(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006564473.tif 000020
式中、
ＡはＣ（Ｒ）であり；
Ｌ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２−から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換された：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選択され；
Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲ’に置換された：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選択され；
Ｒ’は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
前記「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子基から選択され、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、前記いずれの場合においても、前記「ヘテロ」の数は、それぞれ独立に、１、２、又は３から選択される。
【請求項２】
前記Ｒは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、又は任意に１、２、若しくは３個のＲ’に置換されたＭｅ、Ｅｔ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ−プロピル基、イソプロピル基から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｌ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換された：Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−２アルキル基−Ｎ（Ｃ１−２アルキル基）２、Ｃ１−２アルキル基−ＮＨ−Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−５シクロアルキル基、４〜５員のヘテロシクロアルキル基から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ１は、ＣＮ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換されたＭｅ、Ｅｔ、Ｎ−プロピル基、（メチルアミノ）メチル基、（メタンスルホニル）エチル基、シクロブチル基から選択される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ１は、ＣＮ、Ｍｅ、アセトニトリル基、２，２−ジフルオロエチル基、（メチルアミノ）メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３−ジフルオロプロピル基、（メタンスルホニル）エチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物は、
【化２】
0006564473.tif 000021
0006564473.tif 000022
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下のステップを含む、下記式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法：
【化３】
0006564473.tif 000023
（ＩＩ）
式中、
ＰＧはアミノ保護基で、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｃｏ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｐｈｔ、Ｔｏｓ、Ｔｆａ、Ｂｎ、ＰＭＢから選択され、
Ｒ１は、請求項１に定義される。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
Ｊａｎｕｓキナーゼ関連疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記疾患が関節炎である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のＪａｎｕｓキナーゼ阻害剤に関し、具体的に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
ＪＡＫは、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨代謝回転（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の異常に関連する疾病、先天性軟骨形成異常及び／又はＩＬ−６の分泌過剰に関連する疾患に関与するチロシンキナーゼファミリーに属する。本発明は、前記化合物、前記化合物を含有する医薬組成物の製造方法、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨代謝回転の異常に関連する疾病、先天性軟骨形成異常及び／又はＩＬ−６の分泌過剰に関連する疾患の予防及び／又は治療の方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、膜受容体からＳＴＡＴ転写因子へサイトカインシグナルを伝達する細胞質チロシンキナーゼシグナルである。先行技術には、ＪＡＫのファミリーメンバーとしてＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の４種が記載されている。サイトカインはその受容体に結合すると、ＪＡＫファミリーメンバーが自己リン酸化及び／又は互いにトランスリン酸化され、続いてＳＴＡＴｓがリン酸化され、その後、細胞核内に移行し、転写が調節される。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ細胞内シグナル伝達は、インターフェロン、多数のインターロイキン、並びに、例えば、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＰＲＬ等の種々のサイトカイン及び内分泌因子に適する（非特許文献１）。
【０００４】
遺伝的モデルと小分子ＪＡＫ阻害剤との組合せに対する研究では、幾つかのＪＡＫｓの潜在的な治療機能を明らかにした。マウス及び人類遺伝学により、ＪＡＫ３は免疫抑制の標的（非特許文献１）であることを確認した。ＪＡＫ３阻害剤は、臨床開発の取り組みに成功し、最初に臓器移植拒絶に利用されたが、その後、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、及びクローン病等の他の免疫炎症性疾患の発症（非特許文献２）にも利用される。ＴＹＫ２は免疫炎症性疾患の潜在的な標的であることが、人類遺伝学及びノックアウトマウスに関する研究により検証された（非特許文献３）。ＪＡＫ１は免疫炎症性疾患分野における新規な標的である。ＪＡＫ１をその他のＪＡＫｓとヘテロ二量体化することで、サイトカイン駆動性の炎症促進性シグナルを伝達する。そのため、ＪＡＫ１及び／又はその他のＪＡＫを阻害することで、関連炎症性疾患、及びＪＡＫ媒介性のシグナル伝達によって駆動される他の疾患に対する治療において有益な役割を有することが期待される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】O’Shea J.らの文献(2004)
【非特許文献２】http://clinicaltrials.gov/
【非特許文献３】Levy D.及びLoomis C.の文献(2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
0006564473.tif 000002
【０００８】
式中、
ＡはＣ（Ｒ）又はＮから選択され；
Ｌ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）２−から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換された：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選択され；
Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲ’に置換された：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選択され；
Ｒ’は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
前記「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子基から選択され、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、前記いずれの場合においても、前記「ヘテロ」の数は、それぞれ独立に、１、２、又は３から選択される。
【０００９】
本発明の幾つかの態様において、前記Ｒは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、又は任意に１、２、若しくは２個のＲ’に置換されたＭｅ、Ｅｔ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２】
0006564473.tif 000003
から選択される。
【００１０】
本発明の幾つかの態様において、前記Ｌ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−から選択される。
【００１１】
本発明の幾つかの態様において、前記Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換された：Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−２アルキル基−Ｎ（Ｃ１−２アルキル基）２、Ｃ１−２アルキル基−ＮＨ−Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキル基−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル基、Ｃ４−５シクロアルキル基、４〜５員のヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００１２】
本発明の幾つかの態様において、前記Ｒ１は、ＣＮ、又は任意に１、２、３若しくは４個のＲに置換されたＭｅ、Ｅｔ、
【化３】
0006564473.tif 000004
から選択される。
【００１３】
本発明の幾つかの態様において、前記Ｒ１は、ＣＮ、Ｍｅ、
【化４】
0006564473.tif 000005
から選択される。
【００１４】
本発明の化合物は、
【化５】
0006564473.tif 000006
0006564473.tif 000007
から選択される。
【００１５】
本発明は、更に、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供し、以下のステップを含む：
【化６】
0006564473.tif 000008
【００１６】
式中、PGはアミノ保護基であり、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、フルオレニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｃｏ）、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フタロイル（Ｐｈｔ）、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、トリフルオロアセチル基（Ｔｆａ）、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）から選択される。
【００１７】
本発明は、更に、治療有効量の前記化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、更に、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）関連疾患の治療のための薬剤の製造における、前記化合物、その薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用を提供する。
【００１９】
本発明の幾つかの態様においては、前記疾患は関節炎である。
【００２０】
本発明の幾つかの態様においては、前記疾患は関節リウマチである。
【００２１】
（用語定義）
別途に説明しない限り、本明細書で使用される用語及び連語は、以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書に商品名が現れた場合、対応の商品又はその活性成分を指す。本明細書に使用される用語「薬学的に許容される」とは、信頼性のある医学判断の範囲内でヒト組織及び動物組織との接触使用のために適することができるが、高すぎる毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症を伴わず、合理的なベネフィット／リスク比を満たしている化合物、材料、組成物及び／又は剤形に向けられる。
