(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ    （Ｉ）
式中、
Ａは、非置換もしくは一置換のピリジン環であり、その置換基は、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、アミノ基もしくはアセチルアミノ基、またはＮ−オキシド基であり、
Ｂは、
【化１】
0006533997.tif 000390
であり、
Ｃは、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（ＣＨ３）−であり、
Ｄは、フェニル基であり、２個のＨはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲノアルキル基またはＣＮにより置き換えられていてもよく、ただし、ＯＣＨ３およびＯＣＨ３、もしくは、ＯＣＨ３およびＣｌで二置換されない、
あるいは、
Ｃは、
【化２】
0006533997.tif 000391
であり、
Ｄは、置換フェニル基あるいは
非置換もしくは置換
【化３】
0006533997.tif 000392
であり、
１個または２個以上のＨはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｔ−フェニル基（Ｔは、単結合、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯ−である）、あるいはＣ１〜５の直鎖状または分枝状アルキル基により置き換えられてもよく、前記アルキル基中に存在する１個または２個以上のＣＨ２基はそれぞれ独立して、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＮＨ−、
【化４】
0006533997.tif 000393
で置き換えられてもよく、前記アルキル基またはアルケニル基の末端のＣＨ３基は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、
【化５】
0006533997.tif 000394
で置き換えられてもよく、末端の
【化６】
0006533997.tif 000395
の１個のＨは、Ｆで置き換えられてもよい、
あるいは、
ＣおよびＤは、共に、
【化７】
0006533997.tif 000396
を形成して、少なくとも一つは置換基を有し、
１個または２個以上のＨは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、
【化８】
0006533997.tif 000397
あるいはＣ１〜９の直鎖状または分枝状アルキル基またはアルケニル基（ただし、メチル基、フルオロエチル基を除く）により置き換えられてもよく、前記アルキル基またはアルケニル基中に存在する１個または２個以上のＣＨ２基はそれぞれ独立して、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−、
【化９】
0006533997.tif 000398
で置き換えられてもよく、前記アルキル基またはアルケニル基の末端のＣＨ３基は、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１０】
0006533997.tif 000399
で置き換えられてもよい、
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
以下のものから選択される化合物又はその塩：
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール。
【請求項３】
以下のものから選択される化合物又はその塩：
N-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
N-(5-ヨード-2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
ジメチル2-(3-(p-トルイル)プロピオールアミド)テレフタレート、
ジメチル 2-(3-(m-トルイル)プロピオールアミド)テレフタレート、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ナフタレン-1-イル)プロピオールアミド、
ジメチル 2-(3-(4-シアノフェニル)プロピオールアミド)テレフタレート、
ジメチル 2-(3-(2-シアノフェニル)プロピオールアミド)テレフタレート、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピオールアミド、
N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-シアノフェニル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-シアノフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオールアミド、
ジメチル 2-(3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド)テレフタレート、
ジメチル 2-(3-(ピリジン-2-イル)プロピオールアミド)テレフタレート、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピラジン-2-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
3-(3-((5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アミノ)-3-オキソプロピ-1-イン-1-イル)ピリジン 1-オキシド、
N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオールアミド、
3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミド、
3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミド、
N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(4-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-N-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
5-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン、
7-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-(メチルチオ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール、
7-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-オール、
4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシレート、
メチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシレート、
(2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メタノール、
ターシャリーブチル ((2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メチル)カルバメート、
7-ブロモ-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート、
(2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタノール、
4-メトキシ-7-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール トリフルオロ酢酸塩、
4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド、
ターシャリーブチル (1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート、
1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-アミン トリフルオロ酢酸塩、
ターシャリーブチル 4-(2-((2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾールトリフルオロ酢酸塩、
7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-オン、
4-ブロモ-7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 4-(7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール トリフルオロ酢酸塩、
2-(4-(7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩、
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩、
4-メトキシ-7-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
ターシャリーブチル (2-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート、
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
2-アミノ-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
4-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 4-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン、
4-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩、
1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン、
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩、
ターシャリーブチル 4-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 3-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
アゼチジン-3-イル(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩、
1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
ターシャリーブチル 4-(2-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
4-メトキシ-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
7-(4-((クロロメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 5-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-7-(4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン、
2-((4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタンアミン、
2-((4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩、
7-ブロモ-4-メトキシ-2-(ピリジン-4-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン、
4-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-ブロモ-4-エトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-ブロモ-4-イソプロポキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
4-メトキシ-7-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-7-チオモルホリノベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5,7-ジアミン、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン、
3-(ジメチルアミノ)-N-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)プロパンアミド、
4-メトキシ-N,N-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン、
4-メトキシ-N-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン、
7-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール、
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシアミド、
(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
2-(2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-エチルフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
2-(2-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-フェノキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(チオフェン-2-イルメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(3-(ベンジルオキシ)チオフェン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルスルフィニル)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニルベンゾエート、
2-(2-ブロモフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
N-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ベンズアミド、
2-(2-フェネトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
ターシャリーブチル (2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)カルバメート、
2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン、
(5-((5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)メタノール、
ターシャリーブチル (2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート、
4-(2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン、
2-(2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチルアセテート、
ターシャリーブチル 4-(2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エタノール、
ターシャリーブチル 4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジルカルバメート、
(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)メタンアミン、
N,N-ジメチル-1-(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)メタンアミン、
N-プロピル-N-(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)プロパン-1-アミン、
5-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]チアゾール、
ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]チアゾール。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を１種または２種以上含む、ZNF143阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を１種または２種以上含む、抗癌剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分とする医薬組成物。
【請求項７】
がんの治療用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ZNF143阻害活性を有する新規化合物およびその利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Zinc finger protein 143（ZNF143）は、セレノシスティンtRNA遺伝子の転写に関与するツメガエル転写活性化因子（selenocystein tRNA gene transcription activating factor; Staf）のヒトホモログとして1998年に同定された（非特許文献１および２）。ZNF143は、その分子内に7個のジンクフィンガードメインを有し、このドメインを介して少なくとも18個以上の特定のDNA配列（Staf binding site; SBS）を認識してDNAに結合することで転写を促進するジンクフィンガー型の転写因子である。ZNF143のがんへの関わりについては、近年、シスプラチン、エトポシドおよびドキソルビシンなどの抗がん剤やγ線によるDNA損傷によってZNF143の発現が転写レベルで誘導されること、ZNF143がシスプラチン架橋DNAを認識してDNAに結合すること、シスプラチン耐性がん細胞でZNF143が高発現していること、ZNF143の発現抑制によりがん細胞がシスプラチン感受性になることなどが報告され（非特許文献３および４）、本転写因子ががん治療に対する感受性や耐性に重要な役割を果たしていることが推察された。さらに最近では、siRNAによるZNF143のノックダウンによって、ヒト前立腺がんPC-3細胞の増殖がアポトーシスを介して抑制されることや、細胞周期、細胞生存およびDNA修復などに関わる遺伝子群の発現が抑制されることが報告された（非特許文献５）。また、ZNF143特異的siRNAを用いた癌細胞の増殖阻害方法は既に知られている（特許文献１）。これらの報告から、ZNF143はがんの進展に深くかかわっていることがわかり、ZNF143はがん治療において魅力的な標的分子として考えられ、それを阻害する化合物は新規な抗がん剤として期待される。一方、これまでに低分子のZNF143阻害剤の報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００９−１５９８６９号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Schuster, C., et al., EMBO J. 1995, 14(15), 3777-87
【非特許文献２】Myslinski, E., et al., J. Biol. Chem. 1998, 273(34), 21998-2006
【非特許文献３】Ishiguchi, H., et al., Int. J. Cancer. 2004, 111(6), 900-9
【非特許文献４】Wakasugi ,T., et al., Oncogene. 2007, 26(36), 5194-203
【非特許文献５】Izumi, H., et al., Cancer Sci. 2010, 101(12), 2538-45
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ZNF143阻害効果を有する化合物ならびにこれを含むZNF143阻害剤および医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決すべく広範な化合物を合成し、合成した化合物がZNF143阻害作用、アポトーシス誘導作用および抗腫瘍作用を有し、抗がん剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ    （Ｉ）
式中、
Ａは、Ｈ、ＣＨ３、
【化１】
0006533997.tif 000002
または置換基を有していてもよいフェニル基もしくは単環のＮを含む複素芳香環であり、
Ｂは、
【化２】
0006533997.tif 000003
であり、
Ｃは、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（ＣＨ３）−または
【化３】
0006533997.tif 000004
であり、
Ｄは、置換基を有していてもよいフェニル基または単環のＮもしくはＳを含む複素芳香環であるか、
あるいは、
ＣおよびＤは共に、置換基を有していてもよい
【化４】
0006533997.tif 000005
を形成し、
Ａが、Ｈ、ＣＨ３、
【化５】
0006533997.tif 000006
または置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、
Ｃは、−ＣＯＮＨ−であり、
Ｄは、置換基を有するフェニル基であり、ただし、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＯＣ２Ｈ５で一置換されず、ＯＣＨ３およびＯＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣｌ、ＯＨおよび置換基を有しないフェニル基、ならびにＢｒおよびＣＨ３で二置換されず、ＯＣＨ３で三置換されなく、
Ａが、置換基を有していてもよい単環のＮを含む複素芳香環であるとき、
Ｃは、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（ＣＨ３）−または
【化６】
0006533997.tif 000007
であり、
Ｄは、置換基を有していてもよいフェニル基または単環のＮもしくはＳを含む複素芳香環であり、
あるいは、
ＣおよびＤは共に、置換基を有していてもよい
【化７】
0006533997.tif 000008
を形成する、
で表される化合物またはその塩。
【０００８】
（２）Ａが、Ｈ、ＣＨ３、
【化８】
0006533997.tif 000009
または置換基を有していてもよいフェニル基であり、
Ｂが、
【化９】
0006533997.tif 000010
であり、
Ｃが、−ＣＯＮＨ−であり、
Ｄが、置換基を有するフェニル基であり、ただし、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３およびＣＯＯＣ２Ｈ５で一置換されず、ＯＣＨ３およびＯＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣｌ、ＯＨおよび置換基を有しないフェニル基、ならびにＢｒおよびＣＨ３で二置換されず、ＯＣＨ３で三置換されない、
上記（１）に記載の化合物またはその塩。
【０００９】
（３）Ａが、Ｈ、ＣＨ３、
【化１０】
0006533997.tif 000011
またはフェニル基であり、フェニル基の１個のＨは、ハロゲン原子、ＣＮ、直鎖状のアルキル基、ハロゲノアルキル基またはハロゲノアルコキシ基により置き換えられていてもよく、
Ｂが、
【化１１】
0006533997.tif 000012
であり、
Ｃが、−ＣＯＮＨ−であり、
Ｄが、フェニル基であり、２個のＨはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲノアルキル基またはＣＮにより置き換えられていてもよく、ＯＣＨ３およびＯＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣｌで二置換されない、
上記（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
【００１０】
（４）Ａが、Ｈ、ＣＨ３、
【化１２】
0006533997.tif 000013
またはフェニル基であり、フェニル基の１個のＨは、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＦ３基により置き換えられていてもよく、
Ｂが、
【化１３】
0006533997.tif 000014
であり、
Ｃが、−ＣＯＮＨ−であり、
Ｄが、フェニル基であり、２個のＨはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮにより置き換えられていてもよく、ＯＣＨ３およびＯＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣｌで二置換されない、
上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【００１１】
（５）Ａが、置換基を有していてもよい単環のＮを含む複素芳香環であり、
Ｂが、
【化１４】
0006533997.tif 000015
であり、
Ｃが、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（ＣＨ３）−または
【化１５】
0006533997.tif 000016
であり、
Ｄが、置換基を有していてもよいフェニル基または単環のＮもしくはＳを含む複素芳香環であり、
あるいは、
ＣおよびＤが共に、置換基を有していてもよい
【化１６】
0006533997.tif 000017
を形成する、
上記（１）に記載の化合物またはその塩。
【００１２】
（６）Ａが、置換基を有していてもよいピリジル基またはピラジル基であり、
Ｂが、
【化１７】
0006533997.tif 000018
であり、
Ｃが、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（ＣＨ３）−または
【化１８】
0006533997.tif 000019
であり、
Ｄが、置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基またはチオフェニル基であり、
あるいは、
ＣおよびＤが共に、置換基を有していてもよい
【化１９】
0006533997.tif 000020
を形成する、
上記（１）または（５）に記載の化合物またはその塩。
【００１３】
（７）Ａが、ピリジル基またはピラジル基であり、１個または２個以上のＨはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、ＣＮ、直鎖状または分枝状のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基または直鎖状または分枝状のアルキルアミド基により置き換えられていてもよく、また、環中の１個のＮがＮ−オキシドであってもよく、
Ｂが、
【化２０】
0006533997.tif 000021
であり、
Ｃが、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（ＣＨ３）−または
【化２１】
0006533997.tif 000022
であり、
Ｄが、フェニル基、
【化２２】
0006533997.tif 000023
であり、１個または２個以上のＨはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、ＣＮ、直鎖状または分枝状のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基またはハロゲノアルコキシ基、フェニル基、−ＮＨＣＯ−Ｘ、−ＳＯ−Ｘ、−ＣＯＯ−Ｘ、−ＯＣＯ−Ｘあるいは−Ｏ−Ｘにより置き換えられていてもよく、
Ｘは、直鎖状または分枝状アルキル基またはアルコキシ基あるいはフェニル基であり、アルキル基の末端は、ヒドロキシ基、−ＮＨＣＯ−Ｙ、−ＯＣＯ−Ｙ、５もしくは６員環からなる炭素原子のみの単素環基あるいは窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する複素環基（該複素環基の１個または２個以上のＨは、Ｙにより置換されていてもよい）でもよく、
Ｙは、ハロゲン原子、直鎖状または分枝状のアルキル基またはアルコキシ基、−ＣＯ−Ｚあるいは−ＣＨ２ＮＨＣＯ−Ｚであり、アルキル基の末端は、窒素原子に結合する１個または２個以上のＨが直鎖状または分枝状のアルキル基で置換されたアルキルアミノ基でもよく、
Ｚは、直鎖状または分枝状のアルコキシ基であり、
あるいは、
ＣおよびＤが共に、
【化２３】
0006533997.tif 000024
を形成し、１個または２個以上のＨはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシアルキル基または窒素原子に結合するＨが直鎖状または分枝状のアルキル基で置換されたアルキルアミド基、−ＣＯ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−ＮＨＣＯ−Ｒあるいは―Ｌ―Ｍから選ばれる１個または２個以上の置換基により置き換えられてよく、
Ｌは、単結合、直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
Ｍは、５〜７員環からなる窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環、縮合環および架橋の複素環基であり、環を構成する硫黄原子はＳＯ２であってもよく、環を構成する炭素原子の１つはＣ＝Ｏであってもよく、１個または２個以上のＨはそれぞれ独立して、直鎖状または分枝状のアルキル基（アルキル基の末端は、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基または直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が結合したシリル基で置換されていてもよい）またはアルコキシ基、−ＣＯ−Ｗ、−ＮＨＣＯ−Ｗまたは−ＣＯＮＨ−Ｗ、アミノ基、Ｈがハロゲン原子またはジアルキルアミノ基に置換されてもよい直鎖状または分枝状のアルキル基またはアルケニル基が結合したスルホニル基、あるいは非置換もしくは置換の６員環からなる窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する複素環基により置き換えられてよく、
Ｒは、直鎖状または分枝状のアルキル基（アルキル基の末端は、直鎖状または分枝状のアルキル基で置換されたアルキルアミノ基あるいは非置換もしくは置換の６員環からなる窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する複素環基でもよく、該複素環基の１個または２個以上のＨは、直鎖状または分枝状のアルキル基が結合したアルコキシ基を有するカルボニル基に置換されていてもよい）またはアルコキシ基、あるいは直鎖状または分枝状のアルキル基が結合したシリル基であり、
Ｗは、直鎖状または分枝状のアルキル基（アルキル基の末端は、アルコキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、直鎖状または分枝状のアルキルアミド基またはアルコキシアミド基、非置換の５または６員環からなる窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する複素環基で置換されていてもよい）またはアルコキシ基、非置換もしくは置換の４または６員環からなる窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する複素環基（該複素環基のＨは、直鎖状または分枝状のアルコキシ基を有するカルボニル基に置換されていてもよい）である、
上記（１）または（５）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【００１４】
（８）Ａが、ピリジル基またはピラジル基であり、１個または２個以上のＨはそれぞれ独立して、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３により置き換えられていてもよく、または、環中の１個のＮがＮ−オキシドであってもよく、
Ｂが、
【化２４】
0006533997.tif 000025
であり、
Ｃが、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（ＣＨ３）−または
【化２５】
0006533997.tif 000026
であり、
Ｄが、置換フェニル基あるいは非置換または置換
【化２６】
0006533997.tif 000027
であり、１個または２個以上のＨはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｔ−フェニル基（Ｔは、単結合、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯ−である）、あるいはＣ１〜１０の直鎖状または分枝状アルキル基により置き換えられてもよく、前記アルキル基中に存在する１個または２個以上のＣＨ２基はそれぞれ独立して、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＮＨ−、
【化２７】
0006533997.tif 000028
で置き換えられてもよく、前記アルキル基またはアルケニル基の末端のＣＨ３基は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、
【化２８】
0006533997.tif 000029
で置き換えられてもよく、末端の
【化２９】
0006533997.tif 000030
の１個のＨは、Ｆで置き換えられてもよく、
あるいは、
ＣおよびＤが共に、
【化３０】
0006533997.tif 000031
を形成し、１個または２個以上のＨはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｈ３、ＮＨ２、
【化３１】
0006533997.tif 000032
あるいはＣ１〜９の直鎖状または分枝状アルキル基またはアルケニル基により置き換えられてもよく、前記アルキル基またはアルケニル基中に存在する１個または２個以上のＣＨ２基はそれぞれ独立して、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−、
【化３２】
0006533997.tif 000033
で置き換えられてもよく、前記アルキル基の末端のＣＨ３基は、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３３】
0006533997.tif 000034
で置き換えられてもよい、
上記（１）または（５）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【００１５】
（９）以下のものから選択される化合物又はその塩：
N-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
N-(5-ヨード-2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
ジメチル2-(3-(p-トルイル)プロピオールアミド)テレフタレート、
ジメチル 2-(3-(m-トルイル)プロピオールアミド)テレフタレート、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ナフタレン-1-イル)プロピオールアミド、
ジメチル 2-(3-(4-シアノフェニル)プロピオールアミド)テレフタレート、
ジメチル 2-(3-(2-シアノフェニル)プロピオールアミド)テレフタレート、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピオールアミド、
N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-シアノフェニル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-シアノフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオールアミド、
ジメチル 2-(3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド)テレフタレート、
ジメチル 2-(3-(ピリジン-2-イル)プロピオールアミド)テレフタレート、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピラジン-2-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
3-(3-((5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アミノ)-3-オキソプロピ-1-イン-1-イル)ピリジン 1-オキシド、
N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオールアミド、
3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミド、
3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミド、
N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(4-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-N-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
5-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、
4-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン、
7-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-(メチルチオ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール、
7-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-オール、
4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシレート、
メチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシレート、
(2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メタノール、
ターシャリーブチル ((2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メチル)カルバメート、
7-ブロモ-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート、
(2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタノール、
4-メトキシ-7-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール トリフルオロ酢酸塩、
4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド、
ターシャリーブチル (1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート、
1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-アミン トリフルオロ酢酸塩、
ターシャリーブチル 4-(2-((2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾールトリフルオロ酢酸塩、
7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-オン、
4-ブロモ-7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 4-(7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール トリフルオロ酢酸塩、
2-(4-(7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩、
7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩、
4-メトキシ-7-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
ターシャリーブチル (2-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート、
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
2-アミノ-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
4-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 4-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン、
4-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩、
1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン、
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩、
ターシャリーブチル 4-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 3-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
アゼチジン-3-イル(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩、
1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
ターシャリーブチル 4-(2-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン塩酸塩、
4-メトキシ-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
7-(4-((クロロメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
ターシャリーブチル 5-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-7-(4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン、
2-((4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタンアミン、
2-((4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩、
7-ブロモ-4-メトキシ-2-(ピリジン-4-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン、
4-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-ブロモ-4-エトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
7-ブロモ-4-イソプロポキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩、
4-メトキシ-7-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-7-チオモルホリノベンゾ[d]オキサゾール、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5,7-ジアミン、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン、
3-(ジメチルアミノ)-N-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)プロパンアミド、
4-メトキシ-N,N-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン、
4-メトキシ-N-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン、
7-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール、
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシアミド、
(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
2-(2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチンイル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチンイル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-エチルフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾニトリル、
2-(2-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-フェノキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(チオフェン-2-イルメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(3-(ベンジルオキシ)チオフェン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルスルフィニル)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル ベンゾエート、
2-(2-ブロモフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
N-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ベンズアミド、
2-(2-フェネトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
ターシャリーブチル (2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)カルバメート、
2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン、
(5-((5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)メタノール、
ターシャリーブチル (2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート、
4-(2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン、
2-(2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール、
2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチルアセテート、
ターシャリーブチル 4-(2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エタノール、
ターシャリーブチル 4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジルカルバメート、
(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)メタンアミン、
N,N-ジメチル-1-(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)メタンアミン、
N-プロピル-N-(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)プロパン-1-アミン、
ジメチル 2-プロピオールアミドテレフタレート、
ジメチル2-(ブチ-2-イナミド)テレフタレート、
5-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]チアゾール、
ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート、
4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]チアゾール、
2-(ピリジン-3-イルエチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール。
【００１６】
（１０）上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその塩を１種または２種以上含む、ZNF143阻害剤。
（１１）上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその塩を１種または２種以上含む、抗癌剤。
（１２）上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分とする医薬組成物。
（１３）がんの治療用である、上記（１２）に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、優れたZNF143阻害活性を有する化合物およびその塩を提供することができる。
本発明のZNF143阻害活性を有する化合物は、従来のZNF143特異的siRNAと異なり低分子であることから、化合物の製造および製剤化を容易に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明化合物のZNF143とSBSの相互作用阻害活性の試験結果を示す図である。
【図２】本発明化合物によるZNF143標的遺伝子（BIRC5、PLK1およびRAD51）の発現抑制作用を示す図である。
【図３】本発明化合物によるHCT116細胞のDNA断片量（アポトーシス誘導作用）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のZNF143阻害活性を有する化合物の代表的な製造方法を、以下のスキーム１〜３に示す。当業者であれば、以下のスキームを適宜変更して、本発明の化合物を製造することができる。
【００２０】
【化３４】
0006533997.tif 000035
【００２１】
【化３５】
0006533997.tif 000036
【００２２】
【化３６】
0006533997.tif 000037
【００２３】
（１）の工程において、化合物IIを溶媒に溶解し、そこへ触媒、化合物IIIおよび塩基を加え、攪拌することで化合物IVが得られる。
溶媒としては、極性溶媒を用いればよく、特にN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)が好ましい。
触媒としては、通常、薗頭カップリングに用いられるパラジウムと銅を組み合わせた触媒を用いればよく、特にトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムジクロライド(PdCl2(dba)3)、ヨウ化銅(I)(CuI)が好ましい。
触媒の使用量は、化合物IIに対して0.05〜0.1当量が好ましい。
塩基としては、無機塩やアミン類が挙げられ、特にトリエチルアミン(TEA)が好ましい。
塩基の使用量は、化合物IIに対して約0.5当量用いればよい。
【００２４】
（２）の工程において、化合物IVを溶媒に溶解し、そこへクロロ化剤、触媒および化合物Vを加え、攪拌することで本発明の化合物である化合物VIが得られる。
溶媒としては、ハロゲン系溶媒、極性溶媒等が挙げられ、特にジクロロメタン(CH2Cl2)、DMFが好ましい。
クロロ化剤としては、特にオキサリルクロライド((COCl)2)が好ましい。
クロロ化剤の使用量は、化合物IVに対して1.0〜1.5当量用いればよい。
触媒としては、少量のDMFが好ましい。
【００２５】
（３）の工程において、化合物VIIの溶液中に還元剤を加え、加熱し、攪拌することで化合物VIIIが得られる。
溶媒としては、アルコール系溶媒、極性溶媒等が挙げられ、特にH2O、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチルが好ましい。
還元剤としては、特にパラジウム炭素(Pd/C)、塩化スズ(II)(SnCl2)が好ましい。
反応時の温度は、パラジウム炭素を用いる場合は0℃から室温が好ましく、塩化スズ(II)を用いる場合は80〜100℃が好ましい。
【００２６】
（４）の工程において、化合物VIIIの溶液中に酸触媒を加え、加熱し、攪拌することで化合物IXが得られる。
溶媒としては、オルトギ酸トリエチル(CH(OEt)3)が好ましい。
溶媒の使用量は、化合物VIIIに対して6〜10当量用いるのがよい。
酸触媒としては、少量のパラトシル酸一水和物(TsOH H2O)が好ましい。
反応時の温度は、約100℃が好ましい。
【００２７】
（５）の工程において、化合物X、四臭化炭素(CBr4)およびトリフェニルホスフィン(PPh3)を溶媒に溶解し、室温に昇温し、攪拌することで、化合物XIが得られる。
溶媒としては、ハロゲン系溶媒が挙げられ、特にクロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。
トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物Xに対して約2.2当量である。
四臭化炭素の使用量は、約1.1当量である。
反応時の温度は、約0℃から室温が好ましい。
【００２８】
（６）の工程において、化合物XIの溶液中に塩基を加え、室温に昇温し、攪拌することで、化合物XIIが得られる。
溶媒としては、極性溶媒等が挙げられ、特にTHFが好ましい。
塩基としては、無機塩等が挙げられ、特にカリウムターシャリーブトキシド(KOtBu)が好ましい。
塩基の使用量は、約1当量である。
反応時の温度は0℃から室温が好ましい。
【００２９】
（７）の工程において、化合物IX、化合物XII、銅触媒、配位子および塩基を溶媒に溶解し、マイクロウェーブ照射下、加熱し、攪拌することで、本発明の化合物である化合物XIIIが得られる。
溶媒としては、1,4-ジオキサンが好ましい。
銅触媒としては、臭化銅ジメチルスルフィド錯体が好ましい。
銅触媒の使用量は、約0.1当量である。
配位子としては、特にビス［2-(ジフェニルホスフィノ)フェニル］エーテル(DPEPhos)が好ましい。
配位子の使用量は、約0.1当量である。
塩基としては、リチウムターシャリーブトキシド(LiOtBu)が好ましい。
塩基の使用量は、約1〜2当量である。
反応時の温度は、特に、120℃が好ましい。
【００３０】
（８）の工程において、化合物XIVを溶媒に懸濁し、そこへ（イソシアノイミノ）トリフェニルホスホランの溶液を加え、室温で攪拌することで、化合物XVが得られる。
溶媒としては、ハロゲン系溶媒等が挙げられ、特にジクロロメタンが好ましい。
【００３１】
（９）の工程において、化合物XII、化合物XV、銅触媒、配位子および塩基を溶媒に溶解し、マイクロウェーブ照射下、加熱し、攪拌することで、本発明の化合物である化合物XVIが得られる。使用される銅触媒、配位子、塩基および溶媒の種類と使用量ならびに反応条件は、（７）の工程と同一である。
【００３２】
本発明はさらに、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を１種または２種以上含む、ZNF143阻害剤または医薬組成物に関する。
本発明のZNF143阻害剤または医薬組成物は、本発明の化合物を含む限り特に制限はされない。本発明の化合物またはその塩は、少なくとも１種含まれていればよく、２種以上含まれていてもよい。
本発明の医薬組成物は、特にがんを処置するのに有効である。したがって、本発明はさらに、がんの治療用である上記医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明の化合物の塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられ、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が好ましい。
【００３４】
本発明におけるがんとしては、限定されずに、例えば、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫などの肉腫、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、虫垂癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、膵癌、胆嚢癌、胆管癌、肛門癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、皮膚癌などの癌腫、さらには白血病や悪性リンパ腫などが挙げられる。なお、本発明では、「がん」は、上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍を含む。本発明におけるがんは、身体の任意の部位、例えば、脳、頭頚部、胸部、四肢、肺、心臓、胸腺、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸（結腸、盲腸、虫垂、直腸）、肝臓、膵臓、胆嚢、肛門、腎、尿管、膀胱、前立腺、陰茎、精巣、子宮、卵巣、外陰、膣、皮膚、横紋筋、平滑筋、滑膜、軟骨、骨、甲状腺、副腎、腹膜、腸間膜、骨髄、血液、血管系、リンパ節等のリンパ系、リンパ液などに存在し得る。
【００３５】
本発明のZNF143阻害剤または医薬組成物においては、本発明の化合物の効果を妨げない限り、他の任意成分を含んでもよい。そのような任意成分としては、他の化学治療剤、薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、分散補助剤等が挙げられ、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖もしくは多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性または水溶性のセルロース等；例えば結晶性セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンおよびそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラビアガム、トラガントガム、グリコマンナンおよびそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸およびその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。
【００３６】
本発明のZNF143阻害剤または医薬組成物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施すことができる。可溶化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコールエーテル等、ポリオキシエチレンアシルエステル類、ソルビタンアシルエステル類、ポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法等が挙げられる。また、必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も使用できる。
また、投与経路や薬物放出様式などに応じて、上記ZNF143阻害剤または医薬組成物を、適切な材料、例えば、腸溶性のコーティングや、時限崩壊性の材料で被覆してもよく、また、適切な薬物放出システムに組み込んでもよい。
【００３７】
本発明のZNF143阻害剤または医薬組成物は、経口および非経口の両方を包含する種々の経路、例えば、限定することなく、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、腫瘍内、直腸、動脈内、門脈内、心室内、経粘膜、経皮、鼻内、腹腔内、肺内および子宮内等の経路で投与してもよく、各投与経路に適した剤形に製剤してもよい。かかる剤形および製剤方法は任意の公知のものを適宜採用することができる（例えば、標準薬剤学、渡辺喜照ら編、南江堂、２００３年などを参照）。
例えば、経口投与に適した剤形としては、限定することなく、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤などが挙げられ、また非経口投与に適した剤形としては、溶液性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、用時調製型注射剤などの注射剤が挙げられる。非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張性無菌溶液または懸濁液の形態であることができる。
【００３８】
本発明のZNF143阻害剤または医薬組成物における本発明の化合物の投与量は、疾患の程度、患者の体重、年齢、性別に応じて適宜選択し、改善の度合いに応じて適宜増減することができる。
【００３９】
具体的には、例えば静脈内投与の場合には、特に、副作用等のリスクを低減することが求められるため、できるだけ低濃度の注射用製剤を複数回に分けて分注するか、または適当な補液で希釈して持続注入することが好ましい。例えば、成人の場合、本発明の化合物を、1 ｍｇ〜30 ｇ、さらに100 ｍｇ〜30 ｇ、特に500 ｍｇ〜30 ｇ投与するのが好ましい。
【００４０】
本明細書に記載される本発明の処置方法において投与する本発明の化合物の具体的な用量は、処置を要する対象に関する種々の条件、例えば、症状の重篤度、対象の一般健康状態、年齢、体重、対象の性別、食事、投与の時期および頻度、併用している医薬、治療への反応性、剤形、および治療に対するコンプライアンスなどを考慮して決定され得る。
投与経路としては、経口および非経口の両方を包含する種々の経路、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、腫瘍内、直腸、動脈内、門脈内、心室内、経粘膜、経皮、鼻内、腹腔内、肺内および子宮内等の経路が含まれる。
投与頻度は、用いる剤や組成物の性状や、上記のものを含む対象の条件によって異なるが、例えば、１日多数回（すなわち１日２、３、４回または５回以上）、１日１回、数日毎（すなわち２、３、４、５、６、７日毎など）、１週間毎、数週間毎（すなわち２、３、４週間毎など）であってもよい。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「対象」は、任意の生物個体を意味し、好ましくは動物、さらに好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトの個体である。本発明において、対象は健常であっても、何らかの疾患に罹患していてもよいものとするが、特定の疾患の処置が企図される場合には、典型的にはかかる疾患に罹患しているか、罹患するリスクを有する対象を意味する。
また、用語「処置」は、本明細書で用いる場合、疾患の治癒、一時的寛解または予防などを目的とする医学的に許容される全ての種類の予防的および／または治療的介入を包含するものとする。例えば、「処置」の用語は、疾患の進行の遅延または停止、病変の退縮または消失、発症の予防または再発の防止などを含む、種々の目的の医学的に許容される介入を包含する。
【００４２】
また、本発明のZNF143阻害剤は、上記のような医薬品製剤として用いるだけでなく、飲食品等として用いることもできる。この場合には、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩をそのまま、または各種の栄養成分を加えて、飲食品に含有せしめればよい。この飲食品は、がんの転移および装飾、関節リウマチ等の改善、予防等に有用な保健用食品または食品素材として利用でき、これらの飲食品またはその容器には、前期の効果を有する旨の表示を付してもよい。具体的に本発明のZNF143阻害剤を飲食品に配合する場合は、飲食品として使用可能な添加剤を適宜使用し、慣用の手段を用いて食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペースト等に成形してもよく、また各種の食品、例えば、ハム、ソーセージ等の食肉加工品、かまぼこ、ちくわ等の水産加工物、パン、菓子、バター、粉乳、乳酸菌飲料、発酵乳、発酵豆乳などの発酵飲食品に添加して使用してもよい。なお、飲食品には動物飼料も含まれる。
【実施例】
【００４３】
本発明を以下の例でさらに詳細に説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を決して限定するものではない。
【００４４】
製造例1：N-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.1]の合成
実施例1-1：N-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.1]の合成
【化３７】
0006533997.tif 000038
3-フェニルプロピオール酸(185 mg, 1.27 mmol)をジクロロメタン(1.9 ml)に懸濁させた、そこへオキサリルクロライド(0.114 ml, 1.33 mmol)、DMF(1滴)を加えて室温で2時間撹拌した。そこへ2-アミノ-4-クロロベンゾニトリル(194 mg, 1.27 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応後、水を加えた。珪藻土カラム(VARIAN Chem Elute 12198006)を通し、クロロホルムで洗った。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(268 mg,75.2%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.70-7.68 (2H, m), 7.58-7.50 (4H, m).
