(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む錠剤またはカプセルであって、該光安定化剤が、
アルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣおよび二酸化チタン；
酸化鉄赤および二酸化チタン；
Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタン；
酸化鉄赤、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタン；  酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタン；ならびに
酸化鉄黄および二酸化チタン
からなる群から選択される色素の組合せを含む、錠剤またはカプセル。
【請求項２】
請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
請求項１に記載のカプセル。
【請求項４】
前記錠剤が、錠剤コアおよびコーティングを含む、請求項２に記載の錠剤。
【請求項５】
前記錠剤コアが、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および前記薬学的に許容される添加剤を含み、前記コーティングが前記光安定化剤を含む、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
前記光安定化剤が、二酸化チタン、酸化鉄赤、および酸化鉄黄を含む、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣを含む、請求項５に記載の錠剤。
【請求項８】
前記光安定化剤が、少なくとも約０．１ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと、
少なくとも約０．１ｍｇ／ｃｍ２のＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、
少なくとも約０．１ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、
少なくとも約０．００４ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄赤、および
少なくとも約０．００９ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄黄
からなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素と
を含み、
ここで、光安定化剤の量は該錠剤コアの表面積に対するものである、請求項５に記載の錠剤。
【請求項９】
前記光安定化剤が、約０．１から約２ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと、
約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、
約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、
約０．００４から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄赤、および
約０．００９から約０．２ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄黄
からなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素と
を含み、
ここで、光安定化剤の量は該錠剤コアの表面積に対するものである、請求項５に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記錠剤コアが［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、前記コーティングが有効量の光安定化剤を含み、該コーティングが、約３％から約８％ｗ／ｗ（該錠剤コアの重量に対して）の量で存在する、請求項５に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記錠剤コアが、約２２％から約２８％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（該錠剤コアの重量に対して）および薬学的に許容される添加剤を含む、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記薬学的に許容される添加剤が、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記錠剤コアが、約２０ｍｇから約２００ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含むか、または
前記錠剤コアが、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含む、
請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記光安定化剤が、二酸化チタン、酸化鉄赤、および酸化鉄黄を含む、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣを含む、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記コーティングが、約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと、約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣとを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣの量は前記錠剤コアの表面積に対するものである、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
前記錠剤コアが、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記光安定化剤が、０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンおよび約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣの量は該錠剤コアの表面積に対するものである、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１８】
前記カプセルが、カプセル充填物およびカプセルシェルを含み、該カプセル充填物が、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および前記薬学的に許容される添加剤を含み、該カプセルシェルが前記光安定化剤を含む、請求項３に記載のカプセル。
【請求項１９】
前記カプセルシェルが、約１．８％から約６％ｗ／ｗの光安定化剤（該カプセルシェルの重量に対して）を含むか、または
前記カプセルシェルが、約２％から約３．５％ｗ／ｗの光安定化剤（該カプセルシェルの重量に対して）を含む、
請求項１８に記載のカプセル。
【請求項２０】
前記カプセルシェルがゼラチンシェルである、請求項１８に記載のカプセル。
【請求項２１】
カプセル充填物およびカプセルシェルを含む、請求項３に記載のカプセルであって、該カプセル充填物が、約１２％から約１５％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（該カプセル充填物の重量に対して）および薬学的に許容される添加剤を含み、該カプセルシェルが、有効量の光安定化剤を含む、カプセル。
【請求項２２】
前記薬学的に許容される添加剤が、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２３】
前記カプセルシェルが、約２％ｗ／ｗから約３．５％ｗ／ｗの光安定化剤（該カプセルシェルの重量に対して）を含む、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２４】
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約２％ｗ／ｗの酸化鉄赤および約０．９％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２５】
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約０．３％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２６】
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約０．７％ｗ／ｗの酸化鉄赤、約０．３％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２７】
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約１％ｗ／ｗの酸化鉄赤、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２８】
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約１％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２９】
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約２％ｗ／ｗの酸化鉄赤および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項３０】
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約２％ｗ／ｗの酸化鉄黄および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項３１】
少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）により媒介される状態を処置するか、前処置するか、または該状態の発症または進行を遅延させるための組成物であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤またはカプセルを含む、組成物。
【請求項３２】
貧血を処置するか、前処置するか、または貧血の発症または進行を遅延させるための組成物であって、請求項１〜３のいずれか一項の錠剤またはカプセルを含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１３年６月６日に出願された米国仮特許出願第６１／８３１，９０９に対する利益を主張し、これはその全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、一般に、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（あるいは、本明細書では化合物Ａと呼ぶ。）は、米国特許第７，３２３，４７５号に記載されているような、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの強力な阻害剤である。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＨＩＦの安定性および／または活性を増大させるのに有用であり、とりわけ、貧血と虚血および低酸素関連障害とを含む、ＨＩＦに関連した障害を処置し予防するのに有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
最近、化合物Ａは、光に曝露された後に分解を起こすことが発見された。これまで、化合物Ａの必要な光安定性をもたらす化合物Ａの医薬製剤は、未だ教示されていない。
【０００５】
要旨
本開示は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤を提供することによって、化合物Ａおよびその他の光安定性を提供する必要性を満たす。一実施形態では、医薬製剤は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の光分解生成物を約０．２％ｗ／ｗ未満（活性医薬成分（「ＡＰＩ」）の量に対して）含む。別の実施形態では、光安定化剤は、約２００から約５５０ｎｍの間の波長範囲の光を遮断する。
【０００６】
一実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと少なくとも１種の追加の色素とを含む。一実施形態では、光安定化剤は、約２００から約５５０ｎｍの間の波長範囲の光を遮断する。一実施形態では、色素は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態では、色素は、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０００７】
一実施形態では、色素は、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０００８】
一実施形態では、医薬製剤は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇから約２００ｍｇ含む。別の実施形態では、医薬製剤は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ含む。
【０００９】
一実施形態では、固体剤形は医薬製剤を含み、固体剤形は、カプセル、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、ロゼンジ、丸薬、またはガムから選択される。別の実施形態では、固体剤形は錠剤である。別の実施形態では、固体剤形はカプセルである。
【００１０】
本開示は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む、錠剤を提供する。一実施形態では、錠剤は、錠剤コアおよびコーティングを含む。一部の実施形態では、光安定化剤は、錠剤または錠剤コアにブレンドされる。他の実施形態では、錠剤コアは、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、コーティングは光安定化剤を含む。
【００１１】
一実施形態では、コーティングは、錠剤コアの重量に対して約３％から約８％ｗ／ｗの量で、錠剤中に存在する。別の実施形態では、錠剤コアは、約２２％から約２８％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（錠剤コアの重量に対して）を含む。さらに別の実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１２】
一実施形態では、コーティングは、約０．１％から約５０％ｗ／ｗの光安定化剤（コーティングの重量に対して）を含む。一部の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキとを含む。
【００１３】
本開示は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含むカプセルを提供する。一実施形態では、カプセルは、カプセル充填物およびカプセルシェルを含む。一実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、カプセルシェルは光安定化剤を含む。
【００１４】
一実施形態では、カプセル充填物は、約１２％から約１５％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（カプセル充填物の重量に対して）を含む。別の実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１５】
一実施形態では、カプセルシェルは、約１．８％から約６％ｗ／ｗ（カプセルシェルの重量に対して）の量で、光安定化剤を含む。一部の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含む。
【００１６】
別の実施形態では、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の光分解を阻害する方法が提供される。この方法は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、有効量の光安定化剤と共に製剤化するステップを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと少なくとも１種の追加の色素とを含む。
