(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
0006533778.tif 000093
I
（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および置換されていてもよいまたは保護されていてもよいヒドロキシル基から選択される脱離基を意味する）
およびこれらの化合物の塩（式中、ＲaはＨを意味する）。
【請求項２】
Ｒaが−ＣＨ3を意味する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸、またはその塩。
【請求項４】
請求項１に記載の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル。
【請求項５】
式Ｉ’の化合物（式中、ＲSはＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）を調製するための方法であって、以下の置換反応：
【化２】
0006533778.tif 000094
（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味し、
Ｚ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および置換されたヒドロキシル基から選択される脱離基を意味する）、
およびＲaがＨを意味する化合物を形成するためにそれに続いて行ってもよいエステル切断により特徴付けられる、方法。
【請求項６】
Ｒaが−ＣＨ3を意味する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶ．Ｉのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法であって、
【化３】
0006533778.tif 000095
（式ＩＶ．Ｉ中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
第２の環は、前記フェニルまたはヘテロ芳香族環に縮合環化していてもよく、
前記第２の環は、５または６員の、部分的に不飽和または芳香族の環であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有してもよく、ただし、ヘテロ原子の２個までのみがＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、およびＳ−Ｏ結合が形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立して、１または２個のＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、ヘテロ芳香族環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化したヘテロ芳香族環は１個の基Ｒ3で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、ヘテロ芳香族環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化したヘテロ芳香族環のそれぞれは、Ｒ4から独立して選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよく、
前記ヘテロ芳香族環および／または前記第２の環において、１個または複数のＮＨ基のＨ−原子は、存在する場合、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
Ｒ3は、
Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2
からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択される（記述されている基の中で各アルキルおよびシクロアルキル基および各アルキルおよびシクロアルキルの下位基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい）か、
またはＣ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
記述されている基の中で各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基または下位基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２個のＣＨ2基が−ＮＨ−で置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−で置き換えられており、他方が−Ｏ−で置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環（−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）から選択され、
１個または複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、これらのそれぞれはＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられており、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ１から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ5は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ１から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、および−ＣＮから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２個のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられており、他方が−Ｏ−で置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環（−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）から選択され、１個または複数のＮＨ基を有するヘテロ芳香族環において、これらのそれぞれはＮＲNで置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮ、および−Ｏ−ＣＨ3から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNＨＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、およびＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキルからなる群Ｒ6−Ｇ１から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から互いに独立して選択され、
以上に記述されている任意の定義において、他に特定されていない限り、任意のアルキル基または下位基が直鎖または分枝であってよい）
以下の合成ステップを含む、方法。
ａ）式Ｉの化合物またはその塩（ＲaがＨである場合）に適用される、塩基の存在下でもよい、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2およびＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆから選択される遷移金属触媒およびＢＩＮＡＰ、ＤｉＰＡＭＰ、Ｍｏｎｏｐｈｏｓ、Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ、ＥｔＤｕｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉ−Ｐｈｏｓ、Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏｔａｎｅおよびＳｏｌｖｉａｓＪ−１３−１から選択されるキラル補助基の存在下での非対称的触媒水素付加反応
【化４】
0006533778.tif 000096
（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される脱離基、またはメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチル−スルホニルオキシから選択される置換ヒドロキシル基を意味する）、ならびに
ｂ）得られた一般式Ｖの化合物（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
ｂ−１）Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される脱離基、またはメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチル−スルホニルオキシから選択される置換ヒドロキシル基を意味する）を、式Ｒ1−Ｘの化合物（式中、Ｒ1は以上のように定義され、Ｘは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、ＢＦ3Ｋ、ＺｎＨａｌ、またはＭｇＨａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を意味する）と反応させ、それに続いて式ＩＶ’の化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）をけん化することによって、式ＩＶの化合物を形成するステップ
【化５】
0006533778.tif 000097
（式中、Ｒ1は以上のように定義される）
【請求項８】
式ＩＶ．Ｉのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法であって、
【化３】
0006533778.tif 000098

（式ＩＶ．Ｉ中、      
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
第２の環は、前記フェニルまたはヘテロ芳香族環に縮合環化していてもよく、
前記第２の環は、５または６員の、部分的に不飽和または芳香族の環であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有してもよく、ただし、ヘテロ原子の２個までのみがＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、およびＳ−Ｏ結合が形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立して、１または２個のＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、ヘテロ芳香族環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化したヘテロ芳香族環は１個の基Ｒ3で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、ヘテロ芳香族環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化したヘテロ芳香族環のそれぞれは、Ｒ4から独立して選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよく、
前記ヘテロ芳香族環および／または前記第２の環において、１個または複数のＮＨ基のＨ−原子は、存在する場合、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
Ｒ3は、
Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2
からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択される（記述されている基の中で各アルキルおよびシクロアルキル基および各アルキルおよびシクロアルキルの下位基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい）か、
またはＣ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
記述されている基の中で各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基または下位基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２個のＣＨ2基が−ＮＨ−で置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−で置き換えられており、他方が−Ｏ−で置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環（−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）から選択され、
１個または複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、これらのそれぞれはＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられており、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ１から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ5は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ１から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、および−ＣＮから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２個のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられており、他方が−Ｏ−で置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環（−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）から選択され、１個または複数のＮＨ基を有するヘテロ芳香族環において、これらのそれぞれはＮＲNで置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮ、および−Ｏ−ＣＨ3から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNＨＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、およびＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキルからなる群Ｒ6−Ｇ１から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から互いに独立して選択され、
以上に記述されている任意の定義において、他に特定されていない限り、任意のアルキル基または下位基が直鎖または分枝であってよい）
以下の合成ステップを含む、方法。
ａ）式Ｉの化合物またはその塩（ＲaがＨである場合）に適用される、塩基の存在下でもよい、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2およびＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆから選択される遷移金属触媒およびＢＩＮＡＰ、ＤｉＰＡＭＰ、Ｍｏｎｏｐｈｏｓ、Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ、ＥｔＤｕｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉ−Ｐｈｏｓ、Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏｔａｎｅおよびＳｏｌｖｉａｓＪ−１３−１から選択されるキラル補助基の存在下での非対称的触媒水素付加反応
【化４】
0006533778.tif 000099

（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、Ｚは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4から選択されるカチオン性金属またはアンモニウム基である］を意味する）、ならびに
ｂ）得られた一般式Ｖの化合物（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
ｂ−２）Ｚは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4から選択されるカチオン性金属またはアンモニウム基である］を意味する）を、式Ｒ1−Ｘ１の化合物（式中、Ｒ1は、以上のように定義され、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシを意味する）と反応させ、それに続いて、式ＩＶ’の化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）をけん化することによって、式ＩＶの化合物を形成するステップ
【化６】
0006533778.tif 000100

（式中、Ｒ1は以上のように定義される）
【請求項９】
式ＩＶ．ＩＩのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法であって、
【化３】
0006533778.tif 000101
式ＩＶ．ＩＩ中、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、炭素原子を介して連結しており、フェニル、ナフチルおよび５〜１０個の環員原子を有する単環式または二環式のヘテロ芳香族基からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ１から選択され、この５〜１０個の環員原子のうち、２〜９個の環員は炭素原子であり、
１個の環員はＮ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される非置換もしくは置換ヘテロ原子であるか、または
１個の環員はＮであり、第２の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択されるか、または
２個の環員はＮであり、第３の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択され、
ナフチルにおいて、式ＩＶ．ＩＩのインダニル−Ｏ原子に結合していない環は、部分的に飽和していてもよく、
二環式のヘテロ芳香族基において、式ＩＶ．ＩＩのインダニル−Ｏ原子に結合していない環は部分的に飽和していてもよく、少なくとも１個の芳香族環はヘテロ原子を含み、
部分的もしくは完全に飽和した架橋の１個の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）2で置き換えられていてもよく、または
部分的もしくは完全に飽和した架橋の１個の環員は、Ｎ、ＮＨもしくはＮＲN-IIで置き換えられていてもよく、第２の環員は、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）2で置き換えられていてもよく、または
完全に飽和した架橋の２個の近隣していない環員は、Ｏ原子で置き換えられていてもよく、
これらの基のいずれかは、独立して、１〜５個のＲ1-II基で置換されていてもよく、
Ｒ1-IIは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、ＯＨ、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1-II−Ｇ１から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位部分は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲN-IIは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、およびＣ3-6−シクロアルキル−からなる群ＲN-II−Ｇ１から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位部分は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
以上に記述されている任意の定義において、他に特定されていない限り、任意のアルキル基または下位基が直鎖または分枝であってよい）
以下の合成ステップを含む、方法。
ａ）式Ｉの化合物またはその塩（ＲaがＨである場合）に適用される、塩基の存在下でもよい、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2およびＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆから選択される遷移金属触媒およびＢＩＮＡＰ、ＤｉＰＡＭＰ、Ｍｏｎｏｐｈｏｓ、Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ、ＥｔＤｕｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉ−Ｐｈｏｓ、Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏｔａｎｅおよびＳｏｌｖｉａｓＪ−１３−１から選択されるキラル補助基の存在下での非対称的触媒水素付加反応
【化４】
0006533778.tif 000102
（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、Ｚは、ＯＨを意味する）、ならびに
ｂ）得られた一般式Ｖの化合物（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
ｂ−３）ＺはＯＨを意味する）を、式（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｘ２の化合物（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上のように定義され、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4から選択されるカチオン性金属またはアンモニウム基である］を意味する）と反応させ、それに続いて、式ＩＶ’’’の化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）をけん化することによって、式ＩＶ’’の化合物を形成するステップ
【化７】
0006533778.tif 000103
（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上のように定義される）
【請求項１０】
式ＩＶ．ＩＩのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法であって、
【化３】
0006533778.tif 000104

式ＩＶ．ＩＩ中、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、炭素原子を介して連結しており、フェニル、ナフチルおよび５〜１０個の環員原子を有する単環式または二環式のヘテロ芳香族基からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ１から選択され、この５〜１０個の環員原子のうち、２〜９個の環員は炭素原子であり、
１個の環員はＮ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される非置換もしくは置換ヘテロ原子であるか、または
１個の環員はＮであり、第２の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択されるか、または
２個の環員はＮであり、第３の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択され、
ナフチルにおいて、式ＩＶ．ＩＩのインダニル−Ｏ原子に結合していない環は、部分的に飽和していてもよく、
二環式のヘテロ芳香族基において、式ＩＶ．ＩＩのインダニル−Ｏ原子に結合していない環は部分的に飽和していてもよく、少なくとも１個の芳香族環はヘテロ原子を含み、
部分的もしくは完全に飽和した架橋の１個の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）2で置き換えられていてもよく、または
部分的もしくは完全に飽和した架橋の１個の環員は、Ｎ、ＮＨもしくはＮＲN-IIで置き換えられていてもよく、第２の環員は、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）2で置き換えられていてもよく、または
完全に飽和した架橋の２個の近隣していない環員は、Ｏ原子で置き換えられていてもよく、
これらの基のいずれかは、独立して、１〜５個のＲ1-II基で置換されていてもよく、
Ｒ1-IIは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、ＯＨ、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1-II−Ｇ１から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位部分は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲN-IIは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、およびＣ3-6−シクロアルキル−からなる群ＲN-II−Ｇ１から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位部分は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
以上に記述されている任意の定義において、他に特定されていない限り、任意のアルキル基または下位基が直鎖または分枝であってよい）
以下の合成ステップを含む、方法。
ａ）式Ｉの化合物またはその塩（ＲaがＨである場合）に適用される、塩基の存在下でもよい、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2およびＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆから選択される遷移金属触媒およびＢＩＮＡＰ、ＤｉＰＡＭＰ、Ｍｏｎｏｐｈｏｓ、Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ、ＥｔＤｕｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉ−Ｐｈｏｓ、Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏｔａｎｅおよびＳｏｌｖｉａｓＪ−１３−１から選択されるキラル補助基の存在下での非対称的触媒水素付加反応
【化４】
0006533778.tif 000105

（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4から選択されるカチオン性金属またはアンモニウム基である］を意味する）、ならびに
ｂ）得られた一般式Ｖの化合物（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
ｂ−４）Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4から選択されるカチオン性金属またはアンモニウム基である］を意味する）を、式（Ｈｅｔ）Ａｒ−ＯＨの化合物（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上のように定義される）と反応させ、それに続いて、式ＩＶ’’’の化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）をけん化することによって、式ＩＶ’’の化合物を形成するステップ
【化８】
0006533778.tif 000106

（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上のように定義される）
【請求項１１】
式ＩＶ．Ｉのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法であって、
【化１０】
0006533778.tif 000107
（式中、Ｒ1は、請求項７と同様に定義される）、以下の合成ステップを含む方法。
ｃ）式Ｉの化合物（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
ｃ−１）Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される脱離基、またはメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、およびトリフルオロメチル−スルホニルオキシから選択される置換ヒドロキシル基を意味する）を、式Ｒ1−Ｘの化合物（式中、Ｒ1は請求項７と同様に定義され、Ｘは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、ＢＦ3Ｋ、ＺｎＨａｌ、またはＭｇＨａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を意味する）と反応させることによって、式ＶＩの化合物を形成するステップ、
【化１１】
0006533778.tif 000108
（式中、Ｒ1は、請求項７と同様に定義され、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）または
式Ｉの化合物（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
ｃ−２）Ｚは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4から選択されるカチオン性金属またはアンモニウム基である］を意味する）を、式Ｒ1−Ｘ１の化合物（式中、Ｒ1は請求項７と同様に定義され、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシを意味する）と反応させることによって、式ＶＩの化合物を形成するステップ
【化１２】
0006533778.tif 000109
（式中、Ｒ1は請求項７と同様に定義され、ＲSはインダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）
ならびに
ｄ）式Ｉ’’の化合物（式中、ＲSはインダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、Ｚ’’はＲ1を意味し、これは請求項７と同様に定義される）に適用される、塩基の存在下でもよい、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2およびＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆから選択される遷移金属触媒およびＢＩＮＡＰ、ＤｉＰＡＭＰ、Ｍｏｎｏｐｈｏｓ、Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ、ＥｔＤｕｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉ−Ｐｈｏｓ、Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏｔａｎｅおよびＳｏｌｖｉａｓＪ−１３−１から選択されるキラル補助基の存在下での非対称的触媒水素付加反応
