(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価不飽和チオエステルの製造方法であって、前記方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、式Ｒ1ＣＯＳＨ（式中、Ｒ1はエチルまたはメチルである）のチオール酸を、容器内全ての前記チオール酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）  第２容器中に、多価不飽和アルコールと少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤とを混ぜ合わせる工程、
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、前記多価不飽和チオエステルを得る工程を含む方法。
【請求項２】
多価不飽和チオールの製造方法であって、前記方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、式Ｒ1ＣＯＳＨ（式中、Ｒ1はエチルまたはメチルである）のチオール酸を、容器内すべての前記チオール酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）第２容器中に、多価不飽和アルコールと少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤とを混ぜ合わせる工程；
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、多価不飽和チオエステルを得る工程、
（４）少なくとも一つの医薬的に許容され、工程（２）において用いられる抗酸化剤と同一または異なる抗酸化剤を工程（３）の前記多価不飽和チオエステルに添加し、前記多価不飽和チオールを得るのに十分な条件下で工程（３）の前記チオエステルを還元する工程を含む方法。
【請求項３】
多価不飽和ケトン化合物の製造方法であって、前記方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、式Ｒ1ＣＯＳＨ（式中、Ｒ1はエチルまたはメチルである）のチオール酸を、容器内すべてのチオール酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）第２容器中に、式ＲＯＨの多価不飽和アルコール（式中、ＲはＣ９−２３−多価不飽和炭化水素である）と、少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤とを混ぜ合わせる工程、
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、多価不飽和チオエステルを得る工程、
（４）少なくとも一つの医薬的に許容され、工程（２）において用いられる抗酸化剤と同一または異なる抗酸化剤を工程（３）の前記多価不飽和チオエステルに添加し、多価不飽和チオールＲＳＨを得るのに十分な条件下で工程（３）の前記チオエステルを還元する工程、
（５）前記多価不飽和チオールを、化合物（ＬＧ）Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｘは電子求引基であり、Ｒ3は脱離基ＬＧを運ぶＣ1-3アルキレン基である）と、任意にさらに添加した抗酸化剤の存在下、反応させ、多価不飽和ケトン化合物を得る工程を含む方法。
【請求項４】
前記医薬的に許容される抗酸化剤は、トコフェロールである請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
前記多価不飽和チオエステルは、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％である請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
前記多価不飽和チオエステルは、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％または少なくとも９５％である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記多価不飽和ケトンは、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％である請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記多価不飽和ケトンは、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％または少なくとも９５％である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ホスフィンは、トリフェニルホスフィンである請求項１〜８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
前記アゾジカルボキシラートは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）である請求項１〜９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
工程（１）において、チオール酸に対し、ホスフィンおよびアゾジカルボキシラートがモル的に過剰である請求項１〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
前記多価不飽和アルコールは、式（Ｉ）のアルコールである請求項１〜１１のいずれか一つに記載の方法。
Ｒ−ＯＨ             （Ｉ）
［式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子またはヘテロ原子群により任意に割り込まれた、任意に置換されたＣ9-23不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも２つの二重結合を含む。］
【請求項１３】
前記多価不飽和アルコールは、５つの二重結合を含むＣ１８アルコールである請求項１〜１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
前記多価不飽和アルコールは、（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オールである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記多価不飽和チオエステルは、５つの二重結合を含むＣ１８多価不飽和チオ酢酸エステルである請求項１〜１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
前記多価不飽和チオ酢酸エステルは、Ｓ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記多価不飽和ケトン化合物が、式（ＩＩ）の化合物である請求項３に記載の方法。
Ｒ2−ＣＯ−Ｘ    （ＩＩ）
［前記式中、Ｒ2は、ケトン基からβ、γまたはδ位がＳ原子により割り込まれたＣ10-24多価不飽和炭化水素基であり、
Ｘは、電子求引基である。］
【請求項１８】
Ａ）第１容器中に、ホスフィン、アゾジカルボキシラートおよびチオ酢酸を溶媒中で混ぜ合わせ、混合物を形成し、前記チオ酢酸の完全な脱プロトン化が起こるようにさせる工程、
Ｂ）第２容器中に、（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール（Ｃ１８アリルアルコール）および抗酸化剤を混ぜ合わせる工程、
Ｃ）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、Ｓ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを製造する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｄ）工程Ｃにおいて製造された前記エステルを、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％まで前記エステルを精製する条件下で、乾式フラッシュクロマトグラフィに付す工程、
Ｅ）工程Ｃまたは工程Ｄで製造され、前記任意に精製されたＳ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを、前記エステル基を還元し、対応するチオール（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−チオール）を製造する条件下で、金属炭酸塩およびトコフェロールと接触させる工程
を任意に更に含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｆ）工程Ｅにおいて製造された前記チオールを、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンと、以下を製造する条件下で接触させる工程
をさらに含む請求項１９に記載の方法。
【化１４】
0006563921.tif 000016
［式中、Ｘは、ＣＦ3である。］
【請求項２１】
前記多価不飽和ケトンが、以下である請求項３または１７に記載の方法。
【化１５】
0006563921.tif 000017
［式中、Ｘは、ＣＦ3である。］
【請求項２２】
前記多価不飽和アルコールは、求電子性還元剤の存在下に、対応するアルデヒドの還元により得られる、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２３】
前記工程（２）において、前記多価不飽和アルコールが、（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オールであり、
前記混合工程（３）によりＳ−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）チオエステルを製造する請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
（１）第１容器中に、ホスフィン、アゾジカルボキシラートおよびチオ酢酸を溶媒中に混ぜ合わせ、混合物を形成し、前記チオ酢酸の完全な脱プロトン化が起こるようにする工程、
（２）第２容器中に、（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール（Ｃ１８アリルアルコール）および抗酸化剤を混ぜ合わせる工程、
（３）前記第１溶液および前記第２容器の内容物を混合し、Ｓ−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを製造する工程
