(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006530313.tif 000178
の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物
（式中、
Ａは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、
【化３】
0006530313.tif 000179
（式中、ｎは１〜３であり、そして各ｍは独立して０〜２である）であり；
Ｒ１は、−Ｈである）。
【請求項２】
前記化合物が、
【化４Ａ】
0006530313.tif 000180
である請求項１に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物及び任意で１以上の薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物。
【請求項４】
１以上のさらなる活性物質を含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
薬物として使用するための組成物であって、請求項１または２に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物を含む組成物。
【請求項６】
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療で使用するための組成物であって、請求項１または２に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物を含む組成物。
【請求項７】
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１または２に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物の使用。
【請求項８】
対象にてＨＤＭＥ依存性疾患を治療するための組成物であって、治療上有効な量の、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又は薬学上許容可能なその塩、又は溶媒和物を含む組成物。
【請求項９】
以下の式
【化４】
0006530313.tif 000181
を有する化合物、又は薬学上許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性を調節することが可能である化合物に関するものであり、該化合物はゲノム調節異常が病態形成に関与する、たとえば、癌のような疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞のＤＮＡは、ヒストンタンパク質の周りにＤＮＡが巻き付きクロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成することによってクロマチンに収納される。クロマチンの重要な機能の１つは、秩序のあるクロマチン構造を変化させることによって活性のある転写の領域と抑制された転写の領域を決定することである。そのような変化は、それが分化、増殖及びアポトーシスのような基本的な過程に影響を及ぼすので細胞の機能に深刻な効果を有し、それが遺伝子配列に変化を含まない遺伝性の変化をもたらすことができるので、「エピジェネティック」と総称されることが多い（Quina，A．S．et  al．（2006），Biochem．Pharmacol．72；1563−1569）。
【０００３】
これらの高度に制御されたクロマチンの変化には、ヌクレオソームにおけるＤＮＡに関連するヒストンタンパク質の変化が介在する。最も顕著なことに、ヒストンＨ３及びヒストンＨ４のＮ末端のヒストンテールは、メチル化、アセチル化、リン酸化及びユビキチン化における変化を含むそのような共有結合性の変化にさらされる。これらの基のヒストン上への付加又はそれからの除去には、特異的な酵素、たとえば、メチル基についてはヒストンメチル基転移酵素及びヒストン脱メチル化酵素、アセチル基についてはヒストンアセチル基転移酵素及びヒストン脱アセチル化酵素等が介在する。これらの「エピジェネティックな」酵素の活性又は発現が正しく制御されない及び調節されない事象では、それは疾患につながり得る。特に癌は、細胞の分化、増殖及びアポトーシスにおけるエピジェネティクスの役割の故に調節異常されたエピジェネティックな酵素の活性との関連で高度に重要な領域であるが、エピジェネティクスは代謝性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患及び循環器疾患のような他の疾患でも役割を担い得る。従って、エピジェネティックな酵素の異常な作用の選択的な調節はヒトの疾患の治療に大きな期待が見込め得る（Kelly，T．K．et  al．（2010），Nat．Biotechnol．28；1069−1078，and  Cloos，P．a．C．et  al．（2008），Genes．Dev．22；115−1140）。
【０００４】
ヒストンＨ３のテールにおけるリジン残基のメチル化及び脱メチル化は転写上活性があるクロマチンと不活性のクロマチンを線引きする重要なエピジェネティックなマークを構成する。たとえば、ヒストンＨ３におけるリジン９（Ｈ３Ｋ９）のメチル化は普通エピジェネティクス上抑制されたクロマチンに関連する（Fischle，W．，et．al．（2003），Curr．Opinion  Cell  Biol．15，172−83；Margueron，R．，et  al．（2005），Curr．Opinion  Genet．Dev．15，163−76）一方で、ヒストン３におけるリジン４のメチル化は転写上活性のあるクロマチンに関連する。同様に、ヒストンＨ３におけるリジン２７（Ｈ３Ｋ２７）のマークはそのジメチル化及びトリメチル化の状態で抑制的であるのに対してヒストンＨ３におけるリジン３６（Ｈ３Ｋ３６）のマークは遺伝子の活性化に関連して見いだされる（Barski，A．et  al．（2007），Cell，129，823−37；Vakoc，C．et  al．（2006）Mol．Cell．Biol．26，9185−95；Wagner，E．J．＆  Carpenter，P．B．（2012）Nature  Mol．Cell  Biol  13，115−26）。しかしながら、エピジェネティックなマークのメチル化状態とそれらが転写上有する効果との間の関連のこれらの原則からの多数の適用除外がある。
【０００５】
ＳＵＶ３９Ｈ１のノックアウトマウスの研究によって実証されたように、Ｈ３Ｋ９マークのトリメチル変異型の喪失は染色体異常を生じ、癌に罹りやすくさせる（Peters，A．H．et  al．，Cell  107，323−37，2001）。ＪＭＪＤ２Ｃタンパク質（ＫＤＭ４Ｃ、ＧＡＳＣ１）はＨ３Ｋ９マークの消去剤（ヒストン脱メチル化酵素）として特定されているので、その発現及び活性がきちんと制御されない場合、癌を助長し得る（Cloos，P．et  al．（2006），Nature  442，307−11；Klose，R．J．et  al．（2006），Nature  442，312−16；Liu，G．et  al．（2009），Oncogene  28，4491−500）。たとえば、ＪＭＪＤ２Ｃは、それが細胞にて過剰発現されるならば、増殖因子非依存性の増殖、固定非依存性の増殖及び腫瘍様塊の形成のような形質転換された表現型を誘導することが示されている（Liu，G．et  al．（2009），Oncogene  28，4491−500）。これらの知見は、扁平上皮癌、転移性肺癌、前立腺癌、乳癌及び他の幾つかのようなヒトの癌の範囲でのＪＭＪＤ２Ｃの過剰発現によって支持される（Yang，Z．Q．et  al．（2000）Cancer  Res．60，4735−39；Yang，Z．Q．et  al．（2001）Jpn．J．Cancer  Res．92，423−28；Hu，N．et  al．（2005）Cancer  Res．65，2542−46；Liu，G．et  al．（2009）Oncogene  28，4491−500；Wissmann，M．et  al．（2007）Nat．Cell  Biol．9，347−53）ということは、ＪＭＪＤ２Ｃの癌遺伝子としての潜在的な重要性を示している。
【０００６】
ＪＭＪＤ２Ａタンパク質（ＫＤＭ４Ａ、ＪＨＤＭ３Ａ）はＪＭＪＤ２Ｃに類似する特性を示す。ＪＭＪＤ２ＡはそのＪｍｊＣ触媒ドメインにてＪＭＪＤ２Ｃに対して高い配列同一性を示し、Ｈ３Ｋ９マークの消去剤であり、前立腺癌で過剰発現されることが示されている（Cloos，P．Et  al．，Nature  442，307−11，2006）。ＪＭＪＤ２Ａは、エストロゲン受容体α（ＥＲ−α）と相互作用することが示されており、ＪＭＪＤ２Ａの過剰発現はエストロゲン依存性の転写を高め、ＪＭＪＤ２Ａの下方調節は精子のＥＲ−α標的遺伝子、サイクリンＤ１の転写を低下させた（Kawazu  et  al．，（2011）PLoS  One  6；Berry  et  al．，（2012）Int  J  Oncol  41）。さらに、触媒的に不活性のＪＭＪＤ２Ａが、ＥＲ−αが介在する転写を刺激するその能力で傷つけられるということは、ＪＭＪＤ２Ａの阻害剤がＥＲ−α陽性の乳癌の治療に有益であり得ることを示唆している（Berry  et  al．，（2012）Int  J  Oncol  41）。
【０００７】
同様に、Ｈ３Ｋ４マークのトリメチル変異型の消去剤であるＪＡＲＩＤ１Ｂ（ＫＤＭ５Ｂ、ＰＬＵ１）も潜在的な癌遺伝子としても特定されている。癌では、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、影響を受けたクロマチン領域にて転写活性の低下につながるＨ３Ｋ４のトリメチル化の除去を介して腫瘍抑制遺伝子の抑制剤として作用する可能性が最も高い。ＪＡＲＩＤ１Ｂの発癌能は、細胞株の増殖の刺激によって明らかにされ、さらに、試験管内でのＭＣＦ７ヒト乳癌細胞、ＳＷ７８０及びＲＴ４膀胱癌細胞、Ａ５４９及びＬＣ３１９肺癌細胞及び４Ｔ１マウス腫瘍細胞及び／又はマウスの異種移植実験にて増殖の阻害を示すＪＡＲＩＤ１Ｂ発現のｓｈＲＮＡノックダウン試験によって実証されている（Yamane  K．et  al．（2007），Mol．Cell  25，801−12；Hayami  S．et  al．（2010）Mol．Cancer  9，59；Catchpole  S  et  al．（2011），Int．J．Oncol．38，1267−77）。最終的にＪＡＲＩＤ１Ｂは前立腺癌で過剰発現され、悪性度及び予後不良に関連する（Xiang  Y．et  al．（2007）PNAS  104）。
【０００８】
ＪＡＲＩＤ１Ａ（ＫＤＭ５Ａ、ＲＢＰ２）もＨ３Ｋ４マークのトリメチル変異型及びジメチル変異型の消去剤である。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌で過剰発現され（Zeng  et  al．，（2010）Gastroenterology  138）、その遺伝子は子宮頸癌で増幅される（Hidalgo  et  al，（2005）BMC  Cancer  5）。ＪＡＲＩＤ１Ａはエストロゲンによるプロゲステロン受容体発現の微調整制御であることが示唆されている（Stratmann  and  Haendler  （2011）FEBS  J  278）。ＪＡＲＩＤ１Ｂと一緒に、ＪＡＲＩＤ１Ａは、継続した腫瘍増殖に必要とされ、細胞傷害性療法及び標的化療法に耐性である癌細胞のゆっくり増殖する集団の維持に関与するとされている（Roesch，et  al，（2010）Cell  141；Sharma，et  al．，（2010）Cell  141）。ＪＡＲＩＤ１ＡはＲｂ＋／−及びＭｅｎ１−欠損マウスにおける腫瘍の発生及び進行に必要とされる（Lin，et  al．，（2011）PNAS  108）。Ｐａｎｉｓｉからのデータは、ＪＡＲＩＤ１Ａが細胞の運命決定を決める遺伝子の転写抑制を介して胚発生、細胞増殖及び幹細胞自己再生のような重要な細胞過程を調節することに関与するポリコーム群タンパク質標的遺伝子に結合することを示している（Pasini  et  al．，（2008）Genes  ＆  Dev  22）。さらに、ＪＡＲＩＤ１ＡはＰＲＣ２複合体を結合し、ＰＲＣ２標的遺伝子の調節因子であることも示された（Pasini  et  al．，（2008）Genes  ＆  Dev  22）。
【０００９】
別の潜在的な癌遺伝子であり、Ｈ３Ｋ３６マークのジメチル変異型の消去剤であるＪＨＤＭ１Ｂ（ＫＤＭ２Ｂ、ＦＢＸＬ１０）はヒトの癌にて高度に発現されることが示されている（Tzatsos  A  et  al．（2009），PNAS  106  （8），2641−6；He，J．  et  al．（2011），Blood  117  （14），3869−80）。ＦＢＸＬ１０のノックダウンはマウスの胚性線維芽細胞（ＭＥＦ）にて老化を引き起こすが、それは触媒的に活性のある（しかし、触媒的に不活性ではない）ＪＨＤＭ１Ｂの発現によって救済することができる（Pfau  R  et  al．（2008），PNAS  105（6），1907−12；He  J  et  al．（2008），Nat  Struct  Mol  Biol  15，1169−75）。ＪＨＤＭ１Ｂは腫瘍抑制遺伝子Ｉｎｋ４ｂ（ｐ１５Ｉｎｋ４ｂ）におけるＨ３Ｋ３６ｍｅ２を脱メチル化し、それによってＭＥＦ及び白血病細胞にて老化に介在する遺伝子の発現を発現停止させる（He，J．et  al．（2008），Nat  Struct  Mol  Biol  15，1169−75；He，J．et  al．（2011），Blood  117  （14），3869−80）。マウスのＡＭＬモデルにおける白血病の発病に触媒活性を必要とするので、ＨｅらによってＪＨＤＭ１Ｂの触媒依存性がさらに示されている。
【００１０】
エピジェネティックな酵素のヒストン脱メチル化酵素のクラス、特に潜在的癌遺伝子ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＭＪＤ２Ｃ、ＪＭＪＤ２Ａ及びＪＨＤＭ１Ｂの阻害剤は、癌及びその他の増殖性疾患における介入について新規のアプローチを提示する。世界中の何百万もの人々を冒す最も深刻な疾患の１つである癌に対して有効で且つ特異的な化合物への高いニーズが残っている。
【００１１】
本発明の実施形態は、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性を調節することが可能である新系列の化合物を提供し、化合物の少なくとも幾つかは、たとえば、癌のような、ゲノムの調節異常が病態形成に関与する疾患の予防及び／又は治療に有用である。さらなる例示の目的で、栄養不良又は栄養不足は有害なエピジェネティック効果を有すると考えられるので、本発明の化合物は栄養不足のそのような影響を治療するのに有益な効果を有すると期待され得る。さらに、エピジェネティックな変化は行動に関連付けられることが見いだされている。従って、本発明に係る化合物は行動の修正に有用であり得る。代わりに又はさらに、そのような化合物は、脱メチル化酵素の構造及び官能性及び作用のメカニズムの研究として類似の化合物によって異なる脱メチル化酵素が阻害される程度を探索するのに有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Quina，A．S．et  al．（2006），Biochem．Pharmacol．72；1563−1569
【非特許文献２】Kelly，T．K．et  al．（2010），Nat．Biotechnol．28；1069−1078，
【非特許文献３】Cloos，P．a．C．et  al．（2008），Genes．Dev．22；115−1140
【非特許文献４】Fischle，W．，et．al．（2003），Curr．Opinion  Cell  Biol．15，172−83
【非特許文献５】Margueron，R．，et  al．（2005），Curr．Opinion  Genet．Dev．15，163−76
【非特許文献６】Barski，A．et  al．（2007），Cell，129，823−37
【非特許文献７】Vakoc，C．et  al．（2006）Mol．Cell．Biol．26，9185−95
【非特許文献８】Wagner，E．J．＆  Carpenter，P．B．（2012）Nature  Mol．Cell  Biol  13，115−26
【非特許文献９】Peters，A．H．et  al．，Cell  107，323−37，2001
【非特許文献１０】Cloos，P．et  al．（2006），Nature  442，307−11
【非特許文献１１】Klose，R．J．et  al．（2006），Nature  442，312−16
【非特許文献１２】Liu，G．et  al．（2009），Oncogene  28，4491−500
【非特許文献１３】Yang，Z．Q．et  al．（2000）Cancer  Res．60，4735−39
【非特許文献１４】Yang，Z．Q．et  al．（2001）Jpn．J．Cancer  Res．92，423−28
【非特許文献１５】Hu，N．et  al．（2005）Cancer  Res．65，2542−46
【非特許文献１６】Wissmann，M．et  al．（2007）Nat．Cell  Biol．9，347−53
【非特許文献１７】Kawazu  et  al．，（2011）PLoS  One  6
【非特許文献１８】Berry  et  al．，（2012）Int  J  Oncol  41
【非特許文献１９】Yamane  K．et  al．（2007），Mol．Cell  25，801−12
【非特許文献２０】Hayami  S．et  al．（2010）Mol．Cancer  9，59
【非特許文献２１】Catchpole  S  et  al．（2011），Int．J．Oncol．38，1267−77
【非特許文献２２】Xiang  Y．et  al．（2007）PNAS  104
【非特許文献２３】Zeng  et  al．，（2010）Gastroenterology  138
【非特許文献２４】Hidalgo  et  al，（2005）BMC  Cancer  5
【非特許文献２５】Stratmann  and  Haendler  （2011）FEBS  J  278
【非特許文献２６】Roesch，et  al，（2010）Cell  141
【非特許文献２７】Sharma，et  al．，（2010）Cell  141
【非特許文献２８】Lin，et  al．，（2011）PNAS  108
【非特許文献２９】Pasini  et  al．，（2008）Genes  ＆  Dev  22
【非特許文献３０】Tzatsos  A  et  al．（2009），PNAS  106  （8），2641−6
【非特許文献３１】He，J．  et  al．（2011），Blood  117  （14），3869−80
【非特許文献３２】Pfau  R  et  al．（2008），PNAS  105（6），1907−12
【非特許文献３３】He  J  et  al．（2008），Nat  Struct  Mol  Biol  15，1169−75
【発明の概要】
【００１３】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
0006530313.tif 000002
の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを提供し、
式中、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく及びＲ２と共に環状構造を形成してもよく；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；又はさらに好ましくは−Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；又は
−Ａ−Ｙと共に、任意の置換がＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、若しくはＣ３−１０シクロアルキルであってもよい窒素含有の任意で置換された複素環基を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく、及びＹと共に環状構造を形成してもよく；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ３−６シクロアルキレンから選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４パーフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、及び
各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないという条件がある。
【００１５】
Ｒ１が−Ａ−Ｙと共に任意で置換される複素環基を形成する場合、それは好ましくは任意で置換されるＣ３−７、たとえば、Ｃ３−６又はＣ５−６複素環基である。
【００１６】
Ｒ２がＹと共に環状構造を形成する場合、Ｒ２は好ましくはＣ１−Ｃ２アルキレンである。環状構造は好ましくは任意で置換される（１以上のＲ３によって）５又は６員環の、任意で複素環である。
【００１７】
本発明の好ましい態様は式（Ｉ）
【００１８】
【化２】
0006530313.tif 000003
の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、又はプロドラッグに関するものであり、
式中、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく；
Ｒ１は−Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ３−６シクロアルキレンから選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４パーフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、及び
各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないという条件がある。
【００１９】
代わりの態様では、本発明は式１の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、又はプロドラッグに関するものであり、
式中、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく；
Ｒ１は−Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ヒドロキシアルキルから選択され；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ３−６シクロアルキレンから選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換される複素環を形成し；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、及び
