(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセロ糖脂質を有効成分として含有し、セロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子からなる群より選ばれる少なくとも一種の遺伝子の発現抑制用であるとともに悪心・嘔吐抑制用である食品。
【請求項２】
前記グリセロ糖脂質が、モノガラクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）、ジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）及びスルホキノボシルジアシルグリセロール（ＳＱＤＧ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項１に記載の食品。
【請求項３】
前記グリセロ糖脂質が、海藻及び陸生植物のうちの少なくとも一方に由来する請求項１又は２に記載の食品。
【請求項４】
前記陸生植物が、ほうれん草である請求項３に記載の食品。
【請求項５】
グリセロ糖脂質を有効成分として含有し、セロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子からなる群より選ばれる少なくとも一種の遺伝子の発現抑制用である悪心・嘔吐抑制剤。
【請求項６】
前記グリセロ糖脂質が、モノガラクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）、ジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）及びスルホキノボシルジアシルグリセロール（ＳＱＤＧ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項５に記載の悪心・嘔吐抑制剤。
【請求項７】
前記グリセロ糖脂質が、海藻及び陸生植物のうちの少なくとも一方に由来する請求項５又は６に記載の悪心・嘔吐抑制剤。
【請求項８】
前記陸生植物が、ほうれん草である請求項７に記載の悪心・嘔吐抑制剤。
【請求項９】
グリセロ糖脂質を有効成分として含有し、セロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子からなる群より選ばれる少なくとも一種の遺伝子の発現抑制用であるとともに悪心・嘔吐抑制用である医薬部外品。
【請求項１０】
前記グリセロ糖脂質が、モノガラクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）、ジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）及びスルホキノボシルジアシルグリセロール（ＳＱＤＧ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項９に記載の医薬部外品。
【請求項１１】
前記グリセロ糖脂質が、海藻及び陸生植物のうちの少なくとも一方に由来する請求項９又は１０に記載の医薬部外品。
【請求項１２】
前記陸生植物が、ほうれん草である請求項１１に記載の医薬部外品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、悪心・嘔吐抑制剤及び医薬部外品に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん化学療法は盛んに分裂するがん細胞に対して有効であるが、生体にはがん細胞と同様に新陳代謝が速く、分裂も盛んに行われている正常組織及び細胞が存在する。化学療法剤はこうした分裂も盛んに行われている正常組織及び細胞にも作用してしまうので、場合によっては重大な副作用が生じる。このような場合は、化学療法の継続が困難になり、治療中止や抗がん薬が減量となり、化学療法の治療効果（がんの縮小やがん再発のリスクの低減など）が十分に得ることができない。
【０００３】
がん化学療法による副作用は、化学療法剤の種類によって各症状の発現に強弱はあるが、主な有害事象として、例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、口内炎、骨髄毒性、皮膚障害、脱毛、神経障害、間質性肺炎、肝障害、腎障害、心障害などが挙げられる。化学療法の効果を最大限に得るためにも、これらの副作用を抑えることは重要な課題である。現状、副作用を抑える支持療法がいくつか実施されている。
【０００４】
がん化学療法における副作用の中で、悪心、嘔吐、食欲不振は最も高頻度に発現し、患者が苦痛を訴える代表的な副作用である。これらの副作用は患者のQuality of Life（ＱＯＬ）の低下を招き、治療の継続に支障をきたす場合がある。
優れた悪心、嘔吐抑制効果は、がん化学療法を受ける患者のＱＯＬの改善及び化学療法の継続に繋がり、外来化学療法への移行やがん化学療法の成績向上にも寄与できる。
【０００５】
嘔吐は、延髄に存在する嘔吐中枢で制御されている。がん化学療法による嘔吐を抑制する対策として、嘔吐誘発経路や発症時期に応じた制吐薬などの支持療法が用いられている。しかしながら、支持療法は対症療法であり、副作用が発症してから施されるものであって、がん化学療法に伴う副作用の発現自体を予防するものではない。
【０００６】
がん化学療法によって誘発される悪心や嘔吐は、がん化学療法開始後２４時間以内に発現する急性悪心・嘔吐と、がん化学療法開始後２４時間経過後に発現する遅発性悪心・嘔吐と、患者ががん化学療法を受けることを意識した際に発現する予測性悪心・嘔吐と、に分類される。これらの発現頻度は、抗がん薬の種類、投与量、投与経路などによって異なる。また、抗がん薬は、悪心、嘔吐の発現頻度によって、高度催吐性、中等度催吐性、低度催吐性に分類される。