【００１７】
さらに別の実施形態では、少なくとも一部では低酸素誘導因子（ＨＩＦ）により媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発症または進行を遅延させるための方法が提供される。この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される医薬製剤、錠剤、またはカプセルを投与するステップを含む。
【００１８】
さらになお別の実施形態では、貧血を、処置するか、前処置するか、またはその発症または進行を遅延させるための方法が提供される。この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される医薬製剤、錠剤、またはカプセルを投与するステップを含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤であって、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の光分解生成物を約０．２％ｗ／ｗ未満（［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の量に対して）含む医薬製剤。
（項目２）
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤であって、該光安定化剤が二酸化チタンおよび少なくとも１種の追加の色素を含む、医薬製剤。
（項目３）
前記光安定化剤が、約２００から約５５０ｎｍの間の波長範囲の光を遮断する、項目１または２に記載の医薬製剤。
（項目４）
前記色素が、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目２に記載の医薬製剤。
（項目５）
前記色素が、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目４に記載の医薬製剤。
（項目６）
前記色素が、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目４に記載の医薬製剤。
（項目７）
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇから約２００ｍｇ含む、項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目８）
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ含む、項目７に記載の医薬製剤。
（項目９）
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇまたは約５０ｍｇ含む、項目７に記載の医薬製剤。
（項目１０）
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよびＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１１）
前記光安定化剤が、酸化鉄赤および二酸化チタンを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１２）
前記光安定化剤が、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１３）
前記光安定化剤が、酸化鉄赤、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１４）
前記光安定化剤が、酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１５）
前記光安定化剤が、酸化鉄黄および二酸化チタンを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１６）
項目１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む固体剤形であって、カプセル、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、ロゼンジ、丸薬、またはガムから選択される固体剤形。
（項目１７）
錠剤である、項目１６に記載の固体剤形。
（項目１８）
カプセルである、項目１６に記載の固体剤形。
（項目１９）
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む錠剤。
（項目２０）
錠剤コアおよびコーティングを含む、項目１９に記載の錠剤。
（項目２１）
前記光安定化剤が、前記錠剤または前記錠剤コアにブレンドされている、項目１９または２０に記載の錠剤。
（項目２２）
前記錠剤コアが、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および前記薬学的に許容される添加剤を含み、前記コーティングが前記光安定化剤を含む、項目２０に記載の錠剤。
（項目２３）
前記光安定化剤が、二酸化チタンと、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含む、項目２１または２２に記載の錠剤。
（項目２４）
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよびＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキを含む、項目２３に記載の錠剤。
（項目２５）
前記光安定化剤が、少なくとも約０．１ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと、
少なくとも約０．１ｍｇ／ｃｍ２のＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、
少なくとも約０．１ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、
少なくとも約０．００４ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄赤、
少なくとも約０．００９ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄黄、
少なくとも約０．０１ｍｇ／ｃｍ２のＳｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、および
少なくとも約０．０１ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ
からなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素と
を含み、
ここで、光安定化剤の量は該錠剤コアの表面積に対するものである、項目２２に記載の錠剤。
（項目２６）
前記光安定化剤が、約０．１から約２ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと、
約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、
約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、
約０．００４から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄赤、
約０．００９から約０．２ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄黄、
約０．０１から０．０３ｍｇ／ｃｍ２のＳｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、および
約０．０１から０．０３ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ
からなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素と
を含み、
ここで、光安定化剤の量は該錠剤コアの表面積に対するものである、項目２２に記載の錠剤。
（項目２７）
錠剤コアおよびコーティングを含む錠剤であって、該錠剤コアが［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、該コーティングが有効量の光安定化剤を含み、該コーティングが、約３％から約８％ｗ／ｗ（該錠剤コアの重量に対して）の量で存在する錠剤。
（項目２８）
前記錠剤コアが、約２２％から約２８％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（該錠剤コアの重量に対して）および薬学的に許容される添加剤を含む、項目２７に記載の錠剤。
（項目２９）
前記薬学的に許容される添加剤が、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、項目２８に記載の錠剤。
（項目３０）
前記錠剤コアが、約２０ｍｇから約２００ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含む、項目２８または２９に記載の錠剤。
（項目３１）
前記錠剤コアが、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含む、項目３０に記載の錠剤。
（項目３２）
前記光安定化剤が、二酸化チタンと、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含む、項目２７に記載の錠剤。
（項目３３）
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよびＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキを含む、項目３２に記載の錠剤。
（項目３４）
前記コーティングが、約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと、約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣとを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣの量は前記錠剤コアの表面積に対するものである、項目３３に記載の錠剤。
（項目３５）
前記錠剤コアが、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含み、前記光安定化剤が、０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンおよび約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣの量は該錠剤コアの表面積に対するものである、項目２７に記載の錠剤。
（項目３６）
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含むカプセル。
（項目３７）
カプセル充填物およびカプセルシェルを含み、該カプセル充填物が、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および前記薬学的に許容される添加剤を含み、該カプセルシェルが前記光安定化剤を含む、項目３６に記載のカプセル。
（項目３８）
前記光安定化剤が、二酸化チタンと、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含む、項目３７に記載のカプセル。
（項目３９）
前記光安定化剤が、酸化鉄赤および二酸化チタンを含む、項目３８に記載のカプセル。
（項目４０）
前記光安定化剤が、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目３８に記載のカプセル。
（項目４１）
前記光安定化剤が、酸化鉄赤、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目３８に記載のカプセル。
（項目４２）
前記光安定化剤が、酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む、項目３８に記載のカプセル。
（項目４３）
前記光安定化剤が、酸化鉄黄および二酸化チタンを含む、項目３８に記載のカプセル。
（項目４４）
前記カプセルシェルが、約１．８％から約６％ｗ／ｗの光安定化剤（該カプセルシェルの重量に対して）を含む、項目３７に記載のカプセル。
（項目４５）
前記カプセルシェルが、約２％から約３．５％ｗ／ｗの光安定化剤（該カプセルシェルの重量に対して）を含む、項目３７に記載のカプセル。
（項目４６）
前記カプセルシェルがゼラチンシェルである、項目３７に記載のカプセル。
（項目４７）
カプセル充填物およびカプセルシェルを含むカプセルであって、該カプセル充填物が、約１２％から約１５％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（該カプセル充填物の重量に対して）および薬学的に許容される添加剤を含み、該カプセルシェルが、有効量の光安定化剤を含むカプセル。
（項目４８）
前記薬学的に許容される添加剤が、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、項目４７に記載のカプセル。
（項目４９）
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含む、項目４７または４８に記載のカプセル。
（項目５０）
前記カプセルシェルが、約２％ｗ／ｗから約３．５％ｗ／ｗの光安定化剤（該カプセルシェルの重量に対して）を含む、項目４７に記載のカプセル。
（項目５１）
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約２％ｗ／ｗの酸化鉄赤および約０．９％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、項目４７に記載のカプセル。
（項目５２）
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約０．３％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、項目４７に記載のカプセル。
（項目５３）
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約０．７％ｗ／ｗの酸化鉄赤、約０．３％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、項目４７に記載のカプセル。
（項目５４）
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約１％ｗ／ｗの酸化鉄赤、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、項目４７に記載のカプセル。
（項目５５）
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約１％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、項目４７に記載のカプセル。
（項目５６）
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約２％ｗ／ｗの酸化鉄赤および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、項目４７に記載のカプセル。
（項目５７）
前記カプセル充填物が、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み、前記カプセルシェルが、約２％ｗ／ｗの酸化鉄黄および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（該カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである、項目４７に記載のカプセル。
（項目５８）
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の光分解を阻害する方法であって、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を有効量の光安定化剤と共に製剤化するステップを含む方法。
（項目５９）