【化１６】
0006533778.tif 000110
【請求項１２】
式ＩＶ．ＩＩのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法であって、
【化１０】
0006533778.tif 000111
（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは、請求項９と同様に定義される）、以下の合成ステップを含む方法。
ｃ）式Ｉの化合物（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
ｃ−３）ＺはＯＨを意味する）を、式（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｘ２の化合物（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは請求項９と同様に定義され、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4から選択されるカチオン性金属またはアンモニウム基である］を意味する）と反応させることによって、式ＶＩ’の化合物を形成するステップ
【化１３】
0006533778.tif 000112
（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは請求項９と同様に定義され、ＲSはインダニル基の７位のＦを意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）または
式Ｉの化合物（式中、ＲSは、インダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
ｃ−４）Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4から選択されるカチオン性金属またはアンモニウム基である］を意味する）を、式（Ｈｅｔ）Ａｒ−ＯＨの化合物（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは請求項９と同様に定義される）と反応させることによって、式ＶＩ’の化合物を形成するステップ
【化１４】
0006533778.tif 000113
（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは請求項９と同様に定義され、ＲSはインダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）ならびに
ｄ）式Ｉ’’の化合物（式中、ＲSはインダニル基の７位のＦを意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、Ｚ’’はＯ−（Ｈｅｔ）Ａｒを意味し、これは請求項９と同様に定義される）に適用される、塩基の存在下でもよい、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2およびＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆから選択される遷移金属触媒およびＢＩＮＡＰ、ＤｉＰＡＭＰ、Ｍｏｎｏｐｈｏｓ、Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ、ＥｔＤｕｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉ−Ｐｈｏｓ、Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏｔａｎｅおよびＳｏｌｖｉａｓＪ−１３−１から選択されるキラル補助基の存在下での非対称的触媒水素付加反応
【化１６】
0006533778.tif 000114
【請求項１３】
以下の式のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
【化１７】
0006533778.tif 000115
V
（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
Ｚは、ＣｌまたはＢｒを意味する）
およびこれらの化合物の塩（式中、ＲaはＨを意味する）を調製するための方法であって、
式Ｉの化合物またはその塩（ＲaがＨである場合）（式中、ＲSはＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、Ｚは、ＣｌまたはＢｒを意味する）に適用される、塩基の存在下でもよい、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2およびＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆから選択される遷移金属触媒およびＢＩＮＡＰ、ＤｉＰＡＭＰ、Ｍｏｎｏｐｈｏｓ、Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ、ＥｔＤｕｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉ−Ｐｈｏｓ、Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏｔａｎｅおよびＳｏｌｖｉａｓＪ−１３−１から選択されるキラル補助基の存在下での以下の非対称的触媒水素付加反応により特徴付けられる、方法。
【化１８】
0006533778.tif 000116
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０、遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲ１としても公知）のアゴニストであるインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法、この方法において構成単位として使用するのに適切である中間体、およびこれらの中間体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ４０アゴニストは、代謝性疾患、例えば、糖尿病、より具体的には２型糖尿病など、ならびにインスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた、この疾患に付随する状態の予防法および／または治療に適している。光学活性なジヒドロベンゾフラン環を含むＧＰＲ４０モジュレーターおよびこれらの調製のための方法は、当技術分野で、例えば、ＷＯ２００８００１９３１およびＷＯ２０１２０７２６９１から公知である。ＷＯ２０１２１１１８４９は、構成単位として使用されているベンゾフラン誘導体に適用したルテニウム錯体の存在下での非対称的水素化反応を含む、光学活性なＧＰＲ４０モジュレーターを調製するための方法について記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ＧＰＲ４０アゴニストとしてのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体の調製のための代替および改善された方法であって、高い純度の、物品の技術的コストがより低い、簡単に入手可能な出発物質を使用し、改善された収率での工業的規模での合成に適している方法を提供することである。本発明による方法に使用されている中間体は、従来の技術に記載されている本技術分野の方法の中で使用されている中間体としてより良好な結晶化度を示し、したがって、本発明の中間体は、例えば、結晶化による簡単なおよび有効な精製など、従来の技術を超える予期せぬ利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の態様では、本発明は、ＧＰＲ４０アゴニストである、インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル−酢酸を調製するための方法における中間体として適切である、以下の式の化合物
【化１】
0006533778.tif 000002
I
（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキル、好ましくは−ＣＨ3を意味し、
Ｚは、脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど、もしくは置換ヒドロキシル基、例えば、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなど、好ましくはＢｒを意味するか、またはＺは、ＯＨもしくは保護されたＯＨ、例えば、ＯＣＨ3、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＯＳｉ（Ｃ1-4−アルキル）3、ＯＣＨ2ＯＣ1-4−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−フェニル、ＯＣＨ2−フェニルおよびＯ−アリル、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、もしくはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］などから選択される基を意味する）
およびこれらの化合物の塩（式中、ＲaはＨを意味する）に関する。
【０００５】
第２の態様では、本発明は、以下の置換反応：
【化２】
0006533778.tif 000003
（式中、Ｒaは、Ｃ1-4−アルキル、好ましくは−ＣＨ3を意味し、
Ｚ’は、脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど、または置換ヒドロキシル基、例えば、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシなど、好ましくはＢｒを意味するか、あるいはＺ’は、保護されたＯＨ、例えば、ＯＣＨ3、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＯＳｉ（Ｃ1-4−アルキル）3、ＯＣＨ2ＯＣ1-4−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−フェニル、ＯＣＨ2−フェニルおよびＯ−アリル、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、もしくはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］などから選択される基を意味する）
およびＲaがＨを意味する化合物を形成するためにそれに続いて行ってもよいエステル切断により特徴付けられる、式Ｉ’の化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）を調製するための方法に関する。
【０００６】
第３の態様では、本発明は、式ＩＶ．Ｉ〜ＩＶ．ＩＩＩによるインダニルオキシ−ジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法であって、
【化３】
0006533778.tif 000004
【０００７】
（式ＩＶ．Ｉ中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
第２の環は、前記フェニルまたはヘテロ芳香族環に縮合環化していてもよく、
【０００８】
前記第２の環は、５または６員の、部分的に不飽和または芳香族の環であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有してもよく、ただし、ヘテロ原子の２個までのみがＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、およびＳ−Ｏ結合が形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立して、１または２個のＣＨ2基は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、ヘテロ芳香族環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化したヘテロ芳香族環は１個の基Ｒ3で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、ヘテロ芳香族環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化したヘテロ芳香族環のそれぞれは、Ｒ4から独立して選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよく、
前記ヘテロ芳香族環および／または前記第２の環において、１個または複数のＮＨ基のＨ−原子は、存在する場合、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
【０００９】
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択されるか、
（記述されている基の中で各アルキルおよびシクロアルキル基および各アルキルおよびシクロアルキル下位基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい）
またはＣ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
【００１０】
記述されている基の中で各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基または下位基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
【００１１】
ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２個のＣＨ2基が−ＮＨ−で置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−で置き換えられており、他方が−Ｏ−で置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環（−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）から選択され、
１個または複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、これらのそれぞれはＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられており、
【００１２】
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ１から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
【００１３】
Ｒ5は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル−、ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＲN、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ１から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、および−ＣＮから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
【００１４】
ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、ならびに
２個のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられており、他方が−Ｏ−で置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基
から選択され、
【００１５】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環（−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）から選択され、１個または複数のＮＨ基を有するヘテロ芳香族環において、これらのそれぞれはＮＲNで置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮ、および−Ｏ−ＣＨ3から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNＨＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、およびＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキルからなる群Ｒ6−Ｇ１から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から互いに独立して選択され、
【００１６】
式ＩＶ．ＩＩ中、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、炭素原子を介して連結しており、フェニル、ナフチルおよび５〜１０個の環員原子を有する単環式または二環式のヘテロ芳香族基からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ１から選択され、この５〜１０個の環員原子のうち、２〜９個の環員は炭素原子であり、
１個の環員はＮ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される非置換もしくは置換ヘテロ原子であるか、または
１個の環員はＮであり、第２の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択されるか、または
２個の環員はＮであり、第３の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択され、
ナフチルにおいて、式ＩＶ．ＩＩのインダニル−Ｏ原子に結合していない環は、部分的に飽和していてもよく、
【００１７】
二環式のヘテロ芳香族基において、式ＩＶ．ＩＩのインダニル−Ｏ原子に結合していない環は部分的に飽和していてもよく、少なくとも１個の芳香族環はヘテロ原子を含み、
部分的もしくは完全に飽和した架橋の１個の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）2で置き換えられていてもよく、または
部分的もしくは完全に飽和した架橋の１個の環員は、Ｎ、ＮＨもしくはＮＲN-IIで置き換えられており、第２の環員は、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）2で置き換えられていてもよく、または
完全に飽和した架橋の２個の近隣していない環員は、Ｏ原子で置き換えられており、
これらの基のいずれかは、独立して、１〜５個のＲ1-II基で置換されていてもよく、
Ｒ1-IIは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、ＯＨ、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1-II−Ｇ１から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位部分は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
【００１８】
ＲN-IIは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、およびＣ3-6−シクロアルキル−からなる群ＲN-II−Ｇ１から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位部分は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
【００１９】
式ＩＶ．ＩＩＩ中、
Ｒ1-IIIは、５〜１２個の環員原子を有する単環式または二環式の基からなる群Ｒ1-III−Ｇ１から選択され、この５〜１２個の環員原子のうち４〜１１個の環員はＣ原子であり、１〜３個の環員は、ＮおよびＮＲN-IIIから選択されるヘテロ原子であるか、または
１もしくは２個の環員は、ＮおよびＮＲN-IIIから選択されるヘテロ原子であり、１個の環員は、ＯおよびＳから選択されるか、または
１個の環員はＮであり、２個の環員は独立してＯおよびＳから選択され、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳもしくはＳ−Ｏ結合が形成されず、
式ＩＶ．ＩＩＩの−ＣＨ2−基に結合している環員原子はＮ原子であり、
環員Ｎ原子に結合している１個のＣＨ2環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよく、
単環式または二環式の基は、飽和もしくは部分的に不飽和であり、ただし、二環式の基において、式ＩＶ．ＩＩＩの−ＣＨ2−基に結合している環が、芳香族であってはならず、
二環式の基は、縮合していても、架橋していても、またはスピロ環系であってもよく、
これらの基のいずれかは、独立して、１〜３個のＲ2-III基で置換されていてもよく、
Ｒ2-IIIは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ2-III−Ｇ１から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位部分は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
【００２０】
ＲN-IIIは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群ＲN-III−Ｇ１から選択され、
以上に記述されている任意の定義において、他に特定されていない限り、任意のアルキル基または下位基が直鎖または分枝であってよい）
以下の合成ステップを含む方法に関する。
【００２１】
ａ）式Ｉの化合物またはその塩（ＲaがＨである場合）に適用される、塩基または酸の存在下でもよい、遷移金属触媒、例えば、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄまたはＦｅ触媒など、好ましくはＩｒ、ＲｈまたはＲｕ触媒、より好ましくは、ＲｈまたはＲｕ触媒、およびキラル補助基の存在下での非対称的触媒水素付加反応
【化４】
0006533778.tif 000005
（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキル、好ましくはＨを意味し、
Ｚは、脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど、もしくは置換ヒドロキシル基、例えば、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、好ましくはＢｒを意味するか、またはＺは、ＯＨ、もしくは保護されたＯＨ、例えば、ＯＣＨ3、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＯＳｉ（Ｃ1-4−アルキル）3、ＯＣＨ2ＯＣ1-4−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−フェニル、ＯＣＨ2−フェニルおよびＯ−アリル、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］などから選択される基を意味する）、ならびに
【００２２】
ｂ）得られた一般式Ｖの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキル、好ましくはＨを意味し、
ｂ−１）Ｚは、脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどまたは置換ヒドロキシル基、例えば、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、もしくはトリフルオロメチル−スルホニルオキシなど、好ましくはＢｒを意味する）を、式Ｒ1−Ｘの化合物（式中、Ｒ1は以上および以下のように定義され、Ｘは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、ＢＦ3Ｋ、ＺｎＨａｌ、またはＭｇＨａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を意味する）と反応させ、それに続いて式ＩＶ’の化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）をけん化することによって、式ＩＶの化合物を形成するステップ
【化５】
0006533778.tif 000006
（式中、Ｒ1は以上および以下のように定義される）または
得られた一般式Ｖの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキル、好ましくはＨを意味し、
【００２３】
ｂ−２）Ｚは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］を意味する）を、式Ｒ1−Ｘ１の化合物（式中、Ｒ1は以上および以下のように定義され、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、好ましくはＣｌおよびＢｒを意味する）と反応させ、それに続いて、式ＩＶ’の化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）をけん化することによって、式ＩＶの化合物を形成するステップ
【化６】
0006533778.tif 000007
（式中、Ｒ1は以上および以下のように定義される）または
得られた一般式Ｖの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキル、好ましくはＨを意味し、
【００２４】
ｂ−３）ＺはＯＨを意味する）を、式（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｘ２の化合物（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上および以下のように定義され、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］、好ましくはＢｒおよびＢ（ＯＨ）2を意味する）と反応させ、それに続いて、式ＩＶ’’’の化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）をけん化することによって、式ＩＶ’’の化合物を形成するステップ
【化７】
0006533778.tif 000008
（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上および以下のように定義される）または
得られた一般式Ｖの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキル、好ましくはＨを意味し、
【００２５】
ｂ−４）Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］、好ましくはＢｒおよびＢ（ＯＨ）2を意味する）を、式（Ｈｅｔ）Ａｒ−ＯＨの化合物（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは、以上および以下のように定義される）と反応させ、それに続いて、式ＩＶ’’’の化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）をけん化することによって、式ＩＶ’’の化合物を形成するステップ
【化８】
0006533778.tif 000009
（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上および以下のように定義される）または
得られた一般式Ｖの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキル、好ましくはＨを意味し、
【００２６】
ｂ−５）Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、好ましくはＢｒを意味する）を、式Ｒ1-III−ＣＨ2−Ｘ３の化合物（式中、Ｒ1-IIIは、以上および以下のように定義され、Ｘ３は、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］、好ましくはＢＦ3Ｋを意味する）と反応させ、それに続いて、式ＩＶVの化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）をけん化することによって、式ＩＶIVの化合物を形成するステップ
【化９】
0006533778.tif 000010
（式中、Ｒ1-IIIは以上および以下のように定義される）
【００２７】
「１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基または下位部分の炭素原子に結合している０個または１個、連続的にすべてのＨ原子までが、Ｆ原子で置き換えられてもよく、好ましくは１〜５個のＨ原子または、より好ましくは、１〜３個のＨ原子がＦ原子で置き換えられてもよいことを意味する。
【００２８】
定義内で使用される拡張子−Ｇｎは、それぞれの置換基の属ｎを特定することを意図する。例えば、Ｒ1−Ｇ１は、置換基Ｒ1の属１を定義している。
【００２９】
第４の態様では、本発明は、式のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法であって、
【化１０】
0006533778.tif 000011
V ',
（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、Ｚ’’は、Ｒ1、Ｏ−（Ｈｅｔ）Ａｒ、およびＣＨ2−Ｒ1-III（以上および以下のように定義される）を意味する）、以下の合成ステップを含む方法に関する。
ｃ）式Ｉの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
【００３０】
ｃ−１）Ｚは、脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどまたは置換ヒドロキシル基、例えば、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチル−スルホニルオキシ、好ましくはＢｒを意味する）を、式Ｒ1−Ｘの化合物（式中、Ｒ1は以上および以下のように定義され、Ｘは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、ＢＦ3Ｋ、ＺｎＨａｌ、またはＭｇＨａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を意味する）と反応させることによって、式ＶＩの化合物を形成するステップ
【化１１】
0006533778.tif 000012
（式中、Ｒ1は以上および以下のように定義され、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）または
式Ｉの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
【００３１】
ｃ−２）Ｚは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］を意味する）を、式Ｒ1−Ｘ１の化合物（式中、Ｒ1は以上および以下のように定義され、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、好ましくはＣｌおよびＢｒを意味する）と反応させることによって、式ＶＩの化合物を形成するステップ