各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないという条件がある。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、及び任意で１以上の薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又はキャリアを含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、薬物として使用するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、たとえば、癌の治療のようなＨＤＭＥ依存性疾患の治療で使用するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、癌のようなＨＤＭＥ依存性疾患の治療のための医薬組成物の調製にて使用するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、対象にてＨＤＭＥ依存性疾患を治療する方法に関するものであり、前記方法は治療上有効な量の本明細書で定義されるような式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することを含む。
【００２５】
本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物はＨＤＭＥを阻害することによってＨＤＭＥ依存性疾患の治療にて使用することができる。ＨＤＭＥを阻害することは癌及び他の増殖性疾患の予防及び治療に新規のアプローチを提供する。単独で、又は任意で抗腫瘍性化合物との併用で投与されて、本発明の化合物はＨＤＭＥ依存性疾患の治療の有効性を高める。以下に示すように、本発明の化合物は癌細胞に対して細胞増殖抑制性の又は抗増殖性の作用を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）
【化１】
0006530313.tif 000004
の化合物、又はその異性体又は異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ
（式中、
Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく；
Ｙは、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上のＲ３によって任意で置換されてもよく及びＲ２と共に環状構造を形成してもよく；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；又はさらに好ましくは−Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；又は−Ａ−Ｙと共に、任意の置換がＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、若しくはＣ３−１０シクロアルキルであってもよい窒素含有の任意で置換された複素環基を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；
Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく、及びＹと共に環状構造を形成してもよく；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、その際、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｚは、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ３−６シクロアルキレンから選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択され；
各Ｒ５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４パーフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、
各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成し；
ただし、Ａが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないという条件がある）。
（項目２）
Ａが、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、又はＣ１−８アルキレン、又はヘテロシクリレンから選択される項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙが−ＮＲ６Ｒ７である項目１又は２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−である項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｙが
【化２】
0006530313.tif 000005
（式中、ｎは１〜３であり、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して項目１で定
義されたとおりである）である項目２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｙが、
【化３】
0006530313.tif 000006
（式中、ｎは１〜３であり、各ｍは独立して０〜２である）である項目６に記載の化合
物。
（項目８）
Ｙが、１以上のＲ３によって任意で置換され得るヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択される項目１又は２に記載の化合物。
（項目９）
１３０〜１，０００ｇ／モル、たとえば、１８０〜８００ｇ／モル、たとえば、２２５〜６００ｇ／モル又は２５０〜５００ｇ／モルの分子量を有する上記項目のいずれか１
項に記載の化合物。
（項目１０）
部分−Ａ−Ｙが、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール及び単環式アリールから選択される１〜３環状部分を含む上記項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれか１項で定義されるような式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び任意で１以上の薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物。
（項目１２）
１以上のさらなる活性物質を含む項目７に記載の医薬組成物。
（項目１３）
薬物として使用するための項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療で使用するための項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目１６）
対象にてＨＤＭＥ依存性疾患を治療する方法であって、前記方法が前記対象に項目１〜１０のいずれか１項で定義されるような式（Ｉ）の治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法。
（発明の詳細な開示）
式（Ｉ）の化合物
【００２６】
上述のように、本発明は式（Ｉ）
【００２７】
【化３】
0006530313.tif 000007
の化合物に関する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の上記の定義は、本明細書で定義されるような表現、「式（Ｉ）の化合物」、「本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物」又は単に「式（Ｉ）の化合物」等によって本明細書では参照される。そのような参照は、上記一般式（Ｉ）だけでなく、たとえば、上記で又は以下で議論される実施形態のそれぞれ及びみんなを包含するように意図されることが理解されるべきである。反対のことが述べられない限り、そのような参照は式（Ｉ）の化合物の異性体、異性体の混合物、薬学上許容可能な塩、溶媒和物及びプロドラッグも包含することも理解されるべきである。
【００２９】
特定の理論に束縛されないで、現在の結果及びＸ線結晶学研究は、ＨＯＯＣ−ピリジン−ＣＨ２−Ｎ＜モチーフ、参照：式（Ｉ）が、ヒストン脱メチル化酵素（ＨＤＭＥ）の活性を調節することが可能な化合物を設計する場合、重要な役割を担うと考える理由を与えている。さらに、置換基の組み合わせ−Ａ−Ｙは前記ヒストン脱メチル化酵素に対する親和性を確立するのに役割を担うと考えられる。ヒストン脱メチル化酵素はその活性が依存する鉄原子を含有する。式（Ｉ）のピリジン窒素及び窒素原子も、多分鉄自体のキレート化によって、鉄原子があるヒストン脱メチル化酵素の特定の空洞の結合で役割を担うとさらに考えられる。
【００３０】
Ａ−Ｙ鎖はそれ自体及びその置換基を介して、基質のリジン鎖を収容することが分かっている脱メチル化酵素の領域と相互作用するとも考えられる。実施例にて以下で提示される実験結果が明瞭に実証しているように、種々の脱メチル化酵素で活性を調節し、選択的阻害を付与する−Ａ−Ｙ基の広い範囲の可能性がある。一部の脱メチル化酵素は酸性残基と共に並ぶリジン鎖を有し、Ｙにて塩基性基を持つ化合物はこれらの酵素にて高い有効性を示す。同様に、一部の脱メチル化酵素はＹ鎖にて非極性基を持つ化合物によってさらに良好に阻害される。さらに他の脱メチル化酵素はＹ鎖にて非荷電極性基を持つ化合物によってさらに良好に阻害される。さらに他の脱メチル化酵素はＹ鎖にて非荷電極性基を持つ化合物によってさらに良好に阻害される。
【００３１】
さらに詳細には、ピリジン環のカルボン酸置換基はヒストン脱メチル化酵素の特定の空洞への結合にて役割を担うと考えられる。
【００３２】
Ａは通常、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから選択される。
【００３３】
Ａとしてのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンは１以上のＲ３（さらに以下参照）によって任意で置換され得る。
【００３４】
一実施形態では、Ａは、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンから、特に−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−８アルキレン及びヘテロシクリレン、たとえば、−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、又はＣ１−８アルキレン、又はヘテロシクリレンから選択される。この文脈では、Ｒ２は上記又は以下のそのために与えられる一揃いの値のいずれかを要し得る。
【００３５】
特にＡは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。
【００３６】
Ｙは通常、−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ７、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択される。Ｒ６及びＲ７について好ましい値はさらに以下で定義される。
【００３７】
Ｙとしてのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは任意で１以上のＲ３（さらに以下を参照）によって置換され得る。
【００３８】
一実施形態では、Ｙは−ＮＲ６Ｒ７である。一変異型では、Ａは−ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−、特に−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲ６Ｒ７である。
【００３９】
特に、−Ａ−Ｙは、以下の表１の化合物にて説明される値のいずれかを要してもよく、そこで示される−Ｙの値は−Ａについて説明される任意の値と組み合わせられ得る。
【００４０】
別の変異型では、ＡはＣ１−８アルキルであり、Ｙは−ＮＲ６Ｒ７である。この実施形態及びこれらの変異型の範囲内でのシナリオの１つでは、−ＮＲ６Ｒ７は１以上の独立して選択されるＲ８によって、好ましくは１〜２の独立して選択されるＲ８によって任意で置換されるＮ−複素環を表す。Ｙが−ＮＲ６Ｒ７であるこの実施形態及びこれらの変異型の範囲内での別のシナリオでは、Ｒ６及びＲ７の一方は−Ｈ又はＣ１−６アルキルである。Ｙが−ＮＲ６Ｒ７であるこの実施形態及びこれらの変異型の範囲内でのさらに別のシナリオでは、Ｒ６及びＲ７はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ２−８アルキニルから独立して選択され、たとえば、Ｒ６及びＲ７は同一である。Ｙが−ＮＲ６Ｒ７であるこの実施形態及びこれらの変異型の範囲内でのさらに別のシナリオでは、Ｒ６及びＲ７の一方はヘテロシクリレン、ヘテロアリール及びアリールから選択される。
【００４１】
別の実施形態では、Ｙは−Ｈである。一変異型では、Ａは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、及びＣ３−１０シクロアルキレンから選択される。別の変異型では、Ａはヘテロシクリルから選択される。
【００４２】
さらに別の実施形態では、Ｙはヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択される。本明細書の一変異型では、ＡはＣ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ２−８アルキニレンから、特にＣ１−８アルキレン、たとえば、Ｃ１−６アルキレン、特にＣ１−４アルキレンから選択される。
【００４３】
Ｒ１は−Ｈ及びＣ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、及びブチル）から、特に−Ｈ及びメチルから選択され、Ｈが好まれる。
【００４４】
Ｒ２は通常、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよい。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、及びブチル）及びＣ１−４ヒドロキシアルキル（たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチル）から、特に−Ｈ、メチル及びヒドロキシメチルから選択され、Ｈが好まれる。
【００４５】
Ｒ３（Ａ及びＹの意味の一部に対する考えられる置換基）は通常、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７、−Ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ４によって置換されてもよく、任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ５によって置換されてもよい。別の実施形態では、Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｚ−ＯＲ７、ハロゲン、−Ｚ−ＳＲ７、−Ｚ−ＳＯＲ７、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ７及び−Ｚ−ＣＯＯＲ７から選択され、任意のヘテロシクリルは１以上のＲ４によって置換されてもよく、任意のヘテロアリール及び任意のアリールは１以上のＲ５によって置換されてもよい。
【００４６】
Ｚは通常、単結合、Ｃ１−４アルキレン、ヘテロシクリレン及びＣ３−６シクロアルキレンから選択される。一実施形態では、ＺはＣ１−４アルキレンから選択される。別の実施形態では、Ｚは単結合から選択される。Ｚ基は式（Ｉ）にて数回出現し、そのようなＺ’は独立して選択されることが理解されるべきである。
【００４７】
各Ｒ４（ヘテロシクリルの考えられる置換基）は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、カルバモイル、及び−ＯＨから選択される。
【００４８】
各Ｒ５（ヘテロアリール及びアリールの考えられる置換基）は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、カルバモイル及び−ＯＨから選択される。
【００４９】
Ｒ６及びＲ７（たとえば、部分−ＮＲ６Ｒ７の）のそれぞれは、独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４パーフルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール及び−Ｚ−アリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールは１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換されてもよく；又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合するＮ原子と一緒に、１以上の独立して選択されたＲ８によって任意で置換されるＮ−複素環を形成する。
【００５０】
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−アリール、−Ｚ−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｚ−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｚ−ＳＲ９、−Ｚ−ＳＯＲ９、−Ｚ−ＳＯ２Ｒ９及び−Ｚ−ＣＯＯＲ９から選択される１以上によって任意で置換されてもよく；その際、任意のヘテロシクリルはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールはさらに、上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよい。
【００５１】
各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−ヘテロシクリル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよい。一実施形態では、各Ｒ９は独立して−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｚ−アリール、及び−Ｚ−ヘテロアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよい。
【００５２】
Ｒ１０及びＲ１１（たとえば、部分−ＮＲ１０Ｒ１１の）のそれぞれは、独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され、その際、任意のヘテロシクリルは上記で定義されたような１以上のＲ４によって置換されてもよく、及び任意のヘテロアリール及び任意のアリールは上記で定義されたような１以上のＲ５によって置換されてもよく、又は、代わりに、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合するＮ原子と一緒に、上記で定義されたような１以上のＲ４によって任意で置換されるＮ−複素環を形成する。
【００５３】
式（Ｉ）においてＡが−ＣＨ２−である場合、ＹはＨではないことが理解されるべきである。一般的に言えば、部分−Ａ−Ｙが原子の数（水素原子を無視して）及び／又は分子量に関して特定の「サイズ」を有するのであれば、有利であると考えられる。部分−Ａ−Ｙの限定された柔軟性も特定の役割を担うと思われる。
【００５４】
従って、部分−Ａ−Ｙは好ましくは多くて４０の重原子、たとえば、多くて３０の重原子、又は多くて２５の重原子、又は多くて２０の重原子から成るべきであると考えられる。好ましくは部分−Ａ−Ｙは少なくとも３、又は少なくとも４、又は少なくとも８又は少なくとも１０の重原子から成るであろう。一部の実施形態では、部分−Ａ−Ｙは好ましくは３〜４０の重原子、たとえば、４〜３０の重原子又は４〜２５の重原子、又は４〜２０、又は８〜３０、又は８〜２０又は８〜１５の重原子から成る。用語によって、「重原子」は水素原子を除く部分における全原子を意味する。
【００５５】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１３０、又は少なくとも１５０、又は少なくとも１８０、又は少なくとも２５０、しかし、１０００以下、又は８００以下、又は５００以下、又は４００以下の、且つこれらの好まれる上限及び下限から構築可能な範囲、たとえば、１３０〜１，０００ｇ／モル、又は１５０〜１，０００ｇ／モル、たとえば、１８０〜８００ｇ／モル、たとえば、２２５〜６００ｇ／モル又は２５０〜５００ｇ／モル、又は２５０〜４００の範囲内であり得る分子量を有するべきであると考えられる。
【００５６】
一部の実施形態では、及び部分−Ａ−Ｙの限定された柔軟性を導入するために、部分は、１〜４の環、すなわち、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び／又はアリールに由来する環を含む。一部の変異型では、部分−Ａ−Ｙは、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール及び単環式アリールから選択される１〜３の環状部分を含む。アルキル鎖上のアルキル基又はヒドロキシルのような小さな置換基も柔軟性を減らし、特定の構造を好む。
【００５７】
−Ａ−Ｙが環を含まなければ、それは少なくとも１つ、たとえば、１〜３の分枝を含み、そのそれぞれが独立して１〜６の重原子、たとえば、１〜３の重原子又は１〜２の重原子のものであり得ることが好ましくてもよい。−Ａ−Ｙは少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは少なくとも１つの窒素原子又は少なくとも１つの酸素を含有すべきであることが好ましい。
【００５８】
独立して採用可能な選択肢には、Ｙが、
【００５９】
【化４】
0006530313.tif 000008
であることが含まれ、式中、ｎは１〜３であり、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは独立して上記で定義されたとおりである。
【００６０】
Ｙは、
【００６１】
【化５】
0006530313.tif 000009
であり、式中、ｎは１〜３であり、各ｍは独立して０〜２である。
【００６２】
Ｙは、１以上のＲ３によって任意で置換されてもよいヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択される。
【００６３】
実施された試験及び今までのところ得られている結果に基づいて、その異性体、異性体の混合物、並びに薬学上許容可能なその塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む以下の化合物（番号付けされた１〜４５）は特に興味深い：
１  ２−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
２  ２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
３  ２−（｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
４  ２−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
５  ２−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
６  ２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
７  ２−｛［メチル（プロップ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
８  ２−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
９  ２−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
１０  ２−（｛［（５−フェニルフラン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
