(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満、脂質蓄積症、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006533580.tif 000054
［式中、
Ｘは、単結合、酸素原子、および−ＮＨ−基からなる群から選択され；
ＸがＯの場合、Ｒ１は、ａ）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜８−アルキル、ｂ）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜４アルキル、およびｃ）Ｃ５〜１０ヘテロアリール部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、単結合または−ＮＨ−基の場合、Ｒ１は、ｄ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ）ヘテロシクリル部分が、飽和もしくは不飽和であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）１個、２個、または３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜８−アルキル、およびｋ）１個、２個、または３個のフッ素原子でシクロアルキル環が場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ｌ）Ｃ１〜８−アルキル、およびｍ）Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ｎ）Ｃ１〜８−アルキル、ｏ）Ｃ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル、およびｐ）Ｃ１〜８−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子およびＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル基からなる群から選択される］
またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
Ｘが、単結合、酸素原子、および−ＮＨ−基からなる群から選択され、
ＸがＯの場合、Ｒ１は、ａ）Ｃ１〜８−アルキル、ｂ）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜４アルキル、およびｃ）Ｃ５〜１０ヘテロアリール部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、単結合または−ＮＨ−基の場合、Ｒ１は、ｄ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ）ヘテロシクリル部分が、飽和もしくは不飽和であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ）Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、ｉ）Ｃ１〜８−アルキル、およびｋ）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、ｌ）Ｃ１〜８−アルキル、およびｍ）Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４が、ｎ）Ｃ１〜８−アルキル、およびｏ）Ｃ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子およびＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル基からなる群から選択される、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｘが単結合である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、ｄ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；およびｆ）ヘテロシクリル部分が、飽和もしくは不飽和であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２が、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜５−アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２が、イソプロピル、プロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択され、好ましくはイソプロピルである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルであり、かつ、Ｒ２が、イソプロピル、プロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択され、好ましくはイソプロピルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｃ２〜５の直鎖状または分岐鎖状アルキルおよびＣ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜５シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ４が、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
肥満を患っていない対象における脂肪蓄積を減少させるための、請求項１〜１０のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の非治療的使用。
【請求項１２】
脂肪蓄積の減少が、前記対象の身体的外観を向上させることを目的とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0006533580.tif 000055
［式中、
Ｘは、単結合、酸素原子、および−ＮＨ−基からなる群から選択され；
ＸがＯの場合、Ｒ１ａは、ａ１）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜８−アルキル、ｂ１）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜４アルキル、およびｃ１）Ｃ５〜１０ヘテロアリール部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが単結合の場合、Ｒ１ａは、ｄ１）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ１）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ１）ヘテロシクリル部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ１）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ１）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、−ＮＨ−基の場合、Ｒ１ａは、ｄ２）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ２）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ２）ヘテロシクリル部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ２）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ２）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、ｉ１）１個、２個、または３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜８−アルキル、ｊ１）Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、およびｋ１）シクロアルキル環が、１個、２個、または３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、ただし、ＸがＯの場合、Ｒ２ａはイソプロピル基ではなく、
Ｒ３ａは、ｌ１）Ｃ１〜８−アルキル、およびｍ１）Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され、ただし、Ｘが単結合でありかつＲ１ａがＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル基である場合、Ｒ３ａはエチル基ではなく、
Ｒ４ａは、ｎ１）Ｃ１〜８−アルキル、ｏ１）Ｃ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル、およびｐ１）Ｃ１〜８−アルコキシからなる群から選択され、および、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子およびＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル基からなる群から選択される］
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘが、単結合、酸素原子、および−ＮＨ−基からなる群から選択され、
ＸがＯの場合、Ｒ１ａは、ａ１）Ｃ１〜８−アルキル、ｂ１）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜４アルキル、およびｃ１）Ｃ５〜１０ヘテロアリール部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが単結合の場合、Ｒ１ａは、ｄ１）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ１）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ１）ヘテロシクリル部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ１）Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ１）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、−ＮＨ−基の場合、Ｒ１ａは、ｄ２）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ２）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ２）ヘテロシクリル部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ２）Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ２）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、ｉ１）Ｃ１〜８−アルキル、ｊ１）Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、およびｋ１）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、ただし、ＸがＯの場合、Ｒ２ａはイソプロピル基ではなく、
Ｒ３ａは、ｌ１）Ｃ１〜８−アルキル、およびｍ１）Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され、ただし、Ｘが単結合でありかつＲ１ａがＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル基である場合、Ｒ３ａはエチル基ではなく、
Ｒ４ａは、ｎ１）Ｃ１〜８−アルキル、およびｏ１）Ｃ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、および、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して、水素原子およびＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル基からなる群から選択される、
請求項１３に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｉ）Ｘが、Ｏであり、かつＲ１ａが、ａ１）Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択されるか、または、ｉｉ）Ｘが単結合であり、かつＲ１ａが、ｄ１）ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；およびｆ１）ヘテロシクリル部分が、ヘテロ芳香族であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１６】
Ｘが単結合である、請求項１５に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ２基が、Ｃ２〜５直鎖状または分岐鎖状アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群から選択され、ただし、ＸがＯの場合、Ｒ２ａはイソプロピル基ではない、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ２ａが、イソプロピル、プロピル、およびシクロプロピルから選択され、好ましくはイソプロピルであり、ただし、ＸがＯの場合、Ｒ２ａはイソプロピル基ではない、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ３ａ基が、Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルである、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ３ａ基が、Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルであり、かつ、前記Ｒ２ａが、イソプロピル、プロピル、およびシクロプロピルから選択され、好ましくはイソプロピルであり、ただし、ＸがＯの場合、Ｒ２ａはイソプロピル基ではない、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２１】