【化１２】
0006533778.tif 000013
（式中、Ｒ1は以上および以下のように定義され、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）または
式Ｉの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
【００３２】
ｃ−３）ＺはＯＨを意味する）を、式（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｘ２の化合物（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上および以下のように定義され、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］、好ましくはＢｒおよびＢ（ＯＨ）2を意味する）と反応させることによって、式ＶＩ’の化合物を形成するステップ
【化１３】
0006533778.tif 000014
（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上および以下のように定義され、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）または
式Ｉの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
【００３３】
ｃ−４）Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］、好ましくはＢｒおよびＢ（ＯＨ）2を意味する）を、式（Ｈｅｔ）Ａｒ−ＯＨの化合物（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上および以下のように定義される）と反応させることによって、式ＶＩ’の化合物を形成するステップ
【化１４】
0006533778.tif 000015
（式中、（Ｈｅｔ）Ａｒは以上および以下のように定義され、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）または
式Ｉの化合物（式中、ＲSは、ＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＨまたはＣ1-4−アルキルを意味し、
【００３４】
ｃ−５）Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、好ましくはＢｒを意味する）を、式Ｒ1-III−ＣＨ2−Ｘ３の化合物（式中、Ｒ1-IIIは以上および以下のように定義され、Ｘ３は、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1-4−アルキル）2、Ｂ［ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ］、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｍ［Ｍは、カチオン性金属またはアンモニウム基、例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4+、および+Ｎ（ＣＨ3）4などである］、好ましくはＢＦ3Ｋを意味する）と反応させることによって、式ＶＩ’’の化合物を形成するステップ
【化１５】
0006533778.tif 000016
（式中、Ｒ1-IIIは、以上および以下のように定義され、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）ならびに
ｄ）式Ｉ’’の化合物（式中、ＲSはＦまたはＣＦ3を意味し、Ｚ’’はＲ1、Ｏ−（Ｈｅｔ）Ａｒ、およびＣＨ2−Ｒ1-III（以上および以下のように定義される）を意味し、Ｒaは、ＨまたはＣ1-4−アルキルを意味する）に適用される、塩基または酸の存在下でもよい、遷移金属触媒、例えば、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄまたはＦｅ触媒など、好ましくはＩｒ、ＲｈまたはＲｕ触媒、より好ましくはＲｈまたはＲｕ触媒、およびキラル補助基の存在下での非対称的触媒水素付加反応。
【化１６】
0006533778.tif 000017
式Ｖ’’の化合物（式中、Ｒaは、Ｃ1-4−アルキルを意味する）は、従来のけん化により、対応する酸（式中、ＲaはＨである）へと変換することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
式ＩＶ．Ｉのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法に関する、本発明の第３および第４の態様に関して、特に述べられていない限り、式ＩＶ．Ｉ、ＩＶ、ＶＩ、Ｒ1−ＸおよびＲ1−Ｘ１の基Ｒ1およびＲ1の構成部分としての下位部分Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲNが本明細書中上記および以下に定義されている。化合物において残基、置換基、または基が数回生じる場合、例えばＲNなどの場合、これらは同じまたは異なる意味を有していてもよい。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味が以下に与えられることになる。これらの定義のいずれかおよびそれぞれを互いに組み合わせることができる。
【００３６】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、以上に定義されたような群Ｒ1−Ｇ１から好ましくは選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によると、基Ｒ1は、フェニル環、５員のヘテロ芳香族環（＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含有し、ただし、２個以上のヘテロ原子が−Ｏ−または−Ｓ−ではない）、および１または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員のヘテロ芳香族環からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、
第２の環は、前記フェニル環ならびに５および６員のヘテロ芳香族環に縮合環化していてもよく、前記第２の環は５または６員の、部分的に不飽和のまたは芳香族の環であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有してもよく、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、およびＳ−Ｏ結合が形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立して、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられていてもよく、
前記ヘテロ芳香族環および／または前記第２の環において、１個または複数のＮＨ基の中のＨ−原子は、存在する場合、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
前記フェニル環、ヘテロ芳香族環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化したヘテロ芳香族環のそれぞれは、１個の基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立して選択される１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３７】
Ｒ1−Ｇ２ａ：
一実施形態によると、基Ｒ1は、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族環、ならびに１または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員のヘテロ芳香族環からなる基Ｒ1−Ｇ２ａから選択され、
前記５員のヘテロ芳香族環において、１個または複数のＮＨ基の中のＨ−原子は、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
前記フェニル環およびヘテロ芳香族環のそれぞれは、１個の基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立して選択される１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３８】
Ｒ1−Ｇ２ｂ：
一実施形態によると、基Ｒ1は、フェニル環、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族環、ならびに１または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員のヘテロ芳香族環からなる群Ｒ1−Ｇ２ｂから選択され、第２の５または６員の、部分的に不飽和のまたは芳香族環は、前記フェニル環ならびに５および６員のヘテロ芳香族環（＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有してもよく、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、およびＳ−Ｏ結合が形成されない）に縮合環化しており、前記第２の環において、１または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられていてもよく、
前記ヘテロ芳香族環および前記第２の環において、１個または複数のＮＨ基のＨ−原子は、存在する場合、ＲNまたはＲ3で置き換えられており、
各縮合環化したフェニル環および縮合環化したヘテロ芳香族環は、１個の基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立して選択される１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３９】
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態によると、基Ｒ1は、
【化１７】
0006533778.tif 000018
からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択され、各基は、１個の基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立して選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい。
【００４０】
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化１８】
0006533778.tif 000019
からなる群Ｒ1−Ｇ４から選択され、各基は、１個の基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立して選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい。
【００４１】
Ｒ1−Ｇ４ａ：
別の実施形態では基Ｒ1は、
【化１９】
0006533778.tif 000020
からなる群Ｒ1−Ｇ４ａから選択され、この基は、１個の基Ｒ3で置換されており、Ｒ4から独立して選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい。
【００４２】
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化２０】
0006533778.tif 000021
からなる群Ｒ1−Ｇ５から選択される。
【００４３】
Ｒ3：
Ｒ3−Ｇ１：
基Ｒ3は、以上に定義されたような群Ｒ3−Ｇ１から好ましくは選択される。
Ｒ3−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ3は、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択されるか、
（記述されている基の中で各アルキルおよびシクロアルキル基および各アルキルおよびシクロアルキルの下位基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい）
【００４４】
またはヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
記述されている基の中で各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基または下位基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００４５】
ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または単不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または単不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２個のＣＨ2基が−ＮＨ−で置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＨ−で置き換えられており、他方が−Ｏ−で置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または単不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
から選択され、
【００４６】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、５員のヘテロ芳香族環（＝Ｎ−、−ＮＨ−、Ｏ、およびＳから互いに独立して選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）、および１または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員のヘテロ芳香族環（−ＨＣ＝Ｎ−単位は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）
から選択され、
１個または複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、これらのそれぞれはＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられている。
【００４７】
Ｒ3−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ３から選択されるか、
（記述されている基の中で各アルキルおよびシクロアルキル基および各アルキルおよびシクロアルキルの下位基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい）
または
１個のＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ならびに
ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
記述されている基の中で各アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基または下位基は、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【００４８】
ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または単不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または単不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００４９】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、５員のヘテロ芳香族環（＝Ｎ−、−ＮＨ−、Ｏ、およびＳから互いに独立して選択される、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、および１または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員のヘテロ芳香族環（−ＨＣ＝Ｎ−単位は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）
から選択され、
１個または複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、これらのそれぞれはＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられている。
【００５０】
Ｒ3−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−（アルキル基は、Ｒ5から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい）および
ヘテロアリール（このヘテロアリール基はＲ6から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群Ｒ3−Ｇ３ａから選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、５員のヘテロ芳香族環（＝Ｎ−、−ＮＨ−、Ｏ、およびＳから互いに独立して選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）、および１または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員のヘテロ芳香族環（式中、−ＨＣ＝Ｎ−単位は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）から選択され、
１個または複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、これらのそれぞれはＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられている。
【００５１】
Ｒ3−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ４から選択されるか、
（記述されている基の中で各アルキルおよびシクロアルキル基および各アルキルおよびシクロアルキルの下位基は、Ｒ5から選択される１個の基で置換されており、１または２個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよい）
または
１個のＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ならびに
ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
記述されている基の中で各ヘテロシクリル基または下位基は、Ｒ5から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、Ｒ6から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
【００５２】
ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または単不飽和のＣ5-7−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または単不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
【００５３】
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、５員のヘテロ芳香族環（＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有する）、および１または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員のヘテロ芳香族環（−ＨＣ＝Ｎ−単位は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよい）
から選択され、
１個または複数のＮＨ基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、これらのそれぞれはＮＲNまたはＮＲ5で置き換えられている。
【００５４】
Ｒ3−Ｇ５：
別の実施形態によると、基Ｒ3は、
１個のＨＯ−およびＨ3Ｃ−基で置換されているＣ4−アルキル、
Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１個の基で置換されているＣ2-3−アルキル、
（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、
１個のＨＯ−基で置換されているシクロプロピル−ＣＨ2−Ｏ−、
１または２個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよいが、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される１個の基で必然的に置換されている、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−
【００５５】
（各ヘテロシクリル基および下位基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｈ3Ｃ−およびＨＯ−から選択される１個の基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、およびピリジン−２−オニルからなる群から選択され、ＮＨ基は、存在する場合、Ｎ−ＣＨ3で置き換えられていてもよく、各ヘテロアリールは、１個のＨ3Ｃ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されていてもよい）、
Ｃ4-5−シクロアルキル−Ｏ−（−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3および−ＯＨから選択される１個の基で置換されており、１個のＨ3Ｃ−基でさらに置換されていてもよい）、
アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリジン−２−オニルオキシ、ピペリジニルオキシおよび１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナニルオキシ（これらのそれぞれにおいて、ＮＨ基はＮ−ＣＨ3またはＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3で置き換えられていてもよい）
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、および１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシ；Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｈ3Ｃ）2Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロフラニル、３，６−ジヒドロピラニル、１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、モルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピラン−４−イル、
【００５６】
１個のＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｏ−基で置換されているＣ3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−
ならびに
フェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−２−オニル、ピリミジン−２−オニル、ピリミジン−４−オニルおよびピリダジン−３−オニル（これらの中のＮＨ基は、存在する場合、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨまたはＮ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨで置き換えられていてもよく、これらは１個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、および−Ｏ−ＣＨ3から選択される１個の基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ3−Ｇ５から選択される。
【００５７】
Ｒ3−Ｇ６：
別の実施形態によると、基Ｒ3は、
【化２１】
0006533778.tif 000022
【００５８】
【化２２】
0006533778.tif 000023
【００５９】
【化２３】
0006533778.tif 000024
からなる群Ｒ3−Ｇ６から選択される。
【００６０】
Ｒ4
Ｒ4−Ｇ１：
基Ｒ4は、以上に定義されたような群Ｒ4−Ｇ１から好ましくは選択される。
【００６１】
Ｒ4−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ4−Ｇ２から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい。
【００６２】
Ｒ4−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、イソプロピル、シクロプロピル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ4−Ｇ３から選択される。
Ｒ4−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ4は、ＣＨ3からなる群Ｒ4−Ｇ４から選択される。
【００６３】
Ｒ5
Ｒ5−Ｇ１：
基Ｒ5は、以上に定義されたような群Ｒ5−Ｇ１から好ましくは選択される。
【００６４】
Ｒ5−Ｇ２：
一実施形態では、基Ｒ5は、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ2、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ２から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基または下位基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、および−ＣＮから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
【００６５】
ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−、もしくは−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２個のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられており、他方が−Ｏ−で置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
から選択され、
【００６６】
ヘテロアリールは、テトラゾリル環、ピリジン−２−オニル環、５員のヘテロ芳香族環（＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）、および１または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員のヘテロ芳香族環（１個または複数のＮＨ基を有するヘテロ芳香族環において、これらのそれぞれはＮＲNで置き換えられている）から選択され、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮ、および−Ｏ−ＣＨ3から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
Ｒ5−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ5は、Ｃ1-4−アルキル−、−ＣＮ、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ３から選択され、
記述されている基の中で任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基または下位基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、および−ＣＮから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
【００６８】
ヘテロシクリルは、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
１個のＣＨ2基が−ＮＲN−または−Ｏ−で置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、ならびに
２個のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられているか、または一方のＣＨ2基が−ＮＲN−で置き換えられており、他方が−Ｏ−で置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−で置き換えられており、および／または１個のＣＨ基がＮで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のＣ5-6−シクロアルキル基、
から選択され、
【００６９】
ヘテロアリールは、
ピリジン−２−オニル環、５員のヘテロ芳香族環（＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する）、および１または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員のヘテロ芳香族環（１個または複数のＮＨ基を有するヘテロ芳香族環において、これらのそれぞれがＮＲNで置き換えられている）から選択され、各ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＮ、および−Ｏ−ＣＨ3から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
Ｒ5−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ5は、−ＣＨ3、−ＣＮ、１−ヒドロキシシクロプロピル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）−、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群Ｒ5−Ｇ４から選択され、
ヘテロシクリルは、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル環から選択され、これらの環のそれぞれは、１個のＣＨ3または１個のＯＨ基で置換されていてもよく、ＮＨ基は、存在する場合、ＮＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、
２−メトキシ−ピリジニル、ピリジン−２−オニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリル環から選択され、ＮＨ基を有するヘテロアリール基において、この単位はＮ−ＣＨ3基で置き換えられてもよい。
【００７１】
Ｒ5−Ｇ５：
別の実施形態によると、基Ｒ5は、
−ＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、
【化２４】
0006533778.tif 000025
からなる群Ｒ5−Ｇ５から選択される。
【００７２】
Ｒ6
Ｒ6−Ｇ１：
基Ｒ6は、以上に定義されたような群Ｒ6−Ｇ１から好ましくは選択される。
Ｒ6−Ｇ２：
一実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ２から選択され、記述されている基の中で任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ6−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、および−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ３から選択される。
Ｒ6−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ6は、Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、シクロプロピル、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−、および−ＯＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ４から選択される。
Ｒ6−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ6は、−ＣＨ3および−ＯＣＨ3からなる群Ｒ6−Ｇ５から選択される。
【００７３】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、以上に定義されたような群ＲN−Ｇ１から好ましくは選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ３から選択される。
【００７４】
式ＩＶ．Ｉのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法に関する本発明の第３のおよび第４の態様による好ましい下位の実施形態（Ｅ）の例が、以下の表に示されており、この中で、式ＩＶ．Ｉ、ＩＶ、ＶＩ、Ｒ1−ＸおよびＲ1−ＸのＲ1ならびにＲ1の構成部分としての下位部分Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲNは、以上に示された定義に従い定義される：
【表１】
0006533778.tif 000026
【００７５】
式ＩＶ．ＩＩのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法に関する本発明の第３のおよび第４の態様に関して、特に述べられていない限り、式ＩＶ．ＩＩ、ＩＶII、ＩＶIII、ＶＩI、（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｘ２および（Ｈｅｔ）Ａｒ−ＯＨの基（Ｈｅｔ）Ａｒ、および（Ｈｅｔ）Ａｒの構成部分としての下位部分Ｒ1-IIおよびＲN-IIは、本明細書中上記および以下に定義されている。残基、置換基、または基が化合物において数回生じる場合、例えば、ＲN-IIなどの場合、これらは同じまたは異なる意味を有していてもよい。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味が以下に与えられることになる。これらの定義のいずれかおよびそれぞれを互いに組み合わせることができる。
【００７６】
（Ｈｅｔ）Ａｒ：
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ１：
基（Ｈｅｔ）Ａｒは、以上に定義されたような群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ１から好ましくは選択される。
【００７７】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ２：
一実施形態によると、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、フェニル、ナフチル、および５〜１０個の環員原子を有する単環式または二環式のヘテロ芳香族基からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ２から選択され、この５〜１０個の環員原子のうちの２〜９個の環員は炭素原子であり、
１個の環員はＮ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される非置換もしくは置換ヘテロ原子であるか、または
１個の環員はＮであり、第２の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択されるか、または
２個の環員はＮであり、第３の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択され、
ナフチルにおいて、式ＩＶ．ＩＩのインダニル−Ｏ原子に結合していない環は、部分的に飽和していてもよく、
二環式ヘテロ芳香族基において、式ＩＶ．ＩＩのインダニル−Ｏ原子に結合していない環は、部分的に飽和していてもよく、少なくとも１個の芳香族環はヘテロ原子を含み、
部分的もしくは完全に飽和した架橋の１個の環員は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲN-II、ＯもしくはＳで置き換えられていてもよく、または
部分的もしくは完全に飽和した架橋の１個の環員は、Ｎ、ＮＨもしくはＮＲN-IIで置き換えられており、第２の環員はＮＨ、ＮＲN-II、ＯもしくはＳで置き換えられており、
これらの基のいずれかは、独立して、１〜５個のＲ1-II基で置換されていてもよい。
【００７８】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ３：
一実施形態によると、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾチアゾリル
からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ３から選択され、これらの基のそれぞれは、Ｒ1-IIから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、独立して、ＮＨ基は、ＮＲN-II基で置き換えられていてもよい。
【００７９】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ４：
一実施形態によると、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ４から選択され、これらの基のそれぞれは、Ｒ1-IIから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、独立して、ＮＨ基は、ＮＲN-II基で置き換えられていてもよい。
【００８０】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ５：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
【化２５】
0006533778.tif 000027
からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ５から選択され、これらの基のそれぞれは、Ｒ1-IIから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
【化２６】
0006533778.tif 000028
からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ５ａから選択され、この基は、Ｒ1-IIから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８２】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ５ｂ：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
【化２７】
0006533778.tif 000029
からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ５ｂから選択され、これらの基のそれぞれは、Ｒ1-IIから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ５ｃ：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
【化２８】
0006533778.tif 000030
からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ５ｃから選択され、これらの基のそれぞれは、Ｒ1-IIから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ６：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
【化２９】
0006533778.tif 000031
【００８５】
【化３０】
0006533778.tif 000032
からなる群（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ６から選択される。
【００８６】
Ｒ1-II：
Ｒ1-II−Ｇ１：
基Ｒ1-IIは、以上に定義されたような群Ｒ1-II−Ｇ１から好ましくは選択される。
【００８７】
Ｒ1-II−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ1-IIは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルキニル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1-II−Ｇ２から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位部分は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００８８】
Ｒ1-II−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ1-IIは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4−アルキル、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-5−シクロアルキルおよびＣ5-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1-II−Ｇ３から選択される。
【００８９】
Ｒ1-II−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1-IIは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ2-、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−およびシクロプロピルからなる群Ｒ1-II−Ｇ４から選択される。
Ｒ1-II−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1-IIは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、ＨＯ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、ＨＦ2Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ1-II−Ｇ５から選択される。
Ｒ1-II−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ｒ1-IIは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、ＨＦ2Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ1-II−Ｇ６から選択される。
【００９０】
ＲN-II：
ＲN-II−Ｇ１：
基ＲN-IIは、以上に定義されたような群ＲN-II−Ｇ１から好ましくは選択される。
ＲN-II−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲN-IIは、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、およびＣ4-6−シクロアルキル−からなる群ＲN-II−Ｇ２から選択され、任意のアルキル基または下位部分は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
ＲN-II−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲN-IIは、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN-II−Ｇ３から選択される。
ＲN-II−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＲN-IIは、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、およびＨ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群ＲN-II−Ｇ４から選択される。
ＲN-II−Ｇ５：
別の実施形態では、基ＲN-IIは、Ｃ1-3−アルキルからなる群ＲN-II−Ｇ５から選択され、好ましくはメチルである。
【００９１】
式ＩＶ．ＩＩのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法に関する本発明の第３のおよび第４の態様による好ましい下位の実施形態（ＥI）の例が以下の表に示されており、式ＩＶ．ＩＩ、ＩＶII、ＩＶIII、ＶＩIの（Ｈｅｔ）Ａｒ、（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｘ２および（Ｈｅｔ）Ａｒ−ＯＨならびに（Ｈｅｔ）Ａｒの構成部分としての下位部分Ｒ1-IIおよびＲN-IIは、以上に示された定義に従い定義される：
【表２】
0006533778.tif 000033
【００９２】
式ＩＶ．ＩＩＩのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法に関する本発明の第３のおよび第４の態様に関して、特に述べられていない限り、式ＩＶ．ＩＩＩ、ＩＶIV、ＩＶV、ＶＩII、およびＲ1-III−ＣＨ2−Ｘ３の基Ｒ1-IIIならびにＲ1-IIIの構成部分としての下位部分Ｒ2-IIIおよびＲN-IIIは、本明細書中上記および以下に定義されている。化合物において、残基、置換基、または基が数回生じる場合、例えばＲN-IIIなどの場合、これらは、同じまたは異なる意味を有していてもよい。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味が以下に与えられることになる。これらの定義のいずれかおよびそれぞれを互いに組み合わせることができる。
【００９３】
Ｒ1-III：
Ｒ1-III−Ｇ１：
基Ｒ1-IIIは、以上に定義されたような群Ｒ1-III−Ｇ１から好ましくは選択される。
【００９４】
Ｒ1-III−Ｇ２：
一実施形態によると、基Ｒ1-IIIは、５〜１０個の環員原子を有する単環式もしくは二環式の基からなる群Ｒ1-III−Ｇ２から選択され、この５〜１０個の環員原子の中で、４〜９個の環員はＣ原子であり、ＮおよびＮＲN-IIIから選択される１〜３個の環員はヘテロ原子であるか、または
１もしくは２個の環員は、ＮおよびＮＲN-IIIから選択されるヘテロ原子であり、１個の環員はＯまたはＳであり、
式Ｉの−ＣＨ2−基に結合している環員原子はＮ原子であり、
環員Ｎ原子に結合している１個のＣＨ2環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよく、
単環式または二環式の基は、飽和または部分的に不飽和であり、ただし、二環式の基において、式Ｉの−ＣＨ2−基に結合している環が、芳香族であってはならず、
二環式の基は、縮合していても、架橋していても、またはスピロ環系であってもよく、
これらの基のいずれかは、独立して、１、２、または３個のＲ2-III基で置換されていてもよい。
【００９５】
Ｒ1-III−Ｇ３：
一実施形態によると、基Ｒ1-IIIは、
【化３１】
0006533778.tif 000034
からなる群Ｒ1-III−Ｇ３から選択され、
【００９６】
Ｘは、ＮＲN-III、Ｏ、またはＳを意味し、ならびに
任意の基において、環員Ｎ原子に隣接する１個の環員ＣＨ2基は、Ｃ（＝Ｏ）基で置き換えられていてもよく、
任意の基は、Ｒ2-IIIから独立して選択される１〜３基で置換されていてもよい。
【００９７】
Ｒ1-III−Ｇ３ａ：
一実施形態によると、基Ｒ1-IIIは、
【化３２】
0006533778.tif 000035
からなる群Ｒ1-III−Ｇ３ａから選択され、
Ｘは、ＮＲN-III、Ｏ、またはＳを意味し、
任意の基において、環員Ｎ原子に隣接する１個の環員ＣＨ2基は、Ｃ（＝Ｏ）で置き換えられていてもよく、
任意の基は、Ｒ2-IIIから独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい。
【００９８】
Ｒ1-III−Ｇ３ｂ：
一実施形態によると、基Ｒ1-IIIは、
【化３３】
0006533778.tif 000036
からなる群Ｒ1-III−Ｇ３ｂから選択され、
Ｘは、ＮＲN-III、Ｏ、またはＳを意味し、
任意の基において、環員Ｎ原子に隣接する１個の環員ＣＨ2基は、Ｃ（＝Ｏ）で置き換えられてもよく、
任意の基は、Ｒ2-IIIから独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい。
【００９９】
Ｒ1-III−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1-IIIは、ピロリジン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、および［１，４］オキサゼパン−４−イル環、
ピペリジン−１−イル環（Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−Ｈ2Ｃ−、ＨＯ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい）
ピペラジン−１−イル基（式ＩＶ．ＩＩＩの−ＣＨ2−基に結合していない環員ＮはＲN-IIIで置換されており、１個のＣＨ2環員は−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられていてもよい）、
【０１００】
１または２個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよいモルホリン−４−イル環、ならびに
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−６−イル環からなる群Ｒ1-III−Ｇ４から選択され、
ＮＨ基を有する各環は、このＮの位置でＲN-IIIで置換されており、各環は１個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよい。
【０１０１】
Ｒ1-III−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1-IIIは、
【化３４】
0006533778.tif 000037
からなる群Ｒ1-III−Ｇ５から選択される。
【０１０２】
Ｒ2-III：
Ｒ2-III−Ｇ１：
基Ｒ2-IIIは、以上に定義されたような群Ｒ2-III−Ｇ１から好ましくは選択される。
【０１０３】
Ｒ2-III−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2-IIIは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ2-III−Ｇ２から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基または下位部分は１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【０１０４】
Ｒ2-III−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ2-IIIは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ2-III−Ｇ３から選択される。
【０１０５】
Ｒ2-III−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ2-IIIは、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ2-、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ2-III−Ｇ４から選択される。
Ｒ2-III−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ2-IIIは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−Ｈ2Ｃ−、ＨＯ−、ならびにＨ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ2-III−Ｇ５から選択される。
【０１０６】
ＲN-III：
ＲN-III−Ｇ１：
基ＲN-IIIは、以上に定義されたような群ＲN-III−Ｇ１から好ましくは選択される。
ＲN-III−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲN-IIIは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群ＲN-III−Ｇ２から選択される。
【０１０７】
式ＩＶ．ＩＩＩのインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を調製するための方法に関する本発明の第３および第４の態様による好ましい下位の実施形態（ＥII）の例が以下の表に示されており、式ＩＶ．ＩＩＩ、ＩＶIV、ＩＶV、ＶＩII、およびＲ1-III−ＣＨ2−Ｘ３のＲ1-IIIおよびＲ1-IIIの構成部分としての下位部分Ｒ2-IIIおよびＲN-IIIは、以上に示された定義に従い定義される。
【表３】
0006533778.tif 000038
【０１０８】
本発明の第１の態様下で記述されているように、式Ｉの化合物は、インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸ＧＰＲ４０アゴニストを調製するための貴重な中間体である。Ｒaが水素原子を意味する式Ｉの化合物は、従来の方法を使用して、塩基との塩、例えば、リチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩などに変換してもよいし、または有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、イミダゾール、モルホリン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくはピペラジンなどとの塩を形成してもよい。特に有機塩基と形成される塩は、簡単に結晶化することができる。塩形成は、対応する塩基を、加熱しながらでもよいが、適切な（不活性）溶媒中の式Ｉの化合物の溶液に添加することによって行うことができる。
【０１０９】
本発明の第２の態様による式Ｉ′の化合物を調製するための、以下の凝結を含む方法
【化３５】
0006533778.tif 000039
（式中、ＲSはＦまたはＣＦ3を意味し、ＲaはＣ1-4−アルキル、好ましくは−ＣＨ3を意味する）は、好ましくは当技術分野で公知の方法、例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを使用して行う。反応は通常、ホスフィンおよびアゾジカルボキシルエステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ベンゼン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物の中で、−３０〜１００℃で行う。頻繁に使用されるホスフィンは、ジメチルアゾジカルボキシレート、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと一般的に組み合わせるトリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンである。
ＲaがＨを意味する化合物を得るためにそれに続いて行ってもよいけん化は、従来の方法に従い、酸または塩基、好ましくは塩基を使用して行う。
【０１１０】
酸として、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸などを使用することができる。塩基として、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムなど、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、または有機塩基、例えば、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどを使用することができる。
【０１１１】
使用する酸または塩基の量は一般的に、加水分解するエステル１モル当たり、約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約６モルである。加水分解反応は、追加の溶媒なしで、または反応に不活性な溶媒を使用して行う。適切な溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンなど、飽和炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンなど、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなど、ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど、ケトン、例えば、アセトン、エチルメチルケトンなど、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシドなど、水または以上に特定された溶媒の混合物から選択することができる。
【０１１２】
反応温度は、一般的に−１０〜２００℃であり、好ましくは０〜１２０℃であり、より好ましくは１０〜６０℃である。
【０１１３】
出発化合物ＩＩは、例えば、対応するインダノン（これは、ひいてはフェニルプロピオン酸誘導体１から調製することができる）から出発して、ＷＯ２０１２０７２６９１に記載されている方法と同様に得ることができ（スキーム１）；ＲSおよびＺ′は、以上および以下に定義されている意味を有し、Ｘは脱離基または脱離基前駆体である。分子内のアシル化（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化）に対して、かなりの数の手法が報告されている。反応は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物またはカルボン酸フッ化物から、または触媒としてルイス酸を使用してニトリルから開始して実施することができる。以下のルイス酸は、より頻繁に使用されているもののうちのいくつかである：臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ4Ｏ10、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＣｌＳＯ3Ｈ、Ｓｃ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、Ｔｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、ＳｎＣｌ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＢＣｌ3、ＢＦ3、ＺｎＣｌ2、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ3、およびＰＣｌ5。反応は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、これらの混合物の中で、または過剰のルイス酸中で追加の溶媒なしに、０〜１８０℃で行うことができる。カルボン酸は、ポリリン酸またはトリフルオロ酢酸中で、０〜１２０℃で反応させるのが好ましく、カルボン酸塩化物は、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中ＡｌＣｌ3と０〜８０℃で反応させるのが好ましい。
【０１１４】
エナンチオマー富化または純粋な形態のアルコールＩＩを提供する、化合物２の中のカルボニル基のそれに続く還元は、水素または水素源、例えばギ酸塩もしくはシランなど、および、例えば、Ｉｒ、Ｒｈ、ＲｕまたはＦｅ由来の遷移金属触媒およびキラル補助基を使用して達成することができる。例えば、ルテニウム錯体、例えば、クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）−アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）などは、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中で、−２０〜６０℃で、例えば、ギ酸を使用して、高いエナンチオ過剰率を有するヒドロキシ化合物ＩＩを産出することができる。代わりに、エナンチオマーとして純粋な［１，３，２］オキサザボロールと組み合わせたボランを還元剤として使用することができる（Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ反応またはＣｏｒｅｙ−Ｉｔｓｕｎｏ反応）。本手法に対して典型的な反応条件は、ボラン（例えば、硫化ジメチルと共に錯体を形成する）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、例えば、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物を、０〜６０℃で利用する。
スキーム１
【化３６】
0006533778.tif 000040
出発化合物ＩＩＩ、例えば、（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルなどは文献に記載されており、または従来の技術において記載された方法と同様に得ることができる。
【０１１５】