ESI-MS m/z:281[M+H]+.
【００４５】
製造例2：N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.2]の合成
実施例2-1：N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.2]の合成
【化３８】
0006533997.tif 000039
5-フルオロ-2-メトキシアニリン(0.150 ml, 1.27 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことで標記の化合物(265 mg,77.5%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.20 (1H, br s), 7.73 (1H, dd, J = 10.5, 2.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.57-7.48 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 7.00 (1H, td, J = 8.6, 3.0 Hz), 3.84 (3H, s).
ESI-MS m/z:270[M+H]+.
【００４６】
製造例3：N-(5-ヨード-2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.3]の合成
実施例3-1：N-(5-ヨード-2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.3]の合成
【化３９】
0006533997.tif 000040
5-ヨード-2-メトキシアニリン(321 mg, 1.29 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことで標記の化合物(408 mg,83.5%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.15 (1H, br s), 8.10 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.56-7.48 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.83 (3H, s).
ESI-MS m/z:278[M+H]+.
【００４７】
製造例4：ジメチル2-(3-(p-トルイル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.4]の合成
実施例4-1：3-(p-トルイル)プロピオール酸の合成
【化４０】
0006533997.tif 000041
p-ヨードトルエン(238 mg, 1.09 mmol)をDMF(3.6 ml)に溶解した。そこへビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(38 mg, 0.055 mmol)、ヨウ化銅(21 mg, 0.109 mmol)を加えた。さらにプロピオール酸(0.134 ml, 2.18 mmol)、トリエチルアミン(0.456 ml)を加えて室温で5.5時間撹拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1 mol/l水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を1 mol/l塩酸でpH=2にした。生じた沈殿をろ過し、減圧乾燥した(60℃)。標記の化合物(43 mg, 24.6%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.71 (1H, br s), 7.52 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.36 (3H, s).
ESI-MS m/z:161[M+H]+.
【００４８】
実施例4-2：ジメチル2-(3-(p-トルイル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.4]の合成
【化４１】
0006533997.tif 000042
実施例4-1で得られた化合物(42 mg, 0.26 mmol)とジメチル2-アミノテレフタレート(54 mg, 0.26 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことで標記の化合物(80 mg, 87.6%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (1H, br s), 8.59 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.38 (3H, s).
ESI-MS m/z:352[M+H]+.
【００４９】
製造例5：ジメチル2-(3-(m-トルイル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.5]の合成
実施例5-1：3-(m-トルイル)プロピオール酸の合成
【化４２】
0006533997.tif 000043
m-ヨードトルエン(0.257 ml, 2 mmol)を用いて実施例4-1と同様の操作を行うことで標記の化合物(159 mg, 49.6%)を黒色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.40-7.32 (4H, m), 2.32 (3H, s).
ESI-MS m/z:161[M+H]+.
【００５０】
実施例5-2：ジメチル2-(3-(m-トルイル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.5]の合成
【化４３】
0006533997.tif 000044
実施例5-1で得られた化合物(158 mg, 0.99 mmol)とジメチル2-アミノテレフタレート(54 mg, 0.26 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことで標記の化合物(172 mg, 49.4%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.21 (1H, br s), 8.60 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.40-7.39 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.35 (3H, s).
ESI-MS m/z:352[M+H]+.
【００５１】
製造例6：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ナフタレン-1-イル)プロピオールアミド[化合物No.6]の合成
実施例6-1：3-(ナフタレン-1-イル)プロピオール酸の合成
【化４４】
0006533997.tif 000045
1-ヨードナフタレン(0.292 ml, 2 mmol)を用いて実施例4-1と同様の操作を行うことで標記の化合物(253 mg, 60.0%)を黒色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.94 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.2, 1.1 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 7.69-7.59 (2H, m).
【００５２】
実施例6-2：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ナフタレン-1-イル)プロピオールアミド[化合物No.6]の合成
【化４５】
0006533997.tif 000046
実施例6-1で得られた化合物(131 mg, 0.67 mmol)と5-ブロモ-2-メトキシアニリン(135 mg, 0.67 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことで標記の化合物(59 mg, 23.2%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.43 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 14.5, 5.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.68-7.60 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.87 (3H, s).
ESI-MS m/z:380[M+H]+.
【００５３】
製造例7：ジメチル2-(3-(4-シアノフェニル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.7]の合成
実施例7-1：ジメチル2-(3-(トリメチルシリル)プロピオールアミド)テレフタレートの合成
【化４６】
0006533997.tif 000047
3-(トリメチルシリル)プロピオール酸(947 mg, 6.66 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことで標記の化合物(1.531 g, 72.5%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.12 (1H, br s), 8.53 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 0.28 (9H, s).
ESI-MS m/z:334[M+H]+.
【００５４】
実施例7-2：ジメチル2-プロピオールアミドテレフタレートの合成
【化４７】
0006533997.tif 000048
実施例7-1で得られた化合物(1.036 g, 3.11 mmol)をクロロホルム(20 ml)、メタノール(20 ml)に溶解した。そこへ炭酸ナトリウム(43 mg, 0.31 mmol)を加えて室温で15分撹拌した。反応後、1 mol/l塩酸を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記の化合物(827 mg, quant.)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.14 (1H, br s), 8.53 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 4.57 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s).
ESI-MS m/z:262[M+H]+.
【００５５】
実施例7-3：ジメチル2-(3-(4-シアノフェニル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.7]の合成
【化４８】
0006533997.tif 000049
4-ヨードベンゾニトリル(63 mg, 0.27 mmol)をDMF(1 ml)に溶解した。そこへビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(9.5 mg, 0.0135 mmol)、ヨウ化銅(5.1 mg, 0.027 mmol)を加えた。さらに実施例7-2で得られた化合物(86 mg, 0.33 mmol)、トリエチルアミン(0.113 ml, 0.81 mmol)を加えて室温で6時間撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(58 mg, 59.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (1H, br s), 8.52 (1H, s), 8.02-7.98 (3H, m), 7.89-7.83 (3H, m), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s).
ESI-MS m/z:363[M+H]+.
【００５６】
製造例8：ジメチル2-(3-(2-シアノフェニル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.8]の合成
実施例8-1：ジメチル2-(3-(2-シアノフェニル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.8]の合成
【化４９】
0006533997.tif 000050
2-ヨードベンゾニトリル(66 mg, 0.29 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことで標記の化合物(34 mg, 34.8%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.33 (1H, br s), 8.57 (1H, br s), 8.06-8.01 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.83 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s).
ESI-MS m/z:363[M+H]+.
【００５７】
製造例9：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニルプロピオールアミド[化合物No.9]の合成
実施例9-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(トリメチルシリル)プロピオールアミドの合成
【化５０】
0006533997.tif 000051
5-ブロモ-2-メトキシアニリン(3.758 g, 18.6 mmol)を用いて実施例7-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(5.753 g, 94.8%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.05 (1H, br s), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 5.00 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.74 (2H, s), 0.26 (9H, s).
ESI-MS m/z:326[M+H]+.
【００５８】
実施例9-2：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミドの合成
【化５１】
0006533997.tif 000052
実施例9-1で得られた化合物(5.753 g, 17.6 mmol)を用いて実施例7-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(3.058 g, 68.4%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.12 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.41 (1H, s), 3.81 (3H, s).
ESI-MS m/z:254[M+H]+.
【００５９】
実施例9-3：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニルプロピオールアミド[化合物No.9]の合成
【化５２】
0006533997.tif 000053
1-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.077 ml, 0.54 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(180 mg, 0.71 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(23 mg, 10.7%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.29 (1H, br s), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:398[M+H]+.
【００６０】
製造例10：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオールアミド[化合物No.10]の合成
実施例10-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオールアミド[化合物No.10]の合成
【化５３】
0006533997.tif 000054
1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.078 ml, 0.54 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(180 mg, 0.71 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(143 mg, 66.5%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.37 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91-7.86 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:398[M+H]+.
【００６１】
製造例11：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピオールアミド[化合物No.11]の合成
実施例11-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピオールアミド[化合物No.11]の合成
【化５４】
0006533997.tif 000055
1-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(0.090 ml, 0.58 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(192 mg, 0.76 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(20 mg, 8.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.28 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83-7.81 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:414[M+H]+.
【００６２】
製造例12：N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.12]の合成
実施例12-1：N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.12]の合成
【化５５】
0006533997.tif 000056
3-フェニルプロピオ−ル酸(184 mg, 1.26 mmol)と2-メトキシ-5-トリフルオロメチルアニリン(241 mg, 1.26 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(227 mg, 56.4%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.33 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 7.69-7.67 (2H, m), 7.55-7.48 (4H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.94 (3H, s).
ESI-MS m/z:320[M+H]+.
【００６３】
製造例13：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-シアノフェニル)プロピオールアミド[化合物No.13]の合成
実施例13-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-シアノフェニル)プロピオールアミド[化合物No.13]の合成
【化５６】
0006533997.tif 000057
2-シアノ-ヨードベンゼン(128 mg, 0.56 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(185 mg, 0.73 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(52 mg, 26.1%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.41 (1H, br s), 8.04-7.99 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.84 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:355[M+H]+.
【００６４】
製造例14：N-(5-ブロモ-2-シアノフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.14]の合成
実施例14-1：N-(5-ブロモ-2-シアノフェニル)-3-フェニルプロピオールアミド[化合物No.14]の合成
【化５７】
0006533997.tif 000058
3-フェニルプロピオール酸(161 mg, 1.10 mmol)と5-ブロモ-2-シアノアニリン(152 mg, 0.77 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(59 mg, 16.5%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (1H, br s), 7.87-7.84 (2H, m), 7.70-7.66 (3H, m), 7.60-7.50 (3H, m).
ESI-MS m/z:325[M+H]+.
【００６５】
製造例15：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)プロピオールアミド[化合物No.15]の合成
実施例15-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)プロピオールアミド[化合物No.15]の合成
【化５８】
0006533997.tif 000059
2-フルオロ-ヨードベンゼン(0.071 ml, 0.62 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(206 mg, 0.81 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(42 mg, 19.5%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.30 (1H, br s), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.74 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.61 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.37-7.32 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:348[M+H]+.
【００６６】
製造例16：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.16]の合成
実施例16-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.16]の合成
【化５９】
0006533997.tif 000060
3-ヨードピリジン(42 mg, 0.21 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(79 mg, 0.31 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(15 mg, 21.6%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.32 (1H, br s), 8.85 (1H, s), 8.70 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:331[M+H]+.
【００６７】
製造例17：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオールアミド[化合物No.17]の合成
実施例17-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオールアミド[化合物No.17]の合成
【化６０】
0006533997.tif 000061
4-ヨードピリジン(74 mg, 0.36 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(110 mg, 0.43 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(15 mg, 12.6%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.41 (1H, br s), 8.72 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64-7.59 (3H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:331[M+H]+.
【００６８】
製造例18：ジメチル2-(3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.18]の合成
実施例18-1：ジメチル2-(3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.18]の合成
【化６１】
0006533997.tif 000062
3-ヨードピリジン(67 mg, 0.33 mmol)と実施例7-2で得られた化合物(111 mg, 0.42 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(45 mg, 40.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (1H, br s), 8.87 (1H, s), 8.73 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s).
ESI-MS m/z:339[M+H]+.
【００６９】
製造例19：ジメチル2-(3-(ピリジン-2-イル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.19]の合成
実施例19-1：ジメチル2-(3-(ピリジン-2-イル)プロピオールアミド)テレフタレート[化合物No.19]の合成
【化６２】
0006533997.tif 000063
2-ヨードピリジン(0.034 ml, 0.33 mmol)と実施例7-2で得られた化合物(111 mg, 0.42 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(23 mg, 20.6%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.33 (1H, br s), 8.70 (1H, dd, J = 3.4, 1.0 Hz), 8.54 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s).
ESI-MS m/z:339[M+H]+.
【００７０】
製造例20：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)プロピオールアミド[化合物No.20]の合成
実施例20-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)プロピオールアミド[化合物No.20]の合成
【化６３】
0006533997.tif 000064
2-ヨードピリジン(0.037 ml, 0.35 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(117 mg, 0.46 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(66 mg, 56.9%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.38 (1H, br s), 8.68 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:331[M+H]+.
【００７１】
製造例21：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピラジン-2-イル)プロピオールアミド[化合物No.21]の合成
実施例21-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(ピラジン-2-イル)プロピオールアミド[化合物No.21]の合成
【化６４】
0006533997.tif 000065
2-ヨードピラジン(0.035 ml, 0.35 mmol)と実施例9-3で得られた化合物(117 mg, 0.46 mmol)を用いて実施例9-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(8 mg, 6.9%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.56 (1H, br s), 8.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.79-8.77 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:332[M+H]+.
【００７２】
製造例22：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.22]の合成
実施例22-1: N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.22]の合成
【化６５】
0006533997.tif 000066
3-ヨード-2-メトキシピリジン(231 mg, 0.98 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(324 mg, 1.27 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(113 mg, 31.9%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.20 (1H, br s), 8.31 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.97 (3H, s), 3.84 (3H, s).
ESI-MS m/z:361[M+H]+.
【００７３】
製造例23：3-(3-((5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アミノ)-3-オキソプロピ-1-イン-1-イル)ピリジン 1-オキシド[化合物No.23]の合成
実施例23-1：3-(3-((5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アミノ)-3-オキソプロピ-1-イン-1-イル)ピリジン 1-オキシド[化合物No.23]の合成
【化６６】
0006533997.tif 000067
実施例16-1で得られた化合物(29 mg, 0.088 mmol)をジクロロメタン(0.6 ml)に溶解した。そこへm-クロロ過安息香酸(33 mg, 0.132 mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(18 mg, 58.9%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.38 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.86 (3H, s).
ESI-MS m/z:347[M+H]+.
【００７４】
製造例24：N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.24]の合成
実施例24-1：N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(トリメチルシリル)プロピオールアミドの合成
【化６７】
0006533997.tif 000068
3-(トリメチルシリル)プロピン酸(860 mg, 6.05 mmol)と5-フルオロ-2-メトキシアニリン(0.713 ml, 6.05 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(638 mg, 39.7%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.05 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 10.1, 2.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.7, 2.8 Hz), 3.81 (3H, s), 0.26 (9H, s).
ESI-MS m/z: 266[M+H]+.
【００７５】
実施例24-2：N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミドの合成
【化６８】
0006533997.tif 000069
実施例24-1で得られた化合物 (638 mg, 2.4 mmol)を用いて実施例7-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(242 mg, 52.2%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.10 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.09-6.97 (2H, m), 4.41 (1H, s), 3.80 (3H, s).
ESI-MS m/z:266[M+H]+.
【００７６】
実施例24-3：N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.24]の合成
【化６９】
0006533997.tif 000070
3-ヨードピリジン(96 mg, 0.47 mmol)と実施例24-2で得られた化合物(117 mg, 0.61 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(60 mg, 47.2%)を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.32 (1H, br s), 8.85 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 10.5, 2.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 7.01 (1H, td, J = 8.7, 2.9 Hz), 3.84 (3H, s).
ESI-MS m/z:271[M+H]+.
【００７７】
製造例25：N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオールアミド[化合物No.25]の合成
実施例25-1：N-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)プロピオールアミド[化合物No.25]の合成
【化７０】
0006533997.tif 000071
4-ヨードピリジン(96 mg, 0.47 mmol)と実施例24-2で得られた化合物(117 mg, 0.61 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(47 mg, 37.0%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.43 (1H, br s), 8.73 (2H, br s), 7.71 (1H, dd, J = 10.4, 3.3 Hz), 7.65-7.64 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 5.2 Hz), 7.02 (1H, td, J = 9.1, 3.3 Hz), 3.84 (3H, s).
ESI-MS m/z:271[M+H]+.
【００７８】
製造例26：3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミド[化合物No.26]の合成
実施例26-1：N-(5-ヨードピリジン-2-イル)アセトアミドの合成
【化７１】
0006533997.tif 000072
5-ヨードピリジン-2-アミン(170 mg, 0.77 mmol)を1,2-ジクロロエタン(3.4 ml)に溶解した。そこへ無水酢酸(0.087 ml, 0.924 mmol)、DMAP(10 mg, 0.077 mmol)を加えて60℃で5時間撹拌した。さらに無水酢酸(0.087 ml, 0.924 mmol)を加えて60℃で1時間撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(193 mg, 95.6%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.60 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.08 (3H, s).
ESI-MS m/z:263[M+H]+.
【００７９】
実施例26-2：3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミド[化合物No.26]の合成
【化７２】
0006533997.tif 000073
実施例26-1で得られた化合物(193 mg, 0.74 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(244 mg, 0.962 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことで標記の化合物(100 mg, 34.8%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.84 (1H, br s), 10.21 (1H, br s), 8.60 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.85 (3H, s), 2.13 (3H, s).
ESI-MS m/z:388[M+H]+.
【００８０】
製造例27：3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミド[化合物No.27]の合成
実施例27-1：3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロピオールアミド[化合物No.27]の合成
【化７３】
0006533997.tif 000074
実施例26-2で得られた化合物(99 mg, 0.25 mmol)をメタノール(2 ml)、THF(1 ml)に溶解した。そこへ1 mol/l塩酸(0.765 ml, 0.765 mmol)を加えて1.5時間加熱還流した。反応後、1 mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(41 mg, 47.4%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.93 (1H, br s), 8.22 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (2H, br s), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.84 (3H, s).
ESI-MS m/z:346[M+H]+.
【００８１】
製造例28：N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.28]の合成
実施例28-1：N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(トリメチルシリル)プロピオールアミドの合成
【化７４】
0006533997.tif 000075
3-(トリメチルシリル)プロピオール酸(852 mg, 5.99 mmol)と5-トリフルオロメチル-2-メトキシアニリン(1.145 g, 5.99 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(1.721 g, 91.1%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.18 (1H, br s), 8.01 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.90 (3H, s), 0.26 (9H, s).
ESI-MS m/z: 316[M+H]+.
【００８２】
実施例28-2：N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオールアミドの合成
【化７５】
0006533997.tif 000076
実施例28-1で得られた化合物(1.561 g, 4.95 mmol)を用いて実施例7-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(889 mg, 73.9%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.24 (1H, br s), 8.04 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.90 (3H, s).
ESI-MS m/z: 244[M+H]+.
【００８３】
実施例28-3：N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.28]の合成
【化７６】
0006533997.tif 000077
3-ヨードピリジン(128 mg, 0.62 mmol)と実施例28-2で得られた化合物(197 mg, 0.81 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(84 mg, 42.3%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.44 (1H, br s), 8.86 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.11 (1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.57-7.53 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.94 (3H, s).
ESI-MS m/z:321[M+H]+.
【００８４】
製造例29：N-(4-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.29]の合成
実施例29-1：N-(4-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(トリメチルシリル)プロピオールアミドの合成
【化７７】
0006533997.tif 000078
3-(トリメチルシリル)プロピン酸(848 mg, 5.96 mmol)と4-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(1.187 g, 5.96 mmol)を用いて実施例1-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(1.775 g, 92.1%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.99 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.49-7.47 (1H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, tt, J = 7.4, 1.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 0.26 (9H, s).
ESI-MS m/z:324[M+H]+.
【００８５】
実施例29-2：N-(4-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロピオールアミドの合成
【化７８】
0006533997.tif 000079
実施例29-1で得られた化合物(1.775 g, 5.49 mmol)を用いて実施例7-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(969 mg, 70.2%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.04 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.50-7.42 (3H, m), 7.32 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.36 (1H, s), 3.86 (3H, s).
ESI-MS m/z:252[M+H]+.
【００８６】
実施例29-3：N-(4-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.29]の合成
【化７９】
0006533997.tif 000080
3-ヨードピリジン(139 mg, 0.68 mmol)と実施例29-2で得られた化合物(197 mg, 0.81 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(137 mg, 61.4%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.26 (1H, br s), 8.87 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.90 (3H, s).
ESI-MS m/z:329[M+H]+.
【００８７】
製造例30：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.30]の合成
実施例30-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.30]の合成
【化８０】
0006533997.tif 000081
5-ヨード-2-メトキシピリジン(204 mg, 0.87 mmol)と実施例9-2で得られた化合物(287 mg, 1.13 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(77 mg, 24.5%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.18 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:361[M+H]+.
【００８８】
製造例31：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-N-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.31]の合成
実施例31-1：N-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-N-メチル-3-(ピリジン-3-イル)プロピオールアミド[化合物No.31]の合成
【化８１】
0006533997.tif 000082
実施例16-1で得られた化合物(37 mg, 0.11 mmol)をDMF(0.7 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(55 mg, 0.17 mmol)、ヨウ化メチル(0.008 ml, 0.13 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(30 mg, 79.0%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.60 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.84 (3H, s), 3.17 (3H, s).
ESI-MS m/z:345[M+H]+.
【００８９】
製造例32：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.32]の合成
実施例32-1：2-アミノベンゼン-1,3-ジオールの合成
【化８２】
0006533997.tif 000083
2-ニトロベンゼン-1,3-ジオール(1.00 g, 6.5 mmol)のエタノール(20 ml)溶液中にパラジウム炭素(200 mg)をアルゴン雰囲気下0℃で添加した。水素置換したのち、室温で4時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標記の化合物(827 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96-8.64 (2H, m), 6.30-6.17 (3H, m), 3.95-3.60 (2H, m).
ESI-MS m/z:126[M+H] +.
【００９０】
実施例32-2：ベンゾ[d]オキサゾール-4-オールの合成
【化８３】
0006533997.tif 000084
実施例32-1で得られた化合物(400 mg, 3.20 mmol)のオルトギ酸トリエチル(3.2 ml, 19.2 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(30 mg, 0.16 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で30分撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(232 mg, 54 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.51-10.08 (1H, m), 8.57 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz).
ESI-MS m/z:136[M+H] +.
【００９１】
実施例32-3：4-メトキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化８４】
0006533997.tif 000085
実施例32-2で得られた化合物(100 mg, 0.74 mmol)のアセトン(4 ml)溶液中に、炭酸カリウム(113 mg, 0.81 mmol)、ヨウ化メタン(69 μl, 1.11 mmol)を添加した。80℃で2時間撹拌した後、反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(26 mg, 24 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.63 (1H, s), 7.40-7.31 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 3.97 (3H, s).
ESI-MS m/z:150[M+H] +.
【００９２】
実施例32-4：4-(2,2-ジブロモビニル)ピリジンの合成
【化８５】
0006533997.tif 000086
トリフェニルホスフィン(8.08 g, 30.8 mmol)のクロロホルム(40 ml)溶液中に、四臭化炭素(5.11 g, 15.4 mmol)をアルゴン雰囲気下、0℃で添加した。30分撹拌した後、ニコチンアルデヒド(1.32 ml, 14 mmol)を滴下した。室温に昇温して１時間撹拌した後、反応終了後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物(2.62 g, 71 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz).