１１  ２−（｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
１２  ２−（｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
１３  ２−（｛［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
１４  ２−［（｛［ブチル（メチル）カルバモイル］メチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
１５  ２−（｛［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
１６  ２−［（｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
１７  ２−［（｛［ビス（プロップ−２−エン−１−イル）カルバモイル］メチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
１８  ２−［（｛２−オキソ−２−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）メチル］−ピリジン−４−カルボン酸
１９  ２−（｛［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
２０  ２−（｛［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
２１  ２−｛［（３−｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
２２  ２−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
２３  ２−［（｛［（２−カルバモイルエチル）（メチル）カルバモイル］メチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
２４  ２−［（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
２５  ２−｛［（｛メチル［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝−ピリジン−４−カルボン酸
２６  ２−｛［（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
２７  ２−｛［（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）アミノ］−メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
２８  ２−（｛［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
２９  ２−（｛［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］アミノ｝−メチル）ピリジン−４−カルボン酸
３０  ２−｛［（｛［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
３１  ２−｛［（｛［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
３２  ２−（｛［（｛１−［（５−フェニルフラン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］アミノ｝−メチル）ピリジン−４−カルボン酸
３３  ２−［（｛［（２−シアノエチル）（エチル）カルバモイル］メチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
３４  ２−（｛［２−（１−ブチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
３５  ２−｛［（｛［１−（３，７−ジメチルオクト−６−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝メチル）アミノ］−メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
３６  ２−｛［（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ｝プロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
３７  ２−（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛メチル［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］カルバモイル｝−エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
３８  ２−［（｛２−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］−ピリジン−４−カルボン酸
３９  ２−｛［（｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
４０  ２−（｛［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
４１  ２−［（｛３−［（２−フェノキシエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
４２  ２−［（｛［メチル（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
４３  ２−（｛［２−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
４４  ２−（｛［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝（メチル）カルバモイル）メチル］−アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
４５  ２−［（｛２−［（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−カルボン酸
４６  ２−（｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
４７  メチル  ２−（｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
４８  ２−（｛［４−（ｄｉエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
４９  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
５０  （５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５１  ４−メトキシフェニル  ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５２  ２−（エトキシカルボニル）フェニル  ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５３  ２−（ジメチルアミノ）エチル  ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５４  ３−（ジメチルアミノ）プロピル  ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５５  ｛４−｛［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル  ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５６  ２，６−ジメトキシフェニル  ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５７  ２，６−ジメチルフェニル  ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
５８  ４−メトキシフェニル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
５９  ２−（エトキシカルボニル）フェニル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６０  ｛４−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝メチル  ２−（｛［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート
６１  ４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６２  ４−オキソペンタン−２−イル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６３  ４−（トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６４  ４−（２，２，２−トリフルオロＮ−メチルアセトアミド）ブタン−２−イル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６５  エチル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６６  ５−（トリフルオロアセトアミド）ペント−１−エン−３−イル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６７  ５−（２，２，２−トリフルオロＮ−メチルアセトアミド）ペント−１−エン−３−イル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
６８  ２−（２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボニルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルオキシ）プロピル  ヘキサデカノエート
６９  １−（２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボニルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルオキシ）プロパン−２−イル  ヘキサデカノエート
７０  メチル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
７１  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミド
７２  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）アセトアミド
７３  プロパン−２−イル  ３−（２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボニルオキシ）−４−（トリフルオロアセトアミド）ブタノエート
７４  プロパン−２−イル  ３−（２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボニルオキシ）−５−（トリフルオロアセトアミド）ペンタノエート
７５  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミド
７６  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキサミド
７７  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−カルボキサミド
７８  ２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−４−カルボン酸
７９  ２−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−４−カルボン酸
８０  ２，２，２−トリフルオロエチル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
８１  ２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
８２  ２−（｛ブチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
８３  ２−（｛ベンジル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
８４  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１，３−オキサゾ−ル−２−イル）ピリジン−４−カルボキサミド
８５  ２，６−ビス（プロパン−２−イルオキシ）フェニル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
８６  ２−｛［（２−メチルプロピル）［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸
８７  ２−（｛［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］（プロピル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
８８  ２−（｛［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
８９  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキサミド
９０  ２−フルオロエチル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
９１  ２，２−ジフルオロエチル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート
９２  ２−（｛［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−メチルブチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
９３  ２−（｛メチル［（２Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸
【００６４】
特に関心のあるさらなる化合物は以下の表１及び他の実施例にて説明する。
定義
【００６５】
用語「アルキル」は本明細書で使用されるとき、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級ブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、３級ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルを始めとして１〜８の炭素原子（Ｃ１−８アルキル）、さらに好ましくは１〜６の炭素原子（Ｃ１−６アルキル）、特に１〜４の炭素原子（Ｃ１−４アルキル）を含有する。好まれる実施形態では、「アルキル」は、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級ブチル及び３級ブチルを含み得るＣ１−４アルキル基を表す。対応して、用語「アルキレン」は相当するビラジカル（−アルキル−）を意味する。
【００６６】
用語「シクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを始めとして、好ましくは３〜１０の炭素原子（Ｃ３−１０シクロアルキル）、たとえば、３〜８の炭素原子（Ｃ３−８シクロアルキル）、好ましくは３〜６の炭素原子（Ｃ３−６シクロアルキル）を含有する環状アルキル基を指す。さらに、用語「シクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、たとえば、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、デカリニル及びアダマンチルのような多環基も含み得る。対応して、用語「シクロアルキレン」は相当するビラジカル（−シクロアルキル−）を意味する。
【００６７】
用語「アルケニル」は本明細書で使用されるとき、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンを含む、１以上の二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖又は環状の炭化水素を指す。通常、アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜８の炭素原子（Ｃ２−８アルケニル）、たとえば、２〜６の炭素原子（Ｃ２−６アルケニル）、特に２〜４の炭素原子（Ｃ２−４アルケニル）を含む。アルケニル基の例には、エテニル；１−又は２−プロペニル；１−，２−又は３−ブテニル又は１，３−ブタ−ジエニル；１−，２−，３−，４−又は５−ヘキセニル又は１，３−ヘキサ−ジエニル又は１，３，５−ヘキサ−トリエニル；１−，２−，３−，４−，５−，６−，又は７−オクテニル又は１，３−オクタジエニル又は１，３，５−オクタトリエニル又は１，３，５，７−オクタテトラエニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。対応して、用語「アルケニレン」は相当するビラジカル（−アルケニル−）を意味する。
【００６８】
用語「アルキニル」は本明細書で使用されるとき、ジ−イン、トリ−イン及びポリ−インを含む、１以上の三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。通常、アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を含む２〜８の炭素原子（Ｃ２−８アルキニル）、たとえば、２〜６の炭素原子（Ｃ２−６アルキニル）、特に２〜４の炭素原子（Ｃ２−４アルキニル）を含む。好まれるアルキニル基の例には、エチニル；１−又は２−プロピニル；１−，２−又は３−ブチニル又は１，３−ブタ−ジイニル；１−，２−，３−，４−又は５−ヘキシニル又は１，３−ヘキサ−ジイニル又は１，３，５−ヘキサ−トリイニル；１−，２−，３−，４−，５−，６−，又は７−オクチニル又は１，３−オクタ−ジイニル又は１，３，５−オクタ−トリイニル又は１，３，５，７−オクタ−テトライニルが挙げられる。対応して、用語「アルキニレン」は相当するビラジカル（−アルキニル−）を意味する。
【００６９】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は本明細書で使用されるとき、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨ−ドを指す。従って、トリハロメチル基は、たとえば、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基を表す。好ましくは、用語「ハロ」及び「ハロゲン」はフルオロ又はクロロを指定する。
【００７０】
用語「フルオロアルキル」は本明細書で使用されるとき、１以上のフルオロハロで１回以上置換される、好ましくはパーフルオロ化される、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。用語「パーフルオロアルキル」は本明細書で使用されるとき、水素原子がすべてフッ素原子で置き換えられる、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。好まれるフルオロアルキル基にはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
【００７１】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用されるとき、アルキルが上記で定義されたとおりである「アルキル−Ｏ−」基を指す。
【００７２】
用語「ヒドロキシアルキル」は本明細書で使用されるとき、アルキル基がヒドロキシで１回以上置換されるアルキル基（上文で定義されたような）を指す。ヒドロキシアルキル基の例にはＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
【００７３】
用語「オキシ」は本明細書で使用されるとき、「−Ｏ−」基を指す。
【００７４】
用語「オキソ」は本明細書で使用されるとき、「＝Ｏ」基を指す。
【００７５】
用語「アミン」は本明細書で使用されるとき、１級（Ｒ−ＮＨ２，Ｒ≠Ｈ）、２級（Ｒ２−ＮＨ，Ｒ２≠Ｈ）及び３級（Ｒ３−Ｎ，Ｒ≠Ｈ）のアミンを指す。置換されたアミンは水素原子の少なくとも１つが置換基によって置き換えられているアミンを意味するように意図される。
【００７６】
用語「カルバモイル」は本明細書で使用されるとき、「Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−」基を指す。
【００７７】
用語「アリール」は本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、水素原子の取り外しによる芳香族炭化水素に由来する炭素環式芳香族環系を含む。アリールはさらに二環式、三環式及び多環式の系を含む。好まれるアリール部分の例には、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ペンタレニル、アズレニル、及びビフェニレニルが挙げられる。好まれる「アリール」は特に言及されない限り、フェニル、ナフチル、又はインダニルであり、特にフェニルである。使用される任意のアリールが任意で置換され得る。対応して、用語「アリーレン」は相当するビラジカル（−アリール−）を意味する。
【００７８】
用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用されるとき、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子、さらに好ましくは１〜３のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリールはさらに基の少なくとも１つの環が芳香族であり、環の少なくとも１つがＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含有する二環式、三環式及び多環式の基を含む。ヘテロアリールは１以上のオキソ部分で置換された環系も含む。好まれるヘテロアリール部分の例には、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピラニル、チアジアジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キサンテニル、イソインダニル、アクリジニル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フテリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イミダゾリル、チアゾリル、カルバゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、アザインドリル、ピラゾリニル、及びピラゾリジニルが挙げられる。部分的に水素化された誘導体の非限定例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル及び１−オクタリンでる。対応して、用語「ヘテロアリーレン」は相当するビラジカル（−ヘテロアリール−）を意味する。
