(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）
（ａ）３０重量／重量％〜５０重量／重量％の（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；及び
（ｂ）７０重量／重量％〜５０重量／重量％のコポビドン
を含む、１０重量／重量％〜５０重量／重量％の固体分散押出成形物と、
（２）９０重量／重量％〜５０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む、薬学的組成物であって、
前記固体分散押出成形物が、３重量／重量％未満の（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記固体分散押出成形物が非晶質である、請求項１に記載の前記薬学的組成物。
【請求項３】
前記固体分散押出成形物のガラス転移温度（ＴＧ）が、約４５℃〜約１２０℃である、請求項１または２に記載の前記薬学的組成物。
【請求項４】
前記（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの量が、約３重量／重量％〜約１７重量／重量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項５】
前記コポビドンの量が、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項６】
クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項７】
前記クロスカルメロースナトリウムの量が、約４重量／重量％〜約９重量／重量％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項８】
コロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項９】
前記コロイド状二酸化ケイ素の量が、約０．５重量／重量％〜約６重量／重量％である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１０】
ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ステアリン酸マグネシウムの量が、約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１２】
微結晶セルロースを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１３】
前記微結晶セルロースの量が、約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、コポビドンとの混合物を押し出して、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる前記固体分散押出成形物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と配合するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項１５】
前記押出しが、ほぼ室温〜約１８０℃の範囲の傾斜温度プロファイルを含むバレル温度で作動する押出機で行われる、請求項１４に記載の前記プロセス。
【請求項１６】
癌の治療を必要とする患者における癌の治療のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、週１回または２回投与され、各週に投与される前記薬学的組成物の量が約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、前記薬学的組成物。
【請求項１７】
各投与間に６日間の休薬期間を設けて前記患者に週１回投与されることを特徴とする、請求項１６に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１８】
前記癌が、ＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳの１つ以上の変異を有する、請求項１６または１７に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１９】
前記癌がＶ６００  ＢＲＡＦ変異を有する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２０】
前記癌がＮＲＡＳ変異を有する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２１】
前記癌が非Ｖ６００Ｅ  ＢＲＡＦ変異を有する、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２２】
前記癌が、皮膚癌、眼の癌、胃腸癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、または骨癌である、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２３】
癌を患う患者を治療するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、前記患者からの癌試料において、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在が、以下：
ｉ）前記患者由来の癌試料から核酸試料を得ることと、
ｉｉ）前記試料に対してＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ変異検査またはＰＣＲを行うこととを含む方法によって特定されていることを特徴とする、前記薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年３月２６日出願の米国仮特許出願第６１／９７０，５９５号及び２０１４年９月１０日出願の米国仮特許出願第６２／０４８，５２７号に対する優先権を主張するものであり、その両方は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、電子的に読取可能なフォーマットで本明細書とともに提出される配列表を含む。電子配列表ファイルは、２０１５年３月１９日に作成され、「ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」と名付けられ、サイズは２１ｋｂである。ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ電子ファイル中の配列表の全ての内容は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、汎Ｒａｆキナーゼ阻害剤（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、及びそれらの調製プロセスに関する。本発明は、間欠的投薬レジメンに従ってこのような組成物を患者に投与することを含む癌の治療方法、及び薬剤の製造におけるこのような組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００４】
化合物１は、化学構造（Ａ）を有する。
【化１】
0006571105.tif 000002
【０００５】
化合物１は、局所進行性、転移性、及び／または切除不能な黒色腫を含む固形腫瘍ならびにＢＲＡＦ及びＮＲＡＳ変異陽性癌の治療のために開発される強力な小分子クラスＩＩ汎Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。ＲＡＦキナーゼ（Ａ−ＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及びＣ−ＲＡＦ）は、細胞増殖及び生存シグナルを制御するマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の主要成分である。（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３；３（１）：１１−２２、Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００４；５（１１）：８７５−８５）。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、多数の発達障害における調節異常の中心シグナル伝達経路である。ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＡＰＫ、または細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、及び細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）を含むＭＡＰＫ経路は、内皮増殖因子受容体、間葉性上皮移行因子（ＭＥＴ）、及び血管内皮増殖因子受容体等の癌関連受容体チロシンキナーゼを含む細胞表面上の受容体からのシグナルを統合する（Ａｖｒｕｃｈ  Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００７；１７７３（８）：１１５０−６０）。ＭＡＰＫ経路中の遺伝子変化は、ヒト癌における最も一般的なものの１つである。最大６０％の黒色腫は、ＢＲＡＦ変異を持ち（Ｄａｖｉｅｓ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００２；４１７（６８９２）：９４９−５４）、ＫＲＡＳ変異は、それぞれ、膵臓腫瘍、結腸腫瘍、及び肺腫瘍の６０％、３０％、及び１５％と概算されている（Ｖａｋｉａｎｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１１；２２３（２）：２１９−２９）。またＢＲＡＦ変異は、甲状腺乳頭癌または未分化甲状腺癌の４０％（Ｋｉｍｕｒａ  ＥＴ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３；６３（７）：１４５４−７）、及びいくつかの他の型の腫瘍のごく一部（Ｖａｋｉａｎｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．）で見られる。報告されるＢＲＡＦ変異の過半数は、６００のアミノ酸位置におけるバリンからグルタミン酸への置換（Ｖ６００Ｅ変異）である。ＢＲＡＦのＶ６００Ｅ変異は、ＭＡＰＫ経路中のＢＲＡＦ及び下流のシグナル伝達を構造的に活性化する（Ｄａｖｉｅｓ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．）。
化合物１は、野生型及び変異体Ｒａｆキナーゼの阻害剤であり、再発性または難治性固形腫瘍を患う患者において現在第Ｉ相臨床試験中であり、ＢＲＡＦ及びＮＲＡＳ変異陽性癌を患う患者における用量拡大が続く。化合物１、その調製、及びＲａｆ介在性疾患の治療におけるその使用は、２００８年６月３０日出願の国際公開第２００９／００６３８９号に開示されている。さらに、国際公開第２０１３／１４４９２３号は、Ｒａｆ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む、患者における非ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異体黒色腫の治療方法を開示する。前述の特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
化合物１の進歩は、その物理特性、具体的にはそのバイオアベイラビリティによって多少妨げられた。例えば、化合物１は、低い水可溶性及び中程度のログｐを有する。両方は、経口バイオアベイラビリティに悪影響を及ぼし得る。化合物１の物理特性の任意の改善は、より有益な療法を提示する可能性があるだろう。したがって、安定しており、急速溶解及び強化した経口バイオアベイラビリティを可能にする化合物１を含む薬学的組成物を提供することは本発明の目的である。さらに、化合物１の有効性は薬物曝露と相関すると考えられている。したがって、可能な限り高用量で、すなわち副作用プロファイルが許容される可能な限り高用量で、化合物１を投与できることが望ましい。より高い曝露を達成する投薬レジメンは、それにより、化合物１による患者の治療における有意義な利益を提供するだろう。例えば、本発明の投薬レジメンは、癌、ＮＲＡＳ及びＢＲＡＦ陽性変異癌の有効な治療を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／００６３８９号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１４４９２３号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３；３（１）：１１−２２
【非特許文献２】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００４；５（１１）：８７５−８５
【非特許文献３】Ａｖｒｕｃｈ  Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００７；１７７３（８）：１１５０−６０
【非特許文献４】Ｄａｖｉｅｓ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００２；４１７（６８９２）：９４９−５４
【非特許文献５】Ｖａｋｉａｎｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１１；２２３（２）：２１９−２９
【非特許文献６】Ｋｉｍｕｒａ  ＥＴ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３；６３（７）：１４５４−７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、急速溶解及び上昇した経口バイオアベイラビリティを含む優れた特性を有する、本明細書に記載される薬学的組成物を提供する。本発明は、該薬学的組成物の調製プロセスも提供する。さらに、本発明は、癌の改善した治療のための間欠的投薬レジメンを提供する。したがって、本発明は、次に関する。
１）（１）化合物１を含む固体分散押出成形物と、（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
２）薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出し、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と配合するステップと、を含む、プロセス。
３）ＮＲＡＳまたはＢＲＡＦ陽性変異癌の治療を必要とする患者におけるそのための方法であって、間欠的投薬レジメンに従って化合物１またはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含み、投薬レジメンが、組成物を週１回または２回投与することを含み、各週に投与される組成物の総量が約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、方法。
例えば、本発明の実施形態において以下の項目も提供される。
（項目１）
（１）（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む固体分散押出成形物と、（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目２）
（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む、約１０重量／重量％〜約５０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び滑沢剤を含む、約５０重量／重量％〜約９０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、項目１に記載の前記薬学的組成物。
（項目３）
前記ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーが、コポビドンである、項目１または２に記載の前記薬学的組成物。
（項目４）
前記固体分散押出成形物が、３重量／重量％未満の２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドのＳ−エナンチオマーを含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目５）
前記固体分散押出成形物が非晶質である、項目１〜４のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目６）
前記固体分散押出成形物のガラス転移温度（ＴＧ）が、約４５℃〜約１２０℃である、項目１〜５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目７）
前記化合物１の量が、約３重量／重量％〜約１７重量／重量％である、項目１〜６のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目８）
前記ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％である、項目１〜７のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目９）
クロスカルメロースナトリウムを含む、項目１〜８のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１０）
前記クロスカルメロースナトリウムの量が、約４重量／重量％〜約９重量／重量％である、項目１〜９のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１１）
コロイド状二酸化ケイ素を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１２）
前記コロイド状二酸化ケイ素の量が、約０．５重量／重量％〜約６重量／重量％である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１３）
ステアリン酸マグネシウムを含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１４）
前記ステアリン酸マグネシウムの量が、約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１５）
微結晶セルロースを含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１６）
前記微結晶セルロースの量が、約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１７）
薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出して、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる前記固体分散押出成形物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と配合するステップと、を含む、前記プロセス。
（項目１８）
前記ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーがコポビドンである、項目１７に記載の前記プロセス。
（項目１９）
前記押出しが、ほぼ室温〜約１８０℃の範囲の傾斜温度プロファイルを含むバレル温度で作動する押出機で行われる、項目１７または１８に記載の前記プロセス。
（項目２０）
癌の治療を必要とする患者における癌の治療方法であって、有効量の項目１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を間欠的投薬レジメンに従って前記患者に投与することを含み、前記投薬レジメンが前記組成物を週１回または２回投与することを含み、各週に投与される前記組成物の量が約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、前記方法。
（項目２１）
前記投薬レジメンが、各投与間に６日間の休薬期間を設けて前記組成物を前記患者に週１回投与することを含む、項目２０に記載の前記方法。
（項目２２）
前記癌が、ＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳの１つ以上の変異を有する、項目２０または２１に記載の前記方法。
（項目２３）
前記癌がＶ６００  ＢＲＡＦ変異を有する、項目２０〜２２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２４）
前記癌がＮＲＡＳ変異を有する、項目２０〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２５）
前記癌が非Ｖ６００Ｅ  ＢＲＡＦ変異を有する、項目２０〜２４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２６）
前記癌が、皮膚癌、眼の癌、胃腸癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、または骨癌である、項目２０〜２５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２７）
患者を項目１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物で治療するかどうかの決定方法であって、
ａ）腫瘍細胞を含む患者試料中の遺伝子変異に関連する少なくとも１つ以上のＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳマーカーの少なくとも１つの特性を測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定された前記少なくとも１つの特性が、前記薬学的組成物による治療時の成績に対する情報を提供するかどうかを特定することと、
ｃ）前記情報提供特性が、前記腫瘍細胞が、前記薬学的組成物による治療に対する良好な成績を示す、ＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳ変異状態を有する少なくとも１つのマーカー遺伝子を含むことを示す場合、前記患者を前記薬学的組成物で治療することを決定することと、を含む、前記方法。
（項目２８）
癌と診断された患者における項目１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物による治療の薬理効果の可能性増加の決定方法であって、
前記患者からの癌（腫瘍）試料由来の核酸試料に対してＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ変異検査またはＰＣＲを行うことを含み、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在が前記治療の薬理効果の可能性増加を示す、前記方法。
（項目２９）
癌を患う患者の治療方法であって、
ｉｖ）前記患者からの癌試料由来の核酸試料を得ることと、
ｖ）前記試料に対してＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ変異検査またはＰＣＲを行い、
ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在を特定することと、
ｖｉ）有効量の項目１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することと、を含み、その患者の試料中でＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在が特定される、前記方法。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】実施例１、２、または３に従って生成される錠剤に対応する本発明の薬学的組成物の調製のための代表的なプロセスを例示するフロー図である。
【図１Ｂ】実施例１、４、５、及び６に従って生成される錠剤に対応する本発明の薬学的組成物の調製のための代表的なプロセスを例示するフロー図である。
【図２】動物試験及び安定性試料の製造で使用される化合物１の錠剤、カプセル、及び構成原材料のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）である。
【図３】前臨床バイオアベイラビリティ試験（実施例６）で使用される本発明の組成物の溶解プロファイルである。菱形＝錠剤、四角形＝カプセル。
【図４】熱溶融押出（ＨＭＥ）及び噴霧乾燥（ＳＤＤ）によって錠剤（Ｔａｂ）及びカプセル（Ｃａｐ）形態に調製される化合物１の製剤に関する経時的な平均血漿プロファイルを示すグラフである（実施例６）。
【図５】予混合プロセス（袋での配合対高剪断混合）の関数として効力差を示すグラフである（実施例７）。
【図６】実施例１の手順２に従って生成される化合物１とコポビドンとの固体分散押出成形物のＸＲＰＤスペクトルである。
【図７Ａ】実施例１の手順２に従って生成される化合物１とコポビドンとの固体分散押出成形物のＨＰＬＣの出力波形である。
【図７Ｂ】実施例１の手順２に従って生成される化合物１の固体分散押出成形物のＨＰＬＣの出力波形である。
【図８】結晶性化合物１の代表的なＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、吸収を改善した薬学的組成物の調製プロセスを提供する。化合物１は、低い可溶性（１ｍｇ／ｍｌ未満）及び中程度のログｐ（３．６３）を呈し、このため、化合物１のバイオアベイラビリティがその可溶性によって制限される。発明者らは、化合物１の溶解特性が、熱溶融押出によって調製される非晶質固体分散体を作製することによって改善され得ることを発見した。本発明のプロセスに従って、化合物１から、その薬物の溶解速度及び経口バイオアベイラビリティが高い製剤を提供することができる。さらに、本発明の固体分散押出成形物は、室温で優れた安定性を有する。
【００１１】
本発明の薬学的組成物は、ＮＲＡＳ及び／またはＢＲＡＦ陽性変異癌における薬剤として優れた効果を有する。本発明の薬学的組成物は、経口で安全に患者に投与することができる。
【００１２】
本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物の間欠的投与によって、患者におけるＮＲＡＳまたはＢＲＡＦ陽性変異を有する癌の治療方法を提供し、間欠的投薬レジメンは毎週投与であり、各週に投与される量は約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。間欠的投薬レジメンは、より高い単位用量を提供し、全用量密度を妥協することなく、化合物１のより高い濃度、及び投薬間隔内の時間域に対するより高度な経路阻害の達成を可能にする。
【００１３】
理論に束縛されるものではないが、本明細書に開示される薬学的組成物によって与えられる強い臨床的利益は、化合物１の改善したバイオアベイラビリティ及びより高い曝露によって生じると考えられている。
定義：
【００１４】
本明細書で用いる場合、「化合物１」という用語は、化合物（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを意味する。化合物１のさらなる化学名は、６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［５−［［［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ］カルボニル］−２−チアゾリル］エチル］−４−ピリミジンカルボキサミド及び６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］ピリミジン−４−カルボキサミドである。化合物１の化学構造は、次の通りである。
