(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006527520.tif 000236
式中
Ｒは、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、イソキサゾール−ジイルまたはトリアゾール−ジイルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＲ２によって単置換されており、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＡまたはＣｙｃを示し、
Ｒ２は、Ａ’、メトキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＡ’、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＯＨを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ’、ＣＯＯＡ’またはＣＮを示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２および／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２および／もしくはＣＯＡによって単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＯＨによって単置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／もしくはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換えられていてもよく、
Ｒ４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ａ’、メトキシまたはヒドロキシメチルを示す、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ＨまたはＡ’を示す、
請求項１または２に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ａｒが、フェニルを示し、それが非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換もしくは二置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒが、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、イソキサゾール−ジイルまたはトリアゾール−ジイルを示し、その各々が非置換であるか、またはＲ２によって単置換されており、
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＡまたはＣｙｃを示し、
Ｒ２が、Ａ’、メトキシまたはヒドロキシメチルを示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡ’を示し、
Ａｒが、フェニルを示し、それが非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々が非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換もしくは二置換されており、
Ｃｙｃが、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それが非置換であるか、またはＯＨによって単置換されており、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基がＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで１〜７個のＨ原子がＲ４によって置き換えられていてもよく、
Ｒ４が、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを示し、
Ａ’が、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
以下の群
【表１】
0006527520.tif 000237
【表２】
0006527520.tif 000238
【表３】
0006527520.tif 000239
【表４】
0006527520.tif 000240
【表５】
0006527520.tif 000241
【表６】
0006527520.tif 000242
【表７】
0006527520.tif 000243
【表８】
0006527520.tif 000244
【表９】
0006527520.tif 000245
【表１０】
0006527520.tif 000246
【表１１】
0006527520.tif 000247
【表１２】
0006527520.tif 000248
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
0006527520.tif 000249
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を
式ＩＩＩ
【化３】
0006527520.tif 000250
式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
【請求項１０】
がん、糖尿病、心臓の虚血、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置および／または予防のための使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および、少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１３】
（ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、および／または、その薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（ＰＤＨＫ）を阻害する新規なピペリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法およびがんの処置のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（またピルビン酸脱水素酵素複合体キナーゼ、ＰＤＣキナーゼまたはＰＤＨＫ）は、ＡＴＰを使用してそれをリン酸化することによって酵素ピルビン酸脱水素酵素を不活性化する役割を果たすキナーゼ酵素である。
【０００３】
ＰＤＨＫは、したがってピルビン酸脱水素酵素が第１の構成成分であるピルビン酸脱水素酵素複合体の調節に関与する。ＰＤＨＫおよびピルビン酸脱水素酵素複合体の両方は、真核生物のミトコンドリアマトリックス中に位置する。複合体は、ピルビン酸塩（サイトゾル中での解糖の生成物）をアセチルｃｏＡに変換する役割を果たし、それは次に、クエン酸回路において、ミトコンドリア中で酸化されてエネルギーを産生する。この複合体の活性を下方制御することによって、ＰＤＨＫは、ミトコンドリア中でのピルビン酸塩の酸化を低減させ、サイトゾルにおけるピルビン酸塩の乳酸塩への変換を増大させるだろう。
【０００４】
ＰＤＨＫの相反作用、すなわちピルビン酸脱水素酵素の脱リン酸化および活性化は、ピルビン酸脱水素酵素ホスファターゼと称されるリン酸化タンパク質ホスファターゼによって触媒される。
（ピルビン酸脱水素酵素キナーゼを、また時々「ＰＤＫ１」として知られているホスホイノシチド依存性キナーゼ１と混同するべきではない。）
ヒトにおけるＰＤＨＫの４種の知られているアイソザイムがある：ＰＤＨＫ１〜ＰＤＨＫ４。
【０００５】
いくつかの研究によって、インスリンが欠如している（またはインスリンに対して非感受性の）細胞がＰＤＨＫ４を過剰発現することが示されている。その結果、解糖から生成したピルビン酸塩は酸化され得ず、それによって、血液中のグルコースが効率的に使用され得ないという事実により高血糖がもたらされる。したがって、数種の薬物は、ＩＩ型糖尿病を処置することが望まれるＰＤＨＫ４を標的とする。
【０００６】
ＰＤＨＫ１は、ＨＩＦ−１の存在により低酸素のがん細胞において活性を増大することを示している。ＰＤＨＫ１は、ピルビン酸塩をクエン酸回路から遠ざけて、低酸素細胞を生きているようにしておく。したがって、ＰＤＨＫ１はこれらのがん細胞におけるアポトーシスを妨げるので、ＰＤＨＫ１阻害は、抗腫瘍療法として示唆されている。同様に、ＰＤＨＫ３は、結腸がん細胞株において過剰発現されると示されている。３種の提案された阻害剤は、共にＰＤＨＫ１に結合するＡＺＤ７５４５およびジクロロ酢酸、ならびにＰＤＨＫ３に結合するラディシコールである。
【０００７】
ＰＤＨＫ活性を阻害することにより活性形態にあるＰＤＣを増大させることは、糖尿病、心臓疾患およびがんについての薬物標的である。
【０００８】
EP 2 345 629 A1には、グルコース利用障害、例えば糖尿病（例えば１型糖尿病、２型糖尿病など）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖および高乳酸血症に関連する疾患の処置または予防に有用であると考えられるＰＤＨＫ阻害剤が開示されている。さらに、ＰＤＨＫ阻害剤は、糖尿病合併症（例えば神経障害、網膜症、腎症、白内障など）の処置または予防に有用であると考えられる。
【０００９】
さらに、ＰＤＨＫ阻害剤は、組織への限定されたエネルギー基質供給によって生じた疾患、例えば心不全、心筋症、心筋虚血、脂質異常症およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防に有用であると考えられる。さらに、ＰＤＨＫ阻害剤は、脳虚血または脳卒中の処置または予防に有用であると考えられる。さらに、ＰＤＨＫ阻害剤は、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、がんなどの処置または予防に有用であると考えられる。また、それは、肺高血圧の処置または予防に有用であると考えられる。
【００１０】
文献：
ウィキペディア、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ；
T.E. Roche et al., Cell. Mol. Life Sci. 64 (2007) 830-849;
A. Kumar et al., Chemico-Biological Interactions 199 (2012) 29-37;
I.Papandreou et al., Int. J. Cancer: 128, 1001-1008 (2011);
G. Sutendra et al., frontiers in oncology, 2013, vol. 3, 1-11.
【００１１】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
【００１２】
本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
本発明は、特に、ＰＤＨＫ、好ましくはＰＤＨＫ２を阻害する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、ＰＤＨＫに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のための方法に関する。
【００１３】
式Ｉで表される化合物を、さらに、ＰＤＨＫの活性または発現の単離および調査のために使用することができる。加えて、それらは、非調節の、または妨げられたＰＤＨＫ活性と関連する疾患のための診断的方法において使用するのに特に好適である。
【００１４】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と、抗ＩｇＭ等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞応答を誘導することを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって、組み合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料から培養した細胞を使用して行うことができる。発現した表面マーカーの量を、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価する。
【００１６】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を縮小させるのに相当に十分である。処置を、一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に、望ましくない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
従来技術
フルオレン誘導体は、疾患、例えば糖尿病およびがんの処置のためのＰＤＨＫ阻害剤としてEP 2 345 629 A1に記載されている。
ＴＧＲ５アゴニストとしての使用のための他のピラゾール誘導体は、WO 2012/082947に開示されている。
ＬＲＲＫ２モジュレーターとしての使用のためのピラゾリルアミノピリミジン誘導体の製造は、WO 2012/062783に記載されている。
【００１８】
ＥＲＫ阻害剤としての使用のためのフェニルメチル−ピペリジニル−トリアゾリル−ピリジニル−インダゾール誘導体の製造は、WO 2012/058127に記載されている。
新規なプロリルカルボキシペプチダーゼ阻害剤としての置換ピラゾールおよびトリアゾールの製造は、WO 2011/143057に記載されている。
糖尿病および代謝障害の処置のための置換ピペリジニルチアゾール誘導体および類似体は、WO 2008/083238に開示されている。
ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールピラゾールは、US 6,979,686 B1に記載されている。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0006527520.tif 000002
式中
Ｒは、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、イソキサゾール−ジイルまたはトリアゾール−ジイルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＲ２によって単置換されており、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＡまたはＣｙｃを示し、
Ｒ２は、Ａ’、メトキシ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＡ’、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＯＨを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ’、ＣＯＯＡ’またはＣＮを示し、
【００２０】
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２および／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【００２１】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＯＨ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＮ（Ｒ５）２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｐＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｍＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２および／もしくはＣＯＡによって単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００２２】
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＯＨによって単置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｎ−、Ｏ−および／もしくはＳ−原子によって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換えられていてもよく、
Ｒ４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡ’を示し、
【００２３】
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【００２４】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００２５】
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００２６】
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
【００２７】
本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）の下、反応することができる式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解性(biohydrolyzable)部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスファート類似体を含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
【００２８】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編、2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記載されている方法を使用して製造することができる。
【００２９】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているか、もしくは所望されている生物学的または薬学的な応答を引き起こさせる、医薬あるいは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
【００３１】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
【００３２】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
0006527520.tif 000003
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を
式ＩＩＩ
【化３】
0006527520.tif 000004
式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する、ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３３】
本明細書中で、ラジカルＲ、Ｒ１およびＲ３は、他に明確に述べない限り式Ｉについて示した意味を有する。
【００３４】
Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３５】
Ａは、好ましくは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｎおよび／またはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換えられていてもよい。
【００３６】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００３７】
さらに、Ａは、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を示す。
Ｃｙｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示し、好ましくは非置換であるか、またはＯＨによって単置換されている。
【００３８】
Ａ’は、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ａ’は、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３９】
Ａ’は、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜３個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよい。
【００４０】
Ｒ２は、好ましくは、Ａ’、メトキシまたはヒドロキシメチル、特に好ましくはＨ、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチル、特に好ましくはＨ、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。
Ｒ５は、好ましくはＨまたはメチルを示す。
【００４１】
Ａｒは、好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロポキシ］フェニル、
【００４２】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４３】
Ａｒは、さらに好ましくはフェニルを示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている。
【００４４】
さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４５】
複素環式ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよい。
【００４６】
さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、したがってまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
【００４７】
Ｈｅｔは、好ましくはピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換もしくは二置換されている。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００４８】
本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４９】
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｅによって表すことができ、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００５０】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、Ａ’、メトキシまたはヒドロキシメチルを示し、；
Ｉｂにおいて、Ｒ３は、ＨまたはＡ’を示し；
Ｉｃにおいて、Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており；
【００５１】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換もしくは二置換されており；
【００５２】
Ｉｅにおいて、Ｒは、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、イソキサゾール−ジイルまたはトリアゾール−ジイルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＲ２によって単置換されており、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＡまたはＣｙｃを示し、
Ｒ２は、Ａ’、メトキシまたはヒドロキシメチルを示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡ’を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【００５３】
Ｈｅｔは、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮおよび／もしくはＯＡによって単置換もしくは二置換されており、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＯＨによって単置換されており、
【００５４】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｎ−、Ｏ−および／もしくはＳ−原子によって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで１〜７個のＨ原子は、Ｒ４によって置き換えられていてもよく、
Ｒ４は、Ｆ、ＣｌまたはＯＨを示し、
【００５５】
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む。
【００５６】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。
【００５７】
式Ｉで表される化合物の製造のための出発化合物は、一般に知られている。しかしながら、それらが新規である場合、それらを、自体知られている方法によって製造することができる。
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００５８】
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００５９】
当該反応を、一般に酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加はまた、好ましい場合がある。
【００６０】
好ましくは、当該反応を、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート［ＨＡＴＵ；カップリング試薬］の存在下で、または１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンの存在下で行う。
【００６１】
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
【００６２】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００６３】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００６４】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。
【００６５】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファ―スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００６６】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００６７】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６８】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、かかる塩を用いて製造することができる。
【００６９】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７０】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００７１】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００７２】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７３】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００７４】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７５】
前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００７６】
同位体
さらに、式Ｉで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Ｉで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の１個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
【００７７】
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。
【００７８】
例えば、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への組み込みは、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
【００７９】
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換し、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載、例の部、ならびに調製の部において開示した手順を行うこと、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換することによって製造することができる。
【００８０】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次速度論的同位体効果によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に組み込むこともできる。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【００８１】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００８２】