を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記工程（３）のＳ−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）チオエステルへ、少なくとも一つの医薬的に許容され、工程（２）において用いられる抗酸化剤と同一または異なる抗酸化剤を添加し、
前記工程（３）の前記チオエステルを、（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−チオールを製造するのに十分な条件下で還元することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
（４）前記工程（３）において製造された前記エタンチオアートを、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％になるまで前記エステルを精製する条件下で乾式フラッシュクロマトグラフィに付す工程、および
（５）前記工程（３）または（４）において製造された任意に精製されたＳ−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを、金属炭酸塩およびトコフェロールとを、前記エステル基を還元する条件下で接触させ、対応するチオール（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−チオール）を製造する工程を
任意に含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記多不飽和ケトン：
【化１６】
0006563921.tif 000018
（式中、ＸはＣＦ3である）
を製造する条件下で３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンと前記チオールを接触させる工程を含む請求項２５または２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜発明の分野＞
本発明は、概して、多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステル化合物を製造する方法に関する。本発明は、チオエステルの、その対応するチオールへの変換、およびそのチオールの多価不飽和ケトンへの変換にさらに関する。より詳細には、本発明は、望まれていない酸化と、シス/トランス異性反応を、製造過程において、実質的に減らすか、 または除去する、多価不飽和チオエステル、ゆえに、それに続くチオールと多価不飽和ケトン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
＜背景＞
多くの生物学的に活性な多価不飽和脂肪酸は、１以上のシス配置の炭素−炭素二重結合を有している。 フリーラジカルが、これらの結合の好ましさに劣るトランス配置への異性化をサポートすると報告されている。シス/トランス異性化は、例えば、生物学的活性を低下させ、かつ/または、合成を複雑にすることにより、医薬的用途を意図する多価不飽和化合物に不利に作用し得る。参考として、C. Ferreriら (2007) Mol. Biotech. 37:19; Chatgilialoglu, Cら (2002) Free Rrad. Biology & Medicine, 33: 1681; and WO 2002/100991。
【０００３】
いくつか、しかし全てではない、フリーラジカルは、特定の多価不飽和化合物のシス／トランス異性をサポートすると報告されている。ラジカル仲介酸化の動力学は、製造される前記不飽和化合物の化学的性質、温度、pH、光の存在または不在、酸素等の幾つかのパラメータに依ると考えられている。フリーラジカルは、環境において自然に、または、特定の化学反応から製造された望ましくない副生成物として、発生すると報告されている。
例えば、Mengele, E.Aら. (2010) Mos. Univ. Chemistry Bull 65: 210参照。
【０００４】
酸化を減らし、かつ炭素−炭素二重結合びシス／トランス異性を減らす試みがなされている。一つの試みにおいて、例えば没食子酸オクチル、アスコルビン酸、ポリフェノール、メルカプトエタノール、ベータ-カロチンまたは2,6,-ジ-tert-ブチル-4-メルカプトフェノール(BHT)のような抗酸化剤を望ましくない酸化反応に添加する。Mengele, E.A, ibid; Klein, E and N. Weber (2001) J. Agric. Food Chem. 49: 1224; and Hung, W-L, et al. (2011) J. Agric. Food Chem. 1968参照。
【０００５】
特定の多価不飽和トリフルオロメチルケトン化合物が、有用な生物学的活性を有するという報告がある。例えば、米国特許第7,687,543号; Huwiler, Aら(2012) Br. J. Pharm. 167: 1691参照。
【０００６】
特定の多価不飽和ケトンを製造する方法が、開示されている。特定の多価不飽和トリフルオロメチルケトンの合成を開示する１つの方法において、光延（Mitsunobu）型反応を用いて、アルコールを対応するチオエステルへ変換していた。さらなる化学反応は、前記多価不飽和トリフルオロメチルケトン(ここには化合物18)が71% y収率で製造された、と記載されている。Holmeide, A およびL. Skattebol (2000) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 2271参照。
【０００７】
医薬的使用を意図する化合物は、高い収率、例えば７０％以上で製造されるべきであるという一般的認識がある。満足いく収率より低いと、望ましくない副生成物が関係しうる。これらは、主な生成物(API)から除去するのはコストがかかったり、困難だったりするため、さらなる医薬的開発を困難にする。さらに、管理庁は、医薬的使用を意図する化合物における副生成物の詳細な分析を要求とする。この要求は、スケールアップのコストを法外に高くする可能性がある。
【０００８】
光延反応は、他の試薬の中で、ホスフィンとアゾジカルボキシラート（azodicarboxylate）を用い、新しい官能基、しばしば、エステルの１級または２級アルコールへの添加を含むと報告されている。反応のメカニズムは、複雑であると報告され、反応中間体の同定に関しては、議論がある。例えば、But, Tおよび P. Toy (2007) Chem. Asian J. 2: 1340;ならびにSwamy, K.Cら. (2009) Chem. Rev. 109: 2551参照。これにより、特定の光延反応の結果は予想困難となっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第2002/100991号パンフレット
【特許文献２】米国特許第7,687,543号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】C. Ferreriら (2007) Mol. Biotech. 37:19; Chatgilialoglu, Cら (2002) Free Rrad. Biology & Medicine, 33: 1681.
【非特許文献２】Mengele, E.Aら. (2010) Mos. Univ. Chemistry Bull 65: 210.
【非特許文献３】Mengele, E.A, ibid; Klein, E and N. Weber (2001) J. Agric. Food Chem. 49: 1224.
【非特許文献４】Hung, W-L, et al. (2011) J. Agric. Food Chem. 1968.
【非特許文献５】Huwiler, Aら(2012) Br. J. Pharm. 167: 1691.
【非特許文献６】Holmeide, A およびL. Skattebol (2000) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 2271.
【非特許文献７】But, Tおよび P. Toy (2007) Chem. Asian J. 2: 1340
【非特許文献８】Swamy, K.Cら. (2009) Chem. Rev. 109: 2551
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
多くの場合、光延反応は、アルコール、カルボン酸反応物およびホスフィンを、溶媒中で低温で一緒に混合して行われる。次いで、アゾジカルボキシラートを通常添加し、数時間反応を攪拌して、前記カルボン酸を前記アルコールと反応させ、エステルを形成させる。本発明者らは、この方法は、本発明の多価不飽和化合物の状況では、不純物を生じることを見出した。例えば、この反応順序により、しばしば、望ましくない反応、および／または シス／トランス異性を引き起こし、HPLC上に明らかな不純物ピークを生じる。
【００１２】
本発明者らは、多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステルの製造方法と、最終的には、精製後に、酸化およびシス／トランス異性化不純物が最小限の、医薬品グレードの化合物を生じる、対応する多価不飽和ケトンを製造する方法を探究している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
＜発明の要約＞
本発明者らは、光延（Mitsonobu）反応の使用は、医薬的使用に十分な純度と収率を有する多価不飽和ケトンを通常、生じないことを見出した。しかし、本発明者らは、光延の化学は、特定の反応の順番を用い、かつ、少なくとも一つの抗酸化剤の存在下に反応を行えば、医薬的使用に適するとここに開示する特定の化合物を製造するのに用いうることを驚くべきことに見出した。より詳細には、望ましくない酸化とシス／トランス異性化が実質的に減らされるか、除去される、医薬的に許容される多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステル化合物を直接的に製造し、ここに説明する有利なケトン化合物に最終的に変換しうる方法を見出した。本発明の方法のプラクティスは、ここに記載するものを含む医薬的使用に適した種類豊富な多価不飽和ケトン化合物を製造することに用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実験2の結果を示すHPLCクロマトグラム(面積％無し)である。
【図２】図２は、実験2の結果を示すHPLCクロマトグラム(面積％あり)である。
【図３】図３は、実験3の結果を示すHPLCクロマトグラム(面積％無し)である。
【図４】図４は、実験３の結果を示すHPLCクロマトグラム(面積％あり)である。
