(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006527167.tif 000125
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−または共有結合であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルキニル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）：
【化２】
0006527167.tif 000126
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは−ＣＲ１Ｒ１ａ−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；
または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：
【化３】
0006527167.tif 000127
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、オキソおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；およびＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−または共有結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ１ａは、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ６−であり；
Ｒ６は水素であり；
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；シアノ；またはハロであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ、水素を表し；
Ｒ１１は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり；
ｘ１はＣＲ５ａであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＲ５ｃであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；シアノ；ハロ；および１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ｙ１はＣＨであり；ｙ２はＣＨであり；Ｒ７は水素であり；Ｘは共有結合であり；Ｒ２ａは水素であり；Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、水素、または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは水素であり；Ｒ４ｂは水素であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ６−であり；Ｒ６は水素であり；
環Ａは、１つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素またはハロであり；
ｘ１はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＨであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、請求項５に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ８は水素である、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ｙ１およびｙ２はＣＨである、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉ’）
【化４】
0006527167.tif 000128
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは−ＣＲ１ａ−であり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；
または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルキニル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形成し；
またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になって、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）：
【化５】
0006527167.tif 000129
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ｙ１はＣＨであり；ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘは−ＣＲ１ａ−であり；
Ｒ１ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ４ａは、水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形成し；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は水素であり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨＲ６−であり；Ｒ６は水素であり；
環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；またはハロであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；またはＣ１〜４アルキルを表し；
ｘ１はＣＲ５ａであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＲ５ｃであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは水素であり；Ｒ５ｂはＣ１〜６アルキルである、請求項１０に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
下記：
【表１】
0006527167.tif 000130
【表２】
0006527167.tif 000131
【表３】
0006527167.tif 000132
【表４】
0006527167.tif 000133
からなる群から選択される化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物を含む、非小細胞肺癌、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病から選択される疾病または状態の治療または予防に使用するための医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾病または状態が、非小細胞肺癌、胆管癌、および多形性膠芽腫から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＳ１阻害剤として有用な、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］ピラゾール誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を調製する方法、前
記化合物を有効成分として含む医薬組成物ならびに前記化合物の薬剤としての使用に関す
る。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｏｓ１は、キナーゼドメインの配列類似性に基づいてＡＬＫおよびＬＴＫキナーゼと
密接に関連する受容体チロシンキナーゼである。Ｒｏｓ１蛋白質は、幾つかのフィブロネ
クチン様の繰返し構造を含む細胞外ドメインおよび細胞質キナーゼドメインから構成され
る。Ｒｏｓ１の機能は、完全に解明されていないが、フィブロネクチンドメインの存在が
、細胞接着または細胞外基質との相互作用における役割を示唆している。しかしながら、
内因性Ｒｏｓ１リガンドは、まだ特定されていない。成人におけるその発現が、腎臓、小
脳、および胃腸管などの幾つかの組織中で検出されているが、他の組織中では少ないかま
たは存在しないようである。腎臓および腸を発達させる際のその発現は、それが上皮間葉
移行における役割を果たし得ることを示唆している。ＲＯＳ１欠損マウスは、健常で生存
可能であるが、雄は、不完全な精母細胞成熟につながる、精巣上体の欠陥により生殖能力
がない。
【０００３】
ＲＯＳ１に関与する幾つかの異なるゲノム再編成が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膠
芽細胞腫、胆管癌、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、黒色腫、
および炎症性筋線維芽細胞性腫瘍を含む様々な癌で検出されている。これらの再編成は、
幾つかの異なる非関連蛋白質のＮ末端ドメインに融合されたＲｏｓ１のＣ末端キナーゼド
メインを含む蛋白質をもたらす。これらの融合蛋白質の幾つかは、発癌性であることが示
されている。線維芽細胞中での発現は、それらの増殖、軟寒天中での成長、およびマウス
における腫瘍を形成する能力を促進する。マウスＢａ／Ｆ３細胞中での発現は、それらを
成長のためのＩＬ−３から独立させ、マウスにおける腫瘍を形成するそれらの能力を促進
する（Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１２，１８：３７８
−８１；Ｇｕ  ＴＬ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１，６：ｅ１５６４０）
。発癌性Ｒｏｓ１融合の割合は、一般に低く、ＮＳＣＬＣでは１〜２％の範囲であるが（
Ｋｉｍ  ＭＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４，８３：３８９−９５
；Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１２，１８：３７８−８
１；Ｄａｖｉｅｓ  ＫＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２，
１８：４５７０−９；Ｌｉ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１，６：ｅ２
８２０４；Ｒｉｍｋｕｎａｓ  ＶＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．
２０１２，１８：４４４９−５７）、他の癌では比較的高いことがあり、胆管癌では最大
で９％（Ｇｕ  ＴＬ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１，６（１）：ｅ１５６
４０）およびスピッツ母斑様（ｓｐｉｔｚｏｉｄ）（黒色腫）腫瘍では１７％である（Ｗ
ｉｅｓｎｅｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４，５：３１１６）。
【０００４】
ＡＬＫおよびＲｏｓ１キナーゼドメインの間の類似性のため、多くのＡＬＫ阻害剤は、
Ｒｏｓ１も阻害する。Ｒｏｓ１の阻害は、Ｒｏｓ１融合蛋白質を発現する改変された（ｅ
ｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）Ｂａ／Ｆ３細胞の増殖ならびにＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合を有
するＮＳＣＬＣ患者由来のＨＣＣ７８細胞の増殖に悪影響を与える。Ｒｏｓ１の阻害は、
マウスにおけるＲｏｓ１融合蛋白質を含む改変されたＢａ／Ｆ３およびＨＥＫ２９３腫瘍
の成長にも悪影響を与える。
【０００５】
最近、Ｒｏｓ１に対する活性を有することが示される幾つかの阻害剤が臨床試験を受け
ている。まず、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））が、ＲＯＳ１再編成を有す
る患者の腫瘍を抑制し、生存期間をかなり延長することが示された。しかしながら、初期
反応の後、耐性が見られ、１つの報告書では、これは、クリゾチニブ結合に影響を与える
ことが予測されるＲｏｓ１キナーゼドメインにおけるＧ２０３２Ｒ突然変異に関連付けら
れている。
【０００６】
国際公開第２００４／０５８１７６号パンフレットは、マイトジェン活性化プロテイン
キナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害のための非環式ピラゾール化合物を開示
している。
【０００７】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，５８２０−５８３５は、ホスホジエステラ
ーゼ１０型サブタイプ阻害剤としてのピラゾロ誘導体を開示している。
【０００８】
国際公開第２００９／０８６１２９号パンフレットは、一般に、肝臓Ｘ受容体のピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジンベースの調節剤に関する。
【０００９】
国際公開第２００９／１０８８３８号パンフレットは、特定の細胞型の異常な増殖を阻
害するのに有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン組成物に関する。
【００１０】
欧州特許第１５０５０６８号明細書は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤としての、
ピラゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン誘導体および類似物に関する。
【００１１】
国際公開第２００４／０１７９０８号パンフレットは、カルシウム受容体調節剤を提供
する。
【００１２】
したがって、癌、特に非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、
胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌およ
び慢性骨髄性白血病の治療または予防のための新しい道を拓く、新規なＲｏｓ１キナーゼ
阻害剤が極めて必要とされている。特定の実施態様において、Ｒｏｓ１阻害剤の第一波の
阻害を抑止する突然変異によって影響されないＲｏｓ１キナーゼ阻害剤が必要とされてい
る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、このような化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の化合物は、ＲＯＳ１阻害剤として有用なことが判明している。本発明による化
合物およびその組成物は、癌、特に非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫
、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍
、乳癌および慢性骨髄性白血病などの治療または予防、特に治療に有用であり得る。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006527167.tif 000002
の化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−または共有結合であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置
換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シ
アノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換された
Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ
２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜４ア
ルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのシ
アノ基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１
〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまた
は２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル
基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ
１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシ
ル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２
つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロ
またはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキル
カルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキ
シ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意
選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル
；ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオ
キシＣ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１
０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換され
たＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０
ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３
；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および
１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキ
ル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６
アルキニル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換され
たＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリル
は、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４ア
ルキルまたはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）
、（ａ−３）または（ａ−４）：
【化２】
0006527167.tif 000003
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハ
ロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニ
ル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４
アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからな
る群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６
アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意
選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル
（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４
；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−
；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキ
ル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３
で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝
Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ
１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−
Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ
）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２
−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換
される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル
；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で
置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝
Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−
Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ
）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択さ
れる１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロ
シクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６
アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロま
たはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つ
の−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６
アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは
、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；
Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒド
ロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アル
キルオキシ（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル
基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；お
よび１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択さ
れ；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シ
クロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ
；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換さ
れたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３
）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル
−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ’）
【化３】
0006527167.tif 000004
の化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは−ＣＲ１ａ−であり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置
換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ；または
Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカル
ボニル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から
選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；
１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒド
ロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モ
ノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６ア
ルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニ
ルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ
で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アル
キニル；ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アル
キルオキシＣ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−
ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置
換されたＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０
Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−
Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基
および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６
アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ
２〜６アルキニル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形成し；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキ
ル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換
されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキ
ルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アル
キルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換され
たＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリル
は、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４ア
ルキルまたはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一
緒になって、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ
−３）または（ａ−４）：
【化４】
0006527167.tif 000005
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハ
ロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニ
ル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４
アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからな
る群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６
アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意
選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル
（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４
；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−
；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキ
ル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３
で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝
Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ
１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−
Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；
１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで
、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置
換基で任意選択的に置換される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換
されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは
２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝
Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−
Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択さ
れる１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロ
シクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６
アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロま
たはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つ
の−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６
アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそ
れぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アル
ケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１
〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒド
ロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオ
キシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群か
ら選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シ
クロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ
；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換さ
れたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３
）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル
−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【００１７】
式（Ｉ’）の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法およびこれを含む医薬組成物にも関する。
【００１９】
本発明の化合物は、ＲＯＳ１を阻害することが判明し、したがって癌、特に非小細胞肺
癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮
型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病などの治療また
は予防、特に治療に有用であり得る。本発明の化合物は、男性の避妊（ｃｏｎｔｒａｃｅ
ｐｔｉｏｎ）にも有用性があり得る。
【００２０】
上記の、式（Ｉ）（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付
加塩、および溶媒和物の薬理作用に鑑みて、これらは医薬品として使用するのに好適であ
り得るということになる。
【００２１】
特に、式（Ｉ）（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加
塩、および溶媒和物は、癌の治療または予防、特に治療に好適であり得る。
【００２２】
本発明はまた、癌を治療または予防するための、ＲＯＳ１阻害するための薬剤を製造す
るための、式（Ｉ）（Ｉ’）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、および溶媒和
物の使用にも関する。
【００２３】
本発明をここでさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様がより詳細に
定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の１つ
または複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示さ
れている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つまたは
複数の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以
下の定義に従って理解されるべきである。
【００２５】
任意の変数が、任意の構成要素中または任意の式（例えば式（Ｉ）（Ｉ’））中で２回
以上現れる場合、その定義は、それぞれ、あらゆる他の場合のその定義と無関係である。
【００２６】
用語「置換された」が本発明で使用されるときは常に、別段の指示がないかまたはそう
ではないことが前後関係から明白でない限り、「置換された」を使用した表現で示される
原子または基の１個または複数の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１〜２個の水素
、より好ましくは１個の水素が、指示された群から選択されるものと置き換えられている
ことを示すが、但し通常の原子価は超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、す
なわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療薬への製剤に耐え抜く十
分に安定した化合物が得られることを意味する。
【００２７】
基（ｒａｄｉｃａｌ  ｏｒ  ｇｒｏｕｐ）が、本発明で「任意選択的に置換された」と
定義されるときは常に、前記基が、置換されていないかまたは置換されていることを意味
する。
【００２８】
置換基から環系へと引かれた線は、結合が、好適な環原子のいずれかに結合され得るこ
とを示す。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、接頭語「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）
は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６
個の炭素原子を含み、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１〜
４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含むなどである。
【００３０】
基または基の一部としての用語「ハロ」は、そうではないことが示されていない限り、
または文脈上、明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての用語「モノハロまたはポリハロ
Ｃ１〜４アルキル」または「モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル」は、１個または
２個以上の水素原子がハロゲンで置換された、本明細書において定義されるＣ１〜４アル
キルまたはＣ１〜６アルキル基を指す。１、２、３個またはそれ以上の水素原子が、ハロ
ゲンで置換されてもよく、それによって、「モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル」
または「モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル」は、１、２、３個またはそれ以上の
ハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、ト
リフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００３２】
基または基の一部としての用語「Ｃ１〜６アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎ
は、１〜６の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜６アルキル基は、１〜
６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、
さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でも
よく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素
原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する全ての直鎖状、
または分枝状のアルキル基を含み、したがって、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イ
ソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異
性体などを含む。
【００３３】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒ
ドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個
の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む
。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換
されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は
、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖状または分枝状のアルキル
基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エ
チル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチ
ル）などを含む。
【００３４】
基または基の一部としての用語「Ｃ１〜６アルキルオキシ」は、式−ＯＲｂ（式中、Ｒ
ｂはＣ１〜６アルキルである）を有する基を指す。好適なアルキルオキシの非限定的な例
としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチル
オキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチル
オキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００３５】
基または基の一部としての用語「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、式−ＯＲｃ（式中、Ｒ
ｃはＣ１〜４アルキルである）を有する基を指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限
定的な例としては、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキシとも
称する）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ
ｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００３６】
基または基の一部としての用語「Ｃ１〜６アルキルカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｃ１〜６アルキルを指す。基または基の一部としての用語「Ｃ１〜４アルキルカルボニル
」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを指す。
【００３７】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、３〜８個の炭素原子を
有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なＣ３〜８シクロアルキルの非限定的な例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
およびシクロオクチルが挙げられる。
【００３８】
用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の炭素原子
