(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006564029.tif 000051
［式中、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、テトラヒドロピラニルまたは−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｃｙ１は、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルで置換されている、フェニルまたはピリジルであり、
Ｃｙ２は、水素、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、前記シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルは、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＣ１〜Ｃ３（アルコキシ）から選択される１つまたは複数の基でそれぞれ置換されていてもよい］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式：
【化２】
0006564029.tif 000052
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式：
【化３】
0006564029.tif 000053
の化合物である、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式：
【化４】
0006564029.tif 000054
の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｃｙ２が、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、これらのそれぞれは、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＣ１〜Ｃ３（アルコキシ）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化５】
0006564029.tif 000055
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙ１は、Ｏであり、Ｙ２は、ＣＨ２であるか、Ｙ１は、ＣＨ２であり、Ｙ２はＯであるか、またはＹ１およびＹ２は、それぞれＣＨ２であり、
Ｒ９は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルである］
の化合物である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式：
【化６】
0006564029.tif 000056
の化合物である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式：
【化７】
0006564029.tif 000057
の化合物である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、メチル、エチル、ベンジルまたはイソプロピルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、エチルまたはイソプロピルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、ＣＦ３であり、Ｒ１０が、ＳＯ２ＥｔまたはＳＯ２Ｍｅである、請求項６から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化８−１】
0006564029.tif 000058
【化８−２】
0006564029.tif 000059
【化８−３】
0006564029.tif 000060
【化８−４】
0006564029.tif 000061
【化８−５】
0006564029.tif 000062
【化８−６】
0006564029.tif 000063
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式：
【化９】
0006564029.tif 000064
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、１つまたは複数の疾患または障害の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、じんましん、嚢胞性線維症、同種移植の拒絶反応、多発性硬化症、強皮症、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、肝脂肪変性、脂肪組織に関連する炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢黄斑変性、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息、グレーブス病、強膜炎、大うつ病、季節性情動障害、ＰＴＳＤ、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー、変更された睡眠および／または概日リズムに関連するＣＮＳ障害、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫性症候群Ｉ型、多腺性自己免疫性症候群ＩＩ型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、変形性関節症、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリポーシスならびにがんから選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患または障害が、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息および関節リウマチから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、２０１４年１０月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／０６３，９１２号および２０１４年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６２／０７４，４０６号の出願日の利益を主張するものである。前述の出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の技術分野
[0002]本発明は、新規レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ（「ＲＯＲγ」または「ＲＯＲ−ガンマ」）阻害剤、それらの調製のためのプロセス、これらの阻害剤を含有する医薬組成物、ならびにＲＯＲγによって媒介される、炎症性、代謝性、自己免疫性血および他の疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
[0003]レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリー内の転写因子のサブファミリーである（ＪｅｔｔｅｎおよびＪｏｏ（２００６）Ａｄｖ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００６、１６、３１３〜３５５）。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）からなり、それぞれ、別個の遺伝子（ヒトにおいて：それぞれ、ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢおよびＲＯＲＣ；マウスにおいて：それぞれ、ｒｏｒａ、ｒｏｒｂおよびｒｏｒｃ）によってコードされる。ＲＯＲは、核内受容体の大部分によって共有される４つの主要なドメイン：Ｎ末端ドメイン、２つのジンクフィンガーモチーフからなる高度に保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジドメイン、およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含有する。各ＲＯＲ遺伝子は、それらのＮ末端ドメインのみが異なるいくつかのアイソフォームを発生させる。ＲＯＲγは、２つのアイソフォーム：ＲＯＲγｌおよびＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても公知である）を有する。ＲＯＲγは、ＲＯＲγｌおよび／またはＲＯＲγｔを指す。ＲＯＲγｌは、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む多様な組織において発現されるが、ＲＯＲγｔは、免疫系の細胞において排他的に発現され、いくつかの二次リンパ組織の胸腺リンパ球新生および発達において重要な役割を有し、Ｔｈｌ７細胞分化の主要調節因子である（Ｊｅｔｔｅｎ、２００９、Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．、７：ｅ００３、ｄｏｉ：１０．１６２１／ｎｒｓ．０７００３、電子出版２００９年４月３日）。
【０００４】
[0004]Ｔｈｌ７細胞は、炎症促進性サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を優先的に産生するヘルパーＴ細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞ならびにＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＣＬ２０等のそれらのエフェクター分子は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、アレルギーおよび喘息等のいくつかの自己免疫性および炎症性疾患の発病機序に関連する（Ｍａｄｄｕｒら、２０１２、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１８１：８〜１８）。最近の所見は、座瘡の発病機序におけるＩＬ１７およびＴｈ１７細胞の役割を裏付けるものである（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔら、２０１４、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１３４（２）：３０７〜１０、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．４００；Ａｇａｋら、２０１４、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１３４（２）：３６６〜７３、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１３．３３４、電子出版２０１３年４月７日）。Ｔｈ１７細胞は、子宮内膜症に関連する炎症、慢性炎症性疾患の強力な誘導因子でもある（Ｈｉｒａｔａら、２０１０、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１５１：５４６８〜５４７６；Ｈｉｒａｔａら、２０１１、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．、Ｊｕｌ；９６（１）：１１３〜７、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｅｒｔｎｓｔｅｒｔ．２０１１．０４．０６０、電子出版２０１１年５月２０日）。加えて、Ｔｈ１７細胞は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）およびアジュバント誘導性関節炎（ＡＩＡ）のマウス自己免疫モデルにおいて主要な役割を有する（Ｂｅｄｏｙａら、２０１３、Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１３：９８６７８９．電子出版２０１３年１２月２６日）。Ｔｈ１７細胞は、炎症性および自己免疫性疾患プロセス中に活性化され、標的組織において病理を媒介するために、他の炎症性細胞型、特に好中球を動員することを司る（ＭｉｏｓｓｅｃおよびＫｏｌｌｓ、２０１２、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．、１１：７６３〜７７６；Ｋｏｒｎら、２００９、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７：４８５〜５１７）。異常なＴｈ１７細胞機能は、多発性硬化症および関節リウマチを含む多様な自己免疫性疾患に関与するとされてきた。自己免疫性疾患は、エフェクターおよび調節性Ｔ細胞の間の平衡の破壊から生じると考えられている（Ｓｏｌｔら、２０１２、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、７：１５１５〜１５１９、電子出版２０１２年７月９日）。Ｔｈ１７細胞分化およびＴｈ１７細胞の病因的役割に対するＲＯＲγｔの重要性は、ＲＯＲγｔ欠損マウスが極めて少ないＴｈ１７細胞を有し、ＥＡＥの重症度における低減を有するという事実によって証明される（Ｉｖａｎｏｖら、２００６、Ｃｅｌｌ、１２６：１１２１〜１１３３）。
【０００５】
[0005]概日リズムは、内因性の概日時計によって調節される挙動および生理学的変化の１日サイクルである。若干数の研究が、核内受容体（ＲＯＲγを含む）機能および発現、概日調節回路ならびに種々の生理学的プロセスの調節の間の関連性を確立してきた（Ｊｅｔｔｅｎ（２００９）前掲書）。
【０００６】
[0006]閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）は、Ｔリンパ球によって調節される慢性炎症性疾患である。ＯＳＡＳ患者は、末梢Ｔｈ１７細胞頻度、ＩＬ−１７およびＲＯＲγｔレベルにおける有意な増大を有する（Ｙｅら、２０１２、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．、８１５３０８、ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／８１５３０８、電子出版２０１２年１２月３１日）。
【０００７】
[0007]若干数の研究は、がんにおけるＲＯＲの役割の証拠を提供してきた。ＲＯＲγの発現が欠損しているマウスは、高頻度で肝臓および脾臓に転移する胸腺リンパ腫の高い発生率を呈する。腫瘍微小環境におけるＴｈ１７関連遺伝子（ＲＯＲγを含む）の高発現および高レベルのＴｈ１７細胞は、肺、胃、乳および結腸がんを含む種々のがんにおける予後不良と相関することが示されてきた（Ｔｏｓｏｌｉｎｉら、２０１１、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、７１：１２６３〜１２７１、ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１０−２９０７、電子出版２０１１年２月８日；Ｓｕら、２０１４、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、５８：１１８〜１２４、ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２０２６−０１３−８４８３−ｙ、電子出版２０１４年１月９日；Ｃａｒｍｉら、２０１１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８６：３４６２〜３４７１、ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００２９０１、電子出版２０１１年２月７日；Ｃｈｅｎら、２０１３、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、６３：２２５〜２３３、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｈｉｓ．１２１５６、電子出版２０１３年６月６日）。
【０００８】
[0008]ＲＯＲγは、脂質／グルコース恒常性において調節的役割を有することも同定され、メタボリックシンドローム、肥満（Ｍｅｉｓｓｂｕｒｇｅｒら、２０１１、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、３：６３７〜６５１）、肝脂肪変性、インスリン抵抗性および糖尿病に関与するとされてきた。
【０００９】
[0009]炎症性、代謝性、概日効果、がんならびに自己免疫性疾患および障害の発病機序におけるＲＯＲγの役割のさらなる裏付けは、下記の参考文献において見ることができる：Ｃｈａｎｇら、２０１２、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４：１４１〜１４８；Ｊｅｔｔｅｎら、２０１３、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、４：１〜８；ＨｕｈおよびＬｉｔｔｍａｎ、２０１２、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、４２：２２３２〜２２３７；Ｍａｒｔｉｎｅｚら、２００８、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１１４３：１８８〜２１１；Ｐａｎｔｅｌｙｕｓｈｉｎら、２０１２、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１２２：２２５２〜２２５６；ＪｅｔｔｅｎおよびＵｅｄａ、２００２、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎ．、９：１１６７〜１１７１；Ｓｏｌｔら、２０１０、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．、２１：２０４〜２１１。
【００１０】
[0010]疾患発病機序においてＲＯＲγが果たす役割を考慮して、ＲＯＲγ活性ならびにＩＬ１７産生を含むＴｈ１７細胞分化および活性の阻害は、有意な治療的利益となるであろう。したがって、ＲＯＲγ活性を阻害し、それ故、ＲＯＲγによって媒介される、炎症性、自己免疫性、代謝性、概日効果、がん、および他の疾患、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、ステロイド抵抗性喘息および関節リウマチ等の治療において有用性を有する、化合物を調製することが望ましい。
【発明の概要】
【００１１】
[0011]本明細書において記述される化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＲＯＲγの有効な阻害剤であることが現在分かっている（例えば、表２を参照）。そのような化合物は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
0006564029.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｃｙ１およびＣｙ２のそれぞれは、本明細書において定義され記述される通りである］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１４】
[0012]提供化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＲＯＲγの逆アゴニストまたはアンタゴニストであり、多様な疾患、障害または状態を治療するために有用である。そのような疾患、障害または状態は、本明細書において記述されるものを含む。
【００１５】
[0013]提供化合物は、単独で（すなわち、単剤療法として）、または本明細書において記述される適応症のいずれかを治療するために有効な１つもしくは他の治療剤と組み合わせて、使用することができる。
【００１６】
[0014]本明細書において提供される化合物は、無細胞競合アッセイ、細胞ベースの転写アッセイ、全血アッセイおよびｈＥＲＧカリウムチャネルアッセイにおいて治療関連性を有するという技術的利点を保有し、例えば、以下の表２および３を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】[0015]（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドメシレートの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを描写する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１．本発明の化合物の概要
[0016]ある特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化２】
0006564029.tif 000003
【００２０】
［式中、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、テトラヒドロピラニルまたは−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｃｙ１は、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルで置換されている、フェニルまたはピリジルであり、
Ｃｙ２は、水素、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルは、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＣ１〜Ｃ３（アルコキシ）から選択される１つまたは複数の基でそれぞれ置換されていてもよい］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】
２．化合物および定義
[0017]用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００２２】
[0018]用語「アルキル」は、単独でまたは例えば「ハロアルキル」等のより大きい部分の一部として使用される場合、別段の指定がない限り、１〜６個の炭素原子を有する飽和一価直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を含む。「一価」は、分子の残りと１点で結合していることを意味する。
【００２３】
[0019]用語「ハロアルキル」または「ハロシクロアルキル」は、モノ、ポリおよびペルハロアルキル基を含み、ハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素から独立に選択される。
【００２４】
[0020]本明細書において使用される場合、用語「対象」および「患者」は交換可能に使用されてよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
【００２５】
[0021]ある特定の開示化合物は、種々の立体異性形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間的配列のみが異なる化合物である。鏡像異性体は、それらの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体の対であり、最も一般的には、これらがキラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含有するからである。「鏡像異性体」は、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない分子の対の一方を意味する。ジアステレオマーは、２個以上の非対称に置換された炭素原子を含有する立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」およびＳ」は、１個または複数のキラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。故に、「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、１個または複数のキラル炭素原子周囲の置換基の相対的配置を示す。
【００２６】
[0022]「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つの鏡像異性体の化合物を意味し、そのような混合物は、光学活性を呈さない、すなわち、偏光面を回転させない。
