(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺癌の処置における使用のための組成物であって、前記組成物は、式Ｉを有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルを含み、ここで、式Ｉの化合物は：
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−Ｘ−Ｒ２２−Ｒ２３
｛式中、
Ｒ２０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、アルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｙは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１０（式中、Ｒ１０はＨまたはアルキルである）であり、
Ｒ２１は、シクロプロパンジイルであり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２２は、
【化１０１】
0006564380.tif 000044
であり、
Ｒ２３は、
【化１０２】
0006564380.tif 000045
（式中、Ｒ１−Ｒ５の少なくとも１つがＨではないことを条件として、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノまたは置換アルキニルである）であり、
ａは１であり、
ｂは０または１であり、ならびに
ｃは０または１であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件として、その場合にＹはＳではない｝
である、使用のための組成物。
【請求項２】
Ｒ２０が、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、オキサシクロペンチル、置換オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキサニル、置換オキサシクロペンチル、チオフェニル、置換チオフェニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、インドリル、置換インドリル、フラニル、置換フラニル、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルから選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
Ｒ２０が置換イソオキサゾリルまたはフェニルである、請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
Ｒ２１が、
【化３２】
0006564380.tif 000046
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
ＺがＣ１−Ｃ３アルカンジイルから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
ｂが０であり、ｃが０であり、ａが１であり、そしてＸが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
Ｒ２１が、
【化１０３】
0006564380.tif 000047
である、請求項６に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
Ｒ１が、アルキル、ハロゲン、またはシアノである、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬として許容され得る添加剤および請求項１から８のいずれか一項に規定される化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、経口投与されるものである、請求項１から８および１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項１から８、１０および１１のいずれか一項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記組成物がアビラテロンと同時投与されることを特徴とする、請求項１から８および１０から１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
式Ｉ：
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−Ｘ−Ｒ２２−Ｒ２３
｛式中、
Ｒ２０は、フェニルであり、
Ｚは、アルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｙは、Ｓであり、
Ｒ２１は、
【化４２】
0006564380.tif 000048
であり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２２は、
【化４３】
0006564380.tif 000049
であり、
Ｒ２３は、構造：
【化４４】
0006564380.tif 000050
（式中、Ｒ１およびＲ４がＨではないことを条件として、またはＲ１がアルキル、ハロゲン、もしくはシアノであることを条件として、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノまたは置換アルキニルである）
の構造を有する置換フェニルであり、
ａは１であり、
ｂは０または１であり、ならびに
ｃは０または１であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件として、その場合にＹはＳではない｝
有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステル。
【請求項１５】
Ｒ１は、アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、メチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、ハロゲンである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４は、クロロである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｂおよびｃは、それぞれ０であり、ならびにＸは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
【化４５】
0006564380.tif 000051
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
前立腺癌の処置における使用のための組成物であって、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２３】
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２２に記載の使用のための組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、経口投与されるものである、請求項２２または２３に記載の使用のための組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項２２から２４のいずれか一項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２６】
前記組成物がアビラテロンと同時投与されることを特徴とする、請求項２２から２５のいずれか一項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１３年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８０，７４７号に対する利益を主張する。これは参考として本明細書において援用されている。
【０００２】
政府支援の承認
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により拠出された政府支援の助成金第ＧＭ０６７０８２号によりなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は現在治療不能であり、前立腺癌を米国における男性の癌死亡の第二の主因にしている。多数の研究が、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）後に再発した患者において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の過剰発現、突然変異、過敏化および／または腫瘍内アンドロゲン合成を含む複数の機序により、ＡＲが活性化されることを示している。過剰発現およびノックダウン研究により、ＡＲが鍵となる分子決定因子であり、ＣＲＰＣの優れた治療標的であることが実証されている。テストステロン合成の強力な阻害剤であるアビラテロンおよび新規なＡＲアンタゴニストであるＭＤＶ３１００は、ＣＲＰＣの処置においてやはり有効であり、ＣＲＰＣ患者の大部分においてＡＲが依然として生存可能な標的である事を示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ステロイド受容体スーパーファミリーの一員は、アンドロゲン応答性遺伝子の発現を調節するリガンド依存性転写因子である。細胞内輸送は、ＡＲを含む多くの転写因子の制御において重要な機序である。その標的遺伝子にアクセスするために、転写因子は核への局在化が必要とされる。細胞質における転写因子の保持はその活性を妨げる。したがって、ＡＲの作用の鍵となる制御ステップは、その核移行である。アンドロゲン感受性細胞において、ＡＲはリガンドの不在下で細胞質に局在化される。アンドロゲンの添加によりＡＲは核へ移行し、標的遺伝子をトランス活性化する。しかし、ＣＲＰＣ細胞において、ＡＲはアンドロゲンの不在下であっても核に留まり、アンドロゲン応答性遺伝子をトランス活性化して、前立腺腫瘍の調節不能な成長をもたらす。したがって、ＡＲの核局在化を遮断できる新規な取り組みが、ＣＲＰＣに対する有効な療法を提供することができる。
【０００５】
本明細書において、式Ｉ：
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−Ｘ−Ｒ２２−Ｒ２３
｛式中、
Ｒ２０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイルまたは置換シクロアルカンジイルであり、
Ｙは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１０（式中Ｒ１０はＨまたはアルキルである）であり、
Ｒ２１は、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイル、置換シクロアルカンジイル、アルカジエニル、置換アルカジエニル、アルカトリエニル、置換アルカトリエニルであり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、ならびに
ｃは０または１であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件に、その場合にＹはＳではない｝
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルが開示される。
さらに、本明細書において式ＩＩ：
Ｒ３０−（Ｚ’）ｂ−（Ｙ’）−（Ｒ３１）ａ−Ｘ’−Ｒ３２−Ｒ３３
（式中、
Ｒ３０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚ’は、アルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｙ’は、Ｓであり、
Ｒ３１は、アルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ３３は、少なくとも１つのハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルであり、
ａは０または１であり、ならびに
ｂは０または１である）
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルが開示される。
また、対象において前立腺癌を処置する方法であって、治療有効量の薬剤を対象に投与するステップを含み、該薬剤が式Ｉの化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルである方法が本明細書において開示される。
【０００６】
さらに、対象において前立腺癌を処置する方法であって、治療有効量の薬剤を対象に投与するステップを含み、該薬剤が式ＩＩの化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルである方法が本明細書において開示される。
【０００７】
前述の事は、下記の詳細な説明を、添付の図面を参照しながら進めることでより明らかになると思われる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは化合物の構造を示す表である。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは化合物の構造を示す表である。
【０００９】
【図２Ａ】図２Ａから２Ｄは、いくつかの化合物に関するアッセイの結果を示す図である。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、平均し、正規化されたＤＭＳＯ対照に対するホタルルシフェラーゼ活性を表し、それぞれ３連に実施した。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【図２Ｂ】図２Ａから２Ｄは、いくつかの化合物に関するアッセイの結果を示す図である。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、平均し、正規化されたＤＭＳＯ対照に対するホタルルシフェラーゼ活性を表し、それぞれ３連に実施した。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【図２Ｃ】図２Ａから２Ｄは、いくつかの化合物に関するアッセイの結果を示す図である。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、平均し、正規化されたＤＭＳＯ対照に対するホタルルシフェラーゼ活性を表し、それぞれ３連に実施した。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【図２Ｄ】図２Ａから２Ｄは、いくつかの化合物に関するアッセイの結果を示す図である。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、平均し、正規化されたＤＭＳＯ対照に対するホタルルシフェラーゼ活性を表し、それぞれ３連に実施した。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【図２Ｅ】図２Ａから２Ｄは、いくつかの化合物に関するアッセイの結果を示す図である。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、平均し、正規化されたＤＭＳＯ対照に対するホタルルシフェラーゼ活性を表し、それぞれ３連に実施した。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
【図３】図３は反応スキームの図である。
【００１１】
【図４Ａ】図４は、Ｃ４−２細胞中のＰＳＡ駆動ルシフェラーゼ活性に対する、表示濃度の化合物５８３番の効果を示すグラフである。
【００１２】
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＢｒｄＵアッセイにおけるＣ４−２の細胞増殖に対する、表示濃度の化合物５８３番の効果を示す図である。
【００１３】
【図４Ｃ】図４Ｃは、ＢｒｄＵアッセイにおけるＰＣ３の細胞増殖に対する、表示濃度の５８３番の類似体の効果を示す図である。
【００１４】
【図５】図５は、Ｃ４−２細胞中のＰＳＡ駆動ルシフェラーゼ活性に対する、表示濃度の化合物５７１番の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
用語および方法の下記の説明は、本化合物、組成物および方法をより詳細に記載するため、および本開示の実践において当業者を導くために提供される。本開示に使用される専門用語が単に特定の実施形態および実施例を説明する目的であり、限定する意図のものではないこともまた理解すべきである。
【００１６】
化合物「の投与」および「を投与すること」は、本明細書に記載の化合物、化合物のプロドラッグまたは医薬組成物を提供することを意味すると理解すべきである。化合物または組成物は、別の人物により対象に投与されてもよく（例えば静脈内）または対象により自己投与（例えば錠剤）されてもよい。
【００１７】