【化２】
0006571105.tif 000003
【００１５】
本明細書で用いる場合、「有効量」は、（１）患者への適切な投与時に、（ａ）治療される障害若しくは疾患の状態の重症度を検出可能に低下させる、（ｂ）患者の疾患若しくは障害の症状を改善若しくは軽減する、または（ｃ）治療される障害若しくは疾患の状態の進行を遅らせるか、防ぐ、さもなければ治療される障害若しくは疾患の状態を安定化させるか、若しくは安定化を長引かせる（例えば、癌のさらなる腫瘍増殖を防ぐ）ために十分であり、（２）最大耐性用量（ＭＴＤ）以下である、治療物質（例えば、本発明の組成物）の量を意味する。任意の形態または組成物では、臨床的有効量は、患者のＢＳＡ当たりの治療物質の量で、例えばｍｇ／ｍ２で表すことができる。
【００１６】
本明細書で用いる場合、「患者」は、疾患、障害、または病状と診断される、それらの症状を呈する、さもなければそれらを患うと考えられるヒトを意味する。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｓｕｃｈ  ａｓ」、「ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ」等の説明のための用語（及びそれらの変形、例えば、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｅｘａｍｐｌｅｓ」）は、別途指示がない限り、非限定的であることを意図する。つまり、別途明確に定められない限り、このような用語は、「ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ」を意味することを意図し、例えば、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」は、〜を含むがこれらに限定されないことを意味する。
【００１８】
本明細書で用いる場合、「ａｂｏｕｔ」及び「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」という用語は、交換可能であり、一般的に、所与の数字の辺りの数字の範囲、ならびに列挙される数字の範囲の全ての数字を指すと理解すべきである（例えば、別途定められない限り「約５〜１５」は、「約５〜約１５」を意味する）。さらに、本明細書の全ての数域は、その範囲内の各整数を含むと理解すべきである。
【００１９】
「クロスポビドン」は、ビニルピロリドン（ＶＰ）の架橋ホモポリマーである。クロスポビドンの一商標は、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０である。
【００２０】
「ビニルピロリジオン−ビニルアセテートコポリマー」という用語は、ビニルピロリドン及びビニルアセテートを含むポリマーを意味する。ビニルピロリジオン−ビニルアセテートコポリマーの名称及び略語は、コポビドン、コポビドナム、コポリビドン、コポビドン、ＰＶＰ−ＶＡｃ−コポリマーを含むが、これらに限定されない。コポビドンは、６部のビニルピロリドン及び４部のビニルアセテートを含むビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマー、例えば、ＣＡＳ２５０８６−８９−９である。コポビドンの市販製品の例は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）６４  Ｆｉｎｅである。別の例は、６０：４０のＮ−ビニルピロリドンとビニルアセテートのランダムコポリマーである「Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０」である。
【００２１】
「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）」は、メタクリル酸及びメチルメタクリレートを基にしたアニオン性コポリマーである。
【００２２】
「ＨＰＭＣＡＳ」は、アセチル基及びサクシノイル基を含有するポリマーであるヒプロメロースアセテートサクシネートを指す。異なるｐＨで溶解する異なる型のＨＰＭＣＡＳが存在する。
【００２３】
「ポロキサマー」は、ポリオキシエチレンの２つの親水性鎖が隣接するポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心疎水性鎖を含む非イオン性トリブロックコポリマーである。
【００２４】
「重量／重量」は、重量ベースを意味する。例えば、４０重量／重量％は、物質の質量が、溶液または混合物の全質量の４０％であることを意味する。例えば、８５００ｇの全質量を有する組成物の４０重量／重量％の押出成形物は、３４００ｇである（１３６０ｇの化合物１＋２０４０ｇのコポビドン）。
【００２５】
本明細書で用いる場合、「実質的に非晶質」という用語は、その分子の位置に長距離秩序を少ししか、または全く有しない固体材料を指す。例えば、実質的に非晶質の材料は、約３０％未満の結晶化度（例えば、約２５％未満の結晶化度、約２０％未満の結晶化度、約１５％未満の結晶化度、約１０％未満の結晶化度、約５％未満の結晶化度、約４％未満の結晶化度）を有する。「実質的に非晶質」という用語は、結晶化度を全く有しない（０％）材料を指す記述子「非晶質」を含むことにも留意されたい。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「結晶性」という用語及び本明細書で用いられる関連する用語は、物質、成分、または生成物を説明するために使用される場合、Ｘ線回析及び／またはＦＴ−ラマン顕微鏡法によって決定されるときに実質的に結晶性である。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、音医療判断（ｓｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｊｕｄｇｍｅｎｔ）の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適しており、合理的な利益／危険比に相当する塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者への投与時に、直接的または間接的のいずれかで化合物１またはその活性代謝物若しくは残留物を提供することができる化合物１の任意の非毒性塩を意味する。
【００２８】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９で薬学的に許容される塩を詳細に説明する。化合物１の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸及び無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基から得られるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸等の有機酸を用いて、またはイオン交換等の当該分野で使用される他の方法を使用して、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から得られる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、化合物１の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。このような四級化によって、水溶性若しくは油溶性または分散可能な生成物を得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらに薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００２９】
薬学的組成物
本発明は、汎Ｒａｆキナーゼ阻害剤化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物に関する。本発明は以下の実施形態を含む。
【００３０】
実施形態［１］：（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む固体分散押出成形物と、（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【００３１】
実施形態［２］：（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約１０重量／重量％〜約５０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び滑沢剤を含む、約５０重量／重量％〜約９０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【００３２】
実施形態［３］：（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約１０重量／重量％〜約５０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）充填剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、フィルムコーティング剤、着色剤、及び可塑剤を含む、約５０重量／重量％〜約９０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【００３３】
実施形態［４］：（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約２０重量／重量％〜約４０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び滑沢剤を含む、約６０重量／重量％〜約８０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【００３４】
実施形態［５］：（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約２０重量／重量％〜約４０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）充填剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、フィルムコーティング剤、着色剤、及び可塑剤を含む、約６０重量／重量％〜約８０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【００３５】
実施形態［６］：（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約４０重量／重量％〜約５０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び滑沢剤を含む、約６０重量／重量％〜約５０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【００３６】
実施形態［７］：（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約４０重量／重量％〜約５０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）充填剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、フィルムコーティング剤、着色剤、及び可塑剤を含む、約６０重量／重量％〜約５０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【００３７】
実施形態［８］：化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約１０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）約９０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、５ｍｇの錠剤またはカプセルの形態の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００３８】
実施形態［９］：化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約２０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）約８０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、２０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００３９】
実施形態［１０］：化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約３２重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）約６８％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、７０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００４０】
実施形態［１１］：化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約４０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）約６０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００４１】
本明細書に記載される薬学的組成物中の固体分散体の重量による割合（重量／重量）は、組成物の崩壊速度に重要である。一態様では、約４０重量／重量％の固体分散体で調製される薬学的組成物は、１０分未満で完全放出を達成する急速溶解を呈した。
【００４２】
実施形態［１２］：固体分散押出成形物が化合物１を含む、実施形態［１］〜［１１］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００４３】
実施形態［１３］：固体分散押出成形物が、化合物１の薬学的に許容される塩を含む、実施形態［１］〜［１１］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００４４】
実施形態［１４］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーがコポビドンである、実施形態［１］〜［１３］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コポビドンは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４である。一態様では、コポビドンは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４  Ｆｉｎｅである。
【００４５】
実施形態［１５］：固体分散押出成形物が非晶質である、実施形態［１］〜［１４］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００４６】
固体分散押出成形物の非晶質特徴は、これらに限定されないが、顕微鏡法（走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）、ホットステージ顕微鏡法（ＨＳＭ））、熱的方法（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調ＤＳＣ（ｍＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）等の回析法、及び分光法（ＦＴ−赤外線（ＩＲ）、ＦＴ−Ｒａｍｅｎ、固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）、及び共焦ラマン顕微鏡法（ＣＲＭ））を含む分析法を使用して検出することができる。一態様では、固体分散押出成形物の非晶質特徴は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって検出される。一態様では、固体分散押出成形物は、残留結晶性特徴を呈しない。図６は、実施例１の手順１に従って生成される固体分散押出成形物のＸＲＰＤスペクトルである。このＸＲＰＤスペクトルは、固体分散抽出物の非晶質特徴を示す。
【００４７】
実施形態［１６］：固体分散押出成形物のガラス転移温度（ＴＧ）が、約４５℃〜約１２０℃である、実施形態［１］〜［１５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００４８】
実施形態［１７］：固体分散押出成形物のガラス転移温度（ＴＧ）が、約６０℃〜約１１０℃である、実施形態［１］〜［１６］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００４９】
実施形態［１８］：固体分散押出成形物が、約３重量／重量％未満の２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドのＳ−エナンチオマーを含む、実施形態［１］〜［１７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００５０】
一態様では、固体分散押出成形物の２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドのＳ−エナンチオマーを含む、不純物の総量は、所望のＲ−エナンチオマー、化合物１の約３．０重量／重量％以下または約９７．０重量／重量％以上である。一態様では、Ｓ−エナンチオマーの総量は、約３％以下、約２．７％以下、約２．５％以下、約２．３％以下、約２．１％以下、約１．９％以下、約１．７％以下、約１．５％以下、約１．３％以下、約１．１％以下、約０．９％以下、約０．８％以下、約０．７％以下、約０．５％以下、約０．３％以下、約０．１％以下である。図７Ａ及び７Ｂは、実施例１の手順２に記載の方法に従って生成される固体分散押出成形物のＨＰＬＣの出力波形である。押出プロセス条件の最適化は、Ｓ−エナンチオマーの形成を減少させる。
【００５１】
実施形態［１９］：化合物１の量が、約３重量／重量％〜約１７重量／重量％である、実施形態［１］〜［１８］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００５２】
実施形態［２０］：量が、約７重量／重量％〜約１７重量／重量％である、実施形態［１］〜［１９］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００５３】
実施形態［２１］：化合物１の量が、約８重量／重量％〜約１６重量／重量％である、実施形態［１］〜［２０］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００５４】
実施形態［２２］：組成物が５ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、化合物１の量が約４重量／重量％である、実施形態［１］〜［８］または［１２］〜［１９］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００５５】
実施形態［２３］：組成物が２０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、化合物１の量が約８重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［９］、または［１２］〜［２１］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００５６】
実施形態［２４］：組成物が７０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、化合物１の量が約１３重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［１０］、または［１２］〜［２１］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００５７】
実施形態［２５］：組成物が１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、化合物１の量が約１６重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］または［１１］〜［２１］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００５８】
実施形態［２６］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％である、実施形態［１］〜［２５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％である。
【００５９】
実施形態［２７］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が、約１２重量／重量％〜約２４重量／重量％である、実施形態［１］〜［２６］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約１２重量／重量％〜約２４重量／重量％である。
【００６０】
実施形態［２８］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が、約１１重量／重量％〜約２４重量／重量％である、実施形態［１］〜［２７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約１１重量／重量％〜約２４重量／重量％である。
【００６１】
実施形態［２９］：組成物が５ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が約６重量／重量％である、実施形態［１］〜［８］、［１２］〜［１９］、［２２］、または［２６］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約６重量／重量％である。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００６２】
実施形態［３０］：組成物が２０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が約１２重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［９］、［１２］〜［２１］、［２３］、または［２６］〜［２８］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約１２重量／重量％である。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００６３】
実施形態［３１］：組成物が７０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が約１９重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［１０］、［１２］〜［２１］、［２４］、または［２６］〜［２８］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約１９重量／重量％である。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００６４】
実施形態［３２］：組成物が１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が約２４重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［１１］〜［２１］、または［２５］〜［２８］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約２４重量／重量％である。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００６５】
実施形態［３３］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、実施形態［１］〜［３２］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。クロスカルメロースナトリウムは、即時放出のための崩壊剤として作用する。崩壊は、このタイプの超崩壊剤及び製剤内の固体分散体充填の機能である。
【００６６】
実施形態［３４］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、クロスカルメロースナトリウムの量が約４重量／重量％〜約９重量／重量％である、実施形態［１］〜［３３］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００６７】
実施形態［３５］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、クロスカルメロースナトリウムの量が約５％〜約８重量／重量％である、実施形態［１］〜［３４］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００６８】
実施形態［３６］：組成物が５ｍｇ若しくは２０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、クロスカルメロースナトリウムの量が約５重量／重量％である、実施形態［１］〜［９］、［１２］〜［２３］、［２６］〜［３０］、または［３３］〜［３５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００６９】
実施形態［３７］：組成物が５ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、クロスカルメロースナトリウムの量が約５重量／重量％である、実施形態［１］〜［８］、［１２］〜［１９］、［２２］、［２６］〜［２９］、または［３３］〜［３５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００７０】
実施形態［３８］：組成物が２０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、クロスカルメロースナトリウムの量が約５重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［９］、［１２］〜［２１］、［２３］、［２６］〜［２８］、［３０］、または［３３］〜［３６］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００７１】
実施形態［３９］：組成物が７０若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、クロスカルメロースナトリウムの量が約８重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［１０］〜［２１］、［２４］〜［２８］、または［３１］〜［３５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００７２】
実施形態［４０］：組成物が１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、クロスカルメロースナトリウムの量が約８重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［１１］〜［２１］、［２５］〜［２８］、［３２］〜［３５］、または［３９］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００７３】