【０００７】
急性悪心・嘔吐については、セロトニン（５−ＨＴ）が関与していることが明らかになっている。現在、急性悪心・嘔吐については、５−ＨＴの受容体の一つである５−ＨＴ3受容体の拮抗薬（５−ＨＴ3受容体拮抗薬）とステロイド薬を併用することによって十分なコントロールが可能になっている。
【０００８】
一方、遅発性悪心・嘔吐に関する制吐療法は十分ではない。なお、遅発性悪心・嘔吐にはサブスタンスＰを含む一群のペプチド性神経伝達物質であるタキキニン（タキキニンファミリー）が関与していることが報告されており、近年、サブスタンスＰの選択的受容体であるニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体の拮抗薬（ＮＫ−１受容体拮抗薬）に関する臨床導入が進められ、実臨床で活用されるようになった。
しかしながら、ＮＫ−１受容体拮抗薬は、肝臓の薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるため、この薬物代謝酵素で同様に代謝される抗がん剤やステロイド薬などとの併用時には慎重な投与が必要とされている。
【０００９】
抗がん薬による急性期の嘔吐の発現メカニズムは、消化管粘膜の腸クロム親和性細胞（ＥＣ細胞）が薬剤により刺激を受けて５−ＨＴを放出し、腹部求心性瞑想神経末端に存在する５−ＨＴ3受容体を介して、その興奮が直接、ケモレセプタートリガーゾーン（chemoreceptor trigger zone；ＣＴＺ）を経て嘔吐中枢に伝達される経路と、薬剤がＣＴＺを直接刺激し、嘔吐中枢に伝達される経路と、がある。遅発期の嘔吐については、５−ＨＴの関与は少ないと考えられているが、完全には否定できない。
【００１０】
他方、抗がん薬の副作用やストレスなどにより生じた食欲低下を改善するため、六君子湯などの漢方薬が併用されることがある。六君子湯は、一般的に、体力が落ち、胃腸機能が低下した患者の食欲不振、胃もたれなどの症状を回復するために広く用いられており、機能性ディスペプシアに対する有効性も示されている。また、六君子湯には、食欲亢進、消化管運動亢進、胃適応性弛緩改善、胃排出能改善などの作用が確認されている。食欲亢進、消化管運動亢進の作用機序としては、ペプチドホルモンであるグレリンの分泌促進及び分解阻害作用、さらにグレリンシグナルの増強にも関与している。
【００１１】
また、栄養学的な介入によりがん化学療法時の副作用を予防及び改善させることを目的とし、いくつかの栄養剤が臨床的に検討されている。例えば、成分栄養剤であるエレンタール（商品名）は、構成成分であるグルタミンに粘膜保護作用があり、消化器がんの化学療法時に摂取することで口内炎の発症を軽減することが知られている。また、半消化態栄養剤であるラコール（商品名）は、含有しているω−３系脂肪酸に抗炎症作用等の機能があり、化学放射線療法時の白血球減少、好中球減少、口内炎、下痢に対して軽減させる効果があると報告されている。その他、ラコールと同様にω−３系脂肪酸や亜鉛を含むプロシュア（商品名）が、化学療法時の副作用を軽減すると報告されている。
【００１２】
他方、糖脂質にも多くの生理作用があることが知られている。糖脂質は、分子内に水溶性糖鎖と脂溶性基の両者を含む物質の総称である。糖脂質は、脂溶性基にスフィンゴシンを有するスフィンゴ糖脂質と、脂溶性基にアシルグリセロールなどのグリセロール骨格を有するグリセロ糖脂質と、に大別される。
【００１３】
スフィンゴ糖脂質は、細胞膜の構成成分の一つであり、脂質部分が膜に埋め込まれ、糖鎖部分が細胞外に露出したかたちで細胞表層に存在している。スフィンゴ糖脂質は、その構造的特徴から細胞の認識機構に関与していると考えられている。スフィンゴ糖脂質の生理作用として、ＧＭ１ガングリオシドがエタノールによる胃粘膜障害に対する保護作用を有していることが知られている。
また、スフィンゴ糖脂質に関して、例えば、特許文献１には、シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質であるガングリオシドが、ヘリコバクター・ピロリの胃粘膜への接着を阻害する旨記載されている。
【００１４】
他方、グリセロ糖脂質は主に微生物や植物中に存在している。グリセロ糖脂質の生理作用として、リパーゼ活性阻害作用、抗アレルギー作用、大腸がん予防効果、アポトーシス誘発作用などが明らかになっている。
また、グリセロ糖脂質に関して、例えば、特許文献２には、海藻や陸生植物から抽出したグリセロ糖脂質が、ＤＮＡ合成酵素阻害活性、がん細胞増殖抑制活性及び抗腫瘍活性を有する旨記載されている。
さらに、グリセロ糖脂質に関して、例えば、特許文献３には、グリセロ糖脂質が、消化管粘膜保護作用、カベオリン遺伝子発現促進作用及び抗ストレス作用を有する旨記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開平１０−４５６０２号公報
【特許文献２】特許第４７４４２９７号公報
【特許文献３】特許第４８３９４３６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上述したように、がん化学療法における副作用、特に悪心、嘔吐及び食欲不振は最も患者が苦痛を訴える代表的な副作用であり、患者のＱＯＬの低下を招き、治療の継続に支障をきたす。それ故、優れた悪心・嘔吐の予防及び抑制効果を有する医薬品、特別用途食品、特定保健用食品、健康補助食品などの機能性食品ができれば、がん化学療法患者におけるＱＯＬの改善及び化学療法の継続に繋がり、外来化学療法への移行やがん化学療法の成績向上にも寄与できる。しかしながら、食品成分としてこのような作用を有するものは未だ数少なく、また効果が科学的に証明されていないものも多い。
