(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉ：
【化１】
0006533794.tif 000078
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６または−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり；
Ｒ３は、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２もしくは−ＯＣＯＳＣ２Ｈ５であり、かつ、Ｒ４は、−ＯＭｅであるか；、または、
Ｒ３は、−ＯＭｅであり、かつ、Ｒ４は、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＳＣ２Ｈ５もしくはＨであり；
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である。］によって表される構造を有するタキサン化合物。
【請求項２】
Ｒ１がベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはＮ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルであり；
Ｒ２がフェニル、
【化２】
0006533794.tif 000079
または
【化３】
0006533794.tif 000080
である、請求項１に記載のタキサン化合物。
【請求項３】
前記化合物が以下の構造を有する化合物から選択される、請求項１または２に記載のタキサン化合物。
【化４】
0006533794.tif 000081
0006533794.tif 000082
0006533794.tif 000083
0006533794.tif 000084
0006533794.tif 000085
【請求項４】
前記タキサン化合物が、これらの化合物の立体異性体または前記立体異性体の混合物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のタキサン化合物。
【請求項５】
前記タキサン化合物が薬学的に許容される無毒な塩に形成されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のタキサン化合物。
【請求項６】
前記タキサン化合物が溶媒和物の形態で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のタキサン化合物。
【請求項７】
活性成分として請求項１〜６のいずれか一項に記載のタキサン化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む抗腫瘍医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、前記タキサン化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を０．０１％〜９９．９９％の重量比で、薬学的に許容される担体の残部と共に含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のタキサン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および請求項７または８に記載の医薬組成物の、経口抗腫瘍医薬を製造する際の使用。
【請求項１０】
以下のステップを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のタキサン化合物の調製方法：
ステップ１  五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：原料として使用するグリコール酸を、ベンジル基およびｔ−ブチルオキシカルボニル基によって連続的に保護してＢｏｃ保護ベンジルグリコラートを生成し；種々の置換アルデヒドを（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させて対応するエナミン化合物を形成し；前記Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートおよび前記エナミン化合物をリチウム塩の存在下で付加反応を介して反応させ、次いで、キラル中間体を酸加水分解後得て、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムによって触媒されるアルドール縮合反応を介して、前記得られた中間体を１，１’−（ジメトキシメチル）ｐ−メトキシベンゼンと反応させて、縮合化合物を得；前記縮合化合物のアミノ基を種々の置換基で置換し、五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、触媒水素化後、最後に得る；
ステップ２  タキサン母核部の合成：１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを原料として使用し、Ｃ７ヒドロキシル基を最初にシリル基で保護し、Ｃ１０ヒドロキシル基を置換基で選択的に保護し；Ｃ１０の位置で保護基を導入した後、Ｃ７の位置の前記ヒドロキシ基の保護基を除去し、次いで、Ｃ７の位置の前記ヒドロキシ基を、選択された置換基で置換して前記タキサン母核部を得る；
ステップ３  タキサン誘導体の合成：五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体をエステル化によって前記タキサン母核部と連結し、得られた化合物を酸加水分解にかけて側鎖の保護基を除去し、前記タキサン誘導体を得る。
【請求項１１】
以下のステップを含むことを特徴とする請求項１０に記載のタキサン化合物の調製方法：
ステップ１において、前記種々の置換アルデヒドとして、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルアルデヒド、Ｃ１−Ｃ６置換ヒドロカルビルアルデヒド、芳香族アルデヒド、置換芳香族アルデヒドおよびヘテロ芳香族アルデヒドを含め；前記縮合化合物のアミノ基は、以下の条件：アルカリ性条件；溶媒として使用するテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサンおよび室温から−７０℃までの温度の下で対応するアシルクロリドで置換し；パラジウム炭または水酸化パラジウムを触媒水素化反応における前記触媒として使用し；水素を、溶媒としてのアルコール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、標準圧または加圧条件で誘導する；
ステップ２において、前記Ｃ７およびＣ１０ヒドロキシル基を置換基で保護し：
（１）Ｒ３またはＲ４が−ＯＲ６である場合、関与する反応は次の通りである：最初に、溶媒としてのテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で室温〜０℃で前記ヒドロキシル基をＴｓＣｌと反応させ、ピリジンをアルカリとして使用して、ｐ−トルエンスルホナートを得て、これをグリニャール試薬とさらに反応させて対応するエーテル−ＯＲ６を得る；
（２）Ｒ３またはＲ４が−ＯＣＯＯＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂである場合、関与する反応は次の通りである：アルカリ性条件下で、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で室温〜−７０℃で前記ヒドロキシル基を対応するアシルクロリドと反応させる；
（３）Ｒ３またはＲ４が−ＯＣＯＳＲ６である場合、関与する反応は次の通りである：溶媒としてのテトラヒドロフラン中、室温で前記ヒドロキシル基をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、得られた生成物を置換反応を介してメルカプタンとさらに反応させる；
（４）Ｒ４が水素である場合、関与する反応は次の通りである：室温でテトラヒドロフラン中でＣ７ヒドロキシル基をＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール溶液と反応させてザンセートを得る；８０〜１００℃、好ましくは８５℃でジオキサン／テトラヒドロフランの混合溶液中で、前記得られたザンセートを、水素化ｎ−ブチルスズの作用下でアゾビスイソブチロニトリルによって触媒されるＢａｒｔｏｎ脱酸素遊離ラジカル反応にかける；
そして、前記ステップ２において、Ｒ６は、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、−ＣＨ３である。
【請求項１２】
以下のステップを含むことを特徴とする請求項１１に記載の前記タキサン化合物の調製方法：
ステップ１において、前記縮合化合物の前記アミノ基の置換に関与する反応において、リチウムヘキサメチルジシラジドを前記アルカリとして使用し、テトラヒドロフランを前記溶媒として使用し；前記温度を−４０℃とし、前記アシルクロリドとしてＲ６ＣＯＣｌ、Ｒ６ＯＣＯＣｌおよびＲ７ａＲ７ｂＮＣＯＣｌを含め；前記触媒水素化反応で、水酸化パラジウムを前記触媒として使用し、水素は２０ｐｓｉで導入し、前記反応はアルコール溶液中で実行する；
ステップ２において、Ｃ７およびＣ１０ヒドロキシル基を置換基によって保護する：
（１）Ｒ３またはＲ４が−ＯＲ６である場合、ジクロロメタンを前記溶媒として使用し、前記温度を０℃として、前記グリニャール試薬としてＲ６ＭｇＢｒを含める；
（２）Ｒ３またはＲ４が−ＯＣＯＯＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂである場合、リチウムヘキサメチルジシラジドを前記アルカリとして使用し、前記温度を−４０℃とし；前記アシルクロリドとしてＲ６ＯＣＯＣｌおよびＲ７ａＲ７ｂＮＣＯＣｌを含める；
（３）Ｒ３またはＲ４が−ＯＣＯＳＲ６である場合、メルカプタンとしてＲ６ＳＨを含める；
そして、前記ステップ２において、Ｒ６は、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、−ＣＨ３である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的には新規の化合物に、特にタキサン化合物に関する。本発明は、また、タキサン化合物の調製方法、および経口抗腫瘍医薬を製造する際の活性成分としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセル（ＰＴＸ）は下記式によって表される構造を有する：
【化１】
0006533794.tif 000002
【０００３】
パクリタキセルは１９７１年にイチイ属タクスス・ブレヴィフォリア（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から抽出され、これは、独特の抗癌機序を有する活性な抗腫瘍化合物であり、様々な癌に対して明確な治療効果を有する。現在、臨床実践において、パクリタキセルは、通常、静脈内注射によって投与される。しかし、その不十分な水溶性により、パクリタキセルは、パクリタキセル注射剤を調製するために、通常、ポリオキシエチル化ヒマシ油（Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）およびエタノールの混合溶媒（１：１、ｖ／ｖ）に溶解され、これは、商品名「タキソール（Ｔａｘｏｌ）」または「パキセン（Ｐａｘｅｎｅ）」で売られている。
【０００４】
臨床適用では大成功が達成されたが、パクリタキセルは、これまでのあいだ、多数の要因によって制約されている：（１）第一に、パクリタキセルそれ自体、用量制限毒性および骨髄抑制（臨床的に、治療のためには成長因子と組み合わせて使用する必要がある）を含む、正常な組織および細胞への毒性および副作用があり、血液脳関門を通過することができないなど；（２）Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬの使用に伴って、結果として起こる問題として、重篤なアレルギー反応、原発性高脂血症、中枢神経系（ＣＮＳ）毒性およびパクリタキセルの薬物動態学的変化がある［ｔｅｎ  Ｔｉｊｅ  ＡＪ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ４２，  ６５５−６８５，  ２００３；Ｈ．  Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ３７（１３），  １５９０−１５９８，  ２００１；ｖａｎ  Ｚｕｙｌｅｎ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １９，  １２５−１４１，  ２００１；Ｒ．  Ｂ．  Ｗｅｉｓｓ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．８（７），  １２６３−１２６８，  １９９０］；（３）多剤耐性が長期的な投薬により起こる。
【０００５】
前述の問題を解決するために、国内外の多数の学者が、パクリタキセルの医薬品剤形の変更、プロドラッグの開発、タキサン誘導体の合成、Ｐ−ｇｐ阻害薬と組み合わせた医薬などを含む、パクリタキセルの構造−活性相関性について綿密な研究を実行している。水溶性を改善し、治療効果を高め、さらに毒性および副作用を低減するために新しい方法が間断なく探索されている。
【０００６】
経口タキサン誘導体についての研究を実行することに、非常に大きい実際的な意味があるが、その理由は、経口生物学的利用能を改善し、毒性および副作用を低減し、その治療効果を高めるためにタキサン化合物自体の性質を変化させることが、不十分な水溶性、高い毒性などのその問題を根本的に解決することができるからである。さらに、注射投与を経口投与に変換することにより、共溶媒によって引き起こされる有害反応を回避し、治療効果を延ばし、患者の許容度を高めるのを助けることができる。
【０００７】
研究者は、パクリタキセル分子の構造修飾において、Ｃ７、Ｃ９およびＣ１０の位置の置換基を変更してもその活性に影響がほとんどないが、これらの位置がＰ−ｇｐタンパク質との結合部位であることを見つけた。パクリタキセル分子のＰ−ｇｐタンパク質との親和性は、その位置の置換基の大きさ、電気的、水素結合形成能力によって影響される。したがって、これらの基での修飾は、Ｐ−ｇｐ過剰発現によって引き起こされる多剤耐性を克服し、低い経口生物学的利用能などの問題を解決することができる。
【０００８】
このことを考慮して、本発明者らは、パクリタキセル誘導体の研究に従事し、最終的に、経口生物学的利用能が改善された一連の新規化合物を見つけ出した。薬理学実験に示されたように、先行技術と比較して、本発明において合成されたこれらのタキサン誘導体は、様々なヒト癌細胞株への強い細胞毒性および広域スペクトルの抗腫瘍効果を有する。ＭＣＦ−７乳癌細胞株についてのインビトロの活性データから、細胞毒性が維持され、さらに幾つかの誘導体はパクリタキセルより良好な細胞毒性を有することを知ることができる。タキサン誘導体のインビボ吸収および輸送は、ヒト由来の結腸直腸腺癌細胞株Ｃａｃｏ−２細胞単層モデルの使用により予測される。先行技術と比較して、ほとんどのこれらの誘導体は、膜浸透吸収能力を高め、流出作用を減少させ、その結果、経口生物学的利用能が改善したと予想されることを実験結果から知ることができる。したがって、これらのタキサン誘導体の細胞毒性は維持され（またはさらに高められ）、さらに、その経口生物学的利用能もまた非常に改善される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は下記一般式Ｉによって表される構造を有するタキサン化合物を提供する：
【化２】
0006533794.tif 000003
式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６または−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり；
Ｒ３は、−ＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＳＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ４は、−ＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＳＲ６、−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂまたはＨであり；
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル基、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である。
【００１０】
さらに、本発明はまた、下記一般式ＩＩによって表される構造を有するタキサン化合物を提供する：
【化３】
0006533794.tif 000004
式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ６または−ＣＯＯＲ６であり；
Ｒ２は、芳香族基であり；
Ｒ３は、−ＯＲ６であり；
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル基、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基である。
【００１１】
本発明は、さらに、本発明のタキサン化合物の調製方法を提供する。
【００１２】
本発明のタキサン化合物の前記調製方法は以下のステップを含む：
ステップ１  五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、保護基の導入、付加縮合、酸加水分解、アルドール縮合、触媒水素化などを含む一連の反応によって調製する；
ステップ２  タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を使用することによって、母核部のＣ７およびＣ１０の位置のヒドロキシル基を、その異なる活性に基づいて選択的に修飾してタキサン母核部を得る；
