(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006533466.tif 000113
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
0006533466.tif 000114
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
【化３】
0006533466.tif 000115
（式中、「ｐ」は、１〜１３の範囲である。）であり、
Ｒ３は、リシンの側鎖であり、
Ｙは、水素である。］で示される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載されるような、式Ｉの化合物を調製する方法であって、前記方法は、
ａ）芳香族ラジカルを、アルキルアミンと反応させて、シッフ塩基を得る行為、
ｂ）シッフ塩基を還元して第二級アミンを得る行為、および
ｃ）第二級アミンを、ｔ−ブトキシカルバメート保護されたアミノ酸の遊離酸性基と反応させる行為、それに続いて、アミノ酸の保護基を脱保護して、式Ｉの化合物を得る行為を含む、方法。
【請求項３】
アルキルアミンが、Ｃ２〜Ｃ１４脂肪族アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物の医薬上許容される塩。
【請求項５】
ａ)請求項１に記載の化合物または請求項４に記載の医薬上許容される塩、および
ｂ）医薬上許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項６】
医薬上許容される賦形剤が、糖、デンプン、セルロース、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター、坐剤ワックス、オイル、グリコール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、アルコール、脂質、界面活性剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、保存料、抗酸化物質およびそれらの誘導体またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
病原性微生物によって引き起こされる疾患の治療において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
病原性微生物が細菌である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
細菌が、グラム陽性菌もしくはグラム陰性菌またはそれらの組合せである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
細菌が、薬物感受性菌もしくは薬物耐性菌またはそれらの組合せである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
薬物感受性菌が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）または任意のそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
薬物耐性菌が、バンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびβ−ラクタム耐性肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
病原性微生物によって引き起こされる疾患の治療において使用するための、請求項４に記載の医薬上許容される塩。
【請求項１４】
病原性微生物が細菌である、請求項１３に記載の医薬上許容される塩。
【請求項１５】
細菌が、グラム陽性菌もしくはグラム陰性菌またはそれらの組合せである、請求項１４に記載の医薬上許容される塩。
【請求項１６】
細菌が、薬物感受性菌もしくは薬物耐性菌またはそれらの組合せである、請求項１４に記載の医薬上許容される塩。
【請求項１７】
薬物感受性菌が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）または任意のそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬上許容される塩。
【請求項１８】
薬物耐性菌が、バンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびβ−ラクタム耐性肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬上許容される塩。
【請求項１９】
病原性微生物によって引き起こされる疾患の治療において使用するための、請求項５に記載の組成物。
【請求項２０】
病原性微生物が細菌である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
細菌が、グラム陽性菌もしくはグラム陰性菌またはそれらの組合せである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
細菌が、薬物感受性菌もしくは薬物耐性菌またはそれらの組合せである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
薬物感受性菌が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）または任意のそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
薬物耐性菌が、バンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびβ−ラクタム耐性肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示内容は、医薬品化学の分野、より詳しくは、抗菌性化合物の開発に関する。本開示内容は、前記化合物が、種々の薬物感受性および薬物耐性病原性微生物に対して抗菌活性を示す、芳香族ラジカルおよび／または脂肪族ラジカル、アルキルアミンおよびアミノ酸部分を含む化合物の合成および特性決定に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌感染は、世界中で数百万人に影響を及ぼす主要な世界的な健康被害である。細菌感染のより良好な治療または予防のために、長年にわたって多数の抗菌薬および品物が開発されてきた。従来の抗生物質に対する細菌耐性は、世界保健が今日直面する最も重大な問題の１つである。したがって、より新しい抗生物質の開発に向けた研究は、不可欠である。ごく最近、抗菌ペプチド（ＡＭＰ）が、有望な抗生物質として幾分かの兆候を示し、それらのうちいくつかが臨床治験を受けている。ＡＭＰは、ほとんどの種の自然免疫系の番人であり、普通、任意の感染に対する防御の最前線である。天然に存在するＡＭＰは、種々の医薬特性、例えば、抗菌、抗真菌、抗ウイルス、抗癌、抗マラリア原虫活性を有するとわかっている。従来の抗生物質のほとんどが、細菌の細胞内オルガネラをターゲッティングすることによって作用するが、ＡＭＰは、主に細菌細胞膜の溶解を引き起こすことによって作用するとわかっている。結果的に、点突然変異でさえそれらを不活性にし得る従来の抗生物質の場合とは異なり、細菌が、抗菌ペプチドに対する耐性を発生するのが遅い。
【０００３】
これらの利点にもかかわらず、ＡＭＰは、いくつかは臨床治験を受けているものの、臨床使用のために承認されていない。これらの主な理由は、その高いｉｎ  ｖｉｖｏ毒性、プロテアーゼの作用を受けやすいことおよびその高い製造費用である。天然ＡＭＰのほとんどが、その設計では類似しており、抗菌作用の際に表面両親媒性を可能にするが、その主要な制限は、その合成の複雑性にある。結果的に、ＡＭＰが直面する問題に対抗するための設計および戦略の開発に対して相当な試みが向けられてきた。
【０００４】
前記の制限を考慮して、本開示内容の出願人は、野生型細菌に対してだけでなく、多剤耐性菌に対しても有効であり、あまり毒性ではなく、費用効率が高い抗菌性化合物に達することを目的とする。本明細書における説明は、開示内容を詳細に例示し、本発明の記載された特徴を明白に説明する。
【発明の概要】
【０００５】
したがって、本開示内容は、式Ｉ
【０００６】
【化１】
0006533466.tif 000002
【０００７】
で示される化合物に関し、
［式中、
Ｒ１は、芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルであり、
Ｒ２は、脂肪族ラジカルであり、
Ｒ３は、アミノ酸の側鎖であり、
Ｙは、水素、
【０００８】
【化２】
0006533466.tif 000003
【０００９】
からなる群から選択され、
｛式中、「ｎ」は１〜５の範囲であり、
Ｚは、水素または
【００１０】
【化３】
0006533466.tif 000004
【００１１】
であり、
Ｒ４は、アミノ酸の側鎖である｝］。
【００１２】
上記で記載されるような式Ｉの化合物を調製する方法であって、前記方法は、ａ）芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルのアルデヒドをアルキルアミンと反応させてシッフ塩基を得る行為、ｂ）シッフ塩基を還元して第二級アミンを得る行為、ｃ）第二級アミンを、その他の反応性官能基が保護されているペプチドのＣ末端のｔ−ブトキシカルバメート保護されたアミノ酸またはカルボン酸の遊離酸性基と反応させる行為、ｄ）それに続いて、アミノ酸またはペプチドの保護基を脱保護して、式Ｉの化合物を得る行為を含む；上記のような化合物の医薬上許容される塩；ならびに上記のような化合物または医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む組成物。
【００１３】
本開示内容の特徴は、添付の図面と併せて以下の説明からより十分に明らかとなる。図面は、本開示内容と一致するいくつかの実施形態のみを表すものと理解されるべきであって、従って、その範囲を制限すると考えられてはならない。本開示内容は、添付の図面の使用によって、さらなる特異性をもって、詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】クロロ−アントラセン誘導体（ＡＣＫシリーズ）、ナフタレン誘導体（ＮＣＫシリーズ）およびベンゼン誘導体（ＢＣＫシリーズ）の化合物の設計および構造を表す図である。
【図２】クロロ−アントラセン誘導体（ＡＣＫシリーズ）の調製のための一般合成スキームを表す図である。
【図３】ナフタレン誘導体（ＮＣＫシリーズ）の調製のための一般合成スキームを表す図である。
【図４】ベンゼン誘導体（ＢＣＫシリーズ）の調製のための一般合成スキームを表す図である。
【図５】Ｄｅｃ−ＣＫ−８の調製のための一般合成スキームを表す図である。
【図６】ビフェニル誘導体の調製のための一般合成スキームを表す図である。
【図７】キノリン誘導体の調製のための一般合成スキームを表す図である。
【図８】アントラセン誘導体の調製のための一般合成スキームを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示内容は、式Ｉ：
【００１６】
【化４】
0006533466.tif 000005
【００１７】
で示される化合物に関し、
［式中、
Ｒ１は、芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルであり、
Ｒ２は、脂肪族ラジカルであり、
Ｒ３は、アミノ酸の側鎖であり、
Ｙは、水素、
【００１８】
【化５】
0006533466.tif 000006
【００１９】
からなる群から選択され、
｛式中、「ｎ」は１〜５の範囲であり、
Ｚは、水素または
【００２０】
【化６】
0006533466.tif 000007
【００２１】
であり、
Ｒ４は、アミノ酸の側鎖である｝］。
【００２２】
本開示内容の一実施形態では、Ｒ１の芳香族ラジカルは、それだけには限らないが、
【００２３】
【化７】
0006533466.tif 000008
【００２４】
からなる群から選択される。
【００２５】
本開示内容の別の実施形態では、Ｒ１の脂肪族ラジカルは、それだけには限らないが、以下：
【００２６】
【化８】
0006533466.tif 000009
【００２７】
［式中、
Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり得、
ｍは、１〜２０の範囲の整数である］
からなる群から選択される。
【００２８】
本開示内容のさらに別の実施形態では、Ｒ２の脂肪族ラジカルは、それだけには限らないが、以下：
【００２９】
【化９】
0006533466.tif 000010
【００３０】
［式中、
Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
ｐは、１〜２０の範囲の整数である］
からなる群から選択される。
【００３１】
本開示内容のなお別の実施形態では、Ｒ１の芳香族ラジカルは、それだけには限らないが、以下：
【００３２】
【化１０】
0006533466.tif 000011
【００３３】
からなる群から選択され、
［式中、
Ｘ１は、
【００３４】
【化１１】
0006533466.tif 000012
【００３５】
であり、
｛式中、
Ｒ５は、それだけには限らないが、以下：
【００３６】
【化１２】
0006533466.tif 000013
【００３７】
【化１３】
0006533466.tif 000014
【００３８】
（式中、
「ｒ」は、１〜２０の範囲の整数である）
からなる群から選択され、
Ｒ６は、アミノ酸の側鎖であり、
「Ｖ」は、水素、
【００３９】
【化１４】
0006533466.tif 000015
【００４０】
（式中、「ｓ」は、１〜５の範囲であり、
Ｚは、水素または
【００４１】
【化１５】
0006533466.tif 000016
【００４２】
である）
からなる群から選択される｝］。
【００４３】
本開示内容のなお別の実施形態では、Ｒ１の脂肪族ラジカルは
【００４４】
【化１６】
0006533466.tif 000017
【００４５】
であり、
［式中、
「ｔ」は１〜２０の範囲にあり、
Ｘ１は、
【００４６】
【化１７】
0006533466.tif 000018
【００４７】
であり、
｛式中、
Ｒ５は、それだけには限らないが、以下：
【００４８】
【化１８】
0006533466.tif 000019
【００４９】
【化１９】
0006533466.tif 000020
【００５０】
（式中、
Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり得、
ｒは、１〜２０の範囲の整数である）
からなる群から選択され、
Ｒ６は、アミノ酸の側鎖であり、
Ｖは、水素、
【００５１】
【化２０】
0006533466.tif 000021
【００５２】
（式中、「ｓ」は、１〜５の範囲であり、
Ｚは、水素または
【００５３】
【化２１】
0006533466.tif 000022
【００５４】
である）
からなる群から選択される｝］。
【００５５】
本開示内容のなお別の実施形態では、Ｒ１は、
【００５６】
【化２２】
0006533466.tif 000023
【００５７】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
【００５８】
【化２３】
0006533466.tif 000024
【００５９】
［式中、「ｐ」は、１〜１３の範囲である］
であり、
Ｒ３は、Ｌ−リシンの側鎖であり、
Ｙは、水素である。
【００６０】
本開示内容のなお別の実施形態では、Ｒ１は、
【００６１】
【化２４】
0006533466.tif 000025
【００６２】
［式中、「ｍ」は、１〜１１の範囲である］
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
【００６３】
【化２５】
0006533466.tif 000026
【００６４】
［式中、「ｐ」は、１〜１１の範囲である］
からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｌ−リシンの側鎖であり、
Ｙは、水素である。
【００６５】
本開示内容のなお別の実施形態では、Ｒ１は、
【００６６】
【化２６】
0006533466.tif 000027
【００６７】
［式中、「ｍ」は９である］
であり、
Ｒ２は、
【００６８】
【化２７】
0006533466.tif 000028
【００６９】
［式中、「ｐ」は７である］
である。
【００７０】
本開示内容はさらに、式Ｉの化合物を調製する方法に関し、ここで、前記方法は、
ａ．芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルのアルデヒドを、アルキルアミンと反応させてシッフ塩基を得る行為、
ｂ．シッフ塩基を還元して第二級アミンを得る行為、および
ｃ．第二級アミンを、その他の反応性官能基が保護されているペプチドのＣ末端のｔ−ブトキシカルバメート保護されたアミノ酸またはカルボン酸の遊離酸性基と反応させる行為、それに続いて、アミノ酸またはペプチドの保護基を脱保護して、式Ｉの化合物を得る行為
を含む。
【００７１】
上記のような方法における本開示内容のなお別の実施形態では、前記方法では、アルキルアミンは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族アミン、好ましくは、Ｃ２〜Ｃ１４脂肪族アミンである。
【００７２】
本開示内容はさらに、上記のような化合物の医薬上許容される塩に関する。
【００７３】
本開示内容はさらに、上記のような化合物または上記のような化合物の医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【００７４】
本開示内容の実施形態では、上記のような組成物では、医薬上許容される賦形剤は、糖、デンプン、セルロース、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター、坐剤ワックス、オイル、グリコール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、アルコール、脂質、界面活性剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、保存料、抗酸化物質およびそれらの誘導体またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００７５】
本開示内容のさらに別の実施形態では、上記のような化合物、医薬上許容される塩または組成物が、病原性微生物によって引き起こされる疾患の治療において使用される。
【００７６】
本開示内容のなお別の実施形態では、上記のような化合物、医薬上許容される塩または組成物が、細菌である病原性微生物によって引き起こされる疾患の治療において使用される。
【００７７】
本開示内容のなお別の実施形態では、上記のような化合物、医薬上許容される塩または組成物が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌またはその組合せである細菌によって引き起こされる疾患の治療において使用される。
【００７８】
本開示内容のなお別の実施形態では、上記のような化合物、医薬上許容される塩または組成物が、薬物感受性菌または薬物耐性菌またはその組合せである細菌によって引き起こされる疾患の治療において使用される。
【００７９】
本開示内容のなお別の実施形態では、上記のような化合物、医薬上許容される塩または組成物が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される薬物感受性菌によって引き起こされる疾患の治療において使用される。
【００８０】
本開示内容のなお別の実施形態では、上記のような化合物、医薬上許容される塩または組成物が、バンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される薬物耐性菌によって引き起こされる疾患の治療において使用される。
【００８１】
本開示内容は、種々の薬物感受性および薬物耐性病原性微生物に対して強力である抗菌性化合物の開発に関する。本開示内容はさらに、抗菌ペプチドの特性を模倣し、また、非毒性である前記抗菌性化合物の調製に関する。
【００８２】
本開示内容の抗菌性化合物は、芳香族ラジカルおよび／または脂肪族ラジカル、アルキルアミンおよびアミノ酸基を含み、脂肪族ラジカルまたはアルキルアミンは、さまざまなアルキル鎖長を含む。
【００８３】
本開示内容の好ましい実施形態では、抗菌性化合物は、芳香族ラジカル、アルキルアミンおよびアミノ酸基を含み、前記アルキルアミンは、さまざまなアルキル鎖長を有する。
