(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
0006527580.tif 000202
0006527580.tif 000203
0006527580.tif 000204
0006527580.tif 000205
0006527580.tif 000206
0006527580.tif 000207
0006527580.tif 000208
0006527580.tif 000209
0006527580.tif 000210
0006527580.tif 000211
0006527580.tif 000212
0006527580.tif 000213
0006527580.tif 000214
【請求項２】
ＨＣＶウイルス性疾患の治療用である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
下記のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
0006527580.tif 000215
0006527580.tif 000216
0006527580.tif 000217
0006527580.tif 000218
0006527580.tif 000219
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0006527580.tif 000221
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0006527580.tif 000225
0006527580.tif 000226
【請求項４】
前記化合物の濃度が０．０００１〜５０μＭで、ＨＣＶウイルス性感染の抑制活性を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ＨＣＶウイルス性疾患の治療用であり、下記のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化３】
0006527580.tif 000227
0006527580.tif 000228
0006527580.tif 000229
0006527580.tif 000230
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0006527580.tif 000237
0006527580.tif 000238
【請求項６】
請求項１又は請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む組成物。
【請求項７】
ＨＣＶウイルス性疾患の治療用である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記治療は、好適な量の前記化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩又は前記組成物を、それを必要とするＨＣＶウイルス性疾患を患う患者に投与することを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記好適な量は、０．０１ｍｇ／患者の体重ｋｇ〜１ｇ／患者の体重ｋｇの範囲である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含み、少なくとも１つの抗ウイルス性化合物、及び、選択的に、薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤をさらに含み、
前記少なくとも１つの抗ウイルス性化合物が、インターフェロンα、リバビリン、直接作用型抗ウイルス剤から選択される、複合組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの直接作用型抗ウイルス剤が、テラプレビル、ボセプレビル、ソホスブビル、ダクラタスビル、ＮＳ５Ａ−抑制剤、ＨＣＶ−ＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の非ヌクレオシド抑制剤から選択される、請求項１０に記載の複合組成物。
【請求項１２】
ＨＣＶウイルス性疾患の治療用である、請求項１０又は１１に記載の複合組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小分子化合物及びその疾患、特にウイルス性疾患、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
全世界で約２億の人がＨＣＶに慢性的に感染されている。このような病原体は、肝硬変症（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）及び肝癌を含む急性肝炎及び慢性肝疾患の主な原因であり、ＨＣＶは肝移植のための先行指標（ｌｅａｄｉｎｇ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）である（非特許文献１）。ＨＣＶはエンベロープを有するプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、ヘパシウイルス属のフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）の構成員である。ＨＣＶはフラビウイルス属と密接に関連し、デング熱ウイルス及び黄熱病ウイルスのような人間の疾患に係わる多くのウイルスを含む（非特許文献２）。７つの主要ＨＣＶ遺伝子型及び多くの亜型が説明されたが、ヌクレオチド配列で〜３０％まで異なる（非特許文献３、４）。一本鎖９．６ｋｂゲノムは、単一オープンリーディングフレーム（ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ、ＯＲＦ）からなり、ウイルス性翻訳及びウイルス性複製の何れにも重要な非常に構造化されて保存された非翻訳領域（ＮＴＲｓ）によって５’及び３’末端側に配置される（非特許文献５）。５’末端において、約３４０個ヌクレオチド長さのＮＴＲ配列はキャップ構造の独立的な翻訳を指示するリボソーム内部進入部位（ＩＲＥＳ）を含む。ウイルス性ポリタンパク質は１０個のウイルス性タンパク質（コア、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂ）に同時（ｃｏ−）及び後翻訳的に処理される。ＨＣＶ ５’ＮＴＲ及びそのＩＲＥＳは、宿主細胞小型リボゾームサブユニット（４０Ｓ）と真核生物翻訳開始因子（ｅＩＦ）の複合体の形成によって特徴化され、ウイルス性開始コドンが認識され、ウイルス性タンパク質の合成が始まる（非特許文献６）。
【０００３】
ＨＣＶ研究のための多様な細胞培養モデルの発達とともに、主な進展があった。近年、ウイルス生活環の全段階、侵入（ｅｎｔｒｙ）、ウイルス性ＲＮＡ複製、感染性ウイルス粒子の形成（包装（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）、組立（ａｓｓｅｍｂｌｙ）及び放出（ｒｅｌｅａｓｅ））及び類似粒子（ｐｓｅｕｄｏｐａｒｔｉｃｌｅ）（非特許文献１１）、サブゲノムレプリコン細胞（非特許文献１２）、感染性細胞培養システム（ＨＣＶｃｃ）（非特許文献１３）及び形質転換マウス（非特許文献１４）をそれぞれ用いたイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）感染（ＨＣＶｐｐ）の調査が可能になった。なかでも、サブゲノムレプリコンシステムの発達が最も重要な進歩であり、初めて潜在的な抗ウイルス性治療を評価するための細胞−基盤アッセイを利用することができた。ＨＣＶサブゲノムレプリコンはＨＣＶ ＲＮＡからなり、ＨＣＶ構造領域はネオマイシンホスホトランスフェラーゼによって置換され、ウイルス性タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５の翻訳は５’及び３’ＮＴＲｓによって側面に配置された脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）ＩＲＥＳ要素に関する。安定したＨＣＶ ＲＮＡの複製は多様な肝及び非肝、人間及び非人間の細胞株で確立され、これはＨＣＶの生活環を研究し、新規な抗ウイルス剤の有効性検査のための好適な道具である（非特許文献１２、１５〜１７）。
【０００４】
ＨＣＶに対する効果的な新規薬物を開発しようとする努力が続いているにもかかわらず、患者は主にペグインターフェロンα（ＰＥＧ−ＩＦＮ）とリバビリン（ＲＢＶ）のウイルス−非特異的併用療法で治療される。このような治療は高価であり、深刻な副作用と関連し、ＨＣＶ遺伝子１型に感染された患者のわずか５０〜６０％だけに効果がある（非特許文献１８）。２０１１年から、ウイルス性ＮＳ３プロテアーゼを標的とする２種の直接作用抗ウイルス剤（ＤＡＡｓ）がＦＤＡから承認された。しかし、２種の薬物共に深刻な副作用を引き起こし、耐性障壁が低く、投薬レジーム（ｒｅｇｉｍｅ）が患者に不便である（非特許文献１９）。また、ある点では、ウイルス性耐性が問題になり得、潜在的なＨＣＶ遺伝子型特異性のため７個全てのＨＣＶ遺伝子型及び亜型にも及ぶかが不明である（非特許文献２０）。したがって、全てのＨＣＶ遺伝子型をカバーし、相当高い遺伝的耐性障壁を有する標的を識別することが主な目標である。他の課題にはエスケープ変異体（ｅｓｃａｐｅ ｍｕｔａｎｔ）の発生、現治療レジームの高いコスト及びその副作用が含まれる。免疫システム遮断を通じたＩＦＮ−基盤治療に対する耐性メカニズム（非特許文献２１）、及び耐性付与変異体を通じたテラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）及びボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）のようなＤＡＡｓは併用療法によって避けられる。ウイルスを標的とする薬物は臨床試験中であるが、新たなＨＣＶ治療剤に対する医療ニーズは存在する。特に、ＨＣＶ遺伝子型及びその亜型の殆どに対して広範囲な活性を有するＨＣＶ治療剤が必要である（例えば、１ａ／ｂ、２ａ／ｂ、３ａ／ｂ、４ａ／ｂなど）。ウイルス性薬物耐性にあまり敏感でない製剤も特に求められる。
【０００５】
本発明による化学式Ｉの化合物及び化学式ＩＩの化合物は、全ての主要ＨＣＶ遺伝子型に対して有用な活性を有することが見つかった。また、本発明による化合物は、薬物耐性ウイルスに対して著しい抗ウイルス性活性を示した（プロテアーゼ、ＮＳ５Ａ及びポリメラーゼ）。
【０００６】
本発明による化合物及び選択されたＨＣＶ−特異的ＦＤＡ−そして未だＦＤＡの承認がされていないＤＡＡｓを用いた薬物複合実験は有益な特性を示し、これはＨＣＶ製剤に対する近年の要求を充足させるに好適であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Lavanchy, D., The global burden of hepatitis C. Liver Int, 2009. 29 Suppl 1: p. 74-81.
【非特許文献２】Lindenbach, B.D. and C.M. Rice, Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. Nature, 2005. 436(7053): p. 933-8.
【非特許文献３】Van Regenmortel, M.H., Virus species and virus identification: past and current controversies. Infect Genet Evol, 2007. 7(1): p. 133-44.
【非特許文献４】Simmonds, P., et al., Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology, 2005. 42(4): p. 962-73.
【非特許文献５】Friebe, P., et al., Sequences in the 5' nontranslated region of hepatitis C virus required for RNA replication. J Virol, 2001. 75(24): p. 12047-57.
【非特許文献６】Gallego, J. and G. Varani, The hepatitis C virus internal ribosome-entry site: a new target for antiviral research. Biochem Soc Trans, 2002. 30(2): p. 140-5.
【非特許文献７】Paulsen, R.B., et al., Inhibitor-induced structural change in the HCV IRES domain IIa RNA. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(16): p. 7263-8.
【非特許文献８】Webster, D.P., et al., Development of novel treatments for hepatitis C. Lancet Infect Dis, 2009. 9(2): p. 108-17.
【非特許文献９】Shimoike, T., et al., Down-regulation of the internal ribosome entry site (IRES)-mediated translation of the hepatitis C virus: critical role of binding of the stem-loop IIId domain of IRES and the viral core protein. Virology, 2006. 345(2): p. 434-45.
【非特許文献１０】Bung, C., et al., Influence of the hepatitis C virus 3'-untranslated region on IRES-dependent and cap-dependent translation initiation. FEBS Lett. 584(4): p. 837-42.
【非特許文献１１】Bartosch, B., J. Dubuisson, and F.L. Cosset, Infectious hepatitis C virus pseudo-particles containing functional E1-E2 envelope protein complexes. J Exp Med, 2003. 197(5): p. 633-42.
【非特許文献１２】Lohmann, V., et al., Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science, 1999. 285(5424): p. 110-3.
【非特許文献１３】Wakita, T., et al., Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome. Nat Med, 2005. 11(7): p. 791-6.
【非特許文献１４】Dorner, M., et al., A genetically humanized mouse model for hepatitis C virus infection. Nature. 474(7350): p. 208-11.
【非特許文献１５】Windisch, M.P., et al., Dissecting the interferon-induced inhibition of hepatitis C virus replication by using a novel host cell line. J Virol, 2005. 79(21): p. 13778-93.
【非特許文献１６】Ali, S., et al., Hepatitis C virus subgenomic replicons in the human embryonic kidney 293 cell line. J Virol, 2004. 78(1): p. 491-501.
【非特許文献１７】Long, G., et al., Mouse hepatic cells support assembly of infectious hepatitis C virus particles. Gastroenterology, 2011. 141(3): p. 1057-66.
【非特許文献１８】ElHefnawi, M.M., S. Zada, and I.A. El-Azab, Research Prediction of prognostic biomarkers for Interferon-based therapy to Hepatitis C Virus patients: a metaanalysis of the NS5A protein in subtypes 1a, 1b, and 3a. 2010.
【非特許文献１９】Aghemo, A., E. Degasperi, and M. Colombo, Directly acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: Unresolved topics from registration trials. Dig Liver Dis, 2012.
【非特許文献２０】Hofmann, W.P., et al., Impact of ribavirin on HCV replicon RNA decline during treatment with interferon-alpha and the protease inhibitors boceprevir or telaprevir. Antivir Ther, 2011. 16(5): p. 695-704.
【非特許文献２１】El Hefnawi, M.M., et al., Natural genetic engineering of hepatitis C virus NS5A for immune system counterattack. Ann N Y Acad Sci, 2009. 1178: p. 173-85.
