(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて２２＋／−５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて４５＋／−５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末
端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて２２＋／−３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて４５＋／−３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項３】
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて２２＋／−１．０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて４５＋／−１．０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項４】
前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の６５％±５％ｗ／ｗを構成する、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項５】
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ウノプロストンイソプロピル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項７】
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含む、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項８】
前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の６５％±３％ｗ／ｗを構成し、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて２２＋／−１．０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて４５＋／−１．０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含む、
請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項９】
前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の６５％±３％ｗ／ｗを構成し、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末
端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて２２＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて４４．５＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含み、前記医薬組成物の３３％±３％ｗ／ｗの量で存在する、
請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の６７％ｗ／ｗを構成し、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて２２．１４％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて４４．８６％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含み、前記医薬組成物の３３％ｗ／ｗの量で存在する、
請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１１】
前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の６５％±３％ｗ／ｗを構成し、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて２１．５＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて４４．５＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含み、前記医薬組成物の３４％±３％ｗ／ｗの量で存在する、
請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１２】
前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の６６％ｗ／ｗを構成し、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて２１．８３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、エステルで末端がキャップされた、前記医薬組成物の重量に基づいて４４．２１％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含み、前記医薬組成物の３４％ｗ／ｗの量で存在する、
請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１３】
眼インプラントとして作製される、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１４】
最短寸法１４５〜２４５μｍおよび最長寸法１，５００〜３，０００μｍの長さを含む桿状眼インプラントとして作製される、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１５】
各寸法１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５０μｍの寸法を有する桿状眼インプラント、または
各寸法２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５０μｍの寸法を有する桿状眼インプラント
として作製される、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１６】
１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する桿状眼インプラント、または
２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する桿状眼インプラント
として作製される、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が桿状眼インプラントとして作製され、前記インプラントが、ヒトの目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて前記治療剤を放出する、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１８】
前記眼性状態が、緑内障、または眼圧亢進、または高眼圧症である、請求項１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１９】
生分解性インプラントを送達するためのキットであって、
ａ）処置剤を患者に挿入するための針、および
ｂ）前記針の内径よりも少なくとも１０マイクロメータ小さい最大横断面線寸法を備えて構成される、患者を処置するための生分解性インプラント
を含み、
前記生分解性インプラントは請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物である、
キット。
【請求項２０】
前記インプラントの最大横断面線寸法が、前記針の内径よりも少なくとも２０、３０、４０、または５０マイクロメータ小さい、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを１５〜３５％、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを６５〜８５％
含有する、
医薬組成物。
【請求項２２】
前記生分解性ポリマーマトリックスが、前記医薬組成物の６８％〜７１％ｗ／ｗを構成する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの治療剤が、前記医薬組成物の２９〜３２％ｗ／ｗを構成する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、およびウノプロストンイソプロピルからなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
眼インプラントとして作製される、請求項２１に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項２８】
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）前記ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤
とを含む眼インプラントを含む医薬組成物であって、
前記生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末
端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを１５〜３５％、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを６５〜８５％
含有する、
医薬組成物。
【請求項２９】
前記眼インプラントが、最短寸法１５０〜２２５μｍおよび最長寸法１，５００〜３，０００μｍの長さを含む桿状インプラントである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記眼インプラントが、１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍの寸法を有する桿状インプラント、１６０μｍ×１８０μｍ×３，０００μｍの寸法を有する桿状インプラント、および２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍの寸法を有する桿状インプラントからなる群から選択される桿状インプラントである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記インプラントが、
３０００μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の長さ、
１６０μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の幅、および
１８０μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の高さ
を含む、請求項１３または２７に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項３２】
前記インプラントが、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて前記治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を２０％超低減した状態に維持する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記インプラントが、
１５００μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の長さ、
１５０μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の幅、および
１５０μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の高さ
を含む、請求項１３または２７に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項３４】
前記インプラントが、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて前記治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を２０％超低減した状態に維持する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記インプラントが、
２９２５μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の長さ、
２２５μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の幅、および
２２５μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の高さ
を含む、請求項１３または２７に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項３６】
前記インプラントが、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて前記治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を２０％超低減した状態に維持する、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記インプラントが、
前記インプラント全重量の３０％の１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の重量パーセントの薬物、
前記インプラント全重量の７０％の１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の重量パーセントの第１のポリマーおよび第２のポリマー
を含む、請求項１３または２７に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項３８】
前記インプラントが、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて前記治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を２０％超低減した状態に維持する、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記インプラントが、８６，４００，０００立方μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積を有する、請求項１３または２７に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項４０】
前記インプラントが、３３，７５０，０００立方μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積を有する、請求項１３または２７に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項４１】
各インプラントが、１４８，０７８，１２５立方μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積を有する、請求項１３または２７に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１３または２７に記載の少なくとも１つの医薬組成物を含む眼インプラントセットであって、前記医薬組成物が、目の前眼房に挿入した後９０日間を超えて、眼圧亢進を有する目の眼内圧を低減するためのものであり、
前記眼インプラントセットは、
１４８，０７８，１２５立方μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積、および２０％〜４０％の薬物負荷を有する１つの前記インプラント、あるいは
それぞれ、８６，４００，０００立方μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積、および２０％〜４０％の薬物負荷を有する２つの前記インプラント、あるいは
それぞれ、３３，７５０，０００立方μｍの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積、および２０％〜４０％の薬物負荷を有する３つの前記インプラント
を含む、
眼インプラントセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１２月０６日出願の米国仮出願第６１／９１２，８６７号、および２０１４年１月１０日出願の米国仮出願第６１／９２６，１１２号、および２０１４年５月０２日出願の米国仮出願第６１／９８７，９０２号の優先権を主張するものであり、それらの内容全体は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、医薬組成物、医薬組成物から形成されたインプラント、インプラントを形成する方法、および眼性状態を処置する方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
緑内障は、３９歳をすぎた３百万人を超えるアメリカ人に影響を及ぼしている進行性視神経症であり、６０歳をすぎた成人では失明の主な原因となる。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによれば、１２０，０００を超えるアメリカ人が、緑内障に起因して失明している（Ｑｕｉｇｌｅｙ  ＨＡ、Ｖｉｔａｌｅ  Ｓ．「Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉ．１９９７、３８（１）：８３−９１）。
【０００４】
眼内圧高眼圧症（ＩＯＰ）は、緑内障の発症の最も重要な危険因子であり、内皮様細胞によって被覆されているコラーゲン束（collagen beam）の多層アレイである線維柱帯網（ＴＭ）を介して房水ドレナージに対して異常に高い抵抗性が生じた結果である。
【０００５】
緑内障の視神経症特徴の病態生理学への理解が限られていることから、現在の緑内障治療では、ＩＯＰの低減に焦点が合わされている。プロスタグランジン類似体（ＰＧＡ）は、現在米国において、高眼圧症または緑内障のために最も処方されているクラスの局所治療である。しかし、それらの使用は、いくつかの短所によって制限されてきた。
【０００６】
第１に、既存の緑内障の局所治療による服薬遵守は、一般に低く、処置の最初の１年間に患者の３０％〜６０％が治療を中断してしまう。
【０００７】
第２に、現在使用されている局所点眼剤は、局所性および全身性の副作用を有する。例えば、これらの薬剤では、房水および周辺組織における薬物レベルピークおよびトラフに付随して、充血が相対的に高発生率で生じ、それによって影響を受けやすい患者において視野喪失の加速に寄与し得る２４時間のＩＯＰのゆらぎがもたらされる可能性がある（Ｃａｐｒｉｏｌｉ  Ｊ、Ｒｏｈｔ  Ｖ．「Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｇｌａｕｃｏｍａ」Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１；１５２（３）：３４０−３４４）。
【０００８】
最後に、これらの因子の組合せは、疾患の進行がより急速であることに起因して、患者のケアにかかる費用を増大させることが示されている。
【０００９】
したがって、医療分野では、安全性および有効性プロファイルが改善された徐放送達系を使用する代替処置への必要性が高い。現在まで、所望の作用部位に薬理学的薬剤の直接的な徐放を提供する、米国食品医薬局（ＦＤＡ）によって承認された緑内障治療は存在していない。したがって、目の前眼房に直接投与される徐放医薬製剤は、服薬遵守および現在のＩＯＰ低減プロファイルの有害事象プロファイルの両方を改善する可能性が高いと思われる。さらに、任意の延長放出インプラントは、その薬物放出および分解特徴を提供するために、ポリマー、コポリマー、薬物とポリマーの相互作用、負荷均一性、多孔性、サイズ、表面積と体積の比等の選択に高度に依存しており、従来技術のインプラントで使用される製造技術が、これらのパラメータのそれぞれにおいて固有の欠点を誘発するおそれがある。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、目の前眼房に直接投与することができ、現在の技術の欠点を有していない徐放医薬製剤を提供することによって、当技術分野における極めて重要な必要性に対処する。
【００１１】
さらに、本開示は、所望の徴候を処置するのに適した所望の薬物延長放出プロファイルを有するインプラントを提供する、高度に均一な、調節可能な、再現可能なサイズ、形状、負荷、組成、および負荷分布を有するインプラントを提供する。特定の一実施形態では、インプラントを利用して、眼圧上昇の眼性徴候を処置する。
【００１２】
ある特定の実施形態では、本開示は、正確に設計された生分解性薬物送達系、およびこのような系を作り、利用する方法に関する。
【００１３】
本明細書で教示される生分解性薬物送達系は、一部の実施形態では、Ｎｏｎ−ｗｅｔｔｉｎｇ  Ｔｅｍｐｌａｔｅ（ＰＲＩＮＴ（登録商標））技術によりＰａｒｔｉｃｌｅ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎを使用して設計される。一部の実施形態で利用されるＰＲＩＮＴ（登録商標）技術により、開示の薬物送達系において均一なサイズ、形状、および用量濃度が得られる。
【００１４】
さらに、本開示は、中でも目の状態を処置するために、教示される正確に設計された生分解性薬物送達系を利用する方法を提供する。
【００１５】
本開示に従って処置できる状態には、緑内障、眼圧亢進、および高眼圧症が含まれる。
【００１６】
ある特定の実施形態では、本開示は、生分解性ポリマーマトリックスおよび少なくとも１つの治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物に関する。
【００１７】
ある特定の実施形態では、本開示は、眼インプラントを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、眼インプラントは、均一に分散した治療剤を含有する生分解性ポリマーマトリックスを含む。一部の実施形態では、眼インプラントは、例えば成型インプラントなどの「非押出し」眼インプラントである。
【００１８】
特定の一実施形態では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供し、ここで生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデ（Ｕｂｂｅｌｈｏｄｅ）サイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて測定してＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。
【００１９】
さらに、特定の実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーは、約７３％〜約７７％モルのＤ，Ｌ−ラクチドおよび約２３％〜約２７％モルのグリコリドを含む。
【００２０】
ある特定の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、医薬組成物の％ｗ／ｗとして、医薬組成物の約１０％〜約９０％ｗ／ｗ、または約１０％〜約８０％、または約１０％〜約７０％、または約１０％〜約６０％、または約２０％〜約９０％、または約２０％〜約８０％、または約２０％〜約７０％、または約２０％〜約６０％、または約３０％〜約９０％、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約６０％、または約４０％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、または約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％、または約５０％〜約９０％、または約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％、または約５０％〜約６０％、または約６０％〜約９０％、または約６０％〜約８０％、または約６０％〜約７５％、または約６０％〜約７０％、または約６５％〜約７５％、または約６８％〜約７１％、または約７０％ｗ／ｗを構成する。
【００２１】