【００７９】
用語「ヘテロシクリル」は本明細書で使用されるとき、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子、さらに好ましくは１〜３のヘテロ原子を含有する環状の非芳香族基を指す。ヘテロシクリルはさらに、二環式、三環式及び多環式の非芳香族基を含み、環の少なくとも１つがＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリルは１以上のオキソ部分で置換された環系も含む。複素環基の例は、オキセタン、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、オキソラニル、フラニル、チオラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、オキサニル、２−Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、チアニル、２Ｈ−チオピラニル、ピリダジニル、１，２−ジアジナニル、ピリミジニル、１，３−ジアジナニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジアジナニル、１，４−オキサジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，４−オキサチアニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマイル、イソクロマニル、４Ｈ−クロメニル、１Ｈ−イソクロメニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、１Ｈ−ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル及びアザ−８−ビシクロ［３．２．１］オクタンである。対応して、用語「ヘテロシクリレン」は相当するビラジカル（−ヘテロシクリル−）を意味する。
【００８０】
用語「Ｎ−複素環」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの窒素原子を有し、窒素原子を介して結合される上文で定義されたようなヘテロシクリル又はヘテロアリールを指す。そのようなＮ−複素環の例は、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル等である。
異性体
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体（すなわち、シス／トランス異性体）、光学異性体又は立体異性体、たとえば、ジアステレオマーと同様に互変異性体として存在し得る。従って、式（Ｉ）の化合物の定義には、シス／トランス異性体、立体異性体及び互変異性体と同様にこれらのラセミ混合物及び薬学上許容可能なその塩を含む、構造式：式（Ｉ）に相当する各異性体及びあらゆる個々の異性体が含まれることが理解されるべきである。従って、式（Ｉ）の化合物の定義は、たとえば、考えられる異性体の一方の濃縮（すなわち、エナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰）及び相当する少ない比率の他方の異性体を伴った、任意の比率での化学構造のＲ−及びＳ−異性体すべてを包含するようにも意図される。
【００８２】
ジアステレオマー、すなわち、重ね合わせることができない立体化学異性体は、たとえば、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化又は昇華のような従来の手段によって分離することができる。光学異性体は、従来の工程に従ってラセミ混合物を分割することによって、たとえば、光学的に活性のある酸又は塩基による処理によってジアステレオマー塩を形成することによって得ることができる。適当な酸の例には、限定しないで、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化に続く、これらの塩からの光学的に活性のある塩基の遊離によって分離することができる。光学異性体の分離についての代替の工程には、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されるキラルクロマトグラフィカラムの使用が挙げられる。さらに別の利用可能な方法には、活性化された形態での光学的に純粋な酸と、又は光学的に純粋なイソシアネートと式（Ｉ）の化合物を反応させることによる共有結合ジアステレオマー分子の合成が関与する。合成されたジアステレオマーは、たとえば、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化又は昇華のような従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解してエナンチオマーとして純粋な化合物を得ることができる。式（Ｉ）の光学的に活性のある化合物は同様に、光学的に活性のある出発物質を利用することによって及び／又はキラル触媒を利用することによって得ることができる。これらの異性体は遊離の酸、遊離の塩基、エステル又は塩の形態であってもよい。キラル分離法の例は、Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ  ｅｄ．ｂｙ  Ｇ．  Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１にて提供されている。
薬学上許容可能な塩
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、特に式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む、意図される投与に好適な任意の形態で提供され得る。
【００８４】
薬学上許容可能な塩は、臨床使用及び／又は獣医使用について許容可能であると見なされる式（Ｉ）の化合物の塩を指す。典型的な薬学上許容可能な塩には、鉱酸若しくは有機酸又は有機塩基若しくは無機塩基との式（Ｉ）の化合物の反応によって調製されるそれらの塩が挙げられる。そのような塩はそれぞれ酸付加塩及び塩基付加塩として知られる。任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体としての塩が薬学上許容可能である限り及び対イオンが全体としての塩に対して望ましくない品質を与えない限り、重大な特質ではない。これらの塩は当業者に既知の方法によって調製され得る。薬学上許容可能な塩は、たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版．Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８５及びさらに最近の版並びにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにて記載され、議論されたものである。
【００８５】
薬学上許容可能な付加塩の例には、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸、又はリン酸；及び有機酸、たとえば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギニン酸及びガラクツロン酸；及びアリールスルホン酸、たとえば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸と共に形成される酸付加塩；並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属及び有機塩基、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン及びプロカインと共に形成される塩基付加塩；並びに内部的に形成される塩が挙げられる。
溶媒和物
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、たとえば、水、エタノール等のような薬学上許容可能な溶媒と一緒に溶解性の形態又は非溶解性の形態で提供され得る。溶解性の形態には、たとえば、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、及び四水和物、等のような水和形態も含まれ得る。
プロドラッグ
【００８７】
式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして提供され得る。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、特定の生理的な条件にさらされると、式（Ｉ）の化合物を遊離し、次いで所望の生物作用を示すことができる化合物を意味するように意図される。典型的な例は、カルボン酸の不安定なエステル、特に、たとえば、潜在性のカルボン酸基を遊離することが可能である、式（Ｉ）の化合物のピリジンカルボン酸基である。
【００８８】
カルボン酸基（特にピリジンカルボン酸）のエステルの説明に役立つ例は、（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、４−メトキシフェニルエステル、２−（エトキシカルボニル）フェニルエステル、｛４−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝メチルエステル、２−（ジメチルアミノ）エチルエステル、３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル、［（エトキシカルボニル）アミノ］フェニルメチルエステル、２，６−ジメトキシフェニルエステル、２，６−ジメチルフェニルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、４−オキソペンタン−２−イルエステル、４−（トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イルエステル、４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ブタン−２−イルエステル、５−（トリフルオロアセトアミド）ペント−１−エン−３−イルエステル、５−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ペント−１−エン−３−イルエステル、１，３−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）プロパン−２−イルエステル、２，３−ビス（ヘキサデカノイルオキシ）プロピルエステル、４−オキソ−４−（プロパン−２−イルオキシ）−１−（トリフルオロアセトアミド）ブタン−２−イルエステル、１−オキソ−１−（プロパン−２−イルオキシ）−５−（トリフルオロアセトアミド）ペンタン−３−イルエステル、２，２，２−トリフルオロエチルエステル、２，６−ビス（プロパン−２−イルオキシ）フェニルエステル、２−フルオロエチルエステル、２，２−ジフルオロエチルエステル等を含むＣ１−６アルキルエステル、たとえば、メチルエステル、エチルエステル、２−プロピルエステル、フェニルエステル、２−アミノエチルエステル等である。
【００８９】
特に、本発明に係るプロドラッグは形態
【００９０】
【化６】
0006530313.tif 000010
のものであってもよく、
式中、Ｒ１２は形態（Ｒ１３）２Ｎ−のもの又は形態Ｒ１３Ｏ−のものであり、各Ｒ１３は独立して上記で提供された又は以下で示されるプロドラッグの例のいずれかに一致し得る。特に各Ｒ１３は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びアリールオキシから選択されてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びアリールオキシは−ＯＨ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｆ、スルホンアミド部分、及びＣ３−６シクロアルキルから選択される１以上によって任意で置換されてもよく；並びに（Ｒ１３）２Ｎ−におけるＲ１３の一方は−Ｈであってもよく、好ましくは−Ｈである。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
【００９１】
本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、化学合成の従来の方法、たとえば、実施例で記載されるものによって、容易に利用可能な出発物質から出発して調製され得る。本出願で記載される工程のための出発物質は既知であり、市販の化学物質から従来の方法によって容易に調製され得る。
【００９２】
本明細書で記載される反応の最終生成物は従来の技法によって、たとえば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィ等によって単離され得る。
【００９３】
以下では、記載されるのは式（Ｉ）の化合物の考えられる経路の一部である。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、以下で記載されるように調製され得る。化合物の調製工程で使用され得る有用な工程は当業者に知られるであろう。以下の方法は、化合物がどのように調製され得るかに関する非限定例として提供される。
【００９５】
方法Ａ〜Ｃは本発明の化合物の調製を示す。中間体の生成に有用な方法はその後に記載する。
式（Ｉ）の化合物の調製
【００９６】
【化７】
0006530313.tif 000011
【００９７】
方法Ａ
式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＳＯ、アルコール又はテトラヒドロフランのような溶媒とＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨのような塩基の使用によって、室温で、又は数時間まで加熱することによってスキーム１に従って調製され得る。シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
【００９８】
方法Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、水、ＤＭＳＯ、アルコール又はテトラヒドロフランのような溶媒と水性酸の使用によって、室温で、又は数時間まで加熱することによってスキーム１に従って調製され得る。シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
【００９９】
【化８】
0006530313.tif 000012
方法Ｃ
式（Ｉ）の化合物は、トルエン又はテトラヒドロフランのような溶媒と、炭酸セシウム又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基と、Ｐｄ錯体のような触媒と、任意で塩化リチウムのような塩と一酸化炭素の使用によって室温で、又は数時間まで加熱することによって、スキーム２に従ってハロゲン化合物又はトリフラート（Ｘ＝ハロゲン、ＯＴｆ）から調製され得る。シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
式（Ｉ）の化合物の中間体の調製
【０１００】
【化９】
0006530313.tif 000013
方法Ｄ
中間体（ｉ）は、アルコール、ＤＣＥ、ＤＣＭ、水又はトルエンのような溶媒の使用によって、任意で酸又はルイス酸のような触媒を加えて、直交保護された反応部位を任意で含有するアミンとＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３又はＥｔ３ＳｉＨのような還元剤と共に室温で又は数時間まで加熱することにより混合することによってワンポットにて又は段階的な手順によってスキーム３に従って２−ホルミルピリジンから調製され得る。任意で、保護基を取り外してもよく、シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
【０１０１】
【化１０】
0006530313.tif 000014
方法Ｅ
中間体（ｉｉ）は方法Ｄに類似してスキーム４も従って２−ホルミルピリジンから調製され得る。
【０１０２】
【化１１】
0006530313.tif 000015
方法Ｆ
中間体（ｉｖ）は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒と、ヒンダード３級アミンのような塩基と、ＥＤＣＩ又はＤＣＣのような脱水剤とアミンの使用によって、数時間までの時間、室温にて又は室温を上回って混合することによって、スキーム５に従って、Ｒ’が好適な保護基又はＲ１である（ｉｉｉ）から調製される。任意で、前記保護基を取り外してもよく、シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
【０１０３】
【化１２】
0006530313.tif 000016
方法Ｇ
中間体（ｖｉ）は、方法Ｆに類似してスキーム６に従って（ｖ）から調製され得る。
【０１０４】
【化１３】
0006530313.tif 000017
方法Ｈ
中間体（ｖｉｉｉ）は、ジクロロメタンのような溶媒において室温にてトリフルオロ酢酸で数時間処理することによって、Ｒ’が好適な保護基又はＲ１であり、Ｒ”が、たとえば、Ｒ”：ＣＦ３ＣＯの存在下でのＲ”：ｔＢｕの取り外しのように選択的に取り外されてもよい直交保護基である（ｖｉｉ）からスキーム７に従って調製される。シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
【０１０５】
【化１４】
0006530313.tif 000018
方法Ｉ
中間体（ｘ）は、方法Ｈに類似してスキーム８に従って（ｉｘ）から調製され得る。
【０１０６】
【化１５】
0006530313.tif 000019
方法Ｊ
中間体（ｘｉｉ）は、アルコール、ＤＣＥ、ＤＣＭ、水又はトルエンのような溶媒の使用によって、任意で酸又はルイス酸のような触媒を加えて、アミン（Ｒ’：Ｒ１又は好適な保護基）とＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３又はＥｔ３ＳｉＨのような還元剤と共に室温で又は数時間まで加熱することにより混合することによって、ワンポットにて又は段階的な手順によってスキーム９に従ってアルデヒドと中間体（ｘｉ）から調製され得る。任意で、保護基を取り外してもよく、シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
【０１０７】
方法Ｋ
中間体（ｘｉｉ）は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒と、任意で塩基と、たとえば、エポキシド、脂肪族の、アリール基の又はベンジル型の臭化物、塩化物又はスルホネートのような好適な求電子性種の使用によってスキーム９に従って（ｘ）から調製され得る。シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
【０１０８】
【化１６】
0006530313.tif 000020
方法Ｌ
中間体（ｘｉｖ）は方法Ｊに類似してスキーム１０に従って（ｘｉｉｉ）から調製され得る。
【０１０９】
方法Ｍ
中間体（ｘｉｖ）は方法Ｋに類似してスキーム１０に従って（ｘｉｉｉ）から調製され得る。
【０１１０】
【化１７】
0006530313.tif 000021
方法Ｎ
中間体（ｘｖｉ）は、アルコール、ＤＣＥ、ＤＣＭ、水又はトルエンのような溶媒の使用によって、任意で酸又はルイス酸のような触媒を加えて、直交保護された反応部位を任意で含有するアミンとＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３又はＥｔ３ＳｉＨのような還元剤と共に室温で又は数時間まで加熱することにより混合することによってワンポットにて又は段階的な手順によってスキーム１１に従って中間体（ｘｖ）から調製され得る。任意で、保護基を取り外してもよく、シリカゲルクロマトグラフィのような精製方法を必要に応じて採用する。
【０１１１】
【化１８】
0006530313.tif 000022
方法Ｏ
中間体（ｘｖｉｉｉ）は、方法Ｎに類似してスキーム１２に従って中間体（ｘｖｉｉ）から調製され得る。
阻害効果
【０１１２】
本発明者らは驚くべきことに、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物が１以上のＨＤＭＥの活性に対して阻害効果を有することを見いだした。この点で前記１以上のＨＤＭＥは任意のＨＤＭＥであり得るが、好ましくは１以上のＨＤＭＥはＪｍｊＣ（Ｊｕｍｏｎｊｉ）ファミリーから選択され、さらに好ましくは前記１以上のＨＤＭＥはヒトのＪｍｊＣファミリーのＨＤＭＥであり、一層さらに好ましくはＫＤＭ６、ＫＤＭ５、ＫＤＭ４又はＫＤＭ２ファミリーに属するＨＤＭＥである。本発明は、ＨＤＭＥを阻害する方法における本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物にも関する。方法には、式（Ｉ）の化合物に細胞を接触させることが含まれる。関連する実施形態では、方法はさらに、細胞におけるヒストンの脱メチル化を阻害するのに十分な濃度を生じるのに有効な量で化合物が存在すると規定する。
【０１１３】
従って、好ましくは、前記ＨＤＭＥによるヒストン基質の脱メチル化に関するアッセイでは、そのように好まれる式（Ｉ）の化合物は、前記ＨＤＭＥによる前記脱メチル化を低減する、又は好ましくは阻害することが可能である化合物である。前記ヒストン基質は任意のヒストンであってもよいが、好ましくはヒストンＨ３又はその断片であり、さらに好ましいのはＨ３のＫ４、Ｋ９、Ｋ２７又はＫ３６を含む断片である。好ましくは、前記阻害は前記脱メチル化アッセイに関しては式（Ｉ）の前記化合物のＩＣ５０として決定される。
【０１１４】
前記ＨＤＭＥのいずれかによる前記ヒストン基質のいずれかの脱メチル化に関して１μＭの又は１μＭを下回る、さらに好ましくは３００ｎＭ未満の、たとえば、５０ｎＭ未満のような１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する好まれる式（Ｉ）の化合物。従って、少なくとも１つのリジンにてメチル化されたヒストンＨ３の脱メチル化に関して１μＭの又は１μＭを下回る、さらに好ましくは５００ｎＭ未満の、たとえば、５０ｎＭ未満のような１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する非常に好まれる式（Ｉ）の化合物。
【０１１５】
好まれる実施形態では、ＩＣ５０は本明細書では以下の実施例２にて記載されるように決定される。従って、特に好まれるのは、前記ＩＣ５０が本明細書では以下の実施例にて及びその１つにて記載されるように決定される場合、１μＭの又は１μＭを下回る、さらに好ましくは５００ｎＭ未満の、たとえば、５０ｎＭ未満のような１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式（Ｉ）の化合物である。
【０１１６】
特に好まれる式（Ｉ）の化合物は、異種移植モデル（Morton  and  Houghton，Nature  Protocols，2（2）247−250，2007）にて調べた場合、腫瘍サイズの低下及び／又は転移の数の低下につながる化合物である。
医薬組成物
【０１１７】
本発明の態様の１つでは、有効成分としての、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、任意で、１以上の薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又はキャリアとを含む医薬組成物が提供される。式（Ｉ）の化合物は、単回用量又は複数回用量のいずれかにて、単独で又は薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで投与され得る。好適な薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤には不活性の固体希釈剤又は充填剤、無菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。