【００２２】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明によって見出された特定の置換基を有する化合物及び比較的に無毒の酸又は塩基によって製造される塩を指す。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において中性形態の該化合物と十分な量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウム塩又は類似する塩を含む。本発明の化合物が比較的にアルカリ性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において中性形態の該化合物と十分な量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸の塩（前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む）、及び有機酸の塩（前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む）が挙げられ、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩も挙げられる（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、アルカリ性官能基及び酸性官能基の両方を有するため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換される。
【００２３】
好ましくは、通常の方法で塩を塩基又は酸と接触させ、更に母体化合物を分離することによって、化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば、極性溶媒における溶解度が異なることにある。
【００２４】
本明細書に使用される「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成すること又は塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミン等のアルカリ性基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性基のアルカリ金属塩又は有機塩等を含むが、これらに限られない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩又は母体化合物の第四級アンモニウム塩、例えば、無毒の無機酸又は有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸及び有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限られない。前記の無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
【００２５】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性基又はアルカリ性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。一般的に、上述塩の製造方法は、水若しくは有機溶媒又は両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態の上述化合物と化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることを含む。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水媒体が好ましい。
【００２６】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理条件下での化学的変化を通じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境で化学的方法又は生化学的方法によって本発明の化合物に転換される。
【００２７】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態又は溶媒和物の形態、例えば水和物の形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態に相当し、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００２８】
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び単独の異性体は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００２９】
本明細書におけるラセミック、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）、及びスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）、又は鏡像的に純粋な化合物の図解は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０に由来するものである。別途に説明しない限り、立体中心の絶対配置は、楔形線及び破線によって表される。本明細書に記載される化合物は、オレフィン系の二重結合又はその他の幾何不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、Ｅ、Ｚの幾何異性体が含まれる。同様に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体として存在してもよい。本発明は、全てのこのクラスの化合物、例えばシス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物並びにその他の混合物、例えば、エナンチオマー濃縮混合物又はジアステレオマー濃縮混合物を想定しており、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基に、その他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又はその他の通常の技術を用いて製造することができる。本発明のある化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって製造することができる。ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ補助基を分裂させることで、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子にアルカリ性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に当分野の公知の光学分割法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われる。前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を使用し、且つ任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。
【００３２】
本発明の化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又はＣ−１４（１４Ｃ）等の放射性同位元素を用いて化合物を標識することができる。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
用語「薬学的に許容される担体」とは、有効量の本発明に開示された活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を妨げず、かつ宿主又は患者に毒性の副作用を起こさない任意の製剤又は担体媒体を指す。代表的な担体は、水、油、野菜、及び鉱物質、クリーム基材、洗剤基材、軟膏基材などを含む。これらの基材は懸濁剤、増粘剤、経皮吸収促進剤などを含む。これらの製剤は、化粧品分野又は局部薬物分野の技術者に周知されている。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照し、当該文献の内容は引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００３４】
用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
【００３５】
薬物又は薬理学的活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、毒性がなく所期の効果が得られる薬物又は薬剤の十分な使用量を指す。本発明における経口製剤については、組成物における一種の活性物質の「有効量」は、当該組成物におけるもう一種の活性物質と組み合わせて所期の効果が得られるために必要な使用量を指す。有効量の確定は人により異なり、被投与者の年齢及び基本状況にも、具体的な活性物質にも依存する。一つの場合では、適切な有効量は、当業者によって通常の試験に従って決定され得る。
【００３６】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」、又は「活性剤」とは、標的対象の障害、疾患、又は病症を効果的に治療することができる化学物質を指す。
【００３７】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の１又は複数の水素原子（重水素及び水素の変体を含む）が置換基で置換されたことを意味するが、該特定の原子の原子価状態が正常であると共に、置換された後の化合物が安定である場合に限られる。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、この用語は、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン基の置換は、アリール基で生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよいことを意味し、特に明記しない限り、置換基の種類と数は、化学的に実現できれば任意である。
【００３８】
何らかのパラメータ（例えばＲ）が化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、それぞれ存在するものの定義は独立したものである。そのため、例えば、ある基が０〜２個のＲによって置換された場合、前記基は多くとも２個のＲによって任意に置換されてよく、且ついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はそれらの変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００３９】
連結基の数は０、例えば、−（ＣＨＲ）０−である場合、該連結基が単結合であることを表す。
【００４０】
そのうちの一つの変量が単結合から選択される時は、それで連結される２つの基が直接に連結されることを表し、例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、該構造が実際にＡ−Ｚになる。
【００４１】
置換基が空きである場合、該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ−ＸにおけるＸが空きである場合、該構造が実際にＡになる。置換基の結合は環における２つの原子に相互に連結することができる場合、該置換基はこの環における任意の原子に結合してもよい。挙げられた置換基に対してどの原子を通して化学構造の一般式で表される化合物（具体的に挙げられていない化合物が含まれる）に連結するか明示しない場合、該置換基はその任意の原子により結合してもよい。置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。例えば、構造単位の
【化７】
0006564473.tif 000009
は、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。
【００４２】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」とは、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子を含むヘテロ原子又はヘテロ原子基（即ち、ヘテロ原子を含有する基）、及びこれらのヘテロ原子を含有する基、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を指す。
【００４３】
特に明記しない限り、「環」は、置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、結合した環、スピロ環、縮合環、又は架橋環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子により輪になった環を表す。特に明記しない限り、当該環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジン、及びピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」は、ピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」とは、少なくとも一つの環を含み、その中の各「環」が独立して上記定義の環である環系も含む。