【００１７】
また、上述したように、スフィンゴ糖脂質やグリセロ糖脂質などの糖脂質に関して多くの生理作用が報告されているが、未だ解明されていない作用も多くあると考えられる。例えば、グリセロ糖脂質が、がん化学療法時における悪心・嘔吐抑制作用を有すること報告されていない。また、グリセロ糖脂質が、悪心・嘔吐の惹起物質であるセロトニンを合成する合成酵素を発現する遺伝子（セロトニン合成酵素遺伝子）や、同じく惹起物質であるサブスタンスＰを発現する遺伝子（サブスタンスＰ遺伝子）の発現抑制作用を有することは報告されていない。
【００１８】
本発明は前記状況に鑑みてなされたものであり、悪心・嘔吐を抑制することのできる食品、悪心・嘔吐抑制剤及び医薬部外品を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者は、前記課題に鑑み研究を進めた結果、（ａ）ほうれん草より得られた糖脂質含有組成物が抗がん剤による悪心・嘔吐抑制作用を有すること、（ｂ）消化管粘膜細胞より分泌されるセロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子の発現を抑制することなどを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２０】
本発明に係る前記課題は、以下の手段により解決される。
（１）  グリセロ糖脂質を有効成分として含有し、セロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子からなる群より選ばれる少なくとも一種の遺伝子の発現抑制用であるとともに悪心・嘔吐抑制用である食品。
（２）  前記グリセロ糖脂質が、モノガラクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）、ジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）及びスルホキノボシルジアシルグリセロール（ＳＱＤＧ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項１に記載の食品。
（３）  前記グリセロ糖脂質が、海藻及び陸生植物のうちの少なくとも一方に由来する前記（１）又は（２）に記載の食品。
（４）  前記陸生植物が、ほうれん草である前記（３）に記載の食品。
（５）  グリセロ糖脂質を有効成分として含有し、セロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子からなる群より選ばれる少なくとも一種の遺伝子の発現抑制用である悪心・嘔吐抑制剤。
（６）  前記グリセロ糖脂質が、モノガラクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）、ジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）及びスルホキノボシルジアシルグリセロール（ＳＱＤＧ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である前記（５）に記載の悪心・嘔吐抑制剤。
（７）  前記グリセロ糖脂質が、海藻及び陸生植物のうちの少なくとも一方に由来する前記（５）又は（６）に記載の悪心・嘔吐抑制剤。
（８）  前記陸生植物が、ほうれん草である前記（７）に記載の悪心・嘔吐抑制剤。
（９）  グリセロ糖脂質を有効成分として含有し、セロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子からなる群より選ばれる少なくとも一種の遺伝子の発現抑制用であるとともに悪心・嘔吐抑制用である医薬部外品。
（１０）  前記グリセロ糖脂質が、モノガラクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）、ジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）及びスルホキノボシルジアシルグリセロール（ＳＱＤＧ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である前記（９）に記載の医薬部外品。
（１１）  前記グリセロ糖脂質が、海藻及び陸生植物のうちの少なくとも一方に由来する前記（９）又は（１０）に記載の医薬部外品。
（１２）  前記陸生植物が、ほうれん草である前記（１１）に記載の医薬部外品。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、悪心・嘔吐を抑制することのできる食品、悪心・嘔吐抑制剤及び医薬部外品を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】シクロフォスファミド投与によるカオリン摂取量増加（パイカ行動）に対するほうれん草由来糖脂質含有組成物の抑制効果を示すグラフである。図中、縦軸はカオリン摂取量（ｇ）を示す。
【図２】５−ＦＵによる小腸セロトニン合成酵素ｍＲＮＡ誘導に対するほうれん草由来糖脂質含有組成物の抑制効果を示すグラフである。図中、縦軸は小腸セロトニン合成酵素ｍＲＮＡの相対発現量を示す。
【図３】５−ＦＵによる小腸α−タキキニンｍＲＮＡ誘導に対するほうれん草由来糖脂質含有組成物の抑制効果を示すグラフである。図中、縦軸は小腸α−タキキニンｍＲＮＡの相対発現量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、遺伝子発現抑制剤食品、医薬部外品、及び化粧品を実施するための形態について詳細に説明する。
【００２４】