治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。
【００８３】
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それは次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計を可能にする。
【００８４】
式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ１／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦにおける増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【００８５】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、１００％まで延長することができることが決定される。
【００８６】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【００８７】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８８】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【００８９】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。かかる製剤を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【００９０】
経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水溶性もしくは非水溶性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどとして投与することができる。
【００９１】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールなどと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００９２】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善してもよい。
【００９３】
加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【００９４】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００９５】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。
【００９６】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【００９７】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどにおいてコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。
【００９８】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)などの形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００９９】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および生理学的に官能性の誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリラート類、およびヒドロゲルの架橋性または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１００】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１０１】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを用いてクリームを得ることができる。
【０１０２】
目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水溶液中に溶解させるか、または懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０３】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１０４】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１０５】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水溶性および非水溶性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水溶性の、および非水溶性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与することができ、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１０６】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１０７】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの１回分の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１０８】
このタイプの併用処置を、処置の個々の構成成分の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を使用する。
【０１０９】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも１種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【０１１０】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１１１】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【０１１２】
本明細書中で使用する「処置」は、障害または疾患と関連する徴候の全体的な、もしくは部分的な軽減、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化、もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
【０１１３】
式（Ｉ）で表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。
【０１１４】
一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるＰＤＨＫを例えばin vitroまたはin vivoで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞におけるＰＤＨＫを、処理していない細胞のＰＤＨＫの活性と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。例えば医薬組成物中の有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、所望の効果を発揮するレベル；例えば経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇにあり得る。
【０１１５】
使用
本発明は特に、がん、糖尿病および心臓の虚血の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１１６】
さらに、本発明は、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１１７】
本発明は特に、がん、糖尿病および心臓の虚血を処置または防止する方法であって、その必要のある対象に、有効な量の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法に関する。
【０１１８】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるＰＤＨＫによって誘導される疾患またはＰＤＨＫによって誘導される状態の処置または予防のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、治療的有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物に投与する。治療量は特定の疾患に従って変化し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定することができる。
【０１１９】
表現「ＰＤＨＫによって誘導される疾患または状態」は、ＰＤＨＫの活性に依存する病理学的状態を指す。ＰＤＨＫ活性に関連した疾患は、がん、糖尿病および心臓の虚血を含む。
【０１２０】
本発明は、特に、ＰＤＨＫの阻害、調節および／または変調阻害が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２１】
本発明は、特にＰＤＨＫの阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１２２】
式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
【０１２３】
さらに、式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳房、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫および甲状腺のがんを含む。
【０１２４】
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与との交互である。
【０１２５】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【０１２６】
上に定義した抗がん処置を、単独療法として適用してもよいか、または式Ｉで表される本明細書中に開示した化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは医薬療法を含んでもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の１種以上、しかし好ましくは１種を含んでもよい：
【０１２７】
アルキル化剤
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４；
【０１２８】
白金化合物
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
【０１２９】
ＤＮＡ変化剤
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)１、３；
【０１３０】
トポイソメラーゼインヒビター
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン；
【０１３１】
微小管修正剤
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)；
【０１３２】
代謝拮抗薬
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール２、３、トリメトレキサート；
【０１３３】
抗がん抗生物質
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
【０１３４】
ホルモン／アンタゴニスト
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド１，３；
【０１３５】
アロマターゼインヒビター
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン；
【０１３６】
小分子キナーゼインヒビター
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)４、カボザンチニブＳ−マラート１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ(icotinib)４、ブパルリシブ(buparlisib)２、シパチニブ(cipatinib)４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェドラチニブ(fedratinib)1、ＸＬ−６４７４；
【０１３７】
光線感作物質
例えばメトキサレン３；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
【０１３８】
抗体
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)１，２，３、オナルツズマブ(onartuzumab)１，３、ラコツモマブ(racotumomab)１、タバルマブ(tabalumab)１，３、ＥＭＤ−５２５７９７４、ニボルマブ１，３；
【０１３９】
サイトカイン
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２、３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１，３、組換えインターフェロンベータ−１ａ４；
【０１４０】
薬物複合体
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ１，３、ビンタフォリド１，３；
【０１４１】
ワクチン
例えばシプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト(rindopepimut)３、troVax４、ＭＧＮ−１６０１４、ＭＧＮ−１７０３４；
【０１４２】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)４、ピシバニール４、レオリシン(reolysin)４、レタスピマイシン塩酸塩１、３、トレバナニブ(trebananib)２，３、ビルリジン(virulizin)４、カーフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、イムコテル(immucothel)４、ベリノスタット(belinostat)３、ＭＧＮ−１７０３４；
１Prop. INN（提唱された国際一般的名称（Proposed International Nonproprietary Name））
２Rec. INN（推奨された国際一般的名称（Recommended International Nonproprietary names））
３USAN（米国一般名（United States Adopted Name））
４INNなし。
【０１４３】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す：
ａｑ（水溶性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロミウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１４４】
in vitroアッセイの説明
略語：
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−転移酵素
ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝（均質時間分解蛍光）
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート
【０１４５】
ＰＤＨＫ２の生化学的活性試験：ＰＤＣ不活性化アッセイ
ＰＤＨＫ２についての生化学的活性アッセイは、ＰＤＨＫ２によるリン酸化によるＰＤＣの不活性化に基づく。アッセイを、２ステップにおいて行う：単離したＰＤＣがＰＤＨＫ２によって補助基質としてのＡＴＰでリン酸化される酵素的ＰＤＨＫ２反応、ならびにピルビン酸塩およびＮＡＤがアセチル補酵素ＡおよびＮＡＤＨに変換されるＰＤＣ活性アッセイ。ＰＤＣ活性は、ＮＡＤＨの増大に対して相関し、そのために増大する蛍光シグナル（Ｅｘｃ  ３４０ｎｍ、Ｅｍ  ４５０ｎｍ）によって直接検出可能である。ＰＤＨＫ２の阻害は、より低いリン酸化状態ならびにそのためにＰＤＣの活性のより少ない減少およびＮＡＤＨ蛍光シグナルのより強い増大をもたらす。
【０１４６】
ＰＤＣ不活性化アッセイを、Greiner３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行い、ハイスループットスクリーンに使用する。４μｌのＰＤＨＫ２（ヒト、rec, Carna Bioscience、１０ｎｇ／μｌ−１３７ｎＭ最終濃度）およびＰＤＣ（ブタ心臓から単離した、Sigma-Aldrich、2０ｍＵ／ｍｌ最終濃度）を、試験化合物（１０希釈濃度）の不存在下または存在下で、室温で３０ｍｉｎ、キナーゼ緩衝液（１５ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．０、６０ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＤＴＴ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１２５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、０．１２５％のPluronic F-68）中でインキュベートする。キナーゼ反応を、４μｌ  ＡＴＰ基質溶液（キナーゼ緩衝液中ｆｃ  ５μＭ）の添加によって開始する。
【０１４７】
３７℃での３０ｍｉｎのインキュベーションの後、４０μｌのＰＤＣ反応溶液（１００ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．８、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＦ、０．２５ｍＭの補酵素Ａ、５ｍＭのピルビン酸塩、１ｍＭのＮＡＤ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのチアミンピロホスフェート）を、加える。第１の蛍光測定を、Perkin Elmer Envision（Ｅｘｃ  ３４０ｎｍ、Ｅｍ  ４５０ｎｍ）上で行う。反応を、室温で４５ｍｉｎインキュベートする。その後、第２の蛍光測定を行い、ＰＤＣ活性を両方の測定間の差異によって計算する。ＰＤＨＫ２アッセイについての完全な値として、阻害剤なしのＰＤＨＫ２反応を、使用する。使用する薬理学的０値は、３ｍＭの最終濃度におけるＤＣＡ(Sigma-Aldrich)である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定した。
【０１４８】
等温滴定熱量測定
ＩＴＣ測定を、ＶＰ−ＩＴＣのマイクロ熱量計(Microcal, LLC / GE Healthcare Bio-Sciences AB, Uppsala, Sweden)で行った。一般に、滴定を、タンパク質（５０μＭ）を試験化合物（５μＭ）に対して１２μｌ注入において滴定することにより行った。すべての結合実験を、３０℃で行った。一般に、試験化合物は、１％ＤＭＳＯの最大の最終濃度を有する測定緩衝液中への希釈形態ＤＭＳＯ原液であった。測定緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１３５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５であった。ヒトＰＤＨＫ２（１２−４０７）を、大腸菌中でＨｉｓタグタンパク質として産生し、アフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
【０１４９】
タグを、サイド特異性タンパク質分解によって除去した。滴定の前に、タンパク質緩衝液を、試験化合物希釈と同一のＤＭＳＯ濃度を含む測定緩衝液に変更した。ＩＴＣデータ分析を、同一の供給者からのOrigin 7熱量測定ソフトウェアを使用して行った。ほとんどの測定について、１つの結合部位の結合モデルを、推定した。適用した数学的モデルに従って、生成した複合体の結合定数（ＫＡ）、観察された結合エンタルピー（ΔＨｏｂｓ）および化学量論（Ｎ）を計算することは、可能である。分析に先立って、未加工のデータを、希釈熱について、滴定の終了時からの飽和値から推定することにより補正した。
【０１５０】
それぞれの実験シリーズとタンパク質製造との間の直接の比較を可能にするために、タンパク濃度を、良好に挙動する標準阻害剤に対する滴定を参照することにより補正した。明白な化学量論値は、結合するコンピテントタンパク質の画分を定め、タンパク濃度測定における相対誤差を補償した。この補正されたタンパク濃度を使用して、試験化合物を有するＩＴＣ実験シリーズを構成した。ここで観察された理想的な１：１化学量論からのすべての偏差は、化合物濃度における誤差に起因した。この名目上の化合物濃度を同様に補正して、適合において１：１化学量論を達成した。
【０１５１】
化合物活性の決定のための細胞アッセイ
化合物活性を、細胞免疫蛍光検査法において決定した。ヒトＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、透明な底を有する黒色３８４ウェルプレート中に播種し、一晩成長させた。
【０１５２】
翌日、試験化合物をウェルに加え、プレートを５時間インキュベートした。これに続いて、細胞を、ホルムアルデヒドで固定し、透過化し、遮断した。一次抗体、抗ＰＤＨ−Ｅ１アルファ（ｐＳｅｒ３００）、AP1064(Merck Millipore)を加え、プレートウェル中で一晩インキュベートした。次に、細胞を洗浄し、二次抗体、Alexa Fluor 488、ヤギ抗ウサギａｂ（A-11008、Invitrogen）を、Hoechst 33258 (H3569, Invitrogen)と一緒に加え、プレートウェル中で１時間インキュベートした。最後に、細胞を洗浄し、プレートを、レーザー走査血球計算器acumen hci (TTpLabtech)上で測定した。
【０１５３】
未加工のデータを、薬理学的阻害剤対照に対して標準化し、用量反応曲線を、ソフトウェアパッケージGenedata screener (Genedata)を使用してパーセント有効値をプロットすることにより発生させた。
【０１５４】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用の後処理(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製する。
【０１５５】
ＬＣ／ＭＳ：
ＨＰＬＣ方法Ｐ：
勾配：３．３ｍｉｎ；流量：２．４ｍｌ／ｍｉｎ、０ｍｉｎから４％のＢ、２．８ｍｉｎ１００％のＢ、３．３ｍｉｎ１００％のＢ
Ａ：水＋ＨＣＯＯＨ（０．０５％Ｖｏｌ．）；Ｂ：アセトニトリル＋ＨＣＯＯＨ（０．０４％Ｖｏｌ．）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
Agilent Apparatus
【０１５６】
ＬＣ／ＭＳ：
ＨＰＬＣ方法Ｓ：
勾配：流量：２ｍｌ／ｍｉｎ、０ｍｉｎから５％のＢ、８．１ｍｉｎ１００％のＢ、８．５ｍｉｎ５％のＢ、１０ｍｉｎ５％のＢ
Ａ：水＋ＴＦＡ（０．１％Ｖｏｌ．）；Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１％Ｖｏｌ．）
カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
波長：２２０ｎｍ
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲを、内部標準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400またはBRUKER５００ＭＨｚ分光計に記録した。化学シフト（δ）を、ｐｐｍにおいて、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）に相対して報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）。
【０１５８】
例
ピラゾリル−ピペリジン誘導体：
【化４】
0006527520.tif 000005
例１
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ１」）の合成
１．１  ４−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５】
0006527520.tif 000006
４−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させた（１７０℃の浴温度）。混合物を、還流下で６４ｈ撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で蒸発させた。この生成物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した；収率：４．７ｇ（８４％）の黄色結晶；Ｒｔ：１．８５ｍｉｎ；
【０１５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.64 - 7.54 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.02 (s, 2H), 3.12 - 2.69 (m, 8H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.45 (s, 9H).
【０１６０】
１．２  ４−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６】
0006527520.tif 000007
４−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）およびｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（２８０．９ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（４０ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させた。混合物を還流下で３ｈ撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物に、石油エーテル／酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィー（Isco CombiFlash（登録商標）Rf、カラム：Interchim PuriFlash（登録商標）PF-50SIHP-JP/55G）を施した。収率：３５２ｍｇ（４６％）、茶色粘性物質；Ｒｔ：２．５３ｍｉｎ。
【０１６１】
１．３  ４−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩
【化７】
0006527520.tif 000008
４−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５２．０ｍｇ；０．８１４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶解し、塩酸（２５％；２ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で３ｈ、５０℃で３ｈ撹拌し、減圧下で蒸発させた。混合物に、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Isco Companion（登録商標）、カラム：Interchim puriFlash（登録商標）IR-50C18/55G）を施した。塩酸（２５％）（２ｍＬ）を純粋な画分に加え、凍結乾燥した；収率：１２７ｍｇ（５６％）、オフホワイト固体；Ｒｔ：１．１１ｍｉｎ；
【０１６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.34 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 3H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 12.5, 3.1 Hz, 2H), 2.88 (tt, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H).
【０１６３】
１．４  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ１」）
【化８】
0006527520.tif 000009
４−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩（１２２．０ｍｇ；０．４３９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（７６．４ｍｇ；０．４８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート［ＨＡＴＵ；カップリング試薬］（２００．４ｍｇ；０．５２７ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１８７ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：８１ｍｇ（４８％）、白色無定形固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２）；
【０１６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 4.99 - 4.15 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.64 - 2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.36 (m, 5H).