【０１１８】
医薬組成物は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにて開示されたもののような従来の技法に従って、薬学上許容可能なキャリア又は希釈剤と同様に他の既知の補助剤及び賦形剤と共に製剤化され得る。
【０１１９】
本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物を薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることによって形成される医薬組成物は、たとえば、錠剤、粉剤、トローチ、シロップ、座薬、注射用溶液等のような種々の剤形にて容易に投与することができる。粉剤では、キャリアは、微粉化された有効成分との混合物にあるタルク又はデンプンのような微粉化された固形物である。錠剤では、有効成分は必要な結合特性を有するキャリアと共に好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【０１２０】
医薬組成物は、たとえば、経口経路及び非経口経路（皮下、筋肉内、クモ膜下、静脈内及び皮内を含む）のような好適な経路による投与のために具体的に調製され得る。好まれる経路は治療される対象の全身状態及び年齢、治療される状態の性質、及び選択される有効成分に左右されることが十分に理解されるであろう。
【０１２１】
経口投与のための医薬組成物には、たとえば、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、トローチ、粉剤及び顆粒剤のような固形剤形が含まれる。適宜、それらは腸溶コーティングのようなコーティングと共に調製することができ、又はそれらは、当該技術で周知の方法に従って持続放出若しくは延長放出のような有効成分の制御された放出を提供するように調製することができる。
【０１２２】
錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、たとえば、エタノール、グリセロール、水等のような経口用で非毒性の薬学上許容可能なキャリアと好適に組み合わせられ得る。さらに、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、風味剤及び着色剤も適宜、混合物に添加され得る。好適な結合剤には、たとえば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。潤滑剤には、たとえば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤には、たとえば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。カプセル用の追加の賦形剤にはマクロゴール又は脂質が挙げられる。
【０１２３】
たとえば、錠剤のような固形組成物の調製については、式（Ｉ）の活性化合物を、上述のもののような１以上の賦形剤及び水のような他の医薬希釈剤と混合して式（Ｉ）の化合物の均質な混合物を含有する固形の予備製剤化組成物を作製する。用語「均質な」は、組成物が、たとえば、錠剤又はカプセルのような等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割され得るように組成物全体にわたって式（Ｉ）の化合物が均一に分散されることを意味するように理解される。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の経口投与又は非経口投与のいずれかのための液体組成物には、たとえば、水溶液、シロップ、エリキシル、たとえば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油のような食用油との水性又は油性の懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。水性懸濁液用の好適な分散剤又は懸濁剤には、トラガカントのような合成又は天然のゴム、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、又はポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１２５】
非経口投与用の医薬組成物には、無菌の水性及び非水性の注射用の溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョンと同様に、使用前に無菌の注射用の溶液又は分散液にて再構成するための無菌の粉剤が挙げられる。非経口投与については、ゴマ油又はピーナッツ油、水性のプロピレングリコール、又は無菌の水溶液にて式（Ｉ）の化合物を含有する溶液が採用され得る。そのような水溶液は、必要に応じて好適に緩衝化されるべきであり、十分な生理食塩水又はグルコースによって先ず等張にされる液体希釈剤であるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内の投与に特に好適である。油性の溶液は、関節内、筋肉内及び皮下への注射目的に好適である。
【０１２６】
無菌条件下でのこれら溶液すべての調製は当業者に周知の標準的な薬学技法によって容易に達成される。
【０１２７】
デポー注射用組成物も本発明の範囲内にあるとして熟考される。
【０１２８】
前述の成分に加えて、式（Ｉ）の化合物の組成物は、たとえば、希釈剤、緩衝液、風味剤、着色剤、表面活性剤、増粘剤、保存剤、たとえば、ヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤等のような１以上の追加の成分を含み得る。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の好適な投与量は、患者の年齢及び状態、治療される疾患の重症度、及び主治医に周知の他の因子に左右されるであろう。化合物は、様々な投与スケジュールに従って、たとえば、毎日又は１週間間隔のように間隔を空けて、たとえば、経口で、非経口で又は局所に投与され得る。一般に、単回用量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、最も好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲であろう。化合物は、ボーラス（すなわち、１日用量全体が一気に投与される）として投与されてもよく、又は１日２回以上の分割投与で投与されてもよい。前述の投与範囲に基づく変化は、たとえば、治療される人の体重、年齢及び状態、苦痛の重症度、投与の特定の経路のような既知の検討事項を考慮する普通の技量の内科医によって為され得る。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、単回用量又は複数回用量にて、１以上のさらなる活性物質のみを含む、又は薬学上許容可能なキャリア、希釈剤若しくは賦形剤との組み合わせで１以上のさらなる活性物質を含む医薬組成物にても調製され得る。好適な薬学上許容可能なキャリア、希釈剤及び賦形剤は本明細書では上述のとおりであり、１以上のさらなる活性物質は任意の活性物質であってもよく、又は好ましくは本明細書では以下の節「併用治療」にて記載される活性物質であってもよい。
臨床状態及び化合物の他の用途
【０１３１】
本明細書で定義されるような式（Ｉ）に係る化合物は、ＨＤＭＥ依存性の疾患、障害又は状態を治療するのに有用である。治療には、哺乳類に、好ましくはヒトに、さらに好ましくはＨＤＭＥ依存性疾患を患うヒトに、治療上有効な量の本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれ得る。
【０１３２】
前記ＨＤＭＥは任意のＨＤＭＥであってもよいが、好ましくは本方法のＨＤＭＥは、その全体が参照によって本明細書に組み入れられるＣｌｏｏｓら、Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２２，１１１５−１１４０，２００８にて記載されたようなＪｍｊＣ（Ｊｕｍｏｎｊｉ）ファミリーから選択される。さらに好ましくは前記ＨＤＭＥはヒトＪｍｊＣファミリーのＨＤＭＥである。
【０１３３】
本発明はまた、癌の治療のためのような、ＨＤＭＥ依存性疾患の治療にて使用するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０１３４】
用語「ＨＤＭＥ依存性疾患」によって、ＨＤＭＥの活性を低下させることによって改善される疾患の一部の例又は疾患における高いＨＤＭＥの発現及び／又は活性を特徴とする疾患を意味する。従って、ＨＤＭＥの阻害剤、すなわち、式（Ｉ）の化合物で治療される疾患は、良性腫瘍又は悪性腫瘍を含む増殖性の又は過剰増殖性の疾患、たとえば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳腺、胃（たとえば、胃癌）、卵巣、食道、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、又は消化管の癌、たとえば、結腸癌腫又は結腸直腸腺癌、又は頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、たとえば、乾癬、前立腺肥大、乳癌含む上皮性の新生物を含む新生物、及び白血病から成る群から選択される増殖性又は過剰増殖性の疾患であり得る。
【０１３５】
一実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は１以上の癌の治療で有用である。用語「癌」は、腫瘍性の細胞、たとえば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫等の増殖が原因で生じる癌を指す。特に、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌、（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、腎芽細胞腫、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（孤立性骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（頚癌、前腫瘍子宮頚部異常形成）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ房状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液：血液（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
一実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、急性白血病及び慢性白血病、たとえば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリ−細胞白血病を含む白血病；リンパ腫、たとえば、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ−細胞リンパ腫、ヒトＴ−細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、たとえば、成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）に関連するリンパ腫、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大−細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ−細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児の固形腫瘍、たとえば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、たとえば、頭頸部の癌（たとえば、口腔、咽頭及び食道）、尿生殖器の癌（たとえば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌及び甲状腺癌から成る群から選択される１以上の癌を治療するのに有用である。
【０１３７】
別の非常に好まれる実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は扁平上皮癌の治療に有用である。好ましくは前記扁平上皮癌は、皮膚、口唇、口、食道、膀胱、前立腺、肺、膣及び子宮頚部を含む多数の異なる臓器で生じ得る扁平上皮の癌腫型の癌；神経芽細胞腫、神経膠芽腫、及び他の悪性及び良性の脳腫瘍である脳の癌；乳癌、前立腺癌及び多発性骨髄腫である。
【０１３８】
さらに別の実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、脳腫瘍、頭頸部の癌のような成人の腫瘍（たとえば、口腔、咽頭及び食道）、尿生殖器の癌（たとえば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）及び乳癌の治療に有用である。
【０１３９】
治療として式（Ｉ）の化合物が有用である他の癌の形態は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられるＳｔｅｄｍａｎのＭｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，第２８版，２００５）にて見いだすことができる。
【０１４０】
さらに別の関連する実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物によって治療される疾患は、持続する増殖性又は過剰増殖性の状態、たとえば、血管新生、たとえば、乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、たとえば、ステント誘導の再狭窄；子宮内膜症；ホジキン病；白血病；血管腫；血管線維腫；眼疾患、たとえば、血管新生緑内障；腎疾患、たとえば、糸球体腎炎；悪性腎硬化症；血栓性微小血管症症候群；移植拒絶及び糸球体症；線維性疾患、たとえば、肝臓の肝硬変；メサンギウム細胞−増殖性疾患；神経組織の損傷；血管補装具での使用のためのバルーンカテーテル治療の後の、又は血管開口部を保持するための機械的用具、たとえば、免疫抑制としての、瘢痕のない創傷治癒の助けとしてのステントを挿入した後の血管の再閉塞を抑制すること、並びに加齢性のシミ及び接触性皮膚炎を治療することから選択される。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、細胞の増殖性又は過剰増殖性の病気及び／又は遺伝子発現の調節異常に関連する病気を治療するのに特に有効である医薬組成物にて活性剤として好適である。そのような医薬組成物は、他の薬学上許容可能な賦形剤、キャリア及び希釈剤と共に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を有する。語句「治療上有効な量」は本明細書で使用されるとき、悪性癌細胞、良性腫瘍細胞又は他の増殖性細胞の増殖、又は他のＨＤＭＥ依存性疾患の改善、又は代わりに治癒効果、たとえば、抗腫瘍効果、たとえば、軽減又は好ましくは抑制のような治療効果を達成するために宿主、又は宿主の細胞、組織又は臓器に投与するのに必要な量を指し示す。
【０１４２】
本発明の別の態様は、少なくとも１つのさらなる抗腫瘍化合物との併用で、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の治療上有効な量の少なくとも１つの化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグと、薬学上許容可能な賦形剤、キャリア又は希釈剤とを含む医薬組成物である。
治療の方法
【０１４３】
さらなる態様では、本発明は対象における疾患を治療する方法に関するものであり、前記方法は、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することを含む。疾患は、たとえば、節「ＨＤＭＥ依存性疾患」にて言及されたような、本明細書で言及されるような疾患又は障害であってもよく、化合物は、たとえば、節「医薬組成物」にて言及されたように単独で、又は医薬組成物にて投与されてもよい。
【０１４４】
従って、本発明は薬物として使用するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０１４５】
用語「治療すること」及び「治療」は本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、そのような用語が適用される疾患、障害又は状態、又はそのような疾患、障害又は状態の１以上の症状を覆すこと、緩和すること、その進行を抑制すること、それを防ぐことを指し、症状若しくは合併症の発症を防ぐための、又は症状若しくは合併症を緩和する、又は疾患、状態若しくは障害を排除する式（Ｉ）の化合物の投与を含む。好ましくは、治療は治癒的であり又は改善することである。
【０１４６】
本発明のこの態様の好まれる実施形態では、方法は、対象においてＨＤＭＥ依存性疾患を治療する方法であり、前記方法はそのような治療を必要とする対象に本明細書で定義されるような式（Ｉ）の治療上有効な量の化合物を投与することを含む。ＨＤＭＥ依存性疾患は本明細書では上記で記載されたような任意のＨＤＭＥ依存性疾患であり得る。好ましくはＨＤＭＥ依存性疾患は扁平上皮癌又は上述の癌の状態の他のものである。
【０１４７】
従って、本発明は、たとえば、癌の治療のようなＨＤＭＥ依存性疾患の治療で使用するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０１４８】
さらに、本発明は、ＨＤＭＥ依存性疾患の治療のために医薬組成物を調製するための本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１４９】
ＨＤＭＥ依存性疾患の治療方法の一実施形態では、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、１以上のさらなる活性物質との併用で投与される。活性物質は任意の活性物質であってもよく、好ましくは節「併用治療」にて本明細書では上述されるような活性物質であってもよい。さらに好ましくは、１以上の追加の活性物質は抗増殖剤又は抗腫瘍剤から成る群から選択される。
併用治療
【０１５０】
１以上の他の抗増殖剤又は抗腫瘍剤との併用にて利益を得るために式（Ｉ）の化合物も使用し得る。そのような抗増殖剤には、他のＨＤＭＥ阻害剤、ボルテゾミブ（Ｖａｌｃａｄｅ）及びカルフィルゾミブを含むプロテアソーム阻害剤、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化の過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質キナーゼ又は脂質キナーゼの活性を標的とする／低下させる化合物及びさらに抗血管形成化合物；タンパク質ホスファターゼ又は脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；血管新生抑制性ステロイド；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物反応修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ癌遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、低下させる又は阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモロゾミド（ＴＥＭＯＤ  ＡＬ（Ｒ））；リューコボリン；ＢＣＧ、ＩＬ−２又はＩＦＮ−αのような免疫刺激剤、リツキシマブ又はヘルセプチンのような抗体及び癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
既知の治療過程、たとえば、ホルモンの投与又は腫瘍細胞を損傷させるアプローチ、特に電離放射線との併用で利益を得るために本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物も使用され得る。
【０１５２】
本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物は、たとえば、放射線療法に対して乏しい感度を示す腫瘍の治療を含む、放射線増感剤としても使用され得る。
【０１５３】
用語「併用」によって、１つの投与単位形態での固定された併用、又は式（Ｉ）の化合物と併用相手が同時に独立して投与され得る、若しくは特に併用相手が共同する、たとえば、その併用の相乗効果を示せる時間間隔内で別々に投与され得る併用投与又はその組み合わせの部分のキットを意味する。
【０１５４】
語句「アロマターゼ阻害剤」は本明細書で使用されるとき、エストロゲンの産生、すなわち、アンドロステンジオン及びテストステロンのそれぞれエストロン及びエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。用語には、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタン、及びフォルメスタン、特に、非−ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールが含まれるが、これらに限定されない。エキセメスタンは、たとえば、商品名アロマシンのもとで市販されているような形態で投与することができる。フォルメスタンは、たとえば、商品名レンタロンのもとで市販されているような形態で投与することができる。ファドロゾールは、たとえば、商品名アフェマのもとで市販されているような形態で投与することができる。アナストロゾールは、たとえば、商品名アリミデックスのもとで市販されているような形態で投与することができる。レトロゾールは、たとえば、商品名フェマラ又はフェマールのもとで市販されているような形態で投与することができる。アミノグルテチミドは、たとえば、商品名オリメテンのもとで市販されているような形態で投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の併用は、ホルモン受容体陽性の腫瘍、たとえば、乳癌の治療に有用である。
【０１５５】
用語「抗エストロゲン」は本明細書で使用されるとき、エストロゲン受容体のレベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及びラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。タモキシフェンは、たとえば、商品名ノルバデックスのもとで市販されているような形態で投与することができる。ラロキシフェンは、たとえば、商品名エビスタのもとで市販されているような形態で投与することができる。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号にて開示されたように製剤化することができ、たとえば、商品名ファスロデックスのもとで市販されているような形態で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の併用は、エストロゲン受容体陽性の腫瘍、たとえば、乳癌の治療に有用である。
【０１５６】
用語「抗アンドロゲン」は本明細書で使用されるとき、アンドロゲンホルモンの生物効果を阻害することが可能である任意の物質に関するものであり、たとえば、米国特許第４，６３６，５０５号にて開示されたように製剤化することができるビカルタミド（カソデックス）を含むが、これに限定されない。
