(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物であり、
【化１】
0006546997.tif 000240
一般式（Ｉ）において、ｎ１は、０または１から選ばれ、
Ｚは、
【化２】
0006546997.tif 000241
であり、ここで、
＊印が付された炭素は、不斉中心であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立的にＨまたはＤから選ばれ、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンから選ばれ、
Ｌ１とＬ２は、独立的にＣＤ２、ＣＨＤまたはＣＨ２から選ばれ、
Ｘは、ＮＨ、ＮＤまたはＯから選ばれ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄまたは
【化３】
0006546997.tif 000242
であり、ここで、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的にＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
【化４】
0006546997.tif 000243
置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または重水素化された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、
ＲａとＲｂは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアシル基であり、ＲｃとＲｄは、独立的にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基であり、Ｒｅは、
【化５】
0006546997.tif 000244
または（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒｅ１とＲｅ２は、独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、
前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基の中の置換基は、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、
【化６】
0006546997.tif 000245
のグループから選ばれた一つまたは複数のグループであり、ここで、
ＲｆとＲｇは、独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、Ｒｈは、（Ｃ２−Ｃ２０）のヘテロシクロアルキル基の中から選ばれた一つまたは複数のグループであり、
前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の中の置換基は、Ｄ、（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、重水素化された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基のグループから選ばれた一つまたは複数のグループであり、
前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基または前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基の中の置換基が複数である場合、前記置換基は、同一または異なっており、
前記各グループの中に、前記（Ｃ２−Ｃ２０）のヘテロシクロアルキル基、前記重水素化された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基中の前記（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳの中の一つまたは多数であり、
条件としては、一般式（Ｉ）において、ｎ１が０である場合、Ｒ１、Ｒ３及びＲ１０は、ＨまたはＤであり、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、Ｒ２はＦであり、
条件としては、一般式（Ｉ）において、ｎ１が１である場合、Ｒ１０は、
【化７】
0006546997.tif 000246
であることを特徴とするイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、前記不斉中心とは、アキラル炭素、炭素の（Ｓ）立体配置、富化した炭素の（Ｓ）立体配置、炭素の（Ｒ）立体配置、富化した炭素の（Ｒ）立体配置またはラセミ体を意味し、
及び／または、一般式（Ｉ）の中において、前記Ｚは、
【化８】
0006546997.tif 000247
の中のいずれかの構造であることを特徴とする請求項１に記載のイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の中に、前記（Ｃ２−Ｃ２０）のヘテロシクロアルキル基、前記重水素化された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基中の前記（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基とは、ヘテロ原子が、Ｎまたは０であり、ヘテロ原子数が、１−２個の（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基であり、及び／または、一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化９】
0006546997.tif 000248
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的に
【化１０】
0006546997.tif 000249
または置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれ、ＲａとＲｂは、独立的に（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアシル基であり、ＲｃとＲｄは、独立的に（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基であり、Ｒｅは、
【化１１】
0006546997.tif 000250
であり、Ｒｅ１とＲｅ２は、独立的に（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基中の置換基は、
【化１２】
0006546997.tif 000251
であり、ＲｆとＲｇは、独立的に（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基である場合、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアシル基の構造が、
【化１３】
0006546997.tif 000252
であり、Ｒａ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、ＲｆまたはＲｇの中に、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、及び／または、一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が
【化１４】
0006546997.tif 000253
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれ、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基中の置換基は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれる場合、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基であり、及び／または、一般式（Ｉ）の中に、Ｒ１０が
【化１５】
0006546997.tif 000254
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれ、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基中の置換基は、
【化１６】
0006546997.tif 000255
から選ばれる場合、前記
【化１７】
0006546997.tif 000256
が、
【化１８】
0006546997.tif 000257
のいずれかであることを意味し、
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化１９】
0006546997.tif 000258
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれ、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基中の置換基は、
【化２０】
0006546997.tif 000259
から選ばれる場合、前記
【化２１】
0006546997.tif 000260
は、
【化２２】
0006546997.tif 000261
であることを特徴とする請求項１に記載のイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【請求項４】
前記（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピロール、モルホリニルまたはピペラジニルであり、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基の中の前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、前記重水素化された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基は、
【化２３】
0006546997.tif 000262
であり、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基は、
【化２４】
0006546997.tif 000263
のいずれかであり、前記重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基は、
【化２５】
0006546997.tif 000264
のいずれかであり、
及び／または、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、ＲｆまたはＲｇの中に、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、メチル基、エチル基、Ｎ−プロピル基、イソプロピル基、Ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、
及び／または、一般式（Ｉ）において、Ｒ１０が、
【化２６】
0006546997.tif 000265
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれ、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基中の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選ばれる場合、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、Ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔｅｒｔ−ブトキシド基であることを特徴とする請求項３に記載のイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化２７】
0006546997.tif 000266
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的にハロゲンから選ばれる場合、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
及び／または、一般式（Ｉ）において、Ｒ１０が、
【化２８】
0006546997.tif 000267
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的に置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基から選ばれる場合、前記置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
及び／または、一般式（Ｉ）において、Ｒ１０が、
【化２９】
0006546997.tif 000268
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的に置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれる場合、前記置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基は、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基であり、及び／または、一般式（Ｉ）において、Ｒ１０が、
【化３０】
0006546997.tif 000269
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的に
【化３１】
0006546997.tif 000270
から選ばれる場合、前記
【化３２】
0006546997.tif 000271
は、
【化３３】
0006546997.tif 000272
のいずれかであり、
及び／または、一般式（Ｉ）において、Ｒ１０が、
【化３４】
0006546997.tif 000273
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的に
【化３５】
0006546997.tif 000274
から選ばれる場合、前記
【化３６】
0006546997.tif 000275
は、
【化３７】
0006546997.tif 000276
のいずれかであり、
及び／または、一般式（Ｉ）において、Ｒ１０が、
【化３８】
0006546997.tif 000277
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的に
【化３９】
0006546997.tif 000278
から選ばれる場合、前記
【化４０】
0006546997.tif 000279
は、
【化４１】
0006546997.tif 000280
のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化４２】
0006546997.tif 000281
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的に置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる場合、前記置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、置換または非置換のメチル基、置換または非置換のエチル基、置換または非置換のＮ−プロピル基、置換または非置換のイソプロピル基、置換または非置換のＮ−ブチル基、置換または非置換のイソブチル基または置換または非置換のｔｅｒｔ−ブチル基であり、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は、
【化４３】
0006546997.tif 000282
のいずれかであり、
及び／または、一般式（Ｉ）において、Ｒ１０が、
【化４４】
0006546997.tif 000283
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的に置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選ばれる場合、前記置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、置換または非置換のメトキシ基、置換または非置換のエトキシ基、置換または非置換のＮ−プロポキシ基、置換または非置換のＮ−ブトキシ基、置換または非置換のイソブトキシ基または置換または非置換のｔｅｒｔ−ブトキシド基であり、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基は、
【化４５】
0006546997.tif 000284
のいずれかであることを特徴とする請求項５に記載のイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【請求項７】
Ｒ１０において、前記
【化４６】
0006546997.tif 000285
は、
【化４７−１】
0006546997.tif 000286
【化４７−２】
0006546997.tif 000287
【化４７−３】
0006546997.tif 000288
のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）に示された化合物は、
【化４８−１】
0006546997.tif 000289
【化４８−２】
0006546997.tif 000290
【化４８−３】
0006546997.tif 000291
【化４８−４】
0006546997.tif 000292
【化４８−５】
0006546997.tif 000293
【化４８−６】
0006546997.tif 000294
【化４８−７】
0006546997.tif 000295
【化４８−８】
0006546997.tif 000296
【化４８−９】
0006546997.tif 000297
【化４８−１０】
0006546997.tif 000298
【化４８−１１】
0006546997.tif 000299
【化４８−１２】
0006546997.tif 000300
【化４８−１３】
0006546997.tif 000301
【化４８−１４】
0006546997.tif 000302
【化４８−１５】
0006546997.tif 000303
【化４８−１６】
0006546997.tif 000304
【化４８−１７】
0006546997.tif 000305
【化４８−１８】
0006546997.tif 000306
【化４８−１９】
0006546997.tif 000307
【化４８−２０】
0006546997.tif 000308
【化４８−２１】
0006546997.tif 000309
【化４８−２２】
0006546997.tif 000310
【化４８−２３】
0006546997.tif 000311
【化４８−２４】
0006546997.tif 000312
【化４８−２５】
0006546997.tif 000313
【化４８−２６】
0006546997.tif 000314
【化４８−２７】
0006546997.tif 000315
【化４８−２８】
0006546997.tif 000316
【化４８−２９】
0006546997.tif 000317
【化４８−３０】
0006546997.tif 000318
【化４８−３１】
0006546997.tif 000319
【化４８−３２】
0006546997.tif 000320
【化４８−３３】
0006546997.tif 000321
【化４８−３４】
0006546997.tif 000322
【化４８−３５】
0006546997.tif 000323
【化４８−３６】
0006546997.tif 000324
【化４８−３７】
0006546997.tif 000325
【化４８−３８】
0006546997.tif 000326
中のいずれか一つであることを特徴とする請求項１乃至７の何れか１項に記載のイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【請求項９】
方法ＡからＣのいずれか一つの方法を含む、一般式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体の製造方法であって、
前記方法Ａは、化合物Ａ−０６（１）に対して、下記に示されるような脱保護反応を行うことで、化合物Ａ−０６（ａ１）を製造し、また化合物Ａ−０６（ａ１）に対して、下記に示されるアミド化反応を行うことで、一般式（Ｉ）に示される化合物を製造する段階を含み、
【化４９】
0006546997.tif 000327
方法Ａにおいて、化合物Ａ−０６（１）、Ａ−０６（ａ１）または一般式（Ｉ）の中において、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｚ、＊、Ｒ１〜Ｒ１０、ｎ１の定義は、いずれも請求項１乃至８のいずれか一項に記載のとおりであり、ＲａとＲｂは、一つは
【化５０】
0006546997.tif 000328
であり、別の一つは、
【化５１】
0006546997.tif 000329
のいずれかであり、Ｒａ１とＲｂ１の中で一つは、
【化５２】
0006546997.tif 000330
であり、別の一つは、
【化５３】
0006546997.tif 000331
であり、
【化５４】
0006546997.tif 000332
の中に、Ｒａ’’とＲｂ’’は、独立的にＨまたはＤであり、
一般式（Ｉ）において、ｎ１が０である場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物は、さらに方法Ｂによって製造することができ、前記方法Ｂは、化合物Ｉ−ＲＳに対して、下記に示される還元反応を行うことで、一般式（Ｉ）に示される化合物を製造する段階を含み、
【化５５】
0006546997.tif 000333
前記方法Ｂにおいて、化合物Ｉ−ＲＳまたは一般式（Ｉ）の中で、Ｒ２はＦであり、ｎ１は、０であり、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、Ｒ１０は、ＨまたはＤであり、Ｌ１、Ｚ、Ｒ１及びＲ３の定義は、いずれも請求項１または２に記載の通りであり、
一般式（Ｉ）において、ｎ１が１であり、Ｘは、ＮＨまたはＮＤである場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物は、さらに方法Ｃによって製造することができ、前記方法Ｃは、化合物Ｐ−０１と
【化５６】
0006546997.tif 000334
に対して、下記に示される還元アミノ化反応を行うことで、一般式（Ｉ）に示される化合物を製造する、というステップを含み、
【化５７】
0006546997.tif 000335
前記方法Ｃにおいて、
【化５８】
0006546997.tif 000336
、
化合物Ｐ−０１または一般式（Ｉ）において、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、ｎ１は、１であり、Ｒｐ１、Ｒｐ２及びＲｐ３は、独立的にＨまたはＤであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は、いずれも請求項１または２に記載の通りであり、
【化５９】
0006546997.tif 000337
の中に、Ｒ１０は、
【化６０】
0006546997.tif 000338
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の定義は、請求項１乃至８のいずれかの一項に記載の通りであることを特徴とする、請求項１乃至８の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
方法Ａにおいて、一般式（Ｉ）の中で、ｎ１が０である場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに化合物Ａ−０５（１）を下記に示されるような還元反応を行なうことで、前記化合物Ａ−０６（１）を製造する段階を含み、
【化６１】
0006546997.tif 000339
ここで、化合物Ａ−０５（１）とＡ−０６（１）において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ及びＲｂの定義は、いずれも請求項９に記載の通りであり、化合物Ａ−０６（１）の中において、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、ｎ１は、０であり、Ｒ１０は、ＨまたはＤであり、
または，前記方法Ａにおいて、一般式（Ｉ）において、Ｘが、ＮＨまたはＮＤであり、ｎ１は、１である場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに化合物Ａ−０５（２）と
【化６２】
0006546997.tif 000340
に対して、下記に示される還元アミノ化反応を行うことで、前記化合物Ａ−０６（１）を製造する段階を含み、
【化６３】
0006546997.tif 000341
ここで、化合物Ａ−０５（２）とＡ−０６（１）において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１〜Ｒ９、Ｒａ及びＲｂの定義は、いずれも請求項９に記載の通りであり、化合物Ａ−０６（１）の中において、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、ｎ１は、１であり、
【化６４】
0006546997.tif 000342
の中において、Ｒｐ３は、ＨまたはＤであり、Ｒ１０は、
【化６５】
0006546997.tif 000343
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の定義は、いずれも請求項１乃至８に記載の通りであり、
または、前記方法Ａにおいて、一般式（Ｉ）の中において、Ｘは０であり、ｎ１は１である場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに化合物Ａ−０５（３）と
【化６６】
0006546997.tif 000344
に対して、下記に示される求核置換反応を行うことで、前記化合物Ａ−０６（１）を製造する段階を含み、
【化６７】
0006546997.tif 000345
ここで、化合物Ａ−０５（３）とＡ−０６（１）において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ及びＲｂの定義は、いずれも請求項９に記載の通りであり、化合物Ａ−０６（１）の中に、Ｘは、０であり、ｎ１は、１であり、
【化６８】
0006546997.tif 000346
において、Ｒ１０は、
【化６９】
0006546997.tif 000347
であり、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の定義は、いずれも請求項１乃至８に記載の通りであり、
または、前記方法Ｂにおいて、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに化合物Ａ−０３と化合物Ａ−０４（２）またはその塩に対して、下記に示されるカップリング反応を行うことで、前記化合物Ｉ−ＲＳを製造する段階を含み、
【化７０】
0006546997.tif 000348
ここで、化合物Ａ−０３、Ａ−０４（２）またはＩ−ＲＳの中において、Ｌ１、Ｚ、＊、Ｒ１〜Ｒ９の定義は、請求項９に記載の通りであり、化合物Ａ−０３の中に、Ｈａｌは、ハロゲンであり、
または、前記方法Ｂにおいて、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに化合物Ａ−０５（１）に対して、逐次に脱保護及びアミド化反応を行うことで、前記化合物Ｉ−ＲＳを製造する段階を含み、
【化７１】
0006546997.tif 000349
ここで、Ａ−０５（１）、Ａ−０６（ａ２）またはＩ−ＲＳの中において、Ｌ１、Ｚ、＊、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ及びＲｂの定義は、いずれも請求項９に記載の通りであり、Ｒａ２及びＲｂ２の中に、一つは
【化７２】
0006546997.tif 000350
であり、別の一つは、
【化７３】
0006546997.tif 000351
であり、
【化７４】
0006546997.tif 000352
において、Ｒａ’’及びＲｂ’’は、独立的にＨまたはＤであり、
または、前記方法Ｃにおいて、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに化合物Ｉ−ＲＳに対して、還元反応を行うことで、化合物Ｐ−０１を製造する段階を含み、
【化７５】
0006546997.tif 000353
化合物Ｉ−ＲＳまたは化合物Ｐ−０１の中において、Ｒ２は、Ｈ、ＤまたはＦであり、Ｒｐ１及びＲｐ２は、独立的にＨまたはＤであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ１及びＲ３の定義は、いずれも請求項１または２に記載の通りであることを特徴とする請求項９に記載のイソインドリン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
【化７６】
0006546997.tif 000354
であって、
化合物Ａ−０６（１）またはＡ−０６（ａ１）において、Ｌ１、Ｌ２、ｎ１、＊、Ｒ１〜Ｒ１０の定義は、いずれも請求項１乃至８の何れかの一項に記載の通りであり、化合物Ａ−０６（１）の中に、Ｒａ及びＲｂの中の一つは、
【化７７】
0006546997.tif 000355
であり、別の一つは、
【化７８】
0006546997.tif 000356
のいずれかであり、化合物Ａ−０６（ａ１）において、Ｒａ１及びＲｂ１の中の一つは、
【化７９】
0006546997.tif 000357
であり、別の一つは、
【化８０】
0006546997.tif 000358
であり、
【化８１】
0006546997.tif 000359
の中に、Ｒａ’’及びＲｂ’’は、独立的にＨまたはＤであることを特徴とするイソインドリン誘導体を製造するための中間体化合物Ａ−０６（１）またはＡ−０６（ａ１）。
【請求項１２】
治療及び／または予防のための有効量の請求項１乃至８の何れかの一項に記載のイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体および同位体化合物中の一種または多種を含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１３】
前記薬物組成物は、さらに他の治療剤を含み、前記他の治療剤は、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ペメトレキセド、トポテカン、アドリアマイシン、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、ダカルバジン、デキサメタゾン、クラリスロマイシン、ビンクリスチン、シタラビン、リツキシマブ、トラスツズマブ、プレドニゾン、ドセタキセル、クロザピン注射液、Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＨＤＡＣ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、アンドロゲン生合成阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、赤血球成長ホルモン、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、ミノサイクリン、ＣＡＲ−Ｔ及びメルファラン中の一種または多種であることを特徴とする請求項１２に記載の薬物組成物。
【請求項１４】
ＴＮＦ−αによって生成された、またはＴＮＦ−αの活性によって異常を調節することに関する疾患、病症または病状を治療または予防するための、請求項１乃至８の何れかの一項に記載の一般式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【請求項１５】
前記疾患、病症または病状には、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、甲状腺濾胞癌及び甲状腺乳頭癌、乳癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根疾患、骨髄線維症、神経膠芽腫、膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体黒色腫及び慢性黒色腫、虹彩黒色腫、再発性眼メラノーマ、眼球外拡張メラノーマ、固形腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、成熟単球及び単球性白血病、骨髄性白血病、中枢神経系リンパ腫、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、骨髄線維症、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌または原発性マクログロブリン血症が含まれることを特徴とする請求項１４に記載の一般式（１）に示されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、出願日が２０１４年１０月３０日である、中国特許出願第２０１４１０６０５１４８．８号の優先権と、出願日が２０１４年１１月１１日である、中国特許出願第２０１４１０６３２８７０．０号の優先権を主張する。本願発明は、上記の中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明は、イソインドリン誘導体、その中間体、製造方法、薬物組成物及び応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、プロ炎症性サイトカインであり、免疫ホメオスタシス、炎症及び宿主防御において、重要な役割を果たす。ＴＮＦ−αは、炎症の主なメディエーターの一つであることが既に証明されている。ＴＮＦ−αは、腫瘍によって生成されることができ、腫瘍の形成を促進する役割も果たすことができ、また腫瘍細胞のプログラム細胞死を引き起こすことができる。なお、ＴＮＦ−αアポトーシス、壊死、血管新生、免疫細胞活性化、分化及び細胞移動等のプロセスにも影響し、これらはすべて腫瘍形成および腫瘍進行において重要な役割を果たしている。
制御されていないＴＮＦ−α活性またはＴＮＦ−αの過剰生成は、例えば結腸、直腸、前立腺、乳腺、脳及び腸癌のような癌、及び炎症性疾患、特に癌に関連する炎症を含むがこれに限定されない多種の疾患の病理学に関連される。ＴＮＦ−αの調節異常も自己免疫疾患、毒素性ショック症候群、悪液質、関節炎、乾癬、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経系疾患和中枢神経系疾患、敗血症、うっ血性心不全、移植拒絶反応及びウイルス感染を引き起こすことができる。したがって、ＴＮＦ−αレベルを低下させること、またはＴＮＦ−α活性を調節することは、多くの免疫学、炎症性及び悪性疾患（癌症及び炎症等）の治療のための有望な戦略である。（例えば、非特許文献１）
【０００４】
レナリドミド（３−（４−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインド−２−イル）−２，６−ピペリジンジオン）は、低分子免疫調節物質であり、これは、ＴＮＦ−αと他のプロ炎症性サイトカインの分泌を阻害し、また抗炎症性サイトカインの分泌を増加させることは、既に証明されている。レナリドミドは、多発性骨髄腫（２００６年）、骨髄異形成症候群（２００５年）及びマントル細胞リンパ腫（２０１３年）の治療薬として承認される。なお、臨床試験において、レナリドミドは、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、非ホジキンリンパ腫、甲状腺濾胞癌及び甲状腺乳頭癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根疾患、骨髄線維症、神経膠芽腫、膠肉腫、悪性神経膠腫、骨髄性白血病、難治性形質細胞腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体黒色腫及び慢性黒色腫、虹彩黒色腫、再発性眼メラノーマ、黒色素瘤の眼球外への進展、固形腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、成熟単球及び単球性白血病；骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、骨髄線維症、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫及び巨球蛋白血症（特許文献１）を治療する。
【０００５】
しかし、レナリドミドは、多くの副作用がある。実際は、レナリドミドの処方情報には、この薬物は、骨髓阻害、深部静脈血栓症の形成、肺塞栓症及び催奇性リスクを有することを明らかに示している。臨床試験において、レナリドミドを服用するほとんどの患者は、血液毒性のために用量を減らす必要がある。したがって、レナリドミドが有益な活性を有するが、その有効性は、明らかに発生する副作用によって制限される。このため、本技術分野において、その性能を最適化するために、レナリドミド誘導体の修飾体が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０１５９８６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｅｔｈｉ等、Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｉｃｉ．，２００８年，１３巻，ｐ．５０９４−５１０７
【非特許文献２】Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｐｒｏｂ．Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒ．，２００９年，４９巻，ｐ．１５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、イソインドリン誘導体、その中間体、製造方法、薬物組成物及応用を提供する。本発明のイソインドリン誘導体は、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の生成または活性を調節することができて、癌と炎症性疾患を有効に治療する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグを提供し、
【化１】
0006546997.tif 000002
一般式（Ｉ）において、ｎ１は、０または１から選ばれ、
Ｚは、
【化２】
0006546997.tif 000003
であり、ここで、＊印で表記された炭素は、不斉中心であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立的にＨまたはＤから選ばれ、
Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンから選ばれ、
Ｌ１とＬ２は、独立的にＣＤ２、ＣＨＤまたはＣＨ２から選ばれ、
Ｘは、ＮＨ、ＮＤまたはＯから選ばれ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｄまたは
【化３】
0006546997.tif 000004
であり、ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ独立的にＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
【化４】
0006546997.tif 000005
置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または重水素化された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、ＲａとＲｂは、独立的にＨ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアシル基であり、ＲｃとＲｄは、独立的にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基であり、Ｒｅは、
