(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
データを前処理して被験体の心臓の病態を診断するのに機械学習で使用される変数を抽出する方法であって、
前記被験体と関連付けられた生体電位信号データセットを受信するステップであって、前記生体電位信号データセットが、１つ以上の電気リード線から収集された、心臓の活動に関する少なくとも１つの生体電位信号と関連付けられている、ステップと、
プロセッサにより、第１の分数階微分信号データセットおよび第２の分数階微分信号データセットの各々について、周波数領域内の前記生体電位信号データセットの値に対して１つ以上の分数階微分操作を数値的に実施し、前記１つ以上の分数階微分操作の結果を時間領域信号データに変換することによって、前記第１の分数階微分信号データセットおよび前記第２の分数階微分信号データセットを生成するステップであって、前記第１の生成された分数階微分信号データセットおよび前記第２の生成された分数階微分信号データセットがそれぞれ、前記生体電位信号データセットと同じ長さおよび同じサンプリング周波数を含む、ステップと、
前記プロセッサにより、三次元空間データセットを生成するステップであって、前記生体電位信号データセット、前記第１の分数階微分信号データセット、および前記第２の分数階微分信号データセットの対応する値がそれぞれ、前記三次元空間データセット内の三次元点を形成し、前記三次元空間データセットの幾何学的特徴および力学的性質は、前記被験体を表す変数として、前記被験体の前記心臓の病態を検出するのに機械学習で使用される、ステップと
を含む前記方法。
【請求項２】
前記第１の分数階微分信号データセットを生成するステップは、
前記周波数領域内の前記生体電位信号データセットに対して１次値の第１の数値的な分数階微分を実施するステップと、
前記分数階微分された信号データセットに対して逆フーリエベースの変換操作を実施して、前記分数階微分された信号データセットを時間領域信号データセットに変換するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記逆フーリエベースの変換操作が、逆高速フーリエ変換操作を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の分数階微分信号データセットを生成するステップは、
前記生体電位信号データセットに対して２次値の第２の数値的な分数階微分操作を実施するステップと、
前記分数階微分された信号データセットに対して逆高速フーリエ変換操作を実施して、前記分数階微分された信号データセットを時間領域信号データセットに変換するステップとを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の分数階微分信号データセットおよび前記第２の分数階微分信号データセットがそれぞれ、時間領域信号データセットを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の分数階微分信号データセットが、π／２の次数の分数階微分操作を実施することによって生成される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の分数階微分信号データセットが、０．５の次数の分数階微分操作を実施することによって生成される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記三次元空間データセットの前記幾何学的特徴および力学的性質が、前記三次元空間データセット内の前記三次元点に対するＭＭＰ（修正マッチング追跡）アルゴリズム操作を実施することによって生成される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記生体電位信号データセットが、単一の電気リード線から収集された生体電位信号と関連付けられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記生体電位信号の単一の電気リード線から収集した測定値が、前記被験体の胸囲線、前記被験体の腹囲線、前記被験体の手首、前記被験体の骨盤線、前記被験体の首、前記被験体の足首、前記被験体の前頭、および前記被験体の腕線から成る群から選択される場所におけるものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
プロセッサにより、前記三次元空間データセット内の前記三次元点のアルファシェイプを生成するステップであって、前記三次元空間データセットの前記幾何学的特徴および力学的性質が前記アルファシェイプの幾何学的特徴を含む、ステップを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記三次元空間データセット内の前記三次元点のドロネー三角形メッシュを生成するステップであって、前記三次元空間データセットの前記幾何学的特徴および力学的性質が前記ドロネー三角形メッシュの前記幾何学的特徴を含む、ステップを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記生体電位信号データセットが心電図（ＥＣＧ）データを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記機械学習が、人工ニューラルネットワークアルゴリズムまたは回帰ランダムフォレストアルゴリズムを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
データを前処理して被験体の心臓の病態を診断するのに機械学習で使用される変数を抽出する方法であって、
前記被験体と関連付けられた少なくとも１つの生体電位信号データセットを受信するステップであって、前記生体電位信号データセットが、２つ以上の電気リード線から収集された、心臓の活動に関する生体電位信号と関連付けられる、ステップと、
プロセッサにより、周波数領域内の前記少なくとも１つの生体電位信号データセットの値に対する１つ以上の分数階微分操作を数値的に実施し、前記１つ以上の分数階微分操作の結果を時間領域信号データセットに変換することによって、１つ以上の分数階微分信号データセットを生成するステップであって、前記生成された１つ以上の分数階微分信号データセットのそれぞれが、前記少なくとも１つの生体電位信号データセットと同じ長さおよび同じサンプリング周波数を含む、ステップと、
前記プロセッサにより、三次元空間データセットを生成するステップであって、前記１つ以上の生体電位信号データセットおよび前記分数階微分信号データセットそれぞれの対応する値がそれぞれ、前記三次元空間データセット内の三次元点を形成し、前記三次元空間データセットの幾何学的特徴および力学的性質は、前記被験体を表す変数として、前記被験体の前記心臓の病態を検出するのに機械学習で使用される、ステップと
を含む、前記方法。
【請求項１６】
前記生体電位信号の前記２つ以上の電気リード線から収集した測定値がそれぞれ、前記被験体の胸囲線、前記被験体の腹囲線、前記被験体の手首、前記被験体の骨盤線、前記被験体の首、前記被験体の足首、前記被験体の前頭、および前記被験体の腕線から成る群から選択される場所で収集される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳類の先天性心疾患（ＣＨＤ）を判断する方法であって、
所定の間隔で記録される、哺乳類と関連付けられる生体電位記録値を受信するステップと、
前記生体電位記録値と関連付けられる変数を展開して、データセットを作成するステップと、
哺乳類がＣＨＤを有するかを判断するために、前記データセットを分析するステップと
を含み、前記分析するステップは、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法を含む、前記方法。
【請求項１８】