一実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約１０％〜約３０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約７０％〜約９０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。
【００２２】
別の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約１０％〜約２０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約８０％〜約９０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。
【００２３】
別の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約１５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約８５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。
【００２４】
ある特定の態様では、医薬組成物の少なくとも１つの治療剤は、医薬組成物の約２０％〜約５０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約４０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約３０％、または約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、または約２５％〜約３５％ｗ／ｗ、または約２５％、または約２６％、または約２７％、または約２８％、または約２９％、または約３０％、または約３１％、または約３２％、または約３３％、または約３４％、または約３５％、または約２９％〜約３２％を構成する。
【００２５】
一部の実施形態では、少なくとも１つの治療剤は、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、およびプロスタミド、薬学的に許容されるその塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２６】
特定の実施形態では、少なくとも１つの治療剤は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、およびウノプロストンイソプロピルからなる群から選択される。
【００２７】
一実施形態では、少なくとも１つの治療剤は、トラボプロストを含む。
【００２８】
さらに、一部の実施形態では、医薬組成物は、眼インプラントを含み、前記眼インプラントは、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含み、生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて測定しＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。
【００２９】
一部の実施形態では、眼インプラントは、最短寸法約１５０〜約２２５μｍおよび最長寸法約１，５００〜約３，０００μｍの長さを含む桿状インプラントである。
【００３０】
他の実施形態では、眼インプラントは、約１５０μｍ×約１５０μｍ×約１，５００μｍの寸法を有する桿状インプラント、約１６０μｍ×約１８０μｍ×約３，０００μｍの寸法を有する桿状インプラント、および約２２５μｍ×約２２５μｍ×約２，９２５μｍの寸法を有する桿状インプラントからなる群から選択される桿状インプラントである。
【００３１】
一部の態様では、本開示は、最短寸法約１４５〜２４５μｍおよび最長寸法約１，５００〜３，０００μｍの長さを含む桿状眼インプラントとして作製される、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供する。
【００３２】
一部の態様では、本開示は、各寸法１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５０μｍの寸法を有する桿状眼インプラント、または各寸法２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５０μｍの寸法を有する桿状眼インプラントとして作製される、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供する。
【００３３】
一部の態様では、本開示は、各寸法１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±４０μｍの寸法を有する桿状眼インプラント、または各寸法２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±４０μｍの寸法を有する桿状眼インプラントとして作製される、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供する。
【００３４】
一部の態様では、本開示は、各寸法１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±３０μｍの寸法を有する桿状眼インプラント、または各寸法２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±３０μｍの寸法を有する桿状眼インプラントとして作製される、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供する。
【００３５】
一部の態様では、本開示は、各寸法１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±２０μｍの寸法を有する桿状眼インプラント、または各寸法２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±２０μｍの寸法を有する桿状眼インプラントとして作製される、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供する。
【００３６】
一部の態様では、本開示は、各寸法１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±１０μｍの寸法を有する桿状眼インプラント、または各寸法２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±１０μｍの寸法を有する桿状眼インプラントとして作製される、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供する。
【００３７】
一部の態様では、本開示は、各寸法１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５μｍの寸法を有する桿状眼インプラント、または各寸法２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５μｍの寸法を有する桿状眼インプラントとして作製される、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供する。
【００３８】
一部の態様では、本開示は、約１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する桿状眼インプラント、または約２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する桿状眼インプラントとして作製される、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供する。
【００３９】
一実施形態では、眼インプラントは、１：１〜１：３０超の幅と長さのアスペクト比を有することができる。一部の実施形態では、眼インプラントの幅と長さのアスペクト比は、１：２〜１：２５である。一部の実施形態では、眼インプラントの幅と長さのアスペクト比は、１：５〜１：２０である。一部の実施形態では、眼インプラントの幅と長さのアスペクト比は、１：１０〜１：２０である。一部の実施形態では、眼インプラントの幅と長さのアスペクト比は、１：１５〜１：２０である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ＰＲＩＮＴ（登録商標）粒子技術は、型穴に設計されたサイズに応じて、最も広範な寸法が１０マイクロメータまたはそれを超えるサイズ範囲のインプラントを作製するために本開示で利用することができる（本明細書および参照によって本明細書に組み込まれる技術にさらに記載されている通り）。
【００４１】
重要なことに、眼窩内点眼用適用では、インプラントの密度は、インプラントが置かれる、例えば房水などの液体環境の密度を超えるように作製され、したがってインプラントは、患者の視野外に定着させられ、維持され、またインプラントは、目の中に残される。
【００４２】
さらに、より小さい全体的寸法を有する粒子の、例えば１００ミクロンの立方体と比較して１０ミクロンの立方体の、体積に対する表面積の比が大きいほど、より急速に分解する。同様に、例えば１００×１００×２０００ミクロンのインプラント１つに等しい全体的総体積を有する、１０ミクロンの立方体の複数粒子の収集物１つは、それが埋め込まれる空間の形状に、１００×１００×２０００ミクロンのインプラントよりもかなりぴったりと適合する。
【００４３】
一部の実施形態では、インプラントは、１０マイクロメータの最大横断面線寸法、および房水、硝子体液等の密度を超える密度を有し、したがってインプラントは、重力により定着する。一部の実施形態では、インプラントは、２０マイクロメータの最大横断面線寸法、および房水、硝子体液等の密度を超える密度を有し、したがってインプラントは、重力により定着する。一部の実施形態では、インプラントは、５０マイクロメータの最大横断面線寸法、および房水、硝子体液等の密度を超える密度を有し、したがってインプラントは、重力により定着する。一部の実施形態では、インプラントは、１００マイクロメータの最大横断面線寸法、および房水、硝子体液等の密度を超える密度を有し、したがってインプラントは、重力により定着する。一部の実施形態では、インプラントは、２００マイクロメータの最大横断面線寸法、および房水、硝子体液等の密度を超える密度を有し、したがってインプラントは、重力により定着する。一部の実施形態では、インプラントは、５００マイクロメータの最大横断面線寸法、および房水、硝子体液等の密度を超える密度を有し、したがってインプラントは、重力により定着する。
【００４４】
眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された５個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された１０個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された２５個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された５０個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された１００個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された５００個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された１，０００個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された１０，０００個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された１００，０００個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。眼の状態を処置または予防するための本開示の方法は、２週間を超えて眼の状態を処置または予防するために、眼窩内に、徐放薬物が負荷された１，０００，０００個を超える生分解性ポリマーベースのインプラントを挿入するステップを含む。
【００４５】
小型インプラントのこれらの収集物における各インプラントのポリマーの組成および比は、単回投与内のインプラント間で変わる場合があり、したがってインプラントの収集物の凝集体分解プロファイルは、２週間超、１カ月超、３カ月超、４カ月超、６カ月超、９カ月超および１２カ月超、活性薬剤の送達に合わせて達成される。
【００４６】
本明細書に開示のこのようなインプラントの送達は、２７ゲージ針またはそれより小さい針を介する送達を含む。
【００４７】
具体化された一送達方法では、針は、２８ゲージ、２９ゲージ、３０ゲージ、３１ゲージ、３２ゲージ、３３ゲージ、または３４ゲージ針である。
【００４８】
またさらに、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物が開示され、ここで生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。一部の実施形態では、ポリマーｉ）は、インプラントの１２〜３２ｗｔ％を構成し、ポリマーｉｉ）は、インプラントの３５〜５５ｗｔ％を構成し、インプラントの残りは、活性な薬物構成成分である。一部の実施形態では、ポリマーｉ）は、インプラントの１７〜２７ｗｔ％を構成し、ポリマーｉｉ）は、インプラントの４０〜５０ｗｔ％を構成し、インプラントの残りは、活性な薬物構成成分である。一部の実施形態では、ポリマーｉ）は、インプラントの１９〜２５ｗｔ％を構成し、ポリマーｉｉ）は、インプラントの４２〜４８ｗｔ％を構成し、インプラントの残りは、活性な薬物構成成分である。一部の実施形態では、ポリマーｉ）は、インプラントの２０〜２４ｗｔ％を構成し、ポリマーｉｉ）は、インプラントの４２〜４６ｗｔ％を構成し、インプラントの残りは、活性な薬物構成成分である。一部の実施形態では、ポリマーｉ）は、インプラントの２１〜２３ｗｔ％を構成し、ポリマーｉｉ）は、インプラントの４３〜４５ｗｔ％を構成し、インプラントの残りは、活性な薬物構成成分である。一部の実施形態では、ポリマーｉ）は、インプラントの２２＋／−０．５ｗｔ％を構成し、ポリマーｉｉ）は、インプラントの４４．５＋／−０．５ｗｔ％を構成し、インプラントの残りは、活性な薬物構成成分である。一部の実施形態では、ポリマーｉ）は、インプラントの２２．１ｗｔ％を構成し、ポリマーｉｉ）は、インプラントの４４．９ｗｔ％を構成し、インプラントの残りは、活性な薬物構成成分である。一部の実施形態では、ポリマーｉ）は、インプラントの２１．８ｗｔ％を構成し、ポリマーｉｉ）は、インプラントの４４．２ｗｔ％を構成し、インプラントの残りは、活性な薬物構成成分である。
【００４９】
一実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約１５％〜約３５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約６５％〜約８５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。
【００５０】
別の実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約２５％〜約３５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約６５％〜約７５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。別の実施形態では、インプラントマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４５＋／−３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉｉ）３３＋／−３％の活性薬物であるトラボプロストを含む。さらに別の実施形態では、インプラントマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４４．５＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉｉ）３３＋／−０．５％の活性薬物であるトラボプロストを含む。
【００５１】
特定の一実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約３３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約６７％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。
【００５２】
一態様では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む眼インプラントを含む医薬組成物を提示し、ここで生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。
【００５３】
ある特定の実施形態では、本開示は、少なくとも１つのポリマーを含むポリマーマトリックス、およびポリマーマトリックス内に均一に分散した治療剤を含む生分解性インプラントを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物を提示し、ここでインプラントは、３０００ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の長さ、１６０ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の幅、および１８０ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の高さを含む。一部の態様では、インプラントは、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、少なくとも９０日間、治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を低減した状態に維持する。
【００５４】
本明細書に開示の別の実施形態は、少なくとも１つのポリマーを含むポリマーマトリックス、およびポリマーマトリックス内に均一に分散した治療剤を含む生分解性インプラントを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であり、ここでインプラントは、１５００ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の長さ、１５０ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の幅、および１５０ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の高さを含む。一部の態様では、インプラントは、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、少なくとも９０日間、治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を低減した状態に維持する。
【００５５】
別の態様では、本明細書では、少なくとも１つのポリマーを含むポリマーマトリックス、およびポリマーマトリックス内に均一に分散した治療剤を含む生分解性インプラントを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物が教示され、ここでインプラントは、２９２５ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の長さ、２２５ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の幅、および２２５ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の高さを含む。一部の態様では、インプラントは、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、少なくとも９０日間、治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を低減した状態に維持する。
【００５６】
他の実施形態では、本開示は、少なくとも１つのポリマーを含むポリマーマトリックス、およびポリマーマトリックス内に均一に分散した治療剤を含む生分解性インプラントを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供し、ここでインプラントは、インプラント全重量の３０％の１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の重量パーセントの治療剤、およびインプラント全重量の７０％の１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の重量パーセントのポリマーマトリックスを含む。
【００５７】
本明細書で提供される別の実施形態は、少なくとも１つのインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法であり、ここで各インプラントは、８６，４００，０００立方ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％以内の体積を有する。
【００５８】
一態様では、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、またはそれを超えるインプラントが、本方法において提供され、埋め込まれる。複数のインプラントは、患者の目に同時に、同じ処置の間に順次、または数回の処置の間のある期間にわたって順次、埋め込むことができる。一部の態様では、患者は、年１回インプラントを受ける。
【００５９】
別の実施形態は、少なくとも１つのインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法を提供し、ここで各インプラントは、３３，７５０，０００立方ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％または０．１％以内の体積を有する。別の実施形態は、少なくとも１つのインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法を提供し、ここで各インプラントは、４０，５００，０００立方ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％または０．１％以内の体積を有する。
【００６０】
また、少なくとも１つのインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法が提供され、ここで各インプラントは、１４８，０７８，１２５立方ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％または０．１％以内の体積を有する。また、少なくとも１つのインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法が提供され、ここで各インプラントは、１５４，６５９，３７５立方ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％または０．１％以内の体積を有する。
【００６１】
さらに一態様では、本開示は、目の前眼房に挿入した後少なくとも９０日間、眼圧亢進を有する目の眼内圧を低減するステップを含む、眼性状態を処置する方法を提供し、ここで１つのインプラントは、１５４，６５９，３７５立方ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％または０．１％以内の体積、および約２０％〜約４５％の治療剤含量を有し、または２つのインプラントは、それぞれ、８６，４００，０００立方ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％または０．１％以内の体積、および約２０％〜約４０％の治療剤含量を有し、または３つのインプラントは、それぞれ、４０，５００，０００立方ミクロンの１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％または０．１％以内の体積、および約２０％〜約４０％の治療剤含量を有する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、インプラントは、４０，５００，０００立方ミクロン、または８６，４００，０００立方ミクロン、または１５４，６５９，３７５立方ミクロンの体積を有することができる。一部の実施形態では、インプラントとインプラントの体積は、約０．１％〜約１０％、０．１％〜約５％、０．５％〜約２％、または０．５％〜約１％変わり得る。本開示は、インプラントを含む組成物、インプラントを含むキット、および記載の立方ミクロン体積を有する前述のインプラントを利用する方法を提供する。
【００６３】