【００８４】
本開示内容の一実施形態では、アミノ酸は、カチオン性、アニオン性、極性無電荷、疎水性および芳香族アミノ酸またはそれらのアミノ酸の任意の組合せを含む群から選択される。
【００８５】
本開示内容の別の実施形態では、カチオン性アミノ酸は、リシンアルギニン、ヒスチジンまたはそれらの組合せから選択される。
【００８６】
本開示内容の別の実施形態では、アニオン性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはそれらの組合せから選択される。
【００８７】
本開示内容の別の実施形態では、極性無電荷アミノ酸は、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギンおよびグルタミンまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００８８】
本開示内容の別の実施形態では、疎水性アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびメチオニンまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００８９】
本開示内容の別の実施形態では、芳香族アミノ酸は、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンおよびヒスチジンまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００９０】
本開示内容の別の実施形態では、アミノ酸は、カチオン性、好ましくは、Ｌ−リシンである。
【００９１】
本開示内容のさらに別の実施形態では、抗菌性化合物は、芳香族ラジカルおよび／または脂肪族ラジカル、アルキルアミンおよびペプチドを含み、脂肪族ラジカルまたはアルキルアミンは、さまざまなアルキル鎖長を含む。
【００９２】
本開示内容の別の実施形態では、ペプチドは、ジペプチド、トリペプチドまたはポリペプチドである。
【００９３】
本開示内容の一実施形態では、芳香族ラジカルは、好ましくは、それだけには限らないが、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジル、キノイル、イソキノイル、ピラジニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル(pyhdazinyl）、シンノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアキソリル、キアニジノ、ベンゾチアゾリルラジカルまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択され、芳香族ラジカルは、オルトもしくはメタもしくはパラ位のいずれかまたはそれらの位置の任意の組合せでアルキルラジカルと連結され、前記アルキルラジカルは、メチルまたはエチル部分のいずれかである。前記芳香族ラジカルの構造表示は、以下のように例示される：
【００９４】
【化２８】
0006533466.tif 000029
【００９５】
本開示内容の一実施形態では、脂肪族ラジカルは、さまざまな長さのアルキル鎖であり、アルキル鎖の長さは、約Ｃ１〜約Ｃ２０の範囲である。好ましい実施形態では、アルキル鎖の長さは、約Ｃ４〜Ｃ１４の範囲である。より好ましい実施形態では、アルキル鎖の長さは、約Ｃ５〜Ｃ１９の範囲である。前記脂肪族ラジカルの一般表示は、以下のように例示される
【００９６】
【化２９】
0006533466.tif 000030
【００９７】
［式中、「ｎ」は、Ｃ１〜Ｃ２０、好ましくは、Ｃ４〜Ｃ２０、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１９の範囲である］。
【００９８】
本開示内容の一実施形態では、アミノ酸は、それだけには限らないが、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ホモシステイン（Ｈｅｙ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、イソロイシン（ｌｉｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、ノルロイシン（ＮＩｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、チロシン（Ｔｈｒ）、トレオニン（Ｔｒｐ）、トリプトファン（Ｔｙｒ）、バリン（ＶａＩ）、ピログルタミンン酸（ｐＧＬＵ）、ジニトロベンジル化リシン（ｄｎｐ−ＬＹＳ）、リン酸化トレオニン（ｐＴＨＲ）、リン酸化セリン（ｐＳＥＲ）、リン酸化チロシン（ｐＴＹＲ）、シトルリン（ＣＩＴ）、Ｎ−メチル化アラニン（ｎｍｅ−ＡＬＡ）、Ｎ−メチル化イソロイシン（ｎｍｅ−ＩＬＥ）、Ｎ−メチル化ロイシン（ｎｍｅ−ＬＥＵ）、Ｎ−メチル化フェニルアラニン（ｎｍｅ−ＰＨＥ）、Ｎ−メチル化バリン（ｎｍｅ−ＶＡＬ）、Ｎ−メチル化セリン（ｎｍｅ−ＳＥＲ）、Ｎ−メチル化トレオニン（ｎｍｅ−ＴＨＲ）、Ｎ−メチル化チロシン（ｎｍｅ−ＴＹＲ）、αアミノ酪酸(amino-butyhc acid)（α−ＡＢＡ）、イソ−アスパラギン酸（ｉｓｏ−ＡＳＰ）、アセチル化リシン（Ａｃ−ＬＹＳ）、２−メチルアラニン（２−Ｍｅ−ＡＬＡ）およびオキサミン酸（ＯＸＡ）からなる群から選択され得る。
【００９９】
本開示内容の別の実施形態では、上記のアミノ酸の側鎖は、Ｈ−、ＣＨ３、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−、ＨＳ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−、ＨＳ−（ＣＨ２Ｊ２−、ＨＯＯＣ−（ＣＨｚ）２−、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−、ＣＨ３−Ｓ−（ＣＨ２），−、フェニル−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−、４−ＯＨ−フェニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−、
【０１００】
【化３０】
0006533466.tif 000031
【０１０１】
およびそれらの誘導体から選択され得る。
【０１０２】
本開示内容の例示的実施形態では、上記のような化合物の側鎖は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり、前記アミノ酸は、Ｌ−リシンである。
【０１０３】
本開示内容の例示的実施形態では、芳香族ラジカルとしてアントラセンまたはクロロアントラセンを含む化合物について、アルキルアミンのアルキル鎖長は、約Ｃ２〜Ｃ１０の範囲である。
【０１０４】
本開示内容の別の例示的実施形態では、芳香族ラジカルとしてナフタレンを含む化合物について、アルキルアミンのアルキル鎖長は、約Ｃ４〜Ｃ１２の範囲である。
【０１０５】
本開示内容のさらに別の例示的実施形態では、芳香族ラジカルとしてベンゼンを含む化合物について、アルキルアミンのアルキル鎖長は、約Ｃ４〜Ｃ１４の範囲である。
【０１０６】
本開示内容の一実施形態では、芳香族ラジカルとして９−クロロアントラセンを有する化合物は、本明細書において、ＡＣＫと呼ばれ、化合物中の１０−アミノメチル−９−クロロアントラセン部分は、疎水性コアを形成し、Ｎ原子を介して、Ｌ−リシン部分および２〜１０個の炭素原子を含むアルキル鎖と結合している（図１に例示される）。さらに、さまざまなアルキル鎖炭素長を有するＡＣＫは、アルキル鎖中の炭素の長さに関して数字が指定される。例えば、アルキル鎖としてエチルを含むＡＣＫは、ＡＣＫ−２と呼ばれる。同様に、ブチル鎖を含むＡＣＫは、ＡＣＫ−４と呼ばれ、ヘキシル鎖を含むＡＣＫは、ＡＣＫ−６と呼ばれ、オクチル鎖を含むＡＣＫは、ＡＣＫ−８と呼ばれ、デシル鎖を含むＡＣＫは、ＡＣＫ−１０と呼ばれる。さらに、さまざまなアルキル鎖長を有するすべての前記化合物が、図１に明白に示されている。
【０１０７】
本開示内容の別の実施形態では、芳香族ラジカルとしてナフタレンを有する化合物は、本明細書において、ＮＣＫと呼ばれ、化合物中のアミノメチルナフタレン部分は、疎水性コアを形成し、Ｎ原子を介して、Ｌ−リシン部分および４〜１２個の炭素原子を含むアルキル鎖と結合している（図１に例示される）。さらに、さまざまなアルキル鎖炭素長を有するＮＣＫは、アルキル鎖中の炭素の長さに関して数字が指定される。例えば、アルキル鎖としてブチルを含むＮＣＫは、ＮＣＫ−４と呼ばれる。同様に、ヘキシル鎖を含むＮＣＫは、ＮＣＫ−６と呼ばれ、オクチル鎖を含むＮＣＫは、ＮＣＫ−８と呼ばれ、デシル鎖を含むＮＣＫは、ＮＣＫ−１０と呼ばれ、ドデシル鎖を含むＮＣＫは、ＮＣＫ−１２と呼ばれる。さらに、さまざまなアルキル鎖長を有するすべての化合物は、図１に明白に示されている。
【０１０８】
本開示内容のさらに別の実施形態では、芳香族コアとしてベンゼンを有する化合物は、本明細書において、ＢＣＫと呼ばれ、化合物中のアミノメチルベンゼン部分は、疎水性コアを形成し、Ｎ原子を介して、Ｌ−リシン部分および４〜１４個の炭素原子を含むアルキル鎖と結合している（図１に例示される）。さらに、さまざまなアルキル鎖炭素長を有するＢＣＫは、アルキル鎖中の炭素の長さに関して数字が指定される。例えば、アルキル鎖としてブチルを含むＢＣＫは、ＢＣＫ−４と呼ばれる。同様に、ヘキシル鎖を含むＢＣＫは、ＢＣＫ−６と呼ばれ、オクチル鎖を含むＢＣＫは、ＢＣＫ−８と呼ばれ、デシル鎖を含むＢＣＫは、ＢＣＫ−１０と呼ばれ、ドデシル鎖を含むＢＣＫは、ＢＣＫ−１２と呼ばれ、テトラデシル鎖を含むＢＣＫは、ＢＣＫ−１４と呼ばれる。さらに、さまざまなアルキル鎖長を有するすべての化合物が、図１に明白に示されている。
【０１０９】
本開示内容は、天然に存在するＡＭＰの抗菌有効性に関して妥協することなく、いくつかの先行技術の問題に対処する。本明細書において開示される化合物は、簡単な設計、容易な合成方法論および安価な出発材料を含む。
【０１１０】
一実施形態では、本開示内容の化合物の１つの重要な特徴は、設計の非生物的性質に大きく貢献する、Ｎ−二置換された、または第三級アミド結合の組込みである。
【０１１１】
本開示内容はさらに、本明細書において提供されるような種々の化合物を合成する方法に関し、本方法は、芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルのアルデヒドを、アルキルアミン（約Ｃ１〜Ｃ２０、好ましくは、約Ｃ２〜Ｃ１４で変動する炭素長）と反応させる行為を含む。アルデヒドは、シッフ塩基を形成し、それを、次いで、水素化ホウ素ナトリウムによって還元して、第二級アミンを形成する。これらの第二級アミンの塩を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）カップリング化学を使用して、アミノ酸（複数可）の遊離酸性基とカップリングする［ここで、アミノ酸の官能基（カルボキシ基は別として）は、第三級ブチルカルバメート基またはＢｏｃによって保護されている］。最後に、第三級ブチルカルバメート基を、トリフルオロ酢酸を使用して脱保護して、式Ｉによって定義される化合物を得る。得られた化合物を、精製技術（好ましくは、ＨＰＬＣ）によって精製し、ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を使用して特性決定する。
【０１１２】
一実施形態では、本開示内容の化合物の塩の形態も開示される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、医薬上許容される無機酸または有機酸を有する本開示内容の化合物の医薬上許容される塩として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸、テレフタル酸などといった有機酸が挙げられる。このような医薬上許容される塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩(ghydroxybutyrate)、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデル酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、ホスホマイシン（（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−（１，２−エポキシプロピル）ホスホネート）およびテレフタレートなどがある。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本開示内容の化合物の医薬上許容される塩は、臭化水素酸などの医薬上許容される有機酸を有し、医薬上許容される塩は、臭化物であり得る。本発明の任意の塩の部分を形成する特定の対イオンは、塩が全体として、薬理学的に許容される限り、また対イオンが全体としての塩に望ましくない品質を与えない限り、重大な性質のものではない場合があるということは、認識されなければならない。
【０１１５】
別の実施形態では、本開示内容の化合物またはその塩は、任意選択で、医薬上許容される賦形剤とともに、組成物に到達するために使用される。前記組成物は、病原性微生物によって引き起こされる感染または疾患を治療するために投与形に製剤化される。さらに、賦形剤は、糖、デンプン、セルロース、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター、坐剤ワックス、オイル、グリコール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、アルコール、脂質、界面活性剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、保存料、抗酸化物質およびそれらの誘導体またはそれらの任意の組合せを含む群から選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、基板は、本開示内容の化合物または組成物でコーティングされ得る。抗菌組成物でコーティングされ得る基板の例として、それだけには限らないが、パーソナルケア製品、ヘルスケア製品、家庭用品、食品調理面、食品包装面、医療機器、創傷包帯、外科用ステープル、メンブラン、シャント、手術用手袋、組織パッチ、人工装具、創部ドレナージ管、血液収集および移動装置、気管切開装置、眼球内レンズ、実験装置、織物製品および塗面が挙げられる。
【０１１７】
本開示内容の化合物または組成物は、別個にまたは任意のその他の薬物もしくは治療薬と組み合わせて投与される。本開示内容の化合物および／または製剤／組成物とともに投与されるその他の治療薬および／または薬物の例として、それだけには限らないが、ペネム、ペナム(penam)、セフェム、カルバペネム、オキサセフェム、カルバセフェムおよびモノバクタムなどのβラクタム抗生物質またはサイクロセリンおよびホスホマイシンなどのその他の抗生物質が挙げられる。その他の治療薬は、抗生物質である必要はない。
【０１１８】
本開示内容の化合物または組成物は、治療上有効な量で対象に投与され、ここでは、１日あたり約０．２５〜約２グラムの範囲の量で、対象は、好ましくは、ヒトである。本開示内容の化合物または組成物は、単一の一日用量で、または１日あたり複数回の用量で投与される。微生物によって引き起こされる感染または疾患を克服するために、その他の周期的治療プロトコールまたは代替投与計画も採用される。治療プロトコールは、長期間、例えば、数日間または約１〜６週間にわたる投与を必要とする場合もある。さらに、上記で論じられる本開示内容の化合物または組成物の治療上有効な量は、単に例示的なものであって、投与される用量あたりの量または投与される総量は、感染の性質および重症度、患者の年齢および全身の健康、本開示内容の化合物または組成物／製剤に対する患者の耐性ならびに感染に関与している微生物（単数または複数）などの因子に応じて変わる。
【０１１９】
本開示内容の化合物または組成物は、パーソナルケア製品（歯ブラシ、コンタクトレンズケースおよび歯科用機器など）、ヘルスケア製品、家庭用品、食品調理面および包装ならびに実験および科学機器を含めた種々の基板上に接触死滅性コーティングまたは層を形成するために使用される。さらに、その他の基板として、カテーテル、泌尿器系装置、血液収集および移動装置、気管切開装置、眼球内レンズ、創傷包帯、縫合糸、外科用ステープル、メンブラン、シャント、手袋、組織パッチ、人工装具（例えば、心臓弁）および創傷ドレナージ管などの医療機器が挙げられる。さらに、その他の基板として、カーペットおよび布などの織物製品、塗料および目地セメントが挙げられる。さらなる使用は、抗菌性土壌燻蒸剤としてである。
【０１２０】
本開示内容の化合物または組成物の経腸投与は、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
【０１２１】
本開示内容の化合物または組成物の非経口投与は、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
【０１２２】
本開示内容の化合物または組成物の局所投与は、好ましくは、約０．０００００１％〜約２０％、より好ましくは、約０．００１％〜約１５％、最も好ましくは、約０．０２５％〜約１０％の投与量で投与される。
【０１２３】
本開示内容の化合物または組成物の吸入投与は、好ましくは、約０．０００１ｍｇ〜約２５ｍｇ、より好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約１５ｍｇ、最も好ましくは、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの投与量で投与される。
【０１２４】
一実施形態では、本開示内容の化合物または組成物は、それだけには限らないが、グラム陽性菌、グラム陰性菌、マイコバクテリア、糸状菌、酵母、原虫ならびに寄生生物およびウイルスを含めた同様のものを含めた種々の微生物によって引き起こされる疾患などの感染性疾患の治療および予防のために使用される。当業者ならば、本開示内容の化合物が、種々のその他の微生物および疾患に対する治療のために付されるということは理解するであろう。
【０１２５】
別の実施形態では、治療は、疾患にかかりやすい傾向がある可能性があるが、それを有するとはまだ診断されていない対象において、疾患または状態が生じることを防ぐことを含む。いくつかのその他の実施形態では、治療は、疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発達を停止すること、疾患または状態を軽減すること、すなわち、状態の退縮を引き起こすことまたは疾患によって引き起こされる状態、すなわち、疾患の症状を軽減することを含む。
【０１２６】
一実施形態では、本開示内容の化合物または組成物は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）およびフェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）などの野生型細菌（薬物感受性菌）ならびにメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）およびバンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）（ＶＲＥ）などの薬物耐性菌に対して大きな抗菌活性を示す。
【０１２７】
別の実施形態では、化合物または組成物のＡＣＫ、ＮＣＫおよびＢＣＫシリーズは、黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）などの野生型細菌（薬物感受性菌）ならびにメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）およびバンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）（ＶＲＥ）などの薬物耐性菌に対して大きな抗菌活性を示す。
【０１２８】
さらに別の実施形態では、エチル〜デシルのアルキル炭素長を有するＡＣＫ化合物または組成物の最小阻害濃度は、約２．２μｇ／ｍｌ〜約７μｇ／ｍｌの範囲であり、化合物ＡＣＫ−６およびＡＣＫ−１０は、約２μｇ／ｍｌ〜約２．５μｇ／ｍｌの範囲の有効最小阻害濃度を示す。
【０１２９】
なお別の実施形態では、ブチル〜ドデシルのアルキル炭素長を有するＮＣＫ化合物または組成物の最小阻害濃度は、約＞１００μｇ／ｍｌ〜約２．５μｇ／ｍｌの範囲であり、化合物ＮＣＫ−１０およびＮＣＫ−１２は、約２．５μｇ／ｍｌ〜約３μｇ／ｍｌの範囲の有効最小阻害濃度を示す。
【０１３０】