前記Ｒ４ａ基が、Ｃ２〜５の直鎖状または分岐鎖状アルキルおよびＣ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜５シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ４ａ基が、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項２１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ベンジル−２−メトキシカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−３−メトキシ−ベンズアミドである、請求項１４に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２４】
式（ＩＶ）の化合物とデス−マーチンペルヨージナンとの反応を含む、請求項１３〜２３のいずれか一項において定義される式（ＩＩ）の化合物の製造方法：
【化３】
0006533580.tif 000056
［式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、請求項１４〜２２のいずれか一項において定義される通りである］。
【請求項２５】
請求項１３〜２３のいずれか一項において定義される式（ＩＩ）化合物および薬学的に許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それを必要とする対象において、脂肪組織におけるトリグリセリドの蓄積を予防するため、または脂肪組織におけるトリグリセリドの量を減らすための、ジペプチジルケトアミド化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明のジペプチジルケトアミド化合物の使用による、脂肪組織におけるトリグリセリドの蓄積の予防およびトリグリセリドの量の低減は、体重増加の抑制、ならびに／あるいは肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療を可能にする。本発明はさらに、新規のジペプチジルケトアミド化合物の下位群にも関する。
【背景技術】
【０００３】
脂肪組織および体脂肪は、ほとんどが脂肪細胞で構成された疎性結合組織である。脂肪細胞以外に、脂肪組織は、脂肪前駆細胞（ｐｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅ）、線維芽細胞、脈管内皮細胞、および様々な免疫細胞を含む細胞の間質血管細胞群（ＳＶＦ）を含有する（すなわち、脂肪組織マクロファージ（ＡＴＭ））。脂肪組織は、脂肪前駆細胞から誘導される。その主な役割は、脂質という形態においてエネルギーを蓄積することであるが、身体への衝撃を和らげて身体を保護することでもある。しかしながら、脂肪組織における脂肪の過度な蓄積は望ましくなく、まず第一に、美的問題を生じ得るが、最終的には、病理的状態、例えば、肥満、脂質蓄積病（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血なども生じ得る。
【０００４】
本発明は、それを必要とする対象において、脂肪組織におけるトリグリセリドの蓄積を予防するため、または脂肪組織におけるトリグリセリドの量を減らすための、ジペプチジルケトアミド化合物の使用に関する。本発明のジペプチジルケトアミド化合物の使用による、脂肪組織におけるトリグリセリドの蓄積の予防およびトリグリセリドの量の低減は、体重増加の抑制、ならびに／あるいは肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療を可能にする。
【０００５】
したがって、本発明は、ｉ）肥満または他の肥満関連状態、例えば、脂質蓄積症（特に脂肪肝）および脂肪過剰血などを患っていない対象において、ある特定のジペプチジルケトアミド化合物の投与によって脂肪蓄積を低減するための非治療的方法、ｉｉ）肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態を予防および／または治療するための、当該ジペプチジルケトアミド化合物の使用、ｉｉｉ）肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の予防および／または治療で用いられる当該ジペプチジルケトアミド化合物、にも関する。
【０００６】
肥満は、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡の結果としての、特定の年齢、性別、および身長に対する過剰な体重である。肥満の主な原因は、食べ過ぎ、運動不足、または摂食障害、あるいはいくつかの遺伝病、基礎疾患（例えば、甲状腺機能不全症）、ある特定の薬物投与、座りがちな生活様式、高血糖食（すなわち、高い摂食後血糖値を生じる食物から成る食事）、（ダイエットによる痩せる試みの繰り返し、摂食障害によって生じる）ウェイト・サイクリング、ストレス、および不十分な睡眠のいずれかによるものである。
【０００７】
ヒトの太り過ぎに対する一般的な指標は、肥満度指数（ＢＭＩ）であり、これは、個人の質量および身長に基づく相対体重の尺度であり、個人の体重をその人の身長の二乗で割ったものとして定義され、その値は、一般的にｋｇ／ｍ２の単位において与えられる。
【０００８】
概して、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以下の人は太り過ぎではないということは、医療専門家の間で認められている。その一方で、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２の値を超える場合、その人は、一般的に、肥満を患っていると認識される。２５ｋｇ／ｍ２と３０ｋｇ／ｍ２の間の人は、太り過ぎと見なされる。
【０００９】
肥満は、身体における制御できていない脂肪細胞量として特徴付けられ、世界的に急速に拡大している代謝障害として認識されている。脂肪組織量の増加は、脂肪生成プロセスによる新しい脂肪細胞の産生ならびに／あるいは細胞あたりの細胞質内トリグリセリドまたは脂肪滴の増加した量の沈着の結果であり得る。脂肪生成は、脂肪前駆細胞が脂肪細胞になる細胞分化プロセスである。細胞生成過程において、脂肪前駆細胞または前駆脂肪細胞（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｆａｔ  ｃｅｌｌ）の増殖には、その後でこれらの細胞が成熟脂肪表現型へ分化することが必要である。成熟脂肪細胞における脂質蓄積の増加は、肥満障害における最も重要な特徴である。
【００１０】
脂肪は、脂肪組織中にトリグリセリド形態として貯蔵される。成熟脂肪細胞への脂肪前駆細胞の分化の阻害によって、新しい脂肪組織の形成および脂肪貯蔵の形成を減じることは、脂肪生成媒介疾患、特に肥満、を抑制するための良い戦略であり得る。したがって、ヒトでの脂肪生成の調整は、肥満という負担の低減につながり得る。
【００１１】
低カロリー食および運動は、体重減少に役立ち得る。しかしながら、食事と運動のみでは、体重管理の長期的な解決に成功するには不十分である。さらに、食欲を抑制し、食物摂取を減少させ、食物脂肪の吸収を減少させ、エネルギー消費量を増加させ、栄養素配分もしくは新陳代謝に作用する薬物によるサプリメンテ−ションは、潜在的有効性を有するが、それらは、残念ながら、有害な副作用を伴う（Ｃ．Ａ．ＨａｌｌｅｒおよびＮ．Ｌ．Ｂｅｎｏｗｉｔｚ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０００，３４３，１８３３−１８３８）。いくつかの薬物が、肥満の治療用に処方されてきた（Ｍ．Ｋ．Ｓｈａｒｍａら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，７９，２９８−３３９）そのような薬物の１個は、フェンテルミン（Ｆａｓｔｉｎ、Ａｄｉｐｅｘ  Ｐ）であり、これは、体重抑制における短期間で用いるために処方される。しかしながら、フェンテルミンは、高血圧、頭痛、不眠、被刺激性、および神経過敏などの副作用を有する。体重抑制用の別の薬物は、オルリスタット（ＲｏｃｈｅからＸｅｎｉｃａｌ（登録商標）として、およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからＡｌｌｉ（登録商標）として市販されている）である。オルリスタットに対しても、いくつかの望ましくない副作用：ガス発生、痙攣、下痢、および血圧上昇、が報告されている。
【００１２】
したがって、抗肥満治療において使用される新しい薬物を見出すことが必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、意外なことに、ある特定のジペプチジルケトアミド化合物が、脂肪生成および／または脂肪細胞中の細胞質内トリグリセリドまたは脂肪滴の増加した量の沈着を減少させることが可能であり、結果として、それを必要とする対象において、脂肪組織中のトリグリセリドの蓄積を防ぐことおよび／または脂肪組織中のトリグリセリドの量を減じることが可能であり、このことにより、当該化合物が、肥満ならびに、脂質蓄積症（特に脂肪肝）および脂肪過剰血からなる群から選択される他の肥満関連状態の治療のための理想的な候補であることを見出した。
【００１４】
第一態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する；
【化１】
0006533580.tif 000002
［式中、
Ｘは、単結合、酸素原子、および−ＮＨ−基からなる群から選択され、
ＸがＯの場合、Ｒ１は、ａ）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜８−アルキル、ｂ）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜４アルキル、およびｃ）Ｃ５〜１０ヘテロアリール部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが単結合または−ＮＨ−基の場合、Ｒ１は、ｄ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ）ヘテロシクリル部分が、飽和もしくは不飽和であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）１個、２個、または３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜８−アルキル、ｊ）Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、およびｋ）シクロアルキル環が１個、２個、または３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよい、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ｌ）Ｃ１〜８−アルキル、およびｍ）Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ｎ）Ｃ１〜８−アルキル、ｏ）Ｃ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル、およびｐ）Ｃ１〜８−アルコキシからなる群から選択され、および
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子およびＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル基からなる群から選択される］。
【００１５】
第二態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１６】
第三態様において、本発明は、それを必要とする対象における、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防の方法であって、第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を当該対象に投与する工程を含んでなる、方法に関する。
【００１７】
第四態様において、本発明は、肥満を患っていない対象において、例えば、身体的外見を向上させるなどのために、脂肪蓄積を減少させるための、第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の非治療的使用に関する。
【００１８】
第五態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する；
【化２】
0006533580.tif 000003
［式中、
Ｘは、単結合、酸素原子、およびＮＨ−基からなる群から選択され、
ＸがＯの場合、Ｒ１ａは、ａ１）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜８−アルキル、ｂ１）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜４アルキル、およびｃ１）Ｃ５〜１０ヘテロアリール部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが単結合の場合、Ｒ１ａは、ｄ１）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ１）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ１）ヘテロシクリル部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ１）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ１）ＯＨ、ＮＲ５ａ５Ｒ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され；
Ｘが−ＮＨ−基の場合、Ｒ１ａは、ｄ２）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ２）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ２）ヘテロシクリル部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ２）１個のＣ１〜８アルコキシ基で場合により置換されていてもよいＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ２）ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、ｉ１）１個、２個、または３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよいＣ１〜８−アルキル、ｊ１）Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、およびｋ１）シクロアルキル環が１個、２個、または３個のフッ素原子で場合により置換されていてもよい、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、ただし、ＸがＯの場合、Ｒ２ａはイソプロピル基ではなく、