また、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物が提供され、ここで生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で１．８〜２．２ｄｌ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有し、ここでポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーｉ）およびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーｉｉ）は、約１：２〜１：３の比で存在する。
【００６４】
ある特定の実施形態では、前述のポリマーマトリックスは、他のポリマーを、組成物中に存在するポリマーから除外する。例えば、一部の態様では、ＰＥＧは存在しない。一部の実施形態では、インプラントを作製するために、熱溶融押出法は使用されない。一部の実施形態では、インサイチュのゲル化は、インプラントを作製するために利用されない。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、以下の１４８，０７８，１２５±１０％立方ミクロン、または８６，４００，０００±１０％立方ミクロン、または３３，７５０，０００±１０％立方ミクロンの体積ではないインプラントを除外する。本発明の医薬製剤の一部の実施形態は、以下の２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍ、または１８０μｍ×１６０μｍ×３，０００μｍ、または１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍの寸法ではないインプラントを除外する。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、以下の体積２２５μｍ×２３５μｍ×２，９２５μｍインプラントの１５４，６５９，３７５±１０％立方ミクロンおよび１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍインプラントの４０，５００，０００±１０％立方ミクロンではないインプラントを除外する。本明細書で教示される一部の実施形態は、例えばＰＲＩＮＴ（登録商標）技術による作製などによる成型ベースの方法で作製されないインプラントを除外する。
【００６５】
一部の態様では、組成物は、Ｒ２０３Ｓ／Ｒ２０８Ｓを約１：２〜約１：３の比で構成する２つのポリマーマトリックスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｒ２０３Ｓを２３．２９±２．０ｗｔ％の量で含み、Ｒ２０８Ｓを４７．３０±２．０ｗｔ％の量で含む。
【００６６】
一実施形態では、ポリマーマトリックスは、ｉ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約２５％〜約３５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約６５％〜約７５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。
【００６７】
ある特定の実施形態では、医薬組成物のポリマーブレンドは、ｉ）約３３％のＲ２０３Ｓ、およびｉｉ）約６７％のＲ２０８Ｓを含む。
【００６８】
本明細書では、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物がさらに提供され、ここで生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、７３〜７７ｍｏｌ％のＤ，Ｌ−ラクチドおよび２３〜２７ｍｏｌ％のグリコリドを含む、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびｉｉ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。
【００６９】
ある特定の実施形態では、前述のポリマーマトリックスは、他のポリマーを、組成物中に存在するポリマーから除外する。例えば、一部の態様では、ＰＥＧは存在しない。
【００７０】
一部の実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーおよびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーは、約１：５〜１：６、または１：５〜１：７の比で存在する。
【００７１】
一部の態様では、組成物は、ＲＧ７５２Ｓ／Ｒ２０３Ｓを約１：５〜約１：６の比で構成する２つのポリマーマトリックスを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＲＧ７５２Ｓを１０．５±２．０ｗｔ％の量で含み、Ｒ２０３Ｓを５９．５±２．０ｗｔ％の量で含む。
【００７２】
ある特定の実施形態では、医薬組成物のポリマーブレンドは、ｉ）約１５％のＲＧ７５２Ｓ、およびｉｉ）約８５％のＲ２０３Ｓを含む。
【００７３】
一部の実施形態では、ポリマーマトリックスは、ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、７３〜７７ｍｏｌ％のＤ，Ｌ−ラクチドおよび２３〜２７ｍｏｌ％のグリコリドを含む、約１０％〜約２０％のエステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、約８０％〜約９０％のエステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む。
【００７４】
本開示の別の態様は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物を伴い、ここで生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ａ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた第１の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｂ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で１．８〜２．２ｄｌ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた第２の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマーマトリックス（前記第１および第２のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーは、約１：２〜１：３の比で存在する）、またはｉｉ）ａ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、７３〜７７ｍｏｌ％のＤ，Ｌ−ラクチドおよび２３〜２７ｍｏｌ％のグリコリドを含む、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびｂ）ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマーマトリックス、ここで（ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーおよびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーは、約１：５〜１：６の比で存在する）から選択されるポリマー混合物を含有する。
【００７５】
一部の態様では、本開示は、前房内注射によって固体の生分解性桿状前房内インプラントを対象に投与することによって、ヒト対象における眼圧亢進を処置する方法を提供する。いくつかの態様では、インプラントは、対象の目の前眼房に直接送達され、そこで下方虹彩角膜角に留まる。一部の態様では、インプラントは、目の６：００時の位置に留まる。特定の一態様では、本開示のインプラントは、それらの初期位置から実質的に移動しない。他の態様では、インプラントは、それらの初期位置から実質的に移動し得る。開示の方法の実施形態では、ヒトの眼内圧は、前房内注射によって目１つ当たり約１〜５００μｇ、目１つ当たり約１〜４００μｇ、目１つ当たり約１〜３００μｇ、目１つ当たり約１〜２００μｇ、目１つ当たり約１〜１５０μｇ、目１つ当たり約１〜１４０μｇ、目１つ当たり約１〜１３０μｇ、目１つ当たり約１〜１２０μｇ、目１つ当たり約１〜１１０μｇ、目１つ当たり約１〜１００μｇ、目１つ当たり約１〜９０μｇ、目１つ当たり約１〜８０μｇ、目１つ当たり約１〜７０μｇ、目１つ当たり約１〜６０μｇ、目１つ当たり約１〜５０μｇ、目１つ当たり約１〜４０μｇ、目１つ当たり約１〜３０μｇ、目１つ当たり約１〜２０μｇ、または目１つ当たり約１〜１０μｇの範囲の初期治療剤含量を有するインプラントを移植した後４〜６カ月間、制御される。一部の実施形態では、薬物は、トラボプロストである。トラボプロストは、インプラントから経時的に放出されて、眼性状態を処置する。
【００７６】
特定の実施形態では、３つのインプラントが患者の目１つに投与され、前記インプラントは、それぞれ１４８，０７８，１２５立方ミクロンの体積を有し、したがって目１つ当たり約１３０μｇのトラボプロスト総投与量が、処置過程にわたって患者に与えられる。この実施形態では、１４８，０７８，１２５立方ミクロンの体積を有する各インプラントは、約４３．３μｇのトラボプロストを含む。
【００７７】
他の実施形態では、３つのインプラントが患者の目１つに投与され、前記インプラントは、それぞれ１４８，０７８，１２５立方ミクロンの体積を有し、したがって目１つ当たり約１２１μｇのトラボプロスト総投与量が、処置過程にわたって患者に与えられる。この実施形態では、１４８，０７８，１２５立方ミクロンの体積を有する各インプラントは、約４０．４μｇのトラボプロストを含む。
【００７８】
特定の実施形態では、１つのインプラントが患者の目１つに投与され、前記インプラントは、１４８，０７８，１２５立方ミクロンの体積を有し、したがって目１つ当たり約４０．４μｇのトラボプロスト総投与量が、処置過程にわたって患者に与えられる。
【００７９】
さらなる他の実施形態では、３つのインプラントが患者の目１つに投与され、前記インプラントは、それぞれ３３，７５０，０００立方ミクロンの体積を有し、したがって目１つ当たり約２４μｇのトラボプロスト総投与量が、処置過程にわたって患者に与えられる。この実施形態では、３３，７５０，０００立方ミクロンの体積を有する各インプラントは、約８μｇのトラボプロストを含む。
【００８０】
特定の実施形態では、１つのインプラントが患者の目１つに投与され、前記インプラントは、３３，７５０，０００立方ミクロンの体積を有し、したがって目１つ当たり約８μｇのトラボプロスト総投与量が、処置過程にわたって患者に与えられる。
【００８１】
また、少なくとも１つの眼インプラントを含む医薬組成物が開示され、ここで前記少なくとも１つの眼インプラントは、３３，７５０，０００±１０％立方ミクロンの体積を有し、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスおよびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含み、生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて測定してＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。
【００８２】
一部の実施形態は、３３，７５０，０００±１０％立方ミクロンの体積を有する１つの眼インプラントを目に投与することを伴う。他の実施形態は、それぞれ３３，７５０，０００±１０％立方ミクロンの体積を有する２つの眼インプラントを目に投与することを伴う。さらに他の実施形態は、それぞれ３３，７５０，０００±１０％立方ミクロンの体積を有する３つの眼インプラントを目に投与することを伴う。さらに他の実施形態は、それぞれ３３，７５０，０００±１０％立方ミクロンの体積を有する３つまたはそれを超える眼インプラントを目に投与することを伴う。
【００８３】
一部の実施形態では、３３，７５０，０００±１０％立方ミクロンの体積を有する前述の眼インプラントのそれぞれは、１μｇ〜１０μｇのトラボプロスト含量を含有する。特定の一実施形態では、３３，７５０，０００±１０％立方ミクロンの体積を有する前述の眼インプラントのそれぞれは、８μｇ±２μｇのトラボプロスト含量を含有する。
【００８４】
さらに本開示では、少なくとも１つの眼インプラントを含む医薬組成物が提供され、ここで前記少なくとも１つの眼インプラントは、１４８，０７８，１２５±１０％立方ミクロンの体積を有し、Ａ）生分解性ポリマーマトリックスおよびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含み、生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。
【００８５】
一部の実施形態は、１４８，０７８，１２５±１０％立方ミクロンの体積を有する１つの眼インプラントを目に投与することを伴う。他の実施形態は、それぞれ１４８，０７８，１２５±１０％立方ミクロンの体積を有する２つの眼インプラントを目に投与することを伴う。さらに他の実施形態は、それぞれ１４８，０７８，１２５±１０％立方ミクロンの体積を有する３つの眼インプラントを目に投与することを伴う。さらに他の実施形態は、それぞれ１４８，０７８，１２５±１０％立方ミクロンの体積を有する３つまたはそれを超える眼インプラントを目に投与することを伴う。
【００８６】
一部の実施形態では、１４８，０７８，１２５±１０％立方ミクロンの体積を有する前述の眼インプラントのそれぞれは、１μｇ〜５０μｇ、または２０μｇ〜５０μｇ、または３０μｇ〜５０μｇのトラボプロスト含量を含有する。特定の一実施形態では、１４８，０７８，１２５±１０％立方ミクロンの体積を有する前述の眼インプラントのそれぞれは、４３．３μｇ±２μｇのトラボプロスト含量を含有する。別の特定の一実施形態では、１４８，０７８，１２５±１０％立方ミクロンの体積を有する前述の眼インプラントのそれぞれは、４０．４μｇ±２μｇのトラボプロスト含量を含有する。
【００８７】
本明細書で教示される一部の実施形態は、生分解性ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む生分解性徐放眼インプラントを提供し、ここで前記生分解性徐放眼インプラントは、患者に投与されると、少なくとも約１８０日間、治療有効量の少なくとも１つの治療剤を放出するように処方され、前記少なくとも１つの生分解性徐放眼インプラントは、０日目〜１６０日目の期間中、少なくとも１つの治療剤の約１％〜最大約３５％が放出されるインビトロ放出プロファイルを示す。一部の実施形態では、生分解性徐放眼インプラントは、０日目〜８４日目の期間中、少なくとも１つの治療剤の約３０％未満が放出されるインビトロ放出プロファイルを示す。一部の実施形態では、眼インプラントは、約２５％〜約３５％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）Ｒ２０３Ｓ、および約６５％〜約７５％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）Ｒ２０８Ｓを含む。
【００８８】
本明細書で教示される他の実施形態は、生分解性ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む生分解性徐放眼インプラントを提供し、ここで前記生分解性徐放眼インプラントは、患者に投与されると、最大約７０〜９０日間、治療有効量の少なくとも１つの治療剤を放出するように処方され、その時点で、少なくとも１つの治療剤のおよそ１００％が、放出されていることになり、前記少なくとも１つの生分解性徐放眼インプラントは、０日目〜２８日目の期間中、少なくとも１つの治療剤の約１％から最大約２５％が放出されるインビトロ放出プロファイルを示す。一部の実施形態では、徐放眼インプラントは、０日目〜５６日目の期間中、少なくとも１つの治療剤の約４５％未満が放出されるインビトロ放出プロファイルを示す。一部の実施形態では、徐放眼インプラントは、５６日目〜８４日目の期間中、少なくとも１つの治療剤の少なくとも５０％が放出されるインビトロ放出プロファイルを示す。一部の実施形態では、眼インプラントは、約１０％〜約２０％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ＲＧ７５２Ｓ、および約８０％〜約９０％のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）Ｒ２０３Ｓを含む。
【００８９】
特定の実施形態では、本開示は、図２Ａ〜２Ｆのインプラントによって図示されているインビトロ放出プロファイルに対応するインビトロ放出プロファイルを示す徐放眼インプラントを提供する。さらに本開示は、開示されている図もしくは表のいずれかに示されている放出プロファイル、または前記図および表のデータから数学的に導き出せる放出プロファイルを示すポリマーマトリックス組成物を提供する。
【００９０】
一部の態様では、眼インプラントは、眼圧亢進を特徴とする眼性状態を処置するために処方される。一部の態様では、眼インプラントは、緑内障を処置するために処方される。一部の態様では、眼インプラントは、高眼圧症を処置するために処方される。
【００９１】
一実施形態では、眼インプラントは、目の前眼房の下方虹彩角膜角にインプラントを移植できるようなサイズにされ、構造化される。
【００９２】
一部の態様では、眼インプラントは、患者への初期投与から患者への投与の１８０日後までの全期間中、５％を超えてサイズが増大しないように処方される。
【００９３】
一部の態様では、眼インプラントは、送達するための針を用いて投与できるようなサイズにされ、構造化される。一部の実施形態では、針は、２７ゲージである。
【００９４】
本開示の一部の実施形態の重要な一態様は、全体的なサイズを、可能な限り最小の針ゲージを使用するために本明細書に論じられている許容度まで均一にし、制御することである。インプラントは、インプラントの全体的な最大断面幅と、針直径内側との間が、１０〜５０ミクロンの空間距離である。他の実施形態では、インプラントの全体的な最大断面幅と、針直径内側との間のインプラントと針の空間距離は、２０〜４０ミクロンにすべきである。他の実施形態では、インプラントの全体的な最大断面幅と、針直径内側との間のインプラントと針の空間距離は、４０ミクロン以上にすべきである。他の実施形態では、インプラントの全体的な最大断面幅と、針直径内側との間のインプラントと針の空間距離は、３０ミクロン以上にすべきである。他の実施形態では、インプラントの全体的な最大断面幅と、針直径内側との間のインプラントと針の空間距離は、２０ミクロン以上にすべきである。他の実施形態では、インプラントの全体的な最大断面幅と、針直径内側との間のインプラントと針の空間距離は、１０ミクロン以上にすべきである。インプラントの３次元形状は、針の内部開口部の容積を最大限にするように、またはインプラントもしくは処置の所望の負荷、挿入、組織沈着、もしくは他のパラメータを容易にするように設計され得ることを、当業者は理解されよう。一部の実施形態では、本開示の金型およびインプラントは、円筒インプラントとして設計される。一部の実施形態では、円筒インプラントは、針の内径よりも小さい３０マイクロメータ以上の断面直径を備えて作製される。一部の実施形態では、インプラント、金型、または金型を作るマスターは、追加の製造技術を利用して作製される。
【００９５】
本開示の一実施形態では、本開示の１５０×１５０×１５００マイクロメータのインプラントと共に、２７ゲージ超薄壁針が利用される。針のサイズを小さくできることは、組織損傷を最小限に抑えるために、本開示の一部の実施形態の重要な特色であることが、当業者には理解されよう。
【００９６】
一実施形態では、眼インプラントは、ｉ）約３０％ｗ／ｗの少なくとも１つの治療剤、およびｉｉ）約７０％ｗ／ｗの生分解性ポリマーマトリックスを含む。
【００９７】
特定の一実施形態では、眼インプラントは、ｉ）活性薬剤であるトラボプロスト（３０％ｗ／ｗ負荷）、およびｉｉ）Ｒ２０３ＳポリマーおよびＲ２０８Ｓポリマーのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ブレンドを含む生分解性ポリマーマトリックス（７０％ｗ／ｗ）を含み、前記眼インプラントは、２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍの寸法および１４８，０７８，１２５±５％立方ミクロンの体積を有する。
【００９８】
一実施形態では、眼インプラントは、ｉ）活性薬剤であるトラボプロスト（３３％ｗ／ｗ負荷）、およびｉｉ）Ｒ２０３Ｓポリマー（２２．１１％ｗ／ｗ）およびＲ２０８Ｓポリマー（４４．８９％ｗ／ｗ）のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ブレンドを含む生分解性ポリマーマトリックスを含み、前記眼インプラントは、２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍの寸法を有する型穴から成型される。別の実施形態では、眼インプラントは、ｉ）活性薬剤であるトラボプロスト（３４％ｗ／ｗ負荷）、およびｉｉ）Ｒ２０３Ｓポリマー（２１．７８％ｗ／ｗ）およびＲ２０８Ｓポリマー（４４．２２％ｗ／ｗ）のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ブレンドを含む生分解性ポリマーマトリックスを含み、前記眼インプラントは、１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍの寸法を有する型穴から成型される。
【００９９】
別の実施形態では、眼インプラントは、ｉ）活性薬剤であるトラボプロスト（３０％ｗ／ｗ負荷）、およびｉｉ）ＲＧ７５２ＳポリマーおよびＲ２０３Ｓポリマー（７０％ｗ／ｗ）のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）／ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＧＡ／ＰＬＡ）ブレンドを含む生分解性ポリマーマトリックスを含み、前記眼インプラントは、１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍの寸法および３３，７５０，０００±５％立方ミクロンの体積を有する。
【０１００】
特定の一実施形態では、眼インプラントは、１）内部に形成された複数の陥凹領域を含む金型を準備するステップと、２）複数の陥凹領域内に大量の液体材料を堆積させるステップと、３）複数の実質的に均一なインプラントを形成するステップと、４）パターン化された鋳型からインプラントを回収するステップ（前記インプラントのそれぞれは、陥凹領域を実質的に模倣する）とを含むプロセスによって製造される。
【０１０１】
一部の実施形態は、生分解性徐放眼インプラントを投与するためのキットを含み、このキットは、（ａ）生分解性ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む少なくとも１つの生分解性徐放眼インプラントと、（ｂ）針または針のようなデバイスを含む単回使用の眼インプラントアプリケーターを含む。一部の実施形態では、針または針のようなデバイスは、２２ゲージまたはそれよりも小さい。一実施形態では、針のようなデバイスは、インプラントの最大断面直径よりも４０マイクロメータ以上大きい針内部直径を有する。一実施形態では、針のようなデバイスは、インプラントの最大断面直径よりも３０マイクロメータ以上大きい針内部直径を有する。一実施形態では、針のようなデバイスは、インプラントの最大断面直径よりも２０マイクロメータ以上大きい針内部直径を有する。
【０１０２】
一部の態様では、本開示に従って生成されたインプラントは、非常に低いインプラント間可変性を有する治療剤放出プロファイルを示す。本開示のいくつかのインプラントによって示された治療剤放出プロファイルは、インプラントごとに一貫しており、統計的に有意でない変動を示す。結果的に、インプラントの実施形態によって示される薬物放出プロファイルは、信頼区間内にあり、生物学的には関連しない変動係数を示す。
【０１０３】
一部の態様では、所与の立体構造のインプラント間の治療剤含量は、高度に一致している。特定の実施形態では、本開示のインプラントは、所与の立体構造のインプラント間で著しく変わらない治療剤含量を有する。一実施形態では、所与の立体構造を有するインプラントの治療剤含量は、互いに統計的に有意な様式では変わらない。特定の実施形態では、本開示のインプラントは、図３Ａ〜３Ｃの治療剤含量の均一性グラフに示されている通り、所与の立体構造を有する部材間で治療剤含量の変動を有する。
【０１０４】
ある特定の態様では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供し、ここで生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４５＋／−５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。
【０１０５】