前記哺乳類と関連付けられる前記生体電位記録値が、単一の表面リード線を備える測定機器を使用して記録される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
測定機器が心内電位図装置を含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
測定機器がスマートウォッチまたはフィットネス用心臓バンドを含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ネットワーク接続された生体電位測定装置から生体電位データを受信するように構成された記憶デバイスと、
１つ以上のプロセッサと、
命令が格納されたメモリと
を備えたシステムであって、
前記命令は、前記プロセッサによって実行されると、前記プロセッサに、
前記生体電位データと関連付けられた位相空間変数を生成させ、
哺乳類がＣＨＤを有するかを判断するために、前記位相空間変数を分析させ、
前記分析は、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法を含む、前記システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月２５日付けの米国仮出願第６２／１８４，７９６号、名称「Latent Teratogen-Induced Heart Deficits Are Unmasked Postnatally with Mathematical Analysis and Machine Learning on ECG signals」の優先権および利益を主張し、その内容の全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本開示は、生体電位信号に対する数学的および機械学習分析を介して、心臓の病態を診断する方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
先天性心疾患（ＣＨＤ）は最も多い出生異常であり、心室中隔欠損（ＶＳＤ）は先天性心疾患（ＣＨＤ）の最も一般的な分類である。臨床上、心室中隔欠損（ＶＳＤ）の約８０％は、最初の１年以内に自然に回復するが、これらの回復したＶＳＤが生後の心機能に与える長期的な結果に関してはほとんど知られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記にその一部を記載した現在の技術における課題を克服する、デバイス、システム、および方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
例示の方法およびシステムによって、単一電極から収集された生体電位信号の数学的分析および機械学習分析を使用して、病気または生理学的状態をモニタおよび／または評価することが容易になる。例示の方法およびシステムは、単独で測定された生体電位信号のデータから、数学的操作を介して（即ち、分数階微分計算を介して）、１つ以上の数学的に導出された生体電位信号（例えば、仮想生体電位信号）を作成し、それを測定生体電位信号と組み合わせて使用して、身体（例えば、心臓）の多次元位相空間表現が生成される。いくつかの実施形態では、実数の分数または整数の分数の分数階微分を、周波数領域内の測定生体電位信号またはその一部分に数値的に適用して、測定信号データの次元数を増加させる。いくつかの実施形態では、整数の分数階微分を、周波数領域内の測定生体電位信号またはその一部分に数値的に適用して、測定信号データの次元数を増加させる。所与の生体電位信号のいくつかの部分を数学的に変調することによって（例えば、展開または縮小することによって）、数値ベースの操作で生体電位信号の特定の測定周波数がエンファシスまたはデエンファシスされて、機械学習と結合されたときに、特定の病態の改善された診断が容易になり、リアルタイム（またはほぼリアルタイム）での診断が容易になる。
【０００６】
この目的のため、例示の方法およびシステムは、単極リード線を使用して生体電位信号を測定して診断結果を得ることを容易にする。それに加えて、例示の方法およびシステムは、事実上、仮想リード線を用いて物理的効果を増大させて、元の物理的測定とは異なる有利な点または観点を提供して、後の分析を改善することによって、複数の物理的リード線によって収集される測定値を向上させるのに使用されてもよい。
【０００７】
例示の方法およびシステムが臨床に関連する生理的状態の診断を容易にすることを例証する、臨床動物モデル研究を行った。特に、臨床動物モデル研究は、回復した先天性心疾患の内部にある隠れた心血管機能異常を、例示の方法およびシステムを使用して検出できることを例証する。
【０００８】
一態様では、データを前処理して、病態を診断するのに機械学習で使用される変数を抽出する、方法が開示される。方法は、被験体と関連付けられた生体電位信号データを受信するステップであって、前記生体電位信号データが、１つ以上の電気リード線から収集された生体電位信号と関連付けられる、ステップと、プロセッサにより、周波数領域内の生体電位信号データの１つ以上の分数階微分操作（例えば、数値的な分数階微分操作）を数値的に実施し、１つ以上の分数階微分操作の結果を時間領域信号データに変換することによって、第１および第２の分数階微分信号データを生成するステップであって、第１および第２の生成された分数階微分信号データがそれぞれ、生体電位信号データと同じ長さおよび同じサンプリング周波数を含む、ステップと、プロセッサにより、三次元空間を生成するステップであって、生体電位信号データ、第１の分数階微分信号データ、および第２の分数階微分信号データの対応する値がそれぞれ、前記空間内の三次元点を形成し、三次元空間の幾何学的特徴および力学的性質を、被験体を表す変数として、被験体の１つ以上の診断可能な病態を検出するのに機械学習で使用する、ステップとを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、周波数領域内の生体電位信号データに対して１次値の第１の数値的な分数階微分を実施し、分数階微分された信号データに対して逆変換（例えば、逆ＦＦＴ）を実施して、分数階微分された信号データを時間領域信号データに変換することによって、第１の分数階微分信号データが生成される。いくつかの実施形態では、逆変換は、逆高速フーリエ変換（逆ＦＦＴ）操作を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、周波数領域内の生体電位信号データに対して２次値の第２の数値的な分数階微分を実施し、分数階微分された信号データに対して逆変換（例えば、逆ＦＦＴ）を実施して、分数階微分された信号データを時間領域信号データに変換することによって、第２の分数階微分信号データが生成される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、第１の分数階微分信号データおよび第２の分数階微分信号データはそれぞれ、時間領域信号データを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、第１の分数階微分信号データは、π／２の次数の分数階微分によって生成される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、第２の分数階微分信号データは、０．