代わりに、式Ｉ’の化合物は、化合物４から得ることができる（これは、ひいては、報告された化合物３および化合物ＩＩから組み立てることができる）（スキーム２）；スキーム２において、ＲS、ＲaおよびＺ’は、以上および以下に定義されている意味を有する。後者の変換は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の条件またはその変化形を適用させて、上に記載の通り行ってもよい。化合物４から化合物Ｉ’への転換（式中、ＲaはＨである）は、化合物４を水酸化物塩、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨなど、またはアルコレート、例えば、ＭＯＣ1-10−アルキルなど、好ましくはＭＯＣＨ3、ＭＯＣＨ2ＣＨ3、ＭＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＭＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＭＯＣ（ＣＨ3）3（式中、ＭはＬｉ、ＮａおよびＫを意味する）を、水またはアルコール水溶液、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、およびトルエンなどの中で、好ましくは、０〜１２０℃で処理することによって達成することができる。式Ｉ’の化合物（式中、ＲaはＣ1-4−アルキルを意味する）は、無水条件下、ＭＯＣ1-4−アルキル（ＭはＬｉ、ＮａまたはＫである）をＣ1-4−アルキル−ＯＨ中で使用することによって得ることができる。加えて、このタイプのエステルはまた、従来のエステル化の方法を使用して、カルボン酸誘導体（ＲaはＨである）から得ることもできる。
スキーム２
【化３７】
0006533778.tif 000041
【０１１６】
本発明の第３の態様の下で記述されているステップａ）および本発明の第４の態様の下で記述されているステップｄ）に従い、非対称的触媒水素付加反応は、水素雰囲気中で、水素または水素源、例えば、ギ酸塩もしくはシランなど、および、例えば、Ｉｒ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄまたはＦｅ、好ましくはＲｕ、ＩｒまたはＲｈから由来の遷移金属触媒、および非対称的触媒としてキラル補助基を使用して、塩基または酸の存在下または不在下、好ましくは塩基の存在下で実施する。好ましい触媒は、ＢＩＮＡＰ、ＤｉＰＡＭＰ、Ｍｏｎｏｐｈｏｓ、Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ、ＥｔＤｕｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉ−ＰｈｏｓまたはＳ，Ｓ−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏｔａｎｅまたはＳｏｌｖｉａｓＪ−１３−１、好ましくはＪｏｓｉ−Ｐｈｏｓから選択されるキラル補助基として、配位子と組み合わせた［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2およびＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆである。
【０１１７】
使用する触媒の量は、水素化する化合物１モル当たり約０．００１〜約０．１モル当量、好ましくは約０．００２〜約０．０５モル当量である。触媒および配位子は普通、触媒：配位子のモル比＝５：１〜１：１０、好ましくは２：１〜１：４で使用される。
【０１１８】
この反応は一般的に、反応に対して不活性であり、および出発化合物および触媒を可溶化することができる限り、特に限定されない溶媒中で行われる。例えば、芳香族炭化水素、例えば、トルエンまたはキシレンなど、脂肪族炭化水素、例えば、ヘプタンまたはヘキサンなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンなど、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンなど、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノールまたはベンジルアルコールなど、ニトリル、例えば、アセトニトリルなど、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシドなどを使用でき、適当な比率で、混合物中で使用してもよい。溶媒は、好ましくは、アルコール、エステルまたはハロゲン化炭化水素であり、メタノール、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンが特に好ましい。上述した溶媒は、乾燥および脱気後、反応に使用されるのが好ましい。使用する溶媒の量は、水素化する化合物の溶解度に従い適当に決定する。例えば、アルコール（好ましくはメタノール）が溶媒として使用された場合、反応は、ほとんど溶媒なしでまたは水素化する化合物と比べて１００倍以上の質量の溶媒中で実施することができる。一般的に、水素化する化合物と比べて約２倍〜約５０倍の質量の溶媒が使用されるのが好ましい。
【０１１９】
塩基として、無機塩基または有機塩基を使用することができる。無機塩基の例として、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化セシウムなど、炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど、炭酸水素、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなど、酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなど、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム、またはリン酸一水素、例えば、リン酸一水素カリウムまたはリン酸一水素ナトリウムなどが挙げられる。有機塩基の例として、脂肪族アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミンもしくはエチレンジアミンなど、または芳香族アミン、例えば、ピリジン、ピコリンなどが挙げられる。好ましい塩基は、脂肪族アミンから選択され、トリエチルアミンが最も好ましい。使用する塩基の量は、水素化する化合物１モル当たり約０．０１〜約１０モル当量であり、好ましくは０．１〜１０モル当量である。
【０１２０】
水素付加は、バッチタイプおよび連続的タイプの反応により実施することができる。水素付加は、水素の存在下で実施するのが好ましく、水素圧力は、例えば、１〜５０バール、好ましくは３〜５０バール、より好ましくは１０〜３０バールである。反応温度は一般的に−３０℃〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は一般的に０．１〜７０時間、好ましくは１〜５０時間、より好ましくは１０〜３０時間である。
【０１２１】
非対称的水素付加反応により得られる式ＶおよびＶ’の化合物は、公知の手段（例えば、分画の再結晶化、キラルカラム法、またはジアステレオマー塩の方法）で精製することができる。
【０１２２】
本発明の第３の態様の下で記述されているステップｂ−１）および本発明の第４の態様の下で記述されているステップｃ−１）は、遷移金属触媒したカップリング反応を介して実施されるのが好ましい。カップリングは、金属または擬金属基、例えば、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｋなどを、カップリングする炭素の位置で保持する求核性パートナーとしてのＲ1、ならびに脱離基、例えば、ＢｒおよびＣｌなどを保持する求電子性パートナーとしてのインダン残基と行う。反応は、パラジウム由来の遷移金属錯体により媒介されることが好ましい。触媒は、予め形成された錯体、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）−パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ）またはジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジペンタ−３−イル−フェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）−パラジウム（ＩＩ）（ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ）などであってもよいし、または遷移金属の塩、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフロ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩、またはＰｄ（０）錯体、例えば、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）など、および配位子、例えば、ホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ−（１−アダマンチル）−ｎ−ブチル−ホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ）、置換されていてもよいビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン（Ａｍｐｈｏｓ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（ｄｐｐｆ）、またはトリフェニルホスフィンなどからその場で形成してもよい。ボロン酸またはエステルまたはトリフルオロボレートを使用する反応は、水および塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＦ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ3ＰＯ4の存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水、またはこれらの混合物の中で、１０〜１８０℃で行うのが好ましい。
【０１２３】
本発明の第３の態様の下で記述されているステップｂ−２）および本発明の第４の態様の下で記述されているステップｃ−２）は、ステップｂ−１）およびｃ−１）に対して記載されているように、Ｒ1および反応性が逆転しているインダンを、カップリングする炭素の位置で利用して実施するのが好ましく、すなわち、Ｒ1は、脱離基、例えば、ＢｒおよびＣｌなどを保持する求電子性構成部分であり、インダンは金属または擬金属基、例えば、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、Ｂ（Ｏ2ＣＣＨ2）2ＮＣＨ3、またはＢＦ3Ｋなどを保持する求核性パートナーである。
【０１２４】
本発明の第３の態様の下で記述されているステップｂ−４）および本発明の第４の態様の下で記述されているステップｃ−４）は、カップリングする炭素の位置でボロン酸基、ＢｒまたはＩを保持するインダンおよび（Ｈｅｔ）Ａｒ−ＯＨを用いて実施するのが好ましい。ボロン酸基を保持するインダンは、酢酸銅（ＩＩ）を、塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミン、モレキュラーシーブの存在下で、任意選択で、共酸化剤、例えば、酸素の存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、０〜６０℃で利用してカップリングするのが好ましい。ＢｒまたはＩを、カップリングする炭素の位置で保持するインダンは、パラジウムまたは銅のいずれか、特に銅由来の触媒の存在下で反応させるのが好ましい。活性のある触媒は、遷移金属の元素の形態であってもよいし、または遷移金属の塩、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酸化物、酢酸塩、トリフル酸塩、もしくはトリフルオロ酢酸塩などから形成されてもよく、これらは、配位子、例えば、ホスフィン、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（ｄｐｐｆ）、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、またはトリフリルホスフィン、ホスフィット、１，３−二置換イミダゾールカルベン、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、ピリジン、ジピリジン、サリチルアルドキシム、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、またはメチル化されていてもよいフェナントロリンなどと組み合わせてもよい。反応は、塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水、またはこれらの混合物の中で、１０〜１８０℃で行うことが好ましい。４−ブロモ−またはヨード−インダンが、ヨウ化銅、ジメチルグリシン、およびＣｓ2ＣＯ3と共に、１，４−ジオキサン中、１００℃で使用されるのが好ましい。
【０１２５】
本発明の第３の態様の下で記述されているステップｂ−３）および本発明の第４の態様の下で記述されているステップｃ−３）は、４−ヒドロキシ−インダン誘導体および（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）2または（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｈａｌ（ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、好ましくはＢｒである）を使用して、ステップｂ−３）およびｃ−３）に対して上に記載されている条件下で実施するのが好ましい。
【０１２６】
本発明の第３の態様の下で記述されているステップｂ−５）および本発明の第４の態様の下で記述されているステップｃ−５）は、脱離基、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどで、カップリングする炭素原子の位置で誘導体化したインダンおよびＲ1−ＣＨ2−ＢＦ3Ｍ（Ｍは好ましくはＫ、ＮＨ4およびＭｅ4Ｎである）を使用して行うのが好ましい。反応は、パラジウム由来の触媒、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（Ｒｕ−Ｐｈｏｓ）と組み合わせた酢酸パラジウムを用いて、塩基、例えば、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3の存在下、水と、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシ−エタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、および／またはトルエンとの混合物の中で、３０〜１２０℃で行うのが好ましい。
【０１２７】
本発明は、本発明の原理を図示している以下の詳述された実施例からより明らかとなる。
【０１２８】
略語：
【表４】
0006533778.tif 000042
【０１２９】
触媒：
【化３８】
0006533778.tif 000043
【０１３０】
配位子
【化３９】
0006533778.tif 000044
【０１３１】
ＬＣ法：
【表５】
0006533778.tif 000045
0006533778.tif 000046
0006533778.tif 000047
0006533778.tif 000048
【０１３２】
中間体１
６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４０】
0006533778.tif 000049
【０１３３】
ステップ１：トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル
１０．０ｍｌ（９３．７ｍｍｏｌ）の３−メチル−ブタン−１，３−ジオールおよび７．６０ｍｌ（９４．９ｍｍｏｌ）のピリジンを１００ｍｌのＤＣＭに溶解する。混合物を氷浴内で冷却する。１５．０ｇ（７８．７ｍｍｏｌ）の４−メチル−塩化ベンゼンスルホニルを少しずつ加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ  水性ＨＣｌに注ぎ入れ、１０分間撹拌する。次いで、層を分離する。水性層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 15.3g; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 276 [M+NH4]+.
【０１３４】
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
４０．７ｇ（１５７ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル（ステップ１の生成物）、３４．０ｇ（１６９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールおよび２５．０ｇ（１８０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１４ｍｌのＤＭＦに溶解する。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、撹拌する。次いで、層を分離する。水性層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 38.3g; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 287 [M+H]+.
【０１３５】
ステップ３：（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
２０．０ｇ（８７．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、１４２ｍｌのトルエンおよび１３．９ｇ（１３８ｍｍｏｌ）のＴＥＡを容器に加える。混合物を脱気し、４０℃に加熱する。次いで、２７２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）を加えてから、７．０３ｇ（１５３ｍｍｏｌ）ギ酸（９８％）と３．００ｍＬのトルエンの混合物を６０分の期間にわたり加える。漏斗を７．００ｍｌのトルエンですすぐ。完全に転換（ＨＰＬＣ）するまで撹拌を４０℃でおよそ９０分間継続する。１．４３ｇ（８．７３ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｌ−システインを加え、撹拌を３０分間継続する。２４ｍｌの水中の１５．８ｇ（１６０ｍｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌの混合物を加え、水相を分離する。有機相を３５．０ｍｌの水で洗浄し、１４０ｍｌの溶媒を留去する。９０ｍｌのＩＰＡを加え、７０ｍｌの溶媒を留去する。残渣に５０ｍｌの水を加え、混合物を３５℃に冷却する。次いで、種結晶を加え、これに続いて５０ｍｌの水を加える。懸濁液を２２℃に冷却し、２時間撹拌する。生成物を濾別し、水で洗浄し（２×３０ｍｌ）、乾燥させる。
収量: 18.6g; LC (方法1): tR = 0.91分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 213 [M+H-H2O]+.
【０１３６】
ステップ４（中間体１ａ）：（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
２．２０ｇ（９．５５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ．−ブチルアゾジカルボキシレートの５．０ｍｌのＴＨＦ中溶液を、２．００ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール、１．９０ｇ（９．２１ｍｍｏｌ）の（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルおよび２．７０ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ）のトリブチルホスフィンの１０．０ｍｌのＴＨＦ中溶液に、−１０℃で２０分にわたり滴下添加する。得られた混合物を４５分間撹拌する。反応混合物を３０ｍｌのＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、１０分間撹拌し、これを、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 2.47g; LC (方法2): tR = 0.88分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 419 [M+H]+.
【０１３７】
ステップ５（中間体１ｂ）：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
２．４７ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ４の生成物）および１．６０ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンを２０．０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解する。１．３０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを加え、混合物をアルゴンで１０分間パージする。４０．０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム−（ＩＩ）を加える。反応混合物を還流させながら４時間撹拌する。室温まで冷却後、混合物をジエチルエーテルとＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 1.97g; LC (方法3): tR = 1.04分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
【０１３８】
ステップ６：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
２１８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ５の生成物）を４．０ｍｌのトルエンに溶解する。４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール（ステップ２の生成物）の１．０ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）のトルエン中０．５ｍｏｌ／ｌ溶液および１００μｌの水を加える。２０．０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファンおよび２００ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムを加え、混合物をアルゴンでパージする。次いで、６．０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却後、混合物にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を加える。相を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 201mg; LC (方法3): tR = 0.95分
【０１３９】
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オールを、４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オールで置換し、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン誘導体を対応するボロン酸で置換することによって、記載されている条件下で表題化合物を得ることができる。カップリングはまた、記載されている反応条件またはその変化形（例えば、触媒源としてＰｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2を使用）およびこれらの反応性が逆転しているカップリングパートナー、すなわち４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチル−ブタノールまたは対応するボロン酸（中間体２３）および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルを利用して達成することができる。
【０１４０】
ステップ７：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
２０１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ６の生成物）を２．０ｍｌのＥｔＯＨに溶解する。８００μｌ（０．８０ｍｍｏｌ）のＫＯＨ（ＥｔＯＨ中１Ｎ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。８００μｌの１ＮのＨＣｌ水溶液を氷冷却下で加える。混合物をブラインで希釈する。相を分離し、有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 175mg; LC (方法3): tR = 0.72分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
【０１４１】
化合物はまた、カップリング反応に対して、カルボン酸であるベンゾフラン−３−イル酢酸のエステル誘導体またはその塩、すなわち（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸または（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸を使用しても得られる。例えば、４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチル−ブタノールまたは対応するボロン酸（中間体２３）および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（例えば、酸またはピペラジニウムまたはモルホリニウム塩として）を、Ｋ2ＣＯ3およびＰｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2の存在下で、ｎ−プロパノールと水の混合物（１：２）と９０℃でカップリングする。カップリングする炭素の位置でこれらの反応性が逆転している反応パートナーもまた、同じ条件下で表題化合物を生成する。
【０１４２】
中間体Ｉａのカルボン酸もまた、以下に記載されている手順に従い得られる：
（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４１】
0006533778.tif 000050
【０１４３】
ステップ１：４−クロロメチル−７−ヒドロキシ−クロメン−２−オン
３３．５ｇ（３０４ｍｍｏｌ）のレゾルシンを１０５ｍｌの酢酸に４０℃で溶解する。２５．０ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の４−クロロ酢酸エチルエステルを加え、漏斗を１０ｍｌの酢酸ですすぐ。次いで、２６．８ｇ（２７４ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ2ＳＯ4（９７％）を加え、漏斗を１０ｍｌの酢酸ですすぐ。混合物を５０℃でおよそ２時間加熱する。完全な転換後、３３０ｍｌの水を加える。反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液を一晩撹拌する。生成物を濾別し、水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、乾燥させる。
収量: 23.4g; Rf= 0.42 (シリカゲル, PE/EtOAc = 6/4); 質量スペクトル(ESI): m/z = 211 [M + H]+.
【０１４４】
ステップ２：７−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−４−クロロメチル−クロメン−２−オン
アルゴン下、１０．０ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オールおよび９．５７ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−７−ヒドロキシ−クロメン−２−オン（ステップ１の生成物）を７０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、−１５℃に冷却する。１０．９ｇ（５４．１ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルホスフィンを加え、漏斗を５ｍｌのＴＨＦですすぐ。次いで、１０．９ｇ（５４．１ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加え、漏斗を５ｍｌのＴＨＦですすぐ。撹拌を−１５℃でおよそ２．５時間継続する。混合物を６０℃に加熱し、溶媒の５０％を留去する。その後、残りの混合物をアセトニトリル（２×８０ｍｌ）と２回共蒸留する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、生成物を濾別し、冷たいアセトニトリル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、最後に真空中で乾燥させる。
収量: 13.6g; Rf= 0.28 (シリカゲル, PE/EtOAc = 8/2); 質量スペクトル(ESI): m/z = 423 [M + H]+.
【０１４５】
ステップ３：［６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸
４５ｍｌのＥｔＯＨ中の１５．０ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）の７−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−４−クロロメチル−クロメン−２−オン（ステップ２の生成物）に、９．２９ｍｌ（１７７ｍｍｏｌ）の水性ＮａＯＨ（５０％）を加える。漏斗を５０ｍｌの水ですすぎ、混合物をおよそ０．５時間還流加熱する。次いで、３０分の期間にわたり３０ｍｌの水と１４．７ｍｌ（１７７ｍｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌ（３７％）の混合物を加える。懸濁液を室温まで冷却し、生成物を濾別し、ＥｔＯＨ／水（１：１、２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。
収量: 14.0g; Rf= 0.38 (シリカゲル, PE/EtOAc/AcOH = 6/4/0.1); 質量スペクトル(ESI): m/z = 405 [M + H]+.
【０１４６】
中間体２
（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４２】
0006533778.tif 000051
【０１４７】
ステップ１：１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
マイクロ波バイアル内で、２．２０ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルオキシランを、６．００ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび１１．０ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3の６．０ｍｌのＤＭＦ中懸濁液に加える。バイアルを密閉し、混合物を１２０℃で４８時間加熱する。室温まで冷却後、混合物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０→５０：５０）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 2.9g; LC (方法4): tR = 1.76分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 273 [M+H]+.
