(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の過活動膀胱状態を治療するシステム（１００）であって、
少なくとも１つの電極アセンブリ（１０６）と、
前記少なくとも１つの電極アセンブリ（１０６）と通信するコントローラと、を備え、
前記少なくとも１つの電極アセンブリ（１０６）は、該少なくとも１つの電極アセンブリ（１０６）を患者の膀胱の壁に、又は該膀胱の壁内に固定的に配置するための保持要素を含み、
前記保持要素は、移動又は離脱を防ぐように、膀胱の壁上の適所に、又は膀胱の壁内に前記電極アセンブリ（１０６）を固定するように構成され、
前記コントローラは、前記少なくとも１つの電極アセンブリ（１０６）を通じて３００Ｈｚ以上の周波数の電気ペーシング刺激を送達するようにプログラムされ、
前記少なくとも１つの電極アセンブリ（１０６）は、前記膀胱内の電気信号を受け取って該電気信号を前記コントローラに送信するようにさらに構成され、
前記コントローラは、前記電極アセンブリ（１０６）から前記電気信号を受け取るようにプログラムされている、システム（１００）。
【請求項２】
前記保持要素は、クリップ、ピン、縫合糸、ステープル、組織接着剤、前記膀胱の壁に少なくとも部分的に挿入可能な渦巻き体又は螺旋体、前記膀胱の壁に少なくとも部分的に挿入可能なフック体、前記膀胱の壁の反対側に配置可能な複数の磁気要素、及び吸引要素からなる群から選択される、請求項１に記載のシステム（１００）。
【請求項３】
前記少なくとも１つの電極アセンブリ（１０６）は、前記膀胱の漿膜表面に付着するように構成されている、請求項１又は２に記載のシステム（１００）。
【請求項４】
前記少なくとも１つの電極アセンブリ（１０６）は、前記膀胱の壁内に電流を送達するための穿通要素をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【請求項５】
前記コントローラは、無線アンテナ（１０５）と、高周波パルス発生器及びペーシングプログラマの一方又は両方とを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【請求項６】
前記電極アセンブリ（１０６）は、患者の身体内に埋め込まれるようにサイズ決めされている、請求項１〜５のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【請求項７】
前記少なくとも１つの電極アセンブリ（１０６）は、前記コントローラと電気的に通信する圧力センサをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【請求項８】
それぞれが少なくとも１つの電極を含む複数の電極アセンブリを備える、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【請求項９】
前記コントローラは、前記電極の各々を別個に活性化できるように信号を送受信するための複数のチャネルを含む、請求項８に記載のシステム（１００）。
【請求項１０】
前記コントローラは、記録された電気信号を第１の電極から受け取り、第２の電極を介して刺激を送達するように構成されている、請求項７〜９のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【請求項１１】
前記コントローラは、ユーザが記録した情報に基づいて１又は２以上の特定の時点に刺激を送達するようにプログラムされている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【請求項１２】
前記コントローラは、入力に応答して低周波刺激（１０Ｈｚ以下）を送達するようにさらに構成されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【請求項１３】
前記コントローラは、無線で入力を受け取るように構成されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【請求項１４】
過活動膀胱の治療において使用される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のシステム（１００）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願との相互参照〕
本出願は、２０１５年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／２０１，５２４号に対する優先権を主張するものであり、この文献の開示は全体が引用により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本出願は、医療装置及び医療処置に関する。具体的には、本出願は、例えば泌尿器疾患の非侵襲的電気生理学治療のための装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