【００４４】
特に明記しない限り、用語「複素環」又は「ヘテロシクロ基」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有する安定な単環式、二環式又は三環式の環を表し、それらの環は、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものであってもよく、それらは、環中に炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含み、ここで、上記の任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環式の環を形成することができる。窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換されたものでもよく無置換のものでもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書で定義されたその他の置換基である）。当該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定な構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、本明細書に記載された複素環は、その炭素又は窒素の位置に置換されることができる。複素環における窒素原子は、任意に第四級化されてもよい。一つの好ましい形態は、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好ましい形態は、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下である。本明細書に用いられるように、用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定な５員、６員、７員の単環又は二環、或いは７員、８員、９員、又は１０員の二環式の複素芳香環を表し、該環中に炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換されたものでもよく無置換のものでもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書で定義されたその他の置換基である）。窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。注意すべきなのは、複素芳香環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下である。架橋環も前記複素環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が、２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結される場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限られない。注意すべきなのは、一つの架橋はいつも単環式の環を三環式の環に変換させることである。架橋環においては、環中の置換基も架橋上に位置することができる。
【００４５】
複素環式化合物の実例は、アクリジン基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニル、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリジノニル基（４−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピリジノオキサゾール基、ピリジノイミダゾール基、ピリジノチアゾール基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、及びキサンテニル基を含むが、これらに限られない。更に、縮合環及びスピロ環の化合物を含む。
【００４６】
特に明記しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等）は、それ自身又は別の置換基の一部として、直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素基又はそれらの組合せを表し、上述の基は、完全飽和（例えば、アルキル基）であることができ、単環式又は多環式の不飽和（例えば、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等）であることができ、単置換又は多置換されることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であることができ、所定の数の炭素原子を有する二価又は多価の原子基（例えば、Ｃ１−Ｃ１２は１〜１２個の炭素原子を示し、Ｃ１−Ｃ１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２から選択され、Ｃ３−Ｃ１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２から選択される）を含むことができる。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限られない。前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限られない。前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレン等を含むが、これらに限られない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖状或いは分枝鎖状の基又はそれらの組合せを表し、完全飽和であることができ、単環式又は多環式の不飽和であることができ、二価又は多価の基を含んでもよい。飽和炭化水素基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の基のホモログ又は異性体が挙げられるが、これらに限られない。不飽和アルキル基は、一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、その例としては、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−ブタジエニル基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高度なホモログ又は異性体が挙げられるが、これらに限られない。
【００４７】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのもの自身又は別の用語と合わせて、安定な直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素基又はそれらの組合せを表し、該基は、所定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子とからなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのもの自身又は別の用語と合わせて、安定な直鎖状、分枝鎖状の炭化水素基又はそれらの組合せを表し、所定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子とからなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、そのうち、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子又はヘテロ原子基は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（当該炭化水素基が分子の残りの部分に結合される位置を含む）にあることができる。しかし、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、通常の表現であり、アルキル基が分子の残りに酸素原子、アミノ基又は硫黄原子のそれぞれを通じて結合されていることを指す。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＮＨ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限られない。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように多くとも二個のヘテロ原子が隣接する。
【００４８】
特に明記しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）は、それ自身又は別の用語との組み合わせの用語で、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロ環状炭化水素基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該複素環がその分子の残りの部分に結合される位置を占めてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等が挙げられるが、これらに限られない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル基)、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリル基、３−モルホリル基、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフリルインロール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジル基、及び２−ピペラジル基を含む。
【００４９】
特に明記しない限り、用語「アルキル基」は、直鎖状或いは分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し、単置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）又は多置換（例えば、−ＣＦ３）されることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）、又は多価（例えば、メチン基）であることができる。アルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル基、及びイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）等を含む。
【００５０】
特に明記しない限り、「アルケニル基」は、鎖における任意の位置に一つ又は複数の炭素−炭素二重結合が存在することを表し、単置換又は多置換されることができ、一価、二価、又は多価であることができる。アルケニル基の例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等を含む。
【００５１】
特に明記しない限り、「アルキニル基」は、鎖における任意の位置に一つ又は複数の炭素−炭素三重結合が存在するアルキルを表し、単置換又は多置換されることができ、一価、二価、又は多価であることができる。アルケニル基の例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等を含む。
【００５２】
特に明記しない限り、「シクロアルキル基」は、任意の安定した環状又は複数環の炭化水素基を含み、任意の炭素原子が飽和であることができ、単置換又は多置換されることができ、一価、二価、又は多価であることができる。これらのシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、ノルボルナン（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｅ）基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンを含むが、これらに限られない。
【００５３】
特に明記しない限り、「シクロアルケニル基」は、任意の安定した環状又は複数環の炭化水素基を含み、当該炭化水素基が環における任意の位置に１又は複数の炭素−炭素二重結合が存在することを表し、単置換又は多置換されることができ、一価、二価、又は多価であることができる。これらのシクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等を含むが、これらに限られない。
【００５４】
特に明記しない限り、「シクロアルキニル基」は、任意の安定した環状又は複数環の炭化水素基を含み、当該炭化水素基が環における任意の位置に１又は複数の炭素−炭素三重結合を含み、単置換又は多置換されることができ、一価、二価、又は多価であることができる。
【００５５】