【化５】
0006546997.tif 000006
または（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒｅ１とＲｅ２は、独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、
前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基の中の置換基は、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、
【化６】
0006546997.tif 000007
または
【化７】
0006546997.tif 000008
のグループから選ばれた一つまたは複数のグループであり、ここで、ＲｆとＲｇは、独立的にＨまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、Ｒｈは、（Ｃ２−Ｃ２０）のヘテロシクロアルキル基の中から選ばれた一つまたは複数のグループであり、
前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の中の置換基は、Ｄ、（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、重水素化された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基のグループから選ばれた一つまたは複数のグループであり、
前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基または前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基の中の置換基が複数である場合、前記置換基は、同一または異なっており、
前記各グループの中に、前記（Ｃ２−Ｃ２０）のヘテロシクロアルキル基、前記重水素化された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基中の前記（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳの中の一つまたは多数であり、
条件としては、一般式（Ｉ）において、ｎ１が０である場合、Ｒ１、Ｒ３及びＲ１０は、ＨまたはＤであり、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、Ｒ２はハロゲンであり、
条件としては、一般式（Ｉ）において、ｎ１が１である場合、Ｘは、０であり、Ｒ２は、ＨまたはＤである場合、Ｒ１０は、
【化８】
0006546997.tif 000009
または
【化９】
0006546997.tif 000010
であり、Ｒ１０は、
【化１０】
0006546997.tif 000011
である場合、Ｒｅは、（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基であり、
条件としては、一般式（Ｉ）において、ｎ１が１であり、Ｘは、ＮＨである場合、Ｒ１０は、
【化１１】
0006546997.tif 000012
であり、
条件としては、一般式（Ｉ）およびＺにおいて、ｎ１が１である場合，Ｘ、ＮＨであり、Ｒ１〜Ｒ９は、いずれもＨであり、Ｌ１とＬ２は、いずれもＣＨ２である場合、Ｒ１０は、
【化１２】
0006546997.tif 000013
または
【化１３】
0006546997.tif 000014
ではない。
【００１０】
好ましくは、一般式（Ｉ）において、前記不斉中心とは、アキラル炭素、炭素の（Ｓ）立体配置、富化した炭素の（Ｓ）立体配置、炭素の（Ｒ）立体配置、富化した炭素の（Ｒ）立体配置またはラセミ体を意味する。
【００１１】
一般式（Ｉ）の中において、好ましくは、前記Ｚは、
【化１４】
0006546997.tif 000015
の中のいずれかの構造であり、ここで、＊印で表記した不斉中心炭素の定義は、上述の通りである。
【００１２】
好ましくは、前記各グループの中に、前記（Ｃ２−Ｃ２０）のヘテロシクロアルキル基、前記重水素化された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基中の前記（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基とは、ヘテロ原子が、Ｎまたは０であり、ヘテロ原子数が、１−２個の（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基である。好ましくは、前記（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピロール（例えば、
【化１５】
0006546997.tif 000016
）、モルホリニル（例えば、
【化１６】
0006546997.tif 000017
）またはピペラジニル（例えば、
【化１７】
0006546997.tif 000018
）
である。好ましくは、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または前記重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基の中の前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。好ましくは、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、メチル基、エチル基、Ｎ−プロピル基、イソプロピル基、Ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。好ましくは、前記重水素化された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基は、
【化１８】
0006546997.tif 000019
である。好ましくは、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基は、
【化１９】
0006546997.tif 000020
のいずれかである。好ましくは、前記重水素化された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基の置換された（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基は、
【化２０】
0006546997.tif 000021
のいずれかである。
【００１３】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が
【化２１】
0006546997.tif 000022
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に
【化２２】
0006546997.tif 000023
または置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれ、ＲａとＲｂは、独立的に（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアシル基であり、ＲｃとＲｄは、独立的に（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基であり、Ｒｅは、
【化２３】
0006546997.tif 000024
であり、Ｒｅ１とＲｅ２は、独立的に（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基中の置換基は、
【化２４】
0006546997.tif 000025
であり、ＲｆとＲｇは、独立的に（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基である場合、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアシル基の構造が、
【化２５】
0006546997.tif 000026
であり、Ｒａ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基であり、好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、ＲｆまたはＲｇの中に、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。好ましくは、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、メチル基、エチル基、Ｎ−プロピル基、イソプロピル基、Ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１４】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が
【化２６】
0006546997.tif 000027
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれ、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基中の置換基は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれる場合、好ましくは、前記（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である。好ましくは、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、Ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔｅｒｔ−ブトキシド基である。
【００１５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１０が
【化２７】
0006546997.tif 000028
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれ、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基中の置換基は、
【化２８】
0006546997.tif 000029
から選ばれる場合、好ましくは、
前記
【化２９】
0006546997.tif 000030
は、
【化３０】
0006546997.tif 000031
または
【化３１】
0006546997.tif 000032
である。
【００１６】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化３２】
0006546997.tif 000033
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれ、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基中の置換基は、
【化３３】
0006546997.tif 000034
から選ばれる場合、好ましくは、前記
【化３４】
0006546997.tif 000035
が
【化３５】
0006546997.tif 000036
である。
【００１７】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化３６】
0006546997.tif 000037
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的にハロゲンから選ばれる場合、好ましくは、前記ハロゲンが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００１８】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化３７】
0006546997.tif 000038
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基から選ばれる場合、好ましくは、前記置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基は、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。好ましくは、前記置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、置換または非置換のメチル基、置換または非置換のエチル基、置換または非置換のＮ−プロピル基、置換または非置換のイソプロピル基、置換または非置換のＮ−ブチル基、置換または非置換のイソブチル基または置換または非置換のｔｅｒｔ−ブチル基である。好ましくは、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基が、
【化３８】
0006546997.tif 000039
のいずれかである。
【００１９】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化３９】
0006546997.tif 000040
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれる場合、好ましくは、前記置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基が、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である。好ましくは、前記置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基が、置換または非置換のメトキシ基、置換または非置換のエトキシ基、置換または非置換のＮ−プロポキシ基、置換または非置換のＮ−ブトキシ基、置換または非置換のイソブトキシ基または置換または非置換のｔｅｒｔ−ブトキシド基である。好ましくは、前記置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基が、
【化４０】
0006546997.tif 000041
のいずれかである。
【００２０】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化４１】
0006546997.tif 000042
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に
【化４２】
0006546997.tif 000043
から選ばれる場合、好ましくは、前記
【化４３】
0006546997.tif 000044
は、
【化４４】
0006546997.tif 000045
のいずれかである。
【００２１】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化４５】
0006546997.tif 000046
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に
【化４６】
0006546997.tif 000047
から選ばれる場合、好ましくは、前記
【化４７】
0006546997.tif 000048
が、
【化４８】
0006546997.tif 000049
のいずれかである。
【００２２】
一般式（Ｉ）の中において、Ｒ１０が、
【化４９】
0006546997.tif 000050
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、それぞれ独立的に
【化５０】
0006546997.tif 000051
から選ばれる場合、好ましくは、前記
【化５１】
0006546997.tif 000052
が、
【化５２】
0006546997.tif 000053
のいずれかである。
【００２３】
一般式（Ｉ）の中において、好ましくは、前記
【化５３】
0006546997.tif 000054
は、
【化５４−１】
0006546997.tif 000055
【化５４−２】
0006546997.tif 000056
【化５４−３】
0006546997.tif 000057
である。
【００２４】
一般式（Ｉ）の中において、好ましくは、ｎ１が１である場合、Ｒ２は、ＨまたはＤである。
【００２５】
一般式（Ｉ）の中において、好ましくは、ｎ１が１である場合，Ｒ２は、ＨまたはＤである場合、Ｒ１０は、
【化５５】
0006546997.tif 000058
である。好ましくは、Ｒ１０の中に、Ｒ５’は、ＨまたはＤから選ばれ、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’の中の一つは、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
【化５６】
0006546997.tif 000059
置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または重水素化された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、残りは、ＨまたはＤから選ばれ、前記の状況において、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ５’は、ＨまたはＤから選ばれる場合、Ｒ３’は、ハロゲン、シアノ基、
【化５７】
0006546997.tif 000060
置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基または重水素化された（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【００２６】
一般式（Ｉ）の中おいてに、ｎ１が１である場合，Ｒ２は、ＨまたはＤであり、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、Ｒ１０は、
【化５８】
0006546997.tif 000061
である場合、好ましくは、Ｒ１’、Ｒ４’及びＲ５’は、Ｈであり、Ｒ２’は、ハロゲンまたは置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基から選ばれ、Ｒ３’は、ハロゲン、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル基または置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基から選ばれる。
【００２７】
一般式（Ｉ）の中において、好ましくは、ｎ１が１である場合、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｒ１０が、
【化５９】
0006546997.tif 000062
である場合、Ｒ１’またはＲ５’は、ハロゲンではない。好ましくは、一般式（Ｉ）に示される化合物は、
【化６０−１】
0006546997.tif 000063
【化６０−２】
0006546997.tif 000064
【化６０−３】
0006546997.tif 000065
【化６０−４】
0006546997.tif 000066
【化６０−５】
0006546997.tif 000067
【化６０−６】
0006546997.tif 000068
【化６０−７】
0006546997.tif 000069
【化６０−８】
0006546997.tif 000070
【化６０−９】
0006546997.tif 000071
【化６０−１０】
0006546997.tif 000072
【化６０−１１】
0006546997.tif 000073
【化６０−１２】
0006546997.tif 000074
【化６０−１３】
0006546997.tif 000075
【化６０−１４】
0006546997.tif 000076
【化６０−１５】
0006546997.tif 000077
【化６０−１６】
0006546997.tif 000078
【化６０−１７】
0006546997.tif 000079
【化６０−１８】
0006546997.tif 000080
【化６０−１９】
0006546997.tif 000081
【化６０−２０】
0006546997.tif 000082
【化６０−２１】
0006546997.tif 000083
【化６０−２２】
0006546997.tif 000084
【化６０−２３】
0006546997.tif 000085
【化６０−２４】
0006546997.tif 000086
【化６０−２５】
0006546997.tif 000087
【化６０−２６】
0006546997.tif 000088
【化６０−２７】
0006546997.tif 000089
【化６０−２８】
0006546997.tif 000090
【化６０−２９】
0006546997.tif 000091
【化６０−３０】
0006546997.tif 000092
【化６０−３１】
0006546997.tif 000093
【化６０−３２】
0006546997.tif 000094
【化６０−３３】
0006546997.tif 000095
【化６０−３４】
0006546997.tif 000096
【化６０−３５】
0006546997.tif 000097
【化６０−３６】
0006546997.tif 000098
【化６０−３７】
0006546997.tif 000099
【化６０−３８】
0006546997.tif 000100
【化６０−３９】
0006546997.tif 000101
中のいずれか一つである。
【００２８】
重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定な形の非放射性同位体であり、その原子量は、２．０１４４である。天然の水素は、Ｈ（水素または軽水素）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）及びＴ（３Ｈまたはトリチウム）同位体混合物の形態で存在し、ここで、重水素の存在度は、０．０１５６％である。本技術分野の一般的な技術知識に基づいて、構造式中に天然の水素原子を含む全ての化合物は、水素原子が実際にはＨ、ＤおよびＴの混合物として表される。そこで、化合物中の任意の部位における重水素の存在度が、その天然存在度である０．０１５６％より大きい場合、これらの化合物は、全てが非天然または重水素富化であると考えられるべきであり、したがって、これらの化合物は、その非富化対応物に対しては、新規である。
【００２９】
本発明において、「重水素富化」化合物は、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグの化合物の中のいずれの関連部位における重水素の存在度が、その部位における自然存在度より大きいことを意味する。そこで、「重水素富化」化合物の中に、その関連部位における何れかの部位の重水素存在度が、全て０．０１５６％乃至１００％の範囲にある。重水素の富化した部位をＤで表示し、非重水素の富化した部位をＨで表示する。本技術分野の一般的な技術知識に基づいて、非重水素富化した部位は、標記Ｈを省略することもできる。重水素富化化合物を得た方法の実例は、重水素によって水素を交換したり、重水素によって出発物質を富化して化合物を合成することである。
【００３０】
本発明において、与えられた重水素富化における重水素の含量百分率または重水素存在度における重水素含量百分率は、いずれもモル含量百分率を指す。
【００３１】
本発明において、非重水素富化とは、天然水素を意味し、即ち、Ｈ（水素または軽水素）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）及びＴ（３Ｈまたはトリチウム）の同位体混合物の形態で存在する。
【００３２】
本発明は、さらに前記式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体の製造方法を提供し、それは市販から獲得される原料を使用することができ、既知の方法を介して合成することができ、好ましくは、方法Ａで製造し、前記方法Ａは、化合物Ａ−０６（１）に対して、下記に示される脱保護反応を行うことで、化合物Ａ−０６（ａ１）を製造した後、化合物Ａ−０６（ａ１）に対して、下記に示されるアミド化反応を行うことで、一般式（Ｉ）に示される化合物を製造するという段階を含み、
【化６１】
0006546997.tif 000102
方法Ａにおいて、化合物Ａ−０６（１）、Ａ−０６（ａ１）または一般式（Ｉ）の中に、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｚ、＊、Ｒ１〜Ｒ１０、ｎ１の定義は、いずれも上記したようであり、ＲａとＲｂは、一つは
【化６２】
0006546997.tif 000103
であり、別の一つは、
【化６３】
0006546997.tif 000104
のいずれかであり、Ｒａ１とＲｂ１の中で一つは、
【化６４】
0006546997.tif 000105
であり、別の一つは、
【化６５】
0006546997.tif 000106
であり、
【化６６】
0006546997.tif 000107
の中に、Ｒａ’’とＲｂ’’は、独立的にＨまたはＤである。
【００３３】
一般式（Ｉ）の中において、ｎ１が０である場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物は、さらに方法Ｂによって製造することができ、好ましくは、前記方法Ｂは、化合物Ｉ−ＲＳに対して、下記に示す還元反応を行うことで、一般式（Ｉ）に示される化合物を製造する段階を含み、
【化６７】
0006546997.tif 000108
方法Ｂにおいて、化合物Ｉ−ＲＳまたは一般式（Ｉ）の中に、Ｒ２は、ハロゲンであり、ｎ１は、０であり、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、Ｒ１０は、ＨまたはＤであり、Ｌ１、Ｚ、Ｒ１及びＲ３の定義は、いずれも上記のようである。
【００３４】
一般式（Ｉ）の中において、ｎ１が１であり、Ｘは、ＮＨまたはＮＤである場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物は、さらに方法Ｃによって製造することができ、好ましくは、前記方法Ｃは、化合物Ｐ−０１と
【化６８】
0006546997.tif 000109
に対して、下記に示されるような還元アミノ化反応を行うことで、一般式（Ｉ）に示される化合物を製造する、というステップを含み、
【化６９】
0006546997.tif 000110
方法Ｃにおいて、
【化７０】
0006546997.tif 000111
、化合物Ｐ−０１または一般式（Ｉ）の中に、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、ｎ１は、１であり、Ｒｐ１、Ｒｐ２及びＲｐ３は、独立的にＨまたはＤであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は、いずれも上記したようであり、
【化７１】
0006546997.tif 000112
の中に、Ｒ１０は、
【化７２】
0006546997.tif 000113
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の定義は、いずれも上記のようである。
【００３５】
方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｃにおいて、前記脱保護反応、前記アミド化反応、前記還元反応または前記還元アミノ化反応のための方法と条件は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。化合物Ａ−０６（１）または化合物Ａ−０６（ａ１）に、及び化合物Ｉ−ＲＳ、化合物Ｐ−０１または一般式（Ｉ）中のＺに、＊印で標記された炭素は、不斉中心である場合、化合物Ａ−０６（１）、化合物Ａ−０６（ａ１）、化合物Ｉ−ＲＳ、化合物Ｐ−０１または一般式（Ｉ）本技術分野における従来のキラル分解能の方法によって、分解して、それぞれ（Ｒ）立体配置の化合物、富化した（Ｒ）立体配置の化合物、（Ｓ）立体配置の化合物または富化した（Ｓ）立体配置の化合物を獲得した後、対応的に反応を行って、一般式（Ｉ）に示される化合物を製造する。
【００３６】
方法Ａにおいて、一般式（Ｉ）の中において、ｎ１が、０である場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに、化合物Ａ−０５（１）に対して、下記に示されるような還元反応を行うことで、前記化合物Ａ−０６（１）を製造する段階を含み、即ち、
【化７３】
0006546997.tif 000114
であり、
ここで、化合物Ａ−０５（１）とＡ−０６（１）において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ及びＲｂの定義は、いずれも上記したようであり、化合物Ａ−０６（１）の中に、ＸはＮＨまたはＮＤであり、ｎ１は、０であり、Ｒ１０は、ＨまたはＤである。前記還元反応のための方法と条件は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。
【００３７】
方法Ａにおいて、一般式（Ｉ）の中では、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、ｎ１は、１である場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに、化合物Ａ−０５（２）と
【化７４】
0006546997.tif 000115
に対して、下記に示されるような還元アミノ化反応を行うことで、前記化合物Ａ−０６（１）を製造する段階を含み、即ち、
【化７５】
0006546997.tif 000116
であり、
ここで、化合物Ａ−０５（２）とＡ−０６（１）において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ及びＲｂの定義は、いずれも上記したようであり、化合物Ａ−０６（１）の中に、Ｘは、ＮＨまたはＮＤであり、ｎ１は、１であり、
【化７６】
0006546997.tif 000117
の中に、Ｒｐ３は、ＨまたはＤであり、Ｒ１０は、
【化７７】
0006546997.tif 000118
であり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の定義は、上記のようである。前記還元アミノ化反応のための方法と条件は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。
【００３８】
方法Ａにおいて、一般式（Ｉ）で示される化合物の中に、Ｘは、０であり、ｎ１は、１である場合、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに化合物Ａ−０５（３）と
【化７８】
0006546997.tif 000119
に対して、下記に示されるような求核置換反応を行うことで、前記化合物Ａ−０６（１）を製造する段階を含み、即ち、
【化７９】
0006546997.tif 000120
であり、
ここで、化合物Ａ−０５（３）とＡ−０６（１）において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ及びＲｂの定義は、いずれも上記したようであり、化合物Ａ−０６（１）の中に、Ｘは、０であり、ｎ１は、１であり、
【化８０】
0006546997.tif 000121
の中に、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、Ｒ１０は、
【化８１】
0006546997.tif 000122
であり、Ｒ１０の中に、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の定義は、上記のようである。前記求核置換反応のための方法と条件は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。
【００３９】
前記化合物Ａ−０６（１）の製造方法は、さらに、化合物Ｑ−０３と化合物Ａ−０４（１）に対して、下記に示されるようなカップリング反応を行ってから、保護基を脱離させた後、前記化合物Ａ−０５（３）を製造する段階を含み、
【化８２】
0006546997.tif 000123
ここで、化合物Ｑ−０３または化合物Ａ−０４（１）において、Ｌ１、＊、Ｒ１〜Ｒ８の定義は、いずれも上記したようであり、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、Ｒａ及びＲｂの一つは、
【化８３】
0006546997.tif 000124
であり、別の一つは、
【化８４】
0006546997.tif 000125
であり、
【化８５】
0006546997.tif 000126
の中に、Ｒａ’’とＲｂ’’は、独立的にＨまたはＤである。
【００４０】
前記化合物Ａ−０５（３）の製造方法は、さらに、市販品である原料フェノールＱ−０１を、ＴＢＤＭＳを介して保護した後、Ｑ−０２を製造して、ヘイロー試薬（例えば、ＮＢＳ）と反応して、塩化ベンジルＱ−０３を得た。
【化８６】
0006546997.tif 000127
ここで、化合物Ｑ−０１の中に、Ｒ１〜Ｒ３及びＬ１の定義は、いずれも上記のようである。
【００４１】
方法Ｂにおいて、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法の中に、化合物Ｉ−ＲＳ当該分野におけるこのような化合物を製造するための従来の方法によって得たことができ、好ましくは、方法Ｄまたは方法Ｅによって製造して得たことができ、好ましくは、前記方法Ｄは、化合物Ａ−０３が化合物Ａ−０４（２）またはその塩と下記に示されるようなカップリング反応を行うことで、前記化合物Ｉ−ＲＳを製造する段階を含み、
【化８７】
0006546997.tif 000128
ここで、化合物Ａ−０３、Ａ−０４（２）またはＩ−ＲＳの中に、Ｌ１、Ｚ、＊、Ｒ１〜Ｒ８の定義は、いずれも上記したようであり、化合物Ａ−０３の中に、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。前記カップリング反応のための方法と条件は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。化合物Ａ−０４（２）の塩は、一般的には、化合物Ａ−０４（２）と酸によって形成された塩を指し、好ましくは、化合物Ａ−０４（２）の塩酸塩である。
【００４２】
好ましくは、前記方法Ｅは、化合物Ａ−０５（１）が逐次に下記に示されるような脱保護を行うことで、化合物Ａ−０６（ａ２）を製造した後、化合物Ａ−０６（ａ２）に対して、下記に示されるようなアミド化反応を行うことで、前記化合物Ｉ−ＲＳを製造する段階を含み、
【化８８】
0006546997.tif 000129
ここで、Ａ−０５（１）、Ａ−０６（ａ２）またはＩ−ＲＳ中，Ｌ１、Ｚ、＊、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ及びＲｂの定義は、いずれも上記したようであり、Ｒａ２及びＲｂ２の中に、一つは
【化８９】
0006546997.tif 000130
であり、別の一つは、
【化９０】
0006546997.tif 000131
であり、
【化９１】
0006546997.tif 000132
の中に、Ｒａ’’及びＲｂ’’  は、独立的にＨまたはＤである。前記脱保護及びアミド化反応は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。
【００４３】
方法Ｃにおいて、前記一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法は、さらに化合物Ｉ−ＲＳに対して、還元反応を行うことで、化合物Ｐ−０１を製造する段階を含み、
【化９２】
0006546997.tif 000133
化合物Ｉ−ＲＳまたは化合物Ｐ−０１の中に、Ｒ２は、Ｈ、Ｄまたはハロゲンであり、Ｒｐ１及びＲｐ２は、独立的にＨまたはＤであり、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｒ１及びＲ３の定義は、いずれも上記のようである。前記還元反応のための方法と条件は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。
【００４４】
方法Ａにおいて、好ましくは、前記化合物Ａ−０６（１）製造方法は、さらに化合物Ａ−０３と化合物Ａ−０４（１）に対して、下記に示されるようなカップリング反応をおこなうことで、前記化合物Ａ−０５（１）を製造する段階を含み、
【化９３】
0006546997.tif 000134
ここで、化合物Ａ０３、Ａ−０４（１）またはＡ−０５（１）の中に、Ｌ１、＊、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ及びＲｂの定義は、いずれも上記したようであり、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。前記カップリング反応のための方法と条件は、当該分野におけるこのような反応のための慣用の方法および条件であり得る。
【００４５】
前記式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体の製造方法は、下記の段階を含み、具体的には、反応スキームＡと反応スキームＰを参照し、
反応スキームＡ：塩化ベンジル原料Ａ−０３とアミノ酸誘導体Ａ−０４（１）カップリングして生成された生成物Ａ−０５（１）、脱保護を経て獲得した化合物Ａ−０５（２）、アルデヒド
【化９４】
0006546997.tif 000135
の還元アミノ化反応を介して、アミンＡ−０６（１）に転換される。最後に、脱保護により目的生成物（Ｉ）を獲得し、具体的には、
【化９５】
0006546997.tif 000136
であり、
反応スキームＡの中において、各アルファベットとグループの定義は、いずれも上記のようである。
【００４６】
原料Ａ−０３は、市販品から獲得したり、公知の方法（Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．０ｒｇ．Ｓｙｎ．（２００３）８０，７５、米国特許第４，６７８，５００号明細書、米国特許出願公開第２０１２／００５３１５９号明細書、米国特許出願第２００７／０２５５０７６号明細書等を参照）によって合成する。
【００４７】
アミノ酸誘導体Ａ−０４は、市販品から獲得したり、公知の方法（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（１９９２）１４，２６９、国際公開第２０１２／０１５９８６号パンフレット、国際公開第２０１２／０６８５１２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／００５３１５９号明細書、Ｍａｎｅｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８７）５２，５３４２、Ｓｔｏｇｎｉｅｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．ＲＡＤ．（１９８１）１８，８９７、Ｂｌｏｍｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６６）３１，４１２１を参照）によって合成し、具体的には、反応スキームＦ１、Ｆ２及びＧを参照する。
【００４８】
反応スキームＦ１：
【化９６】
0006546997.tif 000137
【００４９】
重水にＮａ−Ｈｇを利用して、Ｆ１−０１を還元させて、重水素富化物Ｆ１−０２を得た。二カルボン酸Ｆ１−０２は、塩化アセチルによって、酸無水物Ｆ１−０３に脱水転換されたあと、それぞれが無水エタノール、酸化銀及び臭素と反応すると、臭化物Ｆ１−０４が形成される。試薬Ｆ１−０５（Ｂｌｏｍｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６６）３１，４１２１）でＦ１−０４を処理して、トリエチル体Ｆ１−０６を得た。Ｄ２Ｏ−ＤＣｌとＦ１−０６を加熱して、重水素富化アミノ酸Ｆ１−０７が形成され、またアミノ保護基によって、アミノ基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ）を保護し、無水酢酸で脱水して、酸無水物Ｆ１−０８に転換される。ベンジルアルコールでＦ１−０８を処理した後、それぞれにエチルクロロホルメート及びアンモニアと反応させ、最後に、脱保護を経てから目的化合物Ｆ１−１１を得た。Ｆ１−０８、Ｆ１−０９及びＦ１−１０の中、Ｗ１は、本技術分野における一般的なアミノ保護基である。