【０１６５】
以下の化合物を、例１（「Ａ１」）について記載したように製造した：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２」）
【化９】
0006527520.tif 000010
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン二塩酸塩（２４３．０ｍｇ；０．７３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（１２７．９ｍｇ；０．８０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（３３５．７ｍｇ；０．８８３ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．５ｍＬ；２．９４３ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で４ｈ撹拌した。混合物に、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Isco Companion（登録商標））;カラム：Interchim puriFlash（登録商標）IR-50C18/205G）を施し、純粋な画分を凍結乾燥した；収率：２３０ｍｇ（７９％）、淡黄色固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９８）；
【０１６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 6.91 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.37 (m, 5H).
【０１６７】
２−｛５−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル（「Ａ３」）
【化１０】
0006527520.tif 000011
２−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩（１０２．２ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：７ｍｇ（５％）、無定形の無色固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３）；
【０１６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 2H), 5.12 - 4.49 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 1H), 3.08 - 2.83 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 1.58 (s, 3H).
【０１６９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４」）
【化１１】
0006527520.tif 000012
４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン塩酸塩（９９．７ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：１０ｍｇ（７％）のベージュ色の無定形固体；（純度：１００％、Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３８６）；
【０１７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.89 - 4.21 (m, 2H), 3.09 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.40 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.34 (m, 5H).
【０１７１】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ５」）
【化１２】
0006527520.tif 000013
４−（２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩（９８．３ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：１８ｍｇ（１３％）のベージュ色の無定形固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２）；
【０１７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.24 (m, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.40 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.36 (m, 5H).
【０１７３】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ６」）
【化１３】
0006527520.tif 000014
４−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩（９８．３ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：１７ｍｇ（１３％）のベージュ色の無定形固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３８２）；
【０１７４】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.84 - 4.28 (m, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.39 (m, 5H).
【０１７５】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ７」）
【化１４】
0006527520.tif 000015
４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン塩酸塩（１０４．０ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：６ｍｇ（４％）のベージュ色の無定形固体；（純度：１００％、Ｒｔ：１．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９８）。
【０１７６】
３−｛５−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル（「Ａ８」）
【化１５】
0006527520.tif 000016
３−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩（１０２．２ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：９ｍｇ（６％）のベージュ色の無定形固体；（純度：１００％、Ｒｔ：１．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３）。
【０１７７】
４−｛５−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル（「Ａ９」）
【化１６】
0006527520.tif 000017
４−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩（１０２．２ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：６ｍｇ（４％）のベージュ色の無定形固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３）。
【０１７８】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０」）
【化１７】
0006527520.tif 000018
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン塩酸塩（９９．７ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：１４ｍｇ（１０％）のベージュ色の無定形固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６）；
【０１７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.86 - 4.28 (m, 2H), 3.16 - 2.37 (m, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.64 - 1.38 (m, 5H).
【０１８０】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１１」）
【化１８】
0006527520.tif 000019
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン塩酸塩（１０５．６ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：４８ｍｇ（３４％）のベージュ色の無定形固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２−４０４）；
【０１８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 4.78 - 4.26 (m, 2H), 3.02 - 2.76 (m, 1H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 5H).
【０１８２】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１２」）
【化１９】
0006527520.tif 000020
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン塩酸塩（１０５．６ｍｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６７．２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２０１．９ｍｇ；０，５３１ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：３２ｍｇ（２２％）のオフホワイトオイル；（純度：１００％、Ｒｔ：２．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２−４０４；
【０１８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.10 - 6.89 (m, 1H), 6.37 - 6.33 (m, 1H), 4.83 - 4.28 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 5H).
【０１８４】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１３」）
【化２０】
0006527520.tif 000021
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン（９２．０ｍｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）および１−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６６．７ｍｇ；０．４２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２００．５ｍｇ；０．５２７ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ；０．８７９ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：５５ｍｇ（３９％）の明るいベージュ色の固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．１３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２−４０４）；
【０１８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 4.84 - 4.23 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 5H).
【０１８６】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１４」）
【化２１】
0006527520.tif 000022
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン（９４．０ｍｇ；０，３８３ｍｍｏｌ）および１−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（７２．７ｍｇ；０．４６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（２１８．６ｍｇ；０．５７５ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１６ｍＬ；０．９５８ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：７４ｍｇ（５０％）；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６）；
【０１８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 4.91 - 4.24 (m, 2H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.73 - 2.52 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.64 - 1.34 (m, 5H).
【０１８８】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１５」）
【化２２】
0006527520.tif 000023
４−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン（８５．０ｍｇ；０，３０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（５７．６ｍｇ；０．３６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（１７３．３ｍｇ；０．４５６ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ；０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：７５ｍｇ（５９％）のオフホワイト固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４２０−４２２）；
【０１８９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.8, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.89 - 4.20 (m, 2H), 3.09 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.40 (m, 5H).
【０１９０】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１６」）
【化２３】
0006527520.tif 000024
４−［２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン（８０．０ｍｇ；０．３０８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（５８．５ｍｇ；０．３７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ；０．４６３ｍｍｏｌ）およびその後Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ；０．７７１ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：４８ｍｇ（３９％）のオフホワイト固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４００）；
【０１９１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.91 - 4.19 (m, 2H), 3.09 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.34 (m, 5H).
【０１９２】
（Ｒ）−１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１７」）
【化２４】
0006527520.tif 000025
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン二塩酸塩（１０７．０ｍｇ；０．３５９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（１１５．７ｍｇ；０．７１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。黄色溶液を、撹拌しながら氷水浴で冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．９０ｍＬ；５．２９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９９．９ｍｇ；０．７８９ｍｍｏｌ）を、加えた。氷浴を除去し、黄色溶液を室温で１４ｈ撹拌した。溶液を、氷浴で冷却した。
【０１９３】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（５７．８ｍｇ；０．３５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６ｍｌ；０．３５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０４．５ｍｇ；０．５３８ｍｍｏｌ）を、加えた。１５分後、氷浴を除去した。溶液を、室温でさらに９０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：SunFireTM Prep C18 OBDTM  ５μＭ；３０×１５０ｍｍ）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：８１ｍｇ（６５％）、無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：１．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４８）；
【０１９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.95 - 4.34 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.23 - 2.63 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 14H).
【０１９５】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１８」）
【化２５】
0006527520.tif 000026
４−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン（１１０．０ｍｇ；０．３３４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（６３．３ｍｇ；０．４００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（１９０．３ｍｇ；０．５００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ；０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）prep 100-25）を使用して直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：３４ｍｇ（２２％）のオフホワイト固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０−４７２）；
【０１９６】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.80 - 4.25 (m, 2H), 3.05 - 2.85 (m, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 5H).
【０１９７】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１９」）
１９．１  ４−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
0006527520.tif 000027
４−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２．０ｍｇ；０．３６１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヒドラジノピリミジン（１３６．６ｍｇ；０．７２２ｍｍｏｌ）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル（４．０ｍＬ）に懸濁させた。黄色懸濁液を、電子レンジにおいて２００℃で６５分間加熱した。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製した；収率：６２ｍｇ（４２％）の黄色油。
【０１９８】
１９．２  ５−ブロモ−２−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン二塩酸塩
「Ａ３２」（ステップ３２．３）について記載した通りの製造。
【０１９９】
１９．３  （Ｒ）−１−｛４−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
【化２７】
0006527520.tif 000028
５−ブロモ−２−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン二塩酸塩（５７．３ｍｇ；０．１５０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（４７．４ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．９０ｍＬ；５．２９２ｍｍｏｌ）およびその後ＨＡＴＵ（１２５．３ｍｇ；０．３３０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。懸濁液を、室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。油状の残留物を、分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：SunFireTM Prep C18 OBDTM  ５μＭ；３０×１５０ｍｍ）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：２４ｍｇ（３６％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：１．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８−４５１）；
【０２００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.09 (s, 2H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 4.96 - 4.32 (m, 2H), 3.67 (tt, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.18 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.35 (m, 5H).
【０２０１】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２０」）
【化２８】
0006527520.tif 000029
２−［４−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール塩酸塩（９２．７ｍｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（９２．９ｍｇ；０．５７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ；２．０１６ｍｍｏｌ）およびその後ＨＡＴＵ（２４５．８ｍｇ；０．６３３ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を、室温で１４ｈ撹拌した。溶液を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によって塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、クロマトグラフィーによって精製した；収率：２８．５ｍｇ（２３％）、無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：１．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６）；
【０２０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.85 - 4.29 (m, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.62 - 1.39 (m, 11H).
【０２０３】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２１」）
【化２９】
0006527520.tif 000030
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（５８．４ｍｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４７．６ｍｇ；０．３８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈ撹拌した。この溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン塩酸塩（９３．７ｍｇ；０．２９３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ；０．７３２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、室温で１４ｈ撹拌した。（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（５８．４ｍｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４７．６ｍｇ；０．３８０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ；０．７３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１ｈ撹拌し、反応混合物に加えた。
【０２０４】
反応混合物を室温で２ｈ撹拌した後に、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（５８．４ｍｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４７．６ｍｇ；０．３８０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ；０．７３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した別の溶液を、加えた。反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：８２ｍｇ（６４％）の無色固体；（純度９７％、Ｒｔ：２．３４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４）；
【０２０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.84 - 4.27 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 5H), 1.34 (s, 9H).
【０２０６】
以下の化合物を、例「Ａ２１」について記載したように製造した：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２２」）
【化３０】
0006527520.tif 000031
収率：８７ｍｇ（４５％）の無色固体；（純度９６％、Ｒｔ：２．３６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.81 - 4.31 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 3H), 2.69 - 2.48 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 5H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０２０７】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２３」）
【化３１】
0006527520.tif 000032
収率：４５ｍｇ（１５％）の無色固体；（純度９４％、Ｒｔ：２．２０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２０−４２２）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.76 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.79 - 4.31 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 5H).
【０２０８】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−エチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２４」）
【化３２】
0006527520.tif 000033
収率：５６．５ｍｇ（３２％）の無色固体；（純度９７％、Ｒｔ：２．２６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 - 4.32 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.62 - 1.36 (m, 5H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０２０９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ２５」）
【化３３】
0006527520.tif 000034
収率：６７ｍｇ（２７％）の無色固体；（純度９７％、Ｒｔ：２．００ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.83 - 4.26 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 1.79 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 5H).
【０２１０】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２６」）
【化３４】
0006527520.tif 000035
収率：６０ｍｇ（３５％）の無色固体；（純度９７％、Ｒｔ：２．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.81 - 4.27 (m, 2H), 3.07 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 5H).
【０２１１】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ２７」）
【化３５】
0006527520.tif 000036
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（９０．３ｍｇ；０．５７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解した溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（７６．３ｍｇ；０．５７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１．５ｈ撹拌した。この溶液を、４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン（１２９．８ｍｇ；０．４３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．５ｍｇ；０．４３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解した溶液にゆっくり加え、得られた混合物を、室温で１．５ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：４０ｍｇ（２１％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４３６）；
【０２１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.84 - 4.34 (m, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 5H).
【０２１３】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２８」）
【化３６】
0006527520.tif 000037
例「Ａ２７」について記載したとおりの製造。
収率：７０ｍｇ（５６％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.36 - 6.24 (m, 1H), 4.88 - 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.12 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.33 (m, 5H).
【０２１４】
（Ｒ）−１−｛４−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ２９」）
２９．１  ４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
0006527520.tif 000038
４−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０．０ｍｇ；０．７７９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．０ｍＬ）に溶解した。水酸化ヒドラジニウム（４２μＬ；０．８５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０μＬ；０．８５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流下で２時間撹拌した。水酸化ヒドラジニウムのさらなる量（４２μＬ；０．８５７ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を１ｈ還流させた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した；収率：１６４ｍｇ（８４％）のベージュ色オイル；（Ｒｔ：１．９１ｍｉｎ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル１９６．１）。
【０２１５】
２９．２  ４−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
0006527520.tif 000039
４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．０ｍｇ；０．３１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（２６３．９ｍｇ；１．９０９ｍｍｏｌ）を加えた。２，５−ジクロロ−ピリジン（５６．５ｍｇ；０．３８２ｍｍｏｌ）を、１５ｍｉｎの期間にわたって徐々に加え、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した；収率：３０ｍｇ（２６％）のベージュ色固体。
【０２１６】
２９．３  ４−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン二塩酸塩
例「Ａ３２」（ステップ３２．３）について記載したとおりの製造。
【０２１７】
２９．４  （Ｒ）−１−｛４−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
【化３９】
0006527520.tif 000040
ステップ２９．４を、例「Ａ１」について記載したように製造した。
分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：SunFireTM Prep C18 OBDTM  ５μＭ；３０×１５０ｍｍ）による精製。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：１３ｍｇ（４１％）、無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：１．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３−４０５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.53 - 8.45 (m, 2H), 8.06 (dd, J  = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.32 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 3H).
【０２１８】
ｒａｃ−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３０」）
【化４０】
0006527520.tif 000041
「Ａ３０」を、例「Ａ１」について記載したように製造した。
逆相フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)による精製；収率：８９ｍｇ（２７％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.36 - 6.24 (m, 1H), 4.88 - 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.12 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.33 (m, 5H).