膀胱は、腎臓によって生成された尿を排尿（ｕｒｉｎａｔｉｏｎ）（「ｖｏｉｄｉｎｇ」又は「ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ」とも呼ばれる）前に蓄える中空の弾性臓器である。膀胱壁は、一般に内粘膜層と、粘膜下層と、筋層とを含み、筋層は、内側から外側に内縦副層、輪副層及び外縦副層を含む。筋層を覆って、漿膜及び外膜と呼ばれる１又は２以上の結合組織層が存在する。膀胱と尿道の間には、排尿中における膀胱から尿道内への尿の流れを調整する少なくとも１つの膀胱括約筋（外膀胱括約筋）が存在する。
【０００４】
（単複の）膀胱括約筋の収縮及び弛緩、並びに（「排尿筋」とも呼ばれる）膀胱壁の収縮は、体性神経系及び自律神経系によって制御され、自律側では交感神経系及び副交感神経系によって制御される。膀胱の筋層内の伸張受容器からの感覚情報は、膀胱から脳橋へ延びる感覚求心路によって伝えられるのに対し、脳橋から膀胱へは、骨盤神経（副交感神経）及び／又は下腹神経（交感神経）を介して遠心結合路が延びる。排尿の身体的制御は、外膀胱括約筋を支配して括約筋の自発的収縮及び弛緩を制御する陰部神経を介して行われる。
【０００５】
正常な膀胱活動は当然と思われがちであるが、これは人間生理学の根幹である。一般に、正常成人は、通常は覚醒時間中に１日当たり約６回又は７回の排尿を行うが、排尿の頻度及びタイミングは個人間で大きく異なり得る。過活動膀胱（「ＯＡＢ」）は、正常な排尿リズムが乱れる症状であり、第１に、正式には抑えるのが困難な突然の抵抗し難い排尿欲求として定義される排尿に対する切迫感の増加、第２に、１日当たり８回を上回る排尿として定義される異常な頻尿、第３に、「夜間頻尿」と呼ばれる、排尿衝動による正常睡眠の中断、第４に、尿意逼迫期間中における「切迫性尿失禁」又は膀胱の不随意排尿、という４つの症状を特徴とする。米国では、成人の約１６％がＯＡＢを発症しており、成人の約６％が切迫性尿失禁を特徴とするＯＡＢを患っている。（Ｓｔｅｗａｒｔ  ＷＦ他著、「米国における過活動膀胱の罹患率及び負担（Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）」、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｕｒｏｌ．、２００３年５月、２０（６）：ｐ．３２７〜３３６を参照されたい。）
【０００６】
ＯＡＢには、一般に（膀胱の平滑筋に発生する）筋原性のもの、（神経系に起因する）神経因性のもの、これらの混合、又は（明確な病因を欠く）特発性のものとして分類される様々な潜在的原因がある。これらの分類にも関わらず、神経因性ＯＡＢと非神経因性ＯＡＢの両方を有する患者から採取した排尿筋試料において、自発的収縮の増加及び筋細胞間の強い電気的結合を含む電位変化が観察される。
【０００７】
現在のＯＡＢ治療としては、切迫感の制御を含む及び／又は膀胱容量を改善する行動療法、抗コリン薬（例えば、ダリフェナシン、フェソテロジン、オキシブチニンなど）又は神経毒（例えば、オナボツリナムトキシンＡ）を用いた薬物療法、及び仙骨神経の電気的神経調節（例えば、ＩｎｔｅｒＳｔｉｍ（登録商標）神経調節器装置（米国ミネソタ州ミネアポリス、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社））が挙げられる。これらの治療介入は、一部の患者のＯＡＢの治療には有効な場合もあるが、現在の薬物療法では反復投与が必要であるとともに、薬理学的手法でも神経調節手法でも標的介入ではなく全身的介入が行われ、高い副作用のリスクを伴う。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｔｅｗａｒｔ  ＷＦ他著、「米国における過活動膀胱の罹患率及び負担（Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）」、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｕｒｏｌ．、２００３年５月、２０（６）：ｐ．３２７〜３３６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、その様々な態様において、高周波ペーシングを利用して膀胱機能を直接活発化するＯＡＢ治療のための標的介入を提供する。本発明の態様は、現在ＯＡＢの治療に使用されている全身的介入とは対照的に低侵襲性であり、副作用のリスクが低い。
【００１０】