【０１５７】
語句「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用されるとき、アバレリクス、ゴセレリン及びゴセレリン酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許第４，１００，２７４号にて開示され、たとえば、商品名ゾラデックスのもとで市販されているような形態で投与することができる。アバレリクスは、たとえば、米国特許第５，８４３，９０１号にて開示されたように製剤化することができる。
【０１５８】
語句「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用されるとき、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカン及びその類似体、９−ニトロカンプトテカン及び高分子カンプトテカン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化合物Ａ）が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、たとえば、商品名カンプトサールのもとで市販されているような形態で投与することができる。トポテカンは、たとえば、商品名ハイカムチンのもとで市販されているような形態で投与することができる。
【０１５９】
語句「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用されるとき、たとえば、ドキソルビシン（リポソーム製剤、たとえば、カエリックスを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシンのようなアントラサイクリン、アントラキノンミトキサントロン及びロソキサントロン、及びポドフィロトキシンエトポシド及びテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは、たとえば、商品名エトポフォスのもとで市販されているような形態で投与することができる。テニポシドは、たとえば、商品名ＶＭ２６−ブリストールもとで市販されているような形態で投与することができる。ドキソルビシンは、たとえば、商品名アドリブラスチン又はアドリアマイシンのもとで市販されているような形態で投与することができる。エピルビシンは、たとえば、商品名ファルモルビシンのもとで市販されているような形態で投与することができる。イダルビシンは、たとえば、商品名ザベドスのもとで市販されているような形態で投与することができる。ミトキサントロンは、たとえば、商品名ノバントロンのもとで市販されているような形態で投与することができる。
【０１６０】
語句「微小管活性剤」は、タキサン、たとえば、パクリタキセル及びドセタキセル、ビンカアルカロイド、たとえば、ビンブラスチン硫酸塩を含むビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩含むビンクリスチン及びビノレルビン、ディスコデルモライド、コヒシン、及びエポチロン及びその誘導体、たとえば、エポチロンＢ又はＤ又はその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定剤、微小管不安定化剤及び微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、たとえば、タキソールで市販されているような形態で投与され得る。ドセタキセルは、たとえば、商品名タキソテレのもとで市販されているような形態で投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、たとえば、商品名ビンブラスチンＲ．Ｐ．のもとで市販されているような形態で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、たとえば、商品名ファルミスチンのもとで市販されているような形態で投与することができる。ディスコデルモライドは、米国特許第５，０１０，０９９号にて開示されたように得ることができる。含まれるのはまた、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許第６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１及びＷＯ  ００／３１２４７にて開示されているエポチロン誘導体である。含まれるのはエポチロンＡ及び／又はＢである。
【０１６１】
語句「アルキル化剤」には、本明細書で使用されるとき、サイクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン又はニトロソ尿素（ＢＣＮＵ又はギアデル）が含まれるが、これらに限定されない。サイクロホスファミドは、たとえば、商品名サイクロスチンのもとで市販されているような形態で投与することができる。イフォスファミドは、たとえば、商品名ホロキサンのもとで市販されているような形態で投与することができる。
【０１６２】
語句「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」又は「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストン脱アセチル化酵素として知られる酵素の部類の少なくとも一例を阻害する化合物に関するものであり、化合物は一般に抗増殖活性を持つ。以前開示されたＨＤＡＣ阻害剤には、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−｛［（２−ヒドロキシエチル）［２−（ｌＨ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−ｌＨ−インドール−３−イル）−エチル）−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミド及び薬学上許容可能なその塩を含む、たとえば、ＷＯ０２／２２５７７にて開示された化合物が挙げられる。それはさらにヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）を含む。他の公的に開示されたＨＤＡＣ阻害剤には、フェニル酪酸ナトリウム、サリドマイド、トリコスタチンＡ及びトラポキシンを含む酪酸及びその誘導体が挙げられる。
【０１６３】
用語「抗腫瘍性代謝拮抗剤」には、５−フルオロウラシル又は−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、たとえば、５−アザシチジン及びデシタビンのようなＤＮＡ脱メチル化剤、メソトレキセート及びエダトレキセート、及びペメトレキセドのような葉酸拮抗剤が含まれるが、これらに限定されない。カペシタビンは、たとえば、商品名ゼローダのもとで市販されているような形態で投与することができる。ゲムシタビンは、たとえば、商品名ゲムザールのもとで市販されているような形態で投与することができる。含まれるのはまた、たとえば、商品名ハーセプチンのもとで市販されているような形態で投与することができるモノクローナル抗体トラスツズマブである。
【０１６４】
語句「プラチン化合物」には、本明細書で使用されるとき、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム及びオキサリプラチンが含まれるが、これらに限定されない。カルボプラチンは、たとえば、商品名カルボプラットのもとで市販されているような形態で投与することができる。オキサリプラチンは、たとえば、商品名エロキサチンのもとで市販されているような形態で投与することができる。
【０１６５】
腫瘍細胞を損傷させるアプローチは、電離放射線のようなアプローチを指す。上記及び以下で言及される語句「電離放射線」は、電磁線（たとえば、Ｘ線及びガンマ線）又は粒子（たとえば、アルファ粒子及びベータ粒子）として生じる電離放射線を意味する。電離放射線は放射線療法にて提供されるが、それに限定されず、当該技術で既知である。たとえば、Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照のこと。
【０１６６】
語句「血管新生抑制性ステロイド」は本明細書で使用されるとき、たとえば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ハイドロコルチゾン、１１−［α］−エピハイドロコルチゾール、コルテキソロン、１７−［α］−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デソキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン及びデキサメタゾンのような、血管新生を阻止する又は阻害する剤を指す。
【０１６７】
他の化学療法剤には、植物アルカロイド、ホルモン剤及びホルモン拮抗剤；生物反応修飾剤、好ましくはリンホカイン又はインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体；又は種々の剤又は他の若しくは未知のメカニズムの作用を持つ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
コード番号、一般名又は商品名によって特定される活性剤の構造は、実際の版の標準的な大要、「メルクインデックス」から又はデータベース、たとえば、パテントインターナショナル（たとえば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から理解され得る。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物との併用で使用することができる上述の化合物は、上記で引用した文書のような当該技術にて記載されたように調製し、投与することができる。
【０１７０】
さらに、本発明の化合物は、少なくとも２つのヒストン脱メチル化酵素のパネルと少なくとも２つの式（Ｉ）の化合物のパネルを利用し、前記式（Ｉ）の各化合物が前記各ヒストン脱メチル化酵素の活性を阻害する程度を測定し、前記化合物によるその阻害に関してヒストン脱メチル化酵素間の類似性の程度を反映する類似性指標を生成することを含む、ヒストン脱メチル化酵素の機能的な及び構造的な類似性を分析する方法にて使用され得る。
【実施例】
【０１７１】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の例
一般的な方法及び材料
以下の表１は本発明に係る化合物の例を示し、その合成で採用され得る経路を示す。化学物質はすべてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋ、Ｏａｋｗｏｏｄ及びＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅから購入した。無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）銘柄だった。反応はすべて無水溶媒を用いて乾燥窒素の雰囲気下で行った。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈの０．２５ｍｍシリカゲル板（６０Å，蛍光測定器）上で実施した薄層クロマトグラフィによって反応をモニターした。スポットはＵＶ光（２５４ｎｍ）のもとで可視化した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰフラッシュ方式又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅ社から入手したシリカゲル６０（粒度：０．０３２−０．０６３ｍｍ）にてフラッシュカラムクロマトグラフィを行った。低分解能ＥＳ（エレクトロスプレー）質量スペクトルは、エレクトロスプレー陽性（ＥＳ＋）又は陰性（ＥＳ−）のイオンモードにてＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｕｌｔｉｍａ質量分光光度計を用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−３００分光光度計にて記録し、内部参照として残留の非重水素化溶媒を用いて較正した。Ｓｐｉｎｗｏｒｋｓバージョン２．５（Ｍａｎｉｔｏｂａ大学、化学部門のＫｉｒｋ  Ｍａｒａｔ博士によって開発された）用いてスペクトルを処理した。分取用ＨＰＬＣは、光ダイオードアレイ検出器、Ｗａｔｅｒｓ６００コントローラ、Ｗａｔｅｒｓ１００ポンプ、及びＷａｔｅｒｓ７１７自動試料採取器を伴ったＷａｔｅｒｓ２９９６にて２５４及び２８０ｎｍでＵＶを検出して行った。流速：１５ｍＬ／分、実行時間：３０分。溶媒：ＴＦＡ（０．１％）の添加を伴った又は伴わない０−１００％（Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ）。使用したカラムはＳｕｐｅｌｃｏ  Ｃ１８、２５ｃｍ×２１．２ｍｍ、粒度は１０μｍだった。
【０１７２】
Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．及びＰａｓｔｏｕｒ，Ｐ．（Ｃｏｍｐｔｅｓ  Ｒｅｎｄｕｓ  ｄｅｓ  Ｓｅａｎｃｅｓ  ｄｅ  ｌ’Ａｃａｄｅｍｉｅ  ｄｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅ  Ｃ：Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  （１９６９），２６８（２），１８２−５）に類似して２−ホルミルピリジン−４−カルボン酸エチルを調製した。
【０１７３】
【表１】
0006530313.tif 000023
0006530313.tif 000024
0006530313.tif 000025
0006530313.tif 000026
0006530313.tif 000027
0006530313.tif 000028
0006530313.tif 000029
0006530313.tif 000030
0006530313.tif 000031
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0006530313.tif 000033
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0006530313.tif 000037
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0006530313.tif 000039
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0006530313.tif 000041
0006530313.tif 000042
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0006530313.tif 000044
0006530313.tif 000045
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0006530313.tif 000051
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0006530313.tif 000070
0006530313.tif 000071
0006530313.tif 000072
【０１７４】
表１の範囲内での説明に役立つ調製は以下のとおりである。
【０１７５】
２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（＃２）
【化１９】
0006530313.tif 000073
基本手順Ａ（エステルの加水分解）
エステル（エチル  ２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ａ））をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。溶媒を真空で取り除いた。水における溶解及びＥｔ２Ｏによる抽出によって後処理した。水性の塩基性層を１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、溶液を乾燥するまで濃縮して無色の固形物として表題の化合物の塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４），δｐｐｍ：８．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ）
Ｓ−ＭＳ：２２４［Ｍ＋１］．
【０１７６】
２−（｛［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（＃１３）
【０１７７】
【化２０】
0006530313.tif 000074
基本手順Ａによってエチル  ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｅ）から調製した。Ｅｔ２Ｏによる固形残留物の粉末化によって後処理を行って白色粉末として表題の化合物の塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，６Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７８】
２−｛［（３−｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボン酸（＃２１）
【０１７９】
【化２１】
0006530313.tif 000075
0006530313.tif 000076
基本手順Ａによってエチル  ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｊ）から調製した。後処理を行って粘性の固形物として表題の化合物の塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．２５（ｍ，８Ｈ），１．８４−２．２５（ｍ，８Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：３２１．４０［Ｍ＋Ｈ］
【０１８０】
２−（｛［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（＃２８）
【０１８１】
【化２２】
0006530313.tif 000077
0006530313.tif 000078
基本手順Ａによってエチル  ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｎ）から調製した。残留物を最少限の水に溶解し、ＤＣＭによる抽出によって後処理した後、リチウム塩として単離した。水性相を乾燥するまで蒸発させて白色固形物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１−２．４（ｍ，８Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：３４０［Ｍ＋１］
【０１８２】
２−（｛［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（＃２９）
【０１８３】
【化２３】
0006530313.tif 000079
２当量のＬｉＯＨ用いて基本手順Ａによってエチル  ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｑ）から調製した。残留物を最少限の水に溶解し、ＤＣＭによる抽出によって後処理した後、リチウム塩として単離した。水性相を乾燥するまで蒸発させて白色固形物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４１１［Ｍ−Ｈ］
【０１８４】
２−（｛［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝（メチル）カルバモイル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（＃４４）
【０１８５】
【化２４】
0006530313.tif 000080
２．５当量のＬｉＯＨを用い、基本手順Ａによってエチル  ２−（｛Ｎ−［（｛４−ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝（メチル）カルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｕ）から調製した。残留物を最少限の水に溶解し、ＤＣＭによる抽出によって後処理した後、リチウム塩として単離した。水性相を乾燥するまで蒸発させて白色固形物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７０ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳ−ＭＳ：４２５［Ｍ＋１］．
【０１８６】
２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミド（＃７５）
【０１８７】
【化２５】
0006530313.tif 000081
基本手順Ｄによってｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（｛４−［（ピリジン−４−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（ｙ）から調製して黄色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，２Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．
ＥＳ−ＭＳ：４８６［Ｍ＋１］
【０１８８】
４−オキソペンタン−２−イル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（＃６２）
【０１８９】
【化２６】
0006530313.tif 000082
基本手順Ｄによって４−オキソペンタン−２−イル  ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ａａ）から調製して無色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，６Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：３９３［Ｍ＋１］
【０１９０】
２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（＃８１）
【０１９１】
【化２７】
0006530313.tif 000083
基本手順Ａによってエチル  ２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレートから調製して黄色の固形物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｑ，２Ｈ），１．５４（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．
ＥＳ−ＭＳ：３０６［Ｍ＋１］
中間体
【０１９２】
エチル  ２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ａ）
基本手順Ｂ（還元的アミノ化）
