(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸の束が収容されている透析器ケーシングを備え、その各中空糸が、最大で中分子物質を通過させる細孔を含む、患者の体外血液処置用の透析器であって、
前記中空糸の内面における細孔サイズの分布が、ｅ−関数に従うものであり、
前記ｅ−関数の指数係数（Ｋ）の逆数値は、少なくとも３０ｎｍ２であることを特徴とする透析器。
【請求項２】
前記細孔サイズは、少なくとも３０ｎｍ２であることを特徴とする、請求項１に記載の透析器。
【請求項３】
前記中空糸は、１μｍ２当り少なくとも５０個の細孔を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の透析器。
【請求項４】
前記中空糸の前記内面または血液接触面における有効流路面積の占有率は、少なくとも２．５％であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の透析器。
【請求項５】
ポリマー溶液および沈殿剤から請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記透析器の中空糸を製造する方法であって、
ａ）前記ポリマー溶液の選択された製造パラメータを事前設定するステップと、
ｂ）ノズル内で中空糸成形体を製造するステップであって、前記ノズル内で、前記沈殿剤が前記ポリマー溶液からなる環の中に所定濃度で注入される、ステップと、
ｃ）調整された水槽内で前記中空糸を沈殿させるステップと、
ｄ）前記中空糸を、偏向ローラを介して水洗槽を通るように誘導するステップと、
ｅ）前記洗浄槽において、前記中空糸を洗浄して前記沈殿工程の残留物を除去するステップと、
ｆ）前記純粋な中空糸を乾燥させるステップと、
ｇ）前記中空糸をコイルに巻回するステップと、
ｈ）前記中空糸の特徴、すなわち、細孔サイズおよび細孔密度とともに、細孔サイズ分布および有効流路面積を検査するステップと、
ｉ）前記本中空糸の特徴を、体外血液処置に最適な所望の中空糸の特徴および／又は前記中空糸の特徴の定格範囲とそれぞれ比較し、必要な場合に、前記選択された製造パラメータ、好ましくは前記ポリマー溶液の設定を、前記所望の中空糸の特徴に近づく／それが達成されるまで、または前記本中空糸の特徴が前記中空糸の特徴の前記定格範囲内になるまで再調整するステップと、
を含む方法。
【請求項６】
前記中空糸を製造するためのポリマーが、疎水性成分としてのポリスルホンを含み、前記中空糸を製造するためのポリマーが、親水性成分としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
親水性ポリマーに対する疎水性ポリマーの比が、製造パラメータとして所定値および／または分析的に定義された値に設定されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記中空糸を前記コイルに複数層で巻回するステップを特徴とする、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
電子顕微鏡により、前記中空糸の前記細孔サイズおよび前記中空糸の内面のさらなるパラメータを求めるステップを特徴とする、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
電子顕微鏡により、膜の細孔サイズおよび前記中空糸の内面のパラメータを求めるステップは、
中空糸を液体窒素において急速凍結させることと、
前記中空糸の前記内面を露出させるように前記中空糸を破断することと、
前記電子顕微鏡の電子ビームが前記内面に入射するように、前記中空糸を物体支持体の上で位置合せすることと、
を含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記細孔サイズをヒストグラムに適用し、前記細孔サイズの分布に対して前記ｅ−関数を適合させるステップと、