【００２７】
[0023]「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合との、シクロアルキル環との、または架橋二環式系との関係で、置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の両側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基が同じ側に配向されている）配置であってよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」は、コア分子と相対的な配置を示す。開示化合物が、特定の幾何異性体形態を示すことなく構造によって命名または描写される場合、名称または構造は、他の幾何異性体がない１つの幾何異性体、幾何異性体の混合物、またはすべての幾何異性体を包括することを理解されたい。
【００２８】
[0024]本発明の化合物は、個々の鏡像異性体としていずれかのエナンチオ特異的合成によって調製されてもよいし、鏡像異性的に富化された混合物から分割されてもよい。従来の分割技術は、鏡像異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を、光学的に活性な酸を使用して形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶および再生）、鏡像異性体対の各鏡像異性体の酸形態の塩を、光学的に活性なアミンを使用して形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶および再生）、鏡像異性体対の鏡像異性体のそれぞれのエステルもしくはアミドを、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用して形成すること（続いて、キラル補助基のクロマトグラフ分離および除去）、または出発材料または最終生成物いずれかの鏡像異性混合物を、種々の周知のクロマトグラフ法を使用して分割することを含む。
【００２９】
[0025]開示化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写された立体異性体は、他の立体異性体のすべてに対して重量で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％の純度である。他の立体異性体のすべてに対する重量パーセントの純度は、１つの立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｉｏｍｅｒ）の重量の、他の立体異性体の重量を分母とする比である。単一の鏡像異性体が構造によって命名または描写される場合、描写または命名された鏡像異性体は、重量で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％光学的に純粋である。重量パーセント光学純度は、鏡像異性体の重量の、鏡像異性体の重量プラスその光学異性体の重量を分母とする比である。
【００３０】
[0026]開示化合物の立体化学が構造によって命名または描写され、命名または描写された構造が１つを超える立体異性体を（例えば、ジアステレオマー対のように）包括する場合、包括される立体異性体または包括される立体異性体の任意の混合物の１つが含まれることを理解されたい。命名または描写された立体異性体の立体異性体純度は、他の立体異性体のすべてに対して重量で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％の純度であることをさらに理解されたい。この場合の立体異性体純度は、名称または構造によって包括される立体異性体の混合物中の総重量を、立体異性体のすべての混合物中の総重量で割ることによって決定される。
【００３１】
[0027]開示化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名または描写され、化合物が１つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、対応する光学異性体がない化合物の１つの鏡像異性体、化合物のラセミ混合物、およびその対応する光学異性体に対して１つの鏡像異性体が富化された混合物を包括することを理解されたい。
【００３２】
[0028]開示化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名または描写され、少なくとも２つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、他のジアステレオマーがない１つの立体異性体、立体異性体の混合物、および他のジアステレオマーに対して１つまたは複数のジアステレオマーが富化された立体異性体の混合物を包括することを理解されたい。
【００３３】
[0029]本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してよい。医薬における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態は、薬学的に許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩を含む。
【００３４】
[0030]薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエタノールアミン塩、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｌ−リシン塩、Ｌ−アルギニン塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩およびトリエタノールアミン塩を含む。
【００３５】
[0031]薬学的に許容される酸性／アニオン性塩は、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩およびトシル酸塩を含む。
【００３６】
３．例示的な化合物の記述
[0032]第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【００３７】
【化３】
0006564029.tif 000004
【００３８】
［式中、変数は、上述した通りである］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
[0033]第２の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００３９】
【化４】
0006564029.tif 000005
【００４０】
［構造式（ＩＩ）中の変数は、式（Ｉ）について記述された通りである］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
[0034]第３の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化５】
0006564029.tif 000006
【００４２】
［構造式（ＩＩＩ）中の変数は、式（Ｉ）について記述された通りである］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
[0035]第４の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００４３】
【化６】
0006564029.tif 000007
【００４４】
［構造式（ＩＶ）中の変数は、式（Ｉ）について記述された通りである］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
[0036]第５の実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）中のＣｙ２は、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、これらのそれぞれは、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＣ１〜Ｃ３（アルコキシ）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００４５】
[0037]第６の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【００４６】
【化７】
0006564029.tif 000008
【００４７】
［式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｙ１は、Ｏであり、Ｙ２は、ＣＨ２であるか、Ｙ１は、ＣＨ２であり、Ｙ２は、Ｏであるか、またはＹ１およびＹ２は、それぞれＣＨ２であり；Ｒ９は、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルであり、残りの変数は、式（Ｉ）または第５の実施形態について記述された通りである］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４８】
[0038]第７の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００４９】
【化８】
0006564029.tif 000009
【００５０】
［式中、構造式（ＶＩ）中の変数は、式（Ｉ）または第５もしくは第６の実施形態について記述された通りである］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５１】
[0039]第８の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００５２】
【化９】
0006564029.tif 000010
【００５３】
［式中、構造式（ＶＩＩ）中の変数は、式（Ｉ）または第５もしくは第６の実施形態について記述された通りである］
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５４】
[0040]第９の実施形態において、式（Ｉ）から（ＶＩＩ）中のＲ２は、メチル、エチル、ベンジルまたはイソプロピルであり、変数（ｖａｒａｂｌｅｓ）の残りは、式（Ｉ）または第５もしくは第６の実施形態において記述された通りである。代替として、式（Ｉ）から（ＶＩＩ）中のＲ２は、エチルまたはイソプロピルであり、変数の残りは、式（Ｉ）または第５もしくは第６の実施形態において記述された通りである。
【００５５】
[0041]第１０の実施形態において、式（Ｖ）および（ＶＩＩ）中のＲ９は、ＣＦ３であり、Ｒ１０は、ＳＯ２ＥｔまたはＳＯ２Ｍｅであり、変数の残りは、式（Ｉ）、または第５、第６もしくは第９の実施形態において記述された通りである。
【００５６】
[0042]本発明の化合物の具体例は、例示において提供される。これらの化合物の薬学的に許容される塩および中性形態は、本発明に含まれる。
[0043]ある特定の実施形態において、本発明は、先述の例における化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５７】
[0044]ある特定の実施形態において、本発明は、ＲＯＲγによって媒介される障害を有する患者（例えば、ヒト）を治療する方法であって、患者に、有効量の化合物を、本明細書において記述される任意の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは組成物とともに投与するステップを含む、方法を提供する。
【００５８】
４．使用、製剤および投与
薬学的に許容される組成物
[0045]別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を使用して、ＲＯＲγによって媒介される障害を有する対象（例えば、ヒト）を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態において、提供組成物中における本発明の化合物の量は、生物学的試料においてまたは対象において、ＲＯＲγに対する逆アゴニストまたはアンタゴニストとして有効であるようなものである。ある特定の実施形態において、提供組成物は、そのような組成物を必要とする対象への投与のために製剤化される。一部の実施形態において、提供組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。
【００５９】
[0046]用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」は、それを用いて製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本開示の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等の電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含むがこれら限定されない。
【００６０】
[0047]本明細書において記述される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、鼻腔内に、頬側に、経膣的にまたは埋込みレザバーを介して投与されてよい。用語「非経口」は、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【００６１】
[0048]経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水、または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有してよい。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および着香剤等のアジュバントを含むこともできる。
【００６２】
[0049]注射用調製物、例えば、滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液は、公知の技術に従い、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化されてよい。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液等であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いられ得るのは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製において使用される。
【００６３】
[0050]注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または滅菌剤を、使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で取り込むことによって、滅菌することができる。
【００６４】
[0051]提供化合物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度によって決まり、これは、今度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代替として、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって遂行される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤は、化合物を、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳剤に封入することによっても調製される。
【００６５】
[0052]経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物等の吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物等の滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。
【００６６】
[0053]同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知である他のコーティング等のコーティングおよび外殻を用いて調製することができる。これらは乳白剤を場合により含有してよく、活性原料のみを、または優先的に、腸管のある特定の部分で、場合により、遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコール等の賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いられてもよい。
【００６７】
[0054]提供化合物は、上記で注記した通りの１つまたは複数の賦形剤を加えた、マイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知である他のコーティング等のコーティングおよび外殻を用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混和されてよい。そのような剤形は、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等の他の錠剤化助剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。これらは乳白剤を場合により含有してよく、活性原料のみを、または優先的に、腸管のある特定の部分で、場合により、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。
【００６８】
[0055]本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存剤または緩衝液と要求され得るように混和される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内であるとして企図される。加えて、本発明は、体内への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。そのような剤形は、化合物を、適正な媒質中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収エンハンサーを使用して、皮膚の全体にわたる化合物のフラックスを増大させることもできる。速度は、速度制御膜を設けること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
【００６９】
[0056]本明細書において提供される薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化されてよい。そのような製剤は、食物とともにまたはなしで投与されてよい。一部の実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
【００７０】
[0057]単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせられ得る提供化合物の量は、治療される患者および特定の投与モードに応じて変動することになる。
[0058]任意の特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、治療医師の判断、および治療されている特定の疾患の重症度を含む多様な要因によって決まるであろうことも理解すべきである。組成物中における提供化合物の量は、組成物中における特定の化合物によっても決まることになる。
【００７１】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
[0059]本明細書において記述される化合物および組成物は、概して、ＲＯＲγの阻害に有用である。故に、一部の実施形態において、本発明は、ＲＯＲγによって媒介される、炎症性、代謝性および自己免疫性疾患または障害を治療する方法であって、提供化合物または組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。より特定すれば、本明細書において記述される化合物および組成物は、ＲＯＲγの逆アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。
【００７２】
[0060]本明細書において使用される場合、用語「治療」、「治療する」および「治療すること」は、本明細書において記述される通り、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状を、回復させること、軽減させること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態において、治療は、１つまたは複数の症状が発生した後で施されてよい、すなわち、治療的治療であってよい。他の実施形態において、治療は、症状の非存在下で施されてよい。例えば、治療は、症状の発症前に、感受性個体に施されてよい（例えば、症状歴を考慮しておよび／または遺伝的もしくは他の感受性要因を考慮して）、すなわち、予防的治療であってよい。治療は、症状が消散した後に、それらの再発を予防するまたは遅延させるために続けてもよい。
【００７３】
[0061]本発明の方法に従って治療可能な疾患および状態は、ＲＯＲγによって媒介される、炎症性、代謝性および自己免疫性疾患または障害を含むがこれらに限定されない。これらの疾患および状態は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、じんましん（ｈｉｖｅｓ）、血管性浮腫、嚢胞性線維症、同種移植の拒絶反応、多発性硬化症、バロー同心円（円形）硬化症、バロー病、同心円性軸索周囲性白質脳炎、同心円性軸索周囲性脳炎、強皮症、限局型強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、反応性関節炎、ライター症候群、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、乾癬性表皮過形成、表皮過形成、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、肝脂肪変性、脂肪組織に関連する炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢黄斑変性、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、ステロイド抵抗性喘息、グレーブス病、強膜炎、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫性症候群Ｉ型、多腺性自己免疫性症候群ＩＩ型、セリアック病、セリアックスプルー、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、変形性関節症、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリポーシス、肺がん、胃がん、乳がんおよび結腸がんを含むがこれらに限定されないがん、血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病、軟骨の炎症、骨分解、血管炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性脳脊髄炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）腎炎、抗尿細管基底膜（ＴＢＭ）腎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じんましん、軸索型および神経性ニューロパチー、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、良性粘膜類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクッサキーウィルス性心筋炎、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱���性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、デビック病、視神経脊髄炎、円板状ループス、ドレスラー症候群、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎、側頭動脈炎、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、ウェゲナー肉芽腫症、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、デビック症候群、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、小児自己免疫性溶連菌感染関連性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎、末梢性ブドウ膜炎、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型多腺性自己免疫症候群、ＩＩ型多腺性自己免疫症候群、ＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、リウマチ性多発筋痛、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤血球糸無形成症、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、むずむず脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、精子自己免疫、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、巨細胞性精巣動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ）自己免疫、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、水疱性皮膚病、ならびに白斑を含む。