１，２−ジクロロエタン中のアルデヒド（エチル  ２−ホルミルピリジン−４−カルボキシレート）（１．０当量）とアミン（Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン）（１．０当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（１．０当量）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水性の後処理（ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３）及びカラムクロマトグラフィによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０：１０：１）によって無色の膠状物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ８．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
【０１９３】
エチル  ２−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｂ）
基本手順Ｂによってエチル  ２−ホルミルピリジン−４−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノアセテートから調製した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって黄色の油として表題の化合物を単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），４．３（ｑ，２），３．８（ｓ，２Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），１．４（ｓ，（Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：２９５［Ｍ＋１］
【０１９４】
エチル  ２−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｆ）
基本手順Ｂによってエチル  ２−ホルミルピリジン−４−カルボキシレート及び３−アミノプロパン−１−オールから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：８．７２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）
【０１９５】
エチル  ２−（｛［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｋ）
基本手順Ｂによってエチル  ２−ホルミルピリジン−４−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートから調製した。カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって緑がかった油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：３５０［Ｍ＋１］
【０１９６】
エチル  ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−｛［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝プロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｊ）
基本手順Ｂによってエチル  ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｉ）及び３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンから調製した。カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．７５（ｍ，８Ｈ），１．８６（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）
【０１９７】
エチル  ２−｛［Ｎ−（｛［４−（シクロプロピルアミノ）ブチル］（メチル）カルバモイル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｔ）
基本手順Ｂによってエチル  ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［メチル（４−オキソブチル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｓ）及びシクロプロピルアミンから調製した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって黄色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｓｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，２Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），４．３２（ｓｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．３０（ｍ，８Ｈ），０．５３．０３４（ｍ，４Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４５９［Ｍ＋１］
【０１９８】
エチル  ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｎ）
基本手順Ｂによって３−フェニルプロパナ−ルエチル  ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｍ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｑ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）
【０１９９】
エチル  ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｑ）
基本手順Ｂによって２−メトキシベンズアルデヒド及びエチル  ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｐ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５＆８．７１（２ｄ，１Ｈ；回転異性体），７．９１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．８６（ｍ，２Ｈ），４．９５＆４．７２（２ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．４５（ｑ，２Ｈ），４．３０＆４．０８（２ｓ，２Ｈ；回転異性体），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）
【０２００】
エチル  ２−（｛Ｎ−［（｛４−［ベンジル（シクロプロピル）アミノ］ブチル｝（メチル）カルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｕ）
基本手順Ｂによってベンズアルデヒド及びエチル  ２−｛［Ｎ−（｛［４−（シクロプロピルアミノ）ブチル］（メチル）カルバモイル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｔ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｄｄ，２Ｈ），４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，７Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ）
【０２０１】
エチル  ２−（｛［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ａｃ）
基本手順Ｂによってエチル  ２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート及びアセトアルデヒドから調製して黄色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），１．７７−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）
【０２０２】
エチル  ２−（｛エチル［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ａｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）
【０２０３】
エチル  ２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｃ）
基本手順Ｃ（チオフルオロアセトアミド及び／又はチオフルオロアセテートの形成）
アミン（又はアルコール）（エチル  ２−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｂ））の無水ＤＣＭ溶液にＤＩＰＥＡ（１．５当量）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、無水トリフルオロ酢酸（１．５当量）を一滴ずつ加えた。添加の後、混合物を室温に温め、撹拌を２時間継続した。ＮａＨＣＯ３水溶液によって反応を止めた。水性の後処理を行った表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），（回転異性体）：δ８．７（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｓｓ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），４．８（ｓｓ，２Ｈ），４．３（ｑ，２），４．２（ｓｓ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）
【０２０４】
エチル  ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（トリフルオロアセチル）オキシ］プロピル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｇ）
７当量のＤＩＰＥＡ及び５当量の無水トリフルオロ酢酸を用いて、基本手順Ｃによってエチル  ２−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｆ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），（回転異性体）δ：８．７５（２つの二重項，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．８０（２つの一重項，２Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），３．７０（２つのｔ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）
【０２０５】
エチル  ２−（｛Ｎ−［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｌ）
基本手順Ｃによってエチル  ２−（｛［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｋ）から調製した。反応時間は１２時間。表題の化合物は黄色の油として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），３．６９−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋１］
【０２０６】
２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）酢酸（ｄ）
基本手順Ｄ（ｔｅｒｔ−ブチルエステルからの酸又はｔｅｒｔ−ブトキシカルバメートからのアミン）
エステル（又はカルバメート）（エチル  ２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｃ））をＤＣＭに溶解した後、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭの０．１〜１当量容量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空で溶媒を蒸発させて表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．８８．００（ｍ，２Ｈ），５．４５，４．９９（２ｓ，２Ｈ；回転異性体），４．２０−４．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）
【０２０７】
エチル  ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｍ）
基本手順Ｄによってエチル  ２−（｛Ｎ−［（３Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｌ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋１］
【０２０８】
エチル  ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｐ）
基本手順Ｄによってエチル  ２−（｛Ｎ−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｏ）から調製した。カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ及び１％ＮＨ４ＯＨ）による精製によって茶色の泡状物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），５．００＆４．９０（２ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．４２（ｑ，２Ｈ），４．３２＆４．１２（２ｓ，２Ｈ；回転異性体），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）
【０２０９】
エチル  ２−（｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｅ）
基本手順Ｅ（エステル、アミド及びスルホンアミドの形成）
酸（２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）酢酸（ｄ））（１当量）のＤＭＦ溶液にアミン（ピロリジン）（又はアルコール又はスルホンアミド）（２当量）を加えた。０℃に冷却した後、ＥＤＣ  ＨＣｌ（１．５当量）及びエチル（イミノシアノ酢酸ヒドロキシル（オキシマ；１．５当量）を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。水性の後処理及びカラムクロマトグラフィによる精製によって表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．３０（２セットの一重項＆ｑ，６Ｈ，回転異性体），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）
【０２１０】
エチル  ２−（｛Ｎ−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝カルバモイル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｏ）
基本手順Ｅによってｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート及び２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）酢酸（ｄ）から調製して茶色の泡状物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０＆８．６０（２ｄ，１Ｈ；回転異性体），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．９０＆４．７８（２ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．４２（ｑ，２Ｈ），４．３０＆４．１０（２ｓ，２Ｈ；回転異性体），４．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）
【０２１１】
エチル  ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｒ）
基本手順Ｅによって４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール及び２−（Ｎ−｛［４−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）酢酸（ｄ）から調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋１］
【０２１２】
４−ヒドロキシペンタン−２−イル  ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｚ）
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（ｘ）及びペンタン−２，４−ジオールからの基本手順Ｅ。カラムクロマトグラフィ（１０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって茶色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２０，４．１０（２ｓ，２Ｈ），２．２５（２ｓ，６Ｈ），１．４０（ｍ，１２Ｈ）．，１．２０（ｍ，６Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４９５［Ｍ＋１］
【０２１３】
エチル  ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｉ）
基本手順Ｆ（アルコールのアルデヒド及びケトンへのスワ−ン酸化）
ＤＭＳＯ（４．０当量）をＤＣＭで希釈し、−７８℃に冷却し、塩化オキサリル（２．０当量）加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、アルコール（エチル  ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｈ））のＤＣＭ溶液を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。次いでＥｔ３Ｎ（５．０当量）を加え、混合物をゆっくり室温に温めた。水性の後処理及びカラムクロマトグラフィによって表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），（回転異性体）：δ９．８０（２つの一重項，１Ｈ），８．７０（２つの二重項，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．９０／４．７５（２つの一重項，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９５／３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０（２つのｔ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）．
【０２１４】
エチル  ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［メチル（４−オキソブチル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｓ）
基本手順Ｆによってエチル  ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバモイル］メチル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｒ）から調製した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８５（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．９（ｓｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｓｓ，２Ｈ），４．４３（ｓｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２），３．０１（ｓｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４１８［Ｍ＋１］
【０２１５】
４−オキソペンタン−２−イル  ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ａａ）
基本手順Ｆによって４−ヒドロキシペンタン−２−イル  ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｚ）から調製した。カラムクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって茶色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１５，４．００（２ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｍ，１４Ｈ）．，１．１０（ｍ，６Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：４９３［Ｍ＋１］
【０２１６】
エチル  ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレート（ｖ）
基本手順Ｇ（アミンのＢｏｃ保護）
アミン（エチル  ２−｛［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（＃６５））（１当量）及びＢｏｃ２Ｏ（１．２当量）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解した。ＮａＨＣＯ３固形物（４当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除いた後、ＤＣＭにおける０−１０％のＭｅＯＨの勾配によるカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して黄色の油として表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ）
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（｛４−［（ピリジン−４−イル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（ｙ）
基本手順Ｈ（エステル、アミド及びスルホンアミドの形成）
アミン（ピリジン−４−アミン）（又はアルコール又はスルホンアミド）（１．５当量）と酸（２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（ｘ））（１．０当量）のＤＭＦ溶液にＥｔ３Ｎ（３．０当量）と無水プロパンリン酸（２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。真空でＤＭＦを取り除き、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄して茶色の油として表題の化合物を得た。カラムクロマトグラフィによって精製した又はさらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．５９（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，１２Ｈ）．