を有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なＣ３〜６シクロアルキルの非限定的な例とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ
る。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての用語「Ｃ２〜４アルケニル」ま
たは「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含み、限定はされ
ないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキ
セニルなどの炭素炭素二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての用語「Ｃ２〜４アルキニル」ま
たは「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、炭素炭素三
重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。
【００４１】
用語「シアノＣ１〜６アルキル」は、１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルを意
味する。
【００４２】
用語「ヒドロキシＣ２〜６アルケニル」は、１つのヒドロキシで置換されたＣ２〜６ア
ルケニルを意味する。
【００４３】
用語「ヒドロキシＣ２〜６アルキニル」は、１つのヒドロキシで置換されたＣ２〜６ア
ルキニルを意味する。
【００４４】
特に、（例えば、Ｒ１４の定義中の）４、５または６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｏ、
ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子、特にＯおよびＮから選択され
る、特に１個または２個のヘテロ原子を含む。
【００４５】
４、５または６員の飽和ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、ピロリジニ
ル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどが挙
げられる。
【００４６】
（例えば、環Ａの定義中の）１個または２個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシク
リルの例としては、限定はされないが、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルなどが挙
げられる。
【００４７】
（例えば、環Ａの定義中の）１個または２個の窒素原子を含む６員の部分的に飽和した
ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリ
ジニルなどが挙げられる。特定の実施態様において、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピ
リジニルは、その窒素原子によって変数Ｙに結合される。
【００４８】
（例えば、環Ａの定義中の）１個または２個の窒素原子を含む６員の飽和ヘテロシクリ
ルの例としては、限定はされないが、ピペリジニルなどが挙げられる。特定の実施態様に
おいて、ピペリジニルは、その窒素原子によってピラゾリル環に結合される。
【００４９】
Ｒ７ａが、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成する
場合、位置α
【化５】
0006527167.tif 000006
におけるＣＨが、以下に明確に示されるようにｙ１の位置で炭素原子に結合されることが
意図される：
【化６】
0006527167.tif 000007
【００５０】
Ｒ７ａが、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成する場
合、位置α
【化７】
0006527167.tif 000008
における窒素が、以下に明確に示されるようにｙ１の位置で炭素原子に結合されることが
意図される：
【化８】
0006527167.tif 000009
【００５１】
Ｚが−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である場合、ＣＨ２基が、変数Ｙに結合されることが意図され
る。
【００５２】
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基が、ＺのＲ６置換基と一緒に
なって、式（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ａ−２）、（Ｉ−ａ−３）および（Ｉ−ａ−４）：
【化９】
0006527167.tif 000010
の化合物が形成されることが明らかであろう。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察または実
験の対象（ｏｂｊｅｃｔ）である、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物
、最も好ましくはヒトを指す。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療される疾病または障害の症状
の緩和を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒ
トにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味す
る。
【００５５】
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分
の組み合わせから、直接的または間接的に得られる製品を包含するものとする。
【００５６】
用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延、中断、阻止又は停止
し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものでは
ない。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）（Ｉ’）の化合物、
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、および溶媒和物を含むものとする。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてでは
なく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１つまたは複数の原子
の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、
それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を熟考している。
【００５９】
環系の１つが、１つまたは複数の置換基で置換されているときは常に、こうした置換基
は、環系の炭素原子または窒素原子に結合した任意の水素原子と置き換わることが可能で
ある。
【００６０】
上記および下記で、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その立体異性体およびその互変異性
体型を含むものとする。
【００６１】
上記および以下で、用語「式（Ｉ’）の化合物」は、その立体異性体およびその互変異
性体を含むことが意図される。
【００６２】
上記または下記の、用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性
体型（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」または「立体化学的異性体型（ｓ
ｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」は、互換的に使用
される。
【００６３】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本
発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００６４】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である
。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００６５】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体で
あり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配
置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置または
トランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、
置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能
な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異
性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００６６】
こうした全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体
、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知
である。
【００６７】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子の
立体配置は、ＲまたはＳのいずれかによって明記される。絶対配置が不明の分割立体異性
体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができ
る。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応
じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００６８】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質
的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好
ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１
％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と
明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（
Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含ま
ないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物
がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００６９】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の一部は、互変異性体型でも存在し得る。このような
型は、存在する限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００７０】
したがって、１つの化合物が、立体異性体でも互変異性体型でも存在し得るということ
になる。
【００７１】
治療用途には、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物の塩、そのＮ−オキシドおよび溶媒和物は
、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および
塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある
。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
上記および下記の薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびに
そのＮ−オキシドおよび溶媒和物を生じることができる、治療上有効な非毒性の酸付加塩
形および塩基付加塩形を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形をこの
ような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、
無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
どの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸
、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミ
ノサリチル酸、パモン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理す
ることにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００７３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物、そのＮ−オキシドおよび溶媒和
物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属
付加塩形またはアミン付加塩形に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば
、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、
第一級、第二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチ
ルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチル
アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソ
キノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにア
ミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどが含まれる。逆に、塩形態は、酸で処理す
ることにより遊離酸形態に変換することができる。
【００７４】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を生じることができる水和物
および溶媒付加形、ならびにＮ−オキシドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。その
ような形の例は、例えば、水和物、アルコラート等々である。
【００７５】
下記のプロセスで調製される本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に鏡像異性体
のラセミ混合物で合成することが可能であり、当技術分野で公知の分割手順に従って相互
に分離できる。式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容
される付加塩、および溶媒和物の鏡像異性体型を分割する方法は、キラル固定相を使用す
る液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こるのであれば、前記純粋な立
体化学的異性体を、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学異性体から誘導することも
可能である。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的
な調製方法で合成されることになるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発
材料を使用することが有利であろう。
【００７６】
本出願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関連して記述するとき
、元素は、天然存在度であれ同位体濃縮形であれ、天然起源または合成的に製造された、
この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識した式（Ｉ）または（Ｉ’
）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ
、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含ん
でもよい。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択
される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。
【００７７】
特に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００７８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「
１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、明らかにそうではないことが示
されていない限り、複数の指示対象も含む。例えば、「１つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄ）」は、１つの化合物または２つ以上の化合物を意味する。
【００７９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキ
ル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜
６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ
２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜
６アルキル；
１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１
〜６アルキル；または
１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキ
ル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つのヒドロ
キシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４
アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリル
は、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一
緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２
ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：
【化１０】
0006527167.tif 000011
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基
で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜６アルキ
ル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つのヒドロ
キシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換さ
れたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカ
ルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ
）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、オキソおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの
置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群か
ら選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまた
は２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換
されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル
オキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；およびＣ１〜６ア
ルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シ
クロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまた
はポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ
２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換
されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）および（ａ−４）の二
環は、以下の構造を有する式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）
および（ａ−４ｂ）：
【化１１】
0006527167.tif 000012
の二環に限定される。
【００８１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは−ＣＲ１Ｒ１ａ−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキ
ル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜
６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ
２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜
６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置
換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキ
ル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つのヒドロ
キシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４
アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリル
は、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１
〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜６アルキ
ル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つのヒドロ
キシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換さ
れたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカ
ルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ
）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１４は、オキソおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの
置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群か
ら選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまた
は２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換
されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル
オキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；およびＣ１〜６ア
ルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シ
クロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまた
はポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ
２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換
されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００８２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−または共有結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ１ａは、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９
ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、水素；または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキ
ル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ６−であり；
Ｒ６は水素であり；
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１
個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ
８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；シアノ；またはハロであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ、水素を表し；
Ｒ１１は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり；
ｘ１はＣＲ５ａであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＲ５ｃであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；シアノ；ハロ；および１つまたは２つの
ヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００８３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルに限定さ
れる。
【００８４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体
異性体型、［式中、
ｙ１はＣＨであり；ｙ２はＣＨであり；Ｒ７は水素であり；Ｘは共有結合であり；Ｒ２ａ
は水素であり；Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、水素、または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは水素であり；Ｒ４ｂは水素であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ６−であり；Ｒ６は水素であり；
環Ａは、１つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素またはハロであり；
ｘ１はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＨであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００８５】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
（ｉｉ）ｙ２はＣＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ７ａは水素であり；
（ｉｖ）Ｒ７は水素であり；
（ｖ）Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−または共有結合であり；
（ｖｉ）Ｒ１は水素であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１ａは、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つ
の−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９
ｂであり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ２ａは水素であり；Ｒ２ｂは水素であり；
（ｉｘ）Ｒ３は、水素；または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであ
り；
（ｘ）Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６
アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
（ｘｉ）環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリ
ルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは
２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
（ｘｉｉ）各Ｒ８は、独立に、水素；シアノ；またはハロであり；
（ｘｉｉｉ）Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；またはＣ１〜４アルキルを
表し；
（ｘｉｖ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ、水素を表し；
（ｘｖ）Ｒ１１は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり；
（ｘｖｉ）Ｙは−Ｏ−であり；
（ｘｖｉｉ）Ｚは−ＣＨＲ６−であり；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ６は水素であり；
（ｘｉｘ）ｘ１はＣＲ５ａであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＲ５ｃであり；
（ｘｘ）各Ｒ１５は、独立に、水素およびハロからなる群から選択され；
（ｘｘｉ）Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；シアノ；ハロ；および１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
（ｘｘｉｉ）Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。
【００８６】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学
的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそ
れらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ１はＣＨであり；
（ｉｉ）ｙ２はＣＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ７は水素であり；
（ｉｖ）Ｘは共有結合であり；
（ｖ）Ｒ２ａは水素であり；Ｒ２ｂは水素であり；
（ｖｉ）Ｒ３は、水素、または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであ
り；
（ｖｉｉ）Ｒ４ａは水素であり；Ｒ４ｂは水素であり；
（ｖｉｉｉ）環Ａは、１つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
（ｉｘ）各Ｒ８は、独立に、水素またはハロであり；
（ｘ）Ｙは−Ｏ−であり；
（ｘｉ）Ｚは−ＣＨＲ６−であり；
（ｘｉｉ）Ｒ６は水素であり；
（ｘｉｉｉ）ｘ１はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＨであり；
（ｘｉｖ）各Ｒ１５は水素であり；
（ｘｖ）Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。
【００８７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ４ａは水素である。
【００８８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１およびＲ１ａが水素以外である場合、Ｒ４ａ
は水素であり；またはＲ４ａが水素以外である場合、Ｒ１およびＲ１ａは水素である。
【００８９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ＹはＯである。
【００９０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ
−３）または（ａ−４）の二環を形成する。
【００９１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和
または芳香族ヘテロシクリル、特に、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり
、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシク
リルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４ア
ルキルまたはハロである。
【００９２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和
または芳香族ヘテロシクリル、特に、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり
、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシク
リルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
である。
【００９３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和
または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子
を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に
置換される。
【００９４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシク
リルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含む。
【００９５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａはフェニルである。
【００９６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキ
シ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである。
【００９７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、
（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）、または（ａ−４ｂ）の二環を形成する。
【００９８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｚは−ＣＨＲ６−であり、ＹはＯである。
【００９９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ８はＣ１〜４アルキル以外である。
【０１００】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシク
リルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたは
ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒にな
ってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ
−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
Ｙは−Ｏ−である。
【０１０１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａが、Ｙ−Ｚと一緒に二環を形成する場合、こ
の二環は、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）；特に（ａ−１ａ）
、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）、（ａ−４ｂ）である。
【０１０２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から
選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和複素環であり
；特にＲ１４は、オキソまたはＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは２
つの置換基で置換された５員の飽和複素環である。
【０１０３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１４は、１−ピロリジニル、１，３−ジオキソ
ラン−４−イル、５−オキサゾリジニル、３−オキセタニルおよびテトラヒドロ−２−フ
ラニルから選択される５員の飽和複素環であり、それぞれが、オキソ、Ｃ１〜４アルキル
、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂから
なる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換され；特にＲ１４は
、１−ピロリジニル、１，３−ジオキソラン−４−イル、５−オキサゾリジニル、３−オ
キセタニルおよびテトラヒドロ−２−フラニルから選択される５員の飽和複素環であり、
それぞれが、オキソおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの
置換基で置換される。
【０１０４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロま
たはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６
アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１０５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シ
アノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換された
Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ
２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−を形成する。
【０１０６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシア
ノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロ
またはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１
つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ
１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキ
ル；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである。
【０１０７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任
意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキ
ルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換され
たＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換さ
れたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。
【０１０８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任
意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキ
ルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換され
たＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換さ
れたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；Ｒ８はＣ１
〜４アルキル以外である。
【０１０９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−；特にＣＨ２である。
【０１１０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｘは共有結合である。
【０１１１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１およびＲ１ａは水素である。
【０１１２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、−Ｙ−Ｚ−は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１１３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｚは、ＣＨＲ６、特にＣＨ２である。