本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤は、いずれもグリセロ糖脂質を有効成分として薬効を奏する量を含有している。
【００２５】
（グリセロ糖脂質）
本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤に含有させることのできるグリセロ糖脂質は、一般的にグリセロ糖脂質と総称される全ての化合物、その誘導体又は派生体などを用いることができる。
【００２６】
このようなグリセロ糖脂質として、具体的には、モノガラクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）、モノガラクトシルモノアシルグリセロール（ＭＧＭＧ）、ジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）、スルホキノボシルジアシルグリセロール（ＳＱＤＧ）、スルホキシノボシルモノアシルグリセロール（ＳＱＭＧ）などが挙げられる。なお、これらのグリセロ糖脂質は、１種単独で、又は２種以上を適宜組合せて使用することができる。好ましくは、モノガラクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）、ジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）及びスルホキノボシルジアシルグリセロール（ＳＱＤＧ）からなる群より選ばれる少なくとも一種を用いる。
グリセロ糖脂質の誘導体としては、例えば、ＭＧＤＧ、ＭＧＭＧ、ＤＧＤＧ、ＳＱＤＧ、ＳＱＭＧなどの分子構造の一部がヒドロキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、アミノ基などの官能基によって置換されているものを挙げることができる。
グリセロ糖脂質の派生体としては、例えば、ＭＧＤＧ、ＭＧＭＧ、ＤＧＤＧ、ＳＱＤＧ、ＳＱＭＧなどの構成物質である１以上の長鎖脂肪酸が付加、欠失又は置換されているものを挙げることができる。
【００２７】
これらのグリセロ糖脂質は、植物、微生物又は動物から抽出・精製することもできるし、化学的に合成することもできるが、グリセロ糖脂質を多量に含有する天然材料、例えば、海藻や陸生植物から公知の方法により抽出・分離・精製して使用することが好ましい。
【００２８】
このような海藻としては、例えば、スピルナ等の藍藻類、アオノリ、アオサ、ミル等の緑藻類、ワカメ、ヒジキ、マコンブ、モズク、アカモク等の褐藻類、スサビノリ、マクサ、スギノリ、オゴノリ、テングサ等の紅藻類などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２９】
また、このような陸生植物としては、例えば、小松菜、ほうれん草、人参、ブロッコリー、タマネギ等の野菜類、大麦、米等の単子葉類などを挙げることができるが、これらに限定されない。これらの中でもほうれん草を用いるのが好ましい。
【００３０】
また、上述したような海藻や陸生植物からのグリセロ糖脂質を抽出・分離・精製する方法としては、例えば、ＷＯ２００５／０２７９３７号に記載の方法が使用できるが、これに限定されない。なお、この抽出方法によれば、海藻や陸生植物から簡便な操作で効率良く、しかも有用な生理作用を有するグリセロ糖脂質を、モノガラクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）、ジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）及びスルホキノボシルジアシルグリセロール（ＳＱＤＧ）の混合物として高純度に含有する抽出物を得ることができる。本発明において、前記抽出物をそのままグリセロ糖脂質として薬剤又は食品に含有させることもできるし、さらに抽出物を分離・精製したものをグリセロ糖脂質として薬剤、食品、医薬部外品又は化粧品に含有させることもできる。
【００３１】
（適用疾患）
前記した本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤は、がん治療に代表される化学療法や放射線療法の副作用による嘔吐障害、消化管切除の手術後の経静脈輸液による栄養補給等で生じる悪心・嘔吐の予防剤・抑制剤として使用することができる。例えば、消化管粘膜障害などの副作用の強い抗がん剤による治療を行う際に、事前に本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤を服用することで、抗がん剤による副作用を予防することができる。また、消化管切除の手術後の経静脈輸液による栄養補給等で生じる消化管粘膜萎縮の場合には、本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤を手術前、又は経静脈輸液と同時に投与することで、悪心・嘔吐を予防することができる。さらに、本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤は、ストレス、アルコール、薬剤、炎症性疾患などによる嘔吐障害に適用することができる。
【００３２】
前記したように、セロトニン及びサブスタンスＰは、悪心・嘔吐の惹起物質である。
本発明に係る遺伝子発現抑制剤は、グリセロ糖脂質を有効成分として、セロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子からなる群より選ばれる少なくとも一種の遺伝子の発現を抑制する量を含有している。
【００３３】
そのため、本発明に係る遺伝子発現抑制剤は、悪心・嘔吐の惹起物質であるセロトニンを合成する酵素の遺伝子発現やサブスタンスＰの遺伝子発現を抑制することができる。従って、本発明に係る遺伝子発現抑制剤は、悪心・嘔吐を抑制することができる。
