(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリブチレンサクシネート、ポリヒドロキシアルカノエート、またはそれらの組合せを含む生分解性ポリマーと、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、またはそれらの組合せを含むハイドロゲルポリマーと、前記生分解性ポリマー及び前記ハイドロゲルポリマーを結合させる架橋剤とをセグメントとして含み、かつ
前記生分解性ポリマーのセグメント及び前記ハイドロゲルポリマーのセグメントが共有結合しており、
前記架橋剤の量がプレポリマー固形分換算で１重量％〜３重量％であり、
前記架橋剤が、０．０１〜４０ｗｔ％のイソシアネート基含量及び０．０１〜１００ｍｇＫＯＨ／ｇの酸価を有する架橋剤またはイソシアネートプレポリマーと、イオンセグメントとを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記生分解性ポリマーのセグメントが、望ましくは生分解可能であってその重量減少率が１０日間で１０ｗｔ％よりも大きく、望ましくは生分解による分解産物が毒性を示さないことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記イオンセグメントが、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸及びホスフィン酸からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
当該組成物が、酸素形成化学物質を含む溶液及び触媒にさらされると、酸素含有フォームを形成することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ハイドロゲルポリマーが、酸素形成化学物質を含む水中で２０パーセント以上の公称水和率を有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記酸素形成化学物質が、過酸化水素であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記触媒が、アルカリ及びアルカリ土類金属並びに遷移金属酸化物からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記アルカリ及びアルカリ土類金属並びに遷移金属酸化物が、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、マンガン及び銀からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ポリカプロラクトン及びポリエチレングリコール、並びに前記ポリカプロラクトン及び前記ポリエチレングリコールを結合させる架橋剤を含み、かつ前記ポリカプロラクトンのセグメント及び前記ポリエチレングリコールのセグメントが共有結合されており、前記架橋剤の量がプレポリマー固形分換算で１重量％〜３重量％であり、
前記架橋剤が、０．０１〜４０ｗｔ％のイソシアネート基含量及び０．０１〜１００ｍｇＫＯＨ／ｇの酸価を有する架橋剤またはイソシアネートプレポリマーと、イオンセグメントとを含むことを特徴とする生分解性酸素含有フォーム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許仮出願第６１／９０９，０３９号（出願日：２０１３年１１月２６日）に基づく優先権を主張する。上記仮出願は、全文を引用することを以って本明細書の一部となす。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、創傷治癒用の酸素の供給に関する。
【０００３】
酸素不足、すなわち低酸素状態は、一般的に、加齢に伴い四肢の血行が悪くなっている人々や糖尿病患者などに見られる。高齢者の皮膚において酸素圧が標準以下の低い状態となっていることは、種々の研究によっても示されてきた。このことは、多くの場合、皮膚の健康状態の悪化や、しわ、乾燥、皮膚の弾力性の低下などの目に見える症状の過剰な存在の原因となる。これらの加齢に関連する作用を遅らせ、皮膚の健康状態を向上させかつ維持するために、化粧品メーカーは、エモリエント、ディープクレンジング、保湿剤など多種多様の成分を含む皮膚用の調合物を長年にわたって発売してきた。直接的に低酸素の問題に取り組むことは、一般的には行われてこなかった。
【０００４】
皮膚への酸素運搬の正常な減少は回復時に有益な結果をもたらし得るが、これに加えて、創傷部への酸素の適用、例えば酸素を含むドレッシング材などによって、創傷治癒を速めることができる。酸素は、非常に反応性が高くかつ不安定であるので、一般的用法のために皮膚及び創傷部に酸素を送達することは、技術的に難易度が高い。この不安定な性質のせいで、高濃度の酸素を家庭用に供することができなかった。しかし、米国特許出願公開第２００６／０１２１１０１号公報（特許文献１）によれば、酸素を過酸化物及び過酸化物分解触媒の形態で供給することが可能である。特許文献１は、皮膚の所定領域に適用されるドレッシング材の使用による無傷皮膚の治療を提供する。ドレッシング材は通常、水性過酸化水素組成物を含む破裂可能な貯蔵部と、過酸化物分解触媒を有するハイドロゲル層とを含む。あいにく過酸化水素から酸素への触媒分解はかなり急速であるので、可能な限り最長時間にわたって酸素が皮膚に押し当てられるように、ドレッシング材は外側に酸素不透過性層を有している。このドレッシング材は、皮膚の小領域に対しては有用であるが、皮膚の広い領域や不規則な形状の領域には明らかに役に立たない。