【図５】図５は、実験４の結果を示すHPLCクロマトグラム(面積％無し)である。
【図６】図６は、実験４の結果を示すHPLCクロマトグラム(面積％あり)である。
【図７】図７は、実験５の結果を示すHPLCクロマトグラム(面積％無し)である。
【図８】図８は、実験５の結果を示すHPLCクロマトグラム(面積％あり)である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
従って、本発明の目的は、ここに説明した有利なケトン化合物へ最終的に変換でき、望ましくない酸化と、シス／トランス異性化を実質的に減らすかまたは除去した、医薬的に許容される多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステル化合物を製造することである。本発明の方法には、抗酸化剤の存在下に特定の光延の化学を用いて、アルコールからエステル、より好ましくはチオエステルへの変換を含む。
【００１６】
また、本発明の目的は、（例えば、管理庁によりしばしば要求されるような）高純度で標的化合物を提供することである。前記多価不飽和アルコールの添加前に、反応中に本質的に全てのチオ酸または酸求核剤を脱プロトン化することにより、光延反応の状況において、これは達成することができると提案する。また、前記有利な効果は、前記アルコールを前記求核剤に添加する前に、前記多価不飽和アルコールを少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤と合せることにより、 しばしば、拡大することができるとも考えられている。驚くべきことに、前記抗酸化剤の存在は、光延化学の成功には影響しない。
【００１７】
好ましくは、前記多価不飽和ケトンの形成に向う次の工程は、同一または異なる医薬的に許容される抗酸化剤の存在下にも行われ、その結果、次の反応における酸化またはシス／トランス異性化の可能性を最小限にすることができる。
【００１８】
また、用いられた前記多価不飽和アルコールが、前記多価不飽和アルコールを製造するのに十分な条件下で、多価不飽和アルデヒドの適切な求電子性還元剤との接触を経て製造された場合も、本発明の範囲内である。また、緩和な求電子性還元剤の使用が、二重結合の望ましくない還元を減らし、それにより、合成全体のよりよい純度を達成するのに役立つとも考えられている。
【００１９】
従って、一つの観点から、本発明は、多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステルの製造方法を提供する。前記方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、カルボン酸またはチオ酸を、容器内全ての前記カルボン酸または前記チオ酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）第２容器中に、多価不飽和アルコールと少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤とを混ぜ合わせる工程、および
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、前記多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステルを得る工程
を含む。
【００２０】
別の観点から、本発明は、多価不飽和チオールの製造方法を提供する。前記方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、多価不飽和チオ酸を、容器内すべての前記チオ酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）第２容器中に、多価不飽和アルコールと少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤とを混ぜ合わせる工程、
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、前記多価不飽和チオエステルを得る工程、
（４）少なくとも一つの医薬的に許容され、工程（２）において用いられる抗酸化剤と同一または異なる抗酸化剤を工程（３）の前記多価不飽和チオエステルに添加し、多価不飽和チオールを得るのに十分な条件下で工程（３）の前記チオエステルを還元する工程
を含む。
【００２１】
別の観点から、本発明は、多価不飽和ケトン化合物の製造方法を提供する。前記方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、多価不飽和チオ酸を、容器内すべての前記チオ酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）第２容器中に、多価不飽和アルコールと、少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤とを混ぜ合わせる工程、
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、前記多価不飽和チオエステルを得る工程、
（４）少なくとも一つの医薬的に許容され、工程（２）において用いられる抗酸化剤と同一または異なる抗酸化剤を工程（３）の前記多価不飽和チオエステルに添加し、多価不飽和チオールを得るのに十分な条件下で工程（３）の前記チオエステルを還元する工程、
（５）前記多価不飽和チオールを、化合物（ＬＧ）Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｘは電子求引基であり、Ｒ3は脱離基（ＬＧ）を運ぶアルキレン基である）
（例えば、ＬＧ−ＣＨ2−形成
【００２２】
【化１】
0006563921.tif 000002
【００２３】
［式中、Ｘは電子求引基であり、ＬＧは脱離基である］）
と、任意にさらに添加した抗酸化剤の存在下、反応させ、ここに定義した観念的に式（ＩＩ）の、多価不飽和ケトン化合物を得る工程を含む。
【００２４】
別の観点から、本発明は、ここに定義した方法の生成物を提供する。
【００２５】
別の観点から、本発明は、医薬的に許容される１，１，１−トリフルオロ−３−（（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン（ｐｅｎｔａｅｉｎ）−１−イル）チオ）プロパン−２−オンの製造方法を提供する。前記方法は、
Ａ）第１容器中に、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）およびチオ酢酸を溶媒中で混ぜ合わせ、混合物を形成し、（好ましくは０〜５℃で約１０〜６０分間）その混合物を反応させ、完全な脱プロトン化が起こるようにさせる工程、
Ｂ）第２容器中に、（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン（ｐｅｎｔａｅｎ）−１−オールと（＋／−）−α−トコフェロールを混ぜ合せる工程；
Ｃ）前記第１容器と前記第２容器の内容物を（好ましくは１０分から１時間）混合し、Ｓ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを製造する工程、
Ｄ）工程Ｃで製造した前記エステルを、前記エステルをＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％になるまで精製する条件下で乾式フラッシュクロマトグラフィに付す工程、
Ｅ）工程Ｄで製造され、精製された前記エステルを、前記エステル基を還元する条件下で炭酸カリウムと（＋／−）−α−トコフェロールと接触させ、対応するチオール（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９１２，１５−ペンタエン−１−チオール）を製造する工程、
Ｆ）工程Ｅで製造された前記チオールと、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンとを前記ケトン
【００２６】
【化２】
0006563921.tif 000003
【００２７】
（式中、ＸはＣＦ3である）を製造する条件下で接触させる工程、
Ｇ）工程Ｆで製造された前記粗ケトンを、前記ケトンをＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％になるまで精製する条件下で乾式フラッシュクロマトグラフィにより精製する工程を含む。
【００２８】
別の観点から、本発明は、医薬的に許容される１，１，１−トリフルオロ−３−（（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン（ｐｅｎｔａｅｎ）−１−イル）チオ）プロパン−２−オンの製造方法を提供する。前記方法は、以下の工程を含む：
Ａ）第１容器中に、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）およびチオ酢酸を溶媒中で混ぜ合わせ、混合物を形成し、前記混合物を、好ましくは０〜５℃で約１０〜６０分間、反応させ、完全な脱プロトン化を生じさせる工程、
Ｂ）第２容器中に、（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オールおよび（＋／−）−α−トコフェロールを混ぜ合わせる工程、
Ｃ）前記第１容器と前記第２容器の内容物を、好ましくは１０分から１時間の間、混合し、Ｓ−（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを製造する工程、
Ｄ）工程Ｃで製造された前記エステルを、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％になるまで前記エステルを精製する条件下で、乾式フラッシュクロマトグラフィに付す工程、
Ｅ）工程Ｄで製造された精製された前記エステルを、炭酸カリウムおよび（＋／−）−α−トコフェロールと接触させ、前記エステル基を還元し、対応するチオール（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−チオールを製造する工程、
Ｆ）工程Ｅで製造された前記チオールを、粗
【００２９】
【化３】
0006563921.tif 000004
【００３０】
［式中、ＸはＣＦ3である］
を製造する条件下で、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンと接触させる工程、
Ｇ）工程Ｆで製造された前記粗ケトンを、前記ケトンをＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％になるまで精製する条件下で、乾式フラッシュクロマトグラフィで精製する工程。
【００３１】