【００７４】
[0062]個体の概日リズムの調節が関与する疾患または障害も含まれ、例えば、大うつ病、季節性情動障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー、ならびに変更された睡眠および／または概日リズムに関連する他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含む。
【００７５】
[0063]一実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルで治療され、前記化合物は、上記で列挙した疾患および状態の１つまたは複数を治療するまたは改善する量で存在する。別の実施形態において、本発明の化合物によって治療されるまたは改善される疾患および状態は、すなわち、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、じんましん、嚢胞性線維症、同種移植の拒絶反応、多発性硬化症、強皮症、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、限局性腸炎、ＩＢＤ、ＩＢＳ、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満、肝脂肪変性、脂肪組織に関連する炎症、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢黄斑変性、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬、ＰｓＡ、ステロイド抵抗性喘息、グレーブス病、強膜炎、大うつ病、季節性情動障害、ＰＴＳＤ、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー、変更された睡眠および／または概日リズムに関連するＣＮＳ障害、子宮内膜症、ＯＳＡＳ、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫性症候群Ｉ型、多腺性自己免疫性症候群ＩＩ型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、変形性関節症、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリポーシスならびにがんを含む。代替的な実施形態において、本発明の化合物によって治療されるまたは改善される疾患および状態は、患者における、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、強皮症、乾癬、ＰｓＡ、ステロイド抵抗性喘息および関節リウマチを含む。
【００７６】
[0064]本発明はさらに、本明細書において記述される疾患または障害を治療するまたは改善するための併用療法に関する。一部の実施形態において、併用療法は、ＲＯＲγによって媒介される、炎症性、代謝性および自己免疫性疾患または障害を治療するまたは改善するために、少なくとも１つの本発明の化合物を、１つまたは複数の作用物質と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態において、併用療法は、本明細書において記述される疾患または障害を治療するまたは改善するために、少なくとも１つの本発明の化合物を、１つまたは複数の作用物質と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態において、併用療法は、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、強皮症、乾癬、ＰｓＡ、ステロイド抵抗性喘息および関節リウマチを含む疾患の治療のために、少なくとも１つの本発明の化合物を、１つまたは複数の作用物質と組み合わせて投与することを含む。
【００７７】
[0065]本発明による化合物を、本明細書において開示される疾患または障害の治療のための免疫療法と組み合わせて使用してもよい。
[0066]併用療法は、例えば、本発明の化合物と１つまたは複数の他の作用物質との共投与、本発明の化合物と１つまたは複数の他の作用物質との順次投与、本発明の化合物と１つまたは複数の他の作用物質とを含有する組成物の投与、または本発明の化合物と１つまたは複数の他の作用物質とを含有する別個の組成物の同時投与を含む。
【００７８】
[0067]本発明はさらに、上述の障害または疾患の１つに罹患しているヒト等の対象を治療する方法を提供する。
[0068]本発明はさらに、本明細書において言及される疾患および障害の、治療および／または予防および／または改善に用いられる医薬組成物の生成のための、提供化合物の使用に関する。
【００７９】
[0069]本明細書において記述される化合物または組成物は、本明細書において記述される疾患および状態の１つまたは複数を治療するまたはその重症度を低下させるために有効な任意の量および任意の投与ルートを使用して投与され得る。要求される正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、特定の作用物質、その投与モード等に応じ、対象によって変動することになる。提供化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位剤形で製剤化される。表現「単位剤形」は、本明細書において使用される場合、治療される患者に適切な作用物質の物理的に不連続な単位を指す。しかしながら、本開示の化合物および組成物の１日の総使用量は、担当医によって妥当な医学的判断の範囲内で決められることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効用量レベルは、治療されている障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食習慣；投与時間、投与ルート、および用いられる具体的な化合物の排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物、ならびに医療技術において周知である類似要因を含む多様な要因によって決まることになる。
【００８０】
[0070]本開示の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤または液滴等によって）、口腔内に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口または鼻腔用スプレー等として、投与することができる。ある特定の実施形態において、提供化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまでの投薬量レベルで１日１回または複数回、経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【００８１】
[0071]用語「生物学的試料」は、本明細書において使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙または他の体液またはその抽出物を含む。
【００８２】
[0072]単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられてよい提供化合物および追加の治療剤（上述した通りの追加の治療剤を含む組成物において）両方の量は、治療される宿主および特定の投与モードに応じて変動することになる。
【００８３】
[0073]追加の治療剤を含む組成物において、追加の治療剤および提供化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、そのような組成物中における追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において要求される量未満となる。
【００８４】
[0074]本開示の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与されるであろう量を超えないものとなる。
例示
[0075]以下の実施例において描写される通り、ある特定の例示的な実施形態において、化合物は、下記の一般的手順に従って調製される。一般的方法は本発明のある特定の化合物の合成を描写するが、下記の一般的方法および当業者に公知である他の方法を、本明細書において記述される通り、すべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用できることが分かるであろう。
【００８５】
合成の概要
[0076]本発明の化合物は、下記の反応スキームおよび実施例、またはそれらの修正形態に従い、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を使用して、容易に調製することができる。反応の多くは、マイクロ波（ＭＷ）条件下、または従来の加熱を使用して、または固相試薬／スカベンジャーもしくはフローケミストリー等の他の技術を利用して、行うこともできる。これらの反応において、それら自体が当業者に公知である変形形態を活用することも可能であるが、あまり詳細には言及されない。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、下記の反応スキームおよび実施例を考慮して、当業者に容易に明らかとなるであろう。合成中間体および最終生成物が、所望の反応を妨げ得る潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオールおよびカルボン酸基を含有する場合、保護された形態の中間体を用いることが有利となり得る。保護基の選択、導入およびその後の除去のための方法は、当業者に周知である。以下の考察において、変数は、別段の指示がない限り、上記で示した意味を有する。これらの実験詳細において使用される略語は以下に収載され、追加の略語は合成の当業者に公知であるはずである。加えて、記述されている通りの好適な合成方法について、下記の参考文献を参照することができる：Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８５、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１、およびＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第４版、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９。
【００８６】
[0077]概して、反応スキームにおける試薬は等モル量で使用されるが、ある特定の場合において、反応を完了させるために過剰の１つの試薬を使用することが望ましい場合がある。これは、過剰な試薬を蒸発または抽出によって容易に除去することができる場合にとりわけ当てはまる。反応混合物においてＨＣｌを中和するために用いられる塩基は、概して、実質的にわずかに過剰で（１．０５〜５当量）使用される。
【００８７】
[0078]ＮＭＲデータが提示される場合、Ｖａｒｉａｎ  ４００（４００ＭＨｚ）または３００（３００ＭＨｚ）で得たものであり、重水素化溶媒を参照して挿入句的に示される、陽子数、多重度およびカップリング定数とともに、テトラメチルシランから低磁場のｐｐｍとして報告される。
【００８８】
[0079]本発明は、下記の例によって例証され、その中で、下記の略語が用いられ得る。
【００８９】
【表１−１】
0006564029.tif 000011
【００９０】
【表１−２】
0006564029.tif 000012
【００９１】
[0080]式（Ｉ）による化合物は、式（５００）の中間化合物と、アルキルまたはハロゲン化ベンジルとを、反応スキーム１の、例えば、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で実施される反応に従って反応させることによって、調製することができる。代替として、式（Ｉ）による最終化合物は、反応スキーム１に従って、式（５００）の中間化合物を、アルデヒドと、技術的に公知の還元的アミノ化手順に準拠し、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはメタノール等の典型的な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム等の好適な還元試薬の存在下で反応させることによって、調製することができる。反応スキーム１において、すべての変数は、式（Ｉ）のように定義され、Ｇ１は、例えば、臭化物、塩化物、メシレート（メタンスルホンネート）、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、トリフルオロメタンスルホネート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｒｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（トリフレート）またはヨウ化物等の脱離基である。
【００９２】
【化１０】
0006564029.tif 000013
【００９３】
[0081]式（５００）の中間化合物は、式（５０１）の中間化合物を脱保護することによって調製することができ、Ｐｇは、好適な窒素保護基（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１）、例えば、トリフルオロ酢酸を用いてスキーム２に従って除去された、Ｐｇ＝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである。反応スキーム２において、すべての変数は、式（Ｉ）のように定義される。
【００９４】
【化１１】
0006564029.tif 000014
【００９５】
[0082]式（５０１）の中間化合物は、カルボン酸（５０２）およびアミン（５０３）から、スキーム３に従って調製することができる。反応は、好都合に、活性化試薬、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、場合により、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下、例えば０から６０℃までの範囲内の温度で、行われる。
【００９６】
【化１２】
0006564029.tif 000015
【００９７】
中間体の調製
調製Ａ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
【００９８】
【化１３】
0006564029.tif 000016
【００９９】
ステップ１：エチル（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート
[0083]室温のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（３．１１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．４８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、塩化マグネシウム（１．３６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびマロン酸エチルカリウム（２．４４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。次いで、混合物を５０℃に加熱し、１５時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製して、エチル（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート（３．５３ｇ、８６％収率）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１分のクロマトグラフィーで０．９１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ２：（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネート
[0084]０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の上記からのエチル（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート（９．６８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、４５分間にわたって撹拌し、その時点で１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．７８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（１５．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を４５℃に加熱し、３時間にわたって撹拌し、その時点で酢酸アンモニウム（５．１９ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流まで加熱し、１５時間にわたって撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乾燥充填し、精製して（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ、１５％までの勾配で溶離する）、６．０９ｇのエチル（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネート（５１％）を産出した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１分のクロマトグラフィーで１．１４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 5.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート
[0085]ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の０℃のエチル（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネート（６．０９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。温度を０℃から５℃の間に維持しながら、塩化カルシウム（１．８９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で９０分間にわたって撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）により０℃でゆっくりクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメートを、精製することなく持ち越した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１分のクロマトグラフィーで０．９４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ４：（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
[0086]０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（５．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．５４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．４４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、３時間にわたって撹拌し、その時点でこれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水性相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物（（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメートの３：１混合物）を、精製することなく持ち越した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１分のクロマトグラフィーで１．０１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H).（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートの精製した試料からの特徴付けデータ。
【０１００】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
[0087]０℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（３：１混合物、６．３９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、８１１ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１５時間にわたって撹拌し、その時点でこれを飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水性相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ、１０％までの勾配で溶離する）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（３ステップで４．３１ｇ、８５％収率）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１分のクロマトグラフィーで１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 回転異性体の混合物): δ 8.43 (s, 1H), 7.56 (s, 0.6H), 7.50 (s, 0.4H), 4.96 (s, 0.4H), 4.87 (s, 0.6H), 4.86 (d, J = 16.0 Hz, 0.6H), 4.74 (d, J = 15.6 Hz, 0.4H), 4.52 (d, J = 12.0 Hz, 0.4H), 4.49 (d, J = 15.2 Hz, 0.6H), 2.60-2.51 (m, 0.4H), 2.40-2.36 (m, 0.6H), 1.49 (s, 9H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 1.2H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H).