【０１１４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ３は、水素または１つまたは２つ、特に１つの
ヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１１５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素である。
【０１１６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である。
【０１１７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成
する。
【０１１８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂで
ある。
【０１１９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アル
キル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；
モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アル
キル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケ
ニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アル
キル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシであ
る。
【０１２０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任
意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；モノハロまたはポリハロ
Ｃ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つの
ヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）
３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−
；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである。
【０１２１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；
ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置
換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたは
ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、
Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシ
ル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；およびＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アル
キルオキシ（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル
基で任意選択的に置換される）からなる群から選択される。
【０１２２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１５は水素である。
【０１２３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１５は、水素またはＦ、特にＦである。
【０１２４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノである。
【０１２５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ７ａは水素であり；Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、
−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；特にＲ７は水素である。
【０１２６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択
的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１５はＨであり；ｘ１およびｘ３はＣＨで
あり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１２７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
ｙ１およびｙ２はＣＨであり；Ｒ７はＨであり；Ｘは共有結合であり；Ｒ２ａおよびＲ２
ｂはＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり；
環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１５はＨであり；ｘ１およびｘ３はＣＨで
あり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１２８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
ｙ１およびｙ２はＣＨであり；Ｒ７はＨであり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂ
はＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１５はＨであり；ｘ１およびｘ３はＣＨで
あり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１２９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、
ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１３０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルで
ある。
【０１３１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｙ１およびｙ２はＣＨである。
【０１３２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ８は水素である。
【０１３３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載さ
れるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ８は、二環を形成するように、ＺのＲ６置換基
と一緒にならない。
【０１３４】
一実施態様において、本発明は、一般的な反応スキーム中で規定される、式（Ｉ）の亜
群に関する。
【０１３５】
上記の実施態様のあらゆる可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包まれると考えられ
る。
【０１３６】
可能な限り、上に列挙される式（Ｉ）の化合物の任意の対象の実施態様は、式（Ｉ’）
の化合物にも当てはまる。
【０１３７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）の新規な化合物、その互変異性体および立
体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２Ｏ
Ｈ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒にな
って、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは−ＣＲ１ａ−であり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置
換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ；または
Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカル
ボニル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から
選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；
１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒド
ロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つま
たは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モ
ノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６ア
ルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニ
ルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ
で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アル
キニル；
ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオキ
シＣ２〜６アルケニル；
Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換された
Ｃ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル；１
つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６ア
ルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜
６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換され
たＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換された
Ｃ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換さ
れたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルキニル；またはＲ１４
であり；
Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形成し；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は水素であり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換され
たＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前
記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリル
は、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロ
であり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキ
ル；
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つ
のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シア
ノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１
つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６
アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意
選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル
（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換
される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４
；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−
；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキ
ル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３
で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝
Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ
１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−
Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ
）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２
−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換
される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル
；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で
置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択
的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝
Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−
Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択さ
れる１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロ
シクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシル
からなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６
アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロま
たはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つ
の−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６
アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそ
れぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アル
ケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２
つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１
〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒド
ロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオ
キシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群か
ら選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シ
クロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ
；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換さ
れたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３
）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル
−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１３８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）の新規な化合物、その互変異性体および立
体異性体型、［式中、
ｙ１はＣＨであり；ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘは−ＣＲ１ａ−であり；
Ｒ１ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボ
ニル−であり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ４ａは、水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−
であり；
Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形成し；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は水素であり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨＲ６−であり；Ｒ６は水素であり；
環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；またはハロであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；またはＣ１〜４アルキルを表し；
ｘ１はＣＲ５ａであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＲ５ｃであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは水素であり；Ｒ５ｂはＣ１〜６アルキルである］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１３９】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ’）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬
学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載される
それらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ１はＣＨであり；
（ｉｉ）ｙ２はＣＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ７は水素であり；
（ｉｖ）Ｘは−ＣＲ１ａ−であり；
（ｖ）Ｒ１ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−
カルボニル−であり；
（ｖｉ）Ｒ２ａは水素であり；
（ｖｉｉ）Ｒ４ａは、水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニ
ル−であり；
Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形成し；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は水素であり；
（ｖｉｉｉ）環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルで
あり；
（ｉｘ）各Ｒ８は、独立に、水素；またはハロであり；
（ｘ）Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘｉ）Ｙは−Ｏ−であり；
（ｘｉｉ）Ｚは−ＣＨＲ６−であり；
（ｘｉｉｉ）Ｒ６は水素であり；
（ｘｉｖ）ｘ１はＣＲ５ａであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＲ５ｃであり；
（ｘｖ）各Ｒ１５は水素であり；
（ｘｖｉ）Ｒ５ａおよびＲ５ｃは水素であり；
（ｘｖｉｉ）Ｒ５ｂはＣ１〜６アルキルである。
【０１４０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシ
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載
されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形
成し；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は水素である
。
【０１４１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシ
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載
されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形
成する。
【０１４２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシ
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載
されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、
Ｒ３はＨである。
【０１４３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシ
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載
されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ４ａは、水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形成し；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は水素である。
【０１４４】
一実施態様において、本発明は、一般的な反応スキーム中で規定される、式（Ｉ’）の
亜群に関する。
【０１４５】
上記の実施態様のあらゆる可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包まれると考えられ
る。
【０１４６】
式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物の調製方法
この項では、全ての他の項と同様に、文脈上、そうではないことが示されていない限り
、式（Ｉ）および式（Ｉ’）への言及は、本明細書において定義される全ての他の亜群お
よびその例も含む。
【０１４７】
式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物の幾つかの典型的な例の一般的な調製が、以下に、
具体例で記載され、市販されているか、または当業者によく使用される標準合成プロセス
によって調製される出発材料から一般に調製される。以下のスキームは、本発明の例を表
すことを意図しているに過ぎず、決して本発明の限定であることを意図していない。
【０１４８】
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学技術における当業者によく使用される標準
合成プロセスと組み合わされた、以下の一般的なスキームに記載される類似の反応プロト
コルによって調製することもできる。
【０１４９】
スキームに記載される反応の際、最終生成物でこれらの官能基が望まれる場合、反応へ
の不必要な関与を避けるために、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、またはカル
ボキシ基を保護する必要があり得ることを当業者は理解するであろう。標準的技術に従っ
て、従来の保護基を使用することができる。
【０１５０】
スキームに記載される反応の際、例えばＮａＨが反応に使用されるとき、反応を、例え
ばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で行うことが望ましいかまたは必要であり得る
ことを当業者は理解するであろう。
【０１５１】
反応の後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）（例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽
出などの化学反応の生成物を単離および精製するために必要とされる一連の操作を指す）
の前に反応混合物を冷却する必要があり得ることが、当業者には明らかであろう。
【０１５２】
撹拌下で反応混合物を加熱することで、反応結果が向上され得ることを当業者は理解す
るであろう。全反応時間を短縮するために、一部の反応では、従来の加熱の代わりにマイ
クロ波加熱を使用できる。
【０１５３】
以下のスキームに示される中間体および最終化合物が、当業者に周知の方法に従ってさ
らに官能化され得ることを当業者は理解するであろう。
【０１５４】
全ての変数は、そうではないことが示されていない限り、または文脈上、明らかでない
限り、本明細書において上述されるように定義される。
【０１５５】
１）スキーム１：
一般に、式（Ｉａ〜Ｉｅ）の化合物は、反応スキーム１に従って調製され得る。スキー
ム１では、以下の定義が適用される：
環Ａ１’は、任意選択的に置換されたフェニルまたは１個または２個の窒素原子を含む任
意選択的に置換された６員の芳香族複素環であるが、Ｒ８は、ＺのＲ６置換基と一緒にな
らず（二環式環を形成しない）；
Ｒ’およびＲ’’は、範囲の限度内の官能基であり；
Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｈはフェニルを意味し；
スキーム１中の全ての他の変数は、本発明の範囲に従って定義される。
【０１５６】
【化１２】
0006527167.tif 000013
１ａ：例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒の
存在下で。
【０１５７】
１：式（ＩＩ）の中間体が、例えばカリウム２−メチル−２−ブトキシドなどの好適な塩
基、および例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下で、式（ＩＩ
Ｉ）の中間体と反応されて、式（ＩＶ）の中間体が得られる。
【０１５８】
２：式（ＩＶ）の中間体が、例えば酢酸（ＡｃＯＨ）などの好適な酸、および例えばエタ
ノール（ＥｔＯＨ）などの好適な溶媒の存在下で、ヒドラジン一水和物と反応されて、式
（Ｖ）の中間体が得られる。
【０１５９】
３：式（Ｖ）の中間体が、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適
な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在
下で、式（ＶＩ）の試薬と反応されて、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【０１６０】
４：式（Ｖ）の中間体が、例えばＮａＨなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好
適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＩ）（式中、Ｗは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物また
はトシレートなどの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（ＶＩＩ）の中間体
が得られる。
【０１６１】
５：式（ＶＩＩ）の中間体が、例えばＥｔＯＨおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混
合物の存在下で、例えばＫＯＨなどの好適な塩基と反応され得る。得られた中間体は、例
えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ）などの好適なペプチド結合試
薬、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒との反応によって、式（Ｉｂ）の化合物へ
と転化され得る。
【０１６２】
６：式（Ｖ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＤＭＦなど
の好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩ）の中間体と反応されて、式（ＶＩＩＩ）の中間体が
得られる。
【０１６３】
７：式（ＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＣＨ３
ＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、メタンスルホニルクロリドとの反応によって、式（Ｉ
ｃ）の化合物へと転化され得る。
【０１６４】
８：式（Ｖ）の中間体が、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）３）などの好適な還元剤、および例えば１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの
好適な溶媒の存在下で、式（Ｘ）の中間体と反応されて、式（ＩＸ）の中間体が得られる
。
【０１６５】
９：式（ＩＸ）の中間体が、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦな
どの好適な溶媒の存在下で、式（ＶＩ）の試薬との反応によって、式（Ｉｄ）の化合物へ
と転化され得る。
【０１６６】
１０：式（Ｉｂ）の化合物が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ＬｉＡｌＨ４
との反応によって、式（Ｉｅ）の化合物へと転化され得る。
【０１６７】
２）スキーム２：第２の方法の最終化合物（Ｉ）：
式（Ｉａ−ａ）、（Ｉｃ−ａ）および（Ｉｂ−ａ）の化合物が、以下の反応スキーム２
に従って調製され得る。
【０１６８】
スキーム２では、以下の定義が適用される：
Ｙｘは、Ｏとして定義され、環Ａ１は、フェニルまたは１個または２個の窒素原子を含む
６員の芳香族複素環であり；フェニルまたは複素環は、１つまたは２つのＲ８置換基で任
意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４ア
ルキルまたはハロであり；
またはＹｘ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上の環Ａ１のＲ８置換基は、ＺのＲ６
置換基と一緒になって、二環式環を形成し；
スキーム２における全ての変数は、上述されるように定義される。
【化１３】
0006527167.tif 000014
【０１６９】
１：式（ＸＩＩＩ）の中間体が、例えばカリウム２−メチル−２−ブトキシドなどの好適
な塩基、および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ＣＨ３ＣＮと反応されて、式
（ＸＩＶ）の中間体が得られる。
【０１７０】
２：式（ＸＩＶ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＥｔＯＨなど
の好適な溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の中間体と反応されて、式（ＸＶＩ）の中間体が得
られる。
【０１７１】
３：式（ＸＶＩ）の中間体が、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で、Ｎ−ブロモス
クシンイミド（ＮＢＳ）との反応によって、式（ＸＶＩＩ）の中間体へと転化され得る。
【０１７２】
４：式（ＸＶＩＩ）の中間体が、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶媒の存在
下で、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基との反応によって、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体へ
と転化され得る。
【０１７３】
５：式（ＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基、および例えばＤ
ＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＶＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＩＸａ）の
中間体が得られる。
【０１７４】
６：式（ＸＩＸａ）、（ＸＩＸｂ）または（ＸＩＸｃ）の中間体が、例えばＰｄ２ｄｂａ
３などの好適な触媒、例えばトリス（１，１−ジメチルエチル）−ホスフィン、テトラフ
ルオロボレート（１−）（１：１）（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオ
ロボレートとも呼ばれる）（Ｐ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４）などの好適なリガンド、リン酸
カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、
好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＸＸ））の中間体と反応されて、それぞれ
式（Ｉａ−ａ）、（Ｉｃ−ａ）または（Ｉｂ−ａ）の化合物が得られる。
【０１７５】
７：式（ＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＤ
ＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩ）の中間体と反応され得る。得られた中間体
は、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒の存在
下で、メタンスルホニルクロリドとの反応によって、式（ＸＩＸｂ）の中間体へと転化さ
れ得る。
【０１７６】
８：式（ＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＮａＨなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦ
などの好適な溶媒の存在下で．式（ＸＩＩ）（式中、Ｗは、例えばヨウ化物、臭化物、塩
化物またはトシレートなどの好適な脱離基を表す）の中間体と反応され得る。
【０１７７】
得られた中間体は、例えばエタノール（ＥｔＯＨ）および水などの、好適な溶媒または
溶媒混合物の存在下で、例えばＫＯＨなどの好適な塩基と反応され得る。得られた中間体
は、例えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ）などの好適なペプチド
結合試薬、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒との
反応によって、式（ＸＩＸｃ）の化合物へと転化され得る。
【０１７８】
３）スキーム２ａ：中間体（Ｙｘ＝Ｏ）
式（ＸＸ）（式中、ＹｘはＯであり、環Ａ１は、Ａ１’に限定される）の中間体（二環
が形成されない）（本明細書において式（ＸＸａ）の中間体と呼ばれる）が、以下の反応
スキーム２ａ（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）に従って調製され得る
。
【化１４】
0006527167.tif 000015
１：式（ＸＸＩ）の中間体が、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、例えばＤＢＡＤな
どの好適な光延試薬および例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）またはＴＨＦなどの好適な溶
媒の存在下で、式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＸａ）の中間体が得られる
。
【０１７９】
２：式（ＸＸＩＩＩａ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３またはＡｇ２ＣＯ３などの好適な
塩基、および例えばＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＶ
）の中間体と反応されて、式（ＸＸａ）の中間体が得られる。
【０１８０】
３：式（ＸＸＩ）の中間体が、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの好適な塩基およ
び例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＶ）（式中、Ｗ１は、例えばヨウ
化物または臭化物などの好適なハロゲンを表し、Ｗ２は、例えば塩化物、フッ化物または
臭化物などの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（ＸＸＶａ）の中間体が得
られる。
【０１８１】
４：式（ＸＸＩＩＩ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３またはＡｇ２ＣＯ３などの好適な塩
基、および例えばＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＶ）
（式中、Ｗ１は、例えばヨウ化物または臭化物などの好適なハロゲンを表す）の中間体と
反応されて、式（ＸＸＶａ）の中間体が得られる。
【０１８２】
５：式（ＸＸＶａ）の中間体が、例えばｎＢｕＬｉまたは酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）など
の好適な塩基、および例えばＴＨＦまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、式（
ＸＸＶＩ）または（ＸＸＶＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＸａ）の中間体が得られ
る。
【０１８３】
４）スキーム２ｂ：中間体（二環）
式（ＸＸ）（式中、Ｙｘ−Ｚは、式（ＸＸｂ）、（ＸＸｃ）、（ＸＸｄ）の中間体にお
いて示されるように環Ａ１と共に二環を形成する）の中間体が、以下の反応スキーム２ｂ
−１に従って調製され得る。スキーム２ｂ−１では、全ての変数は、既に定義される通り
である：
【化１５】
0006527167.tif 000016
１：式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体が、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、例えばアゾ
ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）などの好適な光延試薬および例えばＴＨ
Ｆなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＸ）（式中、Ｗ３はヒドロキシルを表す）の
中間体と反応されて、式（ＸＸＸ）の中間体が得られる。
【０１８４】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体がまた、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの好適な
塩基および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＸ）（式中、Ｗ３は臭
化物を表す）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸ）の中間体が得られる。
【０１８５】
２：式（ＸＸＸ）の中間体が、例えば酢酸（ＡｃＯＨ）などの好適な溶媒の存在下で、Ｆ
ｅとの反応によって、式（ＸＸＶｂ）の中間体へと転化され得る。
【０１８６】
３：式（ＸＸＶｂ）、（ＸＸＶｃ）または（ＸＸＶｄ）の中間体が、例えばＡｃＯＫなど
の好適な塩基、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−ｋＰ）フェロセン］ジ
クロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などの好適な触媒および例えば１，２−ジ
メトキシエタン（ＤＭＥ）などの好適な溶媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと
反応されて、それぞれ式（ＸＸｂ）、（ＸＸｃ）または（ＸＸｄ）の中間体が得られる。
【０１８７】
４：式（ＸＸＶｂ）の中間体が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ＬＡＨとの
反応によって、式（ＸＸＶｃ）の中間体へと還元され得る。
【０１８８】
５：式（ＸＸＶｃ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基および例えばＤＭＦ
などの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ１３−Ｗ（式中、Ｗは、例えばヨウ化物などの好適な
脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（ＸＸＶｄ）の中間体が得られる。
【０１８９】
式（ＸＸ）（式中、Ｙｘ−Ｚは、式（ＸＸｆ）の中間体において示されるように、環Ａ
１と共に二環を形成する）の中間体が、以下の反応スキーム２ｂ−２に従って調製され得
る。スキーム２ｂ−２では、全ての変数は、既に定義される通りである：
【化１６】
0006527167.tif 000017
１：式（ＸＸＸＩ）の中間体が、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばｉＰｒ
ＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸ
ＩＩＩ）の中間体と式（ＸＸＸＩＶ）の中間体との混合物が得られる。
【０１９０】
２：式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体と式（ＸＸＸＩＶ）の中間体との混合物が、例えばＴＨ
ＦおよびＭｅＯＨなどの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、ＮａＢＨ４との反応
によって、式（ＸＸＸＶ）の中間体へと転化され得る。