５の次数の分数階微分によって生成される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、三次元空間の幾何学的特徴および力学的性質は、前記空間内の三次元点のＭＭＰ（修正マッチング追跡）アルゴリズムを実施することによって生成される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、生体電位信号データは、単一の電気リード線から収集された生体電位信号と関連付けられる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、生体電位信号の単一の電気リード線から収集した測定値は、被験体の胸囲線、被験体の腹囲線、被験体の手首、被験体の骨盤線、被験体の首、被験体の足首、被験体の前頭、および被験体の腕線から成る群から選択される場所におけるものである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、方法は、プロセッサにより、前記空間内の三次元点のアルファシェイプを生成するステップであって、三次元空間の幾何学的特徴および力学的性質がアルファシェイプの幾何学的特徴を含む、ステップを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、方法は、前記空間内の三次元点のドロネー三角形メッシュを生成するステップであって、三次元空間の幾何学的特徴および力学的性質がドロネー三角形メッシュの幾何学的特徴を含む、ステップを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、生体電位信号データは心電図（ＥＣＧ）データを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、機械学習分析は、人工ニューラルネットワークアルゴリズムまたは回帰ランダムフォレストアルゴリズムを使用することを含む。
【００２１】
別の態様では、データを前処理して、病態を診断するのに機械学習で使用される変数を抽出する、方法が開示される。方法は、被験体と関連付けられた生体電位信号データを受信するステップであって、前記生体電位信号データが、２つ以上の電気リード線から収集された生体電位信号と関連付けられる、ステップと、プロセッサにより、周波数領域内の生体電位信号データの少なくとも１つにおける１つ以上の分数階微分操作を数値的に実施し、１つ以上の分数階微分操作の結果を時間領域信号データに変換することによって、分数階微分信号データを生成するステップであって、生成された分数階微分信号データが、生体電位信号データの少なくとも１つと同じ長さおよび同じサンプリング周波数を含む、ステップと、プロセッサにより、三次元空間を生成するステップであって、生体電位信号データおよび分数階微分信号データそれぞれの対応する値がそれぞれ、前記空間内の三次元点を形成し、三次元空間の幾何学的特徴および力学的性質を、被験体を表す変数として、被験体の１つ以上の診断可能な病態を検出するのに機械学習で使用する、ステップとを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、生体電位信号の２つ以上の電気リード線から収集した測定値はそれぞれ、被験体の胸囲線、被験体の腹囲線、被験体の手首、被験体の骨盤線、被験体の首、被験体の足首、被験体の前頭、および被験体の腕線から成る群から選択される場所におけるものである。
【００２３】
別の態様では、哺乳類の先天性心疾患（ＣＨＤ）を判断する方法が開示される。方法は、所定の間隔で記録される、哺乳類と関連付けられる生体電位記録値を受信するステップと、生体電位記録値と関連付けられる変数を展開して、データセットを作成するステップと、哺乳類がＣＨＤを有するかを判断するために、データセットを分析するステップとを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、哺乳類と関連付けられる生体電位記録値は、単一の表面リード線を備える測定機器を使用して記録される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、測定機器は心内電位図装置を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、測定機器は、スマートウォッチまたはフィットネス用心臓バンド（fitness heart band）を含む。
【００２７】
別の態様では、システムが開示され、システムは、ネットワーク接続された生体電位測定装置から生体電位データを受信するように構成された、遠隔の記憶装置（例えば、記憶領域ネットワーク）と、１つ以上のプロセッサと、命令が格納されたメモリとを含み、命令がプロセッサによって実行されると、プロセッサは、生体電位データと関連付けられた位相空間変数を生成し、哺乳類がＣＨＤを有するかを判断するために、位相空間変数を分析する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】例示的な一実施形態による、病態を診断するのに機械学習で使用される変数を抽出するためにデータを前処理するシステムを示す図である。
【図２】例示的な一実施形態による、病態を診断するためにデータを処理する方法を示す図である。
【図３】例示的な一実施形態による、図２に示されるようなデータを前処理する方法を示す詳細図である。
【図４】例示的な一実施形態による、図３に示されるような信号データ正規化の方法を示す詳細図である。
【図５】例示的な一実施形態による、図３に示されるような仮想信号生成の方法を示す詳細図である。
【図６】例示的な一実施形態による、図２に示されるような位相空間分析を実施する方法を示す詳細図である。
【図７】例示的な実施形態による、生後ＶＳＤの回復を示す図である。
【図８】一実施形態による、臨床研究の仮説を示す図である。
【図９】一実施形態による、図８に関連して記載される臨床研究に対する実験の設計を示す図である。
【図１０】一実施形態による、機械学習プロセスを使用する、図９に関連して記載される臨床研究に対する実験を行う方法を示す図である。
【図１１】一実施形態による、例示の分数階微分操作から生成される仮想生体電位信号を含むベクトル心電図を示す図である。
【図１２】一実施形態による、図１０に関連して記載される機械学習プロセスに対する例示の入力を示す図である。
【図１３】診断可能な病気をもつ標本のベクトル心電図の位相空間モデルを示す図である。
【図１４】対照標本のベクトル心電図のアルファシェイプ位相空間モデルを示す図である。
【図１５】例示的な一実施形態による、図７〜１０に関連して記載されるような臨床研究の結果を示す図である。
【図１６】例示的な一実施形態による、図７〜１０に関連して記載されるような臨床研究の結果を示す図である。
【図１７】標準偏差方法またはポアンカレ・ピアソンの相関方法を使用して、ＤＭＯ暴露状態または化学処置前（chemically naive）状態における受信者動作特性曲線を使用して査定されるような、心拍変動の性能を示す図である。
【図１８】受信者動作特性曲線を使用して査定されるような、ＤＭＯ暴露データを化学処置前データから区別する際における人工ニューラルネットワークの性能を示す図である。
【図１９】受信者動作特性曲線によって査定されるような、「一個抜き」検証パラダイムにおいてＤＭＯ暴露データを化学処置前データから区別する際におけるランダムフォレストの性能を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
図面中の構成要素は、必ずしも互いに対して縮尺通りではなく、いくつかの図面を通して同様の参照番号は対応する部分を指す。
【００３０】
図１は、例示的な一実施形態による、病態を診断するのに機械学習で使用される変数を抽出するためにデータを前処理するシステム１００の図である。図１に示されるように、システム１００は、生体電位測定機器１０２と分析システム１０４とを含む。生体電位測定機器１０２は、被験体１０８の表面（例えば、試験動物もしくはヒトの皮膚）に取り付けられた単極電極１０６（および対応するＧＮＤリード線１２４）を介して生体電位信号を収集する。生体電位測定機器は、電気生理学的信号を捕捉するように構成された任意のデバイスであってもよい。いくつかの実施形態では、ホルターＥＣＧモニタが、生体電位信号を測定し記録する生体電位測定機器１０２として使用される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、単極電極１０６は、電気活性を記録する、皮膚または身体組織の表面上に直接または間接的に置かれた表面電極を備える。いくつかの実施形態では、単極電極１０６は、ウェアラブルデバイスが患者もしくは被験体に着用されるかまたは取り付けられたときに皮膚に接触する、ウェアラブルデバイスに統合された電極を備える。