「アルカンジイル」または「シクロアルカンジイル」は、脂肪族または脂環式の炭化水素に由来する、一般式−ＣｎＨ２ｎ−の二価ラジカルを指す。
【００１８】
「脂肪族」という用語は、上記のようにアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキルおよびシクロアルキル基を含むことが定義される。「低級脂肪族」基は、１から１０個の炭素原子を有する分枝型または非分枝型の脂肪族基である。
【００１９】
「アルキル」という用語は、１から２４個の炭素原子の分枝型または非分枝型の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどを指す。「低級アルキル」基は、１から６個の炭素原子を有する分枝型または非分枝型の飽和炭化水素である。好ましいアルキル基は１から４個の炭素原子を有する。アルキル基は、例えば、１またはそれを超える水素原子が、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、アルケニルまたはカルボキシルなどの置換基で置換された「置換アルキル」であってもよい。例えば、低級アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであり得、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは２−シクロヘキシルエチルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであり得、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルであり得、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルまたは６−ヒドロキシヘキシルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシであり得る。
【００２０】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル基がアリール基の水素原子と置換された基を指す。例としては、−Ａｒ−Ｒ（式中、Ａｒはアリーレン基であり、Ｒはアルキル基である）である。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子（「低級アルコキシ」と称される）、より好ましくは１から４個の炭素原子を含む、結合点において酸素原子を含む直鎖、分枝型または環状炭化水素構造およびこれらの組み合わせを指す。「アルコキシ基」の例としては、式−ＯＲ（式中、Ｒは、場合によりアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基である）により表される。適切なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００２２】
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ置換カルボニルラジカル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは場合により置換されたアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは類似部分を表す）を指す。
【００２３】
「アルキニル」は、炭素と水素とだけを含有し、特に明記されない限り通常１から１２個の炭素原子を含有し、１またはそれを超える三重結合を含有する、環状、分枝型または直鎖の基を指す。アルキニル基は非置換であっても、または置換されていてもよい。「低級アルキニル」基は、１から６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。
【００２４】
「アミド（ａｍｉｄｅまたはａｍｉｄｏ）」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して水素、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり得る）により表される。適切なアミド基はアセトアミドである。
【００２５】
「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボニル｛例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（式中、Ｒ’’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり得る）、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり得る｝の基を指す。例えば、「アルキルアミノ」または「アルキル化アミノ」は、−ＮＲＲ’（式中、ＲまたはＲ’の少なくとも１つがアルキルである）を指す。
【００２６】
「アミノカルボニル」は単独または組み合わせで、アミノ置換カルボニル（カルバモイル）ラジカルを意味し、アミノラジカルは場合により、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルなどで一置換または二置換されてもよい。アミノカルボニル基は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（式中、Ｒは置換された基またはＨである）であり得る。「アミノカルボニル」はアミド基を含む。適切なアミノカルボニル基はアセトアミドである。
【００２７】
「類似体」は、親化合物とは化学構造が異なる分子、例えばホモログ（化学構造または質量の増大による違い、例えばアルキル鎖の長さの違いまたは１つもしくはそれを超える（ｏｎｅ  ｏｆ  ｍｏｒｅ）同位元素の包含）、分子断片、１つもしくはそれを超える官能基が異なる構造またはイオン化の変化である。類似体は必ずしも親化合物から合成されるとは限らない。構造類似体は多くの場合、定量的構造活性相関解析（ＱＳＡＲ）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１９版（１９９５）、第２８章）に開示されている技術などを、使用して見出される。誘導体は基本構造に由来する分子である。
【００２８】
「動物」は、生きている多細胞脊椎生物を指し、例えば哺乳動物およびトリを含むカテゴリーである。哺乳動物という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、「対象」という用語はヒト対象および非ヒト対象の両方を含み、トリおよび非ヒト哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、コンパニオン・アニマル（イヌおよびネコなど）、家畜（ブタ、ヒツジ、ウシなど）ならびにビッグキャットなどの野生動物を含む。対象という用語は、生物のライフサイクルの段階に関係なく適用される。したがって、対象という用語は、その生物（すなわち、その生物が哺乳動物であるか、または飼い慣らされたトリまたは野鳥などのトリであるかどうか）に依存して、子宮内（ｉｎ  ｕｔｅｒｏ）または胚内（ｉｎ  ｏｖｏ）の生物にもあてはまる。
【００２９】
「アリール」という用語は、任意の炭素系芳香族基を指し、限定するものではないが、フェニル、ナフチルなどを含む。「アリール」という用語は「ヘテロアリール基」もまた含み、これは、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族基の環内に組み込まれている芳香族基として定義される。ヘテロ原子の例としては、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウおよびリンが挙げられる。アリール基は、限定するものではないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸もしくはアルコキシを含む１またはそれを超える基で置換されていてもよく、またはアリール基は非置換であってもよい。
【００３０】
「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がアリール基により置換されたアルキル基を指す。アリールアルキル基の例は、ベンジル基である。
【００３１】
「カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−の基を指す。カルボニル含有基は、アシル基、アミド、カルボキシ基、エステル、尿素、カーバメート、カーボネートおよびケトンならびにアルデヒド、例えば−ＣＯＲまたは−ＲＣＨＯ（式中、Ｒは脂肪族、ヘテロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシルまたは第２級、第３級もしくは第４級アミンである）に基づく置換基を含む、炭素−酸素二重結合（Ｃ＝Ｏ）を含有する任意の置換基を含む。
【００３２】
「カルボキシル」は−ＣＯＯの基を指す。置換カルボキシルは−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは脂肪族、ヘテロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボン酸もしくはエステルである）を指す。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族炭素系環を指す。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、環の炭素原子の少なくとも１個が、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウまたはリンなどのヘテロ原子で置換された、上で定義したようなシクロアルキル基である。
【００３４】
「同時投与」または「同時投与すること」という用語は、第１の薬剤と第２の薬剤との一般的な同じ時間枠内の投与を指し、（同時投与は正確に同じ瞬間の投与も含むが）正確に同じ瞬間に投与する必要はない。したがって、同時投与は、同じ日もしくは異なる日、または同じ週もしくは異なる週に行われてもよい。第１の薬剤と第２の薬剤が同じ組成物中に含まれていてもよく、またはこれらがそれぞれ個別に別の組成物に含まれていてもよい。ある実施形態において、２つの薬剤は、これらのそれぞれの生体活性が重複する時間枠の間に投与され得る。したがって、この用語は２種またはそれを超える薬剤の連続投与ならびに同一の時間幅を持った投与を含む。
【００３５】
「誘導体」は、親化合物に由来するまたは理論的に誘導可能な化合物または化合物の部分を指す。
【００３６】
「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基に存在する１またはそれを超える水素原子がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換された、上で定義したようなアルキル基を指す。
【００３７】
「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨにより表される。
【００３８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指す。「アルコキシアルキル基」という用語は、少なくとも１つの水素原子が上記のようなアルコキシ基で置換されたアルキル基として定義される。
【００３９】
「阻害」は、疾患または状態の完全な発症を阻害することを指す。「阻害」はまた、対照と比較した生体活性または結合のいくらかの量的または質的減少を指す。
【００４０】
「Ｎ−複素環式」は、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含む、単環式または二環式の環または環系を指す。この環または環系は概して、１から９個の炭素原子をヘテロ原子に加えて含み、飽和、不飽和または（疑似芳香族を含む）芳香族であり得る。「擬似芳香族」という用語は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化により安定化され、芳香族環と同様の様式で挙動する環系を指す。芳香族は、擬似芳香族環系、例えばピロリル環を含む。
【００４１】
５員単環式Ｎ−複素環の例としては、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３および１，２，４オキサジアゾリルを含む）イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）およびジチアゾリルが挙げられる。６員単環式Ｎ−複素環の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。複素環は、場合により広範囲の置換基、好ましくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノにより置換されていてもよい。Ｎ−複素環基は、炭素環、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルと融合されてもよい。
【００４２】
８、９および１０員の二環式複素環の例としては、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、プリニル，シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニルなどが挙げられる。これらの複素環は、場合により、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノにより置換されていてもよい。他のことが定義されない限り、場合により置換されたＮ−複素環は、ピリジニウム塩および適切な環窒素のＮ−オキシド形態を含む。
【００４３】
Ｎ−複素環の例としては、架橋基、例えばアザビシクロ（例えばアザビシクロオクタン）などがさらに挙げられる。
【００４４】
「医薬として許容され得る塩またはエステル」という用語は、例えば、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含む、無機酸および有機酸の塩を含む、従来の手段により調製された塩またはエステルを指す。ここで開示される化合物の「医薬として許容され得る塩」は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成される塩ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成される塩もまた含む。これらの塩は、標準的手順により、例えば、遊離酸と適切な有機または無機塩基とを反応させることによって調製され得る。本明細書に列挙された化学化合物はいずれも、これらの医薬として許容され得る塩として選択的に投与することができる。「医薬として許容され得る塩」は遊離の酸、塩基および両性イオン型もまた含む。適切な医薬として許容され得る塩の記載は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ（２００２）に見出すことができる。本明細書に開示の化合物が酸性官能基、例えばカルボキシ基を含む場合、その場合の、カルボキシ基に対する適切な医薬として許容され得るカチオンペアは当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウムカチオンなどが挙げられる。このような塩は当業者には公知である。「薬学的に許容され得る塩」のさらなる例については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００４５】
「医薬として許容され得るエステル」としては、本明細書に記載の化合物に由来し、カルボキシル基を含むように修飾されたエステルが挙げられる。ｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、親の酸またはアルコールを生成するエステルである。したがって、代表的なエステルとしては、エステル基（ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲンＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されたフェニル）またはアミノから選択されるカルボン酸エステル；スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアリールアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；またはアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）が挙げられる。「医薬として許容され得るエステル」はまた、モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルなどの無機エステルを含む。このようなエステルにおいて、特に明記されない限り、存在する任意のアルキル部分は、１から１８個の炭素原子、詳細には１から６個の炭素原子、より詳細には１から４個の炭素原子を含有することが有利である。このようなエステルに存在する任意のシクロアルキル部分は、３から６個の炭素原子を含有することが有利である。このようなエステルに存在する任意のアリール部分は、上記の炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）の定義に示したように場合により置換されたフェニル基を含むことが有利である。したがって、医薬として許容され得るエステルとしては、アセチル、ｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ２２脂肪酸エステルまたは長鎖の直鎖もしくは分枝型の不飽和もしくはオメガ−６単不飽和脂肪酸、例えば、パルモイル（ｐａｌｍｏｙｌ）、ステアロイルなどが挙げられる。別のアリールまたはヘテロアリールエステルとしては、ベンゾイル、ピリジルメチロイルなどが挙げられ、これらはいずれも上記の炭素環の定義に示したように置換されていてもよい。さらなる医薬として許容され得るエステルとしては、例えばロイシル、イソロイシルおよび特にはバリルなどの脂肪族Ｌ−アミノ酸エステルが挙げられる。