【０１４８】
ステップ２：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
表題化合物は、中間体１のステップ６において記載した手順に類似の手順に従い、１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール（ステップ１の生成物）および（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１ｂ）から調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９１分
１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールを、１−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールで置換し、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン誘導体を対応するボロン酸で置換することによって、記載されている条件下で表題化合物を得る。
【０１４９】
カップリングは、記載されている条件またはその変化形（例えば、Ｐｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2を触媒源として使用）およびこれらの反応性が逆転しているカップリングパートナー、すなわち１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチル−２−プロパノールまたは対応するボロン酸（例えば、中間体２３と同様に調製）および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルを適用させて、達成することもできる。
【０１５０】
ステップ３：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
表題化合物は、中間体１のステップ７において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ２の生成物）から調製する。
LC (方法3): tR = 0.68分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
【０１５１】
表題化合物はまた、カップリング反応に対して、カルボン酸であるベンゾフラン−３−イル酢酸のエステル誘導体またはその塩、すなわち（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸または（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸を使用しても得られる。例えば、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチル−２−プロパノールまたは対応するボロン酸（例えば、中間体２３と同様に調製）および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（例えば、酸またはピペラジニウムまたはモルホリニウム塩として）を、Ｋ2ＣＯ3およびＰｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2の存在下、ｎ−プロパノールと水（１：２）の混合物中で、９０℃でカップリングする。カップリングする炭素の位置でこれらの反応性が逆転している反応パートナーもまた、同じ条件下で表題化合物を生成する。
【０１５２】
中間体３
（６−（Ｒ）−（４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４３】
0006533778.tif 000052
ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−ピラン
アルゴン雰囲気下での反応：３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを２０．０ｍｌのＮＭＰに溶解する。２０．０ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１１．０ｇ（６１．０ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステルを加える。反応混合物を１４０℃で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ＝９９／１→６０／４０）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 4.0g; LC (方法1): tR = 1.15分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 285 [M+H]+.
【０１５３】
代わりに、メタンスルホン酸のテトラヒドロピラン−４−イルエステル４−クロロ−テトラヒドロピランの代わりに、４−ブロモ−テトラヒドロピラン、４−ヨード−テトラヒドロピラン、またはｐ−トルエンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルを使用することができる。４−ヒドロキシピランおよび４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールから出発して、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリ−ｎ−ブチル−ホスフィンをテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン中で、２０℃で使用して、表題化合物を得ることもできる（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）。
【０１５４】
ステップ２：（６−（Ｒ）−（４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
表題化合物は、中間体１のステップ６において記載した手順に類似の手順に従い、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−ピラン（ステップ１の生成物）および（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１ｂ）から調製する。
LC (方法3): tR = 1.01分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 545 [M+H]+.
【０１５５】
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−テトラヒドロピランを、４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−テトラヒドロピランで置換し、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン誘導体を対応するボロン酸で置換することによって、記載されている条件下で表題化合物を得る。
【０１５６】
カップリングはまた、記載されている条件またはその変化形（例えば、Ｐｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2を触媒源として使用）およびこれらの反応性が逆転しているカップリングパートナー、すなわち４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−テトラヒドロピランまたは対応するボロン酸（例えば、中間体２３と同様に調製）および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルを適用させて達成することもできる。
【０１５７】
ステップ３：（６−（Ｒ）−（４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
表題化合物は、中間体１のステップ７において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ２の生成物）から調製する。
LC (方法3): tR = 0.80分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 531 [M+H]+.
【０１５８】
表題化合物はまた、カップリング反応に対してカルボン酸であるベンゾフラン−３−イル酢酸のエステル誘導体またはその塩、すなわち（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸または（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸を使用しても得られる。例えば、４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−テトラヒドロピランまたは対応するボロン酸（例えば、中間体２３と同様に調製）および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（例えば、酸またはピペラジニウムまたはモルホリニウム塩として）を、Ｋ2ＣＯ3およびＰｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2の存在下、ｎ−プロパノールと水（１：２）の混合物中で、９０℃でカップリングする。カップリングする炭素の位置でこれらの反応性が逆転している反応パートナーもまた、同じ条件下で表題化合物を生成する。
【０１５９】
中間体４
（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４４】
0006533778.tif 000053
ステップ１（中間体４ａ）：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
１．３０ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１ｂ）の１０．０ｍｌの酢酸中溶液に、１．０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）の水性Ｈ2Ｏ2（ｗ＝２５％）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物を４０ｍｌの１．２５Ｎ  水性ＮａＯＨに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出する。層を分離し、有機層を水で洗浄する。乾燥後、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、表題化合物を得る。
収量: 0.81g; LC (方法3): tR = 0.31分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 357 [M+H]+.
【０１６０】
ステップ２：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
表題化合物は、中間体１のステップ７において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ１の生成物）から調製する。
LC (方法1): tR = 0.15分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 343 [M+H]+.
変換はまた、Ｈ2Ｏ2（水中２５〜３５％）を使用して、ＥｔＯＨと水（１０：１）の混合物中、５０℃で行ってもよい。
代わりに、変換は、Ｈ2Ｏ2以外の酸化剤を用いて達成することもできる：
１．３０℃でＥｔＯＨ／酢酸／Ｈ2Ｏ（８：１：１）中ＮａＢＯ3*４Ｈ2Ｏ；トルエンまたは別の共溶媒を加えてもよい。
２．８０℃で、ＭｅＣＮ中Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド。
【０１６１】
中間体５
（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４５】
0006533778.tif 000054
ステップ１：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
２５０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体４ａ）、１３０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）および５００μｌ（６．１９ｍｍｏｌ）のピリジンを３．０ｍｌのＤＣＭに溶解する。モルシーブを加え、混合物を５分間撹拌する。次いで、管をセプタムで密閉し、１０ｍｌの酸素をパージする。２５０ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の１−メチルインダゾール−６−ボロン酸の５．０ｍｌのＴＨＦ中溶液を６時間以内で滴下添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過する。有機層を１Ｎ  水性ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、表題化合物を得る。
収量: 245mg; LC (方法3): tR = 0.80分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 487 [M+H]+.
【０１６２】
表題化合物はまた、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルおよび６−ブロモ−１−メチルインダゾールから、ヨウ化銅、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ｇｙｌｃｉｎｅ）（例えばＨＣｌ塩として）、および炭酸セシウムを用いて、１，４−ジオキサン中、１００℃で得ることもできる。
【０１６３】
ステップ２（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
表題化合物は、中間体１のステップ７において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ１の生成物）から調製する。
LC (方法3): tR = 0.53分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 473 [M+H]+.
【０１６４】
中間体６
（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４６】
0006533778.tif 000055
ステップ１：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
表題化合物は、中間体５のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体４ａ）および４−メトキシフェニルボロン酸から調製する。
LC (方法3): tR = 0.87分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 463 [M+H]+.
【０１６５】
表題化合物はまた、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルおよび４−ブロモ−アニソールから、ヨウ化銅、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ｇｙｌｃｉｎｅ）（例えば、ＨＣｌ塩として）、および炭酸セシウムを用いて、１，４−ジオキサン中、１００℃で得ることもできる。
【０１６６】
ステップ２：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
表題化合物は、中間体１のステップ７において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ１の生成物）から調製する。
LC (方法3): tR = 0.68分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 449 [M+H]+.
【０１６７】
中間体７
（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４７】
0006533778.tif 000056
ステップ１：（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
アルゴン雰囲気下で、１．８９ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）のＴＥＡを１５．０ｍｌのＤＣＭに溶解する。氷冷却下で、０．５９ｍｌ（１５．８ｍｍｏｌ）のギ酸を加える。室温で、１００ｍｇ（３．５８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オンおよび４９．６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝−（メシチレン）−ルテニウム（ＩＩ）を加える。反応混合物を室温で４８時間撹拌する。混合物を２０ｍｌの１Ｎ  水性ＨＣｌで希釈する。相を分離する。水性相をＤＣＭで洗浄する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５→５０／５０）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 1.03g; LC (方法1): tR = 1.01分
【０１６８】
ステップ２（中間体７ａ）：（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下での反応：８００ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール（ステップ１の生成物）を１５．０ｍｌのＴＨＦに溶解する。混合物を氷／アセトン槽内で冷却する。７６３ｍｇ（３．７０ｍｍｏｌ）の（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルおよび１．１ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）のトリブチル−ホスファンを加える。次いで、９１８ｍｇ（３．９８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの３．０ｍｌのＴＨＦ中溶液を４５分間にわたり滴下添加する。氷／アセトン槽を除去し、反応混合物を４５分間撹拌する。１０ｍｌのＮａＨＣＯ3飽和溶液を加え、これを１０分間撹拌する。混合物を、セライトを介して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡＣ＝９０／１０→８５／１５）で精製することによって、表題化合物を得る。
収量: 835mg; LC (方法1): tR = 1.26分.
【０１６９】
ステップ３：（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
１３０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ２の生成物）を１．０ｍｌのＴＨＦおよび１．０ｍｌのＭｅＯＨに溶解する。２５０μｌ（１ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＮａＯＨを加え、反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、乾燥器内で乾燥させる。
収量: 121mg; LC (方法1): tR = 1.18分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 455 [M+H]+.
【０１７０】
中間体８
（６−（Ｒ）−（４−（４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４８】
0006533778.tif 000057
ステップ１：（６−（Ｒ）−（４−（４−ヒドロキシ−フェニル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−１イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下での反応：６１３ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体７ａ）および３６２ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸を１０．０ｍｌのＤＭＦに溶解する。１．７６ｍｌ（３．５１ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＣＯ3溶液を加える。１０５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2錯体を加え、反応混合物をマイクロ波内で、１２０℃で１５分間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５→７０／３０）で精製することによって、表題化合物を得る。
収量: 265mg; LC (方法2): tR = 0.63分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 483 [M+H]+.
【０１７１】
ステップ２：（６−（Ｒ）−（４−（４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
２６５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−（４−ヒドロキシ−フェニル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−１イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ１の生成物）、２６５ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよび２３３ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの３．０ｍｌのＤＭＦ中溶液を６０℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣ（逆相；ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）で精製することによって、表題化合物を得る。
収量: 160mg; LC (方法1): tR = 1.18分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 603 [M+H]+.
【０１７２】
化合物はまた、中間体１のステップ６または中間体８のステップ１に記載されている条件を適用させて、（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体７ａ）および２−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランまたは対応するボロン酸から得ることができる［例えば、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールまたは対応するボロン酸および３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートから、Ｃｓ2ＣＯ3もしくはＫ2ＣＯ3をＤＭＦもしくはＮＭＰ中で使用して、または中間体２３と同様に調製する］。
【０１７３】
ステップ３：（６−（Ｒ）−（４−（４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
表題化合物は、中間体７のステップ３において記載した手順に類似の手順に従い、（（６−（Ｒ）−（４−（４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ２の生成物）から調製する。
LC (1): tR = 1.10分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 606 [M+NH4]+.
【０１７４】
表題化合物はまた、カップリング反応に対して、カルボン酸であるベンゾフラン−３−イル酢酸のエステル誘導体またはその塩、すなわち（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸を使用して得ることもできる。例えば、２−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランまたは対応するボロン酸および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（例えば、酸またはピペラジニウムまたはモルホリニウム塩として）を、Ｋ2ＣＯ3およびＰｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2の存在下、ｎ−プロパノールと水（１：２）の混合物中で、９０℃でカップリングする。
【０１７５】
中間体９
（６−（４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化４９】
0006533778.tif 000058
ステップ１：（６−（４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下での反応：１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体７ａ）および７９．４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のカリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（代わりに、（モルホリニウム−４−イルメチル）トリフルオロボレートを使用することができる）を０．５ｍｌの水および５．０ｍｌのＴＨＦに溶解する。３１２ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、５１．８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）および５．０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウムを加える。マイクロ波内で、反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０→７５／２５）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 76mg; LC (方法1): tR = 0.96分
【０１７６】
ステップ２：（６−（４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
表題化合物は、中間体７のステップ３において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ１の生成物）から調製する。
LC (方法1): tR = 0.87分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+H]+.
【０１７７】
中間体１０
（６−（Ｒ）−（４−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化５０】
0006533778.tif 000059
ステップ１：カリウムトリフルオロ−（（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジン−５−イル）メチル）ボレート
窒素雰囲気下での反応：３．４０ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジニウムブロミド、２．９０ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のブロモメチルカリウムトリフルオロボレート、２４０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび２．００ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの３０．０ｍｌのＴＨＦ中混合物を、還流で４．５時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を２５０ｍｌのアセトンで希釈し、濾過する。沈殿物を１００ｍｌのアセトンで洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させる。残渣を３０ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、２時間後、これを濾過し、沈殿物を乾燥させる。得られた化合物は十分に純粋ではなく、沈殿物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９６／４→８０／２０）にかけることによって、おそらくアンモニウム分子内塩として純粋な表題化合物を得る。
収量: 1.0g; LC (方法1): tR = 0.28分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 235 M-
【０１７８】
ステップ２：（６−（Ｒ）−（４−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
表題化合物は、中間体９のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体７ａ）およびカリウムトリフルオロ−（（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジン−５−イル）メチル）ボレートから調製する（ステップ１の生成物；トリフルオロ−（（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジニウム−５−イル）メチル）−ボレートもまた使用できる）。
LC (方法1): tR = 1.02分
【０１７９】
ステップ３：（６−（Ｒ）−（４−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
表題化合物は、中間体７のステップ３において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（４−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ１の生成物）から調製する。
LC (方法1): tR = 0.94分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 543 [M+H]+.
【０１８０】
中間体１１
（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化５１】
0006533778.tif 000060
１．００ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１ａ）と１０．０ｍｌのＭｅＯＨの混合物に、２．３９ｍｌ（９．５４ｍｍｏｌ）の４Ｎ  水性ＮａＯＨを室温で加える。反応混合物を４０℃で５０分間撹拌する。２．３９ｍｌの４Ｎ  水性ＨＣｌを室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット内で乾燥させる。
LC (方法4): tR = 4.43分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 405 [M+H]+.
【０１８１】
中間体１１  モルホリン
モルホリンと（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化５２】
0006533778.tif 000061
アルゴン雰囲気下で、２．９４ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（中間体１１）を３０．０ｍｌのＥｔＯＨに溶解する。混合物を７６℃に加熱する。０．６４ｍｌ（７．２６ｍｍｏｌ）のモルホリンを加え、これを７６℃で３５分間撹拌する。混合物を３６℃に冷却し、３０ｍｌのイソプロピルアルコールを加える。室温まで冷却する。沈殿物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、真空乾燥キャビネット内で乾燥させる。
収量: 3.06g; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 405 [M+H]+.