本発明は、１つの態様では、患者を治療するシステムであって、少なくとも１つの電極アセンブリと、電極と通信するコントローラとを含み、少なくとも１つの電極アセンブリが、電極アセンブリを膀胱の壁に隣接して、膀胱の壁に、又は膀胱の壁内に固定的に配置するための保持要素を含み、コントローラが、少なくとも１つの電極アセンブリ内の電極を通じて３００Ｈｚ以上の周波数の電気刺激を送達するようにプログラムされるシステムに関する。いくつかの例では、少なくとも１つの電極アセンブリが、膀胱内の電気信号を記録する（すなわち、受け取り又は検出し、任意に増幅し、フィルタ処理し、又は別様に処理し、及び／又は送信する）こともできる。いくつかの例では、保持要素が、クリップ、ピン、縫合糸、ステープル、組織接着剤、パッチ、ボタン、膨張性ラップ、膀胱壁に少なくとも部分的に挿入可能な渦巻き体又は螺旋体、膀胱壁に少なくとも部分的に挿入可能なフック体、膀胱壁の反対側に配置された複数の磁気要素、及び吸引要素から選択される。これとは別に、又はこれに加えて、１又は２以上の電極アセンブリは、膀胱の漿膜表面に付着するように構成することができ、及び／又は電極は、膀胱の壁内に電流を送達するための穿通要素を有することができる。一方で、コントローラは、無線アンテナと、高周波パルス発生器及び／又はペーシングプログラマの少なくとも一方とを任意に含み、このような特徴を含むことは、無線命令を受け取る能力と相まって、コントローラが患者内に埋め込まれる、又は患者によって持ち運ばれる実施形態において有用である。１又は複数の電極アセンブリは、コントローラと通信する圧力センサを含むこともできる。これに加えて、又はこれとは別に、電極アセンブリは、患者が動いている時（例えば、運動している時、走っている時など）を検出するように加速度計を含むこともできる。いくつかの例では、システムが、それぞれが少なくとも１つの電極を含む複数の電極アセンブリを含む。これらの実施形態では、電極を別個に活性化することができ、及び／又はコントローラを、第１の電極から記録された電気信号を受け取り、第２の電極を介して刺激を送達するように構成することができる。これとは別に、又はこれに加えて、コントローラは、入力に応答して（３００Ｈｚ以上の）高周波刺激又は（１０Ｈｚ以下であるがゼロＨｚよりも高い）低周波刺激のいずれかを送達することができ、或いはユーザが記録した情報に基づいて１又は２以上の特定の時点に刺激を送達することができる。コントローラは、任意に又は追加的に無線で入力を受け取る。本発明のこの態様によるシステムは、とりわけ過活動膀胱の治療に適する。
【００１１】
本発明は、別の態様では、患者を治療する方法であって、患者の膀胱壁に接した電極を活性化することによって膀胱内の自発的電気活動を抑制するステップを含む方法に関する。電極は、膀胱内面及び／又は膀胱外（外側）面に接触することができ、電極によって任意に検出される膀胱内の電気信号に応答して活性化することができる。いくつかの例では、電極が、膀胱三角部、膀胱頚部又は神経末端部の付近に配置される。
【００１２】
本発明は、さらに別の態様では、過活動膀胱の症状を抑えることを必要とする患者において過活動膀胱の症状を抑える方法であって、患者の膀胱の壁に接した少なくとも１つの電極を活性化して、この電極に高周波（＞３００Ｈｚ）ペーシング刺激を与えるステップを含む方法に関する。少なくとも１つの電極は、ユーザ入力、少なくとも１つの電極によって測定された自発的電気活動、予め決定された閾値を上回る膀胱内圧、及び予めプログラムされた刺激アルゴリズムによって生成される命令、から選択された入力に応答して活性化することができる。これとは別に、又はこれに加えて、少なくとも１つの電極は、膀胱頚部及び膀胱三角部の一方又は両方に接触することができる。いくつかの例では、膀胱壁に接触できるとともに、（例えば、多チャネルコントローラの使用を通じて）任意に互いに独立して活性化できる複数の電極をシステム内で使用することができる。いくつかの例では、１又は複数の電極が、低振幅高周波刺激、高振幅低周波刺激又は高振幅高周波刺激を与えることができる。
【００１３】
以下、同じ要素を同じ数字によって示す以下の図面を参照しながら本発明の態様を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】本発明の様々な実施形態によるペーシング電極の配置を示す膀胱の概略断面図である。
【図１Ｂ】本発明のいくつかの実施形態によるペーシングシステムの概略図である。
【図１Ｃ】本発明のいくつかの実施形態によるペーシング過程を示す図である。
【図１Ｄ】本発明のいくつかの実施形態によるペーシング過程を示す図である。
【図２Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、ペーシング前にイヌ膀胱において行った一連の電気的記録を示す図である。