特に明記しない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」とは、そのもの自身又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。また、用語「ハロゲン化されたアルキル基」とは、モノハロゲン化されたアルキル基及び多ハロゲン化されたアルキル基を含む。例えば、用語「ハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基等を含むが、これらに限られない。特に明記しない限り、ハロゲン化されたアルキル基の例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限られない。
【００５６】
「アルコキシ基」は、特定の数の炭素原子を有するアルキル基が酸素架橋によって結合されているものを表す。特に明記しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、及びＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限られない。
【００５７】
特に明記しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換、又は多置換のものでもよく、一価、二価、又は多価のものでもよく、単環又は複数環（例えば、１〜３個の環で、少なくとも一つの環は芳香族である）のものでもよい。上述の環は一緒になって縮合するか、又は共有結合によって連接する。用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、そのうち、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の他の部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基、及び６−キノリル基が挙げられる。上記アリール環系及びヘテロアリール環系における置換基のいずれか１つは、後記の許容される置換基から選択される。
【００５８】
特に明記しない限り、アリール基は、他の用語との組み合わせで使用さる場合（例えば、アリーロキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、上記のように定義されたアリール環及びヘテロアリール環を含む。そのため、用語「アラルキル基」とは、アリール基がアルキル基に結合された基（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等）を指し、その炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子に置換されたアルキル基、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基等を含む。
【００５９】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によってもう一種の官能基又は原子に置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基等のアシルオキシ基を含む。
【００６０】
用語「保護基」とは、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限られない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素原子に副反応が生ずるのを防ぐのに適する保護基を指す。アミノの代表的な保護基としては、ホルミル基、例えばアルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基等が挙げられるが、これらに限られない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。ヒドロキシの代表的な保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、及びｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基、例えばベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基等が挙げられるが、これらに限られない。
【００６１】
本発明の化合物は、当業者が熟知する様々な合成方法によって製造するができ、以下のように挙げられた具体的な実施形態、その他の化学合成方法と組み合わせて得られた実施形態、及び当業者が熟知する同等の置換方法を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限られない。
【００６２】
本発明に使用された溶媒は市販品である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、Ｃｂｚはアミン保護基としてのベンジルオキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基としてのｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはジイソプロピルリチウムアミドを、Ｆｍｏｃはフルオレニルオキシカルボニル基を、Ａｌｌｏｃはアリルオキシカルボニル基を、Ｔｅｃｏはトリメチルシリルエトキシカルボニルを、Ｐｈｔはフタロイルを、Ｔｏｓはｐ−トルエンスルホニルを、Ｔｆａはトリフルオロアセチル基を、Ｂｎはベンジル基を、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基を表す。
【００６３】
化合物は、人工的に又はソフトウエア「Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ」（登録商標）によって命名され、市販化合物は、メーカーのカタログの名称が使用される。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
実施例１
【化８】
0006564473.tif 000010
【００６５】
ステップ１：２−クロロ−４−ニトロ−１−オキソ−１−ピリジニウム（４０．０ｇ、２２９．２ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）メチルアミン（６３ｇ、４５８．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させて、得られた溶液を攪拌還流し５時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で反応が完全に進行したことが示された。ＥｔＯＨをその体積が半分になるように濃縮し、且つ氷浴で２〜３時間冷却した後、得られた冷混合物をろ過して、分離した固体をＰＥ（６０ｍＬ＊３）及び氷水（６０ｍＬ＊３）でそれぞれ洗浄し真空で乾燥して、オレンジ色固体のＮ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−１−オキソ−１−ピリジニウム−２−アミン（３８．６ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ、収率：６１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ４２７５で、測定値２７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００６６】
ステップ２：０℃で、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−１−オキソ−１−ピリジニウム−２−アミン（５．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）にＰＣｌ３（８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加した後、反応混合物を２５℃に昇温させ、１６時間激しく攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で反応が完全に進行したと示された。反応混合物をろ過し、得られた固体をPE（30mL * 3）で洗浄し、黄色固体の化合物Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピリジン−２−アミン（４．２ｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１８Ｎ６  ２５９で、測定値２６０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００６７】
ステップ３：常温で、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピリジン−２−アミン（４．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を１滴ずつ滴加した後、混合物を８０℃で、２時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で反応が完全に進行したことが示された。混合物を減圧で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨを中性に調整し、水相をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、更に減圧で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１：１）によって精製して、オレンジ色固体の化合物４−ニトロピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率：３１．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ５Ｈ５Ｎ３Ｏ２  １３９で、測定値１４０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００６８】
ステップ４：常温で、４−ニトロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）に３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチル（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を２５℃で、１時間攪拌し反応させた後、減圧で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で溶解させて、３時間還流し反応させた。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。反応液を常温に冷却し、溶媒を減圧で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でアルカリ化し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。得られた残留物をファーストカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０−６０％）によって精製して、浅黄色固体の化合物７−ニトロイミダゾール［１，２−］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３０２ｍｇ、収率：８８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ４  ２３５で、測定値２３６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００６９】
ステップ５：常温で、７−ニトロイミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、６３７．８ｍｍｏｌ）のアルコール溶液（２０ｍＬ）に、ＨＣｌ（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、反応系について真空排気してＮ２を充填する操作を三回繰り返した後、Ｈ２（５０ｐｓｉ）を充填して５０℃で１６時間攪拌し反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で反応が完全に進行したことが示された。反応混合物をその体積を半分より少なくになるように濃縮して、ろ過した後、白色固体の化合物７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１２０ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２  ２０９で、測定値２１０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７０】
ステップ６：７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を１６時間攪拌還流し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応混合液を減圧で濃縮して、得られた残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡで抽出した（２０ｍＬ＊３）。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧で濃縮して、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）によって精製して、浅黄色固体の化合物７−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率：２８．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ  ４８０で、測定値は４８１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７１】