【００５０】
反応スキームＦ２：
【化９７】
0006546997.tif 000138
【００５１】
試薬Ｆ２−０５（Ｂｌｏｍｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６６）３１，４１２１）でＦ２−０４（市販品から獲得可能）を処理して、トリエチル体Ｆ２−０６を得た。Ｄ２０−ＤＣｌにＦ２−０６を加熱して、重水素富化アミノ酸Ｆ１−０７を獲得し、アミノ保護基によって、アミノ基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ）を保護し、無水酢酸で脱水して、酸無水物Ｆ２−０８に転換される。ベンジルアルコールでＦ２−０８を処理した後、それぞれにエチルクロロホルメート及びアンモニアと反応させ、最後に、脱保護を経てから目的化合物Ｆ２−１１を得た。Ｆ２−０８、Ｆ２−０９及びＦ２−１０の中に、Ｗ１は、本技術分野における一般的なアミノ保護基である。
【００５２】
反応スキームＧ：
【化９８】
0006546997.tif 000139
【００５３】
反応スキームＧにおいて、Ｗは、
【化９９】
0006546997.tif 000140
のいずれかであり、Ｗ１は、本技術分野における一般的なアミノ保護基であり、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ等である。
【００５４】
エステルＧ−０１を、重水素化された酢酸の中で、ベンズアルデヒドで処理して重水素富化化合物Ｇ−０２を得る。アミノ保護基でＧ−０２中のアミノ基を保護した後、それぞれエチルクロロホルメート及びアンモニアと反応させて、アミドＧ−０４を得る。Ｇ−０４中のアミノ保護基は、本技術分野における一般的な脱保護方法によって除去（例えば、酸酸加水分解または還元）することができて、目的化合物Ｇ−０５に転換される。
【００５５】
原料Ａ−０３とアミノ基化合物Ｐ−０３と反応した後、化合物Ｐ−０２が得られる。また、還元、アルデヒド
【化１００】
0006546997.tif 000141
との還元アミノ化反応を介して、一般式（Ｉ）に示される化合物を得る。アミノ基化合物Ｐ−０３は、市販品から獲得したり、公知文献の方法によって合成することもできる（国際公開第２０１２／０１５９８６号パンフレット、国際公開第２０１２／０６８５１２号パンフレット、Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）９，１６２５を参照）。
【００５６】
反応スキームＰ：
【化１０１】
0006546997.tif 000142
【００５７】
反応スキームＰにおいて、各アルファベットとグループの定義は、上記した通りである。
【００５８】
前記反応経路の中に関連される化学反応で利用する条件と段階は、いずれも本技術分野におけるこのような反応のための従来の条件と段階を参照して行うことができ、また前記方法から得られた化合物は、さらに外縁構造を修飾することを通じて、本発明の他の目的化合物を得たこともできる。
【００５９】
本発明は、また式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体を製造するための中間体化合物Ａ−０６（１）、Ａ−０６（ａ１）、Ｉ−ＲＳまたはＰ−０１を提供し、
【化１０２】
0006546997.tif 000143
化合物Ａ−０６（１）、Ａ−０６（ａ１）、Ｉ−ＲＳまたはＰ−０１の中に、Ｌ１、Ｌ２、ｎ１、Ｚ、＊、Ｒ１〜Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｐ１及びＲｐ２の定義は、いずれも上記したようであり、化合物Ａ−０６（１）の中において、Ｒａ及びＲｂの中の一つは、
【化１０３】
0006546997.tif 000144
であり、別の一つは、
【化１０４】
0006546997.tif 000145
のいずれかであり、化合物Ａ−０６（ａ１）の中において、Ｒａ１及びＲｂ１の中で、一つは、
【化１０５】
0006546997.tif 000146
であり、別の一つは、
【化１０６】
0006546997.tif 000147
であり、
【化１０７】
0006546997.tif 000148
の中に、Ｒａ’’及びＲｂ’’は、独立的にＨまたはＤであり、化合物Ｐ−０１の中において、Ｒｐ１及びＲｐ２は、独立的にＨまたはＤである。
【００６０】
本発明は、さらに薬物組成物を提供し、前記薬物組成物は、治療及び／または予防のための有効量の本発明式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物及びプロドラッグ中の一種または多種を含む。
【００６１】
本発明の実施例によって、前記薬物組成物は、任意の形態で投与、即ち、注射剤（静脈内）、粘膜、経口（固体と液体製剤）、吸入、眼部、直腸、局所または非経口（内注入、注射、注入、皮下、静脉内、動脈内、筋肉内）投与のために調整することができる。本発明の薬物組成物は、さらに制御放出または放出遅延剤形であることもできる。固体経口製剤の実例としては、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤及び錠剤を含むが、これに限定されない。経口または粘膜投与の液体製剤の実例としては、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤及び溶液を含むが、これに限定されない。局所用製剤の実例としては、乳剤、ゲル、軟膏、クリーム、パッチ、ペースト、フォーム、洗剤、ドロップまたは血液製剤を含むが、これに限定されない。非経口投与の製剤の実例としては、注射用溶液、薬学的に許容される担体中に溶解または懸濁することができる乾燥製剤、注射用懸濁剤及び注射用乳剤を含むが、これに限定されない。一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグの他の適切な製剤の実例としては、点眼剤及び他の眼科の製剤、鼻スプレーまたは吸入剤等のエアロゾル、非経口投与に適した液体剤形、坐剤及び錠剤を含むが、これに限定されない。
【００６２】
本発明による薬物組成物は、さらに製薬分野で広く使用されているような薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。賦形剤は、主に安全で、安定的で、機能性の薬物組成物を提供することに用いられ、さらに方法を提供することもできて、被験者が投与後に、希望の速度で活性成分が溶出されるようにたり、被験者が組成物を投与した後に、活性成分が有効に吸収されるようにする。賦形剤は、不活性充填剤であってもよく、または前記組成物の全体ｐＨを安定させるか、または組成物の活性成分の分解を防止する等のある機能を提供すしてもよい。
【００６３】
本発明の実施例によって、薬学的に許容される賦形剤は、１種以上の結合剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤または促進剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、香味剤和甘味剤を含むことができる。薬学的に許容される担体は、投与に必要な製剤の形態によって、様々な形態を利用することができる。例えば、液体経口製剤の場合、適切な担体及び添加剤には、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等が含まれる。別の説明的な例として，固体経口製剤にとって、適切な担体と添加剤としては、でんぷん、糖質、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が含まれている。薬学的に許容される担体または賦形剤は、一般的には、非毒性であるべきである。本発明に係る薬物組成物は、一種または多種の適切な担体／賦形剤を含むことができる。賦形剤の量と種類は、必要に応じて変化される。当業者は、本開示に基づいて、本発明の薬物組成物に添加される適切な担体／賦形剤を容易に決定することができる。
【００６４】
本発明の薬物組成物は、即ち、治療または予防のための有効量の本発明から提供される一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物及びプロドラッグ中の一種または多種を含んでおり、開示された内容に基づいて、当業者の既知の何れかの方法によって製造することができる。例えば、本発明に係る薬物組成物は、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグを混合させて、薬学的に許容される担体と従来の薬物成分技術によって製造し、これらの技術には、慣用の混合、溶解、顆粒化、乳化、粉砕、カプセル化、包埋等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明の実施例によると、薬物組成物には、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物及びプロドラッグ中の一種または多種以外に、さらに一種または多種の他の治療剤を含むことができる。本発明の薬物組成に含まれることができる他の治療剤に関するより多くの情報が以下に開示される。他の治療剤の量と種類は、治療または予防すべき疾患、病症または病状と、疾患、病症または病状の重症度と、年齢、体重、身体状態等の組成物の投与を受ける被験者の要因と、投与経路等により決定される。
【００６６】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグの制御放出剤型に関する。本明細書で利用されているように、「制御放出剤型」とは、剤型を指し、ここで、組成物の治療活性成分の放出速度は、制御可能であり、または特定の遅延があることで、組成物の投与を受ける被験者の治療活性成分の放出部位を制御するようにする。制御放出剤型は、如持続放出剤（持続放出または遅延放出）及び遅延放出剤（遅延放出）のような制御放出剤を含むことができる。
【００６７】
本明細書で利用されているように、用語「持続放出」と「遅延放出」とは、薬物組成物からの治療活性成分の放出時間の延長を指す。本明細書で利用されているように、用語「遅延放出」とは、被験者が、投与を受けた後に、組成物が被験者内の所望の環境に到達した後、または被験者が投与を受けた後に特定の時間を経過した後、治療活性組分が薬物組成物から放出されて、放出を特定の部位または所望の環境において発生するようにする。
【００６８】
本明細書で利用されているように、用語「持続放出剤」と「遅延放出剤」とは、治療活性成分が組成物からの放出を制御させる化合物または添加剤であり、放出を徐々に起こし、また放出の時間を延長させることができる。持続または遅延放出剤は、被験者が組成物の投与を受けた後に、治療活性成分を特定の長さの時間内において放出するようにする。
【００６９】
本発明の実施例によると、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物、またはプロドラッグの本発明の組成物からの制御放出は、様々の条件によって実現することができ、これらの条件には、ｐＨ値、温度、酵素、水または他の生理的な条件または化合物を含むがこれに限定されない。例えば、本発明に係わる薬物化合物は、さらに腸溶性コーティングを含むことができ、ここで、腸溶性コーティングが、一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグの放出を制御して、これらが所望の一定期間内に、組成物から徐々に、連続的に放出するようにして、当該化合物が延長された時間内に治療または予防の機能を発揮されるようにする。
【００７０】
本発明の実施例によると、制御放出の薬物組成物は、さらに以下に開示された他の治療剤または薬剤の一種または多種を含むことができる。
【００７１】
当業者は、開示された内容に基づいて、これらの適切な制御放出製剤、持続放出剤及び遅延放出剤を熟知することができる。制御放出組成物を提供するために、本発明の薬物組成に組み込むことができる制御放出剤の非限制性の実例は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル、浸透膜、粒子、リポソーム、マイクロスフェア及びそれらの組成等のポリマーを含む。本明細書に記載される何れかの組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤及びカプレット剤のような制御放出製剤に適用することができる。
本発明におけるある実施例には、治療または予防上の量の一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物、またはプロドラッグ、その何れかの薬物組成物、製剤等，本発明中の方法によって、一定期間（投与周期）内に被験者に投与して、続いては、化合物を投与しない一定期間（非投与周期）であることができる。投与周期および非投与周期を所要回数で繰り返すことができる。投与周期または非投与周期の所要長さと回数は、治療中または予防中の疾患、病症または病状の種類及び／または重症度、それに被験者ごとの性別、年齢、体重およびその他のパラメータ（例えば、被験者ごとの生物学的、体及び生理学的状況等）によって決定される。本明細書に開示された内容によって、当業者の技術レベルは、投与周期及び／または非投与周期の適切な長さ及び回数を十分に決定することができる。
【００７２】
本発明に係る一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグは、様々な用途に用いられることができ、ＴＮＦ−αによって生成された、またはＴＮＦ−α活性によって異常を調節することに関する疾患、病症または病状を治療または予防するための薬物を製造するための用途を含むがこれに限定されない。
【００７３】
従って、別の総合的な形態において、本発明は、治療または予防のための有効量の一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグが、疾患、病症または病状の治療または予防のための薬物への応用を含むことに関する。一方、本発明は、ＴＮＦ−αによって生成された、またはＴＮＦ−α活性によって異常を調節することに関する疾患、病症または病状を治療または予防する方法に関し、前記方法は、被験者に治療または予防のための有効量の式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体化合物、代謝物及びプロドラッグ中の一種または多種を投与する。本発明の方法によって、このような治療または予防しようとする疾患、病症和病状の実例としては、例えば、固形腫瘍、ＴＮＦ−αに関する病症、望ましくない血管新生に関連する疾患及び病症、痛み、黄斑変性症（ＭＤ）関連症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器疾患（例えば、肺疾患）、免疫不全症、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、ＰＤＥ−４に関連する疾患またはＩＬ−２に関連する疾患を含む癌を含むが、これに限定されない。当該分野において周知のこのような疾患、病症または病状の実例には、国際公開２０１２／０１５９８６号パンフレット及び国際公開第２００６／０１８１８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０２０４２２７号明細書に記載されるものを含むが、これらに限定されずに、その一部は、参照により全体的に本明細書に組み込まれる。
【００７４】
一実施例において、疾患、病症または病状は、腫瘍原性または癌性疾患と、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アトピー性皮膚炎、自己免疫脱毛症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、自己免疫リンパ増殖症候群（ａｌｐｓ）、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、慢性疲労免疫異常症侯群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、限局性強皮症（ＣＲＥＳＴ症候群）、クローン病、デグ病、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、湿疹、本態性クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、グレーブス（Ｇｒａｖｅ’ｓ）、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性真性糖尿病（Ｉ型）、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群（ｐｏｌｙｇｌａｎｃｕｌａｒ症候群）、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎と皮膚筋炎、原発性ガンマグロブリン高脂血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、スティフマン症候群、多発動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症以及自己免疫ウィルソン病等の自己免疫疾患と、喘息、慢性閉塞性肺疾患等の肺疾患と、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、てんかん及び双極性障害等の神経系疾患と、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、骨粗鬆症等の心血管疾患と、肥満等の代謝性疾患と、２型糖尿病と、成人呼吸窮迫症候群と、関節炎等の骨吸収障害と、高カルシウム血症と、移植物抗宿主反応と、脳型マラリアと、尋常性座瘡、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、慢性前立腺炎、結腸炎、クローン病、皮膚炎、憩室炎、糸球体腎炎、肝炎、過敏症、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、紅斑性狼瘡、腎炎、骨盤炎症性疾患、再灌流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、潰瘍性大腸炎、血管炎、慢性肺部炎症性疾患、卒中、循環性ショック等の炎症性疾患と、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ日和見感染症と、例えば、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎病症、敗血症ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対宿主病、マラスムス、クローン病、潰瘍性大腸炎、ハンセン病性結節性紅斑、敗血症ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態ショックと敗血症症候群、虚血再灌流傷害、マラリア、マイコバクテリア感染、脳膜炎、うっ血性心不全、線維性障害、悪液質、移植拒絶、放射線傷害、高酸素肺胞の損傷等のｃＡＭＰの関連疾患等の他の病症と、ヘルペスウイルスによるそれらの感染等のウイルス感染と、ウイルス性結膜炎またはアトピー性皮膚炎から選ばれる。
【００７５】
癌性または発癌性疾患の実例としては、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、核型急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、毛状細胞白血病、骨髄性白血病、副腎皮質癌、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、冒烟型骨髓瘤、骨髄異形成症候群、マントル細胞リンパ腫、不活性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／横紋筋腫、基底細胞癌、胆嚢癌、膀胱癌、骨腫、類骨骨腫、骨軟骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、内軟骨腫、動脈瘤性骨嚢胞、線維性骨異形成、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、多形性未分化肉腫、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、髄芽腫、髄様上皮腫、松果体芽細胞腫、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胚腫、上衣腫細胞腫瘍、上衣腫、食道癌、嗅覚神経芽細胞腫、頭蓋外生殖細胞腫瘍、生殖腺細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内メラノーマ眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、頭頸部癌、肝癌、下咽頭癌、眼内メラノーマ、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、口唇口腔癌、肺癌、メルケル（Ｍｅｒｋｅｌ）細胞癌、中皮腫、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、鼻腔と副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、低卵巣潜在性悪性腫瘍、膵臓癌、膵島細胞腫瘍膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クローム親和細胞腫、プラスマ細胞腫、肺白血病芽細胞腫、ホルモン難治性前立腺癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン感受性前立腺癌、化学療法に不敏感の前立腺癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部肉腫、子宮肉腫、皮膚癌（黒色腫）、扁平上皮癌、メルケル（Ｍｅｒｋｅｌ）細胞皮膚癌、小腸癌、扁平子宮頸癌、精巣癌、咽喉癌、胸腺瘤及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、小卵巣癌、星状細胞腫、肝細胞癌、ワルデンストレーム（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ）マクログロブリン血症、腎芽腫を含むが、これに限定されない。
【００７６】
好ましい実施例において、疾患、病症または病状は、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫と、甲状腺濾胞癌及び甲状腺乳頭癌と、乳癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根疾患、骨髄線維症、神経膠芽腫、膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫瘍、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体黒色腫及び慢性黒色腫、虹彩黒色腫、再発性眼メラノーマ、眼球外拡張メラノーマ、固形腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、成熟単球及び単球性白血病と、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、骨髄線維症、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌または原発性マクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症）とから選ばれる。特定の具体的な実施例において、前記癌は、転移性である。別の一実施例において、前記癌は、化学療法または放射線療法によって、難治または無効である。
【００７７】
本明細書に記載される治療方法は、注射、経粘膜、経口、吸入、眼部、直腸、長期注入、リポソーム、乳剤または持続放出方法等を含む何れかの適当な方法を用いて、薬物組成物を被験者に投与することができる。
【００７８】
当業者は、本発明で利用しようとする化合物の治療または予防のための有効量は、パラメータの違いによって異なっており、例えば年齢、飲食、健康等が異なる特定被験者にとっては、治療または予防しようとする症状または疾患、病症または病状の重症度及び合併症と種類によって、異なる使用製剤等を求めていることを認識することができるだろう。本発明に開示される内容によって、当業者は、被験体において所望の生物学的または医学的応答を引き起こすために、被験体に投与される化合物の治療上または予防上有効な量を容易に決定することができるであろう。
【００７９】
本発明の実施例によると、式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグは、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−２の活性を調節または生成する。一実施例において、「調節」を用いて特定分子の活性または生成を記述する場合には、当該分子の活性または生成を阻害することを指す。別の実施例において、「調節」を用いて特定分子の活性または生成を記述する場合には、当該分子の活性または生成を増加または促進することを意味する。しかし、別の実施例において、「調節」を用いて、特定分子の活性または生成を記述する場合には、当該分子の活性または生成を減少または増加することを意味する。
【００８０】
従って、本発明は、さらにＴＮＦ−αまたはＩＬ−２の生成または活性を調節する方法を提供する。本発明の実施例によると、式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグ、またはその組成物を被験者に投与して、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−２の生成または活性を調節することで、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−２で異常の調節に関連またはＴＮＦ−αまたはＩＬ−２で異常を調節することを特徴とする疾患、病症または病状の治療または予防に使用される。
【００８１】
好ましい実施例において、本発明に係る式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグ、またはその組成物を被験者に投与すると、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−２の生成または活性を調節することで、癌症または炎症の治療または予防に使用される。
【００８２】
本明細書で記述する何れかの方法の中で、本発明に係る式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグは、単独に使用するか、または放射療法または放射免疫療法等に合わせて使用することができ、さらに一種または多種の他の薬理学的な活性の治療剤（以下は、「他の治療剤」と略称する）と共同に使用することができる。
【００８３】
本発明の実施例によると、本発明に係る式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグは、他の治療剤と共同に使用すると、本発明に開示される内容によって、いずれの疾患、病症または病状の治療または予防において、協同作用を発揮することができる。
【００８４】
本発明の実施例によると、他の治療剤は、天然に存在する化合物、半合成の化合物または合成の化合物であることができる。別の実施例において、他の治療剤は、小分子、合成の有機または無機分子等の小分子、または大きな分子または生体分子、例えば、薬理学的な活性のあるタンパク質または核酸等である。別の実施例において、他の治療剤は、抗血管新生、免疫調節、免疫療法、化学療法またはホルモン化合物であることができる。
【００８５】
本発明で使用される他の治療剤の実例としては、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ、Ｇａｚｙｖａ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ｋｅｙｔｒｕｄａ）、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗Ｈｅｒ２／ｎｅｕ抗体（例えば、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、商品名：ハーセプチン（登録商標））及びペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、商品名：オムニターグ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ））、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ、商品名：レオプロ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標）））、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  、商品名：リツキサン（登録商標））、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ、商品名：シムレクト（登録商標））、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ、商品名：シナジス（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）））、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、商品名：レミケード（登録商標））、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、商品名：ハーセプチン（登録商標））、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、商品名：キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）））、イブリツモマブ  チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ、商品名：ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）））、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ、商品名：ヒュミラ（登録商標））、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ、商品名：ゾレア（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、トシツモマブ−Ｉ−１３１（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ−Ｉ−１３１、商品名：ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ））、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、商品名：アービタックス（登録商標））、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ、商品名：タイサブリ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）））、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ、商品名：アクテムラ（登録商標））、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、商品名：ベクチビックス（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）））、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ、商品名：ルセンティス（登録商標））、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ、商品名：ソリリス（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）））、セルトリズマブペゴル（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ、商品名：シムジア（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）））、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ、商品名：Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ、商品名：イラリス（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標）））、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、商品名：ステララ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標）））、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、商品名：アーゼラ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）））、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、商品名：プロリア（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）））、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ、商品名：（ヌマックス）Ｎｕｍａｘ（登録商標））、エデコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ、商品名：Ｐａｎｏｒｅｘ）、ラクシバクマブ（ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ、商品名：ＡＢＴｈｒａｘ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ、商品名：ベンリスタ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標）））、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、商品名���ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）））、ブレンツキシマブ  ベドチン（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ、商品名：アドセトリス（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）））、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、商品名：パージェタ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））またはオムニタール（Ｏｍｎｉｔａｒ））、トラスツズマブ  エムタンシン（ａｄｏ−Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ、商品名：ａｄｃｙｌａ）、抗−ＣＤ４０モノクローナル抗体等のモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体と、抗ＴＮＦ−α抗体及びＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、商品名：アバスチン（登録商標））と、Ａｋｔ阻害剤と、ＡＬＫ阻害剤と、ＡＭＰＫ阻害剤と、アンチセンスオリゴヌクレオチドと、窒素マスタード系（例えば、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マスタードガス（ＨＮ２）（商品名：マスタージェン（Ｍｕｓｔａｒｄｇｅｎ））、ウラムスティーン（Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）及びベンダムスチン（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）等のアルキル化化学療法剤と、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスティーン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）及びストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）と、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ））と、及びチオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）等のエチレンイミン系と、プラチナベースの化学療法剤（例えば、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ネダプラチン（Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（０ｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）及び三硝酸テトラプラチン（Ｔｒｉｐｌａｔｉｎ  ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、アルテレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロマイド（Ｍｉｔｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）及びテモゾロマイド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）と、ＡＰＣ阻害剤と、アポトーシス遺伝子モジュレーターと、アポトーシス調節剤と、ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤と、オーロラキナーゼ阻害剤と、Ａｘｌ阻害剤と、Ｂｃｌ−２阻害剤と、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニストと、ｂＦＧＦ阻害剤と、ＢＴＫ阻害剤と、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）と、システイン酸プロテアーゼ阻害剤と、ＣＡＲ−Ｔと、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）等のＣＤＫ阻害剤と、ＣｈＫ阻害剤と、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤と、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、ＥＧＦＲ阻害剤と、ｃ−Ｍｙｃ阻害剤と、Ｃ−ＲＥＴ阻害剤と、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤と、サイトカインと、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤と、パワータンパク質阻害剤と、ＥＧＦ受容体阻害剤と、ＥＧＦＲ阻害剤と、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ阻害剤と、肝臓タンパク受容体阻害剤と、ＥＲＫ阻害剤と、エストロゲンアゴニストと、エストロゲンアンタゴニストと、ＦＡＫ阻害剤と、Ｆ��ＦＲ阻害剤と、ＦＬＴ３阻害剤と、ＧＦ受容体アンタゴニストと、グルタチオンと、ＧＳＫ−３阻害剤と、熱ショックタンパク質−９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ）と、造血成長因子と、ＨＤＡＣ阻害剤と、アンドロゲン受容体阻害剤、アンドロゲン生合成阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤と、ＨＩＦ阻害剤と、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ及びＬＡＱ８２４）と、ＨＳＰ阻害剤と、ＩＡＰ阻害剤と、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と、ＩｋＢキナーゼ阻害剤と、インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤と、インテグリン阻害剤と、インターフェロンアゴニストと、インターフェロンと、インターロイキンと、ＪＡＫ阻害剤と、ＪＮＫ阻害剤と、白血病阻害因子と、白血球αインターフェロンと、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤と、ストロメリシン阻害剤と、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤と、Ｍｄｍ２阻害剤と、ＭＥＫ阻害剤と、ＭＩＦ阻害剤と、ｍＴＯＲ阻害剤と、オリゴヌクレオチドと、Ｐ１３Ｋ阻害剤（例えば、ウォルトマニン）と、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤と、ｐ５３阻害剤と、ＰＡＫ阻害剤と、ＰＡＲＰ阻害剤と、ＰＤＧＦＲ阻害剤と、ＰＤＫ−１阻害剤と、ＰＤ−１阻害剤と、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と、ホスファターゼ阻害剤と、Ｐｉｍ阻害剤と、ＰＫＣ阻害剤と、ＰＬＫ阻害剤と、プロテインＡベースの免疫調節剤と、プロテインキナーゼＣ阻害剤と、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤と、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤と、ＲａｃＧＴＰａｓｅ阻害剤と、Ｒａｆ阻害剤と、Ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、Ｒａｓ阻害剤と、Ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤と、ＲＯＣＫ阻害剤と、Ｓ６キナーゼ阻害剤と、シグナル伝達阻害剤と、デアセチラーゼ阻害剤と、Ｓｒｃ阻害剤と、ＳＴＡＴ阻害剤と、サバイビン阻害剤と、Ｓｙｋ阻害剤と、テロメラーゼ阻害剤と、ＴＮＦ−α阻害剤と、トポイソメラーゼ阻害剤と、Ｔｒｋ受容体阻害剤と、チロシンキナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼ受容体アンタゴニストと、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ７８７）と、ＶＤＡ阻害剤と、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ｆｌｋ−１特異性キナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６及びｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４）と、Ｗｅｅ１阻害剤及びＷｎｔ信号経路阻害剤とを含むが、これに限定されない。