【図２Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、ペーシング前にイヌ膀胱において行った一連の電気的記録を示す図である。
【図３Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、低周波ペーシング刺激の付与後にイヌ膀胱において行った電気的記録を示す図である。
【図３Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、高周波ペーシング刺激の付与後にイヌ膀胱において行った電気的記録を示す図である。
【図３Ｃ】本発明のいくつかの実施形態による、高周波ペーシング刺激の付与後にイヌ膀胱において行った電気的記録を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図面は、以下の明細書に別途定めのない限り必ずしも縮尺通りではなく、本発明の原理を示すことに重点を置く。
【００１６】
本発明のシステム及び方法は、とりわけ膀胱以外の部位を支配できる仙骨神経などの上流の遠心性神経ではなく膀胱に直接刺激を付与することによって、現在使用されている神経調節システムと区別される。本発明の様々な実施形態では、様々な膀胱表面上及び様々な膀胱領域内に電極を配置することによって直接的な電流送達が行われる。図１Ａに、いくつかの例示的な電極手法及び配置を示す。本発明の実施形態は、図示の部位のうちの１つに単一の電極アセンブリを配置できるものもあれば、図示の部位のうちの２つ又は３つ以上に複数の電極アセンブリを配置するものもあると理解されるであろう。いくつかの例では、参照文字ｐで示すように膀胱の粘膜表面上に電極が配置され、これとは別に、又はこれに加えて、参照文字ｑで示すように膀胱の漿膜表面上に電極が配置され、及び／又は２つの要素を含む電極アセンブリが膀胱壁のいずれかの側に配置される（参照文字ｒ）。電極アセンブリは、アセンブリ内に電極を展開した時に、膀胱壁の筋層内で終端する神経に電極が隣接するように膀胱壁の表面に接触するか、或いは膀胱壁内に至る穿通要素を含むことができ、いくつかの例では、電極アセンブリが、膀胱壁に完全に埋め込むことができるようなサイズを有し、例えば膀胱壁に埋め込むことができるマイクロチップ又はナノチップを含むことができる。また、いくつかの例では、陰部神経及び外膀胱括約筋の一方又は両方又はその付近に電極が配置される。
【００１７】
好ましい実施形態では、比較的高密度の神経分布を特徴とする膀胱の解剖学的領域内に少なくとも１つの電極アセンブリが配置される。例えば、参照文字ｓは、比較的高密度の神経分布を特徴とする部位である膀胱三角部又は膀胱頚部上に展開された電極アセンブリを示す。電極アセンブリは、非限定的な例として、漿膜表面上の三角領域を３６０℃カバーする帯域を含むことができる。いくつかの例では、１又は複数の電極アセンブリを配置する１又は複数の部位が、電気的及び／又は視覚的膀胱マッピングによって決定される。これとは別に、又はこれに加えて、膀胱壁の少なくとも一部の周囲に複数の電極アセンブリを配置した上で、これらの電極を個別に又はまとめて駆動し、及び／又はこれらの電極から記録を行って、他の膀胱領域に比べて自発的電気活動が強まる（又は弱まる）１又は２以上の部位を識別することができる。これらの部位が識別されると、その部位に最適な刺激を与えるように個々の又は一群の電極を選択することができる。
【００１８】
様々な実施形態で利用される電極は単極又は双極とすることができ、電極アセンブリがマイクロ刺激器を含む場合には双極の方が好ましい。いくつかの例では、各電極又は電極アセンブリがマイクロ刺激器を含む電極アレイを膀胱内に配置して、単一の要素（例えば、中心要素）を陰極として使用し、アレイ内の１又は２以上の他の電極を１又は２以上の陽極として使用する。好ましい実施形態では、これらの電極を刺激と記録の両方に使用することができる。１つの一群の実施形態では、これらの電極が自発的膀胱活動を記録し、特定の波形又は活動レベルが検出されると、１又は２以上の電極が刺激を送達するように切り替わる。別の一群の実施形態では、検知された圧力（例えば、予め設定された閾値を上回る圧力）に応答して刺激が送達される。別の関連する一群の実施形態では、これらの電極がユーザによって、具体的には患者又は医療供給者によって刺激を与えるように活性化される。これらの例では、電極、パルス発生器及び刺激プログラマの制御を、専用ハードウェア及び／又はソフトウェア、或いは汎用コンピュータ上で動作するアプリケーションによって仲介することができる。具体的に言えば、いくつかの実施形態では、電話アプリによって刺激を引き起こすことができる。また、いくつかの例では、システム１００を用いて低周波刺激を送達して排尿を支援することもでき、例えば（完全な排尿が困難な患者などの）ユーザが、排尿を助ける膀胱収縮を刺激するために低周波刺激を引き起こすことができる。或いは、このシステムは、運動時などに高周波刺激を送達して活動を低下させることもできる。