ある特定の態様では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供し、ここで生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４５＋／−３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。
【０１０６】
ある特定の態様では、本開示は、Ａ）生分解性ポリマーマトリックス、およびＢ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物を提供し、生分解性ポリマーマトリックスは、ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−１％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４５＋／−１％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含むポリマー混合物を含有する。
【０１０７】
一態様では、本明細書で教示される眼性状態を処置するための医薬組成物は、６５％±５％ｗ／ｗの医薬組成物、または６５％±３％ｗ／ｗの医薬組成物、または６５％±１％ｗ／ｗの医薬組成物を含む生分解性ポリマーマトリックスを有する。
【０１０８】
一態様では、本明細書で教示される眼性状態を処置するための医薬組成物は、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーマトリックス内に均一に分散した少なくとも１つの治療剤を有する。
【０１０９】
一態様では、本明細書で教示される眼性状態を処置するための医薬組成物は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ウノプロストンイソプロピル、およびそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーマトリックス内に均一に分散した少なくとも１つの治療剤を有する。
【０１１０】
一態様では、本明細書で教示される眼性状態を処置するための医薬組成物は、ポリマーマトリックス内に均一に分散したトラボプロストを少なくとも有する。
【０１１１】
一態様では、本明細書で教示される眼性状態を処置するための医薬組成物は、眼インプラントとして作製される。
【０１１２】
一態様では、本明細書で教示される眼性状態を処置するための医薬組成物は、眼インプラントとして作製され、前記作製は、熱溶融押出法を含まない。
【０１１３】
一態様では、本明細書で教示される眼性状態を処置するための医薬組成物は、眼インプラントとして作製され、前記作製は、約３４０°Ｆ〜約３５０°Ｆの温度範囲で行われる。一部の態様では、眼インプラントの作製は、２５０°Ｆ〜３００°Ｆの温度範囲では行われない。
【０１１４】
一態様では、本明細書で教示される眼性状態を処置するための医薬組成物は、眼インプラントとして作製され、インプラントは、ヒトの目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて治療剤を放出する。
【０１１５】
一態様では、本明細書で教示される眼性状態を処置するための医薬組成物は、眼インプラントとして作製され、緑内障、または眼圧亢進、または高眼圧症を処置するための方法において使用される。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１は、目の虹彩角膜角に置かれたインプラントの模式図であり、目の虹彩角膜角に位置した房水流出も示している図である。
【図２Ａ】図２Ａは、インビトロ研究に関する時間（日）関数としての、放出されたトラボプロストのパーセンテージを示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、インビトロ研究に関する時間（日）関数としての、放出されたトラボプロストの量（μｇ）を示す図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、時間（日）関数としての、トラボプロストのインビトロ放出速度（ｎｇ／日）を示す図である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、インビトロ研究に関する時間（日）関数としての、放出されたトラボプロストのパーセンテージを示す図である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、インビトロ研究に関する時間（日）関数としての、放出されたトラボプロストの量（μｇ）を示す図である。
【図２Ｆ】図２Ｆは、時間（日）関数としての、トラボプロストのインビトロ放出速度（ｎｇ／日）を示す図である。
【図３Ａ】図３Ａは、図２Ａ〜２Ｆに示されているインプラントの治療剤含量の均一性グラフを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、Ｒ２０８Ｓ／Ｒ２０３Ｓポリマーマトリックスを利用する選択されたインプラントの治療剤含量の均一性グラフを示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、Ｒ２０３Ｓ／ＲＧ７５２Ｓポリマーマトリックスを利用する選択されたインプラントの治療剤含量の均一性グラフを示す。
【図４Ａ】図４Ａは、１８０日間にわたって経時的に放出された、インプラント５１５−５５−８（２つのインプラント）および５１５−４７−１１（３つのインプラント）のトラボプロストのインビトロ％を示す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、１８０日間にわたって経時的に放出された、インプラント５１５−５５−８（２つのインプラント）および５１５−４７−１１（３つのインプラント）のトラボプロストのインビトロ蓄積量（μｇ）を示す図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、１８０日間にわたる経時的な、インプラント５１５−５５−８（２つのインプラント）および５１５−４７−１１（３つのインプラント）のトラボプロストのインビトロ放出速度（ｎｇ／日）を示す図である。
【図５】図５は、２２４日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００４について、正常圧のビーグル犬の５１５−４７−１１（３つのインプラント）および５１５−５５−８（２つのインプラント）に関する、時間関数としてのＩＯＰを示す図である。
【図６】図６は、８４日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００４について、正常圧のビーグル犬の５１５−５５−８（２つのインプラント）のＩＯＰ低減効果を示す図である。
【図７】図７は、８４日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００４について、正常圧のビーグル犬のインプラント５１５−４７−１１（３つのインプラント）のＩＯＰ低減効果を示す図である。
【図８】図８は、１６８日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００６について、正常圧のビーグル犬の５１５−６０−４（３つのインプラント）、５１５−６０−５（１つのインプラント）、および５１５−６０−５（３つのインプラント）に関する、時間関数としてのＩＯＰを示す図である。
【図９】図９は、８４日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００６について、正常圧のビーグル犬の５１５−６０−４（３つのインプラント）、５１５−６０−３（１つのインプラント）、および５１５−６０−３（３つのインプラント）のＩＯＰ低減効果を示す図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、８４日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００６について、正常圧のビーグル犬の５１５−６０−５（１つのインプラント）および５１５−６０−５（３つのインプラント）のＩＯＰ低減効果を示す図である（無鑑査の例示的なデータとして）。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、２８０日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００６について、正常圧のビーグル犬の５１５−６０−５（１つのインプラント）および５１５−６０−５（３つのインプラント）のＩＯＰ低減効果を示す図である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、１２６日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００９（ＰＬＡ／ＰＬＡマトリックス）について、正常圧のビーグル犬の００３−００１−６Ｂ（３つのインプラント）、００３−００１−６Ａ（３つのインプラント）、および００３−００１−８Ａ（３つのインプラント）に関する、時間関数としてのＩＯＰを示す図である（無鑑査の例示的なデータとして）。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、１２６日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００９（ＰＬＡ／ＰＬＡマトリックス）について、正常圧のビーグル犬の００３−００１−６Ｂ（１つのインプラント）、００３−００１−６Ａ（１つのインプラント）、００３−００１−７Ａ（１つのインプラント）、および００３−００１−８Ａ（１つのインプラント）に関する、時間関数としてのＩＯＰを示す図である（無鑑査の例示的なデータとして）。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、１２６日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００９（ＰＬＡ／ＰＬＡマトリックス）について、正常圧のビーグル犬の００３−００１−１４Ｂ（３つのインプラント）、００３−００１−１４Ａ（１つのインプラント）、００３−００１−４Ｂ（１つのインプラント）、および００３−００１−４Ｂ（３つのインプラント）に関する、時間関数としてのＩＯＰを示す図である（無鑑査の例示的なデータとして）。
【図１１Ｄ】図１１Ｄは、１８９日間にわたるインビボ研究ＰＲＥ００９について、正常圧のビーグル犬の０００３−００１−６Ｂ（１つのインプラント）および０００３−００１−６Ｂ（３つのインプラント）に関する、時間関数としてのＩＯＰを示す図である。
【図１２】図１２は、ビーグル犬におけるインプラントの縮瞳効果を示す図である。図１２Ａ（ＰＲＥ００４研究）、図１２Ｂ（ＰＲＥ００６研究）、図１２Ｃおよび図１２Ｄ（ＰＲＥ００９研究）。
【図１３】図１３は、１４０日間にわたるトラボプロストインプラントの眼の安全性指標を示す図であり、イヌに特異的な瞳孔対光反射の低下は除外されている。
【図１４】図１４は、前房内挿入の２８日後および５６日後における、トラボプロストのインビボ回収量（μｇ）を示す図である。
【図１５】図１５は、前房内挿入の２８日後および５６日後における、トラボプロストのインビボ回収率％を示す図である。
【図１６】図１６は、前房内挿入の２８日後および５６日後における、トラボプロストのインビボ放出率％を示す図である。
【図１７】図１７は、前房内挿入の２８日後および５６日後における、トラボプロストのインビボ放出速度（ｎｇ／日）を示す図である。
【図１８】図１８は、投与１カ月後のトラボプロストのインビボ放出速度対房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上にインビボ放出速度（ｎｇ／日）を示し、ｙ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。
【図１９】図１９は、投与２カ月後のトラボプロストのインビボ放出速度対房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上にインビボ放出速度（ｎｇ／日）を示し、ｙ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。
【図２０】図２０は、投与１カ月後および２カ月後のデータを組み合わせた、トラボプロストのインビボ放出速度対房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上にインビボ放出速度（ｎｇ／日）を示し、ｙ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。
【図２１】図２１は、投与１カ月後のＩＯＰ対トラボプロストの房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示し、ｙ軸上にＩＯＰに対する処置効果（ｍｍＨｇ）を示す。
【図２２】図２２は、投与２カ月後のＩＯＰ対トラボプロストの房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示し、ｙ軸上にＩＯＰに対する処置効果（ｍｍＨｇ）を示す。
【図２３】図２３は、投与１カ月後および２カ月後のデータを組み合わせた、ＩＯＰ対トラボプロストの房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示し、ｙ軸上にＩＯＰに対する処置効果（ｍｍＨｇ）を示す。
【図２４】図２４Ａは、２７Ｇ薄壁針における１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍインプラントを示す電子顕微鏡写真である。図２４Ｂは、２７Ｇ超薄壁針における２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍインプラントを示す電子顕微鏡写真である。
【図２５】図２５は、２７ゲージ超薄壁針に搭載されたインプラント、および針の内径とインプラントの間の空間距離の画像を示す。
【図２６】図２６は、２７ゲージ超薄壁針に搭載されたインプラント、および針の内径とインプラントの間の空間距離の別の画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
（詳細な説明）
本明細書では、眼性状態を処置するための医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスおよびポリマーマトリックスに含まれる治療剤を含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、ポリマーマトリックス中に均一に分散している。
【０１１８】
本明細書に記載の通り、複数の医薬組成物は、インプラントの形態に作製され、かつ／またはインプラントの形態を企図され、徐放眼インプラントを含めた眼の治療処置を含む、高度に有効な薬学的に活性な生成物をもたらす。
【０１１９】
様々な実施形態では、これらの医薬組成物は、眼インプラントに形成されたポリマーマトリックス中に分散した治療剤を含む。
【０１２０】
特定の一実施形態では、本開示の医薬組成物は、ｉ）生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマーのブレンド、およびｉｉ）例えば、眼圧（ＩＯＰ）亢進などの眼性状態の処置に使用するのに有効な薬物などの治療剤を含む。
定義
「約」は、その要件を満たす数、パラメータ、または特徴のパーセントプラスまたはマイナス（例えば、±５％）を意味し、それによって当業者は、この用語が利用される科学的状況を適切に理解し得る。さらに、本明細書で使用されるすべての数、値および量に言及する表現は、当技術分野で遭遇する測定の様々な不確実性を受けるので、別段指定されない限り、提示されているすべての値は、用語「約」によって修飾されると理解され得る。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、１つの指示対象に明確に限定されない限り、または冠詞が単数の指示対象に言及していることが文脈から当業者に明らかにならない場合、複数の指示対象を含むことができる。
【０１２２】
本明細書で数値範囲が開示されている場合、このような範囲は、その範囲の最小値および最大値の両端、ならびにこのような最小値と最大値の間のすべての値を連続的に含む。またさらに、ある範囲が整数を指す場合、このような範囲の最小値と最大値の間のすべての整数が含まれる。さらに、特色または特徴を説明するために、複数の範囲が提供される場合、このような範囲は、組み合わせることができる。換言すると、別段指定されない限り、本明細書に開示されているすべての範囲は、その範囲に組み込まれている任意のすべての下位範囲を包含すると理解されるべきである。例えば、「１〜１０」と記載される範囲は、最小値１と最大値１０の間の任意のすべての下位範囲を含むとみなされるべきである。範囲「１〜１０」の例示的な下位範囲には、１〜６．１、３．５〜７．８、および５．５〜１０が含まれる（それらに限定されない）。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「ポリマー」は、ホモポリマー（１つのタイプの繰り返し単位だけを有するポリマー）およびコポリマー（２つ以上のタイプの繰り返し単位を有するポリマー）の両方を包含することを意味する。
【０１２４】
「生分解性ポリマー」は、生理的条件下、インビボで分解する１つまたは複数のポリマーを意味する。治療剤の放出は、生分解性ポリマーの分解と同時に、またはその後に継時的に生じる。
【０１２５】
用語「生分解性」および「生体内分解性」は、本明細書では交換可能に使用される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、または２つを超える異なるポリマー単位を含むポリマーであり得る。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、用語「ポリマーマトリックス」は、ポリマーの均一混合物を指す。換言すれば、マトリックスは、その一部が、成分、密度等によって他の部分とは異なっている混合物を含まない。例えば、マトリックスは、コアおよび１つまたは複数の外層を含有する組成物を含まず、薬物リザーバーおよび薬物リザーバーを取り囲む１つまたは複数の部分を含有する組成物を含まない。ポリマーの混合物は、同じタイプの、例えば２つの異なるＰＬＡポリマー、または異なるタイプの、例えばＰＬＧＡポリマーと組み合わされたＰＬＡポリマーであり得る。
【０１２７】
「眼性状態」は、眼の領域に影響を及ぼす、または眼の領域を含む疾患、病気または状態を意味する。
【０１２８】
用語「熱溶融押出法」または「熱溶融押出し」は、本明細書では、ブレンドされた組成物を加熱および／または圧縮して、溶融（または軟化）状態にし、その後オリフィスを通過させて、押出し生成物（押出物）を、その最終的な形状に形成し、そこで冷却して固化させるプロセスを説明するために使用される。
【０１２９】
用語「非押出しインプラント」または「非熱溶融押出しインプラント」は、例えば型穴で成型することによって、押出しステップを利用するプロセスでは製造されなかったインプラントを指す。
【０１３０】
「徐放」または「制御放出」は、インプラントからの少なくとも１つの治療剤または薬物の持続的速度による放出を指す。徐放は、治療剤が、孤発的に予測不可能な方式ではインプラントから放出されないことを暗示している。用語「徐放」は、展開と関連する部分的な「バースト現象」を含み得る。一部の例示的な実施形態では、少なくとも１つの治療剤の初期バーストが生じ、その後より緩やかに放出されることが望ましい場合がある。放出速度は、定常状態であり得（一般に「時間放出」またはゼロ次動態と呼ばれる）、すなわち少なくとも１つの治療剤は、所定の時間にわたって等しい量で放出され（初期バースト相あり、またはなし）、または勾配放出であり得る。例えば徐放は、所与の期間にわたって、または局所投与と比較して、実質的に一定に放出され得る。
【０１３１】
「治療有効量」は、眼性状態を処置するのに必要な治療剤のレベルまたは量を意味し、治療剤が投与された対象に治療応答または所望の効果をもたらす治療剤のレベルまたは量を意味する。したがって、治療有効量のトラボプロストなどの治療剤は、眼性状態の少なくとも１つの症候を低減するのに有効な量である。
眼の解剖
特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの目の虹彩角膜角に、またはその中に置くために製造された前房内インプラントである。
【０１３２】
これらの実施形態では、インプラントからの治療剤の徐放によって、徐放期間にわたってＩＯＰを著しく低減する、患者の目の房水における薬物濃度が達成される。さらにいくつかの実施形態では、患者の目の虹彩角膜角に、またはその中に置かれる前房内インプラントは、インプラントの徐放期間にわたって４８時間またはそれを超える任意の連続期間、治療レベル以下にゆらぐことなく、したがって局所投与パラダイムおよび従来技術のインプラントと関連する固有の問題を克服する、房水中の薬物濃度を達成する。
【０１３３】
目の前房および後房は、血液に類似のイオン組成を有する、毛様体によって主に分泌される体液である房水で満たされている。房水の機能は、ａ）目の無血管構造、例えば水晶体および角膜に栄養分を供給すること、ならびにｂ）ＩＯＰを維持することである。
【０１３４】
房水は、主に毛様体の毛様体突起によって目の後房に分泌され、副次的な房水生成機序は、動脈血管から限外濾過を介して生じる。房水は、瞳孔を横断することによって前眼房に到達し、虹彩に隣接する房水流が上方に向かい、角膜に隣接する房水流が下方に向かう対流が生じる（図１）。
【０１３５】
２つの異なる房水流出経路があり、共に目の虹彩角膜角に位置している（図１）。ぶどう膜強膜路、または非従来型経路は、毛様体筋線維内の細胞間空間を介して拡散することによって、房水が前眼房から出ることを指す。これは、ヒトの少数流出経路であると思われるが、ぶどう膜強膜路は、降圧脂質などの特定の降圧薬の標的となる。
【０１３６】
房水は、最初、ヒトの１０〜３０ミクロン以下の範囲の細孔径直径を有する線維柱帯網へと３６０°排水される。房水は、シュレム管を介して排水され、２５〜３０のコレクタチャネルを介して目を出て、房水静脈に入り、最終的に眼窩の強膜上脈管構造および静脈に入る。
【０１３７】
本明細書に記載のインプラントから溶出する治療剤は、対流を介して前眼房の房水に入る。次に、治療剤は前眼房中に分散し、虹彩根部領域を介して線維柱帯網および毛様体領域などの標的組織に入る。
【０１３８】
前述の線維柱帯網およびぶどう膜強膜組織の両方において、様々なプロスタノイド受容体が見出されており、そのことは、プロスタノイドが、房水の生成および／またはドレナージの調節に関与し、それによって眼圧内に影響を及ぼすことを示している。小柱網では、ＥＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＤＰおよびＴＰ受容体ファミリーをコードする遺伝子が発現するが、ぶどう膜強膜組織ではＥＰおよびＦＰ受容体ファミリーが優勢である（Ｔｏｒｉｓら、Ｓｕｒｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；５３、Ｓｕｐｐｌ．１、Ｓ１０７−Ｓ１２０）。
【０１３９】
プロスタノイドは、エイコサノイドのサブクラスである生理的な脂肪酸誘導体である。プロスタノイドは、プロスタグランジン、プロスタミド、トロンボキサン、およびプロスタサイクリンを含み、これらの化合物のすべては、数々の生理的プロセスに関与するメディエーターである。天然のプロスタグランジン、例えばＰＧＦ２ａ、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、およびＰＧＩ２は、それらのそれぞれの受容体（ＦＰ、ＥＰ、ＤＰ、ＩＰ）に特定の親和性を示すが、他のプロスタグランジン受容体に対していくらかの非選択的な親和性も有する。プロスタグランジンはまた、マトリックスメタロプロテアーゼに対して直接的な効果を有する。これらは、線維柱帯網に発現する中性プロテイナーゼであり、細胞外マトリックスを分解することによって、体液流出抵抗性を制御する上である役割を果たす。
【０１４０】
いくつかのプロスタグランジン類似体は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびウノプロストンなどの、眼内圧を低減する局所投与される医薬品として有効であることが見出された。ある専門家によれば、ビマトプロストは、プロスタグランジン誘導体ではなくプロスタミドとして理解される。ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、および高い確実性でビマトプロストも、強力で選択的ＰＧＦ２ａアゴニストである。それらの正味の効果は、眼内圧の低減であり、これは、主にぶどう膜強膜路を介して房水ドレナージを実質的に増大することによって引き起こされる。それらはまた、高い確実性で小柱流出をある程度増大する。ウノプロストンは、その効力および選択性が、既に言及した化合物の場合よりもはるかに低いにもかかわらず、ＰＧＦ２ａ類似体として分類されることもある。ウノプロストンは、ＰＧＦ２ａの肺代謝産物に最も密に関係している。またウノプロストンは、眼内圧を低減することができるが、主に小柱ドレナージ経路を刺激することによって作用するように見え、ぶどう膜強膜からの流出に対して効果はほとんどない。