前記光安定化剤が、二酸化チタンおよび少なくとも１種の追加の色素を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
少なくとも部分的に低酸素誘導因子（ＨＩＦ）により媒介される状態を処置するか、前処置するか、または該状態の発症または進行を遅延させるための方法であって、それを必要とする患者に、項目１から１５のいずれか一項に記載の医薬製剤、項目１９から３５のいずれか一項に記載の錠剤、または項目３６から５７のいずれか一項に記載のカプセルを投与するステップを含む方法。
（項目６１）
貧血を処置するか、前処置するか、または貧血の発症または進行を遅延させるための方法であって、それを必要とする患者に、項目１から１５のいずれか一項に記載の医薬製剤、項目１９から３５のいずれか一項に記載の錠剤、または項目３６から５７のいずれか一項に記載のカプセルを投与するステップを含む方法。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、日光への曝露前後での、化合物Ａ粉末のＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。詳細は実施例１を参照されたい。
【００２０】
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、化合物Ａを２０ｍｇ（図２Ａ）または１００ｍｇ（図２Ｂ）含有する錠剤中の露光後の光分解生成物の量を示す。錠剤は、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ／インジゴチン／二酸化チタン（図では、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ／インジゴチンと標識される）、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ／二酸化チタン（図では、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣと標識される）、または赤色酸化鉄／二酸化チタン（図では、赤色酸化鉄と標識される）を含有するコーティング配合物でコーティングされている。詳細は実施例２を参照されたい。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、化合物Ａを２０ｍｇ（図２Ａ）または１００ｍｇ（図２Ｂ）含有する錠剤中の露光後の光分解生成物の量を示す。錠剤は、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ／インジゴチン／二酸化チタン（図では、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ／インジゴチンと標識される）、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ／二酸化チタン（図では、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣと標識される）、または赤色酸化鉄／二酸化チタン（図では、赤色酸化鉄と標識される）を含有するコーティング配合物でコーティングされている。詳細は実施例２を参照されたい。
【００２１】
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂは、化合物Ａを２０ｍｇ（図３Ａ）または１００ｍｇ（図３Ｂ）含有する錠剤中の露光後の光分解生成物の量を示す。錠剤は、様々なピンク／ピーチコーティング配合物でコーティングされている。詳細は実施例２を参照されたい。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、化合物Ａを２０ｍｇ（図３Ａ）または１００ｍｇ（図３Ｂ）含有する錠剤中の露光後の光分解生成物の量を示す。錠剤は、様々なピンク／ピーチコーティング配合物でコーティングされている。詳細は実施例２を参照されたい。
【００２２】
【図４】図４は、様々な光安定化剤を含有するゼラチンフィルムで覆われたカプセル中の、露光後の光分解生成物の量について実証する。詳細は実施例３を参照されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
定義
本明細書で使用されるとき、下記の用語は、下記の意味を有する。
【００２４】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などは、文脈がそうではないと明示しない限り、複数対象を含む。したがって例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」と言う場合、単数の化合物と複数の異なる化合物との両方を含む。
【００２５】
「約」という用語は、数値表示、例えばある範囲を含めた温度、時間、量、および濃度の前に使用される場合、±１０％、±５％、または±１％変化し得る近似値を示す。
【００２６】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似しまたは等しい任意の方法および材料を、本発明の実施または試験に際して使用することができるが、好ましい方法、デバイス、および材料について次に記載する。本明細書に引用される全ての刊行物は、その全体が、本発明に関連して使用され得る刊行物で報告された方法、試薬、および用具を記載し開示する目的で、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書には、本発明が、先行発明のせいでそのような開示に先立つ権利を与えられていないことの自認として解釈されるべきものはない。
【００２７】
本発明の実施に際し、他に指示しない限り、当技術分野の技術範囲内で、化学、生物化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学、および薬科学の従来の方法が用いられる。そのような技法は、文献に十分説明されている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．Ｒ．編（１９９０年）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．；Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，  Ｓ．ら編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．；Ｄ．Ｍ．  ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編（１９８６年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｉ〜ＩＶ巻、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｍａｎｉａｔｉｓ，  Ｔ．ら編（１９８９年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：    Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、２版、Ｉ〜ＩＩＩ巻、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，  Ｆ．  Ｍ．ら編（１９９９年）Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；Ｒｅａｍら編（１９９８年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：  Ａｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｕｒｓｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗｔｏｎ  ＆  Ｇｒａｈａｍ編（１９９７年）ＰＣＲ  （Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ）、２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．）、７版；Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  （ＵＳＰ）ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）、ＵＳＰ３５〜ＮＦ３０参照）。
【００２８】
「ＡＰＩ」という用語は、「活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」の略称である。本明細書で使用されるとき、ＡＰＩは、化合物Ａまたは［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を指す。
【００２９】
「光を遮断する」という用語は、光を吸収、反射、屈折、回折、分散、および／または散乱させることによって光の透過を防止または低減することを指す。色素が、ある特定の波長範囲の光を遮断する場合、その色素は、光を吸収、反射、屈折、回折、分散、および／または散乱させることによって、その波長範囲の光の透過を防止または低減させる。
【００３０】
「カプセル」という用語は、カプセルシェルおよびカプセル充填物を含む医薬製剤の固体剤形を指す。
【００３１】
「カプセル充填物」という用語は、カプセルシェル内に封入された材料を指す。典型的には、カプセル充填物は、活性医薬成分（ＡＰＩ）および１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。カプセル充填物中のＡＰＩの量は、カプセル充填物の全重量に対するＡＰＩの重量パーセント（ｗ／ｗ％）として表すことができる。
【００３２】
「カプセルシェル」という用語は、カプセルの外層を指す。カプセルシェルは、ゼラチン、セルロースポリマー、またはＡＰＩの送達を可能にするその他の適切な材料を含む。カプセルシェルは、標準サイズの範囲内にある伸縮性のキャップおよび本体の小片からなる硬質シェルであってもよい。キャップおよび本体の小片は、カプセル充填物を添加した後に封止されてもよい。そのような硬質シェル状カプセルは、典型的には、カプセル充填物中の乾燥した粉末状のＡＰＩを送達するのに使用される。カプセルシェルは、カプセル充填物中の溶液または懸濁液としてのＡＰＩを送達するのに使用される、１片の軟質シェルであってもよい。一実施形態では、カプセルシェルは、光安定化剤を含んでいてもよい。カプセルシェル内の光安定化剤の量は、カプセルシェルの全重量に対する光安定化剤の重量パーセント（％ｗ／ｗ）として表すことができる。一実施形態では、カプセルシェルはゼラチンを含む（ゼラチンシェル）。別の実施形態では、カプセルシェルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む（ＨＰＭＣシェル）。
【００３３】
全体を通して使用されるとき、「色素」という用語は、真の色素（色化学および色素化学で定義されるとおりの）、色素レーキ、および顔料を含む。真の色素（色化学および色素の化学で定義されるとおりの）は、水および／または有機溶媒に可溶でありかつ基材に色が与えられるようにこの色素が適用される基材に対する親和性を有する、着色物質（白色を含む）である。色素レーキは、真の色素の固体の水不溶性形態である。これは真の色素と、水酸化アルミニウム（一般に使用されるアルミニウムレーキ）、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、酸化アルミニウム（アルミナ）などの不活性材料とを混合することによって製造される。レーキ中の真の色素の量は、「色素強度」として表される。顔料は、水または有機溶媒に不溶の着色物質である。
【００３４】
色素は、可視スペクトル（４００〜７００ｎｍ）の光を吸収し、可視スペクトルのその他の波長の光を透過、反射、または散乱させるので、色を出現させる。「黄色色素」は、主に青色の光を吸収し、黄色を出現させる。「橙色色素」は、主に緑青色の光を吸収し、橙色を出現させる。「赤色色素」は、主に青緑色の光を吸収し、赤色を出現させる。「青色色素」は、主に黄色の光を吸収し、青色を出現させる。「緑色色素」は、主に赤および橙色の光を吸収し、緑色を出現させる。「黒色色素」は、可視スペクトル全体の光を吸収し、黒色を出現させる。赤色色素、黄色色素、緑色色素、青色色素、および黒色色素の例を、以下の表に示す。光の吸収に加え、これらの色素は、光の反射、屈折、回折、分散、および／または散乱を通して光を遮断し得る。
【００３５】
異なる色は、２種またはそれ超の色素を混合することによって得ることもできる。例えば、異なる色合いの橙色色素は、異なる量の赤色色素および黄色色素を混合することによって得ることができる。
【００３６】
本出願に記載される色素は、それらの主要名によって呼ばれる。当業者なら、色素のＵＳ名またはＣ．Ｉ．名（カラーインデックス名）を容易に確認できる。色素の非限定的な例を、以下の表に列挙する。
【表Ａ−１】
0006604941.tif 000002
【表Ａ−２】
0006604941.tif 000003
【００３７】
「薬学的に許容される」という用語は、処置される疾患または状態とそれぞれの投与経路とを考慮して、当業者に患者への材料の投与を回避させる性質を、その材料が有さないことを示す。さらにこの材料は、ヒトまたは動物における投与に安全と考えられる。
【００３８】
「添加剤」または「薬学的に許容される添加剤」という用語は、活性医薬成分に加えて医薬調製物に添加される、薬理学的に不活性な物質を指す。添加剤は、とりわけビヒクル、希釈剤、放出、崩壊もしくは溶解変更剤、吸収増強剤、安定化剤、または製造助剤の機能を有していてもよい。添加剤には、充填剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、および流動促進剤が挙げられ得る。頻繁に使用される添加剤の種類の例を、以下に列挙する。
【００３９】
「希釈剤または充填剤」は、送達前に活性医薬成分を希釈するのに使用される物質を指す。希釈剤は、安定化剤としても働くことができる。希釈剤の非限定的な例には、デンプン、糖、二糖、スクロース、ラクトース、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶質セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、二塩基性リン酸カルシウム脱水和物、マンニトール、微結晶質セルロース、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。
【００４０】
「結合剤」は、凝集および離散部分が維持されるように活性成分と不活性構成成分とを一緒に結合するのに使用することができる、任意の薬学的に許容される物質を指す。結合剤の非限定的な例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、およびエチルセルロースが含まれる。
【００４１】
「崩壊物質または崩壊剤」は、固体調製物に添加することにより、投与後にその分解または崩壊を容易にし、かつ急速に溶解させるために可能な限り効率的に活性成分を放出させる物質を指す。崩壊物質の非限定的な例には、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶質セルロース、改変コーンスターチ、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸が含まれる。
【００４２】
「潤滑剤」は、錠剤化またはカプセル化プロセス中に、圧密化粉末塊が設備に粘着するのを防ぐために、粉末ブレンドに添加される添加剤を指す。潤滑剤は、ダイから錠剤を排出させるのを助け、粉末の流動を改善することができる。潤滑剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、またはラウリン酸、オレイン酸、およびＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含めた脂肪酸が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「流動促進剤」は、錠剤圧縮中の流動特性を改善するためにかつ固結防止効果を発揮するために、錠剤およびカプセル製剤に使用される薬剤を意味することを意図する。流動促進剤の非限定的な例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトが含まれる。
【００４４】