【０００５】
別法として、米国特許第５，７３６，５８２号明細書（特許文献２）は、ベンゾイル過酸化物に代えて過酸化水素を使用しかつ過酸化水素のための溶媒も含む皮膚治療組成物を提案している。この組成物においては、過酸化水素は、皮膚を損傷するレベル未満にとどまることができ、より高濃度で溶液中にとどまることができる。水とともにジメチルイソソルビドなどの溶媒が効果的であることが教示されている。過酸化物分解触媒は存在しない。残念ながら、酸素の濃度や生成に関するデータが与えられておらず、酸素の解放に必要な時間についても与えられていない。この方法は、酸素不含組成物よりも良いように思われるが、データが欠如しているために、この手法の全体的な有効性について客観的な判断を下すことは困難である。けれども、過酸化物の濃度を考えると、かなりの量の酸素が生成されたのかは疑わしい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１２１１０１号公報
【特許文献２】米国特許第５，７３６，５８２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
創傷治癒を速めるために創傷部に酸素を適用する簡便な方法が必要とされている。そのような方法及び／または製品は、比較的少ない構成要素を有し、かつ特別なドレッシング材や他の厄介な要件を必要とせずに直感的に使用できるものであるべきである。既知の製品と同様に用いることができる製品があれば、消費者に最も受け入れられやすいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、かなりの程度まで上述の問題に対する解決策を見出した。本明細書では、発泡可能でかつ酸素を含有または生成するポリマー材料の組成物の使用について説明する。フォーム材は、生分解可能であってその重量減少率が１０日間で１０ｗｔ％よりも大きいことが望ましく、生分解による分解産物が毒性を示さないことが望ましい。
【０００９】
本発明の組成物は、生分解性ポリマー、例えば、限定されるものではないが、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリブチレンサクシネート、ポリヒドロキシアルカノエート、及びそれらの混合物と、ポリマーハイドロゲル、例えば、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、及びそれらの混合物とを含み、かつ生分解性ポリマーのセグメント及びハイドロゲルポリマーのセグメントが共有結合されている。本発明の組成物は、生分解性ポリマーマトリックス及びハイドロゲルポリマーマトリックスを結合させる架橋剤を上記２つのプレポリマーと混合させることにより製造される。第１のプレポリマーは、末端にイソシアネート基を有するポリカプロラクトン（ＣＡＰＡ）、第２のプレポリマーは、末端にヒドロキシ基を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。架橋剤は、市販の脂肪族イソシアネート架橋剤であり得る。
【００１０】
本発明の組成物は、酸素形成化学物質、例えば、過酸化水素及び触媒を含む溶液にさらされると、酸素含有フォームを形成する。触媒は、アルカリ及びアルカリ土類金属並びに遷移金属酸化物から選択することができる。酸素含有フォームは酸素を保持しており、この酸素は、例えば創傷部に送達されて創傷治癒を助ける。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ポリ（エチレングリコール）−ｂｌｏｃｋ−ポリ（ε−カプロラクトン）の構造式を示す図である。
【図２】ポリ（エチレングリコール）−ｂｌｏｃｋ−ポリラクチドの構造式を示す図である。
【図３】ポリ３−ヒドロキシ酪酸の構造式を示す図である。
【図４】ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコライド）の構造式を示す図である。
【図５】ポリ（セバシン酸）の構造式を示す図である。
【図６】ポリホスファゼンの構造式を示す図である。
【図７】カプロラクトンジオールの構造式を示す図である。
【図８】ＯＨ官能性プレポリマーの理想的な構造式を示す図である。
【図９】ＮＣＯプレポリマーの構造式を示す図である。
【図１０】カプロラクトントリオール架橋剤の構造式を示す図である。
【図１１】ポリ（ラクチドジオール）の構造式を示す図である。
【図１２】ポリ（エチレングリコール）の構造式を示す図である。
【図１３】炭酸トリメチレン（１，３−ジオキサン−２−オン）の構造式を示す図である。
【図１４】カプロラクトンの構造式を示す図である。