実施形態［４１］：組成物が７０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、クロスカルメロースナトリウムの量が約８重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［１０］、［１２］〜［２１］、［２４］、［２６］〜［２８］、［３１］、［３３］〜［３５］、または［３９］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００７４】
実施形態［４２］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、実施形態［１］〜［４１］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コロイド状二酸化ケイ素が、製剤配合物（配合された粉末）の流動特性を補助する。
【００７５】
実施形態［４３］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約０．５重量／重量％〜約６重量／重量％である、実施形態［１］〜［４２］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００７６】
実施形態［４４］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が、約３重量／重量％〜約６重量／重量％である、実施形態［１］〜［４３］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００７７】
実施形態［４５］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約３．５重量／重量％〜約４．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［４４］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００７８】
実施形態［４６］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約４．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［４５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００７９】
実施形態［４７］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約０．５重量／重量％〜約５重量／重量％である、実施形態［１］〜［４３］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００８０】
実施形態［４８］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約０．５重量／重量％〜約２重量／重量％である、実施形態［１］〜［４３］または［４７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００８１】
実施形態［４９］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約０．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［４３］または［４７］〜［４８］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、コロイド状二酸化ケイ素の量は、安定性の上昇を提供する。一態様では、コロイド状二酸化ケイ素の量は、錠剤の硬度の増加を提供する。
【００８２】
実施形態［５０］：組成物が５、２０、若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約４．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［９］、［１１］〜［２３］、［２５］〜［３０］、［３２］〜［４０］、または［４２］〜［４７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００８３】
実施形態［５１］：組成物が５、７０、若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約０．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［８］、［１０］〜［２２］、［２４］〜［２９］、［３１］〜［３７］、または［３９］〜［４９］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００８４】
実施形態［５２］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含む、実施形態［１］〜［５１］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００８５】
実施形態［５３］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約４０重量／重量％〜約８１重量／重量％である、実施形態［１］〜［５２］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００８６】
実施形態［５４］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％である、実施形態［１］〜［５３］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００８７】
実施形態［５５］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約４０重量／重量％〜約８０重量／重量％である、実施形態［１］〜［５３］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００８８】
実施形態［５６］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約５１重量／重量％〜約７４重量／重量％である、実施形態［１］〜［５５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００８９】
実施形態［５７］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約４７重量／重量％〜約７０重量／重量％である、実施形態［１］〜［５５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【００９０】
実施形態［５８］：組成物が５ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約８０重量／重量％である、実施形態［１］〜［８］、［１２］〜［１９］、［２２］、［２６］、［２９］、［３３］〜［３７］、［４２］〜［４７］、または［５０］〜［５５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００９１】
実施形態［５９］：組成物が２０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約７０重量／重量％〜約７４重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［９］、［１２］〜［２１］、［２３］、［２６］〜［２８］、［３０］、［３３］〜［３６］、［３８］、［４２］〜［４７］、または［５０］〜［５６］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００９２】
実施形態［６０］：組成物が２０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約７０重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［９］、［１２］〜［２１］、［２３］、［２６］〜［２８］、［３０］、［３３］〜［３６］、［３８］、［４２］〜［４７］、または［５０］〜［５７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００９３】
実施形態［６１］：組成物が２０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が、約７４重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［９］、［１２］〜［２１］、［２３］、［２６］〜［２８］、［３０］、［３３］〜［３６］、［３８］、［４２］〜［４７］、または［５０］〜［５６］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００９４】
実施形態［６２］：組成物が７０ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約５９重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［１０］、［１２］〜［２１］、［２４］、［２６］〜［２８］、［３１］、［３３］〜［３５］、［３９］、［４２］〜［４９］、または［５１］〜［５７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００９５】
実施形態［６３］：組成物が１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約４７％〜約５１％重量／重量である、実施形態［１］〜［７］、［１１］〜［２１］、［２５］〜［２８］、［３２］〜［３５］、［３９］〜［４０］、または［４２］〜［５７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００９６】
実施形態［６４］：組成物が１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約４７重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［１１］〜［２１］、［２５］〜［２８］、［３２］〜［３５］、［３９］〜［４０］、［４２］〜［４９］、［５２］〜［５５］、または［５７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００９７】
実施形態［６５］：組成物が１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースの量が約５１％重量／重量である、実施形態［１］〜［７］、［１１］〜［２１］、［２５］〜［２８］、［３２］〜［３５］、［３９］〜［４０］、［４２］〜［４９］、または［５２］〜［５７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【００９８】
実施形態［６６］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態［１］〜［６５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、ステアリン酸マグネシウムは、圧縮中に製剤の潤滑を提供する。
【００９９】
実施形態［６７］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％である、実施形態［１］〜［６６］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１００】
実施形態［６８］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．４重量／重量％〜約０．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［６７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１０１】
実施形態［６９］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［６８］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１０２】
実施形態［７０］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、組成物が５、２０、７０、若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［６９］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１０３】
実施形態［７１］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、組成物が５、２０、若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［９］、［１１］〜［２３］、［２５］〜［３０］、［３２］〜［４０］、［４２］〜［４７］、または［４８］〜［７０］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１０４】
実施形態［７２］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、組成物が２０、７０、若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルの形態であり、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．５重量／重量％である、実施形態［１］〜［７］、［９］〜［２１］、［２３］〜［２８］、［３０］〜［３６］、［３８］〜［５７］、または［５９］〜［７０］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１０５】
実施形態［７３］：実施形態［１］〜［７２］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物は、さらにフィルムコーティングされてもよい。
【０１０６】
実施形態［７４］：コア錠剤の重量に基づくフィルムコーティング剤の量が、約１重量／重量％〜約１０重量／重量％である、実施形態［１］〜［７３］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１０７】
実施形態［７５］：コア錠剤の重量に基づくフィルムコーティング剤の量が、約１．５重量／重量％〜約７重量／重量％である、実施形態［１］〜［７４］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１０８】
実施形態［７６］：コア錠剤の重量に基づくフィルムコーティング剤の量が、約２重量／重量％〜約５重量／重量％である、実施形態［１］〜［７５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１０９】
実施形態［７７］：フィルムコーティングされた錠剤のコア錠剤を包むフィルムコーティングが、少なくとも１つ以上の薬学的に許容されるフィルム形成剤を含有する、実施形態［１］〜［７６］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１０】
実施形態［７８］：フィルムコーティングされた錠剤のコア錠剤を包むフィルムコーティングが、少なくとも１つ以上の薬学的に許容されるフィルム形成剤を含有し、フィルム形成剤がヒプロメロースを含む、実施形態［１］〜［７７］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１１】
実施形態［７９］：フィルムコーティングされた錠剤のフィルムコーティングが、１つ以上の可塑剤及び／または１つ以上の有色顔料を含有してもよい、実施形態［１］〜［７８］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１２】
実施形態［８０］：フィルムコーティングされた錠剤のフィルムコーティングが、１つ以上の可塑剤及び／または１つ以上の有色顔料を含有してもよく、可塑剤がポリエチレングリコールを含む、実施形態［１］〜［７９］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１３】
実施形態［８１］：フィルムコーティングされた錠剤のフィルムコーティングが、１つ以上の可塑剤及び／または１つ以上の有色顔料を含有してもよく、有色顔料が二酸化チタン及び酸化第二鉄を含む、実施形態［１］〜［８０］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１４】
実施形態［８２］：フィルムコーティングされた錠剤のフィルムコーティングが、約２０重量／重量％〜約９５重量／重量％のフィルム形成剤を含む、実施形態［１］〜［８１］のうちのいずれか１つのうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１５】
実施形態［８３］：フィルムコーティングされた錠剤のフィルムコーティングが、約５０重量／重量％〜約９０％重量／重量のフィルム形成剤を含む、実施形態［１］〜［８２］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１６】
実施形態［８４］：フィルムコーティングされた錠剤のフィルムコーティングが、約５重量／重量％〜約４０重量／重量％の可塑剤を含む、実施形態［１］〜［８３］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１７】
実施形態［８５］：フィルムコーティングされた錠剤のフィルムコーティングが、約８重量／重量％〜約３０重量／重量％の可塑剤を含む、実施形態［１］〜［８４］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１８】
実施形態［８６］：フィルムコーティングされた錠剤のフィルムコーティングが、約０．１％〜約１０重量／重量％の有色顔料を含む、実施形態［１］〜［８５］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１１９】
実施形態［８７］：フィルムコーティングされた錠剤のフィルムコーティングが、約０．３重量／重量％〜約５重量／重量％の有色顔料を含む、実施形態［１］〜［８６］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。
【０１２０】
フィルムコートは、予混合フィルムコーティング剤から調製されてもよく、予混合フィルムコーティング剤は、商品名ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を含む。フィルムコーティング剤の例には、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｒｅｄ  ０３Ｆ４５０８１（１００８ｇ）（ＣＯＬＯＲＣＯＮ（登録商標）ＪＡＰＡＮ製、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタン、及び赤色酸化第二鉄を含有する）ならびにＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｙｅｌｌｏｗ  ０３Ｆ４２２４０（２０１６ｇ）（ＣＯＬＯＲＣＯＮ（登録商標）ＪＡＰＡＮ製、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタン、及び黄色酸化第二鉄を含有する）が挙げられる。
【０１２１】
実施形態［８８］：以下の薬学的組成物。
【表１−１】
0006571105.tif 000004
【表１−２】
0006571105.tif 000005
【０１２２】
実施形態［８９］：薬学的組成物が実質的に非晶質である、実施形態［１］〜［８８］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、実質的に非晶質の薬学的組成物は、一定量の結晶性の化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、結晶性の化合物１の量は、約３０％未満、約２９％未満、約２８％未満、約２７％未満、約２６％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満である。一態様では、実質的に非晶質の薬学的組成物は、本来は非晶質の固体分散押出成形物を含有する薬学的組成物中での化合物１またはその薬学的に許容される塩の再結晶化時に精製される。
【０１２３】
薬学的組成物の非晶質特性は、これらに限定されないが、顕微鏡法（走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）、ホットステージ顕微鏡法（ＨＳＭ））、熱的方法（示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調ＤＳＣ（ｍＤＳＣ）、回析法（ＸＲＰＤ）、及び分光法（ＦＴ−赤外線の（ＩＲ）、ＦＴ−Ｒａｍｅｎ、固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）、及び共焦ラマン顕微鏡法（ＣＲＭ））を含む分析法を使用して検出することができる。一態様では、薬学的組成物の非晶質特性は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって検出される。
【０１２４】
一態様では、実質的に非晶質の薬学的組成物中の結晶性物質の量は、試料の可変結晶質含有量に基づく較正曲線（高い及び低い領域）を使用して決定することができる。一態様では、本発明の実質的に非晶質の薬学的組成物中の結晶性の化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、組成物の可溶性に影響することがある。一態様では、本発明の実質的に非晶質の薬学的組成物中の結晶性の化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、組成物のバイオアベイラビリティに影響することがある。一態様では、実質的に非晶質の薬学的組成物中、約３０％未満の結晶性の化合物１またはその薬学的に許容される塩は、組成物の可溶性及び／またはバイオアベイラビリティを低下させない。別の態様では、実質的に非晶質の薬学的組成物中、約２９％未満、約２８％未満、約２７％未満、約２６％未満、約２４％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満の結晶性の化合物１またはその薬学的に許容される塩は、組成物の可溶性及び／またはバイオアベイラビリティを著しく低下させない。
【０１２５】
実施形態［９０］：（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩と、（２）ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーと、を含む、固体分散押出成形物。
【０１２６】
実施形態［９１］：（１）約３０重量／重量％〜約５０重量／重量％の化合物１またはその薬学的に許容される塩と、（２）約７０重量／重量％〜約５０重量／重量％のビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーと、を含む、実施形態［９０］に記載の固体分散押出成形物。
【０１２７】
実施形態［９２］：（１）約３５重量／重量％〜約４５重量／重量％の化合物１またはその薬学的に許容される塩と、（２）約６５％〜約５５重量／重量％のビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーと、を含む、実施形態［９０］〜［９１］のうちのいずれか１つに記載の固体分散押出成形物。
【０１２８】
実施形態［９３］：（１）約４０重量／重量％の化合物１またはその薬学的に許容される塩と、（２）約６０重量／重量％のビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーと、を含む、実施形態［９０］〜［９２］のうちのいずれか１つに記載の固体分散押出成形物。
【０１２９】
実施形態［９４］：固体分散押出成形物が化合物１を含む、実施形態［９０］〜［９３］のうちのいずれか１つに記載の固体分散体。一態様では、化合物１は、実質的に純粋に存在する。「実質的に純粋」とは、９５パーセント超純粋であることを意味する。
【０１３０】
実施形態［９５］：固体分散押出成形物が、化合物１の薬学的に許容される塩を含む、実施形態［９０］〜［９３］のうちのいずれか１つに記載の固体分散体。
【０１３１】
実施形態［９５Ａ］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーがコポビドンである、実施形態［９０］〜［９５］のうちのいずれか１つに記載の固体分散体。
【０１３２】
本発明で使用される化合物１またはその薬学的に許容される塩は、固体分散体の製剤の前に結晶性形態、非晶質形態、または実質的に非晶質形態であってもよい。図８は、結晶性形態の化合物１の代表的なＸＲＰＤパターンである。
【０１３３】
上述の実施形態のうちのいずれかを組み合わせて、さらなる実施形態を形成してもよいことが理解される。
【０１３４】
薬学的組成物の調製プロセス
本発明は、汎Ｒａｆキナーゼ阻害剤化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の調製プロセスに関する。本発明の薬学的組成物の調製プロセスが、以下で説明される。
【０１３５】
具体的には、本発明の薬学的組成物の調製プロセスは、概して押出プロセスを含み、その後、製剤プロセスが続く。不活性キラル不純物の形成が観察され、用いられた熱的な生成技法に直接関連することが決定され、押出プロセスの開発のために大量の作業を必要とした。ポロキサマー及びポリソルベート等の加工添加剤の組み込みは、キラル不純物形成のレベルをほとんど低下させなかった。さらに、加工添加剤は、固体分散体の非晶質安定性を損なうように見えた。プロセスの最適化試験は、最終的に、溶融抵抗時間に関する押出条件の制御によって不純物形成の低下を達成した。
【０１３６】
押出プロセスは、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４を化合物１に添加し、固体分散押出成形物を形成することを含む。製剤プロセスは、微結晶セルロース、クロスカメロース（ｃｒｏｓｃａｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを押出プロセスによって生成された固体分散押出成形物に添加し、本発明の薬学的組成物を形成することを含む。図１Ａは、実施例１、２、及び３に従って、本発明の薬学的組成物の代表的な調製プロセスを例示するフロー図である。図１では、事前押出混合、溶融押出、及び製粉が押出プロセスにおけるステップであり、事前配合及び最終配合が製剤プロセスにおけるステップである。図１Ｂは、実施例１、４、５、及び６に従って生成される本発明の薬学的組成物の代表的な調製プロセスを例示するフロー図である。図１Ｂでは、事前押出混合、溶融押出、及び製粉が押出プロセスにおけるステップであり、事前配合及び最終配合、錠剤圧縮及びコーティングが製剤プロセスにおけるステップである。
【０１３７】