Ｒ３ａは、ｌ１）Ｃ１〜８−アルキル、およびｍ１）Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され、ただし、Ｘが単結合でありかつＲ１ａがＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル基である場合、Ｒ３ａはエチル基ではなく、
Ｒ４ａは、ｎ１）Ｃ１〜８−アルキル、ｏ１）Ｃ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキル、およびｐ１）Ｃ１〜８−アルコキシからなる群から選択され、および、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して、水素原子およびＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル基からなる群から選択される］。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物、特に、第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物、の調製のためのプロセスであって、下記の式（ＩＶ）の化合物とデス−マーチンペルヨージナンとの反応を含んでなる、プロセスに関する。
【化３】
0006533580.tif 000004
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
いくつかの定義が、本発明についての理解を容易にする目的において含まれている。
【００２２】
用語「アルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる場合、各場合において示される数の炭素原子、典型的には１個から６個の炭素原子、好ましくは１個から３個の炭素原子、を含む、直鎖状または分岐鎖状の一価の飽和炭化水素鎖を指定する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、などである。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる場合、酸素を介して結合した上記において定義されるアルキル基、すなわち、アルキル−Ｏ−、を指定し、この場合、当該アルキル基は、以下において定義されるアリール基で置換されていてもよい。その例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔブトキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。
【００２４】
用語「アリール」は、各場合において示される数の炭素環原子、典型的には６個から１０個の炭素環原子、を含む、単環式または二環式の芳香族基を意味し、この場合、単環式の環は芳香族であり、ならびに二環式の環における少なくとも１個の環は芳香族である。代表例としては、フェニル、ナフチル、およびインダニルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「アリール」は、各場合において示される数の炭素環原子、典型的には６個から１０個の炭素環原子、を含む、単環式または二環式の芳香族基を意味し、この場合、単環式の環は芳香族であり、ならびに二環式の環における少なくとも１個の環は芳香族である。代表例としては、フェニル、ナフチル、およびインダニルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「アリールアルキル」は、本発明において、アルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−に結合したアリール基を指定するために使用される。実際に、整数ｎがゼロの値をとる場合、アリールアルキル基は、アリール基である。同様に、用語「ヘテロアリールアルキル」は、本発明において、アルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−に結合したヘテロアリール基を指定するために使用され、ならびにシクロアルキルアルキルなる用語は、本発明において、アルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−に結合したアリール基を指定するために使用される。実際に、整数ｎがゼロの値をとる場合、ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール基である。
【００２７】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのいずれかを意味する。
【００２８】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる場合、１個または複数個のハロゲン原子、好ましくは１個、２個、３個、または４個のハロゲン原子で置換された、上記において定義されるアルキル基を指定する。その例としては、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１−ジブロモエチル、２，２−ジブロモエチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，１−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルなどが挙げられる。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１個または複数個、具体的には、１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を含み、かつ残りの環原子が炭素である、単環式の５員環または６員環の単環式系または二環式の８〜１０員環の縮合二環式系を意味する。窒素原子および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。単環式ヘテロアリール基の場合、当該環は芳香族であり、縮合二環式基の場合、当該縮合環のうちの少なくとも１個は芳香族である。ヘテロアリールの例は、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルなどである。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」は、各場合において示される数、典型的には３〜８個、好ましくは５〜７個の環原子を含む飽和または不飽和の単環式基、あるいは、各場合において示される数、典型的には５〜１２個の環原子の１個または複数個、具体的には、１個、２個、または３個の環ヘテロ原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される環原子を含む飽和または不飽和の縮合二環式基意味する。窒素原子および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、当該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。縮合二環式基は、橋かけされた環系を含む。ヘテロシクリルの例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、オキサニル、チアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニルである。さらに、ヘテロシクリルなる用語は、完全に不飽和の複素環基、すなわち、ヘテロ芳香族基も包含する。ヘテロ芳香族基の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、およびイソキノリニルである。
【００３１】
本発明の化合物における置換された基についての言及は、１個または複数の好適な基によって、特に１個、２個、または３個の置換基によって、１個または複数の置換可能な位置において置換することができる指定された部分を意味する。
【００３２】
用語「塩」は、本発明による化合物が、イオン形態であるか、または荷電されて対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているか、または溶液中に存在する、当該化合物の任意の形態として理解されなければならない。この定義は、四級アンモニウム塩も包含する。この定義は、特に薬学的に許容される塩を包含する。
【００３３】
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩基の付加によって、酸部分を有する親化合物から合成されるか、または、薬学的に許容される酸の付加によって、塩基部分を有する親化合物から合成される、薬学的に許容される酸または塩基による塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸など、ならびに、有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、またはｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）など、の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）水酸化物およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環式アミンなどを含む。例えば、本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基部分または酸部分を含む親化合物から合成される。一般的に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離塩基形態または遊離酸形態と、化学量論的な量の好適な酸または塩基とを、水中または有機溶媒中またはこれら２個の混合液中において反応させることによって調製される。
【００３４】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、単独またはその混合物のどちらかが想到される。当該調製プロセスは、出発材料として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を調製する場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフまたは機能的結晶化などによって分離することができる。
【００３５】
特に明記されない限り、本発明の化合物は、１個または複数個の同位体濃縮された原子が存在する点のみにおいて異なる化合物を包含することが意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、あるいは１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素または１５Ｎ濃縮窒素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００３６】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態などの溶媒和形態において存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
本発明のある特定の化合物は、多結晶形態または非晶形態において存在し得る。一般的に、全ての物理的形態は、本発明によって想到される使用にとって同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００３８】
用語「予防」は、本明細書において使用される場合、疾患または状態の初期または早期の段階においての本発明の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の投与、あるいはその発症を防ぐことを意味する。
【００３９】
用語「治療」は、臨床徴候が現れる前または後に障害の進行を抑制するための、本発明の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の投与を指定するために使用される。障害の進行の抑制とは、これらに限定されるわけではないが、症状の軽減、障害の期間の短縮、病理的状態の安定化（具体的には、さらなる悪化の回避）、障害の進行の鈍化、病理的状態の改善、ならびに寛解（部分寛解または完全寛解）などの、有益なまたは所望の臨床結果を指定することが意図される。本発明の特定の実施形態において、本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、障害の臨床徴候の少なくとも１個が現れた後に障害の進行を抑制するために使用される。
【００４０】
用語「医薬品」は、本明細書において使用される場合、本発明の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む本発明の医薬組成物を意味する。医薬品は、任意の好適な経路によって投与され得る。医薬品は、薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来的手段によって調製される。
【００４１】
用語「対象」は、本明細書において使用される場合、本明細書において開示される疾患または状態のうちの１個を患っている任意の動物またはヒトを意味する。好ましくは、対象は哺乳動物である。用語「哺乳動物」は、本明細書において使用される場合、これらに限定されるわけではないが、家畜および農場動物（ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、または齧歯動物）、霊長動物、およびヒトなどの任意の哺乳類種を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物
第一態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる式（Ｉ）の化合物であって、
［式中、Ｘは、単結合、酸素原子、およびＮＨ−基からなる群から選択され、