なお別の実施形態では、ブチル〜ドデシルのアルキル炭素長を有するＢＣＫ化合物または組成物の最小阻害濃度は、約＞１００μｇ／ｍｌ〜約２．７μｇ／ｍｌの範囲であり、化合物ＢＣＫ−１２およびＢＣＫ−１４は、約２．５μｇ／ｍｌ〜約３μｇ／ｍｌの範囲の有効最小阻害濃度を示す。
【０１３１】
本開示内容の化合物または組成物は、グラム陽性およびグラム陰性球菌に対して有効であり、これとして、それだけには限らないが、アエロコッカス属（Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ハロコッカス属（Ｈａｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ロイコノストック属（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ）、ミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、モビルンカス属（Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）（Ｎ．ゴノレア（ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）およびＮ．メニンギティディス（ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）を含む）、ペディオコッカス属（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）の種（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびＳ．サプロフィチカス（ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）を含む）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の種（Ｓ．ピオゲネス（ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．アガラクチア（ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｓ．ボビス（ｂｏｖｉｓ）、Ｓ．ニューモニエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ミュータンス（ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．サンギス（ｓａｎｇｕｉｓ）、Ｓ．エクイ（ｅｑｕｉ）、Ｓ．エクイヌス（ｅｑｕｉｎｕｓ）、Ｓ．サーモフィルス（ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｓ．モルビロルム（ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ）、Ｓ．ハンセニイ（ｈａｎｓｅｎｉｉ）、Ｓ．プレオモルファス（ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｕｓ）およびＳ．パルブルス（ｐａｒｖｕｌｕｓ）を含む）およびベイロネラ属（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）が挙げられる。
【０１３２】
本開示内容の化合物または組成物は、グラム陽性およびグラム陰性の直線状の、湾曲した、らせん状の／ビブリオ様の分岐した桿菌に対して有効であり、これとして、それだけには限らないが、アセトバクター属（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アクチノバチルス・エクーリ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｅｑｕｕｌｉ）、エロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アグロバクテリウム属（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、アクワスピリウム属（Ａｑｕａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、溶血性アルカノバクテリア（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、バチルス種（Ｂ．セレウス（ｃｅｒｅｕｓ）およびＢ．アントラシス（ａｎｔｈｒａｃｉｓ）を含む）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種（Ｂ．フラギリス（ｆｒａｇｉｌｉｓ）を含む）、バルトネラ属（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ）、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）種（Ｂ．パータシス（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）を含む）、ブロコトリックス属（Ｂｒｏｃｈｏｔｈｒｉｘ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、肉芽腫カリマトバクテリウム（Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種（Ｃ．ジェジュニ（ｊｅｊｕｎｉ）を含む）、キャプノサイトファーガ属（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、カウロバクター属（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ）、クロモバクテリウム・ビオラセウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種（Ｃ．パーフリンジェンス（ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、Ｃ．テタニ（ｔｅｔａｎｉ）およびＣ．ディフィシル（ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）を含む）、コマモナス属（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ）、クルトバクテリウム属（Ｃｕｒｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エドワージエラ属（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ）、エイケネラ属（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エルウィニア属（Ｅｒｗｉｎｉａ）、エリシペロスリクス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を含む）、フラボバクテリウム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種（Ｆ．メニンゴセプチカム（ｍｅｎｉｎｏｓｅｐｔｉｃｕｍ）を含む）、フランシセラ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）種（Ｆ．ツラレンシス（ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）を含む）、フソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）（Ｆ．ヌクレアタム（ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）を含む）、ガードネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ）種（Ｇ．バギナリス（ｖａｇｉｎａｌｉｓ）を含む）、グルコノバクター属（Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）種（Ｈ．インフルエンザエ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびＨ．デュクレイ（ｄｕｃｒｅｙｉ）を含む）、ハフニア属（Ｈａｆｎｉａ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）（Ｈ．ピロリ（ｐｙｌｏｒｉ）を含む）、ヘ��ペトシフォン属（Ｈｅｒｐｅｔｏｓｉｐｈｏｎ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種（肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む）、クルイベラ属（Ｋｌｕｙｖｅｒａ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）種（Ｌ．ニューモフィラ（ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）を含む）、レプトトリキア属（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）種（Ｌ．モノサイトゲネス（ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）を含む）、ミクロバクテリウム属（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、ニトロバクター属（Ｎｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、ニトロソモナス属（Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）種（Ｐ．マルトシダ（ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）を含む）、ペクチナタス属（Ｐｅｃｔｉｎａｔｕｓ）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、プロテウススピーシーズ（Ｐｒｏｔｅｕｓｓｐｅｃｉｅｓ）（Ｐ．ミラビリス（ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）を含む）、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種（緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、鼻疽菌（Ｐ．ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｐ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）およびＰ．ソラナセラム（ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ）を含む）、ラーネラ属（Ｒａｈｎｅｌｌａ）、レニバクテリウム・サルモニナルム（Ｒｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｌｍｏｎｉｎａｒｕｍ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、スピリルム属（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、ストレプトバチルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種（Ｓ．モニリフォルミス（ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）を含む）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）種（コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）およびＶ．バルニフィカス（ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）を含む）、ウォリネラ属（Ｗｏｌｉｎｅｌｌａ）、ザントバクター属（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ）、ゼノラブダス属（Ｘｅｎｏｒｈａｂｄｕｓ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）種（ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）およびＹ．エンテロコリチカ（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）を含む）、ザントモナス属（Ｚａｎｔｈｏｍｏｎａｓ）およびザイモモナス（Ｚｙｍｏｍｏｎａｓ）が挙げられる。
【０１３３】
本開示内容の化合物または組成物は、有鞘細菌に対して有効であり、これとして、それだけには限らないが、クレノトリックス属（Ｃｒｅｎｏｔｈｒｉｘ）、レプトスリックス属（Ｌｅｐｔｏｔｈｒｉｘ）およびスフェロチルス属（Ｓｐｈａｅｒｏｔｉｌｕｓ）が挙げられる。硫黄酸化細菌として、それだけには限らないが、ベギアトア属（Ｂｅｇｇｉａｔｏａ）、ガリオネラ属（Ｇａｌｌｉｏｎｅｌｌａ）、スルホロブス属（Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ）、サーモトリックス属（Ｔｈｅｒｍｏｔｈｒｉｘ）、チオバチルス（Ｔｈｉｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種（Ｔ．フェロオキシダンス（ｆｅｒｒｏｘｉｄａｎｓ）を含む）、チオミクロスピラ属（Ｔｈｉｏｍｉｃｒｏｓｐｉｒａ）およびチオスフェラ属（Ｔｈｉｏｓｐｈａｅｒａ）が挙げられる。硫黄または硫酸塩還元細菌として、それだけには限らないが、デスルホバクター属（Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒ）、デスルホブルブス属（Ｄｅｓｕｌｆｏｂｕｌｂｕｓ）、デスルホコッカス属（Ｄｅｓｕｌｆｏｃｏｃｃｕｓ）、デスルホモナス属（Ｄｅｓｕｌｆｏｍｏｎａｓ）、デスルホサルシナ属（Ｄｅｓｕｌｆｏｓａｒｃｉｎａ）、デスルホトマクルム属（Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ）、デスルホビブリオ属（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ）およびデスルフロモナス属（Ｄｅｓｕｌｆｕｒｏｍｏｎａｓ）が挙げられる。
【０１３４】
本開示内容の化合物または組成物は、真菌に対して有効であり、これとして、それだけには限らないが、アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、ブラストマイセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）種（Ｂ．デルマティティディス（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）を含む）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種（Ｃ．アルビカンス（ａｌｂｉｃａｎｓ）を含む）、セラトシスチス属（Ｃｅｒａｔｏｃｙｓｔｉｓ）、ケトミウム属（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）種（Ｃ．イミチス（ｉｍｍｉｔｉｓ）を含む）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、エピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種（Ｆ．オキシスポラム（ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）を含む）、ゴングロネラ属（Ｇｏｎｇｒｏｎｅｌｌａ）、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）種（Ｈ．カプスラーツム（ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）を含む）、ホルモネア属（Ｈｏｒｍｏｎｅａ）、マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）、ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、ミコスフェレラ・フィジエンシス（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ  ｆｉｊｉｅｎｓｉｓ）、南アメリカ分芽菌（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、リチウム属（Ｐｙｔｈｉｕｍ）、リゾクトニア属（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ）、ロドトルラ属（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）、サッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、スポロトリックス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、トルラ属（Ｔｏｒｕｌａ）、トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種（Ｔ．メンタグロフィテス（ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）およびＴ．ルブラム（ｒｕｂｒｕｍ）を含む）およびトリコセシウム属（Ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｉｕｍ）が挙げられる。
【０１３５】