１μｍ２当りの細孔の数、全細孔サイズの合計および膜表面積の関数として前記膜の内側の有効流路面積を確立するステップと、
を特徴とする、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸の束を備える透析器とその中空糸の製造方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
中空糸の製造、およびそれを透析用の膜にするさらなる処理は、基本的に、たとえば非特許文献１から知られている。したがって、中空糸紡糸は、６つの基本処理工程で実施される。この製造工程を、基本的に図１に示す。
【０００３】
したがって、第１のかつ最も重要な部分工程は、中空糸成形体を製造することにある。これは、混合ノズルまたは環状ノズル内で行われ、そこでは、環状ノズルの長手方向において環状ノズルの中心を流れる沈殿剤が、環状ノズルから軸方向に流れ出るように、ポリスルホン等のポリマー溶液の環（環状流）の中に注入される。第２の部分工程は、ポリマー膜の実際の沈殿であり、それは、ノズルの軸方向下方の調整された水槽内で行われる。次の工程では、結果として得られた中空糸が、偏向ローラを介して水洗槽を通るように誘導され、水洗槽では、沈殿工程の残留物が除去されるように水洗いされ、それにより、続く乾燥の部分工程において、純粋な中空糸のみが処理される。最後に、中空糸は、蓄積され、透析器表面に対応する繊維の数に達するまで、コイルに巻回される。フィルタ製造のために、繊維束は、コイルに巻回された中空糸から切り出され、透析器ケーシングに取り付けられるように処理される。
【０００４】
従来技術
従来技術では、特に、中分子クリアランスの改善を達成するように、選択された膜パラメータによって透析器の流れ特性および圧力特性の最適化が試みられている。
【０００５】
特許文献１から、一般に、体外血液処理のための装置および方法が知られている。そこでは、透析器を通る透析液の流れを部分的に阻止するように、透析器内に流れ抵抗が設けられる。その結果、流れ抵抗の上方の透析液の圧力が、透析液の非線形圧力プロファイルを生成するのに十分となる。このように、単独の透析器によって、患者の血液から大量の水分量を除去することができる。
【０００６】
特許文献２は、ケーシング内に複数の中空糸の束を有する透析器を記載している。透析液は、透析器ケーシングの軸方向入口から繊維束を通って透析器ケーシングの軸方向反対側の出口まで流れるが、患者の血液は、向流の原理に従って透析器ケーシング内で中空糸の軸方向の外側に流れる。透析器ケーシング内で、繊維束は、入口と流体連通し、かつ繊維束の周囲にわたって広がる、繊維束に設けられた複数の長手方向溝から構成されている流路を形成する。
【０００７】
特許文献３から、中空糸束が設けられている略円筒状ケーシングを含む透析器が知られている。中空糸束は、特に熱収縮性チューブに配置されている。
【０００８】
特許文献４から、中空糸、中空糸束とともに、それらから作製されたフィルタとそれらを製造する方法とが知られている。中空糸は、流れ抵抗としての狭窄部を有している。
【０００９】
（特許文献５）から、さらに、改善された血液透析のための装置および方法が知られている。この文献によれば、血液透析膜として１つまたは複数のナノ細孔チューブが使用される。これらのチューブは、平均細孔径がおよそ５ｎｍ〜１０ｎｍであるナノ細孔壁構造によって製造されるように適合されている。従来技術では、透析膜の細孔サイズは、膜のスクリーニング特性を確立することによって間接的に確立される。これに関連して、細孔サイズは準正規分布に従うものと想定される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５７３０７１２Ａ号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１４０６６８５Ａ１号明細書（国際公開第０２／０９８４９０号パンフレット）
【特許文献３】欧州特許出願公開第１３４４５４２Ａ１号明細書