【非特許文献２２】Chou TC, Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacological reviews, 2006. 58(3): p. 621-681
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、抗ウイルス性活性を有する化合物を同定することを目的とする。
【０００９】
また、本発明は、ウイルス性疾患、特にＨＣＶに対して効果的な化合物を同定することを他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の説明において、化学元素は周期律表によって識別される。本願で使われる略語及び記号は化学及び生物学分野の通常の技術者が通常使用する略語及び記号に従う。特に、以下の略語は実施例及び明細書全般に亘って使われている。
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｋｇ（キログラム）；μｇ（マイクログラム）；
Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；
ｐｓｉ（平方インチ当りポンド）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；
μＭ（マイクロモル）；ｎＭ（ナノモル）；ｐＭ（ピコモル）；
ｎｍ（ナノメートル）；ｍｍ（ミリメートル）；ｗｔ（重量）；Ｎ（ノルマル）；
ＣＦＵ（コロニー形成単位）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（室温）；
ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｂ．ｐ．（沸点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（滞留時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエタノールアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＥｔＯＡｃ（エチルアセテート）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（イソブチルクロロホルメート）；ＡｃＯＨ（酢酸）；
ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；
Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）；ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）；
ＥＤＣ（１−［３−ジメチルアミノ］プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；
ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；及び
ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）。
【００１１】
エーテルについての全ての言及はジエチルエーテルを指し、ブライン（ｂｒｉｎｅ）はＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。
【００１２】
〔用語及び定義〕
「アルキル」とは、特定の数の構成炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキルは１〜７個の構成炭素原子を有するアルキル基を示す。アルキル基は本願で定義する一つ以上の置換基で選択的に置換され得る。アルキル基は線型または分岐型であり得る。代表的な分岐型アルキル基は１つ、２つ、または３つの分岐を有する。一様態において、「アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３及び／またはＣ２４アルキル、及びＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ４−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アルキル、Ｃ５−Ｃ１４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アルキルの範囲を含む上述した任意の組合せを意味する。
【００１３】
「アルケニル」とは、特定の数の構成炭素原子を有し、鎖内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖を示す。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは２〜６個の構成炭素原子を有するアルケニル基を示す。一様態において、アルケニル基は鎖内に１つの炭素−炭素二重結合を有する。他の様態において、アルケニル基は鎖内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基は本願で定義する１つ以上の置換基で選択的に置換され得る。アルケニル基は線型または分岐型であり得る。本発明において有用なアルケニルの例は、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５及びＣ２−Ｃ４アルケニルである。
【００１４】
「アルコキシ」とは、酸素架橋（すなわち、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ここで、Ｃ１−Ｃ６は本願における定義と同様）を介して付着されたアルキル部分を示す。一例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。
【００１５】
「アルキニル」とは、特定の数の構成炭素原子を有し、鎖内に１以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素鎖を示す。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニルは２〜６個の構成原子を有するアルキニル基を示す。アルキニル基は１つ以上の置換基で選択的に置換され得る。本発明において有用なアルキニルの例は、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５及びＣ２−Ｃ４アルキニルである。
【００１６】
「アリール」とは、芳香族炭化水素環系を示す。アリール基は一環状系または二環状系である。一環アリール環はフェニルを示す。二環アリール環はナフチル、及びフェニルが５、６、または７個の構成炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環と融合した環を示す。アリール基は本願で定義する１つ以上の置換基で選択的に置換され得る。望ましい置換基の例は、これらに限定されないが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、スルホニル、その他のアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３スルファニルを含む。
【００１７】
「シクロアルキル」とは、特定の数の構成炭素原子を有する飽和炭化水素環を示す。シクロアルキル基は一環状系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは３〜６個の構成原子を有するシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基は本願で定義する１つ以上の置換基で選択的に置換され得る。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。望ましい置換基の例は、これらに限定されないが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、スルホニル、その他のアリール、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３スルファニルを含む。
【００１８】
「Ｂｏｃ」とは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示す。
【００１９】
「シクロアルケニル」とは、特定の数の構成原子を有し、環内に炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭素環を示す。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルは３〜６個の構成炭素原子を有するシクロアルケニル基を示す。シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は一環状系である。シクロアルケニル基は本願で定義する１つ以上の置換基で選択的に置換され得る。
【００２０】
「ハロ（ｈａｌｏ）」とは、ハロゲンラジカルフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを示す。
【００２１】
「ハロアルキル」とは、アルキル基内の構成原子に付着された少なくとも１つの水素原子がハロで置換されたアルキル基を示す。ハロ置換基の数は、これらに限定されないが、１、２、３、４、５または６個の置換基を含む。ハロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、及びトリフルオロメチルを含む。
【００２２】
「ヘテロアリール」とは、１〜５、望ましくは１〜４、より望ましくは１または２個のヘテロ原子を環内の構成原子として含む芳香族環を示す。１つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は相異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は本願で定義する１つ以上の置換基で選択的に置換され得る。ヘテロアリール基は一環状系または融合二環状系である。一環ヘテロアリール環は５〜６個の構成原子を有する。二環ヘテロアリール環は８〜１０個の構成原子を有する。二環ヘテロアリール環は一級ヘテロアリール及び二級一環シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環が付着された、融合二環状系を形成する環を含む。なかでも、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズジイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル及び３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルを含む。
【００２３】
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄、または酸素原子を示す。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環内に構成原子として１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和環を示す。ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。１つ以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は相異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキル基は本願で定義する１つ以上の置換基で選択的に置換され得る。ヘテロシクロアルキル基は一環状系または融合、スピロ（ｓｐｉｒｏ）、または架橋した二環状系である。一環ヘテロシクロアルキル環は４〜７個の構成原子を有する。二環ヘテロシクロアルキル環は７〜１１個の構成原子を有する。ヘテロシクロアルキルは、なかでも、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１−ピラゾリジニル、アゼピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−ジチアニル、アゼチジニル、イソキサゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−９３Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピラジノ−［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（１Ｈ０−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０２．６］デシル、オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジニル、ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクチル及び５−アザスピロ［２．４］ヘプチルを含む。
【００２５】
「構成原子（Ｍｅｍｂｅｒ ａｔｏｍｓ）」とは、原子、鎖または環を形成する原子のことを言う。１つ以上の構成原子が鎖及び環内に存在する場合、それぞれの構成原子は鎖または環内の隣接した構成原子に共有結合される。鎖または環に置換基を構成する原子は鎖または環内に構成原子ではない。
【００２６】
「選択的に置換された」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールのような基が非置換されるか、又は、本願で定義する１つ以上の置換基で置換されることを言う。
【００２７】
「薬学的に許容可能な」とは、化合物、原料、組成物及び投与形態が、確実な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に相応する過度な毒性、刺激、他の問題または合併症なく、人間または動物の組織に接触し使用するのに適することを言う。
【００２８】
「置換された」とは、基内の構成原子に付着された１つ以上の水素原子が定義された基または適切な置換基から選択された置換基で置換されたことを言う。用語「置換された」とは、このような置換が置換された原子及び置換基の許容された原子価による内包された規定を含むと理解され、置換は安定した化合物を形成する。基が１つ以上の置換基を含み得ると示されれば、基内の１つ以上の構成原子は置換され得る。また、基内の単一構成原子は、このような置換が原子の許容された原子価に従う限り、１つ以上の置換基に置換され得る。
【００２９】
〔化合物〕
一態様において、本発明は、化学式Ｉで表される化合物に関する。
【００３０】
【化１】
0006527580.tif 000002
【００３１】
Ｕは、アリールまたはヘテロアリール、望ましくはチオフェンまたはフェニルであり；
Ｗは、アリールまたはヘテロアリール、望ましくはチオフェンまたはフェニルである。
【００３２】
ＲＯ及びＲＰは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；ただし、ＲＯまたはＲＰの一方がＨであれば、ＲＯまたはＲＰの他方はメチルではなく；または、ただし、上記化合物は表１に示された化合物１ではなく；
または、ＲＯ及びＲＰは共に結合され、１〜４個のＲＩ基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでＲＩはＨ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル、望ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、望ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ヒドロキシル；オキソ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；（ＣＨ２）ｐＯＨ；（ＣＨ２）ｐＯＲａ；；（ＣＨ２）ｐＮＲＧＲＨ；；（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；；（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に末端−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｂｏｃを有する−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−のうちいずれか１つまたは複数を含むＣ６−Ｃ１４アルキル鎖；Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合された窒素原子とともに、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された４〜１０個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、望ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲａＲｂで置換され得；
ＲＧは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；
ＲＨは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；または、
ＲＧ及びＲＨは、それらが結合された窒素原子とともに、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された４〜１０個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または結合（ｂｏｎｄ）であり；
ｎは、０〜３の整数、望ましくは０、１、２または３であり；
ｐは、０〜５の整数、望ましくは０、１、２、３、４または５である。
【００３３】
また、本発明は、これら化合物の薬学的に許容可能な塩及びさらに後述する化合物に関連することに注目しなければならない。
【００３４】
一態様は、化学式Ｉａで表される化合物に関する。
【００３５】
【化２】
0006527580.tif 000003
【００３６】
ここで、
Ｕは、
【００３７】
【化３】
0006527580.tif 000004
【００３８】
及び
【００３９】
【化４】
0006527580.tif 000005
【００４０】
から選択され、
ＲＡは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
ＲＢは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
または、ＲＡ及びＲＢは共に結合され、１〜４個のＲＩ基で選択的に置換されたシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＲＣは、Ｈ；ハロ；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；スルホニル；スルホキシド；フェニル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ１−Ｃ５アルケニル；Ｃ１−Ｃ５アルキニル；ヒドロキシル、アルコキシまたは−ＮＲａＲｂで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、アルケニル、またはアルキニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
ＲＤは、ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシドからなる群より選択され；
ＲＥは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−ＣＨ２ＮＲＭＲＮからなる群より選択され；
ＲＦは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
または、ＲＥ及びＲＦは共に結合され、１〜４個のＲＩ基で選択的に置換されたシクロアルキル基、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４１】
ＲＧは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；
ＲＨは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；または
ＲＧ及びＲＨは、それらが結合された窒素原子とともに、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された４〜１０個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し；
ＲＩは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル、望ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、望ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ヒドロキシル；オキソ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；（ＣＨ２）ｐＯＨ；（ＣＨ２）ｐＯＲａ；；（ＣＨ２）ｐＮＲＧＲＨ；；（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；；（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；
ＲＯ及びＲＰは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；ただし、ＲＯまたはＲＰの一方がＨであれば、ＲＯまたはＲＰの他方はメチルではなく；または、ただし、上記化合物は表１に示された化合物１ではなく；
または、ＲＯ及びＲＰは共に結合され、１〜４個の前記ＲＩ基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＲＭ及びＲＮは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；ヒドロキシル、アルコキシ、または−ＮＲａＲｂ、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシドからなる群より選択され；
または、ＲＭ及びＲＮは、それらが付着されたＮ−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に末端−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｂｏｃを有する−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−のうちいずれか１つまたは複数を含むＣ６−Ｃ１４アルキル鎖；Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合された窒素原子とともに、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された４〜１０個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、望ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲａＲｂで置換され；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または結合であり；
ｎは、０〜３の整数、望ましくは０、１、２または３であり；
ｐは、０〜５の整数、望ましくは０、１、２、３、４または５である。
【００４２】
一様態において、ＹはＮＨである。
【００４３】
一態様は、化学式Ｉｂで表される化合物に関する。
【００４４】
【化５】
0006527580.tif 000006
【００４５】
ここで、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＯ、ＲＰ及びｎは、上述した定義と同様であり、
ここで、ＲＱは−置換基を示し、それぞれ独立してＨ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；（ＣＨ２）ｐＯＨ；（ＣＨ２）ｐＯＲａ；（ＣＨ２）ｐＮＲＧＲＨ；（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲＧ、ＲＨ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、上述した定義と同様の意味を有し；
ｍは、０〜２の整数、望ましくは０、１または２であり；
ｎは、０〜３の整数、望ましくは０、１、２または３であり；
ｐは、０〜５の整数、望ましくは０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、１〜３の整数、望ましくは１、２または３である。
【００４６】
一態様は、化学式Ｉｃで表される化合物に関する。
【００４７】
【化６】
0006527580.tif 000007
【００４８】
ここで、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲａＲｂで置換され得；
ＲＭ及びＲＮは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、フェニル、−ＮＲＧＲＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、スルホニル、またはスルホキシドで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
または、ＲＭ及びＲＮは、それらが付着されたＮ−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＤ、ＲＯ、ＲＰ、ＲＧ、ＲＨ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、上述した定義と同様の意味を有する。
【００４９】
一態様は、化学式Ｉｄで表される化合物に関する。