ステップ３  タキサン誘導体の合成：五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によってタキサン母核部と連結し、一連のタキサン誘導体を、酸加水分解による保護基の除去後、生成する。
【００１３】
さらに、本発明は、活性成分として、上に定義された一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物、それに加えて、経口抗腫瘍医薬を製造する際のその使用を提供する。
【００１４】
本発明は以下の利点を有する：
一連のタキサン誘導体は、パクリタキセルのＣ７、Ｃ１０、Ｃ３’ＮおよびＣ３’の複数の位置での置換基の同時変更によって合成された。様々な癌細胞株についてのインビトロ細胞毒性アッセイにおいて、これらは良好な抗腫瘍活性を示した。そのようなタキサン誘導体のインビトロ経口生物学的利用能は、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜通過輸送アッセイの使用により予測され、実験結果から、すべてのそのような誘導体の膜透過性がパクリタキセルのそれより高く、改善の程度が有意であることを示した。双方向輸送アッセイにおける流出比の結果の分析によって、そのような誘導体が、Ｐ−ｇｐの流出作用を種々の程度で阻止することができることが示され、これらの化合物の経口吸収能力が改善されることが実証された。さらに、インビトロアッセイにおいて最も高い膜透過性を示す化合物ＰＣＭＩ−３１が、ラットを用いてインビボ経口生物学的利用能を実行するために選択された。実験結果から、その絶対的経口生物学的利用能が１０．７％に上がることが示され、パクリタキセルのそれと比較して、そのインビボ経口吸収性能が一定程度改善されることが示された。その結果、そのような構造を有する本発明のタキサン誘導体は有望な経口抗腫瘍医薬であった。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＰＣＭＩ−３１の血漿濃度−時間曲線である。
【図２】ＰＣＭＩ−２２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３】ＰＣＭＩ−２２のＭＳスペクトルである。
【図４】ＰＣＭＩ−２３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５】ＰＣＭＩ−２３の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６】ＰＣＭＩ−２４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図７】ＰＣＭＩ−２４の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図８】ＰＣＭＩ−２４のＭＳスペクトルである。
【図９】ＰＣＭＩ−２５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１０】ＰＣＭＩ−２５の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】ＰＣＭＩ−２５のＭＳスペクトルである。
【図１２】ＰＣＭＩ−２６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１３】ＰＣＭＩ−２６の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１４】ＰＣＭＩ−２６のＩＲスペクトルである。
【図１５】ＰＣＭＩ−２７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１６】ＰＣＭＩ−２７の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１７】ＰＣＭＩ−２７のＭＳスペクトルである。
【図１８】ＰＣＭＩ−２８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１９】ＰＣＭＩ−２８の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２０】ＰＣＭＩ−２８のＭＳスペクトルである。
【図２１】ＰＣＭＩ−２９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２２】ＰＣＭＩ−２９の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２３】ＰＣＭＩ−２９のＭＳスペクトルである。
【図２４】ＰＣＭＩ−３０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２５】ＰＣＭＩ−３０の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２６】ＰＣＭＩ−３１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２７】ＰＣＭＩ−３１の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２８】ＰＣＭＩ−３１のＭＳスペクトルである。
【図２９】ＰＣＭＩ−３１のＩＲスペクトルである。
【図３０】ＰＣＭＩ−３２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３１】ＰＣＭＩ−３２の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３２】ＰＣＭＩ−３２のＭＳスペクトルである。
【図３３】ＰＣＭＩ−３３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３４】ＰＣＭＩ−３３の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３５】ＰＣＭＩ−３３のＭＳスペクトルである。
【図３６】ＰＣＭＩ−３４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３７】ＰＣＭＩ−３４の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３８】ＰＣＭＩ−３４のＭＳスペクトルである。
【図３９】ＰＣＭＩ−３５の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４０】ＰＣＭＩ−３５の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４１】ＰＣＭＩ−３５のＭＳスペクトルである。
【図４２】ＰＣＭＩ−３６の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４３】ＰＣＭＩ−３６の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４４】ＰＣＭＩ−３６のＭＳスペクトルである。
【図４５】ＰＣＭＩ−３７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４６】ＰＣＭＩ−３７の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４７】ＰＣＭＩ−３７のＭＳスペクトルである。
【図４８】ＰＣＭＩ−３８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図４９】ＰＣＭＩ−３８の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５０】ＰＣＭＩ−３８のＭＳスペクトルである。
【図５１】ＰＣＭＩ−３９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５２】ＰＣＭＩ−３９の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５３】ＰＣＭＩ−３９のＭＳスペクトルである。
【図５４】ＰＣＭＩ−４０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５５】ＰＣＭＩ−４０の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５６】ＰＣＭＩ−４０のＭＳスペクトルである。
【図５７】ＰＣＭＩ−４１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５８】ＰＣＭＩ−４１の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５９】ＰＣＭＩ−４１のＭＳスペクトルである。
【図６０】ＰＣＭＩ−４１のＩＲスペクトルである。
【図６１】ＰＣＭＩ−４２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６２】ＰＣＭＩ−４２の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６３】ＰＣＭＩ−４２のＭＳスペクトルである。
【図６４】ＰＣＭＩ−４３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６５】ＰＣＭＩ−４３のＭＳスペクトルである。
【図６６】ＰＣＭＩ−４４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６７】ＰＣＭＩ−４４のＭＳスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、不飽和度（二重結合、三重結合または環などの）のみを含まない炭素および水素原子からなる基を指し、すべての種類のその可能な幾何異性体および立体異性体を包含する。この基は、単結合によって分子の残りに結合されている。本明細書において使用される用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６の炭素数を有する、上に定義されたアルキルを指す。Ｃ１−Ｃ６アルキルの非限定的な例として、直鎖または分岐鎖を含む以下の基が列挙され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびその異性体、ならびにｎ−ヘキシルおよびその異性体。
【００１７】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、１個または複数の二重結合を有することによって上記のアルキル基（メチル以外の）から形成される基を指す。用語「Ｃ１−Ｃ６アルケニル」は、１−６の炭素数を含む上に定義されたアルケニルを指す。
【００１８】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、１個または複数の三重結合を有することによって上記のアルキル基（メチル以外の）から形成される基を指す。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキニル」は、１−６の炭素数を含む上に定義されたアルキニルを指す。
【００１９】
本明細書において使用される用語「炭化水素基」は、炭素および水素原子のみからなる基を指す。用語「置換炭化水素基」は、上に定義された置換基を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基などを指す。置換基はヒドロキシル基、アミノ基などであってもよい。
【００２０】
本明細書において使用される用語「複素環式基」は、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子からなる芳香族５〜１４員環または非芳香族３〜１５員環を指す。芳香環は、単環式、二環式または多環式であってもよく、ここで、二環式および多環式基は、単結合によって、または縮合式に互いと結合した単環式基から形成される。ヘテロアリール基の非限定的な例として、以下の基が列挙され得る：オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル、クマリニル、ピラゾロピリジニル、ピリジノピリダジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリダジニル；および単結合によって、または縮合式に互いと結合した上記のヘテロアリール基から形成された基。非芳香族環は、単環式、二環式または多環式、および縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、場合によって、１個または複数の二重結合を含んでいてもよい。複素環式基の非限定的な例として、以下の基が列挙され得る：アゼピニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソ−ピペラジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−アゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリンスルホキシドおよびチオモルホリニルスルホン。
【００２１】
本明細書において使用される用語「アリール」は、単環式、二環式および多環式であってもよい少なくとも６個の炭素原子からなる芳香環を指し、ここで、二環式および多環式の環は、単結合によって、または縮合式に互いと結合した単環式環から形成されてもよい。アリール基の非限定的な例として、以下の基が列挙され得る：フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニル、ピレニル、ペリレニル、アズレニル、アセナフテニル、フルオレニル、ベンゾアセナフテニル、トリフェニレニル、クリセニル、ビフェニルおよびビナフチルなど。
【００２２】
本明細書において使用される用語「置換芳香族基」は、置換基を有する上に定義された芳香族基を指す。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノなどであってもよい。
【００２３】
本発明は下記一般式Ｉによって表される構造を有するタキサン化合物を提供する。
【化４】
0006533794.tif 000005
式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６または−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり；
Ｒ３は、−ＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＳＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂであり；
Ｒ４は、−ＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＳＲ６、−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂまたはＨであり；
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１は、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはＮ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルであり；
Ｒ２は、フェニル、
【化５】
0006533794.tif 000006
または
【化６】
0006533794.tif 000007
であり；
Ｒ３は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＯＣＯＳＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＳＣ２Ｈ５またはＨである。
【００２５】
さらに、本発明は、下記一般式ＩＩによって表される構造を有するタキサン化合物を提供する：
【化７】
0006533794.tif 000008
式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ６または−ＣＯＯＲ６であり；
Ｒ２は、芳香族基であり；
Ｒ３は、−ＯＲ６であり；
ここで、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１はベンゾイルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ２はフェニルから選択され；
Ｒ３は−ＯＭｅから選択される。
【００２７】
最も好ましくは、本発明のタキサン化合物は、以下の構造を有する化合物から選択される：
【表１】
0006533794.tif 000009
0006533794.tif 000010
0006533794.tif 000011
0006533794.tif 000012
0006533794.tif 000013
【００２８】
本発明によれば、一般式（Ｉ）および式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物は、これらの化合物の異性体および異性体の混合物すべてをさらに含む。
【００２９】
必要があれば、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物は、薬学的に許容される無毒な塩に形成されていてもよい。
【００３０】
本発明によれば、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物は、場合によって、溶媒和物（水和物などの）の形態で存在してもよい。したがって、これらの溶媒和物（水和物など）はまた本発明の化合物内に包含される。
【００３１】
さらに、本発明は、その活性成分としての、上に定義された一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）によって表される構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物、ならびにその経口抗腫瘍医薬を製造する際の使用を提供する。