【図１５】ヒドロキシ酪酸グリセロールエステルの構造式を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ここで、本発明の１つ以上の実施形態、本発明の実施例を詳細に参照する。本発明の実施例は図面に示されている。各例及び実施形態は、本発明の例として与えられているものであって、本発明を限定する意図はない。例えば、１つの実施形態の一部として図示または説明されている構成要素を別の実施形態とともに用いてさらなる実施形態を生み出すことができる。本発明は、本発明の範囲及び趣旨に含まれるこれら及び他の変更形態及び変形形態を含むものである。
【００１３】
本願出願人は、６つの個別のポリマーセグメントを合成し、それらを共有結合させて所望のポリマーマトリックスを形成した。ポリエチレングリコール系マトリックス及びポリカプロラクトン系マトリックスが各々生分解の目標を達成したことを、生分解アッセイにより確認した。酸素濃度分析は、フォーム材が２４時間以内に２５ｐｐｍの酸素を送達させたことを示唆するものであった。
【００１４】
本願出願人は、ハイドロコロイド（グアーガム及びポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されるものではない）を添加することによって、ポリマーマトリックスに対するフォーム形成能力を向上させた。改良されたフォーム形成調合物から得られたフォーム材の酸素濃度分析からも、２５ｐｐｍの酸素が含まれることが判明した。
【００１５】
本願出願人は、文献に報告された構造活性相関の詳細にわたる理解に基づき、ポリマーマトリックスについての生分解性及び生体適合性基準に適合し得るであろう最善の生分解性ポリマーセグメントを選択した。これらは、図１に示す構造を有するポリ（エチレングリコール）−ｂｌｏｃｋ−ポリ（ε−カプロラクトン）、図２のポリ（エチレングリコール）−ｂｌｏｃｋ−ポリラクチド、図３のポリ３−ヒドロキシ酪酸、図４のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコライド）、図５のポリ（セバシン酸）、図６のポリホスファゼンである。
【００１６】
最も重要な基準の１つは、生分解性ポリマーマトリックスが触媒を保持する能力を有しかつ２０重量パーセントの過酸化水素を含む混合液中で膨潤することである。過酸化物膨潤ポリマーは、高温（＞６０℃）に暴露されたときに、過酸化物（過酸化水素）を分解し、それにもかかわらず、結果として得られたフォーム材において放出された酸素を保持する。さらに、フォーム材は、十分に湿らされたときに酸素を送達する。
【００１７】
上記の要件を満たすために、合成生分解性ポリマーマトリックスは、少なくとも２つのポリマーセグメントを含むものとし、ここで、第１のポリマーセグメントは生分解性を提供し、第２のポリマーセグメントは、フォーム形成能力を提供するとともに生分解性を高めるものとする。構造物性関係を検討して理解することで、本願出願人は、有力候補ポリマーを概念化して表１にまとめた。
【００１８】
0006527876.tif 000002
【００１９】
上表１に示したポリマー前駆体及びアイオノマーは、ポリマーマトリックスに生分解性及びフォーム形成能力を与える。両者を互いに共有結合させることにより、２０％過酸化水素溶液中で膨潤可能な生分解性ポリマーマトリックスを形成することができた。本願出願人は、原理証明の実証のために、イソシアネート前駆体を用いて、セグメント化された生分解性ポリマーを結合させた。テストプランの詳細を以下に示す。
【００２０】
カプロラクトン系ウレタンのワークプラン
【００２１】
Ａ．カテゴリー：熱可塑性または熱硬化性樹脂
【００２２】
材料：
カプロラクトンジオール，図７，例えばパーストープ社（PERSTORP）製ＣＡＰＡ  ２０５４、パーストープ社製ＣＡＰＡ  ２２０５。
ＯＨ官能性プレポリマー，図８，理想的な構造式の例。
ＮＣＯプレポリマー，図９。
カプロラクトントリオール架橋剤，図１０，例えばパーストープ社製ＣＡＰＡ  ３０３１。
【００２３】
変数：
１）カプロラクトンジオール分子量
ａ）ＣＡＰＡ  ２０５４（５５０ＭＷ）
ｉ）ジオールの９０ｗｔ％
ｉｉ）ジオールの７５ｗｔ％
ｉｉｉ）ジオールの５０ｗｔ％
ｂ）ＣＡＰＡ  ２２０５（２０００ＭＷ）
ｉ）ジオールの９０ｗｔ％
ｉｉ）ジオールの７５ｗｔ％
ｉｉｉ）ジオールの５０ｗｔ％
２）カルボン酸官能性ウレタンジオールの投入量
ｉ）ジオールの１０ｗｔ％
ｉｉ）ジオールの２５ｗｔ％
ｉｉｉ）ジオールの５０ｗｔ％
３）架橋剤濃度
ａ）ＣＡＰＡ  ３０３１（３００ＭＷ）
ｉ）固形分換算５ｗｔ％
ｉｉ）固形分換算１０ｗｔ％
ｉｉｉ）固形分換算１５ｗｔ％
他の選択肢：
ｂ）１，１，１−トリスヒドロキシメチルプロパン（ＴＭＰ）
ｃ）ポリアスパラギン酸生分解性架橋剤
【００２４】
一定：
１）ＮＣＯプレポリマー
２）イソシアネート基対ヒドロキシ基の比率１．１／１
３）溶媒ＮＭＰ
４）硬化温度及び湿度
【００２５】
0006527876.tif 000003
【００２６】
ポリラクチドジオール系ウレタンのワークプラン
【００２７】
Ｂ．カテゴリー：熱可塑性樹脂
【００２８】
材料：
ポリ（ラクチドジオール），図１１。
ＯＨ官能性プレポリマー，図８，理想的な構造式の例。
ＮＣＯプレポリマー，図９。
【００２９】
変数：
１）ポリ（ラクチドジオール）
ｉ）ジオールの９０ｗｔ％
ｉｉ）ジオールの７５ｗｔ％
ｉｉｉ）ジオールの５０ｗｔ％
２）カルボン酸官能性ウレタンジオールの投入量
ｉ）ジオールの１０ｗｔ％
ｉｉ）ジオールの２５ｗｔ％