化合物１及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマー、例えば、コポビドンは、押出プロセスの成分である。微結晶セルロース、クロスカメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムは、押出プロセスで生成される結果として得られる固体分散押出成形物に添加される製剤プロセスの成分である。フィルムコーティング剤であるＯＰＡＤＲＹ（登録商標）は、最終配合された粉末を含むコア錠剤に添加される製剤プロセスの成分である。
【０１３８】
具体的には、押出プロセスでは、化合物１及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマー、例えば、コポビドンを正確に検量し、スクリーニングし、高剪断混合を使用して混合して、事前押出粉末混合物を形成する。
【０１３９】
好適な熱溶融押出機（例えば、２軸のＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｎａｎｏ−１６ｍｍまたはＭｉｃｒｏ−１８ｍｍ）を、冷却コンベヤー（例えば、Ｄｏｒｎｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ２２０Ｍ０６０６００Ｄ０１６９またはＮａｒａ  ＴＢＣ−３０９−ＤＣ）及びオーガ付き供給装置（例えば、Ｋ−Ｔｒｏｎ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｅｒｉｃ  Ｆｅｅｄｅｒ、例えば、デュアルフライト２０ｍｍオーガを備える）を含む、適切な支援機器を用いて設定する。プロセスパラメータの例は、以下の通りである：供給速度：２．０ｋｇ／時間、スクリュー回転数：２５０ｒｐｍ、及びバレル温度：１７０、１４０、９０、５０℃、または１．０ｋｇ／時間、スクリュー回転数：２７５ｒｐｍ、及びバレル温度：１７５、１４０、９０、５０℃。化合物１は、２０４℃の比較的高い融点を呈し、熱重量分析（ＴＧＡ）は、化合物１が２００℃未満の昇温で比較的安定していることを示した。
【０１４０】
粉末混合物を熱溶融押出機中に供給し、結果として得られる固体分散押出成形物を冷却し、ハンマー前進構成を用いる好適な衝撃式製粉機（例えば、Ｆｉｚｍｉｌｌ  Ｌ１Ａ  ｈａｍｍｅｒ  ｍｉｌｌ）またはマルチピンロータ（例えば、ＮＡＲＡ  Ｓａｍｐｌｅ  ｍｉｌｌ  ＳＡＭ）を使用して製粉する。製粉された押出成形物を、好適なスクリーン（例えば、９，０００ｒｐｍで作動する２０メッシュ）を使用してスクリーニングして、大き過ぎる材料を除去し、次いで、第２の好適なスクリーン（例えば、６０メッシュ）を用いてスクリーニングしてもよい。結果として得られる固体分散押出成形物を、製剤プロセスに進める。あるいは、結果として得られる固体分散押出物の一部を製剤プロセスに進める。
【０１４１】
製剤プロセスの一態様、例えば、図１Ａでは、成分は、固体分散押出成形物に連続して添加され（微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ））、好適なスクリーン（例えば、１８メッシュ）を使用してスクリーニングされてもよい。コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ２００、Ｅｖｏｎｉｋ）を添加し、好適なスクリーン（例えば、４０−ｍｅｓｈ）を使用してスクリーニングして、例えば、拡散クラスブレンダーを使用して約２０分間かけて配合された事前配合物を生成する。ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を正確に検量して好適なスクリーン（例えば、３０メッシュ）を用いてスクリーニングし、事前配合物に配合して、最終配合物を生成することができる。例えば、拡散クラスブレンダーを使用して２０分間かけて配合する。一態様では、最終配合物は、錠剤プレス機上で錠剤に圧縮される。別の態様では、最終配合物は、カプセルに充填される。
【０１４２】
製剤プロセスの別の態様、例えば、図１Ｂでは、成分は、固体分散押出成形物に連続して添加される：微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、及びコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｅｖｏｎｉｋ）が添加され、例えば、拡散クラスブレンダーを使用して約１５分間かけて配合される事前配合物を生成する。ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を正確に検量して好適なスクリーン（例えば、篩サイズ１．０ｍｍ）を用いてスクリーニングし、事前配合物に配合して、最終配合物を生成することができる。例えば、拡散クラスブレンダーを使用して５分間かけて配合する。最終配合物は、錠剤プレス機上でコア錠剤に圧縮される。コア錠剤は、好適なフィルムコーティング機械（例えばＤｒｉａｃｏａｔｅｒ  Ｖａｒｉｏ  ５００／６００）に投入され、予混合フィルムコーティング剤（例えばＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を含むスプレー懸濁液でコーティングされる。
【０１４３】
本発明は以下の実施形態を含む。
【０１４４】
実施形態［９６］：薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出し、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と配合するステップと、を含む、薬学的組成物の調製プロセス。
【０１４５】
実施形態［９７］：薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出し、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を充填剤、崩壊剤、及び流動促進剤と配合し、事前配合物を形成するステップと、
（ｉｉｉ）滑沢剤を結果として得られる事前配合物と配合するステップと、を含む、薬学的組成物の調製プロセス。
【０１４６】
実施形態［９８］：プロセスが、（ｉｖ−Ａ）ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）から得られる薬学的組成物を錠剤形態に圧縮するステップ、またはステップ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）からの薬学的組成物をカプセル形態に充填するステップをさらに含む、実施形態［９６］〜［９７］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１４７】
実施形態［９９］：プロセスが、（ｉｖ−Ａ）ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）から得られる薬学的組成物を錠剤形態に圧縮するステップをさらに含む、実施形態［９６］〜［９８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、錠剤形態は、改善したバイオアベイラビリティを提供する。
【０１４８】
実施形態［１００］：プロセスが、（ｖ）ステップ（ｉｖ）から得られる薬学的組成物をフィルムコーティングされた錠剤形態にコーティングするステップをさらに含む、実施形態［９６］〜［９９］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、フィルムコーティングされた錠剤形態が、改善したバイオアベイラビリティを提供する。
【０１４９】
実施形態［１０１］：プロセスが、（ｉｖ−Ｂ）ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）から得られる薬学的組成物をカプセル形態に充填するステップをさらに含む、実施形態［９６］〜［９８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１５０】
実施形態［１０２］：ステップ（ｉ）の混合物が、化合物１及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーである、実施形態［９６］〜［１０１］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１５１】
実施形態［１０３］：ステップ（ｉ）の混合物が、化合物１の薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーである、実施形態［９６］〜［１０１］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１５２】
実施形態［１０４］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーがコポビドンである、実施形態［９６］〜［１０３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、コポビドンは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４である。一態様では、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーは、事前乾燥される。一態様では、コポビドンが６０℃で約８時間事前乾燥される。
【０１５３】
実施形態［１０５］：化合物１の量が、約３重量／重量％〜約１７重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１０４］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１５４】
実施形態［１０６］：化合物１の量が、約７重量／重量％〜約１７重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１０５］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１５５】
実施形態［１０７］：化合物１の量が、約８重量／重量％〜約１６重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１０６］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１５６】
実施形態［１０８］：化合物１の量が約４重量／重量％である、５ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０５］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１５７】
実施形態［１０９］：化合物１の量が約８重量／重量％である、２０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１５８】
実施形態［１１０］：化合物１の量が約１３重量／重量％である、７０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１５９】
実施形態［１１１］：化合物１の量が約１６重量／重量％である、１００ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１６０】
実施形態［１１２］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１１１］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％である。
【０１６１】
実施形態［１１３］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が、約１２重量／重量％〜約２４重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１１２］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約１２重量／重量％〜約２４重量／重量％である。
【０１６２】
実施形態［１１４］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が約６重量／重量％である、５ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０５］、［１０８］、または［１１２］〜［１１３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約６重量／重量％である。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１６３】
実施形態［１１５］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が約１２重量／重量％である、２０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１０９］、または［１１２］〜［１１３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約１２重量／重量％である。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１６４】
実施形態［１１６］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が約１９重量／重量％である、７０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１１０］、または［１１２］〜［１１３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約１９重量／重量％である。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１６５】
実施形態［１１７］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が約２４重量／重量％である、１００ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］または［１１１］〜［１１３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、コポリマーは、コポビドンである。一態様では、コポビドンの量は、約２４重量／重量％である。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１６６】
実施形態［１１８］：プロセスが、（ｉ−Ａ）ステップ（ｉｉ）の前に結果として得られる押出成形物を冷却及び製粉するステップをさらに含む、実施形態［９６］〜［１１７］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６７】
実施形態［１１９］：プロセスが、（ｉ−Ａ）ステップ（ｉｉ）の前に結果として得られる押出成形物を冷却及び製粉するステップと、（ｉ−Ｂ）ステップ（ｉｉ）の前にステップ（ｉ−Ａ）後に製粉された押出成形物をスクリーニングするステップと、をさらに含む、実施形態［９６］〜［１１８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６８】
実施形態［１２０］：プロセスが、ステップ（ｉ）の前に混合物を提供することをさらに含み、高剪断混合を使用して、化合物１またはその薬学的に許容される塩とビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を調製する、実施形態［９６］〜［１１９］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１６９】
高剪断混合は、効力のバラツキを最小化することができる（図５）。
【０１７０】
実施形態［１２１］：押出が、約２２５ｒｐｍ〜約３５０ｒｐｍのスクリュー回転数で作動する押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２０］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１７１】
実施形態［１２２］：押出が、約２５０ｒｐｍのスクリュー回転数で作動する押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２１］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１７２】
実施形態［１２３］：押出が、約２７５ｒｐｍのスクリュー回転数で作動する押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２１］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１７３】
実施形態［１２４］：押出が、混合物が約０．５ｋｇ／時間〜約２．５ｋｇ／時間の供給速度で押出機に供給された後、押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。押出機の供給区域は、押出機のバレルに供給原料を移す。
【０１７４】
実施形態［１２５］：押出が、混合物が約１．０ｋｇ／時間〜約２．０ｋｇ／時間の供給速度で押出機に供給された後、押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２４］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１７５】
実施形態［１２６］：押出が、混合物が約１．０ｋｇ／時間の供給速度で押出機に供給された後、押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２５］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１７６】
実施形態［１２７］：押出が、ほぼ室温〜約１８０℃の範囲の傾斜温度プロファイルを含むバレル温度で作動する押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２６］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、傾斜温度プロファイルの実現が、製造中にキラル不純物レベルの著しい低下をもたらす。例えば、温度の上昇は、押出成形物の残留結晶性形態の減少を提供する。
【０１７７】
実施形態［１２８］：押出が、約５０℃〜約１７０℃の範囲の傾斜温度プロファイルを含むバレル温度で作動する押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２７］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１７８】
実施形態［１２９］：押出が、（１）約５０℃、（２）約９０℃、（３）約１４０℃、及び（４）約１７０℃〜約１７５℃の４つの温度帯を含む傾斜温度プロファイルを含むバレル温度で作動する押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、より低いバレル温度は、より低いキラル不純物レベルの組成物をもたらす。
【０１７９】
実施形態［１３０］：押出が、（１）約５０℃、（２）約９０℃、（３）約１４０℃、及び（４）約１７０℃の４つの温度帯を含む傾斜温度プロファイルを含むバレル温度で作動する押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２９］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、より低いバレル温度は、より低いキラル不純物レベルの組成物をもたらす。
【０１８０】
実施形態［１３１］：押出が、（１）約５０℃、（２）約９０℃、（３）約１４０℃、及び（４）約１７５℃の４つの温度帯を含む傾斜温度プロファイルを含むバレル温度で作動する押出機で行われる、実施形態［９６］〜［１２９］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、より低いバレル温度は、より低いキラル不純物レベルの組成物をもたらす。
【０１８１】
実施形態［１３２］：ステップ（ｉ）の固体分散押出成形物が非晶質である、実施形態［９６］〜［１３１］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。例えば、固体分散押出成形物が、ＸＲＰＤ（図６）によって検出される際、非晶質である。別の態様では、固体分散押出成形物の非晶質特性が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して検出することができる。
【０１８２】
実施形態［１３３］：押出成形物の充填量が、約１０重量／重量％〜約５０重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１３２］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１８３】
実施形態［１３４］：押出成形物の充填量が、約１０重量／重量％〜約４０重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１３３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１８４】
実施形態［１３５］：押出成形物の充填量が、約４０重量／重量％〜約５０重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１３４］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、押出成形物の充填量は、崩壊速度に重要である。一態様では、約４０％の固体分散体で調製される錠剤形態は、急速溶解を呈し、１０分間未満で完全放出を達成する。
【０１８５】
実施形態［１３６］：化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約１０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）約９０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、５ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０５］、［１０８］、［１１２］〜［１１４］、［１１８］〜［１３４］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１８６】
実施形態［１３７］：化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約２０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）約８０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、２０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１０９］、［１１２］〜［１１３］、［１１５］、または［１１８］〜［１３４］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１８７】
実施形態［１３８］：化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約３２重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）約６８重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、７０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１１０］、［１１２］〜［１１３］、［１１６］、または［１１８］〜［１３４］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１８８】
実施形態［１３９］：化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む約４０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）約６０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、１００ｍｇの錠剤またはカプセルの組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１１１］〜［１１３］または［１１７］〜［１３５］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１８９】
実施形態［１４０］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、実施形態［９６］〜［１３９］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、カルスカルメロース（ｃａｒｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムは、即時放出のための崩壊剤として作用する。一態様では、崩壊は、このタイプの超崩壊剤及び製剤内の固体分散体充填の機能である。
【０１９０】
実施形態［１４１］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がカルスカルメロースナトリウムであり、クロスカルメロースナトリウムの量が約４重量／重量％〜約９重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１４０］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１９１】
実施形態［１４２］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がカルスカルメロースナトリウムであり、クロスカルメロースナトリウムの量が約５重量／重量％〜約８重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１４１］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１９２】
実施形態［１４３］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、クロスカルメロースナトリウムの量が約５重量／重量％である、５ｍｇ若しくは２０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０９］、［１１２］〜［１１５］、［１１８］〜［１３４］、［１３６］〜［１３７］、または［１４０］〜［１４２］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１９３】
実施形態［１４４］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカラメロース（ｃｒｏｓｃａｒａｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムであり、クロスカルメロースナトリウムの量が約８重量／重量％である、７０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１１０］、［１１２］〜［１１３］、［１１６］、［１１８］〜［１３４］、［１３８］、または［１４０］〜［１４２］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１９４】
実施形態［１４５］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤を含み、崩壊剤がクロスカラメロースナトリウムであり、クロスカルメロースナトリウムの量が約８重量／重量％である、１００ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１１１］〜［１１３］、［１１７］〜［１３５］、または［１３９］〜［１４２］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０１９５】