【００３２】
本発明の医薬組成物において、本発明の化合物の重量比は０．０１％〜９９．９９％であり、薬学的に許容される担体の残部を含む。医薬組成物は、適切な製剤の形態をしている。その製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒、丸薬、散剤、スラリー、懸濁液、注射剤、粉末注射剤、坐剤、クリーム剤、ドロップまたはパッチを含む。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠または徐放性錠であり；カプセル剤は、硬カプセル剤、軟カプセル剤または徐放性カプセルであり；粉末注射剤は凍結乾燥された粉末注射剤である。
【００３３】
本発明の医薬組成物の剤形において、各剤形は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの有効量の本発明の化合物を含む。ここで、各剤形は、その各単位、例えば錠剤中の各錠剤、カプセル剤中の各カプセル剤を指す。代替として、それは、また、毎回投与される用量（例えば毎回１００ｍｇの用量）を指すことができる。
【００３４】
本発明の医薬組成物が固形または半固形製剤に調製される場合、散剤、錠剤、分散された散剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および軟膏剤などの固形担体が使用されてもよい。使用可能な固形担体は、好ましくは希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤および増量剤などの１種または複数の物質から選択され、または、封入材料であってもよい。散剤製剤において、それは担体中に５〜７０重量％の微粉化活性成分を含む。適切な固形担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、スクロース、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低沸点ワックスおよびカカオ脂などが含まれる。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は投与しやすいので、これらは最も有利な経口固形製剤を代表する。
【００３５】
本発明の液体製剤には、溶液、懸濁液および乳剤が含まれる。例えば、非経口投与のための注射製剤は、水溶液または水−プロピレングリコール溶液の形態であってもよく、これは等張性、ｐＨなどを調節するために使用され、生命体の生理学的条件にそれを適合させる。代替として、液体製剤は、ポリエチレングリコールまたは水の溶液の形態で調製することができる。経口水溶液は、水に活性成分を溶解し、色素、香料、安定剤および増粘剤の適正量をそれに加えることにより調製することができる。さらに、経口懸濁水は、天然ゴムおよび合成ゴム、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび他の公知の懸濁化剤などの粘性のある材料に微粉化活性成分を分散させることにより調製することができる。
【００３６】
投与および用量均一性の便宜上、製剤単位の形態で前述の医薬品製剤を調製することが特に有利である。製剤単位は、１回量を含む物理的に分離可能な単位を指す。各単位は所望の治療効果を生ずることができる十分に計算された所定量の活性成分を含む。この製剤単位は、包装形態、例えば錠剤、カプセル剤、小管もしくは瓶中の粉末、または管もしくは瓶中の軟膏剤、ゲル剤もしくはクリーム剤であってもよい。
【００３７】
製剤単位中の活性成分の量は変えることができるが、それは、一般に、選択された活性成分の有効性に基づいて１〜１０００ｍｇの範囲である。
【００３８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）によって表される本発明の化合物が抗癌剤として使用される場合、その用量は、患者の必要性、疾患の状態、選択した化合物などに応じて変化する。
【００３９】
本発明によると、タキサン化合物は以下のステップを含む方法によって調製される：
ステップ１  五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、保護基の導入、付加縮合、酸加水分解、アルドール縮合、触媒水素化などを含む一連の反応によって調製する；
ステップ２  タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を使用することによって、母核部のＣ７およびＣ１０の位置のヒドロキシル基を、その異なる活性に基づいて選択的に修飾してタキサン母核部を得る；
ステップ３  タキサン誘導体の合成：五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によってタキサン母核部と連結し、一連のタキサン誘導体を、酸加水分解による保護基の除去後、生成する。
【００４０】
好ましくは、本発明の調製方法は以下のステップを含む：
ステップ１  五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：原料として使用するグリコール酸を、ベンジル基およびｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）によって連続的に保護してＢｏｃ保護ベンジルグリコラートを生成し；種々の置換アルデヒドを、（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させて対応するエナミン化合物を形成する。Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートおよびエナミン化合物は、リチウム塩の存在下で付加反応を介して反応し、次いで、キラル中間体が酸加水分解後に得られ、得られた中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）によって触媒されるアルドール縮合反応を介して１，１’−（ジメトキシメチル）ｐ−メトキシベンゼンと反応して縮合化合物を得る。縮合化合物のアミノ基を種々の置換基で置換し、五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体は触媒水素化後、最後に得る。反応経路は以下の通りである：
【化８】
0006533794.tif 000014
ステップ２  タキサン母核部の合成：１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを原料として使用し、Ｃ７ヒドロキシル基を、最初にシリル基で保護し、Ｃ１０ヒドロキシル基を、置換基で選択的に保護する。Ｃ１０の位置に保護基を導入した後、Ｃ７の位置でのヒドロキシ基の保護基を除去し、次いで、Ｃ７の位置でのヒドロキシ基は選択された置換基で置換し、タキサン母核部を得る。
ステップ３  タキサン誘導体の合成：五員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体をエステル化によってタキサン母核部と連結し、得られた化合物は酸加水分解にかけて側鎖上の保護基を除去し、タキサン誘導体を得る。
【００４１】
ここで、ステップ１において、種々の置換アルデヒドにはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルアルデヒド、Ｃ１−Ｃ６置換ヒドロカルビルアルデヒド、芳香族アルデヒド、置換芳香族アルデヒドおよびヘテロ芳香族アルデヒドが含まれる；
【００４２】
ステップ１において、関与する反応では、縮合化合物のアミノ基を以下の条件下で対応するアシルクロリドで置換する：アルカリ性条件；溶媒として使用するテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサン、および室温から−７０℃までの温度；
【００４３】
ステップ１において、パラジウム炭または水酸化パラジウムを、触媒水素化反応において触媒として使用し；水素は、溶媒としてのアルコール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの中で標準圧または加圧条件で誘導する。
【００４４】
ステップ２において、Ｃ７およびＣ１０ヒドロキシル基を置換基で保護する：
（１）Ｒ３およびＲ４が−ＯＲ６である場合、関与する反応は次の通りである：最初に、溶媒としてのテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で室温から０℃でヒドロキシル基をｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）と反応させ、ピリジン（Ｐｙ）をアルカリとして使用して、ｐ−トルエンスルホナート（Ｃ７／１０−ＯＴｓ）を得て、これをグリニャール試薬とさらに反応させて対応するエーテル−ＯＲ６を得る；
（２）Ｒ３とＲ４が−ＯＣＯＯＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂである場合、関与する反応は次の通りである：アルカリ性条件下では、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で室温から−７０℃でヒドロキシル基を対応するアシルクロリドと反応させる；
（３）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＳＲ６である場合、関与する反応は次の通りである：ヒドロキシル基を、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、得られた生成物を、置換反応を介してメルカプタンとさらに反応させる；
（４）Ｒ４が水素である場合、関与する反応は次の通りである：Ｃ７ヒドロキシル基を室温でテトラヒドロフラン中のＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）溶液と反応させてザンセートを得て；得られたザンセートを、８０〜１００℃、好ましくは８５℃で、ジオキサン／テトラヒドロフランの混合溶液中で水素化ｎ−ブチルスズ（Ｂｕ３ＳｎＨ）の作用下にアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）によって触媒されるＢａｒｔｏｎ脱酸素遊離ラジカル反応にかける；
（５）二重結合がＣ６とＣ７の位置間で形成される場合（すなわち一般式ＩＩの化合物）、関与する反応は次の通りである：Ｃ７ヒドロキシル基をジクロロメタン溶液中でトリフルオロメタンスルホン無水物（Ｔｆ２Ｏ）と反応させて、アルカリとしてピリジンを使用することによりスルホナートＣ７−ＯＴｆを得て；スルホナートＣ７−ＯＴｆを、ジオキサン／テトラヒドロフランの混合溶液中、１００℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の作用下に脱離反応にかけて、Ｃ６とＣ７の位置間に二重結合を形成する。
【００４５】
好ましくは、
ステップ１において、縮合化合物のアミノ基の置換に関与する反応において、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）を、好ましくはアルカリとして使用し、テトラヒドロフランを溶媒として使用し；温度を好ましくは−４０℃とし、アシルクロリドとしてＲ６ＣＯＣｌ、Ｒ６ＯＣＯＣｌおよびＲ７ａＲ７ｂＮＣＯＣｌを含め；触媒水素化反応において、水酸化パラジウムを、好ましくは触媒として使用し、水素を２０ｐｓｉで導入し、反応を好ましくはアルコール溶液中で実行する；
【００４６】
ステップ２において、Ｃ７およびＣ１０ヒドロキシル基を置換基によって保護する：
（１）Ｒ３およびＲ４が−ＯＲ６である場合、好ましくはジクロロメタンを溶媒として選択し、温度を好ましくは０℃とし、グリニャール試薬としてＲ６ＭｇＢｒを含める；
（２）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＯＲ６または−ＯＣＯＮＲ７ａＲ７ｂである場合、リチウムヘキサメチルジシラジドを好ましくはアルカリとして選択し、温度を好ましくは−４０℃とし；アシルクロリドとしてＲ６ＯＣＯＣｌおよびＲ７ａＲ７ｂＮＣＯＣｌを含める；
（３）Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＯＳＲ６である場合、メルカプタンとしてＲ６ＳＨを含める。
【００４７】
本発明のタキサン化合物は経口抗腫瘍活性を有し、本発明の有益な効果が実験データによって以下に例証される。
【００４８】
１．ヒト腫瘍細胞株を使用する細胞毒性アッセイ
パクリタキセルを陽性薬物として使用した。１６種の癌細胞株（ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６乳癌細胞；Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞肺癌；Ａ２７８０卵巣癌；Ａ３７５、Ｂ１６黒色腫；ＨＣＴ１１６、ＨＴ−２９結腸癌；Ｈｅｌａ子宮頚部癌；ＨＬ−６０、Ｋ５６２白血病；ＬＮＣａＰ、Ｄｕ１４５前立腺癌；ＬＮ−１８、ＢＧＣ−８２３胃癌を含む）について１μＭの濃度での本発明のタキサン誘導体の増殖阻害率を調査するためにＭＴＴアッセイを使用した。実験結果を表１に示す。
【表２】
0006533794.tif 000015
0006533794.tif 000016
【００４９】
予備的な活性評価は、ほとんどの癌細胞株について、大半のタキサン誘導体が陽性対照薬物のそれと類似の、またはそれより強い細胞毒性を示すことを指摘している。Ａ５４９およびＢ１６の癌細胞株の両方においては、タキサン誘導体の細胞毒性は、陽性対照薬物のそれよりわずかに低い。ＰＣＭＩ−４３の細胞毒性が弱くなるが、ＰＣＭＩ−４４は良好な細胞毒性のままであり、パクリタキセル母核部のＤ環の開環によって、その細胞毒性は必ずしも消滅せず、細胞毒性はまた側鎖の官能基と関係があることを示す。実験結果は、本発明のタキサン誘導体が優れた腫瘍阻害活性を有することを示す。
【００５０】
上述の予備選別の活性評価データから、本発明において合成された一連のタキサン誘導体に活性がある（ＰＣＭＩ−４３の活性は弱いが）ことを知ることができる。この後は、乳癌細胞株ＭＣＦ−７についてそれらのＩＣ５０値を検査するために、ほとんどの化合物をこれらの誘導体から取り上げる。陽性対照薬物としてはパクリタキセルを使用する。各化合物の実験を３回独立して繰り返し、複数の孔を各実験で使用した。薬物の曝露時間は７２時間であった。半致死量（ＩＣ５０）を平均値±ＳＤとして表し、実験データは表２に示す。
【表３】
0006533794.tif 000017
【００５１】
表２のデータから示されるように、陽性対照薬物パクリタキセルのＩＣ５０値は約７．０５ｎＭである。本発明の一連のタキサン誘導体の側鎖構造が、Ｒ１＝ＣＯＯＲ６または−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｒ２＝フェニルまたはアルキル鎖である場合、そのＩＣ５０値はパクリタキセルのそれと全く同等であり、ほぼ同じ大きさで維持される。一方で、幾つかの誘導体のＩＣ５０値はパクリタキセルのそれより良好である。したがって、本発明のほとんどの誘導体のインビトロ活性は変わらないか、またはパクリタキセルと比較してさらに改善されることを知ることができる。幾つかの化合物は、陽性対照薬物パクリタキセルよりわずかに低い活性を有する。
【００５２】
２．Ｃａｃｏ−２細胞単層膜輸送アッセイ
先端方向（ＡＰ）側から基底外側（ＢＬ）、およびＢＬ側からＡＰ側への目標化合物の双方向輸送を検討するためにヒト由来結腸直腸腺癌細胞株、Ｃａｃｏ−２細胞単層モデルを使用した。輸送パラメータ、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）および流出比を計算するための定量分析にＨＰＬＣを使用した。これらのタキサン誘導体のインビボ経口生物学的利用能およびそのＰ−ｇｐとの親和性を予測するために、パクリタキセルを陽性対照薬物として使用し、Ｐ−ｇｐ基質エリスロマイシンを参照として使用した。
【表４】
0006533794.tif 000018
【表５】
0006533794.tif 000019
【表６】
0006533794.tif 000020
【００５３】
実験結果を表３に示す。本発明のこれらのタキサン誘導体のＡからＢへのＰａｐｐ値は、特にＰＣＭＩ−３４およびＰＣＭＩ−３１誘導体について、そのＰａｐｐ  Ａ−Ｂ値が＞１０×１０−６ｃｍ／ｓとパクリタキセルのそれ（Ｐａｐｐ  Ａ−Ｂ＝０．９７）より高く、高浸透性の基質に属することを知ることができる。これらのデータは、これらのタキサン誘導体が良好な膜通過能力を有することを示し、したがって、これらはインビボでパクリタキセルよりよく吸収されると予想される。
【００５４】
これらのタキサン誘導体の膜通過回収率を表４に示す。２３種のタキサン誘導体から選択した１０の化合物の双方向輸送を評価し、結果を表５に示す。流出比から、パクリタキセルと比較して、これらの誘導体の流出比が大幅に低下し、パクリタキセル（その流出比＝３４．３８）よりはるかに低いことを知ることができる。したがって、インビボ経口吸収は改善されると予想される。
【００５５】
３．  インビボ経口生物学的利用能アッセイ
材料
化合物ＰＣＭＩ−３１を、本発明において提供される方法に従って合成し検知した。内標準、パクリタキセルは中国薬品生物制品検定所（ＮＩＣＰＢＰ）から購入した。クロマトグラフィグレードのアセトニトリルはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．から購入した。ツウィーン８０および酢酸エチルはＡｌａｄｄｉｎ  ｒｅａｇｅｎｔ  Ｉｎｃ．から購入した。オスのＳ．Ｄ．ラットはＢｅｉｊｉｎｇ  Ｗｅｉｔｏｎｇｌｉｈｕａ  Ｉｎｃ．から購入し、２週間動物かごで育てた。
【００５６】
装置
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１３Ａオートサンプラー、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ四重極質量分析計（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）、ＸｃａｌＩｂｕｒ（登録商標）（バージョン１．３）ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）データ分析ソフトウェア。