ｉｉｉ）ジオールの５０ｗｔ％
【００３０】
一定：
１）ＮＣＯプレポリマー
２）イソシアネート基対ヒドロキシ基の比率１．１／１
３）溶媒ＮＭＰ
４）温度及び湿度
【００３１】
0006527876.tif 000004
【００３２】
ポリ（エチレングリコール）系ウレタンのワークプラン
【００３３】
Ｃ．カテゴリー：熱可塑性または熱硬化性樹脂
【００３４】
材料：
ポリ（エチレングリコール），図１２，アルドリッチ社（Aldrich）製６００ＭＷ，アルドリッチ社製２０００ＭＷ。
ＯＨ官能性プレポリマー，図８，理想的な構造式の例。
ＮＣＯプレポリマー，図９。
カプロラクトントリオール架橋剤，図１０，例えば、パーストープ社製ＣＡＰＡ  ３０３１。
【００３５】
変数：
１）ポリ（エチレングリコール）分子量
ａ）ＰＥＧ（６００ＭＷ）
ｉ）ジオールの９０ｗｔ％
ｉｉ）ジオールの７５ｗｔ％
ｉｉｉ）ジオールの５０ｗｔ％
ｂ）ＰＥＧ（２０００ＭＷ）
ｉ）ジオールの９０ｗｔ％
ｉｉ）ジオールの７５ｗｔ％
ｉｉｉ）ジオールの５０ｗｔ％
２）カルボン酸官能性ウレタンジオールの投入量
ａ）ジオールの１０ｗｔ％
ｂ）ジオールの２５ｗｔ％
ｃ）ジオールの５０ｗｔ％
３）架橋剤濃度
ａ）ＣＡＰＡ  ３０３１（３００ＭＷ）
ｉ）固形分換算５ｗｔ％
ｉｉ）固形分換算１０ｗｔ％
ｉｉｉ）固形分換算１５ｗｔ％
他の選択肢：
ｂ）１，１，１−トリスヒドロキシメチルプロパン（ＴＭＰ）
ｃ）ポリアスパラギン酸
【００３６】
一定：
１）ＮＣＯプレポリマー
２）イソシアネート基対ヒドロキシ基の比率１．１／１
３）溶媒ＮＭＰ
４）硬化温度及び湿度
【００３７】
0006527876.tif 000005
【００３８】
開環重合により得られる生分解性ハイドロゲル
【００３９】
Ｄ．カテゴリー：熱可塑性樹脂（開環重合）
【００４０】
材料：
炭酸トリメチレン（１，３−ジオキサン−２−オン），図１３。
カプロラクトン，図１４。
ヒドロキシ酪酸グリセロールエステル，図１５。
【００４１】
実験：２−エチルヘキサン酸スズ（ｉｉ）（触媒）を用いた、ＴＭＣまたはＣＬとジメチロールプロピオン酸（ＤＭＰＡ）との開環重合
【００４２】
変数：
１）ＴＭＣ
２）ＣＬ
３）ＤＭＰＡ
【００４３】
一定：
１）触媒濃度
２）溶媒
３）温度
４）重合時間
【００４４】
ヒドロキシ酪酸系ウレタンのワークプラン
【００４５】
Ｅ．カテゴリー：熱可塑性樹脂
【００４６】
材料：
ヒドロキシ酪酸グリセロールエステル，図１５。
ＯＨ官能性プレポリマー，図８，理想的な構造式の例。
ＮＣＯプレポリマー，図９。
カプロラクトントリオール架橋剤，図１０，例えば、パーストープ社製ＣＡＰＡ  ３０３１。
【００４７】
変数：
１）ヒドロキシ酪酸グリコールエステル
ｉ）ジオールの９０ｗｔ％
ｉｉ）ジオールの７５ｗｔ％
ｉｉｉ）ジオールの５０ｗｔ％
２）カルボン酸官能性ウレタンジオールの投入量
ｉ）ジオールの１０ｗｔ％
ｉｉ）ジオールの２５ｗｔ％
ｉｉｉ）ジオールの５０ｗｔ％
ｉｖ）
【００４８】
一定：
１．ＮＣＯプレポリマー
２．イソシアネート基対ヒドロキシ基の比率１．１／１
３．溶媒ＮＭＰ
４．硬化温度及び湿度
【００４９】
0006527876.tif 000006
【００５０】
カプロラクトンポリオール（ＣＡＰＡ）及び酸官能性プレポリマーを０．５ｗｔ％の炭酸ナトリウムと混合させ、市販のイソシアネートプレポリマーと反応させることによって生分解性ポリマー組成物（表２）を生成した。試料を２０ｗｔ％の過酸化水素に浸し、５０℃の温度に２時間暴露することによって、酸素含有ポリマーフォームを得た。ポリマーマトリックスは、過酸化水素中で膨潤せず、最終的に発泡しなかったことが観察された。本願出願人は、このことが、ポリマー骨格のアイオノマー濃度がハイドロゲルマトリックスを生じさせるのに十分ではなかったことに起因するのではないかと考える。本願出願人は、アイオノマー濃度を高めるかまたはＣＡＰＡセグメントの分子量を小さくするかのいずれかによって、この難題に対処することができた。
【００５１】
0006527876.tif 000007
【００５２】
このポリマーマトリックスの生分解分析を行ったところ、１０日後に１０％超の重量減少を示した（図２）。アイオノマー濃度が高いほど生分解性の速度が高まるのを見ることは興味深いことであった。このアイオノマー濃度の上昇は、生分解をより助長する環境を作る水和部位の数を増加させた。ＣＡＰＡ分子量の増加は、生分解速度に影響を及ぼさなかった。分子量が大きければ大きいほど、１モル当たりの加水分解繰り返し単位が大きくなり、したがって低分子量ＣＡＰＡセグメントと比較して生分解性が高くなると期待されるであろう。本願出願人は、ポリマーマトリックスの架橋密度がこれらの分子量効果を相殺するのに十分高かったと考える。
【００５３】
ポリエチレングリコール及び酸官能化プレポリマーから得られるポリマーマトリックス
【００５４】
図３に示すスキームに従って、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）セグメントを含む生分解性ポリマーを合成した。このポリマーマトリックスの合成及びキャラクタリゼーションの詳細は、以下のとおりである。
【００５５】
（１）５０％ＰＥＧ（２０００ＭＷ）／５０％酸官能性前駆体