【００８６】
本発明に使用される他の具体的治療剤に適合するものは、アシビシン（ａｃｉｖｉｃｉｎ）と、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アコバゾール塩酸塩（ａｃｏｄａｚｏｌｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アクロニン（ａｃｒｏｎｉｎｅ）、アシルフルベン（ａｃｙｌｆｕｌｖｅｎｅ）、アデシフェノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）、アドゼルネシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アルテレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アンバムスティーン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、酢酸アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノレブリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール、アンドログラフォライド、アンチアレックス、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、抗背側化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）、抗腫瘍薬（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、グリシンアシタマイシン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、アプリン酸（ａｐｕｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、テトラマイシン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）、アトリムスティーン（ａｔｒｉｍｕｓｔｉｎｅ）、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、シタラビン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）、アザチロシン（ａｚａｔｙｒｏｓｉｎｅ）、アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）、バティマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎｓ）、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ベンゾイルスタウロスポリン（ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓＰｏｒｉｎｅ）、β−ラクタム誘導体（ｂｅｔａ  ｌａｃｔａｍ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、β−アレチン（β−ａｌｅｔｈｉｎｅ）、ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ  Ｂ、ベツリン酸（ｂｅｔｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン塩酸塩（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ビスアジリジルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビサジリジニル  スペルミン（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）、ビストレチンＡ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ  Ａ）、ビゼルシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ボルテゾミブ（ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ））、ブレキナールナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、ｂｒｅｔｌａｔｅ、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆ��ｎ）、ブチオニンスルホキシミン（ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）、カルホスチンＣ（ｃａｌｐｈｏｓｔｉｎ  Ｃ）、カスターテロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、カンプトテシン誘導体（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルベタイマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ−ａｍｉｎｏ−ｔｒｉａｚｏｌｅ）、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、塩酸カルビチン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルゼレジン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、セクロピンＢ（ｃｅｃｒｏｐｉｎ  Ｂ）、セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロリン（ｃｈｌｏｒｉｎｓ）、クロロキノキサリンスルホンアミド（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、チロマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、シスポルフィリン（ｃｉｓ−ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロミフェン類似体（ｃｌｏｍｉｆｅｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、コリスミシンＡ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ａ）、コリスミシンＢ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ｂ）、コンブレタスタチンＡ４（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ４）、コンブレタスタチン誘導体（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、コナゲリン（ｃｏｎａｇｅｎｉｎ）、クラムベシジン８１６（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ  ８１６）、クリスナトールメシレート（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリプトフィシン８（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  ８）、クリプトフィシンＡ類似物（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  Ａ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、キュラシンＡ（ｃｕｒａｃｉｎ  Ａ）、シクロペンタアントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、サイクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、サイメマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビンオコスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、サイトスタチン（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、塩酸ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎｈｙ���ｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デフロディムニンＢ（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デキソマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デクラゾキサン（Ｄｅｘｔｒａｚｏｘａｎｅ）、デクセバラミル（ｄｅｘｖｅｒａｐａｍｉｌ）、メシル酸デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジアゼキノン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ジデムニンＢ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ）、ディドックス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルスペルミン（ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ジヒドロ−５−アザシチジン（ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、９−ジヒドロタキソール（ｄｉｈｙｄｒｏｔａｘｏｌ，９−）−、ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン塩酸塩（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アドリアマイシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、クエン酸ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロスタノロンプロピオネート（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、デュオカルマイシンＳＡ（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ  ＳＡ）、エブセレン（ｅｂｓｅｌｅｎ）、エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）、エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン塩酸塩（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エレメン（ｅｌｅｍｅｎｅ）、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）、エンブロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）、エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）、エピルビシン塩酸塩（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エプリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、塩酸ソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エストラムスチン誘導体（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、エストラムスチンリン酸ナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、エストラムスティーン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、エ��ニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、リン酸エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール塩酸塩（ｆａｄｒｏｚｏｌｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルスタストン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルオロシタビン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フルオロノルアミン塩酸塩（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フォルフェニメックス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ホスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）、フォストリエシンナトリウム（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、フォストリシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、フォトンスティーン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ガドリニウムテキサフィリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、硝酸ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ）、ガラクシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガニレリクス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、塩酸ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヘプルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｉｓａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ヒドロキシ尿素（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、ヒペリシン（ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イブチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、イダルビシン塩酸塩（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、イドラマントン（ｉｄｒａｍ
ａｎｔｏｎｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ、商品名：グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ））、イミキモッド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、免疫刺激ペプチド（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、イオウングウーン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、ヨードドキソルビシン（ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、４−イポメノール（ｉｐｏｍｅａｎｏｌ，４−）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、イリノテカン塩酸塩（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イズログラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、イソベンジャゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）、イタセトロン（ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）、ジャスプラキノライド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、カハラリドＦ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ  Ｆ）、ラメラリン−Ｎトリアセテート（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ−Ｎ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ラパティニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ、商品名：ティケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）））、ライナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、レプトスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ＋ｅｓｔｒｏｇｅｎ＋ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、塩酸リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リアーロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、親油性二糖ペプチド（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、親油性白金類似体（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、リソクリンアミド７（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ  ７）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロンビシン（ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ）、ロメトレキソールナトリウム（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ロキサントロン塩酸塩（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ミトキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）、ルーテテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリン（ｌｕｔｅｔｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、リゾフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）、溶解性ペプチド（ｌｙｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）、アマノスタチンＡ（Ａｍａｎｎｏｓｔａｔｉｎ  Ａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、マソプコロール（ｍａｓｏ���ｒｏｃｏｌ）、マスピン（ｍａｓｐｉｎ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、メクロレタミン塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸メレンゲストロール（ｍｅｌｅｎｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）、メトトレキサートナトリウム（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、メトレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン誘導体（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリンミトトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｓａｐｏｒｉｎｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）、ミトキサントロン塩酸塩（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モファロテン（ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、ミカペルオキシドＢ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｂ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、Ｎ−アセチルジアミン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナグレスティップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン＋ペンタゾシン（ｎａｌｏｘｏｎｅ＋ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）、ナトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（オプジーボ（ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）））、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、０６−ベンジルグアニン（０６−ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）、オリビマーセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、商品名：ゲナセンス（Ｇｅ���ａｓｅｎｓｅ（登録商標）））、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、オセテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パクリタキセル誘導体（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、パナキトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）、パノミフェン（ｐａｎｏｍｉｆｅｎｅ）、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペルデシン（ｐｅｌｄｅｓｉｎｅ）、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（キートラダ（ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）））、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、ポリ硫酸ペントサンナトリウム（ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、硫酸ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ペルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）、ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ペリリルアルコール（ｐｅｒｉｌｌｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）、フェニルアセテート（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）、ピシバニール（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、塩酸ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、塩酸ミトキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プラセチンＡ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ａ）、プラセチンＢ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ｂ）、プラチナ錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）、ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プレドニマスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プロピルビス−アクリドン（ｐｒｏｐｙｌ  ｂｉｓ−ａｃｒｉｄｏｎｅ）、プロスタグランジンＪ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｊ２）、ピューロマイシン二塩酸塩（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、プルプリン（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）、ピラゾフリン（ｐｙ���ａｚｏｆｕｒｉｎ）、ピラゾロアクリジン（ｐｙｒａｚｏｌｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ラパマイシン誘導体（ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）（例えば、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、メリリムス（ｍｅｒｉｌｉｍｕｓ）、オルコロリムス（ｏｌｃｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リダフォロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、商品名：トーリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ））、ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）及びゾタロリムス（ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ）、脱メチル化レテルリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩（ｒｈｅｎｉｕｍ  Ｒｅ  １８６  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、ライゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）、リボザイム（ｒｉｂｏｚｙｍｅｓ）、ＲＩＩレチンアミド（ＲＩＩ  ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）、ロヒツキネ（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）、ルビジノンＢ１（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ  Ｂ１）、ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）、サフィンゴール塩酸塩（ｓａｆｉｎｇｏｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、サフィンゴル（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ  Ａ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、Ｓｄｉ１類似物（Ｓｄｉ  １  ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、セマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）、セムスティーン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、シムトラジン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）、シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ボロカプテートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）、フェニル酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質（ｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、スパルフォステートナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、スパルホサート（ｓｐａｒ
ｆｏｓａｔｅ）、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、スピカマイシンＤ（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ  Ｄ）、スピロゲルマニウム塩酸塩（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）、スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）、スポンジスタチン１（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １）、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、スラディスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎ）、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）、タモキシフェンメチオジド（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、タザロテン（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロキサントロン塩酸塩（ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テストラクトン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トロンボポエチン摸倣物（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、エチルエチオプルプリンすず（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、二塩化チタノセン（ｔｉｔａｎｏｃｅｎｅ  ｂｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トップセチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェンクエン酸塩（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トレドロンアセテート（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリアセチルウリジン（ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）、リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）、グルクロン酸トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ツブロゾール塩酸塩（ｔ��ｂｕｌｏｚｏｌｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）、チロホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）、ウベニメク（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バリオリンＢ（ｖａｒｉｏｌｉｎ  Ｂ）、ベラルゾール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ヴェルディン（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、硫酸ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、硫酸ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビオシネート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビンロイロシン（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビノレルビン酒石酸塩（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）、硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、５−エチニルウラシル（５−ｅｔｈｙｎｙｌｕｒａｃｉｌ）及び塩酸ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を含むが、これに限定されない。
【００８７】
ある好ましい実施形態において、他の治療剤は、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、トポテカン（トポテカン）（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、アドリアマイシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、クラリスロマイシン（ｂｉａｘｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、シタラビン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、ＣＡＲ−Ｔ、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、アンドロゲン生合成阻害剤、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、クロザピン注射液、Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ＢＴＫ阻害剤、赤血球成長ホルモン、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、ミノサイクリン及びメルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）中から選ばれる一種または多種である。
【００８８】
本発明の一実施例において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグと、別の一種の治療剤を含む組成物を、同時に被験者に投与する。別の実施例において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグと、別の一種の治療剤を順次に投与する。別の実施例において、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグと、別の一種の治療剤を、別々に単独で投与する。別の一種の治療剤は、本発明に係わる一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグを投与する前に、連続的にまたはその後に投与することができる。