【００４６】
治療使用のために、化合物の塩は、対イオンが医薬として許容され得る塩である。しかし、医薬として許容され得ない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬として許容され得る化合物の調製または精製において使用を見出すことができる。
【００４７】
上述の医薬として許容され得る酸および塩基の付加塩は、該化合物が形成可能な治療活性のある非毒性の酸および塩基の付加塩の形態を含むことを意味する。医薬として許容され得る酸付加塩は、このような適切な酸で塩基の形態を処理することによって簡便に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの有機酸が挙げられる。逆に、前記塩形態は適切な塩基で処理することによって遊離の塩基形態に変換可能である。
【００４８】
酸性プロトンを含有する化合物もまた、適切な有機および無機塩基で処理することによって、これらの非毒性の金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機の塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンとの塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。
【００４９】
上記の「付加塩」という用語は、本明細書に記載の化合物が形成可能な溶媒和物もさらに含む。このような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００５０】
前述の「第４級アミン」という用語は、該化合物が、化合物の塩基性窒素と、適切な４級化剤、例えば、場合により置換されたアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物またはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルとの間の反応により形成可能な第４級アンモニウム塩と定義される。優れた脱離基を有する他の反応物質、例えば、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートもまた使用することができる。第４級アミンは正荷電窒素を有する。医薬として許容され得る対イオンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸および酢酸のイオンが挙げられる。選択された対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００５１】
本明細書に記載の化合物が、金属結合、キレート化、錯体形成特性を有し、したがって、金属錯体または金属キレートとして存在し得ることは理解されると思われる。
【００５２】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、これらの互変異性型として存在し得る。
【００５３】
「対象」という用語は、ヒトおよび獣医対象の両方を含む。
【００５４】
「治療有効量」または「診断有効量」は、指定の薬剤により処置される対象において所望の効果を得るために十分な指定薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の治療有効量または診断有効量は、対象において実質的な細胞毒性を引き起こさずに疾患を阻害または処置するために十分な量である。薬剤の治療有効量または診断有効量は、処置される対象、苦痛の重症度および治療用組成物の投与様式に依存すると思われる。
【００５５】
「処置」は、疾患または病態が発症した後で疾患または病態の兆候または症状を改善する、治療的介入を指す。本明細書において使用する場合、疾患または病態に関して「改善すること」という用語は、処置の任意の観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、感染しやすい対象において疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患のいくらかもしくはすべての臨床症状の重症度の減少、疾患の進行の遅延、対象の全体的健康もしくは幸福な状態の改善により、または特定の疾患に特異的な当分野において周知の他のパラメーターにより証明され得る。「疾患を処置すること」という語句は、例えば、癌または易感染性免疫系に関連する疾患などの疾患のリスクのある対象または疾患を有する対象における、疾患または状態の完全な発症の阻害を含む。疾患または状態を「予防すること」は、疾患の兆候を示していない、または早期兆候だけを示す対象に、病理もしくは状態の発症のリスクを低減させる、または病理もしくは状態の重症度の低減の目的のために組成物を予防的に投与することを指す。
【００５６】
開示の化合物のプロドラッグもまた、本明細書において企図される。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏの生理的作用、例えば加水分解、代謝などにより、プロドラッグを対象に投与した後で活性化合物に化学的に改変される、活性または不活性な化合物である。本テキストを通して使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、得られた誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換産物が、本明細書に記載の化合物において定義される活性薬剤であるような、薬学的に許容され得る誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートを意味する。プロドラッグは好ましくは極めて優れた水溶解度、バイオアベイラビリティの増加を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性阻害剤に容易に代謝される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、改変が日常的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかによって親化合物に切断されるような方法で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製され得る。プロドラッグの調製および使用に伴う適切性および技術は、当業者に周知である。エステルを伴うプロドラッグの一般的考察に関しては、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。
【００５７】
「プロドラッグ」という用語はさらに、プロドラッグを対象に投与した場合、本発明の活性親薬物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合された担体を含むことが意図される。プロドラッグは多くの場合、活性薬剤の医薬品と比較して強化された特性、例えば溶解度およびバイオアベイラビリティを有するので、本明細書に開示の化合物はプロドラッグの形態で送達され得る。したがって、本開示の化合物のプロドラッグ、プロドラッグの送達方法およびこのようなプロドラッグを含有する組成物もまた企図される。開示の化合物のプロドラッグは、通常、改変が日常的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで切断され、親化合物を得るような様式で、化合物中に存在する１またはそれを超える官能基を改変することによって調製される。プロドラッグとしては、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、それぞれ対応するアミノおよび／またはホスホネート基を得る任意の基により官能化された、ホスホネートおよび／またはアミノ基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、アシル化アミノ基および／またはホスホネートエステルもしくはホスホネートアミド基を有する化合物が挙げられる。特定の実施例において、プロドラッグは、イソプロピルホスホネートエステルなどの低級アルキルホスホネートエステルである。
【００５８】
開示の化合物の保護化誘導体もまた企図される。開示の化合物に使用されるさまざまな適切な保護基が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に開示されている。
【００５９】
概して、保護基は分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当業者には周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。１つの好ましい方法は、エステルの除去、例えば、Ｌｅｗｉｓの酸性条件を使用したホスホネートエステルの切断、例えば、遊離のホスホネートを得るためのＴＭＳ−Ｂｒ媒介エステル切断などを伴う。第２の好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸およびこれらの混合物などの適切な溶媒系においてパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジル基の除去を伴う。ｔ−ブトキシカルボニル保護基を含むｔ−ブトキシ系の基は、水、ジオキサンおよび／またはメチレンクロリドなどの適切な溶媒系において無機酸または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を利用して除去され得る。アミノおよびヒドロキシ官能性アミノの保護に適切な、別の例示的保護基はトリチルである。他の従来の保護基は公知であり、適切な保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を考慮して当業者により選択され得る。アミンが脱保護された場合、得られた塩は容易に中和され遊離のアミンを得ることができる。同様に、ホスホン酸部分などの酸部分が保護をはずされた場合、該化合物は酸性化合物またはこれらの塩として単離され得る。
【００６０】
本開示の化合物の特定の例は１またはそれを超える不斉中心を含み、したがって、これらの化合物はさまざまな立体異性体型で存在し得る。したがって、化合物および組成物は、純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物を含む立体異性体混合物として提供され得る。ある実施形態において、本明細書に開示の化合物は、実質的に高光学純度形態、例えば、鏡像体過剰率９０％、鏡像体過剰率９５％、鏡像体過剰率９７％または高光学純度形態などの鏡像体過剰率９９％を超えるように合成または精製される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、置換されている基（例えば置換アルキル）は、置換されている基（例えば置換アリール）で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、一緒に連結されている置換基の数は２までに限られる（例えば、置換アルキルは置換アリールで置換され、該アリール基に存在する置換基はさらには置換されていない）。いくつかの実施形態において、置換基は別の置換基で置換されていない（例えば、置換アルキルは非置換アリールで置換されている）。
概要
【００６２】
ＣＲＰＣはすべての前立腺癌死の原因となり、最終的にすべての前立腺癌はＣＲＰＣに発展すると思われる。ＣＲＰＣの現在のところ最もよい処置はＭＤＶ３１００であり、ＭＤＶ３１００はアンドロゲン受容体に結合する。ＭＤＶ３１００は多数のアンドロゲン依存性前立腺癌細胞系に対して有効である。しかし、アンドロゲン依存性前立腺癌細胞系２２Ｒｖ１に対しては無効である。本明細書に開示の化合物は、２２Ｒｖ１を含むすべての被験アンドロゲン依存性細胞系に対して有効であり、有望で特有の特性を有する。
【００６３】
該化合物のいくつかは、Ｃ４−２細胞においてＰＳＡ−ルシフェラーゼ発現のマイクロモル以下の阻害を示す。さらに、アンドロゲン依存性細胞系における細胞増殖が有意に減少されるが、一方、アンドロゲン独立性細胞系における増殖には影響を与えない。
薬剤
【００６４】
本明細書において、前立腺癌、特に去勢抵抗性前立腺癌を処置するために使用可能な薬剤を開示する。この薬剤は、ＡＲの核局在化を阻害し、および／または去勢抵抗性前立腺癌中のＡＲレベルを低下させ得る。
【００６５】
一実施形態において、薬剤は、式Ｉ：
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−Ｘ−Ｒ２２−Ｒ２３

｛式中、
Ｒ２０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイルまたは置換シクロアルカンジイルであり、
ＹはＳ、ＯまたはＮＲ１０（式中、Ｒ１０はＨまたはアルキル（好ましくはメチル）である）、
Ｒ２１はアルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイル、置換シクロアルカンジイル、アルカジエニル、置換アルカジエニル、アルカトリエニルまたは置換アルカトリエニルであり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、ならびに
ｃは０または１であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件として、その場合にＹはＳではない｝
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルである。
【００６６】
ある実施形態において、Ｒ２０は、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル（例えば、ジメチル、ヒドロキシ置換、ヒドロキシアルキル置換またはこれらの組み合わせなどのジアルキル置換）、オキサゾリル、置換オキサゾリル（例えば、ジメチル、ヒドロキシ置換、ヒドロキシアルキル−置換またはこれらの組み合わせなどのジアルキル−置換）シクロヘキシル、置換シクロヘキシル（例えば、ヒドロキシ−置換シクロヘキシル）、ピペリジニル、置換ピペリジニル（例えば、ヒドロキシ置換ピペリジニル）、オキサシクロペンチル、置換オキサシクロペンチル（例えば、ヒドロキシアルキル−置換）、オキサシクロヘキサニル、置換オキサシクロペンチル（例えば、ヒドロキシアルキル−置換）、チオフェニル、置換チオフェニル（例えば、ヒドロキシアルキル−置換）、フェニル、置換フェニル（例えば、ヒドロキシアルキル−置換）、ピリジニル、置換ピリジニル（例えば、ヒドロキシアルキル−置換）、インドリル、置換インドリル（例えば、ヒドロキシアルキル−置換）、フラニル、置換フラニル（例えば、ヒドロキシアルキル−置換）、イミダゾリル、置換イミダゾリル（例えば、ヒドロキシアルキル−置換）から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ２０は、置換イソオキサゾリル、特にジアルキル（例えば、ジメチル）置換イソオキサゾリル（ｉｓｏｏｘａｚｏｌｙｌ）またはフェニルである。
【００６７】
ある実施形態において、Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルまたは置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル（例えば、メチルまたはジメチルなどのアルキル置換）、好ましくはＣ１アルカンジイル（−ＣＨ２−）またはシクロアルカンジイル、好ましくはシクロプロパンジイルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２１は、
【化１】
0006564380.tif 000002
である。
【００６８】
ある実施形態において、Ｒ２２は、
【化２】
0006564380.tif 000003
【００６９】
（式中、Ｒ１１からＲ１４は、Ｒ１１からＲ１４の少なくとも１つがアルキルであることを条件として、それぞれ個別にＨまたはアルキルである）から選択される。ある実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１１およびＲ１４はそれぞれＨである。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１４はそれぞれアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれＨである。