【００５０】
【化７】
0006527580.tif 000008
【００５１】
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニルスルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲａＲｂで置換され得；
ＲＭ及びＲＮは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、フェニル、−ＮＲＧＲＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、スルホニルまたはスルホキシドで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
または、ＲＭ及びＲＮは、それらが付着されたＮ−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＲＱは、置換基を示し、それぞれ独立して、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；（ＣＨ２）ｐＯＨ；（ＣＨ２）ｐＯＲａ；（ＣＨ２）ｐＮＲＧＲＨ；（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＤ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＯ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、上述した定義と同様の意味を有し；
ｍは、０〜２の整数、望ましくは０、１または２であり；
ｐは、０〜５の整数、望ましくは０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、１〜３の整数、望ましくは１、２または３である。
【００５２】
一態様は、化学式Ｉｅで表される化合物に関する。
【００５３】
【化８】
0006527580.tif 000009
【００５４】
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲａＲｂで置換され得；
ＲＭは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、フェニル、−ＮＲＧＲＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、スルホニルまたはスルホキシドで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ＲＲは、−置換基を示し、それぞれ独立して、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；（ＣＨ２）ｐＯＨ；（ＣＨ２）ｐＯＲａ；（ＣＨ２）ｐＮＲＧＲＨ；（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＤ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＯ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、上述した定義と同様の意味を有し；
ｋは、０〜２の整数、望ましくは０、１または２であり；
ｐは、０〜５の整数、望ましくは０、１、２、３、４または５であり；
ｒは、１〜３の整数、望ましくは１、２または３である。
【００５５】
一態様は、化学式Ｉｆで表される化合物に関する。
【００５６】
【化９】
0006527580.tif 000010
【００５７】
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲａＲｂで置換され得；
ＲＭは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、フェニル、−ＮＲＧＲＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル、またはスルホキシドで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ＲＱ及びＲＲは、置換基を示し、それぞれ独立して、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；（ＣＨ２）ｐＯＨ；（ＣＨ２）ｐＯＲａ；（ＣＨ２）ｐＮＲＧＲＨ；（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲＤ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＯ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、上述した定義と同様の意味を有し；
ｍは、０〜２の整数、望ましくは０、１または２であり；
ｋは、０〜２の整数、望ましくは０、１または２であり；
ｐは、０〜５の整数、望ましくは０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、１〜３の整数、望ましくは１、２または３であり；
ｒは、１〜３の整数、望ましくは１、２または３である。
【００５８】
一態様は、化学式Ｉｇで表される化合物に関する。
【００５９】
【化１０】
0006527580.tif 000011
【００６０】
ここで、
ＲＡは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
ＲＢは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
または、ＲＡ及びＲＢは共に結合され、１〜４個のＲＩ基で選択的に置換されたシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＲＤは、置換基であり、それぞれ独立して、ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；アリール；ヘテロアリール；ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシドからなる群より選択され；
ＲＧは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；
ＲＨは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；または
ＲＧ及びＲＨは、それらが結合された窒素原子とともに、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された４〜１０個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し；
ＲＩは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル、望ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、望ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ヒドロキシル；オキソ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド（ＣＨ２）ｐＯＨ；（ＣＨ２）ｐＯＲａ；；（ＣＨ２）ｐＮＲＧＲＨ；；（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；；（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；
ＲＯ及びＲＰは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；ただし、ＲＯまたはＲＰの一方がＨであれば、ＲＯまたはＲＰの他方はメチルではなく；
または、ＲＯ及びＲＰは共に結合され、１〜４個の前記ＲＩ基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＲＭ及びＲＮは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；ヒドロキシル、アルコキシ、または−ＮＲａＲｂ、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシドからなる群より選択され；
または、ＲＭ及びＲＮは、それらが付着されたＮ−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に末端−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｂｏｃを有する−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−のうちいずれか１つまたは複数を含むＣ６−Ｃ１４アルキル鎖；Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合された窒素原子とともに、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された４〜１０個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ０シクロアルキル、望ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲａＲｂで置換され得；
ｉは、０〜３の整数、望ましくは０、１、２または３であり；
ｊは、０〜２の整数、望ましくは０、１または２であり；
ｐは、０〜５の整数、望ましくは０、１、２、３、４または５である。
【００６１】
一態様は、化学式Ｉｈで表される化合物に関する。
【００６２】
【化１１】
0006527580.tif 000012
【００６３】
ＲＡは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
ＲＢは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
または、ＲＡ及びＲＢは共に結合され、１〜４個のＲＩ基で選択的に置換されたシクロアルキル基、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＲＣは、Ｈ；ハロ；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；スルホニル；スルホキシド；フェニル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ１−Ｃ５アルケニル；Ｃ１−Ｃ５アルキニル；ヒドロキシル、アルコキシ、または−ＮＲａＲｂで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、アルケニル、またはアルキニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
ＲＤは、ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシドからなる群より選択され；
ＲＥは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−ＣＨ２ＮＲＭＲＮからなる群より選択され；
ＲＦは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；フェニル；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
または、ＲＥ及びＲＦは共に結合され、１〜４個のＲＩ基で選択的に置換されたシクロアルキル基、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００６４】
ＲＧは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；
ＲＨは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；または、
ＲＧ及びＲＨは、それらが結合された窒素原子とともに、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された４〜１０個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し；
ＲＩは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル、望ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、望ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ヒドロキシル；オキソ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；（ＣＨ２）ｐＯＨ；（ＣＨ２）ｐＯＲａ；；（ＣＨ２）ｐＮＲＧＲＨ；；（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；；（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；
ＲＯ及びＲＰは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；ただし、ＲＯまたはＲＰの一方がＨであれば、ＲＯまたはＲＰの他方はメチルではなく；
または、ＲＯ及びＲＰは共に結合され、１〜４個のＲＩ基で選択的に置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＲＭ及びＲＮは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、フェニル；アリール；ヘテロアリール；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；ヒドロキシル、アルコキシ、または−ＮＲａＲｂ、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；−ＮＲＧＲＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシドからなる群より選択され；
または、ＲＭ及びＲＮは、それらが付着されたＮ−原子とともに結合され、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＲＩは、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−Ｃ５アルキル、望ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、望ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；ヒドロキシル；オキソ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；スルホニル；スルホキシド；（ＣＨ２）ｐＯＨ；（ＣＨ２）ｐＯＲａ；；（ＣＨ２）ｐＮＲＧＲＨ；；（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；；（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；フェニルからなる群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；選択的に末端−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｂｏｃを有する−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−のうちいずれか１つまたは複数を含むＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アルキル鎖；Ｃ１−Ｃ６アルケニル、置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；または、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合された窒素原子とともに、１つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロゲンで選択的に置換された４〜１０個原子の飽和又は不飽和された複素環を形成し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、望ましくはＣ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、望ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、上述したそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、スルホキシド、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲａＲｂで置換され得；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または結合であり；
ｎは、０〜３の整数、望ましくは０、１、２または３であり；
ｐは、０〜５の整数、望ましくは０、１、２、３、４または５である。
【００６５】
一様態において、ＹはＮＨである。
【００６６】
また、本発明は、上述した化学式Ｉ、Ｉａ〜Ｉｈ化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６７】
一態様において、本発明は化学式ＩＩで表される化合物に関する。
【００６８】
【化１２】
0006527580.tif 000013
【００６９】
ここで、Ｖは、
【００７０】
【化１３】
0006527580.tif 000014
【００７１】
からなる群より選択されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、例えばＣｌまたはＦ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシル、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−モルホリニルからなる群より選択され；前記Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノからなる群より選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＮＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−、−ＲＮＨＲ−、−ＲＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣＦ３からなる群より選択され；
Ｙは、
【００７２】
【化１４】
0006527580.tif 000015
【００７３】
からなる群より選択され；
ｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数、望ましくは０、１、２、３または４であり；
ｋは、１〜３の整数、望ましくは０、１、２または３であり；
ｎは、０〜３の整数、望ましくは０、１、２または３であり；
Ｚは、ＣＨ２、
【００７４】
【化１５】
0006527580.tif 000016
【００７５】
からなる群より選択される。
【００７６】
また、本発明は、化学式ＩＩで表される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。製品保護（ｐｒｏｄｕｃｔ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）に関連する限り、本発明は下記表２の指定化合物「１００１」を含まないことを注目すべきである。
【００７７】
一態様は、化学式ＩＩで表される化合物に関し、ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣＦ３からなる群より選択され；Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは０〜４であり、望ましくは０、１、２、３または４である。
【００７８】
一態様は、化学式ＩＩで表される化合物に関し、ここで、Ｘは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣＦ３からなる群より選択され；Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは０〜４であり、望ましくは０、１、２、３または４である。
【００７９】
一態様は、化学式ＩＩで表される化合物に関し、ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＦ３からなる群より選択され；Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは０〜４であり；ｎは１であり；Ｚは
【００８０】
【化１６】
0006527580.tif 000017
【００８１】
である。
【００８２】
一態様は、化学式ＩＩで表される化合物に関し、ここで、Ｘは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＦ３からなる群より選択され；Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは０〜４であり；ｎは１であり；Ｚは
【００８３】
【化１７】
0006527580.tif 000018
【００８４】
である。
【００８５】
一様態において、本発明による化合物は、ウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶ治療用である。一様態において、前記ＨＣＶは、亜型（ｓｕｂｔｙｐｅ）を含むＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５、６、７、より望ましくは遺伝子型及び亜型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ及び／または７ａ、さらに望ましくは１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ及び／または３ａである。
【００８６】
一様態において、本発明による化合物は、下記表１及び／または実施例１に示された化学式２〜３７４またはその薬学的に許容可能な塩のうちいずれか１つを有し、望ましくは、表１に示された化学式２〜４、７、１２、１４、１８〜２２、２４〜４４、４６〜４８、５１〜５４、５６〜５７、５９〜６３、６５〜７６、７８〜８２、８７、９１、９３〜９４、９６〜９９、１０１〜１０３、１０６〜１０８、１１０〜１１９、１２１〜２００、２０３〜２２２、２２４〜２２９、２３１〜２４５、２４７〜２５６、２５８〜３２０、３２２〜３５１、３５４〜３６１、３６３〜３７３のうちいずれか１つ、より望ましくは、表１、３、４または５に示された化学式１４、１９、２１、２７、１１０〜１１９、１２１、１６７、３１６のうちいずれか１つ；またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００８７】
一様態において、本発明による化合物は、下記表２及び／または実施例１に示された化学式１００２〜１１５９のうちいずれか１つまたはその薬学的に許容可能な塩を有し、望ましくは、表２に示された化学式１００３、１００５、１０１２〜１０１３、１０１５〜１０１６、１０１８〜１０２３、１０２７〜１０２８、１０３２、１０４５〜１０４６、１０４９、１０５２、１０６０、１０６５、１０６７〜１０６９、１０７３、１０７５〜１０７６、１０７８〜１０８３、１０８５〜１０８８、１０９０〜１１０２、１１０４〜１１０８、１１１０〜１１１９、１１２１〜１１２６、１１３０〜１１３７、１１３９、１１４１、１１４５〜１１４７、１１４９〜１１５０、１１５２〜１１５９のうちいずれか１つ、より望ましくは、表２〜３に示された化学式１０１３、１０１９、１０２２、１１５２のうちいずれか１つ；またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００８８】
一態様において、本発明は、上述した本発明による化合物、及び許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。
【００８９】
一様態において、本発明による組成物は、ウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶ治療用である。一様態において、前記ＨＣＶは、亜型を含むＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５、６または７、望ましくは遺伝子型及び亜型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ及び／または７ａ、より望ましくは１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ及び／または３ａである。
【００９０】
一様態において、前記治療とは、好適な量の上述した本発明による化合物または上述した本発明による組成物を、それを必要とするウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶを患う患者に投与することを含む。
【００９１】
他の態様において、本発明は、ウイルス性疾患の治療方法に関し、前記疾患は望ましくはＨＣＶである。前記方法は、好適な量の上述した本発明による化合物または上述した本発明による組成物を、それを必要とするウイルス性疾患を患う患者に投与する段階を含み、前記ウイルス性疾患は望ましくはＨＣＶである。
【００９２】
一様態において、前記ＨＣＶは、亜型を含むＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５、６または７、望ましくは、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ及び／または７ａ、より望ましくは、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ及び／または３ａである。