【００８９】
本発明によると、一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグと併用して投与した一つまたは多数の他の治療剤は、例えば、予防または治療する必要がある疾患、病症または病状などの多種の因子により決定される。当業者は、本発明に開示された内容に応じて、式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグと併用して使用される適合な他の治療剤を容易に決定することができる。
【００９０】
本発明の方法において、他の治療剤の治療有効量を使用することは、当業者にとってよく知られているもので、投与に関するガイダンスは、本明細書において引用された特許と公開された特許出願及びＷｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）及び他の医学文献を参照することができる。しかし、当業者の技術レベルでは、完全に他の治療剤の有効剤量の範囲を決定することができる。
【００９１】
本発明の一実施形態によると、本発明に係わる一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物、またはプロドラッグと他の治療剤を併用して投与する場合、式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグの治療上の有効量は、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグと他の治療剤を併用して投与しない場合に必要とする治療上の有効量より低い。別の実施例において、別の治療剤の治療上の有効量は、本発明に係わる一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグを投与しない場合の有効量より低い。このような形態によって、何れかの一種の薬物の高い用量に関連する副作用を最低に低下させることができる。他の潜在的利点として、例えば、投与方案の改善及び／または薬物のコストの削減は、当業者に対しては自明である。
【００９２】
本発明の実施例によると、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグ及び他の治療剤を、被験者に投与して、疾患、病症または病状を治療または予防する場合、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物、またはプロドラッグ及び他の治療剤は、同じ経路を通じて投与することができ、また異なる経路を通じて投与することができる。他の治療剤は、本明細書において記述したいずれの経路を通じて投与することができるが、経口、吸入、注射、眼部、粘膜、直腸、乳剤、リポソーム、長期注入または持続放出の方法を含むが、これに限定されない。他の治療剤の具体的な投与経路は、他の治療剤の自身及び製剤、それに予防または治療すべきの疾患、病症または病状に頼られる。本開示に公開された内容に応じて、当業者の技能レベルで、十分に他の治療剤の投与経路を決定することができる。
【００９３】
本明細書において、様々な出版物、文章及び特許を引用または記述したが、これらの参考文献を引用または記述したり、その全体を本明細書に組み込んだり、またはそれに対して議論を行ったりすることは、本発明の背景を説明するためであり、この中の内容が本発明の先行技術の一部を構成することを意味するものではない。
他に定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術と科学用語は、当業者が通常に理解している意味と同じである。そうでなければ、ここで使用されるある用語の意味は、本明細書において設定される意味を持つ。ここで引用される全ての特許は、既に開示された特許出願と出版物は、何れも引用を通じて本明細書に組み込まれ、ここで全般的に述べるものと同じである。文脈が他に明確に指示しない限り、本明細書及び添付された特許請求の範囲中の単数形は、いずれも複数の意味も含むことが意図されていることに留意されたい。
【００９４】
本明細書で使用されているように、具体的な塩、組成物、賦形剤等の「薬学的に許容される」ことを提出する場合は、その塩、組成物、賦形剤等が一般的に無毒で、安全であることを意味し、また被験者に用いられることに適合し、哺乳類動物である被験者が好ましく、人間被験者がより好ましい。
本明細書で使用される用語である「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸式クエン酸塩、酒石酸塩、油酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サリチル酸塩、ぎ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びピペリネート（即ち、１−１−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）である）を含むが、これに限定されない。本発明に使用される化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を構成することができる。適合なアルカリ塩としては、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマスおよびジエタノールアンモニウム塩を含むが、これに限定されない。薬学的に許容される塩のサマリーは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照する。
【００９５】
本明細書で利用されているように、用語「代謝物」とは、薬物分子が、体内で化学構造的な変化を経過される後に生成される活性物質を指し、前記活性物質は、一般的には、上述した薬物分子の誘導体であり、またそれは化学的に修飾された。
【００９６】
本明細書に使用されるように、また他に規定されていない限り、用語「結晶形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」とは、結晶化される場合、分子が格子空間における配列が異なることによって生成された一種または多種の結晶構造を指す。
【００９７】
本明細書で使用されているように、用語「溶媒和物」とは、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグの一種の結晶の形態を指し、さらにそれは一種または多種の結晶構造に組み込まれた溶媒分子を含む。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含むことができ、また溶媒中の溶媒分子は、順序的または非順序的な配列の形態で存在することができる。非化学量論的な溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒和物が少なくとも一つ（全部ではない）の溶媒分子を失ったことで獲得したことである。ある特定の実施例において、溶媒和物とは、水和物であり、化合物の結晶形態がさらに水分子を含み、水分子を溶媒とすることを意味する。
【００９８】
本明細書に使用されるように、また他に規定されていない限り、用語「プロドラッグ」とは、生物学的な反応性官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物学的な条件の下で（体外または体内）、生物学的な反応性官能基は化合物から切断されたり、他の方法で反応したりすることで前記化合物を獲得することができる。通常に、プロドラッグは、活性がなく、または活性が少なくとも化合物自身より低くて、前記化合物を、生物学的な反応性官能基から切断させた後にこそ、その活性を発揮することができる。生物学的な反応性官能基は、生物的な条件の下で、加水分解または酸化することで、前記化合物を提供することができる。例えば、プロドラッグは、生物的加水分解のグループを含むことができる。生物的加水分解できるグループの実例は、生物的加水分解できるリン酸塩、生物的加水分解できるエステル、生物的加水分解できるアミド、生物的加水分解できる炭酸エステル、生物的加水分解できるカルバメート及び生物的加水分解できる尿素を含むが、これに限定されない。プロドラッグに関するサマリーは、例えば、Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００８）７，２５５−２７０  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ及びＲｅｗａｒｄｓ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７）を参照する。
【００９９】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグは、一つまたは多数の不斉中心（「立体異性体」）を含むことができる。本明細書で使用されているように、用語「立体異性体」とは、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー（ｅｐｉｍｅｒｓ）、エンドエキソ異性体（ｅｎｄｏ−ｅｘｏ  ｉｓｏｍｅｒｓ）、アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ）、位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）、シス異性体およびトランス異性体等の全ての立体異性体を意味する。本明細書の「立体異性体」は、さらに上述した各種の立体異性体である「純粋な立体異性体」及び「富化した立体異性体」または「ラセミ体」を含む。これらの立体異性体は、不斉合成方法またはキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、ロータリークロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー等を含むが、これに限定されない）によって、単離、精製及富化することができ、さらに他のキラル化合物と結合（化学結合等）や塩形成（物理結合等）等によるキラル分離によっても獲得することができる。本明細書の「純粋な立体異性体」とは、関連する化合物の立体異性体の質量含有量が、当該化合物の他の種類の立体異性体に対して、９５％以上であることを意味する。本明細書の「富化した立体異性体」とは、関連する化合物の立体異性体の質量含有量が、当該化合物の他の種類の立体異性体に対して、５０％以上であることを意味する。本明細書の「ラセミ体」とは、関連する化合物の立体異性体の質量含有量は、当該化合物の他の種類の立体異性体の質量含有量と同じであることを意味する。
【０１００】
本明細書で使用される用語「同位体化合物」とは、本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、代謝物，またはプロドラッグに一つまたは多数の天然または非天然存在度を含む原子同位体を指す。非天然存在度の原子同位体は、重水素（２ＨまたはＤ）、トリチウム（３ＨまたはＴ）、１２５Ｉ、３２Ｐ、１３Ｃまたは１４Ｃを含むが、これに限定されない。上述した同位体化合物は、治療または診断剤（即ち、体内現像薬），または研究用試薬である。本発明の化合物の全ての同位体変体は、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれている。
【０１０１】
本明細書に使用される用語「同位体富化」とは、一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物またはプロドラッグに含まれる一つまたは多数の非天然存在度の原子同位体を意味する。「同位体富化」とは、さらに一般式（Ｉ）に示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形、立体異性体、同位体化合物、代謝物，またはプロドラッグ化合物に少なくとも一つの非天然存在度の同位体原子を含むことを意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「被験者」とは、本発明の実施例によると、間もなく、またはすでに当該化合物または組成物の投与を受ける何れかの動物を意味し、哺乳類動物が好ましく、ヒトが最も好ましい。本明細書で使用されるように、用語「哺乳類動物」は、何れかの哺乳類動物を含む。哺乳類動物の実例としては、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト等を含むが、これに限定されなく、ヒトが最も好ましい。
【０１０３】
一実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症またはその少なくとも一つの識別可能な症状の改善、予防または逆転を意味し、例えば、癌症または病症の軽減または安定化によって、癌症、不希望の血管新生関連病症またはＴＮＦ−α関連病症を治療する。別の実施例において、「治療」または「治療中」とは、治療中の疾患または病症の少なくとも一つの測定可能な体のパラメータの改善、予防または逆転が、哺乳類動物に前記疾患または病症を識別されていないかも知れないことを意味し、例えば、ＴＮＦ−αの生成またはＴＮＦ−α活性の調節によって癌症、不希望の血管新生関連の病症またはＴＮＦ−α関連病症を治療する。しかし、別の実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症の発症の遅延であったり、または身体上の識別可能な症状等の安定化であったり、または生理学上の体のパラメータ等の安定化であったり、または両方ともあることを意味する。別の実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症の発症の遅延を意味する。
【０１０４】
ある実施例において、化合物に対する注目を予防措置として投与する。本明細書で使用されているように、「予防」または「予防中」とは、所与の疾患または状態を得るリスクを低減することを意味する。実施例の好ましい態様において、化合物を指定することを被験者、例えば、癌症または自己免疫疾患家族病歴または傾向を有する被験者に予防措置として投与する。
【０１０５】
本明細書で使用されているように、「治療有効量」とは、組織系、動物またはヒトにとって生物学的または医学的応答（研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている）を産生することができる化合物または組成物の量を意味し、これは、治療中の疾患または病症の症状を緩和することを含むことができる。好ましい実施例において、治療有効量は、有効的に癌症、病症または不希望の血管関連病状またはＴＮＦ−α関連病症の治療、治療の改善または予防の量を意味する。
【０１０６】
用語「予防有効量」とは、被験者における病症の発症（研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている）を阻害することができる活性化合物または薬剤の量を意味する。化合物の予防有効量とは、治療剤の単独使用または他の治療活性化合物と組み合わせて使用される量を意味し、これは、疾患、病症または病状の治療または予防において、治療上の利益を提供することができる。
【０１０７】
他の説明がなければ、本明細書において使用される用語の単数の形態である「一つ」または「一種」は、複数の意味も含んでいる。
【０１０８】
他の説明がなければ、本明細書で使用した「または」または「及び」とは、「及び／または」を指す。
【０１０９】
他の説明がなければ、本明細書において、具体的なグループ中に出現した「〜〜〜」または「─」は、結合部位を指す。
【０１１０】
本技術分野の常識を逸することがない基で、前記各好ましい条件は、任意に組み合わせることができ、即ち、本発明の各好ましい実例である。
【０１１１】
本発明で使用される試薬と原料は、すべて市販品から獲得することができる。
【発明の効果】
【０１１２】
本発明により、本発明式（Ｉ）に示されるイソインドリン誘導体は、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−）の生成及び／または活性を調節することができることで、有効的に癌症と炎症性疾患を治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
実施例１：化合物Ｉ−２８
【化１０８】
0006546997.tif 000149
【０１１４】
段階Ａ：５−フルオロ−２−メチル安息香酸（６．０ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を９８％の硫酸（６０ｍＬ）に溶解させた。−５〜０℃まで降温させ、徐々に６５％の硝酸（３．３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、終了後にその温度下で、１時間攪拌した。反応液を氷水（２００ｇ）の中に加えて、水相は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出（１５０ｍＬ×３）し、有機相は、飽和塩水で一回洗浄（２０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒をスピンドライさせて、７．０グラムの粗生成物の黄色固体である５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の粗生成物を得た。粗生成物は、精製せずに、直接次の段階に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ  ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
段階Ｂ：段階Ａから得られた５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の粗生成物（７．０ｇ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解させ、９８％の硫酸（２ｍＬ）を加えた。混合物は、７０℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮させる後、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）を入れて層状になるようにしてから、水相の酢酸エチルを抽出（１００ｍＬ×２）した。有機相を合わせて、飽和食塩水で一回洗浄（３０ｍＬ）してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒をスピンドライしてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により淡黄色の固体である５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（３．５ｇ、二つの段階における収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ  ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
段階Ｃ：５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（３．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＢＰ０（３８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（３．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４０ｍＬ）に溶解させ、９５℃の温浴で一晩反応させた。混合物を室温まで冷却させた後、ろ過させ、ろ液を飽和塩水（２０ｍＬ）で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥してから、シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）して、淡黄色の油状物である２−ブロモメチル−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（３．７ｇ、収率：７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．２１−８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
段階Ｄ：３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）と２−ブロモメチル−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とＫＨＣＯ３（３．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）に加えて、９５℃温浴で一晩反応させた。反応液を濃縮させてから、氷水（１００ｇ）を入れて０．５ｈ攪拌した。ろ過して、固体を水で洗浄（５０ｍＬ×３）し、乾燥後、黄色固体であるＩ−２８Ａ［３−（６−フルオロ−４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン］（３−（６−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｎｉｔｒｏ−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ、３．８ｇ、収率：９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０１１８】
段階Ｅ：化合物Ｉ−２８Ａ（２．８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、２８０ｍｇ、５０％の水）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加えて、５０Ｐｓｉ水素の下で室温で６ｈ反応させた。反応液をろ過した後、固体は、ＤＭＦ（５０ｍＬ×１洗浄、ろ液を濃縮し、濃縮物に水（１００ｍＬ）を加えて０．５ｈ間攪拌し、濾液を抽出し、固体は水で洗浄（５０ｍＬ×３）した後、濃縮及び乾燥を行って、オフホワイトの粗生成物（２．１ｇ、収率：８４％）を得た。その中で２００ｍｇを取って、分取ＨＰＬＣによる精製により、１４８．８ｍｇの淡白色の固体Ｉ−２８［３−（４−ａｍｉｎｏ−６−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１１９】
化合物Ｉ−０１〜化合物Ｉ−２７の合成方法は、実施例１を参照した。
【０１２０】
実施例２：化合物Ｉ−２９及びＩ−３０の合成
【化１０９】
0006546997.tif 000150
【０１２１】
８００ｍｇの化合物Ｉ−２８を２８ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＨＰＬＣキラル分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ，５μｍ，３０×２５０ｍｍ；流動相ＣＨ３ＣＮ；流速２１ｍＬ／分；温度２６−２８℃；検出幅２３０ｎＭ；一回注入体積３５０μＬ）して、３００ｍｇのＩ−２９［Ｒｔ＝４．８１分；＞９９％ｅｅ；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７８．１（［Ｍ＋１］＋）］と、２６０ｍｇのＩ−３０［Ｒｔ＝７．０８分；＞９７．５％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７８．１（［Ｍ＋１］＋）］を得た。
【０１２２】
実施例３：化合物Ｉ−３１及びＩ−３２
【化１１０】
0006546997.tif 000151
【０１２３】
段階Ａ：Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル（５０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）が含まれている重水素化された酢酸ＡｃＯＤ（１５０ｍＬ）に、ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃まで加熱し、１８時間攪拌した。減圧乾燥して、溶媒を除去した。残留した固体に、メタノール（２５ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて、叩解して半時間攪拌した後、ろ過し、ろ過ケークは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で濯ぎ洗いをした。固体は、減圧乾燥後に同じ方法で反応を一回繰り返してから、Ｉ−３１Ａ（３２．５ｇ，収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ３ＯＤ＋Ｄ２０），３００ＭＨｚ］：δ  ７．３３−７．４２（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，＜０．０５Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｂ：化合物Ｉ−３１Ａ（３２．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷浴の下で、ＮａＨＣＯ３（１２．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を徐々に反応系に加えた。自然に室温まで昇温させてから、続いて４時間攪拌し、減圧乾燥し、残留物に適量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、透明な溶液になるようにした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで（２００ｍＬ×２）抽出し、水相を氷浴で冷却させてから、３ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ１に至るまで酸性度を上げた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮を経て白色の固体中間体であるＩ−３１Ｂ（４６．５ｇ、収率：１００％）を得た。製品は、さらに精製する必要がなく、直接に次の段階に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｓ，０．０５Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
段階Ｃ：化合物Ｉ−３１Ｂ（４６．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、反応液を５℃まで冷却させた後、メチルモルホリン（ＮＭＭ，１６．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）とエチルクロロホルメート（１７．８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加えて、０−５℃で１時間攪拌した後、飽和アンモニア水（１５０ｍＬ）を反応液に入れて、室温で激しく２時間攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れて、分離駅を抽出し、水相を再びに酢酸エチル（２００ｍＬ）で一回抽出した。有機相を合わせて、それぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）と飽和塩水で洗浄（２００ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ過、濃縮した後、白色の固体の製品Ｉ−３１Ｃ（４１ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，＜０．０５Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１２６】
段階Ｄ：化合物Ｉ−３１Ｃ（４１．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、６ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（３００ｍＬ）を入れて、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮、蒸発乾燥した後、２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを入れて、叩解し、ろ過後、乾燥して白色の固体のＩ−３１Ｄ（３１．３ｇ、収率：９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，＜０．０５Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
段階Ｅ：２−ブロモメチル−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（３１．８ｇ，１０９ｍｍｏｌ）と化合物のＩ−３１Ｄ（２９．７ｇ，１０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５５０ｍＬ）に溶解させ、攪拌した後、ＴＥＡ（２２．１ｇ，２１８ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃まで昇温させて、一晩反応させた。乾燥になるまで減圧乾燥を行い、残留物は、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に入れて、叩解して淡黄色の固体化合物であるＩ−３１Ｅ（３４．５ｇ，収率：７６．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，６Ｈ），４．８２−５．０５（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
段階Ｆ：化合物Ｉ−３１Ｅを、ＨＰＬＣキラル分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ，１０μｍ，２５×２５０ｍｍ；流動相ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ８０／２０（ｖ／ｖ）；流速３０ｍＬ／分；温度３５℃；検出幅２５４ｎＭ）を通すことで、Ｉ−３１Ｆ１［１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．３１−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，６Ｈ），４．８３−５．０４（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ）］と、Ｉ−３１Ｆ２［１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６３００ＭＨｚ）：δ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，６Ｈ），４．８３−５．０５（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ）］を得た。
【０１２９】
化合物Ｉ−３２：化合物Ｉ−３１Ｆ２（２．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％，２００ｍｇ、５０％の水）を、無水メタノール（３０ｍＬ）に加えて、５０Ｐｓｉの水素圧で、室温で４ｈ反応した。反応液を抽出して、ろ液を乾燥するまで濃縮し、残留の固体には、ＤＣＥ（１５ｍＬ）を加えて、５分間攪拌し、乾燥するまで減圧乾燥を行い、淡白色の粗生成物（１．４ｇ）を得た。１．１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を取って、乾燥させたＴＨＦ（１０ｍＬ）とＤＣＥ（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、−３０℃で徐々にＳＯＣｌ２（０．７４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下して入れ、完成後２ｈ攪拌して反応させ、ピリジン（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下して入れて、この温度を維持しながら４０分間攪拌し、ＴＥＡ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を入れて、２ｈ反応を続けた。水（０．１ｍＬ）を入れて、混合物を反応させ、乾燥になるまで減圧乾燥を行った後、再びに水（５ｍＬ）を加えて、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×５）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥になるまで減圧乾燥を行い、残留物を、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、薄緑の固体であるＩ−３２（３４０ｍｇ，収率：３３％；９９％ｅｅ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），１１．００（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，０．０５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１３０】
化合物Ｉ−３１：化合物Ｉ−３２と同じ合成方法で、Ｉ−３１Ｆ２をＩ−３１Ｆ１の替わりに用いることで化合物Ｉ−３１（９９％ｅｅ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．２Ｈｚ，０．０４Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：２７９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１３１】
実施例４：化合物Ｉ−０１
【化１１１】
0006546997.tif 000152
【０１３２】
実施例３における化合物の合成方法を参照して、対応するラセミ混合物Ｉ−３１Ｅを基質とすると、実施例４における化合物Ｉ−０１を合成することができる。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，０．０５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：２７９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１３４】
化合物Ｉ−３３〜化合物Ｉ−５６の合成方法は、実施例２または３を参照することができる。
【０１３５】
実施例５：化合物Ａ１９５
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ１９５。
【０１３６】
合成経路
【化１１２】
0006546997.tif 000153
【０１３７】
実験部分
Ａ３４０Ｄ（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解させ、ＣＤＩ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に入れ、９０℃の窒素雰囲気下で、攪拌しながら一晩反応させた。減圧乾燥した残留液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、順次に０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧乾燥を行った。残留液を、分取薄層クロマトグラフィーで２回精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）して、白色の固体であるＡ１９５（４６ｍｇ、収率：８１％）を得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１３９】
実施例５における化合物の合成方法を参照して、対応する基質でＡ３４０Ｄを置き換えると、下記の実施例６−７における化合物を合成することができる。
【０１４０】
実施例６：化合物Ａ１９６
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅＡ１９６。
【化１１３】
0006546997.tif 000154
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１４２】
実施例７：化合物Ａ１９７
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅＡ１９７。
【化１１４】
0006546997.tif 000155
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１４４】
実施例８：化合物Ａ３１８
３−（６−ｆｌｕｏｒｏ−４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ  Ａ３１８。
【０１４５】
合成経路
【化１１５】
0006546997.tif 000156
【０１４６】
実験部分
段階Ａ：Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ、１０％、５０％ｗｅｔ）をＩ−２８Ａ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に加えて、水素ガスを３回置換した後、５０ｐｓｉ、２５℃の条件下で５時間反応させた。ろ過して、ろ液を乾燥になるまで減圧乾燥を行い、残留物は、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１，１０ｍＬ）で３回叩解して、緑色固体であるＩ−２８（粗生成物０．９ｇ）を得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
段階Ｂ：化合物Ｉ−２８と２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（８５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３ｍＬ）溶液にＤＣＥ（１５ｍＬ）を加えて、１時間攪拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えて、１８時間反応した後、完全に反応していなかった場合、追加してＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を入れた後、３０℃で８時間反応させた。再びに、追加に２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で、１６時間反応させる。溶媒を蒸発乾燥させ、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣで粗生成物になるまで精製した後、１ｍＬのＭｅＯＨで叩解して、オフホワイトの固体の生成物（Ａ３１８，３０ｍｇ，収率：２０％）を得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１６．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１５０】
上述した実施例８における合成方法を参照して、対応する基質で段階Ｂにおける２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドを置換することで、下記の実施例９−１０における化合物を合成することができる。
【０１５１】
実施例９：化合物Ａ３１９
３−（６−ｆｌｕｏｒｏ−４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３１９。
【化１１６】
0006546997.tif 000157
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１６．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１５３】
実施例１０：化合物Ａ３２０
３−（６−ｆｌｕｏｒｏ−４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ  Ａ３２０。
【化１１７】
0006546997.tif 000158
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１６．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１５５】