【０１９１】
３：式（ＸＸＸＶ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および
例えばＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体へと転化さ
れ得る。
【０１９２】
４：式（ＸＸＸＶＩ）の中間体が、例えばＡｃＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、ＮＢＳ
と反応されて、式（ＸＸＶｆ）の中間体が得られる。
【０１９３】
５：式（ＸＸＶｆ）の中間体が、例えばＡｃＯＫなどの好適な塩基、例えばＰｄＣｌ２（
ｄｐｐｆ）などの好適な触媒および例えば１，２−ジメトキシエタンなどの好適な溶媒の
存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応されて、それぞれ式（ＸＸｆ）の中間体が
得られる。
【０１９４】
式（ＸＸ）（式中、Ｙｘ−Ｚは、式（ＸＸｇ）の中間体において示されるように、環Ａ
１と共に二環を形成する）の中間体が、以下の反応スキーム２ｂ−３に従って調製され得
る。スキーム２ｂ−３では、全ての変数は、既に定義される通りである：
【化１７】
0006527167.tif 000018
１：式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＫＯＨなどの好適な塩基、および例えばＥｔ
ＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（Ｘ
ＸＸＩＸ）の中間体が得られる。
【０１９５】
２：式（ＸＸＸＩＸ）の中間体が、塩化インジウムおよび例えばアセトニトリルなどの好
適な溶媒の存在下で、ＮａＢＨ４との反応によって、式（ＸＬ）の中間体へと転化され得
る。
【０１９６】
３：式（ＸＬ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例え
ばＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＸＸＶｇ）の中間体へと転化され得る
。
【０１９７】
４：式（ＸＸＶｇ）の中間体が、例えばＡｃＯＫなどの好適な塩基、例えばＰｄＣｌ２（
ｄｐｐｆ）などの好適な触媒および例えば１，２−ジメトキシエタンなどの好適な溶媒の
存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応されて、式（ＸＸｇ）の中間体が得られる
。
【０１９８】
５）スキーム２ｃ：式（ＸＸｈ）（Ｙはカルボニルである）の中間体
式（ＸＸ）（式中、一般的なＹの定義は、カルボニルである）の中間体（本明細書にお
いて式（ＸＸｈ）の中間体と呼ばれる）の誘導体を調製することによって、式（Ｉ）のさ
らなる化合物が、上記または以下に記載される類似の反応プロトコルおよび／または当業
者によって公知の反応プロトコルを用いて調製され得る。
【０１９９】
式（ＸＸｈ）のこのような中間体は、以下の反応スキーム２ｃに従って調製され得、式
中、環Ａ１’は、任意選択的に置換されたフェニルまたは１個または２個の窒素原子を含
む任意選択的に置換された６員の芳香族複素環であり、Ｚ１は−ＣＨＲ６−であり；Ｍｅ
はメチルであり、全ての他の変数は、既に定義される通りである：
【化１８】
0006527167.tif 000019
１：式（ＸＸＩＩＩ）の中間体が、マグネシウムおよび例えばＴＨＦまたはジエチルエー
テル（Ｅｔ２Ｏ）などの好適な溶媒との反応によって、式（ＸＬＩ）の中間体へと転化さ
れ得る。このタイプの反応は、例えば１，２−ジブロモエタンなどの好適な試薬の存在下
で行うこともできる。
【０２００】
２：式（ＸＬＩ）の中間体が、例えばメチルテトラヒドロフラン（メチル−ＴＨＦ）また
はＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＬＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＸ
Ｖｈ）の中間体が得られる。
【０２０１】
３：式（ＸＸＶｈ）の中間体が、例えば酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）などの好適な塩基、お
よび例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体と反応さ
れて、式（ＸＸｈ）の中間体が得られる。
【０２０２】
６）スキーム３：
式（Ｉｉ−Ｉｍ）（式中、環Ａ１は、Ａ１’に限定される）の化合物（二環が形成され
ない）は、以下の反応スキーム３（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）に
従って調製され得る。
【化１９】
0006527167.tif 000020
１：式（Ｖ）の中間体が、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下で、アクリル酸エチ
ルと反応されて、式（ＸＬＩＩＩ）の中間体が得られる。
【０２０３】
２：式（ＸＬＩＩＩ）の中間体が、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば
ＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｉ−ａ）の化合物へと転化され得る。
【０２０４】
３：式（Ｉｉ−ａ）の化合物が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ボランテト
ラヒドロフラン錯体（ＢＨ３．ＴＨＦ）との反応によって、式（Ｉｊ−ａ）の化合物へと
転化され得る。
【０２０５】
４：式（ＸＬＩＩＩ）の中間体が、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ｎａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３）などの好適な還元剤、および例えばＤＣＥなどの好適な溶媒の存在下
で、式（Ｘ）の中間体と反応されて、式（ＸＬＩＶ）の中間体が得られる。
【０２０６】
５：式（ＸＬＩＶ）の中間体が、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＭ
ｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｍ−ａ）の化合物へと転化され得る。
【０２０７】
６：式（Ｉｍ−ａ）の化合物が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ボランテト
ラヒドロフラン錯体（ＢＨ３．ＴＨＦ）との反応によって、式（Ｉｋ−ａ）の化合物へと
転化され得る。
【０２０８】
７：式（Ｖ）の中間体が、例えばＮａＨなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好
適な溶媒の存在下で、式（ＸＬＶ）（式中、Ｗは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物また
はトシレートなどの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（ＸＬＶＩ）の中間
体が得られる。
【０２０９】
８：式（ＸＬＶＩ）の中間体が、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＭ
ｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｉ）の化合物へと転化され得る。
【０２１０】
９：式（Ｉｉ）の化合物が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ボランテトラヒ
ドロフラン錯体（ＢＨ３．ＴＨＦ）との反応によって、式（Ｉｊ）の化合物へと転化され
得る。
【０２１１】
１０：式（Ｉｊ−ａ）の化合物が、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ｎａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３）などの好適な還元剤、および例えばＤＣＥなどの好適な溶媒の存在下
で、式（Ｘ）の中間体と反応されて、式（Ｉｋ−ａ）の化合物が得られる。
【０２１２】
１１：式（Ｉｉ−ａ）の化合物が、例えばＡｇ２ＯＨ２などの好適な塩基、および例えば
ＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、中間体Ｒ３−Ｗ２（式中、Ｗ２は、例えば塩化物、
臭化物またはヨウ化物などの好適な脱離基を表す）と反応されて、式（Ｉｍ−ｂ）の化合
物が得られる。
【０２１３】
７）スキーム３ａ：
式（Ｉｊ−ｂ）、（Ｉｋ−ｂ）および（Ｉ’ａ））（式中、環Ａ１は、Ａ１’に限定さ
れ、全ての変数は、既に定義される通りである）の化合物は、以下の反応スキーム３ａに
従って調製され得る。
【化２０】
0006527167.tif 000021
１：式（Ｖ）の中間体が、例えばＡｃＯＨなどの好適な酸の存在下で、式（ＸＬＶＩＩ）
（Ｍｅはメチルである）の中間体と反応されて、式（Ｉ’ａ）（式中、Ｒ４ａは水素であ
る）の化合物が得られる。
【０２１４】
式（Ｖ）の中間体がまた、例えばＡｃＯＨなどの好適な酸、および例えばＥｔＯＨなど
の好適な溶媒の存在下で、式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉ’ａ）の化
合物が得られる。
【０２１５】
２：式（Ｉ’ａ）の化合物が、例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、例えばＮａ
ＢＨ４などの好適な還元剤との反応によって、式（Ｉｊ−ｂ）の化合物へと転化され得る
。
【０２１６】
３：式（Ｉｊ−ｂ）の化合物が、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢ
Ｈ（ＯＡｃ）３）などの好適な還元剤、および例えばＤＣＥまたはＤＣＭなどの好適な溶
媒の存在下で、式（Ｘ）の中間体と反応されて、式（Ｉｋ−ｂ）の化合物が得られる。
【０２１７】
８）スキーム３ｂ：化合物（Ｉ’）の合成：
式（Ｉ’ａ−ｘ）の化合物は、以下の反応スキーム３ｂに従って調製され得る。
【０２１８】
スキーム３ｂでは、以下の定義が適用される：
Ｙｘは、Ｏとして定義され、環Ａ１は、フェニルまたは１個または２個の窒素原子を含む
６員の芳香族複素環であり；フェニルまたは複素環は、１つまたは２つのＲ８置換基で任
意選択的に置換され；
またはＹｘ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上の環Ａ１のＲ８置換基は、ＺのＲ６
置換基と一緒になって、二環式環を形成し；
スキーム３ｂにおける全ての他の変数は、既に定義される通りである。
【化２１】
0006527167.tif 000022
１：式（ＸＩＶ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＥｔＯＨなど
の好適な溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の中間体と反応され得る。次に、得られた中間体は
、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基と反応されて、式（ＸＬＩＸ）の中間体が得られる
。
【０２１９】
２：式（ＸＬＩＸ）の中間体が、例えばＡｃＯＨなどの好適な酸の存在下で、式（ＸＬＶ
ＩＩ）の中間体と反応されて、式（Ｌ）（式中、Ｒ４ａは水素である）の中間体が得られ
る。
【０２２０】
式（ＸＬＩＸ）の中間体がまた、例えばＡｃＯＨなどの好適な酸、および例えばＥｔＯ
Ｈなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（Ｌ）の
中間体が得られる。
【０２２１】
３：式（Ｌ）の中間体が、例えばＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、ＮＢＳとの反
応によって、式（ＬＩ）の中間体へと転化され得る。
【０２２２】
４：式（ＬＩ）の中間体が、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−ｋＰ）フ
ェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、例えばリン酸
カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、
好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＸＸ）の中間体と反応されて、式（Ｉ’ａ
−ｘ）の化合物が得られる。
【０２２３】
５：式（ＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＡｃＯＨなどの好適な酸の存在下で、式（ＸＬ
ＶＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩ）（式中、Ｒ４ａは水素である）の中間体が得
られる。
【０２２４】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体がまた、例えばＡｃＯＨなどの好適な酸、および例えばＥｔ
ＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩ
）の中間体が得られる。
【０２２５】
９）スキーム３ｃ：化合物（Ｉ’）の合成：：
式（Ｉ’ｂ−ａ）、（Ｉ’ａ−ａ）および（Ｉ’ａ−ａ１）（式中、Ｒ４ａ’は、Ｃ１
〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり、環Ａ１’および他の変数は、既に定義される通
りである）の化合物がまた、以下の反応スキーム３ｃに従って調製され得る。
【化２２】
0006527167.tif 000023
１：式（Ｖ）の中間体が、例えばナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）などの好適な塩基
、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＩＩ）
の中間体と反応されて、式（Ｉ’ｂ−ａ）の化合物が得られる。
【０２２６】
２：式（Ｉ’ｂ−ａ）の化合物が、例えばＤＭＦなどの好適な触媒、および例えばＤＣＥ
などの好適な溶媒の存在下で、塩化チオニルとの反応によって、式（Ｉ’ａ−ａ１）の化
合物へと転化され得る。
【０２２７】
３：式（Ｉ’ａ−ａ１）（式中、Ｒ４ａは塩化物である）の化合物が、例えばＰｄ（ＯＡ
ｃ）２などの好適な触媒、例えば１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンなどの好
適なリガンド、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＭｅＯＨなどの好適な溶
媒の存在下で、一酸化炭素との反応によって、式（Ｉ’ａ−ａ）の化合物へと転化されて
、式（Ｉ’ａ−ａ）（式中、Ｒ４ａ’は、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−（例えば
、ＣＯＯＭｅ）である）の化合物が得られる。
【０２２８】
１０）スキーム４：
式（Ｉ’ａ−ａ２）および（Ｉ’ａ−ａ３）の化合物、および式（Ｉｊ−ｃ）の化合物
（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）がまた、以下の反応スキーム４に従
って調製され得る。環Ａ１が、既に定義される通りである。
【化２３】
0006527167.tif 000024
１：式（Ｉ’ａ−ａ２）（式中、Ｒ４ａはメチルである）の化合物が、例えばジオキサン
などの好適な溶媒の存在下で、例えばＳｅＯ２などの好適な酸化剤との反応によって酸化
され得る。得られた中間体は、例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、例えばＨ２
ＳＯ４などの好適な酸との反応によって、式（Ｉ’ａ−ａ３）の化合物へと転化され得る
。
【０２２９】
２：式（Ｉ’ａ−ａ３）の化合物が、任意選択的にＣａＣｌ２の存在下で、例えばＮａＢ
Ｈ４などの好適な還元剤、例えばＴＨＦおよびメタノール（ＭｅＯＨ）などの、好適な溶
媒または溶媒混合物の存在下で、式（Ｉｊ−ｃ）の化合物へと還元され得る。
【０２３０】
１１）スキーム５：
式（Ｉ’ｂ−ｂ１）、（Ｉ’ｂ−ｂ２）の化合物、ならびに式（Ｉｎ−ａ）、（Ｉｎ−
ｂ）および（Ｉｎ−ｃ）の化合物が、以下の反応スキーム５（式中、全ての変数は、既に
定義される通りである）に従って調製され得る。
【化２４】
0006527167.tif 000025
１：式（Ｖ）の中間体が、例えばＡｃＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、ピルビン酸エチ
ルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセテート（ＤＭＦ−ＤＭＡ）との反応
によって、式（Ｉ’ｂ−ｂ１）の化合物へと転化され得る。
【０２３１】
２：式（Ｉ’ｂ−ｂ１）の化合物が、例えばＮａＢＨ４などの好適な還元剤、および例え
ばＥｔＯＨなどの好適な溶媒との反応によって、式（Ｉｎ−ａ）の化合物へと転化され得
る。
【０２３２】
３：式（Ｉ’ｂ−ｂ１）の化合物が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ
ＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉ’ｂ−ｂ２）の化合物が得られる。
【０２３３】
４：式（Ｉ’ｂ−ｂ２）の化合物が、例えばＮａＢＨ４などの好適な還元剤、および例え
ばＥｔＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｎ−ｂ）の化合物へと転化され得る。
【０２３４】
５：式（Ｉｎ−ｂ）の化合物が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ボランテト
ラヒドロフラン錯体（ＢＨ３．ＴＨＦ）との反応によって、式（Ｉｎ−ｃ）の化合物へと
転化され得る。
【０２３５】
１２）スキーム６：環Ａが部分的に飽和しており、Ｘが共有結合であり、Ｙ＝（Ｃ＝Ｏ）
である場合の最終化合物の合成：
式（Ｉｏ）の化合物は、以下の反応スキーム６（式中、全ての変数は、既に定義される
通りである）（ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルである）に従って調製され得る。
【化２５】
0006527167.tif 000026
１：式（ＸＩＸ）の中間体が、例えばＮａＨなどの好適な塩基、および例えばＴＨＦまた
はＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥ
Ｍ）クロリドとの反応によって、例えばＳＥＭ基などの好適な保護基Ｒ３によって保護さ
れて、式（ＸＩＸ−ｄ）の中間体が得られる。
【０２３６】
２：式（ＸＩＸ−ｄ）の中間体が、例えば酢酸パラジウムまたは（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）
などの好適な触媒、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばジオキサンなどの好適
な溶媒の存在下で、式（ＬＩＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＶ）の中間体が得られる
。
【０２３７】
３：式（ＬＶ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＡＣＮなどの好
適な溶媒との反応によって、式（ＬＶＩ）の中間体へと脱保護され得る。
【０２３８】
４：式（ＬＶＩ）の中間体が、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＤＣＭな
どの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＶＩＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉｄ−ａ）の化
合物が得られる。
【０２３９】
５：式（Ｉｄ−ａ）の化合物が、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な酸
、および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒によって、式（Ｉｏ）の化合物へと脱保護され得
る。
【０２４０】
１３）スキーム７：環Ａが部分的に飽和しており、Ｙ＝（Ｃ＝Ｏ）である場合の最終化合
物の合成：
式（Ｉ’ｄ）および（Ｉｐ）の化合物は、以下の反応スキーム７に従って調製され得る
。
【化２６】
0006527167.tif 000027
１：式（ＬＩ）の中間体が、例えば酢酸パラジウムまたは（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などの
好適な触媒、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばジオキサンなどの好適な溶媒
の存在下で、式（ＬＩＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＶＩＩＩ）の中間体が得られる
。
【０２４１】
２：式（ＬＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＡＣＮな
どの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＶＩＸ）の中間体へと脱保護され得る。
【０２４２】
３：式（ＬＶＩＸ）の中間体が、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＤＣＭ
などの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＶＩＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉ’ｄ）の化
合物が得られる。
【０２４３】
４：式（Ｉ’ｄ）の化合物が、例えばＮａＢＨ４などの好適な還元剤、および例えばＥｔ
ＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｐ）の化合物へと転化され得る。
【０２４４】
全てのこれらの調製で、反応生成物を反応媒体から単離することが可能であり、また必
要に応じて、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィーなどの技術分野で一
般に知られている方法に従って、さらに精製することが可能である。特に、立体異性体は
、多糖ベースのキラル固定を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって、クロマトグ
ラフ的に単離され得る。
【０２４５】
式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物のキラル的に純粋な形態が、化合物の好ましい群を
成す。したがって、中間体のキラル的に純粋な形態およびそれらの塩形態が、式（Ｉ）の
キラル的に純粋な化合物の調製に特に有用である。この中間体の鏡像異性体混合物も、対
応する構造を有する式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物の調製に有用である。
【０２４６】
薬理
本発明の化合物は、ＲＯＳ１キナーゼ活性を阻害することが判明している。特に、本発
明の化合物は、強力な選択的Ｒｏｓ１阻害剤である。
【０２４７】
ＲＯＳキナーゼを阻害する際の活性の結果として、化合物およびその組成物は、新生物
の成長を抑制するかまたは新生物のアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用であ
ろう。したがって、化合物またはその組成物は、癌などの増殖性疾患を治療または予防す
る、特に治療するのに有用であることが分かることが予想される。さらに、本発明の化合
物は、増殖、アポトーシスまたは分化の異常がある疾病の治療に有用であり得る。
【０２４８】
治療（または阻害）され得る癌の例としては、限定はされないが、癌、例えば、膀胱癌
、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌
、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上
皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌性膵臓癌）、胃
癌、消化管（胃腸としても知られている）癌（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内
膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば扁平上皮細胞癌または隆起性皮膚線維
肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リ
ンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リ
ンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキット
リンパ腫；骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性
骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群
、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉に由来する
腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神
経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）または神経
鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺
癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２４９】
治療（または阻害）され得る癌の具体例としては、非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆
管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋
線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病が挙げられる。
【０２５０】
一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物は、非小細胞肺癌、胆管癌、お
よび多形性膠芽腫の治療または予防、特に治療に使用するのに有用であり得る。
【０２５１】
一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物の全てまたは幾つかが、Ｒｏｓ
１キナーゼドメインにおけるＧ２０３２Ｒ突然変異を有する患者の腫瘍を抑制するかまた
は生存期間を延長するのに使用するのに有用であり得る。
【０２５２】
一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物の全てまたは幾つかが、Ｒｏｓ
１キナーゼドメインにおけるＬ２０２６Ｍ突然変異を有する患者の腫瘍を抑制するかまた
は生存期間を延長するのに使用するのに有用であり得る。
【０２５３】
本発明の化合物はまた、前癌状態かまたは安定状態かにかかわらず、骨髄増殖性疾患な
どの異常な細胞増殖の造血疾患の治療にも使用され得る。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）
は、過剰な細胞が産生される骨髄の疾病群である。骨髄増殖性疾患は、骨髄異形成症候群
に関連し、骨髄異形成症候群に発展する可能性がある。骨髄増殖性疾患としては、真性赤
血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症が挙げられる。さらなる血液疾患
は、好酸球増加症候群である。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患としては、ナチュラルキラー細胞
に由来するＴ細胞リンパ増殖性疾患が挙げられる。
【０２５４】
したがって、異常な細胞増殖を含む疾病または状態を治療するための本発明の医薬組成
物、使用または方法において、一実施態様における異常な細胞増殖を含む疾病または状態
は癌である。
【０２５５】
本発明の化合物およびその組成物は、２型糖尿病すなわちインスリン非依存型糖尿病、
自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病などの神経変性疾患、運
動ニューロン疾患、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症およびピック病、例えば自己
免疫疾患および神経変性疾患などの、増殖の異常に起因する他の状態を治療するのに有用
であり得る。
【０２５６】
ＲＯＳはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写に役割を果たすことも知られてお
り、したがって、本発明の化合物はまた、癌以外の以下の疾病；慢性炎症性疾患、例えば
全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾
患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心
血管疾患、例えば心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えばア
ルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素
変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害に
伴う心筋梗塞、脳卒中および再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素によ
るまたはアルコールに関連する肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧
血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎
、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病および癌疼痛の治療に有用であり得る。
【０２５７】
本発明の化合物およびその組成物は、男性の避妊にも有用性があり得る。
【０２５８】
本発明の化合物は、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞を増感する際の治療用
途もあり得る。
【０２５９】
したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」とし
て使用されてもよく、または別の「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」と組み
合わせて与えられ得る。
【０２６０】
本明細書で使用されるとき、用語「放射線増感剤」は、電離放射線に対する細胞の感受
性を高めるため、および／または電離放射線で治療可能な疾病の治療を促進するために、
治療有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
【０２６１】
本明細書で使用されるとき、用語「化学増感剤」は、化学療法に対する細胞の感受性を
高めるため、および／または化学療法薬で治療可能な疾病の治療を促進するために、治療
有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
【０２６２】
放射線増感剤の作用様式についての幾つかの機序が、文献において示唆されており、下
記のものを含む：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、お
よびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、低酸素下で酸素を模倣するか、あるいは生
体内還元剤のように作用し；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン
）は、ＤＮＡ塩基の類似物であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それによっ
て、ＤＮＡ分子の放射線による破壊を促進し、および／または通常のＤＮＡ修復機構を妨
げ；様々な他の可能性のある作用機序が、疾病の治療における放射線増感剤について仮定
されている。
【０２６３】
多くの癌治療プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線活
性化放射線増感剤の例としては下記のものが挙げられるが、その限りではない：メトロニ
ダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾー
ル、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、Ｒ
Ｂ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨード
デオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（
ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似物お
よび誘導体。
【０２６４】
癌の光線力学的療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性剤として可視光を用いる。光
線力学的放射線増感剤の例としては下記のものが挙げられるが、その限りではない：ヘマ
トポルフィリン誘導体、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポ
ルフィリン、フェオホルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フ
タロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似物および誘導体
。
【０２６５】
放射線増感剤は、限定はされないが：標的細胞への放射線増感剤の組込みを促進する化
合物；標的細胞への治療薬、栄養、および／または酸素の流れを制御する化合物；追加の
放射線を用いるかまたは用いない、腫瘍に作用する化学療法剤；または癌または他の疾病
を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療有効量の１つまたは複数の他の化
合物と共に投与され得る。
【０２６６】
化学増感剤は、限定はされないが：標的細胞への化学増感剤の組込みを促進する化合物
；標的細胞への治療薬、栄養、および／または酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用
する化学療法剤または癌または他の疾病を治療するための他の治療上有効な化合物を含む
、治療有効量の１つまたは複数の他の化合物と共に投与され得る。カルシウム拮抗薬、例
えばベラパミルが、認められた化学療法剤に耐性のある腫瘍細胞における化学療法剤感受
性を確立し、薬剤感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の有効性を高めるために、抗
腫瘍薬と組み合わせて有用であることが分かる。
【０２６７】
本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−
オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０２６８】
本発明はまた、ＲＯＳ、特にＲＯＳ１のキナーゼ活性の阻害に使用するための、式（Ｉ
）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶
媒和物にも関する。
【０２６９】
本発明の化合物は、「抗癌剤」であることがあり、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」お
よび「抗新生物剤」も含む。
【０２７０】
本発明はまた、上記の疾病の治療に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物なら
びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０２７１】
本発明はまた、前記疾病の、治療または予防のため、特に治療のための、式（Ｉ）、（
Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物
にも関する。
【０２７２】
本発明はまた、ＲＯＳ、特にＲＯＳ１介在性疾病または状態の、治療または予防のため
の、特に治療における、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的
に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０２７３】
本発明はまた、薬剤製造のための、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキ
シド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【０２７４】
本発明はまた、ＲＯＳ、特にＲＯＳ１阻害のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）、
（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和
物の使用にも関する。
【０２７５】
本発明はまた、前述の疾病状態のいずれか１つの治療または予防のため、特に治療のた
めの、薬剤を製造するための、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、
薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【０２７６】
本発明は、前述の疾病状態のいずれか１つを治療する医薬品を製造するための、一般式
（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、およ
び溶媒和物の使用にも関する。
【０２７７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、
および溶媒和物は、前述の疾病のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、
好ましくはヒトに投与することができる。
【０２７８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、
および溶媒和物の有用性を考えると、前述の疾病のいずれか１つに罹患している、ヒトを
含む温血動物の治療方法、またはヒトを含む温血動物が前述の疾病のいずれか１つに罹患
するのを予防する方法が提供される。
【０２７９】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物またはそのＮ−オキシド、薬学的に
許容される付加塩、または溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち全
身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０２８０】
そのような疾病の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１
日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／
ｋｇ、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、
より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．
０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋ
ｇ体重になるであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる
本発明による化合物の量は、当然、個別的に、たとえば個々の化合物、投与経路、レシピ
エントの年齢および状態、治療される個々の障害または疾病によって変化するであろう。
【０２８１】
治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含んでもよ
い。これらの治療方法で、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本
明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用
して、既知の手順で調製される。
【０２８２】
癌または癌関連の状態を治療または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単
独で投与してもよく、１つまたは複数の追加的治療薬と併用投与してもよい。併用療法は
、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または
溶媒和物、および１つまたは複数の追加的治療薬を含有する単一医薬品投与製剤の投与、
ならびに式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、
または溶媒和物、および独自の別個の医薬品投与製剤における各追加的治療薬の投与を含
む。たとえば、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付
加塩、または溶媒和物、および治療薬は、患者に、たとえば錠剤またはカプセル剤等の単
一経口投与組成物で一緒に投与してもよく、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよ
い。
【０２８３】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供すること
が好ましい。
【０２８４】
したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療
有効量の式（Ｉ）または（Ｉ’）による化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される
その付加塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０２８５】
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害で
ないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０２８６】
投与を容易にするために、対象化合物を投与するための様々な剤形に製剤化することが
できる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシ
ド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、あるいはそのいずれかの亜群または組
み合わせは、投与のための様々な剤形に製剤化することが可能である。適切な組成物とし
て、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることが可能である。
【０２８７】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬
学的に許容される担体との混和物で組み込まれるが、その担体は、投与に望ましい剤形に
応じて、多種多様な形態をとることが可能である。これらの医薬組成物は、特に、経口投
与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤
形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリ
コール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または
散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠
剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使
用される。非経口組成物の場合、担体は、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが
、通常、少なくとも大部分、無菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶
液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。例え
ば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物
を含む注射液が調製され得る。式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、そのＮ−オキシド、薬
学的に許容される付加塩、または溶媒和物を含有する注射液は、持続性作用のために油中
で製剤することが可能である。この目的に適切な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実
油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと
他の油との混合物である。
【０２８８】
注射縣濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用し
てもよい。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる
。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率で任意選
択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、こ
れらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を
容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組
成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）
として、軟膏剤として投与され得る。式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の酸付加塩または
塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、よ
り水性組成物の調製に好適である。
【０２８９】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を、単位剤形に製剤
化することが特に有利である。
【０２９０】
本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し
、各単位は、必要な医薬キャリアと共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定
量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコー
ティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、ま
たは懸濁剤など、およびそれらを複数に分割したものがある。
【０２９１】
医薬組成物中の、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許
容される付加塩、および溶媒和物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−シ
クロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはこれ
らの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−−ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使
用することが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明によ
る化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。
【０２９２】
投与方法に応じて、医薬組成物は好ましくは、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、その
Ｎ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９
９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量
％と、薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９
重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは
全て組成物の総重量に基づく。
【０２９３】
本発明の別の態様として、特薬剤として使用するために、より具体的には癌または関連
疾病に治療で使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との組み合わせが想定される
。
【０２９４】
上記の状態を治療するために、本発明の化合物は、１つまたは複数の他剤と組み合わせ
て、より具体的には、他の抗癌剤を含む癌治療における補助剤と組み合わせて、有利に使
用することが可能である。
【０２９５】
抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）の例としては下記のものが挙げられるが、
その限りではない；
−白金配位化合物、例えばアミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意
選択的に組み合わせたシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセル蛋白質結合粒子（Ａｂｒａｘ
ａｎｅＴＭ）またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈ
ｃｌなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、
リン酸エトポシドまたはテニポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレル
ビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタ
ビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア、例えばメスナ、ピポブロマン、プロ
カルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシ
クロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラ
ン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、
イホスファミドなどのアルキル化剤；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシ
ン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと任意選択的
に組み合わせたダウノルビシン、ドキソルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトラカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲム
ツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ
、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パ
ニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲ
ン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシ
フェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール
などのアロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断
剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノ
マイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラ
マイシン；
−代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメ
トトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオ
グアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール
、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７またはデカン酸などの、アポトーシス誘導剤および抗血管
新生薬；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチ
ターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イ
マチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、トシル酸ラパチニブ
、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニ
リドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−Ｌ
ＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノス
タット；
−ユビキチン・プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１または
ボルテゾミブ；
−ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、
プリノスタットまたはメタスタット；
−組換インターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インタ
ーフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロ
ン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレ
リン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
−サリドマイド、レナリドミド；
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、
ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣物、例えばＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラ
モスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えば、ダルベポエチンアルファ）；イ
ンターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；
ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド性チトクロームＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアー
ゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン；
−２−オキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−ラパマイシンおよびラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）、およびｍＴＯＲキナーゼ阻害剤など
のｍＴＯＲ阻害剤
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤；
−アンドロゲン受容体拮抗薬、例えば、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９；
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラムブ
ロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ
４）、およびＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
【０２９６】
本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、または逐次
的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を
、またさらなる有効成分として１つまたは複数の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０２９７】
１つまたは複数の他剤および本発明による化合物は、同時に（たとえば、別個の組成物
または単位組成物で）投与されてもよく、どちらの順序で投与されてもよい。後者の場合
、有益な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間および量および方
法で、２種以上の化合物が投与される。好ましい投与方法および投与順序ならびに組み合
わせの各成分のそれぞれの投薬量および投薬計画は、投与される個々の他剤および本発明
の化合物、それらの投与経路、治療される個々の腫瘍および治療される個々の宿主によっ
て異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投薬量量および投薬計画
は、本明細書に記載の情報を考慮すれば、従来の方法を使用して、当業者により容易に決
定され得る。
【０２９８】
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１つまたは複数の他の抗癌剤と
の重量比は、当業者により決定され得る。前記比率および正確な投薬量および投与頻度は
、当業者に周知な通り、使用する本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療され
る個々の状態、治療される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時
期および全身の健康状態、投与方法ならびに個々人が受けている可能性がある他の治療に
よって異なる。
【０２９９】
さらに、治療される対象者の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医
師の評価に応じて、有効な１日量を低減または増加できることは明白である。式（Ｉ）ま
たは（Ｉ’）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より
具体的には１／５〜５／１、さらにより具体的には１／３〜３／１であってもよい。
【０３００】
白金配位化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ
（ｍｇ／ｍ２）、たとえば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にシスプラチンでは約７
５ｍｇ／ｍ２の投薬量、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与
される。
【０３０１】
タキサン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００（
ｍｇ／ｍ２）、たとえば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にパクリタキセルでは約
１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬
量で、有利に投与される。
【０３０２】
カンプトテシン化合物は、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、
たとえば１〜３００ｇ／ｍ２の投薬量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／
ｍ２の投薬量、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３０３】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当た
り３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特に
エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投薬量、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ
／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３０４】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量
で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量で；ビンクリスチンでは約１
〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で；ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利
に投与される。
【０３０５】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２０
０〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特
に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２
００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投薬量
で、有利に投与される。
【０３０６】
ナイトロジェンマスタードやニトロソウレア等のアルキル化剤は、一連の治療ごとに、
体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば１２０〜２
００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の
投薬量で、クロランブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンで
は約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２
の投薬量で、有利に投与される。
【０３０７】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当た
り１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にドキ
ソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍ
ｇ／ｍ２の投薬量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与
される。
【０３０８】
抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療される状態に応じて、毎日約１〜１００ｍ
ｇの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２
０ｍｇの投薬量で、１日２回、有利に経口投与され、治療効果を達成して維持するために
十分な期間、治療を継続する。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利
に経口投与され、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続する。アナ
ストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ドロロキシフ
ェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ラロキシフ
ェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。エキセメスタンは、
１日１回、約２５ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。
【０３０９】
抗体は、体表面１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、または
、異なる場合には、当技術分野で公知の通りに、有利に投与される。トラスツズマブは、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的に
は２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３１０】
これらの投薬量は、一連の治療ごとに、たとえば１回、または２回以上投与されてもよく
、それがたとえば７日ごと、１４日ごと、２１日ごとまたは２８日ごとに繰り返されても
よい。
【０３１１】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。化合物の立体中心について具体的な立
体化学が示されていない場合、これは、化合物がＲおよびＳ鏡像異性体の混合物として得
られたことを意味する。
【０３１２】
幾つかの化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製のＤ
ＳＣ  １  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。融点を、３５０℃まで１０℃／
分の温度勾配で測定した。融点は、ピーク値によって示される。
【実施例】
【０３１３】
以下、用語「ＮａＨ」は、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を意味し；「ＤＣＭ」は
、ジクロロメタンを意味し；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」は、ナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリドを意味し；「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味し；「Ｐ
ｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２」は、ビス［トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン］−パラ
ジウムを意味し；「Ｐ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４」は、トリス（１，１−ジメチルエチル）
−ホスフィン、テトラフルオロボレート（１−）（１：１）を意味し；「Ａｃ」は、アセ
チルを意味し；「ＭｅＩ」は、ヨードメタンを意味し；「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウ
ムリチウムを意味し；「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを意味し；「Ｉｎｔ．」
は、中間体を意味し；「Ｃｏ．」は、化合物を意味し；「ｒ．ｔ．」は、室温を意味し；
「ｒ．ｍ．」は、反応混合物を意味し；「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを意味し；「Ｂｉ
ｓＰｉｎ」は、ビス（ピナコラト）ジボロンを意味し；「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロ
エタンを意味し；「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；「ＡＣＮ」は
、アセトニトリルを意味し；「ＥＤＣＩ」は、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ
，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩を意味し；；「ＨＯＢＴ」は、１−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し；「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し
；「ＬＣ」は、液体クロマトグラフィーを意味し；「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフ
ィー／質量分析法を意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「
ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し；「Ｎ２」は、
窒素を意味し；「ＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し；「ＴＢＤ
ＭＳＯ」または「ＯＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシを意味し；
「ＤＢＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し；「ＲＰ」は、逆相を
意味し；「ｍｉｎ」は、分を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し；「Ｅｔ３
Ｎ」は、トリエチルアミンを意味し；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し；「ＴＨＦ」
は、テトラヒドロフランを意味し；「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、珪藻土を意味し；
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスル
ホキシドを意味し；「ｉＰｒＯＨ」は、２−プロパノールを意味し；「ｉＰｒＮＨ２」は
、イソプロピルアミンを意味し；「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し
；「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３
）４」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し；「ｗ／ｖ」は、
重量／体積を意味し；「ＰＰｈ３」は、トリフェニルホスフィンを意味し；「ＰｄＣｌ２
（ＰＰｈ３）２」は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを
意味し；「支持されたＰＰｈ３」は、支持された（ポリマー結合された）トリフェニルホ
スフィンを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味し；「Ｐｄ／Ｃ」は、パラ
ジウム炭素を意味し；「Ｐｔ／Ｃ」は、白金／炭素を意味し；「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は、
酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「Ｅｔ」は、エチルを意味し；「Ｍｅ」は、メチルを
意味し；「ｈ」は、時間を意味し；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は、［１，１’−ビス（
ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウムを意味する。
【０３１４】
以下、「中間体１または１」は、「４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メト
キシ］−ベンゼンアセトニトリル」であり；「中間体２または２」は、「４−ピリジンカ
ルボニトリル」であり；「中間体５または５」は、「（２−ブロモエチル）ジフェニルス
ルホニルムトリフルオロメタン−スルホネート」である。
【０３１５】
中間体および最終化合物の調製
実施例Ａ１：化合物１の調製
ａ−中間体３の合成：
【化２７】
0006527167.tif 000028
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１（＝中間体１＝４−［［４−（１−メチルエチル）フ
ェニル］メトキシ］−ベンゼンアセトニトリル）（３０．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）および
２（＝中間体２）（３５．９ｇ、３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム２−メチル−２−
ブトキシド（６４．５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液は直ぐに赤色に変
化し、それを１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残っている
水層を水で希釈し、ＤＣＭで（３回）抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の固体を生じた。残渣をＥｔ２Ｏ中で研和し、ガラ
スフリット上で濾去して、２５．８ｇの中間体３を淡黄色の固体（６１％）として生じた
。
【０３１６】
ｂ−中間体４の合成：
【化２８】
0006527167.tif 000029
エタノール（４７ｍＬ）および酢酸（４７ｍＬ）中の３（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混
合物に、ヒドラジン一水和物（１６．５ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩
還流させ、室温に冷ました。水およびＤＣＭ、次にＫ２ＣＯ３固体を加えた。混合物をＤ
ＣＭで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残
渣をＥｔ２Ｏ中に取り込んだ。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、７．２ｇの中間体
４を生じた。濾液を蒸発させて、３ｇを生じ、それを、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯ
Ｈ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：９５％のＮＨ４ＯＨ、５％のＤＣ
Ｍ、０．５％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させ
て、１ｇの中間体４を生じた。全収率：８．２ｇの中間体４（７９％）。
【０３１７】
ｃ−化合物１の合成：
【化２９】
0006527167.tif 000030
ＤＭＦ（１０６ｍＬ）中の４（６．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジイソ
プロピルエチルアミン（６．９ｍＬ、４０．ｍｍｏｌ）および５（８．９ｇ、２０．１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で１時間３０分加熱し、次に、室温に冷ました。粗混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌの飽和水溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形
ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １２０ｇ、ＧＲＡＣＥ、移動相勾配：９７％のＤＣＭ、３％
のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮ
Ｈ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＡＣ
Ｎから結晶化し、沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、２．６ｇの化合物１（３９％）
を生じた。
【０３１８】
実施例Ａ２：化合物２の調製
ａ−中間体６の合成：
【化３０】
0006527167.tif 000031
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＡＣＮ（６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）およびイソニコチン
酸エチル（５１．６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム２−メチル−２−ブトキ
シド（４８．３ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温で１８時間撹
拌し、水でクエンチし、真空中で蒸発させた。固体をＥｔ２Ｏで研和し、ガラスフリット
上で濾過し、Ｅｔ２Ｏで（３回）洗浄して、１７．３ｇの中間体６、黄色の固体（定量的
収率）を生じた。
【０３１９】
ｂ−中間体７の合成：
【化３１】
0006527167.tif 000032
ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中の６（１１．９ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カルバ
ジン酸エチル（１０．２ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ３７％（７．５４ｍＬ、９
０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間、および５０℃で１時間撹拌した。
混合物を室温に冷まし、沈殿物を濾去した。濾液を蒸発乾固させ、ＤＣＭ中に取り込んだ
。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発さ
せて、１１．９８ｇの中間体７、薄いベージュ色の固体（６３％）を生じた。粗生成物を
精製せずに次の工程で使用した。
【０３２０】
ｃ−中間体８の合成：
【化３２】
0006527167.tif 000033
０℃でＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の７（２．９０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢ
Ｓ（２．４４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、
次に、水を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発さ
せて、褐色の油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。固体をガラスフリット上で濾過し
、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、３．７２ｇの中間体８、透明な褐色の固体（
９６％）を生じた。
【０３２１】
ｄ−中間体９の合成：
【化３３】
0006527167.tif 000034
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の８（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．７
ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、粘性の
暗褐色の油を得た。粗混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（９５：５）中に取り込み、
Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で
蒸発させて、１．５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４
５μｍ  ４０ｇのＧＲＡＣＥ、移動相：４０％のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ、５０％の
ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．６５
ｇの中間体９（３５％）を生じた。
【０３２２】
ｅ−中間体１０の合成：
【化３４】
0006527167.tif 000035
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９（０．６５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１
．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）および５（０．９６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を
９０℃で３時間加熱し、次に、室温に冷ました。ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌの１０％の
水溶液を加えた。有機層を分離し、水およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μ
ｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相：９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２８０ｍｇの中間体１０、ベージュ色の固体
（３９％）を生じた。
【０３２３】
ｆ−中間体１１の合成：
【化３５】
0006527167.tif 000036
Ｎ２下で、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（１
２ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および４−イソ
プロピルベンジルブロミド（９．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、２時
間にわたって還流させながら撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、２０ｇの中間体１１、
無色油（１００％）を生じた。生成物をそのまま次の反応工程で使用した。
【０３２４】
ｇ−中間体１２の合成：
【化３６】
0006527167.tif 000037
シュレンク管中で、乾燥ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の、１１（１０．０ｇ、２９ｍｍｏｌ
）と、ＫＯＡｃ（８．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（１１ｇ、４４ｍｍｏｌ）
との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２．４ｇ、２．
９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でもう１回パージした。反応混合物を１００℃で
一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。こ
の油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３３０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌ
ｖ、移動相：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、１０．９ｇの中間体１２、黄色の油（９６％）を生じた。
【０３２５】
ｈ−化合物２の合成：
【化３７】
0006527167.tif 000038
密閉管中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の、１０
（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、１２（８７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ
４（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
８１ｍｇ、７５μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０
〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉ
ｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。混合物をＤＣＭおよび水
で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、蒸発させた。残渣を、分
取ＬＣ（固定相：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ４０ｇ、移動相：９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯ
Ｈ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５５０ｍｇの無色
油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、３