本開示内容の化合物または組成物は、寄生生物に対して有効であり、これとして、それだけには限らないが、アカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）種、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、バベシア属（Ｂａｂｅｓｉａ）、バラムチア属（Ｂａｌａｍｕｔｈｉａ）、バランチジウム属（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ）、Ｂ．ホミニス（ｈｏｍｉｎｉｓ）を含めたブラストシスチス（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ）種、キロマスティクス属（Ｃｈｉｌｏｍａｓｔｉｘ）、肝吸虫（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、クリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）、シクロスポラ属（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ）、二核アメーバ（Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、裂頭条虫属（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ）、包虫属（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、エンドリマックス属（Ｅｎｄｏｌｉｍａｘ）、エントアメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）種（赤痢アメーバ（Ｅ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）を含む）、蟯虫（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）種（蟯虫（Ｅ．ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）を含む）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、鉤虫（ｈｏｏｋｗｏｒｍｓ）（アメリカ鉤虫属（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アンシロストーマ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）およびユニシラニア（Ｕｎｉｃｉｎａｒｉａ）を含む）、膜様条虫属（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ）、ヨードアメーバ（Ｉｏｄａｍｏｅｂａ）、イソスポーラ属（Ｉｓｏｓｐｏｒａ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、マンソネラ属（Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ）、微胞子虫（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、ミクロスポリジウム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、ネグレリア・フォーレリ（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉ）、オンコセルカ属（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）（熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｍａｌａｒｉａｅ）および卵型マラリア原虫（Ｐ．  ｏｖａｌｅ）、Ｐ．ベルゲイ（Ｐ．  ｂｅｒｇｈｅｉ）、Ｐ．ヨエリ（Ｐ．  ｙｏｅｌｉｉ）を含む）、住血吸虫属（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）（ビルハルツ住血吸虫（Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）およびマンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ）を含む）、糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）種（糞線虫（Ｓ．ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ）を含む）、サナダムシ（ｔａｐｅｗｏｒｍｓ）（テニア（Ｔａｅｎｉａ）種を含む）、トキソプラズマ属（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）（Ｔ．ゴンディ（ｇｏｎｄｉｉ）を含む）、旋毛虫属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）（旋毛虫（Ｔ  ｓｐｉｒａｌｉｓ）を含む）、腟トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、鞭虫（Ｔ．ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）を含めた鞭虫属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）種、イヌ糸状虫属（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、ブルギア属（Ｂｒｕｇｉａ）、糸状虫属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、ボルティセラ属（Ｖｏｒｔｉｃｅｌｌａ）、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）種、ヘキサミタ（Ｈｅｘａｍｉｔａ）種およびヒストモナス・メレアギジス（Ｈｉｓｔｏｍ���ｎａｓ  ｍｅｌｅａｇｉｄｉｓ）が挙げられる。
【０１３６】
本開示内容の化合物または組成物は、ウイルスに対して有効であり、これとして、それだけには限らないが、アデノウイルス、アルボウイルス（ハンタウイルスを含む）、アストロウイルス、コロナウイルス、サイトメガロウイルス、エンテロウイルス（コクサッキーウイルスＡを含む）、エプスタインバーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルスまたはＨＳＶを含む）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、インフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、ノーウォークウイルス、オルビウイルス、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルスＢ１９、ポックスウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、水泡性口内炎ウイルス、カリフラワーモザイクウイルス、ササゲモザイクウイルス、牛痘ウイルスおよびウサギミクソーマティス(myxomatis)ウイルスが挙げられる。
【０１３７】
一実施形態では、本明細書における記載は、特許請求される本発明の主題を明確に、簡潔に説明するために特定の用語の定義を提供する。
【０１３８】
単数形「ａ（１つの）」「ａｎ（１つの）」および「ｔｈｅ（その）」は、文脈上明確に別のことを示さない限り、複数形の言及を含む。本明細書および特許請求の範囲を通じて本明細書において使用される近似言語は、関連する基本機能に変化をもたらさず許容範囲で変動し得る任意の定量的表現を修飾するために適用され得る。したがって、「約」などの用語によって修飾される値は、指定される正確な値に制限されてはならない。特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される分子量、反応条件などといった成分、特性の量を表すすべての数字は、すべての場合において用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。したがって、別に示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、本発明によって得られると考えられる所望の特性に応じて変わり得る近似値である。少なくとも各数値パラメータは、少なくとも報告される有効数字の数を踏まえ、通常の四捨五入技術を適用することによって解釈されなければならない。
【０１３９】
本明細書において、用語「脂肪族ラジカル」とは、原子の直鎖または分岐非環式または非芳香族環式配列を含む、少なくとも一価の有機ラジカルを指す。非芳香族環式脂肪族ラジカルは、１種または複数の非環式構成要素を含み得る。例えば、シクロヘキシルメチル基（Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２−）は、シクロヘキシル環（環式であるが、芳香族ではない原子の配列）およびメチレン基（非環式成分）を含む脂環式ラジカルである。脂肪族ラジカルを含む原子の配列は、窒素、硫黄、ケイ素、セレンおよび酸素などのヘテロ原子を含み得るか、またはもっぱら、炭素および水素からなり得る。便宜上、用語「脂肪族ラジカル」は、「原子の直鎖または分岐非環式または非芳香族環式配列」の一部として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基、例えば、エステルおよびアミド（第二級アミド、第三級アミドを含む）などのカルボン酸誘導体、アミン基、ニトロ基、アミノ酸、ペプチドなどといった広範囲の官能基で置換された有機ラジカルを包含するよう本明細書において定義される。
【０１４０】
例えば、４−メチルペンタ−１−イルラジカルは、メチル基を含むＣ６脂肪族ラジカルであり、メチル基は、アルキル基である官能基である。同様に、４−ニトロブタ−１−イル基は、ニトロ基を含むＣ４脂肪族ラジカルであり、ニトロ基は、官能基である。やはり、プロパ−１−エニルラジカル（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−）は、アルケニル基を含むＣ３脂肪族ラジカルである。非芳香族環式ラジカルの例として、それだけには限らないが、コレステロールおよびエルゴステロールなどのステロイドが挙げられる。脂肪族ラジカルは、同一であっても異なっていてもよい１個または複数のハロゲン原子を含むハロアルキル基であり得る。ハロゲン原子として、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。１個または複数のハロゲン原子を含む脂肪族ラジカルとして、アルキルハロゲン化物トリフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ヘキサフルオロイソプロピリデン、クロロメチル、ジフルオロビニリデン、トリクロロメチル、ブロモジクロロメチル、ブロモエチル、２−ブロモトリメチレン（例えば、−ＣＨ２ＣＨＢｒＣＨ２−）などが挙げられる。１つまたは複数のアルケニル基を含む脂肪族ラジカルは、単一のアルケニル基を含むＣ１８脂肪族ラジカルであるオクタデカ−９−エニルラジカル（ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ２−）および２つのアルケニル基を含むＣ１８脂肪族ラジカルであるオクタデカ−９，１２−ジエニルラジカル（ＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ２−）を含み得る。脂肪族ラジカルのさらなる例として、メチル（すなわち、−ＣＨ３）、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）、ブチル（−Ｃ４Ｈ９）、ヘキシル（−Ｃ６Ｈ１３）、オクチル（−Ｃ８Ｈ１７）、デシル（Ｃ１０Ｈ２１）、ドデシル（−Ｃ１２Ｈ２５）、テトラデシル（−Ｃ１４Ｈ２９）、アリル（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−）、プロパルギル（ＣＨ≡ＣＣＨ２−）、アミノカルボニル（すなわち、−ＣＯＮＨ２）、カルボニル、２，２−ジシアノイソプロピリデン（すなわち、−ＣＨ２Ｃ（ＣＮ）２ＣＨ２−）、ホルミル（すなわち、−ＣＨＯ）、ヒドロキシメチル（すなわち、−ＣＨ２ＯＨ）、メルカプトメチル（すなわち、−ＣＨ２ＳＨ）、メチルチオ（すなわち、−ＳＣＨ３）、メチルチオメチル（すなわち、−ＣＨ２ＳＣＨ３）、メトキシ、メトキシカルボニル（すなわち、ＣＨ３ＯＣＯ−）、ニトロメチル（すなわち、−ＣＨ２ＮＯ２）、チオカルボニル、トリメチルシリル（すなわち、（ＣＨ３）３Ｓｉ−）、ｔ−ブチルジメチルシリル、３−トリメトキシシリプロピル（すなわち、（ＣＨ３Ｏ）３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ビニル、ビニリデンなどが挙げられる。さらなる例として、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族ラジカルは、少なくとも１個であるが１０個以下の炭素原子を含有する。メチル基（すなわち、ＣＨ３−）は、Ｃ１脂肪族ラジカルの一例である。デシル基（すなわち、ＣＨ３（ＣＨ２）９−）は、Ｃ１０脂肪族ラジカルの一例である。
【０１４１】
本明細書において、用語「芳香族ラジカル」とは、少なくとも１つの芳香族基を含む、少なくとも一価の原子の配列を指す。少なくとも１つの芳香族基を含む少なくとも一価の原子の配列は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素および酸素などのヘテロ原子を含み得るか、またはもっぱら炭素および水素からなり得る。本明細書において、用語「芳香族ラジカル」として、それだけには限らないが、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ナフチル、フェニレンおよびビフェニルラジカルが挙げられる。記載したように、芳香族ラジカルは、少なくとも１つの芳香族基を含有する。芳香族基は、常に、４ｎ＋２「非局在化」電子を有する環式構造であり、ここで、「ｎ」は、フェニル基（ｎ＝１）、チエニル基（ｎ＝１）、フラニル基（ｎ＝１）、ナフチル基（ｎ＝２）、アズレニル基（ｎ＝２）およびアントラセネイル基（ｎ＝３）によって例示されるような、１以上の整数である。芳香族ラジカルはまた、非芳香族構成要素を含み得る。例えば、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）、ナフチル−１−メチル（Ｃ１０Ｈ７ＣＨ２−）、アントラセニル−１−メチル（Ｃ１４Ｈ９ＣＨ２−）は、それぞれ、フェニル環、ナフチル環、アントラセニル環（芳香族基）およびメチレン基（非芳香族成分）を含む芳香族ラジカルである。同様に、テトラヒドロナフチルラジカルは、非芳香族成分−（ＣＨ２）４−に縮合された芳香族基（Ｃ６Ｈ３）を含む芳香族ラジカルである。便宜上、用語「芳香族ラジカル」は、「少なくとも１つの芳香族基を含む、少なくとも一価の原子の配列」の一部として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロ芳香族基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基、例えば、エステルおよびアミド（第二級アミドおよび第三級アミドを含む）などのカルボン酸誘導体、アミン基、ニトロ基、アミノ酸、ペプチドなどといった広範囲の官能基で置換された有機ラジカルを包含するよう本明細書において定義される。例えば、１０−クロロ−９−メチルアントラセニルラジカルは、メチル基およびクロロ基を含むＣ１０芳香族ラジカルであり、メチル基およびクロロ基は、それぞれ、アルキル基およびハロゲン基である２種の官能基である。同様に、４−メチルフェニルラジカルは、メチル基を含むＣ７芳香族ラジカルであり、メチル基はアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロフェニル基は、ニトロ基を含むＣ６芳香族ラジカルであり、ニトロ基は、官能基である。芳香族ラジカルとして、４−トリフルオロメチルフェニル、ヘキサフルオロイソプロピリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（すなわち、−ＯＰｈＣ（ＣＦ３）２ＰｈＯ−）、４−クロロメチルフェン−１−イル、３−トリフルオロビニル−２−チエニル、３−トリクロロメチルフェン−１−イル（すなわち、３−ＣＣｌ３Ｐｈ−）、４−（３−ブロモプロパ−１−イル）フェン−１−イル（すなわち、４−ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ−）などといったハロゲン化芳香族ラジカルが挙げられる。芳香族ラジカルの例として、それだけには限らないが、トコフェロールおよびトコトリエノールが挙げられる。芳香族ラジカルのさらなる例として、４−アリルオキシフェン−１−オキシ、４−アミノフェン−１−イル（すなわち、４−Ｈ２ＮＰｈ−）、３−アミノカルボニルフェン−１−イル（すなわち、ＮＨ２ＣＯＰｈ−）、４−ベンゾイルフェン−１−イル、ジシアノメチリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（すなわち、−ＯＰｈＣ（ＣＮ）２ＰｈＯ−）、３−メチルフェン−１−イル、メチレンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（すなわち、−ＯＰｈＣＨ２ＰｈＯ−）、２−エチルフェン−１−イル、フェニルエテニル、３−ホルミル−２−チエニル、２−ヘキシル−５−フラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（４−フェン−１−イルオキシ）（すなわち、−ＯＰｈ（ＣＨ２）６ＰｈＯ−）、４−ヒドロキシメチルフェン−１−イル（すなわち、４−ＨＯＣＨ２Ｐｈ−）、４−メルカプトメチルフェン−１−イル（すなわち、４−ＨＳＣＨ２Ｐｈ−）、４−メチルチオフェン−１−イル（すなわち、４−ＣＨ３ＳＰｈ−）、３−メトキシフェン−１−イル、２−メトキシカルボニルフェン−１−イルオキシ（例えば、メチルサリシル）、２−ニトロメチルフェン−１−イル（すなわち、２−ＮＯ２ＣＨ２Ｐｈ）、３−トリメチルシリルフェン−１−イル、４−ブチルジメチルシリルフェン(tbutyldimethylsilylphenl)−１−イル、４−ビニルフェン−１−イル、ビニリデンビス（フェニル）などが挙げられる。用語「Ｃ３〜Ｃ１０芳香族ラジカル」は、少なくとも３個であるが、１０個以下である炭素原子を含有する芳香族ラジカルを含む。芳香族ラジカル１−イミダゾリル（Ｃ３Ｈ２Ｎ２−）は、Ｃ３芳香族ラジカルを表す。ベンジルラジカル（Ｃ７Ｈ７−）は、Ｃ７芳香族ラジカルを表す。
【０１４２】
芳香族ラジカルはまた、以下のラジカルを含む
【０１４３】
【化３１】
0006533466.tif 000032
【０１４４】
【化３２】
0006533466.tif 000033
【０１４５】
［式中、
Ｘ１は、
【０１４６】
【化３３】
0006533466.tif 000034
【０１４７】
であり、
｛式中、
Ｒ５は、以下：
【０１４８】
【化３４】
0006533466.tif 000035
【０１４９】
【化３５】
0006533466.tif 000036
【０１５０】
（式中、ｒは、１〜２０の範囲の整数である）
からなる群から選択され、
Ｒ６は、アミノ酸の側鎖であり、
Ｖは、水素、
【０１５１】
【化３６】
0006533466.tif 000037
【０１５２】
（式中、「ｓ」は、１〜５の範囲であり、
Ｚは、水素または
【０１５３】
【化３７】
0006533466.tif 000038
【０１５４】
である）
からなる群から選択される｝］。
【０１５５】
本明細書において、用語「アミノ酸」は、アミンおよびカルボキシル官能基の両方を含む化合物である。カルボキシル官能基のカルボニル基に隣接する炭素原子は、α−炭素と呼ばれる。α−炭素に置換を有するか、または有さないアミノ酸は、αアミノ酸と呼ばれる。アミノ基およびα−炭素と結合している炭素鎖を有するアミノ酸では、炭素は、カルボニル炭素からα、β、γなどの順で名前を付けられる。βまたはγ−炭素と結合しているアミノ基を有するアミノ酸は、それぞれ、βまたはγアミノ酸などと呼ばれる。
【０１５６】
αアミノ酸は、同じ炭素（α炭素）と結合しているアミノおよびカルボキシレート基を有するアミノ酸である。α炭素は、カルボキシレート基から１原子離れている。αアミノ酸は、構造１：
Ｈ２ＮＣＨＲ１ＣＯＯＨ
構造１
の構造を有する。
【０１５７】
αアミノ酸の例として、制限するものではないが、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン酸（ＧＩｕ）、グルタミン（ＧＩｎ）、グリシン（ＧＩｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ホモシステイン（Ｈｅｙ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、イソロイシン（Ｉｉｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、チロシン（Ｔｈｒ）、トレオニン（Ｔｒｐ）、トリプトファン（Ｔｙｒ）、バリン（ＶａＩ）、ピログルタミンン酸（ｐＧＬＵ）、ジニトロベンジル化リシン（ｄｎｐ−ＬＹＳ）、リン酸化トレオニン（ｐＴＨＲ）、リン酸化セリン（ｐＳＥＲ）、リン酸化チロシン（ｐＴＹＲ）、シトルリン（ＣＩＴ）、Ｎ−メチル化アラニン（ｎｍｅ−ＡＬＡ）、Ｎ−メチル化イソロイシン（ｎｍｅ−ＩＬＥ）、Ｎ−メチル化ロイシン（ｎｍｅ−ＬＥＵ）、Ｎ−メチル化フェニルアラニン（ｎｍｅ−ＰＨＥ）、Ｎ−メチル化バリン（ｎｍｅ−ＶＡＬ）、Ｎ−メチル化セリン（ｎｍｅ−ＳＥＲ）、Ｎ−メチル化トレオニン（ｎｍｅ−ＴＨＲ）、Ｎ−メチル化チロシン（ｎｍｅ−ＴＹＲ）、αアミノ酪酸(butyhc acid)（α−ＡＢＡ）、イソ−アスパラギン酸（ｉｓｏ−ＡＳＰ）、アセチル化リシン（Ａｃ−ＬＹＳ）、２−メチルアラニン（２−Ｍｅ−ＡＬＡ）およびオキサミン酸（ＯＸＡ）が挙げられる。
【０１５８】
用語「側鎖」とは、本明細書において、アミノ酸に関連して、アミノ酸のα−炭素原子と結合している化学基を指し、側鎖は、アミノ酸の各種について独特であり、通常、天然に存在するタンパク質またはポリペプチド中のペプチド結合の形成に加わらない。例えば、構造Ｉ中のＲ１は、アミノ酸の側鎖を表し、ここで、Ｒ１は、置換および非置換イミダゾリル、置換および非置換キアニジノ、置換および非置換カルボキシル、置換および非置換カルボキサミド、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキルハロゲン化物、置換および非置換アリールならびに置換および非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される。
【０１５９】
「側鎖」Ｒ１は、それだけには限らないが、Ｈ−、ＣＨ３、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−、ＨＳ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−、ＨＳ−（ＣＨ２）２−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−、ＣＨ３−Ｓ−（ＣＨ２），−、フェニル−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−、４−ＯＨ−フェニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−、