【０１４１】
本明細書に記載の生分解性インプラントの注射および前房内設置の利点は、前眼房が、体内の免疫特権的部位であり、ポリマー性治療剤送達系などの異物に反応する可能性が高くないということである。
生分解性ポリマー
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のインプラントは、ヒトの目の虹彩角膜角に極めて近接してインプラントを提供するように、サイズ、形状、組成、およびそれらの組合せを設計される。ある特定の実施形態では、インプラントは、ポリマー材料から作られる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のインプラントを形成するために使用されるポリマー材料は、生分解性である。いくつかの実施形態では、ポリマー材料は、目に治療剤を経時的に徐放する、ポリ乳酸、グリコール酸、およびそれらのコポリマーの任意の組合せであり得る。
【０１４３】
インプラントに使用するのに適したポリマー材料または組成物には、目の機能または生理に実質的な妨害を引き起こさないように、目と適合性のある、すなわち生体適合性のある材料が含まれる。このようなポリマー材料は、生分解性、生体内分解性、または生分解性と生体内分解性の両方であり得る。
【０１４４】
特定の実施形態では、有用なポリマー材料の例として、分解されると生理的に許容される分解生成物をもたらす、有機エステルおよび有機エーテルから導出された材料ならびに／または有機エステルおよび有機エーテルを含むような材料が挙げられる（それらに限定されない）。また、無水物、アミド、オルトエステル等から導出されたポリマー材料および／または無水物、アミド、オルトエステル等を含むポリマー材料も、それら自体、または他のモノマーと組み合わせて、本開示で使用されることが見出され得る。ポリマー材料は、付加ポリマーまたは縮合ポリマーであり得る。ポリマー材料は、架橋されていてもよく、または架橋されていなくてもよい。一部の実施形態では、ポリマーは、炭素および水素以外では、酸素および窒素の少なくとも１つを含むことができる。酸素は、オキシ、例えばヒドロキシまたはエーテル、カルボニル、例えば非オキソ−カルボニル、例えばカルボン酸エステル等として存在することができる。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在することができる。
【０１４５】
一実施形態では、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれかのヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、およびポリサッカライドは、インプラントにおいて有用である。ポリエステルには、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトンのポリマー、それらのコポリマー、およびそれらの組合せが含まれ得る。
【０１４６】
本開示の実施形態において使用するためのポリマーまたはポリマー材料のいくつかの特徴には、生体適合性、選択された治療剤との適合性、本明細書に記載の治療剤送達系を作ることにおけるポリマーの使用し易さ、生理的環境における所望の半減期、および親水性が含まれ得る。
【０１４７】
一実施形態では、インプラントを製造するために使用される生分解性ポリマーマトリックスは、合成脂肪族ポリエステル、例えば乳酸および／またはグリコール酸のポリマーであり、それには、ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ−（Ｄ−ラクチド）、ポリ−（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および／またはコポリマーであるポリ−（Ｄ、Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）が含まれる。
【０１４８】
ＰＬＧＡおよびＰＬＡポリマーは、主鎖加水分解を介して分解することが公知であり（バルク浸食）、最終的な分解生成物は、乳酸およびグリコール酸であり、これらは非毒性であり、天然の代謝化合物であるとみなされる。乳酸およびグリコール酸は、クレブス回路を介して、二酸化炭素および水への変換によって安全に除去される。
【０１４９】
ＰＬＧＡは、グリコール酸および乳酸の環式二量体のランダム開環共重合によって合成される。グリコール酸または乳酸の連続モノマー単位は、エステル連結によって一緒になって連結している。ラクチドとグリコリドの比を変えて、生成物の生分解特徴を変更することができる。この比を変更することによって、ポリマーの分解時間を調整することが可能である。重要なことに、薬物放出特徴は、薬物送達系の生分解速度、分子量、および結晶化度によって影響を受ける。生分解性ポリマーマトリックスを変更し、カスタマイズすることによって、薬物送達プロファイルを変化させることができる。
【０１５０】
ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡは、主に、周辺組織に水が存在する状態で、ポリマーマトリックス中のそのエステル連結の非酵素的加水分解によって切断される。ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡポリマーは、体内で加水分解を受けて、元のモノマー、乳酸および／またはグリコール酸を生成するので、生体適合性がある。乳酸およびグリコール酸は、非毒性であり、クレブス回路を介して、二酸化炭素および水への変換によって安全に除去される。ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡポリマーの生体適合性は、動物およびヒトの眼以外の組織および眼組織の両方においてさらに調査されている。それらの知見によって、ポリマーは十分に許容されることが示されている。
【０１５１】
本開示の一実施形態で利用できるＰＬＡポリマーの例として、Ｒ２０７Ｓ、Ｒ２０２Ｓ、Ｒ２０２Ｈ、Ｒ２０３Ｓ、Ｒ２０３Ｈ、Ｒ２０５Ｓ、Ｒ２０８、Ｒ２０６、およびＲ１０４と識別されている、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから利用可能なＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）製品ラインが挙げられる（それらに限定されない）。適切なＰＬＡポリマーの例として、ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定しておよそ０．１５〜およそ２．２ｄＬ／ｇの範囲の固有粘度を有する、酸およびエステル末端ポリマーの両方が挙げられる。
【０１５２】
様々な分子量のＰＬＡの合成が可能である。一実施形態では、ＰＬＡ、例えばおよそ１．８〜およそ２．２ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｒ２０８Ｓを使用することができる。別の実施形態では、ＰＬＡ、例えばおよそ０．２５〜およそ０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｒ２０３Ｓを使用することができる。
【０１５３】
ＲｅｓｏｍｅｒのＲ２０３ＳおよびＲ２０８Ｓは、一般構造（１）
【０１５４】
【化１】
0006546194.tif 000002
【０１５５】
を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）またはＰＬＡエステル末端ポリマーである。
【０１５６】
本開示の一実施形態で利用できるＰＬＧＡポリマーの例として、ＲＧ５０２、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４、ＲＧ５０４Ｈ、ＲＧ５０５、ＲＧ５０６、ＲＧ６５３Ｈ、ＲＧ７５２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５３Ｈ、ＲＧ７５３Ｓ、ＲＧ７５５、ＲＧ７５５Ｓ、ＲＧ７５６、ＲＧ７５６Ｓ、ＲＧ７５７Ｓ、ＲＧ７５０Ｓ、ＲＧ８５８、およびＲＧ８５８Ｓと識別されている、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製のＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）製品ラインが挙げられる（それらに限定されない）。このようなＰＬＧＡポリマーには、ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定しておよそ０．１４〜およそ１．７ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度を有する、酸およびエステル末端ポリマーの両方が含まれる。本開示の様々な実施形態で使用される例示的なポリマーには、Ｄ，Ｌ−ラクチドとグリコリドのモル比が、５０：５０、６５：３５、７５：２５、および８５：１５を含めた（それらに限定されない）およそ５０：５０〜およそ８５：１５での変動を含み得る。
【０１５７】
様々なＤ，Ｌ−ラクチド−グリコリド比を有する様々な分子量のＰＬＧＡの合成が可能である。一実施形態では、ＰＬＧＡ、例えばおよそ０．１６〜およそ０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ７５２Ｓを使用することができる。
【０１５８】
ＲｅｓｏｍｅｒのＲＧ７５２Ｓは、一般構造（２）
【０１５９】
【化２】
0006546194.tif 000003
【０１６０】
を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）またはエステル末端ＰＬＧＡコポリマー（ラクチド：グリコリド比は７５：２５）である。
【０１６１】
本開示のインプラントを形成するために使用されるポリマーは、組み合わされると治療有効量の治療剤を徐放するのに必要な特性を提供する、それらと関連する独立な特性を有する。
【０１６２】
治療剤の放出速度を制御する第１のポリマーの特徴のいくつかは、分子量分布、ポリマー末端基（すなわち、酸またはエステル）、ならびにポリマーマトリックスにおけるポリマーおよび／またはコポリマーの比である。本開示は、前述の特性の１つまたは複数を操作して、適切な眼インプラントを開発することによって、治療剤の望ましい放出特徴を有するポリマーマトリックスの例を提供する。
【０１６３】
インプラントのポリマー性マトリックスを形成するために含まれる生分解性ポリマー材料は、しばしば酵素的または加水分解的に不安定である。水溶性ポリマーを、加水分解的または生分解的に不安定な架橋で架橋すると、有用な水不溶性ポリマーを提供することができる。安定性の度合いは、モノマーの選択、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれが用いられるか、ポリマーの混合物を用いるか、およびポリマーが末端に酸基を含むかどうかに応じて、広く変わり得る。
【０１６４】
ポリマーの生分解性、したがってインプラントの延長放出プロファイルを制御することと同様に重要なことは、インプラントに用いられるポリマー組成物の相対的平均分子量である。異なる分子量の同じまたは異なるポリマー組成物を含めて、少なくとも１つの治療剤の放出プロファイルをモジュレートすることができる。
【０１６５】
本開示の一実施形態では、本発明のインプラントのポリマーは、房水が存在する状態で実質的に膨潤しない、本明細書に開示の生分解性ポリマーから選択される。例えばＰＬＧＡポリマーは（それに限定されない）、薬物送達インプラントのマトリックス材料として使用されると膨潤するが、ＰＬＡベースのポリマーブレンドは、房水が存在する状態で認識できるほどは膨潤しない。したがって、ＰＬＡポリマーマトリックス材料は、本開示の実施形態ではポリマーマトリックス材料である。
薬物放出プロファイル操作
生分解性インプラントからの薬物放出速度は、いくつかの因子に応じて変わる。例えばインプラント表面積、治療剤含量、および治療剤の水溶性、ならびにポリマー分解速度。ＰＬＡなどのホモポリマーでは、薬物放出は、（ａ）ラクチド立体異性組成（すなわちＬ−対Ｄ，Ｌ−ラクチドの量）および（ｂ）分子量によっても決定される。ＰＬＧＡコポリマーの分解速度を決定する３つの追加因子は、（ａ）ラクチド：グリコリド比、（ｂ）ラクチド立体異性組成（すなわち、Ｌ−対ＤＬ−ラクチドの量）、および（ｃ）分子量である。
【０１６６】
ラクチド：グリコリドの比および立体異性組成は、一般に、ポリマーの親水性および結晶化度を決定付けるので、ＰＬＧＡの分解にとって最も重要であるとみなされる。例えば、乳酸とグリコール酸が１：１比のＰＬＧＡは、ＰＬＡまたはＰＧＡよりも急速に分解し、その分解速度は、ラクチドまたはグリコリドの含量を増大することによって低減することができる。数週から数年にわたる分解時間を有するポリマーは、単に、ラクチド：グリコリド比およびラクチド立体異性組成をカスタマイズすることによって製造することができる。
【０１６７】
ＰＧＡ、ＰＬＡ、およびＰＬＧＡの多用途性によって、様々な眼疾患を処置するために、薬物放出を調整する送達系を構築することができる。
【０１６８】
ＰＧＡ、ＰＬＡ、およびＰＬＧＡポリマーの多用途性を、本開示の製造技術、すなわちＰＲＩＮＴ（登録商標）技術（Ｅｎｖｉｓｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）粒子作製と組み合わせると、特別注文の、高度に一貫した予測可能な多くの薬物放出プロファイルを作り出すことができ、それらは、例えば押出しなどの従来技術に基づいても不可能であった。
【０１６９】
すなわち、本発明の金型ベースの粒子作製技術を用いると、インプラントごとに高度に再現性のある特徴を有する薬物放出プロファイルを示すインプラントを製造することができる。本開示の様々なインプラントによって示される薬物放出プロファイルは、インプラントごとに一貫しており、統計的に有意でない変動を示す。結果的に、インプラントの実施形態によって示される薬物放出プロファイルは、信頼区間内にあり、治療送達に影響を及ぼさない変動係数を示す。このように高い度合いの一貫した薬物負荷または放出を示すインプラントを生成する能力は、最新技術を上回る進歩である。
薬物放出動態
ＰＬＡベースおよびＰＬＧＡベースのポリマーマトリックス薬物送達系からの薬物放出は、一般に、疑一次動態または平方根動態に従う。
【０１７０】
薬物放出は、わずか数例を上げると、ポリマー組成、治療剤含量、インプラントの形態、多孔性、ねじれ、表面積、製造方法、およびシンク条件からの偏差を含めた多くの因子によって影響を受ける。本開示の実施形態において利用される、本発明の金型ベースの製造技術は、従来技術による方法ではできなかった様式で、インプラントの形態、多孔性、ねじれ、および表面積を操作することができる。例えば、本発明の方法によって達成することができる、高度に一貫した薬物放出プロファイル、高度に一貫したインプラントの形態、および高度に一貫した均質な薬物分散は、押出しベースの製造方法を利用せざるを得なかった従来技術の技術者には得られなかったものである。
【０１７１】
一般に、治療剤の放出は、（ａ）表面からの治療剤の初期バースト放出、（ｂ）続いて、治療剤の固有の溶解によって制御される拡散放出期間（内部細孔を介して周囲媒体に拡散する）、および最後に（ｃ）ポリマーマトリックスの生分解と関連する治療剤の放出の３つの相で生じる。高い治療剤濃度が急速に達成され、続いてより低い用量が連続的に放出される期間がより長いことによって、このような送達系は、ある負荷用量の治療剤を必要とし、続いて１カ月〜３カ月間にわたって漸減用量を必要とする急性発症疾患にとって、理想的に適したものになる。
【０１７２】
ＰＬＧＡベースの薬物送達系におけるごく最近の進歩によって、より長期間にわたって、治療剤の高い初期（バースト）放出速度に続いて実質的に持続性のゼロ次（線形）動態放出（すなわち、ポリマーマトリックスからの治療剤の放出速度は、一定であり、周囲環境の治療剤の濃度とは独立である）の二相性放出特徴が可能となっている。さらに、これらの治療剤送達系は、ＩＯＰ亢進などの慢性疾患を処置するのに望ましい場合、開始からゼロ次動態で放出された後、実質的に定常状態で放出されるように設計することができる。
治療剤
本開示の様々な実施形態で使用するのに適した治療剤は、食品医薬局により刊行されているオレンジブックに見出すことができ、このオレンジブックは、緑内障を含めた眼疾患の処置および／またはＩＯＰの低減に承認されている治療剤を一覧表にしたものである。
【０１７３】
一部の実施形態では、本開示に従って使用することができる治療剤には、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、薬学的に許容されるその塩、およびそれらの組合せが含まれる。
【０１７４】
例として、プロスタグランジンＥ１（アルプロスタジル）、プロスタグランジンＥ２（ジノプロストン）、ラタノプロスト、およびトラボプロストを含めたプロスタグランジン受容体アゴニストが挙げられる。ラタノプロストおよびトラボプロストは、プロスタグランジンプロドラッグ（すなわちプロスタグランジンのＩ−イソプロピルエステル）であるが、１−カルボン酸に加水分解された後、プロスタグランジンＦ受容体に対して作用するので、プロスタグランジンと呼ばれる。
【０１７５】
プロスタミド（プロスタグランジン−エタノールアミドとも呼ばれる）は、プロスタグランジン類似体であり、これはプロスタグランジンと比べて薬理学的に独特であり（すなわち、プロスタミドは、プロスタグランジンとは異なる細胞受容体［プロスタミド受容体］に対して作用するので）、内在性カンナビノイド（アナンダミドなど）のシクロ−オキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）酵素の酸素化生成物として形成される中性脂質である。さらにプロスタミドは、インサイチュでは１−カルボン酸に加水分解されない。プロスタミドの例は、ビマトプロスト（１７−フェニルプロスタグランジンＦ２αの合成によって作られたエチルアミド）およびプロスタミドＦ２αである。治療剤として使用できる他のプロスタグランジン類似体には、ウノプロストン、およびＥＰ２／ＥＰ４受容体アゴニストが含まれる（それらに限定されない）。
【０１７６】
またプロスタグランジンには、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のタイプのプロスタグランジン誘導体、プロスタミドおよびプロスタミド誘導体を含めたプロスタグランジン類似体、プロドラッグ、それらの塩、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１７７】
前述の薬物の適切な例として、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、およびウノプロストンイソプロピルが挙げられる（それらに限定されない）。
【０１７８】
一実施形態では、本開示は、トラボプロスト、ラタノプロスト、およびビマトプロストを利用する。別の実施形態では、本開示は、トラボプロストおよびラタノプロストを利用する。
【０１７９】
特定の一実施形態では、本開示は、トラボプロストを利用する。トラボプロストは、分子式Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｏ６および分子量５００．５４８ｇ／ｍｏｌを有する。
【０１８０】
トラボプロストの化学的構造（３）を、以下に示す。
【０１８１】
【化３】
0006546194.tif 000004
【０１８２】
ＩＵＰＡＣ名称：プロパン−２−イル７−［３，５−ジヒドロキシ−２−［３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ブタ−１−エニル］−シクロペンチル］ヘプタ−５−エノアート
活性部分である（＋）−フルプロステノールのプロスタグランジン類似体エステルプロドラッグであるトラボプロストは、現在、周知の賦形剤を使用する、無菌の、保存された、または保存剤を含まない等張性の多回用量の０．００４％点眼用溶液剤として市販されている。製剤は、溶液１ｍＬ当たり４０μｇのトラボプロストを含有し、原発開放隅角緑内障または高眼圧症を有する患者に、１日あたりおよそ１μｇのトラボプロストを含む点眼を１日１回投与して、眼内圧を低減する（ＴＲＡＶＡＴＡＮ  Ｚ（登録商標）、トラボプロスト点眼用溶液剤、添付文書。Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ  ２００４；およびＴＲＡＶＡＴＡＮ（登録商標）、トラボプロスト点眼用溶液剤、添付文書。Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ．２０１３）。トラボプロストは、最初、２００１年にＦＤＡによって商標ＴＲＡＶＡＴＡＮ（登録商標）の局所点眼薬として承認され、ごく最近では、２００６年に商標ＴＲＡＶＡＴＡＮ  Ｚ（登録商標）が承認された。
【０１８３】
トラボプロストは、合成プロスタグランジン類似体であり、その遊離酸活性形態のイソプロピルエステルプロドラッグであり、これは３．２ｎＭのＥＣ５０を有する、プロスタグランジンＦＰ受容体の選択的な強力なフルアゴニストである（Ｓｈａｒｉｆ  ＮＡ、Ｋｅｌｌｙ  ＣＲ、Ｃｒｉｄｅｒ  ＪＹ．「Ａｇｏｎｉｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ、Ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ、Ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ  Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃｌｏｎｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｉｌｉａｒｙ  Ｂｏｄｙ  ＦＰ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００２；１８：３１３−３２４）。
【０１８４】
トラボプロストは、局所点眼薬として投与される場合、加水分解され、遊離酸として房水中に現れる。トラボプロストは、房水のぶどう膜強膜流出を増強することによってＩＯＰを低減すると思われ、この効果について、サル、イヌ、およびネコを含めたいくつかの動物モデルにおいて研究されている（Ｇｅｌａｔｔ  ＫＮ、ＭａｃＫａｙ  ＥＯ．「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｄｏｓｅ  ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ  ｏｆ  ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ  ｏｎ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｐｕｐｉｌ  ｓｉｚｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｌａｕｃｏｍａｔｏｕｓ  Ｂｅａｇｌｅ」、Ｖｅｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００４；７（１）：５３−５７；およびＢｅａｎ  ＧＷ、Ｃａｍｒａｓ  ＣＢ．「Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ」、Ｓｕｒｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；５３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ６９−Ｓ８４）。
【０１８５】
眼組織において、トラボプロストは、遊離酸に急速に加水分解することが公知である。トラボプロスト遊離酸は、ＦＰ受容体にとって高度に強力であり、選択的であり、そのクラスにおいて最も強力である。上記Ｓｈａｒｉｆらを参照されたい。
【０１８６】
プロスタグランジン類似体クラスの異なるメンバーに関する、親および遊離酸の効力の相対的な比較を、表１に提示する。
【０１８７】
【表１】
0006546194.tif 000005
【０１８８】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックスおよび少なくとも１つの治療剤から構成される。
【０１８９】
生分解性ポリマーマトリックスは、所望の特徴を満たすポリマーから構成される。例えば所望の特徴には、特定の治療剤放出速度または特定の作用期間が含まれ得る。生分解性ポリマーマトリックスは、１つのポリマー、２つのポリマー、または多くのポリマー、例えば３つ、４つ、５つのポリマーもしくはそれを超えるポリマーから構成され得る。
【０１９０】