５８ｍｇの白色の固体（十分に純粋ではない）を生じた。固体を濾液に加え、濃縮して、
５７０ｍｇの淡黄色の油を生じ、それを、分取ＬＣ（固定相：球状未修飾シリカ５μｍ  
１５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％のヘプタン、２％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮ
Ｈ４ＯＨ）、２８％のＥｔＯＡＣから０％のヘプタン、２０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮ
Ｈ４ＯＨ）、８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、３７０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を
濾過し、乾燥させて、２４５ｍｇの化合物２、白色の固体（３６％）を生じた。融点＝１
５３℃（ＤＳＣ）。
【０３２６】
実施例Ａ３：化合物３の調製
ａ−中間体１３の合成：
【化３８】
0006527167.tif 000039
ＡＣＮ（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾ
ニトリル（６．２９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（４．８３ｇ、
３４．９ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルベンジルブロミド（７．１１ｇ、３３．４ｍ
ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃ
を加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、１１．４ｇの中間体１３、白色の固体（定量的）を得た。
【０３２７】
ｂ−中間体１４の合成：
【化３９】
0006527167.tif 000040
ＤＭＥ（９０ｍＬ）中の、１３（４．７２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（
５．４５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（４．２１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）との混
合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１．１７ｇ、１．４３
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でもう１回パージした。反応混合物を１００℃で１
８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水および飽和
ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、９
．０９ｇの黒色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、
２２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＥｔＯＡｃ０％、ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ
３０％、ヘプタン７０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させ
て、３．２６ｇの中間体１４、白色の固体（６０％）を生じた。
【０３２８】
ｃ−化合物３の合成：
【化４０】
0006527167.tif 000041
密閉管中で、１，４−ジオキサン（８．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．８０ｍＬ）中の
、１０（１５０ｍｇ、５６６μｍｏｌ）と、１４（３２０ｍｇ、８４９μｍｏｌ）と、Ｋ
３ＰＯ４（４３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄ
ｂａ）３（３０．２ｍｇ、２８．３μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（１６．
４ｍｇ、５６．６μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の
保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（
Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。
混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、
真空中で蒸発させて、４２２ｍｇの黒色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕ
ｎｆｉｒｅシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．２％のＮＨ４ＯＨ、
９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから１％のＮＨ４ＯＨ、９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅ
ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１６０ｍｇの白
色の発泡体（６５％）を生じた。生成物をＡＣＮから結晶化した。沈殿物をガラスフリッ
ト上で濾過し、固体をＥｔ２Ｏで（２回）洗浄し、５０℃で２時間にわたって高真空中で
乾燥させて８６ｍｇの化合物３、白色の固体（３５％）を生じた。融点＝１９１℃（ＤＳ
Ｃ）。
【０３２９】
実施例Ａ４：化合物４の調製
ａ−中間体１５の合成：
【化４１】
0006527167.tif 000042
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−イソプロピルベンジルアルコール（３．１ｇ、２０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＮａＨ６０％（８１８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室
温で１時間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を、水２００ｍＬでクエンチし
、形成された白色の固体を濾過した。この固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、濃縮して、５．９ｇの中間体１５、白色の固体（１００％）を生じた
。
【０３３０】
ｂ−中間体１６の合成：
【化４２】
0006527167.tif 000043
ＢｉｓＰｉｎ（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）
を、１，４−ジオキサン（５７ｍＬ）中の１５（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に加え
た。溶液をＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ
）を充填した。得られた溶液を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で１７時間撹拌した。Ｅｔ
ＯＡｃ中での希釈の後、粗材料を水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥
させ、蒸発させて、１２ｇの褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １
５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８
０／２０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５．６ｇの中間
体１６、褐色の固体（９３％）を生じた。
【０３３１】
ｃ−化合物４の合成：
【化４３】
0006527167.tif 000044
密閉管中で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）中の、１０（
１５０ｍｇ、５６６μｍｏｌ）と、１６（３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）と、Ｋ３Ｐ
Ｏ４（４８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ
）３（３０．２ｍｇ；２８．３μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（１６．４ｍ
ｇ、５６．６μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持
時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。混合
物をＤＣＭに入れ、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、
真空中で蒸発させて、４７５ｍｇの黒色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：安定
性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９５％の
ＤＣＭ、５％のＭｅＯＨから１．３％のＮＨ４ＯＨ、８６％のＤＣＭ、１３％のＭｅＯＨ
）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２００ｍｇの無色油
を生じた。この油をＥｔ２Ｏ中で研和して、１６７ｍｇの化合物４、オフホワイトの発泡
体（６３％）を生じた。融点＝１５９℃（ＤＳＣ）。
【０３３２】
実施例Ａ５：化合物５の調製
ａ−中間体１７の合成：
【化４４】
0006527167.tif 000045
Ｎ２下で、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１１ｇ、
５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および４−イソプロピ
ルベンジルブロミド（９．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、２時間にわ
たって還流させながら撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、１８．９ｇの中間体１７、無
色油（１００％）を生じ、それをそのまま次の反応工程で使用した。
【０３３３】
ｂ−中間体１８の合成：
【化４５】
0006527167.tif 000046
第１の方法：
密閉管中で、ＤＭＥ（９ｍＬ）中の、１７（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）と、ＫＯ
Ａｃ（０．９１１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．９４３ｇ、３．７１ｍ
ｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．２
５３ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でもう１回パージし、次に、１
００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水
で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、
２．００ｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、
５０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相勾配：１００％のヘプタン、０％のＥｔＯＡｃから８０％の
ヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾
固させて、９０３ｍｇの中間体１８、無色油（７９％）を生じた。
【０３３４】
第２の方法：
ＡＣＮ（４５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエ
ステル（１．１０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソプロピルベンジルブロミド
（０．９８５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ
）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷ました。混合物をガラスフリット
上で濾過し、真空中で蒸発させて、１．７８ｇの中間体１８、無色油を生じ、それを白色
の固体（１００％）として結晶化した。中間体１８を精製せずに次の反応工程で使用した
。
【０３３５】
ｃ−化合物５の合成：
【化４６】
0006527167.tif 000047
密閉管中で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、１０（２
８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、１８（５８６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４
（８９６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（３０．６ｍｇ、０．１
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわた
って０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  
Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。混合物をＤＣＭお
よび水で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させ
た。残渣を、分取ＬＣ（固定相：ＧＲＡＣＥ  ４０ｇ、移動相勾配：０．２％のＮＨ４Ｏ
Ｈ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから１％のＮＨ４ＯＨ、８９％のＤＣＭ、１０％の
ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２８０ｍｇ
の残渣を生じた。この残渣をＥｔ２Ｏから結晶化した。固体を濾去し、乾燥させて、１４
０ｍｇの化合物５（３１％）を生じた。融点＝１４１℃（ＤＳＣ）。
【０３３６】
実施例Ａ６：化合物６の調製
ａ−中間体１９の合成：
【化４７】
0006527167.tif 000048
ＬＡＨ（５．５２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を、−２０℃でＴＨＦ（６００ｍＬ）中のメチ
ル−３−ブロモ−４−イソプロピルベンゾエート（３４．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に加えた。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、５．３ｍ
Ｌの水、５．５ｍＬのＮａＯＨ  ３Ｎおよび１６ｍＬの水でクエンチした。ケーキを濾過
し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、２０．０ｇの中間体１９、黄色の油
（６６％）を生じた。
【０３３７】
ｂ−中間体２０の合成：
【化４８】
0006527167.tif 000049
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、密閉管中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ
）中の、１９（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、シアン化亜鉛（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）
との混合物に加えた。０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（
Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、混合物を１２０℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に
冷まし、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、溶媒を蒸発乾固させて、２．６ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １
５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：７０／３０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上で
の分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．４ｇの中間体
２０（５７％）を生じた。
【０３３８】
ｃ−中間体２１の合成：
【化４９】
0006527167.tif 000050
ＤＢＡＤ（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２０（０．８
ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．２ｇ
、５．５ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しず
つ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、３．７ｇ
の黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  ８０ｇのＩｎｔ
ｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．０ｇの中間体２１、無色油を生じ、それを素
早く白色の固体（５８％）中で結晶化した。
【０３３９】
ｄ−化合物６の合成：
【化５０】
0006527167.tif 000051
密閉管中で、１，４−ジオキサン（８．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．８０ｍＬ）中の
、１０（１５０ｍｇ、５６６μｍｏｌ）と、２１（３２０ｍｇ、８４９μｍｏｌ）と、Ｋ
３ＰＯ４（４３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄ
ｂａ）３（３０．２ｍｇ、２８．３μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（１６．
４ｍｇ、５６．６μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の
保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（
Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。
混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、
真空中で蒸発させて、５１７ｍｇの黒色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕ
ｎｆｉｒｅシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．２％のＮＨ４ＯＨ、
９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから１％のＮＨ４ＯＨ、８９％のＤＣＭ、１０％のＭｅ
ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１７７ｍｇの白
色の発泡体を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、
固体を、５０℃で２時間にわたって高真空中で乾燥させて、１３９ｍｇの化合物６、オフ
ホワイトの固体（５６％）を生じた。融点＝１５８℃（ＤＳＣ）。
【０３４０】
実施例Ａ７：化合物７の調製
ａ−中間体２２の合成：
【化５１】
0006527167.tif 000052
窒素下で、ＤＢＡＤ（１５．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の
（４−シクロプロピルフェニル）メタノール（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ
フェニルボロン酸ピナコールエステル（１４．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（
１７．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｔ
ＨＦを蒸発させて、６４ｇの残渣（黄色の油）を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形Ｓ
ｉＯＨ  ３０μｍ  ２２０＋３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：９０％の
ヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発さ
せて、１９．７ｇの中間体２２、白色の固体（８３％）を生じた。
【０３４１】
ｂ−化合物７の合成：
【化５２】
0006527167.tif 000053
密閉管中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の、１０
（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、２２（７９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ
４（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
８１ｍｇ、７５μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０
〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉ
ｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。混合物をＤＣＭおよび水
で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１
．３７ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：ｇｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ  ４０ｇ、
移動相：９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、２６０ｍｇの無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成さ
れた白色の固体を濾過し、乾燥させて、１７５ｍｇの化合物７、白色の固体（２８％）を
生じた。融点＝１５９℃（ＤＳＣ）。
【０３４２】
実施例Ａ８：化合物８の調製
ａ−中間体２３の合成：
【化５３】
0006527167.tif 000054
Ｈ２ＳＯ４（１．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−
２，３−ジフルオロ安息香酸（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた
。混合物を５０℃で３日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水
とに分液し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．６ｇの中間体２３、無色油を生じ、
それを白色の固体（９８％）中で結晶化した。
【０３４３】
ｂ−中間体２４の合成：
【化５４】
0006527167.tif 000055
シュレンク管中で、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、２３（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と
、フッ化セシウム（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、２−イソプロペニル−４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）との混合
物をＮ２でパージした。Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（２５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、
有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上
で濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇのＧｒａ
ｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．８ｇの中間体２４、黄色の油（８５％
）を生じた。
【０３４４】
ｃ−中間体２５の合成：
【化５５】
0006527167.tif 000056
乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２４（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で
乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のＬＡＨ（０．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加
えた。混合物を３０分間撹拌した。水（１．４ｍＬ）、次にＤＣＭ（７５ｍＬ）を非常に
ゆっくりと加え、一晩撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、不溶性物質を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録
商標）のパッドで濾過し、蒸発乾固させて、１．５ｇの中間体混合物２５、褐色の油を生
じた。混合物をそのまま次の工程で使用した。
【０３４５】
ｄ−中間体２６の合成：
【化５６】
0006527167.tif 000057
２５（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）、
パラジウム炭素１０％（４３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＭ
ｅＯＨ（４４ｍＬ）を３０分間にわたって還流させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標
）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、塩水とＥｔＯＡｃと
に分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．
４７ｇの中間体２６、無色油（９７％）を生じた。
【０３４６】
ｅ−中間体２７の合成：
【化５７】
0006527167.tif 000058
Ｎ２下で、ＤＢＡＤ（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２
６（１．４７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステ
ル（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、および支持されたＰＰｈ３（３．０ｇ、９．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。支持されたＰＰｈ３を濾
過し、濾液を蒸発させて、８ｇの黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ  ３０μｍ  １２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．３
６ｇの中間体２７、淡黄色の油を生じ、それをベージュ色の固体（７７％）中で結晶化し
た。
【０３４７】
ｆ−化合物８の合成：
【化５８】
0006527167.tif 000059
密閉管中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の、１０
（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、２７（８７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ
４（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
８１ｍｇ、７５μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０
〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉ
ｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。混合物をＤＣＭおよび水
で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残
渣を、分取ＬＣ（固定相：ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ  ４０ｇ、移動相：９６％のＤＣ
Ｍ、４％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
３３０ｍｇの無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化した。形成された白色の固体を濾
過し、乾燥させて、９８ｍｇの化合物８、白色の固体（１５％）を生じた。融点＝１４９
℃（ＤＳＣ）。
【０３４８】
実施例Ａ９：化合物２８および化合物９の調製
ａ−中間体２８の合成：
【化５９】
0006527167.tif 000060
Ｎ２下で脱気された乾燥ＤＭＦ（３６ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−イソプロピル
ベンゾエート（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７０ｍｇ
、０．２３ｍｍｏｌ）およびアリルトリ−Ｎ−ブチルスズ（１．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を、５分間にわたってＮ２で再度フラッシュし、８０℃で一晩加熱し
た。冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃと塩水とに分液し、有機層を塩水で２回洗浄し、
乾燥させ、濃縮して、３．５ｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：９５％のヘプ
タン、５％のＥｔＯＡｃから９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９００ｍｇの中間体２８、無色油（８８％）
を生じた。
【０３４９】
ｂ−中間体２９の合成：
【化６０】
0006527167.tif 000061
乾燥ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の２８（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０
℃で乾燥ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中のＬＡＨ（１８８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴
下して加えた。混合物を３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、次にＤＣＭを非常にゆっ
くりと加え、２０分間撹拌した。不溶性物質を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾
過し、濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、８４５ｍｇの中間体２
９、無色油（１００％）を生じた。
【０３５０】
ｃ−中間体３０の合成：
【化６１】
0006527167.tif 000062
乾燥ＴＨＦ（５６ｍＬ）中の、２９（８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、４−ヒドロキ
シフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．８５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）と、ジフェニ
ルホスフィノポリスチレン（６．４７ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（
１．９４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９６時間撹拌し、次に、ガラ
スフリット上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、５ｇ
の淡褐色の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ
のＭｅｒｃｋ、ＤＣＭを用いた液体堆積物、移動相：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％
）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１４ｇの中間体
３０、淡褐色の油（不純物を含む混合物、アリル鎖を含まない生成物）を生じた。混合物
を、混合物として次の反応工程で使用した。
【０３５１】
ｄ−化合物２８の合成：
【化６２】
0006527167.tif 000063
密閉管中で、１，４−ジオキサン（３．６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８０ｍＬ）中の
、１０（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、３０（１６３ｍｇ）と、Ｋ３ＰＯ４（３
２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２
０．１ｍｇ、１８．９μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（１０．９ｍｇ、３７
．７μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］に
わたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇ
ｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。混合物をＤＣ
Ｍおよび水で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発
させて、３２０ｍｇの中間体３１、オレンジ色の油（不純物を含む混合物、アリル鎖を含
まない生成物）を生じた。混合物をそのまま精製せずに次の反応工程で使用した。
【０３５２】
ｅ−化合物９の合成
【化６３】
0006527167.tif 000064
Ｎ２下でアセトン（６．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７９０μＬ）中の化合物２８（３２０
ｍｇ）の溶液に、４−メチルモルホリン−４−オキシド（１２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ
）およびブタノール中２．５％の四酸化オスミウム（５９０μＬ、４３．８μｍｏｌ）を
連続して加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、Ｎａ２ＳＯ３の
１０％の水溶液（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸
発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌの飽和水溶液で（３回）洗浄した。有機層
をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、２３５ｍｇの黒色の油を生じ
た。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形の未修飾シリカ４０ｇ、移動相：０．５％のＮＨ
４ＯＨ、９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、５１ｍｇの淡黄色発泡体を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。固
体を濾過し、乾燥させて、５１ｍｇの化合物９、淡褐色の固体（１２％）を生じた。
【０３５３】
実施例Ａ１０：化合物１０の調製
ａ−中間体３２の合成：
【化６４】
0006527167.tif 000065
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の４（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）アセテート（１．１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびナトリウム
トリアセトキシボロヒドリド（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で
３時間加熱した。混合物を、水とＮａＣｌの飽和水溶液との混合物に注ぎ、ＤＣＭを加え
た。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ
１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶
媒を蒸発乾固させて、１．４ｇの中間体３２（６６％）を生じた。
【０３５４】
ｂ−中間体３３の合成：
【化６５】
0006527167.tif 000066
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３２（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１
．１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）および５（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９
０℃で一晩加熱し、次に、室温に冷ました。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌの
飽和水溶液で（２回）洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、蒸
発させ、２．５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μ
ｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：６０％のヘプタン、５％のＭｅＯＨ、３５％のＥｔ
ＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２２０ｍｇの中間体
３３（１５％）を生じた。
【０３５５】
ｃ−化合物１０の合成：
【化６６】
0006527167.tif 000067
ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３３（２２０ｍｇ
、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。水およびＥｔＯ
Ａｃを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸
発乾固させて、１４２ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化した。固体を濾去し、乾燥
させて、９５ｍｇの化合物１０（５４％）を生じた。融点＝１５１℃（ＤＳＣ）。
【０３５６】
実施例Ａ１１：化合物１１の調製
ａ−中間体３４の合成：
【化６７】
0006527167.tif 000068
４（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルグリシジルエーテル（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．５
ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を７０℃で４８時間加熱した。水およ
びＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５
ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：３８％のヘプタン、１２％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４Ｏ
Ｈ）、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、２００ｍｇの中間体３４（５％）を生じた。
【０３５７】
ｂ−化合物１１の合成
【化６８】
0006527167.tif 000069
メタンスルホニルクロリド（４６μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）中の３
４（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に
滴下して加えた。混合物を１００℃で６時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合
物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２２０
ｍｇを生じた。残渣を、（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １２ｇ、ＧＲＡＣ
Ｅ、移動相：９５／５／０．１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上での分取ＬＣによっ
て精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２３ｍｇの残渣を生じ、それ