【００３４】
特に、セロトニン合成酵素の遺伝子の発現を抑制する遺伝子発現抑制剤（セロトニン合成酵素遺伝子発現抑制剤）の場合、消化管蠕動運動を抑制する効果が期待できることから、消化管におけるセロトニンの作用機序の解明などの様々な研究に有用な物質として応用できる。また、セロトニン合成酵素遺伝子発現抑制剤の場合、前記したように消化管蠕動運動を抑制する効果が期待できることから、消化管蠕動運動の亢進により生じる下痢などの症状を予防・改善するために使用可能である。
【００３５】
他方、サブスタンスＰは、α−タキキニン（α−プレプロタキキニンＡ）と呼ばれるサブスタンスＰ前駆体として合成され、この前駆体よりサブスタンスＰが切り出される。サブスタンスＰは、神経ペプチドとして神経に作用するだけでなく、血管内皮細胞に作用し、血管拡張や血管透過性を亢進させる作用や、免疫細胞に作用し、炎症性サイトカインの分泌を促進させ、炎症反応を促進する作用が知られている。
【００３６】
従って、サブスタンスＰの遺伝子の発現を抑制する遺伝子発現抑制剤（サブスタンスＰ遺伝子発現抑制剤）の場合、血管拡張反応や血管透過性亢進の抑制効果、抗炎症効果が期待できることから、消化管におけるサブスタンスＰの役割を明らかにする様々な研究に有用な物質として応用できる。また、サブスタンスＰ遺伝子発現抑制剤の場合、前記したように、血管拡張反応や血管透過性亢進の抑制効果、抗炎症効果が期待できることから、様々な病態に伴う炎症反応とそれによる症状を予防・改善のために使用可能である。
【００３７】
本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤は、ヒト以外の動物、例えば、獣医分野の家畜、ペット動物、実験動物等、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウマ、ウシ、サル等における上述したようなヒトの疾患に相当又は類似する病気に対しても使用可能である。
【００３８】
（投与方法）
本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤は、経口、経皮、皮内、皮下、静脈内、筋肉内等、公知の投与方法によって投与が可能であるが、安全かつ効果的に投与できればこれらに限定されない。
【００３９】
（抗がん剤の種類）
なお、がん化学療法に用いられる抗がん剤としては、例えば、抗がん性抗生物質、プラチナ製剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、分子標的治療薬、ホルモン剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
（製剤形態）
本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤の製剤化や形態に関し、グリセロ糖脂質、例えば植物由来のグリセロ糖脂質をそのまま用いてもよいが、通常、充填剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、分散剤、賦形剤等の公知の医薬品担体を加え、常法により製剤化することができる。
【００４１】
製剤の物性としては、液状、ペースト状、固形、噴霧（ガス）等を採用できる。経口剤の場合では、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、丸剤、トローチ剤、チュアブル剤等の固形製剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、懸濁剤等の液剤、チューブ入りペースト剤の形態に製剤化することができる。非経口剤の場合では、注射剤、滴下剤、点滴剤、外用剤、塗布剤、座剤等の形態に製剤化することができる。
【００４２】
（投与量）
本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤の投与量は、被投与者の年齢、体重、投与方法、対象疾患、症状等により異なるが、経口投与の場合、通常、小児又は成人の投与量（ｍｇグリセロ糖脂質／体重１ｋｇあたり／１日）は、１〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。非経口投与の場合の前記投与量（ｍｇグリセロ糖脂質／体重１ｋｇあたり／１日）は、１〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。なお、前記した各投与量は一日一回、又は各投与量を数回に分けて投与することができる。
【００４３】
（食品）
本発明で含有させることのできるグリセロ糖脂質は、植物などの天然物から得られ（具体的には、ほうれん草などの日常的に食されている野菜などから得られ）、安全性が高いため、悪心・嘔吐抑制作用、遺伝子発現抑制作用（セロトニン合成酵素遺伝子発現抑制作用やサブスタンスＰ遺伝子発現抑制作用）が生じる食品として提供することができる。このような食品としては、例えば、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養補助食品、特別用途食品、健康食品などが挙げられる。このような食品の形態であれば、日常的に容易に摂取することが可能であり、非常に有用である。
【００４４】
（食品の種類）