ステップ７：０℃で、Ｎ２雰囲気下において、７−［［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４９９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を分けて加えた。この温度で続いて該混合物を１時間攪拌した。その後、ＭｅＩ（７．１ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加した後、常温で続いて１時間攪拌した。ＴＬＣで反応が完全に進行したことが示された。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和溶液を加えてクエンチングし、しばらくして、氷水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５０ｍＬ＊３）混合溶剤で抽出した。得られた有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。得られた粗製品をファーストカラムクロマドグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、浅黄色固体の７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１）を得た（１．５ｇ、収率：４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ  ４９４で、測定値は４９５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７２】
ステップ８：２５℃で、７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて、この温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で反応が完全に進行したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮して、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマドグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０：１）によって精製して、白色固体の化合物７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＷＸ５５０、中間体２）を得た（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率：５８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ２  ３４０で、測定値は３４１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７３】
ステップ９：０℃で、７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０．００ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（１１１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を分けて加えた。得られた混合物を常温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で反応が完全に進行したことが示された。０℃で、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ＝１／１（２０ｍＬ）を加えてクエンチングしてろ過し、水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮して、浅黄色固体の化合物７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール（中間体３）を得て（３２０ｍｇ、粗製品）、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ  ２９８で、測定値は２９９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７４】
ステップ１０：常温で、７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、塩化チオニル（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で反応が完全に進行したことが示された。減圧で濃縮して、粗製品のＮ−［２−（クロロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４）を得て（１５０ｍｇ、塩酸塩粗製品）、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１７ＣｌＮ６  ３１６で、測定値は３１７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７５】
ステップ１１：Ｎ−［２−（クロロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（４１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えて、その後、混合物を４０℃で１０時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで原料が消耗して産物が生成したことが示された。水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、２０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ条件）によって分離して、白色固体の化合物２−［７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］アセトニトリル（ＷＸ５５２）を得た（６０ｍｇ、収率：４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１７Ｎ７  ３０７で、測定値は３０８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  8.12 (s, 1H), 7.16 (d, J=3.01Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.61 (d, J=3.01Hz, 1H), 4.11-4.22 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.88-3.08 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.05 (d, J=11.80Hz, 1H).
【００７６】
ステップ１２：ラセミ化した２−［７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］アセトニトリル（ＷＸ５５２）（３０ｍｇ）をキラルカラムによって分離して、（Ｓ又はＲ）２−［７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］アセトニトリル（ＷＸ６１２、１０ｍｇ) 、及び（Ｒ又はＳ）２−［７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］アセトニトリル（ＷＸ６１３、１１ｍｇ）を得た。
【００７７】
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）キラルカラム
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：Ｂ：イソプロパノール（０．１％のアンモニア水を含む)、Ａ：Ｂ＝６０：４０
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
射出圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
補正温度：２５℃
【００７８】
ＷＸ６１２：保持時間は４．８７０ｍｉｎで、ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１７Ｎ７３０７で、測定値は３０８［Ｍ＋Ｈ］＋である。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) 8.15 (s, 1H), 7.14 (d, J=3.51Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (d, J=3.51Hz, 1H), 5.41-5.51 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.14 (dt, J=4.27, 12.17Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.04-3.19 (m, 2H), 2.46 (dq, J=5.77, 12.38Hz, 1H), 2.21 (d, J=13.05Hz, 1H)
【００７９】
ＷＸ６１３：保持時間は５．７０９ｍｉｎで、ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１７Ｎ７３０７で、測定値は３０８［Ｍ＋Ｈ］＋である。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) 8.15 (s, 1H), 7.14 (d, J=3.51Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (d, J=3.51Hz, 1H), 5.37-5.51 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.14 (dt, J=4.52, 12.30Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.03-3.20 (m, 2H), 2.46 (dq, J=5.90, 12.34Hz, 1H), 2.21 (d, J=11.80 Hz, 1H)
【００８０】
実施例２
【化９】
0006564473.tif 000011
【００８１】
ステップ１：常温で、７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール（中間体２）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、活性化された二酸化マンガン（３８４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を５０℃で４時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応物が全て消耗したことが示された。反応混合物を室温に冷却して、ろ過し濃縮して、白色固体の７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−ホルムアルデヒド（１６０ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２９６で、測定値は２９７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００８２】
ステップ２：０℃で、窒素ガス雰囲気下において、７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−ホルムアルデヒド（１５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含んだＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に、ジエチルアミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）（２２８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた後、該混合物を２５℃で１４時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。反応混合物を冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１５ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ法）によって精製して、Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−５，６，７，８−-テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ（ＷＸ６１１）を得た（１５６ｍｇ、収率：９３．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ６３３２で、測定値は３３３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)   8.44 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.03 (br. s., 1H), 5.84-6.22 (m, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=9.79 Hz, 1H), 4.40 (d, J=10.29Hz, 1H), 3.78 (t, J=14.43Hz, 2H), 3.56 (br. s., 3H), 3.48 (br. s., 2H), 3.37 (s, 1H), 2.68 (d, J=7.53Hz, 1H), 2.42 (d, J=12.30Hz, 1H)