【００９３】
一様態において、前記好適な量は０．０１ｍｇ／患者の体重ｋｇ〜１ｇ／患者の体重ｋｇの範囲である。
【００９４】
一様態において、前記患者は、ウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶを患う患者である。
【００９５】
一様態において、本発明は、さらに、ウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶを治療するための、本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９６】
一様態において、前記化合物は、前記化合物の濃度が０．０００１〜５０μＭ、特に望ましくは１μＭ未満のＥＣ５０でウイルス性感染、望ましくはＨＣＶに抑制活性を有する。
【００９７】
一態様において、本発明は、ウイルス性疾患、例えば、ＨＣＶ治療用化合物に関し、本発明によれば、前記化合物は、表１、表２及び実施例１に示された化学式１〜３７４及び／または１００１〜１１５９のうち１つ；望ましくは表１に示された化学式１〜４、７、１２、１４、１８〜２２、２４〜４４、４６〜４８、５１〜５４、５６〜５７、５９〜６３、６５〜７６、７８〜８２、８７、９１、９３〜９４、９６〜９９、１０１〜１０３、１０６〜１０８、１１０〜１１９、１２１〜２００、２０３〜２２２、２２４〜２２９、２３１〜２４５、２４７〜２５６、２５８〜３２０、３２２〜３５１、３５４〜３６１、３６３〜３７３、１００１、１００３、１００５、１０１２〜１０１３、１０１５〜１０１６、１０１８〜１０２３、１０２７〜１０２８、１０３２、１０４５〜１０４６、１０４９、１０５２、１０６０、１０６５、１０６７〜１０６９、１０７３、１０７５〜１０７６、１０７８〜１０８３、１０８５〜１０８８、１０９０〜１１０２、１１０４〜１１０８、１１１０〜１１１９、１１２１〜１１２６、１１３０〜１１３７、１１３９、１１４１、１１４５〜１１４７、１１４９〜１１５０、１１５２〜１１５９のうち１つ；より望ましくは表１〜５に示された化学式１４、１９、２１、２７、１１０〜１１９、１１３〜１１９、１２１、１６７、３１６、１０１３、１０１９、１０２２、１１５２のうち１つ；またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００９８】
望ましくは、上述した本発明による化合物は、前記化合物の濃度が０．０００１〜５０μＭ、特に望ましくは１μＭ未満のＥＣ５０でウイルス性感染、望ましくはＨＣＶ感染に抑制活性を有する。
【００９９】
一態様において、本発明は、ウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶを治療するための本発明による化合物及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関し、ＨＣＶは上述した定義と同様である。
【０１００】
一様態において、前記治療は、上述したような好適な量の化合物または組成物を、それを必要とするウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶを患う患者に投与する段階を含み、ＨＣＶは上述した定義と同様である。
【０１０１】
他の態様において、本発明は、上述した本発明による化合物の特異的結合を競争的に抑制する化合物に関する。
【０１０２】
さらに他の態様において、本発明は、ウイルス性疾患、例えば、ＨＣＶの治療方法に関し、前記方法は、好適な量の上述した化合物、すなわち、本発明による化合物の特異的結合を競争的に抑制する化合物を、それを必要とする患者に投与する段階を含む。
【０１０３】
このように本発明による化合物の特異的結合を競争的に抑制する化合物は、本明細書において「競争的抑制化合物（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」と称する。
【０１０４】
一様態において、患者はウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶを患う患者である。
【０１０５】
さらに、一様態において、本発明は、組成物、望ましくは薬学的組成物に関し、上述した本発明による化合物を含み、少なくとも１つの抗ウイルス性化合物、及び、選択的に、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む。なお、本明細書において、このような組成物を「複合組成物（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」と称することもある。一様態において、前記少なくとも１つの抗ウイルス性化合物は、インターフェロンα、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、直接作用型抗ウィルス剤、例えばテラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）、ソホスブビル（ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）、ダクラタスビル（ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ）、ＮＳ５Ａ−抑制剤、ＨＣＶ−ＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の非ヌクレオシド抑制剤から選択される。
【０１０６】
一様態において、このような複合組成物は、ウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶ、より望ましくは亜型を含むＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５、６または７、さらに望ましくは遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ及び／または７ａ、さらに望ましくは１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ及び／または３ａの治療用である。
【０１０７】
このような組成物の一様態において、本発明による化合物は、後述するように、表１及び／または実施例１に示された化学式１〜３７４のうち１つ、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、望ましくは、表１に示された化学式１〜４、７、１２、１４、１８〜２２、２４〜４４、４６〜４８、５１〜５４、５６〜５７、５９〜６３、６５〜７６、７８〜８２、８７、９１、９３〜９４、９６〜９９、１０１〜１０３、１０６〜１０８、１１０〜１１９、１２１〜２００、２０３〜２２２、２２４〜２２９、２３１〜２４５、２４７〜２５６、２５８〜３２０、３２２〜３５１、３５４〜３６１、３６３〜３７３のうち１つ、より望ましくは表１、３、４または５に示された化学式１４、１９、２１、２７、１１０〜１１９、１２１、１６７、３１６のうち１つ；またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１０８】
このような組成物の一様態において、本発明による化合物、後述するように、表１、２及び実施例１に示された化学式１００１〜１１６３のうち１つ、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、望ましくは表２に示された化学式１００１、１００３、１００５、１０１２〜１０１３、１０１５〜１０１６、１０１８〜１０２３、１０２７〜１０２８、１０３２、１０４５〜１０４６、１０４９、１０５２、１０６０、１０６５、１０６７〜１０６９、１０７３、１０７５〜１０７６、１０７８〜１０８３、１０８５〜１０８８、１０９０〜１１０２、１１０４〜１１０８、１１１０〜１１１９、１１２１〜１１２６、１１３０〜１１３７、１１３９、１１４１、１１４５〜１１４７、１１４９〜１１５０、１１５２〜１１５９のうち１つ、より望ましくは表２〜３に示された化学式１０１３、１０１９、１０２２、１１５２のうち１つ；またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０１０９】
一態様において、本発明は、ウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶの治療方法に関し、前記方法は、望ましくは本発明による化合物及び少なくとも１つの抗ウイルス性化合物を含む好適な量の上述した本発明による組成物（＝「複合組成物」）を、それを必要とするウイルス性疾患、望ましくはＨＣＶ、より望ましくは亜型を含むＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５、６または７、さらに望ましくは遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ及び／または７ａ、さらに望ましくは１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ及び／または３ａを患う患者に投与する段階を含む。
【０１１０】
用語「ＥＣ５０」とは、与えられた活性、例えば、病原体、例えばウイルスを有する細胞感染の抑制に対する化合物の５０％効果濃度のことを言う。したがって、測定された投与量反応曲線のＥＣ５０はその最大効果の５０％で観察される化合物の濃度を示す。ＥＣ５０の一例は、ＨＣＶを有する細胞感染に対する化合物の５０％効果濃度である。
【０１１１】
〔薬学的組成物〕
［薬学的に許容可能な塩］
薬学的に許容可能な付加塩の例は限定されず、無毒性無機及び有機酸付加塩、例えば、酢酸来由の酢酸塩、アコニット酸来由のアコニット酸塩、アスコルビン酸来由のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸来由のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸来由の安息香酸塩、ケイ皮酸来由のケイ皮酸塩、クエン酸来由のクエン酸塩、エムボン酸来由のエムボン酸塩、エナント酸来由のエナント酸塩、ギ酸来由のギ酸塩、フマル酸来由のフマル酸塩、グルタミン酸来由のグルタミン酸塩、グリコール酸来由のグリコール酸塩、塩酸来由の塩酸塩、臭化水素酸来由の臭化水素酸塩、乳酸来由の乳酸塩、マレイン酸来由のマレイン酸塩、マロン酸来由のマロン酸塩、マンデル酸来由のマンデル酸塩、メタンスルホン酸来由のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸来由のナフタレン−２−スルホン酸塩、窒酸来由の窒酸塩、過塩素酸来由の過塩素酸塩、リン酸来由のリン酸塩、フタル酸来由のフタル酸塩、サリチル酸来由のサリチル酸塩、ソルビン酸来由のソルベイト、ステアリン酸来由のステアリン酸塩、コハク酸来由のコハク酸塩、硫酸来由の硫酸塩、酒石酸来由の酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸来由のｐ−トルエンスルホン酸塩などを含む。このような塩は当業界で周知された工程によって形成することができる。
【０１１２】
シュウ酸のような他の酸は、薬学的に許容可能なものとして見なされず、塩症性疾患の治療に用いるため、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に用いることができる。
【０１１３】
さらに他の様態において、本発明の化合物は、本発明による塩症性疾患の治療に用いるため、それぞれの遊離塩基形態で用いられる。
【０１１４】
本発明の化合物の金属塩は、アルカリ金属塩、例えばカルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩を含む。
【０１１５】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノールなどとともに非溶媒化または溶媒化された形態で提供することができる。また、溶媒化された形態は一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などのような水和された形態を含むことができる。一般的に、溶媒化された形態は本発明の目的のために非溶媒化された形態と同等なものとして見なされる。
【０１１６】
［投与及び剤形］
本発明の化合物、本発明によるその活性代謝物または異性体及び塩の生産並びにその適用は、周知された薬学的方法によって行うことができる。
【０１１７】
一方、治療用として本発明によって使用できる本発明の化合物は、原料化合物の形態で投与でき、活性成分を導入することが望ましく、選択的に１つ以上の補強剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／または他の通常の薬学的補助剤とともに薬学的組成物に生理学的に許容可能な塩の形態である。このような本発明の化合物の塩は無水または溶媒化され得る。
【０１１８】
望ましい態様において、本発明は、本発明によって使用できる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または誘導体を、１つ以上のその薬学的に許容可能な担体、及び、選択的に、他の治療及び／または予防成分とともに含む薬剤を含む薬剤を提供する。担体は、剤形の他の成分との相溶性の観点から、「許容可能な」ものでなければならず、その収容者に無害でなければならない。
【０１１９】
本発明の薬剤は、経口、直腸、気管支、鼻腔、局所、口腔、舌下、経皮、膣または非経口用（皮膚内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳内、眼球内注射または注入を含む）投与に適し、若しくは、粉末及び液体エアロゾル投与を含む吸入または通気による投与、または徐放型システムによる投与に適した形態であり得る。徐放型システムの好適な例は、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスを含み、マトリクス成形品の形態、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルであり得る。
【０１２０】
本発明によって使用可能な化合物は、通常の補強剤、担体または希釈剤とともに、その薬剤及び単位投与の形態で使用することができる。このような形態は、固体、特に錠剤、充填されたカプセル、粉末及びペレット形態；液体、特に水性または非水性溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル（ｅｌｉｘｉｒ）、；及びこれらで充填されたカプセルを含み、全ての経口使用用、直腸投与用坐剤、及び非経口使用のための滅菌注射可能な溶液を含む。このような薬剤及びその投与形態は、追加的な活性化合物または原理の有無にかかわらず、通常の成分を通常の比率で含み、このような単位剤形は使用しようとする１日投与量に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。
【０１２１】
本発明によって使用可能な化合物は、経口及び非経口投与形態で多様に投与することができる。次のような投与形態が、活性成分として、本発明によって使用可能な化合物、または、本発明によって使用可能な化合物の薬学的に許容可能な塩を含み得ることは、当業界の通常の技術者にとって自明であろう。
【０１２２】
本発明によって使用可能な化合物から薬剤を製造するため、薬学的に許容可能な担体は固体または液体であり得る。固体型製剤は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）、坐剤及び分散顆粒（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｇｒａｎｕｌｅ）を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用できる１つ以上の物質であり得る。
【０１２３】
粉末において、担体は微粉活性成分とともに混合物をなす微粉固体である。錠剤において、活性成分は必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形態及び大きさで圧縮される。望ましい担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどがある。
【０１２４】
用語「製剤」とは、担体の有無にかかわらず、活性成分が担体に囲まれ、担体と関連するカプセルを提供する担体としてのカプセル化物質とともにした活性化合物の剤形を含むことと意図される。同様に、カシェー及びトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェー及びトローチ剤は、口腔投与用に適する固体形態で使用できる。
【０１２５】
坐剤を製造するため、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶かし、活性成分を撹拌によってその中に均質に分散させる。その後、溶融した均質混合物を便利な大きさの型に注いで、冷却させて固体化させる。膣投与に適する組成物は、活性成分をさらに含むペッサリー（ｐｅｓｓａｒｉｅｓ）、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー形態になり得るが、このような担体は当業界に周知のものが好適である。液体製剤は、溶液、懸濁液及びエマルション、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は水性ポリエチレングリコール溶液を用いて溶液として剤形化することができる。
【０１２６】
本発明による化合物は、非経口投与用として剤形化（例えば、注射、例えばボーラス注入または連続注入）でき、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入、または防腐剤が添加された多用量容器に単位剤形で存在し得る。組成物は、油性または水性ビークルに懸濁液、溶液またはエマルションのような形態を有し得、懸濁、安定及び／または分散剤のような剤形化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）を含むことができる。代案的に、活性成分は、使用する前、滅菌、発熱性物質除去水のような適切なビークルとの組成のため、殺菌固体の滅菌分離または溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態であり得る。
【０１２７】
口腔用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、要望通りに、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を添加することで製造できる。口腔用に適した水性懸濁液は、例えば天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤のような粘性物質を微粉活性成分とともに水に分散させることで製造することができる。
【０１２８】
また、使用前迅速に、口腔投与のための液状製剤に転換されることが意図される固形製剤を含む。このような液状の形態は溶液、懸濁液及びエマルションを含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【０１２９】
本発明の一様態において、薬剤は局所的、全身的、または２つの経路の組合せを通じて適用される。
【０１３０】
一様態において、本発明の化合物は、化合物を０．００１〜７０重量％、望ましくは０．０１〜７０重量％、より望ましくは０．１〜７０重量％含む剤形で投与することができる。一様態において、好適な化合物の投与量は０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜１ｇ／体重ｋｇの範囲である。
【０１３１】
また、投与に適切な組成物は、香味ベース、普通スクロース及びアカシアまたはトラガントに、活性剤を含むトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）；ゼラチン及びグリセロールまたはスクロース及びアカシアのような不活性ベースに、活性成分を含む芳香錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；及び適切な液体担体に活性成分を含む口腔洗浄剤を含む。
【０１３２】
溶液または懸濁液は、通常の手段、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーによって直接鼻腔に適用される。組成物は単一または多重投与の形態で提供され得る。ドロッパーまたはピペットの後者の場合、適切な所定用量の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成され得る。スプレーの場合、計量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。
【０１３３】
呼吸器官への投与はエアロゾル剤形によって達成され得る。ここで活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体のような適切な推進剤とともに加圧パックに提供される。エアロゾルは便利よくレシチンのような界面活性剤を含み得る。薬物の投与量は絞り弁によって調節され得る。
【０１３４】
代案的に、活性成分は乾燥粉末の形態で提供され得、例えば、ラクトース、澱粉、澱粉誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））のような適切な粉末ベースの化合物の粉末混合物がある。好都合なことに、粉末担体は鼻腔でゲルを形成することになる。粉末組成物は、例えばカプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはブリスターパックの）の単位剤形で存在でき、吸入器によって粉末が投与され得る。
【０１３５】
鼻腔内組成物を含み、気道への投与が意図された組成物において、化合物は一般に小さい粒径、例えば５ミクロン以下を有し得る。このような粒径は当業界で周知の手段、例えば微細化によって得られる。
【０１３６】
希望する場合、活性成分に徐放性を与える組成物が採用され得る。薬学的製剤は、望ましくは単位剤形である。このような形態において、製剤は適切な量の活性成分を含む単位投与量に細分化される。単位剤形は包装された製剤であり得、包装は包装された錠剤、カプセル、及びバイアル（ｖｉａｌ）またはアンプル（ａｍｐｏｕｌｅ）内の粉末のような分離された量の製剤を含む。また、単位剤形は、それ自体でカプセル、錠剤、カシェーまたはトローチ剤であるか、又は、これらのうち１つが包装された形態の適切な数であり得る。口腔投与のための錠剤またはカプセル、静脈投与及び連続注入のための液体は、望ましい組成物である。
【０１３７】
剤形及び投与のための技術について、より詳しくは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Maack Publishing Co. Easton、Pa.）及びRemington: The science and practice of pharmacy（Lippincott Williams and Wilkins）の最新版に示されている。
適切な剤形及びその製造方法は、例えば「Arzneiformenlehre、Paul Heinz List、EinLehrbuchfurPharmazeuten、WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart、4. Auflage、1985」、「The theory and practice of industrial pharmacy（Lachman et al.）」または「Modern Pharmaceutics（James Swarbrick）」２版にも開示されている。
【０１３８】
〔表の説明〕
表１は、化学式Ｉシリーズについて抗ＨＣＶｃｃ遺伝子型１／２活性を要約したものである。
【０１３９】
表２は、化学式ＩＩシリーズについて抗ＨＣＶｃｃ遺伝子型１／２活性を要約したものである。
【０１４０】
表３は、代表化学式Ｉ及びＩＩシリーズについて抗ＨＣＶ交差−遺伝子型活性を要約したものである。
【０１４１】
表４は、ＨＣＶ遺伝子型２感染システムにおいて、代表化学式Ｉシリーズに対する薬物複合評価を要約したものである。
【０１４２】
表５は、ＨＣＶ遺伝子型１／２キメラ感染システムにおいて、代表化学式Ｉシリーズに対する薬物複合評価を要約したものである。
【発明を実施するための形態】
【０１４３】
以下、本発明を実施例を参照して説明するが、本発明が後述する実施例によって限定されることはない。
【０１４４】
〔実施例１：化合物の製造〕
化学式Ｉによる化合物は通常の有機合成を利用して製造した。適切な合成経路は下記一般反応図式で表される。以下、本発明による化合物は「Ａ」、「Ｂ」などが付された「ＴＵ−」として示される。「ＴＵ」とはこれら化合物が来由した「チオフェン尿素（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ｕｒｅａ）」の略語を意味する。「Ａ」、「Ｂ」などは単なる番号付けである。しかし、本発明による化合物の名称とともに使われる記号「ＴＵ」または「チオフェン尿素」が限定された方式で解釈されることを意味することではない。本発明による化合物は添付の特許請求の範囲及びそこに示された構造及び化学式により限定されるべきである。
【０１４５】
〔化学式（Ｉ）化合物の合成〕
＜一般手順１＞
【０１４６】
【化１８】
0006527580.tif 000019
【０１４７】
＜段階−１＞
ＥｔＯＨ中の１−エチルピペリジン−４−オン（２．０ｍｌ、１５．７３ｍｍｏｌ）、硫黄（６０６ｍｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）、マロン酸ニトリール（１．３ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２．０ｍｌ、１８．８８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１８時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、エチルアセテートで希釈して、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、茶色固体としてＩ−１を収得した（６０％）。