熱電対、水冷コンデンサ、オーバヘッドスターラ、パージ用アルゴン注入口、マントルヒータを取り付け、滴下ロートを装着した５００ｍＬ丸底フラスコ内において、カルボン酸ウレタンジオール５３４２４−６−１０（２０．４グラム）及びポリエチレングリコールジオール（１０．００グラム）を入れ、その後それをメチルエチルケトン（２３．４グラム）に浸す。混合液をアルゴンパージ下で混合しながら６０℃まで徐々に加熱する。反応器内にジブチルスズジラウレート（０．０１０２グラム）を入れる。滴下ロートにイソホロンジイソシアネート「ＩＰＤＩ」（３．１０グラム）を充填する。その後、ＩＰＤＩの滴下を開始し、約１時間後に終了するように滴下を制御する。
【００５６】
（２）７５％ＰＥＧ（２０００ＭＷ）／２５％酸官能性前駆体
熱電対、水冷コンデンサ、オーバヘッドスターラ、パージ用アルゴン注入口、マントルヒータを取り付け、滴下ロートを装着した５００ｍＬ丸底フラスコ内において、カルボン酸ウレタンジオール５３４２４−６−１０（２０．６０グラム）及びポリエチレングリコールジオール（３０．００グラム）を入れ、その後それをメチルエチルケトン（４４．５０グラム）に浸す。混合液をアルゴンパージ下で混合しながら６０℃まで徐々に加熱する。反応器内にジブチルスズジラウレート（０．００４８グラム）を入れる。滴下ロートにイソホロンジイソシアネート「ＩＰＤＩ」（５．１０グラム）を充填する。その後、ＩＰＤＩの滴下を開始し、約１時間後に終了するように滴下を制御する。
【００５７】
（３）５０％ＰＥＧ（６００ＭＷ）／５０％酸官能性前駆体
熱電対、水冷コンデンサ、オーバヘッドスターラ、パージ用アルゴン注入口、マントルヒータを取り付け、滴下ロートを装着した５００ｍＬ丸底フラスコ内において、カルボン酸ウレタンジオール５３４２４−６−１０（２０．４０グラム）及びポリエチレングリコールジオール（１０．０１グラム）を入れ、その後それをメチルエチルケトン（２７．１グラム）に浸す。混合液をアルゴンパージ下で混合しながら６０℃まで徐々に加熱する。反応器内にジブチルスズジラウレート（０．００６９グラム）を入れる。滴下ロートにイソホロンジイソシアネート「ＩＰＤＩ」（７．３０グラム）を充填する。その後、ＩＰＤＩの滴下を開始し、約１時間後に終了するように滴下を制御する。
【００５８】
（４）７５％ＰＥＧ（６００ＭＷ）／２５％酸官能性前駆体
熱電対、水冷コンデンサ、オーバヘッドスターラ、パージ用アルゴン注入口、マントルヒータを取り付け、滴下ロートを装着した５００ｍＬ丸底フラスコ内において、カルボン酸ウレタンジオール５３４２４−６−１０（２０．５０グラム）及びポリエチレングリコールジオール（１０．２１グラム）を入れ、その後それをメチルエチルケトン（３０．３５グラム）に浸す。混合液をアルゴンパージ下で混合しながら６０℃まで徐々に加熱する。反応器内にジブチルスズジラウレート（０．０１０１グラム）を入れる。滴下ロートにイソホロンジイソシアネート「ＩＰＤＩ」（１０グラム）を充填する。その後、ＩＰＤＩの滴下を開始し、約１時間後に終了するように滴下を制御する。
【００５９】
（５）過酸化物膨潤手順
１）各試料を秤量する。
２）蒸留水で３０％希釈することによって２０％の過酸化水素溶液を調製する。
３）試料が浸かるように十分な過酸化水素をビーカーに注ぐ。
４）間隔をおいて試料を取り出し、ブロットドライし、重量を記録する。
５）水和率を計算する。
【００６０】
ポリエチレングリコール系ウレタンは、ＣＡＰＡウレタンよりも速く水和した。ＰＥＧ分子量とともに水和速度が増加して架橋剤濃度が低下する明瞭な傾向があった。
【００６１】
（６）膨潤手順による寸法の変化
１）各試料を３／４インチ（１．９０５ｃｍ）径の丸型試料用ポンチで切断する。
２）蒸留水で３０％希釈することによって２０％の過酸化水素溶液を調製する。
３）試料が浸かるように十分な過酸化水素をビーカーに注ぐ。
４）間隔をおいて試料を取り出し、ブロットドライし、径を記録する。
５）膨潤率の変化を計算する。
【００６２】
複数のＰＥＧ系試料について最終寸法の増加を２時間の水和率と比較した。最も水和した試料は、過酸化物中で最も膨潤することになる。このことは当然であり、水和データの妥当性を確認するのに役立つ。
【００６３】
ＰＥＧジオール及び酸官能化プレポリマーを０．５ｗｔ％の炭酸ナトリウムと混合し、イソシアネートプレポリマーと反応させることにより、生分解性ポリマー組成物を生成した。得られたポリマーマトリックスはかなり膨潤し（表３）、ＰＥＧセグメントの分子量の増加に伴って水和速度が増加した。これらのポリマーは水和速度が速かったので、ハイドロゲル状態におけるそれらの機械的性質は不十分であった。これは、ポリマーの親水性を最適化し、ポリマーの架橋密度を増加させることによって、容易に向上させることができると本願出願人は考える。熱に暴露された膨潤ポリマーは発泡しなかった。本願出願人は、膨潤ポリマーマトリックス中に存在する炭酸ナトリウムが高温で過酸化水素を分解し、酸素を放出することによって、ポリマーマトリックスの発泡をもたらすことになると予期していたので、発泡しなかったことは驚くべきことであった。
【００６４】
本願出願人は、酸系アイオノマーが触媒（炭酸ナトリウム）を中和させたか（このことは過酸化水素を分解して酸素を形成するために必要である）、あるいはイソシアネート前駆体が炭酸塩と反応したかのいずれかであると推測する。この仮説を検証するために、以下のように、結果として得られたポリマーマトリックス中の炭酸ナトリウム濃度を分析し、炭酸ナトリウムの初期理論的投入量と比較した。