「製剤化する（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）」または「製剤化（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）」という用語は、活性医薬成分と、例えば１種または複数の薬学的に許容される添加剤、安定化剤、光安定化剤、コーティング、カプセルシェルなどを含むがこれらに限定されない１種または複数のその他の構成成分とを、最終医薬製品を生成するプロセス中で組み合わせることを指す。医薬製品の例には、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、エアロゾルスプレー、および注射用溶液が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００４５】
「ゼラチン」という用語は、コラーゲンから誘導された固体物質を指し、様々な動物の副産生から得ることができる。ゼラチンは、医薬品中のゲル化剤として一般に使用される。
【００４６】
「露光」という用語は、日光（または自然光）、屋内光、およびハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）の条件下での光への曝露を含めた、任意の露光を指す。「ＩＣＨ露光」は、ＩＣＨオプション１またはＩＣＨオプション２であってもよいＩＣＨ条件下での光への曝露を意味する。ＩＣＨ条件下では、光源として以下に記載される２つのオプションの１つを使用して（ＩＣＨ  Ｑ１Ｂ）、全体照度１２０万ルクス時以上および積算近紫外エネルギー２００ワット時／平方メートル以上を提供する光に試料を曝露する。
ａ．  ＩＣＨオプション１：
可視および紫外（ＵＶ）出力を組み合わせる人工昼光色蛍光ランプ、キセノン、またはメタルハライドランプなど、Ｄ６５／ＩＤ６５放出規格に類似した出力を生成するように設計された、任意の光源。Ｄ６５は、ＩＳＯ  １０９７７（１９９３年）で定義された、屋外昼光に関して国際的に認められた規格である。ＩＤ６５は同等の屋内間接昼光基準である。３２０ナノメートル（ｎｍ）よりも下の大量の放射線を放出する光源の場合、そのような放射線を排除するのに適切なフィルタ（複数可）を装着させてもよい。
ｂ．  ＩＣＨオプション２：
ＩＳＯ  １０９７７（１９９３年）で指定されたものに類似した、出力を生成するように設計された白色蛍光ランプと；
最大エネルギー放出が３５０ｎｍから３７０ｎｍの間である、３２０ｎｍから４００ｎｍのスペクトル分布を有する近ＵＶ蛍光ランプ；ＵＶのかなりの割合は、３２０から３６０ｎｍおよび３６０から４００ｎｍの両方の帯域にあるべきである。
【００４７】
「光安定化剤」という用語は、光（ＩＣＨ条件下の光、日光、屋内光など）に曝露したときの分子の光分解または光劣化を防止または低減させる薬剤である。言い換えれば、光安定化剤は、光分解生成物の形成を防止または低減させるように機能する。典型的には、光安定化剤は、ある波長範囲内の光に対する分子の曝露を遮断することによって、感光性分子の光分解を防止または低減させる。光安定化剤の非限定的な例には、顔料、色素、および色素レーキなどが含まれる。
【００４８】
「光分解」および「光劣化」という用語は、この開示全体を通して同義で使用される。
【００４９】
光安定化剤の「有効量」という用語は、生成される光分解生成物（複数可）の量が、指定された光の条件下で所望の最大レベルまで制限されるよう、活性医薬成分（ＡＰＩ）の光分解を防止または低減させるのに十分な、医薬製剤中の光安定化剤の量を指す。本明細書に記載される実施形態では、光安定化剤の有効量は、ＩＣＨ条件下、生成される化合物Ａの光分解生成物の量を約０．２％ｗ／ｗ（または２０００ｐｐｍ）未満の化合物Ａのレベルにまで制限するのに十分な量である。一部の実施形態では、光安定化剤の有効量は、生成された化合物Ａの光分解生成物の量を、約０．１５％ｗ／ｗ未満の化合物Ａ、約０．１％ｗ／ｗ未満の化合物Ａ、または０．０５％ｗ／ｗ未満の化合物Ａのレベルにまで制限してもよい。製剤分野の当業者に明らかであるように、安定化剤の有効量は、使用される特定の薬剤に応じて変化する。本明細書の開示、特に実施例に記載される分析方法と、製剤分野での一般的知識とを使用することにより、当業者なら、光分解生成物を所望の最大レベルにまで制限するのに十分な光防護（即ち、光分解生成物の生成の低減）のレベルを達成する、任意の特定の薬剤（または薬剤の組合せ）の量を容易に決定することができる。
【００５０】
本明細書で使用される「光分解生成物」という用語は、光への化合物Ａの曝露によって化合物Ａから形成された新しい分子を指す。光分解生成物は、様々な標準の分析方法（例えば、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィ−質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）など）によって検出されてもよい。一実施形態では、光分解生成物は、実施例１にさらに記載されるように、ＨＰＬＣによって検出され測定されてもよい。
【００５１】
「錠剤」という用語は、ＡＰＩが１種または複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドされかつ単一の固体の最終剤形に圧縮されている、医薬製剤の固体剤形を指す。錠剤は、広く様々なサイズ、形状、および表面標示で生成することができる。錠剤は、当技術分野で周知の様々な技法により、コーティングされなくてもコーティングされてもよい。典型的には、錠剤は、錠剤コアおよびコーティングを含む。
【００５２】
「錠剤コア」という用語は、所望の形状に圧縮された、ＡＰＩと１種または複数の薬学的に許容される添加剤とを含有するがコーティングを含まない錠剤の内側部分を指す。錠剤コア中のＡＰＩの量は、錠剤コアの全重量に対するＡＰＩの重量パーセント（％ｗ／ｗ）として表すことができる。
【００５３】
「コーティング」という用語は、錠剤の外側部分を指す。本明細書に記載される錠剤の場合、コーティングは、錠剤コアの外面に適用され、典型的にはそこに接着される。コーティングは、下記の性質：とりわけ、矯味、光分解からのＡＰＩ（複数可）の保護、投与の容易さ、ＡＰＩ（複数可）の放出の調節、粉塵防護、または独自の外観（色）の、１つまたは複数を提供してもよい。コーティング材料の非限定的な例には、ポリビニルアルコール系化合物、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。一実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコール系コーティングである。錠剤コアの外面に適用されたコーティングの量は、錠剤コアの重量に対するコーティングの重量パーセント（％ｗ／ｗ）として表すことができる。一実施形態では、コーティングは、色素などの光安定化剤を含んでいてもよい。コーティング中の色素の量は、コーティングの重量に対する色素の重量パーセント（％ｗ／ｗ）として表すことができる。あるいは、コーティング中の色素の量は、錠剤コアの単位表面積当たりに適用された色素の量（ｍｇ／ｃｍ２）として表すことができる。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「貧血」という用語は、血液中の低い酸素レベルをもたらす、ヘモグロビンまたはエリスロサイトにおける任意の異常を指す。貧血は、エリスロサイトおよび／またはヘモグロビンの異常な生成、プロセシング、または性能に関連する可能性がある。貧血という用語は、正常な血中レベルに対する、血液中の赤血球の数および／またはヘモグロビンのレベルの任意の低減を指す。貧血は、急性または慢性腎疾患、感染、炎症、がん、照射、毒素、糖尿病、および手術などの状態に起因して生じる可能性がある。感染は、例えば、ウイルス、細菌、および／または寄生虫などに起因する可能性がある。炎症は、感染、自己免疫障害、例えば関節リウマチなどに起因する可能性がある。貧血は、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔、胃または大腸のがん、外傷、損傷、外科処置などに起因した失血に関連する可能性もある。貧血はさらに、放射線療法、化学療法、および腎臓透析に関連する。貧血は、アジドチミジン（ジドブジン）またはその他の逆転写酵素阻害剤による処置を受けているＨＩＶ感染患者にも関連し、例えば環状シスプラチンまたは非シスプラチン含有化学療法薬による化学療法を受けているがん患者において発達する可能性がある。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群は、エリスロサイトの少ない生成をもたらす骨髄不全に関連する疾患である。さらに貧血は、小球性貧血、低色素性貧血などを含めた障害におけるような、不完全なまたは異常なヘモグロビンまたはエリスロサイトから生じる可能性がある。貧血は、鉄分の輸送、プロセシング、および利用における障害から生じる可能性があり、例えば鉄芽球性貧血などを参照されたい。
【００５５】
「障害」、「疾患」、および「状態」という用語は、本明細書では包括的に使用され、正常から逸脱した任意の状態を指す。
【００５６】
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔ）」は、疾患、障害、または状態の有害なまたは任意のその他の望ましくない作用および／またはその症状を低減させまたは改善するための、薬剤による、疾患、障害、または状態に対する作用と定義される。本発明で使用されるとき、処置は、ヒト患者の処置を包含し：（ａ）疾患になり易いと決定されたがその状態を有しているとはまだ診断されていない患者に、その状態が発生するリスクを低減させること、（ｂ）その状態の発達を妨げること、および／または（ｃ）その状態を軽減させること、即ちその状態の退行を引き起こしかつ／またはその状態の１つもしくは複数の症状を軽減させることを含む。
【００５７】
「投与」は、薬剤を患者に導入することを指す。処置をする医師などにより決定され得る、治療上の量を投与することができる。経口投与経路が化合物Ａには好ましい。「投与する」および「〜の投与」という関連する用語および文言は、化合物または医薬製剤（および文法上の均等物）に関連して使用される場合、医療専門家によるまたは患者による自己投与による患者への投与であり得る直接投与、および／または薬物を処方する行為であり得る間接投与の、両方を指す。例えば、薬物を自己投与することを患者に指示しかつ／または患者に薬物の処方箋を与える医師は、患者に薬物を投与している。いずれにせよ、投与は、患者への薬物の送達を伴う。
【００５８】
低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、細胞中酸素濃度の変化に応答して遺伝子発現の変化を媒介する、ベーシックヘリックスループヘリックス（ｂＨＬＨ：ｂａｓｉｃ  ｈｅｌｉｘ−ｌｏｏｐ−ｈｅｌｉｘ）ＰＡＳ（Ｐｅｒ／Ａｒｎｔ／Ｓｉｍ）転写活性化因子である。ＨＩＦは、酸素調節αサブユニット（ＨＩＦα）と、恒常的に発現するβサブユニット（ＨＩＦβ／ＡＲＮＴ）とを含有するヘテロダイマーである。酸素化した（正常酸素圧の）細胞において、ＨＩＦαサブユニットは、ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ腫瘍抑制因子（ｐＶＨＬ）Ｅ３リガーゼ複合体によるユビキチン化に関わるメカニズムによって急速に分解する。低酸素条件下、ＨＩＦαは分解せず、活性ＨＩＦα／β複合体が核内に蓄積され、糖分解酵素、グルコース輸送体、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含むいくつかの遺伝子の発現を活性化させる（Ｊｉａｎｇら（１９９６年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７１巻：１７７７１〜１７７７８頁；Ｉｌｉｏｐｏｕｌｕｓら（１９９６年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９３巻：１０５９５〜１０５９９頁；Ｍａｘｗｅｌｌら（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ  ３９９巻：２７１〜２７５頁；Ｓｕｔｔｅｒら（２０００年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９７巻：４７４８〜４７５３頁；Ｃｏｃｋｍａｎら（２０００年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７５巻：２５７３３〜２５７４１頁；およびＴａｎｉｍｏｔｏら（２０００年）ＥＭＢＯ  Ｊ．１９巻：４２９８〜４３０９頁）。
【００５９】
「ＨＩＦ関連状態」および「ＨＩＦによって少なくとも部分的に媒介される状態」という用語は、包括的に使用され、ＨＩＦの標準未満の、異常な、または不適切な調節に関連付けることができる任意の状態を指す。ＨＩＦ関連状態として、ＨＩＦレベルの上昇が治療上の利益をもたらす任意の状態が挙げられる。ＨＩＦ関連状態として、貧血状態および虚血または低酸素状態に関連した組織の損傷または障害が挙げられる。
【００６０】
「ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ」、「ＰＨＤ」、「ＥＧＬＮ」、および「ＨＩＦ  ＰＨ」という用語は、１つまたは複数のプロリン残基のヒドロキシル化によってＨＩＦタンパク質のアルファサブユニットを修飾する任意の酵素を指す。ＨＩＦ  ＰＨとして、Ｔａｙｌｏｒ（２００１年、Ｇｅｎｅ  ２７５巻：１２５〜１３２頁）によって記載され、ＡｒａｖｉｎｄおよびＫｏｏｎｉｎ（２００１年、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２巻：ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ０００７）、Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１年、Ｃｅｌｌ  １０７巻：４３〜５４頁）、ならびにＢｒｕｉｃｋおよびＭｃＫｎｉｇｈｔ（２００１年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４巻：１３３７〜１３４０頁）によって特徴付けられた、Ｅｇｌ−Ｎｉｎｅ（ＥＧＬＮ）遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。本明細書に記載される（下記）例示的なアッセイで使用されるＨＩＦ  ＰＨ２は、任意のＨＩＦ  ＰＨ２であってよく、これはＰＨＤ２とも呼ばれ、例えばヒトＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＧ３３９６５；Ｄｕｐｕｙら（２０００年）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６９巻：３４８〜５４頁）、マウスＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１５）、ラットＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５９７２２）などであってもよい。あるいは、別のＨＩＦ  ＰＨをアッセイで使用してもよい。そのようなＨＩＦ  ＰＨ酵素として、ＰＨＤ１とも呼ばれるＨＩＦ  ＰＨ１、例えば、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１０；Ｔａｙｌｏｒ、上掲）、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５４２７７０）、マウスＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１６）、およびラットＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＯ４６０３９）など；ならびにＰＤＨ３とも呼ばれる任意のＨＩＦ  ＰＨ３、例えば、ヒトＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１１；Ｔａｙｌｏｒ、上掲）、マウスＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１７）、およびラットＥＧＬＮ３（ＳＭ−２０）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＡ１９３２１）が挙げられるがこれらに限定するものではない。本開示の他の実施形態では、ＥＧＬＮとして、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ  ＥＧＬ−９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＤ５６３６５）およびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  ＣＧ１１１４遺伝子産物（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＦ５２０５０）が挙げられ得る。
