(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006571077.tif 000037
［式中、
Ａは、それぞれ
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
（ｉｉ）非芳香族複素環基を示し；
Ｒ１は水素原子または水酸基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ４は、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
Ｒ５は、置換されていてもよい５ないし６員芳香族複素環基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｘは、ＣＨ、またはＮを示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａが、それぞれ
（１）ハロゲン原子、
（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｉｉ）オキセタニル基、
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラニル基、または
（ｉｖ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水素原子または水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ1−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａが、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、または
（ｉｉ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、またはＣ1−６アルキル基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、またはハロゲン原子であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａが、Ｃ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項６】
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5,6-ジメチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項７】
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチル-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項８】
請求項１ないし７の何れか１項に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項９】
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である請求項８記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬等の医薬として有用な含窒素複素環化合物に関する。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。【０００２】
（発明の背景）
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。中枢神経系では、アセチルコリンニューロンの起始核は脳幹および前脳にあり、それらのアセチルコリンニューロンは大脳皮質、海馬および辺縁領域に突出している。さらに、線条体等のある脳領域におけるいくつかの介在ニューロンは、神経伝達物質としてアセチルコリンを利用する。アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル（コリン作動性ニコチン受容体）とＧタンパク質共役型受容体（コリン作動性ムスカリン受容体）に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくＭ１〜Ｍ５のサブタイプで分類され、Ｍ１受容体は主に脳に広く分布し、特に学習、記憶、睡眠、神経因性の痛みなどに深くかかわっていることが知られている。脳生理学におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体の重要性は周知であり、Ｍ１受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、痛み及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている(非特許文献１)。【０００３】
ＷＯ２０１１／１１７２５４Ａ１（特許文献１）には、グレリンレセプターのモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。【０００４】
【化１】
0006571077.tif 000002
【０００５】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【０００６】
ＵＳ２００８／０２６９２３４Ａ１（特許文献２）には、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として、下記化合物が開示されている。【０００７】
【化２】
0006571077.tif 000003
【０００８】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【０００９】
ＷＯ２０１０／０２５１７９Ａ１（特許文献３）には、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）モジュレーターとして、下記化合物が開示されている。【００１０】
【化３】
0006571077.tif 000004
【００１１】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１２】
ＷＯ２０１２／００３５４４Ａ１（特許文献４）には、プロテインキナーゼ阻害剤として、下記化合物が開示されている。【００１３】
【化４】
0006571077.tif 000005
【００１４】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１５】
ＷＯ２０１０／０５４７６４Ａ１（特許文献５）には、ＨＩＦ阻害剤として、下記化合物が開示されている。【００１６】
【化５】
0006571077.tif 000006
【００１７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１８】
ＷＯ２０１３／１２９６２２Ａ１（特許文献６）には、Ｍ１ＰＡＭ活性を有し、アルツハイマー病などに有効な化合物として、下記化合物が開示されている。【００１９】
【化６】
0006571077.tif 000007
【００２０】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００２１】
ＷＯ２０１４／０７７４０１Ａ１（特許文献７）には、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の予防又は治療薬として有用な下記化合物が開示されている。【００２２】
【化７】
0006571077.tif 000008
【００２３】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／１１７２５４Ａ１
【特許文献２】ＵＳ２００８／０２６９２３４Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０２５１７９Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２０１２／００３５４４Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２０１０／０５４７６４Ａ１
【特許文献６】ＷＯ２０１３／１２９６２２Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２０１４／０７７４０１Ａ１
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体（Ｍ１受容体）ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有用な化合物の開発が望まれている。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００２８】
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］式（Ｉ）：【００２９】
【化８】
0006571077.tif 000009
【００３０】
［式中、
Ａはさらに置換されていてもよい環状基を示し；
Ｒ１は水素原子または水酸基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ４は、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
Ｒ５は、置換されていてもよい５ないし６員芳香族複素環基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｘは、ＣＨ、またはＮを示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）；
［２］式（Ｉ）：【００３１】
【化９】
0006571077.tif 000010
【００３２】
［式中、
Ａはさらに置換されていてもよい環状基を示し；
Ｒ１は水素原子または水酸基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ４は、水素原子、またはハロゲン原子を示し；
Ｒ５は、置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｘは、ＣＨ、またはＮを示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）；
［３］Ｒ２およびＲ３の少なくともいずれかが置換基である［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ａが、それぞれ
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
（ｉｉ）非芳香族複素環基であり；
Ｒ１が、水素原子または水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５が、置換されていてもよい５ないし６員芳香族複素環基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
［１］記載の化合物またはその塩；
［５］Ａが、それぞれ
（１）ハロゲン原子、
（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｉｉ）オキセタニル基、
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラニル基、または
（ｉｖ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水素原子または水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ1−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［６］Ａが、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、または
（ｉｉ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、またはＣ1−６アルキル基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、またはハロゲン原子であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［７］Ａが、Ｃ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［８］N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［９］N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5,6-ジメチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［１０］N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチル-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
［１１］［１］または［２］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１２］コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである［１１］記載の医薬；
［１３］アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤である［１１］記載の医薬；
［１４］アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療に使用するための、［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［１５］［１］または［２］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法；
［１６］［１］または［２］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療方法；
［１７］アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、またはレヴィー小体型認知症の予防または治療剤を製造するための、［１］または［２］記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するため、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬等の医薬として有用である。【００３４】
（発明の詳細な説明）【００３５】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００３６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００３７】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００３８】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００３９】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００４０】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００４２】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００４４】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００４５】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００４７】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００４８】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００５０】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００５２】
本明細書中、「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、上記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」、「Ｃ６−１４アリール基」および「複素環基」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよい５ないし６員芳香族複素環基」の「５ないし６員芳香族複素環基」としては、上記「芳香族複素環基」のうち５ないし６員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよい５ないし６員含窒素芳香族複素環基」の「５ないし６員含窒素芳香族複素環基」としては、上記「芳香族複素環基」のうち５ないし６員でかつ環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するのものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。【００５５】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、上記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」のうち炭素数が３〜６個のものが挙げられる。【００５６】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ａは、さらに置換されていてもよい環状環を示す。
Ａで示される「さらに置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）が挙げられる。
Ａで示される「さらに置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、置換可能な位置において、１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）が挙げられる。【００５７】
Ａは、好ましくは、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（ｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）であり、より好ましくは、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（２）１〜３個（好ましくは１または２個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（ｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）であり、さらに好ましくは、（ｉ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（２）１〜３個（好ましくは１または２個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（ｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）である。【００５８】