【００５７】
実験手順：
２００ｍｇのＰＣＭＩ−３１を、ツウィーン８０および無水エタノール（１：１）の４ｍｌの混合溶液中で溶解して５０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を調製し、生理食塩液を加えて適切な濃度に調節した。１２のオスのＳ．Ｄ．ラット（約３００ｇの体重）を取り、一晩絶食後、２つの群に分けた。１つの群は静脈内注射（５ｍｇ／ｋｇ）で処置し、他方の群は経口的に（６０ｍｇ／ｋｇ）処置した。静脈内の群で０分目、５分目、１０分目、２０分目、４０分目、１時間目、２時間目、４時間目、６時間目、８時間目、１２時間目、２４時間目で血液を試料採取し、経口群では５分目、１５分目、３０分目、４５分目、１時間目、２時間目、４時間目、６時間目、８時間目、１２時間目、２４時間目で試料採取した。血漿を４５００ｒｐｍで１０分遠心分離した後、上側血清を取り、対応するＥＰ管に移し、アッセイ用の−４０℃冷凍庫に入れた。
【００５８】
ＰＣＭＩ−３１の標準曲線の構築
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ配列：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１３Ａ  ＨＰＬＣオートサンプラー装置、１５０ｍｍ×２．１ｍｍのＣ１８  Ｔｈｅｒｍｏカラム（粒径３μｍ）逆相カラム、検出波長２３０ｎｍ、カラム温度３０℃、移動相アセトニトリル／水（７：３）、流速０．２ｍｌ／分、注射量２０μｌ。組み合わせた質量分光測定法（ＭＳ）は、陽イオンモードのＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍトリプル四重極エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）で構成した。ＭＳ分析のパラメータは以下の通りであった：スプレイ室電圧、４．０ｋｖ；加熱毛細管温度、３５０℃；保護ガス（窒素）；２０ｐｓｉ；補助ガス（窒素）：５ｐｓｉ；衝突ガス（アルゴン）；圧力：１．５ｍｍトール。衝突エネルギー：ＣＡ  １７ｅＶ；ＦＡおよびＩＦＡは１９ｅＶであった；ＩＳは１５ｅＶであった。
【００５９】
パクリタキセルは、３．０７分の保持時間を有する内標準として選択した。ＰＣＭＩ−３１の保持時間は４．２１分であった。ＰＣＭＩ−３１のＭＳ検出条件は以下のように設定した：９１５→６３４ｍ／ｚ；内標準としてのパクリタキセル。検出条件：８７６→３０８ｍ／ｚ。ＰＣＭＩ−３１の標準曲線の濃度範囲は５−１０，０００ｎｇ／ｍｌ（γ２＞０．９９）であり、最小の検出限界は５ｎｇ／ｍｌであった。
【００６０】
血漿試料の抽出および分析
血漿試料１００μＬを取り、それに内標準１００μＬ（パクリタキセル、５００ｎｇ／ｍｌのアセトニトリル溶液）を加え、続いてボルテックスを介して十分に均質化した後、３ｍｌの酢酸エチルを添加し、５分振盪後、４５００ｒｐｍの回転速度で８分間遠心分離機にかけた。窒素を吹いて上清を清浄なＥＰ管に移して加熱処理条件下で乾燥した。１２０μｌの移動相（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝７：３）で再構成した後、溶液は１２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離機にかけ、１００μｌの上清を取り、オートサンプラーバイアルに移した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出の後、統計データおよび薬物動態学パラメータは、ＸｃａｌＩｂｕｒ（登録商標）（バージョン１．３）ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）によって処理した。
【００６１】
結果
経口または静脈内投与による化合物ＰＣＭＩ−３１の薬物濃度−時間曲線を図１に示す。ＰＣＭＩ−３１の関連する薬物動態学パラメータを表６に示す。ＰＣＭＩ−３１の半減期は相対的に短く、一般に約３時間であり、絶対的経口生物学的利用能（Ｆ％）は１０．７％である。５％未満のパクリタキセルの報告された絶対的経口生物学的利用能と比較して、動物におけるＰＣＭＩ−３１の経口生物学的利用能はある程度まで改善された。
【表７】
0006533794.tif 000021
ＡＵＣ０−ｔ：曲線下の０−２４時間の面積；ＡＵＣ０−∞：曲線下の面積；Ｃｍａｘ：ピーク濃度；ｔｍａｘ：ピーク時間；ＭＲＴ：平均滞留時間；ｔ１／２：半減期時間；Ｆ：絶対的経口生物学的利用能、Ｆ＝（ＡＵＣ経口×用量静脈内）／（ＡＵＣ静脈内×用量経口）×１００％
【実施例】
【００６２】
以下の実施例は本発明の化合物の合成をさらに例証するために提供し、決して本発明を限定するように意図するものではない。
実施例１  ＰＣＭＩ−２２の調製
【化９】
0006533794.tif 000022
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
【化１０】
0006533794.tif 000023
【００６３】
ａ．  グリコール酸ベンジルの調製
【化１１】
0006533794.tif 000024
グリコール酸（７．６０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、これに臭化ベンジル（１３．６０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加え一様に撹拌した。ＤＢＵ（１２．１６ｇ、０．０８ｍｏｌ）を０℃で反応液体に徐々に滴下した。その後、反応液体を室温で一晩撹拌した。氷水へ反応液体を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせて得られた有機相を１Ｍ塩酸溶液および飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式蒸発によって濃縮して黄色油状物としての化合物を与えた（１２．５０ｇ、９４％）。
【００６４】
ｂ．  Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートの調製
【化１２】
0006533794.tif 000025
グリコール酸ベンジル（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（３９．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液中の５ｍｌのＤＭＡＰ（４．６２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を得られた反応液体へ８０℃で滴下した。その後、反応液体を１５℃で０．５時間反応させた。反応の完了後、反応液体を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせて得られた有機相を水および飽和塩水で連続的に洗浄した。有機相を濃縮し、１０：１の比の石油エーテル／酢酸エチルで再結晶して白色の固体を与えた（３２．５ｇ、６６％）。
【００６５】
ｃ．  Ｎ−ｔ−ブチルスルフィニルベンジレンアミンの調製
【化１３】
0006533794.tif 000026
（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．２２ｇ、０．０４３ｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（５．５１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、溶液を硫酸マグネシウム（２５．９０ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．５４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）とともに加えた。室温で２４時間反応液体を撹拌し、濾過し、得られた濾過ケーキをジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）すすいで濃縮後、粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）によって粗製生成物を精製して無色油状物を得た（７．７１ｇ、８５．８％）。
【００６６】
ｄ．  ベンジル２Ｒ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３Ｓ−ｔ−ブチルスルフィンアミド−フェニルプロピオナートの調製
【化１４】
0006533794.tif 000027
Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラート（３２．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、ＬＨＭＤＳ（１２０ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を−７０℃で反応液体へ徐々に滴下した。添加の完了後、０．５時間反応液体を撹拌し、続いてＴＨＦ溶液（５．０２ｇ、０．０２４ｍｏｌ、８ｍｌのＴＨＦ溶液）中のＮ−ｔ−ブチルスルフィニルベンジルアミンを徐々に滴下し、４時間後に反応を終了した。５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液へ反応液体を注ぎ、酢酸エチルで３回（３０ｍｌ×３）抽出した。合わせた有機相を乾燥し、回転式蒸発によって濃縮し、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して白色の固体を得た（５．２５ｇ、４６％）。
【００６７】
ｅ．  ベンジル２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノフェニルプロピオナートの調製
【化１５】
0006533794.tif 000028
先のステップで得られた生成物（５．２５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を２ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液２０ｍｌに溶解し、室温で１０時間反応させた。反応の完了後、反応液体を濃縮し、得られた濃縮物をジクロロメタン／水（５０ｍｌ／１００ｍｌ）で抽出した。水相を収集し、ジクロロメタンで抽出し、ｐＨ値を２８％のアンモニア水で９−１０に調節した。最後に水相をジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し濃縮して白色の固体を与えた（２．８５ｇ、９５．７％）。
【００６８】
ｆ．  ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの調製
【化１６】
0006533794.tif 000029
ベンジル２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−フェニルプロピオナート（２．６６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）および触媒ＰＰＴＳ（０．２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエンに溶解し、１，１−ジメトキシメチル−４−メトキシベンゼン（２．１５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を１００℃で反応液体へ徐々に滴下した。その後、反応を９０−１００℃の温度で２時間維持し、これに２．４ｇの１−ジメトキシメチル−４−メトキシベンゼンを追加し続け、次いで、約２時間反応させて反応を完了した。得られた反応液体を濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、黄色油状物を得た（３．５２ｇ、９２％）。黄色油状物は少量のｐ−メトキシベンズアルデヒドを含んでいた。
【００６９】
ｇ．  ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの調製
【化１７】
0006533794.tif 000030
先のステップにおいて得られた油状物（４．０７ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルオキシホルミルクロリド（１．５６ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６４ｇ、２６．１７ｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液体を濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して黄色油状物を得た（４．８３ｇ、９４．４％）。
【００７０】
ｈ．  （４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
【化１８】
0006533794.tif 000031
先のステップにおいて得られた生成物（４．８３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解し、これに１．０ｇの水酸化パラジウムを加えた。水素を室温で導入（２０ｐｓｉ）し、約１時間反応させ、反応の完了をＴＬＣによってモニターした。反応液体を濾過し、濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、白色の固体として最終生成物を得た（２．６８ｇ、６７．９％）。
【００７１】
２）１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
【化１９】
0006533794.tif 000032
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦに溶解し、イミダゾール２．５当量およびトリエチルクロロシラン２．５当量とともに連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームに示す粗製化合物１が得られた。
【００７２】
得られた化合物１（１当量）を、溶媒として使用する乾燥ＴＨＦに溶解し、これに０℃で１．５当量のＬＨＭＤＳを加えた。反応の１時間後、ジメチルカルバモイルクロリド２当量を反応液体へ徐々に滴下し２時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物２が８７％の収率で得られた。
得られた化合物２（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、これに室温で１．５当量のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の溶液の形態である）を加えた。反応の１時間後、反応を終了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物３が９０％の収率で得られた。
アルカリとしてピリジンを使用することによりジクロロメタン中で、得られた化合物３をｐ−トルエンスルホニルクロリドと最初に反応させて、室温で化合物４を形成した。
【００７３】
無水テトラヒドロフラン中で、窒素の保護下に室温で３時間、化合物４（１当量）をメチルマグネシウムブロミド（２当量）と反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理の後、化合物５が７５％の収率で得られた。
【化２０】
0006533794.tif 000033
【００７４】
３）ＰＣＭＩ−２２の調製
１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシバッカチンＩＩＩ（１当量）および（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸（４当量）をジクロロメタンに室温で溶解し、これに４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．５当量およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２．０当量を連続的に加え一晩反応させた。得られた生成物を、塩化アセチル／メタノール溶液２当量中で反応させて最終のタキサン誘導体ＰＣＭＩ−２２を得た。２ステップの全収率は７１％であり、生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−２２：ｍｐ：２３９−２４０℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）ＥＳＩ：９１５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋； 
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  -  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  -  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２−１．７６  （ｍ，  １Ｈ）  １．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．
【００７５】
実施例２  ＰＣＭＩ−２３の調製
【化２１】
0006533794.tif 000034
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
【化２２】
0006533794.tif 000035