医薬製剤
【００６１】
化合物［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの強力な阻害剤であり、下式：
【化１】
0006604941.tif 000004
を有する。
【００６２】
本明細書の実施例で記載されるように、化合物Ａは、光分解生成物に変換されるよう露光された後に光劣化を受けることが最近発見された。本発明は、化合物Ａの光分解を防止しまたはその量を低減させかつ光分解生成物の量を制限する、組成物（製剤）および方法を提供する。
【００６３】
本明細書に記載される医薬製剤は、化合物Ａが光分解するのを防止する。したがって一実施形態では、本発明は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤であって、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の光分解生成物を約０．２％ｗ／ｗ未満（ＡＰＩ、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の量に対して）含む医薬製剤を提供する。
【００６４】
一実施形態では、医薬製剤は、ＩＣＨ条件下で光にこの製剤を曝露した後に、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の光分解生成物を約０．２％ｗ／ｗ未満（２０００ｐｐｍと同等、ＡＰＩの量に基づく）含む。光分解生成物の量は、通常の分析方法を使用して、本発明の開示に基づき当業者が容易に決定することができる。光分解生成物の量を多数回決定する場合、多数回の決定から得た光分解生成物の量の平均値は、約０．２％ｗ／ｗ以下である。露光の条件（光源の種類、光源の電力、および露光の持続時間）は、本明細書で定義されるＩＣＨ条件である。生成された光分解生成物の量は、本明細書に記載される方法によって、特にＨＰＬＣ法によって容易に決定される。製剤分野の当業者なら、本明細書に提示される指針および実施例に基づいて、光分解生成物の量を制限するのに十分な光安定化剤の有効量を容易に決定することができる。
【００６５】
一実施形態では、光安定化剤は、化合物Ａの光分解を防止または低減するように選択される。一実施形態では、光安定化剤は、光を効果的に遮断することによって、光分解を防止または低減させる。一実施形態では、光安定化剤は、約１００から約８００ｎｍ、約１５０から約７００ｎｍ、約２００から約５５０ｎｍ、または約３６０から約４４０ｎｍの波長範囲の光を効果的に遮断することによって光分解を防止または低減させる。一実施形態では、本発明は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む医薬製剤であって、光安定化剤が二酸化チタンおよび少なくとも１種の追加の色素を含む医薬製剤を提供する。一実施形態では、色素は、約１００から約８００ｎｍ、約１５０から約７００ｎｍ、約２００から約５５０ｎｍ、または約３６０から約４４０ｎｍの波長範囲の光を遮断する。
【００６６】
一部の実施形態では、光安定化剤は、可溶性色素、色素レーキ、顔料、またはこれらの組合せを含む。一実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンおよび少なくとも１種の追加の色素を含む。一実施形態では、色素は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、紫色色素、すみれ色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態では、色素は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、色素は、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【００６７】
別の実施形態では、追加の色素は、カラメル、酸化鉄黒、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、カルミン、エリスロシン、ベータカロテンまたはカロテンの混合物、クルクミン、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、タルトラジン、クロロフィルおよびクロロフィリンまたはこれらのＣｕ錯体、Ｆａｓｔ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＣＦ、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｂｌｕｅ  ＦＣＦ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【００６８】
一実施形態では、追加の色素は、酸化鉄黒、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、カルミン、エリスロシン、ベータカロテンまたはカロテンの混合物、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、クロロフィルおよびクロロフィリンまたはこれらのＣｕ錯体、Ｆａｓｔ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＣＦ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
【００６９】
一実施形態では、追加の色素は、酸化鉄黒、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、カルミン、ベータカロテンまたはカロテンの混合物、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【００７０】
別の実施形態では、追加の色素は、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【００７１】
一実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンおよびＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキを含む。一実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤および二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄黄および二酸化チタンを含む。
【００７２】
一部の実施形態では、光安定化剤は二酸化チタンを含む。一部の実施形態では、光安定化剤は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、紫色色素、すみれ色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される色素を含む。別の実施形態では、光安定化剤は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される色素を含む。さらに別の実施形態では、光安定化剤は、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される色素を含む。
【００７３】
一実施形態では、光安定化剤は、カラメル、酸化鉄黒、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、カルミン、エリスロシン、ベータカロテンまたはカロテンの混合物、クルクミン、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、タルトラジン、クロロフィルおよびクロロフィリンまたはこれらのＣｕ錯体、Ｆａｓｔ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＣＦ、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｂｌｕｅ  ＦＣＦ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される色素を含む。
【００７４】
一実施形態では、医薬製剤は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約１ｍｇから約４００ｍｇ含む。別の実施形態では、医薬製剤は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇから約２００ｍｇ含む。別の実施形態では、医薬製剤は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇ含む。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ含む。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇまたは約５０ｍｇ含む。
【００７５】
一実施形態では、医薬製剤は、約１％から約９０％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、約０．１％から約５０％ｗ／ｗの光安定化剤を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、約１％から約７％ｗ／ｗの光安定化剤を含む。各実施形態では、医薬製剤は、薬学的に許容される添加剤を含む。薬学的に許容される添加剤には、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含めた糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンブン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶質セルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）などのセルロース調製物、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、クロスカルメロースナトリウム、もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤、およびドデシル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含めてもよい。一実施形態では、医薬製剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムから選択される１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。
【００７６】
一実施形態では、固体剤形は医薬製剤を含み、固体剤形は、カプセル、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、ロゼンジ、丸薬、またはガムから選択される。別の実施形態では、固体剤形は錠剤である。別の実施形態では、固体剤形はカプセルである。
錠剤
【００７７】
本開示は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含む錠剤を提供する。一実施形態では、錠剤は、錠剤コアおよびコーティングを含む。
【００７８】
一部の実施形態では、光安定化剤を、錠剤または錠剤コアにブレンドする。錠剤または錠剤コアは、ＡＰＩと、充填剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、および流動促進剤などの１種または複数の添加剤とを混合し；次いで混合物を圧縮することによって調製される。光安定化剤が錠剤または錠剤コアにブレンドされる実施形態では、光安定化剤は、ＡＰＩおよび添加剤と混合（ブレンド）され、次いで混合物を圧縮して錠剤または錠剤コアを形成する。そのような圧縮された錠剤および錠剤コアを調製する方法は、医薬分野で周知である。
【００７９】
一実施形態では、錠剤は錠剤コアおよびコーティングを含み、ここで、錠剤コアは、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、コーティングは、光安定化剤を含む。
【００８０】
本明細書に提示される記載および実施例と、製剤分野での通常の実践とに基づき、当業者なら、光安定化を得るための密度および厚さに関し、光安定化剤を含有するコーティングの適切な量を決定することができる。一実施形態では、コーティングは、錠剤コアの重量に対して約３％から約８％ｗ／ｗの量で錠剤中に存在する。例えば、コーティング約７％から約８％ｗ／ｗを８０ｍｇの錠剤コアに適用することができ；コーティング約５％から約６％ｗ／ｗを２００ｍｇの錠剤コアに適用することができ；またはコーティング約４％から約５％ｗ／ｗを４００ｍｇの錠剤コアに適用することができる。これらのコーティング中の光安定化剤の量は、変えてもよく、本明細書に記載される（例えば、実施例２参照）。コーティングの非限定的な例には、ポリビニルアルコール系、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースコーティングが含まれる。一実施形態では、コーティングはポリビニルアルコール系コーティングである。
【００８１】
一実施形態では、錠剤中の光安定化剤は、二酸化チタンと、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンとＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキとを含む。
【００８２】
当業者なら、光分解を防止または低減させるのに必要な光安定化剤の有効量を決定できる。コーティング中の光安定化剤の量は、コーティング重量に対する光安定化剤の％ｗ／ｗ、重量パーセントとして記載することができる。一実施形態では、コーティングは、約０．１％から約５０％ｗ／ｗの光安定化剤（コーティング重量に対して）を含む。別の実施形態では、コーティングは、約０．５％から約４０％ｗ／ｗの光安定化剤（コーティング重量に対して）を含む。別の実施形態では、コーティングは、約２％から約３５％の光安定化剤（コーティング重量に対して）を含む。
【００８３】
コーティング中の光安定化剤の量は、錠剤コアの単位表面積当たりに適用する光安定化剤の重量（ｍｇ／ｃｍ２）として記載することもできる。光分解を防止または低減させるのに必要な光安定化剤の量を決定するために、錠剤コアを、様々な量のコーティングでコーティングすることができ、各コーティングは、異なる色素を異なる量で含有していてもよい。光分解は、露光後の（ＩＣＨ条件下または日光）、存在する場合には光分解生成物の出現によって、モニタすることができる。実施例２は、異なる色素組成を有する様々なコーティングと、それらの光安定化の結果について記載する。コーティングにおいて、色素がそのアルミニウムレーキの形態で存在する場合、色素の量は、そのアルミニウムレーキ中の純粋な色素の総量を指し、アルミニウムレーキのその他の構成成分を含まない。
【００８４】
一実施形態では、コーティング中の光安定化剤は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと：
少なくとも約０．１ｍｇ／ｃｍ２のＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ；
少なくとも約０．１ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ；
少なくとも約０．００４ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄赤；
少なくとも約０．００９ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄黄；
少なくとも約０．０１ｍｇ／ｃｍ２のＳｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ；および
少なくとも約０．０１ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ
からなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含み、ここで光安定化剤の量は、錠剤コアの表面積に対するものである。
【００８５】