【０２１９】
例３１
（Ｒ）−１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３１」）、ジアステレオマー混合物の合成
【化４１】
0006527520.tif 000042
３１．１  １−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン
【化４２】
0006527520.tif 000043
塩化メチルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１８．４ｍＬ；５５．０５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メトキシ−３，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド（７．６３ｇ；４２．３５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、ゆっくり加え、混合物を、室温で１．５ｈ撹拌した。反応を、氷冷下、４０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200によって精製した。収率：５．２９ｇ（９２％）の無色固体（純度１００％、Ｒｔ：０．９２ｍｉｎ）。
【０２２０】
３１．２  （Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−プロペノン
【化４３】
0006527520.tif 000044
１−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン（１．１０ｇ；８．１３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．０ｍＬ）に、マイクロウェーブ容器中で溶解し、８０℃で１４ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物（１．６４ｇ）をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２２１】
３１．３  ４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピリジン
【化４４】
0006527520.tif 000045
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−プロペノン（２４４．８ｍｇ；１．２８７ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２３２．４ｍｇ；１．２８７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、２ｈ還流させた。混合物を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：１３０ｍｇ（３７％）のオレンジ色オイル；（純度１００％、Ｒｔ：１．５５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ２７２．１）。
【０２２２】
３１．４  ４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
【化４５】
0006527520.tif 000046
４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピリジン（１３０．０ｍｇ；０．４７９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）に溶解した。塩酸溶液（１Ｍ、０．９６ｍＬ；０．９５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、酸化白金水和物で５ｂａｒおよび５０℃で１４ｈ水素化した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した；収率：１３８ｍｇ（９２％）のベージュ色固体；
【０２２３】
３１．５  （Ｒ）−１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
【化４６】
0006527520.tif 000047
「Ａ２７」について記載したとおりの製造；収率：８２ｍｇ（４４％）の無色固体；ジアステレオマーの混合物；（純度９８％、Ｒｔ：２．１３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１８．２）。
【０２２４】
（Ｒ）−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３２」）
【化４７】
0006527520.tif 000048
および（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３３」）
【化４８】
0006527520.tif 000049
の合成
３２／３３．１  ４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
0006527520.tif 000050
【０２２５】
４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン塩酸塩（３５７．００ｍｇ；１．１３８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２８６．７ｍｇ；３．４１３ｍｍｏｌ）を水（４．０ｍＬ）に溶解した溶液に、ジオキサン（８．０ｍＬ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４８．３ｍｇ；１．１３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１８ｈ撹拌した。反応混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200によって精製した；収率：３０５ｍｇ（７１％）の無色オイル；ジアステレオマーの混合物；（純度１００％、Ｒｔ：２．５１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３７８．２）。
３２／３３．２  （３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジアステレオマーを、キラルクロマトグラフィー（カラム：Chiralpak AD-H、溶媒：ＣＯ２＋５％ＭｅＯＨ）によって分離した。
収率（３２．２）：７９．８ｍｇ（２６％）の無色油；ＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H；ＣＯ２／ＭｅＯＨ−９５／５）：Ｒｔ  ２．０８ｍｉｎ；
収率（３３．２）：７５ｍｇ（２５％）の無色油；ＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H；ＣＯ２／ＭｅＯＨ−９５／５）：Ｒｔ  ２．３７ｍｉｎ。
【０２２６】
３２．３  （３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
【化５０】
0006527520.tif 000051
塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ；３．０ｍＬ）を、ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解した（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９．０ｍｇ；０．２０９ｍｍｏｌ）に加え、周囲温度で一晩撹拌した。反応を、真空中で濃縮した。残留物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２２７】
３２．４  （Ｒ）−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
【化５１】
0006527520.tif 000052
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン塩酸塩（６５．６ｍｇ；０．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（４２．９ｍｇ；０．２７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１９．２ｍｇ；０．３１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２４３．１ｍｇ；１．８８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：８６ｍｇ（９９％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１８．２）；ＨＰＬＣ(Chiralpak AD-H；ＣＯ２／ＭｅＯＨ−９５／５）：Ｒｔ  ３．８４ｍｉｎ；
【０２２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 4.67 - 4.33 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 3H).
【０２２９】
３３．３  （３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
【化５２】
0006527520.tif 000053
例「Ａ３２」（ステップ３２．３）について記載したとおりの製造。
【０２３０】
３３．４  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
【化５３】
0006527520.tif 000054
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：７３ｍｇ（８８％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１８．２）；ＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H；ＣＯ２／ＭｅＯＨ−９５／５）：Ｒｔ  ４．６５ｍｉｎ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 3H), 0.67 - 0.56 (m, 3H).
【０２３１】
例３４
【化５４】
0006527520.tif 000055
（Ｒ）−１−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３４」）
３４．１  ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
【化５５】
0006527520.tif 000056
１−（４−ピリジニル）−１，３−ブタンジオン（８１５．０ｍｇ；４．９９５ｍｍｏｌ）を、エタノール（６．０ｍＬ）に懸濁させ、水酸化ヒドラジニウム（２４２．８μｌ；４．９９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４８ｈ撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ７〜８）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した；収率：７０３ｍｇ（８８％）のベージュ色固体。
【０２３２】
３４．２  ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩
【化５６】
0006527520.tif 000057
４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩（６８９．０ｍｇ；４．３２８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。塩酸溶液（１Ｍ、８．７ｍＬ；８．６５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、酸化白金水和物（８０％Ｐｔ、１００．０ｍｇ）で大気圧および室温で１４ｈ水素化した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した；収率：８７３ｍｇ（１００％）の黄色固体。
【０２３３】
３４．３  ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
0006527520.tif 000058
４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩（８２７．９ｍｇ；４．１０５ｍｍｏｌ）を、水（１４．０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（２６．０ｍＬ）に溶解したＮａＨＣＯ３（１．０３ｇ；１２．３１５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８９５．９ｍｇ；４．１０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：１．０１３ｇ（９３％）の無色固体；Ｒｔ：１．８８ｍｉｎ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）  ２１０．２）。
【０２３４】
３４．４  ４−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
0006527520.tif 000059
４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４７．６ｍｇ；０．９３３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２９１．８ｍｇ；１．８６６ｍｍｏｌ）、無水の酢酸銅（２５４．２ｍｇ；１．３９９ｍｍｏｌ）および少量のモレキュラーシーブ４Åを、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）に懸濁させた。ピリジン（１４７．６ｍｇ；１．８６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を逆相クロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：３１８ｍｇ（９１％）の黄色オイル；Ｒｔ：２．７９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３７６．２−３７８．２。
【０２３５】
３４．５  ４−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン塩酸塩
【化５９】
0006527520.tif 000060
塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ；４．０ｍＬ）を、ジオキサン（４．０ｍｌ）中の４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１８．４ｍｇ；０．８４７ｍｍｏｌ）に加え、周囲温度で１４ｈ撹拌した。反応を、真空中で濃縮した；収率：２６４ｍｇ（１００％）。
【０２３６】
３４．６  （Ｒ）−１−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３４」）
【化６０】
0006527520.tif 000061
アシル化反応を、例「Ａ２７」について記載したように行った。
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製。
収率：６２ｍｇ（４６％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．３８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１６．１−４１８．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.56 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.94 - 4.28 (m, 2H), 3.31 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.71 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.46 (m, 5H).
【０２３７】
例３５
【化６１】
0006527520.tif 000062
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３５」）
３５．１  ４−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩
【化６２】
0006527520.tif 000063
４−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（６１９．０ｍｇ；２．９０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。塩酸溶液（１Ｍ、５．８ｍＬ；５．８０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、酸化白金水和物（８０％Ｐｔ、１００．０ｍｇ）で大気圧および室温で一晩水素化した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した；収率：８１７ｍｇ（１００％）の明るい黄色の固体。
【０２３８】
３５．２  ４−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
0006527520.tif 000064
４−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩（７５２．０ｍｇ；２．９４０ｍｍｏｌ）を、水（１４．０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（２６．０ｍＬ）に溶解したＮａＨＣＯ３（７４１．０ｍｇ；８．８２０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６４１．６ｍｇ；２．９４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：８０６ｍｇ（８６％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．３３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）  ２６４．１）。
【０２３９】
３５．３  ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
0006527520.tif 000065
４−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０．０ｍｇ；０．８１４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２５４．６ｍｇ；１．６２８ｍｍｏｌ）、無水の酢酸銅（２２１．８ｍｇ；１．２２１ｍｍｏｌ）および少量のモレキュラーシーブ４Åを、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）に懸濁させた。ピリジン（１２８．８ｍｇ；１．６２８ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で４８ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を逆相クロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：３３３ｍｇ（９５％）の無色油；Ｒｔ：２．９０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３０．２−４３２．１。
【０２４０】
３５．４  ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン塩酸塩
例「Ａ３４」（ステップ３４．５）について記載したとおりの製造。
【０２４１】
３５．５  （Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３５」）
【化６５】
0006527520.tif 000066
アシル化反応を、例２７について記載したように行った；
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：５６ｍｇ（３７％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．５４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４７０．１−４７２．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 1H), 4.89 - 4.25 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.41 (m, 5H).
【０２４２】
（Ｒ）−１−［４−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３６」）
【化６６】
0006527520.tif 000067
例「Ａ１７」について記載したとおりの製造および精製；収率：１８６ｍｇ（９％）、茶色固体；（純度９６％、Ｒｔ：２．９９ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 1.87-1.85(m, 2H), 1.55-1.45 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.48 Hz, 6H).
【０２４３】
（Ｒ）−１−［４−（２−シクロヘキシル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３７」）
【化６７】
0006527520.tif 000068
例「Ａ１７」について記載したとおりの製造および精製；収率：１４２ｍｇ（９％）、オフホワイト固体；（純度９９％、Ｒｔ：３．９２ｍｉｎ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 10H), 1.52 (s, 3H), 1.48-1.39 (m, 3H), 1.22-1.16 (m, 1H).
【０２４４】
（Ｒ）−１−［４−（２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３８」）
【化６８】
0006527520.tif 000069
例「Ａ１７」について記載したとおりの製造および精製；収率：７ｍｇ（１％）（純度９５．７％、Ｒｔ：５．３６ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H),  2.89-2.78 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H).
【０２４５】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ３９」）
【化６９】
0006527520.tif 000070
例１について記載したとおりの製造；収率：１８７ｍｇ（２９％）、（純度９９．１％、Ｒｔ：４．１８ｍｉｎ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.76-7.73 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 5H).
【０２４６】
（Ｒ）−１−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４０」）
【化７０】
0006527520.tif 000071
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４１」）
【化７１】
0006527520.tif 000072
例「Ａ４０」および「Ａ４１」を、例「Ａ３４」について記載したように製造した。
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製。得られた位置異性体の分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：Chromolith（登録商標）SpeedROD RP18e 50-4.6）による分離；例「Ａ４０」、収率：３３ｍｇ（１９％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．２３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４００．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.81 - 4.28 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.93 - 2.70 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 5H);
例「Ａ４１」、収率：１２ｍｇ（７％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４００．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 - 4.23 (m, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 2H), 2.65 - 2.46 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.32 (m, 5H).
【０２４７】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４２」）
【化７２】
0006527520.tif 000073
例（「Ａ４２」）を、例「Ａ３５」について記載したように製造した。
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：７１ｍｇ（５０％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．４３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４５４．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 4.88 - 4.25 (m, 2H), 3.07 - 2.84 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.40 (m, 5H).
【０２４８】
（Ｒ）−１−［４−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４３」）
【化７３】
0006527520.tif 000074
例（「Ａ４３」）を、例「Ａ３５」について記載したように製造した。
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：１０４ｍｇ（５５％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．３９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３６．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.66 - 7.50 (m, 5H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 4.87 - 4.24 (m, 2H), 3.06 - 2.52 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 5H).
【０２４９】
【化７４】
0006527520.tif 000075
（Ｒ）−１−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４４」）
４４．１  ３−メチル−４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
【化７５】
0006527520.tif 000076
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−プロペノン（製造、例３１．２を参照；１．４６ｇ；７．６３４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２．０ｍＬ）に溶解した。水酸化ヒドラジニウム（３７１μｌ；７．６３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４８ｈ撹拌した。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ７〜８）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：８０４ｍｇ（６６％）の黄色オイル。
【０２５０】
４４．２  ３−メチル−４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン塩酸塩
【化７６】
0006527520.tif 000077
例３４．２について記載したとおりの水素化反応（５ｂａｒ、室温、４ｈ）；収率：８７６ｍｇ（１００％）の無色オイル。
【０２５１】
４４．３  ３−メチル−４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
0006527520.tif 000078
例３４．３について記載したとおりのＢＯＣ保護；収率：７５０ｍｇ（６６％）の無色オイル；Ｒｔ：１．９８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）  ２１０．１。
【０２５２】
４４．４  ４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
0006527520.tif 000079
アリール化反応および精製を、例３４．４について記載したように行った；収率：３７６ｍｇ（７９％）の明るい黄色の油；Ｒｔ：２．７９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）  ３０４．２。
【０２５３】
４４．５  ４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
【化７９】
0006527520.tif 000080
脱保護を、例３４．５について記載したように行った；収率：３０９ｍｇ（１００％）。
【０２５４】
４４．６  （Ｒ）−１−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４４」）
【化８０】
0006527520.tif 000081
アシル化反応を、例２７について記載したように行った；収率：４０９ｍｇ（８９％）の無色固体；ジアステレオマーの混合物；（純度９８．５％、Ｒｔ：２．３６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４００．２）。
【０２５５】
以下の化合物を、同様にして製造した：
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４５」）
【化８１】
0006527520.tif 000082
【０２５６】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４６」）
【化８２】
0006527520.tif 000083
「Ａ４４」を、単一のジアステレオマーにおいて、キラルクロマトグラフィー（カラム：Chiralpak AD-H、溶媒：ＣＯ２＋１０％ＭｅＯＨ＋０．５％ジエチルアミン）によって分離した。
収率（「Ａ４５」）：１００ｍｇ（２５％）の無色オイル；（純度１００％、Ｒｔ：２．３６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４００．２）；ＨＰＬＣ(Chiralpak AD-H；ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ジエチルアミン−９５／５／０．５）：Ｒｔ  ３．８３ｍｉｎ；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.25 - 6.95 (m, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.87 - 3.77 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.04 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.88 - 0.63 (m, 3H).