【０１８２】
中間体１１  ピペラジン
ピペラジンと（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化５３】
0006533778.tif 000062
【０１８３】
アルゴン雰囲気下での反応：１．２３ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（中間体１、ステップ３）および１．００ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）の（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルを８．０ｍｌのＴＨＦに溶解する。１．８７ｍｌ（７．２７ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルホスフィンを室温で加える。混合物を−１０℃に冷却する。１．５１ｍｌ（７．２７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを−１０℃で、５０分で加える。室温で、４．８５ｍｌ（１９．４ｍｍｏｌ）の４Ｎ  水性ＮａＯＨを加える。反応混合物を５℃に冷却し、６．０ｍｌの４Ｎ  水性ＨＣｌを加える。混合物を酢酸イソプロピルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣を９．０ｍｌのＥｔＯＨで希釈する。混合物を８０℃で加熱する。０．１７ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のピペラジンの１．０ｍｌのＥｔＯＨ中溶液を加える。混合物を０℃にゆっくりと冷却し、これを０〜５℃で１６時間撹拌する。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空乾燥キャビネット内で乾燥させる。
収量: 1.33g; LC (方法4): tR = 4.42分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 403 [M-H]-
【０１８４】
中間体１２
（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化５４】
0006533778.tif 000063
【０１８５】
ステップ１：（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
１．００ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（中間体１、ステップ３）を５．０ｍｌのＴＨＦに溶解し、氷／アセトン槽内で冷却する。０．９５ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）の（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルおよび１．３５ｍｌ（５．４０ｍｍｏｌ）のトリブチル−ホスファンを加える。１．１０ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの２．５ｍｌのＴＨＦ中溶液を２０分間にわたり滴下添加する。反応混合物を４５分間撹拌する。３０ｍｌのＮａＨＣＯ3飽和溶液を加え、これを１０分間撹拌する。混合物を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 1.40g; LC (方法3): tR = 0.85分
【０１８６】
ステップ２（中間体１２ａ）：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキシボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下での反応：１．４０ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）の（６−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロン−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ１の生成物）および０．９０ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）のビス−（ピナコラト）−ジボロンを１０．０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解する。０．７５ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび５０．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を還流させながら４時間撹拌する。混合物をｒ．ｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈する。有機層をＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、水性層をジエチルエーテルで洗浄する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 1.39g; LC (方法3): tR = 1.02分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 469 [M+H]+
【０１８７】
ステップ３：（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
表題化合物は、中間体１のステップ６において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキシボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ２の生成物）および４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールから調製する。
LC (方法3): tR = 0.92分
【０１８８】
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールを４−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オールで置換し、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン誘導体を対応するボロン酸で置換することによって、同じ条件下で表題化合物を得る。
【０１８９】
カップリングはまた、記載されている条件またはその変化形（例えば、触媒源としてＰｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2を使用）およびこれらの反応性が反対であるカップリングパートナー、すなわち４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチルブタン−２−オールまたは対応するボロン酸（中間体２３）および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルを利用して達成することもできる。
【０１９０】
中間体１３
（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化５５】
0006533778.tif 000064
表題化合物は、中間体１のステップ６において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキシボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１２ａ）および１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールから調製する。
LC (方法3): tR = 0.89分
【０１９１】
１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールを、１−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールで置換し、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン誘導体を対応するボロン酸で置換することによって、同じ反応条件下で表題化合物を得る。
カップリングはまた記載されている条件またはその変化形（例えば、触媒源としてＰｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2を使用）およびこれらの反応性が逆転しているカップリングパートナー、すなわち１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチルプロパン−２−オールまたは対応するボロン酸および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルを利用して達成することもできる．
【０１９２】
中間体１４
６−（Ｒ）−（４−（２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化５６】
0006533778.tif 000065
表題化合物は、中間体１のステップ６において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキシボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１２ａ）および４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−ピランから調製する。
LC (方法3): tR = 0.98分
【０１９３】
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−テトラヒドロピランを、４−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−テトラヒドロピランで置換し、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン誘導体を対応するボロン酸で置換することもできる。
カップリングはまた、記載されている条件またはその変化形（例えば、触媒源としてＰｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2を使用）およびこれらの反応性が逆転しているカップリングパートナー、すなわち４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−テトラヒドロピランまたは対応するボロン酸および（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルを利用して達成することもできる。
【０１９４】
中間体１５
（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化５７】
0006533778.tif 000066
表題化合物は、中間体４のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキシボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１２ａ）およびＨ2Ｏ2から調製する。
LC (方法3): tR = 0.28分
変換はまた、Ｈ2Ｏ2（水中２５〜３５％）を、ＥｔＯＨおよび水の混合物（１０：１）中で使用して、５０℃で行うこともできる。
【０１９５】
代わりに、変換は、Ｈ2Ｏ2以外の酸化剤で達成することもできる：
１．２０〜３０℃でＥｔＯＨ／酢酸／Ｈ2Ｏ（８：１：１）中でＮａＢＯ3*４Ｈ2Ｏ；トルエンまたは別の共溶媒を加えてもよい。
２．８０℃で、ＭｅＣＮ中でＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド。
【０１９６】
中間体１６
（６−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化５８】
0006533778.tif 000067
表題化合物は、中間体５のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１５）および１−メチルインダゾール−６−ボロン酸から調製する。
LC (方法3): tR = 0.77分
【０１９７】
表題化合物はまた、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルおよび６−ブロモ−１−メチルインダゾール（例えば、１００℃でＮＭＰ中４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびメチル−ヒドラジンから調製）から、ヨウ化銅、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ｇｙｌｃｉｎｅ）（例えば、ＨＣｌ塩として）、および炭酸セシウムを１，４−ジオキサン中、１００℃で用いて、得ることもできる。
【０１９８】
中間体１７
（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化５９】
0006533778.tif 000068
表題化合物は、中間体５のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１５）および４−メトキシフェニルボロン酸を調製する。
LC (方法3): tR = 0.86分
【０１９９】
表題化合物はまた、（６−（Ｒ）−（７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルおよび４−ブロモ−アニソールから、ヨウ化銅、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ｇｙｌｃｉｎｅ）（例えば、ＨＣｌ塩として）、および炭酸セシウムを１，４−ジオキサン中で、１００℃で用いて得ることもできる。
【０２００】
中間体１８
（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化６０】
0006533778.tif 000069
表題化合物は、中間体７のステップ２において記載した手順に類似の手順に従い、（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール（中間体７、ステップ１）および（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルを調製する。
LC (方法1): tR = 1.26分
【０２０１】
中間体１９
（６−（Ｒ）−（４−（４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化６１】
0006533778.tif 000070
ステップ１：（６−（Ｒ）−（４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
表題化合物は、中間体８のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１８）および４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸から調製する。
LC (方法2): tR = 0.60分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 485 [M+H]+
【０２０２】
ステップ２：（６−（Ｒ）−（４−（４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
表題化合物は、中間体８のステップ２において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（ステップ１）および３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートから調製する。
LC (方法1): tR = 1.17分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 627 [M+Na]+
【０２０３】
化合物はまた、中間体１のステップ６または中間体８のステップ１に記載されている条件を適用させて、（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１８）および２−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランまたは対応するボロン酸から得ることができる（例えば、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノールまたは対応するボロン酸および３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートから、Ｃｓ2ＣＯ3もしくはＫ2ＣＯ3を、ＤＭＦもしくはＮＭＰ中で使用して、または中間体２３と同様に調製）。
【０２０４】
中間体２０
（６−（Ｒ）−（４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化６２】
0006533778.tif 000071
表題化合物は、中間体９のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１８）およびカリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（代わりに、（モルホリニウム−４−イルメチル）トリフルオロボレートを使用することができる）から調製する。
LC (方法1): tR = 0.94分
【０２０５】
中間体２１
（６−（Ｒ）−（４−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化６３】
0006533778.tif 000072
【０２０６】
表題化合物は、中間体９のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（中間体１８）およびカリウムトリフルオロ−（（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジン−５−イル）メチル）−ボレート（中間体１０、ステップ１；代わりに、トリフルオロ−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジニウム−５−イルメチル）ボレートを使用することができる）から調製する。
LC (方法1): tR = 1.01分
【０２０７】
中間体２２
（６−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化６４】
0006533778.tif 000073
ステップ１：４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オール
アルゴン雰囲気下での反応：１．６９ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムの１２０ｍｌのイソプロピルアルコール中混合物に、２０．０ｇ（８７．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−７−フルオロ−１−インダノンを少しずつ加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣に、１００ｇの氷および２００ｍｌの１Ｎ  水性ＨＣｌを加える．混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０→７０／３０）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 15.4g; LC (方法4): tR = 3.05分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 213 [M+H-H2O]+
【０２０８】
ステップ２：（６−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下での反応：１５．３ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オール（ステップ１の生成物）および１１．０ｇ（５３．０ｍｍｏｌ）の（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステルの６０．０ｍｌのＤＣＭ中溶液に、２９．７ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）のトリブチルホスフィンを加える。２４．４ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、氷／ＥｔＯＨ槽内での冷却下、５℃〜１５℃で２０分間にわたり滴下添加する。これを室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０→９５／５）にかけることによって、表題化合物を得る。
収量: 16.9g; LC (方法4): tR = 4.84分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 421 [M+H]+
【０２０９】
中間体２３
４−（４−ボロン酸−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
【化６５】
0006533778.tif 000074
ステップ１：４−クロロ−２−メチル−ブタン−２−オール
１０．０ｇ（９６．０ｍｍｏｌ）の３−メチル−１，３−ブタンジオール（ｂｕｔａｎｄｉｏｌ）を３０．０ｍｌのトルエンに溶解し、１０．７ｇ（１０６ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加える。漏斗を１０．０ｍｌのトルエンですすぐ。混合物を８０℃に加熱し、１１．６ｇ（１０１ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルと３．００ｍｌのトルエンの混合物を加える。完全な添加後、漏斗を７．００ｍｌのトルエンですすぎ、反応混合物をおよそ３時間加熱還流する。完全な転換（ＧＣ）後、混合物を２０℃に冷却し、４０．０ｍｌの水を加える。撹拌を短時間継続し、水相を分離する。次いで、およそ１０ｍｌの有機相を真空中で留去する。生成物のトルエン粗溶液を次のステップで使用する。
【０２１０】
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
１０．０ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび１０．３ｇ（７４．６ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を２０．０ｍＬのＮ−メチルピロリドンと混合し、１００℃に加熱する。３７．０ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−メチル−ブタン−２−オール（ステップ１からのトルエン溶液）を加え、漏斗を１０．０ｍｌのＮ−メチルピロリドンですすぐ。反応混合物を１１５℃におよそ３時間加熱してから、３０．０ｍｌの溶媒を真空中で留去する。完全な変換後、混合物を２０℃に冷却し、６０．０ｍｌの水を加え、５分間撹拌を継続する。９０．０ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、水相を分離する。有機相を３０．０ｍｌの水で２回洗浄する。２０．０ｍｌの溶媒を留去し、混合物を１５℃に冷却する。種結晶を加え、撹拌を１５℃で１時間継続する。懸濁液を−１５℃に冷却し、１時間撹拌する。生成物を濾別し、冷却したｎ−ヘプタンで２回洗浄し、乾燥させる。
収量: 11.7g; TLC: Rf = 0.40 (シリカゲル, EtOAc:PE 2:8)
【０２１１】
ステップ３：４−（４−ボロン酸−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
アルゴン下、２０．０ｇ（６９．６ｍｍｏｌ）の４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール（ステップ２の生成物）を２００ｍｌのＴＨＦに溶解し、−６７℃に冷却した。ヘキサン（ｈｅｘａｎ）（２．３モル／ｌ）中の４２．８ｇ（１４３ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキシルリチウム溶液を１時間にわたり滴下添加する。混合物を−６７℃で１０分間撹拌し次いで水を加え、混合物をＡＣＮに溶解する。２４．０ｍｌ（１０４ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを−７０℃で滴下添加し、これを１時間撹拌する。１２０ｍｌの水を滴下添加し、混合物を２時間撹拌することによって、室温に到達する。混合物を４Ｎ  水性ＨＣｌで酸性化することによって、ｐＨ２．２に到達する。相を分離し、有機層をブラインで洗浄する。１６０ｍｌのトルエンを加え、１８０ｍｌの溶媒を蒸発させる。６０ｍｌのトルエンを加え、混合物を１０℃で１６時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、濾過する。沈殿物をトルエンで洗浄し、次いで４５℃で乾燥させる。
収量: 13.9g; TLC: rf = 0.20 (シリカゲル, EtOAc:CH 4:6); 質量スペクトル(ESI+): m/z = 251 [M-H]-
【０２１２】
中間体２３を、一般式ＩおよびＶの化合物とのカップリング反応において、より具体的には、中間体１１または２２とのカップリング反応、または例１２〜２１および２６〜３４の化合物とのカップリング反応において反応させることができる。
【０２１３】
（例１〜１１）
例１〜６に対して、０．１６ｍｍｏｌの出発物質を２．０ｍｌのＥｔＯＨに溶解する。５００μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＫＯＨ水溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５００μｌの１Ｎ  水性ＨＣｌを加える。ブラインを加え、次いで相を分離させる。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、表題化合物を得る。収率は一般的に７０〜８０％の範囲である。
以下の化合物は、例１〜６と同じように調製する。
例７〜１０に対して、１．０ｍｌのＴＨＦおよび１．０ｍｌのＭｅＯＨを溶媒として、および３．８ｅｑの４Ｎ  ＮａＯＨを塩基として使用する。混合物を水で希釈し、１Ｎ  水性ＨＣｌで酸性化する。混合物を室温で１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、乾燥させる。
例１１に対して、ＭｅＯＨを溶媒として、および２．５ｅｑの４Ｎ  ＮａＯＨを塩基として使用する。反応混合物を４０℃〜４５℃で７０分間撹拌する。ＭｅＯＨを蒸発させる。残渣を１００ｍｌの４Ｎ  水性ＨＣｌで酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
【０２１４】
【化６６】
0006533778.tif 000075
0006533778.tif 000076
【０２１５】
（例１２〜２１）
（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２−（３Ｓ）−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化６７】
0006533778.tif 000077
【０２１６】
アルゴン雰囲気下：
触媒をＭｅＯＨに溶解し、リガンドを加える。（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（中間体１１）および１．２ｅｑのＴＥＡをＭｅＯＨに溶解し、加える。反応混合物を２５バールおよび５０℃で２０時間水素化する。
【表６】
0006533778.tif 000078
【０２１７】
（例２２）
モルホリンと（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２−（３Ｓ）−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化６８】
0006533778.tif 000079
１０．０ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の［６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸を１０ｍｌのＭｅＯＨおよび５７．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートに溶解し、６４．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィンを加える。２．３５ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ）のＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中３０％溶液）を加え、水素の取り込みが停止するまで混合物を１３．８バールおよび室温で水素化する。木炭のパッドを介して反応混合物を濾過し、懸濁液を形成するまで溶媒を真空中で、高温で留去する。次いで、１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、２５％の溶媒を留去する。２５ｍｌの水および２５ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離する。水相を２５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を容量の半分まで蒸発させる。得られた懸濁液を、全部で１５０ｍｌのイソプロパノールと共に共蒸留させ、２．５８ｍｌの（３０．０ｍｍｏｌ）のモルホリンを７５℃で加える。混合物を冷却し、種結晶および３０ｍｌのイソプロパノールを加える。室温で一晩撹拌後、懸濁液を氷浴内で冷却する。生成物を濾別し、冷たいイソプロパノール（２×１２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させる。
収量: 9.43g; Rf= 0.40 (PE/EtOAc/AcOH = 6/4/0.1); 質量スペクトル(ESI): m/z = 405 [M - H]-.
【０２１８】
（例２３）
モルホリンと（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２−（３Ｓ）−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化６９】
0006533778.tif 000080
【０２１９】
３１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2および２７０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＪｏｓｉ−Ｐｈｏｓに、２０．０ｍｌのＭｅＯＨを加える。混合物をアルゴンで１０分間パージする。１０．０７ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（中間体１１）の５０．０ｍｌのＴＨＦおよび３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のＴＥＡ中溶液を混合物に加える。反応混合物をアルゴンで２０分間パージする。反応混合物を５０℃および１０バールで３４時間水素化する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾液を２Ｎ  水性ＨＣｌおよび酢酸イソプロピルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣を１５０ｍｌのＥｔＯＨで希釈し、３５ｍｌの溶媒を蒸発させる。混合物を加熱還流し、２．２ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のモルホリンを加える。混合物を室温にゆっくりと冷却し、３５ｍｌのＥｔＯＨを蒸発させる（ｅｖａｐｒｏａｔｅｄ）。混合物を室温で４８時間撹拌する。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄する。沈殿物を５０℃で乾燥させることによって、表題化合物を得る。
収量: 9.4g; LC (方法4): tR = 4.37分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 405 [M-H]-.
【０２２０】
（例２４）
モルホリンと（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２−（３Ｓ）−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化７０】
0006533778.tif 000081
【０２２１】
５４．６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2および４８．１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＪｏｓｉ−Ｐｈｏｓに、１０．０ｍｌのＭｅＯＨを加える。混合物をアルゴンで１０分間パージする。ピペラジン（中間体１１ピペラジン）と共に、２．００ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸の２０．０ｍｌのＭｅＯＨおよび２．５ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）のＴＥＡ中溶液を混合物に加える。反応混合物をアルゴンで１５分間パージする。反応混合物を５０℃および１０バールで１．５時間水素化する。４００ｍｇの活性炭を加え、混合物を還流させながら１０分間撹拌し、次いで混合物を濾過する。溶媒を蒸発させる。残渣を４Ｎ  水性ＨＣｌおよび酢酸イソプロピルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣を２０ｍｌのイソプロピルアルコールで希釈し、加熱還流する。０．４０ｍｌ（４．４６ｍｍｏｌ）のモルホリンを加え、次いで混合物を室温まで冷却する。５．０ｍｌのイソプロピルアルコールを加え、混合物を０℃〜５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄する。沈殿物を５０℃で乾燥させることによって、表題化合物を得る。
収量: 1.24g; LC (方法4): tR = 4.37分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 405 [M-H]-.