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
[0088]炭酸カリウム（７５８ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）および４Å分子ふるい（２５０ｍｇ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、次いで、これを火炎乾燥した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２．８ｍｇ、１４６μｍｏｌ）および１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスホニウム）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（１７９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）をフラスコに添加し、次いで、これをセプタムで密閉した。Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．０９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、続いて、１−ブタノール（３．３４ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、フラスコに添加した。次いで、フラスコを排気し、ＣＯで３回再充填し、最終回は１気圧のＣＯのバルーン下に置いた。フラスコを１００℃に加熱し、６時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間にわたって撹拌し、その時点で酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、次いで、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出し、その後、合わせた水性層を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、その後、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、精製することなく持ち越した。
【０１０１】
調製Ａ２：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１０２】
【化１４】
0006564029.tif 000017
【０１０３】
ステップ１：（Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソヘキサノエート
[0089]ＴＨＦ（１Ｌ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（２００ｇ、０．９８５ｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７６ｇ、１．０８４ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、塩化マグネシウム（１０１ｇ、１．０８４ｍｏｌ）およびカリウム３−メトキシ−３−オキソプロパノエート（１６９ｇ、１．０８４ｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を５０℃で３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（８００ｍＬ）、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソヘキサノエート（１１７ｇ、４５％）を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１０４】
ステップ２：（Ｓ）−メチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５−クロロニコチネート
[0090]無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の（Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソヘキサノエート（１１７ｇ、０．４５２ｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１．３ｇ、０．４７４ｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。０℃で１時間にわたって撹拌した後、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５３．１ｇ、０．４７４ｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート（１４５ｇ、０．４７４ｍｏｌ）を、混合物に０℃で小分けにして添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌すると、溶液は赤色になった。酢酸アンモニウム（１０４ｇ、１．３５５ｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が残っていないことを示した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１〜１７：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−メチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５−クロロニコチネート（５３ｇ、３６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．９６１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．９［Ｍ−５５］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.71-5.54 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート
[0091]無水エタノール（８００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５−クロロニコチネート（６０ｇ、０．１８３ｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを小分けにして（１４．０ｇ、０．３６６ｍｏｌ）０℃でゆっくり添加し、約２０分間にわたって撹拌した。得られた混合物に、塩化カルシウム（２０．１ｇ、０．１８３ｍｏｌ）を４回に分けて０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が残っていないことを示した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）により０℃でゆっくりクエンチし、次いで、３０分間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、エタノールの一部を除去し、次いで、酢酸エチル（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１．０Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート（５０ｇ、９１％）を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．７０３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４．９［Ｍ−５５］＋。
【０１０５】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）カルバメートおよび（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
[0092]ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート（５０ｇ、０．１６７ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５０．５ｇ、０．４９９ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（６３ｇ、０．３３３ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が残っていないことを示した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×１．０Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０から１０：１で溶離する）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート（１１ｇ、２１％）を赤色固体としておよび（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２３ｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．８４０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２．９［Ｍ−５５］＋。
【０１０６】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[0093]（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）カルバメート（１１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを出発材料として用いる、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートについてのものと同じ手順。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (s, 0.6H), 7.50 (s, 0.4H), 5.30 (s, 0.4H), 4.94 (s, 0.6H), 4.77 (d, J = 15.6 Hz, 0.6H), 4.70 (d, J = 15.6 Hz, 0.4H), 4.55 (s, 0.6H), 4.51 (s, 0.4H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ステップ６：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
[0094]炭酸カリウム（３３．８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）および４Å分子ふるい（１１．３０ｇ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、次いで、これを火炎乾燥した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（７５７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスホニウム）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（３．９８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、次いで、これをセプタムで密閉した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（２３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）、続いて、１−ブタノール（６０．４ｇ、８１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、フラスコに添加した。次いで、フラスコを排気し、ＣＯで４回再充填した。次いで、１００℃に終夜加熱しながら、ＣＯガス（ガス嚢から、３０Ｌの体積）をフラスコに吹き込んで発泡させた。ＬＣＭＳは、出発材料が残っていないことを示した。次いで、反応物を室温に冷却し、１００ｍｌの水中６ｇのＮａＯＨを添加した。１時間にわたって撹拌した後、ＬＣＭＳは、酸生成物への１００％変換を示した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１で溶離する）によって精製して、所望生成物（２０ｇ、８４％、ｅｅ＝２８．２４％）を得て、次いで、これをＳＦＣ分離によって精製して、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（９ｇ、ｅｅ＝９５．４９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．８１３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 7.28 (s, 0.6H), 8.23 (s, 0.4H), 5.21 (s, 0.4H), 5.11 (s, 0.6H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 0.6H), 4.80 (d, J = 15.6 Hz, 0.4H), 4.65 (s, 0.6H), 4.61 (s, 0.4H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H).異性体ＳＦＣ  １２１５−１８６−Ｐ１Ａ＿１ｔＲ＝１５分のクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ、方法名：５−４０＿２．５ｍｌ．ｍｅｔ、ｅｅ＝９５．４９％）で６．７１。
【０１０７】
調製Ａ３：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１０８】
【化１５】
0006564029.tif 000018
【０１０９】
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
[0095]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドおよび（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを出発材料（ｍａｒｔｉａｌｓ）として用いる、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で１．０７２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
ステップ２：２，５−ジブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン
[0096]ＣＣｌ４（３００ｍＬ）中の、２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（２０．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１２．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．０３ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって還流まで加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、２，５−ジブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン（１１．０ｇ、４２％）を白色固体として得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38-8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91-7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H).
ステップ３：２，５−ジブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン
[0097]メタノール（１５０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン（１１．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離する）によって精製して、２，５−ジブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン（８．７ｇ、９３％）を液体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（５−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
[0098]２，５−ジブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジンおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドを出発材料として用いる、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．８２４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．９［Ｍ＋１］＋。異性体ＳＦＣｔＲ＝２５分のクロマトグラフィー（カラム：ＡＳ−ＲＨ＿１０−８０＿Ｂ＿０８ＭＬ＿２５ＭＩＮ）で１１．１９および１１．７１、ｅｅ＝９７．１６％。
【０１１１】
ステップ５：（Ｓ）−（２−（アミノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール
[0099]ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（５−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（４．５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を−３０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を混合物に−３０℃で慎重に添加し、反応物を室温に加温させた。室温に到達したら、混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）−（２−（アミノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、粗製物）を油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝０−３０ＣＤ＿ＰＯＳ．Ｍ（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．１７６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．０［Ｍ＋１］＋。
【０１１２】
ステップ６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート
[00100]ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−（２−（アミノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１で溶離する）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、３８％）を油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝０−３０ＣＤ＿ＰＯＳ．Ｍクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で２．８７０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１１３】
ステップ７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート
[00101]（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートを出発材料として用いる、（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．９４３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１１４】
ステップ８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00102]（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を出発材料として用いる、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で１．７２３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．１［Ｍ＋１］＋。異性体ＳＦＣｔＲ＝１２分のクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ＿３＿Ｂ２＿５＿４０＿２５ＭＬ）で２．９３０および４．４３３、ｅｅ＝９７．８０％。
【０１１５】
ステップ９：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
[00103]（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを出発材料として用いる、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸についてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．６８５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．１［Ｍ＋１］＋。異性体ＳＦＣｔＲ＝１５分のクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２，３５ＭＬ）で５．１４６および５．６０２、ｅｅ＝９５．８９％。
【０１１６】
調製Ａ４：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１１７】
【化１６】
0006564029.tif 000019
【０１１８】
ステップ１：エチル２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセテート
[00104]アセトニトリル（５００ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２２．５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の混合物に、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（８６．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を８５〜９０℃（油浴）で４８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、強い生成物ピークおよび（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランのほとんどが消費されたことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離する）によって精製して、エチル２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセテート（３８ｇ、９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.66 (s, 1H), 4.09-4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.77 (m, 4H), 2.98-3.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.30-2.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.24-1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：エチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート
[00105]メタノール（３００ｍＬ）中のエチル２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセテート（２１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）および乾燥Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）の混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下、１６〜１９℃で１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発材料が残っていないことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のエチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（２０ｇ、９４％）を油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.11-4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.37-3.43 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.23-2.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.24-1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール
[00106]無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（８．８ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。混合物を１１〜１３℃で１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発材料が残っていないことを示した。混合物を、水（９ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（９ｍＬ）および水（１８ｍＬ）により０℃で連続的にクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール（１１．７ｇ、７７％）を油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.86-3.90 (m, 2H), 3.58-3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32-3.35 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.69-2.70 (m, 1H), 1.61-1.63 (m, 3H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.43-1.45 (m, 2H).
ステップ４：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド
[00107]ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール（１１．７０ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（３８．８ｇ、１７９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６〜１９℃で１７時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を珪藻土で濾過し、濾液（１５０ｍＬ）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１１９】
ステップ５：（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
[00108]２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒドおよび（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１．８ｇ、１７９．８ｍｍｏｌ）を出発材料として用いる、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ３ｕｍ、Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ）で１．０８２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06-8.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.38-3.44 (m, 4H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.29-2.31 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 4H).
ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
[00109]２，５−ジブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジンおよび（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを出発材料として用いる、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．８４９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体ＳＦＣｔＲ＝２５分のクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−ＲＨ＿１０−８０＿Ｂ＿０８ＭＬ＿２５分）で１２．３９、ｅｅ＝９７．１６％。別の異性体：ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．０８１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体ＳＦＣｔＲ＝２５分のクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−ＲＨ＿１０−８０＿Ｂ＿０８ＭＬ＿２５分）で１３．０４および１５．０９、ｅｅ＝９６．４６％。
【０１２０】
ステップ７：（Ｓ）−（２−（１−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール
[00110]（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを出発材料として用いる、（Ｓ）−（２−（アミノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールについてのものと同じ手順。
ＬＣ−ＭＳｔＲ＝０−３０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で０．３０７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ステップ８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメート
[00111]（Ｓ）−（２−（１−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを出発材料として用いる、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．７１６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
ステップ９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメート
[00112]（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメートを出発材料として用いる、（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．９６２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．９［Ｍ＋１］＋。
【０１２３】
ステップ１０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00113]（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメートを出発材料として用いる、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．７９２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
ステップ１１：（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
[00114]（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを出発材料として用いる、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸についてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ３ｕｍ、Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ）で０．９９０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．１［Ｍ＋１］＋。
【０１２５】
調製Ａ５：（Ｓ）−７−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１２６】
【化１７】
0006564029.tif 000020
【０１２７】
ステップ１：（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタノエート
[00115]（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸を出発材料として用いる、エチル（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエートについてのものと同じ手順。
【０１２８】
ステップ２：（Ｓ）−メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−５−クロロニコチネート
[00116]（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−５−フェニルペンタノエートを出発材料として用いる、（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネートについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で１．００７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．１［Ｍ−５５］＋。
【０１２９】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルエチルカルバメート
[00117]（Ｓ）−メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−５−クロロニコチネートを出発材料として用いる、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメートについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．８１２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．９、３０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ−５５］＋。
【０１３０】
ステップ４：（Ｓ）−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
[00118]（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルエチルカルバメートを出発材料として用いる、（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で１．０６９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．１［Ｍ＋２３］＋。
【０１３１】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00119]（Ｓ）−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを出発材料として用いる、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートについてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．９９５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ステップ６：（Ｓ）−７−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
[00120]（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを出発材料として用いる、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸についてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．８６９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
調製Ａ６：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１３４】
【化１８】
0006564029.tif 000021
【０１３５】
ステップ１：メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタノエート
[00121]２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を出発材料として用いる、エチル（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエートについてのものと同じ手順。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.05-5.26 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.30-1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−クロロニコチネート
[00122]メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタノエートを出発材料として用いる、（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−５−クロロニコチネートについてのものと同じ手順。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.57-8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14-8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55-5.91 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.34-1.47 (m, 12H).
ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ）で１．０６３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバメート
[00123]メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−クロロニコチネートを出発材料として用いる、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメートについてのものと同じ手順。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ）で０．８８７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバメート
[00124]ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバメートを出発材料として用いる、（Ｓ）−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５−クロロピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートについてのものと同じ手順。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ）で１．０８６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00125]ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバメートを出発材料として用いる、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−クロロ−７−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートについてのものと同じ手順。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ）で１．０４７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ステップ６：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
[00126]ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを出発材料として用いる、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸についてのものと同じ手順。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ）で０．８８２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
調製Ａ７：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１４１】
【化１９】
0006564029.tif 000022
【０１４２】
ステップ１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸
[00127]無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（３０ｇ、０．１４６ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２１．９０ｇ、０．１４６ｍｏｌ）およびイミダゾール（１９．８０ｇ、０．２９２ｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、水（２×１０００ｍＬ）、ブライン（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸（３４ｇ、７２％）を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.20 - 5.30 (m, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 4.01 - 4.15 (m, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
ステップ２：（Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソペンタノエート
[00128]ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸（２４．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４．６ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、カリウム３−メトキシ−３−オキソプロパノエート（１１．７０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（７．１４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソペンタノエート（２８ｇ、１００％粗製物）を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．２８２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６．１［Ｍ−１００］＋。
【０１４３】
ステップ３：（Ｒ）−メチル５−クロロ−２−（２，２，３，３，１０，１０−ヘキサメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン−６−イル）ニコチネート
[00129]ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソペンタノエート（３２ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。４５分間にわたって撹拌した後、ＤＡＢＣＯ（１０．５ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート（２７ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。酢酸アンモニウム（７．２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、８：１までの勾配で溶離する）によって精製して、（Ｒ）−メチル５−クロロ−２−（２，２，３，３，１０，１０−ヘキサメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン−６−イル）ニコチネート（１１ｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で０．９９０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート
[00130]エタノール（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル５−クロロ−２−（２，２，３，３，１０，１０−ヘキサメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン−６−イル）ニコチネート（４．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（３．４５ｇ、９２％）を無色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１４５】
ステップ５：（Ｒ）−（５−クロロ−２−（２，２，３，３，１０，１０−ヘキサメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
[00131]ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（３．４５ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．１５ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４８ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、５：１までの勾配で溶離する）によって精製して、（Ｒ）−（５−クロロ−２−（２，２，３，３，１０，１０−ヘキサメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１５ｇ、６６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．４９７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ステップ６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00132]ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−（５−クロロ−２−（２，２，３，３，１０，１０−ヘキサメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン−６−イル）ピリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散（ｄｉｓｐｅｒｉｏｎ））を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、５：１までの勾配で溶離する）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１．２０ｇ、５４％）を無色油として得た。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．３２３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．１［Ｍ−５５］＋。
【０１４７】
ステップ７：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
[00133]（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを出発材料として用いる、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸についてのものと同じ手順。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿７．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で３．８３５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．１［Ｍ−５５］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.63-4.64 (m, 1H), 4.42-4.63 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.65 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).基本的な分取ＨＰＬＣ方法。移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３  Ｈ２Ｏを加えた水。移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。流速：８０ｍＬ／分。検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊５ｕｍ。カラム温度：３０℃。時間（単位：分）、％Ａ、％Ｂ；０．００、５５、３５；３０．００、４０、６０；３０．２０、０、１００；３５．００、０、１００。
【０１４８】
調製Ａ８：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１４９】
【化２０】
0006564029.tif 000023
【０１５０】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00134]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下添加した。混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、１：１までの勾配）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（０．５５ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＲＰ−１８ｅ、２５−２ｍｍ）で０．７１２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９［Ｍ−５５］＋。
【０１５１】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−（メトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00135]ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（Ｉ）（２．２４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．６０ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、１：１までの勾配）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−（メトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（０．４０ｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＲＰ−１８ｅ、２５−２ｍｍ）で０．７２５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ステップ３：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（メトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
[00136]（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−（メトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を出発材料として用いる、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸についてのものと同じ手順。ＬＣＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で０．９３７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ方法。移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを加えた水。移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。流速：３０ｍＬ／分。検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ。カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕ。カラム温度：３０℃。時間（単位：分）、％Ａ、％Ｂ；０．００、７０、３０；１１．００、５、９５；１１．２０、０、１００；１３．００、０、１００。
【０１５３】
調製Ａ９：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【０１５４】
【化２１】
0006564029.tif 000024
【０１５５】
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
[00137]ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド（３０．０ｇ、０．２５モル）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１．２０ｇ、０．２５モル）およびＭｇＳＯ４（３０ｇ）を添加し、次いで、混合物を４０℃で４時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、次いで、４ÅＭＳ（１２０ｇ）を濾液に添加した。混合物を４０℃で１８時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（４０ｇ、７６％粗製物）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿７．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で０．８５１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
[00138]３０ｍＬのトルエンに、ｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を−７０℃で、続いて、トルエン（１０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン（２．８０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分間にわたって撹拌した後、トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（３．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％純度）の溶液を混合物に添加した。得られた混合物を−７０℃で２時間にわたって撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加し、続いて、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、３：１までの勾配で溶離する）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６０ｇ、３９％）を油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．１０５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ステップ３：（Ｒ）−（２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール
[00139]ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（２．３３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を混合物にゆっくり添加した。混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−（２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（０．５２９ｇ、１００％粗製物）を黄色油として得て、これを、次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＣＤ＿ＰＯＳ（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．３０６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート
[00140]ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（Ｒ）−（２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（５２９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８１４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９３９ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、５：１までの勾配で溶離する）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート（５１０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．０３６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ステップ５：（Ｒ）−（５−ブロモ−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート
[00141]ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート（５１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３０２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、５：１までの勾配で溶離する）によって精製して、（Ｒ）−（５−ブロモ−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（１５０ｍｇ、２５％）を白色固体として、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート（３５０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．２６５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ステップ６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00142]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、８：１までの勾配で溶離する）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１７０ｍｇ、５３％）を白色固体（ｓｏｉｌｄ）として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ、２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．０９７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣｔＲ＝１２．０分のクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−３＿Ｂ３＿５＿４０＿２５ＭＬ）で１．４９１分（主）、１．７７８分、ｅｅ＝６７．２％。
【０１６１】
ステップ７：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
[00143]（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを出発材料として用いる、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸についてのものと同じ手順。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿７．０分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で２．４６６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ方法。移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを加えた水。移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。流速：３０ｍＬ／分。検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ。カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ。カラム温度：３０℃。時間（単位：分）、％Ａ、％Ｂ；０．００、６０、４０；８．００、３０、７０；８．２０、０、１００；１０．００、０、１００。
【０１６２】
調製Ｂ１：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール
【０１６３】
【化２２】
0006564029.tif 000025
【０１６４】
ステップ１：（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン
[00144]アセトニトリル（１Ｌ）中の、４−ブロモベンゼンチオール（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ブロモエタン（５８ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７８ｇ、０．７８ｍｏｌ）の混合物を、１７時間にわたって撹拌還流した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルで溶離する）によって精製して、（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（５５ｇ、９６％）を油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40-7.42 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.18-7.20 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 2.91-2.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール
[00145]無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．１Ｌ）中のエタン−１，２−ジオール（１１０ｇ、１．７７ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１５．２ｇ、２９６ｍＬ、２．１３ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２６７．１ｇ、１．７７ｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、分離した。水性相をＭＴＢＥ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に再溶解した。ＭＴＢＥ層を水（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（２８０ｇ、９０％）をわずかな油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.64-3.66 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
ステップ３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド
[00146]−３０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１．８Ｌ）の溶液に、塩化オキサリル（７９．２ｇ、５２．８ｍＬ、６２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃に冷却し、次いで、ＤＭＳＯ（６２．５ｇ、８８．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（１００ｇ、５６７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でゆっくり添加した。反応混合物（ｍｉｘｔｕｔｒｅ）を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。トリエチルアミン（２８７ｇ、３９５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。混合物を、−７８℃で３０分間にわたって、次いで、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、水（１Ｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（９８．５ｇ、９９．８％）を褐色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
ステップ４：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
[00147]無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中の、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（９３．５ｇ、０．５４ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７８．８ｇ、０．６５ｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（２１５ｇ、１．３５ｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）でクエンチし、分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１で溶離する）によって精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８．５ｇ、２６％）を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.96-7.97 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44-4.45 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
[00148]無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（２８．９ｇ、１３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７３ｍＬ、１８１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１で溶離する）によって３回精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２ｇ、４４％）を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21-7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42-4.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.69-3.73 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.51-3.56 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.87-2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25-1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).ＬＣＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で１．０１０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。異性体ＳＦＣｔＲ＝１２分のクロマトグラフィー（ＡＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３  ５ＭＬ）で３．６０７および４．０１４分、ｅｅ＝９０．８５％。
【０１６５】
ステップ６：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノール
[00149]ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−（エチルチオ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２６．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残っていないことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノールＨＣｌ塩（１２．３ｇ、１００％）を褐色固体として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳｔＲ＝０−３０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ３ｕｍ、Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ）で１．２２６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０．９［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０１６６】
ステップ７：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール
[00150]メタノール（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノール（１５．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２００ｍＬ）中のオキソン試薬（８０．０ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌し、ＬＣＭＳは、出発材料が残っていないことを示した。混合物を濾過し、メタノールを減圧下で除去した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、次いで、固体炭酸ナトリウムを小分けにして０℃で水性層をｐＨ＝８〜９に塩基性化し、次いで、この溶液を凍結乾燥した（Ｎａ２ＣＯ３を含有していた）。固体をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３：１、６００ｍＬ）に溶解し、３０分間にわたって撹拌し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：０から４：１で溶離する）によって精製して、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール（１１．５ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝０−３０ＣＤ＿ＰＯＳクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で０．７３８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体ＳＦＣｔＲ＝３０分のクロマトグラフィー（ＣＤ−ＰＨ＿１０−８０＿Ｂ＿０８ＭＬ）で６．９９分、ｅｅ＝９７．４２％。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.82-7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33-4.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.19-3.25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.03-1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ｂ１の代替的な調製：
【０１６７】
【化２３】
0006564029.tif 000026
【０１６８】
ステップ１：４−（エチルスルホニル）ベンズアルデヒド
[00151]ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（２４．６ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム（４６ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２５℃で２０時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を３５０ｍＬのＨ２Ｏで細砕した。生成物を濾過し、１０ｍＬずつ２回分のＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（エチルスルホニル）ベンズアルデヒドを薄黄色固体（３１．２ｇ、８０％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝２分のクロマトグラフィーで１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.09 (s, 4H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキシラン
[00152]室温のＤＭＦ（８５ｍＬ）中の４−（エチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（１１．９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、続いて、水酸化カリウム粉末（５．６６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５５ｍＬ）で慎重に中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッド（酢酸エチルで溶離する）に通過させた。これを減圧下で濃縮して、粗製の２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキシランを黄色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝２分のクロマトグラフィーで１．１３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ステップ３：２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール
[00153]０℃のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の粗製の２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキシラン（５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（５．４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌させた。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。撹拌を、室温で８時間にわたって、続いて、４５℃で１０時間にわたって続けた。室温に冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（９０ｍＬ）の添加によって反応混合物のｐＨを３〜４に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた水性層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１１０ｍＬ）でｐＨ＝９に塩基性化し、１−ブタノール（５×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層（１−ブタノール抽出物からなる）を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これを高真空下で乾燥させて、粗製の２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オールをオフホワイトの固体として得た。３ステップで４ｇ、３５％収率。中間体４−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール：ＬＣ−ＭＳｔＲ＝２分のクロマトグラフィーで０．７７、０．８１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール：ＬＣ−ＭＳｔＲ＝２分のクロマトグラフィーで０．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ４：２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オールモノ−マンデル酸塩
[00154]５０℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタン−１−オール（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−マンデル酸（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却させた。１日間にわたって撹拌した後、得られた結晶を真空濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、モノ−マンデル酸塩を、白色結晶、１０７ｍｇ（２８％収率）、９２．５％ｅｅとして提供した。1H NMR (CD3OD): δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.42-4.42 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
調製Ｂ２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
【０１７０】
【化２４】
0006564029.tif 000027
【０１７１】
ステップ１：１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）ベンゼン
[00155]アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（５ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）およびオキソン（２８．９４ｇ、４６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル  １０：１から２：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）ベンゼン（５．２ｇ、９０％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73 (dd, J = 8.4, 18.0 Hz, 4H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：（Ｅ）−１−（エチルスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン
[00156]ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）ベンゼン（５７２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム（Ｅ）−プロペニル−１−トリフルオロボレート（３７５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル  １０：１から５：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−１−（エチルスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（４１０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50-6.35 (m, 2H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
[00157]１−プロパノール（１５ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０８ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１４ｍＬ、０．３８Ｍ）を添加した。混合物を室温で５分間にわたって撹拌し、次いで、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（７９７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。１−プロパノール（１ｍＬ）中の（ＤＨＱ）２−ＰＨＡＬ（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（２ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（エチルスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（４１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、０．３８Ｍ）中のＫ２ＯｓＯ４・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に０℃で連続的に添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル  １０：１から１：１で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムおよび分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１７５ｍｇ、２６％）の混合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ、２５−２ｍｍ）で０．７７４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.60-5.50 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 6H).
