では、上位液受入部１の底側開口部１ａの縁１ｂ及び下位液受入部２の上側開口部２ａの縁２ｂはすり合わせのそれぞれ相補う部分である。
【００８５】
下位液受入部２は圧力平衡開口部３を有してもよい。
【００８６】
上位液受入部１と下位液受入部２とそれらの間に置かれたフィルム状医薬剤形とはクランプ４によって一緒に固定されてもよい。
【００８７】
下位液受入部２の底部では、検出手段５が提供されてもよい（たとえば、液滴の衝撃を検出するための電気抵抗センサー）。
【００８８】
好ましい実施形態では、上位液受入部１を取り囲む温度調整手段６が提供される。温度調整手段６は２つの開口部６ａ及び６ｂを有し、６ａは温度制御媒体を挿入するための流入口であり、６ｂは温度制御媒体を引き出すための流出口である。さらに、下位液受入部２を取り囲む温度調整手段７が提供される。温度調整手段７は２つの開口部７ａ及び７ｂを有し、７ａは温度制御媒体を挿入するための流入口であり、７ｂは温度制御媒体を引き出すための流出口である。
【００８９】
フィルム状医薬剤形８の崩壊時間を決定する場合、上位液受入部１の中に、従ってフィルム状医薬剤形の上側８ａに適用された液体は医薬剤形８を通って浸透する。医薬剤形８の底側８ｂ（下位液受入部２の上フタを表す側）で液滴が形成される。液滴は最終的には医薬剤形８から脱離し、下位液受入部２の中に落下する。この時点が視覚的観察によって、または検出手段５による、たとえば、下位液受入部２の底部に置かれた電気抵抗センサー及び／または下位液受入部２の外側に置かれた光センサー（図１では示されず）による液滴落下の検出によって検出される。
【００９０】
本発明に係る崩壊試験装置の第２の実施形態は図２にて示される。
【００９１】
装置は、底側開口部１１ａを有する上位液受入部１１と上側開口部１２ａを有する下位液受入部１２とを含む。医薬剤形は上位液受入部１１と下位液受入部１２の間に置かれる。
【００９２】
上位液受入部１１の底側開口部１１ａと下位液受入部１２の上側開口部１２ａは互いに軸方向アライメントの状態になる。
【００９３】
上位液受入部１１の底側開口部１１ａは円筒状の形状を有する。下位液受入部１２の上側開口部１２ａも円筒状の形状を有する。底側開口部１１ａの直径は上側開口部１２ａの直径と同一である。
【００９４】
好ましい実施形態では、上位液受入部１１の底側開口部１１ａの縁１１ｂと下位液受入部１２の上側開口部１２ａの縁１２ｂはそれぞれすり合わせの相補う部分である。
【００９５】
下位液受入部１２は圧力平衡開口部１３を有してもよい。
【００９６】
下位液受入部１２の外側では、検出手段１５（たとえば、液滴の落下を検出するための光センサー）が提供されてもよい。
【００９７】
フィルム状医薬剤形１８の崩壊時間を決定する場合、上位液受入部１１の中に、従って医薬剤形の上側１８ａに適用された液体は医薬剤形１８を通って浸透する。医薬剤形１８の底側１８ｂ（下位液受入部の上フタを表す側）で液滴が形成される。液滴は最終的には医薬剤形１８から脱離し、下位液受入部１２の中へ落下する。この時点が視覚的な観察によって、または検出手段１８による、たとえば、下位液受入部１２の外側に置かれた光センサーによる液滴落下の検出によって検出される。
【００９８】
図２ａで示される第３の実施形態は、上位液受入部１１と下位液受入部１２とそれらの間に置かれたフィルム状医薬剤形とがクランプ１４によって一緒に固定され、検出手段１５が存在しない（液滴の落下は視覚的観察によって検出される）という点で図２の第２の実施形態とは異なる。
【００９９】
図３は、上位液受入部１１及び底側開口部１１ａの円筒状の形態を説明する図２で示されたような本発明に係る崩壊試験装置の第２の実施形態の上面図である。図３はまた、好ましくは口腔内崩壊フィルムである四角形状の医薬剤形１８の例も説明している。
【０１００】
図４にて示される本発明に係る崩壊試験装置の第４の実施形態は、円筒状の上位液受入部１１１と円筒状の下位液受入部１１２を含む。下位液受入部１１２の底部では、液滴の衝撃を検出するための電気抵抗センサー１１５ａが提供される。さらにまたは代わりに、下位液受入部１１２の内側、壁または（透明な下位液受入部１１２の場合）外側（示さず）に光センサー１１５ｂが取り付けられる。圧力平衡開口部１１３は下位液受入部１１２の側壁にて提供され得る。