ＸがＯの場合、Ｒ１は、ａ）Ｃ１〜８−アルキル、ｂ）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜４アルキル、およびｃ）Ｃ５〜１０ヘテロアリール部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、単結合または−ＮＨ−基の場合、Ｒ１は、ｄ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ）ヘテロシクリル部分が、飽和もしくは不飽和であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ）Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）Ｃ１〜８−アルキル、ｊ）Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル、およびｋ）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ｌ）Ｃ１〜８−アルキル、およびｍ）Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジル、；
からなる群から選択され、
Ｒ４は、ｎ）Ｃ１〜８−アルキル、およびｏ）Ｃ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、および、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子およびＣ１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基からなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる式（Ｉ）の化合物であって、Ｘが単結合である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｘが、単結合およびＮＨからなる群から選択され、Ｒ１が、ｄ）ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｆ）ヘテロシクリル部分が、ヘテロ芳香族であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリル；からなる群から選択される化合物を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｘが、単結合およびＮＨからなる群から選択され、Ｒ１が、ｄ）ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ならびにｆ）ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルからなる群から選択されるＣ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、ｄ）ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ（好ましくはメトキシ）、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｆ）ヘテロシクリル部分が、飽和もしくは不飽和であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；からなる群より選択される化合物を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、ｄ）１〜３個のＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ置換基（好ましくはメトキシ）によって（任意により）置換されていてもよいフェニル；ならびにｆ）ヘテロシクリル部分が、ヘテロ芳香族であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６，ＣＮ、ＣＦ３，Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリル；からなる群より選択される化合物を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、ｄ）１〜３個のＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ置換基（好ましくはメトキシ）によって（任意により）置換されていてもよいフェニル；ならびにｆ）これらの全てがＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、およびキノリニルからなる群から選択される、Ｃ５〜１０ヘテロシクリルからなる群より選択される化合物を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ２基が、Ｃ２〜５直鎖状または分岐鎖状アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ２基が、イソプロピル、プロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択され、好ましくはイソプロピルである化合物を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３基が、Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンジルである化合物を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ４基が、Ｃ２〜５の直鎖状または分岐鎖状アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル（ともにＣ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよい）からなる群から選択される化合物を提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防で用いられる本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ４基が、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００５５】
第二態様において、本発明は、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、上記において定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５６】
第三態様において、本発明は、それを必要とする対象における、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防の方法であって、上記において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を当該対象に投与する工程を含む方法に関する。
【００５７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製方法
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下に示される合成スキームに従って、式（ＶＩＩＩ）のＮ−置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−アミド塩酸塩から出発して調製することができる。
【化４】
0006533580.tif 000005
【００５８】
第一ステップにおいて、保護された式（ＶＩＩ）のアミノ酸、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾールｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、および式（ＶＩＩＩ）のＮ−置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−アミド塩酸塩を、溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）などに溶解させる。次いで、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を加え、当該混合物をそのまま反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得る。他のアミドカップリング剤、例えば、ＤＭＦ中におけるＤＩＰＥＡの存在下でのＨＡＴＵまたはＤＭＦ中におけるＮＥｔ３の存在下でのＴ３Ｐなども同様に有効である。
【００５９】
式（ＶＩ）の化合物を、溶媒中、例えば１，４−ジオキサン中などにおいて、強酸、例えば塩酸など、と反応させるか、あるいはＤＣＭ中においてＴＦＡで処理することにより、式（Ｖ）の化合物を得た。
【００６０】
Ｘが結合の場合、式（ＩＩＩ、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）の化合物、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、および式（Ｖ）の化合物を、溶媒、例えばＤＣＭなどに溶解させる。
次いで、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を加え、当該混合物をそのまま反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。他のアミドカップリング剤、例えば、ＤＭＦ中におけるＤＩＰＥＡの存在下でのＨＡＴＵまたはＤＭＦ中におけるＮＥｔ３の存在下でのＴ３Ｐなども同様に有効である。
【００６１】
ＸがＯの場合、式（ＩＶ）の化合物は、化合物（Ｖ）から出発して、非プロトン性溶媒中、例えばＤＣＭ中など、でのカルボノ塩酸塩誘導体（ＩＩＩ’）との反応によって、あるいは、カルボニルイミダゾールおよび対応するアルコールとの反応によって、調製することができる。
【００６２】
ＸがＮＨの場合、式（ＩＶ）の化合物は、化合物（Ｖ）から出発して、ＤＣＭまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中でのイソシアネート誘導体（ＩＩＩ’’）との反応によって調製することができる。
【００６３】
最後に、式（Ｖ）の化合物を、溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物などに溶解させ、デス−マーチンペルヨージナンを加えて、式（Ｉ）の化合物を得る。他の酸化剤、例えば、ＤＭＳＯ中におけるＤＣＣなども同様に有用である。
【００６４】
式（ＩＩＩ）のＮ−置換された３−アミノ−２−ヒドロキシ−アミド塩酸塩は、保護された式（ＸＩＩＩ）のアミノアルデヒドから出発して、以下に示す合成スキームに従って得ることができる。
【化５】
0006533580.tif 000006
【００６５】
第一ステップにおいて、当該保護された式（ＸＩＩＩ）のアミノアルデヒドを、溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどに溶解させ、重亜硫酸ナトリウムを加え、続いてシアン化カリウム水溶液を加えることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を得る。
【００６６】
式（ＸＩＩ）の化合物を、濃縮された酸水溶液、例えば濃塩酸などに溶解させ、還流させることにより、式（ＸＩ）を得る。
【００６７】
式（ＸＩ）の化合物の水溶液を、例えば水酸化ナトリウムなどによって、アルカリ性ｐＨ（好ましくは、１０〜１２の範囲内）にして、Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）を加える。転化が完了した後、当該混合物を、例えばＫＨＳＯ４などによって酸性化し、式（Ｘ）の化合物を、水非混和性溶媒、例えば酢酸エチルなど、で抽出する。
【００６８】
式（Ｘ）の化合物、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を、溶媒、例えば無水ＤＣＭなどに溶解させる。次いで、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）および式（ＸＶ）のアミンを加え、当該混合物をそのまま８〜２４時間反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。ＥＤＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔの代わりに、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵも使用することでも良好な結果が得られる）。
【００６９】
式（ＩＸ）の化合物を、溶媒中、例えば１，４−ジオキサン中などにおいて、強酸、例えば塩酸など、と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得た。
【００７０】
前のスキームにも示されている代替の合成経路において、保護された式（ＸＩＩＩ）のアミノアルデヒドを、溶媒、例えば無水ＤＣＭなどに溶解させ、酸、例えば酢酸など、および式（ＸＩＶ）のイソシアニド化合物を加え、室温において、不活性雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下などにおいてそのまま反応させる。次いで、溶媒を除去し、結果として得られる化合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、生成物を、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）およびＭｅＯＨ（メタノール）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム水溶液で処理することにより、式（ＩＸ）の化合物を得た。
【００７１】
次いで、式（ＩＸ）の化合物を、上記において説明されるように、溶媒中、例えば１，４−ジオキサン中などにおいて強酸、例えば塩酸など、と反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００７２】
式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＶＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載されている方法によって得ることができる。
【００７３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、本明細書において定義される式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＩＶ）の化合物とデス−マーチンペルヨージナンとの反応を含んでなる、プロセスに関する：
【化６】
0006533580.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、式（ＩＩ）の化合物において定義される通りである］。
【００７４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用
非治療的使用