ESI-MS m/z:262[M+H] +.
【００９３】
実施例32-5：4-(ブロモエチンイル)ピリジンの合成
【化８６】
0006533997.tif 000087
実施例32-4で得られた化合物(2.62 g, 10.0 mmol)のTHF(20 ml)溶液中に、カリウムターシャリーブトキシド(1.17 g, 10.5 mmol)をアルゴン雰囲気下、0℃で添加した。室温に昇温し6時間撹拌した後、反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物(1.58 g, 87 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.69 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44-7.41 (1H, m).
ESI-MS m/z:182[M+H] +.
【００９４】
実施例32-6：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.32]の合成
【化８７】
0006533997.tif 000088
実施例32-3で得られた化合物(26 mg, 0.17 mmol)、実施例32-5で得られた化合物(64 mg, 0.35 mmol)、臭化銅ジメチルスルフィド錯体(6 mg, 0.03 mmol)、DPEPhos(15 mg, 0.03 mmol)、リチウムターシャリーブトキシド (29 mg, 0.36 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 ml)溶液を、マイクロウェーブ照射下、120℃で1時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(37 mg, 85 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, br s), 8.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.00 (3H, s).
ESI-MS m/z:251[M+H] +.
【００９５】
製造例33：2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.33]の合成
実施例33-1：2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.33]の合成
【化８８】
0006533997.tif 000089
ベンゾオキサゾール(223 mg, 1.87 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(682 mg, 3.74 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(237 mg, 57.5%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, dd, J = 2.1, 0.7 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.22 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.7 Hz), 7.86 (1H, dq, J = 8.0, 0.7 Hz), 7.81 (1H, dq, J = 8.0, 0.7 Hz), 7.60-7.54 (2H, m), 7.49 (1H, ddd, J = 8.3, 7.0, 0.7 Hz).
ESI-MS m/z:221[M+H]+.
【００９６】
製造例34：5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.34]の合成
実施例34-1：5-フルオロベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化８９】
0006533997.tif 000090
4-フルオロ-2-ニトロフェノール(1.00 g, 6.5 mmol)のエタノール(20 ml)溶液中にパラジウム炭素(200 mg)をアルゴン雰囲気下0℃で添加した。水素置換したのち、室温で5時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(6.5 ml, 39 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(62 mg, 0.33 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で7時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(100 mg, 11 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.82 (1H, s), 7.84-7.82 (1H, m), 7.71-7.69 (1H, m), 7.34-7.31 (1H, m).
ESI-MS m/z:138[M+H] +.
【００９７】
実施例34-2：5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.34]の合成
【化９０】
0006533997.tif 000091
実施例34-1で得られた化合物(100 mg, 0.73 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(266 mg, 1.46 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(41 mg, 24 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, br s), 8.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.24-8.22 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.9, 4.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.59-7.57 (1H, m), 7.46-7.41 (1H, m).
ESI-MS m/z:239[M+H] +.
【００９８】
製造例35：7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.35]の合成
実施例35-1：3-アミノベンゼン-1,2-ジオールの合成
【化９１】
0006533997.tif 000092
2,3-ジメトキシアニリン(438 μl, 3.26 mmol)のジクロロメタン(5.0 ml)溶液中に、1mol/l三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(11.4ml, 11.4 mmol)をアルゴン雰囲気下、-78℃で滴下漏斗からゆっくり滴下した。室温に昇温し、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(67 mg, 16 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.70 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 6.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.40 (2H, s).
ESI-MS m/z:126[M+H] +.
【００９９】
実施例35-2：ベンゾ[d]オキサゾール-7-オールの合成
【化９２】
0006533997.tif 000093
実施例35-1で得られた化合物(67 mg, 0.54 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(41 mg, 57 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.38 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.23-7.15 (2H, m), 6.88-6.84 (1H, m).
ESI-MS m/z:136[M+H] +.
【０１００】
実施例35-3：7-メトキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化９３】
0006533997.tif 000094
実施例35-2で得られた化合物(41 mg, 0.30 mmol)を用いて実施例32-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物(44 mg, 97 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.71 (1H, s), 7.36-7.31 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 3.97 (3H, s).
ESI-MS m/z:150[M+H] +.
【０１０１】
実施例35-4：7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.35]の合成
【化９４】
0006533997.tif 000095
実施例35-3で得られた化合物(44 mg, 0.30 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(107 mg, 0.59 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(12 mg, 16 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.23-8.22 (1H, m), 7.58 (1H, ddd, J = 7.8, 5.0, 0.9 Hz), 7.42-7.40 (2H, m), 7.18-7.17 (1H, m), 4.00 (3H, s).
ESI-MS m/z:251[M+H] +.
【０１０２】
製造例36：5-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.36]の合成
実施例36-1：5-メトキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化９５】
0006533997.tif 000096
2-アミノ-4-メトキシフェノール(239 mg, 1.72 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(182 mg, 70.9%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.68 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.9, 0.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 8.9, 2.5, 0.5 Hz), 3.81 (3H, s).
ESI-MS m/z:150[M+H]+.
【０１０３】
実施例36-2：5-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.36]の合成
【化９６】
0006533997.tif 000097
実施例36-1で得られた化合物(99 mg, 0.66 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(242 mg, 1.33 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(109 mg, 66.0%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 0.5 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 3.84 (3H, s).
ESI-MS m/z:251[M+H]+.
【０１０４】
製造例37：2-(ピリジン-3-イルエチニル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン[化合物No.37]の合成
実施例37-1：オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの合成
【化９７】
0006533997.tif 000098
2-アミノピリジン-3-オール(400 mg, 3.63 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(366 mg, 83.9%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.04 (1H, s), 8.58 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz).
ESI-MS m/z:121[M+H]+.
【０１０５】
実施例37-2：2-(ピリジン-3-イルエチニル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン[化合物No.37]の合成
【化９８】
0006533997.tif 000099
実施例37-1で得られた化合物(74 mg, 0.62 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(224 mg, 1.23 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(7 mg, 5.1%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (1H, br s), 8.77 (1H, br s), 8.66 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.32-8.28 (1H, m), 8.26 (1H, dt, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.62-7.58 (2H, m).
ESI-MS m/z:222[M+H]+.
【０１０６】
製造例38：4-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.38]の合成
実施例38-1：4-メチルベンゾ[d]オキサジアゾールの合成
【化９９】
0006533997.tif 000100
2-アミノ-3-メチルフェノール(300 mg, 2.44 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(152 mg, 27 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.69 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.55 (3H, s).
ESI-MS m/z:134[M+H] +.
【０１０７】
実施例38-2：4-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.38]の合成
【化１００】
0006533997.tif 000101
実施例38-1で得られた化合物(100 mg, 0.75 mmol)と実施例32-5で得られた化合物 (273 mg, 1.50 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(85 mg, 48 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.24-8.20 (1H, m), 7.62-7.55 (2H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (3H, s).
ESI-MS m/z:235[M+H] +.
【０１０８】
製造例39：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.39]の合成
実施例39-1：5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１０１】
0006533997.tif 000102
2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(500 mg, 2.41 mmol)のエタノール(10 ml)溶液中にパラジウム炭素(200 mg)をアルゴン雰囲気下0℃で添加した。水素置換したのち、室温で一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(2.4 ml, 14.5 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(23 mg, 0.12 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で3時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(182 mg, 40 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz).
ESI-MS m/z:188[M+H] +.
【０１０９】
実施例39-2：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.39]の合成
【化１０２】
0006533997.tif 000103
実施例39-1で得られた化合物(182 mg, 0.97 mmol)と実施例32-5で得られた化合物 (354 mg, 1.95 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(36 mg, 13 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.99 (1H, br s), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.32 (1H, br s), 8.27-8.23 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.62-7.58 (1H, m).
ESI-MS m/z:289[M+H] +.
【０１１０】
製造例40：2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン[化合物No.40]の合成
実施例40-1：4-ニトロベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１０３】
0006533997.tif 000104
2-アミノ-3-ニトロフェノール(1 g, 6.40 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(1.06 g, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.09 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz).
ESI-MS m/z:165[M+H] +.
【０１１１】
実施例40-2：ベンゾ[d]オキサゾール-4-アミンの合成
【化１０４】
0006533997.tif 000105
実施例40-1で得られた化合物(600 mg, 3.66 mmol)のエタノール(10 ml)溶液中にパラジウム炭素(300 mg)をアルゴン雰囲気下0℃で添加した。水素置換したのち、室温で一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(404 mg, 82 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.47 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.63 (2H, br s).
ESI-MS m/z:135[M+H] +.
【０１１２】
実施例40-3：ターシャリーブチル ベンゾ[d]オキサゾール-4-イルカルバメートの合成
【化１０５】
0006533997.tif 000106
実施例40-2で得られた化合物(80 mg, 0.60 mmol)のTHF(2.0 ml)溶液中に、ジターシャリーブチルジカーボネイト(277 μl, 1.19 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(419 μl, 2.38 mmol)を室温下滴下した。70℃で一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(140 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.04 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 1.49 (9H, s).
ESI-MS m/z:235[M+H] +.
【０１１３】
実施例40-4：ターシャリーブチル (2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)カルバメートの合成
【化１０６】
0006533997.tif 000107
実施例40-3で得られた化合物 (140 mg, 0.60 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(218 mg, 1.19 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(6 mg, 3 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.30 (1H, s), 8.94 (1H, br s), 8.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.21-8.19 (1H, m), 7.77-7.71 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.49-7.41 (2H, m), 1.49 (9H, s).
ESI-MS m/z:336[M+H] +.
【０１１４】
実施例40-5：2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン[化合物No.40]の合成
【化１０７】
0006533997.tif 000108
実施例40-4で得られた化合物(16 mg, 0.05 mmol)のジクロロメタン(620 μl)溶液中に、トリフルオロ酢酸(77 μl, 1.00 mmol)を0℃で滴下した。室温で6時間撹拌した後、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(5 mg, 45 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (1H, br s), 8.72 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.18-8.16 (1H, m), 7.57-7.55 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.92-5.85 (2H, m).
ESI-MS m/z:236[M+H] +.
【０１１５】
製造例41：7-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.41]の合成
実施例41-1：2-アミノ-6-フルオロフェノールの合成
【化１０８】
0006533997.tif 000109
2-フルオロ-6-ニトロフェノール(322 mg, 2.05 mmol)をTHF(6.4 ml)、水(6.4 ml)に溶解し、そこへ塩化スズ(1.943 g, 10.25 mmol)を加えて一晩加熱還流した。反応後、飽和重曹水と酢酸エチルを加えた。沈殿物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記の化合物(144 mg, 55.3%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (1H, br s), 6.52 (1H, td, J = 8.2, 6.0 Hz), 6.40 (1H, dt, J = 8.2, 1.5 Hz), 6.31 (1H, ddd, J = 10.7, 8.2, 1.5 Hz), 4.83 (2H, br s).
ESI-MS m/z:128[M+H]+.
【０１１６】
実施例41-2：7-フルオロベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１０９】
0006533997.tif 000110
実施例41-1で得られた化合物(144 mg, 1.13 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(70 mg, 45.2%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.86 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.0 Hz).
ESI-MS m/z:138[M+H]+.
【０１１７】
実施例41-3：7-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.41]の合成
【化１１０】
0006533997.tif 000111
実施例41-2で得られた化合物(70 mg, 0.51 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(186 mg, 1.02 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(15 mg, 12.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.99 (1H, t, J = 1.1 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.25 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 5.6, 3.5 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz), 7.51-7.48 (2H, m).
ESI-MS m/z:239[M+H]+.
【０１１８】
製造例42：7-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.42]の合成
実施例42-1：2-アミノ-6-ブロロモフェノールの合成
【化１１１】
0006533997.tif 000112
2-ブロモ-6-ニトロフェノール(434 mg, 1.99 mmol)を用いて実施例41-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(288 mg, 76.9%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 6.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 6.52 (1H, t, J = 7.8 Hz).
ESI-MS m/z:188[M+H]+.
【０１１９】
実施例42-2：7-ブロモベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１１２】
0006533997.tif 000113
実施例42-1で得られた化合物(288 mg, 1.53 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(332 mg, quant.)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz).
ESI-MS m/z:198[M+H]+.
【０１２０】
実施例42-3：7-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.42]の合成
【化１１３】
0006533997.tif 000114
実施例42-2で得られた化合物(117 mg, 0.59 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(215 mg, 1.18 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(54 mg, 30.6%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.9, 0.9 Hz), 8.26 (1H, dt, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz).
ESI-MS m/z:298[M+H]+.
【０１２１】
製造例43：7-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.43]の合成
実施例43-1：2-アミノ-6-メチルフェノールの合成
【化１１４】
0006533997.tif 000115
2-メチル-6-ニトロフェノール(342 mg, 2.23 mmol)を用いて実施例41-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(108 mg, 39.3%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.78 (1H, br s), 6.50-6.43 (2H, m), 6.30 (1H, ddd, J = 6.7, 2.4, 0.6 Hz), 4.53 (2H, br s), 2.09 (3H, s).
ESI-MS m/z:124[M+H]+.
【０１２２】
実施例43-2：7-メチルベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１１５】
0006533997.tif 000116
実施例43-1で得られた化合物(108 mg, 0.88 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(46 mg, 39.3%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (1H, s), 7.61 (1H, dq, J = 7.6, 0.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 2.51 (3H, s).
ESI-MS m/z:134[M+H]+.
【０１２３】
実施例43-3：7-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.43]の合成
【化１１６】
0006533997.tif 000117
実施例43-2で得られた化合物(46 mg, 0.35 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(126 mg, 0.69 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことで標記の化合物(29 mg, 35.4%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.23 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 1.7 Hz), 7.67-7.64 (1H, m), 7.58 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.53 (3H, s).
ESI-MS m/z:235[M+H]+.
【０１２４】
製造例44：4-(メチルチオ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.44]の合成
実施例44-1：3-(メチルチオ)-2-ニトロフェノールの合成
【化１１７】
0006533997.tif 000118
3-フルオロ-2-ニトロフェノール(175 mg, 1.11 mmol)のDMF(3 ml)溶液中に、ナトリウム メタンチオレート(86 mg, 1.23 mmol)を室温下添加した。80℃で一晩撹拌した後、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(66 mg, 24 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.03 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.33 (3H, s).
【０１２５】
実施例44-2：4-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１１８】
0006533997.tif 000119
実施例44-1で得られた化合物(66 mg, 0.36 mmol)のエタノール(5 ml)溶液中にパラジウム炭素(80 mg)をアルゴン雰囲気下0℃で添加した。水素置換したのち、室温で一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(360 μl, 2.16 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(4 mg, 0.02 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で1時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(55 mg, 92 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.61 (3H, s).
ESI-MS m/z:166[M+H] +.
【０１２６】
実施例44-3：4-(メチルチオ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.44]の合成
【化１１９】
0006533997.tif 000120
実施例44-2で得られた化合物(55 mg, 0.33 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(121 mg, 0.67 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(43 mg, 49 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.26-8.20 (1H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 2.62 (3H, s).
ESI-MS m/z: 267[M+H] +
【０１２７】
製造例45：4-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.45]の合成
実施例45-1：4-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１２０】
0006533997.tif 000121
実施例32-2で得られた化合物(150 mg, 1.11 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液中に、ターシャリーブチルジメチルシリルクロライド(218 mg, 1.44 mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(7 mg, 0.06 mmol)、トリエチルアミン(201 μl, 1.44 mmol)を室温で添加した。一晩撹拌した後、さらにターシャリーブチルジメチルシリルクロライド(218 mg, 1.44 mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(7 mg, 0.06 mmol)、トリエチルアミン(201 μl, 1.44 mmol)を添加し、50℃で3時間後撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(277 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.64 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1.01 (9H, s), 0.25 (6H, s).
ESI-MS m/z: 250[M+H] +.
【０１２８】
実施例45-2：4-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.45]の合成
【化１２１】
0006533997.tif 000122
実施例45-1で得られた化合物(250 mg, 1.00 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(365 mg, 2.00 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(60 mg, 17 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, br s), 8.74 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 8.25-8.21 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.44-7.35 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 1.01 (9H, s), 0.27 (6H, s).
ESI-MS m/z: 351[M+H] +.
【０１２９】
製造例46：2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール[化合物No.46]の合成
実施例46-1：2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール[化合物No.46]の合成
【化１２２】
0006533997.tif 000123
実施例45-2で得られた化合物(33mg, 0.09mmol)のTHF(6 ml)溶液中に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(26 mg, 0.10 mmol)を室温下添加した。3時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(2 mg, 9 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.65 (1H, s), 8.94 (1H, br s), 8.74 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.21-8.19 (1H, m), 7.58-7.57 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz).
ESI-MS m/z: 237[M+H] +.
【０１３０】
製造例47：7-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.47]の合成
実施例47-1：7-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１２３】
0006533997.tif 000124
実施例35-2で得られた化合物(77 mg, 0.57 mmol)をDMF(1.5 ml)に溶解した。そこへターシャリーブチルジメチルシリルクロライド(103 mg, 0.68 mmol)、イミダゾール(46 mg, 0.68 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(57 mg, 40.1%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.71 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz), 1.00 (9H, s), 0.24 (6H, s).
ESI-MS m/z:250[M+H]+.
【０１３１】
実施例47-2：7-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.47]の合成
【化１２４】
0006533997.tif 000125
実施例47-1で得られた化合物(57 mg, 0.23 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(83 mg, 0.46 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(40 mg, 49.6%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 5.0, 1.7 Hz), 8.23 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 1.7 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.0, 5.0, 0.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 1.01 (9H, s), 0.28 (6H, s).
ESI-MS m/z:351[M+H]+.
【０１３２】
製造例48：2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-オール[化合物No.48]の合成
実施例48-1：2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-オール[化合物No.48]の合成
【化１２５】
0006533997.tif 000126
実施例47-2で得られた化合物(37 mg, 0.11 mmol)をTHF(0.7 ml)に溶解した。そこへ1 mol/lテトラアンモニウムフルオライドTHF溶液(0.127 ml, 0.13 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(10 mg, 38.5%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.63 (1H, br s), 8.96 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dq, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.25 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz).
ESI-MS m/z:237[M+H]+.
【０１３３】
製造例49：4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.49]の合成
実施例49-1：4-(3-(ベンジロキシ)-2-ニトロフェニル)モルホリンの合成
【化１２６】
0006533997.tif 000127
1-(ベンジロキシ)-3-フルオロ-2-ニトロベンゼン(0.5 g, 2.02 mmol)のDMF(10 ml)溶液中に、モルホリン(211μl, 2.43 mmol)、炭酸カリウム(1.118g, 8.09 mmol)を添加した。80℃で撹拌した後、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(100 mg, 16 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.47 (1H, dd, J = 8.7, 7.8 Hz), 7.43-7.31 (5H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.24 (2H, s), 3.63-3.62 (4H, m), 2.90-2.88 (4H, m).
ESI-MS m/z: 315[M+H] +.
【０１３４】
実施例49-2：2-アミノ-3-モルホリノフェノールの合成
【化１２７】
0006533997.tif 000128
実施例49-1で得られた化合物(100mg, 0.32 mmol)を用いて実施例32-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(45 mg, 73 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.05 (1H, s), 6.51-6.39 (3H, m), 4.21-4.08 (2H, m), 3.73 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.78 (4H, t, J = 4.4 Hz).
ESI-MS m/z: 195[M+H] +.
【０１３５】
実施例49-3：4-モルホリノベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１２８】
0006533997.tif 000129
実施例49-2で得られた化合物(45 mg, 0.23 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(23 mg, 49 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.61 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.80 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.49 (4H, t, J = 4.6 Hz).
ESI-MS m/z:205[M+H] +.
【０１３６】
実施例49-4：4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.49]の合成
【化１２９】
0006533997.tif 000130
実施例49-3で得られた化合物(16 mg, 0.08 mmol)と実施例32-5で得られた化合物 (29 mg, 0.16 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(5mg, 21 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, br s), 8.74-8.73 (1H, br m), 8.24-8.20 (1H, m), 7.60-7.54 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.81 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.52 (4H, t, J = 4.8 Hz).
ESI-MS m/z: 306[M+H] +.
【０１３７】
製造例50：4-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.50]の合成
実施例50-1：4-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.50]の合成
【化１３０】
0006533997.tif 000131
実施例46-1で得られた化合物(20 mg, 0.09 mmol)のDMF(2 ml)溶液中に、炭酸セシウム(83 mg, 0.25 mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(17mg, 0.09 mmol)を室温下添加した。70℃で一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(4 mg, 14 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, br s), 8.74 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 8.22-8.20 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.38 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.56-2.52 (4H, m).
ESI-MS m/z: 350[M+H] +.
【０１３８】
製造例51: ターシャリーブチル2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシレート[化合物No.51]の合成
実施例51-1：メチル 3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾエートの合成
【化１３１】
0006533997.tif 000132
メチル2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾエート(1.404 g, 7.12 mmol)をエタノール(70 ml)、酢酸エチル(40 ml)、THF(40 ml)に溶解した。そこへ10%パラジウム炭素(140 mg)を加えて水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応後、セライトろ過して溶媒を留去し、標記の化合物(1.174 g, 98.6%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.63 (1H, br s), 7.02 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.88 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 16.0, 8.2 Hz), 4.98 (2H, br s), 3.88 (3H, s).
【０１３９】
実施例51-2：メチル ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシレートの合成
【化１３２】
0006533997.tif 000133
実施例51-1で得られた化合物(1.174 g, 7.02 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(1.221 g, 98.2%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.91 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 8.01-7.99 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.95 (3H, s).
ESI-MS m/z:178[M+H]+.
【０１４０】
実施例51-3：ターシャリーブチル2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシレート[化合物No.51]の合成
【化１３３】
0006533997.tif 000134
実施例51-2で得られた化合物(246 mg, 1.39 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(505 mg, 2.78 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(28 mg, 6.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.25 (1H, dq, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.61-7.57 (2H, m), 1.62 (9H, s).
ESI-MS m/z:321[M+H]+.
【０１４１】
製造例52：メチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシレート[化合物No.52]の合成
実施例52-1：メチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシレート[化合物No.52]の合成
【化１３４】
0006533997.tif 000135
実施例51-2で得られた化合物(246 mg, 1.39 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(505 mg, 2.78 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物 (21 mg, 5.4%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.26 (1H, dq, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.64-7.58 (2H, m), 3.97 (3H, s).
ESI-MS m/z:279[M+H]+.
【０１４２】
製造例53：(2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メタノール[化合物No.53]の合成
実施例53-1：ベンゾ[d]オキサゾール-7-イルメタノールの合成
【化１３５】
0006533997.tif 000136
実施例51-2で得られた化合物(1.221 g, 6.89 mmol)をTHF(24 ml)、エタノール(24 ml)に溶解し、氷冷した。そこへ塩化カルシウム(1.529 g, 13.78 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(1.043 g, 27.56 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応後、1 mol/l 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(149 mg, 14.5%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.80 (3H, d, J = 5.8 Hz).
ESI-MS m/z:150[M+H]+.
【０１４３】
実施例53-2：7-(((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１３６】
0006533997.tif 000137
実施例53-1で得られた化合物(155 mg, 1.04 mmol)をDMF(3 ml)に溶解した。そこへターシャリーブチルジメチルシリルクロライド(188 mg, 1.25mmol)、イミダゾール(106 mg, 1.56 mmol)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物409 mg, quant.)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.76 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 5.01 (2H, s), 0.90 (9H, s), 0.10 (6H, s).
ESI-MS m/z:264[M+H]+.
【０１４４】
実施例53-3：7-(((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１３７】
0006533997.tif 000138
実施例53-2で得られた化合物(213 mg, 0.81 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(294 mg, 1.62 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(127 mg, 43.0%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 7.0, 4.9, 0.9 Hz), 7.54-7.52 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.04 (2H, s), 0.92 (9H, s), 0.13 (6H, s).
ESI-MS m/z:365[M+H]+.
【０１４５】
実施例53-4：(2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メタノール[化合物No.53]の合成
【化１３８】
0006533997.tif 000139
実施例53-3で得られた化合物(111 mg, 0.3 mmol)をTHF(2 ml)に溶解した。そこへ1 mol/lテトラアンモニウムフルオライドTHF溶液(0.365 ml, 0.37 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(11 mg, 14.7%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.49 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.81 (2H, d, J = 5.8 Hz).
ESI-MS m/z:251[M+H]+.
【０１４６】
製造例54：ターシャリーブチル((2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メチル)カルバメート[化合物No.54]の合成
実施例54-1：4-(ブロモエチル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１３９】
0006533997.tif 000140
実施例38-1で得られた化合物(1.376 g, 10.3 mmol)のジクロロメタン(28 ml)溶液中に、アゾビスイソブチルニトリル(34 mg, 0.21 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(2.391 g, 13.4 mmol)を室温下添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、反応終了後減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.364 mg, 62 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.83 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz), 4.99 (3H, s).
ESI-MS m/z: 212[M+H] +.
【０１４７】
実施例54-2：4-(アジドベンジル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１４０】
0006533997.tif 000141
実施例54-1で得られた化合物(700 mg, 3.3 mmol)のDMF(16 ml)溶液中に、アジ化ナトリウム(1.07 g, 16.5 mmol)を室温下添加した。60℃で一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物( 488 mg, 85 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.82 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53-7.40 (2H, m), 4.79 (2H, s).
ESI-MS m/z: 175[M+H] +.
【０１４８】
実施例54-3：ターシャリーブチル(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イルメチル)カルバメートの合成
【化１４１】
0006533997.tif 000142
実施例54-2で得られた化合物(178 mg, 1.02 mmol)のテトラヒドロフラン(1 ml)溶液中に、トリフェニルホスフィン(348 mg, 1.33 mmol)を添加した。室温下8時間撹拌した後、水(1 ml)を滴下した。一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液中に、ジイソプロピルエチルアミン(536 μl, 3.07 mmol)、ジターシャリーブチルジカーボネイト(712 μl, 3.07 mmol)を添加した。80℃で2時間撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(124 mg, 49 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.38 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 1.42 (9H, s).
ESI-MS m/z: 249[M+H] +.
【０１４９】
実施例54-4：ターシャリーブチル((2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メチル)カルバメート[化合物No.54]の合成
【化１４２】
0006533997.tif 000143
実施例54-3で得られた化合物(124 mg, 0.50 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(182 mg, 1.00 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(31 mg, 18 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, br s), 8.75 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.57 (1H, m), 7.55-7.48 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.41 (9H, s).
ESI-MS m/z: 350[M+H] +.
【０１５０】
製造例55：7-ブロモ-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.55]の合成
実施例55-1：7-ブロモ-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１４３】
0006533997.tif 000144
実施例32-3で得られた化合物(41 mg, 0.28 mmol)のアセトニトリル(2.5 ml)溶液中に、N-ブロモスクシンイミド(54 mg, 0.30 mmol)を添加した。100℃で8時間撹拌した後、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(33 mg, 53 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.98 (3H, s).
ESI-MS m/z: 228[M+H] +.
【０１５１】
実施例55-2：7-ブロモ-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.55]の合成
【化１４４】
0006533997.tif 000145
実施例55-1で得られた化合物(33 mg, 0.15 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(53 mg, 0.29 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(26 mg, 55 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, br s), 8.75 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.26-8.24 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60-7.56 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.00 (3H, s).
ESI-MS m/z: 329[M+H] +.
【０１５２】
製造例56：ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート[化合物No.56]の合成
実施例56-1：メチル 2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾエートの合成
【化１４５】
0006533997.tif 000146
メチル 3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(2.0 g, 10.1 mmol)を用いて実施例32-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(1.696 g, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.76-10.42 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 5.11-4.78 (2H, m), 3.88 (3H, s).
【０１５３】
実施例56-2：メチル ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレートの合成
【化１４６】
0006533997.tif 000147
実施例56-1で得られた化合物(1.696 g, 10.23 mmol)を用いて実施例32-2と同様の操作を行うことにより標記の化合物(1.67 g, 93 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.91 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.8, 1.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 3.95 (3H, s).
【０１５４】
実施例56-3：ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート[化合物No.56]の合成
【化１４７】
0006533997.tif 000148
実施例56-2で得られた化合物(100 mg, 0.56 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(205 mg, 1.13 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(7 mg, 4 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.27-8.22 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62-7.56 (2H, m), 1.62 (9H, s).