実施例１１：化合物Ａ３２７
３−（６−ｆｌｕｏｒｏ−４−（（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３２７。
【０１５６】
合成経路
【化１１８】
0006546997.tif 000159
【０１５７】
実験部分
段階Ａ：４−（モルホリノメチル）ベンジルアルコール（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで降温させ、徐々に塩化チオニル（２．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴下した後に、２５℃の条件下で、一晩反応させた。ＬＣＭＳ検出により、反応が終了したことを確認した。反応液を濃縮させた後、オフホワイトの固体の４−（４−クロロメチル）フェニルモルホリン塩酸塩（１．９ｇの粗生成物）を得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５９】
段階Ｂ：５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２００ｍｇ，５０％水）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、５０Ｐｓｉの水素ガス下で、温室で、一晩攪拌した。ＴＬＣとＬＣＭＳ検出で反応が完了したことを確認した後、反応液を真空ろ過し、固体はメタノールで洗浄（５０ｍＬ×１）し、ろ液は濃縮させて、無色の液体である３−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．３ｇの粗生成物）を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ６．５７−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
段階Ｃ：３−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．３ｇ、ｃｒｕｄｅ）と、１０％のＨ２ＳＯ４（４３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、窒素存在下で、亜硝酸ナトリウム（７５０ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）溶液を滴下して入れた後、この温度下で、１時間反応させた。５０％のＨ２ＳＯ４（４２．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）溶液を加えて、１００℃で、１時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応が完了したことを確認した後、反応液を濃縮し、濃縮液を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でよく振って液分離させ、水相は、ＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬ×３）し、有機相は合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、淡黄色の固体である５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６６０ｍｇ、二段階の収率：３８％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】
段階Ｄ：５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．３３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解され、窒素存在下で、０℃でバッチでＴＢＤＭＳＣｌ（１．９６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた後に１０分間攪拌し、２５℃に昇温させ、２時間攪拌した。ＴＬＣ検出で反応が完了したことを確認した後、反応液を水（５０ｍＬ）で一回洗浄し、水相は、ＤＣＭで抽出（１５０ｍＬ×３）し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）で精製し、淡黄色の油状物である３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シロキシ）−５−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、収率：７２％）を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０１６５】
段階Ｅ：３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シロキシ）−５−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）に溶解させ、その後、過酸化ベンゾイル（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素存在下で、８０℃で、一晩反応させた。ＴＬＣ検出で反応が完了したことを確認した後、反応液を真空ろ過させ、固体は、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した後、ろ液水（５０ｍＬ）を洗浄し、水相は、ＤＣＭ抽出（１００ｍＬ×３）し、有機相を合わせて、乾燥、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）精製により、白色の固体である２−ブロモメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シロキシ）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ，純度：９０％）を得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．３６（ｓ，６Ｈ）。
【０１６７】
段階Ｆ：２−ブロモメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シロキシ）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、イソトリジニウムｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（３４９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４０５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素存在下で、８０℃で、一晩反応させた。ＴＬＣ検出で反応が完了したことを確認した後、反応液を濃縮させ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させてから、ＴＢＡＦ（４ｍＬ，１Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ）を滴下して加え、混合物を室温で０．５時間攪拌し、ＴＬＣ検出で反応が完了したことを確認した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１〜ＥＡ）精製により、淡黄色の固体であるＡ３２７Ａ（２００ｍｇ、３段階の収率：３４％）を得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１６９】
段階Ｇ：Ａ３２７Ａ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、４−（４−（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（４４５ｍｇ、粗生成物）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で、窒素存在下で、Ｋ２ＣＯ３（３９３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、室温で攪拌し、一晩反応させた。ＬＣＭＳ検出で反応が完了していなかった場合、追加で４−（４−Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｙｌ）−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（４４５ｍｇ、粗生成物）を添加して、続いて６時間反応させた。反応液を濃縮させた後、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えて、よく振って液分離させ、水相は、ＥｔＯＡｃ抽出（１０ｍＬ×３）し、有機相を合わせて、乾燥、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１〜ＥｔＯＡｃ）により、白色の固体であるＡ３２７Ｂ（２５０ｍｇ、収率：８１％）を得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０１７１】
段階Ｈ：Ａ３２７Ｂ（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、窒素存在下で、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えて、添加完了後、混合物を４時間攪拌させた。ＴＬＣ検出で反応が完了したことを確認した後、反応液を濃縮させ、淡黄色の固体であるＡ３２７Ｃ（２３０ｍｇの粗生成物）を得た。
【０１７２】
段階Ｉ：Ａ３２７Ｃ（２３０ｍｇ  ｃｒｕｄｅ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で、窒素存在下で、ＣＤＩ（１１５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後、混合物を、９５℃で、一晩反応させた。ＬＣＭＳ検出で反応が完了したことを確認した後、反応液を濃縮させ、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製により、黄色の固体であるＡ３２７（２４ｍｇ、２段階の収率：１１％）を得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．９９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６８．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０１７４】
実施例１２：化合物Ａ３２９
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３２９。
【０１７５】
合成経路
【化１１９】
0006546997.tif 000160
【０１７６】
段階Ａ：２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４（３７０ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を入れて、室温で１ｈ攪拌しながら反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを確認した。１ＮのＨＣｌで反応を苦園地した後にｐＨを４−５に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭを用いて抽出（５０ｍＬ×２）し、合わせた有機相を、食塩水で一回洗浄（５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過し、ろ液を減圧乾燥して、淡黄色の油状の製品である２−フルオロ−４−メトキシベンジルアルコール（９１０ｍｇ、収率：９０％）を得、精製することなく次の段階に用いた。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０１７８】
段階Ｂ：２−フルオロ−４−メトキシベンジルアルコール（４００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＳＯＣｌ２（４５８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３ｈ攪拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことを確認した後、反応液を減圧濃縮させて、淡黄色の油状物である２−フルオロ−４−メトキシベンジルクロリド（４５０ｍｇ）を得、精製することなく次の段階に用いた。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
段階Ｃ：化合物Ａ３２９Ｂ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させて、Ｋ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−メトキシベンジルクロリド（２３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌しながら、一晩反応させた。ＬＣＭＳ検出より反応系に残りの原料が存在している場合には、２−フルオロ−４−メトキシベンジルクロリド（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を入れて、続いて、攪拌しながら３時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを確認した後、溶媒を減圧濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加えて、溶解させ、層状になるようにし、水相は、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬ×２）し、合わせた有機相は、食塩水で一回洗浄（５０ｍＬ）させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、母液は、減圧乾燥させて残留物を得、残留物は、ＴＬＣ精製（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）することで、白色の固体の生成物であるＡ３２９Ａ（１９０ｍｇ、収率：６５％）を得た。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ）．４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
段階Ｄ：Ａ３２９Ａ（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えて、窒素存在下で、８０℃まで加熱し、攪拌しながら一晩反応させた。ＬＣＭＳ検出で反応が完了していなかったが、反応液を減圧真空ろ過させ、母液は減圧乾燥させ、残留物をＨＰＬＣ精製することで、凍結乾燥して、白色の固体の生成物であるＡ３２９（１２０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１８４】
上述した実施例１２における合成方法を参照して、対応する基質で段階Ａにおける２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを置換することで、下記の実施例１３−１４における化合物を合成することができる。
【０１８５】
実施例１３：化合物Ａ３３１
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３３１。
【化１２０】
0006546997.tif 000161
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１８７】
実施例１４：化合物Ａ３３４
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３３４。
【化１２１】
0006546997.tif 000162
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１８９】
実施例１５：化合物Ａ３３６
３−［４−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−１−ｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ］−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３３６。
【化１２２】
0006546997.tif 000163
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １０．９２（ｓ，１Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３６９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１９１】
実施例１６：化合物Ａ３４０
（Ｓ）−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３４０。
【０１９２】
合成経路
【化１２３】
0006546997.tif 000164
【０１９３】
実験部分
段階Ａ：窒素存在下で、（Ｓ）−イソトリジニウムｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．９１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチル（２．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（４０ｍＬ）に加えてから、Ｅｔ３Ｎ（１．６３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）に加えて、反応混合物を７５℃まで加熱させて、攪拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを確認した後、反応液を減圧乾燥させ、残留物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の中に溶解させ、層状になるようにし、水相は、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬ×２）し、有機相を合わせて、食塩水で一回洗浄（５０ｍＬ）し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液は減圧濃縮させ、残留物を、石油エーテルとＥｔＯＡｃの混合溶液（４／１，ｖ／ｖ）で叩解させ、ろ過して白色の固体の生成物であるＡ３４０Ａ（２．２ｇ、収率：８３％）を得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０１９５】
段階Ｂ：Ａ３４０Ａ（１．２０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させてから、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２００ｍｇ，５０％水）を加えて、水素ガスで３回置換し、５０Ｐｓｉの水素圧下で、２５℃で、水素化して、一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了していなかったが、反応液を減圧真空ろ過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、ろ液は、乾燥になるまで減圧乾燥を行った。淡黄色の固体の生成物であるＡ３４０Ｂ（１．１９ｇ、粗生成物）を得、直接に次の段階に用いた。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０１９７】
段階Ｃ：Ａ３４０Ｂ（１．００ｇ、粗生成物）と、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（６０１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解させてから、反応瓶にＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を加えて、２５℃で、３時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，１００ｍｇ，５０％  ｗａｔｅｒ）を加えて、水素ガスを３回置換し、２５℃で水素化（水素バルーン）し、一晩反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応が完了したことを確認した後、減圧真空ろ過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、ろ液を減圧乾燥させ、残留物は、シリカゲルカラムで精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）して、淡黄色の固体のＡ３４０Ｃ（１．１５ｇ、二つの段階の収率：８８％）を得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０１９９】
段階Ｄ：Ａ３４０Ｃ（１．１５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させてから、ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴下して加え、緩やかに２５℃まで昇温させて、攪拌しながら一晩反応させた。反応液を減圧乾燥させ、残留物を、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー精製（４０％アセトニトリルの水溶液）し、凍結乾燥して、淡黄色の固体のＡ３４０Ｄ（８００ｍｇ、収率：７９％）を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０２０１】
段階Ｅ：Ａ３４０Ｄ（７００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、窒素存在下で、−４０℃まで冷却させ、緩やかにＳＯＣｌ２（１．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下終了後、ＤＭＦ（１０ｍｇ）を加えたＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加し、攪拌しながら２ｈ反応させ、ピリジン（６６６ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を滴下して加えながら、この温度を維持し、４０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（８５２ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えて、添加終了後、続いて２ｈ反応させた。ＬＣＭＳにより反応が完了していなかったが、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、水相は、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、食塩で水洗（５０ｍＬ×１）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧乾燥を行い、残留物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、薄緑の固体であるＡ３４０（４６０ｍｇ、収率：６８％、９８％ｅｅ）を得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９８．１（［Ｍ＋１］＋）．
【０２０３】
実施例１７：化合物Ａ３４１
（Ｒ）−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３４１。
【０２０４】
合成経路
【化１２４】
0006546997.tif 000165
【０２０５】
実験部分
段階Ａ：２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させてから、（Ｒ）−イソトリジニウムｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（９５５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（８１５ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素存在下、７５℃まで加熱してから、攪拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認した後、反応液を減圧濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に溶解し、層状になるようにし、水相は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水で一回洗浄（５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧乾燥させ、残留物は、シリカゲルカラム精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）し、白色の固体であるＡ３４１Ａ（８００ｍｇ、収率：６０％）を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０２０７】
段階Ｂ：Ａ３４１Ａ（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させてから、Ｐｄ／Ｃ（１０％，８０ｍｇ，５０％水）を加え、５０Ｐｓｉの水素圧下で、２５℃で、水素化させ、一晩反応させた。ＬＣＭＳでは反応は完了していなかったが、反応液を減圧真空ろ過させてＰｄ／Ｃを除去し、ろ液の減圧濃縮を行って、淡黄色の固体であるＡ３４１Ｃ（６８０ｍｇ、収率：９３％）を得、直接に次の段階に用いた。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０２０９】
段階Ｃ：Ａ３４１Ｃ（６８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（４７２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させてから、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を加えて、２５℃で、３時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，５０ｍｇ，５０％水）を加えて、水素ガスで３回置換し、２５℃で、水素化させ、一晩反応させた（バルーン）。ＬＣＭＳで反応が完了したことを確認した後、減圧真空ろ過を通じて、Ｐｄ／Ｃを除去し、ろ液は減圧乾燥し、残留物は、シリカゲルカラム精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４）を通じて、淡黄色の固体であるＡ３４１Ｅ（６５０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０２１１】
段階Ｄ：Ａ３４１Ｅ（６５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させてから、ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴下して加え、緩やかに２５℃まで昇温させ、攪拌しながら一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物は、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー精製（４０％アセトニトリルの水溶液）し、凍結乾燥して、淡黄色の固体であるＡ３４１Ｇ（４５０ｍｇ、収率：７９％）を得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１３】
段階Ｅ：Ａ３４１Ｇ（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素存在下、−４０℃まで冷却させ、緩やかにＳＯＣｌ２（６４４ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、終了後、ＤＭＦ（１０ｍｇ）を加えたＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加し、攪拌しながら２ｈ反応し、ピリジン（４２８ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加してこの温度を維持しながら、４０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（５４７ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了していなかったが、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、水相は、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、食塩水で洗浄（５０ｍＬ×１）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧乾燥を行い、残留物は、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを経て、薄緑の固体であるＡ３４１（２６０ｍｇ、収率：６１％、９６％ｅｅ）を得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２１５】
実施例１８：化合物Ａ３４２
（Ｒ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３４２。
【０２１６】
合成経路
【化１２５】
0006546997.tif 000166
【０２１７】
実験部分
段階Ａ：Ａ３４３Ｆ（３１．７ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５６０ｍＬ）に懸濁させてから、Ａ３４３Ｇ（３１．５ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２３．３ｇ、２３１．０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素存在下、７５℃まで加熱し、攪拌しながら、一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と４ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の中で攪拌し、ろ過させ、ろ過ケークを水洗（３０ｍＬ）した。ろ液は、ＥｔＯＡｃで（２５０ｍＬ×２）抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄（３０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液は減圧乾燥し、二つの固体を合わせて、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ×２）で叩解し、ろ過して、白色の固体であるＡ３４３Ｅ（３７ｇ、収率：８１％）を得た。キラル分離でオフホワイトの固体であるＰｅａｋ１：Ａ３４３Ｅ（Ｓ）（１４．４ｇ、収率：７７．８％、Ｒｔ＝７．３０分、１００％ｅｅ）およびＰｅａｋ２：Ａ３４３Ｅ（Ｒ）（１４．８ｇ、収率８０％、Ｒｔ＝１１．８７分、１００％ｅｅ）を得た。
【０２１８】
キラル分離の製造条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ，カラムの粒径：１０μｍ，カラムモデル：５０×２５０ｍｍ；検出波長：２５４ｎｍ；流動相：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）；注入量：４８ｍＬ；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；溶媒：流動相１７．１ｍｇ／ｍＬ。
【０２１９】
Ａ３４３Ｅ（Ｓ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，６Ｈ），４．８６−５．０７（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．２１−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ）．
【０２２０】
Ａ３４３Ｅ（Ｒ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２３−７．３５（ｍ，６Ｈ），４．８６−５．０７（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２１】
段階Ｂ：Ａ３４３Ｅ（Ｒ）（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）／ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させてから、Ｐｄ／Ｃ（１０％，５００ｍｇ，５０％水）を加え、水素ガスで３回置換し、５０Ｐｓｉの水素圧下で、２５℃で、水素化させ、一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了していなかったが、反応液を減圧真空ろ過させて、Ｐｄ／Ｃを除去し、ろ液を減圧濃縮した。ＣＨ３ＣＮ／ＤＣＥ（５０ｍＬ／１５０ｍＬ）を加えて、減圧乾燥を行ってから、ＴＨＦ（３００ｍＬ）で溶解して、減圧乾燥を行い、残りのメタノールを除去して、白色の固体であるＡ３４２Ｃ（１．６８ｇ、収率：９７％）を得、直接に次の段階に用いた。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６８−４．７３（ｍ，０．０２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２２３】
段階Ｃ：Ａ３４２Ｃと２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（８３１ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨに溶解させてから、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を加えて、２５℃で、２０時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，１００ｍｇ，５０％水）を加えて、水素ガスで３回置換し、２５℃で水素化させ、一晩反応させた（水素バルーン）。ＬＣＭＳで反応が完了したことを確認した後、減圧真空ろ過してＰｄ／Ｃを除去し、ろ液を減圧乾燥させ、残留物は、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５％−３５％，３０分；３５％−４５％、３０分；４５％−５５％  ２０分）して、凍結乾燥して、淡黄色の固体であるＡ３４２Ａ（８００ｍｇ、収率５３％）を得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．７４（ｍ，０．０３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０２２５】
段階Ｄ：Ａ３４２Ａ（４５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素存在下で、−４０℃まで冷却させてから、緩やかにＳＯＣｌ２（５７２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、終了後、ＤＭＦ（１０ｍｇ）を加えたＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加し、攪拌しながら、２ｈ反応させ、ピリジン（３８０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この温度を維持して、４０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（４８６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２ｈ反応させた。ＬＣＭＳでは反応は完了していなかったが、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、水相は、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、食塩水で洗浄（５０ｍＬ×１）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧乾燥を行い、残留物は、Ｃ１８カラム（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５％−３５％、３０分；３５％−４５％、３０分；  ４５％−５５％、２０分）で精製して、淡黄色固体であるＡ３４２（２２０ｍｇ、収率：５８％、９９％ｅｅ）を得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１４（ｍ，０．０１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２２７】
上述した実施例１８における合成方法を参照して、対応する基質で段階ＢにおけるＡ３４２Ｅ（Ｒ）を置換することで、下記の実施例１９における化合物を合成することができる。
【０２２８】
実施例１９：化合物Ａ３４３
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３４３。
【化１２６】
0006546997.tif 000167
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，０．０２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２３０】
実施例２０：化合物Ａ３４６
（Ｓ）−３−（４−（（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３４６。
【０２３１】
合成経路
【化１２７】
0006546997.tif 000168
【０２３２】
実験部分
３０℃で、Ａ３４６Ａ（１１９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＡ３０８Ａ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２．５ｍＬ）とジクロロメタン（２．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させて、１時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素存在下で、１８時間攪拌そた。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認した後、反応液を減圧乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて、ｐＨ８になるまで調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×５）を入れて抽出を行い、有機相は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧乾燥させ、残留物は、石油エーテルと酢酸エチルの混合溶液（１／１）（２５ｍＬ×２）で叩解して、２５０ｍｇの粗生成物を得、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで製造して、白色の固体の生成物であるＡ３４６（１４０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．０１−２．６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４９．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０２３４】