【００７０】
ある実施形態において、Ｒ２２は、Ｎ−複素環基の二価のラジカルである。例示的Ｎ−複素環基としては、ピペラジニル、置換ピペラジニル、アザビシクロ（例えば、アザビシクロオクタン）および置換アザビシクロが挙げられる。
【００７１】
ある実施形態において、Ｒ２３は、フェニル、置換フェニル（例えば、ジメチル置換などのアルキル置換フェニルまたはアミノ置換もしくはアミノアルキル置換；アルキニル−置換フェニル）、ピペリジニル、置換ピペリジニル（例えば、アミノ置換）、フラニル、置換フラニル（例えば、アミノアルキル−置換またはアミノ置換）、ピリジニル、置換ピリジニル（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）、ピリミジニル、置換ピリミジニル（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）、ナフテニル（ｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）、置換ナフテニル（ｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）、（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）、チアゾール、置換チアゾール（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）；イソインダゾリル、置換イソインダゾリル（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）；トリアゾリルまたは置換トリアゾリル（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）から選択される。好ましくは、Ｒ２３は、構造：
【化３】
0006564380.tif 000004
（式中、Ｒ１−Ｒ５の少なくとも１つがＨではないことを条件として、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲンまたはシアノである）を有する置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１−Ｒ５の少なくとも１つはハロゲンまたはシアノである。ある実施形態において、Ｒ１はアルキル、ハロゲンまたはシアノである。ある実施形態において、Ｒ１−Ｒ５の少なくとも１つはヒドロキシ置換アルキニルである。
【００７２】
ある実施形態において、Ｚは、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル、好ましくは−ＣＨ２−から選択される。
ある実施形態において、Ｒ２０はフェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、ｂは０であり、ｃは１であり、ａは１であり、Ｒ２１は−ＣＨ２−であり、ＹはＳであり、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２は：
【化４】
0006564380.tif 000005
であり、ならびにＲ２３は置換フェニルである。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ２１は−ＣＨ２−であり、ＹはＳであり、ならびにＸは−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−である。
【００７４】
ある実施形態において、Ｒ２２は：
【化５】
0006564380.tif 000006
である。
【００７５】
ある実施形態において、ｂは０であり、ｃは０であり、ａは１であり、ならびにＸは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００７６】
ある実施形態において、ｂは０であり、ｃは０であり、ａは１であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ならびにＲ２１はアルカンジイル（特に−ＣＨ２ＣＨ２−）または
【化６】
0006564380.tif 000007
である。
ある実施形態において、ｂは０であり、ｃは０であり、ａは１であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２１はアルカンジイル（特に−ＣＨ２ＣＨ２−）または
【化７】
0006564380.tif 000008
であり、ならびにＲ２２は
【化８】
0006564380.tif 000009
である。
【００７７】
ある実施形態において、ｂは０であり、ｃは０であり、ａは１であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２１はアルカンジイル（特に−ＣＨ２ＣＨ２−）または
【化９】
0006564380.tif 000010
であり、
Ｒ２２は
【化１０】
0006564380.tif 000011
であり、
Ｒ２０はフェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、ならびにＲ２３は置換フェニルである。
さらなる実施形態において、薬剤は式ＩＩ：
Ｒ３０−（Ｚ’）ｂ−（Ｙ’）−（Ｒ３１）ａ−Ｘ’−Ｒ３２−Ｒ３３
（式中、Ｒ３０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚ’はアルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｙ’はＳであり、
Ｒ３１は、アルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ３３は、少なくとも１つのハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルであり、
ａは０または１であり、ならびに
ｂは０または１である）
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルである。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ３０は、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル（例えば、ジメチルなどのジアルキル置換、ヒドロキシ置換、ヒドロキシアルキル置換またはこれらの組み合わせ）、オキサゾリル、置換オキサゾリル（例えば、ジメチルなどのアルキル置換、ヒドロキシ置換、ヒドロキシアルキル置換、またはこれらの組み合わせ）シクロヘキシル、置換シクロヘキシル（例えば、ヒドロキシ置換シクロヘキシル）、ピペリジニル、置換ピペリジニル（例えば、ヒドロキシ置換ピペリジニル）、オキサシクロペンチル、置換オキサシクロペンチル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、オキサシクロヘキサニル、置換オキサシクロペンチル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、チオフェニル、置換チオフェニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、フェニル、置換フェニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、ピリジニル、置換ピリジニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、インドリル、置換インドリル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、フラニル、置換フラニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、イミダゾリル、置換イミダゾリル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３０は置換イソオキサゾリル、特にジアルキル（例えば、ジメチル）置換イソオキサゾリル（ｉｓｏｏｘａｚｏｌｙｌ）またはフェニルである。
【００７９】
ある実施形態において、Ｚ’は、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルから選択され、好ましくは−ＣＨ２−である。
【００８０】
ある実施形態において、Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルまたは置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル（例えば、メチルまたはジメチルなどのアルキル−置換）、好ましくはＣ１アルカンジイルから選択される。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ３２は：
【化１１】
0006564380.tif 000012
から選択される。
【００８２】
好ましくは、Ｒ３３は、構造：
【化１２】
0006564380.tif 000013
（式中、Ｒ１−Ｒ５の少なくとも１つがハロゲンまたはシアノであることを条件に、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはシアノである）を有する置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロゲンまたはシアノである。
【００８３】
ある実施形態において、Ｒ３０は置換イソオキサゾリルであり、ｂは１であり、ａは１であり、Ｒ２１は−ＣＨ２−であり、ならびにＲ３２は：
【化１３】
0006564380.tif 000014
である。
ある実施形態を、下記の番号で箇条書きにより以下に記載する。
【００８４】
１．式Ｉ：
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−Ｘ−Ｒ２２−Ｒ２３
｛式中、
Ｒ２０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚは、アルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｙは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１０（式中、Ｒ１０はＨまたはアルキルである）であり、
Ｒ２１は、アルカンジイル、置換アルカンジイル、アルカジエニル、置換アルカジエニル、アルカトリエニル、置換アルカトリエニルであり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、ならびに
ｃは０または１であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件として、その場合にＹはＳではない｝
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステル。
【００８５】
２．Ｒ２０が、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、オキサシクロペンチル、置換オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキサニル、置換オキサシクロペンチル、チオフェニル、置換チオフェニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、インドリル、置換インドリル、フラニル、置換フラニル、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルから選択される、第１項に記載の化合物。
【００８６】
３．Ｒ２０が、置換イソオキサゾリル（ｉｓｏｏｘａｚｏｌｙｌ）またはフェニルである、第２項に記載の化合物。
【００８７】
４．Ｒ２１が、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルまたは置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルから選択される、第１項から第３項のいずれか一項に記載の化合物。
５．Ｒ２２が：
【化１４】
0006564380.tif 000015
から選択される、第１項から第４項のいずれか一項に記載の化合物。
【００８８】
６．Ｒ２３が、フェニル、置換フェニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ナフテニル（ｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）、置換ナフテニル（ｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）、チアゾール、置換チアゾール、イソインダゾリル、置換イソインダゾリル、トリアゾリルまたは置換トリアゾリルから選択される、第１項から第５項のいずれか一項に記載の化合物。
【００８９】
７．Ｒ２３が、構造：
【化１５】
0006564380.tif 000016
（式中、Ｒ１−Ｒ５の少なくとも１つがＨではないことを条件として、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはシアノである）を有する置換フェニルである、第１項から第５項のいずれか一項に記載の化合物。
【００９０】
８．Ｚが、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルから選択される、第１項から第７項のいずれか一項に記載の化合物。
【００９１】
９．Ｒ２０が、フェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、ｂが０であり、ｃが１であり、ａが１であり、Ｒ２１が−ＣＨ２−であり、ＹがＳであり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２が：
【化１６】
0006564380.tif 000017
であり、ならびにＲ２３が置換フェニルである、第１項に記載の化合物。
【００９２】
１０．Ｒ２１が−ＣＨ２−であり、ＹがＳであり、ならびにＸが−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−である、第１項に記載の化合物。
【００９３】
１１．式ＩＩ：
Ｒ３０−（Ｚ’）ｂ−（Ｙ’）−（Ｒ３１）ａ−Ｘ’−Ｒ３２−Ｒ３３
（式中、
Ｒ３０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚ’はアルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｙ’はＳであり、
Ｒ３１はアルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｘ’は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ３３は、少なくとも１つのハロゲンまたはシアノにより置換されたフェニルであり、
ａは０または１であり、ならびに
ｂは０または１である）
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステル。
【００９４】
１２．Ｒ３０が、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、オキサシクロペンチル、置換オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキサニル、置換オキサシクロペンチル、チオフェニル、置換チオフェニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、インドリル、置換インドリル、フラニル、置換フラニル、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルから選択される、第１１項に記載の化合物。
【００９５】
１３．Ｒ３０が置換イソオキサゾリルである、第１１項に記載の化合物。
【００９６】
１４．Ｚ’が−ＣＨ２−である、第１１項から第１３項のいずれか一項に記載の化合物。
【００９７】
１５．Ｒ３１が、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルまたは置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルから選択される、第１１項から第１４項のいずれか一項に記載の化合物。
【００９８】
１６．Ｒ３２が：
【化１７】
0006564380.tif 000018
から選択される、第１１項から第１５項のいずれか一項に記載の化合物。
【００９９】
１７．Ｒ３３が、構造：
【化１８】
0006564380.tif 000019