【００８３】
実施例３
【化１０】
0006564473.tif 000012
【００８４】
ステップ１：常温で、Ｎ−［２−（クロロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５）（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５ｍＬ）に、ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、１０Ｍ）を加えて、得られた混合物を２５℃で１０時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で反応が完全に進行したことが示された。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、１５ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。黄色固体の化合物Ｎ−［２−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓ４５１で、測定値は４５２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００８５】
ステップ２：０℃で、Ｎ−［２−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、メタンスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌し反応させた。ＬＣ−ＭＳで反応が完全に進行したことが示された。該混合物を減圧で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、３０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮して、浅黄色固体の化合物Ｎ−（（７−（メチル−（７−（ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、粗製品）を得て、精製せず、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ４Ｓ２５２９で、測定値は５３０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００８６】
ステップ３：常温で、Ｎ−（（７−（メチル−（７−（ｐ−トルエンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を９０℃で４時間攪拌還流した。ＴＬＣで原料が全て消耗して、新点が生成したことが示された。ＬＣＭＳで目標分子量が示された。反応混合物を減圧で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で溶解させ、ジクロロメタン／イソプロパノール（３：１、２０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ条件）によって精製して、Ｎ−（（７−（メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（ＷＸ６０６）を得た（収率：６２．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓ３７５で、測定値は３７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)   8.15 (s, 1H), 7.13 (d, J=3.51Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.70 (d, J=3.76Hz, 1H), 5.39-5.48 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (dq, J=5.90, 12.34Hz, 1H), 2.21 (d, J=11.29Hz, 1H)
【００８７】
実施例４
【化１１】
0006564473.tif 000013
【００８８】
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−７Ｈ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＷＸ６０５）の製造及び精製方法は、ＷＸ６０６の製造及び精製方法と類似する。Ｎ−［２−（クロロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５）（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５ｍＬ）に、メチルアミンのＭｅＯＨ溶液を加えて、メチルアミン化合物を得た後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液中、ＮａＯＨで加水分解させて、反応が完全に進行した後、同様な後処理及びＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−７Ｈ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＷＸ６０５）（２５ｍｇ、収率：６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１６Ｈ２１Ｎ７３１１で、測定値は３１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) 8.15 (s, 1H), 7.02 (d, J=3.51Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.54 (d, J=3.51Hz, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.00-4.18 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.37 (d, J=16.31Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.19 (m, 1H), 2.96 (dd, J=11.80, 16.06Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)
【００８９】
実施例５
【化１２】
0006564473.tif 000014
【００９０】
ステップ１：エチル７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５０９ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２０℃で１０時間攪拌した。ＴＬＣで反応物が全て消耗したことが示された。減圧で反応混合物からＴＨＦを除去し、残留物を２Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）でｐＨ＝２〜３に調整して、白色固体を生成した。固体をろ過し減圧で濃縮して、白色固体の７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（３．６ｇ、収率：９５．４％)を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ  ４６６で、測定値は４６７［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００９１】
ステップ２：０℃で、７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＣＤＩ（７５１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液温度を２５℃に昇温させ、２時間攪拌した後、固体塩化アンモニウム（２．１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ） を加えて、反応を常温で一晩行った。ＬＣ−ＭＳで反応物が全て消耗したことが示された。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、白色固体が析出した。固体をろ過し水（２０ｍＬ）で洗浄して、減圧で気流乾燥した後、白色固体の７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−ホルムアミド（２．５ｇ、粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ  ４６５で、測定値は４６６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００９２】
ステップ３：７−［メチル−［７−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−ホルムアミド（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、 及び Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（４２９．６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を６０℃に加熱して３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応物が全て消耗したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮して、白色固体の７−［メチル−［７Ｈ  ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−ホルムアミド（２．０ｇ、粗製品）を得て、そのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１７Ｎ７Ｏ  ３１１で、測定値は３１２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００９３】
ステップ４：０℃で、白色固体の７−［メチル−［７Ｈ  ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−ホルムアミド（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡＡ（４．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴加した後、反応液を常温で３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで原料が全て消耗したことが示された。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、１００ｍＬ＊２）で抽出した。得られた有機相を合併し、飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマドグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１〜２０：１）によって精製して、７−［メチル−［７Ｈ  ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニトリル（ＷＸ５９１、３７８ｍｇ、収率：１９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１５Ｎ７  ２９３で、測定値は２９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.44-11.71 (m, 1H), 7.99-8.17 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 6.63 (dd, J=1.76, 3.26Hz, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.13 (dt, J=4.14, 12.49Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.91-3.11 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.54Hz, 1H).