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸を、ステップｇを別にすれば実施例１に示すのと実質的に同じ方法によって調製した。実施例１の反応において他のステップを知ることができる。
【００７６】
ｇ．  ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの調製
【化２３】
0006533794.tif 000036
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラート（１当量）を無水テトラヒドロフランに溶解し、これに−４０℃でＬＨＭＤＳ１．５当量を加えた。反応の１時間後、塩化ベンゾイル２当量とともに反応液体を滴下し、反応の完了まで３時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理の後、生成物が８５％の収率で得られた。
【００７７】
ステップ２）の１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシバッカチンＩＩＩおよびステップ３）のＰＣＭＩ−２３の調製は、実施例１のステップ２）およびステップ３）のものと同じ処理であった。その処理は、特に実施例１のステップ２）およびステップ３）で知ることができ、最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−２３：  ｍｐ：  ２２８−２２９℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９１９．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  -  ８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  -  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  -  ７．３０  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  -  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ９．６，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０３．７２，  １７２．３７，  １７１．２２，  １７０．５９，  １６６．９８，  １６６．９１，  １５５．１５，  １３９．４２，  １３８．００，  １３４．３４，  １３３．７２，  １３１．９５，  １３０．１７，  １２９．１７，  １２８．９５，  １２８．７０，  １２８．３２，  １２７．１２，  １２７．０７，  ８４．１５，  ８１．７５，  ８０．５５，  ７８．５７，  ７５．７２，  ７４．４４，  ７３．２９，  ７２．２４，  ５７．７５，  ５７．２３，  ５４．９３，  ４７．３０，  ４３．２２，  ３６．７４，  ３６．２０，  ３５．５３，  ３２．４２，  ２９．７０，  ２６．７４，  ２２．６９，  ２１．２２，  １４．６２，  １０．３１．
【００７８】
実施例３  ＰＣＭＩ−２４の調製
【化２４】
0006533794.tif 000037
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジニル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
【化２５】
0006533794.tif 000038
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジニル）−５−オキサゾリジンカルボン酸を、ステップｃを別にすれば実施例１に示すのと実質的に同じ方法で調製した。他のステップは実施例１の反応で知ることができる。
【００７９】
ｃ．  Ｎ−ｔ−ブチルスルフィニル−２−ピリジニルカルボキサエナミンの調製
【化２６】
0006533794.tif 000039
（ＳＲ）ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．２２ｇ、０．０４３ｍｏｌ）および２−ピリジンカルボキサルデヒド（４．４７ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、これに硫酸マグネシウム（２５．９０ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．５４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液体を室温で２４時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）すすぎ、濃縮して粗製生成物を与えた。カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）によって粗製生成物を精製し、無色の油状物（７．１３ｇ、８０．２％）を得た。
【００８０】
ステップ２）の１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシバッカチンＩＩＩおよびステップ３）のＰＣＭＩ−２４の調製は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同じ処理であった。その処理は、特に実施例１のステップ２）およびステップ３）で知ることができ、最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−２４：  ｍｐ：  ２３５−２３６℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９１６．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  -  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  -  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  -  １．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０３．８６，  １７０．６４，  １６７．０６，  １５５．１８，  １４８．４０，  １３７．５８，  １３３．６９，  １３０．１４，  １２９．２１，  １２８．６６，  １２２．９６，  １２１．９０，  ８４．２５，  ８１．２９，  ８０．５４，  ７８．９６，  ７５．７２，  ７４．６５，  ６０．４１，  ５７．７６，  ５７．１５，  ４７．３７，  ４３．２３，  ３６．７４，  ３６．１８，  ３２．３２，  ３１．９４，  ２９．７１，  ２８．３１，  ２７．９５，  ２６．５０  ，  ２２．４６，  ２１．０６，  １４．５９，  １４．１７  ，  １０．３１．
【００８１】
実施例４  ＰＣＭＩ−２５の調製
【化２７】
0006533794.tif 000040
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
【化２８】
0006533794.tif 000041
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸を、ステップｃを別にすれば実施例１に示すのと実質的に同じ方法で調製した。他のステップは実施例１の反応で知ることができる。
【００８２】
ｃ．  Ｎ−ｔ−ブチルスルフィニルイソブチルカルボキサエナミンの調製
【化２９】
0006533794.tif 000042
（ＳＲ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．２２ｇ，０．０４３ｍｏｌ）およびイソバレルアルデヒド（５．５１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、これに硫酸マグネシウム（２５．９０ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．５４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間反応液体を撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）すすぎ、濃縮して粗製生成物を与えた。カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）によって粗製生成物を精製して無色の油状物（７．２６ｇ、８９．３％）を与えた。
【００８３】
ステップ２）の１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシバッカチンＩＩＩおよびステップ３）のＰＣＭＩ−２５の調製は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同じ処理であった。その処理は、特に実施例１のステップ２）およびステップ３）で知ることができ、最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−２５：  ｍｐ：  ２２１−２２２℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  -  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ９．７，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  -  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １０Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０３．７８，  １７３．７８，  １７０．０９  ，  １６６．９１，  １５５．５６，  １５５．１６，  １４０．０８，  １３３．９９，  １３３．６２，  １３０．１９，  １２９．２７，  １２８．６３，  ８４．１７，  ８１．６０，  ８０．５２  ，  ７９．７，  ７８．７４，  ７６．４２，  ７５．７５，  ７４．６６  ，  ７３．０５  ，  ７２．６２  ，    ５７．７７  ，  ５７．１４，  ５１．３４，  ４７．２９，  ４３．２８  ，  ４１．１１，  ３６．７３  ，  ３６．１８，  ３５．３９，  ３２．３４  ，  ２９．７０，  ２８．２０，  ２６．４５，  ２４．７２  ，  ２３．３１，  ２２．６０，  ２１．９１，  ２１．４６，  ２１．０６，  １４．６５，  １４．２０，  １０．３２．
【００８４】
実施例５  ＰＣＭＩ−２６の調製
【化３０】
0006533794.tif 000043
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例１に示した。
【００８５】
２）１０−メトキシルカルバモイル−７−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
【化３１】
0006533794.tif 000044
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦに溶解し、イミダゾール２．５当量およびトリエチルクロロシラン２．５当量とともに連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームで示す粗製化合物１が得られた。溶媒として使用する乾燥ＴＨＦに化合物１（１当量）を溶解し、これに０℃で１．５当量のＬＨＭＤＳを加えた。メトキシルホルミルクロリド２当量を反応液体へ徐々に滴下し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物６が６２％の収率で得られた。
【００８６】
化合物６（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、これに室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド１．５当量（ＴＨＦ中の溶液の形態である）を加えた。反応の１時間後、反応は完了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物７が９０％の収率で得られた。
【００８７】
化合物７を、アルカリとしてピリジンを使用することによりジクロロメタン中でｐ−トルエンスルホニルクロリドで最初に反応させて、室温で化合物８を形成した。
【００８８】
無水テトラヒドロフラン中で、化合物８（１当量）を、窒素の保護下で室温で３時間メチルマグネシウムブロミド（２当量）と反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物９が７１％の収率で得られた。
【化３２】
0006533794.tif 000045
【００８９】
３）ＰＣＭＩ−２６の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示しており、最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−２６：  ｍｐ：  ２２７−２２８℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９０２．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ  ），    ５．９２−５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  -  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ４Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ２０２．１２，  １７３．３１，  １７０．５４，  １６５．６４，  １５５．５９，  １５４．５３，  １４１．２３，  １３９．９８，  １３３．９５，  １３３．０４，  １３０．３０，  １３０．０５，  １２９．１８，  １２８．６８，  １２７．６９，  ８３．５５，  ８０．５６，  ７８．６３，  ７８．０６，  ７７．１４，  ７４．４５，  ７０．２１，  ５７．４３，  ５６．８４，  ５５．５１，  ４７．９７，  ４６．８３，  ４３．３５，  ３５．０２，  ３３．８１，  ３２．３３，  ２８．６１，  ２６．８１，  ２５．７９，  ２４．９２，  ２２．８８，  ２１．６０，  １４．６０，  １０．５９．
【００９０】
実施例６  ＰＣＭＩ−２７の調製
【化３３】
0006533794.tif 000046
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例２のステップ１）に示した。
【００９１】
２）１０−メトキシルカルバモイル−７−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例５のステップ２）に示した。
【００９２】
３）ＰＣＭＩ−２７の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示しており、最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−２７：  ｍｐ：  ２２３−２２４℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９０６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  -  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  -  ７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ４．６  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ７．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．５，  ５．１  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  -  ６．１３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−１３），  ５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  -  ５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  -  ３．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  -  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０２．０７，  １７２．４２，  １７１．２８，  １７０．６４，  １６７．０８，  １６６．８７，  １５４．７７，  １４０．５１，  １３７．９４，  １３３．６９，  １３３．３９，  １３１．９７，  １３０．１６，  １２９．０４，  １２８．６９，  １２８．３３，  １２７．１１，  ８４．０６，  ８１．６１，  ８０．４７，  ７８．５６，  ７７．９８，  ７６．４７，  ７４．３３，  ７３．３５，  ７２．１２，  ５７．６０，  ５７．１９，  ５５．１７，  ４７．２２，  ４３．１４，  ３５．４０，  ３２．３０，  ２６．６３，  ２２．６６，  ２０．９８，  １４．７０，  １０．３３．
【００９３】
実施例７  ＰＣＭＩ−２８の調製
【化３４】
0006533794.tif 000047
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例４のステップ１）に示した。
【００９４】