【００６５】
炭酸ナトリウムの滴定
【００６６】
ウレタン中の残留イソシアネートと炭酸ナトリウムの干渉を評価するために、滴定を行った。１％の架橋剤を含むＣＡＰＡ−ＰＥＧハイブリッドウレタンを、９．０９％の炭酸ナトリウムを加えて調合した。試料を硬化させ、質量既知の小片に切り分けた。これらの小片及び純炭酸ナトリウム粉末をＨＣｌで滴定し、炭酸ナトリウムを中和させた。本方法は、試料を約３〜４ｇ量り、マグネチックスターラを備えた三角フラスコ内に入れ、３０ｍＬのトルエンに溶解させるステップと、フラスコに栓をし、マグネチックスターラ上に固定して１０分間反応を進めさせるステップとを含む。２０ｍＬのメタノールを入れ、ＨＣｌでｐＨ４になるまで滴定する。３回繰り返して結果を平均した。各標準偏差は重なり合い、それゆえ、イソシアネートが触媒に干渉されないことを示唆している。
【００６７】
ティトリーノ自動滴定装置
・滴定剤：メタノールに溶かしたＨＣｌ＝１ｍｏｌ／Ｌ
・溶媒：トルエン及びメタノール
・スイングアウトタイプのマグネチックスターラ
・交換装置
・ソルボトロード電極
【００６８】
方法：参考文献メトローム・アプリケーション・ブリテン（MetroOhm application bulletin）Ｎｏ．２００／２  ｅ
【００６９】
しかしながら、本願出願人は、炭酸ナトリウムと酸含有アイオノマーとの中和のためにも、イソシアネートプレポリマーと反応させることによっても、説得力のある証拠を見つけることができなかった。
【００７０】
0006527876.tif 000008
【００７１】
ＰＥＧ系ポリマーは、１０日後に約２０％の重量減少を示した。ＣＡＰＡ系ポリマーに見られるように、ＰＥＧ系ポリマーの生分解性の速度は、ＰＥＧセグメントの親水性濃度の上昇とともに増加した。全体的に見て、ＰＥＧ系ポリマーはＣＡＰＡ系ポリマーと比較してより高い生分解速度を示した。
【００７２】
カプロラクトンポリオール及びポリエチレングリコールから得られるポリマーマトリックス
【００７３】
ＣＡＰＡ及びＰＥＧセグメントを含むセグメント化コポリマーは、独自のものであり、市販されていない。ＣＡＰＡ及びＰＥＧセグメントの両者を含むポリマーマトリックスを形成するために、ＣＡＰＡ系イソシアネート前駆体及びＰＥＧ系ヒドロキシ前駆体を個々に合成し、共に反応させることにより、セグメント化された生分解性マトリックスが得られた。代表的な調合物を表４に示す。合成の詳細は、次のとおりである。
【００７４】
ＣＡＰＡ及びＰＥＧセグメント由来のポリマーマトリックスの合成及びキャラクタリゼーションの詳細
【００７５】
ＰＥＧ系ヒドロキシ前駆体（ＰＥＧ−ＩＰＤＩ−ＰＥＧ）
５３４２４−４３−３４の方法：
熱電対、水冷コンデンサ、オーバヘッドスターラ、パージ用アルゴン注入口、マントルヒータを取り付け、滴下ロートを装着した２５０ｍＬ丸底フラスコ内において、ポリ（エチレングリコール）（２，０００ＭＷ  ７５．００グラム）を入れ、それをメチルエチルケトン「ＭＥＫ」（６５．００グラム）、ジブチルスズジラウレート（０．０８９８グラム）に浸し、その後ＭＥＫ（５．３６グラム）に浸す。混合液をアルゴンパージ下で固形分が溶解するまで混合しながら６０℃まで徐々に加熱する。滴下ロートにイソホロンジイソシアネート「ＩＰＤＩ」（４０．４グラム）を充填する。その後、ＩＰＤＩの滴下を開始し、１時間後に滴下を終了する。追加のＭＥＫ（２５．０２グラム）に浸す。反応を許容して６０℃でさらに１時間混合する。ヒータを止めて、一晩中混合しながら室温まで冷却する。
【００７６】
ＣＡＰＡ系イソシアネート前駆体（ＩＰＤＩ−ＣＡＰＡ−ＩＰＤＩ）
５３４２４−４２−３４の方法：
熱電対、水冷コンデンサ、オーバヘッドスターラ、パージ用アルゴン注入口、マントルヒータを取り付け、滴下ロートを装着した２５０ｍＬ丸底フラスコ内において、カプロラクトンジオール（５５０ＭＷ  ５０．２４グラム）、ジブチルスズジラウレート（０．０９３１グラム）を入れ、その後メチルエチルケトン「ＭＥＫ」（６５グラム）に浸す。混合液をアルゴンパージ下で固形分が溶解するまで混合しながら６０℃まで徐々に加熱する。滴下ロートにイソホロンジイソシアネート「ＩＰＤＩ」（４０．４グラム）を充填する。その後、ＩＰＤＩの滴下を開始し、１時間後に滴下を終了する。追加のＭＥＫ（２５．０２グラム）に浸す。反応を許容して６０℃でさらに１時間混合する。ヒータを止めて、一晩中混合しながら室温まで冷却する。
【００７７】
ＣＡＰＡ及びＰＥＧのハイブリッドウレタン調合物
５３４２４−７４−２０の方法：
熱電対、水冷コンデンサ、オーバヘッドスターラ、パージ用アルゴン注入口、マントルヒータを取り付け、滴下ロートを装着した１Ｌ反応器内において、ＣＡＰＡ系イソシアネート前駆体（２００．０５グラム）、ジブチルスズジラウレート（０．５１グラム）を入れ、その後それをメチルエチルケトン「ＭＥＫ」（２５１．７６グラム）に浸す。ＰＥＧ系ヒドロキシ前駆体（２９９．９５グラム）を入れ、ＭＥＫ（２５５．３７グラム）に浸す。混合液をアルゴンパージ下で混合しながら６０℃まで徐々に加熱する。反応を許容して６０℃で１時間混合する。ヒータを止めて、一晩中混合しながら室温まで冷却する。溶液は、非常に粘性が高いものになる。トロネートＨＤＴ（２．５グラム）を入れ、その後に追加のＭＥＫ（１０２．０２グラム）が続く。必要に応じて触媒を加えて調合する。