（式中、Ｒ１−Ｒ５の少なくとも１つがハロゲンまたはシアノであることを条件に、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ個別にＨ、アルキル、ハロゲンまたはシアノである）
を有する置換フェニルである、第１１項から第１６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０１００】
１８．Ｒ１が、アルキル、ハロゲンまたはシアノである、第１７項に記載の化合物。
【０１０１】
１９．Ｒ３０が、置換イソオキサゾリルであり、ｂが１であり、ａが１であり、Ｒ２１が−ＣＨ２−であり、ならびにＲ３２が：
【化１９】
0006564380.tif 000020
である、第１１項に記載の化合物。
【０１０２】
２０．少なくとも１つの医薬として許容され得る添加剤および第１項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【０１０３】
２１．治療有効量の、第１項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、対象において前立腺癌を処置する方法。
【０１０４】
２２．前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、第２１項に記載の方法。
【０１０５】
２３．該化合物が経口投与される、第２１項または第２２項に記載の方法。
【０１０６】
２４．該方法がアンドロゲン除去療法と組み合わせて使用される、第２１項から第２３項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０７】
２５．該薬剤がアビラテロン（ａｂｉｒａｔｒｏｎｅ）と同時投与される、第２１項から第２４項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０８】
２６．該方法が、該薬剤による処置を必要とする対象を特定するステップをさらに含む、第２１項から第２５項のいずれか一項に記載の方法。
例示的化合物を図１に示す。
【０１０９】
式Ｉの化合物を調製するための例示的スキーム１を図３に示す。スキーム１は、ゾーンモデルに概略を説明した改変を受けやすい親構造合成を示す。イソオキサゾール６１を、３，５−ジメチルイソオキサゾールのクロロメチル化または対応するアルコールを通して得て、チオール６２に変換することができる。チオール形成の塩基性条件下で塩化物６４を用いて６２をｉｎ  ｓｉｔｕでアルキル化して、ＳＩＤ３７１２５０２を得る。ピリダジン合成のための公知の方法が数多く存在し、６３の調製は、これらの方法の１つである、アニリンから出発する最も多い方法に従う。クロロアセチルクロリドによる６３のアシル化により６４が提供される。ゾーン１および４に関するスキーム１に示す構成要素は、広範囲の化学的多様性を包括するように選択されており、さらに、これらは市販されており、したがって分割型合成プランに容易に投入される。ゾーン２は、ゾーン１からゾーン３の間の距離を保つ、すなわち、窒素が適切に間隔をあけるいくつかのジアミンを含有するが、このゾーンは、ゾーン１からゾーン４の間の距離全体および配向を維持する必要を調べるために、単純な窒素リンカーに縮小される。ゾーン３は、別のスペーサー機能を含有するが、アミドカルボニル基は、タンパク質の結合部位との特異的相互作用にも関与し得る。したがって、カルボキシル官能基とハロゲン化物求核試薬との間の距離は変動すると思われ、カルボニル基はさらにスルホニル官能基と置き換えられることもある。
【０１１０】
化合物のいくつかの合成を、下記に詳細に記載する：
【化２０】
0006564380.tif 000021
【０１１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＢＲＥ４５４−６４）。マイクロウェーブバイアルにｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１５４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（９５．２ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（３９．３ｍｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ、７．５％ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．２ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、Ｐｄとして２．５％  ｍｏｌ）および脱気したトルエン（２．１ｍＬ）をＡｒ下で充填した。次いで２−ブロモ−６−ヨードトルエン（１２１μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉したバイアル中で８０℃において１９時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過して、濃縮した。混合物を、ＳｉＯ２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状生成物を得た（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３２％）：1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.02  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  6.95  (d,  J  =  7.5  Hz,  1  H),  3.57  (m,  4  H),  2.83  (t,  J  =  4.5  Hz,  4  H),  2.40  (s,  3  H),  1.49  (s,  9  H).
【化２１】
0006564380.tif 000022
【０１１２】
１−（４−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）エタン−１−オン（ＢＲＥ４５４−７５）。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中ＢＲＥ４５４−６４（７７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液、０℃を、ジオキサン（１．３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、０℃において２時間撹拌した。黄色の固体をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、さらなる精製はせずに次のステップに続けた。
【０１１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中（［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］チオ）酢酸（３５．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に４−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペラジンＨＣｌ塩およびトリエチルアミン（１２１μＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１８４μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔに温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して褐色の油状物質を得た。粗材料を、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、基材を使用前に０．１％ＮＥｔ３で洗浄）により精製して、無色の油状生成物を得た（７６．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、定量分析、ＥＬＳＤにより純度１００％）：    IR  (ATR)  2921,  2820,  1637,  1587,  1562,  1460,  1428,  1282,  1237,  1195,  1136,  1038,  994,  913,  780,  731,  714  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.32  (dd,  J  =  0.8,  7.6  Hz,  1  H),  7.03  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  6.94  (dd,  J  =  0.8,  8.0  Hz,  1  H),  3.77  (br  s,  2  H),  3.63  (s,  2  H),  3.63-3.57  (m,  2  H),  3.23  (s,  2  H),  2.90  (t,  J  =  4.4  Hz,  2  H),  2.88-2.83  (m,  2  H),  2.43  (s,  3  H),  2.40  (s,  3  H),  2.31  (s,  3  H);  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  167.6,  166.8,  159.7,  152.2,  132.9,  128.1,  127.4,  126.6,  118.3,  109.7,  52.1,  51.8,  46.8,  42.2,  32.1,  23.8,  18.2,  11.1,  10.2;  HRMS  (ESI)  m/z  C19H25N3O2BrS  (M+H)  に関する計算値４３８．０８４５、実測値４３８．０８３１．
【化２２】
0006564380.tif 000023
【０１１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｏ−トリル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ＢＲＥ４５４−６６）。マイクロウェーブバイアルに、１−Ｂｏｃ−ホモピペラジン（２２３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（１１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（４７．８ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ、７．５％ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．３ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ、Ｐｄとして２．５％ｍｏｌ）および脱気したトルエン（２．８ｍＬ）をＡｒ下で充填した。２−ブロモトルエン（１７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉したバイアル中で８０℃において１９時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過して、濃縮した。粗材料を、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色の油状生成物を得た（１３９ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、４８％）：  IR  (ATR)  2973,  2828,  1689,  1598,  1491,  1457,  1411,  1364,  1233,  1215,  1156,  1122,  878,  761,  725  cm-1;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3,  rt,  r・tamers)  δ  7.16  (d,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  7.12  (d,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  7.04  (d,  J  =  7.5  Hz,  1  H),  6.95  (t,  J  =  7.0  Hz,  1  H),  3.62-3.52  (m,  4  H),  3.12-3.04  (m,  4  H),  2.31  (s,  3  H),  2.00-1.88  (m,  2  H),  1.49  (s,  9  H);  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3,  rt,  rotamers)  δ  155.6,  155.5,  153.9,  153.8,  132.9,  130.9,  126.5,  123.1,  120.8  (2  C),  79.3,  56.2,  56.0,  55.5,  55.2,  48.4,  48.0,  46.2,  45.4,  29.0,  28.9,  28.5,  18.5;  HRMS  (ESI)  m/z  C17H27N2O2  (M+H)  に関する計算値２９１．２０６７、実測値２９１．２０６２。
【化２３】
0006564380.tif 000024
【０１１５】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（ｏ−トリル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オン（ＢＲＥ４５４−７６）。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中ＢＲＥ４５４−６６（７５．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液、０℃を、ジオキサン（１．６ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理し、０℃において２時間撹拌して、濃縮した。黄色の固体をＥｔ２Ｏ中に沈殿させ、ろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、さらなる精製はせずに次のステップに続けた。
【０１１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）中（［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］チオ）酢酸（４６．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｏ−トリル）−１，４−ジアゼパンＨＣｌ塩およびトリエチルアミン（１５９μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、２４２μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔに温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して褐色の油状物質を得た。粗材料を、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、基材を使用前に０．１％ＮＥｔ３で洗浄）により精製して、透明な無色の油状物質のＢＲＥ４５４−７６を得た（８５．４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、定量分析、ＥＬＳＤにより純度１００％）：    IR  (ATR)  2945,  2825,  1634,  1598,  1491,  1447,  1423,  1215,  1194,  1136,  915,  762,  726  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  rt,  rotamers)  δ  7.20  (app.  d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  7.17  (app.  t,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  7.05  (app.  d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  7.01  (app.  td,  J  =  2.0,  7.2  Hz,  1  H),  3.82-3.78  (m,  2  H),  3.71-3.65  (m,  4  H),  3.24-3.20  (m,  3  H),  3.15  (t,  J  =  5.2  Hz,  1  H),  3.12-3.07  (m,  2  H),  2.46  (app  s,  3  H),  2.32  (2  ×  s,  6  H),  2.04  (sept,  J  =  6.0  Hz,  2  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3,  rt,  rotamers)  δ  168.9,  168.8,  166.9,  166.8,  159.8  (2  C),  153.4,  153.3,  132.9  (2  C),  131.1  (2  C),  126.7,  126.6,  123.6,  123.4,  120.8,  120.7,  109.9,  56.4,  55.8,  55.5,  54.9,  50.1,  47.6,  47.2,  44.9,  32.2,  32.0,  29.5,  28.2,  23.7,  18.5  (2  C),  11.1,  10.2  (2  C);  HRMS  (ESI)  m/z  C20H28N3O2S  (M+H)  に関する計算値３７４．１８９７、実測値３７４．１８８３。