一部の実施形態では、様々なポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む組成物、または様々なポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーを含む組成物などの組成物は、同じモノマーを利用するポリマーを含むことができる。しかし、たとえ組成物のポリマーが同じモノマーを利用するとしても、ポリマーは、例えば固有粘度またはＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドのモル比などの他の特徴が異なっていてもよい。
【０１９１】
他の実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーおよびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む組成物などの組成物は、異なるモノマーを利用するポリマーを含むことができる。しかし、たとえ組成物のポリマーが異なるモノマーを利用するとしても、ポリマーは、例えば固有粘度などの他の特徴が類似していてもよい。
【０１９２】
一実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックス、およびポリマーマトリックス中に均一に分散した少なくとも１つの治療剤を含む。例えば、ポリマーマトリックスは、ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃でおよそ０．１６〜およそ０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、およびＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃でおよそ０．２５〜およそ０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む、ポリマー混合物を含有する。この実施形態では、Ｄ，Ｌ−ラクチドとグリコリドの比は、例えばおよそ７３〜７７モルパーセントのＤ，Ｌ−ラクチドおよび２３〜２７モルパーセントのグリコリドであり得る。この実施形態では、ポリマーマトリックスにおけるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の比は、およそ１５：８５〜およそ３０：７０で変わり得る。さらに、本発明で論じられている、生分解性ポリマーマトリックスおよび少なくとも１つの治療剤を含む医薬組成物は、ある特定の実施形態では、他のポリマーを除外する場合もある。すなわち一部の実施形態では、前述のポリマーマトリックスは、前述のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーおよびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーだけを含み、他のポリマーを含まない。
【０１９３】
第２の実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックス、およびポリマーマトリックス中に均一に分散した少なくとも１つの治療剤を含む。例えば、ポリマーマトリックスは、ＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃でおよそ０．２５〜およそ０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、およびＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃でおよそ１．８〜およそ２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーを含む、ポリマー混合物を含有する。ポリマーマトリックスにおけるホモポリマーの比は、およそ１５：８５〜およそ３５：６５で変わり得る（より低い固有粘度からより高い固有粘度）。さらに、本発明で論じられている、生分解性ポリマーマトリックスおよび少なくとも１つの治療剤を含む医薬組成物は、ある特定の実施形態では、他のポリマーを除外する場合もある。すなわち一部の実施形態では、前述のポリマーマトリックスは、前述の２つのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマーだけを含み、他のポリマーを含まない。
【０１９４】
一実施形態では、医薬組成物は、生分解性ポリマーマトリックス、およびポリマーマトリックス中に均一に分散した少なくとも１つの治療剤を含む。例えば、ポリマーマトリックスは、Ｒ２０３ＳおよびＲ２０８Ｓの混合物を含有する。ポリマーマトリックスにおけるホモポリマーの比は、およそ１５：８５〜およそ３５：６５で変わり得る（より低い固有粘度からより高い固有粘度）。さらに、本発明で論じられている、生分解性ポリマーマトリックスおよび少なくとも１つの治療剤を含む医薬組成物は、ある特定の実施形態では、他のポリマーを除外する場合もある。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、Ｒ２０３ＳおよびＲ２０８Ｓだけを含む。一実施形態では、眼インプラントは、ｉ）活性薬剤であるトラボプロスト（３３％ｗ／ｗ負荷）、およびｉｉ）Ｒ２０３Ｓポリマー（２２．１１％ｗ／ｗ）およびＲ２０８Ｓポリマー（４４．８９％ｗ／ｗ）のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ブレンドを含む生分解性ポリマーマトリックスを含み、前記眼インプラントは、２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍの寸法を有する型穴から成型される。別の実施形態では、眼インプラントは、ｉ）活性薬剤であるトラボプロスト（３４％ｗ／ｗ負荷）、およびｉｉ）Ｒ２０３Ｓポリマー（２１．７８％ｗ／ｗ）およびＲ２０８Ｓポリマー（４４．２２％ｗ／ｗ）のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ブレンドを含む生分解性ポリマーマトリックスを含み、前記眼インプラントは、１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍの寸法を有する型穴から成型される。
【０１９５】
眼インプラントを作製するために使用される前述の型穴は、様々な態様において記載の寸法から±５０μｍ、または±４０μｍ、または±３０μｍ、または±２０μｍ、または±１０μｍ、または±５μｍ、変わり得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、治療剤を、生分解性ポリマーマトリックスとブレンドして、医薬組成物を形成する。医薬組成物において使用される治療剤の量は、数例を挙げると、生分解性ポリマーマトリックスの選択、治療剤の選択、放出速度、所望の放出期間、医薬組成物の立体構造、および眼のＰＫなどのいくつかの因子に応じて変わる。
【０１９７】
例えば、全体的なインプラントの治療剤含量は、インプラント医薬組成物全体のおよそ０．１〜およそ６０．０重量パーセントを構成し得る。一部の実施形態では、治療剤は、医薬組成物のおよそ１０．０〜およそ５０．０重量パーセントを構成する。他の実施形態では、治療剤は、医薬組成物のおよそ２０．０〜およそ４０．０重量パーセントを構成する。他の実施形態では、治療剤は、医薬組成物のおよそ３０．０〜およそ４０．０重量パーセントを構成する。さらなる他の実施形態では、治療剤は、医薬組成物のおよそ３０．０〜およそ３５．０重量パーセントを構成する。またさらなる他の実施形態では、治療剤は、医薬組成物のおよそ３０．０重量パーセントを構成する。あるいは他の実施形態では、治療剤は、医薬組成物のおよそ３３．０重量パーセントを構成する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、適切な溶媒に１つまたは複数のポリマーおよび治療剤を溶解して、均質な溶液を作り出すことによって調製される。例えば、アセトン、アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、および酢酸エチルは、溶媒として使用することができる。当技術分野で公知の他の溶媒も、企図される。次に、溶媒を蒸発させて、均質なフィルムを残す。溶液を滅菌濾過した後に、溶媒を蒸発させることができる。
眼インプラントの作製
様々な方法を使用して、インプラントを生成することができる。その方法には、溶媒キャスト法、相分離、界面法、成型、圧縮成型、射出成型、押出し、共押出し、熱押出し、打抜き、熱圧縮、およびそれらの組合せが含まれる（それらに限定されない）。ある特定の実施形態では、インプラントは、好ましくはポリマー金型で成型される。
【０１９９】
特定の実施形態では、本開示のインプラントは、ＰＲＩＮＴ（登録商標）技術（Ｌｉｑｕｉｄｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）粒子作製によって作製される。特に、インプラントは、型穴内でインプラントを作ることを企図した材料を成型することによって作られる。
【０２００】
金型は、ポリマーベースの金型であってもよく、型穴は、任意の所望の形状および寸法に形成され得る。独特なこととして、インプラントは、型穴内で形成されるので、インプラントは、形状、サイズ、および組成に関して高度に均一である。本開示の医薬組成物は、本発明の医薬組成物の各インプラントの物理的および組成的な構造の一貫性に起因して、高度に均一な放出速度および投与範囲を提供する。本開示のインプラントを作製するための方法および材料は、さらに、出願人らが発行した特許文書および同時係属の特許出願文書に記載され、開示され、それらのそれぞれは、それら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。米国特許第８，５１８，３１６号、同第８，４４４，９０７号、同第８，４２０，１２４号、同第８，２６８，４４６号、同第８，２６３，１２９号、同第８，１５８，７２８号、同第８，１２８，３９３号、同第７，９７６，７５９号、米国特許出願第２０１３−０２４９１３８、同第２０１３−０２４１１０７、同第２０１３−０２２８９５０、同第２０１３−０２０２７２９、同第２０１３−００１１６１８、同第２０１３−０２５６３５４、同第２０１２−０１８９７２８、同第２０１０−０００３２９１、同第２００９−０１６５３２０、同第２００８−０１３１６９２号、ならびに同時継続の２０１３年３月２８日出願の米国特許出願第１３／８５２，６８３号、および２０１３年７月２５日出願の同第１３／９５０，４４７号。
【０２０１】
型穴は、様々な形状およびサイズに形成することができる。例えば、角柱、四角柱、三角柱、錐体、四角錐体、三角錐体、円錐体、円柱、円環体、または桿状体として形づくることができる。金型の穴は、同じ形状であってもよく、または異なる形状であってもよい。本開示の特定の態様では、インプラントの形状は、円柱、四角柱、または桿状体である。特定の一実施形態では、インプラントは、桿状体である。
【０２０２】
型穴は、ナノメータから、マイクロメータ、ミリメータ寸法およびそれを超える寸法にすることができる。本開示のある特定の実施形態では、型穴は、マイクロメータおよびミリメータ範囲の寸法にされる。例えば、穴は、およそ５０ナノメータ〜およそ７５０μｍの最小寸法を有することができる。一部の態様では、最小型穴寸法は、およそ１００μｍ〜およそ３００μｍであり得る。他の態様では、最小型穴寸法は、およそ１２５μｍ〜およそ２５０μｍであり得る。また型穴は、およそ７５０μｍ〜およそ１０，０００μｍの最大寸法を有することができる。他の態様では、最大型穴寸法は、およそ１，０００μｍ〜およそ５０００μｍであり得る。他の態様では、最大型穴寸法は、およそ１，０００μｍ〜およそ３，５００μｍであり得る。
【０２０３】
一実施形態では、一般に２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する桿状形状を有する型穴を利用して、本開示のインプラントを作製する。
【０２０４】
別の実施形態では、一般に１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する桿状形状を有する型穴を利用して、本開示のインプラントを作製する。
【０２０５】
さらなる一実施形態では、１８０μｍ×１６０μｍ×３，０００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する桿状形状を有する型穴を利用して、本開示のインプラントを作製する。
【０２０６】
インプラントは、作製されると、保存のためにアレイ上に維持することができ、または保存および／もしくは利用のためにすぐに回収することができる。インプラントは、滅菌プロセスを使用して作製することができ、または作製後に滅菌することができる。したがって、本開示は、作製されたインプラントが上に接着されている保存アレイを含むキットを企図する。これらの保存アレイ／インプラントキットは、製造されたインプラントの大量輸送および流通のための好都合な方法を提供する。
【０２０７】
他の実施形態では、インプラントは、追加の製造技術を適用して作製することができる。米国特許出願第２０１３／０２９５２１２号等に開示のものなどの追加の製造を利用して、ＰＲＩＮＴプロセスで使用されるマスター鋳型を作り、それ以外では本明細書に開示のＰＲＩＮＴプロセスに使用される金型を作り、またはインプラントを直接作製することができる。
【０２０８】
特定の一実施形態では、インプラントは、ｉ）ポリマーおよび活性薬剤を、溶媒、例えばアセトンに溶解するプロセスと、ｉｉ）溶液を薄フィルムに流延するプロセスと、ｉｉｉ）フィルムを乾燥させるプロセスと、ｉｖ）薄フィルムをそれ自体折り畳むプロセスと、ｖ）折り畳んだ薄フィルムを基材上で加熱して、基材を形成するプロセスと、ｖｉ）基材上の薄フィルムを、型穴を有する金型上に配置するプロセスと、ｖｉｉ）成型された薄フィルムと基材の組合せに、圧力を適用し、一部の実施形態では熱を適用し、したがって薄フィルムを型穴に入れるプロセスと、ｉｘ）冷却するプロセスと、ｘ）金型から基材を取り出して、型穴のサイズおよび形状を実質的に模倣するインプラントを提供するプロセスによって作製される。
送達デバイス
いくつかの実施形態では、眼疾患を処置するために、送達デバイスを使用してインプラントを１つまたは複数の目に挿入することができる。
【０２０９】
適切なデバイスは、針または針のようなアプリケーターを含むことができる。一部の実施形態では、インプラントの最小寸法は、およそ５０μｍ〜およそ７５０μｍの範囲であってもよく、したがっておよそ２２〜およそ３０の範囲のゲージを有する針または針のようなアプリケーターを利用することができる。送達インプラントは、適切なサイズの針を有するシリンジであってよく、または針のようなアプリケーターを有するシリンジのようなインプラントであってもよい。一実施形態では、デバイスは、３００＋／−１０マイクロメータの内径を有する２７ゲージ超薄壁針を使用する。図２４Ａに示されている通り、インプラント２４１０は、針２４００に搭載される。図２４Ａのインプラント２４１０は、１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍであり、インプラント２４１０と針２４００の内径の間に、すべての方向に、５０μｍまたはそれを超える空間距離を有する。別の実施形態では、図２４Ｂに示されている通り、２７ゲージ針２４５０は、先端２４８０、および針２４５０の内側開口部に搭載されたインプラント２４６０を含む。インプラント２４６０は、２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍであり、インプラント２４６０と針２４５０の内径の間に、３０＋／−１０μｍの空間距離を有する。重要なことに、１０マイクロメータ未満のインプラント内径の空間距離は、患者に異なる薬物投与量の送達または他の負の事象を引き起こす場合がある損傷をインプラントに引き起こすおそれがあることが見出されている。図２５は、針２５００に搭載され、インプラント２５１０の周囲長と針２５００の内径の空間距離が３５＋／−５マイクロメータである、別のインプラント２５１０を示す。図２６は、針２６００に搭載され、インプラント２６１０の周囲長と針２６００の内径の空間距離が４０＋／−２マイクロメータである、さらに別のインプラント２６１０を示す。
【０２１０】
送達経路には、数例を挙げると、涙点（punctual）、硝子体内、結膜下、水晶体、強膜内、脳弓、前テノン嚢下、上脈絡膜、後テノン嚢下、網膜下、前眼房、および後眼房が含まれる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、緑内障および／または眼圧亢進を処置するために、１つまたは複数のインプラントを患者の目の前眼房に送達する。
キット
いくつかの実施形態では、インプラントおよび送達デバイスを組み合わせ、使用するためのキットとして提示することができる。
【０２１２】
インプラントは、送達デバイスとは別個にパッケージすることができ、使用直前に送達デバイスに搭載することができる。
【０２１３】
あるいは、インプラントは、パッケージする前に送達インプラントに搭載することができる。この場合、キットを開けると、送達インプラントは、いつでも使用できる状態になっている。
【０２１４】
構成成分は、個々に滅菌され、キットに組み合わせることができ、またはキットに組み合わせた後に滅菌することができる。
【０２１５】
さらに前述の通り、キットは、上にインプラントが結合しているアレイを含むことができる。
処置するための眼インプラントの使用
本開示の一態様では、緑内障および／またはＩＯＰ亢進を処置する方法が提示される。この方法は、生分解性インプラントを目の中に置き、インプラントを分解させ、ＩＯＰを低減するのに有効な治療剤を放出させ、それによって緑内障および／または高眼圧症を処置することを含む。
【０２１６】
本開示のいくつかの態様では、目は、動物の目である。例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ（または任意の農業用家畜）、またはヒト。
処置過程
処置過程にわたって、生分解性ポリマーマトリックスは、分解して治療剤を放出する。治療剤が完全に放出されたら、ポリマーマトリックスは消失すると予測される。ポリマーマトリックスの完全な分解は、治療剤が完全に放出されるよりも長時間かかる場合がある。ポリマーマトリックスの分解は、治療剤の放出と同じ速度で生じ得る。
【０２１７】
緑内障および／または眼圧亢進のための現在の処置では、患者が、毎日点眼する必要がある。本開示の医薬組成物は、有効量の治療剤を徐放するように設計され、したがって、毎日点眼する必要がなくなる。
【０２１８】
例えば、医薬組成物は、有効量の治療剤を、およそ１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはそれより長く放出するように設計することができる。いくつかの態様では、医薬組成物は、有効量の治療剤を、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月間放出するように設計される。他の態様では、医薬組成物は、有効量の治療剤を、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月間放出するように設計される。
【０２１９】
一実施形態では、医薬組成物は、繰り返す方式で投与される。投与レジメンでは、医薬組成物インプラントの１回目の投与が、その薬物積荷を放出した後に、第２の用量が投与される。また投与レジメンでは、１回目の投与のインプラントのポリマーマトリックスが、十分に分解されるまで、医薬組成物インプラントの第４の用量は投与されない。一実施形態では、第１の用量のインプラントが完全に分解された後、第３の用量が投与される。
【０２２０】
以下の非限定的な例は、本開示のある特定の態様を示す。
【実施例】
【０２２１】
実施例１：ポリマーマトリックス／治療剤ブレンドの調製
一連のポリマーマトリックス／治療剤ブレンドを調製した後、インプラントを作製した。アセトンを使用してポリマーおよび治療剤を溶解して、均一な混合物を作り出した。すべてのブレンドは、治療剤としてトラボプロストを含有していた。得られた溶液を、滅菌濾過した。濾過した後、アセトンを蒸発させて、均質な材料の薄フィルムを残した。表２によって、様々なブレンドの組成物を詳説する。
【０２２２】
【表２】
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【０２２３】
実施例２：金型の作製
様々な寸法の一連の金型を、Ｌｉｑｕｉｄｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａから得た。
【０２２４】
利用した金型には、ａ）寸法が２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍの桿状形状、ｂ）寸法が１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍの桿状形状、およびｃ）寸法が１８０μｍ×１６０μｍ×３，０００μｍの桿状形状が含まれていた。
実施例３：インプラントの作製
一連のインプラントを、実施例１のポリマーマトリックス／治療剤ブレンドおよび実施例２の金型を利用して作製した。無菌条件下で、ポリマーマトリックス／治療剤ブレンドの一部を、ＰＥＴシート上に広げ、液体になるまでおよそ３０〜９０秒間加熱した。ブレンドを加熱したら、所望の寸法を有する実施例２の金型で被覆した。ローラーを使用して、軽い圧力を適用して、ブレンドを金型領域上に広げた。次に、金型／ブレンドのラミネートを、以下の表３のパラメータを使用して、市販の熱ラミネーターに通過させた。ブレンドは、型穴に流れ込み、型穴の形状になると想定された。ブレンドを室温に冷却し、型穴で個々のインプラントを作り出した。次に、金型を除去して、フィルム上に置かれたインプラントの２次元アレイを残した。個々のインプラントを、ピンセットを利用してＰＥＴフィルムから取り出した。
【０２２５】
【表３】
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【０２２６】
表４によって、実施例３の作製プロセスを使用して、実施例１のブレンドおよび実施例２の金型を用いて生成したインプラントを詳説する。ブレンドに使用した同じＩＤは、得られたインプラントに対しても使用した。
【０２２７】
【表４】
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【０２２８】
実施例４：トラボプロスト含量の分析
個々のインプラントを２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れ、アセトニトリルを添加して、算出したトラボプロスト含量に基づいて２００μｇ／ｍＬのトラボプロストの近似濃度を達成した。溶液を同体積の水で希釈して、トラボプロストの濃度を、５０／５０ｖ／ｖアセトニトリル／水中およそ１００μｇ／ｍＬまで低減した。トラボプロスト濃度を、以下の実施例５に記載した通り、ＨＰＬＣを使用してトラボプロスト−イソプロピルエステルの検出によって決定した。合計１０個のインプラントを、立体構造ごとに分析した。表５によって、試験結果を詳説する。
【０２２９】
【表５】
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【０２３０】
実施例５：トラボプロスト−イソプロピルエステルを決定付けるためのＨＰＬＣ方法
移動相Ａを、水およそ９００ｍＬ、アセトニトリルおよそ１００ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸およそ１ｍＬを組み合わせることによって調製した。移動相Ｂを、アセトニトリルおよそ９００ｍＬ、水およそ１００ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸およそ１ｍＬを組み合わせることによって調製した。一連の標準を、ＵＳＰ標準であるトラボプロストを希釈することによって調製した。標準を、７０／３０水／アセトニトリル中およそ０．５ｍｇ／ｍＬで供給し、したがって３０／７０アセトニトリル／水を使用して希釈して、５０／５０アセトニトリル／水の希釈を達成した。標準に適した範囲は、およそ０．１μｇ／ｍＬ〜およそ１００μｇ／ｍＬであった。
【０２３１】
分析条件について、カラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍであり、流速は、１分当たり１．５ｍＬであり、波長は２１０ｎｍであり、温度は３０℃であり、注入量は８０μＬであり、実施時間は５分であった。勾配は、表６に詳説されている。バイアルのプリフェッチは、２．９５分において可能であった。
【０２３２】
【表６】
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【０２３３】
インプラントにおける治療剤含量を決定するために、標準曲線と関連する応答から決定された測定値（μｇ／ｍＬ）を、インプラントを溶解するために使用した体積で乗じた（アセトニトリルおよび水の総体積）。
実施例６：トラボプロストのインビトロ放出研究
