(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール：
【化１】
0006530428.tif 000009
［式中、
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択され、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、４員、５員もしくは６員環を形成していても良い。］の製造方法において、
段階（Ａ）で、下記式（ＩＩ）の酸誘導体：
【化２】
0006530428.tif 000010
［式中、
Ｒ１は上記で定義の通りであり；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１から選択される。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
0006530428.tif 000011
［式中、
Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキル、Ｃ７−１９−アルキルアリールから選択され；
Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］と反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
0006530428.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０は上記で定義の通りである。］を生成し、
段階（Ｂ）で、（ＩＶ）の環化を行って、（Ｉ）を生成することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルから選択され；
Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＮおよびＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２から選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、トリル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニルから選択され；
Ｘが独立に、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ７−１９−アリールアルキルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ２がＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ９がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびベンジルから選択され；
Ｘが独立に、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３から選択され；
Ｒ２がＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ９がエチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびベンジルから選択され；
ＸがＦまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり；
Ｒ１０が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３から選択され；
Ｒ２がＨであり；
ＸがＦまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり；
Ｒ９がイソ−プロピル、ベンジルから選択され；
Ｒ１０が、メチル、エチルから選択される請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリフルオロアルキルピラゾリルカルボン酸誘導体および３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾールは、活性殺菌剤成分の貴重な前駆体である（ＷＯ２００３／０７０７０５、ＷＯ２００８／０１３９２５、ＷＯ２０１２／０２５５５７）。
【０００３】
ピラゾールカルボン酸誘導体は代表的には、２個の脱離基を有するアクリル酸誘導体をヒドラジン類と反応させることで製造される（ＷＯ２００９／１１２１５７およびＷＯ２００９／１０６２３０）。ＷＯ２００５／０４２４６８には、酸ハライドをジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させ、次にそれをアルキルヒドラジンと環化させることで２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルを製造する方法が開示されている。ＷＯ２００８／０２２７７７には、ルイス酸の存在下にα，α−ジフルオロアミンをアクリル酸誘導体と反応させ、次にそれをアルキルヒドラジン類と反応させることで３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０７０７０５
【特許文献２】ＷＯ２００８／０１３９２５
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０２５５５７
【特許文献４】ＷＯ２００９／１１２１５７
【特許文献５】ＷＯ２００９／１０６２３０
【特許文献６】ＷＯ２００５／０４２４６８
【特許文献７】ＷＯ２００８／０２２７７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール類が、ビスパーフルオロアルキルジケトン類（例えば、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロアセチルアセトン）をヒドラジン類と反応させることで製造され（Ｐａｓｈｋｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｖｓｅｓｏｙｕｚｎｏｇｏ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｏｇｏ  Ｏｂｓｈｃｈｅｓｔｖａ  ｉｍ．  Ｄ．  Ｉ．  Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖａ（１９８１），  ２６（１），  １０５−７参照）、その収率は２７から４０％しかない。ポリフルオロアルキルジケトン類の合成、単離および精製は、その化合物が通常、非常に揮発性で毒性が高いことから非常に複雑である。
【０００６】
上記の先行技術を考慮すると、本発明の目的は、上記の欠点を持たないことから、高収率で３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール誘導体を与える経路を提供する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的は、下記式（Ｉ）の３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール：
【化１】
0006530428.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択され；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択され、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、４員、５員もしくは６員環を形成していても良い。］の製造方法において、
段階（Ａ）で、下記式（ＩＩ）の酸誘導体：
【化２】
0006530428.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１は上記で定義の通りであり；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１から選択される。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