を、分取ＬＣ（固定相：不定形未修飾シリカ４０ｇ、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９
４％のＤＣＭ、６％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、溶媒を
蒸発乾固させて、１３ｍｇの化合物１１（８％）を生じた。
【０３５８】
実施例Ａ１２：化合物１２の調製
ａ−中間体３５の合成：
【化６９】
0006527167.tif 000070
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の４（１．４８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および３−［（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ］プロピオンアルデヒド（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２．
５時間加熱した。混合物を、水とＮａＣｌの飽和水溶液との混合物に注ぎ、ＤＣＭを加え
た。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：Ｄ
ＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％、ＮＨ４ＯＨ０．１％）によって精製した。純粋な画分を収集
し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１ｇの中間体３５、無色油（５０％）を生じた。
【０３５９】
ｂ−中間体３６の合成：
【化７０】
0006527167.tif 000071
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３５（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０
．８２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）および５（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を
９０℃で一晩加熱し、次に、室温に冷ました。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ
の飽和水溶液で（２回）洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、
蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ４０ｇ、Ｇ
ｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００／０／０か
ら９５／５／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、
１２０ｍｇの中間体３６、無色油（１０％）を生じた。
【０３６０】
ｃ−化合物１２の合成
【化７１】
0006527167.tif 000072
ＴＢＡＦ（０．７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３．４ｍＬ）中の３６（
０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を、一晩、還流させな
がら撹拌した。混合物を濃縮して、３２０ｍｇの紫色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（
固定相：不定形未修飾シリカ４０ｇ、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９２％のＤＣＭ、
８％のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５７ｍｇ
を生じた。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：２−エチルピリジン６μｍ  １５０×２１
．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））に
よって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４２ｍｇの残渣を生じ、
それをＡＣＮおよび水（１／５、２０ｍＬ）中に取り込み、凍結乾燥させて、３５ｍｇの
化合物１２、ベージュ色の粉末（５４％）を生じた。
【０３６１】
実施例Ａ１３：化合物１３の調製
ａ−中間体３７の合成：
【化７２】
0006527167.tif 000073
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ
６０％（１１．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、クロロ酢酸エチル（３
０．８μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を氷でクエンチし、水
で希釈した。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層をＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、１４０ｍｇを得て、それをＥｔ２Ｏ中で研和し、
濾去して、１０３ｍｇの中間体３７、黄色の固体（８４％）を得た。
【０３６２】
ｂ−中間体３８の合成：
【化７３】
0006527167.tif 000074
ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）との混合物中の３７（３３７ｍｇ、０
．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４０２ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を２時間還流させ、室温に冷ました。減圧下での蒸発の後、粗生成物を、１ＮのＨＣ
ｌ中に取り込み、黄色の沈殿物を濾過して、３３９ｍｇの中間体３８、黄色の粉末（定量
的）を得た。
【０３６３】
ｃ−化合物１３の合成
【化７４】
0006527167.tif 000075
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３８（２９７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（
１９２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９２．１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および
滴下によるＥｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物
を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。有機層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、組み合
わされた有機層を、ＫＨＳＯ４の１０％の溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（
５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真
空中で蒸発させ、１０２ｍｇの黄色の固体を得て、それをｉＰｒ２Ｏ中で研和し、濾去し
、乾燥させて、８５ｍｇの化合物１３、黄色の固体（３２％）を得た。融点＝１５７℃、
２４８℃（多形、ＤＳＣ）。
【０３６４】
実施例Ａ１４：化合物１４の調製
ａ−中間体３９の合成：
【化７５】
0006527167.tif 000076
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルピリミジン−４−カルボキシレート（１０．０ｇ
、７２．４ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１．８９ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トル
エン（１６．８ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）中のカリウム２−メチル−２−ブトキシドをゆ
っくりと加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、水でクエンチし、真空中で蒸発させた
。固体を最小限の冷ＥｔＯＨに取り込み、ガラスフリット上で濾過し、Ｅｔ２Ｏで（３回
）洗浄し、乾燥させて、５．５５ｇの中間体３９、褐色の固体（８３％）を生じた。中間
体３９を精製せずに次の反応工程で使用した。
【０３６５】
ｂ−中間体４０の合成：
【化７６】
0006527167.tif 000077
ＥｔＯＨ（６４ｍＬ）中の３９（５．５５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カルバ
ジン酸エチル（４．７８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中３７％のＨＣｌ（３．５
２ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次に、室温に冷
ました。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。濾液を真空中で蒸発
させ、ＤＣＭ中に取り込んだ。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、３．６８ｇの中間体４０、黄色の油を生じ、それ
を結晶化した（５３％）。
【０３６６】
ｃ−中間体４１の合成：
【化７７】
0006527167.tif 000078
０℃でＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の４０（３．６８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ＢＳ（３．０９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し
、次に、水を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発
させて、褐色の油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和し、真空中で乾燥させて、４．２４ｇ
の中間体４１、褐色の固体（８６％）を生じた。
【０３６７】
ｄ−中間体４２の合成：
【化７８】
0006527167.tif 000079
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の４１（４．２４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３
Ｎ（１８．９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空
中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を最小限のＤＣＭ中で希釈し、Ｅｔ２Ｏを加
えた。形成された沈殿物をガラスフリット上で濾過して、褐色の固体残渣を生じた。濾液
を真空中で蒸発させて、褐色の残渣を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜
４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、固体堆積物、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９
０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて
、１．１８ｇの中間体４２、白色の固体（３６％）を生じた。
【０３６８】
ｅ−中間体４３の合成：
【化７９】
0006527167.tif 000080
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の４２（１．１５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ
（２．０６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）および５（１．６９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え
た。溶液を９０℃で１８時間加熱し、次に、室温に冷まし、真空中で蒸発させて、４．２
２ｇの黒色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０
ｇのＧｒａｃｅ、固体堆積物、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ
５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４４８ｍｇの中
間体４３、オフホワイトの固体（３５％）を生じた。
【０３６９】
ｆ−中間体４４の合成：
【化８０】
0006527167.tif 000081
第１の方法：
乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル（
５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、４−（１−メチルエチル）−ベンゼンメタノール（５
．１２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、および支持されたＰＰｈ３（８．９４ｇ；３４．１ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（７．８５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室
温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ
で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、残渣（２７ｇ）、黄色の油を生じた。残渣を、
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１５０ｇ、移
動相：９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し
、溶媒を蒸発させて、８．００ｇの中間体４４、白色のガム（定量的）を生じた。
【０３７０】
第２の方法：
ＡＣＮ（７５ｍＬ）中の４−イソプロピルベンジルブロミド（７．００ｇ、３１．８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（５．２８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）および４−ヒド
ロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル（６．０３ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理
した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標
）のパッドで濾過し、ＤＣＭですすいだ。溶媒を１００ｍＬの体積になるまで蒸発させ、
Ｅｔ２Ｏおよびヘプタンを加えた。溶媒を真空中で蒸発させて、１２．３６ｇの黄色の固
体残渣を得た。この残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ  ５０μｍ、２２０ｇのＧｒａｃ
ｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、９．８８ｇの中間体４４、白色の
粘性の固体（８８％）を生じた。
【０３７１】
ｇ−化合物１４の合成
【化８１】
0006527167.tif 000082
密閉管中で、１，４−ジオキサン（５．６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２０ｍＬ）中の
、４３（１５０ｍｇ、５６４μｍｏｌ）と、４４（２００ｍｇ、５６４μｍｏｌ）と、Ｋ
３ＰＯ４（４７９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄ
ｂａ）３（３０．１ｍｇ、２８．２μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（１６．
４ｍｇ、５６．４μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、６０℃で１８時間
加熱した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、濾去し、真空中で蒸発させて、８６６ｍｇの褐色の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（
固定相：球状未修飾シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７１％のヘプタ
ン、１％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、２８％のＥｔＯＡｃから０％のヘプタン
、２０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和
し、真空中で乾燥させて、３６ｍｇの化合物１４、淡黄色の固体（１６％）を生じた。融
点＝１０９℃（ｄｓｃ）。
【０３７２】
実施例Ａ１５：化合物１５の調製
密閉管中で、１，４−ジオキサン（５．６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２０ｍＬ）中の
、４３（１５０ｍｇ、５６４μｍｏｌ）と、１８（２０９ｍｇ、５６４μｍｏｌ）と、Ｋ
３ＰＯ４（４７９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄ
ｂａ）３（３０．１ｍｇ；、２８．２μｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３．ＨＢＦ４（１６
．４ｍｇ、５６．４μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、６０℃で１８時
間加熱した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾去し、真空中で蒸発させて、３５０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：球
状未修飾シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７１％のヘプタン、１％の
ＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、２８％のＥｔＯＡｃから０％のヘプタン、２０％の
ＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画
分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和し、真空中
で乾燥させて、１１ｍｇの化合物１５、黄色の発泡体（５％）を生じた。
【０３７３】
実施例Ａ１６：化合物１６の調製
ａ−中間体４５の合成：
【化８２】
0006527167.tif 000083
ピリジン（８３８μＬ）中の４（２．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アクリ
ル酸エチル（１１．０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間［一定の保持時間］にわ
たって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、反応物を１５０℃で加熱した。反応混
合物を室温に冷まし、沈殿物を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１．５０ｇの中間体４５、
白色の固体（６０％）を生じた。中間体４５を精製せずに次の反応工程で使用した。
【０３７４】
ｂ−化合物１６の合成
【化８３】
0006527167.tif 000084
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４５（４７８ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、
Ｃｓ２ＣＯ３（１．６１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間３０分後、反応物を蒸
発乾固させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取り込んだ。有機層を、水（１００ｍＬ）、塩水
（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させて、７７
１ｍｇのベージュ色の固体を得た。固体をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、ｉＰｒ２Ｏ（
１００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾去した。濾液を真空中で蒸発させて、２２９ｍｇのベ
ージュ色の固体を得て、それを、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ  ５０μｍ、２４ｇのＧｒａ
ｃｅ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ６０％、アセトン４０％）によ
って精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８５ｍｇの化合物１６、白
色の固体（２０％）を生じた。融点＝２９０℃（ｄｓｃ）。
【０３７５】
実施例Ａ１７：化合物１７および化合物Ａの調製
第１の方法：
【化８４】
0006527167.tif 000085
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１６（１７５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ボ
ランテトラヒドロフラン錯体（２．００ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反
応物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷ました。次に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を注意深く加
えてから、６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。均一な溶液を室温で３０分間撹拌し、真空
中で蒸発させた。次に、粗混合物を、ｐＨ１４になるまでＮａＯＨの３０％の溶液で塩基
性化した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を、ＮａＣｌ
の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、９８ｍｇの淡黄色
の固体を得た。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ  ５０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、固
体試料、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ６０％、アセトン４０％）によって精製
した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し
、乾燥させて、３６ｍｇの化合物１７、白色の粉末（２１％）を生じた。融点＝２０５℃
（ｄｓｃ）。
【０３７６】
第２の方法：
ａ−化合物Ａ（式（Ｉ’）の化合物）の合成
【化８５】
0006527167.tif 000086
酢酸（５０ｍＬ）中の４（５．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，３，３
−テトラメトキシプロパン（２．５７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１
０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、（３回）トルエンと同時蒸発させた。
残渣を、ＤＣＭ中に取り込み、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５．４３ｇの化合物Ａ、
褐色の固体（９９％）を生じた。生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３７７】
ｂ−化合物１７の合成
室温でＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の化合物Ａ（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に
、ＮａＢＨ４（１０８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱
し、次に、室温に冷まし、水でクエンチし、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ中に取り込み
、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させ
て、６００ｍｇの化合物１７、黄色の固体（９９％）を生じた。
【０３７８】
実施例Ａ１８：化合物１８および化合物Ｂの調製
ａ−中間体４７の合成：
【化８６】
0006527167.tif 000087
０℃でＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水中３
７％のＨＣｌ（０．２５ｍＬ）およびカルバジン酸エチル（３３９ｍｇ、３．２６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次に、Ｋ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、１．６３
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間加熱し、次に、真空中で蒸発させた。残渣
をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わされ
た有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、３１５ｍｇを生じ、
それをＥｔ２Ｏ中で研和し、ガラスフリット上で濾過して、１６１ｍｇの中間体４７、白
色の固体（３７％）を生じた。
【０３７９】
ｂ−中間体４８の合成：
【化８７】
0006527167.tif 000088
酢酸（２．８ｍＬ）中の４７（１６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，３
，３−テトラメトキシプロパン（０．１９９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を
１１０℃で１６時間加熱し、次に、真空中で蒸発させ、２回トルエンと同時蒸発させた。
残渣をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を用いて中和した。有機層を分離し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１８９ｍｇの中間体４８、ベ
ージュ色の固体（９６％）を生じた。
【０３８０】
ｃ−中間体４９の合成：
【化８８】
0006527167.tif 000089
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４８（５６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＡＣ
Ｎ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（５３３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を
室温で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液
を残渣に加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて
、９００ｍｇの中間体４９を白色の固体（定量的収率）として生じた。
【０３８１】
ｄ−化合物Ｂ（式（Ｉ’）の化合物）の合成
【化８９】
0006527167.tif 000090
密閉管中で、１，４−ジオキサン（７．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．７０ｍＬ）中の
、４９（４７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、１８（９４９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）と
、Ｋ３ＰＯ４（１．４５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージし
た。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１４０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ
２でもう１回パージした。次に、管を密閉し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。
粗材料をＤＣＭ中で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
真空中で蒸発させて、９８６ｍｇの褐色の油を生じた。この油および別のバッチ（同じ条
件における１００ｍｇの反応剤４９を含む）を組み合わせて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ
１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％
、アセトン１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６
３５ｍｇの黄色の油を生じ、それを結晶化した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ中で１回、ペンタン中
で２回研和し、濾去し、真空中で乾燥させて、５１７ｍｇの化合物Ｂ、淡黄色の固体（５
７％）を生じた。融点＝１８７℃（ＤＳＣ）。
【０３８２】
ｅ−化合物１８の合成
【化９０】
0006527167.tif 000091
室温でＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の混合物
に、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加
熱し、次に、室温に冷ました。この混合物および同じ条件における別のバッチを、同じ量
で組み合わせて、水でクエンチし、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ中に取り込み、水で洗
浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、黄色
の油を生じ、それを結晶化した。生成物をＥｔ２Ｏ中で研和し、ガラスフリット上で濾過
して、１０８ｍｇの淡黄色の固体を生じた。固体および濾液を組み合わせて、分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％か
らＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾
固させて、淡黄色の油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。得られたオフホワイトの固
体を濾過し、真空中で乾燥させて、１４３ｍｇの化合物１８（７１％）を生じた。融点＝
１８８℃（ＤＳＣ）。
【０３８３】
実施例Ａ１９：化合物１９の調製
【化９１】
0006527167.tif 000092
ＤＣＭ（７．２ｍＬ）中の化合物１７（３００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、
パラホルムアルデヒド（２１ｍｇ、２当量のモノマー）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６
００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間加熱した。次に、パラ
ホルムアルデヒド（２１ｍｇ、２当量のモノマー）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３００
ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流させた。室温に冷ました後、水お
よびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、残渣を生じた。この残渣および別のバッチ（同
じ条件における５０ｍｇの化合物１７を含む）を組み合わせて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ  １５〜４０μｍ、１０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ７０％、ＥｔＯＡｃ３０
％からＤＣＭ２０％、ＥｔＯＡｃ８０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒
を蒸発乾固させて、無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、２
２６ｍｇのオフホワイトの固体を生じた。この固体を、アキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉ
ｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ２、３０％のＭ
ｅＯＨ）によって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を
生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、１３７ｍｇの生成物を生じ、そ
れを、完全に溶解するまで最小限のＭｅＯＨ中で注意深く加熱した。次に、溶媒を、室温
で一晩、ゆっくりと蒸発させた。固体を、（４５℃で）一晩真空中で乾燥させて、１３４
ｍｇの化合物１９、白色の固体（３７％）を生じた。融点＝１２０℃（ＤＳＣ）。
【０３８４】
実施例Ａ２０：化合物２０の調製
ａ−中間体５１の合成：
【化９２】
0006527167.tif 000093
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の４５（１．５０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート（１．１７ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）および
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．６２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９６時
間撹拌した。水およびＤＣＭを混合物に加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、濾去し、真空中で蒸発させて、４．３ｇの黄色の残渣を生じた。残渣をＥｔ２Ｏ中で研
和し、沈殿物をガラスフリット上で濾去し、Ｅｔ２Ｏで（２回）洗浄した。濾液を真空中
で蒸発させて、２．６８ｇの中間体５１、黄色の油（定量的；純度９１％）を生じた。
【０３８５】
ｂ−中間体５２の合成：
【化９３】
0006527167.tif 000094
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５１（１．３０ｇ；不純）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．
２７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で
除去し、残渣をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濾去し、真空中で蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、ガラスフリット上で
濾過して、白色の固体を生じた。濾液を真空中で蒸発させて、６６０ｍｇの淡黄色の油を
生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動
相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２５５ｍｇの中間体５２、無色油および１７ｍｇ
の化合物２０、白色の固体（３％）を生じた。
【０３８６】
ｃ−化合物２０の合成
【化９４】
0006527167.tif 000095
０℃でＴＨＦ（４．３０ｍＬ）中の５２（２５５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＴＢＡＦ（４３０μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で２時間
および室温で２０時間撹拌した。粗混合物を水およびＤＣＭで希釈した。有機層を塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、２１６ｍｇの白色の固
体を生じた。２１６ｍｇおよび１７ｍｇ（前の工程で得られた）を組み合わせて、２３３
ｍｇを生じ、それを再結晶化し、完全に溶解するまで最小限のＥｔＯＨ中で注意深く加熱
した。冷却した後、沈殿物をガラスフリット上で濾過し、固体をＥｔ２Ｏで（２回）洗浄
し、次に、５０℃で１８時間にわたって高真空中で乾燥させて、１７８ｍｇの化合物２０
、白色の固体（８１％）を生じた。融点＝２０５℃（ＤＳＣ）。
【０３８７】
実施例Ａ２１：化合物２１の調製
【化９５】
0006527167.tif 000096
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５２（５００ｍｇ、８３８μｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨ
Ｆ（４．２０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を７０℃で２時間加熱し
、室温に冷ました。ＨＣｌの３Ｎの水溶液を加え、溶液を１５分間撹拌した。次に、Ｋ２
ＣＯ３の１０％の水溶液を、ｐＨ１０に達するまで加え、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を
分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、５１０ｍｇの黄色の油
を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ
、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。所
望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５８ｍｇの無色油（不純）および３６９ｍｇ
の黄色の油を生じ、それをＤＣＭに溶解させ、ＨＣｌの３Ｎの水溶液を加えた。混合物を
９６時間撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、２３４ｍｇの淡
黄色の油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、固
体を、５０℃で２時間にわたって高真空中で乾燥させて、１７５ｍｇの化合物２１、黄色
の固体（４５％）を生じた。融点＝１４７℃（ｄｓｃ）。
【０３８８】
実施例Ａ２２：化合物２２の調製
【化９６】
0006527167.tif 000097
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１６（３００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化
銀（Ｉ）（１６０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４４．８μＬ、０．７１８
ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。粗生成物を、シ
リカのパッドで濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中１０％のＭｅＯ
Ｈで洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、３２０ｍｇの残渣を得て、それを、分取ＬＣ（規
則性ＳｉＯＨ  ５０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％
からＤＣＭ９０％、メタノール１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発乾固させた。生成物をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾去し、乾燥させて、９２ｍｇの化合物
２２、白色の粉末（３０％）を生じた。融点＝１６０℃（ｄｓｃ）。
【０３８９】
実施例Ａ２３：化合物２３、化合物Ｃおよび化合物Ｄの調製
ａ−中間体５３の合成：
【化９７】
0006527167.tif 000098
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および酢酸（１７５μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）中の９（７３０ｍ
ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトアルデヒドジメチルアセテート（８０７μ
Ｌ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ガ
ラスフリット上で濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、６５０ｍｇの中間体５３、白色
の固体（７４％）を生じた。
【０３９０】
ｂ−化合物Ｃ（式（Ｉ’）の化合物）の合成：
【化９８】
0006527167.tif 000099
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の５３（６２５ｍｇ、２．１