トラボプロストのインビトロ放出を、実施例３のインプラントについて決定した。この研究では、単一のインプラントを、２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れ、１×ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）０．７５ｍＬ中で０．１％ｗ／ｗ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００界面活性剤媒体と共に３７℃でインキュベートした。対象となる各時点において、分析のために媒体を取り出した。次に、媒体を、新しい媒体０．７５ｍＬで置き換えた。取り出した媒体を、実施例５のＨＰＬＣ方法によって、放出されたトラボプロストについて分析した。
【０２３４】
図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃによって、ＰＬＧＡ／ＰＬＡポリマーマトリックスを利用してインプラントの研究から得られた、特定の結果を詳説する。図２Ｄ、２Ｅ、および２Ｆによって、ＰＬＡ／ＰＬＡポリマーマトリックスを利用してインプラントの研究から得られた、特定の結果を詳説する。
【０２３５】
図２Ａは、時間（日）関数としての、放出されたトラボプロストのパーセント（％）を示す。図２Ｂは、時間（日）関数としての、放出されたトラボプロストの量（μｇ）を示す。図２Ｃは、時間（日）関数としての、トラボプロストの放出速度（ｎｇ／日）を示す。
【０２３６】
研究のさらなる詳細を、図２Ｄ、２Ｅ、および２Ｆに示す。
【０２３７】
図２Ｄは、時間（日）関数としての、放出されたトラボプロストのパーセント（％）を示す。図２Ｅは、経時的に（日）放出されたトラボプロストの量（μｇ）を示す。図２Ｆは、時間（日）関数としての、トラボプロストの放出速度（ｎｇ／日）を示す。
【０２３８】
データは、調査するＰＬＡ／ＰＬＧＡブレンド、例えば０００３−００１−１４Ａおよび０００３−００１−１４Ｂについて、小さいインプラントの方が、大きいインプラントと比較した場合にパーセンテージベースでより急速に治療剤を放出することを示している。またデータは、ＰＬＧＡ含量が増大するにつれて、治療剤の放出速度が増大することを示している（例えば、０００３−００１−４Ｂおよび０００３−００１−１４Ｂを参照）。同じ近似の治療剤負荷および同じインプラント立体構造についてＰＬＡ／ＰＬＧＡマトリックスをＰＬＡ／ＰＬＡマトリックスと比較すると、ＰＬＡ／ＰＬＧＡマトリックスの方が、治療剤を急速に放出する（例えば、０００３−００１−６Ａおよび０００３−００１−１４Ａを参照）。データは、治療剤の放出速度を調節できることを示している。
【０２３９】
研究のさらなる詳細は、図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃから得ることができる。
【０２４０】
図３Ａ〜３Ｃは、先の図２Ａ〜２Ｆから得たインプラントの治療剤用量含量の均一性グラフを示す。図３Ａのデータは、本開示のインプラントを用いて達成できる高度に一貫した治療剤含量（可変性が低い）を示す。図３Ｂおよび３Ｃは、他の選択されたインプラントに関する治療剤含量の均一性グラフを示す。これらのグラフは、インプラントのサイズおよびポリマーマトリックスの組成の両方において、本発明のインプラントの治療剤含量の一貫性の度合いが高いことを示している。
【０２４１】
また表７は、選択されたインプラントについて、２６３日間にわたってインビトロで放出されたトラボプロスト（μｇ）、放出されたトラボプロスト％、およびトラボプロスト放出速度（ｎｇ／日）を示す。またさらに表８は、選択されたインプラントについて、２６３日間にわたってインビトロで放出されたトラボプロスト（μｇ）、放出されたトラボプロスト％、およびトラボプロスト放出速度（ｎｇ／日）を示す。
【０２４２】
さらなる放出速度データは、図４Ａ〜４Ｃから確認することができる。
【０２４３】
図４Ａは、１８０日間にわたって経時的に放出された、インプラント５１５−５５−８（２つのインプラント）および５１５−４７−１１（３つのインプラント）のトラボプロストのインビトロ％を示す。図４Ｂは、１８０日間にわたって経時的に放出された、インプラント５１５−５５−８（２つのインプラント）および５１５−４７−１１（３つのインプラント）のトラボプロストのインビトロ蓄積量を示す。図４Ｃは、１８０日間にわたる経時的な、インプラント５１５−５５−８（２つのインプラント）および５１５−４７−１１（３つのインプラント）のトラボプロストのインビトロ放出速度を示す。５１５−５５−８インプラントのＲ２０３Ｓ／ＲＧ７５２Ｓポリマーマトリックスは、Ｒ２０８Ｓ／Ｒ２０３Ｓによる５１５−４７−１１インプラントよりもはるかにより急速に薬物放出を達成することが明白である。
【０２４４】
【表７】
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【０２４５】
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【０２４６】
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【０２４７】
0006546194.tif 000014
【０２４８】
【表８】
0006546194.tif 000015
【０２４９】
0006546194.tif 000016
【０２５０】
0006546194.tif 000017
【０２５１】
0006546194.tif 000018
【０２５２】
実施例７：インビボ研究で利用したインプラント
一連のインビボ研究を実施して、眼内圧に対する効果を決定した。表９によって、インプラントのＩＤ、投与に利用したインプラントの数、および研究のために投与を受けた目の数を詳説する。先の実施例の表は、インプラントの組成および寸法に関する情報を提供する。
【０２５３】
【表９】
0006546194.tif 000019
【０２５４】
実施例８：正常圧のビーグル犬におけるインビボ研究
３つの別々の非ＧＬＰ研究を実施して、様々な医薬組成物を評価した。純血種の正常圧のビーグル犬を、各研究で利用した。インプラントを、２２ゲージ〜２７ゲージの範囲の適切なサイズの針を利用して前眼房に挿入した。眼内圧を周期的にモニタした。インプラントの数を変更し、１つ、２つ、または３つのインプラントとした。
実施例８Ａ：インビボ研究ＰＲＥ００４
図５は、２２４日間にわたるインプラント５１５−４７−１１（３つのインプラント）および５１５−５５−８（２つのインプラント）に関する、時間関数としてのＩＯＰを示す。このデータは、２２ゲージ〜２７ゲージ針を用いる前眼房の穿刺だけで、ＩＯＰ低減効果が得られ、この効果が、手順後の２８日目までにはベースライン（プラセボのプロット）に戻ったことを示している。両方の医薬組成物によって、およそ８４日間、ベースラインから３０％超のＩＯＰ低減効果が得られた。５１５−４７−１１は、２２４日間（７カ月にわたって）、標準偏差内でおよそ３０％のＩＯＰ低減効果をもたらした。
【０２５５】
アプリケーション針を用いる前眼房の穿刺は、ＩＯＰ低減効果をもたらし、その効果は２８日目までにベースラインに戻ったので、ＩＯＰ処置効果を、２８日目〜８４日目のベースラインからの平均ＩＯＰ変化として算出し、または先の図５の場合には、２８日目〜２２４日目のベースラインからの変化として算出した。
【０２５６】
６カ月間にわたって５１５−５５−８（２つのインプラント）および５１５−４７−１１（３つのインプラント）で観測された処置効果は、以下の表１０に見ることができる。
【０２５７】
【表１０】
0006546194.tif 000020
【０２５８】
さらに、図６に示されている通り、サイズが２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍの２つのインプラントに含有されている用量８０μｇのトラボプロストの前房内単回投与は、強力なＩＯＰ低減効果をもたらした。図６のデータは、トラボプロスト用量８０μｇの５１５−５５−８が、８４日間にわたってＩＯＰを７．９±１．４ｍｍＨｇ低減したことを示している。
【０２５９】
さらに、図７は、トラボプロスト用量１３０μｇの５１５−４７−１１（３つのインプラント）が、８４日間にわたってＩＯＰを８．８±１．３ｍｍＨｇ低減したことを示している。
実施例８Ｂ：インビボ研究ＰＲＥ００６
図８は、インプラント５１５−６０−５（１つのインプラント）、５１５−６０−５（３つのインプラント）、および５１５−６０−４（３つのインプラント）に関する、時間関数としてのＩＯＰを示す。対照として、寸法１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍおよび２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍを有する、２０％ｗ／ｗラクトースおよび８０％ｗ／ｗ  ＲＧ７５２Ｓを含む２つのプラセボインプラントも埋め込んだ。最初の研究と同様に、治療剤を含まないインプラントを用いる手順による、ＩＯＰの一過性の低減は、およそ２８日目でベースラインに戻る。両方のプラセボに関するＩＯＰは、収集したデータ（１２６〜１４０日）を通してベースラインに維持される。このデータは、調査したすべての３つの立体構造が、およそ８４日を通してベースラインを３０％超えるＩＯＰ低減効果をもたらしたことを示している。およそ８４日後、５１５−６０−４および５１５−６０−５（１つのインプラント）の両方は、有効性が低いように見え、ベースラインに一過的に戻った。５１５−６０−５（３つのインプラント）は、１６８日間（５カ月にわたって）収集したデータを通して、ベースラインからおよそ３０％のＩＯＰ低減効果を維持するように見える。
【０２６０】
５カ月間にわたって、５１５−６０−４（３つのインプラント）、５１５−６０−５（１つのインプラント）、および５１５−６０−５（３つのインプラント）で観測された処置効果と共に、さらに試験したインプラント５１５−６０−３（１つおよび３つのインプラント）は、以下の表１１に見ることができる。
【０２６１】
【表１１】
0006546194.tif 000021
【０２６２】
さらに、図９は、８４日間にわたって、総トラボプロスト用量１９μｇを有する５１５−６０−４（３つのインプラント）がＩＯＰを６．４±１．０ｍｍＨｇ低減し、トラボプロスト用量３０μｇを有する５１５−６０−３（１つのインプラント）がＩＯＰを７．６±１．１ｍｍＨｇ低減し、総トラボプロスト用量９１μｇを有する５１５−６０−３（３つのインプラント）がＩＯＰを８．９±０．６ｍｍＨｇ低減したことを示している。
【０２６３】
また、図１０Ａは、８４日間にわたって、トラボプロスト用量４０μｇを有する５１５−６０−５（１つのインプラント）がＩＯＰを６．８±１．６ｍｍＨｇ低減し、総トラボプロスト用量１２１μｇを有する５１５−６０−５（３つのインプラント）がＩＯＰを７．８±１．２ｍｍＨｇ低減したことを示している。
【０２６４】
図１０Ｂは、目１つ当たり１つまたは３つのインプラントを投与した動物が、それぞれ単回投与後８カ月を通して、ＩＯＰをベースラインから平均２６．０％および３４．５％低減したことを示している。プラセボ投与では、注射手順に関してＩＯＰが一過的に低減したが、その後ＩＯＰは２８日目までにベースラインに戻った。
実施例８Ｃ：インビボ研究ＰＲＥ００９
この研究では、いくつかの医薬組成物を評価した。対照として、寸法１８０μｍ×１６０μｍ×３，０００μｍを有する、７％ｗ／ｗラクトースおよび９３％ｗ／ｗポリマーマトリックス（７０％のＲ２０３Ｓ／３０％のＲＧ７５２Ｓ）を含む１つのプラセボインプラントも埋め込んだ。
【０２６５】
図１１Ａは、インプラント０００３−００１−６Ａ（３つのインプラント）、０００３−００１−６Ｂ（３つのインプラント）、および０００３−００１−８Ａ（３つのインプラント）に関して、時間関数としてのＩＯＰを示す。このデータは、先の実施例に示されている通り、単一のインプラントと同じ総治療剤含量を含有する複数のインプラントを使用すると、等価なＩＯＰ低減効果が得られることを示している。
【０２６６】
図１１Ｂは、インプラント０００３−００１−６Ａ（１つのインプラント）、０００３−００１−６Ｂ（１つのインプラント）、０００３−００１−７Ａ（１つのインプラント）、および０００３−００１−８Ａ（１つのインプラント）に関して、時間関数としてのＩＯＰを示す。このデータは、所与の形状および近似の治療剤含量でＰＬＧＡ／ＰＬＡブレンドにおけるＰＬＡ含量を増大すると、ＩＯＰ低減効果が増大することを示している（０００３−００１−８Ａを、０００３−００１−７Ａ、０００３−００１−６Ａと比較する）。しかし、所与のＰＬＧＡ／ＰＬＡブレンドでは、より低い治療剤含量を有する小さい形状の方が、ＩＯＰの低減においてより有効または同程度有効となる場合がある（０００３−００１−６Ａを０００３−００１−６Ｂと比較する）。
【０２６７】
２．５カ月間にわたって図１１Ａおよび１１Ｂのインプラントで観測された処置効果は、さらに試験されたインプラントと共に、以下の表１２に見ることができる。
【０２６８】
【表１２】
0006546194.tif 000022
【０２６９】
図１１Ｃは、インプラント０００３−００１−４Ｂ（１つのインプラント）、０００３−００１−４Ｂ（３つのインプラント）、０００３−００１−１４Ａ（１つのインプラント）、および０００３−００１−１４Ｂ（３つのインプラント）に関して、時間関数としてのＩＯＰを示す。このデータは、所与の量の治療剤を送達するのに１つのインプラントまたは３つのインプラントを利用すると、少なくともおよそ９８日間、等しく有効であり得ることを示している（０００３−００１−１４Ａおよび０００３−００１−１４Ｂを比較する）。
【０２７０】
２．５カ月間にわたって図１１Ｃのインプラントで観測された処置効果は、さらに試験されたインプラントと共に、以下の表１３に見ることができる。
【０２７１】
【表１３】
0006546194.tif 000023
【０２７２】
図１１Ｄは、インプラント０００３−００１−６Ｂ（１つのインプラント）および０００３−００１−６Ｂ（３つのインプラント）に関して、時間関数としてのＩＯＰを示す。目１つ当たり１つまたは３つのインプラントを投与された動物は、単回投与後７カ月間、それぞれＩＯＰをベースラインから平均１９．８％および２７．８％低減したことを示した。
実施例９：正常圧のビーグル犬の縮瞳
瞳孔に対して縮瞳をもたらすトラボプロストの薬理学的な効果は、既に説明されており、図１２Ａ〜１２Ｄに示されている通り、本発明の製剤について観測された。
【０２７３】
本開示のトラボプロスト前房内インプラントの安全性プロファイルは、正常圧のイヌモデルを使用して、非ＧＬＰ評価で評価した。ビーグル犬は、目のサイズ、前眼房および前房隅角の解剖および生理、ならびにこの種類の薬剤に類似の薬理学的応答に起因して、前房内インプラントの安全性を評価するための許容されるモデルである（Ｄｏｒａｉｒａｊ  Ｓ、Ｌｉｅｂｍａｎｎ  ＪＭ、Ｒｉｔｃｈ  Ｒ．「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｒａ  ｏｆ  ｉｍａｇｉｎｇ」、Ｔｒａｎｓ  Ａｍ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｏｃ．２００７；１０５：９９−１０８；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １０８−１０；およびＴｓａｉ  Ｓ、Ａｌｍａｚａｎ  Ａ、Ｌｅｅ  ＳＳ、Ｌｉ  Ｈ、Ｃｏｎｆｏｒｔｉ  Ｐ、Ｂｕｒｋｅ  Ｊ、Ｍｉｌｌｅｒ  ＰＥ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＭＲ．「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ  ｏｎ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ  ａｎａｔｏｍｉｃ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｄｏｇｓ」、Ｖｅｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１３；１６（５）：３７０−３７６）。
【０２７４】
各動物の両方の目を、手持ち式の細隙灯および間接的な検眼鏡を使用して、顕微鏡による眼の修正格付け系に従って調査した（Ｈａｃｋｅｔｔ  ＲＢ、ＭｃＤｏｎａｌｄ  ＴＯ．「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ」、Ｄｅｒｍａｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｅｄ．Ｆ．Ｎ．Ｍａｒｚｕｌｌｉ  ａｎｄ  Ｈ．Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ：Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．１９９６、２９９−３０５  ａｎｄ  ５５７−５６６；およびＤｒａｉｚｅ  ＪＨ．「Ａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎ  ｆｏｏｄｓ、ｄｒｕｇｓ、ａｎｄ  ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ」、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ、１９５９：４６−５９；およびＭｃＤｏｎａｌｄ  ＴＯ、Ｓｈａｄｄｕｃｋ  ＪＡ．「Ｅｙｅ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｅｒｍａｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ」、Ｍａｒｚｕｌｌｉ  ＦＮ、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏｒｐ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７７：５７９−５８２）。
【０２７５】
複合的な眼の認容性スコアを、ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ  Ｓｃｏｒｉｎｇ系を使用して評価した。眼の認容性を使用して、目の安全性の初期評価を行った。認容性は、すべてのドメインのすべてのスコアの総和である。「満点」は０に等しいが、０に等しくないスコアが、臨床的に許容されない医薬組成物を示すものではない。
【０２７６】
様々な製剤の安全性および認容性を、先に説明した眼の安全性指標に従って、正常圧のビーグル犬で評価した。前房内トラボプロストインプラント製剤は、ＰＲＥ００４、ＰＲＥ００６、およびＰＲＥ００９研究について先に説明した用量および放出速度で、１つ〜３つのインプラントを前眼房に単回挿入することによって投与した（研究ＰＲＥ００４、ＰＲＥ００６、およびＰＲＥ００９）。対照として、プラセボインプラント製剤を使用し、インプラントを前房内に投与するために、２２〜２７ゲージ針を使用した。
【０２７７】
トラボプロストおよび他のＰＧＡは、ヒト対象には存在しない、イヌの種に特異的な虹彩縮瞳を誘発することが示されている。この現象は、本発明のインプラントでも示された（図１２Ａ（ＰＲＥ００４研究）、１２Ｂ（ＰＲＥ００６研究）、１２Ｃ＆１２Ｄ（ＰＲＥ００９研究）を参照）。
【０２７８】
したがって、イヌに特異的な縮瞳は、顕微鏡による眼の修正格付け系において異常性として格付けられている瞳孔対光反射の低下をもたらす。この理由のために、安全性データは、瞳孔対光反射スコアを含まない複合指標として提示され、したがって瞳孔対光反射を低下するイヌに特異的な縮瞳は除外される（図１３）。
【０２７９】
正常圧のビーグル犬のＰＲＥ００６研究では、トラボプロスト用量を、トラボプロスト１９〜１２１μｇの範囲とし、ＲＧ７５２Ｓ／Ｒ２０３ＳおよびＲ２０３Ｓ／Ｒ２０８Ｓインプラント製剤に製剤化した。インプラントは、全体的に良好な眼の安全性および認容性を示し、目の刺激スコアのピークは、１日目および３日目にインプラントを穿刺によって前眼房に挿入した直後に、プラセボおよびトラボプロストインプラントについて等しく生じた（図１３、研究ＰＲＥ００６）。トラボプロストインプラントに関する複合的な眼の安全性および認容性スコアは、研究期間にわたって低いままであり、プラセボインプラントスコアと一般に等しくまたは同等であった。ＰＲＥ００４研究から得た安全性データは、類似の安全性および認容性プロファイルを示した（データ示さず）。また、ＰＲＥ００９研究のデータは示していないが、ＰＲＥ００６と類似の認容性スコアを示した。
【０２８０】
最も一般的な知見は、結膜充血、結膜膨潤、および縮瞳に起因する瞳孔対光反射の障害であった。結膜充血および膨潤は、トラボプロスト用量とプラセボインプラントの間で同等であった。瞳孔対光反射の低下は、トラボプロストインプラントについて顕著ではなかった。先に論じた通り、後者の効果は、イヌの目において予測されるトラボプロストの薬理に直接起因する。トラボプロストおよび他のプロスタグランジン類似体の過去の研究に基づくと、これらの知見は、毒性事象ではなく、一過性の薬理学的応答であるとみなされる。
【０２８１】
つまり、ビーグル犬の目の前眼房に挿入されたトラボプロスト前房内インプラントは、３カ月にわたって十分に忍容性があるように見える。眼の安全性スコアの一過性の増大は、インプラント挿入直後に観測されており、これは、穿刺手順だけによって引き起こされた可能性が高い。
実施例１１：様々なインプラント製剤
様々な実験で利用した前述のインプラント製剤に加えて、表１４に記載した通り、他の多くの製剤も導出し、分析した。
【０２８２】
【表１４】
0006546194.tif 000024
【０２８３】
0006546194.tif 000025
【０２８４】
0006546194.tif 000026
【０２８５】
実施例１２：インビボ放出プロファイル
インビボ研究ＰＲＥ００８を行って、開示のインプラントのトラボプロスト放出プロファイルを直接測定した。
【０２８６】
インプラントを、ニュージーランドホワイト（ＮＺＷ）ウサギに前房内投与し、回収したインプラント内に含有されていた残留トラボプロストを分析するために、異なる間隔で取り出した。
【０２８７】
放出されたトラボプロストの量は、インプラントに含有されていたトラボプロストの初期量から、回収されたインプラントに含有されていたトラボプロストの量を引いて算出した。
【０２８８】
表１５は、選択されたインプラントについて、実験中、２８日目および５６日目においてインビボで回収したトラボプロストを示している。図１４は、経時的に回収されたトラボプロストμｇを示す。図１５は、経時的に回収されたトラボプロスト％を示す。図１６は、経時的に放出されたトラボプロスト％を示す。図１７は、経時的な放出速度を示す。
【０２８９】
【表１５】
0006546194.tif 000027
【０２９０】
実施例１５：インビボおよびインビトロ投与後の薬物動態相関
前述のインビボおよびインビトロ実験から得られたデータを、統計的に分析して、インプラント薬物動態挙動の間の相関を決定した。
【０２９１】
図１８は、投与１カ月後のトラボプロストのインビボ放出速度対房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上にインビボ放出速度（ｎｇ／日）を示し、ｙ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。
【０２９２】
図１９は、投与２カ月後のトラボプロストのインビボ放出速度対房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上にインビボ放出速度（ｎｇ／日）を示し、ｙ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。
【０２９３】
図２０は、投与１カ月後および２カ月後のデータを組み合わせた、トラボプロストのインビボ放出速度対房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上にインビボ放出速度（ｎｇ／日）を示し、ｙ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。
【０２９４】
図２１は、投与１カ月後のＩＯＰ対トラボプロストの房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示し、ｙ軸上にＩＯＰ処置効果（ｍｍＨｇ）を示す。
【０２９５】
図２２は、投与２カ月後のＩＯＰ対トラボプロストの房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示し、ｙ軸上にＩＯＰ処置効果（ｍｍＨｇ）を示す。
【０２９６】
図２３は、投与１カ月後および２カ月後のデータを組み合わせた、ＩＯＰ対トラボプロストの房水濃度の表示である。グラフは、ｘ軸上に房水中のトラボプロスト遊離酸濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示し、ｙ軸上にＩＯＰ処置効果（ｍｍＨｇ）を示す。
実施例１５：インビボ研究から得られた房水薬物動態データ
インビボビーグル犬実験ＰＲＥ００６Ｂから得られた房水データを収集し、分析した。表１６は、１４日目、２８日目および６０日目に得られた房水（エステル＋酸）データの結果を示す。