【０１６０】
【化３８】
0006533466.tif 000039
【０１６１】
およびそれらの誘導体からなる群から選択される。例えば、Ｌ−リシンの側鎖は、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２であり、Ｌ−フェニルアラニンの側鎖は、−ＣＨ２−Ｐｈであり、Ｌ−アスパラギン酸の側鎖は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
【０１６２】
βアミノ酸は、カルボキシレート基から２番目に離れた炭素であるβ炭素と結合しているアミノ基を有するアミノ酸である。βアミノ酸の例として、制限するものではないが、β−アラニン（β−Ａｌａ）、β−アルギニン（β−Ａｒｇ）、β−アスパラギン（β−Ａｓｎ）、β−アスパラギン酸（β−Ａｓｐ）、β−システイン（β−Ｃｙｓ）、β−グルタミン酸（β−Ｇｌｕ）、β−グルタミン（β−ＧＩｎ）、β−ヒスチジン（β−Ｈｉｓ）、β−イソロイシン（β−ｌｌｅ）、β−ロイシン（β−Ｌｅｕ）、β−リシン（β−Ｌｙｓ）、β−メチオニン（β−Ｍｅｔ）、β−フェニルアラニン（β−Ｐｈｅ）、β−プロリン（β−Ｐｒｏ）、β−セリン（β−Ｓｅｒ）、β−チロシン（β−Ｔｈｒ）、β−トレオニン（β−Ｔｒｐ）、β−トリプトファン（β−Ｔｙｒ）およびβ−バリン（β−Ｖａｌ）が挙げられる。
【０１６３】
γアミノ酸は、カルボキシレート基から３番目に離れているγ炭素と結合しているアミノ基を有するアミノ酸である。γアミノ酸の例として、制限するものではないが、γ−グルタミン酸（ｙ−ＧＬＵ）が挙げられる。
【０１６４】
さらに、アミノ酸は、合成的に修飾され得る、例えば、アミノ基は、グアジニル化(guadinylated)、アシル化、アルキル化またはアリール化され得、芳香族基は、ハロゲン化、ニトロシル化、アルキル化、スルホン化またはアシル化され得る。これらの修飾は、例示するものであって、あり得る修飾の種類の包括的なものであるわけではない。アミノ酸の修飾は、合成の費用を増大させる可能性が高く、従って好ましくない。以下の表ＩおよびＩＩは、遺伝的にコードされるアミノ酸（表Ｉ）および本発明とともに使用され得る従来のものではない／修飾されたアミノ酸の限定されない例（表ＩＩ）を列挙する。
【０１６５】
【表１】
0006533466.tif 000040
【０１６６】
【表２】
0006533466.tif 000041
0006533466.tif 000042
0006533466.tif 000043
【０１６７】
本明細書において、用語「ペプチド」とは、鎖中で連結している２種以上のアミノ酸からなる化合物を指し、各酸のカルボキシル基は、−ＯＣ−ＮＨ−型の結合によって次のもののアミノ基と接続している。
【０１６８】
本明細書において、用語「ジペプチド」とは、本明細書において、２種のアミノ酸からなるペプチドを指す。例えば、ジペプチドＡｒｇ−Ｐｈｅは、アルギニンおよびフェニルアラニンのジペプチドである。
【０１６９】
本明細書において、用語「トリペプチド」とは、本明細書において、２つのペプチド結合によって一緒に連結している３個のアミノ酸からなるペプチドを指す。例えば、トリペプチドＡｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙは、２つのペプチド結合によって連結している、アルギニン、フェニルアラニンおよびグリシンのトリペプチドである。
【０１７０】
本明細書において、用語「ポリペプチド」とは、本明細書において、２つ以上のペプチド結合によって一緒に連結している３個以上のアミノ酸からなるペプチドを指す。
【０１７１】
本明細書において、用語「アミド結合」とは、有機酸および有機アミンの間の結合を指し、構造ＩＩ
【０１７２】
【化３９】
0006533466.tif 000044
【０１７３】
［式中、Ｒ１が、芳香族または脂肪族ラジカルであり得る場合には、Ｒ２もまた、芳香族または脂肪族ラジカルであり得、Ｒ３は、Ｈまたは芳香族または脂肪族ラジカルである］
によって表され得る。アミド結合は、Ｒ３がＨである場合には、第二級アミド結合である。アミド結合は、Ｒ３が、脂肪族ラジカルまたは芳香族ラジカルである場合には、第三級アミド結合である。
【０１７４】
用語「医薬上許容される塩」とは、本明細書において、生物に対して実質的に非毒性であり、その結果、対象の治療のために有効に使用され得る化合物の塩を指す。例えば、医薬上許容される塩の薬物動態および薬動力学特性は、ｉｎ−ｖｉｖｏ使用に適したものであり得る。本発明の化合物の通常の医薬上許容される塩は、本発明の化合物の、医薬上許容される無機酸または有機酸との反応によって調製されるその塩を含む。このような塩は、酸付加塩として分類される。
【０１７５】
用語「治療」とは、本明細書において、対象における状態または疾患の任意の治療を含み、（１）疾患にかかりやすい傾向があるが、それを有するとはまだ診断されていない対象において、疾患または状態が生じることを防ぐこと、（２）疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発達を停止すること、疾患または状態を軽減すること、すなわち、状態の退縮を引き起こすことまたは疾患によって引き起こされる状態、すなわち、疾患の症状を軽減することを含む。
【０１７６】
用語「有効量」とは、本明細書において、有効成分が、その意図される使用を最適に行う濃度である。例えば、疾患もしくは状態が対象において発生することを防ぐのに、および／または疾患もしくは状態を阻害するのに、すなわち、その発達を停止するのに、疾患もしくは状態を軽減するのに、すなわち、状態の退縮を引き起こすのに、または、疾患によって引き起こされる状態を軽減するのに有効である量である。
【０１７７】
本発明の化合物またはその置換基を説明するための、本明細書における用語「疎水性」とは、化合物またはその置換基の、水に対する親和性を欠く、それを忌避するか、または吸収できない、または水に混合しない傾向を指す。用語「疎水性」は、水に完全には混合しない化合物またはその置換基を排除するものではない。
【０１７８】
本発明の目的上、用語「親油性」および「疎水性」は、同義的に使用され得る。
【０１７９】
本明細書において、語句を通じて、「病原性微生物」は、一般的に哺乳動物および特にヒトなどの高等生物において疾患または障害を引き起こし得る任意の微生物を説明するために使用される。病原性微生物は、それだけには限らないが、原核生物、真正細菌、古細菌、酵母、真菌、藻類、原虫およびその他の寄生生物などの真核生物などの生物の任意のファミリーに属するものであり得る。
【０１８０】
「薬物耐性菌」とは、本明細書において、少なくとも１種の薬物に対する曝露を生き延びることができる細菌である。いくつかの実施形態では、薬物耐性菌は、単一の薬物または複数の薬物に対する曝露を生き延びることができる細菌である。薬物耐性菌の例として、それだけには限らないが、バンコマイシン耐性菌またはメチシリン耐性菌が挙げられる。
【０１８１】
本開示内容を、以下の実施例によってさらに例示する。以下の実施例は、単に例示目的で提供されるのであって、本開示内容の範囲を制限するものではない。
【０１８２】
本開示内容の実施例に到達するために使用される材料
本明細書において使用される溶媒は、試薬等級のものであり、必要に応じて使用に先立って、蒸留され、乾燥される。本明細書において使用される試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓ．Ｄ．Ｆｉｎｅ、ＭｅｒｃｋおよびＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍから購入される。それらは、さらなる精製を行わずに、本明細書における実施例において記載される実験において使用される。
【０１８３】
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４（２５０μｍの厚み）で予めコーティングされたＥ．Ｍｅｒｃｋ  ＴＬＣプレートで実施される。可視化は、ＵＶ光およびヨウ素を使用して達成される。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で実施される。ＨＰＬＣ分析は、２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出器を伴うＳｈｉｍａｄｚｕ−ＬＣ  ８Ａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ機器（Ｃ１８カラム、１０ｍｍ径、２５０ｍｍの長さ）で実施される。核磁気共鳴スペクトルは、重水素化溶媒中でＢｒｕｋｅｒ（ＡＶ−４００）４００ＭＨｚスペクトロメータで記録される。化合物の溶液（クロロホルムまたはメタノール中）の赤外（ＩＲ）スペクトルは、ＮａＣｌ結晶(srystal)を使用するＢｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ６６  Ｖ／ｓスペクトロメータで記録される。光学濃度は、Ｔｅｃａｎ  ＩｎｆｉｎｉｔｅＰｒｏシリーズ  Ｍ２００マイクロプレートリーダーによって測定される。
【０１８４】
微生物および培養条件：細菌株、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＴＣＣ７３７）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＭＴＣＣ４４３）は、ＭＴＣＣ（Ｃｈａｎｄｉｇａｒｈ、Ｉｎｄｉａ）から購入される。ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ３３５９１）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ４６７６）、□−ラクタマーゼ産生および薬物耐性肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（ＡＴＣＣ７００６０３）、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）（ＡＴＣＣ１９６３４）およびバンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）（ＡＴＣＣ５１５５９）は、ＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）から入手される。
【０１８５】
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、ルリア・ベルターニ（Ｌｕｒｉａ  Ｂｅｒｔａｎｉ）培養液（１０００ｍＬの滅菌蒸留水（ｐＨ約７）中の、１０ｇのトリプトン、５ｇの酵母抽出物および１０ｇのＮａＣｌ）中で培養するのに対し、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ４６７６）およびＭＲＳＡは、酵母−デキストロース培養液（１０００ｍＬの滅菌蒸留水中、１ｇのウシ抽出物、２ｇの酵母抽出物、５ｇのペプトンおよび５ｇのＮａＣｌ）中で増殖させる。すべてのフェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）については、ブレイン・ハート・インフュージョン培地（ＢＨＩ）を使用する。固相培地には、上記の組成物とともに５％寒天を使用した。肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）を、栄養培地（１０００ｍＬの滅菌蒸留水中、３ｇのウシ抽出物および５ｇのペプトン）中で増殖させた。細菌サンプルを凍結乾燥し、−８０℃で保存した。実験に先立って、これらのストックの５μｌを、３ｍＬの栄養培養液に添加し、培養物を３７℃で６時間増殖させた。
【実施例】
【０１８６】
以下の実施例は、本開示内容の化合物の合成、特性、活性および適用に関する詳細を提供する。以下は単に代表的なものであって、開示内容は、これらの実施例において示される詳細によって制限されないということは理解されなければならない。
【実施例１】
【０１８７】
ＢＯＣ−ＬＹＳ（ＢＯＣ）−ＯＨの合成
塩酸リシン（約５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＨ２Ｏに溶解し、それにＮａＨＣＯ３（６．９ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。これに、約０℃の温度で、５０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のジ−ｔ−ブチルピロカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（７．１６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温（２０℃〜３５℃）および大気圧（１ａｔｍ）で約１２時間撹拌する。約１２時間後、再度、７．１６ｇ、６５．５ｍｍｏｌのＢｏｃ２Ｏを添加し、室温（２０℃〜３５℃）で約１２時間撹拌する。反応の最後に、ＴＨＦを減圧下で除去し、水層をジエチルエーテルで洗浄して、有機不純物を除去する。水層をクエン酸溶液を使用してｐＨ４〜５に酸性化する。次いで、水層をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出する。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。このＤＣＭ層を減圧下で除去すると、ＢＯＣ−ＬＹＳ（ＢＯＣ）−ＯＨが得られ、約９０％の収率を有する。
0006533466.tif 000045
【実施例２】
【０１８８】
ＡＣＫ化合物の合成
実施例２．１：図２に与えられるような、Ｎ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンヒドロクロリド（化合物２ａ〜２ｅ）の合成
約０．５ｇ、（２．０８ｍｍｏｌ）の１０−クロロ−９−アントラルデヒドおよび約２．０８ｍｍｏｌのアルキルアミンを、約２０ｍｌの無水クロロホルムおよびメタノールの１：１混合物に溶解し、続いて、室温（窒素雰囲気下）で約６時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約０℃の温度に冷却し、冷却溶液に約０．１４２ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。溶液を、室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶液中の溶媒を減圧下で蒸発させ（乾固ではない）、約３０ｍｌのジエチルエーテルで希釈する。これに、約２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、約１５分間撹拌する。ＮａＯＨ層から分離した後、続いて、有機層を水（×２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を最小容量のメタノールに溶解する。これに、約３ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解する（約５滴のメタノールを添加して、沈殿物を完全に溶解する）。これに、ヘキサンを添加すると、標的化合物（Ｎ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンヒドロクロリド）（収率：＞７５％）の純粋な結晶が得られる。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、その後、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を使用して特性決定する。
【０１８９】
Ｎ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンヒドロクロリドの特性決定されたプロフィールが以下に示される：
【０１９０】
Ｎ−エチル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンヒドロクロリド（２ａ）：
0006533466.tif 000046
【０１９１】
Ｎ−ブチル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンヒドロクロリド（２ｂ）：
0006533466.tif 000047
【０１９２】
Ｎ−ヘキシル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンヒドロクロリド（２ｃ）：
0006533466.tif 000048
【０１９３】
Ｎ−オクチル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンヒドロクロリド（２ｄ）
0006533466.tif 000049
【０１９４】
Ｎ−デシル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンヒドロクロリド（２ｅ）：
0006533466.tif 000050
【０１９５】
実施例２．２：図２に与えられるような、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセン（化合物２ｆ〜２ｊ）の合成
約７ｍｌの５：２  ＤＭＦ／ＣＨＣｌ３中に約０．２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを含有する撹拌溶液に、約０℃の温度で、約２５０μＬ（１．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加する。この溶液に、約０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌのＨＢＴＵを添加する。この混合物を、約０℃の温度で約５分間撹拌し、続いて、約０．４８ｍｍｏｌのＮ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンヒドロクロリドを添加する。混合物を約０℃で約３０分間、続いて、室温で約２４時間再度撹拌する。約２４時間の最後に、ＣＨＣｌ３を減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の２倍に希釈する。続いて、この混合物を、０．５ＭのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ（×３）およびブラインで洗浄する。無水Ｎａ２ＳＯ４を通過させた後、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３のみ）を使用して精製すると、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンが得られ、約６５％〜約９０％の収率を有する。続いて、精製された化合物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を使用して特性決定する。
【０１９６】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンの特性決定されたプロフィールが、以下に示されている：
【０１９７】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−エチル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセン（２ｆ）：
0006533466.tif 000051
【０１９８】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ブチル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセン（２ｇ）：
0006533466.tif 000052
【０１９９】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ヘキシル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセン（２ｈ）：
0006533466.tif 000053
【０２００】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセン（２ｉ）：
0006533466.tif 000054