ESI-MS m/z: 321[M+H] +.
【０１５５】
製造例57：(2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタノール[化合物No.57]の合成
実施例57-1：ベンゾ[d]オキサゾール-4-イルメタノールの合成
【化１４８】
0006533997.tif 000149
実施例56-2で得られた化合物(500 mg, 2.82 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)、エタノール(10 ml)溶液中に、塩化カルシウム(626 mg, 5.64 mmol)を0℃で添加し溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(427 mg, 11.29 mmol)を添加し室温で2時間撹拌した。反応終了後、1mol/l塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(154 mg, 37 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.8, 6.9 Hz), 5.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.80 (2H, d, J = 5.7 Hz).
【０１５６】
実施例57-2：4-(((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１４９】
0006533997.tif 000150
実施例57-1で得られた化合物(154 mg, 1.03 mmol)のジクロロメタン(4 ml)溶液中に、ターシャリーブチルクロロジメチルシラン(202 mg, 1.34 mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(6 mg, 0.05 mmol)、トリエチルアミン(187 μl, 1.34 mmol)を室温下添加した。室温で一晩撹拌した後、反応終了後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(245 mg, 90 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.76 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.45-7.37 (2H, m), 5.01 (2H, s), 0.90 (9H, s), 0.11 (6H, s).
ESI-MS m/z: 264[M+H] +.
【０１５７】
実施例57-3：4-(((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１５０】
0006533997.tif 000151
実施例57-4で得られた化合物(245 mg, 0.93 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(339 mg, 1.86 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(259 mg, 76 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, br s), 8.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.25-8.19 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61-7.56 (1H, m), 7.56-7.45 (2H, m), 5.04 (2H, s), 0.92 (9H, s), 0.13 (6H, s).
ESI-MS m/z: 365[M+H] +.
【０１５８】
実施例57-4:(2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタノール[化合物No.57]の合成
【化１５１】
0006533997.tif 000152
実施例57-3で得られた化合物(100 mg, 0.27 mmol)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液中に、テトラブチルアンモニウムフロリド(79 mg, 0.30 mmol)を室温下添加した。1時間撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(26 mg, 38 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, br s), 8.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.24-8.22 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65-7.52 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 5.49 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.81 (2H, d, J = 5.5 Hz).
ESI-MS m/z: 251[M+H] +.
【０１５９】
製造例58：4-メトキシ-7-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.58]の合成
実施例58-1：4-メトキシ-7-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.58]の合成
【化１５２】
0006533997.tif 000153
実施例55-2で得られた化合物(30 mg, 0.09 mmol)のトルエン(1 ml) 溶液中に、モルホリン(79 μl, 0.90 mmol)、酢酸パラジウム(2 mg, 9.11 μmol)、ジシクロホスフィル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(13 mg, 0.03 mmol)、ターシャリーブトキシナトリウム(18 mg, 0.18 mmol)を添加した。アルゴン雰囲気下110℃で4時間撹拌した後、セライトろ過し酢酸エチルで洗浄、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(17 mg, 56 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 8.23-8.21 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.81 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.6 Hz).
ESI-MS m/z: 336[M+H] +.
【０１６０】
製造例59：ターシャリーブチル4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.59]の合成
実施例59-1：ターシャリーブチル4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.59]の合成
【化１５３】
0006533997.tif 000154
実施例55-2で得られた化合物(30 mg, 0.09 mmol)とターシャリーブチルピペラジン-1-カルボキシレート (85 mg, 0.46 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(20 mg, 51 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.74 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.54 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.6 Hz), 1.43 (9H, s).
ESI-MS m/z: 435[M+H] +.
【０１６１】
製造例60：4-メトキシ-7-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.60]の合成
実施例60-1：4-メトキシ-7-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.60]の合成
【化１５４】
0006533997.tif 000155
実施例55-2で得られた化合物(30 mg, 0.09 mmol)と1-(2-メトキシエチル)ピペラジン(68 μl, 0.46 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(13 mg, 36 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.14 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.63 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.55 (2H, t, J = 5.7 Hz).
ESI-MS m/z: 393[M+H] +.
【０１６２】
製造例61：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール トリフルオロ酢酸塩[化合物No.61]の合成
実施例61-1：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール トリフルオロ酢酸塩 [化合物No.61]の合成
【化１５５】
0006533997.tif 000156
実施例59-1で得られた化合物(12 mg, 0.03 mmol)のジクロロメタン(720 μl)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(96 μl, 1.16 mmol)を滴下した。4時間撹拌した後、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。標記の化合物(12 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.84-8.68 (2H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.62-7.56 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.02-5.03 (8H, m), 3.94 (3H, s).
ESI-MS m/z: 335[M+H] +.
【０１６３】
製造例62：4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド[化合物No.62]の合成
実施例62-1: 4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド[化合物No.62]の合成
【化１５６】
0006533997.tif 000157
実施例55-2で得られた化合物(30 mg, 0.09 mmol)とチオモルホリン1,1-ジオキシド (62 mg, 0.46 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(12 mg, 34 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.75-8.74 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.73-3.66 (4H, m), 3.32-3.26 (4H, m).
ESI-MS m/z: 384[M+H] +.
【０１６４】
製造例63：ターシャリーブチル(1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート[化合物No.63]の合成
実施例63-1：ターシャリーブチル(1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート[化合物No.63]の合成
【化１５７】
0006533997.tif 000158
実施例55-2で得られた化合物(30 mg, 0.09 mmol)とターシャリーブチルピペリジン-4-イルカルバメート (91 mg, 0.46 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(25 mg, 61 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, br s), 8.74 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 8.27-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.96-6.91 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.58-3.50 (2H, m), 3.47-3.37 (1H, m), 2.81-2.72 (2H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.65-1.53 (2H, m), 1.40 (9H, s).
ESI-MS m/z: 449[M+H] +.
【０１６５】
製造例64：1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-アミン トリフルオロ酢酸塩[化合物No.64]の合成
実施例64-1：1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-アミン トリフルオロ酢酸塩[化合物No.64]の合成
【化１５８】
0006533997.tif 000159
実施例63-1で得られた化合物(20 mg, 0.05 mmol)のジクロロメタン(1.16 ml)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(144 μl, 1.88 mmol)を滴下した。2時間撹拌した後、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。標記の化合物(21 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.26-8.20 (1H, m), 8.00-7.80 (3H, m), 7.62-7.56 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.69-3.60 (2H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.78-1.64 (2H, m).
ESI-MS m/z: 349[M+H] +.
【０１６６】
製造例65：ターシャリーブチル 4-(2-((2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.65]の合成
実施例65-1：ターシャリーブチル 4-(2-(ベンゾ[d]オキサゾール-7-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【化１５９】
0006533997.tif 000160
実施例35-2で得られた化合物(74 mg, 0.55 mmol)をDMF(1.5 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(214 mg, 0.66 mmol)、ターシャリーブチル 4-(2-ブロモメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(323 mg, 1.1 mmol)、ヨウ化カリウム(183 mg, 1.1 mmol)を加えて70 ℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH 20 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(184 mg, 96.3%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.70 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.81-2.77 (2H, m), 2.58-2.54 (2H, m), 2.48-2.45 (4H, m), 2.36 (2H, t, J = 5.0 Hz), 1.39 (9H, s).       
ESI-MS m/z:348[M+H]+.
【０１６７】
実施例65-2：ターシャリーブチル 4-(2-((2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.65]の合成
【化１６０】
0006533997.tif 000161
実施例65-1で得られた化合物(184 mg, 0.53 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(193 mg, 1.06 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(30 mg, 12.6%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 4.34 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.55-2.53 (1H, m), 2.48-2.46 (7H, m), 1.39 (9H, s).
ESI-MS m/z:449[M+H]+.
【０１６８】
製造例66：7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール  トリフルオロ酢酸塩[化合物No.66]の合成
実施例66-1：7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール  トリフルオロ酢酸塩[化合物No.66]の合成
【化１６１】
0006533997.tif 000162
実施例65-2で得られた化合物(27 mg, 0.06 mmol)をジクロロメタン(1 ml)に溶解した。そこへトリフルオロ酢酸(1 ml)を加えて室温で40分攪拌した。反応後、溶媒を留去し、標記の化合物(54 mg, quant.)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.47-7.41 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.50-4.47 (2H, m), 3.19-3.06 (4H, m).    
ESI-MS m/z:349[M+H]+.
【０１６９】
製造例67：7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.67]の合成
実施例67-1：7-(2-モルホリノエトキシ)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１６２】
0006533997.tif 000163
実施例35-2で得られた化合物(67 mg, 0.49 mmol)をDMF(1.3 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(388 mg, 1.19 mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(184 mg, 0.99 mmol)、ヨウ化カリウム(164 mg, 0.99 mmol)を加えて70 ℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(60 mg, 49.3%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.69 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.59-3.54 (6H, m), 2.77 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.56-2.53 (2H, m), 2.41-2.39 (2H, m).
ESI-MS m/z:249[M+H]+.
【０１７０】
実施例67-2：7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.67]の合成
【化１６３】
0006533997.tif 000164
実施例67-1で得られた化合物(60 mg, 0.24 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(88 mg, 0.48 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(16 mg, 19.1%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 7.8, 1.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 5.2 Hz), 7.40-7.38 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 4.34 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.60-3.57 (5H, m), 2.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.55-2.53 (2H, m), 2.47-2.46 (1H, m).
ESI-MS m/z:350[M+H]+.
【０１７１】
製造例68：4-メトキシ-7-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.68]の合成
実施例68-1：4-メトキシ-7-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.68]の合成
【化１６４】
0006533997.tif 000165
実施例55-2で得られた化合物(30 mg, 0.09 mmol)と4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン(78 mg, 0.46 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(2 mg, 5 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62-7.54 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.68-3.54 (7H, m), 2.77-2.64 (4H, m), 2.35-2.27 (2H, m), 1.96-1.88 (2H, m), 1.67-1.53 (2H, m).
ESI-MS m/z: 419[M+H] +.
【０１７２】
製造例69：1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-オン[化合物No.69]の合成
実施例69-1：1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-オン[化合物No.69]の合成
【化１６５】
0006533997.tif 000166
実施例55-2で得られた化合物(30 mg, 0.09 mmol)とピペリジン-4-オン塩酸塩水和物 (70 mg, 0.46 mmol)を用いて同様の操作を行うことにより標記の化合物(4 mg, 13 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.74 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.54 (4H, t, J = 6.2 Hz), 2.54 (4H, t, J = 6.2 Hz).
ESI-MS m/z: 348[M+H] +.
【０１７３】
製造例70：4-ブロモ-7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.70]の合成
実施例70-1：4-ブロモ-7-メトキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１６６】
0006533997.tif 000167
実施例35-3で得られた化合物(530 mg, 3.55 mmol)を用いて実施例55-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(770 mg, 95.1%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.83 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.97 (3H, s).
ESI-MS m/z:228[M+H]+.
【０１７４】
実施例70-2：4-ブロモ-7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.70]の合成
【化１６７】
0006533997.tif 000168
実施例70-1で得られた化合物(770 mg, 3.38 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(1.229 mg, 6.75 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(642 mg, 57.7%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.24 (1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.99 (3H, s).
ESI-MS m/z:329[M+H]+.
【０１７５】
製造例71：ターシャリーブチル 4-(7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.71]の合成
実施例71-1：ターシャリーブチル 4-(7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.71]の合成
【化１６８】
0006533997.tif 000169
実施例70-2で得られた化合物(88 mg, 0.27 mmol)と1-(ターシャリーブトキシカルボニル)ピペラジン(503 mg, 2.7 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(55 mg, 46.9%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.55-3.52 (4H, m), 3.30-3.26 (4H, m), 1.43 (9H, s).
ESI-MS m/z:435[M+H]+.
【０１７６】
製造例72：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.72]の合成
実施例72-1：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.72]の合成
【化１６９】
0006533997.tif 000170
実施例59-1で得られた化合物(151 mg, 0.35 mmol)のジクロロメタン(4.5 ml)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.12 ml, 14.6 mmol)を滴下した。4時間撹拌した後、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(63 mg, 54 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.76-8.71 (1H, m), 8.26-8.19 (1H, m), 7.61-7.53 (1H, m), 6.93-6.85 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.07 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.91 (4H, t, J = 4.8 Hz).
ESI-MS m/z: 335[M+H] +.
【０１７７】
製造例73：ターシャリーブチル 4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート[化合物No.73]の合成
実施例73-1：ターシャリーブチル 4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート[化合物No.73]の合成
【化１７０】
0006533997.tif 000171
実施例55-2で得られた化合物(20 mg, 0.06 mmol)とターシャリーブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(60 μl, 0.30 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(5 mg, 18 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, s), 8.78-8.69 (1H, m), 8.25-8.17 (1H, m), 7.60-7.53 (1H, m), 6.88-6.73 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.75-3.69 (1H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.60-3.49 (5H, m), 1.92-1.80 (2H, m), 1.32 (4H, s), 1.27-1.21 (1H, m), 1.14 (5H, s).
ESI-MS m/z: 449[M+H] +.
【０１７８】
製造例74：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール 塩酸塩[化合物No.74]の合成
実施例74-1：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール 塩酸塩[化合物No.74]の合成
【化１７１】
0006533997.tif 000172
実施例72-1で得られた化合物(60 mg, 0.18 mmol)のクロロホルム(2 ml)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(47 μl, 0.19 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、標記の化合物(66 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.77-8.73 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.23-8.18 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.31-3.27 (4H, m), 3.27-3.21 (4H, m).
ESI-MS m/z: 335[M+H] +.
【０１７９】
製造例75：7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール トリフルオロ酢酸塩[化合物No.75]の合成
実施例75-1：7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール トリフルオロ酢酸塩[化合物No.75]の合成
【化１７２】
0006533997.tif 000173
実施例73-1で得られた化合物(4 mg, 0.01 mmol)のジクロロメタン(232 μl)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(28 μl, 0.46 mmol)を滴下した。2時間撹拌した後、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。標記の化合物(3.6 mg, 86 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.78-8.72 (1H, m), 8.69-8.59 (2H, m), 8.23-8.17 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.75-3.69 (2H, m), 3.57-3.49 (2H, m), 3.42-3.34 (2H, m), 3.28-3.21 (2H, m), 2.18-2.09 (2H, m).
ESI-MS m/z: 349[M+H] +.
【０１８０】
製造例76：2-(4-(7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩[化合物No.76]の合成
実施例76-1：2-(4-(7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンの合成
【化１７３】
0006533997.tif 000174
実施例70-2で得られた化合物(54 mg, 0.16 mmol)と1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン(258 mg, 1.6 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(23 mg, 35.5%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 0.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.90 (3H, s), 2.68-2.53 (6H, m), 2.47-2.32 (6H, m), 2.16 (6H, s).
ESI-MS m/z:406[M+H]+.
【０１８１】
実施例76-2：2-(4-(7-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩[化合物No.76]の合成
【化１７４】
0006533997.tif 000175
実施例76-1で得られた化合物(22 mg, 0.054 mmol)をメタノール(0.2 ml)、クロロホルム(0.2 ml)に溶解した。そこへ4 mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液(0.033 ml, 0.13 mmol)を加えた。溶媒を留去し、標記の化合物(25 mg, 96.7%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.27-3.13 (4H, m), 2.81 (6H, s), 2.74-2.65 (5H, m), 2.55-2.53 (1H, m), 2.47-2.31 (2H, m).
ESI-MS m/z:406[M+H]+.
【０１８２】
製造例77：7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール 塩酸塩[化合物No.77]の合成
実施例77-1：7-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール 塩酸塩[化合物No.77]の合成
【化１７５】
0006533997.tif 000176
実施例73-1で得られた化合物(150 mg, 0.33 mmol)のジクロロメタン(4.3 ml)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.08 ml, 14.0 mmol)を滴下した。2時間撹拌した後、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製した。これをクロロホルム(4 ml)に溶解し、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(72.3 μl, 0.29 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、標記の化合物(91 mg, 85 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.72-8.50 (1H, m), 8.23-8.16 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.32-3.28 (2H, m), 3.19 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.16-2.07 (2H, m).
ESI-MS m/z: 349[M+H] +.
【０１８３】
製造例78：1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩[化合物No.78]の合成
実施例78-1：1-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩[化合物No.78]の合成
【化１７６】
0006533997.tif 000177
実施例63-1で得られた化合物(82 mg, 0.18 mmol)のジクロロメタン(4.8 ml)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.888 ml, 11.5 mmol)を滴下した。2時間撹拌した後、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製した。これをクロロホルム(2 ml)に溶解し、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(38 μl, 0.15 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、標記の化合物(42 mg, 76 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.74-7.42 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.68-3.58 (2H, m), 3.22-3.12 (1H, m), 2.86-2.76 (2H, m), 2.06-1.97 (2H, m), 1.77-1.63 (2H, m).
ESI-MS m/z: 349[M+H] +.
【０１８４】
製造例79：4-メトキシ-7-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.79]の合成
実施例79-1：4-メトキシ-7-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.79]の合成
【化１７７】
0006533997.tif 000178
実施例60-1で得られた化合物(166 mg, 0.47 mmol)のクロロホルム(6.14 ml)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(111 μl, 0.49 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、標記の化合物(127 mg, 70 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.15-10.02 (1H, m), 8.95 (1H, br s), 8.78-8.73 (1H, m), 8.25-8.16 (1H, m), 7.63-7.55 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.94 (3H, s), 3.78-3.68 (4H, m), 3.67-3.59 (2H, m), 3.45-3.38 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.32-3.26 (2H, m), 3.24-3.14 (2H, m).
ESI-MS m/z: 393[M+H] +.
【０１８５】
製造例80：7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.80]の合成
実施例80-1：7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.80]の合成
【化１７８】
0006533997.tif 000179
実施例67-2で得られた化合物(541 mg, 1.55 mmol)をメタノール(5 ml)、クロロホルム(5 ml)に溶解した。そこへ4 mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液(0.816 ml, 3.26 mmol)を加えた。溶媒を留去し、酢酸エチルで洗った。減圧乾燥して、標記の化合物(379 mg, 58.0%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.41 (2H, br s), 8.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.48-7.42 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.67-4.64 (2H, m), 3.72-3.62 (4H, m), 3.60-3.56 (2H, m), 2.55-2.53 (2H, m), 2.47-2.46 (2H, m).
ESI-MS m/z:349[M+H]+.
【０１８６】
製造例81：ターシャリーブチル (2-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート[化合物No.81]の合成
実施例81-1：ターシャリーブチル (2-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート[化合物No.81]の合成
【化１７９】
0006533997.tif 000180
実施例72-1で得られた化合物(40 mg, 0.12 mmol)のDMF(600 μl)溶液中に、2-((ターシャリーブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(21 mg, 0.12 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(50 mg, 0.13 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(21 μl, 0.12 mmol)を室温下添加した。一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(56 mg, 95 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.76-8.71 (1H, m), 8.26-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.71-3.60 (4H, m), 3.18-3.06 (4H, m), 1.39 (9H, s).
ESI-MS m/z:492[M+H] +.
【０１８７】
製造例82：2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩[化合物No.82]の合成
実施例82-1：2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成
【化１８０】
0006533997.tif 000181
実施例72-1で得られた化合物(20 mg, 0.06 mmol)とN,N'-ジメチルグリシン(6 mg, 0.06 mmol)を用いて実施例81-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(17 mg, 68 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.78-8.72 (1H, m), 8.26-8.18 (1H, m), 7.61-7.53 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.79-3.72 (2H, m), 3.70-3.63 (2H, m), 3.20-3.07 (6H, m), 2.21 (6H, s).
ESI-MS m/z:420[M+H] +.
【０１８８】
実施例82-2：2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩[化合物No.82]の合成
【化１８１】
0006533997.tif 000182
実施例82-1で得られた化合物(17 mg, 0.04 mmol)のクロロホルム(0.59 ml)溶液中に、4N塩酸/酢酸エチル溶液(11 μl, 0.04 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、標記の化合物(18 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.64-9.50 (1H, m), 8.96 (1H, br s), 8.78-8.72 (1H, m), 8.26-8.19 (1H, m), 7.63-7.50 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.34 (2H, s), 3.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.14 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.62 (6H, s).
ESI-MS m/z: 420[M+H] +.
【０１８９】
製造例83：2-アミノ-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩[化合物No.83]の合成
実施例83-1：2-アミノ-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成
【化１８２】
0006533997.tif 000183
実施例81-1で得られた化合物(50 mg, 0.10 mmol)のジクロロメタン(1.3 ml)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(165 μl, 2.14 mmol)を滴下した。2時間撹拌した後、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(34 mg, 85 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.73-3.64 (2H, m), 3.61-3.53 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.20-3.06 (4H, m), 1.70-1.50 (2H, m).
ESI-MS m/z: 392[M+H] +.
【０１９０】
実施例83-2：2-アミノ-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩[化合物No.83]の合成
【化１８３】
0006533997.tif 000184
実施例83-1で得られた化合物(34 mg, 0.09 mmol)のクロロホルム(1.26 ml)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(23 μl, 0.09 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、標記の化合物(16 mg, 43 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, s), 8.77-8.73 (1H, m), 8.26-8.18 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.94 (3H, s), 3.76-3.65 (4H, m), 3.63-3.55 (2H, m), 3.20-3.03 (4H, m).
ESI-MS m/z: 392[M+H] +.
【０１９１】
製造例84：4-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.84]の合成
実施例84-1：4-メトキシ-7-ビニルベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１８４】
0006533997.tif 000185
実施例55-1で得られた化合物(20 mg, 0.09 mmol)の1,4-ジオキサン(1.1 ml)、水(158 μl)溶液中に、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(23 μl, 0.13 mmol)、酢酸パラジウム(2 mg, 8.77 μmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(7 mg, 0.018 mmol)、リン酸カリウム(140 mg, 0.66 mmol)を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物 (16 mg, 99 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.71 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.9, 11.4 Hz), 6.05 (1H, dd, J = 17.9, 1.1 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 11.4, 1.1 Hz), 3.98 (3H, s).
ESI-MS m/z: 176[M+H] +.
【０１９２】
実施例84-2：4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボアルデヒドの合成
【化１８５】
0006533997.tif 000186
実施例84-1で得られた化合物(23 mg, 0.13 mmol)の1,4-ジオキサン(1 ml)、水(200 μl)の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム ターシャリーブタノール溶液(33 μl, 2.63 μmol)、2,6-ルチジン(31 μl, 0.26 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(112 mg, 0.53 mmol)を添加した。アルゴン置換した後、室温で6時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物 (17 mg,73 %, 0.096 mmol)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.09 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.10 (3H, s).
ESI-MS m/z: 178[M+H] +.
【０１９３】
実施例84-3：4-メトキシ-7-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化１８６】
0006533997.tif 000187
実施例84-2で得られた化合物(17 mg, 0.10 mmol)のジクロロメタン(1 ml)溶液中に、モルホリン(9 μl, 0.10 mmol)、酢酸(6 μl, 0.10 mmol)を室温下添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(26 mg, 0.13 mmol)を添加した後、室温で3時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物 (14 mg, 59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.54 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.37 (4H, t, J = 4.6 Hz).
ESI-MS m/z:249[M+H]+.
【０１９４】
実施例84-4：4-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.84]の合成
【化１８７】
0006533997.tif 000188
実施例84-3で得られた化合物(14 mg, 0.06 mmol)と実施例32-5で得られた化合物 (21 mg, 0.11 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(8 mg, 41 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.71 (1H, m), 8.24-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.99 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.56 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.39 (4H, t, J = 4.4 Hz).
ESI-MS m/z: 350[M+H] +.
【０１９５】
製造例85：ターシャリーブチル 4-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート[化合物No.85]の合成
実施例85-1：ターシャリーブチル 4-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート[化合物No.85]の合成
【化１８８】
0006533997.tif 000189
実施例72-1で得られた化合物(20 mg, 0.06 mmol)と1-(ターシャリーブトキシカルボニル)ピペリジン-4-アセチックアシド(13 mg, 0.06 mmol)を用いて実施例81-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(31 mg, 95 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, s), 8.78-8.72 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.00-3.89 (5H, m), 3.78-3.63 (4H, m), 3.21-3.06 (4H, m), 2.94-2.70 (3H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.47-1.36 (11H, m).
ESI-MS m/z:546[M+H] +.
【０１９６】
製造例86：(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン[化合物No.86]の合成
実施例86-1：(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン[化合物No.86]の合成
【化１８９】
0006533997.tif 000190
実施例85-1で得られた化合物(25 mg, 0.05 mmol)のジクロロメタン(596 μl)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(74 μl, 0.96 mmol)を滴下した。1時間撹拌した後、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(20 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.20 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.76-3.62 (4H, m), 3.19-3.05 (4H, m), 2.98-2.88 (2H, m), 2.78-2.64 (1H, m), 2.60-2.53 (2H, m), 1.60-1.40 (4H, m).
ESI-MS m/z: 446[M+H] +.
【０１９７】
製造例87：4-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.87]の合成
実施例87-1：4-メトキシ-7-(モルホリノメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.87]の合成
【化１９０】
0006533997.tif 000191
実施例84-4で得られた化合物(6 mg, 0.02 mmol)のクロロホルム(249 μl)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(5 μl, 0.02 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、標記の化合物(7 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.23-10.10 (1H, m), 8.96 (1H, s), 8.81-8.71 (1H, m), 8.27-8.15 (1H, m), 7.62-7.54 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.99 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.60-3.49 (4H, m), 2.44-2.34 (4H, m).
ESI-MS m/z: 350[M+H] +.
【０１９８】
製造例88：(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩[化合物No.88]の合成
実施例88-1：(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩[化合物No.88]の合成
【化１９１】
0006533997.tif 000192
実施例86-1で得られた化合物(20 mg, 0.05 mmol)のクロロホルム(652 μl)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(12 μl, 0.05 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、標記の化合物(19 mg, 88 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.78-3.63 (4H, m), 3.26-3.06 (6H, m), 3.04-2.90 (2H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 1.80-1.59 (4H, m).
ESI-MS m/z: 446[M+H] +.
【０１９９】
製造例89：1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン[化合物No.89]の合成
実施例89-1：1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン[化合物No.89]の合成
【化１９２】
0006533997.tif 000193
実施例72-1で得られた化合物(20 mg, 0.06 mmol)と2-(ピペリジン-1-イル)アセチックアシド (9 mg, 0.06 mmol)を用いて実施例81-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(25 mg, 91 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.71 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.82-3.75 (2H, m), 3.71-3.63 (2H, m), 3.21-3.15 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.12-3.05 (2H, m), 2.42-2.31 (4H, m), 1.55-1.45 (4H, m), 1.40-1.32 (2H, m).
ESI-MS m/z:460[M+H] +.
【０２００】
製造例90：3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン[化合物No.90]の合成
実施例90-1：3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン[化合物No.90]の合成
【化１９３】
0006533997.tif 000194
実施例72-1で得られた化合物(20 mg, 0.06 mmol)と3-(ジメチルアミノ)プロパノイックアシド塩酸塩(10 mg, 0.06 mmol)を用いて実施例81-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(14 mg, 54 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.76-8.72 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.72-3.63 (4H, m), 3.34-3.31 (4H, m), 3.19-3.05 (4H, m), 2.15 (6H, s).
ESI-MS m/z:434[M+H] +.
【０２０１】
製造例91：7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチンイル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.91]の合成
実施例91-1：7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチンイル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.91]の合成
【化１９４】
0006533997.tif 000195
実施例80-1で得られた化合物(60 mg, 0.14 mmol)をメタノール(1.8 ml)に溶解し、そこへ37%ホルムアルデヒド水溶液(0.021 ml, 0.28 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(59 mg, 0.28 mmol)、トリエチルアミン(0.059 ml, 0.42 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP  ULTRA 10 g, クロロホルム/酢酸エチル)で精製した。これをメタノール(1 ml)、クロロホルム(1 ml)に溶解し、そこへ4 mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液(0.066 ml, 0.265 mmol)を加えた。溶媒を留去し、標記の化合物(36 mg, 60.9%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.45 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.61-4.51 (2H, m), 3.72-3.47 (8H, m), 2.82-2.78 (5H, m).
ESI-MS m/z:363[M+H]+.