【０１４８】
＜段階−２＞
ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中のＩ−１（６０５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で４時間還流させた。反応終了後、混合物を減圧濃縮し、ＥＡで希釈した後、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、白色固体としてＩ−２を収得した（８０％）。
【０１４９】
＜段階−３＞
無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のＩ−２（５６０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬＡＨ（１６５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。冷却水を添加して反応を中断させてＥＡで抽出し、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、茶色固体としてＩ−３を収得した（７６％）。
【０１５０】
＜段階−４＞
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＩ−４（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３６ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４９０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌してＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄して減圧濃縮した。固体生成物をエーテルで洗浄し、淡黄色固体として純粋な化合物Ｉ−５を収得した（７０％）。
【０１５１】
＜段階−５＞
ＤＣＭ中のＩ−５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｉ−３（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０２０ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩中撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてＴＵ−Ａを収得した（７４％）。
【０１５２】
＜一般手順１−ａ＞
【０１５３】
【化１９】
0006527580.tif 000020
【０１５４】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４５３ｍｌ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＥ（３ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（６２３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌して減圧濃縮し、エーテルで洗浄して、白色固体として粗混合物Ｉ−６を収得した。ＤＣＥ中のＩ−６（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＩ−３（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色いゲルとしてＴＵ−Ｂ（２５ｍｇ）を収得した（２２％）。
【０１５５】
＜一般手順２＞
【０１５６】
【化２０】
0006527580.tif 000021
【０１５７】
４Ｎ ＨＣｌのジオキサン中のＩ−７の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮してエーテルで洗浄し、白色固体としてＴＵ−Ｃを収得した。
【０１５８】
＜一般手順３＞
【０１５９】
【化２１】
0006527580.tif 000022
【０１６０】
ＤＣＭ中のＴＵ−Ｃ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（３．７５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４．７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌して水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ＴＵ−Ｄ（収率＝７１％）を収得した。
【０１６１】
＜一般手順４＞
【０１６２】
【化２２】
0006527580.tif 000023
【０１６３】
ＤＣＭ中のＴＵ−Ｃ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（４．２μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４．７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌して水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ＴＵ−Ｅ（７８％）を収得した。
【０１６４】
＜一般手順５＞
【０１６５】
【化２３】
0006527580.tif 000024
【０１６６】
ＤＣＭ中のＴＵ−Ｃ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（０．００５３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ＤＣＭで希釈した。混合物を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、アイボリー色の固体としてＴＵ−Ｆ（１５ｍｇ、５８％）を収得した。
【０１６７】
＜一般手順６＞
【０１６８】
【化２４】
0006527580.tif 000025
【０１６９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩中撹拌した。Ｉ−８（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して水で洗浄し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色ゲルとしてＴＵ−Ｇを収得した。
【０１７０】
＜一般手順７＞
【０１７１】
【化２５】
0006527580.tif 000026
【０１７２】
アセトン（２ｍＬ）中のＩ−９（０．０３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリホスゲン（０．０２３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のアミン（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６．２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に反応混合物を添加し、２時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色ゲルとしてＴＵ−Ｈ（２８ｍｇ、４２％）を収得した。
【０１７３】
＜一般手順８＞
【０１７４】
【化２６】
0006527580.tif 000027
【０１７５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＩ−３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソシアン酸塩（０．０３３ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ＴＵ−Ｉ．（８．２ｍｇ、収率＝１４％）を収得した。
【０１７６】
＜一般手順９＞
【０１７７】
【化２７】
0006527580.tif 000028
【０１７８】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＴＵ−Ａ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応終了後、混合物を蒸発させて１Ｎ ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）をｐＨが６になるまで添加した。残留した淡い固体を濾過し収集し、Ｈ２Ｏで洗浄してＴＵ−Ｊ（２８ｍｇ、６８％）を収得した。
【０１７９】
＜一般手順１０＞
【０１８０】
【化２８】
0006527580.tif 000029
【０１８１】
＜段階−１＞
アセトン（０．３ｍＬ）中のｔ−ブチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸塩（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジホスゲン（０．０１４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、Ｉ−１０を収得した。
【０１８２】
＜段階−２＞
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＩ−１０の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０１２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｉ−３（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ＴＵ−Ｋを収得した（１３ｍｇ、２段階収率＝３０％）。
【０１８３】
＜段階−３＞
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＴＵ−Ｋ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を蒸発させて１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）をｐＨ ６になるまで添加した。混合物をＤＣＭで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、ＴＵ−Ｌを収得した（２．８ｍｇ、３１％）。
【０１８４】
＜一般手順１１＞
【０１８５】
【化２９】
0006527580.tif 000030
【０１８６】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ−３（８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨｏＢｔ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ＴＵ−Ｍを収得した（５３ｍｇ、４５％）。
【０１８７】
＜一般手順１２＞
【０１８８】
【化３０】
0006527580.tif 000031
【０１８９】
＜段階−１＞
Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（７４６ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌し、再度ＫＯＨ（１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で一晩中さらに撹拌し、ＫＯＨ（１０．０ｍｍｏｌ）を追加した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。追加的な精製は行われなかった。
【０１９０】
＜段階−２＞
粗中間体Ｉ−１１をＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）に溶解し、ジホスゲン（０．２４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で冷水槽でゆっくり処理した。混合物を一晩中室温に放置し、過量の水で希釈して超音波処理した。固体を濾過して水で十分洗浄した。乾燥した固体をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−１２を収得した（１４４ｍｇ、２段階収率＝４８％）。
【０１９１】
＜段階−３＞
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＩ−１２（１６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，７−ジヒドロチエノ−［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−１３を収得した（１０．４ｍｇ、収率＝２６％）。
【０１９２】
＜段階−４＞
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＩ−１３（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（０．００４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨｏＢｔ（３．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．００５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−１４を収得した（５．０ｍｇ、収率＝４４．６％）。
【０１９３】
＜段階−５＞
ジオキサン（０．０５ｍＬ）中のＩ−１４（５．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮してＴＵ−Ｎを収得した（３．８ｍｇ、８４％）。
【０１９４】
＜一般手順３−ａ＞
【０１９５】
【化３１】
0006527580.tif 000032
【０１９６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＴＵ−Ｏ（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アセチル（０．０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ＴＵ−Ｐを収得した（１５．６ｍｇ、収率＝４３．３％）。
【０１９７】
＜一般手順１３＞
【０１９８】
【化３２】
0006527580.tif 000033
【０１９９】
＜段階−１＞
チオフェン−２−カルボン酸（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．５ｍＬ）混合物を、ジフェニルホスホリルアジド（０．１３ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌して、８０℃で５時間加熱した。
【０２００】
＜段階−２＞
トルエン中のＩ−１５（０．１３ｍｍｏｌ）１／４分取量に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＩ−３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液を処理した。混合物を８０℃で１時間加熱して室温で一晩中放置した。濃縮された残留物をＤＣＭで溶解し、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、ＴＵ−Ｑを収得した。
【０２０１】
＜一般手順１４＞
【０２０２】
【化３３】
0006527580.tif 000034
【０２０３】
＜段階−１＞
ＥｔＯＨ（１８．５ｍＬ）中のｔ−ブチルアセトアセテート（１．５ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、マロノニトリル（６０８ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、硫黄（２９５ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩中加熱し、カラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝７：１：２）で精製して、茶色固体としてＩ−１６を収得した（６５％）。
【０２０４】
＜段階−２＞
酢酸（６ｍＬ）中のＩ−１６（７１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．４３ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加して、１時間１００℃で撹拌した。酢酸を減圧下で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化してエチルアセテートに溶解した。相を分離して有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮しカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１０：１：２）で精製して、淡黄色固体としてＩ−１７を収得した（９２％）。
【０２０５】
＜段階−３＞
乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）中のＩ−１７（３９５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。３０分後、反応混合物を室温に加温して一晩中撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭで希釈して水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、淡黄色固体として純粋な化合物Ｉ−１８を収得した（９３％）。
【０２０６】
＜段階−４＞
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中のＩ−１８（２０９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。６日後、混合物を水及びブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝３：１：２）で精製して、白色固体としてＩ−１９を収得した（６２％）。
【０２０７】
＜段階−５＞
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＩ−１９（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１０４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を数箇所に０℃で添加した。混合物を常温で一晩中撹拌し、８０℃で一晩中加熱した。過量のＬＡＨを０℃で水を添加して慎重に冷却し、混合物をＭｇＳＯ４で乾燥した。スラリーをセライトパッドを通じて濾過して濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、黄色いオイルとしてＩ−２０を収得した。
【０２０８】
＜段階−６＞
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＩ−２０（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｉ−５（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了すれば、混合物をさらにＤＣＭに希釈して、過量の水及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィークロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝３：１：２）で精製して、ＴＵ−Ｒを収得した。
【０２０９】
＜一般手順１５＞
【０２１０】
【化３４】
0006527580.tif 000035
【０２１１】
＜段階−１＞
Ｉ−１（５１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びコハク酸無水物（３１８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、トルエン／酢酸溶液（３：１、５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射で１５０℃まで５０分間加熱した。生成された混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化してエチルアセテートで二回抽出した。一体化された溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１：２）で精製し、白色固体としてＩ−２１を収得した（５０％）。
【０２１２】
＜段階−２＞
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＩ−２１（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を冷水槽で一晩中撹拌し、水で０℃に冷却した。過量のジクロロメタンを反応混合物に注いで生成物を水相から５回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜５：１）で精製して、黄色い固体としてＩ−２２を収得した（８％）。
【０２１３】
＜段階−３＞
ＴＵ−Ｓの収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（３６％）。
【０２１４】
＜一般手順１６＞
【０２１５】
【化３５】
0006527580.tif 000036
【０２１６】
＜段階−１＞
無水アセトニトリル（３６ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（１．９２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルニトライト（９０％、０．９５ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で添加した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−シアノ−４，７−ジヒドロチエノ−［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１．９９３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を、撹拌された反応混合物に室温で１０分以上かけて少しずつ添加した。転換（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）が完了すれば、反応混合物を減圧濃縮し、エチルアセテートに溶解して水及びブラインで連続して洗浄した。水性層をエチルアセテートで一回以上抽出し、一体化された有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝２０：１：２）で精製して、白色固体としてＩ−２３を収得した（５０％）。
【０２１７】
＜段階−２＞
無水ジエチルエーテル（２ｍＬ）中のＩ−２３（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を一晩中室温で撹拌し、０℃で慎重に水を添加して冷却し、ＭｇＳＯ４で乾燥してセライトパッドで濾過した。濾過物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜５：１）で精製して、無色オイルとしてＩ−２４を収得した（２２％）。
【０２１８】
＜段階−３＞
Ｉ−２５の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（３６％、黄色いオイル）。
【０２１９】
＜段階−４＞
窒素下、０℃でＩ−２５（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１．８ｍＬ）で処理した。溶液を常温で一晩中撹拌して濃縮し、所望の生成物ＴＵ−Ｔを収得した。
【０２２０】
＜一般手順１７＞
【０２２１】
【化３６】
0006527580.tif 000037
【０２２２】
＜段階−１＞
Ｉ−２６の収得手順は、一般手順１４（段階−２）に従った（６１％、アイボリー色固体）。
【０２２３】
＜段階−２＞
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＩ−２６（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＬＡＨ（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間冷水槽で撹拌して室温に加温した。２時間後、ＬＡＨ（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃でさらに添加し、室温で一晩中撹拌した。反応混合物にＬＡＨ（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、水を添加して反応を中断させ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。スラリーをセライトパッドを通じて濾過し、ジクロロメタンで洗浄して濾過物を濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、Ｉ−２７を収得した（１２％、黄色いオイル）。
【０２２４】
＜段階−３＞
ＴＵ−Ｕの収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（９％）。
【０２２５】
＜一般手順１８＞
【０２２６】
【化３７】
0006527580.tif 000038
【０２２７】
＜段階−１＞