【特許文献４】独国特許出願公開第１０２００７００９２０８Ａ１号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／０１１９７８１Ａ１号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｕｈｌｅｎｂｕｓｃｈ−Ｋｏｅｒｗｅｒ，Ｉ．；Ｂｏｎｎｉｅ−Ｓｃｈｏｒｎ，Ｅ．；Ｇｒａｓｓｍａｎｎ，Ａ．＆Ｖｉｅｎｋｅｎ，Ｊ．（Ｅｄ．）“Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｌｙｚｅｒｓ”，Ｐａｂｓｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、従来技術において実験的に開発された中空糸膜は、特に、以下の欠点を示す。
【００１３】
１．これまで既知の中空糸膜は、体外血液処理用の透析器として適用されることに対して最適化されていない。ハイフラックス透析器の場合、中空糸膜の細孔径は６ｎｍ未満であり、細孔サイズは３０ｎｍ２未満であり、ハイカットオフ透析器の場合、細孔径は１０ｎｍ未満であり、細孔サイズは８０ｎｍ２未満である。本発明によれば、これらの値は、中分子物質の浄化には最適ではないことが分かった。
【００１４】
２．従来技術では、さらに、中空糸膜の判断（性能評価）中、膜の細孔密度も有効流路面積も考慮されない。
【００１５】
ポリスルホン中空糸膜を含み、かつ、他の点では等しいパラメータを有する透析器を比較すると、以下の結果となる。
【００１６】
【表１】
0006604746.tif 000002
【００１７】
ここでは、最適化された膜パラメータを有する、例示した透析器１〜透析器３による実施形態により、シトクロムＣの輸送が促進されることが明らかに分かる。すなわち、透析器クリアランスは、概して、有効流路面積の増大とともに増大する。
【００１８】
しかしながら、本発明によれば、透析の際、５００Ｄａを超え６０ｋＤａ未満の物質の輸送に対する低い流れ抵抗を達成することができ、同時に、好ましくは、６０ｋＤａを超える物質の輸送に対して高い流れ抵抗が確保される、細孔数および細孔サイズ分布を有する膜が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明の目的は、細孔構造および細孔の特徴の各々が、透析（特に、体外血液処理）に用いられる中空糸膜フィルタの要件に、より適切に調整されるようにする品質制御を含む中空糸膜、及びそれを製造する方法を提供することである。
【００２０】
この目的は、請求項１に記載の中空糸を備える透析器と、請求項５に記載のこうした中空糸を製造する方法とによって達成される。本発明の好ましい実施形態は、それぞれの従属請求項の主題である。
【００２１】
原則として、本発明は以下の手法に基づく。
【００２２】
本発明による中空糸の製造中、親水性ポリマーに対する疎水性ポリマーの比のような、本発明によって選択された製造パラメータが、好ましくは実験的に（または「試行錯誤」による方法によって）調整または設定され、こうした調整／設定により、本発明による特徴を有する（透析膜として使用されるために最適化された）中空糸がもたらされる。透析膜の特徴は、好ましくは、
−  細孔サイズ分布のタイプおよび／または
−  細孔サイズおよび／または
−  １／ｍｍ２での細孔密度および／または
−  膜表面積の％での膜の有効流路面積
である。
【００２３】
膜の品質を、中空糸を製造／紡糸した直後にその特性に対して検査することができ、それにより、このように、選択された製造パラメータ（膜特性に影響を与える変量）を適切に制御することができる。
【００２４】
したがって、ポリマー溶液および沈殿剤から中空糸を製造する本発明による方法は、好ましくは所与の順序で少なくとも以下のステップ：
ａ）好ましくはポリマー溶液（ポリマー混合物）の選択された製造パラメータを（事前）設定するステップと、