0006530428.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキル、Ｃ７−１９−アルキルアリールから選択され；
Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］と反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
0006530428.tif 000005
【００１１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０は上記で定義の通りである。］を生成し、
段階（Ｂ）で、（ＩＶ）の環化を行って、（Ｉ）を生成することを特徴とする方法によって達成された。
【００１２】
好ましいものは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）における基が、下記のように定義される本発明による方法である。
【００１３】
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＮおよびＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２から選択され；
Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、トリル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニルから選択され；
Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ７−１９−アリールアルキルから選択される。
【００１４】
より好ましいものは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）における基が下記で定義されている本発明による方法である。
【００１５】
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ２Ｈ５）２から選択され；
Ｒ９はメチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルから選択され；
Ｘは独立に、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルから選択される。
【００１６】
さらにより好ましいものは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）における基が下記で定義されている本発明による方法である。
【００１７】
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３から選択され；
Ｒ２はＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ９はエチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルから選択され；
ＸはＦまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり；
Ｒ１０は、メチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔ−ブチルから選択される。
【００１８】
最も好ましいものは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）における基が下記で定義されている本発明による方法である。
【００１９】
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３から選択され；
Ｒ２はＨであり；
ＸはＦまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり；
Ｒ９はイソ−プロピル、ベンジルから選択され；
Ｒ１０は、メチル、エチルから選択される。
【００２０】
驚くべきことに、式（Ｉ）のピラゾール類は、良好な収率および高純度で本発明の条件下で製造することができ、それは本発明による方法が先行技術で既報の製造方法の上記欠点を克服するものであることを意味している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
一般的定義
本発明の文脈において、「ハロゲン」（Ｈａｌ）という用語は、異なって定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、より好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される要素を含む。
【００２２】
置換されていても良い基はモノ置換もしくは多置換されていても良く、多置換の場合の置換基は同一であるか異なっていることができる。
【００２３】
ハロアルキル：１から６個、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で記載の通り）（これらの基における水素原子の一部および全てが上記のようにハロゲン原子によって置き換わっていても良い。）、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルなどのＣ１−Ｃ３−ハロアルキ（これらに限定されるものではない）。この定義は、別段の定義がない限り、複合置換基、例えばハロアルキルアミノアルキルなどの一部としてのハロアルキルにも適用される。好ましいものは、１以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基、例えばトリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ２ＣｌまたはＣＦ３ＣＣｌ２である。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルキル基は、異なって定義されていない限り、直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル基である。定義Ｃ１−Ｃ１２−アルキルは、アルキル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばメチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシルの意味を包含する。
【００２５】
シクロアルキル：３から８、好ましくは３から６個の炭素環員を有する単環式飽和ヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル（これらに限定されるものではない）。この定義は、別段の定義がない限り、複合置換基、例えばシクロアルキルアルキルなどの一部としてのシクロアルキルにも適用される。
【００２６】
本発明の文脈におけるアリール基は、異なって定義されていない限り、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１個、２個若しくはそれ以上のヘテロ原子を有していることができる芳香族ヒドロカルビル基である。定義Ｃ６−１８−アリールは、５から１８個の骨格原子を有するアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含し、炭素原子はヘテロ原子に代わっていることができる。具体的には、この定義は、例えば、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルおよび１，２，４−トリアジン−３−イルの意味を包含する。
【００２７】