【００１９】
複数の電極又は電極アセンブリを使用する場合、（例えば、多チャンネルコントローラを用いて）１又は２以上の電極を刺激に使用すると同時に１又は２以上の電極を記録に使用できるように、（必ずというわけではないが）これらを個別に駆動できることが好ましい。
【００２０】
電極アセンブリは、移動又は離脱を防ぐように、クリップ、ピン、縫合糸、ステープル、組織接着剤、心臓ペーシング用リードにおいて使用するものと同様の渦巻き又は螺旋要素、リードレスペースメーカー装置において使用される鉤爪状又は釣り針状要素、吸引要素、クイル及び／又は他のいずれかの好適な固定手段を用いて膀胱壁上の適所に固定できることが好ましい。これらの固定手段は、電極を適所に保持して、膀胱収縮及び／又は流体流に起因する変位を抑えるほど十分に頑丈であることが好ましい。いくつかの例では、図１に参照文字ｒで示すように、電極アセンブリが膀胱壁を挟み込んで、例えば磁気プレート、膀胱壁に埋め込まれた１又は複数の磁気ビーズ、或いは展開時に膨張する要素などの、膀胱壁内に挿入可能であって後退に抗する要素のような、電極を保持するための少なくとも１つの構造体を含む。
【００２１】
次に図１Ｂを参照すると、例示的なペーシングシステム１００が、例えば制御回路１０１などの制御機構と、刺激を送達するための機構（刺激モジュール１０３）と、少なくとも１つの電極とマイクロ刺激器及び／又は保持要素の一方又は両方とを含む電極アセンブリ１０６とを含む。このシステムは、電極アセンブリ１０６を用いた電気的記録を容易にする記録モジュール１０２、記憶手段１０４、及び／又はユーザによるプログラミング又はトリガリングなどの入力を受け取る無線アンテナ１０５のうちの１つ又は２つ以上を含むこともできる。或いは、システム１００とユーザ又は別の装置との間の通信は、他の可能性の中でも特に有線接続（図示せず）、或いは光学手段又は聴覚手段（図示せず）によって仲介することもできる。いくつかの実施形態では、システムの少なくとも一部が可搬式であり、患者が着用し又は持ち運ぶことができる。例えば、システムコンポーネントをベルト、バックパックによって持ち運び、又は患者の体腔に埋め込むことができる。いくつかの例では、（単複の）電極が、システムの他のコンポーネントから物理的に分離され、１又は２以上の電線を用いて、或いは無線アンテナを用いて電気的に結合される。
【００２２】
システム１００は、使用時に、ＯＡＢに寄与する異常な電気的活動を低減又は排除するように、膀胱壁に（例えば、３００Ｈｚ以上の）断続的な高周波ペーシングを送達する。ペーシング刺激は、数秒間から数分間にわたって送達され、（例えば、受け取ったユーザ入力３０１を用いて高周波ペーシングを送達３０２する図１Ｄのスキーム３００によって示すように）ユーザが切迫感に応じてトリガすることも、（例えば、記録された膀胱活動２０１を分析し、所与の予め定めた活動が検出２０２された場合に高周波ペーシングを送達２０３する図１Ｃのスキーム２００に示すように）記録された電気的活動に応答して（制御回路１０１の一部とすることができる、或いは無線アンテナ１０５を用いてシステム１００と通信できる）マイクロコントローラがトリガすることも、又はその他のトリガイベントによってトリガすることもできる。いくつかの例では、電子患者排尿日誌などのユーザが記録した情報、又は排尿事象を記録するセンサ（例えば、パッド湿気センサ、トイレの入室を示すＧＰＳセンサ、姿勢センサ）に基づいてペーシング刺激を送達することもできる。１つの例では、システム１００が一定期間全体を通じて排尿事象を記録し、アルゴリズムが患者の排尿パターンを「学習」して、さらなる望ましくない排尿事象を防ぐべき時間に合わせて刺激を引き起こす（また、複数の電極が存在する場合には、周波数及び電極位置を調整する）。システム１００は、数ヶ月又は数年にわたって膀胱に周期的刺激を与え、バッテリ又は消耗部品の交換などの定期的な保守タスクを簡略化するのに十分な耐久性を有することが好ましい。システム１００の充電は、システムの取り外し又はバッテリ交換を行う必要なくユーザが定期的に行うこともできる。例えば、いくつかの実施形態では、誘導充電アンテナシステムを用いてシステムの無線充電を行う。いくつかの例では、充電マットなどのアンテナシステムのコンポーネントが、患者が使用する衣服（例えば、シャツ又はジャケット）又は寝具（例えば、シーツ又は毛布）内に配置されることによって日常活動中又は睡眠中にシステムの充電を可能にするように構成される。このような構成は、患者が切迫感、切迫性尿失禁又は夜間頻尿などのＯＡＢの症状に見舞われた時にシステム電力が、従ってシステム効率が失われるリスクを低下させることにより、他の予想されるＯＡＢ治療を凌ぐ大きな利点をもたらすことができる。