上記において定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）のジペプチジルケトアミド化合物は、脂肪生成ならびに／あるいは脂肪細胞中の細胞質内トリグリセリドまたは脂肪滴の増加した量の沈着を減少させることができ、それによって、脂肪組織におけるトリグリセリドの蓄積を防ぐことができ、および／または脂肪組織中のトリグリセリドの量を減じることができる。この特性により、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の非治療的使用が可能である。
【００７５】
特に、本発明の一態様は、肥満または他の肥満関連の病理的状態、例えば、脂質蓄積症（特に脂肪肝）または脂肪過剰血などを患っていない対象において、例えば、身体的外見を向上させるなどのための、脂肪蓄積を減少させるための本発明の第一態様において定義される式（Ｉ）の化合物の非治療的使用に関する。
【００７６】
治療的使用
定義される当該式（Ｉ）または（ＩＩ）のジペプチジルケトアミド化合物の、脂肪生成および／または脂肪細胞における細胞質トリグリセリドまたは脂肪滴の増加した量の沈着を低減する能力により、それを必要とする対象、特に肥満を患っているかまたは肥満を患う危険性のある対象への当該化合物の投与によって、肥満、脂質蓄積症（特に脂肪肝）、および脂肪過剰血からなる群から選択される肥満関連状態の治療および／または予防での当該化合物の治療的使用が可能である。
【００７７】
式（ＩＩ）の化合物
第五態様において、本発明は、上述において定義される式（ＩＩ）の化合物を提供する。式（ＩＩ）の化合物は、前には開示されていなかった式（Ｉ）の化合物の下位群である。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、本発明の第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、
Ｘは、単結合、酸素原子、およびＮＨ−基からなる群から選択され、
ＸがＯの場合、Ｒ１ａは、ａ１）Ｃ１〜８−アルキル、ｂ１）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜４アルキル、およびｃ１）Ｃ５〜１０ヘテロアリール部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘが単結合の場合、Ｒ１ａは、ｄ１）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ１）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ１）ヘテロシクリル部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ１）Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ１）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｘが−ＮＨ−基の場合、Ｒ１ａは、ｄ２）ＯＨ、ＮＲ２，ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｅ２）ＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいナフチル；ｆ２）ヘテロシクリル部分が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５ａＲ６ａ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル；ｇ２）Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびｈ２）ＯＨ、Ｎ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、ｉ１）Ｃ１〜８−アルキル、ｊ１）Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、およびｋ１）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルからなる群から選択され、ただし、ＸがＯの場合、Ｒ２ａはイソプロピル基ではなく、
Ｒ３ａは、ｌ１）Ｃ１〜８−アルキル、およびｍ１）Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され、ただし、Ｘが単結合でありかつＲ１ａがＣ５〜１０ヘテロシクリル−Ｃ０〜２アルキル基である場合、Ｒ３ａはエチル基ではなく、
Ｒ４ａは、ｎ１）Ｃ１〜８−アルキル、およびｏ１）Ｃ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択され、および、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して、水素原子およびＣ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル基からなる群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、本発明の第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、Ｘが単結合である化合物を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、本発明の第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、ｉ）Ｘが、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、かつＲ１ａが、ａ１）Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、ｉｉ）Ｘが単結合であり、かつＲ１ａが、ｄ１）ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜３直鎖状または分岐鎖状アルコキシ（好ましくはメトキシ）、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；ｆ１）ヘテロシクリル部分が、ヘテロ芳香族であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００８１】
別の態様において、本発明は、本発明の第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、Ｘが単結合であり、かつＲ１ａが、ｄ１）１〜３個のＣ１〜３直鎖状または分岐鎖状アルコキシ（好ましくはメトキシ）で場合により置換されていてもよいフェニル、およびｆ１）ヘテロシクリル部分が、ヘテロ芳香族であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、本発明の第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、ｉ）Ｘが、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、かつＲ１ａが、ａ１）Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、ｉｉ）Ｘが単結合であり、かつＲ１ａが、ｄ１）ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル、および
ｆ１）ヘテロシクリル部分が、ヘテロ芳香族であり、かつ窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、本発明の第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、ｉ）Ｘが、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、かつＲ１ａが、ａ１）Ｃ１〜８−アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、ｉｉ）Ｘが単結合であり、かつＲ１ａが、ｄ１）ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキル、Ｃ１〜３直鎖状もしくは分岐鎖状アルコキシ（好ましくはメトキシ）、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル、およびｆ１）ヘテロシクリル部分が、ヘテロ芳香族であり、かつピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択され、かつＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、本発明の第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、Ｘが単結合であり、かつＲ１ａが、ｄ１）１〜３個のＣ１〜３直鎖状または分岐鎖状アルコキシ（好ましくはメトキシ）置換基で場合により置換されていてもよいフェニル、およびｆ１）ヘテロシクリル部分が、ヘテロ芳香族であり、かつピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択され、かつ場合によりＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、本発明の第五態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、ｉ）Ｘが、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、かつＲ１ａが、ａ１）Ｃ１〜８−アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、ｉｉ）Ｘが単結合であり、かつＲ１ａが、ｄ１）ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル；およびｆ１）ヘテロシクリル部分が、ヘテロ芳香族であり、かつピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択され、かつＯＨ、ＮＨ２，Ｎ（ＣＨ３）２，ＣＮ、ＣＦ３，Ｃ１〜６直鎖状または分岐鎖状アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第三態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、Ｘが単結合である化合物を提供する。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第三態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ２ａ基が、Ｃ２〜５直鎖状または分岐鎖状アルキルならびにＣ３〜５シクロアルキルからなる群から選択され、ただし、ＸがＯの場合、Ｒ２ａはイソプロピル基ではない、化合物を提供する。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の第三態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ２ａ基が、イソプロピル、プロピル、およびシクロプロピルから選択され、好ましくはイソプロピルであり、ただし、ＸがＯの場合、Ｒ２ａはイソプロピル基ではない、化合物を提供する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、本発明の第三態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３ａ基が、Ｃ１〜４−アルキル、ＭｅＯ、ＣＮ、およびハロゲン原子からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいベンジルである化合物を提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、本発明の第三態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ４ａ基が、Ｃ２〜５の直鎖状または分岐鎖状アルキルならびにＣ３〜５シクロアルキル（ともにＣ１〜４−アルキルで場合により置換されていてもよい）からなる群から選択される化合物を提供する。
【００９１】
別の態様において、本発明は、本発明の第三態様において定義される式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ４ａ基が、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００９２】
医薬組成物／医薬製剤および投与
別の態様において、本発明は、上記において定義される式（ＩＩ）の化合物あるいはそれらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、ビヒクル、希釈剤、または有効成分と共に投与される補助剤を意味する。そのような医薬賦形剤は、石油由来、動物由来、植物由来、または合成由来のもの、例えば、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油、および同様のものを含む、水およびオイルなどの無菌液体であり得る。特に注射可能な溶液用の、水または生理食塩水ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、ビヒクルとして好ましく使用される。好適な医薬ビヒクルについては、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第２１版，２００５に記載されている。
【００９４】
本発明の式（ＩＩ）の化合物は、経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、眼内、および／または直腸経路によって投与され得る。当該化合物は、単独において、あるいは１種もしくは複数種の他の本発明の化合物または１種もしくは複数種の他の薬物と組み合わせて、投与され得る。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、リポソームまたは微小胞内の式（ＩＩ）の化合物を含み得、ならびに、分散液剤、溶液剤、ローション剤、ゲル剤などの形態、例えば、局所用製剤など、であり得る。
【実施例】
【００９６】
略語
実施例において、以下の略語を使用する。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ：濃縮
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ／フォークト変法イーグル最小必須培地
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｉｎ：分