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ−１７（１１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体（９４％、０．０９ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気、０℃で添加し、５０℃で一晩中加熱した。反応混合物を８０℃で７．５時間加熱し、室温に冷却した。メタノールをゆっくり添加し、溶液をしばらく撹拌した。粗残留物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、Ｉ−２８を収得した（１７％、黄色いオイル）。
【０２２８】
＜段階−２＞
Ｉ−２９の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（４６％）。
【０２２９】
＜段階−３＞
Ｉ−２９（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。反応終了後、濃縮された粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、白色固体としてＩ−３０を収得した（５９％）。
【０２３０】
＜段階−４＞
Ｉ−３０（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩化水素（１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０１ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）／ジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を、一晩中撹拌した。混合物を過量のエチルアセテート及び水で希釈した。２つの相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、ＴＵ−Ｖを収得した（２８％）。
【０２３１】
＜一般手順１９＞
【０２３２】
【化３８】
0006527580.tif 000039
【０２３３】
＜段階−１＞
Ｉ−１８（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０６ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９ｍｌ、０．６７ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（２．８ｍＬ）の混合物を、一晩中撹拌した。反応混合物を過量のエチルアセテート及び水で希釈した。２つの相を分離して有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝３：１：２）で精製し、アイボリー色固体としてＩ−３１を収得した（５０％）。
【０２３４】
＜段階−２＞
乾燥ＴＨＦ（４．４ｍＬ）中のＩ−３１（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で数回添加し、混合物を８０℃に４時間に亘って加熱した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、０℃で慎重に水を添加して過量のＬＡＨを冷却し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。スラリーをセライトパッドを通じて濾過し、ジクロロメタンで洗浄して濾過物を減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１〜６：１）で精製し、黄色いオイルとしてＩ−３２を収得した（１１％）。
【０２３５】
＜段階−３＞
ＴＵ−Ｗの収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（１８％）。
【０２３６】
＜一般手順２０＞
【０２３７】
【化３９】
0006527580.tif 000040
【０２３８】
＜段階−１＞
Ｉ−２３（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を密閉チューブに入れ、乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解した。溶液をモルホリン（１．１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）で処理して１２０℃に加熱した。出発原料の転換が完了すれば、混合物を過量のエチルアセテート及び水で希釈した。２つの相を分離して有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝８：１：２）で精製し、白色固体としてＩ−３３を収得した（７２％）。
【０２３９】
＜段階−２＞
無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のＩ−３３（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体（９４％、０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気、０℃で添加した。混合物を一晩中撹拌し、ＭｅＯＨで冷却して減圧濃縮した。残留物をエチルアセテートに溶解して水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。これ以上は精製せず、濃縮粗生成物を使用した。
【０２４０】
＜段階−３＞
Ｉ−３５の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（２段階収率＝５９％、無色オイル）。
【０２４１】
＜段階−４＞
Ｉ−３５（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理して、２時間撹拌した。出発原料の転換が完了すれば、混合物を減圧濃縮して、ＴＵ−Ｘを収得した（８６％）。
【０２４２】
＜一般手順２１＞
【０２４３】
【化４０】
0006527580.tif 000041
【０２４４】
＜段階−１＞
トルエン／エタノール（２／１、１ｍＬ）中のＩ−２３（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、０．２０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射によって１２０℃に加熱した。反応終了後、過量のエチルアセテートを注いで水で二回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１０：１：２）で精製し、無色オイルとしてＩ−３６を収得した（８２％）。
【０２４５】
＜段階−２＞
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＩ−３６（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体（９４％、０．０８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気、０℃で添加し、一晩中撹拌した。メタノールをゆっくり添加し、粗混合物を減圧濃縮してエチルアセテートに溶解した。有機相を水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。抽出物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、無色オイルとしてＩ−３７を収得した（６０％）。
【０２４６】
＜段階−３＞
Ｉ−３８の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（４７％、無色オイル）。
【０２４７】
＜段階−４＞
無水ジオキサン（１ｍＬ）中のＩ−３８（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理して室温で撹拌した。反応終了後、濃縮された残留物をジエチルエーテルに溶解し、形成された固体を濾過してジエチルエーテルで十分洗浄した（４４％）。
【０２４８】
＜一般手順２２＞
【０２４９】
【化４１】
0006527580.tif 000042
【０２５０】
＜段階−１＞
Ｉ−３９の収得手順は、一般手順２１（段階−２）に従った（５５％、無色オイル）。
【０２５１】
＜段階−２＞
Ｉ−４０の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（４１％）。
【０２５２】
＜段階−３＞
ＴＵ−Ｚの収得手順は、一般手順２に従った（８６％）。
【０２５３】
＜一般手順２３＞
【０２５４】
【化４２】
0006527580.tif 000043
【０２５５】
＜段階−１＞
密閉チューブ中のアセトニトリル（１．０ｍＬ、１９．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）混合物を、ヒドロキシルアミン（水中５０重量％、１．７６ｍＬ、２８．７３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩中放置した。反応混合物を２時間に亘って９０℃に加熱し、室温に冷却して減圧濃縮した。最小限のＥｔＯＨを添加し、スラリーをＥｔＯＨ及びその後Ｎ−ヘキサンで洗浄して、白色固体としてＩ−４１を収得した（６３％）。
【０２５６】
＜段階−２＞
ＴＨＦ（２４．０ｍＬ）中のＩ−４１（８９３ｍｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を溶液がきれいになるまで室温で撹拌した。塩化パラトルエンスルホニル（２．５３ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、冷水槽を直ちに除去した。反応混合物を２．５時間撹拌し、白色沈殿物を濾過してＴＨＦで洗浄した。濾過物を減圧濃縮し、エチルアセテートに溶解して水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧濃縮して、淡黄色固体としてＩ−４２を収得した。
【０２５７】
＜段階−３＞
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のアミン（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ−４２（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。オルトギ酸トリエチル（０．３３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びエタンスルホン酸（０．８２ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を３．５時間６０℃で加熱した。濃縮後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して粗残留物を塩基性化し、エチルアセテートで二回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝３：１：２）で精製し、目的化合物及びトシルアミドキシム（ｔｏｓｙｌａｍｉｄｏｘｉｍｅ）の混合物を収得した。
【０２５８】
＜段階−４＞
Ｉ−４４の収得手順は、一般手順２１（段階−２）に従った（２段階収率＝６％、黄色いオイル）。
【０２５９】
＜段階−５＞
Ｉ−４５の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（２５％、無色オイル）。
【０２６０】
＜段階−６＞
ＴＵ−ＡＡの収得手順は、一般手順２に従った（２６％）。
【０２６１】
＜一般手順２４＞
【０２６２】
【化４３】
0006527580.tif 000044
【０２６３】
＜段階−１＞
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（３３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．１ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、減圧下で揮発性物質を除去した。粗残留物をＥｔＯＡｃで希釈して飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製して、アイボリー色オイルとして純粋化合物Ｉ−４６を収得した（８５％）。
【０２６４】
＜段階−２＞
Ｉ−４７の収得手順は、一般手順２１（段階−２）に従った（３８％、黄色いオイル）。
【０２６５】
＜段階−３＞
ＴＵ−ＢＢの収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（３３％）。
【０２６６】
＜一般手順２５＞
【０２６７】
【化４４】
0006527580.tif 000045
【０２６８】
＜段階−１＞
無水塩化セリウム（０．９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩中撹拌した。ドライアイス及びアセトンで冷却する間、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．２Ｍ、１．１７ｍＬ）を懸濁液にゆっくり滴下して添加し、３０分間撹拌した。該反応システムに、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中のＩ−２（０．３ｇ）の溶液を、同一温度で滴下して添加した。反応混合物を５時間に亘って徐々に室温に加温する間、さらに撹拌した。反応混合物を氷冷下で撹拌する間、２５％の水性アンモニア（１２．５ｍＬ）を滴下して添加した。懸濁液をセライトを通じて濾過し、生成された濾過物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。抽出された溶液を飽和塩化ナトリウム水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した後、減圧濃縮して黒色液体としてＩ−４８を収得した（０．１３ｇ、３９％）。
【０２６９】
＜一般手順２６＞
【０２７０】
【化４５】
0006527580.tif 000046
【０２７１】
＜段階−１＞
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＩ−２３（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３８ｍｇ、５０ｍｏｌ％）の溶液に、メチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気で添加した。反応混合物を３時間１２０℃で加熱した。冷却後、生成された混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製し、淡黄色固体としてＩ−４９を収得した（７０％）。
【０２７２】
＜段階−２＞
Ｉ−５０の収得手順は、一般手順２１（段階−２）に従った（３８％、黄色いオイル）。
【０２７３】
＜段階−３＞
Ｉ−５１の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（９１％、黄色い固体）。
【０２７４】
＜段階−４＞
ＴＵ−ＣＣの収得手順は、一般手順２に従った（９３％）。
【０２７５】
＜一般手順２７＞
【０２７６】
【化４６】
0006527580.tif 000047
【０２７７】
＜段階−１＞
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＩ−２３（２０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、０．２９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を。７８℃でゆっくり添加した。溶液の色が直ちに無色から赤色に変化した。１０分後、混合物をヘキサクロロエタン溶液（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３ｍＬ ＴＨＦ）で処理した。色は紫色に変化した。２０分後、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応を中断させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝２０：１：２）で精製して、白色固体を収得した（１００％）。
【０２７８】
＜段階−２＞
Ｉ−５３の収得手順は、一般手順２１（段階−２）に従った（５１％、無色オイル）。
【０２７９】
＜段階−３＞
Ｉ−５４の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（６８％、アイボリー色固体）。
【０２８０】
＜段階−４＞
ＴＵ−ＤＤの収得手順は、一般手順２に従った（５１％）。
【０２８１】
＜一般手順１−ｂ＞
【０２８２】
【化４７】
0006527580.tif 000048
【０２８３】
＜段階−１＞
Ｉ−５５の収得手順は、一般手順１（段階−１）に従った（１６７ｍｇ、２１％）。
【０２８４】
＜段階−２＞
Ｉ−５６の収得手順は、一般手順１（段階−２）に従った（１３１ｍｇ、６３％）。
【０２８５】
＜段階−３＞
Ｉ−５７の収得手順は、一般手順１（段階−３）に従った（９０ｍｇ、６８％）。
【０２８６】
＜段階−４＞
ＴＵ−ＥＥの収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（８ｍｇ、３４％）。
【０２８７】
＜一般手順１−ｃ＞
【０２８８】
【化４８】
0006527580.tif 000049
【０２８９】
＜段階−１＞
Ｉ−５８の収得手順は、一般手順１（段階−１）に従った（２３３ｍｇ、３０％）。
【０２９０】
＜段階−２＞
Ｉ−５９の収得手順は、一般手順１（段階−２）に従った（２２０ｍｇ、７７％）
＜段階−３＞
Ｉ−６０の収得手順は、一般手順１（段階−３）に従った（１５１ｍｇ、６８％）。
【０２９１】
＜段階−４＞
ＴＵ−ＦＦの収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（８ｍｇ、３４％）。
【０２９２】
＜一般手順２８＞
【０２９３】
【化４９】
0006527580.tif 000050
【０２９４】
＜段階−１＞
Ｉ−６２の収得手順は、一般手順１（段階−２）に従った（１ｇ、８５％）。
【０２９５】
＜段階−２＞
Ｉ−６３の収得手順は、一般手順２に従った（３８３ｍｇ、１００％）。
【０２９６】
＜段階−３＞
ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中のＩ−６３（３３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−６４を収得した（３８０ｍｇ、６７％）。
【０２９７】
＜段階−４＞
Ｉ−６５の収得手順は、一般手順２１（段階−２）に従った（２６０ｍｇ、６７％）。
【０２９８】
＜段階−５＞
Ｉ−６６の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（１１５ｍｇ、９４％）。
【０２９９】
＜段階−６＞
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−６６（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゼンチオール（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ＴＵ−ＧＧを収得した（１４ｍｇ、８０％）。
【０３００】
＜一般手順２９＞
【０３０１】
【化５０】
0006527580.tif 000051
【０３０２】
＜段階−１＞
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のピリジン（０．７０ｇ、８．８７７ｍｍｏｌ）及びエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸塩（１．００ｇ、４．４３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１．３４ｇ、６．６５７ｍｍｏｌ）を１５分に亘って滴下して添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した後、減圧蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１５％、ヘキサン中のエチルアセテート）で精製して、淡黄色固体としてＩ−５（１．２５ｇ、収率＝７２％）を収得した。
【０３０３】
＜段階−２＞
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモエタン−１−アミン臭化水素酸塩（０．０６ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｉ−５（０．１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）で連続して処理した。混合物を一晩中還流して減圧蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜５０％、ヘキサン中のエチルアセテート）で精製して、淡黄色オイルとしてＩ−６７（０．０５ｇ、５９％）を収得した。
【０３０４】
＜段階−３＞
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩ−６７（０．０４ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（０．０５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気、０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を中断させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。一体化された有機層をＨ２Ｏ（２５ｍＬｘ２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させた。生成された残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜３０％、ヘキサン中のエチルアセテート）で精製し、淡黄色オイルとしてＴＵ−ＨＨ（０．０２ｇ、２３％）を収得した。
【０３０５】
＜段階−４＞
段階ＴＵ−ＨＨで収得した化合物（０．０２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（０．０１５ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、生成された混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬｘ２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮した。生成された残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜７％、塩化メチレン中のメタノール）で精製し、淡黄色オイルとしてＴＵ−ＩＩ（０．０１ｇ、４３％）を収得した。
【０３０６】
＜一般手順３０＞
【０３０７】
【化５１】
0006527580.tif 000052
【０３０８】
フラグメント−１
＜段階−１＞
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のシクロヘキサノン（２．０ｇ、２０．３７９ｍｍｏｌ）、エチル２−シアノアセテート（１．３１ｇ、２０．３７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８４ｍＬ、２０．３７９ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．６５ｇ、２０．３７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流させた。反応完了後、混合物を室温に冷却し、真空下で溶媒を除去した。反応混合物を水で希釈して沈殿物を濾過によって収集し、エタノールから再結晶化して、黄色い固体としてＩ−６８（２．１０ｇ、４５％）を収得した。
【０３０９】
＜段階−２＞
酢酸（１５ｍＬ）中のＩ−６８（１．７ｇ、６．６８４ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．０６ｇ、８．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流下で加熱した。反応完了後、混合物を室温に冷却して冷水（３０ｍＬ）を添加した。そして、粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出し、一体化された有機層をＨ２Ｏ（２５ｍＬｘ２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧乾燥して、茶色オイルとしてＩ−６９（１．８０ｇ、８８％）を収得した。
【０３１０】
＜段階−３＞
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２５ｇ、６．５６８ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ−６９（０．５ｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下して添加した。反応混合物を１時間同じ温度で撹拌し、温度を徐々に室温に上昇させて、混合物を１２時間さらに撹拌した。水及び１５％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、無水ＭｇＳＯ４を混合物に添加した。混合物を濾過し、濾過物を減圧濃縮した。残留物からカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜７％、塩化メチレン中のメタノール）により、淡黄色オイルとしてＩ−７０（０．２９ｇ、６８％）が収得された。