【化２４】
0006564380.tif 000025
【０１１７】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）エタン−１−オン（ＢＲＥ４５４−５８）。ＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）中（［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］チオ）酢酸（４５．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（５６．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３．２μＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、２３７μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔに温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して褐色の油状物質を得た。粗材料を、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、基材を使用前に０．１％ＮＥｔ３で洗浄）により精製して、透明な無色の油状生成物を得た（８８．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、定量分析、ＥＬＳＤにより純度９９．９％）：    IR  (ATR)  2921,  2818,  1635,  1592,  1489,  1438,  1270,  1224,  1195,  1148,  1039,  924,  910,  818,  728  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.11  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  6.99  (dd,  J  =  2.0,  8.0  Hz,  1  H),  6.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1  H),  3.76  (t,  J  =  4.4  Hz,  2  H),  3.63  (s,  2  H),  3.59  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  3.23  (s,  2  H),  2.91  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  2.86  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  2.43  (s,  3  H),  2.30  (s,  3  H),  2.27  (s,  3  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  167.6,  166.8,  159.7,  151.7,  132.1,  131.8,  130.9,  123.7,  119.7,  109.7,  51.6,  51.5,  46.8,  42.2,  32.0,  23.7,  17.4,  11.1,  10.2;  HRMS  (ESI)  m/z  C19H25N3O2ClS  (M+H)に関する計算値３９４．１３５１、実測値３９４．１３４０。
【化２５】
0006564380.tif 000026
【０１１８】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（ＢＲＥ４５４−５４）。ＣＨ２Ｃｌ２（３．８ｍＬ）中（［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］チオ）酢酸（７５．８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン（８１．４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６２μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、３９９μＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔに温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して明褐色の油状物質を得た。粗材料を、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、基材を使用前に０．１％ＮＥｔ３で洗浄）により精製して、わずかに黄色の油状生成物を得た（１３４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、ＥＬＳＤにより純度９８％、１００％）：    IR  (ATR)  2918,  2827,  1636,  1613,  1500,  1439,  1237,  1195,  1147,  1031,  909,  811,  753,  725  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.10-6.90  (m,  4  H),  3.79  (t,  J  =  5.2  Hz,  2  H),  3.63-3.59  (m,  4  H),  3.23  (s,  2  H),  3.10  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  3.05  (t,  J  =  5.2  Hz,  2  H),  2.28  (s,  3  H),  2.42  (s,  3  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  167.5,  166.8,  159.7,  155.7  (d,  JC-F  =  245.0  Hz),  139.4  (d,  JC-F  =  8.8  Hz),  124.5  (d,  JC-F  =  3.8  Hz),  123.3  (d,  JC-F  =  8.8  Hz),  119.2  (d,  JC-F  =  2.5  Hz),  116.3  (d,  J  =  20.0  Hz),  109.7,  50.7  (d,  JC-F  =  2.5  Hz),  50.3  (d,  JC-F  =  2.5  Hz),  46.6,  41.9,  32.1,  23.7,  11.1,  10.2;  HRMS  (ESI)  m/z  C18H23N3O2FS  (M+H)に関する計算値３６４．１４９０、実測値３６４．１４７４。
【化２６】
0006564380.tif 000027
【０１１９】
１−（（（フェニルチオ）メチル）スルホニル）−４−（ｏ−トリル）ピペラジン（ＢＲＥ４５４−８４）。ＣＨ２Ｃｌ２（９．８ｍＬ）中１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．５００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液、０℃を、クロロメタンスルホニルクロリド（０．４６０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）で処理し、徐々にｒｔに温め、１４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗固体をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０％の０．１％ＮＥｔ３で予備処理）のプラグを通してろ過し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで完全に洗浄して、オレンジ色の固体生成物を得た（６７６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、８５％）：    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.21-7.17  (m,  2  H),  7.05-7.00  (m,  2  H),  4.57  (s,  2  H),  3.63  (t,  J  =  4.8  Hz,  4  H),  2.98  (t,  J  =  5.2  Hz,  4  H),  2.31  (s,  3  H)。
【０１２０】
この生成物（４０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、チオフェノール（６１．０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９０．３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２８ｍＬ）中溶液を８０℃において２日間撹拌した。粗反応混合物を塩水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗材料をＳｉＯ２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるクロマトグラフィーによって精製して、透明な無色の油状生成物を得た（２５．７ｍｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ、５１％）：  IR  (ATR)  3054,  2918,  2823,  1598,  1581,  1493,  1440,  1342,  1324,  1262,  1225,  1153,  1112,  1070,  954,  765,  744,  725,  691  cm-1;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.59  (d,  J  =  7.5  Hz,  2  H),  7.39-7.30  (m,  3  H),  7.21-7.14  (m,  2  H),  7.02  (t,  J  =  7.5  Hz,  1  H),  6.98  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  4.33  (s,  2  H),  3.51  (t,  J  =  4.5  Hz,  4  H),  2.92  (t,  J  =  4.5  Hz,  4  H),  2.28  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  150.7,  133.4,  132.7,  131.2,  131.1,  129.4,  128.1,  126.7,  123.9,  119.4,  54.2,  51.8,  46.8,  17.7;  HRMS  (+ESI)  m/z  C18H23N2O2S2  (M+H)  に関する計算値３６３．１１９５、実測値３６３．１１９０。
【化２７】
0006564380.tif 000028
【０１２１】
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジン（ＭＫ４１５−５５）。Ｎ２を充填した（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）シュレンクフラスコに、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．１７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および脱気したトルエン（４ｍＬ）を充填した。次いで、２−ブロモトルエン（０．１５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２下で１１０℃において２４時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過して、濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、透明な黄色の油状生成物を得た（１４０ｍｇ、７８％）：  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.19-7.15  (m,  2  H),  7.02-6.98  (m,  2  H),  3.13-3.10  (m,  2  H),  3.01  (d,  J  =  10.5  Hz,  2  H),  2.35-2.31  (m,  5  H),  1.12  (d,  J  =  6.5  Hz,  6  H)。
【化２８】
0006564380.tif 000029
【０１２２】
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）エタノン（ＭＫ４１５−５９）。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中（［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］チオ）酢酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジン（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１５０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をｒｔに温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、明るい黄色の油状生成物を得た（４５ｍｇ、８２％）：  Rf    =  0.5  (94:6  CH2Cl2/MeOH);  HRMS  (ESI)  m/z  C21H30N3O2S  ([M+H]+)  に関する計算値388.2059、実測値388.2053;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.22-7.19  (m,  2  H),  7.06-7.02  (m,  2  H),  4.68  (brs,  1  H),  4.05  (brs,  1  H),  3.73-3.70  (m,  1  H),  3.66-3.61  (m,  1  H),  3.30-3.19  (m,  2  H),  2.98-2.96  (m,  2  H),  2.94-2.89  (m,  1  H),  2.81-2.78  (m,  1  H),  2.44  (s,  3  H),  2.41  (s,  3  H),  2.31  (s,  3  H),  1.55  (rot,  d,  J  =  6.0  Hz,  3  H),  1.48  (rot,  d,  J  =  6.0  Hz,  3  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  168.2,  166.7,  151.2,  133.3,  131.2,  126.8,  124.1,  119.6,  109.8,  57.0,  56.8,  49.8,  45.8,  32.0,  23.6,  21.6,  20.3,  18.2,  11.0,  10.1;  IR  (neat):  2975,  1629,  1491,  1422,  1327,  1127  cm-1。
【化２９】
0006564380.tif 000030
【０１２３】