ステップ４：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
[00158]ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの混合物を出発材料として用いる、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドについてのものと同じ手順。
【０１７２】
調製Ｂ３：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オールおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
【０１７３】
【化２５】
0006564029.tif 000028
【０１７４】
ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−メチルオキシランおよび（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−メチルオキシラン
[00159]ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（エチルスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８℃で２０時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル  １５：１から３：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−メチルオキシランおよび（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−メチルオキシラン（１８０ｍｇ、８０％）の混合物を無色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ステップ２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オールおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
[00160]ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−メチルオキシランおよび（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−メチルオキシラン（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化アンモニウム（４ｍＬ）を添加した。混合物を、封管中、１１０℃で１７時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して過剰な水酸化アンモニウムを除去して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オールおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オールの粗混合物（１２０ｍｇ、１００％）を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳｔＲ＝０−３０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  ３ｕｍ、Ｃ１８、２．１＊３０ｍｍ）で０．３３８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
調製Ｂ４：２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）プロパン−１−オール
【０１７６】
【化２６】
0006564029.tif 000029
【０１７７】
ステップ１：エチル２−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセテート
[00161]０℃のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩化アルミニウム（４７．６ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（３１．９ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。２０分間にわたって撹拌した後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のエチルフェニルスルフィド（３２．８０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した後、室温に加温し、２．５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷によってクエンチし、酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮して、５２．４１ｇ（９３％収率）の粗製のエチル２−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセテートを帯黄色油として得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳｔＲ＝２分のクロマトグラフィーで１．７７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ステップ２：エチル（Ｒ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）アセテート
[00162]乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセテート（２０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１．１８ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２８．７４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜加熱還流した。溶液の色は次第に薄褐色になった。室温に冷却した後、反応混合物をブライン（２５ｍＬ）でクエンチし、３０分間にわたって撹拌した。次いで、これをセライトのパッドに通して、固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぎながら濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮して、２３．０９ｇ（８０．６％収率）の粗製のエチル（Ｒ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）アセテートを薄褐色油として得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳｔＲ＝２分のクロマトグラフィーで１．８１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ステップ３：エチル（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）プロパノエート
[00163]０℃の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチル亜鉛（トルエン中２．０Ｍ、１６１μＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間にわたって撹拌した後、臭化メチルマグネシウム（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ、２．４６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌した後、室温に加温し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を０．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、１：１  ヘキサン：酢酸エチルまでの勾配）によって精製して、６０ｍｇ（５７％収率）のエチル（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）プロパノエートを得た。ＬＣＭＳｔＲ＝２分のクロマトグラフィーで１．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
[00164]０℃の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１２６μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌した後、室温に加温し、３時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を０．５％ＨＣｌ（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮して、５６ｍｇ（約１００％収率）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳｔＲ＝２分のクロマトグラフィーで１．３５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ステップ５：２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）プロパン−１−オール
[00165]メタノール（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）プロパン−１−オールを得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳｔＲ＝２分のクロマトグラフィーで０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５［Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ］＋。
【０１８２】
調製Ｂ５：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール
【０１８３】
【化２７】
0006564029.tif 000030
【０１８４】
ステップ１：２−ブロモ−５−（エチルチオ）ピリジン
[00166]無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（６．２８ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエタンチオレート（３ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル  １０／１）は、出発材料が完全には消費されていないことを示した。追加のナトリウムエタンチオレート（０．９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１００℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ８０／１で溶離する）によって精製して、２−ブロモ−５−（エチルチオ）ピリジン（７．０ｇ、９０％）を無色油として得た。
ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．７１７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
[00167]トルエンの溶液（６０ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．６ｍＬ、２６．４８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下添加し、内部温度は−５０℃を超えなかった。次いで、トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（エチルチオ）ピリジン（３．８５ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に−７８℃で添加し、内部温度は−６５℃を超えなかった。混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．９０ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７８℃で添加し、内部温度は−６０℃を超えなかった。混合物を−７８℃でもう２時間にわたって撹拌した。混合物をブライン（１５０ｍＬ）により−７８℃でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０／１から３／１で溶離する）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０ｇ、４１％）を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ  Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で１．０１４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ステップ３：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エタノール
[00168]（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを出発材料として用いる、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルチオ）フェニル）エタノールについてのものと同じ手順。
【０１８７】
ステップ４：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール
[00169]（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いる、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノールについてのものと同じ手順。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
調製Ｂ６：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール
【０１８８】
【化２８】
0006564029.tif 000031
【０１８９】
[00170]化合物は、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール（Ｂ１）と類似的に調製した。
調製Ｂ７：（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール
【０１９０】
【化２９】
0006564029.tif 000032
【０１９１】
[00171]化合物は、（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール（Ｂ５）と類似的に調製した。
調製Ｃ１：ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド
【０１９２】
【化３０】
0006564029.tif 000033
【０１９３】
ステップ１：（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール
[00172]無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１１．６ｇ、０．３０６ｍｏｌ）の混合物に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（３０ｇ、０．１５３ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、出発材料が残っていないことを示した。混合物を、水（１２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）で連続的にクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（２４ｇ、８６％）を液体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.49-3.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.91-2.07 (m, 4H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.32-1.36 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H).
ステップ２：ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド
[00173]ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２４．９６ｇ、１３．８４ｍＬ、１９７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（２０．７２ｇ、２８ｍＬ、３９５．４ｍｍｏｌ）を−６５℃で滴下添加した。混合物を−６５℃で３０分間にわたって撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（１２ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を−６５℃で滴下添加し、混合物を−６５℃でもう３０分間にわたって撹拌した。トリエチルアミン（６６．４ｇ、９１．２ｍＬ、６５９ｍｍｏｌ）を−６５℃未満で滴下添加した。混合物を、−６５℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、室温で１．５時間にわたって撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離する）によって精製して、ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（８．９ｇ、７５％）をわずかに黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 2.16-2.65 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 3H), 1.00-1.39 (m, 4H).
調製Ｃ２：６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド
【０１９４】
【化３１】
0006564029.tif 000034
【０１９５】
ステップ１：エチル２−（（（１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−イル）オキシ）メチル）アクリレート
[00174]無水（ＣａＨ２で乾燥させた）ＤＭＦ（８５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−オール（６．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．３ｇ、５７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を小分けにして０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、エチル２−（ブロモメチル）アクリレート（９．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、得られた混合物に、シリンジを介して０℃で滴下添加した。添加後、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離する）は、出発材料が消費されたことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）により０℃でクエンチし、水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１００／１から５０／１までの勾配で溶離する）によって精製して、エチル２−（（（１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−イル）オキシ）メチル）アクリレート（６．６ｇ、５５％）を淡黄色油として得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 6.31 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.38-4.15 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 3H).
ステップ２：エチル６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート
[00175]無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．６Ｌ）中のエチル２−（（（１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−イル）オキシ）メチル）アクリレート（６．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、グラブスＩＩ触媒（２．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離する）は、反応が完了したことを示した。水（２Ｌ）を混合物に添加して、反応物をクエンチした。分配後、有機層を、水（３×２Ｌ）、次いでブライン（２Ｌ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１００／１から８０／１までの勾配で溶離する）によって精製して、エチル６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４．８３ｇ、８２％）を淡黄色油として得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３：エチル６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート
[00176]無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のエチル６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４．８３ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（２．７ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下、室温で１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離する）は、出発材料のほとんどが消費されていないことを示した。混合物を濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。乾燥Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（２．７ｇ、１０％ｗ／ｗ）を混合物に添加した。混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下、室温で２８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離する）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のエチル６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（３．４ｇ、７０％）を無色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.66 (d, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ４：６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
[00177]ＴＨＦ（２４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の粗製のエチル６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離する）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。残留物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に調整した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．７２ｇ、９８％）を淡黄色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１９６】
[00178]シス：トランス異性体の比は、１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲ分析に基づき、約２：１であった。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.56 (br s, 1H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 0.68H), 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 0.32H), 3.76-3.62 (m, 1.68H), 3.47 (t, J = 11.2 Hz, 0.32H), 2.71-2.61 (m, 0.32H), 2.58-2.51 (m, 0.68H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H).
ステップ５：６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
[00179]粗製の６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．７２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（７６ｍＬ）を添加した。混合物を、封管中、１００℃で８４時間にわたって撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．６０ｇ、９３％）を淡黄色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１９７】
[00180]シス：トランスの比は、１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲ分析に基づき、約１：３であった。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 0.25H), 4.32 (dd, J = 2.8, 11.6 Hz, 0.75H), 3.83-3.68 (m, 1.25H), 3.52 (t, J = 11.2 Hz, 0.75H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.83-1.63 (m, 2H).