収率（「Ａ４６」）：１２２ｍｇ（３０％）の無色オイル；（純度９８．５％、Ｒｔ：２．３５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４００．２）；  ＨＰＬＣ(Chiralpak AD-H；ＣＯ２／ＭｅＯＨ−９５／５）：Ｒｔ  ５．６１ｍｉｎ；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (s, 1H),  6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.81 - 3.55 (m, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.84 - 0.56 (m, 3H).
【０２５７】
（Ｒ）−１−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４７」）
【化８３】
0006527520.tif 000084
「Ａ４７」を、例「Ａ３４」について記載したように製造した。
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：８ｍｇ（１２％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．２０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８２．２）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.53 - 7.46 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.81 - 4.29 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 5H).
【０２５８】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ４８」）
【化８４】
0006527520.tif 000085
例「Ａ１」について記載した手順による製造；収率：１８８ｍｇ（６２％）、無色固体；（純度：９９％、Ｒｔ：２．１４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３２．１−４３４．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 4.83 - 4.28 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.35 (m, 5H).
【０２５９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ４９」）
【化８５】
0006527520.tif 000086
例「Ａ１」について記載した手順による製造；収率：２５１ｍｇ（６４％）、無色固体；（純度：９９％、Ｒｔ：２．２４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４６６．２）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 4.85 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 - 4.27 (m, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 5H).
【０２６０】
【化８６】
0006527520.tif 000087
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５０」）
５０．１  ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン
【化８７】
0006527520.tif 000088
４−（３−オキソ−ブチリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９２．０ｍｇ；０．７１３ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１４０．４ｍｇ；０．７８４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、溶液を３ｈ加熱して還流させた。混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗製の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。
収率：３８ｍｇ（１４％）の黄色オイル、４−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
収率：２４ｍｇ（１２％）の黄色オイル（１２％）、４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン；
収率：１４０ｍｇ（６９％）の黄色オイル／固体（放置することで結晶した）
【０２６１】
５０．２  （Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５０」）
【化８８】
0006527520.tif 000089
アシル化反応を、例「Ａ１」について記載したように行った。
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製。
収率：１３６ｍｇ（６７％）の無色固体；（純度９９．５％、Ｒｔ：２．２２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１６．２〜４１８．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.85 - 4.29 (m, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.61 - 1.36 (m, 5H).
【０２６２】
（Ｒ）−１−［４−（２−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５１」）
【化８９】
0006527520.tif 000090
例「Ａ１７」について記載したとおりの製造および精製。
収率：５５ｍｇ（１１％）、無色固体；（純度９９．１％、Ｒｔ：３．７３ｍｉｎ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 7H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 5H).
【０２６３】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ５２」）
【化９０】
0006527520.tif 000091
例「Ａ１７」について記載したとおりの製造および精製。
収率：９８ｍｇ（１１％）、茶色固体；（純度９９．５％、Ｒｔ：２．４５ｍｉｎ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.63-1.30 (m, 5H).
【０２６４】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５３」）
【化９１】
0006527520.tif 000092
例「Ａ１７」について記載したとおりの製造および精製。
収率：１５ｍｇ（８％）、無色固体；（純度９８％、Ｒｔ：３．５４ｍｉｎ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 5H).
【０２６５】
５−（２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（「Ａ５４」）
５４．１  Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド
【化９２】
0006527520.tif 000093
４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（０．８７ｍＬ；４．６１３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．４３ｍＬ；８．３８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した２−フルオロベンゾイルクロリド（０．５０ｍＬ；４．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を２５℃で１ｈ撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、２Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した；収量：１．０４ｇ（７９％）。
【０２６６】
５４．２  Ｎ’−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
0006527520.tif 000094
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド（１．０４０ｇ；３．３２９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０．０ｍＬ）に溶解し、五塩化リン（８３２．０ｍｇ；３．９９５ｍｍｏｌ）を、窒素の下で加えた。混合物を１３０℃で４ｈ還流させた。溶媒を除去し、残留物を乾燥ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９２．０ｍｇ；５．９９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶解した溶液に０℃で滴加した。完全な添加の後、混合物を２５℃で１４ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した；収率：８０８ｍｇ（５７％）。
【０２６７】
５４．３  Ｎ’−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−フルオロ−ベンズアミジン
【化９４】
0006527520.tif 000095
Ｎ’−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０８．０ｍｇ；１．８９４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ；２０．０ｍＬ）に溶解し、２５℃で２０ｈ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した；収率：６００ｍｇ（９７％）。
【０２６８】
５４．４  ４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化９５】
0006527520.tif 000096
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２４．９ｍｇ；０，７７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、５０℃に加温した。Ｎ’−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−フルオロ−ベンズアミジン（２００．０ｍｇ；０，６１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、２ｈにわたって滴加した。その後、反応混合物を、加熱せずに１ｈ撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した；収量：３０ｍｇ（１４％）。
【０２６９】
５４．５  ５−（２−フルオロ−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化９６】
0006527520.tif 000097
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（５０．０ｍｇ；０．１４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ上で標準圧力および室温で１４ｈ水素化した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した；収量：３５ｍｇ（９４％）。
【０２７０】
５４．６  ５−（２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（「Ａ５４」）
【化９７】
0006527520.tif 000098
５−（２−フルオロ−フェニル）−４−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（３５．０ｍｇ；０．１３３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（２５．３ｍｇ；０．１６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を、氷浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（７６．１ｍｇ；０．２００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６ｍｌ；０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、冷却を除去し、混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。反応を蒸発させ、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した；収量：１０ｍｇ（１８％）のオフホワイト固体；（純度：１００％、Ｒｔ：１．７３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０３．１）；
【０２７１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.01 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.89 - 4.35 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 3H).
【０２７２】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５５」）
５５．１  １−ベンジル−４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン
【化９８】
0006527520.tif 000099
トルエン−４−スルホン酸一水和物（６１．１ｍｇ；０．３５５ｍｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチル−アミン（０．５４ｍＬ；４．０６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−フルオロ−ベンズアミジン（１．０ｇ；３．０６４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（０．３５ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。反応混合物を、Dean-Stark装置を使用して１４ｈ還流させ、蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。油状残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製した；収率：２５０ｍｇ（２４％）。
【０２７３】
５５．２  ４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−ピペリジン
【化９９】
0006527520.tif 000100
例５４（ステップ５４．５）について記載したとおりの水素化。生成物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した；収率：１５０ｍｇ（８２％）。
【０２７４】
５５．３  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５５」）
【化１００】
0006527520.tif 000101
アシル化反応を、例５４（ステップ５４．６）について記載したように行った；精製逆相フラッシュクロマトグラフィー；収率：２３ｍｇ（１０％）の無色固体；（純度：１００％、Ｒｔ：１．６８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８７．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.91 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.89 - 4.36 (m, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.13 - 2.57 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 4H), 1.54 (s, 3H).
【０２７５】
（Ｒ）−１−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５６」）
５６．１  ４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１０１】
0006527520.tif 000102
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（７３８．０ｍｇ；４．２８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、４−クロロベンゾイルクロリド（０．５５１ｍＬ；４．２８５ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴加した。温度は添加中に室温から３５℃に上昇し、薄茶色沈殿が生成した。反応混合物を、周囲温度で１．５ｈ撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。固体の残留物をジエチルエーテルで粉末にし、吸引によってろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した；収率：９２９ｍｇ（７０％）；（純度：９８．２％、Ｒｔ：２．０２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３１１．１）。
【０２７６】
以降のステップ（５６．２〜５６．４）を、例「Ａ５４」（ステップ５４．２〜５４．３）および例「Ａ５５」（ステップ５５．１）について記載したように行った。
【０２７７】
５６．５  ４−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン
【化１０２】
0006527520.tif 000103
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（３０５．０ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（７．５ｍＬ）に溶解し、ヨードトリメチルシラン（０．２４８ｍｌ；１．８２２ｍｍｏｌ）を、アルゴンの下で加えた。反応混合物を、５５℃で１４ｈ撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた；収率：１６３ｍｇ（６８％）。
【０２７８】
５６．６  （Ｒ）−１−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
【化１０３】
0006527520.tif 000104
アシル化反応を、例「Ａ５４」（ステップ５４．６）について記載したように行った。フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF、１２ｇのＳｉ５０シリカゲルカラムＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％））による精製；収率：１０７ｍｇ（４３％）；（純度：１００％、Ｒｔ：１．８４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０３．１〜４０５．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 2H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 3H).
【０２７９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５７」）
５７．１  ４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
0006527520.tif 000105
４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００．０ｍｇ；１．１６７ｍｍｏｌ）および４−アジドアニソール（１９１．４ｍｇ；１．２８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解した。Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（３４．７ｍｇ；０．１７５ｍｍｏｌ）を水（０．２ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら黄色溶液に加えた。反応溶液をアルゴンでパージし、硫酸銅五水和物（６．２ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液をアルゴンで１０分間パージし、１００℃で７ｈ撹拌した。懸濁液をろ過し、残留物をジオキサンで洗浄した。ろ液を蒸発乾固させた。油状残留物をジエチルエーテルで粉末にし、沈殿物をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物を、さらに精製せずに使用した；収率：２８５ｍｇ（６４％）の黄色オイル。
【０２８０】
５７．２  ４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン塩酸塩
【化１０５】
0006527520.tif 000106
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６９．０ｍｇ；０．７５０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ；４．０ｍＬ）に溶解し、室温で２．５ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、油状残留物をさらに精製せずに使用した；収率：２１４ｍｇ（９７％）。
【０２８１】
５７．３  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５７」）
【化１０６】
0006527520.tif 000107
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン塩酸塩（２１４．０ｍｇ；０．７２６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（２２９．５ｍｇ；１．４５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。黄色溶液を、氷水浴で冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６５７ｍｇ；５．０８２ｍｍｏｌ）を加え、ＨＡＴＵ（６０７ｍｇ；１．５９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水および飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、逆相
クロマトグラフィーによって精製した；収率：９５ｍｇ（３３％）の無色固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３９９．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.51 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.05 - 4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.99 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.39 (m, 5H).
【０２８２】
（Ｒ）−１−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ５８」）
【化１０７】
0006527520.tif 000108
例「Ａ５７」について記載した手順による製造。分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：SunFireTM Prep C18 OBDTM ５μＭ；３０×１５０ｍｍ）による精製。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：３９ｍｇ（２９％）のオフホワイト固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．１８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０３．１〜４０５．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.51 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 3H).
【０２８３】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（３−ｐ−トリル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ５９」）
【化１０８】
0006527520.tif 000109
例「Ａ５７」について記載した手順による製造。分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：SunFireTM Prep C18 OBDTM ５μＭ；３０×１５０ｍｍ）による精製。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：１５ｍｇ（２２％）のオフホワイト固体；（純度：１００％、Ｒｔ：２．１１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８３．２）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.40 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 3H).
【０２８４】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ６０」）
６０．１  １−アジド−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン
【化１０９】
0006527520.tif 000110
２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミン（３００．０ｍｇ；２．３９７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２．１ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）の混合物に、水（１．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１７２ｍｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で激しく撹拌しながら滴加した。１０ｍｉｎ後、尿素水を反応混合物に加えて、過剰の亜硝酸ナトリウムを除去した。次に、水（１．５ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１７１ｍｇ、２．６３７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０〜５℃で３ｈ加えた。反応混合物を室温で１４ｈ撹拌し、氷水中に注ぎ、得られた混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、対応するアジドを得、それを、精製せずに次のステップにおいて使用した；収率：１５０ｍｇ（３９％）の茶色オイル；Ｒｔ：２．５０。
【０２８５】
以降のステップ（６０．２〜６０．３）を、例「Ａ５７」について記載したように行った。
【０２８６】
６０．４  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ６０」）
【化１１０】
0006527520.tif 000111
例「Ａ５７」について記載した手順による製造。分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：SunFireTM Prep C18 OBDTM ５μＭ；３０×１５０ｍｍ）による精製。純粋な画分を凍結乾燥した；収率：１７ｍｇ（２６％）のベージュ色固体；（純度：９９％、Ｒｔ：２．１３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０１．２）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.57 (m, 3H).
【０２８７】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ６１」）
６１．１  ４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
0006527520.tif 000112
４−イミダゾール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００．０ｍｇ；０．３９８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（１０５．５ｍｇ；０．５１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４７％Ｐｄ；２．７ｍｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１５９．１ｍｇ；０．８３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルをセプタムで密閉し、アルゴンを反応混合物を通して５ｍｉｎバブリングし、混合物を１４０℃で４ｈマイクロウェーブ装置中で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、アンモニア水（１５％）で、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；２４ｇＳｉ５０シリカゲルカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２．５％））によって精製した；収率：１５３ｍｇ（４３％）；（Ｒｔ：１．５１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３２８．２）。
【０２８８】
６１．２  ４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジントリトリフルオロ酢酸塩
４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３．０ｍｇ；０．４３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．８４２ｍｌ；１０．９３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物（２４９ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２８９】
６１．３  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ６１」）
【化１１２】
0006527520.tif 000113
４−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジントリトリフルオロ酢酸塩（２４９．０ｍｇ；０．４３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（１３８．２ｍｇ；０．８７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３２．６ｍｇ；０．８７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５６５．２ｍｇ；４．３７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF、２４ｇＳｉ５０シリカゲルカラム）によって精製した。得られた生成物を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）に懸濁させ、吸引によってろ過し、少量のアセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下、５０℃で２ｈ乾燥した。収量：９２．５ｍｇ（５７％）の無色固体；（純度：１００％；Ｒｔ：１．３０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３６８．２）；
【０２９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.59 - 7.40 (m, 6H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.30 (m, 3H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.05 - 1.73 (m, 4H), 1.54 (s, 3H).