【０３１１】
＜段階−４＞
固体デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．６３ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に溶解されたＩ−７０（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、アルコール溶液に添加した。２０分間撹拌後、混合物を２０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で冷却した後、約１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡黄色オイルとしてＩ−７１（０．２７ｇ、９２％）を収得した。
【０３１２】
フラグメント−２
＜段階−１＞
冷却下で、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１．１９ｇ、５．３２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル窒酸塩（０．６９ｇ、６．６５７ｍｍｏｌ）を添加した。そこに、エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸塩（１．０ｇ、４．４３８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、冷却下で２時間、その後室温で３時間撹拌した。反応混合物に５０ｍＬの１０％水性ＨＣｌ溶液を注ぎ、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインの順に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜２５％、ヘキサン中のエチルアセテート）で精製し、茶色オイルとしてＩ−７２（１．０５ｇ、８１％）を収得した。
【０３１３】
＜段階−２＞
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＩ−７２（０．２ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．３４ｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５３ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）及び９,９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ；０．０５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；０．０４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加して、一晩中９０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１０％、ヘキサン中のエチルアセテート）で精製し、黄色いオイルとしてＩ−７３（０．１３ｇ、３０％）を収得した。
【０３１４】
＜段階−３＞
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＩ−７３（０．１３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させ、茶色オイルとしてＩ−７４（０．０９ｇ、９７％）を収得した。
【０３１５】
＜段階−４＞
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩ−７４（０．０９ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ−７１（０．０８ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を２時間さらに撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で冷却して相を分離した。有機相を収集し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機層を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１０％、塩化メチレン中のメタノール）で精製し、黄色いオイルとしてＴＵ−ＪＪ（０．０７ｇ、４１％）を収得した。
【０３１６】
＜一般手順３１＞
【０３１７】
【化５２】
0006527580.tif 000053
【０３１８】
＜段階−１＞
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）混合物に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、Ｎ２下で２０分間撹拌した。反応を水で中断させた後、ジクロロメタンと水とに分けた。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出されるシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体を収得した（８００ｍｇ、６１％）。
【０３１９】
＜段階−２＞
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩Ｉ−７５（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解した。生成された溶液を室温で４時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、白色固体としてＩ−７６の塩を収得した（１１０ｍｇ、８５％）。
【０３２０】
＜段階−３＞
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＩ−７６（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、カルバメート（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了すれば、混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、過量の水及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、ＴＵ−ＫＫを収得した。
【０３２１】
＜一般手順３２＞
【０３２２】
【化５３】
0006527580.tif 000054
【０３２３】
＜段階−１＞
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．８８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化クロロアセチル（０．０４ｍｌ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈して、ブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−７７を収得した（１２０ｍｇ、８９％）。
【０３２４】
＜段階−２＞
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＩ−７７（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アミン（６５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈してブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＴＵ−ＬＬを収得した。
【０３２５】
＜一般手順３３＞
【０３２６】
【化５４】
0006527580.tif 000055
【０３２７】
＜段階−１＞
ＴＨＦ中の二塩化オキサリル（３７μＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びＩ−３（１１６ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、ＭＣを添加した。ＭＣ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、固体としてＴＵ−ＭＭ（６５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、２７％）を収得した。
【０３２８】
＜一般手順３４＞
【０３２９】
【化５５】
0006527580.tif 000056
【０３３０】
＜段階−１＞
オキシ塩化リン（１．５３ｍＬ、１６．４１０ｍｍｏｌ）を冷水槽で冷却して、ＤＭＦ（１．３３ｍＬ、１７．２０４ｍｍｏｌ）を２０分間に亘って添加した（粘性のある白色固体が形成された）。シクロヘキサノン（１．０６ｍＬ、１０．１９０ｍｍｏｌ）を１５分間に亘って添加した（粘性のある固体が鮮黄色溶液に変わった）。混合物を５０℃で加熱し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９７ｇ、５７．１７０ｍｍｏｌ）を、必要であれば冷却によって４５〜５５℃の温度を維持しながら、５分間隔で５回に分けて添加した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、水性混合物を１時間撹拌した。茶色固体を濾過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させ、茶色固体としてＩ−７８（０．７７ｇ、５３％）を収得した。
【０３３１】
＜段階−２＞
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ／１ｍＬ）中のＩ−７８（０．７７ｇ、５．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を、エチル２−メルカプト酢酸（０．９８ｇ、８．２８６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８０ｇ、５．７７０ｍｍｏｌ）で連続して処理した。混合物を９０℃で２４時間加熱して減圧蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１５％、ヘキサン中のエチルアセテート）で精製して、淡黄色オイルとしてＩ−７９（０．５３ｇ、４３％）を収得した。
【０３３２】
＜段階−３＞
アセトン（２０ｍＬ）中のＩ−７９（０．１ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、アセトン（５ｍＬ）中のカルボノクロリド酸トリクロロメチルを滴下して添加した後、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応完了後、混合物を減圧濃縮し、生成物を追加的な精製なく次の反応に直ちに使用した（０．０９ｇ、５３％、淡黄色オイル）。
【０３３３】
＜段階−４＞
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＩ−３（０．０４ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＩ−８０（０．０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）溶液を、１５分に亘って滴下して添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１０％、塩化メチレン中のメタノール）で精製して、淡黄色固体としてＴＵ−ＮＮ（０．０５ｇ、７２％）を収得した。
【０３３４】
＜一般手順３５＞
【０３３５】
【化５６】
0006527580.tif 000057
【０３３６】
＜段階−１＞
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＩ−２３（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。
【０３３７】
＜段階−２＞
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＩ−８１（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）及びｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮した。生成された黄色い固体をジクロロメタンに溶解し、濾過して過量のヘキサンで洗浄し、アイボリー色固体としてＩ−８２を収得した（８６％）。
【０３３８】
＜段階−３＞
Ｉ−８２（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気で無水ＴＨＦ（２．８ｍｌ）に溶解し、ボラン−硫化ジメチル複合体（０．１４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を一晩中撹拌して、ＭｅＯＨ及び２Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍｌ）を連続的に添加して冷却した。１０分後、酸性液を２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）で中和させ、ジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した後、ブラインで洗浄した。一体化された有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）で精製し、アイボリー色固体としてＩ−８３を収得した（３７％）。
【０３３９】
＜段階−４＞
Ｉ−８４の収得手順は、一般手順１（段階−５）に従った（アイボリー色固体、６１％）。
【０３４０】
＜段階−５＞
Ｉ−８４（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気で無水ＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（７．４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応混合物を３時間撹拌し、ＤＭＦを減圧下で除去した。粗残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過して洗浄し、ＴＵ−ＯＯを収得した（３１％）。
【０３４１】
＜一般手順３６＞
【０３４２】
【化５７】
0006527580.tif 000058
【０３４３】
＜段階−１＞
ジオキサン中の４−（３−（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）ウレイド）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロチエノ−［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−イル）−３−ニトロベンゼンスルホン酸（１００ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｅＯ２（３１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却した。ＳｅＯ２を濾過した後、ジオキサンを減圧下で蒸発させた。混合物をＤＣＭで希釈した後、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてＩ−８６を収得した（５１％）。
【０３４４】
＜段階−２＞
ＤＭＦ中の４−（３−（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）ウレイド）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロチエノ−［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−イル）−３−ニトロベンゼンスルホン酸（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びベンゼンチオール（１７μｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈して、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体としてＴＵ−ＰＰを収得した（３４％）。
【０３４５】
＜一般手順３７＞
【０３４６】
【化５８】
0006527580.tif 000059
【０３４７】
＜段階−１＞
ＤＣＭ中の４−（３−（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）ウレイド）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロチエノ−［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−イル）−３−ニトロベンゼンスルホン酸（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デオキソフルオル（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）（２８μｌｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈した後、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体としてＩ−８７を収得した（８９％）。
【０３４８】
＜段階−２＞
ＤＭＦ中のＩ−８７（８８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）及びベンゼンチオール（２５μｌ０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体としてＴＵ−ＱＱを収得した（４３％）。
【０３４９】
＜一般手順３８＞
【０３５０】
【化５９】
0006527580.tif 000060
【０３５１】
＜段階−１＞
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（２−ブロモ−６−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ−［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸塩Ｉ−８４（０．０７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００４３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を、５０ｍｌの丸底フラスコで混合して、混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応終了後、過量のＣＨ２Ｃｌ２を注ぎ、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、黄色い固体としてＩ−８８を収得した（０．０５６ｇ、８０％）。
【０３５２】
＜一般手順３９＞
【０３５３】
【化６０】
0006527580.tif 000061
【０３５４】
＜段階−１＞
Ｉ−８９（０．４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、カリウムベンゾフラン−２−トリフルオロボレート（０．２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（０．００７９ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．０３３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１２３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）を、５０ｍｌの丸底フラスコで混合し、混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応終了後、過量のＣＨ２Ｃｌ２を注ぎ、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、黄色い固体としてＩ−９０を収得した（０．１４７ｇ、３４％）。
【０３５５】
＜一般手順４０＞
【０３５６】
【化６１】
0006527580.tif 000062
【０３５７】
＜段階−１＞
ＴＨＦ（９ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＩ−６９（０．６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２３６ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応終了後、混合物を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌ（１０．０ｍｌ）をｐＨ ７になるまで添加した。残留の淡い固体を濾過して収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、Ｉ−９１を収得した（４６０ｍｇ、収率＝８４％）。
【０３５８】
＜段階−２＞
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中のＩ−９１（３４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（４０６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１２時間還流で維持し、冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１００ｍｌのエチルアセテートに溶解して、水、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−９２を収得した（６２ｍｇ、収率＝１４％）。
【０３５９】
化学式ＩＩによる化合物は、通常の有機合成を利用して製造した。適切な合成経路は下記一般反応図式で表される。
【０３６０】
〔化学式（ＩＩ）の化合物の合成〕
＜一般手順Ｄ−１＞
【０３６１】
【化６２】
0006527580.tif 000063
【０３６２】
段階１）ＤＩ−１の合成
アセトン（２０ｍＬ）中のピペリジノピペリジン（２．５ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）混合物を、室温で一晩中撹拌した。固体を濾過し、濾過物を精製せずに濃縮して、ＤＩ−１を収得した。
【０３６３】
段階２）ＤＩ−２の合成
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＤＩ−１（粗２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．６ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）溶液を、一晩中還流で撹拌した。溶液を５℃に冷却して、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過物を体積の半分まで蒸発させた。さらに溶液を５℃に２時間冷却して、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過物を蒸発させた。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、水性ＮＨ３溶液で水性分画のｐＨを１０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、一体化された有機分画を乾燥し、溶媒を蒸発させて、黄色いオイルとしてＤＩ−２（１．１ｇ、８７％）を収得した。
【０３６４】
段階３）ＤＩ−３の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩ−２（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を収集して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＭｅＯＨ）で精製して、アイボリー色固体としてＤＩ−３（１．１ｇ、５５％）を収得した。
【０３６５】
段階４）ＤＰ−Ａの合成
ＤＩ−３（０．０３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０１５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を、１０ｍＬのマイクロ波管で混合し、混合物に１２０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。その後、反応混合物を濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体としてＤＰ−Ａ（３３〜５０％）を収得した。
【０３６６】
＜一般手順Ｄ−２＞
【０３６７】
【化６３】
0006527580.tif 000064
【０３６８】
段階１）ＤＩ−４の合成
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の０．１ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のエチル４−フルオロ−安息香酸塩の懸濁液に、シクロアミン（１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３０時間一晩中撹拌した。水を添加した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を分離して、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、アイボリー色固体としてＤＩ−４（３５〜６５％）を収得した。
【０３６９】
段階２）ＤＩ−５の合成