本発明のいずれの方法においても、前記多価不飽和  アルコールがＤＩＢＡＨのような求電子性還元剤の存在下に、対応するアルデヒドの還元により得られた場合、さらに好ましい。
【００３２】
別の観点から、本発明は、ここに定義する方法の生成物と、少なくとも一つの  医薬的に許容される  賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
＜定義＞
用語「多価不飽和  エステルまたは多価不飽和チオエステル」は、多重の二重結合と、もちろん、エステルまたはチオエステル基を含む炭化水素鎖を含む化合物を指す。
【００３４】
多価不飽和アルコールは、多重の二重結合と、もちろん、アルコールを含む炭化水素鎖を含む化合物を指す。
【００３５】
多価不飽和ケトンは、多重の二重結合と、もちとん、ケトンを含む炭化水素鎖を含む化合物を指す。
【００３６】
チオは、−ＣＯ−ＳＨ基を含む化合物である。本発明の方法の工程（１）で用いられる前記カルボン酸またはチオ酸は、一般に、２５０ｇ／ｍｏｌ以下のＭｗを有する低Ｍｗ化合物である。
【００３７】
一般に、本発明のいずれの多価不飽和ケトンも、５００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは４５０ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは４００ｇ／ｍｏｌ以下のＭｗを有するであろう。
【００３８】
用語「医薬的に許容される」は、一般に非毒性であり、生物学的に望ましくないことはなく、獣医学的使用および／またはヒトの医薬的使用に適する薬剤を製造するのに有用であることを意味する。
【００３９】
＜発明の詳細な説明＞
本発明は、多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステル、最終的には多価不飽和チオールおよび多価不飽和ケトンの製造方法に関する。この方法は、高い収率と純度を提供する。特に、適切な精製の後、本発明の工程により、薬剤グレードの標的化合物を提供することが予測される。
【００４０】
本発明は、規制当局がしばしば要求する収率と純度で、化合物を提供する条件の下、多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステルの生成、どのようなチオエステルも還元してチオールを形成、およびそのチオールをケトンへ変換することの方法を提供する。  例えば、理論に束縛されるものではないが、上記工程（３）における望まれていない酸化生成物は、脱プロトン化により、低下し、または完全に除去され得、ゆえに、工程（２）における多価不飽和アルコールの添加前に、工程（１）において本質的に全ての前記酸／チオ酸を消費すると考えられる。したがって、混合工程（３）は、最初の工程（１）において本質的に全ての前記酸／チオ酸の反応の後、生じる。
【００４１】
工程（２）で用いられる本発明の出発物質は、多価不飽和アルコールである。そのアルコールは、式（Ｉ）のものが好ましい。
R-OH            (I) 
［式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子またはヘテロ原子群により任意に割り込まれた、任意に置換されたＣ9-23不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも４つの二重結合を含む。]
【００４２】
いずれの基Ｒにおいても、二重結合は共役していないのが好ましい。基Ｒは、好ましくは５から９の二重結合、好ましくは５から８の二重結合、例えば、５から７の二重結合（例えば５または６つの二重結合）を含む。
【００４３】
また、前記二重結合が、ヒドロキシル基と共役していないのが好ましい。
【００４４】
基Ｒ中に存在する前記二重結合は、シスまたはトランス配置であるが、しかしながら、存在する前記二重結合の大部分（すなわち、少なくとも５０％）が、シス配置であるのが好ましい。さらに有利な実施形態において、基Ｒ中の全ての二重結合がシス配置であるか、または、ＯＨ基に最も近い二重結合（これはトランス配置であってもよい）を除いた全ての二重結合が、シス配置である。
【００４５】
基Ｒは、９から２３の炭素原子、好ましくは１１から１９の炭素原子、特に１６から１８の炭素原子を有していてもよい。炭素原子は、Ｒ基において、直鎖状であるのが好ましい。
【００４６】
前記基Ｒは、少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ原子群により割り込まれてもよいが、これは好ましくはなく、前記基Ｒ骨格は、炭素原子のみを含むのが好ましい。
【００４７】
前記基Ｒは、任意に置換されてもよく、例えば、３つまでの置換基を有してもよく、置換基は、例えば、ハロ、Ｃl-6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1-6アルコキシから選択される。置換基が存在する場合、その置換基は、非極性で小型なもの、例えば、メチル基が好ましい。しかしながら、前記Ｒ基が置換されていない場合は、好ましい。
【００４８】
前記Ｒ基は、直鎖状であるのが好ましく、すなわち、前記Ｒ鎖中に枝分かれが無いのが好ましい。長鎖状脂肪酸または長鎖状エステルのような天然からの誘導体が好ましい。特に、前記Ｒ基は、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸またはエイコサペンタエン酸から誘導されてもよい。
【００４９】
従って、本発明における前記多価不飽和アルコールの使用は、対応する脂肪酸またはアルデヒド（スキーム１中で以下に説明するように）から誘導されてもよい。さらに、我々は、前記多価不飽和アルコールが対応するアルデヒドから得られる場合、多価不飽和アルコールは、多価不飽和アルデヒドと適切な求電子性還元剤と前記多価不飽和アルコールを製造するのに十分な条件下で接触させることを含む反応中で得られることが好ましいことも見出した。理論に束縛されるものではないが、緩和な求電子性還元剤が、二重結合の望ましくない還元を減らし、その結果、合成全体が、よりよい収率と純度を達成するのを助けると考えられる。
【００５０】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）の使用が、この点で特に好ましい。本発明者らは、他のよく知られた還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の幾つかは、生成する不純物の数を増加させるため、この還元においてうまく使用できなかったことを驚くべきことに見出した。驚くべきことに、ＤＩＢＡＨの使用により、異性化を低下させ、それゆえ、生成する不純物を最小限にしているようであある。
【００５１】
本発明の方法の第１工程には、光延化学を含む。この反応は、典型的には、前記アルコール、前記カルボン酸およびトリフェニルホスフィンの溶媒中への溶解、次いで、溶媒中に溶解したアゾジカルボン酸の添加を含む。しかしながら、そのような工程は、本件においては起こらない。
【００５２】
本発明の化合物の関連で、酸化および／または異性化を避けるため、反応順序に変化を提案する。我々が使用する反応順序により、著しい異性化または酸化無しに我々の標的化合物を製造する機会を我々に提供することは、驚くべきことである。従って、我々の発明以前は、我々が使用する特定の反応順序が、望ましくない酸化およびシス／トランス異性化の問題を解決しうるであろうことは、明確ではなかった。さらに、我々が使用した反応順序は、前記抗酸化剤の存在においても機能したことは、さらに驚くべきことであった。
【００５３】
光延反応において使用が知られているアゾジカルボキシラートおよびホスフィン化合物のいずれも、ここで用いることができる。ホスフィンは、式Ｒ’3Ｐ（Ｒ＝有機誘導体、典型的には、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基）のよく知られた有機リン化合物の一群である。アゾジカルボキシラートは、一般式Ｒ’’ＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯＯ−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、有機誘導体、例えば、アルキル基またはアリール基である）の化合物である。
【００５４】
従って、好ましいホスフィンは、以下の式を含む：
ＰＹ3
［式中、Ｙは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、Ｃ７−１２アルキルアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０−ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールＯ−、このうちいずれかが、ＮＨ2、ＮＨＲaまたはＮＲa2（式中、ＲaはＣ１−６アルキルである）から選択される１以上の基で任意に選択されていてもよい。］。
【００５５】
適切なヘテロアリール基は、ピリジンを含む。
【００５６】
本発明の方法において用いるのに好ましいホスフィンは、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）または、アルキルアリールホスフィン（例えば、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリヘキシルホスフィンおよびトリ−ｎ−オクチルホスフィンである。他の興味あるホスフィンには、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンおよびフェノキシジフェニルホスフィンが含まれる。トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の使用も、特に好ましい。
【００５７】
好ましいアゾジカルボキシラート化合物は、以下の式のものである。
ＺＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯＯ−Ｚ
式中、各Ｚは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、Ｃ７−１２アルキルアリール、Ｃ４−１０−ヘテロアリール、Ｃ４−１０−複素環式またはＣ３−１０シクロアルキルであり、このうちいずれも、ハロゲン化物から選択された１以上の基により任意に置換されてもよい。両方のＺ基は、同一であるのが好ましい。適切なヘテロアリール基には、ピリジンを含む。適切な複素環には、ピペリジンまたはピペラジンを含む。
【００５８】