【００３２】
本開示の趣旨から逸脱することなく、他の配線トポロジーが使用されてもよいことが認識されるべきである。いくつかの実施形態では、ＧＮＤリード線はコモンモードのリターンである。他の実施形態では、ＧＮＤリード線は、リード線１０６との差動モード信号として働いてもよい。他の実施形態では、ＧＮＤリード線は、アース、シャーシ、もしくはシールドに関連しても（またはそれらを通して返されても）よい。
【００３３】
生体電位信号は、いくつかの実施形態では、組織上の点の間で測定される電位である。生体電位信号の例としては、心臓の電気的機能および筋機能を査定するのに使用される、ＥＣＧ（心電図）信号が挙げられる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、生体電位測定機器は、生体電位信号を測定し記録するように構成されたウェアラブルデバイスである。いくつかの実施形態では、ウェアラブルデバイスは、被験体の胸囲線、被験体の腹囲線、被験体の手首、被験体の骨盤線、被験体の首、被験体の足首、被験体の前頭、および被験体の腕線に置かれるように構成され、着用者の皮膚または体表と近位側で接触するように位置付けられた電極を有する。ウェアラブルデバイスは、腕時計、アームバンド、ネックバンド、レッグバンド、胸部バンド、ヘッドバンドなどの形態のハウジングを有してもよい。他の実施形態では、生体電位測定機器は運動器具の一部（例えば、ハンドルバー）、体重計、マット、またはヒトの皮膚または体表に節足する任意の同様のデバイスである。
【００３５】
図１を引き続き参照すると、生体電位信号１１０は生体電位信号データ１１２として格納される。分析システム１０４は、いくつかの実施形態では、ネットワークを通して生体電位信号データ１１２を、生体電位測定機器１０２から受信する。いくつかの実施形態では、分析システム１０４は、生体電位信号データ１１２を記憶領域ネットワーク（ＳＡＮ）から受信する。他の実施形態では、分析システム１０４および生体電位測定機器１０２は、単一のデバイス、例えばウェアラブルデバイスに位置する。他の構成が使用されてもよい。
【００３６】
図１を引き続き参照すると、分析システム１０４は、単一信号のソース生体電位信号データ１１２から、分数階微積分操作１１６を介して、ソース生体電位信号データ１１２の１つ以上の更なる生体電位信号データ（第１の分数階微分信号データ１１４ａおよび第２の分数階微分信号データ）を生成するように構成され、第１および第２の生成される分数階微分信号データ１１４ａ、１１４ｂはそれぞれ、生体電位信号データと同じ長さおよび同じサンプリング周波数を含む。いくつかの実施形態では、数値的な分数階微分操作は、特定の周波数成分をエンファサイズまたはデエンファサイズするため、また結果として得られるベクトルに直交性がないようにして実施される。更なる生体電位信号データを、ソース生体電位信号データと併せて使用して、本明細書で後述する後の位相空間分析１１８で使用される位相空間マップが生成される。次に、位相空間分析の出力は、人工ニューラルネットワーク１２０を使用して評価されて、病気または生理学的特性の存在と関連付けられるパラメータ１２２が査定される。次に、プロセッサの出力は、グラフィカルユーザインターフェースに送信されて視覚化される。グラフィカルユーザインターフェースは、いくつかの実施形態では、パラメータ１２２を表示するように構成された表示部に含まれる。いくつかの実施形態では、グラフィカルユーザインターフェースは、生体電位信号データおよび仮想生体電位信号データの３Ｄ位相空間プロット表現など、中間パラメータを表示する。
【００３７】
図２は、例示的な一実施形態による、病態を診断するためにデータを処理する図１の方法２００の図である。図２に示されるように、方法２００は、信号データを収集すること２０２と、信号データを前処理すること２０４と、それによって位相分析２０６で使用される位相空間を生成することとを含み、それにより、位相空間データセットの特徴が抽出され、人工ニューラルネットワーク分析２０８を介して評価される。
【００３８】
図３は、例示的な一実施形態による、図２に示されるようなデータの前処理２０４の詳細図である。前処理２０４は、いくつかの実施形態では、信号データ正規化３０２および仮想信号生成３０４を含む。
【００３９】
図４は、例示的な一実施形態による、図３に示されるような信号データ正規化の方法の詳細図である。図４に示されるように、信号正規化３０２は、ソース生体電位信号データ１１２のデータチャネル除去４０２およびハースト指数フィルタ処理４０４の最初のステップを含む。データチャネル除去およびハースト指数フィルタ処理の更なる詳細は、Matteo et al., “Scaling behaviors in differently developed markets,” Physica A, 324, pg. 183-188 (2003)に記載されている。いくつかの実施形態では、信号正規化３０２は、非生物ノイズの存在を検出するように設計された、信号のウェーブレットモデルと、信号自体との間の残余が最小限である、フィルタ処理済み信号の最もクリーンなセグメントを更に含む。例えば、１０秒の記録間隔における最もクリーンな５秒のウィンドウを含むセグメントが選択されてもよい。いくつかの実施形態では、ウェーブレットモデルは、信号を時間レベルへと分解するように構成され、時間レベルの分解の最高レベルのうち１つ以上は、ウェーブレットモデルを信号から減算して残余を決定するのに使用される。いくつかの実施形態では、信号正規化３０２は、第２のウェーブレットモデルを使用して、選択されたクリーンにされたセグメントの望ましくないノイズ（例えば、任意の残っているノイズ）を除去する、フィルタ処理４０８を更に含む。第２のウェーブレットモデルは、信号を多数の時間レベルへと分解するように構成され、分解の最高レベルの１つ以上が維持される。他の信号データ正規化が使用されてもよいことが、当業者には認識されるべきである。
【００４０】
図５は、例示的な一実施形態による、図３に示されるような仮想信号生成の方法の詳細図である。図５に示されるように、仮想信号生成３０４は、１つ以上の仮想信号データを作成することを含み、それによってデータが元の信号データと相互作用して、入力生体電位信号（例えば、心周期）の限定されたサイクルが三次元空間内で重ね合わされ、結果として得られるベクトルには直交性はなかった。例えば、単一のソース生体電位信号データが利用可能な場合、仮想信号生成３０４が、２つの仮想生体電位信号を生成するのに使用されてもよく、有効位相空間ポートレートは三次元空間内にある。別の例では、２つのソース生体電位信号データが利用可能な場合、仮想信号生成３０４を使用して、有効位相空間ポートレートが三次元空間内にある仮想生体電位信号が生成されてもよい。いくつかの実施形態では、有効位相空間ポートレートは、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上など、３超過の次元空間にあってもよい。
【００４１】