２）１０−メトキシルカルバモイル−７−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例５のステップ２）に示した。
【００９５】
３）ＰＣＭＩ−２８の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−２８：  ｍｐ：  ２３５−２３６℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８８２．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５  -  ３．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４２  -  ３．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ９．６，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  -  ２．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  -  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  -  １．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３５  （ｓ，  １０Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ３．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０２．１０，  １７３．８１，  １７０．１７，  １６６．８８，  １５５．５７  ，  １５４．８０，  １４１．１５，  １３３．６４，  １３３．１２，  １３０．１９，  １２９．２３，  １２８．６４，  ８４．０８，  ８１．５４，  ８０．４３，  ７９．７７，  ７８．７０，  ７８．０４，  ７６．４１，  ７４．５４，  ７３．０５，  ７２．５７，  ５７．６０，  ５７．１３  ，  ５５．１７，  ５１．３６  ，  ４７．２２  ，  ４３．２１  ，  ４１．１０，  ３５．２４，  ３２．２５  ，  ２９．７０  ，  ２８．１９，  ２６．３６，  ２４．７１  ，  ２３．２９，  ２２．５８，  ２１．９１，  １４．７９，  １０．３４．
【００９６】
実施例８  ＰＣＭＩ−２９の調製
【化３５】
0006533794.tif 000048
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
【化３６】
0006533794.tif 000049
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸を、ステップｇを別にすれば実施例１のステップ１）に示すのと実質的に同じ方法で調製した。他のステップは実施例１のステップ１）の反応で知ることができる。
【００９７】
ｇ．ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの調製
【化３７】
0006533794.tif 000050
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラート（１当量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、これに−４０℃でＬＨＭＤＳ１．５当量を加えた。反応の１時間後、反応液体をジメチルカルバモイルクロリド２当量とともに滴下し、反応が完了するまで３時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、生成物が８０％の収率で得られた。
【００９８】
２）１０−メトキシルホルミル−７−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例５のステップ２）に示した。
【００９９】
３）ＰＣＭＩ−２９の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−２９：  ｍｐ：  ２２７−２２８℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８７３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ  ），    ５．９２−５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  -  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ４Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ２０２．１２，  １７３．３１，  １７０．５４，  １６５．６４，  １５５．５９，  １５４．５３，  １４１．２３，  １３９．９８，  １３３．９５，  １３３．０４，  １３０．３０，  １３０．０５，  １２９．１８，  １２８．６８，  １２７．６９，  ８３．５５，  ８０．５６，  ７８．６３，  ７８．０６，  ７７．１４，  ７４．４５，  ７０．２１，  ５７．４３，  ５６．８４，  ５５．５１，  ４７．９７，  ４６．８３，  ４３．３５，  ３５．０２，  ３３．８１，  ３２．３３，  ２８．６１，  ２６．８１，  ２５．７９，  ２４．９２，  ２２．８８，  ２１．６０，  １４．６０，  １０．５９．
【０１００】
実施例９  ＰＣＭＩ−３０の調製
【化３８】
0006533794.tif 000051
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例１に示した。
【０１０１】
２）１０−エチルチオホルミル−７−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
【化３９】
0006533794.tif 000052
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦに溶解し、イミダゾール２．５当量およびトリエチルクロロシラン２．５当量と共に連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームで示す粗製化合物１が得られた。
【０１０２】
化合物１（１当量）を、溶媒として使用する乾燥ＴＨＦに溶解し、最初にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール２当量と室温で２時間反応させた。次いで反応液体をエタンチオール２当量とともに加え、４時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１０が７２％の収率で得られた。
【０１０３】
化合物１０（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量を室温で加えた。反応の１時間後、反応は完了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１１が９０％の収率で得られた。
【０１０４】
化合物１１を、最初にｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて化合物１２を形成した。
【０１０５】
無水テトラヒドロフラン中で、窒素の保護下で室温で３時間化合物１２（１当量）をメチルマグネシウムブロミド（２当量）と反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１３が６９％の収率で得られた。
【化４０】
0006533794.tif 000053
【０１０６】
３）ＰＣＭＩ−３０の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３０：  ｍｐ：  ２３５−２３６℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３  -  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  -  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４  -  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  -  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  -  ２．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  -  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ５．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０２．１２，  １７１．９１，  １７１．２４，  １７０．８１，  １６４．６８，  １５５．７１，  １５４．８１，  １５１．９２，  １３８．１６，  １３７．３９，  １３４．６４，  １３４．１５，  １２９．９３，  １２８．９５，  １２８．１２，  １２８．０１，  １２６．６３，  ８８．０１，  ８４．０２，  ８１．０４，  ８０．６０，  ８０．１６，  ７９．６８，  ７５．９１，  ７５．００，  ７４．７４，  ７４．３４，  ６９．１２，  ５７．８１，  ５７．３６，  ４６．６８，  ４１．８３，  ３６．８１，  ３６．２１，  ３２．１２，  ２８．２６，  ２５．８７，  ２２．７５，  ２２．６２，  １４．５５，  １０．３９．
【０１０７】
実施例１０  ＰＣＭＩ−３１の調製
【化４１】
0006533794.tif 000054
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例１に示した。
【０１０８】
２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
【化４２】
0006533794.tif 000055
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦに溶解し、イミダゾール２．５当量およびトリエチルクロロシラン２．５当量と共に連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームで示す粗製化合物１が得られた。
【０１０９】
溶媒として使用するジクロロメタンに化合物１を溶解し、これに０℃でピリジン２当量を加えた。次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド２当量を反応液体へ滴下した。４時間の反応後、カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１４が９０％の収率で得られた。
【０１１０】
化合物１４（１当量）を無水テトラヒドロフランに溶解し、窒素の保護下で室温で３時間メチルマグネシウムブロミド（２当量）と反応させた。後処理によって、乾燥後に粗製化合物１５が得られた。
【０１１１】
化合物１５（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量を室温で加えた。反応の１時間後、反応は完了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１６が９０％の収率で得られた。
【０１１２】
化合物１６（１当量）を乾燥ＴＨＦ溶媒に溶解し、これに０℃で１．５当量のＬＨＭＤＳを加えた。反応の１時間後、ジメチルカルバモイルクロリド２当量を徐々に反応液体へ滴下し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１７が８７％の収率で得られた。
【化４３】
0006533794.tif 000056
【０１１３】
３）ＰＣＭＩ−３１の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３１：  ｍｐ：  ２４７−２４９℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９１４．６（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  １Ｈ  ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  -  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０６．２６，  １７０．００，  １６７．０３，  １５６．８４，  １５５．３２，  １５５．０３，  １３９．４０，  １３４．９１，  １３３．６６，  １３０．１８，  １２９．２０，  １２８．７４，  １２７．９８，  １２６．７９，  ８４．０６，  ８２．７６，  ８０．９５，  ８０．１１，  ７８．７８，  ７６．５７，  ７４．７５，  ７３．６３，  ７２．７４，  ７２．４７，  ６０．４２，  ５６．７７，  ４９．１７，  ４６．４８，  ４３．１８，  ３６．５３，  ３５．８９，  ３５．３７，  ３３．９５，  ２９．７０，  ２８．２１，  ２６．３８，  ２５．６１，  ２４．９４，  ２２．５８，  ２０．６２，  １４．４４，  １０．７９．
【０１１４】
実施例１１  ＰＣＭＩ−３２の調製
【化４４】
0006533794.tif 000057
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例２のステップ１）に示した。
【０１１５】
２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例１０のステップ２）に示した。
【０１１６】
３）ＰＣＭＩ−３２の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３２：  ｍｐ：  ２３３−２３５℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９１９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  -  ７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４４  -  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．６３  -  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  -  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０６．２１，  １７２．５４，  １７１．１８，  １７０．１９，  １６６．９７，  １６６．９３，  １５５．０３，  １３９．０５，  １３８．１７  ，  １３５．１３，  １３３．７８，  １３３．６６，  １３１．８５，  １３０．１７，  １２９．２５，  １２８．９２，  １２８．６９，  １２８．６５，  １２８．２１，  １２７．０９，  １２６．９２，  ８４．０４  ，  ８２．７６，  ８１．０１，  ７８．６８，  ７６．５９，  ７４．７０，  ７３．２９，  ７２．７７，  ７２．３４，  ５６．８４，  ５６．７３，  ５４．９４，  ４６．４８，  ４３．１４，  ３６．５１，  ３５．８８，  ３５．５５，  ３４．００，  ３３．８７，  ２９．６９，  ２６．４７，  ２５．５８，  ２４．９０，  ２２．５８，  ２０．５５，  １４．４３，  １０．７９．
【０１１７】
実施例１２  ＰＣＭＩ−３３の調製
【化４５】
0006533794.tif 000058
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジニル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
【０１１８】
具体的な方法は実施例３のステップ１）に示した。
【０１１９】
２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例１０のステップ２）に示した。
【０１２０】
３）ＰＣＭＩ−３３の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３３：  ｍｐ：  ２３６−２３９℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９１６．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  -  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  -  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  -  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  -  ２．８３  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．６６  -  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  -  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ４Ｈ，  Ｈ−６），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０６．４３，  １７１．１６，  １７０．２８，  １６７．０６，  １５８．８１，  １５５．０４，  １４８．５１，  １３９．８１，  １３７．５１  ，  １３４．６１，  １３３．６５，  １３０．１４，  １３０．０７，  １２９．２７，  １２８．６６，  １２２．９４，  １２１．８２，  ８４．１３，  ８２．７２，  ８０．６０，  ８０．２０，  ７９．０２  ，  ７４．８９，  ７３．６６，  ７２．７５，  ７１．４０，  ５６．０９，  ４６．４８，  ４３．１５，  ４３．０６，  ３６．５３，  ３５．９１，  ３５．４７，  ３３．９９，  ３１．９３，  ３１．４４  ，  ２９．７０，  ２９．３６，  ２８．２９，  ２７．９４，  ２６．２５，  ２２．７０，  ２２．１８，  ２０．６７  ，  １４．３８，  １４．１３，  １０．７９．