本発明に係る食品は、常用食品にグリセロ糖脂質を添加、混合、混在、共存等により含有させることにより製造することができる。添加するグリセロ糖脂質としては、上述したような植物からの抽出物をそのまま、又は必要に応じてさらに分離・精製したものを使用することができる。グリセロ糖脂質を含有させる常用食品としては、例えば、米飯類、麺類、パン、豆腐等の豆製品、ハム、ソーセージ等の加工肉製品、カマボコ、チクワ等の水産練り製品、クッキー、チョコレート、キャンディー等の菓子類、ジュース、お茶、コーヒー等の飲料（つまり、本発明における食品は、飲料を含む概念である）、ヨーグルト、バター等の乳製品、醤油、ソース、ドレッシング等の調味料、医療向けの濃厚流動食等を挙げることができるが、悪心・嘔吐抑制作用、遺伝子発現抑制作用（セロトニン合成酵素遺伝子発現抑制作用やサブスタンスＰ遺伝子発現抑制作用）を奏する限り、これらに限定されるものではない。
【００４５】
（食品の形態）
本発明に係る食品は、グリセロ糖脂質をそのまま、又は、賦形剤、増量剤、結合剤、増粘剤、乳化剤、着色料、香料、食品添加物、調味料等と混合し、サプリメントとして摂取することができる。その形態としては、粉末剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、ペースト剤等が挙げられる。
【００４６】
（食品による摂取量）
本発明に係る食品により摂取するグリセロ糖脂質の量は、前述した治療薬の経口投与量と同じであり、摂取者の年齢、体重、疾患、症状によって異なるが、通常、小児又は成人の摂取量（ｍｇグリセロ糖脂質／体重１ｋｇあたり／１日）は、１〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。前記した摂取量は、一日一回、又は数回に分けて摂取することができる。
【００４７】
（医薬部外品、化粧品）
本発明で含有することのできるグリセロ糖脂質は、植物などの天然物から得られ、安全性が高いため、上述した本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤を配合させた医薬部外品や化粧品として提供することが可能である。このような医薬部外品や化粧品の形態であれば、日常的に摂取又は使用することが可能であり、非常に有用である。
【００４８】
（医薬部外品の形態）
本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤を医薬部外品として使用する場合、グリセロ糖脂質、例えば植物由来のグリセロ糖脂質をそのまま用いてもよいが、一般的には、賦形剤、増量剤、結合剤、増粘剤、乳化剤、着色料、香料、食品添加物、調味料等と混合され、粉末剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、ドリンク剤などの経口摂取する形態で提供される。
さらに、本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤を医薬部外品として使用する場合、クリーム、乳液、化粧水、ローション、ジェル、美容液、パック等の薬用化粧品や、ハンドクリーム、レッグクリーム、ボディローション、浴用剤等の薬用ボディ化粧品などの非経口摂取する形態で提供することも可能である。
このような薬用化粧品や薬用ボディ化粧品には、有効成分であるグリセロ糖脂質の他に、薬用化粧品の製造に一般的に使用される原料、例えば、界面活性剤、油分、水、保湿剤、アルコール類、増粘剤、安定剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、顔料、各種ビタミン類、各種アミノ酸類などを配合することもできる。
このような薬用化粧品や薬用ボディ化粧品を製造するには、常法にしたがい、製造工程中の任意の段階でグリセロ糖脂質を適量添加すればよい。
【００４９】
（医薬部外品による摂取量）
本発明に係る医薬部外品により摂取するグリセロ糖脂質の量は、経口摂取の場合、前述した治療薬の経口投与量と同じであり、摂取者の年齢、体重、疾患、症状によって異なるが、一般的には、小児又は成人の摂取量（ｍｇグリセロ糖脂質／体重１ｋｇあたり／１日）は、１〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。前記した摂取量は、一日一回、又は数回に分けて摂取することができる。
【００５０】
（化粧品の形態）
本発明に係る悪心・嘔吐抑制剤、及び遺伝子発現抑制剤を化粧品として使用する場合、その形態としては、クリーム、乳液、化粧水、ローション、ジェル、美容液、パック等の基礎化粧品、メイクアップベースクリーム、パウダーファンデーション、リキッドファンデーション、口紅等のメイクアップ化粧料、ハンドクリーム、レッグクリーム、ボディローション、浴用剤等のボディ用化粧品などが挙げられる。
【００５１】
上述したような化粧品には、有効成分であるグリセロ糖脂質の他に、化粧品の製造に一般的に使用される原料、例えば、界面活性剤、油分、水、保湿剤、アルコール類、増粘剤、安定剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、顔料、各種ビタミン類、各種アミノ酸類などを配合することもできる。このような化粧品を製造するには、常法にしたがい、製造工程中の任意の段階でグリセロ糖脂質を適量添加すればよい。
【実施例】
【００５２】
次に、本発明の実施例について説明する。
〔１〕糖脂質含有組成物の抽出
原料には、市販されているほうれん草を使用し、その乾燥物１００ｇを細断した後、水溶性成分をできるだけ除去するために、６０℃の温水１Ｌで２回洗浄した。次に、濾紙を使用して濾過を行い、水分を除去して得られた固形物（残渣）に１Ｌのエタノールを加え、撹拌しながら６０℃で還流抽出を２回行った。得られた抽出液を濾過した後、減圧下で濃縮を行い、ほうれん草のオイル状抽出物２０．５ｇを得た。
【００５３】
次に、得られた抽出物を７０％エタノール溶液（エタノールと水の体積比が７０：３０の溶液。以下同様）に溶解した後、疎水クロマトグラフィー用樹脂５００ｇ（ダイヤイオンＨＰ−２０、三菱化学社製）に注入した。その後、７０％エタノール溶液で未吸着物質を洗浄し、溶出した画分Ｉ（水溶性画分、１３．６ｇ）、９０％エタノールで溶出される画分ＩＩ（糖脂質画分、６．５ｇ）、クロロホルムで溶出される画分ＩＩＩ（クロロフィル（葉緑素）を含む色素画分、１．０ｇ）の３つに分画した。