【０２９１】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ６２」）
【化１１３】
0006527520.tif 000114
例「Ａ６１」について記載した手順による製造。
フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF、２４ｇＳｉ５０シリカゲルカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２．５％））による精製；収率：５５ｍｇ（６８％）の無色固体；（純度：１００％；Ｒｔ：１．４６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０２．１〜４０４．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 3H).
【０２９２】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（５−フェニルイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ６３」）
６３．１  Ｎ−［（Ｅ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ビニル］−ホルムアミド
【化１１４】
0006527520.tif 000115
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（９４８ｍｇ；８．４５１ｍｍｏｌ）を、アルゴンの下で乾燥ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（１．５ｇ；７．６８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解した溶液を、滴加した。反応混合物を、−４０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ベンズアルデヒド（８１５ｍｇ；７．６８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解した溶液を滴加し、温度を−４０℃で保持した。反応混合物を、−４０℃で２０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し（ｐＨ＝７）、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。固体の残留物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで粉末にし、吸引によってろ過し、少量のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。収率：２．０ｇ（８６％）、薄茶色固体（純度：１００％；Ｒｔ：２．０４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３０２．１）。
【０２９３】
６３．２  ４−（５−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１１５】
0006527520.tif 000116
Ｎ−［（Ｅ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ビニル］−ホルムアミド（２．０ｇ；６．６３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。トリエチルアミン（９．２ｍｌ；６６．３６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０ｍｉｎ撹拌した。塩化ホスホリル（１．８３ｍＬ；１９．９１０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｉｎの期間にわたって滴加し、温度を−１０℃で保持した。反応混合物を、−１０℃でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。
【０２９４】
残留物を乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶解し、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．２９ｇ；１３．２７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５．０ｍＬ）に溶解した溶液に室温で滴加した。反応混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。油状残留物をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；１２０ｇＳｉ５０シリカゲルカラム）によって精製した；収量：３８７ｍｇ（１９％）の茶色オイル（純度：９８．３％；Ｒｔ：１．３７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３００．２）。
【０２９５】
６３．３  ４−（５−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン
【化１１６】
0006527520.tif 000117
４−（５−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（３８７．０ｍｇ；１．２９４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルリチウム（ジエチルエーテル中５％溶液）（２．０３ｍＬ；３．２３４ｍｍｏｌ）を、アルゴンの下で１５ｍｉｎの期間にわたって滴加した。反応混合物を、０℃でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、さらに精製せずに反応させた；収率：１６４ｍｇ（５６％）。
【０２９６】
６３．４  （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（５−フェニルイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ６３」）
【化１１７】
0006527520.tif 000118
４−（５−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン（１６４．０ｍｇ；０．７２１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（２２８．１ｍｇ；１．４４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４８．７ｍｇ；１．４４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６１３ｍＬ；３．６０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF、４０ｇＳｉ５０シリカゲルカラム）によって精製した。残留物を、少量のジクロロメタン中で粉末にし、吸引によってろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で５０℃で２ｈ乾燥した；収率：６０ｍｇ（２３％）の無色固体；（純度：１００％；Ｒｔ：１．４０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３６８．２）；
【０２９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 3H).
【０２９８】
（２Ｒ）−１−［４−［５−（４−クロロフェニル）イミダゾール−１−イル］−１−ピペリジル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ６４」）
【化１１８】
0006527520.tif 000119
例「Ａ６３」について記載した手順による製造。
フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF、１２ｇＳｉ５０シリカゲルカラム）による精製；収率：１０４ｍｇ（７４％）の無色固体；（純度：１００％；Ｒｔ：１．５６ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）  ４０２．１〜４０４．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.94 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.90 - 4.36 (m, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.15 - 2.89 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 1H), 2.06 - 1.74 (m, 4H), 1.54 (s, 3H).
【０２９９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（３−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ６５」）
６５．１  １−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３，５，７−トリアザ−１−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンブロミド
【化１１９】
0006527520.tif 000120
４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００．０ｍｇ；１．６３３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３．０ｍＬ）に溶解した。ヘキサメチレンテトラミン（０．１７２ｍｌ；１．６３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿を吸引によってろ過し、少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、吸引によってろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で乾燥した；収量：７２５ｍｇ（９９％）。
【０３００】
６５．２  ４−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトシラート
【化１２０】
0006527520.tif 000121
１−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３，５，７−トリアザ−１−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンブロミド（７２５．０ｍｇ；１．６２５ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、トルエン−４−スルホン酸水和物（３４０．０ｍｇ；１，７８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１４ｈ撹拌した。反応混合物を吸引によってろ過し、少量のエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で５０℃で２ｈ乾燥した；収率：２６０ｍｇ（３９％）。
【０３０１】
６５．３  ４−［２−（３−フェニル−チオウレイド）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２１】
0006527520.tif 000122
４−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトシラート（１２１．０ｍｇ；０，２９２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁させ、イソチオシアン酸フェニル（７８．３ｍｇ；０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１０７．４ｍｇ；１．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５ｈおよび５５℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；２４ｇＳｉ５０シリカゲルカラム）によった；収率：４５ｍｇ（４１％）。
【０３０２】
６５．４  ４−（３−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピペリジントリトリフルオロ酢酸塩
４−［２−（３−フェニル−チオウレイド）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０．０ｍｇ；０．４７７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、２ｈ還流させた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、過酸化水素（３０％；０．４８８ｍｌ；４．７７３ｍｍｏｌ）を滴加した。冷却浴を除去し、反応混合物を５℃ないし室温で５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３６８ｍＬ；４．７７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０ｍｉｎ撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３０３】
６５．５  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（３−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ６５」）
【化１２２】
0006527520.tif 000123
アシル化反応を、例６１（ステップ６１．３）について記載したように行った。フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF、２４ｇＳｉ５０シリカゲルカラム）による精製。油状残留物を、アセトニトリルで粉末にすることによって結晶させた。結晶を吸引によってろ過し、少量のアセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で６０℃で２ｈ乾燥した；収率：６３ｍｇ（２６％）；（純度：９９．３％、Ｒｔ：１．３２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３６８．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.63 - 7.47 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 5H).
【０３０４】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ６６」）
６６．１  ４−ピラゾール−１−イル−ピリジン塩酸塩
【化１２３】
0006527520.tif 000124
４−クロロピリジニウムクロリド（５００．０ｍｇ；３．３３３ｍｍｏｌ）およびピラゾール（６８０．８ｍｇ；９．９９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、１４ｈ還流させた。反応溶液を周囲温度に冷却し、生成した沈殿を吸引によってろ過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で室温で２ｈ乾燥した；収率：５６４ｍｇ（９３％）。
【０３０５】
６６．２  ４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン塩酸塩
【化１２４】
0006527520.tif 000125
４−ピラゾール−１−イル−ピリジン塩酸塩（５６４．０ｍｇ；３．１０５ｍｍｏｌ）を水（５．０ｍＬ）に溶解し、混合物をＲｈ−Ｃ（５％）で８．３ｂａｒおよび６５℃で１４ｈ水素化した。反応溶液をアセトン／ドライアイス浴中で凍結し、１４ｈ凍結乾燥した；収率：５２８．５ｍｇ（９１％）。
【０３０６】
６６．３  ４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２５】
0006527520.tif 000126
４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン塩酸塩（５２８．５ｍｇ；２．８１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．９７６ｍｌ；７．０３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６６３ｍｌ；３．０９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３４．４ｍｇ；０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１．５ｈ撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、逆相クロマトグラフィー（Companion RF；８６ｇＣ１８シリカゲルカラム）によって精製した。収率：２９２ｍｇ（４１％）；（純度：１００％、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）  １９６．１）。
【０３０７】
６６．４  ４−（５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２６】
0006527520.tif 000127
４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９２．０ｍｇ；１．１６２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（３５５．５ｍｇ；１．７４３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムアセテート（７００．６ｍｇ；２．３２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３６．３ｍｇ；０．１６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５．０ｍＬ）に溶解した。バイアルをセプタムで密閉し、アルゴンを溶液を通じて５ｍｉｎバブリングし、溶液を７０℃で２日間撹拌した。酢酸パラジウム（３６．３ｍｇ；０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で６６ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Companion RF；SuperFlash SF25；５５ｇＣ１８カラム）によって精製した。
収率：１０７．５ｍｇ（２８％）；（純度：９８．４％、２．５２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）  ２７２．２）。
【０３０８】
６６．５  ４−（５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジンジフルオロアセテート
４−（５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７．５ｍｇ；０．３２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６３１ｍｌ；８．１８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた；収量：１４９ｍｇ（１００％）；（ＨＰＬＣ：９９．２％、Ｒｔ：１．３２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）  ２２８．２）。
【０３０９】
６６．６  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（５−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ６６」）
【化１２７】
0006527520.tif 000128
アシル化反応を、例「Ａ６２」（ステップ６２．４）について記載したように行った。分取ＨＰＬＣ（Agilent（登録商標）、カラム：SunFireTM Prep C18 OBDTM ５μＭ；３０×１５０ｍｍ）による精製；収率：７３ｍｇ（６１％）；（純度：１００％、Ｒｔ：２．１７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３６８．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.54 - 7.40 (m, 6H), 6.84 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 3H).
【０３１０】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ６７」）
６７．１  ４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２８】
0006527520.tif 000129
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２３ｇ；１５．１４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（６．７４ｍｌ；１１，０００  ａｑ．）に溶解した。水酸化アンモニウム溶液（３２％；１７．４０ｍＬ）および５ｍｉｎ後にグリオキサール（水中３０％；２．５７ｍＬ；１５．９０２ｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１４ｈ撹拌した。反応をブラインおよび水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：１．７３ｇ（４５％）。
【０３１１】
６７．２  ４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２９】
0006527520.tif 000130
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５１．３ｍｇ；１．０００ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２８５．６ｍｇ；２．０００ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（２８６．８ｍｇ；１．５００ｍｍｏｌ）および少量のモレキュラーシーブ４Åを、乾燥ジクロロメタン（６．０ｍＬ）に懸濁させた。乾燥ピリジン（０．１６３ｍｌ；２．０００ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：１６６ｍｇ（４３％）；Ｒｔ：１．７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４６．２。
【０３１２】
６７．３  ４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１３０】
0006527520.tif 000131
塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ；３．０ｍＬ）を、ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解した４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４．０ｍｇ；０．４１７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を周囲温度で１４ｈ撹拌した。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した；収率：６２ｍｇ（６１％）。
【０３１３】
６７．４  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ６７」）
【化１３１】
0006527520.tif 000132
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン（６２．０ｍｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（４０．０ｍｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０５．７ｍｇ；０．２７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２１８ｍＬ；１．２６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１４ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：４６ｍｇ（４７％）；（純度：１００％）、Ｒｔ：１．４１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８６．２）；
【０３１４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.20 (m, 2H), 3.14 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 2.53 (m, 1H), 1.86 - 1.54 (m, 4H), 1.50 (s, 3H).
【０３１５】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ６８」）
【化１３２】
0006527520.tif 000133
例「Ａ６７」について記載した手順による製造。
収率：１２８ｍｇ（５３％）；（純度：１００％、Ｒｔ：１．４７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８２．２）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.18 (m, 2H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.84 - 1.55 (m, 4H), 1.51 (s, 3H).
【０３１６】
（Ｒ）−１−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ６９」）
【化１３３】
0006527520.tif 000134
例「Ａ６７」について記載した手順による製造。
収率：２３ｍｇ（２２％）；（純度：１００％、Ｒｔ：１．５２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０２．１〜４０４．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.22 (m, 2H), 3.16 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.53 (m, 1H), 1.86 - 1.54 (m, 4H), 1.51 (s, 3H).
【０３１７】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ７０」）
【化１３４】
0006527520.tif 000135
例「Ａ６７」について記載した手順による製造。
収率：９０ｍｇ（４２％）；（純度：１００％、Ｒｔ：１．４４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３９８．３）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.81 - 4.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.09 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 1.85 - 1.56 (m, 4H), 1.51 (s, 3H).