【００９４】
ステップ５：ラセミ化した７−［メチル−［７Ｈ  ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ、１０２．３ｕｍｏｌ）をキラルカラムによって分離して、（Ｓ又はＲ）−７−［メチル−［７Ｈ  ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐ１、ＷＸ６１４、１０ｍｇ、収率：３２．８％) 、及び（Ｒ又はＳ）−７−［メチル−［７Ｈ  ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニトリル（ＷＸ６１５、１０ｍｇ、収率：３１．９％）を得た。
【００９５】
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）キラルカラム
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：Ｂ：アルコール（０．１％のイソプロパノールを含む)、Ａ：Ｂ＝５５：４５
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ
射出圧力：１００Ｂａｒ
ノズル温度：６０℃
蒸発温度：２０℃
補正温度：２５℃
【００９６】
ＷＸ６１４：保持時間は５．５０７ｍｉｎで、ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１５Ｎ７２９３で、測定値は２９４［Ｍ＋Ｈ］＋である。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.44-11.71 (m, 1H), 7.99-8.17 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 6.63 (dd, J=1.76, 3.26Hz, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.13 (dt, J=4.14, 12.49Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.91-3.11 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.54Hz, 1H).
【００９７】
ＷＸ６１５：保持時間は６．４０７ｍｉｎで、ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１５Ｎ７２９３で、測定値は２９４［Ｍ＋Ｈ］＋である。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.44-11.71 (m, 1H), 7.99-8.17 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 6.63 (dd, J=1.76, 3.26Hz, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.13 (dt, J=4.14, 12.49Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.91-3.11 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.54Hz, 1H).
【００９８】
実施例6
【化１３】
0006564473.tif 000015
【００９９】
ステップ1：
７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の製造方法及び精製方法は、７−［メチル−［７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−ホルムアミドの製造方法及び精製方法と同様である。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２３１２で、測定値は３１３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１００】
ステップ２：
７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、３８４．２ｕｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１８４ｍｇ、９６０．５ｕｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を２５℃で１５分間攪拌した後、３，３−ジフルオロシクロブタナミン（４９ｍｇ、４６１．１ｕｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで原料が全て消耗したことが示された。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ＊３）で抽出した。得られた有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し減圧で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（アルカリ条件）、Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−７−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−ホルムアミド（ＷＸ５９３）を得た（３０ｍｇ、収率：１５．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ４０１で、測定値は４０２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)   8.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.14 (d, J=3.76Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.51Hz, 1H), 5.42-5.53 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 2H), 4.14-4.27 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.48 (dq, J=5.65, 12.34Hz, 1H), 2.23 (d, J=11.29Hz, 1H)
【０１０１】
化合物ＷＸ５９３の製造及び精製方法と同様の方法により、化合物ＷＸ５７９、ＷＸ５８０、ＷＸ５８１、ＷＸ５９２、及びＷＸ６０４を得た。
【０１０２】
ＷＸ５７９（１５ｍｇ、収率：９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ３９３で、測定値は３９４［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)   8.15 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.14 (d, J=3.51Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.51Hz, 1H), 5.41-5.54 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.20 (dt, J=4.39, 12.36Hz, 1H), 4.03-4.13 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.47 (dq, J=5.77, 12.38Hz, 1H), 2.23 (d, J=11.54Hz, 1H)
【０１０３】
ＷＸ５８０（２５ｍｇ、収率：２９．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏ３７５で、測定値は３７６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)   8.44 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.03 (br. s., 1H), 5.84-6.22 (m, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=9.79Hz, 1H), 4.40 (d, J=10.29Hz, 1H), 3.78 (t, J=14.43Hz, 2H), 3.56 (br. s., 3H), 3.48 (br. s., 2H), 3.37 (s, 1H), 2.68 (d, J=7.53Hz, 1H), 2.42 (d, J=12.30Hz, 1H)
【０１０４】
ＷＸ５８１（３５ｍｇ、収率：４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ３５０で、測定値は３５１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)  8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.14 (d, J=3.76Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.51Hz, 1H), 5.42-5.55 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 3H), 4.21 (dt, J=4.52, 12.42Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.48 (tt, J=6.24, 12.45Hz, 1H), 2.23 (d, J=10.29 Hz, 1H)