Ｒ１は、水素原子または水酸基を示す。【００５９】
本願発明の別の実施態様において、好ましくは、Ａがシクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、かつＲ１が水酸基であり、より好ましくは、Ａの立体配置が以下の通りである。【００６０】
【化１０】
0006571077.tif 000011
【００６１】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。【００６２】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、１〜３個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または１〜３個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
本願発明の別の実施態様において、好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくともいずれかは置換基である。【００６３】
Ｒ４は、水素原子、またはハロゲン原子を示す。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。【００６４】
Ｒ５は、置換されていてもよい５ないし６員芳香族複素環基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ５は、好ましくは、置換されていてもよい５ないし６員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員含窒素芳香族複素環基；例、ピラゾリル）、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、１〜３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし６員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員含窒素芳香族複素環基；例、ピラゾリル）、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。【００６５】
本願発明の別の実施態様において、Ｒ５は、置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ５は、好ましくは、置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、１〜３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
本願発明のさらに別の実施態様において、Ｒ５は、好ましくは、置換されていてもよいピラゾリル基であり、より好ましくは、１ないし２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基である。【００６６】
Ｘは、ＣＨ、またはＮを示す。
本願発明の１つの実施態様において、Ｘは、好ましくはＣＨである。
本願発明の別の実施態様において、Ｘは、好ましくはＮである。【００６７】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（ｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）であり；
Ｒ１が、水素原子または水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ５が、置換されていてもよい５ないし６員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員含窒素芳香族複素環基；例、ピラゾリル）、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである；
化合物（Ｉ）。【００６８】
［化合物Ｉ−２］
Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（ｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）であり；
Ｒ１が、水素原子または水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ５が、置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである；
化合物（Ｉ）。【００６９】
［化合物Ｉ−３］
Ａが、それぞれ
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（ｉｉ）オキセタニル基、
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラニル基、または
（ｉｖ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水素原子または水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル）、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ５が、置換されていてもよい５ないし６員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員含窒素芳香族複素環基；例、ピラゾリル）、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである；
化合物（Ｉ）。【００７０】
［化合物Ｉ−４］
Ａが、それぞれ（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（２）１〜３個（好ましくは１または２個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）または（ｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）であり；
Ｒ１が、水素原子または水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、１〜３個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または１〜３個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである；
化合物（Ｉ）。【００７１】
［化合物Ｉ−５］
Ａが、それぞれ
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（ｉｉ）オキセタニル基、
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラニル基、または
（ｉｖ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水素原子または水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである；
化合物（Ｉ）。【００７２】
［化合物Ｉ−６］
Ａが、それぞれ
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（２）１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、
（ｉ）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（ｉｉ）オキセタニル基、
（ｉｉｉ）テトラヒドロフラニル基、または
（ｉｖ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水素原子または水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子（例、臭素原子）、シアノ基、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｘが、ＣＨである；
化合物（Ｉ）。【００７３】
［化合物Ｉ−７］
Ａが、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
（ｉｉ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｘが、Ｎである；
化合物（Ｉ）。【００７４】
［化合物Ｉ−８］
Ａが、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
（ｉｉ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、またはＣ1−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである；
化合物（Ｉ）。【００７５】
［化合物Ｉ−９］
Ａが、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、または
（ｉｉ）テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、またはＣ1−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基であり；
Ｘが、ＣＨである；
化合物（Ｉ）。【００７６】
［化合物Ｉ−１０］
Ａが、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、Ｃ1−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
Ｘが、Ｎである；
化合物（Ｉ）。【００７７】
［化合物Ｉ−１１］
Ａが、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮである；
化合物（Ｉ）。【００７８】
［化合物Ｉ−１２］
Ａが、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル）であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基であり；
Ｘが、ＣＨである；
化合物（Ｉ）。【００７９】
［化合物Ｉ−１３］
Ａが、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）であり；
Ｒ１が、水酸基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、１〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基であり；
Ｘが、Ｎである；
化合物（Ｉ）。【００８０】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜２および４〜１１７の化合物が挙げられ、なかでも、
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド（実施例１）；
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5,6-ジメチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド（実施例７２）；および
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチル-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミド（実施例７４）；
が好ましい。【００８１】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。【００８２】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。【００８３】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。【００８４】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。【００８５】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。【００８６】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。【００８７】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【００８８】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容し得る好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。【００８９】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【００９０】
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。【００９１】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【００９２】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【００９３】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【００９４】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる。あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分留、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【００９５】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【００９６】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【００９７】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【００９８】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【００９９】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１００】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１０１】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１０２】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１０３】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１０４】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１０５】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０１０６】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１０７】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１０８】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１０９】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１１０】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１１１】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１１２】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。【０１１３】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１１４】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１１５】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１１６】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１１７】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０１１８】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０１１９】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０１２０】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１２１】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物；イリジウム化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。【０１２２】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、ｔｒａｎｓ−ジ（ｍｕ−アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］二パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；ジ−ｍｕ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）二イリジウム（Ｉ）などのイリジウム化合物なども挙げられる。【０１２３】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０１２４】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０１２５】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸、三臭化リンなどが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０１２６】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０１２７】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０１２８】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０１２９】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０１３０】