ｂ）（環状）ノズル内で中空糸成形体を製造するステップであって、ノズル内で、所定の濃度を有する沈殿剤がポリマー溶液からなる環の中に注入されるステップと、
ｃ）ノズルの下方の調整された水槽内で中空糸／ポリマー膜を沈殿させるステップと、
ｄ）中空糸を、偏向ローラを介して水洗槽を通るように誘導するステップと、
ｅ）洗浄槽において、中空糸を洗浄して沈殿工程の残留物を除去するステップと、
ｆ）純粋な中空糸を乾燥させるステップと、
ｇ）中空糸をコイルに、透析器表面に対応する中空糸の数に達するまで巻回するステップと、
ｈ）本中空糸の特徴（特に細孔サイズおよび細孔密度とともに、好ましくは細孔サイズ分布および有効流路面積）を検査するステップと、
ｉ）本中空糸の特徴を、（体外血液処置に最適な）所望の中空糸の特徴および／又は中空糸の特徴の定格範囲とそれぞれ比較し、必要な場合に、選択された製作パラメータ、好ましくはポリマー溶液の調整を、所望の中空糸の特徴に近づく／それが達成されるまで、または本中空糸の特徴が中空糸の特徴の定格範囲内になるまで再調整するステップと、
を含む。
【００２５】
好ましくは、ポリマーは、中空糸を製造するための疎水性成分としてポリスルホンを含む。本方法のさらに好ましい実施形態では、ポリマーは、中空糸を製造するための親水性成分としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をさらに含む。
【００２６】
さらに、繊維の特徴を変更する層を適用することができる。このように、たとえば、中空糸の血液適合性を向上させることができる。
【００２７】
特に、親水性ポリマーに対する疎水性ポリマーの比は、所定値／分析的に定義された値に設定される。
【００２８】
本方法の別の好ましい実施形態では、中空糸は、コイルに複数層／巻きで巻回される。
【００２９】
好ましくは、本方法を介して達成され／近づくべき所望の細孔サイズは、膜の内側、すなわち血液と接触する膜の部分において、少なくとも３０ｎｍ２、好ましくは少なくとも８０ｎｍ２である。あるいは、本方法により定められる細孔サイズは、３０〜８０ｎｍ２の範囲内にある。さらに好ましくは、達成され／近づくべき細孔密度は、少なくとも５０細孔／μｍ２である。
【００３０】
さらに好ましくは、有効流路面積は、膜表面積全体（膜の測定された「血液接触面積」）の少なくとも２．５％である。
【００３１】
好ましくは、中空糸が結合された中空糸束を透析器ケーシングに組み込む前のさらなるステップ（ステップｈに対応する）として、本方法は、電子顕微鏡によって、膜の細孔サイズおよび任意選択的に中空糸の内面のさらなるパラメータを求めるステップを含む。
【００３２】
特に、電子顕微鏡による、膜の細孔サイズおよび任意選択的に中空糸の内面のさらなるパラメータの決定は、以下の予備的なステップ：
−  中空糸を好ましくは液体窒素において急速凍結させるステップと、
−  中空糸の内面を露出させるように急速凍結された中空糸を破断するステップと、
−  電子顕微鏡の電子ビームが内側に入射するように、中空糸を物体支持体の上で位置合せするステップと、
を含む。
【００３３】
方法ステップｈは、好ましくは、製造された製品の分析／検査のために以下のサブステップ：
−  検出された細孔サイズをヒストグラムに適用し、細孔サイズの分布に対してｅ−関数を適合させるサブステップと、
−  各μｍ２に対する細孔の数、全細孔サイズの合計および膜表面積の関数として膜の有効流路面積を確立するサブステップと、
を含む。
【００３４】
好ましくは、本発明による中空糸／透析膜は、細孔サイズの分布が指数関数、特にｅ−関数に従うという特徴を含む。特に、前記ｅ−関数の指数係数（Ｋ）の逆数値は、少なくとも３０ｎｍ２に、特に少なくとも８０ｎｍ２である。
【００３５】
本発明の中空糸／透析膜は、好ましくは、１μｍ２当り少なくとも５０個の細孔を含む。より好ましくは、本発明の中空糸／透析膜では、透析膜の表面における有効流路面積の占有率は少なくとも２．５％である。
【００３６】
特に、本発明は、以下の利点を提供する。
−  中分子物質輸送の効率の向上が達成される。