【００５４】
前記画分ＩＩの糖脂質画分の成分を薄層クロマトグラフィーにより分析したところ、糖脂質画分２５０ｍｇには、ＭＧＤＧが８７．４ｍｇ（３３．９％）、ＤＧＤＧが３５．０ｍｇ（１４．０％）、ＳＱＤＧが９２．３ｍｇ（３６．９％）含まれていた。すなわち、前記画分ＩＩの糖脂質画分（以下、「糖脂質含有組成物」という。）には、少なくとも８４．８％のグリセロ糖脂質が含有されていることが分かった。
【００５５】
さらに、精製したＭＧＤＧ、ＤＧＤＧ、ＳＱＤＧについて１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲを使用して構造の確認と純度の検定を行った結果、ＭＧＤＧ、ＤＧＤＧ、ＳＱＤＧともに化学構造を確認でき、純度はいずれも９５％以上であった。
【００５６】
以上のことから、ほうれん草から、ＭＧＤＧ、ＤＧＤＧ、ＳＱＤＧからなる群より選ばれる少なくとも一種のグリセロ糖脂質が得られることが確認された。なお、これらのグリセロ糖脂質は、ほうれん草のみならず、海藻やほうれん草を含む陸生植物に広く含まれていることから、海藻及び陸生植物のうちの少なくとも一方から得ることができると考えられる。
【００５７】
〔２〕糖脂質含有組成物の嘔吐抑制作用
前記〔１〕で得られた糖脂質含有組成物について、嘔吐抑制作用を次のようにして調べた。試験動物としては、ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットを用い、「シクロフォスファミド＋糖脂質含有組成物投与群（７匹）」、「シクロフォスファミド投与群（７匹）」、及び「コントロール群（５匹）」の三群に分けた。
【００５８】
全ての群に標準飼料としてＭＦ（オリエンタル酵母）を投与し、連日摂食量を計測した。糖脂質含有組成物は、超純水に溶解し、「シクロフォスファミド投与＋糖脂質含有組成物投与群」に対してシクロフォスファミド投与の５日前から投与後３日目まで２０ｍｇ／ｋｇ／日をゾンデにより強制投与した。
「シクロフォスファミド投与＋糖脂質含有組成物投与群」及び「シクロフォスファミド投与群」には、シクロフォスファミドを１２０ｍｇ／ｋｇでゾンデにより単回投与した。
ラットは、嘔吐反射がないが、嘔吐に相当するパイカ行動（異味症）を呈する。パイカ行動の評価は、カオリンと呼ばれる異物の摂食量で評価する。本試験では、全群に全試験期間に渡ってＭＦとともにカオリンを含むカオリンペレットを投与し、その摂食量を評価した。
【００５９】
（結果）
図１は、シクロフォスファミド投与によるカオリン摂取量増加（パイカ行動）に対するほうれん草由来糖脂質含有組成物の抑制効果を示すグラフである。図中、縦軸はカオリン摂取量（ｇ）を示す。図１に示すように、「シクロフォスファミド投与群」では、「コントロール群」に比べてシクロフォスファミド投与後にカオリン摂食量が著明に増加したが、「シクロフォスファミド＋糖脂質含有組成物投与群」では、有意にカオリン摂食量が低下した。
このことから、糖脂質含有組成物には、嘔吐抑制効果があることを確認した。
【００６０】
また、ＳＤラットに対して糖脂質含有組成物を２０ｍｇ／ｋｇ／日投与すると、嘔吐に相当するパイカ行動を抑制できることが確認されたことから、種差を考慮して、ヒトの場合は以下のような投与量（摂取量）とすればよいと推察された。すなわち、経口投与の場合、通常、小児又は成人の投与量（ｍｇグリセロ糖脂質／体重１ｋｇあたり／１日）として、１〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であると推察された。また、非経口投与の場合の前記投与量（ｍｇグリセロ糖脂質／体重１ｋｇあたり／１日）として、１〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であると推察された。なお、前記投与量は、被投与者の年齢、体重、投与方法、対象疾患、症状等により異なる場合があり得る。
【００６１】
〔３〕糖脂質含有組成物の遺伝子発現抑制作用
前記〔１〕で得られた糖脂質含有組成物について、抗がん剤である５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）によって誘発される、消化管におけるセロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子の発現を抑制する作用を検討した。
【００６２】
（試験食及び５−ＦＵ投与）
７週齢オスのＳＤラットを、「コントロール群」、「５−ＦＵ群」、「５−ＦＵ＋糖脂質含有組成物投与群」の３群に分け、「コントロール群」と「５−ＦＵ群」にはＡＩＮ９３−Ｇ標準飼料（米国国立栄養研究所（American Institute of Nutrition)から１９９３年に発表されたマウス・ラット用の栄養研究のための標準精製飼料）を、「５−ＦＵ＋糖脂質含有組成物投与群」には標準飼料に加え、体重１ｋｇあたり２０ｍｇ／日の糖脂質含有組成物を混餌投与した。
【００６３】
「５−ＦＵ群」と「５−ＦＵ＋糖脂質含有組成物投与群」には、試験開始後５日目に体重ｋｇあたり３００ｍｇの５−ＦＵを投与した。その３日後に解剖を行い、空腸粘膜と組織サンプルを回収し、５−ＦＵによる腸管セロトニン合成酵素遺伝子及びサブスタンスＰ遺伝子の発現に対する糖脂質含有組成物の効果（遺伝子発現抑制作用）について、５−ＦＵ投与後３日目に小腸サンプルを採取し、検討した。
【００６４】
（結果）