化合物（Ｉ）は化合物（１）より以下の方法で製造することができる。【０１３１】
【化１１】
0006571077.tif 000012
【０１３２】
式中のＲ６は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ７は低級アルキル基、Ｒ８はハロゲン原子であり、ＡおよびＲ１〜Ｒ５は前記と同じ意味を持つ。【０１３３】
化合物（２）は、化合物（１）とビス（ピナコラート）ジボロンとのカップリング反応により製造することができる。
化合物（４）は、化合物（２）と化合物（３）とのカップリング反応により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（４）の加水分解反応および続く化合物（５）とのアミド化反応により製造することができる。【０１３４】
化合物（Ｉ）は化合物（６）より以下の方法によっても製造することができる。【０１３５】
【化１２】
0006571077.tif 000013
【０１３６】
式中のＲ９はハロゲン原子または水酸基であり、Ａ、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ８は前記と同じ意味を持つ。【０１３７】
化合物（７）は、化合物（５）と化合物（６）とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（８）は、化合物（７）とビス（ピナコラート）ジボロンとのカップリング反応により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（３）と化合物（８）とのカップリング反応により製造することができる。【０１３８】
化合物（４）は化合物（９）より以下の方法によっても製造することができる。【０１３９】
【化１３】
0006571077.tif 000014
【０１４０】
式中のＲ１０はホウ素酸またはホウ素酸エステルであり、Ａ、Ｒ２〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ９は前記と同じ意味を持つ。【０１４１】
化合物（１０）は、化合物（９）の還元反応により製造することができる。
化合物（１１）は、化合物（１０）をハロゲン化することにより製造することができる。
化合物（１３）は、化合物（１１）と化合物（１２）とのカップリング反応により製造することができる。
化合物（４）は、式：Ｒ７−ＯＨで表されるアルコール存在下、化合物（１３）と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。【０１４２】
化合物（Ｉ）は化合物（１３）より以下の方法によっても製造することができる。【０１４３】
【化１４】
0006571077.tif 000015
【０１４４】
式中のＡおよびＲ１〜Ｒ５およびＲ８は前記と同じ意味を持つ。【０１４５】
化合物（Ｉ）は、化合物（５）存在下、化合物（１３）とヘキサカルボニルモリブデンとのカップリング反応により製造することができる。【０１４６】
Ｒ６がハロゲン原子である化合物（１）は化合物（１４）より以下の方法によっても製造することができる。【０１４７】
【化１５】
0006571077.tif 000016
【０１４８】
式中のＡ、Ｒ２〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ７は前記と同じ意味を持つ。【０１４９】
化合物（１５）は、化合物（１４）とアンモニア水を反応させることにより製造することができる。
化合物（１）は、化合物（１５）のハロゲン化反応およびエステル化反応により製造することができる。【０１５０】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１５１】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。【０１５２】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１５３】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。【０１５４】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１５５】
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。【０１５６】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０１５７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３−１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１５８】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【０１５９】
化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、
（７）痛み
等の疾患の予防または治療薬として有効である。特に好ましくは、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬として有効である。【０１６０】
化合物（Ｉ）は、優れたコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。【０１６１】
化合物（Ｉ）は、水、日本薬局方溶出試験第２液、または日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解性に優れ、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性、ＣＹＰ阻害）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。【０１６２】
化合物（Ｉ）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。【０１６３】
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。【０１６４】
本発明の製剤において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。【０１６５】
化合物（Ｉ）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。【０１６６】
例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。【０１６７】
化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えばアルツハイマー病の成人患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。【０１６８】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。【０１６９】
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１７０】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０１７１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０１７２】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０１７３】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０１７４】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。【０１７５】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０１７６】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０１７７】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０１７８】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０１７９】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。【０１８０】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０１８１】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０１８２】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。【０１８３】
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。【０１８４】
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等）、認知症を伴うパーキンソン病治療薬（リバスチグミン）、レヴィー小体型認知症治療薬（ドネペジル）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。【０１８５】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０１８６】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。【０１８７】
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１８８】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０１８９】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。【０１９０】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０１９１】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０１９２】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０１９３】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０１９４】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０１９５】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。【０１９６】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０１９７】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０１９８】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０１９９】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０２００】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。【０２０１】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０２０２】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２０３】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。【０２０４】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０２０５】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０２０６】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。【０２０７】
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【実施例】
【０２０８】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０２０９】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF          ：テトラヒドロフラン
DMF          ：N，N−ジメチルホルムアミド
DME          ：1,2-ジメトキシエタン
DMSO         ：ジメチルスルホキシド
ESI          ：エレクトロスプレーイオン化法
APCI         ：大気圧化学イオン化
[M+H]+       ：分子イオンピーク
M            ：モル濃度
HPLC         ：高速液体クロマトグラフィー
TFA          ：トリフルオロ酢酸
DBU          ：1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
CDI          ：1,1'−カルボニルジイミダゾール
WSC          ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HOBt         ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIPEA          ：ジイソプロピルエチルアミン
DMAP          ：N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
Pd(Ph3P)4       ：テトラキストリフェニルホスフィン
Pd(dppf)Cl2・DCM：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II), ジクロロメタン付加体
(Ph3P)2PdCl2  ：trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
Pd2(dba)3  ：トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
X-phos        ： 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル【０２１０】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atmospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０２１１】
実施例１
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) (4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタノール
4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(3.68 g)、3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(3.00 g)、炭酸ナトリウム(4.54 g)およびPd(dppf)Cl2・DCM(1.97 g)をトルエン(60 mL)、エタノール(10 mL)および水(10 mL)の混合液中、窒素雰囲気下16時間加熱還流した。反応混合物を室温にまで冷却した後に酢酸エチルで希釈し、有機層を水（２回）および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(2.30 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.06 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.97 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38-7.41 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０２１２】
B) 3-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタノール(2.30 g)のジクロロメタン(50 mL)溶液に、氷冷下で三臭化リン(9.93 g)を滴下した後、窒素雰囲気下0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、飽和炭酸ナトリウム水溶液に加え、有機層を分離した。さらに水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(1.25 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.95 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０２１３】
C) メチル 4-クロロ-5-メチルピコリナート
5-メチルピコリン酸(13.7 g)およびチオニルクロリド(150 mL)の混合物に臭化ナトリウム(20.6 g)を少量ずつ加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した後、DMF(2 mL)を加えさらに窒素雰囲気下16時間加熱還流した。反応混合物にトルエン(100 mL)を加えて溶媒を減圧下留去する操作を二回繰り返した後、得られた残渣にトルエン(100 mL)を加えた。その混合物に窒素雰囲気下0℃でDIPEA(25.8 g)およびメタノール(20 mL)を加え、さらに20℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(9.40 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.43 (3H, s), 3.99 (3H, s), 8.10 (1H, s), 8.54 (1H, s).【０２１４】
D) メチル 5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリナート
メチル 4-クロロ-5-メチルピコリナート(8.75 g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(17.9 g)、Pd2(dba)3(4.31 g)、X-phos (4.48 g)および酢酸カリウム(13.8 g)を1,4-ジオキサン(200 mL)中、窒素雰囲気下65℃で32時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(11.5 g、ビス(ピナコラート)ジボロン含有)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.36 (12H, s), 2.56 (3H, s), 3.99 (3H, s), 8.39 (1H, s), 8.55 (1H, s).【０２１５】
E) メチル 5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリナート
メチル 5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリナート(4.17 g、ビス(ピナコラート)ジボロン含有)、3-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(3.17 g)、炭酸カリウム(2.93 g)およびPd(dppf)Cl2・DCM(0.737 g)をトルエン(60 mL)、1,4-ジオキサン(6 mL)および水(6 mL)の混合液中、窒素雰囲気下60℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(2.76 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.31 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, s), 8.49 (1H, s).【０２１６】
F) 5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリン酸
メチル 5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリナート(1.75 g)および水酸化リチウム 一水和物(0.916 g)をTHF(20 mL)および水(10 mL)の混合液中、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/メタノールにて5回抽出、さらに水層を飽和クエン酸水溶液で中和した後、ジクロロメタン/メタノールで10回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.60 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.31 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.70-7.75 (4H, m), 8.45 (1H, s) （＊１つの「COOH基」のピークは観察されなかった。）.【０２１７】
G) N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリン酸(507 mg)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール 塩酸塩(454 mg)、WSC(632 mg)、HOBt (446 mg)およびトリエチルアミン(334 mg)をDMF(20 mL)中、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物に水およびトリエチルアミン(1 mL)を加え酢酸エチルで4回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化を行い標題化合物(537 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.92 (4H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.96-4.02 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.07-4.18 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, s).【０２１８】
実施例２
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(((5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリン酸(200 mg)、(3S,4S)-2-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(91.0 mg)、WSC(162 mg)およびHOBt 一水和物(100 mg)をDMF(5 mL)中、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン−酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.66-1.84 (1H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.32 (1H, brs), 3.33-3.43 (1H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 3.76-3.89 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.95-4.02 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.13 (1H, dd, J = 11.1, 4.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60-7.78 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.28 (1H, s).【０２１９】
実施例４
N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) 4-クロロ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチルピコリンアミド
チオニルクロリド(45 mL)に氷冷下5-メチルピコリン酸(15.0 g)、さらにDMF(1.5 mL)を加え窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物にトルエン(120 mL)を加え溶媒を減圧下留去する操作を二回繰り返した後、得られた残渣にジクロロメタン(100 mL)を加えた。その混合物に窒素雰囲気下0℃でトリエチルアミン(22.0 g)およびtrans-2-アミノヘキサノール 塩酸塩(19.8 g)を加え、さらに14℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過、さらにジクロロメタンで不溶物を洗浄した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(5.90 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.47 (4H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.37 (1H, brs), 3.46-3.52 (1H, m), 3.78-3.87 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8.35 (1H, s).【０２２０】
B) N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリンアミド
4-クロロ-N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチルピコリンアミド(900 mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.11 g)、酢酸カリウム(986 mg)、dppf(93.0 mg)およびPd(dppf)Cl2・DCM(137 mg)を1,4-ジオキサン(30 mL)中、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(224 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33-1.45 (16H, m), 1.76-1.80 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.45-3.55 (1H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.36 (1H, s), 8.48 (1H, s).【０２２１】
C) N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリンアミド(224 mg)、1-[4-(クロロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール(125 mg)、リン酸三カリウム 三水和物(330 mg)およびPd(dppf)Cl2・DCM(25.0 mg)を1,4-ジオキサン(10 mL)および水(1 mL)の混合溶液中、窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(49.0 mg)を得た。【０２２２】
実施例６
5-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) (2,5-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール
メチル 2,5-ジクロロイソニコチナート(2.25 g)のTHF(50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.828 g)を加えた後、エタノール(20 mL)を滴下し、50℃で4時間撹拌した。反応混合物に1M 塩酸水溶液を加えた後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.90 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+177.8.【０２２３】
B) 4-(ブロモメチル)-2,5-ジクロロピリジン
(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール(4.80 g)のアセトニトリル(100 mL)溶液に0℃で三臭化リン(8.03 g)を滴下した後、窒素雰囲気下0℃で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.40 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.45 (2H, s), 7.43 (1H, s), 8.38 (1H, s).【０２２４】
C) 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール
1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(10.0 g)および1H-ピラゾール(3.89 g)のDMF(100 mL)溶液に氷冷下水素化ナトリウム(2.29 g、60%、油状)を加え、室温で30分間さらに130℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し標題化合物(13.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+222.8.【０２２５】
D) 1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール(12.8 g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(29.0 g)、酢酸カリウム(16.8 g) のトルエン(300 mL)溶液に(Ph3P)2PdCl2 (4.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃で終夜撹拌した。不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(13.2 g、ビス(ピナコラート)ジボロン含有)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+271.0.【０２２６】
E) 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,5-ジクロロピリジン
4-(ブロモメチル)-2,5-ジクロロピリジン(800 mg) および1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(897 mg)のDME(30 mL)溶液にPd(Ph3P)4(384 mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(12 mL)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(480 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.9.【０２２７】
F) メチル  4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-クロロピコリナート
4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,5-ジクロロピリジン(480 mg)、Pd(dppf)Cl2・DCM(129 mg)およびトリエチルアミン(160 mg)を、メタノール(5 mL)およびDMF(5 mL)の混合溶液中、一酸化炭素（3気圧）存在下80℃で5時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(440 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+327.9.【０２２８】
G) 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-クロロピコリン酸
メチル  4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-クロロピコリナート(500 mg)、2M 水酸化ナトリウム水溶液(3.1 mL)のTHF(40 mL)およびメタノール(40 mL)混合溶液を、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物に2M 塩酸(6.1 mL)を加え、溶媒を減圧下留去して標題化合物を得た。このものは、これ以上精製することなく次の工程に用いた。【０２２９】
H) 5-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
前工程で得られた4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-クロロピコリン酸、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール 塩酸塩 (278 mg)、WSC(381 mg)、HOBt 一水和物 (234 mg)のDMF(15 mL)混合液にトリエチルアミン(464 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(420 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.18-1.49 (4H, m), 1.68-1.87 (2H, m), 1.96-2.21 (2H, m), 3.24 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.38-3.58 (1H, m), 3.66-3.89 (1H, m), 4.13 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.54-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.5, 0.5 Hz), 7.92 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 8.48 (1H, s).【０２３０】
実施例８
1,5-アンヒドロ-2-(((5-クロロ-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール 塩酸塩
A) 1,5-アンヒドロ-2-(((5-クロロ-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
実施例６の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。このものはこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+413.0.【０２３１】
B) 1,5-アンヒドロ-2-(((5-クロロ-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール 塩酸塩
前工程で得られた1,5-アンヒドロ-2-(((5-クロロ-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトールの酢酸エチル(10 mL)溶液に4M 塩酸/酢酸エチル溶液(2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。得られた固体をろ取、さらにエタノールで再結晶することにより標題化合物(219 mg)を得た。【０２３２】
実施例１０
4-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾアート
3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(24.5 g)、3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(13.3 g)、炭酸ナトリウム(21.9 g)およびPd(dppf)Cl2・DCM(6.74 g)をトルエン(200 mL)、メタノール(40 mL)および水(40 mL)の混合液中、窒素雰囲気下16時間加熱還流した。反応混合物を室温にまで冷却した後に酢酸エチルを加え、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(12.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54-7.65 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m).【０２３３】