２−（４−（２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（ＭＫ４１５−６２）。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中（［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］チオ）酢酸（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、９１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔに温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、明るい黄色の油状生成物を得た（９ｍｇ、収率２９％）：  Rf  =  0.43  (94:6  CH2Cl2/MeOH);  HRMS  (ESI)  m/z  C19H23N4O2S  ([M+H]+)  に関する計算値371.1542、実測値371.1536;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.61  (dd,  J  =  1.5,  7.8  Hz,  1  H),  7.53  (dt,  J  =  1.5,  8.4  Hz,  1  H),  7.09  (t,  J  =  7.5  Hz,  1  H),  7.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  3.85  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  3.69  (t,  J=4.8  Hz,  2  H),  3.64  (s,  2  H),  3.25  (app  s,  2  H),  3.23  (m,  2  H)  3.17  (t,  J  =  5.4  Hz,  2  H),  2.44  (s,  3  H),  2.30  (s,  3  H);  IR  (neat):  2919,  2216,  1637,  1593,  1420,  1232  cm-1  。
ある実施形態において、本明細書に開示の薬剤は、１またはそれを超える下記の特性を有し得る：
【０１２４】
・ＡＲ−ＧＦＰ  ＥＣ５０（一次アッセイ）：≦１０ｕＭ；濃度依存性、適切な曲線。
【０１２５】
・他の移行標的に対する選択性；ＥＣ５０≧５倍
【０１２６】
・化学的純度／完全性：ＬＣＭＳ／ＵＶ／ＥＬＳ検出により＞９０％の純度、構造は他の分析データ（ＮＭＲ）と一致する。
【０１２７】
・作用機序：機序は細胞系アッセイにおける効力および特性化と一致し、キナーゼ阻害、ＤＮＡ結合または非特異的／未知の細胞毒性は伴わない。
【０１２８】
・ＡＲ陽性細胞における細胞増殖アッセイ：≦５ｕＭ；ＡＲ陰性細胞における細胞増殖アッセイ：＞１０ｕＭ。
【０１２９】
・ＡＤＭＥＴ予測：Ｌｉｐｉｎｓｋｉ／Ｖｅｂｅｒルールにおいて許容され得る、適切な溶解度、浸透性、低ＣＹＰおよびｈＥＲＧチャネル阻害など。
【０１３０】
・半減期約４−６時間。
【０１３１】
・限定代謝（すなわち、腎排出）。
【０１３２】
・３０％を超えるバイオアベイラビリティ
【０１３３】
・細胞培養から得られたＥＣ５０濃度またはそれを超える濃度が腫瘍において維持された場合の腫瘍浸透。
【０１３４】
化合物５５９、５６２、４７５、４７６、４８４および４５８は、マイクロモル以下のＥＣ５０（４５０−９００ｎＭ）のＰＳＡルシフェラーゼアッセイにおいてすべて活性であり、細胞増殖アッセイにおいてアンドロゲン受容体（ＡＲ）陰性細胞系に対して不活性である。
さらなる化合物を以下に示す：
【化３０】
0006564380.tif 000031
【化３１】
0006564380.tif 000032
【０１３５】
化合物５８３番は非常に効力があると思われ、ＡＲ依存性ＰＳＡプロモーター活性の阻害においてＩＣ５０＞１ｕＭである（図４Ａ）。想定通り、５８３番は、ＡＲ陽性Ｃ４−２前立腺癌細胞の増殖を阻害したが（図４Ｂ）、ＡＲ陰性ＰＣ３前立腺癌細胞の増殖は阻害しなかった（図４Ｃ）。さらに５８３番は、構造中にイオウ原子を含有せず、したがって、イオウ含有化合物より酸化的代謝分解に対して抵抗性であると考えられる。
【０１３６】
化合物５７１番および４２５番は、アガロースマトリックスとのコンジュゲーションのために開発された。５７１番は非常に活性であり、ルシフェラーゼアッセイではＰＳＡプロモーターのＡＲ活性化の阻害においてＩＣ５０が約３ｕＭである（図５）。
【０１３７】
医薬組成物および使用方法
本明細書に開示の薬剤は、前立腺癌、特に去勢抵抗性前立腺癌の処置のために対象に投与することができる。ある実施形態において、対象は、本明細書に開示の薬剤に応答性であり得る去勢抵抗性前立腺癌を有することが特定される。例えば、前立腺癌に対処するために、アビラテロンまたはＭＤＶ３１００による処置を含む任意の形態のアンドロゲン除去療法または抗アンドロゲン療法を提供された患者が、本明細書に開示の薬剤による処置の候補となる。
【０１３８】
薬剤の投与は、未処置の対照去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）細胞と比較してＣＲＰＣ細胞においてアンドロゲン受容体の核内レベルを低下させ得る。核内アンドロゲン受容体レベルの低下は、その活性化の阻害が予想される。アンドロゲン受容体活性化の低下は、アンドロゲン応答性遺伝子、例えば前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）を測定することによって決定することができる。
【０１３９】
ある実施形態において、薬剤は、別の治療薬、例えば、免疫刺激剤、抗癌剤、抗生物質またはこれらの組み合せなどと同時投与され得る。特に、ＡＲの核局在化を標的とする薬剤が、ＣＲＰＣの処置において標準的アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）またはアビラテロン（ａｂｉｒａｔｒｏｎｅ）と組み合わせて使用することができる。
【０１４０】
本明細書に開示の薬剤は、対象に投与するための医薬組成物中に含まれ得る。対象に投与するための医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる医薬として許容され得る添加剤、例えば担体、増粘剤、希釈剤、バッファー、保存料、界面活性剤などを、選択された分子に加えて含むことができる。医薬組成物は、１またはそれを超えるさらなる活性成分、例えば抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬などをさらに含むことができる。これらの製剤に有用な医薬として許容され得る担体は従来通りの担体である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１９版（１９９５）は、本明細書に開示の化合物の医薬としての送達に適切な組成物および製剤を記載している。
【０１４１】
概して、担体の性質は用いられる投与の特定の様式に依存すると思われる。例えば、非経口製剤は通常、医薬としておよび生理学的に許容され得る流体、例えば、水、生理食塩水、平衡塩溶液、水性デキストロース、グリセロールなどをビヒクルとして含む、注射可能な流体を含有する。固体組成物（例えば散剤、丸薬、錠剤またはカプセルの形態）に関しては、従来の非毒性固体担体、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、保存料およびｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有することができる。
【０１４２】
本明細書に開示の薬剤は、経口、直腸、鼻腔内、肺内もしくは経皮の送達、または他の表面への局所送達を含む、さまざまな粘膜投与様式により対象に投与することができる。場合により、薬剤は、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、脳室内または非経口経路を含む、非粘膜経路により投与することができる。他の別の実施形態において、薬剤は、対象を起源とする細胞、組織または臓器に直接曝露することによりｅｘ  ｖｉｖｏで投与することができる。
【０１４３】
医薬組成物を製剤化するために、薬剤はさまざまな医薬として許容され得る添加剤ならびに該化合物の分散のための基剤またはビヒクルを組み合わせることができる。望ましい添加剤としては、限定するものではないが、ｐＨ調整剤、例えば、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸などが挙げられる。加えて、局所麻酔剤（例えば、ベンジルアルコール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸着阻害剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０またはＭｉｇｌｙｏｌ８１２）、溶解促進剤（例えば、シクロデキストリンおよびこれらの誘導体）、安定剤（例えば、血清アルブミン）および還元剤（例えば、グルタチオン）が挙げられ得る。当分野において周知の多数の他の適切なアジュバントの中で、水酸化アルミニウム（例えば、Ａｍｐｈｏｇｅｌ、Ｗｙｅｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）、フロイントアジュバント、ＭＰＬ（商標）（３−Ｏ−デシル化モノホスホリルリピドＡ；Ｃｏｒｉｘａ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＩＮ）およびＩＬ−１２（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）などのアジュバントが組成物中に含まれ得る。組成物が液体である場合、製剤の浸透圧はふつう、単一体として採用される０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水の浸透圧と関連して測定した場合、実質的な非可逆的組織損傷を投与部位に誘導しない値に調整される。概して、溶液の浸透圧は約０．３から約３．０、例えば約０．５から約２．０または約０．８から約１．７の値に調整される。
【０１４４】
薬剤は、基剤またはビヒクルに分散させることができ、該基剤またはビヒクルは化合物を分散させる能力を有する親水性化合物および任意の所望の添加物を含むことができる。基剤は、広範囲の適切な化合物から選択することができ、これらは限定するものではないが、ポリカルボン酸またはこれらの塩、カルボン酸無水物（例えば、無水マレイン酸）と他のモノマー（例えば、メチル（メタ）アクリレート、アクリル酸など）とのコポリマー、親水性ビニルポリマー、例えば、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどならびに天然ポリマー、例えばキトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸およびこれらの非毒性金属塩を含む。多くの場合、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−グリコール酸）コポリマーおよびこれらの混合物が基剤またはビヒクルとして選択される。代替または追加として、合成脂肪酸エステル、例えばポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなどをビヒクルとして採用することができる。親水性ポリマーおよび他のビヒクルは単独または組み合わせとして使用することができ、部分結晶化、イオン結合、架橋などによりビヒクルに構造完全性の強化をもたらすことができる。ビヒクルは、流体または粘性溶液、ゲル、ペースト、粉末、マイクロスフィアおよび粘膜表面に直接貼り付けるフィルムを含むさまざまな形態で提供され得る。
【０１４５】
薬剤は、さまざまな方法に従って基剤またはビヒクルと組み合わせることができ、薬剤の放出はビヒクルの拡散、崩壊または関連する水路の形成であり得る。ある状況においては、薬剤は、適切なポリマー、例えばイソブチル２−シアノアクリレート（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：１−５、１９９１を参照されたい）から調製されたマイクロカプセル（マイクロスフィア）またはナノカプセル（ナノスフィア）中に分散され、生体適合性分散媒体に分散され、持続送達および長期にわたる生体活性をもたらす。
【０１４６】
開示の組成物は、または、ほぼ正確な生理学的条件が必要とされる医薬として許容され得るビヒクル物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、浸透圧調整剤、湿潤剤など、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレートおよびオレイン酸トリエタノールアミンを含有することができる。固体組成物に関しては、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、従来の非毒性の医薬として許容され得るビヒクルが使用できる。
【０１４７】
薬剤投与のための医薬組成物はまた、溶液、マイクロエマルジョンまたは高濃度の活性成分に適切な他の秩序構造として製剤化することができる。ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であってよい。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散性製剤の場合所望の粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウムを組成物中に含むことが望ましいと思われる。化合物の長期吸着は、吸着を延ばす薬剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらすことができる。
【０１４８】
ある実施形態において、薬剤は、時間放出製剤、例えば徐放性ポリマーを含む組成物で投与することができる。これらの組成物は、急速な放出から保護するビヒクル、例えば、ポリマー、マイクロカプセル化送達系または生体付着性ゲルなどの制御放出ビヒクルを用いて調製することができる。開示のさまざまな組成物の長期送達は、組成物中に吸着を伸ばす薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムヒドロゲルおよびゼラチンを含むことによってもたらすことができる。制御放出製剤が望ましい場合、本開示に従った使用に適切な制御放出結合剤は、活性薬剤に対して不活性であり、該化合物および／または他の生体活性薬剤を組み込み可能な任意の生体適合性制御放出材料を含む。多数のこのような材料が当分野において公知である。有用な制御放出結合剤は、それらの送達後生理学的条件下（例えば、粘膜表面または体液の存在下）でゆっくり代謝される材料である。適切な結合剤としては、限定するものではないが、持続放出製剤に使用するための当分野において周知の生体適合性ポリマーおよびコポリマーが挙げられる。適切な生体適合性化合物は、非毒性であり、周囲組織に対して不活性であり、ならびに鼻への刺激、免疫応答、炎症などの重大な有害副作用を誘発しない。適切な生体適合性化合物は、生体適合性であり、容易に身体から排出される代謝産物に代謝される。
【０１４９】
本開示に使用するための例示的ポリマー材料としては、限定するものではないが、加水分解性エステル結合を有するコポリマー性およびホモポリマー性ポリエステルに由来するポリマーマトリックスが挙げられる。これらのうちの多くは、生分解性であり、毒性のないまたは低い分解産物をもたらすことが当分野において公知である。例示的ポリマーとしては、ポリグリコール酸およびポリ乳酸、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）およびポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）が挙げられる。他の有用な生分解性または生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）ポリマーとしては、限定するものではないが、ポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（イプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（イプシロン．−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（ベータ−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート（ａｃｒｉｌａｔｅ））、ヒドロゲル、例えば、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）（例えば、Ｌ−ロイシン、グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸など）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリマレアミド、多糖類、およびこれらのコポリマーなどのポリマーが挙げられる。このような製剤を調製するための多くの方法が当業者に周知である（例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８を参照されたい）。他の有用な製剤としては、制御放出マイクロカプセル（米国特許第４，６５２，４４１号および第４，９１７，８９３号）、マイクロカプセルおよび他の製剤を作るために有用な乳酸−グリコール酸コポリマー（米国特許第４，６７７，１９１号および第４，７２８，７２１号）および水溶性ペプチドのための持続放出組成物（米国特許第４，６７５，１８９号）が挙げられる。