上述した実施例２０おける合成方法を参照して、対応する基質で実施例２０におけるＡ３４６Ａを置換することで、下記の実施例２１−４５における化合物を合成することができる。
【０２３５】
実施例２１：化合物Ａ３５９
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３５９。
【化１２８】
0006546997.tif 000169
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８４．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２３７】
実施例２２：化合物Ａ３６０
３−（（（２−（２，６−ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ，Ａ３６０．
【化１２９】
0006546997.tif 000170
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３，（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３９】
実施例２３：化合物Ａ３６１
３−（（（２−（２，６−Ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ，Ａ３６１。
【化１３０】
0006546997.tif 000171
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１１．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２４１】
実施例２４：化合物Ａ３６２
３−（（（２−（２，６−Ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ，Ａ３６２。
【化１３１】
0006546997.tif 000172
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４２５．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２４３】
実施例２５：化合物Ａ３６３
３−（４−（（５−（２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３６３。
【化１３２】
0006546997.tif 000173
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４５５．２（［Ｍ＋１］＋）．
【０２４５】
実施例２６：化合物Ａ３６４
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３６４。
【化１３３】
0006546997.tif 000174
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１，（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０２４７】
実施例２７：化合物Ａ３６７
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３６７。
【化１３４】
0006546997.tif 000175
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０９−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８２．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０２４９】
実施例２８：化合物Ａ３６８
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３６８。
【化１３５】
0006546997.tif 000176
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４９７．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０２５１】
実施例２９：化合物Ａ３６９
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３６９。
【化１３６】
0006546997.tif 000177
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，７Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：５１１．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０２５３】
実施例３０：化合物Ａ３７０
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３７０。
【化１３７】
0006546997.tif 000178
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０２５５】
実施例３１：化合物Ａ３７１
３−（（（２−（２，６−Ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ，Ａ３７１。
【化１３８】
0006546997.tif 000179
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４１．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２５７】
実施例３２：化合物Ａ３７２
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３７２。
【化１３９】
0006546997.tif 000180
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝３９７．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２５９】
実施例３３：化合物Ａ３７５
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３７５。
【化１４０】
0006546997.tif 000181
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４２８．１［（Ｍ＋１）＋］。
【０２６１】
実施例３４：化合物Ａ３７６
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３７６。
【化１４１】
0006546997.tif 000182
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１，（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０２６３】
実施例３５：化合物Ａ３７７
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３７７。
【化１４２】
0006546997.tif 000183
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，８Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５１０．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０２６５】
実施例３６：化合物Ａ３７８
３−（（（２−（２，６−ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ，Ａ３７８。
【化１４３】
0006546997.tif 000184
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１，（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，７Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０２６７】
実施例３７：化合物Ａ３８２
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３８２。
【化１４４】
0006546997.tif 000185
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６７．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０２６９】
実施例３８：化合物Ａ３８３
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３８３。
【化１４５】
0006546997.tif 000186
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６７．２［（Ｍ＋１）＋］。
【０２７１】
実施例３９：化合物Ａ３８１
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３８１。
【化１４６】
0006546997.tif 000187
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，６Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６７．２［（Ｍ＋１）＋］。
【０２７３】
実施例４０：化合物Ａ３８４
３−（４−（（３−ａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３８４。
【化１４７】
0006546997.tif 000188
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．１５（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝３８３．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２７５】
実施例４１：化合物Ａ３８８
Ｎ−（３−（（（２−（２，６−ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ，Ａ３８８。
【化１４８】
0006546997.tif 000189
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４２５．１［（Ｍ＋１）＋］。
【０２７７】
実施例４２：化合物Ａ３８９
３−（（（２−（２，６−ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ，Ａ３８９。
【化１４９】
0006546997.tif 000190
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１，（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例４３：化合物Ａ３８７
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３８７。
【化１５０】
0006546997.tif 000191
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９７．２１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２８１】
実施例４４：化合物Ａ３９６
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３９６。
【化１５１】
0006546997.tif 000192
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８４．１［（Ｍ＋１）＋］。
【０２８３】
実施例４５：化合物Ａ３９１
［３−（４−（（５−ａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ］，Ａ３９１。
【０２８４】
段階Ａ：上述した実施例２０における合成方法を参照して、対応する基質で実施例２０におけるＡ３４６Ａを置換することで、下記の化合物Ａ３９１Ｇを合成することができる。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２８６】
【化１５２】
0006546997.tif 000193
【０２８７】
段階Ｂ：Ａ３９１Ｇ（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴下して加えてから、３５℃で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮させて、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１００ｍｇ）で溶解させてから、ＨＰＬＣで精製して、白色の固体の生成物であるＡ３９１（１３０ｍｇ、収率：４１％）を得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：５２３．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０２８９】
実施例４６：化合物Ａ３９７
３−（４−（（５−ａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３９７。
【０２９０】
段階Ａ：上述した実施例２０における合成方法を参照して、対応する基質で実施例２０におけるＡ３４６Ａを置換することで、下記の化合物Ａ３９７Ａを合成することができる。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２９２】
【化１５３】
0006546997.tif 000194
【０２９３】
段階Ｂ：Ａ３９７Ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、６ＮのＨＣｌのジオキサン溶液を滴下して加え、攪拌しながら２．５時間反応させた。反応液を濃縮させて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７−８になるように調節し、ろ過して、母液を濃縮させ、残留物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の固体の生成物であるＡ３９７（３５ｍｇ、収率：４４％）を得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０９−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８３．２［（Ｍ＋１）＋］。
【０２９５】
実施例４７：化合物Ａ３７３
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３７３。
【化１５４】
0006546997.tif 000195
【０２９６】
段階Ａ：Ａ３７３Ｃ  ４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）とＡ３５６Ｃ（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１ｍＬのＨＯＡｃを加え、窒素存在下、４０℃で、一晩反応させた。その後、Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、１０％、１５０ｍｇ）を加えて、水素ガスで置換し後、１ａｔｍの圧力で５ｈ反応させた。約９０％の原料が消費された。ろ過して、ろ液は、濃縮乾燥させて、逆相ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の固体の生成物であるＡ３７３Ａ（１.０ｇ，収率：８６％）を得た。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．５５（ｍ，７Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ）。
【０２９８】
段階Ｂ：−４０℃で、Ａ３７３Ａ（２００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）／ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２０４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．７ｍＬ）を加え、窒素存在下、−４０℃で、２時間反応させた。その後、ピリジン（１３５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間攪拌し、トリエチルアミン（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温し、攪拌した。０.５ｍＬの水を入れて、反応をクエンチした。溶媒を蒸発乾燥させてから、逆相Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで２回精製（流動相：純水／アセトニトリル）して、白色の固体あるＡ３７３（２０ｍｇ、収率：１０％）を得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．１４（ｍ，０．０４Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０３００】
ＬＣＭＳ：４５０．２（[Ｍ＋１]＋）。
【０３０１】
実施例４８：化合物Ａ３７４
２−（３−（（（２−（２，６−ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ，Ａ３７４。
【０３０２】
合成経路
【化１５５】
0006546997.tif 000196
【０３０３】
実験部分
段階Ａ：窒素存在下で、テトラヒドロピロール（３．７７ｇ、５３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７０ｍＬ）を加熱し、還流下で一晩反応させた。ろ過し、溶媒を蒸発乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で淡黄色の油状物であるＡ３７４Ａ（４ｇ、収率：５０％）を得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ４．２５−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），１．８８−１．９２（ｍ，４Ｈ）。
【０３０５】
段階Ｂ：ＳＯＣｌ２（３．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、Ａ３７４Ａ（２．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に加えた後、還流して１.５ｈ反応させた。濃縮して、白色の固体のＡ３７４Ｃ（２．０ｇ，収率：７８％）を得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ４．２１（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０３０７】
段階Ｃ：窒素存在下で、Ａ３７４Ｃ（８０２ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を９０℃まで加熱し、一晩反応させた。反応液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、攪拌、ろ過し、ろ過ケークを、水（２０ｍＬ）で洗った後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、乾燥させ、蒸発乾燥した後、白色の固体であるＡ３７４Ｅ（５６０ｍｇ）を得た。直接に次の段階に用いた。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，４Ｈ）。
【０３０９】
段階Ｄ：室温で、Ａ３７４Ｅ（２０６ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）とＡ３０８Ａ（１５０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍＬ）とジクロロメタン（６ｍＬ）の混合溶液に加えて、４時間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０９ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を加えて、窒素存在下で、一晩反応させた。反応液を減圧乾燥させ、アセトニトリルで溶解させてから、ＨＰＬＣで製造して、白色の固体であるＡ３７４（１０５ｍｇ，収率３５％）を得た。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：５２５．２（[Ｍ＋１]＋）。
【０３１１】
実施例４９：化合物Ａ３４９
[３−（４−（（３,４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ]，Ａ３４９。
【化１５６】
0006546997.tif 000197
【０３１２】
Ｎ２保護下で、Ａ３４９Ａ（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７.０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃（油浴）で、攪拌しながら一晩攪拌した。ＴＣＬで反応が完了したことを確認した後、ろ過し、ろ液を減圧乾燥させ、残留物は、逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固体のＡ３４９（４０ｍｇ、収率４３％）を得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１０．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０３１４】
実施例５０：化合物Ａ３５０
３−（４−（（３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３５０。
【化１５７】
0006546997.tif 000198
【０３１５】
窒素存在下、Ａ３５０Ａ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液にＣＤＩ（６２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えて、９５℃（油浴）で一晩攪拌した。ＴＣＬで反応が完了したことを確認した後、ろ過し、ろ液を減圧乾燥させ、残留物は、逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固体のＡ３５０（６１ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３７８．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０３１７】
上述した実施例５０における合成方法を参照して、対応する基質で実施例５０におけるＡ３５０Ａを置換することで、下記の実施例５１−５５における化合物を合成することができる。
【０３１８】
実施例５１：化合物Ａ３５１
３−（４−（（４−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３５１。
【化１５８】
0006546997.tif 000199
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８２．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３２０】
実施例５２：化合物Ａ３５２
３−（４−（（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３５２。
【化１５９】
0006546997.tif 000200
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３２２】
実施例５３：化合物Ａ３５３
３−（４−（（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３５３。
【化１６０】
0006546997.tif 000201
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８２．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３２４】
実施例５４：化合物Ａ３５４
３−（４−（（３−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３５４。
【化１６１】
0006546997.tif 000202
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１４．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３２６】
実施例５５：化合物Ａ３５５
３−（４−（（３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３５５。
【化１６２】
0006546997.tif 000203
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３１−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４１０．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０３２８】
実施例５６：化合物Ａ３５６
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３５６。
【０３２９】
合成経路：
【化１６３】
0006546997.tif 000204
【０３３０】
実験部分
段階Ａ：Ａ３５６Ｃ（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２４９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解させてから、氷酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、３０℃（外温）まで加熱し、５時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，１００ｍｇ，５０％水）を加えて、３０℃（外温）で水素化させ、一晩反応させた（水素バルーン）。減圧真空ろ過してＰｄ／Ｃを除去し、ろ液を減圧乾燥させ、残留物は、逆相Ｃ１８（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５％−３５％、３０分；３５％−４５％，３０分；４５％−５５％、２０分）で、凍結乾燥して、淡黄色の固体であるＡ３５６Ａ（１６０ｍｇ、収率：３５％）を得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７４（ｍ，０．０１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０３３２】
段階Ｂ：Ａ３５６Ａ（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素存在下で、−４０℃まで冷却させ、緩やかにＳＯＣｌ２（２２９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、終了後、ＤＭＦ（５ｍｇ）を加えたＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた後、攪拌しながら２ｈ反応させ、ピリジン（１５２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この温度を維持しながら４０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（１９５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた後、続いて２ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了していなかったが、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、水相は、ＤＣＭで（３０ｍＬ×２）抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄（５０ｍＬ×１）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧乾燥を行い、残留物は、逆相Ｃ１８カラム精製（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５％−３５％、３０分；３５％−４５％、３０分；４５％−５５％、２０分）で、白色の固体のＡ３５６（７０ｍｇ、収率：４６％，９７％ｅｅ）を得た。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．１４（ｍ，０．０４Ｈ），４．２６−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３３４】
上述した実施例５６における合成方法を参照して、対応する基質で段階Ａにおける２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドで置換することで、下記の実施例５７における化合物を合成することができる。
【０３３５】
実施例５７：化合物Ａ３５７
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３５７。
【化１６４】
0006546997.tif 000205
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，０．０３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９９．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３３７】
実施例５８：化合物Ａ３７９
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３７９。
【０３３８】
合成経路
【化１６５】
0006546997.tif 000206
【０３３９】
実験部分
【化１６６】
0006546997.tif 000207
【０３４０】
段階Ａ：Ａ３７９Ａ１（１０．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）とＡ３７９Ａ２（８．０１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）に懸濁させ、その後、反応瓶にＤＩＰＥＡ（７．９２ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を加えて、窒素存在下、４５℃まで加熱し、攪拌しながら、一晩反応させた。反応液を減圧乾燥させ、残留物は、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に溶解させて攪拌し、水層は、ＤＣＭ（２００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水（２００ｍＬ）で洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧乾燥させて、黄色の固体の粗生成物であるＡ３７９Ａ（１２．３ｇ）を得た。
【０３４１】
【化１６７】
0006546997.tif 000208
【０３４２】
段階Ｂ：Ａ３７９Ａ（１２．３ｇ、粗生成物）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加えて、２５℃で水素化させ、一晩反応させた。ＬＣＭＳでは反応は完了していなかったが、反応液に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えて、層状になるようにし、水相は、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水で（３００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、母液を乾燥になるまで減圧乾燥を行い、残留物は、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で叩解し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でろ過ケークを洗浄し、固体を乾燥して、白色の固体の生成物であるＡ３７９Ｂ（５．７ｇ）を得た。または、母液シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：４）して、白色の固体の生成物であるＡ３７９Ｂ（１．５ｇ，２段階の収率：７７％）を得た。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．７１（ｍ，０．０１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０３４４】
【化１６８】
0006546997.tif 000209
【０３４５】
段階Ｃ：Ａ３７９Ｂ（１．１８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−メトキシベンジルクロリド（１．２３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えて、その後、Ｋ２ＣＯ３（９７２ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌しながら、一晩反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了したことを確認した後、減圧乾燥して、ＤＭＦを除去し、残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）加えて溶解させ、水相は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水で（５０ｍＬ）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、母液を減圧乾燥させ、残留物は、シリカゲルカラムで精製（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）して、白色の固体の生成物（１．４６ｇ、収率：８７％）を得た。白色の固体の生成物は、キラルカラムでＡ３７９Ｃ（６５０ｍｇ）とＡ３７９Ｄ（６５０ｍｇ）を分離させた。
【０３４６】
キラル分離製造条件：
流動相：Ｈｅｘａｎｅ／Ｅｔ０Ｈ＝４０／６０（Ｖ／Ｖ）．サンプル濃度：１００ｍｇ／ｍｌ（在流動相中）．キラルカラム：ＩＣ；カラムモデル：２０ｍｍ（Ｉ．Ｄ）×２５０ｍｍ（Ｌ）；カラム粒径：５  ｕｍ；カラム温度：３５℃；注入量：２５０  μＬ；流速：１０ｍＬ／分；検出波長：２０５ｎｍ。
【０３４７】
Ａ３７９Ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０３４８】
【化１６９】
0006546997.tif 000210
【０３４９】
段階Ｄ：Ａ３７９Ｃ（６５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させてから、反応瓶にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）滴下して加え、徐々に室温まで昇温し、攪拌しながら一晩反応させた。反応液を減圧乾燥させ、残留物を４ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させ、逆相Ｃ１８カラムで精製（４０％のアセトニトリルの水溶液）し、凍結乾燥して、淡黄色の固体であるＡ３７９Ｅ（５６６ｍｇ、収率：９９％）を得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０３５１】
【化１７０】
0006546997.tif 000211
【０３５２】
段階Ｅ：Ａ３７９Ｅ（３６６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を乾燥なＤＣＭ（３５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、窒素存在下で−４０℃まで冷却させ、緩やかにＳＯＣｌ２（５２２ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、終了後、ＤＭＦ（５ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えて、攪拌しながら１ｈ反応させ、ピリジン（３４７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この温度を維持しながら、４０分間攪拌して、Ｅｔ３Ｎ（４４４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、続いて、１ｈ反応させた。ＬＣＭＳでは反応は完了していなかったが、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチさせ、水相は、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で（５０ｍＬ×１）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥になるまで減圧乾燥を行い、残留物は、Ｃ１８カラムで精製して、白色の固体であるＡ３７９（２７０ｍｇ、収率：７７％，１００％ｅｅ）を得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，０．０１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４００．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３５４】
上述した実施例５８における合成方法を参照して、対応する基質で段階Ｃにおける２−フルオロ−５−メトキシベンジルクロリドを置換することで、下記の実施例５９における化合物を合成することができる。
【０３５５】
実施例５９：化合物Ａ３８０
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３８０。
【化１７１】
0006546997.tif 000212
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，０．０１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４００．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３５７】
実施例６０：化合物Ａ３９３  
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３９３。
【０３５８】
【化１７２】
0006546997.tif 000213
【０３５９】
段階Ａ：化合物Ａ３７９Ｂ（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、２５℃で、３時間攪拌し、減圧乾燥後、粗製品（１．７ｇ）を得た。２−トリメチルシリルエタノール（３．５５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（７３３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、前記粗製品（１．７ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えて、３５℃で、一晩攪拌しし、反応液を減圧乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）して、製品Ａ３９３Ａ（１．６ｇ、二つの段階の収率７０％）を得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０３６１】