B) (2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタノール
メチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾアート(11.5 g)のTHF(150 mL)溶液に塩化カルシウム(16.4 g)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(3.74 g)を0℃で加え、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物に塩化カルシウム(8.20 g)および水素化ホウ素ナトリウム(1.82 g)を加え、さらに6時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(9.00 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.44 (1H, brs), 3.96 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38-7.55 (4H, m).【０２３４】
C) 4-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１の工程BからGと同様の方法により標題化合物を得た。【０２３５】
実施例１２
4-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート
メチル 2,4-ジフルオロベンゾアート(20.0 g)、ピラゾール(7.92 g)および炭酸カリウム(16.1 g)をDMSO(250 mL)中、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(14.1 g、不純物を含む)を得た。このものは、これ以上精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.86 (3H, s), 6.63 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.71-7.79 (1H, m), 7.81-7.88 (2H, m), 7.97-8.05 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０２３６】
B) 4-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１０の工程B、続いて実施例１の工程BからGと同様の方法により標題化合物を得た。【０２３７】
実施例１４
4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
A) メチル 2-クロロ-5-メチルイソニコチナート
メチル ブロモ-2-クロロイソニコチナート(14.0 g)、メチルボロン酸(5.00 g)、酢酸パラジウム(1.25 g)、トリシクロヘキシルフォスフィン(3.12 g)およびリン酸三カリウム(41.4 g)をトルエン(265 mL)および水(13 mL)の混合液中、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液および洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(7.41 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 185.9.【０２３８】
B) メチル 4-(4-(ベンジルオキシ)ベンジル)-5-メチルピコリナート
実施例６の工程A、B、E、Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+348.0.【０２３９】
C) メチル 4-(4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルピコリナート
メチル 4-(4-(ベンジルオキシ)ベンジル)-5-メチルピコリナート(2.60 g)のTHF(100 mL)溶液に10%パラジウム−炭素(0.3 g)を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ別した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物を得た。このものはこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+257.9.【０２４０】
D) メチル 5-メチル-4-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンジル)ピコリナート
前工程で得られたメチル 4-(4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルピコリナート、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(5.34 g)、DIPEA(2.90 g)およびDMAP(91.0 mg)をTHF(100 mL)中、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.70 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+389.9.【０２４１】
E) メチル 4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-5-メチルピコリナート
メチル 5-メチル-4-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンジル)ピコリナート(1.00 g)、1,3-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸 ピナコール エステル(0.627 g)、リン酸三カリウム(1.10 g) およびPd(Ph3P)4(297 mg)をDMF(50 mL)中、アルゴン雰囲気下90℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.550 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+336.0.【０２４２】
F) 4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例６の工程G、Hと同様の方法により標題化合物を得た。このものはこれ以上精製することなく次の工程に用いた。【０２４３】
G) 4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
前工程で得られた4-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミドの酢酸エチル(5 mL)溶液に4M 塩酸/酢酸エチル溶液(2 mL)、さらにエタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にアセトニトリルおよび酢酸エチルを加え、得られた固体をろ取することにより標題化合物(59.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.56 (2H, m), 1.57-1.72 (2H, m), 1.77-1.91 (1H, m), 1.91-2.05 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91-4.03 (2H, m), 4.08 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 7.5 Hz).【０２４４】
実施例１９
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 4-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピコリナート
メチル 4-クロロ-5-メチルピコリナート(500 mg)のTHF(20 mL)溶液にアルゴン雰囲気下0℃で0.5M 4-メトキシベンジル亜鉛 クロリド THF溶液(13.5 mL)およびビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(138 mg)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１時間室温で撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+271.9.【０２４５】
B) N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例６の工程G、Hと同様の方法により標題化合物を得た。【０２４６】
実施例２０
N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリン酸(24.6 mg)、(1-アミノシクロペンチル)メタノール(11.1 mg)、4-(4,6-ジメトキシ[1.3.5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物(26.6 mg)およびトリエチルアミン(9.6 mg)をTHF(0.6 mL)およびメタノール(0.4 mL)混合液中、室温で2時間撹拌した。反応混合物をHPLC(Actus Triart C18、水/アセトニトリル(0.01M炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物(13.3 mg)を得た。【０２４７】
実施例３４
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチル-4-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) 6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド
6-クロロピリジン-3-カルボアルデヒド(20.9 g)、ピラゾール(12.0 g)および炭酸カリウム(30.4 g)をDMF(215 mL)中、100℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水に加えた後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(22.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.52 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.07 (1H, s).【０２４８】
B) (6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メタノール
6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(22.8 g)のメタノール(250 mL)溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(7.51 g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(13.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.44 (1H, brs), 4.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０２４９】
C) N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5-メチル-4-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例１の工程BからGと同様の方法により標題化合物を得た。【０２５０】
実施例３７
5-(ジフルオロメチル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 4-クロロ-5-(ジブロモメチル)ピコリナート
メチル 4-クロロ-5-(ジブロモメチル)ピコリナート(27.0 g)の四塩化炭素(600 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(52.0 g)および2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(4.79 g)を加え、90℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後水に加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(26.4 g、副生成物含む)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+343.7.【０２５１】
B) メチル 4-クロロ-5-ホルミルピコリナート
メチル 4-クロロ-5-(ジブロモメチル)ピコリナート(22.7 g、副生成物含む)のエタノール溶液(500 mL)に室温にて硝酸銀(34.0 g)の水溶液(50 mL)を滴下し、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。水層をジクロロメタンで2回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(4.01 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 8.24 (1H, s), 9.12 (1H, s), 10.54 (1H, s).【０２５２】
C) メチル 4-クロロ-5-(ジフルオロメチル)ピコリナート
メチル 4-クロロ-5-ホルミルピコリナート(9.95 g)のジクロロメタン(120 mL)溶液に三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(20.1 g)を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(7.76 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 221.7.【０２５３】
D) 5-(ジフルオロメチル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例１の工程DからGと同様の方法により標題化合物を得た。【０２５４】
実施例４３
5-エチル-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-エチルピコリナート
メチル 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-ビニルピコリナート(208 mg)と10%パラジウム−炭素(21.0 mg)のTHF(13 mL)混合液を、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(184 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+322.0.【０２５５】
B) 5-エチル-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例６の工程GからHと同様の方法により標題化合物を得た。【０２５６】
実施例５３
5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) 1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール
4-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸(35.0 g)およびピラゾール(20.4 g)のメタノール(500 mL)混合液に、酸化銅(I)(28.6 g)を加え、酸素雰囲気下室温で16時間撹拌した。生成した固体をろ別し、さらにこの固体をメタノール(200 mL)で4回洗浄した。合わせたろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(21.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.39-7.51 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０２５７】
B) 5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例６の工程DからHと同様の方法により標題化合物を得た。【０２５８】
実施例５６
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(((5-メトキシ-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
A) 2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4H-ピラン-4-オン
5-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4H-ピラン-4-オン(11.4 g)と水酸化カリウム(4.95 g)の水溶液(50 mL)に硫酸ジメチル(10.1 g)を滴下した後、室温にて終夜撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(7.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.64 (3H, s), 4.28-4.30 (2H, m), 5.67 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.29 (1H, s), 8.08 (1H, s).【０２５９】
B) 5-メトキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルバルデヒド
2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-4H-ピラン-4-オン(3.70 g)のメタノール(150 mL)溶液に二酸化マンガン(10.3 g)を加え、4時間加熱還流した。不溶物をセライトを用いてろ過した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物を得た。このものはこれ以上精製することなく次の工程に用いた。【０２６０】
C) 5-メトキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸
前工程で得られた5-メトキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルバルデヒドのメタノール(100 mL)溶液に１M 水酸化ナトリウム水溶液(24 mL)および水(60 mL)を加えた後、酸化銀(5.49 g)を加え、室温で3時間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ過して除いた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を水に溶解させた後、１M 塩酸を加え液性を酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(3.20 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.70 (3H, s), 6.91 (1H, s), 8.26 (1H, s) （＊１つの「COOH基」のピークは観察されなかった。）.【０２６１】
D) 5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸
5-メトキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸(22.2 g)の28％アンモニア水(300 mL)混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に2M 塩酸を加え液性を酸性にした。析出物をろ取して水で洗浄後、減圧下乾燥させて標題化合物(17.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.84 (3H, s), 7.24 (1H, s), 7.88 (1H, s （＊１つの「COOH基」と１つの「NH基」のピークは観察されなかった。）.【０２６２】
E) メチル 4-クロロ-5-メトキシピコリナート
5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(7.94 g)にオキシ塩化リン(60 mL)を加え、窒素雰囲気下90℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に0℃でメタノール(60 mL)およびDIPEA(12.1 g)を加え、さらに室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(9.00 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.99 (3H, s), 4.08 (3H, s), 8.17 (1H, s), 8.36 (1H, s).【０２６３】
F) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(((5-メトキシ-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
実施例１の工程DからGと同様の方法により標題化合物を得た。【０２６４】
実施例５７
4-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシピリジン-2-カルボキサミド
A) 4-ブロモ-N-(2-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシピコリンアミド
5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(3.00 g)のDMF(30 mL)溶液に0℃で三臭化リン(9.75 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に0℃でDIPEA(14.7 g)を加え、室温で0.5時間撹拌した。さらにtrans-2-アミノシクロヘキサノール 塩酸塩(4.30 g)、HOBt(3.10 g)、WSC(6.84 g)およびDIPEA(9.18 g)のDMF(50 mL)混合液を加え窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水に加え、水層を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄して標題化合物(348 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+328.9.【０２６５】
B) 4-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシピリジン-2-カルボキサミド
実施例１９の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。【０２６６】
実施例５８
N-(trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシ-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミド
4-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシピリジン-2-カルボキサミド(100 mg)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸 ピナコール エステル(66.4 mg)、炭酸カリウム(110 mg) およびPd(Ph3P)4(30.7 mg)を1,4-ジオキサン(5 mL)および水(1 mL)の混合液中、窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分離した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層の溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(Fuji C18、水/アセトニトリル(0.1%塩化アンモニウム/TFA含有系))で精製して展開溶媒を減圧下留去後、残渣を凍結乾燥して標題化合物(25.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.30 (4H, m), 1.55-1.64 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.95-4.07 (5H, m), 4.67 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.53-7.64 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.41 (1H, s).【０２６７】
実施例６４
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
4-(4-ブロモベンジル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-メトキシピリジン-2-カルボキサミド(530 mg)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸 ピナコール エステル(315 mg)、炭酸カリウム(522 mg) およびPd(Ph3P)4(146 mg)を1,4-ジオキサン(25 mL)および水(5 mL)の混合液中、窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製後、tert-ブチルメチルエーテル−ジクロロメタン混合液で洗浄し標題化合物(245 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.36 (4H, m), 1.56-1.70 (2H, m,), 1.85-1.98 (2H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 3.94-4.09 (5H, m), 4.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, s).【０２６８】
実施例６５
5-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 5-クロロ-6-メチルピコリナート
実施例６の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+185.9.【０２６９】
B) メチル 5-クロロ-6-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリナート
メチル 5-クロロ-6-メチルピコリナート(371 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(508 mg)、ジ-mu-メトキソビス(1,5-シクロオクタジエン)二イリジウム (I)(39.8 mg)および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(16.1 mg)をtert-ブチルメチルエーテル(4 mL)中、マイクロウェーブ照射下80℃で0.5時間撹拌した。反応混合物にさらに3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール ヒドロクロリド(486 mg)、水酸化カリウム(337 mg)、水(1 mL)およびPd(dppf)Cl2・DCM(82.0 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下80℃で15分間撹拌した。不溶物をろ過して除去した後、水と酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分液し、有機層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(157 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+356.0.【０２７０】
C) 5-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例１の工程FおよびGと同様の方法により標題化合物を得た。【０２７１】
実施例６７
5-シアノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 2-クロロ-5-シアノイソニコチナート
メチル 5-ブロモ-2-クロロイソニコチナート(15.0 g)およびシアン化銅(I)(5.36 g)をDMA(200 mL)中、窒素雰囲気下170℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.06 (3H, s), 8.02 (1H, s), 8.84 (1H, s).【０２７２】
B) 6-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル
メチル 2-クロロ-5-シアノイソニコチナート(3.43 g)のメタノール(218 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2.78 g)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(907 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+168.9.【０２７３】
C) メチル 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-シアノピコリナート
6-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル(865 mg)のアセトニトリル(51 mL)溶液に0℃で三臭化リン(1.70 g)を滴下した後、室温で4時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で2回精製して固体(1.09 g)を得た。得られた固体および1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(1.15 g)のDME(36 mL)溶液に Pd(Ph3P)4(495 mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(17 mL)を加え、窒素雰囲気下100℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して固体(123 mg)を得た。得られた生成物、Pd(dppf)Cl2・DCM(339 mg)およびトリエチルアミン(41.6 mg)をメタノール(3 mL)およびDMF(5 mL)の混合液中、一酸化炭素（3気圧）存在下80℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をろ過して取り除いた。水層を酢酸エチルで2回抽出した後、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(44.5 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+318.9.【０２７４】
D) 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-シアノピコリン酸
メチル 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-シアノピコリナート(41.4 mg)、2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.26 mL)のTHF(3 mL)およびメタノール(3 mL)の混合溶液を60℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物に2M 塩酸(0.52 mL)を0℃で加えた後、溶媒を減圧下留去して標題化合物を得た。このものは、これ以上精製することなく次の工程に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+304.9.【０２７５】
E) 5-シアノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
前工程で得られた4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-シアノピコリン酸、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール 塩酸塩 (23.9 mg)、WSC(33.1 mg)、HOBt 一水和物 (26.7 mg)のDMF(2.1 mL)混合液にトリエチルアミン(53.2 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(30.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.49 (4H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 3.02 (1H, brs), 3.48 (1H, brs), 3.74-3.89 (1H, m), 4.27 (2H, s), 6.42-6.51 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.61-7.76 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (1H, s), 8.75 (1H, s).【０２７６】
実施例６８
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-6-メトキシ-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 2-クロロ-6-メトキシイソニコナート
メチル 2,6-ジクロロイソニコチナート(2.90 g)のメタノール(30 mL)溶液に28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(3.7 mL)を加え、1時間還流加熱した。反応混合物に0.5M 塩酸(30 mL)を加え、得られた固体をろ取して標題化合物(245 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.94 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.43 (1H, s).【０２７７】
B) N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-6-メトキシ-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例６の工程AからHと同様の方法により標題化合物を得た。【０２７８】
実施例７２
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5,6-ジメチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) 3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタン-2-オン
1,1-ジアセチルエタン(50.7 g)、エチレングリコール(27.6 g)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.845 g)をベンゼン(500 mL)中、ディーン・スターク装置を用いて水を留去しながら3時間加熱還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム−飽和食塩水溶液(200 mL)を加え、有機層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を減圧蒸留(20 torr)して標題化合物(34.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.88 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.85-4.00 (4H, m).【０２７９】
B) 5,6-ジメチル-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸
3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタン-2-オン(34.9 g)およびナトリウムメトキシド(11.9 g)をメタノール(175 mL)中15℃で2時間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(32.2 g)を加え、15℃で2日間、さらに30℃で1日間撹拌した。反応混合物に5%硫酸水溶液(120 mL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(63.5 g)に0.5M 塩酸(290 mL)を加え、10℃で16時間撹拌、さらに2時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、得られた固体をろ取して標題化合物(20.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.84 (3H, s), 2.34 (3H, s), 6.76 (1H, s).