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
Ｔ３Ｐ：ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
トリス−ＨＣｌ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
ｔＲ：滞留時間
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析法
Ｌｅｕ−ＯＨ：ロイシン
Ｓａｔ：飽和
ＨＣｌ：塩酸
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＳｅ：ホモセリン
ＤＣＨＡ：ジシクロヘキシルアンモニウム
【００９７】
材料および方法
実施例の生成物を、質量分析に連結した液体クロマトグラフィを用いて特徴付けた。
【００９８】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、以下の３個の手順のうちの１個を使用して実施した。
【００９９】
方法Ａ：
２９９６フォトダイオードアレイ検出器を備え、マイクロマスＺＱ４０００検出器に連結されたＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）クロマトグラフでのＬＣ／ＭＳ。分離は、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱカラム（５０×４．６ｍｍ、Ｓ−３μｍ）および、溶離液として、０．１％ギ酸水溶液（Ａ）とアセトニトリル中におけるギ酸の０．１％溶液（Ｂ）との混合物を使用し、５０℃において、以下の溶離条件：３．５分で５％から１００％のＢ、を用いて、１．６ｍＬ／分の流量において実施した。
【０１００】
当該検出器は、１００〜７００の質量範囲において電子スプレー正電荷モード（ＥＳＩ＋）に設定した。コーン電圧：１０Ｖ。供給源Ｔ：１２０℃。脱溶媒和Ｔ：３５０℃。
【０１０１】
方法Ｂ：
２９９６フォトダイオードアレイ検出器を備え、質量３１００検出器に連結されたＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）クロマトグラフでのＬＣ／ＭＳ。分離は、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、Ｓ−３．５μｍ）および、溶離液として、Ｐｈ＝９の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３水溶液（Ａ）とアセトニトリル（Ｂ）との混合物を使用し、５０℃において、以下の溶離条件：３．５分において５％から１００％のＢ、を用いて、１．６ｍＬ／分の流量において実施した。当該検出器は、１００〜７００の質量範囲において電子スプレー正電荷モード（ＥＳＩ＋）に設定した。コーン電圧１０Ｖ。供給源Ｔ：１２０℃。脱溶媒和Ｔ：３５０℃。
【０１０２】
方法Ｃ：
ＰＤＡ検出器を備え、ＭＳ（ＳＱＤ＃Ｍ０６ＳＱＤ００３Ｗ）に連結されたＡｃＱｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣクロマトグラフにおいて、分離は、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）および、溶離液として、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３水溶液（Ｂ）とアセトニトリル（Ａ）との混合物を使用し、４０℃において、以下の溶離条件：３．０分において１０％から９０％のＡ、を用いて、０．５ｍＬ／分の流量において実施した。ＰＤＡ探知器は、１９０〜４００ｎｍに設定した（試料は、２２０ｎｍおよび２６０ｎｍにおいて読み取った）。
【０１０３】
参考例１：（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（ｖｉ）の合成
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−シアノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（ｉｉ）
【化７】
0006533580.tif 000008
０℃において、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（ｉ）（１．４９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸水素ナトリウム（４当量）を加えた。反応混合物を０℃において１０分間撹拌し、シアン化カリウム（４当量）を水（１ｍＬ）に溶解させて加えた。反応混合物を２時間撹拌した。
【０１０４】
水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。収集した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下において濃縮した（１．２ｇ、９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．７３分；ｍ／ｚ＝２７７（ＭＨ＋）
【０１０５】
ステップ−２：（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸塩酸塩（ｉｉｉ）
【化８】
0006533580.tif 000009
ステップ−１において得られた化合物（ｉｉ）を１０ｍｌの濃縮ＨＣｌ溶液に溶解させ、２時間還流させた。次いで、当該溶液を冷却し、ｐＨ１１まで３ＮのＮａＯＨで中和した。ＥｔＯＡｃで抽出した。
【０１０６】
当該水層を、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用した（定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝０．８８〜１．００分；ｍ／ｚ＝１９６（ＭＨ＋）
【０１０７】
ステップ−３：（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸（ｉｖ）
【化９】
0006533580.tif 000010
ステップ−２から結果として得られた、化合物（ｉｉｉ）を含む水層に、ｐＨが１１になるまで４０ｍｌの３ＭのＮａＯＨを加え、次いで、４．２ｇのＢｏｃ２Ｏを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。転化が完全に達成された後、混合物を、ＫＨＳＯ４によってｐＨ２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層から溶媒を蒸発除去し、結果として得られる生成物をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した（０．４４ｇ、２個のステップにおいて３２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．６８分；ｍ／ｚ＝２９６（ＭＨ＋）
【０１０８】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）カルバメート（ｖ）
【化１０】
0006533580.tif 000011
ＤＣＭ中におけるステップ３の生成物（ｉｖ）（４４０ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、それに（４ｍＬ）のＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１５当量）およびＨＯＢｔ（１．１５当量）を加えた。１５分後、ＤＩＰＥＡ（４当量）およびエチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ溶液、６当量）を加え、結果として得られる混合物を室温で撹拌した。
【０１０９】
１６時間後、Ｔ３Ｐ（２当量）およびＤＩＰＥＡ（さらなる２当量）を加えた。４時間後、変換率においてわずかな向上が見られた。これを室温において撹拌した。
【０１１０】
真空下において揮発物を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した（２０ｍｌで２回）。
【０１１１】
粗生成物を、溶媒としてヘキサン／ヘキサン：ＥｔＯＨ（８：２）、Ｂ中において０から１０％、を使用してＩＳＣＯ  Ｒｆにおいて精製し、生成物はＢ中において１０％で溶出した）。１３０ｍｇを得た（１３０ｍｇ、２７％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．３分；ｍ／ｚ＝３２３（ＭＨ＋）
【０１１２】
ステップ−５：（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｖｉ）
【化１１】
0006533580.tif 000012
１，４−ジオキサン中における４ＮのＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメート（ｖ）（０．８３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）に加え、当該混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、結果として得られる生成物をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した（定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝２２３（ＭＨ＋）
【０１１３】
参考例２：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（ｉｘ）
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（ｖｉｉｉ）
【化１２】
0006533580.tif 000013
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（ｖｉｉ）（９６４ｍｇ、１．３当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８５６ｍｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（６８４ｍｇ、１．５当量）、および参考例１の化合物（ｖｉ）（７７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、次いで、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ４当量）を加えた。当該混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発除去した。結果として得られる残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。収集した有機層を、減圧下で溶媒除去した。生成物（ｖｉｉｉ）を、溶媒としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを使用してＩＳＣＯ  Ｒｆにおいてカラムクロマトグラフィで精製した。（１．３５ｇ、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．６分；ｍ／ｚ＝４３６（ＭＨ＋）
【０１１４】
ステップ−２：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（ｉｘ）
【化１３】
0006533580.tif 000014
１，４−ジオキサン中における４ＮのＨＣｌを、（（２Ｓ）−１−（（４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（ｖｉｉｉ）に加え、当該混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、結果として得られる生成物をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した（定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．９〜２．０２分；ｍ／ｚ＝３３６（ＭＨ＋）
【０１１５】
参考例３：（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチル−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｌｉ）
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）カルバメート（ｘ）
【化１４】
0006533580.tif 000015
出発材料としてエチルアミンの代わりにｔｅｒｔ−アミルアミンを使用した以外、参考例１のステップ４において生成物（ｖ）について説明したのと同様の手順に従って、表題の化合物を得た（７０ｍｇ、１１％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝３．１２分；ｍ／ｚ＝３６５（ＭＨ＋）
【０１１６】
ステップ−２：（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチル−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｌｉ）
【化１５】
0006533580.tif 000016
調製は、出発材料として化合物（ｘ）を使用した以外、参考例１のステップ５において生成物（ｉｖ）について説明したのと類似の方法において行った（１０５ｍｇ、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７０〜１．７８分；ｍ／ｚ＝２６５（ＭＨ＋）
【０１１７】
参考例−４：（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｉｉｉ）
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）カルバメート（ｘｉｉ）
【化１６】
0006533580.tif 000017
酢酸（１．４ｍｌ、２当量）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（ｘｉ）（１．５ｍｌ、１．１当量）を、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（ｉ）（３．０ｇ、１当量）の溶液に加え、当該混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下において撹拌した。
【０１１８】