いくつかの実施形態では、１つ以上の仮想信号データはそれぞれ、正規化された信号データに対して高速フーリエ変換５０２を実施することによって生成される。次に、ＦＦＴ信号データそれぞれに対して数値的な分数階微分５０４が実施され、その出力に対して逆高速フーリエ変換（逆ＦＦＴ）５０６が行われる。分数階微分の次数の例は、π／２または０．５を含む。いくつかの実施形態では、分数階微分の次数は実数または複素数の分数である。いくつかの実施形態では、分数階微分の次数は整数の分数である。いくつかの実施形態では、逆ＦＦＴの位は、基線ワンダーの除去５０８のために更に処理される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の仮想信号データはそれぞれ、重畳積分を使用することによって実現される、正規化された信号データに対する数値的な分数差分の実施によって生成される。有理伝達関数は、分数階微分の指定の次数に対応して定義され、それが次に、かかる入力を受け入れるように構成されたデジタルフィルタを使用することによって、入力データに適用される。分数階微分の次数の例は、π／２または０．５を含む。いくつかの実施形態では、分数階微分の次数は実数または複素数の分数である。いくつかの実施形態では、分数階微分の次数は整数の次数である。いくつかの実施形態では、重畳積分の出力が、基線ワンダーの除去５０８のために更に処理される。
【００４３】
図６は、例示的な一実施形態による、図２に示されるような位相空間分析を実施する方法の詳細図である。いくつかの実施形態では、位相空間分析に対する入力は、ベクトル心電図としての、生体電位信号データおよび対応する仮想信号データの点群位相空間マップ６０１である。いくつかの実施形態では、位相空間分析は、修正マッチング追跡（ＭＭＰ）アルゴリズム６０２を実施することを含む。ＭＭＰアルゴリズム６０２は、疎な数学的モデル６０４を生成するのに使用されてもよい。ＭＭＰアルゴリズムの詳細は、Mallat et al., “Matching Pursuits with Time-Frequency Dictionaries,” IEEE Transactions on Signal Processing, Vol. 41 (12), Pages 3397-2415 (1993)に提供されている。
【００４４】
このモデルの特性を、特徴抽出操作６０６で抽出して、モデルの幾何学的および力学的性質が決定されてもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態では、点群位相空間マップ６０１はアルファシェイプまたはドロネー三角形分割によって封入される。アルファシェイプおよび／または三角形分割の特徴を、特徴抽出６１０を介して抽出して、モデルの更なる幾何学的および力学的性質が決定されてもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、アルファシェイプおよび修正マッチング追跡操作の抽出された幾何学的および力学的性質は、人工ニューラルネットワーク分析、回帰ランダムフォレスト分析、または他の機械学習分析に対する変数として使用される。
【００４７】
実験  潜在性テラトゲン誘導性心臓欠損
後述する動物モデルを使用して、数学的分析および機械学習を使用して病気を診断する例示のシステムおよび方法を示す。具体的には、例示のシステムおよび方法は、分数階微積分を用いて、後の位相空間分析で使用される逆ＦＦＴを用いた数値的方法を介して、単極ＥＣＧの次元数を増加させる。
【００４８】
テラトゲンに暴露された試験動物が対照と臨床的に区別不能なときに、動物モデルの生体電位信号からの、具体的には、埋め込み型無線遠隔測定器から収集された心電図データからの、意味のある変数を成功裏に抽出する、例示のシステムおよび方法を示した。次に、機械学習を活用して、堅牢な検証フレームワーク内で、潜在性心血管機能異常の存在を予測した。試験は、例示のシステムおよび方法を使用して、単極測定からのデータ（例えば、単一時系列データ）を分析し、後の位相空間分析で、より高レベルの次元位相空間データを生成できることを例証している。
【００４９】
動物モデルでは、子孫におけるＣＨＤ（先天性心疾患）の高出現率を誘導するような形で、試験ラットを処置した。雌親を自然分娩させ、生後（ＰＮＤ）４日、ＰＮＤ２１日、およびＰＮＤ５６日に心エコー検査法を使用して、雌の子の心臓の構造および機能を査定した。生後（ＰＮＤ）５６日に、無線遠隔測定ユニットを９頭の処置済みラットおよび８頭の対照ラットに埋め込んだ。術後２週で、遠隔測定器を始動させ、ＥＣＧ記録値を、２週間にわたって１０秒毎および１２秒毎に継続的に収集した。ラット１頭当たり５０，０００の収集データ点をそれぞれ、単極ＥＣＧ記録値から、固有の三次元位相空間データセットへと変換し、機械学習を使用して、対照ラットと処置済みラットおよび他の哺乳類との心機能の差を識別することができる予測アルゴリズムを作成した。
【００５０】
結果は、更に詳細に後述するように、生後に回復する、従来の基準では正常に見える心臓をもたらすテラトゲン誘導性ＣＨＤが、実際には、テラトゲンがない心臓とは異なることを実証している。同等に重要なのは、分数階微積分を使用して、位相空間分析で使用される単極生体電位信号の次元を増加させてもよいことが、結果によって明らかになっている点である。
【００５１】
実験セットアップ
図７は、例示的な一実施形態による、生後心室中隔欠損（ＶＳＤ）の回復を示す図である。図７に示されるように、動物の心血管の違いが臨床的に区別不能な生後８〜１０週で絶対最小値まで減退する、顕著な心血管の違いがある２頭の同齢個体の動物を選択する。動物は、例示のシステムおよび方法を使用して、（即ち、動物の心血管の違いが臨床的に区別不能な、この生後８〜１０週の期間中）どの動物が薬物投与の影響を受けたかを識別するのに使用される。
【００５２】
図８は、一実施形態による、臨床研究の仮説を示す図である。図８に示されるように、仮説は、例示の数学的分析および機械学習によって、従来のストレッサーを必要とすることなく、従来の分析では検出不能である時点（８〜１０週の期間中）において、処置済みの雌親からの子孫の同齢個体と未処置の雌親からの子孫の同齢個体との間における機能欠損が明らかになるというものである。
【００５３】
図９は、一実施形態による、図８に関連して記載される臨床研究に対する実験の設計を示す図である。図９に示されるように、試験ラットは、ジメタジオン（ＤＭＯ）に暴露されたものと暴露されていないものとの、２つの同齢個体に分割した。試験ラットは自然分娩させ、雌の子を、心エコー検査法を使用して生後の最初の８週にわたって評価した。次に、８週目に、ＥＣＧ信号を含むいくつかの生理学的信号を測定するため、無線遠隔測定器を試験ラットに外科的に埋め込んだ。次に、ＥＣＧ信号を機械学習に使用して、２つの同齢個体を弁別する予測子を作成した。
【００５４】
図１０は、一実施形態による、機械学習プロセスを使用する、図９に関連して記載される臨床研究に対する実験を行う方法を示す図である。図１０に示されるように、例示の実験は、ＥＣＧデータに関して対にされた既知の暴露を有する試験ラットで始まる。次に、ＥＣＧデータから変数を展開し、機械学習プロセスに入力した。例示の方法およびシステムは、そのＥＣＧを生成したラットがジメタジオン（ＤＭＯ）に暴露されたかされなかったかを予測するのに使用される。
【００５５】
図１１は、一実施形態による、例示の分数階微分操作から生成される仮想生体電位信号を含むベクトル心電図を示す図である。図１１に示されるように、例示の入力は、元の測定ＥＣＧ信号データ１１２と仮想ＥＣＧ信号データ１１４ａ、１１４ｂとを含む。
【００５６】
図１２は、一実施形態による、図１１に関連して記載される機械学習プロセスに対する例示の入力を示す図である。図１２に示されるように、測定生体電位信号１１２と、例示の分数階微分操作から生成された仮想生体電位信号１１４ａ、１１４ｂとを含む、ベクトル心電図（ＶＣＧ）の位相空間データセット１２０２が示される。ベクトル心電図（ＶＣＧ）は、三軸座標系において時間なしで、測定生体電位信号１１２と仮想生体電位信号１１４ａ、１１４ｂとが示される、点群位相空間マップ１２０２で示される。位相空間データセット１２０２は、幾何学形状、例えばアルファシェイプまたはドロネー三角形にラッピングすることによって定量化される。アルファシェイプ操作の詳細は、Edelsbrunner et al., “Three-dimensional alpha shapes,” ACM Transactions on Graphics, Vol. 13 (1): 43-72 (1994)に記載されている。