（＊１つの「COOH基」のピークは観察されなかった。）【０２８０】
C) 5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸
5,6-ジメチル-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸(10.0 g)に28%アンモニア水(50 mL)を加え、封管中100℃で16時間撹拌した。同じスケールで再度同様の反応を行った。合わせた反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水および塩酸を加えてpHを3に調整した後、得られた固体をろ取して標題化合物(19.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.23 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.49 (1H, s).【０２８１】
D) メチル 4-クロロ-5,6-ジメチルピコリナート
5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(6.00 g)とオキシ塩化リン(60 mL)の混合液を窒素雰囲気下、90℃で9時間撹拌した。溶媒の殆どを減圧下留去し、得られた残渣に0℃でメタノール(60 mL)およびDIPEA(18.5 g)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物(5.30 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.98 (1H, s).【０２８２】
E) メチル 5,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリナート
メチル 4-クロロ-5,6-ジメチルピコリナート(887 mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.26 g)、Pd2(dba)3 (408 mg)、X-phos (421 mg)および酢酸カリウム(870 mg)を1,4-ジオキサン(20 mL)中、窒素雰囲気下65℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標題化合物(1.60 g、ビス(ピナコラート)ジボロン含有)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.35 (12H, s), 2.51 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.96 (3H, s), 8.24 (1H, s).【０２８３】
F) メチル 5,6-ジメチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリナート
メチル 5,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリナート(325 mg、ビス(ピナコラート)ジボロン含有)、3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール 塩酸塩(271 mg)、炭酸カリウム(525 mg)およびPd(dppf)Cl2・DCM(91.0 mg)をDME(8 mL)および水(0.5 mL)の混合液中、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(111 mg)を得た。生成物はこれ以上の精製を行わず、次の工程に使用した。
MS (ESI+): [M+H]+336.0.【０２８４】
G) 5,6-ジメチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリン酸
メチル 5,6-ジメチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリナート(111 mg)のエタノール(4 mL)およびTHF(4 mL)混合溶液に0℃にて1M 水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃にて１M 塩酸(2 mL)を加えて中和した後減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(96.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+322.0.【０２８５】
H) N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-5,6-ジメチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
5,6-ジメチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリン酸(30.0 mg)、(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノール 塩酸塩(19.3 mg)、WSC(26.8 mg)、HOBt (18.9 mg)およびトリエチルアミン(28.3 mg)のDMF(1 mL)混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンで固化して標題化合物(30.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.60-1.96 (4H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.24-2.34 (1H, m), 2.53 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.95-4.03 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.08-4.18 (1H, m), 4.71 (1H, brs), 6.49 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, s), 8.20 (1H, brs).【０２８６】
実施例７３
4-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
A) 4-ブロモ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチルピコリンアミド
5,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(2.01 g)のDMF(20 mL)溶液に0℃で三臭化リン(6.50 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に0℃でDIPEA(6.50 g)を加え反応溶液をpH=7-8に調整した。反応混合物に(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール 塩酸塩(2.92 g)、HOBt(1.62 g)、WSC(4.61 g)およびDIPEA(4.64 g)を加え窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。以上の反応を３バッチ行いこの時点で混合した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで8回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メジクロロメタン)で2回精製し、標題化合物(1.80 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25-1.45 (4H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.05-2.19 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.41-3.51 (1H, m), 3.51-3.63 (1H, m), 3.78-3.89 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H, s).【０２８７】
B) 4-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
4-ブロモ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチルピコリンアミド(620 mg)、0.5M (2-クロロ-5-ピリジル)メチル亜鉛 クロリド THF溶液(3.8 mL)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(97.0 mg) のTHF(15 mL)溶液を窒素雰囲気下、16時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製した。同様の反応および精製を4-ブロモ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチルピコリンアミド(980 mg)を用いて行った後、合わせた粗生成物をHPLC(Fuji C18、水/アセトニトリル(0.1%塩化アンモニウム/TFA含有系))で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.49 (4H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.01-2.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.47-3.58 (2H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.02 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.22 (1H, s).【０２８８】
実施例７４
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチル-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミド
4-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド(100 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(111 mg)、炭酸カリウム(148 mg) およびPd(Ph3P)4(30.9 mg)をTHF(5 mL)および水(0.5 mL)の混合液中、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(84.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24-1.52 (4H, m), 1.78 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.02-2.17 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.43-3.58 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.72-3.88 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, s).【０２８９】
実施例８４
N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミド
4-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-5,6-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド(150 mg)、トリメチルボロキシン(101 mg)、炭酸セシウム(196 mg) およびPd(Ph3P)4(65.5 mg)をDME(10 mL)中、アルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.56 (4H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 2.01-2.16 (2H, m), 2.21 (2H, s), 2.51 (2H, s), 2.53 (2H, s), 3.44-3.61 (1H, m), 3.72-3.88 (1H, m), 3.99 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.32 (1H, s).【０２９０】
実施例８７
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(((6-メトキシ-5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
A) 6-クロロ-3,4-ジヨード-2-メトキシピリジン
ジイソプロピルアミン(6.07 g)のTHF(150 mL)溶液に-78℃で1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(34.4 mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。同温で2-クロロ-6-メトキシピリジン(7.18 g)のTHF(20 mL)溶液を滴下し、-50℃で2時間撹拌した後、ヨウ素(13.3 g)のTHF(50 mL)溶液を滴下した。そのまま室温まで昇温して終夜撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.86 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+396.5.【０２９１】
B) 6-クロロ-4-ヨード-2-メトキシ-3-メチルピリジン
6-クロロ-3,4-ジヨード-2-メトキシピリジン(2.46 g)のTHF(30 mL)溶液に-78℃で1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(4.1 mL)を滴下し、2時間撹拌したのち同温でヨウ化メチル(4.42 g)を滴下した。そのまま室温まで昇温して終夜撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.04 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+283.8.【０２９２】
C) 6-クロロ-2-メトキシ-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
実施例６の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+283.9.【０２９３】
D) 6-クロロ-2-メトキシ-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン
実施例１の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+328.0.【０２９４】
E) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(((6-メトキシ-5-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
6-クロロ-2-メトキシ-3-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン(229 mg)、(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(123 mg)、ヘキサカルボニルモリブデン(554 mg)、trans-ジ(mu-アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]二パラジウム(II)(132 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート(40.6 mg)のTHF(1.4 mL)混合液にDBU(1066 mg)を室温で加え、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから固化して標題化合物(64.0 mg)を得た。【０２９５】
実施例９４
5-(ジフルオロメトキシ)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン
実施例１の工程DからEと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+329.9.【０２９６】
B) 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-クロロピリジン-3-オール
4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン(247 mg)のTHF(9.5 mL)溶液に6M 塩酸水溶液(2.4 mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルおよびTHFの混合溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(294 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+285.9.【０２９７】
C) 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-クロロ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン
4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-クロロピリジン-3-オール(273 mg)、クロロジフルオロ酢酸 ナトリウム(426 mg)および炭酸カリウム(383 mg)をDMF(12 mL)および水(2.5 mL)の混合液中、窒素雰囲気下100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(125 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+335.9.【０２９８】
D) 5-(ジフルオロメトキシ)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例８７の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。【０２９９】