本発明の文脈におけるアリールアルキル基（アラルキル基）は、異なって定義されていない限り、アリール基によって置換されており、１個のＣ１−８−アルキレン鎖を有していても良く、アリール骨格において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有していても良いアルキル基である。定義Ｃ７−１９−アラルキル基は、骨格およびアルキレン鎖において合計７から１９個の原子を有するアリールアルキル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含する。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルキルアリール基（アルカリール基）は、異なって定義されていない限り、アルキル基によって置換されており、１個のＣ１−８−アルキレン鎖を有していても良く、アリール骨格において、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のへテロ原子を有していても良いアリール基である。定義Ｃ７−１９−アルキルアリール基は、骨格およびアルキレン鎖において合計７から１９個の原子を有するアルキルアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、トリルまたは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニルの意味を包含する。
【００２９】
本発明の文脈で使用される中間体という用語は、本発明による方法で生じ、さらなる化学処理のために製造され、そこで消費もしくは使用されて別の物質に変換される物質を説明するものである。その中間体は多くの場合、単離および中間貯蔵でき、またはその後の反応段階で事前の単離なしに用いられる。「中間体」という用語は、多段階反応（段階的反応）で一時的に生じ、反応のエネルギープロファイルにおける極小値を割り当てることができる概して不安定で短寿命の中間体も包含する。
【００３０】
本発明の化合物は、いずれか異なる可能な異性体型の、特別には立体異性体、例えばＥおよびＺ異性体、トレオおよびエリトロ異性体、および光学異性体の、さらには適切な場合は互変異体の混合物として存在することができる。トレオおよびエリトロ異性体、さらには光学異性体、これら異性体のいずれかの混合物、さらには可能な互変異体型のように、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方が開示および特許請求される。
【００３１】
方法の説明
その方法を図式１で説明している。
【００３２】
図式１：
段階Ａ：
【化５】
0006530428.tif 000006
【００３３】
段階Ｂ：
【化６】
0006530428.tif 000007
【００３４】
段階Ａ：
段階Ａにおいて、式（ＩＩ）の酸誘導体を、最初に、塩基の存在下に、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。
【００３５】
好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、トリフルオロアセチルクロライド、トリフルオロアセチルフルオリド、ジフルオロアセチルフルオリド、ジフルオロアセチルクロライド、トリフルオロセチルブロマイドである。例えばトリフルオロ酢酸、ピバロイルクロライドおよびピリジンを用いて、イン・サイツで式（ＩＩ）の化合物を得ることも可能である（ＷＯ２００３／０５１８２０参照）。
【００３６】
本発明による段階Ａは、０℃から＋１２０℃の温度で、好ましくは＋２０℃から＋１００℃の温度で、より好ましくは２０℃から＋６０℃で、標準圧下に行う。代表的な塩基は、トリアルキルアミン類、ピリジン、アルキルピリジン類、ピコリン類、ＤＢＵである。好ましい塩基は、アルキルピリジン類である。
【００３７】
反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００３８】
本発明による方法において、１から２モル、好ましくは１から１．５モル、最も好ましくは１から１．２モルの式（ＩＩ）の酸誘導体を、１モルの式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。
【００３９】
好適な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えばＴＨＦ、アセトニトリル類、エーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に特に好ましいものは、例えば、ジクロロメタン、エーテルまたはジクロロメタンである。生成する式（Ｖ）の中間体は、先に後処理を行うことなく環化段階で用いることができる。あるいは、その中間体は好適な後処理段階によって単離し、特性決定し、適宜にさらに精製することができる。
【００４０】
あるいは当該中間体は、好適な後処理段階によって単離し、特性決定し、適宜にさらに精製することができる。
【００４１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、下記に示した図式に従って、式（Ｖ）のアルデヒド類またはケトン類から製造することができる。
【００４２】
図式２：
【化７】
0006530428.tif 000008
【００４３】
式（Ｖ）の化合物（基は上記で定義の通りである。）および式（ＶＩ）の化合物（基は上記で定義の通りである。）の反応は、−４０℃から＋１２０℃の温度で、好ましくは＋２０℃から＋１００℃の温度で、より好ましくは２０℃から＋６０℃で、標準圧下に行う。
【００４４】
この方法において、０．９から１．８モル、好ましくは１から１．６モル、最も好ましくは１から１．４モルの式（Ｖ）の化合物を、１モルの式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
【００４５】
１：１の比率を有することが好ましい。
【００４６】
反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数時間から多くの時間の範囲内で選択することができる。代表的な反応時間は１から５時間である。
【００４７】
好適な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類、メタノール、エタノール、イソプロパノールｍブタノールなどのアルコール類である。特に好ましいものは、例えばＴＨＦ、アセトニトリル類、エーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、エタノールであり、非常に特に好ましくは、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタン、エタノールである。
【００４８】
段階Ｂ：
式（ＩＶ）の化合物の段階（Ｂ）における環化は、−４０℃から＋８０℃の温度で、好ましくは＋２０℃から＋７０℃の温度で、より好ましくは＋６０℃で、標準圧下で行う。
【００４９】
反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模に従って、比較的広い範囲内で選択することができる。
【００５０】
代表的には、環化段階（Ｂ）は、溶媒を変えずに行う。
【００５１】
代表的には、式（ＩＶ）の化合物の環化は、酸性条件下で進行する。
【００５２】
好ましいものは、鉱酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４または有機酸類、例えばＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。式（ＩＶ）の化合物に対して０．１モルから２モル、好ましくは０．１から１．５モルの酸を用いる。
【００５３】
好適な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−またはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えば、アセトニトリル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に特に好ましいものは、例えばアセトニトリル類、ＴＨＦ、トルエンまたはキシレンである。反応終了後、例えば、溶媒を除去し、生成物を濾過によって単離し、または生成物を最初に水で洗浄し、抽出し、有機相を除去し、溶媒を減圧下に除去する。