【００５７】
図１３は、診断可能な病気をもつ標本のベクトル心電図のアルファシェイプ位相空間モデルを示す図である。図１４は、対照標本のベクトル心電図のアルファシェイプ位相空間モデルを示す図である。図１３および１４に示されるように、暴露された試験ラットと暴露されていない試験ラットのデータセット間には視覚的な違いがあるが、これらの違いはわずかであり、かかる違いを明らかにするには機械学習を介して分析する方が助けとなる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、機械学習分析は、データ形状変数、分数階微分、ＭＭＰを使用した信号モデリング、位相空間モデリング、および力学系変数を含む変数群を使用する。５０，０００のＥＣＧ信号をそれぞれ有し、各ＥＣＧ信号が２５０の変数を有する、１７頭の試験ラットのデータを用いる例示の実験では、約２０億のデータ点が人工ニューラルネットワークを含む分析に使用される。
【００５９】
考察
先天性心疾患（ＣＨＤ）は、出現率が出生数の約１．９〜７．５％である、最も一般的な種類の先天性異常である。最も一般的な出生時欠損は、中隔が左心室と右心室の間を閉止できない、全ＣＨＤの２５〜４０％の心室中隔欠損（ＶＳＤ）である。ＶＳＤまたは他のＣＨＤの生後開存もしくは外科的修復によって、健常な同齢個体に比べてこれらの患者の心臓病の生涯リスクが顕著に増加し、したがって、ＣＨＤのケアを専門とする心臓病専門医が、注意深く生涯にわたって観察および場合によっては介入することが必要となる。興味深いことに、存在するＶＳＤの約８０％が生後の最初の１年以内に自然に回復する。構造的損傷が臨床的に回復することは好都合な結果であるが、回復したＶＳＤの長期的な機能上の結果に関する情報が不足している。
【００６０】
回復したＣＨＤの潜在的な有害性の長期的結果を探究するため、ＣＨＤの臨床的症状の多くを繰り返す例示のラットモデルを発育させた。かかるモデルを生成するため、妊娠ラットを化学物質テラトゲンで処置した。子宮内のトリメタジオン暴露の８０％が胎芽／胎児消失を、またはＣＨＤの項出現率を含む奇形をもたらしたと評価されている。特定の理論に束縛されることを望まないが、ＤＭＯの催奇形性は、胚筋細胞のカルシウムおよびカリウムイオンチャネルの破壊によって誘発される徐脈による大細胞再灌流障害の結果であろう、酸化ストレスによって媒介される。非近交系の妊娠したSprague-Dawleyラットの場合、後代におけるＣＨＤの出現率と重症度が、妊娠ウィンドウおよびＤＭＯへの総暴露に大きく依存することが実証されている。妊娠（ＧＤ）９日目の朝から開始して１２時間毎に３００ｍｇ／ｋｇの４回用量を投与すると、自然分娩の１日前のＧＤ２１日目に胎児を検査した場合、ＣＨＤの出現率は約５０％である（例えば、Weston et al., “Co-variation in frequency and severity of cardiovascular and skeletal defects in Sprague-Dawley rats after maternal administration of dimethadione, the N-demethylated metabolite of trimethadione. Birth defects research Part B,”Developmental and reproductive toxicology, Vol. 92, Pages 206-15 (2011)を参照）。同様に処置した雌親に、子孫を自然分娩させ、雌の子の心臓の構造および機能を、高分解能心エコー検査法によって長期的に評価すると、ＣＨＤの臨床的表現を暗示するシナリオが明らかになる。例えば、乳児の場合、ＶＳＤの約８０％は生後１年以内に回復し、ＤＭＯ暴露後の試験ラットでは、ＶＳＤの約８０％が離乳によって自然に回復する。左心室（ＬＶ）質量、心収縮期のＬＶ前壁厚さ（ＬＶＡＷ；ｓ）、および心拡張期のＬＶＡＷ（ＬＶＡＷ；ｄ）などの他の構造的要素は全て、対照と分娩時付近にＤＭＯに暴露された雌の子とでは著しく異なるが、生後１０週までの時間に伴う回復は、対照とＤＭＯ動物とで区別不能である。ＤＭＯに暴露されたラットの雌の子の場合、心機能異常は分娩時付近に明白になるが、非ストレス条件の間、心拍出量（ＣＯ）、一回拍出量（ＳＶ）、駆出率（ＥＦ）、短縮率（ＦＳ）、および肺動脈逆流ＰＡの逆流（ｍｍ／ｓ）は全て正規化される。この時点で、継続的な単極心電図（ＥＣＧ）を測定することができる無線遠隔測定器は、ラットに外科的に埋め込まれている。術後回復２週間後、基線の心機能が得られ、動物を交配させた。妊娠は、母体の心血管系にとって生理学的な負荷であり、臨床的には心血管「ストレス試験」と呼ばれてきた。妊娠によって誘発される哺乳類母体のＣＶ系の変化としては、血液量の３０〜４０％増加、心拍出量（ＣＯ）の３０〜６０％増加、一過性の心肥大、および子宮らせん動脈（ＳＡ）のリモデリングが挙げられる。正常妊娠で起こる心肥大は、運動誘発性の心肥大と同様に、生理学的および可逆的である。
【００６１】
不安なことに、子宮内でＤＭＯに暴露された試験ラットの心血管系は、妊娠の負担に対する適合性が低かった。症状発現は、らせん動脈のリモデリング時における、ＣＯ、ＳＶ、中心方向および長軸方向の変形、ならびに平均動脈圧上昇の変化を含んでいた。したがって、ＣＨＤが回復した心臓の機能は、基底の非ストレス条件下では対照の心臓と区別不能であったが、妊娠のストレス下では、重大な心臓および血行力学の欠損が発現した。
【００６２】
例示の実験では、心臓に対するテラトゲンＤＭＯの子宮内暴露を使用して、妊娠の負担がある間の心機能異常のみがある、ＣＨＤが回復したラットの母集団を生成した。例示の方法およびシステムを使用して、心血管ストレス試験を使用することなく、上述した１０〜１２週の研究期間内で遠隔測定器を介して収集したＥＣＧデータを使用して、妊娠発生前に潜在性テトラ源誘導性心機能欠損の存在を予測した。この１０〜１２週の期間内において、同齢個体間に認識できる差はない。
【００６３】
実験結果
図１５および１６は、例示的な一実施形態による、図７〜１０に関連して記載されるような臨床研究の結果を示す図である。具体的には、図１５は、従来の基準では区別不能であった試験動物の２つの同齢個体に対するニューラルネットワーク分析の予測出力のプロットである。プロットは、基線間が明確に視覚的に分離している、処置済みおよび対照の同齢個体の試験データ（再現率８５％）に対する全ての予測を示している。比較のため、ＥＣＧ信号データにおける目印を使用して高内容データを自動的に検出する、心拍変動（ＨＲＶ）分析を行った。図示されるように、ＨＲＶは、同齢個体の識別には成功しなかったが、例示の方法およびシステム（機械学習予測子を使用）は大幅に良好であることが見出され、これら２つの群を弁別することが可能であり、したがってそれらが異なることが示された。
【００６４】
具体的には、例示の実験は、５頭の試験ラットを子宮内でＤＭＯに暴露され（同齢個体＃１）、８頭の対照ラットは化学処置前（同齢個体＃２）であった、２つの同齢個体を用いて実施した。単一チャネルからのサンプリング周波数１０００Ｈｚの生のＥＣＧ信号を記録した。生後１１〜１４週の間における２週間の期間に関して、試験ラットからのデータ獲得を１０秒間隔に区分し、それ以外では、２つの同齢個体は、心エコー検査法または心拍変動（ＨＲＶ）を使用して臨床的に区別不能であった。ＨＲＶなど、同齢個体を弁別するのに使用した予測子の統計的評価は、主に、受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣ）を利用した。ＡＵＣは、この場合は、ラットのＤＭＯ暴露状態または化学処置前状態である、二値標的変数に対する予測子の性能を検査する。ＡＵＣ値０．５はランダム予測を表し、１のＡＵＣは完全予測であり、０のＡＵＣは、完全であるが反転した予測である（一方の分類の全てのデータ点が他方の分類であると予測される場合、またはその逆）。