【００７８】
過酸化物膨潤手順
１）各試料を秤量する。
２）蒸留水で３０％希釈することによって２０％の過酸化水素溶液を調製する。
３）試料が浸かるように十分な過酸化水素をビーカーに注ぐ。
４）間隔をおいて試料を取り出し、ブロットドライし、重量を記録する。
５）水和率を計算する。
【００７９】
ＣＡＰＡ／ＰＥＧハイブリッド調合物に対する水和時間の相関
【００８０】
一連のＣＡＰＡ／ＰＥＧハイブリッド調合物を、イソシアネート及びヒドロキシ前駆体の重量比を様々に異ならせて、具体的には２０／８０、４０／６０及び６０／４０の比率で調製した。これらの調合物は、イソシアネート基／ヒドロキシ基の当量比に相当する。それらの５０％水和までの時間を計算し、それぞれのイソシアネート基対ヒドロキシ基の当量比と比較した。観察された傾向は、調合物中のポリエチレングリコールが多ければ多いほど水和が速いことを示唆していた。
【００８１】
0006527876.tif 000009
【００８２】
ＣＡＰＡ及びＰＥＧ系のポリマーマトリックスは、２０％過酸化水素溶液中で膨潤し、熱暴露後に良好なフォーム形成能力を示した。これらのフォーム材の酸素分析及びその結果を表５に示す。
【００８３】
0006527876.tif 000010
【００８４】
全酸素運搬は２４時間にわたって２５ｐｐｍ程度であることが観察された。フォーム試料は、連続気泡を有することができ、したがって、マトリックス中に十分な酸素を保持しなかったと推測される。フォーム試料の形態を調べるために、ＳＥＭによる検査を行った。実験用の生分解性フォーム試料は、膨張したフォーム構造の形跡がない離散構造を有している。
【００８５】
独立気泡をもつポリマーフォームを製造するために添加剤を加えて調合されたポリマーマトリックス
【００８６】
フォーム構造の開放性の高さは、恐らく、次の要因のうちの一方または両方に起因する。
（ａ）フォームの剛性がより高い、すなわち気泡同士がつながっていない
（ｂ）過酸化物の分解速度がフォームの緩和よりもずっと速い
【００８７】
上記の難題に取り組むために、以下の技術的手法を試みた。
【００８８】
（ａ）手法１：グアーガムの使用
【００８９】
グアーガムは、天然の高分子接着剤である。グアーガムを調合物に包含させることで、フォームの剛性が低下し、気泡同士がつながることが促進されると期待される。グアーガムをポリマーマトリックスに様々なレベルで直接包含させ、かつまた、グアーガムを先ず炭酸ナトリウム上にコーティングし（先ず炭酸ナトリウムを添加剤でカプセル化し）、その後にそれらをポリマーマトリックス中に分散させた。この手法から得られた調合物を表６に示す。実験の詳細は以下のとおりである。
【００９０】
独立気泡をもつポリマーフォームを製造するために別の触媒を加えて調合されたポリマーマトリックスの詳細
【００９１】
５０／５０グアーガムによるＣＡＰＡ−ＰＥＧハイブリッド
炭酸ナトリウム（１０．０グラム）を量り取り、蒸留水（５０グラム）に溶解させる。溶解後、ハーキュレス社（Hercules）製スーパーコルＵ（Supercol U）グアーガム（１０．０グラム）を入れる。激しく混合して完全に水和させる。混合物は１分以内に高粘度のペーストを形成することになるので、稠度が均一になるまで混合を続ける。３０分間放置して凝集させることにより均一に水和させる。真空オーブンに入れて６０℃で一晩乾燥させ、乾燥固形物を得る。翌日、固形物をすり鉢及びすりこぎですり潰し、ふるいにかけて１０６μｍ未満にする。
５９．９３グラムの５３４２４−７４−１０（５５０ＭＷのＣＡＰＡが４０％、２０００ＭＷのＰＥＧジオールが６０％）を量り取り、０．５０３グラムの５０／５０グアーガムを混ぜ込む。５インチ×５インチ（１２．７ｃｍ×１２．７ｃｍ）のテフロン（登録商標）鋳型に流し込み、空気乾燥させる。注：この方がウレタン単独よりも早くゲル化するようである。
【００９２】
６７／３３グアーガムによるＣＡＰＡ−ＰＥＧハイブリッド
炭酸ナトリウム（１０．０グラム）を量り取り、蒸留水（５０グラム）に溶解させる。溶解後、ハーキュレス社製スーパーコルＵグアーガム（５．０グラム）を入れる。激しく混合して完全に水和させる。混合物は１分以内に高粘度のペーストを形成することになるので、稠度が均一になるまで混合を続ける。３０分間放置して凝集させることにより均一に水和させる。真空オーブンに入れて６０℃で一晩乾燥させ、乾燥固形物を得る。翌日、固形物をすり鉢及びすりこぎですり潰し、ふるいにかけて１０６μｍ未満にする。
６０．０２グラムの５３４２４−７４−１０（５５０ＭＷのＣＡＰＡが４０％、２０００ＭＷのＰＥＧジオールが６０％）を量り取り、０．３７７グラムの６７／３３グアーガムを混ぜ込む。５インチ×５インチ（１２．７ｃｍ×１２．７ｃｍ）のテフロン（登録商標）鋳型に流し込み、空気乾燥させる。
【００９３】
過酸化物膨潤手順
１）各試料を秤量する。
２）蒸留水で３０％希釈することによって２０％の過酸化水素溶液を調製する。
３）試料が浸かるように十分な過酸化水素をビーカーに注ぐ。
４）間隔をおいて試料を取り出し、ブロットドライし、重量を記録する。
５）水和率を計算する。
【００９４】