【０２９７】
【表１６】
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【０２９８】
実施例１６：前房内インプラント投与
前述の実験では、２３ゲージ〜２７ゲージの範囲の適切なサイズの針を利用した。図２４Ａは、２７Ｇ薄壁針における１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍインプラントを示す電子顕微鏡写真である。図２４Ｂは、２７Ｇ超薄壁針における２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍインプラントを示す電子顕微鏡写真である。
【０２９９】
２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍのインプラントは、２７Ｇ超薄壁（ＵＴＷ）針にぴったりとフィットしていることが観測された。
【０３００】
また、１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍのインプラントは、２７Ｇ薄壁（ＴＷ）針にフィットしており、２７ＧのＵＴＷ針にはゆるくフィットしている。
【０３０１】
さらに、１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍのインプラントは、３０ＧのＵＴＷ針にはフィットしていない。
【０３０２】
したがって、ある特定の実施形態では、約２００μｍ未満の限界寸法を有するインプラント設計は、特別注文の２８Ｇまたは２９ＧのＵＴＷ針にフィットすることができる。
【０３０３】
一部の実施形態では、約２００μｍを超える限界寸法を有するインプラント設計は、特別注文の２８Ｇまたは２９ＧのＵＴＷ針にフィットしない可能性が高いと思われる。
【０３０４】
本開示は、以下の実施形態を含む。
［１］
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４５＋／−５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
［２］
生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４５＋／−３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［３］
生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−１．０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４５＋／−１．０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［４］
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の６５％±５％ｗ／ｗを構成する、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［５］
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［６］
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ウノプロストンイソプロピル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［７］
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含む、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［８］
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の６５％±３％ｗ／ｗを構成し、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−１．０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４５＋／−１．０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含む、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［９］
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の６５％±３％ｗ／ｗを構成し、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２２＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４４．５＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含み、医薬組成物の３３％±３％ｗ／ｗの量で存在する、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１０］
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の約６７％ｗ／ｗを構成し、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約２２．１４％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約４４．８６％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含み、医薬組成物の約３３％ｗ／ｗの量で存在する、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１１］
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の６５％±３％ｗ／ｗを構成し、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた２１．５＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた４４．５＋／−０．５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含み、医薬組成物の３４％±３％ｗ／ｗの量で存在する、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１２］
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の約６６％ｗ／ｗを構成し、
ｉｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約２１．８３％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約４４．２１％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有し、
ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含み、医薬組成物の約３４％ｗ／ｗの量で存在する、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１３］
眼インプラントとして作製される、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１４］
前記組成物が眼インプラントとして作製され、前記作製が熱溶融押出法を含まない、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１５］
前記組成物が眼インプラントとして作製され、前記作製が約３４０°Ｆ〜約３５０°Ｆの温度範囲で行われる、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１６］
最短寸法約１４５〜２４５μｍおよび最長寸法約１，５００〜３，０００μｍの長さを含む桿状眼インプラントとして作製される、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１７］
各寸法１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５０μｍの寸法を有する桿状眼インプラント、または
各寸法２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）±５０μｍの寸法を有する桿状眼インプラント
として作製される、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１８］
約１５０μｍ×１８０μｍ×１，５００μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する桿状眼インプラント、または
約２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法を有する桿状眼インプラント
として作製される、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［１９］
前記組成物が桿状眼インプラントとして作製され、前記インプラントが、ヒトの目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて治療剤を放出する、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［２０］
前記眼性状態が、緑内障、または眼圧亢進、または高眼圧症である、［１］に記載の眼性状態を処置するための医薬組成物。
［２１］
生分解性インプラントを送達するためのキットであって、
ａ）処置剤を患者に挿入するための針、および
ｂ）針の内径よりも少なくとも１０マイクロメータ小さい最大横断面線寸法を備えて構成される、患者を処置するための生分解性インプラント
を含む、キット。
［２２］
インプラントの最大横断面線寸法が、針の内径よりも少なくとも２０、３０、４０、または５０マイクロメータ小さい、［２１］に記載のキット。
［２３］
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて測定してＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
［２４］
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーが、７３〜７７モルパーセントのＤ，Ｌ−ラクチド、および２３〜２７モルパーセントのグリコリドを含む、［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の約６８％〜約７１％ｗ／ｗを構成する、［２３］に記載の医薬組成物。
［２６］
生分解性ポリマーマトリックスが、
ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約１０％〜約３０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、および
ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約７０％〜約９０％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含む、［２５］に記載の医薬組成物。
［２７］
少なくとも１つの治療剤が、医薬組成物の約２９％〜約３２％ｗ／ｗを構成する、［２３］に記載の医薬組成物。
［２８］
少なくとも１つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、［２３］に記載の医薬組成物。
［２９］
少なくとも１つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、およびウノプロストンイソプロピルからなる群から選択される、［２３］に記載の医薬組成物。
［３０］
少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含む、［２３］に記載の医薬組成物。
［３１］
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤
とを含む眼インプラントを含む医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いて測定してＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
［３２］
眼インプラントが、最短寸法約１５０〜２２５μｍおよび最長寸法約１，５００〜３，０００μｍの長さを含む桿状インプラントである、［３１］に記載の医薬組成物。
［３３］
眼インプラントが、約１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍの寸法を有する桿状インプラント、約１６０μｍ×１８０μｍ×３，０００μｍの寸法を有する桿状インプラント、および約２２５μｍ×２４０μｍ×２，９２５μｍの寸法を有する桿状インプラントからなる群から選択される桿状インプラントである、［３１］に記載の医薬組成物。
［３４］
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
［３５］
生分解性ポリマーマトリックスが、医薬組成物の約６８％〜約７１％ｗ／ｗを構成する、［３４］に記載の医薬組成物。
［３６］
生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約１５％〜約３５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた約６５％〜約８５％の生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含む、［３５］に記載の医薬組成物。
［３７］
少なくとも１つの治療剤が、医薬組成物の２９〜３２％ｗ／ｗを構成する、［３４］に記載の医薬組成物。
［３８］
少なくとも１つの治療剤が、プロスタグランジン、プロスタグランジンプロドラッグ、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、［３４］に記載の医薬組成物。
［３９］
少なくとも１つの治療剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、およびウノプロストンイソプロピルからなる群から選択される、［３４］に記載の医薬組成物。
［４０］
少なくとも１つの治療剤が、トラボプロストを含む、［３４］に記載の医薬組成物。
［４１］
Ａ）生分解性ポリマーマトリックスと、
Ｂ）ポリマーマトリックス内に均一に分散している少なくとも１つの治療剤
とを含む眼インプラントを含む医薬組成物であって、
生分解性ポリマーマトリックスが、
ｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して０．２５〜０．３５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー、および
ｉｉ）ウベローデサイズ０ｃガラス毛細管粘度計を用いてＣＨＣｌ３中０．１％ｗ／ｖにおいて２５℃で測定して１．８〜２．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、エステルで末端がキャップされた生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ホモポリマー
を含むポリマー混合物を含有する、医薬組成物。
［４２］
眼インプラントが、最短寸法約１５０〜２２５μｍおよび最長寸法約１，５００〜３，０００μｍの長さを含む桿状インプラントである、［４１］に記載の医薬組成物。
［４３］
眼インプラントが、約１５０μｍ×１５０μｍ×１，５００μｍの寸法を有する桿状インプラント、約１６０μｍ×１８０μｍ×３，０００μｍの寸法を有する桿状インプラント、および約２２５μｍ×２２５μｍ×２，９２５μｍの寸法を有する桿状インプラントからなる群から選択される桿状インプラントである、［４２］に記載の医薬組成物。
［４４］
第１のポリマー、第２のポリマーを含む生分解性インプラントと、
第１および第２のポリマー内に均一に分散している治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
インプラントが、
３０００μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の長さ、
１６０μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の幅、および
１８０μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の高さ
を含む、医薬組成物。
［４５］
インプラントが、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を２０％超低減した状態に維持する、［４４］に記載の医薬組成物。
［４６］
第１のポリマー、第２のポリマーを含む生分解性インプラント、ならびに
第１および第２のポリマー内に均一に分散している治療剤を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
インプラントが、
１５００μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の長さ、
１５０μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の幅、および
１５０μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の高さ
を含む、医薬組成物。
［４７］
インプラントが、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を２０％超低減した状態に維持する、［４６］に記載の医薬組成物。
［４８］
第１のポリマー、第２のポリマーを含む生分解性インプラント、ならびに
第１および第２のポリマー内に均一に分散している治療剤
を含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
インプラントが、
２９２５μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の長さ、
２２５μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の幅、および
２２５μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の高さ
を含む、医薬組成物。
［４９］
インプラントが、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を２０％超低減した状態に維持する、［４８］に記載の医薬組成物。
［５０］
第１のポリマー、第２のポリマーを含む生分解性インプラントと、
第１および第２のポリマー内に均一に分散している治療剤
とを含む、眼性状態を処置するための医薬組成物であって、
インプラントが、
インプラント全重量の３０％の約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の重量パーセントの薬物、
インプラント全重量の７０％の約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の重量パーセントの第１のポリマーおよび第２のポリマー
を含む、医薬組成物。
［５１］
インプラントが、目の前眼房で９０日以上かけて分解され、９０日間を超えて治療剤を放出し、それによって９０日間にわたって眼内圧を２０％超低減した状態に維持する、［５０］に記載の医薬組成物。
［５２］
複数のインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法であって、
各インプラントが、８６，４００，０００立方μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積を有する、方法。
［５３］
複数のインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法であって、
各インプラントが、３３，７５０，０００立方μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積を有する、方法。
［５４］
複数のインプラントを、眼圧亢進を有する患者の目に埋め込むステップを含む、眼性状態を処置する方法であって、
各インプラントが、１４８，０７８，１２５立方μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積を有する、方法。
［５５］
目の前眼房に挿入した後９０日間を超えて眼圧亢進を有する目の眼内圧を低減するステップを含む、眼性状態を処置する方法であって、
１つのインプラントが、１４８，０７８，１２５立方μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積、および約２０％〜約４０％の薬物負荷を有し、あるいは
２つのインプラントが、それぞれ、８６，４００，０００立方μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積、および約２０％〜約４０％の薬物負荷を有し、あるいは
３つのインプラントが、それぞれ、３３，７５０，０００立方μｍの約１０％、７．５％、５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、または０．１％以内の体積、および約２０％〜約４０％の薬物負荷を有する、方法。
本明細書では、例示的な実施形態を記載してきた。これらの実施形態は、他所に記載され得る通り、単に例示目的で説明されており、限定的なものではない。他の実施形態も可能であり、本開示によって保護され、そのことは、本明細書に含有されている教示から明らかとなろう。したがって、本開示の広さおよび範囲は、前述の実施形態のいずれによっても制限されるべきではないが、本開示およびそれらの均等物によって支持される特色および特許請求の範囲に従ってのみ定義されるべきである。さらに、主題の開示の実施形態は、製剤、化合物、方法、系、およびデバイスを含むことができ、これらはさらに、製造およびその使用を含めた、開示されている任意の他の製剤、化合物、方法、系、およびデバイスの任意のおよびすべての要素／特色をさらに含むことができる。換言すれば、開示されている一実施形態および／または開示されている別の実施形態の特色は、開示されている他の実施形態の特色と交換可能な場合があり、それはさらに他の実施形態に相当する。開示されている実施形態の１つまたは複数の特色／要素は、除去することができ、特許を受けることができる主題をさらにもたらすことができる（したがって、主題の開示のまたさらなる実施形態をもたらす）。さらに、本開示の一部の実施形態は、従来技術に含まれているある特色、機能性、成分もしくは構造、および／または別の特色、機能性、成分もしくは構造が具体的に欠如していることによって、従来技術とは区別することができる（すなわち、このような実施形態を対象とする特許請求の範囲には、「否定による制限」または「否定による規定」が含まれ得る）。
参照による組み込み
本明細書に引用したすべての参考文献、論文、刊行物、特許文書、特許公開文書、および特許出願文書は、あらゆる目的でそれら全体が参照によって組み込まれる。しかし、本明細書に引用したいずれの参考文献、論文、刊行物、特許文書、特許公開文書、および特許出願文書への言及も、それらが妥当な従来技術を構成すること、または世界中の任意の国家において共通の一般知識の一部を形成することの承認ではなく、またはいかなる示唆形態でもなく、またそのように解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３Ａ】
0006546194.tif 000036
【図３Ｂ】
0006546194.tif 000037
【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
0006546194.tif 000039
【図４Ｂ】
0006546194.tif 000040
【図４Ｃ】
0006546194.tif 000041
【図５】
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【図６】
0006546194.tif 000043
【図７】
0006546194.tif 000044
【図８】
0006546194.tif 000045
【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１３−４】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
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