試験期間中の摂食量と体重は、「５−ＦＵ群」と「５−ＦＵ＋糖脂質含有組成物投与群」において、５−ＦＵ投与後に低下する傾向が見られた。一方、「５−ＦＵ群」の空腸粘膜組織において顕著に見られた絨毛の萎縮は、「５−ＦＵ＋糖脂質含有組成物投与群」で有意に改善した。
さらに、「５−ＦＵ群」で増加した炎症性サイトカインの発現も、「５−ＦＵ＋糖脂質含有組成物投与群」で抑制される傾向が見られた。
【００６５】
また、小腸のセロトニン合成酵素遺伝子（ｍＲＮＡ）及びサブスタンスＰ前駆体であるα−タキキニン遺伝子（ｍＲＮＡ）の発現量を経時的（試験開始１日後、３日後、５日後）に検討した。なお、これらの遺伝子の発現量はＲｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ（Polymerase Chain Reaction）法により調べた。Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ法は以下の条件で行った。
【００６６】
＜プライマー＞
（セロトニン合成酵素）
フォワードプライマー:5'-CAAGGAGAACAAAGACCATTC-3'（配列表の配列番号１）
リバースプライマー  :5'-ATTCAGCTGTTCTCGGTTGATG-3'（配列表の配列番号２）
（α−タキキニン）
フォワードプライマー:5'-TCCGACAGTGACCAAATCAA-3'（配列表の配列番号３）
リバースプライマー  :5'-AGCCTTTAACAGGGCCACTT-3'（配列表の配列番号４）
（β−アクチン）
フォワードプライマー:5'-CGACTTGGAGCAAGAGATGG-3'（配列表の配列番号５）
リバースプライマー  :5'-AGCACTGTGTTGGCGTACAG-3'（配列表の配列番号６）
【００６７】
＜ＰＣＲ条件＞
Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ法は、Ｓｔｅｐ  Ｏｎｅ  Ｐｌｕｓ（ＴＭ）  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。
まず、常法により小腸から採取したＴｏｔａｌ  ｍＲＮＡからＯｌｉｇｏ  ｄＴ  ｐｒｉｍｅｒを用いてｃＤＮＡを合成した。そして、各遺伝子のｃＤＮＡ配列に特異的な前記フォワードプライマー、リバースプライマー、及びＦａｓｔ  ＳＹＢＲ（Ｒ）  Ｇｒｅｅｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を混和し、９５℃で１０秒間の変性、６０℃で１５秒間のアニーリング、７２℃で１５秒間の延長反応を５０サイクル行った。
【００６８】
各遺伝子の発現量は、ハウスキーピング遺伝子であるβ−アクチンを内部標準として補正し、コントロール群を基準とした相対値で示した。その結果を図２及び図３に示す。なお、図２は、５−ＦＵによる小腸セロトニン合成酵素ｍＲＮＡ誘導に対するほうれん草由来糖脂質含有組成物の抑制効果を示すグラフである。図中、縦軸は小腸セロトニン合成酵素ｍＲＮＡの相対発現量を示す。また、図３は、５−ＦＵによる小腸α−タキキニンｍＲＮＡ誘導に対するほうれん草由来糖脂質含有組成物の抑制効果を示すグラフである。図中、縦軸は小腸α−タキキニンｍＲＮＡの相対発現量を示す。
【００６９】
図２及び図３に示すように、「５−ＦＵ群」では、これらのｍＲＮＡの発現が有意に上昇していたが、「５−ＦＵ＋糖脂質含有組成物投与群」では、これらのｍＲＮＡの発現が抑制されていることが確認された。小腸におけるセロトニン及びサブスタンスＰの産生は、抗がん剤投与時の悪心・嘔吐の原因であり、その産生を抑制することは抗がん剤による有害事象を軽減できることを示す。
【００７０】
前記〔２〕の検討と同様、ＳＤラットに対して糖脂質含有組成物を２０ｍｇ／ｋｇ／日投与すると、小腸セロトニン合成酵素ｍＲＮＡの発現抑制作用と、小腸α−タキキニンｍＲＮＡの発現抑制作用と、を奏することが確認されたことから、種差を考慮して、ヒトの場合は以下のような投与量（摂取量）とすればよいと推察された。すなわち、経口投与の場合、通常、小児又は成人の投与量（ｍｇグリセロ糖脂質／体重１ｋｇあたり／１日）として、１〜８００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であると推察された。また、非経口投与の場合の前記投与量（ｍｇグリセロ糖脂質／体重１ｋｇあたり／１日）として、１〜４００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であると推察された。なお、前記投与量は、被投与者の年齢、体重、投与方法、対象疾患、症状等により異なる場合があり得る。
【００７１】
〔４〕糖脂質含有組成物を含有する医薬品組成物又は食用組成物
前記〔１〕で得られた糖脂質含有組成物１５０ｍｇ、精製大豆油１２５ｍｇ、ミツロウ１５ｍｇ及びビタミンＥ１０ｍｇを窒素ガス雰囲気下で約４０℃に加温し、十分に混合して均質な液状物とした。これをカプセル充填機に供給して、１粒内容量３００ｍｇのゼラチン被覆カプセルを試作した。このようにして製造した製剤は、医薬用組成物又は食用組成物として利用できる。
【００７２】
以上に説明したように、本発明は、がん化学療法の副作用である悪心・嘔吐の予防や治療、さらに消化管粘膜障害や消化管粘膜萎縮の予防や抑制に有効な食品、医薬品、医薬部外品、化粧品を提供することができる。
また、本発明は、悪心・嘔吐の予防や治療に有効な特定保健用食品、機能性食品、特別用途食品、健康補助食品、栄養補助剤等の食品として使用することができる。
【図１】
0006583787.tif 000002
【図２】
0006583787.tif 000003
【図３】
0006583787.tif 000004
【配列表】
0006583787000001.app