−  同様に、患者に対して最適化された治療の質を確保することができる。
−  総じて、５００Ｄａ〜６０ｋＤａの中分子物質の浄化が、中空糸膜の内面における新たな細孔構造によって最適化される。
【００３７】
以下、本発明について、添付の図を参照して好ましい実施形態により詳細に例示する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】透析器に組み込まれるように適合された中空糸の製造装置の基本構造／機能的構造を示す。
【図２】電子顕微鏡を用いることによる、本発明による中空糸／膜の画像を示す。
【図３】膜に形成された細孔を細孔分布とともに表すための、図２による画像の数学的処理を示す。
【図４】細孔サイズ分布を含む、図２による表現に基づいて書かれたヒストグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
ポリマー溶液および沈殿剤から本発明による中空糸を製造する方法は、以下のステップに分割することができる。
【００４０】
まず、ノズル１内で沈殿剤を所定濃度で、選択された（事前調整された）ポリマー溶液の環の中に注入することにより、ノズル１内で中空糸成形体を製造する。その後、中空糸／ポリマー膜を、ノズル１の下方（下流）の調整された水槽２内に沈殿させる。偏向ローラ４を介して、中空糸を、水洗槽６を通るように誘導し、水洗槽６において、先の処理工程からの残留物から浄化する。この後、水洗操作が続き、そこで、水洗槽において、中空糸から沈殿工程の残留物を除去する。最後に、ここで浄化された中空糸を乾燥器８で乾燥させ、コイル１０に巻回する。巻回操作を、透析器表面に対応する中空糸の数に達するまで行う。ここまでの製造方法は、従来技術と一致している。
【００４１】
中空糸を製造するために使用されるポリマーは、好ましくは、疎水性成分としてポリスルホンであり、ポリマーの親水性成分として、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が使用される。２つの成分の比は、最初に、所定値（実験値）に設定される。
【００４２】
透析膜を、このように製造された中空糸から以下のステップによって製造する。
【００４３】
中空糸束（従来技術から既知であるため詳細には示さない）を、コイル１０に巻回された中空糸から切り出す。切り出された中空糸束は、透析器ケーシング（同様に従来技術から既知であるため詳細には示さない）内に組み込まれ、透析フィルタとしての役割を果たす。
【００４４】
透析膜の特性／特徴を保護するために、中空糸／膜の個々のパラメータ、好ましくは細孔サイズまたは細孔サイズ分布を求め、任意選択的に、電子顕微鏡によって中空糸の内面のさらなるパラメータを検査する。これに関して、添付の図２〜図４を参照する。
【００４５】
したがって、電子顕微鏡を用いることにより、中空糸を画像として検出し、そこから、たとえば図２による中空糸の表面の図がもたらされる。そして、この図に対して数学的処理手続きを施し、そこから図３による、細孔のみが示されるおおよその白黒表現がもたらされる。この白黒表現において、細孔サイズとともにその（細孔）数を、たとえば画素数により、または画像の目盛により、求めることができる。ここから、細孔サイズ分布を有する図４によるヒストグラムを、たとえば、「画素数」に対して「周波数」を適用することにより確立することができ、そこでは、別法として、当然ながら、「画素数」を表面積（ｎｍ２）によって置き換えることも可能であり、適切に変換することができる。
【００４６】
従来技術では、透析膜のこれらのパラメータの検証は、これまでまったく実施されなかったか、または限られた程度まで／間接的にしか実施されていなかった。したがって、従来技術では、膜における細孔の分布について、対応する想定しか行われていなかった。特に、簡略化した方法では、特定の目的（体外血液処理）に対する中空糸の適合性において、細孔サイズの直接的な影響が検出されなかったかまたは過小評価されていたため、細孔サイズに対する準正規分布が想定されていた。したがって、細孔サイズは、膜のスクリーニング特性からの結論のみに基づいて評価されていた。細孔サイズは直接測定されなかった。