【０３１８】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ７１」）
７１．１  ４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３５】
0006527520.tif 000136
４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４０ｇ；５．７５４ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリメチル（１０．０ｍＬ）に懸濁させ、トルエン−４−スルホン酸一水和物（１０９．５ｍｇ；０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で４ｈ還流させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。
収率：１．０４ｇ（７１％）；Ｒｔ：１．７８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）  １９８．１。
【０３１９】
７１．２  ４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３６】
0006527520.tif 000137
４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８．０ｍｇ；０．７４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０５８ｍＬ；０．７４２ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３．０ｍＬ）に溶解した。４−フルオロアニリン（１６５．０ｍｇ；１．４８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１４ｈ撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：１５１ｍｇ（５９％）の無色オイル；（純度９８％、Ｒｔ：２．０３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４７．２）。
【０３２０】
７１．３  ４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン塩酸塩
【化１３７】
0006527520.tif 000138
ＢＯＣ脱保護を、例「Ａ３２」（ステップ３２．３）について記載したように行った。単離した生成物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３２１】
７１．４  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ７１」）
【化１３８】
0006527520.tif 000139
アシル化反応を、例「Ａ２７」について記載したように行った。
収率：７４ｍｇ（４２％）；（純度：１００％、Ｒｔ：１．７５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８７．２）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.61 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.79 - 4.16 (m, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.57 (m, 1H), 1.88 - 1.57 (m, 4H), 1.51 (s, 3H).
【０３２２】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ７２」）
【化１３９】
0006527520.tif 000140
例「Ａ７１」について記載した手順による製造。
収率：５５ｍｇ（５０％）；（純度：１００％、Ｒｔ：１．７０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３６９．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 4.82 - 4.16 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 2H), 2.82 - 2.56 (m, 1H), 1.89 - 1.57 (m, 4H), 1.50 (s, 3H).
【０３２３】
（Ｒ）−１−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ７３」）
【化１４０】
0006527520.tif 000141
例「Ａ７１」について記載した手順による製造。
収率：１６５ｍｇ（６７％）；（純度：１００％、Ｒｔ：１．８９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０３．１〜４０５．１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.19 (s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 4H), 7.47 - 6.73 (m, 1H), 4.80 - 4.17 (m, 2H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 4H), 1.51 (s, 3H).
【０３２４】
以下の化合物を、同様にして製造した：
（Ｒ）−１−［４−（２−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ７４」）
【化１４１】
0006527520.tif 000142
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：６５ｍｇ（９％）のオフホワイト固体；（純度９８．９％、Ｒｔ：２．８７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３３２．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.20 - 3.17 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 5H), 1.22 - 1.03 (m, 2H), 0.99 - 0.95 (m, 2H).
【０３２５】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ７５」）
【化１４２】
0006527520.tif 000143
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：５ｍｇ（１％）のオフホワイト固体；（純度９７．７％、Ｒｔ：２．５１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８９．２）；1H (400 MHz, MeOH-d4) δ [ppm] 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.89-4.88 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 3H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 7H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.63-1.62 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 5H).
【０３２６】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ７６」）
【化１４３】
0006527520.tif 000144
７６．１  （４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ；７．０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．６９ｍＬ；１４．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．００ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液を、８０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６０ｇ；６．２２ｍｍｏｌ；８９％）を得た。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップのために使用した。
【０３２７】
７６．２  （４−（２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）／４−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４４】
0006527520.tif 000145
４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ；３．８８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．７ｇ；１１．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。１−ブロモ−２−メチル−プロパン（１．０８ｇ；７．７７５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｉｎの期間にわたって徐々に加え、反応混合物を、１１０℃で１４ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物（２．５ｇ；１６％）は、２種の位置異性体の混合物であり、それを、分離せずに次のステップのために採用した。
【０３２８】
７６．３  ４−（２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン）／４−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン
【化１４５】
0006527520.tif 000146
ＢＯＣ基の切断を、前に記載したように行い、２種の位置異性体の粗製の混合物を得、それを、分離せずに次のステップのために採用した（３００ｍｇ；明るい黄色のオイル）。
【０３２９】
７６．４  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン
【化１４６】
0006527520.tif 000147
上に記載したとおりの製造；粗製の残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した；収率：１０ｍｇ（４％）の茶色粘性物質）；（純度９５．８％、Ｒｔ：３．７６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４８．３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.68 Hz, 6H).
348.3（M+H）
【０３３０】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ７７」）
【化１４７】
0006527520.tif 000148
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：４０ｍｇ（５％）の無色固体；（純度９９．２％、Ｒｔ：３．６５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３７４．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.11 (q, J = 9.04 Hz, 2H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.10-3.08  (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.53-1.35 (m, 5H).
【０３３１】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［４−［２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ７８」）
【化１４８】
0006527520.tif 000149
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：１０５ｍｇ（１５％）の無色オイル；（純度９８．２％、Ｒｔ：２．８４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３５０．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.52-1.30 (m, 5H).
【０３３２】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ７９」）
【化１４９】
0006527520.tif 000150
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：１８ｍｇ（３６％）の薄茶色固体；（純度９７．５％、Ｒｔ：２．５１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８３．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 5H).
【０３３３】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ８０」）
【化１５０】
0006527520.tif 000151
カラムクロマトグラフィーによる、および最後にヘキサンで粉末にすることによる精製；収率：１６５ｍｇ（４７％）の無色固体；（純度９７．２％、Ｒｔ：４．２４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３７．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.48 (brs, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 5H).
【０３３４】
５−｛５−［１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル（「Ａ８１」）
【化１５１】
0006527520.tif 000152
収率：１３ｍｇ（３２％）のオフホワイト固体；（純度９４．６％、Ｒｔ：３．５８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３９４．０）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.96-8.94 (m, 1H), 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.48 (brs, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.71-2.50 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 5H).
【０３３５】
（Ｒ）−１−［４−［２−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ８２」）
【化１５２】
0006527520.tif 000153
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製; 収率：６６ｍｇ（２９％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：１．９３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０５．１）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.88-4.26 (m, 2H), 3.07-2.82 (m, 2H), 2.68-2.41 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.65-1.37 (m, 5H).
【０３３６】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ８３」）
【化１５３】
0006527520.tif 000154
カラムクロマトグラフィーによる、および最後にヘキサンで粉末にすることによる精製；収率：２０ｍｇ（６％）の無色固体；（純度９９．６％、Ｒｔ：３．９２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８３．０）；
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ [ppm] 8.37 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 5H).
【０３３７】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ８４」）
【化１５４】
0006527520.tif 000155
塩基性アルミナクロマトグラフィーによる精製；収率：１１０ｍｇ（６８％）のオフホワイト固体；（純度９９．１％、Ｒｔ：４．９５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３７．３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.92 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.50-4.49 (m, 1H), 3.91 (t, J = 11.20 Hz, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 5H).
【０３３８】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ８５」）
【化１５５】
0006527520.tif 000156
カラムクロマトグラフィーによる精製；収率：２８５ｍｇ（４８％）のオフホワイト固体；（純度９９．５％、Ｒｔ：４．１８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３７２．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.08 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 5H).
【０３３９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ８６」）
【化１５６】
0006527520.tif 000157
カラムクロマトグラフィーによる精製；収率：１２０ｍｇ（３１％）のオフホワイト固体；（純度９８．３％、Ｒｔ：４．５３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８９．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08-7.07 (m, 2H), 6.43 (br s, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 5H).
【０３４０】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ８７」）
【化１５７】
0006527520.tif 000158
【０３４１】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［４−［２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ８８」）
【化１５８】
0006527520.tif 000159
カラムクロマトグラフィーによる精製；収率：１３０ｍｇ（２５％）の無色固体；（純度９７．２％、Ｒｔ：４．６６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４５４．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (br s, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 6H).
【０３４２】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ８９」）
【化１５９】
0006527520.tif 000160
カラムクロマトグラフィーによる精製；収率：４００ｍｇ（５１％）の茶色粘性物質；（純度９８．５％、Ｒｔ：４．６７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３６．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.91-7.90 (m,  2H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 5H).
【０３４３】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ９０」）
【化１６０】
0006527520.tif 000161
収率：７７ｍｇ（７０％）の淡黄色固体；（純度９７．５％、Ｒｔ：３．８９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１６．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.51 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.70-2.49 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 3H), 1.49-1.30 (m, 5H).
【０３４４】
３−フルオロ−４−［５−［１−［（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］−４−ピペリジル］−２Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（「Ａ９１」）
【化１６１】
0006527520.tif 000162
カラムクロマトグラフィーによる、および最後にヘキサンで粉末にすることによる精製；
収率：３０ｍｇ（８％）のオフホワイト固体；（純度９４．０％、Ｒｔ：３．９６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１１．０）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.21 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.20 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (brs, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 5H).
【０３４５】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［４−［２−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ９２」）
【化１６２】
0006527520.tif 000163
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：４５ｍｇ（１６％）のオフホワイト固体；（純度９４．８％、Ｒｔ：３．６７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４４４．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 12H).
【０３４６】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ９３」）
【化１６３】
0006527520.tif 000164
【０３４７】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［４−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ９４」）
【化１６４】
0006527520.tif 000165
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：３５ｍｇ（７３％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：１．６４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３９０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.92-4.33 (m, 3H), 4.26-4.03 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.23-2.63 (m, 3H), 2.03-1.66 (m, 9H), 1.63-1.19 (m, 6H).
【０３４８】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ９５」）
【化１６５】
0006527520.tif 000166
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：１０４ｍｇ（６７％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．３１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４５２．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.67-7.60 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.93-4.20 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 5H).
【０３４９】
（Ｒ）−１−［４−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ９６」）
【化１６６】
0006527520.tif 000167
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：１３９ｍｇ（６９％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．１５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３４．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.57 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.56-7.14 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.39-6.27 (m, 1H), 5.02-4.14 (m, 2H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 5H).
【０３５０】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ９７」）
【化１６７】
0006527520.tif 000168
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：１２６ｍｇ（７６％）の無色固体；（純度９９．６％、Ｒｔ：２．１０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１８．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.64-7.50 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.88-4.17 (m, 2H), 3.06-2.79 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.61-1.32 (m, 5H).
【０３５１】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ９８」）
【化１６８】
0006527520.tif 000169
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：２５９ｍｇ（８１％）の無色固体；（純度９９．５％、Ｒｔ：２．０４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８２．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.56-7.48 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.83-4.27 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.63-1.32 (m, 5H).
【０３５２】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ９９」）
【化１６９】
0006527520.tif 000170
「Ａ２１」の合成によってまた位置異性体が提供され、それを分取ＨＰＬＣによって分離した；収率：３０ｍｇ（４％）の無色オイル；（純度９８．４％、Ｒｔ：２．５９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３０６．０）；1H(400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 5H).
【０３５３】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１００」）
【化１７０】
0006527520.tif 000171
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：９１ｍｇ（６６％）の無色固体；（純度９８．３％、Ｒｔ：２．２７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４２０．１−４２２．１）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.88-4.23 (m, 2H), 3.15-2.54 (m, 3H), 1.93-1.28 (m, 7H).
【０３５４】
（Ｒ）−１−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０１」）
【化１７１】
0006527520.tif 000172
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：１９２ｍｇ（８６％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．３７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３６．０−４４０．０）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.87-7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.92-4.21 (m, 2H), 3.19-2.55 (m, 3H), 1.98-1.35 (m, 7H).
【０３５５】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１０２」）
【化１７２】
0006527520.tif 000173
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：１７５ｍｇ（２８％）のオフホワイト固体；（純度９８．９％、Ｒｔ：５．１１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３７．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.84 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.53-1.52 (m, 3H).
【０３５６】
（Ｒ）−１−｛４−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０３」）
【化１７３】
0006527520.tif 000174
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：１６ｍｇ（１５％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０４．０−４０６．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.89-4.31 (m, 2H), 3.29-3.08 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.80-1.43 (m, 5H).
【０３５７】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ１０４」）
【化１７４】
0006527520.tif 000175
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：１１ｍｇ（６％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：１．５３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ２９２．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.68-12.29 (m, 1H), 7.68-7.27 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.84-4.28 (m, 2H), 3.24-3.04 (m, 1H), 2.99-2.65 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.67-1.40 (m, 5H).
【０３５８】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０５」）
【化１７５】
0006527520.tif 000176
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：９３ｍｇ（５１％）の無色固体；（純度９８．２％、Ｒｔ：２．０４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４００．１）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05-4.25 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.34-2.67 (m, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.85-1.45 (m, 5H).
【０３５９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ１０６」）
【化１７６】
0006527520.tif 000177
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：１３ｍｇ（２８％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．０７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８２．１）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ [ppm] 7.59-7.36 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59-4.42 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 3H), 0.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３６０】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０７」）および（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０８」）
【化１７７】
0006527520.tif 000178
１０７．１／１０８．１  （３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アセチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０．０ｍｇ；１．０１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１８７．７ｍｇ；１．０６６ｍｍｏｌ）を、バイアル中に配置し、１００℃で４５ｍｉｎ撹拌した。透明な黄色の溶液が、生成した。混合物を室温に冷却し、エタノール（２．５ｍＬ）で希釈した。（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（１６８．４ｍｇ；１．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３ｈ加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した。純粋な画分を合わせ、アセトニトリルを真空中で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した；収率：２１５ｍｇ（５９％）のオレンジ色−赤色オイル（シス／トランス：９５／５）。
【０３６１】
２１０ｍｇのこのジアステレオマー混合物を、キラルクロマトグラフィーによって分離した：
ＳＦＣ；カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２／メタノール：９５／５；２２０ｎｍ
収率：１０８．１：８３ｍｇ（４０％）、黄色オイル；
１０７．１：７１ｍｇ（３４％）、黄色オイル。
【０３６２】
１０７．２  （３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
【化１７８】
0006527520.tif 000179
例「Ａ３２」（ステップ３２．３）について記載したとおりの製造。
【０３６３】
１０７．３  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０７」）
【化１７９】
0006527520.tif 000180
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：３３ｍｇ（７９％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４００．１）；ＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H；ＣＯ２／ＭｅＯＨ−９５／５）：Ｒｔ  ３．３２ｍｉｎ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ [ppm] 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.74 (br. s, 1H), 6.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.63-4.44 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.24-2.88 (m, 3H), 1.92 (qd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 3H), 0.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H); [δ]D20 = -75.4° (± 0.84°).