0006527876.tif 000011
【００９５】
（ｂ）手法２：フォームマトリックスにおける過酸化物分解速度を制御するための炭酸ナトリウムの代替触媒
【００９６】
この目的のために、２つの代替触媒、すなわち（ａ）銀及び（ｂ）ＰＶＰヨード錯体を選択した。これらの触媒を選択した理由は、炭酸ナトリウムと比較してこれらの触媒が過酸化水素を１桁分ゆっくり分解するという事実に起因する。さらに、銀及びヨードは共に防腐性を有しており、エンドユーザにさらなる恩恵を与えるであろう。この手法から得られる調合物を表７に示す。実験の詳細は以下のとおりである。
【００９７】
ＰＶＰ−Ｉ２の５０／５０カプセル化
ＰＶＰヨード錯体（３．１７グラム）を量り取り、蒸留水（２０グラム）に溶解させる。溶解後、ハーキュレス社製スーパーコルＵグアーガム（３．２２グラム）を入れる。激しく混合して溶解させる。真空オーブンに入れて６０℃で一晩乾燥させ、乾燥固形物を得る。翌日、固形物をすり鉢及びすりこぎですり潰し、ふるいにかけて１０６μｍ未満にする。
【００９８】
銀ゼオライトを含むＣＡＰＡ−ＰＥＧハイブリッド
粒状の銀ゼオライト（アルドリッチ社製８２２８０）をすり鉢及びすりこぎですり潰し、その後、目開き１０６μｍのふるいにかける。
５９．９０グラムの５３４２４−４４−１０（５５０ＭＷのＣＡＰＡが４０％、２０００ＭＷのＰＥＧジオールが６０％）及び０．５０７グラムの１０６μｍ未満のゼオライトを量り取る。よく混合し、５インチ×５インチ（１２．７ｃｍ×１２．７ｃｍ）のテフロン（登録商標）鋳型に流し込む。それを空気乾燥させる。
【００９９】
過酸化物膨潤手順
１）各試料を秤量する。
２）蒸留水で３０％希釈することによって２０％の過酸化水素溶液を調製する。
３）試料が浸かるように十分な過酸化水素をビーカーに注ぐ。
４）間隔をおいて試料を取り出し、ブロットドライし、重量を記録する。
５）水和率を計算する。
【０１００】
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【０１０１】
グアーガムをベースとした試料は、２０％の過酸化水素溶液に浸したときに、高粘着性表面を有しており、メッシュシートから取り除くことができなかったことが観察された。この観察は、グアーガムが、より低剛性のフォームを形成しかつ気泡同士がつながることを支援するという評価を裏付ける。
【０１０２】
ＰＶＰヨード触媒を加えて調合されたポリマーマトリックスは、２０％過酸化水素溶液中で膨潤した。しかし、マトリックスは一様でないテクスチャを有し、発泡後に、試験片は硬くて脆いことが観察された。
【０１０３】
銀系触媒を含むポリマーマトリックスは、マトリックスを発泡させなかった。試料を過酸化物溶液に浸したとき、大量の泡が認められ、過酸化物溶媒のｐＨが上昇した。用いた銀触媒は、担持ゼオライト（アルミノケイ酸ナトリウム）をベースとしたものであり、本願出願人は、触媒担体は完全には中和されなかったと推測する。残存塩基（水酸化ナトリウムなど）は、含浸時間中に過酸化物分解を開始したであろう。過酸化物分解速度は非常に重要であり、所望の独立気泡形態を有するフォーム材を生成する鍵となる要因であることは、本願出願人の研究から明らかである。
【０１０４】
上記２つの手法から得られたフォーム試料を横断面で切断し、ＳＥＭ下で検査した。グアーガムを含むフォーム試料は、欠陥がほとんど無い独立気泡形態を有していた。これらの試料の酸素濃度は、２０〜２５ｐｐｍしかないことが分かった（表８）。この独立気泡形態は連続気泡構造に比べてより多くの気体を保持することが期待されたので、上記酸素濃度値は驚くべき結果であった。
【０１０５】
本願出願人の従前の連続気泡構造を有する試料が約２５ｐｐｍの酸素濃度を有すると考えれば、より多くの独立気泡構造を生じさせたグアーガム調合物からより高い酸素濃度が期待されるであろう。検証のために、５５０ＭＷのＣＡＰＡプレポリマー４０％及び２，０００ＭＷのＰＥＧジオール６０％からなる調合物から得られた純ポリマーマトリックスキャストフィルムの酸素透過性（酸素保持能力）を分析した。
【０１０６】
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【０１０７】
本願出願人は、生分解性フォーム材を製造する実現可能性を実証した。ポリカプロラクトン及びポリエチレングリコールの共有結合セグメントをベースとした主要候補は、生分解性、生体適合性及びフォーム形成能力の性能要件を満たしていた。
【０１０８】
本明細書では本発明の特定の実施形態に関連して詳細に説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な改変、変形及びその他の変更を加えることができることは、当業者にとって明らかであろう。したがって、本願出願人は、添付の特許請求の範囲に含まれるそのような改変、変形及びその他の変更の全てについて、権利を主張するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
0006527876.tif 000025
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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