適切なアゾジカルボキシラート化合物は、任意に置換されたＣ１−６−アルキルエステル（例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ））または任意に置換されたアリールエステル（例えば、ジ−４−クロロベンジルアゾジカルボキシラート）に典型的に基づく。興味のある他の化合物には、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを含む。
【００５９】
従って、一般に、本発明の方法において用いられる前記ホスフィンおよび前記アゾジカルボキシラート化合物の性質は、重要ではなく、文献において知られている公知のホスフィンまたはアゾジカルボキシラート剤のいずれも、用いることができる。
【００６０】
前記多価不飽和アルコールは、カルボン酸またはチオ酸と反応する。前記カルボン酸またはチオ酸は、通常、低分子量、例えば、２５０ｇ／モル以下である。前記カルボン酸またはチオ酸は、モノ酸またはモノチオ酸であるのが好ましい。最も好ましくは、化合物Ｒ1ＣＯＯＨまたはＲ1ＣＯＳＨ［式中、Ｒ1は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１２アルキルアリール基またはＣ７−１２アリールアルキル基（例えば、ベンジルまたはトリル）である］である。Ｒ1がエチルまたはＭｅ、特にＭｅであるのが理想的である。
【００６１】
従って、本発明において、ここの定義する化合物Ｒ−ＯＨと、化合物Ｒ1ＣＯＯＨまたはＲ1ＣＯＳＨの反応により、化合物Ｒ−ＯＣＯＲ1またはＲＳＣＯＲ1を生じる。
【００６２】
本発明の方法の工程（２）には、抗酸化剤の存在、すなわち、酸化反応を抑制する化合物の存在を必要とする。前記抗酸化剤は、500 g/モル以下の小分子、例えば、250g/モル以下の小分子であるのが好ましい。前記抗酸化剤は、理想的には、FDAにより使用が承認されているべきである。
【００６３】
本発明の方法の工程（２）において用いられる前記抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、プロピル没食子酸、トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオグリセロール、チオグリコール酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、エデト酸４ナトリウムまたはＥＤＴＡが好ましい。
【００６４】
トコフェロール、特に（＋／−）−アルファ−トコフェロールの使用は、特に好ましい。
【００６５】
本発明の化合物は、主に医薬用途用であり、故に、用いる抗酸化剤のいずれも、医薬的に許容されるのが好ましいと理解される。
【００６６】
前記多価不飽和アルコールに添加される抗酸化剤の量は、前記多価不飽和アルコールの０．０１から１モル％、０．１から０．５モル％であってもよい。
【００６７】
典型的な光延反応は、複雑であり、反応中間体の同定および活性に関して議論があると報告されている。しかしながら、本発明者らは、上記のように、工程（３）において、多価不飽和アルコールを添加する前に、本質的に全ての前記酸/チオ酸を消費し、収率と、より重要なことは、生じる多価不飽和 エステル/チオエステルの純度を多くの薬剤適用に許容可能なレベルまで純度を実質的に上げることが可能であることを、見出した。彼らは、また、多くの光延反応において用いられる試薬や条件により、破壊されたり、またはそうでなければ、ブロックされたり不活性化されたりすることなく、医薬的に許容される抗酸化剤の存在を、本発明の方法において用いて、望ましくないシス／トランス異性化を減じるのに役立つことも、見出した。前記抗酸化剤の存在が、反応の成功に影響しないことは、驚くべきことである。光延反応が実際に機能しているメカニズムは不明であるが、抗酸化剤のような更なる試薬の存在が、反応において製造される多数の一過性な中間体種と緩衝するかどうかは、常に疑問符が存在する。
【００６８】
典型的には、１：１：１比の前記試薬を、光延反応において用いることができる。クレームした方法において、前記酸またはチオ酸を本質的に完全に、好ましくは完全に、脱プロトン化させるために、十分なホスフィンおよびアゾジカルボキシラートを使用を要件とする。従って、特に、過剰な酸またはチオ酸が存在すべきではない。実際、用いられる光延試薬が過剰であると、好ましい。
【００６９】
工程（１）の反応は、低温、好ましくは、１０℃未満、例えば、０から５℃を用いることで調整できる。工程（１）の混合物は、１０分から１時間（例えば、少なくとも２０分または少なくとも３０分）の間、放置し、前記酸またはチオ酸のその対応するカルボキシラートイオンまたはチオカルボキシラートイオンへの脱プロトン化を確実にするのが理想的である。完全な脱プロトン化を確実にするため、前記酸またはチオ酢酸に対して、過剰な光延試薬が存在すべきであると、理解される。
【００７０】
従って、前記酸またはチオ酸に対して、少なくとも１．１モル当量の前記ホスフィンおよび前記アゾカルボキシラートの両試薬が存在するのが理想的である。
【００７１】
ホスフィン、アゾジカルボキシラートおよび酸／チオ酸の混合物が、溶液、特に透明な溶液を形成するのが理想的である。反応が生じる容器の側に材料を置かないべきである。前記脱プロトン化が繰り返し起こるため、正確に攪拌すると、完全な脱プロトン化は、非常にすばやく（それ未満でなければ、数秒のうちに）、確実に１０分の間以内に、起こる。
【００７２】
完全な脱プロトン化が起こらない場合、高いレベルの純度の観点から、最終生成物において、それ自体が、現れる。完全な脱プロトン化無しでは、最終製品において１０重量％以上の不純物が確認されうる。
【００７３】
純度の観点から有利な効果は、前記アルコールを工程（１）の反応材料に添加する前に、工程（２）において前記多価不飽和アルコールを少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤と混ぜ合わせることにより、増強されると考えられる。これらの工程および、前記多価不飽和ケトンを製造するための続く工程は、同一または異なる医薬的に許容される抗酸化剤の存在下に行われ、反応におけるシス／トランス異性化の可能性を最小限にするのが好ましい。
【００７４】
本発明の方法の工程（３）における実際の反応は、１０分から１時間かかってもよく、都合のよい温度、例えば、室温で行われてもよい。
【００７５】
典型的には、多価不飽和  アルコールのモル量は、存在する酸またはチオ酸の量に対してであると理解されるであろう。
前記チオエステルまたはエステルが一旦形成すると、通常のやり方で後処理（例えば、乾式フラッシュクロマトグラフィに付すような）されうる。前記エステルまたはチオエステルは、この時点でＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％であるのが理想的である。より好ましくは、純度は９１％以上であり、例えば、９２％以上であり、理想的には９３％以上であり、特に９４％または、９５％以上ですら、ある。
【００７６】
ここの方法は、高い収率、例えば７０％以上の収率で、前記エステルまたはチオエステルを製造することが見出された。また、ＨＰＬＣで検出可能な不純物の存在を除去しうることも、実施例において、示した。
【００７７】
好ましい実施形態において、本発明の方法において形成された前記チオエステルは、その後、それ自体、対応するチオールへ変換される。このことは、通常の還元方法（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて）のいずれを用いても、理論的には行うことができるが、副反応と不純物形成と存在する二重結合のシス／トランス異性化を避けるため、本発明者らは、この反応を抗酸化剤の存在下で行うことを提案する。前記抗酸化剤は、理論的には、前記チオエステルの形成からの残留した抗酸化剤が存在し、更なる抗酸化剤は必要ないが、この段階で添加するのが好ましい。しかしながら、典型的には、前記チオエステルの形成の間に添加された抗酸化剤のいずれも、チオエステルの精製の間に除去されるので、更なる抗酸化剤が必要である。
【００７８】
その抗酸化剤は、上記方法の工程（２）において添加されたものと同一または異なっていてもよい。前記抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオグリセロール、チオグリコール酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、エデト酸４ナトリウムまたはＥＤＴＡから選択されるのが好ましい。
【００７９】
トコフェロールの使用が特に好ましい。添加／存在する抗酸化剤の量は、また、存在する多価不飽和チオエステルに対して、ほぼ０．０１から１モル％、好ましくは０．１から０．５モル％の程度であってもよい。
【００８０】
また、前記の有利な効果は、前記多価不飽和チオールを、多価不飽和チオエステルを適切な緩和な求電子性還元剤と、前記多価不飽和チオールを製造するのに十分な条件下で接触させることを含む方法において製造することにより、さらに増強することができる。理論に束縛されるものではないが、以下に説明するような緩和な求電子性還元剤の使用により、二重結合の望ましくない還元を減らし、それにより、合成全体が、より良い収率と純度を達成するのを助けると考えられる。
【００８１】
適切な還元剤は、炭酸カリウムのような金属炭酸塩が理想的である。メタノールのような溶媒の使用が適切である。
【００８２】
従って、更なる観点によれば、本発明は、医薬的に許容される多価不飽和チオールを製造する方法を提供する。この方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、チオ酸を、容器内すべてのチオ酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）第２容器中に、多価不飽和アルコールおよび少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤を混ぜ合わせる工程、
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を、対応する多価不飽和チオエステルを製造するのに十分な条件下で混合する工程、
（４）前記多価不飽和チオエステルを、第２の医薬的に許容される抗酸化剤を接触させ、前記多価不飽和  チオールを製造するのに十分な条件下で、前記生じた混合物を反応させる工程
を含む。
【００８３】
従って、好ましいチオエステルは、式Ｒ−ＳＣＯＲ1（式中、ＲとＲ1は先に定義したとおりである）のものである。好ましいチオールは、単なるＲＳＨである。
【００８４】
前記チオールは、この時点で、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％であるのが理想的である。より好ましくは、純度は、９１％以上であり、例えば９２％以上、理想的には９３％以上、特に９４％以上、９５％以上でさえある。
【００８５】