【０３６４】
１０８．２  （３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
【化１８０】
0006527520.tif 000181
例「Ａ３２」（ステップ３２．３）について記載したとおりの製造。
【０３６５】
１０８．３  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０８」）
【化１８１】
0006527520.tif 000182
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：３０４ｍｇ（９４％）の黄色泡状物質；（純度１００％、Ｒｔ：２．１１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４００．１）；ＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H；ＣＯ２／ＭｅＯＨ−９５／５）：Ｒｔ  ２．００ｍｉｎ。
【０３６６】
（Ｒ）−１−｛４−［１−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１０９」）
【化１８２】
0006527520.tif 000183
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：３０ｍｇ（１３％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．０５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０５．１）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ [ppm] 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 8.28 (ddd, J = 10.8, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.35 (m, 2H), 3.34-3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.53 (m, 5H).
【０３６７】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１１０」）
【化１８３】
0006527520.tif 000184
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：３６ｍｇ（５３％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．０８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１２．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ [ppm] 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.23 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29-4.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 2H), 1.53 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３６８】
４−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル（「Ａ１１１」）
【化１８４】
0006527520.tif 000185
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：３２ｍｇ（５６％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．０６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０７．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ [ppm] 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66-4.46 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.34 (dt, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 0.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３６９】
（２Ｒ）−１−［４−［２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１１２」）
【化１８５】
0006527520.tif 000186
逆相フラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）による精製；収率：１８９．５ｍｇ（８７％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．０９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８７．１）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.96-4.32 (m, 2H), 3.76-3.59 (m, 1H), 3.20-2.53 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.68-1.32 (m, 5H).
【０３７０】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１１３」）
【化１８６】
0006527520.tif 000187
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：６８ｍｇ（７７％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：１．９７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１３．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ [ppm] 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.58-4.43 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.23-2.87 (m, 3H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 3H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３７１】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［４−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１１４」）
【化１８７】
0006527520.tif 000188
「Ａ７６」の合成によって、また位置異性体が提供され、それを、分取ＨＰＬＣによって分離した；収率：４２ｍｇ（１１％）の薄茶色粘性物質；（純度９６．０％、Ｒｔ：３．７７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４８．３）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.28-7.27 (m, 1H), 6.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.57 (brs, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 5H), 0.90 (d, J = 6.80 Hz, 6H).
【０３７２】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１１５」）
【化１８８】
0006527520.tif 000189
フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製；収率：７５ｍｇ（２３％）の茶色粘性物質；（純度９９．４％、Ｒｔ：３．９２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３７３．０）；1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ [ppm] 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 5H).
【０３７３】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１１６」）
【化１８９】
0006527520.tif 000190
分取ＨＰＬＣによる、および最後にヘキサンで粉末にすることによる精製；収率：１２０ｍｇ（２８％）のオフホワイト固体；（純度９９．１％、Ｒｔ：３．０９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３７６．３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.50 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 5H).
【０３７４】
（Ｒ）−１−［４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１１７」）
【化１９０】
0006527520.tif 000191
カラムクロマトグラフィーによる精製；収率：１５０ｍｇ（４９％）のオフホワイト固体；（純度９９．１％、Ｒｔ：５．１０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４２５．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 5H).
【０３７５】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１１８」）
【化１９１】
0006527520.tif 000192
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：６３ｍｇ（７７％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：２．１６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０１．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ [ppm] 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.34/6.32 (2 x d, J = 1.5 Hz, 1H, ratio = 10:1, mixture of rotamers), 4.74-4.61 (m, 1H), 4.43-4.26 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.60/ 1.58 (2 x s, 3H, ratio = 10:1, mixture of rotamers), 0.71-0.61 (m, 3H).
【０３７６】
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１１９」）
【化１９２】
0006527520.tif 000193
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：１４０ｍｇ（８８％）の無色固体；（純度９９．５％、Ｒｔ：２．２５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１６．１−４１８．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm] 7.69-7.56 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.13-6.84 (m, 1H), 6.51-6.11 (m, 1H), 4.98-3.95 (m, 2H), 3.30-2.62 (m, 3H), 2.04-1.79 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.71-0.41 (m, 3H).
【０３７７】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１２０」）
【化１９３】
0006527520.tif 000194
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：２８ｍｇ（７３％）の無色固体；（純度１００％、Ｒｔ：１．７５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０４．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ [ppm] 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.44-2.20 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H), 0.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３７８】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１２１」）
【化１９４】
0006527520.tif 000195
例「Ａ３２」（ステップ３２．４）について記載したとおりの製造および精製；収率：１８ｍｇ（６３％）の無色固体；（純度９６％、Ｒｔ：１．７１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０４．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ [ppm] 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.68-4.53 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.11-1.84 (m, 6H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 3H), 1.50-1.34 (m, 2H), 0.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３７９】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−イソキサゾール−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１２２」）
【化１９５】
0006527520.tif 000196
分取ＨＰＬＣによる精製；収率：１８０ｍｇ（６８％）の薄茶色粘性物質；（純度９８．８％、Ｒｔ：３．６８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３５９．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J =  Hz, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.67-2.66 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.60-1.45(m, 5H).
【０３８０】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−ピリダジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ１２３」）
【化１９６】
0006527520.tif 000197
フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製；収率：２８ｍｇ（４０％）のオフホワイト固体；（純度９６．６％、Ｒｔ：３．１１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３７０．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 9.20 (dd, J = 4.76, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 5H).
【０３８１】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１２４」）
【化１９７】
0006527520.tif 000198
例「Ａ６５」について記載したとおりの製造；収率：３０ｍｇ（２１％）のオフホワイト固体；（純度９７．８％、Ｒｔ：２．９０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８６．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.68 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.89-4.55 (m, 1H), 4.49-4.23 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.57-1.29 (m, 6H).
【０３８２】
（Ｒ）−１−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１２５」）
【化１９８】
0006527520.tif 000199
例「Ａ６５」について記載したとおりの製造；収率：２７ｍｇ（１８．５％）のオフホワイト固体；（純度９４．１％、Ｒｔ：３．２２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０２．０−４０４．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.47-4.29 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.60-1.34 (m, 6H).
【０３８３】
（Ｒ）−１−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１２６」）
【化１９９】
0006527520.tif 000200
例「Ａ６５」について記載したとおりの製造；収率：１５ｍｇ（９％）のオフホワイト固体；（純度９９．１％、Ｒｔ：３．１９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４２０．０−４２２．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.59-1.30 (m, 5H).
【０３８４】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１２７」）
【化２００】
0006527520.tif 000201
例「Ａ６５」について記載したとおりの製造；収率：２７ｍｇ（１３．５％）のオフホワイト固体；（純度９７．５％、Ｒｔ：３．４６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４３６．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.79-4.56 (m, 1H), 4.49-4.22 (m, 1H), 3.05-2.83 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 5H).
【０３８５】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ１２８」）
１２８．１  ４−（３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マイクロウェーブ容器中で、１−Ｂｏｃ−４−エチニルピペリジン（１００．０ｍｇ；０．４６８ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（８８．４ｍｇ；０．５１５ｍｍｏｌ）を、乾燥１，２−ジクロロエタン（４．５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８１．１μｌ；０．５８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気した。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（９．１７ｍｇ；０，０２３ｍｍｏｌ）を、無色懸濁液に加えた。反応を、窒素で再び脱気し、室温で１４ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlashRF 200）によって精製した；収率：１２２ｍｇ（７８％）の黄色オイル。
【０３８６】
１２８．２  ４−（３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ピペリジン塩酸塩
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ；４．５８ｍＬ；１８．３１５ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（４．５４ｍＬ；５３．１１２ｍｍｏｌ）中の４−（３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２．０ｍｇ；０．３６６ｍｍｏｌ）に加え、室温で１４ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をさらに精製せずに使用した。
【０３８７】
１２８．３  （Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ１２８」）
【化２０１】
0006527520.tif 000202
カップリング反応を、上に記載したように行った；収率：７９ｍｇ（５８％）の無色固体；（純度９９．１％、Ｒｔ：２．２１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３６９．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H),  7.68 - 7.59 (m, 2H),  7.59 - 7.48 (m, 3H),  7.00 (s, 1H),  4.92 - 4.56 (m, 1H),  4.56 - 4.16 (m, 1H),  3.22 - 2.95 (m, 1H),  2.95 - 2.84 (m, 1H),  2.84 - 2.56 (m, 1H),  1.93 - 1.74 (m, 2H),  1.61 - 1.31 (m, 5H).
【０３８８】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１２９」）
【化２０２】
0006527520.tif 000203
「Ａ１２６」について記載したとおりの製造；収率：６１ｍｇ（３７％）の無色固体；（純度９８．０％、Ｒｔ：２．２５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８７．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.96-8.78 (m, 1H), 7.78-7.60 (m, 2H), 7.46-7.27 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.89-4.57 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 1H), 3.25-2.93 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.83-2.53 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.61-1.30 (m, 5H).
【０３８９】
（Ｒ）−１−｛４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１３０」）
【化２０３】
0006527520.tif 000204
例「Ａ６５」について記載したとおりの製造；収率：２ｍｇ（２％）のオフホワイト固体；（純度９４．６％、Ｒｔ：２．９１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０４．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 7.69-7.58 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.80-4.50 (m, 1H), 4.49-4.20 (m, 1H), 3.08-2.82 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.56-1.37 (m, 5H).
【０３９０】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１３１」）
【化２０４】
0006527520.tif 000205
例「Ａ６５」について記載したとおりの製造；収率：１２ｍｇ（１５％）のオフホワイト固体；（純度９４．３％、Ｒｔ：２．９７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３９８．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (brs, 1H), 4.76-4.51 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03-2.83 (m, 1H), 2.85-2.60 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.57-1.29 (m, 6H).
【０３９１】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１３２」）
【化２０５】
0006527520.tif 000206
例「Ａ６５」について記載したとおりの製造；収率：９ｍｇ（２％）のオフホワイト固体；（純度９７．１％、Ｒｔ：２．７６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３８６．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 7.71 (s, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.80-4.52 (m, 1H), 4.45-4.21 (m, 1H), 3.06-2.83 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.59-1.32 (m, 5H).
【０３９２】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１３３」）
【化２０６】
0006527520.tif 000207
例「Ａ６５」について記載したとおりの製造；収率：２０ｍｇ（１８％）のオフホワイト固体；（純度９９．６％、Ｒｔ：２．６７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３９９．０）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.44-4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10-2.88 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.60-1.32 (m, 5H).
【０３９３】
（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１３４」）
【化２０７】
0006527520.tif 000208
例「Ａ６５」について記載したとおりの製造；収率：２０ｍｇ（１３％）のオフホワイト固体；（純度９６．７％、Ｒｔ：２．９９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１６．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 7.63 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80-4.58 (m, 1H), 4.50-4.29 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08-2.88 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.60-1.33 (m, 5H).
【０３９４】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１３５」）
【化２０８】
0006527520.tif 000209
【０３９５】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１３６」）
【化２０９】
0006527520.tif 000210
【０３９６】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１３７」）
【化２１０】
0006527520.tif 000211
【０３９７】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１３８」）
【化２１１】
0006527520.tif 000212
【０３９８】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１３９」）
【化２１２】
0006527520.tif 000213
【０３９９】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１４０」）
【化２１３】
0006527520.tif 000214
【０４００】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１４１」）
【化２１４】
0006527520.tif 000215
【０４０１】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１４２」）
【化２１５】
0006527520.tif 000216
【０４０２】
（２Ｒ）−１−［４−［２−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１４３」）
【化２１６】
0006527520.tif 000217
【０４０３】
（２Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］−３−メチル−１−ピペリジル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１４４」）
【化２１７】
0006527520.tif 000218
【０４０４】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１４５」）
【化２１８】
0006527520.tif 000219
【０４０５】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１４６」）
【化２１９】
0006527520.tif 000220
【０４０６】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（「Ａ１４７」）
【化２２０】
0006527520.tif 000221
【０４０７】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］ピラゾール−３−イル］−３−メチル−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１４８」）
【化２２１】
0006527520.tif 000222
【０４０８】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１４９」）
【化２２２】
0006527520.tif 000223
【０４０９】
（２Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１−ピペリジル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１５０」）
【化２２３】
0006527520.tif 000224
【０４１０】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［４−［３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］イミダゾール−４−イル］−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１５１」）
【化２２４】
0006527520.tif 000225
【０４１１】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イル］−３−メチル−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１５２」）
【化２２５】
0006527520.tif 000226
【０４１２】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［４−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１５３」）
【化２２６】
0006527520.tif 000227
【０４１３】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［４−［３−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−４−イル］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１５４」）
【化２２７】
0006527520.tif 000228
【０４１４】
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−［４−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−イミダゾール−４−イル］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（「Ａ１５５」）
【化２２８】
0006527520.tif 000229
【０４１５】
【表１】
0006527520.tif 000230
【０４１６】
【表２】
0006527520.tif 000231
【０４１７】
【表３】
0006527520.tif 000232
【０４１８】
【表４】
0006527520.tif 000233
【０４１９】
【表５】
0006527520.tif 000234
【０４２０】
【表６】
0006527520.tif 000235
【０４２１】
表１に示した化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【０４２２】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０４２３】
例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０４２４】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０４２５】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０４２６】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０４２７】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０４２８】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０４２９】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。