【００５４】
次に、Ｒ２が（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５に等しい式（Ｉ）の化合物を、Ｒ２がＣＯＯＨに等しい式（Ｉ）のピラゾール酸に変換することができる。
【００５５】
アミン（ＩＶ）を化合物（ＩＩＩ）の製造に再利用することができる。あるいは、反応混合物を酸で洗浄することで、それを捕捉する。
【００５６】
下記の実施例によって、本発明を説明する。
【００５７】
実施例１
ベンゾフェノンヒドラゾン（１）。ベンゾフェノン（１０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン・１水和物（３．７８ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）および純粋エタノール（２０ｍＬ）の混合物を１２時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を純粋エタノールから再結晶して、１を白色針状物として得た（８．７８ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ７．５２−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．４２（ｂｒ、２Ｈ）；１３Ｃ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    １４９．１、１３８．５、１３３．１、１２９．５、１２８．９、１２８．８、１２８．２、１２８．１、１２６．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７．１０７、実測値：１９７．１０７。
【００５８】
実施例２
１−（ジフェニルメチレン）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（２ａ）。ベンゾフェノンヒドラゾン１（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロアセトン（２．３ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して揮発分を除去した。純粋な生成物２ａを、黄色油状物として得た（２．９３ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ７．６９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    １５９．８、１４８．２（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝３４Ｈｚ）、１３７．２、１３４．０、１３２．４、１３０．５、１２９．５、１２８．９、１２８．３、１２８．１、１２０．４（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝２７６Ｈｚ）、１２．８；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）      −７２．３（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９１．１１１、実測値：２９１．１１０。
【００５９】
実施例３
１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（２ｂ）。ベンゾフェノンヒドラゾン１（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および１，１−ジフルオロアセトン（２．０７ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、揮発分を除去した。純粋な生成物２ｂを黄色油状物として得た（２．５９ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ７．７０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５６Ｈｚ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    １６０．１、１５４．５（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝３２Ｈｚ）、１３７．４、１３４．４、１３２．４、１３０．４、１２９．３、１２８．８、１２８．３、１２８．１、１１４．４（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２３９Ｈｚ）、１１．０；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）      −１２０．１（ｄ、２Ｆ、Ｊ＝５５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：２９５．１０２、実測値：２９５．１０２。
【００６０】
実施例４
１−（１−クロロ−１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（２ｃ）。ベンゾフェノンヒドラゾン１（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および１−クロロ−１，１−ジフルオロアセトン（１．２５ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、揮発分を除去した。純粋な生成物２ｃを黄色油状物として得た（１．５２ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ７．８３−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    １９６．７５、１５２．５（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２８Ｈｚ）、１３７．６、１３２．４、１３０．１、１２８．３、１２３．０（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２８９Ｈｚ）、１２．５；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）      −６０．１（ｓ、２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：３２９．０６３、実測値：３２９．０６３。
【００６１】
実施例５
１−（ジフェニルメチレン）−２−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−イリデン）ヒドラジン。
【００６２】
ベンゾフェノンヒドラゾン１（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オン（１．６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、揮発分を除去した。純粋な生成物２ｄを黄色油状物として得た（１．６０ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ７．７０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    １９６．７、１５９．８、１４８．６（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２７Ｈｚ）、１３７．７、１３７．０、１３４．１、１３２．４、１３０．６、１３０．１、１２９．４、１２８．９、１２８．６、１２８．４、１２８．０、１１８．７（ｑｔ、ＪＣ−Ｆ＝２８６Ｈｚ、ＪＣ−Ｆ＝３５Ｈｚ）、１１０．６（ｔｑ、ＪＣ−Ｆ＝２５４Ｈｚ、ＪＣ−Ｆ＝３８Ｈｚ）、１２．９；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）      −８１．９（３Ｆ）、−１１７．５（２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：３６３．０８９、実測値：３６３．０８９。