【００２３】
以下の非限定的な実施例に、本開示の原理及びその様々な実施形態をさらに示す。
【００２４】
実施例１：イヌ膀胱機能モデルの構築
本発明者らは、イヌ膀胱モデルを利用して、（ｉ）健康な膀胱組織における生体信号の測定及び記録を行って活性信号部位を膀胱内の電極位置と相関付け、（ｉｉ）過活動膀胱を急性的に再現するように生理食塩水の点滴注入と、その後のカプサイシン刺激剤の点滴注入とを用いて、健康なイヌの膀胱壁内の複数の対象における局所的電気活動を測定した。この研究には、２匹の雌の雑種犬を使用した。１２８チャネルの電気生理学的Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｒｏ記録システム（米国マサチューセッツ州マールボロのＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）及びＭｉｃｒｏＰａｃｅ  ＥＰ刺激器（オーストラリア国シドニー）を用いて電気信号を記録し、膀胱内の電気的刺激を行った。ＥＰ記録システムは、全ての双極設定において従来の電極極性と逆の電極極性との両方を測定して記録するように設定した。Ｇｒａｓｓ電気刺激器を用いて３００Ｈｚの高周波刺激も行った。
【００２５】
膀胱活動の記録は、膀胱内記録に使用される７５ｍｍ  ６４電極アレイのＣｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏカテーテル（米国マサチューセッツ州マールボロのＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いて行った。本発明者らは、１０電極Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｅｃａカテーテル及び１４電極Ｏｒｂｉｔｅｒ  ＰＶカテーテルも試験した。
【００２６】
各動物において、膀胱を室温の生理食塩水で満たした。本発明者らは、例えば５０ｍｌ、１００ｍｌ、１５０ｍ、２００ｍｌ及び３００ｍｌの異なる膀胱容積にそれぞれ電気生理学的カテーテルを配置し、測定中に全体を通じて最適な電極−組織接触を維持しようと試みた。事後手順分析のために、関連する解剖学的位置におけるカテーテル配置を相関付ける蛍光透視像を取得して記憶した。膀胱内圧及び直腸圧も測定して記録した。
【００２７】
実施例２：膀胱活動のベースライン測定
両実験動物において、図２Ａ（１００ｍＬの膀胱容積）及び図２Ｂに示すような自発的電気信号が観察され、これまで他者によって説明されているように実質的に不規則に現れた。しかしながら、実験の初期段階中には自発的電気活動が大きく現れ、実験の後期段階中には著しく減少した。図２Ａのトレースには動きアーチファクトも示されているが、本発明者らは、これらのアーチファクトを時間スケール及び／又は振幅に基づいて自発的電気活動と容易に区別できることに気付いた。
【００２８】
本発明者らは、５０ｍＬ〜３００ｍＬの様々な膀胱容積で記録を行い、膀胱容積が実質的に一定に保持されていた期間に比べて膀胱容積が変化した（すなわち、増加した）期間中に自発的電気活動が高まったことを観察した。理論によって縛られることを望むわけではないが、これらの結果は、容積変化を伴う膀胱壁の局所的変形が膀胱の求心性活動を刺激できることを示唆するものである。
【００２９】
実施例３：イヌ膀胱の低周波及び高周波ペーシング
図３Ａに示すように、膀胱に５００ｍｓのサイクル長で低周波（２Ｈｚ）ペーシングを付与した。低周波電気刺激（周期的垂直偏位として見える刺激アーチファクト）は、いくつかの例では限定的な伝播しか受けない局所的筋収縮を活性化した。対照的に、図３Ｂには、高周波ペーシング（３００Ｈｚ）（左側に見える刺激アーチファクト）では観察された局所的電気信号が比較的少ないことが示され、いくつかの例では、膀胱内の自発的電気活動を低下させるのに低周波ペーシングではなく高周波ペーシングで十分であることが示唆される。この示唆は、図３Ｃに示すようなさらなる高周波ペーシングでの電気的記録によって裏付けられた。高周波刺激前には、異なる記録電極からの（矢印で示す）自発的活動が観察され、これらは異なる膀胱領域における電気的活動を反映したものである（図の左側を参照されたい）。しかしながら、一連のバースト高周波刺激後には活性電気信号が観察されず、膀胱筋壁を支配する神経線維の抑制における高周波刺激の有効性を明確に示している。
【００３０】
結論