【０１０１】
貫通孔１２０ｂを取り囲む直立フランジ１２０ａを含み、その軸が光センサー１１５ａの軸と交差するフタ１２０は下位液受入部の上側開口部１１２ａ上に固定される。
【０１０２】
二重壁の上位液受入部１１１は、上位液受入部１１１の底側開口部１１１ｂがフタ１２０の貫通孔１２０ｂと軸方向で並び、フタ１２０の貫通孔１２０ｂと同じ直径を有するように直立フランジ１２０ａに嵌め込まれる。さらに、上位液受入部１１１の底部の近傍では、上位液受入部１１１に注がれた液体が底側開口部１１１ｂに到達するのを妨げ、上位液受入部１１１から漏出するのを妨げる液密スライダー弁１４０が提供される。上位液受入部１１１が図４で示されるようにフタ１２０に嵌め込まれる場合、底肩部１１１ｄがフランジ１２０ａ上で静止するので、上位液受入部１１１の底面とフタ１２０の上面との間でギャップ１１９が形成され、前記ギャップは、崩壊試験装置によって調べられるべきである医薬剤形１１８の厚さ（高さ）に比べて正確に同じサイズ（高さ）またはやや小さいサイズ（高さ）を有する。液体送達手段１５０は上位液受入部１１１の上に配置され、本発明に係る装置の液体送達手段の一部として弁１５０ａが提供される。上位液受入部１１１は、送達の後、液温の調節を可能にする二重壁である（従って、外壁は温度調整手段１１７を構成する）。
【０１０３】
使用時、崩壊試験装置の上位液受入部１１１はフタ１２０から取り外され、医薬剤形１１８がフタ１２０の上に置かれ、たとえば、貫通孔１２０ｂを閉鎖する。次いで上位液受入部１１１がフタ１２０のフランジ１２０ａに嵌め戻されるので、並べられた貫通孔１２０ｂと底側開口部１１１ｂによって形成される液の通り道をきつく閉じるようにその重量のみによってフタ１２０に対して剤形をきつく押し付ける。次に、スライダー弁１４０を依然として閉じたままにする一方で弁１５０ａを開放し、次いで閉鎖することによって試験液を液体送達手段１５０から上位液受入部１１１に導入する。いったん所望の容量の試験液が上位液受入部１１１に入れられると、スライダー弁１４０を引き抜いて底側開口部１１１ｂを通って液体を流すので、医薬剤形１１８と接触する。スライダー弁１４０を引き抜かれる際、時間測定が始まる。試験液は医薬剤形に浸透し、最終的に剤形の下で液滴を形成する。電気抵抗センサー１１５ａによって及び／または光センサーによって及び／または視覚的観察によってこの液滴の落下を登録することができる。
【０１０４】
図５は、本発明に係る崩壊試験装置の第４の実施形態の好ましい変異形を示す。図５はその好ましい異形の関連する部分を説明するだけである。崩壊試験装置は、さらに、それぞれ上位液受入部１１１の底側開口部１１１ｂとフタ１２０の貫通孔１２０ｂの圧縮端を形成する２つの皿ゴムパッド１１１ｅと１２０ｅを提供する一方で、図４で示された第４の実施形態に係る装置の特徴すべてを含む。この追加の特徴によって、平坦ではない医薬剤形１１８（たとえば、楕円形の錠剤）の固定を改善することができる。
【０１０５】
図５ａは、本発明に係る崩壊試験装置の第４の実施形態の代わりの好ましい態様を示す。図５ａはその好ましい態様の関連する部分を説明するだけである。崩壊試験装置は、フタ１２０が代わりのフタ３０４で置き換えられ、上位液受入部１１１が上位液受入部３１１で置き換えられることを除いて、図４で示された第４の実施形態に係る装置の特徴すべてを含み、その際、底側開口部は、平坦ではない医薬剤形３１３（たとえば、楕円形の錠剤）の固定のために図５ａで示されるような特定の方法で成形される。好ましくは、上位液受入部の底側開口部は、好ましくはぴったり合う方法で平坦ではない医薬剤形を真っすぐにかみ合わせ、固定するために底側開口部の圧縮端で下位の隙間を形成する。
【０１０６】
以下の実施例は本発明を単に説明するものであり、添付のクレームによって示されるような本発明の範囲を限定するようには決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