別の実施形態では、コーティング中の光安定化剤は、約０．１から約２ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと：
約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ；
約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ；
約０．００４から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄赤；
約０．００９から約０．２ｍｇ／ｃｍ２の酸化鉄黄；
約０．０１から０．０３ｍｇ／ｃｍ２のＳｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ；および
約０．０１から０．０３ｍｇ／ｃｍ２の、アルミニウムレーキ状Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ
からなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含み、ここで光安定化剤の量は、錠剤コアの表面積に対するものである。
【００８６】
なお別の実施形態では、コーティング中の光安定化剤は、錠剤コアの表面積に対して、約０．１から約２ｍｇ／ｃｍ２、または約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと、約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣまたはアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣとを含む。
【００８７】
錠剤コアに適用される光安定化剤の様々な適切な量のさらなる例を、実施例２に示す。
【００８８】
一部の実施形態では、錠剤コアは、約１％から約９０％ｗ／ｗ、約５％から約８０％ｗ／ｗ、約５％から約４０％ｗ／ｗ、約１１％から約３０％ｗ／ｗ、２０％から約３０％ｗ／ｗ、または約２２％から約２８％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸と、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【００８９】
一部の実施形態では、錠剤コアは、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約１ｍｇから約４００ｍｇ、または約２０ｍｇから約２００ｍｇと、薬学的に許容される添加剤とを含む。他の実施形態では、錠剤コアは、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇと、薬学的に許容される添加剤とを含む。他の実施形態では、錠剤コアは、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇと、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【００９０】
適切な添加剤は、例えば、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含めた糖などの充填剤；例えばトウモロコシデンブン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶質セルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）などのセルロース調製物である。望む場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、クロスカルメロースナトリウム、またはアルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を添加してもよい。また、ドデシル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が含まれていてもよい。
【００９１】
一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９２】
本開示は、錠剤コアおよびコーティングを含む錠剤であって、錠剤コアが［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、コーティングが有効量の光安定化剤を含み、このコーティングが約３％から約８％ｗ／ｗの量（錠剤コアの重量に対して）で存在する錠剤を提供する。
【００９３】
一実施形態では、錠剤コアは、約２２％から約２８％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（錠剤コアの重量に対して）と、薬学的に許容される添加剤とを含む。一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態では、錠剤コアは、約２０ｍｇから約２００ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含む。別の実施形態では、錠剤コアは、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含む。
【００９４】
一実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンと、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、二酸化チタンおよびＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキを含む。さらに別の実施形態では、コーティングは、約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと、約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣとを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣの量は、錠剤コアの表面積に対するものである。
【００９５】
本開示は、錠剤コアおよびコーティングを含む錠剤であって、錠剤コアが［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、コーティングが有効量の光安定化剤を含み、コーティングが、約３％から約８％ｗ／ｗの量（錠剤コアの重量に対して）で存在し、錠剤コアが、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含み、光安定化剤が、０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２の二酸化チタンと、約０．１から約０．４ｍｇ／ｃｍ２のアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣとを含み、ここで、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキ状Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣの量は錠剤コアの表面積に対するものである、錠剤を提供する。
カプセル
【００９６】
本開示は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、薬学的に許容される添加剤、および有効量の光安定化剤を含むカプセルを提供する。一実施形態では、カプセルはカプセル充填物およびカプセルシェルを含み、ここで、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸および薬学的に許容される添加剤を含み、カプセルシェルは、光安定化剤を含む。
【００９７】
一部の実施形態では、カプセル充填物は、光安定化剤、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸、および薬学的に許容される添加剤を含む。これらの実施形態では、カプセル充填物は、光安定化剤とＡＰＩおよび添加剤とを混合（ブレンド）することによって調製される。
【００９８】
一部の実施形態では、カプセル中の光安定化剤は、二酸化チタンと、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄赤、酸化鉄黄、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の追加の色素とを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤および二酸化チタンを含む。別の実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。さらに別の実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。さらになお別の実施形態では、光安定化剤は、Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、酸化鉄黄、および二酸化チタンを含む。さらになお別の実施形態では、光安定化剤は、酸化鉄黄および二酸化チタンを含む。
【００９９】
本明細書の開示および通常の実験に基づいて、当業者なら、カプセル中の化合物Ａの光分解を防止または低減させるのに必要な光安定化剤の有効量を、容易に決定することができるであろう。カプセルシェル中の光安定化剤の量は、カプセルシェル重量に対する光安定化剤の％ｗ／ｗ、重量パーセントとして記載することができる。化合物Ａの光分解を防止または低減させるのに必要な光安定化剤の量を決定するために、異なる色素を異なる量で含有するカプセルシェルを有するカプセルを、光安定化に関して試験することができる。代替例として、化合物Ａを含有するカプセル充填物を、異なる色素を異なる量で含有するゼラチンフィルムで覆うことができ、化合物Ａの光分解は、存在する場合には露光後（ＩＣＨ条件下または日光）にモニタすることができる。実施例３は、様々な色素組成を有するいくつかのゼラチンフィルムとそれらの光安定化の結果について記載する。
【０１００】
一実施形態では、カプセルシェルは、約１％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗから約３．５％ｗ／ｗの光安定化剤（カプセルシェルの重量に対して）を含む。別の実施形態では、カプセルシェルは、約１．８％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗの光安定化剤（カプセルシェルの重量に対して）を含む。別の実施形態では、カプセルシェルは、約２％ｗ／ｗから約３．５％ｗ／ｗの光安定化剤（カプセルシェルの重量に対して）を含む。
【０１０１】
一実施形態では、カプセルシェルはゼラチンシェルである。別の実施形態では、カプセルシェルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）シェルである。
【０１０２】
一実施形態では、カプセルシェルは、約２％ｗ／ｗの酸化鉄赤および約０．９％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）；または約０．３％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）；または約０．７％ｗ／ｗの酸化鉄赤、約０．３％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）；または約１％ｗ／ｗの酸化鉄赤、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）；または約１％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）；または約２％ｗ／ｗの酸化鉄赤および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）；または約２％ｗ／ｗの酸化鉄黄および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）を含む。
【０１０３】
一部の実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、約１％から約９０％ｗ／ｗ、約５％から約８０％ｗ／ｗ、約５％から約４０％ｗ／ｗ、約８％から約３０％ｗ／ｗ、１０％から約３０％ｗ／ｗ、または約１２％から約１５％ｗ／ｗ（カプセル充填物の重量に対して）の量で含み；かつ薬学的に許容される添加剤を含む。
【０１０４】
一部の実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約１ｍｇから約４００ｍｇ、約５ｍｇから約２５０ｍｇ、約２０ｍｇから約２００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、または約２０ｍｇから約５０ｍｇ；および薬学的に許容される添加剤を含む。他の実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇ；および薬学的に許容される添加剤を含む。他の実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇ；および薬学的に許容される添加剤を含む。
【０１０５】
適切な添加剤は、例えば、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖などの充填剤；例えばトウモロコシデンブン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶質セルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）などのセルロース調製物である。望む場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、クロスカルメロースナトリウム、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を添加してもよい。また、ドデシル硫酸ナトリウムなど湿潤剤またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含めてもよい。
【０１０６】
一実施形態では、カプセル中の薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０７】
本開示は、カプセル充填物およびカプセルシェルを含むカプセルであって、カプセル充填物が約１２％から約１５％ｗ／ｗの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（カプセル充填物の重量に対して）と薬学的に許容される添加剤とを含み、カプセルシェルが有効量の光安定化剤を含む、カプセルを提供する。一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態では、カプセル充填物は、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇの［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含む。さらに別の実施形態では、カプセルシェルは、約２％ｗ／ｗから約３．５％ｗ／ｗの光安定化剤（カプセルシェルの重量に対して）を含む。
【０１０８】
一実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇまたは約５０ｍｇと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み；カプセルシェルは、約２％ｗ／ｗの酸化鉄赤と約０．９％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）とを含むゼラチンシェルである。
【０１０９】
一実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇまたは約５０ｍｇと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み；カプセルシェルは、約０．３％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである。
【０１１０】
一実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇまたは約５０ｍｇと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み；カプセルシェルは、約０．７％ｗ／ｗの酸化鉄赤、約０．３％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである。