実施例９６
1,5-アンヒドロ-2-(((5-クロロ-6-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) メチル 5-クロロ-6-メチルピコリナート
6-ブロモ-3-クロロ-2-メチルピリジン(1.07 g)、Pd(dppf)Cl2・DCM(423 mg)およびトリエチルアミン(524 mg)を、メタノール(7.5 mL)およびDMF(7.5 mL)の混合溶液中、一酸化炭素（3気圧）存在下90℃で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(724 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+185.9.【０３００】
B) メチル 5-クロロ-6-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピコリナート
メチル 5-クロロ-6-メチルピコリナート(371 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(508 mg)、ジ-mu-メトキソビス(1,5-シクロオクタジエン)二イリジウム (I) (39.8 mg)および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(16.1 mg)をtert-ブチルメチルエーテル(4 ml)中、マイクロウェーブ照射下80℃で30分間撹拌した。反応混合物に3-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール 塩酸塩(486 mg)、水酸化カリウム(337 mg)、Pd(dppf)Cl2・DCM(82.0 mg)および水(1 ml)を加え、マイクロウェーブ照射下80℃で15分間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(157 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+356.0.【０３０１】
C) 1,5-アンヒドロ-2-(((5-クロロ-6-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
実施例１の工程F、Gと同様の方法により標題化合物を得た。【０３０２】
実施例１０１
1,5-アンヒドロ-2-(((5-クロロ-4-(4-シアノベンジル)-6-メチルピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
A) メチル 5-クロロ-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリナート
4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(279 mg)、ジ-mu-メトキソビス(1,5-シクロオクタジエン)二イリジウム (I) (19.9 mg)および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(8.05 mg)をtert-ブチルメチルエーテル(4 ml)中、室温で5分間撹拌した後、メチル 5-クロロ-6-メチルピコリナート(186 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下90℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(206 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (12H, s), 2.61 (3H, s), 3.88 (3H, s), 8.03 (1H, s).【０３０３】
B) 1,5-アンヒドロ-2-(((5-クロロ-4-(4-シアノベンジル)-6-メチルピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
実施例１の工程EからGと同様の方法により標題化合物を得た。【０３０４】
実施例１０４
5-クロロ-4-((6-シアノピリジン-3-イル)メチル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-メチルピリジン-2-カルボキサミド
5-クロロ-4-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-メチルピコリンアミド(90.0 mg)、Pd(Ph3P)4(52.8 mg)およびシアン化亜鉛(26.8 mg)をDMF(1 mL)中、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(28.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.19-1.38 (4H, m), 1.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 1.82-1.95 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.41-3.64 (2H, m), 4.35 (2H, s), 4.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.84-7.92 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.71 (1H, s).【０３０５】
実施例１０７
5-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-メチル-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 5-クロロ-6-メチル-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピコリナート
メチル 5-クロロ-4-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-6-メチルピコリナート(100 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(100 mg)、炭酸ナトリウム(68.1 mg) およびPd(Ph3P)4(18.6 mg)をDME(1.5 mL)および水(0.3 mL)の混合液中、窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLCで精製して標題化合物(32.7 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+357.0.【０３０６】
B) 5-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-メチル-4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例１の工程FおよびGと同様の方法により標題化合物を得た。【０３０７】
実施例１１２
5-シアノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-メチル-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-シアノ-6-メチルピコリナート
メチル 5-シアノ-6-メチルピコリナート(100 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(147 mg)、ジ-mu-メトキソビス(1,5-シクロオクタジエン)二イリジウム (I) (37.6 mg)および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(15.6 mg)をtert-ブチルメチルエーテル(3 ml)中、マイクロウェーブ照射下80℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のDMF(2.8 ml)溶液に1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(109 mg)、リン酸三カリウム(381 mg)およびPd(dppf)Cl2・DCM(47.3 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下80℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(37.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+333.0.【０３０８】
B) 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-シアノ-6-メチルピコリン酸
メチル 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-シアノ-6-メチルピコリナート(34.5 mg)、2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)のTHF(2.5 mL)およびメタノール(2.5 mL)の混合溶液を60℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物に2M 塩酸(0.4 mL)を0℃で加え、溶媒を減圧下留去して標題化合物を得た。このものは、これ以上精製することなく次の工程に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+319.0.【０３０９】
C) 4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-シアノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-メチルピコリンアミド
前工程で得られた4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-シアノ-6-メチルピコリン酸、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール (14.6 mg)、WSC(26.4 mg)、HOBt 一水和物 (21.3 mg)のDMF(2 mL)溶液にトリエチルアミン(42.4 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶して標題化合物(21.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22-1.49 (4H, m), 1.78 (2H, brs), 2.07 (2H, d, J = 13.8 Hz), 2.81 (3H, s), 2.90-2.96 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 9.7, 4.7 Hz), 3.82 (1H, brs), 4.25 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.96-8.03 (2H, m).【０３１０】
上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例5、7、9、11、13、15〜18、21〜33、35、36、38〜42、44〜52、54、55、59〜63、66、69〜71、75〜83、85、86、88〜93、95、97〜100、102、103、105、106、108〜111、113〜117の化合物および中間体を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０３１１】
【表１−１】
0006571077.tif 000017
【０３１２】
【表１−２】
0006571077.tif 000018
【０３１３】
【表１−３】
0006571077.tif 000019
【０３１４】
【表１−４】
0006571077.tif 000020
【０３１５】
【表１−５】
0006571077.tif 000021
【０３１６】
【表１−６】
0006571077.tif 000022
【０３１７】
【表１−７】
0006571077.tif 000023
【０３１８】
【表１−８】
0006571077.tif 000024
【０３１９】
【表１−９】
0006571077.tif 000025
【０３２０】
【表１−１０】
0006571077.tif 000026
【０３２１】
【表１−１１】
0006571077.tif 000027
【０３２２】
【表１−１２】
0006571077.tif 000028
【０３２３】
【表１−１３】
0006571077.tif 000029
【０３２４】
【表１−１４】
0006571077.tif 000030
【０３２５】
【表１−１５】
0006571077.tif 000031
【０３２６】
製剤例1
(1)実施例１で得られた化合物    10.0 g
(2)乳糖                        60.0 g
(3)コーンスターチ              35.0 g
(4)ゼラチン                     3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム     2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。【０３２７】
製剤例2
(1)実施例１で得られた化合物    10.0 g
(2)乳糖                        70.0 g
(3)コーンスターチ              50.0 g
(4)可溶性デンプン               7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム     3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。【０３２８】
試験例１
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度 (最終濃度0.6-0.8 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトM1受容体 (hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (Recording medium (同仁化学)、0.1% BSA (和光純薬)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08% Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。2.4-3.2 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液B (HBSS (Invitrogen)、20 mM HEPES (Invitrogen)、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FLIPRtetra (モレキュラーデバイス)で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μMのアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表２に示す。【０３２９】
【表２−１】
0006571077.tif 000032
【０３３０】
【表２−２】
0006571077.tif 000033
【０３３１】
【表２−３】
0006571077.tif 000034
【０３３２】
【表２−４】
0006571077.tif 000035
【０３３３】
試験例2
myo-Inositol 1 phosphate（IP1）の測定
動物は雄性Long Evansラットを使用し、少なくとも1週間順化させた後使用した。被験化合物は0.5%（w/v）メチルセルロース水溶液に懸濁後、経口投与を行い、一定時間後に塩化リチウムは生理食塩水に溶解後、皮下投与を行った。一定時間後に両側海馬を単離し、その湿重量を計量した。単離された海馬をHEPES bufferでホモジナイズ後、遠心分離を行った。上清中のIP1濃度及びタンパク質濃度はそれぞれIP-One HTRF(R) assay kit（Cisbio Bioassays）及びBCA Protein Assay Kit（Thermo Scientific）を用いて定量した。IP1産生量はタンパク質濃度に対するIP1濃度で表した。IP1産生増加率はVehicle投与群を100%とした時の相対値として示した。結果を表３に示す。【０３３４】
【表３】
0006571077.tif 000036
【０３３５】
試験例3
新奇物体認識試験
新奇物体認識試験は、獲得試行および保持試行の2試行から成る。試験には、スコポラミン誘発記憶欠損モデルを採用し、Long Evans系雄性ラット(7週齢)を使用した。試験前日に実験装置(40×40×50 cmの箱)内を自由に10分間探索させ、実験装置への馴化を実施した。試験当日は、約1時間試験環境へ馴化させた後、試験を実施した。被験物質は、獲得試行2時間前に単回経口投与した。獲得試行30分前に、ラットに学習記憶欠損を誘発させるため、スコポラミン0.1 mg/kgを皮下投与した。獲得試行では、実験装置内に同一の物体2個(A1、A2)を設置した。ラットを実験装置に3分間入れ、各物体への探索時間を計測した。獲得試行の4時間後に保持試行を実施した。保持試行では、獲得試行で提示した既知物体(A3)と、それとは違った新奇物体(B)各1個を実験装置内に設置した。物体設置後、ラットを実験装置内に導入し、保持試行を3分間実施した。獲得試行および保持試行の各物体への探索時間を計測し、新奇物体探索率を算出した。新奇物体探索率は、新奇物体探索時間/(新奇物体探索時間＋既知物体探索時間)×100 (%)で表した。各群とも平均値 ± 標準誤差で表した。結果を以下に示す。
新奇物体探索率(%)
対照群：69.26±2.87％
溶媒−スコポラミン群：55.27±3.48％
実施例番号1 (10 mg/kg)−スコポラミン群：64.59±2.59％
対照群：66.74±3.01％
溶媒−スコポラミン群：47.48±3.66％
実施例番号72 (3 mg/kg)−スコポラミン群：53.16±2.80％
実施例番号74 (10 mg/kg)−スコポラミン群：55.14±1.48％
【産業上の利用可能性】
【０３３６】
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害、認知症を伴うパーキンソン病、レヴィー小体型認知症等の予防または治療薬等の医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−１２２９１９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。