上述した実施例では、自発的電気活動を制限することによってＯＡＢを治療する膀胱のペーシングに重点を置いた。しかしながら、当業者であれば、上述した実施形態は、身体器官又は内腔の異常な自発的電気活動に関連する様々な症状の治療において有用であると理解するであろう。例えば、限定するわけではないが、胃及び／又は大腸及び小腸を含む消化管の症状の治療においても、上述したものと同様の電極及びシステムが有用となり得る。上述した電極、システム及び方法を用いてこのような症状を治療することも本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」という表現は、このように等位結合された要素、すなわち場合によって接続的に存在することも離接的に存在することもある要素の「一方又は両方」を意味すると理解されたい。「及び／又は」の節によって具体的に識別される要素以外の要素が存在しないと明示していない限り、これらの具体的に識別される要素に関連するか否かに関わらず任意にそのような他の要素が存在することもできる。従って、非限定的な例として、「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの非限定的表現と共に使用する際の「Ａ及び／又はＢ」への言及は、１つの実施形態ではＢを含まない（任意にＢ以外の要素を含む）Ａを意味し、別の実施形態ではＡを含まない（任意にＡ以外の要素を含む）Ｂを意味し、さらに別の実施形態では（任意に他の要素を含む）ＡとＢの両方を意味することができる。
【００３２】
「基本的に〜から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という表現は、本明細書において別途明示しない限り、機能に寄与する他の材料を除外することを意味する。しかしながら、微量のこのような他の材料が集合的に又は個別に存在することもできる。
【００３３】
本明細書で使用する「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」又は「近似的に（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、（例えば、重量的又は容積的に）プラスマイナス１０％を意味し、実施形態によってはプラスマイナス５％を意味する。本明細書を通じて、「１つの例（ｏｎｅ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「ある例（ａｎ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」についての言及は、その例に関連して説明する特定の特徴、構造又は特性が本技術の少なくとも１つの例に含まれることを意味する。従って、本明細書を通じて様々な箇所に出現する「１つの例では（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「ある例では（ｉｎ  ａｎ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」という表現は、必ずしも全てが同じ例について言及しているとは限らない。さらに、本技術の１又は２以上の例では、特定の特徴、構造、ルーチン、ステップ又は特性をあらゆる好適な方法で組み合わせることもできる。本明細書に示す表題は便宜的なものにすぎず、特許請求する技術の範囲又は意味を限定又は解釈することを意図するものではない。
【００３４】
以上、本発明のいくつかの実施形態を説明した。しかしながら、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではなく、本明細書で明確に説明した内容に対する追加及び修正も本発明の範囲に含まれる。さらに、本明細書で説明した様々な実施形態の特徴は相互排他的なものではなく、たとえ本明細書において明示していない場合でも、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な組み合わせ及び並べ替えで存在することができると理解されたい。実際に、当業者には、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書で説明した内容の変形、修正及びその他の実装が思い浮かぶであろう。従って、本発明は、前述の例示的な説明のみによって規定されるべきものではない。
【符号の説明】
【００３５】
ｐ  膀胱の粘膜表面上に配置された電極
ｑ  膀胱の漿膜表面上に配置された電極
ｒ  電極保持要素
ｓ  膀胱三角部又は膀胱頚部上に展開された電極アセンブリ
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
0006530550.tif 000006
【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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