【０２１８】
エチル  ２−｛［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド］メチル｝ピリジン−４−カルボキシレート（ｈ）
基本手順Ａによってエチル  ２−［（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［（トリフルオロアセチル）オキシ］プロピル｝アセトアミド）メチル］ピリジン−４−カルボキシレート（ｇ）から調製した。フラッシュクロマトグラフィによって精製して表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），（回転異性体）：δ８．７４（２つのｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）
【０２１９】
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボン酸（ｘ）
基本手順Ａによってエチル  ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）カルバモイル｝メチル）アミノ｝メチル）ピリジン−４−カルボキシレートから調製して黄色の固形物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）
アミン中間体
【０２２０】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛メチル［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］カルバモイル｝エチル］カルバメート
ＴＬＣが完全な反応を示すまで、ＤＭＦにてメチル［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］アミン（１．１当量）と、（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパン酸（１．０当量）と、ＨＡＴＵ（１．２当量）と、ＤＩＰＥＡ（１．４当量）とを含む反応混合物を室温で撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で反応混合物を分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮して表題の化合物を得た。
【０２２１】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］プロパンアミド
ＴＬＣによって出発物質が検出されなくなるまで、水素雰囲気下（４０ＰＳＩ）にてＭｅＯＨ中のベンジル  Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛メチル［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］カルバモイル｝エチル］カルバメートと１０％Ｐｄ／Ｃ（５重量％）との混合物を撹拌した。次いでセライトのパッドを介して混合物を濾過し、濃縮して表題の化合物を得た。
【０２２２】
２−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアセトアミド
基本手順ＥによってＢｏｃ−グリシン及び［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミンから調製した。ＭｅＯＨ中のＨＣｌによるその後の処理によって塩酸塩として表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ（ｂｒ），２Ｈ），１．１１（ｍ，３Ｈ）
アルコール中間体
【０２２３】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）アセトアミド
基本手順Ｉ（トリフルオロアセトアミドの形成）
０℃にて４−アミノブタン−２−オールのＭＴＢＥ溶液にエチル  ２，２，２−トリフルオロアセテートを加えた。混合物を室温にして、窒素のもとで一晩撹拌した。真空で溶媒を蒸発させて無色の油として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ８．０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．２（ｄ，６Ｈ）
【０２２４】
Ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）カルバメート
基本手順Ｇによって４−アミノブタン−２−オールから調製して無色のゴムとして表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：５．０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：２２４［Ｍ＋１］
【０２２５】
４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール
０℃にてｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシブチルカルバメートのＴＨＦ溶液にＬＡＨを加えた。混合物を室温にし、窒素のもとで撹拌しながら３時間７０℃で加熱した。１０％ＮａＯＨ溶液で反応を止めた。水性の後処理によって無色の油として表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：３．９（ｍ，１Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ）
【０２２６】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
基本手順Ｉによって４−（メチルアミノ）ブタン−２−オールから調製して無色の油として表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ）
ＥＳ−ＭＳ：２２０［Ｍ＋１］
【０２２７】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）アセトアミド
基本手順Ｉによって５−アミノペント−１−エン−３−オールから調製して茶色の泡状物として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプロピル）アセトアミド
基本手順Ｉによって３，３−ジエトキシプロパン−１−アミン及びエチル  トリフルオロアセテートから調製してＮ−（３，３−ジエトキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得て、それを２ＭのＨＣｌで処理して表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ）
【０２２９】
トリメチル（｛［１−（プロパン−２−イルオキシ）エテニル］オキシ｝）シラン
−７８℃にてプロパン−２−イル  アセテート（１当量）のＴＨＦ溶液にＬＤＡ（１．１当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ＴＭＳＣｌ（１当量）を加え、室温で温め、１時間撹拌した。ヘキサンによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、濃縮して表題の化合物を得た。
【０２３０】
プロパン−２−イル  ３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロアセトアミド）ペンタノエート
−７８℃にて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソプロピル）アセトアミド（１当量）のＤＣＭ溶液にトリメチル（｛［１−（プロパン−２−イルオキシ）エテニル］オキシ｝）シラン（１当量）及びＴｉＣｌ４（１当量）を加えた。反応混合物を室温で温め、１時間撹拌した。ＤＣＭによって抽出し、水、ブラインによって洗浄し、濃縮して表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）
【０２３１】
プロパン−２−イル  ３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロアセトアミド）ブタノエート
基本手順Ｉによってプロパン−２−イル  ４−アミノ−３−ヒドロキシブタノエートから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）
実施例２：ＩＣ５０値を決定するためのヒストンリジン脱メチル化酵素のαＬＩＳＡアッセイ
【０２３２】
この実施例は、調べた酵素（表２ａ）の試験管内での活性を阻害する本発明の化合物の能力を明らかにする。
【０２３３】
アッセイは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｒｏｙら、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ技術注記：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＃１２，Ａｐｒ．２０１１）によって記載されたプロトコールに類似して行う。結果は表３に見られる。
【０２３４】
一般的な方法
酵素を酵素緩衝液に溶解し、１０分間インキュベートした後、５μＬを酵素緩衝液中の化合物の３％ＤＭＳＯ溶液５μＬに加える。さらに１０分間インキュベートした後、５μＬの基質溶液を加え、所与の時間、反応混合物を室温でインキュベートする。ストックからのエピジェネティック緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＡＬ００８）中にて所与の希釈で懸濁した１０μＬの受容体ビーズを加え、懸濁液を室温での暗所にて６０分間インキュベートした後、エピジェネティック緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６７６０００２）中のストレプトアビジン供与体ビーズの１０μＬ懸濁液（エピジェネティック緩衝液での所与の希釈で）を加える。室温にて暗所でインキュベートした後、プレートを読み取る。反応条件は表２ｂに見られる。
【０２３５】
【表２】
0006530313.tif 000084
0006530313.tif 000085
【０２３６】
基質
ＢＫ９Ｍ３：  ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲ（ＫＭｅ３）ＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱ−ＮＨ２（Ｃａｓｌｏ，デンマーク）
ＢＫ９Ｍ２：  ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲ（ＫＭｅ２）ＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱ−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ  ６４３５９）
ＢＫ９Ｍ１：  ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲ（ＫＭｅ１）ＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱ−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ  ６４３５８）
Ｈ３Ｋ４Ｍ３Ｂ：     Ｈ−ＡＲＴ（Ｋｍｅ３）ＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡ−ＮＨ−ビオチン（Ｃａｓｌｏ，デンマーク）
ＢＫ２７Ｍ３： ビオチン−ＡＴＫＡＡＲ（Ｋｍｅ３）ＳＡＰＡＴＧＧＶＫＫＰＨＲＹ−ＮＨ２？（Ｃａｓｌｏ，デンマーク）
ＢＨ３Ｋ３６Ｍ２：   ＲＫＡＡＰＡＴＧＧＶＫ（Ｍｅ２）ＫＰＨＲＹＲＰＧＴＶＫ−（ビオチン）？（Ａｎａｓｐｅｃ）
【０２３７】
酵素緩衝液：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨは表２ｂを参照）、０．００３％のＴｗｅｅｎ−２０、０．１％のＢＳＡ；５μＭの（ＮＨ４）２Ｆｅ（ＳＯ４）２
【０２３８】
緩衝液Ａ：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨは表２ｂを参照）、０．００３％のＴｗｅｅｎ−２０，０．１％のＢＳＡ
【０２３９】
【表３】
0006530313.tif 000086
0006530313.tif 000087
【０２４０】
【表４】
0006530313.tif 000088
0006530313.tif 000089
0006530313.tif 000090
0006530313.tif 000091
0006530313.tif 000092
0006530313.tif 000093
0006530313.tif 000094
0006530313.tif 000095
0006530313.tif 000096
0006530313.tif 000097
0006530313.tif 000098
0006530313.tif 000099
0006530313.tif 000100
0006530313.tif 000101
0006530313.tif 000102
0006530313.tif 000103
0006530313.tif 000104
0006530313.tif 000105
0006530313.tif 000106
0006530313.tif 000107
0006530313.tif 000108
0006530313.tif 000109
0006530313.tif 000110
0006530313.tif 000111
0006530313.tif 000112
0006530313.tif 000113
0006530313.tif 000114
0006530313.tif 000115
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0006530313.tif 000117
0006530313.tif 000118
0006530313.tif 000119
0006530313.tif 000120
0006530313.tif 000121
0006530313.tif 000122
0006530313.tif 000123
0006530313.tif 000124
0006530313.tif 000125
0006530313.tif 000126
0006530313.tif 000127
0006530313.tif 000128
0006530313.tif 000129
0006530313.tif 000130
0006530313.tif 000131
0006530313.tif 000132
0006530313.tif 000133
実施例３：細胞にてＩＣ５０値を決定するためのヒストンリジン脱メチル化酵素の免疫蛍光アッセイ
【０２４１】
ＩＣ５０値を決定するためのヒストンリジン脱メチル化酵素の免疫蛍光アッセイ、非形質転換細胞
この実施例は、ヒトの骨肉腫癌細胞株におけるＨ３Ｋ４の脱メチル化を阻害する本発明の化合物の能力を明らかにする。
【０２４２】
一般的な方法
Ｕ２ＯＳ細胞を回収し、マルチウェルプレートにて化合物を含有する培地に播いた。使用した培地は５％ＦＢＳ及びｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭだった。化合物と共に細胞をインキュベートした２０時間後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、４％ホルムアルデヒド水溶液で固定することによって回収し、ＰＢＳで２回洗浄した。その後、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を伴ったＰＢＳで室温にて１０分間、細胞を透過化した。０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００と５％ＦＢＳを伴ったＰＢＳで室温にて４５分間、ブロッキングを行った。ブロッキング溶液で１：１０００に希釈したαＨ３Ｋ４ｍｅ３一次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９７５１Ｓ）と共に細胞を４℃にて一晩インキュベートした。一次抗体とのインキュベートの後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ブロッキング溶液中の１：１０００に希釈した二次抗体（Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ５９４ヤギ抗ウサギＩｇＧ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１１０１２）及びＨｏｅｃｈｓｔ２０μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ、３３３４２）と共にインキュベートし、ＰＢＳで３回再び洗浄した。最終的にＰＢＳを加え、ＩＮ  Ｃｅｌｌアナライザ１０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって高処理能力画像解析を行った。表４に見られるＩＣ５０値は細胞におけるＨ３Ｋ４ｍｅ３マークの染色の平均測定値に基づく。
【０２４３】
【表５】
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実施例４：ＥＣ５０値を決定するための細胞増殖アッセイ
【０２４４】
この実施例は、ヒト乳癌細胞株の増殖を阻害する本発明の化合物の能力を明らかにする。
【０２４５】
一般的な方法
黒色９６穴プレートにて５０μｌの培地／ウェル中１２５０個の細胞／ウェルでＭＣＦ７細胞を播いた。細胞を２４時間インキュベートした後、化合物を加えた。完全培地で化合物を希釈し（５０μｌ／ウェル）、２つ組でプレートに加えた。ウェルにおける培地の総容量は１００μｌであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％だった。使用した完全培地は、１０％ＦＢＳ及びｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有するＧｌｕｔａＭＡＸを伴ったＤＭＥＭだった。
【０２４６】
化合物の添加の１２０時間後、プレートを回収し、製造元の推奨に従ってＡＴＰｌｉｔｅ１工程（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６７３９）によって分析した。手短には、１００μｌのＡＴＰｌｉｔｅ溶液を各ウェルに加え、７００ｒｐｍにて２分間、プレートをボルテックスで撹拌し、その後、暗所で２０分間インキュベートし、次いでＥｎＳｐｉｒｅ２３００マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて発光について分析した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６を用いてＥＣ５０値を算出した。結果は表５に見られる。
【０２４７】
【表６】
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実施例５：ＩＣ５０値を決定するためのヒストンリジン脱メチル化酵素の免疫蛍光アッセイ
【０２４８】
この実施例は、特定のヒストンリジン脱メチル化酵素を発現するように形質移入したヒト骨肉腫細胞株における特定のＨ３リジンの脱メチル化を阻害する本発明の化合物の能力を明らかにする。
【０２４９】
一般的な方法
形質転換の２４時間前にＵ２ＯＳ細胞を播いた。製造元によって推奨されるようにＦｕｇｅｎｅＨＤ形質移入試薬によって形質移入を行った。形質移入の６時間後、細胞を回収し、マルチウェルプレートにて化合物を含有する培地に播いた。使用した培地は５％ＦＢＳ及びｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭだった。化合物との細胞のインキュベートの２０時間後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、４％ホルムアルデヒド水溶液で固定することによって回収し、ＰＢＳで２回洗浄した。その後、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を伴ったＰＢＳで室温にて１０分間、細胞を透過化した。０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００と５％ＦＢＳを伴ったＰＢＳで室温にて４５分間、ブロッキングを行った。ブロッキング溶液で１μｇ／ｍｌに希釈した一次抗体と共に４℃で一晩、細胞をインキュベートした。アッセイに使用した一次抗体はＨＡ．１１（Ｃｏｖａｎｃｅ、ＭＭＳ−１０１Ｐ）及び以下の表６で特定されるマークを検出する抗体だった。一次抗体とのインキュベートの後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ブロッキング溶液で１：１０００に希釈した二次抗体（Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ５９４ヤギ抗ウサギＩｇＧ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ１１０１２；Ａｌｅｘａ  ｆｌｏｕｒ４８８ロバ抗マウスＩｇＧ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ２１２０２）及びＨｏｅｃｈｓｔ、２０μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ，３３３４２））と共にインキュベートし、ＰＢＳで３回再び洗浄した。最終的にＰＢＳを加え、ＩＮ  Ｃｅｌｌアナライザ１０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって高処理能力画像解析を行った。ロボットソフトウエアによって個々の細胞を解析し、これらをＨＡ＋（形質移入した細胞）及びＨＡ−（形質移入しなかった細胞）に分けた。以下の表７のＩＣ５０値は形質移入した細胞の以下の表６で特定されるマークの染色の平均測定値に基づいた。
【０２５０】
【表７】
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【０２５１】
【表８】
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【０２５２】
本明細書で、明瞭に指示されない限り、単語「又は」は、状態のたった１つが満たされることを要求するオペレータ「排他的な又は」とは対照的に、言及され状態のいずれか若しくは双方が満たされる場合、真値を公表するオペレータの意味で使用される。単語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」は、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（成ること）」を意味するのではなく、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（包含すること）の意味で使用される。上記で認識された従来の教示はすべて参照によって本明細書に組み入れられる。本明細書における従来公開された文書の認識は、その教示がオーストラリア又は他のどこかで公表日時点で共通する常識であったという承認又は説明であると解釈されるべきではない。
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