実施形態［１４６］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含む、実施形態［９６］〜［１４５］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、コロイド状二酸化ケイ素は、製剤配合物の流動特性を補助する。
【０１９６】
実施形態［１４７］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、コロイド状二酸化ケイ素の量が約０．５重量／重量％〜約６重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１４６］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１９７】
実施形態［１４８］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、コロイド状二酸化ケイ素の量が約３重量／重量％〜約６重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１４７］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１９８】
実施形態［１４９］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、コロイド状二酸化ケイ素の量が約３．５％〜約４．５重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１４６］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０１９９】
実施形態［１５０］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、コロイド状二酸化ケイ素の量が約０．５重量／重量％〜約５重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１４６］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２００】
実施形態［１５１］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、コロイド状二酸化ケイ素の量が約０．５重量／重量％〜約２重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１４６］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２０１】
実施形態［１５２］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約４．５重量／重量％である、５、２０、若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０９］、［１１１］〜［１１５］、［１１７］〜［１３７］、［１３９］〜［１４３］、または［１４５］〜［１５０］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、カプセルである。一態様では、形態は、錠剤である。
【０２０２】
実施形態［１５３］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が流動促進剤を含み、コロイド状二酸化ケイ素の量が約０．５重量／重量％である、２０、７０、若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１０９］〜［１１３］、［１１５］〜［１３５］、［１３５］〜［１５１］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、カプセルである。一態様では、形態は、錠剤である。
【０２０３】
実施形態［１５４］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースである、実施形態［９６］〜［１５３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２０４】
実施形態［１５５］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％である、実施形態［５４］〜［１５４］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２０５】
実施形態［１５６］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約４０重量／重量％〜約８０重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１５５］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２０６】
実施形態［１５７］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約５１重量／重量％〜約７４重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１５６］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２０７】
実施形態［１５８］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約４７重量／重量％〜約７０重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１５７］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２０８】
実施形態［１５９］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約８０重量／重量％である、５ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０５］、［１０８］、［１１２］〜［１１４］、［１１８］〜［１３３］、［１３６］、［１４０］〜［１４３］、［１４６］〜［１５２］、または［１５４］〜［１５６］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０２０９】
実施形態［１６０］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約７４重量／重量％〜約７０重量／重量％である、２０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１０９］、［１１２］〜［１１３］、［１１５］、［１１８］〜［１３４］、［１３７］、［１４０］〜［１４３］、または［１４６］〜［１５８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０２１０】
実施形態［１６１］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約７０重量／重量％である、２０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１０９］、［１１２］〜［１１３］、［１１５］、［１１８］〜［１３４］、［１３７］、［１４０］〜［１４３］、または［１４６］〜［１５８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０２１１】
実施形態［１６２］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約７４重量／重量％である、２０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１０９］、［１１２］〜［１１３］、［１１５］、［１１８］〜［１３４］、［１３７］、［１４０］〜［１４３］、または［１４６］〜［１５８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０２１２】
実施形態［１６３］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約５９重量／重量％である、７０ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１１０］、［１１２］〜［１１３］、［１１６］、［１１８］〜［１３４］、［１３８］、［１４０］〜［１４２］、［１４４］、または［１４６］〜［１５１］、または［１５４］〜［１５８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０２１３】
実施形態［１６４］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が充填剤を含み、充填剤が微結晶セルロースであり、微結晶セルロースの量が約４７重量／重量％である、１００ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１１１］〜［１１３］、［１１７］〜［１３５］、［１３９］〜［１４２］、［１４５］〜［１５１］、［１５３］〜［１５６］、または［１５８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０２１４】
実施形態［１６５］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態［９６］〜［１６４］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、ステアリン酸マグネシウムは、圧縮中に製剤の潤滑を提供する。
【０２１５】
実施形態［１６６］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１６５］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２１６】
実施形態［１６７］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．４重量／重量％〜約０．５重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１６６］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２１７】
実施形態［１６８］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．５重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１６７］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２１８】
実施形態［１６９］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．５重量／重量％である、２０、７０、若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０７］、［１０９］〜［１１３］、［１１８］〜［１３５］、［１３７］〜［１４３］、［１４６］〜［１５８］、または［１６０］〜［１６８］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０２１９】
実施形態［１７０］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの量が約０．５重量／重量％である、５、２０、若しくは１００ｍｇの錠剤またはカプセルを含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１０９］、［１１１］〜［１１４］、［１１６］〜［１３５］、［１３７］〜［１５１］、［１５３］〜［１５６］、［１５８］、または［１６５］〜［１６８］のうちのいずれか１つの実施形態に記載のプロセス。一態様では、形態は、錠剤である。一態様では、形態は、カプセルである。
【０２２０】
実施形態［１７１］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤がフィルムコーティング剤を含み、実施形態［９６］〜［１７０］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。一態様では、フィルムコーティング剤は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を含む。
【０２２１】
実施形態［１７２］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤がフィルムコーティング剤を含み、フィルムコーティング剤がＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を含み、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）の量が約０．５重量／重量％〜約５重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１７１］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２２２】
実施形態［１７３］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤がフィルムコーティング剤を含み、フィルムコーティング剤がＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を含み、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）の量が約３．３重量／重量％〜約４．２重量／重量％である、実施形態［９６］〜［１７２］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２２３】
実施形態［１７４］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤がフィルムコーティング剤を含み、フィルムコーティング剤がＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を含み、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）の量が約４．２重量／重量％である、２０ｍｇの錠剤を含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１７３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２２４】
実施形態［１７５］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤がフィルムコーティング剤を含み、フィルムコーティング剤がＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を含み、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）の量が約３．３重量／重量％である、７０ｍｇの錠剤を含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１７３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
実施形態［１７６］：１つ以上の薬学的に許容される賦形剤がフィルムコーティング剤を含み、フィルムコーティング剤がＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を含み、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）の量が約３．４重量／重量％である、１００ｍｇの錠剤を含む組成物を調製するための、実施形態［９６］〜［１７３］のうちのいずれか１つに記載のプロセス。
【０２２５】
実施形態［１７７］：薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出し、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を充填剤、崩壊剤、及び流動促進剤と配合し、事前配合物を形成するステップと、
（ｉｉｉ）滑沢剤を結果として得られる事前配合物と配合するステップと、を含み、
調製される薬学的組成物が、
約３重量／重量％〜約１７重量／重量％の化合物１またはその薬学的に許容される塩と、
約５重量／重量％〜約２５重量／重量％のビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーと、
約４重量／重量％〜約９重量／重量％の崩壊剤と、
約３重量／重量％〜約６重量／重量％の流動促進剤と、
約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％の充填剤と、
約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％の滑沢剤と、を含む、薬学的組成物の調製プロセス。
実施形態［１７８］：薬学的組成物の調製プロセスであって、（ｉ）化合物１とコポビドンとの混合物を押し出して、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を充填剤、崩壊剤、及び流動促進剤と配合し、事前配合物を形成するステップと、
（ｉｉｉ）滑沢剤を結果として得られる事前配合物と配合するステップと、を含み、
調製される薬学的組成物が、
約３重量／重量％〜約１７重量／重量％の化合物１と、
約５重量／重量％〜約２５重量／重量％のコポビドンと、
約４重量／重量％〜約９重量／重量％のクロスカルメロースと、
約３重量／重量％〜約６重量／重量％の流動促進剤と、
約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％の充填剤と、
約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％の滑沢剤と、を含む、薬学的組成物の調製プロセス。
【０２２６】
実施形態［１７９］：薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出し、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を充填剤、崩壊剤、及び流動促進剤と配合し、事前配合物を形成するステップと、
（ｉｉｉ）滑沢剤を結果として得られる事前配合物と配合するステップと、
（ｉｖ）結果として得られる最終配合物を圧縮して、コア錠剤を形成するステップと、
（ｖ）コア錠剤をフィルムコーティング剤でコーティングするステップと、を含み、
調製される薬学的組成物が、
約３重量／重量％〜約１７重量／重量％の化合物１またはその薬学的に許容される塩と、
約５重量／重量％〜約２５重量／重量％のビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーと、
約４重量／重量％〜約９重量／重量％の崩壊剤と、
約０．１重量／重量％〜約５重量／重量％の流動促進剤と、
約４０重量／重量％〜約８０重量／重量％の充填剤と、
約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％の滑沢剤と、
約０．５重量／重量％〜約５重量／重量％のフィルムコーティング剤と、を含む、薬学的組成物の調製プロセス。
【０２２７】
実施形態［１８０］：薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）化合物１とコポビドンとの混合物を押し出して、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を充填剤、崩壊剤、及び流動促進剤と配合し、事前配合物を形成するステップと、
（ｉｉｉ）滑沢剤を結果として得られる事前配合物と配合するステップと、
（ｉｖ）結果として得られる最終配合物を圧縮して、コア錠剤を形成するステップと、
（ｖ）コア錠剤をフィルムコーティング剤でコーティングするステップと、を含み、
調製される薬学的組成物が、
約３重量／重量％〜約１７重量／重量％の化合物１と、
約５重量／重量％〜約２５重量／重量％のコポビドンと、
約４重量／重量％〜約９重量／重量％のクロスカルメロースと、
約３重量／重量％〜約６重量／重量％の流動促進剤と、
約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％の充填剤と、
約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％の滑沢剤と、
約０．５重量／重量％〜約５重量／重量％のコーティング剤と、を含む、薬学的組成物の調製プロセス。
【０２２８】
実施形態［１８１］：実施形態［９６］〜［１８０］のいずれかに記載のプロセスによって調製される薬学的組成物。
【０２２９】
実施形態［１８２］：
（ｉ）化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出し、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と配合するステップと、を含む、プロセスによって調製される薬学的組成物。
【０２３０】
実施形態［１８３］：
（ｉ）化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出し、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を充填剤、崩壊剤、及び流動促進剤と配合し、事前配合物を形成するステップと、
（ｉｉｉ）滑沢剤を結果として得られる事前配合物と配合するステップと、を含む、プロセスによって調製される薬学的組成物。
【０２３１】
実施形態［１８４］：
（ｉ）化合物１とコポビドンとの混合物を押し出して、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を充填剤、崩壊剤、及び流動促進剤と配合し、事前配合物を形成するステップと、
（ｉｉｉ）滑沢剤を結果として得られる事前配合物と配合するステップと、を含む、プロセスによって調製される薬学的組成物であって、
調製される薬学的組成物が、
約３重量／重量％〜約１７重量／重量％の化合物１と、
約５重量／重量％〜約２５重量／重量％のコポビドンと、
約４重量／重量％〜約９重量／重量％のクロスカルメロースと、
約３重量／重量％〜約６重量／重量％の流動促進剤と、
約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％の充填剤と、
約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％の滑沢剤と、を含む、薬学的組成物。
【０２３２】
実施形態［１８５］：薬学的組成物が実質的に非晶質である、実施形態［１８１］または［１８４］のいずれか１つに記載の薬学的組成物。一態様では、実質的に非晶質の薬学的組成物は、一定量の結晶性の化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、結晶性の化合物１の量は、約３０％未満、約２９％未満、約２８％未満、約２７％未満、約２６％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満である。
【０２３３】
実施形態［１８６］：活性成分として化合物１またはその薬学的に許容される塩を含み、活性成分がビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む固体分散形態である、薬学的組成物。
【０２３４】
実施形態［１８７］：コポリマーがコポビドンである、実施形態［１８６］に記載の薬学的組成物。
【０２３５】
実施形態［１８８］：薬学的組成物が実質的に非晶質である、実施形態［１８６］または［１８７］に記載の薬学的組成物。一態様では、実質的に非晶質の薬学的組成物は、一定量の結晶性の化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、結晶性の化合物１の量は、約３０％未満、約２９％未満、約２８％未満、約２７％未満、約２６％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満である。
【０２３６】
実施形態［１８８Ａ］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーと組み合わせて非晶質系を形成することによる、化合物１またはその薬学的に許容される塩の吸収の改善方法。
【０２３７】
実施形態［１８８Ｂ］：ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーがコポビドンである、実施形態［１８８Ａ］に記載に方法。
【０２３８】
上述の実施形態のうちのいずれかを組み合わせて、さらなる実施形態を形成してもよいことが理解される。
【０２３９】
本発明の薬学的組成物の実用性
ＭＡＰキナーゼ経路は、多数の癌及び発達障害における調節異常の中心シグナル伝達経路である。通常、増殖因子のその受容体への結合は、ＲＡＳのスイッチをオンにし、それは次いで、ＲＡＦキナーゼファミリーメンバー、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、及びＣＲＡＦ（Ｒａｆ−１）のうちの１つ以上を活性化する。ＲＡＦキナーゼは、第３のキナーゼであるＥＲＫをリン酸化する別のキナーゼであるＭＥＫをリン酸化及び活性化することによってシグナルを長期化させる。次いで、ＥＲＫは、いくつかの主要な増殖、生存、または分化を促進する標的をリン酸化する。
【０２４０】
カスケードにおけるタンパク質のうち、ＲＡＦキナーゼは、二量体を形成する能力を含む最も複雑な調節機構を有する。ＲＡＦ二量化は、通常のＲＡＳ依存性ＲＡＦ活性化を含む複数の細胞状況におけるＲＡＦシグナリングに必要とされるステップであると認知されている。その上、一部の発癌性環境では、ＲＡＦ二量化は、経路の病因的役割に寄与する。具体的には、ＲＡＦは、発癌性変異がＮＲＡＳに影響を及ぼす環境、ならびにＫ６０１のアミノ酸Ｖ６００を標的としないＢＲＡＦタンパク質の点変異がある環境において、二量体としてシグナルを伝達する。
【０２４１】
ＲＡＦ二量化は、１型ＢＲＡＦ  ＡＴＰ競合阻害剤（ベムラフェニブ等）で治療される患者における治療反応及び疾患進行を変化させることも分かっている。これらの環境では、下流経路の不慮の活性化を引き起こす阻害剤誘発ＲＡＦヘテロ二量化が存在する。この現象は、ＭＡＰキナーゼ経路の矛盾した活性化として知られており、それによって１型ＢＲＡＦ阻害剤が扁平上皮癌（ＳＣＣ）の形成を含むある特定の有害事象を誘発する機構と考えられている。この理由から、１型ＢＲＡＦ阻害剤による治療は、ＲＡＳファミリーの変異またはＶ６００若しくはＫ６０１  ＢＲＡＦ変異が生じる癌環境では禁忌であり得る。
【０２４２】
１型ＢＲＡＦ  ＡＴＰ競合阻害剤は、黒色腫、甲状腺癌、結腸癌、及びＮＳＣＬＣにおいて生じるＢＲＡＦ  Ｖ６００＊変異（Ｖ６００Ｅ等）を標的とするように開発された。これらの１型ＢＲＡＦ阻害剤は、この変異を有する患者に対する臨床的利益が実証されている。これらの患者において観察される応答は、ＲＡＦシグナリングの違いによって説明することができる。これらの環境では、ＢＲＡＦは、ＲＡＦ二量体としてではなく、ＲＡＦモノマーとして機能する。このＲＡＦモノマーは、上流増殖刺激とは関係なくシグナルを伝達し、ＢＲＡＦモノマータンパク質の構造活性化を引き起こす。上で考察されるように、１型ＢＲＡＦ阻害剤は、ＲＡＦ二量体環境における癌に対して抑制され得る。一方、化合物１等の汎ＲＡＦ阻害剤は、原理上、はっきりと異なる変異体状況、例えば、ＢＲＡＦ及びＮＲＡＳにおけるＲＡＦ二量化の環境において作用する。