１．５時間後、真空下において溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８：３）に溶解させ、１ＭのＬｉＯＨ溶液（１．０ｇ、２当量）で処理した。３０分後、溶媒を真空下において乾燥させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、カラムクロマトグラフィ：ＩＳＣＯ（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ中において４％から５％、により精製した。生成物は、ＥｔＯＨ中において５％で溶出した。２．４８ｇが得られた（５９％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．７０分；ｍ／ｚ＝３５１（ＭＨ＋）
【０１１９】
ステップ−２：（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｉｉｉ）
【化１７】
0006533580.tif 000018
調製は、出発材料として化合物（ｘｉｉ）を使用した以外、参考例１のステップ５において生成物（ｖｉ）について説明したのと類似の方法において行った（３．５ｇ、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．９７分；ｍ／ｚ＝２５１（ＭＨ＋）
【０１２０】
参考例５：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｖｉ）
【化１８】
0006533580.tif 000019
出発材料としてシクロプロピルイソシアニド（ｘｉｖ）を使用した以外、参考例４において説明したのと同様の手順に従って表題の化合物を得た（６３１ｍｇ、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．５５〜１．６２分；ｍ／ｚ＝２３５（ＭＨ＋）
【０１２１】
参考例−６：３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｉｘ）
【化１９】
0006533580.tif 000020
出発材料としてシクロヘキシルイソシアニド（ｘｖｉｉ）を使用した以外、参考例４において説明したのと同様の手順に従って表題の化合物を得た（８０ｍｇ、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝２７７（ＭＨ＋）
【０１２２】
参考例７：３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｘｉｉ）
【化２０】
0006533580.tif 000021
出発材料としてベンジルイソシアニド（ｘｘ）を使用した以外、参考例４において説明したのと同様の手順に従って表題の化合物を得た（１００ｍｇ、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．６分；ｍ／ｚ＝２８５（ＭＨ＋）
【０１２３】
参考例８：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（ｘｘｉｖ）
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバメート（ｘｘｉｉｉ）
【化２１】
0006533580.tif 000022
参照例２のステップ１と類似の方法において、上記において説明した化合物（ｘｉｉｉ）（２．０３ｇ）を（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（ｖｉｉ）（２．１３ｇ）とカップリングさせることにより、２．９７ｇを得た（９１％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．９０分；ｍ／ｚ＝４６４（ＭＨ＋）
【０１２４】
ステップ−２：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（ｘｘｉｖ）
【化２２】
0006533580.tif 000023
調製は、出発材料として化合物（ｘｘｉｉｉ）を使用して、参考例１のステップ５と類似の方法において実施した。２．８２ｇが得られ（定量収率、８６％と想定される純度）、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．２８〜２．４０分；ｍ／ｚ＝３６４（ＭＨ＋）
【０１２５】
参考例９：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（ｘｘｖｉ）
【化２３】
0006533580.tif 000024
出発材料として化合物（ｘｖｉ）を使用した以外、参考例８において説明したのと同様の手順に従って表題の化合物を得た（１８４ｍｇ、４４％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．９３〜２．０３分；ｍ／ｚ＝３４８（ＭＨ＋）
【０１２６】
参考例１０：３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパンアミド）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｘｖｉｉｉ）
【化２４】
0006533580.tif 000025
出発材料として化合物（ｘｉｉｉ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（ｌｉ）を使用した以外、参考例８において説明したのと同様の手順に従って表題の化合物を得た（１３０ｍｇ、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．７〜１．７９分；ｍ／ｚ＝３６２（ＭＨ＋）
【０１２７】
参考例１１：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシブタンアミド）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｘｘｉ）
【化２５】
0006533580.tif 000026
出発材料として化合物（ｘｉｉｉ）および（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−酪酸のジシクロヘキシルアミン塩（ｘｘｉｘ）を使用した以外、参考例８において説明したのと同様の手順に従って表題の化合物を得た（２５０ｍｇ、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．６〜１．７５分；ｍ／ｚ＝３６６（ＭＨ＋）
【０１２８】
参考例１２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ヘキサンアミド塩酸塩（ｘｘｘｉｖ）
【化２６】
0006533580.tif 000027
出発材料として化合物（ｘｉｉｉ）および（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸（ｘｘｘｉｉｉ）を使用した以外、参考例８において説明したのと同様の手順に従って表題の化合物を得た（３１５、定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．７２〜１．８２分；ｍ／ｚ＝３６４（ＭＨ＋）
【０１２９】
参考例１３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（２Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｘｘｘｉｘ）
ステップ−１：４−［１−（１−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｘｘｘｖｉｉｉ）
【化２７】
0006533580.tif 000028
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（ｘｘｘｖｉｉ）（３７ｍｇ、１．５当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４１ｍｇ、２当量）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、２当量）、および化合物（ｘｘｉｖ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させ、次いで、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。
【０１３０】
次いで、溶媒を蒸発除去し、粗生成物を、移動相としてヘキサンおよびＥｔＯＨを使用して、ＩＳＣＯ  Ｒｆにおいて精製した。ＥｔＯＨ中において４％で表題の化合物が溶出した（５２ｍｇ、８４％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．８３分；ｍ／ｚ＝５７６（ＭＨ＋）
【０１３１】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（２Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｘｘｘｉｘ）
【化２８】
0006533580.tif 000029
ステップ１において得た化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）を、ＤＣＭに溶解させた。次いで、デス−マーチンペルヨージナンを加えた。当該混合物をこの温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、生成物を、溶媒としてヘキサンおよびＥｔＯＨを使用して、ＩＳＣＯ  Ｒｆにおいて精製した。ＥｔＯＨ中において２％で表題の化合物が溶出した（３３ｍｇ、７２％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝３．０７分；ｍ／ｚ＝５７４（ＭＨ＋）
【０１３２】
参考例１４：（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−４−フェニルブタンアミド塩酸塩（ｘｌｉｉ）
【化２９】
0006533580.tif 000030
出発材料としてｔｅｒｔ−アミルアミンの代わりにメトキシアミンを使用した以外、参考例３について説明したのと同様の手順に従って表題の化合物を得た。
【０１３３】
実施例１：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド（１）
ステップ−１：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド（ｘｘｘｖｉ）
【化３０】
0006533580.tif 000031
安息香酸（ｘｘｘｖ）（２１．３ｍｇ、１．３当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３８．７ｍｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、１．５当量）、および化合物（ｉｘ）（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させ、次いで、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。
【０１３４】
次いで、溶媒を蒸発除去し、粗生成物を、移動相としてヘキサンおよびＥｔＯＨを使用してＩＳＣＯ  Ｒｆにおいて精製した。ＥｔＯＨ中において３０％で表題の化合物が溶出した（４９ｍｇ、８３％の収率）。  
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．６３分；ｍ／ｚ＝４４０（ＭＨ＋）
【０１３５】
ステップ−２：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド（１）
【化３１】
0006533580.tif 000032
ステップ１において得た化合物（ｘｘｘｖｉ）をＤＣＭに溶解させた。次いで、デス−マーチンペルヨージナンを加えた。当該混合物をこの温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、生成物を、溶媒としてヘキサンおよびＥｔＯＨを使用してＩＳＣＯ  Ｒｆにおいて精製した。
【０１３６】
生成物を塩基条件下においてＨＩＢカートリッジを使用して再精製した（４２．５ｍｇ、８７％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．６５分；ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ＋）
【０１３７】
実施例２〜２０：
実施例２〜２０の化合物は、表に示された対応する出発材料を使用した以外、実施例１において説明したのと同様の手順に従って得た。
【０１３８】
各化合物に対して、当該表は、化学（ＩＵＰＡＣ）名、実施例１において説明したプロセスに従って当該化合物を製造するために使用した式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物、当該滞留時間および当該化合物の質量／電荷の比を決定するために使用したＬＣ−ＭＳ方法、当該化合物の滞留時間、ならびに当該化合物の質量／電荷の比（ＭＨ＋）を提供する。
【０１３９】
【表１−１】
0006533580.tif 000033
【０１４０】
【表１−２】
0006533580.tif 000034
【０１４１】
【表１−３】
0006533580.tif 000035
【０１４２】
【表１−４】
0006533580.tif 000036
【０１４３】
実施例２１：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ニコチンアミド
ステップ−１：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ニコチンアミド（ｘｘｘｖｉｉｉ）
【化３２】
0006533580.tif 000037
ＨＢＴＵ（３４３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中におけるニコチン酸（ｘｘｘｖｉｉ）（１００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１５分後、無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中における化合物（ｘｘｉｖ）（２５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、結果として得られる混合物を室温で撹拌した。３時間後、揮発物を真空下において除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下において除去した。
【０１４４】