ステップ６：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド
[00181]無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の粗製の６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）（約１：３のシス：トランス比の異性体）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９８０ｍｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．９３ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３６ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：３０／１から１５／１までの勾配で溶離する）によって精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１．０５ｇ、８７％）を淡黄色油として得た。
【０１９８】
[00182]シス：トランスの比は、１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲ分析に基づき、約１：３であった。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.30-4.24 (m, 0.25H), 4.22-4.15 (m, 0.75H), 3.90-3.68 (m, 4H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
ステップ７：６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド
[00183]無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）（約１：３のシス：トランス比の異性体）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．７５ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ２下、０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／酢酸エチル：５／１で溶離する）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド（６０ｍｇ、８８％）を淡黄色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。シス：トランスの比は、１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲ分析に基づき、約１：３であった。
【０１９９】
調製Ｃ３：ｔｒａｎｓ−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド
【０２００】
【化３２】
0006564029.tif 000035
【０２０１】
ステップ１：２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
[00184]無水ＤＭＦ（４６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５．８ｇ、３９４．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の混合物に、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（３０．０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した（ブロモメチル）ベンゼン（４９．４ｇ、３４．３ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）は、（ブロモメチル）ベンゼンのほとんどが消費されたことを示し、新たなスポットが見られた。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）により０℃でゆっくりクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水（ａｎｈｙｒｏｕｓ）硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルで溶離する）によって精製して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３９．４ｇ、７３％）を無色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27-7.35 (m, 5H), 6.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68-4.69 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.98-2.04 (m,1H), 1.82-1.83 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H).
ステップ２：６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
[00185]無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物に、９−ＢＢＮ（７３０ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を０℃で１時間にわたって滴下添加した。混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。１０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を混合物に０℃で、続いて、３０％Ｈ２Ｏ２（１００ｍＬ）を添加した。混合物を２１〜２５℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）により０℃でクエンチし、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１から１：１で溶離する）によって精製して、６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（３０．７ｇ、９１％）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で０．８６９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０．１［Ｍ＋１８］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.20-7.27 (m, 5H), 4.45-4.55 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 3H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.13-2.14 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.41-1.43 (m, 2H).
ステップ３：６−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
[00186]無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（４５．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム（８８．４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃で添加した。混合物を室温で７２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１から２：１で溶離する）によって精製して、６−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（３１ｇ、６９％）を油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で０．７３５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６．１［Ｍ＋３６］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.19-7.29 (m, 5H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.92-2.95 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.53-2.54 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 1.97-1.99 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H).
ステップ４：６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
[00187]無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（３１．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５０．１ｇ、３５３ｍｍｏｌ）の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。ＨＣｌ溶液（３４０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１：１）を混合物に０℃で添加し、次いで、撹拌を室温で１８時間にわたって続けた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶離する）によって精製して、６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１０．０ｇ、２５％）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．０４１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋１８］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.22-7.30 (m, 5H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.10 (brs, 1H), 1.62-1.69 (m, 4H).ＳＦＣｔＲ＝１５分のクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）で４．５１２および４．８５７分、ｅｅ＝１０．１２％。
【０２０２】
ステップ５：６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルエチルオキサレート
[00188]無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１０．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．１６ｇ、８．３ｍＬ、１０３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロオキソ酢酸エチル（９．４１ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で２０時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１で溶離する）によって精製して、６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルエチルオキサレート（１１ｇ、８２％）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿２分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で１．２２５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．２［Ｍ＋１８］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.29-7.36 (m, 5H), 4.51-4.61 (m, 2H), 4.47-4.48 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-4.01 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.53-3.54 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 2.63- 2.68 (m, 1H), 2.34-2.35 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 2H), 139 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ６：ｔｒａｎｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
[00189]無水トルエン（６００ｍＬ）中の６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルエチルオキサレート（１０．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、無水トルエン（２００ｍＬ）に溶解したＡＩＢＮ（１．２６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ（１５．０５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を１３０℃で４０分間かけて滴下添加した。混合物を１３０℃で７時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＫＦ水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を分離した。水性相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から８：１で溶離する）によって精製して、ｔｒａｎｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（極性の低いピーク、３．３ｇ、４７％）およびｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（極性の高いピーク、１．５５ｇ、２２％）を油として得た。ｔｒａｎｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン：ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿７分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で３．９７８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２．０［Ｍ＋１８］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.29-7.35 (m, 5H), 4.57 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 4H), 2.37-2.38 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 2H).ＳＦＣｔＲ＝１２分のクロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．５ＭＬ）で３．２３７および３．５２８分、ｅｅ＝５．６２％。ＳＦＣｔＲ＝１２分のクロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．５ＭＬ）で３．１５８および３．３７５分、ｅｅ＝０．８５％。ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン：ＬＣ−ＭＳｔＲ＝１０−８０ＡＢ＿７分のクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ  ＯＤＳ  ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ）で３．７３９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２．０［Ｍ＋１８］＋。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.21-7.30 (m, 5H), 4.50 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.19-1.77 (m, 3H).ＳＦＣｔＲ＝１２分のクロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．５ＭＬ）で３．３０４および４．１８８分、ｅｅ＝９．８５％。ＳＦＣｔＲ＝１２分のクロマトグラフィー（カラム：ＯＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．５ＭＬ）で３．３１２および４．２７３分、ｅｅ＝１８．６％。
【０２０３】
ステップ７：ｔｒａｎｓ−（５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール
[00190]ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、ｔｒａｎｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、乾燥Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）およびＨＣｌ（３ｍＬ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：２から１：１で溶離する）によって精製して、ｔｒａｎｓ−（５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（５５０ｍｇ、８２％）をわずかに黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.10-4.12 (m, 1H), 3.35-3.59 (m, 4H), 2.29-2.30 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.33-1.36 (m, 1H).
ステップ８：ｔｒａｎｓ−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド
[00191]無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．１４ｇ、０．７７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（１．４ｇ、１．２７ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解したＴｒａｎｓ−（５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（５５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下添加し、混合物を−７８℃でもう２時間にわたって撹拌した。トリエチルアミン（３．０３ｇ、４．２ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、混合物を、−７８℃で３０分間、続いて、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶離する）によって精製して、ｔｒａｎｓ−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、７０％純度、８３％）を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.55 (s, 1H), 4.06-4.19 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 1H), 2.33-2.35 (m, 4H), 2.10-2.14 (m, 1H).
式Ｉの化合物の調製
[00192]式（Ｉ）の化合物は、以下に概説する一般的手順に従って調製した。
【実施例１】
【０２０４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４６）
【０２０５】
【化３３】
0006564029.tif 000036
【０２０６】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00193]ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１１ｇ、３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール（１１．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．９ｇ、３０ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３で溶離する）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（６．１ｇ、３３％）を薄緑色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．８４５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.87 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.26-5.28 (m, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 4.45-4.47 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.01-3.06 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (brs, 1H), 2.35 (brs, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.19-1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.92-1.02 (m, 3H), 0.67-0.72 (m, 3H).異性体ＳＦＣｔＲ＝１５分のクロマトグラフィー（ＡＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）で８．０７３および９．８２１分、ｅｅ＝９６．９１％。
【０２０７】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
[00194]ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（６．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６０ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残っていないことを示した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９〜１０に調整し、次いで、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（５．３ｇ、９９．６％）を薄黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．３４１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84-7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.06-3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28-2.31 (m, 1H), 1.24-1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06-1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75-0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H).異性体ＳＦＣｔＲ＝１２分のクロマトグラフィー（ＡＤ−３＿Ｂ２＿５＿４０＿２５ＭＬ）で６．９６４、７．９０４および９．１２４分、ｅｅ＝９６．８８％。
【０２０８】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
[00195]無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（５．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（４．５８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸を、ｐＨが６から７の間になるまで滴下添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．１９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を小分けにして室温で添加した。混合物を７０℃に加熱し、１時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離する）によって精製して、生成物（６．６３ｇ、９０％）を薄緑色固体として得て、これを、ＳＦＣ分離および酸（ＨＣｌ）分取ＨＰＬＣで２回精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−７−イソプロピル−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４６）（３５５１．７ｍｇ、５３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＫ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．６３４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.12-9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.31-9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.93 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.71-7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30-5.33 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.16-5.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.87-4.89 (m, 1H), 4.70-4.74 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.93-3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.19-3.25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54-2.56 (m, 1H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 5H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.33-1.35 (m, 4H), 1.23-1.27 (m, 4H), 1.11-1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H).  19F NMR (CD3OD, 400 MHz): δ -75.39.異性体ＳＦＣｔＲ＝１２分のクロマトグラフィー（カラム：ＡＤ−３＿Ｂ２＿５＿４０＿２５ＭＬ）で７．５５９分、ｅｅ＝１００％。ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ方法；移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを加えた水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。流速：９０ｍＬ／分。検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ。カラム温度：３０℃。時間（単位：分）：％Ａ：％Ｂ；０．００：８７：１３、３０．０：５７：４３；３０．２０：０：１００；３５．００：０：１００。
【実施例２】
【０２０９】
（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４１）
【０２１０】
【化３４】
0006564029.tif 000037
【０２１１】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル−３−（（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
[00196]ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の、（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３２ｇ、１１．５ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間にわたって撹拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール（６．９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で滴下添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が残っていないことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：６から１：８で溶離する）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル−３−（（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（９．０ｇ、６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88-7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.30 (m, 1H), 5.32-5.35 (m, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.08-3.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19-2.22 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.28-1.30 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 0.65-0.68 (q, J = 7.2 Hz, 3H).ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．７０２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ステップ２：（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
[00197]ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル−３−（（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（９．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３０ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）は、出発材料が残っていないことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、次いで、酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（７．２ｇ、１００％）を黄赤色固体として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２１３】
ステップ３：（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
[00198]無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（７．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（４．８１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸を、ｐＨが６から７の間になるまで滴下添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．４７ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を小分けにして室温で添加した。混合物を７０℃に加熱し、１時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離する）によって精製し、次いで、ＳＦＣ分離（ＡＤ−Ｈ）および酸性（ＨＣｌ）分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４１）（合計４．５ｇ、ＨＣｌ塩、４６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｔＲ＝５−９５ＡＢ＿１．５分のクロマトグラフィー（ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ）で０．６６２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88-7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.26-5.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.06-5.10 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 3.90-3.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.16-3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97-2.22 (m, 8H), 1.18-1.46 (m, 10H). 19F NMR (CD3OD, 400 MHz): δ -75.39.ＨＣｌ分取ＨＰＬＣ方法  移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを加えた水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。流速：８０ｍＬ／分。検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊５ｕｍ。カラム温度：３０℃。時間（単位：分）：％Ａ：％Ｂ；０．００：７０：３０；８．００：４５：５５；８．２０：０：１００；１０．００：０：１００。
【実施例３】
【０２１４】
（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの結晶性メシレート、結晶性モノメシレートとしての化合物（４１）
[00199]（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ塩（９９３．２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミン（９１５．１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％、１７１．３ｍｇ、１．１当量）を撹拌しながら添加して、薄黄色溶液を得た。いくつかの結晶種を溶液に添加し、次いで、これを室温で終夜撹拌した（５分以内に白色固体が現れた）。結晶を濾過によって収集して、９８５．３ｍｇ（９２％）の白色固体を産出し、高真空下で４時間にわたってポンプ吸入した後、（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドモノメシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ（２分方法）：ｔＲ＝０．９３分。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 5.99 (d,  J = 14.8 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.61 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.20-1.80 (m, 8H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (CD3OD, 400 MHz): δ -75.50 (d, J = 94 Hz).