【０２０２】
製造例92：1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン塩酸塩[化合物No.92]の合成
実施例92-1：1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン塩酸塩[化合物No.92]の合成
【化１９５】
0006533997.tif 000196
実施例89-1で得られた化合物(22 mg, 0.05 mmol)のクロロホルム(695 μl)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(13 μl, 0.05 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、標記の化合物(24 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.46-9.37 (1H, m), 8.96 (1H, s), 8.78-8.73 (1H, m), 8.26-8.20 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.82-3.53 (4H, m), 3.27-3.02 (6H, m), 1.89-1.30 (10H, m).
ESI-MS m/z: 460[M+H] +.
【０２０３】
製造例93：3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩[化合物No.93]の合成
実施例93-1：3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩[化合物No.93]の合成
【化１９６】
0006533997.tif 000197
実施例90-1で得られた化合物(11 mg, 0.025 mmol)のクロロホルム(368 μl)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(7 μl, 0.027 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、標記の化合物(11 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.34-9.19 (1H, m), 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.26-8.19 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.73-3.64 (4H, m), 3.21-3.08 (4H, m), 3.05-2.92 (2H, m), 2.79-2.71 (2H, m), 2.54 (6H, br s).
ESI-MS m/z: 434[M+H] +.
【０２０４】
製造例94：ターシャリーブチル 4-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.94]の合成
実施例94-1：ターシャリーブチル 4-((4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【化１９７】
0006533997.tif 000198
実施例84-2で得られた化合物(80 mg, 0.45 mmol)とターシャリーブチルピペラジン-1-カルボキシレート (84 mg, 0.45 mmol)を用いて実施例84-3と同様の操作を行うことにより標記の化合物 (94 mg, 60 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.96 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.28 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.33 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.37 (9H, s).
ESI-MS m/z:348[M+H]+.
【０２０５】
実施例94-2：ターシャリーブチル 4-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.94]の合成
【化１９８】
0006533997.tif 000199
実施例94-1で得られた化合物(94 mg, 0.27 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(98 mg, 0.54 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(82 mg, 68 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, s), 8.78-8.71 (1H, m), 8.26-8.19 (1H, m), 7.61-7.53 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.99 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.31-3.27 (4H, m), 2.38-2.32 (4H, m), 1.38 (9H, s).
ESI-MS m/z: 449[M+H] +.
【０２０６】
製造例95：4-メトキシ-7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.95]の合成
実施例95-1：4-メトキシ-7-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.95]の合成
【化１９９】
0006533997.tif 000200
実施例72-1で得られた化合物(20 mg, 0.06 mmol)のジクロロメタン(1 ml)溶液中に、メタンスルホニルクロライド(7 μl, 0.09 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(31 μl, 0.18 mmol)を0℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物 (16 mg, 65 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1H, s), 8.78-8.72 (1H, m), 8.25-8.17 (1H, m), 7.61-7.53 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.37-3.33 (4H, m), 3.27-3.22 (4H, m), 2.96 (3H, s).
ESI-MS m/z:413[M+H]+.
【０２０７】
製造例96：ターシャリーブチル 3-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート[化合物No.96]の合成
実施例96-1：ターシャリーブチル 3-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート[化合物No.96]の合成
【化２００】
0006533997.tif 000201
実施例72-1で得られた化合物(20 mg, 0.06 mmol)と1-(ターシャリーブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボキシリックアシド(12 mg, 0.06 mmol)を用いて実施例81-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(33 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.62-7.54 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.07-3.95 (4H, m), 3.93 (3H, s), 3.75-3.66 (3H, m), 3.52-3.45 (2H, m), 3.16-3.08 (4H, m), 1.38 (9H, s).
ESI-MS m/z:518[M+H] +.
【０２０８】
製造例97：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.97]の合成
実施例97-1：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.97]の合成
【化２０１】
0006533997.tif 000202
実施例94-2で得られた化合物(80 mg, 0.18 mmol)のジクロロメタン(2.3 ml)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(578 μl, 7.50 mmol)を滴下した。1時間撹拌した後、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(24 mg, 39 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.71 (1H, m), 8.26-8.18 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.99 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.69-2.63 (4H, m), 2.36-2.27 (4H, m).
ESI-MS m/z: 349[M+H] +.
【０２０９】
製造例98：4-メトキシ-7-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.98]の合成
実施例98-1：4-メトキシ-7-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.98]の合成
【化２０２】
0006533997.tif 000203
実施例97-1で得られた化合物(16 mg, 0.05 mmol)のジクロロメタン(1 ml)溶液中に、メタンスルホニルクロライド(5.4 μl, 0.07 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(24 μl, 0.14 mmol)を0℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物 (18 mg, 92 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.18 (1H, m), 7.62-7.53 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.99 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.13-3.07 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.53-2.48 (4H, m).
ESI-MS m/z:427[M+H]+.
【０２１０】
製造例99：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.99]の合成
実施例99-1：4-メトキシ-7-(ピペラジン-1-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.99]の合成
【化２０３】
0006533997.tif 000204
実施例97-1で得られた化合物(6 mg, 0.02 mmol)のクロロホルム(250 μl)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(4.5 μl, 0.02 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、標記の化合物(3 mg, 45%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.26-8.18 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.99 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.79-2.72 (4H, m), 2.41-2.34 (4H, m).
ESI-MS m/z: 349[M+H] +.
【０２１１】
製造例100：アゼチジン-3-イル(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩[化合物No.100]の合成
実施例100-1：アゼチジン-3-イル(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンの合成
【化２０４】
0006533997.tif 000205
実施例96-1で得られた化合物(30 mg, 0.06 mmol)のジクロロメタン(753 μl)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(188 μl, 2.44 mmol)を滴下した。3時間撹拌した後、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(24 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.76-8.72 (1H, m), 8.25-8.18 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.98-6.86 (2H, m), 4.38-4.24 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.87-3.78 (2H, m), 3.74-3.65 (3H, m), 3.54-3.47 (2H, m), 3.15-3.07 (4H, m).
ESI-MS m/z: 418[M+H] +.
【０２１２】
実施例100-2：アゼチジン-3-イル(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩[化合物No.100]の合成
【化２０５】
0006533997.tif 000206
実施例100-1で得られた化合物(24 mg, 0.06 mmol)のクロロホルム(835 μl)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(15 μl, 0.06 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥した。標記の化合物(5 mg, 19%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.73 (1H, m), 8.24-8.19 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 6.97-6.89 (2H, m), 4.18-4.08 (4H, m), 3.93 (3H, s), 3.74-3.69 (3H, m), 3.52-3.45 (2H, m), 3.18-3.10 (4H, m).
ESI-MS m/z: 418[M+H] +.
【０２１３】
製造例101：1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン[化合物No.101]の合成
実施例101-1：1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン[化合物No.101]の合成
【化２０６】
0006533997.tif 000207
実施例72-1で得られた化合物(20 mg, 0.06 mmol)と2-(ピロリジン-1-イル)アセチックアシド(8 mg, 0.06 mmol)を用いて実施例81-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(25 mg, 94 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.71 (1H, m), 8.24-8.19 (1H, m), 7.61-7.53 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.78-3.72 (2H, m), 3.70-3.63 (2H, m), 3.31 (2H, s), 3.15-3.13 (2H, m), 3.11-3.09 (2H, m), 2.57-2.45 (4H, m), 1.73-1.65 (4H, m).
ESI-MS m/z:446[M+H] +.
【０２１４】
製造例102：ターシャリーブチル 4-(2-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.102]の合成
実施例102-1：4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-7-オールの合成
【化２０７】
0006533997.tif 000208
実施例84-2で得られた化合物(100 mg, 0.56 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液中に、3-クロロベンゾペロキソイックアシド(165 mg, 0.62 mmol)を0℃で添加した。室温に昇温し、一晩撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のメタノール(5 ml)溶液中に、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(1.13 ml, 1.13 mmol)を室温下滴下した。1時間撹拌した後、1mol/l塩酸で酸性にし、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(45 mg, 48 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.84 (1H, s), 8.57 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.87 (3H, s).
ESI-MS m/z:166[M+H] +.
【０２１５】
実施例102-2：ターシャリーブチル 4-(2-((4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【化２０８】
0006533997.tif 000209
実施例102-1で得られた化合物(45 mg, 0.27 mmol)のDMF(1 ml)溶液中に、ターシャリーブチル 4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート (88 mg, 0.30 mmol)、炭酸セシウム(107 mg, 0.33 mmol)を添加した。70℃で一晩撹拌し、反応終了後減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(95 mg, 92 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.62 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.90 (3H, s), 3.32-3.24 (4H, m), 2.76 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.48-2.39 (4H, m), 1.39 (9H, s).
ESI-MS m/z:378[M+H] +.
【０２１６】
実施例102-3：ターシャリーブチル 4-(2-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.102]の合成
【化２０９】
0006533997.tif 000210
実施例102-2で得られた化合物(95 mg, 0.25 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(92 mg,0.50 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(21 mg, 17 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.32-3.28 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.48-2.43 (4H, m), 1.39 (9H, s).
ESI-MS m/z: 479[M+H] +.
【０２１７】
製造例103：1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン塩酸塩[化合物No.103]の合成
実施例103-1：1-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン塩酸塩[化合物No.103]の合成
【化２１０】
0006533997.tif 000211
実施例101-1で得られた化合物(25 mg, 0.06 mmol)のクロロホルム(815 μl)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(15 μl, 0.06 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥した。標記の化合物(11 mg, 41%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.90-9.81 (1H, m), 8.96 (1H, br s), 8.77-8.73 (1H, m), 8.26-8.18 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.40-4.29 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.78-3.69 (2H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.24-3.13 (4H, m), 2.53-2.48 (4H, m), 1.98-1.88 (4H, m).
ESI-MS m/z: 446[M+H] +.
【０２１８】
製造例104：4-メトキシ-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.104]の合成
実施例104-1：ターシャリーブチル 4-(2-((4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【化２１１】
0006533997.tif 000212
実施例102-1で得られた化合物(45 mg, 0.27 mmol)のDMF(1 ml)溶液中に、ターシャリーブチル 4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート (88 mg, 0.30 mmol)、炭酸セシウム(107 mg, 0.33 mmol)を添加した。70℃で一晩撹拌し、反応終了後減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(95 mg, 92 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.62 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.90 (3H, s), 3.32-3.24 (4H, m), 2.76 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.48-2.39 (4H, m), 1.39 (9H, s).
ESI-MS m/z:378[M+H] +.
【０２１９】
実施例104-2：ターシャリーブチル 4-(2-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【化２１２】
0006533997.tif 000213
実施例104-1で得られた化合物(95 mg, 0.25 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(92 mg,0.50 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(21 mg, 17 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.32-3.28 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.48-2.43 (4H, m), 1.39 (9H, s).
ESI-MS m/z: 479[M+H] +.
【０２２０】
実施例104-3：4-メトキシ-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.104]の合成
【化２１３】
0006533997.tif 000214
実施例104-2で得られた化合物(20 mg, 0.04 mmol)のジクロロメタン(543 μl)溶液中に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(68 μl, 0.88 mmol)を滴下した。3時間撹拌した後、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(12 mg, 76 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.76-8.70 (1H, m), 8.25-8.17 (1H, m), 7.60-7.53 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.93 (3H, s), 2.73-2.63 (6H, m), 2.44-2.36 (4H, m).
ESI-MS m/z: 379[M+H] +.
【０２２１】
製造例105：4-メトキシ-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.105]の合成
実施例105-1：4-メトキシ-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.105]の合成
【化２１４】
0006533997.tif 000215
実施例104-4で得られた化合物(10 mg, 0.026 mmol)のクロロホルム(384 μl)溶液中に、4mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(7 μl, 0.026 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。標記の化合物(11 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.30-4.25 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.17-3.04 (4H, m), 2.83-2.81 (2H, m), 2.76-2.62 (4H, m).
ESI-MS m/z: 379[M+H] +.
【０２２２】
製造例106：7-(4-((クロロメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[dオキサゾール[化合物No.106]の合成
実施例106-1：7-(4-((クロロメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[dオキサゾール[化合物No.106]の合成
【化２１５】
0006533997.tif 000216
実施例72-1で得られた化合物(25 mg, 0.08 mmol)のクロロホルム(500 μl)溶液中に、トリエチルアミン(12 μl, 0.08 mmol)、クロロメタンスルホニルクロライド(7 μl, 0.08 mmol)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下した。4時間撹拌した後、反応終了後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(16 mg, 48 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.19 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.59-3.51 (4H, m), 3.26-3.19 (4H, m).
ESI-MS m/z: 447[M+H] +.
【０２２３】
製造例107：ターシャリーブチル5-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート[化合物No.107]の合成
実施例107-1：ターシャリーブチル5-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート[化合物No.107]の合成
【化２１６】
0006533997.tif 000217
実施例55-2で得られた化合物(25 mg, 0.08 mmol)とターシャリーブチル 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(38 mg, 0.19 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより標記の化合物(4 mg, 12 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, br s), 8.78-8.72 (1H, m), 8.27-8.18 (1H, m), 7.62-7.54 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.74-4.64 (1H, m), 4.50-4.40 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.79-3.69 (1H, m), 3.29-3.19 (2H, m), 2.01-1.88 (2H, m), 1.38 (5H, s), 1.32 (4H, s), 1.27-1.21 (1H, m).
ESI-MS m/z: 447[M+H] +.
【０２２４】
製造例108：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-7-(4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.108]の合成
実施例108-1：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-7-(4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.108]の合成
【化２１７】
0006533997.tif 000218
実施例72-1で得られた化合物(50 mg, 0.15 mmol)のジクロロメタン(1 ml)溶液中に、ジイソプロピルエチルアミン(65 μl, 0.37 mmol)、2-クロロエタンスルホニルクロライド(20 μl, 0.18 mmol)をアルゴン雰囲気下0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(19 mg, 30 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, br s), 8.78-8.70 (1H, m), 8.25-8.17 (1H, m), 7.62-7.52 (1H, m), 7.02-6.84 (3H, m), 6.25 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.18 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.35-3.32 (4H, m), 3.27-3.24 (4H, m).
ESI-MS m/z: 425[M+H] +.
【０２２５】
製造例109：2-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン[化合物No.109]の合成
実施例109-1：2-(4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン[化合物No.109]の合成
【化２１８】
0006533997.tif 000219
実施例72-1で得られた化合物(25 mg, 0.08 mmol)のDMF(1ml)溶液中に、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(12 mg, 0.08 mmol)、炭酸ナトリウム(34 mg, 0.25 mmol)、ヨウ化ナトリウム(2 mg, 0.015 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下、80℃で一晩撹拌し、反応終了後減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(19 mg, 63 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.76-8.71 (1H, m), 8.25-8.18 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.95-6.86 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.17-3.11 (4H, m), 2.65-2.59 (4H, m), 2.47-2.43 (2H, m), 2.41-2.37 (2H, m), 2.15 (6H, s).
ESI-MS m/z:406 [M+H] +.
【０２２６】
製造例110：2-((4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタンアミン[化合物No.110]の合成
実施例110-1：2-((4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタンアミン[化合物No.110]の合成
【化２１９】
0006533997.tif 000220
実施例108-1で得られた化合物(15 mg, 0.04 mmol)のTHF(1 ml)溶液中に、50%ジメチルアミン溶液(7 μl, 0.08 mmol)を室温下滴下した。30分撹拌した後、50%ジメチルアミン溶液(28 μl, 0.32 mmol)を添加した。さらに30分撹拌した後、50%ジメチルアミン溶液(28 μl, 0.32 mmol)を添加し一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(19 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.43-3.39 (4H, m), 3.27 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.24-3.19 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.19 (6H, s).
ESI-MS m/z:470[M+H] +.
【０２２７】
製造例111：2-((4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩[化合物No.111]の合成
実施例111-1：2-((4-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩[化合物No.111]の合成
【化２２０】
0006533997.tif 000221
実施例110-1で得られた化合物(19 mg, 0.04 mmol)のクロロホルム(587 μl)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(11 μl, 0.042 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。標記の化合物(20 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, s), 8.77-8.74 (1H, m), 8.24-8.19 (1H, m), 7.62-7.56 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.53-3.47 (2H, m), 3.47-3.41 (4H, m), 3.28-3.20 (4H, m), 2.62-2.55 (2H, m), 2.50 (9H, s).
ESI-MS m/z:470[M+H] +.
【０２２８】
製造例112：7-ブロモ-4-メトキシ-2-(ピリジン-4-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.112]の合成
実施例112-1：4-(2,2-ジブロモビニル)ピリジンの合成
【化２２１】
0006533997.tif 000222
イソニコチンアルデヒド(3.737 g, 34.9 mmol)、四臭化炭素(13.89 g, 41.9 mmol)をジクロロメタン(75 ml)に溶解し、氷冷した。そこへトリフェニルホスフィン(20.14 g, 76.8 mmol)のジクロロメタン溶液(80 ml)を加えた。室温で一晩攪拌した。反応後、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 100 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(260 mg, 2.8%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:8.63 (2H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.85 (1H, s), 7.56 (2H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz).
ESI-MS m/z:263, 265[M+H, M+2+H]+.
【０２２９】
実施例112-2：4-(ブロモエチニル)ピリジンの合成
【化２２２】
0006533997.tif 000223
実施例112-1で得られた化合物(260 mg, 0.99 mmol)をTHF(4 ml)に溶解し、氷冷した。そこへカリウムt-ブトキシド(117 mg, 1.04 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(85 mg, 47.2%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.60 (2H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz).
ESI-MS m/z:183, 185[M+H, M+2+H]+.
【０２３０】
実施例112-3：7-ブロモ-4-メトキシ-2-(ピリジン-4-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.112]の合成
【化２２３】
0006533997.tif 000224
実施例55-1で得られた化合物(53 mg, 0.23 mmol)と実施例112-2で得られた化合物(85 mg, 0.47 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(60 mg, 79.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.77 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.00 (3H, s).
ESI-MS m/z: 330, 332[M+H, M+2+H]+.
【０２３１】
製造例113：2-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン[化合物No.113]の合成
実施例113-1：2-((4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタンアミンの合成
【化２２４】
0006533997.tif 000225
実施例102-1で得られた化合物(40 mg, 0.24 mmol)のDMF(1 ml)溶液中に、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(38 mg, 0.27 mmol)、炭酸セシウム(237 mg, 0.73 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下80℃で一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(16 mg, 28 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.63 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.90 (3H, s), 2.69-2.65 (2H, m), 2.23 (6H, s).
ESI-MS m/z:237[M+H] +.
【０２３２】
実施例113-2：2-((4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン[化合物No.113]の合成
【化２２５】
0006533997.tif 000226
実施例113-1で得られた化合物(16 mg, 0.07 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(25 mg, 0.14  mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(3 mg, 13 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.26-8.19 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.25-4.19 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.66-2.64 (2H, m), 2.25 (6H, s).
ESI-MS m/z: 338[M+H] +.
【０２３３】
製造例114：4-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.114]の合成
実施例114-1：4-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化２２６】
0006533997.tif 000227
実施例102-1で得られた化合物(40 mg, 0.24 mmol)のDMF(1 ml)溶液中に、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(49 mg, 0.27 mmol)、炭酸セシウム(237 mg, 0.73 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下80℃で一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(20 mg, 30 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.62 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.91 (3H, s), 2.75-2.65 (2H, m), 2.48-2.39 (4H, m), 1.55-1.44 (4H, m), 1.41-1.32 (2H, m).
ESI-MS m/z:277[M+H] +.
【０２３４】
実施例114-2：4-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.114]の合成
【化２２７】
0006533997.tif 000228
実施例114-1で得られた化合物(20 mg, 0.07 mmol)、実施例32-5で得られた化合物(26 mg, 0.15 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(19 mg, 70 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.25-4.18 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.74-2.64 (2H, m), 2.46-2.39 (4H, m), 1.55-1.45 (4H, m), 1.42-1.34 (2H, m).
ESI-MS m/z: 378[M+H] +.
【０２３５】
製造例115：4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.115]の合成
実施例115-1：4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化２２８】
0006533997.tif 000229
実施例102-1で得られた化合物(40 mg, 0.24 mmol)のDMF(1 ml)溶液中に、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(50 mg, 0.27 mmol)、炭酸セシウム(237 mg, 0.73 mmol)、ヨウ化ナトリウム(2 mg, 0.01 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下80℃で一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(37 mg, 55 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.63 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.90 (3H, s), 3.57 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.50-2.45 (4H, m).
ESI-MS m/z:279[M+H] +.
【０２３６】
実施例115-2：4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.115]の合成
【化２２９】
0006533997.tif 000230
実施例115-1で得られた化合物(37 mg, 0.13 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(48 mg, 0.27 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(40 mg, 79 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.20 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.60-3.56 (4H, m), 2.74 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.51-2.47 (4H, m).
ESI-MS m/z: 380[M+H] +.
【０２３７】
製造例116：4,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.116]の合成
実施例116-1：4,7-ジメトキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化２３０】
0006533997.tif 000231
実施例102-1で得られた化合物(40 mg, 0.24 mmol)のDMF(1 ml)溶液中に、ヨードメタン(17 μl, 0.26 mmol)、炭酸セシウム(118 mg, 0.36 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下80℃で一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(16 mg, 37 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.63 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.90 (6H, s).
ESI-MS m/z:180[M+H] +.
【０２３８】
実施例116-2：4,7-ジメトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.116]の合成
【化２３１】
0006533997.tif 000232
実施例116-1で得られた化合物(16 mg, 0.09 mmol)と実施例32-5で得られた化合物 (33 mg,0.18 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(10 mg, 40 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.93 (3H, s).
ESI-MS m/z: 281[M+H] +.
【０２３９】
製造例117：7-ブロモ-4-エトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.117]の合成
実施例117-1：4-エトキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化２３２】
0006533997.tif 000233
実施例32-2で得られた化合物(521 mg, 3.86 mmol)をDMF(10 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(1.508 g, 4.63 mmol)、ヨウ化エチル(0.621 ml, 7.72 mmol)を加えて70℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(529 mg, 83.9%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.63 (1H, s), 7.37-7.31 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS m/z: 164[M+H]+.
【０２４０】
実施例117-2：7-ブロモ-4-エトキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化２３３】
0006533997.tif 000234
実施例117-1で得られた化合物(529 mg, 3.24 mmol)をアセトニトリル(26 ml)に溶解し、氷冷した。そこへN-ブロモコハク酸イミド(635 mg, 3.57 mmol)を加えて室温で1時間攪拌し、その後1時間加熱還流した。反応後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(603 mg, 76.9%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.29 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz).
ESI-MS m/z: 243, 245[M+H, M+2+H]+.
【０２４１】
実施例117-3：7-ブロモ-4-エトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.117]の合成
【化２３４】
0006533997.tif 000235
実施例117-2で得られた化合物(214 mg, 0.88 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(322 mg, 1.77 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(148 mg, 49.0%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.24 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS m/z: 344, 346[M+H, M+2+H]+.
【０２４２】
製造例118：7-ブロモ-4-イソプロポキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.118]の合成
実施例118-1：4-イソプロポキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化２３５】
0006533997.tif 000236
実施例32-2で得られた化合物(520 mg, 3.85 mmol)をDMF(10 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(1.505 g, 4.62 mmol)、2-ヨードプロパン(0.765 ml, 7.7 mmol)を加えて70℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(556 mg, 81.5%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.62 (1H, s), 7.35-7.29 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 5.09-5.03 (1H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz).
ESI-MS m/z: 178[M+H]+.
【０２４３】
実施例118-2：7-ブロモ-4-イソプロポキシベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化２３６】
0006533997.tif 000237
実施例118-1で得られた化合物(556 mg, 3.14 mmol)をアセトニトリル(27 ml)に溶解し、氷冷した。そこへN-ブロモコハク酸イミド(614 mg, 3.45 mmol)を加えて室温で1時間攪拌し、その後1時間加熱還流した。反応後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(533 mg, 66.2%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.06-5.00 (1H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz).
ESI-MS m/z: 257, 259[M+H, M+2+H]+.
【０２４４】
実施例118-3：7-ブロモ-4-イソプロポキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.118]の合成
【化２３７】
0006533997.tif 000238
実施例118-2で得られた化合物(259 mg, 1.01 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(368 mg, 2.02 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(146 mg, 40.5%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.24 (1H, dt, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.07-5.01 (1H, m), 1.35 (6H, d, J = 6.1 Hz).
ESI-MS m/z: 358, 360[M+H, M+2+H]+.
【０２４５】
製造例119：4-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.119]の合成
実施例119-1：4-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.119]の合成
【化２３８】
0006533997.tif 000239
実施例114-2で得られた化合物(12 mg, 0.03 mmol)のクロロホルム(462 μl)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(9 μl, 0.03 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。標記の化合物(14 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.81-9.64 (1H, m), 8.96 (1H, br s), 8.78-8.73 (1H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.63-7.55 (1H, m), 7.21-7.11 (1H, m), 6.98-6.89 (1H, m), 4.62-4.41 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.68-3.43 (4H, m), 3.13-2.91 (2H, m), 1.89-1.32 (6H, m).
ESI-MS m/z:378[M+H] +.
【０２４６】
製造例120：4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.120]の合成
実施例120-1：4-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩[化合物No.120]の合成
【化２３９】
0006533997.tif 000240
実施例115-2で得られた化合物(30 mg, 0.08 mmol)のクロロホルム(1.15 ml)溶液中に、4 mol/l塩化水素/酢酸エチル溶液(21 μl, 0.08 mmol)を滴下した。室温下1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。標記の化合物(33 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, s), 8.78-8.73 (1H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.62-7.56 (1H, m), 7.54-7.46 (1H, m), 7.23-7.14 (1H, m), 4.62-4.52 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.81-3.49 (8H, m), 3.30-3.19 (2H, m).
ESI-MS m/z:380[M+H] +.
【０２４７】
製造例121：4-メトキシ-7-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.121]の合成
実施例121-1：4-メトキシ-7-(4-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.121]の合成
【化２４０】
0006533997.tif 000241
実施例72-1で得られた化合物(25 mg, 0.08 mmol)のDMF(1ml)溶液中に、1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(30 mg, 0.20 mmol)、炭酸ナトリウム(21 mg, 0.15 mmol)、ヨウ化ナトリウム(3 mg, 0.015 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下、80℃で一晩撹拌し、反応終了後減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(31 mg, 94 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.76-8.72 (1H, m), 8.26-8.20 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.20-3.13 (4H, m), 3.06 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.70-2.62 (4H, m).
ESI-MS m/z:441 [M+H] +.
【０２４８】
製造例122：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-7-チオモルホリノベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.122]の合成
実施例122-1：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-7-チオモルホリノベンゾ[d]オキサゾール[化合物No.122]の合成
【化２４１】
0006533997.tif 000242
実施例55-2で得られた化合物(25 mg, 0.08 mmol)とチオモルホリン(18 μl, 0.19 mmol)を用いて実施例58-1と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(3 mg, 11 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.72 (1H, m), 8.26-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.43-3.37 (4H, m), 2.84-2.78 (4H, m).
ESI-MS m/z: 352[M+H] +.
【０２４９】
製造例123：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5,7-ジアミン[化合物No.123]の合成
実施例123-1：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5,7-ジアミン[化合物No.123]の合成
【化２４２】
0006533997.tif 000243
実施例32-6で得られた化合物(50 mg, 0.20 mmol)のアセトニトリル(2.3 ml)溶液中に、0.5mol/lニトロニウムテトラフルオロボレートのスルホラン溶液(1.2 ml, 0.60 mmol)をアルゴン雰囲気下、0℃で滴下した。室温に昇温して一晩撹拌し、反応終了後飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、4-メトキシ-7-ニトロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾールと4-メトキシ-5,7-ジニトロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾールの混合物(70 mg)を得た。この混合物のエタノール(1 ml)、水(1 ml)溶液中に、鉄粉(112 mg, 2.00 mmol)、塩化アンモニウム(160 mg, 3.00 mmol)を添加した。110℃で3時間撹拌した後、セライトろ過しクロロホルムで洗浄した。減圧下濃縮乾固した後、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製した。標記の化合物(2 mg, 17 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.91 (1H, br s), 8.77-8.69 (1H, m), 8.21-8.13 (1H, m), 7.60-7.52 (1H, m), 6.18 (1H, s), 5.16 (2H, s), 4.63 (2H, s), 3.88 (3H, s).
ESI-MS m/z: 281[M+H] +.