ここの方法は、高い収率、例えば７０％以上の収率でチオールを製造することを見出した。また、実施例において示したように、ＨＰＬＣで検出可能な不純物の存在を除去しうる。
【００８６】
もちろん、本発明の方法は、理想的には、医薬的使用に適する、様々な医薬的に許容される多価不飽和ケトンを標的とする。好ましい化合物には、電子求引基を含むケトン基と、前記ケトン基からα、β、γまたはδ位に硫黄原子を含む。電子求引基またはＥＷＧは、反応中心から電子を遠ざけるように引き寄せる。
【００８７】
本発明の好ましい多価不飽和ケトン標的は、従って式（ＩＩ）のものである。
Ｒ2−ＣＯ−Ｘ    （ＩＩ）
［式中、Ｒ2は、前記ケトン基からα、β、γまたはδ位にＳ原子により割り込まれた、Ｃ10-24多価不飽和炭化水素基であり、
Ｘは、電子求引基（ＥＷＧ）である。］
本発明のいずれの化合物についても適切な電子求引基Ｘは、ＣＮ、フェニル、ＣＨａｌ3、ＣＨａｌ2Ｈ、ＣＨａｌＨ2（式中、Ｈａｌはハロゲン、特にＦを意味する）。前記ＥＷＧは、特にＣＨａｌ3、例えば、ＣＦ3である。
【００８８】
前記S原子が前記カルボニルに対してベータである場合、最も好ましい。
【００８９】
いずれの基Ｒ2においても、二重結合は共役していないのが好ましい。前記基Ｒ2は、好ましくは５から９つの二重結合、好ましくは５または８つの二重結合、例えば、５から７つの二重結合、例えば、５または６つの二重結合を含む。
【００９０】
前記二重結合が前記ヒドロキシル基と共役していないのも、好ましい。
【００９１】
基Ｒ2中に存在する前記二重結合は、シスまたはトランス配置であってもよく、しかしながら、存在する二重結合の大部分（すなわち、少なくとも５０％）は、シス配置であるのが好ましい。さらに有利な実施形態において、基Ｒ2中の全ての二重結合は、シス配置であるか、または、全ての二重結合は、前記Ｓ基（これはトランス配置であってもよい）に最も近い二重結合を除いて、シス配置である。
【００９２】
基Ｒ2は、１０から２４の炭素原子、好ましくは１２から２０の炭素原子、特に１７から１９の炭素原子を有してもよい。
【００９３】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬的に許容される１，１，１−トリフルオロ−３−（（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）チオ）プロパン−２−オンの製造方法を提供する（以下のスキーム１も参照）
【００９４】
【化４】
0006563921.tif 000005
【００９５】
［式中、ＸはＣＦ3である］または、関連する化合物
【００９６】
【化５】
0006563921.tif 000006
【００９７】
［式中、ＸはＣＦ3である］。
【００９８】
従って、本発明の方法の最後の工程には、式（ＩＩ）の所望の化合物を形成する、適切なケトンとの前記チオールの反応を含む。前記反応性ケトン化合物は、式（ＬＧ）Ｒ3ＣＯ−Ｘ［式中、Ｒ3は、工程（２）において用いられる前記多価不飽和アルコールのＲ基と一緒になって、式（ＩＩ）における基Ｒ2を形成する］のものが好ましい、すなわち、
【００９９】
【化６】
0006563921.tif 000007
【０１００】
Ｒ3は、Ｃ１−３−アルキレン（例えば、メチレン）が好ましい。ＬＧは、脱離基を示す。前記脱離基は、前記チオール基により、求核的に置換される。脱離基は、異種結合開裂における一対の電子と共に離れる分子フラグメントである。もちろん、（ＬＧ）Ｒ3−ＣＯＸは、化合物ＬＧ−ＣＨ2−ＣＯＸ［式中、ＬＧは脱離基（たとえば、ハロゲン化物、トシル、メシル等である）］を表すのが好ましい。ＬＧは、ハロゲン化物（例えば、Ｂｒ）であるのが理想的である。Ｘは、上記式中で定義したような電子求引基であり、また、ＣＦ3が好ましい。（ＬＧ）Ｒ3−ＣＯＸは、ＢｒＣＨ2−ＣＯＣＦ3が最も好ましい。
【０１０１】
この最終反応工程は、ここに定義したような更なる抗酸化剤の存在下に行われてもよい。また、抗酸化剤は、前記チオエステル還元工程から持ち越されたため、内在的に存在してもよく、そのシナリオにおいて、更なる抗酸化剤を添加する必要はない。しかしながら、例えば、形成された前記チオールが精製され、故に抗酸化剤が除去された場合、更なる抗酸化剤を添加するのも、本発明の範囲内である。
【０１０２】
トコフェロールの使用は、抗酸化剤を用いた場合には、特に好ましい。添加／存在する抗酸化剤の量は、また、多価不飽和チオールの内容物に対して、ほぼ０．０１から１モル％、好ましくは０．１から０．５モル％程度であってもよい。
【０１０３】
ここに説明するいずれの反応も、酸素不在下、例えば、Ａｒ雰囲気下で、行う必要があることが、理解されるであろう。
【０１０４】
前記ケトンは、この時点で、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％であるのが理想的である。より好ましくは、純度は９１％以上、例えば９２％以上、理想的には９３％以上、特に９４％以上、９５％以上でさえ、ある。
【０１０５】
ここに記載の方法は、前記ケトンを高い収率、例えば７０％以上の収率で製造することが、見出された。また、実施例において示したように、ＨＰＬＣで検出可能な不純物の存在を、除去可能である。
【０１０６】
最も好ましい実施形態において、本発明の方法は、少なくとも以下の工程を含む：
Ａ）第１容器中に、ホスフィン、アゾジカルボキシラートおよびチオ酢酸を溶媒中に混ぜ合わせ、混合物を形成し、前記チオ酢酸の完全な脱プロトン化が起こるようにする工程、
Ｂ）第２容器中に、（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール（Ｃ１８アリルアルコール）および抗酸化剤を混ぜ合わせる工程、
Ｃ）前記第１溶液および前記第２容器の内容物を混合し、Ｓ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを製造する工程。
【０１０７】
より詳細には、本発明の方法は、以下の工程を要件とする：
Ａ）第１容器中に、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）およびチオ酢酸を溶媒中に混ぜ合わせ、前記チオ酢酸の完全な脱プロトン化が起こるようにする工程、
Ｂ）第２容器中に、（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オールおよびトコフェロールを混ぜ合わせる工程、
Ｃ）前記第１容器および前記第２容器の内容物を混合し、Ｓ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを製造する工程。
【０１０８】
そして、前記Ｓ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートが、
Ｄ）前記エステルを、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％まで精製する条件下で乾式フラッシュクロマトグラフィに付される
の場合、さらに好ましい。
【０１０９】
さらに、工程ＣまたはＤのいずれかの後、
Ｅ）  任意に精製された工程ＣまたはＤにおいて製造された前記Ｓ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを、金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）およびトコフェロールと、前記エステル基を還元し、対応するチオール（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９１２，１５−ペンタエン−１−チオール）を製造する条件下で接触させる場合、好ましい。
【０１１０】
そして、Ｆ）工程Ｅで製造された前記チオールを、
【０１１１】
【化７】
0006563921.tif 000008
【０１１２】
［式中、ＸはＣＦ3である］
を製造する条件下で、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンと接触させる場合、好ましい。
【０１１３】
その化合物は、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％まで乾式フラッシュクロマトグラフィにおいて精製され、医薬的に許容される化合物を製造することができる。
【０１１４】
別の観点において、本発明は、医薬的に許容される１，１，１−トリフルオロ−３−（（（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）チオ）プロパン−２−オン
【０１１５】
【化８】
0006563921.tif 000009
【０１１６】
［式中、ＸはＣＦ3である］を製造する方法、次いで、前記出発物質のアルコールを（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オールへ適切に置換する上記プロトコールを提供する。
【０１１７】
本発明の方法において製造された前記化合物は、多種の適用、例えば慢性炎症疾患の治療を有すると理解される。これらは、公知の技術を用いて、医薬組成物として製剤化される。そのような技術の更なる説明は、ここには必要ない。
【０１１８】
本発明は、以下の実施例および図を参照して説明するが、これに限定されない。
【０１１９】
図１から８は、以下の実施例の製造物を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【０１２０】
＜実施例＞
実施例１：１，１，１−トリフルオロ−３−（（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）チオ）プロパン−２−オン合成の概要
以下の情報は、前記多価不飽和ケトンの合成の一般的な概要を示す。スキーム１を参照して、工程Ａおよび工程Ｂは、以下の実施例６においてより詳細に言及する。
【０１２１】
前記Ｃ１８アリルアルコールを製造する全ての工程（スキーム１、以下）は、アルデヒドからアルコールへの還元において、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）を用いて、前記トラン二重結合の過剰還元を減らすのに用いた以外は、本質的にＪ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  ２０００，  ２２７１−２２７６  （ＳｋａｔｔｅｂｏｌおよびＨｏｌｍｅｉｄｅ）中に記載されたように行う。最後の３つの工程の間（スキーム１、以下）、以下の対策／変更を行った：