【０２４３】
前臨床モデルは、より高い最大耐性用量の化合物１は、より良好な均衡状態または腫瘍退縮を達成し得ることを示唆した。黒色腫の腫瘍組織における化合物１の薬力学効果は、この仮説をさらに支持する。したがって、ここで、化合物１を含む本発明の薬学的組成物は、間欠的投薬レジメンを使用して投与される場合に、より高い最大耐性用量、及びこのため、より高い有効量を達成するように、投与することができることが発見された。
【０２４４】
したがって、本発明は、間欠的投薬レジメンに従って本明細書に記載されるこのような薬学的組成物を患者に投与することを含む、ＢＲＡＦ及びＮＲＡＳ陽性変異癌との関連においてＲＡＦ二量化の環境における癌の治療方法に関し、ならびに薬剤の製造における本明細書に記載されるこのような薬学的組成物の使用に関する。
【０２４５】
本発明は以下の実施形態を含む。
【０２４６】
実施形態［１８９］：間欠的投薬レジメンに従って、有効量の本明細書に記載される薬学的組成物、例えば、実施形態［１］〜［８９］または［１８１］〜［１８８］に記載の薬学的組成物を患者に投与することを含み、投薬レジメンが組成物を週１回または２回投与することを含み、各週に投与される組成物の量が約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、癌の治療を必要とする患者における癌の治療方法。
【０２４７】
実施形態［１９０］：間欠的投薬レジメンに従って、（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む固体分散押出成形物と、（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、有効量の薬学的組成物を患者に投与することを含み、投薬レジメンが組成物を週１回または２回投与することを含み、各週に投与される組成物の量が約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、癌の治療を必要とする患者における癌の治療方法。
【０２４８】
実施形態［１９１］：薬学的組成物が、（１）化合物１及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む固体分散押出成形物と、（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、実施形態［１９０］に記載の方法。
【０２４９】
実施形態［１９２］：薬学的組成物が、（１）化合物１及びコポビドンを含む固体分散押出成形物と、（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、実施形態［１９１］に記載の方法。
【０２５０】
実施形態［１９３］：投薬レジメンが、各投与間に６日間の休薬期間を設けて組成物を患者に週１回投与することを含む、実施形態［１８９］〜［１９２］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２５１】
実施形態［１９４］：投薬レジメンが、組成物を単回用量で投与することを含む、実施形態［１８９］〜［１９３］のうちのいずれか１つに記載の方法。例えば、１週間に投与される組成物の量は、２８日周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に単回用量で投与される。
【０２５２】
実施形態［１９５］：投薬レジメンが、組成物を分割用量で投与することを含む、実施形態［１８９］〜［１９４］のうちのいずれか１つに記載の方法。例えば、「組成物を分割用量で投与する」とは、一時点で１週間に投与される組成物の半分を投与し、その後の時点で組成物の残りの半分を投与することを意味する。一態様では、この２つの半用量は、同じ日、例えば、２８日周期の１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与される。一態様では、２つの半用量は、約１２時間離れた異なる時点で投与される。一態様では、２つの半用量は、１２時間離れた異なる時点で投与される。
【０２５３】
実施形態［１９６］：投薬レジメンが、組成物を異なる２日間に分割用量で投与することを含む、実施形態［１９５］に記載の方法。例えば、２つの半用量は、異なる２日間、例えば、２８日周期の１日目及び２日目、８日目及び９日目、１５日目及び１６日目、ならびに２２日目及び２３日目に投与される。
【０２５４】
実施形態［１９７］：各週に投与される組成物の量が約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２５５】
実施形態［１９８］：各週に投与される組成物の量が約４００ｍｇ〜約９００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２５６】
実施形態［１９９］：各週に投与される量が約５００ｍｇ〜約９００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
実施形態［２００］：各週に投与される量が約６００ｍｇ〜約８００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２５８】
実施形態［２０１］：各週に投与される量が約４００ｍｇ〜約６００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２５９】
実施形態［２０２］：各週に投与される量が約４００ｍｇ〜約７００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６０】
実施形態［２０３］：各週に投与される量が約６００ｍｇ〜約７００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６１】
実施形態［２０４］：各週に投与される量が約３００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６２】
実施形態［２０５］：各週に投与される量が約４００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６３】
実施形態［２０６］：各週に投与される量が約５００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６４】
実施形態［２０７］：各週に投与される量が約６００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６５】
実施形態［２０８］：各週に投与される量が約７００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６６】
実施形態［２０９］：各週に投与される量が約８００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６７】
実施形態［２１０］：各週に投与される量が約９００ｍｇである、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６８】
実施形態［２１１］：癌が固形腫瘍癌である、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２６９】
実施形態［２１２］：癌が再発性である、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２７０】
実施形態［２１３］：癌が難治性である、実施形態［１８９］〜［１９６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２７１】
実施形態［２１４］：癌がＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳ陽性癌である、実施形態［１８９］〜［２１３］のいずれか１つに記載の方法。
【０２７２】
本明細書で用いる場合、「ＢＲＡＦ」は、セリン／トレオニンキナーゼであるＢ−Ｒａｆ癌原遺伝子を指し、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４３３３、配列番号：１（オープンリーディングフレームは、配列番号：２、配列番号：１のヌクレオチド６２〜２３６２である）、ＧｅｎＰｅｐｔ受託番号ＮＰ＿００４３２４、配列番号：３をコードする）が割り当てられたｍＲＮＡ配列に関連付けられる。ＢＲＡＦの別名には、ｒａｆＢ１及びヌーナン症候群７（ＮＳ７）が挙げられる。ＢＲＡＦは、セリン／トレオニンキナーゼとして機能し、ＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫシグナリング経路を調節する役割を有し、染色体７ｑ上で発見され得る。
【０２７３】
本明細書で用いる場合、「ＮＲＡＳ」は、神経芽腫ＲＡＳウイルス性（ｖ−ｒａｓ）発癌遺伝子相同体を指し、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２５２４、配列番号：４（オープンリーディングフレームは、配列番号：５、配列番号：４のヌクレオチド２５５〜８２４である）、ＧｅｎＰｅｐｔ受託番号ＮＰ＿００２５１５、配列番号：６をコードする）が割り当てられたｍＲＮＡ配列に関連付けられる。ＮＲＡＳの別名は、自己免疫性リンパ増殖症候群ＩＶ型（ＡＬＰＳ４）、ＮＲＡＳ１、及びヌーナン症候群６（ＮＳ６）が挙げられる。ＮＲＡＳは、ＧＴＰアーゼ活性を有する発癌遺伝子として機能し、染色体１ｐ上で発見され得る。ＮＲＡＳは、細胞膜ならびにＲａｆ及びＲｈｏＡ等の様々なエフェクタータンパク質と相互作用し、それは、細胞骨格を通してそのシグナリング機能を行い、細胞接着をもたらす（Ｆｏｔｉａｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．Ｂｉｏｌ．２７：６７４２−６７５５）。
【０２７４】
本明細書で用いる場合、「ＢＲＡＦ陽性癌」、「ＢＲＡＦ変異陽性癌」、「ＢＲＡＦ陽性変異癌（ＢＲＡＦ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）」、または「ＢＲＡＦ陽性変異癌（ＢＲＡＦ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）」という語句は、ＢＲＡＦ遺伝子の１つ以上の変異を有する癌を意味する。本明細書で用いる場合、「ＮＲＡＳ陽性癌」、「ＮＲＡＳ変異陽性癌」、「ＮＲＡＳ陽性変異癌（ＮＲＡＳ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｍｕｔａｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ）」、または「ＮＲＡＳ陽性変異癌（ＮＲＡＳ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）」は、ＮＲＡＳ遺伝子の１つ以上の変異を有する癌を意味する。一態様では、癌は、ＢＲＡＦ野生型であり、ＮＲＡＳ遺伝子の１つ以上の変異を有する。一態様では、癌は、ＮＲＡＳ野生型であり、ＢＲＡＦ遺伝子の１つ以上の変異を有する。一態様では、癌は、ＢＲＡＦ遺伝子及びＮＲＡＳ遺伝子の両方の１つ以上の変異を有する。
【０２７５】
実施形態［２１５］：癌がＢＲＡＦ変異陽性癌である、実施形態［１８９］〜［２１４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２７６】
実施形態［２１６］：１つ以上のＢＲＡＦ変異が、エクソン１５または１１にある、実施形態［１８９］〜［２１５］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２７７】
実施形態［２１７］：１つ以上のＢＲＡＦ変異が、コドン４６４〜４６９、６００、または６０１にある、実施形態［１８９］〜［２１６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
実施形態［２１８］：ＢＲＡＦ変異がＶ６００変異である、実施形態［１８９］〜［２１７］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、Ｖ６００変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ａ、若しくはＶ６００Ｋ；Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、若しくはＶ６００Ｋ；またはＶ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｍ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｒ、若しくはＶ６００Ｋである。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅである。一態様では、ＢＲＡＦ変異はＶ６００Ｄである。一態様では、ＢＲＡＦ変異はＶ６００Ｋである。「Ｖ６００Ｅ変異」とは、６００のアミノ酸位置におけるバリンからグルタミン酸への置換を意味する。「Ｖ６００Ｋ変異」とは、６００のアミノ酸位置におけるバリンからリジンへの置換を意味する。「Ｖ６００Ｄ変異」とは、６００のアミノ酸位置におけるバリンからアスパラギン酸への置換を意味する。「Ｖ６００Ｇ変異」とは、６００のアミノ酸位置におけるバリンからグリシンへの置換を意味する。「Ｖ６００Ａ変異」とは、６００のアミノ酸位置におけるバリンからアラニンへの置換を意味する。「Ｖ６００Ｍ変異」とは、６００のアミノ酸位置におけるバリンからメチオニンへの置換を意味する。「Ｖ６００Ｒ変異」とは、６００のアミノ酸位置におけるバリンからアルギニンへの置換を意味する。
【０２７９】
実施形態［２１９］：１つ以上のＢＲＡＦ変異が、非Ｖ６００Ｅ変異である、実施形態［１８９］〜［２１８］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、１つ以上の非Ｖ６００Ｅ変異は、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｖ、Ｎ５８１Ｓ、Ｄ５９４Ｈ、Ｒ１４６Ｗ、Ｌ６１３Ｆ、Ｄ５６５＿スプライス、Ｓ３９４＊、Ｐ３６７Ｒ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｖ、Ｇ４６９＊、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ３９７Ｓ、Ｓ１１３Ｉ、Ａ７６２Ｅ、Ｇ４６９Ｌ、Ｄ５９４Ｎ、Ｇ５９６Ｓ、Ｇ５９６Ｒ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｈ、またはＧ３２７＿スプライスである。一態様では、１つ以上の非Ｖ６００Ｅ変異は、Ｇ４６９Ｒ、Ｒ９５Ｔ、Ａ６２１＿スプライス、Ｖ６３９Ｉ、Ｑ６０９Ｈ、Ｇ４６４Ｖ、またはＧ４６６Ｖである。アスタリスク「＊」は、終止コドンを意味する。
【０２８０】
実施形態［２２０］：癌がＮＲＡＳ変異陽性癌である、実施形態［１８９］〜［２１９］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２８１】
実施形態［２２１］：１つ以上のＮＲＡＳ変異が、エクソン３またはエクソン４にある、実施形態［１８９］〜［２２０］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２８２】
実施形態［２２２］：１つ以上のＮＲＡＳ変異が、コドン５９、６１、１１７、または１４６にある、実施形態［１８９］〜［２２１］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２８３】
実施形態［２２３］：ＮＲＡＳ変異がＱ６１である、実施形態［１８９］〜［２２２］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、ＮＲＡＳ変異は、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、またはＱ６１Ｐである。一態様では、ＮＲＡＳ変異はＱ６１Ｒである。
【０２８４】
実施形態［２２４］：癌が皮膚癌、眼の癌、胃腸癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、または骨癌である、実施形態［１８９］〜［２２３］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２８５】
実施形態［２２５］：癌が皮膚癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２８６】
実施形態［２２６］：癌が眼の癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２８７】
実施形態［２２７］：癌が甲状腺癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２８８】
実施形態［２２８］：癌が乳癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２８９】
実施形態［２２９］：癌が卵巣癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２９０】
実施形態［２３０］：癌が肺癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２９１】
実施形態［２３１］：癌が脳癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２９２】
実施形態［２３２］：癌が喉頭癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２９３】
実施形態［２３３］：癌が胃腸癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２９４】
実施形態［２３４］：癌が子宮頸癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２９５】
実施形態［２３５］：癌がリンパ系癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２９６】
実施形態［２３６］：癌が尿生殖路癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０２９７】
実施形態［２３７］：癌が骨癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、骨癌は、多発性骨髄腫である。
【０２９８】
実施形態［２３８］：癌が皮膚癌である、実施形態［１８９］〜［２２５］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、皮膚癌は、黒色腫である。一態様では、黒色腫は、局所進行性、転移性、及び／または切除不能な黒色腫である。一態様では、黒色腫は、局所進行性である。一態様では、黒色腫は、転移性である。態様では、黒色腫は、切除不能な黒色腫である。一態様では、黒色腫は、ＢＲＡＦ変異陽性黒色腫である。一態様では、黒色腫は、ＢＲＡＦ変異陽性皮膚黒色腫である。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、及びＶ６００Ｄ変異から選択される。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅである。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｋである。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｄである。一態様では、黒色腫は、ＮＲＡＳ変異陽性黒色腫である。一態様では、黒色腫は、ＮＲＡＳ変異陽性皮膚黒色腫である。一態様では、黒色腫は、ＢＲＡＦ／ＮＲＡＳ変異陰性皮膚黒色腫（野生型）である。一態様では、黒色腫は、皮膚、ブドウ膜、または粘膜由来のものである。一態様では、黒色腫は、皮膚由来のものである。一態様では、黒色腫は、ブドウ膜由来のものである。一態様では、黒色腫は、粘膜由来のものである。
【０２９９】
実施形態［２３９］：癌が眼の癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のいずれか１つに記載の方法。一態様では、眼の癌は、眼の黒色腫である。
【０３００】
実施形態［２４０］：癌が脳癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、脳癌は、神経膠腫、神経芽腫、または星状細胞腫である。一態様では、脳癌は、神経膠腫である。一態様では、脳癌は、神経芽腫である。一態様では、癌は、星状細胞腫である。
【０３０１】
実施形態［２４１］：癌が尿生殖路癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、尿生殖路癌は、膀胱癌または前立腺癌である。一態様では、癌は、膀胱癌である。一態様では、癌は、前立腺癌である。
【０３０２】
実施形態［２４２］：癌が乳頭甲状腺癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３０３】
実施形態［２４３］：癌が胃腸癌である、実施形態［１８９］〜［２２４］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、胃腸癌は、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、または胆嚢癌である。一態様では、胃腸癌は、食道癌である。一態様では、胃腸癌は、胃癌である。一態様では、胃腸癌は、結腸直腸癌である。一態様では、胃腸癌は、肝臓癌である。一態様では、胃腸癌は、腎臓癌である。一態様では、胃腸癌は、膵臓癌である。一態様では、胃腸癌は、胆嚢癌である。
【０３０４】
実施形態［２４４］：間欠的投薬レジメンに従って、実施形態［１］〜［８９］または［１８１］〜［１８８］のうちのいずれか１つに記載の有効量の薬学的組成物を患者に投与することを含み、投薬レジメンが組成物を週１回投与することを含み、各週に投与される組成物の量が約４００ｍｇ〜約７００ｍｇであり、黒色腫が、ＢＲＡＦ野生型であり、ＮＲＡＳ遺伝子の変異を有する、黒色腫の治療を必要とする患者における黒色腫の治療方法。一態様では、ＮＲＡＳ変異は、エクソン３または４にある。一態様では、ＮＲＡＳ変異はＱ６１である。一態様では、黒色腫は、再発性及び／または難治性である。
【０３０５】
実施形態［２４５］：間欠的投薬レジメンに従って、実施形態［１］〜［８９］または［１８１］〜［１８８］のうちのいずれか１つに記載の有効量の薬学的組成物を患者に投与することを含み、投薬レジメンが組成物を週１回投与することを含み、各週に投与される組成物の量が約４００ｍｇ〜約７００ｍｇであり、黒色腫がＢＲＡＦ遺伝子の変異を有する、黒色腫の治療を必要とする患者における黒色腫の治療方法。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、エクソン１５または１１にある。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００である。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅである。一態様では、黒色腫は、再発性及び／または難治性である。
【０３０６】
実施形態［２４６］：間欠的投薬レジメンに従って、実施形態［１］〜［８９］または［１８１］〜［１８８］のうちのいずれか１つに記載の有効量の薬学的組成物を患者に投与することを含み、投薬レジメンが組成物を週１回投与することを含み、各週に投与される組成物の量が約４００ｍｇ〜約７００ｍｇであり、結腸直腸癌がＢＲＡＦ遺伝子の変異を有する、結腸直腸癌の治療を必要とする患者における結腸直腸癌の治療方法。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、エクソン１５または１１にある。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００である。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅである。
【０３０７】
実施形態［２４７］：間欠的投薬レジメンに従って、実施形態［１］〜［８９］または［１８１］〜［１８８］のうちのいずれか１つに記載の有効量の薬学的組成物を患者に投与することを含み、投薬レジメンが組成物を週１回投与することを含み、各週に投与される組成物の量が約４００ｍｇ〜約７００ｍｇであり、非小細胞肺癌がＢＲＡＦ遺伝子の変異を有する、非小細胞肺癌の治療を必要とする患者における非小細胞肺癌の治療方法。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００Ｅである。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、エクソン１５または１１にある。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００である。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅである。
【０３０８】
実施形態［２４８］：間欠的投薬レジメンに従って、実施形態［１］〜［８９］または［１８１］〜［１８８］のうちのいずれか１つに記載の有効量の薬学的組成物を患者に投与することを含み、投薬レジメンが組成物を週１回投与することを含み、各週に投与される組成物の量が約４００ｍｇ〜約７００ｍｇであり、結腸直腸癌がＮＲＡＳ遺伝子の変異を有する、結腸直腸癌の治療を必要とする患者における結腸直腸癌の治療方法。一態様では、ＮＲＡＳ変異は、エクソン３または４にある。一態様では、ＮＲＡＳ変異は、コドン５９、６１、１１７、または１４６にある。
【０３０９】
実施形態［２４９］：間欠的投薬レジメンに従って、実施形態［１］〜［８９］または［１８１］〜［１８８］のうちのいずれか１つに記載の有効量の薬学的組成物を患者に投与することを含み、投薬レジメンが組成物を週１回投与することを含み、各週に投与される組成物の量が約４００ｍｇ〜約７００ｍｇであり、甲状腺癌がＢＲＡＦ遺伝子の変異を有する、甲状腺癌の治療を必要とする患者における甲状腺癌の治療方法。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、エクソン１５または１１にある。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００である。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅである。
【０３１０】
実施形態［２５０］：患者が、１つ以上のＲＡＦ及び／またはＭＥＫ阻害剤を用いる以前の治療を受けたことがない、実施形態［１８９］〜［２４９］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３１１】
実施形態［２５１］：ＲＡＦ阻害剤及び／またはＭＥＫ阻害剤を用いる以前の治療に対する患者の応答が、１）客観的反応後に再発した、２）客観的反応を示さなかった、及び／または３）許容されない毒性のため、このようなレジメンに耐性がなかった、実施形態［１８９］〜［２４９］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３１２】