【０２５０】
製造例124：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン[化合物No.124]の合成
実施例124-1：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン[化合物No.124]の合成
【化２４３】
0006533997.tif 000244
実施例32-6で得られた化合物(784 mg, 3.13 mmol)のアセトニトリル(36 ml)溶液中に、0.5mol/lニトロニウムテトラフルオロボレートのスルホラン溶液(9.40 ml, 4.7 mmol)をアルゴン雰囲気下、0℃で滴下した。室温に昇温して一晩撹拌し、反応終了後飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、4-メトキシ-7-ニトロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾールと4-メトキシ-5-ニトロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾールの混合物(924 mg)を得た。この混合物のエタノール(15 ml)、水(15 ml)溶液中に、鉄粉(1.75 g, 31 mmol)、塩化アンモニウム(2.51 g, 47 mmol)を添加した。110℃で4時間撹拌した後、セライトろ過し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。標記の化合物(173 mg, 21 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.93 (1H, br s), 8.74-8.73 (1H, m), 8.20-8.18 (1H, m), 7.58-7.57 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.22 (2H, s), 3.87 (3H, s).
ESI-MS m/z: 266[M+H] +.
【０２５１】
製造例125：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン[化合物No.125]の合成
実施例125-1：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン[化合物No.125]の合成
【化２４４】
0006533997.tif 000245
実施例124-1から副生し、標記の化合物(121 mg, 15 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (1H, br s), 8.75-8.71 (1H, m), 8.23-8.17 (1H, m), 7.60-7.54 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.84 (2H, s), 4.17 (3H, s).
ESI-MS m/z: 266[M+H] +.
【０２５２】
製造例126：3-(ジメチルアミノ)-N-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)プロパンアミド[化合物No.126]の合成
実施例126-1：3-(ジメチルアミノ)-N-(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)プロパンアミド[化合物No.126]の合成
【化２４５】
0006533997.tif 000246
実施例124-1で得られた化合物(20 mg, 0.08 mmol)のDMF(1 ml)溶液中に、3-(ジメチルアミノ)プロパノイックアシッド塩酸塩(15 mg, 0.10 mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(43 mg, 0.11 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(79 μl, 0.45 mmol)を室温下添加した。一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(5 mg, 18 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.37 (1H, s), 8.95 (1H, br s), 8.78-8.72 (1H, m), 8.24-8.15 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.54 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.97 (3H, s), 2.60-2.56 (2H, m), 2.56-2.53 (2H, m), 2.21 (6H, s).
ESI-MS m/z:365[M+H] +.
【０２５３】
製造例127：4-メトキシ-N,N-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン[化合物No.127]の合成
実施例127-1：4-メトキシ-N,N-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン[化合物No.127]の合成
【化２４６】
0006533997.tif 000247
実施例124-1で得られた化合物(30 mg, 0.11 mmol)のジクロロメタン(2 ml)溶液中に、37%パラホルムアルデヒド水溶液(18.6 μl, 0.24 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(72 mg, 0.34 mmol)を添加した後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物 (15 mg, 45 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1H, br s), 8.76-8.71 (1H, m), 8.24-8.19 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.91 (3H, s), 2.91 (6H, s).
ESI-MS m/z:294[M+H]+.
【０２５４】
製造例128：4-メトキシ-N-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン[化合物No.128]の合成
実施例128-1：4-メトキシ-N-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-アミン[化合物No.128]の合成
【化２４７】
0006533997.tif 000248
実施例124-1で得られた化合物(30 mg, 0.11 mmol)のジクロロメタン(2 ml)溶液中に、37%パラホルムアルデヒド水溶液(18.6 μl, 0.24 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(72 mg, 0.34 mmol)を添加した後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物 (9 mg, 29 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.93 (1H, br s), 8.76-8.72 (1H, m), 8.22-8.16 (1H, m), 7.61-7.54 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.73 (1H, q, J = 5.0 Hz), 3.88 (3H, s), 2.78 (3H, d, J = 5.0 Hz).
ESI-MS m/z:280[M+H]+.
【０２５５】
製造例129：7-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール[化合物No.129]の合成
実施例129-1：4-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化２４８】
0006533997.tif 000249
実施例32-2で得られた化合物(622 mg, 4.6 mmol)をDMF(13 ml)に溶解した。そこへターシャリーブチルジメチルシリルクロリド(1.387 g, 9.2 mmol)、イミダゾール(470 mg, 6.9 mmol)を加えて70℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.112 g, 96.9%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.63 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 1.00 (9H, s), 0.24 (6H, s).
ESI-MS m/z: 250[M+H]+.
【０２５６】
実施例129-2：7-ブロモ-4-((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
【化２４９】
0006533997.tif 000250
実施例129-1で得られた化合物(1.112 g, 4.46 mmol)をアセトニトリル(50 ml)に溶解し、氷冷した。そこへN-ブロモコハク酸イミド(873 mg, 4.90 mmol)を加えて室温で1時間攪拌し、その後2時間加熱還流した。反応後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(464 mg, 31.7%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 1.00 (9H, s), 0.24 (6H, s).
ESI-MS m/z: 329, 331[M+H, M+2+H]+.
【０２５７】
実施例129-3：7-ブロモ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール[化合物No.129]の合成
【化２５０】
0006533997.tif 000251
実施例129-2で得られた化合物(464 mg, 1.41 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(515 mg, 2.83 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。
これをTHF(2.5 ml)に溶解し、1mol/l テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(0.44 ml)を加えて室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標記の化合物(19 mg, 20.0%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.97 (1H, s), 8.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.24 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz).
ESI-MS m/z: 316, 318[M+H, M+2+H]+.
【０２５８】
製造例130：N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシアミド[化合物No.130]の合成
実施例130-1：4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシリックアシッドの合成
【化２５１】
0006533997.tif 000252
実施例84-2で得られた化合物(394 mg, 2.22 mmol)のターシャリーブチルアルコール(12 ml)、水(4 ml)溶液中に、亜塩素酸ナトリウム(402 mg, 4.45 mmol)、リン酸二水素ナトリウム(1.334 g, 11.12 mmol)、2-メチル-2-ブテン(1.89 ml, 17.79 mmol)を室温下添加した。一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。1N水酸化ナトリウム水溶液でPH>8とし、酢酸エチルで分液した。分取した水層に6mol/l塩酸を加え、PH<1とし酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記の化合物 (123 mg, 29 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.75 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.05 (3H, s).
ESI-MS m/z:194[M+H]+.
【０２５９】
実施例130-2：N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシアミドの合成
【化２５２】
0006533997.tif 000253
実施例130-1で得られた化合物(60 mg, 0.31 mmol)のDMF(2.6 ml)溶液中に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(177 mg, 0.47 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(163 μl, 0.93 mmol)を室温下添加した。30分撹拌した後、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(37 μl, 0.34 mmol)を滴下した。一晩撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(17 mg, 21 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.78 (1H, s), 8.07-7.99 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.03 (3H, s), 3.45-3.38 (2H, m), 2.45-2.41 (2H, m), 2.20 (6H, s).
ESI-MS m/z:264[M+H] +.
【０２６０】
実施例130-3：N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボキシアミド[化合物No.130]の合成
【化２５３】
0006533997.tif 000254
実施例130-2で得られた化合物(17 mg, 0.07 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(24 mg, 0.13 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(7 mg, 30 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.77-8.74 (1H, m), 8.24-8.20 (1H, m), 8.05-8.01 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.56 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.05 (3H, s), 3.44-3.40 (2H, m), 2.44-2.41 (2H, m), 2.21 (6H, s).
ESI-MS m/z: 365[M+H] +.
【０２６１】
製造例131：(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン[化合物No.131]の合成
実施例131-1：(4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンの合成
【化２５４】
0006533997.tif 000255
実施例130-1で得られた化合物(60 mg, 0.31 mmol)のDMF(2.6 ml)溶液中に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(177 mg, 0.47 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(163 μl, 0.93 mmol)を室温下添加した。30分撹拌した後、1-メチルピペラジン(38 μl, 0.34 mmol)を滴下した。一晩撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(37 mg, 43 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.71 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.01 (3H, s), 3.71-3.59 (1H, m), 3.32-3.24 (1H, m), 2.43-2.22 (6H, m), 2.20 (3H, s).
ESI-MS m/z: 276[M+H] +.
【０２６２】
実施例131-2：(4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン[化合物No.131]の合成
【化２５５】
0006533997.tif 000256
実施例131-1で得られた化合物(37 mg, 0.13 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(49 mg, 0.27 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(7 mg, 14 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, br s), 8.79-8.74 (1H, m), 8.27-8.19 (1H, m), 7.63-7.56 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.04 (3H, s), 2.44-2.24 (8H, m), 2.20 (3H, d, J = 2.7 Hz).
ESI-MS m/z: 377[M+H] +.
【０２６３】
製造例132：2-(2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.132]の合成
実施例132-1：ベンジル2-(5-ブロモ-2-メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキシレートの合成
【化２５６】
0006533997.tif 000257
5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸(841 mg, 3.64 mmol)をジクロロメタン(17 ml)に溶解した。そこへオキサリルクロリド(0.328 ml, 3.82 mmol)、DMF(1滴)を加えて室温で1.5時間撹拌した。そこへベンジル ヒドラジンカルボキシレート(665 mg, 4 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応後、クロロホルム/メタノール溶液を加えて飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(1.048 g, 75.9%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:379[M+H]+.
【０２６４】
実施例132-2：2-メトキシベンゾヒドラジドの合成
【化２５７】
0006533997.tif 000258
実施例132-1で得られた化合物(1.048 g, 2.76 mmol)をメタノール(60 ml)、酢酸エチル(40 ml)に溶解した。10%パラジウム炭素(105 mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 50 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(228 mg, 49.7%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.21 (1H, br s), 7.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 4.64 (2H, br s), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:167[M+H]+.
【０２６５】
実施例132-3：2-メトキシ-N'-(3-(トリメチルシリル)プロピオロイル)ベンゾヒドラジドの合成
【化２５８】
0006533997.tif 000259
3-(トリメチルシリル)プロピン酸(195 mg, 1.37 mmol)をジクロロメタン(4 ml)に溶解した。そこへオキサリルクロリド(0.123 ml, 1.44 mmol)、DMF(1滴)を加えて室温で2時間撹拌した。そこへ実施例132-2で得られた化合物(228 mg, 1.37 mmol)、トリエチルアミン(0.229 ml, 1.64 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応後、クロロホルムを加えて飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(225 mg, 56.6%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.72 (1H, d, J = 0.6 Hz), 9.93 (1H, br s), 7.71 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 8.6, 6.9, 1.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 0.9 Hz), 7.07-7.03 (1H, m), 3.87 (3H, s), 0.25 (9H, s).
ESI-MS m/z:291[M+H]+.
【０２６６】
実施例132-4：2-(2-メトキシフェニル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２５９】
0006533997.tif 000260
実施例132-3で得られた化合物(225 mg, 0.77 mmol)をジクロロメタン(4.5 ml)に溶解した。そこへメシルクロライド(0.125 ml, 1.62 mmol)、トリエチルアミン(0.622 ml, 4.47 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(51 mg, 24.3%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.89 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 8.8, 7.8, 1.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.8, 0.8 Hz), 3.91 (3H, s), 0.33 (9H, s).
ESI-MS m/z:273[M+H]+.
【０２６７】
実施例132-5：2-エチニル-5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２６０】
0006533997.tif 000261
実施例132-4で得られた化合物(50 mg, 0.18 mmol)を用いて実施例7-2と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(23 mg, 63.8%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 8.8, 7.2, 1.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.8, 1.1 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.9, 1.1 Hz), 5.35 (1H, s), 3.91 (3H, s).
ESI-MS m/z:201[M+H]+.
【０２６８】
実施例132-6：2-(2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.132]の合成
【化２６１】
0006533997.tif 000262
3-ヨードピリジン(27 mg, 0.13 mmol)と実施例132-5で得られた化合物(22 mg, 0.11 mmol)を用いて実施例7-3と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(5 mg, 16.4%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, dd, J = 2.1, 0.7 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.24 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 1.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.9, 7.0, 1.4 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 0.9 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.6, 0.9 Hz), 3.93 (3H, s).
ESI-MS m/z:278[M+H]+.
【０２６９】
製造例133：2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.133]の合成
実施例133-1：メチル5-ブロモ-2-メトキシベンゾエートの合成
【化２６２】
0006533997.tif 000263
5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸(942 mg, 4.08 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶解した。そこへオキサリルクロリド(0.367 ml, 4.28 mmol)、DMF(2滴)を加えた。室温で1.5時間撹拌した。そこへメタノール(5 ml)を加えて室温で30分撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(903 mg, 90.3%)を無色油状物として得た。
ESI-MS m/z:246[M+H]+.
【０２７０】
実施例133-2：5-ブロモ-2-メトキシベンゾヒドラジドの合成
【化２６３】
0006533997.tif 000264
実施例133-1で得られた化合物(903 mg, 3.68 mmol)をエタノール(0.5 ml)に溶解した。そこへヒドラジン一水和物(0.536 ml, 11.04 mmol)を加えた。マイクロウェーブ照射下100℃で2時間撹拌した。反応後、沈殿物をろ過してエタノールで洗った。減圧乾燥することで標記の化合物(737 mg, 81.7%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.31 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.55 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:245[M+H]+.
【０２７１】
実施例133-3：5-ブロモ-2-メトキシ-N'-(3-(トリメチルシリル)プロピオロイル)ベンズヒドラジドの合成
【化２６４】
0006533997.tif 000265
3-(トリメチルシリル)プロピン酸(427 mg, 3 mmol)と実施例133-2で得られた化合物(737 mg, 3 mmol)を用いて実施例132-3と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(653 mg, 58.9%)を黄褐色固体として得た。
ESI-MS m/z:369[M+H]+.
【０２７２】
実施例133-4：2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２６５】
0006533997.tif 000266
実施例133-3で得られた化合物(653 mg, 1.77 mmol)をジクロロメタン(13 ml)に溶解した。そこへトシルクロライド(708 mg, 3.71 mmol)、トリエチルアミン(0.74 ml, 5.31 mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した。反応後、クロロホルムを加えて飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 50 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(549 mg, 88.3%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.91 (3H, s), 0.32 (9H, s).
ESI-MS m/z:351[M+H]+.
【０２７３】
実施例133-5：2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-5-エチニル-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２６６】
0006533997.tif 000267
実施例133-4で得られた化合物(548 mg, 1.56 mmol)を用いて実施例7-2と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(255 mg, 58.6%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.37 (1H, s), 3.92 (3H, s).
ESI-MS m/z:279[M+H]+.
【０２７４】
実施例133-6：2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.133]の合成
【化２６７】
0006533997.tif 000268
実施例133-5で得られた化合物(73 mg, 0.26 mmol)を用いて実施例132-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(8 mg, 11.2%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 5.0, 1.7 Hz), 8.24 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 8.0, 5.0, 0.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.94 (3H, s).
ESI-MS m/z:356[M+H]+.
【０２７５】
製造例134：2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.134]の合成
実施例134-1：メチル5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
【化２６８】
0006533997.tif 000269
メチル5-ブロモ-2-ヨードベンゾエート(1.950 g, 5.72 mmol)をNMP(4.0 ml)に溶解した。そこへメチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(1.09 ml, 8.58 mmol)、臭化銅(I)(99 mg, 0.69 mmol)を加えてsealed tubeで120℃一晩撹拌した。反応後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 100 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.214 g, 75.0%)を黄褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.08 (1H, dd, J = 1.5, 0.6 Hz), 8.03-7.99 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.88 (3H, s).
ESI-MS m/z:283[M+H]+.
【０２７６】
実施例134-2：5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-N'-(3-(トリメチルシリル)プロピオロイル)ベンズアヒドラジドの合成
【化２６９】
0006533997.tif 000270
実施例134-1で得られた化合物(1.214 g, 4.29 mmol)をエタノール(0.7 ml)に溶解した。そこへヒドラジン一水和物(0.624 ml, 12.87 mmol)を加えた。マイクロウェーブ照射下100℃で2時間撹拌した。反応後、溶媒を留去した。
3-(トリメチルシリル)プロピン酸(610 mg, 4.29 mmol)をジクロロメタン(6 ml)に溶解した。そこへオキサリルクロリド(0.386 ml, 4.50 mmol)、DMF(2滴)を加えて室温で2時間撹拌した。そこへ上記で合成したヒドラジド、トリエチルアミン(0.658 ml, 4.72 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応後、クロロホルムを加えて飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 50 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(439 mg, 25.1%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z:407[M+H]+.
【０２７７】
実施例134-3：2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２７０】
0006533997.tif 000271
実施例134-2で得られた化合物(439 mg, 1.08 mmol)を用いて実施例133-4と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(447 mg, quant.)を白色固体として得た。
【０２７８】
実施例134-4：2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-エチニル-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２７１】
0006533997.tif 000272
実施例134-3で得られた化合物(447 mg, 1.15 mmol)を用いて実施例7-2と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(328 mg, 90.0%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.30 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, dq, J = 8.5, 0.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.47 (1H, s).
ESI-MS m/z:317[M+H]+.
【０２７９】
実施例134-5：2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.134]の合成
【化２７２】
0006533997.tif 000273
実施例134-4で得られた化合物(328 mg, 1.03 mmol)を用いて実施例132-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(4 mg, 1.2%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.99 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.27-8.24 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.01-7.99 (1H, m), 7.62-7.57 (1H, m).
ESI-MS m/z:394[M+H]+.
【０２８０】
製造例135：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.135]の合成
実施例135-1：メチル2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエートの合成
【化２７３】
0006533997.tif 000274
2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(2.160 g, 10.48 mmol)をジクロロメタン(22 ml)に溶解した。そこへオキサリルクロリド(0.944 ml, 11.00 mmol)、DMF(2滴)を加えて室温で2時間撹拌した。そこへメタノール(10 ml)を加えた。反応後、飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記の化合物(2.607 g, quant.)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.8, 7.0, 1.3 Hz), 7.58-7.52 (2H, m), 3.86 (3H, s).
ESI-MS m/z:221[M+H]+.
【０２８１】
実施例135-2：2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾヒドラジドの合成
【化２７４】
0006533997.tif 000275
実施例135-1で得られた化合物(2.607 g, 10.48 mmol)をエタノール(26 ml)に溶解した。そこへヒドラジン一水和物(5.09 ml, 104.8 mmol)を加えて3時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルム/メタノール溶液に溶解し、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記の化合物(2.063 g, 79.1%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.59 (1H, br s), 7.58 (1H, ddd, J = 8.7, 6.9, 1.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.46 (1H, t, J = 3.8 Hz), 7.43 (1H, tt, J = 4.7, 1.9 Hz), 4.50 (2H, d, J = 4.6 Hz).
ESI-MS m/z:221[M+H]+.
【０２８２】
実施例135-3：2-(トリフルオロメトキシ)-N'-(3-(トリメチルシリル)プロピオロイル)ベンゾヒドラジドの合成
【化２７５】
0006533997.tif 000276
3-(トリメチルシリル)プロピン酸(1.332 g, 9.37 mmol)をジクロロメタン(13 ml)に溶解した。そこへオキサリルクロリド(0.844 ml, 9.84 mmol)、DMF(2滴)を加えて室温で2時間撹拌した。そこへ実施例135-2で得られた化合物(2.063 g, 9.37 mmol)、トリエチルアミン(1.44 ml, 10.31 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応後、クロロホルムを加えて飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 50 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.742 g, 54.0%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.75 (1H, br s), 10.43 (1H, br s), 7.67-7.58 (2H, m), 7.52-7.46 (2H, m), 0.25 (9H, s).
ESI-MS m/z:345[M+H]+.
【０２８３】
実施例135-4：2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２７６】
0006533997.tif 000277
実施例135-3で得られた化合物(1.742 g, 5.06 mmol)を用いて実施例133-4と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(2.358 g, quant.)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.16 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 8.8, 7.0, 1.7 Hz), 7.68-7.66 (2H, m), 0.33 (9H, s).
ESI-MS m/z:327[M+H]+.
【０２８４】
実施例135-5：2-エチニル-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２７７】
0006533997.tif 000278
実施例135-4で得られた化合物(2.385 g, 5.06 mmol)を用いて実施例7-2と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(1.867 g, quant.)を褐色油状物として得た。
ESI-MS m/z:255[M+H]+.
【０２８５】
実施例135-6：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.135]の合成
【化２７８】
0006533997.tif 000279
実施例135-5で得られた化合物(312 mg, 1.23 mmol)を用いて実施例132-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(24 mg, 7.7%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, br s), 8.77 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.25 (1H, dt, J = 8.0, 1.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 8.8, 7.0, 1.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz).
ESI-MS m/z:332[M+H]+.
【０２８６】
製造例136：2-(2-エチルフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.136]の合成
実施例136-1：2-エチルベンゾヒドラジドの合成
【化２７９】
0006533997.tif 000280
2-エチニル安息香酸(1.0 g, 6.66 mmol)のメタノール(30 ml)中に、濃塩酸(202 μl, 6.66  mmol)を室温下、滴下した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩加熱撹拌した。減圧下濃縮乾固した後、エタノール(1 ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(969 μl, 19.98 mmol)を添加した。マイクロウェーブ照射下、100℃で2時間撹拌した。さらにヒドラジン一水和物(969 μl, 19.98 mmol)を添加し、マイクロウェーブ照射下、100℃で2時間撹拌した。減圧下濃縮乾固した後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記の化合物(783 mg, 72 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.40 (1H, s), 7.39-7.31 (1H, m), 7.31-7.17 (3H, m), 4.44 (2H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI-MS m/z:165[M+H] +.
【０２８７】
実施例136-2：2-エチル-N'-(3-(トリメチルシリル)プロピオロイル)ベンゾヒドラジドの合成
【化２８０】
0006533997.tif 000281
3-(トリメチルシリル)プロピン酸(678 mg, 4.77 mmol)のクロロホルム (10 ml)溶液中に、オキサリルクロリド(438 μl, 5.01 mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で滴下した。さらにDMF(4 μl, 0.05 mmol)を滴下し、2時間撹拌した。実施例136-1で得られた化合物(783 mg, 4.77 mmol)、トリエチルアミン(731 μl, 5.25 mmol)を添加し、さらに2時間撹拌した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物(770 mg, 56 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.61 (1H, s), 10.19 (1H, s), 7.48-7.22 (4H, m), 2.81-2.65 (2H, m), 1.24-1.08 (3H, m), 0.25 (9H, s).
ESI-MS m/z:289[M+H] +.
【０２８８】
実施例136-3：2-(2-エチルフェニル)-5-エチニル-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２８１】
0006533997.tif 000282
実施例136-2で得られた化合物(770 mg, 2.67 mmol)のクロロホルム (15 ml)溶液に、パラトシル酸クロライド一水和物(1.069 g, 5.61 mmol)、トリエチルアミン(1.12 ml, 8.01 mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。一晩撹拌した後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のメタノール(10 ml)、クロロホルム(10 ml)混合溶液中に、炭酸カリウム(443 mg, 3.20 mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。30分撹拌した後、さらに炭酸カリウム(443 mg, 3.20 mmol)を添加した。30分撹拌した後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物(410 mg, 77 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 5.38 (1H, s), 3.03 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI-MS m/z:199[M+H] +.
【０２８９】
実施例136-4：2-(2-エチニルフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.136]の合成
【化２８２】
0006533997.tif 000283
実施例136-3で得られた化合物(58 mg, 0.29 mmol)を用いて実施例132-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(9 mg, 13 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, br s), 8.76 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63-7.56 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.46-7.44 (1H, m), 3.07 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz).
ESI-MS m/z:276[M+H] +.
【０２９０】
製造例137：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.137]の合成
実施例137-1：メチル2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
【化２８３】
0006533997.tif 000284
2-(トリフルオロメチル)安息香酸(2.025 g, 10.65 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に溶解した。そこへオキサリルクロリド(0.959 ml, 11.18 mmol)、DMF(2滴)を加えて室温で2時間撹拌した。そこへメタノール(10 ml)を加えた。反応後、飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記の化合物(2.064 g, 94.9%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.90-7.78 (4H, m), 3.87 (3H, s).
【０２９１】
実施例137-2：2-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドの合成
【化２８４】
0006533997.tif 000285
実施例137-1で得られた化合物(853 mg, 4.18 mmol)をエタノール(2 ml)に溶解した。そこへヒドラジン一水和物(1.22 ml, 25.07 mmol)を加えて3時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルム/メタノール溶液に溶解し、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記の化合物(288 mg, 33.8%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.60 (1H, br s), 7.78 (1H, dt, J = 7.8, 0.7 Hz), 7.73-7.69 (1H, m), 7.65 (1H, dtd, J = 10.1, 3.1, 2.1 Hz), 7.48 (1H, dt, J = 7.4, 0.7 Hz), 4.48 (2H, d, J = 4.0 Hz).
ESI-MS m/z:205[M+H]+.
【０２９２】
実施例137-3：2-(トリフルオロメチル)-N'-(3-(トリメチルシリル)プロピオロイル)ベンゾヒドラジドの合成
【化２８５】
0006533997.tif 000286
3-(トリメチルシリル)プロピン酸(200 mg, 1.41 mmol)をジクロロメタン(2 ml)に溶解した。そこへオキサリルクロリド(0.127 ml, 1.48 mmol)、DMF(1滴)を加えて室温で3時間撹拌した。そこへ実施例137-2で得られた化合物(288 mg, 1.41 mmol)、トリエチルアミン(0.216 ml, 1.55 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応後、クロロホルムを加えて飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(339 mg, 73.2%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 0.26 (9H, s).
ESI-MS m/z:329[M+H]+.
【０２９３】
実施例137-4：2-エチニル-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２８６】
0006533997.tif 000287
実施例137-3で得られた化合物(399 mg, 1.03 mmol)をジクロロメタン(7 ml)に溶解した。そこへトシルクロライド(413 mg, 2.17 mmol)、トリエチルアミン(0.431 ml, 3.09 mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を留去した。これをメタノール(6 ml)、クロロホルム(6 ml)に溶解した。そこへ炭酸ナトリウム(142 mg, 1.03 mmol)を加えて室温で10分撹拌した。反応後、1 mol/l塩酸を加えた。クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(438 mg, quant.)を無色油状物として得た。
ESI-MS m/z:239[M+H]+.
【０２９４】
実施例137-5：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.137]の合成
【化２８７】
0006533997.tif 000288
実施例137-4で得られた化合物(438 mg, 1.03 mmol)を用いて実施例132-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(19 mg, 5.9%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.25 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.7 Hz), 8.14 (1H, dt, J = 5.3, 1.9 Hz), 8.08-8.06 (1H, m), 7.99-7.93 (2H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz).
ESI-MS m/z:316[M+H]+.
【０２９５】
製造例138：2-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.138]の合成
実施例138-1：2-メトキシベンゾヒドラジドの合成
【化２８８】
0006533997.tif 000289
2-メトキシ安息香酸(4 g, 26.3 mmol)のクロロホルム (50 ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でオキサリルクロリド(2.42 ml, 27.6 mmol)を滴下した。DMF(20 μl, 0.26 mmol)を滴下して2時間撹拌した。メタノール(25 ml)を滴下し、一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣物のエタノール(4 ml)溶液にヒドラジン一水和物(3.83 ml, 79 mmol)を滴下し、マイクロウェーブ照射下、100℃で2時間撹拌した。減圧下濃縮乾固した後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記の化合物(4.16 g, 95 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.22 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46-7.44 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.03-7.01 (1H, m), 4.53 (2H, s), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z:167[M+H] +.
【０２９６】
実施例138-2：エチニル N'-(2-メトキシベンゾイル)ホルモヒドラゾネートの合成
【化２８９】
0006533997.tif 000290
実施例138-1で得られた化合物(300 mg, 1.81 mmol)のオルトギ酸トリエチル(5 ml, 30.0 mmol)溶液を、アルゴン雰囲気下還流条件で3時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物(314 mg, 78 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.04 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56-7.54 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13-7.09 (1H, m), 7.08 (1H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.99 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS m/z:223[M+H] +.
【０２９７】
実施例138-3：2-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２９０】
0006533997.tif 000291
実施例138-2で得られた化合物(314 mg, 1.41 mmol)の2-ブタノール(5 ml)溶液中に、DBU(213 μl, 1.4 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で一晩撹拌した後、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物(185 mg, 74 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.33 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64-7.60 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15-7.13 (1H, m), 3.90 (3H, s).
ESI-MS m/z:177[M+H] +.
【０２９８】
実施例138-4：2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノールの合成
【化２９１】
0006533997.tif 000292
実施例138-3で得られた化合物(100 mg, 0.57 mmol)のクロロホルム (10 ml)溶液中に、三臭化ホウ素(3.41 ml, 1M in クロロホルム)をアルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した後、反応終了後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物(92 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.31 (1H, s), 9.35 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.8, 6.9 Hz).