[00200]結晶種は下記の様式で得た：酢酸エチル（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−７−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（５９．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（１９．８ｍｇ、１．９５当量）を滴下添加した。塩から油を搾り出した。酢酸エチルの最上層をデカントした後、残留物を真空で乾燥させて、あらゆる残留酢酸エチルを除去した。次いで、溶液を加温することによって残留物をＥｔＯＨ（約５ｍＬ）に再溶解して、透明溶液を得た。室温で終夜静置させた後に、結晶が析出した（１７．５ｍｇ、２５％）。
【０２１５】
[00201]表１中の下記の化合物は、本明細書において記述される方法に従って調製した。指定されている場合、「＊」は、単一のジアステレオマーが単離されたがこれらの位置についての絶対配置は完全には特徴付けられておらず、しかしながら、指定されている位置の１つの、他の指定されている位置に対する相対立体化学は示されている通りであることを示す。したがって、化合物の群（対）が存在し（例えば、化合物１および４；２および５；３および６；１０および１１；１４および１５；１８および２１；２９および３０；３４および４２；ならびに３９および４２）、単一のジアステレオマーが単離され試験されたが、「＊」についての絶対立体化学は任意に定義される。例えば、化合物１において、トリフルオロメチル基は、ジヒドロピロロピリジンコアとのその接続に対してトランスである。
【０２１６】
【表２−１】
0006564029.tif 000038
【０２１７】
【表２−２】
0006564029.tif 000039
【０２１８】
【表２−３】
0006564029.tif 000040
【０２１９】
【表２−４】
0006564029.tif 000041
【０２２０】
【表２−５】
0006564029.tif 000042
【０２２１】
【表２−６】
0006564029.tif 000043
【０２２２】
【表２−７】
0006564029.tif 000044
【０２２３】
【表２−８】
0006564029.tif 000045
【０２２４】
【表２−９】
0006564029.tif 000046
【０２２５】
生物学的アッセイ
放射性リガンドＲＯＲγ結合アッセイ（アッセイ１）
[00202]本発明の化合物を、ＲＯＲγと結合する能力について、市販の放射性リガンド（ＲＬ）、２５−ヒドロキシ［２６，２７−３Ｈ］−コレステロール（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＮＥＴ６７４２５０ＵＣ）を用いる無細胞競合アッセイにおいて、６ｘＨｉｓ−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合として表現される組換えＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質上のリガンド結合部位のために、試験した。アッセイは、９６ウェルＳＰＡプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号１４５０−４０１）内、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭ  β−オクチルグルコピラノシドおよび５ｍＭ  ＤＴＴを含有する、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４中で実施した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、化合物の半対数（３．１６２×）連続希釈物を同じ溶媒中で調製した。２μＬのＤＭＳＯ溶液を、２８μＬの８．６ｎＭ  ２５−ヒドロキシ［２６，２７−３Ｈ］−コレステロールおよび５０μＬの２４ｎＭ  ＲＯＲγＬＢＤと混合した。プレートを７００ｒｐｍで２０分間にわたって振とうし、室温で１０分間にわたってインキュベートし、その後、４０μＬのポリ−Ｌｙｓ  ＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ００１０）を添加して、ウェル当たり５０μｇのビーズを達成した。プレートを、オービタルシェーカー上で２０分間にわたって、その後、室温でかき混ぜることなく１０分間にわたってインキュベートした。トリチウムベータ線についてのＳＰＡシグナルを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで記録した。パーセント阻害値は、ＤＭＳＯ対照を用いて得られた高いシグナルおよび１０μＭ標準ＲＯＲγ逆アゴニストＴ０９０１３１７を用いて観察された低いシグナルに基づいて算出した（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｔ２３２０）。パーセント阻害対濃度データを４パラメーターモデルに当てはめ、ＩＣ５０値を当てはめから用量応答曲線上の変曲点に対応する濃度として算出した。阻害定数（Ｋｉ）は、下記の方程式を使用して算出され、式中、［ＲＬ］は、アッセイにおける濃度であり、ＫＤは、２５−ヒドロキシ［２６，２７−３Ｈ］−コレステロールの解離定数である：
【０２２６】
【数１】
0006564029.tif 000047
【０２２７】
ジャーカット細胞におけるＲＯＲγｔ  ５ｘＲＯＲＥアッセイ（アッセイ２）
[00203]本発明の化合物を、ＲＯＲγ逆アゴニスト活性について、細胞ベースの転写活性アッセイにおいて試験した。分泌されたＮａｎｏｌｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼを、ジャーカット細胞における完全長ＲＯＲγｔの転写活性についてのレポーターとして使用した（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＴＩＢ−１５２）。ＫｐｎＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を使用して、ＲＯＲ応答エレメント（ＲＯＲＥ）ＡＡＡＧＴＡＧＧＴＣＡ（配列番号１）の５回繰り返しを市販のプロモーターレスプラスミドｐＮＬ１．３［ｓｅｃＮｌｕｃ］（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｎ１０２１）に挿入することにより、レポータープラスミドを構築した。ＲＯＲγｔのための発現プラスミドを購入した（ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ、カタログ番号ＥＸ−Ｔ６９８８−Ｍ０２）。ジャーカット細胞（３０００万個の細胞）にＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）培地中の１１μｇのＥＸ−Ｔ６９８８−ＭＯ２および２６μｇのレポータープラスミドを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）ＬＴＸおよびＰｌｕｓ（商標）試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１５３３８−１００）を使用してトランスフェクトした。３７℃／５％ＣＯ２で５〜６時間のインキュベーション後、細胞を収集し、１０％（ｖ／ｖ）脱脂ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０８５５．０３）を含有するフェノールレッドフリーＲＰＭＩ培地に再懸濁し、９６ウェル透明底組織培養プレート（ＣｏＳｔａｒ、カタログ番号３６０３）中にウェル当たり８０，０００個の細胞で分注した。試験化合物を同じ培地中の細胞に添加し（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％（ｖ／ｖ）であった）、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で１６〜１８時間にわたってインキュベートした。馴化上清中におけるルシフェラーゼ活性を、ＮａｎｏＧｌｏ（登録商標）アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｎ１１３０）で決定した。パーセント阻害値を、完全に阻害されたおよび阻害されていない（ＤＭＳＯ）対照に基づいて算出し、４パラメーター非線形当てはめモデルを使用し、値を試験化合物の濃度に対して逆行させて、ＩＣ５０値を誘導した。
【０２２８】
ヒト全血アッセイ（アッセイ３）
[00204]本発明の化合物を、ヒト全血アッセイにおいて試験して、５０％血液／培地上清中へのサイトカイン分泌によって決定される通り、ＩＬ−１７Ａ産生に対するそれらの効果を測定した。ナトリウムヘパリン化した全血（健康なヒトドナーから単離されたもの）およびＴ細胞アクチベーターＣｙｔｏＳｔｉｍの混合物を、化合物の存在下または非存在下で、滅菌した組織培養処理２４ウェルプレート中、平板培養した。具体的には、各ウェル中の混合物は、次の通りであった：（１）５００μＬの全血、（２）２５０μＬの化合物を、１０％ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）ＦＣＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）ペニシリン／ストレプトマイシンおよびＧｉｂｃｏ（登録商標）ＮＥＡＡ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中に希釈したもの、および（３）２５０μＬのＣｙｔｏＳｔｉｍ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を完全細胞培養培地中で１０μＬ／ｍＬの最終濃度に希釈したもの。
【０２２９】
[00205]混合物を、３７℃／５％ＣＯ２で４８時間にわたってインキュベートし、その後、各ウェルから２００μＬの上澄み（すなわち、赤血球なし）を９６ウェルプレート中のウェルに移した。ＩＬ−１７Ａサイトカイン発現は、２５μＬの移した上清を、ヒトＩＬ−１７Ａ  Ｖ−ＰＬＥＸ（商標）キット（カタログ番号Ｋ１５１ＲＦＤ−４、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）からの２５μＬの希釈剤４３で希釈したものを使用して決定した。アッセイは、メーカーの説明書に従い、含まれる試薬を使用して実施した。ＩＬ−１７Ａ  Ｖ−ＰＬＥＸ（商標）プレートを、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｉｍａｇｅｒ（モデル１２００）を使用して読み取った。ＩＬ−１７Ａのレベルを、標準曲線から、４パラメーター非線形当てはめモデルを使用して外挿し、ｐｇ／ｍＬとして表現した。４パラメーター非線形当てはめモデルを使用し、これらの値を試験化合物の濃度に対して逆行させて、ＩＣ５０値を誘導した。
【０２３０】
ｈＥＲＧアッセイ（アッセイ４）
[00206]本発明の化合物を、ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性遺伝子）カリウムイオンチャネル（ＩＫｒの代用物、急速に活性化する遅延整流心臓カリウムイオンチャネル）に対してインビトロで試験した。
【０２３１】
[00207]緩衝液は、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、４．０ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整したもの、および０．３％ＤＭＳＯから構成される、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢ−ＰＳ）溶液であった。溶液調製において使用される化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入し、別段の注記がない限り、ＡＣＳ試薬グレードの純度またはそれ以上のものであった。
【０２３２】
[00208]ＨＥＫ（ヒト胎児腎臓）２９３細胞に、ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトした。
[00209]パッチクランプ実験のために、−８０ｍＶの保持電位から１０秒間隔で繰り返される固定振幅（脱分極：２秒間にわたって＋２０ｍＶ；再分極：２秒間にわたって−５０ｍＶ）を有するパルスパターンを使用して、ｈＥＲＧカリウム電流の開始および定常状態阻害を測定した。ピークテール電流は、２秒の間に−５０ｍＶと測定された。定常状態は、化合物または陽性対照（シサプリド）を適用する前に少なくとも３０秒間維持された。新たな定常状態が達成されるまでピークテール電流を測定した。
【０２３３】
[00210]データ獲得および分析は、ｐＣＬＡＭＰ（登録商標）（バージョン８．２）プログラム一式（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して実施した。定常状態は、時間に伴う変化の限定的な一定速度（線形時間依存性）によって定義された。各化合物適用前後の定常状態を使用して、各濃度において阻害された電流のパーセンテージを算出した。
【０２３４】
[00211]濃度−応答データを、下記の形態の方程式に当てはめた：
％阻害＝｛１−１／［１＋（［Ｔｅｓｔ］／ＩＣ５０）Ｎ］｝＊１００
式中、［Ｔｅｓｔ］は、化合物濃度であり、ＩＣ５０は、半最大阻害における化合物濃度であり、Ｎは、ヒル係数であり、％阻害は、各化合物濃度において阻害された電流のパーセンテージであった。非線形最小二乗当てはめをＥｘｃｅｌ２００３（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、ＷＡ）のＳｏｌｖｅｒアドインで解き、ＩＣ５０を算出した。
【０２３５】
[00212]アッセイ１および２の結果を表２に示す。
【０２３６】
【表３】
0006564029.tif 000048
【０２３７】
[00213]アッセイ３および４の結果を表３に示す。
【０２３８】
【表４】
0006564029.tif 000049
【０２３９】
[00214]比較化合物を用いたアッセイ１から４の結果を表４に示す。
【０２４０】
【表５】
0006564029.tif 000050
【０２４１】
[00215]本発明の数々の実施形態について記述してきたが、本発明者らの基本的な例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態が提供されるように変更され得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表された具体的な実施形態によってではなく添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが分かるであろう。
【０２４２】
[00216]本願全体を通して引用されるすべての参考文献（文献参照、交付済み特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に一般的に公知の意味と一致する。
【図１】
0006564029.tif 000065