【００４７】
むしろ、従来技術では、膜は、膜のスクリーニング特性により、すなわち、膜を通過することができる分子のサイズによって特徴付けられていた。
【００４８】
しかしながら、本発明によれば、製造された膜の品質に関する判断に対して、したがって中空糸製造工程を調整するために、中空糸／膜の細孔サイズは、好ましくは、電子顕微鏡測定技術によって検査される。繊維の内面の特徴的なパラメータを、電子顕微鏡により確立することができる。電子顕微鏡による細孔の直接的な視覚化は、本技術の解像限界にあり、中空糸の特徴／品質を決定する、および適切な場合は製造パラメータの再調整の基準となる、具体的な測定結果を提供する。
【００４９】
サンプル調製のために、個々の繊維を液体窒素において急速凍結させる。その後、繊維内側の表面の写真を撮るために、繊維を破断する。最後に、繊維の内面に電子ビームを向けることができるように、物体支持体上で繊維を位置合せする。
【００５０】
好ましくは、たとえば３ｋＶの加速電圧で操作され、かつ、５０，０００倍に拡大可能な走査電子顕微鏡により、走査電子顕微鏡写真を撮影する。サンプル調製を、上述したように、液体窒素において個々の中空糸を急速凍結させ、中空糸内側の表面の写真を撮影することができるように、中空糸の内面を露出させるように中空糸を破断し、電子顕微鏡の電子ビームが内側に入射するように、中空糸を物体支持体上で位置合せすることによって行われる。
【００５１】
細孔サイズの分布をヒストグラムに示す。本発明によれば、ヒストグラムにおける細孔サイズ分布を、この場合もまたｅ−関数の特徴的なパラメータ、すなわち、指数係数（Ｋ）の逆数値を使用したｅ−関数によって表すことができる。このとき、ｆ（ｘ）＝Ａ×ｅ＾（−（Ｋ）×ｘ）というタイプのｅ−関数が、値｛（１／ｅ）×Ａ｝（Ａ＝最大値）を採用するため、指数係数の逆数値を容易に求めることができる。
【００５２】
さらに、１μｍ２当りの細孔の数を確立することができ、全細孔サイズの合計および膜表面積の関数として、膜の有効流路面積を求めることができる。細孔密度は、１μｍ２当りの細孔の数であり、有効流路面積は、測定された表面積に対する全細孔サイズの合計とみなす。
【００５３】
このように製造された中空糸／透析膜は、細孔サイズの分布を通して指数関数、特にｅ−関数を示す。特に適合された中空糸／透析膜として、ｅ−関数の指数係数（Ｋ）の逆数値が少なくとも３０ｎｍ２に、特に少なくとも８０ｎｍ２であるものが選択される。特に望ましい細孔密度は、少なくとも５０細孔／μｍ２であり、透析膜の全表面積における有効流路面積の占有率は、少なくとも２．５％である。
【００５４】
要約すると、本発明による膜は以下の特徴を備えている。
Ｉ．細孔サイズ分布は指数関数に従う。
ＩＩ．指数係数（Ｋ）の逆数値は、ハイフラックス透析器の場合、少なくとも３０ｎｍ２に、好ましくは少なくとも８０ｎｍ２である。
ＩＩＩ．細孔密度は、少なくとも５０細孔／μｍ２である。
ＩＶ．有効流路面積は、少なくとも２．５％である。
【００５５】
このように、本発明は、透析膜および半製品としての中空糸と、中空糸を製造する方法とに関する。本発明による中空糸／透析膜は、指数関数、特にｅ−関数に従う細孔サイズの分布を含む。ｅ−関数の指数係数（Ｋ）の逆数値は、少なくとも３０ｎｍ２、特に少なくとも８０ｎｍ２である。中空糸／透析膜は、１μｍ２当り少なくとも５０個の細孔を含み、中空糸／透析膜の表面における有効流路面積の占有率は、少なくとも２．５％である。
【符号の説明】
【００５６】
１  ノズル
２  水槽
４  偏向ローラ
６  水洗槽
８  乾燥器
１０  コイル
【図１】
0006604746.tif 000003
【図２】
0006604746.tif 000004
【図３】
0006604746.tif 000005
【図４】
0006604746.tif 000006