【化１７３】
0006546997.tif 000214
【０３６２】
段階Ｂ：Ｋ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−メトキシベンジルクロリド（７２０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、Ａ３９３Ａ（１．０２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、反応液を３０℃まで加熱させ、１７時間攪拌した後、ろ過して、固体を除去し、ろ液を濃縮させてから、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１）して、製品であるＡ３９３Ｃ（１．０ｇ、７２％）を得た。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３６４】
段階Ｃ：キラル分離
【化１７４】
0006546997.tif 000215
【０３６５】
キラル分離製造条件：
流動相：ＭｅＯＨ／Ｅｔ０Ｈ＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）．サンプル濃度：１２０ｍｇ／ｍＬ．キラルカラム：ＩＦ；カラムモデル：２０ｍｍ（Ｉ．Ｄ）×２５０ｍｍ（Ｌ）；カラム粒径：５ｕｍ；カラム温度：３５℃；注入量：３００μＬ；流速：９ｍＬ／分；検出波長：２０５ｎｍ。
【０３６６】
Ａ３９３Ｅ  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０３６７】
【化１７５】
0006546997.tif 000216
【０３６８】
段階Ｄ：ＴＢＡＦ（１Ｎ／ＴＨＦ，５ｍＬ）をＡ３９３Ｅ（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えて、５０℃まで加熱し、攪拌してオーバーナイトし、冷却後、ろ過し、母液を濃縮した後、Ｃ１８でカラム精製して、粗生成物（４２０ｍｇ）を得て、３００ｍｇの粗生成物のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、−４０℃まで冷却した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＳＯＣｌ２（４２８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２時間攪拌した後、ピリジン（２８１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて３０分間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（３６３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いて、−４０℃で、１時間攪拌した後、反応液を水（８０ｍＬ）に入れて、反応をクエンチさせ、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで分離してＡ３９３（２００ｍｇ、２段階の収率：７２％）を得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４００．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３７０】
上述した実施例６０における合成方法を参照して、対応する基質でＡ３９３Ｅを置換することで、下記の実施例６１における化合物を合成することができる。
【０３７１】
実施例６１：化合物Ａ３９２
（Ｒ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３９２。
【化１７６】
0006546997.tif 000217
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，０．０５Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９６（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４００．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３７３】
実施例６２：化合物Ａ３８５
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３８５。
【０３７４】
合成経路
【化１７７】
0006546997.tif 000218
【０３７５】
実験部分
段階Ａ：化合物２−フルオロ−３−メチルアミノベンジルアルコールを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を加えて、攪拌しながら４時間反応させた。反応液を濃縮させて、黄色の固体の３−クロロメチル２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩（４３０ｍｇ）を得て、精製なしで、直接に次の段階に用いた。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ９．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０３７７】
段階Ｂ：Ａ３２９Ｂ（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、３−クロロメチル２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩（２５９ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌して、一晩反応させ、ＬＣＭＳで大量の原料の残りが確認されたため、追加で３−クロロメチル２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩（１５０ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌して一晩反応させた。原料が基本的に完全に反応したことを確認した後、減圧乾燥してＤＭＦを除去し、残留物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えて、層状になるようにし、水相は、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相は、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過し、ろ液を減圧乾燥させ、残留物は、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝４／１）で精製して、白色の固体のＡ３８５Ａ（２４２ｍｇ，収率：５５％）を得た。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０３７９】
段階Ｃ：Ａ３８５Ａ（２４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で攪拌し、一晩反応させた。反応物を濃縮させて、残留物で、ＨＰＬＣ精製し、凍結乾燥して、白色の固体の生成物であるＡ３８５（１００ｍｇ，収率：４５％）を得た。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝３９８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３８１】
上述した実施例６２における合成方法を参照して、対応する基質で段階Ｂにおける３−クロロメチル２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩を置換することで、下記の実施例６３−６６における化合物を合成することができる。
【０３８２】
実施例６３：化合物Ａ３９０
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３９０。
【化１７８】
0006546997.tif 000219
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３９８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０３８４】
実施例６４：化合物Ａ３９８
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３９８。
【化１７９】
0006546997.tif 000220
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６８．２［（Ｍ＋１）＋］。
【０３８６】
実施例６５：化合物Ａ３９９
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３９９。
【化１８０】
0006546997.tif 000221
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，６Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，５Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６８．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０３８８】
実施例６６：化合物Ａ４０７
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４０７。
【０３８９】
合成経路：
【化１８１】
0006546997.tif 000222
【０３９０】
実験部分
段階Ａ：Ａ３２７Ａ（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロメチル）−３−フルオロフェニルモルホリン塩酸塩（３５９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた後、反応瓶にＫ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で一晩攪拌した。ろ過、濃縮して、ＤＭＦを除去し、残留物は、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）で精製して、白色の固体の生成物であるＡ４０７Ｂ（４３０ｍｇ、収率：９０％）を得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０３９２】
段階Ｂ：Ａ４０７Ｂ（４３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下して加え、２５℃で攪拌し、３ｈ反応させた。ＬＣＭＳで原料がなくなったことを確認した後、反応液を減圧乾燥させて、黄色の固体のＡ４０７Ｃ（３８７ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．７２（ｍ，１  Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０３９４】
段階Ｃ：Ａ４０７Ｃ（２１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＣＤＩ（１９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素存在下で、加熱、還流して、一晩攪拌した。ＬＣＭＳで原料がなくなったことを確認した後、乾燥になるまで減圧乾燥を行い、残留物は、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、白色の固体のＡ４０７（８０ｍｇ、収率：４３  ％）を得た。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４８６．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０３９６】
実施例６７：化合物Ａ４０３
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４０３。
【０３９７】
【化１８２】
0006546997.tif 000223
【０３９８】
段階Ａ：Ａ３７９Ｂ（１．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）と４−（３−（クロロメチル）−４−フルオロフェニル）モルホリン塩酸塩（１．２３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応瓶にＫ２ＣＯ３（９７２ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で一晩攪拌した。ろ過、濃縮して、ＤＭＦを除去し、残留物は、シリカゲルカラムで精製して、白色の固体の生成物であるＡ４０３Ａ（１．３ｇ、収率：８０％）を得た。
【０３９９】
［Ａ４０３Ａ］１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．７２（ｍ，０．０５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０４００】
段階Ｂ：キラル分離．
キラルシリカゲルカラムによりＡ４０３Ａを分離して、Ａ４０３Ｃ（５００ｍｇ）とＡ４０３Ｅ（５００ｍｇ）を得た。
【０４０１】
キラル分離製造条件：流動相：Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）。サンプル濃度：１００ｍｇ／ｍＬ；キラルカラム：ＩＡ；カラムモデル：３０ｍｍ（Ｉ．Ｄ）×２５０ｍｍ（Ｌ）；カラム粒径：５μｍ；カラム温度：３５℃；注入量：２５０μＬ；検出波長：２０５ｎｍ；流速：５０ｍＬ／分。
【０４０２】
Ａ４０３Ｃ：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ
５−ａｍｉｎｏ−４−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−４−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−５−ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏａｔｅ
【化１８３】
0006546997.tif 000224
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２３Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０４０４】
【化１８４】
0006546997.tif 000225
【０４０５】
段階Ｃ：Ａ４０３Ｃ（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した後、反応瓶にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下して加え、緩やかに２５℃まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液を減圧乾燥させ、残留物は、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを８−９に調節し、濃縮し、残留物を逆相Ｃ１８カラム精製（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５−４０％，４０分）して、凍結乾燥して、淡黄色の固体であるＡ４０３Ｄ（４００ｍｇ、収率：８２％）を得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，０．００Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，３Ｈ）。
【０４０７】
段階Ｄ：Ａ４０３Ｄ（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素存在下で−４０℃まで冷却させ、緩やかにＳＯＣｌ２（４８８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、終了後、１ｈ攪拌させてから、ピリジン（３２４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）滴下して加え、この温度を維持して、４０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（４１５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた後、続いて１ｈ反応させた。ＬＣＭＳでは反応は完了していなかったが、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えて、反応をクエンチさせ、水相は、ＤＣＭで（５０ｍＬ×２）抽出し、食塩水で（５０ｍＬ×１）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧乾燥を行い、残留物は、Ｃ１８カラム精製（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５％−４５％，４０分）で白色の固体のＡ４０３（３００ｍｇ、収率：７８％，９９％ｅｅ）を得た。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，０．０４Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６９．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４０９】
上述した実施例６７における合成方法を参照して、対応する基質で４−（３−（クロロメチル）−４−フルオロフェニル）モルホリン塩酸塩を置換することで、下記の実施例６８−６９における化合物を合成することができる。
【０４１０】
実施例６８：化合物Ａ４０４
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４０４。
【化１８５】
0006546997.tif 000226
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６９．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４１２】
実施例６９：化合物Ａ４０６
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４０６。
【化１８６】
0006546997.tif 000227
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，０．０４Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６９．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４１４】
実施例７０：化合物Ａ４００
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４００．  
【０４１５】
合成経路：
【化１８７】
0006546997.tif 000228
【０４１６】
実験部分
段階Ａ：化合物Ａ３５６Ｃ（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、２−フルオロ−３−（モルホリノメチル）ベンズアルデヒド（４８１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を加えて、３０℃で一晩攪拌し、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％，５０％水）を反応液に加えて、水素ガスの環境で、激しく３時間攪拌し、ろ過して固体を除去し、ろ液に対して、減圧乾燥した後、Ａ４００Ａ（５８０ｍｇ）を得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．５４（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．６６（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０４１８】
段階Ｂ：Ａ４００Ａ（４８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、−４０℃まで冷却した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＳＯＣｌ２（５８９ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２時間攪拌した後、ピリジン（３８３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えて、再び３０分間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（５０１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を反応液に加えて、−４０℃で続いて１時間攪拌した後、反応液を水（８０ｍＬ）に注いで、反応をクエンチさせ、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧乾燥してから、カラムクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によってＡ４００（２５１ｍｇ、５４％）を得た。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１５（ｍ，０．０５Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．６４（ｍ，６Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６８．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４２０】
上述した実施例７０における合成方法を参照して、対応する基質で段階Ａにおける２−フルオロ−３−（モルホリノメチル）ベンズアルデヒドを置換することで、下記の実施例７１−７２における化合物を合成することができる。
【０４２１】
実施例７１：化合物Ａ４０１
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ  Ａ４０１。
【化１８８】
0006546997.tif 000229
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１６（ｍ，０．４Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６８．２［（Ｍ＋１）＋］。
【０４２３】
実施例７２：化合物Ａ４０２
（Ｓ）−３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４０２。
【化１８９】
0006546997.tif 000230
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１４（ｍ，０．０５Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，５Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６８．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４２５】
実施例７３：化合物Ａ４０５
３−（６−ｆｌｕｏｒｏ−４−（（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４０５。
【０４２６】
合成経路：
【化１９０】
0006546997.tif 000231
【０４２７】
段階Ａ：−７０℃で、窒素存在下で、（ＣＯＣｌ）２（１５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えて、温度−７０℃を維持しながら、３０分間攪拌し、その後、４−（モルホリノメチル）−ベンジルアルコール（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＣＭ溶液を加えて、１時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（４０５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、−７０℃を維持しながら１時間攪拌した後、２５℃まで昇温させ、水（１０ｍＬ）を滴下して加え、反応をクエンチさせ、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加えた。液相を分離し、水相は、１０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で、淡黄色の油状物であるＡ４０５Ａ（１８０ｍｇ，収率：８８％）を得た。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ  ，４Ｈ）。
【０４２９】
段階Ｂ：２５℃で、Ａ４０５Ａ（１１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＩ−２８（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（６ｍＬ）とＤＣＭ（６ｍＬ）の混合溶液に加えて、３時間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩反応させた。さらにＡ４０５Ａ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間攪拌した。減圧乾燥で溶媒を除去した後ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、分液し、水相をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ×２），有機相を合わせて、減圧乾燥で溶媒を除去した後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製（０．５％ＴＦＡ）し、凍結乾燥して得た固体に５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを約８に調整し、ＤＣＭを用いて抽出（５ｍＬ×５）し、蒸発乾燥して、白色の固体の生成物であるＡ４０５（５０ｍｇ、収率：３０％）を得た。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６７．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４３１】
実施例７４：化合物Ａ３８６
３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ３８６。
【０４３２】
合成経路：
【化１９１】
0006546997.tif 000232
【０４３３】
実験部分：
段階Ａ：２−フルオロ−４−モルホリノメチルベンジルアルコール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２５ｍＬ）にＳＯＣｌ２（１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。加熱還流して、２時間反応した後、溶媒を蒸発乾燥させ、２５ｍＬのクロロホルムで２回蒸発させて、白色の固体であるＡ３８６Ａ（１．２ｇ，収率：９７％）を得た。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．２１（ｍ，４Ｈ）。
【０４３５】
段階Ｂ：Ａ３８６Ａ、Ａ３８６Ｂ（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、窒素で置換した後、４０℃まで加熱させ、１８時間反応させた。反応液を１００ｍＬの氷水に注いで、ＥｔＯＡｃで（２０ｍＬ×５）抽出し、有機相を合わせて、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した後、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で、白色の固体であるＡ３８６Ｃ（１．２ｇ，収率：９２％）を得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．３７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０４３７】
段階Ｃ：Ａ３８６Ｃ（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えて、３５℃で攪拌し、２時間反応させた。反応液を減圧乾燥し、残留物は、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製によって、淡黄色の固体であるＡ３８６Ｅ（１．４ｇ、収率：６４％）を得た。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０４３９】
段階Ｄ：Ａ３８６Ｅ（４２１ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解させた後、−４０℃まで降温し、ＳＯＣｌ２（５１６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加えた。−４０〜−２０℃で、２時間反応した後、ピリジン（３３９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えて、−４０℃で０．５時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（４３８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。緩やかに２５℃まで昇温させ、０．５ｍＬの水で反応をクエンチした。ろ過して、ろ過ケークは、５ｍＬのＣＨ３ＣＮで溶解させ、溶解しない物質は、蒸発乾燥して粗生成物を得て、ＤＣＭは、水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾燥させる。粗生成物を合わせて、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製２回で、白色の固体であるＡ３８６（１０５ｍｇ，収率：２６％）を得た。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，５Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０４４１】
実施例７５：化合物Ａ４２５
３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４２５。
【化１９２】
0006546997.tif 000233
【０４４２】
上述した実施例６７における合成方法を参照して、対応するラセミ混合物Ａ４０３Ａで置換すれば、実施例７５における化合物Ａ４２５を合成することができる。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６９．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４４４】
実施例７６：化合物Ａ４２７
３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（４−（（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４２７。
【化１９３】
0006546997.tif 000234
【０４４５】
上述した実施例６７における合成方法を参照して、対応する基質で４−（３−（クロロメチル）−４−フルオロフェニル）モルホリン塩酸塩［４−（３−（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ］を置換することで、実施例７６における化合物Ａ４２７を合成することができる。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：４９７．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４４７】
実施例７７：化合物Ａ４２６
３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ  ，Ａ４２６。
【化１９４】
0006546997.tif 000235
【０４４８】
上述した実施例７０における合成方法を参照して、対応するラセミ混合物Ａ４００Ａを置換することで、実施例７７における化合物Ａ４２６を合成することができる。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，０．０１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４６８．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４５０】
実施例７８：化合物Ａ４２８
３−ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−３−（４−（（４−（（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ，Ａ４２８。
【化１９５】
0006546997.tif 000236
【０４５１】
上述した実施例７０における合成方法を参照して、対応する基質で段階Ａにおける２−フルオロ−３−（モルホリノメチル）ベンズアルデヒドを置換することで、実施例７８における化合物Ａ４２８を合成することができる。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：４９６．２（［Ｍ＋１］＋）。
【０４５３】
実施例
ＴＮＦ−α活性阻害実験方法
健康なボランティアから末梢血を採取し、ＥＤＴＡ抗凝固剤で収集した。血液を、１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１８７５−０９３、ＵＳＡ）で５倍に希釈した後、９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３５９９、ＵＳＡ）に加えてから、１０μＬの本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０、ＵＳＡ）溶液により処理して、化合物の最終濃度が１００ｎＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％である。３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーターで６０分間インキュベートした後、反応系に１０μＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｌ−２８８０、ＵＳＡ）を加えて、最終濃度が１０ｎｇ／ｍＬであり、また、３７℃で、５％のＣＯ２条件下で、６時間培養を続けた。上清を回収し、ＴＮＦ−α含量をＥＬＩＳＡ方法ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５５２１２、ＵＳＡ）によって測定した。プレートリーダーで吸光度を測定して、ＯＤ４５０ｎｍの値を測定して、ＯＤ６５０ｎｍの値を基準として、０．２％のＤＭＳＯ培地を含む溶液対照群を０％の阻害とした。生データと標準曲線を記録した。４パラメーターの薬物阻害曲線をＸＬ−ｆｉｔソフトウェアによりプロットし、各化合物の阻害率を計算して、具体的には、表１のとおりである。
【０４５４】
【表１】
0006546997.tif 000237
【０４５５】
細胞増殖実験方法
ＭＭ．１Ｓ細胞（骨髓瘤細胞）（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ−２９７４）を、ＲＰＭＩ−１９６４培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号Ａ１０４９１−０１）を含む９６−孔培養プレートに、ウェルプレート当たり１．８×１０３ウェルで接種し、３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーター内で２４時間培養する。ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０）を用いて、化合物を２０ｍｍのストック溶液で分配し、培地で所望の濃度（ＤＭＳＯ終濃度が０．５％である）に希釈し各ウェルに入れた後、３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーター内で７２時間インキュベートした。その後、２０μｌのＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ３５８１）を各ウェルに加えて、３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーター内でさらに１−４時間インキュベートした。ＯＤ４９０ｎｍを検出し、ＯＤ６５０ｎｍの値を基準として、０．５％のＤＭＳＯ培地を含む溶液対照群を０％の阻害とした。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアでは、可変スロープでＩＣ５０値をプロットすることができ、具体的には、表２のとおりである。
【０４５６】
【表２】
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【０４５７】
ＣＴＧ細胞増殖実験方法
Ｒｅｃ−１細胞（マントル細胞リンパ腫細胞）（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ−３００４）、Ｎａｍａｌｗａ．ＣＳＮ／７０細胞（バーキットリンパ腫細胞）（ＤＳＭＺ，カタログ番号ＡＣＣ−７０）、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ−２細胞（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞）（ＤＳＭＺ、カタログ番号ＡＣＣ−５７５）を、各ウェル（５−１５）×１０３個の基準に応じて、特定の培地を含む低壁が白いい９６−ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号ＣＬＳ３９０３）に接種し、３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーター内に置いて２４時間培養した。化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号２７６８５５）を用いて１５０ｍｍのストック溶液で分配し、培地で所望の濃度（ＤＭＳＯ最終濃度が０．２％である）に希釈した後、各ウェルに添加し、３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーター内で７２−１２０時間インキュベートした。その後、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞活性アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７０）を各ウェルに添加し、細胞をプレートシェーカー上で１０分間混合して細胞溶解を誘導した。９６ウェルプレートを室温で１０分間放置して、発光シグナルを安定化させた。培養プレートの底に白いベースフィルムを貼り付け、ＥｎＳｐｉｒｅ測定パネルを使用する。データ処理は、ＩＣ５０値のＸＬｆｉｔソフトウェアを介して行われ、具体的には、表３のとおりである。
【０４５８】
【表３】
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【０４５９】
以上は、本発明の具体的な実施形態に関して記述したが、当業者は、これらは、ただ例示的に説明するためであり、本発明の原理と実質を脱離しない前提の下で、これらの実施形態に対して、様々な変更または修正をすることができることを理解すべきである。従って、本発明の保護範囲は、添付した特許請求の範囲により確定されるものである。