【０１０５】
ＷＸ５９２（２５ｍｇ、収率：１５．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値はＣ１８Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ４１７で、測定値は４１８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)   8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (d, J=3.51Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.76Hz, 1H), 5.64 (d, J=8.53Hz, 1H), 4.55 (dd, J=4.02, 13.30Hz, 1H), 4.37 (dt, J=4.27, 12.55Hz, 1H), 3.88 (t, J=6.65Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42-3.49 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.59-2.74 (m, 1H), 2.42 (d, J=13.05Hz, 1H)
【０１０６】
ＷＸ６０４（６５ｍｇ、収率：４１．６％）。MS (ESI) 計算値はＣ１６Ｈ１９Ｎ７Ｏ３２５で、測定値は３２６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) 8.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J=3.51Hz, 1H), 6.52 (d, J=3.51Hz, 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.06-4.25 (m, 2H), 4.02 (br. s., 2H), 3.26-3.36 (m, 4H), 3.07-3.19 (m, 1H), 2.96 (dd, J=11.80, 16.06Hz, 1H), 2.09-2.37 (m, 2H)
【０１０７】
Ｊａｋ１、２、Ｊａｋ３キナーゼのインビトロ活性試験
【０１０８】
試験材料
組換え体タンパク質ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３プロテアーゼは、いずれもＬｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入し、ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ｐｅｐｔｉｄｅ及びＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４  Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）は、いずれもＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。読み取りは、マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で実施した。
【０１０９】
試験方法
被験化合物を濃度勾配で３倍希釈して、最終濃度は１０ｕＭ〜０．１７ｎＭにおける１１個の濃度であり、各濃度で２個のウェルを設けた。測定反応におけるＤＭＳＯの含有量は１％である。
【０１１０】
ＪＡＫ１酵素反応：
２ｎＭ  ＪＡＫ１プロテインキナーゼ、５０ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ｐｅｐｔｉｄｅ、３８ｕＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５。ウェルプレートはＷｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、室温で９０分間反応させ、反応体系は１０ｕｌである。
【０１１１】
ＪＡＫ２酵素反応：
０．０２ｎＭ  ＪＡＫ２プロテインキナーゼ、５０ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ｐｅｐｔｉｄｅ、１２ｕＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５。ウェルプレートはＷｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、室温で６０分間反応させ、反応体系は１０ｕｌである。
【０１１２】
ＪＡＫ３酵素反応：
０．０５ｎＭ  ＪＡＫ２プロテインキナーゼ、５０ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）ｐｅｐｔｉｄｅ、４ｕＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５。ウェルプレートはＷｈｉｔｅ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、室温で９０分間反応させ、反応体系は１０ｕｌである。
【０１１３】
反応測定：
１０ｕｌの測定試薬をウェルプレートに添加して、ここで、ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４  Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）の最終濃度は２ｎＭで、ＥＤＴＡの最終濃度は１０ｍＭで、室温で６０分間インキュベートした。読み取りは、Ｅｎｖｉｓｏｎで実施した。
【０１１４】
データ分析
阻害率（％）＝（Ｍｉｎ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００％の式でリード数を阻害率（％）に変換した。４パラメートの曲線あてはめ（Ｍｏｄｅｌ  ２０５  ｉｎ  ＸＬＦＩＴ５、ｉＤＢＳ）で、ＩＣ５０を測定し、詳細を表１に示す。
【０１１５】
【表１】
0006564473.tif 000016
【０１１６】
薬物動態（ＰＫ）試験
被験化合物を溶解させて得られた清澄な液体を、それぞれ尾静脈注射及び胃内投与によって雄ＤＢＡ／１マウス体内に投与した（夜断食、７〜８週齢）。被験化合物を投与後、静脉注射群は０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間で、胃内投与群は０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間で、それぞれ下顎静脈から採血し遠心分離によって血漿を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて血漿濃度を測定し、「ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ」（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３という薬物動態学的解析ソフトを用いて、ノンコンパートメントモデルの対数線形台形法で薬物動態学的パラメータを算出した。
【０１１７】
【表２】
0006564473.tif 000017
【０１１８】
本発明の化合物ＷＸ５５２、ＷＸ５９１、及びＷＸ６１４は、マウスに対して、いずれも良好な経口バイオアベイラビリティ及びより高い暴露量を有し、体内薬物効果の生成に有利である。
【０１１９】
アジュバント誘発のラット関節炎モデルの薬効試験：
アジュバント誘発のラット関節炎モデルを用いて、本発明に係る化合物の関節炎に対する治療効果を検証した。
【０１２０】
雌で体重が１６０−１８０ｇのＬｅｗｉｓラットをイソフルランで麻酔した後、左後足に０．１ｍｌの結核菌懸濁液を皮下注射した。モデルを作って１３日後に群分けをして、ラットに対してそれぞれ相応する被験化合物を投与した。例えば、１ｍｐｋ、３ｍｐｋ、１０ｍｐｋの被験化合物ＷＸ６１４、１０ｍｐｋの被験化合物ＷＸ５５２、及び１０ｍｐｋの被験化合物ＷＸ５９１をＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏの混合溶媒に溶解させ、雌Ｌｅｗｉｓラットに経口投与した（投与量群毎の試験動物の数は１０である）。２週間連続して経口投与して、その期間に、ラットの状態を観察し、足体積の腫脹度を記録して評点する。試験により、本発明にかかる化合物ＷＸ６１４、ＷＸ５５２、及びＷＸ５９１が良好な関節炎抑制活性を示した。
【０１２１】
【表３】
0006564473.tif 000018
【０１２２】
コラーゲン誘発のマウス関節炎モデルの薬効試験：
コラーゲン誘発のマウス関節炎モデルを用いて、本発明に係る化合物の関節炎に対する治療効果を検証した。
【０１２３】
ＤＢＡ／１雄マウスを選択し、第０日及び第２１日に、コラーゲン及びフロインドのコンプリートアジュバントの乳剤をマウスの尾根部に皮下注射して、第２９日前後に群分けをした。本発明に係る化合物ＷＸ６１４４（３ｍｐｋ、１０ｍｐｋ、３０ｍｐｋ）を、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏ［５／２０／７５（ｖ／ｖ／ｖ）］に溶解させ、ＣＩＡマウス（上海ＳＬＡＣ実験動物有限公司、投与量群毎の試験動物の数は１０である）に経口投与した。２週間連続して経口投与して、期間中、マウスの体重を記録し、マウスの関節炎の臨床症状を評点した。その結果、本発明にかかる化合物ＷＸ６１４がマウスの関節リウマチに顕著な治療効果を有することを示した。
【０１２４】
【表４】
0006564473.tif 000019