実施形態［２５２］：患者が、少なくとも１つの一連の以前の抗癌療法を受けた、実施形態［１８９］〜［２４９］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、方法は、少なくとも１つの標準的化学療法が失敗した後に、患者を治療するためのものである。
【０３１３】
実施形態［２５３］：患者が、イピリムマブ、抗ＰＤ−１、及び／または抗ＰＤＬ−１  ｍＡｂｓを用いる治療を除いて、任意の以前の抗癌治療を受けたことがない、実施形態［１８９］〜［２４９］のいずれか１つに記載の方法。
【０３１４】
実施形態［２５４］：患者を実施形態［１］〜［８９］または［１８１］〜［１８８］のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物で治療するかどうかの決定方法であって、
ａ）  腫瘍細胞を含む患者試料中の遺伝子変異に関連する少なくとも１つ以上のＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳマーカーの少なくとも１つの特性を測定することと、
ｂ）  ステップａ）で測定された少なくとも１つの特性が、薬学的組成物による治療時の成績に対する情報を提供するかどうかを特定することと、
ｃ）  情報提供特性が、腫瘍細胞が、薬学的組成物による治療に対する良好な成績を示す、ＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳ変異状態を有する少なくとも１つのマーカー遺伝子を含むことを示す場合、患者を薬学的組成物で治療することを決定することと、を含む、方法。
【０３１５】
実施形態［２５５］：少なくとも１つの特性が、一連のものである、実施形態［２５４］に記載の方法。
【０３１６】
実施形態［２５６］：ＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳマーカーのうちの少なくとも１つの変異状態が、変異体である、実施形態［２５４］または［２５５］に記載の方法。
【０３１７】
実施形態［２５７］：ＢＲＡＦマーカーの変異状態が、変異体である、実施形態［２５４］〜［２５６］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３１８】
実施形態［２５８］：ＢＲＡＦ変異が、エクソン１５または１１にある、実施形態［２５４］〜［２５７］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３１９】
実施形態［２５９］：１つ以上のＢＲＡＦ変異が、コドン４６４−４６９、６００、または６０１にある、実施形態［２５４］〜［２５８］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３２０】
実施形態［２６０］：ＢＲＡＦ変異がＶ６００変異である、実施形態［２５４］〜［２５９］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、Ｖ６００変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ａ、若しくはＶ６００Ｋ；Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、若しくはＶ６００Ｋ；またはＶ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｍ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｒ、若しくはＶ６００Ｋである。一態様では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅである。
【０３２１】
実施形態［２６１］：ＢＲＡＦ変異が非Ｖ６００Ｅ変異である、実施形態［２５４］〜［２６０］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３２２】
実施形態［２６２］：ＮＲＡＳマーカーの変異状態が、変異体である、実施形態［２５４］〜［２６１］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３２３】
実施形態［２６３］：１つ以上のＮＲＡＳ変異が、エクソン３またはエクソン４にある、実施形態［２５４］〜［２６２］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３２４】
実施形態［２６４］：１つ以上のＮＲＡＳ変異が、コドン５９、６１、１１７、または１４６にある、実施形態［２５４］〜［２６３］のうちのいずれか１つに記載の方法。
【０３２５】
実施形態［２６５］：ＮＲＡＳ変異がＱ６１である、実施形態［２５４］〜［２６４］のうちのいずれか１つに記載の方法。一態様では、ＮＲＡＳ変異は、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、またはＱ６１Ｐである。一態様では、ＮＲＡＳ変異は、Ｑ６１Ｒである。
【０３２６】
実施形態［２６６］：癌（特に本明細書に記載される癌から選択される癌）と診断された患者における、本明細書に記載される薬学的組成物による治療の、薬理効果の可能性増加の決定方法であって、
患者からの癌（腫瘍）試料由来の核酸試料に対してＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ変異検査またはＰＣＲを行うことを含み、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異、例えば、本明細書に記載される変異のうちの１つ以上の存在が治療の薬理効果の可能性増加を示す、方法。
【０３２７】
実施形態［２６７］：癌（特に、本明細書に記載される癌）を患う患者の治療方法であって、
ｉ）  該患者からの癌試料由来の核酸試料を得ることと、
ｉｉ）  試料に対してＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ変異検査またはＰＣＲを行い、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在（例えば、本明細書に記載される変異のうちの１つ以上等）を特定することと、
ｉｉｉ）  有効量の本明細書に記載される薬学的組成物を患者に投与することと、を含み、その患者の試料中でＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在（例えば、本明細書に記載される変異のうちの１つ以上等）が特定される、方法。
【０３２８】
上述の実施形態のうちのいずれかを組み合わせて、さらなる実施形態を形成してもよいことが理解される。
【０３２９】
一般手順
いくつかの実施形態では、マーカーの変異は、マーカー遺伝子、例えば、遺伝型マーカー遺伝子、例えば、ＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳと相関した核酸、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、またはタンパク質の配列決定することによって特定され得る。核酸を配列決定するための当該分野で既知のいくつかの方法が存在する。核酸プライマーは、潜在的な変異部位を含む領域に結合するように設計され得るか、または野生型配列ではなくむしろ変異配列を補完するように設計され得る。プライマー対は、マーカー遺伝子の潜在的な変異を含む領域を囲むように設計され得る。プライマーまたはプライマー対を用いて、マーカー遺伝子に対応するＤＮＡの一方または両方の鎖を配列決定することができる。プライマーは、プローブ、例えば核酸プローブ、例えばハイブリダイゼーションプローブと併せて使用して、配列決定の前に対象とする領域を増幅させ、マーカー遺伝子の変異の検出のために配列量を引き上げることができる。配列決定され得る領域の例には、全遺伝子、遺伝子の転写産物、及び遺伝子または転写産物の断片、例えば、エクソン若しくは未翻訳領域のうちの１つ以上、または変異部位を含むマーカーの一部が挙げられる。プライマー選択及び配列分析または組成分析を目的とした変異の例は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）によって管理されるＤａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ（ｄｂＧａＰ）及びＷｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｓａｎｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）によって管理されるＣａｔａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＣＯＳＭＩＣ）データベース等の変異情報を収集する公開データベースで見ることができる。
【０３３０】
配列決定法は、当業者に既知である。方法の例としては、サンガー法、ＳＥＱＵＥＮＯＭ（商標）法、及び次世代配列決定（ＮＧＳ）法が挙げられる。電気泳動、例えば、プライマー伸長標識ＤＮＡ断片を分離するためのキャピラリー電気泳動の使用を含むサンガー法は、ハイスループット適用のために自動化され得る。プライマー伸長配列決定は、対象とする領域のＰＣＲ増幅後に実施され得る。ソフトウェアは、配列ベース呼び出し及び変異特定を支援することができる。ＳＥＱＵＥＮＯＭ（商標）  ＭＡＳＳＡＲＲＡＹ（登録商標）配列決定分析（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）は、変異を特定するために対象とする特定断片の実際の質量を予測される質量と比較する質量分光分析法である。ＮＧＳ技術（「超並列配列決定」及び「第二世代配列決定」とも称される）は、概して、以前の方法よりもはるかに多くのスループットを提供し、様々な手法を用いる（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｇｅｎｅｔ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８：９５−１０９及びＳｈｅｎｄｕｒｅ  ａｎｄ  Ｈａｎｌｅｅ（２００８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２６：１１３５−１１４５で概説される）。ＮＧＳ法は、試料中のマーカーにおける低頻度の変異を特定することができる。いくつかのＮＧＳ法（例えば、ＧＳ−ＦＬＸゲノムシーケンサー（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｒａｎｆｏｒｄ，ＣＴ）、ゲノムアナライザー（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）ＳＯＬＩＤ（商標）アナライザー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、Ｐｏｌｏｎａｔｏｒ  Ｇ．００７（Ｄｏｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）、ＨＥＬＩＳＣＯＰＥ（商標）（Ｈｅｌｉｃｏｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を参照されたい）は、フローセルにおいて空間的に分離されたＰＣＲ産物のクローン増幅を伴うか、または伴わない環状アレイ配列決定、及び配列決定酵素（例えば、ポリメラーゼまたはリガーゼ）によって組み込まれる標識修飾ヌクレオチドを検出するための様々なスキームを用いる。１つのＮＧＳ法では、プライマー対をＰＣＲ反応で使用して、対象とする領域を増幅することができる。増幅された領域は連結されて、連鎖状の産物になり得る。クローンライブラリは、ＰＣＲ産物または連結された産物からフローセル内に生成され、ポリメラーゼが、標識塩基の同一性に応じて４つのチャネルのうちの１つに画像化される標識された可逆的に終止される塩基を添加するときに、シングルエンド配列決定のためにさらに増幅され（「ブリッジ」または「クラスター」ＰＣＲ）、次いで、次のサイクルのために除去される。ソフトウェアは、変異を特定するためのゲノム配列の比較に役立つことがある。別のＮＧＳ法は、ゲノム中の全ての遺伝子のエクソンの配列決定に焦点を当てたエキソーム配列決定である。他のＮＧＳ法と同様に、エクソンは、捕捉法または増幅法によって富化されてもよい。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ、例えば、野生型または変異したマーカーに対応するゲノムＤＮＡは、当該分野で既知の方法を使用して、生体試料において原位置形式及び生体内形式の両方で分析され得る。ＤＮＡは、試料から直接単離されてもよく、または別の細胞成分、例えば、ＲＮＡ若しくはタンパク質の単離後に単離されてもよい。キットは、例えば、ＱＩＡＡＭＰ（登録商標）ＤＮＡマイクロキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）は、ＤＮＡ単離に使用可能である。ＤＮＡは、このようなキットを使用して増幅することもできる。
【０３３２】
別の実施形態では、マーカーに対応するｍＲＮＡは、当該分野で既知の方法を使用して生体試料において原位置形式及び生体内形式の両方で分析され得る。多くの発現検出方法が単離されたＲＮＡを使用する。生体内方法の場合、ｍＲＮＡの単離を選択しない任意のＲＮＡ単離技法を利用して、腫瘍細胞からＲＮＡを精製することができる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８７−１９９９を参照されたい）。さらに、多数の組織試料は、例えば、Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉの一段階ＲＮＡ単離プロセス（１９８９年、米国特許第４，８４３，１５５号）等の当業者に周知の技法を使用して容易に処理され得る。ＲＮＡは、標準的手順（例えば、Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉ  ａｎｄ  Ｓａｃｃｈｉ（１９８７）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６２：１５６−１５９を参照されたい）、溶液（例えば、トリゾール、ＴＲＩ  ＲＥＡＧＥＮＴ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ、米国特許第５，３４６，９９４号を参照されたい）、またはキット（例えば、ＱＩＡＧＥＮ（登録商標）Ｇｒｏｕｐ  ＲＮＥＡＳＹ（登録商標）単離キット（Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）若しくはＬＥＵＫＯＬＯＣＫ（商標）  全ＲＮＡ単離システム、Ａｍｂｉｏｎ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）を使用して単離することができる。
【０３３３】
さらなるステップを用いて、ＲＮＡ試料からＤＮＡを除去してもよい。細胞溶解は、非イオン性洗浄剤を用いて達成することができ、その後、核、ゆえに、細胞ＤＮＡの大部分を除去するためのマイクロ遠心分離が続く。ＤＮＡは、その後、ＤＮＡ分析のために核から単離され得る。一実施形態では、ＲＮＡは、チオシアン酸グアニジン溶解、続いて、ＲＮＡをＤＮＡから分離するＣｓＣｌ遠心分離を使用して、対象とする様々な型の細胞から抽出される（Ｃｈｉｒｇｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９７９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８：５２９４−９９）。ポリ（Ａ）＋ＲＮＡは、オリゴ−ｄＴセルロースの選択によって選択される（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ−−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ  ｅｄ．），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。あるいは、ＤＮＡからのＲＮＡの分離は、例えば、熱フェノールまたはフェノール／クロロホルム／イソアミルアルコールでの有機抽出によって達成され得る。所望に応じて、ＲＮＡｓｅ阻害剤は、溶解緩衝液に添加されてもよい。同様に、ある特定の細胞型において、タンパク質変性／消化ステップをプロトコルに追加することが望ましい場合がある。多くの用途において、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）及びリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）等の他の細胞ＲＮＡに対してｍＲＮＡを富化することが望ましい。ほとんどのｍＲＮＡは、３’末端にポリ（Ａ）尾部を含有する。これは、それらが、例えば、セルロースまたはＳＥＰＨＡＤＥＸ．Ｒ（商標）媒体等の固体支持体に結合されるオリゴ（ｄＴ）またはポリ（Ｕ）を使用して、親和性クロマトグラフィーによって富化されることを可能にする（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。いったん結合されると、ポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡは、２ｍＭのＥＤＴＡ／０．１％  ＳＤＳを使用して親和性カラムから溶出される。
【０３３４】
例えば、試料（例えば、腫瘍生検）を検査対象から得た後の、試料中の本発明のマーカーの特性は、例えば、核酸（例えば、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、若しくはｃＤＮＡ）及び／または翻訳されたタンパク質の例えばマーカーまたは複数のマーカーの特性を検出または測定するための多種多様な周知の方法のうちのいずれかによって評定され得る。このような方法の非限定的な例には、分泌タンパク質、細胞表面タンパク質、細胞質タンパク質、または核タンパク質を検出するための免疫学的方法、タンパク質精製方法、タンパク質機能または活性アッセイ、ミスマッチ領域、すなわち、変異体または多様体の領域を消化して、結果として得られる消化された断片から変異体または多様体を分離及び特定する「ミスマッチ切断」ステップを任意に含む、核酸ハイブリダイゼーション法（Ｍｙｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２）、核酸逆転写法、ならびに核酸増幅法及び増幅産物の分析が挙げられる。これらの方法は、遺伝子アレイ／チップ技術、ＲＴ−ＰＣＲ、例えば、ＧＬＰに認可された実験室条件下でのＴＡＱＭＡＮ（登録商標）遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）、原位置ハイブリダイゼーション、免疫組織化学法、免疫ブロット法、ＦＩＳＨ（蛍光原位置ハイブリダイゼーション）、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロット、サザンブロット、ＩＮＦＩＮＩＵＭ（登録商標）ＤＮＡ分析ビーズチップ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、定量ＰＣＲ、細菌人工染色体アレイ、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）アレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、または細胞遺伝学的分析を含む。
【０３３５】
２つの核酸間の少なくとも１つのヌクレオチドの違いを検出するための技法の例として、選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、オリゴヌクレオチドプローブが調製され得、そこで、既知の多型ヌクレオチドが中心に置かれ（対立遺伝子特異的プローブまたは変異体特異的プローブ）、次いで、完全一致が見られる場合のみ、ハイブリダイゼーションを許容する条件下で標的ＤＮＡにハイブリッド形成され得る（Ｓａｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２４：１６３）、Ｓａｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８６：６２３０、及びＷａｌｌａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７９）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．６：３５４３）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション技法を使用して、ＮＲＡＳの異なる多型または変異領域におけるいくつかのヌクレオチドの変化を同時に検出することができる。例えば、特定の対立遺伝子の多様体または変異体のヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドは、固体支持体、例えば、ハイブリッド形成する膜及びこの支持体、例えば、膜に結合され、次いで、標識試料核酸とハイブリッド形成される。このため、ハイブリダイゼーションシグナルの分析は、試料核酸のヌクレオチドの同一性を明らかにすることができる。
【０３３６】
実験手順
以下の例は、本発明を例示する目的で示され、本発明の範囲を制限するものであると解釈されるべきではない。
【０３３７】
本明細書に記載される薬学的に許容されるポリマー組成物を含む多成分薬学的剤形の製造。
実施例１：固体分散押出成形物の調製のための実験手順
【表２】
0006571105.tif 000006
【０３３８】
手順１：
１，２００グラムの化合物１及び１，８００グラムのコポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）を正確に検量し、好適な篩（例えば、１２メッシュ）でスクリーニングし、３２５ｒｐｍ±２５ｒｐｍで作動する高剪断混合器（例えば、Ｖｅｃｔｏｒ  ＧＭＸ−２５高剪断混合器）を使用して約５分間混合して、事前押出配合粉末を形成した。
【０３３９】
好適な２軸熱溶融押出機（例えば、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ−１８ＨＰ）を、冷却コンベヤー（例えば、Ｄｏｒｎｅｒ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｃｏｎｖｅｙｏｒ）及びオーガ付き供給装置（例えば、Ｋ−Ｔｒｏｎ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｅｒｉｃ  Ｆｅｅｄｅｒ）を含む適切な支援機器を用いて設定した。プロセスパラメータは以下の通りであった：
供給速度：１．０ｋｇ／時間（範囲：０．５〜１．５ｋｇ／時間）、
スクリュー回転数：２５０ｒｐｍ（範囲：２２５〜２７５ｒｐｍ）、
バレル温度：ゾーン１：５０±５℃、ゾーン２：９０±５℃、ゾーン３：１４０±５℃、ゾーン４：１７０±５℃、ダイヒーター：１６５±１０℃
【０３４０】
事前押出配合粉末の３つのバッチを熱溶融押出機に供給し、結果として得られる押出成形物を冷却し、９，０００±１，０００ｒｐｍで作動するハンマー前進構成を用いる好適な衝撃式製粉機を使用して（例えば、ＦｉｚｍｉｌｌモデルＬ１Ａ）製粉した。製粉した押出成形物を、手動で好適なスクリーン（例えば、６０メッシュ）を通過させた。
【０３４１】
手順２：
２，０００グラムの化合物１及び３，０００グラムのコポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）を正確に検量し、好適な篩（例えば、１２メッシュ）でスクリーニングし、３２５ｒｐｍ±２５ｒｐｍで作動する高剪断混合（例えば、ＰＯＷＲＥＸ  ＶＧ−５０高剪断垂直造粒機）を用いて約１０分間混合して、事前押出配合粉末を形成した。
【０３４２】
好適な２軸熱溶融押出機（例えば、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ−１８ＨＰ）を、冷却コンベヤー（例えば、Ｄｏｒｎｅｒ  Ｅｎｄ  Ｄｒｉｖｅ  Ｃｏｎｖｅｙｏｒ）及びオーガ付き供給装置（例えば、Ｋ−Ｔｒｏｎ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｅｒｉｃ  Ｆｅｅｄｅｒ）を含む適切な支援機器を用いて設定した。プロセスパラメータは以下の通りである：
供給速度：１．０ｋｇ／時間（範囲：０．５〜１．５ｋｇ／時間）、
スクリュー回転数：２５０ｒｐｍ（範囲：２２５〜２７５ｒｐｍ）、
バレル温度：ゾーン１：５０±５℃、ゾーン２：９０±５℃、ゾーン３：１４０±５℃、ゾーン４：１７０±５℃、ダイヒーター：１６５±１０℃。
【０３４３】
事前押出配合粉末の２つのバッチを熱溶融押出機に供給し、結果として得られる押出成形物を冷却し、６，０００ｒｐｍ±１００ｒｐｍで作動するハンマー前進構成を用いる好適な衝撃式製粉機（例えば、ＦｉｚｍｉｌｌモデルＭ５Ａ）を使用して製粉した。製粉した押出成形物を、手動で、または自動篩振盪機（例えば、Ｋａｓｏｎ篩振盪機）を使用して、好適なスクリーン（例えば、６０メッシュ）を通過させた。
【０３４４】
手順３：
４，４００グラムの化合物１及び６，６００グラムのコポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）を正確に検量し、２００ｒｐｍで作動する高剪断混合（例えば、Ｄｉｏｓｎａ  Ｐ１００高剪断垂直造粒機）を使用して約１０分間混合して、事前押出配合粉末を形成した。
【０３４５】
好適な２軸熱溶融押出機（例えばＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ−１８ＨＰ）を、冷却コンベヤー（例えば、Ｎａｒａ  ＴＢＣ−３０９−ＤＣ）及びオーガ付き供給装置（例えば、Ｋ−Ｔｒｏｎ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｅｒｉｃ  Ｆｅｅｄｅｒ）を含む適切な支援機器を用いて設定した。プロセスパラメータは以下の通りである：
供給速度：１．０ｋｇ／時間（範囲：０．５〜１．５ｋｇ／時間）、
スクリュー回転数：２７５ｒｐｍ（範囲：２５０〜３００ｒｐｍ）、
バレル温度：ゾーン１：５０±１０℃、ゾーン２：９０±１０℃、ゾーン３：１４０±１０℃、ゾーン４：１７５±１０℃、ダイヒーター：１７５±１０℃。
【０３４６】
事前押出配合粉末を熱溶融押出機に供給し、結果として得られる押出成形物を冷却して、マルチピンロータ及び好適なスクリーンを備える１０，０００ｒｐｍで作動する好適な粉砕機（例えば、０．５ｍｍスクリーンを備えるＮＡＲＡ  Ｓａｍｐｌｅ  ｍｉｌｌ  ＳＡＭ）を使用して製粉した。
実施例２：化合物１の組成物の２０ｍｇの錠剤に対する実験手順
【表３】
0006571105.tif 000007
【０３４７】
１，７００グラムの篩分けした押出成形物（手順１より）、５，９５０グラムの微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、４２５．０グラムのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、及び３８２．５グラムのコロイド状二酸化ケイ素を正確に検量した。押出成形物、クロスカルメロースナトリウム、及びほぼ半分の微結晶セルロースを拡散混合器（例えば、Ｂｏｈｌｅ  ＬＭ４０  Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）に投入した。コロイド状二酸化ケイ素を残りの微結晶セルロースと組み合わせて、好適なスクリーン（例えば、４０メッシュ）を通してスクリーニングし、混合器に投入した。次いで、粉末を２５ｒｐｍで１０分間配合し、事前配合粉末を生成した。４２．５グラムのステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を正確に検量し、好適なスクリーン（例えば、３０メッシュ）でスクリーニングし、事前配合物と２５ｒｐｍで５分間配合して、最終配合粉末を生成した。最終配合粉末を９ｍｍの丸パンチを用いて回転式錠剤作製機（例えば、Ｓｔｏｋｅｓ  Ｂ２  １６ステーション錠剤プレス機）で圧縮し、重量が２５０ｍｇの錠剤を生成した。