【００６５】
ＨＲＶは、自律神経系の緊張時における力学的変化を反映する、心拍間隔変化を反映している。ＨＲＶは、臨床的に有用な電気生理学的エンドポイントであると共に、心筋梗塞（ＭＩ）の発現後に収集された非侵襲性生理学的パラメータが、その後の心臓死または蘇生する心停止の発生を予測するか否かを判断することを求める、ＲＥＦＩＮＥなどのリスク層化戦略の基礎である。ＲＥＦＩＮＥ研究では、ＨＲＶは、ＭＩ後１０〜１４週の期間において０．６２のＡＵＣおよび２．１５の危険率を有し、リスク層化にはある程度有用な技術であることが証明され、それによって本発明者らは、ＤＭＯに暴露されたラットの識別において有益であり得ると考えるに至った。
【００６６】
１７Ａおよび１７Ｂは、標準偏差方法（図１７Ａ）またはポアンカレ・ピアソンの相関方法（図１７Ｂ）を使用して、ＤＭＯ暴露状態または化学処置前状態における受信者動作特性曲線を使用して査定されるような、心拍変動の性能を示している。図１７Ａおよび１７Ｂは次のように生成した。所与の試験ラットの１０秒の記録間隔において、非生物ノイズを最小化する５秒のウィンドウを識別した。この５秒のウィンドウ間で心拍を識別し、信頼スコア（ＣＳ）を決定し、０．７超過のＣＳを有する識別された心拍を有する５秒のウィンドウを、統計的評価に含めた。心拍識別後、最も広く容認されているアプローチを使用してＨＲＶを計算し、Ｒ−Ｒ間隔の標準偏差（心周期における５つの波形を表す標準ＰＱＲＳＴ表記法を参照）を５秒のウィンドウそれぞれに対して計算した。更に、Ｒ−Ｒ間隔の長さおよび次のＲ−Ｒ間隔の長さによって二次元散布図における点が作成され、このデータのピアソン相関が計算される、ポアンカレプロットを作成した。これら２つのＨＲＶ技術の性能統計値を表１に報告しており、統計値に適用される閾値および対応する受信者動作特性曲線を、図１７Ａおよび１７Ｂにプロットしている。
【００６７】
表１は、ＤＭＯ暴露状態または化学処置前状態の予測における心拍変動の統計的性能を示している。これら２つの予測子のＡＵＣは、いずれかの方法を使用したＨＲＶの定量化の予測力が低いかまたは予測力がないことを実証している。更に、低い性能が、１をわずかだけ上回る診断オッズ比（ＤＯＲ）に反映されている（この比において、１は、正の試験結果を所与として、ＤＭＯに暴露されているラットの相対オッズに変化がないことを示す）。
【００６８】
【表１】
0006564475.tif 000002
【００６９】
図１８は、受信者動作特性曲線によって視覚化されるような、データの１５％が訓練集合に割り当てられ、残りの８５％が検証集合に割り当てられる検証データに対して、ＤＭＯ暴露データを化学処置前データと区別するのに人工ニューラルネットワークを使用する、例示の方法の性能を示している。それに加えて、表２は、データの１５％が訓練集合に割り当てられ、残りの８５％が検証集合に割り当てられる検証データに対して、ＤＭＯ暴露データを化学処置前データと区別する際の、人工ニューラルネットワークの統計的性能を示している。
【００７０】
【表２】
0006564475.tif 000003
【００７１】
ＮＮは、今まで達成できなかった人工知能のベンチマークを可能にするものとして、機械学習で広く使用されている。教師ありＡＮＮは、ヒトの神経処理を模倣する形で、入力のベクトルを使用して標的を予測することを学習する。ＡＮＮは、最初に、特徴を受け入れる入力層、次に、モデリングされている機能の非線形性を捕捉する１つ以上の隠れた層、続いて、入力ベクトルに対応する標的の値を予測する出力層という、一連の接続された層に配置されたニューロンを含む。ＡＮＮのニューロンは、入力ベクトルによって刺激され、それらの刺激を、特徴の値、ニューロン間の接続の強度、およびニューロン内に見出される活性化関数に応じて、続く層へと下流方向で伝達する。ＡＮＮは、万能関数近似として使用されてもよい。
【００７２】
より堅牢な予測モデルを作成する可能性を探求するため、一連の弱学習器、またはデータにおける限定された量の複雑性を説明する単純なアルゴリズムが、組み合わせて使用されたときに強力な一般化性質を有するという原理に依存する、ランダムフォレストに基づいたアンサンブル機械学習アルゴリズムを使用した。ランダムフォレストは、弱学習器としての決定木で構成される。決定木はツリー構造であり、ノードが決定（または本出願に特異的な、特徴に対する閾値）であり、決定を行う際にその子ノードへの接続が後に続き、それによって元の子を含むサブ決定木が根として現れる。プロセスは、データに対する最終予測である葉ノードに達するまで継続する。各決定木は、記録間隔および特徴ベクトル両方の異なる分割に対して露出しており、したがって問題の別個の面を学習する傾向にある。１００の決定木を用いる回帰ランダムフォレストアルゴリズムを、上述した検証戦略を使用して訓練し、その結果を表３に示し、図１９に視覚化した。
【００７３】
図１９は、受信者動作特性曲線によって査定されるような、「一個抜き」検証パラダイムにおいてＤＭＯ暴露データを化学処置前データから区別する際におけるランダムフォレストの性能を示している。図１９に示されるように、性能は、図１８に関連して記載したような第１の検証戦略と比較してわずかに減少しているが、この堅牢な検証戦略の文脈では、依然として予測性が高い。性能は、１３のランダムフォレスト（１３頭の試験動物それぞれに対して１つずつ）によるアマルガム化で生成された予測を分析した結果であり、各予測は、訓練段階で受け取らなかった単一のラットの間隔のみに対するものである。これを要する統計値に対して、最大分類精度をもたらした境界を使用して閾値を設定した。試験用にＤＭＯに暴露されたラットを残しておく場合、訓練集合は８頭の化学処置前のラットで構成され、残りの４頭はＤＭＯに暴露されたラットであって、比は２：１となる。
【００７４】
表３は、「一個抜き」検証パラダイムにおいてＤＭＯ暴露データを化学処置前データから区別する際におけるランダムフォレストの統計的性能を示している。
【００７５】
【表３】
0006564475.tif 000004
【００７６】
実験の材料および方法
本明細書に記載する分析方法は、データ収集から特徴抽出への移行において前処理を使用した。データチャネル除去およびハースト指数フィルタ処理は最初の操作である。データを受け入れる理想的な閾値は、その指数に対して０．７であると観察によって決定され、ＥＣＧ信号の計算された指数と併せて、それらの信号の代表的な部分集合の視認検査を通して０〜１の範囲であった。第二に、非生物ノイズの存在を検出するように設計された、信号のウェーブレットモデルと、信号自体との間の残余が最小限であるセグメントを選択することによって、１０秒の記録間隔のうち最もクリーンな５秒のウィンドウを形成した。ウェーブレットモデルは、ＭＡＴＬＡＢ（商標）（ＭＡＴＨＷＯＲＫＳ；Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）Ｗａｖｅｌｅｔ  Ｔｏｏｌｂｏｘの機能性を使用して演算される。この５秒セグメント外のデータは破棄される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、フィルタ処理は、数値的演算子（例えば、数値的な分数階微分操作）により良好に役立つクリーンな信号をもたらす。他のフィルタ処理および信号クリーニング操作が使用されてもよいことが、当業者には認識されるべきである。
【００７８】