当該生成物を、カラムクロマトグラフィ：ＩＳＣＯ（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ中において２％から１０％、によって精製した。生成物は、ＥｔＯＨ中において１０％で溶出した。１２４ｍｇが得られた（４９％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．３０〜２．３７分；ｍ／ｚ＝４７０（ＭＨ＋）
【０１４５】
ステップ−２：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ニコチンアミド（２１）
【化３３】
0006533580.tif 000038
調製は、出発材料として化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）（１２４ｍｇ）を使用した以外、実施例１のステップ２と類似の方法において実施した。９６．１ｍｇが得られた（７９％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．５８分；ｍ／ｚ＝４６７（ＭＨ＋）
【０１４６】
実施例２２〜６２：
実施例２２〜６２の化合物は、表に示された対応する出発材料を使用した以外、実施例１において説明したのと同様の手順に従って得た。
【０１４７】
各化合物に対して、当該表は、化学（ＩＵＰＡＣ）名、実施例２１において説明したプロセスに従って当該化合物を製造するために使用した式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物、当該滞留時間および化合物の質量／電荷の比を決定するために使用したＬＣ−ＭＳ方法、当該化合物の滞留時間、ならびに当該化合物の質量／電荷の比（ＭＨ＋）を提供する。
【０１４８】
【表２−１】
0006533580.tif 000039
【０１４９】
【表２−２】
0006533580.tif 000040
【０１５０】
【表２−３】
0006533580.tif 000041
【０１５１】
【表２−４】
0006533580.tif 000042
【０１５２】
【表２−５】
0006533580.tif 000043
【０１５３】
【表２−６】
0006533580.tif 000044
【０１５４】
【表２−７】
0006533580.tif 000045
【０１５５】
【表２−８】
0006533580.tif 000046
【０１５６】
実施例６３：Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４】
0006533580.tif 000047
１，４−ジオキサン中における４ＮのＨＣｌを、参考例１３の化合物（ｘｘｘｉｘ）に加え、当該混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を濃縮した。２３．２ｍｇが得られた（定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．２８分；ｍ／ｚ＝４７４（ＭＨ＋）
【０１５７】
実施例６４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバメート
【化３５】
0006533580.tif 000048
調製は、出発材料として化合物（ｖｉｉｉ）（１００ｍｇ）を使用して、実施例１のステップ２と類似の方法において実施した。６９ｍｇが得られた（６９％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．３４分；ｍ／ｚ＝４３４（ＭＨ＋）
【０１５８】
実施例６５：（２Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−Ｎ−（４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド
ステップ−１：（２Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−Ｎ−（４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−ブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド（ｘｌ）
【化３６】
0006533580.tif 000049
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド（ｉｘ）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−イソシアナト−２−メチルプロパン（１８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィ：ＩＳＣＯ（１２ｇ）、ヘキサン／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ中において１０％から３０％、によって精製した。生成物は、ＥｔＯＨ中において３０％で溶出した。１９ｍｇが得られた（３６％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．３５分；ｍ／ｚ＝４３５（ＭＨ＋）
【０１５９】
ステップ−２：（２Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−Ｎ−（４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド
【化３７】
0006533580.tif 000050
（２Ｓ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド）−Ｎ−（４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−メチルペンタンアミド（ｘｌ）（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。デス・マーチン（３当量）を室温において加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィ：ＩＳＣＯ  Ｒｆ、ヘキサン／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ中において１０％から３０％、によって精製した。生成物は、ＥｔＯＨ中において２０〜２５％で溶出した。１４ｍｇが得られた（７４％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．５８分；ｍ／ｚ＝４３３（ＭＨ＋）
【０１６０】
実施例６６：２−メトキシエチル（（２Ｓ）−１−（（４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート
ステップ−１：２−メトキシエチル（（２Ｓ）−１−（（４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（ｌｉｉ）
【化３８】
0006533580.tif 000051
化合物（ｘｘｉｖ）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２１μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２−メトキシエチルカルボノクロリデート（２１μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィ：ＩＳＣＯ（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＨ）、ＥｔＯＨ中において２％から１０％、によって精製した。生成物は、ＥｔＯＨ中において８％で溶出した。５８ｍｇが得られた（定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．１２分；ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ＋）
【０１６１】
ステップ−２：２−メトキシエチル（（２Ｓ）−１−（（４−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（６６）
【化３９】
0006533580.tif 000052
調製は、出発材料として化合物（ｌｉｉ）（５８ｍｇ）を使用して、実施例１のステップ２と類似の方法において実施した。生成物を、カラムクロマトグラフィ：ＩＳＣＯ（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＨ）、ＥｔＯＨ中において１％から５％、によって精製した。生成物は、ＥｔＯＨ中において３％で溶出した。
【０１６２】
生成物をさらに、塩基条件下（ｐＨ＝９の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３水溶液（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ））において、ＨＬＢカートリッジを使用して精製した。１８．６ｍｇを得た（３２％の収率において）。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．３３分；ｍ／ｚ＝４３６（ＭＨ）
【０１６３】
実施例６７：［（１Ｓ）−１−（１−ベンジル−２−メトキシカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
実施例６６の化合物は、化合物（ｘｘｉｖ）の代わりに化合物（ｘｌｉｉ）を使用して、実施例６５において説明されるのと同様の手順に従って得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝２．５１分；ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ＋）
【０１６４】
生物学的データ
マウス３Ｔ３−Ｌ１脂肪前駆細胞分化アッセイ
細胞培養および処理
マウス（ハツカネズミ）３Ｔ３−Ｌ１脂肪前駆細胞株は、ＡＴＣＣにおいて購入した。
【０１６５】
脂肪細胞分化の誘発は、Ｃｈｏｉ  ＫＣら  「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｈｒｅｌｉｎ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ｒａｔ  ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ」  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １４４：７５４−７５９，  ２００３に従って、それにいくつかの修正を加えて実施した。
【０１６６】
簡潔には、３Ｔ３−Ｌ１脂肪前駆細胞を、２４ウェル培養プレートにおいて、増殖培地（４，５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン／ペニシリン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１０％の仔牛血清（熱不活性済み）を含有するＤＭＥＭ）に３×１０４細胞／ウェルの密度で播種した。結果として得られる溶液を、以下において説明する蛍光測定におけるブランクとして使用する。
【０１６７】
細胞を、３７℃、９５％湿度、および１０％のＣＯ２においてインキュベートした。コンフルエンスに達した２日後（９日目）、増殖培地を分化用培地（４．５ｇ／Ｌのグルコース、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン／ペニシリン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％のＦＢＳ（熱不活性化済み）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．５ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、０，２５μＭのデキサメタゾン、および５μｇ／ｍＬのインスリンを含有するＤＭＥＭ）に代えた。４８時間後、当該培地をインスリン培地（４，５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン／ペニシリン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％のＦＢＳ（不活性化済み）、および５μｇ／ｍＬのインスリンを含有するＤＭＥＭ）に交換し、さらに４８時間後、１０％のＦＢＳ／ＤＭＥＭ（インスリンを含まない以外はインスリン培地と同じ）において、それらが完全に分化するまで、４日間インキュベートした。
【０１６８】
試験する化合物を２５μＭの濃度で当該分化培地に加え（２日）、さらにインスリン培地に加えた（２日）。
【０１６９】
インキュベート後、細胞内貯蔵脂質を、蛍光染料のナイルレッド（９−ジエチルアミノ−５−ベンゾ［α］フェニオキサジノン）で脂質を染色した後で、その蛍光を測定することによって当該細胞内貯蔵脂質を定量化した
【０１７０】
当該脂質測定を実施するために、細胞を、３７℃で１５分間かけて、２μｇ／ｍｌのナイルレッド（９−ジエチルアミノ−５−ベンゾ［α］フェニオキサジノン）を含有する低張緩衝液（１ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５）に溶解させた。
【０１７１】
溶解させた細胞をホモジナイズし、レーザースペクトル蛍光光度計においてナイルレッドの蛍光をモニタリングすることによって、ＴＡＧ含有量を特定した。励起波長は５２２ｎｍ；放射波長は５７４ｎｍ。
【０１７２】
試験する各化合物に対して、以下の蛍光測定を記録した。
・ＦＣ：分化培地およびインスリン培地の両方における化合物の存在下でインキュベートした溶解細胞の試料の蛍光
・ＦＢ：増殖培地における脂肪前駆細胞の試料のブランク試料の蛍光
・ＦＮＣ：いかなる追加の化合物も含まない分化培地およびインスリン培地でインキュベートした溶解細胞の試料の蛍光
【０１７３】
試験した化合物の存在下での脂肪生成の阻害を、以下の方程式から計算する：
脂肪生成の阻害の％＝１００−［１００×（（ＦＣ−ＦＢ）／（ＦＮＣ−ＦＢ））］
【０１７４】
脂肪生成の阻害の％（脂肪細胞への３Ｔ３−Ｌ１細胞分化に対する活性を反映する）を、各化合物に対して特定し、構造−活性一覧表に示されるように、最も代表的な値として２５μＭでの効果を選択した。
【０１７５】
以下の表は、試験した化合物に対して得られた結果をまとめたものである。表において、脂肪生成の阻害の％を表すために以下の記号を使用した。
＞１％と１５％の間の阻害→＋
＞１５％と３０％の間の阻害→＋＋
＞３０％と８０％の間の阻害→＋＋
【０１７６】
【表３】
0006533580.tif 000053
【０１７７】
上記の表の結果は、本発明の化合物が、脂肪前駆細胞における脂肪生成を阻害することができることを示している。