クエン酸シルデナフィルとポリマーとさらなる賦形剤とを含有する懸濁液を調製し、支持ライナー上に懸濁液を流し込み、流し込んだ懸濁液を乾燥させて薄板を得、薄板を７ｃｍ２四方に切断し、支持ライナーを取り外し、各単一の口腔内崩壊フィルムを小袋に包装することによって、有効成分として５０ｍｇのクエン酸シルデナフィルを含有し、１６２±１０μｍの厚さ及び７ｃｍ２の表面積を有する口腔内崩壊フィルムを製造した。
【０１０８】
同じ懸濁液及び薄板（同一バッチに由来する）から得られた口腔内崩壊フィルムの崩壊時間を図２ａで示されたような崩壊試験装置によって決定した。装置はガラス製であり、円筒状の形状を有した。上位液受入部は約３ｍｌの容積を有した。下位液受入部は約２０ｍｌの容積を有した。上位液受入部の底側開口部の縁と下位液受入部の上側開口部の縁はそれぞれすり合わせの相補う部分として形を成した。上位液受入部の円形の底側開口部及び下位液受入部の円形の上側開口部はそれぞれ１ｃｍ２のサイズを有した。下位液受入部は圧力平衡開口部を有した。
【０１０９】
各口腔内崩壊フィルムをピンセット１本で小袋から慎重に取り出し、下位液受入部の上側開口部で中央に置いた。下位液受入部の上側開口部とその底側開口部を並べながら、口腔内崩壊フィルムの上に上位液受入部を置いた。上位液受入部と下位液受入部をクランプで一緒に固定した。試験領域の視覚的な完全性をチェックした。
【０１１０】
２２℃の温度を有する脱塩水を試験液として用いた。マイクロピペットを用いて２５０μｌの試験液を上位液受入部に適用した。液体をマイクロピペットから押し出した瞬間、時間測定を開始した。較正されたストップウォッチを時間測定に使用した。最初の液滴の落下を視覚的に観察した。液滴が口腔内崩壊フィルムから脱離し、落下した瞬間、時間測定を終了した。
【０１１１】
崩壊時間の結果を以下の表にて示す。
【表１】
0006533239.tif 000002
【０１１２】
相対的な標準偏差は１０．４％である。
【０１１３】
比較例１ａ
以下で記載されているような従来技術の方法に従って、実施例１と同じ懸濁液と薄板（同一バッチに由来する）から得られた口腔内崩壊フィルムの崩壊時間を決定した。
【０１１４】
５．５ｃｍの内径を有するペトリ皿を２２℃の温度を有する４ｍｌの脱塩水で満たした。各口腔内崩壊フィルムをピンセット１本で小袋から慎重に取り出し、水面上の中央に置いた。口腔内崩壊フィルムが水面と接触した瞬間、時間測定を開始した。較正されたストップウォッチを時間測定に使用した。次いでフィルム状医薬剤形の崩壊を視覚的に観察した。
【０１１５】
口腔内崩壊フィルムは、隅及び縁の一部で崩壊し始め；他の隅及び縁の崩壊が続いた。次いでフィルムはフィルムの種々の部分で様々な程度に穴だらけになった。次いで、穴だらけの構造はバラバラになり、単一の部分がさらに小さくなり、互いに離れていった。崩壊の終点を表す時点を選択することがむしろ困難だった。崩壊の挙動は図６〜１１で説明されている。
【０１１６】
崩壊時間の結果を以下の表にて示す。
【表２】
0006533239.tif 000003
【０１１７】
相対的な標準偏差は１８．６％である。
【０１１８】
比較例１ｂ
欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．８．０：２.９.１章、試験Ｂ）に係る装置を用いて、実施例１と同じ懸濁液及び薄板（同一バッチに由来する）から得られた口腔内崩壊フィルムの崩壊時間を決定する試みを行った。しかしながら、崩壊時間を決定することにおける第１の問題は、欧州薬局方によって為されたような崩壊の定義から生じた。分析される口腔内崩壊フィルムは崩壊試験が始まる前に堅い芯を有さなかった。従って、そのような堅い芯の非存在は崩壊の基準として使用することはできなかった。さらに、口腔内崩壊フィルムは欧州薬局方に係る装置のディスクにくっつくので崩壊を妨げるために、崩壊時間を決定することはできなかった。
【０１１９】
実施例２
有効成分とポリマーとさらなる賦形剤とを含有する懸濁液を調製し、支持ライナー上に懸濁液を流し込み、流し込んだ懸濁液を乾燥させて薄板を得、薄板を２．９ｃｍ２四方に切断し、支持ライナーを取り外し、各単一の口腔内崩壊フィルムを小袋の包装することによって、有効成分としての８ｍｇのブプレノルフィン塩酸塩と２ｍｇのナロキソン塩酸塩を含有し、１３５±１０μｍの厚さと２．９ｃｍ２の表面積を有する口腔内崩壊フィルムを製造した。