【０１１１】
一実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇまたは約５０ｍｇと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み；カプセルシェルは、約１％ｗ／ｗの酸化鉄赤、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである。
【０１１２】
一実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇまたは約５０ｍｇと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み；カプセルシェルは、約１％ｗ／ｗのＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ、約１％ｗ／ｗの酸化鉄黄、および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである。
【０１１３】
一実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇまたは約５０ｍｇと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み；カプセルシェルは、約２％ｗ／ｗの酸化鉄赤および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである。
【０１１４】
一実施形態では、カプセル充填物は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を約２０ｍｇまたは約５０ｍｇと、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される添加剤とを含み；カプセルシェルは、約２％ｗ／ｗの酸化鉄黄および約１％ｗ／ｗの二酸化チタン（カプセルシェルの重量に対して）を含むゼラチンシェルである。
投与経路
【０１１５】
適切な投与経路として、例えば、経口、直腸、経粘膜、経鼻、または腸内投与と、筋肉内、皮下、髄内注射を含めた非経口送達、ならびに髄腔内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻内、または眼内注射が挙げられ得る。医薬製剤は、全身にではなく局所的に投与されてもよい。例えば医薬製剤は、注射を介してまたは標的薬物送達システムで（デポーまたは徐放性製剤など）送達することができる。一実施形態では、投与経路は経口である。医薬製剤が経口的に投与される場合、その製剤は錠剤またはカプセルとして投与されてもよい。
【０１１６】
本開示の医薬製剤は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、水簸、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによるものなど、当技術分野で周知の方法のいずれによって製造されてもよい。上述のように、組成物は、医薬用途のために活性分子の調製物への加工を容易にする、１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。
【０１１７】
適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。例えば注射の場合、組成物は、水溶液中で、好ましくは、Ｈａｎｋｓ液、Ｒｉｎｇｅｒ液または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中に製剤化されてもよい。経粘膜または経鼻投与の場合、透過させる障壁に適切な浸透液が、製剤において使用される。そのような浸透液は、当技術分野で一般に公知である。本開示の一実施形態では、医薬製剤は経口投与を目的とする。経口投与の場合、この製剤は、化合物Ａと、当技術分野で周知の薬学的に許容される添加剤とを組み合わせることによって、容易に製剤化することができる。そのような添加剤は、対象による経口摂取のための、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液などとして化合物Ａを製剤化するのを可能にする。医薬製剤は、例えばココアバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐薬基材を含有する坐薬または停留浣腸など、直腸用組成物に製剤化されてもよい。
【０１１８】
経口使用のための医薬調製物は、錠剤または錠剤コアを得るために、固体添加剤を使用して、任意選択で得られた混合物を粉砕し、必要な場合には適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工することによって、得ることができる。適切な添加剤は、当技術分野では周知であり、本明細書の他の箇所で記載する。
【０１１９】
経口投与のための医薬調製物として、ゼラチン、ＨＰＭＣ、およびその他の適切な材料で作製された押込み嵌めカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで作製された軟質の封止カプセルが挙げられる。押込み嵌めカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意選択で安定化剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟質カプセルにおいて活性成分は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解しても懸濁させてもよい。さらに、安定化剤を添加してもよい。
【０１２０】
医薬製剤は、デポー調製物として製剤化されてもよい。そのような長時間作用性製剤は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内に）によってまたは筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、医薬製剤は、適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油の中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または僅かに可溶性の誘導体として、例えば僅かに可溶性の塩として、製剤化されてもよい。
【０１２１】
本明細書に具体化される様々な処置で使用される任意の組成物に関し、有効用量（または治療有効用量）は、当技術分野で周知の様々な技法を使用して最初に推定することができる。例えば、細胞培養アッセイでは、細胞培養で決定された場合のＩＣ５０を含む血中濃度範囲を達成するために、ある用量を動物モデルで製剤化することができる。ヒト対象に適切な投薬範囲は、例えば、細胞培養アッセイおよびヒト以外の動物試験から得られたデータを使用して決定することができる。一実施形態では、投薬量は、０．０５ｍｇ／ｋｇから約７００ｍｇ／ｋｇであってもよい。典型的には、投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ；約０．２ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ；約０．３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ；約０．５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ；または約１ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇであってもよい。例えば投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ；約０．７ｍｇ／ｋｇ；１．０ｍｇ／ｋｇ；約１．２ｍｇ／ｋｇ；約１．５ｍｇ／ｋｇ；約２．０ｍｇ／ｋｇ；約２．５ｍｇ／ｋｇ；約３．０ｍｇ／ｋｇ；約３．５ｍｇ／ｋｇ；約４．０ｍｇ／ｋｇ；約４．５ｍｇ／ｋｇ；または約５．０ｍｇ／ｋｇであってもよい。投薬量は、様々な間隔で、例えば毎日、１日おき、１週間に１、２、または３回などで投与されてもよい。典型的には、投薬量は、１週間に２または３回投与される。
【０１２２】
化合物の治療有効用量は、対象の症状の改善または生存の延長をもたらす化合物の量を指す。そのような分子の毒性および治療有効性は、細胞培養物または実験用動物における標準的な医薬手順により、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％を死に至らしめる用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との用量比は、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１２３】
投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くなく、ＥＤ５０を含む血中濃度範囲内に包含される。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変えてもよい。正確な製剤化、投与経路、および投薬量が、対象の状態の詳細に鑑み当技術分野で公知の方法に従い選択されるべきである。
【０１２４】
投薬の量および間隔は、所望のパラメータ、例えば内因性エリスロポエチン血漿中レベル、即ち最小有効濃度（ＭＥＣ）を調節するのに十分な、活性部分の血漿中レベルが得られるように、個々に調整されてもよい。ＭＥＣは、各化合物ごとに変わるが、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推定することができる。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連しなくてもよい。あるいは、所望のパラメータの調製、例えば内因性エリスロポエチンの刺激は、１）負荷用量の投与およびその後の維持用量の投与、２）目標範囲内で、所望のパラメータ、例えばエリスロポエチンレベルを素早く達成するための、誘導用量の投与と、その後の、所望の目標範囲内に、例えばヘマトクリットを維持するための、より低い維持用量の投与、または３）断続的な投薬の繰り返しによって達成されてもよい。
【０１２５】
投与される化合物または組成物の量は、当然ながら、処置される対象の性別、年齢、および体重、苦痛の重症度、投与の手法、および処方医の判断を含めた様々な要因に依存する。
【０１２６】
本組成物は、望む場合には、活性成分を含有する１種または複数の単位剤形を含有する、パックまたは吐出デバイスで提示されてもよい。そのようなパックまたはデバイスは、例えば、ブリスターパックなど、金属またはプラスチック箔を含んでいてもよい。パックまたは吐出デバイスには、投与のための説明書が添えられていてもよい。適合する医薬添加剤中に製剤化された本開示の医薬製剤は、適切な容器内に入れられかつ指示された状態の処置についてラベルが付されて調製されてもよい。ラベル上に指示された適切な状態は、貧血が主な徴候である状態、障害、または疾患の処置を含んでいてもよい。
方法
【０１２７】
本開示は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）の光分解を阻害する（防止および／または低減する）方法を提供する。一実施形態では、この方法は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、有効量の光安定化剤と共に製剤化するステップを含む。光安定化剤の有効量は、ＩＣＨ条件下、生成される化合物Ａの光分解生成物の量を約０．２％ｗ／ｗ未満の化合物Ａ（または２０００ｐｐｍ）のレベルにまで制限するのに十分な量である。一実施形態では、光安定化剤は二酸化チタンを含む。一実施形態では、光安定化剤は色素を含む。一部の実施形態では、この方法は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、二酸化チタンおよび少なくとも１種の追加の色素と共に製剤化するステップを含む。さらなる実施形態では、光安定化剤は、約２２０から約５５０ｎｍの間の波長範囲の光を遮断する。他の実施形態では、色素は、黒色色素、青色色素、緑色色素、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態では、色素は、赤色色素、橙色色素、黄色色素、およびこれらの組合せからなる群から選択される。本発明は、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）の光分解を阻害（防止および／または低減）する方法であって、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を、有効量の光安定化剤および薬学的に許容される添加剤と共に製剤化するステップを含む方法をさらに提供する。光安定化剤を含む様々な製剤は、本明細書に記載される。
【０１２８】
化合物Ａは、任意の従来の手法で、例えば化合物Ａと光安定化剤とを一緒に均質な乾燥粉末に混合またはブレンドし、固体錠剤形態に圧縮し、カプセルに充填することなどにより、光安定化剤と共に製剤化することができる。あるいは、化合物Ａは、化合物Ａを含む錠剤コアを、光安定化剤を含むコーティングでコーティングすることによって、または化合物Ａを含むカプセル充填物を、光安定化剤を含むカプセルシェル内に封入することによって、光安定化剤と共に製剤化することができる。
【０１２９】
他の実施形態では、化合物Ａの光分解を阻害する方法は、光安定化製剤の代替または追加として、光安定化パッケージによって達成することができる。錠剤またはカプセル用の光安定化パッケージの例には、不透明な容器または包み、例えば褐色の瓶、黒色の裏打ちがされた瓶、琥珀色のバイアル、不透明なブリスターパック、光安定化剤を含有するブリスターフィルムから作製されたブリスターパック、および箔が裏打ちされたパッケージが含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１３０】
本開示の一態様は、本明細書に記載される様々な状態または障害の処置における使用のための医薬を製造するための、医薬製剤の使用を提供する。本開示の一態様は、本明細書に記載される様々な状態または障害の進行または発症を処置し、前処置し、または遅延させる、医薬製剤またはその組成物もしくは医薬を使用する方法も提供する。
【０１３１】
医薬または組成物は、ＨＩＦの安定性および／または活性を調節し、それによってＨＩＦ調節遺伝子発現を活性化するのに使用することができる。一態様では、医薬または組成物は、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素、特にＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素、例えば、Ｔａｙｌｏｒ（２００１年、Ｇｅｎｅ  ２７５巻：１２５〜１３２頁）によって記載されかつＡｒａｖｉｎｄおよびＫｏｏｎｉｎ（２００１年、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２巻：ＲＥＳＥＡＲＣＨ０００７）、Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１年、Ｃｅｌｌ  １０７巻：４３〜５４頁）、ならびにＢｒｕｉｃｋおよびＭｃＫｎｉｇｈｔ（２００１年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４巻：１３３７〜１３４０頁）によって特徴付けられた、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２、およびＥＧＬＮ３（それぞれＰＨＤ２、ＰＨＤ１、およびＰＨＤ３としても公知である。）の活性を阻害または低減させるのに使用することができる。
【０１３２】