【０２０１】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−デシル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセン（２ｊ）：
0006533466.tif 000055
【０２０２】
実施例２．３：図２に与えられるような、Ｌｙｓ−Ｎ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセントリフルオロアセテート（化合物２ｋ〜２ｏ）の合成
室温で、約０．３５ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセンを、約５ｍｌのＤＣＭに溶解し、続いて、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５０容量％）を添加し、撹拌する。出発材料の完全な除去が観察されるまで、反応をＴＬＣによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を、圧力下で蒸発によって除去し、生成物を、移動相として水およびアセトニトリル（０〜１００％）中の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、固定相としてＣ１８カラム（１０ｍｍ径、２５０ｍｍ長）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製し、２７０ｎｍ波長でＵＶ検出器を使用する。凍結乾燥機中で化合物を乾燥させた後、それらを１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析によって特性決定する。
【０２０３】
Ｌｙｓ−Ｎ−アルキル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセントリフルオロアセテートの特性決定されたプロフィールが、以下に示されている：
【０２０４】
Ｌｙｓ−Ｎ−エチル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセントリフルオロアセテート（２ｋ、ＡＣＫ−２）：
0006533466.tif 000056
【０２０５】
Ｌｙｓ−Ｎ−ブチル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセントリフルオロアセテート（２ｌ、ＡＣＫ−４）：
0006533466.tif 000057
【０２０６】
Ｌｙｓ−Ｎ−ヘキシル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセントリフルオロアセテート（２ｍ、ＡＣＫ−６）：
0006533466.tif 000058
【０２０７】
Ｌｙｓ−Ｎ−オクチル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセントリフルオロアセテート（２ｎ、ＡＣＫ−８）：
0006533466.tif 000059
【０２０８】
Ｌｙｓ−Ｎ−デシル−１０−アミノメチル−９−クロロアントラセントリフルオロアセテート（２ｏ、ＡＣＫ−１０）：
0006533466.tif 000060
【実施例３】
【０２０９】
図３に与えられるような、ＮＣＫ化合物の合成
ＮＣＫシリーズに表わされる化合物は、ＡＣＫシリーズに記載される化合物（図５に例示されるような）と同様の調製のプロトコールをたどる。唯一の相違は、アルキルアミンとカップリングするために使用される出発アルデヒドが、ナフトアルデヒドであることである。
【０２１０】
実施例３．１：図３に与えられるような、Ｎ−アルキル−１−アミノメチルナフタレンヒドロクロリド（化合物３ａ〜３ｅ）の合成
約０．５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の１−ナフトアルデヒドおよび約３．２ｍｍｏｌのアルキルアミンを、約２０ｍｌの無水メタノールに溶解し、室温で（窒素雰囲気下）で約６時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約０℃の温度に冷却する。冷却した溶液に、約０．２１８ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。溶液を室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶液中の溶媒を減圧下で蒸発させ（乾固ではない）、ジエチルエーテルで希釈する。これに、約２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、約１５分間撹拌する。ＮａＯＨ層から分離した後、続いて、有機層を水（×２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。次いで、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣を約２ｍＬのメタノールに溶解する。これに、３ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を最小容量の酢酸エチルに溶解する（数滴のメタノールを添加して、沈殿物を完全に溶解する）。これに、ヘキサンを添加すると、Ｎ−アルキル−１−アミノメチルナフタレンヒドロクロリドの純粋な結晶が得られ、約７５％の収率を有する。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を使用して特性決定した。
【０２１１】
Ｎ−アルキル−１−アミノメチルナフタレンヒドロクロリドの特性決定されたプロフィールが以下に示されている：
【０２１２】
Ｎ−ブチル−１−アミノメチルナフタレンヒドロクロリド（３ａ）：
0006533466.tif 000061
【０２１３】
Ｎ−ヘキシル−１−アミノメチルナフタレンヒドロクロリド（３ｂ）：
0006533466.tif 000062
【０２１４】
Ｎ−オクチル−１−アミノメチルナフタレンヒドロクロリド（３ｃ）：
0006533466.tif 000063
【０２１５】
Ｎ−デシル−１−アミノメチルナフタレンヒドロクロリド（３ｄ）：
0006533466.tif 000064
【０２１６】
Ｎ−ドデシル−１−アミノメチルナフタレンヒドロクロリド（３ｅ）：
0006533466.tif 000065
【０２１７】
実施例３．２：図３に与えられるような、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルナフタレン（化合物３ｆ〜３ｊ）の合成
約７ｍｌの５：２  ＤＭＦ／ＣＨＣｌ３中の約０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを含有する撹拌溶液に、約０℃の温度で約５２２μＬ（３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加する。この溶液に、約０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌのＨＢＴＵを添加する。約０℃の温度で混合物を約５分間撹拌し、続いて、それに約１ｍｍｏｌのＮ−アルキル−１−アミノメチルナフタレンヒドロクロリドを添加する。混合物を、約０℃の温度で約３０分間、続いて、室温で約２４時間再度撹拌する。２４時間の最後に、ＣＨＣｌ３を減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の２倍に希釈する。続いて、この混合物を、０．５ＭのＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ（×３）およびブラインで洗浄する。無水Ｎａ２ＳＯ４を通過させた後、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３のみ）を使用して精製すると、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルナフタレンが得られ、約６５％〜約９０％の収率を有する。続いて、精製された化合物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を使用して特性決定する。
【０２１８】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルナフタレンの特性決定されたプロフィールが以下に示されている：
【０２１９】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルナフタレン（３ｆ）：
0006533466.tif 000066
【０２２０】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ヘキシル−１−アミノメチルナフタレン（３ｇ）：
0006533466.tif 000067
【０２２１】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチル−１−アミノメチルナフタレン（３ｈ）：
0006533466.tif 000068
【０２２２】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−デシル−１−アミノメチルナフタレン（３ｉ）：
0006533466.tif 000069
【０２２３】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ドデシル−１−アミノメチルナフタレン（３ｊ）：
0006533466.tif 000070
【０２２４】
実施例３．３：図３に与えられるような、Ｌｙｓ−Ｎ−アルキル−１−アミノメチルナフタレントリフルオロアセテート（化合物３ｋ〜３ｏ）
室温で、約０．７ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキル−１−アミノメチルナフタレン化合物を、約５ｍｌのＤＣＭに溶解し、続いて、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５０容量％）を添加し、撹拌する。出発材料の完全な除去が観察されるまで、反応をＴＬＣによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を蒸発によって除去し、生成物を、移動相として水およびアセトニトリル（０〜１００％）中の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製する。固定相としてＣ１８カラム（１０ｍｍ径、２５０ｍｍ長）および２７０ｎｍ波長でＵＶ検出器を使用する。凍結乾燥機中で化合物を乾燥させた後、それらを１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析によって特性決定する。
【０２２５】
Ｌｙｓ−Ｎ−アルキル−アミノメチルナフタレントリフルオロアセテートの特性決定されたプロフィールが以下に示されている：
【０２２６】
Ｌｙｓ−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルナフタレントリフルオロアセテート（３ｋ、ＮＣＫ−４）：
0006533466.tif 000071
【０２２７】
Ｌｙｓ−Ｎ−ヘキシル−１−アミノメチルナフタレントリフルオロアセテート（３ｌ、ＮＣＫ−６）：
0006533466.tif 000072
【０２２８】
Ｌｙｓ−Ｎ−オクチル−１−アミノメチルナフタレントリフルオロアセテート（３ｍ、ＮＣＫ−８）：
0006533466.tif 000073
【０２２９】
Ｌｙｓ−Ｎ−デシル−１−アミノメチルナフタレントリフルオロアセテート（３ｎ、ＮＣＫ−１０）：
0006533466.tif 000074
【０２３０】
Ｌｙｓ−Ｎ−ドデシル−１−アミノメチルナフタレントリフルオロアセテート（３ｏ、ＮＣＫ−１２）：
0006533466.tif 000075
【実施例４】
【０２３１】
図４に与えられるような、ＢＣＫ化合物の合成
ＢＣＫシリーズに表わされる化合物は、ＡＣＫおよびＮＣＫシリーズの調製に記載されるもの（図６に示される）と同様の調製のプロトコールをたどる。唯一の相違は、アルキルアミンとカップリングするために使用される出発アルデヒドが、ベンズアルデヒドであることである。
【０２３２】
実施例４．１：図４に与えられるような、Ｎ−アルキル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリド（化合物４ａ〜４ｆ）の合成
約０．５ｇ、４．７ｍｍｏｌのベンズアルデヒドおよび約４．７ｍｍｏｌのアルキルアミン（４．７ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルムおよびメタノールの１：１混合物、約１０ｍｌに溶解し、室温（窒素雰囲気下）で約６時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を約０℃の温度に冷却し、それに、約０．３２ｇ（８．４６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。この溶液を室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶液中の溶媒を減圧下で蒸発させ（乾固ではない）、ジエチルエーテルで希釈する。これに、約２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、約１５分間撹拌する。ＮａＯＨ層から分離した後、続いて、有機層を水（×２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。次いで、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣を最小容量のメタノールに溶解する。これに、約３ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を最小容量の酢酸エチルに溶解する（数滴のメタノールを添加して、沈殿物を完全に溶解する）。これに、ヘキサンを添加すると、純粋な結晶Ｎ−アルキル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリドが得られ、約７５％の収率を有する。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、その後、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を使用して特性決定する。
【０２３３】
Ｎ−アルキル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリドの特性決定されたプロフィールが以下に示される：
【０２３４】
Ｎ−ブチル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリド（４ａ）：
0006533466.tif 000076
【０２３５】
Ｎ−ヘキシル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリド（４ｂ）：
0006533466.tif 000077
【０２３６】
Ｎ−オクチル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリド（４ｃ）：
0006533466.tif 000078
【０２３７】
Ｎ−デシル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリド（４ｄ）：
0006533466.tif 000079
【０２３８】
Ｎ−ドデシル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリド（４ｅ）：
0006533466.tif 000080
【０２３９】
Ｎ−テトラデシル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリド（４ｆ）：
0006533466.tif 000081
【０２４０】
実施例４．２：図４に与えられるような、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキル−１−アミノメチルベンゼン（化合物４ｇ〜４ｌ）の合成
約８ｍｌの６：２  ＤＭＦ／ＣＨＣｌ３中の約０．４９ｇ、１．４ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを含有する撹拌溶液に、約０℃の温度で約６１１μＬ（３．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加する。この溶液に、約０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌのＨＢＴＵを添加する。この混合物を０℃で約５分間撹拌し、続いて、約１．１７ｍｍｏｌのＮ−アルキル−１−アミノメチルベンゼンヒドロクロリドを添加する。混合物を、約０℃の温度で約３０分間、続いて、室温で約２４時間撹拌する。２４時間の最後に、ＣＨＣｌ３を減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の２倍に希釈する。続いて、この混合物を、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ（×３）およびブラインで洗浄する。無水Ｎａ２ＳＯ４を通過させた後、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３のみ）を使用して精製すると、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルベンゼンが得られ、約６５％〜約９７％の収率を有する。続いて、精製された化合物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を使用し特性決定する。
【０２４１】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルベンゼンの特性決定されたプロフィールが、以下に示されている：
【０２４２】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルベンゼン（４ｇ）：
0006533466.tif 000082
【０２４３】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ヘキシル−１−アミノメチルベンゼン（４ｈ）：
0006533466.tif 000083
【０２４４】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチル−１−アミノメチルベンゼン（４ｉ）：
0006533466.tif 000084
【０２４５】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−デシル−１−アミノメチルベンゼン（４ｊ）：
0006533466.tif 000085
【０２４６】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ドデシル−１−アミノメチルベンゼン（４ｋ）：
0006533466.tif 000086
【０２４７】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−テトラデシル−１−アミノメチルベンゼン（４ｌ）：
0006533466.tif 000087
【０２４８】
実施例４．３：図４に与えられるような、Ｌｙｓ−Ｎ−アルキル−１−アミノメチルベンゼントリフルオロアセテート（化合物４ｍ〜４ｒ）の合成
約０．７ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキル−１−アミノメチルベンゼン化合物を、約５ｍｌのＤＣＭに溶解し、続いて、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５０容量％）を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全な除去が観察されるまで、反応をＴＬＣによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を除去し、生成物を、移動相として水およびアセトニトリル（０〜１００％）中の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製する。固定相としてＣ１８カラム（１０ｍｍ径、２５０ｍｍ長）および２７０ｎｍ波長でＵＶ検出器を使用する。凍結乾燥機中で化合物を乾燥させた後、化合物を１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析によって特性決定する。
【０２４９】