全ての反応を、アルゴン雰囲気したで行った。ガス・フード内のライトは消した。光保護に関する他の対策は必要なかった。さらに、最後の３つの工程（それぞれ、Ａ、ＢおよびＣと呼ぶ）は、アルファ−トコフェロールの存在下に行う。光延反応における試薬添加の順番は、異性化を避けるのに、重要と考えられる。前記チオ酢酸の全てが、Ｃ１８アリルアルコールの導入前に、完全に反応することが、非常に重要と理解される。さらに、工程（Ａ）の粗生成物および精製生成物の両方を、セプタムでキャップをしてアルゴンをフラッシュし、保管時に冷凍庫内に置いた。工程（Ｂ）は、精製無しで行うが、素生成物は、また、保管が必要な場合、アルゴン雰囲気下で、−１８℃で保管する。最後の工程の間、粗生成物と精製した材料の両方をアルゴン下に保つことを確実にするよう、最大限の注意が必要である。
【０１２２】
【化９】
0006563921.tif 000010
【０１２３】
スキーム  １：１，１，１−トリフルオロ−３−（（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）チオ）プロパン−２−オンの合成の概要
比較例２：多価不飽和チオエステルの製造により、主な生成物ピークの近くに移動する汚染物質を製造する。
【０１２４】
【化１０】
0006563921.tif 000011
【０１２５】
ガス・フード内のライトは消した。光保護に関するほかの対策は、必要と考えられていない。アルゴン下、以下の溶液をガラス製栓のある２００ｍｌのメスフラスコ中で調製した。
【０１２６】
（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール（（１），１５．０ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）、チオ酢酸（５．００ｍｌ，７０．０ｍｍｏｌ）およびアルファ−トコフェロール（３０．４ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中で混ぜ合わせた。その溶液を０℃まで冷却した。
【０１２７】
１リットル丸底フラスコ中に、トリフェニルホスフィン（１８．１ｇ，６９．１ｍｍｏｌ）、次いで無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）を入れた。そのフラスコに攪拌子を入れ、アルゴンでフラッシュし、セプタムを付けた氷浴中に浸漬させ、０℃で１０分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１３．６ｍｌ，５７．６ｍｍｏｌ）を、セプタムを通してシリンジを用いて一度に添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール、チオ酢酸およびアルファ−トコフェロールの無水ＴＨＦ中の予め冷却した溶液を、一度に添加した。前記冷却槽を取り除き、反応混合物を１時間攪拌した。透明な黄色溶液を減圧下で蒸発させ（ロータリーエバポレータ）、ＴＨＦを除去した。残渣に、ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を添加し、そのフラスコを１０分間室温でロータリーエバポレータ上で回転させた。その混合物を焼結ガラス（タイプ３）を用いて濾過し、残渣をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）ですすいだ。合せた炉液を減圧下に蒸発させた（ロータリーエバポレータ）。残渣にヘプタン（１００ｍｌ）を添加し、そのフラスコを室温で１０分間回転させた。前記焼結ガラスを通して濾過し、ヘプタン（２ｘ２５ｍｌ）ですすいで、濃縮して、２４．８ｇの粗生成物を黄色油として得た。乾式フラッシュクロマトグラフィおよびフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、１２．５グラム（６８％）のＳ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを無色油として得た。
【０１２８】
図１および２は、合成における生成物のクロマトグラムを示す。前記副生成物は、図１と２における主な生成物ピークのすぐ右に肩として確認できる。
【０１２９】
実施例３：前記多価不飽和アルコールの添加前にチオ酢酸を予め反応させ、汚染物質の存在を減らす。
【０１３０】
【化１１】
0006563921.tif 000012
【０１３１】
ガス・フードにおけるライトは消した。光保護に関するほかの対策は、必要ないと考えられる。
【０１３２】
トリフェニルホスフィン（６．０６ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を計量し、磁石式攪拌子を備えた１リットルの丸底フラスコへ移し、無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶解させ、アルゴンでフラッシュし、セプタムで栓をし、氷／水浴中に浸漬させる。その溶液を３．５℃で１１分間攪拌する。
【０１３３】
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（４．５０ｍｌ，２０．８ｍｍｏｌ）を前記反応混合物に一度に加え、混合物を０．５℃で３２分間攪拌する。
【０１３４】
チオ酢酸（１．５０ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）を前記反応混合物に一度で添加し、その混合物を３．５℃で１５分間攪拌する。
【０１３５】
アルファ−トコフェロール（９．８ｍｇ）およびオクタデカ−２（Ｅ），６（Ｚ），９（Ｚ），１２（Ｚ），１５（Ｚ）−ペンタエン−１−オール（５．００ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を計量し、三角フラスコに移し、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、一度に前記反応混合物へ添加した。添加後、前記冷却槽を取り除き、前記混合物を４７分間攪拌した。
【０１３６】
前記反応混合物を減圧下に濃縮させた。残渣に、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）を添加し、そのフラスコをロータリーエバポレータ上で１０分間室温で回転させた。前記混合物を焼結ガラス（タイプ３）を通して濾過し、残渣をエーテル（２ｘ１５ｍｌ）でゆすいた。合せたろ液を減圧下に蒸発させた（ロータリーエバポレータ）。残渣に、ヘプタン（３５ｍｌ）を添加し、そのフラスコを室温で１０分間室温で回転させた。前記焼結ガラスを通して濾過し、ヘプタン（２ｘ１０ｍｌ）ですすぎ、濃縮することにより、黄色油の粗生成物を得た。乾式フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、４．５２グラム（７４％）のＳ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを無色油として得た。
【０１３７】
図３と４は、実施例２から不純物が存在しないことを示す。
【０１３８】
比較例４：抗酸化剤無しの多価不飽和トリフルオロケトンの製造により、主な生成物ピークの近くに移動する汚染物質を製造
【０１３９】
【化１２】
0006563921.tif 000013
【０１４０】
（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−チオール（５２．３６ｇ，１８９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２００ｍｌ）と水（８０５ｍｌ）中の溶液に、炭酸水素ナトリウム（３３．４８ｇ，３９７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で１５分間攪拌した。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（２３．６ｍｌ，２２７．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を４０分間室温で窒素下で攪拌し、分液漏斗に移し、ヘプタン（２ｘ１リットル）で水相を抽出した。有機層をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、濃縮した。乾式フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）により、４３．１９ｇ（５９％）の１，１，１−トリフルオロ−３−（（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）チオ）プロパン−２−オンを薄黄色油で得た。
【０１４１】
以下の図は、抗酸化剤（アルファ−トコフェロール）の不在下でＡＶＸ００１の合成における生成物のクロマトグラムを示す。図５および６において、主な生成物ピークの近くに移動した肩として、汚染物質が確認できる。
【０１４２】
実施例５：抗酸化剤を用いる多価不飽和トリフルオロケトンの製造により、汚染物質の存在を除去する。
【０１４３】
【化１３】
0006563921.tif 000014
【０１４４】
（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−チオール（５．０６ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３．２３ｇ，３８．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下に１５分間攪拌した。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（２．３ｍｌ，２２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を３５分間室温で窒素下に攪拌し、分液漏斗に移して、水相をヘプタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）により、５．５１ｇ（７８％）の１，１，１−トリフルオロ−３−（（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）チオ）プロパン−２−オンを無色油として得た。図７および８は、抗酸化剤（アルファ−トコフェロール）の存在によりトリフルオロケトンの合成における生成物のクロマトグラムを示す。ガス・フードにおけるライトを消した。光保護に関するほかの対策は、必要と考えられない。
【０１４５】
実施例６：１，１，１−トリフルオロ−３−（（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）チオ）プロパン−２−オン（４）の合成
以下に、前記多価不飽和  トリフルオロケトンを製造する方法を示す。望ましくない汚染物質の存在を取り除くか、または減らすために、前記多価不飽和アルコールを添加する前に、チオ酸を別の反応において消費した。また、望ましくない酸化を減らすか除去するために、アルファ−トコフェロールを別の反応容器において前記アルコールと混合した。以下に示す、これらの工程と他は、化合物の収率と純度を９３％以上（面積％）に増加させることを見出した。