【０１５０】
本開示の医薬組成物は、製造、保存および使用の条件下で通常無菌であり、安定である。滅菌溶液は、必要量の化合物を、本明細書に列挙した成分の１つまたは組み合わせを含む適切な溶媒に組み込み、必要に応じて、その後ろ過滅菌を行うことによって調製することができる。概して、分散液は、化合物および／または他の生体活性薬剤を基礎分散媒体および本明細書に列挙した成分からの他の必要な成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライを含み、これらにより、化合物＋任意の追加の所望の成分の粉末が、あらかじめ滅菌ろ過されたこれらの溶液から得られる。微生物の作用の予防は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。
【０１５１】
本開示のさまざまな処置方法に従って、薬剤は、処置および予防が探求されている障害の対処に関連する、従来の方法論に一致した様式で対象に送達することができる。本明細書の開示に従って、予防的または治療的有効量の薬剤が、選択された疾患もしくは状態またはこれらの１もしくはそれを超える症状を予防、阻害および／または改善するために十分な時間および条件下で、このような処置を必要とする対象に投与される。
【０１５２】
薬剤の投与は、予防目的または治療目的のいずれであってもよい。予防的に提供される場合、薬剤は、任意の症状に先立って提供される。薬剤の予防的投与は、任意の後続の疾患過程を予防または改善するために機能する。治療的に提供される場合、化合物は、疾患または感染の症状の発生時（またはその少し後に）提供される。
【０１５３】
予防目的および治療目的のために、薬剤は、経口経路により、または単回ボーラス送達で、長期にわたる連続送達（例えば、連続した経皮、粘膜または静脈内送達）または反復投与プロトコル（例えば、１時間に１回、１日に１回または１週間に１回の反復投与プロトコル）を通して対象に投与することができる。薬剤の治療有効投与量は、上記のような標的となる疾患または状態に関連する１またはそれを超える症状または検出可能な状態を緩和するような臨床的に意味のある結果をもたらす長期の予防または処置計画の範囲内で反復用量として提供することができる。有効投与量の決定は、本文脈において通常、動物モデル研究それに続くヒト臨床試験に基づき、対象において標的となる疾患症状または状態の発症または重症度を有意に低下させる投与プロトコルにより導かれる。これに関する適切なモデルとしては、例えば、ネズミ、ラット、トリ、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および当分野において公知の他の許容される動物モデル対象が挙げられる。または、有効な投与量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを使用して決定することができる。このようなモデルを使用すれば、治療有効量の化合物（例えば、所望の免疫応答を引き出す、または標的となる疾患の１もしくはそれを超える症状を緩和するために有効な量）を投与するための適切な濃度および用量を決定するために必要なことは通常の計算および調整だけである。代替の実施形態において、薬剤の有効量または有効用量は、治療または診断目的のいずれかのために、本明細書に記載の疾患または状態に相関する１またはそれを超える選択された生体活性を単純に阻害または強化することができる。
【０１５４】
薬剤の実際の投与量は、疾患の兆候および対象の特定の状況（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、症状の程度、感受性因子など）、投与の時間および経路、同時に投与された他の薬物または処置ならびに対象における所望の活性または生体応答を引き起こす薬剤の具体的薬理学などの因子に従って変動するものと思われる。投与計画は、最適な予防または治療応答を提供するために調整することができる。治療有効量はまた、薬剤のいずれの毒性または有害な副作用を、治療的に有益な効果が臨床期間中に上回る量である。本開示の方法および製剤の範囲内で薬剤の治療有効量の限定されない範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．２ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、主治医により標的部位（例えば、肺または全身循環）において所望の濃度を維持するように変更することができる。送達様式、例えば、経皮、直腸、経口、肺または経鼻の送達か、静脈内または皮下送達かに基づき、より高い濃度またはより低い濃度を選択することができる。投与量はまた、投与された製剤、例えば、肺内スプレーか散剤か、持続放出経口製剤か注射による微粒子か、または経皮送達製剤かなどの放出速度に基づき調整することができる。
【０１５５】
開示の化合物、組成物および方法の原理が適用され得る多数の実施形態候補を考慮して、例示された実施形態が単なる好ましい実施例であり、本発明の範囲を限定するものとして理解すべきではないことを認識すべきである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−Ｘ−Ｒ２２−Ｒ２３
｛式中、
Ｒ２０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイルまたは置換シクロアルカンジイルであり、
Ｙは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１０（式中、Ｒ１０はＨまたはアルキルである）であり、
Ｒ２１は、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイル、置換シクロアルカンジイル、アルカジエニル、置換アルカジエニル、アルカトリエニルまたは置換アルカトリエニルであり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、ならびに
ｃは０または１であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件として、その場合にＹはＳではない｝
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステル。
（項目２）
Ｒ２０が、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、オキサシクロペンチル、置換オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキサニル、置換オキサシクロペンチル、チオフェニル、置換チオフェニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、インドリル、置換インドリル、フラニル、置換フラニル、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２０が置換イソオキサゾリルまたはフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２１が、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルまたは置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２１が、
【化３２】
0006564380.tif 000033
である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２２が、
【化３３】
0006564380.tif 000034
から選択される、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２３が、フェニル、置換フェニル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ナフテニル、置換ナフテニル、チアゾール、置換チアゾール、イソインダゾリル、置換イソインダゾリル、トリアゾリルまたは置換トリアゾリルから選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２３が、構造：
【化３４】
0006564380.tif 000035
（式中、Ｒ１−Ｒ５の少なくとも１つがＨではないことを条件として、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノまたは置換アルキニルである）を有する置換フェニルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
ＺがＣ１−Ｃ３アルカンジイルから選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２０が、フェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、ｂが０であり、ｃが１であり、ａが１であり、Ｒ２１が−ＣＨ２−であり、ＹがＳであり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２が：
【化３５】
0006564380.tif 000036
であり、ならびにＲ２３が置換フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２１が−ＣＨ２−であり、ＹがＳであり、ならびにＸが−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２２が、
【化３６】
0006564380.tif 000037
である、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２２が、Ｎ−複素環基の二価のラジカルである、項目１から５、７または８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ｂが０であり、ｃが０であり、ａが１であり、ならびにＸが−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目１に記載の化合物
（項目１５）
Ｒ２１が、アルカンジイルまたは
【化３７】
0006564380.tif 000038
である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２２が
【化３８】
0006564380.tif 000039
である、項目１４または１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２０が、フェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、ならびにＲ２３が置換フェニルである、項目１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
式ＩＩ：
Ｒ３０−（Ｚ’）ｂ−（Ｙ’）−（Ｒ３１）ａ−Ｘ’−Ｒ３２−Ｒ３３
（式中、
Ｒ３０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シリル含有基、ボリル含有基、ホスフィン含有基、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚ’はアルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｙ’はＳであり、
Ｒ３１はアルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｘ’は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ３３は、少なくとも１つのハロゲンまたはシアノにより置換されたフェニルであり、
ａは０または１であり、ならびに
ｂは０または１である）
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステル。
（項目１９）
Ｒ３０が、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ピペリジニル、置換ピペリジニル、オキサシクロペンチル、置換オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキサニル、置換オキサシクロペンチル、チオフェニル、置換チオフェニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、インドリル、置換インドリル、フラニル、置換フラニル、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルから選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３０が置換イソオキサゾリルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｚ’が−ＣＨ２−である、項目１８から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３１が、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルまたは置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルから選択される、項目１８から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３２が：
【化３９−１】
0006564380.tif 000040
【化３９−２】
0006564380.tif 000041
から選択される、項目１８から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３３が、構造：
【化４０】
0006564380.tif 000042
（式中、Ｒ１−Ｒ５の少なくとも１つがハロゲンまたはシアノであることを条件に、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ個別にＨ、アルキル、ハロゲンまたはシアノである）
を有する置換フェニルである、項目１８から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１が、アルキル、ハロゲンまたはシアノである、項目２４の記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ３０が、置換イソオキサゾリルであり、ｂが１であり、ａが１であり、Ｒ２１が−ＣＨ２−であり、ならびにＲ３２が：
【化４１】
0006564380.tif 000043
である、項目１８に記載の化合物。
（項目２７）
少なくとも１つの医薬として許容され得る添加剤および項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目２８）
治療有効量の、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、対象において前立腺癌を処置する方法。
（項目２９）
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物が経口投与される、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３１）
前記方法が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて使用される、項目２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記薬剤がアビラテロンと同時投与される、項目２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記方法が、前記薬剤による処置を必要とする対象を特定するステップをさらに含む、項目２８から３２のいずれか一項に記載の方法。
【図１Ａ】
0006564380.tif 000052
【図１Ｂ】
0006564380.tif 000053
【図２Ａ】
0006564380.tif 000054
【図２Ｂ】
0006564380.tif 000055
【図２Ｃ】
0006564380.tif 000056
【図２Ｄ】
0006564380.tif 000057
【図２Ｅ】
0006564380.tif 000058
【図３】
0006564380.tif 000059
【図４Ａ】
0006564380.tif 000060
【図４Ｂ】
0006564380.tif 000061
【図４Ｃ】
0006564380.tif 000062
【図５】
0006564380.tif 000063