【０１２１】
実施例１３  ＰＣＭＩ−３４の調製
【化４６】
0006533794.tif 000059
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例４のステップ１）に示した。
【０１２２】
２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例１０のステップ２）に示した。
【０１２３】
３）ＰＣＭＩ−３４の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３４：  ｍｐ：  ２２９−２３１℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８９５．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  -  ４．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ９．４，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  １０．９，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １１Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０６．２５，  １７３．７６，  １６９．７５，  １６６．９３，  １５５．４６，  １５５．０５，  １３９．５９，  １３４．８６，  １３３．５２，  １３０．１８，  １２９．３９，  １２８．６０，  ８４．０７，  ８２．８１，  ８０．９４，  ７９．５７，  ７８．８５，  ７６．５３，  ７４．９５，  ７３．０２，  ７２．７４，  ７２．６５，  ５６．８０，  ５６．６８，  ５１．２９，  ４６．４９，  ４３．１８，  ４１．２６，  ３６．４９，  ３５．８６，  ３５．４５，  ３３．９７，  ２８．１９，  ２６．２３，  ２４．７２，  ２３．２７，  ２２．４５，  ２１．９１，  ２０．６９，  １４．４３，  １０．７９．
【０１２４】
実施例１４  ＰＣＭＩ−３５の調製
【化４７】
0006533794.tif 000060
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例８のステップ１）に示した。
【０１２５】
２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例１０のステップ２）に示した。
【０１２６】
３）ＰＣＭＩ−３５の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３５：  ｍｐ：  ２２９−２３１℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９０２．３（Ｍ＋Ｋ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７  -  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  -  ７．３６  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  -  ３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ９．７，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  -  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  -  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０４．８７  ，  １７１．１６，  １６９．９１  ，  １６９．５５  ，  １６６．８８  ，  １６０．３８  ，  １５６．９９，  １５１．４８  ，  １３９．０５，  １３５．０７，  １３３．６８，  １３０．０４，  １２９．２９，  １２８．９７，  １２８．６８，  １２８．５７，  １２８．１７，  １２６．５７，  １１３．８７  ，  ９２．６０，  ８４．０９  ，  ８２．３５，  ８１．２３，  ８０．８５，  ８０．５６，  ７９．０６，  ７６．２７，  ７４．６８，  ７１．８３  ，  ６３．６８，  ５７．１０，  ５７．０５  ，  ５６．７０，  ５５．３０，  ４９．１２，  ４７．３０，  ４３．１８，  ３５．４２，  ３３．８８，  ３１．８６，  ２９．６８，  ２７．８１，  ２６．６５，  ２５．６１，  ２４．９３，  ２１．６０，  ２０．８９，  １３．８６  ，  １０．３４
【０１２７】
実施例１５  ＰＣＭＩ−３６の調製
【化４８】
0006533794.tif 000061
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例１に示した。
【０１２８】
２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
【化４９】
0006533794.tif 000062
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦに溶解しイミダゾール２．５当量およびトリエチルクロロシラン２．５当量と共に連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームで示す粗製化合物１が得られた。
【０１２９】
溶媒として使用するジクロロメタンに化合物１（１当量）を溶解し、これにピリジン２当量を０℃で加えた。引き続いて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２当量とともに反応液体を滴下した。４時間の反応後、カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１４が９０％の収率で得られた。
【０１３０】
化合物１４（１当量）を無水テトラヒドロフランに溶解し、窒素の保護下で室温で３時間メチルマグネシウムブロミド（２当量）と反応させた。後処理の後、粗製化合物１５が乾燥後に得られた。
【０１３１】
化合物１５（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、これに室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量を加えた。反応の１時間後、反応は完了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１６が９０％の収率で得られた。
【０１３２】
化合物１６（１当量）を溶媒である乾燥ＴＨＦに溶解し、これに０℃で１．５当量のＬＨＭＤＳを加えた。メトキシホルミルクロリド２当量を徐々に反応液体へ滴下し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１８が７１％の収率で得られた。
【化５０】
0006533794.tif 000063
【０１３３】
３）ＰＣＭＩ−３６の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３６：  ｍｐ：  ２３２−２３４℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９０２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  -  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．４６（ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  -  １．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ２０５．７８，  １７３．２２，  １７０．６５，  １６５．６８，  １５５．５６，  １５４．８７，  １４０．０２，  １３８．９８，  １３５．２６，  １３３．８８，  １３０．１７，  １２９．１２，  １２８．６１，  １２７．６８，  ８３．２１，  ８２．７７，  ８０．１５，  ７９．７３，  ７９．４０，  ７９．０７，  ７８．５８，  ７７．３３，  ７６．２２，  ７５．８２，  ７４．７８，  ７４．３８，  ７０．２４，  ６０．１８，  ５７．７６，  ５７．１８，  ５６．０４，  ５５．５７，  ４６．２７，  ４３．２５，  ３５．３０，  ３３．８２，  ３３．３６，  ２８．６１，  ２６．６７，  ２４．９３，  ２２．７９，  ２１．４８，  ２１．１７，  １４．４２，  １０．８５．
【０１３４】
実施例１６  ＰＣＭＩ−３７の調製
【化５１】
0006533794.tif 000064
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例２のステップ１）に示した。
【０１３５】
２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例１５のステップ２）に示した。
【０１３６】
３）ＰＣＭＩ−３７の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３７：  ｍｐ：  ２２２−２２４℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９０６．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  -  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  -  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  -  ７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４６  -  ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  -  ３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  -  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０５．３１，  １７２．６２，  １７０．４７，  １６６．９９，  １５４．９９，  １３９．０１，  １３８．０２，  １３５．１７，  １３３．７１，  １３１．９５，  １３０．１９，  １２９．０７，  １２８．７２，  １２８．３１，  １２７．０８，  ８３．６８，  ８２．６２，  ８０．８５，  ７８．７４，  ７６．５６，  ７６．０６，  ７４．５６，  ７３．２７，  ７２．３７，  ５６．９２，  ５６．６１，  ５５．２３，  ５５．０３，  ４６．４４，  ４３．０８，  ３５．５４，  ３３．４４，  ２６．４５，  ２２．５８，  ２０．６６，  １４．２８，  １０．６６．
【０１３７】
実施例１７  ＰＣＭＩ−３８の調製
【化５２】
0006533794.tif 000065
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジニル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例３のステップ１）に示した。
【０１３８】
２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例１５のステップ２）に示した。
【０１３９】
３）ＰＣＭＩ−３８の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３８：  ｍｐ：  ２３５−２３７℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ９０３．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  -  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  -  ５．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  -  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６  -  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０５．４９，  １７０．６１，  １６７．０１，  １５４．９７，  １４８．４６，  １３９．７６，  １３７．５７，  １３４．７１，  １３３．７０  ，  １３０．１４，  １２９．２０，  １２８．６９，  １２２．９７，  １２１．８９，  ８３．７７，  ８２．５９，  ８０．５１，  ７９．０３，  ７６．０８，  ７４．７３，  ７１．３３，  ５６．８７  ，  ５６．６１，  ５５．１８，  ５４．３８，  ５４．３２，  ４６．４７  ，  ４３．０９，  ３５．４７  ，  ３３．４５，  ３１．９３  ，  ３１．４４，  ３０．１９，  ２９．７０，  ２９．３７  ，  ２８．３０，  ２６．２４  ，  ２２．７０  ，  ２２．１８，  ２０．７４  ，  １４．３５，  １４．１３，  １０．６４．
【０１４０】
実施例１８  ＰＣＭＩ−３９の調製
【化５３】
0006533794.tif 000066
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例４のステップ１）に示した。
【０１４１】
２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例１５のステップ２）に示した。
【０１４２】
３）ＰＣＭＩ−３９の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−３９：  ｍｐ：  ２３７−２３９℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８８２．４（Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  -  ４．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  -  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ５Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １０Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２  -  ０．９５  （ｍ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０５．３５  ，  １７３．９０，  １７０．０６，  １６６．９１，  １５５．００，  １３０．２１，  １２８．６６，  ８３．７０，  ８２．６５，  ８０．８０，  ７８．８６，  ７６．０２，  ７４．７５，  ７３．０２，  ７２．７２，  ５６．８５，  ５６．５９，  ５５．２０，  ５１．３１，  ４６．４３，  ４３．１３，  ４１．２３，  ３３．４４，  ２９．７１，  ２８．１９，  ２６．１８，  ２４．７２，  ２３．２９，  ２２．４９，  ２１．９２，  ２０．７７  ，  １４．４０，  １０．６８．
【０１４３】
実施例１９  ＰＣＭＩ−４０の調製
【化５４】
0006533794.tif 000067
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例８のステップ１）に示した。
【０１４４】
２）７−エチルチオホルミル−１０−メトキシバッカチンＩＩＩの調製
【化５５】
0006533794.tif 000068
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦに溶解し、イミダゾール２．５当量およびトリエチルクロロシラン２．５当量と共に連続的に加えた。後処理の後、粗製化合物１が得られた。
【０１４５】
溶媒として使用するジクロロメタンに化合物１を溶解し、これに０℃でピリジン２当量を加えた。引き続いて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２当量とともに反応液体を滴下した。４時間の反応後、カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１４が９０％の収率で得られた。
【０１４６】
化合物１４（１当量）を無水テトラヒドロフランに溶解し、窒素の保護下で室温で３時間メチルマグネシウムブロミド（２当量）と反応させた。後処理の後、粗製化合物１５が乾燥後に得られた。
【０１４７】
化合物１５（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、これに室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量を加えた。１時間の反応後、反応は完了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１６が９０％の収率で得られた。