ESI-MS m/z:163[M+H] +.
【０２９９】
実施例138-5：2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノールの合成
【化２９２】
0006533997.tif 000293
実施例138-4で得られた化合物(30 mg, 0.19 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(67 mg, 0.37 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(12 mg, 25 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.48 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59-7.57 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.05-7.01 (1H, m).
ESI-MS m/z:264[M+H] +.
【０３００】
実施例138-6：2-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.138]の合成
【化２９３】
0006533997.tif 000294
実施例138-5で得られた化合物(50 mg, 0.19 mmol)のDMF(3.0 ml)溶液中に、炭酸セシウム(74 mg, 0.23 mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(50 μl, 0.42 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下4時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(52 mg, 77 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, br s), 8.77 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.23-8.20 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.67-7.53 (4H, m), 7.42-7.36 (3H, m), 7.34-7.32 (1H, m), 7.20-7.18 (1H, m), 5.34 (2H, s).
ESI-MS m/z:354[M+H] +.
【０３０１】
製造例139：2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾニトリル[化合物No.139]の合成
実施例139-1：2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾニトリルの合成
【化２９４】
0006533997.tif 000295
2-シアノ安息香酸(149 mg, 1.01 mmol)をジクロロメタン(3 ml)に懸濁した。そこへ(イソシアノイミノ)トリフェニルホスホラン(305 mg, 1.01 mmol)のジクロロメタン溶液(6 ml)を加えて室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 50 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(33 mg, 19.1%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.53 (1H, s), 8.22 (1H, dq, J = 7.8, 0.6 Hz), 8.13 (1H, dq, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.95 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz).
ESI-MS m/z: 172[M+H]+.
【０３０２】
実施例139-2：2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾニトリル[化合物No.139]の合成
【化２９５】
0006533997.tif 000296
実施例139-1で得られた化合物(33 mg, 0.19 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(70 mg, 0.39 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(11 mg, 21.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.99 (1H, dd, J = 2.1, 0.7 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.27-8.23 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.97 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.87 (1H, td, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz).
ESI-MS m/z: 273[M+H]+.
【０３０３】
製造例140：2-(2-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.140]の合成
実施例140-1：2-(2-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.140]の合成
【化２９６】
0006533997.tif 000297
実施例138-5で得られた化合物(30 mg, 0.11 mmol)のDMF(1.0 ml)溶液中に、炭酸セシウム(45 mg, 0.14 mmol)、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(31 μl, 0.25 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下2時間撹拌した後、濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(41 mg, 97 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.21 (1H, dt, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.69-7.56 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.15 (3H, m), 5.32 (2H, s).
ESI-MS m/z:372[M+H] +.
【０３０４】
製造例141：2-(2-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.141]の合成
実施例141-1：2-(2-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.141]の合成
【化２９７】
0006533997.tif 000298
実施例138-5で得られた化合物(30 mg, 0.11 mmol)のDMF(1.0 ml)溶液中に、炭酸セシウム(45 mg, 0.14 mmol)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(35 μl, 0.25 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下3時間撹拌した後、さらに60℃で一晩加熱した。反応終了後、濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(23 mg, 56 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.65-7.57 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.13 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 5.5 Hz), 1.90-1.68 (5H, m), 1.66-1.57 (1H, m), 1.33-1.10 (5H, m).
ESI-MS m/z:360[M+H] +.
【０３０５】
製造例142：2-(2-フェノキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.142]の合成
実施例142-1：2-(2-フェノキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化２９８】
0006533997.tif 000299
2-フェノキシ安息香酸(488 mg, 2.28 mmol)を用いて実施例139-1と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(80 mg, 14.7%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.33 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 8.7, 6.9, 1.4 Hz), 7.42-7.36 (4H, m), 7.16 (1H, dq, J = 11.4, 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.04-7.01 (2H, m).
ESI-MS m/z: 239[M+H]+.
【０３０６】
実施例142-2：2-(2-フェノキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.142]の合成
【化２９９】
0006533997.tif 000300
実施例142-1で得られた化合物(80 mg, 0.34 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(122 mg, 0.67 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(33 mg, 28.6%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (1H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 1.6 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.8, 7.0, 1.4 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8.0, 5.0, 1.0 Hz), 7.45-7.37 (3H, m), 7.20 (1H, tt, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.10-7.07 (3H, m).
ESI-MS m/z: 340[M+H]+.
【０３０７】
製造例143：2-(3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.143]の合成
実施例143-1：メチル 3-ヒドロキシピコリネートの合成
【化３００】
0006533997.tif 000301
3-ヒドロキシピコリン酸(1.0 g, 7.19 mmol)のメタノール(15 ml)溶液中に、濃硫酸(200 μl)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記の化合物(250 mg, 23 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.56 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.83-7.81 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.33 (1H, m), 4.69 (3H, s).
ESI-MS m/z:154[M+H] +.
【０３０８】
実施例143-2：メチル 3-(ベンジロキシ)ピコリネートの合成
【化３０１】
0006533997.tif 000302
実施例143-1で得られた化合物(250 mg, 1.63 mmol)のDMF(5.0 ml)溶液中に、炭酸セシウム(638 mg, 1.96 mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(427 μl, 3.59 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下1時間撹拌した後、さらに70℃に加熱して2時間撹拌した。反応終了後、濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(397 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.19 (1H, dd, J = 4.6, 0.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 7.47-7.38 (4H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 5.26 (2H, s), 3.84 (3H, s).
ESI-MS m/z:244[M+H] +.
【０３０９】
実施例143-3：2-(3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３０２】
0006533997.tif 000303
実施例143-2で得られた化合物(492 mg, 2.02 mmol)のエタノール(5.0 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(981 μl, 20 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で2時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(2.0 ml, 12.12 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(4 mg, 0.20 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で2時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(385 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.42 (1H, br s), 8.42-8.32 (1H, m), 7.92-7.81 (1H, m), 7.70-7.59 (1H, m), 7.59-7.47 (2H, m), 7.47-7.24 (3H, m), 5.38 (2H, br s).
ESI-MS m/z:254[M+H] +.
【０３１０】
実施例143-4：2-(3-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.143]の合成
【化３０３】
0006533997.tif 000304
実施例143-3で得られた化合物(50 mg, 0.19 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(72 mg, 0.40 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(24 mg, 34 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.27-8.21 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 7.62-7.55 (3H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 5.41 (2H, s).
ESI-MS m/z:355[M+H] +.
【０３１１】
製造例144：2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.144]の合成
実施例144-1：メチル 5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾエートの合成
【化３０４】
0006533997.tif 000305
5-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸 (1.0 g, 5.79 mmol)のメタノール(15 ml)溶液中に、濃硫酸(200 μl)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記の化合物(850 mg, 79 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.48 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.88 (3H, s).
ESI-MS m/z:187[M+H] +.
【０３１２】
実施例144-2：メチル 2-(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾエートの合成
【化３０５】
0006533997.tif 000306
実施例144-1で得られた化合物(850 mg, 4.56 mmol)のDMF(10 ml)溶液中に、炭酸セシウム(1.78 g, 5.47 mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(1.19 ml, 10.02 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下1時間撹拌した後、さらに70℃に加熱して3時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.26 g, 100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.43-7.37 (2H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 5.22 (2H, s), 3.82 (3H, s).
ESI-MS m/z:277[M+H] +.
【０３１３】
実施例144-3：2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３０６】
0006533997.tif 000307
実施例144-2で得られた化合物(1.44 g, 5.20 mmol)のエタノール(10 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(2.52 ml, 52 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で4時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(5.20 ml, 31.2 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(10 mg, 0.52 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で2時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.25 g, 84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.40 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.70-7.64 (1H, m), 7.53-7.46 (2H, m), 7.43-7.36 (3H, m), 7.36-7.29 (1H, m), 5.32 (2H, s).
ESI-MS m/z:287[M+H] +.
【０３１４】
実施例144-4：2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.144]の合成
【化３０７】
0006533997.tif 000308
実施例144-3で得られた化合物(100 mg, 0.35 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(127 mg, 0.70 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(52 mg, 38 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.62-7.59 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.45-7.37 (3H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 5.36 (2H, s).
ESI-MS m/z:388[M+H] +.
【０３１５】
製造例145：2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-インエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.145]の合成
実施例145-1：メチル 2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロベンゾエートの合成
【化３０８】
0006533997.tif 000309
5-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸(500 mg, 3.2 mmol)のメタノール(20 ml)溶液中に、濃硫酸(300 μl)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のDMF(8 ml)溶液中に、炭酸セシウム(1.25 g, 3.80 mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(837 μl, 7.00 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下70℃に加熱して2時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(631 mg, 76 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.51-7.45 (3H, m), 7.44-7.38 (3H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 5.19 (2H, s), 3.82 (3H, s).
ESI-MS m/z:261[M+H] +.
【０３１６】
実施例145-2：2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３０９】
0006533997.tif 000310
実施例145-1で得られた化合物(631 mg, 2.42 mmol)のエタノール(5 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(1.18 ml, 24 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で1時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(2.40 ml, 14.5 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(5 mg, 0.24 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で一晩撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(346 mg, 53 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.40 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.55-7.45 (3H, m), 7.44-7.36 (3H, m), 7.36-7.29 (1H, m), 5.29 (2H, s).
ESI-MS m/z:271[M+H] +.
【０３１７】
実施例145-3：2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-インエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.145]の合成
【化３１０】
0006533997.tif 000311
実施例145-2で得られた化合物(100 mg, 0.37 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(135 mg, 0.74 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(33 mg, 24 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97-8.94 (1H, m), 8.81-8.75 (1H, m), 8.24-8.19 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.63-7.58 (1H, m), 7.58-7.51 (3H, m), 7.45-7.41 (1H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 5.33 (2H, s).
ESI-MS m/z:372[M+H] +.
【０３１８】
製造例146：2-(2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.146]の合成
実施例146-1：メチル 2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロベンゾエートの合成
【化３１１】
0006533997.tif 000312
2-フルオロ-6-ヒドロキシ安息香酸(500 mg, 3.2 mmol)のメタノール(20 ml)溶液中に、濃硫酸(300 μl)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のDMF(8 ml)溶液中に、炭酸セシウム(1.25 g, 3.80 mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(837 μl, 7.00 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下70℃に加熱して2時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(577 mg, 69 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.52-7.44 (1H, m), 7.43-7.29 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.95-6.89 (1H, m), 5.22 (2H, s), 3.84 (3H, s).
ESI-MS m/z:261[M+H] +.
【０３１９】
実施例146-2：2-(2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３１２】
0006533997.tif 000313
実施例146-1で得られた化合物(577 mg, 2.22 mmol)のエタノール(5 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(1.08 ml, 22 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で一晩撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(2.20 ml, 13.3 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(5 mg, 0.24 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で一晩撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(109 mg, 18 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.48 (1H, s), 7.70-7.61 (1H, m), 7.45-7.28 (5H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 5.27 (2H, s).
ESI-MS m/z:271[M+H] +.
【０３２０】
実施例146-3：2-(2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.146]の合成
【化３１３】
0006533997.tif 000314
実施例146-2で得られた化合物(109 mg, 0.40 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(147 mg, 0.81 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(8 mg, 5 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, br s), 8.79-8.75 (1H, m), 8.25-8.21 (1H, m), 7.75-7.66 (1H, m), 7.62-7.58 (1H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.32 (2H, s).
ESI-MS m/z:372[M+H] +.
【０３２１】
製造例147：2-(2-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.147]の合成
実施例147-1：2-(2-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.147]の合成
【化３１４】
0006533997.tif 000315
実施例138-5で得られた化合物(50 mg, 0.19 mmol)のDMF(2.0 ml)溶液中に、炭酸セシウム(371 mg, 1.14 mmol)、2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(63 mg, 0.38 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下70℃で一晩撹拌した後、濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(20 mg, 30 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, s), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.59-8.58 (1H, m), 8.23-8.21 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.86-7.84 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69-7.57 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.37-7.33 (1H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 5.40 (2H, s).
ESI-MS m/z: 355[M+H] +.
【０３２２】
製造例148：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(チオフェン-2-イルメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.148]の合成
実施例148-1：2-(ブロモメチル)チオフェンの合成
【化３１５】
0006533997.tif 000316
チオフェン-2-イルメタノール(249 μl, 2.63 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液中に、トリフェニルホスフィン(827 mg, 3.15 mmol)、四臭化炭素(1.394 g, 4.20 mmol)をアルゴン雰囲気下、0℃で添加した。室温に昇温し、3時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(465 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.59 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.5, 1.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.0, 3.5 Hz), 5.02 (2H, s).
【０３２３】
実施例148-2：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-5-(2-(チオフェン-2-イルメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.148]の合成
【化３１６】
0006533997.tif 000317
実施例138-5で得られた化合物(50 mg, 0.19 mmol)のDMF(2.0 ml)溶液中に、炭酸セシウム(74 mg, 0.23 mmol)、実施例148-1で得られた化合物(74 mg, 0.42 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下70℃で一晩撹拌した後、濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(61 mg, 89 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, br s), 8.76 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.22-8.20 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.26-7.25 (1H, m), 7.21-7.19 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 5.0, 3.2 Hz), 5.51 (2H, s).
ESI-MS m/z: 360[M+H] +.
【０３２４】
製造例149：2-(3-(ベンジルオキシ)チオフェン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.149]の合成
実施例149-1：メチル 3-(ベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボキシレートの合成
【化３１７】
0006533997.tif 000318
メチル 3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(500 mg, 3.16 mmol)のDMF(8 ml)溶液中に、(ブロモメチル)ベンゼン(827 μl, 6.95 mmol)、炭酸カリウム(481 mg, 3.48 mmol)を添加した。70℃で3時間撹拌し、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(781 mg, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.43-7.37 (2H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.28 (2H, s), 3.74 (3H, s).
ESI-MS m/z:249[M+H] +.
【０３２５】
実施例149-2：2-(3-(ベンジルオキシ)チオフェン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３１８】
0006533997.tif 000319
実施例149-1で得られた化合物(781 mg, 3.15 mmol)のエタノール(6 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(1.22 ml, 25.2 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で6時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(3.7 ml, 27.9 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(6 mg, 0.03 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で一晩撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(338 mg, 43 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.35 (2H, s).
ESI-MS m/z:259[M+H] +.
【０３２６】
実施例149-3：2-(3-(ベンジルオキシ)チオフェン-2-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.149]の合成
【化３１９】
0006533997.tif 000320
実施例149-2で得られた化合物(200 mg, 0.77 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(282 mg, 1.55 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(73 mg, 26 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.51 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.36-7.34 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.40 (2H, s).
ESI-MS m/z:360[M+H] +.
【０３２７】
製造例150：2-(2-(ベンジルスルフィニル)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.150]の合成
実施例150-1：メチル 2-(ベンジルチオ)ベンゾエートの合成
【化３２０】
0006533997.tif 000321
メチル 2-メルカプトベンゾエート(818 μl, 5.94 mmol)のDMF(15 ml)溶液中に、炭酸カリウム(904 mg, 6.54 mmol)、(1-ブロモエチル)ベンゼン(1.56 ml, 13.08 mmol)を室温下添加した。アルゴン雰囲気下90℃で一晩撹拌した後、濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.533 g, 100 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.43-7.37 (2H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.28 (2H, s), 3.74 (3H, s).
ESI-MS m/z: 259[M+H] +.
【０３２８】
実施例150-2：2-(2-(ベンジルチオ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３２１】
0006533997.tif 000322
実施例150-1で得られた化合物(1.533 g, 5.93 mmol)のエタノール(8 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(2.30 ml, 47.5 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で6時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(4.94 ml, 29.7 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(11 mg, 0.06 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で一晩撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(766 mg, 48 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.37 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.67-7.61 (1H, m), 7.60-7.54 (1H, m), 7.43-7.38 (2H, m), 7.37-7.29 (3H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 4.33 (2H, s).
ESI-MS m/z:269[M+H] +.
【０３２９】
実施例150-3：2-(2-(ベンジルスルフィニル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３２２】
0006533997.tif 000323
実施例150-2で得られた化合物(50 mg, 0.19 mmol)のクロロホルム(3.7 ml)溶液中に、メタクロロ過安息香酸(65 wt%, 50 mg, 0.19 mmol)を0℃で添加した。40分撹拌し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(41 mg, 77 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.50 (1H, s), 8.17-8.11 (1H, m), 7.81-7.73 (3H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.98 (1H, d, J = 12.8 Hz).
ESI-MS m/z:285[M+H] +.
【０３３０】
実施例150-4：2-(2-(ベンジルスルフィニル)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.150]の合成
【化３２３】
0006533997.tif 000324
実施例150-3で得られた化合物(103 mg, 0.36 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(132 mg, 0.73 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(10 mg, 7 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.27 (1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.18 (1H, dt, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.84-7.74 (3H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 7.33-7.27 (3H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 4.57 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.99 (1H, d, J = 12.8 Hz).
ESI-MS m/z:386[M+H] +.
【０３３１】
製造例151：2-(2-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.151]の合成
実施例151-1：メチル 2-ヒドロキシニコチネートの合成
【化３２４】
0006533997.tif 000325
2-ヒドロキシニコチン酸(1.763 g, 12.7 mmol)をメタノール(18 ml)に懸濁させた。そこへ濃硫酸(0.54 ml)、トルエン(4 ml)を加えてDienstarkを用いて一晩加熱還流した。反応後、炭酸カリウム水溶液でquenchした。溶媒を留去した。クロロホルムと飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記の化合物(522 mg, 26.8%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (1H, br s), 8.05 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 7.0, 6.4 Hz), 3.73 (3H, s).
【０３３２】
実施例151-2：メチル 2-(ベンジルオキシ)ニコチネートの合成
【化３２５】
0006533997.tif 000326
実施例151-1で得られた化合物(522 mg, 3.41 mmol)をDMF(8 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(1.333 g, 4.09 mmol)、ベンジルブロマイド(0.891 ml, 7.50 mmol)を加えて70℃で一晩撹拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(889 mg, quant.)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.16 (1H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.3, 2.1 Hz), 7.37-7.27 (5H, m), 6.36 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.14 (2H, s), 3.73 (3H, s).
ESI-MS m/z: 244[M+H]+.
【０３３３】
実施例151-3：2-(2-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３２６】
0006533997.tif 000327
実施例151-2で得られた化合物(889 mg, 3.41 mmol)をエタノール(9 ml)に溶解し、そこへヒドラジン一水和物(1.66 ml, 34.1 mmol)を加えて4時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、水を加えてクロロホルム/メタノール=5/1で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をオルトギ酸トリエチル(3.41 ml, 20.46 mmol)、パラトシル酸一水和物(65 mg, 0.341 mmol)を加えて120℃で一晩撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP Ultra 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(203 mg, 23.5%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.30 (1H, s), 8.41-8.38 (1H, m), 8.23-8.18 (2H, m), 7.39-7.30 (5H, m), 5.22 (2H, s).
ESI-MS m/z: 254[M+H]+.
【０３３４】
実施例151-4：2-(2-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.151]の合成
【化３２７】
0006533997.tif 000328
実施例151-3で得られた化合物(200 mg, 0.79 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(287 mg, 1.58 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(3 mg, 1.1%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 4.1, 2.1 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz), 7.37-7.36 (5H, m), 6.54 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.23 (2H, s).
ESI-MS m/z: 355[M+H]+.
【０３３５】
製造例152：2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニルベンゾエート[化合物No.152]の合成
実施例152-1：2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニルベンゾエートの合成
【化３２８】
0006533997.tif 000329
実施例138-4で得られた化合物(200 mg, 1.42 mmol)のDMF(4 ml)溶液中に、炭酸セシウム(482 mg, 1.48 mmol)、ベンゾイルクロライド(573 μl, 4.20 mmol)を添加した。アルゴン雰囲気下、70℃で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(202 mg, 62 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.32 (1H, s), 8.18-8.11 (3H, m), 7.82-7.73 (2H, m), 7.67-7.54 (4H, m).
ESI-MS m/z:267[M+H] +.
【０３３６】
実施例152-2：2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニルベンゾエート[化合物No.152]の合成
【化３２９】
0006533997.tif 000330
実施例152-1で得られた化合物(202 mg, 0.76 mmol)と実施例32-5で得られた化合物 (276 mg, 1.52 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(31 mg, 11 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.80 (1H, br s), 8.76-8.73 (1H, m), 8.27-8.16 (3H, m), 8.12-8.06 (1H, m), 7.87-7.74 (2H, m), 7.71-7.54 (5H, m).
ESI-MS m/z:368[M+H] +.
【０３３７】
製造例153：2-(2-ブロモフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.153]の合成
実施例153-1：2-(2-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３３０】
0006533997.tif 000331
2-ブロモ安息香酸(1.00 g, 4.97 mmol)のジクロロメタン(60 ml)溶液中に、(イソシアノイミノ)トリフェニルホスホラン(1.509 g, 4.97 mmol)を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(173 mg, 15 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.48 (1H, s), 7.93-7.89 (2H, m), 7.61-7.59 (2H, m).
ESI-MS m/z:225[M+H] +.
【０３３８】
実施例153-2：2-(2-ブロモフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.153]の合成
【化３３１】
0006533997.tif 000332
実施例153-1で得られた化合物(86 mg, 0.38 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(139 mg, 0.76 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(40 mg, 32 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.6, 2.3 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.68-7.56 (3H, m).
ESI-MS m/z:326[M+H] +.
【０３３９】
製造例154：N-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ベンズアミド[化合物No.154]の合成
実施例154-1：2-ベンズアミド安息香酸の合成
【化３３２】
0006533997.tif 000333
アントラニル酸(1.038 g, 7.57 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に懸濁させた。そこへトリエチルアミン(2.11 ml, 15.13 mmol)、ベンゾイルクロライド(0.872 ml, 7.57 mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応後、1mol/ll塩酸を加えて、クロロホルム/メタノール=10/1で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物(1.865 g, quant.)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.79 (1H, br s), 12.20 (1H, br s), 8.72 (1H, dt, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.96 (2H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.68-7.60 (4H, m), 7.24-7.20 (1H, m).
ESI-MS m/z: 242[M+H]+.
【０３４０】
実施例154-2：N-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ベンズアミドの合成
【化３３３】
0006533997.tif 000334
実施例154-1で得られた化合物(377 mg, 1.56 mmol)をジクロロメタン(7 ml)に懸濁させた。そこへ(イソシアノイミノ)トリフェニルホスホラン(472 mg, 1.56 mmol)のジクロロメタン溶液(9 ml)を加えて室温で5時間撹拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(77 mg, 18.6%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.43 (1H, br s), 9.47 (1H, s), 8.63 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 8.07-8.03 (3H, m), 7.72-7.62 (4H, m), 7.39 (1H, ddd, J = 8.2, 7.1, 0.8 Hz).
ESI-MS m/z: 266[M+H]+.
【０３４１】
実施例154-3：N-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ベンズアミド[化合物No.154]の合成
【化３３４】
0006533997.tif 000335
実施例154-2で得られた化合物(77 mg, 0.29 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(106 mg, 0.58 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(11 mg, 10.4%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.19 (1H, br s), 8.95 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 8.5, 0.9 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.05 (3H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.75-7.71 (1H, m), 7.69-7.58 (4H, m), 7.41 (1H, td, J = 7.6, 0.9 Hz).
ESI-MS m/z: 367[M+H]+.
【０３４２】
製造例155：2-(2-フェネトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.155]の合成
実施例155：2-(2-フェネトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.155]の合成
【化３３５】
0006533997.tif 000336
実施例138-5で得られた化合物(90 mg, 0.34 mmol)をDMF(1.8 ml)に溶解し、炭酸セシウム(134 mg, 0.41 mmol)、(2-ブロモエチル)ベンゼン(0.092 ml, 0.68 mmol)を加えて70℃で一晩撹拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(53 mg, 42.4%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.24 (1H, dt, J = 7.8, 1.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.59 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.18-7.14 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.2 Hz).
ESI-MS m/z: 367[M+H]+.
【０３４３】
製造例156：2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.156]の合成
実施例156-1：2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３３６】
0006533997.tif 000337
5-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(3.00 g, 10.53 mmol)のメタノール(30 ml)溶液中に、濃硫酸(300 μl)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のエタノール(30 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(4.1 ml, 84 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で5時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(10.5 ml, 63 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(200 mg, 1.1 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で6時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(2.096 g, 65 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.52 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz).
ESI-MS m/z:308[M+H] +.
【０３４４】
実施例156-2：2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.156]の合成
【化３３７】
0006533997.tif 000338
実施例156-1で得られた化合物(100 mg, 0.32 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(118 mg, 0.65 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより標記の化合物(20 mg, 15 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, br s), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26-8.24 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.61-7.58 (1H, m).
ESI-MS m/z:410[M+H] +.
【０３４５】
製造例157：2-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.157]の合成
実施例157-1：2-(ジフルオロメトキシ)ベンゾヒドラジドの合成
【化３３８】
0006533997.tif 000339
2-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(400 mg, 2.13 mmol)のメタノール(15 ml)溶液中に、濃硫酸(64 μl)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のエタノール(6 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(827 μl, 17.0 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で4時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(180 mg, 42 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.44 (1H, s), 7.56-7.44 (2H, m), 7.37-7.21 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 74.2 Hz), 4.49 (2H, s).
ESI-MS m/z:203[M+H] +.
【０３４６】
実施例157-2：2-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３３９】
0006533997.tif 000340
実施例157-1で得られた化合物(180 mg, 0.89 mmol)のオルトギ酸トリエチル(890 μl, 5.34 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(10 mg, 0.05 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で3時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(148 mg, 78 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.44 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.73 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.53-7.44 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 73.7 Hz).
ESI-MS m/z:213[M+H] +.
【０３４７】
実施例157-3：2-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.157]の合成
【化３４０】
0006533997.tif 000341
実施例157-2で得られた化合物(148 mg, 0.70 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(254 mg, 1.40 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(47 mg, 22 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, br s), 8.76 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.24 (1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.78-7.74 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.50-7.48 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 73.7 Hz).
ESI-MS m/z:314[M+H] +.
【０３４８】
製造例158：2-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.158]の合成
実施例158-1：2-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３４１】
0006533997.tif 000342
5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(400 mg, 1.66 mmol)のメタノール(15 ml)溶液中に、濃硫酸(100 μl)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のエタノール(5 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(644 μl, 13.3 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で5時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(1.7 ml, 9.96 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(16 mg, 0.08 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で1時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(428 mg, 97 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.52 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz).
ESI-MS m/z:265[M+H] +.
【０３４９】
実施例158-2：2-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.158]の合成
【化３４２】
0006533997.tif 000343
実施例158-1で得られた化合物(150 mg, 0.57 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(206 mg, 1.13 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(6 mg, 3 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, br s), 8.77 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.26-8.23 (1H, m), 8.20 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.63-7.57 (1H, m).
ESI-MS m/z:366[M+H] +.
【０３５０】
製造例159：2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.159]の合成
実施例159-1：2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３４３】
0006533997.tif 000344
5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(400 mg, 1.79 mmol)のメタノール(15 ml)溶液中に、濃硫酸(100 μl)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のエタノール(5 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(695 μl, 14.3 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で3時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(1.8 ml, 10.7 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(17 mg, 0.09 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で5時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(274 mg, 62 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.53 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.81-7.73 (1H, m), 7.73-7.65 (1H, m).
ESI-MS m/z:249[M+H] +.
【０３５１】
実施例159-2：2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.159]の合成
【化３４４】
0006533997.tif 000345
実施例159-1で得られた化合物(150 mg, 0.61 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(220 mg, 1.21 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(46 mg, 22 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, br s), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.27-8.22 (1H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.82-7.76 (1H, m), 7.75-7.69 (1H, m), 7.61-7.58 (1H, m).
ESI-MS m/z:350[M+H] +.
【０３５２】
製造例160：2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.160]の合成
実施例160-1：2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３４５】
0006533997.tif 000346
3-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(400 mg, 2.13 mmol)のメタノール(15 ml)溶液中に、濃硫酸(64 μl)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物のエタノール(6 ml)溶液中に、ヒドラジン一水和物(827 μl, 17.0 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で3時間撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物のオルトギ酸トリエチル(2.1 ml, 12.8 mmol)溶液中に、パラトシル酸一水和物(20 mg, 0.11 mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、還流条件で一晩撹拌した後、反応終了後濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(352 mg, 78 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.40 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, br s), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 73.3 Hz).