実施例３：化合物１の組成物の１００ｍｇの錠剤に対する実験手順
【表４−１】
0006571105.tif 000008
【表４−２】
0006571105.tif 000009
【０３４８】
３，４００グラムの篩分けした押出成形物（手順１より）、３，９９５グラムの微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、６８０．０グラムのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、及び３８２．５グラムのコロイド状二酸化ケイ素を正確に検量した。押出成形物、クロスカルメロースナトリウム、及びほぼ半分の微結晶セルロースを拡散混合器（例えば、Ｂｏｈｌｅ  ＬＭ４０  Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）に投入した。コロイド状二酸化ケイ素を残りの微結晶セルロースと組み合わせて、好適なスクリーン（例えば、４０メッシュ）を通してスクリーニングし、混合器に投入した。次いで、粉末を２５ｒｐｍで１０分間配合し、事前配合粉末を生成した。４２．５グラムのステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を正確に検量し、好適なスクリーン（例えば、３０メッシュ）でスクリーニングし、事前配合物と２５ｒｐｍで５分間配合して、最終配合粉末を生成した。最終配合粉末を、回転式錠剤作製機（例えば、Ｓｔｏｋｅｓ  Ｂ２  １６ステーション錠剤プレス機）１８ｍｍｘ８ｍｍのカプレットパンチで圧縮し、重量が６２５ｍｇの錠剤を生成した。
【表５】
0006571105.tif 000010
【０３４９】
６，６００グラムの篩分けした押出成形物（手順２より）、７，７５５グラムの微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、１，３２０グラムのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、及び７４２．５グラムのコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｅｖｏｎｉｋ）を正確に検量した。押出成形物及びクロスカルメロースナトリウムを拡散混合器（例えば、Ｓｈｏｗａ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｉｋａｉ  Ｋｏｓａｋｕｓｈｏ  ＴＭ−６０Ｓ）に投入した。コロイド状二酸化ケイ素を微結晶セルロースと組み合わせて、好適なスクリーン（例えば、３０メッシュ）を通してスクリーニングし、混合器に投入した。次いで、粉末を１５ｒｐｍで５分間配合し、事前配合粉末を生成した。８２．５グラムのステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を正確に検量し、好適なスクリーン（例えば、３０メッシュ）でスクリーニングし、事前配合粉末と１５ｒｐｍで２分間配合して、最終配合粉末を生成した。最終配合粉末を、１８ｍｍｘ８ｍｍのカプレットパンチを用いて回転式錠剤作製機（例えば、Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ，Ｌｔｄ  ＡＱＵＡＲＩＵＳ）で圧縮し、重量が６２５ｍｇの錠剤を生成した。
実施例４：化合物１の組成物の２０ｍｇのフィルムコーティング錠剤に対する実験手順
【表６−１】
0006571105.tif 000011
【表６−２】
0006571105.tif 000012
【０３５０】
２，０００グラムの押出成形物（手順３より）、７，４００グラムの微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、５００．０グラムのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、及び５０．０グラムのコロイド状二酸化ケイ素を正確に検量した。コロイド状二酸化ケイ素及び一部の微結晶セルロースを拡散混合器（例えば、１０Ｌの混合容器を備えるＢｏｈｌｅ  ＬＭ４０  Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）に投入して、６ｒｐｍで５分間配合した。粉末を好適なスクリーン（例えば、篩サイズ０．５ｍｍ）を通してスクリーニングし、好適な拡散混合器（例えば、４０Ｌの混合容器を備えるＢｏｈｌｅ  ＬＭ４０  Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）に投入した。押出成形物、クロスカルメロースナトリウム、及び残りの微結晶セルロースを混合器に投入した。粉末を６ｒｐｍで１５分間配合し、事前配合粉末を生成した。５０．０グラムのステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を正確に検量し、好適なスクリーン（例えば、篩サイズ１．０ｍｍ）でスクリーニングし、事前配合物と６ｒｐｍで５分間配合して、最終配合粉末を生成した。最終配合粉末を９ｍｍの丸パンチを用いて回転式錠剤作製機（例えば、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ  １００）で圧縮し、重量が２５０ｍｇのコア錠剤を生成した。その後、８４０．０グラムのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＲＥＤ  ０３Ｆ４５０８１及び６，１６０グラムの精製水をタンクに添加し、撹拌してスプレー懸濁液を調製した。コア錠剤を好適なフィルムコーティング機（例えば、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ  Ｖａｒｉｏ  ５００／６００）に投入し、１錠剤当たりのコーティング量が１０．５ｍｇに達するまでスプレー懸濁液でコーティングした。
実施例５：化合物１の組成物の７０ｍｇのフィルムコーティング錠剤に対する実験手順
【表７】
0006571105.tif 000013
【０３５１】
３，２４１グラムの押出成形物（手順３より）、５，８５９グラムの微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、８００．０グラムのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、及び５０．０グラムのコロイド状二酸化ケイ素を正確に検量した。コロイド状二酸化ケイ素及び一部の微結晶セルロースを拡散混合器（例えば、１０Ｌの混合容器を備えるＢｏｈｌｅ  ＬＭ４０  Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）に投入して、６ｒｐｍで５分間配合した。粉末を好適なスクリーン（例えば、篩サイズ０．５ｍｍ）を通してスクリーニングし、好適な拡散混合器（例えば、４０Ｌの混合容器を備えるＢｏｈｌｅ  ＬＭ４０  Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）に投入した。押出成形物、クロスカルメロースナトリウム、及び残りの微結晶セルロースを混合器に投入した。粉末を６ｒｐｍで１５分間配合し、事前配合粉末を生成した。５０．０グラムのステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を正確に検量し、好適なスクリーン（例えば、篩サイズ１．０ｍｍ）でスクリーニングし、事前配合物と６ｒｐｍで５分間配合して、最終配合粉末を生成した。最終配合粉末を、９ｍｍｘ１４ｍｍの楕円形パンチを用いて回転式錠剤作製機（例えば、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ  １００）で圧縮し、重量が５４０ｍｇのコア錠剤を生成した。その後、６６７．０グラムのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｙｅｌｌｏｗ  ０３Ｆ４２２４０及び４，８８９グラムの精製水をタンクに添加し、撹拌してスプレー懸濁液を調製した。コア錠剤を好適なフィルムコーティング機（例えば、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ  Ｖａｒｉｏ  ５００／６００）に投入し、１錠剤当たりのコーティング量が１８．０ｍｇに達するまでスプレー懸濁液でコーティングした。
実施例６：化合物１の組成物の１００ｍｇのフィルムコーティング錠剤に対する実験手順
【表８】
0006571105.tif 000014
【０３５２】
４，０００グラムの押出成形物（手順３より）、５，１００グラムの微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、８００．０グラムのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、及び５０．０グラムのコロイド状二酸化ケイ素を正確に検量した。コロイド状二酸化ケイ素及び一部の微結晶セルロースを拡散混合器（例えば、１０Ｌの混合容器を備えるＢｏｈｌｅ  ＬＭ４０  Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）に投入して、６ｒｐｍで５分間配合した。粉末を好適なスクリーン（例えば、篩サイズ０．５ｍｍ）を通してスクリーニングし、好適な拡散混合器（例えば、４０Ｌの混合容器を備えるＢｏｈｌｅ  ＬＭ４０  Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）に投入した。押出成形物、クロスカルメロースナトリウム、及び残りの微結晶セルロースを混合器に投入した。粉末を６ｒｐｍで１５分間配合し、事前配合粉末を生成した。５０．０グラムのステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を正確に検量し、好適なスクリーン（例えば、篩サイズ１．０ｍｍ）でスクリーニングし、事前配合物と６ｒｐｍで５分間配合して、最終配合粉末を生成した。最終配合粉末を、９ｍｍｘ１６ｍｍの楕円形パンチを用いて回転式錠剤作製機（例えば、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ  １００）で圧縮し、重量が６２５ｍｇのコア錠剤を生成した。その後、２２４．０グラムのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＲＥＤ  ０３Ｆ４５０８１、４４８．０グラムのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｙｅｌｌｏｗ  ０３Ｆ４２２４０、及び４，９２８グラムの精製水をタンクに添加し、撹拌してスプレー懸濁液を調製した。コア錠剤を好適なフィルムコーティング機（例えば、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ  Ｖａｒｉｏ  ５００／６００）に投入し、１錠剤当たりのコーティング量が２１．０ｍｇに達するまでスプレー懸濁液でコーティングした。
【０３５３】
実施例７：熱溶融押出固体分散担体の開発
化合物１の可溶性が限られているため、本発明の薬学的組成物を生成するために幅広い範囲の開発作業を必要とした。可溶性、溶解、及び安定性に関する重要な検査を含む事前製剤試験は、製剤開発のためのストラテジーとして固体分散体の最初の特定をもたらした。事前製剤作業に続いて、いくつかの異なるタイプの固体分散体を評価した。例えば、沈殿しない徐放出の原薬と組み合わせるために樹脂との複合物を試みて、多くの異なる型のポリマー（固体系及び非固体系）、界面活性剤、及び可塑剤を含む組成物も調製し、溶解特性及び安定性を試験した。これらの固体分散体を、最初に溶媒蒸発によって調製した。後に、製造中の溶媒の使用を避けるために熱溶融押出を試みた。
【０３５４】
材料によって提供される改善した経口バイオアベイラビリティのため、化合物１の固体分散体の好ましい製造方法が溶融押出であることが分かった。さらなるポリマー型及び他の賦形剤を調査するためにさらなる実現可能性試験を行った。ポリマー型及び熱溶融押出中の薬物充填の最適化は、原薬のラセミ化及び結晶化を回避するために極めて重要であった。供給速度及びゾーン温度等の極めて重要なプロセスパラメータが固体分散体の極めて重要な製品特質（非晶質性、キラル純度）に重大な影響を有することも分かった。
【０３５５】
試験は、化合物１の固体分散押出成形物の生成に熱溶融押出を使用した際に、高レベルのキラル不純物（化合物１のＳ−エナンチオマー）が観察されたことを示した。ポロキサマー及びポリソルベート等の加工添加剤の組み込みは、キラル不純物形成のレベルをほとんど低下させなかった。表Ｅは、いくつかの固体分散組成物の効力、キラル純度、非シンク溶解、及びガラス転移値を評価するために行われた１つの試験の結果を示す。キラル不純物の形成のレベルが低いため、分散のための一次ポリマーとしてコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４）を選択した。化合物１（所望のＲ−異性体）の量を高速液体クロマトグラフィーで測定した。
【表９−１】
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【表９−２】
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【０３５６】
バイオシミラー媒体を用いて改変遠心分離法を使用して非シンク溶解検査を実施した。簡潔に言えば、固体分散体と等量の約４．０ｍｇの化合物１を正確に検量し、０．５重量／重量％の胆汁酸塩（ＮａＴＣ、ＰＯＰＣ）、ｐＨ６．５リン酸塩媒体を含む遠心分離バイアル中に分散し、２５０ｒｐｍの振盪下で貯蔵した。既定の時点で、遠心分離バイアルを１３，０００ｒｐｍで回転させ、ＨＰＬＣによる分析用に２５マイクロリットルの上清を非復元抽出した。材料を再懸濁するために、３７℃で維持される培養振盪機システムに戻す前に、残りの材料を、簡単に渦を巻いて混合した。
【０３５７】
ダイヤモンドＤＳＣを使用して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で試料を分析した。１０℃／分の傾斜率を使用して２５℃〜２２５℃、及び約８ｍｇの試料サイズで全ての試料を分析した。第２の加熱サイクルの分析によって自然ガラス転移温度を得た。
【０３５８】
実施例８：加工添加剤
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４担体を使用する表Ｅから選択される製剤（バッチ  ２、５、及び１２）を一カ月間にわたり加速（４０℃／７５％ＲＨ）開放皿安定下に置き、表面再結晶化の可能性を評定するために走査電子顕微鏡法で検査した。Ｔｗｅｅｎ  ８０及びポロキサマー４０７等の加工添加剤を含有する組成物の表面画像は、再結晶化の兆候を示した。この挙動の規模は、選択される添加剤の種類に著しく影響された。ポロキサマー４０７を含有する組成物は、貯蔵期間にわたって実質的な表面再結晶化を呈し、一方Ｔｗｅｅｎ  ８０を使用する製剤は、再結晶化の最小の可能性のみを示した。加工助剤を用いずに生成される固体分散体は、再結晶化の兆候を示さない優れた非晶質安定性を呈した。
【０３５９】
表Ｅの非イオン性界面活性剤ポロキサマー４０７を含む及び含まないＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４組成物（バッチ２及び１２）も、カニクイザルにおける経口バイオアベイラビリティの強化に関して評価した。この組成物を化合物１（Ｒ−エナンチオマー）の２５ｍｇ／体重１ｋｇの標的用量を達成するまで投与した。製剤開発結果は、これらの組成物が同様の生理化学特性を提供し、同様の非シンク溶解挙動ももたらしたことを示した。ポロキサマー４０７を含有する第２のバッチは、ＺＳＥ−１８ｍｍ押出機を使用してこの投薬実験用に生成された（最初のバッチはＮａｎｏ−１６押出機を使用して生成された）。さらに、組成物の崩壊を強化するために、全ての投薬されたカプセルは、４．０％の充填量でＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０（クロスポビドン）を含有した。この第２のバッチは、同等の製剤に関して前に記載されたものと同様の効力及びキラル不純物レベルをもたらしたが、しかしながら、ポロキサマー４０７を含まない製剤（バッチ２）と比較して著しく低減された経口バイオアベイラビリティを示した。試験した製剤は、ポロキサマー４０７を含まない製剤及びポロキサマー４０７を含有する製剤に対してそれぞれ、１０４％±３３％及び３８％±１９％の相対的な経口バイオアベイラビリティを示した。
【０３６０】
実施例９：バイオアベイラビリティ試験
カニクイザルにおける経口バイオアベイラビリティを支持するように錠剤及びカプセル剤形を調製した。各バッチの製剤は、組成特質とともに以下の表Ｆに示される。
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【０３６１】
動物試験を支持するように調製された錠剤を、１００ｍｇの化合物１の標的送達を達成するように押出成形物の測定効力及びキラル純度に基づいて調整した。錠剤及びカプセルの両方の力価を、押出成形物の測定されたキラル不純物レベルを構成するように約１０３．５％で検査した。化学的純度に関連する組成特質（表Ｇ）は、生成された剤形が、製造プロセスによって著しい分解が誘発されない強固な生成物を提供したことを示した。
【０３６２】
固体分散組成物の非晶質性をＸＲＰＤで評定し、各構成原材料及びそれぞれの剤形に対する代表的な回析パターンを図２に示した。結果は、ステアリン酸マグネシウム及び結晶性化合物１のみが、それらの結晶質性を示す特性ピークを生成したことを示す。組成物中の他の材料は、結晶性構造に関連付けられる特性ピークがないことから、非晶質であるとみられた。両方の組成物の検査は、この試験用に調製された材料が非晶質であり、製剤中の主要な非晶質賦形剤の非晶質ハローの特性を実証したことを示した。これらの結果に基づいて、調製された組成物は、非晶質であるとみられた。
【０３６３】
シンク溶解を用いて生成された組成物の溶解挙動も評定し、プロファイルを図３に示した（菱形＝錠剤、四角形＝カプセル）。化合物１錠剤は、急速溶解を示した。カプセル製剤は、錠剤製剤に比べて落ち着いた放出を示した。
【０３６４】
２５ｍｇ／ｋｇの概算用量でカニクイザル（ｎ＝３）において前臨床バイオアベイラビリティ試験を行い、熱溶融押出及び噴霧乾燥によって調製された錠剤及びカプセル剤形の経口バイオアベイラビリティを評定した。溶融押出組成物は、噴霧乾燥製剤と比較して優れたＡＵＣ値を提供することが示された。製剤の各々に対する平均血漿プロファイルが図４に示される。
【０３６５】
実施例１０：高剪断混合は効力のバラツキを低減する
押出プロセスの連続性質により、効力のバラツキは、安定した製造手順をもたらすために最小に保持されなければならない。初期開発の進行中に、加工中の供給原料の質量平衡及び示唆される不均一性に基づいて説明できないバッチ内の著しい効力のバラツキが観察された。初期開発バッチの調製に関して、袋での配合手順を使用し、化合物１及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４をポリエチレンの袋に加えて、最大５分間にわたって手動で撹拌した。いったんバッチ内の効力変動性が観察されると、手順を変更し、１８メッシュスクリーンを通して両方の成分をスクリーニングし、１，５００ｒｐｍで２分間、高剪断混合器中で混合することによって供給原料を調製した。図５に示される力価の遡及比較は、高剪断混合の使用が効力のバラツキを著しく抑えることを示した。
【０３６６】
実施例１１：錠剤崩壊
予備崩壊試験のため、錠剤を、それぞれ６２．５％及び８０％の押出成形レベルを有する配合バッチから、４．８、６．９、６．２、及び１３．９ｋＮの圧縮力で１０．０ｍｍの丸い標準的な凹形工具を使用して、１００ｍｇの強度で手動で調製した。圧縮に用いられる力は、１０．０±５．０ｋＰの概算硬度値の錠剤をもたらすように選択された。疑似胃液を使用して崩壊検査を行い、性能を評定した。原型バッチの検査からの結果は、選択された試料に対して１８０分を超える測定時間で限られた崩壊を示した。固体分散体充填量を順次低下させ、使用される希釈剤及び超崩壊剤のグレードも修正することによって、さらなる最適化を行った。この試験に関して、表Ｈに示されるように４つの製剤修飾及び２つの工具種類を調査した。結果は、６２．５％から５０％への固体分散体充填量の低減が崩壊性能の著しい改善を提供し、
４０％にさらに低減した場合、さらなる改善が観察されたことを示した。
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【０３６７】
実施例１２：圧縮最適化
手動錠剤プレス機を使用して各製剤の圧縮頑強性を試験し、極めて重要なプロセスパラメータ（ドウェル時間及び圧縮力）ならびに崩壊時間及び錠剤硬度の影響を評定した。この試験のため、表Ｉに示される各々極めて重要なプロセスパラメータのレベルを変えた２つのレベルの要因計画を実現した。
【０３６８】
各製剤条件に対する極めて重要な製品特質を評価し、結果を表Ｉに示した。両方の製剤は、圧縮力及びドウェル時間の両方に依存する錠剤硬度値を呈した。両方の製剤の崩壊挙動は急速であり、測定された崩壊時間は全ての試験錠剤に関して５分未満であった。
【表１２】
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【０３６９】
実施例１３：患者の治療
「転移性黒色腫を患う患者における用量拡大期が続く、再発性または難治性固形腫瘍を患う患者における化合物１のオープンラベル第Ｉ相用量漸増試験」
【０３７０】
これは、第１相多施設非無作為化オープンラベル用量漸増試験である。この試験は、進行性の固形腫瘍（リンパ腫を除く）（用量漸増及びＰＫ拡大コホート）または局所進行性、転移性、及び／若しくは切除不能な黒色腫（黒色腫拡大コホート）、ならびにさらなる固形腫瘍を患う１８歳以上の患者において行われる。
【０３７１】
ＱＷ群は、２８日周期で週１回（１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に）、４００ｍｇの初期化合物１用量を検査する。患者は、化合物１の用量を摂取する少なくとも２時間前及び少なくとも２時間後に絶食する（水を除く）。患者は、疾患が進行するまで、毒性が許容されなくなるまでは、または任意の他の理由により患者が継続しなくなるまで、さらなる周期にわたって治療を継続してもよい。治療の最長期間は、患者が１２カ月間を超える持続的療法から利益を得ることが判明しない限り、１２カ月間である。
【０３７２】
ＱＷ用量拡大期：いったんＭＴＤ及び／またはＲＰ２ＤのＱＷ化合物１が決定されると、試験は、ＱＷ用量拡大期に続く。用量拡大期は、約１６名の患者（１コホート当たり最大１６名の患者）を登録し、１コホートは、ＭＥＫ若しくはＲＡＦ阻害剤を受けたことがない局所進行性、転移性、及び／または切除不能なＮＲＡＳ変異陽性黒色腫を患う患者であり、１コホートは、ＢＲＡＦ変異陽性甲状腺癌、結腸直腸癌、または非小細胞肺癌を患う患者である。個々の用量拡大コホートは、発生データに基づいて試験依頼者の裁量で連続してまたは並行してオープンまたはクローズであってもよい。
【０３７３】
ＱＷ用量拡大期の患者は、疾患が進行するまで、毒性が許容されなくなるまで、または任意の他の理由により患者が継続しなくなるまでは、２８日周期にわたり経口でＱＷ、化合物１を摂取する。治療の最長期間は、患者が１２カ月間を超える持続的療法から利益を得ることが判明しない限り、１年間である。
【０３７４】
実施例１４：ＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳマーカーの測定方法
ＢＲＡＦ  ＰＣＲベースのアッセイ（供給元：Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号：８７０８０１）ＢＲＡＦ  ＲＧＱ  ＰＣＲ  Ｋｉｔ  ｖ２は、ＡＲＭＳ（登録商標）及びスコーピオン（登録商標）の２つの技術を組み合わせて、リアルタイムＰＣＲアッセイで変異を検出する。このアッセイは、ＢＲＡＦＶ６００変異Ｖ６００Ｅ（ＧＡＧ）及びＶ６００Ｅ複合体（ＧＡＡ）、Ｖ６００Ｄ（ＧＡＴ）、Ｖ６００Ｋ（ＡＡＧ）、Ｖ６００Ｒ（ＡＧＧ）を検出する。このキットは、Ｖ６００Ｅ（ＧＡＧ）及びＶ６００Ｅ複合体（ＧＡＡ）の存在を検出するが、これらを区別することはできない。
ＡＲＭＳ
特定の変異配列が、変異ＤＮＡに一致するように設計される対立遺伝子特異的プライマーによって選択的に増幅される。
スコーピオン
スコーピオンを使用して増幅の検出を実施する。スコーピオンは、蛍光標識されたプローブ（すなわち、ＦＡＭ（商標）またはＨＥＸ（商標））及びクエンチャーに共有結合されたＰＣＲプライマーである。ＰＣＲの間、プローブがアンプリコンに結合すると、フルオロフォア及びクエンチャーが分離され、蛍光シグナルの増加をもたらす。
手順
ＢＲＡＦ  ＲＧＱ  ＰＣＲ  Ｋｉｔ  ｖ２は、２つのステップ手順を含む。第１のステップでは、対照アッセイを実施して、試料中の全増幅可能なＢＲＡＦ  ＤＮＡを評定する。第２のステップでは、変異及び対照アッセイの両方を実施して、変異体ＤＮＡの存在または不在を判定する。
●対照アッセイ
ＦＡＭで標識された対照アッセイを使用して、試料中の全増幅可能なＢＲＡＦ  ＤＮＡを評定する。対照アッセイは、ＢＲＡＦ遺伝子のエクソン３の領域を増幅する。プライマー及びスコーピオンプローブは、任意の既知のＢＲＡＦ多型とは関係なく増幅するように設計される。
●変異アッセイ
各変異アッセイは、野生型ＤＮＡと特定の変異体ＤＮＡとを区別するためのＦＡＭで標識されたスコーピオンプローブ及びＡＲＭＳプライマーを含有する。
データ分析：ΔＣｔ法
スコーピオンリアルタイムアッセイは、反応の開始時に存在する標的分子の一つの指標として、バックグラウンドシグナルを上回る蛍光シグナルを検出するために必要な数のＰＣＲサイクルを使用する。バックグラウンド蛍光を上回ってシグナルが検出される点を、「サイクル閾値」（Ｃｔ）と呼ばれる。
試料のΔＣｔ値は、変異アッセイＣｔと同じ試料からの対照アッセイＣｔとの間の差として計算される。試料がそのアッセイに対するカットオフΔＣｔ値よりも小さいΔＣｔをもたらす場合、試料は変異陽性と分類される。この値を上回ると、試料は、キットによって検出可能な割合を下回る変異を含有するか（アッセイの限界を超える）、または試料は変異陰性であるかのいずれかである。
ＡＲＭＳプライマーを使用する場合、いくつかの非効率的なプライミングが生じ、変異を含有しないＤＮＡから非常に遅いバックグラウンドＣｔをもたらす。バックグラウンド増幅から計算される全てのΔＣｔ値は、カットオフΔＣｔ値を超え、試料は変異陰性と分類される。
各試料に関して、ΔＣｔ値は、次のように計算され、変異Ｃｔ値及び対照Ｃｔ値が同じ試料からであることを確実にする：
ΔＣｔ＝｛試料変異Ｃｔ｝−｛試料対照Ｃｔ｝
試料対照Ｃｔは、２７〜３３の範囲であってもよい。
試料変異Ｃｔは、１５〜４０の範囲であってもよい。
変異体細胞に対して許容可能なΔＣｔは、＜６または７である。
ＮＲＡＳ変異の測定方法は、上でＢＲＡＦに関して記載されるものと類似している。ＮＲＡＳ  Ｑ６１変異の検出のためのＱｉａｇｅｎ  ＮＲＡＳアッセイは、以下を含む。
Ｑ６１Ｋ（１８１  Ｃ＞Ａ）
Ｑ６１Ｒ（１８２  Ａ＞Ｇ）
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【配列表】
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