【０１４８】
溶媒として使用する乾燥ＴＨＦに化合物１６（１当量）を溶解し、最初に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２当量と２時間反応させた。次いで、反応液体をエタンチオール２当量とともに加えた。４時間の反応後、カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１９が７８％の収率で得られた。
【化５６】
0006533794.tif 000069
【０１４９】
３）ＰＣＭＩ−４０の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−４０：  ｍｐ：  ２４１−２４２℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８  -  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  -  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ９．５，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６  -  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０４．９２，  １７０．５４，  １６４．７８，  １５５．００，  １５２．９０，  １４１．１７，  １３４．２４，  １２９．８５，  １２８．９６，  １２８．０７，  ８８．５３，  ８４．１８，  ８３．５０，  ８２．７４，  ８０．０１，  ７６．０１，  ７５．５２，  ７１．８４，  ６９．３７，  ５７．３２，  ５６．８６，  ５５．２９，  ４６．１６，  ４１．２８，  ３３．２４，  ２５．６１，  ２２．２４，  ２１．４１，  １４．８２，  １０．７４．
【０１５０】
実施例２０  ＰＣＭＩ−４１の調製
【化５７】
0006533794.tif 000070
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例１に示した。
【０１５１】
２）１０−メトキシ−７−ジヒドロバッカチンＩＩＩの調製
【化５８】
0006533794.tif 000071
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦに溶解しイミダゾール２．５当量およびトリエチルクロロシラン２．５当量と共に連続的に加えた。後処理の後、以下の反応スキームに示す粗製化合物１が得られた。
【０１５２】
溶媒として使用するジクロロメタンに化合物１を溶解し、これに０℃でピリジン２当量を加えた。引き続いて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２当量とともに反応液体を滴下した。４時間の反応後、カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１４が９０％の収率で得られた。
【０１５３】
化合物１４（１当量）を無水テトラヒドロフランに溶解し、窒素の保護下で室温で３時間メチルマグネシウムブロミド（２当量）と反応させた。後処理の後、粗製化合物１５が乾燥後に得られた。
【０１５４】
化合物１５（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、これに室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量を加えた。反応の１時間後、反応は完了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１６が９２％の収率で得られた。
【０１５５】
化合物１６（１当量）を乾燥ＴＨＦ溶液に溶解し、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール６当量とともに反応液体を加えた。２時間の反応後、反応は完了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物２１が８６％の収率で得られた。
【０１５６】
化合物２１（１当量）をジオキサン／テトラヒドロフラン（１０：１）の溶液に溶解した。触媒としてアゾビスイソブチロニトリル０．２当量を加え、１００℃で遊離ラジカル反応を誘発した。その後、水素化ｎ−ブチルスズ４当量とともに反応液体を加え、反応の１時間後、室温で一晩冷却した。カラムクロマトグラフィによる精製後、化合物２２が５２％の収率で得られた。
【化５９】
0006533794.tif 000072
【０１５７】
３）ＰＣＭＩ−４１の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−４１：  ｍｐ：  ２１７−２１９℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８４４．２  （Ｍ＋Ｋ）＋；
ＩＲ：  ３３８４，  ２９７７，  ２９２７，  ２８５０，  １７１２，  １６２７，  １３６７，  １３１３，  １２６９，  １２４５，  １１７０，  １０９７，  ９８７，  ７１１．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３５  -  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  -  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  -  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  -  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０９．１８，  １７１．１９，  １７０．１４，  １６７．２３，  １５５．３１，  １３９．０５，  １３８．４４，  １３４．７２  ，  １３３．５９，  １３０．２３，  １２９．３６，  １２８．８５，  １２８．６７，  １２８．０５，  １２６．７２，  ８４．４６，  ８２．２７，  ８１．３９，  ８０．１９，  ７９．０２，  ７５．８５，  ７３．７５，  ７２．４３，  ５６．４９，  ５３．０８，  ４５．２２，  ４３．０２，  ３５．５８，  ２９．７０，  ２８．１７，  ２７．２０，  ２６．０９，  ２２．７４  ，  ２０．８７，  １４．８２．
【０１５８】
実施例２１  ＰＣＭＩ−４２の調製
【化６０】
0006533794.tif 000073
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例４のステップ１）に示した。
【０１５９】
２）１０−メトキシ−７−ジヒドロバッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例２０のステップ２）に示した。
【０１６０】
３）ＰＣＭＩ−４２の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−４２：  ｍｐ：  ２１３−２１５℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８０８．４  （Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  -  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  -  ２．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２９  -  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  -  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  -  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  -  １．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  -  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０９．２９，  １７３．９５，  １６９．９８，  １６７．１３，  １５５．４４，  １３９．３６  ，  １３４．５５，  １３３．５０，  １３０．２４，  １２９．５０，  １２８．６２，  ８４．４５，  ８２．２３，  ８１．４１，  ７９．６５，  ７９．０７，  ７５．９６，  ７３．０５，  ７２．６７，  ５６．４４，  ５３．０３，  ５１．２６，  ４５．２１，  ４２．９８，  ４１．２８，  ３５．６８，  ２９．７０，  ２８．１７，  ２７．２０，  ２５．９２，  ２４．７１，  ２３．２７，  ２２．６３，  ２１．９２，  ２０．８９，  １４．８９，  １４．２８．
【０１６１】
実施例２２  ＰＣＭＩ−４３の調製
【化６１】
0006533794.tif 000074
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例２のステップ１）に示した。
【０１６２】
２）１０−メトキシ−６，７−二重結合−バッカチンＩＩＩの調製
【化６２】
0006533794.tif 000075
１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦに溶解しイミダゾール２．５当量およびトリエチルクロロシラン２．５当量と共に連続的に加えた。後処理の後、粗製化合物１を得た。
【０１６３】
溶媒として使用するジクロロメタンに化合物１を溶解し、これに０℃でピリジン２当量を加えた。引き続いて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２当量とともに反応液体を滴下した。４時間の反応後、カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１４が９０％の収率で得られた。
【０１６４】
化合物１４（１当量）を無水テトラヒドロフランに溶解し、窒素の保護下で室温で３時間メチルマグネシウムブロミド（２当量）と反応させた。後処理の後、粗製化合物１５が乾燥後に得られた。
【０１６５】
化合物１５（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、これに室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量を加えた。反応の１時間後、反応は完了した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物１６が９２％の収率で得られた。
【０１６６】
乾燥化合物１６（１当量）をジクロロメタンに溶解した。反応液体を最初に氷浴中のピリジン２当量とともに加え、次いでトリフルオロメタンスルホン無水物２当量とともに滴下した。２時間の反応後、カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物２３が７８％の収率で得られた。
【０１６７】
化合物２３（１当量）をジオキサン／テトラヒドロフラン（１０：１）の溶液に溶解した。１００℃でＤＢＵ２当量を加え、スルホナートの脱離反応を０．５時間遂行した。カラムクロマトグラフィによる精製の後処理によって、化合物２４が６４％の収率で得られた。
【化６３】
0006533794.tif 000076
【０１６８】
３）ＰＣＭＩ−４３の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−４３：  ｍｐ：  １９８−２００℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８４８．４  （Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１  -  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  -  ７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４７  -  ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  -  ５．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１６９】
実施例２３  ＰＣＭＩ−４４の調製
【化６４】
0006533794.tif 000077
１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の調製
具体的な方法は実施例１に示した。
【０１７０】
２）１０−メトキシ−６，７−二重結合バッカチンＩＩＩの調製
具体的な方法は実施例２２に示した。
【０１７１】
３）ＰＣＭＩ−４４の調製
具体的な方法は実施例１のステップ３）に示した。最終生成物の純度は９５％以上であった。
ＰＣＭＩ−４４：  ｍｐ：  １８６−１８７℃；
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ＥＳＩ：  ８４４．４  （Ｍ＋Ｎａ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ  ，  ７Ｈ），  ６．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  １Ｈ  ），  ４．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  １Ｈ）  ３．４７  （ｄ，  ４Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【図１】
0006533794.tif 000086
【図２】
0006533794.tif 000087
【図３】
0006533794.tif 000088
【図４】
0006533794.tif 000089
【図５】
0006533794.tif 000090
【図６】
0006533794.tif 000091
【図７】
0006533794.tif 000092
【図８】
0006533794.tif 000093
【図９】
0006533794.tif 000094
【図１０】
0006533794.tif 000095
【図１１】
0006533794.tif 000096
【図１２】
0006533794.tif 000097
【図１３】
0006533794.tif 000098
【図１４】
0006533794.tif 000099
【図１５】
0006533794.tif 000100
【図１６】
0006533794.tif 000101
【図１７】
0006533794.tif 000102
【図１８】
0006533794.tif 000103
【図１９】
0006533794.tif 000104
【図２０】
0006533794.tif 000105
【図２１】
0006533794.tif 000106
【図２２】
0006533794.tif 000107
【図２３】
0006533794.tif 000108
【図２４】
0006533794.tif 000109
【図２５】
0006533794.tif 000110
【図２６】
0006533794.tif 000111
【図２７】
0006533794.tif 000112
【図２８】
0006533794.tif 000113
【図２９】
0006533794.tif 000114
【図３０】
0006533794.tif 000115
【図３１】
0006533794.tif 000116
【図３２】
0006533794.tif 000117
【図３３】
0006533794.tif 000118
【図３４】
0006533794.tif 000119
【図３５】
0006533794.tif 000120
【図３６】
0006533794.tif 000121
【図３７】
0006533794.tif 000122
【図３８】
0006533794.tif 000123
【図３９】
0006533794.tif 000124
【図４０】
0006533794.tif 000125
【図４１】
0006533794.tif 000126
【図４２】
0006533794.tif 000127
【図４３】
0006533794.tif 000128
【図４４】
0006533794.tif 000129
【図４５】
0006533794.tif 000130
【図４６】
0006533794.tif 000131
【図４７】
0006533794.tif 000132
【図４８】
0006533794.tif 000133
【図４９】
0006533794.tif 000134
【図５０】
0006533794.tif 000135
【図５１】
0006533794.tif 000136
【図５２】
0006533794.tif 000137
【図５３】
0006533794.tif 000138
【図５４】
0006533794.tif 000139
【図５５】
0006533794.tif 000140
【図５６】
0006533794.tif 000141
【図５７】
0006533794.tif 000142
【図５８】
0006533794.tif 000143
【図５９】
0006533794.tif 000144
【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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