【０２２２】
（例２５）
ピペラジンと（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２−（３Ｓ）−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化７１】
0006533778.tif 000082
【０２２３】
６．８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2および６．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＪｏｓｉ−Ｐｈｏｓに、１０．０ｍｌのＭｅＯＨを加える。混合物をアルゴンで１０分間パージする。ピペラジン（中間体１１ピペラジン）と共に、２．００ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸の２０．０ｍｌのＭｅＯＨおよび２．５ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）のＴＥＡ中溶液を混合物に加える。反応混合物をアルゴンで１５分間パージする。反応混合物を５０℃および１０バールで６時間水素化する。４００ｍｇの活性炭を加え、混合物を還流させながら１０分間撹拌し、次いで混合物を濾過する。溶媒を蒸発させる。残渣を５０ｍｌのイソプロピルアルコールで希釈し、２９ｍｌの溶媒を蒸発させる。混合物を室温で１６時間撹拌する。沈殿物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄する。沈殿物を５０℃で乾燥させることによって、表題化合物を得る。
収量: 1.18g; LC (方法4): tR = 4.37分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 405 [M-H]-.
【０２２４】
（例２６〜３４）
（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２−（３Ｓ）−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化７２】
0006533778.tif 000083
アルゴン雰囲気下：
触媒をＭｅＯＨに溶解し、配位子を加える。ピペラジン（中間体１１ピペラジン）と共に、（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸および１．２ｅｑのＴＥＡをＭｅＯＨに溶解し、加える。反応混合物を２５バールおよび５０℃で２０時間水素化する。
【０２２５】
【表７】
0006533778.tif 000084
【０２２６】
（例３５〜５２）
モルホリンと（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２−（３Ｓ）−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化７３】
0006533778.tif 000085
アルゴン雰囲気下：
触媒を溶解し、配位子を加える。モルホリン（中間体１１モルホリン）と共に（６−（Ｒ）−（４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸を溶解し、加える。反応混合物を２５バールおよび５０℃で水素化する。
【０２２７】
例６１および例６２に対して：５０℃および１２バールで、１．５時間反応混合物を水素化する。５０ｍｌのイソプロピルアルコールを加え、３０ｍｌの溶媒を蒸発させる。２００ｍｇの活性炭を加え、混合物を還流させながら１０分間撹拌し、次いで混合物を濾過する。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、０℃〜５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄する。沈殿物を５０℃で乾燥させる。
【表８】
0006533778.tif 000086
【０２２８】
（例５３〜６３）
中間体１〜１１は、以下の一般的方法に基づき、例１２〜５２と同様に水素化することができる：
０．６ｍｇ（１．０μｍｏｌ）の［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ2］2および２．０ｍｇ（３．８μｍｏｌ）のＪｏｓｉ−Ｐｈｏｓに、１．０ｍｌのＭｅＯＨを加える。混合物をアルゴンで１０分間パージする。０．１９ｍｍｏｌの中間体の２．０ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｅｑのＫ2ＣＯ3中溶液を混合物に加える。反応混合物をアルゴンで１５分間パージする。反応混合物を５０℃および２４バールで１４時間水素化する。反応混合物を室温まで冷却し、クロマトグラフィー（逆相；ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製することによって、表題化合物を得る。収率は一般的に６０〜８０％の範囲である。
【０２２９】
【化７４】
0006533778.tif 000087
0006533778.tif 000088
【０２３０】
例５３、５４、および５５はまた、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（例６３）または｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸と、カップリングする炭素の位置において、金属もしくは擬金属基、例えば、ボロン酸もしくはエステル、または脱離基、例えば、ＣｌもしくはＢｒなどを保持する対応するカップリングパートナーとのカップリングを介して得られる。
【０２３１】
したがって、例５３は、例えば、４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチル−ブタノールまたは対応するボロン酸（中間体２３）および［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸（例えば、酸またはピペラジニウムまたはモルホリニウム塩として）または、例えば、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタノールおよび｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（例えば、酸またはピペラジニウムまたはモルホリニウム塩として）から、以下に記載されているように得られる。
【０２３２】
（例５３）：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化７５】
0006533778.tif 000089
ステップ１：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
ａ）３０．０ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）の［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル］−酢酸モルホリン塩を４８０ｍｌのＥｔＯＨ／水（１：１）に溶解し、６．３０ｍｌの濃縮ＨＣｌ（６４．０ｍｍｏｌ、３７％）を加える。混合物を加熱還流し、３０分間撹拌する。氷浴内で冷却後、懸濁液を濾別し、冷水で洗浄し、乾燥させることによって、［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル］−酢酸を生成する。
【０２３３】
ｂ）アルゴン下で、３０．０ｇ（７３．７ｍｍｏｌ）の［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル］−酢酸、２０．６ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび１６．３ｇ（１６６ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを、１５０ｍｌの２−メチルテトラヒドロフラン中に懸濁させる。混合物を脱気し、１６５ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および５２８ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンを加える。この場合も同様に、混合物を脱気し、反応の完了まで８０℃に加熱する。次いで、１５０ｍｌの水を７０℃で加える。水相を分離させ、有機相を室温まで冷却し、一晩撹拌する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、７５ｍｌのＭＣＨを加える。粗生成物を濾別し、冷たい２−メチルテトラヒドロフラン／メチルシクロヘキサン（２：１）および冷たいメチルシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させる。２−メチルテトラヒドロフランからの再結晶化により、または生成物をメチルシクロヘキサン中に懸濁させることにより、さらなる精製を行う。
収量: 24.4g; Rf= 0.69 (PE/EtOAc/AcOH = 0.69); 質量スペクトル(ESI): m/z = 455 [M+H]+.
【０２３４】
ステップ２：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
アルゴン下で、１０．０ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）の｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸、７．５９ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）の４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オールおよび９．１３ｇ（６６．０ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を１０ｍｌのＴＨＦおよび９０ｍｌの水中に懸濁させる。混合物を脱気し、１５６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＰｄ（４−ジメチルアミノフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）2Ｃｌ2を加える。混合物を脱気し、およそ１．５時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、９０ｍｌのＴＨＦを４０℃で加える。次いで、１０．９ｇ（０．１１ｍｏｌ）の濃縮ＨＣｌ（３７％）を加えて、ｐＨ＝４に調整する。有機相を分離する。１００ｍｌの水の添加後、ＴＨＦを真空中、５４℃で留去する。１００ｍｌのイソプロパノールを加え、懸濁液を８０℃に加熱する。得られた溶液を０℃に冷却し、一晩撹拌する。沈殿した生成物を濾別し、冷水／イソプロパノール混合物（１：２）で２回洗浄し、乾燥させる。
収量: 9.53g; Rf= 0.28 (シリカゲル, PE/EtOAc/AcOH = 5/5/0.1); 質量スペクトル(ESI): m/z = 535 [M+H]+.
【０２３５】
例５４および５５は、［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸（例えば、酸またはピペラジニウムまたはモルホリニウム塩として）およびカップリングパートナーの対応するボロン酸またはエステル、例えば、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン−２−オールおよび４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−フェノキシ］−テトラヒドロピランからそれぞれ同様に得られる。例５４および５５はまた、例５３に対して上に記載されている条件下で、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（例えば、酸またはピペラジニウムまたはモルホリニウム塩として）およびカップリングパートナーの対応する臭化物または塩化物、例えば、１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールおよび４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−テトラヒドロピランからもそれぞれ得られる。
【０２３６】
例６０はまた、上に記載されている例５３のステップ２に記載されている手順に従い、［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸（例えば、酸またはピペラジニウムまたはモルホリニウム塩として）およびカップリングパートナーの対応するボロン酸またはエステル、例えば、２−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランからも得られる。
【０２３７】
例５７および５８はまた、以下のスキームにおいて例５７に対して記載されている手順に従い、［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸から、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ヒドロキシ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび対応する臭化アリール、６−ブロモ−１−メチル−インダゾールおよび４−ブロモ−アニソールとのカップリングを介してそれぞれ得られる。
【０２３８】
（例５７）：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７６】
0006533778.tif 000090
ステップ１：［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
５．８７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル］−酢酸モルホリン塩を２２ｍｌのＭｅＯＨ中に懸濁させる。次いで、３．５６ｍｌ（１４．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を加え、漏斗を１．５０ｍｌのＭｅＯＨですすぐ。混合物を室温で一晩撹拌し、種結晶を加える。３０分後、５．９０ｍｌの水を加え、撹拌を継続する。沈殿した生成物を濾別し、１４．６ｍｌのＭｅＯＨ／水（４：１）で洗浄し、乾燥させる。
収量: 4.25g; Rf= 0.39 (シリカゲル, PE/EtOAc = 8/2); 質量スペクトル(ESI): m/z = 421 [M+H]+.
【０２３９】
ステップ２：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
アルゴン下、４．０５ｇ（９．６３ｍｍｏｌ）の［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル］−酢酸メチルエステル、２．５７ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、２．１３ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび７０．５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ2（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ｘＤＣＭを１０ｍｌのトルエン中で混合し、加熱還流する。２１時間後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキをトルエン（２ｍｌ）で洗浄する。合わせた濾液に、０．４ｇの木炭を加え、撹拌を継続する。混合物を再び濾過し、ケーキをトルエン（１ｍｌ）で洗浄する。蒸発乾燥後、表題化合物を得る。
収量: 4.41g; Rf= 0.38 (シリカゲル, PE/EtOAc = 8/2); 質量スペクトル(ESI): m/z = 469 [M+H]+.
【０２４０】
ステップ３：［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
４．４１ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）の｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを１０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、２．２０ｍｌの氷酢酸および２．２０ｍｌの水を加える。漏斗を７．５０ｍｌのＥｔＯＨですすぐ。次いで、２．２８ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の過ホウ酸ナトリウムを室温で少しずつ加え、混合物を撹拌する。完全な添加後、１．４０ｍｌの水および１．６ｍｌのトルエンを加える。有機相を分離し、１．６０ｍｌの水を加える。０℃に冷却後、２相の混合物に種結晶をまき、撹拌を継続する。沈殿した生成物を濾別し、冷たいトルエンで洗浄し、乾燥させる。
収量: 2.86g; Rf= 0.22 (シリカゲル, PE/EtOAc = 7/3); 質量スペクトル(ESI): m/z = 359 [M+H]+.
【０２４１】
ステップ４：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
２．０４ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル］−酢酸メチルエステル（ステップ３の生成物）、１．２６ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール、３．７０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のＣｓ2ＣＯ3、０．２４ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩および０．１１ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のＣｕＩを２０ｍｌの１，４−ジオキサンと混合し、２０時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、２０ｍｌのＴＨＦを加える。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを１２ｍｌの１，４−ジオキサン／トルエン（１：１）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾燥させる。５０℃で残渣を１８ｍｌのアセトンに溶解し、木炭のパッドを介して濾過する。室温で、２７ｍｌの水を濾液に加え、混合物を０℃に冷却する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。メタノール中の水性ＮａＯＨでのけん化により、表題化合物を得る（上記の一般的手順を参照されたい）。
収量: 1.62g Rf= 0.40 (シリカゲル, PE/EtOAc/AcOH = 5/5/0.1); 質量スペクトル(ESI): m/z = 475 [M+H]+.
【０２４２】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールは、以下の通り得ることができる：
０℃で、５．００ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび５．１１ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を１０ｍｌのＮＭＰに加える。次いで、１３ｍｌ（２６４ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを滴下添加する。混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌する。室温まで冷却後、４０ｍｌの水を加える。生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
【０２４３】
例６１および６２はまた、以下のスキームにおいて、例６１に対して記載されている手順に従い、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（例５９）からも、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび対応するトリフルオロボレート、カリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレートおよびカリウムトリフルオロ−（（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジン−５−イル）メチル）ボレートのカップリングを介して、それぞれ得られる。
【０２４４】
（例６１）：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７７】
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ステップ１：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
表題化合物は、例５７のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（例５９）から調製する。
【０２４５】
ステップ２：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
表題化合物は、中間体９のステップ１において記載した手順に類似の手順に従い、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびカリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレートから調製する。
【０２４６】
ステップ３：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
表題化合物は、例１〜１１に対して上に記載されているように、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから、メタノール中水性ＮａＯＨでのけん化により調製する。
【０２４７】
（例６４）：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
【化７８】
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ステップ１：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
３０．０ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）の［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル］−酢酸モルホリン塩を４８０ｍｌのＥｔＯＨ／水（１：１）に溶解し、６．３０ｍｌの濃縮水性ＨＣｌ（６４．０ｍｍｏｌ、３７％）を加える。混合物を加熱還流し、３０分間撹拌する。氷浴内で冷却後、懸濁液を濾別し、冷水で洗浄し、乾燥させることによって、［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル］−酢酸を生成する。
【０２４８】
アルゴン下、３０．０ｇ（７３．７ｍｍｏｌ）の［（Ｓ）−６−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−フラン−３−イル］−酢酸、２０．６ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび１６．３ｇ（１６６ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃを１５０ｍｌのＭｅＴＨＦ中に懸濁させる。混合物を脱気し、１６５ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）2および５２８ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンを加える。混合物を再び脱気し、反応完了まで８０℃に加熱する。次いで、１５０ｍｌの水を７０℃で加える。水相を分離し、有機相を室温まで冷却し、一晩撹拌する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、７５ｍｌのＭＣＨを加える。粗生成物を濾別し、冷たいＭｅＴＨＦ／ＭＣＨ（２：１）および冷たいＭＣＨで洗浄し、乾燥させる。ＭｅＴＨＦからの再結晶化またはＭＣＨ中に生成物を懸濁させることによりさらなる精製を行う。
【０２４９】
ステップ２：（（Ｓ）−６−｛（Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸
アルゴン下、１ｍｌのジオキサンおよび９ｍｌの水を１．００ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸、０．６３ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールおよび１．１９ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）のＫ3ＰＯ4に加える。混合物を脱気し、１５．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ2（ａｍｐｈｏｓ）を加える。混合物を１００℃に加熱し、反応完了まで撹拌する。室温まで冷却後、２５ｍｌの水性ＨＣｌ（４Ｎ）を加え、生成物をｉＰｒＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾燥させる。粗生成物を高温のＥｔＯＨ／水（６：１）から再結晶化し、真空で乾燥させる。
収量: 0.93g; Rf= 0.38 (PE/EtOAc/AcOH = 5/5/0.1); 質量スペクトル(ESI): m/z = 515 [M + H]+.
【０２５０】
代わりに、生成物は、上に記載されている手順に従い、得られたエステルのそれに続くけん化により、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールから合成する。
【０２５１】
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾールは、以下の通り得ることができる：
１３５ｇ（０．６４２ｍｏｌ）の４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルの９６０ｍＬの無水キシレン中溶液に、１４１．６ｇ（１．０２８ｍｏｌ）のアジ化ナトリウムおよび１０．４８ｇ（１．０２８ｍｏｌ）のトリエチルアンモニウムクロリドを加える。混合物を１１５℃に加熱し、一晩撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を２Ｌの氷水に注ぎ入れ、濃縮水性塩酸での酸性化により、ｐＨをｐＨ＝１に調節する。撹拌を１時間継続する。粗生成物を濾別し、ｎ−ヘキサン（１×５００ｍＬ）および水（３×６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、中間体５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾールを生成する。
【０２５２】
１６６ｇ（０．２９ｍｏｌ）の５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾールを３．２ＬのＤＭＦに溶解し、−１０℃に冷却してから、３０５ｇ（２．１５ｍｏｌ）のヨードメタンを加える。その後、温度を一定に保ちながら、７１．３ｇ（０．７４２ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムの８１０ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液を２５分間の期間にわたりゆっくりと加える。完全な転換後、反応混合物を室温に温め、１Ｌの水に注ぎ入れる。得られた懸濁液を室温で追加の時間撹拌する。粗生成物を濾別し、水で洗浄し（３×１Ｌ）、乾燥させる。アセトニトリル／水（１：１）混合物からの再結晶化後、９０．８ｇの表題化合物をオフホワイト色の固体として得る。