【００６３】
実施例６
３，５−ビス（ジフルオロメチル）ピラゾール。
【００６４】
１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン２２ｇ（７５ｍｍｏｌ）およびピリジン１２ｇのジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。無水ジフルオロ酢酸１９．５ｇを、高撹拌下にこの温度で少量ずつ加え、混合物を最後に１０℃で６時間撹拌した。ＨＣｌ  ５０ｍＬ（５％水溶液として）を、温度を４０℃以下に維持するように反応溶液にゆっくり加え、混合物を４０℃で５時間撹拌した。水１００ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、油状生成物を得た。９２から９５℃／１ｍｂａｒでの真空蒸留によって、純粋な３，５−ビス（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールｂ）１０ｇ（８０％）を融点７０−７１℃の白色固体として得た。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １２．５（ｂｒ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６６】
実施例７
５−（クロロジフルオロメチル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、収率５５％。
【００６７】
１−（１−クロロ−１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジンおよび無水ジフルオロ酢酸から製造した。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １２．７（ｂｒ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５４．７Ｈｚ）；１３Ｃ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    １４５．５、１４１．１、１２１．３（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２８４Ｈｚ）、１０８．５（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２３９Ｈｚ）、１０３．２；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）      −４７．６（ｓ、２Ｆ）、−１１３．７（ｄ、２Ｆ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ）。
【００６９】
実施例８
同様に製造した３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、収率６３％。
【００７０】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １２．６（ｂｒ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５４．５Ｈｚ）；１３Ｃ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    １４０．７、１２８．８、１２０．３（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝２６６Ｈｚ）、１０８．５（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２３７Ｈｚ）、１０３．８；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）      −６１．７（ｓ、３Ｆ）、−１１２．９（ｄ、２Ｆ、Ｊ＝５４．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５Ｈ４Ｆ５Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８７．０２９、実測値：１８７．０２９。
【００７１】
実施例９
３−（ジフルオロメチル）−５−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール、収率５８％。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １２．３（ｂｒ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５３．９Ｈｚ）；１３Ｃ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    １４１．７、１２８．３、１１８．６（ｑｔ、ＪＣ−Ｆ＝２８５Ｈｚ、ＪＣ−Ｆ＝３７Ｈｚ）、１０９．９（ｔｑ、ＪＣ−Ｆ＝２５１Ｈｚ、ＪＣ−Ｆ＝４０Ｈｚ）、１０８．４（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２３９Ｈｚ）、１０５．１；
１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）      −８５．０（ｓ、３Ｆ）、−１１３．４（ｓ、２Ｆ）、−１１３．８（ｄ、２Ｆ、Ｊ＝５４．７Ｈｚ）。
【００７３】
実施例１０
４−［（ジフェニルメチレン）ヒドラゾノ］−１，１，５，５−テトラフルオロペンタ−２−エン−２−オール
１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン２．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）およびピリジン１．２ｇのジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。無水ジフルオロ酢酸１９．５ｇを、高撹拌下にこの温度で少量ずつ加え、混合物を最後に１０℃で６時間撹拌した。水５０ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ相を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、ゆっくり固化する淡黄色油状物を得た。
【００７４】
分析データはその構造を裏付けるものである。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    １２．６（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．２５（ｍ、１０Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ）；
１３Ｃ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １８７．５（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２５Ｈｚ）、１５６．１、１５４．０（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２５Ｈｚ）、１３６．２、１３１．３、１３０．６、１３０．５、１３０．０、１２８．５、１２８．２、１２８．１、１１０．３（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２５３Ｈｚ）、１０８．２（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２４３Ｈｚ）、８６．１；
１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    −１２３．９（ｄ、２Ｆ、Ｊ＝５２．６Ｈｚ）、−１２５．２（ｄ、２Ｆ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ）。