Ｌｙｓ−Ｎ−アルキル−１−アミノメチルベンゼントリフルオロアセテートの特性決定されたプロフィールが、以下に示されている：
【０２５０】
Ｌｙｓ−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルベンゼントリフルオロアセテート（４ｍ、ＢＣＫ−４）：
0006533466.tif 000088
【０２５１】
Ｌｙｓ−Ｎ−ヘキシル−１−アミノメチルベンゼントリフルオロアセテート（４ｎ、ＢＣＫ−６）：
0006533466.tif 000089
【０２５２】
Ｌｙｓ−Ｎ−オクチル−１−アミノメチルベンゼントリフルオロアセテート（４ｏ、ＢＣＫ−８）：
0006533466.tif 000090
【０２５３】
Ｌｙｓ−Ｎ−デシル−１−アミノメチルベンゼントリフルオロアセテート（４ｐ、ＢＣＫ−１０）：
0006533466.tif 000091
【０２５４】
Ｌｙｓ−Ｎ−ドデシル−１−アミノメチルベンゼントリフルオロアセテート（４ｑ、ＢＣＫ−１２）：
0006533466.tif 000092
【０２５５】
Ｌｙｓ−Ｎ−テトラデシル−１−アミノメチルベンゼントリフルオロアセテート（４ｒ、ＢＣＫ−１４）：
0006533466.tif 000093
【実施例５】
【０２５６】
実施例５．１：図５に与えられるような、Ｎ−オクチルデカン−１−アミニウムクロリド（５ｂ）の合成
約０．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌのオクチルアミンおよび約０．７３ｇ、４．６５ｍｍｏｌのデカナルを、約２０ｍｌの無水メタノールに溶解し、室温（窒素雰囲気下）で約６時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約０℃の温度に冷却し、これに、約０．３ｇ、７．７４ｍｍｏｌの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。これを室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ（乾固ではない）、ジエチルエーテルで希釈する。これに、約２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、約１５分間撹拌する。ＮａＯＨ層から分離した後、続いて、有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。次いで、有機層を減圧下蒸発させ、残渣を２ｍＬのメタノールに溶解する。これに、約３ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。溶媒を完全に除去し、沈殿物を４ｍＬの最小容量の酢酸エチルに溶解する（数滴のメタノールを添加して、完全に溶解する）。これに、ヘキサンを添加すると、Ｎ−オクチルデカン−１−アミニウムクロリドの純粋な結晶が得られ、約６２％の収率を有する）。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、１Ｈ  ＮＭＲを使用して特性決定する。
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【０２５７】
実施例５．２：図５に与えられるような、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチルアミノデカン（５ｃ）の合成
約０℃の温度で、６：３  ＤＭＦ／ＣＨＣｌ３（９ｍｌ）中の、約０．６８ｇ、１．４ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨに、約８６０μＬ、４．９２ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（）を添加する。この溶液に、約０．７５ｇ、１．９７ｍｍｏｌのＨＢＴＵ（）を添加する。この反応混合物を、約０℃の温度で約５分間撹拌し、続いて、０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌのＮ−オクチルデカン−１−アミニウムクロリド（）を添加する。混合物を、約０℃で約３０分間、続いて、室温で約２４時間撹拌する。最後に、ＣＨＣｌ３を、減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の２倍に希釈する。続いて、この混合物を、約０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ（３回）およびブラインで洗浄する。無水Ｎａ２ＳＯ４を通過させた後、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３のみ）を使用して精製すると、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチルアミノデカンが得られ、約７２％の収率を有する。続いて、精製された化合物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を使用して特性決定する。
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【０２５８】
実施例５．３：図５に与えられるような、Ｌｙｓ−Ｎ−オクチルアミノデカン（５ｄ、Ｄｅｃ−ＣＫ−８）の合成
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチルアミノデカンを、ＤＣＭに溶解し、続いて、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５０容量％）を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全除去まで、反応をＴＬＣによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を除去し、化合物を、高真空炉中で一晩乾燥させる。次いで、化合物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析によって特性決定する。
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【実施例６】
【０２５９】
実施例：６．１  図６に与えられるような、化合物Ｎ−アルキル−アミノメチルビフェニルヒドロクロリド）の合成：
約０．５ｇ（２．７４ミリモル）のビフェニルカルボアルデヒドおよび約２．７４ミリモルのアルキルアミンを、約１０ｍｌの無水メタノールに溶解する。この混合物を、室温で約６時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約０℃の温度に冷却する。これに、約０．１８３ｇ（４．９３ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウム添加し、約１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、約２０ｍＬのジエチルエーテルおよび約１０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、約１５分間撹拌する。ＮａＯＨ層から分離した後、続いて、有機層を水で洗浄する。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。これに、約３ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を４ｍｌの酢酸エチルに溶解する（数滴のメタノールを添加して、完全に溶解する）。ヘキサンを添加すると、Ｎ−アルキル−アミノメチルビフェニルヒドロクロリド）の純粋な結晶が得られ、約７５％の収率を有する。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、１Ｈ  ＮＭＲを使用して特性決定する。
【０２６０】
Ｎ−ブチル−１−アミノメチルビフェニルヒドロクロリド（５ａ）：
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【０２６１】
Ｎ−ヘキシル−１−アミノメチルビフェニルヒドロクロリド（５ｂ）：
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【０２６２】
Ｎ−オクチル−１−アミノメチルビフェニルヒドロクロリド（５ｃ）：
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【０２６３】
実施例６．２：図６に与えられるような、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキル−１−アミノメチルビフェニルの合成
約０．２９ｇのＢｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｂｏｃ）ＯＨ（０．７ミリモル）を、約７ｍｌの２：５  ＣＨＣｌ３／ＤＭＦに溶解する。約３４２μｌのＤＩＰＥＡ（２．１ミリモル）および約０．３２ｇのＨＢＴＵ（０．８ミリモル）を添加する。この混合物を、約０℃の温度で約５分間撹拌し、約０．２１４ｇ（１当量）のビフェニルの第二級アミンを添加する。この混合物を室温で１８時間撹拌する。クロロホルムおよびＤＭＦを、減圧下で蒸発させる。約６０ｍｌの酢酸エチルを溶解し、ＫＨＳＯ４で洗浄する。この化合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で再度洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４を通すことによって乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で蒸発させる。最終化合物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、約６８％〜約９０％の収率が得られる。続いて、精製されたＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキル−１−アミノメチルビフェニルを１Ｈ  ＮＭＲを使用して特性決定する。
【０２６４】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルビフェニル
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【０２６５】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ヘキシル−１−アミノメチルビフェニル
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【０２６６】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチル−１−アミノメチルビフェニル：
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【０２６７】
実施例６．３：図６に与えられるような、Ｌｙｓ−Ｎ−アルキルアミノメチルビフェニルの合成
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−アルキルアミノメチルビフェニルをＤＣＭに溶解し、続いて、ＣＦ３ＣＯＯＨ（約５０容積％）を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全除去まで、反応をＴＬＣによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を除去し、化合物を、高真空炉中で一晩乾燥させる。次いで、化合物を、１Ｈ  ＮＭＲによって特性決定する。
【０２６８】
Ｌｙｓ−Ｎ−ブチル−１−アミノメチルビフェニル（化合物６ａ）
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【０２６９】
Ｌｙｓ−Ｎ−ヘキシル−１−アミノメチルビフェニル（化合物６ｂ）
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【０２７０】
Ｌｙｓ−Ｎ−オクチル−１−アミノメチルビフェニル（化合物６ｃ）
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【実施例７】
【０２７１】
実施例：７．１  図７に与えられるような、化合物Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ヘキサン−１−アミンヒドロクロリド（化合物７ａ）の合成
約０．２ｇ（１．２７ミリモル）の４−キノリンカルボアルデヒドおよび約１．２７ミリモルのアルキルアミンを、約１０ｍｌの無水メタノールに溶解する。この混合物を、室温で約１２時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約０℃の温度に冷却する。これに、約０．０６８ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、約１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。約２０ｍＬのジエチルエーテルおよび約１０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、約１５分間撹拌する。ＮａＯＨ層から分離した後、続いて、有機層を水で洗浄する。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。これに、約３ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を４ｍｌの酢酸エチルに溶解する（４滴のメタノールを添加して、完全に溶解する）。ヘキサンを添加すると、Ｎ−アルキル−４−アミノメチルキノリニルヒドロクロリドの純粋な結晶が得られ、約７０％の収率を有する。結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、１Ｈ  ＮＭＲを使用して特性決定する。
【０２７２】
Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ヘキサン−１−アミンヒドロクロリド：
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【０２７３】
実施例７．２：図７に与えられるような、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ヘキサン−１−アミン（化合物７ｂ）の合成
約０．３３ｇのＢｏｃ−Ｌｙｓ−（Ｂｏｃ）ＯＨ（０．７９ｍｍｏｌ）を、約１１ｍｌの２：９  ＣＨＣｌ３／ＤＭＦに溶解する。この溶液に、約４２０μｌのＤＩＰＥＡ（２．３ｍｍｏｌ）および約０．３６ｇのＨＢＴＵ（０．９ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、約０℃の温度で約５分間撹拌し、約０．２５ｇ（０．７９ｍｍｏｌ、１当量）のビフェニルの第二級アミンを添加する。この混合物を室温で約１８時間撹拌する。クロロホルムおよびＤＭＦを減圧下で蒸発させる。約６０ｍｌの酢酸エチルを溶解し、ＫＨＳＯ４で洗浄する。この化合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で再度洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４を通すことによって乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で蒸発させる。最終化合物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、約６８％〜約９０％の収率が得られる。精製された化合物を乾燥させ、続いて、１Ｈ  ＮＭＲ使用して特性決定する。
【０２７４】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ヘキシル−４−アミノメチルキノリン：
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【０２７５】
実施例７．３：図７に与えられるような、Ｌｙｓ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ヘキサン−１−アミンヒドロクロリド（化合物７ｃ）の合成
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−ヘキシル−４−アミノメチルキノリンを、ＤＣＭに溶解し、続いて、ＣＦ３ＣＯＯＨ（約５０容量％）を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全除去まで、反応をＴＬＣによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を除去し、化合物を、高真空炉中で一晩乾燥させる。次いで、化合物を、１Ｈ  ＮＭＲによって特性決定する。
【０２７６】
Ｌｙｓ−Ｎ−ヘキシル−４−アミノメチルキノリン：
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【実施例８】
【０２７７】
実施例８．１：図８に与えられるような、Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセンヒドロクロリド（化合物８ａ）の合成
約０．５ｇ、（２．４ｍｍｏｌ）の９−アントラルデヒドおよび約２．４２ｍｍｏｌのオクチルアミンを、約２０ｍｌの無水クロロホルムおよびメタノールの１：１混合物に溶解し、続いて、室温（窒素雰囲気下）で約６時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約０℃の温度に冷却し、冷却された溶液に約０．１６５ｇ（４．３５６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。溶液を室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶液中の溶媒を、減圧下で蒸発させ（乾固ではない）、約３０ｍｌのジエチルエーテルで希釈する。これに、約２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、約１５分間撹拌する。ＮａＯＨ層から分離した後、続いて、有機層を水（×２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を最小容量のメタノールに溶解する。これに、約３ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解する（約５滴のメタノールを添加して、沈殿物を完全に溶解する）。これに、ヘキサンを添加すると、標的化合物（Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセンヒドロクロリド）の純粋な結晶が得られる（収率：＞６７％）。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、１Ｈ  ＮＭＲを使用して特性決定する。
【０２７８】
Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセンヒドロクロリドの特性決定されたプロフィールが以下に示されている：
【０２７９】
Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセンヒドロクロリド（８ａ）：
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【０２８０】
実施例８．２：図８に与えられるような、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセン（化合物８ｂ）の合成
約０℃の温度で、約７ｍｌの５：２  ＤＭＦ／ＣＨＣｌ３中の、約０．４６ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを含有する撹拌溶液に、約５８５μＬ（３．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  （ＤＩＰＥＡ）を添加する。この溶液に、約０．５１ｇ、１．３４ｍｍｏｌのＨＢＴＵを添加する。この混合物を約０℃で約５分間撹拌し、続いて、約０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌのＮ−オクチル−９−アミノメチルアントラセンヒドロクロリドを添加する。混合物を、約０℃で約３０分間、続いて、室温で約２４時間再度撹拌する。約２４時間の最後に、ＣＨＣｌ３を減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の２倍に希釈する。この混合物を、続いて、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ（×３）およびブラインで洗浄する。無水Ｎａ２ＳＯ４を通した後、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３のみ）を使用して精製すると、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセンが得られ、約７５％の収率を有する。精製された化合物を続いて、１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析を使用して特性決定する。