Ａ．工程Ａ（上記スキーム１参照）
トリフェニルホスフィンを計量し（６．０５ｇ±０．１０ｇ）、磁石式攪拌子を備えた１リットルの丸底フラスコへ移し、無水ＴＨＦ（３１０ｍＬ±１５ｍＬ）中に溶解させ、アルゴンでフラッシュし、セプタムで蓋をし、氷／水浴中に浸漬された。その溶液を０〜５℃で１０〜２０分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（４．５５ｍＬ±０．０９ｍＬ）を一度に反応混合物に添加した。その混合物を０−５℃で３０〜４０分間攪拌した。チオ酢酸（１．５０ｍＬ±０．０３ｍＬ）（Ａ）を反応混合物に一度で添加した。その混合物を０〜５℃で１５〜２０分間攪拌した。
【０１４６】
アルファ−トコフェロール（１０ｍｇ±０．２ｍｇ）およびオクタデカ−２（Ｅ），６（Ｚ），９（Ｚ），１２（Ｚ），１５（Ｚ）−ペンタエン−１−オール（Ｃ−１８アルコール）（Ａ）を、系量し（５．００ｇ±０．１０ｇ）、三角フラスコに移して、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ±２．５ｍＬ）中に溶解させ、そして、一度に反応混合物に添加した。
【０１４７】
添加の後、冷却槽を取り外して、混合物を４５〜５５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。水浴中の温度は３０℃以下であった。生じた粗生成物は、ＨＰＬＣで分析した（下記参照）。残渣をアルゴンでフラッシュし、セプタムで栓をし、冷凍庫に置いた。
【０１４８】
この合成を３回行い、バッチを合わせて、クロマトグラフィーによる精製に付した。
【０１４９】
［精製］承認基準を通過した粗生成物のみを、合せた。残渣に、ヘプタン（５０ｍＬ±２．５ｍＬ）を添加し、フラスコをローターベーパーで５〜１５分間室温で回転させた。その混合物を焼結ガラス漏斗（グレード３）を通して濾過した。ヘプタン（２５ｍｌ±１ｍＬ）を反応フラスコに添加し、渦を任せて、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。沈殿物をヘプタン（２５ｍｌ±１ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液とを減圧下に濃縮し、水浴中の温度は、３０℃以下であった。残渣をアルゴンでフラッシュし、セプタムで栓をし、冷凍庫内において、保管した。
【０１５０】
［乾式フラッシュクロマトグラフィ］シリカゲル（５００ｇ±２５ｇ）を１０００ｍＬ焼結ガラス漏斗（グレード３）へ移し、ヘプタン５００ｍＬで予め溶出させた。ヘプタン２０〜４０ｍＬを粗生成物に添加し、その混合物をカラム上に載せた。そのカラムを２５０ｍＬ±２５ｍＬフラクションで溶出させた。段階的三角フラスコ２５０ｍＬは、この目的に対して十分な精度があった。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：１）溶離液を調製する際、２５ｍＬのＥｔＯＡｃを予め密封したままの２５００ｍＬヘプタンフラスコへ添加することは、十分に正確である。フラクションを、ＴＬＣ（溶離液はヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）で分析した。Ｒfが約０．４の生成物は、ＰＭＡ浸液またはモリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム浸液で染色した。生成物全体がカラムから出るまで、溶出を続けた。生成物が純度が９３％以上（面積％）で存在し、ＲＲＴ＝１．０３のピークが４％以下（面積％）であり、ＲＲＴ＝０．５９のピークが１％以下（面積％）であるフラクションを集めた。物質を１リットルの丸底フラスコに移し、減圧下、温度≦３５℃に蒸発させ、無色油状の生成物１３．５（７３．８％）を得た。生成物は、アルゴン雰囲気下で約−１８℃で保管した。
【０１５１】
Ｂ．合成工程Ｂ−前記スキーム１参照
［溶液の調製］濃ＨＣｌ（１２．３±０．２５ｍＬ）を幾らかの水道水を含む２５０ｍＬ目盛付シリンダーに添加し、更なる水道水で印（１５０ｍＬ）まで満たして、混合した。ＮａＣｌ（≧４０ｇ）を三角フラスコ中で水道水（１１０ｍＬ±１０ｍＬ）と混合した。ガス・フード内のライトは消した。光保護に関するほかの対策は、必要と考えなかった。アルファ−トコフェロール（２７．２ｍｇ）を計量し、ＭｅＯＨ（１３０ｍｌ）を計量し、溶解させて、チオ酢酸Ｓ−オクタデカ−２（Ｅ），６（Ｚ），９（Ｚ），１２（Ｚ），１５（Ｚ）−ペンタエニルエステル（１３．５ｇ）を含む、磁石式攪拌子と１００ｍｌ滴下漏斗を備えた１リットル丸底フラスコへ移した。Ｋ2ＣＯ3（６．４５ｇ）を反応混合物へ一度に加えた。アルゴンでフラッシュし、セプタムで栓をした。室温で３０分から４０分間攪拌した。反応フラスコを、氷／水浴中に浸漬させ、１ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）を、滴下漏斗を使って注意深く添加し、その後、分液漏斗に移し、ヘプタン［２ｘ２００ｍＬ］で抽出した。合せた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、磁石式攪拌子を備えた三角フラスコへ移し、Ｎａ2ＳＯ4（７０．４ｇ）を添加した。必要であれば、更なるＮａ2ＳＯ4を添加した。その懸濁液を１０〜２０分間攪拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過ケーキをヘプタン（≧２５ｍＬ）でゆすぎ、１Ｌの丸底フラスコに移し、減圧下に温度≦３５℃で蒸発させた。この粗生成物（１２．０ｇ，定量的収率）を更なる精製無しに次の工程で用いた。この生成物をアルゴン雰囲気下で−１８℃以下で保管した。
【０１５２】
Ｃ．多価不飽和トリフルオロケトンの製造（スキーム１参照）
［溶液の調製］
ＮａＣｌ（≧４０ｇ）を水道水（Ｉ）（１１０ｍＬ）と混合した。ガス・フード内のライトを消した。光保護に関するほかの対策は、必要と考えなかった。ＮａＨＣＯ3（７．６８ｇ）を計量し、ＥｔＯＨ（２９０ｍＬ）と水道水（１９２ｍＬ）を測定し、オクタデカ−２（Ｅ），６（Ｚ），９（Ｚ），１２（Ｚ），１５（Ｚ）−ペンタエン−１−チオール（１２．０ｇ）を含む１リットルのフラスコへ移して、アルゴンでフラッシュした。室温で１５〜２０分間、勢いよく攪拌した。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（５．４ｍＬ）を一度に添加し、３５〜４５分間、勢いよく攪拌した。材料を分液漏斗に移し、ヘプタン（Ｉ）（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、磁石式攪拌子を備えた三角フラスコへ移し、Ｎａ2ＳＯ4（Ｉ）（６０ｇ）を添加した。必要であれば、更なるＮａ2ＳＯ4を添加してもよい。懸濁液を１０〜２０分間攪拌した。
【０１５３】
懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘプタン（≧２５ｍＬ）ですすぎ、１Ｌの丸底フラスコへ移して、減圧下、温度（≦３５℃）で蒸発させた。
【０１５４】
［乾式フラッシュクロマトグラフィ］  シリカ（５００ｇ±２５ｇ）を１０００ｍＬの焼結ガラス漏斗（グレード３）へ移した。ヘプタン５００±２５ｍＬで予め溶出させた。ヘプタン２０〜２５ｍＬを粗生成物に添加し、その混合物をカラム上に載せた。そのカラムを３５０ｍＬ±２０ｍＬフラクションで溶出させた。段階的５００ｍＬ三角フラスコは、この測定に対して十分な精度があった。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：ｘ）溶離液を調製する際、２５ｘｍＬのＥｔＯＡｃを予め密封したままの２５００ｍＬヘプタンフラスコへ添加することは、十分に正確であった。フラクションを、ＴＬＣ（溶離液はヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）で分析した。Ｒfが約０．２６の生成物は、ＰＭＡ浸液またはモリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム浸液で染色した。生成物全体がカラムから出るまで、溶出を続けた。ヘプタン−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：１）−（１００：２）−（１００：３）−（１００：１０）で溶出した。フラクション＃２１の後で生成物の前に不純物がカラムから出る場合、（１００：１０）をフラクション＃２２から用いてもよく、または、（１００：２）または（１００：３）で続けてもよい。生成物の前の不純物が、カラムから出た場合、（１００：１０）を用いてもよい。
【０１５５】
ＴＬＣにより純粋か、またはほんの少量の不純物を有するフラクションを、ＨＰＬＣで分析する。ＨＰＬＣスペクトラム内で（面積％）純度を有する生成物を含むフラクションを集める。材料を１リットル丸底フラスコへ移し、減圧下、温度≦３５℃で蒸発させた。圧力が平衡化した際、ロータベーバをアルゴンで満たした。ヘプタンを用いて、折りたたみろ紙を通して、２５０ｍＬ丸底フラスコへ移し減圧下、温度（≦３５℃）で蒸発させた。最初の蒸発が完了した際、高真空ポンプをロータベーバに接続し、１〜２時間蒸発させて、１０．２９ｇ（６１％）の生成物を無色油として得た。生成物はアルゴン雰囲気下に−１８℃以下で保管した。
【０１５６】
以下の材料および方法を、この実施例６で必要に応じて用いた。
【０１５７】
１．ＴＬＣ：少量の生成物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を溶離液としてＴＬＣを必要として分析した。生成物Ｒｆは、約０．２６、ＰＭＡ浸液またはモリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム浸液で染色。ほんの少量の不純物が許容された。
【０１５８】
２−ＨＰＬＣ
ＨＰＬＣ／ＵＶ条件
分析カラム：ＥＣ−Ｃ１８、１５０ｘ４．６ｍｍ、２．７μｍ粒径
流量：１．５ｍｌ／分
停止時間：２２分
温度：１５℃
検出器：ＵＶ  ２１０：８  ｒｅｆ  ３６０：１００  ＰＷ  ＞０．０５分
移動相：  Ａ：  ＡＣＮ／水  ７０：３０  ｗ／０．０２  ％  ｖ／ｖギ酸
Ｂ：  ＡＣＮ  ｗ／０．０２  ％  ｖ／ｖ  ギ酸
移動相勾配プログラム:
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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