６ｍｍｏｌ）および１８（１．２０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ３ＰＯ４（１．
１５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ
）２（１４２ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で注意深くパージした
。２５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングル
モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、混
合物を１２０℃で加熱した。粗混合物をＤＣＭおよび水中で希釈した。有機層を分離し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤ
ＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、５５０ｍｇの化合物Ｃ、ベージュ色の固体（５６％）を生じた。
【０３９１】
ｃ−化合物Ｄ（式（Ｉ’）の化合物）の合成：
【化９９】
0006527167.tif 000100
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の化合物Ｃ（５５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶
液を、二酸化セレン（４０５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１７時間撹拌
した。次に、反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させて、６４０ｍｇの褐色の固体を生じ
た。この固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２ＳＯ４（２６μＬ、０．４８６ｍ
ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈
し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、
５８０ｍｇの化合物Ｄ、黄色の固体（９６％）を生じた。
【０３９２】
ｄ−化合物２３の合成
【化１００】
0006527167.tif 000101
密閉管中で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｄ（５８０ｍ
ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カルシウム（５１９ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）お
よびＮａＢＨ４（３５４ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５分間加
熱した。室温に冷ました後、水およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定
形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤ
ＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固さ
せて、１９５ｍｇの化合物２３、白色の固体（３５％）を生じた。
【０３９３】
実施例Ａ２４：化合物２４、化合物Ｅ、化合物Ｆおよび化合物Ｇの調製
ａ−化合物Ｅ（式（Ｉ’）の化合物）の合成：
【化１０１】
0006527167.tif 000102
２−メチル−２−ブタノール（２．５ｍＬ）中の４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
および１，３−ジメチルウラシル（１０４ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナト
リウムエトキシド（０．２５３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で
一晩加熱し、室温に冷ました。水を混合物に加え、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わさ
れた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸
発させて、１２０ｍｇを得た。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ  ５０μｍ、３０ｇの
Ｍｅｒｃｋ、液体充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％
）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８０ｍｇの化合物Ｅ
、ベージュ色の粉末（７０％）を生じた。融点＝２４３℃（ｄｓｃ）。
【０３９４】
ｂ−化合物Ｆ（式（Ｉ’）の化合物）の合成：
【化１０２】
0006527167.tif 000103
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の化合物Ｅ（１．３１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯ
Ｃｌ２（２．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２３２ｍＬ、３．００ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、真空中で蒸発さ
せた。残渣を、（３回）トルエンと同時蒸発させて、オレンジ色の固体を得て、それをＥ
ｔ２Ｏ中で研和し、濾去して、１．２１ｇの化合物Ｆ、オレンジ色の固体（８８％）を得
た。
【０３９５】
ｃ−化合物Ｇ（式（Ｉ’）の化合物）の合成：
【化１０３】
0006527167.tif 000104
鋼製の密閉した反応器中で、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の、化合物Ｆ（１．２０ｇ、２．
６４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．４７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｐｄ（
ＯＡｃ）２（２９．６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，２−ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン（１０５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を注意深く閉じ、
ＣＯで（３回）パージした。次に、反応物を、ＣＯ雰囲気（１００ｐｓｉ）下で、１００
℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、シリカのパッドで濾過した
。シリカを濾液に加え、混合物を真空中で蒸発させて、残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、固体堆積物、移動相勾配：
ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％からヘプタン３０％、ＥｔＯＡｃ７０％）によって精
製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．００ｇの化合物Ｇ、オレンジ
色の固体（７９％）を生じた。
【０３９６】
ｄ−化合物２４の合成：
【化１０４】
0006527167.tif 000105
密閉管中で、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物Ｇ（３０
０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カルシウム（２７８ｍｇ、２．５１ｍｍｏ
ｌ）およびＮａＢＨ４（１９０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で
５分間加熱した。室温に冷ました後、水を加え、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭを残渣
に加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、４３
４ｍｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１
２ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ｉＰｒＯＨ１０％）
によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３１６ｍｇの白色の固
体を生じた。この固体をバイアルに入れ、最小限のＭｅＯＨ中で再結晶化した。冷却した
後、得られた固体を、（５０℃で）２時間にわたって真空中で乾燥させて、２６９ｍｇの
白色の固体を生じた。この固体をＡＣＮから再結晶化した。沈殿物をガラスフリット上で
濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。再結晶化を１回繰り返した。固体を、５５℃で３時
間にわたって高真空中で乾燥させて、１６５ｍｇの化合物２４、白色の固体（５８％）を
生じた。融点＝１９９℃（ＤＳＣ）。
【０３９７】
実施例Ａ２５：化合物２５および化合物Ｈの調製
ａ−化合物Ｈ（式（Ｉ’）の化合物）の合成：
【化１０５】
0006527167.tif 000106
ピルビン酸エチル（０．１７３ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセテート（０．２０７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、１００
℃で３０分間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、酢酸（５ｍＬ）および４（５００
ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で
蒸発させ、残渣を、（３回）トルエンと同時蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中に取り込み
、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ
て、３６５ｍｇの暗黄色の油を得た。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ  ５０μｍ、２
４ｇのＧｒａｃｅ、液体充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ６０％、ＥｔＯＡ
ｃ４０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１４０ｍｇ
の化合物Ｈ、オレンジ色の粉末（２２％）を生じた。融点＝１２８℃および１４０℃  多
形（ＤＳＣ）。
【０３９８】
ｂ−化合物２５の合成
【化１０６】
0006527167.tif 000107
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の化合物Ｈ（１１０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ
ａＢＨ４（１６．９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１時間加熱
し、室温に冷ました。水を加え、混合物を蒸発乾固させた。次に、残渣をＤＣＭ中に取り
込み、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、１５２ｍｇのベージ
ュ色の固体を得た。粗材料を、別のバッチ（同じ条件における反応剤としての３０ｍｇの
化合物Ｈを含む）と組み合わせて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇ
のＧｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ
１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６０ｍｇの化
合物２５、薄いベージュ色の固体（４６％）を生じた。融点＝１５５℃（ｄｓｃ）。
【０３９９】
実施例Ａ２６：化合物２６および化合物Ｊの調製
ａ−化合物Ｊ（式（Ｉ’）の化合物）の合成：
【化１０７】
0006527167.tif 000108
２ＭのＴＨＦ（８．０７ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）中の、メチルアミン中の化合物Ｈ（
３８６ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間［一定の保持時間］にわたって０
〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉ
ｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。室温に冷ました後、混合
物を蒸発乾固させて、３８０ｍｇの濃いオレンジ色の油を得た。粗混合物を、分取ＬＣ（
規則性ＳｉＯＨ  ５０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、固体試料、移動相：ＤＣＭ１００％か
らＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発
乾固させて、１５９ｍｇの黄色の固体（４１％）を生じた。この固体をＥｔ２Ｏ中で研和
し、濾去し、乾燥させて、１０１ｍｇの化合物Ｊ、黄色の固体（２６％）を生じた。融点
＝２０７℃（ｄｓｃ）。
【０４００】
ｂ−化合物２６の合成
【化１０８】
0006527167.tif 000109
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ｊ（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢ
Ｈ４（１３．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌
し、次に、室温に冷ました。混合物を水でクエンチし、減圧下で蒸発乾固させた。粗混合
物をＤＣＭ中に取り込み、水、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
真空中で蒸発させた。この油を、Ｅｔ２Ｏおよびヘプタン中に取り込んだ。溶液を真空中
で蒸発させて、８６ｍｇの化合物２６、薄いベージュ色の固体（９９％）を得た。
【０４０１】
実施例Ａ２７：化合物２７の調製
【化１０９】
0006527167.tif 000110
Ｎ２下で乾燥ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の化合物２６（３４３ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（３．５６ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７
０℃で３時間撹拌し、室温に冷ました。次に、ＭｅＯＨおよび３ＮのＨＣｌを注意深く加
え、混合物を一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％の溶液を、ｐＨ９になるまで加えた。溶
媒の蒸発の後、残渣を水およびＤＣＭ中に取り込んだ。水層をＤＣＭで（３回）抽出した
。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸
発させて、３３６ｍｇの黄色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ  ５０
μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅ、固体充填、移動相：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８０％、Ｍｅ
ＯＨ２０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６７ｍｇ
のオフホワイトの固体を生じた。固体を、逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５
μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相勾配：７０％のＨＣＯＯＮＨ４  ０．５％のｗ／ｗ水溶
液（ｐＨ＝４．５）、３０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５ｍｇの化合物２７（０．８ＨＣＯＯＨ）をベ
ージュ色の固体（４％）として生じた。
【０４０２】
以下の表１に列挙される化合物を調製した。本明細書において提供される化合物中の塩
の化学量論または酸含量の値は、実験により得られるものであり、使用される分析方法（
化合物２７の場合、１Ｈ  ＮＭＲを使用した）に応じて変化し得る。塩形態が示されてい
ない場合、化合物は、遊離塩基として得られた。遊離塩基の塩形態は、当業者に公知の典
型的な手順を用いて容易に得ることができる。
【０４０３】
【表１】
0006527167.tif 000111
【０４０４】
【表２】
0006527167.tif 000112
【０４０５】
【表３】
0006527167.tif 000113
【０４０６】
【表４】
0006527167.tif 000114
【０４０７】
分析部分
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
ＬＣＭＳの基本手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（Ｄ
ＡＤ）またはＵＶ検出器および各方法で明記されるカラムを使用して実施した。必要に応
じて、さらなる検出器が含まれていた（下記の方法の表を参照）。
【０４０８】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えるように構成された質量分析計（ＭＳ）に
送った。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得
るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間・・・）を設定することは、当
業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。
【０４０９】
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって説明される。データの
表中で別段に規定されていない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン
化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イ
オン化可能でない場合、付加物のタイプは規定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［
Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など・・・）。複数の同位体パターン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ）を有する
分子の場合、報告される値は、最低同位体質量に対して得られるものである。全ての結果
は、使用される方法に通常伴う実験の不確かさを伴って得られた。
【０４１０】
以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「
ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は、高強
度シリカを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味する。
【０４１１】
【表５】
0006527167.tif 000115
【０４１２】
融点
幾つかの化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製のＤ
ＳＣ  １  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。融点を、３５０℃まで１０℃／
分の温度勾配で測定した。融点は、ピーク値によって示される。
【０４１３】
分析測定の結果を表３に示す。
【０４１４】
【表６】
0006527167.tif 000116
【０４１５】
ＮＭＲ
勾配逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに
ついて５００ＭＨｚおよび炭素について１２５ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎ
ｃｅ  ５００分光計を用いて、またはｚ勾配逆共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘ
ッドを備え、プロトンについて４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ４００分光計を用
いて、ＮＭＲを行った。
【０４１６】
【表７】
0006527167.tif 000117
【０４１７】
薬理
Ｒｏｓ１酵素アッセイ
化合物を、白色３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ｐｌｕｓプレート（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ）に配置し、それに５μｌの酵素混合物（０．５μｇ／ｍｌのＲｏｓ１酵素
、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、
０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０）および５μｌの基質混合物（６μｇ／ｍｌのＩＲＳ−Ｔ
ｉｄｅ［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ］、２０μＭのＡＴＰ、１
３．３３μＣｉ／ｍｌのＡＴＰ（アデノシン５’−三リン酸）Ｐ３３、５０ｍＭのトリス
−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（２−アミノエチ
ルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴ
ｗｅｅｎ−２０）を加えた。室温で１２０分間のインキュベーションの後、２ｍｇ／ｍｌ
のストレプトアビジン結合ポリスチレンイメージングビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有する１０μｌの反応停止緩衝液（５ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭ
のＡＴＰ、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１
００、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ
２、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０）を加え、室温で１５分間インキュベートした。プレ
ートを、１５００ｒｐｍで３分間遠心分離し、ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒイメージングシステ
ム（ＧＥ）でシグナルを検出した。
【０４１８】
このアッセイにおいて、（１０μＭ〜０．３ｎＭの範囲である）異なる化合物濃度の阻
害効果を測定し、それを用いて、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）
値を計算した。
【０４１９】
Ｂａ／Ｆ３−Ｒｏｓ１細胞増殖アッセイ
３つの異なる形態のＲｏｓ１：野生型蛋白質、ゲートキーパー残基に突然変異を有する
蛋白質（Ｌ２０２６Ｍ）、およびクリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））による治
療に対して耐性になった患者に由来する腫瘍中で特定された突然変異を有する蛋白質（Ｇ
２０３２Ｒ）を含有するＢａ／Ｆ３細胞を用いて、このアッセイを行った。化合物を、１
００％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解させ、ポリスチレン製の、組織培養処
理された３８４ウェルプレートに噴霧した。２００００個のＢａ／Ｆ３−Ｒｏｓ１細胞を
含有する５０μｌの体積の細胞培養培地（フェノールレッドフリーのＲＰＭＩ−１６４０
、１０％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、２ｍＭのＬ−グルタミン）を各ウェルに加え、プレ
ートを３７℃および５％のＣＯ２で培養器に入れた。
【０４２０】
２４時間後、１０μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ溶液（０．５ｍＭのＫ３Ｆｅ（ＣＮ）
６、０．５ｍＭのＫ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭのＲｅｓａｚｕｒｉｎおよび１００
ｍＭのリン酸緩衝液）をウェルに加え、３７℃および５％のＣＯ２で４時間インキュベー
トしてから、ＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ．、ｅｍ．５９０ｎｍ．）を蛍
光プレートリーダーで測定した。
【０４２１】
このアッセイにおいて、（１０μＭ〜０．３ｎＭの範囲である）異なる化合物濃度の阻
害効果を測定し、それを用いて、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）
値を計算した。
【０４２２】
カウンタースクリーニング（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｓｃｒｅｅｎ）として、同じ実験を、１
０ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ−３の存在下で野生型蛋白質について行った。
【０４２３】
ＨＣＣ７８細胞増殖アッセイ
１８０μｌの細胞培養培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グル
タミン、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコ
ース、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム、２５μｇ／ｍｌのゲンタマイシン）中の約１
０００個のＨＣＣ７８非小細胞肺癌細胞を、９６ウェルのポリスチレン製の、組織培養処
理されたプレートの各ウェルに播種し、３７℃および５％のＣＯ２でインキュベートした
。２４時間後、化合物を、細胞培養培地中で希釈し、そこから２０μｌを、細胞を含有す
るウェルに加え、３７℃および５％のＣＯ２で４日間インキュベートした。テトラゾリウ
ム色素ＭＴＴの５ｍｇ／ｍｌの溶液を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中で調製し、２
５μｌを各ウェルに加えた。２時間後、培地を除去し、１２５μＬの４／１  ＤＭＳＯ／
グリシン緩衝液（０．１Ｍのグリシン、０．１ＭのＮａＣｌ、ｐＨ１０．５）と取り替え
てから、吸光度を５３８ｎｍで測定した。
【０４２４】
このアッセイにおいて、（１０μＭ〜３０ｎＭの範囲である）異なる化合物濃度の阻害
効果を測定し、それを用いて、ＥＣ５０（Ｍ）およびｐＥＣ５０（−ｌｏｇＥＣ５０）値
を計算した。
【０４２５】
ＨＣＣ７８細胞中のｐＲＯＳ１免疫蛍光アッセイ
１８０μｌの細胞培養培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グル
タミン、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコ
ース、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム、２５μｇ／ｍｌのゲンタマイシン）中の約２
００００個のＨＣＣ７８非小細胞肺癌細胞を、９６ウェルのポリスチレン製の、ポリ−Ｄ
−リジンで被覆されたプレートの各ウェルに播種し、３７℃および５％のＣＯ２でインキ
ュベートした。２４時間後、化合物を細胞培養培地中で希釈し、そこから２０μｌを、細
胞を含有するウェルに加え、３７℃および５％のＣＯ２で４時間インキュベートした。培
地を除去し、ＴＢＳ（トリス−緩衝生理食塩水）（５０ｍＭのトリス．ＨＣｌ、ｐＨ７．
４、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中の１００μｌの５％のホルムアルデヒドを加え、室温で１
５分間インキュベートすることによって、細胞を固定した。ホルムアルデヒドを除去し、
室温で１０分間にわたってメタノールと取り替え、その後、細胞を１％のＴｒｉｔｏｎ  
Ｘ−１００を含有するＴＢＳで３回洗浄し、室温で１時間にわたってＯｄｙｓｓｅｅ（Ｌ
ｉ−Ｃｏｒ）ブロッキングバッファー中でインキュベートした。次に、細胞を、室温で２
４時間にわたって、ブロッキングバッファー中で１／２００に希釈されたＲｏｓ  ｐＹ２
２７４（ｃｓｔ−３０７８）に対する一次ウサギ抗体と共にインキュベートした。細胞を
、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＴＢＳで３回洗浄し、室温で１時間に
わたって、ブロッキングバッファー中の蛍光色素Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ６８０にコンジ
ュゲートされた二次抗ウサギ抗体と共にインキュベートした。細胞を、０．１％のＴｒｉ
ｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＴＢＳで３回洗浄し、乾燥させた後、蛍光撮像装置（ｆｌ
ｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍａｇｅｒ）を用いて７００ｎｍでＲＦＵ（相対蛍光単位）を
測定した。
【０４２６】
Ｒｏｓ１  ｐＹ２２７４抗体の代わりに１／１０００に希釈した全Ｒｏｓ１抗体（ｓｃ
−６３４７）および二次抗体としてＩＲＤｙｅ８００ｃｗにコンジュゲートされた抗ヤギ
抗体を用いて、同じ実験を行った。ＲＦＵを８００ｎＭで測定した。全Ｒｏｓ１検出から
のシグナルを用いて、Ｒｏｓ１ｐＹ２２７４値を正規化した。
【０４２７】
このアッセイにおいて、（１０μＭ〜３ｎＭの範囲である）異なる化合物濃度の阻害効
果を測定し、それを用いて、ＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を
計算した。
【０４２８】
上記のインビトロ試験の結果を表５に示す。
【０４２９】
【表８】
0006527167.tif 000118
【０４３０】
Ｂａ／Ｆ３−Ｒｏｓ１腫瘍を有するマウスにおける有効性試験
野生型またはＬ２０２６Ｍ突然変異体Ｒｏｓ１のいずれかを含有する約２×１０６個の
Ｂａ／Ｆ３細胞を、ＮＭＲＩヌードマウスの鼠径部に接種する。結果として生じる腫瘍が
２５０〜３５０ｍｍ３の大きさに達したら、マウスを、異なる治療群（群当たり８〜１２
匹のマウス）に無作為に割り当てる。２０％のシクロデキストリン中で製剤化された化合
物を、１０日間にわたって、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）、様々な用量で
強制経口投与によってマウスに投与する。通常、下式を用いて、治療の１日前および次に
試験の期間にわたって週に２回、腫瘍の大きさを、測径器による測定によって測定する：
腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）であり；式中、「ａ」は腫瘍の長さを表し、「ｂ
」は腫瘍の幅を表す。治療／対照（Ｔ／Ｃ）比を、最終的な相対的な腫瘍容積の変化に基
づいて、試験の終了時に計算する。
【０４３１】
Ｇ２０３２Ｒ突然変異体Ｒｏｓ１を含有する約２×１０６個のＢａ／Ｆ３細胞を、ＮＭ
ＲＩヌードマウスの鼠径部に接種した。結果として生じる腫瘍が２５０〜３５０ｍｍ３の
大きさに達したら、マウスを、異なる治療群（群当たり８〜１２匹のマウス）に無作為に
割り当てた。２０％のシクロデキストリン中で製剤化された化合物を、１０日間にわたっ
て、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）（試験に使用される投与頻度については
以下の表を参照）、様々な用量で強制経口投与によってマウスに投与した。通常、下式を
用いて、治療の１日前および次に試験の期間にわたって週に２回、腫瘍の大きさを、測径
器による測定によって測定した：腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）であり；式中、
「ａ」は腫瘍の長さを表し、「ｂ」は腫瘍の幅を表す。治療／対照（Ｔ／Ｃ）比を、最終
的な相対的な腫瘍容積の変化に基づいて、試験の終了時に計算した。
【０４３２】
【表９】
0006527167.tif 000119
【０４３３】
組成物の例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、その任意の互変異性
体または立体異性体型を含む式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはそのＮ−オキシド
、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物；特に例示した化合物のいずれか１つに関
する。
【０４３４】
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分                  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム        ２０ｍｇ
乳糖                      ３０ｍｇ
タルカム                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
馬鈴薯デンプン            加えて２００ｍｇとする
【０４３５】
２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇ
のナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇの
ソルビトールおよび水１ｍｌまでを含有するように調製する。
【０４３６】
３．注射剤
非経口組成物を、０．９％のＮａＣｌ溶液またはプロピレングリコールの１０体積％の
水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
【０４３７】
４．軟膏
有効成分              ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン              ５ｇ
白色ワセリン          １５ｇ
水                    加えて１００ｇとする
【０４３８】
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
以下の態様が提供され得る。
［１］  式（Ｉ）
【化１１０−１】
0006527167.tif 000120
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−または共有結合であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルキニル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）：
【化１１０−２】
0006527167.tif 000121
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
［２］  ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは−ＣＲ１Ｒ１ａ−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；
または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：
【化１１０−３】
0006527167.tif 000122
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、オキソおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；およびＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である、上記［１］に記載の化合物。
［３］  ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−または共有結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ１ａは、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ６−であり；
Ｒ６は水素であり；
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；シアノ；またはハロであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ、水素を表し；
Ｒ１１は−ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり；
ｘ１はＣＲ５ａであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＲ５ｃであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；シアノ；ハロ；および１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、上記［１］に記載の化合物。
［４］  ｙ１はＣＨであり；ｙ２はＣＨであり；Ｒ７は水素であり；Ｘは共有結合であり；Ｒ２ａは水素であり；Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、水素、または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは水素であり；Ｒ４ｂは水素であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ６−であり；Ｒ６は水素であり；
環Ａは、１つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素またはハロであり；
ｘ１はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＨであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである、上記［１］に記載の化合物。
［５］  環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、上記［１］に記載の化合物。
［６］  環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、上記［５］に記載の化合物。
［７］  Ｒ８は水素である、上記［１］に記載の化合物。
［８］  ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである、上記［１］に記載の化合物。
［９］  ｙ１およびｙ２はＣＨである、上記［１］に記載の化合物。
［１０］  式（Ｉ’）
【化１１０−４】
0006527167.tif 000123
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは−ＣＲ１ａ−であり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；
または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルキニル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形成し；
またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になって、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）：
【化１１０−５】
0006527167.tif 000124
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
［１１］  ｙ１はＣＨであり；ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘは−ＣＲ１ａ−であり；
Ｒ１ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂ；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ４ａは、水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ４ｂおよびＲ３は、一緒になって、結合を形成し；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に＝Ｏを形成し、その場合、Ｒ３は水素であり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨＲ６−であり；Ｒ６は水素であり；
環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；またはハロであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；またはＣ１〜４アルキルを表し；
ｘ１はＣＲ５ａであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；ｘ３はＣＲ５ｃであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは水素であり；Ｒ５ｂはＣ１〜６アルキルである、上記［１０］に記載の化合物。
［１２］  薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
［１３］  薬剤として使用するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］  非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病から選択される疾病または状態の治療または予防に使用するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］  前記疾病または状態が、非小細胞肺癌、胆管癌、および多形性膠芽腫から選択される、上記［１１］に記載の化合物。