これに続いて、この５秒間隔に残っているノイズがあれば、ノイズ検出ではなくノイズ除去用に設計されているが、他の面では５秒セグメントの選択に使用されるモデルに類似している第２のウェーブレットモデルを使用して、それを除去する。ウェーブレットモデルは両方とも、信号を８つの時間レベルに分解するが、ノイズ検出モデルは高い方から２つの分解レベルのみを保存し（それによって、ウェーブレットモデルを信号から減算する際にノイズが効率的に捕捉される）、一方でノイズ除去モデルは高い方から４つの分解レベルを少なくとも部分的に維持する。次に、位相空間再構築、およびしたがってｖＶＣＧの作成を、２つの仮想信号を作成することによって実施する。２つの仮想信号を作成する変換は、信号が元の信号と相互作用して、有効な位相空間ポートレートを作成するようにして選択され、心周期の限定されたサイクルが三次元空間内で重ね合わされ、結果として得られるベクトルに直交性はなかった。これらの仮想リード線は、有効な位相空間ポートレート、または所与の時間における３つのリード線それぞれの値が空間内の三次元点を形成する、三次元空間内の形状を作成するような形で、獲得されたリード線の導関数をとることによって作成した。π／２および０．５の次数の分数階微分が、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を使用して信号を周波数領域に変換すること、周波数領域内の必要な導関数を計算すること、および逆ＦＦＴを使用して導関数を変換して時間領域に戻すことによって数値的に演算されたものとして、適切であることが見出された。次に、１５００ｍｓの次数の中央値フィルタを使用することによって、基線ワンダーを三次元それぞれから抽出し、１Ｈｚの理想的な低域フィルタを用いて平滑化し、信号から減算した。次に、カーネル平滑化関数を用いて計算した確率密度の最大値を使用して、信号のモードの推定値を減算することによって、結果として得られた信号からバイアスを除去した。最後に、全ての信号をそれらの四分位数間範囲によって分割して、正規化プロセスを完了した。
【００７９】
続いて、三次元空間構成を使用して、システムの幾何学的および力学的性質を研究する。前処理済みの信号に対して特徴抽出プロセスを行う。信号は、修正マッチング追跡（ＭＭＰ）アルゴリズムを用いてモデリングして、疎な数学的モデルを作成する。残余の定量化を含むモデルの特性を、特徴集合に含めた。封入するアルファシェイプを作成することによって、または特異的なドロネー三角形分割によって、ｖＶＣＧを更に定量化した。この三角形分割は、記録間隔を表す特徴ベクトルで構成された、関連する特性を有する。
【００８０】
ドロネー三角形分割は、三角形分割におけるいずれの三角形の外接円内にも点がないような点の集合に対する三角形分割であり、三角形分割における各三角形の全ての角度のうち最小角度が最大限にされる。
【００８１】
アルファシェイプは更なる制約を加え、この三角形分割はアルファ半径の規格を要し、アルファ半径未満の距離である点の対のみが辺によって接続されてもよい。この特徴抽出プロセスにおけるアルファ半径は、観察によって０．６と決定され、それによってｖＶＣＧの十分な封入が可能になる一方で、点密度が低減された範囲で三角形分割の適切な疎性が作り出された。
【００８２】
この特徴抽出は、ＳＨＡＲＣＮＥＴ（カナダオンタリオ州の南西部、中央部、および北部にわたって高性能コンピュータクラスタのネットワークを運用している、単科大学、総合大学、および研究機関の共同事業体）を使用して実施した。
【００８３】
特徴作成プロセスの終了時には、１０秒の記録間隔を表す２５０の特徴があった。
【００８４】
特徴抽出後、ＡＮＮおよびランダムフォレストアルゴリズムを援用して予測子を作成した。ＡＮＮは、記録間隔の１５％からの標識付き特徴ベクトルを使用して訓練したが、この場合は、過剰適合の可能性を最小限に抑え、一般化の可能性を許容するように、比較的小さい訓練比率を選択した。訓練に利用可能なデータの比較的小さいセグメントを選択し、より大きい試験集合に対して良好に実施するには、訓練集合に固有のパターンではなく、データ内の署名を包括するＡＮＮの活用を要する。ＡＮＮは、２５０ニューロンの入力次元数、その次元数を三倍にして合計７５０ニューロンまで拡張した単一の隠れた層、次に、ＤＭＯ暴露または化学処置前の予測を表す出力層中の単一のニューロンを有していた。ＡＮＮの各ニューロンは、双曲線正接活性化関数を含んでいた。ＡＮＮは、確率的勾配降下法を使用して、訓練データに対する予測分類と記録間隔分類との間の平均二乗誤差を最小限に抑えようとした。低学習率および運動量パラメータを使用して、ＡＮＮが徐々に進化することを可能にし、入力の破壊（入ってくる特徴に対するノイズの追加）ならびにドロップアウト（ＡＮＮに内在するノイズ）を使用して、ＡＮＮが訓練データに対する高い特異性を有し、新規なデータに対して一般化しそうにないときに起こる、過剰適合を制御した。ＡＮＮは、ＭＡＴＬＡＢ言語におけるカスタムインプリメンテーションであった。このＡＮＮを保留された８５％のデータ（合計３５１，５２０のデータ点）に適用したときの性能を、表２の下部に示しており、対応するＲＯＣ曲線を図１８にプロットしている。
【００８５】
ランダムフォレストに関して、ＭＡＴＬＡＢ関数のＴｒｅｅＢａｇｇｅｒを使用し、木の各ノードにおいてサンプリングする特徴の数の規格が全ての特徴から選択され、それによって特徴内に存在する情報の様々なレベルを活用し、それでもなお、ランダムフォレストの各数に対する訓練データのランダムサンプリングから一般化の利益を獲得した。
【００８６】
心拍変動も前処理済みの信号に対して計算した。Ｒピークの検出は、高信頼度のＲピーク、または信号の上部１０分の１に存在するものを識別し、これらの高信頼度ピークに基づいてテンプレートを作成することによって実施した。次に、テンプレートマッチング手順を信号に対して実行し、テンプレートに対する類似性が高い信号のセグメントのピークを識別し、Ｒピークの拡張集合を得た。次に、正規化されたピーク信頼スコアを作成するために、最大Ｒ−Ｒ間隔と最小Ｒ−Ｒ間隔との絶対差を計算し、最大Ｒ−Ｒ間隔を除算することによって、これらのＲピークの信頼度を定量化した。任意の哺乳類心血管系において予期される心拍変動を可能にする一方で、ピークを外れているかまたは更なるピークを識別している傾向にあり、したがって信頼スコアを低下させる任意のピーク検出を除去するために、スコアの閾値は０．７（やはり０．７に設定された、一般化されたハースト指数閾値と混同しない）に設定した。次に、上述した方法を使用して、識別されたピークから導き出されるＲ−Ｒ間隔に対してＨＲＶを計算することができる。
【００８７】
特定の実施形態および応用例に関して本発明について記載してきたが、当業者であれば、本教示に照らして、例示の本発明の趣旨から逸脱することなく、またはその範囲を超えることなく、更なる実施形態および修正を生成することができる。したがって、本明細書における図面および説明は、本発明の理解を容易にするために例として提出されるものであり、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００８８】
例えば、例示の方法およびシステムを考慮して、例えば特定の生理的特性または病気を査定するため、従来は複数リード線測定からのデータを使用する分析において、単極リード線測定が使用されてもよい。
【００８９】
それに加えて、ラットにおける現在の観察が臨床的に翻訳可能である場合、ＣＨＤの自然な産後回復後の長期的な心臓の健康に関する重要な影響がある。例えば、ＥＣＧ信号のみを使用して将来の心機能異常の潜在的なマーカーを識別する能力は、一般的には固有の心臓リスクが外見上は分からない、リスクがある個人の識別にとって、非常にコスト効率が良い前進であろう。
【００９０】
それに加えて、例示の実験の基本となる動物モデルは、ＣＨＤの自然な産後回復後の長期的な心臓の健康に関して重要な意味があることを実証している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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