本明細書に記載される医薬製剤は、貧血、虚血、および低酸素状態を含むがこれらに限定されないＨＩＦに関連した状態を処置するか、前処置するか、またはその進行または発症を遅延させる方法で使用することができる。様々な実施形態では、医薬製剤は、急性虚血、例えば心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性発作、および腎虚血再潅流傷害を生成する状態の直後に投与される。別の実施形態では、医薬製剤は、慢性虚血、例えば心臓性肝硬変、黄斑変性、肺塞栓症、急性呼吸器不全、新生児呼吸促迫症候群、およびうっ血性心不全の発達に関連した状態であると診断された患者に投与される。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、外傷または損傷の直後に投与される。他の実施形態では、医薬製剤は、素因的状態、例えば高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、Ｒａｙｎａｕｄ病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全、および全身性硬化症に基づいて、対象に投与することができる。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、虚血または低酸素に関連した組織損傷の発達を減少させまたは予防するために対象を前処置するのに投与されてもよい。他の実施形態では、医薬製剤および組成物は、様々な形態の大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎）およびＣｒｏｈｎ病を含めた炎症性腸疾患の進行を処置または遅延させる方法で使用することができる。
【０１３３】
医薬製剤および組成物は、それを必要とする対象の貧血を処置し、血中ヘモグロビンレベルを増加させ、かつ／またはヘマトクリットを増加させるような方法で使用することができる。一態様では、医薬製剤および組成物は、慢性腎疾患または末期の腎障害を有する対象の貧血を処置し、血中ヘモグロビンレベルを増加させ、かつ／またはヘマトクリットを増加させるような方法で使用することができる。一態様では、医薬製剤および組成物は、慢性疾患の貧血を有する対象の貧血を処置し、血中ヘモグロビンレベルを増加させ、かつ／またはヘマトクリットを増加させるような方法で使用することができる。
【０１３４】
医薬製剤および組成物は、グルコース代謝を調節しかつグルコース恒常性を達成するための方法で使用することもできる。対象において、血中グルコースレベルを減少させ、インスリン抵抗性を低減させ、糖化ヘモグロビンレベルを減少させ、血中トリグリセリドレベルを減少させ、血糖コントロールを改善するための方法も、本明細書に記載される製剤または組成物を投与することによって実現される。糖尿病に関連した状態、例えば糖尿病のリスク要因である状態または糖尿病と並行してもしくは糖尿病の結果として発達する状態を処置または予防するための方法のように、糖尿病、高血糖症、および高い血中グルコースレベルに関連したその他の状態を処置または予防するための方法が提供される。
【０１３５】
医薬製剤は、内因性エリスロポエチン（ＥＰＯ）を増加させるのに使用することもできる。医薬製剤は、例えば貧血および神経学的障害に関連した状態を含めたＥＰＯ関連の状態を予防、前処置、または処置するために投与することができる。貧血に関連した状態には、急性または慢性腎疾患、糖尿病、がん、潰瘍、ウイルス、例えばＨＩＶ、細菌、または寄生虫による感染；炎症などの障害が含まれる。貧血状態として、例えば放射線療法、化学療法、透析、および手術を含めた手順または処置に関連したものをさらに挙げることができる。貧血に関連した障害は、小球性貧血、低色素貧血、再生不良性貧血などの障害で見出されるような、異常なヘモグロビンおよび／またはエリスロサイトをさらに含む。
【０１３６】
一態様では、医薬製剤および組成物は、対象において高いまたは完全な赤血球新生を誘発させるための方法で使用することができる。
【０１３７】
本開示は、貧血性障害；卒中、外傷、てんかん、および神経変性疾患の場合を含めた神経学的障害および／または損傷；心筋梗塞およびうっ血性心不全を含むがこれらに限定されない心虚血；心臓性肝硬変を含むがこれに限定されない肝虚血；急性腎不全および慢性腎不全を含むがこれらに限定されない腎虚血；末梢血管障害、潰瘍、熱傷、および慢性創傷；肺塞栓症；および虚血再潅流傷害からなる群から選択される障害に関連した状態を処置するか、前処置するか、またはその発症を遅延させるための医薬製剤の使用も対象とする。一態様では、製剤および組成物は、多発性硬化症を処置しかつ／またはニューロン新生を増大させるための方法で有用である。
【０１３８】
さらなる態様では、製剤および組成物は、腎疾患を有する対象を含むがこれに限定されない任意の対象の、血圧を低減させまたは血圧の上昇を予防するための、および高血圧または高血圧前症を処置または予防するための方法で使用することができる。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）ヒドロキシラーゼ活性を阻害する薬剤を対象に投与するステップを含む、損なわれた腎機能を有しまたは有するリスクがある対象の腎機能を改善するための方法における、製剤および組成物の使用を提供する。
【０１４０】
別の態様では、製剤および組成物は、鉄分のプロセシングを調節し、鉄分の欠乏および／または鉄分のプロセシングに関連した状態の処置／予防をするための方法で使用することができる。ある特定の態様では、本発明は、対象において、血清中の鉄分を増加させ、トランスフェリン飽和を増大させ、可溶性トランスフェリン受容体レベルを上昇させ、血清中フェリチンレベルを上昇させるための方法における製剤および組成物の使用を企図する。
【０１４１】
別の態様では、製剤および組成物は、総コレステロールの血中レベルを低減させることによって、特に低密度リポタンパク質コレステロールおよび／または超低密度リポタンパク質コレステロールの血中レベルを低減させることによって、かつ／または高密度リポタンパク質コレステロール／低密度タンパク質コレステロールの比を増大させることによって、高コレステロールを処置するための方法で使用することができる。
【０１４２】
様々な状態および障害を処置するために、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、特に化合物Ａを使用する方法は、米国特許出願公開第２００３／０１７６３１７号、第２００３／０１５３５０３号、第２００４／０２０４３５６号、第２００４／０２３５０８２号、第２００５／００２０４８７号、第２００７／００４２９３７号、第２００７／０００４６２７号、第２００６／０２７６４７７号、第２００７／０２９３５７５号、第２０１２／０１４９７１２号、第２００７／０２５９９６０号、第２００７／０２９２４３３号、第２０１１／００３９８７８号、第２０１１／００３９８８５号、第２０１０／０１４４７３７号、第２０１１／００３９８７９号、および第２０１１／０２６３６４２号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／０９７３２９、ＷＯ２０１２／０９７３３１、およびＷＯ２０１３／０７０９０８；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２９８５１を含めた数多くの刊行物に記載されている。
【０１４３】
本開示は、低酸素誘導因子のアルファサブユニットを修飾する少なくとも１種のヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法も対象とする。ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、Ｔａｙｌｏｒ（２００１年、Ｇｅｎｅ  ２７５巻：１２５〜１３２頁）によって記載されかつＡｒａｖｉｎｄおよびＫｏｏｎｉｎ（２００１年、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２巻：ＲＥＳＥＡＲＣＨ０００７）、Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１年、Ｃｅｌｌ  １０７巻：４３〜５４頁）、ならびにＢｒｕｉｃｋおよびＭｃＫｎｉｇｈｔ（２００１年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４巻：１３３７〜１３４０頁）によって特徴付けられた、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２、およびＥＧＬＮ３（それぞれＰＨＤ２、ＰＨＤ１、およびＰＨＤ３としても公知である。）からなる群を含むがこれに限定されないプロリルヒドロキシラーゼであってもよい。この方法は、酵素と化合物Ａとを接触させるステップを含む。一部の実施形態では、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、アスパラギニルヒドロキシラーゼまたはプロリルヒドロキシラーゼである。他の実施形態では、ＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素は、ＨＩＦ、ヒトＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２、またはＥＧＬＮ３を阻害する因子である。
【０１４４】
本開示を、特定の実施形態および例と併せて記載してきたが、具体的に開示された材料および方法の均等物も本開示に適用可能であり、そのような均等物が下記の特許請求の範囲内に含まれることを意図することは、その技術および本開示に関心を持つ当業者に明らかである。
【実施例】
【０１４５】
（実施例１）
化合物Ａの固体状態の日光曝露
化合物Ａ乾燥粉末約５００ｍｇを、１ガロンのポリエチレンバッグに入れ、連続して２カ月間、日中に日光に曝露した。粉末を、非常に薄い層にし、バッグを頻繁に振盪させて、最上層だけでなく全ての粉末が日光に確実に曝露されるようにした。化合物Ａ粉末の対照試料を、比較の目的で、同じ時間にわたり、暗所で琥珀色のバイアル内に貯蔵した。２カ月後、２つの試料の目視検査は、黄色であった対照試料に比べ、露光試料はオフホワイトになったことを示した。露光試料および対照試料を、ＨＰＬＣにより分析して、それらの組成の相違を評価した。ＨＰＬＣ法では、逆相Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラムを使用した。移動相は、トリフルオロ酢酸で酸性化させた水とアセトニトリルとの混合物から構成した。アセトニトリルを増加させることによるグラジエント溶離で、２３０ｎｍでのＵＶ検出により、化合物Ａの対照試料（図１、露光前）および化合物Ａの露光試料（図１、露光後）のクロマトグラムを提供した。露光試料のＨＰＬＣは、図１中に「光分解生成物」と示す、新しいピークの出現を示す。
【０１４６】
日光に曝露する前、化合物Ａ粉末は、逆相ＨＰＬＣにより測定した場合に９９．１％の純度値を有しており、０．２％ｗ／ｗ（２０００ｐｐｍ）よりも高いレベルでは、不純物が全く存在しなかった。日光に曝露した後、化合物Ａ粉末は、９８．４％という僅かに低い純度値を有していた。日光への曝露後、新しいピークがクロマトグラムに出現し、これは新しい分子を証明していた。新しいピークは０．３４％の面積を有していた。化合物Ａの面積パーセントが日光への曝露によって減少し、かつ新しい分子が出現したことは、化合物Ａの一部が新しい分子、光分解生成物に変換されることを示唆する。
【０１４７】
（実施例２）
錠剤の光安定化コーティング
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含む錠剤は、光に曝露されると光分解することが見出された。錠剤中の化合物Ａの光分解を低減させるため、様々なコーティングを、それらの光安定化特性に関して試験した。
【０１４８】
試験をしたピンク／ピーチコーティング配合物は、
配合物１：酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタン（「ピンク／ピーチ＃１」）；
配合物２：Ｓｕｎｓｅｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＦＣＦ、酸化鉄赤、および二酸化チタン（「ピンク／ピーチ＃２」）；または
配合物３：酸化鉄赤、酸化鉄黄、および二酸化チタン（「ピンク／ピーチ＃３」）
を含むコーティングを含んだ。
【０１４９】
試験をした赤色コーティング配合物は、
配合物４：Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣおよびインジゴチンアルミニウムレーキ、および二酸化チタン（「Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ／インジゴチン」）；
配合物５：Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣアルミニウムレーキおよび二酸化チタン（「Ａｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣ」）；または
配合物６：酸化鉄赤および二酸化チタン（「赤色酸化鉄」）
を含むコーティングを含んだ。
【０１５０】
［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を２０ｍｇまたは１００ｍｇのいずれかで含む錠剤を、照明が少ない状態で、コーティングパン内で、錠剤表面積当たり異なる量（ｍｇ／ｃｍ２）の光安定化剤を含む均等に分布した層でコーティングした。表１は、異なるコーティング配合物を使用した様々なレベルでの錠剤コーティングの例をリストする。３％、４％、４．５％、または７．５％のコーティングレベルは、コーティングされる錠剤コアの重量に対するコーティング材料の重量のパーセンテージである。
【表１−１】
0006604941.tif 000005
【表１−２】
0006604941.tif 000006
【表１−３】
0006604941.tif 000007
【表１−４】
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【表１−５】
0006604941.tif 000009
【表１−６】
0006604941.tif 000010
【０１５１】
コーティングされた錠剤を光に曝露し（ＩＣＨオプション２）、逆相ＨＰＬＣを使用することによって存在する光分解生成物の量を測定することにより、光分解に関して試験をした。暗所対照は、アルミ箔に包んだ。光分解生成物を定量するのに使用した逆相ＨＰＬＣ法は、０．２５％または２５００ｐｐｍの定量上限を有していた。０．２５％または２５００ｐｐｍよりも高い値が報告された場合、定量上限がより高く感度がより低い改変した逆相ＨＰＬＣ法を使用した。表２および３は、試験をしたそれぞれの赤色コーティング錠剤のバッチに関する、光分解生成物の平均値（ｎ＝１０）（化合物Ａに対するｐｐｍ）を示す。「ＮＤ」は、決定されなかったことを指す。「ＮＡ」は、該当なしを指す。
【表２】
0006604941.tif 000011
【表３】
0006604941.tif 000012
【０１５２】
これらの結果を、図２Ａ（２０ｍｇ強度錠剤）および２Ｂ（１００ｍｇ強度錠剤）にグラフで示す。
【０１５３】
３％または４％のコーティングレベル（錠剤コアの重量に対して）において、ピンク／ピーチ配合物でコーティングした錠剤に関する、ＩＣＨオプション２条件に曝露した後の光分解の結果を、２０ｍｇ強度錠剤に関しては図３Ａおよび表４に、１００ｍｇ強度錠剤に関しては図３Ｂおよび表５に示す。
【表４】
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【表５】
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【０１５４】
（実施例３）
光安定化ゼラチンカプセル
ゼラチンカプセル中の化合物Ａも、露光による光分解を示す。様々な色素の組合せを含有するゼラチンフィルムコーティングを、それらの光安定化特性に関して試験をした。
【０１５５】
無色透明の硬質ゼラチンカプセルシェル中に、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸を含むゼラチンカプセルを、様々な光安定化剤を含むゼラチンフィルムで覆い、本明細書に記載されるＩＣＨオプション２の下で光に曝露し、［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸の光分解に関して実施例１で記載した逆相ＨＰＬＣを使用して、光分解生成物の量を測定することにより試験をした。結果は、１０個のカプセルで測定された光分解生成物の平均値を示す。
【０１５６】
試験をした硬質ゼラチンフィルムの組成を、以下の表６に示す。
【表６】
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【０１５７】
表７および図４に示されるように、橙色色素は、硬質ゼラチンカプセルにおいて化合物Ａの最良の光安定化をもたらした。
【表７】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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