ESI-MS m/z:213[M+H] +.
【０３５３】
実施例160-2：2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.160]の合成
【化３４６】
0006533997.tif 000347
実施例160-1で得られた化合物(150 mg, 0.71 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(257 mg, 1.42 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(33 mg, 15 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (1H, br s), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.24 (1H, dt, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, br s), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.62-7.57 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 73.7 Hz).
ESI-MS m/z:314[M+H] +.
【０３５４】
製造例161：ターシャリーブチル (2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)カルバメート[化合物No.161]の合成
実施例161-1：2-((ターシャリーブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸の合成
【化３４７】
0006533997.tif 000348
2-アミノ安息香酸(1.587 g, 11.6 mmol)をTHF(16 ml)、水(16 ml)に懸濁させた。そこへ1 mol/l水酸化ナトリウム水溶液をpH=10になるまで加えた。そこへジ-ターシャリーブチルジカルボネート(2.772 g, 12.7 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。そこへ15%クエン酸水溶液を加えてpH=4にした。沈殿物をろ過して減圧乾燥し、標記の化合物(2.075 g, 75.4%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.25 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.50-7.46 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 0.9 Hz), 1.48 (9H, s).
【０３５５】
実施例161-2：ターシャリーブチル(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)カルバメートの合成
【化３４８】
0006533997.tif 000349
実施例161-1で得られた化合物(637 mg, 2.68 mmol)をジクロロメタン(13 ml)に溶解した。そこへ(イソシアノイミノ)トリフェニルホスホラン(974 mg, 3.22 mmol)を加えて室温で3日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(183 mg, 26.1%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.11 (1H, br s), 9.43 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 7.95-7.92 (1H, m), 7.62-7.58 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 1.50 (9H, s).
【０３５６】
実施例161-3：ターシャリーブチル (2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)カルバメート[化合物No.161]の合成
【化３４９】
0006533997.tif 000350
実施例161-2で得られた化合物(182 mg, 0.69 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(254 mg, 1.39 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(75 mg, 30.0%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.93 (1H, br s), 8.98 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.24 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.65-7.58 (2H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 1.49 (9H, s).
ESI-MS m/z:363[M+H]+.
【０３５７】
製造例162：2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン[化合物No.162]の合成
実施例162-1：2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリンの合成
【化３５０】
0006533997.tif 000351
2-アミノ安息香酸(374 mg, 2.73 mmol)をジクロロメタン(7.4 ml)に懸濁させた。そこへ(イソシアノイミノ)トリフェニルホスホラン(989 mg, 3.27 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(115 mg, 26.1%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.27 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.30-7.25 (1H, m), 6.91 (1H, dt, J = 8.1, 0.6 Hz), 6.75 (2H, br s), 6.70-6.66 (1H, m).
ESI-MS m/z:162[M+H]+.
【０３５８】
実施例162-2：2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン[化合物No.162]の合成
【化３５１】
0006533997.tif 000352
実施例162-1で得られた化合物(115 mg, 0.99 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(360 mg, 1.98 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(2.1 mg, 0.8%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 8.0, 5.0, 0.9 Hz), 7.33-7.29 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 6.81 (2H, br s), 6.72-6.68 (1H, m).
ESI-MS m/z:263[M+H]+.
【０３５９】
製造例163：(5-((5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)メタノール[化合物No.163]の合成
実施例163-1：(5-ヨードピリジン-2-イル)メタノールの合成
【化３５２】
0006533997.tif 000353
2,5-ジヨードピリジン(2.616 g, 7.91 mmol)をトルエン(94 ml)に溶解し、-78℃で攪拌した。そこへ1.6 mol/l n-ブチルリチウムヘキサン溶液(5.93 ml, 9.49 mmol)を加えて-78℃で2時間攪拌した。そこへDMF(1 ml)を加えて1時間攪拌した。-10℃まで昇温して、水素化ホウ素ナトリウム(598 mg, 15.82 mmol)を加えて氷冷下で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(894 mg, 48.1%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.72 (2H, s).                                     
ESI-MS m/z:236[M+H]+.
【０３６０】
実施例163-2：2-(((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨードピリジンの合成
【化３５３】
0006533997.tif 000354
実施例163-1で得られた化合物(894 mg, 3.8 mmol)をDMF(18 ml)に溶解した。そこへターシャリーブチルジメチルシリルクロライド(688 mg, 4.56 mmol)、イミダゾール(388 mg, 5.7 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.450 g, quant.)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.70 (2H, s), 0.91 (9H, s), 0.09 (6H, s).         
ESI-MS m/z:350[M+H]+.
【０３６１】
実施例163-3：2-((6-(((ターシャリーブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)エチニル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの合成
【化３５４】
0006533997.tif 000355
実施例163-2で得られた化合物(497 mg, 1.42 mmol)をDMF(10 ml)に溶解した。そこへビストリフェニルホスフィンパラジウムクロライド(60 mg, 0.085 mmol)、ヨウ化銅(I)(54 mg, 0.284 mmol)、実施例135-5で得られた化合物(541 mg, 2.13 mmol)、トリエチルアミン(0.594 ml, 4.26 mmol)を加えて70℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(58 mg, 8.6%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:8.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 11.1, 4.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.84 (2H, s), 0.94 (9H, s), 0.13 (6H, s).
ESI-MS m/z:476[M+H]+.
【０３６２】
実施例163-4：(5-((5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)メタノール[化合物No.163]の合成
【化３５５】
0006533997.tif 000356
実施例163-3で得られた化合物(54 mg, 0.113 mmol)をTHF(1 ml)に溶解した。そこへ1 mol/lテトラアンモニウムフルオライドTHF溶液(0.136 ml, 0.136 mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、さらにWaters社製MSトリガー付き分取LCシステムで精製し、標記の化合物(21 mg, 39.1%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.89 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.86-7.82 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.65 (2H, s).
ESI-MS m/z:362[M+H]+.
【０３６３】
製造例164：ターシャリーブチル (2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート[化合物No.164]の合成
実施例164-1：ターシャリーブチル (2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート[化合物No.164]の合成
【化３５６】
0006533997.tif 000357
実施例138-5で得られた化合物(95 mg, 0.36 mmol)をDMF(2 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(141 mg, 0.43 mmol)、2-(ターシャリーブトキシカルボニルアミノ)エチルブロマイド(161 mg, 0.72 mmol)を加えて70℃で4時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(47 mg, 32.1%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.59 (1H, tt, J = 6.4, 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (9H, s).      
ESI-MS m/z:407[M+H]+.
【０３６４】
製造例165：4-(2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン[化合物No.165]の合成
実施例165-1：4-(2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン[化合物No.165]の合成
【化３５７】
0006533997.tif 000358
実施例138-5で得られた化合物(183 mg, 0.7 mmol)をDMF(3.6 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(544 mg, 1.67 mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(261 mg, 1.40 mmol)、ヨウ化カリウム(232 mg, 1.40 mmol)を加えて70 ℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(105 mg, 39.9%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.66-7.62 (1H, m), 7.61-7.57 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.27 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.20 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.55 (6H, t, J = 4.1 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.3 Hz).
ESI-MS m/z:377[M+H]+.
【０３６５】
製造例166：2-(2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.166]の合成
実施例166-1：2-(2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール[化合物No.166]の合成
【化３５８】
0006533997.tif 000359
実施例138-5で得られた化合物(109 mg, 0.41 mmol)をDMF(2.2 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(324 mg, 0.99 mmol)、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(151 mg, 0.82 mmol)、ヨウ化カリウム(136 mg, 0.82 mmol)を加えて70 ℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(107 mg, 69.7%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (1H, t, J = 0.9 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 5.0, 1.7 Hz), 8.20 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.65-7.58 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.14 (1H, m), 4.24 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.72-2.70 (2H, m), 2.54 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.47-2.45 (4H, m), 1.48-1.42 (4H, m), 1.31 (2H, d, J = 18.0 Hz).  
ESI-MS m/z:375[M+H]+.
【０３６６】
製造例167：2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチルアセテート[化合物No.167]の合成
実施例167-1：2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチルアセテート[化合物No.167]の合成
【化３５９】
0006533997.tif 000360
実施例138-5で得られた化合物(112 mg, 0.43 mmol)をDMF(2.2 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(166 mg, 0.51 mmol)、2-ブロモエチルアセテート(0.094 ml, 0.86 mmol)、ヨウ化カリウム(143 g, 0.86 mmol)を加えて70 ℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(107 mg, 69.7%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.67-7.63 (1H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 0.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.42-4.40 (2H, m), 4.38-4.36 (2H, m), 2.01 (3H, s).                                                 
ESI-MS m/z:350[M+H]+.
【０３６７】
製造例168：ターシャリーブチル 4-(2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.168]の合成
実施例168-1：ターシャリーブチル 4-(2-ブロモメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【化３６０】
0006533997.tif 000361
四臭化炭素(1.681 g, 5.07 mmol)をジクロロメタン(17 ml)に溶解し、氷冷した。そこへターシャリーブチル 4-(2-ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.062 g, 4.61 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.329 g, 5.07 mmol)、ジクロロメタン(11 ml)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.131 g, 83.7%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.64-3.53 (2H, m), 3.31-3.22 (4H, m), 2.73-2.67 (2H, m), 2.42-2.35 (4H, m), 1.39 (9H, s).
ESI-MS m/z:293[M+H]+.
【０３６８】
実施例168-2：ターシャリーブチル 4-(2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[化合物No.168]の合成
【化３６１】
0006533997.tif 000362
実施例138-5で得られた化合物(141 mg, 0.54 mmol)をDMF(2.8 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(209 mg, 0.64 mmol)、ターシャリーブチル 4-(2-ブロモメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(317 mg, 1.08 mmol)、ヨウ化カリウム(179 mg, 1.08 mmol)を加えて70 ℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(246 mg, 95.8%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.21 (1H, dt, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66-7.62 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.30-3.26 (6H, m), 2.79 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.38-2.32 (2H, m), 1.32 (9H, s).    
ESI-MS m/z:475[M+H]+.
【０３６９】
製造例169：2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エタノール[化合物No.169]の合成
実施例169-1：2-(2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)エタノール[化合物No.169]の合成
【化３６２】
0006533997.tif 000363
実施例167-1で得られた化合物(75 mg, 0.21 mmol)をメタノール(1.5 ml)に溶解した。そこへナトリウムメトキシド(23 mg, 0.42 mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SANP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(48 mg, 74.4%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.61-7.57 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.86 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.79-3.75 (2H, m).
ESI-MS m/z:308[M+H]+.
【０３７０】
製造例170：ターシャリーブチル 4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジルカルバメート[化合物No.170]の合成
実施例170-1：ターシャリーブチル 4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジルカルバメート[化合物No.170]の合成
【化３６３】
0006533997.tif 000364
実施例138-5で得られた化合物(156 mg, 0.59 mmol)をDMF(3.2 ml)に溶解した。そこへ炭酸セシウム(231 mg, 0.708 mmol)、ターシャリーブチル4-(ブロモエチル)ベンジルカルバメート(354 mg, 1.18 mmol)を加えて70 ℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(171 mg, 60.1%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.21 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.65-7.59 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.32 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 5.8 Hz), 1.36 (9H, s).
ESI-MS m/z:483[M+H]+.
【０３７１】
製造例171：(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)メタンアミン[化合物No.171]の合成
実施例171-1：(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)メタンアミン[化合物No.171]の合成
【化３６４】
0006533997.tif 000365
実施例170-1で得られた化合物(158 mg, 0.33 mmol)をジクロロメタン(1.5 ml)に溶解した。そこへトリフルオロ酢酸(0.7 ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH 10 g, クロロホルム/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(113 mg, 89.5%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.66-7.58 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.31 (2H, s), 4.10 (2H, br s), 3.72 (2H, s).                                     
ESI-MS m/z:383[M+H]+.
【０３７２】
製造例172：N,N-ジメチル-1-(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)メタンアミン[化合物No.172]の合成
実施例172-1：N,N-ジメチル-1-(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)メタンアミン[化合物No.172]の合成
【化３６５】
0006533997.tif 000366
実施例171-1で得られた化合物(50 mg, 0.13 mmol)をメタノール(1.5 ml)に溶解した。そこへ37%ホルムアルデヒド水溶液(0.029 ml, 0.39 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(83 mg, 0.39 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1 mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム:メタノール=10:1で抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(52 mg, 97.4%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.21 (1H, dt, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.67-7.63 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.31 (2H, s), 3.34 (2H, s), 2.09 (6H, s).
ESI-MS m/z:411[M+H]+.
【０３７３】
製造例173：N-プロピル-N-(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)プロパン-1-アミン[化合物No.173]の合成
実施例173-1：N-プロピル-N-(4-((2-(5-(ピリジン-3-イルエチニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)ベンジル)プロパン-1-アミン[化合物No.173]の合成
【化３６６】
0006533997.tif 000367
実施例171-1で得られた化合物(55 mg, 0.14 mmol)をメタノール(1.6 ml)に溶解した。そこへプロピオンアルデヒド(0.031 ml, 0.43 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(91 mg, 0.43 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1 mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム:メタノール=10:1で抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(51 mg, 78.1%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.21 (1H, dt, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.67-7.63 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.30 (2H, s), 3.47 (2H, s), 2.27 (4H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.31 (4H, m), 0.76 (6H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS m/z:467[M+H]+.
【０３７４】
製造例174：ジメチル2-プロピオールアミドテレフタレート[化合物No.174]の合成
実施例174-1：ジメチル2-プロピオールアミドテレフタレート[化合物No.174]の合成
【化３６７】
0006533997.tif 000368
プロピオール酸(185 mg, 2.64 mmol)をジクロロメタン(2 ml)にけん濁させた。そこへオキサリルクロリド(0.238 ml, 2.77 mmol)、DMF(1滴)を加えて室温で3時間撹拌した。そこへジメチル2-アミノテレフタレート(552 mg, 2.64 mmol)を加えて一晩室温で撹拌した。反応後、水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 50 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(56 mg, 8.1%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.14 (1H, br s), 8.53 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 4.57 (1H, s), 3.89 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.87 (3H, d, J = 0.7 Hz).
ESI-MS m/z:262[M+H]+.
【０３７５】
製造例175：ジメチル2-(ブチ-2-イナミド)テレフタレート[化合物No.175]の合成
実施例175-1：ジメチル2-(ブチ-2-イナミド)テレフタレート[化合物No.175]の合成
【化３６８】
0006533997.tif 000369
ブチ-2-イン酸(159 mg, 1.89 mmol)をジクロロメタン(1.6 ml)にけん濁させた。そこへオキサリルクロリド(0.170 ml, 1.99 mmol)、DMF(1滴)を加えて室温で3時間撹拌した。そこへジメチル2-アミノテレフタレート(395 mg, 1.89 mmol)を加えて一晩室温で撹拌した。反応後、水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。酢酸エチルで再結晶し、標記の化合物(344 mg, 66.1%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.01 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.08 (3H, s).
ESI-MS m/z:276[M+H]+.
【０３７６】
製造例176：5-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]チアゾール[化合物No.176]の合成
実施例176-1：5-メトキシベンゾ[d]チアゾールの合成
【化３６９】
0006533997.tif 000370
5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(397 mg, 2.2 mmol)をTHF(16 ml)に溶解した。そこへターシャリーブチルナイトライト(0.375 ml, 3.17 mmol)を加えて60℃で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(281 mg, 77.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.26 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 3.97 (3H, s).
ESI-MS m/z:166[M+H]+.
【０３７７】
実施例176-2：5-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]チアゾール[化合物No.176]の合成
【化３７０】
0006533997.tif 000371
実施例176-1で得られた化合物(121 mg, 0.73 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(267 mg, 1.46 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(59 mg, 30.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.18-8.15 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 7.57-7.50 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 3.99 (3H, s).
ESI-MS m/z:267[M+H]+.
【０３７８】
製造例177: ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート[化合物No.177]の合成
実施例177-1：ターシャリーブチル 2-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキレートの合成
【化３７１】
0006533997.tif 000372
2-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール(700 mg, 3.55 mmol)をDMF(14 ml)、アセトニトリル(14 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.594 ml, 4.26 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。そこへジ-ターシャリーブチル ジカルボネート(1.162 g, 5.33 mmol)のDMF(10 ml)溶液を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP ULTRA 25 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(1.262 g, quant.)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44-7.35 (2H, m), 1.68 (9H, s).
ESI-MS m/z:297[M+H]+.
【０３７９】
実施例177-2：ターシャリーブチル 2-(ピリジン-3-イルエチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート[化合物No.177]の合成
【化３７２】
0006533997.tif 000373
実施例177-1で得られた化合物(253 mg, 0.85 mmol)をトリエチルアミン(7.6 ml)に溶解した。そこへ酢酸パラジウム(19 mg, 0.085 mmol)、ヨウ化銅(I)(24 mg, 0.1275 mmol)、トリフェニルホスフィン(45 mg, 0.17 mmol)、3-エチニルピリジン(131 mg, 1.275 mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応後、セライトろ過して、酢酸エチルで洗った。溶媒を留去した。酢酸エチルに溶かして1 mol/l塩酸、飽和重曹水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(220 mg, 81.0%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.11 (1H, dq, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.01-7.98 (1H, m), 7.77 (1H, dq, J = 7.9, 0.6 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 8.2, 7.0, 0.9 Hz), 1.67 (9H, s).
ESI-MS m/z:320[M+H]+.
【０３８０】
製造例178：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]チアゾール[化合物No.178]の合成
実施例178-1：4-メトキシベンゾ[d]チアゾールの合成
【化３７３】
0006533997.tif 000374
4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(300 mg, 1.66 mmol)のTHF(10 ml)溶液中に、ターシャリーブチルニトリル(394 μl, 3.32 mmol)を室温下滴下した。60℃で一晩撹拌した後、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(211 mg, 77 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.25 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.97 (3H, s).
ESI-MS m/z:166[M+H] +.
【０３８１】
実施例178-2：4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾ[d]チアゾール[化合物No.178]の合成
【化３７４】
0006533997.tif 000375
実施例178-1で得られた化合物(100 mg, 0.61 mmol)と実施例32-5で得られた化合物(220 mg, 1.21 mmol)を用いて実施例32-6と同様の操作を行うことにより、標記の化合物(36 mg, 22 %)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (1H, br s), 8.71-8.70 (1H, m), 8.18-8.16 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57-7.50 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.99 (3H, s).
ESI-MS m/z:267[M+H] +.
【０３８２】
製造例179：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール[化合物No.179]の合成
実施例179-1：2-(ピリジン-3-イルエチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール[化合物No.179]の合成
【化３７５】
0006533997.tif 000376
実施例177-2で得られた化合物(185 mg, 0.58 mmol)をジクロロメタン(4 ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1 ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1 mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g, クロロホルム/メタノール)で精製し、標記の化合物(45 mg, 35.4%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.28 (1H, br s), 8.86 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.10 (1H, dq, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 7.9, 5.0, 0.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (2H, tt, J = 16.3, 3.3 Hz).
ESI-MS m/z:220[M+H]+.
【０３８３】
試験例1
ZNF143活性に対する阻害作用
ZNF143活性におよぼす本発明の化合物の作用をルシフェラーゼアッセイ法により検討した。ZNF143応答配列（Staf binding site；SBS）の2回タンデムリピートをpGL3-Basicベクター（Promega社）のルシフェラーゼ遺伝子上流にあるMluI-XhoI制限酵素認識サイトに挿入してpGL3-SBSx2-Lucベクターを構築した。ヒト前立腺がんPC-3細胞にpGL3-SBSx2-LucベクターおよびSV40プロモーターをルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポーターベクターpGL3-Controlベクター（Promega社）を、Lipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて添付の操作手順に従ってそれぞれトランスフェクションした。さらに細胞を10% FBS、100 U/mLペニシリン、100 μg/mLストレプトマイシンおよび0.5 mg/ml G418を含有したRPMI1640培地にて培養することにより、それぞれのベクターを安定的に導入した細胞、PC-3/SBSx2-LucおよびPC-3/SV40-Lucを作製した。PC-3/SBSx2-LucまたはPC-3/SV40-Luc細胞を10% FBS、100 U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含有したRPMI1640培地（10% FBS/RPMI1640）に浮遊させ、96ウェルハーフエリア白色プレートまたは透明プレートに播種して5% CO2、37℃条件下で培養した（5000 細胞/ウェル）。一晩培養後、DMSOに溶解した本発明の化合物を希釈した培地を加えてさらに16時間培養した。培養後、白色プレートで培養した細胞にBright-Glo Luciferase Assay System試薬（Promega社）を10 μL/ウェル加え、高感度発光測定用検出器を搭載したEnVisionマルチラベルリーダー（PerkinElmer社）を使用して細胞内のルシフェラーゼ活性を測定した。また、透明プレートで培養した細胞にはTetraColor ONE試薬（キシダ化学社）を5 μL/ウェル加え、SpectraMax Plus384（Molecular Devices社）を使用して生細胞数を測定した。なお本発明化合物のZNF143活性またはSV40プロモーター活性に対する阻害作用の結果は、PC-3/SBSx2-LucおよびPC-3/SV40-Luc細胞のルシフェラーゼ活性の測定値をそれぞれの生細胞数の測定値で割ることにより標準化後、ルシフェラーゼ活性の誘導を30%抑制する被験化合物の濃度としてIC30値で表した。結果を表１〜５に示す（ＮＴ：ｎｏｔ  ｔｅｓｔｅｄ）。
表１〜５に示すように、本発明化合物はZNF143活性に阻害作用を示した。また、SV40プロモーター活性にほとんど影響を与えず、ZNF143に対して特異的に作用する化合物も確認された。
【０３８４】
【表１】
0006533997.tif 000377
【０３８５】
【表２】
0006533997.tif 000378
【０３８６】
【表３】
0006533997.tif 000379
【０３８７】
【表４】
0006533997.tif 000380
【０３８８】
【表５】
0006533997.tif 000381
【０３８９】
試験例2
がん細胞の増殖に対する抑制作用
ヒト大腸がんHT-29細胞、HCT116細胞およびヒト非小細胞肺がんA549細胞の増殖に及ぼす本発明化合物の作用を検討した。HT-29細胞（1,000 細胞/ウェル）、HCT116細胞（500 細胞/ウェル）またはA549細胞（1,000 細胞/ウェル）を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した本発明化合物に希釈した培地を加えてさらに5% CO2、37℃にて96時間培養した。培養後、TetraColor ONE（キシダ化学社）を使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。結果はIC50値（細胞生存を50%抑制する被験化合物の濃度）で表した。その結果、表６〜１０に示すように本発明化合物はHT-29細胞、HCT116細胞およびA549細胞の増殖に対し抑制作用を示した。
【０３９０】
【表６】
0006533997.tif 000382
【０３９１】
【表７】
0006533997.tif 000383
【０３９２】
【表８】
0006533997.tif 000384
【０３９３】
【表９】
0006533997.tif 000385
【０３９４】
【表１０】
0006533997.tif 000386
【０３９５】
試験例3
本発明化合物のZNF143とSBSの相互作用阻害活性
ZNF143とSBSの相互作用に及ぼす本発明化合物の作用を検討した。3 x FLAG標識ZNF143遺伝子を安定導入されたヒト前立腺がんPC-3細胞（PC-3/ZNF143）（非特許文献4）を10 cmディッシュに1,000,000 細胞を播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、培地を除去し、化合物135または化合物138を含むRPMI1640培地を加えた。さらに24時間培養後、ホルムアルデヒド（最終濃度1%）を加え蛋白質間の架橋処理を行い、PBSで2回洗浄後、セルスクレイパーを用いて細胞を1.5 mLチューブに回収した。回収した細胞は、遠心により上清を除去し、細胞にプロテアーゼインヒビターカクテル（ナカライテスク社）を含むLysisバッファー（50 mM Tris-HCl、pH 8.1、10 mM EDTA、1% SDS）を加えて細胞を溶解し、ソニケーションによりDNAを切断後、溶解液中のタンパク量を測定した。100μgのタンパクを含む細胞溶解液を、プロテアーゼインヒビターカクテルを含む希釈バッファー（16.7 mM Tris-HCl、pH 8.1、167 mM NaCl、1.2 mM EDTA、1.1% Triton X-100、0.01% SDS）で希釈後に、抗FLAG M2 Affinity Gel抗体（Sigma-Aldrich社）を加えて4℃にて一晩回転混和した。その後、各チューブからゲルを回収し、各種バッファーを用いてゲルを洗浄した。洗浄したゲルに溶出バッファー（1% SDS、0.1 M NaHCO3）を加えて溶出液を回収後、1/25（v/v）量の0.5 M NaClを加えて65℃で一晩インキュベートし、DNAとタンパク間の脱架橋処理を行った。さらに、Proteinase K（ナカライテスク社）およびRNase A（Novagen社）によりタンパクおよびRNAを分解し、DNAの精製処理を行った後、ZNF143応答配列（SBS）の存在をPCR法により確認した。PCRプライマーは、PLK1のプロモーター領域に存在するSBSを標的として表１１に示す配列をデザインした。その結果、化合物135と化合物138はZNF143とSBSの相互作用を阻害することが分かった（図1）。
【０３９６】
【表１１】
0006533997.tif 000387
【０３９７】
試験例4
ZNF143標的遺伝子発現抑制作用
ZNF143標的遺伝子の発現に及ぼす本発明化合物の作用を検討した。HCT116細胞を6 cmディッシュに200,000 細胞を播種し、一晩培養後、培地を取り除き、化合物135または化合物138を含む培地を加え、24時間培養後細胞を回収した。回収した細胞よりRNA spin mini（GE）を用いて全RNAを抽出した。抽出した全RNAを鋳型として、GoScript Reverse Transcription System（Promega）を用いて逆転写反応を行いcDNAを合成した。さらに合成されたcDNAを用い、GoTaq qPCR Master Mix（Promega）および7500 Fast Real-Time PCR System（Applied Biosystems）を使用して添付の操作手順に従いリアルタイムPCRを行った。測定結果は、7500 Software Version 2.0.2により解析した。なお、ZNF143標的遺伝子としてBIRC5、PLK1およびRAD51を選択した。各標的遺伝子に対するプライマーは、公知のmRNA塩基配列よりPrimer Express Software Version 3.0（Applied Biosystems）を使用して表１２のようにデザインした。また、各遺伝子の発現量はハウスキーピング遺伝子であるGAPDHの発現量で補正した。その結果、化合物135は10μM以上、化合物138は0.5μM以上において、検討したすべての遺伝子の発現を50%以上抑制した（図２）。
【０３９８】
【表１２】
0006533997.tif 000388
【０３９９】
試験例5
アポトーシス誘導作用
本発明化合物のアポトーシス誘導作用を検討した。HCT116細胞（5,000 細胞/ウェル）を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した化合物16に希釈した培地を加えてさらに5% CO2、37℃にて24時間培養した。培養後、Cell Death Detection ELISA PLUS（Roche社）を使用して、添付の操作手順に従って細胞内のDNA断片量を測定した。その結果、化合物16はDNAを断片化しており、アポトーシスを誘導していることがわかった（図３）。
【０４００】
試験例6
ヒト大腸がんHCT116細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明化合物のin vivoにおける抗腫瘍効果をヒト大腸がんHCT116細胞移植マウスを用いて検討した。6週齢の雄BALB/c slc-nu/nuマウス左肢鼠頚部皮下に2×106個のHCT116細胞懸濁液0.1 mLを移植し、経時的に腫瘍の長径および短径をノギスで測定し、1/2× (長径) × (短径)2から求めた腫瘍体積が約100〜200mm3前後になった時点で各群（5匹/群）の腫瘍体積が均等になるように群分けを行った（Day 1）。化合物135はDay 1、2、3、8、9、12および16に、化合物138はDay 1、2、3、4、5および16にマウス腹腔内から20 mL/kgずつ投与した。Day 16に腫瘍を摘出し腫瘍重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率（IR）を求めた。
腫瘍増殖阻止率IR（%）=（1 − 投与群の平均腫瘍重量 ÷ 対照群の平均腫瘍重量）× 100その結果、表１３に示す。
【０４０１】
【表１３】
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【０４０２】
上記より本発明化合物は、ヒト大腸がんHCT116細胞移植マウスにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０４０３】
本発明化合物は、ZNF143阻害作用、アポトーシス誘導作用および抗腫瘍作用を有し、ZNF143阻害およびがんの治療用の医薬組成物として有用である。また、従来のZNF143阻害活性および細胞傷害活性を有する化合物と比較して、低分子であることから、より少数の工程で製造することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
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