【０２８１】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセンの特性決定されたプロフィールが、以下に示されている：
【０２８２】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセン：
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【０２８３】
実施例８．３：図８に与えられるような、Ｌｙｓ−Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセントリフルオロアセテート（化合物８ｃ）の合成
約０．３５ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセンを、約５ｍｌのＤＣＭに溶解し、続いて、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５０容量％）を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全な除去が観察されるまで、反応をＴＬＣによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を圧力下蒸発によって除去し、生成物を、移動相として水およびアセトニトリル（０〜１００％）中の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、固定相としてＣ１８カラム（１０ｍｍ径、２５０ｍｍ長）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製し、２７０ｎｍ波長でＵＶ検出器を使用する。凍結乾燥機中で化合物を乾燥させた後、それらを１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析によって特性決定する。
【０２８４】
Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセントリフルオロアセテートの特性決定されたプロフィールが、以下に示されている：
【０２８５】
Ｌｙｓ−Ｎ−オクチル−９−アミノメチルアントラセントリフルオロアセテート：
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【０２８６】
好ましい実施形態を、上記に示し、記載したが、同様の手順が、本開示内容の趣旨および範囲から逸脱することなく、実施形態において定義される、適当な置換基を有するその他の芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルのアルデヒドが、アルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ２０、好ましくは、Ｃ２〜Ｃ１４で変動する炭素鎖）と反応するよう作製される、式Ｉのその他の化合物（ＡＣＫ、ＮＣＫおよびＢＣＫシリーズとは別に）の合成のために使用されるということは理解されなければならない。アルデヒドは、シッフ塩基を形成し、次いで、これが、水素化ホウ素ナトリウムによって還元されて、第二級アミンを形成する。これらの第二級アミンの塩は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）カップリング化学を使用して、アミノ酸の遊離酸性基とカップリングされる［これでは、アミノ酸の官能基（カルボキシ基とは別に）は、第三級ブチルカルバメート基またはＢｏｃによって保護される］。最後に、第三級ブチルカルバメート基を、トリフルオロ酢酸を使用して脱保護すると、それぞれの化合物が得られる。得られた化合物を、後に精製し、特性決定する。
【０２８７】
さらに、前記の化合物の合成とは別に、前記化合物の塩形態が、当技術分野の以下の既知手順によって達せられ得るということは、理解されなければならない。塩調製のこのような手順は、本開示内容の範囲内にあり、任意の特別の技術的努力は必要ではない。
【実施例９】
【０２８８】
本開示内容の化合物の抗菌活性
抗菌活性は、最小阻害濃度（ＭＩＣ）、すなわち、一晩インキュベートした後の微生物の増殖を阻害する抗菌剤の最低濃度として報告される。化合物の水溶性ＡＣＫ、ＮＣＫおよびＢＣＫシリーズを、修飾された微量希釈培養液形式でアッセイする。保存溶液を、オートクレーブ処理したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水を使用して化合物を段階希釈することによって作製する。試験されるべき細菌を、約１０９ｃｆｕ／ｍＬ（塗沫法による希釈プレート技術によって決定される）を含有する適した培地中で約６時間増殖させ、次いで、これを栄養培地を使用して１０５ｃｆｕ／ｍＬに希釈する。５０μＬの段階希釈した化合物を、１５０μＬの細菌溶液を含有する９６ウェルプレートに添加する。一方が１５０μＬの培地および５０μＬの化合物を含有し、もう一方が２００μＬの細菌溶液を含有する、２種の対照を作製する。次いで、プレートを３７℃で約２４時間の期間インキュベートし、Ｔｅｃａｎ  ＩｎｆｉｎｉｔｅＰｒｏシリーズＭ２００マイクロプレートリーダーを使用して６００ｎｍでＯ．Ｄ．値を測定することによってＭＩＣデータを記録する。各濃度の三連のＯ．Ｄ．値の平均をとり、Ｏｒｉｇｉｎ  Ｐｒｏ  ８．０ソフトウェアを使用して、それを濃度に対してプロットすることによって、ＭＩＣ値を決定する。次いで、データを、シグモイドフィッティングに付す。曲線から、Ｏ．Ｄ．が細菌を有さない対照のものと同様である曲線中の点としてＭＩＣ値を決定する。独立実験のＭＩＣ値および誤差は、三連のものの平均および標準偏差として報告される。
【０２８９】
本開示内容の化合物の抗菌活性は、その最小阻害濃度（ＭＩＣ）を評価することによって種々の細菌に対して決定される。化合物は、臨床的に承認された従来の抗生物質に匹敵するマイクロモル濃度でグラム陽性およびグラム陰性菌の両方に対して活性である。
【０２９０】
結果
ＡＣＫシリーズの化合物の活性
ＡＣＫシリーズの化合物は、薬物感受性菌および薬物耐性菌に対して抗菌活性を示す。ＡＣＫシリーズは、１１μｇ／ｍｌ未満の濃度で黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して活性であり、ＡＣＫ−４、ＡＣＫ−６、ＡＣＫ−８およびＡＣＫ−１０は、それぞれ、約５．３μｇ／ｍｌ、２．４μｇ／ｍｌ、２．２μｇ／ｍｌおよび７．１μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０２９１】
ＡＣＫシリーズの化合物は、１３．６μｇ／ｍｌ未満の濃度でフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）に対して活性であり、ＡＣＫ−４、ＡＣＫ−６、ＡＣＫ−８およびＡＣＫ−１０は、それぞれ、約４．５μｇ／ｍｌ、３．３μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌおよび４．９μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０２９２】
ＡＣＫの化合物は、２６μｇ／ｍｌ未満の濃度で大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して活性であり、ＡＣＫ−４、ＡＣＫ−６およびＡＣＫ−８は、それぞれ、約４．８μｇ／ｍｌ、３．５μｇ／ｍｌおよび２．９μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０２９３】
ＡＣＫシリーズの化合物は、１１μｇ／ｍｌ未満の濃度で緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して活性であり、ＡＣＫ−２、ＡＣＫ−４、ＡＣＫ−６およびＡＣＫ−８は、それぞれ、約４μｇ／ｍｌ、１．９μｇ／ｍｌ、１．６μｇ／ｍｌおよび３．８μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０２９４】
ＡＣＫシリーズの化合物は、２１μｇ／ｍｌ未満の濃度でメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して活性であり、ＡＣＫ−４、ＡＣＫ−６、ＡＣＫ−８およびＡＣＫ−１０は、それぞれ、約６．３μｇ／ｍｌ、２．８μｇ／ｍｌ、２．３μｇ／ｍｌおよび４．６μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０２９５】
ＡＣＫシリーズの化合物は、７．２μｇ／ｍｌ未満の濃度でバンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）に対して活性であり、ＡＣＫ−４、ＡＣＫ−６、ＡＣＫ−８およびＡＣＫ−１０は、それぞれ、約５．３μｇ／ｍｌ、５．２μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌおよび５．６μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０２９６】
ＡＣＫシリーズは、３１μｇ／ｍｌ未満の濃度で肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）に対して活性であり、ＡＣＫ−４、ＡＣＫ−６、ＡＣＫ−８およびＡＣＫ−１０は、それぞれ、約１７μｇ／ｍｌ、１６μｇ／ｍｌ、４．３μｇ／ｍｌおよび７．６μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０２９７】
ＮＣＫシリーズの化合物の活性
ＮＣＫシリーズの化合物は、薬物感受性菌および薬物耐性菌に対して抗菌活性を示す。
【０２９８】
ＮＣＫシリーズは、２０μｇ／ｍｌ未満の濃度で黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して活性であり、ＮＣＫ−８、ＮＣＫ−１０およびＮＣＫ−１２は、それぞれ、約６．３μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌおよび３μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０２９９】
ＮＣＫシリーズの化合物は、３４μｇ／ｍｌ未満の濃度でフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）に対して活性であり、ＮＣＫ−８、ＮＣＫ−１０およびＮＣＫ−１２は、それぞれ、約５．５μｇ／ｍｌ、３．５μｇ／ｍｌおよび１．６μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３００】
ＮＣＫシリーズの化合物は、２５μｇ／ｍｌ未満の濃度で大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して活性であり、ＮＣＫ−８、ＮＣＫ−１０およびＮＣＫ−１２は、それぞれ、約５μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌおよび３．１μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３０１】
ＮＣＫシリーズの化合物は、１１μｇ／ｍｌ未満の濃度で緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して活性であり、ＮＣＫ−６、ＮＣＫ−８、ＮＣＫ−１０およびＮＣＫ−１２は、それぞれ、約１１μｇ／ｍｌ、５．４μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌおよび３．２μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３０２】
ＮＣＫシリーズの化合物は、６５μｇ／ｍｌ未満の濃度でメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して活性であり、ＮＣＫ−８、ＮＣＫ−１０およびＮＣＫ−１２は、それぞれ、約４．４μｇ／ｍｌ、２．６μｇ／ｍｌおよび２．７μｇ／ｍの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３０３】
ＮＣＫシリーズの化合物は、５４μｇ／ｍｌ未満の濃度でバンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）に対して活性であり、ＮＣＫ−８、ＮＣＫ−１０およびＮＣＫ−１２は、それぞれ、約７μｇ／ｍｌ、１．６μｇ／ｍｌおよび３．４μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３０４】
ＮＣＫシリーズの化合物は、１００μｇ／ｍｌ未満の濃度で肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）に対して活性であり、ＮＣＫ−８、ＮＣＫ−１０およびＮＣＫ−１２は、それぞれ約１３μｇ／ｍｌ、５．８μｇ／ｍｌおよび４μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３０５】
ＢＣＫシリーズの化合物の活性
ＢＣＫシリーズの化合物は、薬物感受性菌および薬物耐性菌に対して抗菌活性を示す。
【０３０６】
ＢＣＫシリーズは、４６μｇ／ｍｌ未満の濃度で黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して活性であり、ＢＣＫ−１０、ＢＣＫ−１２およびＢＣＫ−１４は、それぞれ、約５．７μｇ／ｍｌ、２．７μｇ／ｍｌおよび３．１μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３０７】
ＢＣＫシリーズの化合物は、６０μｇ／ｍｌ未満の濃度でフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）に対して活性であり、ＢＣＫ−１０、ＢＣＫ−１２およびＢＣＫ−１４は、それぞれ、約６．５μｇ／ｍｌ、２．６μｇ／ｍｌおよび２μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３０８】
ＢＣＫシリーズの化合物は、５１μｇ／ｍｌ未満の濃度で大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して活性であり、ＢＣＫ−１０、ＢＣＫ−１２およびＢＣＫ−１４は、それぞれ、約６．５μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌおよび３．１μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３０９】
ＢＣＫシリーズの化合物は、６０μｇ／ｍｌ未満の濃度で緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して活性であり、ＢＣＫ−１０、ＢＣＫ−１２およびＢＣＫ−１４は、それぞれ、約４μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌおよび２．８μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３１０】
ＢＣＫシリーズの化合物は、１００μｇ／ｍｌ未満の濃度で、メチシリン耐性  黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して活性であり、ＢＣＫ−１０、ＢＣＫ−１２およびＢＣＫ−１４は、それぞれ、約１５．７μｇ／ｍｌ、２．９μｇ／ｍｌおよび２．５μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３１１】
ＢＣＫシリーズの化合物は、１００μｇ／ｍｌ未満の濃度でバンコマイシン耐性フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）に対して活性であり、ＢＣＫ−１０、ＢＣＫ−１２およびＢＣＫ−１４は、それぞれ、約５．８μｇ／ｍｌ、３．３μｇ／ｍｌおよび２．５μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３１２】
ＢＣＫシリーズの化合物は、１００μｇ／ｍｌ未満の濃度で肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）に対して活性であり、ＢＣＫ−１０、ＢＣＫ−１２およびＢＣＫ−１４は、それぞれ、約３１μｇ／ｍｌ、２．８μｇ／ｍｌおよび４μｇ／ｍｌの最も有効なＭＩＣ値を示す。
【０３１３】
Ｄｅｃ−ＣＫ−８の化合物の活性
化合物Ｄｅｃ−ＣＫ−８は、５．６μｇ／ｍｌ未満の濃度ですべての細菌に対して活性である。３μｇ／ｍｌの濃度で、ＭＲＳＡおよびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）に対して最良の活性を示す。
【０３１４】
上記の前記抗菌活性データは、以下にさらに記載されるように表３に示されている。
【実施例１０】
【０３１５】
溶血活性
赤血球を、新たに採取した、ヘパリン処理したヒト血液から単離し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、５容積％に再懸濁する。９６ウェルマイクロタイタープレート中で、５０μｌの段階希釈した化合物に、１５０μｌの赤血球懸濁液を添加する。一方は化合物を含まず、もう一方は５０μｌのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００の１容積％溶液を含む、２種の対照を作製する。プレートを、約３７℃の温度で約１時間インキュベートする。次いで、プレートを３，５００ｒｐｍで約５分間遠心分離し、各ウェルから１００μｌの上清を、新鮮なマイクロタイタープレートに移し、５４０ｎｍでの吸光度を測定する。溶血のパーセンテージを、（Ａ−Ａ０）／（Ａｔｏｔａｌ−Ａ０）×１００として決定し、ここで、Ａは、吸光度が５４０ｎｍで読まれる場合の、試験ウェルの吸光度であり、Ａ０は、陰性対照（化合物を含まない）の吸光度であり、Ａｔｏｔａｌは、１００％溶血ウェル（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を有する）の吸光度である。
【０３１６】
新たに採取したヒトＲＢＣで、化合物の毒性研究を実施する。本開示内容の抗菌性化合物の毒性は、表３に示されるそのＨＣ５０値、すなわち、血液細胞の５０％が溶解する化合物の濃度によって定義される。本明細書において実施される溶血研究は、本開示内容によって提供される抗菌性化合物が、ヒトＲＢＣを上回って、薬物感受性菌および薬物耐性菌に対して選択的であることを示し、従って、本化合物の非毒性を確立する。
【０３１７】
一実施形態では、ＡＣＫシリーズ中の化合物のＨＣ５０値は、約６４μｇ／ｍｌ〜約１１８μｇ／ｍｌの範囲である。
【０３１８】
別の実施形態では、ＮＣＫシリーズ中の化合物のＨＣ５０値は、約５４μｇ／ｍｌ〜約５０８μｇ／ｍｌの範囲である。
【０３１９】
さらに別の実施形態では、ＢＣＫシリーズ中の化合物のＨＣ５０値は、約４５μｇ／ｍｌ〜約３２５μｇ／ｍｌの範囲である。
【０３２０】
さらに別の実施形態では、Ｄｅｃ−ＣＫ−８のＨＣ５０値は、８２μｇ／ｍｌである。
【０３２１】
【表３】
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【０３２２】
したがって、本開示内容は、種々の化合物（式Ｉ）およびその合成を提供する。さらに、上記の記載から、前記化合物が、非毒性などのさらなる利点とともに大幅に改善された抗菌特性を有することが明白に確立される。前記化合物は、種々の医薬適用および非医薬適用において、特に、抗菌感染の治療のための薬剤ならびに微生物バイオフィルムとして使用され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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