ＤＩ−４及びＮａＯＨ（１０ｅｑ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）溶液に添加した。混合物を３時間還流で加熱した。混合物を室温に冷却して蒸発させた。混合物を水に溶解し、１０％水性ＨＣｌでゆっくり酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮してアイボリー色固体としてＤＩ−５（９０〜９２％）を収得した。
【０３７０】
段階３）ＤＰ−Ｂの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩ−５（０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩中撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を収集して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＭｅＯＨ）で精製して、ＤＰ−Ｂ（１５〜２２％）を収得した。
【０３７１】
＜一般手順Ｄ−３＞
【０３７２】
【化６４】
0006527580.tif 000065
【０３７３】
段階１）ＤＩ−６の合成
密閉チューブ中のトルエン中のエチル４−ブロモ安息香酸塩（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（０．２７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．２３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２気体で５分間パージし、反応混合物を９０℃で１６時間加熱させた。反応混合物を室温に冷却し、無機物を濾過して除去した。濾過物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。溶離液としてヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。
【０３７４】
段階２）ＤＩ−７の合成
ＤＩ−６（０．０９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）溶液中のＮａＯＨ（０．１３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を還流で３時間加熱した。混合物を室温に冷却して、蒸発させた。混合物を水に溶解し、１０％水性ＨＣｌでゆっくり酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮して、白色固体としてＤＩ−７（０．０８ｇ、９４％）を収得した。
【０３７５】
段階３）ＤＰ−Ｃの合成
ＤＩ−７（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を収集して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＭｅＯＨ）で精製して、ＤＰ−Ｃを収得した（１２〜３５％）。
【０３７６】
＜一般手順Ｄ−４＞
【０３７７】
【化６５】
0006527580.tif 000066
【０３７８】
段階１）ＤＩ−８の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（６０．０ｍｌ）中の４−ブロモブタン酸（２ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フェノキシアニリン（２．２ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．４４ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）、ＨｏＢｔ（０．８１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５ｍｌ、１７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＩ−８を収得した（５００ｍｇ、収率＝１２％）。
【０３７９】
段階２）ＤＰ−Ｄの合成
アセトン（１．０ｍｌ）中のＤＩ−８（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、１，４’−ビピペリジン（９７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４４ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＰ−Ｄを収得した（８ｍｇ、収率＝６％）。
【０３８０】
＜一般手順Ｄ−５＞
【０３８１】
【化６６】
0006527580.tif 000067
【０３８２】
段階１）ＤＩ−９の合成
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロパン−１−アミン（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＩ−９を収得した（２１ｍｇ、収率＝２４％）。
【０３８３】
段階２）ＤＰ−Ｅの合成
１,２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中のＤＩ−９（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、ボロン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１０分間マイクロ波照射下で加熱した。反応終了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＰ−Ｅを収得した（８ｍｇ、収率＝１９％）。
【０３８４】
〔実施例２：生物学的活性〕
［遺伝子型１／２キメラＨＣＶｃｃアッセイ］
Ｎａiｖｅ Ｈｕｈ−７．５標的細胞を、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ、μ ｃｌｅａｒ ｂｌａｃｋ）の２５μＬの培地に２４００細胞数／ウェルで播種した。一晩中培養した後、１０μＬの細胞培地に連続的に希釈された化合物を添加した。化合物処理の２時間後、ナノ−ルシフェラーゼレポーターと共に分離ＨＣＶ遺伝子型１ａ（ＴＮアクセッション番号ＥＦ６２１４８９）の構造タンパク質及びＨＣＶ遺伝子型２ａの非構造タンパク質（ＪＦＨ−１）を発現する４０μＬの遺伝子型１／２キメラ細胞培養来由ＨＣＶ（ＨＣＶｃｃ）で、細胞を接種した。感染して７２時間後、ナノ−ルシフェラーゼ活性（Ｎａｎｏ−ＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）及び細胞ＡＴＰ（Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を、ＨＣＶ複製及び細胞毒性に対するマーカーとしてそれぞれ測定した。ＥＣ５０及びＣＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて非線形回帰分析によって計算した。
【０３８５】
［キメラＨＣＶｃｃアッセイを用いた汎遺伝子型（Ｐａｎ−ｇｅｎｏｔｙｐｉｃ）活性テスト］
多様なＨＣＶ遺伝子型に対する交差−遺伝子型抗ウイルス活性を評価するため、化学式Ｉ及びＩＩを上述したようなキメラＨＣＶｃｃを利用してテストした。ウイルス性ＲＮＡ複製及びウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーター遺伝子に関与するＨＣＶ遺伝子型１ｂ（Ｊ４）、２ａ（Ｊ６）、２ｂ（Ｊ８）、３ａ（Ｓ５２）、４ａ（ＥＤ４３）、５ａ（ＳＡ１３）、６ａ（ＨＫ６ａ）または７ａ（ＱＣ６９）、さらにＨＣＶ遺伝子型２ａ（ＪＦＨ−１）来由非構造タンパク質の構造タンパク質を発現するＨＣＶキメラを、ウイルス性複製のモニタリングに使用した。化学式Ｉ及びＩＩは、テストした全てのＨＣＶ亜型及び遺伝子型を効果的に抑制する（表３）。
【０３８６】
［薬物併用アッセイ］
薬物併用の研究は、前臨床薬学的研究にとってますます重要なものになっている。臨床において、慢性ＨＣＶ感染患者は治療期間の短縮、ウイルス学的反応性の増加、ウイルス薬物抵抗性の予防などのため、ウイルス性抑制剤の併用で治療され得る。もし併用が相乗的または相加的であれば、多様な濃度の複数の抑制剤を併用することで、試験管内で評価可能な低い毒性で同一またはより優れた効能を果たすのに、少ない薬物投与量を使用することができる。また、薬物併用の研究は、新規の臨床化合物が標準治療の効果を減少させないことを排除するために用いられ、したがって患者に対する潜在的に有害な影響を防止する。画期的な成果は、Ｔｉｎｇ−Ｃｈａｏ Ｃｈｏｕによって提案され（Theoretical Basis、Experimental Design、and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies）、彼の研究は薬物併用の試験管内評価に使用することができる（Ｃｈｏｕ、２００６）（非特許文献２２）。そこで、それぞれ相乗作用、相加作用または拮抗作用を表すＣＩ＜１、＝１または＞１で薬物の併用指数（ＣＩ；Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）の定義が導出された。
【０３８７】
Ｃｈｏｕの研究に従って、各化合物を７つの相異なる濃度にして、化学式Ｉを、選択された抗ウイルス剤（テラプレビル、ソホスブビル、ダクラタスビルまたはＩＦＮ−α）と組み合わせ（トータルで各組合せ当り４９データポイント）、ＣＩを決めた。実験を３回繰り返して加重ＣＩ値を計算し、遺伝子型２（表４）及び遺伝子型１／２キメラＨＣＶ（表５）が、テラプレビル、ダクラタスビル及びＩＦＮ−αと強い相乗効果を、そしてソホスブビルと相乗効果を奏することを観察した。計算された加重ＣＩ値は、化学式Ｉが併用療法に非常に適し、患者に有益であることを証明する。
【０３８８】
【表１】
0006527580.tif 000068
【０３８９】
0006527580.tif 000069
【０３９０】
0006527580.tif 000070
【０３９１】
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【０３９２】
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【０３９３】
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【０３９４】
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【０３９５】
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【０３９６】
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【０３９７】
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【０３９８】
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【０３９９】
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【０４００】
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【０４０１】
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【０４０２】
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【０４０３】
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【０４０４】
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【０４０５】
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【０４０６】
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【０４０７】
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【０４０８】
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【０４０９】
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【０４１０】
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【０４１１】
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【０４１２】
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【０４１３】
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【０４１４】
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【０４１５】
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【０４１６】
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【０４１７】
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【０４１８】
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【０４１９】
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【０４２０】
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【０４２１】
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【０４２２】
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【０４２３】
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【０４２４】
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【０４２５】
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【０４２６】
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【０４２７】
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【０４２８】
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【０４２９】
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【０４３０】
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【０４３１】
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【０４３２】
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【０４３３】
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【０４３４】
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【０４３５】
0006527580.tif 000115
【０４３６】
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【０４３７】
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【０４３８】
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【０４３９】
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【０４４０】
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【０４４１】
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【０４４２】
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【０４４３】
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【０４４４】
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【０４４５】
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【０４４６】
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【０４４７】
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【０４４８】
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【０４４９】
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【０４５０】
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【０４５１】
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【０４５２】
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【０４５３】
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【０４５４】
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【０４５５】
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【０４５６】
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【０４５７】
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【０４５８】
0006527580.tif 000138
【０４５９】
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【０４６０】
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【０４６１】
0006527580.tif 000141
【０４６２】
0006527580.tif 000142
【０４６３】
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【０４６４】
0006527580.tif 000144
【０４６５】
0006527580.tif 000145
【０４６６】
0006527580.tif 000146
【０４６７】
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【０４６８】
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【０４６９】
0006527580.tif 000149
【０４７０】
【表２】
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【０４７１】
0006527580.tif 000151
【０４７２】
0006527580.tif 000152
【０４７３】
0006527580.tif 000153
【０４７４】
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【０４７５】
0006527580.tif 000155
【０４７６】
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【０４７７】
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【０４７８】
0006527580.tif 000158
【０４７９】
0006527580.tif 000159
【０４８０】
0006527580.tif 000160
【０４８１】
0006527580.tif 000161
【０４８２】
0006527580.tif 000162
【０４８３】
0006527580.tif 000163
【０４８４】
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【０４８５】
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【０４８６】
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【０４８７】
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【０４８８】
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【０４８９】
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【０４９０】
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【０４９１】
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【０４９２】
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【０４９３】
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【０４９４】
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【０４９５】
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【０４９６】
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【０４９７】
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【０４９８】
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【０４９９】
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【０５００】
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【０５０１】
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【０５０２】
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【０５０３】
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【０５０４】
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【０５０５】
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【０５０６】
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【０５０７】
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【０５０８】
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【０５０９】
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【０５１０】
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【０５１１】
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【０５１２】
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【０５１３】
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【０５１４】
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【０５１５】
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【０５１６】
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【０５１７】
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【０５１８】
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【０５１９】
【表３】
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【０５２０】
【表４】
0006527580.tif 000200
【０５２１】
【表５】
0006527580.tif 000201