【０１２０】
同一の懸濁液及び薄板（同一バッチに由来する）から得られた口腔内崩壊フィルムの崩壊時間を図２ａで示したような崩壊試験装置によって決定した。装置はガラス製であり、円筒状の形状を有した。上位液受入部は約１．５ｍｌの容積を有した。下位液受入部は約１０ｍｌの容積を有した。上位液受入部の底側開口部の縁と下位液受入部の上側開口部の縁はそれぞれすり合わせの相補う部分として形を成した。上位液受入部の円形の底側開口部及び下位液受入部の円形の上側開口部はそれぞれ０．６４ｃｍ２のサイズを有した。下位液受入部は圧力平衡開口部を有した。
【０１２１】
口腔内崩壊フィルムをピンセット１本で小袋から慎重に取り出し、下位液受入部の上側開口部で中央に置いた。下位液受入部の上側開口部とその底側開口部を並べる一方で口腔内崩壊フィルムの上に上位液受入部を置いた。上位液受入部と下位液受入部をクランプで一緒に固定した。試験領域の視覚的な完全性をチェックした。
【０１２２】
２２℃の温度を有する脱塩水を試験液として用いた。マイクロピペットを用いて２５０μｌの試験液を上位液受入部に適用した。液体をマイクロピペットから押し出した瞬間に時間測定を開始した。較正されたストップウォッチを時間測定に使用した。最初の液滴の落下を視覚的に観察した。液滴が口腔内崩壊フィルムから脱離し、落下した瞬間に時間測定を終了した。
【０１２３】
崩壊時間の結果を以下の表にて示す。
【表３】
0006533239.tif 000004
【０１２４】
相対的な標準偏差は全体で１２．７％である。
【０１２５】
比較例２ａ
実施例２のように同一の懸濁液及び薄板（同一バッチに由来する）から得られた口腔内崩壊フィルムの崩壊時間を以下で記載されるような従来技術の方法に従って決定した。
【０１２６】
５ｃｍの内径を有するペトリ皿を２２℃の温度を有する２ｍｌの脱塩水で満たした。口腔内崩壊フィルムをピンセット１本で小袋から慎重に取り出し、水面上で中央に置いた。口腔内崩壊フィルムが水面に接触した瞬間に時間測定を開始した。較正されたストップウォッチを時間測定に使用した。次いでフィルム状医薬剤形の崩壊を視覚的に観察した。
【０１２７】
口腔内崩壊フィルムは、隅及び縁の一部で崩壊し始め、他の隅及び縁の崩壊が続いた。次いでフィルムはフィルムの種々の部分で様々な程度に穴だらけになった。次いで、穴だらけの構造はバラバラになり、ある部分は水面に留まり、ある部分は沈んだ。水面に留まった部分は沈んだ部分に比べてさらにゆっくり分解した。崩壊の終点を表す時点を選択するのはむしろ困難だった。
【０１２８】
崩壊時間の結果を以下の表にて示す。
【表４】
0006533239.tif 000005
【０１２９】
相対的な標準偏差は全体で５０．６％である。
【０１３０】
比較例２ｂ
欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．８．０：２.９.１章、試験Ｂ）に係る装置を用いて、実施例２と同じ懸濁液及び薄板（同一バッチに由来する）から得られた口腔内崩壊フィルムの崩壊時間を決定する試みを行った。しかしながら、実施例１ｂに記載されているものと同じ問題のために崩壊時間を決定することは可能ではなかった。
【図１】
0006533239.tif 000006
【図２】
0006533239.tif 000007
【図２ａ】
0006533239.tif 000008
【図３】
0006533239.tif 000009
【図４】
0006533239.tif 000010
【図５】
0006533239.tif 000011
【図５ａ】
0006533239.tif 000012
【図６】
0006533239.tif 000013
【図７】
0006533239.tif 000014
【図８】
0006533239.tif 000015
【図９】
0006533239.tif 000016
【図１０】
0006533239.tif 000017
【図１１】
0006533239.tif 000018